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Die Behandlung von HIV-infizierten
Personen ist eines der drängendsten
biomedizinischen Probleme der neueren Zeit. Eine vielversprechende
neue Therapie hat sich als wichtiges Verfahren zum Verhüten oder Hemmen
der schnellen Proliferation des Virus im menschlichen Gewebe herausgestellt.
HIV-Protease-Inhibitoren blockieren einen wichtigen enzymatischen
Stoffwechselweg in dem Virus, was zu erheblich herabgesetzten Viruslasten
führt,
was die unablässige
Zerstörung
des Immunsystems und seine daraus resultierenden schädlichen
Auswirkungen auf die menschliche Gesundheit verlangsamt. Der HIV-Protease-Inhibitor
Nelfinavir-Mesylat der Formel 7
Formel
7 hat sich als eine wirksame Behandlung für HIV-infizierte
Personen erwiesen. Nelfinavir-Mesylat
ist in US-A-5,484,926 beschrieben.
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Die Erfinder der vorliegenden Erfindung
haben nützliche
Verfahren zum Herstellen von Zwischenverbindungen entdeckt, welche
in verschiedenen Reaktionsschemata zum Herstellen von Nelfinavir-Mesylat
verwendet werden können.
Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben auch neue Verfahren
zum Herstellen von Nelfinavir-Mesylat aus der freien Nelfinavir-Base
der Formel 4 entdeckt:
Formel
4
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Die freie Nelfinavir-Base ist auch
in US-A-5,484,926 beschrieben.
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Es ist eine Aufgabe dieser Erfindung,
Verfahren zum Herstellen von Verbindungen und Zwischenprodukten,
die zum Herstellen von HIV-Protease-Inhibitoren brauchbar sind,
und Verfahren zum Herstellen von HIV-Protease-Inhibitoren bereitzustellen.
Solche Inhibitoren sind zum Behandeln von HIV-infizierten Personen brauchbar.
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Die vorliegende Erfindung stellt
Verfahren bereit, wie sie in den Ansprüchen definiert sind:
- (1) ein Verfahren zum Herstellen einer Verbindung
der Formel 3 umfassend das Hinzufügen einer
Acetylgruppe und einer Abgangsgruppe, bei der es sich um Chlor handelt, zu
einer Verbindung der Formel 1
um die Verbindung der Formel
3 zu bilden;
- (2) ein Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der Formel
3 umfassend das Hinzufügen einer
Abgangsgruppe, bei der es sich um Chlor handelt, zu einer Verbindung der
Formel 2 um die Verbindung der Formel
3 zu bilden;
- (3) ein Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der Formel
4
umfassend das Entfernen der
Schutzgruppe von einer Verbindung der Formel 5 durch Behandlung mit einer
wässrigen
oder alkoholischen Lösung
einer anorganischen Base, einer wässrigen oder alkoholischen
Lösung
einer Säure,
einer Lösung
einer protischen organischen Säure
und einer anorganischen Säure
oder durch Hydrogenolyse mit einem Palladium- oder Platinkatalysator;
und das Hinzufügen
der Verbindung der Formel 5, von welcher die Schutzgruppe entfernt
wurde, zu einer Verbindung der Formel 3 in einem organischen Lösungsmittel,
um die Verbindung der Formel 4 zu bilden;
- (4) ein Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der Formel
4
umfassend das Vereinigen
einer Verbindung der Formel 3 in einem organischen Lösungsmittel
mit einer Verbindung der Formel 6 um die Verbindung der Formel
4 zu erhalten;
- (5) ein Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der Formel
7 umfassend das Entfernen der
Schutzgruppe von einer Verbindung der Formel 5 durch Behandlung mit einer
wässrigen
oder alkoholischen Lösung
einer anorganischen Base, einer wässrigen oder alkoholischen
Lösung
einer Säure,
einer Lösung
einer protischen organischen Säure
und einer anorganischen Säure,
oder durch Hydrogenolyse mit einem Palladium- oder Platinkatalysator;
und das Hinzufügen
der Verbindung der Formel 5, von der die Schutzgruppe entfernt wurde,
zu einer Verbindung der Formel 3 in einem organischen Lösungsmittel,
um eine Verbindung der Formel 4 zu bilden
und das Umwandeln der Verbindung
der Formel 4 in die Verbindung der Formel 7 durch Behandlung mit Methansulfonsäure in einem
organischen Lösungsmittel;
und
- (6) ein Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der Formel
7 umfassend das Vereinigen
einer Verbindung der Formel 3 in einem organischen Lösungsmittel
mit einer Verbindung der Formel 6 um eine Verbindung der Formel
4 zu bilden
und das Umwandeln der Verbindung
der Formel 4 in die Verbindung der Formel 7 durch Behandlung mit Methansulfonsäure in einem
organischen Lösungsmittel.
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Die Umwandlung der Verbindung der
Formel 4 in die Verbindung der Formel 7 findet statt durch:
- (a) In Kontakt bringen der Verbindung der Formel
4 mit einem organischen Lösungsmittel;
- (b) In Kontakt bringen der Verbindung der Formel 4 mit Methansulfonsäure, um
eine Verbindung der Formel 7 zu bilden; und
- (c) Sprühtrocknen
der Verbindung der Formel 7. In einer spezielleren Ausführungsform
dieses Verfahrens ist das organische Lösungsmittel Ethanol.
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In einem anderen Verfahren zum Herstellen
einer Verbindung der Formel 7 aus einer Verbindung der Formel 4
wird die folgende Arbeitsweise befolgt:
- (a)
die Verbindung der Formel 4, ein geeignetes Lösungsmittel und Methansulfonsäure werden
vereinigt, um die Verbindung der Formel 7 zu bilden, wobei die Verbindung
der Formel 7 in Lösung
aufgelöst
wird;
- (b) ein erstes Antisolvens wird zu der Lösung zugegeben; welche die
Verbindung der Formel 7 enthält;
- (c) die Verbindung der Formel 7 und das erste Antisolvens werden
zusammen verrührt,
um ein Produkt mit einer festen Phase und einer flüssigen Phase
zu bilden; und
- (d) das Produkt wird filtriert und mit einem zweiten Antisolvens
gewaschen, wobei das zweite Antisolvens das gleiche wie das erste
Antisolvens oder davon verschieden ist, um ein festes Endprodukt
gemäß Formel 7
zu erhalten. Nachdem das feste Endprodukt gewaschen wurde, kann
es durch ein beliebiges geeignetes Verfahren oder Mittel getrocknet
werden. Tetrahydrofuran kann als das Lösungsmittel verwendet werden und
Diethylether kann als wenigstens ein Antisolvens, vorzugsweise wenigstens
das erste Antisolvens verwendet werden.
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Diese Erfindung bezieht sich auf
Verfahren zum Herstellen von Verbindungen und Zwischenprodukten,
die für
das Herstellen von HIV-Protease-Inhibitoren brauchbar sind, sowie
auf Verfahren zum Herstellen von HIV-Protease-Inhibitoren.
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Die vorliegende Erfindung ist auf
verschiedene Verfahren zum Herstellen von Verbindungen der Formeln
3, 4 (freie Nelfinavir-Base) und 7 (Nelfinavir-Mesylat) gerichtet,
wie es vorstehend beschrieben ist. Andere Verfahren zum Verwenden
von Verbindungen der Formeln 2 und 3 sind in JP 95-248183 und JP
95-248184 beschrieben.
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Der Begriff "DABCO", der hier verwendet wird, bezieht sich
auf das Reagenz 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan.
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Der Begriff "DBN",
der hier verwendet wird, bezieht sich auf das Reagenz 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en.
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Der Begriff "DBU",
der hier verwendet wird, bezieht sich auf das Reagenz 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en.
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Der Begriff "DMF",
der hier verwendet wird, bezieht sich auf das Lösungsmittel N,N-diniethylformamid.
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Der Begriff "NMP",
der hier verwendet wird, bezieht sich auf das Lösungsmittel N-Methyl-2-pyrrolidinon.
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Der Begriff "THF",
der hier verwendet wird, bezieht sich auf das Lösungsmittel Tetrahydrofuran.
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Der Begriff "Hydrogenolyse", der hier verwendet wird, bezieht sich
auf eine Reaktion, in welcher eine Einfachbindung gebrochen wird
und Wasserstoffatome an die Atome gebunden werden, welche zuvor
gebunden waren.
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Verbindungen, welche mindestens ein
chirales Zentrum enthalten, können
als einzelne Stereoisomere, Racemate und/oder Gemische von Enantiomeren
und/oder Diastereomeren vorliegen. Vorzugsweise werden die Verbindungen
in einer Form verwendet, welche mindestens 90% eines einzelnen Isomers
(80% enantiomerer oder diastereomerer Überschuss), mehr bevorzugt
mindestens 95% (90% ee oder de), noch mehr bevorzugt mindestens
97,5% (95% ee oder de) und am meisten bevorzugt mindestens 99% (98%
ee oder de) enthält.
Verbindungen, die hier als einzelne Stereoisomere identifiziert
werden, sollen Verbindungen beschreiben, die in einer Form verwendet
werden, welche mindestens 90% eines einzelnen Isomers enthält.
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Die Verbindung 3 kann durch die neuen
Verfahren der vorliegenden Erfindung hergestellt werden, welche
nachstehend ausführlich
beschrieben sind. Außerdem
kann die Verbindung 3 verwendet werden, um freie Nelfinavir-Base
und Nelfinavir-Mesylat gemäß den nachstehend
beschriebenen erfindungsgemäßen Verfahren
herzustellen.
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Ein Reaktionsschema für die Umwandlung
von 3-Hydroxy-2-methylbenzoesäure
in die freie Nelfinavir-Base ist wie folgt:
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Die Säure 1 ist von Lancaster Labs
und Sugai Chemical Industries, Ltd. in Japan im Handel erhältlich. Die
Säure 1
kann auch gemäß der in
US-A-5,484,926 für
die Herstellung von 9C beschriebenen Arbeitsweise erhalten werden.
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R1 kann an
3-Hydroxy-2-methylbenzoesäure
(Schritt 1) unter Verwendung der entsprechenden Acylhalogenide oder
Anhydride in typischen organischen Lösungsmitteln für diese
Art von Reaktionen wie halogenierten Lösungsmitteln, Ethern und Kohlenwasserstoffen
zusammen mit einer Base eingeführt
werden. Solche Basen sind charakteristischerweise anorganische Basen
wie Metallhydroxide, Hydrogencarbonate und Carbonate, oder organische
Basen wie Amine wie Triethylamin, Diethylamin, Diethylisopropylamin,
DABCO oder verwandte Di- oder Trialkylamine sowie Amidinbasen wie
DBU und DBN. Diese Reaktionen werden charakteristischerweise zwischen
weniger als Raumtemperatur bis ungefähr 100°C durchgeführt. Alternativ kann die Veresterung
durch Säuren
wie Schwefelsäure
katalysiert werden, wenn sie in Verbindung mit einem Anhydrid verwendet
werden.
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Die Gruppe X (Chlor) wird in Schritt
2 durch Reaktion des Carbonsäurederivats
2 eingeführt.
Die Acylhalogenide der Formel 3 können unter Verwendung von anorganischen
Halogenierungsmitteln wie Thionylchlorid, Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid
oder organischen Mitteln wie Oxalylchlorid oder Trichlorisocyanursäure hergestellt
werden. Dieses Verfahren kann durch DMF oder ein verwandtes Alkylamid
katalysiert werden.
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Die Kupplung der Verbindung 3 an
Amin 6 (Schritt 3) kann auf verschiedene Weise erfolgen. Die Kupplung
kann in den meisten üblichen
organischen Lösungsmitteln
wie THF; Diethylether, Dioxan, Methyl-t-butylether oder anderen
Ethern; Aceton, Cyclohexanon, Methylisobutylketon und anderen Ketonen;
Estern wie Ethyl-, Methyl- und Isopropylacetat; halogenierten Lösungsmitteln
wie halogenierten Methanen und Ethanen; Chlorbenzol und anderen
halogenierten Benzolen; Nitril wie Acetonitril und Propionitril;
niederen Alkoholen wie Ethanol, Isopropanol, t-Butanol und verwandten
Alkoholen; und polaren organischen Lösungsmitteln wie Dimethylformamid,
Dimethylsulfoxid, N-Methyl-2-pyrrolidinon
und verwandten amidhaltigen Lösungsmitteln durchgeführt werden.
Häufig
wird eine Base verwendet und es kann sich bei ihr um eine beliebige
von einer Reihe von anorganischen Basen (wie Metallhydroxiden, Hydrogencarbonaten
und Carbonaten) oder organischen Basen (wie Aminen wie Triethylamin,
Diethylamin, Diethylisopropylamin, DABCO oder verwandten Di- oder
Trialkylaminen, sowie Amidinbasen wie DBU und DBN) handeln.
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Die Entfernung der Schutzgruppe wird
unter Verwendung beliebiger Standardverfahren zum Entfernen einer
bestimmten Klasse von Schutzgruppen ausgeführt. Ester und Carbonate werden
gewöhnlich
mit wässrigen
oder alkoholischen Lösungen
von anorganischen Basen wie Metallhydroxiden, Carbonaten und Hydrogencarbonaten
bei Umgebungstemperaturen bis zu 100°C entfernt. Schutzgruppen von
Ethern werden unter Verwendung von Lewis-Säure-Verbindungen auf Borbasis
wie BBr3 und BCl3,
Alkylthiolaten oder Trialkylsilylhalogeniden entfernt. Jegliche
Ether- oder Carbonatschutzgruppen, welche Benzylgruppen an Heteroatome gebunden
enthalten, können
durch Hydrogenolyse mit einem Palladium- oder Platinkatalysator
entfernt werden. Schutzgruppen auf Acetalbasis können unter wässrigen
oder alkoholischen sauren Bedingungen, gefördert durch Lewis-Säuren wie Übergangsmetallhalogenide
oder Halogenide von Metallen der Gruppe 3, oder durch protische
organische Säuren
(wie p-Toluolsulfonsäure
und verwandte Alkyl- und Arylsulfonsäuren, Trifluoressigsäure und
verwandte organische Carbonsäuren
mit einem pK von weniger als 2) und anorganische Säuren (wie
Schwefelsäure,
Chlorwasserstoffsäure,
Phosphorsäure
und Salpetersäure)
entfernt werden. Die Entfernung von Silyletherschutzgruppen kann
durch wässrige
oder alkoholische Säure
oder Base oder durch eine durch Fluoridionen geförderte Desilylierung unter Verwendung
von anorganischen Fluoridquellen wie Kalium- oder Cäsiumfluorid
oder durch Tetraalkylammoniumfluoridsalze erfolgen.
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Nelfinavir-Mesylat kann aus 3-Acetoxy-2-methylbenzoylchlorid
(Säurechlorid)
hergestellt werden. Das Säurechlorid
kann aus der entsprechenden 3-Hydroxy-2-methylbenzoesäure in der
folgenden zweistufigen Arbeitsweise hergestellt werden:
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Bei der Herstellung des Säurechlorids
wird die Säure
1 in die Acetoxysäure
(eine Verbindung der Formel 2) umgewandelt, welche mit Thionylchlorid
behandelt wird, wobei 3-Acetoxy-2-methylbenzoylchlorid
in guter Ausbeute erhalten wird.
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Das Säurechlorid kann dann mit dem
Amin 6 unter klassischen Bedingungen gekuppelt werden, was zu der
Herstellung der freien Nelfinavir-Base wie folgt führt:
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Das Säurechlorid wird mit dem Amin
6 in Gegenwart von Triethylamin in THF bei Umgebungstemperatur 30
Minuten lang behandelt, gefolgt von einer wässrigen basischen Hydrolyse
der Acetatgruppe, wobei die freie Nelfinavir-Base erhalten wird.
Die freie Base kann durch Verfahren, die nachstehend ausführlicher
beschrieben werden, in Nelfinavir-Mesylat umgewandelt werden.
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HERSTELLUNG DER FREIEN
NELFINAVIR-BASE AUS 3-ACETOXY-2-METHYL-BENZOESÄURECHLORID
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Zusammenfassung
des Verfahrens
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Um 3-Acetoxy-2-methylbenzoylchlorid
zu erhalten, wurde 3-Hydroxy-2-methylbenzoesäure in Essigsäure mit
Essigsäureanhydrid
und katalytischer Schwefelsäure
aufgeschlämmt.
Die Acetylierung der Hydroxygruppe war innerhalb von zwei Stunden
bei Umgebungstemperatur beendet. Nach der Beendigung der Reaktion
wurde die resultierende Aufschlämmung
in Wasser gegossen und das Produkt wurde durch Filtration isoliert.
Der feuchte Kuchen wurde in Wasser wieder aufgeschlämmt, durch
Filtration isoliert und unter Vakuum getrocknet. Das Produkt wurde
mit einer Ausbeute von 80–90%
mit einer scheinbaren Reinheit von 89–92%, bestimmt durch HPLC,
erhalten. Rohe trockene 3-Acetoxy-2-methylbenzoesäure wurde
in vier Volumina Ethylacetat unter Refluxieren gelöst. Die
resultierende Lösung
wurde auf <70°C gekühlt und
es wurden fünf
Volumina Hexane zugegeben. Das Gemisch wurde wieder zum Refluxieren
gebracht und dann eine Stunde auf <10°C gekühlt. Die
Aufschlämmung
wurde filtriert, wobei der Reaktor mit Filtrat gespült wurde.
Das Produkt wurde unter Vakuum getrocknet. Die Umkristallisierung
verbesserte die durch HPLC UV bestimmte scheinbare Reinheit von
89–92%
auf >98%. Die größte einzelne
Verunreinigung nahm von 4–5%
auf ~0,5% ab. Das Produkt war 3-Acetoxy-2-methylbenzoesäure.
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3-Acetoxy-2-methylbenzoesäure wurde
in Methyl-t-butylether (MTBE) aufgeschlämmt und mit 1,2 Äquivalenten
Thionylchlorid und katalytischem Dimethylformamid behandelt. Nach
drei Stunden bei Umgebungstemperaturen war die Reaktion beendet,
wobei eine braune Lösung
erhalten wurde. Das Lösungsmittel (MTBE)
wurde durch Vakuumdestil lation entfernt. Restliches Thionylchlorid
wurde durch Zugabe von Toluol, gefolgt von einer Vakuumdestillation
entfernt. Das resultierende 3-Acetoxy-2-methylbenzoylchlorid wurde
entweder direkt als ein Öl
oder durch Kristallisation aus zwei Volumina Heptan bei <10°C isoliert.
Das Produkt würde
mit >100% Ausbeute
erhalten, wenn es als Öl
isoliert wurde, und mit 82–85%
Ausbeute isoliert, wenn es aus Heptan kristallisiert wurde.
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Um die Verbindung 6 für die Kupplung
zu erhalten, wurde eine Verbindung der Formel 5 (wie nachstehend
beschrieben hergestellt) in einem Gemisch aus Ethanol und wässrigem
NaOH refluxiert, um die CBZ-Schutzgruppe abzuspalten, wobei eine
Verbindung der Formel 6 gebildet wurde. Wasser und HCl wurden zugegeben,
um das Na2CO3 aufzulösen und überschüssiges NaOH
zu neutralisieren, wobei ein zweiphasiges Gemisch erhalten wurde.
Das Gemisch wurde gekühlt
und die untere wässrige
Schicht wurde entfernt. Triethylamin wurde zugegeben, gefolgt von
einer Lösung
von 3-Acetoxy-2-methylbenzoylchlorid
in Tetrahydrofuran, wobei ein Acetat. der Verbindung der Formel
4 erhalten wurde. Wässriges
NaOH wurde zugegeben und das Gemisch wurde zum Rückfluss erhitzt, wobei eine
Verbindung der Formel 4 erhalten wurde. Das Gemisch wurde bei Atmosphärendruck
konzentriert, um Tetrahydrofuran, Triethylamin und den größten Teil
des Ethanols zu entfernen. Das Gemisch wurde zu einer erwärmten Lösung von
Wasser und Eisessig zugegeben, um das Produkt auszufällen. Der
pH wurde mit zusätzlicher
Säure eingestellt
und die Feststoffe wurden abfiltrierf, so lange sie heiß waren.
Der feuchte Kuchen wurde mit heißem Wasser gespült und getrocknet,
wobei rohe freie Nelfinavir-Base erhalten wurde.
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Dieses Verfahren ist nachstehend
ausführlicher
beschrieben.
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Herstellung
von 3-Acetoxy-2-methylbenzoesäure
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ARBEITSWEISE:
Materialien
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Essigsäure (8750 ml), 3-Hydroxy-2-methylbenzoesäure (3500
g) und Schwefelsäure
(70 ml) wurden in einen 22 Liter-Reaktor eingefüllt. Der Reaktorinhalt wurde
gerührt,
wobei ein homogenes Gemisch erhalten wurde. Das Gemisch wies einen
exothermen Temperaturanstieg auf 36°C auf. Essigsäureanhydrid
(2390 ml) wurde zu dem Gemisch in dem 22 l-Reaktor zugegeben. Eine
Exotherme erwärmte
den Reaktorinhalt von 36 auf 44°C.
Das Reaktionsgemisch wurde zwei Stunden bei Umgebungstemperatur
gerührt
(wobei der Reaktorinhalt langsam abkühlen gelassen wurde). Die Reaktion
wurde durch DSC auf eine vollständige
Umwandlung des Ausgangsmaterials hin getestet. Das Reaktionsgemisch
war bei der Beendigung der Reaktion im Allgemeinen eine gelbbraune
Aufschlämmung.
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Gereinigtes Wasser (17500 ml) wurde
in einen 50 l-Extraktor zugegeben und das Reaktionsgemisch aus dem
22 l-Reaktor wurde zu diesem Wasser zugegeben. Der 22 l-Reaktor wurde mit
gereinigtem Wasser (3500 ml) in den 50 l-Reaktor gespült. Das
Reaktionsgemisch wurde vakuumfiltriert, wobei der Reaktor und der Filterkuchen
mit gereinigtem Wasser (3500 ml) gewaschen wurde. Der feuchte Filterkuchen
wurde in einen 50 l-Reaktor überführt und
gereinigtes Wasser (14000 ml) wurde unter Rühren zugegeben, um eine homogene Aufschlämmung zu
erhalten. Das wiederaufgeschlämmte
Gemisch wurde vakuumfiltriert und der Reaktor und der Filterkuchen
wurden mit gereinigtem Wasser (3500 ml) gespült. Der Filterkuchen wurde
möglichst
trocken gesaugt und anschließend
in Trockenpfannen überführt. Das
Produkt wurde in einem Vakuumofen bei 60–80°C und ≥28 mmHg 12–72 Stunden getrocknet. Theoretische
Ausbeute: 4466 g. Tatsächlich
erzeugtes Gewicht: 3910 g (87,6%). HPLC-Test: 89,4% oder 87,7%.
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Die Reinigung wurde wie folgt erzielt.
Die rohe 3-Acetoxy-2-methylbenzoesäure (3910 g von oben) und Ethylacetat
(16,0 l) wurden in einen 50 l-Reaktor eingefüllt. Der Reaktorinhalt wurde
zum Rückfluss
(77°C) erhitzt,
bis alle Feststoffe in Lösung
gingen. Der Reaktorinhalt wurde auf <70°C
gekühlt.
Hexane (19,5 l) wurden zu dem Reaktor zugegeben. Der Reaktorinhalt
wurde erneut zum Rückfluss
(69°C) erhitzt
und dann wurde das Gemisch eine Stunde auf <10°C
gekühlt.
Die gekühlte
Aufschlämmung
aus diesem Schritt wurde vakuumfiltriert und der Reaktor wurde mit
kalten Mutterlaugen gespült.
Der Filterkuchen wurde möglichst
trocken gesaugt und dann in Trockenpfannen überführt. Das Produkt wurde in einem
Vakuumofen bei 60–70°C und ≥28 mmHg 12–72 Stunden
getrocknet. Theoretische Ausbeute: 3910 g. Tatsächlich erzeugtes Gewicht: 3128
g (80%). Diese Arbeitsweise verbessert die durch HPLC UV bestimmte
scheinbare Reinheit von 89–92%
auf >98%. Die größte einzelne
Verunreinigung nimmt von 4–6%
auf <1% ab. Das
isolierte Produkt ist ein gelbbrauner Feststoff. 1H-NMR δ 8,0 (d,
1H), 7,3 (überlappendes
m, 2H), 2,5 (s, 3H), 2,3 (s, 3H).
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Herstellung
von 3-Acetoxy-2-methylbenzoylchlorid
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Ein 22 l-Reaktor wurde mit Stickstoff
gespült
und mit umkristallisierter 3-Acetoxy-2-methylbenzoesäure (3000 g), MTBE (12000 ml)
und Dimethylformamid (60 ml) befällt.
Der Reaktorinhalt wurde gerührt,
wobei ein homogenes Gemisch erhalten wurde. Thionylchlorid (1350
ml) wurde zu dem Reaktor zugegeben. Dieses Reaktionsgemisch wurde
bei Umgebungstemperatur 19 Stunden gerührt. (Im Allgemeinen sind nicht
mehr als drei Stunden für
eine vollständige
Reaktion erforderlich, aber das Gemisch kann je nach Belieben länger gehalten
werden). Die Reaktionslösung
wurde in einen Büchi-Rotationsverdampfer überführt und
der Reaktor wurde mit Toluol (1500 ml) gespült. Die Lösung wurde möglichst
stark konzentriert, wobei die Badtemperatur bei 40–50°C gehalten
wurde. Zu dieser konzentrierten Lösung wurde Toluol (6000 ml)
zugegeben. Das Toluol wurde durch den Rotationsverdampfer abdestilliert,
um überschüssiges Thionylchlorid
auszutreiben. Das Konzentrat wurde in den 22 l-Reaktor zurücküberführt und
der Büchi-Kolben wurde mit
Heptan (6000 ml) gespült. Das
Heptangemisch wurde unter Stickstoff auf <5°C
gekühlt.
Nachdem das Kristallisationsgemisch >30 min bei <5°C
gehalten worden war, wurde das Gemisch filtriert und der Filterkuchen
wurde mit gekühltem
Heptan (1500 ml, <5°C) gewaschen.
Der Filterkuchen wurde in einem Vakuumofen bei 15–20°C und ≥28 mmHg 24 Stunden
getrocknet, wobei ein gelbbrauner, körniger Feststoff erhalten wurde.
Theoretische Ausbeute: 3285 g. Tatsächlich erzeugtes Gewicht: 2704
g (82,3%). HPLC-Test 97,51%; 1H-NMR δ 8,1 (d,
1H), 7,4 (überlappendes
m, 2H), 2,4 (s, 6H).
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Umwandlung
von 3-Acetoxy-2-methylbenzoylchlorid und Verbindung 6 in freie Nelfinavir-Base
REAKTIONSSCHEMA:
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Schritt
A: Umwandlung von Verbindung 5 in Verbindung 6.
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Ein 22 Liter-3-Hals-Rundkolben ("RBF"), der mit einem
Kühler,
einer Temperatursonde und einem mechanischen Rühren versehen war, wurde mit
einer Verbindung der Formel 5 (1 kg, 97,7%, 1,72 Mol, 1,00 Äquiv.) (welche
wie nachstehend beschrieben hergestellt werden kann), Ethanol (5
l, 95%), NaOH (280 ml, 50%, 5,33 mol, 3,1 Äquiv.) und Was ser (2 l, Dl)
befällt.
Das Gemisch wurde gerührt
und zum Rückfluss (80–82°C) erhitzt.
Alle Feststoffe lösten
sich bei 50°C,
wobei eine klare gelbe Lösung
erhalten wurde. Beim Fortschreiten der Reaktion (Vol = 8280 ml)
wurde das Gemisch trübe
und es erfolgte eine Ausfällung
von Na2CO3. Die
Entfernung der Schutzgruppe wurde durch HPLC überwacht. Eine Analyse bei
210 Minuten zeigte einen vollständigen
Verbrauch der Verbindung der Formel 5, 0,95% Oxazolidinon, 36% Benzylalkohol
und 62,5% einer Verbindung der Formel 6 an. Eine Analyse bei 300
Minuten zeigte 0,34% Oxazolidinon, 36% Benzylalkohol und 62,6% der
Verbindung von Formel 6 an. Wasser (1260 ml) wurde zu dem Gemisch
zugegeben, um alle Feststoffe aufzulösen, und das Gemisch wurde
auf 67°C
gekühlt
(Vol = 9540 ml). Dann wurde HCl (344 ml, 6N, 2,06 mol, 1,2 Äquiv.) zu
dem Gemisch zugegeben. Das Gemisch wurde 10 Minuten gerührt und
dann 20 Minuten absetzen gelassen, wobei zwei Schichten erhalten
wurden (Vol = 9884 ml). Die untere wässrige Na2CO3-Schicht wurde bei 60°C entfernt. Das Volumen der
wässrigen
Fraktion betrug 365 ml, pH = 14. Der pH der klaren gelben oberen
Schicht betrug 10– 10,5.
Die obere Schicht wurde direkt in dem nächsten Schritt verwendet.
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Schritt
B: Umwandlung der Verbindung 6 in ein Acetat der Verbindung 4.
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Die Lösung von Schritt A wurde auf
25°C gekühlt, Triethylamin
(360 ml, 2,58 mol, 1,50 Äquiv.)
wurde zu der Lösung
zugegeben und das Gemisch wurde auf 7°C gekühlt (pH = 11,5–12,0).
Das Gemisch wurde bei 23°C
trübe (Vol
= 9879 ml). Dieses Gemisch wurde zu einem Gemisch aus 3-Acetoxy-2-methylbenzoylchlorid (388,5
g, 98,8%, 1,81 mol, 1,05 Äquiv.)
und Tetrahydrofuran (440 ml) über
einen Zeitraum von 5 Minuten zugegeben. THF (10 ml) wurde verwendet,
um den Transfer zu vervollständigen.
Es wurde eine Exotherme von 7,4°C
beobachtet. Das Gemisch war am Ende der Zugabe milchig weiß. (Vol
= 10717 ml). Eine HPLC-Analyse nach 30 Minuten zeigte <0,2% einer Verbindung
der Formel 6, 77% des Acetats der Verbindung der Formel 4, 18,2%
Benzylalkohol und keinen vorhandenen Ester. Das milchige Gemisch
wurde direkt in dem nächsten Schritt
verwendet.
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Schritt
C: Verseifung der Verbindung 4.
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NaOH (50%, 364 ml, 6,88 mol, 4,0 Äquiv.) wurde
zu dem Gemisch aus Schritt B zugegeben. Das milchige Gemisch wurde
klar, dann trübe,
hellbraun. Das Gemisch wurde 35 Minuten bei 20°C gerührt. Die HPLC zeigte 15,9%
Benzylalkohol, 78,6% von Verbindung 4 und kein Acetat (Vol = 11081
ml). Das Gemisch wurde zum Rückfluss
erhitzt und durch atmosphärische
Destillation teilweise konzentriert, bis die Kopftemperatur 82°C erreichte.
Das Destillatvolumen betrug 4275 ml. Der pH des Gemisches betrug
14. Das Blasenvolumen wurde gemessen (Vol = 6000 ml).
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Wasser (5 l) und HOAc (100 ml) wurden
in einem 12 l-3-Hals-Rundkolben eingefüllt, der mit einer Temperatursonde
und einem mechanischen Rührer
versehen war. Die Lösung
wurde auf 54°C
erwärmt
(pH = 2 – 2,5)
(Vol = 5100 ml). Eine Hälfte
des vorstehend hergestellten Gemisches der Verbindung 4 (3 l) wurde
zu dieser warmen wässrigen
Essigsäurelösung zugegeben,
um feine weiße
Feststoffe auszufällen.
Der pH wurde dann mit HOAc (19 ml) auf 7–7,5 eingestellt und die Temperatur
betrug 53°C
(Vol = 8119 ml). Die Feststoffe wurden bei 53°C abfiltriert, wobei ein isoliertes
Vakuum verwendet wurde. Die Filtration war schnell und einfach.
Der Reaktor und der feuchte Kuchen wurden mit warmem (35°C) Wasser
(2,5 l) gespült
und die Filtrate wurden vereinigt. Der feuchte Kuchen wurde 15–20 Minuten
trocken gesaugt.
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Wasser (5 l) und HOAc (100 ml) wurden
erneut in den 12 l-3-Hals-Rundkolben eingefüllt. Die Lösung wurde auf 41°C erwärmt (Vol
= 5100 ml). Die übriggebliebene
Hälfte
des Reaktionsgemisches der Verbindung 4 (3 l) wurde zu der neuen
warmen wässrigen
Essigsäurelösung zugegeben,
um feine weiße
Feststoffe auszufällen.
Der pH wurde dann mit HOAc (15 ml) auf 7–7,5 eingestellt. Die Temperatur
betrug 44°C
(Vol = 8115 ml). Die Feststoffe wurden bei 53°C abfiltriert, wobei ein isoliertes
Vakuum verwendet wurde. Die Filtration war schnell und einfach.
Der Reaktor und der feuchte Kuchen wurden mit warmem (35°C) Wasser
(2,5 l) gespült und
die Filtrate wurden vereinigt. Der feuchte Kuchen wurde 15–20 Minuten
trocken gesaugt.
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Die zwei feuchten Kuchen (3587 g)
wurden 90 Stunden unter Vakuum bei 60°C getrocknet, wobei ein Trockengewicht
von 1075,38 g rohe Verbindung 4 erhalten wurde. Die theoretische
Ausbeute beträgt
977 g.
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Schritt
D: Reinigung der Verbindung 4
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Ein 12 Liter-3-Hals-Rundkolben, der
mit einem Kühler,
einer Temperatursonde und einem mechanischen Rührer versehen war, wurde mit
der rohen Verbindung 4 (290 g, 92%, 469 mmol), Aktivkohle (Darco G-60,
44 g), Aceton (4305 ml) und Wasser (870 ml, Dl) befällt. Das
Gemisch wurde zum Rückfluss
(60–64°C) erhitzt
und 45 Minuten gehalten (Vol = 5509 ml). Die heiße Aufschlämmung wurde durch Celite (29
g) filtriert, wobei ein isoliertes Vakuum verwendet wurde. Der Reaktor
und der Filterkuchen wurden mit Aceton (200 ml) gespült und die
klaren hellgelben Filtrate wurden vereinigt. Das Gemisch über einen
Zeitraum von 2,5 Stunden unter Rühren
langsam auf 25°C
abkühlen
gelassen, um einen feinen weißen
Feststoff auszufällen
(Vol = 5665 ml). Die weiße
Aufschlämmung
wurde auf 0–10°C gekühlt und
eine Stunde gehalten. Die Feststoffe wurden abfiltriert, wobei ein
isoliertes Vakuum verwendet wurde, und der Flüssigkeitsspiegel wurde durch
die Oberfläche
des feuchten Kuchens gesaugt. Der Reaktor und der feuchte Kuchen
wurden mit einem kalten (0–10°C) Gemisch
aus Aceton/Wasser (2 : 1, 300 ml) gespült. Der Flüssigkeitsspiegel wurde durch
die Oberfläche
des feuchten Kuchens gesaugt und der Reaktor und der feuchte Kuchen
wurden erneut mit einem kalten (0–10°C) Gemisch aus Aceton/Wasser
(2 : 1, 300 ml) gespült.
Der feuchte Kuchen wurde möglichst
trocken gesaugt, wobei ein isoliertes Vakuum und eine Gummiabdämmung verwendet
wurde, wobei eine Feuchtgutmasse von 581 g erhalten wurde. Das Produkt
wurde 16 Stunden bei 65°C
unter Vakuum getrocknet, wobei ein Trockengewicht von 221,61 g der
Verbindung 4 erhalten wurde. Die theoretische Ausbeute betrug 266,28
g. Die HPLC und ROI-Analyse ergab 99% bzw. 0,14%. Die angepasste
Ausbeute betrug 82%.
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Die vorliegende Erfindung ist auch
auf neue Verfahren zum Umwandeln von freier Nelfinavir-Base, Verbindung
4, in Nelfinavir-Mesylat, Verbindung 7, gerichtet. Diese Verfah ren
sind nachstehend ausführlicher beschrieben,
darunter auch das Verfahren zum Herstellen von Verbindung 4 aus
Verbindung 5 und das Verfahren zum Herstellen von Verbindung 5.
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Arbeitsweise
zum Herstellen von Verbindung 5
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Ein Äquivalent 2S, 3R-N-Cbz-3-Amino-1-chlorphenyl-sulfanylbutan-2-ol
(welches von Kaneka Corporation erhalten oder wie in US-A-5,484,926
beschrieben hergestellt werden kann) wird in einem ausreichenden Volumen
von Methanol, Ethanol, Isopropanol oder einem anderen niedrigsiedenden
alkoholischen Lösungsmittel
bei 20–45°C gerührt. Isopropanol
ist das bevorzugte Lösungsmittel.
Ein leichter Unterschuss einer Alkalibase, wie Natriumhydroxid oder
Kaliumhydroxid entweder als wässrige
Lösung
oder als Feststoff, wird unter Rühren
zu diesem Gemisch zugegeben. 10N Natriumhydroxid ist die bevorzugte
Base. Das Gemisch wird 30 min bis 24 Stunden gerührt, bis die Epoxidbildung
vollständig
ist. Wenn die Rührperiode
beendet ist, wird der pH mit einer Protonensäure wie HCl, entweder in reiner
Form oder in dem Reaktionslösungsmittel
gelöst,
auf 6–7
eingestellt.
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Ein leichter Überschuss an 3S, 4aR, 8aR-3-N-t-Butylcarboxamidodecahydroisochinolin
(welches wie in US-A-5,256,783 beschrieben hergestellt werden kann)
wird entweder als trockener Feststoff oder als Aufschlämmung zu
der Reaktion zugegeben und das Gemisch wird 12–24 Stunden oder solange, bis
die Reaktion als beendet angesehen wird, auf 40°C zum Rückfluss erhitzt. Alternativ
kann 3S, 4aR, 8aR-3-N-t-Butylcarboxamidodecahydroisochinolin zu
der Reaktion zu der gleichen Zeit zugegeben werden, zu der das 2S, 3R-N-Cbz-3-amino-1-chlorphenylsulfanylbutan-2-ol
in den Reaktor eingefüllt
wird. Die Epoxidbildung wird, wie beschrieben, ablaufen gelassen.
In diesem Fall wird die Reaktion nicht bis zu einem pH von 6–7 neutralisiert, sondern
es wird eine bestimmte Menge einer Protonensäure zugegeben, um verbliebene überschüssige Base zu
neutralisieren. In jedem Fall wird die Reaktion teilweise im Vakuum
konzentriert. Das Gemisch wird mit einem gleichen Volumen Wasser
verdünnt
und zum Rückfluss
erhitzt. Alternativ wird die Reaktion vollständig konzentriert und Aceton
oder ein anderes ketonisches Lösungsmittel
wird zugegeben. Das Gemisch kann zu diesem Zeitpunkt filtriert werden,
dann wird eine gleiche Menge Wasser zugegeben und das Gemisch wird
erwärmt.
Das resultierende Gemisch wird unter Rühren gekühlt. Die resultierende Aufschlämmung wird
filtriert, mit wässrigem
Lösungsmittel
gewaschen und getrocknet, wobei Verbindung 5 erhalten wird.
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Arbeitsweise
zum Herstellen der freien Nelfinavir-Base (Verbindung 4)
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Außer der vorstehend beschriebenen
Arbeitsweise kann die folgende Arbeitsweise verwendet werden, um
die Verbindung 5 in die freie Nelfinavir-Base (Verbindung 4) umzuwandeln.
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Ein Äquivalent von Verbindung 5,
ein Überschuss
an Alkalibase (wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid) und ein
alkoholisches Lösungsmittel
(wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol) werden vereinigt und das
Gemisch wird unter Rühren
zum Rückfluss
erhitzt. 50% Ätznatron
ist die bevorzugte Base und Isopropanol ist das bevorzugte Lösungsmittel.
Wasser kann zugegeben werden, um die Löslichkeit der Base zu fördern. Wenn
die Reaktion als vollständig
angesehen wird, wird das Gemisch auf 30° bis 35°C gekühlt und die untere wässrige Schicht,
sofern vorhanden, kann entfernt werden. Das Gemisch wird auf unter
25°C gekühlt und
die untere wässrige
Schicht, sofern vorhanden, kann entfernt werden. Das Gemisch wird
auf unter 25°C
gekühlt und
eine Überschussmenge
einer organischen Base (wie Diisopropylethylamin oder Triethylamin)
wird zugegeben. Triethylamin ist die Base der Wahl.
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Eine Lösung von überschüssigem 3-Acetoxy-2-methylbenzoylchlorid
in Methanol, Ethanol, Isopropanol, THF oder anderen alkohollöslichen
Lösungsmitteln
wird langsam unter Rühren
zu dem kalten Gemisch zugegeben. THF ist das bevorzugte Lösungsmittel.
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Ein Überschuss einer Alkalibase
wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid wird zugegeben und das Gemisch
wird unter Rühren
bei 40°C
zum Rückfluss
erhitzt. 50% Ätznatron
ist die bevorzugte Base. Wenn die Reaktion als vollständig angesehen
wird, wird das Gemisch gekühlt
und die untere wässrige
Schicht wird entfernt.
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Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum
teilweise konzentriert. Wenn es für notwendig gehalten wird, kann
das Gemisch mit einem Alkohollösungsmittel
verdünnt
werden, um das Rühren
zu erleichtern. Methanol ist das bevorzugte Lösungsmittel. Das Gemisch wird
zu wässriger
Säure zugegeben,
um eine Aufschlämmung zu
bilden. HCl ist die bevorzugte Säure.
Der pH wird mit wässriger
Säure auf
7–8 eingestellt.
Die Aufschlämmung
wird filtriert und mit Wasser gewaschen. Der feuchte Kuchen kann
in Wasser wieder aufgeschlämmt
werden. Das Rohprodukt wird getrocknet (teilweise oder vollständig) oder
kann in dem nächsten
Schritt feucht verwendet werden.
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Entweder das trockene oder das rohe
feuchte Produkt wird in wässrigem
Aceton am Rückfluss
in Gegenwart von Aktivkohle gelöst.
Das heiße
Gemisch wird filtriert, Wasser wird zugegeben und das ganze Gemisch
wird unter Rühren
gekühlt,
um eine Aufschlämmung
zu bilden. Die Aufschlämmung
wird filtriert, mit wässrigem
Aceton gewaschen und getrocknet, wobei freie Nelfinavir-Base erhalten
wird.
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Andere Verfahren zum Herstellen von
freier Nelfinavir-Base sind in US-A-5,484,926 beschrieben.
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Arbeitsweise
zum Sprühtrocknen
von freier Nelfinavir-Base, um Nelfinavir-Mesylat zu erhalten
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Im Allgemeinen kann freie Nelfinavir-Base
unter Verwendung der folgenden neuen Sprühtrocknungsarbeitsweise in
Nelfinavir-Mesylat umgewandelt werden.
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Freie Nelfinavir-Base und ein organisches
Lösungsmittel
(wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, THF, Aceton oder MIBK) werden
in einem geeigneten Gefäß vermischt
und es wird eine äquivalente
Menge an Methansulfonsäure
zugegeben. Ethanol ist das bevorzugte Lösungsmittel. Das Gemisch wird
gerührt,
bis Nelfinavir-Mesylat gebildet wird. Die resultierende Aufschlämmung oder
Lösung
wird in den Sprühtrockner
gepumpt, wo die folgenden Einstellungen vorgenommen werden:
Einlasstemperatur: | 100–190°C |
Auslasstemperatur: | 60–120°C |
Zerstäubertyp: | Flügelrad,
Parallelstrom oder Gegenstrom |
Trocknungsgasgeschwindigkeit: | hängt vom
Maßstab
der Anlage ab |
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Die Einlass- und Auslasstemperaturen,
die Zufuhrgeschwindigkeit und der Zerstäubertyp können angepasst werden, um den
Ausstoß und
die Teilchengrößenverteilung
zu optimieren. Sprühgetrocknetes
Nelfinavir-Mesylat wird an dem Sprühtrocknerauslasssammelpunkt
gesammelt.
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Im Einzelnen wurde diese Umwandlung
wie nachstehend beschrieben durchgeführt.
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19,4 kg ±5% Alkohol (USP, mit einem
Proofgrad von 190%) und 6,00 kg ±1% freie Nelfinavir-Base
wurden in einen sauberen trockenen 20–40 l-Edelstahlbehälter gegeben.
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Das Gemisch wurde gerührt, bis
es homogen war, dann wurde 1,04 kg ±1% Methansulfonsäure, 99% zugegeben.
Das Gemisch wurde gerührt,
bis sich alle Feststoffe aufgelöst
hatten. Eine 0,2 μ Filterpatrone
wurde mit dem Pumpeneinlass verbunden und die Alkohollösung wurde
durch den Filter in den Sprühtrockner
gepumpt, der die folgenden Anfangseinstellungen aufwies:
Einlasstemperatur: | 160°C |
Auslasstemperatur: | 90°C |
Radtyp: | 50
mm Flügelrad |
Radgeschwindigkeit: | 27000
U/min |
Trocknungsgasgeschwindigkeit: | 75
kg/h |
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Die Einlass- und Auslasstemperaturen,
Zufuhrgeschwindigkeit und Radgeschwindigkeit können angepasst werden, um die
Leistung und Teilchengrößenverteilung
zu optimieren. Der spezielle verwendete Sprühtrockner war ein Niro Atomizer
Portable Spray Dryer, Typ HAT (ausgerüstet für Inertgas), der mit einem Aktivkohlefilter
zur Entfernung von organischen Lösungsmittelrückständen verbunden
war. Nachdem die Hauptmenge der Lösung sprühgetrocknet worden war, wurde
der Mischtank mit 1,0 kg ±5%
Alkohol, USP, mit einem Proofgrad von 190%, in den Sprühtrockner
gespült.
Das sprühgetrocknete
Nelfinavir-Mesylat wurde mit einer Ausbeute von 80–100% der
theoretischen Ausbeute gesammelt.
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Arbeitsweise zur Ausfällung von
freier Nelfinavir-Base, um Nelfinavir-Mesylat zu erhalten
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Alternativ kann freie Nelfinavir-Base
unter Verwendung der folgenden neuen Ausfällungsarbeitsweise in Nelfinavir-Mesylat
umgewandelt werden.
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Freie Nelfinavir-Base wird in einem
geeigneten Lösungsmittel
(wie THF, Methanol oder Ethanol) aufgeschlämmt oder gelöst. THF
ist das bevorzugte Lösungsmittel.
Eine molare äquivalente
Menge an Methansulfonsäure
wird zugegeben und das Gemisch wird gerührt, bis sich alle Feststoffe
auflösen.
Die Lösung
wird zu mehreren Volumina eines Antisotvens (wie Methyl-t-butylether,
Diethylether, Hexanen oder Heptanen) zugegeben, welches schnell
gerührt
wird. Diethylether ist das bevorzugte Antisolvens. Nach dem Rühren wird das
Gemisch filtriert und mit Antisolvens gewaschen. Der Feststoff wird
in einem Vakuumofen getrocknet, wobei Nelfinavir-Mesylat erhalten
wird.
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Speziell wurde diese Umwandlung wie
nachstehend beschrieben durchgeführt.
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Freie Nelfinavir-Base (10,2 kg, 18,0
mol) und 24 l Tetrahydrofuran wurden zu einem 100 l-Reaktor zugegeben.
Methansulfonsäure
(1,8 kg, 18,48 mol) wurde ebenfalls zu dem Reaktor zugegeben. Der
Reaktor wurde gerührt,
bis sich alle Feststoffe auflösten,
und dann wurde die Lösung
in einen 100 Gallonen-Polypropylentank filtriert, welcher 306 l
Methyl-t-butylether oder Diethylether enthielt, welcher schnell
gerührt
wurde. Nach zwei Stunden Rühren
wurde der Inhalt des 100 Gallonen-Tanks filtriert, mit 17 l Methyl-tbutylether
oder Diethylether gewaschen und möglichst trocken gesaugt. Der
Feststoff wurde in einen Rotocontrockner überführt und in einem Vakuumofen
bei 60–65°C (mindestens
26 Zoll Hg oder höheres
Vakuum) 12–72
Stunden getrocknet oder solange getrocknet, bis der Gehalt an Methyl-t-butylether
oder Diethylether des getrockneten Feststoffs unter 1% lag. Falls
es erforderlich ist, könnte
der Inhalt des Trockners in einer Fitzmill-Mühle gemahlen werden, um das
Trocknen zu beschleunigen. Typische Ausbeuten an Nelfinavir-Mesylat
liegen im Bereich von 9 bis 11 kg. (76%–92% der theoretischen Ausbeute).