CN1305854C - 制备hiv蛋白酶抑制剂的中间体和制备hiv蛋白酶抑制剂的方法 - Google Patents

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Abstract

HIV蛋白酶抑制剂能够抑制或阻断HIV蛋白酶的生物活性，使HIV病毒的复制终止。通过本发明新方法用新发明的化合物和中间体制备这些化合物。

Description

制备HIV蛋白酶抑制剂的中间体和 制备HIV蛋白酶抑制剂的方法
本申请要求的优先权基于申请号为08/708,411的美国专利申请，申请日为1996年9月5日。该申请在此全部引作参考。除此之外，本申请与下列美国专利申请有关：
美国专利申请号            申请日
08/133,543                1993年10月7日
08/133,696                1993年10月7日
08/190,764                1994年2月2日
08/481,833                1995年6月7日
60/025,517                1996年9月5日
所有这些美国专利申请全部在此引作参考。
对HIV感染者的治疗是近期最紧迫的生物医学问题之一。有前途的新治疗方法已经作为预防或抑制人体组织中病毒迅速增殖的重要方法出现。HIV蛋白酶抑制剂阻断了病毒中关键酶的途径，进而大大减少了病毒的侵入，这样可以减缓免疫系统的稳定衰退及其对人体健康产生的有害作用。式7nelfinavir(那非那呋)甲磺酸盐HIV蛋白酶抑制剂已经表现出对HIV感染者具有有效的治疗作用。
                    式7
那非那呋甲磺酸盐披露于美国专利5,484,926(授权日是1996年1月16日)。该专利全部被引作本专利申请的参考。
本发明者已发现了可以用于制备那非那呋甲磺酸盐的几个反应路线中的有用中间体。本发明者还发现了由式4游离碱那非那呋制备那非那呋甲磺酸盐的新方法。
                        式4
那非那呋游离碱也公开于美国专利5,484,926。
本发明目的之一是提供用于制备HIV蛋白酶抑制剂的化合物和中间体以及制备HIV蛋白酶抑制剂的方法。这种抑制剂被用来治疗HIV感染者。
第一方面，本发明涉及式3化合物或其可药用盐或溶剂化物，
Figure C20041000736900052
其中，R1是烷基；环烷基；杂环烷基；芳基；杂芳基；或式8基团，
其中，R2是烷基，环烷基，杂环烷基或O-R6，其中R6是烷基，芳烷基或芳基；或R1是式9基团，
其中，各R3分别是烷基，环烷基，杂环烷基，芳基或杂芳基；或R1是式10基团，
Figure C20041000736900061
其中，R4和各R5分别是烷基，环烷基，杂环烷基，芳基或杂芳基；及
X是OH；OR7，其中R7是烷基或芳基；卤素；假卤素；OSO2R8，其中R8是烷基或芳基；通过杂原子键连的杂芳基；或通过氧原子键连N-羟基杂环，条件是，如果R1是-CH3，X不能是-OCH3或-OH，而如果R1是CH3C(O)-，X不能是-OH。
在本发明多个优选方案中，R1是-C(O)CH3和/或X是卤素，优选Cl。
另一方面，本发明涉及式2化合物或其可药用盐或溶剂化物，
其中，R1是C2-C8烷基，环烷基，杂环烷基，芳基，杂芳基，或式8基团，
其中，R2是C2-C8烷基，环烷基，杂环烷基或O-R6，其中R6是烷基，芳烷基或芳基；或R1是式9基团，
其中，各R3分别是烷基，环烷基，杂环烷基，芳基或杂芳基；或R1是式10基团，
其中，R4和各R5分别是烷基，环烷基，杂环烷基，芳基或杂芳基。
本发明还涉及制备式2和3化合物的方法。在制备式2化合物的方法中，
下面式1化合物
Figure C20041000736900073
在适当的和足以加上一个R1保护基的条件下反应，形成式2化合物。在此情况下，R1是C2-C8烷基；环烷基；杂环烷基；芳基；杂芳基；或式8基团，
其中，R2是C2-C8烷基，环烷基，杂环烷基或O-R6，其中R6是烷基，芳烷基或芳基；或R1是式9基团，
其中，各R3分别是烷基，环烷基，杂环烷基，芳基或杂芳基；或R1是式10基团，
Figure C20041000736900076
其中，R4和各R5分别是烷基，环烷基，杂环烷基，芳基或杂芳基。本发明包括制备式3化合物的方法。
Figure C20041000736900081
该方法包括在适当和充分条件下将合适的保护基R1和离去基团X加到式1化合物上。
在这种情况下，R1是烷基；环烷基；杂环烷基；芳基；杂芳基；或式8基团，
Figure C20041000736900083
其中，R2是烷基，环烷基，杂环烷基或O-R6，其中R6是烷基，芳烷基或芳基；或R1是式9基团，
其中，各R3分别是烷基，环烷基，杂环烷基，芳基或杂芳基；或R1是式10基团，
其中，R4和各R5分别是烷基，环烷基，杂环烷基，芳基或杂芳基；及
X是OH；OR7，其中R7是烷基或芳基；卤素；假卤素；OSO2R8，其中R8是烷基或芳基；通过杂原子键连的杂芳基；或通过氧原子键连N-羟基杂环，条件是，如果R1是-CH3，X不能是-OCH3或-OH，而如果R1是CH3C(O)-，X不能是-OH。如上所述，在某些方案中，R1是-C(O)CH3和/或X是卤素，优选Cl。
上面定义的式3化合物也可以由式2化合物制备。该反应是通过将适宜离去基团X加到式2化合物上实现的。在此情况下，式2化合物定义如下，
Figure C20041000736900091
其中，R1是烷基；环烷基；杂环烷基；芳基；杂芳基；或式8基团，
Figure C20041000736900092
其中，R2是烷基，环烷基，杂环烷基或O-R6，其中R6是烷基，芳烷基或芳基；或R1是式9基团，
Figure C20041000736900093
其中，各R3分别是烷基，环烷基，杂环烷基，芳基或杂芳基；或R1是式10基团，
Figure C20041000736900094
其中，R4和各R5分别是烷基，环烷基，杂环烷基，芳基或杂芳基。另外，在这种情况下，X被定义为OH；OR7，其中R7是烷基或芳基；卤素；假卤素；OSO2R8，其中R8是烷基或芳基；通过杂原子键连的杂芳基；或通过氧原子键连的N-羟基杂环。在此方法中，如果R1是-CH3，X不能是-OCH3或-OH，而如果R1是CH3C(O)-，X不能是-OH。
本发明还涉及制备HIV蛋白酶抑制剂的方法。根据本发明方法制备的一种HIV蛋白酶抑制剂是如下所示的式4化合物。
在此方法中，式3化合物
其中，R1是烷基；环烷基；杂环烷基；芳基；杂芳基；或式8基团，
Figure C20041000736900103
其中，R2是烷基，环烷基，杂环烷基或O-R6，其中R6是烷基，芳烷基或芳基；或R1是式9基团，
Figure C20041000736900104
其中，各R3分别是烷基，环烷基，杂环烷基，芳基或杂芳基；或R1是式10基团，
Figure C20041000736900111
其中，R4和各R5分别是烷基，环烷基，杂环烷基，芳基或杂芳基；及
X是OH；OR7，其中R7是烷基或芳基；卤素；假卤素；OSO2R8，其中R8是烷基或芳基；通过杂原子键连的杂芳基；或通过氧原子键连的N-羟基杂环，
在合适和充分的条件下反应，形成式4化合物。而且，作为该方法的一个优选方案，变量R1代表-C(O)CH3和/或变量X代表Cl。
上面定义的式4化合物也可以通过将式5化合物脱保护及在充分条件下将其与式3化合物反应制成。
Figure C20041000736900112
在此情况下，式3化合物是
Figure C20041000736900113
其中，R1是烷基；环烷基；杂环烷基；芳基；杂芳基；或式8基团，
其中，R2是烷基，环烷基，杂环烷基或O-R6，其中R6是烷基，芳烷基或芳基；或R1是式9基团，
其中，各R3分别是烷基，环烷基，杂环烷基，芳基或杂芳基；或R1是式10基团，
Figure C20041000736900122
其中，R4和各R5分别是烷基，环烷基，杂环烷基，芳基或杂芳基；及
X是OH；OR7，其中R7是烷基或芳基；卤素；假卤素；OSO2R8，其中R8是烷基或芳基；通过杂原子键连的杂芳基；或通过氧原子键连的N-羟基杂环。
在本发明另一方案中，上述式4化合物可通过式3化合物
Figure C20041000736900123
其中，R1是烷基；环烷基；杂环烷基；芳基；杂芳基；或式8基团，
Figure C20041000736900124
其中，R2是烷基，环烷基，杂环烷基或O-R6，其中R6是烷基，芳烷基或芳基；或R1是式9基团，
其中，各R3分别是烷基，环烷基，杂环烷基，芳基或杂芳基；或R1是式10基团，
其中，R4和各R5分别是烷基，环烷基，杂环烷基，芳基或杂芳基；及
X是OH；OR7，其中R7是烷基或芳基；卤素；假卤素；OSO2R8，其中R8是烷基或芳基；通过杂原子键连的杂芳基；或通过氧原子键连的N-羟基杂环，与式6化合物
Figure C20041000736900132
在适当和充分条件下结合制成的。
本发明还涉及制备式7化合物的方法。在一个方案中，式7化合物
是在适当和充分的条件下将式4化合物
Figure C20041000736900134
转化成式7化合物制成的。在此方法中，式4化合物到式7化合物的转化经历以下过程：
(a)将式4化合物与有机溶剂接触；
(b)将式4化合物与甲磺酸在充分条件下接触，形成式7化合物；及
(c)喷洒干燥式7化合物。
在本方法更具体的方案中，有机溶剂是乙醇。
由式4化合物制备式7化合物的另一种方法如下：
(a)将式4化合物，适当的溶剂和甲磺酸合并，形成式7化合物，此时，式7化合物是溶解在溶液中的；
(b)在含有式7化合物的溶液中加入第一种抗溶剂(antisolvent)；
(c)将式7化合物与第一种抗溶剂一起搅拌，形成既有固相又有液相的产物；及
(d)过滤产物并用第二种抗溶剂洗涤，第二种抗溶剂与第一种抗溶剂相同或不同，得到式7化合物的固体终产物。洗涤固体终产物后可用任何适当的方法或方式干燥。可用四氢呋喃作溶剂，乙醚至少可作为一种抗溶剂，优选至少作为第一种抗溶剂。
本发明还涉及由式2化合物制备上述式4化合物的方法。在此方法中，式2化合物在适当和充分条件下反应，形成式4化合物。在此情况下，式2化合物定义如下：
Figure C20041000736900141
其中，R1是烷基；环烷基；杂环烷基；芳基；杂芳基；或式8基团，
其中，R2是烷基，环烷基，杂环烷基或O-R6，其中R6是烷基，芳烷基或芳基；或R1是式9基团，
其中，各R3分别是烷基，环烷基，杂环烷基，芳基或杂芳基；或R1是式10基团，
Figure C20041000736900152
其中，R4和各R5分别是烷基，环烷基，杂环烷基，芳基或杂芳基。
本发明另一方案涉及制备上述式7化合物的方法。在此方法中，式5化合物被脱保护。
Figure C20041000736900153
然后，脱保护的式5化合物在适当和充分条件下与式3化合物反应。
在此情况下，式3化合物被定义为：
其中，R1是烷基；环烷基；杂环烷基；芳基；杂芳基；或式8基团，
Figure C20041000736900155
其中，R2是烷基，环烷基，杂环烷基或O-R6，其中R6是烷基，芳烷基或芳基；
或R1是式9基团，
Figure C20041000736900161
其中，各R3分别是烷基，环烷基，杂环烷基，芳基或杂芳基；或R1是式10基团，
其中，R4和各R5分别是烷基，环烷基，杂环烷基，芳基或杂芳基；及
X是OH；OR7，其中R7是烷基或芳基；卤素；假卤素；OSO2R8，其中R8是烷基或芳基；通过杂原子键连的杂芳基；或通过氧原子键连的N-羟基杂环。化合物3和5的反应生成上述式4化合物。然后，例如，采用上述方法之一，将式4化合物转化成式7化合物。
本发明涉及用于制备HIV蛋白酶抑制剂的化合物和中间体，制备这些化合物和中间体的方法和制备HIV蛋白酶抑制剂的方法。
如上所述，本发明一方面涉及用于制备HIV蛋白酶抑制剂的化合物(例如，起始原料或中间体)。本申请书中定义的一组这类化合物及其可药用盐和溶剂化物由下面式3表示，
其中，R1是烷基；环烷基；杂环烷基；芳基；杂芳基；或式8基团，
Figure C20041000736900164
其中，R2是烷基，环烷基，杂环烷基或O-R6(其中R6是烷基，芳烷基或芳基)；或式9基团，
Figure C20041000736900171
其中，各R3分别是烷基，环烷基，杂环烷基，芳基或杂芳基；或式10基团，
其中，R4和各R5分别是烷基，环烷基，杂环烷基，芳基或杂芳基；及
X是OH；OR7(其中R7是烷基或芳基)；卤素；假卤素，包括叠氮化物，氰化物，异氰酸酯，异硫代氰酸酯；OSO2R8(其中R8是烷基或芳基)；通过杂原子键连的杂芳基；或通过氧原子键连的N-羟基杂环，包括羟基琥珀酰亚胺或羟基苯并三唑酯，条件是如果R1是-CH3，X不能是-OCH3或-OH，而如果R1是CH3C(O)-，X不能是-OH。优选X是卤素，尤其是Cl。
本发明还涉及新的式2化合物及其可药用盐和溶剂化物，
其中，R1是C2-C8烷基；环烷基；杂环烷基；芳基；杂芳基；或式8基团，
其中，R2是C2-C8烷基，环烷基，杂环烷基或O-R6(其中R6是烷基，芳烷基或芳基)；或式9基团，
其中，各R3分别是烷基，环烷基，杂环烷基，芳基或杂芳基；或式10基团，
其中，R4和各R5分别是烷基，环烷基，杂环烷基，芳基或杂芳基。
如果R1是R2为烷基的式8基团，则R1可以是，例如，乙酸酯，丙酸酯，丁酸酯，戊酸酯或任何相关的烷基酯，或与如苄基的基团的混合碳酸酯。R1是式8基团的其它实例包括芳香酸或杂芳香酸酯，例如，苯甲酸酯，取代的苯甲酸酯，1-或2-萘甲酸酯或取代的1-或2-萘甲酸酯，或取代的5-或6-员杂芳香酸酯。R1是烷基的实例包括甲基，取代的甲基，乙基，丙基和丁基。R1是式9甲硅烷基醚的实例包括三甲基甲硅烷基醚，叔丁基二甲基甲硅烷基醚，三异丙基甲硅烷基醚，三苯基甲硅烷基醚和甲硅烷基醚，其中，烷基R3是简单烷基与芳基的一些结合。R1是式10缩醛或缩酮一部分的实例包括丙酮化合物，环亚己基缩酮，亚苄基缩醛，2-甲氧基乙氧基乙基缩醛，以及相关的缩醛和缩酮，其中R4和R5是烷基，环烷基，杂环烷基，芳基或杂芳基。在一些优选式2和3化合物及其可药用盐和溶剂化物中，R1是-C(O)CH3；或者表示为，式8基团中的R2是CH3。
本发明还涉及制备上述式2，3，4(那非那呋游离碱)和7(那非那呋甲磺酸盐)的方法。用式2和3化合物制备那非那呋游离碱的其它方法如美国专利申请(申请号08/708,607，申请日1996年9月5日)所述，该申请在此全部引作参考。采用式2和3化合物的其它方法公开于JP 95-248183和JP 95-248184，两个文献在此全部被引作参考。
在本申请书中使用了下列定义：
本文中的术语“烷基”指取代的或未取代的，直链或支链的，优选有1-8个，更优选1-6，最优选1-4个碳原子的基团。术语“C1-C6烷基”代表有1-6个碳原子的直链或支链烷基。C1-C6烷基的实例包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，新戊基，己基，异己基等。术语“C1-C6烷基”包括了术语“C1-C4烷基”的内容。
术语“环烷基”指取代的或未取代的，饱和的或部分饱和的，单-或多-碳环的环，优选有5-14个环碳原子。环烷基的实例包括有3-7，优选3-6个碳原子的单环，如环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基等。环烷基的实例还包括C5-C7环烷基，即含有5-7个碳原子的饱和烃环结构。
本文中的术语“芳基”指含有6，10，14或18个环碳原子的芳香单价单环，双环或三环芳香基，它们可以是未取代的或取代的，而且，可以与一个或多个环烷基，杂环烷基或杂芳基稠合，后者本身可以是未取代的或被一个或多个适当取代基取代的。芳基有代表性的实例包括(但不限于)苯基，萘基，蒽基，菲基，芴-2-基，1，2-二氢化茚-5-基等。
术语“卤素”代表氯，氟，溴或碘。术语“卤”代表氯，氟，溴或碘。
术语“碳环”代表取代的或未取代的饱和或部分饱和的5-14员单环或多环芳香环，它是取代的或未取代的，如5-7员单环或7-10员双环，其中所有环成员都是碳原子。
术语“杂环烷基”是指单价单环，双环或三环的非芳香基，它们是饱和的或未饱和的，而且含有3-18个环原子，其中包括1-5个选自氮，氧和硫的杂原子，它们是未取代的或取代的，而且，可以与一个或多个环烷基，芳基或杂芳基稠合，后者本身可以是未取代的或取代的。杂环烷基的说明性实例包括(但不限于)氮杂环丁基，吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基，四氢-2H-1，4-噻嗪基，四氢呋喃基，二氢呋喃基，四氢吡喃基，二氢吡喃基，1，3-二氧戊环基，1，3-二_烷基，1，4-二_烷基，1，3-氧硫杂环戊烷基(oxathiolanyl)，1，3-氧硫杂环己基，1，3-二噻烷基，氮杂双环[3.2.1]辛基，氮杂双环[3.3.1]壬基，氮杂双环[4.3.0]壬基，氧杂双环[2.2.1]庚基，1，5，9-三氮杂环十二基等。
术语“杂芳基”是指单价单环，双环或三环的芳香基，含有5-18个环原子，其中包括1-5个选自氮，氧和硫的杂原子，它们是未取代的或取代的，而且，可以与一个或多个环烷基，杂环烷基或芳基稠合，后者本身可以是未取代的或取代的。杂芳基的说明性实例包括(但不限于)噻吩基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，呋喃基，异噻唑基，呋咱基，异_唑基，噻唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，三嗪基，苯并[b]噻吩基，萘并[2，3-b]噻蒽基，异苯并呋喃基，苯并吡喃基，呫吨基，苯氧杂噻吩基(phenoxathienyl)，中氮茚基，异吲哚基，吲哚基，吲唑基，嘌呤基，异喹啉基，喹啉基，2，3-二氮杂萘基，1，5-二氮杂萘基，喹喔啉烷基(quinoxyalinyl)，喹唑啉烷基(quinzolinyl)，苯并噻唑基，苯并咪唑基，四氢喹啉基，噌啉基，蝶啶基，咔唑基，β-咔啉基，菲啶基，吖啶基，_啶基，菲咯啉基，吩嗪基，异噻唑基，吩噻嗪基和吩_嗪基。
术语“酰基”代表L6C(O)L4，其中L6是单键，-O，或-N，而且，L4优选是烷基，氨基，羟基，烷氧基或氢。烷基，氨基和烷氧基可以任意被取代。酰基的实例有C1-C4烷氧羰基，它是有1-4个碳原子连到羰基部分上的直链或支链烷氧基。C1-C4烷氧羰基的实例包括甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，异丙氧羰基，丁氧羰基等。另一个酰基的实例是其中L6是单键，而L4是烷氧基，氢或羟基的羧基。还有一个酰基的实例是N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基(L6是单键及L4是氨基)，它是有1-4个碳原子连到氨基甲酰基部分的氮原子上的直链或支链烷基。N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基的实例包括N-甲基氨基甲酰基，N-乙基氨基甲酰基，N-丙基氨基甲酰基，N-异丙基氨基甲酰基，N-丁基氨基甲酰基和N-叔丁基氨基甲酰基等。酰基还有一个实例是N，N-二(C1-C4)烷基氨基甲酰基，它有两个直链或支链烷基，每一个都有1-4个连到氨基甲酰基部分的氮原子上的碳原子。N，N-二(C1-C4)烷基氨基甲酰基的实例包括N，N-二甲基氨基甲酰基，N，N-乙基甲基氨基甲酰基，N，N-甲基丙基氨基甲酰基，N，N-乙基异丙基氨基甲酰基，N，N-丁基甲基氨基甲酰基，N，N-仲丁基乙基氨基甲酰基等。
合适的保护基是本领域技术人员所熟悉的。合适的保护基的实例可以在T.Green & P.Wuts，《有机合成中的保护基》，第二版，1991，中查到，该文在此引作参考。
本文所用术语“芳烷基”指任何取代的或未取代的基团，该基团在连接点被sp3杂交，该连接点具有芳香环或与该基团构成的环。
本文所用术语“假卤素”指叠氮化物，氰化物，异氰酸酯和异硫氰酸酯。
本文所用术语“N-羟基杂环”指在连接点有氧原子的取代的或未取代的基团，连接点键连到氮杂环或环系的氮原子上。这种基团的实例包括：
Figure C20041000736900211
和
本文所用术语“烷基酯”指其中连到酯化氧的基团是烷基的酯。
本文所用术语“混合的碳酸酯”指含有下列官能团的化合物，
Figure C20041000736900213
其中，Ra和Rb分别是烷基，芳基或芳烷基。
本文所用术语“芳香或杂芳香酸酯”指羧酸，其中，羧基被直接连到一个取代的或未取代的芳香或杂芳香环上，例如，苯甲酸或2-糠酸。
本文所用术语“DABCO”指试剂1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷。
本文所用术语“DBN”指试剂1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯。
本文所用术语“DBU”指试剂1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯。
本文所用术语“甲硅烷基酯”指下式基团，
其中Rc，Rd和Re分别是烷基，芳基或芳烷基。
本文所用术语“全氟链烷磺酸酯”指其中一个或多个氢被氟替代的链烷磺酸酯。
本文所用术语“乙烯基烷基醚”指其中烷基和取代的或未取代的含烯基团键连到醚化氧上，而且，含烯基团基团由其中一个双键碳与醚化氧键连。
本文所用术语“芳基磺酸”指下式基团，
其中Ar是取代的或未取代的芳香环。
本文所用术语“离去基团”指在取代反应中由于键的断裂从分子中脱离出来的任何基团。离去基团的实例包括(但不限于)卤化物，芳基磺酸盐，烷基磺酸盐和三氟甲磺酸盐。
本文所用术语“芳基磺酸酯”指任何取代的或未取代的芳基磺酸酯。
本文所用术语“烷基或芳基碳化二亚胺”指式Rf-N＝C＝N-Rg试剂，其中Rf和Rg分别是芳基，烷基或芳烷基。
本文所用术语“DMF”指溶剂N，N-二甲基甲酰胺。
本文所用术语“NMP”指溶剂N-甲基-2-吡咯烷酮。
本文所用术语“THF”指溶剂四氢呋喃。
本文所用术语“烷基硫醇盐”指取代的或未取代的烷硫醇的金属盐化合物。
本文所用术语“三烷基甲硅烷基卤化物”指具有连着3个相同或不同烷基的硅的化合物。
本文所用术语“氢解反应”指单键被打破且氢原子连到以前被键连的原子上的反应。
烷基和芳基的取代基的实例包括巯基，硫醚，硝基(NO2)，氨基，芳氧基，卤素，羟基，烷氧基和酰基，以及芳基，环烷基和饱和的及部分饱和的杂环。环烷基的取代基之实例包括上列烷基或芳基的取代基，以及芳基和烷基。
取代的芳基的实例包括被一个或多个，优选1-3个下列取代基取代的苯环或萘环：卤代；羟基；吗啉代(C1-C4)烷氧羰基；吡啶基(C1-C4)烷氧羰基；卤代(C1-C4)烷基；(C1-C4)烷基；(C1-C4)烷氧基；羧基；(C1-C4)烷氧羰基；氨基甲酰基；N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基；氨基；(C1-C4)烷基氨基；二(C1-C4)烷基氨基；或式-(CH2)a-R7基团，其中a是1，2，3或4，R7是羟基，(C1-C4)烷氧基，羧基，(C1-C4)烷氧羰基，氨基，氨基甲酰基，(C1-C4)烷基氨基，或二(C1-C4)烷基氨基。
另一个取代的烷基是卤代(C1-C4)烷基，它代表有1-4个碳原子和1-3个连接它的卤原子的直链或支链烷基。卤代(C1-C4)烷基的实例包括氯甲基，2-溴乙基，1-氯异丙基，3-氟丙基，2，3-二溴丁基，3-氯异丁基，碘-叔丁基，三氟甲基等。
另一个取代的烷基是羟基(C1-C4)烷基，它是有1-4个碳原子及与其相连的羟基的直链或支链烷基。羟基(C1-C4)烷基的实例包括羟甲基，2-羟基乙基，3-羟基丙基，2-羟基异丙基，4-羟基丁基等。
另一个取代的烷基是(C1-C4)烷硫基(C1-C4)烷基，它是有一个(C1-C4)烷硫基及与其相连的直链或支链(C1-C4)烷基。(C1-C4)烷硫基(C1-C4)烷基的实例包括甲硫基甲基，乙硫基甲基，丙硫基丙基，仲丁硫基甲基等。
另一个取代的烷基是杂环(C1-C4)烷基，它是杂环与其相连的1-4个碳原子的直链或支链烷基。杂环(C1-C4)烷基的实例包括吡咯基甲基，喹啉基甲基，1-吲哚基乙基，2-呋喃基乙基，3-噻吩-2-基丙基，1-咪唑基异丙基，4-噻唑基丁基等。
另一个取代的烷基是芳基(C1-C4)烷基，它是芳基与其相连的1-4个碳原子的直链或支链烷基。芳基(C1-C4)烷基的实例包括苯基甲基，2-苯基乙基，3-萘基丙基，1-萘基异丙基，4-苯基丁基等。
例如，杂环烷基和杂芳基可以被1-3个分别选自下列基团的取代基取代：卤；卤代(C1-C4)烷基；(C1-C4)烷基；(C1-C4)烷氧基；羧基；(C1-C4)烷氧羰基；氨基甲酰基；N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基；氨基；(C1-C4)烷基氨基；二(C1-C4)烷基氨基；或式-(CH2)a-R7基团，其中a是1，2，3或4，R7是羟基，(C1-C4)烷氧基，羧基，(C1-C4)烷氧羰基，氨基，氨基甲酰基，(C1-C4)烷基氨基，或二(C1-C4)烷基氨基。
取代的杂环烷基的实例包括(但不限于)3-N-叔丁基甲酰胺十氢异喹啉基和6-N-叔丁基甲酰胺八氢噻吩并[3，2-c]吡啶基。取代的杂芳基的实例包括(但不限于)3-甲基咪唑基，3-甲氧基吡啶基，4-氯喹啉基，4-氨基噻唑基，8-甲基喹啉基，6-氯喹喔啉基，3-乙基吡啶基，6-甲氧基苯并咪唑基，4-羟基呋喃基，4-甲基异喹啉基，6，8-二溴喹啉基，4，8-二甲基萘基，2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉基，N-甲基-喹啉-2-基，2-叔丁氧羰基-1，2，3，4-异喹啉-7-基等。
“可药用溶剂化物”是指保留式2和3化合物生物活性成份的生物效力和性质的溶剂化物。
可药用溶剂化物的实例包括(但不限于)用水，异丙醇，乙醇，甲醇，DMSO，乙酸乙酯，乙酸或乙醇胺制备的化合物。
在固体制剂情况下，应该理解，本发明化合物可以不同形式存在，例如，稳定的和亚稳态的晶体形式，以及各向同性和非结晶形式，所有这些都属于本发明范围。
“可药用盐”是指保留游离酸和碱生物有效性和性质的盐，而且，该盐是非生物性的。
可药用盐的实例包括(但不限于)硫酸盐，焦硫酸盐，硫酸氢盐，亚硫酸盐，亚硫酸氢盐，磷酸盐，一氢磷酸盐，二氢磷酸盐，偏磷酸盐，焦磷酸盐，氯化物，溴化物，碘化物，乙酸盐，丙酸盐，癸酸盐，辛酸盐，丙烯酸盐，甲酸盐，异丁酸盐，己酸盐，庚酸盐，丙炔酸盐，草酸盐，丙二酸盐，琥珀酸盐，辛二酸盐，癸二酸盐，富马酸盐，马来酸盐，丁炔-1，4-二酸盐，己炔-1，6-二酸盐，苯甲酸盐，氯苯甲酸盐，甲基苯甲酸盐，二硝基苯甲酸盐，羟基苯甲酸盐，甲氧基苯甲酸盐，邻苯二甲酸盐，磺酸盐，二甲苯磺酸盐，苯基乙酸盐，苯基丙酸盐，苯基丁酸盐，柠檬酸盐，乳酸盐，γ-羟基丁酸盐，乙醇酸盐，酒石酸盐，甲磺酸盐，丙磺酸盐，萘-1-磺酸盐，萘-2-磺酸盐和扁桃酸盐。
如果发明化合物是碱，则所需的盐可以用本领域已知的任何适当方法制备，包括用下列酸处理游离碱：无机酸，如盐酸；氢溴酸；硫酸；硝酸；磷酸等，或有机酸，如乙酸；马来酸，琥珀酸；扁桃酸；富马酸；丙二酸；丙酮酸；草酸；乙醇酸；水杨酸；吡喃糖苷基(pyranosidyl)的酸如葡糖醛酸和半乳糖醛酸；α-羟基酸如柠檬酸和酒石酸；氨基酸如天冬氨酸和谷氨酸；芳香酸如苯甲酸和肉桂酸；磺酸如对甲苯磺酸或乙磺酸；等等。
如果发明化合物是酸，则所需的盐可以用本领域已知的任何适当方法制备，包括用下列无机碱或有机碱处理游离酸：如胺(伯，仲或叔胺)，碱金属或碱土金属氢氧化物，等等。适当盐的说明性实例包括从氨基酸如甘氨酸和精氨酸；铵盐；伯，仲或叔胺；环胺如哌啶，吗啉和哌嗪衍生的有机盐，以及由钠，钙，钾，镁，锰，铁，铜，锌，铝和锂得到的无机盐。
所有含有至少一个手性中心的本发明化合物可以单个立体异构体，外消旋体，和/或对映体和/或非对映体混合物的形式存在。所有这些单个立体异构体，外消旋体及其混合物都属于本发明范围。优选地，本发明化合物以含有至少90％单个异构体(80％过量对映体或过量非对映体)，更优选至少含有95％(90％过量对映体或过量非对映体)，甚至更优选至少含有97.5％(95％过量对映体或过量非对映体)，最优选至少含有99％(98％过量对映体或过量非对映体)的形式使用。这里定义为单个立体异构体的化合物是指以含有至少90％单个异构体形式使用的上述化合物。
本发明化合物可用下面详述的本发明新方法制备。另外，可根据下述本发明方法用这些化合物制备那非那呋游离碱和那非那呋甲磺酸盐。
将3-羟基-2-甲基苯甲酸衍生物转变成那非那呋游离碱的反应路线如下所示：
酸1可从在日本的Lancaster Labs and Sugai Chemical Insustries，Ltd.购得。酸1也可以用美国专利5,484,926中所述制备9C的方法得到。
如果R1是酰基或者是芳香酸或杂芳香酸的酯，则可在适于这类反应的典型溶剂如卤化溶剂，醚和伴有碱的烃中用相应的酰卤或酸酐将R1“连接”到3-羟基-2-甲基苯甲酸(步骤1)上。这类碱一般是无机碱，如金属氢氧化物，碳酸氢盐和碳酸盐，或有机碱，如胺类，如三乙胺，二乙胺，二乙基异丙胺，DABCO，或相关的二-或三烷基胺类，以及脒碱类，如DBU和DBN。这些反应一般可在室温以下至100℃条件下进行。或者，在用酸酐的酯化反应中可用酸如硫酸作催化剂。
如果R1是醚基，则可在利用连接到离去基团的相应R1的条件下连接R1，随后将离去基团替代。这类反应一般在最常用的有机溶剂中进行，例如，在THF，乙醚，二_烷，甲基叔丁醚或其它醚；酯如乙酸乙酯，乙酸甲酯和乙酸异丙酯；卤代溶剂如卤代甲烷和乙烷，氯代苯和其它卤代苯；腈如乙腈和丙腈；低级醇如乙醇，异丙醇，叔丁醇和相关的醇；以及极性有机溶剂如二甲基甲酰胺，二甲亚砜，N-甲基-2-吡咯烷酮及相关的含胺化物溶剂中进行。碱常常要参与这类反应。这类碱一般是无机碱，如金属氢氧化物，碳酸氢盐和碳酸盐，或有机碱，如胺类，如三乙胺，二乙胺，二乙基异丙胺，DABCO，或相关的二-或三烷基胺类，以及脒碱类，如DBU和DBN。这些反应一般可在室温以下至100℃条件下进行。
如果R1是甲硅烷基醚，则可用相应的甲硅烷基卤或全氟烷磺酸酯在最常用的有机溶剂中“连接”它，例如，在THF，乙醚，二_烷，甲基叔丁醚或其它醚；酯如乙酸乙酯，乙酸甲酯和乙酸异丙酯；卤代溶剂如卤代甲烷和乙烷，氯苯和其它卤代苯；腈如乙腈和丙腈；以及极性有机溶剂如二甲基甲酰胺，二甲亚砜，N-甲基-2-吡咯烷酮及相关的含胺化物溶剂中。碱常常要参与这类反应。这类碱一般是无机碱，如金属氢氧化物，碳酸氢盐和碳酸盐，或有机碱，如胺类，如三乙胺，二乙胺，二乙基异丙胺，DABCO，或相关的二-或三烷基胺类，以及脒碱类，如DBU和DBN。
如果R1是缩醛或缩酮的一部分，则可用相应的α-卤代醚以类似上述其它烷基卤化物方式进行烷基化反应来连接R1。或者通过酸促进在相应的亚烯基烷基醚中加入3-羟基-2-甲基苯甲酸。有机酸(如对甲苯磺酸和相关的烷基-和芳基磺酸，三氟乙酸和相关的pK小于2的有机羧酸)和无机酸(如硫酸，盐酸，磷酸和硝酸)都促进这些反应。
基团X是在步骤2中通过羧酸衍生物2的反应“连接”上的。式3的酰卤可用如亚硫酰氯或亚硫酰溴，三氯化磷或三溴化磷，五氯化磷或五溴化磷的无机卤代剂，或有机试剂如草酰氯或三氯异氰酸制备。该反应可以用DMF或相关烷基酰胺催化。
式3的酯可以从酰氯(式3化合物)开始，在上述有机碱或无机碱存在下，通过与所需的醇结合用多种方法制成。或者，该酯可在所需醇存在下通过酸促进的酯化反应制成。磺酸酯常常是在有机胺碱如三乙胺存在下，在非极性溶剂及0℃以下温度，通过羧酸衍生物(式2化合物)与烷基-或芳基磺酰氯反应制成。假卤素衍生物是在碱存在下通过酰卤(式3化合物)与无机假卤化物反应制成的。杂芳基衍生物(式2化合物)也是在胺碱存在下在非极性溶剂中利用具体的杂芳基化合物由式3酰卤制成的。N-羟基杂环衍生物可由上述式3酰卤制成，也可用芳基碳化二亚胺和胺碱作缩合剂制成。
化合物3与胺6(步骤3)的偶合可以多种方式进行，这取决于X的个性。如果采用游离酸(X＝OH)，偶合反应用碳化二亚胺碱方法进行，利用这类反应中常用的试剂，包括二环己基碳化二亚胺或相关的二烷基碳化二亚胺，EDC(1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺的盐)或相关的水溶性试剂以及有机胺碱，在极性有机溶剂如二_烷，DMF，NMP和乙腈中，在N-羟基杂环如羟基琥珀酰亚胺或N-羟基苯并三唑酯存在下反应。如果X是卤素或假卤素，则偶合反应可在最常用的有机溶剂中进行，如在THF；乙醚，二_烷，甲基叔丁醚或其它醚；丙酮，环己酮，甲基异丁酮和其它酮；酯如乙酸乙酯，乙酸甲酯和乙酸异丙酯；卤代溶剂如卤代甲烷和乙烷；氯苯和其它卤代苯；腈如乙腈和丙腈；低级醇如乙醇，异丙醇，叔丁醇和相关的醇；以及极性有机溶剂如二甲基甲酰胺，二甲亚砜，N-甲基-2-吡咯烷酮及相关的含胺化物溶剂中进行。常常要用到碱，而且碱可以是无机碱(如金属氢氧化物，碳酸氢盐和碳酸盐)或有机碱(如胺类，如三乙胺，二乙胺，二乙基异丙胺，DABCO，或相关的二-或三烷基胺类，以及脒碱类，如DBU和DBN)中的任意一种。
保护基的去除是用任何一种给具体类型保护基脱保护的标准方法完成的。常常用无机碱如金属氢氧化物，碳酸氢盐和碳酸盐的水或醇溶液，在室温至高达100℃温度下除去酯和碳酸酯。醚通常用基于硼的Lewis酸化合物如BBr3和BCl3，烷基亚硫酸盐或三烷基甲硅烷基卤化物脱保护。含有连接杂原子的苄基的醚或碳酸盐保护基可以通过用钯或铂催化剂进行氢解除去。基于乙缩醛的保护基可以在酸性水溶液或醇溶液条件下，通过Lewis酸如过渡金属卤化物或3族金属卤化物，或通过质子有机酸(如对甲苯磺酸和相关的烷基-和芳基磺酸，三氟乙酸和pK小于2的相关有机羧酸)和无机酸(如硫酸，盐酸，磷酸和硝酸)的促进来除去。甲硅烷基醚的去除可以用酸或碱的水溶液或醇溶液，或通过全氟离子促进的脱甲硅烷基化反应，使用烷基氟化物源如氟化钾或氟化铯或者通过四烷基氟化铵盐来完成。
那非那呋甲磺酸盐可由3-乙酰氧基-2-甲基苯甲酰氯(酰氯)制备。该酰氯可由相应的3-羟基-2-甲基苯甲酸经过以下两步制成：在该酰氯的制备过程中，酸1被转化成乙酸(acetoxy acid)(式2化合物)，然后用亚硫酰氯处理，以高产率得到3-乙酰氧基-2-甲基苯甲酰氯。
Figure C20041000736900291
然后该酰氯可以在经典条件下与胺6偶合，生成那非那呋游离碱的过程如下：
在三乙胺存在下在THF中及室温下用胺6处理酰氯30分钟，接着进行乙酸盐基团的碱性水溶液水解，得到那非那呋游离碱。用下面详述的方法可将该游离碱转化成那非那呋甲磺酸盐。
由3-乙酰氧基-2-甲基苯甲酰氯制备那非那呋游离碱
方法概述
为了得到3-乙酰氧基-2-甲基苯甲酰氯，将3-羟基-2-甲基苯甲酸在乙酸中与乙酸酐和催化用硫酸一起制浆。在室温2小时内完成羟基的乙酰化。反应完成后将所得浆液倒入水中，过滤分离产物。将温滤饼重新在水中制浆，过滤分离，真空干燥，以80-90％的产率得到产物，HPLC后表观纯度约为89-92％。将粗干产物3-乙酰氧基-2-甲基苯甲酸溶解于4倍体积的回流的乙酸乙酯中。将所得溶液冷却至70℃以下，再加入5倍体积的己烷。将混合物加热至回流，然后再冷却到10℃以下1小时。过滤浆液，用滤液清洗反应器。真空干燥产物。重结晶后使HPLC后的纯度由约89-92％提高到大于98％。单一最大份额的杂质从4-5％降到约0.5％。产物是3-乙酰氧基-2-甲基苯甲酸。
将3-乙酰氧基-2-甲基苯甲酸在甲基叔丁醚中制浆，并用1.2当量亚硫酰氯和催化用二甲基甲酰胺处理。在室温3小时后反应完成，得到棕色溶液。真空蒸馏除去溶剂(MTBE)。加入甲苯后真空蒸馏除去剩下的亚硫酰氯。直接分离得到3-乙酰氧基-2-甲基苯甲酰氯油状物，或在10℃以下从2倍体积己烷中结晶分离出3-乙酰氧基-2-甲基苯甲酰氯。如果分离的是油，产率大于100％；如果从己烷中结晶，产率为82-85％。
为了得到化合物6以进行偶合，将式5化合物(制备如下)在乙醇和NaOH水溶液的混合物中回流以裂解CBZ保护基，形成式6化合物。加入水和HCl以溶解Na2CO3并中和过量NaOH，得到两相混合物。冷却混合物，除去下面的水层。先后加入三乙胺和3-乙酰氧基-2-甲基苯甲酰氯的四氢呋喃溶液，得到式4化合物的乙酸盐。加入NaOH水溶液，加热混合物至回流，得到式4化合物。大气压下浓缩混合物以除去四氢呋喃，三乙胺和大部分乙醇。将混合物加到热的水和冰醋酸的热溶液中以沉淀产物。加酸调节pH，滤出热米白色固体。湿滤饼用热水清洗并干燥，得到粗那非那呋游离碱。
下面对该方法进行更详细的描述。
3-乙酰氧基-2-甲基苯甲酸的制备
Figure C20041000736900311
方法：
物质
3-羟基-2-甲基苯甲酸  FW152.15        3500g    1.0当量
乙酸                                 8750mL
硫酸                                 70mL
乙酸酐               FW102.1 d 1.082 2390mL   1.1当量
纯水                                 28000mL
将乙酸(8750mL)，3-羟基-2-甲基苯甲酸(3500g)和硫酸(70mL)装到22L的反应器中。搅拌反应器中的内容物得到均匀的混合物。混合物放热至36℃。向22L反应器中的混合物加乙酸酐(2390mL)。放热使反应器内容物从36℃升至44℃。室温搅拌反应混合物2小时(使反应器内容物慢慢冷却)。用TLC检测反应看起始原料是否已完全转化。在反应完成时反应混合物一般是褐色浆液。
在50L提取器中加入纯水(17500mL)，然后将22L反应器中的反应混合物加到此水中。用纯水(3500mL)清洗22L反应器，并倒入50L提取器。抽真空过滤反应混合物，用纯水(3500mL)洗涤反应器和滤饼。将湿滤饼转移到50L提取器中，加入纯水(14000mL)并搅拌，得到均匀浆液。将重新浆化的混合物抽真空过滤，反应器和滤饼用纯水(3500mL)清洗。尽可能地吸干滤饼，然后转移到干盘中。在60-80℃和不小于28mmHg的真空炉中干燥产物12-72小时。理论产量：4466g。实得重量：3910g(87.6％)。HPLC测定：89.4％或87.7％。
纯化过程进行如下。将粗3-乙酰氧基-2-甲基苯甲酸(上面得到的3910g)和乙酸乙酯(16.0L)装入50L反应器。将反应器内容物加热至回流(77℃)，直到固体溶入溶液。将反应器内容物冷却到70℃以下。在反应器中加入己烷(19.5L)。再次将反应器内容物加热至回流(69℃)，然后将混合物冷却到10℃以下1小时。真空过滤此步得到的冷浆液，并用冷母液清洗反应器。尽可能地吸干滤饼，然后转移到干盘中。在60-70℃和不小于28mmHg的真空炉中干燥产物12-72小时。理论产量：3910g。实得重量：3128g(80％)。该方法将HPLC UV表观纯度从约89-92％提高到大于98％。单一最大份额的杂质从4-6％降到小于1％。分离出的产物为褐色固体。1H NMRδ8.0(d，1H)，7.3(重叠m，2H)，2.5(s，3H)，2.3(s，3H)。
3-乙酰氧基-2-甲基苯甲酰氯的制备
Figure C20041000736900321
方法：
物质                        MW        d        wt       当量
3-乙酰氧基-2-甲基苯甲酸     194.19             3000g    1.0
甲基叔丁醚                                     12000mL
亚硫酰氯                    118.97    1.638    1350mL   1.2
二甲基甲酰胺                73.09     0.944    60mL     0.05
甲苯                                           7500mL
庚烷                                           7500mL
用氮气吹洗一个22L的反应器，然后装入重结晶的3-乙酰氧基-2-甲基苯甲酸(3000g)，MTBE(12000mL)和二甲基甲酰胺(60mL)。搅拌反应器内容物得到均匀混合物。在反应器中加入亚硫酰氯(1350mL)，并在室温搅拌反应混合物19小时。(完成反应一般不需要超过3小时，但保持较长时间更为有利)。将反应溶液转移到一个Buchi旋转炉中，用甲苯(1500mL)清洗反应器。尽可能地浓缩溶液，维持浴温在40-50℃。在此浓缩的溶液中加入甲苯(6000mL)，然后在旋转炉蒸馏甲苯，除去过量的亚硫酰氯。将浓缩液转移回22L反应器，然后用己烷(6000mL)清洗Buchi烧瓶。氮气氛中庚烷被冷却到5℃以下。混合物在5℃以下结晶30分钟以上，然后过滤混合物。滤饼用冷庚烷(1500mL，＜5℃)洗涤，然后在15-20℃及压力≥28mmHg的真空炉中干燥24小时，得到褐色颗粒状固体。理论产量：3285g。实际重量：2704g(82.3％)。HPLC测定97.51％；1H NMRδ8.1(d，1H)，7.4(重叠m，2H)，2.4(s，6H)。
3-乙酰氧基-2-甲基苯甲酰氯和化合物6向那非那呋游离碱的转化反应路线：
步骤A：化合物5向化合物6的转化
Figure C20041000736900342
在一个装有冷凝器，温度计和机械搅拌器的22L三颈圆底烧瓶(“RBF”)中装入式5化合物(1kg，97.7％，1.72mol，1当量)(其制备在下面描述)，乙醇(5L，95％)，NaOH(280mL，50％，5.33mol，3.1当量)和水(2L，DI)。将混合物搅拌并加热至回流(80-82℃)。所有固体在50℃时全部溶解，得到清澈的黄色溶液。随着反应的进行混合物(Vol＝8280mL)变得浑浊并产生Na2CO3沉淀。用HPLC监视脱保护情况。在反应进行到210分钟时分析结果显示式5化合物已全部耗尽，另有0.95％_唑烷酮，36％苄醇和62.5％式6化合物。在300分钟时分析结果显示有0.34％_唑烷酮，36％苄醇和62.6％式6化合物。在混合物中加水(1260mL)以溶解全部固体，并将混合物冷却到67℃(Vol＝9540mL)。在混合物中加入HCl(344mL，6N，2.06mol，1.2当量)。在60℃除去下面的Na2CO3水层，排出的水性体积为365mL(pH＝14)。上层清澈的黄色液体的pH为10-10.5。该上层液体被直接用于下步反应。
步骤B：化合物6向化合物4的乙酸盐的转化
Figure C20041000736900351
  化合物   来源   测定   Kg   L   d   mw   mol   当量
  化合物6/EtOH三乙胺四氢呋喃3-乙酰氧基-2-甲基苯甲酰氯对照物：   1040-090FisherFisherAC13221040-092 98.9％   (0.746)0.260.400.39 0.360.45 0.7260.889   433.65101.1972.11212.63   (1.72)2.581.81   1.001.501.05
将步骤A所得溶液冷却到25℃，并加入三乙胺(360mL，2.58mol，1.50当量)，然后将混合物冷却到7℃(pH＝11.5-12.0)。混合物在23℃时变得浑浊(Vol＝9879mL)。用5分钟时间将该混合物加到3-乙酰氧基-2-甲基苯甲酰氯(388.5g，98.8％，1.81mol，1.05当量)和四氢呋喃(440mL)的混合物。用THF(10mL)完成转移。观察到7.4℃放热。添加结束时混合物变成乳白色(Vol＝10,717mL)。HPLC分析30分钟后显示有＜0.2％的式6化合物，77％式4化合物的乙酸盐，18.2％苄醇，并且没有酯存在。该乳白色混合物被直接用于下步反应。
步骤C：化合物4的皂化
  化学物质  来源   测定   Kg   L   d   mw   mol   当量
  化合物4乙酸盐/PANaOH水HOAc冰乙酸乙醇，(5％甲醇  1040-092FisherDIFisherMcCormick   (1.05)50％17.4N95％ 0.5515.00.250.04 0.36150.230.05 1.5151.0001.0490.785   609.8340.0018.0260.0546.07   (1.72)6.884.07   1.004.002.37
将NaOH(50％，364mL，6.88mol，4.0当量)加到步骤B所得混合物中，乳白色混合物由清澈变得浑浊和浅棕色。将混合物在20℃搅拌35分钟。HPLC显示有15.9％苄醇，78.6％化合物4，而且没有乙酸盐(Vol＝11,081mL)。将混合物加热至回流，大气压下蒸馏使其部分浓缩直到上部温度达到82℃，蒸馏液的体积达到4275mL。混合物的pH是14。测量反应锅体积(Vol＝6000mL)。
将水(5L)和HOAc(100mL)装到一个装有温度计和机械搅拌器的12L三颈圆底烧瓶中。加热溶液至54℃(pH＝2-2.5)(Vol＝5100mL)。将上步得到的化合物4之一半(3L)加到温乙酸水溶液中，沉淀出精细的白色固体。用HOAc(19ml)调节pH至7-7.5，温度为53℃(Vol＝8119mL)。在53℃采用真空分离技术滤出所得固体。过滤过程快速易行。用温水(35℃，2.5L)清洗反应器和滤饼，然后合并滤液。将湿滤饼吸干约用15-20分钟。
再次将水(5L)和HOAc(100mL)装到上述12L三颈圆底烧瓶中。将溶液加热到41℃(Vol＝5100mL)。将剩下的一半化合物4反应混合物(3L)加到新的温乙酸水溶液中，产生精细的白色固体沉淀。用HOAc(15mL)调节pH至7-7.5，温度为44℃(Vol＝8115mL)。在53℃采用真空分离技术滤出所得固体。过滤过程快速易行。用温水(35℃，2.5L)清洗反应器和滤饼，然后合并滤液。将湿滤饼吸干约用15-20分钟。
将两次的湿滤饼(3587g)在60℃真空干燥90分钟，得到干重1075.38g的化合物4粗产物。理论产量是977g。
步骤D：化合物4的纯化
  化学物质   来源   测定   wt(g)   mL   d   mw   mmol   当量
  粗化合物4丙酮水硅藻土Darco G-60活性炭   895-131FisherDIAldrichFisher   91.82％   290403810702944 51051070 0.7911.000   567.7958.0818.0212.01   469   1.00
在一个装有冷凝器，温度计和机械搅拌器的12L三颈RBF中装入粗化合物4(290g，92％，469mmol)，活性炭(Darco G-60，44g)，丙酮(4305mL)和水(870mL，DI)。将混合物加热至回流(60-64℃)并保持45分钟(Vol＝5509mL)。采用真空分离技术经硅藻土(29g)过滤热浆液。用丙酮(200mL)清洗反应器和滤饼。合并清撤的浅黄色滤液。搅拌的同时用2.5小时将混合物慢慢冷却到25℃使之产生精细的白色固体沉淀(Vol＝5665mL)。将白色浆液冷却到0-10℃并保持1小时。采用真空分离技术滤出固体，并吸干湿滤饼表面的液体。用冷丙酮/水混合物(0-10℃，2∶1，300mL)清洗反应器和湿滤饼。吸干湿滤饼表面的液体，再用冷的丙酮/水混合物(0-10℃，2∶1，300mL)清洗反应器和湿滤饼。采用真空分离技术和橡胶挡板尽可能地吸干湿滤饼，得到湿重为581g的产物。在65℃真空干燥该产物16小时，得到干重为221.61g的化合物4。理论产量是266.28g。HPLC和ROI分析结果分别为99％和0.14％。调整后的产率为82％。
本发明还涉及将那非那呋游离碱(化合物4)转化成那非那呋甲磺酸盐(化合物7)的新方法。这些新方法包括由化合物5制备化合物4的方法和制备化合物5的方法，下面将详细论述这些方法。
化合物5的制备方法
将1当量2S，3R-N-Cbz-3-氨基-1-氯苯硫烷基(sulfanyl)丁-2-醇(得自Kaneka Corporation或按美国专利5,484,926所述制备)在足够体积的甲醇，乙醇，异丙醇或其它低沸点醇溶剂中于20-40℃搅拌。异丙醇是优选溶剂。搅拌的同时往该混合物加入稍微不足量(subcess)的碱，如氢氧化钠或氢氧化钾，既可以是水溶液也可以是固体。碱优选10N氢氧化钠。将混合物搅拌30分钟至24小时，直到完全形成环氧化物。搅拌结束后用质子酸如HCl(既可以是纯的也可以溶解在溶剂中)将pH调整到6-7。
将稍微过量的3S，4aR，8aR-3-N-叔丁基甲酰氨基十氢异喹啉(可按美国专利5,256,783所述制备，该专利全部在此引作参考)以干燥固体或浆液形式加到反应物中，并将混合物加热到40℃回流12-24小时或直到判断反应已完成。或者，在向反应器内加2S，3R-N-Cbz-3-氨基-1-氯苯基硫烷基丁-2-醇的同时引入3S，4aR，8aR-3-N-叔丁基甲酰氨基十氢异喹啉。可按所述方法形成环氧化物。在此情况下，反应物未被中和到pH 6-7，但加入了固定量的质子酸以中和留下的过量碱。或者，通过真空使反应物部分浓缩，然后用等量水稀释混合物，并加热至回流。或者，完全浓缩反应物，加入丙酮或其它酮溶剂。这时可过滤混合物，然后加入等量的水，并加热混合物。搅拌的同时冷却混合物，过滤所得浆液，用水性溶剂洗涤，干燥后得到化合物5。
那非那呋游离碱(化合物4)的制备方法
Figure C20041000736900391
除了上述方法外，下列方法也可用来将化合物5转化成那非那呋游离碱(化合物4)。
将1当量化合物5，过量的碱(如氢氧化钠或氢氧化钾)和醇溶剂(如甲醇，乙醇或异丙醇)混合，并于搅拌的同时将混合物加热回流。50％苛性苏打是优选的碱，异丙醇是优选的溶剂。加水以利于碱的溶解。如果判断反应已经完成，可将混合物冷却到30-35℃，如果下面有水层，可除去。将混合物冷却到25℃以下，加入过量有机碱(如二异丙基乙胺或三乙胺)。优选三乙胺。
搅拌的同时将过量3-乙酰氧基-2-甲基苯甲酰氯的甲醇，乙醇，异丙醇，THF或其它可溶性溶剂的溶液缓慢加到冷混合物中。优选THF作溶剂。
加入过量碱如氢氧化钠或氢氧化钾，并将混合物在40℃加热至回流。优选用50％苛性苏打作碱。判断反应完成后就冷却混合物，并除去下面水层。
真空使反应混合物部分浓缩。如果需要，可以用醇溶剂稀释混合物以便于搅拌。甲醇是优选溶剂。将混合物加到酸性水溶液中形成浆液。HCl是优选的酸。用酸性水溶液将pH调至7-8。过滤浆液并用水洗涤。湿滤饼重新在水中制浆。将粗产物干燥(部分或全部)或直接用于下步反应。
将干燥的或湿的粗产物溶解于回流的丙酮水溶液(其中已有活性炭)中。过滤热混合物，加水，搅拌的同时冷却整个混合物，形成浆液。过滤浆液，用丙酮水溶液洗涤，干燥得到那非那呋游离碱。
其它制备那非那呋游离碱的方法公开于美国专利5,484,926，以及发明者S.Babu，B.Borer，T.Remarchuk，R.Szendroi，K.Whitten，J.Busse和K.Albizati的题为“制备HIV蛋白酶抑制剂的方法和制备HIV蛋白酶抑制剂的中间体”的未决美国专利申请，美国专利申请号为08/708,607，申请日是1996年9月5日，该申请在此被引作参考。
通过喷雾干燥那非那呋游离碱得到那非那呋甲磺酸盐的方法
Figure C20041000736900401
一般，可以用下述新的喷雾干燥法将那非那呋游离碱转变成那非那呋甲磺酸盐。
将那非那呋游离碱与有机溶剂(如甲醇，乙醇，异丙醇，THF，丙酮或MIBK)在适当容器中混合，再加入1当量甲磺酸。优选用乙醇作溶剂。搅拌混合物直到形成那非那呋甲磺酸盐。将所得浆液或溶液泵入喷雾干燥器，反应条件控制为：
入口温度：    100-190℃
出口温度：    60-120℃
雾化器类型：  叶轮，同向流动或流量计数器
干燥气体速率：    取决于设备规模
可以调节进/出口温度，进料速度和雾化器类型使输出和颗粒尺寸分布达到最佳。在喷雾干燥器的出口收集处收集喷雾干燥的那非那呋甲磺酸盐。
具体操作转化过程如下。
在一个洁净干燥的20-40L不锈钢容器中加入19.4kg±5％醇(USP，尾数190)和6.00kg±1％那非那呋游离碱。搅拌混合物直到均匀，然后加入1.04kg±1％的99％甲磺酸。搅拌混合物直到所有固体全部溶解。将一个0.2μ的滤筒装在泵入口上，醇溶液经滤筒被泵入喷雾干燥器，其初始条件被设置为：
入口温度：    160℃
出口温度：    90℃
轮的类型：    50mm叶轮
轮速：        27000rpm
干燥气体速率：75kg/h
可以调节进/出口温度，进料速度和雾化器类型使输出和颗粒尺寸分布达到最佳。具体所用喷雾干燥器是Niro Atomizer Portable SprayDryer，类型为HT(配有惰性气体)，连接活性炭过滤器以除去有机溶剂残渣。一批溶液喷雾干燥完后用1.0kg±5％醇(USP，尾数190)清洗混合罐，并冲入喷雾干燥器。收集喷雾干燥的那非那呋甲磺酸盐，产率为理论值的80-100％。
沉淀那非那呋游离碱得到那非那呋甲磺酸盐的方法
或者，可以用下述新的沉淀法将那非那呋游离碱转变成那非那呋甲磺酸盐。
将那非那呋游离碱制浆或溶解于适当溶剂(如THF，甲醇或乙醇)。THF是优选溶剂。再加入1当量甲磺酸并搅拌混合物，直到所有固体溶解。将溶液加到几倍体积的抗溶剂(如甲基叔丁醚，乙醚，己烷或庚烷)中并迅速搅拌。乙醚是优选抗溶剂。搅拌后过滤混合物，并用抗溶剂洗涤。在真空炉中干燥固体，得到那非那呋甲磺酸盐。
具体操作转化过程如下。
将那非那呋游离碱(10.2kg，18.0mol)和24L四氢呋喃加到一个100L反应器中，再加入甲磺酸(1.8kg，18.48mol)。搅拌反应物直到所有固体全部溶解。然后将溶液过滤到一个装有306L甲基叔丁醚或乙醚并迅速搅拌的100加仑聚丙烯罐中。搅拌2小时后过滤该100加仑罐中的内容物。用17L甲基叔丁醚或乙醚洗涤，并尽可能吸干。将固体转移到一个rotocone干燥器中并在60-65℃的真空炉(至少26in.Hg或更高的真空状态)中干燥12-72小时或直到干躁固体中所含甲基叔丁醚或乙醚只有1％以下。如果需要，可将干燥器中的内容在Fitzmill研磨机中研磨以加速干燥。一般，那非那呋甲磺酸盐的产量为9-11kg(理论值的76-92％)。
在本说明书中申请人讲述了某些理论和反应机理，尽力解释本发明如何和为什么以其实施方式进行。这些理论和机理是仅作为信息提出的，因此，申请人不受具体操作的化学、物理或机械理论束缚。
至此，本发明已经根据多种优选方案用具体实施例加以论述。本领域技术人员应该认识到，在不背离本发明精神和范围(如所附权利要求书所述)的前提下可以进行多种变化和修改。

Claims (4)

1.制备式7化合物的方法，
                         式7
包括：在充分条件下将式4化合物
                         式4
转变成式7化合物，步骤如下：
(a)将式4化合物，合适的溶剂和甲磺酸合并，形成式7化合物，此时，式7化合物溶解在溶液中；
(b)将第一种抗溶剂加到含有式7化合物的溶液中，其中所述抗溶剂选自乙醚、己烷和庚烷；
(c)搅拌式7化合物和第一种抗溶剂，形成有固相和液相的产物；及
(d)过滤产物并用第二种抗溶剂洗涤，得到固体，第二种抗溶剂与第一种抗溶剂相同或不同。
2.权利要求1的方法，该方法另外还包括：
(e)干燥固体。
3.权利要求1的方法，其中合适的溶剂是四氢呋喃。
4.权利要求1的方法，其中第一种抗溶剂是乙醚。
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