CZ298175B6 - Zpusob výroby inhibitoru HIV-proteázy - Google Patents

Zpusob výroby inhibitoru HIV-proteázy Download PDF

Info

Publication number
CZ298175B6
CZ298175B6 CZ20070084A CZ200784A CZ298175B6 CZ 298175 B6 CZ298175 B6 CZ 298175B6 CZ 20070084 A CZ20070084 A CZ 20070084A CZ 200784 A CZ200784 A CZ 200784A CZ 298175 B6 CZ298175 B6 CZ 298175B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
acid
formula
compound
alkyl
Prior art date
Application number
CZ20070084A
Other languages
English (en)
Inventor
R. Whitten@Kathleen
E. Deason@Michael
Original Assignee
Agouron Pharmaceuticals, Inc.
Japan Tobacco Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Agouron Pharmaceuticals, Inc., Japan Tobacco Inc. filed Critical Agouron Pharmaceuticals, Inc.
Publication of CZ298175B6 publication Critical patent/CZ298175B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/08—Preparation of carboxylic acid esters by reacting carboxylic acids or symmetrical anhydrides with the hydroxy or O-metal group of organic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/28—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the hydroxylic moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/287—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the hydroxylic moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/02—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen
    • C07C69/12—Acetic acid esters
    • C07C69/14—Acetic acid esters of monohydroxylic compounds
    • C07C69/145—Acetic acid esters of monohydroxylic compounds of unsaturated alcohols
    • C07C69/157—Acetic acid esters of monohydroxylic compounds of unsaturated alcohols containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/62—Halogen-containing esters
    • C07C69/63—Halogen-containing esters of saturated acids
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Inhibitory HIV-proteázy inhibují nebo blokují biologickou aktivitu enzymu HIV-proteáza, coz zpusobuje, ze se ukoncí replikace viru HIV. Taková sloucenina, mesylát nelfinaviru, se vyrobí tak, ze se navolnou bázi nelfinaviru v organickém rozpoustedlepusobí methansulfonovou kyselinou. Konecný produkt se vysusí rozprasováním.

Description

Způsob výroby inhibitoru HTV-proteázy Λ
Oblast techniky
Předložená přihláška se týká meziproduktů pro výrobu inhibitorů HlV-proteázy a způsobů výroby inhibitorů HlV-proteázy.
Dosavadní stav techniky
Léčení jednotlivců infikovaných HIV je jedním z nejtíživějších biomedicinálních problémů nedávné doby. Slibné nové léčení je důležitým způsobem předcházení nebo inhibování rychlé proliferace viru v lidské tkáni. Inhibitory HlV-proteázy blokují klíčovou enzymatickou cestu ve viru, 15 což vede k podstatně snížené virové náplni, a to zpomaluje stálý rozklad imunitního systému' a výsledné škodlivé účinky na zdraví lidí. Bylo ukázáno, že inhibitor HlV-proteázy mesylát nelfinaviru vzorce VII
představuje účinné léčení jednotlivců infikovaných HIV. Mesylát nelfinaviru je popsán v patentu
US 5 484 926, vydaném 16. ledna 1996. Tento patent je v této patentové přihlášce celý zahrnut jako odkaz.
Podstata vynálezu
Tento vynález se týká způsobu výroby sloučeniny vzorce VII. V jednom provedení se sloučenina vzorce VII
CHjŠOj (VII) vyrobí tak, že se sloučenina vzorce IV
-1cz, zvai/3 bo
NHI-Bu
převede za dostatečných a vhodných podmínek na sloučeninu vzorce VII. Podle tohoto způsobu se převedení sloučeniny vzorce IV na sloučeninu vzorce VII provede:
a) uvedením sloučeniny vzorce IV do kontaktu s organickým rozpouštědlem,
b) uvedením sloučeniny vzorce IV do kontaktu s methansulfonovou kyselinou za takových podmínek, které jsou dostatečné pro vznik sloučeniny vzorce VII, a
c) vysušením rozprašováním sloučeniny vzorce VII. Ve specifickém provedení tohoto způsobu se jako organické rozpouštědlo používá ethanol.
Podle jiného způsobu se sloučenina vzorce VII vyrobí ze sloučeniny vzorce IV podle následujícího postupu:
a) spojí se sloučenina vzorce IV, vhodné rozpouštědlo a methansulfonová kyselina za vzniku sloučeniny vzorce VII, přičemž sloučenina vzorce Vlije rozpuštěna v roztoku,
b) přidá se první antirozpouštědlo k roztoku, který obsahuje sloučeninu vzorce VII,
c) míchá se spolu sloučenina vzorce VII a první antirozpouštědlo za vzniku produktu, který má pevnou fázi a kapalnou fázi, a
d) produkt se zfiltruje a promyje se druhým antirozpouštědlem, toto druhé antirozpouštědlo-je stejné jako první antirozpouštědlo nebo je jiné než první antirozpouštědlo, takže se získá pevná látka konečného produktu vzorce VII. Po promytí konečného pevného produktu se produkt může vysušit jakýmkoliv příslušným způsobem nebo jakýmikoliv prostředky. Jako rozpouštědlo se může použít tetrahydrofuran. Jako alespoň jedno antirozpouštědlo, s výhodou alespoň první antirozpouštědlo, se může použít diethylether.
Popisuje se také způsob výroby sloučeniny vzorce IV (shora uvedeného) ze sloučeniny obecného vzorce II. Podle tohoto způsobu se za dostatečných a vhodných podmínek nechá zreagovat sloučenina obecného vzorce II za vzniku sloučeniny vzorce IV. V tomto případě tato sloučenina znamená sloučeninu následujícího obecného vzorce II
OH
v němž R] znamená alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce VIII
O
cl zyai/3 bo v němž R2 znamená alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu nebo skupinu O-R$, kde R$ znamená alkylovou skupinu, aralkylovou skupinu nebo arylovou skupinu, nebo dále v němž R| znamená skupinu obecného vzorce IX l\ r3 (IX).
v němž každá R3 nezávisle znamená alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, aiylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, nebo dále v němž Ri znamená skupinu obecného vzorce X
R4( «5
(Xlr v němž R4 i každá R5 nezávisle znamená alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu,
Dále se popisuje způsob výroby sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce VII. Podle tohoto způsobu se odstraní chránící skupina sloučeniny vzorce V
H OH (V).
Potom se za vhodných a dostatečných podmínek uvolněná sloučenina vzorce V nechá zreagovat se sloučeninou obecného vzorce 111. Tato sloučenina v tomto případě znamená sloučenina následujícího obecného vzorce III
v němž R] znamená alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce VIII (Vln) r v němž R2 znamená alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu nebo skupinu O-R$, kde R<; znamená alkylovou skupinu, aralkylovou skupinu nebo arylovou skupinu,
-3CZ, Z75173 BO
nebo dále v němž Ri znamená skupinu obecného vzorce IX (ix), v němž každá R3 nezávisle znamená alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, aiylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, nebo dále v němž Ri znamená skupinu obecného vzorce X
v němž i každá R5 nezávisle znamená alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, a
X znamená skupinu OH; skupinu OR7, v níž R7 znamená alkylovou nebo arylovou skupinu; atom halogenu; pseudohalogen; skupinu OSO2Rg, v níž Rg znamená alkylovou nebo arylovou skupinu; heteroarylovou skupinu vázanou heteroatomem; nebo N-hydroxyheterocyklickou skupinu vázanou atomem kyslíku. Reakce sloučenin obecného vzorce ΙΠ a vzorce V poskytuje sloučenina shora uvedeného vzorce IV. Sloučenina vzorce IV se pak převede na sloučeninu vzorce VII například jedním ze shora popsaných způsobů.
Jestliže R| znamená skupinu obecného vzorce VIII, v němž R2 znamená alkylovou skupinu, Rj může znamenat například acetát, propanoát, butanoát, pivaloát nebo jakýkoliv příbuzný alkylester nebo směsný uhličitan se skupinou, jako je benzylová skupina. Mezi jiné příklady skupin Ri, jestliže Rt znamená skupinu obecného vzorce Vlil, patří estery aromatických a heteroaromatických kyselin, jako je benzoát, substituovaný benzoát, 1- nebo 2-naftoát, substituovaný 1- nebo 2-naftoát, nebo substituovaný 5- nebo 6-členný heteroaromatický ester. Mezi příklady skupin Ri, kde R] znamená alkylovou skupinu, patří methylová, substituovaná methylová, ethylová, propylová a butylová skupina. Mezi příklady Rb jestliže Ri znamená silylether obecného vzorce IX, patří trimethylsilyl, terc.butyldimethylsilyl, triizopropylsilyl, trifenyIsilyl a silylethery, kde alkylové skupiny R3 znamenají nějakou kombinaci jednoduchých alkylových a arylovych skupin. Mezi příklady Rb kde Rt znamená část acetalu nebo ketalu obecného vzorce X, patří acetonid, cyklohexylidenketal, benzylidenacetal, 2-methoxyethoxyethylacetal a příbuzné acetaly a ketaly, kde R4 a R5 znamenají alkylovou, cykloalkylovou, heterocykloalkylovou,. arylovou nebo heteroarylovou skupinu. V některých výhodných sloučeninách obecných vzorců II a III a v jejich farmaceuticky přijatelných solích a solvátech Ri znamená skupinu -C(O)CH3; jinak vyjádřeno, R2 ve skupině obecného vzorce VIII znamená skupinu CH3.
Předložený vynález se dále týká různých shora popsaných způsobů výroby sloučenin obecných vzorců IV (volná báze nelfinaviru) a VII (mesylát nelfinaviru). Další způsoby výroby volné báze nelfínaviru použitím sloučenin obecných vzorců II a III jsou popsány v USA patentové přihlášce č. 08/708 607, podané 5. září 1996, která je zde celá zahrnuta jako odkaz. Další způsoby použití sloučenin obecných vzorců II a III jsou popsány v japonském patentu 95-248 183 a v japonském patentu 95-248 184, každý z nich je zde celý zahrnut jako odkaz.
Pojmy, jak se v předložené přihlášce používají, se používají v následujících definicích:
Pojem „alkylová skupina, jak se zde používá, znamená substituované nebo nesubstituované skupiny s přímými nebo rozvětvenými řetězci, s výhodou s jedním až osmi, výhodněji s jedním až šesti a nejvýhodněji s jedním až čtyřmi atomy uhlíku. Pojem „alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku“ znamená přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec s jedním až šesti atomy uhlíku. Mezi
-4CL ZV8173 Bb příklady alkylových skupin s 1 až 6 atomy uhlíku patří methylová, ethylová, propylová, izopropylová, butylová, izobutylová, seLbutylová, terc.butylová, pentylová, neopentylová, hexylová, izohexylová a podobné skupiny. Pojem „alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku“ ve své definici zahrnuje pojem „alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku“.
Pojem „cykloalkylová skupina“ znamená substituovaný nebo nesubstituovaný, nasycený nebo částečně nasycený, mono- nebo poly-karbocyklický kruh, s výhodou kruh s 5 až 14 atomy uhlíku. Mezi příklady cykloalkylových skupin patří monocyklícké kruhy se 3 až 7, s výhodou se 3 až 6 atomy uhlíku, jako je cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová, cyklohexylová, cykloheptylová a podobné skupiny. Příkladem cykloalkylových skupin jsou cykloalkylové skupiny s 5 až 7 atomy uhlíku, které znamenají struktury nasyceného uhlovodíkového kruhu s pěti až sedmi atomy uhlíku.
Pojem „arylová skupina“, jak se zde používá, znamená aromatickou, jednomocnou, monocyklickou, bicyklickou nebo tricyklickou skupinu se 6; 10, 14 nebo 18 atomy uhlíku v kruhu, který může být nesubstituovaný nebo substituovaný a na který může být napojena jedna nebo více cykloalkylových skupin, heterocykloalkylových skupin nebo heteroarylových skupin, heterocykl oal kýlových skupin nebo heteroarylových skupin, které samy mohou být nesubstituovány nebo substituovány jedním nebo více vhodnými substituenty. Mezi ilustrativní příklady aiylových skupin patří, ale bez omezení na ně, fenylová, naftylová, anthrylová, fenanthrylová, fluoren-2-ylová, indan-5-ylová a podobné skupiny.
Pojem „atom halogenu“ znamená atom chloru, fluoru, bromu nebo jodu. Pojem „halogen“ znamená chlor, fluor, brom nebo jod.
Pojem „karbocyklická skupina“ znamená substituovaný nebo nesubstituovaný, aromatický nebo nasycený nebo částečně nasycený, pěti až čtmáctičlenný, monocyklický nebo polycyklický kruh, který je substituován nebo který není substituován, jako je 5- až 7-členný monocyklický nebo Ίaž 10-členný bicyklický kruh, v němž všichni členové kruhu znamenají atomy uhlíku.
Pojem „heterocykloalkylová skupina“ je míněn tak, že znamená nearomatickou, jednomocnou, monocyklickou, bicyklickou nebo tricyklickou skupinu, která je nasycená nebo nenasycená, která obsahuje 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 nebo 18 atomů v kruhu a která obsahuje 1, 2, 3, 4 nebo 5 heteroatomú vybraných z atomu dusíku, kyslíku a síry, přičemž tato skupina není substituována neboje substituována a na kterou může být napojena jedna nebo více cykloalkylových skupin, arylových skupin nebo heteroarylových skupin, které samy mohou být nesubstituovány nebo substituovány. Mezi ilustrativní příklady heterocykloalkylových skupin patří, ale bez omezení na ně, azetidinylová, pyrrolidylová piperidylová, piperazinylová, morfolinylová, tetrahydro-2H-l,4-thiazinylová, tetrahydrofurylová, dihydrofurylová, tetrahydropyranylová, dihydropyranylová, 1,3-dioxolanylová, 1,3-dioxanylová, 1,4-dioxanylová, 1,3-oxathiolanylová, 1,3-oxathianylová, 1,3-dithianylová, azabicyklo[3.2.1]oktylová, azabicyklo[3.3.1]nonylová, azabicyklo[4.3.0]nonylová, oxabicyklo[2.2.1]heptylová, 1,5,9-triazacyklododecylová a podobné skupiny.
„Heteroarylová skupina“ zde znamená aromatickou, jednomocnou, monocyklickou, bicyklickou nebo tricyklickou skupinu s 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 nebo 18 atomy v kruhu včetně 1, 2, 3, 4 nebo 5 heteroatomú vybraných z atomu dusíku, kyslíku a síry, která může být nesubstituována nebo substituována a na kterou může být napojena jedna nebo více cykloalkylových skupin, heterocykloalkylových skupin nebo arylových skupin, které samy mohou být nesubstituované nebo substituované. Mezi ilustrativní příklady heteroarylových skupin patří, ale bez omezení na ně, thienylová, pyrrolylová, ímidazolylová, pyrazolylová, furylová, izothiazolylová, furazanylová, izoxazolylová, thiazolylová, pyridylová, pyrazinylová, pyrimidínylová, pyridazinylová, triazinylová, benzo[b]thienylová, nafto[2,3-b]thianthrenylová, izobenzofuranylová, chromenylová, xanthenylová, fenoxathienylová, indolizinylová, izoindolylová, indolylová, indazolylová, purinylová, izochinolylová, chinolylová, ftalazinylová, naftyridinylová, chinoxyaliny-5CZ Z98I75 B6 lová, chinzolinylová, benzothiazolylová, benzimidazolylová, tetrahydrochinolinylová, cinnolinylová, pteridinylová, karbazolylová, beta-karbolinylová, fenanthridinylová, akridinylová, perimidinylová, fenanthrolinylová, fenazinylová, izothiazolylová, fenothiazinylová a fenoxazinylová skupina.
Pojem „acylová skupina“ znamená skupinu obecného vzorce L6C(O)L4, v němž U znamená jednoduchou vazbu, skupinu -O nebo -N a L4 znamená s výhodou alkylovou, aminovou, hydroxylovou nebo alkoxylovou skupinu nebo atom vodíku. Alkylová, aminová a alkoxylová skupina může být popřípadě substituována. Příkladem acylové skupiny je alkoxy(s 1 až 4 atomy uhlíku)karbonylová skupina, která znamená přímý nebo rozvětvený alkoxylový řetězec s jedním až čtyřmi atomy uhlíku napojenými na karbonylovou část. Mezi příklady (s 1 až 4 atomy uhlíku) alkoxykarbonylových skupin patří methoxykarbonylová, ethoxykarbonylová, propoxykarbonylová, izopropoxykarbonylová, butoxykarbonylová a podobné skupiny. Jiným příkladem acylové skupiny je karboxyskupina, přičemž L6 znamená jednoduchou vazbu a L4 znamená alkoxylovou skupinu, atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu. Dalším příkladem acylové skupiny je Nalkyl(s 1 až 4 atomy uhlíku)karbamoylová skupina (LĎ znamená jednoduchou vazbu a L4 znamená aminovou skupinu), která znamená přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec s jedním až čtyřmi atomy uhlíku připojenými na atom dusíku karbamoylové části. Mezi příklady N-alkyl(s 1 až 4 atomy uhlíku)karbamoylových skupin patří N-methylkarbamoylová, N-ethylkarbamoylová, N-propylkarbamoylová, N-izopropylkarbamoylová, N-butylkarbamoylová, N-terc.butylkarbamoylová a podobné skupiny. Ještě dalším příkladem acylové skupiny je N,N-dialkyl(s 1 až 4 atomy uhlíku)karbamoylová skupina, která má dva přímé nebo rozvětvené alkylové řetězce, každý s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, připojené na atom dusíku karbamoylové skupiny. Mezi příklady N,N-dialkyl(s 1 až 4 atomy uhlíku)karbamoylové skupiny patří Ν,Ν-dimethylkarbamoylová, N,N-ethylmethylkarbamoylová, Ν,Ν-methylpropylkarbamoylová, N,N-ethylizopropylkarbamoylová, N,N-butylmethylkarbamoylová, Ν,Ν-sek-butylethylkarbamoylová a podobné skupiny.
Vhodné chránící skupiny jsou schopni rozpoznat odborníci z oblasti techniky. Příklady vhodných chránících skupin lze nalézt vT. Green & P. Wuts.: Protective Groups in Organ ic Syn thesis (druhé vydání, 1991), kteráje zde zahrnuta jako odkaz.
Pojem „aralkylová skupina“, jak se zde používá, znamená jakoukoliv substituovanou nebo nesubstituovanou skupinu, která má v místě připojení sp3 hybridizaci a která obsahuje také aromatický kruh nebo kruhy.
Pojem „pseudohalogen“, jak se zde používá, znamená azidy, kyanidy, izokyanatany a izothiokyanatany.
Pojem „N-hydroxyheterocyklická skupina“, jak se zde používá, označuje substituované nebo nesubstituované skupiny, které mají atom kyslíku v místě připojení, kteráje také navázána na atom dusíku dusíkového heterocyklického kruhu nebo kruhového systému. Mezi příklady takových skupin patří skupina:
Pojem „alkylesterová skupina“, jak se zde používá, označuje esterové skupiny, v nichž skupina připojená na esterifikující atom kyslíku znamená alkylovou skupinu.
-6Pojem „směsný uhličitan“, jak se zde používá, označuje sloučeniny obsahující funkční skupinu obecného vzorce
O R»'Oz^O'Rb v němž Ra a Rb nezávisle znamenají alkylovou, arylovou nebo aralkylovou skupinu.
Pojem „ester aromatické nebo heteroaromatické kyseliny“, jak se zde používá, označuje karboxylové kyseliny, v nichž je karboxylová skupina připojena přímo na substituovaný nebo nesubstituovaný aromatický nebo heteroaromatický kruh, jako je kyselina benzoová nebo kyselina 2furová.
Pojem „DABCO“, jak se zde používá, znamená reakční činidlo l,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan.
Pojem „DBN“ jak se zde používá, znamená reakční činidlo l,5-diazabicyklo[4.3.0]non-5-en.
Pojem „DBU“, jak se zde používá, znamená reakční činidlo l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en.
Pojem „silyletherová skupina“, jak se zde používá, znamená skupinu obecného vzorce
v němž Rc, Rd a Rc nezávisle znamenají alkylovou, arylovou nebo aralkylovou skupinu.
Pojem „perfluoralkansulfonát“, jak se zde používá, znamená alkansulfonátové estery, v nichž je jeden nebo více atomů vodíku nahražen(o) atomem (atomy) fluoru.
Pojem „vinylalkyletherová skupina“, jak se zde používá, znamená etherové skupiny, v nichž alkylová skupina a substituovaná nebo nesubstituovaná skupina obsahující olefin je navázána na etherový atom kyslíku a skupina obsahující olefin je navázána na etherová atom kyslíku v místě jednoho dvojnou vazbou vázaných atomů uhlíku.
Pojem „arylsulfonová kyselina“, jak se zde používá, znamená skupinu vzorce
O
Ar-Š-OH
II 0 v němž Ar znamená substituovaný nebo nesubstituovaný aromatický kruh.
Pojem „odcházející skupina“, jak se zde používá, znamená jakoukoliv skupinu, která odchází z molekuly při substituční reakci štěpením vazby. Mezi příklady odcházejících skupin patří, ale bez omezení na ně, halogenidy, arensulfonáty, alkylsulfonáty a trifláty.
Pojem „arensulfonát“, jak se zde používá, znamená jakoukoliv substituovanou nebo nesubstituovanou skupinu, kterou je ester arylsulfonové kyseliny.
Pojem „alkyl nebo aiylkarbodiimidy“ jak se zde používá, znamená jakékoliv reakční činidlo obecného vzorce Rf-N=C=N-Rg, v němž Rf a Rg nezávisle znamenají arylovou, alkylovou nebo aralkylovou skupinu.
Pojem „DMF“, jak se zde používá, znamená rozpouštědlo N,N-dimcthylformamid.
-7Pojem „NMP“, jak se zde používá, znamená rozpouštědlo N-methyl-2-pyrrolidinon.
Pojem „THF“, jak se zde používá, znamená rozpouštědlo tetrahydrofuran.
Pojem „alkylthioláty“, jak se zde používá, znamená substituované nebo nesubstituované sloučeniny, které jsou solemi kovů alkanthiolů.
Pojem „trialkylsilylhalogenidy“, jak se zde používá, znamená sloučeniny silikonu, které mají 3 alkylové skupiny, které mohou být stejné nebo různé.
Pojem „hydrogenolýza“, jak se zde používá, znamená reakci, při které se štěpí jednoduchá vazba a atom vodíku se naváže na ty atomy, které byly původně spojeny vazbou, která byla rozštěpena.
Mezi příklady substituentů alkylové a arylové skupiny patří merkaptoskupina, thioetherová skupina, nitroskupina (ΝΟ2), aminová skupina, aryloxylová skupina, atom halogenu, hydroxylová skupina, alkoxylová skupina a acylová skupina stejně jako arylová skupina, cykloalkylová skupina a nasycené nebo částečně nasycené heterocyklické skupiny. Mezi příklady substituentů cykloalkylové skupiny patří ty substituenty, jejichž seznam je uveden shora pro alkylové a arylové skupiny, a také arylová a alkarylová skupina.
Mezi příklady substituovaných aiylových skupin patří fenylový a naftylový kruh substituovaný jedním nebo více substituenty, s výhodou jedním až třemi substituenty nezávisle na sobě vybranými z atomů halogenu, hydroxylové skupiny, morfolinalkoxy(s 1 až 4 atomy uhlíkujkarbonylové skupiny, pyridylalkoxy(s 1 až 4 atomy uhlíku)karbonylové skupiny, halogenalkytové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyskupiny, alkoxy(s 1 až 4 atomy uhlíku)karbonylové skupiny, karbamoylove skupiny, N-alkyl(s 1 až 4 atomy uhlíku)karbamoylové skupiny, aminové skupiny, alkylaminové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkyl(s 1 až 4 atomy uhlíku)aminové skupiny nebo skupiny obecného vzorce -(CH2)a-R7, v němž a znamená číslo 1,2,3 nebo 4 a R7 znamená hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyskupinu, alkoxy(s 1 až 4 atomy uhlíku)karbonylovou skupinu, aminovou skupinu, karbamoylovou skupinu, alkyl(s 1 až 4 atomy uhlíku)aminovou skupinu nebo dialkyl(s 1 až 4 atomy uhlíku)aminovou skupinu.
Jinou substituovanou alkylovou skupinou je hal ogenal kýlová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, která znamená přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec s jedním až čtyřmi atomy uhlíku s napojenými 1 až 3 atomy halogenu. Mezi příklady halogenalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku patří chlormethylová, 2-bromethylová, 1-chlorizopropylová, 3-fluorpropylová, 2,3-dibrombutylová,
3-chlorizobutylová, jod-terc.butylová, trifluormethylová a podobné skupiny.
Další substituovanou alkylovou skupinou je hydroxy(s 1 až 4 atomy uhlíku)alkylová skupina, která znamená přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec s jedním až čtyřmi atomy uhlíku s napojenou hydroxylovou skupinou. Mezi příklady hydroxyalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku patří hydroxymethy lová, 2-hydroxyethyIová, 3-hydroxypropylová, 2-hydroxyizopropylová, 2-hydroxybutylová a podobné skupiny.
Ještě jinou substituovanou alkylovou skupinou je alkyl(s 1 až 4 atomy uhlíku)thioalkyl(s 1 až 4 atomy uhlíku)ová skupina, která znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku s napojenou alkylthioskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku. Mezi příklady alkyl(s 1 až 4 atomy uhlíku)thioalkyl(s 1 až 4 atomy uhlíku)ové skupiny patří methylthiomethylová, ethylthiomethylová, propylthiopropylová, sek.butylthiomethylová a podobné skupiny.
Ještě jiným příkladem substituované alkylové skupiny je heterocyklo-alkyl(s 1 až 4 atomy uhlíkujová skupina, která znamená alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem s jedním až čtyřmi atomy uhlíku a s napojenou heterocyklickou skupinou. Mezi příklady heterocyklo-alkyl(s 1 až 4 atomy uhlíku)ové skupiny patří pyrrolylmethylová, chinolylmethylová,
-8CL LWSW BÓ
1-indolylethylová, 2-furylethylová, 3-thien-2-ylpropylová, 1-imidazolylizopropylová, 4—thiazolylbutylová a podobné skupiny.
Ještě jinou substituovanou alkylovou skupinou je arylalkyl(s 1 až 4 atomy uhlíku)ová skupina, která znamená alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem s jedním až čtyřmi atomy uhlíku a s napojenou arylovou skupinou. Mezi příklady arylalkyl(s 1 až 4 atomy uhlíku)ové skupiny patří fenylmethylová, 2-fenyl ethylová, 3-naftylpropylová, 10-naftylizopropylová,
4-fenylbutylová a podobné skupiny.
Heterocykloalkylové skupiny a heteroarylové skupiny mohou být například substituovány 1, 2 nebo 3 substituenty nezávisle vybranými z atomu halogenu, halogenalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyskupiny, alkoxy(s 1 až 4 atomy uhlíku)karbonylové skupiny, karbamoylové skupiny, N-alkyl(s 1 až 4 atomy uhlíku)karbamoylové skupiny, aminové skupiny, alkylaminové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku,· dialkyl(s 1 až 4 atomy uhlíku)aminové skupiny nebo skupiny obecného vzorce -(CH2)a-R7, v němž a znamená číslo 1,2, 3 nebo 4 a R7 znamená hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyskupinu, alkoxy(s 1 až 4 atomy uhlíku)karbonylovou skupinu, aminovou skupinu, karbamoylovou skupinu, alkyl(s 1 až 4 atomy uhlíku)aminovou skupinu nebo dialkyl(s 1 až 4 atomy uhlíku)aminovou skupinu.
Mezi příklady substituovaných heterocykloalkýlových skupin patří, ale bez omezení na ně, 3-Nterc-butylkarboxamid-dekahydrizochinolinylová a 6-N-terc-butylkarboxamid-oktahydrothieno[3,2-c]pyridinylová skupina. Mezi příklady substituovaných heteroarylových skupin patří, ale bez omezení na ně, 3-methylimidazolylová, 3-methóxypyridylová, 4-chlorchinolinylová,
4-aminothiazolylová, 8-methylchinolinylová; 6-chlorchinoxalinylová, 3-ethylpyridyIová, 6-methoxybenžimidazolylová, 4-hydroxyfůrylová, 4-methylizochinolinylová, 6,8-dibrornchinolinylová, 4,8-dimethylnaftylová, 2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolinylová, N-methylchinolin-2-ylová, 2-terc-butoxykarbonyl-l,2,3,4-izochinolin-7-ylová a podobné skupiny.
„Farmaceuticky přijatelný sol vát“ znamená takový solvát, který si zachovává svoji biologickou účinnost a vlastnosti biologicky účinných složek sloučenin obecných vzorců II a III,
Mezi příklady farmaceuticky přijatelných solvátů patří, ale bez omezení na ně, sloučeniny vyrobené pomocí vody, izopropanolu, ethanolu, methanolu, DMSO, ethylacetátu, kyseliny octové nebo ethanolaminu.
V případě pevných prostředků je tomu třeba rozumět tak, že sloučeniny podle vynálezu mohou existovat v různých formách, jako jsou stabilní a metastabilní krystalické formy a izotropní a amorfní formy, které všechny jsou považovány za formy v rozsahu předloženého vynálezu.
„Farmaceuticky přijatelnou solí“ se rozumí takové soli, které si zachovávají biologické účinnosti a vlastnosti volných kyselin a bází a které nejsou biologicky nebo jinak nežádoucí.
Mezi příklady farmaceuticky přijatelných solí patří, ale bez omezení na ně, sírany, dvoj sírany, hydrogen sírany, siřičitany, hydrogensiřičitany, fosforečnany, monohydrogenfosforečnany, dihydrogenfosforečnany, metafosforečnany, dvojfosforečnany, chloridy, bromidy, jodidy, octany, propionáty, dekanoáty, kapryláty, akryláty, mravenčany, izomáselnany, kaproáty, heptanoáty, propioláty, oxaláty, malonáty, jantarany, korkany, sebakáty, fumaráty, maleínáty, butin-1,4dioáty, hexin-l,6-dioáty, benzoáty, chlorbenzoáty, methylbenzoáty, dinitrobenzoáty, hydroxybenzoáty, methoxybenzoáty, ftaláty, sulfonáty, xylensulfonáty, fenylacetáty, fenylpropionáty, fenylbutyráty, citráty, laktáty, gama-hydroxybutyráty, glykoláty, vínany, methansulfonáty, propansulfonáty, naftalen-l-sulfonáty, naftalen-2-sulfonáty a fenylglykoláty.
Jestliže je sloučeninou podle vynálezu báze, žádaná sůl se může vyrábět jakýmkoliv vhodným způsobem známým z oblasti techniky, mezi něž patří reakce volné báze s anorganickou
-9CZ Ζ95Γ/3 BĎ kyselinou, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná a podobné, nebo s organickými kyselinami, jako je kyselina octová, kyselina maleinová, kyselina jantarová, kyselina mandlová, kyselina fumarová, kyselina malonová, kyselina pyrohroznová, kyselina šťavelová, kyselina glykolová, kyselina salicylová, pyranosidylové kyseliny, jako je kyselina glukuronová a kyselina galakturonová, a-hydroxykyseliny, jako je kyselina citrónová a kyselina vinná, aminokyseliny, jako je kyselina asparagová a kyselina glutamová, aromatické kyseliny, jako je kyselina benzoová a kyselina skořicová, sulfonové kyseliny, jako je p-toluensulfonová kyselina nebo ethansulfonová kyselina, nebo podobné kyseliny.
Jestliže je sloučeninou podle vynálezu kyselina, žádaná sůl se může vyrobit jakýmkoliv vhodným způsobem známým v oblasti techniky, mezi něž patří reakce volné kyseliny s anorganickou nebo organickou bází, jako je amin (primární, sekundární nebo terciární), hydroxid alkalického kovu neb kovu alkalické zeminy nebo podobné. Mezi ilustrativní příklady vhodných solí patří organické' soli odvozené od aminokyselin, jako je glycin a arginin, amoniak, primární, sekundární a terciární aminy, a cyklické aminy, jako je piperidin, morfolin a piperazin, a anorganické soli odvozené od sodíku, vápníku, draslíku, hořčíku, manganu, železa, mědi, zinku, hliníku a lithia.
Všechny sloučeniny podle vynálezu, které obsahují alespoň jedno chirální centrum, mohou existovat jako jednotlivé stereomeiy, racemáty a/nebo směsi enantiomeru a/nebo diastereomerů. Všechny takové jednotlivé stereomery, racemáty a jejich směsi jsou považovány ze sloučeniny v rozsahu předloženého vynálezu. Sloučeniny podle předloženého vynálezu se s výhodou používají ve formě, která obsahuje alespoň 90 % jediného izomeru (80% enantiomemí nebo diastereomemí nadbytek), výhodněji alespoň 95 % (90% e.e. nebo d.e.), ještě výhodněji alespoň
97,5 % (95% e.e. nebo d.e.) a nej výhodněji alespoň 99 % (98% e.e. nebo d.e,). Sloučeniny, které jsou v tomto vynálezu identifikovány jako jediné stereoizomery, jsou míněny tak, že popisují sloučeniny používané v takové formě, která obsahuje alespoň 90 % jediného izomeru.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou vyrábět novými způsoby podle předloženého vynálezu, které jsou podrobně popsány níže. Navíc se tyto sloučeniny mohou používat pro výrobu volné báze nelfinaviru a mesylátu nelfinaviru způsoby podle vynálezu popsanými níže.
Reakční schéma konverze derivátů 3-hydroxy-2-methylbenzoové kyseliny na volnou bázi nelfinaviru je následující:
-10CL Z951/3 ΒΟ
Kyselina vzorce I je komerčně dostupná od Lancaster Labs a od Sugai Chemical Industries, Ltd., Japonsko. Kyselina vzorce I se může získat také podle postupu popsaného v patentu US 5 484 926 pro výrobu 9C.
Jestliže R] znamená acylovou skupinu nebo ester aromatické nebo heteroaromatické kyseliny, Rt může být zavedena do 3-hydroxy-2-methyl benzoové kyseliny (stupeň 1) použitím odpovídajících acylhalogenidů nebo anhydridů v typických organických rozpouštědlech pro tyto typy reakcí, jako jsou halogenovaná rozpouštědla, ethery a uhlovodíky, doprovázené bázemi. Těmito bázemi jsou typicky anorganické báze, jako jsou hydroxidy, hydrogenuhličitany a uhličitany 10 kovů, nebo organické báze, jako jsou aminy, jako je triethylamin, diethylamin, diethylizopropylamin, DABCO nebo podobné di- nebo tri-alkylaminy, stejně jako amidinové báze, jako DBU a DBN. Tyto reakce typicky probíhají od teploty, která je pod teplotou místnosti, do přibližně 100 °C. Esterifikace se může katalyzovat také kyselinami, jako je kyselina sírová, jestliže se použije spolu s anhydridy.
15'
Jestliže Rj je v etherové skupině, může se Rj zavést za podmínek, které využívají odpovídající skupinu Rj navázanou na odcházející skupinu, která se pak substituuje. Tyto reakce se obvykle provádějí v nej obvyklejších organických rozpouštědlech, jako je THF, diethylether, dioxan, methy 1-terc.butylether nebo v jiných etherech, esterech jako je ethyl, methyl a izopropylacetát, 20 halogenovaných rozpouštědlech, jako jsou halogenované methany a ethany, chlorbenzen a další halogenované benzeny, nitrilech, jako je acetonitril a propionitril, nižších alkoholech, jako je ethanol, izopropanol, terc.butanol a příbuzné alkoholy, a polárních organických rozpouštědlech, jako je dimethylformamid, dimethylsulfoxid, N-methyl-2-pyrrolidinon a v rozpouštědlech obsahujících příbuzné amidy. Tento způsob je obvykle doprovázen bázemi. Bázemi jsou typicky 25 anorganické báze, jako jsou hydroxidy, hydrogenuhličitany a uhličitany kovů, nebo organické báze, jako jsou aminy, jako triethylamin, diethylamin, diethylizopropylamin, DABCO nebo podobné di- nebo tri-alkylaminy, stejně jako amidinové báze, jako je DBU a DBN. Tyto reakce typicky probíhají při jakékoliv teplotě pod teplotou místnosti do přibližně 100 ŮC.
Jestliže Rj znamená silylether, může se zavést pomocí odpovídajících silylhalogenidů nebo perfluoralkansulfonátů v nejobvyklejších organických rozpouštědlech, jako je THF, diethylether, dioxan, methy 1-terc.butylether nebo v jiných etherech, esterech, jako je ethyl, methyl a izopropylacetát, halogenovaných rozpouštědlech, jako jsou halogenované methany a ethany, chlorbenzen a další halogenované benzeny, nitrilech, jako je acetonitril a propionitril, a v polárních 35 organických rozpouštědlech, jako je dimethylformamid, N-methyl-2-pyrrolidinon a rozpouštědla obsahující příbuzné amidy. Tento způsob je obvykle doprovázen bázemi. Bázemi jsou typicky anorganické báze, jako jsou hydroxidy, hydrogenuhličitany a uhličitany kovů, nebo organické báze, jako jsou aminy, jako je triethylamin, diethylamin, diethylizopropylamin, DABCO nebo podobné di- nebo tri-alkylaminy, stejně jako amidinové báze, jako DBU a DBN.
Jestliže je Ri částí acetalové nebo ketalové skupiny, může se zavést alky lácí odpovídajícím a-halogenetherem způsobem podobným jiným shora uvedeným alkylhalogenidům. Také se může použít kyselinou podpořená adice 3-hydroxy-2-methylbenzoové kyseliny na odpovídající vinylalkylether. Tyto reakce jsou podporovány jak organickými kyselinami (jako je kyselina 45 p-toluensulfonová příbuzné alkyl a arylsulfonové kyseliny, trifluoroctové kyselina a příbuzné organické karboxylové kyseliny s pK menším než 2) tak anorganickými kyselinami (jako je kyselina sírová, chlorovodíková, fosforečná a dusičná).
Skupina X se zavede ve stupni 2 reakcí derivátu karboxylové kyseliny obecného vzorce II. 50 Acylhalogenidy obecného vzorce III se mohou vyrábět pomocí anorganických halogenačních činidel, jako je thionylchlorid nebo bromid, chlorid nebo bromid fosforitý, chlorid nebo bromid fosforečný, nebo organických činidel, jako je oxalylchlorid nebo trichlorizokyanurová kyselina. Tento způsob může být katalyzován DMF nebo příbuzným alkylamidem.
-11 CL ZVOL/3 BO
Estery obecného vzorce III se mohou vyrábět různými způsoby, které vycházejí z chloridu kyseliny (sloučeniny obecného vzorce III) spojením s žádaným alkoholem v přítomnosti shora uvedené organické nebo anorganické báze. Ester se může vyrobit také kysele podporovanou esterifikací v přítomnosti žádaného alkoholu. Sulfonáty se obvykle vyrábějí reakcí derivátů karboxylové kyseliny (sloučenin obecného vzorce II) s alkyl nebo arylsulfonylchloridy v přítomnosti báze organického aminu, jako je triethylamin, v nepolárním rozpouštědle při teplotách pod 0°C. Pseudohalogenové deriváty se obvykle vyrábějí z chloridů kyselin (sloučeniny obecného vzorce III) reakcí s anorganickým pseudohalogenidem v přítomnosti báze. Heteroarylové deriváty (sloučeniny obecného vzorce II) se vyrábějí také zhalogenidů kyselin obecného vzorce III použitím specifické heteroarylové sloučeniny v přítomnosti aminové báze v nepolárním rozpouštědle. N-Hydroxyheterocyklické deriváty se mohou vyrábět ze shora uvedených halogenidů kyselin obecného vzorce III. Mohou se vyrábět také použitím alkyl- nebo aryl-karbodiimidů a aminové báze jako kondenzačních činidel.
Kondenzace sloučeniny obecného vzorce III s aminem vzorce VI (stupeň 3) se může provádět různými způsoby, které závisejí na povaze skupiny X. Jestliže se používá volná kyselina (X znamená skupinu OH), kondenzace se může provádět použitím způsobů na bázi karbodiimidu používajících jakékoliv z obvyklých reakčních činidel této skupiny, mezi něž patří dicyklohexylkarbodiimid nebo příbuzné dialkylkarbodiimidy, EDC (soli l-(3-dimethylaminopropyl)-3ethylkarbodiimídu) nebo příbuzná reakční činidla rozpustní ve vodě spolu s bází organického aminu v polárních organických rozpouštědlech, jako je dioxan, DMF, NMP a acetonitril, v přítomnosti N-hydroxyheterocyklické skupiny zahrnující hydroxysukcinimid nebo N-hydroxybenzotriazolový ester. Jestliže X znamená atom halogenu nebo pseudohalogen, kondenzace se může provádět obvykle v nejobvyklejších organických rozpouštědlech, jako je THF, diethylether, dioxan, methyl-terc.butylether nebo v jiných etherech, v acetonu, cyklohexanonu, methylizobutylketonu a v dalších ketonech, v esterech jako je ethyl, methyl a izopropylacetát, halogenovaných rozpouštědlech, jako jsou halogenované methany a ethany, chlorbenzen a další halogenované benzeny, nitrilech, jako je acetonitril a propionitril, nižších alkoholech, jako je ethanol, izopropanol, terc.butanol a příbuzné alkoholy, a polárních organických rozpouštědlech, jako je dimethylformamid, dimethylsulfoxid, N-methyl-2-pyrrolidinon a v rozpouštědlech obsahujících příbuzné amidy. Tento způsob je často doprovázen bázemi. Bázemi mohou být jakékoliv z četných anorganických bází (jako jsou hydroxidy, hydrogenuhličitany a uhličitany kovů) nebo organických bází (jako jsou aminy, jako triethylamin, diethylamin, diethylizopropylamin, DABCO nebo příbuzné di- nebo tri-alkylaminy, stejně jako amidinové báze, jako DBU a DBN).
Odstranění chránící skupiny se provádí použitím jakýchkoliv standardních způsobů odstraňování příslušné skupiny chránící skupiny. Estery a uhličitany se obvykle odstraní vodnými nebo alkoholickými roztoky anorganických bází, jako jsou hydroxidy, hydrogenuhličitany a uhličitany kovů, za teploty místnosti až teplot do 100 °C. Ethery se odstraní použitím sloučenin typu Lewisových kyselin na bázi bóru, jako je BBr3 a BC13, alkylthiolátů nebo trialkylsilylhalogenidů. Etherové nebo uhličitanové chránící skupiny, které obsahují benzylové skupiny navázané na heteroatom, se mohou odstranit hydrogenolýzou s palladiovým nebo platinovým katalyzátorem. Chrániči skupiny na bázi acetálů se mohou odstranit.za vodných nebo alkoholických kyselých podmínek s podporou Lewisových kyselin, jako jsou halogenidy přechodných kovů nebo halogenidy kovů 3. skupiny nebo protickými organickými kyselinami (jako je kyselina p-toluensulfonová a příbuzné alkyl a aiylsulfonové kyseliny, kyselina trifluoroctová a příbuzné organické karboxylové kyseliny s pH menším než 2) a anorganickými kyselinami (jako je kyselina sírová, chlorovodíková, fosforečná a dusičná). Odstranění silyletherové chránící skupiny se může provádět vodnou nebo alkoholickou kyselinou nebo bází nebo desilylací podporovanou fluoridovým iontem použitím zdrojů anorganického fluoru, jako je fluorid draselný nebo fluorid cezný, nebo tetraalkylamoniovými fluoridovými solemi.
Mesylát nelfinaviru se může vyrobit z 3-acetoxy-2-methylbenzoyl chloridu (chloridu kyseliny). Tento chlorid kyseliny se může vyrobit z odpovídající 3-hydroxy-2-methy(benzoové kyseliny následujícím dvoustupňovým způsobem:
-12CZ, zval/3 HO
SOCh
77%
,·- 3-acetoxy-2*niethylbenzoová kyselina benzoylchlorid
Při výrobě chloridu kyseliny se kyselina vzorce I převede na acetoxykyselinu (sloučenina vzorce II), která se nechá zreagovat s thionylchloridem za vzniku 3-acetoxy-2-methylbcnzoylchloridu v dobrém výtěžku.
Chlorid kyseliny se pak může zkondenzovat s aminem vzorce VI za klasických podmínek, které vedou k výrobě volné báze nelfmaviru podle následující rovnice:
volná báze nelfinaviru
Chlorid kyseliny se nechá reagovat 30 minut s aminem vzorce VI v přítomnosti triethylaminu v THF za teploty místnosti. Následující vodnou bazickou hydrolýzou acetátové skupiny se získá volná báze nelfinaviru. Tato volná báze se může převést na mesylát nelfinaviru způsoby popsanými podrobněji níže.
Příklady provedení vynálezu
Předložený vynález' se týká také nových způsobů převádění volné báze nelfinaviru, sloučeniny vzorce IV, na mesylát nelfinaviru, sloučeninu vzorce VII. Tyto způsoby jsou popsány podrobněji níže, včetně způsobu výroby sloučeniny vzorce IV ze sloučeniny vzorce V a způsobu výroby sloučeniny vzorce V.
Způsob výroby sloučeniny vzorce V
2S-3R-H-Cbi-3~aBÍno1-éhlor-fenylsulfanylbutan-2-ol sol. hnotn. 365,88
1) 501 Naon nebo lON NaOH/ isGpropanol/25-45 °c/ 1 al 2 ti
2) HCl/isopropanol/pH 6-7 .3} isopropanol/jahf./4-24 h
3S,4aR,8aR-3-B-terc.butylkarboxanidodekahydrolsóchinolin, sol, hs. 238,34
- 13CZ, ZV3I/D ΒΟ
Jeden ekvivalent 2S,3R-N-Cbz-3-amino-l-chlorfenyisulfanylbutan-2-olu (který lze získat od Kaneka Corporation nebo se může vyrobit jak popsáno v patentu US 5 484 926) se míchá v dostatečném objemu methanolu, ethanolu, izopropanolu nebo jiného nízkovroucího alkoholic5 kého rozpouštědla při 20 °C až 45 °C. Výhodným rozpouštědlem je izopropanol. K této směsi se za míchání přidá nepatrný nadbytek alkalické báze, jako je hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, buď jako vodný roztok nebo jako pevná látka. Výhodnou bází je ION hydroxid sodný. Směs se míchá 30 minut až 24 hodin, dokud tvorba komplexu není ukončena. Jakmile je období míchání ukončeno, hodnota pH se upraví na 6 až 7 protonovou kyselinou, jako je kyselina 10 chlorovodíková, buď čistá nebo rozpuštěná v reakčním rozpouštědle.
Buď jako suchá pevná látka nebo jako suspenze se k reakční směsi přidá mírný nadbytek 3S,4aR,8aR-3-N-terc.butylkarboxamidodekahydroizochinolinu (který se může vyrobit tak, jak je to popsáno v patentu US 5 256 783, který je zde celý zahrnut jako odkaz). Směs se zahřívá 12 15 až 24 hodin na 40 °C nebo tak dlouho, dokud není zjištěno, že reakce je úplná. 3S,4aR,8aR-3-Nterc-butylkarboxamidodekahydroizochinolin se může do reakce zavést ve stejnou dobu, kdy se do reaktoru plní 2S,3R-N-<bz-3-amino-l-chlor-fenylsulfanylbutan-2-ol. Tvorba epoxidu se nechá probíhat jak je popsáno. V tomto případě se reakce neneutralizuje na pH 6 až 7, ale přidá se stanovené množství protonové kyseliny pro zneutralizování nadbytku zbývající báze. V kaž20 dém případě se reakce částečně zahustí ve vakuu. Směs se zředí stejným objemem vody a zahřeje se k varu pod zpětným chladičem. Reakce se může také úplně zahustit a přidá se aceton nebo jiné ketonové rozpouštědlo. Směs se v tomto okamžiku může zfiltrovat, potom se přidá stejné množství vody a směs se zahřeje. Výsledná směs se ochladí za míchání. Výsledná suspenze se zfíltruje, promyje se vodným rozpouštědlem a vysuší. Získá se sloučenina vzorce V.
Způsob výroby volné báze nelfinaviru (sloučenina vzorce IV)
1) isopropanol/voda/SOt MaOH zahřívání 10 aí 24 h
2) isopťopanol/ĚtjN/TKF al 10 °C, 3-acetoxy2-siethylbénzoylchIorid
volná báze nelfinaviru nol. hsotn.
567,79
3) isopropanol/50VNaOH ntiHvání/IO a! 24 h BCl/voda/HeOH
4) aceton/voda/áktivní uhlí/zahřátí/filtrace
Vedle shora popsaného postupu se pro převedení sloučeniny vzorce V na volnou bázi nelfinaviru (sloučenina vzorce IV) může použít následující postup.
Spojí se jeden ekvivalent sloučeniny vzorce V, nadbytek alkalické báze (jako je hydroxid sodný nebo draselný) a alkoholické rozpouštědlo (jako je methanol, ethanol nebo izopropanol). Směs se zahřívá pod zpětným chladičem za míchání. Výhodnou bází je 50% louh sodný a výhodným rozpouštědlem izopropanol. Pro usnadnění rozpustnosti báze se přidá voda. Když je reakce 35 považována za úplnou, směs se ochladí na 30 až 35 °C. Nižší vodná vrstva, jestliže nějaká existuje, se odstraní. Směs se ochladí pod 25 °C a přidá se nadbytek organické báze (jako je diizopropylethylamin nebo tríethy lamin).. Jako výhodný se používá triethylamin.
-14CL ÍVOI/Z) DO
K ochlazené směsi se za míchání pomalu přidá nadbytek 3-acetoxy-2-methylbenzoylchloridu v methanolu, ethanolu, izopropanolu, THF nebo jiných v alkoholu rozpustných rozpouštědlech. Výhodným rozpouštědlem je THF.
Přidá se nadbytek alkalické báze, jako je hydroxid sodný nebo hydroxid draselný a směs se za míchání zahřívá při 40 °C pod zpětným chladičem. Výhodnou bází je 50% louh sodný. Když je reakce považována za ukončenou, směs se ochladí a dolní vodná vrstva se odstraní.
Reakční směs se ve vakuu částečně zahustí. Jestliže je to považováno za nutné, směs se může zředit alkoholovým rozpouštědlem, aby se usnadnilo míchání. Výhodným rozpouštědlem je methanol. Tato směs se přidá k vodné kyselině. Vytvoří se suspenze. Výhodnou kyselinou je HC1. Vodnou kyselinou se upraví pH na 7 až 8. Suspenze se zfiltruje a promyje se vodou. Vlhký koláč se vodou opět přivede do suspenze. Surový produkt se vysuší (částečně nebo úplně) nebo se může použít v dalším stupni vlhký.
Buď suchý nebo surový vlhký produkt se rozpustí ve vodném acetonu za varu pod zpětným chladičem v přítomnosti aktivního uhlí. Horká směs se zfiltruje, přidá se voda a celá směs se ochladí za míchání. Vytvoří se suspenze. Tato suspenze se zfiltruje, promyje se vodným acetonem a vysuší se. Získá se tak volná báze nelfinaviru.
Jiné způsoby výroby volné báze nelfinaviru jsou popsány v patentu US 5 484 926 a v doprovázející US patentové přihlášce vynálezců S. Babu, B. Borera, T. Remarchuka, R. Szendroiho, K. Whittena, J. Busse a K. Albizatiho nazvané „Methods of Making HlV-Protesae Inhibitors and Intermediates for Making HlV-Protease Inhibitors“, US patentová přihláška číslo 08/708 607, podaná 5. září 1996, kteráje zde zahmutajako odkaz.
Způsob sušení volné báze nelfinaviru rozprašováním za vzniku mesylátu nelfinaviru
volná kyselina nelfiriávirii
CHjSOJl mesylát nelfinaviru
Obecně se volná báze nelfinaviru může převést na mesylát nelfinaviru použitím následujícího nového způsobu sušením rozprašováním.
Volná báze nelfinaviru a organické rozpouštědlo (jako je methanol, ethanol, izopropanol, THF, aceton nebo MIBK) se smíchají ve vhodné nádobě. Přidá se ekvivalentní množství methansulfonové kyseliny. Výhodným rozpouštědlem je ethanol. Tato směs se míchá, dokud se nevytvoří mesylát nelfinaviru. Výsledná suspenze nebo roztok se přečerpají do sušiče rozprašováním, který má nastaveny následující hodnoty:
teplota na přívodu: 100 až 190 °C teplota na vývodu: 60 až 120 °C typ atomizéru: vana, souběžný tok nebo protiproudý tok rychlost sušicího plynu: závisí na stupnici zařízení
Teploty na přívodu a na vývodu, rychlost napájení a typ atomizéru lze upravit tak, aby se optimalizoval výtěžek a distribuce, velikosti částic. Mesylát nelfinaviru vysušený rozprašováním se shromažďuje v místě shromažďování při vývodu ze sušičky rozprašováním.
-15CL ZVOI/3 BO
Tato konverze se specificky provádí tak, jak je níže popsáno.
Do čisté, suché 201 až 401 nádoby z nerezavějící ocele se přidá 19,4 kg i 5 % alkoholu (USP, 190 proof) a 6,00 kg ± 1 % volné báze nelfínaviru. Tato směs se míchá tak dlouho, dokud není homogenní. Potom se přidá 1,04 g ± 1 % 99% methansulfonové kyseliny. Tato směs se míchá, dokud se všechny pevné látky nerozpustí. Na vývod čerpadla se přidá 0,2pm filtrační kazeta a alkoholický roztok se tímto filtrem čerpá do sušiče rozprašováním, který má nastaveny následující hodnoty:
přívodní teplota: 160 °C,
teplota na vývodu: 90 °C,
typ kolečka: 50mm vanové kolečko,
rychlost kolečka: 27 000 otáček za minutu a
rychlost sušicího plynu:75 kg/hodinu.
Teploty na přívodu a na vývodu, napájecí rychlost a rychlost kolečka byly upraveny tak, aby se optimalizovaly výtěžek a distribuce velikosti částic. Specifickým používaným sušičem rozprašováním byl rozprašovač Niro Atomizer Portable Spray Diyer, typ HT (zařízený pro inertní plyn), napojený na filtr s aktivním uhlím pro odstranění zbytků Organických rozpouštědel. Po vysušení rozprašování většiny rozpouštědla se mísící tank opláchne do sušiče rozprašováním 1,0 kg ± 5 % alkoholu (USP, 190 proof)· Mesylát nelfínaviru vysušený rozprašováním byl izolován ve výtěžku 80 až 100% teorie.
Způsob srážení volné báze nelfínaviru za vzniku mesylátu nelfínaviru
Volná báze nelfínaviru se může převádět na mesylát nelfínaviru podle následujícího nového postupu srážení.
Volná báze nelfínaviru se rozmíchá na suspenzi nebo se rozpustí ve vhodném rozpouštědle (jako je THF, methanol nebo ethanol). Výhodným rozpouštědlem je THF. Přidá se množství odpovídající molámímu ekvivalentu methansulfonové kyseliny a směs se míchá, dokud se všechny pevné látky nerozpustí. Tento roztok se přidá k několika objemům antirozpouštědla (jako je methyl-terc.butylether, diethylether, hexany nebo heptany), které se rychle míchá. Výhodným antirozpouštědlem je diethylether. Po míchání se směs zfiltruje a promyje se antirozpouštědlem. Pevná látka se vysuší ve vakuové sušárně. Získá se mesylát nelfínaviru.
Tato konverze se specificky provede jak níže popsáno.
Do 1001 reaktoru se dá volná báze nelfínaviru (10,2 kg, 18,0 mol) a 24 1 tetrahydrofuranu. Do reaktoru se přidá také methansulfonová kyselina (1,8 kg, 18,48 mol). Reaktor se míchá, dokud se všechny pevné látky nerozpustí. Potom se tento roztok zfiltruje do polypropylenové nádrže o objemu 450 1, která obsahuje 306 litrů methyl-terc.butyletheru nebo diethyletheru, který se rychle míchá. Po dvou hodinách míchání se obsah 4501 nádrže zfiltruje, promyje se 17 litry methyl-terc.butyletheru nebo diethyletheru a co nejvíce se vysuší. Pevná látka se přenese do rotační kuželové sušárny a suší se ve vakuové sušárně při 60 až 65 °C (alespoň 3,46 kPa nebo vyšší vakuum) 12 až 72 hodiny, dokud obsah methyl-terc.butyletheru nebo diethyletheru vysušené pevné látky není pod 1. %. Jestliže je to nutné, obsah sušiče se může rozemlít ve Fitzově mlýnu, aby se sušení urychlilo. Typické výtěžky mesylátu nelfínaviru jsou v rozmezí od 9 do 11 kg (76 % až 92 % teorie).
V této přihlášce přihlašovatelé popsali některé teorie a reakční mechanizmy proto, aby vysvětlili to, jak a proč tento vynález pracuje způsobem, kterým pracuje. Tyto teorie a mechanizmy jsou zde uvedeny pouze pro informační účely. Přihlašovatelé nejsou vázáni jakoukoliv zvláštní chemickou, fyzikální nebo mechanickou teorií operace.
CZ Z98I75 B6
I když vynález je popsán v pojmech různých výhodných provedení použitím specifických příkladů, zruční odborníci z oblasti techniky rozpoznají, že mohou být provedeny různé změny a 1 modifikace, aniž by se tím odchýlili od ducha a rozsahu vynálezu, jak je definován v připojených nárocích.

Claims (2)

1. Způsob výroby sloučeniny vzorce VII
CltjSOi (VII) vyznačující se tím, že se převede sloučenina vzorce IV (IV) na sloučeninu vzorce VII:
a) uvedením sloučeniny vzorce IV do kontaktu s organickým rozpouštědlem,
b) uvedením sloučeniny vzorce IV do kontaktu s methansulionovou kyselinou za vzniku sloučeniny vzorce VII, a
c) vysušením rozprašováním sloučeniny vzorce VIL
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se jako organické rozpouštědlo použije ethanol.
CZ20070084A 1996-09-05 1997-09-04 Zpusob výroby inhibitoru HIV-proteázy CZ298175B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US70841196A 1996-09-05 1996-09-05

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ298175B6 true CZ298175B6 (cs) 2007-07-11

Family

ID=24845703

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20070084A CZ298175B6 (cs) 1996-09-05 1997-09-04 Zpusob výroby inhibitoru HIV-proteázy
CZ0071699A CZ298174B6 (cs) 1996-09-05 1997-09-04 Meziprodukty pro výrobu inhibitoru HIV-proteázy azpusoby výroby inhibitoru HIV-proteázy

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0071699A CZ298174B6 (cs) 1996-09-05 1997-09-04 Meziprodukty pro výrobu inhibitoru HIV-proteázy azpusoby výroby inhibitoru HIV-proteázy

Country Status (32)

Country Link
EP (2) EP1361216B1 (cs)
JP (3) JP4149000B2 (cs)
KR (1) KR100563289B1 (cs)
CN (2) CN1305854C (cs)
AP (2) AP2003002938A0 (cs)
AT (2) ATE254603T1 (cs)
AU (2) AU740369B2 (cs)
BG (2) BG64793B1 (cs)
BR (1) BR9713192A (cs)
CA (1) CA2264756A1 (cs)
CZ (2) CZ298175B6 (cs)
DE (2) DE69734689T2 (cs)
DK (2) DK0927165T3 (cs)
EA (1) EA002051B1 (cs)
EE (1) EE04465B1 (cs)
ES (2) ES2210573T3 (cs)
GE (1) GEP20022799B (cs)
HU (1) HUP0000028A3 (cs)
IL (1) IL128567A (cs)
IS (1) IS2030B (cs)
NO (1) NO313287B1 (cs)
NZ (1) NZ334909A (cs)
OA (1) OA10988A (cs)
PL (2) PL198408B1 (cs)
PT (1) PT927165E (cs)
SG (1) SG94780A1 (cs)
SI (2) SI1361216T1 (cs)
SK (2) SK285278B6 (cs)
TR (1) TR199900473T2 (cs)
UA (1) UA67727C2 (cs)
WO (1) WO1998009951A2 (cs)
YU (1) YU11599A (cs)

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0579223A1 (en) * 1992-07-17 1994-01-19 Mitsubishi Chemical Corporation Carboxylic acid derivatives having 5 alpha-reductase inhibitory activity

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5484926A (en) * 1993-10-07 1996-01-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
JPH07248183A (ja) * 1994-03-11 1995-09-26 Osaka Gas Co Ltd 浴室兼用衣類乾燥室
JP3298293B2 (ja) * 1994-03-14 2002-07-02 松下電器産業株式会社 厨芥処理機
WO1996028423A1 (fr) * 1995-03-15 1996-09-19 Sankyo Company, Limited Composes dipeptidiques de structure ahpba
US5962704A (en) * 1995-09-26 1999-10-05 Japan Tobacco Inc. Production of amide derivatives and intermediate compounds therefor
PT984000E (pt) * 1995-09-26 2009-02-06 Agouron Pharma Processo para a produção de derivados amina e compostos intermediários
ATE288891T1 (de) * 1995-09-26 2005-02-15 Japan Tobacco Inc Verfahren zur herstellung von amid-derivaten und ihren zwischenverbindungen
PL328506A1 (en) * 1996-02-24 1999-02-01 Basf Ag Pyrazol-4-ylhegteroaroyl derivatives as herbicides

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0579223A1 (en) * 1992-07-17 1994-01-19 Mitsubishi Chemical Corporation Carboxylic acid derivatives having 5 alpha-reductase inhibitory activity

Also Published As

Publication number Publication date
CZ298174B6 (cs) 2007-07-11
SG94780A1 (en) 2003-03-18
CN1537846A (zh) 2004-10-20
NO313287B1 (no) 2002-09-09
OA10988A (en) 2001-11-01
JP2008056693A (ja) 2008-03-13
DE69734689D1 (de) 2005-12-22
PT927165E (pt) 2004-04-30
EA002051B1 (ru) 2001-12-24
ATE309990T1 (de) 2005-12-15
WO1998009951A2 (en) 1998-03-12
TR199900473T2 (xx) 1999-06-21
EE9900109A (et) 1999-12-15
PL198408B1 (pl) 2008-06-30
DE69726298T2 (de) 2004-05-27
NO991072L (no) 1999-03-04
CN1232455A (zh) 1999-10-20
DK1361216T3 (da) 2006-01-23
SK284899B6 (sk) 2006-02-02
WO1998009951A3 (en) 1998-07-09
CA2264756A1 (en) 1998-03-12
CN1305854C (zh) 2007-03-21
SI0927165T1 (en) 2004-04-30
KR20010029489A (ko) 2001-04-06
UA67727C2 (uk) 2004-07-15
KR100563289B1 (ko) 2006-03-22
ES2210573T3 (es) 2004-07-01
AU766155B2 (en) 2003-10-09
AP1322A (en) 2004-11-04
SI1361216T1 (sl) 2006-02-28
BG103305A (en) 2000-01-31
AP9901497A0 (en) 1999-06-30
HUP0000028A3 (en) 2003-05-28
BR9713192A (pt) 1999-12-21
EA199900257A1 (ru) 1999-08-26
AU1473602A (en) 2002-03-14
SK285278B6 (sk) 2006-10-05
JP2008088178A (ja) 2008-04-17
AP2003002938A0 (en) 2003-12-31
EE04465B1 (et) 2005-04-15
NZ334909A (en) 2000-06-23
DE69734689T2 (de) 2006-06-08
EP0927165A2 (en) 1999-07-07
EP1361216A1 (en) 2003-11-12
AU4331797A (en) 1998-03-26
ATE254603T1 (de) 2003-12-15
HUP0000028A2 (hu) 2000-05-28
DE69726298D1 (de) 2003-12-24
BG64793B1 (bg) 2006-04-28
AU740369B2 (en) 2001-11-01
JP4149000B2 (ja) 2008-09-10
DK0927165T3 (da) 2004-03-15
EP1361216B1 (en) 2005-11-16
PL331801A1 (en) 1999-08-02
GEP20022799B (en) 2002-09-25
IS4982A (is) 1999-02-19
IS2030B (is) 2005-08-15
EP0927165B1 (en) 2003-11-19
IL128567A (en) 2004-03-28
PL201758B1 (pl) 2009-05-29
YU11599A (sh) 2000-03-21
NO991072D0 (no) 1999-03-04
SK28299A3 (en) 1999-11-08
JP2001500495A (ja) 2001-01-16
ES2252586T3 (es) 2006-05-16
BG65237B1 (bg) 2007-09-28
CN1183117C (zh) 2005-01-05
IL128567A0 (en) 2000-01-31
CZ71699A3 (cs) 1999-06-16
HK1062171A1 (en) 2004-10-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6605721B2 (en) Intermediates for making HIV-protease inhibitors and methods for making HIV-protease inhibitors
US5705647A (en) Intermediates for making HIV-protease inhibitors
US6316625B1 (en) Methods of making HIV-protease inhibitors and intermediates for making HIV-protease inhibitors
CZ298175B6 (cs) Zpusob výroby inhibitoru HIV-proteázy
JPH0545587B2 (cs)
JPH0733791A (ja) 新規燐脂質誘導体、該燐脂質の製造法、該燐脂質の精製法、腫瘍並びに原生生物の疾病および真菌類の疾病の撲滅および自己免疫疾患、皮膚疾患、骨髄の損傷およびウイルス性疾患の治療のための医薬並びに該医薬の製造法
MXPA99002152A (en) Intermediates for making hiv-protease inhibitors and methods of making hiv-protease inhibitors
JP2608761B2 (ja) ７−ブロモ−β−カルボリン誘導体の製造方法およびその中間体
CA2549271A1 (en) Methods of making hiv-protease inhibitors and intermediates for making them
FR2625504A2 (fr) Derives de ((benzoyl-1 piperidinyl-4)methyl)-2 tetrahydro-1,2,3,4 isoquinoleine, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2634205A2 (fr) Derives de me thyl-4 ((piperidinyl-4)methyl)-2 tetrahydro-1,2,3,4 isoquinoleine, leur preparation et leur application en therapeutique

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20090904