JP2010535743A - オルメサルタンメドキソミルの調製のための方法 - Google Patents

Abstract

本発明は、トリチルオルメサルタンメドキソミルおよびオルメサルタンメドキソミルの調製と精製のための方法に関する。

Description

本発明は、有機合成の分野に属し、トリチルオルメサルタンメドキソミルおよびオルメサルタンメドキソミルの調製および精製のための方法に関する。

オルメサルタンメドキソミルは、（１）として下に示した、１−（（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチルに与えられた名前である。この化学品は、アンジオテンシン−ＩＩ受容体の拮抗体として知られており、降圧薬として作用する。

Ｙａｎａｇｉｓａｗａらによる、「Ｎｏｎｐｅｐｔｉｄｅ Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ＩＩ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ」と題する文献、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９６年、第３９巻、３２３−３３８頁によると、オルメサルタンメドキソミルは、スキーム２に示されたように調製される。この方法において、化学的中間体がそれぞれのステップで単離される。

特許出願ＷＯ２００７／０１７１３５の中で、オルメサルタンメドキソミルの合成のための２つの改善された方法が開示されている。

第１の方法は、下記のスキーム３に示したように、４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピルイミダゾール−５−カルボン酸エチル（２）を４−［２−トリチルテトラゾール−５−イル）フェニル］ベンジルブロミド（３）でアルキル化し、得られた生成物を単離するステップを含む。

ＷＯ２００７／０１７１３５において、このステップには、下記のスキーム４に示したように、ワンポットプロセスで、すなわち、プロセスの間でいかなる単離も行わないで、エチルエステル（４）の加水分解、４−置換メチル−５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オン誘導体（７）でエステル化および引き続きトリチル保護基の脱保護のステップが続く。しかし、提起されたワンポットプロセスは、最終反応ステップの前に抽出と溶媒の交換による中間体トリチルオルメサルタンメドキソミル（６）の部分的な精製を含んでいる。

第２の方法は、ワンポットプロセスで、アルキル化生成物の単離を伴う同じアルキル化反応ステップおよび代替の合成アプローチを提供する。したがって、ワンポットプロセスは、エチルエステル（４）の加水分解、４−置換メチル−５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オン誘導体（７）でのエステル化、およびそれに続くテトラゾール基を形成するシアノ部分の環化付加反応を含む。しかし、このアプローチにはなんらの実験的な支持が与えられていない。

国際公開第２００７／０１７１３５号

Ｙａｎａｇｉｓａｗａら、「Ｎｏｎｐｅｐｔｉｄｅ Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ＩＩ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ」、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９６年、第３９巻、３２３−３３８頁

オルメサルタンメドキソミル特に高純度のオルメサルタンメドキソミルの調製の知られた方法の効率を改善することは望ましい。

（発明の要旨）
第１の態様によれば、本発明は、
ａ）トリチルオルメサルタンエチルエステルを生成するために、有機溶媒中塩基の存在下で、４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピルイミダゾール−５−カルボン酸エチルを４−［２−（トリチルテトラゾール−５−イル）フェニル］ベンジルブロミドでアルキル化するステップ；
ｂ）トリチルオルメサルタン塩を形成するために、有機溶媒中塩基の存在下で、トリチルオルメサルタンエチルエステルを加水分解するステップ；および
ｃ）トリチルオルメサルタンメドキソミルを形成するために、有機溶媒中塩基の存在下で、トリチルオルメサルタン塩を、４−クロロメチル−５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オンでエステル化するステップ
を含み、ステップａ）からｃ）が、中間体生成物を単離することなく実行される、トリチルオルメサルタンメドキソミルを調製するための方法。

別の態様によれば、本発明は、本発明の第１の態様による方法により得られるトリチルオルメサルタンメドキソミル（６）を提供する。

さらに別の態様によれば、本発明は、本発明の第１の態様による方法を含むことおよびトリチルオルメサルタンメドキソミル（６）をオルメサルタンメドキソミル（１）へ変換することを特徴とする、オルメサルタンメドキソミル（１）を調製する方法を提供する。

さらなる態様によれば、本発明は、本発明のこれまでの態様による方法を含むことおよびさらに錠剤化を含むことを特徴とする、オルメサルタンメドキソミルを含む医薬製剤を得る方法を提供する。

それゆえ、本態様は、中間体が単離されず、好ましくは、どのような物質も取り除かれたり交換されることのない「ワンポットプロセス」を含む。好ましい実施形態において、同じタイプの溶媒および同じ塩基が、ステップａ）からｃ）において使用される。それゆえ、本発明の方法は、プロセスの間、溶媒および塩基を変える必要がないと同様、より少ない溶媒およびより少ない塩基を使用することが可能なので、効率における改善が得られ得る。トリチルオルメサルタンメドキソミルの製造に対してワンポットの解決策の使用は、簡便で費用効率が高い。得られるトリチルオルメサルタンメドキソミルは、オルメサルタンメドキソミルの合成における極めて重要な中間体である。

以下の項目にまとめられている本発明の第１の態様の、さらなる態様、有利性のある特徴および好ましい実施形態は、それぞれ単独でまたは組合せで、本発明の目的を解決するのにさらに寄与する。

（ｉ）同じタイプの有機溶媒が、ステップａ）からｃ）のそれぞれにおいて使用される、上述の第１の態様による方法。

（ｉｉ）有機溶媒がＮ，Ｎ−ジメチアセトアミドである、（ｉ）による方法。

（ｉｉｉ）加えられる塩基の総量が、２．５と１０当量の間、好ましくは、３と５当量の間の範囲である、第１の態様、（ｉ）または（ｉｉ）による方法。

（ｉｖ）同じ塩基が、ステップａ）からｃ）のそれぞれにおいて使用される、第１の態様、または（ｉ）から（ｉｉｉ）による方法。

（ｖ）塩基が、水酸化リチウムまたはこの水和物である、第１の態様、または（ｉ）から（ｉｖ）のいずれか一項による方法。

（ｖｉ）塩基が、段階的に加えられる、第１の態様、または（ｉ）から（ｖ）のいずれか一項による方法。

（ｖｉｉ）ステップａ）が、２０と９０℃の間、好ましくは、３０と６０℃の間の温度で実行される、第１の態様による方法。

（ｖｉｉｉ）ステップｂ）が、２０と７０℃の間、好ましくは、４０と６０℃の間の温度で実行される、第１の態様による方法。

（ｉｘ）ステップｃ）が、２０と７０℃の間、好ましくは、４０と６０℃の間の温度で実行される、第１の態様による方法。

（ｘ）第１の態様、または（ｉ）から（ｉｘ）のいずれか一項による方法により得られるトリチルオルメサルタンメドキソミル（６）。

（ｘｉ）第１の態様、または（ｉ）から（ｉｘ）による方法を含むことおよびトリチルオルメサルタンメドキソミル（６）をオルメサルタンメドキソミル（１）へ変換することを特徴とする、オルメサルタンメドキソミル（１）を調製する方法。

（ｘｉｉ）トリチルオルメサルタンメドキソミル（６）をオルメサルタンメドキソミル（１）に変換することが、
ｄ）トリチルオルメサルタンメドキソミル（６）とハロゲン化水素酸を含む溶液を形成するステップ；
ｅ）オルメサルタンメドキソミルハロゲン化水素酸塩を固体形態に形成し、オルメサルタンメドキソミルハロゲン化水素酸塩を単離するステップ；および
ｆ）オルメサルタンメドキソミルハロゲン化水素酸塩をオルメサルタンメドキソミル（１）に変換するステップ；
を含む、（ｘｉ）による方法。

（ｘｉｉｉ）ステップｆ）が、少なくとも１種の水混和性溶媒と水の中で実行される、（ｘｉｉ）による方法。

（ｘｉｖ）ステップｆ）が、塩基の存在下で実行され、使用される塩基の量が、ｐＨを約５から８、より好ましくは、約５．５から６．５の値に上げる、請求項（ｘｉｉ）による方法。

（ｘｖ）（ｘｉ）から（ｘｉｖ）のいずれかによる方法を含むことおよびさらに薬学的に許容できる賦形剤と混合することを含むことを特徴とする、オルメサルタンメドキソミルを含む医薬製剤を得る方法。

本発明の好ましい実施形態によるトリチルオルメサルタンメドキソミルを調製するためのワンポットプロセスは、下のスキーム５に示されている。

スキーム５に示されている実施形態において、本発明で好まれているように、水酸化リチウム水和物が、各ステップにおいて塩基として使用される。すべての反応ステップにおいてこのソフト塩基を使用すると、不純物の形成が最小化する。必要な塩基の総量は、反応の最初に加えてもよいし、ワンポットプロセスの間に段階的に加えてもよい。任意選択で、異なる塩基をいずれかのステップで用いてもよい。

それゆえ、本発明の第１のステップ、ステップａ）は、トリチルオルメサルタンエチルエステル（４）を生成するために、有機溶媒中塩基の存在下で、４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピルイミダゾール−５−カルボン酸エチル（２）を４−［２−（トリチルテトラゾール−５−イル）フェニル］ベンジルブロミド（３）でアルキル化するステップである。反応は、（２）と（３）を適切な有機溶媒中に溶解し塩基を加えることにより開始される。適切なタイプの有機溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルおよびこれらの混合物などの極性で非プロトン性溶媒の群から選択され、好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドが使用される。塩基は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属の水酸化物の群；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの金属の炭酸塩の群；金属アルコキシドの群または有機アミンの群から選択されてもよく、好ましくは、アルカリ金属の水酸化物が用いられ、最も好ましくは、水酸化リチウムである。反応ステップの最初において、１当量の塩基が加えられ、続く量がワンポットプロセスの間に段階的に加えられても、または塩基の総量が、アルキル化反応ステップの最初に加えられてもどちらでもよい。好ましくは、１当量の塩基がアルキル化反応ステップの最初に加えられ、残りがワンポットプロセスの間に段階的に加えられる。加えられる塩基の総量は、２．５と１０当量の間、好ましくは、３と５当量の間の範囲である。アルキル化反応ステップは、０．５から２４時間、好ましくは、１から４時間、２０と９０℃の間、好ましくは、３０と６０℃の間の温度で、反応混合物を撹拌することにより行われる。アルキル化反応ステップが完了した後、結果として得られる生成物トリチルオルメサルタンエチルエステル（４）は反応混合物から単離されない。

次のステップ、ｂ）は、トリチルオルメサルタン塩（５）を形成するために、有機溶媒中塩基の存在下で、トリチルオルメサルタンエチルエステル（４）を加水分解するステップを含む。この反応ステップは、任意選択で、前のアルキル化ステップの完了により得られた反応混合物に塩基の次の部分を加えることにより行われる。塩基は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属の水酸化物の群から選択され、好ましくは、水酸化リチウムが使用される。加えられる塩基の量は、１と５当量の間の範囲であり、好ましくは、１から３当量の塩基が加えられる。反応混合物は、５から１２０時間、好ましくは、２４と７２時間の間、２０から７０℃の範囲の温度、好ましくは、４０と６０℃の間の温度で撹拌される。加水分解反応ステップが完了した後、結果として得られる生成物トリチルオルメサルタン塩（５）は反応混合物から単離されない。

ワンポットプロセスにおける最終ステップは、ステップｃ）であり、トリチルオルメサルタンメドキソミル（６）を形成するために、有機溶媒中塩基の存在下で、トリチルオルメサルタン塩（５）を、４−クロロメチル−５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オン（７）でエステル化するステップである。このステップは、任意選択で、前の加水分解ステップの完了により得られた反応混合物に塩基の次の部分を加えることにより行われる。塩基は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属の水酸化物の群または炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの金属の炭酸塩の群から選択されてもよく、好ましくは、０．５から１．５当量の水酸化リチウムまたは炭酸カリウムが、反応混合物に加えられる。塩基の添加に続いて、４−クロロメチル−５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オン（７）が添加される。好ましくは、試薬（７）は、有機溶媒中に溶解され、溶液は、反応混合物に滴下され、最も好ましくは、反応混合物と同じ溶媒が、（７）の溶液の調製のために使用される。（７）は、１から２．５当量の量で、好ましくは、１．２から２当量の間の量で加えられる。反応は、２から２４時間、好ましくは、３から８時間、２０と７０℃の間の範囲の温度、好ましくは、４０と６０℃の間の温度で、反応混合物を撹拌することにより実行される。エステル化反応ステップが完了した後、結果として得られる生成物トリチルオルメサルタンメドキソミル（６）が反応混合物から単離される。混合物を大量の水または水アセトン混合物（Ｖ／Ｖで９５：５）の中に注ぎ、生成物を媒体から沈殿させる。中間体（６）は、ろ過により集められ、任意選択で、高純度のオルメサルタンメドキソミルの調製のための最終中間体を得るために再結晶により精製される。

「ワンポットプロセス」という用語により、関連するステップが、それぞれのステップの生成物を単離することなく順に実行されることを意味し、さらに、本発明の方法は、反応混合物のいかなる他の成分の除去または交換を省くことによりさらに簡便化される。

ワンポットプロセスを用いるのは、簡便で費用効率の高い有機合成の方法であるが、不純物の水準が合理的な収率を与える程度に最小化し得る場合にのみ商業的に価値のあるものとなる。本発明の場合、本発明者らは、ワンポットプロセスを用いると、特に、塩基として水酸化リチウム水和物を使用することを伴うと、良好な結果を与えることを見出した。このような手順は、受容できない水準の未反応の中間体および副生成物を集積させず、ワンポット反応は活性医薬成分の調製の最終化学ステップを含まないので、さらなる精製が便利に実行できる。未反応の中間体およびオルメサルタンエチルエステル（８）（スキーム６）などの副生成物を実質的に含まない高い化学的純度の活性医薬成分に到達するための最終生成物（１）の単離と精製の間に、（６）の単なる再結晶によりおよび／または（６）の脱保護基反応のさらなるステップの間に、不純物が効率的に取り除かれる。

このようにして、オルメサルタンメドキソミルは、トリチル保護基の開裂のための知られたまたは発明された方法により、トリチルオルメサルタンメドキソミルをオルメサルタンメドキソミルに変換することにより調製し得る。下記のスキーム７は、本発明に適用し得る、トリチルオルメサルタンメドキソミルの脱保護のための合成法を示している。

本発明の好ましい実施形態において、トリチルオルメサルタンメドキソミルをオルメサルタンメドキソミルに変換する方法は、ｄ）トリチルオルメサルタンメドキソミル（６）とハロゲン化水素酸を含む溶液を形成するステップ；ｅ）固体形態のオルメサルタンメドキソミルハロゲン化水素酸塩を形成し、オルメサルタンメドキソミルハロゲン化水素酸塩を単離するステップ；およびｄ）オルメサルタンメドキソミルハロゲン化水素酸塩をオルメサルタンメドキソミル（１）に変換するステップを含む。オルメサルタンメドキソミルを形成するこの方法は、高純度の生成物を導くので特に有利である。

本発明のこの実施形態において、本質的に２つの可能なルートがある。第１のものにおいて、（６）が、１種以上の水混和性有機溶媒と水の混合物を含むハロゲン化水素酸を含む溶液中で脱保護される。水混和性有機溶媒は、好ましくは、Ｃ_１からＣ_６のアルコール、Ｃ_１からＣ_６のケトン、Ｃ_１からＣ_６のニトリル、Ｃ_１からＣ_６のアミド、Ｃ_１からＣ_６のエーテル、ジメチルスルホキシド、またはこれらの混合物からなる群から選択され、水混和性有機溶媒が、好ましくは、アセトン、アセトニトリル、エタノール、ｔ−ブタノール、または１，４−ジオキサンを含み、最も好ましくは、アセトンを含む。

ハロゲン化水素酸は、好ましくは、１０重量％より高い濃度の水溶液として使用され、最も好ましくは、４８％または６２％の臭化水素酸または３５−３８％の塩酸のような市販の濃厚な酸である。４８％の臭化水素酸が最も好ましい。水に対する有機溶媒の比は、好ましくは、体積で、１０：１と１：４の間、より好ましくは、体積で、４：１と１：１の間である。

この場合、脱保護、好ましくは、脱トリチル化反応は、２０℃から還流温度、好ましくは、２５から３０℃の温度で実行される。沈殿したトリフェニルメタノールを分離する前に、水に対する有機溶媒の比が、約１：３から約１：５、好ましくは、約１：４までに変化するように水が混合物に加えられる。トリフェニルメタノールはこの後、遠心分離またはろ過などの当技術分野で知られた任意の手段により溶液から分離される。

ろ液を、完全にまたは部分的に有機溶媒を除くために濃縮し、得られた水性の懸濁液を、最大収率を得るために、０℃から室温の範囲の温度で撹拌し、次いでろ過してオルメサルタンメドキソミルハロゲン化水素酸塩を集める。

本発明のこの実施形態の第２の可能なルートにおいて、（６）は、ハロゲン化水素酸の存在下で、テトラヒドロフラン中で脱保護される。脱トリチル化反応は、２０℃から還流温度、好ましくは、２５から３０℃の温度で実行され、単離は、−１０から５℃、好ましくは、０℃付近に冷却することにより実行される。この場合、トリフェニルメタノールは、溶解したままであるが、一方、オルメサルタンメドキソミルハロゲン化水素酸塩は、前記の冷却または芳香族または脂肪族炭化水素および非環式エーテルから選択される、特に好ましくは、非環式エーテルであり、最も好ましくは、ジイソプロピルエーテルである反溶媒の添加により沈殿する。

オルメサルタンメドキソミルハロゲン化水素酸塩は、任意選択で、好ましくは、テトラヒドロフランから再結晶してもよい。

オルメサルタンメドキソミルハロゲン化水素酸塩をオルメサルタンメドキソミルに変換するためには、オルメサルタンメドキソミルハロゲン化水素酸塩を、少なくとも１種の水混和性溶媒と水の混合物に溶解する。適切な水混和性有機溶媒としては、アセトン、アセトニトリル、低級アルコール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドが含まれるが、これらに限られるわけではない。アルコール、アセトンおよびアセトニトリルが好ましい。アセトンが最も好ましい。水に対する有機溶媒の比は、好ましくは、体積で、２：１と１：３の間、より好ましくは、体積で、約１：２である。

この溶液に、アルカリおよびアルカリ土類の炭酸塩、炭酸水素塩、水酸化物、アルコキシドから選択される無機塩基、好ましくは、炭酸水素塩、より好ましくは、ＮａＨＣＯ_３の水溶液を加える。使用される塩基の量は、ｐＨを約５から８、より好ましくは、５．５から６．５に上げるような量であるべきである。混合物の温度は、最大収率を達成するために、オルメサルタンメドキソミルが沈殿するまでは、約０から約３０℃、より好ましくは、約２０から約２５℃に、次いで、約０から約５℃に保たれるべきである。

沈殿したオルメサルタンメドキソミルは、遠心分離またはろ過などの当技術分野で知られた任意の方法を使用して集められる。

任意選択で、オルメサルタンメドキソミルは、アセトン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、およびこれらの混合物またはこれらと水の混合物などの適切な溶媒、好ましくは、アセトンおよびアセトニトリル、より好ましくは、アセトニトリルから再結晶してもよい。

上述した実施形態のいずれかを含む方法により得られたオルメサルタンメドキソミルは、さらにオルメサルタンメドキソミルを含む医薬製剤を得る方法に使用し得る。オルメサルタンメドキソミルを含む医薬製剤は、医薬技術における当業者に知られた方法により調製し得る。例えば、オルメサルタンメドキソミルは、バインダー、充填剤、崩壊剤、界面活性剤、流動促進剤、潤滑剤、湿潤化剤、着色剤、酸性化またはアルカリ性化剤等の群から選択され得る、薬学的に許容できる賦形剤と共に混合される。好ましくは、調製された混合物は、さらに錠剤化に使用される。錠剤化は、湿潤粉砕または直接圧縮もしくは他の可能な調製技術のための混合物の調製の後に、錠剤化装置を用いて行われ得る。

以下の実施例は、本発明の単なる例示であり、これらの実施例およびこれらの他の等価物が、本開示および附属の特許請求の範囲に照らして当業者には明らかとなるため、これらの実施例は、いかなる意味においても本発明の範囲を制限すると考えられるべきではない。

実施例１
トリチルオルメサルタンメドキソミル（６）のワンポット合成
４ｇ（１６．７ｍｍｏｌ）の４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピルイミダゾール−５−カルボン酸エチル（２）、９．２８ｇ（１６．７ｍｍｏｌ）の４−［２−（トリチルテトラゾール−５−イル）フェニル］ベンジルブロミド（３）および０．７ｇ（１６．７ｍｍｏｌ）の水酸化リチウム水和物を７０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中に懸濁する。

反応混合物を５０℃で３時間撹拌し、次いで追加の１．０５ｇ（２５ｍｍｏｌ）の水酸化リチウム水和物を反応混合物に加える。反応混合物を５０℃で続く４０時間撹拌する。次いで、第３分量の水酸化リチウム水和物（０．３５ｇ、８．３３ｍｍｏｌ）を添加し、１０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中３．８４ｇ（２４．６ｍｍｏｌ）の４−クロロメチル−５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オン（７）（９４％）の溶液を少しずつ添加する。

反応を完了させるには、反応混合物を５０℃でさらに７時間の撹拌することが必要である。生成物を沈殿させるために、反応混合物を４００ｍＬの水中に注ぎ、形成された懸濁液を１晩撹拌する。沈殿物をろ過で除き、２００ｍＬの水で洗浄する。湿潤フィルターケーキをアセトンから再結晶して１０．１６ｇ（７６％）のトリチルオルメサルタンメドキソミル（６）を得る（ＨＰＬＣ純度、９３．１％の面積）。

実施例２
トリチルオルメサルタンメドキソミル（６）のワンポット合成
４ｇ（１６．７ｍｍｏｌ）の４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピルイミダゾール−５−カルボン酸エチル（２）、９．２８ｇ（１６．７ｍｍｏｌ）の４−［２−（トリチルテトラゾール−５−イル）フェニル］ベンジルブロミド（３）および１．７５ｇ（４１．６ｍｍｏｌ）の水酸化リチウム水和物を７０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中に懸濁する。

反応混合物を５０℃で４６時間撹拌し、次いで２．５３ｇ（１８．３２ｍｍｏｌ）のＫ_２ＣＯ_３および１０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中４．０ｇ（２３．０ｍｍｏｌ）の４−クロロメチル−５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オン（７）（８５％）を少しずつ添加する。反応を完了させるために、反応混合物を５０℃で続く５時間撹拌する。

反応混合物を水とアセトンの混合物（Ｖ／Ｖ＝９５／５）４００ｍＬ中に注ぐことにより、反応混合物から生成物を沈殿させる。形成された懸濁液を１晩撹拌し、沈殿物をろ過して除き、２００ｍＬの水で洗浄する。湿潤フィルターケーキをアセトンから再結晶して９．９５ｇ（７５％）のトリチルオルメサルタンメドキソミル（６）を得る（ＨＰＬＣ純度、９７．７％の面積）。

実施例３
トリチルオルメサルタンメドキソミル（６）のワンポット合成
４ｇ（１６．７ｍｍｏｌ）の４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピルイミダゾール−５−カルボン酸エチル（２）、９．２８ｇ（１６．７ｍｍｏｌ）の４−［２−（トリチルテトラゾール−５−イル）フェニル］ベンジルブロミド（３）および０．７ｇ（１６．７ｍｍｏｌ）の水酸化リチウム水和物を７０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中に懸濁する。反応混合物を４５分間撹拌し、次いで次の分量の水酸化リチウム水和物（２．１０ｇ、５０ｍｍｏｌ）を反応混合物に加える。５０℃で４８時間撹拌後、１０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中の４．９ｇ（３１．０ｍｍｏｌ）の４−クロロメチル−５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オン（７）（９４％）を少しずつ添加する。反応を完了させるために、反応混合物をさらに５０℃で６時間撹拌する。反応混合物を水とアセトンの混合物（Ｖ／Ｖ＝９５／５）４００ｍＬ中に注ぐことにより反応混合物から、生成物を沈殿させる。形成された懸濁液を１晩撹拌し、沈殿物をろ過して除き、２００ｍＬの水で洗浄する。湿潤フィルターケーキをアセトンから再結晶して９．５６ｇ（７２％）のトリチルオルメサルタンメドキソミル（６）を得る（ＨＰＬＣ純度、９６．３％の面積）。

調製手順４：−トリチルオルメサルタンメドキソミル（６）のオルメサルタンメドキソミル（１）への変換
実施例１で調製されたトリチルオルメサルタンメドキソミル（６）１０ｇ（１２．５ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのアセトンと水の混合物（Ｖ／Ｖ＝３：１）中に懸濁する。４．７５ｍＬの４８％の臭化水素酸を懸濁液に加える。反応混合物を２時間撹拌した後、１００ｍＬの水を加える。沈殿したトリフェニルメタノールをろ過して除く。ろ液からアセトンを蒸発させる。得られた濃縮液を室温で０．５時間、０℃でさらに１時間撹拌する。沈殿したオルメサルタンメドキソミル臭化水素酸塩をろ過し、（１）（ＨＰＬＣ純度９９．８０％の面積）。オルメサルタンメドキソミル臭化水素酸塩を次いで水（５５ｍＬ）とアセトン（３０ｍＬ）の混合物に溶解する。透明な溶液に、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液を加えて、ｐＨを５．６に上げる。混合物を室温で１時間、０℃で２時間撹拌する。沈殿物をろ過し水で洗浄し、次いでアセトニトリル（４５ｍＬ）から再結晶してオルメサルタンメドキソミルを得る。

調製手順５：−トリチルオルメサルタンメドキソミル（６）のオルメサルタンメドキソミル（１）への変換
トリチルオルメサルタンメドキソミル（２５０ｇ、３１０ｍｍｏｌ）（９７．３％の面積）をＴＨＦ（１５６０ｍＬ）に溶解し、４８％の臭化水素酸水溶液（７０．６ｍＬ、６２５ｍｍｏｌ）をゆっくり加える。混合物を２５℃で撹拌する。１時間後、沈殿物が形成する。混合物を２５℃でさらに１時間撹拌し、次いで−５℃に冷却し、−５℃で１．５時間撹拌する。沈殿物をろ過する。９４０ｍｌのＴＨＦを沈殿物に加え、混合物を２５℃で１時間、次いで−５℃で１時間撹拌する。次いで沈殿物をろ過して除き、冷ＴＨＦ（１５０ｍＬ）で洗浄する。次いでこれを水（８７５ｍｌ）とアセトン（４４０ｍｌ）の混合物に溶解する。透明な溶液にＮａＨＣＯ_３の５％水溶液を加え、ｐＨを５．１５に上げる。混合物を室温で１時間、０℃で１時間撹拌する。沈殿物をろ過し、水で洗浄し、次いでアセトニトリル（２８０ｍｌ）と水（７０ｍｌ）の混合物から再結晶して１２４．５ｇのオルメサルタンメドキソミル（９９．６８％の面積）を得る。

Claims (15)

1. トリチルオルメサルタンメドキソミルを作製するための方法であって
   ａ）トリチルオルメサルタンエチルエステル（４）を生成するために、有機溶媒中塩基の存在下で、４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピルイミダゾール−５−カルボン酸エチル（２）を４−［２−（トリチルテトラゾール−５−イル）フェニル］ベンジルブロミド（３）でアルキル化するステップ；
   ｂ）トリチルオルメサルタン塩（５）を形成するために、有機溶媒中塩基の存在下で、トリチルオルメサルタンエチルエステル（４）を加水分解するステップ；および
   ｃ）トリチルオルメサルタンメドキソミル（６）を形成するために、有機溶媒中塩基の存在下で、トリチルオルメサルタン塩（５）を、４−クロロメチル−５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オン（７）でエステル化するステップ
   を含み、
   ステップａ）からｃ）が、中間体生成物を単離することなく実行される、方法。
2. ステップａ）からｃ）のそれぞれにおいて同じタイプの有機溶媒が使用される、請求項１に記載の方法。
3. 有機溶媒が、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドである、請求項２に記載の方法。
4. 加えられる塩基の総量が、２．５と１０当量の間、好ましくは、３と５当量の間の範囲である、請求項１から３に記載の方法。
5. ステップａ）からｃ）のそれぞれにおいて同じ塩基が使用される、請求項１から４に記載の方法。
6. 塩基が、水酸化リチウムまたはこの水和物である、請求項１から５に記載の方法。
7. 塩基が、段階的に加えられる、請求項１から６に記載の方法。
8. ステップａ）が、２０と９０℃の間、好ましくは、３０と６０℃の間の温度で実行される、請求項１に記載の方法。
9. ステップｂ）が、２０と７０℃の間、好ましくは、４０と６０℃の間の温度で実行される、請求項１に記載の方法。
10. ステップｃ）が、２０と７０℃の間、好ましくは、４０と６０℃の間の温度で実行される、請求項１に記載の方法。
11. 請求項１から１０のいずれかに記載の方法で得られるトリチルオルメサルタンメドキソミル（６）。
12. 請求項１から１０のいずれかに記載の方法を含むことおよびトリチルオルメサルタンメドキソミル（６）をオルメサルタンメドキソミル（１）に変換することを特徴とする、オルメサルタンメドキソミル（１）を調製する方法。
13. トリチルオルメサルタンメドキソミル（６）をオルメサルタンメドキソミル（１）に変換することが、
    ｄ）トリチルオルメサルタンメドキソミル（６）とハロゲン化水素酸を含む溶液を形成するステップ；
    ｅ）オルメサルタンメドキソミルハロゲン化水素酸塩を固体形態に形成し、オルメサルタンメドキソミルハロゲン化水素酸塩を単離するステップ；および
    ｆ）オルメサルタンメドキソミルハロゲン化水素酸塩をオルメサルタンメドキソミル（１）に変換するステップ
    を含む、請求項１２に記載の方法。
14. ステップｆ）が、塩基の存在下で実行され、用いられる塩基の量が、ｐＨを約５から８の、より好ましくは、約５．５から６．５の値に上げる、請求項１３に記載の方法。
15. 請求項１２から１４のいずれか一項に記載の方法を含むことおよび薬学的に許容できる賦形剤と混合することをさらに含むことを特徴とする、オルメサルタンメドキソミルを含む医薬製剤を得る方法。