NO319822B1 - 1-(6-metylpyridin-3-yl)-2-[4-(metylsulfonyl)-fenyl]etanon og fremgangsmate for dets fremstilling - Google Patents
1-(6-metylpyridin-3-yl)-2-[4-(metylsulfonyl)-fenyl]etanon og fremgangsmate for dets fremstilling Download PDFInfo
- Publication number
- NO319822B1 NO319822B1 NO20013498A NO20013498A NO319822B1 NO 319822 B1 NO319822 B1 NO 319822B1 NO 20013498 A NO20013498 A NO 20013498A NO 20013498 A NO20013498 A NO 20013498A NO 319822 B1 NO319822 B1 NO 319822B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- methyl
- formula
- methylpyridin
- methylsulfonyl
- methylpyridine
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 15
- YBFHILNBYXCJKD-UHFFFAOYSA-N 1-(6-methylpyridin-3-yl)-2-(4-methylsulfonylphenyl)ethanone Chemical compound C1=NC(C)=CC=C1C(=O)CC1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 YBFHILNBYXCJKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- IMWMEIWYPWVABQ-UHFFFAOYSA-N 6-methylpyridine-3-carbaldehyde Chemical compound CC1=CC=C(C=O)C=N1 IMWMEIWYPWVABQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- VJOWMORERYNYON-UHFFFAOYSA-N 5-ethenyl-2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=C(C=C)C=N1 VJOWMORERYNYON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- NTSLROIKFLNUIJ-UHFFFAOYSA-N 5-Ethyl-2-methylpyridine Chemical compound CCC1=CC=C(C)N=C1 NTSLROIKFLNUIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 17
- -1 cyano compound Chemical class 0.000 claims description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 14
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 9
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 claims description 9
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 8
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- FPYHDPGONAVLDJ-UHFFFAOYSA-N hydroxy-(6-methylpyridin-3-yl)methanesulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(C(O)S(O)(=O)=O)C=N1 FPYHDPGONAVLDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 5
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 claims description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 3
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N Trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 2
- YZYDPPZYDIRSJT-UHFFFAOYSA-K boron phosphate Chemical compound [B+3].[O-]P([O-])([O-])=O YZYDPPZYDIRSJT-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 229910000149 boron phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910000423 chromium oxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- JGDFBJMWFLXCLJ-UHFFFAOYSA-N copper chromite Chemical compound [Cu]=O.[Cu]=O.O=[Cr]O[Cr]=O JGDFBJMWFLXCLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 claims description 2
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CHWRSCGUEQEHOH-UHFFFAOYSA-N potassium oxide Chemical compound [O-2].[K+].[K+] CHWRSCGUEQEHOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910001950 potassium oxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LXPRVXKHIXWBJZ-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-methylsulfonylbenzene Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(CCl)C=C1 LXPRVXKHIXWBJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 3
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- XAEBTCPOZVEMHR-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropan-2-ol;potassium Chemical compound [K].CC(C)(C)O XAEBTCPOZVEMHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008262 pumice Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 239000004289 sodium hydrogen sulphite Substances 0.000 description 2
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 2
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 2
- 108010087765 Antipain Proteins 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000007059 Strecker synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- SDNYTAYICBFYFH-TUFLPTIASA-N antipain Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 SDNYTAYICBFYFH-TUFLPTIASA-N 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006385 ozonation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005949 ozonolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- DJEHXEMURTVAOE-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfite Chemical compound [K+].OS([O-])=O DJEHXEMURTVAOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004293 potassium hydrogen sulphite Substances 0.000 description 1
- 235000010259 potassium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N sodium cyanide Chemical compound [Na+].N#[C-] MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGRKYEALWSRNJS-UHFFFAOYSA-N sodium;2-methylbutan-2-olate Chemical compound [Na+].CCC(C)(C)[O-] CGRKYEALWSRNJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001256 steam distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N trimethyl phosphite Chemical compound COP(OC)OC CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/57—Nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
- C07D213/46—Oxygen atoms
- C07D213/50—Ketonic radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Beskrivelse
Oppfinnelsen vedrører forbindelsen 1-(6-metylpyridin-3-y)-2-[(4-metylsulfonyl)-fenyl]etanon med formelen
samt en fremgangsmåte for dens fremstilling.
1-(6-metylpyridin-3-y)-2-[(4-metylsulfonyl)-fenyl]etanon er et nytt utgangsprodukt for fremstilling av såkalte COX-2-inhibitorer, farmasøytiske virkestoffer med smerte- og betennelseshemmende virkning (R. S. Friesen et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 8 (1998) 2777-2782; WO 98/03484).
Oppgaven for foreliggende oppfinnelse besto i å tilveiebringe et nytt utgangsprodukt for fremstilling av farmasøytisk virksomme forbindelser. En videre oppgave besto i å frembringe en teknisk brukbar prosess for fremstilling av dette utgangsprodukt.
Oppgaven ble løst med forbindelsen ifølge krav 1 og fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen i henhold til krav 2.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen utgjør en særlig fordelaktig fremstil-lingsform av det siste trinn i en firetrinns fremgangsmåte, hvorunder i et første trinn a) 2-metyl-5-etylpyridin overføres ved 500°C til 700°C i nærvær av en katalysator i 2-metyl-5-vinylpyridin,
i et andre trinn b) 2-metyl-5-vinylpyridin overføres med ozon og etterfølgen-de reduksjon i 2-metylpyridin-5-karbaldehyd,
i et tredje trinn c) 2-metylpyridin-5-karbaldehyd overføres med dialkylamin og en cyanforbindelse i det tilsvarende N,N-dialkylamino-(6-metyl-3-pyridyl)acetonitril, og til slutt
i et siste trinn d) N,N-dialkylamino-(6-metyl-3-pyridyl)acetonitril omsettes i nærvær av en base med et 4-(metylsulfonyl)benzylhalogenid til 1-{6-metylpyridin-3-yl)-2-[(4-(metylsulfonyl)fenyl]etanon som sluttprodukt.
En betraktelig fordel ved denne utførelsesform av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen beror på det faktum at man kan gå ut fra 2-metyl-5-etylpyridin til-gjengelig i stor skala.
Trinn a):
Dehydrogeneringen av 2-metyl-5-etylpyridin til 2-metyl-5-vinylpyridin er kjent fra litteraturen (f.eks. A. Nenz et al., Hydrocarbon Processing, 47(11), 1968, 139-144; US-A-2.769.773).
Omsetningen forløper ved 500°C til 700°C, fortrinnsvis ved 600°C til 700°C i nærvær av flere forskjellige katalysatorer. Som regel anvendes katalysatorer på basis av silisiumdioksyd, silikagel, jernoksyd, sinkoksyd, kromoksyd, kobberkro-mitt, magnesiumoksyd, kaliumoksyd, aluminiumoksyd eller borfosfat, enkeltvis eller som blanding, eventuelt påført en bærer. Gode resultater lar seg blant annet oppnå med en sinkoksydkatalysator på pimpesten som bærer. Det er dertil fordelaktig for omsetningen å fortynne 2-metylpyridin med vanndamp eller en inert gass, forholdsvis imidlertid med vanndamp.
2-metyl-5-vinylpyridinet kan renses på enkel måte, f.eks. ved separasjon av vannfasen og påfølgende vanndampdestillasjon eller ved vakuumdestillasjon, slik at det er klart for det etterfølgende trinn b).
Trinn b):
Omsetningen med ozon skjer hensiktsmessig i nærvær av en mineralsyre ved en temperatur ved -20°C til 0°C, fortrinnsvis ved en temperatur på -15°C til - 5°C. Egnet som mineralsyre er svovelsyre eller fosforsyre, i særlig grad svovelsyre. Som reaksjonsmedium er vann og/eller et polart løsningsmiddel egnet. Som polart løsningsmiddel kan en CrC6-alkohol som metanol, etanol, propanol, buta-nol, pentanol eller heksanol anvendes. Særlig er blandinger av en d-Ce-alkohol som metanol eller etanol med vann vist seg egnet. Det intermediært dannede ozonkompleks opparbeides for utvinning av 2-metyl-5-karbaldehyd reduktivt, fortrinnsvis med et alkalihydrogensulfitt.
Egnede alkalihydrogensulfitter er natrium- eller kaliumhydrogensulfitt. Det er imidlertid også mulig å velge andre kjente reduksjonsmidler som f.eks. dimetyl-sulfid, tiourea eller trimetylfosfitt eller hydrogen i nærvær av en egnet katalysator.
I tilfelle av den foretrukne reduktive opparbeiding med alkalihydrogensulfitt arbeider man i det vesentlige samme miljø som for ozoniseringen og normalt ved en temperatur på -20°C til 20°C, fortrinnsvis fra -10°C til 0°C.
Avhengig av de videre opparbeidingstrinn kan 2-metylpyridin-5-karbaldehyd eller et addukt av alkalihydrogensulfitt med 2-metylpyridin-5-karbaldehyd dannes, nemlig et 1-hydroksy-(6-metylpyridin-3-yl)metansulfonsyresalt.
Ønsker man å isolere 2-metyl-5-karbaldehydet, kan en selektiv ekstraksjon av reaksjonsblandingen ved en pH på ca. 4-5 med et egnet organisk løsningsmid-del som f.eks. eddiksyre-etylester finne sted. Alternativt, men foretrukket, kan først et addukt av alkalihydrogensulfitt med 2-metylpyridin-5-karbaldehyd dannes, som derpå spaltes ved en pH-verdi på ca. 10 til 2-metyl-5-karbaldehyd.
Særlig foretrukket anvendes for den videre omsetning i trinn c) likevel adduktet av alkalihydrogensulfitt med 2-metylpyridin-5-karbaldehyd. Dermed omgås en isolering av det relativt ustabile 2-metylpyridin-5-karbaldehydet elegant.
Adduktene av alkalihydrogensulfitt med 2-metylpyridin-5-karbaldehyd er nye og ikke kjente fra litteraturen og følgelig, i likhet med fremgangsmåten for deres fremstilling, gjenstand for oppfinnelsen. Adduktene har den generelle formel
hvori M betyr et alkalimetall og betegnes som 1-hydroksy-(6-metylpyridin-3-yl)metansulfonsyresalter. Foretrukne alkalimetaller M er Na og K.
Trinn c):
Omsetningen av 2-metylpyridin-5-karbaldehydet eller adduktet av alkalihydrogensulfitt med 2-metylpyridin-5-karbaldehydet skjer etter prinsippet i Strecker-syntesen med en cyanforbindelse og et dialkylamin til den tilsvarende N,N-dialkylamino-(6-metyl-3-pyridyl)acetonitril.
Som cyanforbindelse tjener derunder en vandig HCN-løsning eller en vandig løsning av et alkalicyanid. Særlig egnede dialkylaminer er CrC4-dialkylamin, hvori Ci-C4-alkyl konkret betyr metyl, etyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl eller tert.-butyl. Foretrukne dialkylaminer er dialkylamin og dietylamin.
Omsetningstemperaturen beveger seg med fordel i området fra 0°C og 30°C.
Det kan være fordelaktig å tilsette et løsningsmiddel som ikke er blandbart med vann som f.eks. toluen eller t-butylmetyleter. Opparbeidingen og isoleringen av det tilsvarende N,N-dialkylamino-(6-metyl-3-pyridyl)acetonitril kan skje gjennom en enkel faseseparasjon. N,N-dialkylamino-(6-metyl-3-pyridyl)acetonitrilet med den generelle formel
hvori R<1> og R2 er like eller forskjellige og betyr Ci-C4-alkyl, er nye og ikke kjente forbindelser fra litteraturen og derfor i likhet med fremgangsmåten for deres fremstilling gjenstand for oppfinnelsen.
CrC^betyr som ovenfor metyl, etyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl eller tert.-butyl. Foretrukne betydninger av alkyl er metyl eller etyl.
Trinn d):
Overføringen av N,N-dialkylamino-(6-metyl-3-pyridyl)acetonitrilet ved omsetning med 4-metylsulfonyl)benzylhalogenid til sluttprodukt med formel I skjer i nærvær av en base. Et foretrukket 4-(metylsulfonyl)benzylhalogenid er 4-(metyllsulfonyl)benzylkloridet.
Som base kan derunder anvendes en vandig alkalihydroksydløsning, fortrinnsvis en vandig natriumhydroksydløsning, hvorunder i tilfelle nærværet av en vanlig faseoverføringskatalysator er nyttig. Egnede faseoverføringskatalysatorer er f.eks. tetraalkylammoniumhalogenidene som f.eks. tetra-n-butylammoniumklorid eller tetra-n-butylammoniumklorid. Omsetningstemperaturen ligger derved i området fra 40°C til 70°C. Det kan være fordelaktig å tilsette et løsningsmiddel som ikke er blandbart med vann, f.eks. toluen, metylenklorid og t-butylmetyleter.
Alternativt og foretrukket kan det som base også anvendes et alkalialkoho-lat. Egnede alkalialkoholater er f.eks. natrium- eller kalium-tert-butanolat eller natrium-tert-pentylat, fortrinnvis imidlertid kalium-tert-butanolat. Som løsningsmiddel foretrekkes etere som f.eks. tetrahydrofuran. Reaksjonstemperaturen ved denne varianten er som regel 15°C til 25°C.
1-(6-metylpyridin-3-yl)-2-[(4-(metylsulfonyl)fenyl]-etanon kan isoleres på vanlig måte for fagmannen, f.eks. ved surgjøring av reaksjonsblandingen og etter-følgende reaksjon med f.eks. toluen. En videre rensing kan skje ved omkrystalli-sasjon f.eks. i acetonitril.
Eksempel 1
Fremstilling av 2-metyl-5-vinylpyridin
Pimpesten med en kornstørrelse på 6-8 mm fuktes med vann og blandes med 25% av sin tørre vekt med zinkoksyd i pulverform, fylles i fuktig tilstand i reaktoren (rørlengde 750 mm, rørdiameter 60 mm) og får stå i nitrogenstrøm ved 650-700°C i 24 timer. 76 ml pr. time 2-metyl-5-etylpyridin ble ledet sammen med 87 ml pr. time vanndamp ved 670°C til 680°C og 665 mbar over den forutnevnte katalysator. På enden av reaktoren ble en produktstrøm bestående av 40,6 vekt% 2-metyl-5-vinylpyridin og 56,3% 2-metyl-5-etylpyridin tatt ut. I forhold til omsatt 2-metyl-5-etylpyridin ble et utbytte på 93,0% oppnådd.
For renfremstilling av 2-metyl-5-vinylpyridinet ble produktblandingen deretter vanndampdestillert (266 mbar, destillattemperatur 59°C-60°C).
Rensingen av 2-metyl-5-vinylpyridin kan også skje ved hjelp av vakuumdestillasjon {20 mbar, temperatur ca. 90°C).
Eksempel 2
Fremstilling av 2-metylpyridin-5-karbaldehyd
11,92 g 2-metyl-5-vinylpyridin (innhold 85%, 85 mmol), 50 ml metanol og 10 ml vann ble slått sammen. Konsentrert svovelsyre (9,81 g, 98 mmol) ble dosert slik at temperaturen ikke oversteg 20°C. Løsningen ble avkjølt til -12°C, deretter
ble en ozon/oksygenblanding (ca. 5% 03 i 02, 50 I pr. time) rettet inn inntil 2-metyl-5-vinylpyridinet var fullstendig omsatt. Vann (50 ml) og 40% vandig NaHS03-løsning (22,7 g, 85 mmol) ble forsiktig tilsatt. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 20°C og nøytralisert med 30% NaOH (ca. 32 g, 0,24 mol). Metanol ble avdestil-lert ved 30-40°C, deretter ble ytterligere 22,7 g 40% NaHS03-løsning tilsatt for dannelse av bisulfittadduktet. Etter 30 minutters røring ble pH igjen stilt nøytral, deretter ble de nøytrale forurensninger ekstrahert med 35 ml t-butylmetyleter. Den vandige fasen ble med 30% NaOH innstilt på 10, og 26,5 g Na2C03 (0,25 mol) ble tilsatt. Det frigjorte aldehyd ble ekstrahert to ganger med 80 ml t-butylmetyleter. Etter fordampning av løsningsmidlet ble det oppnådd 9 g 2-metylpyridin-5-karbaldehyd som lett gulaktig olje.
1H-NMR (CDCI3): 2,66 (s, 3H); 7,35 (d, J=8 Hz, 1H;), 8,07 (dd, J=8 Hz og 2,1 Hz, 1H); 8,96 (d, J=2,1 Hz, 1H); 10,08 (s, 1H).
<13>C-NMR (CDCI3): 24,98 (CH3); 123,72 (C-5); 129,32 (C-3); 135,88 (C-4); 151,87 (C-2); 164,87 (C-6); 190,51 (C=0).
Eksempel 3a
Fremstilling av N,N-dietylamino-(6-metylpyridin-3-yl)acetonitril (ex 2-metylpyridin-5-karbaldehyd)
73,2 g (1,25 ekv) dietylamin og 100,3 g (1,15 ekv.) av en 25% HCN-løsning ble ved 10°C til 15°C samtidig og i løpet av 1 time satt til en godt om rørt blanding av 98,3 g (1,0 ekv.) 2-metylpyridin-5-karbaldehyd i 200 ml vann og 200 ml toluen. Reaksjonsblandingen ble rørt i 3 timer ved 30°C.
Fasene ble deretter adskilt, og vannfasen ble ekstrahert to ganger med 100 ml toluen. De organiske faser ble slått sammen og deretter toluenet fjernet, hvor-på tittelproduktet oppsto i form av en gulaktig olje og i et utbytte på 172,3 g (90,1%). 1 H-NMR (CDCI3): 8,65 (1H, s); 7,75 (1H, d); 7,20 (1H, d); 5,00 (1H, s); 2,68 (2H, m); 2,59 (13H, s); 2,50 (2H, m), 1,10 (6H, t). 1 H-NMR (De-DMSO): 8,50 (1H, s); 7,70 (1H, d); 7,32 (1H, d); 5,45 (1H, s); 2,58 (2H, m); 2,50 (3H, s); 2,40 (2H, m); 1,02 (6H, t).
Eksempel 3b
Fremstilling av N,N-dietylamino-(6-metylpyridin-3-yl)acetonitril (via addukt av 2-metylpyridin-5-karbaldehyd med natriumhydrogensulfitt)
Ozonolysen ble utført som i eksempel 2 ut fra 23,84 g 2-metyl-5-vinylpyridin (83,1% GC, 166,2 mmol). Etter at forurensningene var blitt ekstrahert ved nøytral pH, ble den vandige fasen avkjølt til 15°C og 21,94 g dietylamin (0,3 mol), og deretter 9,8 g NaCN (0,2 mol) tilsatt (hvert 10 minutt tilsetningstid). Løsningen ble rørt 4,5 timer ved 15°C, og produktet ble derpå ekstrahert med 3 x 85 ml toluen.
De sammenslåtte ekstrakter ble inndampet. Oppnådd: 37,4 g N,N-dietylamino-(6-metylpyirdin-3-yl)acetonitril som oransje olje. Innhold: 83,7% (GC, vekt%, 0,34% aldehyd). Utbytte: 92,7% i forhold til 2-metyl-5-vinylpyridin. 1 H-NMR (CDCb): 1,08 (t, 6H); 2,50 (m, 2H); 2,58 (s, 3H); 2,65 (m, 2H); 5,00 (s, 1H); 7,18 (d„ J=8 Hz, 1H); 7,74 (dd, J=8 Hz, 2Hz, 1H); 8,66 (d, J= 2Hz, 1H),
Eksempel 3c
Fremstilling og karakterisering av addukten av 2-metylpyridin-5-karbaldehyd med natriumhydrogensulfitt
Etter bisulfitt-tilsetningen ble en prøve målt med <1>H- og <13>C-NMR. NMR-signalet til aldehydet var fullstendig forsvunnet, og i stedet ble de følgende signa-ler observert: 1 H-NMR (DMSO-d6): 1,96 (s, 3H); 5,01 (s, 1H); 6,85 (d, J=8 Hz, 1H); 7,45 (dd, J=8 og 2 Hz, 1H); 7,93 (d, J=2Hz, 1H).
<13>C-NMR (DMSO-de): 20,23 (CH3); 81,78 (CH); 124,14 (C-5); 130,02 (C-3); 138,76 (C-4); 143,08 (C-2); 156,04 (C-6).
Eksempel 4a
Fremstilling av 1-(6-metylpyridin-3-yl)-2-[(4-(metylsulfonyl)fenyl]-etanon
(vandig NaOH som base)
41,07 g (89,1%, 1,00 ekv.) N,N-dietylamino-(6-metylpyridin-3-yl)acetonitril, 30 ml toluen og 10,0 g cellitt ble slått sammen. 72 g (5 ekv.) av en 50% vandig NaOH-løsning ble derpå tilsatt i løpet av 15 minutter slik at temperaturen kunne holdes på 20°C. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 45°C. Under kraftig røring ble en første porsjon av 0,32 g tetra-n-butylammoniumbromid tilsatt.
Umiddelbart derpå tilsatte man i løpet av 1,5 time en løsning av 0,32 g tetra-n-butylammoniumbromid og 44,52 g (1,2 ekv.) 4-(metylsulfonyl)benzylklorid i 200 ml toluen. Etter halve tilsetningen ble en tredje porsjon av 0,32 g tetra-n-butylammoniumbromid tilsatt og rørt videre 6 timer ved 45°C.
Reaksjonsblandingen ble brakt til romtemperatur, deretter ble 100 ml vann og 100 ml toluen tilsatt. Etter filtrering og vasking av resten med 25 ml toluen ble fasene adskilt. Vannfasen ble ekstrahert to ganger med 50 ml toluen. De sammenslåtte organiske faser ble derpå ekstrahert med 380 ml 1N HCI. Nøytralisering med 29,6 g 50% vandig NaOH-løsning til pH 4,5 førte til utkrystallisering av tittelproduktet. Oppslemmingen ble filtrert, produktet vasket med 2 x 100 ml vann og 2 x 80 ml isopropanol/vann 1:1 og derpå tørket ved 20°C/20 mbar.
Man fikk 40,19 g (76,4%) av tittelproduktet med et innhold på 99,0%. Smeltepunkt 182°C-183°C. 1 H-NMR (CDCI3): 9,15 (1H, s); 8,18 (1H, d); 7,92 (2H, d); 7,47 (2H, d); 7,30 (1H, d); 4,39 (2H, s); 3,04 (3H, s); 2,63 (3H, s).
Eksempel 4b
Fremstilling av 1-(6-metylpyridin-3-yl)-2-[(4-(metylsulfonyl)fenyl]etanon
(alkoholat, vannfri)
48,16 g (84,5%, 1,00 ekv.). N,N-dietylamino-(6-metylpyridin-3-yl)acetonitril i 20 ml tetrahydrofuran ble i løpet av 30 min. ved 20°C satt til en suspensjon av 38,58 g (1,7 ekv.). Kalium-t-butanolat i 60 ml tetrahydrofuran. Umiddelbart etterpå ble det tilsatt 42,59 g (1,03 ekv.) 4-(metylsulfonyl)benzylklorid i 60 ml tetrahydrofuran i løpet av 1,5 time ved 20°C-25°C.
Etter 0,5 times røring ved 20°C ble reaksjonsblandingen fortynnet med 100 ml vann og brakt med 180 ml 2N HCI i løpet av en time til pH 2. Etter ytterligere 0,5 time ved 20°C innstiltes med 10 g av en 30% NaOH-løsning på pH 3. Etter en times røring ved 20°C ble oppslemmingen filtrert, produktet vasket med 2 x 150 ml vann og 2 x 100 ml vann/isopropanol 1:1. Etter tørking ved 20°C/20 mbar ble det oppnådd 53,72 g (92%) av tittelproduktet med et innhold på 99,1%.
Smeltepunkt 182°C-183°C.
1 H-NMR (CDCI3): 9,15 (1H, s); 8,18 (1H, d); 7,92 (2H, d); 7,47 (2H, d); 7,30 (1H, d); 4,39 (2H, s); 3,04 (3H, s); 2,63 (3H, s).
Claims (18)
1. 1-(6-metylpyridin-3-yl)-2-[4-(metylsulfonyl)fenyl]etanon med formelen
2. Fremgangsmåte for fremstilling av 1 -(6-metylpyridin-3-yl)-2-[(4-
metylsulfonyl)fenyl]etanon med formelen
karakterisert ved at 2-metyl-5-vinylpyridin først ved omsetning med ozon og etterfølgende reduksjon, overføres til 2-metylpyridin-5-karbaldehyd, som deretter omsettes med et dialkylamin og en cyanoforbindelse og giret N,N-dialkylamino-(6-metyl-3-pyridyl)acetonitril med formelen
hvori R<1> og R<2> er like eller forskjellige, og er Ci-C4-alkyl, og denne til slutt i nærvær av en base, omsettes med et 4(metylsulfonyl)benzylhalogenid som gir 1-(6-metylpyridin-3-yl)-2-[4-(metylsulfonyl)fenyl]etanon med formel I.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at omsetningen av 2-metyl-5-vinylpyridin med ozon utføres i nærvær av en mineralsyre, fortrinnsvis ved en temperatur fra -20°C til 0°C.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 2 eller 3, karakterisert ved at re-duksjonen utføres ved bruk av et alkalimetall hydrogensulfid, under dannelse av 1-hydroksy-(6-metylpyridin-3-yl)metansulfonsyresalt med formelen II
hvori M er et alkalimetall.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at reduksjo-nen utføres ved en temperatur fra -20°C til 20°C.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 4 eller 5, karakterisert ved at 1-hydroksy-(6-metylpyridin-3-yl)-metansulfonsyresaltet anvendes uten isolering for fremstilling av N,N-dialkylamino-(6-metyl-3-pyridyl)acetonitrilet med formel III.
7. Fremgangsmåte ifølge hvert av kravene 2 til 6, karakterisert v e d at cyanoforbindelsen anvendt i omsetningen av 2-metylpyridin-5-karbaldehyd er en vandig HCN løsning eller en vandig løsning av et al-kalimetallcyanid.
8. Fremgangsmåte ifølge hvert av kravene 2 til 7, karakterisert v e d at temperaturen for omsetningen av 2-metylpyridin-5-karbaldehydet med dialkylaminet og cyanoforbindelsen er fra 0°C til 30°C.
9. Fremgangsmåte ifølge hvert av kravene 2 til 8, karakterisert v e d at basen som anvendes i reaksjonen av N,N-dialkylamino-(6-metyl-3-pyridyl)acetonitrilet med formel IM er enten en vandig alkalime-tallhydroksyd-løsning sammen med en faseoverførings-katalysator eller et alkalimetallalkoksyd i nærvær av et organisk løsningsmiddel.
10. Fremgangsmåte ifølge hvert av kravene 2 til 9, karakterisert v e d at 2-metyl-5-vinylpyridin oppnås ved å anvende 2-metyl-5-etylpyridin som utgangsmateriale.
11. Fremgangsmåte ifølge krav 10, karakterisert ved at 2-metyl-5-etylpyridin overføres ved fra 500°C til 700°C i nærvær av en katalysator i 2-metyl-5-vinylpyridin.
12. Fremgangsmåte ifølge krav 11, karakterisert ved at den an-vendte katalysator er en silika, silikagel, jernoksyd, zinkoksyd, kromoksyd, kopperkromitt, magnesiumoksyd, kaliumoksyd, aluminiumoksyd eller borfosfat som sådant eller som en blanding, om nødvendig, brakt på en bærer.
13. Fremgangsmåte ifølge krav 11 eller 12, karakterisert ved at reaksjonen utføres ved en temperatur fra 600°C til 700°C.
14. Et 1-hydroksy-(6-metylpyridin-3-yl)metansulfonsyresalt med formelen hvori M er et alkalimetall.
15. Fremgangsmåte for fremstilling av et 1-hydroksy-(6-metylpyridin-3-yl)metansulfonsyresalt som krevet i krav 14, karakterisert ved at 2-metyl-5-vinylpyridin ved omsetning med ozon og etterfølgende reduksjon med et alkalimetallhydrogensulfitt omdannes til sluttproduktet med formel II:
16. N,N-dialkylamino-(6-metyl-3-pyridyl)-acetonitril med formelen
hvori R<1> og R<2> er identiske eller forskjellige, og er CrC4-alkyl.
17. Fremgangsmåte for fremstilling av et N,N-dialkylamino-(6-metyl-3-pyridyl)acetonitril med formelen III som krevet i krav 16, karakterisert ved at 2-metylpyridin-5-karbaldehyd eller 1-hydroksy-(6-metylpyridin-3-yl)metansulfonsyresalt med formelen II omsettes med et dialkylamin og en cyanoforbindelse som gir sluttproduktet med formel III.
18. Fremgangsmåte for fremstilling av 1-(6-metylpyridin-3-yl)-2-[(4-
(metylsulfonyl)fenyl]etanon med formel
karakterisert ved at
i et første trinn a) overføres 2-metyl-5-etylpyridin ved fra 500°C til 700°C i nærvær av en katalysator i 2-metyl-5-vinylpyridin,
i et andre trinn b) overføres 2-metyl-5-vinylpyridin ved omsetning med ozon og etterfølgende reduksjon, i 2-metylpyridin-5-karbaldehyd,
i et tredje trinn c) overføres 2-metylpyridin-5-karbaldehyd ved bruk av et dialkylamin og en cyanoforbindelse, i det tilsvarende N,N-dialkylamino-{6-metyl-3-pyridyl)acetonitril, og til slutt
i et siste trinn d) omsettes N,N-dialkylamino-(6-metyl-3-pyridyl)acetonrtrolet i nærvær av en base med et 4-(metylsulfonyl)benzylhalogenid som gir 1-(6-metylpyridin-3-yl)-2-[(4-(metylsulfonyl)fenyl]etanon.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP99100590 | 1999-01-14 | ||
| US14599699P | 1999-07-29 | 1999-07-29 | |
| PCT/EP2000/000240 WO2000042014A2 (de) | 1999-01-14 | 2000-01-13 | 1-(6-methylpyridin-3-yl)-2-((4-(methylsulfonyl)phenyl)ethanon und verfahren zu seiner herstellung |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20013498D0 NO20013498D0 (no) | 2001-07-13 |
| NO20013498L NO20013498L (no) | 2001-09-05 |
| NO319822B1 true NO319822B1 (no) | 2005-09-19 |
Family
ID=26152856
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20013498A NO319822B1 (no) | 1999-01-14 | 2001-07-13 | 1-(6-metylpyridin-3-yl)-2-[4-(metylsulfonyl)-fenyl]etanon og fremgangsmate for dets fremstilling |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7141673B1 (no) |
| KR (1) | KR100446324B1 (no) |
| IL (2) | IL143981A (no) |
| MX (1) | MXPA01007169A (no) |
| NO (1) | NO319822B1 (no) |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3313683A (en) | 1963-04-22 | 1967-04-11 | Lilly Co Eli | Nematocidal and fungicidal methods |
| FR2074674A1 (en) | 1970-01-16 | 1971-10-08 | Simafex | Sulphonamide/aldehyde-bisulphite complexes - antibacterials with very high solubility in water |
| US4155909A (en) | 1977-06-13 | 1979-05-22 | Philip Morris Incorporated | 2-Alkyl nicotinoids and processes for their production |
| US5596008A (en) | 1995-02-10 | 1997-01-21 | G. D. Searle & Co. | 3,4-Diaryl substituted pyridines for the treatment of inflammation |
| CA2260016C (en) | 1996-07-18 | 2004-03-09 | Merck Frosst Canada Inc. | Substituted pyridines as selective cyclooxygenase-2 inhibitors |
| TW492959B (en) | 1997-04-18 | 2002-07-01 | Merck & Co Inc | Process for making 2-aryl-3-aryl-5-halo pyridines useful as cox-2 inhibitors |
| AR015938A1 (es) | 1997-09-25 | 2001-05-30 | Merck Sharp & Dohme | Procedimiento para preparar diaril piridinas utiles como inhibidores cox-2 y compuesto intermediario |
| KR100414998B1 (ko) | 1998-04-24 | 2004-01-13 | 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드 | Ｃｏｘ-2 억제제의 합성방법 |
| CA2362070A1 (en) * | 1999-02-16 | 2000-08-24 | Masaru Mitsuda | Substituted acetylpyridine derivatives and process for the preparation of intermediates for optically active .beta.3 agonist by the use of the same |
| US6566527B1 (en) * | 1999-07-27 | 2003-05-20 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing 1-(6-methylpyridin-3-yl)-2-[4-methylsulphonyl)-phenyl]ethanone |
-
2000
- 2000-01-13 KR KR10-2001-7008909A patent/KR100446324B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-01-13 US US09/868,941 patent/US7141673B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-01-13 MX MXPA01007169A patent/MXPA01007169A/es not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-06-25 IL IL143981A patent/IL143981A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-07-13 NO NO20013498A patent/NO319822B1/no not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-01-06 US US11/029,489 patent/US7355048B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2006
- 2006-07-06 IL IL176734A patent/IL176734A/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20010089587A (ko) | 2001-10-06 |
| IL176734A0 (en) | 2009-02-11 |
| KR100446324B1 (ko) | 2004-08-30 |
| US7141673B1 (en) | 2006-11-28 |
| IL143981A (en) | 2006-12-31 |
| MXPA01007169A (es) | 2003-06-06 |
| IL176734A (en) | 2010-12-30 |
| US20050159458A1 (en) | 2005-07-21 |
| NO20013498L (no) | 2001-09-05 |
| NO20013498D0 (no) | 2001-07-13 |
| US7355048B2 (en) | 2008-04-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO167947B (no) | Lagringsanordning for baand- eller plate-registreringsmedier | |
| DK142989B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af furokumariner | |
| EP1194414B1 (en) | Process for preparing 2-amino-4-(4-fluorphenyl)-6-alkylpyrimidine-5-carboxylate | |
| EP3224257B1 (en) | Novel method for preparing thienopyrimidine compound and intermediates used therein | |
| US6515147B2 (en) | 3-(1-hydroxy-pentylidene)-5-nitro-3H-benzofuran-2-one a process for the preparation thereof and the use thereof | |
| NO319822B1 (no) | 1-(6-metylpyridin-3-yl)-2-[4-(metylsulfonyl)-fenyl]etanon og fremgangsmate for dets fremstilling | |
| WO2011021216A2 (en) | Improved process for the preparation of 4-(1,1-dimethylethyl)-n-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyphenoxy)[2,2'-bipyrimidin]-4-yl]benzenesulfonamide | |
| CN107200729B (zh) | 一种4-（2-甲氧基苯基）-5-（2-吡啶基)-3-氨基异恶唑的制备方法 | |
| CA2359958C (en) | Process for preparing 1-(6-methylpyridin-3yl)-2-[(4-methylsulfonyl)phenyl]ethanone | |
| KR102004422B1 (ko) | 보센탄 일수화물의 제조방법, 이에 사용되는 신규 중간체 및 이의 제조방법 | |
| HU213533B (en) | Process for producing 3-(hydroxymethyl)-1-propargylimidazolidine-2,4-dione | |
| EP2880008B1 (en) | Process for preparing spiro[2.5]octane-5,7-dione | |
| CA2852830A1 (en) | Acid addition salts of bosentan | |
| US8815870B2 (en) | 4-(2-(6-substituted-hexylidene) hydrazinyl)benzonitrile and preparation thereof | |
| CN108484522A (zh) | 4-(1,2,4-噁二唑-3-基)苯胺的制备方法 | |
| CN113527137B (zh) | 一种肟菌酯特征杂质的制备方法 | |
| CN110903238B (zh) | 一种伐度司他的制备方法 | |
| WO1994006785A1 (fr) | Nouveau derive d'acide sulfonique et son usage medicinal | |
| WO2005061479A1 (ja) | テトラヒドロピラン−４−オン及びピラン−４−オンの製法 | |
| JP6660393B2 (ja) | ４−シアノピペリジン塩酸塩を調製する方法 | |
| NO120583B (no) | ||
| HU185702B (en) | Process for preparing caronaldehydic acid and derivatives thereof | |
| SU696002A1 (ru) | Способ получени 2-ацилциклопентан-1,3-дионов | |
| JPS609036B2 (ja) | ウラシル誘導体の製法 | |
| BG60588B1 (en) | Method for the preparation of quinoline derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |