CN103319461A - 奥美沙坦酯中间体的制备方法以及奥美沙坦酯的合成方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及奥美沙坦酯的中间体4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[[2’-[2-(1-甲基-1-苯基乙基)四唑-5-基]联苯-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸的制备方法，以及另一种奥美沙坦酯中间体4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[[2’-[2-(1-甲基-1-苯基乙基)四唑-5-基]联苯-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯的制备方法，以及奥美沙坦酯的合成方法。与现有技术相比，本发明的方法更简便更经济。

Description

奥美沙坦酯中间体的制备方法以及奥美沙坦酯的合成方法

技术领域

本发明涉及药物化学领域，特别涉及两个奥美沙坦酯的中间体的制备方法，以及包含这两个中间体制备方法的奥美沙坦酯合成方法。

背景技术

奥美沙坦酯，其英文名称为Olmesartan Medoxomil，其化学命名为4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[[2’-(四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯，其化学结构式如下：

它是日本三共制药研制开发的用于治疗高血压的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（2002年获FDA批准在美国上市，商品名：Benicar），它可用于单独或与其他降压药物组合。由于其半衰期较长，可以一天服用一次，同时与其他的沙坦药物比较该药的剂量小、起效快，因此长期使用副作用风险较低。

目前，已公开的关于奥美沙坦酯的合成工艺中，基本是用三苯甲基来保护四氮唑。在用三苯甲基保护四氮唑的工艺在最后一步的解保护过程都是在酸催化下加热解保护得到奥美沙坦酯和杂质三苯基甲醇和一些其它杂质如MTT-Eliminate等。清除这些杂质的工艺过程较为复杂。

为了克服上述的三苯甲基作为保护基的工艺的缺点，现有技术中进行了改进，采用2-（三甲基硅）乙氧甲基作为四氮唑保护基来合成奥美沙坦酯。然而2-（三甲基硅）乙氧甲基的价格较贵，目前的工业合成中，较少使用这一方法。

因此，目前需要一种新的工艺简单且经济的奥美沙坦酯合成方法。

发明内容

本发明提供了具有如式（1）结构式的奥美沙坦酯的中间体的制备方法，

所述式（1）化合物的制备方法包括采用下述的式（2）化合物与式（3）化合物发生缩合反应生成式（4）化合物的步骤，所述缩合反应的反应式如下：

所述缩合反应是在第一有机溶剂、碱金属碳酸盐和季铵盐存在的环境中进行；所述第一有机溶剂是酮类溶剂、腈类溶剂或取代酰胺类溶剂中的任意一种；所述季铵盐选自四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基氟化铵、苄基三乙基氯化铵中的任意一种；

所述式（4）化合物在第二有机溶剂和苛性碱存在的环境下进行水解反应获得所述式（1）化合物；所述第二有机溶剂为醇类溶剂。

在本发明的一个具体实施方式中，所述缩合反应中，所述式（2）化合物和式（3）化合物的摩尔比为（0.5-2.0）:1。优选的，式（2）化合物和式（3）化合物的摩尔比为（0.95-1.05）:1。

在本发明的另一个具体实施方式中，所述缩合反应中，碱金属碳酸盐：季铵盐：式（3）化合物（摩尔比）=（1.0-5.0）：（0-0.5）：1。优选的，三者的摩尔比值为（2.0-4.0）：（0.01-0.1）：1。

在本发明的另一个具体实施方式中，所述水解反应中，苛性碱与式（4）化合物的摩尔比为（1.0-10.0）:1。优选的，两者的摩尔比为（2.0-5.0）:1。

在本发明的一个具体实施方式中，所述缩合反应中，所述第一有机溶剂选自丙酮、丁酮、甲基异丁基甲酮、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺中的任意一种。更优选的，第一有机溶剂为丙酮或乙腈。

在本发明的另一个具体实施方式中，所述水解反应中，所述第二有机溶剂选自甲醇、乙醇中的任意一种。

在本发明的一个具体实施方式中，所述缩合反应中，所述的碱金属碳酸盐为碳酸钾或碳酸钠。

在本发明的另一个具体实施方式中，所述缩合反应中，反应物的浓度为5-30%wt。优选的，反应物浓度为10-20%wt。

在本发明的另一个具体实施方式中，所述缩合反应的温度为20-100摄氏度，优选50-80摄氏度。

在本发明的一个具体实施方式中，所述水解反应中，所述的苛性碱为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾中的任意一种。优选的，所述的苛性碱为氢氧化钠。

在本发明的另一个具体实施方式中，所述水解反应中，反应物的浓度为5-30%wt。优选的，反应物浓度为10-20%wt。

在本发明的一个实施例中，所述式（2）化合物的合成路线如下：

该合成路线以上述的2-氰基-4’-甲基联苯（式（2-0）化合物）为起始原料，依次经叠氮化反应获得式（2-1）化合物、加成反应获得式（2-2）化合物和溴代反应制备获得式（2）化合物。

在本发明的一个实施例中，式（2-0）化合物与叠氮化钠在取代酰胺类溶剂中发生叠氮化反应生成式（2-1）化合物。

在本发明的一个实施例中，式（2-1）化合物与α-甲基苯乙烯，在氯代烷烃中、三氯乙酸存在的条件下，发生加成反应生成式（2-2）化合物。

在本发明的一个实施例中，式（2-2）化合物与溴代丁二酰亚胺，在氯代烷烃中、偶氮二异丁腈存在的条件下，发生溴代反应生成式（2）化合物。

在本发明的另一个实施例中，式（3）化合物的合成路线如下：

该合成路线以上述的式（3-0）化合物为起始原料，依次经脱水反应获得式（3-1）化合物、格式反应获得式（3）化合物。

在本发明的一个实施例中，式（3-0）化合物与氯化亚砜、碳酸钠在40-70℃发生脱水反应生成式（3-1）化合物。反应溶剂为氯代烷烃或醚类溶剂，优选溶剂是二氯甲烷和二氧六环1:1体积比的混合溶剂。

在本发明的一个实施例中，式（3-1）化合物冷却至-10℃-10℃，与甲基格式试剂反应生成式（3）化合物。反应溶剂为醚类或芳烃溶剂，优选溶剂是是四氢呋喃。

本发明另一方面还提供了一种奥美沙坦酯的合成方法，该合成方法包括采用上述的制备方法制备所述式（1）化合物的步骤，再由式（1）化合物合成奥美沙坦酯。

本发明再一方面提供了具有如下式（A）结构式的奥美沙坦酯中间体的制备方法，

该制备方法采用上述的制备方法合成所述式（1）化合物，

式（1）化合物与苯并三氮唑在氯化亚砜存在下发生第一步反应得到式（5）化合物，该第一步反应中所采用的反应溶剂为氯代烷烃、醚类溶剂；

该第一步反应的方程式如下：

式（5）化合物与4-羟基-5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯在有机碱的催化下进行第二步反应生成所述式（A）化合物；所述有机碱为4-二甲氨基吡啶、1，8-二氮杂环[5.4.0]十一碳-7-烯、1，5-二氮杂环[4.3.0]壬碳-5-烯、吡啶、三乙胺中的任意一种；所述第二步反应的反应溶剂为氯代烷烃、醚类或取代酰胺类溶剂；

所述第二步反应的方程式如下：

在本发明的一个具体实施方式中，所述第一步反应中，苯并三氮唑：氯化亚砜：式（1）化合物（摩尔比）=（3.0-6.0）：（1.0-1.5）：1.0。

在本发明的一个具体实施方式中，所述第一步反应的反应溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃中的任意一种。

在本发明的一个具体实施方式中，所述第二步反应中，4-羟基-5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯：有机碱：式（5）化合物（摩尔比）=（1.0-1.4）：(0.1-1.0)：1.0。

在本发明的另一个具体实施方式中，所述第二步反应的反应溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的任意一种。

本发明再一方面还提供了一种奥美沙坦酯的合成方法，该合成方法包括采用上述的制备方法制备所述式（A）化合物的步骤，再由式（A）化合物合成奥美沙坦酯。

在本发明的一个具体实施方式中，式（A）化合物溶解于芳烃或醇类溶剂中，加强酸进行解保护反应脱去1-甲基-1-苯基乙基，再取生成物加碱调节pH至4-6进行中和后获得奥美沙坦酯。

在本发明的另一个具体实施方式中，式（A）化合物在氮气保护下，加入到醚类溶剂中溶解，再加入5%Pd/C和甲酸铵，回流搅拌进行反应，脱去1-甲基-1-苯基乙基后获得奥美沙坦酯。

本发明的两个奥美沙坦酯中间体制备方法，以及包含这两个中间体制备方法的奥美沙坦酯的合成方法，与现有技术相比，工艺更简便更经济。

具体实施方式

实施例1：式（2）化合物的制备

步骤一：式（2-1）化合物的制备

式（2-1）化合物化学命名：5-(4’-甲基联苯-2-基)四唑。

式（2-1）化合物结构式如下：

其制备过程：19.3g(约0.1mol)2-氰基-4’-甲基联苯（即式（2-0）化合物）、9.8g(约0.15mol)叠氮化钠溶解于100g二甲基甲酰胺中，加入4.5g硫酸氢钠硅胶，120℃反应10小时。反应混合物降至室温，过滤，滤饼用100mL×2乙酸乙酯洗涤。滤液加入600mL乙酸乙酯和400mL4mol/L盐酸，剧烈搅拌。分离有机层，水层用200mL×2乙酸乙酯提取。合并有机层，用200mL×2水洗涤后，浓缩。残余物经过硅胶柱层析（乙酸乙酯-正己烷），得到灰白色固体21.5g，收率91.0%；

该灰白色固体经鉴定为化合物Ⅱ-1，鉴定数据如下：

Mp：149-150℃。

步骤二：式（2-2）化合物的制备

式（2-2）化合物化学命名：5-(4’-甲基联苯-2-基)-2-(1-甲基-1-苯基乙基)四唑。

式（2-2）化合物结构式如下：

其制备过程：氮气保护下，56.8g(约0.24mol)式（2-1）化合物和114.4g（约0.70mol)三氯乙酸溶解于300mL二氯甲烷中。将28.4g(约0.24mol)α-甲基苯乙烯溶解于200mL二氯甲烷中，滴加至反应液中，室温反应6小时。反应液用300mL水洗涤，水层再用100mL二氯甲烷提取，合并有机层，加入200mL水，冷却至10℃以下，滴加30%氢氧化钠溶液，调pH至7-9。有机层用200mL水洗涤后，加无水硫酸镁干燥，过滤。滤液减压蒸去溶剂，得浅黄色固体80.5g，经乙酸乙酯重结晶，得白色粉末状固体74.3g，收率87.3%。

该白色粉末状固体经鉴定为式（2-2）化合物，鉴定数据如下：

Mp：102-104℃。

IR（KBr，cm^-1）：3062.9，2988.2，2935.8，2910.6，1468.9，1427.1，1357.2，1197.2，1167.1，1028.7，1005.6，828.5，763.6，758.4，742.2，698.8。

¹H-NMR（CDCl₃，400MHz）δ：7.826（d，J=7.6Hz，1H，ArH），7.499-7.401（m，3H，ArH），7.246-7.221（m，3H，ArH），7.028（s，4H，ArH），6.971-6.949（m，2H，ArH），2.323（s，3H，CH₃），2.014（s，6H，CH₃）。

¹³C-NMR（CDCl₃，100MHz）δ：164.797，143.689，142.199，137.975，136.304，130.535，130.200，129.767，129.060，128.467，128.388，127.591，127.142，126.591，124.636，67.911，28.891，21.133。

HRMS（Tof MS，EI）：C₂₃H₂₂N₄计算值354.1844(M⁺)，实测值354.1840。

步骤三：式（2）化合物的制备

式（2）化合物化学命名：5-(4’-溴甲基联苯-2-基)-2-(1-甲基-1-苯基乙基)四唑。

式（2）化合物结构式如下：

其制备过程：70.9g(约0.20mol)式（2-2）化合物溶解于400mL二氯甲烷中，依次加入4.3g(约0.026mol)偶氮二异丁腈，37.4g(约0.21mol)溴代丁二酰亚胺，回流反应5小时，冷却至0-5℃，过滤。滤液用120mL×2饱和碳酸氢钠溶液洗涤，有机层加无水硫酸镁干燥，过滤。滤液减压蒸去溶剂，得黄色固体94.7g，经甲苯重结晶，得白色粉末状固体69.0g，收率79.6%。

该白色粉末状固体经鉴定为式（2）化合物，鉴定数据如下：

Mp：108-110℃。

IR（KBr，cm^-1）：3056.0，3027.9，2983.9，1601.5，1469.0，1428.7，1194.5，1164.5，1027.6，764.0，698.7，611.3。

¹H-NMR（CDCl₃，400MHz）δ：7.915（dd，J=7.2，0.8Hz，1H，ArH），7.498-7.443（m，2H，ArH），7.392（d，J=8.0Hz，1H，ArH），7.279-7.227（m，5H，ArH），7.109（d，J=8.0Hz，2H，ArH），7.029-6.983（m，2H，ArH），4.473（s，2H，BrCH₂Ar），1.988（s，6H，CH₃）。

¹³C-NMR（CDCl₃，100MHz）δ：164.413，143.546，141.341，141.243，136.184，130.416，130.110，129.814），129.590，128.433，127.642，126.449，124.683，67.960，33.430，28.838。

HRMS（Tof MS，EI）：C₂₃H₂₁N₄Br计算值432.0950(M⁺)，实测值432.0943。

实施例2：式（3）化合物的制备

步骤一：式（3-1）化合物的制备

式（3-1）化合物化学命名：2-丙基-4,6-二氢呋喃并[3,4-d]咪唑-4,6-二酮。

式（3-1）化合物结构式如下：

其制备过程：106.0g(约1.0mol)粉状碳酸钠与119.0g(约1.0mol)新蒸馏的氯化亚砜和无水二氯甲烷500ml在室温下搅拌混合，向此混合物中滴加200.2g(约1.0mol)2-丙基咪唑-4,5-二羧酸（即式（3-0）化合物）的1000mL二氯甲烷和二氧六环（1:1体积比）溶液，加毕回流反应3h。冷却至室温，混合液过滤，滤饼以200mL二氯甲烷洗涤，合并滤液，减压蒸去溶剂得到式（3-1）化合物155.0g，收率85.1%。

步骤二：式（3）化合物的制备

式（3）化合物化学命名：4,4-二甲基-2-丙基4,6-二氢呋喃并[3,4-d]咪唑-6-酮。

式（3）化合物结构式如下：

式（3）化合物的制备过程如下：

首先准备反应试剂，即溴化甲基镁THF溶液（甲基格式试剂，制备好供后续步骤使用）：在氮气保护下，加入48.0g(2.0mol)镁粉，60mLTHF，加热至50℃，滴加50%溴甲烷THF溶液少许，待引发后（产生大量气泡），再加入460mLTHF，升至65-72℃，缓慢滴加425.6g的50%溴甲烷THF溶液(约2.24mol)，加毕，搅拌回流2小时。即得溴化甲基镁THF溶液，密封冷却存放备用。

然后，将90.1g(约0.50mol)式（3-1）化合物加入1000mL甲苯，搅拌溶解后，冷却至0℃，滴加溴化甲基镁THF溶液（上述制备的一批量），滴毕，搅拌1小时。反应液倒至600mL饱和氯化铵水溶液，搅拌10分钟，分层，水层加200mL甲苯提取，合并有机层，加无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压蒸去溶剂，得油状物107.4g，经硅胶柱色谱纯化，得浅黄色固体77.7g，收率80.1%。

该浅黄色固体经鉴定为式（3）化合物，鉴定数据如下：

Mp：107-109℃。

¹H-NMR（CDCl₃，400MHz）δ：12.260（br s，1H，NH），2.850（t，J=7.6Hz，2H，CH ₂ CH₂CH₃），1.863（sext，J=7.6Hz，2H，CH₂ CH ₂ CH₃），1.704（s，6H，CH₃），1.012（s，3H，CH₂CH₂ CH ₃ ）。

¹³C-NMR（CDCl₃，100MHz）δ：162.853，162.473，161.375，119.040，84.526，31.450，25.693，25.560，21.579，13.754。

实施例3：式（4）化合物的制备

式（4）化合物的化学命名：4,4-二甲基-2-丙基-1-[[2’-[2-(1-甲基-1-苯基乙基)四唑-5-基]联苯-4-基]甲基]-4,6-二氢呋喃并[3,4-d]咪唑-6-酮

式（4）化合物结构式如下：

其制备过程：19.4g(约0.10mol)式（3）化合物加入200mL丙酮，搅拌，加入43.3g(约0.10mol)式（2）化合物、48.3g(约0.35mol)碳酸钾、1.6g(约0.005mol)四丁基溴化铵，加热至50-55℃反应20小时。过滤，滤饼用50mL丙酮洗涤，滤液减压蒸去溶剂，得到油状物，加入185g二氯甲烷和240g水，搅拌10分钟，分层，水层用30g二氯甲烷×2提取。合并有机层，加无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压蒸去溶剂，得油状物68.1g，经硅胶柱色谱纯化，得浅黄绿色固体45.8g，收率83.8%。

该浅黄绿色固体经鉴定为式（4）化合物，鉴定数据如下：

Mp：102-103℃。

¹H-NMR（CDCl₃，500MHz）δ：7.907（d，J=7.5Hz，1H，ArH），7.480（d，J=7.5Hz，2H，ArH），7.374（d，J=7.5Hz，1H，ArH），7.259（d，J=8.0Hz，3H，ArH），7.152（d，J=6.0Hz，4H，ArH），6.970（d，J=8.0Hz，2H，ArH），5.183（s,2H，NCH₂Ar），2.674（d，J=7.5Hz，2H，CH ₂ CH₂CH₃），1.962（s，6H，CH₃），1.779（d，J=7.5Hz，2H，CH₂ CH ₂ CH₃），1.663（s，6H，CH₃），0.983（t，J=7.5Hz，3H，CH₂CH₂ CH ₃ ）。

¹³C-NMR（CDCl₃，125MHz）δ：169.273，164.505，160.273，159.446，143.703，141.443，141.184，133.797，130.591，130.243，130.013，129.909，128.518，127.799，127.764，126.982，126.465，124.655，120.530，83.392，68.028，48.197，29.620，28.873，25.827，21.098，13.924。

HRMS（Tof MS，EI）：C₃₃H₃₄N₆O₂计算值546.2743(M⁺)，实测值546.2742。

实施例4：式（4）化合物的制备

其制备过程：19.4g(约0.10mol)式（3）化合物加入200mL乙腈，搅拌，加入43.3g(约0.10mol)式（2）化合物、42.4g(约0.40mol)碳酸钠、1.1g(约0.005mol)苄基三乙基氯化铵，加热至65-70℃反应5小时。过滤，滤饼用50mL乙腈洗涤，滤液减压蒸去溶剂，得到油状物，加入185g二氯甲烷和240g水，搅拌10分钟，分层，水层用30g二氯甲烷×2提取。合并有机层，加无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压蒸去溶剂，得油状物68.0g，经硅胶柱色谱纯化，得浅黄绿色固体45.6g，收率83.4%。

产物鉴定数据参实施例3。

实施例5：式（1）化合物的制备

式（1）化合物的化学命名：4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[[2’-[2-(1-甲基-1-苯基乙基)四唑-5-基]联苯-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸。

式（1）化合物结构式如下：

其制备过程：21.9g(约0.04mol)式（4）化合物加入160g甲醇，搅拌，加入8.0g(0.2mol)氢氧化钠，回流反应2小时。反应液减压蒸去溶剂，加入150g水和150g二氯甲烷，搅拌。冷却至20℃以下，滴加30%盐酸调pH至2-3，分层，有机层加无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压蒸去溶剂，得类白色固体21.5g，收率95.2%。

该类白色固体经鉴定为式（1）化合物，鉴定数据如下：

Mp：145-146℃。

¹H-NMR（CDCl₃，500MHz）δ：7.841（d，J=7.5Hz，1H，ArH），7.444（d，J=7.5Hz，2H，ArH），7.300（d，J=7.5Hz，1H，ArH），7.202（d，J=8.0Hz，3H，ArH），7.072（d，J=6.0Hz，2H，ArH），6.939（d，J=8.0Hz，4H，ArH），5.802（s,2H，NCH₂Ar），2.864（d，J=7.5Hz，2H，CH ₂ CH₂CH₃），1.961（s，6H，CH₃），1.662（s，6H，CH₃），1.490（d，J=7.5Hz，2H，CH₂ CH ₂ CH₃），0.788（t，J=7.5Hz，3H，CH₂CH₂ CH ₃ ）。

¹³C-NMR（CDCl₃，125MHz）δ：164.479，162.969，147.477，143.675，140.962，140.883，133.794，130.562，130.263，130.046，129.895，129.796，128.402，127.669，126.229，125.826，124.500，68.690，68.046，48.522，29.487，28.814，26.369，21.469，13.525。

MS（Q-Tof micro，ESI⁺）m/z：565.5(M+H)，1129.1(2M+H)。

实施例6：式（1）化合物的制备

其制备过程：21.9g(约0.04mol)式（4）化合物加入160g乙醇，搅拌，加入4.8g(0.12mol)氢氧化钠，回流反应3小时。反应液减压蒸去溶剂，加入150g水和150g二氯甲烷，搅拌。冷却至20℃以下，滴加30%盐酸调pH至2-3，分层，有机层加无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压蒸去溶剂，得类白色固体22.0g，收率97.4%。

产物鉴定数据参实施例5。

实施例7：式（5）化合物的制备

式（5）化合物的化学命名：1-{4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[[2’-[2-(1-甲基-1-苯基乙基)四唑-5-基]联苯-4-基]甲基]咪唑-5-甲酰}苯并三氮唑。

式（5）化合物的结构式如下：

其制备过程：14.3g(约0.12mol)苯并三氮唑溶解于150mL二氯甲烷，冷却至20℃以下，加入3.6g(约0.03mol)氯化亚砜，室温搅拌20分钟，滴加含有16.9g(约0.03mol)式（1）化合物的150mL二氯甲烷溶液，加毕，室温搅拌2-4小时，合成液依次用200mL×2饱和碳酸氢钠溶液、200mL饱和氯化钠溶液洗涤。有机层加无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压蒸去溶剂，得到的油状物以二氯甲烷和正己烷结晶，得浅绿色固体17.8g，收率89.4%。

获得的浅绿色固体经鉴定为式（5）化合物，其鉴定数据如下：

¹H-NMR（DMSO-d₆，400MHz）δ：7.933（d，J=8.0Hz，1H，ArH）,7.812（d，J=7.6Hz，1H，ArH），7.552（d，J=8.4Hz，1H，ArH），7.447-7.395（m，4H，ArH）7.189-7.144（m，4H，ArH），7.013-7.053（m，1H，ArH），6.909-6.872（m，3H，ArH），6.685（d，J=8.4Hz，2H，ArH），5.062（s,2H，NCH₂Ar），2.727（t，J=7.6Hz，2H，CH ₂ CH₂CH₃），2.269（s，6H，CH₃），1.916（s，6H，CH₃），1.832（sext，J=7.6Hz，2H，CH₂ CH ₂ CH₃），1.042（t，J=7.6Hz，3H，CH₂CH₂ CH ₃ ）。

¹³C-NMR（DMSO-d₆，100MHz）δ：164.515，162.875，158.891，151.112，148.472，146.428，145.663，141.090，133.679，131.458，130.557，130.389，130.211，130.093，129.667，128.424，127.662，126.344，125.842，124.722，123.165，120.559，119.909，119.445，113.786，111.998，67.965，63.143，48.641，30.945，29.266，28.843，24.771，21.415，13.923。

MS（ESI⁺）m/z：648.4(M-H₂O+H)。

实施例8：式（5）化合物的制备

其制备过程：17.9g(约0.15mol)苯并三氮唑溶解于150mL二氯甲烷，冷却至20℃以下，加入4.3g(约0.036mol)氯化亚砜，室温搅拌20分钟，滴加含有16.9g(约0.03mol)式（1）化合物的150mL二氯甲烷溶液，加毕，室温搅拌2-4小时，合成液依次用200mL×2饱和碳酸氢钠溶液、200mL饱和氯化钠溶液洗涤。有机层加无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压蒸去溶剂，得到的油状物以二氯甲烷和正己烷结晶，得浅绿色固体17.6g，收率88.2%。

产物鉴定数据参实施例7。

实施例9：式（A）化合物的制备

式（A）化合物的化学命名：4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[[2’-[2-(1-甲基-1-苯基乙基)四唑-5-基]联苯-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯

式（A）化合物的结构式如下：

其制备过程：26.6g(约0.04mol)式（5）化合物和7.8g(约0.06mol)4-羟基-5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯加入200mL二氯甲烷溶解，室温搅拌下，加入4.8g(约0.04mol)4-二甲氨基吡啶，室温搅拌4-5小时。反应完全后，合成液依次以2×100mL的5%盐酸、2×100mL水、100mL饱和氯化钠溶液洗涤，有机层加无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压蒸去溶剂，得红色油状物，经硅胶柱色谱纯化，得浅黄色油状物23.4g，收率86.3%。

获得的浅黄色油状物经鉴定为式（A）化合物，其鉴定数据如下：

¹H-NMR（CDCl₃，500MHz）δ：7.854（d，J=7.5Hz，1H，ArH），7.517（d，J=7.5Hz，1H，ArH），7.468（d，J=7.5Hz，1H，ArH），7.429（d，J=8.0Hz，1H，ArH），7.260（d，J=6.0Hz，3H，ArH），7.113（d，J=8.0Hz，2H，ArH），6.990-6.971（m，2H，ArH），6.765（d，J=8.0Hz，2H，ArH），5.382（s,2H，NCH₂Ar），4.832（s,2H，COOCH₂），2.632（t，J=7.5Hz，2H，CH ₂ CH₂CH₃），2.028（s，3H，CH₃），2.012（s，6H，CH₃），1.720（q，J=7.5Hz，2H，CH₂ CH ₂ CH₃），1.625（s，6H，CH₃），0.958（t，J=7.5Hz，3H，CH₂CH₂ CH ₃ ）。

¹³C-NMR（CDCl₃，125MHz）δ：164.722，160.807，160.523，152.235，151.820，143.894，141.177，140.546，140.402，135.435，132.801，130.590，130.417，130.046，129.802，128.568，127.868，127.703，126.443，124.585，124.566，115.969，70.510，68.157，53.905，49.249，29.719，29.341，29.249，29.027，21.346，13.910，9.258。

HRMS（Tof MS，EI）：C₃₈H₄₀N₆O₆计算值676.3009(M⁺)，实测值676.3008。

实施例10：式（A）化合物的制备

其制备过程：26.6g(约0.04mol)式（5）化合物和7.8g(约0.06mol)4-羟基-5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯加入150mL二甲基甲酰胺溶解，室温搅拌下，加入4.0g(约0.04mol)三乙胺，室温搅拌4-5小时。反应完全后，合成液倾倒至600g冰水混合物中，加入200mL二氯甲烷提取，分层，有机层依次以2×100mL的5%盐酸、2×100mL水、100mL饱和氯化钠溶液洗涤，有机层加无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压蒸去溶剂，得红色油状物经硅胶柱色谱纯化，得浅黄色油状物23.0g，收率85.0%。

产物鉴定数据参实施例9。

实施例11:奥美沙坦酯的合成

由式（A）化合物合成奥美沙坦酯

6.8g(约0.01mol)式（A）化合物加入50mL甲苯，5mL的30%盐酸，室温搅拌24小时。加入50mL水，25mL甲苯，搅拌，分层。水层加入30g二氯甲烷，搅拌，冷却至0-5℃，滴加30%氢氧化钠溶液调pH至5.5，搅拌半小时，分层。水层用30g二氯甲烷提取，合并有机层，用20mL×2饱和食盐水洗涤。有机层加无水硫酸镁干燥，过滤，滤液蒸干溶剂，剩余物经硅胶柱色谱纯化，得白色固体4.1g，收率73.4%。

该白色固体经鉴定为奥美沙坦酯，鉴定数据如下：

Mp：177-178℃。

IR（KBr，cm^-1）：3288.5（OH，NH），3039.6，3004.2，2971.8，2930.5，1831.9，1707.2，1601.0，1551.9，1473.3，1389.3，1302.1，1259.9，1168.5，1135.5，1053.3，1002.7，953.0，782.6，760.8。

¹H-NMR（DMSO-d₆，500MHz）δ：16.328（br s，1H，NH），7.669（q，J=7.5Hz，2H，ArH）,7.558（q，J=7.5Hz，2H，ArH），7.056（d，J=8.0Hz，2H，ArH），6.878（d，J=8.0Hz，2H，ArH），5.436（s,2H，NCH₂Ar），5.250（br s,1H，OH），5.069（s,2H，COOCH₂），2.614（t，J=7.5Hz，2H，CH ₂ CH₂CH₃），2.083（s，3H，CH₃），1.588（q，J=7.5Hz，2H，CH₂ CH ₂ CH₃），1.482（s，6H，CH₃），0.878（t，J=7.5Hz，3H，CH₂CH₂ CH ₃ ）。

¹³C-NMR（DMSO-d₆，125MHz）δ：160.735，157.611，155.042，151.729，151.077，141.090，140.457，138.158，136.666，132.868，131.046，130.587，130.558，129.010，127.804，125.475，123.532，116.235，69.673，54.173，48.080，29.689，28.293，20.634，13.634，8.762。

MS（Q-Tof micro，ESI⁺）m/z：559.22(M+H)，1117.47(2M+H)。

HRMS（Q-Tof micro，ESI⁺）：C₂₉H₃₁N₆O₆计算值559.2306(M+H)，实测值559.2309。

实施例12：奥美沙坦酯的合成

6.8g(约0.01mol)式（A）化合物加入100mL甲醇溶解，冷却至0℃，加入30mL37%盐酸，室温搅拌4小时。减压蒸去溶剂，剩余物加入乙酸钠水溶液至pH4-4.5，析出白色沉淀，过滤，得白色固体5.0g，收率89.5%。

产物鉴定数据参实施例11。

实施例13：奥美沙坦酯的合成

氮气保护下，6.8g(约0.01mol)式（A）化合物加入100mL的THF溶解，加入0.5g的5%Pd/C和1.9g(约0.03mol)甲酸铵，回流搅拌2小时。冷却至室温，过滤，滤液减压蒸去溶剂，剩余物经硅胶柱色谱纯化，得白色固体4.3g，收率77.0%。

产物鉴定数据参实施例11。

以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (10)

1.具有如下式（1）结构式的奥美沙坦酯中间体的制备方法，

所述式（1）化合物的制备方法包括采用下述的式（2）化合物与式（3）化合物发生缩合反应生成式（4）化合物的步骤，所述缩合反应的反应式如下：

所述缩合反应是在第一有机溶剂、碱金属碳酸盐和季铵盐存在的环境中进行；所述第一有机溶剂是酮类溶剂、腈类溶剂或取代酰胺类溶剂中的任意一种；所述季铵盐选自四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基氟化铵、苄基三乙基氯化铵中的任意一种；

所述式（4）化合物在第二有机溶剂和苛性碱存在的环境下进行水解反应获得所述式（1）化合物；所述第二有机溶剂为醇类溶剂。

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述缩合反应中，所述式（2）化合物和式（3）化合物的摩尔比为（0.5-2.0）:1。

3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述缩合反应中，碱金属碳酸盐：季铵盐：式（3）化合物（摩尔比）=（1.0-5.0）:（0-0.5）：1。

4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述水解反应中，苛性碱与式（4）化合物的摩尔比为（1.0-10.0）:1。

5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述缩合反应中，所述第一有机溶剂选自丙酮、丁酮、甲基异丁基甲酮、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的任意一种。

6.具有如下式（A）结构式的奥美沙坦酯中间体的制备方法，

该制备方法采用如权利要求1-5中任意一项所述的制备方法合成所述式（1）化合物，式（1）化合物与苯并三氮唑在氯化亚砜存在下发生第一步反应得到式（5）化合物，该第一步反应中所采用的反应溶剂为氯代烷烃或醚类溶剂；

该第一步反应的方程式如下：

式（5）化合物与4-羟基-5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯在有机碱的催化下进行第二步反应生成所述式（A）化合物；所述有机碱为4-二甲氨基吡啶、1，8-二氮杂环[5.4.0]十一碳-7-烯、1，5-二氮杂环[4.3.0]壬碳-5-烯、吡啶、三乙胺中的任意一种；所述第二步反应的反应溶剂为氯代烷烃、醚类或取代酰胺类溶剂；

所述第二步反应的方程式如下：

7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述第一步反应中，苯并三氮唑：氯化亚砜：式（1）化合物（摩尔比）=（3.0-6.0）：（1.0-1.5）：1.0。

8.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述第二步反应中，4-羟基-5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯：有机碱：式（5）化合物（摩尔比）=（1.0-1.4）：(0.1-1.0)：1.0。

9.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述第一步反应的反应溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃中的任意一种；

所述第二步反应的反应溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的任意一种。

10.一种奥美沙坦酯的合成方法，其特征在于：该合成方法包括采用如权利要求7-9任意一项所述的制备方法制备所述式（A）化合物的步骤。