KR20080049130A - 세포 증식 억제 활성을 갖는 이미다조 [1,2-a] 피리딘 - Google Patents

세포 증식 억제 활성을 갖는 이미다조 [1,2-a] 피리딘 Download PDF

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아스트라제네카 아베
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Abstract

본 발명은 세포 주기 억제 활성을 갖는 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
[화학식 I]

Description

세포 증식 억제 활성을 갖는 이미다조 [1,2-A] 피리딘{IMIDAZO [1,2-A] PYRIDINE HAVING ANTI-CELL-PROLIFERATION ACTIVITY}
본 발명은 세포 주기 억제 활성을 가져서 세포 증식 억제(예, 항암) 활성에 유용하고 인간체 또는 동물체의 치료 방법에 유용한 피리미딘 유도체, 또는 이의 약학적 허용 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 피리미딘 유도체의 제조 방법, 상기를 포함하는 약학 조성물 및 온혈 동물, 예컨대 인간에서 세포 증식 방지 효과를 생성시키는데 사용하는 약제의 제조에서의 이의 용도에 관한 것이다.
세포 주기는 세포의 생존, 조절 및 증식에 기본적이며 적시에 규칙적인 방식으로 각 단계가 진행되도록 고도로 조절된다. 세포 주기를 통한 세포의 진행은 사이클린 의존 키나아제(CDK) 패밀리의 여러 구성원들의 순차적 활성화 및 탈활성화에 기인한다. CDK의 활성화는 사이클린으로 명명되는 세포내 단백질 패밀리와의 상호작용에 따라 달라진다. 사이클린은 CDK에 결합하며, 이러한 회합은 세포내 CDK 활성에 중요하다. 상이한 사이클린들은 세포 주기를 통한 진행을 위해 올바른 순서로 CDK의 활성화 및 불활성화가 발생하도록 세포 주기의 상이한 시점에서 발현하고 분해된다.
또한, CDK는 수많은 종양유전자 신호 전달 경로의 하류인 것으로 여겨진다. 사이클린의 상향조절 및/또는 내생적 억제제의 결실에 의한 CDK 활성의 조절이상(deregulation)은 미토겐계 신호 전달 경로와 종양 세포의 증식의 중요한 축인 것으로 보인다.
따라서, 세포 주기 키나아제의 억제제, 특히 CDK1, CDK2, CDK4 및 CDK6의 억제제(각각 G2/M, G1/S-S-G2/M 및 G1-S 기에서 작동함)가 포유동물 암 세포의 성장 등의 세포 증식의 활성 억제제로서 가치가 있음이 인식되고 있다.
종양 세포는 또한 항 세포자멸(anti-apoptotic) 단백질의 적당한 농도를 유지하고 종양 세포의 생존을 보장하는 RNA 중합효소 II의 연속적인 전사 활성에 따라 상당히 달라지는 것으로 생각된다. 특히 CDK1, CDK7, CDK8 및 CDK9는 단백질의 C 말단 도메인의 인산화를 통해 RNA 중합효소 II의 활성을 조절하는 것으로 공지되어 있다. 따라서, 상기 CDK의 억제제를 통한 RNA 중합효소 II 활성의 억제는 종양 세포에서 전 세포자멸(pro-apoptotic) 효과에 기여할 수 있다.
세포 주기 키나아제의 억제는 비정상 세포 주기 및 세포 증식, 예컨대 암(고형 종양 및 백혈병), 섬유증식성(fibroproliferative) 및 분화성 질병, 건선, 류마티스 관절염, 카포시 육종, 혈관종, 급성 및 만성 신장병증, 죽종, 아테롬성동맥경화증, 동맥 재협착증, 자가면역 질환, 급성 및 만성 염증, 골 질환 및 망막 혈관 증식을 동반한 안질환과 관련된 병태의 치료에 효과가 있을 것으로 예상된다.
WO 01/14375는 세포 주기 키나아제의 효과를 억제하는 특정 이미다조피리딘을 기술하고 있다. WO 02/66480는 GSK3 관련 질환의 치료에 유용한 특정 이미다조 피리딘을 기술하고 있다. 본 발명은 신규한 군의 이미다조피리딘이 세포 주기 키나아제, 특히 CDK2의 효과를 억제하며 따라서 세포 증식 억제 특성을 보유한다는 발견에 기초를 두고 있다. 본 발명의 화합물은 상기 출원에 특별히 개시되어 있지 않으며, 본 발명자들은 이러한 화합물이 인간과 같은 온혈동물에 생체내 투여에 특히 적당하도록 하는, (특히, CDK2를 억제하는 화합물로서의) 1 이상의 약리학적 활성 및/또는 약물 동력학적, 효능적, 대사적 및 독소적 프로파일의 측면에서 유리한 특성을 보유할 수 있음을 확인하였다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 이의 약학적 허용 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르를 제공한다:
Figure 112008028565716-PCT00001
상기 식에서,
R 1 은 할로, 아미노, C1-3알킬, C1-3알콕시, N-(C1-3알킬)아미노, N,N-(C1-3알킬)2아미노 및 경우에 따라 추가의 질소, 산소 또는 황 원자를 포함하는 질소 연결된 4원-7원 포화 고리에서 선택하고;
m은 0-4이고; 이때 R1의 값은 동일하거나 상이할 수 있고;
R 2 는 수소, 할로, 아미노, C1-3알킬 및 C1-3알콕시에서 선택하고;
R 3 은 수소 또는 할로이고;
R 4 는 수소, 에티닐, 할로, 시아노, 히드록시, 아미노, 메실, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 메틸, 에틸 또는 메톡시이고;
고리 A는 경우에 따라 추가의 질소, 산소 또는 황 원자를 포함하는 질소 연결된 4원-7원 포화 고리이고; 이때 상기 고리가 추가의 질소 원자를 포함하는 경우 질소는 R6에 의해 임의 치환될 수 있고;
R 5 는 탄소 상의 치환기이고 할로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 설파모일, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알카노일, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, C1-6알킬S(0)a(a는 0 내지 2임), C1-6알콕시카르보닐, N-(C1-6알킬)설파모일 및 N,N-(C1-6알킬)2설파모일에서 선택하고; 이때 R5는 독립적으로 1 이상의 R7에 의해 탄소 상에서 임의 치환될 수 있거나; 또는 R5는 -NHR8, -NR9R10 또는 -O-R11이고;
n은 0-4이고; 이때 R5의 값은 동일하거나 상이할 수 있고;
R 6 은 C1-6알킬, C1-6알카노일, C1-6알킬설포닐, C1-6알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1-6알킬)카르바모일 및 N,N-(C1-6알킬)카르바모일에서 선택하고; 이때 R6은 1 이상의 R12에 의해 탄소 상에서 임의 치환될 수 있고;
R 8 , R 9 , R 10 R 11 은 독립적으로 C1-4알킬, C1-4알카노일, C1-4알킬설포닐, C2-4알케닐설포닐, C2-4알키닐설포닐, C1-4알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)카르바모일, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴에서 선택하고; 이때 R8, R9, R10 및 R11은 독립적으로 R13에서 선택한 기에 의해 탄소 상에서 임의 치환될 수 있고; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 포함하는 경우 질소는 R14에 의해 임의 치환될 수 있고;
R 13 은 할로, 시아노, 히드록시, 아미노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-3알킬 및 C1-3알콕시에서 선택하고;
R 14 는 C1-3알킬, C1-3알카노일, C1-3알킬설포닐, C1-3알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1-3알킬)카르바모일 및 N,N-(C1-3알킬)카르바모일에서 선택하며;
R 7 R 12 는 독립적으로 할로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 트리 플루오로메틸, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 설파모일, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 아세틸, 아세톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, 아세틸아미노, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일, N-메틸-N-에틸카르바모일, 메틸티오, 에틸티오, 메틸설피닐, 에틸설피닐, 메실, 에틸설포닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, N-메틸설파모일, N-에틸설파모일, N,N-디메틸설파모일, N,N-디에틸설파모일 및 N-메틸-N-에틸설파모일에서 선택한다.
본원에서, 용어 "알킬"은 직쇄 및 분지쇄 알킬기를 포함하나 "프로필"과 같은 개별 알킬기를 언급하는 경우에는 직쇄형으로만 특정한 것이다. 예를 들어, "C1-6알킬" 및 "C1-4알킬"은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 t-부틸을 포함한다. "C1-3알킬"은 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필을 포함한다. 하지만, '프로필'과 같은 개별 알킬기를 언급하는 경우에는 직쇄형으로만 특정한 것이고, '이소프로필'과 같은 개별 분지쇄 알킬기를 언급하는 경우에는 분지쇄형으로만 특정한 것이다. 유사한 규정을 다른 라디칼에도 적용한다. 용어 "할로"란 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 의미한다.
임의의 치환기들이 "1 이상"의 기에서 선택되는 경우, 이러한 정의는 하나의 특정 기에서 선택되거나 또는 2 이상의 특정 기에서 선택되는 치환기를 모두 포함하는 것으로 해석한다.
"헤테로시클릴"은 포화, 부분 포화 또는 불포화된, 4∼12개의 원자를 포함하 는 단환식 또는 이환식 고리이며, 여기서 1 이상의 원자는 달리 언급되지 않는 한 탄소 또는 질소와 결합될 수 있는 질소, 황 또는 산소에서 선택되고, 이때 -CH2- 기는 -C(O)-에 의해 임의 치환될 수 있으며, 고리 질소 원자는 C1-6알킬기를 임의로 가지고 4차 화합물 또는 고리 질소를 형성할 수 있고/있거나 황 원자는 임의로 산화되어 N-옥사이드 및/또는 S-옥사이드를 형성할 수 있다. 용어 "헤테로시클릴"의 예 및 적당한 값은 모르폴리노, 피페리딜, 피리딜, 피라닐, 피롤릴, 이소티아졸릴, 인돌릴, 퀴놀릴, 티에닐, 1,3-벤조디옥솔릴, 티아디아졸릴, 피페라지닐, 티아졸리디닐, 피롤리디닐, 티오모르폴리노, 피롤리닐, 호모피페라지닐, 3,5-디옥사피페리디닐, 테트라히드로피라닐, 이미다졸릴, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 이속사졸릴, N-메틸피롤릴, 4-피리돈, 1-이소퀴놀온, 2-피롤리돈, 4-티아졸리돈, 피리딘-N-옥사이드 및 퀴놀린-N-옥사이드이다. 본 발명의 한 측면에 있어서, "헤테로시클릴"은 포화, 부분 포화 또는 불포화된 5 또는 6개의 원자를 포함하는 단환식 또는 이환식 고리이며, 여기서 1 이상의 원자는 달리 언급되지 않는 한 탄소 또는 질소로 결합될 수 있는 질소, 황 또는 산소에서 선택되고, -CH2-기는 -C(O)-에 의해 임의 치환될 수 있으며 고리 황 원자는 임의로 산화되어 S-옥사이드를 형성할 수 있다.
"카르보시클릴"은 포화, 부분 포화 또는 불포화된, 3∼12개의 원자를 포함하는 단환식 또는 이환식 탄소 고리이고; 여기서 -CH2-기는 -C(O)-에 의해 임의 치환될 수 있다. 특히 "카르보시클릴"은 5 또는 6개의 원자를 포함하는 단환식 고리 또 는 9 또는 10개의 원자를 포함하는 이환식 고리이다. "카르복시클릴"의 적당한 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 1-옥소시클로펜틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 페닐, 나프틸, 테트라리닐, 인다닐 또는 1-옥소인다닐을 포함한다.
"경우에 따라 추가의 질소, 산소 또는 황 원자를 포함하는 질소 연결된 4원-7원 포화 고리"는 고리에 포함된 질소 원자를 통해 화학식 I에 연결된 4∼7개의 원자를 포함하는 포화 단환식 고리이고, 이 고리는 경우에 따라 질소, 황 또는 산소에서 선택된 추가의 헤테로원자를 포함하며, 이때 -CH2-기는 -C(O)-에 의해 임의 치환될 수 있고, 임의의 황 원자는 임의 산화되어 S-옥소이드를 형성할 수 있다. "경우에 따라 추가의 질소, 산소 또는 황 원자를 포함하는 질소 연결된 5원 또는 6원 포화 고리"는 "경우에 따라 추가의 질소, 산소 또는 황 원자를 포함하는 질소 연결된 4원-7원 포화 고리"로서 정의되나 이때 고리는 5 또는 6개의 원자만을 갖는다. "경우에 따라 추가의 질소, 산소 또는 황 원자를 포함하는 질소 연결된 4원-7원 포화 고리"의 적당한 값은 피페리디닐, 모르폴리노, 피롤리디노 및 피페라지닐을 포함한다. 추가의 적당한 예는 호모피페라지닐이다.
"C1-6알콕시카르보닐" 및 "C1-4알콕시카르보닐"의 예는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n-부톡시카르보닐 및 t-부톡시카르보닐을 포함한다. "C1-3알콕시카르보닐"의 예는 메톡시카르보닐 및 에톡시카르보닐을 포함한다. "C1-3알콕시"의 예는 메 톡시, 에톡시 및 프로폭시를 포함한다. "a가 0∼2인 경우, C1-6알킬S(O)a"의 예는 메틸티오, 에틸티오, 메틸설피닐, 에틸설피닐, 메실 및 에틸설포닐을 포함한다. "C1-6알카노일", "C1-4알카노일" 및 "C1-3알카노일"의 예는 프로피오닐 및 아세틸을 포함한다. "C2-6알케닐"의 예는 비닐, 알릴 및 1-프로페닐이다. "C2-6알키닐"의 예는 에티닐, 1-프로피닐 및 2-프로피닐이다. "N-(C1-6알킬)설파모일"의 예는 N-(메틸)설파모일 및 N-(에틸)설파모일이다. "N,N-(C1-6알킬)2설파모일"의 예는 N,N-(디메틸)설파모일 및 N-(메틸)-N-(에틸)설파모일이다. "N-(C1-6알킬)카르바모일", "N-(C1-4알킬)카르바모일" 및 "N-(C1-3알킬)카르바모일"의 예는 메틸아미노카르보닐 및 에틸아미노카르보닐이다. "N,N-(C1-6알킬)2카르바모일", "N,N-(C1-4알킬)2카르바모일" 및 "N,N-(C1-3알킬)2카르바모일"의 예는 디메틸아미노카르보닐 및 메틸에틸아미노카르보닐이다. "C1-4알킬설포닐"의 예는 메틸설포닐, 이소프로필설포닐 및 t-부틸설포닐을 포함한다. "C1-3알킬설포닐"의 예는 메틸설포닐 및 이소프로필설포닐을 포함한다. "C1-4알케닐설포닐"의 예는 에테닐설포닐 및 알릴설포닐을 포함한다. "C1-4알키닐설포닐"의 예는 에티닐설포닐 및 프로피닐설포닐을 포함한다. "N-(C1-3알킬)아미노"의 예는 메틸아미노 및 에틸아미노를 포함한다. "N,N-(C1-3알킬)2아미노"의 예는 메틸에틸아미노 및 디메틸아미노를 포함한다.
본 발명의 화합물의 적당한 약학적 허용 염은, 예를 들어 충분히 염기성인, 본 발명의 화합물의 산 부가 염, 예를 들어 무기산 또는 유기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 트리플루오로아세트산, 구연산 또는 말레산과의 산 부가 염이다. 또한, 충분히 산성인 본 발명의 화합물의 약학적 허용 염은 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨 또는 칼륨 염, 알칼리 토금속 염, 예를 들어 칼슘 또는 마그네슘 염, 암모늄 염 또는 생리학적 허용 양이온을 제공하는 유기 염기를 갖는 염, 예컨대 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 피페리딘, 모르폴린 또는 트리스-(2-히드록시에틸)아민을 갖는 염이다.
카르복시기 또는 히드록시기를 포함하는 화학식 I의 화합물의 생체내 가수분해 가능한 에스테르는, 예를 들어 인간체 또는 동물체 내에서 가수분해되어 모 산 또는 알콜을 생성하는 약학적 허용 에스테르이다. 카르복시를 위한 적당한 약학적 허용 에스테르는 C1-6알콕시메틸 에스테르, 예컨대 메톡시메틸, C1-6알카노일옥시메틸 에스테르, 예컨대 피발로일옥시메틸, 프탈리딜 에스테르, C3-8시클로알콕시카르보닐옥시C1-6알킬 에스테르, 예를 들어 1-시클로헥실카르보닐옥시에틸; 1,3-디옥솔렌-2-오닐메틸 에스테르, 예컨대 5-메틸-1,3-디옥솔렌-2-오닐메틸; 및 C1-6알콕시카르보닐옥시에틸 에스테르, 예컨대 1-메톡시카르보닐옥시 에틸을 포함하고 본 발명의 화합물 중 임의의 카르복시기에서 형성될 수 있다.
히드록시기를 포함하는 화학식 I의 화합물의 생체내 가수분해 가능한 에스테르는 무기 에스테르, 예컨대 포스페이트 에스테르 및 α-아실옥시알킬 에테르 및 에스테르의 생체내 가수분해의 결과로서 분해되어 모 히드록시기를 생성하는 관련 화합물이 포함된다. α-아실옥시알킬 에테르는 아세톡시메톡시 및 2,2-디메틸프로피오닐옥시-메톡시를 포함한다. 히드록시를 위한 생체내 가수분해 가능한 에스테르 형성 기의 선택에는 알카노일, 벤조일, 페닐아세틸 및 치환된 벤조일 및 페닐아세틸, 알콕시카르보닐 (알킬 카르보네이트 에스테르 생성), 디알킬카르바모일 및 N-(디알킬아미노에틸)-N-알킬카르바모일 (카르바메이트 생성), 디알킬아미노아세틸 및 카르복시아세틸이 포함된다. 벤조일 상의 치환기의 예에는, 고리 질소 원자에서 메틸렌기를 통해 벤조일 고리의 3 위치 또는 4 위치로 연결된 모르폴리노 및 피페라지노가 포함된다.
화학식 I의 일부 화합물들은 키랄 중심 및/또는 기하학적인 이성질체 중심(E-이성질체 및 Z-이성질체)을 가질 수 있으며, 본 발명은 CDK 억제 활성을 보유하는 모든 이러한 광학적, 부분입체이성질체 및 기하학적 이성질체를 포함하는 것으로 이해될 것이다.
본 발명은 CDK 억제 활성을 보유하는 화학식 I의 화합물의 모든 호변체 형태에 관한 것이다.
또한, 화학식 I의 특정 화합물이, 예를 들어 수화된 형태와 같은 용매화된 형태 및 비용매화된 형태로 존재할 수 있음이 이해될 것이다. 본 발명은 CDK 억제 활성을 보유하는 모든 이러한 용매화된 형태를 포함함이 이해될 것이다.
가변기들의 특정 값은 하기와 같다. 이러한 값은, 적절한 경우, 상기 또는 하기에 정의된 임의의 정의, 청구항 또는 구체예로 사용할 수 있다.
m은 0이다.
R2는 수소 또는 C1-3알킬에서 선택한다.
R2는 수소 또는 메틸에서 선택한다.
R2는 메틸이다.
R2는 수소이다.
R3은 수소이다.
R3은 할로이다.
R3은 플루오로이다.
R4는 수소, 할로 또는 메틸이다.
R4는 수소, 플루오로 또는 메틸이다.
고리 A는 경우에 따라 추가의 질소 또는 산소 원자를 포함하는 질소 연결된 5-7원 포화 고리이고; 이때 상기 고리가 추가의 질소 원자를 포함하는 경우 질소는 R6에 의해 임의 치환될 수 있고; 여기서 R6은 C1-6알킬이다.
고리 A는 경우에 따라 추가의 질소 또는 산소 원자를 포함하는 질소 연결된 5원 또는 6원 포화 고리이고; 이때 상기 고리가 추가의 질소 원자를 포함하는 경우 질소는 R6에 의해 임의 치환될 수 있고; 여기서 R6은 C1-6알킬이다.
고리 A는 피롤리딘-1-일, 피페라진-1-일, 호모피페라진-1-일 또는 모르폴리노이고; 이때 상기 피페라진-1-일 또는 호모피페라진-1-일은 R6에 의해 질소 상에 임의 치환될 수 있고; 여기서 R6은 메틸 또는 이소프로필이다.
고리 A는 피롤리딘-1-일, 피페라진-1-일 또는 모르폴리노이고; 이때 상기 피페라진-1-일은 R6에 의해 질소 상에 임의 치환될 수 있고; 여기서 R6은 메틸이다.
고리 A는 피롤리딘-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 4-메틸호모피페라진-1-일 또는 4-이소프로필호모피페라진-1-일 또는 모르폴리노이다.
고리 A는 피롤리딘-1-일, 4-메틸피페라진-1-일 또는 모르폴리노이다.
R5는 탄소 상의 치환기이고 -NR9R10에서 선택하고; 여기서 R9 및 R10은 독립적으로 C1-4알킬에서 선택한다.
R5는 탄소 상의 치환기이고 -NR9R10에서 선택하고; 여기서 R9 및 R10은 독립적으로 메틸에서 선택한다.
R5는 탄소 상의 치환기이고 디메틸아미노이다.
n은 0이다.
n은 1이다.
n은 0 또는 1이다.
따라서, 본 발명의 추가 측면에 있어서는, (상기 표시된) 화학식 I의 화합물, 이의 약학적 허용 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르를 제공한다:
m은 O이고;
R2는 수소 또는 C1-3알킬에서 선택하고;
R3은 수소이고;
R4는 수소, 할로 또는 메틸이며;
고리 A는 경우에 따라 추가의 질소 또는 산소 원자를 포함하는 질소 연결된 5-7원 포화 고리이고; 이때 상기 고리가 추가의 질소 원자를 포함하는 경우 질소는 R6에 의해 임의 치환될 수 있고; 여기서 R6은 C1-6알킬이다.
R5는 탄소 상의 치환기이고 -NR9R10에서 선택하고; 여기서 R9 및 R10은 독립적으로 C1-4알킬에서 선택하며;
n은 0 또는 1이다.
따라서, 본 발명의 추가 측면에 있어서는, (상기 표시된) 화학식 I의 화합물, 이의 약학적 허용 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르를 제공한다:
m은 O이고;
R2는 수소이고;
R3은 수소이고;
R4는 수소, 할로 또는 메틸이며;
고리 A는 경우에 따라 추가의 질소 또는 산소 원자를 포함하는 질소 연결된 5원 또는 6원 포화 고리이고; 이때 상기 고리가 추가의 질소 원자를 포함하는 경우 질소는 R6에 의해 임의 치환될 수 있고; 여기서 R6은 C1-6알킬이고;
R5는 탄소 상의 치환기이고 -NR9R10에서 선택하고; 여기서 R9 및 R10은 독립적으로 C1-4알킬에서 선택하며;
n은 O 또는 1이다.
따라서, 본 발명의 추가 측면에 있어서는, (상기 표시된) 화학식 I의 화합물, 이의 약학적 허용 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르를 제공한다:
m은 0이고;
R2는 수소 또는 메틸에서 선택하고;
R3은 수소이고;
R4는 수소, 플루오로 또는 메틸이고;
고리 A는 피롤리딘-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 4-메틸호모피페라진-1-일 또는 4-이소프로필호모피페라진-1-일 또는 모르폴리노이고;
R5는 탄소 상의 치환기이고 디메틸아미노이며;
n은 0 또는 1이다.
따라서, 본 발명의 추가 측면에 있어서는, (상기 표시된) 화학식 I의 화합물, 이의 약학적 허용 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르를 제공한다:
m은 0이고;
R2는 수소이고;
R3은 수소이고;
R4는 수소, 플루오로 또는 메틸이고;
고리 A는 피롤리딘-1-일, 4-메틸피페라진-1-일 또는 모르폴리노이고;
R5는 탄소 상의 치환기이고 디메틸아미노이며;
n은 0 또는 1이다.
본 발명의 추가 측면에 있어서, 본 발명의 바람직한 화합물은 실시예 중 어느 하나이거나 또는 이의 약학적 허용 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르이다.
본 발명의 바람직한 측면은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 측면은:
단계 a) 하기 화학식 II의 피리미딘과 하기 화학식 III의 아닐린을 반응시키 는 단계;
또는
단계 b) 하기 화학식 IV의 화합물과 하기 화학식 V의 화합물을 반응시키는 단계;
또는
단계 c) 하기 화학식 VI의 산 또는 이의 활성화된 산 유도체와 하기 화학식 VII의 아민을 반응시키는 단계;
또는
단계 d) 화학식 I의 화합물의 경우, 하기 화학식 VIII의 피리미딘과 하기 화학식 IX의 화합물을 반응시키는 단계를 포함하고;
이후 필요한 경우,
i) 화학식 I의 화합물을 화학식 I의 또다른 화합물로 전환시키는 단계;
ii) 임의의 보호기를 제거하는 단계;
iii) 약학적 허용 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르를 형성하는 단계를 포함하는 화학식 I의 화합물, 이의 약학적 허용 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르의 제조 방법(여기서, 가변기들은 언급하지 않는 한 화학식 I에 정의된 바와 같음)을 제공한다:
Figure 112008028565716-PCT00002
(화학식 II에서, L은 치환가능한 기임);
Figure 112008028565716-PCT00003
Figure 112008028565716-PCT00004
Figure 112008028565716-PCT00005
(화학식 V에서, T는 O 또는 S이고; Rx는 동일하거나 상이할 수 있고 C1-6알킬에서 선택함);
Figure 112008028565716-PCT00006
Figure 112008028565716-PCT00007
Figure 112008028565716-PCT00008
Figure 112008028565716-PCT00009
(화학식 IX에서, Y는 치환가능한 기임).
L은 치환가능한 기이고, L을 위한 적당한 값은, 예를 들어 할로게노 또는 설포닐옥시 기, 예컨대 클로로, 브로모, 메탄설포닐옥시 또는 톨루엔-4-설포닐옥시 기이다.
Y는 치환가능한 기이고, Y를 위한 적당한 값은, 예를 들어 할로게노 또는 설포닐옥시 기, 예컨대 브로모, 요오도 또는 트리플루오로메탄설포닐옥시 기이다. 바람직하게는 Y는 요오도이다.
상기 반응들을 위한 구체적인 반응 조건들은 다음과 같다.
방법 a)
i) 적당한 용매, 예를 들어 케톤, 예컨대 아세톤 또는 알콜, 예를 들어 에탄올 또는 부탄올 또는 방향족 탄화수소, 예컨대 톨루엔 또는 N-메틸 피롤리딘의 존재 하에, 경우에 따라 적당한 산, 예를 들어 무기산, 예컨대 염산 또는 황산, 또는 유기산, 예를 들어 아세트산 또는 포름산 (또는 적당한 루이스산)의 존재 하에 0℃∼환류 온도, 바람직하게는 환류 온도에서; 또는
ii) 표준 Buchwald 조건 (예, J. Am. Chem. Soc., 118, 7215; J. Am. Chem. Soc., 119, 8451; J. Org. Chem., 62, 1568 및 6066 참조) 하에서, 예를 들어 팔라듐 아세테이트의 존재 하에서, 적당한 용매, 예컨대 방향족 용매, 예를 들어 톨루엔, 벤젠 또는 크실렌에서,적당한 염기, 예컨대 무기 염기, 예컨대 탄산세슘 또는 유기 염기, 예컨대 칼륨-t-부톡사이드와 함께, 적당한 리간드, 예컨대 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1.1'-바이나프틸의 존재 하에 25∼80℃의 온도에서
화학식 II의 피리미딘 및 화학식 III의 아닐린을 함께 반응시킬 수 있다.
L이 클로로인 화학식 II의 피리미딘은 하기 반응식 1에 따라 제조할 수 있다:
Figure 112008028565716-PCT00010
화학식 III의 아닐린은 시판 중인 화합물이거나, 또는 문헌에 공지되어 있거나, 또는 당분야에 공지된 표준 방법에 의해 제조된다.
방법 b) 화학식 IV의 화합물 및 화학식 V의 화합물은 100∼200℃, 바람직하게는 150∼170℃의 온도에서 적당한 용매, 예컨대 N-메틸피롤리딘온 또는 부탄올 중에 함께 반응된다. 반응은 적당한 염기, 예컨대 수소화나트륨, 메톡시화나트륨 또는 탄산칼륨 등의 존재 하에서 수행된다.
화학식 V의 화합물은 하기 반응식 2에 따라 제조할 수 있다:
Figure 112008028565716-PCT00011
화학식 IV의 화합물 및 화학식 Va의 화합물은 시판 중인 화합물이거나, 또는 문헌에 공지되어 있거나, 또는 당분야에 공지된 표준 방법에 의해 제조된다.
방법 c) 산 및 아민은 적당한 커플링제의 존재 하에 함께 커플링될 수 있다. 당분야에 공지된 표준 펩타이드 커플링제, 또는 예를 들어 카르보닐디이미다졸 및 디시클로헥실-카르보디이미드는, 경우에 따라 촉매, 예컨대 디메틸아미노피리딘 또는 4-피롤리디노피리딘의 존재 하에, 경우에 따라 염기, 예를 들어 트리에틸아민, 피리딘, 또는 2,6-디-알킬-피리딘, 예컨대 2,6-루티딘 또는 2,6-디-tert-부틸피리딘의 존재 하에 적당한 커플링제로 사용할 수 있다. 적당한 용매는 디메틸아세트아미드, 디클로로메탄, 벤젠, 테트라히드로퓨란 및 디메틸포름아미드를 포함한다. 커플링 반응은 -40℃∼40℃에서 편리하게 실시될 수 있다.
적당한 활성화된 산 유도체는 산 할라이드, 예컨대 산 클로라이드, 및 활성 에스테르, 예를 들어 펜타플루오로페닐 에스테르를 포함한다. 이러한 유형의 화합 물과 아민의 반응은 당분야에 잘 공지되어 있고, 예컨대 이들은 상기 기술된 바와 같은 염기의 존재 하에, 상기 기술된 적당한 용매에서 반응될 수 있다. 반응은 -40℃∼40℃에서 편리하게 실시될 수 있다.
화학식 VI의 화합물은 방법 a), b) 또는 c)를 응용하여 제조할 수 있다.
화학식 VII의 아민은 시판 중인 화합물이거나, 또는 문헌에 공지되어 있거나, 또는 당분야에 공지된 표준 방법에 의해 제조된다.
방법 d) 화학식 VIII의 화합물 및 화학식 IX의 아민은 방법 a)에 기술된 표준 Buchwald 조건 하에서 함께 반응시킬 수 있다.
화학식 VIII의 화합물의 합성은 반응식 1에 기술되어 있다.
화학식 IX의 화합물은 시판 중인 화합물이거나, 또는 문헌에 공지되어 있거나, 또는 당분야에 공지된 표준 방법에 의해 제조된다.
본 발명의 화합물에서 다양한 고리 치환기의 일부가 표준 방향족 치환 반응에 의해 도입되거나 또는 상기에 정의된 방법들에 앞서 또는 바로 뒤이어 통상적인 작용기 변형에 의해 생성될 수 있으며, 이들이 본 발명의 방법 측면에 포함됨이 이해될 것이다. 이러한 반응과 변형에는, 예를 들어 방향족 치환 반응에 의한 치환기의 도입, 치환기의 환원, 치환기의 알킬화 및 치환기의 산화가 포함된다. 이러한 절차를 위한 시약 및 반응 조건은 화학 분야에서 잘 공지되어 있다. 방향족 치환 반응의 구체적인 예에는 농축된 니트르산을 사용한 니트로기의 도입, Friedel Craft 조건 하에서, 예를 들어 아실 할라이드와 루이스산(예컨대, 알루미늄 트리클로라이드)을 사용한 아실기의 도입; Friedel Craft 조건 하에서 알킬 할라이드와 루이스산(예, 알루미늄 트리클로라이드)을 사용한 알킬기의 도입; 및 할로게노기의 도입이 포함된다. 변형의 구체적인 예에는, 예를 들어 니켈 촉매를 사용한 촉매적 수소화에 의한 니트로기의 아미노기로의 환원, 또는 가열과 함께 염산의 존재 하에서의 철을 사용한 처리; 알킬티오의 알킬설피닐 또는 알킬설포닐로의 산화를 포함한다.
또한, 본원에 언급된 반응의 일부에서는 화합물 내의 임의의 민감한 기를 보호하는 것이 필요하거나 바람직할 수 있음을 알 것이다. 보호가 필요한 예 또는 바람직하고 적당한 보호 방법은 당업자에게 공지되어 있다. 종래의 보호기를 표준 절차에 따라 사용할 수 있다(예, T.W.Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991 참조). 따라서, 반응물이 아미노, 카르복시 또는 히드록시와 같은 기를 포함하는 경우, 본원에서 언급된 반응의 일부에서는 상기 기를 보호하는 것이 바람직할 수도 있다.
아미노 또는 알킬아미노 기를 위한 적당한 보호기는, 예를 들어 아실기, 예컨대 아세틸과 같은 알카노일기, 알콕시카르보닐기, 예를 들어 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 또는 t-부톡시카르보닐기, 아릴메톡시카르보닐기, 예컨대 벤질옥시카르보닐, 또는 아로일기, 예를 들어 벤조일이다. 상기 보호기들을 위한 탈보호 조건은 보호기의 선택에 따라 필연적으로 변한다. 따라서, 예를 들어, 알카노일 또는 알콕시카르보닐기 또는 아로일 기와 같은 아실기는, 예를 들어 알칼리 금속 수산화물, 예를 들어 수산화리튬 또는 수산화나트륨과 같은 적당한 염기로 가수분해함으로써 제거할 수 있다. 대안적으로는, t-부톡시카르보닐기와 같은 아실기는, 예를 들어, 염산, 황산 또는 인산 또는 트리플루오로아세트산과 같은 적당한 산으로 처리하여 제거할 수 있으며, 벤질옥시카르보닐기와 같은 아릴메톡시카르보닐기는, 예를 들어 탄소상 팔라듐과 같은 촉매 상에서의 수소화에 의해, 또는 루이스산, 예를 들어 붕소 트리스(트리플루오로아세테이트)로 처리함으로써 제거할 수 있다. 1차 아미노기를 위한 적당한 대체 보호기는, 예를 들어 알킬아민, 예를 들어 디메틸아미노프로필아민, 또는 하이드라진으로 처리하여 제거할 수 있는 프탈로일기이다.
히드록시기를 위한 적당한 보호기는, 예를 들어 아실기, 예컨대 아세틸과 같은 알카노일기, 아로일기, 예를 들어 벤조일, 또는 아릴메틸기, 예를 들어 벤질이다. 상기 보호기를 위한 탈보호 조건은 보호기의 선택에 따라 필연적으로 변할 것이다. 따라서, 예를 들어, 아카노일 또는 아로일기와 같은 아실기를, 알칼리 금속 수산화물, 예를 들어 수산화리튬 또는 수산화나트륨과 같은 적당한 염기로 가수분해하여 제거할 수 있다. 대안적으로는, 벤질기와 같은 아릴메틸기를 예를 들어 탄소상 팔라듐과 같은 촉매 상에서 수소화하여 제거할 수도 있다.
카르복시기를 위한 적당한 보호기에는, 예를 들어 에스테르화기, 예를 들어 수산화나트륨과 같은 염기로 가수분해하여 제거할 수 있는 메틸 또는 에틸기, 또는 산, 예를 들어 트리플루오로아세트산과 같은 유기산으로 처리하여 제거할 수 있는 t-부틸기, 또는 예를 들어 탄소상 팔라듐과 같은 촉매 상에서의 수소화에 의해 제거할 수 있는 벤질기이다.
보호기는 화학 분야에서 널리 공지된 종래 기술을 사용한 합성 중 임의의 편리한 단계에서 제거할 수 있다.
상기에서 언급한 바와 같이 본 발명에서 정의된 화합물은, 화합물의 CDK 억제 활성으로부터 생성되는 것으로 생각되는 항암 활성과 같은 세포 증식 방지 활성을 보유한다. 이의 특성은, 예를 들어 하기에 기재된 절차를 사용하여 평가할 수 있다.
분석
하기의 약어를 사용하였다:
HEPES는 N-[2-히드록시에틸]피페라진-N'-[2-에탄술폰산]이고,
DTT는 디티오트레이톨이며,
PMSF는 페닐메틸설포닐 플루오라이드이다.
[γ-33-P]-아데노신 트리포스페이트의 테스트 기질(GST-망막아종 단백질; GST-Rb)로의 혼입을 측정하기 위한 섬광 근접 측정법(SPA - Amersham에서 입수)을 사용하여 96웰 포맷에서 시험관내 키나제 분석으로 화합물들을 테스트하였다. 각 웰에 (정확한 농도로 DMSO 및 물에 희석시킨) 테스트 화합물을 넣고, 대조군 웰에는 억제제 대조군으로서 로스코비틴이나 포지티브 대조군으로서 DMSO를 넣었다.
항온처리 완충액 25 ㎕ 중에 희석시킨 CDK2/사이클린 E 부분 정제 효소 약 0.2 ㎕(양은 효소 활성에 따라 달라짐)를 각 웰에 첨가한 다음 20 ㎕의 GST-Rb/ATP/ATP33 혼합물 (항온처리 완충액 중 GST-Rb 0.5 μg 및 0.2 μM의 ATP 및 0.14 μCi [γ-33-P]-아데노신 트리포스페이트 함유)을 첨가하고, 생성되는 혼합물을 천천히 진탕한 다음 실온에서 60분 동안 항온처리하였다.
그리고나서 각 웰에, (0.8 mg/웰의 단백질 A-PVT SPA 비드 (Amersham)), 20 pM/웰의 항-글루타티온 트랜스퍼라아제, 래빗 IgG (Molecular Probes에서 입수), 61 mM의 EDTA 및 0.05%의 나트륨 아자이드를 함유하는 50 mM의 HEPES pH 7.5를 함유하는 150 ㎕의 정지 용액을 첨가하였다.
평판을 Topseal-S 평판 밀봉제로 밀봉하고, 2시간 동안 정치한 후 5분 동안 2500 rpm, 1124 xg에서 회전시켰다. 평판을 웰당 30초 동안 Topcount 상에서 판독하였다.
효소 및 기질 혼합물을 희석하기 위하여 사용된 항온 처리 완충액은 50 mM의 HEPES pH 7.5, 10 mM의 MnCl2, 1 mM의 DTT, 100 μM의 바나드산나트륨, 100 μM의 NaF, 10 mM의 글리세로인산나트륨, BSA (최종 1 mg/㎖)를 함유하였다.
테스트 기질
이 분석에서는 망막 아종 단백질 (Science 1987 Mar13; 235 (4794):1394-1399; Lee W.H., Bookstein R., Hong F., Young L.J., Shew J.Y., Lee E.Y.)의 일부만을 사용하여, GST 태그에 융합하였다. 아미노산 379-928을 암호화하는 망막 아종 유전자(망막 아종 플라스미드 ATCC pLRbRNL로부터 얻음)의 PCR을 수행하고, 서열을 pGEx 2T 융합 벡터 (Smith D.B. and Johnson, K.S. Gene 67, 31 (1988); 이것은 유도 발현을 위한 tac 프로모터, 임의의 E.Coli 숙주에서 사용하기 위한 내부 lac Iq 유전자, 및 트롬빈 분해를 위한 코딩 부위를 포함함 - Pharmacia Biotech사에서 입수)내로 클로닝하고, 이것을 사용하여 아미노산 792-928을 증폭시켰다. 이 서열을 다시 pGEx 2T 내로 클로닝하였다.
이렇게 얻은 망막 아종 792-928 서열을 표준 유도 발현 기술을 사용하여 E.coli (BL21 (DE3) pLysS 세포)에서 발현시켰다.
E.coli 페이스트를 10 ㎖/g의 NETN 완충액 (50 mM의 Tris pH 7.5, 120 mM의 NaCl, 1 mM의 EDTA, 0.5% v/v NP-40, 1 mM의 PMSF, 1 ug/㎖의 류펩틴, 1 ug/㎖의 아프로티닌 및 1 ug/㎖의 펩스타틴)에 재현탁시키고, 100 ㎖의 균질물 당 2 x 45초 동안 초음파 처리하였다. 원심분리 후, 상청액을 10 ㎖의 글루타티온 Sepharose 칼럼 (Pharmacia Biotech, Herts, UK) 상에 로딩하고, NETN 완충액으로 세정하였다. 키나제 완충액 (50 mM의 HEPES pH 7.5, 10 mM의 MgCl2, 1 mM의 DTT, 1 mM의 PMSF, 1 ug/㎖의 류펩틴, 1 ug/㎖의 아프로티닌 및 1 ug/㎖의 펩스타틴)으로 세정한 후 단백질을 키나제 완충액 중 50 mM의 환원 글루타티온으로 용리시켰다. GST-Rb(792-927)을 함유하는 분획을 풀링하고 키나제 완충액에 대하여 밤새 투석하였다. 8∼16%의 트리스-글리신 겔 (미국 샌디에고 소재 Novex)을 사용하여 최종 생성물을 Sodium Dodeca Sulfate (SDS) PAGE (폴리아크릴아미드 겔)로 분석하였다.
CDK2 및 사이클린 E
템플릿으로 HeLa 세포 및 활성화된 T 세포 mRNA를 사용하여 CDK2 및 사이클린 E의 오픈 리딩 프레임을 역전사효소 PCR로 분리하고 곤충 발현 벡터 pVL1393 (Invitrogen 1995 카탈로그 넘버: V1392-20에서 입수)내로 클로닝하였다. 그리고나서 CDK2 및 사이클린 E를 곤충 SF21 세포계(시판되는 Fall Army Worm의 난소 조직에서 유도한 Spodoptera Frugiperda 세포)에서 [표준 바이러스 Baculogold 다감염 기술을 사용하여] 이중 발현시켰다.
사이클린 E/CDK2의 실시예 제조
하기 실시예는 사이클린 E 및 CDK2의 각 바이러스에 대하여 이중 감염 MOI3을 갖는 SF21 세포 (TC100 + 10% FBS(TCS) + 0.2% Pluronic 내)에서 사이클린 E/CDK2 제조의 세부 사항을 제공한다.
롤러 병 배양액 중에서 2.33 x 106 세포/㎖로 성장시킨 SF21 세포를 사용하여 0.2 x 10E6 세포/㎖에서 10 x 500 ㎖ 롤러 병에 접종하였다. 롤러 병을 28℃에서 롤러 리그 상에서 항온처리하였다.
3일 (72 시간) 후, 세포를 계수하였고, 2개의 병에서 얻은 평균은 1.86 x 10E6 세포/㎖인 것으로 나타났다(99% 생존). 그리고나서 배양물을 각 바이러스에 대하여 MOI3에서 이중 바이러스로 감염시켰다.
바이러스를 함께 혼합한 다음 배양액에 넣고 배양물을 28℃ 롤러 리그에 돌려 놓았다.
감염후 2일 (48 시간) 후 5 ℓ의 배양물을 수확하였다. 수확시 총 세포수는 1.58 x 10E6 세포/㎖였다(99% 생존). 250 ㎖의 lots 중 Heraeus Omnifuge 2.0 RS에서 4℃에서 30분 동안 2500 rpm에서 세포를 회전시켰다. 상청액을 버렸다.
Cdk2 및 사이클린 E의 부분 동시정제
Sf21 세포를 용균 완충액 (50 mM의 트리스 pH 8.2, 10 mM의 MgCl2, 1 mM의 DTT, 10 mM의 글리세로포스페이트, 0.1 mM의 오르토바나드산나트륨, 0.1 mM의 NaF, 1 mM의 PMSF, 1 ug/ml의 류펩틴 및 1 ug/ml의 아프로티닌)에 재현탁시키고 10 ㎖의 Dounce 균질화기에서 2분 동안 균질화하였다. 원심분리 후, 상청액을 Poros HQ/M 1.4/100 음이온 교환 칼럼 (영국 허트포드 소재의 PE Biosystems사에서 입수) 상에 로딩하였다. Cdk2 및 사이클린 E를 20 칼럼 부피에 걸쳐 0∼1M NaCl 구배 (용균 완충액에서 프로테아제 억제제를 빼고 작동)에서 시작하여 공용리하였다. 항-Cdk2 및 항-사이클린 E 항체 (미국 캘리포니아주 Santa Cruz Biotechnology사에서 입수) 둘다를 사용하여 웨스턴 블롯으로 공용리를 체크하였다.
유추에 의하여, CDK1 및 CDK4의 억제를 평가하도록 설계된 분석을 구축할 수 있다. CDK2 (EMBL 수탁번호 X62071)는 사이클린 A 또는 사이클린 E (EMBL 수탁번호 M73812)와 함께 사용할 수 있고, 이러한 분석에 대한 추가 세부 사항은 PCT 국제 공개공보 WO 99/21845에 포함되어 있으며, 그 생화학 및 생물 평가 섹션은 본원에 참고문헌으로 포함되어 있다.
화학식 I의 화합물의 약리학적 특성은 구조 변화에 따라 달라지지만, 일반적으로 화학식 I의 화합물이 갖는 활성은 IC50 농도 또는 250 μM 내지 1 nM 범위의 투여량으로 증명할 수 있다.
상기 시험관내 분석에서 테스트할 경우, 실시예 2의 CDK2 억제 활성은 CDK2 효소 0.09 μM이다.
생체내 활성
본 발명의 화합물의 생체내 활성은 표준 기법, 예를 들어 세포 성장의 억제 측정 및 세포독성 평가에 의해 평가될 수 있다.
단백질을 염색하여 웰내 단백질 (즉, 세포)의 양을 추정하는 형광 염료인 Sulforhodamine B (SRB)로 세포를 염색함으로써 세포 성장 억제를 측정할 수 있다(Boyd, M.R.(1989) Status of the NCI preclinical antitumour drug discovery screen. Prin. Prac Oncol 10:1-12 참조). 따라서, 하기 세부 사항은 세포 성장의 억제를 측정하는 데에 제공되는 것이다:
세포를 96웰 평판에 100 ㎖의 부피로 적절한 배지 중에서 평판배양할 수 있고; 배지는 MCF-7, SK-UT-1B 및 SK-UT-1에 대한 Dulbecco's Modified Eagle 배지일 수 있다. 세포를 밤새 부착되도록 둔 후 최대 농도 1% DMSO (v/v) 중에 억제제 화합물을 여러 농도로 첨가할 수 있다. 대조군 평판을 분석하여 투약 전 세포값을 얻을 수 있다. 그리고나서 세포를 3일 동안 37℃ (5% CO2)에서 항온처리할 수 있다.
3일째 종료 시점에 TCA를 평판에 최종 농도 16% (v/v)로 첨가하였다. 평판을 4℃에서 1시간 동안 항온처리하고, 상청액을 제거하고, 평판을 수도물로 세정할 수 있다. 건조 후, 100 ㎖의 SRB 염료 (1% 아세트산 중 0.4% SRB)를 37℃에서 30분 동안 첨가할 수 있다. 과량의 SRB를 제거하고 평판을 1% 아세트산으로 세정할 수 있다. 단백질에 결합한 SRB를 10 mM의 트리스 pH7.5에 용해시키고 실온에서 30분 동안 진탕할 수 있다. OD는 540 nm에서 판독하였고, 성장을 50% 억제하는 농도를 억제제 농도 대 흡수량의 가웃로그 플롯으로부터 결정하였다. 실험 개시시에 세포를 평판배양했을 때 얻어지는 것 이하로 광학 밀도를 감소시킨 화합물의 농도는 독성 치를 나타내어야 한다.
SRB 분석에서 테스트하는 경우 본 발명 화합물에 대한 일반적인 IC50값은 1 mM 내지 1 nM 범위여야 한다.
본 발명의 추가의 측면에 따르면, 약학적 허용 희석제 또는 담체와 함께 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 피리미딘 유도체 또는 이의 약학적 허용 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르를 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
조성물은 정제 또는 캡슐과 같이 경구 투여에 적당한 형태, 무균 용액, 현탁액 또는 에멀젼과 같이 (정맥, 피하, 근육내, 혈관내 또는 주입을 비롯한) 비경구 주사에 적당한 형태, 연고 또는 크림과 같이 국소 투여에 적당한 형태 또는 좌약과 같이 직장 투여에 적당한 형태일 수 있다.
일반적으로, 상기 조성물은 종래의 부형제를 사용하여 종래의 방식으로 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 동물의 체표면적 m2당 5∼5000 범위, 약 0.1∼100 mg/kg의 단위 투여량으로 온혈 동물에게 투여하는 것이 일반적이며, 이것은 통상적으로 치료 유효량을 제공한다. 정제 또는 캡슐과 같은 단위 제형은 통상적으로 예컨대 1∼250 mg의 활성 성분을 함유할 것이다. 1∼50 mg/kg 범위의 1일 투여량을 사용하는 것이 바람직하다. 그러나, 1일 투여량은 치료 대상, 구체적인 투여 경로 및 치료할 질병의 심각성에 따라 필연적으로 달라져야 할 것이다. 따라서, 최적 투여량은 임의의 구체적인 환자를 치료하는 임상의가 결정할 수 있다.
본 발명의 추가의 측면에 따르면, 치료법에 의한 인간체 또는 동물체의 치료 방법에 사용하기 위한, 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물, 이의 약학적 허용 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르가 제공된다.
본 발명자는, 본 발명에서 정의된 화합물 또는 이의 약학적 허용 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르가, CDK 억제 특성에서 유래된다고 사료되어지는 유효한 세포 주기 억제제(세포 증식 억제제)임을 발견하였다. 따라서, 본 발명 화합물은 단독으로 또는 부분적으로 CDK 효소에 의하여 매개되는 질환 또는 병태의 치료에 유용할 것으로 기대되며, 즉 본 화합물은 CDK 억제 치료가 필요한 온혈 동물에서 CDK 억제 효과를 발생시키는 데 사용할 수 있다. 따라서, 본 발명 화합물은 CDK 효소의 억제가 특징인 악성 세포의 증식 치료 방법을 제공하며, 즉 본 화합물은 단독으로 또는 부분적으로 CDK의 억제에 의하여 매개되는 증식 억제 효과를 생성시키는 데 사용할 수 있다. 특히, 억제 효과는 CDK2, CDK4 및/또는 CDK6, 특히 CDK2의 억제에 의해 S기로의 진입 또는 진행, 및 CDK1의 억제에 의해 M기로의 진입 또는 진행에 의해 생성된다. 세포자멸 효과는 또한 CDK1, CDK7, CKD8 및, 특히 CDK9의 억제에 의해 RNA 중합효소 II 활성의 감소조절을 통해 제시될 수 있다. 이러한 본 발명의 화합물은 백혈병, 유방암, 폐암, 결장암, 직장암, 위암, 전립선암, 방광암, 췌장암 및 난소암과 같은 다수의 통상적인 인간의 암에서 CDK가 관여하는 것과 같은 광범위한 항암 특성을 갖는 것으로 기대된다. 따라서, 본 발명 화합물은 이들 암에 대한 항암 활성을 가질 것으로 기대된다. 또한, 본 발명 화합물은 백혈병, 림프계 종양, 및 간, 신장, 전립선 및 췌장과 같은 조직에서 암종 및 육종과 같은 고형 종양에 대한 활성을 가질 것으로 기대된다. 특히 본 발명 화합물은 예컨대 결장, 유방, 전립선, 폐 및 피부의 원발성 및 재발성 고형 종양의 성장을 늦추어서 유리할 것으로 기대된다. 더 구체적으로 본 발명 화합물 또는 이의 약학적 허용 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르는 CDK와 관련된 원발성 및 재발성 고형 종양, 특히 예컨대 결장, 유방, 전립선, 폐, 외음부 및 피부의 특정 종양을 비롯하여 성장과 퍼짐에 CDK에 유의적으로 의존하는 종양의 성장을 억제할 것으로 기대된다.
또한, 본 발명의 화합물은 백혈병, 섬유증식성 및 분화성 질환, 건선, 류머티스성 관절염, 카포시 육종, 혈관종, 급성 및 만성 신장병증, 죽상종, 아테롬성동맥경화증, 동맥 혈관 재협착, 자가면역 질환, 급성 및 만성 염증, 골 질환 및 망막 혈관 증식을 수반하는 안질환을 비롯한 광범위한 다른 질환 상태에서 다른 세포 증식 질환에 대한 활성을 가질 것으로 기대된다.
따라서, 본 발명의 이러한 측면에 따라, 약제로서 사용하기 위한, 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물, 이의 약학적 허용 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르를 제공한다.
본 발명의 추가의 특징에 따르면, 세포 주기 억제 효과를 생성시키는데 사용하기 위한 약제의 제조에 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물, 이의 약학적 허용 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르를 제공한다.
본 발명의 한 측면에 있어서, 세포 주기 억제 효과를 의미하는 경우, CDK1의 억제를 의미한다. 본 발명의 추가 측면에 있어서, 이것은 CDK2의 억제를 의미한다. 본 발명의 추가 측면에 있어서, 이것은 CDK4의 억제를 의미한다. 본 발명의 추가 측면에 있어서, 이것은 CDK5의 억제를 의미한다. 본 발명의 추가 측면에 있어서, 이것은 CDK6의 억제를 의미한다. 본 발명의 추가 측면에 있어서, 이것은 CDK7의 억제를 의미한다. 본 발명의 추가 측면에 있어서, 이것은 CDK8의 억제를 의미한다. 본 발명의 추가 측면에 있어서, 이것은 CDK9의 억제를 의미한다.
본 발명의 추가 측면에 있어서, 세포 증식 억제 효과의 생성에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물, 이의 약학적 허용 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르의 용도를 제공한다.
본 발명의 추가 측면에 있어서, CDK2 증식 억제 효과의 생성에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물, 이의 약학적 허용 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르의 용도를 제공한다.
본 발명의 추가 측면에 있어서, 암의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물, 이의 약학적 허용 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르의 용도를 제공한다.
본 발명의 추가 측면에 있어서, 백혈병 또는 림프성 악성 종양, 또는 유방암, 폐암, 결장암, 직장암, 위암, 간암, 신장암, 전립선암, 방광암, 췌장암, 외음부암, 피부암 및 난소암의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물, 이의 약학적 허용 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르의 용도를 제공한다.
본 발명의 추가 측면에 따라, 암, 섬유증식성 및 분화성 질환, 건선, 류마티 스 관절염, 카포시 육종, 혈관종, 급성 및 만성 신장병증, 죽종, 아테롬성동맥경화증, 동맥 재협착증, 자가면역 질환, 급성 및 만성 염증, 골 질환 및 망막 혈관 증식을 동반한 안질환의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물, 이의 약학적 허용 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르의 용도를 제공한다.
본 발명의 추가 측면에 있어서, 세포 주기 억제 효과를 생성하는 치료가 필요한 온혈 동물에서 세포 주기 억제 효과를 생성하는 방법으로서, 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물, 이의 약학적 허용 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르의 유효량을 상기 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
본 발명의 추가 측면에 있어서, 세포 증식 억제 효과를 생성하는 치료가 필요한 온혈 동물에서 세포 증식 억제 효과를 생성하는 방법으로서, 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물, 이의 약학적 허용 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르의 유효량을 상기 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
본 발명의 추가 측면에 있어서, CDK2 억제 효과를 생성하는 치료가 필요한 온혈 동물에서 CDK2 억제 효과를 생성하는 방법으로서, 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물, 이의 약학적 허용 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르의 유효량을 상기 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
본 발명의 추가 측면에 있어서, 암의 치료가 필요한 온혈 동물에서 암을 치료하는 방법으로서, 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물, 이의 약학적 허용 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르의 유효량을 상기 동물에게 투여하는 단 계를 포함하는 방법을 제공한다.
본 발명의 추가 측면에 있어서, 백혈병 또는 림프성 악성 종양, 또는 유방암, 폐암, 결장암, 직장암, 위암, 간암, 신장암, 전립선암, 방광암, 췌장암, 외음부암, 피부암 또는 난소암의 치료가 필요한 온혈 동물에서 백혈병 또는 림프성 악성 종양, 또는 유방암, 폐암, 결장암, 직장암, 위암, 간암, 신장암, 전립선암, 방광암, 췌장암, 외음부암, 피부암 또는 난소암을 치료하는 방법으로서, 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물, 이의 약학적 허용 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르의 유효량을 상기 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
본 발명의 추가 측면에 있어서, 암, 섬유증식성 및 분화성 질환, 건선, 류마티스 관절염, 카포시 육종, 혈관종, 급성 및 만성 신장병증, 죽종, 아테롬성동맥경화증, 동맥 재협착증, 자가면역 질환, 급성 및 만성 염증, 골 질환 및 망막 혈관 증식을 동반한 안질환의 치료가 필요한 온혈 동물에서 암, 섬유증식성 및 분화성 질환, 건선, 류마티스 관절염, 카포시 육종, 혈관종, 급성 및 만성 신장병증, 죽종, 아테롬성동맥경화증, 동맥 재협착증, 자가면역 질환, 급성 및 만성 염증, 골 질환 및 망막 혈관 증식을 동반한 안질환을 치료하는 방법으로서, 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물, 이의 약학적 허용 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르의 유효량을 상기 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
본 발명의 추가 측면에 있어서, 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물, 이의 약학적 허용 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르 및 약학적 허용 희석제 및 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 추가 측면에 있어서, 약제로 사용하기 위한, 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물, 이의 약학적 허용 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르 및 약학적 허용 희석제 및 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 추가 측면에 있어서, 세포 주기 억제 효과의 생성에 사용하기 위한, 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물, 이의 약학적 허용 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르 및 약학적 허용 희석제 및 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 추가 측면에 있어서, 세포 증식 억제 효과의 생성에 사용하기 위한, 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물, 이의 약학적 허용 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르 및 약학적 허용 희석제 및 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 추가 측면에 있어서, CDK2 억제 효과의 생성에 사용하기 위한, 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물, 이의 약학적 허용 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르 및 약학적 허용 희석제 및 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 추가 측면에 있어서, 암의 치료에 사용하기 위한, 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물, 이의 약학적 허용 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르 및 약학적 허용 희석제 및 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 추가 측면에 있어서, 백혈병 또는 림프성 악성 종양, 또는 유방암, 폐암, 결장암, 직장암, 위암, 간암, 신장암, 전립선암, 방광암, 췌장암, 외음 부암, 피부암 또는 난소암의 치료에 사용하기 위한, 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물, 이의 약학적 허용 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르 및 약학적 허용 희석제 및 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 추가 측면에 있어서, 암, 섬유증식성 및 분화성 질환, 건선, 류마티스 관절염, 카포시 육종, 혈관종, 급성 및 만성 신장병증, 죽종, 아테롬성동맥경화증, 동맥 재협착증, 자가면역 질환, 급성 및 만성 염증, 골 질환 및 망막 혈관 증식을 동반한 안질환의 치료에 사용하기 위한, 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물, 이의 약학적 허용 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르 및 약학적 허용 희석제 및 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 추가 측면에 있어서, 세포 주기 억제 효과의 생성에서의 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물, 이의 약학적 허용 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르의 용도를 제공한다.
본 발명의 추가 측면에 있어서, 세포 증식 억제 효과의 생성에서의 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물, 이의 약학적 허용 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르의 용도를 제공한다.
본 발명의 추가 측면에 있어서, CDK2 억제 효과의 생성에서의 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물, 이의 약학적 허용 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르의 용도를 제공한다.
본 발명의 추가 측면에 있어서, 암의 치료에서의 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물, 이의 약학적 허용 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르의 용도를 제공한다.
본 발명의 추가 측면에 있어서, 백혈병 또는 림프성 악성 종양, 또는 유방암, 폐암, 결장암, 직장암, 위암, 간암, 신장암, 전립선암, 방광암, 췌장암, 외음부암, 피부암 또는 난소암의 치료에서의 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물, 이의 약학적 허용 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르의 용도를 제공한다.
본 발명의 추가 측면에 있어서, 암, 섬유증식성 및 분화성 질환, 건선, 류마티스 관절염, 카포시 육종, 혈관종, 급성 및 만성 신장병증, 죽종, 아테롬성동맥경화증, 동맥 재협착증, 자가면역 질환, 급성 및 만성 염증, 골 질환 및 망막 혈관 증식을 동반한 안질환의 치료에서의 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물, 이의 약학적 허용 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르의 용도를 제공한다.
CDK2 개시와 같은 필수적인 S 기 개시 활성의 억제에 의하여 세포가 DNA 합성에 들어가는 것을 방지하는 것은 또한 주기-특이적 약학 제제의 독성으로부터 신체의 정상적인 세포를 보호하는 데 유용할 수 있다. CDK2 또는 4의 억제는 정상 세포에서의 세포 주기로의 진행을 방지하여 S 기, G2 또는 유사분열에서 작용하는 주기-특이적 약학 제제의 독성을 제한할 수 있다. 이러한 보호는 이들 제제와 통상적으로 관련이 있는 탈모를 예방할 수 있다.
따라서, 본 발명의 추가의 측면에서는, 세포 보호제로서 사용하기 위한, 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물, 이의 약학적 허용 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르가 제공된다.
따라서, 본 발명의 추가의 측면에서는, 악성 병태의 치료로 야기되는 탈모의 예방에 사용하기 위한, 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물, 이의 약학적 허용 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르가 제공된다.
탈모를 야기하는 것으로 알려진 악성 병태 치료용 약학 제제의 예에는 알킬화제, 예컨대 이포스파미드 및 시클로포스파미드; 항대사약, 예컨대 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실, 젬시타빈 및 시타라빈; 빈카 알카로이드 및 유사체, 예컨대 빈크리스틴, 빈발스틴, 빈데신, 비노렐빈; 탁산, 예컨대 파클리탁셀 및 도세탁셀; 토포이소머라제 I 억제제, 예컨대 이린토테칸 및 토포테칸; 세포독 항생제, 예컨대 독소루비신, 다우노루비신, 미톡산트론, 액티노마이신-D 및 미토마이신; 및 기타, 예컨대 에토포시드 및 트레티노인이 포함된다.
본 발명의 또다른 측면에서는, 화학식 I의 화합물, 이의 약학적 허용 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르를 하나 이상의 상기 약학 제제와 함께 투여할 수 있다. 이 경우, 화학식 I의 화합물은 전신적 또는 비전신적 수단으로 투여할 수 있다. 특히 화학식 I의 화합물은 비전신적 수단, 예컨대 국소 투여로 투여할 수 있다.
따라서, 본 발명의 추가의 특징에서는, 화학식 I의 화합물, 이의 약학적 허용 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르의 유효량을 온혈 동물, 예컨대 인간에게 투여하는 단계를 포함하는, 약학 제제로 하나 이상의 악성 병태를 치료하는 동안 상기 동물에서 탈모를 예방하는 방법이 제공된다.
따라서, 본 발명의 추가의 특징에서는, 온혈 동물, 예컨대 인간에게 화학식 I의 화합물, 이의 약학적 허용 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르의 유효량을 상기 약학 제제의 유효량과 동시, 순차 또는 별도로 투여하는 단계를 포함하는, 약학 제제로 하나 이상의 악성 병태를 치료하는 동안 상기 동물에서 탈모를 예방하는 방법이 제공된다.
따라서, 본 발명의 추가의 특징에 따르면, 약학적 허용 희석제 또는 담체와 함께 화학식 I의 화합물, 이의 약학적 허용 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르 및 상기 약학 제제를 포함하는, 약학 제제를 사용한 악성 병태의 치료로부터 야기되는 탈모의 예방에 사용하기 위한 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 추가의 특징에 따르면, 약학적 허용 희석제 또는 담체와 함께 화학식 I의 화합물, 이의 약학적 허용 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르 및 탈모를 야기하는 것으로 알려진 악성 병태 치료용 약학 제제를 포함하는 키트가 제공된다.
본 발명의 추가의 측면에 따르면,
a) 제1 단위 제형으로, 화학식 I의 화합물, 이의 약학적 허용 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르;
b) 제2 단위 제형으로, 탈모를 야기하는 것으로 알려딘 악성 병태 치료용 약학 제제; 및
c) 상기 제1 및 제2 제형을 넣기 위한 용기
를 포함하는 키트가 제공된다.
본 발명의 추가의 특징에 따르면, 약학 제제를 사용하여 악성 병태를 치료하 는 동안 탈모를 예방하기 위한 약제의 제조에서의, 화학식 I의 화합물, 이의 약학적 허용 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르의 용도가 제공된다.
본 발명의 추가의 측면에 따르면, 온혈 동물, 예컨대 인간에게 악성 병태의 치료용 약제의 유효량을 동시, 순차 또는 별도 투여하면서 임의로 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 화학식 I의 화합물, 이의 약학적 허용 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 탈모 예방을 위한 병용 요법이 제공된다.
상기 개시한 바와 같이, 특정 세포 증식 질환의 치료적 또는 예방적 처치에 필요한 투여량의 크기는 치료 대상, 투여 경로 및 치료할 질병의 심각성에 따라 달라져야만 할 것이다. 예컨대, 1∼100 mg/kg, 바람직하게는 1∼50 mg/kg 범위의 단위 투여량이 고려된다.
상기 정의된 CDK 억제 활성은 유일한 요법으로서 적용되거나 또는 본 발명의 화합물 외에 하나 이상의 다른 물질 및/또는 치료를 수반할 수 있다. 이러한 병용 처치는 개별적 치료 성분의 동시, 순차 또는 별도 투여의 방법으로 이루어질 수 있다. 의학적 종양학 분야에서, 각 암 환자의 치료에 상이한 치료 형태를 병용하는 것은 통상적인 절차이다. 의학적 종양학에서, 상기 정의된 세포 주기 억제 치료에 부가되는 병용 치료의 다른 요소(들)은 수술, 방사선 요법 또는 화학 요법일 수 있다. 이러한 화학 요법은 하기의 3개의 주요 치료제 카테고리를 포괄할 수 있다:
(i) 상기 정의된 것과 동일하거나 상이한 메카니즘에 의하여 작용하는 다른 세포 주기 억제제;
(ii) 항에스트로겐과 같은 세포 증식 억제제(예컨대 타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜, 드롤록시펜, 요오독시펜), 황체 호르몬제 (예컨대 메게스트롤 아세테이트), 아로마타제 억제제 (예컨대 아나스트로졸, 레트라졸, 보라졸, 엑세메스탄), 항 황체 호르몬제, 항안드로겐제 (예컨대 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 시프로테론 아세테이트), LHRH 작용제 및 길항제 (예컨대 고세렐린 아세테이트, 루프롤리드), 테스토스테론 5α-디히드로레둑타아제 (예컨대 피나스테리드), 침윤 방지제 (예컨대 마리마스타트와 같은 메탈로프로테이나제 억제제 및 우로키나제 플라스미노젠 활성화제 수용체 작용의 억제제) 및 성장 인자 작용 억제제 (이러한 성장 인자에는 예컨대 혈소판 유도 성장 인자 및 간세포 성장 인자를 포함하며 이러한 억제제는 성장 인자 항체, 성장 인자 수용체 항체, 티로신 키나제 억제제 및 세린/트레오닌 키나제 억제제를 포함함); 및
(iii) 항대사약물과 같은 종양학에서 사용되는 항증식성/항종양성 약물 및 이의 조합 (예컨대 메토트렉세이트와 같은 항엽산제, 5-플루오로우라실과 같은 플루오로피리미딘, 푸린 및 아데노신 유사체, 시토신 아라비노시드); 항종양 항생물제 (예컨대 독소루비신, 다우노마이신, 에피루비신 및 이다루비신과 같은 안트라시클린, 미토마이신-C, 닥티노마이신, 미트라마이신); 백금 유도체 (예컨대 시스플라틴, 카르보플라틴); 알킬화제 (예컨대 니트로젠 머스타드, 멜팔란, 클로람부실, 부술판, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 니트로소우레아, 티오테파); 세포 분열 억제제 (예컨대 빈크리스틴과 같은 빈카 알카노이드 및 탁솔, 탁소테레와 같은 탁소이드); 토포이소머라제 억제제 (예컨대 에토포시드 및 테니포시드와 같은 에피포도 필로톡신, 암사크린, 토포테칸). 본 발명의 이러한 측면에 따르면, 암의 병용 치료를 위한 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 상기 정의한 바와 같은 추가의 항종양 물질을 포함하는 약학 제품이 제공된다.
치료약으로서의 용도 외에, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염은 또한 새로운 치료제 연구의 일환으로서 고양이, 개, 토끼, 원숭이, 래트 및 마우스와 같은 실험실 동물에서 세포 주기 활성의 억제제의 효과를 평가하기 위한 시험관내 및 생체내 테스트 시스템의 개발 및 표준화에서의 약리학적 도구로서도 유용하다.
상기 다른 약학 조성물, 공정, 방법, 용도 및 약제 제조 특징에, 본원에 개시된 본 발명 화합물의 대안적인 구체예 및 바람직한 구체예도 적용된다.
이제 본 발명을 하기 비제한적 실시예로 예시할 것이며, 달리 언급하지 않는 한
(i) 온도는 섭씨(℃)로 주어진다; 조작은 실온 또는 상온, 즉 18∼25℃ 범위의 온도에서 수행하였다;
(ii) 유기 용액은 무수 황산마그네슘 상에서 건조하였다; 용매의 증발은 배쓰 온도를 최대 60℃로 하여 감압(600∼4000 파스칼; 4.5∼30 mmHg) 하에 회전식 증발기를 사용하여 수행하였다.
(iii) 크로마토그래피는 실리카 겔 상에서의 플래쉬 크로마토그래피를 의미한다; 박층 크로마토그래피(TLC)는 실리카 겔 평판 상에서 수행하였다;
(iv) 일반적으로, 반응 후 TLC을 실시하였으며, 반응 시간은 예시의 목적으로만 주어진다;
(v) 최종 생성물은 핵자기공명 만족스러운 양자 핵 자기 공명 (NMR) 스펙트럼 및/또는 질량 스펙트럼 데이타를 보였다;
(vi) 수율은 예시의 목적으로만 주어지며 반드시 끊임없는 공정 개발에 의하여 얻을 수 있는 것은 아니다; 더 많은 물질이 필요할 경우 제조를 반복하였다;
(vii) 주어질 경우, NMR 데이타는 달리 언급하지 않는 한 용매로서 페르데우테리오 디메틸 설폭사이드 (DMSO-d6)를 사용하여 300 MHz에서 특정한, 내부 표준으로서 테트라메틸실란(TMS)에 대한 백만부당 부(ppm)으로 주어진, 주요 진단 양자에 대한 델타값의 형태이다; 19F NMR은 또한 달리 언급하지 않는 한 DMSO-d6으로 기록된다;
(viii) 화학 기호는 그 통상적인 의미를 가진다; SI 단위 및 기호가 사용된다;
(ix) 용매 비는 부피:부피 (v/v)로 주어진다;
(x) 질량 스펙트럼은 직접적인 노출 프로브를 사용하여 화학적 이온화 (CI) 방식으로 70 전자 볼트의 전자 에너지로 돌렸다; 지시된 이온화도가 전자 충격 (EI), 고속 원자 충돌 (FAB) 또는 전자 분사 (ESP)에 의하여 실행될 경우; m/z에 대한 값이 주어진다; 일반적으로, 모 질량을 나타내는 이온만을 기록한다; 달리 언 급하지 않는 한, 인용되는 매스 이온 (MH)+이다;
(xi) 달리 언급하지 않는 한, 비대칭 치환 탄소 및/또는 황 원자를 갖는 화합물은 분해하지 않았다;
(xii) 합성이 이전 실시예에 개시된 것과 유사하게 개시되는 경우, 사용되는 양은 이전 실시예에 사용된 것과 동등한 밀리몰 비이다;
(xvi) 하기 약어를 사용하였다:
MeOH 메탄올;
DCM 디클로로메탄;
DMSO 디메틸설폭사이드;
EDTA 에틸렌디아민테트라아세트산;
HBTU O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트;
DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민;
RPHPLC 역상 고성능 액체 크로마토그래피; 및
Xanthphos 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)잔텐
실시예 1
[4-(4-이미다조[1,2-α]피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-모르폴린-4-일-메탄온
4-이미다조[1,2-α]피리딘-3-일-피리미딘-2-일아민 (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2004, 14(9), 2245-2248) (0.20 g, 0.95 mmol), 팔라듐 아세테이트 (9 mg, 0.038 mmol), Xanthphos (33 mg, 0.057 mmol), 탄산세슘 (0.46 g, 1.4 mmol) 및 (4-요오도-페닐)-모르폴린-4-일-메탄온 (WO 05/044814 중 방법 16a) (330 mg, 1.05 mmol)을 불활성 대기 하에서 디옥산(7 ㎖)에 첨가하고 6시간 동안 환류 온도에서 가열하였다. 용리액으로 DCM 중 0∼10% MeOH를 사용한 실리카 상의 정제는 무색 발포체로서의 표제 화합물을 얻었다. RPHPLC를 사용하여 추가 정제를 실시하여 무색 발포체를 얻었다(239 mg, 63%); 1H NMR (400.132 MHz) 10.13 (d, 1H), 9.89 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.79 (d, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.16 (t, 1H), 3.65 - 3.60 (m, 4H), 3.58 - 3.51 (m, 4H); MH+ 401.
실시예 2-17
적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 1의 절차에 의해 하기 화합물들을 제조하였다.
Figure 112008028565716-PCT00012
Figure 112008028565716-PCT00013
Figure 112008028565716-PCT00014
Figure 112008028565716-PCT00015
Figure 112008028565716-PCT00016
Figure 112008028565716-PCT00017
출발 물질의 제조
방법 1
(4-브로모-2-메틸-페닐)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온
4-브로모-2-메틸벤조산 (10 g, 46.5 mmol), 및 HBTU (23 g, 60.5 mmol)를 DMF (150 ㎖) 중에 용해시킨 후, N-메틸 피페라진 (6.0 g, 60.5 mmol) 및 DIPEA (21 ㎖, 121 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반한 후 진공에서 DMF를 제거하고, 2.0N NaOH (100 ㎖)로 검을 제거하고, 디에틸 에테르 (3 x 200 ㎖)로 추출하고, 건조시키고(MgSO4) 진공에서 용매를 제거하여 점성 검을 얻었다. 용리액으로 DCM 중 0∼10% MeOH를 사용한 실리카 상의 정제는 점성 오일로서의 표제 화합물을 얻었다. 최소량의 디에틸 에테르 중에 오일을 용해시키고, 이소-헥산을 첨가하여 여과 및 건조된 무색 고체를 얻었다(11.8 g, 86%); 1H NMR (CDCl3) 7.40 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 3.86 - 3.79 (m, 2H), 3.27 - 3.21 (m, 2H), 2.51 - 2.45 (m, 2H), 2.32 - 2.29 (m, 8H); MH+ 298.
방법 2-8
방법 1에 기술된 절차를 사용하여 유사한 방식으로 하기 방법 2-8을 제조하였다.
Figure 112008028565716-PCT00018
Figure 112008028565716-PCT00019
방법 9
((S)-3 -디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-(4-요오도-페닐)-메탄온
4-요오도벤조일 클로라이드 (5 g, 0.019 mol) 및 트리에틸아민 (6.6 ㎖, 0.048 mol)을 DCM (100 ㎖)에 첨가하고 0℃로 냉각시켰다. 이것에 (S)-디메틸아미노-피롤리딘 (2.2 g, 0.019 mol)을 서서히 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 교반한 후 용매를 진공에서 90% 부피로 제거하였다. 얻어진 슬러리를 2.0 M NaOH (50 ㎖) 로 켄칭하고, 디에틸 에테르 (3 x 200 ㎖)에 추출하고, 건조시키고(MgSO4) 용매를 진공 하에 제거하여 황색 고체를 얻었다. 디에틸 에테르를 첨가하고 시스템을 10분 동안 초음파 처리하고 여과하여 회백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다(3.9 g, 60%); 1H NMR (300.072 MHz, CDCl3) 7.75 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 3.94 - 3.78 (m, 1H), 3.66 - 3.25 (m, 3H), 2.81 - 2.62 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.16 - 2.02 (m, 1H), 1.97 - 1.76 (m, 1H); MH+ 345.
방법 10-12
방법 9에 기술된 절차를 사용하여 유사한 방식으로 하기 방법 10∼12를 제조하였다.
Figure 112008028565716-PCT00020
방법 13
1-이소프로필-1,4-디아제판
tert-부틸 1,4-디아제판-1-카르복실레이트 (17 g) 및 아세톤 (10 g)을 MeOH (150 ㎖)에 첨가하고 20분 동안 0℃에서 교반하였다. 0℃ 이하의 온도를 유지하면서 20분에 걸쳐 서서히 NaCNBH3 (6.4 g)을 첨가하였다. 첨가 완료 후 상온으로 반응물을 가온하고 56시간 동안 교반하였다. 진공 하에 반응물을 농축시켜 황색 잔류물을 얻었다. 이를 물(100 ㎖)로 켄칭하고, 에테르 (3 x 100 ㎖)로 추출하고, 건조시키고 용매를 진공 하에 제거하여 점성 투명 오일을 얻었다(20 g). 상기 오일을 TFA (50 ㎖) 및 DCM (50 ㎖)에 첨가하고, 반응물을 16시간 동안 교반한 후 진공 하에 농축시켰다. 반응물을 물(30 ㎖)로 켄칭하고, 수성액이 완전하게 포화될 때까지 이것에 탄산칼륨을 첨가한 후, 이를 EtOAc (3 x 200 ㎖)로 추출하고, 건조하여 용매를 진공 하에 신중하게 제거하여 황색 오일로서의 표제 화합물을 얻었다(5.2 g); NMR (400.132 MHz, CDCl3) 2.94 - 2.86 (m, 5H), 2.68 - 2.63 (m, 4H), 1.74 - 1.68 (m, 2H), 1.01 (d, 6H).
실시예 18
다음은 인간에서 치료 또는 예방 용도를 위해 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르를 포함하는 대표적 약학 제형(이하, 화합물 X)을 예시하고 있다:-
(a): 정제 I mg/정제
화합물 X 100
유당 Ph. Eur 182.75
크로스카멜로스 나트륨 12.0
옥수수 전분 페이스트 (5% w/v 페이스트) 2.25
스테아린산마그네슘 3.0
(b): 정제 III mg/정제
화합물 X 50
유당 Ph. Eur 223.75
크로스카멜로스 나트륨 6.0
옥수수 전분 15.0
폴리비닐피롤리돈 (5% w/v 페이스트) 2.25
스테아린산마그네슘 3.0
(c): 정제 III mg/정제
화합물 X 1.0
유당 Ph. Eur 93.25
크로스카멜로스 나트륨 4.0
옥수수 전분 페이스트 (5% w/v 페이스트) 0.75
스테아린산마그네슘 1.0
(d): 캡슐 mg/정제
화합물 X 10
유당 Ph. Eur 488.5
스테아린산마그네슘 1.5
(e): 주사 I (50 mg/㎖)
화합물 X 5.0% w/v
1 M 수산화나트륨 용액 15.0% v/v
0.1 M 염산 (pH 7.6으로 조정하기 위함)
폴리에틸렌 글리콜 400 4.5% w/v
주사용 물 100%까지
(f): 주사 II 10 mg/㎖
화합물 X 1.0% w/v
인산수산화나트륨 BP 3.6% v/v
0.1 M 수산화나트륨 용액 15.0% w/v
주사용 물 100%까지
(g): 주사 III (1 mg/㎖, pH 6으로 완충됨)
화합물 X 1.0% w/v
인산수산화나트륨 BP 2.26% v/v
구연산 0.38% w/v
폴리에틸렌 글리콜 400 3.5% w/v
주사용 물 100%까지
노트
상기 제형들은 약학 분야에 잘 공지되어 있는 통상적인 절차에 의해 얻을 수 있다. 정제 (a)-(c)는, 예를 들어 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트의 코팅을 제공하기 위해 통상적인 수단으로 장내 코팅될 수 있다.

Claims (23)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 이의 약학적 허용 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르:
    [화학식 I]
    Figure 112008028565716-PCT00021
    상기 식에서,
    R 1 은 할로, 아미노, C1-3알킬, C1-3알콕시, N-(C1-3알킬)아미노, N,N-(C1-3알킬)2아미노 및 경우에 따라 추가의 질소, 산소 또는 황 원자를 포함하는 질소 연결된 4원-7원 포화 고리에서 선택하고;
    m은 0-4이고; 이때 R1의 값은 동일하거나 상이할 수 있고;
    R 2 는 수소, 할로, 아미노, C1-3알킬 및 C1-3알콕시에서 선택하고;
    R 3 은 수소 또는 할로이고;
    R 4 는 수소, 에티닐, 할로, 시아노, 히드록시, 아미노, 메실, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 메틸, 에틸 또는 메톡시이고;
    고리 A는 경우에 따라 추가의 질소, 산소 또는 황 원자를 포함하는 질소 연결된 4원-7원 포화 고리이고; 이때 상기 고리가 추가의 질소 원자를 포함하는 경우 질소는 R6에 의해 임의 치환될 수 있고;
    R 5 는 탄소 상의 치환기이고 할로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 설파모일, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알카노일, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, C1-6알킬S(0)a(a는 0 내지 2임), C1-6알콕시카르보닐, N-(C1-6알킬)설파모일 및 N,N-(C1-6알킬)2설파모일에서 선택하고; 이때 R5는 독립적으로 1 이상의 R7에 의해 탄소 상에서 임의 치환될 수 있거나; 또는 R5는 -NHR8, -NR9R10 또는 -O-R11이고;
    n은 0-4이고; 이때 R5의 값은 동일하거나 상이할 수 있고;
    R 6 은 C1-6알킬, C1-6알카노일, C1-6알킬설포닐, C1-6알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1-6알킬)카르바모일 및 N,N-(C1-6알킬)카르바모일에서 선택하고; 이때 R6은 1 이상의 R12에 의해 탄소 상에서 임의 치환될 수 있고;
    R 8 , R 9 , R 10 R 11 은 독립적으로 C1-4알킬, C1-4알카노일, C1-4알킬설포닐, C2-4 알케닐설포닐, C2-4알키닐설포닐, C1-4알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)카르바모일, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴에서 선택하고; 이때 R8, R9, R10 및 R11은 독립적으로 R13에서 선택한 기에 의해 탄소 상에서 임의 치환될 수 있고; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 포함하는 경우 질소는 R14에 의해 임의 치환될 수 있고;
    R 13 은 할로, 시아노, 히드록시, 아미노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-3알킬 및 C1-3알콕시에서 선택하고;
    R 14 는 C1-3알킬, C1-3알카노일, C1-3알킬설포닐, C1-3알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1-3알킬)카르바모일 및 N,N-(C1-3알킬)카르바모일에서 선택하며;
    R 7 R 12 는 독립적으로 할로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 설파모일, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 아세틸, 아세톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, 아세틸아미노, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일, N-메틸-N-에틸카르바모일, 메틸티오, 에틸티오, 메틸설피닐, 에틸설피닐, 메실, 에틸설포닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, N-메틸설파모일, N-에틸설파모일, N,N-디메틸설파모일, N,N-디에틸설파모일 및 N-메틸-N-에틸설파모일에서 선택한다.
  2. 제1항에 있어서, m은 0인 화학식 I의 화합물, 이의 약학적 허용 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2는 수소 또는 C1-3알킬에서 선택되는 화학식 I의 화합물, 이의 약학적 허용 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, R3은 수소인 화학식 I의 화합물, 이의 약학적 허용 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, R4는 수소, 할로 또는 메틸인 화학식 I의 화합물, 이의 약학적 허용 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, 고리 A는 경우에 따라 추가 질소 또는 산소 원자를 포함하는 질소 연결된 5원-7원 포화 고리이고; 이때 상기 고리가 추가 질소 원자를 포함하는 경우 질소는 R6에 의해 임의 치환될 수 있고; 여 기서 R6은 C1-6알킬인 화학식 I의 화합물, 이의 약학적 허용 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, R5는 탄소 상의 치환기이고 -NR9R10에서 선택되고; 여기서 R9 및 R10은 C1-4알킬에서 독립적으로 선택되는 화학식 I의 화합물, 이의 약학적 허용 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 있어서, n은 0 또는 1인 화학식 I의 화합물, 이의 약학적 허용 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르.
  9. 하기 화학식 I의 화합물, 이의 약학적 허용 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르:
    [화학식 I]
    Figure 112008028565716-PCT00022
    상기 식에서,
    m은 0이고;
    R2는 수소 또는 메틸에서 선택하고;
    R3은 수소이고;
    R4는 수소, 플루오로 또는 메틸이고;
    고리 A는 피롤리딘-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 4-메틸호모피페라진-1-일 또는 4-이소프로필호모피페라진-1-일 또는 모르폴리노이고;
    R5는 탄소 상의 치환기이고 디메틸아미노이며;
    n은 0 또는 1이다.
  10. [4-(4-이미다조[1,2-α]피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-모르폴린-4-일-메탄온;
    [4-(4-이미다조[1,2-α]피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온;
    [4-(4-이미다조[1,2-α]피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-2-메틸-페닐]-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온;
    [2-플루오로-4-(4-이미다조[1,2-α]피리미딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온;
    [4-(4-이미다조[1,2-α]피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-2-메틸-페닐]-모르폴린-4-일-메탄온;
    [2-플루오로-4-(4-이미다조[1,2-α]피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-모르폴린-4-일-메탄온;
    ((S)-3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-[4-(4-이미다조[1,2-α]피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-메탄온;
    ((S)-3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-[2-플루오로-4-(4-이미다조[1,2-α]피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-메탄온;
    ((S)-3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-[4-(4-이미다조[1,2-α]피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-2-메틸-페닐]-메탄온;
    ((R)-3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-[4-(4-이미다조[1,2-α]피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-메탄온;
    ((R)-3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-[2-플루오로-4-(4-이미다조[1,2-α]피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-메탄온;
    ((R)-3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-[4-(4-이미다조[1,2-α]피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-2-메틸-페닐]-메탄온;
    [4-(4-이미다조[1,2-α]피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-메탄온;
    {4-[4-(2-메틸-이미다조[1,2-α]피리딘-3-일)-피리미딘-2-일아미노]-페닐}-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온;
    (4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-{4-[4-(2-메틸-이미다조[l,2-α]피리딘-3-일)-피리미딘-2-일아미노]-페닐}-메탄온;
    ((S)-3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-{4-[4-(2-메틸-이미다조[1,2-α]피리딘-3-일)-피리미딘-2-일아미노]-페닐}-메탄온; 및
    (4-이소프로필-[1,4]디아제판-1-일)-{4-[4-(2-메틸-이미다조[1,2-α]피리딘-3-일)-피리미딘-2-일아미노]-페닐}-메탄온
    에서 선택된 하기 화학식 I의 화합물, 이의 약학적 허용 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르:
    [화학식 I]
    Figure 112008028565716-PCT00023
  11. 단계 a) 하기 화학식 II의 피리미딘과 하기 화학식 III의 아닐린을 반응시키는 단계;
    또는
    단계 b) 하기 화학식 IV의 화합물과 하기 화학식 V의 화합물을 반응시키는 단계;
    또는
    단계 c) 하기 화학식 VI의 산 또는 이의 활성화된 산 유도체와 하기 화학식 VII의 아민을 반응시키는 단계;
    또는
    단계 d) 화학식 I의 화합물의 경우, 하기 화학식 VIII의 피리미딘과 하기 화학식 IX의 화합물을 반응시키는 단계를 포함하고;
    이후 필요한 경우,
    i) 화학식 I의 화합물을 화학식 I의 또다른 화합물로 전환시키는 단계;
    ii) 임의의 보호기를 제거하는 단계;
    iii) 약학적 허용 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르를 형성하는 단계를 포함하는, 제1항에 따른 화학식 I의 화합물, 이의 약학적 허용 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르의 제조 방법:
    [화학식 II]
    Figure 112008028565716-PCT00024
    (화학식 II에서, L은 치환가능한 기임);
    [화학식 III]
    Figure 112008028565716-PCT00025
    [화학식 IV]
    Figure 112008028565716-PCT00026
    [화학식 V]
    Figure 112008028565716-PCT00027
    (화학식 V에서, T는 O 또는 S이고; Rx는 동일하거나 상이할 수 있고 C1-6알킬에서 선택함);
    [화학식 VI]
    Figure 112008028565716-PCT00028
    [화학식 VII]
    Figure 112008028565716-PCT00029
    [화학식 VIII]
    Figure 112008028565716-PCT00030
    [화학식 IX]
    Figure 112008028565716-PCT00031
    (화학식 IX에서, Y는 치환가능한 기임).
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 따른 화학식 I의 화합물, 이의 약학적 허용 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르, 및 약학적 허용 희석제 또는 담체를 포함하는 약학 조성물.
  13. 제1항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 것인 화학식 I의 화합물, 이의 약학적 허용 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르.
  14. 세포 증식 억제 효과의 생성에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 제1항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 따른 화학식 I의 화합물, 이의 약학적 허용 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르의 용도.
  15. CDK2 억제 효과의 생성에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 제1항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 따른 화학식 I의 화합물, 이의 약학적 허용 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르의 용도.
  16. 암의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 제1항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 따른 화학식 I의 화합물, 이의 약학적 허용 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르의 용도.
  17. 백혈병 또는 림프성 악성 종양, 또는 유방암, 폐암, 결장암, 직장암, 위암, 간암, 신장암, 전립선암, 방광암, 췌장암, 외음부암, 피부암 또는 난소암의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 제1항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 따른 화학식 I의 화합물, 이의 약학적 허용 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르의 용도.
  18. 암, 섬유증식성 및 분화성 질환, 건선, 류마티스 관절염, 카포시 육종, 혈관종, 급성 및 만성 신장병증, 죽종, 아테롬성동맥경화증, 동맥 재협착증, 자가면역 질환, 급성 및 만성 염증, 골 질환 및 망막 혈관 증식을 동반한 안질환의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 제1항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 따른 화 학식 I의 화합물, 이의 약학적 허용 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르의 용도.
  19. 세포 증식 억제 효과를 생성하는 치료가 필요한 온혈 동물에서 세포 증식 억제 효과를 생성하는 방법으로서, 제1항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 따른 화학식 I의 화합물, 이의 약학적 허용 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르의 유효량을 상기 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  20. CDK2 억제 효과를 생성하는 치료가 필요한 온혈 동물에서 CDK2 억제 효과를 생성하는 방법으로서, 제1항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 따른 화학식 I의 화합물, 이의 약학적 허용 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르의 유효량을 상기 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  21. 암의 치료가 필요한 온혈 동물에서 암을 치료하는 방법으로서, 제1항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 따른 화학식 I의 화합물, 이의 약학적 허용 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르의 유효량을 상기 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  22. 백혈병 또는 림프성 악성 종양, 또는 유방암, 폐암, 결장암, 직장암, 위암, 간암, 신장암, 전립선암, 방광암, 췌장암, 외음부암, 피부암 또는 난소암의 치료가 필요한 온혈 동물에서 백혈병 또는 림프성 악성 종양, 또는 유방암, 폐암, 결장암, 직장암, 위암, 간암, 신장암, 전립선암, 방광암, 췌장암, 외음부암, 피부암 또는 난소암을 치료하는 방법으로서, 제1항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 따른 화학식 I의 화합물, 이의 약학적 허용 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르의 유효량을 상기 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  23. 암, 섬유증식성 및 분화성 질환, 건선, 류마티스 관절염, 카포시 육종, 혈관종, 급성 및 만성 신장병증, 죽종, 아테롬성동맥경화증, 동맥 재협착증, 자가면역 질환, 급성 및 만성 염증, 골 질환 및 망막 혈관 증식을 동반한 안질환의 치료가 필요한 온혈 동물에서 암, 섬유증식성 및 분화성 질환, 건선, 류마티스 관절염, 카포시 육종, 혈관종, 급성 및 만성 신장병증, 죽종, 아테롬성동맥경화증, 동맥 재협착증, 자가면역 질환, 급성 및 만성 염증, 골 질환 및 망막 혈관 증식을 동반한 안질환을 치료하는 방법으로서, 제1항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 따른 화학식 I의 화합물, 이의 약학적 허용 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르의 유효량을 상기 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
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