NO313287B1 - Fremgangsmåter for fremstilling av HIV-protease inhibitorer - Google Patents
Fremgangsmåter for fremstilling av HIV-protease inhibitorer Download PDFInfo
- Publication number
- NO313287B1 NO313287B1 NO19991072A NO991072A NO313287B1 NO 313287 B1 NO313287 B1 NO 313287B1 NO 19991072 A NO19991072 A NO 19991072A NO 991072 A NO991072 A NO 991072A NO 313287 B1 NO313287 B1 NO 313287B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- group
- formula
- compound
- alkyl
- aryl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 55
- 239000004030 hiv protease inhibitor Substances 0.000 title description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 132
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 91
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 76
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 50
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical group CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 41
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 41
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 38
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical group CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 26
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 20
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 15
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 claims description 14
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 14
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 14
- 125000002577 pseudohalo group Chemical group 0.000 claims description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 14
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 10
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 9
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 8
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 claims description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 3
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 claims description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 claims description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 2
- -1 hydroxybenzotriazole ester Chemical class 0.000 description 66
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 61
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 32
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000002585 base Substances 0.000 description 27
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 24
- QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N CPD000469186 Natural products CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)NC(C(O)CN1C(CC2CCCCC2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 229960000884 nelfinavir Drugs 0.000 description 23
- QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N nelfinavir Chemical compound CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)N[C@H]([C@H](O)CN1[C@@H](C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N 0.000 description 23
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- NQHXCOAXSHGTIA-SKXNDZRYSA-N nelfinavir mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)N[C@H]([C@H](O)CN1[C@@H](C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 NQHXCOAXSHGTIA-SKXNDZRYSA-N 0.000 description 18
- 229960005230 nelfinavir mesylate Drugs 0.000 description 18
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 13
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 12
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 12
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 11
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 11
- COLDUSGLGQXXEJ-UHFFFAOYSA-N (3-carbonochloridoyl-2-methylphenyl) acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1C COLDUSGLGQXXEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Natural products CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 8
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 8
- RIERSGULWXEJKL-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2-methylbenzoic acid Chemical class CC1=C(O)C=CC=C1C(O)=O RIERSGULWXEJKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 7
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 7
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LHVJUPHCLWIPLZ-UHFFFAOYSA-N 3-acetyloxy-2-methylbenzoic acid Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC(C(O)=O)=C1C LHVJUPHCLWIPLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 6
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 6
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 6
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000012973 diazabicyclooctane Substances 0.000 description 5
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 5
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 5
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 5
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 4
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 4
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- ULWOJODHECIZAU-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylpropan-2-amine Chemical compound CCN(CC)C(C)C ULWOJODHECIZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 4
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 4
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical class CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 3
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical compound [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 3
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical class C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical compound O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940122440 HIV protease inhibitor Drugs 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 2
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005864 Sulphur Chemical group 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical class [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 2
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M caesium fluoride Chemical compound [F-].[Cs+] XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008422 chlorobenzenes Chemical class 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 125000005670 ethenylalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 2
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 2
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 2
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- YRIZYWQGELRKNT-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trichloro-1,3,5-triazinane-2,4,6-trione Chemical compound ClN1C(=O)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O YRIZYWQGELRKNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGERFAHWSHDDHX-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxanyl Chemical group [CH]1OCCCO1 IGERFAHWSHDDHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolanyl Chemical group [CH]1OCCO1 JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILWJAOPQHOZXAN-UHFFFAOYSA-N 1,3-dithianyl Chemical group [CH]1SCCCS1 ILWJAOPQHOZXAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFHQOZXAFUKFNB-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxathiolanyl Chemical group [CH]1OCCS1 KFHQOZXAFUKFNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005940 1,4-dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNEGJTWNOOWEMH-UHFFFAOYSA-N 1-fluoropropane Chemical group [CH2]CCF HNEGJTWNOOWEMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 125000005999 2-bromoethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-butyl Chemical group [CH2]CCCO SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 229910015845 BBr3 Inorganic materials 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N aldehydo-D-galacturonic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940061720 alpha hydroxy acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001280 alpha hydroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005428 anthryl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C(*)=C([H])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005587 carbonate group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 125000004230 chromenyl group Chemical group O1C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004652 decahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005828 desilylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005043 dihydropyranyl group Chemical group O1C(CCC=C1)* 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000009483 enzymatic pathway Effects 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 125000006351 ethylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003838 furazanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910001506 inorganic fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001977 isobenzofuranyl group Chemical group C=1(OC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000005327 perimidinyl group Chemical group N1C(=NC2=CC=CC3=CC=CC1=C23)* 0.000 description 1
- 125000004934 phenanthridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC=C3C=CC=CC3=C12)* 0.000 description 1
- 125000004625 phenanthrolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=C3C=CC=NC3=C12)* 0.000 description 1
- 125000005561 phenanthryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001791 phenazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C12)* 0.000 description 1
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000001644 phenoxazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052705 radium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229910052701 rubidium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229950009390 symclosene Drugs 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- KBMBVTRWEAAZEY-UHFFFAOYSA-N trisulfane Chemical compound SSS KBMBVTRWEAAZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 125000001834 xanthenyl group Chemical group C1=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3C(C12)* 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 125000004933 β-carbolinyl group Chemical group C1(=NC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/08—Preparation of carboxylic acid esters by reacting carboxylic acids or symmetrical anhydrides with the hydroxy or O-metal group of organic compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/28—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the hydroxylic moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
- C07C67/287—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the hydroxylic moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/02—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen
- C07C69/12—Acetic acid esters
- C07C69/14—Acetic acid esters of monohydroxylic compounds
- C07C69/145—Acetic acid esters of monohydroxylic compounds of unsaturated alcohols
- C07C69/157—Acetic acid esters of monohydroxylic compounds of unsaturated alcohols containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/62—Halogen-containing esters
- C07C69/63—Halogen-containing esters of saturated acids
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Virology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
Behandling av HIV-infiserte individer er et av de viktigste biokjemiske problemene i moderne tid. En lovende ny behandling har vist seg som en viktig fremgangsmåte for forebygging eller inhibering av den raske proliferasjonen av viruset i humant vev. HIV-protease inhibitorer blokkerer en nøkkelenzymatisk vei i viruset som resulterer i vesentlig nedsatt viruslast, som nedsetter hastigheten på nedbrytningen av immunsystemet og dets resulterende ødeleggende effekter på human helse. HIV-protease inhibitoren nelfinavirmesylat med formel 7
har vist seg å være en effektiv behandling for HIV-infiserte individer. Nelfinavirmesylat er fremlagt i US patent 5.484.926, meddelt 16. januar 1996. Dette patentet er i sin helhet omfattet med referanse til denne patentsøknaden.
I den foreliggende oppfinnelsen er det beskrevet anvendelige intermediatforbindelser
som kan anvendes i flere reaksjonsskjemaer for å lage nelfinavirmesylat. Oppfinnerne til den foreliggende oppfinnelsen har også oppdaget nye fremgangsmåter for fremstilling av nelfinavirmesylat fra den frie base nelfinavir med formel 4:
Nelfinavir fri base er også fremlagt i US patent 5.484.926.
Formålet med den foreliggende oppfinnelsen er å tilveiebringe fremgangsmåter for fremstilling av HIV-protease inhibitorer. Slike inhibitorer er anvendelige ved behandling av HIV-infiserte individer.
Denne oppfinnelsen angår fremgangsmåter for fremstilling av HIV-protease inhibitorer. En HIV-protease inhibitor er en forbindelse med formel 4, illustrert nedenfor:
Ved fremgangsmåten blir en forbindelse med formel 3 hvori Ri er alkyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, heteroaryl eller en gruppe med formel 8
hvori R.2 er en alkylgruppe, en cykloalkylgruppe, en heterocykloalkylgruppe eller O-Ré, hvori Ré er en alkylgruppe, en aralkylgruppe eller en arylgruppe;
eller videre hvori Ri er en gruppe med formel 9
hvori hver R3 uavhengig er en alkylgruppe, en cykloalkylgruppe, en heterocykloalkylgruppe, en arylgruppe eller en heteroarylgruppe; eller videre hvori Ri er en gruppe med formel 10 hvori R4 og hver R5 uavhengig er en alkylgruppe, en cykloalkylgruppe, en heterocykloalkylgruppe, en arylgruppe eller en heteroarylgruppe; og X er OH; OR7, hvori R7 er alkyl eller aryl; halogen; pseudohalogen; OSO2R8, hvori Rg er alkyl eller aryl; heteroaryl bundet gjennom heteroatomet; eller N-hydroksyheterocyklisk bundet gjennom oksygenet, reagert under egnede og tilstrekkelige betingelser til å danne forbindelsen med formel 4. Igjen gjelder for en foretrukket utførelse av denne fremgangsmåten at variabelen Ri betyr -C(0)CH3 og/eller variabelen X betyr Cl. Ifølge oppfinnelsen blir det tilveiebrakt en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel 4 kjennetegnet ved at den innbefatter: avbeskyttelse av en forbindelse med formel 5
og tilsetning til den avbeskyttede forbindelsen med formel 5, under tilstrekkelige betingelser, en forbindelse med formel 3:
hvori Ri er heteroaryl; eller en gruppe med formel 8
hvori R2 er en alkylgruppe, en cykloalkylgruppe, en heterocykloalkylgruppe eller O-R6, hvori Ré er en alkylgruppe, en aralkylgruppe eller en arylgruppe;
eller videre hvori Ri er en gruppe med formel 9
hvori hver R3 uavhengig er en alkylgruppe, en cykloalkylgruppe, en heterocykloalkylgruppe, en arylgruppe eller en heteroarylgruppe;
eller videre hvori Ri er en gruppe med formel 10
hvori R4 og hver R5 uavhengig er en alkylgruppe, en cykloalkylgruppe, en heterocykloalkylgruppe, en arylgruppe eller en heteroarylgruppe; og
X er OH; OR7, hvori R7 er alkyl eller aryl; halogen; pseudohalogen; OSO2R8, hvori Rs er alkyl eller aryl; heteroaryl bundet gjennom heteroatomet; eller N-hydroksyheterocyklisk bundet gjennom oksygenet, som, etter erstatning av gruppen Rj med et H-atom, danner forbindelsen med formel 4.
En annen utførelsesform av denne oppfinnelsen angår en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel 4
kjennetegnet ved at den innbefatter:
kombinering under tilstrekkelige betingelser en forbindelse med formel 3 hvori Ri er heteroaryl; eller en gruppe med formel 8
hvori R2 er en alkylgruppe, en cykloalkylgruppe, en heterocykloalkylgruppe eller O-R6, hvori R6 er en alkylgruppe, en aralkylgruppe eller en arylgruppe;
eller videre hvori Ri er en gruppe med formel 9
hvori hver R3 uavhengig er en alkylgruppe, en cykloalkylgruppe, en heterocykloalkylgruppe, en arylgruppe eller en heteroarylgruppe;
eller videre hvori Ri er en gruppe med formel 10
hvori R4 og hver R5 uavhengig er en alkylgruppe, en cykloalkylgruppe, en heterocykloalkylgruppe, en arylgruppe eller en heteroarylgruppe; og
X er OH; OR7, hvori R7 er alkyl eller aryl; halogen; pseudohalogen; OSO2R8, hvori Rg er alkyl eller aryl; heteroaryl bundet gjennom heteroatomet; eller N-hydroksyheterocyklisk bundet gjennom oksygenet,
med en forbindelse med formel 6
for, etter erstatning av gruppen R] med et H-atom, å oppnå en forbindelse med formel 4. Denne oppfinnelsen angår ytterligere en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel 7
kjennetegnet ved at den innbefatter:
omdannelse under tilstrekkelige betingelser av en forbindelse med formel 4
til en forbindelse med formel 7 ved:
(a) bringe forbindelsen med formel 4 i kontakt med et organisk løsemiddel; (b) bringe forbindelsen med formel 4 i kontakt med metansulfonsyre under
tilstrekkelige betingelser til å danne en forbindelse med formel 7; og
(c) spraytørke forbindelsen med formel 7.
Et annet trekk ifølge oppfinnelsen angår en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel 7
kjennetegnet ved at den innbefatter:
omdannelse under tilstrekkelige betingelser av en forbindelse med formel 4
til en forbindelse med formel 7 ved:
(a) kombinere forbindelsen med formel 4, et egnet løsemiddel og metansulfonsyre for å danne forbindelsen med formel 7, hvor forbindelsen med formel 7 blir oppløst i løsningen; (b) tilsetning av et første antiløsemiddel til løsningen som inneholder forbindelsen med formel 7; (c) _ røring av forbindelsen med formel 7 og det første antiløsemidlet for å danne et produkt som har en fast fase og en flytende fase; og (d) filtrering og vasking av produktet med et andre antiløsemiddel, hvor det andre antiløsemidlet er det samme som eller forskjellig fra det første antiløsemidlet, for å oppnå et fast stoff. Denne oppfinnelsen angår også en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel 7
kjennetegnet ved at den innbefatter: avbeskyttelse av en forbindelse med formel 5 tilsetning til den avbeskyttede forbindelsen med formel 5, under tilstrekkelige betingelser, en forbindelse med formel 3:
hvori jli er heteroaryl; eller en gruppe med formel 8
hvori R.2 er en alkylgruppe, en cykloalkylgruppe, en heterocykloalkylgruppe eller O-R^, hvori R6 er en alkylgruppe, en aralkylgruppe eller en arylgruppe;
eller videre hvori Ri er en gruppe med formel 9
hvori hver R3 uavhengig er en alkylgruppe, en cykloalkylgruppe, en heterocykloalkylgruppe, en arylgruppe eller en heteroarylgruppe;
eller videre hvori Ri er en gruppe med formel 10
hvori R4 og hver R5 uavhengig er en alkylgruppe, en cykloalkylgruppe, en heterocykloalkylgruppe, en arylgruppe eller en heteroarylgruppe; og X er OH; OR7, hvori R7 er alkyl eller aryl; halogen; pseudohalogen; OSO2R8, hvori Rg er alkyl eller aryl; heteroaryl bundet gjennom heteroatomet; eller N-hydroksyheterocyklisk bundet gjennom oksygenet, som, etter erstatning av gruppen Ri med et H-atom, danner en forbindelse med formel 4:
og omdanner forbindelsen med formel 4 til forbindelsen med formel 7.
I tillegg angår oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel 7
kjennetegnet ved at den innbefatter:
å kombinere under tilstrekkelige betingelser en forbindelse med formel 3:
hvori Ri er heteroaryl; eller en gruppe med formel 8
hvori R2 er en alkylgruppe, en cykloalkylgruppe, en heterocykloalkylgruppe, eller O-Ré, hvori Ré er en alkylgruppe, en aralkylgruppe eller en arylgruppe;
eller videre hvori Ri er en gruppe med formel 9
hvori hver R3 uavhengig er en alkylgruppe, en cykloalkylgruppe, en heterocykloalkylgruppe, en arylgruppe eller en heteroarylgruppe;
eller videre hvori Ri er en formel med formel 10
hvori R4 og hver R5 uavhengig er en alkylgruppe, en cykloalkylgruppe, en heterocykloalkylgruppe, en arylgruppe eller en heteroarylgruppe; og
X er OH; OR7, hvori R7 er alkyl eller aryl; halogen; pseudohalogen; OSO2R8, hvori Rg er alkyl eller aryl; heteroaryl bundet gjennom heteroatomet; eller N-hydroksyheterocyklisk forbindelse bundet gjennom oksygenet,
med en forbindelse med formel 6
for, etter erstatning av gruppen Ri med et H-atom, å oppnå forbindelsen med formel 4
og omdanne forbindelsen med formel 4 under tilstrekkelige og egnede betingelser til forbindelsen med formel 7.
Denne oppfinnelsen omhandler forbindelser og intermediater anvendelige for fremstilling av HIV-protease inhibitorer, fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser og intermediater og fremgangsmåter for fremstilling av HIV-protease inhibitorer.
Som nevnt ovenfor, omhandler oppfinnelsen forbindelser som er anvendelige (f. eks. som utgangsstoffer eller intermediater) for fremstilling av HIV-protease inhibitorer. En slik gruppe av forbindelser er identifisert ved formel 3, vist nedenfor:
hvori Ri er alkyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, heteroaryl eller en gruppe med formel 8 hvori R.2 er en alkylgruppe, en cykloalkylgruppe, en heterocykloalkylgruppe, 0-R6 (hvori R6 er en alkylgruppe, en aralkylgruppe eller en arylgruppe); en gruppe med formel 9 hvori hver R3 uavhengig er en alkylgruppe, en cykloalkylgruppe, en heterocykloalkylgruppe, en arylgruppe eller en heteroarylgruppe; eller en gruppe med formel 10
hvori R4 og hver R5 uavhengig er en alkylgruppe, en cykloalkylgruppe, en heterocykloalkylgruppe, en arylgruppe eller en heteroarylgruppe; og
X er OH; OR7 (hvori R7 er alkyl eller aryl); halogen; pseudohalogen, inkluderende azid, cyanid, isocyanat og isotiocyanat; OSO2R8 (hvori Rg er alkyl eller aryl); heteroaryl bundet gjennom heteroatomet; eller N-hydroksyheterocyklisk, inkluderende hydroksysuccinimid eller hydrbksybenzotriazolester, bundet gjennom oksygenet, med den betingelsen at når Rt er -CH3, kan X ikke være -OCH3 eller -OH, og når Rj er CH3C(0)-, kan X ikke være -OH; og til farmasøytisk akseptable salter og oppløsninger derav. Foretrukket er X et halogen, særlig Cl.
Den foreliggende oppfinnelsen er videre rettet mot forskjellige fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser med formlene 3, 4 (nelfinavir fri base) og 7 (nelfinavirmesylat), som beskrevet ovenfor. Andre fremgangsmåter for fremstilling av nelfinavir fri base ved anvendelse av forbindelser med formlene 2 og 3 er beskrevet i US patentsøknad ser. nr. 08/708.607, inngitt 5. september 1996, hvor denne søknaden også er i sin helhet omfattet heri med referanse. Andre fremgangsmåter for anvendelse av forbindelser med formel 3 er fremlagt i JP 95-248183 og JP 95-248184, hver av disse er i sin helhet omfattet heri med referanse.
Følgende definisjoner gjelder for anvendelse i den foreliggende søknaden:
Begrepet "alkyl" slik det anvendes heri refererer til substituerte eller usubstituerte, rette eller forgrenede grupper, foretrukket som har en til åtte, mere foretrukket som har en til seks, og mest foretrukket som har en til fire karbonatomer. Begrepet "Ci-Cé alkyl" betyr en rett eller forgrenet alkylkjede som har fra en til seks karbonatomer. Eksempler på Ci-Cé alkylgrupper inkluderer metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, t-butyl, pentyl, neo-pentyl, heksyl, isoheksyl og lignende. Begrepet "C1-C6 alkyl" inkluderer sin definisjon begrepet "C1-C4 alkyl".
Begrepet "cykloalkyl" betyr en substituert eller usubstituert, mettet eller delvis mettet, mono- eller polykarbocyklisk ring, foretrukket som har 5-14 karbonatomer i ringen. Eksempler på cykloalkyler inkluderer monocykliske ringer som har fra 3-7, foretrukket 3-6, karbonantomer, slik som cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl og lignende. Eksempler på cykloalkyler er C5-C7 cykloalkyler, som er mettede hydrokarbonringstrukturer som inneholder fra fem til syv karbonatomer.
Begrepet "aryl" slik det anvendes heri refererer til et aromatisk, envalent monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk radikal som inneholder 6,10, 14 eller 18 karbonringatomer, som kan være usubstituert eller substituert, og hvor det kan være sammensmeltet en eller flere cykloalkylgrupper, heterocykloalkylgrupper eller heteroarylgrupper, som i seg selv kan være usubstituert eller substituert med en eller flere egnede substituenter. Illustrative eksempler på arylgrupper inkluderer, men er ikke begrenset til, fenyl, naftyl, antryl, fenantryl, fluoren-2-yl, indan-5-yl og lignende.
Begrepet "halogen" betyr klor, fluor, brom eller jod. Begrepet "halo" betyr kloro, fluoro, bromo eller jodo.
Begrepet "karbocykel" betyr en substituert eller usubstituert aromatisk eller en mettet eller en delvis mettet 5-14-kantet monocyklisk eller polycyklisk ring, som er substituert eller usubstituert, slik som en 5- til 7-kantet monocyklisk eller 7- til 10-kantet bicyklisk ring, hvori alle ringatomene er karbonatomer.
En "heterocykloalkylgruppe" er ment å omfatte et ikke-aromatisk, envalent monocyklisk, bicyklisk, eller tricyklisk radikal, som er mettet eller umettet, som inneholder 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13,14, 15, 16, 17 eller 18 ringatomer, og som inkluderer 1, 2, 3, 4 eller 5 heteroatomer utvalgt fra nitrogen, oksygen og svovel, hvori radikalet er usubstituert eller substituert, og til denne kan det være sammensmeltet en eller flere cykloalkylgrupper, arylgrupper eller heteroarylgrupper, som i seg kan være usubstituert eller substituert. Illustrative eksempler av heterocykloalkylgrupper inkluderer, men er ikke begrenset til, azetidinyl, pyrrolidyl, piperidyl, piperazinyl, morfolinyl, tetrahydro-2H-l,4-tiazinyl, tetrahydrofuryl, dihydrofuryl, tetrahydropyranyl, dihydropyranyl, 1,3-dioksolanyl, 1,3-dioksanyl, 1,4-dioksanyl, 1,3-oksatiolanyl, 1,3-oksatianyl, 1,3-ditianyl, azabicylo[3.2.1]oktyl, azabicylo[3.3.1]nonyl, azabicylo[4.3.0]nonyl, oksabicylo[2.2.1]heptyl, 1,5,9-triazacyklododecyl og lignende.
En "heteroarylgruppe" er ment å omfatte et aromatisk envalent monocyklisk, bicyklisk
eller tricyklisk radikal som inneholder 5,6,7, 8,9,10,11,12,13,14,15,16,17 eller 18 ringatomer, inkluderende 1, 2, 3, 4 eller 5 heteroatomer utvalgt fra nitrogen, oksygen og svovel, som kan være usubstituert eller substituert, og til denne kan det sammensmeltes en eller flere cykloalkylgrupper, heterocykloalkylgrupper eller arylgrupper, som i seg selv kan være usubstituert eller substituert. Illustrative eksempler på heteroarylgrupper inkluderer, men er ikke begrenset til tienyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, furyl, isotiazolyl, furazanyl, isoksazolyl, tiazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, triazinyl, benzo[b]tienyl, nafto[2,3-b]tiantrenyl, isobenzofuranyl, kromenyl, xantenyl, fenoksatienyl, indolizinyl, isoindolyl, indolyl, indazolyl, purinyl, isokinolyl, kinolyl, ftalazinyl, naftyridinyl, kinoksyalinyl, kinzolinyl, benzotiazolyl, benzimidazolyl, tetrahydrokinolinyl, cinnolinyl, pteridinyl, karbazolyl, beta-karbolinyl, fenantridinyl, akridinyl, perimidinyl, fenantrolinyl, fénazinyl, isotiazolyl, fenotiazinyl og fenoksazinyl.
Begrepet "acyl" betyr L6C(0)L4, hvori L6 er en enkel binding, -0 eller -N, og videre hvori L4 er foretrukket alkyl, amino, hydroksyl, alkoksyl eller hydrogen. Alkyl, amino og alkoksylgruppene kan valgfritt være substituert. Eksempel på acyl er en C1-C4 alkoksykarbonyl, som er en rett eller forgrenet alkoksylkjede som har fra en til fire karbonatomer bundet til en karbonylhalvdel. Eksempler på C1-C4 alkoksykarbonylgrupper inkluderer metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, propoksykarbonyl, isopropoksykarbonyl, butoksykarbonyl og lignende. Et annet eksempel på acyl er en karboksy hvori L6 er en enkelbinding og L4 er alkoksyl, hydrogen eller hydroksyl. Et ytterligere eksempel på acyl er N-(Ci-C4)alkylkarbamoyl (L6 er en enkelbinding og L4 er en amino), som er en rett eller forgrenet alkylkjede som har fra 1 til 4 karbonatomer bundet til nitrogenatomet i karbamoylhalvdelen. Eksempler på N-(Ci-C4)alkylkarbamoylgrupper inkluderer N-metylkarbamoyl, N-etylkarbamoyl, N-propylkarbamoyl, N-isopropylkarbamoyl, N-butylkarbamoyl og N-t-butylkarbamoyl og lignende. Ennå et annet eksempel på acyl er N,N-di(Ci-C4)alkylkarbamoyl, som har to rette eller forgrenede alkylkjeder, som hver har fra en til fire karbonatomer bundet til nitroogenatomet i karbamoylhalvdelen. Eksempler på N,N-di(Ci-C4)alkylkarbamoylgrupper inkluderer N,N-dimetylkarbamoyl, N,N-etylmetylkarbamoyl, N,N-metylpropylkarbamoyl, N,N-etylisopropylkarbamoyl, N,N-butylmetylkarbamoyl, N,N-sec-butyletylkarbamoyl og lignende.
Egnede beskyttende grupper kan finnes av fagfolk. Eksempler på egnede beskyttende grupper kan finnes i T. Green & P. Wuts, Protective Groups in Organic Svnthesis (2d ed. 1991), som er omfattet heri med referanse.
Begrepet "aralkyl" slik det anvendes heri refererer til en hvilken som helst substituert eller usubstituert gruppe som er sp3 hybridisert på bindingsstedet og som også har en aromatisk ring eller ringer inkludert i gruppen.
Begrepet "pseudohalogen" slik det anvendes heri refererer til azider, cyanider, isocyanater og isotiocyanater.
Begrepet "N-hydroksyheterocyklisk" slik det anvendes heri refererer til substituerte og usubstituerte grupper som har et oksygenatom på bindingsstedet som også er bundet til nitrogenet i en nitrogenheterocyklisk ring eller ringsystem. Eksempler på slike grupper inkluderer:
Begrepet "alkylester" slik det anvendes heri refererer til estergrupper hvor gruppen bundet til esteroksygenet er en alkylgruppe.
Begrepet "blandet karbonat" slik det anvendes heri refererer til forbindelser inneholdende den funksjonelle gruppen
hvor Ra og Rb uavhengig er alkyl, aryl eller aralkylgrupper.
Begrepet "ester av en aromatisk eller heteroaromatisk syre" slik det anvendes heri refererer til karboksylsyrer hvori karboksylgruppen er bundet direkte til en substituert' eller usubstituert aromatisk eller heteroaromatisk ring, slik som benzosyre eller 2-furonsyre.
Begrepet "DABCO" slik det anvendes heri refererer til reagenset 1,4-diazabicyklo [2.2.2] oktan.
Begrepet "DBN" slik det anvendes heri refererer til reagenset 1,5-diazabicyklo[4.3.0]non-5-en.
Begrepet "DBU" slik det anvendes heri refererer til reagenset 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en.
Begrepet "silyleter" slik det anvendes heri refererer til gruppen:
hvori Rc, Rd og Re uavhengig er alkyl, aryl eller aralkylgrupper.
Begrepet "perfluoralkansulfonat" slik det anvendes heri refererer til alkansulfonatestere hvori en eller flere av hydrogenene er erstattet med fluor.
Begrepet "vinylalkyleter" slik det anvendes heri refererer til etergrupper hvor en alkylgruppe og en substituert eller usubstituert olefininneholdende gruppe er bundet til eteroksygenet, og den olefininneholdende gruppen er bundet til eteroksygenet på et av karbonene med dobbelbinding.
Begrepet "arylsulfonsyre" slik det anvendes heri refererer til grupper med formelen:
hvori Ar er en substituert eller usubstituert aromatisk ring.
Begrepet "arensulfonat" slik det anvendes heri refererer til en hvilken som helst substituert eller usubstituert gruppe som er en ester av en arylsulfonsyre.
Begrepet "alkyl- eller arylkarboimider" slik det anvendes heri refererer til et hvilket som helst reagens med formel Rf N=C=N-Rg, hvori Rf og Rg uavhengig er aryl, alkyl eller aralkyl.
Begrepet "DMF" slik det anvendes heri refererer til løsemidlet N,N-dimetylformamid.
Begrepet "NMP" slik det anvendes heri refererer til løsemidlet N-metyl-2-pyrolidinon.
Begrepet "THF" slik det anvendes heri refererer til løsemidlet tetrahydrofuran.
Begrepet "alkyltiolater" slik det anvendes heri refererer til substituerte eller usubstituerte forbindelser som er metallsalter av alkantioler.
Begrepet "trialkylsilylhalider" slik det anvendes heri refererer til forbindelser som har et silikon som er bundet til 3 alkylgrupper som kan være de samme eller forskjellige.
Begrepet "hydrogenolyse" slik det anvendes heri refererer til en reaksjon hvori en enkelbinding blir brutt og hydrogen blir bundet til atomer som var tidligere bundet.
Eksempler på substituenter for alkyl og aryl inkluderer merkapto, tioeter, nitro (NO2), amino, aryloksy, halogen, hydroksyl, alkoksyl og acyl, så vel som aryl, cykloalkyl og mettede og delvis mettede heterocykler. Eksempler på substituenter for cykloalkyl inkluderer de som er nevnt ovenfor for alkyl og aryl, så vel som aryl og alkyl.
Eksempler på substituerte aryler inkluderer en fenyl eller naftylring substituert med en eller flere substituenter, foretrukket en til tre substituenter, uavhengig utvalgt fra halo;
hydroksy; morfolino(Ci-C4)alkoksykarbonyl; pyridyl(Ci-C4)alkoksykarbonyl; halo(Ci-C4)alkyl; C1-C4 alkyl; C1-C4 alkoksy; karboksy; C1-C4 alkoksykarbonyl; karbamoyl; N-(Ci-C4)alkylkarbamoyl; amino; C1-C4 alkylamino; di(Ci-C4)alkylamino; eller en gruppe med formelen -(CH2)a-R7 hvor a er 1, 2, 3 eller 4, og R<7> er hydroksy, C1-C4 alkoksy, karboksy, C1-C4 alkoksykarbonyl, amino, karbamoyl, C1-C4 alkylamino eller di(Ci-C4)alkylamino.
Et annet substituert alkyl er halo(Ci-C4)alkyl, som er en rett eller forgrenet alkylkjede som har fra en til fire karbonatomer med 1 -3 halogenatomer bundet til seg. Eksempler på halo(Ci-C4)alkylgrupper inkluderer klorometyl, 2-bromoetyl, 1-kloroisopropyl, 3-fiuoropropyl, 2,3-dibromobutyl, 3-kloroisobutyl, jodo-t-butyl, trifluorometyl og lignende.
Et annet substituert alkyl er hydroksy (Ci-C4)alkyl, som er en rett eller forgrenet alkylkjede som har fra en til fire karbonatomer med en hydroksygruppe bundet til seg. Eksempler på hydroksy (Ci-C4)alkylgrupper inkluderer hydroksymetyl, 2-hydroksyetyl, 3-hydroksypropyl, 2-hydroksyisopropyl, 4-hydroksybutyl og lignende.
Enda et annet substituert alkyl er C1-C4 alkyltio(Ci-C4)alkyl, som er en rett eller forgrenet C1-C4 alkylgruppe med en C1-C4 alkyltiogruppe bundet til seg. Eksempler på C1-C4 alkyltio(Ci-C4)alkylgrupper inkluderer metyltiometyl, etyltiometyl, propyltiopropyl, sec-butyltiometyl og lignende.
Enda et annet eksempel på substituert alkyl er heterocykel (Ci-C4)alkyl, som er en rett eller forgrenet alkylkjejde som har fra en til fire karbonatomer med et heterocykel bundet til seg. Eksempler på heterocykel (Cj-C4)alkyler inkluderer pyrrolmetyl, kinolinylmetyl, 1-indolyletyl, 2-furyletyl, 3-tien-2-ylpropyl, 1-imidazolylisopropyl, 4-tiazolylbutyl og lignende.
Enda et annet substituert alkyl er aryl (C]-C4)alkyl, som er en rett eller forgrenet alkylkjejde som har fra en til fire karbonatomer med en arylgruppe bundet til seg. Eksempler på aryl (Ci-C4)alkylgrupper inkluderer fenylmetyl, 2-fenyletyl, 3-naftyl-propyl, 1-naftylisopropyl, 4-fenylbutyl og lignende.
Heterocykloalkyler og heteroaryler kan for eksempel være substituert med 1, 2 eller 3 substituenter uavhengig utvalgt fra halo; halo (Ci-C4)alkyl; C1-C4 alkyl; C1-C4 alkoksy; karboksy; C1-C4 alkoksykarbonyl; karbamoyl; N-(Ci-C4)alkyl-karbamoyl; amino; C1-C4 alkylamino; di(C]-C4)alkylamino; eller en gruppe som har strukturen -(CFkVR7 hvor a er 1, 2, 3 eller 4, og R7 er hydroksy, C1-C4 alkoksy, karboksy, C1-C4 alkoksykarbonyl,
amino, karbamoyl, C1-C4 alkylamino eller di(Ci-C4)alkylamino.
Eksempler på substituerte heterocykloalkyler inkluderer, men er ikke begrenset til, 3-N-t-butylkarboksamid dekahydroisokinolinyl og 6-N-t-butylkarboksamid-oktahydro-tieno[3,2-c]pyridinyl. Eksempler på substituerte heteroaryler inkluderer, men er ikke begrenset til, 3-metylimidazolyl, 3-metoksypyridyl, 4-klorokinolinyl, 4-aminotiazolyl, 8-metylkinolinyl, 6-klorokinoksalinyl, 3-etylpyridyl, 6-metoksybenzimidazolyl, 4-hydroksyfuryl, 4-metylisokinolinyl, 6,8-dibromokinolinyl, 4,8-dimetylnaftyl, 2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolinyl, N-metyl-kinolin-2-yl, 2-t-butoksykarbonyl-l,2,3,4-isokinolin-7-yl og lignende.
Hvis forbindelsen er en base, kan det ønskede saltet fremstilles ved hvilken som helst egnet metode kjent i litteraturen, inkluderende behandling av den frie basen med en uorganisk syre, slik som saltsyre; hydrobromsyre; svovelsyre; salpetersyre; fosforsyre og lignende, eller med en organisk syre, slik som eddiksyre; maleinsyre; ravsyre; mandelsyre; fumarsyre; malonsyre; pyrodruesyre; oksalsyre; glykolsyre; salicylsyre; pyranosidylsyrer slike som glukoronsyre og galakturonsyre; alfa-hydroksysyrer slike som sitronsyre og tartarsyre; aminosyrer slike som asparaginsyre og glutaminsyre; aromatiske syrer slike som benzosyre og kanelsyre; sulfoniske syrer slike som p-toluensulfonsyre eller etansulfonsyre; og lignende.
Hvis forbindelsen er en syre, kan det ønskede saltet bli fremstilt ved hjelp av en hvilken som helst egnet metode kjent i litteraturen, inkluderende behandling av den frie syren med en uorganisk eller organisk base, slik som et amin (primært, sekundært eller tertiært), et alkalimetall eller jordalkalimetallhydroksid, eller lignende. Illustrative eksempler av egnede salter inkluderer organiske salter avledet fra aminosyrer slike som glycin og arginin; ammoniakk; primære, sekundære og tertiære aminer; og cykliske aminer slike som piperidin, morfolin og piperazin, og uorganiske salter avledet fra natrium, kalsium, kalium, magnesium, mangan, jern, kobber, sink, aluminium og litium.
Forbindelsene som inneholder minst et chiralt senter kan eksistere som enkle stereoisomerer, racemater og/eller blandinger av enantiomerer og/eller diastereomerer. Alle slike enkle stereoisomerer, racemater og blandinger derav er ment å være innenfor omfanget av den foreliggende oppfinnelsen. Foretrukket blir forbindelsene ifølge oppfinnelsen anvendt i en form som består av minst 90% av en enkelt isomer (80% enantiomerisk eller diastereomerisk overskudd), mer foretrukket minst 95% (90% enantiomerisk eller diastereomerisk overskudd), enda mer foretrukket minst 97,5%
(95% enantiomerisk eller diastereomerisk overskudd) og mest foretrukket minst 99%
(98% enantiomerisk eller diastereomerisk overskudd). Forbindelser som identifiseres heri som enkle stereoisomerer beskriver forbindelser som anvendes i en form som inneholder minst 90% av en enkelt isomer.
Forbindelsene som oppfinnelsen omhandler kan fremstilles ved hjelp av de nye fremgangsmåtene ifølge den foreliggende oppfinnelsen, som er beskrevet i detalj nedenfor. I tillegg kan disse forbindelsene bli anvendt til å fremstille nelfinavir fri base og nelfinavirmesylat i henhold til fremgangsmåtene ifølge oppfinnelsen beskrevet nedenfor.
Et reaksjonsskjema for omdannelsen av 3-hydroksy-2-metylbenzosyrederivater til nelfinavir fri base er som følger:
Syren 1 er kommersielt tilgjengelig fra Lancaster Labs and Sugai Chemical Industries, Ltd., Japan. Syren 1 kan også oppnås i henhold til fremgangsmåten beskrevet i US patent 5.484.926, for fremstilling av 9C.
Når Ri er en acylgruppe eller en ester av en aromatisk eller heteroaromatisk syre, kan Ri bli bundet til 3-hydroksy-2-metylbenzosyre (trinn 1) ved hjelp av de korresponderende syrehalidene eller anhydridene i typiske organiske løsemidler for denne type reaksjoner, slik som halogenerte løsemidler, etere og hydrokarboner tilknyttet en base. Slike baser er typisk uorganiske baser, slik som metallhydroksider, bikarbonater og karbonater, eller organiske baser, slik som aminer som trietylamin, dietylamin, dietylisopropylamin, DABCO eller beslektede di- eller trialkylaminer, så vel som amidinbaser som DBU og DBN. Disse, reaksjonene blir vanligvis kjørt fra et sted under romtemperatur til ca. 100°C. Alternativt kan forestringen bli katalysert med syrer slik som svovelsyre når de anvendes i forbindelse med anhydrider.
Når Ri er en etergruppe, kan Ri bli installert ved anvendelse av betingelser som utnytter den korresponderende Ri-gruppen bundet til en leaving-gruppe, som deretter blir fjernet. Disse reaksjonene blir vanligvis utført i vanlige organiske løsemidler, slik som THF, dietyleter, dioksan, metyl t-butyleter eller andre etere; estere slike som etyl, metyl og isopropylacetat; halogenløsemidler slike som halogenerte metaner og etaner, klorobenzener og andre halogenerte benzener; nitriler slike som acetonitril og propionitril; laverealkoholer slike som etanol, isopropanol, t-butanol og beslektede alkoholer; og polare organiske løsemidler slike som dimetylformamid, dimetylsulfoksid, N-metyl-2-pyrolidinon og beslektede amidinneholdende løsemidler. En base er vanligvis med i en slik fremstilling. De mest vanlige basene er uorganaiske, slike som metallhydroksider, bikarbonater og karbonater, eller organiske, slike som aminer som trietylamin, dietylamin, dietylisopropylamin, DABCO, eller beslektede di- eller trialkylaminer, så vel som amidinbaser som DBU og DBN. Disse reaksjonene er vanligvis kjørt fra et sted under romtemperatur til ca. 100°C.
Når Ri er en silyleter, kan den bli installert ved anvendelse av de korresponderende silylhalidene eller perfluoralkansulfonatene i de mest vanlige organiske løsemidlene slike som THF, dietyleter, dioksan, metyl t-butyleter eller andre etere; estere slike som etyl, metyl og isopropylacetat; halogenerte løsemidler slike som halogenerte metaner og etaner, klorbenzener og andre halogenerte benzener; nitriler slike som acetonitril og propionitril; og polare organiske løsemidler slike som dimetylformamid, N-metyl-2-pyrolidinon, og beslektede amidinneholdende løsemidler. En base anvendes vanligvis i en slik prosess. Typiske baser er uorganiske baser, slike som metallhydroksider, bikarbonater og karbonater, eller organiske baser, slike som aminer som trietylamin, dietylamin, dietylisopropylamin, DABCO eller beslektede di- eller trialkylaminer, så vel som amidinbaser som DBU og DBN.
Når Ri er del av en acetal- eller ketalgruppe, kan Ri bli installert ved alkylering med den korresponderende a-haloeteren på samme måte som andre alkylhalider som beskrevet ovenfor. Alternativt kan det anvendes syrefremmende tilsetning av 3-hydroksy-2-metylbenzosyre til den korresponderende vinylalkyleteren. Disse reaksjonene fremmes ved både organiske syrer (slike som p-toluensulfon- og beslektede alkyl- og arylsulfonsyrer, trifluoreddiksyre og beslektede organiske karboksylsyrer med en pK på mindre enn 2) og uorganiske syrer (slike som svovelsyre, saltsyre, fosforsyre og salpetersyre).
Gruppen X blir installert i trinn 2 ved reaksjon av karboksylsyrederivåtet 2. Acylhalidene med formel 3 kan fremstilles ved anvendelse av uorganiske halogeneringsmidler slike som tionylklorid eller bromid, fosfortriklorid eller -bromid, fosforpentaklorid eller bromid, eller organiske midler slike som oksalylklorid eller triklorisocyanursyre. Denne fremstillingen kan bli katalysert med DMF eller et beslektet alkylamid.
Estere med formel 3 kan fremstilles ved hjelp av et stort antall fremgangsmåter med utgangspunkt i syrekloridet (forbindelser med formel 3) i kombinasjon med den ønskede alkohol under nærvær av en organisk eller uorganisk base som nevnt tidligere. Alternativt kan esteren fremstilles ved syrefremmende forestring under nærvær av den ønskede alkohol. Sulfonatene blir vanligvis fremstilt ved reaksjon mellom karboksylsyrederivatene (forbindelser med formel 2) og alkyl eller arylsulfonylkloridene under nærvær av en organisk aminbase slik som trietylamin i et ikke-polart løsemiddel ved temperaturer under 0°C. Pseudohalogenderivatene blir vanligvis fremstilt fra syrehalidene (forbindelser med formel 3) ved reaksjon med uorganisk pseudohalid under nærvær av en base. Heteroarylderivatene (forbindelser med formel 2) kan også fremstilles fra syrehalidene med formel 3 ved anvendelse av den spesielle heteroarylforbindelsen under nærvær av en aminbase i et ikke-polart løsemiddel. De N-hydroksyheterocykliske derivatene kan fremstilles fra syrehalidene med formel 3 som ovenfor og kan også fremstilles ved anvendelse av alkyl eller arylkarbodiimider og en aminbase som kondensasjonsmiddel.
Koblingen av forbindelse 3 til amin 6 (trinn 3) kan utføres på flere måter, avhengig av identiteten av X. Når en fri base blir anvendt (X = OH), kan koblingen utføres ved anvendelse av karbodiimidbaserte fremgangsmåter ved anvendelse av en hvilken som helst vanlig reagens i denne klassen inkluderende dicykloheksylkarbodiimid eller beslektede dialkylkarbodiimider, EDC (salter av l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid) eller beslektede vannløselige reagenser sammen med en organisk aminbase i polare organiske løsemidler slike som dioksan, DMF, NMP og acetonitril under nærvær av en N-hydroksyheterocyklisk, inkluderende hydroksysuccinimid eller N-hydroksybenzotriazolester. Når X er et halogen eller pseudohalogen, kan koblingen utføres i de mest vanlige organiske løsemidlene slike som THF; dietyleter, dioksan, metyl t-butyleter eller andre etere; aceton, cykloheksanon, metylisobutylketon og andre ketoner; estere slike som etyl, metyl og isopropylacetat; halogenerte løsemidler slike som halogenerte metaner og etaner; klorbenzen og andre halogenerte benzener; nitriler slike som acetonitril og propionitril; laverealkoholer slike som etanol, isopropanol, t-butanol og beslektede alkoholer; og polare organiske løsemidler slike som dimetylformamid, dimetylsulfoksid, N-metyl-2-pyrolidinon og relaterte amidinneholdende løsemidler. Vanligvis blir en base anvendt og kan være en hvilken som helst av et antall uorganiske baser (slike som metallhydroksider, bikarbonater og: karbonater) eller organiske baser (slike som aminer som trietylamin, dietylamin, dietylisopropylamin, DABCO eller beslektede di- eller trialkylaminer, så vel som amidinbaser som DBU og DBN).
Fjerning av beskyttende grupper blir utført ved å anvende en hvilken som helst standard fremgangsmåte for avbeskytting av en bestemt klasse av beskyttende grupper. Estere og karbonater blir vanligvis fjernet med vandige eller alkoholinneholdende løsninger av uorganiske baser, slike som metallhydroksider, karbonater og bikarbonater, ved fra romtemperaturer til 100°C. Etere blir deprotonert ved anvendelse av boronbaserte Lewis sure forbindelser slike som BBr3 og BCI3, alkyltiolater eller trialkylsilylhalider. Både eter og karbonatbeskyttende grupper som inneholder benzylgrupper bundet til heteroatomer kan fjernes ved hydrogenolyse med palladium eller platinakatalysator. Acetalbaserte beskyttende grupper kan fjernes under vandige eller alkoholholdige sure betingelser, ved anvendelse av Lewis-syrer slike som overgangsmetallhalider eller halider av Gruppe 3 metaller, eller ved protiske organiske syrer (slike som p-toluensulfon- og relaterte alkyl- og arylsulfonsyrer, trifluoreddiksyre og beslektedke organiske karboksylsyrer med en pK mindre enn 2) og uorganiske syrer (slike som svovelsyre, saltsyre, fosforsyre og salpetersyre). Fjerning av silyleterbeskyttende grupper kan utføres med løsninger av vann eller alkohol med syre eller base eller med fluorion-fremmende desilylering ved anvendelse av uorganiske fluoridkilder slike som kalium-eller cesiumfluorid eller med tetraalkylammoniumfluoridsalter.
Nelfinavirmesylat kan fremstilles fra 3-acetoksy-2-metylbenzoylklorid (syreklorid). Syrekloridet kan fremstilles fra den korresponderende 3-hydroksy-2-metylbenzosyre i den følgende totrinns fremgangsmåten:
Ved fremstilling av syrekloridet blir syren 1 omdannet til acetoksysyren (en forbindelse med formel 2), som blir behandlet med tionylklorid som gir 3-acetoksy-2-metylbenzoylklorid i høyt utbytte. Syrekloridet kan deretter bli koblet til aminet 6 under vanlige betingelser som resulterer i fremstillingen av nelfinavir fri base som følger:
Syrekloridet blir behandlet med aminet 6 under nærvær av trietylamin i THF ved romtemperatur i 30 minutter fulgt av vandig basisk hydrolyse av acetatgruppen som gir nelfinavir fri base. Den frie basen kan omdannes til nelfinavirmesylat ved fremgangsmåter beskrevet mer i detalj nedenfor.
Fremstilling av nelfinavir fri base fra 3-acetoksy-2-metylbenzoylklorid
For å oppnå 3-acetoksy-2-metylbenzoylklorid, ble 3-hydroksy-2-metylbenzosyre rørt i eddiksyre med eddiksyreanhydrid og katalytisk svovelsyre. Acetylering av hydroksygruppen ble fullført i løpet av to timer ved romtemperatur. Etter fullstendig reaksjon, ble den resulterende slurryen helt over i vann og produktet ble isolert ved filtrering. Den fuktige kaken ble oppslemmet en gang til i vann, isolert ved filtrering og tørket under vakuum. Produktet ble oppnådd i 80-90% utbytte med en renhet på 89-92% fra HPLC. Uren, tørr 3-acetoksy-2-metylbenzosyre ble løst opp i fire volumer etylacetat under refluks. Den resulterende blandingen ble avkjølt til < 70°C, og fem volumer heksan ble tilsatt. Blandingen ble igjen refluksert og deretter avkjølt til < 10°C i 1 time. Slurryen ble filtrert og reaktoren renset med filtrat. Produktet ble tørket under vakuum. Rekrystallisasjon økte den HPLC UV synlige renheten fra 89-92% til > 98%. Den enkelt største urenheten sank fra 4-5% til ca. 0,5%. Produktet var 3-acetoksy-2-metylbenzosyre.
3-acetoksy-2-metylbenzosyre ble oppslemmet i metyl-t-butyleter (MTBE) og behandlet med 1,2 ekvivalenter tionylklorid og katalytisk dimetylformamid. Etter tre timer ved romtemperatur, ble reaksjonen fullført som ga en brun løsning. Løsemiddel (MTBE) ble fjernet ved vakuumdestillasjon. Resten av tionylkloridet ble fjernet ved tilsetning av toluen fulgt av vakuumdestillasjon. Det resulterende 3-acetoksy-2-metylbenzoylklorid ble isolert enten direkte som en olje eller ved krystallisasjon fra to volumer heptan ved
< 10°C. Produktet ble oppnådd i > 100% utbytte når det ble isolert som en olje og 82-85% utbytte når det ble krystallisert fra heptan.
For å få forbindelse 6 fra koblingen, ble en forbindelse med formel 5 (fremstilt som beskrevet nedenfor) refluksert i en blanding av etanol og vandig NaOH for å spalte den
CBZ-beskyttende gruppen og danne en forbindelse med formel 6. Vann og HC1 ble tilsatt for å løse Na2C03 og nøytralisere overskudd NaOH, som gir en tofase-blanding. Blandingen ble avkjølt og det lavere vandige sjiktet ble fjernet. Trietylamin ble tilsatt fulgt av en løsning av 3-acetoksy-2-metylbenzoylklorid i tetrahydrofuran som ga acetatet av forbindelsen med formel 4. Vandig NaOH ble tilsatt, og blandingen ble varmet til refluks som ga en forbindelse med formel 4. Blandingen ble konsentrert ved atmosfæretrykk for å fjerne tetrahydrofuran, trietylamin og det meste av etanolen. Blandingen ble tilsatt til en oppvarmet løsning av vann og iseddiksyre for å felle produktet. pH ble justert med ytterligere syre, og det faste stoffet ble filtrert fra mens det var varmt. Den varme kaken ble renset med varmt vann og tørket, som ga uren nelfinavir fri base.
Denne fremgangsmåten er beskrevet i mer detalj nedenfor.
Fremstilling av 3-acetoksy-2-metylbenzosyre
Fremgangsmåte:
Materialer
Eddiksyre (8750 ml), 3-hydroksy-2-metylbenzosyre (3500 g) og svovelsyre (70 ml) ble tilsatt en 22" liters reaktor. Reaktorinnholdet ble rørt til en homogen blanding. Blandingen varmet seg opp til 36°C. Eddiksyreanhydrid (2390 ml) ble tilsatt til blandingen i 22 L reaktoren. Reaktorinnholdet ble varmet opp fra 36 til 44°C. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i to timer (reaktorinnholdet ble langsomt avkjølt). Reaksjonen ble testet for fullstendig omdannelse av utgangsstoffet med TLC. Reaksjonsblandingen ble generelt en gyllenbrun slurry ved fullføring av reaksjonen.
Renset vann (17500 ml) ble tilsatt til en 50 L ekstraktor, og reaksjonsblandingen fra 22 L reaktoren ble tilsatt til dette vannet. 22 L reaktoren ble renset over i 50 L ekstraktoren med renset vann (3500 ml). Reaksjonsblandingen ble vakuumfiltrert, og reaktoren og filterkaken ble vasket med renset vann (3500 ml). Den fuktige filterkaken ble overført til en 50 L ekstraksjonskolbe, og renset vann (14000 ml) ble tilsatt under røring for å oppnå en homogen slurry. Den gjenoppslemmede blandingen ble vakuumfiltrert, og reaktoren og filterkaken ble renset med renset vann (3500 ml). Filterkaken ble gjort så tørr som mulig og deretter overført til tørkepanner. Produktet ble tørket i en vakuumovn ved 60-80°C og > 28 mm Hg i 12-72 timer. Teoretisk utbytte: 4466 g. Oppnådd vekt: 3910 g (87,6%). HPLC undersøkelse: 89,4% eller 87,7%.
Rensning ble gjort som følger. Den urene 3-acetoksy-2-metylbenzosyren (3910 g fra ovenfor) og etylacetat (16,0 L) ble tilsatt en 50 L reaktor. Reaktorinnholdet ble varmet til refluks (77°C) til alt fast stoff ble løst opp. Reaktorinnholdet ble avkjølt til < 70°C. Heksan (19,5 L) ble tilsatt reaktoren. Reaktorinnholdet ble varmet opp en gang til til refluks (69°C), og deretter ble blandingen avkjølt til < 10°C i 1 time. Den avkjølte slurryen fra dette trinnet ble vakuumfiltrert og reaksjonen ble renset med kald morvæske. Filterkaken ble gjort så tørr som mulig og overført til tørkepanner. Produktet ble tørket i en vakuumovn ved 60-70°C og > 28 mm Hg i 12-72 timer. Teoretisk utbyte: 3910 g. Oppnådd vekt: 3128 g (80%). Denne fremgangsmåten forbedrer HPLC UV synlig renhet fra 89-92% til > 98%. Den ene største urenheten faller fra 4-6% til < 1%. Det isolerte produktet er et gyllenbrunt fast stoff.
'H NMR 5 8,0 (d, 1H), 7,3 (overlappende m, 2H), 2,5 (s, 3H), 2,3 (s, 3H).
Fremstilling av 3-acetoksy-2-metylbenzoylklorid
Fremgangsmåte:
En 22 L reaktor ble luftet ut med nitrogen og tilsatt 3-acetoksy-2-metylbenzosyre (3000
g), MTBE (12000 ml) og dimetylformamid (60 ml). Reaksjonsinnholdet ble rørt for å gi en homogen blanding. Tionylklorid (1350 ml) ble tilsatt reaktoren. Denne
reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 19 timer. (Generelt er det ikke krevet mer enn 3 timer for fullstendig reaksjon, men blandingen kan røres lenger av praktiske grunner.) Reaksjonsløsningen ble overført til en Biichi rotavapor, og reaktoren ble renset med toluen (1500 ml). Løsningen ble konsentrert så langt som mulig og badtemperaturen ble holdt på 40-50°C. Toluen (6000 ml) ble tilsatt til den konsentrert løsningen. Toluenet ble destillert med rotavapor for å drive av overskudd tionylklorid. Konsentratet ble overført tilbake til 22 L reaktoren, og Buchi-kolben ble renset med heptan (6000 ml). Heptanblandingen ble avkjølt til < 5°C under nitrogen. Etter at krystallisasjonsblandingen ble holdt ved < 5°C i > 30 minutter, ble blandingen filtrert og filterkaken vasket med kald heptan (1500 ml, < 5°C). Filterkaken ble tørket i en vakuumovn ved 15-20°C og > 28 mm Hg i 24 timer, som ga et gyllenbrunt, granulært fast stoff. Teoretisk utbytte: 3285 g. Oppnådd vekt: 2704 g (82,3%). HPLC bestemmelse 97,51%; <*>H NMR 6 8,1 (d, 1H), 7,4 (overlappende m, 2H), 2,4 (s, 6H).
Omdannelse av 3-acetoksy-2-metylbenzoylklorid og forbindelse 6 til nelvinavir fri base
Reaksjonsskjema:
Trinn A: Omdannelse av forbindelse 5 til forbindelse 6
En 22 liters 3-halset rundkolbe ("RBF"), utstyrt med en kjøler, temperaturmåler og mekanisk røring, ble tilsatt en forbindelse med formel 5 (1 kg, 97,7%, 1,72 mol, 1,00 ekv.) (som kan fremstilles som beskrevet nedenfor), etanol (5 1, 95%), NaOH (280 ml, 50%, 5,33 mol, 3,1 ekv.) og vann (2 1, DI). Blandingen ble rørt og varmet til refluks (80-82°C). Alt fast stoff løste seg ved 50°C og ga en klar gul løsning/Blandingen ble blakket med Na2C03 presipitasjon når reaksjonen skred fram (vol = 8280 ml). Avbeskyttelsen ble overvåket ved HPLC. Analyse ved 210 minutter viste fullstendig omdannelse av forbindelsen med formel 5, 0,95% oksazolidinon, 36% benzylalkohol og 62,5% av forbindelse med formel 6. Analyse etter 300 minutter viste 0,34% oksazolidinon, 36% benzylalkohol og 62,6% av forbindelse med formel 6. Vann (1260 ml) ble tilsatt til blandingen for å løse opp alt fast stoff, og blandingen ble avkjølt til 67°C (vol = 9540 ml). HC1 (344 ml, 6 N, 2,06 mol, 1,2 ekv.) ble deretter tilsatt blandingen. Blandingen ble rørt i 10 minutter og deretter stående i ro i 20 minutter som ga to sjikt (vol = 9884 ml). Det lavere vandige Na2C03 sjiktet ble fjernet ved 60°C. Volumet av det vandige sjiktet var 365 ml, pH = 14. pH av det klare gule øverste laget var 10-10,5. Det øverste sjiktet ble anvendt direkte i neste trinn.
Trinn B: Omdannelse av forbindelse 6 til et acetat av forbindelse 4
Løsningen fra trinn A ble avkjølt til 25°C, trietylamin (360 ml, 2,58 mol, 1,50 ekv.) ble tilsatt løsningen og blandingen ble avkjølt til 7°C (pH = 11,5-12,0). Blandingen ble blakket ved 23°C (vol = 9879 ml). Blandingen ble tilsatt til en blanding av 3-acetoksy-2-metylbenzoylklorid (388,5 g, 98,8%, 1,81 mol, 1,05 ekv.) og tetrahydrofuran (440 ml) i løpet av 5 minutter. THF (10 ml) ble anvendt for å fullføre overføringen. En 7,4°C eksoterm ble observert. Blandingen ble ved slutten av tilsetningen melkehvit. (Vol = 10,717 ml). HPLC-analyse etter 30 minutter viste < 0,2% av en forbindelse med formel 6, 77% av acetatet av forbindelsen med formel 4, 18,2% benzylalkohol og ingen ester til stede. Den melkeaktige blandingen ble anvendt direkte i neste trinn.
Trinn C: Forsåpning av forbindelse 4
NaOH (50%, 364 ml, 6,88 mol, 4,0 ekv.) ble tilsatt blandingen fra trinn B. Den melkeaktige blandingen ble klar, deretter tåkete, lys brun. Blandingen ble rørt ved 20°C i 35 minutter. HPLC viste 15,9% benzylalkohol, 78,6% av forbindelse 4 og ikke noe acetat (vol = 11,081 ml). Blandingen ble varmet til refluks og delvis konsentrert ved atmosfærisk destillasjon inntil destillasjonstemperaturen nådde 82°C. Destillatvolumet var 4275 ml. pH av blandingen var 14. Volumet av det som var igjen i blandingen ble målt til 6000 ml.
Vann (5 L) og HOAc (100 ml) ble tilsatt en 12 liters 3-halset rundkolbe utstyrt med temperaturmåler og mekanisk rører. Løsningen ble varmet til 54°C (pH = 2-2,5) (vol = 5100 ml). En halvpart av forbindelse 4 blandingen som fremstilt ovenfor (3 L) ble tilsatt til denne varme vandige eddiksyreløsningen og presipiterte fint, hvitt fast stoff. pH ble justert til 7-7,5 med HOAc (19 ml) og temperaturen var 53°C (vol = 8119 ml). Det faste stoffet ble filtrert fra ved 53°C ved anvendelse av isolert vakuum. Filtreringen var rask og enkel. Reaktoren og den våte kaken ble renset med varmt (35°C) vann (2,5 L), og filtratene ble kombinert. Den våte kaken ble presset tørr i 15-20 minutter.
Vann (5 L) og HOAc (100 ml) ble tilsatt en gang til til den 12 L 3-halsede rundkolben. Løsningen ble varmet til 41°C (vol = 5100 ml). Den gjenværende halvdelen av forbindelse 4 reaksjonsblandingen (3 L) ble tilsatt til den nye varme vandige eddiksyre-løsningen og presipiterte fint, hvitt fast stoff. pH ble deretter justert til 7-7,5 med HOAc (15 ml). Temperaturen var 44°C (vol = 8115 ml). Det faste stoffet ble filtrert av ved 53°C ved anvendelse av isolert vakuum. Filtreringen var rask og enkel. Reaktoren og den fuktige kaken ble renset med varmt (35°C) vann (2,5 L) og filtratene ble kombinert. Den våte kaken ble presset tørr i 15-20 minutter.
De to våte kakene (3587 g) ble tørket under vakuum ved 60°C i 90 timer som ga en tørrvekt på 1075,38 g av uren forbindelse 4. Teoretisk utbytte er 977 g.
Trinn D: Rensing av forbindelse 4
En 12 liters 3-halset RBF, utstyrt med en kjøler, temperaturmåler og mekanisk rører, ble tilsatt uren forbindelse 4 (290 g, 92%, 469 mmol), aktivert karbon (Darco G-60,44 g), aceton (4305 ml) og vann (870 ml, DI). Blandingen ble varmet til refluks (60-64°C) og holdt 45 minutter (vol = 5509 ml). Den varme slurryen ble filtrert gjennom celitt (29 g) ved anvendelse av isolert vakuum. Reaktoren og filterkaken ble renset med aceton (200 ml) og de klare lysegule filtratene ble kombinert. Blandingen ble kjølt langsomt til 25°C i løpet av 2,5 timer under røring som presipiterte et fint, hvitt fast stoff (vol = 5665 ml). Den hvite slurryen ble avkjølt til 0-10°C og holdt der i 1 time. Det faste stoffet ble filtrert fra ved anvendelse av isolert vakuum og væskenivået ble trykket gjennom overflaten av den våte kaken. Reaktoren og den våte kaken ble renset med kald (0-10°C) blanding av aceton/vann (2:1, 300 ml). Væskenivået ble trykket gjennom overflaten av den våte kaken og reaktoren og den våte kaken ble igjen renset med en kald (0-10°C) blanding av aceton/vann (2:1, 300 ml). Den våte kaken ble trykket så tørr som mulig ved anvendelse av isolert vakuum og gummioppdemming som ga en våt vekt på 581 g. Produktet ble tørket under vakuum ved 65°C i 16 timer som ga en tørrvekt på 221,61 g av forbindelse 4. Teoretisk utbytte var 266,28 g. HPLC og ROI analyse viste 99% og - 0,14% respektivt. Justert utbytte var 82%.
Den foreliggende oppfinnelsen er også rettet mot nye forbindelser for omdannelse av nelfinavir fri base, forbindelse 4, til nelfinavirmesylat, forbindelse 7. Disse fremgangsmåtene er beskrevet mer i detalj nedenfor, inkluderende fremgangsmåte for fremstilling av forbindelse 4 fra forbindelse 5 og fremgangsmåte for fremstilling av forbindelse 5.
Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelse 5
En ekvivalent 2S, 3R-N-Cbz-3-amino-l-klorofenylsulfanylbutan-2-ol (som kan fåes fra Kaneka Corporation eller fremstilles som beskrevet i US patent 5.484.926) ble rørt i et tilstrekkelig volum av metanol, etanol, isopropanol eller et lavtkokende alkoholisk løsemiddel ved 20°-45°C. Isopropanol er det foretrukne løsemidlet. Et svakt overskudd av alkalibase, slik som natriumhydroksid eller kaliumhydroksid, enten som en vandig løsning eller som et fast stoff, ble tilsatt blandingen under røring. ION natriumhydroksid er den foretrukne base. Blandingen ble rørt fra 30 minutter til 24 timer inntil epoksiddannelsen var fullstendig. Når røreperioden er over, blir pH justert til 6-7 med en protonsyre slik som HC1, enten ren eller oppløst i reaksjonsløsemidlet.
Et svakt overskudd av 3S, 4aR, 8aR-3-N-t-butylkarboksamidodekahydroisokinolin (som kan fremstilles som beskrevet i US patent 5.256.783, hvor dette patentet er i sin helhet omfattet heri med referanse) blir tilsatt som enten et tørt fast stoff eller som en slurry til reaksjonen, og blandingen blir varmet til 40°C til refluks i 12-24 timer eller inntil reaksjonen anses å være fullstendig. Alternativt kan 3S,4aR,8aR-3-N-t-butylkarboksamidodekahydroisokinolin bli tilført til reaksjonen samtidig som 2S, 3R-N-Cbz-3-amino-1-klorofenylsulfanylbutan-2-ol blir tilsatt reaktoren. Epoksiddannelsen fortsetter som beskrevet. I dette tilfelle blir ikke reaksjonen nøytralisert til en pH på 6-7, men en bestemt mengde protonsyre blir tilsatt for å nøytralisere gjenværende baseoverskudd. I begge tilfeller blir reaksjonen delvis konsentrert i vakuum. Blandingen blir fortynnet med et likt volum vann og varmet til refluks. Alternativt blir reaksjonen konsentrert, og aceton eller ketonløsemiddel tilsatt. Blandingen kan filtreres på dette tidspunktet, deretter blir en mengde vann tilsatt og blandingen blir varmet opp. Den resulterende blandingen blir avkjølt under røring. Den resulterende slurryen blir filtrert, vasket med vandig løsemiddel og tørket, noe som gir forbindelse 5.
Fremgangsmåte for fremstilling av nelfinavir fri base (forbindelse 4)
I tillegg til fremgangsmåten beskrevet ovenfor kan følgende prosedyre anvendes for å omdanne forbindelse 5 til nelfinavir fri base (forbindelse 4): En ekvivalent av forbindelse 5, et overskudd av alkalibase (slik som natriumhydroksid eller kaliumhydroksid) og et alkoholløsemiddel (slik som metanol, etanol eller isopropanol) blir blandet sammen, og blandingen blir varmet til refluks med røring. 50% kaustisk soda er den foretrukne basen og isopropanol er det foretrukne løsemidlet. Vann kan tilsettes for å lette løseligheten av basen. Når reaksjonen anses fullstendig, blir blandingen avkjølt til 30°C til 35°C, og det lavere vandige sjiktet, hvis det er noe, kan fjernes. Blandingen blir avkjølt til under 25°C og en overskuddsmengde av organisk base (slik som diisopropyletylamin eller trietylamin) blir tilsatt. Trietylamin er den foretrukne base.
En løsning av overskudd 3-acetoksy-2-metylbenzoylklorid i metanol, etanol, isopropanol, THF eller andre alkoholløselige løsemidler blir forsiktig tilsatt til den kalde blandingen med røring. THF er det foretrukne løsemidlet.
Et overskudd av alkalibase, slik som natriumhydroksid eller kaliumhydroksid, blir tilsatt og løsningen blir varmet opp til 40°C til refluks med røring. 50% kaustisk soda er den foretrukne base. Når reaksjonen blir ansett for å være fullstendig, blir blandingen avkjølt og det lavere vandige sjiktet blir fjernet.
Reaksjonsblandingen blir delvis konsentrert i vakuum. Hvis det ansnes nødvendig, kan blandingen bli fortynnet med et alkoholløsemiddel for å lette røringen. Metanol er det foretrukne løsemidlet. Blandingen blir tilsatt til vandig syre og danner en slurry. HC1 er den foretrukne syre. pH blir justert til 7-8 med vandig syre. Slurryen blir filtrert og vasket med vann. Den våte kaken kan bli oppslemmet en gang til i vann. Det urene produktet blir tørket (delvis eller fullstendig) eller kan bringes med til neste trinn i våt form.
Enten det tørre eller det urene, våte produktet blir løst opp i vandig aceton ved refluks i nærvær av aktivert karbon. Den varme blandingen blir filtrert, vann blir tilsatt og hele blandingen blir kjølt med røring og danner en slurry. Slurryen blir filtrert, vasket med vandig aceton og tørket, som gir nelfinavir fri base.
Andre fremgangsmåter for fremstilling av nelfinavir fri base er fremlagt i US patent 5.484.926 og pågående US patentsøknad fra oppfinnerne S. Babu, B. Borer, T. Remarchuk, R. Szendroi, K. Whitten, J. Busse og K. Albizati, med tittelen "Methods of Making HIV-Protease Inhibitors and Intermediates for Making HIV-Protease Inhibitors", US patentsøknad ser. nr. 08/708.607, inngitt 5. september 1996. Denne søknaden er omfattet heri med referanse.
Prosedyre for spray tørking av nelfinavir fri base for å oppnå nelfinavirmesylat
Generelt kan nelfinavir fri base bli omdannet til nelfinavirmesylat ved anvendelse av følgende nye spraytørkeprosedyre.
Nelfinavir fri base og et organisk løsemiddel (slik som metanol, etanol, isopropanol, THF, aceton eller MIBK) blir blandet i en egnet beholder og en ekvivalent mengde av metansulfonsyre blir tilsatt. Etanol er det foretrukne løsemidlet. Blandingen blir rørt inntil nelfinavirmesylat blir dannet. Den resulterende slurry eller løsning blir pumpet over i spraytørkeren hvor følgende innstillinger blir kontrollert.
Innløpstemperatur: 100-190°C
Utløpstemperatur: 60-120°C
Atomiseringstype: Skovl, medstrømsflyt eller motstrømsflyt Tørkegasshastighet: Avhenger av utstyrsskala
Innløps- og utløpstemperaturer, tilføringshastighet og atomiseringstype kan tilpasses for å optimalisere utbytte og partikkelstørrelsesfordeling. Spraytørket nelfinavirmesylat blir samlet opp ved oppsamlingspunktet til spraytørkerutløpet.
Spesifikt ble denne omdannelsen utført slik det er beskrevet nedenfor.
19,4 kg ± 5% alkohol (USP, 190 "proof) og 6,00 kg ± 1% nelfinavir fri base ble tilsatt til en ren, tørr 20-40 L rustfri stål-container. Blandingen ble rørt inntil homogen løsning, og deretter ble 1,04 kg ± 1% metansulfonsyre, 99%, tilsatt. Blandingen ble rørt inntil alt fast stoff var løst opp. En 0,2 u filterpatron ble anordnet på pumpeinnløpet, og alkoholløsningen ble pumpet gjennom filteret inn i spraytørkeranordningen med følgende startinnstillinger.
Innløpstemperatur: 160°C
Utløpstemperatur: 90°C
Hjultype: 50 mm skovlhjul
Hjulhastighet: 27000 rpm
Tørkegasshastighet: 75 kg/time
Innløps- og utløpstemperaturene, tilførselshastighet og hjulhastighet kan tilpasses for å optimalisere utbytte og partikkelstørrelsesfordeling. Den spesielle spraytørker som ble anvendt var en Niro Atomizer Portable Spray Dryer, type HT (utstyrt for inert gass) forbundet med et aktivt karbonfilter for fjerning av organiske løsemiddelrester. Etter at størstedelen av løsningen har blitt spraytørket, blir blandetanken renset inn i spraytørkeren med 1,0 kg ± 5% alkohol, USP, 190 "proof. Det spraytørkede nelfinavirmesylatet ble oppsamlet i 80-100% teoretisk utbytte.
Fremgangsmåte for presipitering av nelfinavir fri base for å oppnå nelfinavirmesylat
Alternativt kan nelfinavir fri base bli omdannet til nelfinavirmesylat ved anvendelse av følgende nye presipitasjonsfremgangsmåte.
Nelfinavir fri base blir oppslemmet eller oppløst i et egnet løsemiddel (slik som THF, metanol eller etanol). THF er det foretrukne løsemidlet. En molarekvivalent mengde av metansulfonsyre blir tilsatt, og blandingen blir rørt til alt fast stoff løses opp. Løsningen blir tilsatt til flere volum av et antiløsemiddel (slik som metyl-t-butyleter, dietyleter, heksan eller heptan) og blir rørt raskt. Dietyleter er det foretrukne antiløsemidlet. Etter røring blir blandingen filtrert og vasket med antiløsemiddel. Det faste stoffet blir tørket i vakuumovn som gir nelfinavirmesylat.
Spesielt blir denne omdannelsen utført som beskrevet nedenfor.
Nelfinavir fri base (10,2 kg, 18,0 mol) og 24 L tetrahydrofuran ble tilsatt til en 100 L reaktor. Metansulfonsyre (1,8 kg, 18,48 mol) ble også tilsatt reaktoren. Reaktoren ble rørt til alt fast stoff var løst opp, og deretter ble løsningen filtrert over i en 100 gallon polypropylentank som inneholdt 306 L metyl t-butyleter eller dietyleter og ble rørt kraftig. Etter røring i 2 timer, ble innholdet av 100 gallon tanken filtrert, vasket med 17 L metyl t-butyleter eller dietyleter, og trykket sammen så tørr som mulig. Det faste stoffet ble overført til en rotokontørker og tørket i en vakuumovn ved 60-65°C (minst 26 in. Hg eller høyere vakuum) i 12-72 timer eller til metyl t-butyleter eller dietyleter-innholdet av tørrstoffet er under 1%. Hvis nødvendig, kan tørrstoffet bli malt i en Fitzmill mølle for å akselerere tørkingen. Typiske utbytter av nelfinavirmesylat varierer fra 9 til 11 kg (76%-92% av teoretisk).
I denne søknaden har søkerne beskrevet visse teorier og reaksjonsmekanismer i et forsøk på å forklare hvordan og hvorfor denne oppfinnelsen fungerer på den måten den gjør. Disse teoriene og mekanismene er fremsatt bare på grunn av informasjonen. Søkerne er ikke bundet av noen spesiell kjemisk, fysisk eller mekanisk virkningsteori.
Mens oppfinnelsen har blitt beskrevet med forskjellige foretrukne utførelser ved anvendelse av spesielle eksempler, vil fagfolk kunne finne fram til forskjellige forandringer og modifiseringer som kan gjøres uten å fjerne seg fra oppfinnelsens omfang og ånd, slik det er beskrevet i de etterfølgende kravene.
Claims (16)
1.
Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel 4
karakterisert ved at den innbefatter: avbeskyttelse av en forbindelse med formel 5 og tilsetning til den avbeskyttede forbindelsen med formel 5, under tilstrekkelige betingelser, en forbindelse med formel 3:
hvori Ri er heteroaryl; eller en gruppe med formel 8 hvori R.2 er en alkylgruppe, en cykloalkylgruppe, en heterocykloalkylgruppe eller O-R^, hvori Pm> er en alkylgruppe, en aralkylgruppe eller en arylgruppe;
eller videre hvori Ri er en gruppe med formel 9
hvori hver R3 uavhengig er en alkylgruppe, en cykloalkylgruppe, en heterocykloalkylgruppe, en arylgruppe eller en heteroarylgruppe;
eller videre hvori Ri er en gruppe med formel 10
hvori R4 og hver R5 uavhengig er en alkylgruppe, en cykloalkylgruppe, en heterocykloalkylgruppe, en arylgruppe eller en heteroarylgruppe; og
X er OH; OR7, hvori R7 er alkyl eller aryl; halogen; pseudohalogen; OSO2R8, hvori Rg er alkyl eller aryl; heteroaryl bundet gjennom heteroatomet; eller N-hydroksyheterocyklisk bundet gjennom oksygenet, som, etter erstatning av gruppen Ri med et H-atom, danner forbindelsen med formel 4.
2.
Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at Ri er -C(0)CH3.
3.
Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at X er Cl.
4.
Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at Ri er -C(0)CH3.
5.
Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel 4
karakterisert ved at den innbefatter: kombinering under tilstrekkelige betingelser en forbindelse med formel 3 hvori Ri er heteroaryl; eller en gruppe med formel 8 hvori R2 er en alkylgruppe, en cykloalkylgruppe, en heterocykloalkylgruppe eller O-Ré, hvori Ré er en alkylgruppe, en aralkylgruppe eller en arylgruppe; eller videre hvori Ri er en gruppe med formel 9 hvori hver R3 uavhengig er en alkylgruppe, en cykloalkylgruppe, en heterocykloalkylgruppe, en arylgruppe eller en heteroarylgruppe; eller videre hvori Ri er en gruppe med formel 10 hvori Pm og hver R5 uavhengig er en alkylgruppe, en cykloalkylgruppe, en heterocykloalkylgruppe, en arylgruppe eller en heteroarylgruppe; og
X er OH; OR7, hvori R7 er alkyl eller aryl; halogen; pseudohalogen; OSO2R8, hvori Rg er alkyl eller aryl; heteroaryl bundet gjennom heteroatomet; eller N-hydroksyheterocyklisk bundet gjennom oksygenet,
med en forbindelse med formel 6
for, etter erstatning av gruppen Ri med et H-atom, å oppnå en forbindelse med formel 4.
6.
Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at Ri er -C(0)CH3.
7.
Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at X er Cl.
8.
Fremgangsmåte ifølge krav 7, karakterisert ved at Ri er -C(0)CH3.
9.
Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel 7
karakterisert ved at den innbefatter: omdannelse under tilstrekkelige betingelser av en forbindelse med formel 4 til en forbindelse med formel 7 ved: (a) bringe forbindelsen med formel 4 i kontakt med et organisk løsemiddel; (b) bringe forbindelsen med formel 4 i kontakt med metansulfonsyre under tilstrekkelige betingelser til å danne en forbindelse med formel 7; og (c) spraytørke forbindelsen med formel 7.
10.
Fremgangsmåte ifølge krav 9, karakterisert ved at det organiske løsemidlet er etanol.
11.
Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel 7karakterisert ved at den innbefatter: omdannelse under tilstrekkelige betingelser av en forbindelse med formel 4
til en forbindelse med formel 7 ved: (a) kombinere forbindelsen med formel 4, et egnet løsemiddel og metansulfonsyre for å danne forbindelsen med formel 7, hvor forbindelsen med formel 7 blir oppløst i løsningen; (b) tilsetning av et første antiløsemiddel til løsningen som inneholder forbindelsen med formel 7; (c) røring av forbindelsen med formel 7 og det første antiløsemidlet for å danne et produkt som har en fast fase og en flytende fase; og (d) filtrering og vasking av produktet med et andre antiløsemiddel, hvor det andre antiløsemidlet er det samme som eller forskjellig fra det første antiløsemidlet, for å oppnå et fast stoff.
12.
Fremgangsmåte ifølge krav 11, karakterisert ved at fremgangsmåten i tillegg innbefatter: (e) tørking av det faste stoffet.
13.
Fremgangsmåte ifølge krav 11, karakterisert ved at det egnede løsemidlet er tetrahydrofuran.
14.
Fremgangsmåte ifølge krav 11, karakterisert ved at det første antiløsemidlet er dietyleter.
15.
Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel 7
karakterisert ved at den innbefatter: avbeskyttelse av en forbindelse med formel 5 tilsetning til den avbeskyttede forbindelsen med formel 5, under tilstrekkelige betingelser, en forbindelse med formel 3:
hvori Ri er heteroaryl; eller en gruppe med formel 8
hvori R2 er en alkylgruppe, en cykloalkylgruppe, en heterocykloalkylgruppe eller O-R^, hvori Ré er en alkylgruppe, en aralkylgruppe eller en arylgruppe;
eller videre hvori Ri er en gruppe med formel 9
hvori hver R3 uavhengig er en alkylgruppe, en cykloalkylgruppe, en heterocykloalkylgruppe, en arylgruppe eller en heteroarylgruppe;
eller videre hvori Ri er en gruppe med formel 10
hvori R4 og hver R5 uavhengig er en alkylgruppe, en cykloalkylgruppe, en heterocykloalkylgruppe, en arylgruppe eller en heteroarylgruppe; og
X er OH; OR7, hvori R7 er alkyl eller aryl; halogen; pseudohalogen; OSO2R8, hvori R8 er alkyl eller aryl; heteroaryl bundet gjennom heteroatomet; eller N-hydroksyheterocyklisk bundet gjennom oksygenet,
som, etter erstatning av gruppen Ri med et H-atom, danner en forbindelse med formel 4: og omdanner forbindelsen med formel 4 til forbindelsen med formel 7.
16.
Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel 7
karakterisert ved at den innbefatter: å kombinere under tilstrekkelige betingelser en forbindelse med formel 3:
hvori R-i er heteroaryl; eller en gruppe med formel 8 hvori R.2 er en alkylgruppe, en cykloalkylgruppe, en heterocykloalkylgruppe, eller 0-R6, hvori Pv6 er en alkylgruppe, en aralkylgruppe eller en arylgruppe;
eller videre hvori Ri er en gruppe med formel 9
hvori hver R3 uavhengig er en alkylgruppe, en cykloalkylgruppe, en heterocykloalkylgruppe, en arylgruppe eller en heteroarylgruppe;
eller videre hvori Ri er en formel med formel 10
hvori R4 og hver R5 uavhengig er en alkylgruppe, en cykloalkylgruppe, en heterocykloalkylgruppe, en arylgruppe eller en heteroarylgruppe; og
X er OH; OR7, hvori R7 er alkyl eller aryl; halogen; pseudohalogen; OSO2R8, hvori Rg er alkyl eller aryl; heteroaryl bundet gjennom heteroatomet; eller N-hydroksyheterocyklisk forbindelse bundet gjennom oksygenet,
med en forbindelse med formel 6
for, etter erstatning av gruppen Ri med et H-atom, å oppnå forbindelsen med formel 4
og omdanne forbindelsen med formel 4 under tilstrekkelige og egnede betingelser til forbindelsen med formel 7.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US70841196A | 1996-09-05 | 1996-09-05 | |
PCT/US1997/015468 WO1998009951A2 (en) | 1996-09-05 | 1997-09-04 | Intermediates for making hiv-protease inhibitors and methods of making hiv-protease inhibitors |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO991072L NO991072L (no) | 1999-03-04 |
NO991072D0 NO991072D0 (no) | 1999-03-04 |
NO313287B1 true NO313287B1 (no) | 2002-09-09 |
Family
ID=24845703
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO19991072A NO313287B1 (no) | 1996-09-05 | 1999-03-04 | Fremgangsmåter for fremstilling av HIV-protease inhibitorer |
Country Status (33)
Country | Link |
---|---|
EP (2) | EP0927165B1 (no) |
JP (3) | JP4149000B2 (no) |
KR (1) | KR100563289B1 (no) |
CN (2) | CN1305854C (no) |
AP (2) | AP1322A (no) |
AT (2) | ATE309990T1 (no) |
AU (2) | AU740369B2 (no) |
BG (2) | BG64793B1 (no) |
BR (1) | BR9713192A (no) |
CA (1) | CA2264756A1 (no) |
CZ (2) | CZ298174B6 (no) |
DE (2) | DE69734689T2 (no) |
DK (2) | DK1361216T3 (no) |
EA (1) | EA002051B1 (no) |
EE (1) | EE04465B1 (no) |
ES (2) | ES2210573T3 (no) |
GE (1) | GEP20022799B (no) |
HK (1) | HK1062171A1 (no) |
HU (1) | HUP0000028A3 (no) |
IL (1) | IL128567A (no) |
IS (1) | IS2030B (no) |
NO (1) | NO313287B1 (no) |
NZ (1) | NZ334909A (no) |
OA (1) | OA10988A (no) |
PL (2) | PL198408B1 (no) |
PT (1) | PT927165E (no) |
SG (1) | SG94780A1 (no) |
SI (2) | SI1361216T1 (no) |
SK (2) | SK284899B6 (no) |
TR (1) | TR199900473T2 (no) |
UA (1) | UA67727C2 (no) |
WO (1) | WO1998009951A2 (no) |
YU (1) | YU11599A (no) |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH0641038A (ja) * | 1992-07-17 | 1994-02-15 | Mitsubishi Kasei Corp | カルボン酸誘導体 |
US5484926A (en) * | 1993-10-07 | 1996-01-16 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | HIV protease inhibitors |
JPH07248183A (ja) * | 1994-03-11 | 1995-09-26 | Osaka Gas Co Ltd | 浴室兼用衣類乾燥室 |
JP3298293B2 (ja) * | 1994-03-14 | 2002-07-02 | 松下電器産業株式会社 | 厨芥処理機 |
AU4953796A (en) * | 1995-03-15 | 1996-10-02 | Sanyko Company, Limited | Dipeptide compounds having ahpba structure |
DE69634345T2 (de) * | 1995-09-26 | 2006-03-02 | Japan Tobacco Inc. | Verfahren zur herstellung von amid-derivaten und ihren zwischenverbindungen |
EP0984000B1 (en) * | 1995-09-26 | 2008-12-03 | Japan Tabacco Inc. | Process for producing amide derivatives and intermediate compounds |
US5962704A (en) * | 1995-09-26 | 1999-10-05 | Japan Tobacco Inc. | Production of amide derivatives and intermediate compounds therefor |
WO1997030993A1 (de) * | 1996-02-24 | 1997-08-28 | Basf Aktiengesellschaft | Pyrazol-4-yl-hetaroylderivate als herbizide |
-
1997
- 1997-04-09 UA UA99041906A patent/UA67727C2/uk unknown
- 1997-09-04 WO PCT/US1997/015468 patent/WO1998009951A2/en active IP Right Grant
- 1997-09-04 PL PL331801A patent/PL198408B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-09-04 IL IL12856797A patent/IL128567A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-09-04 DK DK03013275T patent/DK1361216T3/da active
- 1997-09-04 EP EP97941402A patent/EP0927165B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-04 ES ES97941402T patent/ES2210573T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-04 CZ CZ0071699A patent/CZ298174B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-09-04 AT AT03013275T patent/ATE309990T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-09-04 JP JP51283198A patent/JP4149000B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-09-04 ES ES03013275T patent/ES2252586T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-04 AT AT97941402T patent/ATE254603T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-09-04 SK SK282-99A patent/SK284899B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-09-04 SI SI9730719T patent/SI1361216T1/sl unknown
- 1997-09-04 SI SI9730605T patent/SI0927165T1/xx unknown
- 1997-09-04 PT PT97941402T patent/PT927165E/pt unknown
- 1997-09-04 BR BR9713192-0A patent/BR9713192A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-09-04 EA EA199900257A patent/EA002051B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-09-04 SK SK90-2005A patent/SK285278B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-09-04 AP APAP/P/1999/001497A patent/AP1322A/en active
- 1997-09-04 CN CNB2004100073691A patent/CN1305854C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-09-04 KR KR1019997001902A patent/KR100563289B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-09-04 TR TR1999/00473T patent/TR199900473T2/xx unknown
- 1997-09-04 PL PL381445A patent/PL201758B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-09-04 EE EEP199900109A patent/EE04465B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-09-04 DE DE69734689T patent/DE69734689T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-09-04 SG SG200101308A patent/SG94780A1/en unknown
- 1997-09-04 NZ NZ334909A patent/NZ334909A/en unknown
- 1997-09-04 CA CA002264756A patent/CA2264756A1/en not_active Abandoned
- 1997-09-04 CZ CZ20070084A patent/CZ298175B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-09-04 AP APAP/P/2003/002938A patent/AP2003002938A0/en unknown
- 1997-09-04 YU YU11599A patent/YU11599A/sh unknown
- 1997-09-04 DE DE69726298T patent/DE69726298T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-09-04 EP EP03013275A patent/EP1361216B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-04 GE GEAP19974736A patent/GEP20022799B/en unknown
- 1997-09-04 AU AU43317/97A patent/AU740369B2/en not_active Ceased
- 1997-09-04 HU HU0000028A patent/HUP0000028A3/hu unknown
- 1997-09-04 DK DK97941402T patent/DK0927165T3/da active
- 1997-09-04 CN CNB971984484A patent/CN1183117C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-02-19 IS IS4982A patent/IS2030B/is unknown
- 1999-03-03 OA OA9900049A patent/OA10988A/en unknown
- 1999-03-04 NO NO19991072A patent/NO313287B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-04-02 BG BG103305A patent/BG64793B1/bg unknown
-
2002
- 2002-01-31 AU AU14736/02A patent/AU766155B2/en not_active Ceased
-
2004
- 2004-05-12 HK HK04103309A patent/HK1062171A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-01-18 BG BG109411A patent/BG65237B1/bg unknown
-
2007
- 2007-10-29 JP JP2007280975A patent/JP2008088178A/ja active Pending
- 2007-10-29 JP JP2007280974A patent/JP2008056693A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DK158980B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2,5-bis-(2,2,2-trifluorethoxy)-n-(2-piperidylmethyl)benzamid eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf | |
DK154555B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af carbazolyl-(4)-oxy-propanolaminderivater eller deres farmakologisk anvendelige salte | |
JPS6058750B2 (ja) | N−(1−ベンジルピロリジニル−2−メチル)置換ベンズアミド誘導体またはその塩類の製造法 | |
RU2137769C1 (ru) | Способ получения эпоксида | |
US6512135B2 (en) | Intermediates for making HIV-protease inhibitors and methods for making HIV-protease inhibitors | |
CA2264725A1 (en) | Methods of making hiv-protease inhibitors and intermediates for making them | |
NO313287B1 (no) | Fremgangsmåter for fremstilling av HIV-protease inhibitorer | |
US7078543B2 (en) | Methods for producing oxirane carboxylic acids and derivatives thereof | |
KR900004144B1 (ko) | 1,2,5,6-테트라히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온의 제조방법 | |
US2459111A (en) | Pantoyltauramides and preparation of the same | |
JP4788049B2 (ja) | ジカルボン酸ジエステル誘導体およびその製造方法 | |
MXPA99002152A (en) | Intermediates for making hiv-protease inhibitors and methods of making hiv-protease inhibitors | |
SU1124885A3 (ru) | Способ получени производных дихлорацетилированного вторичного амида | |
KR800001133B1 (ko) | 복소환 치환기를 가진 5-설파모일벤조산 유도체의 제조방법 | |
JPH0583537B2 (no) | ||
DUMITRAŞCU et al. | Synthesis and NMR study of 2-[N-(aryl) carbamoylmethyl] phthalazinium iodides | |
JPS6110555A (ja) | 随時置換されたベンズ[c,d]インドル‐2‐オンの製造法 | |
JPH02300154A (ja) | 安息香酸誘導体の製造法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |