CN102351849A

CN102351849A - 一种奥美沙坦酯的制备方法

Info

Publication number: CN102351849A
Application number: CN2011103298822A
Authority: CN
Inventors: 李卓华; 秦春霞; 常宝磊; 吴柯; 张兆珍; 董廷华; 李保勇
Original assignee: Qilu Tianhe Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Shandong Anxin Pharmaceutical Co., Ltd
Priority date: 2011-10-26
Filing date: 2011-10-26
Publication date: 2012-02-15
Anticipated expiration: 2031-10-26
Also published as: CN102351849B

Abstract

本发明公开了一种奥美沙坦酯的制备方法。该奥美沙坦酯的制备方法，其特征是，由4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯(I)和N-(三苯甲基)-5-(4’-溴甲基联苯-2-)四氮唑(∏)出发，采用“一锅煮”的方法直接得到4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸锂(IV)。本发明反应条件温和、副产物少，终产物纯度高，总收率高，且安全环保适合于工业化生产；采用“一锅煮”的方法，使操作更为简单，节省了时间，降低了费用。

Description

一种奥美沙坦酯的制备方法

技术领域

本发明涉及一种奥美沙坦酯的制备方法，属于医药技术领域。

背景技术

奥美沙坦酯，分子式：C₂₉H₃₀N₆O₆；分子量：558.60

结构式：

奥美沙坦酯(olmesartan medoxomil)是新的血管紧张素∏(AT∏)受体拮抗剂，由日本Sankyo Pharma研制，美国Forest Laboratories开发生产，2002年5月首次获得美国FDA批准上市用于治疗高血压，商品名为Banicar；10月在德国以Olmetec商品名上市。作为新的血管紧张素II受体拮抗剂(ARBs)，奥美沙坦酯具有能抑制血管紧张素∏(AT∏)的作用。奥美沙坦酯为口服片剂，该药不良反应较少，效价比高，目前用于治疗不耐受血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)的高血压病人。

关于奥美沙坦酯的合成国内外已进行了大量研究，多是以咪唑部分与联苯连接而成。第1种方法为：咪唑部分采用4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯，与联苯连接后水解给出相应的游离酸，然后再与4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮酯化得到三苯甲基奥美沙坦酯，三苯甲基奥美沙坦酯再脱三苯甲基得到奥美沙坦酯。第2种方法为：咪唑部分先与4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮酯化，再与联苯连接得到奥美沙坦酯。目前研究较多的是第1种方法，如Yanagisawa等人的文献J.Med.chem，1996，39，323-338，标题为Nonpetide Angiotensin II Receptor(非肽血管紧张素II受体拮抗剂)，其反应方程式如下所示。

而在上述反应中，以4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯(I)与联苯(II)为起始原料，制备4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸锂(IV)的两步反应，它的反应的条件较为复杂，是整个奥美沙坦酯的关键步骤。现有的制备方法都是先将化合物III先分离出来，所得化合物III的纯品再进行下一步反应，处理步骤比较复杂；且现有的方法还存在如收率低等不适于工业化生产的问题。

发明内容

本发明克服了以上方法的缺点，提供了一种奥美沙坦酯的制备方法，该方法以化合物I和化合物II为起始原料，采用“一锅煮”的方法直接得到化合物IV。该方法操作简单、收率高、成本低，适合工业化生产。

本发明的技术方案是：一种奥美沙坦酯的制备方法，包括：

(1)制备4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸锂(IV)；

(2)化合物IV与4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮进行酯化反应得到三苯甲基奥美沙坦酯(V)；

(3)化合物V再脱去三苯甲基得到奥美沙坦酯；

其特征是，所述步骤(1)化合物(IV)的制备方法为：由4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯(I)和N-(三苯甲基)-5-(4’-溴甲基联苯-2-)四氮唑(∏)出发，在碱性条件下，以N，N-二甲基甲酰胺作为溶剂进行反应，得到含有化合物4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸乙酯(III)的反应液，反应液不需要经过任何处理直接加入氢氧化锂溶液进行水解反应得到4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸锂(IV)。反应式如下：

具体制备方法如下：

a.反应容器中加入4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯(I)、氢氧化钠和N，N-二甲基甲酰胺，再加入N-(三苯甲基)-5-(4’-溴甲基联苯-2-)四氮唑(II)，加料完毕后，将反应体系升温至60～80℃，保温反应8～12小时，反应完毕后停止加热；所述化合物I与化合物II的摩尔比为1∶1～1.4，氢氧化钠与化合物I的摩尔比为1.5～2.0∶1；

b.向上述反应液中直接加入氢氧化锂溶液，加毕，温度升至60～70℃，保温反应2～4小时；所述氢氧化锂与化合物I的摩尔比1.05～1.2∶1；

c.将反应体系冷却至15～25℃，向反应液中加入乙酸乙酯和水，分液；再经萃取、水洗、干燥，减压蒸干溶剂后，得到化合物IV。

本发明的有益效果是：

1、该发明的优点是反应条件温和、副产物少，终产物纯度高，总收率高，且安全环保适合于工业化生产。

2、采用“一锅煮”的方法，将两步反应合为一步，使操作更为简单，节省了时间，降低了费用。

具体实施方式

实施例1

反应瓶中加入12g 4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯和3.6g氢氧化钠，120ml DMF，加入35g N-(三苯甲基)-5-(4’-溴甲基联苯-2-)四氮唑，加料完毕后，将反应体系升温至75℃，在此温度下反应10h，TLC监测反应完成，停止加热。

向上述反应体系中加入氢氧化锂水溶液(2.3g一水合氢氧化锂溶于100ml水中)，加毕，温度升至65℃，保持此温度下反应3h，TLC监测反应完成后，将反应体系冷却至20℃，向反应液中加入200乙酸乙酯和230ml水，分液，水层用分别用乙酸乙酯100ml萃取两次，合并乙酸乙酯层，乙酸乙酯分别用250ml水洗三遍。无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂，得到白色固体，按收率100％直接用于下一步反应。

然后向上述体系中加入10g固体K₂CO₃，9g 4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮，以N，N-二甲基甲酰胺为溶剂，70℃反应两个小时。反应完成后乙酸乙酯萃取，10％氯化钠洗涤两遍，硫酸钠干燥乙酸乙酯层后减蒸至原体积的1/2，备用。加入20ml甲醇、50ml冰醋酸反应3小时后，氢氧化钠或浓氨水调节PH值至5，分层，水层再次用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯层硫酸钠干燥后，减蒸，加入乙酸乙酯析晶，过滤得奥美沙坦酯19.6克，总收率70.2％，HPLC检测纯度为99.7％。

实施例2

反应瓶中加入12g 4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯和4g氢氧化钠，120ml DMF，加入31g N-(三苯甲基)-5-(4’-溴甲基联苯-2-)四氮唑(II)，加料完毕后，将反应体系升温至70℃，在此温度下反应11h，TLC监测反应完成，停止加热。

向上述反应体系中加入氢氧化锂水溶液(2.5g一水合氢氧化锂溶于100ml水中)，加毕，温度升至68℃，保持此温度下反应3h，TLC监测反应完成后，将反应体系冷却至20℃，向反应液中加入200乙酸乙酯和230ml水，分液，水层用分别用乙酸乙酯100ml萃取两次，合并乙酸乙酯层，乙酸乙酯分别用250ml水洗三遍。无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂，得到白色固体，按收率100％直接用于下一步反应。

向上述体系中加入10g固体K₂CO₃，9g 4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮，以N，N-二甲基甲酰胺为溶剂，70度反应两个小时。反应完成后乙酸乙酯萃取，10％氯化钠洗涤两遍，硫酸钠干燥乙酸乙酯层后减蒸至原体积的1/2左右。备用。加入20ml甲醇、50ml冰醋酸反应3小时后，氢氧化钠或浓氨水调节PH值至5，分层，水层再次用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯层硫酸钠干燥后，减蒸，加入乙酸乙酯析晶，过滤得奥美沙坦酯20.1克，总收率72.1％，HPLC测定纯度为99.8％。

Claims

1.一种奥美沙坦酯的制备方法，包括：

(1)制备4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸锂；

(2)4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸锂与4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮进行酯化反应得到三苯甲基奥美沙坦酯；

(3)三苯甲基奥美沙坦酯再脱去三苯甲基得到奥美沙坦酯；

其特征是，所述步骤(1)化合物4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸锂的制备方法为：由4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯和N-(三苯甲基)-5-(4’-溴甲基联苯-2-)四氮唑出发，在碱性条件下，以N，N-二甲基甲酰胺作为溶剂进行反应，得到含有化合物4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸乙酯的反应液，反应液直接加入氢氧化锂溶液进行水解反应得到4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸锂。

2.如权利要求1所述的一种奥美沙坦酯的制备方法，其特征是，所述步骤(1)化合物4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸锂的制备方法为：

a.反应容器中加入4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯、氢氧化钠和N，N-二甲基甲酰胺，再加入N-(三苯甲基)-5-(4’-溴甲基联苯-2-)四氮唑，加料完毕后，将反应体系升温至60～80℃，保温反应8～12小时，反应完毕后停止加热；所述4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯与N-(三苯甲基)-5-(4’-溴甲基联苯-2-)四氮唑的摩尔比为1∶1～1.4，所述氢氧化钠与4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯的摩尔比为1.5～2.0∶1；

b.向步骤a的反应液中直接加入氢氧化锂溶液，加毕，温度升至60～70℃，保温反应2～4小时；所述氢氧化锂与4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯的摩尔比1.05～1.2∶1；

c.将反应体系冷却至15～25℃，向反应液中加入乙酸乙酯和水，分液；再经萃取、水洗、干燥，减压蒸干溶剂后，得到化合物4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸锂。