CZ298174B6 - Meziprodukty pro výrobu inhibitoru HIV-proteázy azpusoby výroby inhibitoru HIV-proteázy - Google Patents

Abstract

Inhibitory HIV-proteázy inhibují nebo blokují biologickou aktivitu enzymu HIV-proteáza, coz zpusobuje, ze se ukoncí replikace viru HIV. Tyto slouceniny, volná báze nelfinaviru, se mohou vyrábet novýmzpusobem, pouzitím nových sloucenin a meziproduktu, 3-substituovaných 2-methyl-benzoových kyselin nebo jejich halogenidu.

Description

Meziprodukty pro výrobu inhibitorů HlV-proteázy a způsoby výroby inhibitorů HlV-proteázy

Oblast techniky

Předložený vynález se týká meziproduktů pro výrobu inhibitorů HlV-proteázy a způsobů výroby inhibitorů HlV-proteázy.

Dosavadní stav techniky

Léčení jednotlivců infikovaných HIV je jedním z nejtíživějších biomedicinálních problémů nedávné doby. Slibné nové léčení je důležitým způsobem předcházení nebo inhibování rychlé proliferace viru v lidské tkáni. Inhibitory HlV-proteázy blokují klíčovou enzymatickou cestu ve viru, což vede k podstatně snížené virové náplni, a to zpomaluje stálý rozklad imunitního systému a výsledné škodlivé účinky na zdraví lidí.

Autoři předloženého vynálezu objevili užitečné sloučeniny jako meziprodukty, které mohou být používány v několika reakčních schématech výroby mesylátu nelfinaviru. Autoři předloženého vynálezu objevili také nové způsoby výroby mesylátu nelfinaviru z volné báze nelfmaviru vzorce IV

(IV).

Volná báze nelfinaviru je popsána také v patentu US 5 484 926.

Podstata vynálezu t Předmětem tohoto vynálezu je získat sloučeniny a meziprodukty, které jsou užitečné pro výrobu inhibitorů HlV-proteázy, a způsoby výroby inhibitorů HlV-proteázy. Tyto inhibitory jsou užitečné při léčení jedinců infikovaných HIV.

V prvním aspektu se tento vynález týká sloučenin obecného vzorce III

Ϊ í|

(III), v němž R[ znamená alkylovou, cykloalkylovou, heterocykloalkylovou, arylovou nebo heteroarylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce VIII

(VIII), v němž R₂ znamená alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu nebo skupinu -O-R^, kde R^ znamená alkylovou skupinu, aralkylovou skupinu nebo arylovou skupinu, nebo dále v němž Rj znamená skupinu obecného vzorce IX

v němž každá R₃ nezávisle znamená alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, nebo dále v němž R] znamená skupinu obecného vzorce X

v němž R4 i každá R₅ nezávisle znamená alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, a

X znamená skupinu OH; skupinu OR₇, v níž R₇ znamená alkylovou nebo arylovou skupinu; atom halogenu; pseudohalogen; skupinu OSO₂R8, v níž Rg znamená alkylovou nebo arylovou skupinu; heteroarylovou skupinu vázanou heteroatomem; nebo N-hydroxyheterocyklickou skupinu vázanou atomem kyslíku s tím, že jestliže Rj znamená skupinu -CH₃, X nemůže znamenat skupinu -OCH₃ nebo -OH a jestliže Ri znamená skupinu CH₃C(O)-, X nemůže znamenat skupinu -OH, nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů.

V různých výhodných provedeních podle vynálezu Ri znamená skupinu -C(O)CH₃ a/nebo X znamená atom halogenu, s výhodou atom chloru. V jiném aspektu se tento vynález týká sloučenin obecného vzorce II

OH (II)/ v němž R] znamená alkylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce VIII

-2CZ 298174 B6

(VIII), v němž R₂ znamená alkylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu nebo skupinu O-R_ó, kde R₆ znamená alkylovou skupinu, aralkylovou skupinu nebo arylovou skupinu, nebo dále v němž Ri znamená skupinu obecného vzorce IX

Rj r₃-si-|- <^ix><

Řs v němž každá R₃ nezávisle znamená alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, nebo dále v němž Rj znamená skupinu obecného vzorce X ^rs^-R₅ CX), v němž R4 i každá R₅ nezávisle znamená alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, nebo jej ich farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů.

Popisují se způsoby výroby sloučenin obecného vzorce II a III. Při způsobu výroby sloučeniny obecného vzorce II

(II)/ (Ϊ)/ zreaguje za výhodných a dostatečných podmínek tak, aby se přidala chránící skupina Rj a vznikne sloučenina obecného vzorce II. V tomto případě Ri znamená alkylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce VIII

-3CZ 298174 B6

Al v němž R₂ znamená alkylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu, heterocy kloalkylovou skupinu nebo skupinu O-FU kde R$ znamená alkylovou skupinu, aralkylovou skupinu nebo arylovou skupinu, nebo Ri znamená skupinu obecného vzorce IX r₃-si-|r₃ v němž každá R₃ nezávisle znamená alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, nebo

Ri znamená skupinu obecného vzorce X

Λ

-ΐ v němž R4 i každá R₅ nezávisle znamená alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkýlovou skupinu, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu.

Popisuje se způsob výroby sloučeniny obecného vzorce III

(III),

25· - Tento způsob zahrnuje přidání za vhodných a dostatečných podmínek vhodné chránící skupiny Ri a odcházející skupiny X ke sloučenině vzorce 1

(Ih

V tomto případě R_t znamená alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkýlovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce VIII

(VIII),

-4CZ 298174 B6 v němž R₂ znamená alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu nebo skupinu O-R$, kde znamená alkylovou skupinu, aralkylovou skupinu nebo arylovou skupinu, nebo Ri znamená skupinu obecného vzorce IX

Rj

Řj v němž každá R₃ nezávisle znamená alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, nebo dále v němž Ri znamená skupinu obecného vzorce X

v němž R4 i každá R₅ nezávisle znamená alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, a

X znamená skupinu OH; skupinu OR₇, v níž R₇ znamená alkylovou nebo arylovou skupinu; atom halogenu; pseudohalogen; skupinu OSO₂R₈, v níž R₈ znamená alkylovou nebo arylovou skupinu; heteroarylovou skupinu vázanou heteroatomem; nebo N-hydroxyheterocykličkou skupinu vázanou atomem kyslíku s tím, že jestliže R] znamená skupinu -CH₃, X nemůže znamenat skupinu -OCH3 nebo -OH a jestliže Ri znamená skupinu CH₃C(O)~, X nemůže znamenat skupinu -OH, Jak bylo shora uvedeno, v některých provedeních Ri znamená skupinu -C(O)CH₃ a/nebo X znamená atom halogenu, s výhodou atom chloru.

Sloučenina shora uvedeného obecného vzorce III se může vyrábět také ze sloučeniny obecného vzorce II. Tato reakce probíhá tak, že se vhodná odcházející skupina X přidá ke sloučenině obec- „i ného vzorce II. V tomto případě tato sloučenina znamená níže uvedenou sloučeninu obecného vzorce II

(II), v němž Rj znamená alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce VIII

v němž R₂ znamená alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu nebo skupinu O-Rá, kde R$ znamená alkylovou skupinu, aralkylovou skupinu nebo arylovou skupinu,

-5CL 298174 B6 nebo dále v němž R| znamená skupinu obecného vzorce IX

Rj

R3-SI-IŘ₃ v němž každá R₃ nezávisle znamená alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, nebo dále v němž R] znamená skupinu obecného vzorce X

R4%X ^rs-^R₅ (XJ, v němž R₄ i každá R₅ nezávisle znamená alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu. V tomto případě X 15 znamená skupinu OH; skupinu OR₇, v níž R? znamená alkylovou nebo arylovou skupinu; atom halogenu; pseudohalogen; skupinu OSO₂R₈, v níž R₈ znamená alkylovou nebo arylovou skupinu; heteroarylovou skupinu vázanou heteroatomem; nebo N-hydroxy heterocyklickou skupinu vázanou atomem kyslíku. Podle tohoto způsobu jestliže R_t znamená skupinu -CH₃, X nemůže znamenat skupinu -OCH₃ nebo -OH a jestliže Ri znamená skupinu CH₃C(O)-, X nemůže znamenat 20 skupinu -OH.

Tento vynález se dále týká způsobů výroby inhibitorů HlV-proteázy. Jedním inhibitorem HIVproteázy vyráběným podle tohoto vynálezu je sloučenina n íže uvedeného vzorce IV ύ

i*

Podle tohoto způsobu se sloučenina obecného vzorce III

(III)r v němž Rj znamená alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkýlovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce VIII i

-6CZ 298174 B6 <VIII), v němž R₂ znamená alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu nebo skupinu O-Rů, kde R$ znamená alkylovou skupinu, aralkylovou skupinu nebo arylovou skupinu, nebo dále v němž Rj znamená skupinu obecného vzorce IX

v němž každá R₃ nezávisle znamená alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, nebo dále v němž R_T znamená skupinu obecného vzorce X

v němž R4 i každá R₅ nezávisle znamená alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, aiylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, a

X znamená skupinu OH; skupinu OR₇, v níž R₇ znamená alkylovou nebo arylovou skupinu; atom halogenu; pseudohalogen; skupinu OSO₂R₈, v níž R₈ znamená alkylovou nebo arylovou skupinu; heteroarylovou skupinu vázanou heteroatomem; nebo N-bydroxyheterocyklickou skupinu vázanou atomem kyslíku, zreaguje za vhodných a dostatečných podmínek tak, že se vytvoří sloučenina vzorce IV. V jednom výhodném provedení tohoto způsobu Rj znamená skupinu -C(O)CH₃ a/nebo X znamená atom halogenu, s výhodou atom chloru.

Shora uvedená sloučenina vzorce IV se může vyrábět také tak, že se odstraní chránící skupina ze sloučeniny vzorce V

(V), a za dostatečných podmínek se nechá zreagovat se sloučeninou obecného vzorce ΠΙ. V tomto případě tato sloučenina znamená sloučeninu obecného vzorce III

-7CZ 298174 B6

(III)r v němž Ri znamená alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce VIII

(VIII), v němž R₂ znamená alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu nebo skupinu O-R^, kde R₆ znamená alkylovou skupinu, aralkylovou skupinu nebo arylovou skupinu, nebo dále v němž Ri znamená skupinu obecného vzorce IX

Rs

R₃-Sl·!- <^IX>'

R₃ v němž každá R₃ nezávisle znamená alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, aiylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, nebo dále v němž Ri znamená skupinu obecného vzorce X

v němž R4 i každá R₅ nezávisle znamená alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, a

X znamená skupinu OH; skupinu OR7, v níž R₇ znamená alkylovou nebo aiylovou skupinu; atom halogenu; pseudohalogen; skupinu OSO₂R₈, v níž R$ znamená alkylovou nebo arylovou skupinu; heteroarylovou skupinu vázanou heteroatomem; nebo N-hydroxyheterocyklickou skupinu vázanou atomem kyslíku.

V jednom provedení podle tohoto vynálezu se sloučenina shora uvedeného vzorce IV může vyrábět tak, že se spojí sloučenina obecného vzorce III

v němž R_t znamená alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce VIII

1· 'ί

J

-8CZ 298174 B6

v němž R₂ znamená alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu nebo skupinu O-R$, kde Ró znamená alkylovou skupinu, aralkylovou skupinu nebo arylovou skupinu, nebo dále v němž Rj znamená skupinu obecného vzorce IX

R₃ r₃-oí-|- ^(IX)>

Ř3 v němž každá R₃ nezávisle znamená alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, nebo dále v němž R| znamená skupinu obecného vzorce X (X)r v němž R4 i každá R₅ nezávisle znamená alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, a

X Znamená skupinu OH; skupinu OR₇, v níž R₇ znamená alkylovou nebo arylovou skupinu; atom halogenu; pseudohalogen; skupinu OSO₂Rs, v níž R₈ znamená alkylovou nebo arylovou skupinu; heteroarylovou skupinu vázanou heteroatomem; nebo N~hydroxyheterocy kličkou skupinu vázanou atomem kyslíku, se sloučeninou vzorce VI

(VI) za podmínek vhodných a dostatečných pro získání sloučeniny vzorce IV.

Popisuje se způsob výroby sloučeniny vzorce IV (shora uvedeného) ze sloučeniny obecného vzorce II. Podle tohoto způsobu se za dostatečných a vhodných podmínek nechá zreagovat sloučenina obecného vzorce II za vzniku sloučeniny vzorce IV. V tomto případě tato sloučenina znamená sloučeninu následujícího obecného vzorce II

-9CZ 298174 B6

(II), v němž Ri znamená alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce VIII

O

(VIII)/ v němž R₂ znamená alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu nebo skupinu O-R$, kde R_ó znamená alkylovou skupinu, aralkylovou skupinu nebo arylovou skupinu, nebo dále v němž Rj znamená skupinu obecného vzorce IX

Ks

Ra-Ši-I- <^IX>'

Rj v němž každá R₃ nezávisle znamená alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, nebo dále v němž Rj znamená skupinu obecného vzorce X

v němž R4 i každá R₅ nezávisle znamená alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu.

Jedno provedení tohoto vynálezu se týká způsobu výroby sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce IV. Podle tohoto způsobu se odstraní chránící skupina sloučeniny vzorce V

Potom se za vhodných a dostatečných podmínek uvolněná sloučenina vzorce V nechá zreagovat se sloučeninou obecného vzorce III. Tato sloučenina v tomto případě znamená sloučeninu následujícího obecného vzorce III

-10CZ 298174 B6

.1

(III), v němž Ri znamená alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce Vlil

( VIII ) ' v němž R₂ znamená alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu nebo skupinu O-R$, kde Ró znamená alkylovou skupinu, aralkylovou skupinu nebo arylovou skupinu, nebo dále v němž Ri znamená skupinu obecného vzorce IX r₃-s-|- <^ιχ>'

R₃ v němž každá R₃ nezávisle znamená alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, nebo dále v němž Ri znamená skupinu obecného vzorce X

R‘°<K

Rs-^Rs (X), v němž R4 i každá R5 nezávisle znamená alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, a

X znamená skupinu OH; skupinu OR_?, v níž R₇ znamená alkylovou nebo arylovou skupinu; atom halogenu; pseudohalogen; skupinu OSO₂Rs, v níž R_s znamená alkylovou nebo arylovou skupinu; heteroarylovou skupinu vázanou heteroatomem; nebo N-hydroxyheterocyklickou skupinu vázanou atomem kyslíku. Reakce sloučenin obecného vzorce III a vzorce V poskytuje sloučeninu shora uvedeného vzorce IV.

Tento vynález se týká sloučenin a meziproduktů užitečných pro výrobu inhibitorů HlV-proteáz, způsobů výroby sloučenin a meziproduktů a způsobů výroby inhibitorů HlV-protcázy.

Jak bylo shora uvedeno, jeden aspekt tohoto vynálezu se týká sloučenin, které jsou užitečné (např. jako výchozí materiály nebo meziprodukty) pro výrobu inhibitorů HlV-proteáz. Jednou takovou skupinou sloučenin jsou sloučeniny uvedené v této přihlášce jako sloučeniny níže uvedeného obecného vzorce III

-11 CZ 298174 B6

(III)r v němž Rj znamená alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, arylovou nebo heteroarylovou skupinu, skupinu obecného vzorce VIII

(VIII), v němž R₂ znamená alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, skupinu O-R^, (kde R₆ znamená alkylovou skupinu, aralkylovou skupinu nebo arylovou sku10 pinu), skupinu obecného vzorce IX

Rs r₃-sí-|- <^ix>Rj v němž každá R₃ nezávisle znamená alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocyklo15 alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce X .'1

(X)r v němž R4 i každá R₅ nezávisle znamená alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, a

X znamená skupinu OH; skupinu OR? (v níž R? znamená alkylovou nebo arylovou skupinu); atom halogenu; pseudohalogen (zahrnující azid, kyanid, izokyanatan a izothiokyanatan); skupinu OSO₂Rg (v níž Rg znamená alkylovou nebo arylovou skupinu); heteroarylovou skupinu vázanou heteroatomem; nebo N-hydroxyheterocyklickou skupinu (zahrnující hydroxysukcinimid nebo hydroxybenztriazolový ester) vázanou atomem kyslíku stím, že jestliže R_t znamená skupinu CH₃, X nemůže znamenat skupinu -OCH₃ nebo -OH a jestliže R( znamená skupinu CH₃C(O)-, X nemůže znamenat skupinu -OH, a jejich farmaceuticky přijatelné soli a solváty. X s výhodou znamená atom halogenu, zvláště atom chloru.

Popisují se sloučeniny obecného vzorce Π

(ΤΪ) r

- 12CZ 298174 B6 v němž R_t znamená alkylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroaiylovou skupinu, skupinu obecného vzorce VIII

v němž R₂ znamená alkylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, skupinu O-R₆ (kde R^ znamená alkylovou skupinu, aralkylovou skupinu nebo arylovou skupinu), skupinu obecného vzorce IX r₃-si-|Rj (XX) / v němž každá R₃ nezávisle znamená alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, nebo skupinu obecného vzorce X v němž R4 i každá R₅ nezávisle znamená alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů.

Jestliže Ri znamená skupinu obecného vzorce VIII, v němž R₂ znamená alkylovou skupinu, Rj může znamenat například acetát, propanoát, butanoát, pivaloát nebo jakýkoliv příbuzný alkylester nebo směsný uhličitan se skupinou, jako je benzylová skupina. Mezi jiné příklady skupin Ri, jestliže R_t znamená skupinu obecného vzorce VIII, patří estery aromatických a heteroaromatických kyselin, jako je benzoát, substituovaný benzoát, 1- nebo 2-naftoát, substituovaný 1nebo 2-naftoát, nebo substituovaný 5- nebo 6-členný heteroaromatický ester. Mezi příklady skupin Rj, kde R] znamená alkylovou skupinu, patří methylová, substituovaná methylová, ethylová, propylová a butylová skupina. Mezi příklady R_b jestliže R] znamená silylether obecného vzorce IX, patří trimethylsilyl, terc.butyldimethylsilyl, triizopropyIsily 1, trifenylsilyl a silylethery, kde alkylové skupiny R₃ znamenají nějakou kombinaci jednoduchých alkylových a arylových skupin. Mezi příklady R_b kde R_t znamená část acetálu nebo ketálu obecného vzorce X, patří acetonid, cyklohexylidenketál, benzylidenacetál, 2-methoxyethoxyethylacetál a příbuzné acetály a ketály, kde R4 a R_s znamenají alkylovou, cykloalkylovou, heterocykloalkylovou, arylovou nebo heteroarylovou skupinu. V některých výhodných sloučeninách obecných vzorců II a III a v jejich farmaceuticky přijatelných solích a sol vát ech Ri znamená skupinu -C(O)CH₃; jinak vyjádřeno, R₂ ve skupině obecného vzorce VIII znamená skupinu CH₃.

Jsou popsány různé způsoby výroby sloučenin obecných vzorců II a III a sloučenin vzorců IV (volná báze nelfínaviru) a VII (mesylát nelfinaviru). Další způsoby výroby volné báze nelfinaviru použitím sloučenin obecných vzorců II a 111 jsou popsány v US patentové přihlášce č. 08/708 607, podané 5, září 1996, která je zde celá zahrnuta jako odkaz. Další způsoby použití sloučenin obecných vzorců II a III jsou popsány v japonském patentu 95-248 183 a v japonském patentu 95-248 184, každý z nich je zde celý zahrnut jako odkaz.

- 13CZ 298174 B6

Pojmy, jak se v předložené přihlášce používají, se používají v následujících definicích: >

Pojem „alkylová skupina“, jak se zde používá,'znamená substituované nebo nesubstituované skupiny s přímými nebo rozvětvenými řetězci, s výhodou s jedním až osmi, výhodněji s jedním až | šesti a nejvýhodněji s jedním až čtyřmi atomy uhlíku. Pojem „alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku“ znamená přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec s jedním až šesti atomy uhlíku. Mezi příklady alkylových skupin s 1 až 6 atomy uhlíku patří methylová, ethylová, propylová, izopropylová, butylová, izobutylová, sek.butylová, terč, buty lová, pentylová, neopentylová, hexylová, izohexylová a podobné skupiny. Pojem „alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku“ ve své definici zahrnuje pojem „alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku“. .

Pojem „cykloalkylová skupina“ znamená substituovaný nebo nesubstituovaný, nasycený nebo částečně nasycený, mono- nebo poly-karbocyklický kruh, s výhodou kruh s 5 až 14 atomy uhlíku. Mezi příklady cykloalkylových skupin patří monocyklické kruhy se 3 až 7, s výhodou se 3 až 6 atomy uhlíku, jako je cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová, cyklohexylová, cykloheptylová a podobné skupiny. Příkladem cykloalkylových skupin jsou cykloalkylové skupiny s 5 až 7 atomy uhlíku, které znamenají struktury nasyceného uhlovodíkového kruhu s pěti až sedmi atomy uhlíku.

Pojem „arylová skupina“, jak se zde používá, znamená aromatickou, jednomocnou, monocyklic- ;

kou, bicyklickou nebo tricyklickou skupinu se 6, 10, 14 nebo 18 atomy uhlíku v kruhu, který může být nesubstituovaný nebo substituovaný a na který může být napojena jedna nebo více cykloalkylových skupin, heterocykloalkýlových skupin nebo heteroarylových skupin, heterocykloalkýlových skupin nebo heteroarylových skupin, které samy mohou být nesubstituovaný nebo substituovány jedním nebo více vhodnými substituenty. Mezi ilustrativní příklady arylových skupin patří, ale bez omezení na ně, fenylová, naftylová, anthrylová, fenanthrylová, fluoren-2-ylová, indan-5-ylová a podobné skupiny.

Pojem „atom halogenu“ znamená atom chloru, fluoru, bromu nebo jodu. Pojem „halogen“ znamená chlor, fluor, brom nebo jod.

Pojem „karbocyklická skupina“ znamená substituovaný nebo nesubstituovaný, aromatický nebo nasycený nebo částečně nasycený, pěti až čtmáctičlenný, monocyklický nebo polycyklický kruh, který je substituován nebo který není substituován, jako je 5- až 7-členný monocyklický nebo 7až 10-členný bicyklický kruh, v němž všichni členové kruhu znamenají atomy uhlíků.

Pojem „heterocykloalkylová skupina“ je míněn tak, že znamená nearomatickou, jednomocnou, monocyklickou, bicyklickou nebo tricyklickou skupinu, která je nasycená nebo nenasycená, která obsahuje 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 nebo 18 atomů v kruhu a která obsahuje 1, 2, 3, 4 nebo 5 heteroatomú vybraných z atomu dusíku, kyslíku a síry, přičemž tato skupina není substituována nebo je substituována a na kterou může být napojena jedna nebo více cyklo- j alkylových skupin, arylových skupin nebo heteroarylových skupin, které samy mohou být nesub-J stituovány nebo substituovány. Mezi ilustrativní příklady heterocykloalkýlových skupin patří, aleI bez omezení na ně, azetidinylová, pyrrolidylová piperidylová, piperazinylová, morfolinylová,i tetrahydro-2H“l,4-thiazinylová, tetrahydrofurylová, dihydrofurylová, tetrahydropyranylová, dihydropyranylová, 1,3-dioxo lany lová, 1,3-dioxanylová, 1,4-dioxanylová, 1,3-oxathiolanylová,j

1,3-oxathianylová, 1,3-dithianylová, azabicyklo[3.2.1]oktylová, azabicyklo[3.3.1]nonylová, aza-ί bicyklo[4.3.0]nonylová, oxabicyklo[2.2.1]heptylová, 1,5,9-triazacyklododecylová a podobné skupiny, „Heteroarylová skupina“ zde znamená aromatickou, jednomocnou, monocyklickou, bicyklickou nebo tricyklickou skupinu s 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 nebo 18 atomy v kruhu včetně 1, 2, 3, 4 nebo 5 heteroatomú vybraných z atomu dusíku, kyslíku a síry, která může být nesubstituována nebo substituována a na kterou může být napojena jedna nebo více cykloalkylových skupin, heterocykloalkylových skupin nebo arylových skupin, které samy mohou být

- 14CZ 298174 B6 nesubstituované nebo substituované. Mezi ilustrativní příklady heteroaiylových skupin patří, ale bez omezení na ně, thienylová, pyrrolylová, imidazolylová, pyrazolylová, furylová, izothiazolylová, furazanylová, izoxazolylová, thiazolylová, pyridylová, pyrazinylová, pyrimidinylová, pyridazinylová, triazinylová, benzo[b] thienylová, naflo[2,3-b]thianthrenylová, izobenzofuranylová, chromenylová, xanthenylová, fenoxathienylová, indoíizinylová, izoindolylová, indolylová, indazolylová, purinylová, izochínolylová, chinolylová, ftalazinylová, naftyridinylová, chinoxyalinylová, chinzolinylová, benzothíazolylová, benzimidazolylová, tetrahydrochinolinylová, cínnolinylová, pteridinylová, karbazolylová, beta-karbolinyiová, fenanthridinylová, akridinylová, perimidinylová, fenanthro líny lov á, fenazinylová, izothiazolylová, fenothiazinylová a fenoxazinylová skupina.

Pojem „acylová skupina“ znamená skupinu obecného vzorce L₆C(O)L₄, v němž L₆ znamená jednoduchou vazbu, skupinu -O nebo -N a L₄ znamená s výhodou alkylovou, aminovou, hydroxylovou nebo alkoxylovou skupinu nebo atom vodíku. Alkylová, aminová a alkoxylová skupina může být popřípadě substituována. Příkladem acylové skupiny je alkoxy(s 1 až 4 atomy uhlíku)karbonylová skupina, která znamená přímý nebo rozvětvený alkoxylový řetězec s jedním až čtyřmi atomy uhlíku napojenými na karbonylovou část. Mezi příklady (s 1 až 4 atomy uhlíku) alkoxykarbonylových skupin patří methoxykarbonylová, ethoxykarbonylová, propoxykarbonylová, izopropoxykarbonylová, butoxykarbonylová a podobné skupiny. Jiným příkladem acylové skupiny je karboxyskupina, přičemž Ló znamená jednoduchou vazbu a L₄ znamená alkoxylovou skupinu, atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu. Dalším příkladem acylové skupiny je Nalkyl(s 1 až 4 atomy uhlíku)karbamoylová skupina (L₆ znamená jednoduchou vazbu a L₄ znamená aminovou skupinu), která znamená přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec s jedním až čtyřmi atomy uhlíku připojenými na atom dusíku karbamoylové části, Mezi příklady N-alkyl(s 1 až 4 atomy uhlíku)karbamoylových skupin patří N-methylkarbamoylová, N-ethylkarbamoylová, N-propylkarbamoylová, N-izopropylkarbamoylová, N-butyikarbamoylová, N-lerc.butylkarbamoylová a podobné skupiny. Ještě dalším příkladem acylové skupiny je N,N-dialkyl(s 1 až 4 atomy uhlíku)karbamoylová skupina, která má dva přímé nebo rozvětvené alkylové řetězce, každý s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, připojené na atom dusíku karbamoylové skupiny. Mezi příklady N,N-dialkyl(s 1 až 4 atomy uhlíku)karbamoylové skupiny patří N,N-dimethylkarbamoylová, N,N-ethylmethylkarbamoylová, Ν,Ν-methylpropylkarbamoylová, N,N-ethylizopropylkarbamoylová, N.N-butylmcthylkarbamoyiová, Ν,Ν-sek-butylethylkarbamoylová a podobné skupiny.

Vhodné chránící skupiny jsou schopni rozpoznat odborníci z oblasti techniky. Příklady vhodných chránících skupin lze nalézt v T. Green & P, Wuts.: Protective Groups in Organic Synlhesis (druhé vydání, 1991), která je zde zahrnuta jako odkaz.

Pojem „aralkylová skupina“, jak se zde používá, znamená jakoukoliv substituovanou nebo nesubstituovanou skupinu, která má v místě připojení sp³ hybridizaci a která obsahuje také aromatický kruh nebo kruhy.

Pojem „pseudohalogen“, jak se zde používá, znamená azidy, kyanidy, izokyanatany a izothiokyanatany.

Pojem „N-hydroxyheterocyklická skupina“, jak se zde používá, označuje substituované nebo nesubstituované skupiny, které mají atom kyslíku v místě připojení, která je také navázána na atom dusíku dusíkového heterocyklického kruhu nebo kruhového systému. Mezí příklady takových skupin patří skupina:

- 15CZ 298174 B6

Pojem „alkylesterová skupina“, jak se zde používá, označuje esterové skupiny, v nichž skupina připojená na esterifikující atom kyslíku znamená alkylovou skupinu.

Pojem „směsný uhličitan“, jak se zde používá, označuje sloučeniny obsahující funkční skupinu obecného vzorce

R_ax_o^o'^Rb v němž R_a a Rb nezávisle znamenají alkylovou, arylovou nebo aralkylovou skupinu.

Pojem „ester aromatické nebo heteroaromatické kyseliny“, jak se zde používá, označuje karboxylové kyseliny, v nichž je karboxylová skupina připojena přímo na substituovaný nebo nesubstituovaný aromatický nebo heteroaromatický kruh, jako je kyselina benzoová nebo kyselina 2furová.

Pojem „DABCO“, jak se zde používá, znamená reakční činidlo l,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan.

Pojem „DBN“, jak se zde používá, znamená reakční činidlo l,5-diazabicyklo[4.3.0]non-5-en.

Pojem „DBU“, jak se zde používá, znamená reakční činidlo l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en.

Pojem „silyletherová skupina“, jak se zde používá, znamená skupinu obecného vzorce

Λ ^Ré

v němž R^, Rj a R^ nezávisle znamenají alkylovou, arylovou nebo aralkylovou skupinu.

Pojem „perfluoralkansulfonát“, jak se zde používá, znamená alkansulfonátové estery, v nichž je jeden nebo více atomů vodíku nahražen(o) atomem (atomy) fluoru.

Pojem „vinylaikyletherová skupina“, jak se zde používá, znamená etherové skupiny, v nichž alkylová skupina a substituovaná nebo nesubstituovaná skupina obsahující olefin je navázána na etherový atom kyslíku a skupina obsahující olefin je navázána na etherová atom kyslíku v místě jednoho dvojnou vazbou vázaných atomů uhlíku.

Pojem „arylsulfonová kyselina“, jak se zde používá, znamená skupinu vzorce

O

Ar-S-OH

- 16CZ Z93I74 HO v němž Ar znamená substituovaný nebo nesubstituovaný aromatický kruh. J

Pojem „odcházející skupina“, jak se zde používá, znamená jakoukoliv skupinu, která odchází ý z molekuly při substituční reakci štěpením vazby. Mezi příklady odcházejících skupin patří, ale Ί bez omezení na ně, halogenidy, arensulfonáty, alkylsulfonáty a trifláty.

Pojem „arensulfonát“, jak se zde používá, znamená jakoukoliv substituovanou nebo nesubstituovanou skupinu, kterou je ester arylsulfonové kyseliny.

Pojem „alkyl nebo arylkarbodiimidy“, jak se zde používá, znamená jakékoliv reakční činidlo obecného vzorce Rr-N=C=N-R_g, v němž Rf a R_g nezávisle znamenají arylovou, alkylovou nebo aralkylovou skupinu.

Pojem „DMF“, jak se zde používá, znamená rozpouštědlo N,N-dÍmethylformamid.

Pojem „NMP“, jak se zde používá, znamená rozpouštědlo N-methyl-2-pyrrolidinon.

Pojem „THF“, jak se zde používá, znamená rozpouštědlo tetrahydrofuran.

Pojem „alkylthioláty“, jak se zde používá, znamená substituované nebo nesubstituované sloučeniny, které jsou solemi kovů alkanthiolů.

Pojem „trialkylsilylhalogenidy, jak se zde používá, znamená sloučeniny silikonu, které mají 3 alkylové skupiny, které mohou být stejné nebo různé.

Pojem „hydrogenolýza“,jak se zde používá, znamená reakci, pří které se štěpí jednoduchá vazba a atom vodíku se naváže na ty atomy, které byly původně spojeny vazbou, která byla rozštěpena.

Mezi příklady substituentů alkylové a arylové skupiny patří merkaptoskupina, thioetherová skupina, nitroskupina (NO₂), aminová skupina, aryloxylová skupina, atom halogenu, hydroxylová skupina, alkoxylová skupina a acylová skupina stejně jako arylová skupina, cykloalkylová skupina a nasycené nebo částečně nasycené heterocyklické skupiny. Mezi příklady substituentů cykloalkylové skupiny patří ty substituenty, jejichž seznam je uveden shora pro alkylové a arylové skupiny, a také arylová a alkarylová skupina.

Mezi příklady substituovaných arylových skupin patří fenylový a naftylový kruh substituovaný jedním nebo více substituenty, s výhodou jedním až třemi substituenty nezávisle na sobě vybranými z atomů halogenu, hydroxylové skupiny·, morfolinalkoxy(s 1 až 4 atomy uhlíku)karbonylové skupiny, pyrídylalkoxyfs I až 4 atomy uhlíku)kar bony love skupiny, halogenalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyskupiny, alkoxy(s 1 až 4 atomy uhlíku)karbonylové skupiny, karbamoylové skupiny, N-alkyl(s 1 až 4 atomy uhlíku)karbamoylové skupiny, aminové skupiny, alkyl- i aminové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkyl(s 1 až 4 atomy uhlíku)aminové skupiny nebo skupiny obecného vzorce -(CFDa-R⁷, v němž a znamená číslo 1, 2, 3 nebo 4 a R⁷ znamená hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyskupinu, alkoxy(s 1 až 4 atomy uhlíku)karbonylovou skupinu, aminovou skupinu, karbamoýlovou skupinu, alkyl(s 1 až 4 atomy uhlíku)aminovou skupinu nebo dialkyl(s 1 až 4 atomy uhlíku)aminovou skupinu.

Jinou substituovanou alkylovou skupinou je halogenalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, která znamená přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec s jedním až čtyřmi atomy uhlíku s napojenými 1 až 3 atomy halogenu. Mezi příklady halogenalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku patří chlormethylová, 2-bromethylová, 1-chlorizopropylová, 3-fluorpropylová, 2,3-dibrombutylová, 3-chlorizobutylová, jod-terc.butylová, trifluormethylová a podobné skupiny.

-17CZ 298174 B6

Další substituovanou aikylovou skupinou je hydroxy(s 1 až 4 atomy uhlíku)alkylová skupina, která znamená přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec s jedním až čtyřmi atomy uhlíku s napojenou hydroxylovou skupinou. Mezi příklady hydroxyalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku patří hydroxymethylová, 2-hydroxyethylová, 3-hydroxypropylová, 2-hydroxyizopropylová, 2hydroxybutylová a podobné skupiny.

Ještě jinou substituovanou aikylovou skupinou je alkyl(s 1 až 4 atomy uhlíku)thioalkyl(s 1 až 4 atomy uhlíku)ová skupina, která znamená přímou nebo rozvětvenou aikylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku s napojenou alkylthioskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku. Mezi příklady alkyl(s 1 až 4 atomy uhlíku)thioalkyl(s 1 až 4 atomy uhlíku)ové skupiny patří methyIthiomethylová, ethylthiomethylová, propylthiopropylová, sek.butylthiomethylová a podobné skupiny.

Ještě jiným příkladem substituované alkylové skupiny je heterocyklo-alkyl(s 1 až 4 atomy uhlíku)ová skupina, která znamená aikylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem s jedním až čtyřmi atomy uhlíku a s napojenou heterocyklickou skupinou. Mezi příklady heterocyklo~alkyl(s 1 až 4 atomy uhlíku)ové skupiny patří pyrrolylmethylová, chinolylmethylová, 1indolylethylová, 2-furylethylová, 3-thien-2-ylpropylová, 1-imidazolylizopropylová, 4-thiazolylbutylová a podobné skupiny.

Ještě jinou substituovanou aikylovou skupinou je arylalkyl(s 1 až 4 atomy uhlíku)ová skupina, která znamená aikylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem s jedním až čtyřmi atomy uhlíku a s napojenou arylovou skupinou. Mezí příklady arylalkyl(s 1 až 4 atomy uhlíku)ové skupiny patří fenylmethylová, 2-fenylethylová, 3-naftylpropylová, 10-naftylizopropylová, 4-fenylbutylová a podobné skupiny.

Heterocykloalkylové skupiny a heteroarylové skupiny mohou být například substituovány 1, 2 nebo 3 substituenty nezávisle vybranými z atomu halogenu, halogenalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyskupiny, alkoxy(s 1 až 4 atomy uhlíku)karbonylové skupiny, karbamoylové skupiny, Nalkyl(s 1 až 4 atomy uhlíku)karbamoylové skupiny, aminové skupiny, alkylaminové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkyl(s l až 4 atomy uhlíkujaminové skupiny nebo skupiny obecného vzorce -(CXÚ-R⁷, v němž a znamená číslo 1,2, 3 nebo 4 a R⁷ znamená hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyskupinu, alkoxy(s 1 až 4 atomy uhlíku)karbonylovou skupinu, aminovou skupinu, karbamoylovou skupinu, alkyl(s 1 až 4 atomy uhlíku)aminovou skupinu nebo dialkyl(s 1 až 4 atomy uhlíku)aminovou skupinu.

Mezi příklady substituovaných heterocykloalkýlových skupin patří, ale bez omezení na ně, 3-Nterc-butylkarboxamid-dekahydrizochinolinylová a 6-N-terc-butylkarbóxamid-oktahydřothieno[3,2-c]pyrídínylová skupina. Mezi příklady substituovaných heteroarylových skupin patří, ale bez omezení na ně, 3-methylimÍdazolylová, 3-methoxypyridylová, 4-chlorchinolinylová, 4aminothiazolylová, 8-methylchinolinylová; 6-chlorchinoxalinylová, 3-ethylpyridylová, 6methoxybenzimidazolylová, 4-hydroxyfurylová, 4-methylizochinolinylová, 6,8-dibromchinolinylová, 4,8-dimethylnaftylová, 2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolinylová, N-methyl-chinolin-2-ylová, 2-terc-butoxykarbony 1-1,2,3,4-izochinolin-7-ylová a podobné skupiny.

„Farmaceuticky přijatelný sol vát“ znamená takový sol vát, který si zachovává svoji biologickou účinnost a vlastnosti biologicky účinných složek sloučenin obecných vzorců II a III.

Mezi příklady farmaceuticky přijatelných solvátů patří, ale bez omezení na ně, sloučeniny vyrobené pomocí vody, izopropanolu, ethanolu, methanolu, DMSO, ethylacetátu, kyseliny octové nebo ethanolaminu.

V případě pevných prostředků je tomu třeba rozumět tak, že sloučeniny podle vynálezu mohou existovat v různých formách, jako jsou stabilní a metastabilní krystalické formy a izotropní a amorfní formy, které všechny jsou považovány za formy v rozsahu předloženého vynálezu.

-18CZ 298174 B6 „Farmaceuticky přijatelnou solí“ se rozumí takové soli, které si zachovávají biologické účinnosti a vlastnosti volných kyselin a bází a které nejsou biologicky nebo jinak nežádoucí.

Mezi příklady farmaceuticky přijatelných solí patří, ale bez omezení na ně, sírany, dvojsírany, hydrogensírany, siřičitany, hydrogensiřičitany, fosforečnany, monohydrogenfosforečnany, dihydrogenfosforečnany, metafosforečnany, dvojfosforečnany, chloridy, bromidy, jodidy, octany, propionáty, dekanoáty, kapryláty, akryláty, mravenčany, izomáselnany, kaproáty, heptanoáty, propioláty, oxaláty, malonáty, jantarany, korkany, sebakáty, fumaráty, maleináty, butin-1,4-dioáty, hexin-l,6-dioáty, benzoáty, chlorbenzoáty, methylbenzoáty, dinitrobenzoáty, hydroxybenzoáty, methoxybenzoáty, ftaláty, sulfonáty, xylen sulfonáty, fenylacetáty, fenylpropionáty, fenylbutyráty, citráty, laktáty, gama-hydroxybutyráty, glykoláty, vínany, methansulfonáty, propansulfonáty, naftalen-1 -sulfonáty, naftalen-2-sulfonáty a fenylglykoláty.

Jestliže je sloučeninou podle vynálezu báze, žádaná sůl se může vyrábět jakýmkoliv vhodným způsobem známým z oblasti techniky, mezi něž patří reakce volné báze s anorganickou kyselinou, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná a podobné, nebo s organickými kyselinami, jako je kyselina octová, kyselina maleinová, kyselina jantarová, kyselina mandlová, kyselina fumarová, kyselina malonová, kyselina pyrohroznová, kyselina šťavelová, kyselina glykolová, kyselina salicylová, pyranosidylové kyseliny, jako je kyselina glukuronová a kyselina galakturonová, α-hydroxykyseliny, jako je kyselina citrónová a kyselina vinná, aminokyseliny, jako je kyselina asparagová a kyselina glutamová, aromatické kyseliny, jako je kyselina benzoová a kyselina skořicová, sulfonové kyseliny, jako je p-toluensulfonová kyselina nebo ethansulfonová kyselina, nebo podobné kyseliny.

Jestliže je sloučeninou podle vynálezu kyselina, žádaná sůl se může vyrobit jakýmkoliv vhodným způsobem známým v oblasti techniky, mezi něž patří reakce volné kyseliny s anorganickou nebo organickou bází, jako je amin (primární, sekundární nebo terciární), hydroxid alkalického kovu neb kovu alkalické zeminy nebo podobné. Mezi ilustrativní příklady vhodných solí patří organické soli odvozené od aminokyselin, jako je glycin a arginin, amoniak, primární, sekundární a terciární aminy, a cyklické aminy, jako je piperidin, morfolin a piperazin, a anorganické soli odvozené od sodíku, vápníku, draslíku, hořčíku, manganu, železa, mědi, zinku, hliníku a lithia;

Všechny sloučeniny podle vynálezu, které obsahují alespoň jedno chirální centrum, mohou existovat jako jednotlivé stereomery, racemáty a/nebo směsi enantiomerů a/nebo diastereomerů. Všechny takové jednotlivé stereomery, racemáty a jejich směsi jsou považovány ze sloučeniny v rozsahu předloženého vynálezu. Sloučeniny podle předloženého vynálezu se s výhodou používají ve formě, která obsahuje alespoň 90 % jediného izomeru (80% éňantiomemí nebo diastereomemí nadbytek), výhodněji alespoň 95 % (90% e.e. nebo d.e.), ještě výhodněji alespoň

97,5 % (95 % e.e. nebo d.e.) a nej výhodněji alespoň 99 % (98 % e.e. nebo d.e.). Sloučeniny, které jsou v tomto vynálezu identifikovány jako jediné stereoizomery, jsou míněny tak, že popisují sloučeniny používané v takové formě, která obsahuje alespoň 90 % jediného izomeru.

Sloučeniny podle vynálezu se mohou vyrábět novými způsoby podle předloženého vynálezu, které jsou podrobně popsány níže. Navíc se tyto sloučeniny mohou používat pro výrobu volné báze nelfinaviru a mesylátu nelfinaviru způsoby podle vynálezu popsanými níže.

Reakční schéma konverze derivátů 3-hydroxy-2-methylbenzoové kyseliny na volnou bázi nelfinaviru je následující:

-19CZ 27«174 B6

(vr;

stupeň 3 kondenzačn reakce

volná báze nelfinaviru

Kyselina vzorce I je komerčně dostupná od Lancaster Labs a od Sugai Chemical Industries, Ltd., Japonsko. Kyselina vzorce I se může získat také podle postupu popsaného v patentu US 5 484 926 pro výrobu 9C.

Jestliže Rj znamená acylovou skupinu nebo ester aromatické nebo heteroaromatické kyseliny, R] může být zavedena do 3-hydroxy-2-methylbenzoové kyseliny (stupeň 1) použitím odpovídajících acylhalogenidů nebo anhydridů v typických organických rozpouštědlech pro tyto typy reakcí, jako jsou halogenovaná rozpouštědla, ethery a uhlovodíky, doprovázené bázemi. Těmito bázemi jsou typicky anorganické báze, jako jsou hydroxidy, hydrogenuhličitany a uhličitany kovů, nebo organické báze, jako jsou aminy, jako je triethylamin, diethylamin, diethylizopropylamin, DABCO nebo podobné di- nebo tri-alkylaminy, stejně jako amidinové báze, jako DBU a DBN. Tyto reakce typicky probíhají od teploty, která je pod teplotou místnosti, do přibližně 100 °C. Esterifikace se může katalyzovat také kyselinami, jako je kyselina sírová, jestliže se použije spolu s anhydridy.

Jestliže Rj je v etherové skupině, může se R| zavést za podmínek, které využívají odpovídající skupinu R_t navázanou na odcházející skupinu, která se pak substituuje. Tyto reakce se obvykle provádějí v nejobvyklejších organických rozpouštědlech, jako je THF, diethylether, dioxan, methyl-terc.butylether nebo v jiných etherech, esterech jako je ethyl, methyl a izopropylacetát, halogenovaných rozpouštědlech, jako jsou halogenované methany a ethany, chlorbenzen a další halogenované benzeny, nitrilech, jako je acetonitril a propionttril, nižších alkoholech, jako je ethanol, izopropanol, terc.butanol a příbuzné alkoholy, a polárních organických rozpouštědlech, j jako je dimethylformamid, dimethylsulfoxid, N-methyl-2-pyrrolidinon a v rozpouštědlech obsa- !l hujících příbuzné amidy. Tento způsob je obvykle doprovázen bázemi. Bázemi jsou typicky ‘i anorganické báze, jako jsou hydroxidy, hydrogenuhličitany a uhličitany kovů, nebo organické báze, jako jsou aminy, jako triethylamin, diethylamin, diethylizopropylamin, DABCO nebo podobné di- nebo tri-alkylaminy, stejně jako amidinové báze, jako je DBU a DBN. Tyto reakce typicky probíhají při jakékoliv teplotě pod teplotou místnosti do přibližně 100 °C.

Jestliže Rj znamená silylether, může se zavést pomocí odpovídajících silylhalogenidů nebo perfluoralkansulfonátů v nej obvyklejších organických rozpouštědlech, jako je THF, diethylether, dioxan, methyl-terc.butylether nebo v jiných etherech, esterech, jako je ethyl, methyl a izopropylacetát, halogenovaných rozpouštědlech, jako jsou halogenované methany a ethany, chlorbenzen a další halogenované benzeny, nitrilech, jako je acetonitril a propionitril, a v polárních organických rozpouštědlech, jako je dimethylformamid, N-methyl-2-pyrroltdinon a rozpouštědla obsahující příbuzné amidy. Tento způsob je obvykle doprovázen bázemi. Bázemi jsou

-20CZ 298174 B6 typicky anorganické báze, jako jsou hydroxidy, hydrogenuhličitany a uhličitany kovů, nebo organické báze, jako jsou aminy, jako je triethylamin, diethylamin, diethylizopropy lamin, DABCO nebo podobné di- nebo tri—alky laminy, stejně jako amidinové báze, jako DBU a DBN.

Jestliže je R₍ částí acetálové nebo ketálové skupiny, může se zavést alkylací odpovídajícím ahalogenetherem způsobem podobným jiným shora uvedeným alkylhalogenidům. Také se může použít kyselinou podpořená adice 3-hydroxy-2-methylbenzoové kyseliny na odpovídající vinylalkylether. Tyto reakce jsou podporovány jak organickými kyselinami (Jako je kyselina p-toluensulfonová příbuzné alkyl a arylsulfonové kyseliny, trifluoroctová kyselina a příbuzné organické karboxylové kyseliny s pK menším než 2) tak anorganickými kyselinami (jako je kyselina sírová, chlorovodíková, fosforečná a dusičná).

Skupina X se zavede ve stupni 2 reakcí derivátu karboxylové kyseliny obecného vzorce II. Acylhalogenidy obecného vzorce III se mohou vyrábět pomocí anorganických halogenačních činidel, jako je thionylchlorid nebo bromid, chlorid nebo bromid fosforitý, chlorid nebo bromid fosforečný, nebo organických činidel, jako je oxalylchlorid nebo trichlorizokyanurová kyselina. Tento způsob může být katalyzován DMF nebo příbuzným alkylamidem.

Estery obecného vzorce III se mohou vyrábět různými způsoby, které vycházej í z chloridu kyseliny (sloučeniny obecného vzorce III) spojením s žádaným alkoholem v přítomnosti shora uvedené organické nebo anorganické báze. Ester se může vyrobit také kysele podporovanou esterifikací v přítomnosti žádaného alkoholu. Sulfonáty se obvykle vyrábějí reakcí derivátů karboxylové kyseliny (sloučenin obecného vzorce II) s alkyl nebo arylsulfonylchloridy v přítomnosti báze organického aminu, jako je triethylamin, v nepolárním rozpouštědle při teplotách pod 0 °C. Pseudohalogenové deriváty se obvykle vyrábějí z chloridů kyselin (sloučeniny obecného vzorce III) reakcí s anorganickým pseudohalogenidem v přítomnosti báze. Heteroarylové deriváty (sloučeniny obecného vzorce II) se vyrábějí také zhalogenidů kyselin obecného vzorce III použitím specifické heteroarylové sloučeniny v přítomnosti aminové báze v nepolárním rozpouštědle. NHydroxyheterocyklické deriváty se mohou vyrábět ze shora uvedených halogenidů kyselin obecného vzorce III. Mohou se vyrábět také použitím alkyl- nebo aryl-karbodiimtdů a aminové báze jako kondenzačních činidel.

Kondenzace sloučeniny obecného vzorce III s aminem vzorce VI (stupeň 3) se může provádět různými způsoby, které závisejí na povaze skupiny X. Jestliže se používá volná kyselina (X znamená skupinu OH), kondenzace se může provádět použitím způsobů na bázi karbodiimidu používajících jakékoliv z obvyklých reakčních činidel této skupiny, mezi než patří dicyklohexylkarbodiimid nebo příbuzné dialkylkarbodiimidy, EDC (soli l-(3-dimethylaminopropyl)-3ethylkarbodiimidu) nebo příbuzná reakční činidla rozpustní ve vodě spolu š bází organického aminu v polárních organických rozpouštědlech, jako je dioxan, DMF, NMP a acetonitril, v přítomnosti N-hydroxyheterocyklické skupiny zahrnující hydroxysukcinimid nebo N-hydroxybenzotriazolový ester. Jestliže X znamená atom halogenu nebo pseudohalogen, kondenzace se může provádět obvykle v nejobvyklejších organických rozpouštědlech, jako je THF, diethylether, dioxan, methyl-terc.butylether nebo v jiných etherech, v acetonu, cyklohexanonu, methylizobutylketonu a v dalších ketonech, v esterech jako je ethyl, methyl a izopropylacetát, halogenovaných rozpouštědlech, jako jsou halogenované methany a ethany, chlorbenzen a další halogenované benzeny, nitrilech, jako je acetonitril a propionitril, nižších alkoholech, jako je ethanol, izopropanol, terc.butanol a příbuzné alkoholy, a polárních organických rozpouštědlech, jako je dimethylformamid, dimethylsulfoxid, N-methyl-2-pyrrolidinon a v rozpouštědlech obsahujících příbuzné amidy, Tento způsob je často doprovázen bázemi. Bázemi mohou být jakékoliv z četných anorganických bází'(jako jsou hydroxidy, hydrogenuhličitany a uhličitany kovů) nebo organických bází (jako jsou aminy, jako triethylamin, diethylamin, diethylizopropylamin, DABCO nebo příbuzné di- nebo tri-alky laminy, stejně jako amidinové báze, jako DBU a DBN).

Odstranění chránící skupiny se provádí použitím jakýchkoliv standardních způsobů odstraňování příslušné skupiny chránící skupiny. Estery a uhličitany se obvykle odstraní vodnými nebo alko

-21 CZ 298174 B6 holickými roztoky anorganických bází, jako jsou hydroxidy, hydrogenuhličitany a uhličitany kovů, za teploty místnosti až teplot do 100 °C. Ethery se odstraní použitím sloučenin typu Lewisových kyselin na bázi bóru, jako je BBr₃ a BC1₃, alkylthiolátů nebo trialkylsilylhalogenidů. Etherové nebo uhličitanové chránící skupiny, které obsahují benzylové skupiny navázané na heteroatom, se mohou odstranit hydrogenolýzou s palladiovým nebo platinovým katalyzátorem. Chránící skupiny na bázi acetálů se mohou odstranit za vodných nebo alkoholických kyselých podmínek s podporou Lewisových kyselin, jako jsou halogenidy přechodných kovů nebo halogenidy kovů 3. skupiny nebo protickými organickými kyselinami (jako je kyselina p-toluensulfonová a příbuzné alkyl a arylsulfonové kyseliny, kyselina trifluoroctová a příbuzné organické karboxylové kyseliny s pH menším než 2) a anorganickými kyselinami (jako je kyselina sírová, chlorovodíková, fosforečná a dusičná). Odstranění silyletherové chránící skupiny se může provádět vodnou nebo alkoholickou kyselinou nebo bází nebo děsily lácí podporovanou fluoridovým iontem použitím zdrojů anorganického fluoru, jako je fluorid draselný nebo fluorid cezný, nebo tetraalkylamoniovými fluoridovými solemi.

Mesylát neífinaviru se může vyrobit z 3-acetoxy-2-methylbenzoylchloridu (chloridu kyseliny). Tento chlorid kyseliny se může vyrobit zodpovídající 3-hydroxy-2-methylbenzoové kyseliny následujícím dvoustupňovým způsobem:

Ac₂O

Ho^h/so.

50%

SOCIj

77%

3~acetoxy-2-methyl- 3*acetoxy-2-methyIbenzoová kyselina benzpylchlorid

Při výrobě chloridu kyseliny se kyselina vzorce I převede na acetoxykyselinu (sloučenina vzorce II), která se nechá zreagovat s thiony lehl oři dem za vzniku 3-acetoxy-2-methylbenzoylchloridu v dobrém výtěžku.

Chlorid kyseliny se pak může zkondenzovat s aminem vzorce VI, za klasických podmínek, které vedou k výrobě volné báze neífinaviru podle následující rovnice:

volná báze neífinaviru

Chlorid kyseliny se nechá reagovat 30 minut s aminem vzorce VI v přítomnosti triethylaminu v THF za teploty místnosti. Následující vodnou bazickou hydrolýzou acetátové skupiny se získá volná báze neífinaviru. Tato volná báze se může převést na mesylát neífinaviru způsoby popsanými podrobněji níže.

'i j

1, $

i

-22CZ 298174 Β6

Příklady provedení vynálezu ]

Výroba volné báze nelfínaviru z chloridu 3-acetoxy-2-m ethyl benzoové kyseliny i

Souhrn způsobu

3-acetoxy-2-methylbenzoyl-chlorid

Et,N h · -nt teplota nístnosti elnut (VI) vodný KOH hydrolýza acetátu 691

O

volná báze nelfiňáviru

Pro získání 3-acetoxy-2-methylbenzoyl~chloridu se 3-hydroxy-2-methylbenzoová kyselina rozmíchá na kaši v kyselině octové s anhydridem kyseliny octové a katalytickou kyselinou sírovou. Acetylace hydroxylové skupiny byla ukončena během dvou hodin za teploty místnosti. Po ukončení reakce se výsledná kaše vlije do vody a produkt se izoluje filtrací. Vlhký koláč se znovu rozmíchá na suspenzi ve vodě, izoluje se odfiltrováním a vysuší se ve vakuu. Byl získán produkt v 80 až 90% výtěžku se zdánlivou čistotou 89 až 92 % podle HPLC. Surová, suchá 3acetoxy-2-methylbenzoová kyselina se rozpustí ve čtyřech objemech ethylacetátu za varu pod zpětným chladičem. Výsledný roztok se ochladí na teplotu pod 70 °C a přidá se pět objemů hexanů. Tato směs se znovu vaří pod zpětným chladičem a potom se ochladí na teplotu pod 10 °C na dobu jedné hodiny. Suspenze se zfiltruje, reaktor se promyje filtrátem. Produkt se pak vysuší ve vakuu. Rekrystalizace zlepšila zdánlivou čistotu podle HPLC/UV z 89 až 92 na více než 98 %. Obsah jediné největší nečistoty spadl ze 4 až 5 % na přibližně 0,5 %. Produktem byla 3-acetoxy-

2-methylbenzoová kyselina.

3-Acetoxy-2-methylbenzoová kyselina byla rozmíchána na suspenzi s mcthyl-terc-butylethcrem (MTBE) a tato suspenze byla zreagována s 1,2 ekvivalentu thionylchloridu a katalytickým množství dimethylformamidu. Po třech hodinách za teploty místnosti je reakce ukončena. Získá se hnědý roztok. Rozpouštědlo (MTBE) se odstraní destilací ve vakuu. Zbylý thionylchlorid se odstraní přidáním toluenu a následující destilací ve vakuu. Výsledný 3-acetoxy-2-methylbenzoylchlorid se izoluje buď přímo jako olej nebo krystalizací ze dvou objemů heptanu při <10 °C. Produkt byl získán ve výtěžku větším než 100 %, když byl izolován jako olej, a ve výtěžku 82 až 85 %, když byl krystalován z heptanu.

Pro získání sloučeniny vzorce VI pro kondenzaci byla sloučenina obecného vzorce V (vyrobená jak popsáno níže) vařena pod zpětným chladičem ve směsi ethanolu a vodného NaOH, aby se odštěpila CBZ chránící skupina za vzniku sloučeniny vzorce VI, Byla přidána voda a HCI, aby se rozpustil Na₂CO₃ a aby se zneutralizoval nadbytek NaOH. Získá se tak směs se dvěma fázemi. Tato směs se ochladí a dolní vodná vrstva se odstraní. Přidá se triethylamin a následuje přidání roztoku 3-acetoxy-2-methylbenzoylchloridu v tetrahydrofuranu. Získá se tak acetát sloučeniny obecného vzorce IV. Přidá se vodný hydroxid sodný a směs se vaří pod zpětným chladičem. Získá se tak sloučenina obecného vzorce IV. Tato směs se zahustí za atmosférického tlaku, aby se odstranil tetrahydrofuran, triethylamin a většina ethanolu. Tato směs se pak přidá k zahřátému roztoku vody a ledové kyseliny octové, aby se produkt vysrážel. Další kyselinou se upraví pH.

-23CZ 298174 B6

Pevné látky se za horka odfiltrují. Vlhký koláč se promyje horkou vodou a vysuší se. Získá se tak surová volná báze nelfinaviru.

Tento způsob je podrobněji popsán níže.

Výroba 3-acetoxy-2-m ethyl benzoové kyseliny

HO kyselina octová, katalytické množství H SO

OH

3-acetoxy~2-methylbenzoová kyselina

3nhydroxy-2“inethyl* benzoová kyselina

Postup:

Materiály

3-hydroxy-2-methy (benzoová kysel i na	3500 g	1,0 ekv.
(mol. hmotn. 152,15)
kyselina octová	8750 ml
kyselina sírová	70 ml
anhydrid kyseliny octové	2390 ml	1,1 ekv.
(mol. hmotn. 102,1; d 1,082)
vyčištěná voda	28 000 ml

Kyselina octová (8750 ml), 3-hydroxy-2-methylbenzoová kyselina (3500 g) a kyselina sírová (70 ml) se naplní do 221 reaktoru. Obsah reaktoru se míchá. Získá se homogenní směs. Směs se exotermně zahřeje na 36 °C. Ke směsi ve 221 reaktoru se přidá anhydrid kyseliny octové (2390 ml). Exotermní reakce zahřeje obsah reaktoru z 36 na 44 °C. Reakční směs se míchá za teploty místnosti dvě hodiny (obsah reaktoru se nechá pomalu ochladit). Reakce se testuje TLC na úplnou přeměnu výchozího materiálu. Reakční směs byla obecně při ukončení reakce žlutohnědou suspenzí.

Do 501 extraktoru se dá vyčištěná voda (17 500 ml) a ktéto vodě se přidá reakční směs z 221itrového reaktoru. Tento 221 reaktor se propláchne vyčištěnou vodou (3500 ml) do 501 extraktoru, Reakční směs se odsaje a reaktor a filtrační koláč se promyjí vyčištěnou vodou (3500 ml). Vlhký filtrační koláč se přenese do 501 extraktoru a za míchání se přidá vyčištěná voda (14 000 ml). Získá se homogenní suspenze. Znovu suspendovaná směs se odsaje a reaktor a filtrační koláč se propláchnou vyčištěnou vodou (3500 ml). Filtrační koláč se co nejvíce vysuší a pak se přenese na sušicí pánve. Produkt se suší 12 až 72 hodiny ve vakuové sušárně při 60 až 80 ^ŮC a při 3,73 nebo více kPa. Teoretický výtěžek: 4466 g. Skutečná vyrobená hmotnost: 3910 g (87,6 %). Test podle HPLC: 89,4 % nebo 87,7 %.

Čištění bylo provedeno následujícím způsobem. Surová 3-acetoxy-2-methylbenzoová kyselina (3910 g z předchozího odstavce) a ethylacetát (16,0 1) se naplní do 501 reaktoru. Obsah reaktoru se zahřívá k varu pod zpětným chladičem (77 °C), dokud všechny pevné látky nepřejdou do roztoku. Obsah reaktoru se ochladí pod 70 °C. Do reaktoru se přidají hexany (19,5 1). Obsah reaktoru se opět Zahřívá pod zpětným chladičem k teplotě varu (69 °C) a potom se směs ochladí na

-24CZ Z98174 B6 méně než 10 °C na jednu hodinu. Ochlazená suspenze tohoto stupně se odsaje a reaktor se promyje studenými matečnými louhy. Filtrační koláč se co nejvíce vysuší a pak se přenese na sušicí pánve. Produkt se suší 12 až 72 hodiny ve vakuové sušárně při 60 až 70 °C a při 3,73 nebo více kPa. Teoretický výtěžek: 3910 g. Skutečná vyrobená hmotnost: 3128 g (80%). Tento postup zlepšuje zdánlivou čistotu podle HPLC/UV z 89 % až 92 % na 98 %. Obsah jediné největší nečistoty klesl ze 4 až 6 % na méně než 1 %. Izolovaný produkt byl žlutohnědá pevná látka. 'H NMR spektrum (δ): 8,0 (d, 1H), 7,3 (překrývající se m, 2H), 2,5 (s, 3H), 2,3 (s, 3H).

Výroba 3-acetoxy-2-methylbenzoyl-chloridu

MeO ^Ύ'θν'γ’ΌΗ O	Me O MTBE r kat. ĎMF θ
3,-ačetóxy-2-methyl-	3-acetoxy-2-methy1-
benzoová kyselina	benzoyl-chlorid

Postup:

materiály	mol. hmotn.	d.	hmotn.	ekv.
3-acetoxy-2-methyl-
benzoová kyselina	194,19		3000 g	1,0
methyl-terc.butylether			12 000 ml
thionylchlorid	118,97	1,638	1350 ml	1,2
dimethy Iformamid	73,09	0,944	60 ml	0,05
toluen			7500 ml
heptan			7500 ml

221 reaktor se propláchne dusíkem a naplní se rekrystalovanou 3“acétoxy-2-methylbenzoo.vou kyselinou (3000 g), MTBE (12 000 ml) a dimethylformamidem (60 ml). Obsah reaktoru se míchá. Získá se tak homogenní směs. Do reaktoru se přidá thionylchlorid (1350 ml). Tato reakční směs se míchá 19 hodin za teploty místnosti (K ukončení reakce není obvykle potřeba více než 3 hodiny, ale směs se nechá reagovat déle kvůli výhodnosti tj.). Reakční roztok se přenese do rotačního odpařováku Biichi a reaktor se propláchne toluenem (1500 ml). Roztok se co nejvíce zahustí, přičemž se teplota lázně udržuje na 40 až 50 °C. K takto zahuštěnému roztoku se přidá toluen (6000 ml). Toluen se oddestiluje na rotačním odpařováku, čímž se odežene nadbytek thionylchloridu. Koncentrát se přenese zpět do 221 reaktoru a Buchiho baňka se promyje heptanem (6000 ml). Heptanová směs se ochladí pod dusíkem pod 5 °C. Krystalizační směs se 30 minut udržuje při teplotě pod 5 °C, potom se směs zfiltruje a filtrační koláč se promyje ochlazeným heptanem (1500 ml, < 5 °C). Filtrační koláč se suší 24 hodin ve vakuové sušárně při 15 až 20 °C a při 3,73 nebo více kPa. Získá se hnědožlutá granulovaná pevná látka. Teoretický výtěžek: 3285 g. Skutečná vyrobená hmotnost: 2704 g (82,3 %). Test HPLC: 97,51 %. ’H NMR spektrum (δ): 8,1 (d, 1H), 7,4 (překiývající se m, 2H), 2,4 (s, 6H).

Konverze 3-acetoxy-2-methylbenzoyl-chloridu a sloučeniny vzorce VI na volnou bázi nelfinaviru

-25CZ Z98174 B6 >h

Q 0 f= H	Q S OJWl-BU	—	0 /s Ο^νη'Β“ π-Ν'ν'ΐΑ,. Η
|V)	oxazolidinon		(VI)
w	w		w

tl

if

Stupeň A: Konverze sloučeniny vzorce V na sloučeninu vzorce VI a

221 itrová trojhrdlá baňka s kulatým dnem (,,RBF‘⁴) s chladičem, teplotní sondou a mechanickým,·;

míchadlem se naplní sloučeninou vzorce V (1 kg, 97,7%, 1,72 mol, 1,00 ekv.) (která se vyrobíj jak níže popsáno), ethanolem (5 1, 95%), NaOH (280 ml, 50%, 5,33 mol, 3,1 ekv.) a vodou (21,j ío deionizovaná). Směs se míchá a zahřeje se kvaru pod zpětným chladičem (80 až 82 °C).|

Všechny pevné látky se rozpustí při 50 °C. Získá se tak čirý žlutý roztok. Jak reakce postupuje, směs se zakalí vysrážením uhličitanu sodného (objem 8280 ml). Odstranění chránící skupiny1 bylo sledováno HPLC. Analýza po 210 minutách ukázala úplnou spotřebu sloučeniny vzorce V,

0,95 % oxazolidinonu, 36 % benzylalkoholu a 62,5 % sloučeniny vzorce VL Analýza poJ

300 minutách ukázala 0,34% oxazolidinonu, 36 % benzylalkoholu a 62,6% sloučeninyJ vzorce VI. Ke směsi se přidá voda (1260 ml), aby se rozpustily všechny pevné látky, a směs se ochladí na 67 °C (objem 9540 ml). Potom se ke směsi přidá HC1 (344 ml, 6N, 2,06 mol,

-26CZ 298174 B6

1,2 ekv.). Směs se míchá 10 minut. Potom se nechá dvacet minut usadit. Získají se dvě vrstvy (objem 9884 ml). Nižší vodná vrstva uhličitanu sodného byla odstraněna pří 60 °C. Objem vodné vrstvy byl snížen na 365 ml, pH 14. Hodnota pH čiré žluté horní vrstvy byla 10 až 10,5, Horní vrstva byla použita přímo v následujícím stupni.

Stupeň B: Konverze sloučeniny vzorce VI na acetát sloučeniny vzorce IV

(VI|

2^S acetát sloučeniny (IV) w^s chemikálie

	zdroj	test kg	1	d	mol. molů	ekv.
		(%)			hmotn.
sloučenina	1040-090	(0,746)			433,65 (1,72)	1,00
vzorce VI/ /ethanol triethylamin	Fisher	0,26	0,36	0,726	101,19 2,58	1,50
tetrahydrofuran	Fisher	0,40	0,45	0,889	72,11
3-acetoxy-2methylbezoyl-chlorid	AC1322	98,9 0,39			212,63 1,81	1,05
odkaz:	1040-092

Roztok ze stupně A se ochladí na 25 °C. K tomuto roztoku se přidá triethylamin (360 ml, 25 2,58 mol, 1,50 ekv.) a směs se ochladí na 7°C (pH 11,5 až 12,0). Směs se zakalí při 23 °C (objem 9879 ml). Tato směs se během 5 minut přidá ke sniěsi 3-acetoxy-2-methylbenzoyl~ chloridu (388,5 g, 98,8%, 1,81 mol, 1,05 ekv.) a tetrahydrofuranu (440 ml). Pro úplný přenos bylo použito 10 ml tetrahydrofuranu. Byla pozorována exotermní reakce (7,4 °C). Směs na konci přidávání byla mléčně bílá (objem 10 717 ml). HPLC analýza po 30 minutách ukázala méně než 30 0,2 % sloučeniny vzorce VI, 77 % acetátu sloučeniny vzorce IV, 18,2 % benzylalkoholu a žádný přítomný ester. Mléčná směs byla použita přímo pro následující stupeň.

-27CZ 298174 B6

Stupeň C: Zmýdelnění sloučeniny vzorce IV

chemikálie

	zdroj	test		1	d	mol. molů	ekv.
		(%)				hmotn.
acetát slou-	1040-090		(1,05)			609,83 (1,72)	1,00
čeniny
4/PA
NaOH	Fisher	50	0,55	0,36	1,515	40,00 6,88	4,00
voda	deioniz.		15,0	15	1,000	18,02
HOAc ledová	Fisher	17,4N 0,25	0,23	1,049	60,05 4,07	2,37
ethanol	McCormick	95	0,04	0,05	0,785	46,07

(5 % methanolu)

Ke směsi ze stupně B se přidá NaOH (50%, 364 ml, 6,88 molu, 4,0 ekv.). Mléčná směs se vyjasní, potom se zakalí a světle zhnědne. Směs se míchá 35 minut při 20 °C. HPLC ukazovalo 20 15,9 % benzylalkoholu, 78,6 % sloučeniny vzorce IV a žádný acetát (objem 11 081 ml). Směs se zahřívá pod zpětným chladičem a částečně se zahušťuje destilací za atmosférického tlaku, dokud teplota hlavy nedosáhne 82 °C. Objem destilátu byl 4275 ml. Hodnota pH směsi byla 14. Byl změřen objem dávky (6000 ml).

Do 121 trojhrdlé baňky s kulatým dnem s teplotní sondou a mechanickým míchadlem se dá voda (5 I) a kyselina octová (100 ml). Tento roztok se zahřeje na 54 °C (pH 2 až 2,5) (objem 5100 ml). K tomuto teplému vodnému roztoku vodné kyseliny octové se přidá polovina směsi shora vyrobené sloučeniny vzorce IV (3 1). Vysráží se jemná bílá pevná látka. Kyselinou octovou (19 ml) se upraví pH na hodnotu 7 až 7,5. Teplota byla 53 °C (objem 8119 ml). Pevné látky byly odsáty při

53.°C. Toto odsátí bylo snadné a rychlé. Reaktor a vlhký koláč byly promyty teplou (35 °C) vodou (2,5 1) a filtráty byly spojeny. Vlhký koláč byl sušen 15 až 20 minut.

Do 121 trojhrdlé baňky s kulatým dnem byla opět dána voda (5 1) a kyselina octová (100 ml). Tento roztok se zahřeje na 41 °C (objem 5100 ml). K tomuto novému teplému vodnému roztoku 35 vodné kyseliny octové se přidá zbývající polovina reakční směsi sloučeniny vzorce IV (3 1).

Vysráží se jemná bílá pevná látka. Kyselinou octovou (15 ml) se upraví pH na hodnotu 7 až 7,5. Teplota byla 44 ^ŮC (objem 8115 ml). Pevné látky byly odsáty při 53 °C. Toto odsátí bylo snadné a rychlé. Reaktor a vlhký koláč byly promyty teplou (35 °C) vodou (2,5 1) a filtráty byly spojeny. Vlhký koláč byl 15 až 20 minut sušen, '

Tyto dva vlhké koláče (3587 g) byly sušeny 90 hodin ve vakuu při 60 °C. Získá se tak surová sloučenina vzorce IV (suchá hmotnost 1075,38 g). Teoretický výtěžek 977 g.

-28CZ Z99174 B6

Stupeň D: Čištění sloučeniny vzorce IV chemikálie

	zdroj	test (%)	hmotn. ml (g)	d	mol. hmotn.	mmolů ekv.
surová slou-	895-131	91,82	260		567,79	469 1,00
čenina IV
aceton	Fisher		4038 5105	0,791	58,08
voda	deioniz.		1070 1070	1,000	18,02
celit	Aldrich		29
aktivní uhlí	Fisher		44		12,01
Darco G-60

121 trojhrdlá baňka s kulatým dnem, s chladičem, teplotní sondou a mechanickým míchadlem se naplní surovou sloučeninou vzorce IV (290 g, 92%, 469 mmol), aktivním uhlím (Darco G-60, 44 g), acetonem (4305 ml) a vodou (870 ml, deionizovaná). Směs se zahřívá pod zpětným chladičem (60 až 64 °C) a udržuje se pod ním 45 minut (objem 5509 ml). Horká suspenze se zfiltruje celitem (29 g) s použitím izolovaného vakua. Reaktor a filtrační koláč se promyjí acetonem (200 ml). Čiré, světle žluté filtráty se spojí. Tato směs se nechá pomalu ochladit na 25 °C během

2,5 hodin za míchání. Vysráží se bílá pevná látka (objem 5665 ml). Tato bílá suspenze se ochladí na 0 až 10 °C a udržuje se při této teplotě 1 hodinu. Pevné látky se odsají a kapalina se odsaje povrchem vlhkého koláče. Reaktor a vlhký koláč se promyjí studenou (0 až 10 °C) směsí acetonu a vody (2:1, 300 ml). Vlhký koláč a reaktor se promyjí kapalinou a vlhký koláč se opět promyje studenou (0 až 10 °C) směsí acetonu a vody (2:1, 300 ml). Vlhký koláč se co nejvíce vysuší za použití vakua a stlačení gumou. Získá se tak vlhká hmotnost 581 g. Produkt se suší 16 hodin ve vakuu při 65 °C. Získá se 221,61 g (suchá hmotnost) sloučeniny vzorce IV. Teoretický výtěžek byl 266,28 g. HPLC a ROI analýzy udávají 99 %, respektive 0,14 %. Upravený výtěžek byl 82 %,

Předložený vynález se týká také nových způsobů výroby sloučeniny vzorce IV ze sloučeniny vzorce V a způsobu výroby sloučeniny vzorce V.

Způsob výroby sloučeniny vzorce V

2S-3R-N-Cb2-]-aBÍno’

1’Chlor-fénylsulfanyIbutan-2-ol eoL hiotn. 365,8íF

2) Hčl/i^opropanol/pH 6-7

3) iřopropanol/zahř./4-24 h

1)501 HaOH nebo 10H HaOH/ WORO1/25-45 °C/ lá!2h

ioL taotiu 567,79

3S,4alř,eaR-3’lí-tew.Wkarboxáaidodekahydrólíóchínolin, boI. he. 238,34

-29CL Ζ73174 B6

Jeden ekvivalent 2S,3R-N-Cbz-3-amino-l-chlorfenylsulfanylbutan-2-olu (který lze získat od Kaneka Corporation nebo se může vyrobit jak popsáno v patentu US 5 484 926) se míchá v dostatečném objemu methanolu, ethanolu, izopropanolu nebo jiného nízkovroucího alkoholického rozpouštědla při 20 °C až 45 °C. Výhodným rozpouštědlem je izopropanol. K této směsi se za míchání přidá nepatrný nadbytek alkalické báze, jako je hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, buď jako vodný roztok nebo jako pevná látka. Výhodnou bází je 10N hydroxid sodný. Směs se míchá 30 minut až 24 hodin, dokud tvorba komplexu není ukončena. Jakmile je období míchání ukončeno, hodnota pH se upraví na 6 až 7 protonovou kyselinou, jako je kyselina chlorovodíková, buď čistá nebo rozpuštěná v reakčním rozpouštědle.

Buď jako suchá pevná látka nebo jako suspenze se k reakční směsí přidá mírný nadbytek 3S,4aR,8aR-3-N-terc-butylkarboxamidodekahydroizochinolinu (který se může vyrobit tak, jak je to popsáno v patentu US 5 256 783, který je zde celý zahrnut jako odkaz). Směs se zahřívá 12 až 24 hodin na 40 °C nebo tak dlouho, dokud není zjištěno, že reakce je úplná. 3S,4aR,8aR-3-N~ terc-butylkarboxamidodekahydroizochinolin se může do reakce zavést ve stejnou dobu, kdy se do reaktoru plní 2S,3R-N-Cbz-3-amino-l-chlor-fenylsulfanyIbutan-2-ol. Tvorba epoxidu se nechá probíhat jak je popsáno. V tomto případě se reakce neneutralizuje na pH 6 až 7, ale přidá se stanovené množství protonové kyseliny pro zneutralizování nadbytku zbývající báze. V každém případě se reakce částečně zahustí ve vakuu. Směs se zředí stejným objemem vody a zahřeje se k varu pod zpětným chladičem. Reakce se může také úplně zahustit a přidá se aceton nebo jiné ketonové rozpouštědlo. Směs se v tomto okamžiku může zfiltrovat, potom se přidá stejné množství vody a směs se zahřeje. Výsledná směs se ochladí za míchání. Výsledná suspenze se zfiltruje, promyje se vodným rozpouštědlem a vysuší. Získá se sloučenina vzorce V.

Způsob výroby volné báze nelfinaviru (sloučenina vzorce IV)

1) izopropanol/voda/50t NaOfl zahřívání 10 al 24 Ji

2) isopropanol/EtjN/TRE ář 10 °C, 3-acetoiý'

2-methylbenzoylchlorid

CQCI

IfflOtn, 567,79

3) Isopropanol/SOV ItaOH iahříváhí/10 d 24 h HCl/voda/HeOH

4) aceton/voda/aktivní uhlí/wbMU/filtrace

HO-

nelflhaylřtt ιοί. haotn.

567,79

Vedle shora popsaného postupu se pro převedení sloučeniny vzorce V na volnou bázi nelfinaviru (sloučenina vzorce IV) může použít následující postup.

Spojí se jeden ekvivalent sloučeniny vzorce V, nadbytek alkalické báze (jako je hydroxid sodný nebo draselný) a alkoholické rozpouštědlo (jako je methanol, ethanol nebo izopropanol). Směs se zahřívá pod zpětným chladičem za míchání. Výhodnou bází je 50% louh sodný a výhodným rozpouštědlem izopropanol. Pro usnadnění rozpustnosti báze se přidá voda. Když je reakce považována za úplnou, směs se ochladí na 30 až 35 °C. Nižší vodná vrstva, jestliže nějaká existuje, se odstraní. Směs se ochladí pod 25 °C a přidá se nadbytek organické báze (jako je diizopropylethylamin nebo triethylamin). Jako výhodný se používá triethylamin.

-30K ochlazené směsi se za míchání pomalu přidá nadbytek 3-acetoxy-2-methylbenzoylchloridu v methanolu, ethanolu, izopropanolu, THF nebo jiných v alkoholu rozpustných rozpouštědlech. Výhodným rozpouštědlem je THF.

Přidá se nadbytek alkalické báze, jako je hydroxid sodný nebo hydroxid draselný a směs se za míchání zahřívá při 40 °C pod zpětným chladičem. Výhodnou bází je 50% louh sodný. Když je reakce považována za ukončenou, směs se ochladí a dolní vodná vrstva se odstraní.

Reakční směs se ve vakuu částečně zahustí. Jestliže je to považováno za nutné, směs se může zředit alkoholovým rozpouštědlem, aby se usnadnilo míchání. Výhodným rozpouštědlem je methanol. Tato směs se přidá k vodné kyselině. Vytvoří se suspenze. Výhodnou kyselinou je HC1. Vodnou kyselinou se upraví pH na 7 až 8. Suspenze se zfiltruje a promyje se vodou. Vlhký koláč se vodou opět přivede do suspenze. Surový produkt se vysuší (částečně nebo úplně) nebo se může použít v dalším stupni vlhký.

Buď suchý nebo surový vlhký produkt se rozpustí ve vodném acetonu za varu pod zpětným chladičem v přítomnosti aktivního uhlí. Horká směs se zfiltruje, přidá se voda a celá směs se ochladí za míchání. Vytvoří se suspenze. Tato suspenze se zfiltruje, promyje se vodným acetonem a vysuší se. Získá se tak volná báze nelfínaviru.

Jiné způsoby výroby volné báze nelfínaviru jsou popsány v patentu US 5 484 926 a v doprovázející US patentové přihlášce vynálezců S. Babu, B. Borera, T. Remarchuka, R. Szendroiho, K. Whittena, J. Busse a K. Albizatiho nazvané „Methods of Making HlV-Protesae Inhibitors and Intermediates for Making HlV-Protease Inhibitors“, US patentová přihláška číslo 08/708 607, podaná 5. září 1996, která je zde zahrnuta jako odkaz.

V této přihlášce přihlašovatelé popsali některé teorie a reakční mechanizmy proto, aby vysvětlili to, jak a proč tento vynález pracuje způsobem, kterým pracuje. Tyto teorie a mechanizmy jsou zde uvedeny pouze pro informační účely. Přihlašovatelé nejsou vázáni jakoukoliv zvláštní chemickou, fyzikální nebo mechanickou teorií operace.

I když vynález je popsán v pojmech různých výhodných provedení použitím specifických příkladů, zruční odborníci z oblastí techniky rozpoznají, že mohou být provedeny různé změny a modifikace, aniž by se tím odchýlili od ducha a rozsahu vynálezu, jak je definován v připojených nárocích.

Claims (3)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Derivát kyseliny benzoové vzorce III (III) .
2. 2. Způsob výroby sloučeniny vzorce IV

   -31 (IV),

   LÁ 2ΉΗ74 B6 vyznačující se tím, že se odstraní chránící skupina sloučenina vzorce V (V) působením vodného nebo alkoholického roztoku anorganické báze, vodného nebo alkoholického roztoku kyseliny, roztoku protické organické kyseliny a anorganické kyseliny nebo hydrogenolýzou s palladiovým nebo platinovým katalyzátorem; a sloučenina vzorce V bez chránící skupiny se přidá ke sloučenině vzorce III v organickém rozpouštědle za tvorby sloučeniny vzorce IV, přičemž se acetálová chránící skupina odstraní za vodných nebo alkoholických podmínek, působením Lewisových kyselin, jako jsou halogenidy přechodných kovů nebo halogenidy kovů 3. skupiny nebo protickými organickými kyselinami, jako jsou kyselina p-toluensulfonová a příbuzné alkyl a arylsulfonové kyseliny, kyselina trifluoroctová a příbuzné organické karboxylové kyseliny s pK méně než 2, a anorganickými kyselinami, jako jsou kyseliny sírová, chlorovodíková, fosforečná a dusičná.
3. 3. Způsob výroby sloučeniny vzorce IV, vy značu j í c í se tí m, že se při přeměně sloučeniny vzorce III na sloučeninu vzorce IV přidá sloučenina vzorce III ke sloučenině vzorce VI (VI) přičemž sloučeniny vzorce IV a vzorce III jsou definovány v nároku 1 a 2.