CZ71699A3

CZ71699A3 - Meziprodukty pro výrobu inhibitorů HIV-proteázy a způsoby výroby inhibitorů HIV-proteázy

Info

Publication number: CZ71699A3
Application number: CZ99716A
Authority: CZ
Inventors: Kathleen R. Whitten; Michael E. Deason
Original assignee: Agouron Pharmaceuticals, Inc.; Japan Tobacco Inc.
Priority date: 1996-09-05
Filing date: 1997-09-04
Publication date: 1999-06-16
Also published as: ATE254603T1; TR199900473T2; SI0927165T1; PL198408B1; CN1537846A; PL331801A1; UA67727C2; PL201758B1; BG65237B1; DK1361216T3; NZ334909A; CZ298175B6; WO1998009951A2; AP9901497A0; EE04465B1; SK28299A3; ES2252586T3; EA002051B1; PT927165E; SK284899B6

Description

Meziprodukty pro výrobu inhibitorů HlV-proteázy a způsoby výroby inhibitorů HlV-proteázy

Oblast techniky

Předložená přihláška se týká meziproduktů pro výrobu inhibitorů HlV-proteázy a způsobů výroby inhibitorů HlV-proteázy.

Tato přihláška si nárokuje prioritu na základě USA patentové přihlášky č. 08/708 411, podané 5. září 1996. Tato přihláška je zde celá zahrnuta jako odkaz. Dále se tato přihláška týká následujících USA patentových přihlášek: USA patentové přihlášky č. 08/133 543, datum podání 7. října 1993, USA patentové přihlášky č. 08/133 696, datum podání 7. října 1993, USA patentové přihlášky č. 08/190 764, datum podání 2. února 1994, USA patentové přihlášky č. 08/481 833, datum podání 7. června 1995, a USA patentové přihlášky č. 60/025 517, datum podání 5. září 1996. Každá z těchto USA patentových přihlášek je zde také celá zahrnuta jako odkaz.

Dosavadní stav techniky

Léčení jednotlivců infikovaných HIV je jedním z nejtíživějších biomedicinálních problémů nedávné doby. Slibné nové léčení je důležitým způsobem předcházení nebo inhibování rychlé proliferace viru v lidské tkáni. Inhibitory HlV-proteázy blokují klíčovou enzymatickou cestu ve viru, což vede k podstatně snížené virové náplni, a to zpomaluje stálý rozklad imunitního systému a výsledné škodlivé účinky na zdraví lidí. Bylo ukázáno, že inhibitor HlV-proteázy mesylát nelfinaviru vzorce VII

představuje účinné léčení jednotlivců infikovaných HIV. Mesylát nelfinaviru je popsán v USA patentu č. 5 484 926, vydaném 16. ledna 1996. Tento patent je v této patentové přihlášce celý zahrnut jako odkaz.

Autoři předloženého vynálezu objevily užitečné sloučeniny jako meziprodukty, které mohou být používány v několika reakční ch schématech výroby mesylátu nelfinaviru. Autoři předloženého vynálezu objevili také nové způsoby výroby mesylátu nelfinaviru z volné báze nelfinaviru vzorce IV

(IV).

Volná báze nelfinaviru je popsána také v USA patentu č. 5 484 926.

Podstata vynálezu

Předmětem tohoto vynálezu je získat sloučeniny a mezipro• · dukty, které jsou užitečné pro výrobu inhibitorů HlV-proteázy, a způsoby výroby inhibitorů HlV-proteázy. Tyto inhibitory jsou užitečné při léčení jedinců infikovaných HIV.

V prvním aspektu se tento vynález týká sloučenin obecného vzorce III

v němž R^ znamená alkylovou, cykloalkylovou, heterocykloalkylovou, arylovou nebo heteroarylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce VIII

O

R

(VIII),

v němž R_? znamená alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu nebo skupinu 0-R , kde R znamená alkylovou skupinu, aralkylovou skupinu nebo arylovou skupinu, nebo dále v němž R^ znamená skupinu obecného vzorce IX ^R3 I

R₃—Si I ^r3 v němž každá R_g nezávisle znamená alkylovou skupinu, cykloalky lovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, nebo dále v němž R^ znamená skupinu obecného vzorce X

(X), v němž R^ i každá R_s nezávisle znamená alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, arylovou • ·· ·· ···· ·· ···· ·· · · · · · • · · · · ·· · · · ··· ······ · skupinu nebo heteroarylovou skupinu, a

X znamená skupinu OH; skupinu 0R₇, v níž R_? znamená alkylovou nebo arylovou skupinu; atom halogenu; pseudohalogen; skupinu OSO__R_e, v níž R_e znamená alkylovou nebo arylovou skupinu; heteroarylovou skupinu vázanou heteroatomem; nebo N-hydroxyheterocyklickou skupinu vázanou atomem kyslíku s tím, že jestliže R_x znamená skupinu -CH₃, X nemůže znamenat skupinu -OCH₃ nebo -OH a jestliže R_x znamená skupinu CH₃C(O)-, X nemůže znamenat skupinu -OH, nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů.

V různých výhodných provedeních podle vynálezu R_t znamená skupinu -C(O)CH₃ a/nebo X znamená atom halogenu, s výhodou atom chloru. V jiném aspektu se tento vynález týká sloučenin obecného vzorce II

v němž R znamená alkylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce VIII

O

R

(VIII), v němž R₂ znamená alkylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu nebo skupinu O-R , kde R znamená alkylovou skupinu, aralkylovou skupinu nebo arylovou skupinu, nebo dále v němž R., znamená skupinu obecného vzorce IX

(IX), ·· ···· ·· • · · · · • · v němž každá R₃ nezávisle znamená alkylovou skupinu, cykloalky lovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, nebo dále v němž R_i znamená skupinu obecného vzorce X • · · · ··· ··· • · · · · · ·· ·· · · · ·

v němž R^ i každá R_s nezávisle znamená alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů.

Tento vynález se dále týká způsobů výroby sloučenin obecného vzorce II a III. Při způsobu výroby sloučeniny obecného vzorce II

se dále uvedená sloučenina vzorce I

OH (I), zreaguje za výhodných a dostatečných podmínek tak, aby se přidala chránící skupina R a vznikne sloučenina.obecného vzor ce II. V tomto případě R znamená alkylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou sku pinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce VIII • · (VIII), v němž znamená alkylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu nebo skupinu 0-R_e, kde R_g znamená alkylovou skupinu, aralkylovou skupinu nebo arylovou skupinu, nebo znamená skupinu obecného vzorce IX

(IX), v němž každá R_g nezávisle znamená alkylovou skupinu, cykloalky lovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, nebo

R znamená skupinu obecného vzorce X

v němž R₄ i každá R_s nezávisle znamená alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu.

Tento vynález zahrnuje způsob výroby sloučeniny obecného vzorce III

Tento způsob zahrnuje přidání za vhodných a dostatečných podmínek vhodné chránící skupiny R^ a odcházející skupiny X ke sloučenině vzorce I • · · · • · ··· ···

OH (I)·

V tomto případě znamená alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce VIII (VIII), v němž R^ znamená alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu nebo skupinu 0-R_e, kde R_e znamená alkylovou skupinu, aralkylovou skupinu nebo arylovou skupinu, nebo R_i znamená skupinu obecného vzorce IX ^R3 ¹ \

R₃— Si-j- , _t ³ |T (IX), ^r3 v němž každá R₃ nezávisle znamená alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, nebo dále v němž R_i znamená skupinu obecného vzorce X

(X), v němž R^ i každá R_s nezávisle znamená alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, a

X znamená skupinu OH; skupinu 0R_?, v níž R_v znamená alkylovou nebo arylovou skupinu; atom halogenu; pseudohalogen; skupinu OSO₂R_a, v níž R_e znamená alkylovou nebo arylovou skupinu; heteroarylovou skupinu vázanou heteroatomem; nebo N-hydroxyhe*444 · · · · · · · • · · 4 4 · · ·

4 · 4 · · · · 4 4 4 4 4 4 · » · * · · * ·

444 44 44 44 · · · · terocyklickou skupinu vázanou atomem kyslíku s tím, že jestliže R_x znamená skupinu -CH₃, X nemůže znamenat skupinu -OCH₃ nebo -OH a jestliže R znamená skupinu CH₃C(O)-, X nemůže znamenat skupinu -OH. Jak bylo shora uvedeno, v některých provedeních R_x znamená skupinu -C(O)CH₃ a/nebo X znamená atom halogenu, s výhodou atom chloru.

Sloučenina shora uvedeného obecného vzorce III se může vyrábět také ze sloučeniny obecného vzorce II. Tato reakce probíhá tak, že se vhodná odcházející skupina X přidá ke sloučenině obecného vzorce II. V tomto případě tato sloučenina znamená níže uvedenou sloučeninu obecného vzorce II

v němž R znamená alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce VIII

O r₂A^ (VIII), v němž R₂ znamená alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu nebo skupinu 0-R_e, kde R_g znamená alkylovou skupinu, aralkylovou skupinu nebo arylovou skupinu, nebo dále v němž R_i znamená skupinu obecného vzorce IX ^R3 I >

Ro—Si^-1— ³ I * (IX), ^R3 v němž každá R₃ nezávisle znamená alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, nebo dále v němž R_[ znamená skupinu obecného vzorce X ·· ···« • · ·

(X), v němž i každá R_s nezávisle znamená alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu. V tomto případě X znamená skupinu OH; skupinu 0R₇, v níž R_? znamená alkylovou nebo arylovou skupinu; atom halogenu; pseudohalogen; skupinu OSO₂R_e, v níž R_r znamená alkylovou nebo arylovou skupinu; heteroarylovou skupinu vázanou heteroatomem; nebo N-hydroxyheterocyklickou skupinu vázanou atomem kyslíku. Podle tohoto způsobu jestliže R znamená skupinu -CH₃, X nemůže znamenat skupinu -OCH₃ nebo -OH a jestliže R znamená skupinu CH₃C(O)-, X nemůže znamenat skupinu -OH.

Tento vynález se dále týká způsobů výroby inhibitorů HIV-proteázy. Jedním inhibitorem HlV-proteázy vyráběným podle tohoto vynálezu je sloučenina níže uvedeného vzorce IV

(IV).

Podle tohoto způsobu se sloučenina obecného vzorce III

X (III), • fe fefefefe fe · fefe fefe « fefefefe • fefe·· fefe 9·· ··· • · C fefe fefe ·« v němž znamená alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce VIII

O ρ// <^VIII>.

v němž R_a znamená alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu nebo skupinu 0-R_e, kde R_g znamená alkylovou skupinu, aralkylovou skupinu nebo arylovou skupinu, nebo dále v němž R_i znamená skupinu obecného vzorce IX ^R3 ^RH+ (IX).

R₃ v němž každá R_g nezávisle znamená alkylovou skupinu, cykloalky lovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, nebo dále v němž R, znamená skupinu obecného vzorce X

(X), v němž R i každá R nezávisle znamená alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, a

X znamená skupinu OH; skupinu OR^, v níž R_? znamená alkylovou nebo arylovou skupinu; atom halogenu; pseudohalogen; sku pinu OSO₂R_s, v niž R_e znamená alkylovou nebo arylovou skupinu; heteroarylovou skupinu vázanou heteroatomem; nebo N-hydroxyheterocyklickou skupinu vázanou atomem kyslíku, zreaguje za vhodných a dostatečných podmínek tak, že se vytvoří sloučenina vzorce IV. V jednom výhodném provedení toho to způsobu R_x znamená skupinu -C(O)CH₃ a/nebo X znamená atom halogenu, s výhodou atom chloru.

Shora uvedená sloučenina vzorce IV se může vyrábět také • ·· ·· ···· ·· ·· • · · · ·· · ···· • · ··· · ·· ··« ··· • · · ···· · · ····· ·· ·· ·· ·· tak, že se odstraní chránící skupina ze sloučeniny vzorce V

(V), a za dostatečných podmínek se nechá zreagovat se sloučeninou obecného vzorce III. V tomto případě tato sloučenina znamená sloučeninu obecného vzorce III

v němž R_a znamená alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce VIII

O _R2JU (VIII), v němž R_? znamená alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu nebo skupinu 0-R , kde R_fi znamená alkylovou skupinu, aralkylovou skupinu nebo arylovou skupinu, nebo dále v němž R znamená skupinu obecného vzorce IX l’ (IX), r₃ v němž každá nezávisle znamená alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, nebo dále v němž R_i znamená skupinu obecného vzorce X

• ·· ·· ···· • · · · « · · • · · · · 9 · • · · 9 9 9 9

999 · 9 99 · 9 (X), v němž R i každá R nezávisle znamená alkylovou skupinu, cykΊ, 5 loalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, a

X znamená skupinu OH; skupinu OR^, v níž R₇ znamená alkylovou nebo arylovou skupinu; atom halogenu; pseudohalogen; skupinu OSO₂R_r, v níž R_r znamená alkylovou nebo arylovou skupinu; heteroarylovou skupinu vázanou heteroatomem; nebo N-hydroxyheterocyklickou skupinu vázanou atomem kyslíku.

V jednom provedení podle tohoto vynálezu se sloučenina shora uvedeného vzorce IV může vyrábět tak, že se spojí sloučenina obecného vzorce III

O

R

(VIII), v němž R_, znamená alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu nebo skupinu 0-R_e, kde R_e znamená alkylovou skupinu, aralkylovou skupinu nebo arylovou skupinu, nebo dále v němž R_x znamená skupinu obecného vzorce IX ^R3

I »

R₃—Si-jr₃ (IX), v němž každá R₃ nezávisle znamená alkylovou skupinu, cykloalky13 • ·

lovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, nebo dále v němž R_i znamená skupinu obecného vzorce X

v němž R i každá R nezávisle znamená alkylovou skupinu, cyk4 5 loalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, a

X znamená skupinu OH; skupinu OR^, v níž R_, znamená alkylovou nebo arylovou skupinu; atom halogenu; pseudohalogen; skupinu OSO₂R_s, v níž R_r znamená alkylovou nebo arylovou skupinu; heteroarylovou skupinu vázanou heteroatomem; nebo N-hydroxyheterocyklickou skupinu vázanou atomem kyslíku, se sloučeninou vzorce VI

za podmínek vhodných a dostatečných pro získání sloučeniny vzorce IV.

Tento vynález se dále týká způsobů výroby sloučeniny vzorce VII. V jednom provedení se sloučenina vzorce VII

vyrobí tak, že se sloučenina vzorce IV

(IV) převede za dostatečných a vhodných podmínek na sloučeninu vzor ce VII. Podle tohoto způsobu se převedení sloučeniny vzorce IV na sloučeninu vzorce VII provede:

a) uvedením sloučeniny vzorce IV do kontaktu s organickým rozpouštědlem,

b) uvedením sloučeniny vzorce IV do kontaktu s methansulfonovou kyselinou za takových podmínek, které jsou dostatečné pro vznik sloučeniny vzorce VII, a

c) vysušením rozprašováním sloučeniny vzorce VII. Ve specifickém provedení tohoto způsobu se jako organické rozpouštěd lo používá ethanol.

Podle jiného způsobu se sloučenina vzorce VII vyrobí ze sloučeniny vzorce IV podle následujícího postupu:

a) spojí se sloučenina vzorce IV, vhodné rozpouštědlo a methansulfonová kyselina za vzniku sloučeniny vzorce VII, při • ·« ·· ···· • · · · · · · • · · · · · · • · · · · · · •·· ·· ·· ·· čemž sloučenina vzorce VII je rozpuštěna v roztoku,

b) přidá se první antirozpouštědlo k roztoku, který obsahuje sloučeninu vzorce VII,

c) míchá se spolu sloučenina vzorce VII a první antirozpouštědlo za vzniku produktu, který má pevnou fázi a kapalnou fázi, a

d) produkt se zfiltruje a promyje se druhým antirozpouštědlem, toto druhé antirozpouštědlo je stejné jako první antirozpouštědlo nebo je jiné než první antirozpouštědlo, takže se získá pevná látka konečného produktu vzorce VII. Po promytí konečného pevného produktu se produkt může vysušit jakýmkoliv příslušným způsobem nebo jakýmikoliv prostředky. Jako rozpouštědlo se může použít tetrahydrofuran. Jako alespoň jedno antirozpouštědlo, s výhodou alespoň první antirozpouštědlo, se může použít diethylether.

Tento vynález se týká také způsobu výroby sloučeniny vzorce IV (shora uvedeného) ze sloučeniny obecného vzorce II. Podle tohoto způsobu se za dostatečných a vhodných podmínek nechá zreagovat sloučenina obecného vzorce II za vzniku sloučeniny vzorce IV. V tomto případě tato sloučenina znamená sloučeninu následujícího obecného vzorce II

v němž R_± znamená alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce VIII

O

R

(VIII), v němž R^ znamená alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu nebo skupinu 0-R_e, kde R_e znamená alkylovou skupinu, aralkylovou skupinu nebo arylovou skupinu, nebo dále v němž R znamená skupinu obecného vzorce IX ^R3 (IX),

R₃ v němž každá R₃ nezávisle znamená alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, nebo dále v němž R_i znamená skupinu obecného vzorce X

v němž R i každá R nezávisle znamená alkylovou skupinu, cyk4 5 loalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu.

Jiné provedení tohoto vynálezu se týká způsobu výroby sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce VII. Podle tohoto způsobu se odstraní chránící skupina sloučeniny vzorce V

Potom se za vhodných a dostatečných podmínek uvolněná sloučenina vzorce V nechá zreagovat se sloučeninou obecného vzorce

III. Tato sloučenina v tomto případě znamená sloučeninu následujícího obecného vzorce III • ·

O

R

(VIII), v němž R₂ znamená alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu nebo skupinu 0-R_e, kde R_e znamená alkylovou skupinu, aralkylovou skupinu nebo arylovou skupinu, nebo dále v němž R znamená skupinu obecného vzorce IX r₃ Si

R₃ (ix), v němž každá R₃ nezávisle znamená alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, nebo dále v němž R_a znamená skupinu obecného vzorce X

X znamená skupinu OH? skupinu OR^, v níž R.₇ znamená alkylovou nebo arylovou skupinu; atom halogenu; pseudohalogen; skupinu OSO₂R_e, v níž R_e znamená alkylovou nebo arylovou skupinu; heteroarylovou skupinu vázanou heteroatomem; nebo N-hydroxyheterocyklickou skupinu vázanou atomem kyslíku. Reakce sloučenin • ·« · · * · # · · « ·· ···· ·· · ····

obecného vzorce III a vzorce V poskytuje sloučeninu shora uvedeného vzorce IV. Sloučenina vzorce IV se pak převede na sloučeninu vzorce VII například jedním ze shora popsaných způsobů.

Tento vynález se týká sloučenin a meziproduktů užitečných pro výrobu inhibitorů HlV-proteáz, způsobů výroby sloučenin a meziproduktů a způsobů výroby inhibitorů HlV-proteáz.

Jak bylo shora uvedeno, jeden aspekt tohoto vynálezu se týká sloučenin, které jsou užitečné (např. jako výchozí materiály nebo meziprodukty) pro výrobu inhibitorů HlV-proteáz. Jednou takovou skupinou sloučenin jsou sloučeniny uvedené v této přihlášce jako sloučeniny níže uvedeného obecného vzorce III

v němž R_a znamená alkylovou, cykloalkylovou, heterocykloalkylovou, arylovou nebo heteroarylovou skupinu, skupinu obecného vzorce VIII

(VIII), v němž R_, znamená alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, skupinu O-R_e (kde R_e znamená alkylovou skupinu, aralkylovou skupinu nebo arylovou skupinu), skupinu obecného vzorce IX

(IX), v němž každá R₃ nezávisle znamená alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu • « · nebo heteroarylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce X

v němž i každá R_s nezávisle znamená alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, a

X znamená skupinu OH; skupinu 0R_? (v níž R_? znamená alkylovou nebo arylovou skupinu); atom halogenu; pseudohalogen (zahrnující azid, kyanid, isokyantan a isothiokyanatan); skupinu OSO__R_s (v níž R_e znamená alkylovou nebo arylovou skupinu); heteroarylovou skupinu vázanou heteroatomem; nebo N-hydroxyheterocyklickou skupinu (zahrnující hydroxysukcinimid nebo hydroxybenztriazolový ester) vázanou atomem kyslíku s tím, že jestliže R_n znamená skupinu -CH₃, X nemůže znamenat skupinu -OCH₃ nebo -OH a jestliže R_i znamená skupinu CH₃C(O)-, X nemůže znamenat skupinu -OH, a jejich farmaceuticky přijatelné soli a solváty.

X s výhodou znamená atom halogenu, zvláště atom chloru.

Předložený vynález se vzorce II týká také nových sloučenin obecného

v němž R znamená alkylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, skupinu obecného vzorce VIII

O

R

(VIII), v němž R_? znamená alkylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku,

• 4 4 * < 4 4 4 » » * · · · 4 · · ·' 4 ·· 44 • « ·

4 4 4 • 4 44 cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, skupinu 0-R_e (kde R_e znamená alkylovou skupinu, aralkylovou skupinu nebo arylovou skupinu), skupinu obecného vzorce IX ^R3 ¹ i ^R3—θ'~ρ ^R3 (IX), v němž každá R_x nezávisle znamená alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, nebo skupinu obecného vzorce X

v němž i každá R_s nezávisle znamená alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů.

Jestliže R_x znamená skupinu obecného vzorce VIII, v němž R₂ znamená alkylovou skupinu, R může znamenat například acetát propanoát, butanoát, pivaloát nebo jakýkoliv příbuzný alkylester nebo směsný uhličitan se skupinou, jako je benzylová skupina. Mezi jiné příklady skupin R_x, jestliže R_x znamená skupinu obecného vzorce VIII, patři estery aromatických a heteroaromatických kyselin, jako je benzoát, substituovaný benzoát, 1- nebo 2-naftoát, substituovaný 1- nebo 2-naftoát, nebo substituovaný 5- nebo 6-členný heteroaromatický ester. Mezi příklady skupin R_x, kde R_x znamená alkylovou skupinu, patři methylová, substituovaná methylová, ethylová, propylová a butylová skupina. Mezi příklady R_x, jestliže R_x znamená silylether obecného vzorce IX, patří trimethylsilyl, terc.butyldimethylsilyl, triisopropylsilyl, trifenylsilyl a silylethery, kde alkylové skupiny R_x znamenají nějakou kombinaci jednoduchých alkylovýeh a arylových skupin. Mezi příklady R_x, kde R_x znamená část acetálu ·· ···· ·· · ·

····· ·· ·· · · nebo ketálu obecného vzorce X, patří acetonid, cyklohexylidenketál, benzylidenacetál, 2-methoxyethoxyethylacetál a příbuzné acetály a ketály, kde R₄ a R_s znamenají alkylovou, cykloalkylovou, heterocykloalkylovou, arylovou nebo heteroarylovou skupinu. V některých výhodných sloučeninách obecných vzorců II a III a v jejich farmaceuticky přijatelných solích a solvátech R_xznamená skupinu -C(O)CH₃; jinak vyjádřeno, R_. ve skupině obecného vzorce VIII znamená skupinu CH₃·

Předložený vynález se dále týká různých shora popsaných způsobů výroby sloučenin obecných vzorců II a III a sloučenin vzorců IV (volná báze nelfinaviru) a VII (mesylát nelfinaviru). Další způsoby výroby volné báze nelfinaviru použitím sloučenin obecných vzorců II a III jsou popsány v USA patentové přihlášce č. 08/708 607, podané 5. září 1996, která je zde celá zahrnuta jako odkaz. Další způsoby použití sloučenin obecných vzorců II a III jsou popsány v japonském patentu 95-248 183 a v japonském patentu 95-248 184, každý z nich je zde celý zahrnut jako odkaz .

Pojmy, jak se v předložené přihlášce používají, se používají v následujících definicích:

Pojem alkylová skupina, jak se zde používá, znamená substituované nebo nesubstituované skupiny s přímými nebo rozvětvenými řetězci, s výhodou s jedním až osmi, výhodněji s jedním až šesti a nejvýhodněji s jedním až čtyřmi atomy uhlíku. Pojem alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku znamená přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec s jedním až šesti atomy uhlíku. Mezi příklady alkylových skupin s 1 až 6 atomy uhlíku patří methylová, ethylová, propylová, isopropylová, butylová, isobutylová, sek.butylová, terč.butylová, pentylová, neopentylová, hexylová, ísohexylová a podobné skupiny. Pojem alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku ve své definici zahrnuje pojem alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku.

Pojem cykloalkylová skupina znamená substituovaný nebo • ·· ·· ···· ·« · · *;ζϊίΐ·*ϊϊΐ:

« · ··· · ·· ··· ··· ··· ···· · · ··· ·· ·· ·· ·· · · nesubstituovaný, nasycený nebo částečně nasycený, mono- nebo poly-karbocyklický kruh, s výhodou kruh s 5 až 14 atomy uhlíku. Mezi příklady cykloalkylových skupin patří monoeyklické kruhy se 3 až 7, s výhodou se 3 až 6 atomy uhlíku, jako je cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová, cyklohexylová, cykloheptylová a podobné skupiny. Příkladem cykloalkylových skupin jsou cykloalkylové skupiny s 5 až 7 atomy uhlíku, které znamenají struktury nasyceného uhlovodíkového kruhu s pěti až sedmi atomy uhlíku.

Pojem arylová skupina, jak se zde používá, znamená aromatickou, jednomocnou, monocyklickou, bicýklíckou nebo tricyklickou skupinu se 6, 10, 14 nebo 18 atomy uhlíku v kruhu, který může být nesubstituovaný nebo substituovaný a na který může být napojena jedna nebo více cykloalkylových skupin, heterocykloalkylových skupin nebo heteroarylových skupin, které samy mohou být nesubstituovány nebo substituovány jedním nebo více vhodnými substituenty. Mezi ilustrativní příklady arylových skupin patří, ale bez omezení na ně, fenylová, naftylová, anthrylová, fenanthrylová, fluoren-2-ylová, indan-5-ylová a podobné skupiny.

Pojem atom halogenu znamená atom chloru, fluoru, bromu nebo jodu. Pojem halogen znamená chlor, fluor, brom nebo jod.

Pojem karbocyklická skupina znamená substituovaný nebo nesubstituovaný, aromatický nebo nasycený nebo částečně nasycený, pěti až čtrnáctičlenný, monocyklický nebo polycyklický kruh, který je substituován nebo který není substituován, jako je 5- až 7-členný monocyklický nebo 7- až 10-členný bicyklický kruh, v němž všichni členové kruhu znamenají atomy uhlíku.

Pojem heterocykloalkyiová skupina je míněn tak, že znamená nearomatickou, jednomocnou, monocyklickou, bicýklíckou nebo tricyklickou skupinu, která je nasycená nebo nenasycená, která obsahuje 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 nebo 18 atomů v kruhu a která obsahuje 1, 2, 3, 4 nebo 5 ·· · · · · · · • · · · · fl · · · · flfl · · · · • flfl · · · · · · heteroatomů vybraných z atomu dusíku, kyslíku a síry, při čemž tato skupina není substituována nebo je substituována a na kterou může být napojena jedna nebo více cykloalkýlových skupin, arylových skupin nebo heteroarylových skupin, které samy mohou být nesubstituovány nebo substituovány. Mezi ilustrativní příklady heterocykloalkylových skupin patří, ale bez omezení na ně, azetidinylová, pyrrolidylová, piperidylová, piperazinylová, morfolinylová, tetrahydro-2H-l,4-thiazinylová, tetrahydrofurylová, dihydrofurylová, tetrahydropyranylová, dihydropyranylová,

1,3-dioxolanylová, 1,3-dioxanylová, 1,4-dioxanylová, 1,3-oxathiolanylová, 1,3-oxathianylová, 1,3-dithianylová, azabicyklo[3.2.1]oktylová, azabicyklo[3.3.1]nonylová, azabicyklo[4.3.0]nonylová, oxabicyklo[2.2.1Jheptylová, 1,5,9-triazacyklododecylová a podobné skupiny.

Heteroarylová skupina zde znamená aromatickou, jednomocnou, monocyklřekou, bicyklickou nebo tricyklickou skupinu s 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 nebo 18 atomy v kruhu včetně 1, 2, 3, 4 nebo 5 heteroatomů vybraných z atomu dusíku, kyslíku a síry, která může být nesubstituována nebo substituována a na kterou může být napojena jedna nebo více cykloalkylových skupin, heterocykloalkylových skupin nebo arylových skupin, které samy mohou být nesubstituované nebo substituované. Mezi ilustrativní příklady heteroarylových skupin patří, ale bez omezení na ně, thienylová, pyrrolylová, imidazolylová, pyrazolylová, furylová, isothiazolylová, furazanylová, isoxazolylová, thiazolylová, pyridylová, pyražinylová, pyrimidinylová, pyridazinylová, triazinylová, benzo[b]thienylová, nafto[2,3-b]thianthrenylová, isobenzofuranylová, chromenylová, xanthenylová, fenoxathienylová, indolizinylová, isoindolylová, indolylová, indazolylová, purinylová, isochinolylová, chinolylová, ftalazinylová, naftyridinylová, chinoxyalinylová, chinzolinylová, benzothiazolylová, benzimidazolylová, tetrahydrochinolinylová, cinnolinylová, pteridinylová, karbazolylová, beta-karbolinylová, fenanthridinylová, akridinylová, perimidinylová, fenanthrolinylová, fenazinylová, isothiazolylová, fenothiazinylová a fenoxazinylová skupina.

• · ·

Pojem acylová skupina znamená skupinu obecného vzorce L₆C(O)L₄, v němž L_e znamená jednoduchou vazbu, skupinu -O nebo -N a znamená s výhodou alkylovou, aminovou, hydroxylovou nebo alkoxylovou skupinu nebo atom vodíku. Alkylová, aminová a alkoxylová skupina může být popřípadě substituována. Příkladem acylové skupiny je alkoxy(s 1 až 4 atomy uhlíku)karbonylová skupina, která znamená přímý nebo rozvětvený alkoxylový řetězec s jedním až čtyřmi atomy uhlíku napojenými na karbonylovou část. Mezi příklady (s 1 až 4 atomy uhlíku) alkoxykarbonylových skupin patří methoxykarbonylová, ethoxykarbonylová, propoxykarbonylová, isopropoxykarbonylová, butoxykarbonylová a podobné skupiny. Jiným příkladem acylové skupiny je karboxyskupina, při čemž L_e znamená jednoduchou vazbu a L₄ znamená alkoxylovou skupinu, atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu. Dalším příkladem acylové skupiny je N-alkyl(s 1 až 4 atomy uhlíku)karbamoylová skupina (L_e znamená jednoduchou vazbu a znamená aminovou skupinu), která znamená přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec s jedním až čtyřmi atomy uhlíku připojenými na atom dusíku karbamoylové části. Mezi příklady N-alkyl(s 1 až 4 atomy uhlíku )karbamoylových skupin patří N-methylkarbamoylová, N-ethylkarbamoylová, N-propylkarbamoylová, N-isopropylkarbamoylová, Nbutylkarbamoylová, N-terc.butylkarbamoylová a podobné skupiny. Ještě dalším příkladem acylové skupiny je Ν,Ν-dialkyl(s 1 až 4 atomy uhlíkuJkarbamoylová skupina, která má dva přímé nebo rozvětvené alkylové řetězce, každý s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, připojené na atom dusíku karbamoylové skupiny. Mezi příklady Ν,Ν-dialkyl(s 1 až 4 atomy uhlíku)karbamoylové skupiny patří N,N-dimethylkarbamoylová, Ν,Ν-ethylmethylkarbamoylová,

N,N-methylpropylkarbamoylová, N,N-ethylisopropylkarbamoylová, Ν,Ν-butylmethylkarbamoylová, Ν,Ν-sek.butylethylkarbamoylová a podobné skupiny.

Vhodné chránící skupiny jsou schopni rozpoznat odborníci z oblasti techniky. Příklady vhodných chránících skupin lze nalézt v T. Green & P. Wuts.: Protective Groups in Organic Synthesis (druhé vydání, 1991), která je zde zahrnuta jako odkaz.

···· ·· ·· • · · · ·

Pojem aralkylová skupina, jak se zde používá, znamená jakoukoliv substituovanou nebo nesubstituovanou skupinu, která má v místě připojení sp³ hybridizaci a která obsahuje také aromatický kruh nebo kruhy.

Pojem peudohalogen, jak se zde používá, znamená azidy, kyanidy, isokyanatany a isothiokyanatany.

Pojem N-hydroxyheterocyklická skupina, jak se zde používá, označuje substituované nebo nesubstituované skupiny, které mají atom kyslíku v místě připojení, která je také navázána na atom dusíku dusíkového heterocykliekého kruhu nebo kruhového systému. Mezi příklady takových skupin patří skupina:

Pojem alkylesterová skupina, jak se zde používá, označuje esterové skupiny, v nichž skupina připojená na esterifikující atom kyslíku znamená alkylovou skupinu.

Pojem směsný uhličitan, jak se zde používá, označuje sloučeniny obsahující funkční skupinu obecného vzorce

O v němž R a R nezávisle znamenají alkylovou, arylovou nebo ara Jo alkylovou skupinu.

Pojem ester aromatické nebo heteroaromatické kyseliny, jak se zde používá, označuje karboxylové kyseliny, v nichž je karboxylová skupina připojena přímo na substituovaný nebo nesubstituovaný aromatický nebo heteroaromatický kruh, jako je kyselina benzoová nebo kyselina 2-furová.

Pojem DABCO, jak se zde používá, znamená reakční činidlo

1.4- diazabicyklo[2.2.2]oktan.

Pojem DBN, jak se zde používá, znamená reakční činidlo

1.5- diazabicyklo[4.3.0]non-5-en.

Pojem DBU, jak se zde používá, znamená reakční činidlo 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en.

Pojem silyletherová skupina, jak se zde používá, znamená skupinu obecného vzorce

v němž R , R a R nezávisle znamenají alkylovou, arylovou nebo

C5 Cl β aralkylovou skupinu.

Pojem perfluoralkansulfonát, jak se zde používá, znamená alkansulfonátové estery, v nichž je jeden nebo více atomů vodíku nahražen(o) atomem (atomy) fluoru.

Pojem vinylalkyletherová skupina, jak se zde používá, znamená etherové skupiny, v nichž alkylová skupina a substituovaná nebo nesubstituovaná skupina obsahující olefin je navázána na etherový atom kyslíku a skupina obsahující olefin je navázána na etherový atom kyslíku v místě jednoho.dvojnou vazbou vázaných atomů uhlíku.

Pojem arylsuflonová kyselina, jak se zde používá, znamená skupinu vzorce

II

Ar-S-OH

II v němž Ar znamená substituovaný nebo nesubstituovaný aromatický kruh.

Pojem odcházející skupina, jak se zde používá, znamená jakoukoliv skupinu, která odchází z molekuly při substituční reakci prasknutím vazby. Mezi příklady odcházejících skupin patří, ale bez omezení na ně, halogenidy, arensulfonáty, alkylsulfonáty a trifláty.

Pojem arensulfonát, jak se zde používá, znamená jakoukoliv substituovanou nebo nesubstituovanou skupinu, kterou je ester arylsulfonové kyseliny.

Pojem alkyl nebo arylkarbodiimidy, jak se zde používá, znamená jakékoliv reakční činidlo obecného vzorce R^-N=C=N-R^, v němž R a R nezávisle znamenají arylovou, alkylovou nebo aralkylovou skupinu.

Pojem DMF, jak se zde používá, znamená rozpouštědlo N,N-dimethylformamid.

Pojem NMP, jak se zde používá, znamená rozpouštědlo N-methyl-2-pyrrolidinon.

Pojem THF, jak se zde používá, znamená rozpouštědlo tetrahydrofuran.

Pojem alkylthioláty, jak se zde používá, znamená substituované nebo nesubstituované sloučeniny, které jsou solemi kovů alkanthiolů.

Pojem trialkylsilylhalogenidy, jak se zde používá, znamená sloučeniny silikonu, které mají 3 alkylové skupiny, které mohou být stejné nebo různé.

Pojem hydrogenolýza, jak se zde používá, znamená reakci, při které se štěpí jednoduchá vazba a atom vodíku se naváže na ty atomy, které byly původně spojeny vazbou, která byla rozštěpena.

• · · · • ·

Mezi příklady substituentů alkylové a arylové skupiny patří merkaptoskupina, thioetherová skupina, nitroskupina (N0₂), aminová skupina, aryloxylová skupina, atom halogenu, hydroxylová skupina, alkoxylová skupina a acylová skupina stejně jako arylová skupina, cykloalkylová skupina a nasycené nebo částečně nasycené heterocyklické skupiny. Mezi příklady substituentů cykloalkylové skupiny patří ty substituenty, jejichž seznam je uveden shora pro alkylové a arylové skupiny, a také arylová a alkarylová skupina.

Mezi příklady substituovaných arylových skupin patří fenylový a naftylový kruh substituovaný jedním nebo více substituenty, s výhodou jedním až třemi substituenty nezávisle na sobě vybranými z atomů halogenu, hydroxylové skupiny, morfolinalkoxy(s 1 až 4 atomy uhlíku)karbonylové skupiny, pyridylalkoxy(s 1 až 4 atomy uhlíku)karbonylové skupiny, halogenalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyskupiny, alkoxy (s 1 až 4 atomy uhlíku)karbonylové skupiny, karbamoylové skupiny, N-alkyl(s 1 až 4 atomy uhlíku)karbamoylové skupiny, aminové skupiny, alkylaminové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkyl(s 1 až 4 atomy uhlíku)aminové skupiny nebo skupiny obecného vzorce -(CH₂)_a ^-R⁷, v němž a znamená číslo 1, 2, 3 nebo 4 a R⁷znamená hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyskupinu, alkoxy(s 1 až 4 atomy uhlíku)karbonylovou skupinu, aminovou skupinu, karbamoylovou skupinu, alkyl(s 1 až 4 atomy uhlíku)aminovou skupinu nebo dialkyl(s.l až 4 atomy uhlíku) aminovou skupinu.

Jinou substituovanou alkylovou skupinou je halogenalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, která znamená přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec s jedním až čtyřmi atomy uhlíku s napojenými 1 až 3 atomy halogenu. Mezi příklady halogenalkylové skupiny s l až 4 atomy uhlíku patří chlořmethylová, 2-bromethylová, 1-chlorisopropylová, 3-fluorpropylová, 2,3-dibrombutylová, 3-chlorisobutylová, jod-terc.butylová, trifluormethylová a podobné skupiny.

Další substituovánu alkylovou skupinou je hydroxy(s 1 až 4 atomy uhlíku)alkylová skupina, která znamená přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec s jedním až čtyřmi atomy uhlíku s napojenou hydroxylovou skupinou. Mezi příklady hydroxyalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku patří hydroxymethylová, 2-hydroxyethylová, 3-hydroxypropylová, 2-hydroxyisopropylová, 2-hydroxybutylová a podobné skupiny.

Ještě jinou substituovanou alkylovou skupinou je alkyl(s 1 až 4 atomy uhlíku)thioalkyl(s 1 až 4 atomy uhlíku)ová skupina, která znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku s napojenou alkylthioskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku. Mezi příklady alkyl(s 1 až 4 atomy uhlíku) thioalkyl (s 1 až 4 atomy uhlíku)ové skupiny patří methylthiomethylová, ethylthiomethylová, propylthiopropylová, sek. butylthiomethylová a podobné skupiny.

Ještě jiným příkladem substituované alkylové skupiny je heterocyklo-alkyl(s 1 až 4 atomy uhlíku)ová skupina, která znamená alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem s jedním až čtyřmi atomy uhlíku a s napojenou heterocyklickou skupinou. Mezi příklady heterocyklo-alkyl(s 1 až 4 atomy uhlíku )ové skupiny patří pyrrolylmethylová, chinolylmethylová, 1-indolylethylová, 2-furylethylová, 3-thien-2-ylpropylová, 1-imidazolylisopropylová, 4-thiazolylbutylová a podobné skupiny.

Ještě jinou substituovanou alkylovou skupinou je arylalkyl ( s 1 až 4 atomy uhlíku)ová skupina, která znamená alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem s jedním až čtyřmi atomy uhlíku a s napojenou arylovou skupinou. Mezi příklady arylalkyl(s 1 až 4 atomy uhlíku)ové skupiny patří fenylmethylová, 2-fenylethylová, 3-naftylpropylová, 10-naftylisopropylová, 4-fenylbutylová a podobné skupiny.

Heterocykloalkylové skupiny a heteroarylové skupiny mohou být například susbtituovány 1, 2 nebo 3 substituenty nezávisle vybranými z atomu halogenu, halogenalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyskupiny, alkoxy(s 1 až 4 atomy uhlíku)karbonylové skupiny, karbamoylové skupiny, N-alkyl(s 1 až 4 atomy uhlíku)karbamoylové skupiny, aminové skupiny, alkylaminové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkyl(s 1 až 4 atomy uhlíku)aminové skupiny nebo skupiny obecného vzorce -(CH₂)_a-R⁷, v němž a znamená číslo 1, 2, 3 nebo 4 a R⁷ znamená hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyskupinu, alkoxy(s 1 až 4 atomy uhlíku)karbonylovou skupinu, aminovou skupinu, karbamoylovou skupinu, alkyl(s 1 až 4 atomy uhlíku)aminovou skupinu nebo dialkyl(s 1 až 4 atomy uhlíku)aminovou skupinu.

Mezi příklady substituovaných heterocykloalkylových skupin patří, ale bez omezení na ně, 3-N-terc.butylkarboxamid-dekahydroisochinolinylová a 6-N-terc.butylkarboxamid-oktahydro-thieno[3,2-c]pyridinylová skupina. Mezi příklady substituovaných heteroarylových skupin patří, ale bez omezení na ně, 3-methylimidazolylová, 3-methoxypyridylová, 4-chlorchinolinylová, 4-aminothiazolylová, 8-methylchionolinylová, 6-chlorchinoxalinylová, 3-ethylpyridylová, 6-methoxybenzimidazolylová, 4-hydroxyfurylová, 4-methylisochinolinylová, 6,8-dibromchinolinylová, 4,8-dimethylnaftylová, 2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinylová, N-methyl-chinolin-2-ylová, 2-terc.butoxykarbonyl-1,2,3,4-isochinolin-7-ylová a podobné skupiny.

Farmaceuticky přijatelný solvát znamená takový solvát, který si zachovává svoji biologickou účinnost a vlastnosti biologicky účinných složek sloučenin obecných vzorců II a III.

Mezi příklady farmaceuticky přijatelných solvátů patří, ale bez omezení na ně, sloučeniny vyrobené pomocí vody, isopropanolu, ethanolu, methanolu, DMSO, ethylacetátu, kyseliny octové nebo ethanolaminu.

V případě pevných prostředků je tomu třeba rozumět tak, že sloučeniny podle vynálezu mohou existovat v různých formách,

jako jsou stabilní a metastabilní krystalické formy a isotropní a amorfní formy, které všechny jsou považovány za formy v rozsahu předloženého vynálezu.

Farmaceuticky přijatelnou solí se rozumí takové soli, které si zachovávají biologické účinnosti a vlastnosti volných kyselin a bází a které nejsou biologicky nebo jinak nežádoucí.

Mezi příklady farmaceuticky přijatelných solí patří, ale bez omezení na ně, sírany, dvojsírany, hydrogensírany, siřičitany, hydrogensiřičitany, fosforečnany, monohydrogenfosforečnany, dihydrogenfosforečnany, metafosforečnany, dvojfosforečnany, chloridy, bromidy, jodidy, octany, propionáty, dekanoáty, kapryláty, akryláty, mravenčany, isomáselnany, kaproáty, heptanoáty, propioláty, oxaláty, malonáty, jantarany, korkany, sebakáty, fumaráty, maleináty, butin-1,4-dioáty, hexin-1,6-dioáty, benzoáty, chlorbenzoáty, methylbenzoáty, dinitrobenzoáty, hydroxybenzoáty, methoxybenzoáty, ftaláty, sulfonáty, xylensulfonáty, fenylacetáty, fenylpropionáty, fenylbutyráty, citráty, laktáty, gama-hydroxybutyráty, glykoláty, vínany, methansulfonáty, propansulfonáty, naftalen-l-sulfonáty, naftalen-2-sulfonáty a fenylglykoláty.

Jestliže je sloučeninou podle vynálezu báze, žádaná sůl se může vyrábět jakýmkoliv vhodným způsobem známým z oblasti techniky, mezi něž patří reakce volné báze s anorganickou kyselinou, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná a podobné, nebo s organickými kyselinami, jako je kyselina octová, kyselina maleinová, kyselina jantarová, kyselina mandlová, kyselina fumarová, kyselina malonová, kyselina pyrohroznová, kyselina štavelová, kyselina glykolová, kyselina salicylová, pyranosidylové kyseliny, jako je kyselina glukuronová a kyselina galakturonová, α-hydroxykyseliny, jako je kyselina citrónová a kyselina vinná, aminokyseliny, jako je kyselina asparagová a kyselina glutamová, aromatické kyseliny, jako je kyselina benzoová a kyselina skořicová, sulfonové kyseliny, jako je

p-toluensulfonová kyselina nebo ethansulfonová kyselina, nebo podobné kyseliny.

Jestliže je sloučeninou podle vynálezu kyselina, žádaná sůl se může vyrobit jakýmkoliv vhodným způsobem známým v oblasti techniky, mezi něž patří reakce volné kyseliny s anorganickou nebo organickou bází, jako je amin (primární, sekundární nebo terciární), hydroxid alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy nebo podobné. Mezi ilustrativní příklady vhodných solí patří organické soli odvozené od aminokyselin, jako je glycin a arginin, amoniak, primární, sekundární a terciární aminy, a cyklické aminy, jako je piperidin, morfolin a piperazin, a anorganické soli odvozené od sodíku, vápníku, draslíku, hořčíku, manganu, železa, mědi, zinku, hliníku a lithia.

Všechny sloučeniny podle vynálezu, které obsahují alespoň jedno chirální centrum, mohou existovat jako jednotlivé stereomery, racemáty a/nebo směsi enantiomerů a/nebo diastereomerů. Všechny takové jednotlivé stereomery, racemáty a jejich směsi jsou považovány za sloučeniny v rozsahu předloženého vynálezu. Sloučeniny podle předloženého vynálezu se s výhodou používají ve formě, která obsahuje alespoň 90 % jediného isomeru (80% enantiomerní nebo diastereomerní nadbytek), výhodněji alespoň 95 % (90% e.e. nebo d.e.), ještě výhodněji alespoň 97,5% (95 % e.e. nebo d.e.) a nejvýhodněji alespoň 99% (98 % e.e. nebo d.e.). Sloučeniny, které jsou v tomto vynálezu identifikovány jako jediné stereoisomery, jsou míněny tak, že popisují sloučeniny používané v takové formě, která obsahuje alespoň 90 % jediného isomeru.

Sloučeniny podle vynálezu se mohou vyrábět novými způsoby podle předloženého vynálezu, které jsou podrobně popsány níže. Navíc se tyto sloučeniny mohou používat pro výrobu volné báze nelfinaviru a mesylátu nelfinaviru způsoby podle vynálezu popsanými níže.

Reakční schéma konverze derivátů 3-hydroxy-2-methylben33

zoové kyseliny na volnou bázi nelfinaviru je následující:

Kyselina vzorce I je komerčně dostupná od Lancaster Labs a od Sugai Chemical Industries, Ltd., Japonsko. Kyselina vzorce I se může získat také podle postupu popsaného v USA patentu č.

484 926 pro výrobu 9C.

Jestliže R_i znamená acylovou skupinu nebo ester aromatické nebo heteroaromatické kyseliny, R_x může být zavedena do 3-hydroxy-2-methylbenzoové kyseliny (stupeň 1) použitím odpovídajících acylhalogenidů nebo anhydridů v typických organických rozpouštědlech pro tyto typy reakcí, jako jsou halogenovaná rozpouštědla, ethery a uhlovodíky, doprovázené bázemi. Těmito bázemi jsou typicky anorganické báze, jako jsou hydroxidy, hydrogenuhličitany a uhličitany kovů, nebo organické báze, jako jsou aminy, jako je triethylamin, diethylamin, diethylisopropylamin, DABCO nebo podobné di- nebo tri-alkylaminy, stejně jako amidinové báze, jako DBU a DBN. Tyto reakce typicky probíhají od teploty, která je pod teplotou místnosti, do přibližně 100 °C. Esterifikace se může katalyzovat také kyselinami, jako je kyselina sírová, jestliže se použije spolu s anhydridy.

Jestliže R_x je v etherové skupině, může se R_x zavést za podmínek, které využívají odpovídající skupinu R^ navázanou na odcházející skupinu, která se pak substituuje. Tyto reakce se obvykle provádějí v nejobvyklejších organických rozpouštědlech, jako je THF, diethylether, dioxan, methyl-terc.butylether nebo v jiných etherech, esterech jako je ethyl, methyl a isopropylacetát, halogenovaných rozpouštědlech, jako jsou halogenované methany a ethany, chlorbenzen a další halogenované benzeny, nitrilech, jako je acetonitril a propionitril, nižších alkoholech, jako je ethanol, isopropanol, terč.butanol a příbuzné alkoholy, a polárních organických rozpouštědlech, jako je dimethylformamid, dimethylsulfoxid, N-methyl-2-pyrrolidinon a v rozpouštědlech obsahujících příbuzné amidy. Tento způsob je obvykle doprovázen bázemi. Bázemi jsou typicky anorganické báze, jako jsou hydroxidy, hydrogenuhličitany a uhličitany kovů, nebo organické báze, jako jsou aminy, jako triethylamin, diethylamin, diethylisopropylamin, DABCO nebo podobné di- nebo tri-alkylaminy, stejně jako amidinové báze, jako je DBU a DBN. Tyto reakce typicky probíhají při jakékoliv teplotě pod teplotou místnosti do přibližně 100 °C.

Jestliže R_x znamená silylether, může se zavést pomocí odpovídajících silylhalogenidů nebo perfluoralkansulfonátů v nejobvyklejších organických rozpouštědlech, jako je THF, diethylether, dioxan, methyl-terc.butylether nebo v jiných etherech, esterech, jako je ethyl, methyl a isopropylacetát, halogenovaných rozpouštědlech, jako jsou halogenované methany a ethany, chlorbenzen a další halogenované benzeny, nitrilech, jako je acetonitril a propionitril, a v polárních organických rozpouštědlech, jako je dimethylformamid, N-methyl-2-pyrolidinon a rozpouštědla obsahující příbuzné amidy. Tento způsob je obvykle doprovázen bázemi. Bázemi jsou typicky anorganické báze, jako jsou hydroxidy, hydrogenuhličitany a uhličitany kovů, nebo organické báze, jako jsou aminy, jako je triethylamin, diethylamin, diethylisopropylamin, DABCO nebo podobné di- nebo tri-alkylaminy, stejně jako amidinové báze, jako DBU a DBN.

Jestliže je R_x částí acetálové nebo ketálové skupiny, může se zavést alkylací odpovídajícím α-halogenetherem způsobem po35 dobným jiným shora uvedeným alkylhalogenidům. Také se může použít kyselinou podpořená adice 3-hydroxy-2-methylbenzoové kyseliny na odpovídající vinylalkylether. Tyto reakce jsou podporovány jak organickými kyselinami (jako je kyselina p-toluensulf onová a příbuzné alkyl a arylsulfonové kyseliny, trifluoroctová kyselina a příbuzné organické karboxylové kyseliny s pK menším než 2) tak anorganickými kyselinami (jako je kyselina sírová, chlorovodíková, fosforečná a dusičná).

Skupina X se zavede ve stupni 2 reakcí derivátu karboxylové kyseliny obecného vzorce II. Acylhalogenidy obecného vzorce III se mohou vyrábět pomocí anorganických halogenačních činidel, jako je thionylchlorid nebo bromid, chlorid nebo bromid fosforitý, chlorid nebo bromid fosforečný, nebo organických činidel, jako je oxalylchlorid nebo trichlorisokyanurová kyselina. Tento způsob může být katalyzován DMF nebo příbuzným alkylamidem.

Estery obecného vzorce III se mohou vyrábět různými způsoby, které vycházejí z chloridu kyseliny (sloučeniny obecného vzorce III) spojením s žádaným alkoholem v přítomnosti shora uvedené organické nebo anorganické báze. Ester se může vyrobit také kysele podporovanou esterifikací v přítomnosti žádaného alkoholu. Sulfonáty se obvykle vyrábějí reakcí derivátů karboxylové kyseliny (sloučenin obecného vzorce II) s alkyl nebo arylsulfonylchloridy v přítomnosti báze organického aminu, jako je triethylamin, v nepolárním rozpouštědle při teplotách pod O °C. Pseudohalogenové deriváty se obvykle vyrábějí z chloridů kyselin (sloučeniny obecného vzorce III) reakcí s anorganickým pseudohalogenidem v přítomnosti báze. Heteroarylové deriváty (sloučeniny obecného vzorce II) se vyrábějí také z halogenidů kyselin obecného vzorce III použitím specifické heteroarylové sloučeniny v přítomnosti aminové báze v nepolárním rozpouštědle. N-Hydroxyheterocyklické deriváty se mohou vyrábět ze shora uvedených halogenidů kyselin obecného vzorce III. Mohou se vyrábět také použitím alkyl- nebo aryl-karbodiimidů a aminové báze jako kondenzačních činidel.

« · • · · v ···· ·· • · · * · ♦ · • «·· · ·♦ ·····« ······ · · • · ♦v · · ·· · ·

Kondenzace sloučeniny obecného vzorce III s aminem vzorce VI (stupeň 3) se může provádět různými způsoby, které závisejí na povaze skupiny X. Jestliže se používá volná kyselina (X znamená skupinu OH), kondenzace se může provádět použitím způsobů na bázi karbodiimidu používajících jakékoliv z obvyklých reakčních činidel této skupiny, mezi něž patří dicyklohexylkarbodiimid nebo příbuzné dialkylkarbodiimidy, EDC (soli l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu) nebo příbuzná reakční činidla rozpustná ve vodě spolu s bází organického aminu v polárních organických rozpouštědlech, jako je dioxan, DMF, NMP a acetonitril, v přítomnosti N-hydroxyheterocyklické skupiny zahrnující hydroxysukcinimid nebo N-hydroxybenzotriazolový ester. Jestliže X znamená atom halogenu nebo pseudohalogen, kondenzace se může provádět obvykle v nejobvyklejších organických rozpouštědlech, jako je THF, diethylether, dioxan, methyl-terc. butylether nebo v jiných etherech, v acetonu, cyklohexanonu, methylisobutylketonu a v dalších ketonech, v esterech jako je ethyl, methyl a isopropylacetát, halogenovaných rozpouštědlech, jako jsou halogenované methany a ethany, chlorbenzen a další halogenované benzeny, nitrilech, jako je acetonitril a propionitril, nižších alkoholech, jako je ethanol, isopropanol, terč. butanol a příbuzné alkoholy, a polárních organických rozpouštědlech, jako je dimethylformamid, dimethylsulfoxid, N-methyl-2-pyrrolidinon a v rozpouštědlech obsahujících příbuzné amidy. Tento způsob je často doprovázen bázemi. Bázemi mohou být jakékoliv z četných anorganických bází (jako jsou hydroxidy, hydrogenuhličitany a uhličitany kovů) nebo organických bází (jako jsou aminy, jako triethyíamin, diethylamin, diethylisopropylamin, DABCO nebo příbuzné di- nebo tri-alkylaminy, stejně jako amidinové báze, jako DBU a DBN).

Odstranění chránící skupiny se provádí použitím jakýchkoliv standardních způsobů odstraňování příslušné skupiny chránící skupiny. Estery a uhličitany se obvykle odstraní vodnými nebo alkoholickými roztoky anorganických bází, jako jsou hydroxidy, hydrogenuhličitany a uhličitany kovů, za teploty místnosti až teplot do 100 °C. Ethery se odstraní použitím • fe · sloučenin typu Lewisových kyselin na bázi bóru, jako je BBr₃ a BC1₃, alkylthiolátů nebo trialkylsilylhalogenidů. Etherové nebo uhličitanové chránící skupiny, které obsahují benzylové skupiny navázané na heteroatom, se mohou odstranit hydrogenolýzou s paladiovým nebo platinovým katalyzátorem. Chránící skupiny na bázi acetálů se mohou odstranit za vodných nebo alkoholických kyselých podmínek s podporou Lewisových kyselin, jako jsou halogenidy přechodných kovů nebo halogenidy kovů 3. skupiny nebo protickými organickými kyselinami (jako je kyselina p-toluensulfonová a příbuzné alkyl a arylsulfonové kyseliny, kyselina trifluoroctové a příbuzné organické karboxylové kyseliny s pH menším než 2) a anorganickými kyselinami (jako je kyselina sírová, chlorovodíková, fosforečná a dusičná). Odstranění silyletherové chránící skupiny se může provádět vodnou nebo alkoholickou kyselinou nebo bází nebo desilylaci podporovanou fluoridovým iontem použitím zdrojů anorganického fluoru, jako je fluorid draselný nebo fluorid česný, nebo tetraalkylamoniovými fluoridovými solemi.

Mesylát nelfinaviru se může vyrobit z 3-acetoxy-2-methylbenzoylchloridu (chloridu kyseliny). Tento chlorid kyseliny se může vyrobit z odpovídající 3-hydroxy-2-methylbenzoové kyseliny následujícím dvoustupňovým způsobem:

^Ac2° _r AcO.

HOAc/H₂SO₄

50%

OH

SOCI2

-►

77%

AcO 'Cl

3-acetoxy-2-methyl- 3-acetoxy-2-methylbenzoová kyselina benzoylchlorid

Při výrobě chloridu kyseliny se kyselina vzorce I převede na acetoxykyselinu (sloučenina vzorce II), která se nechá zreago vat s thionylchloridem za vzniku 3-acetoxy-2-methylbenzoyl-chloridu v dobrém výtěžku.

Chlorid kyseliny se pak může zkondenzovat s aminem vzorce »9 9 9 »··♦ «9 9 9 • 9 99 9 99»« «

« 999 9 99 ··* 999

9999·· 9 «

999 99 99 99 99

VI za klasických podmínek, které vedou k výrobě volné báze nelfinaviru podle následující rovnice:

volná báze nelfinaviru

Chlorid kyseliny se nechá reagovat 30 minut s aminem vzorce VI v přítomnosti triethylaminu v THF za teploty místnosti. Následující vodnou bázickou hydrolýzou acetátové skupiny se získá volná báze nelfinaviru. Tato volná báze se může převést na mesylát nelfinaviru způsoby popsanými podrobněji níže.

Příklady provedení vynálezu

Výroba volné báze nelfinaviru z chloridu 3-acetoxy-2-methylbenzoové kyseliny

Souhrn způsobu

AcO.

3-acetoxy-2-methylbenzoyl-chlorid

hydrolýza acetátu 69 ϊ nelfinaviru

Pro získání 3-acetoxy-2-methylbenzoyl-chloridu se 3-hydroxy-2-methylbenzoová kyselina rozmíchá na kaši v kyselině oc-

» t ·

tové s anhydridem kyseliny octové a katalytickou kyselinou sírovou. Acetylace hydroxylové skupiny byla ukončena během dvou hodin za teploty místnosti. Po ukončení reakce se výsledná kaše vlije do vody a produkt se isoluje filtrací. Vlhký koláč se znovu rozmíchá na suspenzi ve vodě, isoluje se odfiltrováním a vysuší se ve vakuu. Byl získán produkt v 80 až 90% výtěžku se zdánlivou čistotou 89 až 92 % podle HPLC. Surová, suchá 3-acetoxy-2-methylbenzoová kyselina se rozpustí ve čtyřech objemech ethýlacetátu za varu pod zpětným chladičem. Výsledný roztok se ochladí na teplotu pod 70 C a přidá se pět objemů hexanů. Tato směs se znovu vaří pod zpětným chladičem a potom se ochladí na teplotu pod 10 °C na dobu jedné hodiny. Suspenze se zfiltruje, reaktor se promyje filtrátem. Produkt se pak vysuší ve vakuu. Rekrystalizace zlepšila zdánlivou čistotu podle HPLC/UV z 89 až 92 na více než 98 %. Obsah jediné největší nečistoty spadl ze 4 až 5 % na přibližně 0,5 %. Produktem byla 3-acetoxy-2-methylbenzoová kyselina.

3-Acetoxy-2-methylbenzoová kyselina byla rozmíchána na suspenzi s methyl-terc.butyletherem (MTBE) a tato suspenze byla zregována s 1,2 ekvivalentu thionylchloridu a katalytickým množstvím diměthylformamidu. Po třech hodinách za teploty místnosti je reakce ukončena. Získá se hnědý roztok. Rozpouštědlo (MTBE) se odstraní destilací ve vakuu. Zbylý thionylchlorid se odstraní přidáním toluenu a následující destilací ve vakuu. Výsledný 3-acetoxy-2-methylbenzoylchlorid se isoluje buď přímo jako olej nebo krystalizací ze dvou objemů heptanu při <10 °C. Produkt byl získán ve výtěžku větším než 100 %, když byl isolován jako olej, a ve výtěžku 82 až 85 %, když byl krystalován z heptanu.

Pro získání sloučeniny vzorce VI pro kondenzaci byla sloučenina obecného vzorce V (vyrobená jak popsáno níže) vařena pod zpětným chladičem ve směsi ethanolu a vodného NaOH, aby se odštěpila CBZ chránící skupina za vzniku sloučeniny vzorce VI. Byla přidána voda a HCI, aby se rozpustil Na₂CO₃ a aby se zneutralizoval nadbytek NaOH. Získá se tak směs se dvěma fázemi.

♦ 0

Tato směs se ochladí a dolní vodná vrstva se odstraní. Přidá se triethylamin a následuje přidání roztoku 3-acetoxy-2-methylbenzoylchloridu v tetrahydrofuranu. Získá se tak acetát sloučeniny obecného vzorce IV. Přidá se vodný hydroxid sodný a směs se vaří pod zpětným chladičem. Získá se tak sloučenina obecného vzorce IV. Tato směs se zahustí za atmosferického tlaku, aby se odstranil tetrahydrofuran, triethylamin a většina ethanolu. Tato směs se pak přidá k zahřátému roztoku vody a ledové kyseliny octové, aby se produkt vysrážel. Další kyselinou se upraví pH. Pevné látky se za horka odfiltrují. Vlhký koláč se promyje horkou vodou a vysuší se. Získá se tak surová volná báze nelfinaviru.

Tento způsob je podrobněji popsán níže.

Výroba 3-acetoxy-2-methylbenzoové kyseliny

Me O ^ηοίΥ°^η

3-hydroxy-2-methy1benzoová kyselina kyselina octová, katalytické množství H SO

4

MeO

Me^^O^AjAoH

O

3-acetoxy-2-methy1benzoová kyselina

Postup:

Materiály

3-hydroxy-2-methylbenzoová kyselina	3500	g 1,0 ekv.
(mol. hmotn. 152,15)
kyselina octová	8750	ml
kyselina sírová	70	ml
anhydrid kyseliny octové	2390	ml 1,1 ekv

(mol. hmotn. 102,1; d 1,082) vyčištěná voda

000 ml » · · · 9 <

» · · · · »* ·· ··

Λ · » · · · • · • · ·· ·· ·· ····

Kyselina octová (8750 ml), 3-hydroxy-2-methylbenzoová kyselina (3500 g) a kyselina sírová (70 ml) se naplní do 221 reaktoru. Obsahy reaktoru se míchají. Získá se homogenní směs. Směs se exothermně zahřeje na 36 ⁿC. Ke směsi ve 221 reaktoru se přidá anhydrid kyseliny octové (2390 ml). Exothermní reakce zahřeje obsahy reaktoru z 36 na 44 °C. Reakční směs se míchá za teploty místnosti dvě hodiny (obsahy reaktoru se nechají pomalu ochladit). Reakce se testuje TLC na úplnou přeměnu výchozího materiálu. Reakční směs byla obecně při ukončení reakce žlutohnědou suspenzi.

Do 501 extraktoru se dá vyčištěná voda (17 500 ml) a k této vodě se přidá reakční směs z 22-litrového reaktoru. Tento 221 reaktor se propláchne vyčištěnou vodou (3500 ml) do 501 extraktoru. Reakční směs se odsaje a reaktor a filtrační koláč se promyjí vyčištěnou vodou (3500 ml). Vlhký filtrační koláč se přenese do 501 extraktoru a za míchání se přidá vyčištěná voda (14 000 ml). Získá se homogenní suspenze. Znovu suspendovaná směs se odsaje a reaktor a filtrační koláč se propláchnou vyčištěnou vodou (3500 ml). Filtrační koláč se co nejvíce vysuší a pak se přenese na sušící pánve. Produkt se suší 12 až 72 hodiny ve vakuové sušárně při 60 až 80 °C a při 3,73 nebo více kPa. Teoretický výtěžek: 4466 g. Skutečná vyrobená hmotnost: 3910 g (87,6 %). Test podle HPLC: 89,4 % nebo 87,7 %.

Čištění bylo provedeno následujícím způsobem. Surová 3-acetoxy-2-methylbenzoová kyselina (3910 g z předchozího odstavce) a ethylacetát (16,0 1) se naplní do 501 reaktoru. Obsahy reaktoru se zahřívají k varu pod zpětným chladičem (77 °C), dokud všechny pevné látky nepřejdou do roztoku. Obsahy reaktoru se ochladí pod 70 °C. Do reaktoru se přidají hexany (19,5 1). Obsahy reaktoru se opět zahřívají pod zpětným chladičem k teplotě varu (69 °C) a potom se směs ochladí na méně než 10 °C na jednu hodinu. Ochlazená suspenze tohoto stupně se odsaje a reaktor se promyje studenými matečnými louhy. Filtrační koláč se co nejvíce vysuší a pak se přenese na sušící pánve. Produkt se suší 12 až 72 hodiny ve vakuové sušárně při 60 až

^OC a při 3,73 nebo více kPa. Teoretický výtěžek: 3910 g. Skutečná vyrobená hmotnost: 3128 g (80 %). Tento postup zlepšuje zdánlivou čistotu podle HPLC/UV z 89 % až 92 % na 98 %. Obsah jediné největší nečistoty klesl ze 4 až 6 % na méně než 1 %. Isolovaný produkt byl žlutohnědá pevná látka. ^TH NMR spektrum (ó): 8,0 (d, 1H), 7,3 (překrývající se m, 2H), 2,5 (s, 3H), 2,3 (S, 3H) .

Výroba 3-acetoxy-2-methylbenzoyl-chloridu

Me O

Me

Me O

OH

MTBE

SOC1₂ kat. DMF

3-acetoxy-2-methy1benzoová kyselina

3-acetoxy-2-methylbenzoyl-chlorid

Postup:

materiály	mol.hmotn.	d	hmotn.	ekv.
3-acetoxy-2-methyl-
benzoová kyselina	194,19		3000 g	1,0
methyl-terč.butylether			12000 ml
thionylchlorid	118,97	1,638	1350 ml	1,2
d imethy1formamid	73,09	0,944	60 ml	0,05
toluen			7500 ml
heptan			7500 ml

221 reaktor se propláchne dusíkem a naplní se rekrystalovanou 3-acetoxy-2-methylbenzoovou kyselinou (3000 g), MTBE (12 000 ml) a dimethylformamidem (60 ml). Obsahy reaktoru se míchají. Získá se tak homogenní směs. Do reaktoru se přidá thionylchlorid (1350 ml). Tato reakční směs se míchá 19 hodin za teploty místnosti (K ukončení reakce není obvykle potřeba více než 3 hodiny, ale směs se nechá reagovat déle kvůli výhodnos• ·

ti.). Reakční roztok se přenese do rotačního odpařováku Buchi a reaktor se propláchne toluenem (1500 ml). Roztok se co nejvíce zahustí, při čemž se teplota lázně udržuje na 40 až 50 °C.

K takto zahuštěnému roztoku se přidá toluen (6000 ml). Toluen se oddestiluje na rotačním odpařováku, čímž se odežene nadbytek thionylchloridu. Koncentrát se přenese zpět do 221 reaktoru a Buchiho baňka se promyje heptanem (6000 ml). Heptanová směs se ochladí pod dusíkem pod 5 °C. Krystalizační směs se 30 minut udržuje při teplotě pod 5 °C, potom se směs zfiltruje a filtrační koláč se promyje ochlazeným heptanem (1500 ml, < 5 °C). Filtrační koláč se suší 24 hodin ve vakuové sušárně při 15 až 20 C a při 3,73 nebo více kPa. Získá se hnědožlutá granulovaná pevná látka. Teoretický výtěžek: 3285 g. Skutečná vyrobená hmotnost: 2704 g (82,3 %). Test HPLC: 97,51 %. ^ΧΗ NMR spektrum (δ): 8,1 (d, 1H), 7,4 (překrývající se m, 2H), 2,4 (s, 6H).

Konverze 3-acetoxy-2-methylbenzoyl-chloridu a sloučeniny vzorce VI na volnou bázi nelfinaviru

i 0 J_o ,s O/¹⁴ ¹·®“ o^an\^nS_u H H?Q	Q S O_vNHt-BU	-►	Q s O^ít-Bu ^hn\^n-S_u H
(V)	oxazolidinon		(VI)
C„H,X0,S w	GtrlLnlkCkS		C.íH.qN.O.S

nelfinavir, volná báze

W

• · ·

Stupeň A: Konverze sloučeniny vzorce V na sloučeninu vzorce VI

oxazolidinon

^C25^H37^N3?3^S ,Ž6

459,66 (VI)

C.jiHinlťCkS

22-litrová trojhrdlá baňka s kulatým dnem (RBF) s chladičem, teplotní sondou a mechanickým míchadlem se naplní sloučeninou vzorce V (1 kg, 97,7%, 1,72 molu, 1,00 ekv.) (která se vyrobí jak níže popsáno), ethanolem (5 1, 95%), NaOH (280 ml, 50%, 5,33 molu, 3,1 ekv.) a vodou (21, deionizovaná). Směs se míchá a zahřeje se k varu pod zpětným chladičem (80 až 82 °C). Všechny pevné látky se rozpustí při 50 °C. Získá se tak čirý žlutý roztok. Jak reakce postupuje, směs se zakalí vysrážením uhličitanu sodného (objem 8280 ml). Odstranění chránící skupiny bylo sledováno HPLC. Analýza po 210 minutách ukázala úplnou spotřebu sloučeniny vzorce V, 0,95 % oxazolidinonu, 36 % benzylalkoholu a 62,5 % sloučeniny vzorce VI. Analýza po 300 minutách ukázala 0,34 % oxazolidinonu, 36 % benzylalkoholu a 62,6 % sloučeniny vzorce VI. Ke směsi se přidá voda (1260 ml), aby se rozpustily všechny pevné látky, a směs se ochladí na 67 °C (objem 9540 ml). Potom se ke směsi přidá HCI (344 ml, 6N, 2,06 molu, 1,2 ekv.). Směs se míchá 10 minut. Potom se nechá dvacet minut usadit. Získají se dvě vrstvy (objem 9884 ml). Nižší vodná vrstva uhličitanu sodného byla odstraněna při 60 °C. Objem vodné vrstvy byl snížen na 365 ml, pH 14. Hodnota pH čiré žluté horní vrstvy bylo 10 až 10,5. Horní vrstva byla použita přímo v následujícím stupni.

• ·· ·· ···· ·· 4 · ···· ·· · ···· • · ·«· 4 · · ·*· ··· ··· ···· · · • · · ·· 4» · · 4 4 ··

Stupeň B: Konverze sloučeniny vzorce VI na acetát sloučeniny vzorce IV

chemikálie	zdroj	test (%)	kg 1	d mol. molů hmotn.	ekv.
sloučenina	1040-090		(0,746)	433,65 (1,72)	1,00
vzorce VI/ /ethanol
triethylamin	Fisher		0,26 0,36	0,726 101,19 2,58	1,50
tetrahydro-	Fisher		0,40 0,45	0,889 72,11
furan
3-acetoxy-2-	AC1322	98,9	0,39	212,63 1,81	1,05
methylbezo- yl-chlorid
odkaz:	1040-092

Roztok ze stupně A se ochladí na 25 °C. K tomuto roztoku se přidá triethylamin (360 ml, 2,58 molu, 1,50 ekv.) a směs se ochladí na 7 ^CTC (pH 11,5 až 12,0). Směs se zakalí při 23 °C (objem 9879 ml). Tato směs se během 5 minut přidá ke směsi 3-acetoxy-2-methylbenzoylchloridu (388,5 g, 98,8%, 1,81 molu, 1,05 ekv.) a tetrahydrofuranu (440 ml). Pro úplný přenos bylo pou46

žito 10 ml tetrahydrofruanu. Byla pozorována exothermní reakce (7,4 °C). Směs na konci přidávání byla mléčně bílá (objem 10 717 ml). HPLC analýza po 30 minutách ukázala méně než 0,2 % sloučeniny vzorce VI, 77 % aeetátu sloučeniny vzorce IV, 18,2 % benzylalkoholu a žádný přítomný ester. Mléčná směs byla použita přímo pro následující stupeň.

Stupeň C: Zmýdelnění sloučeniny vzorce IV

acetát sloučeniny (IV)

W^jS (V)

ΑΛ0

433,65

chemikálie	zdroj	test	kg	1	d mol.	molů	ekv.
		(%)			hmotn.
acetát slou-	1040-092		(1,05)		609,83	(1,72)	1,00
ceniny 4/PA
NaOH	Fisher	50	0,55	0,36	1,515 40,00	6,88	4,00
voda	deioniz	•	15,0	15	1,000 18,02
HOAc ledová	Fisher	17,4	N 0,25	0,23	1,049 60,05	4,07	2,37
ethanol	McCormick	95	0,04	0,05	0,785 46,07
(5 % methanolu)

Ke směsi ze stupně B se přidá NaOH (50%, 364 ml, 6,88 mo47

lu, 4,0 ekv.). Mléčná směs se vyjasní, potom se zakalí a světle zhnědně. Směs se míchá 35 minut při 20 °C. HPLC ukazovalo 15,9 % benzylalkoholu, 78,6 % sloučeniny vzorce IV a žádný acetát (objem 11 081 ml). Směs se zahřívá pod zpětným chladičem a částečně se zahušťuje destilací za atmosferického tlaku, dokud teplota hlavy nedosáhne 82 °C. Objem destilátu byl 4275 ml. Hodnota pH směsi byla 14. Byl změřen objem dávky (6000 ml).

Do 121 trojhrdlé baňky s kulatým dnem s teplotní sondou a mechanickým míchadlem se dá voda (51) a kyselina octová (100 ml). Tento roztok se zahřeje na 54 °C (pH 2 až 2,5) (objem 5100 ml). K tomuto teplému vodnému roztoku vodné kyseliny octové se přidá polovina směsi shora vyrobené sloučeniny vzorce IV (3 1). Vysráží se jemná bílá pevná látka. Kyselinou octovou (19 ml) se upraví pH na hodnotu 7 až 7,5. Teplota byla 53 °C (objem 8119 ml). Pevné látky byly odsáty při 53 °C. Toto odsátí bylo snadné a rychlé. Reaktor a vlhký koláč byly promyty teplou (35 °C) vodou (2,5 1) a filtráty byly spojeny. Vlhký koláč byl sušen 15 až 20 minut.

Do 121 trojhrdlé baňky s kulatým dnem byla opět dána voda (51) a kyselina octová (100 ml). Tento roztok se zahřeje na 41 °C (objem 5100 ml). K tomuto novému teplému vodnému roztoku vodné kyseliny octové se přidá zbývající polovina reakční směsi sloučeniny vzorce IV (3 1). Vysráží se jemné bílé pevné látky. Kyselinou octovou (15 ml) se upraví pH na hodnotu 7 až 7,5. Teplota byla 44 °C (objem 8115 ml). Pevné látky bylý odsáty při 53 °C. Toto odsátí bylo snadné a rychlé. Reaktor a vlhký koláč byly promyty teplou (35 °C) vodou (2,5 1) a filtráty byly spojeny. Vlhký koláč byl 15 až 20 minut sušen.

Tyto dva vlhké koláče (3587 g) byly sušeny 90 hodin ve vakuu při 60 °C. Získá se tak surová sloučenina vzorce IV (suchá hmotnost 1075,38 g). Teoretický výtěžek 977 g.

Stupeň D: Čištění sloučeniny vzorce IV

chemikálie	zdroj	test (%)	hmotn. (g)	ml	d mol. mmolů ekv. hmotn.
surová slou-	895-131	91,82	260		567,79 469 1,00
čenina IV
aceton	Fisher		4038	5105	0,791 58,08
voda	deioniz.		1070	1070	1,000 18,02
celit	Aldrich		29
aktivní uhlí	Fisher		44		12,01
Darco G-60

121 trojhrdlá baňka s kulatým dnem, s chladičem, teplotní sondou a mechanickým míchladem se naplní surovou sloučeninou vzorce IV (290 g, 92%, 469 mmolů), aktivním uhlím (Darco G-60, 44 g), acetonem (4305 ml) a vodou (870 ml, deionizovaná). Směs se zahřívá pod zpětným chladičem (60 až 64 °C) a udržuje se pod nim 45 minut (objem 5509 ml). Horká suspenze se zfiltruje celitem (29 g) s použitím isolovaného vakua. Reaktor a filtrační koláč se promyjí acetonem (200 ml). Čiré, světle žluté filtráty se spojí. Tato směs se nechá pomalu ochladit na 25 °C během 2,5 hodin za míchání. Vysráží se bílá pevná látka (objem 5665 ml). Tato bílá suspenze se ochladí na 0 až 10 °C a udržuje se při této teplotě 1 hodinu. Pevné látky se odsají a kapalina se odsaje povrchem vlhkého koláče. Reaktor a vlhký koláč se promyjí studenou (0 až 10 °C) směsí acetonu a vody (2:1, 300 ml). Vlhký koláč a reaktor se promyjí kapalinou a vlhký koláč se opět promyjí studenou (0 až 10 °C) směsí acetonu a vody (2:1, 300 ml). Vlhký koláč se co nejvíce vysuší za použití vakua a stlačení gumou. Získá se tak vlhká hmotnost 581 g. Produkt se suší 16 hodin ve vakuu při 65 °C. Získá se 221,61 g (suchá hmotnost) sloučeniny vzorce IV. Teoretický výtěžek byl 266,28 g. HPLC a ROI analýzy udávají 99 %, respektive 0,14 %. Upravený výtěžek

byl 82 %.

Předložený vynález se týká také nových způsobů převádění volné báze nelfinaviru, sloučeniny vzorce IV, na mesylát nelfinaviru, sloučeninu vzorce VII. Tyto způsoby jsou popsány podrobněji níže, včetně způsobu výroby sloučeniny vzorce IV ze sloučeniny vzorce V a způsobu výroby sloučeniny vzorce V.

Způsob výroby sloučeniny vzorce V

1) 50% NaOH nebo ION NaOH/ isopropanol/25-45 °C/ lan h

2S-3R-N-Cbz-3-amino1-chlor-fenylsulfanylbutan-2-ol mol. hmotn. 365,88

2) HCl/isopropanol/pH 6-7

3) isopropanol/zahř./4-24 h

3S,4aR,8aR-3-N-terc.buty1karboxamidodekahydroisochinolin, mol. hm. 238,34

Jeden ekvivalent 2S,3R-N-Cbz-3-amino-l-chlorfenylsulfanylbutan-2-olu (který lze získat od Kaneka Corporation nebo se může vyrobit jak popsáno v USA patentu č. 5 484 926) se míchá v dostatečném objemu methanolu, ethanolu, isopropanolu nebo jiného nízkovroucího alkoholického rozpouštědla při 20 °C až 45 °C. Výhodným rozpouštědlem je isopropanol. K této směsi se za míchání přidá nepatrný nadbytek alkalické báze, jako je hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, buď jako vodný roztok nebo jako pevná látka. Výhodnou bází je ION hydroxid sodný. Směs se míchá 30 minut až 24 hodin, dokud tvorba komplexu není ukončena. Jakmile je období míchání ukončeno, hodnota pH se upraví

na 6 až 7 protonovou kyselinou, jako je kyselina chlorovodíková, buď čistá nebo rozpuštěná v reakčním rozpouštědle.

Buď jako suchá pevná látka nebo jako suspenze se k reakční směsi přidá mírný nadbytek 3S,4aR,8aR-3-N-terc.butylkarboxamidodekahydroisochinolinu (který se může vyrobit tak, jak je to popsáno v USA patentu č. 5 256 783, který je zde celý zahrnut jako odkaz). Směs se zahřívá 12 až 24 hodin na 40 °C nebo tak dlouho, dokud není zjištěno, že reakce je úplná. 3S,4aR,8aR-3-N-terc.butylkarboxamidodekahydroisochinolin se může do reakce zavést ve stejnou dobu, kdy se do reaktoru plní 2S,3R-N-Cbz-3-amino-l-chlor-fenylsulfanylbutan-2-ol. Tvorba epoxidu se nechá probíhat jak je popsáno. V tomto případě se reakce neneutralizuje na pH 6 až 7, ale přidá se stanovené množství protonové kyseliny pro zneutralizování nadbytku zbývající báze. V každém případě se reakce částečně zahustí ve vakuu. Směs se zředí stejným objemem vody a zahřeje se k varu pod zpětným chladičem. Reakce se může také úplně zahustit a přidá se aceton nebo jiné ketonové rozpouštědlo. Směs se v tomto okamžiku může zfiltrovat, potom se přidá stejné množství vody a směs se zahřeje. Výsledná směs se ochladí za míchání. Výsledná suspenze se zfiltruje, promyje se vodným rozpouštědlem a vysuší. Získá se sloučenina vzorce V.

Způsob výroby volné báze nelvinaviru (sloučenina vzorce IV)

1) isopropanol/voda/50t NaOH zahřívání 10 až 24 h

2) isopropanol/Et₃N/THF až 10 °C, 3-acetoxy2-raethylbenzoylchlorid

3) isopropanol/50% NaOH zahřívání/10 až 24 h HCl/voda/MeOH

4) aceton/voda/aktivní uhlí/zahřátí/filtrace volná báze nelfinaviru mol. hmotn. 567,79 • · • · • ·

Vedle shora popsaného postupu se pro převedení sloučeniny vzorce V na volnou bázi nelfinaviru (sloučenina vzorce IV) může použít následující postup.

Spojí se jeden ekvivalent sloučeniny vzorce V, nadbytek alkalické báze (jako je hydroxid sodný nebo draselný) a alkoholické rozpouštědlo (jako je methanol, ethanol nebo isopropanol). Směs se zahřívá pod zpětným chladičem za míchání. Výhodnou bází je 50% louh sodný a výhodným rozpouštědlem isopropanol. Pro usnadnění rozpustnosti báze se přidá voda. Když je reakce považována za úplnou, směs se ochladí na 30 až 35 °C. Nižší vodná vrstva, jestliže nějaká existuje, se odstraní. Směs se ochladí pod 25 °C a přidá se nadbytek organické báze (jako je diisopropylethylamin nebo triethylamin). Jako výhodný se používá triethylamin.

K ochlazené směsi se za míchání pomalu přidá nadbytek 3-acetoxy-2-methylbenzoylchloridu v methanolu, ethanolu, isopropanolu, THF nebo jiných v alkoholu rozpustných rozpouštědlech. Výhodným rozpouštědlem je THF.

Přidá se nadbytek alkalické báze, jako je hydroxid sodný nebo hydroxid draselný a směs se za míchání zahřívá při 40 °C pod zpětným chladičem. Výhodnou bází je 50% louh sodný. Když je reakce považována za ukončenou, směs se ochladí a dolní vodná vrstva se odstraní.

Reakční směs se ve vakuu částečně zahustí. Jestliže je to považováno za nutné, směs se může zředit alkoholovým rozpouštědlem, aby se usnadnilo míchání. Výhodným rozpouštědlem je methanol. Tato směs se přidá k vodné kyselině. Vytvoří se suspenze. Výhodnou kyselinou je HCI. Vodnou kyselinou se upraví pH na 7 až 8. Suspenze se zfiltruje a promyje se vodou. Vlhký koláč se vodou opět přivede do suspenze. Surový produkt se vysuší (částečně nebo úplně) nebo se může použít v další stupni vlhký.

• · • ' · • · ·

Buď suchý nebo surový vlhký produkt se rozpustí ve vodném acetonu za varu pod zpětným chladičem v přítomnosti aktivního uhlí. Horká směs se zfiltruje, přidá se voda a celá směs se ochladí za míchání. Vytvoří se suspenze. Tato suspenze se zfiltruje, promyje se vodným acetonem a vysuší se. Získá se tak volná báze nelfinaviru.

Jiné způsoby výroby volné báze nelfinaviru jsou popsány v USA patentu č. 5 484 926 a v doprovázející USA patentové přihlášce vynálezců S. Babu, B. Borera, T. Remarchuka, R. Szendroiho, K. Whittena, J. Busse a K. Albizatiho nazvané Methods of Making HlV-Protease Inhibitors and Intermediates for Making HIV-Protease Inhibitors, USA patentová přihláška číslo 08/708 607, podaná 5. září 1996, která je zde zahrnuta jako odkaz.

Způsob sušení volné báze nelfinaviru rozprašováním za vzniku mesylátu nelfinaviru

volná kyselina nelfinaviru mesylát nelfinaviru obecně se volná báze nelfinaviru může převést na mesylát nelfinaviru použitím následujícího nového způsobu sušením rozprašováním.

Volná báze nelfinaviru a organické rozpouštědlo (jako je methanol, ethanol, isopropanol, THF, aceton nebo MIBK) se smíchají ve vhodné nádobě. Přidá se ekvivalentní množství methansulfonové kyseliny. Výhodným rozpouštědlem je ethanol. Tato směs se míchá, dokud se nevytvoří mesylát nelfinaviru. Výsledná suspenze nebo roztok se přečerpají do sušiče rozprašováním, který má nastaveny následující hodnoty:

• 4 nebo protiprou• · · · · * ··· • ♦ · · · • · · · · · teplota na přívodu: teplota na vývodu: typ atomizéru:

rychlost sušícího plynu:

100 až 190 °C 60 až 120 °C yana, souběžný tok dý tok žávisí na stupnici zařízení

Teploty na přívodu a na atomizéru lze upravit tak, stribuce velikosti částic. M< šováním se shromažďuje v mísl^ šičky rozprašováním.

vývodu, rychlost napájení a typ y se optimalizoval výtěžek a di^sylát nelfinaru vysušený rozpraě shromažďování při vývodu ze suab

Tato konverze se specificky provádí tak, jak je níže popsáno .

Do čisté, suché 201 až přidá 19,4 kg ± 5 % alkoholu volné báze nelfinaviru. Tato není homogenní. Potom se při< kyseliny. Tato směs se míchá rozpustí. Na vývod čerpadla : alkoholický /roztok se tímto váním, který má nastaveny ná přívodní teplota: teplota na vývodu: typ kolečka: rychlost kolečka: rychlost sušícího plynu:

nádoby z nerezavějící ocele se (USP, 190 proof) a 6,00 kg ± 1 % směs se míchá tak dlouho, dokud á 1,04 g ± 1 % 99% methansulfonové dokud se všechny pevné látky nee přidá 0,2gm filtrační kazeta a filtrem čerpá do sušiče rozprašoledující hodnoty:

160 °C, °C,

50mm vanové kolečko,

000 otáček za minutu a 75 kg/hodinu.

Teploty na přívodu a na vývo kolečka byly upraveny tak, a distribuce velikosti částic, rozprašováním byl rozprašova Dryer, typ HT (zařízený pro s aktivním uhlím pro odstraň štědel. Po vysušení rozprašo sici tank opláchne do sušiče áu, napájecí rychlost a rychlost by se optimalizovaly výtěžek a Specifickým používaným sušičem č Niro Atomizer Portable Spray inertní plyn), napojený na filtr ění zbytků organických rozpouváním většiny rozpouštědla se mírozprašováním 1,0 kg ± 5 % alko9 9 » · · »»*· • · · 9 9 9 » • · 1 «

• * <

«

9 9 9 9 * · »9 · » · * 9 • · · 9· 9 9 · 9 holu (USP, 190 proof). Mesylát nelfinaviru vysušený rozprašováním byl isolován ve výtěžku 80 až 100 % teorie.

Způsob srážení volné báze nelfinaviru za vzniku mesylátu nelfi naviru

Volná báze nelfinaviru se může převádět na mesylát nelfinaviru podle následujícího nového postupu srážení.

Volná báze nelfinaviru se rozmíchá na suspenzi nebo se rozpustí ve vhodném rozpouštědle (jako je THF, methanol nebo ethanol). Výhodným rozpouštědlem je THF. Přidá se množství odpovídající molárnímu ekvivalentu methansulfonové kyseliny a směs se míchá, dokud se všechny pevné látky nerozpustí. Tento roztok se přidá k několika objemům antirozpouštědla (jako je methyl-terc.butylether, diethylether, hexany nebo heptany), které se rychle míchá. Výhodným antirozpouštědlem je diethylether. Po míchání se směs zfiltruje a promyje se antirozpouštědlem. Pevná látka se vysuší ve vakuové sušárně. Získá se mesylát nelfinaviru.

Tato konverze se specificky provede jak níže popsáno.

Do 1001 reaktoru se dá volná báze nelfinaviru (10,2 kg, 18,0 molu) a 24 1 tetrahydrofuranu. Do reaktoru se přidá také methansulfonové kyselina (1,8 kg, 18,48 molu). Reaktor se míchá, dokud se všechny pevné látky nerozpustí. Potom se tento roztok zfiltruje do polypropylenové nádrže o objemu 450 1, která obsahuje 306 litrů methyl-terc.butyletheru nebo diethyletheru, který se rychle míchá. Po dvou hodinách míchání se obsah 4501 nádrže zfiltruje, promyje se 17 litry methyl-terc.butyletheru nebo diethyletheru a co nejvíce se vysuší. Pevná látka se přenese do rotační kuželové sušárny a suší se ve vakuové sušárně při 60 až 65 °C (alespoň 3,46 kPa nebo vyšší vakuum) 12 až 72 hodiny, dokud obsah methyl-terc.butyletheru nebo diethyletheru vysušené pevné látky není pod 1 %. Jestliže je to nutné, obsah sušiče se může rozemlít v Fitzově mlýnu, aby se sušení urychlilo. Typické výtěžky mesylátu nelfinavíru jsou v rozmezí od 9 do 11 kg (76 % až 92 % teorie).

V této přihlášce přihlašovatelé popsali některé teorie a reakční mechanismy proto, aby vysvětlili to, jak a proč tento vynález pracuje způsobem, kterým pracuje. Tyto teorie a mechanismy jsou zde uvedeny pouze pro informační účely. Přihlašovatelé nejsou vázáni jakoukoliv zvláštní chemickou, fyzikální nebo mechanickou teorií operace.

I když vynález je popsán v pojmech různých výhodných provedení použitím specifických příkladů, zruční odborníci z oblasti techniky rozpoznají, že mohou být provedeny různé změny a modifikace, aniž by se tím odchýlili od ducha a rozsahu vynálezu, jak je definován v připojených nárocích.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY •<· · ·· ··» ··· • · · fl · · · > · ·· * · ·· · » změněné nároky

1. Sloučenina obecného vzorce III v němž R_i znamená heteroarylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce VIII

R₂' z'(VIII), v němž R_? znamená alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu nebo skupinu 0-R_e, kde R_e znamená alkylovou skupinu, aralkylovou skupinu nebo arylovou skupinu, nebo dále v němž R^ znamená skupinu obecného vzorce IX

R₃ Si (ix), v němž každá R₃ nezávisle znamená alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, nebo dále v němž R_x znamená skupinu obecného vzorce X (X), v němž R^ i každá R_s nezávisle znamená alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, a

X znamená skupinu OH; skupinu 0R_v, v níž R_v znamená alkylo vou nebo arylovou skupinu; atom halogenu; pseudohalogen; skupi57 • · změněné nároky nu OSO^R^, v níž R_s znamená alkylovou nebo arylovou skupinu; he teroarylovou skupinu vázanou heteroatomem; nebo N-hydroxyheterocyklickou skupinu vázanou atomem kyslíku s tím, že jestliže R znamená skupinu CH₃C(O)-, X nemůže znamenat skupinu -OH, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát.

2. Sloučenina podle nároku 1, v němž -C(O)CH . ' ' 3 3. Sloučenina podle nároku 2, v němž 4. Sloučenina podle nároku 1, v němž 5. Sloučenina obecného vzorce II

R_x znamená skupinu

X znamená atom chloru.

X znamená atom chloru.

OH (II), v němž R_x znamená heteroarylovou skupinu nebo skupinu oboeného vzorce Vlil ^R2 ^Z (VIII), v němž R₂ znamená alkylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu nebo skupinu 0-R_s, kde R^ znamená alkylovou skupinu, aralkylovou skupinu nebo arylovou skupinu, nebo dále v němž R znamená skupinu obecného vzorce IX

R₃—SiI

R₃ v němž každá R₃ nezávisle znamená alkylovou skupinu, cykloalky58 ·· ·· · ···· • · · · · · · ······ ······ · · ····· · · · · · * ·· změněné nároky lovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, nebo dále v němž R_i znamená skupinu obecného vzorce X (X), v němž R₄ i každá R__ nezávisle znamená alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát.

Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce II se za dostatečných ke sloučenině vzorce

I (II),

OH (I), v němž R^ znamená heteroarylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce VIII (VIII), v němž R_z znamená alkylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu nebo skupinu 0-R₆, kde R_e znamená alkylovou skupinu, aralkylovou změněné nároky skupinu nebo arylovou skupinu, nebo dále v němž znamená skupinu obecného vzorce IX 'Y ^R^'T (IX), ^R3 v němž každá R_a nezávisle znamená alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, nebo dále v němž R₍ znamená skupinu obecného vzorce X (X), v němž R^ i každá R_s nezávisle znamená alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce II.

Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce III vyznačující se podmínek přidá vhodná chránící X ke sloučenině vzorce I tím, že se za dostatečných skupina R^ a odcházející skupina (I), v němž R^ znamená heteroarylovou skupinu nebo skupinu o• ·· 0 · · 0 · 0 ··

0*00 0 0 · ···« • 0 0 0 0 · · ··· 0 0 0 0 0 0 0 0 0 · · ·· 0 0 00 00 00 změněné nároky becného vzorce VIII

Λ (VIII), v němž R_> znamená alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu nebo skupinu O-R_e, kde R_e znamená alkylovou skupinu, aralkylovou skupinu nebo arylovou skupinu, nebo dále v němž R znamená skupinu obecného vzorce IX

R₃_Si-j- (IX),

Ř₃ v němž každá R₃ nezávisle znamená alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, nebo dále v němž R_t znamená skupinu obecného vzorce X v němž R₄ i každá R_s nezávisle znamená alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, a

X znamená skupinu OH; skupinu 0R_v, v níž R_? znamená alkylovou nebo arylovou skupinu; atom halogenu; pseudohalogen; skupinu OSO_aR_e, v níž R_g znamená alkylovou nebo arylovou skupinu; heteroarylovou skupinu vázanou heteroatomem; nebo N-hydroxyheterocyklickou skupinu vázanou atomem kyslíku s tím, že jestliže R_i znamená skupinu CH₃C(O)-, X nemůže znamenat skupinu -OH, za vzniku sloučeniny obecného vzorce III.

8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že R_x znamená skupinu -C(O)CH₃·

Způsob podle nároku 7, vyznačující změněné nároky tím, že X znamená atom chloru.

10. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že R^ znamená skupinu -C(0)CH_a.

11. Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce III

X vyznačující se tím, že se za dostatečných podmínek odcházející skupina X přidá ke sloučenině obecného vzorce II v němž R znamená heteroarylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce VIII

O (VIII), v němž R₂ znamená alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu nebo skupinu 0-R , kde R_g znamená alkylovou skupinu, aralkylovou skupinu nebo arylovou skupinu, nebo dále v němž R znamená skupinu obecného vzorce IX ^R3~^’r (ix)/ r₃ v němž každá R_a nezávisle znamená alkylovou skupinu, cykloal změněné nároky kýlovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, nebo dále v němž R_i znamená skupinu obecného vzorce X (X), v němž R^ i každá R_s nezávisle znamená alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, a

X znamená skupinu OH; skupinu 0R_?, v níž R_v znamená alkylovou nebo arylovou skupinu; atom halogenu; pseudohalogen; skupinu OSO₂R_s, v níž R_s znamená alkylovou nebo arylovou skupinu; heteroarylovou skupinu vázanou heteroatomem; nebo N-hydroxyheterocyklickou skupinu vázanou atomem kyslíku s tím, že jestliže R_i znamená skupinu CH₃C(O)-, X nemůže znamenat skupinu -OH, za vzniku sloučeniny obecného vzorce III.

12. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že X znamená atom chloru.

13. Způsob výroby sloučeniny vzorce IV (IV), vyznačuj ící tím, že se za dostatečných podmínek převede sloučenina obecného vzorce III v němž R_a znamená heteroarylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce VIII

O (VIII), v němž R₂ znamená alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu nebo skupinu 0-R_e, kde R_e znamená alkylovou skupinu, aralkylovou skupinu nebo arylovou skupinu, nebo dále v němž R^ znamená skupinu obecného vzorce IX '³, r₃-sí-J- (ix),

R₃ v němž každá R_g nezávisle znamená alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, nebo dále v němž R znamená skupinu obecného vzorce X (X)., v němž R i každá R nezávisle znamená alkylovou skupinu, cyk4 5 loalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, a

X znamená skupinu OH; skupinu OR^, v níž R_? znamená alkylovou nebo arylovou skupinu; atom halogenu; pseudohalogen; skupinu OSO₂R_a, v níž R_a znamená alkylovou nebo arylovou skupinu; heteroarylovou skupinu vázanou heteroatomem; nebo N-hydroxyheterocyklickou skupinu vázanou atomem kyslíku, na sloučeninu vzorce IV.

·«· · * · · · · · · · ······ · * • * ·· ·· ·· · · změněné nároky

14. Způsob podle nároku 13, vyznačující se tím, že R_i znamená skupinu -C(O)CH₃.

15. Způsob podle nároku 13, vyznačující se t í m, že X znamená atom chloru.

16. Způsob podle nároku 15, vyznačující t í m, že R_x znamená skupinu -C(O)CH₃· vyznačující se skupina ze sloučeniny vzorce V tím, že se odstraní chránící a za dostatečných podmínek se k uvolněné sloučenině vzorce V přidá sloučenina obecného vzorce III (III) • · * • · * • · · · · « změněné nároky v němž R znamená heteroarylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce VIII (VIII), v němž R^ znamená alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu nebo skupinu 0-R_e, kde R_e znamená alkylovou skupinu, aralkylovou skupinu nebo arylovou skupinu, nebo dále v němž R znamená skupinu obecného vzorce IX r₃

I i ^R3—S'-j— (IX),

R₃ v němž každá R₃ nezávisle znamená alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, nebo dále v němž R^ znamená skupinu obecného vzorce X v němž R₄ i každá R_s nezávisle znamená alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, a

X znamená skupinu OH; skupinu 0R_?, v níž R_? znamená alkylovou nebo arylovou skupinu; atom halogenu; pseudohalogen; skupinu OSO^R_&, v níž R_q znamená alkylovou nebo arylovou skupinu; heteroarylovou skupinu vázanou heteroatomem; nebo N-hydroxyheterocyklickou skupinu vázanou atomem kyslíku, za vzniku sloučeniny vzorce IV.

18. Způsob podle nároku 17, vyznačující se t i m, že R_i znamená skupinu -C(O)CH₃·

19. Způsob podle nároku 17, vyznačující s e změněné nároky t í m, že X znamená atom chloru.

20. Způsob podle nároku 19, vyznačující se t í m, že znamená skupinu -C(0)CH₃.

21. Způsob výroby sloučeniny vzorce IV (IV), v y z n a č u podmínek spojí jící se tím, že sloučenina obecného vzorce se za dostatečných III (III), v němž R

X becného vzorce znamená heteroarylovou skupinu nebo skupinu oVIII (Vlil), v němž R₂ znamená alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu nebo skupinu O-R_e, kde R_g znamená alkylovou skupinu, aralkylovou skupinu nebo arylovou skupinu, nebo dále v němž R_q znamená skupinu obecného vzorce IX • · · • ··· · · · · · · • ♦ · · · · · ···«· ·· · · ·· změněné nároky ?3 ^R3- ^R3 (ix), v němž každá R₃ nezávisle znamená alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, nebo dále v němž R_x znamená skupinu obecného vzorce X (X), v němž R^ i každá R_s nezávisle znamená alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, a

X znamená skupinu OH; skupinu 0R₇, v níž R_? znamená alkylovou nebo arylovou skupinu; atom halogenu; pseudohalogen; skupinu OSO₂R_e, v níž R_e znamená alkylovou nebo arylovou skupinu; heteroarylovou skupinu vázanou heteroatomem; nebo N-hydroxyheterocyklickou skupinu vázanou atomem kyslíku, se sloučeninou vzorce VI

S O^NHtBu ^h-n\^nA_u (VI), ^H °^H h^^H takže se získá sloučenina vzorce IV.

22. Způsob podle nároku 21, vyznačující se t í m, že R^ znamená skupinu -C(O)CH₃.

23. Způsob podle nároku 21, vyznačující se t í m, že X znamená atom chloru.

24. Způsob podle nároku 23, vyznačující s e • · · · · · změněné nároky t í m, že znamená skupinu -C(O)CH₃· vyznačující s podmínek převede sloučenina e tím, vzorce IV že se za dostatečných (IV), na sloučeninu vzorce VII:

a) uvedením sloučeniny vzorce IV do kontaktu s organickým rozpouštědlem,

b) uvedením sloučeniny vzorce IV do kontaktu s methansulfonovou kyselinou za takových podmínek, které jsou dostatečné pro vznik sloučeniny vzorce VII, a

c) vysušením rozprašováním sloučeniny vzorce VII.

26. Způsob podle nároku 25, vyznačující se tím, že se jako organické rozpouštědlo používá ethanol.

27. Způsob výroby sloučeniny vzorce VII změněné nároky

CH₃SO₃H (VII), vyznačující se tím, že se za dostatečných podmínek převede sloučenina vzorce IV (IV), na sloučeninu vzorce VII:

a) spojením sloučeniny vzorce IV, vhodného rozpouštědla a methansulfonové kyseliny za vzniku sloučeniny vzorce VII, při čemž sloučenina vzorce VII je rozpuštěna v roztoku,

b) přidáním prvního antirozpouštědla k roztoku, který obsahuje sloučeninu vzorce VII,

c) mícháním sloučeniny vzorce VII a prvního antirozpouštědla za vzniku produktu, který má pevnou fázi a kapalnou fázi , a

d) zfiltrováním a promytím produktu druhým antirozpouštědlem, toto druhé antirozpouštědlo je stejné jako první antirozpouštědlo nebo jiné než první antirozpouštědlo, takže se získá pevná látka.

28. Způsob podle nároku 27, vyznačující s e »· ·· · · · · · · ·· • · ·· · · · * · « · · · ♦ ·» ·»» ··· ··· · · · · · · »···« · · ·· · · · * změněné nároky tím, že tento způsob dále zahrnuje:

e) vysušení pevné látky.

29. Způsob podle nároku 27, vyznačující se tím, že se jako vhodné rozpouštědlo použije tetrahydrofuran.

30. Způsob podle nároku 27, vyznačující se tím, že se jako první antirozpouštědlo použije diethylether.

31. Způsob výroby sloučeniny vzorce IV (IV), vyznačující s podmínek převede sloučenina e t í m, že se za dostatečných obecného vzorce II t

v němž R znamená heteroarylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce VIII

O

R (VIII), v němž R₂ znamená alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu nebo skupinu 0-R₆, kde R_e znamená alkylovou skupinu, aralkylovou skupinu nebo arylovou skupinu, • 9 9 9 9 9 9·· · 9 9« »999 9« 9 9 · · ·

999 · 9 9 · * 9 9

9 9 · · 9 9 99 9 9 9 999 ··· «9·· 9 · •9999 99 99 99 99 změněné nároky nebo dále v němž R_x znamená skupinu obecného vzorce IX 'L ^R3^_f'T (IX), r₃ v němž každá R_a nezávisle znamená alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, nebo dále v němž R znamená skupinu obecného vzorce X (X), v němž R i každá R nezávisle znamená alkylovou skupinu, cyk4 5 loalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, na sloučeninu vzorce IV.

32. Způsob podle nároku 31, vyznačující se t i m, že R_x znamená skupinu -C(O)CH₃.

33.

Způsob vzorce VII výroby sloučeniny vyznačující se skupina sloučeniny vzorce V tím, že se odstraní chránící • · ··<>· * ♦ • · · · » změněné nároky (V), a za dostatečných podmínek se k uvolněné sloučenině vzorce V přidá sloučenina obecného vzorce III v němž R_i znamená heteroarylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce VIII '2 (VIII), v němž R_, znamená alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu nebo skupinu 0-R_e, kde R_e znamená alkylovou skupinu, aralkylovou skupinu nebo arylovou skupinu, nebo dále v němž R znamená skupinu obecného vzorce IX

Rn ·<

-SiI

Rn (ix), v němž každá R₃ nezávisle znamená alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, nebo dále v němž R znamená skupinu obecného vzorce X (X), « ·· 9 · 0··· ·· ··«· «0 · 9 • ··· · · · · · · ·»«. ·· ·· ·· «9 ·· změněné nároky v němž i každá R_s nezávisle znamená alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, a

X znamená skupinu OH; skupinu 0R₇, v níž R₇ znamená alkylovou nebo arylovou skupinu; atom halogenu; pseudohalogen; skupinu OSO₂R_e, v níž R_a znamená alkylovou nebo arylovou skupinu; heteroarylovou skupinu vázanou heteroatomem; nebo N-hydroxyheterocyklickou skupinu vázanou atomem kyslíku, za vzniku sloučeniny vzorce IV a sloučenina vzorce IV se převede na sloučeninu vzorce VII.