JP2008088178A

JP2008088178A - Ｈｉｖ−プロテアーゼ阻害剤製造の中間体及びｈｉｖ−プロテアーゼ阻害剤の製造方法

Info

Publication number: JP2008088178A
Application number: JP2007280975A
Authority: JP
Inventors: Kathleen R Whitten; ホイッテン，カスリーン・アール; Michael Deason; ディーソン，マイケル
Original assignee: Japan Tobacco Inc; Agouron Pharmaceuticals LLC
Current assignee: Japan Tobacco Inc; Agouron Pharmaceuticals LLC
Priority date: 1996-09-05
Filing date: 2007-10-29
Publication date: 2008-04-17
Also published as: CZ71699A3; ATE254603T1; TR199900473T2; SI0927165T1; PL198408B1; CN1537846A; PL331801A1; UA67727C2; PL201758B1; BG65237B1; DK1361216T3; NZ334909A; CZ298175B6; WO1998009951A2; AP9901497A0; EE04465B1; SK28299A3; ES2252586T3; EA002051B1; PT927165E

Abstract

【課題】本発明は、ＨＩＶ−プロテアーゼ阻害剤の製造に有用な化合物及び中間体、並びにＨＩＶ−プロテアーゼ阻害剤の製造方法を提供する。
【解決手段】ＨＩＶ−プロテアーゼ阻害剤はＨＩＶ−プロテアーゼ酵素の生物活性を阻害又はブロックして、ＨＩＶウイルスの複製を終わらせる。これらの化合物は新規で発明性のある化合物及び中間体を用いて本発明の新規方法により製造できる。
【選択図】なし

Description

関連出願に関する情報
本出願は、１９９６年９月５日出願の米国特許出願08/708,411号に基づき優先権を主張する。上記出願の全てを参照としてここに援用する。さらに、上記出願は以下の米国特許出願と関連する。

米国特許出願番号出願日
08/133,543 １９９３年１０月７日
08/133,696 １９９３年１０月７日
08/190,764 １９９４年２月２日
08/481,833 １９９５年６月７日
60/025,517 １９９６年９月５日
これらの米国特許出願のそれぞれもその全てを参照としてここに援用する。

序
ＨＩＶ感染者の治療は近年で最も困難な生物医学的問題の一つである。効果のある新しい治療は、ヒト組織中におけるウイルスの素早い増殖を防止、又は阻害する方法に重点を置くものとして出現した。ＨＩＶ−プロテアーゼ阻害剤はウイルスの鍵となる酵素経路を阻害し、その結果ウイルスの負荷を実質的に減少する。ウイルス負荷は免疫系の着実な衰退と、その結果ヒトの健康に有害な効果を及ぼす。以下の式７で示されるＨＩＶ−プロテアーゼ阻害剤であるネルフィナビルメシレート（nelfinavir mesylate）がＨＩＶ感染者に有効な治療となることが判明した。

式７
ネルフィナビルメシレートは米国特許第5,484,926号（１９９６年１月１６日発行）に開示されている。この特許の全てを本出願に参照として援用する。

本発明者はネルフィナビルメシレート製造のためのいくつかの反応スキームに使用できる有用な中間体化合物を発見した。本発明者はまた、以下の式４のネルフィナビル遊離塩基からネルフィナビルメシレートを製造する新規な方法を発見した。

ネルフィナビル遊離塩基も米国特許第5,484,926号に開示されている。

発明の概要
本発明の目的はＨＩＶ−プロテアーゼ阻害剤の製造に有用な化合物及び中間体、並びにＨＩＶ−プロテアーゼ阻害剤の製造方法を提供することである。このような阻害剤はＨＩＶ感染者の治療に有用である。

第１の側面では、本発明は以下の式３の化合物：

［式中、Ｒ_１はアルキル；シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；又は以下の式８の基：

（式中、Ｒ_２はアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、又はＯ−Ｒ_６であり、ここでＲ_６はアルキル基、アラルキル基、又はアリール基である）であるか；
あるいはさらにＲ_１は以下の式９の基：

（式中、各Ｒ_３は独立にアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、又はヘテロアリール基である）であるか；
あるいはさらにＲ_１は以下の式１０の基：

（式中、Ｒ_４及び各Ｒ_５は独立にアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、又はヘテロアリール基である）であり；そして
ＸはＯＨ；ＯＲ_７（ここでＲ_７はアルキル又はアリールである）；ハロゲン；プソイドハロゲン；ＯＳＯ_２Ｒ_８（ここでＲ_８はアルキル又はアリールである）；ヘテロ原子を介して結合したヘテロアリール；又は酸素を介して結合したＮ−ヒドロキシヘテロ環であり、ただしＲ_１が−ＣＨ_３であるとき、Ｘは−ＯＣＨ_３又は−ＯＨではありえず、またＲ_１がＣＨ_３Ｃ（Ｏ）−であるとき、Ｘは−ＯＨではあり得ない］
又はその薬剤的に受容できる塩もしくは溶媒和物に関する。

本発明の様々な好ましい態様において、Ｒ_１は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３及び／又はＸはハロゲン、好ましくはＣｌである。
別の側面では本発明は、以下の式２の化合物：

［式中、Ｒ_１はＣ_２−Ｃ_８アルキル基；シクロアルキル基；ヘテロシクロアルキル基；アリール基；ヘテロアリール基；又は以下の式８の基：

（式中、Ｒ_２はＣ_２−Ｃ_８アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、又はＯ−Ｒ_６であり、ここでＲ_６はアルキル基、アラルキル基、又はアリール基である）であるか；
あるいはさらにＲ_１は以下の式９の基：

（式中、Ｒ_４及び各Ｒ_５は独立にアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、又はヘテロアリール基である）である］
又はその薬剤的に受容できる塩もしくは溶媒和物に関する。

本発明はさらに、式２及び３の化合物の製造方法に関する。式２の化合物：

の製造方法においては、以下の式１の化合物：

を適当かつ十分な条件下に反応させてＲ_１保護基を導入して式２の化合物を形成する。この場合、Ｒ_１はＣ_２−Ｃ_８アルキル基；シクロアルキル基；ヘテロシクロアルキル基；アリール基；ヘテロアリール基；又は以下の式８の基：

（式中、Ｒ_２はＣ_２−Ｃ_８アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、又はＯ−Ｒ_６であり、ここでＲ_６はアルキル基、アラルキル基、又はアリール基である）であるか；
あるいはＲ_１は以下の式９の基：

（式中、各Ｒ_３は独立にアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、又はヘテロアリール基である）であるか；
あるいはＲ_１は以下の式１０の基：

（式中、Ｒ_４及び各Ｒ_５は独立にアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、又はヘテロアリール基である）である。
本発明は式３の化合物の製造方法を含む。

この方法は、式１の化合物：

に適当かつ十分な条件下に適当な保護基Ｒ_１と脱離基Ｘとを導入することを含む。
この場合、Ｒ_１はアルキル；シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；又は以下の式８の基：

（式中、Ｒ_２はアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、又はＯ−Ｒ_６であり、ここでＲ_６はアルキル基、アラルキル基、又はアリール基である）であるか；
あるいはＲ_１は以下の式９の基：

（式中、Ｒ_４及び各Ｒ_５は独立にアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、又はヘテロアリール基である）であり；そして
ＸはＯＨ；ＯＲ_７（ここでＲ_７はアルキル又はアリールである）；ハロゲン；プソイドハロゲン；ＯＳＯ_２Ｒ_８（ここでＲ_８はアルキル又はアリールである）；ヘテロ原子を介して結合したヘテロアリール；又は酸素を介して結合したＮ−ヒドロキシヘテロ環であり、ただしＲ_１が−ＣＨ_３であるとき、Ｘは−ＯＣＨ_３又は−ＯＨではありえず、またＲ_１がＣＨ_３Ｃ（Ｏ）−であるとき、Ｘは−ＯＨではあり得ない。上述したように、ある態様では、Ｒ_１は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３及び／又はＸはハロゲン、好ましくはＣｌである。

先に定義した式３の化合物は式２の化合物からも製造できる。この反応は式２の化合物に脱離基Ｘを付加することによって進行する。この場合、式２は以下のように定義される：

［Ｒ_１はアルキル；シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；又は以下の式８の基：

（式中、Ｒ_４及び各Ｒ_５は独立にアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、又はヘテロアリール基である）である］。さらに、この場合、ＸはＯＨ；ＯＲ_７（ここでＲ_７はアルキル又はアリールである）；ハロゲン；プソイドハロゲン；ＯＳＯ_２Ｒ_８（ここでＲ_８はアルキル又はアリールである）；ヘテロ原子を介して結合したヘテロアリール；又は酸素を介して結合したＮ−ヒドロキシヘテロ環である。この方法では、Ｒ_１が−ＣＨ_３であるとき、Ｘは−ＯＣＨ_３又は−ＯＨではありえず、またＲ_１がＣＨ_３Ｃ（Ｏ）−であるとき、Ｘは−ＯＨではあり得ない。

本発明はさらに、ＨＩＶ−プロテアーゼ阻害剤の製造方法に関する。本発明の方法により製造されるＨＩＶ−プロテアーゼ阻害剤の一つは以下の式４の化合物である：

この方法では、式３の化合物：

（式中、Ｒ_４及び各Ｒ_５は独立にアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、又はヘテロアリール基である）であり；そして
ＸはＯＨ；ＯＲ_７（ここでＲ_７はアルキル又はアリールである）；ハロゲン；プソイドハロゲン；ＯＳＯ_２Ｒ_８（ここでＲ_８はアルキル又はアリールである）；ヘテロ原子を介して結合したヘテロアリール；又は酸素を介して結合したＮ−ヒドロキシヘテロ環である］
を適当かつ十分な条件下に反応させて式４の化合物を形成する。ここでも、この方法の好ましい一態様は、Ｒ_１は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３及び／又はＸはハロゲン、好ましくはＣｌである。

先に定義した式４の化合物は式５の化合物：

を脱保護し、これを十分な条件下で式３の化合物と反応させることによっても製造できる。この場合、式３の化合物は以下のものである：

（式中、Ｒ_４及び各Ｒ_５は独立にアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、又はヘテロアリール基である）であり；そして
ＸはＯＨ；ＯＲ_７（ここでＲ_７はアルキル又はアリールである）；ハロゲン；プソイドハロゲン；ＯＳＯ_２Ｒ_８（ここでＲ_８はアルキル又はアリールである）；ヘテロ原子を介して結合したヘテロアリール；又は酸素を介して結合したＮ−ヒドロキシヘテロ環である］。

本発明の別の態様では、先に定義した式４の化合物を式３の化合物：

（式中、Ｒ_４及び各Ｒ_５は独立にアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、又はヘテロアリール基である）であり；そして
ＸはＯＨ；ＯＲ_７（ここでＲ_７はアルキル又はアリールである）；ハロゲン；プソイドハロゲン；ＯＳＯ_２Ｒ_８（ここでＲ_８はアルキル又はアリールである）；ヘテロ原子を介して結合したヘテロアリール；又は酸素を介して結合したＮ−ヒドロキシヘテロ環である］
を式６の化合物：

と適当かつ十分な条件下で組み合わせることによって式４の化合物を製造することができる。
本発明はさらに、式７の化合物の製造方法に関する。ある態様では、式７の化合物：

は、式４の化合物：

を適当かつ十分な条件下で式７の化合物に変換することによって製造する。この方法では、式４の化合物から式７の化合物への変換は以下のようにして行う：
（ａ）式４の化合物を有機溶媒と接触させる；
（ｂ）式４の化合物を、式７の化合物の生成に十分な条件下でメタンスルホン酸と接触させる；そして
（ｃ）式７の化合物を噴霧乾燥する。本方法のより特定した態様では、有機溶媒はエタノールである。

式４の化合物から式７の化合物を製造する別の方法では、以下の方法に従う：
（ａ）式４の化合物、適当な溶媒及びメタンスルホン酸を合わせて式７の化合物を形成し、式７の化合物は溶液中に溶解している；
（ｂ）式７の化合物を含む溶液に第１の反溶剤（antisolvent）を加える；
（ｃ）式７の化合物と第１の反溶剤を一緒に撹拌して固相と液相をもつ生成物を形成する；そして
（ｄ）生成物を濾過し、第２の反溶剤で洗浄し、ここで第２の反溶剤は第１の反溶剤と同一又は異なっており、そして式７の固体最終生成物を得る。固体最終生成物を洗浄した後、適当な方法又は手段でこれを乾燥することができる。テトラヒドロフランを溶媒として使用し、ジエチルエーテルを少なくとも一つの反溶剤、好ましくは少なくとも第１の反溶剤として使用できる。

本発明はまた、式２の化合物から（先に定義した）式４の化合物を製造する方法にも関する。この方法では式２の化合物を適当かつ十分な条件下で反応させて式４の化合物を形成する。この場合、式２の化合物は以下のように定義される：

（式中、Ｒ_４及び各Ｒ_５は独立にアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、又はヘテロアリール基である）である］。
本発明のさらに別の態様は、先に定義した式７の化合物の製造方法に関する。この方法では、式５の化合物：

を脱保護する。次いで、脱保護した式５の化合物を適当かつ十分な条件下で式３の化合物と反応させる。この場合、式３の化合物は以下のものと定義される：

（式中、Ｒ_４及び各Ｒ_５は独立にアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、又はヘテロアリール基である）であり；そして
ＸはＯＨ；ＯＲ_７（ここでＲ_７はアルキル又はアリールである）；ハロゲン；プソイドハロゲン；ＯＳＯ_２Ｒ_８（ここでＲ_８はアルキル又はアリールである）；ヘテロ原子を介して結合したヘテロアリール；又は酸素を介して結合したＮ−ヒドロキシヘテロ環である］。式３と式５の化合物の反応によって先に定義した式４の化合物が得られる。式４の化合物を次いで、例えば上述した方法のいずれかを用いて式７の化合物に変換する。

発明の詳細な説明
本発明は、ＨＩＶ−プロテアーゼ阻害剤の製造に有用な化合物及び中間体、該化合物及び中間体の製造方法、ならびにＨＩＶ−プロテアーゼ阻害剤の製造方法に関する。

上述したように、本発明のある側面は、ＨＩＶ−プロテアーゼ阻害剤の製造に有用な（例えば出発物質又は中間体として）化合物に関する。このような化合物の一つは本出願では以下の式３で示される：

（式中、Ｒ_２はアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、又はＯ−Ｒ_６であり、ここでＲ_６はアルキル基、アラルキル基、又はアリール基である）；
以下の式９の基：

（式中、各Ｒ_３は独立にアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、又はヘテロアリール基である）；あるいは以下の式１０の基：

（式中、Ｒ_４及び各Ｒ_５は独立にアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、又はヘテロアリール基である）であり；そして
ＸはＯＨ；ＯＲ_７（ここでＲ_７はアルキル又はアリールである）；ハロゲン；アジド、シアニド、イソシアネート及びイソチオシアネートを含むプソイドハロゲン；ＯＳＯ_２Ｒ_８（ここでＲ_８はアルキル又はアリールである）；ヘテロ原子を介して結合したヘテロアリール；又は酸素を介して結合したヒドロキシスクシンイミド又はヒドロキシベンゾトリアゾールを含むＮ−ヒドロキシヘテロ環であり、ただしＲ_１が−ＣＨ_３であるとき、Ｘは−ＯＣＨ_３又は−ＯＨではありえず、またＲ_１がＣＨ_３Ｃ（Ｏ）−であるとき、Ｘは−ＯＨではあり得ない］
及びその薬剤的に受容できる塩もしくは溶媒和物。好ましくはＸはハロゲン、特にＣｌである。

本発明はまた、式２の新規化合物：

（式中、Ｒ_２はＣ_２−Ｃ_８アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、又はＯ−Ｒ_６であり、ここでＲ_６はアルキル基、アラルキル基、又はアリール基である）；以下の式９の基：

（式中、Ｒ_４及び各Ｒ_５は独立にアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、又はヘテロアリール基である）である］
及びその薬剤的に受容できる塩もしくは溶媒和物に関する。

Ｒ_１が式８の基（ここでＲ_２はアルキルである）であるとき、Ｒ_１は例えばアセテート、プロパノエート、ブタノエート、ピバロエート又はいずれかの関連アルキルエステル又はベンジルなどの基との混合炭酸塩でありうる。Ｒ_１が式８の基であるときのＲ_１の別の例には、芳香族及びヘテロ芳香族酸のエステル、例えばベンゾエート、置換ベンゾエート、１−又は２−ナフトエート又は置換１−又は２−ナフトエート、又は置換された５−又は６−員環ヘテロ芳香族エステルを含む。Ｒ_１がアルキルであるときのＲ_１の例には、メチル、置換メチル、エチル、プロピル及びブチルを含む。Ｒ_１が式９のシリルエーテルであるときのＲ_１の例には、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、トリイソプロピルシリル、トリフェニルシリル、及びアルキル基Ｒ_３が単純アルキルとアリール基との組み合わせであるシリルエーテルを含む。Ｒ_１が式１０のアセタール又はケタールの一部であるときのＲ_１の例には、アセトニド、シクロヘキシリデンケタール、ベンジリデンアセタール、２−メトキシエトキシエチルアセタール、及びＲ_４及びＲ_５がアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであるときの関連アセタール及びケタールを含む。式２及び３のいくつかの好まし化合物及びその薬剤的に受容できる塩及び溶媒和物では、Ｒ_１は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３であり；言い換えると式８の基におけるＲ_２はＣＨ_３である。

本発明はさらに、式２，３，４の化合物（ネルフィナビル遊離塩基）及び７の化合物（ネルフィナビルメシレート）の種々の製造法に関する。式２及び３の化合物を用いるネルフィナビル遊離塩基の別の製造法が米国特許出願第08/708,607号（１９９６年９月５日出願：この出願の全てを参照としてここに援用する）に記載されている。式２及び３の化合物を用いる別の方法がJP 95-248183及びJP 95-248184（これらのそれぞれを全て参照としてここに援用する）。

本明細書での使用には、以下の定義を適用する：
ここで使用する“アルキル”とは、置換された、または置換されていない、直鎖または分枝鎖の基をいい、好ましくは１〜８個、より好ましくは１〜６個、最も好ましくは１〜４個の炭素原子を有する。“Ｃ_１−Ｃ_６アルキル”とは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルを指す。代表的なＣ_１−Ｃ_６アルキル基には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ネオ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシルなどがある。“Ｃ_１−Ｃ_６アルキル”という用語の定義には“Ｃ_１−Ｃ_４アルキル”も含まれる。

“シクロアルキル”とは、置換された、または置換されていない、飽和した、または部分的に飽和した、単環式または多環式の炭素環をいい、好ましくは環に５〜１４個の炭素原子を有する。代表的なシクロアルキルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどのような、３〜７個、好ましくは３〜６個の炭素原子を有する単環式の環がある。代表的なシクロアルキルはＣ_５−Ｃ_７シクロアルキルであり、これは５〜７個の炭素原子を含有する飽和炭化水素環構造である。

ここで使用する“アリール”とは、環に６、１０、１４、または１８個の炭素原子を含有する、芳香族で一価の単環式、二環式、または三環式の基をいい、これらの基は置換されていなくても置換されていてもよく、また、これらの基には一またはそれ以上のシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、またはヘテロアリール基（これらの基自体は、置換されていないか、または、一またはそれ以上の好適な置換基で置換されていてもよい）が縮合していてもよい。アリール基の例にはフェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、フルオレン−２−イル、インダン−５−イルなどがあるが、それらに限定されるものではない。

“ハロゲン”とは、塩素、フッ素、臭素、またはヨウ素をいう。“ハロ”とはクロロ、フルオロ、ブロモ、またはヨードをいう。
“炭素環”とは、置換された、もしくは置換されていない、芳香環、または、飽和した、もしくは部分的に飽和した、単環式の５〜７員環もしくは二環式の７〜１０員環のような単環式もしくは多環式の５〜１４員環をいい、環をなす原子は全て炭素である。

“ヘテロ環アルキル基”とは、飽和した、または飽和していない、非芳香族で一価の単環式、二環式、または三環式の基をいい、それらは環をなす原子を３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、または１８個含有し、その中には窒素、酸素、および硫黄から選択されたヘテロ原子が１、２、３、４、または５個含まれ、置換された、または置換されていない基であり、そして、一またはそれ以上の、置換された、または置換されていないシクロアルキル基、アリール基、またはヘテロアリール基がそれらの基と縮合してもよい。ヘテロ環アルキル基の例にはアゼチジニル、ピロリジル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジニル、テトラヒドロフリル、ジヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジオキサニル，１，４−ジオキサニル、１，３−オキサチオラニル，１，３−オキサチアニル、１，３−ジチアニル、アザビシロ（azabicylo）［３．２．１］オクチル、アザビシロ（azabicylo）［３．３．１］ノニル、アザビシロ（azabicylo）［４．３．０］ノニル、オキサビシロ（oxabicylo）［２．２．１］ヘプチル、１，５，９−トリアザシクロドデシルなどがあるが、それらに限定されるものではない。

“ヘテロアリール”とは、芳香族で一価の単環式、二環式、または三環式の基をいい、それらは環をなす原子を５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、または１８個含有し、その中には窒素、酸素、および硫黄から選択されたヘテロ原子が１、２、３、４、または５個含まれ、置換された、または置換されていない基であり、そして、一またはそれ以上の、置換された、または置換されていないシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、またはアリール基がそれらの基と縮合してもよい。ヘテロアリール基の例にはチエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フリル、イソチアゾリル、フラザニル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ナフト［２，３−ｂ］チアントレニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチエニル、インドリジニル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキシアリニル、キンゾリニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロキノリニル、シノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、ベータ−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、イソチアゾリル、フェノチアジニル、およびフェノキサジニルがあるが、それらに限定されるものではない。

”アシル”という用語は、Ｌ_６Ｃ（Ｏ）Ｌ_４（式中、Ｌ_６は単結合、−Ｏ又は−Ｎであり、さらにＬ_４は好ましくはアルキル、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ又は水素である）を表す。アルキル、アミノ及びアルコキシ基は置換されていてもよい。アシルの例としてはＣ_１−Ｃ_４アルコキシカルボニルであり、これはカルボニル部分に結合した１−４個の炭素原子をもつ直鎖又は分岐のアルコキシル鎖である。Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシカルボニル基の例には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニルなどを含む。アシルの別の例には、Ｌ_６が単結合であり、Ｌ_４がアルコキシル、水素又はヒドロキシルであるカルボキシである。アシルのさらに別の例はＮ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルカルバモイル（Ｌ_６が単結合であり、Ｌ_４がアミノである）であり、これはカルバモイル部分の窒素原子に結合した１−４個の炭素原子をもつ直鎖又は分岐のアルキル鎖である。Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルカルバモイル基の例としては、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ−イソプロピルカルバモイル、Ｎ−ブチルカルバモイル及びＮ−ｔ−ブチルカルバモイルなどを含む。さらに別のアシルの例は、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルカルバモイルであり、これは２つの直鎖又は分岐のアルキル鎖をもち、それぞれがカルバモイル部分の窒素原子に結合した１−４個の炭素原子をもつ。Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルカルバモイル基の例としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−エチルメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−メチルプロピルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−エチルイソプロピルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ブチルメチルカルバモイル及びＮ，Ｎ−ｓｅｃ−ブチルエチルカルバモイルなどを含む。

適当な保護基は当業者に公知である。適当な保護基の例はT. Green & P. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (2d ed. 1991)（参照としてここに援用する）に記載されている。

本明細書中で使用する”アラルキル（aralkyl）”という用語は、結合点でｓｐ^３混成している置換又は非置換基であり、この基とともに１又は複数の芳香族環ももつ、。
本明細書で使用する”プソイドハロゲン”の用語はアジド、シアニド、イソシアネート及びイソチオシアネートをいう。

本明細書で使用する”Ｎ−ヒドロキシヘテロ環”の用語は、１又は複数の窒素ヘテロ環系の窒素原子とも結合する結合点に酸素原子をもつ置換及び非置換基をいう。このような基の例としては以下のものを含む：

本明細書で使用する”アルキルエステル”の用語は、エステル化酸素と結合した基がアルキル基であるエステル基をいう。
本明細書で使用する”混合カーボネート”の用語は、以下の官能基：

（式中、Ｒ_ａ及びＲ_ｂは独立にアルキル、アリール又はアラルキル基である）を含む化合物をいう。
本明細書で使用する”芳香族又はヘテロ芳香族酸のエステル”の用語は、安息香酸又は２−フランカルボン酸などのような、カルボキシル基が置換又は非置換の芳香族又はヘテロ芳香族環と直接結合したカルボン酸をいう。

本明細書で使用する”ＤＡＢＣＯ”の用語は、試薬１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンをいう。
本明細書で使用する”ＤＢＮ”の用語は、試薬１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エンをいう。

本明細書で使用する”ＤＢＵ”の用語は、試薬１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンをいう。
本明細書で使用する”シリルエーテル”の用語は、以下の基：

（式中、Ｒ_ｃ、Ｒ_ｄ及びＲ_ｅは独立にアルキル、アリール又はアラルキル基である）をいう。
本明細書で使用する”ペルフルオルアルカンスルホネート”の用語は、１以上の水素がフッ素で置換されたアルカンスルホネートエステルをいう。

本明細書で使用する”ビニルアルキルエーテル”の用語は、アルキル基と置換又は非置換オレフィン含有基とがエーテル性酸素に結合し、前記オレフィン含有基が二重結合炭素のうちの１つでエーテル性酸素と結合するエーテル基をいう。

本明細書で使用する”アリールスルホン酸”の用語は、以下の式：

（式中、Ａｒは置換又は非置換の芳香族環である）の基をいう。
本明細書で使用する”脱離基”の用語は、置換反応において結合の開裂により分子から脱離する基をいう。脱離基の例にはハライド、アレンスルホネート、アルキルスルホネート及びトリフレートなどを含むがこれに限定されない。

本明細書で使用する”アレンスルホネート”の用語は、アリールスルホン酸のエステルであるいずれかの置換又は非置換基をいう。
本明細書で使用する”アルキル又はアリールカルボジイミド”の用語は、式Ｒ_ｆ−Ｎ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ_ｇ（式中、Ｒ_ｆ及びＲ_ｇは独立にアリール、アルキル又はアラルキルである）のいずれかの試薬をいう。

本明細書で使用する”ＤＭＦ”の用語は、溶媒Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドをいう。
本明細書で使用する”ＮＭＰ”の用語は、溶媒Ｎ−メチル−２−ピロリジノンをいう。
本明細書で使用する”ＴＨＦ”の用語は、溶媒テトラヒドロフランをいう。

本明細書で使用する”アルキルチオレート”の用語は、アルカンチオールの金属塩である置換又は非置換の化合物をいう。
本明細書で使用する”トリアルキルシリルハライド”の用語は、同一又は異なっていてよい３つのアルキル基をもつ珪素含有化合物をいう。

本明細書で使用する”水素添加”の用語は、単結合が壊れて、以前結合していた原子に水素が結合するようになる反応をいう。
アルキルおよびアリールの置換基の例には、アリール、シクロアルキル、飽和したヘテロ環、および部分的に飽和したヘテロ環と同様、メルカプト、チオエーテル、ニトロ（ＮＯ_２）、アミノ、アリールオキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシル、およびアシルがある。シクロアルキルの置換基の例には、アリールおよびアルキル、そして上でアルキルおよびアリールの置換基として挙げたものがある。

代表的な置換されたアリールには、ハロ、ヒドロキシ、モノホリノ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシカルボニル、ピリジル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシカルボニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、カルボキシ、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシカルボニル、カルバモイル，Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルカルバモイル、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノ、または式−（ＣＨ_２）_ａ−Ｒ^７の基（式中、ａは１、２、３、または４であり；Ｒ^７はヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、カルボキシ、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシカルボニル、アミノ、カルバモイル、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルアミノ、またはジ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノである）からそれぞれ独立して選択される１個以上の置換基、好ましくは１〜３個の置換基で置換された、フェニルまたはナフチル環がある。

別の置換されたアルキルはハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり、これはそれに結合する１〜３個のハロゲン原子を有する、１〜４個の炭素原子をもつ直鎖または分枝鎖のアルキルである。代表的なハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基にはクロロメチル、２−ブロモエチル、１−クロロイソプロピル，３−フルオロプロピル、２，３−ジブロモブチル、３−クロロイソブチル、ヨード−ｔ−ブチル、トリフルオロメチルなどがある。

別の置換されたアルキルはヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり、これはそれに結合する１個の水酸基を有する、１〜４個の炭素原子をもつ直鎖または分枝鎖のアルキルである。代表的なヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基にはヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシイソプロピル、４−ヒドロキシブチルなどがある。

更に別の置換されたアルキルはＣ_１−Ｃ_４アルキルチオ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり、これはＣ_１−Ｃ_４アルキルチオ基が結合した、直鎖または分枝鎖のＣ_１−Ｃ_４アルキル基である。代表的なＣ_１−Ｃ_４アルキルチオ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基にはメチルチオメチル、エチルチオメチル、プロピルチオプロピル、ｓｅｃ−ブチルチオメチルなどがある。

更に別の置換されたアルキルはヘテロ環（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり、これはそれに結合する１個のヘテロ環を有する、１〜４個の炭素原子をもつ直鎖または分枝鎖のアルキルである。代表的なヘテロ環（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基にはピローリルメチル、キノリニルメチル、１−インドリルエチル、２−フリルエチル、３−チエン−２−イルプロピル、１−イミダゾリルイソプロピル、４−チアゾリルブチルなどがある。

更に別の置換されたアルキルはアリール（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり、これはそれに結合する１個のアリール基を有する、１〜４個の炭素原子をもつ直鎖または分枝鎖のアルキルである。代表的なアリール（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルにはフェニルメチル、２−フェニルエチル、３−ナフチルプロピル、１−ナフチルイソプロピル、４−フェニルブチルなどがある。

例えば、ヘテロ環アルキルおよびヘテロアリールはハロ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、カルボキシ、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルカルバモイル、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノ、または構造−（ＣＨ_２）_ａ−Ｒ^７を有する基（式中、ａは１、２、３、または４であり、Ｒ^７はヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、カルボキシ、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシカルボニル、アミノ、カルバモイル、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルアミノ、またはジ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノである）からそれぞれ独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換することができる。

置換されたヘテロ環アルキルの例には３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミドデカヒドロイソキノリニルおよび６−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミドオクタヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジニルがあるが、それらに限定されるものではない。置換されたヘテロアリールの例には３−メチルイミダゾリル、３−メトキシピリジル、４−クロロキノリニル、４−アミノチアゾリル、８−メチルキノリニル、６−クロロキノキサリニル、３−エチルピリジル、６−メトキシベンズイミダゾリル、４−ヒドロキシフリル、４−メチルイソキノリニル、６，８−ジブロモキノリニル、４，８−ジメチルナフチル、２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、Ｎ−メチル−キノリン−２−イル、２−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，４−イソキノリン−７−イルなどがあるが、それらに限定されるものではない。

“薬剤的に許容しうる溶媒和物”とは、本発明の化合物の生物学的活性成分の生物学的有効性および性質を保持する溶媒和物を指す。
薬剤的に許容しうる溶媒和物の例には、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、またはエタノールアミンを使用して調製した化合物があるが、それらに限定されるものではない。

固形製剤の場合、本発明の化合物は、安定および準安定結晶性の形、そして等方性および非結晶性の形のような、種々の形であってもよいことは理解されるところであり、これらは全て本発明の範囲に含まれる。

“薬剤的に許容しうる塩”とは、遊離の酸および塩基の生物学的有効性および性質を保持し、かつ、生物学的に、または他の意味で不適当ではない塩を指す。
薬剤的に許容しうる塩の例には硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−ジオエート、ヘキシン−１，６−ジオエート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩（methoxyenzoates）、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、Ｙ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、およびマンデル酸塩があるが、それらに限定されるものではない。

本発明の化合物が塩基の場合、当該分野で知られる好適な方法により好ましい塩を調製してもよく、そのような方法は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸、または、酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、グルクロン酸およびガラクツロン酸のようなピラノシジル酸、クエン酸および酒石酸のようなアルファ−ヒドロキシ酸、アスパラギン酸およびグルタミン酸のようなアミノ酸、安息香酸およびケイ皮酸のような芳香族酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびエタンスルホン酸のようなスルホン酸などのような有機酸による遊離の塩基の処理を含む。

本発明の化合物が酸の場合、当該分野で知られる好適な方法により好ましい塩を調製してもよく、そのような方法は、アミン（第一級、第二級、または第三級）、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物などのような、無機または有機塩基による遊離の酸の処理を含む。好適な塩の例には、グリシンおよびアルギニンのようなアミノ酸、アンモニア、第一級、第二級、および第三級アミン、そして、ピペリジン、モルホリン、およびピペラジンのような環状アミンから誘導される有機塩と、ナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム、およびリチウムから誘導される無機塩がある。

少なくとも１個のキラル中心を含有する本発明の化合物は全て、単一の立体異性体、ラセミ化合物、および／または、鏡像異性体および／もしくはジアステレオマーの混合物として存在してもよい。そのような単一の立体異性体、ラセミ化合物、およびそれらの混合物は全て、本発明の範囲に含まれるものである。好ましくは、本発明の化合物は少なくとも９０％の単一の異性体（８０％の鏡像異性体またはジアステレオマー過剰）を含有する形態で使用され、より好ましくは少なくとも９５％（９０％の鏡像異性体またはジアステレオマー過剰）、更に好ましくは少なくとも９７．５％（９５％の鏡像異性体またはジアステレオマー過剰）、そして最も好ましくは少なくとも９９％（９８％の鏡像異性体またはジアステレオマー過剰）である。ここで単一の立体異性体とされる化合物は、単一の異性体を少なくとも９０％含有する形態で使用される化合物をいう。

本発明の化合物は以下に記載する本発明の新規方法により製造できる。さらに、これらの化合物は以下に記載する本発明の方法によりネルフィナビル遊離塩基及びネルフィナビルメシレートの製造に使用できる。

３−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸誘導体のネルフィナビル遊離塩基への変換の反応スキームは以下の通りである：

酸１はLancaster Labs及び日本のSugai Chemical Industries, Ltd.から市販されている。酸１は、９Ｃの製造に関して米国特許第5,484,926号に記載の方法によっても得ることができる。

Ｒ_１がアシル基又は芳香族もしくはヘテロ芳香族酸のエステルであるときは、このようなタイプの反応に典型的な溶媒、例えばハロゲン化溶媒、エーテル、及び塩基と炭化水素などの中で、対応するアシルハライド又は無水物を用いて、Ｒ_１を３−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸に導入することができる（工程１）。このような塩基は典型的には例えば金属ヒドロキシド、重炭酸塩及び炭酸塩などの無機塩基、又はアミンなどの有機塩基、例えばトリエチルアミン、ジエチルアミン、ジエチルイソプロピルアミン、ＤＡＢＣＯ、又は関連のジ−もしくはトリアルキルアミン、ならびにＤＢＵ及びＤＢＮなどのアミン塩基である。この反応は室温以下から約１００℃のいずれの温度でも実施できる。あるいは、無水物と組み合わせて用いるときは硫酸などの酸でエステル化を触媒できる。

Ｒ_１がエーテル基のときは、脱離基と結合した対応のＲ_１基を用いる条件を使用して、その後脱離基をはずすことによってＲ_１を導入できる。この反応は一般に普通に用いられる有機溶媒、例えばＴＨＦ、ジエチルエーテル、ジオキサン、メチルｔ−ブチルエーテル、又はその他のエーテル；酢酸エチル、メチル及びイソプロピルなどのエステル；ハロゲン化メタン及びエタン、クロロベンゼン及びその他のハロゲン化ベンゼンなどのハロゲン化溶媒；アセトニトリル及びプロピオニトリルなどのニトリル；エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール、及び関連アルコールなどの低級アルコール；ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン及び関連のアミド含有溶媒などの極性有機溶媒中で実施される。このような方法には塩基を通常伴う。塩基は典型的には金属ヒドロキシド、重炭酸塩及び炭酸塩などの無機、又はトリエチルアミン、ジエチルアミン、ジエチルイソプロピルアミン、ＤＡＢＣＯ又は関連のジ−もしくはトリアルキルアミン、ならびにＤＢＵやＤＢＮなどのアミジン塩基である。これらの反応は典型的には室温下から約１００℃のいずれの温度でも実施できる。

Ｒ_１がシリルエーテルのときは、普通に用いられる有機溶媒、例えばＴＨＦ、ジエチルエーテル、ジオキサン、メチルｔ−ブチルエーテル、又はその他のエーテル；酢酸エチル、メチル及びイソプロピルなどのエステル；ハロゲン化メタン及びエタン、クロロベンゼン及びその他のハロゲン化ベンゼンなどのハロゲン化溶媒；アセトニトリル及びプロピオニトリルなどのニトリル；エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール、及び関連アルコールなどの低級アルコール；ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン及び関連のアミド含有溶媒中で、対応するシリルハライド又はペルフルオロアルカンスルホネートを用いて導入できる。このような方法には塩基を通常伴う。塩基は典型的には金属ヒドロキシド、重炭酸塩及び炭酸塩などの無機、又はトリエチルアミン、ジエチルアミン、ジエチルイソプロピルアミン、ＤＡＢＣＯ又は関連のジ−もしくはトリアルキルアミン、ならびにＤＢＵやＤＢＮなどのアミジン塩基である。

Ｒ_１がアセタール又はケタール基の一部であるときは、Ｒ_１は上述したその他のアルキルハライドと同様の方法で対応するα−ハロエーテルでアルキル化することにより導入できる。あるいは、３−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸の対応するビニルアルキルエーテルへの酸促進付加を用いることができる。この反応は有機酸（例えばｐ−トルエンスルホン酸及び関連のアルキル及びアリールスルホン酸、トリフルオロ酢酸及び２以下のｐＫをもつ関連の有機カルボン酸）及び無機酸（例えば硫酸、塩酸、リン酸及び硝酸）のどちらで促進することもできる。

工程２ではカルボン酸誘導体２の反応によってＸ基を導入する。式３のアシルハライドを無機ハロゲン化剤、例えば塩化もしくは臭化チオニル、三塩化もしくは臭化リン、五塩化もしくは臭化リン、又は有機ハロゲン化剤、例えば塩化オキサリルもしくはトリクロロイソイアヌル酸を用いて製造できる。この工程はＤＭＦ又は関連のアルキルアミドで触媒できる。

式３のエステルは、酸クロリド（式３の化合物）を出発物質として、前記の有機又は無機塩基の存在下に所望のアルコールを組み合わせることによって種々の方法で製造することができる。あるいは、所望のアルコールの存在下で酸促進エステル化を行ってこのエステルを製造することもできる。スルホネートは通常、トリエチルアミンなどの有機アミン塩基の存在下に、非極性溶媒中、０℃以下の温度で、カルボン酸誘導体（式２の化合物）をアルキル又はアリールスルホニルクロリドと反応させることによって製造される。プソイドハロゲン誘導体は通常、塩基の存在下に、酸ハライド（式３の化合物）を無機プソイドハロゲンと反応させることによって得られる。ヘテロアリール誘導体（式２の化合物）も式３の酸ハライドから、アミン塩基の存在下に非極性溶媒中で特定のヘテロアリール化合物を用いることにより得られる。Ｎ−ヒドロキシヘテロ環誘導体は前記の式３の酸ハライドから製造でき、またアルキル又はアリールカルボジイミドと縮合剤としてのアミン塩基とを用いて製造することもできる。

化合物３のアミン６とのカップリング（工程３）は、Ｘが何であるかによって種々の方法で行うことができる。遊離の酸を用いるとき（Ｘ＝ＯＨ）は、ジシクロヘキシルカルボジイミド又は関連のジアルキルカルボジイミド，ＥＤＣ（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドの塩）又は関連の水溶性試薬を含むこのクラスでよく用いられる試薬のいずれかと、有機アミン塩基とを極性有機溶媒（例えばジオキサン、ＤＭＦ、ＮＭＰ及びアセトニトリル）中、Ｎ−ヒドロキシヘテロ環（ヒドロキシスクシンイミド又はＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステルを含む）の存在下で用いるカルボジイミド法によってカップリングを行うことができる。Ｘがハロゲンもしくはプソイドハロゲンのときは、カップリングはよく用いられる有機溶媒中、例えばＴＨＦ；ジエチルエーテル、ジオキサン、メチルｔ−ブチルエーテル又はその他のエーテル；アセトン、シクロヘキサノン、メチルイソブチルケトン及びその他のケトン；酢酸エチル、メチル、イソプロピルなどのエステル；ハロゲン化メタン及びエタンなどのハロゲン化溶媒；クロロベンゼン及びその他のハロゲン化ベンゼン；アセトニトリル及びプロピオニトリルなどのニトリル；エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール及び関連アルコールなどの低級アルコール；ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン及び関連のアミド含有溶媒などの極性有機溶媒中で行うことができる。しばしば塩基を用い、これには多数の無機塩基（例えば金属ヒドロキシド、重炭酸塩及び炭酸塩）又は有機塩基（例えばトリエチルアミン、ジエチルアミン、ジエチルイソプロピルアミン、ＤＡＢＣＯ又は関連のジ−もしくはトリアルキルアミンのようなアミン、ならびにＤＢＵやＤＢＮなどのアミジン塩基）のいずれかを使用できる。

保護基の除去は特定クラスの保護基を脱離する標準法のいずれかを用いて実施できる。エステル及び炭酸塩は通常、無機塩基（例えば金属ヒドロキシド、重炭酸塩及び炭酸塩）の水溶液もしくはアルコール溶液を用いて、周囲温度から１００℃で除去される。エーテルは硼素のルイス酸化合物（例えばＢＢｒ_３及びＢＣｌ_３）、アルキルチオレート又はトリアルキルシリルハライドを用いて脱保護できる。ヘテロ原子と結合したベンジル基を含むエーテルもしくは炭酸塩保護基はパラジウム又はプラチナ触媒で水素化分解することにより除去できる。アセタールに基づく保護基は水性もしくはアルコール性酸性条件下に、ハロゲン化遷移金属もしくは第３族金属のハロゲン化物などのルイス酸で促進するか、あるいはプロトン性有機酸（例えばｐ−トルエンスルホン酸及び関連のアルキル及びアリールスルホン酸、トリフルオロ酢酸及びｐＫ２以下の関連の有機カルボン酸）及び無機酸（例えば硫酸、塩酸、リン酸及び硝酸）で促進して除去することができる。シリルエーテル保護基の除去は、水性もしくはアルコール性の酸もしくは塩基で行うか、あるいはフッ化カリウムもしくはセシウムなどの無機フッ素源、又はフッ化テトラアルキルアンモニウム塩を用いて脱シリル化を促進するフッ素イオンの使用により行うことができる。

ネルフィナビルメシレートは３−アセトキシ−２−メチルベンゾイルクロリド（酸クロリド）から製造できる。酸クロリドは対応の３−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸から次の２工程で製造できる。

酸クロリドの製造では、酸１をアセトキシ酸（式２の化合物）に変換して、次にこれを塩化チオニルで処理して３−アセトキシ−２−メチルベンゾイルクロリドを良好な収率で得る。

次に酸クロリドを古典的条件下でアミン６とカップリングして、以下のようにネルフィナビル遊離塩基を得る：

酸クロリドをＴＨＦ中、周囲温度で３０分トリエチルアミンの存在下にアミン６で処理して、次にアセテート基を水性塩基で加水分解することによりネルフィナビル遊離塩基を得る。この遊離塩基を以下に詳述する方法でネルフィナビルメシレートに変換できる。

３−アセトキシ−２−メチルベンゾイルクロリドからネルフィナビル遊離塩基の製造
製造法の概略

３−アセトキシ−２−メチルベンゾイルクロリドを得るには、３−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸を酢酸中、無水酢酸及び触媒量の硫酸とともにスラリー化した。水酸基のアセチル化は周囲温度で２時間以内に完了した。反応終了後に得られるスラリーを水に注ぎ、生成物を濾過で単離した。湿ったケーキを水に再スラリー化し、濾過で単離、真空乾燥した。ＨＰＬＣで８９−９２％の見かけ純度を有する生成物を８０−９０％の収率で得た。粗製乾燥３−アセトキシ−２−メチル安息香酸を４容量の酢酸エチル中に還流しながら溶解した。得られる溶液を＜７０℃に冷却し、ヘキサン５容量を加えた。混合物を再度還流して、＜１０℃に１時間冷却した。スラリーを濾過し、濾液で反応器をリンスした。生成物を真空乾燥した。再結晶により、ＨＰＬＣＵＶによる見かけ純度が８９−９２％から＞９８％に上がった。最大の単一不純物が４−５％から〜０．５％に減少した。生成物は３−アセトキシ−２−メチル安息香酸であった。

３−アセトキシ−２−メチル安息香酸をメチル−ｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）中にスラリー化して１．２当量の塩化チオニルと触媒量のジメチルホルムアミドで処理した。周囲温度で３時間後に反応は終了し褐色溶液を与えた。溶媒（ＭＴＢＥ）を真空蒸留で除去した。トルエンを加えて真空蒸留することにより残った塩化チオニルを除去した。得られる３−アセトキシ−２−メチルベンゾイルクロリドをオイルとして直接得るか、又は＜１０℃でヘプタン２容量から結晶化することにより単離した。オイルとして単離したときには＞１００％収率で、またヘプタンから結晶化したときには８２−８５％の収率で生成物を得た。

カップリング用の化合物６を得るためには、式５の化合物（以下の方法で製造）を、エタノールとＮａＯＨ水溶液の混合物中で還流してＣＢＺ保護基を開裂することにより式６の化合物を得た。水とＨＣｌを加えてＮａ_２ＣＯ_３を溶解し、過剰のＮａＯＨを中和すると二相の混合物が得られた。この混合物を冷却し、下層にある水相を除去した。トリエチルアミンと次にテトラヒドロフラン中の３−アセトキシ−２−メチルベンゾイルクロリド溶液を加えて式４の化合物のアセテートを得た。ＮａＯＨ水溶液を加えて、混合物を加熱還流して式４の化合物を得た。混合物を周囲圧力で濃縮してテトラヒドロフラン、トリエチルアミン及びエタノールの大半を除去した。混合物を水と氷酢酸の加熱溶液中に加えて生成物を沈殿させた。さらに酸を加えてｐＨを調整し、熱いうちに固形物を濾過した。湿ったケーキを熱水でリンスし、乾燥すると粗製ネルフィナビル遊離塩基が得られた。

この方法をさらに詳しく以下に記載する。

３−アセトキシ−２−メチル安息香酸の製造

酢酸（8750mL）、３−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸（3500g）及び硫酸（70mL）を２２リットルの反応器に入れた。反応器の内容物を撹拌して均一混合物を得た。混合物を３６℃まで発熱した。無水酢酸（2390mL）を２２リットルの反応器中の混合物に加えた。発熱により反応器内容物は３６−４４℃に温められた。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した（反応内容物をゆっくり放置冷却した）。反応物を試験してＴＬＣを用いて出発物質が完全に変換したかを調べた。反応混合物は反応終了時に一般に黄褐色スラリーであった。

精製水（17500mL）を５０Ｌの抽出器に加えて、２２Ｌの反応器からの反応混合物をこの水に加えた。２２Ｌの反応器を精製水（3500mL）でリンスして５０Ｌ抽出器に入れた。反応混合物を真空濾過し、反応器と濾過ケーキとを精製水（3500mL）で洗浄した。湿った濾過ケーキを５０Ｌ抽出器に移して、精製水（14000mL）を撹拌しながら加えて均一スラリーを得た。この再スラリー化した混合物を真空濾過し、反応器と濾過ケーキとを精製水（3500mL）で洗浄した。濾過ケーキをできるだけ乾燥した状態で取り出し、乾燥パンに移した。生成物を真空オーブン中、６０−８０℃、≧２８ｍｍＨｇで１２−７２時間乾燥した。理論的収率：４４６６ｇ。得られた実際の重量：３９１０ｇ（８７．６％）。ＨＰＬＣアッセイ：８９．４％又は８７．７％。

精製は以下のようにして行った。粗製３−アセトキシ−２−メチル安息香酸（先に得られた３９１０ｇ）と酢酸エチル（１６．０Ｌ）を５０Ｌ反応器に入れた。反応器内容物を全ての固形物が溶液になるまで加熱還流（７７℃）した。反応内容物を＜７０℃に冷却した。ヘキサン（１９．５Ｌ）を反応器に加えた。反応内容物を再度加熱還流（６９℃）し、次に混合物を＜１０℃で１時間冷却した。この工程で得られる冷却スラリーを真空濾過し、反応器を冷母液でリンスした。濾過ケーキをできるだけ乾燥した状態で取り出し、乾燥パンに移した。生成物を真空オーブン中、６０−７０℃、≧２８ｍｍＨｇで１２−７２時間乾燥した。理論的収率：３９１０ｇ。得られた実際の重量：３１２８ｇ（８０％）。この工程によりＨＰＬＣＵＶ見かけ純度が８９−９２％から＞９８％に改善された。最大の単一不純物は４−６％から＜１％に減少した。単離した生成物は黄褐色固体であった。^１ＨＮＭＲδ：8.0(d, 1H), 7.3(重複m, 2H), 2.5(s, 3H), 2.3(s, 3H)。

３−アセトキシ−２−メチルベンゾイルクロリドの製造

２２Ｌ反応器を窒素でパージし、再結晶した３−アセトキシ−２−メチル安息香酸（３０００ｇ）、ＭＴＢＥ（１２０００ｍｌ）及びジメチルホルムアミド（６０ｍｌ）を入れた。反応器内容物を撹拌して均一混合物を得た。塩化チオニル（１３５０ｍｌ）を反応器に加えた。この反応混合物を周囲温度で１９時間撹拌した（一般に反応完了には３時間以上を要しないが、混合物を便宜的により長時間保持してもよい）。反応溶液をビュッキ型回転エバポレータ（rotovap）に移して、反応物をトルエン（１５００ｍｌ）でリンスした。浴温度を４０−５０℃に維持しながら溶液をできるだけ濃縮した。トルエン（６０００ｍｌ）をこの濃縮溶液に加えた。トルエンを回転エバポレータで留去して過剰の塩化チオニルを除去した。濃縮物を再度２２Ｌ反応器に戻して、ビュッキフラスコをヘプタン（６０００ｍｌ）でリンスした。ヘプタン混合物を窒素下に＜５℃まで冷却した。結晶混合物を＜５℃に＞３０分維持した後、混合物を濾過し、濾過ケーキを冷ヘプタン（１５００ｍｌ、＜５℃）で洗浄した。濾過ケーキを真空オーブン中、１５−２０℃、≧２８ｍｍＨｇで２４時間乾燥すると黄褐色の顆粒状固体が得られた。理論的収率：３２８５ｇ。得られた実際の重量：２７０４ｇ（８２．３％）。ＨＰＬＣアッセイ９７．５１％。^１ＨＮＭＲδ：8.1(d, 1H), 7.4(重複m, 2H), 2.4(s, 6H)。

３−アセトキシ−２−メチルベンゾイルクロリドと化合物６からネルフィナビル遊離塩基への変換
反応スキーム

工程Ａ：化合物５から化合物６への変換

コンデンサ、温度プローブ及び機械的撹拌器を備えた２２Ｌの３頸丸底フラスコ（”ＲＢＦ”）に、化合物５（１ｋｇ、９７．７％、１．７２モル、１．００当量）（以下の方法で製造できる）、エタノール（５Ｌ、９５％）、ＮａＯＨ（２８０ｍｌ、５０％、５．３３モル、３．１当量）及び水（２Ｌ、Ｄ１）を入れた。混合物を撹拌し加熱還流した（８０−８２℃）。全ての固形物を５０℃で溶解すると透明な黄色溶液を得た。反応が進むとともに混合物はＮａ_２ＣＯ_３沈殿で濁ってきた（容量＝８２８０ｍｌ）。脱保護をＨＰＬＣでモニターした。２１０分における分析では、式５の化合物の完全な消費、０．９５％のオキサゾリジノン、３６％のベンジルアルコール、及び６２．５％の式６の化合物を示した。３００分における分析では、０．３４％のオキサゾリジノン、３６％のベンジルアルコール、及び６２．６％の式６の化合物を示した。混合物に水（１２６０ｍｌ）を加えて全ての固体を可溶化し、混合物を６７℃に冷却した（容量＝９５４０ｍｌ）。次にＨＣｌ（３４４ｍｌ、６Ｎ、２．０６モル、１．２当量）を混合物に加えた。混合物を１０分撹拌し、２０分放置すると、２層を与えた（容量＝９８８４ｍｌ）。下層のＮａ_２ＣＯ_３水溶液相を６０℃で除去した。水相の容量は３６５ｍｌでｐＨは１４であった。透明黄色の上層のｐＨは１０−１０．５であった。上層を次の工程に直接用いた。

工程Ｂ：化合物６から化合物４のアセテートへの変換

工程Ａからの溶液を２５℃に冷却し、トリエチルアミン（３６０ｍｌ、２．５８モル、１．５０当量）を溶液に加えて、混合物を７℃に冷却した（ｐＨ＝１１．５−１２．０）。混合物は２３℃で濁ってきた（容量＝９８７９ｍｌ）。この混合物を、３−アセトキシ−２−メチルベンゾイルクロリド（３８８．５ｇ、９８．８％、１．８１モル、１．０５当量）とテトラヒドロフラン（４４０ｍｌ）の混合物中に５分かけて加えた。ＴＨＦ（１０ｍｌ）を用いて完全に移した。７．４℃の発熱が観察された。添加終了時に混合物は乳白色になった（容量＝１０７１７ｍｌ）。３０分後におけるＨＰＬＣ分析では、式６の化合物が＜０．２％、式４の化合物の酢酸塩が７７％、ベンジルアルコールが１８．２％であり、エステルは存在しなかった。乳白色混合物を直接次の工程に用いた。

工程Ｃ：化合物４の鹸化

工程Ｂで得られた混合物にＮａＯＨ（５０％、３６４ｍｌ、６．８８モル、４．０当量）を加えた。乳白色混合物は透明となり、次いで濁った明るい茶色になった。混合物を２０℃で３５分撹拌した。ＨＰＬＣ分析ではベンジルアルコールが１５．９％、化合物４が７８．６％で酢酸塩はなかった（容量＝１１０８１ｍｌ）。混合物を加熱還流し、頭部温度が８２℃になるまで常圧で蒸留して部分的に濃縮した。留去した容量は４２７５ｍｌであった。混合物のｐＨは１４であった。容量を測定した（６０００ｍｌ）。

温度プローブと機械撹拌機をつけた１２Ｌの３頸丸底フラスコに水（５Ｌ）とＨＯＡｃ（１００ｍＬ）を入れた。溶液を５４℃に加熱した（ｐＨ＝２−２．５）（容量＝５１００ｍｌ）。上で得られた化合物４の混合物の半分（３Ｌ）をこの温かい酢酸水溶液に加えて細かい白色固体を沈殿させた。ＨＯＡｃ（１９ｍｌ）でｐＨを７−７．５に調整し、温度は５３℃であった（容量＝８１１９ｍｌ）。固体を５３℃で減圧で濾過した。濾過は迅速で容易に進行した。反応器と湿ったケーキを温かい（３５℃）の水（２．５Ｌ）でリンスし、濾駅を集めた。湿ったケーキは１５−２０分吸引乾燥した。

水（５Ｌ）とＨＯＡｃ（１００ｍＬ）を再度１２Ｌの３頸丸底フラスコに入れた。溶液を４１℃に加熱した（容量＝５１００ｍｌ）。化合物４の混合物の残り半分（３Ｌ）をこの温かい酢酸水溶液に加えて細かい白色固体を沈殿させた。ＨＯＡｃ（１５ｍｌ）でｐＨを７−７．５に調整し、温度は４４℃であった（容量＝８１１５ｍｌ）。固体を５３℃で減圧で濾過した。濾過は迅速で容易に進行した。反応器と湿ったケーキを温かい（３５℃）の水（２．５Ｌ）でリンスし、濾駅を集めた。湿ったケーキは１５−２０分吸引乾燥した。

得られた２つの湿ったケーキ（３５８７ｇ）を６０℃で９０時間減圧乾燥すると、乾燥重量１０７５．３８ｇの粗製化合物４を得た。理論的収量は９７７ｇである。
工程Ｄ：化合物４の精製

コンデンサ、温度プローブ及び機械撹拌機をつけた１２Ｌの３頸丸底フラスコに粗製化合物４（２９０ｇ、９２％、４６９ミリモル）、活性炭（Darco G-60
、４４ｇ）、アセトン（４３０５ｍｌ）及び水（８７０ｍｌ、Ｄｌ）を入れた。混合物を加熱還流（６０−６４℃）し、４５分維持した（容量＝５５０９ｍｌ）。熱スラリーを減圧でセライト（２９ｇ）濾過した。反応器と濾過ケーキをアセトン（２００ｍｌ）でリンスし、透明な明るい黄色濾液を集めた。混合物を２．５時間かけて２５℃まで撹拌しながらゆっくり放置冷却すると細かい白色固体が沈殿した（容量＝５６６５ｍｌ）。白色スラリーを０−１０℃に冷却し１時間維持した。固体を減圧で濾過し、湿ったケーキの表面で液体を吸引した。反応器と湿ったケーキを冷（０−１０℃）アセトン／水混合物（２：１，３００ｍｌ）でリンスした。湿ったケーキを単離真空とゴム栓でできるだけ吸引乾燥すると湿潤重量５８１ｇが得られた。生成物を６５℃、真空で１６時間乾燥すると乾燥重量２２１．６１ｇの化合物４を得た。理論的収率は２６６．２８ｇであった。ＨＰＬＣとＲＯＩ分析によるとそれぞれ９９％及び０．１４％であった。調整収率は８２％。

本発明はさらにネルフィナビル遊離塩基である化合物４からネルフィナビルメシレートである化合物７への新規変換方法に関する。この方法を、化合物５から化合物４の製造方法ならびに化合物５の製造方法を含めて以下に詳述する。

化合物５の製造方法

2S,3R-N-Cbz-3-アミノ-1-クロロフェニルスルファニルブタン-2-オール（Kaneka Corporationから入手するか、又は米国特許第5,484,926号に記載の方法で製造）１当量を十分量のメタノール、エタノール、イソプロパノール又はその他の低沸点アルコール溶媒中、２０−４５℃で撹拌する。イソプロパノールが好ましい溶媒である。やや少な目の（a slight subcess）水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムなどのアルカリ塩基を水溶液又は固体として、この混合物に撹拌しながら加える。１０Ｎ水酸化ナトリウムが好ましい塩基である。エポキシド形成が完了するまで混合物を３０分から２４時間撹拌する。撹拌時間の完了した後、ＨＣｌなどの酸を、そのまま又は反応溶媒に溶解して用いてｐＨを６−７に調整する。

やや過剰量の3S,4aR,8aR-3-N-t-ブチルカルボキサミドデカヒドロイソキノリン（米国特許第5,256,783号記載の方法で製造できる：同特許の全てをここに参照として援用する）を乾燥固体又はスラリーとして反応物に加え、混合物を４０℃から還流温度で１２−２４時間、あるいは反応が完了したと判断できるまで加熱する。あるいは、2S,3R-N-Cbz-3-アミノ-1-クロロフェニルスルファニルブタン-2-オールを反応器に入れるのと同時に3S,4aR,8aR-3-N-t-ブチルカルボキサミドデカヒドロイソキノリンを導入してもよい。上述したようにエポキシド形成を進行させる。この場合、反応物をｐＨ６−７に中和するのではなく、一定量のプロトン酸を加えて残っている過剰の塩基を中和する。いずれの場合でも、反応物を真空で部分的に濃縮する。混合物を等量の水で希釈し、加熱還流する。あるいは、反応物を十分濃縮してアセトン又はその他のケトン溶媒を加える。混合物をこの時点で濾過し、等量の水を加えて混合物を加熱する。得られる混合物を撹拌しながら冷却する。得られるスラリーを濾過、水性溶媒で洗浄、乾燥すると化合物５が得られる。

ネルフィナビル遊離塩基（化合物４）の製造方法

前記の方法に加えて、化合物５をネルフィナビル遊離塩基（化合物４）に変換するのに以下の方法を用いることができる。
１当量の化合物５、過剰のアルカリ塩基（水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムなど）、及びアルコール性溶媒（メタノール、エタノール又はイソプロパノールなど）を混合してこれを撹拌しながら加熱還流する。５０％苛性ソーダが好ましい塩基であり、イソプロパノールが好ましい溶媒である。塩基を溶解するために水を加えてもよい。反応が完了したと判断したら、混合物を３０−３５℃に冷却し、下の水相があるときにはこれを除去する。混合物を２５℃以下に冷却し、過剰量の有機塩基（ジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンなど）を加える。トリエチルアミンが好ましい塩基である。

メタノール、エタノール、イソプロパノール、ＴＨＦ又はその他のアルコール可溶性溶媒中の過剰量の３−アセトキシ−２−メチルベンゾイルクロリド溶液を冷混合物中に撹拌しながらゆっくり加える。ＴＨＦが好ましい溶媒である。

過剰量のアルカリ塩基（水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムなど）を加えて、混合物を４０℃で撹拌しながら加熱還流する。５０％苛性ソーダが好ましい塩基である。反応が完了したと判断したら、混合物を冷却して下の水相を除去する。

反応混合物を真空で部分的に濃縮する。必要な場合には、混合物をアルコール性溶媒で希釈して撹拌できるようにする。メタノールが好ましい溶媒である。混合物を酸水溶液に加えてスラリーにする。ＨＣｌが好ましい酸である。酸水溶液でｐＨを７−８に調整する。スラリーを濾過して水で洗浄する。湿ったケーキを再度水にスラリー化する。粗製生成物を乾燥（部分的又は完全に）して次の工程に使用する。

乾燥又は湿った粗製生成物を活性炭の存在下にアセトン水溶液に還流しながら溶解する。熱混合物を濾過、水を加えて全混合物を撹拌しながら冷却するとスラリーを形成する。スラリーを濾過し、アセトン水溶液で洗浄、乾燥するとネルフィナビル遊離塩基が得られる。

ネルフィナビル遊離塩基を製造するその他の方法は米国特許第5,484,926号及び同時継続中の”ＨＩＶ−プロテアーゼ阻害剤及びＨＩＶ−プロテアーゼ阻害剤製造中間体の製造方法”と題するS. Babu, B. Borer, T. Remarchuk, R. Szendroi, K. Whitten, J. Basse, K. Albizatiが発明者である米国特許出願第08/708,607（１９９６年９月５日出願：その全てをここに参照として援用する）に開示されている。

ネルフィナビル遊離塩基を噴霧乾燥してネルフィナビルメシレートを得る方法

一般に、以下の新規な噴霧乾燥法を用いてネルフィナビル遊離塩基をネルフィナビルメシレートに変換できる。
ネルフィナビル遊離塩基と有機溶媒（メタノール、エタノール、イソプロパノール、ＴＨＦ、アセトン又はＭＩＢＫなど）を適当な容器中で混合し、当量のメタンスルホン酸を加える。エタノールが好ましい溶媒である。ネルフィナビルメシレートが生成するまで混合物を撹拌する。得られるスラリー又は溶液を噴霧乾燥機（以下の条件を設定）に充填する。

入口温度：１００−１９０℃
出口温度：６０−１２０℃
アトマイザータイプ：羽根（vane）、順流（cocurrent flow）又は向流
（counter current flow）
乾燥ガス速度：装置のスケールによる
入口温度、出口温度、供給速度及びアトマイザータイプを調整して生産量と粒子サイズ分布を最適化できる。噴霧乾燥されたネルフィナビルメシレートを噴霧乾燥出口回収点で回収する。

特定すると、この変換は以下に詳述するようにして行った。
清潔で乾燥した２０−４０Ｌのステンレス容器に１９．４ｋｇ±５％のアルコール（米国薬局方、１９０プルーフ）と６．００ｋｇ±１％のネルフィナビル遊離塩基を加えた。混合物を均一になるまで撹拌し、１．０４ｋｇ±１％の９９％メタンスルホン酸を加えた。全ての固体が溶解するまで混合物を攪拌した。０．２μのフィルターカートリッジをポンプ入口に接続し、アルコール溶液をフィルターを介して以下の開始設定条件に設定された噴霧乾燥機に導入した：
入口温度：１６０℃
出口温度：９０℃
ホイールタイプ：５０ｍｍ羽根ホイール
ホイール速度：２７０００ｒｐｍ
乾燥ガス速度：７５ｋｇ／時
入口温度、出口温度、供給速度及びホイール速度を調整して生産量と粒子サイズ分布を最適化できる。使用した特定の噴霧乾燥機は、有機溶媒残渣を除去するための活性炭フィルターに接続したNiro Atomizer Portable Spray Dryer, type HT（不活性ガス用）であった。溶液バルクを噴霧乾燥した後、混合物タンクを１．０ｋｇ±５％のアルコール（米国薬局方、１９０プルーフ）でリンスして噴霧乾燥機中に入れた。噴霧乾燥したネルフィナビルメシレートを理論的収率の８０−１００％で回収した。

ネルフィナビル遊離塩基からネルフィナビルメシレートを製造する方法
あるいは、ネルフィナビル遊離塩基を以下の新規方法を用いてネルフィナビルメシレートに変換できる。

ネルフィナビル遊離塩基を適当な溶媒（ＴＨＦ、メタノール又はエタノールなど）にスラリー化又は溶解する。ＴＨＦが好ましい溶媒である。モル当量のメタンスルホン酸を加えて固体が溶解するまで混合物を撹拌する。この溶液を数倍容量の反溶剤（メチルｔ−ブチルエーテル、ジエチルエーテル、ヘキサン又はヘプタンなど）中に素早く撹拌しながら加える。ジエチルエーテルが好ましい反溶剤である。撹拌後、混合物を濾過し、反溶剤で洗浄する。固体を真空オーブンで乾燥するとネルフィナビルメシレートが得られる。

特定するとこの変換は以下のようにして行った。
ネルフィナビル遊離塩基（１０．２ｋｇ、１８．０モル）とテトラヒドロフラン２４Ｌを１００Ｌの反応器に入れた。メタンスルホン酸（１．８ｋｇ、１８．４８モル）も反応器に加えた。固体が溶解するまで反応器を撹拌し、この溶液を、素早く撹拌中の３０６Ｌのメチルｔ−ブチルエーテル又はジエチルエーテルを含む１００ガロンのポリプロピレンタンクに充填した。２時間撹拌後、１００ガロンタンクの内容物を濾過、１７Ｌのメチルｔ−ブチルエーテル又はジエチルエーテルで洗浄し、できるだけ吸引乾燥した。固体をロトコーン（rotocone）乾燥機に入れて真空オーブン中、６０−６５℃（少なくとも２６ｉｎ．Ｈｇ又は高真空で）１２−７２時間、あるいは乾燥固体のメチルｔ−ブチルエーテル又はジエチルエーテル量が１％以下になるまで乾燥した。必要なら、乾燥機内容物をFitzmillグラインダーでひいて乾燥を促進する。ネルフィナビルメシレートの典型的収率は９−１１ｋｇであった（理論値の７６−９２％）。

本出願では、出願人は本発明がどのように、また何故作用するかを説明しようとする目的でいくつかの理論及び反応メカニズムを記載した。これらの理論及びメカニズムは情報提供の目的でのみ記載するものである。出願人はいかなる特定の化学的、物理的又は機械的操作理論にも拘束されるものではない。
本発明を特定の実施例を用いて種々の好ましい態様の形で記載したが、附属の請求の範囲に定義する本発明の概念と範囲を逸脱することなく種々の改変と修飾が可能であることを当業者は理解するであろう。

本発明の好ましい態様
本発明は、好ましくは以下の態様を含む。
１．式３の化合物：

（式中、Ｒ_４及び各Ｒ_５は独立にアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、又はヘテロアリール基である）であり；そして
ＸはＯＨ；ＯＲ_７（ここでＲ_７はアルキル又はアリールである）；ハロゲン；プソイドハロゲン；ＯＳＯ_２Ｒ_８（ここでＲ_８はアルキル又はアリールである）；ヘテロ原子を介して結合したヘテロアリール；又は酸素を介して結合したＮ−ヒドロキシヘテロ環であり、ただしＲ_１が−ＣＨ_３であるとき、Ｘは−ＯＣＨ_３又は−ＯＨではありえず、またＲ_１がＣＨ_３Ｃ（Ｏ）−であるとき、Ｘは−ＯＨではあり得ない］
又はその薬剤的に受容できる塩もしくは溶媒和物。

２．Ｒ_１が−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３である態様１記載の化合物。
３．ＸがＣｌである態様２記載の化合物。
４．ＸがＣｌである態様１記載の化合物。

５．式２の化合物：

（式中、Ｒ_４及び各Ｒ_５は独立にアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、又はヘテロアリール基である）である］
又はその薬剤的に受容できる塩もしくは溶媒和物。

６．式２の化合物：

の製造方法であって、以下の式１の化合物：

に十分な条件下で適当な保護基Ｒ_１を導入して式２の化合物を形成することを含んでなり、
上記式中、Ｒ_１はＣ_２−Ｃ_８アルキル基；シクロアルキル基；ヘテロシクロアルキル基；アリール基；ヘテロアリール基；又は以下の式８の基：

（式中、Ｒ_４及び各Ｒ_５は独立にアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、又はヘテロアリール基である）である、上記方法。
７．式３の化合物：

の製造方法であって、以下の式１の化合物：

に十分な条件下で適当な保護基Ｒ_１と脱離基Ｘとを導入して式３の化合物を形成することを含んでなり、
上記式中、Ｒ_１はアルキル；シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；又は以下の式８の基：

（式中、Ｒ_４及び各Ｒ_５は独立にアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、又はヘテロアリール基である）であり；そして
ＸはＯＨ；ＯＲ_７（ここでＲ_７はアルキル又はアリールである）；ハロゲン；プソイドハロゲン；ＯＳＯ_２Ｒ_８（ここでＲ_８はアルキル又はアリールである）；ヘテロ原子を介して結合したヘテロアリール；又は酸素を介して結合したＮ−ヒドロキシヘテロ環であり、ただしＲ_１が−ＣＨ_３であるとき、Ｘは−ＯＣＨ_３又は−ＯＨではありえず、またＲ_１がＣＨ_３Ｃ（Ｏ）−であるとき、Ｘは−ＯＨではあり得ない、上記方法。

８．Ｒ_１が−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３である態様７記載の方法。
９．ＸがＣｌである態様７記載の方法。
１０．Ｒ_１が−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３である態様９記載の方法。

１１．式３の化合物：

の製造方法であって、以下の式２の化合物：

に十分な条件下で脱離基Ｘを導入して式３の化合物を形成することを含んでなり、
上記式中、Ｒ_１はアルキル；シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；又は以下の式８の基：

１２．ＸがＣｌである態様１１記載の方法。
１３．式４の化合物：

の製造方法であって、以下の式３の化合物：

を十分な条件下で式４の化合物に変換することを含んでなり、
上記式中、Ｒ_１はアルキル；シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；又は以下の式８の基：

（式中、各Ｒ_３は独立にアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、又はヘテロアリール基である）であるか；
あるいはさらにＲ_１は以下の式の基：

（式中、Ｒ_４及び各Ｒ_５は独立にアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、又はヘテロアリール基である）であり；そして
ＸはＯＨ；ＯＲ_７（ここでＲ_７はアルキル又はアリールである）；ハロゲン；プソイドハロゲン；ＯＳＯ_２Ｒ_８（ここでＲ_８はアルキル又はアリールである）；ヘテロ原子を介して結合したヘテロアリール；又は酸素を介して結合したＮ−ヒドロキシヘテロ環である、上記方法。

１４．Ｒ_１が−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３である態様１３記載の方法。
１５．ＸがＣｌである態様１３記載の方法。
１６．Ｒ_１が−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３である態様１５記載の方法。

１７．式４の化合物：

の製造方法であって、以下の式５の化合物：

を脱保護し、脱保護された式５の化合物に十分な条件下で式３の化合物を付加して式４の化合物を形成することを含んでなり、

上記式中、Ｒ_１はアルキル；シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；又は以下の式８の基：

１８．Ｒ_１が−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３である態様１７記載の方法。
１９．ＸがＣｌである態様１７記載の方法。
２０．Ｒ_１が−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３である態様１９記載の方法。

２１．式４の化合物：

の製造方法であって、以下の式３の化合物：

と十分な条件下で組み合わせることによって式４の化合物を製造することを含んでなる、上記方法。
２２．Ｒ_１が−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３である態様２１記載の方法。

２３．ＸがＣｌである態様２１記載の方法。
２４．Ｒ_１が−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３である態様２３記載の方法。
２５．式７の化合物：

の製造方法であって、式４の化合物：

を以下の方法により十分な条件下で式７の化合物に変換する：
（ａ）式４の化合物を有機溶媒と接触させる；
（ｂ）式４の化合物を、式７の化合物の生成に十分な条件下でメタンスルホン酸と接触させる；そして
（ｃ）式７の化合物を噴霧乾燥する、
ことを含んでなる上記方法。

２６．有機溶媒がエタノールである態様２５記載の方法。
２７．式７の化合物：

の製造方法であって、式４の化合物：

を以下の方法により十分な条件下で式７の化合物に変換する：
（ａ）式４の化合物、適当な溶媒及びメタンスルホン酸を合わせて式７の化合物を形成し、式７の化合物は溶液中に溶解している；
（ｂ）式７の化合物を含む溶液に第１の反溶剤（antisolvent）を加える；
（ｃ）式７の化合物と第１の反溶剤を一緒に撹拌して固相と液相をもつ生成物を形成する；そして
（ｄ）生成物を濾過し、第２の反溶剤で洗浄し、ここで第２の反溶剤は第１の反溶剤と同一又は異なっており、そして固体得る、
ことを含んでなる上記方法。

２８．（ｅ）固体を乾燥する、工程をさらに含んでなる態様２７記載の方法。
２９．適当な溶媒がテトラヒドロフランである態様２７記載の方法。
３０．第１の反溶剤がジエチルエーテルである態様２７記載の方法。

３１．式４の化合物：

の製造方法であって、以下の式２の化合物：

（式中、Ｒ_４及び各Ｒ_５は独立にアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、又はヘテロアリール基である）である、上記方法。
３２．Ｒ_１が−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３である態様３１記載の方法。

３３．式７の化合物：

の製造方法であって、式５の化合物：

を脱保護し、脱保護した式５の化合物を十分な条件下で式３の化合物：

（式中、Ｒ_４及び各Ｒ_５は独立にアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、又はヘテロアリール基である）であり；そして
ＸはＯＨ；ＯＲ_７（ここでＲ_７はアルキル又はアリールである）；ハロゲン；プソイドハロゲン；ＯＳＯ_２Ｒ_８（ここでＲ_８はアルキル又はアリールである）；ヘテロ原子を介して結合したヘテロアリール；又は酸素を介して結合したＮ−ヒドロキシヘテロ環である］
と反応させて式４の化合物：

を生成し、そして式４の化合物を式７の化合物に変換することを含んでなる、上記方法。

Claims

式３の化合物：

又はその薬剤的に受容できる塩もしくは溶媒和物。
式２の化合物：

又はその薬剤的に受容できる塩もしくは溶媒和物。
式２の化合物：

の製造方法であって、式１の化合物：

にアセチル基を加えて式２の化合物を形成することを含んでなる、前記製造方法。