DE69730156T2 - 5-Pyrimidinyl-4-yl-imidazole derivatives useful for the treatment of CSBP/RK/p38 mediated diseases - Google Patents

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Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Diese Erfindung betrifft eine neue Gruppe von Imidazol-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung beim Behandeln Zytokin-vermittelter Erkrankungen und Arzneimittel zur Verwendung in einer solchen Therapie.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Interleukin-1 (IL-1) und Tumornekrosefaktor (TNF) sind biologische Substanzen, die von einer Vielfalt von Zellen, wie Monozyten oder Makrophagen, gebildet werden. Von IL-1 ist gezeigt worden, dass es eine Vielfalt biologischer Wirkungen vermittelt, von denen angenommen wird, dass sie bei der Immunregulation und anderen physiologischen Zuständen, wie Entzündung, wichtig sind [Siehe z. B. Dinarello et al., Rev. Infect. Disease, 6, 51 (1984)]. Die unzähligen bekannten biologischen Wirkungen von IL-1 beinhalten die Aktivierung von T-Helferzellen, Auslösung von Fieber, Stimulierung der Prostaglandin- oder Kollagenasebildung, Neutrophilen-Chemotaxis, Induktion von Akute-Phase-Proteinen und die Senkung von Plasma-Eisenspiegeln.
  • Es gibt viele Erkrankungszustände, bei denen übermäßige oder unregulierte IL-1-Bildung in die Verschlimmerung und/oder Verursachung der Krankheit verwickelt ist. Diese beinhalten rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis, Endotoxämie und/oder toxisches Schocksyndrom, andere akute oder chronische entzündliche Erkrankungszustände, wie die durch Endotoxin induzierte Entzündungsreaktion oder entzündliche Darmerkrankung; Tuberkulose, Atherosklerose, Muskeldegeneration, Kachexie, Psoriasisarthritis, Reiter-Krankheit, rheumatoide Arthritis, Gicht, traumatische Arthritis, Rötelnarthritis und akute Synovitis. Neuere Erkenntnisse bringen IL-1-Aktivität auch mit Diabetes und β-Zellen der Bauchspeicheldrüse in Verbindung.
  • Dinarello, J. Clinical Immunology, 5 (5), 287–297 (1985), gibt eine Übersicht über die biologischen Wirkungen, die IL-1 zugeschrieben worden sind. Es sollte beachtet werden, dass manche dieser Wirkungen von anderen als indirekte Wirkungen von IL-1 beschrieben worden sind.
  • Übermäßige oder unregulierte TNF-Bildung ist mit der Vermittlung oder Verschlimmerung mehrerer Krankheiten in Zusammenhang gebracht worden, einschließlich rheumatoider Arthritis, rheumatoider Spondylitis, Osteoarthritis, Gichtarthritis und anderer arthritischer Beschwerden; Sepsis, septischem Schock, endotoxischem Schock, gramnegativer Sepsis, toxischem Schocksyndrom, Schocklunge, zerebraler Malaria, chronischer pulmonaler Entzündungskrankheit, Silikose, pulmonaler Sarkoidose, Knochenresorptionskrankheiten, Reperfusionsverletzung, Transplantat-Wirt-Reaktion, Allotransplantatabstoßungen, Fieber und Myalgien bedingt durch Infektionen wie Influenza, Kachexie infolge von Infektion oder Malignität, Kachexie infolge von erworbenem Immunschwächesyndrom (AIDS), AIDS, ARC (AIDS-related-Complex, Lymphadenopathie-Syndrom bei AIDS), Keloidbildung, Bildung von Narbengewebe, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa oder Pyresis.
  • AIDS resultiert aus der Infektion von T-Lymphozyten mit dem humanen Immundefizienz-Virus (HIV). Mindestens drei HIV-Arten oder -Stämme sind identifiziert worden, d. h. HIV-1, HIV-2 und HIV-3. Infolge einer HIV-Infektion wird die T-Zell-vermittelte Immunität beeinträchtigt und bei infizierten Individuen manifestieren sich schwere opportunistische Infektionen und/oder ungewöhnliche Tumore. Eindringen des HIV in den T-Lymphozyten erfordert T-Lymphozyten-Aktivierung. Andere Viren wie HIV-1, HIV-2 infizieren T-Lymphozyten nach T-Zell-Aktivierung und eine solche Virusprotein-Exprimierung und/oder -Replikation wird durch eine solche T-Zell-Aktivierung vermittelt oder aufrechterhalten. Wenn ein aktivierter T-Lymphozyt einmal mit HIV infiziert ist, muss der T-Lymphozyt fortgesetzt in einem aktivierten Zustand gehalten werden, um HIV-Gen-Expression und/oder HIV-Replikation zu gestatten. Monokine, insbesondere TNF, sind in die durch aktivierte T-Zellen vermittelte HIV-Protein-Exprimierung und/oder Virusreplikation verwickelt, indem sie eine Rolle bei der Aufrechterhaltung der T-Lymphozyten-Aktivierung spielen. Deshalb unterstützt die Beeinflussung der Monokin-Aktivität, wie durch Hemmung der Monokin-Bildung, vor allem von TNF, bei einem HIV-infizierten Individuum die Begrenzung der Aufrechterhaltung der T-Zell-Aktivierung, wodurch das Fortschreiten der HIV-Infektiosität auf vorher nicht-infizierte Zellen reduziert wird, was zu einer Verlangsamung oder Beseitigung des Fortschreitens der durch HIV-Infektion verursachten Dysfunktion des Immunsystems führt. Monozyten, Makrophagen und verwandte Zellen, wie Kupffer- und Glia-Zellen, sind auch mit der Aufrechterhaltung der HIV-Infektion in Zusammenhang gebracht worden. Diese Zellen, wie T-Zellen, sind Ziele für die Virusreplikation und die Höhe der Virusreplikation hängt vom Aktivierungszustand der Zellen ab. Von Monokinen wie TNF ist gezeigt worden, dass sie die HIV-Replikation in Monozyten und/oder Makrophagen aktivieren [Siehe Poli et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 87: 782–784 (1990)], deshalb unterstützt die Hemmung der Monokin-Bildung oder -Aktivität die Begrenzung der HIV-Progression, wie vorstehend für T-Zellen angegeben.
  • TNF ist auch, aus ähnlichen Gründen wie den angegebenen, mit verschiedenen Rollen bei anderen viralen Infektionen, wie mit dem Cytomegalie-Virus (CMV), dem Influenza-Virus und dem Herpes-Virus, in Zusammenhang gebracht worden.
  • Interleukin-8 (IL-8) ist ein erstmals 1987 identifizierter und charakterisierter chemotaktischer Faktor. IL-8 wird von mehreren Zellarten gebildet, einschließlich mononukleärer Zellen, Fibroblasten, Endothelzellen und Keratinozyten. Seine Bildung in Endothelzellen wird durch IL-1, TNF oder Lipopolysaccharid (LPS) induziert. Von menschlichem IL-8 ist gezeigt worden, dass es auf Maus-, Meerschweinchen-, Ratten- und Kaninchen-Neutrophile wirkt. Viele verschiedene Bezeichnungen sind auf IL-8 angewandt worden, wie Neutrophile anziehendes/aktivierendes Protein (NAP-1), von Monozyten abstammender Neutrophil-chemotaktischer Faktor (MDNCF), Neutrophile-aktivierender Faktor (NAF) und chemotaktischer Faktor für T-Zell-Lymphozyten.
  • IL-8 stimuliert in vitro mehrere Funktionen. Von ihm ist gezeigt worden, dass es chemoattraktive Eigenschaften für Neutrophile, T-Lymphozyten und Basophile aufweist. Außerdem induziert es Histaminfreisetzung aus Basophilen von sowohl normalen als auch atopischen Individuen, sowie Freisetzung lysosomaler Enzyme und oxidativen Burst von Neutrophilen. Von IL-8 ist auch gezeigt worden, dass es, ohne de-novo-Proteinsynthese, die Oberflächenexprimierung von Mac-1 (CD11b/CD18) auf Neutrophilen erhöht, was zu erhöhter Adhäsion der Neutrophilen an vaskulären Endothelzellen beitragen kann. Viele Krankheiten sind durch massive Neutrophileninfiltration gekennzeichnet. Beschwerden im Zusammenhang mit einer erhöhten IL-8-Bildung (die für die Chemotaxis von Neutrophilen in den Entzündungsherd verantwortlich ist) würden von Verbindungen profitieren, die die IL-8-Bildung unterdrücken.
  • IL-1 und TNF beeinflussen eine goße Vielfalt von Zellen und Geweben und diese Zytokine sowie andere von Leukozyten abstammende Zytokine sind wichtige und entscheidende Entzündungsmediatoren einer goßen Vielfalt von Erkrankungszuständen und Beschwerden. Die Hemmung dieser Zytokine ist bei der Bekämpfung, Reduzierung und Linderung vieler dieser Erkrankungszustände von Nutzen.
  • Es verbleibt ein Bedarf für Behandlung, auf diesem Gebiet, für Verbindungen, die Zytokin-suppressive, anti-inflammatorische Arzneistoffe sind, d. h. Verbindungen, die fähig sind, Zytokine wie IL-1, IL-6, IL-8 und TNF zu hemmen.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Diese Erfindung betrifft die neuen Verbindungen, wie hier beschrieben, und Arzneimittel, die diese Verbindungen und einen pharmazeutisch verträgliches/en Verdünnungsmittel oder Träger umfassen.
  • Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung einer CSBP/RK/p38-Kinase vermittelten Krankheit bei einem Säuger, der dessen bedarf, welches Verabreichen einer wirksamen Menge einer neuen Verbindung, wie hier beschrieben, an den Säuger umfasst.
  • Diese Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Hemmung von Zytokinen und die Behandlung einer Zytokin-vermittelten Krankheit, bei einem Säuger, der dessen bedarf, welches Verabreichen einer wirksamen Menge einer neuen Verbindung, wie hier beschrieben, an den Säuger umfasst.
  • Diese Erfindung betrifft genauer ausgedrückt ein Verfahren zur Hemmung der Bildung von IL-1 bei einem Säuger, der dessen bedarf, welches Verabreichen einer wirksamen Menge einer neuen Verbindung, wie hier beschrieben, an den Säuger umfasst.
  • Diese Erfindung betrifft genauer ausgedrückt ein Verfahren zur Hemmung der Bildung von IL-8 bei einem Säuger, der dessen bedarf, welches Verabreichen einer wirksamen Menge einer neuen Verbindung, wie hier beschrieben, an den Säuger umfasst.
  • Diese Erfindung betrifft genauer ausgedrückt ein Verfahren zur Hemmung der Bildung von TNF bei einem Säuger, der dessen bedarf, welches Verabreichen einer wirksamen Menge einer neuen Verbindung, wie hier beschrieben, an den Säuger umfasst.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind:
    4-(4-Thiomethylphenyl-5-[(2-(phenyl)amino)pyrimidin-4-yl]-1-(1-ethoxycarbonylpiperidin-4-yl)imidazol
    4-(4-Thiomethylphenyl-5-[(2-(phenyl)amino)pyrimidin-4-yl]-1-(piperidin-4-yl)imidazol
    4-(4-Methylsulfinylphenyl-5-[(2-(phenyl)amino)pyrimidin-4-yl]-1-(piperidin-4-yl)imidazol
    4-(4-Fluorphenyl-5-[(2-(2-fluorphenyl)amino)pyrimidin-4-yl]-1-(piperidin-4-yl)imidazol
    4-(4-Fluorphenyl-5-[(2-(4-methoxyphenyl)amino)pyrimidin-4-yl]-1-(piperidin-4-yl)imidazol
    4-(4-Fluorphenyl-5-[(2-(3-methoxyphenyl)amino)pyrimidin-4-yl]-1-(piperidin-4-yl)imidazol
    4-(4-Fluorphenyl-5-[(2-(2-methoxyphenyl)amino)pyrimidin-4-yl]-1-(piperidin-4-yl)imidazol
    4-(4-Fluorphenyl-5-[(2-(3-fluor-2-methylphenyl)amino)pyrimidin-4-yl]-1-(piperidin-4-yl)imidazol
    4-(4-Fluorphenyl-5-[(2-(4-fluor-2-methylphenyl)amino)pyrimidin-4-yl]-1-(piperidin-4-yl)imidazol
    4-(4-Fluorphenyl-5-[(2-(5-fluor-2-methylphenyl)amino)pyrimidin-4-yl]-1-(piperidin-4-yl)imidazol
    4-(4-Fluorphenyl-5-[(2-(4-fluor-2,6-dimethylphenyl)amino)pyrimidin-4-yl]-1-(piperidin-4-yl)imidazol
    4-(4-Fluorphenyl-5-[(2-(4-fluor-2-chlorphenyl)amino)pyrimidin-4-yl]-1-(piperidin-4-yl)imidazol
    trans-4-(4-Fluorphenyl-5-[(2-(4-fluor-2-methylphenyl)amino)pyrimidin-4-yl]-1-(4-hydroxycyclohexyl)imidazol
    trans-4-(4-Fluorphenyl-5-[(2-(4-fluorphenyl)amino)pyrimidin-4-yl]-1-(4-hydroxycyclohexyl)imidazol
    trans-4-(4-Fluorphenyl-5-[(2-(3-fluor-2-methylphenyl)amino)pyrimidin-4-yl]-1-(4-hydroxycyclohexyl)imidazol
    trans-4-(4-Fluorphenyl-5-[(2-(5-fluor-2-methylphenyl)amino)pyrimidin-4-yl]-1-(4-hydroxycyclohexyl)imidazol
    trans-4-(4-Fluorphenyl-5-[(2-(4-fluor-2-chlorphenyl)amino)pyrimidin-4-yl]-1-(4-hydroxycyclohexyl)imidazol
    cis-4-(4-Fluorphenyl-5-[(2-(4-fluor-2-methylphenyl)amino)pyrimidin-4-yl]-1-(4-hydroxycyclohexyl)imidazol
    cis-4-(4-Fluorphenyl-5-[(2-(4-fluorphenyl)amino)pyrimidin-4-yl]-1-(4-hydroxycyclohexyl)imidazol
    cis-4-(4-Fluorphenyl-5-[(2-(3-fluor-2-methylphenyl)amino)pyrimidin-4-yl]-1-(4-hydroxycyclohexyl)imidazol
    cis-4-(4-Fluorphenyl-5-[(2-(5-fluor-2-methylphenyl)amino)pyrimidin-4-yl]-1-(4-hydroxycyclohexyl)imidazol
    cis-4-(4-Fluorphenyl-5-[(2-(4-fluor-2-chlorphenyl)amino)pyrimidin-4-yl]-1-(4-hydroxycyclohexyl)imidazol
    trans-4-(4-Fluorphenyl-5-[(2-(4-fluor-2-methylphenyl)amino)pyrimidin-4-yl]-1-(4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)imidazol
    trans-4-(4-Fluorphenyl-5-[(2-(4-fluorphenyl)amino)pyrimidin-4-yl]-1-(4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)imidazol
    trans-4-(4-Fluorphenyl-5-[(2-(3-fluor-2-methylphenyl)amino)pyrimidin-4-yl]-1-(4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)imidazol
    trans-4-(4-Fluorphenyl-5-[(2-(5-fluor-2-methylphenyl)amino)pyrimidin-4-yl]-1-(4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)imidazol
    trans-4-(4-Fluorphenyl-5-[(2-(4-fluor-2-chlorphenyl)amino)pyrimidin-4-yl]-1-(4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)imidazol
    cis-4-(4-Fluorphenyl-5-[(2-(4-fluor-2-methylphenyl)amino)pyrimidin-4-yl]-1-(4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)imidazol
    cis-4-(4-Fluorphenyl-5-[(2-(4-fluorphenyl)amino)pyrimidin-4-yl]-14-hydroxy-4-methylcyclohexyl)imidazol
    cis-4-(4-Fluorphenyl-5-[(2-(3-fluor-2-methylphenyl)amino)pyrimidin-4-yl]-1-(4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)imidazol
    cis-4-(4-Fluorphenyl-5-[(2-(5-fluor-2-methylphenyl)amino)pyrimidin-4-yl]-1-(4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)imidazol
    cis-4-(4-Fluorphenyl-5-[(2-(4-fluor-2-chlorphenyl)amino)pyrimidin-4-yl]-1-(4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)imidazol oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  • Pharmazeutische Säureadditionssalze von diesen können auf bekannte Weise erhalten werden, beispielsweise durch deren Behandlung mit einer angemessenen Menge an Säure in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels.
  • Geeignete pharmazeutisch verträgliche Salze sind Fachleuten bekannt und beinhalten basische Salze anorganischer und organischer Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Essigsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure und Mandelsäure. Außerdem können pharmazeutisch verträgliche Salze der hier beschriebenen neuen Verbindung auch mit einem pharmazeutisch verträglichen Kation gebildet werden, zum Beispiel falls ein Substituent eine Carboxyeinheit umfasst. Geeignete pharmazeutisch verträgliche Kationen sind Fachleuten bekannt und beinhalten Alkali-, Erdalkali-, Ammonium- und quarternäre Ammoniumkationen.
  • Es ist klar, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen als Stereoisomere, Regioisomere oder Diastereomere vorkommen können. Diese Verbindungen können ein oder mehr asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten und können in razemischen und optisch aktiven Formen vorkommen. Alle diese Verbindungen befinden sich innerhalb des Rahmens der vorliegenden Erfindung.
  • Die Verbindungen sind im US-Patent 5,658,903 generisch zur Verwendung als CSBP/RK/p38-Hemmstoffe beschrieben. Die Verbindungen können synthetisiert werden, wie nachstehend in dem Abschnitt Synthesebeispiele beschrieben, oder sie können mit analogen Verfahren zu denjenigen in US-Patent 5,658,903 beschriebenen synthetisiert werden.
  • Deshalb sind eine andere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung Analogie-Syntheseverfahren für die neuen Verbindungen, wie hier beschrieben, unter Verwendung der in US-Patent 5,658,903 beschriebenen Methoden.
  • Die Verbindungen, oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon, können zur Herstellung eines Medikaments zur prophylaktischen oder therapeutischen Behandlung jedes Erkrankungszustands bei einem Menschen oder anderen Säuger, der durch übermäßige oder unregulierte Zytokinbildung von solchen Säugerzellen wie, aber nicht darauf beschränkt, Monozyten und/oder Makrophagen oder durch übermäßige oder unregulierte CSBP/RK/p38-Bildung verschlimmert oder verursacht wird, verwendet werden.
  • Diese Verbindungen sind geeignet, proinflammatorische Zytokine wie IL-1, IL-6, IL-8 und TNF zu hemmen und sind deshalb in der Therapie von Nutzen. IL-1, IL-6, IL-8 und TNF beeinflussen eine große Vielfalt von Zellen und Geweben und diese Zytokine, sowie andere von Leukozyten abstammende Zytokine, sind wichtige und entscheidende Entzündungsmediatoren von einer großen Vielfalt von Erkrankungszuständen und Beschwerden. Die Hemmung dieser proinflammatorischen Zytokine ist bei der Bekämpfung, Reduzierung und Linderung vieler dieser Erkrankungszustände von Nutzen.
  • Demgemäß stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung einer Zytokin-vermittelten Erkrankung bereit, welches Verabreichen einer wirksamen, Zytokin-hemmenden Menge einer neuen Verbindung, wie hier beschrieben, oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, umfasst.
  • Diese Verbindungen sind geeignet, induzierbare proinflammatorische Proteine wie COX-2, auch mit vielen anderen Bezeichnungen wie Prostaglandin-Endoperoxidsynthase-2 (PGHS-2) bezeichnet, zu hemmen und sind deshalb in der Therapie von Nutzen. Diese proinflammatorischen Lipidmediatoren des Cyclooxygenase (CO)-Stoffwechselwegs werden von dem induzierbaren COX-2-Enzym gebildet. Deshalb ist die Regulierung von COX-2, welches für diese Produkte, die von Arachidonsäure abgeleitet sind, wie Prostaglandine, beeinflusst viele verschiedene Zellen und Gewebe, wobei die Prostaglandine wichtige und entscheidende Entzündungsmediatoren von vielen verschiedenen Erkrankungsstadien und Zuständen sind. Exprimierung von COX-1 wird von diesen Verbindungen nicht bewirkt. Diese selektive COX-2-Hemmung kann die Anfälligkeit für Geschwüre, welche in Zusammenhang mit COX-1-Hemmung steht, lindern oder verhindern, wodurch die für zytoprotektive Wirkungen essentielle Prostaglandine gehemmt werden. Somit ist Hemmung dieser proinflammatorischen Mediatoren bei der Bekämpfung, Reduzierung und Linderung vieler dieser Erkrankungszustände von Nutzen. Besonders bemerkenswert ist, dass diese Entzündungsmediatoren, insbesondere Prostaglandine, mit Schmerz, wie mit der Sensibilisierung von Schmerzrezeptoren, oder Ödemen in Zusammenhang gebracht worden sind. Dieser Aspekt des Schmerzmanagements beinhaltet deshalb die Behandlung von neuromuskulärem Schmerz, Kopfschmerz, Krebsschmerz und Arthritisschmerz. Deshalb sind die neuen Verbindungen, durch Hemmung der COX-2-Enzym-Synthese, bei der Prophylaxe oder Therapie bei einem Menschen oder anderen Säuger von Nutzen.
  • Demgemäß beschreibt die vorliegende Beschreibung ein Verfahren zur Hemmung der COX-2-Synthese, welches Verabreichen einer wirksamen Menge einer neuen Verbindung, wie hier beschrieben, umfasst. Die vorliegende Beschreibung beschreibt auch ein Verfahren der Prophylaxe-Behandlung bei einem Menschen oder anderen Säuger, durch Hemmung der COX-2-Enzym-Synthese.
  • Ein neues Mitglied der MAP-Kinase-Familie, wahlweise als CSBP, p38 oder RK bezeichnet, ist kürzlich von mehreren Laboratorien unabhängig voneinander identifiziert worden. Siehe zum Beispiel, Patentanmeldung USSN 08/123175 Lee et al., eingereicht September 1993, USSN; Lee et al., PCT 94/10529 eingereicht 16. September 1994 und Lee et al., Nature 300, n(72), 739–746 (Dez. 1994). Aktivierung dieser neuen Proteinkinase via doppelter Phosphorylierung ist in verschiedenen Zellsystemen auf Stimulierung durch ein breites Spektrum von Stimuli, wie physikochemischem Stress und Behandlung mit Lipopolysaccharid oder proinflammatorischen Zytokinen, wie Interleukin-1 und Tumornekrosefaktor, beobachtet worden. Von den erfindungsgemäßen Zytokin-Biosynthese-Hemmstoffen ist festgestellt worden, dass sie potente und selektive Hemmstoffe der CSBP/p38/RK-Kinase-Aktivität sind. Diese Hemmstoffe sind eine Hilfe bei der Bestimmung der Beteiligung der Signalwege bei Entzündungsantworten. Insbesondere kann zum ersten Mal ein genau festgelegter Signalübertragungsweg der Wirkung von Lipopolysaccharid bei der Zytokinbildung in Makrophagen zugeordnet werden.
  • Die Zytokin-Hemmstoffe wurden nachfolgend in mehreren Tiermodellen auf anti-inflammatorische Aktivität getestet. Es wurden Modellsysteme gewählt, die verhältnismäßig unempfindlich gegenüber Cyclooxygenase-Hemmstoffen waren, um die einzigartigen Wirkungen der Zytokin-Suppressiva zu enthüllen. Die Hemmstoffe wiesen signifikante Aktivität in vielen solcher in vivo-Untersuchungen auf. Am bemerkenswertesten ist ihre Wirksamkeit in dem Modell der kollagen-induzierten Arthritis und die Hemmung der TNF-Bildung in dem Modell des endotoxischen Schocks. In der letztgenannten Untersuchung korrelierte die Reduzierung des TNF-Plasmaspiegels mit dem Überleben und dem Schutz vor der mit endotoxischem Schock zusammenhängenden Mortalität. Auch von großer Bedeutung ist die Wirksamkeit der Verbindungen bei der Hemmung der Knochenresorption in einem Organkultursystem aus fötalem langen Knochen von Ratten. Griswold et al., (1988) Arthritis Rheum. 31: 1406–1412, Badger, et al., (1989) Circ. Shock 27, 51–61, Votta et al., (1994) in vitro. Bone 15, 533–538, Lee et al., (1993). B Ann. N. Y. Acad. Sci. 696, 149–170.
  • Eine andere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist deshalb die Behandlung einer CSBP/RK/p38-Kinase vermittelten Krankheit bei einem Säuger, der dessen bedarf, welche Verabreichen einer wirksamen Menge einer Verbindung, wie hier beschrieben, an den Säuger umfasst. Geeignete Krankheiten beinhalten die hier für IL-1, IL-6, IL-8 und TNF erwähnten und genauer ausgedrückt diejenigen Krankheiten, die CSBP/RK/p38-Kinase vermittelte Krankheiten sind. Diese beinhalten, sind aber nicht darauf beschränkt, Psoriasisarthritis, Reiter-Krankheit, rheumatoide Arthritis, Gicht, traumatische Arthritis, Rötelnarthritis, akute Synovitis, rheumatoide Arthritis, rheumatoide Spondylitis, Osteoarthritis, Gichtarthritis und andere arthritische Beschwerden, Sepsis, septischen Schock, endotoxischen Schock, gramnegative Sepsis, toxisches Schocksyndrom, Asthma, Schocklunge, chronische pulmonale Entzündungskrankheit, Silikose, pulmonale Sarkoidose, Alzheimer-Krankeit, Schlaganfall, Neurotrauma, Reperfusionsverletzung, ZNS-Verletzungen wie Neurotrauma und Ischämie, einschließlich sowohl offener als auch gedeckter Schädel-Hirnverletzungen), Restenose wie sie nach Koronarangioplastik auftritt, kardiale und renale Reperfusionsverletzung, Thrombose, Glomerulonephritis, zerebrale Malaria, chronische pulmonale Entzündungskrankheit, Knochenresorptionskrankheiten, Osteoporose, Transplantat-Wirt-Reaktion, Allotransplantatabstoßungen, Diabetes, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa oder jede andere anti-entzündliche Darmerkrankung (IBD), Psoriasis, Ekzem, Kontaktdermatitis, Psoriasis, Pyresis, Sonnenbrand, Konjunktivitis, Multiple Sklerose oder Muskeldegeneration.
  • ZNS-Verletzungen, wie hier definiert, beinhalten sowohl ein offenes oder penetrierendes Hirntrauma, wie durch Operation, oder ein gedecktes Schädel-Hirntrauma, wie durch eine Verletzung im Kopfbereich. Auch eingeschlossen in diese Definition ist ischämischer Schlaganfall, besonders in der Hirnregion.
  • Ischämischer Schlaganfall kann als eine fokale, neurologische Störung definiert werden, die aus unzureichender Blutzufuhr zu einer bestimmten Hirnregion, gewöhnlich infolge eines Embolus, von Thrombi oder eines lokalen, atheromatösen Verschlusses des Blutgefäßes, resultiert. Die Rolle der Entzündungszytokine dabei hat sich herausgestellt und die vorliegende Erfindung stellt ein Mittel zur möglichen Behandlung dieser Verletzungen bereit. Verhältnismäßig wenige Behandlungsmöglichkeiten für akute Verletzungen wie diese standen zur Verfügung.
  • TNF-α ist ein Zytokin mit proinflammatorischen Wirkungen, einschließlich Exprimierung von endothelialem Leukozyten-Adhäsionsmolekül). Leukozyten dringen in ischämische Läsionen im Gehirn ein und folglich wären Verbindungen, die TNF-Spiegel hemmen oder senken, zur Behandlung ischämischer Hirnverletzung nützlich. Siehe Liu et al., Stoke, Bd. 25., Nr. 7, S. 1481–88 (1994), deren Offenbarung hier durch Bezugnahme aufgenommen ist.
  • Modelle gedeckter Schädel-Hirnverletzungen und Behandlung mit gemischten 5-LO/CO-Mitteln werden in Shohami et al., J. of Vaisc & Clinical Physiology and Pharmacology, Bd. 3, Nr. 2, S. 99–107 (1992) diskutiert, deren Offenbarung hier durch Bezugnahme aufgenommen ist. Es wurde festgestellt, dass eine Behandlung, die die Ödembildung reduzierte, das funktionelle Ergebnis bei den behandelten Tieren verbesserte.
  • Insbesondere sind die beschriebenen, neuen Verbindungen von Nutzen bei der Prophylaxe oder Therapie jedes Erkrankungszustands bei einem Menschen oder anderen Säuger, der durch übermäßige oder unregulierte IL-1, IL-8 oder TNF-Bildung von solchen Säuger-Zellen, wie, aber nicht darauf beschränkt, Monozyten und/oder Makrophagen verschlimmert oder verursacht wird.
  • Demgemäß beschreibt diese Beschreibung in einer anderen Ausführungsform ein Verfahren zur Hemmung der IL-1-Bildung bei einem Säuger, der dessen bedarf, welches Verabreichen einer wirksamen Menge einer neuen Verbindung, wie hier beschrieben, an den Säuger umfasst.
  • Es gibt viele Erkrankungszustände bei denen übermäßige oder unregulierte IL-1-Bildung mit der Verschlimmerung und/oder Verursachung der Krankheit in Zusammenhang gebracht wird. Diese beinhalten rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis, Schlaganfall, Endotoxämie und/oder toxisches Schocksyndrom, andere akute oder chronische entzündliche Erkrankungszustände wie die durch Endotoxin induzierte Entzündungsreaktion oder entzündliche Darmerkrankung, Tuberkulose, Atherosklerose, Muskeldegeneration, Multiple Sklerose, Kachexie, Knochenresorption, Psoriasisarthritis, Reiter-Krankheit, rheumatoide Arthritis, Gicht, traumatische Arthritis, Rötelnarthritis und akute Synovitis. Neuere Erkenntnisse bringen IL-1-Aktivität auch mit Diabetes, β-Zellen der Bauchspeicheldrüse und Alzheimer-Krankeit in Verbindung.
  • Diese Beschreibung beschreibt auch ein Verfahren zur Hemmung der TNF-Bildung bei einem Säuger, der dessen bedarf, welches Verabreichen einer wirksamen Menge einer neuen Verbindung, wie hier beschrieben, an den Säuger umfasst.
  • Übermäßige oder unregulierte TNF-Bildung ist mit der Vermittlung oder Verschlimmerung einer Reihe von Krankheiten in Zusammenhang gebracht worden, einschließlich rheumatoider Arthritis, rheumatoider Spondylitis, Osteoarthritis, Gichtarthritis und anderer arthritischer Beschwerden, Sepsis, septischem Schock, endotoxischem Schock, gramnegativer Sepsis, toxischem Schocksyndrom, Schocklunge, Schlaganfall, zerebraler Malaria, chronischer pulmonaler Entzündungskrankheit, Silikose, pulmonaler Sarkoidose, Knochenresorptionskrankheiten wie Osteoporose, Reperfusionsverletzung, Transplantat-Wirt-Reaktion, Allotransplantatabstoßungen, Fieber und Myalgien bedingt durch Infektionen wie Influenza, Kachexie infolge von Infektion oder Malignität, Kachexie infolge von erworbenem Immunschwächesyndrom (AIDS), AIDS, ARC (AIDS-related-Complex, Lymphadenopathie-Syndrom bei AIDS), Keloidbildung, Bildung von Narbengewebe, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa und Pyresis.
  • Diese Verbindungen sind auch bei der Behandlung viraler Infektionen nützlich, bei denen solche Viren auf die Hochregulierung durch TNF empfindlich sind oder TNF-Bildung in vivo hervorrufen werden. Die hier zur Behandlung in Erwägung gezogenen Viren sind diejenigen, die als Folge einer Infektion TNF bilden oder diejenigen, die auf Hemmung empfindlich reagieren, wie mit abgesenkter Replikation, direkt oder indirekt, durch die beschriebenen TNF-hemmenden Verbindungen. Solche Viren beinhalten, sind aber nicht darauf beschränkt, HIV-1, HIV-2 und HIV-3, Cytomegalievirus (CMV), Influenza, Adenovirus und die Gruppe der Herpesviren, wie, aber nicht darauf beschränkt, Herpes Zoster und Herpes Simplex.
  • Die beschriebenen, neuen Verbindungen können auch im Zusammenhang mit der tierärztlichen Behandlung von Säugern, anders als bei Menschen, die der Hemmung der TNF-Bildung bedürfen, verwendet werden. TNF-vermittelte Erkrankungen zur Behandlung bei Tieren, therapeutisch oder prophylaktisch, beinhalten Erkrankungszustände wie die vorstehend angegebenen, aber insbesondere virale Infektionen. Beispiele solcher Viren beinhalten, sind aber nicht darauf beschränkt, Infektionen mit Lentiviren wie dem Infektiöse-Anämie-Virus bei Pferden, dem Caprine-Arthritis-Virus, dem Visna-Virus oder dem Maedi-Virus oder Infektionen mit Retroviren wie, aber nicht darauf beschränkt, dem felinen Immundefizienzvirus (FIV), dem bovinen Immundefizienzvirus oder dem caninen Immundefizienzvirus oder andere retrovirale Infektionen.
  • Die Verbindungen können auch topisch bei der Behandlung oder Prophylaxe topischer, durch übermäßige Zytokinbildung, wie IL-1 beziehungsweise TNF, vermittelte oder verschlimmerte Erkrankungszustände verwendet werden, wie entzündeten Gelenken, Ekzem, Psoriasis und anderen entzündlichen Zuständen der Haut wie Sonnenbrand; entzündlichen Zuständen des Auges, einschließlich Konjunktivitis; Pyresis, Schmerz und anderen Beschwerden im Zusammenhang mit Entzündung.
  • Diese Verbindungen können auch nützlich sein, die Bildung von IL-8 (Interleukin-8, NAP) zu hemmen. Demgemäß betrifft diese Erfindung in einer weiteren Ausführungsform ein Verfahren zur Hemmung der IL-8-Bildung bei einem Säuger, der dessen bedarf, welches Verabreichen einer wirksamen Menge einer Verbindung, wie hier beschrieben, an den Säuger umfasst.
  • Es gibt viele Erkrankungszustände bei denen übermäßige oder unregulierte IL-8-Bildung in die Verschlimmerung und/oder Verursachung der Krankheit verwickelt ist. Diese Krankheiten sind gekennzeichnet durch massive Neutrophileninfiltration, wie Psoriasis, entzündliche Darmerkrankung, Asthma, kardiale und renale Reperfusionsverletzung, Schocklunge, Thrombose und Glomerulonephritis. Alle diese Krankheiten hängen mit erhöhter IL-8-Bildung zusammen, die für die Chemotaxis von Neutrophilen in den Entzündungsherd verantwortlich ist. Im Gegensatz zu anderen Entzündungszytokinen (IL-1, TNF und IL-6) weist IL-8 die einzigartige Eigenschaft auf, die Neutrophilenchemotaxis und -Aktivierung zu fördern. Deshalb würde die Hemmung der IL-8-Bildung zu einer direkten Reduzierung der Neutrophileninfiltration führen.
  • Die Verbindungen werden in einer Menge verabreicht, die ausreicht, die Zytokinbildung, insbesondere von IL-1, IL-6, IL-8 oder TNF, derart zu hemmen, dass sie auf normale Spiegel oder in manchen Fällen auf subnormale Spiegel herunterreguliert werden, um den Erkrankungszustand zu lindern oder zu verhindern. Anormale Spiegel von IL-1, IL-6, IL-8 oder TNF, zum Beispiel im Kontext der vorliegenden Erfindung, machen aus: (i) Spiegel von freiem (nicht zellgebundenem) IL-1, IL-6, IL-8 oder TNF größer als oder gleich 1 Pikogramm je ml, (ii) jedes zellassoziierte IL-1, IL-6, IL-8 oder TNF oder (iii) das Vorhandensein von IL-1-, IL-6-, IL-8- oder TNF-mRNA oberhalb der Grundspiegel in Zellen oder Geweben, in denen IL-1, IL-6, IL-8 beziehungsweise TNF gebildet wird.
  • Die Entdeckung, dass die Verbindungen hierin Hemmstoffe von Zytokinen, speziell IL-1, IL-6, IL-8 und TNF sind, basiert auf den Wirkungen dieser Verbindungen auf die Bildung des IL-1, IL-8, TNF und der CSBP-Kinase in den in vitro-Versuchen, die hierin beschrieben sind.
  • Wie hier verwendet, bezeichnet der Ausdruck „Hemmung der Bildung von IL-1 (IL-6, IL-8 oder TNF)":
    • a) eine Senkung übermäßiger in vivo-Spiegel des Zytokins (IL-1, IL-6, IL-8 oder TNF) bei einem Menschen auf normale oder sub-normale Spiegel durch Hemmung der in vivo-Freisetzung des Zytokins aus allen Zellen, einschließlich, aber nicht darauf beschränkt, Monozyten oder Makrophagen,
    • b) eine Hinabregulierung übermäßiger in vivo-Spiegel des Zytokins (IL-1, IL-6, IL-8 oder TNF) bei einem Menschen auf normale oder sub-normale Spiegel auf der Genom-Ebene,
    • c) eine Hinabregulierung, durch Hemmung der direkten Zytokin- (IL-1, IL-6, IL-8 oder TNF) synthese als postranslationales Ereignis oder
    • d) eine Hinabregulierung übermäßiger in vivo-Spiegel des Zytokins (IL-1, IL-6, IL-8 oder TNF) bei einem Menschen auf normale oder sub-normale Spiegel auf der Translations-Ebene.
  • Wie hier verwendet, bezeichnet der Ausdruck „TNF-vermittelte/r Krankheit oder Erkrankungszustand" jede und alle Erkrankungszustände, in denen TNF eine Rolle spielt, entweder durch TNF-Bildung selbst, oder durch Verursachen der Freisetzung eines anderen Monokins, wie, aber nicht darauf beschränkt, IL-1, IL-6 oder IL-8, durch TNF. Ein Erkrankungszustand, in dem zum Beispiel IL-1 ein Hauptbestandteil ist und dessen Bildung oder Wirkung als Reaktion auf TNF verschlimmert oder sezerniert wird, würde deshalb als ein durch TNF-vermittelter Erkrankungszustand betrachtet werden.
  • Wie hier verwendet, bezeichnet der Ausdruck „Zytokin" jedes sezernierte Polypeptid, das die Funktionen von Zellen beeinflusst und ein Molekül ist, das Interaktionen zwischen Zellen in der Immunantwort, Entzündungsreaktion oder hämopoetischen Reaktion moduliert. Ein Zytokin beinhaltet, ist aber nicht darauf beschränkt, Monokine und Lymphokine, ohne Rücksicht darauf, welche Zellen sie bilden. Zum Beispiel wird ein Monokin generell als von einer mononukleären Zelle, wie einem Makrophagen und/oder Monozyten, gebildet und sezerniert betrachtet. Viele andere Zellen bilden jedoch auch Monokine, wie natürliche Killerzellen, Fibroblasten, Basophile, Neutrophile, Endothelzellen, Gehirn-Astrozyten, Knochenmark-Stromazellen, epidermale Keratinozyten und B-Lymphozyten. Lymphokine werden generell als von Lymphozyten-Zellen gebildet betrachtet. Beispiele für Zytokine beinhalten, sind aber nicht darauf beschränkt, Interleukin-1 (IL-1), Interleukin-6 (IL-6), Interleukin-8 (IL-8), Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-α) und Tumornekrosefaktor-beta (TNF-β).
  • Wie hier verwendet, bezeichnet der Ausdruck „Zytokin-behindernde" oder „Zytokin-suppressive Menge" eine wirksame Menge einer Verbindung, die eine Senkung der in vivo-Spiegel des Zytokins auf normale oder sub-normale Spiegel verursachen wird, wenn sie einem Patienten zur Prophylaxe oder Behandlung eines Erkrankungszustands gegeben wird, der durch übermäßige oder unregulierte Zytokinbildung verschlimmert oder verursacht wird.
  • Wie hier verwendet, ist das erwähnte Zytokin in der Wendung „Hemmung eines Zytokins, zur Verwendung bei der Behandlung eines HIV-infizierten Menschen" ein Zytokin, das (a) an der Einleitung und/oder Aufrechterhaltung der T-Zell-Aktivierung und/oder durch aktivierte T-Zellen vermittelte HIV-Gen-Exprimierung und/oder -Replikation und/oder (b) an einem Problem im Zusammenhang mit Zytokin-vermittelter Krankheit wie Kachexie oder Muskeldegeneration beteiligt ist.
  • Weil TNF-β (auch bekannt als Lymphotoxin) enge strukturelle Homologie zu TNF-α (auch bekannt als Cachectin) aufweist und da sie jeweils ähnliche biologische Reaktionen induzieren und an den gleichen zellulären Rezeptor binden, werden sowohl TNF-α als auch TNF-β von den erfindungsgemäßen Verbindungen gehemmt und werden somit hierin gemeinsam als „TNF" bezeichnet, sofern nicht ausdrücklich anders geschildert.
  • Um eine Verbindung oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in der Therapie zu verwenden, wird sie normalerweise als ein Arzneimittel gemäß pharmazeutischer Standardpraxis formuliert werden. Diese Erfindung betrifft deshalb auch ein Arzneimittel, umfassend eine wirksame, ungiftige Menge einer neuen Verbindung, wie hier beschrieben, und einen pharmazeutisch verträglichen/es Träger oder Verdünnungsmittel.
  • Die Verbindungen, pharmazeutisch verträgliche Salze davon und Arzneimittel, die solche enthalten, können bequem auf jedem der herkömmlich zur Arzneistoffverabreichung verwendeten Wege verabreicht werden, zum Beispiel peroral, topisch, parenteral oder durch Inhalation. Jene die Verbindungen können in herkömmlichen Darreichungsformen, hergestellt durch Kombinieren einer Verbindung mit pharmazeutischen Standardträgern gemäß herkömmlicher Verfahren, verabreicht werden. Die Verbindungen können auch in herkömmlichen Dosierungen in Kombination mit einer bekannten, zweiten therapeutisch wirksamen Verbindung verabreicht werden. Diese Verfahren können Mischen, Granulieren und Verpressen oder Lösen der Bestandteile einschließen, wie es für die gewünschte Zubereitung passend ist. Es ist selbstverständlich, dass Form und Beschaffenheit des pharmazeutisch verträglichen Charakters oder Verdünnungsmittels von der Menge des Wirkstoffs mit der er/es kombiniert werden soll, der Applikationsweise und anderen bekannten Variablen diktiert wird. Der/die Träger muss/müssen „verträglich" im Sinne von kompatibel mit den anderen Bestandteilen der Formulierung und unschädlich für den Empfänger davon sein.
  • Der eingesetzte pharmazeutische Träger kann beispielsweise entweder ein Feststoff oder eine Flüssigkeit sein. Beispielhaft für feste Träger sind Laktose, Kaolin, Saccharose, Talkum, Gelatine, Agar, Pektin, Gummi arabicum, Magnesiumstearat, Stearinsäure und dergleichen. Beispielhaft für flüssige Träger sind Sirup, Erdnussöl, Olivenöl, Wasser und dergleichen. Ähnlich kann der Träger oder das Verdünnungsmittel in dem Fachgebiet wohl bekannte Zeitverzögerer, wie Glycerolmonostearat oder Glyceroldistearat alleine oder mit einem Wachs, beinhalten.
  • Eine große Vielfalt pharmazeutischer Formen kann eingesetzt werden. Somit kann die Zubereitung, falls ein fester Träger verwendet wird, tablettiert, als Pulver oder Pellet in eine Hartgelatinekapsel gefüllt werden oder in Form einer Pastille oder Lutschtablette vorliegen. Die Menge des festen Trägers wird stark variieren, aber vorzugsweise von etwa 25 mg bis etwa 1 g betragen. Wenn ein flüssiger Träger verwendet wird, wird die Zubereitung als Sirup, Emulsion, Weichgelatinekapsel, sterile injizierbare Flüssigkeit, wie eine Ampulle, oder eine nicht-wässrige flüssige Suspension vorliegen.
  • Die Verbindungen können topisch verabreicht werden, das heißt, durch nicht-systemische Verabreichung. Dies beinhaltet die äußerliche Anwendung einer Verbindung auf der Epidermis oder in der Mundhöhle und die Instillation einer solchen Verbindung in das Ohr, Auge und Nase, sodass die Verbindung nicht signifikant in den Blutstrom gelangt. Im Gegensatz dazu bezieht sich systemische Verabreichung auf perorale, intravenöse, intraperitoneale und intramuskuläre Verabreichung.
  • Zur topischen Verabreichung geeignete Formulierungen beinhalten flüssige oder halbflüssige Zubereitungen, die für die Penetration durch die Haut an den Entzündungsherd geeignet sind, wie Linimente, Lotionen, Cremes, Salben oder Pasten, und Tropfen, die zur Anwendung an Auge, Ohr oder Nase geeignet sind. Der Wirkstoff kann, zur topischen Verabreichung, von 0,001% bis 10% Gew./Gew., zum Beispiel von 1 bis 2 Gew.-% der Formulierung umfassen. Er kann jedoch ebensoviel wie 10% Gew./Gew. umfassen, wird aber vorzugsweise weniger als 5% Gew./Gew., stärker bevorzugt von 0,1% bis 1% Gew./Gew. der Formulierung umfassen.
  • Erfindungsgemäße Lotionen beinhalten diejenigen, die zur Anwendung auf der Haut oder am Auge geeignet sind. Eine Augenlotion kann eine sterile wässrige Lösung umfassen, die gegebenenfalls ein Bakterizid enthält und kann mit Verfahren, ähnlich zu denjenigen zur Zubereitung von Tropfen, hergestellt werden. Lotionen oder Linimente zur Anwendung auf der Haut können auch ein Mittel zur beschleunigten Trocknung und zur Kühlung der Haut, wie einen Alkohol oder Aceton, und/oder ein Feuchthaltemittel wie Glycerin oder ein Öl wie Rizinusöl oder Erdnussöl beinhalten.
  • Erfindungsgemäße Cremes, Salben oder Pasten sind halbfeste Formulierungen des Wirkstoffs zur äußerlichen Anwendung. Sie können durch Mischen des Wirkstoffs in feinverteilter oder gepulverter Form, alleine oder in Lösung oder Suspension in einer wässrigen oder nicht-wässrigen Flüssigkeit, mit Hilfe geeigneter Maschinen mit einer fettenden oder nichtfettenden Grundlage hergestellt werden. Die Grundlage kann Kohlenwasserstoffe wie Hart-, dünnflüssiges oder dickflüssiges Paraffin, Glycerin, Bienenwachs, eine Metallseife; einen Schleim; ein Öl natürlichen Ursprungs wie Mandel-, Mais-, Erdnuss-, Rizinus- oder Olivenöl; Wollwachs oder seine Derivate oder eine Fettsäure wie Sterin- oder Oleinsäure zusammen mit einem Alkohol wie Propylenglycol oder ein Macrogel umfassen. Die Formulierung kann jedes geeignete oberflächenaktive Mittel, wie ein anionisches, kationisches oder nicht-ionisches oberflächenaktives Mittel wie einen Sorbitanfettsäureester oder ein Polyoxyethylenderivat davon, einbeziehen. Suspensionsmittel wie Pflanzenharze, Cellulosederivate oder anorganische Materialien wie kieselsäurehaltige Silicamaterialien und andere Bestandteile wie Lanolin können auch eingeschlossen werden.
  • Erfindungsgemäße Tropfen können sterile wässrige oder ölige Lösungen oder Suspensionen umfassen und können durch Lösen des Wirkstoffs in einer geeigneten wässrigen Lösung eines Bakterizids und/oder Fungizids und/oder jedem anderen geeigneten Konservierungsmittel hergestellt werden und vorzugsweise einschließlich eines oberflächenaktiven Mittels. Die so erhaltene Lösung kann dann durch Filtration geklärt werden, in einen geeigneten Behälter überführt werden, der dann verschlossen und durch Autoklavieren oder Halten bei 98–100°C für eine halbe Stunde sterilisiert wird. Wahlweise kann die Lösung sterilfiltriert und aseptisch in den Behälter überführt werden. Beispiele für Bakterizide und Fungizide, geeignet zum Einschluss in die Tropfen, sind Phenylquecksilbernitrat oder -acetat (0,002%), Benzalkoniumchlorid (0,01%) und Chlorhexidinacetat (0,01%). Geeignete Lösungsmittel für die Herstellung einer öligen Lösung beinhalten Glycerin, verdünnten Alkohol und Propylenglykol.
  • Verbindungen können parenteral verabreicht werden, das heißt, intravenös, intramuskulär, subkutan, intranasal, rektal, vaginal oder intraperitoneal. Die subkutanen und intramuskulären Formen parenteraler Verabreichung werden generell bevorzugt. Passende Darreichungsformen für eine solche Verabreichung können mit herkömmlichen Techniken hergestellt werden. Verbindungen können auch durch Inhalation verabreicht werden, das heißt, durch intranasale und perorale Inhalation. Passende Darreichungsformen für eine solche Verabreichung, wie eine Aerosol-Formulierung oder ein Dosieraerosol, können mit herkömmlichen Techniken hergestellt werden.
  • Für alle hier für die Verbindungen offenbarten Verfahren zur Verwendung, wird die tägliche orale Dosierungsvorschrift vorzugsweise von etwa 0,01 bis etwa 80 mg/kg Gesamtkörpergewicht betragen, vorzugsweise von etwa 0,1 bis 30 mg/kg, stärker bevorzugt von etwa 0,2 mg bis 15 mg. Die tägliche parenterale Dosierungsvorschrift etwa 0,01 bis etwa 80 mg/kg Gesamtkörpergewicht, vorzugsweise von etwa 0,1 bis etwa 30 mg/kg und stärker bevorzugt von etwa 0,2 mg bis 15 mg/kg. Die tägliche topische Dosierungsvorschrift wird vorzugsweise von 0,1 mg bis 150 mg, verabreicht ein bis vier, vorzugsweise zwei oder drei Mal täglich, betragen. Die tägliche Inhalations-Dosierungsvorschrift wird vorzugsweise von etwa 0,01 mg/kg bis etwa 1 mg/kg je Tag betragen. Es wird auch von einem Fachmann anerkannt werden, dass die optimale Menge und die Abstände der einzelnen Dosierungen einer Verbindung, oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, durch die Natur und das Ausmaß des behandelten Zustandes, der Form, dem Weg und der Stelle der Verabreichung und dem einzelnen behandelten Patienten bestimmt werden und dass solche Optima mit herkömmlichen Techniken bestimmt werden können. Es ist für einen Fachmann auch selbstverständlich, dass der optimale Behandlungsablauf, d. h. die Anzahl der Dosen einer Verbindung je Tag für eine definierte Anzahl von Tagen, von Fachleuten über den herkömmlichen Ablauf von Tests zur Festlegung der Behandlung ermittelt werden kann.
  • Die neuen Verbindungen können auch im Zusammenhang mit der tierärztlichen Behandlung von Säugern, verschieden von Menschen, die der Hemmung der Zytokin-Hemmung oder -Bildung bedürfen, verwendet werden. Insbesondere beinhalten Zytokin-vermittelte Krankheiten zur Behandlung bei Tieren, therapeutisch oder prophylaktisch, Erkrankungszustände wie die hier in dem Abschnitt Verfahren der Behandlung angegebenen, aber insbesondere virale Infektionen. Beispiele solcher Viren beinhalten, sind aber nicht darauf beschränkt, Infektionen mit Lentiviren wie dem Infektiöse-Anämie-Virus bei Pferden, dem Caprine-Arthritis-Virus, dem Visna-Virus oder dem Maedi-Virus oder Infektionen mit Retroviren wie, aber nicht darauf beschränkt, dem felinen Immundefizienzvirus (FIV), dem bovinen Immundefizienzvirus oder dem caninen Immundefizienzvirus oder andere retrovirale Infektionen.
  • BIOLOGISCHE BEISPIELE
  • Die Zytokin-hemmenden Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden mit in vitro-Tests für Interleukin-1 (IL-1), Tumornekrosefaktor (TNF), in vivo-TNF, Interleukin-8 (IL-8),: Zytokin-Spezifisches-Bindungs-Protein, CSBP-Kinase, Prostoglandin-Endoperoxidsynthase-2 (PGHS-2), im Traumatischen-Hirnverletzungs-Test für TNF-α und mit dem ZNS-Verletzungsmodell für IL-β-mRNA bestimmt. Diese Tests werden alle im US-Patent 5,658,903 detailliert beschrieben.
  • Obwohl der CSBP-Kinase-Test im US-Patent 5,658,903 beschrieben ist, wird er nachstehend wiederholt.
  • BIOLOGISCHE BEISPIELE
  • Die Zytokin-hemmenden Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden mit in vitro-Tests für Interleukin-1 (IL-1), Tumornekrosefaktor (TNF), in vivo-TNF, Interleukin-8 (IL-8),: Zytokin-Spezifisches-Bindungs-Protein, CSBP-Kinase, Prostoglandin-Endoperoxidsynthase-2 (PGHS-2), im Traumatischen-Hirnverletzungs-Test für TNF-α und mit dem ZNS-Verletzungsmodell für IL-β-mRNA bestimmt. Diese Tests werden alle im US-Patent 5,658,903 detailliert beschrieben.
  • Obwohl der CSBP-Kinase-Test im US-Patent 5,658,903 beschrieben ist, wird er nachstehend wiederholt.
  • CSBP-KINASE-TEST
  • Dieser Test misst die CSBP-katalysierte Übertragung von 32P von [a-32P]ATP auf einen Threoninrest in einem von dem epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR) abgeleiteten Peptid (T669) mit der folgenden Sequenz: KRELVEPLTPSGEAPNQALLR (Reste 661–681). (Siehe Gallagher et al., „Regulation of Stress Induced Cytokine Production by Pyridinyl Imidazoles: Inhibition of CSPB Kinase", BioOrganic & Medicinal Chemistry, geplante Veröffentlichung 1996).
  • Kinase-Reakionsansätze (Gesamtvolumen 30 μl) enthalten: 25 mM Hepes-Puffer, pH-Wert 7,5, 10 mM MgCl2, 170 μM ATP, 10 μM Na-ortho-vanadat, 0,4 mM T669-Peptid und 20–80 ng gereinigter, von Hefe exprimierter CSBP2 (siehe Lee et al., Nature 300, n(72), 739–746 (Dez. 1994)). Die Verbindungen (5 μl einer [6×]-Stammlösung) werden mit dem Enzym und Peptid für 20 Min. auf Eis vorinkubiert, bevor die Reaktionen mit 32P/MgATP gestartet werden. Die Reaktionsansätze werden bei 30°C für 10 Min. inkubiert und durch Zugabe von 10 μl einer 0,3 M Phosphorsäure gestoppt. 32P-markiertes Peptid wird auf Phosphocellulose-Filtern (Wattman, p81) durch Betupfen mit 30 μl Reaktionsgemisch abgetrennt. Die Filter werden 3 Mal mit 75 mM Phosphorsäure gewaschen, gefolgt von 2 Waschungen mit H2O, und 32P wird ausgezählt.
  • Beispiele 1 bis 7 haben in diesem Kinase-Test alle positive inhibitorische Aktivität einer IC50 von < 50 μM gezeigt.
  • SYNTHESE-BEISPIELE
  • Die Erfindung wird nun mit Bezugnahme auf die folgenden Beispiele, die lediglich der Veranschaulichung dienen und nicht als Begrenzung des Umfangs der vorliegenden Erfindung ausgelegt werden sollen, beschrieben. Alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben, alle Lösungsmittel sind von der höchsten erhältlichen Reinheit und alle Reaktionen werden unter wasserfreien Bedingungen in Argonatmosphäre durchgeführt, sofern nicht anders angegeben.
  • In den Beispielen sind alle Temperaturen in Grad Celsius (°C). Massenspektren wurden auf einem VG-Zab-Massenspektrometer mit Fast Atom Bombardment ausgeführt, sofern nicht anders angegeben. 1H-NMR (nachstehend „NMR")-Spektren wurden bei 250 MHz mit einem Bruker AM 250 oder Am 400 Spektrometer aufgenommen. Angegebene Multiplizitäten sind: s = Singulett, d = Dublett, t = Triplett, q = Quartett, m = Multiplett und br bedeutet ein breites Signal. Ges. bedeutet eine gesättigte Lösung, Äq. bedeutet das Verhältnis eines Moläquivalents eines Reagenz bezüglich des Hauptreaktanten. Flash-Chromatographie wird über Merck Kieselgel 60 (230–400 mesh) ausgeführt.
  • Beispiel 1
  • 4-(4-Thiomethylphenyl-5-[(2-(phenyl)amino)pyrimidin-4-yl]-1-(piperidin-4-yl)imidazol
  • [5-(2-Phenylamino-4-pyrimidinyl)-4-(4-fluorphenyl)-1-(4-piperidinyl)imidazol; 500 mg, 1,21 mmol], wie gemäß Beispiel 19 des US-Patents 5,658,903 synthetisiert und Natriumthiomethoxid (254 mg, 3,6 mmol) wurden in DMF gelöst. Das so erhaltene Gemisch wurde für 18 Stunden bei 90°C gerührt. Das meiste DMF wurde im Hochvakuum abgezogen. In Wasser gegossen und mit EtOAc extrahiert. Die Extrakte wurden mit NaHCO3-Lösung, Salzlösung gewaschen, mit Na2SO4 getrocknet und zu einem weißen Feststoff konzentriert. Umkristallisiert aus EtOAc/Hexan (1 : 9), was die Titel-Verbindung (300 mg) ergab. ESP+ (Massen-Spek.) m/z 443 (MH+).
  • Beispiel 2
  • 4-(4-Methylsulfinylphenyl-5-[(2-(phenyl)amino)pyrimidin-4-yl]-1-(piperidin-4-yl)imidazol
  • Das Produkt des vorhergehenden Beispiels (300 mg, 0,68 mmol) wurde in THF gelöst auf –10° abgekühlt und Oxon (417 mg, 0,68 mmol) in Wasser (5 ml) wurde zugetropft (T < 5°C). Das so erhaltene Gemisch wurde über 50 Minuten auf 20°C erwärmt, in ein kräftig gerührtes Gemisch aus 10%iger, wässriger NaOH (50 ml) und EtOAc gegossen, wurde abgetrennt, getrocknet (Na2SO4) und zu einem weißen Feststoff konzentriert. Umkristallisiert aus EtOAc/Hexan (1 : 10), was die Titel-Verbindung (200 mg) ergab. Schmp. = 190–193°C.
  • Referenzbeispiel 1
  • 4-(4-Fluorphenyl-5-[(2-(4-fluorphenyl)amino)pyrimidin-4-yl]-1-(piperidin-4-yl)imidazol
  • a) 4-(4-Fluorphenyl-5-[(2-(4-fluorphenylamino)pyrimidin-4-yl]-1-[(1-t-butoxycarbonyl)piperidin-4-yl]imidazol
  • Verwenden eines Aluminiumamid-Reagenz, wie nach dem Verfahren von Beispiel 15 im US-Patent 5,658,903 synthetisiert, außer dass 3-Bromanilin durch 4-Fluoranilin ersetzt wird, und Umsetzen mit 5-(2-Methylsulfinyl-4-pyrimidinyl)-4-(4-fluorphenyl)-1-[(1-t-butoxycarbonyl)-4-piperidinyl]imidazol [synthetisiert gemäß Beispiel 19(c) des US-Patents 5,658,903,] und Verwenden des allgemeinen Verfahrens, wie vorstehend in Beispiel 15 weiter skizziert, um die Titelverbindung herzustellen.
  • b) 4-(4-Fluorphenyl-5-[(2-(4-fluorphenyl)amino)pyrimidin-4-yl]-1-(piperidin-4-yl)imidazol
  • Das Produkt aus dem vorhergehenden Schritt wurde gemäß Verfahren 19(e) des US-Patents 5,658,903 behandelt, um die Titelverbindung herzustellen. ES + MS m/z = 433 (M+ + H).
  • Beispiel 3
  • 4-(4-Fluorphenyl-5-[(2-(2-fluorphenyl)amino)pyrimidin-4-yl]-1-(piperidin-4-yl)imidazol
  • Die Titelverbindung wurde mit dem allgemeinen, in vorstehendem Beispiel 3(a) & (b) skizzierten Verfahren synthetisiert, wobei jedoch 2-Fluoranilin als die Anilinkomponente ausgewechselt wurde. ES + MS m/z = 433 (M+ + H).
  • Referenzbeispiel 2
  • 4-(4-Fluorphenyl-5-[(2-(4-benzyloxyphenyl)amino)pyrimidin-4-yl]-1-(N-carboethoxypiperidin-4-yl)imidazol
  • Die Titelverbindung wurde mit dem allgemeinen Verfahren, wie gemäß Beispiel 20(c) des US-Patents 5,658,903 skizziert, synthetisiert, wobei jedoch 4-Benzyloxyphenylguanidin als die Guanidinkomponente ausgewechselt wurde. ES + MS m/z = 593 (M+ + H).
  • Beispiel 4
  • 4-(4-Fluorphenyl-5-[(2-(4-methoxyphenyl)amino)pyrimidin-4-yl]-1-(piperidin-4-yl)imidazol
  • Die Titelverbindung wurde mit dem allgemeinen, in Beispiel 3(a) & (b) skizzierten Verfahren synthetisiert, wobei jedoch 4-Methoxyanilin als die Anilinkomponente ausgewechselt wurde. ES + MS m/z = 445 (M+ + H).
  • Beispiel 5
  • 4-(4-Fluorphenyl-5-[(2-(3-methoxyphenyl)amino)pyrimidin-4-yl]-1-(piperidin-4yl)imidazol
  • Die Titelverbindung wurde mit dem allgemeinen, in Beispiel 3(a) & (b) skizzierten Verfahren synthetisiert, wobei jedoch 3-Methoxyanilin als die Anilinkomponente ausgewechselt wurde. ES + MS m/z = 445 (M+ + H).
  • Beispiel 6
  • 4-(4-Fluorphenyl-5-[(2-(2-methoxyphenyl)amino)pyrimidin-4-yl]-1-(piperidin-4-yl)imidazol
  • Die Titelverbindung wurde mit dem allgemeinen, in Beispiel 3(a) & (b) skizzierten Verfahren synthetisiert, wobei jedoch 2-Methoxyanilin als die Anilinkomponente ausgewechselt wurde. ES + MS m/z = 445 (M+ + H).
  • Beispiel 7
  • 4-(4-Fluorphenyl-5-[(2-(3-fluor-2-methylphenyl)amino)pyrimidin-4-yl]-1-(piperidin-4-yl)imidazol
  • Die Titelverbindung wurde mit dem allgemeinen, in Beispiel 3(a) & (b) skizzierten Verfahren synthetisiert, wobei jedoch 3-Fluor-2-methylanilin als die Anilinkomponente ausgewechselt wurde. ES + MS m/z = 447 (M+ + H).
  • Mit Verfahren, analog zu denjenigen, vorstehend für Beispiele 1 bis 7 und Referenzbeispiele 1 und 2 beschrieben, können die folgenden zusätzlichen Verbindungen synthetisiert werden:
    4-(4-Fluorphenyl-5-[(2-(4-fluor-2-methylphenyl)amino)pyrimidin-4-yl]-1-(piperidin-4-yl)imidazol
    4-(4-Fluorphenyl-5-[(2-(5-fluor-2-methylphenyl)amino)pyrimidin-4-yl]-1-(piperidin-4-yl)imidazol,
    4-(4-Fluorphenyl-5-[(2-(4-fluor-2,6-dimethylphenyl)amino)pyrimidin-4-yl]-1-(piperidin-4-yl)imidazol,
    4-(4-Fluorphenyl-5-[(2-(4-fluor-2-chlorphenyl)amino)pyrimidin-4-yl]-1-(piperidin-4-yl)imidazol
    trans-4-(4-Fluorphenyl-5-[(2-(4-fluor-2-methylphenyl)amino)pyrimidin-4-yl]-1-(4-hydroxycyclohexyl)imidazol,
    trans-4-(4-Fluorphenyl-5-[(2-(4-fluorphenyl)amino)pyrimidin-4-yl]-1-(4-hydroxycyclohexyl)imidazol,
    trans-4-(4-Fluorphenyl-5-[(2-(3-fluor-2-methylphenyl)amino)pyrimidin-4-yl]-1-(4-hydroxycyclohexyl)imidazol,
    trans-4-(4-Fluorphenyl-5-[(2-(5-fluor-2-methylphenyl)amino)pyrimidin-4-yl]-1-(4-hydroxycyclohexyl)imidazol,
    trans-4-(4-Fluorphenyl-5-[(2-(4-fluor-2-chlorphenyl)amino)pyrimidin-4-yl]-1-(4-hydroxycyclohexyl)imidazol,
    cis-4-(4-Fluorphenyl-5-[(2-(4-fluor-2-methylphenyl)amino)pyrimidin-4-yl]-1-(4-hydroxycyclohexyl)imidazol,
    cis-4-(4-Fluorphenyl-5-[(2-(4-fluorphenyl)amino)pyrimidin-4-yl]-1-(4-hydroxycyclohexyl)imidazol,
    cis-4-(4-Fluorphenyl-5-[(2-(3-fluor-2-methylphenyl)amino)pyrimidin-4-yl]-1-(4-hydroxycyclohexyl)imidazol,
    cis-4-(4-Fluorphenyl-5-[(2-(5-fluor-2-methylphenyl)amino)pyrimidin-4-yl]-1-(4-hydroxycyclohexyl)imidazol,
    cis-4-(4-Fluorphenyl-5-[(2-(4-fluor-2-chlorphenyl)amino)pyrimidin-4-yl]-1-(4-hydroxycyclohexyl)imidazol,
    trans-4-(4-Fluorphenyl-5-[(2-(4-fluor-2-methylphenyl)amino)pyrimidin-4-yl]-1-(4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)imidazol,
    trans-4-(4-Fluorphenyl-5-[(2-(4-fluorphenyl)amino)pyrimidin-4-yl]-1-(4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)imidazol,
    trans-4-(4-Fluorphenyl-5-[(2-(3-fluor-2-methylphenyl)amino)pyrimidin-4-yl]-1-(4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)imidazol,
    trans-4-(4-Fluorphenyl-5-[(2-(5-fluor-2-methylphenyl)amino)pyrimidin-4-yl]-1-(4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)imidazol,
    trans-4-(4-Fluorphenyl-5-[(2-(4-fluor-2-chlorphenyl)amino)pyrimidin-4-yl]-1-(4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)imidazol,
    cis-4-(4-Fluorphenyl-5-[(2-(4-fluor-2-methylphenyl)amino)pyrimidin-4-yl]-1-(4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)imidazol,
    cis-4-(4-Fluorphenyl-5-[(2-(4-fluorphenyl)amino)pyrimidin-4-yl]-14-hydroxy-4-methylcyclohexyl)imidazol,
    cis-4-(4-Fluorphenyl-5-[(2-(3-fluor-2-methylphenyl)amino)pyrimidin-4-yl]-1-(4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)imidazol,
    cis-4-(4-Fluorphenyl-5-[(2-(5-fluor-2-methylphenyl)amino)pyrimidin-4-yl]-1-(4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)imidazol,
    cis-4-(4-Fluorphenyl-5-[(2-(4-fluor-2-chlorphenyl)amino)pyrimidin-4-yl]-1-(4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)imidazol.
    trans-4-(4-Fluorphenyl-5-[(2-(5-fluor-2-methylphenyl)amino)pyrimidin-4-yl]-1-(4-hydroxycyclohexyl)imidazol,
    trans-4-(4-Fluorphenyl-5-[(2-(4-fluor-2-chlorphenyl)amino)pyrimidin-4-yl]-1-(4-hydroxycyclohexyl)imidazol,
    cis-4-(4-Fluorphenyl-5-[(2-(4-fluor-2-methylphenyl)amino)pyrimidin-4-yl]-1-(4-hydroxycyclohexyl)imidazol,
    cis-4-(4-Fluorphenyl-5-[(2-(4-fluorphenyl)amino)pyrimidin-4-yl]-1-(4-hydroxycyclohexyl)imidazol
    cis-4-(4-Fluorophenyl-5-[(2-(3-fluor-2-methylphenyl)amino)pyrimidin-4-yl]-1-(4-hydroxycyclohexyl)imidazol,
    cis-4-(4-Fluorphenyl-5-[(2-(5-fluor-2-methylphenyl)amino)pyrimidin-4-yl]-1-(4-hydroxycyclohexyl)imidazol,
    cis-4-(4-Fluorphenyl-5-[(2-(4-fluor-2-chlorphenyl)amino)pyrimidin-4-yl]-1-(4-hydroxycyclohexyl)imidazol,
    trans-4-(4-Fluorphenyl-5-[(2-(4-fluor-2-methylphenyl)amino)pyrimidin-4-yl]-1-(4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)imidazol,
    trans-4-(4-Fluorphenyl-5-[(2-(4-fluorphenyl)amino)pyrimidin-4-yl]-1-(4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)imidazol,
    trans-4-(4-Fluorphenyl-5-[(2-(3-fluor-2-methylphenyl)amino)pyrimidin-4-yl]-1-(4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)imidazol,
    trans-4-(4-Fluorphenyl-5-[(2-(5-fluor-2-methylphenyl)amino)pyrimidin-4-yl]-1-(4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)imidazol,
    trans-4-(4-Fluorphenyl-5-[(2-(4-fluor-2-chlorphenyl)amino)pyrimidin-4-yl]-1-(4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)imidazol,
    cis-4-(4-Fluorphenyl-5-[(2-(4-fluor-2-methylphenyl)amino)pyrimidin-4-yl]-1-(4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)imidazol,
    cis-4-(4-Fluorphenyl-5-[(2-(4-fluorphenyl)amino)pyrimidin-4-yl]-14-hydroxy-4-methylcyclohexyl)imidazol,
    cis-4-(4-Fluorphenyl-5-[(2-(3-fluor-2-methylphenyl)amino)pyrimidin-4-yl]-1-(4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)imidazol,
    cis-4-(4-Fluorphenyl-5-[(2-(5-fluor-2-methylphenyl)amino)pyrimidin-4-yl]-1-(4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)imidazol,
    cis-4-(4-Fluorphenyl-5-[(2-(4-fluor-2-chlorphenyl)amino)pyrimidin-4-yl]-1-(4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)imidazol.

Claims (7)

  1. Verbindung, ausgewählt aus: 4-(4-Fluorphenyl)-5-[(2-(4-fluor-2-methylphenyl)amino)pyrimidin-4-yl]-1-(piperidin-4-yl)imidazol; 4-(4-Fluorphenyl)-5-[(2-(5-fluor-2-methylphenyl)amino)pyrimidin-4-yl]-1-(piperidin-4-yl)imidazol; 4-(4-Fluorphenyl)-5-[(2-(4-fluor-2,6-dimethylphenyl)amino)pyrimidin-4-yl]-1-(piperidin-4-yl)imidazol; 4-(4-Fluorphenyl)-5-[(2-(4-fluor-2-chlorphenyl)amino)pyrimidin-4-yl]-1-(piperidin-4-yl)imidazol; trans-4-(4-Fluorphenyl)-5-[(2-(4-fluor-2-methylphenyl)amino)pyrimidin-4-yl]-1-(4-hydroxycyclohexyl)imidazol; trans-4-(4-Fluorphenyl)-5-[(2-(4-fluorphenyl)amino)pyrimidin-4-yl]-1-(4-hydroxycyclohexyl)imidazol; trans-4-(4-Fluorphenyl)-5-[(2-(3-fluor-2-methylphenyl)amino)pyrimidin-4-yl]-1-(4-hydroxycyclohexyl)imidazol; trans-4-(4-Fluorphenyl)-5-[(2-(5-fluor-2-methylphenyl)amino)pyrimidin-4-yl]-1-(4-hydroxycyclohexyl)imidazol; trans-4-(4-Fluorphenyl)-5-[(2-(4-fluor-2-chlorphenyl)amino)pyrimidin-4-yl]-1-(4-hydroxycyclohexyl)imidazol; cis-4-(4-Fluorphenyl)-5-[(2-(4-fluor-2-methylphenyl)amino)pyrimidin-4-yl]-1-(4-hydroxycyclohexyl)imidazol; cis-4-(4-Fluorphenyl)-5-[(2-(4-fluorphenyl)amino)pyrimidin-4-yl]-1-(4-hydroxycyclohexyl)imidazol; cis-4-(4-Fluorophenyl)-5-[(2-(3-fluor-2-methylphenyl)amino)pyrimidin-4-yl]-1-(4-hydroxycyclohexyl)imidazol; cis-4-(4-Fluorphenyl)-5-[(2-(5-fluor-2-methylphenyl)amino)pyrimidin-4-yl]-1-(4-hydroxycyclohexyl)imidazol; cis-4-(4-Fluorphenyl)-5-[(2-(4-fluor-2-chlorphenyl)amino)pyrimidin-4-yl]-1-(4-hydroxycyclohexyl)imidazol; trans-4-(4-Fluorphenyl)-5-[(2-(4-fluor-2-methylphenyl)amino)pyrimidin-4-yl]-1-(4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)imidazol; trans-4-(4-Fluorphenyl)-5-[(2-(4-fluorphenyl)amino)pyrimidin-4-yl]-1-(4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)imidazol; trans-4-(4-Fluorphenyl)-5-[(2-(3-fluor-2-methylphenyl)amino)pyrimidin-4-yl]-1-(4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)imidazol; trans-4-(4-Fluorphenyl)-5-[(2-(5-fluor-2-methylphenyl)amino)pyrimidin-4-yl]-1-(4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)imidazol; trans-4-(4-Fluorphenyl)-5-[(2-(4-fluor-2-chlorphenyl)amino)pyrimidin-4-yl]-1-(4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)imidazol; cis-4-(4-Fluorphenyl)-5-[(2-(4-fluor-2-methylphenyl)amino)pyrimidin-4-yl]-1-(4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)imidazol; cis-4-(4-Fluorphenyl)-5-[(2-(4-fluorphenyl)amino)pyrimidin-4-yl]-14-hydroxy-4-methylcyclohexyl)imidazol; cis-4-(4-Fluorphenyl)-5-[(2-(3-fluor-2-methylphenyl)amino)pyrimidin-4-yl]-1-(4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)imidazol; cis-4-(4-Fluorphenyl)-5-[(2-(5-fluor-2-methylphenyl)amino)pyrimidin-4-yl]-1-(4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)imidazol; cis-4-(4-Fluorphenyl)-5-[(2-(4-fluor-2-chlorphenyl)amino)pyrimidin-4-yl]-1-(4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)imidazol; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  2. Verbindung, ausgewählt aus: 4-(4-Thiomethylphenyl)-5-[(2-(phenyl)amino)pyrimidin-4-yl]-1-(1-ethoxycarbonylpiperidin-4-yl)imidazol; 4-(4-Thiomethylphenyl)-5-[(2-(phenyl)amino)pyrimidin-4-yl]-1-(piperidin-4-yl)imidazol; 4-(4-Methylsulfinylphenyl)-5-[(2-(phenyl)amino)pyrimidin-4-yl]-1-(piperidin-4-yl)imidazol; 4-(4-Fluorphenyl)-5-[(2-(2-fluorphenyl)amino)pyrimidin-4-yl]-1-(piperidin-4-yl)imidazol; 4-(4-Fluorphenyl)-5-[(2-(3-benzyloxyphenyl)amino)pyrimidin-4-yl]-1-(1-ethoxycarbonylpiperidin-4-yl); 4-(4-Fluorphenyl)-5-[(2-(4-methoxyphenyl)amino)pyrimidin-4-yl]-1-(piperidin-4-yl)imidazol; 4-(4-Fluorphenyl)-5-[(2-(3-methoxyphenyl)amino)pyrimidin-4-yl]-1-(piperidin-4-yl)imidazol; 4-(4-Fluorphenyl)-5-[(2-(2-methoxyphenyl)amino)pyrimidin-4-yl]-1-(piperidin-4-yl)imidazol; 4-(4-Fluorphenyl)-5-[(2-(3-fluor-2-methylphenyl)amino)pyrimidin-4-yl]-1-(piperidin-4-yl)imidazol; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  3. Arzneimittel, umfassend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel.
  4. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer CSBP/RK/p38 Kinase-vermittelten Krankheit bei einem Säuger.
  5. Verwendung gemäß Anspruch 4, wobei die CSBP/RK/p38 Kinase-vermittelte Krankheit Psoriasisarthritis, Reiter-Krankheit, rheumatoide Arthritis, Gicht, traumatische Arthritis, Rötelnarthritis, akute Synovitis, rheumatoide Spondylitis, Osteoarthritis, Gichtarthritis oder andere arthritische Beschwerden; Sepsis, septischer Schock, endotoxischer Schock, gramnegative Sepsis oder toxisches Schocksyndrom; Alzheimer-Krankeit, Schlaganfall, Neurotrauma, CNS-Verletzung, Reperfusionsverletzung, Restenose, kardiale und renale Reperfusionsverletzung, Thrombose oder Glomerulonephritis; Asthma, Schocklunge, chronische pulmonale Entzündungskrankheit, Silikose oder pulmonale Sarkoidose; Knochenresorptionskrankheit oder Osteoporose; Diabetes, Transplantat-Wirt-Reaktion oder Allotransplantatabstoßung; entzündliche Darmerkrankung, Morbus Crohn, Colitis Ulcerosa, Multiple Sklerose, Muskeldegeneration, Ekzem, Kontaktdermatitis, Psoriasis, Pyresis, Sonnenbrand, Konjunktivitis oder zerebrale Malaria ist.
  6. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Entzündung bei einem Säuger.
  7. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Osteoporose.
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