HRP20090114A2 - Novi inhibitori hiv reverzne transkriptaze - Google Patents

Novi inhibitori hiv reverzne transkriptaze Download PDF

Info

Publication number
HRP20090114A2
HRP20090114A2 HR20090114A HRP20090114A HRP20090114A2 HR P20090114 A2 HRP20090114 A2 HR P20090114A2 HR 20090114 A HR20090114 A HR 20090114A HR P20090114 A HRP20090114 A HR P20090114A HR P20090114 A2 HRP20090114 A2 HR P20090114A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
mmol
image
substituted
mixture
alkyl
Prior art date
Application number
HR20090114A
Other languages
English (en)
Inventor
Guo Hongyan
U. Kim Choung
Young Lee III
L. Mitchell Michael
Chan Son Jong
Xu Lianhong
A. Kirschberg Thorsten
Original Assignee
Gilead Sciences
Korea Research Institute Of Chemical Technology
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gilead Sciences, Korea Research Institute Of Chemical Technology filed Critical Gilead Sciences
Publication of HRP20090114A2 publication Critical patent/HRP20090114A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Izum se odnosi na spojeve Formule (I), (II) ili (III) ili na farmaceutski prihvatljive soli, solvate, estere i/ili fosfonate, na pripravke koji sadrže takve spojeve te na terapijske metode koje uključuju davanje takvih spojeva.

Description

Područje izuma
Ovaj izum odnosi se na nove inhibitore reverzne transkriptaze (RT) HIV, na njihove farmaceutske pripravke, na postupke priprave novih inhibitora reverzne transkriptaze te na metode inhibicije i tretmana infekcije HIV.
Dosadašnje spoznaje
Zadnjih godina su inhibitori reverzne transkriptaze (RT) HIV postali važna klasa terapijskih sredstava za inhibiciju i tretman infekcija HIV kod ljudi. Spojevi koji inhibiraju enzimske funkcije reverzne transkriptaze HIV inhibiraju replikaciju HIV u inficiranim stanicama. Takvi spojevi su korisni u prevenciji ili tretmanu infekcija HIV kod ljudi, kao što je pokazano s poznatim inhibitorima RT kao što je zidovudin, didanozin, zalcitabin, stavudin, lamivudin, emtricitabin, abakavir, tenofovir, nevirapin, delavirdin i efavinez, glavnim lijekovima koji su do sada odobreni za upotrebu u tretmanu AIDS.
Kao sa svakom antivirusnom terapijom, upotreba inhibitora RT u tremanu AIDS konačno vodi virusu koji je manje osjetljiv na dani lijek. Rezistencija (smanjena osjetljivost) na te lijekove je rezultat mutacija koje se zbivaju u segmentu reverzne transkriptaze pol gena. Neke mutirane vrste HIV su karakterizirane i vjeruje se da rezistencija na poznata terapijska sredstva potječe od mutacije gena RT. Stoga, da bi bili učinkoviti, novi inhibitori HIV RT moraju biti učinkoviti ne samo na vrste divljeg tipa HIV, nego moraju pokazivati učinkovitost prema novim mutiranim vrstama koje nastaju, a koje su rezistentne na komercijalno dostupne inhibitore RT. Prema tome, postoji i dalje potreba za novim inhibitorima HIV RT, primjerice onima koji ciljaju HIV divljeg tipa i mutirane vrste HIV.
Kratak opis izuma
Prema ovome, u jednoj cjelini ovaj izum prikazuje nove inhibitore HIV RT Formule (I) ili (II):
[image]
(I) (II)
ili odgovarajuće farmaceutski prihvatljive soli, solvat i/ili estere
u kojima:
X i Y su neovisno O ili S,
A je -O-, -S-, NR5 ili -C(R6)2-,
D je alkilen ili supstituirani alkilen,
L je kovalentna veza, alkilen, supstituirani alkilen, alkenilen ili supstituirani alkenilen,
R1 je karbociklil ili heterociklil,
R2 je H, halogen, nitro, cijano, alkil, supstituirani alkil, hidroksialkil, alkoksialkil, alkenil, supstituirani alkenil, alkinil ili supstituirani alkinil, alkoksikarbonil, amino, alkilamino, dialkilammino, alkilkarbamoil, dialkilkarbamoil, cikloalkil, supstituirani cikloalkil, arilalkil ili supstituirani arilalkil,
R3 je karbociklil ili heterociklil,
R4 je H, alkil, supstituirani alkil, cikloalkil, supstituirani cikloalkil, arilalkil, supstituirani arilalkil,
R8 je H, -C(O)-O-alkil, -C(O)-O-(supstituirani alkil), -C(O)- alkil, -C(O)- (supstituirani alkil),
R5 je H, alkil, supstituirani alkil, arilalkil, supstituirani arilalkil, acil ili supstituirani acil,
svaki R6 je neovisno H, alkil, hidroksil, alkoksi, cijano ili halo, ili
svaki R6 zajedno s ugljikom na koji je pokazano da su vezani tvore -C(O)-, -C(S)-, -C(NR7)- ili cikloalkil, ili
jedan R6 skupa s R2 tvori heterociklilčki, ili supstituirani heterociklički prsten
R7 je H, alkil, supstituirani alkil, hidroksil ili alkoksi,
svaki W i Z su neovisno odabrani iz sljedeće skupine: halogen, nitro, hidroksil, amino, acetamido, trifluoracetamido, azido, cijano, formil, karbamoil, alkil, supstituirani alkil, alkilkarbamoil, dialkilkarbamoil, alkenil, supstituirani alkenil, alkinil, supstituirani alkinil, alkoksi, supstituirani alkoksi, alkoksikarbonil, cikloalkil, supstituirani cikloalkil, cikloalkenil, supstituirani cikloalkenil, heterociklil, supstituirani heterociklil, aril, supstituirani aril, oksid te
n i m su neovisno cijeli brojevi od 0 do 4.
sa sljedećim ograničenjem:
kada -D-R1-(W)m ili -D-R1(NHR8)-(W)m je:
[image]
tada -A-R3(L-CN)-(Z)n ili -A-R3-(Z)n nije:
[image] .
U jednoj cjelini ovaj izum prikazuje inhibitore HIV RT, spojeve formule (III):
[image]
(III)
ili odgovarajuće farmaceutski prihvatljive soli, solvat i/ili estere
u kojima:
X i Y su neovisno O ili S,
A je -O-, -S-, NR5 ili -C(R6)2-,
D je alkilen ili supstituirani alkilen,
Q je halogen ili alkoksi,
R1 je karbociklil ili heterociklil,
R2 je H, halogen, nitro, cijano, alkil, supstituirani alkil, hidroksialkil, alkoksialkil, alkenil, supstituirani alkenil, alkinil ili supstituirani alkinil, alkoksikarbonil, amino, alkilamino, dialkilammino, alkilkarbamoil, dialkilkarbamoil, cikloalkil, supstituirani cikloalkil, arilalkil ili supstituirani arilalkil,
R3 je karbociklil ili heterociklil,
R4 je H, alkil, supstituirani alkil, cikloalkil, supstituirani cikloalkil, arilalkil, supstituirani arilalkil,
R8 je H, -C(O)-O-alkil, -C(O)-O-(supstituirani alkil), -C(O)- alkil, -C(O)- (supstituirani alkil),
R5 je H, alkil, supstituirani alkil, arilalkil ili supstituirani arilalkil,
svaki R6 je neovisno H, alkil, hidroksil, alkoksi, cijano ili halo, ili
svaki R6 zajedno s ugljikom na koji je pokazano da su vezani tvore -C(O)- ili -C(NR7)-, ili
jedan R6 skupa s R2 tvori heterociklilčki, ili supstituirani heterociklički prsten
R7 je H, alkil, supstituirani alkil, hidroksil ili alkoksi,
svaki W i Z su neovisno odabrani iz sljedeće skupine: halogen, nitro, hidroksil, amino, acetamido, trifluoracetamido, azido, cijano, formil, karbamoil, alkil, supstituirani alkil, alkilkarbamoil, dialkilkarbamoil, alkenil, supstituirani alkenil, alkinil, supstituirani alkinil, alkoksi, supstituirani alkoksi, alkoksikarbonil, cikloalkil, supstituirani cikloalkil, cikloalkenil, supstituirani cikloalkenil, heterociklil, supstituirani heterociklil, aril, supstituirani aril, oksid te
n i m su neovisno cijeli brojevi od 0 do 4.
sa sljedećim ograničenjima:
(a) kada D jest -CH2-, R3 je karbociklil, te n je 2, tada R1 jest heterociklil, te
(b) kada D jest -CH2-, R1 je heterociklil, Q je halogen, R3 je karbociklil te n je 2, tada Z nije alkil.
U sljedećoj cjelini ovaj izum prikazuje farmaceutski pripravak koji sadrži terapijski učinkovitu količinu spoja Formule (I), (II) ili (III) i farmaceutski prihvatljiv nosač.
U sljedećoj cjelini ovaj izum prikazuje farmaceutski pripravak koji sadrži terapijski učinkovitu količinu spoja Formule (I), (II) ili (III), jedan ili više dodatnih aktivnih sredstava i farmaceutski prihvatljiv nosač.
U sljedećoj cjelini ovaj izum prikazuje kombinacijski farmaceutski pripravak koji sadrži: prvi farmaceutski pripravak koji sadrži spoj Formule (I), (II) ili (III) ili odgovarajuću farmaceutski prihvatljivu sol, solvat i/ili ester i drugi farmaceutski pripravak koji sadrži najmanje jedno dodatno aktivno sredstvo odabrano iz sljedeće skupine spojeva: inhibitori proteaze HIV, nenukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze HIV, nukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze HIV, nukleotidni inhibitori reverzne transkriptaze HIV, inhibitori integraze HIV, nenukleozidni inhibitori HCV, inhibitori CCR5 i njihova kombinacija.
U sljedećoj cjelini ovaj izum prikazuje metodu inhibicije reverzne transkriptaze HIV koja obuhvaća: davanje terapijski učinkovite količine spoja Formule (I), (II) ili (III), ili odgovarajuće farmaceutski prihvatljive soli, solvata i/ili estera pacijentu koji ima potrebu za takvim tretmanom.
U sljedećoj cjelini ovaj izum prikazuje metodu tretmana ili prevencije infekcije s HIV koja obuhvaća: davanje terapijski učinkovite količine spoja Formule (I), (II) ili (III), ili odgovarajuće farmaceutski prihvatljive soli, solvata i/ili estera pacijentu koji ima potrebu za takvim tretmanom.
U sljedećoj cjelini ovaj izum prikazuje metodu za tretman AIDS ili s AIDS povezanog kompleksa (ARC) koja obuhvaća: davanje terapijski učinkovite količine spoja Formule (I), (II) ili (III), ili odgovarajuće farmaceutski prihvatljive soli, solvata i/ili estera pacijentu koji ima potrebu za takvim tretmanom.
U sljedećoj cjelini ovaj izum prikazuje metodu inhibicije replikacije retrovirusa koja obuhvaća: dovođenje u kontakt retrovirusa sa spojem Formule (I), (II) ili (III), ili odgovarajućom farmaceutski prihvatljivom soli, solvatom i/ili esterom.
U sljedećoj cjelini ovog izuma, svaka gornja metoda obuhvaća istovremeno davanje terapijske količine najmanje jednog dodatnog aktivnog sredstva odabranog iz sljedeće skupine: spojevi inhibitori proteaze HIV, nenukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze HIV, nukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze HIV, nukleotidni inhibitori reverzne transkriptaze HIV, inhibitori integraze HIV, nenukleozidni inhibitori HCV, inhibitori CCR5 i njihova kombinacija.
Detaljni opis
Sad će se navesti detalji nekih cjelina iz izuma, primjeri koji su ilustrirani u priloženim strukturama i formulama. Mada će izum biti opisan u vezi s numeriranim cjelinama, bit će razumljivo da njihova namjera nije da ograniče izum u tim cjelinama. Naprotiv, namjera izuma je da pokrije sve alternative, modifikacije i ekvivalente koji mogu biti uključeni u obujam ovog izuma kako je definirano u zahtjevima.
Kada nije drugačije naznačeno, sljedeći termini i fraze kako se ovdje koriste imaju sljedeća značenja:
Kada se ovdje koriste trgovački nazivi, namjera prijavitelja je neovisno uključuju trgovački naziv produkta i aktivni farmaceutski sastojak (sastojke) u produkt s trgovačkim nazivom.
Prema konvenciji struke,
[image]
je korišten u strukturnim formulama da opiše vezu koja je mjesto spajanja ostatka ili supstituienta na jezgru ili kostur strukture.
Kako je ovdje korišten "spoj iz izuma" ili "spoj formule (I), (II) ili (III)" označuje spoj formule (I), (II) ili (III) ili odgovarajuće farmaceutski prihvatljivu sol, solvat ili fiziološki funkcionalni derivat. Slično, prema međuproduktima koji se mogu izolirati, kao što su primjerice spojevi formule (4), fraza "spoj formule (broj)" označuje spoj te formule i odgovarajuće farmaceutski prihvatljive soli, solvat i fiziološki funkcionalne derivate.
"Alkil" je ugljikovodik koji sadrži normalni, sekundarni, tercijarni ugljik ili cikličke atome ugljika. Primjerice, alkilna skupina može imati 1 do 20 atoma ugljika (npr. C1-C20 alkil), 1 do 10 atoma ugljika (npr. C1-C10 alkil), 1 do 6 atoma ugljika (npr. C1-C6 alkil). Primjeri su metil (Me, -CH3), ethil (Et, -CH2CH3), 1-propil (n-Pr, n-propil, -CH2CH2CH3), 2-propil (i-Pr, i-propil, -CH(CH3)2), 1-butil (n-Bu, n-butil, -CH2CH2CH2CH3), 2-metil-1-propil (i-Bu, i-butil, -CH2CH(CH3)2), 2-butil (s-Bu, s-butil, -CH(CH3)CH2CH3), 2-metil-2-propil (t-Bu, t-butil, -C(CH3)3), 1-pentil (n-pentil-CH2CH2CH2CH2CH3), 2-pentil (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-pentil CH(CH2CH3)2), 2-metil-2-butil (-C(CH3)2CH2CH3), 3-metil-2-butil (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-metil-1-butil (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-metil-1-butil (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-heksil (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-heksil (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-heksil (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-metil-2-pentil (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-metil-2-pentil (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-metil-2-pentil (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-metil-3-pentil C(CH3)(CH2CH3)2), 2-metil-3-pentil (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-dimetil-2-butil -C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-dimetil-2-butil (-CH(CH3)C(CH3)3 i oktil (-(CH2)7CH3).
"Alkoksi" označuje skupinu koja ima formulu -O-alkil u kojoj je alkilna skupine, kako je gore definirana, spojena na odgovarajuću molekulu preko atom kisika. Alkilni dio alkoksi skupine može imati od 1 do 20 atoma ugljika (t.j. C1-C20 alkoksi), 1 do 12 atoma ugljika, (t.j. C1-C12 alkoksi) ili 1 do 6 atoma ugljika, (t.j. C1-C6 alkoksi). Primjeri pogodnih alkoksi skupina obuhvaćaju, ali nisu na njih ograničeni metoksi (O-CH3 ili -OMe), etoksi (-OCH2CH3 ili -OEt), t-butoksi (-O-C(CH3)3 ili -OtBu) i slično.
"Haloalkil" je alkilna skupina kako je gore definirana, u kojoj je jedan ili više vodikovih atoma alkilne skupine zamijenjeno atomom halogena. Alkilni dio haloalkilne skupine može imati od 1 do 20 atoma ugljika (t.j. C1-C20 haloalkil), 1 do 12 atoma ugljika, (t.j. C1-C12 haloalkil) ili 1 do 6 atoma ugljika, (t.j. C1-C6 haloalkil). Primjeri pogodnih haloalkilnih skupina obuhvaćaju, ali nisu na njih ograničeni metoksi -CF3, -CHF2, -CH2CF3 i slično.
"Alkenil" je ugljikovodik koji sadržinormalni, sekundarni, tercijarni ugljik ili cikličke atome ugljika koji ima barem jedno nezasićeno mjesto, t.j. ugljik-ugljik sp2 dvostruku vezu. Primjerice, alkenilna skupina može imati od 2 do 20 atoma ugljika (t.j. C2-C20 alkenil), 2 do 12 atoma ugljika, (t.j. C2-C12 alkenil)ili 2 do 6 atoma ugljika, (t.j. C2-C6 alkenil). Primjeri pogodnih alkenilnih skupina uključuju ali nisu na njih ograničeni: etilen ili vinil (-CH=CH2), alil (CH2CH=CH2), ciklopentenil (-C5H7) te 5-heksenil (-CH2CH2CH2CH2CH=CH2).
"Alkinil" je ugljikovodik koji sadržinormalni, sekundarni, tercijarni ugljik ili cikličke atome ugljika koji ima barem jedno nezasićeno mjesto, t.j. ugljik-ugljik sp trostruku vezu. Primjerice, alkinilna skupina može imati od 2 do 20 atoma ugljika (t.j. C2-C20 alkinil), 2 do 12 atoma ugljika, (t.j. C2-C12 alkinil) ili 2 do 6 atoma ugljika, (t.j. C2-C6 alkinil). Primjeri pogodnih alkenilnih skupina uključuju ali nisu na njih ograničeni: acetilinsku (-C≡CH), propargil (-CH2C≡CH) i slično.
"Alkilen" se odnosi na zasićeni razgranati ili ravni lanac ili ciklički ugljikovodični radikal koji ima monovalentni radikalski centar izveden uklanjanjem dvaju vodikovih atoma s istog ili dva različita atoma ugljika odgovarajućeg alkena. Primjerice, alkilenska skupina može imati od 1 do 20 atoma ugljika 1 do 10 atoma ugljika, ili 1 do 6 atoma ugljika. Tipični alkilenski radikali uključuju ali nisu na njih ograničeni: metilen (-CH2-), 1,2-etil (-CH2CH2-), 1,3-propil (-CH2CH2CH2-), 1,4-butil (-CH2CH2CH2CH2-) i slično.
"Alkenilen" se odnosi na nezasićeni razgranati ili ravni lanac ili ciklički ugljikovodični radikal koji ima dva monovalentna radikalska centra izvedena uklanjanjem dva vodikova atoma s istog ili dva različita atoma ugljika odgovarajućeg alkena. Primjerice, alkenilenska skupina može imati od 1 do 20 atoma ugljika 1 do 10 atoma ugljika, ili 1 do 6 atoma ugljika. Tipični alkilenski radikali uključuju ali nisu na njih ograničeni: 1,2-etilen (-CH=CH-)
"Alkinilen" se odnosi na nezasićeni razgranati ili ravni lanac ili ciklički ugljikovodični radikal koji ima dva monovalentna radikalska centra izvedena uklanjanjem dva vodikova atoma s istog ili dva različita atoma ugljika odgovarajućeg alkina. Primjerice, alkinilenska skupina može imati od 1 do 20 atoma ugljika 1 do 10 atoma ugljika, ili 1 do 6 atoma ugljika. Tipični alkilenski radikali uključuju ali nisu na njih ograničeni: acetilen (-C≡C-), propargil (-CH2C≡C-), te 4-pentinil -CH2CH2-CH2C≡C-).
"Aril" označuje aromatski ugljikovodični radikal izveden uklanjanjem jednog vodikovog atoma s jednog ugljikovog atoma odgovarajućeg aromatskog prstena. Primjerice, arilna skupina može imati 6 do 20 atoma ugljika, 6 do 14 atoma ugljika ili 6 do 12 atoma ugljika. Tipične arilne skupine uključuju ali nisu na njih ograničene radikale izvedene od benzena (npr. fenil), supstituiranog benzena, naftalena, antracena, bifenila i slično.
"Arilalkil" se odnosi na aciklički alkilni radikal u kojem je jedan atom vodika vezan na ugljikov atoma, tipično sp3 hibridizirani ugljikov atom zamijenjen arilnim radikalom. Tipični arialkilne skupine uključuju bez ograničenja sljedeće: benzil, 2-feniletan-1-il, 2-fenileten-1-il, naftilmetil, 2-naftiletan-1-il, 2-naftileten-1-il, naftobenzil, 2-naftofeniletan-1-il i slično. Arilalkilna skupina sadrži 6 do 20 atoma ugljika, npr. alkilni dio uključujući alkanilnu, alkenilnu ili alkinilnu skupinu te arilalkilnu skupinu koja ima 1 do 6 atoma ugljika, a arilni dio od 6 do 14 atoma ugljika.
"Arilalkenil" se odnosi na aciklički alkenilni radikal u kojem je jedan atom vodika vezan na ugljikov atoma, tipično terminalni ili sp3 hibridizirani ugljikov atom, ali također i sp2 ugljikov atom. zamijenjen arilnim radikalom. Arilni dio arilalkenila može uključivati, primjerice bilo koji od arilnih skupina ovdje prikazanih te alkenilni dio arilalkenila može obuhvaćati primjere bilo koju ovdje prikazanu alkenilnu skupinu. Arilalkenilna skupina sadrži 6 do 20 atoma ugljika, npr. alkenilni ima 1 do 6 atoma ugljika, a arilni dio od 6 do 14 atoma ugljika.
"Arilalkinil" se odnosi na aciklički alkinilni radikal u kojem je jedan atom vodika vezan na ugljikov atoma, tipično terminalni ili sp3 hibridizirani ugljikov atom, ali također i sp ugljikov atom. zamijenjen arilnim radikalom. Arilni dio arilalkinila može uključivati, primjerice bilo koji od arilnih skupina ovdje prikazanih te alkinilni dio arilalkinila može obuhvaćati primjere bilo koju ovdje prikazanu alkinilnu skupinu. Arilalkinilna skupina sadrži 6 do 20 atoma ugljika, npr. alkinilni ima 1 do 6 atoma ugljika, a arilni dio od 6 do 14 atoma ugljika.
Termin "supstituiran", odnosi se na alkil, alkilen, aril, arilalkil, heterociklil, itd., primjerice "supstituirani alkil", "supstituirani alkilen", "supstituirani aril", "supstituirani arilalkil", "supstituirani heterociklil" te "supstituirani karbociklil" označuje alkilnu, alkilensku, arilnu, arilalkilnu, heterociklilnu i karbociklilnu skupinu u kojoj je jedan ili više atoma vodika neovisno zamijenjeno supstituentom koji nije vodik. Tipični supstituenti jesu bez ograničenja sljedeći: -X, -R, -O-, =O, -OR, -SR, -S-, -NR2, -N+R3, =NR, -CX3, -CN, -OCN, -SCN, -N=C=O, -NCS, -NO, -NO2, =N2, -N3, NC(=O)R, -HS(=O)2R, -C(=O)R, -C(=O)NRR, -S(=O)2O-, S(=O)2OH, -S(=O)2R, -OS(=O)2OR, -S(=O)2NR, -S(=O)R, -OP(=O)(OR)2, -P(O)(OR)(O-), -C(=O)R, -C(=O)OR, -C(=O)X, -C(S)R, -C(O)OR, -C(O)O-, -C(S)OR, -C(O)SR, -C(S)SR, -C(O)NRR, -C(S)NRR, -C(=NR)NRR, pri čemu svaki X neovisno jeste halogen: F, Cl, Br, ili I; svaki R je neovisno -H, alkil, aril, arilalkil, heterociklil, ili zaštitna skupina ili dio prolijeka. Alkilenske, alkenilenske, te alkinilenske skupine mogu također biti slično supstituirane.
Termin "prolijek" kako je ovdje korišten odnosi se na spoj koji nakon davanja u biološki sustav generira lijek, t.j. aktivnu tvar kao rezultat spontane kemijske reakcije(a), enzimom katalizirane reakcije(a), fotolize, i/ili metaboličke kemijske reakcije(a). Prolijek je stoga kovalentno modificirani analog ili latentni oblik terapijski učinkovitog spoja.
Stručnjak će prepoznati da supstituenti i ostali dijelovi spojeva Formule (I), (II) ili (III) trebaju biti odabrani da bi činili spoj koji je dovoljno stabilan da bude farmaceutski koristan spoj koji se može formulirati u prihvatljiv stabilni farmaceutski pripravak. Za spojeve Formule (I), (II) ili (III) koji imaju takvu stabillnost se smatra da spadaju u obujam ovog izuma.
"Heteroalkil" se odnosi na alkilnu skupinu u kojoj je jedan ili više atoma ugljika zamijenjeni heteroatomom, kao što je O, N ili S. Primjerice, ako je atom ugljika alkilne skupine na koju je spojen u odgovarajućoj molekuli zamijenjen heteroatomom (npr. O, N ili S) nastale heteroalkilne skupine jesu: alkoksi skupina (npr. -OCH3, itd.-), amin (npr. -NHCH3, -N(CH3)2 itd.) ili tioalkilna skupina (npr. -SCH3). Ako je ugljikov atoma koji nije termnalni zamijenjen heteroatomom (npr. O, N ili S), nastale heteroarilne skupine jesu: alkil-eter (npr. -CH2CH2O-CH3, itd), alkilamin (npr. -CH2NH-CH3, -CH2N(CH3)2, itd.) ili tioalkil-eter (npr. -CH2-S-CH3, itd.). Ako je terminalni ugljikov atom alkilne skupine zamijenjen heteroatomom (npr. O, N ili S), nastale heteroalkilne skupine jesu: hidroksialklna skupina (npr. -CH2CH2-OH), aminoalkilna skupina (npr. -CH2-NH), ili alkiltiolna skupina (npr. -CH2CH2-SH). Heteroalkilna skupina može, primjerice, imati od 1 do 20 atoma ugljika, 1 do 10 atoma ugljika ili 1 do 6 atoma ugljika. C1-C6 heteroalkilna skupina označuje heteroalkilnu skupinu koja ima od 1 do 6 atoma ugljika.
"Heterociklil" ili "heterocikl" kako je ovdje korišten uključuje bez ograničenja primjere heterocikla opisanih u Paquette, Leo A.; Principles of Modern Heterociclic Chemistry (W.A. Benjaniin, New York, 1968), posebno poglavlja 1, 3, 4, 6, 7, te 9; The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs (John Wiley & Sons, New York, 1950 do danas), posebno volumeni 13, 14, 16, 19, te 28; te J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566. U jednoj specifičnoj cjelini izuma, "heterociklil" obuhvaća "karbociklil" kao što je ovdje definiran u kojem je jedan ili više (npr. 1, 2, 3 ili 4) atoma ugljika zamijenjeni heteroatomom (npr. O, N ili S). Termini "heterocikl" ili "heterociklil" obuhvaćaju zasićene prstenove, djelomično nezasičene prstenove i aromatske prstenove (npr. heteroaromatski prsteni). Supstituirani heterociklili uključuju, primjerice heteocikličke prstenove supstituirane s bilo kojim od ovdje prikazanih supstituenata uključujući karbonilne skupine.
Primjeri heterocikla uključuju samo kao primjere a ne za ograničenje sljedeće: piridil, tiazolol, tetrahidrotiofenil, tetrahidrotiofenil s oksidiranim sumporom, pirinidinil, furanil, tienil, pirolil, pirazolil, imidazolil, tetrazolil, benzofuranil, tianaftalenil, indolil, indolenil, kinolinil, izokinolinil, benzimidazolil, piperidinil, 4-piperidonil, pirolidinil, 2-pirolidonil, pirolinil, tetrahidrofuranil, tetrahidrokinolinil, tetrahidroizokinolinil, dekahidrokinolinil oktahidroizokinolinil, azocinil, triazinil, 6H-1,2,5-tiadiazinil, 2H,6H-1,5,2-ditiazinil, tienil, tiantrenil, piranil, izobenzofuranil, kromenil, ksantenil, fenoksatinil, 2H-pirolil, izotiazolil, izoksazolil, pirazinil, piridazinil, indolizinil, izoindolil, 3H-indolil, 1H-indazolil, purinil, 4H-kinolizinil, ftalazinil, naftiridinil, kinoksalinil, kinazolinil, cinolinil, pteridinil, 4aH-karbazolil, karbazolil, β-karbolinil, fenantridinil, akridinil, pirinidinil, fenantrolinil, fenazinil, fenotiazinil, furazanil, fenoksazinil, izokromanil, kromanil, imidazolidinil, imidazolinil, pirazolidinil, pirazolinil, piperazinil, indolinil, izoindolinil, kinuklidinil, morfolinil, oksazolidinil, benzotriazolil, benzizoksazolil, oksindolil, benzoksazolinil, izatinoil te bis-tetrahidrofuranil i slično.
Samo za primjer a ne za ograničenje, ugljik vezan na heterocikle je vezan na položaju 2, 3, 4, 5 ili 6 piridina, položaju 3, 4, 5 ili 6 pirazidina, položaju 2, 3, 4, 5 ili 6 pirimidina, položaju 2, 3, 4, 5 ili 6 pirazina, položaju 2, 3, 4 ili 5 furana, tetrahidrofurana, tiofurana, tiofena, pirola ili tetrahidropirola, položaju 2, 4 ili 5 oksazola, imidazola ili tiazola, položaju 3, 4 ili 5 izoksazola, pirazola ili izotiazola, položaju 2 ili 3 aziridina, položaju 2, 3, ili 4 azetidina, položaju 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 kinolina, položaju 1, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 izokinolina. Tipičnije, ugljik je vezani heterocikli obuhvaćaju 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil 5-piridil, 6-piridil 3-piridazinil, 4-piridazinil, 5-piridazinil, 6-piridazinil, 2-pirimidinil, 4-pirimidinil, 5-pirimidinil, 6-pirimidinil, 2-pirazinil, 3-pirazinil, 5-pirazinil, 6-pirazinil, 2-tiazolil, 4-tiazolil, ili 5-tiazolil.
Kao primjeri a ne kao ograničenje na dušik vezani heterocikli su spojeni na položaj 1 aziridina, azetidina, pirola, pirolidina, 2-pirolina, 3-pirolina, imidazola, imidazolidina, 2-imidazolina, 3-imidazolina, pirazola, pirazolina, 2-pirazolina, 3-pirazolina, piperidina, piperazina, indola, indolina, 1H-indazola, pšoložaj izoindola ili izoindolina, položaj 4 morfolina, položaj 9 karbazola, ili β-karbolina. Još tipičnije, na dušik vezani heterocikli jesu: 1-aziridil, 1-azetedil, 1-pirolil, 1-imidazolil, 1-pirazolil te 1-piperidinil.
"Heterociklilalkil" se odnosi na aciklički alkil radikal u kojem je jedan od vodikovih atoma vezan na ugljikov atom, tipično terminalni sp3 ugljikov atom, zamijenjen heterociklilnim radikalom (npr. heterociklil-alkilenskim dijelom). Tipične heterociklil-alkilne skupine obuhvaćaju, ali nisu nanjih ograničene heterociklil-CH2-, heterociklil-CH(CH3)-, heterociklil-CH2CH2, 2-(heterociklil)etan-1-il i slično, u kojem "heterociklilni" dio uključuje bilo koju gore opisanu heterociklilnu skupinu, uključujući one opisane u Principles of Modern Heterocyclic Chemistry. Stručnjak će također razumjeti da heterociklilna skupina može biti spojena na alkilni dio heterociklil-alkila ugljik-ugljik vezom ili ugljik-heteroatom vezom, s ograničenjem da je nastala skupina kemijski stabilna. Heterociklilalkilna skupina sadrži 2 do 20 atoma ugljika, npr. alkilni dio heterociklilalkilne skupine ima 1 do 14 atoma ugljika. Primjeri heterocikloalkilnih skupina uključuju putem primjera, ali bez ograničenja, peteročlane heterocikle sa sumporom, kisikom i/ili dušikom kao što je tiazolilmetil, 2-tiazoliletan-1-il, imidaolilmetil, oksazolilmetil, tiadiazolilmetil, itd., šesteročlane heterocikle sa sumporom, kisikom i/ili dušikom kao što je piperidinilmetil, piperazinilmetil, morfolinilmetil, piridinilmetil, piridizilmetil, pirimidilmetil, pirazinilmetil, itd.
"Heterociklilalkenil" se odnosi na aciklički alkenil radikal u kojem je jedan od vodikovih atoma vezan na uljikov atom, tipično terminalni sp3 ugljikov atom, ali također može sp2 ugljikov atom, zamijenjen heterociklilnim radikalom (npr. heterociklil-alkenilenskim dijelom). Heterociklilni dio heterociklilalkenilne skpine obuhvaćaju bilo koje heterociklilne skupine ovdje opisane, uključujući one opisane u Principles of Modern Heterocyclic Chemistry, a alkenilni dio heterociklilalkenilne skupine obuhvaća bilo koju ovdje opisanu alkenilnu skupinu. Stručnjak će također razumjeti da heterociklilna skupina može biti spojena na alkenilni dio heterociklil-alkenila ugljik-ugljik vezom ili ugljik-heteroatom vezom, s ograničenjem da je nastala skupina kemijski stabilna. Heterociklilalkenilna skupina sadrži 3 do 20 atoma ugljika, npr. alkenilni dio heterociklilalkilne skupine ima 1 do 6 atoma ugljika, a heterociklilni dio sadrži 5 do 14 atoma ugljika.
"Heterociklilalkinil" se odnosi na aciklički alkinil radikal u kojem je jedan od vodikovih atoma vezan na uljikov atom, tipično terminalni sp3 ugljikov atom, ali također može sp ugljikov atom, zamijenjen heterociklilnim radikalom (npr. heterociklil-alkinilenskim dijelom). Heterociklilni dio heterociklilalkinilne skpine obuhvaćaju bilo koje heterociklilne skupine ovdje opisane, uključujući one opisane u Principles of Modern Heterocyclic Chemistry, a alkinilni dio heterociklilalkinilne skupine obuhvaća bilo koju ovdje opisanu alkinilnu skupinu. Stručnjak će također razumjeti da heterociklilna skupina može biti spojena na alkinilni dio heterociklil-alkinila ugljik-ugljik vezom ili ugljik-heteroatom vezom, s ograničenjem da je nastala skupina kemijski stabilna. Heterociklilalkinilna skupina sadrži 3 do 20 atoma ugljika, npr. alkinilni dio heterociklilalkilne skupine ima 1 do 6 atoma ugljika, a heterociklilni dio sadrži 5 do 14 atoma ugljika.
"Heteroaril" se odnosi na aromatski heterociklil koji ima najmanje jedan heteroatom u prstenu. Neograničavajući primjeri pogodnih heteroatoma koji mogu biti uključeni obuhvaćaju kisik, sumpor i dušik. neograničavajući primjeri heteroarilnih prsteno uključuju sve one navedene u definiciji "heterociklil" uključujući piridinil, pirolil, oksazolil, indolil, izoindolil, purinil, furanil, tienil, beznofuranil, benzotiofenil, karbazolil, imidazolil, tiazolil, izotiazolil, pirazolil, izotoazolil, pirazolil, izotiazolil, kinolil, izoknolil, piridazil, pirimidil, pirazil itd.
"Karbociklički" ili "karbociklil" označuje zasićeni (npr. cikloalkil), djelomice nezasićeni (npr. cikloalkenil, cikloalkdienil, itd.) ili aromatski prsten koji ima od 3 do 7 atoma ugljika za monociklički, od 7 do 12 atoma ugljika kao biciklički, te do 20 atoma ugljika za policiklički. Monociklički karbociklili imaju tipično prstene od 3 do 6 atoma ugljika, a joše tipičnije prstene od 5 ili 6 atoma. Biciklički karbocikli imaju 7 do 12 atoma u prstenima, npr. smještene kao biciclo [4,5], [5,5], [5,6] ili [6,6] sustav ili 9 ili 10 atoma prstena raspoređenih kao biciclo [5,6] ili [6,6] sustav ili spiro-fuzionirane prstene. Neograničavajući primjeri monociklikčkih karbociklila uključuju sljedeće: ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, 1-ciklopent-1-enil, 1-ciklopent-2-enil, 1-ciklopent-3-enil cikloheksil, 1-cikloheks-1-enil, 1-cikloheks-2-enil, 1-cikloheks-3-enil, fenil, Neograničavajući primjeri monociklikčkih karbociklila uključuju naftil.
"Arilheteroalkil" odnosi se na heteroalkil kako je ovdje definiran, u kojem je vodikov atom (koji može biti spojen na ugljikov atom ili heteroatom) zamijenjen arilnom skupinom kako je ovdje definirano. Arilne skupine mogu biti vezane na ugljikov atom heteroalkilne skupine ili na heteroatom heteroalkilne skupine, s time da je dobivena arilheteroaalkilna skupina stabilni dio. Primjerice, arilheteroarilna skupina može imati opće formule -alkilen-O-aril, -alkilen-O-alkilenatil, -alkilen-NH-aril, -alkilen-NH-alkilen-aril, -alkilen-S-aril, -alkilen-S-alkilen-aril, itd. Uz to, bilo koji od alkilenskih dijelova u gornjim općim formulama može biti dalje supstituirana s bilo kojim supstituentom definiranim ili dani kao primjer ovdje.
"Heteroarilalkil" se odnosi na alkilnu skupinu kako je ovdje definirano u kojoj je vodikov atom zamijenjen heteriarilnom skupinom kako je ovdje definirano. Neograničavajući primjeri heteroarila obuhvaćaju sljedeće: -CH2-piridil, -CH2-pirolil, -CH2-oksazolil, -CH2-indolil, -CH2-izoidolil, -CH2-purinil, -CH2-furanil, -CH2-tientil, -CH2-benzofuranil, -CH2-benzotiofenil, -CH2-karbazoil, -CH2-imidazolil, -CH2-tiaolil, -CH2-izoksazolil, -CH2-pirazolil, -CH2-izotiazolil, -CH2-kinolil, -CH2-izokinolil, -CH2-piridazil, -CH2-pirimidil, -CH2-pirazil, -CH(CH3)-piridinil, -CH(CH3)-pirolil, -CH(CH3)-oksazolil, -CH(CH3)-indolil, -CH(CH3)-izonidolil, -CH(CH3)-purinil, -CH(CH3)-furanil, -CH(CH3)-tienil, -CH(CH3)-benzofuranil, -CH(CH3)-benzotiofenil, -CH(CH3)-karbazolil, -CH(CH3)-inidazolil, -CH(CH3)-tiazolil, -CH(CH3)-izoksazoili, -CH(CH3)-pirazolil, -CH(CH3)-izotiazolil, -CH(CH3)-kinolil, -CH(CH3)-izokinolil, -CH(CH3)-piradizil, -CH(CH3)-pirimidil, -CH(CH3)-pirazil, itd.
Termini "fosfonat" i "fosfonatna skupina" označuju funkcionalne skupine ili dijelove u molekuli koja sadrži najmanje jednu fosfor-ugljik vezu i najmanje jednu fosfor-kisik dvostruku vezu. Fosforni atom je dalje supstituiran s kisikom, sumporom i dušikom kao supstituentima. Kako je ovdje definirano, "fosfonat" i "fosfonatna skupina" obuhvaća molekule s fosfonskom kiselinom, monoester fosofonske kiseline, diester fosofonske kiseline, fosfonoamidatom i fosfonotionatom kao funkcionalnom skupinom.
"Spojnica" ili "spajanje" označuje kemijski dio koji ima kovalentnu vezu ili lanac atoma koji kovalentno vezuje fosfonatnu skupinu na lijek. Spojnice obuhvaćaju ponavljajuće jedinice alkoksi (npr. polietilenoksi, PEG, polimetilenoksi) i alkilamino (npr. polietilenamino, Jeffamine™), te ester i amide dikiselina uključujući sukcinat, sukcinamid, diglikolat, malonat i kaproamid.
"Može biti supstituiran" odnosi se na određeni ostatak spoja Formule (I), (II) ili (III) (npr. arilna skupina koja može biti supstituirana) odnosi se na ostatak koji ima 0, 1, 2 ili više supstituenata.
"Odgovarajući ester" označuje ester spoja u kojem je bilo koja od COOH funkcijskih skupina molekule zamijenjena -COOR finkcijskoj skupinom, u kojoj je R osatak estera bilo koja skupina koja sadrži ugljik a koja tvori stabilni esterski ostatak, uključujući ali bez ograničenja, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkilalkil, aril, arilalkil, heterociklil, heterociklilalkil i odgovarajuće supstituirane derivate. Termin "odgovarajući ester" obuhvaća ali bez ograničenja, farmaceutski prihvatljive estere.
"Odgovarajuća sol" označuje bilo koji sol spoja iz ovog izuma nastalu adicijom kiseline i/ili baze, preferirano farmaceutski prihvatljivu sol.
"Farmaceutski prihvatljiva sol" označuje sol spoja koja je prema medicinskoj prosudbi pogodna za upotrebu za kontakt s tkivom čovjeka i nižih životinja bez toksičnosti, iritacije, alergijskog odgovora i slično, primjeren za razumni omjer koristi/rizika, općenito topljiv u vodi ili ulje ili koji se može dispergirati, te učinkovit u namijenjenoj upotrebi. Kada se termin može primijeniti te kad je kompatibilan s kemijskim svojstvima spoja formule (I), (II) i (III), termin obuhvaća farmaceutski prihvatljive soli nastale adicijom kiseline te farmaceutski prihvatljive soli nastale adicijom baze. Lista soli se može naći u npr. S. M. Birge et al. J. Pharm. Sci. 1977, 66, str. 1 -19.
Termin "tretman" ili "tretiranje" označava davanje spoja ili pripravka prema ovom izumu da poboljša ili otkloni simtome bolesti HIV i/ili da smanji virus kod pacijenta. Termin "tretman" ili "tretiranje" također obuhvaća davanje spoja ili pripravka prema ovom izumu nakon izlaganja pojedinca virusu, a prije pojavljivanja simptoma bolesti i/ili prije detekcije virusa u krvi, a da se spriječi pojavljivanje simptoma bolesti i/ili da se spriječi da virus dostigne razinu u krvi koja se može detektirati, te davanje spoja ili pripravka prema ovom izumu da se spriječi perinatlno prenšenje bolesti HIV od majke na bebu, a davanjem majci prije rođenja djeteta te djetetu unutar prvih dana života.
Termin "kiralan" se odnosi na molekule koji imaju svojstvo da se ne mogu preklopiti sa svojom zrcalnom slikom, dok se termin "akiralan" odnosi na molekule koje se mogu preklopiti sa svojom zrcalnom slikom.
Termin "stereoizomeri" se odnosi na spojeve koji imaju istu kemijsku strukturu ali se razlikuju u rasporedu atoma ili skupina u prostoru.
"Dijastereomer" se odnosi na stereoizomer s dva ili više kiralnih centara, a koje molekule nisu zrcalna slika jedna prema drugoj. Dijastereomeri imaju različita fiziklalna svojstva, npr. talište, vrelište, spektralna svojstva i reaktivnost. Smjese dijastereomera se mogu odijeliti analitičkim postupcima pod uvjetima visokog razlučivanja kao što je elektroforeza ili kromatografija.
"Enantiomeri" se odnose na dva steromerna spoja koji se odnose kao zrcalna slika, a ne mogu se preklopiti.
Sterokemijske definicije i pretvorbe koje se ovdje koriste općenito slijede S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York, te Elien, E. i Wilen S., Stereochemistry of Organic Compounds (1994) John Wiley & Sons, Inc., New York. Mnogi organski spojevi postoje u optički aktivnom obliku, t.j. imaju sposobnost da zakreću ravninu polarizirane svjetlosti. U opisu optički aktivnog spoja, prefiks D i L ili R ili S su ovdje korišteni da označe apsolutnu konfiguraciju molekule o njihovim kiralnim centrima. Prefiks d i l ili (+) i (-) su koršteni da označe vrijednost rotacije polarizirane svjetlosti spoja, s tim da (-) ili l označuje spoj koji zakreće ravninu lijevo. Spoj s prefiksom (+) ili d zakreće ravninu desno. Za danu kemijsku strukturu, ti stereoizomeri su identični osim što su zrcalna slika jedan od drugog. Specifični stereoizomer se također može navesti kao enetiomer, a smjesa takvih izomera se naziva enantiomerna smjesa. Smjesa enetiomera 50:50 se naziva racemična smjesa ili racemat, do koje može doći kad nije bilo stereoselektivnosti ili sterospecifičnosti u kemijskoj reakciji ili procesu. Termin "racemična smjesa" i "racemat" odnosi se na ekvimolarnu smjesu dvaju enantimernih specija kojima se opisuje optička aktivnost.
Zaštitne skupine
U kontekstu ovog izuma zaštitne skupine uključuju dijelove prolijekova i kemijske zaštitne skupine.
Zaštitne skupine koja su dostupne, uobičajeno poznate i korištene, su mogu koristiti da se spriječe nuzrekacije sa zaštićenim skupinama tijekom sintetskog postupka, tj. putevima ili metodama kojima se pripravljaju spojevi iz izuma. Većina odluka o tome kojom skupinom zaštititi, ako uopće treba, i o prirodi zaštitne skupine "PG" će ovisiti u kojoj reakciji treba spoj zaštititi (npr. kiseli, bazni, oksidativni, reduktivni ili ostali uvjeti) te o putu sinteze. Ako je spoj supstituiran s više PG, PG općenito nisu i ne trebaju biti iste. Općenito, PG će se koristiti da zaštiti funkcionalne skupine kao što je karbonil, hidroksil ili amino-skupine i stoga spriječe nuzreakcije ili da na drugi način olakšaju učinkovitost sinteze. Redoslijed uklanjanja zaštitnih skupina ovisi o putu sinteze i reakcijskim uvjetima i može se provesti po bilo kojem redoslijedu koju stručnjak odredi.
Različite funkcionalne skupine spojeva iz izuma mogu služiti kao zaštitne skupine. Primjerice zaštitne skupine -OH skupina (bilo da se radi o hidroksilnoj, karboksilnoj kiselini, fosfornoj kiselini ili drugoj finkcionlanoj skupini) obuhvaćaju "skupine koje tvore eterske ili esterske veze". Skupine koje tvore eterske ili esterske veze mogu djelovati kao kemijske zaštitne skupine u reakcijskim shemama koje slijede. Međutim, neke zaštitne skupine hidroksilne i tiolne skupne nisu skupine koje tvore etere ili estere, pa će stručnak razumjeti da su uključene u amide koji su dolje diskutirani.
Veliki broj reakcija tvorbe zaštitnih skupina za hidroksilnu skupinu i one koje tvore amide i odgovarajuće kemijske reakcije cijepanja opisane su u Protective Groups in Organic Chemistry, Theodora W. Greene (John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991, ISBN 0-47162301-6) ("Greene"). Vidi također: Kocienski, Philip J., Protecting Groups (Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994) koji su u potpunosti ovdje ugrađeni citotom. Posebno poglavlje 1, Protecting Groups: An Overview, stranice 1-20, poglavlje 2, Hydroxyl Protecting Groups, stranice 21-94, poglavlje 3, Diol Protecting Groups, stranice 95-117, poglavlje 4, Carboxyl Protecting Groups stranice 118-154, poglavlje 5, Karbonil Protecting Groups stranice 155-184. Za zaštitu karboskilne kiseline, fosforne kiseline, fosfonata, sulfonske kiseline i ostalih zaštitnih skupina za kiseline vidi gore u navedenom Green. Takve skupine uključuju putem primjera, a ne kao ograničenje, estere, amide, hidrazide i slično.
Zaštitne skupine koje tvore eter i ester
Skupine koje nastaju sa spojevima koji tvore estere jesu: (1) skupine koje su fosfonatni esteri kao što su fosfonamidatni esteri, fosforotionatni esteri, fosfonatni esteri i fosfon-bis-amidati, (2) skupine koje su karboksilni esteri, te (3) skupina koje su esteri sa sumporom kao što su sulfonat, sulfat i sulfinat.
Metaboliti spojeva iz izuma
Također u obujam izuma spada in vivo metabolički produkti ovdje opisanih spojeva, a ako su produkti novi i nisu očiti iz prethodnih saznanja. Takvi produkti mogu potjecati primjerice od oksidacije, redukcije, hidrolize, amidiranja, esterifikacije i slično danog spoja, posebno od enzimskih procesa. Prema tome, izum uključuje nove ne očite spojeve dobivene postupkom koji sadrži dovođenje u kontakt spoja iz izuma sa sisavcem u periodu vremena dovoljnom da se dobije njegov metabolički prodkt. Takvi produkti su tipično identificirani pripravom radioobilježenih (npr. 14C ili 3H) spojeva iz izuma, danih paranteralno u dozi koja se može detektirati (npr. veća od oko 0.5 mg/kg) životinji kao što je štakor, miš, zamorac, majmun ili čovjek, ostavljajući dovoljno vremena da dođe do metabolizma (tipično 30 sekundi do 30 sati) i izolacijom produkata konverzije iz urina, krvi ili drugih bioloških uzoraka. Produkti se lako izoliraju jer su obilježeni (ostali se izoliraju upotrebom antitijela koji mogu vezati epitope na preživjele produkte u metabolitu). Metabolitne strukture su određene na uobičajeni način, npr. MS ili NMR analizom. Općenito, analiza metabolita provedena na isti način kao uobičajena ispitivanja metabolizma lijeka koja su dobro poznata stručnjacima u području. Produkti pretvorbe koji na drugi način nisu nađeni in vivo su korisni u dijagnostičkim testovima za terapijsko doziranje spojeva iz izuma čak i ako nemaju vlastitu anti-infektivnu aktivnost.
Spojevi Formule (I), (II) ili (III)
U jednoj cjelini ova aplikacija prikazuje spojeve prema Formule (I) ili (II), kao što je ovdje opisano.
U sljedećoj cjelini spojeva Formule (I) ili (II), A je -C(R6)2-.
U sljedećoj cjelini spojeva Formule (I) ili (II), A je -C(NR5)2-.
U sljedećoj cjelini spojeva Formule (I) ili (II), A je -C(N-OR5)2-.
U sljedećoj cjelini spojeva Formule (I) ili (II), A je -C(O)-.
U sljedećoj cjelini spojeva Formule (I) ili (II), A je -O-.
U sljedećoj cjelini spojeva Formule (I) ili (II), A je -NR5.
U sljedećoj cjelini spojeva Formule (I) ili (II), A je aril ili heteroaril.
U sljedećoj cjelini spojeva Formule (I) ili (II), A je fenil.
U sljedećoj cjelini spojeva Formule (I) ili (II), R3 je fenil te je svaki Z neovisno odabran iz sljedeće skupine: -CN, alkil, supstituirani alkil, halogen i supstituirani alkenil.
U sljedećoj cjelini spojeva Formule (I) ili (II), R3-(Z)n ili R3(L-CN)-(Z)n imaju sljedeće strukture:
[image] ili [image]
U sljedećoj cjelini spojeva Formule (I) ili (II), svaki Z je neovisno odabran iz sljedeće skupine: -CN, -CH3, -CH=CH-CN, -CH2CH2-CN, Cl i Br.
U sljedećoj cjelini spojeva Formule (I) ili (II), R3-(Z)n je odabran iz sljedeće skupine:
[image]
U sljedećoj cjelini spojeva Formule (I) ili (II), R3 je fenil te je svaki Z neovisno odabran iz sljedeće skupine: -CN, alkil, supstituirani alkil, halogen i supstituirani alkenil.
U sljedećoj cjelini spojeva Formule (I) ili (II), R3-(Z)n ili R3(L-CN)-(Z)n imaju sljedeće strukture:
[image] ili [image]
U sljedećoj cjelini spojeva Formule (I) ili (II), svaki Z je neovisno odabran iz sljedeće skupine: -CN, -CH3, -CH=CH-CN, -CH2CH2-CN, Cl i Br.
U sljedećoj cjelini spojeva Formule (I) ili (II), R3-(Z)n je odaban iz sljedeće skupine:
[image]
U sljedećoj cjelini spojeva Formule (I) ili (II), R3 je fenil, R5 je H, a svaki Z neovisno odabran iz sljedeće skupine: -CN, alkil, supstituirani alkil, halogen i supstituirani alkenil.
U sljedećoj cjelini spojeva Formule (I) ili (II), R3-(Z)n ili R3(L-CN)-(Z)n imaju sljedeće strukture:
[image] ili [image]
U sljedećoj cjelini spojeva Formule (I) ili (II), svaki Z je neovisno odabran iz sljedeće skupine: -CN, -CH3, -CH=CH-CN, -CH2CH2-CN, Cl i Br.
U sljedećoj cjelini spojeva Formule (I) ili (II), R3-(Z)n je odaban iz sljedeće skupine:
[image]
U sljedećoj cjelini spojeva Formule (I) ili (II), D je alkilen ili supstituirani alkilen.
U sljedećoj cjelini spojeva Formule (I) ili (II), D je metilen.
U sljedećoj cjelini spojeva Formule (I) ili (II), R1 je aril ili hetroaril.
U sljedećoj cjelini spojeva Formule (I) ili (II), R1 je fenil, piridil, pirimidil, piridazinil i izoksazolil.
U sljedećoj cjelini spojeva Formule (I) ili (II), R1-(W)m je:
[image] ili [image]
U sljedećoj cjelini spojeva Formule (I) ili (II), svaki W je neovisno odabran iz sljedeće skupine: halogen, hidroksil, alkoksil, amino, supstituirani amino, -amino-C(O)-alkilen-amino i sulfonamido.
U sljedećoj cjelini spojeva Formule (I) ili (II), R1-(W)m je odabran iz sljedeće skupine:
[image]
U sljedećoj cjelini spojeva Formule (I) ili (II), R1-(W)m je:
[image] ili [image]
U sljedećoj cjelini spojeva Formule (I) ili (II), svaki W je neovisno odabran iz sljedeće skupine: halogen, hidroksil, alkoksil, amino, supstituirani amino, -amino-C(O)-alkilen-amino i sulfonamido.
U sljedećoj cjelini spojeva Formule (I) ili (II), R1-(W)m je:
[image] ili [image]
U sljedećoj cjelini spojeva Formule (I) ili (II), svaki W je neovisno odabran iz sljedeće skupine: halogen, alkil, cijano, -C(O)- amino, alkoksi, hidroksi i amino.
U sljedećoj cjelini spojeva Formule (I) ili (II), R1-(W)m je odabran iz sljedeće skupine:
[image]
U sljedećoj cjelini spojeva Formule (I) ili (II), R1-(W)m je:
[image] ili [image]
U sljedećoj cjelini spojeva Formule (I) ili (II), R2 je alkil, hidroksialkil, alkoksialkil, cikloalkil, supstituirani cikloalkil, halo ili amino.
U sljedećoj cjelini spojeva Formule (I) ili (II), R2 je alkil.
U sljedećoj cjelini spojeva Formule (I) ili (II), X i Y su oba O, A je -C(O)-, D je alkilen, R1 je aril ili heteroaril, R2 je alkil te R3 je aril.
U sljedećoj cjelini spojeva Formule (I) ili (II), X i Y su oba O, A je -C(O)-, D je -CH2-, R1 je fenil. Preferirano je da R1 bude 4-piridil. Također je preferirano da svaki W neovisno bude odabran iz sljedeće skupine: halo, hidroksil, alkoksi, amino, supstituirani amio, -amino-C(O)-alkilen-amino i sulfonamido. Također je preferirano da R1 bude fenil.
U sljedećoj cjelini spojeva Formule (I) ili (II), X i Y su oba O, A je -C(R6)2-, -C(N-OR5)-, -C(NR5)-, D je alkilen R1 je aril ili heteroaril, R2 je alkil te je R3 aril. Preferirano R6 jest -CHOH ili R6 zajedno s R2 tvori heterociklil ili supstituirani hetrociklil.
U sljedećoj cjelini spojeva Formule (I) ili (II), spojevi su odabrani iz sljedeće skupine:
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
U sljedećoj cjelini spojeva Formule (III), R1 je heteroaril.
U sljedećoj cjelini spojeva Formule (III), R1 je 4-piridil.
U sljedećoj cjelini spojeva Formule (III), m je 0.
U sljedećoj cjelini spojeva Formule (III), R3 je aril.
U sljedećoj cjelini spojeva Formule (III), R3 je fenil.
U sljedećoj cjelini spojeva Formule (III), n je 2.
U sljedećoj cjelini spojeva Formule (III), svaki Z je neovisno halogen ili alkil.
U sljedećoj cjelini spojeva Formule (III), R1 je 4-piridil, m je 0, R3 je fenil, n je 2, a svaki Z je neovisno halogen ili alkil.
U sljedećoj cjelini spojeva Formule (III), spojevi su odabrani iz sljedeće skupine:
[image]
Farmaceutske formulacije
Spojevi iz izuma mogu biti formulirani s uobičajenim nosačima i ekscipijensima, koji će biti odabrani prema uobičajenoj praksi. Tablete će sadržavati ekscipijense, klizna sredstva, punila, veziva i slično. Vodene formulacije se pripravljaju u sterilnom obliku, te kad je potrebno bit će izotonične, što je općenito za svaki način isporuke koji nije oralno davanje. Sve formulacije mogu sadržavati ekscipijense kao što su oni prikazani u Handbook of Pharmaceutical Excipients (1986), ovdje ugrađen citatom u cijelosti. Ekscipijensi uljučuju askorbinsku kiselinu i ostale antioksidanse, sredstva za tvorbu kelata kao što je EDTA, ugljikohidrate kao što je destran, hidroksialkilcelulozu, hidroksialkilmetilcelulozu, stearinsku kiselinu i slično. pH formulacije se kreće u rasponu od oko 3 do oko 11, ali je obično oko 7 do 10.
Dok je moguće aktivne sastojke davati same, može biti preferirano da ih se smatra farmaceutskim formulacijama. Formulacije, veterinarske ili za humanu upotrebu iz izuma sadrže najmanje jedan aktivni spoj, kako je gore definiran, skupa s jednim ili više prihvatljivih nosača, a može biti prisutan i drugi terapijski sastojak. Nosač(i) mora biti "prihvatljiv" u smislu da je kompatibilan s ostalim sastojcima formulacije i fiziološki nije štetan za primatelja.
Formulacije uključuju one pogodne za prethodno navedene načine davanja. Formulacije mogu pogodno biti u obliku jedinice doze i mogu biti pripravljene prema bilo kojoj od metoda dobro poznatih farmaceutu. Tehnike i formulacije su općenito nalaze u Remington's Pharmaceutical Sciences (Mark Publishing Co., Easton, PA). Takve metode uključuju korak povezivanja aktivnog sastojka s nosačem koji se sastoji od jednog ili više potrebnih sastojaka. Općenito se formulacije pripravljaju uniformnim dovođenjem u kontakt aktivni sastojak s tekućim nosačima ili fino razdijeljenim čvrstim nosačima ili obama, a zatim, ako je potrebno oblikovanjem produkta.
Formulacije u ovom izumu koje su pogodne za oralno davanje mogu biti prisutne i pojedinačnim jedinicama kao što su kapsule, vrećice ili tablete od kojih svaka sadrži prethodno određenu količinu aktivnog sastojka, kao prašak ili granule, kao otopina ili suspenzija u vodenoj ili nevodenoj tekućini ili kao ulje-u-vodi tekuća emulzija ili voda-u-ulju emulzija. Aktivna tvar može također biti dana kao bol, elektuarija ili pasta.
Tableta se pripravlja kompresijom ili kalupljenjem, može s jednim ili više pogodni sastojaka. Komprimirane tablete se mogu pripraviti kompresijom aktivnog sastojka u obliku kao što je prašak ili granula u pogodnom stroju, a mogu biti miješane se vezivom, kliznim sredstvom, inertnim razrjeđivačem, konzervansom, površinski aktinvom tvari ili sredstvom za disperziju. Kalupljene tablete se mogu pripraviti kalupljenjem smjese praškastog aktivnog sastojka s inertnim tekućim razrjeđivačem u pogonom stroju. Tablete mogu biti presvučene, a mogu biti formulirane tako da omoguće polagano oslobađanje aktivne tvari.
Za infekcije oka ili ostalih vanjskih tkiva, npr. usta i kože, formulacije se preferirano nanose ako topičke masti ili kreme koje sadrže aktivni sastojak (sastojke) u količini primjerice 0.075 do 20% w/w (uključujući aktivni sastojak (sastojske) u rasponu između 0.1% i 20% u inkrementima od 0.1% w/w kao što je 0.6% w/w, 0.7% w/w itd.), preferirano 0.2 do 15% w/w, te najpreferiranije 0.5 do 10% w/w. Kada je formulirana mast, aktivni sastojci se mogu koristiti kao parafinska ili baza koja se miješa s vodom. Alternativno se aktivni sastojci mogu formulirati u kreme s ulje-u-vodi bazom.
Ako se želi, vodena faza kreme može uključivati primjerice najmanje 30% w/w polihidroksilnog alkohola, t.j. alkohola koji ima dvije ili više hidroksilnih skupina kao što je propilenglikol, butan 1,4-diol, manitol, sorbitol, glicerol i polietilenglikol (uključujući PEG 400) i njihove smjsese. Topičke formulacije mogu po želji uljučivati spoj koji povećava apsorpciju ili prodiranje aktivnog sastojka preko kože ili ostalih pogođenih dijelova. Primejri takvih tvari za povećanje prodiranja uključuju dimetil-sulfoksid ili slične analoge.
Uljna faza emulzije u ovom izumu može biti od poznatih sastojaka na poznati način. Faza može sadržavati samo emulgator, poželjno je da sadrži smjesu najmanje jednog emulgatora s masti ili uljem ili s masti i uljem. Preferirano je hidrofilni emulgator uključen s lipofilnim emulgatorom koji djeluje kao stabilizator. Također je preferirano da se uključi mast i ulje. Zajedno emulgator(i) sa ili bez stabilizatora čine tzv. emulgatorski vosak, a vosak obrađen zajedno s uljem i masti čini takozvanu emulgatorsku mast koja tvori uljnu disperznu fazu kreme formulacija.
Emulgatori i stabilizatori emulzije pogodni za upotrebu u formulaciji iz izuma uključuju Tween® 60, Span® 80, cetosterilni alkohol, benzilni alkohol, mristilni alkohol, gliceril-monostearat i natriejv lauril-sulfat.
Izbor pogodnih ulja za formulaciju je zasnovan na postizanju željenih kozmetičkih svojstava. Krema treba preferirano biti nemasna, ne treba ostavljati mrlje i moguće ju je isprati, treba imatio pogodnu konzistenciju da se izbjegne isticanje iz tube ili drugog spremnika. Mogu se koristiti ravni ili razgranati lanci mono- ili dibaznih alkilnih estera kao što je diizoadipat, izocetil-stearat, propilenglikol, diester masnih kiselina kokosa, izopropil-miristat, decil-oleat, izpropil-palmitat, butil-stearat, 2-etilheksil-palmitat ili esteri ravnih ili ragranatih lanaca poznatih kao Crodamol CAP, a zadnji su preferirani esteri. Oni se mogu koristiti sami ili u kombinaciji ovisno o željenim svojstvima. Alternativno se koriste lipidi visokog tališta kao što je bijeli meki parafin i/ili tekući parafin ili ostala mineralna ulja.
Farmaceutske formulacije prema ovom izumu sadrže jedan ili više spojeva izuma skupa s jednim ili više farmaceutski prihvatljivim nosačima ili ekscipijensima a mogu s drugim terapijskim sredstvima. Faramceutske formulacije sadrže aktivni sastojak koji može biti u obliku pogodnom za nemjeravanu metodu davanja. Kada se formulacije koriste oralno, mogu se primjerice pripraviti tablete, trohisci, hostije, vodene ili uljne suspenzije, prašci ili granule koje se mogu dispergirati, emulzije, meke ili tvrde kapsule, sirupi ili eliksiri. Pripravci namijenjeni za oralnu upotrebu se mogu pripraviti prema bilo kojoj metodi poznatoj u struci, a za pripravu farmaceutskih pripravaka kao što su pripravci koji mogu sadržavati jedan ili više sredstava uključujući zaslađivače, sredstva za poboljšanje okusa, bojila i konzervanse, a da se dobije pogodna formulacija. Prihvatljive su tablete koje sadrže aktivni sastojak u smjesi s netoksičnim farmaceutski prihvatljivim ekscipijesom koji su pogodni za pripravu tableta. Ti ekscipijensi mogu primjerice biti inertni razrjeđivači kao što je kalcijev ili natrijev karbonat, laktoza, kalcijev ili natrijev fosfat, sredstva za tvorbu granulata i sredstva za usitnjavanje kao što je kukuruzni škrob ili alginiska kiselina, veziva kao što je škrob, želatina ili akacija; klizna sredstva kao što je magnezijev stearat, stearinskka kiselina ili talk. Tablete mogu biti nepresvučene ili mogu biti presvučene poznatim tehnikama uključujući mirokapsuliranje da se odgodi oslobađanje i apsorpcija u gastointestinalnom traktu i time omogući odgođeno djelovanje u duljem periodu. Primjerice, mogu se koristiti materijali za odgođeno djelovanje kao što je gliceril-monostearat ili gliceril-distearat sami ili u vosku.
Formulacije za oralnu upotrebu također mogu biti tvrde želatinske kapsule u kojima je aktivni sastojak miješan s inertnim čvrstim razrjeđivačem, primjerice kalcijevim fosfatom ili kaolinom, ili meke želatinske kapsule u kojima je aktivni sastojak miješan s vodom ili uljnim medijem, kao što je ulje kikirikija, tekući parafin ili maslinovo ulje.
Vodene suspenzije iz izuma sadrže aktivne materijale u smjesi s ekscipijensima pogodnim za pripravu vodenih suspenzija. Takvi ekscipijensi uključuju sredstva za suspenziju kao što je karboksimetilceluloza, metilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza, natrijev alginat, polivinilpirolidon, guma tragakant i guma akacija, te disperzna ili klizna sredstva kao što je prirodni fosfatid (npr. lecitin), produkti kondenzacije alkilen-oksida s mason kiselinom (npr. polioksietilen-stearat), kondenzacijski produkt etilen-oksida s dugolančanim alifatskim alkoholom (npr. heptadekaetilen-oksicetanol), kondenzacijski produkt etilen-oksida s parcijalnim esterom izvedenim iz masne kiseline i anhidrida heksitiola (npr. polioksietilensorbitan-monostearat). Vodene suspenzije mogu također sadržavati jedan ili više konzervansa kao što je etil ili n-propil-p-hidroksibenzoat, jedan ili više bojila, jedan ili više sredstva za poboljšanje okusa i jedan ili više zaslađivača kao što je saharoza ili saharin.
Uljne suspenzije se mogu formulirati suspendiranjem aktivnog sastojka u biljnom ulju kao što je ulje kikirikija, maslinovo ulje, sezamovo ulje ili ulje kokosa ili mineralno ulje kao što je tekući parafin. Oralne suspenzije mogu sadržavati ugušćivače kao što je pčelinji vosak, tvrdi parafin ili cetilni alkohol. Zaslađivači kao što su oni gore navedeni i sredstva za poboljšanje okusa se mogu dodati da se dobije ugodni oralni pripravak. Pripravci mogu biti konzervirani dodatkom antioksidansa kao što je askorbinska kiselina.
Prašci koji se mogu dispergirati i granule iz izuma pogodne za pripravak vodene supsenzije dodatkom vode da se dobije aktivni sastojak u smjesi s disperzivnim sredstvom ili ovlaživačem, sredstvom za suspendiranje i jednim ili više konzervansa. Pogodna disperzna sredstva ili ovlaživači te sredstva za supsendiranje su prikazana gore. Mogu biti prisutni dodatni ekscipijensi, primjerice zaslađivači, sredstva za poboljšanje okusa, bojila.
Farmaceutski pripravci iz izuma mogu također biti u obliku emulzija ulje-u-vodi. Uljna faza može biti biljno ulje kao što je maslinovo ulje ili ulje kikirkija, mineralno ulje kao što je tekući parafin ili njihove smjese. Pogodni emulgatori su prirodne gume kao što je guma akacija i guma tragakant, prirodni fosfatidi kao što je lecitin iz soje, esteri ili parcijalni esteri izvedeni iz masnih kiselina i anhidrida hekstriola kao što je sorbitan-monooleat i kondenzacijski produkti tih parcijalnih estera s etilen-oksidom kao što je polioksietilensorbitan-monostearat. Emulzija može također sadržavati zaslađivač i sredstvo za poboljšanje okusa. Sirupi i eliskiri se mogu formulairati sa zaslađivačem, konzervansom, sredstvom za poboljšanje okusa i bojilom.
Farmaceutski pripravci iz izuma mogu biti u obliku sterilnih pripravaka koji se mogu injektirati kao što je sterilna vodena ili uljna suspenzija koja se može injektirati. Ta suspenzija prema struci može biti formulirana upotrebom pogodnih sredstava za disperziju i ovlaživača, te sredstava za suspendiranje, a koji su svi gore spomenuti. Sterilni pripravci koji se mogu injektirati mogu također biti sterilne otopine koje se mogu injektirati ili suspenzije u netoksičnom parenteralnom prihvatljivom razrjeđivaču ili otapalu kao što je otopina 1,3-butandiola ili pripravljena kao liofilizirani prašak. Među prihvatljivim vezikulina i otapalima koji se mogu koristiti su voda, Ringerova otopina i izotonična otopina natrijeva klorida. Uz to se konvencionalno mogu koristiti sterilna fiksirana ulja kao otapala ili mediji za suspenziju. Za tu svrhu se može koristiti bilo koje fiksirano ulje uključujući sintetske mono- i digliceride. Uz to, za pripravak koji se injektiraju mogu se koristiti masne kiseline kao što je oleinska kiselina.
Količina aktivnog sastojaka koji se kombinira s materijalom nosača da se dobije oblik jedne doze će varirari ovisi o tretiranom domaćinu i određenom načinu davanja. Primjerice, formulacija koja se oslobađa u periodu vremena namijenjena za oralno davanje ljudima može sadržavati približno 1 do 1000 mg aktivnog materijala spojenog s odgovarajućom uobičajenom količinom materijala za nosač a koji može varirati od 5 do oko 95% ukupnog pripravka (masa po masi). Farmaceutski pripravak se može pripraviti tako da se dobije lako mjerljiva količina za davanje. Primjerice, vodena otopina koja je namijenjena intravenoznom infuziji može sadržavati od oko 3 do 500 μg aktivnog sastojka po mililitru otopine da bi ta infuzija bila pogodnog volumena i brzine protoka od oko 30 mL/h.
Formulacije pogodne za topičko davanje u oko također ukljućuju kapljice u kojima je aktivni sastojak otopljen ili suspendiran i pogodnom nosaču, posebno u vodenom otapalu za aktivni sastojak. Aktivni sastojak je preferirano prisutan u takvoj formulaciji u koncentracijama od 0.5 do 20%, pogodno 0.5 do 10%, a posebno oko 1.5% w/w.
Formulacije pogodne za topičko davanje u usta uključuju pastile koje sadrže aktivni sastojak u bazi poboljšivača okusa što je uobičajeno saharoza ili akacija ili tragakant; pastile sadrža aktivni sastojak u inetrnoj osnovi kao što je želatina ili glicerin ili saharoza ili akacija; vodice za ispiranje usta sadrže aktivni sastojak u pogodnoj tekućem nosaču.
Formulacije za rektalno davanje mogu biti u obliku supozitorija s pogodnom bazom primjerice kakao maslacem ili salicilatom.
Formulacije pogodne za intrapulmonarno ili nazalno davanje imaju veličinu čestica u rasponu od 0.1 do 500 mikrona (uključujući čestice veličine u rasponu između 0.1 i 500 μm u inkrementima mikrona kao što je 0.5 μm, 1 μm, 30 μm, 35 μm itd.), a koji mogu biti dani brzom inhalacijom preko nazalnog prolaza ili inhalacijom preko usta tako da dostignu alevolarne vrećice. Pogodne formulacije uključuju vodene ili uljne otopine aktivnog sastojka. Formulacije pogodne za davanje kao aerosola ili suhog praška mogu se pripraviti prema uobičajenim metodama ili se mogu isporučiti s drugim terapijskim sredstvima kao što su heterofori korišteni u tretmanu ili profilaksi ovdje opisanih infekcija.
Formulacije pogodne za vaginalno davanje mogu biti u obliku globule, tampona, krema, gelova, pasta, pjena ili formulacije spreja koje sadrže u aktivni sastojak takve nosače koji su u struci poznati kao pogodni.
Formulacije pogodne za paranteralno davanje uključuju otopine vodenih i nevodenih sterilnih injekcija koje mogu sadržavati antioksidanse, pufere, bakteriostate i solute koji čine formulaciju izotoničnom s krvi primatelja; vodene i nevodene sterilne suspenzije mogu sadržavati sredstva za suspendiranje i ugušćivače.
Formulacije su prikazane u jedinici doze ili u spremniku s više doza, primjerice u zataljenim ampulama ili bočicama i mogu biti čuvani liofilizirani, zahtjevajući samo dodatak tekućeg sterilnog nosača, primjerice vode za injekciju neposredno prije upotrebe. Ekstemporalne otopine injekcija i suspenzija su pripravljene iz sterilnih prašaka, granula i tableta kako je prethodno opisano. Preferirane jedinice doze formulacije su one koje sadrže dnevnu dozu ili jedinicu dnevni poddoze kako je ovdje gore naznačeno, ili određeni dio aktivnog sastojka.
Treba se razumjeti da uz gore spomenute sastojke formulacije iz izuma mogu sadržavati druga sredstva uobičajena u struci, a prema tipu formulacije u pitanju, primjerice one pogodne a oralno davanje mogu uključivati sredstva za poboljšanje okusa.
Izum dalje prikazuje veterinarske pripravke koji sadrže najmanje jedan aktivni sastojak kao što je gore definirano skupa s veterinarskim nosačem.
Veterinarski nosači ili materijali korisni za svrhe davanja pripravka mogu biti čvrsti, tekući ili plinoviti materijali koji su inače inertni ili su prihvatljivi u veterini i kompatibilni su s aktivnim sastojkom. Ti veterinarski pripravci se mogu davati oralno, parenteralno ili bilo kojim željenim putem.
Spojevi iz izuma se koriste za pripravu formulacija s kontroliranim oslobađanjem formulacija koje kao aktivni sastojak sadrže jedan ili više spojeva iz izuma u kojima je oslobađanje aktivnog sastojka kontrolirano i regulirano tako da dozvoljava rjeđe doziranje i poboljšava farmakokinetičkih ili toksičkih profila danog aktivnog sastojka.
Učinkovita doza aktivnog sastojka ovisi barem o prirodi stanja koje se tretira, toksičnosti, da li se spoj koristi profilaktički (manje doze), metodi isporuke i farmaceutskoj formulaciji i bit će određena od kliničara upotrebom konvencionalnih metodu ispitivanja doze. Može se očekivati da će biti od oko 0.0001 do oko 100 mg/kg tjelesne težine po danu. Tipično, od oko 0.01 do oko 10 mg/kg tjelesne težine po danu. Tipičnije od oko 0.01 do oko 5 mg/kg tjelesne težine po danu. još tipičnije od oko 0.05 do oko 0.5 mg/kg tjelesne težine po danu. Primjerice kandidat za dnevnu dozu odraslog čovjeka od približno 70 kg će biti u rasponu od 1 mg do 1000 mg, preferirano između 5 mg i 500 mg, a može biti uzeta kao jedna doza ili kao višestruke doze.
U sljedećoj cjelini ova aplikacija prikazuje farmaceutski pripravak koji sadrži terapijski učinkovitu količinu spoja Formule (I), (II) ili (III) ili odgovarajuću farmaceutski prihvatljivu sol, solvat i/ili ester i farmaceutski prihvatljiv nosač.
U sljedećoj cjelini ova aplikacija prikazuje farmaceutski pripravak koji sadrži terapijski učinkovitu količinu spoja Formule (I), (II) ili (III) ili odgovarajuću farmaceutski prihvatljivu sol, solvat i/ili ester i najmanje jedno dodatno terapijsko sredstvo i farmaceutski prihvatljiv nosač.
U sljedećoj cjelini ova aplikacija prikazuje farmaceutski pripravak koji sadrži terapijski učinkovitu količinu spoja Formule (I), (II) ili (III) i jedno ili više dodatnih aktivnih sredstava odabranih iz sljedeće skupine: spojevi inhibitori proteaze HIV, nenukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze HIV, nukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze HIV, nukleotidni inhibitori reverzne transkriptaze HIV, inhibitori integraze HIV, inhibitori gp41, inhibitori CXCR4, inhibitori ulaska, inhibitori gp120, G6PD i inhibitori NADH-oksidaze, inhibitori CCR5, ostali lijekovi za tretman HIV te njihove smjese.
U sljedećoj cjelini ova aplikacija prikazuje farmaceutski pripravak koji sadrži terapijski učinkovitu količinu spoja Formule (I), (II) ili (III) i jedno ili više dodatnih aktivnih sredstava odabranih iz sljedećih: (1) inhibitori proteaze HIV odabrani iz sljedeće skupine: amprenavir, atazanavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, nelfinavir, sakvinavir, tipranavir, brekanavir, darunavir, TMC-126, TMC-114, mozenavir (DMP-450), JE-2147 (AG1776), L-756423, RO0334649, KNI-272, DPC-681, DPC-684, CW640385X, DG17, PPL-100, DG35 te AC 1859, (2) nenukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze HIV, odabrani iz sljedeće skupine: kapravirin, emivirin, delaviridin, efavirenz, nevirapin, (+) kalanolid A, etravirine, GW5634, DPC-083, DPC-961, DPC-963, MIV-150 te TMC-120, TMC-278 (rilpiviren), efavirenz, BILR 355 BS, VRX 840773, UK-453061 ted RDEA806, (3) nukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze HIV odabrani iz sljedeće skupine: zidovudin, emtricitabin, didanozin, stavudin, zalcitabin, lamivudin, abakavir, amdoksovir, elvucitabin, alovudin, MIV-210, racivir (@-FTC), D-d4FC, emtricitabin, fosfazid, fozivudin tidoksil, apricitibin (AVX7S4), andoksovir, KP-1461 u fosalvudin tidoksil (prije HDP 99.0003), (4) nukleotidni inhibitori reverzne transkriptaze HIV odabrani iz sljedeće skupine: tenofovir i adefovir, (5) inhibitori integraze HIV odabrani iz sljedeće skupine: kurkumin, derivati kurkumina, kikrona kiselina, derivati kikorne kiseline, 3,5-dikafenoilkinična kiselina, derivati 3,5-dikafenoilkinične kiseline, aurintrikarboksilna kiselina, derivati aurintrikarboksilne kiseline, kafeinska kiselina feniletil-ester, derivat kafeinske kiseline feniletil-estera, tirfostin, derivati tirfostina, kverecetin, derivati kverecetina, S-1360, zintevir (AR-177), L-870812 te L-870810, MK-0518 (raltegravir), BMS-538158, GSK364735C, BMS-707035, MK-2048 i BA 011, (6) inhibitori gp41, odabrani iz sljedeće skupine: enfuvirtid, sifuvirtid, FB006M i TRI-1144, (7) inhibitori CXCR4 kao što je AMD-070, (8) inhibitori ulaska kao što je SP01A, (9) inhibitori gp120 kao što je BMS-488043 i/ili BlockAide/CR, (10) inhibitori G6PD i NADH-oksidaze kao što je imunitin, (11) inhibitori CCR5 odabrani iz sljedeće skupine: aplavirok, vikrivirok, maravirok, PRO-140, INCB15050, PF-232798 (Pfizer) te CCR5mAb004, (12) ostali lijekovi za tretman HIV odabrani iz sljedeće skupine: BAS-100, SPI-452, REP 9, SP-01A, TNX-355, DES6, ODN-93, ODN-112, VGV-1, PA-457 (bevirimat), Ampligen, HRG214, Cytolin, VGX-410, KD-247, AMZ 0026, CYT 99007A-221 HIV, DEBIO-025, BAY 50-4798, MDX010 (ipilimumab), PBS 119, ALC 889 i PA-1050040 (PA-040), te (13) bilo koja kombinacija ili smjesa od gornjih.
U sljedećoj cjelini ova aplikacija prikazuje kombinacijsko farmaceutsko sredstvo koje sadrži: prvi farmaceutski pripravak koji sadrži spoj Formule (I), (II) ili (III) i farmaceutski prihvatljivu sol, solvat i/ili ester i drugi farmaceutski pripravak koji sadrži najmanje jedno dodatno aktivno sredstvo odabran iz skupine koja se sastoji od sljedećih: inhibitori proteaze HIV, nenukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze HIV, nukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze HIV, nukleotidni inhibitori reverzne transkriptaze HIV, inhibitori integraze HIV, inhibitori gp41, inhibitori CXCR4, inhibitori ulaska, inhibitori gp120, G6PD i inhibitori NADH-oksidaze, inhibitori CCR5, ostali lijekovi za tretman HIV te njihove smjese.
Putevi davanja
Jedan ili više spojeva iz izuma (ovdje navedeni ako aktivne tvari) su dani na bilo koji pogodan način prema tretiranom stanju. Pogodni načini davanja uključuju oralno, rektralno, topičko (uključujući buklano i sublingvalno), vaginalno i parenteralno (uključujući subkutalno, intramuskularno, intravenozno, intradermalno, intratrahealno i epiduralno) i slično. Bit će jasno da preferirani način može varirati primjerice sa stanjem primatelja. Prednost spojeva iz izuma je da su oralno bioraspoložljivi i mogu biti dozirani oralno.
Kombinacijska terapija
U jednoj cjelini, spojevi Formule (I), (II) ili (III) se mogu davati sami, t.j. bez aktivnog terapijskog sastojka ili sredstva. U sljedećoj cjelini, spojevi Formule (I), (II) ili (III) se mogu koristiti u kombinaciji s jedni ili više terapijskih sastojaka ili sredstava. Preferirano, druga aktivni terapijski sastojci ili sredstva su inhibitori proteaze HIV, nenukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze HIV, nukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze HIV, nukleotidni inhibitori reverzne transkriptaze HIV, inhibitori integraze HIV, inhibitori gp41, inhibitori CXCR4, inhibitori ulaska, inhibitori gp120, G6PD i inhibitori NADH-oksidaze, inhibitori CCR5, ostali lijekovi za tretman HIV te njihove smjese.
Odabir kombinacije spojeva Formule (I), (II) ili (III) se tipično zasniva na tretiranim uvjetima, međureaktivnosti sastojaka i farmakološkim svjojstvima kombinacije. Primjerice, kada se tretira infekcija (npr. HIV ili HCV), pripravci iz izum su kombinirani s anti-infektivnim sredstvima (kao što su oni ovdje opisani).
Neograničavajući primjeri pogodnih anti-infektivnih sredstava pogodnih za kombinaciju sa spojevima Formule (I), (II) ili (III) obuhvaćaju sljedeće: (1) inhibitori proteaze HIV odabrani iz sljedeće skupine: amprenavir, atazanavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, nelfinavir, sakvinavir, tipranavir, brekanavir, darunavir, TMC-126, TMC-114, mozenavir (DMP-450), JE-2147 (AG1776), L-756423, RO0334649, KNI-272, DPC-681, DPC-684, CW640385X, DG17, PPL-100, DG35 te AC 1859, (2) nenukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze HIV, odabrani iz sljedeće skupine: kapravirin, emivirin, delaviridin, efavirenz, nevirapin, (+) kalanolid A, etravirine, GW5634, DPC-083, DPC-961, DPC-963, MIV-150 te TMC-120, TMC-278 (rilpiviren), efavirenz, BILR 355 BS, VRX 840773, UK-453061 ted RDEA806, (3) nukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze HIV odabrani iz sljedeće skupine: zidovudin, emtricitabin, didanozin, stavudin, zalcitabin, lamivudin, abakavir, amdoksovir, elvucitabin, alovudin, MIV-210, racivir (@-FTC), D-d4FC, emtricitabin, fosfazid, fozivudin tidoksil, apricitibin (AVX7S4), andoksovir, KP-1461 u fosalvudin tidoksil (prije HDP 99.0003), (4) nukleotidni inhibitori reverzne transkriptaze HIV odabrani iz sljedeće skupine: tenofovir i adefovir, (5) inhibitori integraze HIV odabrani iz sljedeće skupine: kurkumin, derivati kurkumina, kikrona kiselina, derivati kikorne kiseline, 3,5-dikafenoilkinična kiselina, derivati 3,5-dikafenoilkinične kiseline, aurintrikarboksilna kiselina, derivati aurintrikarboksilne kiseline, kafeinska kiselina feniletil-ester, derivat kafeinske kiseline feniletil-estera, tirfostin, derivati tirfostina, kverecetin, derivati kverecetina, S-1360, zintevir (AR-177), L-870812 te L-870810, MK-0518 (raltegravir), BMS-538158, GSK364735C, BMS-707035, MK-2048 i BA 011, (6) inhibitori gp41, odabrani iz sljedeće skupine: enfuvirtid, sifuvirtid, FB006M i TRI-1144, (7) inhibitori CXCR4 kao što je AMD-070, (8) inhibitori ulaska kao što je SP01A, (9) inhibitori gp120 kao što je BMS-488043 i/ili BlockAide/CR, (10) inhibitori G6PD i NADH-oksidaze kao što je imunitin, (11) inhibitori CCR5 odabrani iz sljedeće skupine: aplavirok, vikrivirok, maravirok, PRO-140, INCB15050, PF-232798 (Pfizer) te CCR5mAb004, (12) ostali lijekovi za tretman HIV odabrani iz sljedeće skupine: BAS-100, SPI-452, REP 9, SP-01A, TNX-355, DES6, ODN-93, ODN-112, VGV-1, PA-457 (bevirimat), Ampligen, HRG214, Cytolin, VGX-410, KD-247, AMZ 0026, CYT 99007A-221 HIV, DEBIO-025, BAY 50-4798, MDX010 (ipilimumab), PBS 119, ALC 889 i PA-1050040 (PA-040), te (13) bilo koja kombinacija ili smjesa od gornjih.
Također je moguće je kombinirati spoj iz izuma s jednim ili više aktivnih sastojaka u jedan oblik doze za istovremeno ili sekvencijalno davanje pacijentu. Kombinacijska terapija može biti dana u istovremenim ili uzastopnim režimom. Kada je dana uzastopno, kombinacija može biti dana u dva ili više davanja.
Istovremeno davanje obuhvaća davanje jedinice doze spojeva iz izuma prije ili nakon davanja jedinice doze jednog ili više terapijski aktivnih sredstava, primjerice, davanje spojeva iz izuma unutar sekunda, minuta ili sati davanju jedno ili više aktivnih terapijskih sredstava. Primjerice. jedinica doze spoja iz izuma može biti dana prvo, a zatim unutar sekunda ili minuta davanje jedinice doze jednog ili više drugog terapijski aktivnog sredstva. Alternativno se jedinice doze jednog ili više terapijski aktivnih sredstava daje prvo, a zatim slijedi davanje jedinici doze spoja iz izuma unutar sekundi ili minuta. U nekim slučajevima može biti poželjno da se daje jedinica doze spoja iz izuma prvo, a zatim nakon perioda mjereno u satima (npr. 1-12 sati) davanjem jedinice doze jednog ili više terapijski aktivnog sredstva. U drugim slučajevima može biti poželjno davanje jedinice doze jednog ili više aktivnih terapijskih sredstava prvo, a zatim nakon perioda mjereno u satima (npr. 1-12 sati) davanjem jedinice doze spojeva iz izuma.
Kombinacijska terapija može dovesti do "sinergije" ili imati "sinergijski učinak", tj. učinak postignut kada se aktivni sastojci daju zajedno je veći od sume učinaka koji je rezultat kada se spojevi koriste odvojeno. Sinergijski efekt može biti postignut kada aktivni sastojci jesu: (1) zajedno formulirani i dani ili isporučeni istovremeno u kombiniranoj formulaciji, (2) isporučeni jedan za drugim ili u paralelnim ili odvojenim formulacijama, ili (3) nekim drugim režimom. Kad je sastojak isporučen u alternativnoj terapiji, sinergijski efekt može biti dobiven kad su spojevi dani ili isporučenu uzastopno, npr. u odvojenim tabletama, pilulama ili kapsulama ili u odvojenim injekcijama. Općenito se tijekom alternativne terapije učinkovita doza svakog aktivnog sastojak daje uzastopno, tj. serijski, dok se u kombinacijskog terapiji učinkovite doze dvaju ili više aktivnih sastojaka daju zajedno.
U sljedećoj cjelini ovaj izum prikazuje metodu inhibicije HIV RT koja obuhvaća davanje spoja Formule (I), (II) ili (III) ili odgovarajuće farmaceutski prihvatljive soli, solvat i/ili estera pacijentu koji za tim ima potrebu.
U sljedećoj cjelini ovaj izum prikazuje metodu tretmana ili prevencije infekcije HIV koja obuhvaća davanje spoja Formule (I), (II) ili (III) ili odgovarajuće farmaceutski prihvatljive soli, solvat i/ili estera pacijentu koji za tim ima potrebu.
U sljedećoj cjelini ova aplikacija prikazuje metodu koja dalje obuhvaća istovremeno davanje najmanje jednog dodatnog sredstva odabrano iz sljedeće skupine: spojevi inhibitori proteaze HIV, nenukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze HIV, nukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze HIV, nukleotidni inhibitori reverzne transkriptaze HIV, inhibitori integraze HIV, inhibitori gp41, inhibitori CXCR4, inhibitori ulaska, inhibitori gp120, G6PD i inhibitori NADH-oksidaze, inhibitori CCR5, ostali lijekovi za tretman HIV te njihove smjese.
U sljedećoj cjelini ovaj izum prikazuje metodu za tretman AIDS ili s AIDS povezanog kompleksa (ARC) koja obuhvaća: davanje terapijski učinkovitu količinu spoja Formule (I), (II) ili (III), ili odgovarajuće farmaceutski prihvatljive soli, solvata i/ili estera pacijentu koji ima potrebu za takvim tretmanom.
U sljedećoj cjelini ova aplikacija prikazuje metodu istovremenog davanja terapijske količine spoja Formule (I), (II) ili (III) i najmanje jednog dodatnog sredstva odabrano iz sljedeće skupine: spojevi inhibitori proteaze HIV, nenukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze HIV, nukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze HIV, nukleotidni inhibitori reverzne transkriptaze HIV, inhibitori integraze HIV, inhibitori gp41, inhibitori CXCR4, inhibitori ulaska, inhibitori gp120, G6PD i inhibitori NADH-oksidaze, inhibitori CCR5, ostali lijekovi za tretman HIV te njihove smjese.
U sljedećoj cjelini ovaj izum prikazuje metodu inhibicije replikacije retrovirusa koja obuhvaća: davanje terapijski učinkovitu količinu spoja Formule (I), (II) ili (III), ili odgovarajuće farmaceutski prihvatljive soli, solvata i/ili estera pacijentu koji ima potrebu za takvim tretmanom.
U sljedećoj cjelini ova aplikacija prikazuje metodu inhibicije replikacije retrovirusa koja obuhvaća dovođenje u kontakt retrovirusa sa spojem Formule (I), (II) ili (III) i najmanje jednim dodatnim sredstvom odabrano iz sljedeće skupine: spojevi inhibitori proteaze HIV, nenukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze HIV, nukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze HIV, nukleotidni inhibitori reverzne transkriptaze HIV, inhibitori integraze HIV, inhibitori gp41, inhibitori CXCR4, inhibitori ulaska, inhibitori gp120, G6PD i inhibitori NADH-oksidaze, inhibitori CCR5, ostali lijekovi za tretman HIV te njihove smjese.
U sljedećoj cjelini ovaj izum prikazuje upotrebu spoja Formule (I), (II) ili (III) za pripravu lijeka za tretman ili prevenciju infekcija HIV kod pacijenta.
U sljedećoj cjelini ovaj izum prikazuje upotrebu spoja Formule (I), (II) ili (III) za pripravu lijeka za tretman AIDS ili s AIDS povezanog kompleksa (ARC) kod pacijenta.
U sljedećoj cjelini ovaj izum prikazuje upotrebu spoja Formule (I), (II) ili (III) za pripravu lijeka za inhibiciju replikacije retrovirusa kod pacijenta.
Primjeri
Primjer A
Shema 1
[image]
2,4-Diklor-6-(3,5-dimetil-fenoksi)-5-izopropil-pirimidin (2): U smjesu 5-izopropil-2,4,6-triklorpirimidina (1) (23.68 g, 0.105 mol), 3,5-dimetilfenola (12.2 g, 0.2 mol) u bezvodnom DMF (200 mL) ohlađene u kupelji suhog leda i acetona (-40 °C) je u atmosferi dušika uz miješanje u obrocima dodan 60% natrijev hidrid (42 g, 0.105 mol). Reakcijska temperatura je zatim polako podignuta do sobne temperature tijekom 3 h. Reakcijska smjesa je zatim razrijeđena eterom, prana vodom dva puta, sušena iznad bezvodnog magnezijevog sulfata, filtrirana, te je uparena u vakuumu dajući sirovi produkt kao blijedu žutu krutinu. Sirovi produkt je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, eter:heksan (1:9)) i dobiveno je 28 g (90%) bijele krutine. Talište 107-108 °C, 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.40 (6H, d, J=7.0 Hz), 2.35 (6H, s), 3.58 (1H, m), 6.72 (2H, s), 6.91 (1H, s).
4-(3-Brommetil-5-metil-fenoksi)-2,6-diklor-5-izopropil-pirimidin (3): Smjesa (2) (9.72 g, 31 mmol), NBS (5.56 g, 31 mmol) i benzoil-peroksida (0.756 g, 3.1 mmol) u tetraklorugljiku (60 mL) je refluksirana 3 h uz svjetlo od 500 W iz volframove lampe. Nakon hlađenja do sobne temperature, reakcijska smjesa je filtrirana te je uparena u vakuumu. Ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, eter/heksan (1:19)) i dobiveno je 8 g (62%) bijele krutine, talište 98-101 °C, 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.41 (6H, d, J=7.2 Hz), 2.38 (3H, s), 3.59 (1H, m), 4.47 (2H, s), 6.86 (1H, s), 6.97 (1H, s), 7.13 (1H, s).
Octena kiselina 3-(2,6-diklor-5-izopropil-pirimidin-4-iloksi)-5-metil-benzil ester (4): U otopinu (3) (14.4 g, 36.9 mmol) u bezvodnom DMF (50 mL) je uz miješanje dodan natrijev acetat (6.05 g, 73.8 mmol) i smjesa je miješana u uljnoj kupelji (90-100 °C) preko noći. Nakon hlađenja do sobne temperature, smjesa je razdijeljena između etera i vode. Eterski sloj je sačuvan, pran vodom dva puta, sušen iznad bezvodnog magnezijevog sulfata, filtriran, te je uparen u vakuumu. Ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, eter/heksan (od 1:9 do 1:4)) i dobiveno je 10 g (73%) bijele krutine. Talište 76-77 °C, 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ��1.41 (6H, d, 1=7.2 Hz), 2.12 (3H, s), 2.39 (3H, s), 3.58 (1H, m), 5.09 (2H, s), 6.88 (1H, s), 6.9 3 (1H, s), 7.08 (1H, s).
[3-(2,6-Diklor-5-izopropil-pirimidin-4-iloksi)-5-metil-fenil]metanol (5): Otopini (4) (5 g, 13.54 mmol) u THF (20 mL) je pri sobnoj temperaturi uz miješanje dodan litijev hidroksid (649 mg, 27 mmol) a zatim destilirana voda (20 mL). Nakon miješanja 23 h, THF je uklonjen u vakuumu, a ostatak je razdijeljena između diklormetana i vode. Organski sloj je odvojen, sušen iznad bezvodnog magnezijevog sulfata, filtriran, te je uparen u vakuumu. Ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, eter/heksan (od 1:4 do 1:1)) i dobiveno je 2.92 g (66%) bijele krutine, talište 140-141 °C, 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.40 (6H, d, J=17.4 Hz), 1.76 (1H, t, J=5.6 Hz), 2.39 (3H, s), 3.58 (1H, m), 4.69 (2H, d, J=5.6 Hz), 6.84 (1H, s), 6.95 (1H, s), 7.09 (1H, s).
3-(2,6-Diklor-5-izopropil-pirimidin-4-iloksi)-5-metil-benzaldehid (6): Smjesa (5) (2.36 g, 7.22 mmol), PCC (1.56 g, 7.22 mmol) i sušenog celita (2 g) je miješana u diklormetanu (20 mL) 2 h pri sobnoj temperaturi. Smjesa je zatim filtrirana preko kratkog umetka silikagela i prana EA. Spojeni filtrat je uparena u vakuumu, a ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, EA/heksan (1:15)) i dobiveno je 1.71 g (73%) kao blijedi žuti sirup, 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.42 (6H, d, J=7.2 Hz), 2.49 (3H, s), 3.61 (1H, m), 7.20 (1H, s), 7.44 (1H, s), 7.62 (1H, s), 10.01 (1H, s).
2,4-Diklor-6-(3-[1,3]dioksolan-2-il-5-metil-fenoksi)-5-izopropilpirimidin (7): Smjesa (6) (1.71 g, 5.25 mmol), etilen-glikola (0.88 mL, 15.75 mmol) i p-toluensulfonske kiseline (263 mg, 0.26 mmol) u toluenu (20 mL) je refluksirana 5 h upotrebom povratnog hladila snabdjevenog Dean-Starkovim nastavkom. Nakon hlađenja do sobne temperature, smjesa je razrijeđena EA, prana zasićenom vodenom otopinom natrijevog bikarbonata, sušena iznad bezvodnog magnezijevog sulfata, filtrirana, te je uparena u vakuumu. Ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, EA/heksan (1:15)) i dobiveno je 1.79 g (92%) bezbojnog sirupa, 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.40 (6H, d, J=7.0 Hz), 2.40 (3H, s), 3.58 (1H, m), 3.994.16 (4H, m), 5.82 (1H, s), 6.92 (1H, s), 7.03 (1H, s), 7.21 (1H, s).
2,4-Bis-benziloksi-6-(3-[1,3]dioksolan-2-il-5-metil-fenoksi)-5-izopropilpirimidin (8): U bezvodni benzil alkohol (10 mL) je u atmosferi dušika pri sobnoj temperaturi uz miješanje dodan elementarni natrij (285 mg, 12,41 mmol). Nakon 1 h dodan je (7) (1.91 g, 5.17 mmol) u bezvodnom benzilnom alkoholu (7 mL). Nakon miješanja preko noći pri sobnoj temperaturi, smjesa je uparena u vakuumu. Ostatak je otopljen u diklormetan, filtriran preko umetka cellita i umetak je pran diklormetanom. Spojeni filtrat je zatim uparen u vakuumu, a ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, EA/heksan (1:10)) i dobiveno je 1.52 g (57%) bezbojnog sirupa, 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.30 (6H, d, J=7.2 Hz), 2.39 (3H, s), 3.43 (1H, m), 4.02-4.13 (4H, m), 5.12 (2H, s), 5.42 (2H, s), 5.81 (1H, s), 6.92 (1H, s), 7.07 (1H, s), 7.16 (1H, s), 7.207.43 (10H, m).
3-(2,6-Bis-benziloksi-5-izopropil-pirimidin-4-iloksi)-5-metilbenzaldehid (9): Dobivena je smjesa (mono-benzil i di-benzil) koja sa ne može odijeliti i korištena je u sljedećem stupnju bez odvajanja.
3-(2,6-Bis-benziloksi-5-izopropil-pirimidin-4-iloksi)-5-inetilbenzaldehid oksim (10): Dobivena je smjesa (mono-benzil i di-benzil) koja sa ne može odijeliti i korištena je u sljedećem stupnju bez odvajanja.
3-(2,6-Bis-benziloksi-3-izopropil-pirimidin-4-iloksi)-5-metil-benzonitril (11): Dobivena je smjesa (mono-benzil i di-benzil) koja sa ne može odijeliti i korištena je u sljedećem stupnju bez odvajanja.
3-(5-Izopropil-2,6-diokso-1,2,3,6-tetrahidro-pirimidin-4-iloksi)-5-metilbenzonitril (12): Spoj (11) (2.89 g) je u bezvodnom etanolu (30 mL) miješan s 10% paladijem na ugljenu (300 mg) u atmosferi dušika. Nakon 6 h, smjesa je filtrirana preko umeteka celita i filtrat je uparen u vakuumu. Ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, diklormetan/metanol (95:5)) i dobiveno je 1 g bijele krutine, talište 272-275 °C, 1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ 1.06 (6H, d, J=7.4 Hz), 2.36 (3H, s), 2.78 (1H, m), 7.33 (1H, s), 7.45 (1H, s), 7.55 (1H, s), 11.05 (1H, s), 11.34 (1H, s), m/z (EI) 285 (M).
3-{3-[2-Klor-6-(4-metoksi-benzilamino)-piridin-4-ilmetil]-5-izopropil-2,6-diokso-1,2,3,6-tetrahidro-pirimidin-4-iloksi}-5-metil-benzonitril (13): Otopini 2-klor-6-(p-metoksibenzilamino)-4-piridinmetanola (278 mg, mmol) u kloroformu (10 mL) je pri 0 °C (ledena kupelj) je uz miješanje dodan trietilamin (210 μL, 1.5 mmol) i metansulfonil-klorid klorid (90 μL, 1.2 mmol). Nakon miješanja 1.5 h, smjesa je razrijeđena diklormetanom, prana zasićenom vodenom otopinom natrijevog bikarbonata, sušena iznad bezvodnog magnezijevog sulfata, filtrirana, te je uparena u vakuumu. Ostatak je dalje sušen u visokom vakuumu i pomiješan je s (12) (285 mg, 1 mmol), bezvodnim praškastim kalijevim karbonatom (138 mg, 1 mmol) i litijevim jodidom (134 mg, 1 mmol). Zatim je u smjesu dodan bezvodni DMF (5 mL) i miješana je preko noći pri sobnoj temperaturi. Smjesa je uparena u vakuumu. Ostatak je otopljen u metanol/diklormetanu (1:9), filtriran preko umetka celita i filtrat je uparen u vakuumu i dobivena je blijedožuta pjena. Sirovi produkt je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, EA/ heksan (1:2)) i dobiveno je 244 mg (45%) bijele krutine, 1H NMR (200 MHz, CD3OD/CDCl3) δ 1.10 (6H, d, J=7.0 Hz), 2.32 (3H, s), 2.62 (1H, m), 3.81 (3H, s), 4.31 (2H, s), 4.71 (2H, s), 5.98 (1H, s), 6.24 (1H, s), 6.76 (1H, s), 6.87-6.91 (3H, m), 7.18-7.28 (3H, m).
Primjer A
Otopini spoja 13 (205 mg, 0.3761 mmol) u acetonitrilu (4 mL) i ledenoj octenoj kiselini (2 mL) je uz miješanje pri sobnoj temperaturi dodan CAN (412 mg, 0.7522 mmol) a zatim destilirana voda (2 mL). Nakon 30 minuta, smjesa je razrijeđena EA, prana vodom, sušena iznad bezvodnog magnezijevog sulfata, filtrirana, te je uparena u vakuumu dajući smeđi sirup. Sirovi produkt je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, EA/ heksan (od 1:2 do 3:2)) i dobiveno je 120 mg (75%) Primjera A kao blijedožuta krutina, talište 227-228 °C, 1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ 1.03 (6H, d, J=6.8 Hz), 2.30 (3H, s), 2.56 (1H, m), 4.62 (2H, s), 6.08 (1H, s), 6.30 (1H, s), 6.33 (2H, s), 7.30 (1H, s), 7.39 (1H, s), 7.54 (1H, s), 11.57 (1H, s).
Primjer B
Shema 2
[image]
1-[2-Klor-6-(4-metoksi-benzilamino)-piridin-4-ilmetil]-6-(3[1,3]dioksolan-2-il-5-metil-fenoksi)-5-izopropil-1H-pirimidin-2,4-dion (15): Otopini 2-klor-6-(p-metoksibenzilamino)-4piridinmetanola (790 mg, 2.84 mmol) u kloroformu (28 mL) je uz miješanje pri 0 °C (ledena kupelj) trietilamin (597 μL, 4.26 mmol) a zatim metansulfonil-klorid (256 μL, 3.41 mmol). Nakon miješanja 1.5 h, smjesa je razrijeđena diklormetanom, prana zasićenom vodenom otopinom natrijevog bikarbonata, sušena iznad bezvodnog magnezijevog sulfata, filtrirana, te je uparena u vakuumu. Ostatak je dalje sušen u visokom vakuumu i pomiješan sa (14) (945 mg, 2.84 mmol), bezvodnim praškastim kalijevim karbonatom (392 mg, 2.84 mmol) i litijevim jodidom (381 mg, 2.84 mmol). Zatim je u smjesu dodan bezvodni DMF (15 mL) i miješana je preko noći pri sobnoj temperaturi. Smjesa je uparena u vakuumu. Ostatak je otopljen u metanol-diklormetanu (1:9), filtrirana preko umetka cellita i umetak je pran diklormetanom. Spojeni filtrat je uparen u vakuumu, a ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, EA/heksan (1:2)) i dobiveno je 963 mg (57%) bijele pjene, 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.11 (6H, d, J=7.0 Hz), 2.30 (3H, s), 2.72 (1H, m), 3.79 (3H, s), 3.93-4.06 (4H, m), 4.30 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.67 (2H, s), 5.04 (1H, t, J=5.4 Hz), 5.67 (1H, s), 5.96 (1H, s), 6.36 (1H, s), 6.57 (1H, s), 6.79 (1H, s), 6.85 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.01 (1H, s), 7.22 (2H, d, J=8.4 Hz), 9.01 (1H, s).
3-{3-[2-Klor-6-(4-metoksi-benzilamino)-piridin-4-ilmetill-5-izopropil2,6-diokso-1,2,3,6-tetrahidro-pirimidin-4-iloksi}-5-metil-benzaldehid (16): Smjesa od (15) (908 mg, 1.53 mmol), PPTS (77 mg, 0.31 mmol) i vode (7 kapi) u aceton (10 mL) je zagrijavana uz refluksiranje 3 h. Nakon hlađenja do sobne temperature, smjesa je uparena u vakuumu, ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, EA/ heksan (1:2)) i dobiveno je 350 mg (50%) bijele pjene, 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.11 (6H, d, J=6.8 Hz), 2.40 (3H, s), 2.68 (1H, m), 3.80 (3H, s), 4.29 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.72 (2H, s), 5.02 (1H, t, J=5.4 Hz), 6.01 (1H, s), 6.26 (1H, s), 6.85-6.89 (3H, m), 7.09 (1H, s), 7.21-7.27 (2H, m), 7.40 (1H, s), 8.98 (1H, s), 9.89 (1H, s).
3-(3-{3-E2-Klor-6-(4-metoksi-benzilamino)-piridin-4-ilmetil]-5-izopropil-2,6-diokso-1,2,3,6-tetrahidro-pirimidin-4-iloksi}-5-metilfenil)-akrilonitril (17): Otopini (16) (335 mg, 0.611 mmol) i dietil-cijanometil-fosfonata (104 μL, 0.64 mmol) u THF (10 mL) je pri 0 °C (ledena kupelj) u atmosferi dušika dodan kalijev t-butoksid (151 mg, 1.34 mmol). Nakon miješanja 1 h, smjesa je miješana preko noći pri sobnoj temperaturi. Smjesa je zatim razrijeđena EA, prana zasićenom vodenom otopinom amonijeva klorida, sušena iznad bezvodnog magnezijevog sulfata, filtrirana, te je uparena u vakuumu. Ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, EA/ heksan (1:2)) i dobiveno je 243 mg (70%) bijele pjene, 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.10 (6H, d, J=6.8 Hz), 2.32 (3H, s), 2.68 (1H, m), 3.78 (3H, s), 4.30 (2H, d, J=5.2 Hz), 4.68 (2H, s), 5.23 (1H, t, J=5.2 Hz), 5.82 (1H, d, J=16.6 Hz), 6.05 (1H, s), 6.21 (1H, s), 6.62 (2H, s), 6.84-6.90 (2H, m), 6.97 (1H, s), 7.18-7.27 (3H, m), 9.63 (1H, s).
Primjer B: Otopini (17) (220 mg, 0.38 mmol) u acetonitrilu (4 mL) je uz miješanje pri sobnoj temperaturi dodan CAN (422 mg, 0.77 mmol) a zatim destilirana voda (2 mL). Nakon 25 minuta, smjesa je razrijeđena EA, prana vodom, sušena iznad bezvodnog magnezijevog sulfata, filtrirana, te je uparena u vakuumu i dobiven je smeđi sirup. Sirovi produkt je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, EA/heksan (1:1)) i dobiveno je 154 mg (88%) Primjera B kao blijedožuta krutina, 1H NMR (200 MHz, CD3OD/CDCl3) δ 1.11 (6H, d, J=7.0 Hz), 2.29 (3H, s), 2.71 (1H, m), 4.73 (2H, s), 5.91 (1H, d, J=16.6 Hz), 6.16 (1H, s), 6.29 (1H, s), 6.70 (1H, s), 6.75 (1H, s), 7.02 (1H, s), 7.32 (1H, d, J=16.6 Hz).
Primjer C
Shema 3
[image]
1-[2-Klor-6-(4-metoksi-benzilamino)-piridin-4-ilmetill-6-(3,5-dimetil-fenoksi)-5-izopropil-4H-pirimidin-2,4-dion (19): Otopini 2-klor-6-(p-metoksibenzilamino)-4-piridinmetanola (278 mg, 1 mmol) u kloroformu (10 mL) je uz miješanje pri 0 °C (ledena kupelj), je dodan trietilamin (210 μL, 1.5 mmol) i metansulfonil-klorid (90 μL, 1.2 mmol). Nakon miješanja 1.5 h, smjesa je razrijeđena diklormetanom, prana zasićenom vodenom otopinom natrijevog bikarbonata, sušena bezvodnim magnezijevim sulfatom, filtrirana, te je uparena u vakuumu. Ostatak je dalje sušen u visokom vakuumu i pomiješan je sa (18) (274 mg, 1 mmol), bezvodnim praškastim kalijevim karbonatom (138 mg, 1 mmol), litijevim jodidom (134 mg, 1 mmol). Zatim je u smjesu dodan bezvodni DMF (5 mL) i miješana je preko noći pri sobnoj temperaturi. Smjesa je uparena u vakuumu. Ostatak je otopljen u metanol/diklormetanu (1:9), filtrirana je preko umetka celita, filtrat je uparen u vakuumu i dobivena je blijedožuta pjena. Sirovi produkt je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, diklormetan : EA(7:1)) i dobiveno je 260 mg (48%) bijele krutine, talište 223-225 °C, 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.11 (6H, d, J=6.8 Hz), 2.26 (6H, s), 2.74 (1H, m), 3.79 (3H, s), 4.31 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.67 (2H, s), 5.01 (1H, t, J=5.4 Hz), 6.05 (1H, s), 6.35 (1H, s), 6.40 (2H, s), 6.74 (1H, s), 6.83-6.88 (2H, m), 7.20-7.27 (2H, m), 8.87 (1H, s).
Primjer C
Otopini (19) (226 mg, 0.4232 mmol) u acetonitrilu (4 mL) i ledenoj octenoj kiselini (2 mL) je uz miješanje pri sobnoj temperaturi dodan CAN (464 mg, 0.8464 mmol) a zatim destilirana voda (2 mL). Nakon 30 minuta, smjesa je razrijeđena EA, prana vodom, sušena iznad bezvodnog magnezijevog sulfata, filtrirana, te je uparena u vakuumu i dobiven je smeđi sirup. Sirovi produkt je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, EA/heksan (od 12 do 1:1)) i dobiveno je 123 mg (70%) Primjera C kao bijele krutine, talište 238-239 °C, 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.19 (6H, d, J=6.9 Hz), 2.29 (6H, s), 2.77 (1H, m),4.72 (4H, s), 6.29 (1H, s), 6.38 (1H, s), 6.46 (2H, s), 6.76 (1H, s), 9.43 (1H, s), HRMS (EI) izračunato 414.145869, nađeno 414.144933.
Primjer D
Shema 4
[image]
1-(2,6-Difluor-piridin-4-ilmetil)-6-(3,5-dimetil-benzoil)-5-izopropil-1H-pirimidin-2,4-dion (22): Otopini (2,6-difluor-piridin-4-il)-metanola (870 mg, 6 mmol) u kloroformu (30 mL) je uz miješanje pri 0 °C (ledena kupelj) je dodan trietilamin (1.26 mL, 9 mmol) a zatim metansulfonil-klorid (540 μL, 7.2 mmol). Nakon miješanja 1h, smjesa je razrijeđena diklormetanom, prana zasićenom vodenom otopinom natrijevog bikarbonata, sušena iznad bezvodnog magnezijevog sulfata, filtrirana, te je uparena u vakuumu dajući (21). Ostatak je dalje sušen u visokom vakuumu i pomiješan je s (20) (1.7 g, 6 mmol), bezvodnim praškastim kalijevim karbonatom (816 mg, 6 mmol), litijevim jodidom (804 mg, 6 mmol). Zatim je us smjesu dodan bezvodni DMF (30mL) i miješana je preko noći pri sobnoj temperaturi. Smjesa je uparena u vakuumu. Ostatak je otopljen u metanol/diklormetanu (1:9), filtrirana preko umetka celita, te je uparena u vakuumu sajući svjetložutu pjenu. Sirovi produkt je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, EA/heksan (od 1:2 do 1:1)) i dobiveno je 1.07 g (43%) bijele krutine, talište 185-187°C, 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.10 (3H, d, J=6.9 Hz), 1.19 (3H, d, J=6.9 Hz), 2.20-2.37 (7H, m), 4.63 (1H, d, J=16.9 Hz), 4.82 (1H, d, J=16.9 Hz), 6.48 (2H, s), 7.25 (1H, s), 7.34 (2H, s), 9.24 (1H, s), HRMS (EI) izračunato 413.155098, nađeno 413.154694.
Primjer D: U čeličnu bombu od 100 mL su dodani spoj (22) (372 mg, 0.9 mmol), metilamin hidroklorid (607 mg, 9 mmol), trietilamin (1.25 mL, 9 mmol) i metanol (15 mL). Smjesa je zatim zagrijavana 5 h u uljnoj kupelji (100-420 °C). Smjesa je ohlađena do sobne temperature, uparena u vakuumu, a ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, EA/heksan ( 1:2)) te je dobiveno 348 mg (91%) spoja 4 kao bijela krutina. Talište 204-205 °C, 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.14 (3H, d, 1=6.9 Hz), 1.22 (3H, d, J=6.9 Hz), 2.30-2.39 (7H, m), 2.77 (3H, d, J=5.1 Hz), 4.12 (1H, d, J=16.2 Hz), 4.74 (1H, q, J=5.1 Hz), 4.95 (1H, d, J=16.2 Hz), 5.79 (1H, s), 5.85 (1H, s), 7.27 (1H, s), 7.37 (2H, s), 9.56 (1H, s), HRMS (EI) izračunato 424.191069, nađeno 424.191074.
Primjer E
Shema 5
[image]
1-Brom-3-brommetil-5-metil-benzen (23): Smjesa 3,5-dimetilbrombenzena (80.25 g, 0.43 mol), NBS (77 g, 0.43 mol) i benzoil-peroksida (5.2 g, 0.021 mol) u tetraklorugljiku (400 mL) je refluksirana 3 h uz svjetlo od 500 W iz volframove lampe. Nakon hlađenja do sobne temperature, smjesa je filtrirana i filtrat je uparen u vakuumu i dobivena je bijela krutina, koja je čišćena kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, heksan) i dobiveno je 82 g (72%) bijele krutine, talište 46-47°C, 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.32 (3H, s), 4.38 (2H, s), 7.12 (1H, s), 7.25 (1H. s), 7.33 (1H, s).
(3-Brom-3-metil-fenil)-acetonitril (24): U tikvicu snabjevene dodatnim lijevkom je smješten kalijev cijanid (29.6 g, 0.45 mol) i destilirana voda (30 mL). Smjesa je zagrijavana do 70 °C u uljnoj kupelji. Uz miješanje je zatim dokapavan (23) (80 g, 0.3 mol) u etanolu (150 mL) tijekom 1 h preko dodatnog lijevka. Nakon završenog dodavanja, smjesa je refluksirana 2 h. Nakon hlađenja do sobne temperature u smjesu je dodan eter. Smjesa je prana vodom, sušena iznad bezvodnog magnezijevog sulfata, filtrirana, te je uparena u vakuumu dajući smeđi ostatak, koji je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, eter/heksan (1:3)) i dobiveno je 47 g (74%) svetlosmeđeg ulja, 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.33 (3H, s), 3.68 (2H, s), 7.08 (1H, s), 7.28 (1H, s), 7.29 (1H, s).
(3-Brom-5-metil-fenil)-(5-izopropil-2,6-dimetoksi-pirimidin-4-il)acetonitril (26): U smjesu (25) (47.63 g, 0.22 mol) i (24) (42 g, 0.2 mol) u bezvodnom DMF (220 mL) je uz miješanje u ledenoj kupelji u atmosferi dušika u obrocima dodan 60% natrijev hidrid (16 g, 0.4 mol). Nakon miješanja 1 h, smjesa je miješana pri sobnoj temperaturi preko noći. Smjesa je neutralizirana zasićenom vodenom otopinom amonijeva klorida. Sirovi produkt je ekstrahiran eterom i čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, eter/heksan (1:7)) i dobiveno je 68 g (87%) bijele krutine, talište 123-124°C, 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.11 (3H, d, J=6.9 Hz), 1.15 (3H, d, J=6.9 Hz), 2.32 (3H, s), 2.97 (1H, m), 4.00 (3H, s), 4.01 (3H,s), 5.34 (1H, s), 7.14 (1H, s), 7.28 (1H, s), 7.31 (1H, s).
(3-Brom-5-metil-fenil)-(5-izopropil-2,6-dimetoksi-pirimidin-4-il)metanone (27): Otopini (26) (40 g, 0.1 mol) u bezvodnom DMF (300 mL) je uz miješanje u vodenoj kupelji u atmosferi dušika u obrocima dodan 60% natrijev hidrid (4.92 g, 0.12 mol). Nakon 30 minuta je kroz reakcijsku smjesu propuhavan plinoviti kisik 2 h. Smjesa je neutralizirana zasićenom vodenom otopinom amonijeva klorida. Sirovi produkt je ekstrahiran eterom te je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, eter/heksan (1:9)) i dobiveno je 34.6 g (89%) bijele krutine, talište 122-123°C, 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.17 (6H, d, J=71 Hz), 2.36 (3H, s), 2.77 (1H, m), 3.92 (3H, s), 4.05 (3H, s), 7.54-7.56 (2H, m), 7.75 (1H, m).
6-(3-Brom-5-metil-benzoil)-5-izopropil-1H-piridin-2,4-dion (28): Spoj (27) (34.6 g, 91 mmol) je refluksiran s konc. HCl (200 mL) 3 h. Nakon hlađenja do sobne temperature, bijeli talog je izoliran filtracijom, pran hladnom vodom i heksanom, sušen u visokom vakuumu i dobiveno je 30 g (94%) bijele krutine, talište 266-267°C, 1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ 1.05 (6H, d, J=6.8 Hz), 2.26 (1H, m), 2.40 (3H, s), 7.82 (2H, s), 7.93 (1H, s), 11.02 (1H, s), 11.17 (1H, s).
2-(4,6-Dimetil-piridin-2-il)-izoindol-1,3-dion (29): Smjesi 4,6-dimetil-piridin-2-ilamina (24.4 g, 0.2 mol) i anhidrida ftalne kiseline (29.6 g, 0.2 mol) u toluenu (160 mL) je dodan trietilamin (2.8 mL, 0.02 mol). Smjesa je refluksirana 5 h. Nakon hlađenja do sobne temperature, smjesa je uparena u vakuumu i ostatak je suspendiran u acetanhidridu (250 mL). Smjesa je zatim zagrijavana uz refluksiranja do potpunog otpanja krutine. Nakon hlađenja do sobne temperature, smjesa je uparena u vakuumu. Ostatak je otopljen u diklormetanu, prana zasićenom vodenom otopinom natrijeva bikarbonata, sušena iznad bezvodnog magnezijevog sulfata, filtrirana, te je uparena u vakuumu i dobivena je bijela krutina. Sirovi produkt je zatim čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, diklormetan/EA (9:1)) i dobiveno je 24.9 g (50%) bijele krutine, 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.38 (3H, s), 2.56 (3H, s), 7.02 (1H, s), 7.06 (1H, s), 7.74-7.95 (4H, m).
2-(4-Klormetil-6-metil-piridin-2-il)-izoindol-1,3-dion (30): Smjesa (29) (2.52 g, 10 mmol), N-klorsukcimida (1.6 g 12 mmol) i benzoil-peroksida (1.21 g, 5 mmol) u tetraklorugljiku (50 mL) je refluksirana 2 h. Nakon hlađenja do sobne temperature, smjesa je filtrirana i filtrat je uparen u vakuumu. Ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, diklormetan/EA (95:5)) i dobiveno je 493 mg (17%) žute krutine, 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.63 (3H, s), 4.48 (2H, s), 7.27 (1H, s), 7.28 (1H, s), 7.76-7.98 (4H, m), m/z (EI) 286 (M+).
2-{4-[6-(3-Brom-5-metil-benzoil)-5-izopropil-2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-ilmetil]-6-metil-piridin-2-il}-izoindol-1,3-dion (31): Smjesi (28) (351 mg, 1 mmol), (30) (287 mg, 1 mmol), bezvodnog praškastog kalijeva karbonata (138 mg, 1 mmol) i litijevog jodida (134 mg, 1 mmol) je dodan DMF (5 mL). Smjesa je miješana preko noći pri sobnoj temperaturi. Smjesa je zatim uparena u vakuumu, a ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, EA/heksan (od 1:2 do 1:1)) i dobiveno je 211 mg (35%) bijele krutine, 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.13 (3H, d, J=7.2 Hz), 1.20 (3 H, d, J=7.2 Hz), 2.17-2.40 (4H, m), 2.47 (3H, s), 4.49 (1H, d, J=16.0 Hz), 5.15 (1H, d, J=16.0 Hz), 6.84 (1H, s), 6.91 (1H, s), 7.36 (1H, s), 7.53 (1H, s), 7.61 (1H, s), 7.77-7.96 (4H, m), 9.30 (1H, s).
Primjer E: Otopini (31) (211 mg, 0.35 mmol) u etanolu (5 mL) je uz miješanje dodana 4 M vodena otopina natrijevog hidroksida (0.5 mL). Smjesa je refluksirana 5th. Nakon hlađenja do sobne temperature, smjesa je uparena u vakuumu, a ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, diklormetan/ metanol (95:5)) i dobiveno je 116 mg (70%) Primjera E kao žuta krutina, talište 261-262 °C, 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.13 (3H, d, J=7.0 Hz), 1.21 (3H, d, J=7.0 Hz), 2.17-2.40 (7H, m), 4.23 (1H, d, J=16.1 Hz), 4.45 (2H, 5), 5.19 (1H, d, J=16.1 Hz), 5.97 (1H, s), 6.05 (1H, s), 7.35 (1H, s), 7.54 (1H, s), 7.73 (1H, s), 9.50 (1H, s), HRMS (EI) izračunato 470.093788, nađeno 470.095352.
Primjer F
Shema 6
[image]
Otopini 2,6-difluor-4-piridinmetanola (435 mg, 3 mmol) u kloroform (30 mL) je uz miješanje pri 0 °C (ledena kupelj) dodan trietilamin (630 μL, 4.5 mmol) a zatim metansulfonil-klorid (270 μL, 3.6 mmol). Nakon miješanja 1.5 h, smjesa je razrijeđena diklormetanom, prana zasićenom vodenom otopinom natrijevog bikarbonata, sušena iznad bezvodnog magnezijevog sulfata, filtrirana, te je uparena u vakuumu i dobiven je (21). Ostatak je dalje sušen u visokom vakuumu i pomiješan je s (32) (891 mg, 3 mmol), bezvodnim praškastim kalijevim karbonatom (408 mg, 3 mmol) i litijevim jodidom (402 mg, 3 mmol). Zatim je u smjesu dodan bezvodni DMF (15 mL) i miješana preko noći pri sobnoj temperaturi. Smjesa je uparena u vakuumu. Ostatak je otopljen u metano/diklormetanu (1:9), filtrirana preko umetka celita te je uparena u vakuumu i dobivena je svjetložuta pjena. Sirovi produkt je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, EA/heksan (1:2)) i dobiveno je 443 mg (32%) Spoja 6 kao bijela krutina, talište 227-229°C, 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.14 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.25 (3H, d, J=6.6 Hz), 2.23 (1H, m), 2.47 (3H, s), 4.76 (2H, s), 6.55 (2H, s), 7.76 (2H, s), 7.95 (1H, s), 8.67 (1H, s), m/z (EI) 424 (M+) HRMS (EI) izračunato 424.134697, nađeno 424.135406.
Priprava Spoja 32 je opisana u dijelu koji opisuje pripravu Primjera DC.
Primjer G
Shema 7
[image]
(2-Klor-6-metil-piridin-4-il-metanol (33): Otopini 2-klor-6-metil-izonikotinske kiselina (2 g, 11.65 mmol) u bezvodnom THF (40 mL), koja je ohlađena u ledenoj kupelji, je uz miješanje dodan 1 M kompleks borana/metil-sulfida (6 mL, 60 mmol). Nakon 1 h, smjesa je miješana 48 h pri sobnoj temperaturi. Smjesa je ohlađena u ledenoj kupelji i dodana je konc. HCl (18 mL) i miješana je 30 minuta. Smjesa je zatim zalužena dodatkom 50% vodene otopine NaOH (15 mL). Produkt je ekstrahiran diklormetanom, sušen iznad bezvodnog kalijevog karbonata, filtriran, te je uparen u vakuumu. Sirovi produkt je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, metanol/diklormetan (5:95)) i dobiveno je 1.3 g (71%) blijedožute krutine, talište 112-113°C, 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.26 (1H, t, J=5.4 Hz), 2.52 (3H, s), 4.70 (2H, d, J=5.4 Hz), 7.15 (1H, s), 7.16 (1H, s), m/z (EI) 157 (M+).
Primjer G: Otopini (33) (315 mg, 2 mmol) u kloroform (20 mL) je pri 0°C (ledena kupelj) uz miješanje dodan trietilamin (420 μL, 3 mmol) a zatim metansulfonil-klorid (180 μL, 2.4 mmol). Nakon miješanja 1.5 h, smjesa je razrijeđena diklormetanom, prana zasićenom vodenom otopinom natrijevog bikarbonata, sušena iznad bezvodnog magnezijevog sulfata, filtrirana, te je uparena u vakuumu i dobiven je (34), koji je zatim pomiješan s (32) (594 mg, 2 mmol), bezvodnim praškastim kalijevim karbonatom (276 mg, 2 mmol) i litijevim jodidom (268 mg, 2 mmol). Zatim je smjesi dodan bezvodni DMF (10 mL) i miješana je preko noći pri sobnoj temperaturi. Smjesa jes uparena u vakuumu. Ostatak je otopljen u metanol/diklormetanu (1:9), filtriran preko umetka celita, te je uparen u vakuumu i dobivena je svjetložuta pjena. Sirovi produkt je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, EA/heksan ( 1:2 )) i dobiveno je 378 mg (43%) Primjera G kao bijela krutina, talište 205-206 °C, 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.13 (3H, d, J=7.0 Hz), 1.22 (3H, d, J=7.0 Hz), 2.18 (1H, m), 2.40 (3H, s), 2.43 (3H, s), 4.35 (1H, d, J=16.1 Hz), 5.15 (1H, d, J=16.1 Hz), 6.71 (1H, s), 614 (1H, s), 7.68 (1H, s), 7.69 (1H, s), 782 (1H, s), 8.64 (1H, s), m/z (EI) 436 (M), HRMS (EI) izračunato 436.130003, nađeno 436.13021.
Primjer H
Shema 8
[image]
4-Brommetil-2-fluor-piridin (35): Smjesa 2-fluor-4-metilpiridina (10 g, 90 mmol), N-bromsukcinimida (19.2 g, 108 mmol) i benzoil-peroksida (2.18 g, 9 mmol) u tetraklorugljiku (100 mL) je refluksirana 5 h uz svjetlo od 500 W iz volframove lampe. Nakon hlađenja do sobne temperature, smjesa je filtrirana i filtrat je uparen u vakuumu i dobiveno je smeđe ulje, koje je čišćeno kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, eter/heksan (1:9)) i dobiveno je 4.85 g (28%) blijedosmeđeg ulja, 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 4.40 (2H, s), 6.95 (1H, m), 7.19 (1H, m), 8.18 (1H, d, 1=5.2 Hz), m/z (EI): 189 (M+), 191 (M+2+).
Benzojeva kiselina 2-fluor-piridin-4-ilmetil-ester (36): Smjesa 4-brommetil-2-fluor-piridina (35) (4.85 g, 25.5 mmol) i natrijevog benzoata (5.51 g, 38.25 mmol) u DMF (60 mL) je miješana pri sobnoj temperaturi 3 h. Zatim je dodan eter i smjesa je prana vodom, sušena iznad bezvodnog magnezijevog sulfata, filtrirana, te je uparena u vakuumu. Ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, eter:heksan (1:4)) i dobiveno je 4.68 g (79%) bezbojnog ulja, 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 5.41 (2H, s), 7.11 (1H, m), 7.45-7.66 (3H, m), 8.08-8.12 (2H, m), 8.23 (1H, d, J=5.4 Hz), m/z (EI): 231 (M+).
(2-Fluorpiridin-4-il)-metanol (37): Otopina benzojeve kiseline 2-fluorpiridin-4-ilmetil-estera (36) (4.536 g, 19.62 mmol) u bezvodnom metanolu (40 mL) je ohlađena u ledenoj kupelji i dodan je natrijev metoksid (1.06 g, 19.62 mmol). Nakon miješanja 30 minuta, smjesi je dodan suvišak amonijeva klorida. Smjesa je zatim uparena u vakuumu, a ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, eter:heksan (1:1)) i dobiveno je 2.34 g (94%) bijele krutine, talište 70-71°C, 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 2.40 (1H, t, J=4.0 Hz), 4.78 (2H, d, J=4 Hz), 6.97 (1H, s), 7.15 (1H, m), 8.15 (1H, d, J=5.0 Hz), m/z(EI): 127 (M+).
Primjer H: Otopini (2-fluor-piridin-4-il)-metanola (37) (381 mg, 3 mmol) u kloroformu (30 mL) je uz miješanje pri 0 °C (ledena kupelj) dodan trietilamin (630 μL, 4.5 mmol) a zatim metansulfonil-klorid (270 μL, 3.6 mmol). Nakon miješanja 1.5 h, smjesa je razrijeđena diklormetanom, prana zasićenom vodenom otopinom natrijeva bikarbonata, sušena iznad bezvodnog magnezijevog sulfata, filtrirana, te je uparena u vakuumu. Ostatak je dalje sušen u visokom vakuumu i dobivena je metansulfonska kiselina 2-fluor-piridin-4-ilmetil-ester (38). U tikvicu je dodana gornja metansulfonska kiselina 2-fluor-piridin-4-ilmetil-ester (38), 3-(5-izopropil-2,6-diokso-1,2,3,6-tetrahidro-pirimidin-4-karbonil)-5-metil-benzonitril (32) (891 mg, 3 mmol), bezvodni praškasti kalijev karbonat (408 mg, 3 mmol) i litijev jodid (402 mg, 3 mmol). Smjesi je zatim dodan bezvodni DMF (15 mL) i miješana je 5.5 h pri sobnoj temperaturi. Smjesa je uparena u vakuumu. Ostatak je otopljen u metanol-diklormetanu (1:9), filtrirana preko umetka celita, te je uparena u vakuumu i dobivena je blijedožuta pjena. Sirovi produkt je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, metanol:kloroform (2:98)) i dobiveno je 366 mg (30%) Primjera H kao blijedožuta pjena, koja je prekristalizirana iz kloroform-etera i dobivena je bijela krutina, 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ:1.12 (3H, d, J=6.8 Hz), 1.23 (3H, d, J=6.8 Hz), 2.25 (1H, m), 2.42 (3H, s), 4.66 (1H, d, J=16.7 Hz), 4.93 (1H, d, J=16.7 Hz), 6.61 (1H, s), 6.90 (1H, d, J=5.3 Hz), 7.71 (2H, s), 7.91 (1H, s), 8.04 (1H, d, J=5.3 Hz), 9.44 (1H, s), m/z (EI): 406 (M+), HRMS (EI) izračunato 406.144104, nađeno 406.144119.
Primjer I
Shema 9
[image]
2,4-Bis-benziloksi-6-klor-5-etil-pirimidin (39): Otopini benzilnog alkohola (80 mL) je uz miješanje u vodenoj kupelji dodan metalni natrij (2.17 g, 94.6 mmol) u atmosferi dušika. Nakon završene reakcije s metalnim natrijem, smjesa je ohlađena u ledenoj kupelj i u obrocima je dodan 2,4,6-triklor-5-etilpirimidin (10.5 g, 49.6 mmol). Nakon miješanja 30 minuta u ledenoj kupelji, reakcijska smjesa je miješana pri sobnoj temperaturi preko noći. Suvišak benzilog alkohola je uparena u vakuumu i ostatak je otopljen u eteru, pran vodom, sušen iznad bezvodnog magnezijevog sulfata, filtriran, te je uparen u vakuumu dajući blijedožuto ulje. Sirovi produkt je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, eter:heksan (4:96)) i dobiveno je 14 g (80%) bijele krutine, talište 53-54 °C, 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ:1.14 (3H, t, J=7.4 Hz), 2.70 (2H, q, J=7.4 Hz), 5.41 (2H, s), 5.45 (2H, s), 7.34-7.53 (10H, m), m/z(EI): 354 (M+).
3-[(2,6-Bis-benziloksi-5-etil-pirimidin-4-il)-cijano-metil]-S-metilbenzonitril (40): U smjesu 2,4-bis-benziloksi-6-klor-5-etilpirimidina (39) (9.89 g, 27.87 mmol) i 3-cijanometil-5-metil-benzonitrila (4.15 g, 26.55 mmol) u bezvodnom DMF (50 mL) je uz miješanje u ledenoj kupelji u atmosferi dušika, u obrocima dodan 60% natrijev hidrid (2.34 g, 58.4 mmol). Nakon miješanja 1 h, smjesa je miješana pri sobnoj temperaturi preko noći. Smjesa je neutralizirana zasićenom vodenom otopinom amonijeva klorida. Sirovi produkt je ekstrahiran eterom i prekristaliziran iz diklormetan/heksana i dobiveno je 10.3 g (82%) blijedožute krutine, talište 139-141 °C, 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 1.00 (3H, t, J=7.6 Hz), 2.37 (3H, s), 2.52-258 (2H, m), 5.29 (1H, s), 5.49 (4H, s), 7.27-7.50 (10H, m), m/z(EI): 474 (M+).
3-(2,6-Bis-benziloksi-5-etil-pirimidin-4-karbonil)-5-metil-benzonitril (41): Otopini 3-[(2,6-bis-benziloksi-5-etil-pirimidin-4-il)cijano-metil]-5-metil-benzonitrila (40) (10 g, 21.1 mmol) u bezvodnom DMF (80 mL) je uz miješanje u vodenoj kupelji u atmosferi dušika u obrocima dodan 60% natrijev hidrid (869 mg, 21.7 mmol). Nakon 30 minuta, plinoviti kisik je propuhavan u reakcijsku smjesu 5 h. Smjesa je neutralizirana dodatkom zasićene vodene otopine amonijevog klorida. Sirovi produkt je ekstrahiran eterom i prekristaliziran iz diklormetan/heksana i dobiveno je 8 g (80%) bijele krutine, talište123-124 °C, 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 1.09 (3H, t, J=7.4 Hz), 2.43 (3H, s), 2.50 (2H, q, J=7.4 Hz), 5.35 (2H, s), 5.50 (2H, s), 7.27-7.46 (10H, m), 7.67 (1 H, s), 7.87 (1H, s), 7.92 (1 H, s), m/z(EI): 463 (M+).
3-(5-Etil-2,6-diokso-1,2,3,6-tetrahidro-pirimidin-4-karbonil)-5-metilbenzonitril (42): 3-(2,6-Bis-benziloksi-5-etil-pirimidin-4-karbonil)-5-metil-benzonitril (41) (4.5 g, 9.7 mmol) u bezvodnom etanolu (30 mL) i THF (30 mL) je miješan a 10% paladijem na ugljenu (250 mg) u atmosferi dušika. Nakon 1.5 h, smjesa je filtrirana preko umetka celita i filtrat je uparena u vakuumu. Ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, kloroform:metanol (95:5)) i dobiveno je 2.3 g (84%) bijele krutine, talište 253-254 °C, 1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 0.84 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.96 (2H, q, J=7.0 Hz), 2.45 (3H, s), 8.06 (1H, s), 8.11 (1H, s), 8.33 (1H, s), 11.05 (1H, s), 5.28 (1H, s), m/z(EI): 283 (M+).
Primjer I: U tikvicu u kojoj je metansulfonska kiselina 2-fluor-piridin-4-ilmetil-ester (38) (1 mmol), 3-(5-etil-2,6-diokso-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-4-karbonil)-5-metil-benzonitril (42) (283 mg, 1 mmol), bezvodni praškasti kalijev karbonat (138 mg, 1 mmol), litijev jodid (134 mg, 1 mmol) dodan je bezvodni DMF (5 mL) i miješana je preko noći pri sobnoj temperaturi. Smjesa je uparena u vakuumu. Ostatak je otopljen u metanol/diklormetanu (1:9), filtriran preko umetka celita, te je uparen u vakuumu i dobivena je svjetložuta pjena. Sirovi produkt je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, metanol/kloroform (2:98)) i dobiveno je 154 mg (39%) spoja 9 kao bijela krutina, talište 171-172 °C, 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 0.96 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.97 (1H, širok s), 2.25 (1H, širok s), 2.42 (3H, s), 4.82 (2H, širok d), 6.67 (1H, s), 6.92 (1H, d, J=3.8 Hz), 7.71 (1H, s), 7.78 (1H, s), 7.96 (1H, s), 8.02 (1H, d, J=5.4 Hz), 10.31 (1H, s), m/z (EI): 392 (M+).
Primjer J
Shema 10
[image]
3-(3-{3-(2-Fluor-6-(4-metoksi-benzilamino)-piridin-4-ilmetil]-5-izopropil-2,6-diokso-1,2,3,6-tetrahidro-pirimidin-4-iloksi}-5-metilfenil)-akrilonitril (45): U tikvicu u kojoj je metansulfonska kiselina 2-fluor-6-(4-metoksi-benzilamino)-piridin-4-ilmetil-ester (44) (1 mmol), 3-[3-(5-izopropil-2,6-diokso-1,2,3,6-tetrahidro-pirimidin-4-iloksi)-5-meteil-fenil]-akrilonitril (43) (311 mg, 1mmol), bezvodni praškasti kalijev karbonat (138 mg, 1 mmol), litijev jodid (134 mg, 1mmol) dodan je bezvodni DMF (5 mL) i miješana je preko noći pri sobnoj temperaturi. Smjesa je uparena u vakuumu. Ostatak je otopljen u metanol/diklormetanu (1:9), filtrirana preko umetka celita i filtrat je uparena u vakuumu i dobivena je blijedožuta pjena. Sirovi produkt je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, EA:heksan (1:2), sakupljene frakcije s Rf=0.19) i dobiveno je 255 mg (46%) bijele pjene, 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ:1.10 (6H, d, J=6.9 Hz), 2.32 (3H, s), 2.68 (1H, m), 3.79 (3H, s), 4.31 (2H, d, J=5.5 Hz), 4.73 (2H, s), 5.02 (1H, t, J=5.5 Hz), 5.81 (1H, d, J=16.6 Hz), 5.85 (1H, s), 5.98 (1H, s), 6.64 (2H, s), 6.86-6.89 (2H, m), 6.98 (1H, s), 7.20-7.24 (3H, m), 8.98 (1H, m).
Priprava Spoja 44 je opisana u dijelu koji opisuje pripravu Primjera DC.
Primjer J: Otopini 3-(3-{3-[2-fluor-6-(4-metoksibenzilamino)-piridin-4-ilmetil]-5-izopropil-2,6-diokso-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-4-iloksi}-5-metil-fenil)-akrilonitrila (45) (166 mg, 0.2987 mmol) u acetonitrilu (4 mL) je uz miješanje pri sobnoj temperaturi dodan CAN (327 mg, 0.5975 mmol) a zatim destilirana voda (2 mL). Nakon 30 minuta, smjesa je razrijeđena EA, prana vodom, sušena iznad bezvodnog magnezijevog sulfata, filtrirana, te je uparena u vakuumu i dobiven je smeđi sirup. Sirovi produkt je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, EA:heksan (1:1)) i dobiveno je 91 mg (70%) Primjera J kao blijedožuta krutina, 1H NMR (200 MHz, CD3OD/CDCl3) δ: 1.12 (6H, d, J=7.0 Hz), 2.35 (3H, s), 2.71 (1H, s), 4.76 (2H, s), 5.90 (1H, s), 5.94 (1H, d, J=16.8 Hz), 6.10 (1H, s), 6.73 (1H, s), 6.78 (1H, s), 7.04 (1H, s), 7.33 (1H, d, J=16.8 Hz), m/z (LC/mas , EI): 436 (M+H+).
Primjer K
Shema 11
[image]
1-Brommetil-3-klor-5-metil-benzen (46): Smjesa 1-klor-3,5-dimetil-benzena (32 g, 0.23 mol) i N-bromsukcinimida (40.5 g, 0.23 mol) u tetraklorugljiku (400 mL) je refluksirana for 3 h uz svjetlo od 500 W iz volframove lampe. Nakon hlađenja do sobne temperature, smjesa je filtrirana i filtrat je uparena u vakuumu, a ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, heksan) i dobiveno je 33 g (68%) bijele krutine. 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 2.32 (3H, s), 4.39 (2H, s), 7.10 (2H, s), 7,18 (1H, s).
(3-Klor-5-metil-fenil)-acetonitril (47): U tikvicu snabjevene dodatnim lijevkom je smješten kalijev cijanid (29.6 g, 0.45 mol) i destilirana voda (55 mL). Smjesa je zagrijavana do 70 °C u uljnoj kupelji. U miješanje je dokapavan 1-brommetil-3-klor-5-metil-benzen (46) (35 g, 0.1 6mol) u etanol (180 mL) tijekom 1 h preko dodatnog lijevka. Nakon završenog dodavanja, smjesa je refluksirana 8 h. Nakon hlađenja do sobne temperature u smjesu je dodan eter. Smjesa je prana vodom, sušena iznad bezvodnog magnezijevog sulfata, filtrirana, te je uparena u vakuumu dajući smeđi ostatak, koji je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, eter/heksan (1:9)) i dobiveno je 20 g (77%) blijedosmeđeg ulja.1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 2.31 (3H, s), 3.66 (2H, s), 7.02 (1H, s), 7.09 (2H, s).
(3-Klor-5-metil-fenil)-(5-izopropil-2,6-dimetoksi-pirimidin-4-il)acetonitril (48): U smjesu 4-klor-5-izopropil-2,6-dimetoksipirimidina (23.8 g, 0.11 mol) i (3-klor-5-metil-fenil)-acetonitrila (47) (16.6 g, 0.1 mol) u bezvodnom DMF (200 mL) je uz miješanje u ledenoj kupelji u atmosferi dušika u obrocima dodan 60% natrijev hidrid (8.8 g, 0.22 mol). Nakon miješanja 1 h, smjesa je miješana pri sobnoj temperaturi preko noći. Smjesa je neutralizirana zasićenom vodenom otopinom amonijeva klorida. Sirovi produkt je ekstrahiran eterom i čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, EA:heksan (1:10)) i dobiveno je 24 g (69%) bijele krutine. Talište 105-106°C, 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 1.11 (3H, d, J=7.lHz), 1.15 (3H, d, J=7.1 Hz), 2.32 (3H, s), 3.00 (1H, m), 4.00 (3H, s), 4.02 (3H, s), 5.33 (1H, s), 7.10-7.16 (3H, m).
(3-Klor-5-metil-fenil)-(5-izopropil-2,6-dimetoksi-piridin-4-il)metanon (49): Otopini (48) (7.56 g, 21.88 mmol) u bezvodnom DMF (100 mL) je uz miješanje u ledenoj kupelji u atmosferi dušika u obrocima dodan 60% natrijev hidrid (1.05 g, 26 mmol). Nakon 30 minuta, u reakcijsku smjesu je upuhavan plinoviti kisik kroz 4 h. Smjesa je neutralizirana zasićenom vodenom otopinom amonijeva klorida. Sirovi produkt je ekstrahiran eterom i čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, eter:heksan (1:4)) i dobiveno je 5.87 g (80%) bijele krutine. Talište 119-120 °C, 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 1.19 (6H, d, J=7.1 Hz), 2.38 (3H, s), 2.80 (1H, m), 3.93 (3H, s), 4.06 (3H, s), 7.40-7.61 (3H, m).
6-(3-Klor-5-metil-benzoil)-5-izopropil-1H-pirimidin-2,4-dion (50): (3-Klor-5-metil-fenil)-(5-izopropil-2,6-dimetoksi-pirimidin-4-il)metanon (49) (3.4 g, 10 mmol) je refluksiran s koncentriranom HCl (35 mL) 4 h. Nakon hlađenja do sobne temperature, bijeli talog je izoliran filtracijom, prana hladnom vodom i heksanom te je sušen u visokom vakuumu i dobiveno je 3 g (97%) bijele krutine, talište 254-255 °C, 1H NMR (200 MHz, CD3OD/CDCl3) δ: 1.17 (6H, d, J=6.9 Hz), 2.25-2.45 (4H, m), 7.50-7.21 (3H, m), HRMS (EI): izračunato 306.077120, nađeno 306.076851.
2-Klor-4-metil-pirimidin (51): U smjesu 4-metilpirimidin-2-ola (29.3 g, 0.2 mol) i fosfornog(III) okdiklorida (200 mL) je uz miješanje dodan N,N-dietilanilin (31.8 mL, 0.2 mol). Smjesa je refluksirana 6 h. Nakon hlađenja do sobne temperature, smjesa je uparena u vakuumu i u ostatak je dodan eter. Eterski sloj je odvojen, pran 2 M vodenom otopinom natrijeva hidroksida, sušen iznad bezvodnog magnezijevog sulfata, filtriran, te je uparen u vakuumu. Ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, eter:heksan (1:1)) i dobiveno je 18 g (69%) bijele krutine. 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 2.55 (3H, s), 7.14 (1H, d, J=4.6 Hz), 8.47 (1H, d, J=4.6 Hz).
2-Klor-4-klormetil-pirimidin (52): Smjesa 2-klor-4-metilpirimidina (51) (6.48 g, 50 mmol), N-klorsukcinimida (8.0 g, 60 mmol) i benzoil-peroksida (2.42 g, 10 mmol) u tetraklorugljiku (100 mL) je refluksirana 22 h. Nakon hlađenja do sobne temperature, smjesa je filtrirana i filtrat je uparen u vakuumu, a ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, eter:heksan (1:2)) i dobiveno je 3.3 g (40%) spoja. 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 4.57 (2H, s), 7.50 (1H, d, J=5.2 Hz), 8.65 (1H, d, J=5.2 Hz).
Primjer K: Smjesi 2-klor-4-klormetil-pirimidina (52) (492 mg, 3 mmol), 6-(3-llor-5-metil-benzoil)-5-izopropil-1H-pirimidin-2,4-diona (50) (919.5 mg, 3 mmol), bezvodnog praškastog kalijevog karbonata (414 mg, 3 mmol) i litijevog jodida (402 mg, 3 mmol) je dodan DMF (15 mL) i smjesa je miješana preko noći pri sobnoj temperaturi. Smjesa je uparena u vakuumu, a ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, EA:heksan (1:2)) i dobiveno je 653 mg (50%) Primjera K kao žuta krutina. Talište 219-222 °C, 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 1.18 (3H, d, J=7.0 Hz), 1.22 (3H, d, J=7.0 Hz), 2.29 (1H, m), 2,41 (3H, s), 4.68 (1H, d, 1=17.2 Hz), 4.99 (1H, d, J=17.2 Hz), 7.10 (1H, d, J=5.0 Hz), 7.44 (1H, s), 7.59 (1H, s), 7.67 (1H, s), 8.48 (1H, d, J=5.0 Hz), 9.28 (1H, s), HRMS (EI): izračunato 432.076023, nađeno 432.075596.
Primjeri L, M, N, 0, P, Q i R
Shema 12
[image]
5-tert-Butil-6-hidroksi-1H-pirimidin-2,4-dion (53): Otopini natrijeva etoksida (prirpavljen od 2.55 g natrija, 110 mmol) u etanolu (60 mL) je uz miješanje dodan dietil-tert-butil-malonat (20 g, 92 mmol). Smjesa je zagrijavana do refluksa. Dodana je urea (5.83 g, 97mmol) u vrućem etanolu (50 mL) i smjesa je refluksirana 6 h. Smjesa je zatim uparena u vakuumu i ostatak je otopljen u vodi (80 mL). Otopina je prana eterom i vodeni sloj je ohlađen u ledenoj kupelji i zakiseljen dodatkom konc. klorovodične kiseline. Talog je filtriran, pran hladnom vodom i n-heksanom i sušen u vakuumu dajući 8.22 g (48%) bijele krutine. Talište 247-248 °C, 1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ 1.00 (9H, s), 2.83 (1H, s), 11.11 (2H, s).
5-tert-Butil-2,4,6-triklorpirimidin (54): Fosfornom oksikloridu (75 mL) je uz miješanje dodan 5-tert-butil-6-hidroksi-1H-pirimidin-2,4-dion (8 g, 43.43 mmol) i N,N-dietilanilin (14.2 mL, 86.86 mmol). Smjesa je refluksirana 23 h. Nakon hlađenja do sobne temperature, smjesa je uparena u vakuumu i ostatak je izliven na usitnjeni led te je dobiven talog. Talog je filtriran i pran hladnom vodom nekoliko puta. Sirovi produkt je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, eter/heksan (1:9)) i dobiveno je 10 g (96%) bijele krutine. Talište 58-59 °C, 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.66 (9H, s).
2,4-Bis-benziloksi-3-tert-butil-6-klorpirimidin (55): Bezvodnom benzilnom alkoholu (80 mL) su uz miješanje dodani komadići metalnog natrija (1.73 g, 75 mmol). Nakon završetka reakcije, smjesa je ohlađena u ledenoj kupelj i dodan je 5-tert-butil-2,4,6-triklorpirimidin (9 g, 37.5 mmol). Nakon 1 h, smjesa je miješana pri sobnoj temperaturi preko noći te je uparena u vakuumu. Ostatak je otopljen u etil-acetatu, pran vodom, sušen iznad bezvodnog magnezijevog sulfata, filtriran, te je uparen u vakuumu. Sirovi produkt je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, eter:heksan (1:19)) i dobiveno je 13 g (90%) bijele krutine. Talište 96 °C, 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.50 (9H, s), 5.37 (2H, s), 5.41 (2H, s), 7.34-7.46 (10H, m).
3-[(2,6-Bis-benziloksi-5-tert-butil-pirimidin-4-il)-cijano-metil]-5-metilbenzonitril (56): U smjesu 2,4-bis-benziloksi-5-tert-butil-6-klorpirimidina (3.8 g, 10 mmol) i 3-cijano-5-metilfenil-acetonitrila (1.56 g, 10 mmol) u bezvodnom DMF (20 mL) je uz miješanje pri 0 °C (ledena kupelj) u atmosferi dušika u obrocima dodan 60% natrijev hidrid (880 mg, 22 mmol). Nakon miješanja 1 h, smjesa je još miješana pri sobnoj temperaturi preko noći. Smjesa je zatim neutralizirana dodatkom zasićene vodene otopine amonijeva klorida i sirovi produkt je ekstrahiran eterom i čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, EA/heksan (1:10)), a dobiveno je 1.48 g (30%) spoja iz naslova kao bezbojni sirup. Talište 126-128 °C, 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 6 1.46 (9H, s), 2.36 (3H, s), 5.29 (1H, d, J=12.2 Hz), 5.38 (1H, d, J=12.2 Hz), 5.46 (2H, s), 5.98 (1H, s), 7.22-7.46 (10 H, m), m/z (EI) 502 (M+).
3-(2,6-Bis-benziloksi-5-tert-butil-pirimidin-4-karbonil)-5-metilbenzonitril (57): Otopini (56) (1.43 g, 2.8 mmol) u bezvodnom DMF (10 mL) u atmosferi dušika je uz miješanje dodan 60% natrijev hidrid (114 mg, 2.8 mmol). Nakon 10 minuta, u reakcijsku smjesu je upuhavan kisik 4.5 h. Smjesa je razdijeljena između etera i zasićene vodene otopine amonijeva klorida. Organski sloj je odvojen, pran vodom dva puta, sušen iznad bezvodnog magnezijevog sulfata, filtriran, te je uparen u vakuumu. Ostatak je zatim čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, eter/heksan (1:9)) i dobiveno je 486 mg (34%) spoja iz naslova kao bezbojni sirup. 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.27 (9H, s), 2.44 (3H, s), 5.31 (2H, s), 5.53 (2H, s), 7.28-7.48 (10H, m), 7.66 (1H, s), 7.77 (1H, s), 7.88 (1H, s).
3-(5-tert-Butil-2,6-diokso-1,2,3,6-tetrahidro-pirimidin-4-karbonil)-5-metil-benzonitril (58): Otopina (57) (1.1 g, 2.237 mmol) u etanolu (20 mL) je miješana u pirutnosti 10% paladij na ugljenu u atmosferi dušika. Nakon 1.5 h, smjesa je filtrirana preko umetka celita i filtrat je uparen u vakuumu. Ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, metanol:kloroform (5:95)) i dobiveno je 786 mg (kvantitativno) naslovnog spoja kao bijela krutina. Talište 270-271 °C, 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.00 (9H, s), 2.47 (3H, s), 7.70 (1H, s), 7.86 (1H, s), 8.02 (1H, s), 10.74 (1H, s), 11.01 (1H, s), m/z (EI) 311 (M+).
Shema 13
[image]
(3,5-Diklorfenil)-(5-izopropil-2,6-dimetoksi-pirimidin-4-il)acetonitril (59): U smjesu 4-klor-5-izopropil-2,6-dimetoksipirimidina (9.8 g, 45 mmol) i (3,5-diklor-fenil)-acetonitrila (8.0 g, 43 mmol) u bezvodnom DMF (70 mL) je uz miješanje pri 0 °C (ledena kupelj) u atmosferi dušika, u obrocima, dodan 60% natrijev hidrid (3.44 g, 86 mmol). Nakon miješanja 1 h, smjesa je još miješana pri sobnoj temperaturi preko noći. Smjesa je zatim neutralizirana dodatkom zasićene vodene otopine amonijeva klorida i sirovi produkt je ekstrahiran etil-acetatom i čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, EA/heksan (1:9)) i dobiveno je 9.6 g (61%) naslovnog spoja kao bijela krutina. Talište 135-136 °C, 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.13 (3H, d, J=7.0 Hz), 1.18 (3H, d, J=7.0 Hz), 2.97 (1H, m), 3.99 (6H, s), 5.33 (1H, s), 7.25-7.33 (3H, m).
(3,5-Diklor-fenil)-(5-izopropil-2,6-dimetoksi-pirimidin-4-il)metanon (60): Otopini (59) (9.6 g, 26 mmol) u bezvodnom DMF (100 mL) je uz miješanje u atmosferi dušika, je dodan 60% natrijev hidrid (1.05 g, 26 mmol). Nakon 10 minuta upuhavan je kisik u reakcijsku smjesu 4 h. Smjesa je razdijeljena između etera i zasićene vodene otopine amonijeva klorida. Organski sloj je odvojen, pran vodom dva puta, sušen iznad bezvodnog magnezijevog sulfata, filtriran, te je uparen u vakuumu. Ostatak je zatim čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, eter/heksan (1:10)) i dobiveno je 7.36 g (80%) naslovnog spoja kao bijela krutina. Talište 120-121°C, 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.22 (6H, d, J=7.0 Hz), 2.86 (1H, m), 3.96 (6H, s), 4.09 (3H, s), 7.60-7.74 (3H, m).
6-(3,5-Diklor-benzoil)-5-izopropil-1H-pirimidin-2,4-dion (61): Spoj (60) (2.0 g, 5.6 mmol) je refluksiran s konc. HCl (30 mL) 3 h. Nakon hlađenja do sobne temperature, bijeli talog je odvojen filtracijom, pran hladnom vodom i sušen u visokom vakuumu i dobiveno je 1.6 g (87%) naslovnog spoja kao bijela krutina. Talište 252-253°C, 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.11 (6H, d, J=6.9 Hz), 2.33 (1H, m), 7.61-7.73 (3H, m), HRMS (EI) izračunato 326. 0225, nađeno 326.0240.
Shema 14
[image]
(3,5-Diklor-fenil)-(5-etil-2,6-dimetoksi-pirimidin-4-il)-acetonitril (62): U smjesu 4-klor-5-etil-2,6-dimetoksi-pirimidina (1.42 g, 7 mmol) i (3,5-diklor-fenil)-acetonitrila (1.3 g, 7 mmol) u bezvodnom DMF (14 mL) je uz miješanje pri 0°C (ledena kupelj) u atmosferi dušika, u obrocima dodan 60% natrijev hidrid (616 mg, 15.44 mmol). Nakon miješanja 1 h, smjesa je još miješana pri sobnoj temperaturi 18 h. Smjesa je zatim neutralizirana dodatkom zasićene vodene otopine amonijeva klorida i sirovi produkt je ekstrahiran etil-acetatom i čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, EA/ heksan (1:10)) i dobiveno je 2.1 g (85%) naslovnog spoja kao bijela krutina. Talište 121-122°C, 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.03 (3H, t, J=7.4 Hz), 2.03-2.57 (2H, m), 3,98 (6H, s), 5.23 (1H, s), 7.33 (3H, s).
(3,5-Diklor-fenil)-(5-etil-2,6-dimetoksi-pirimidin-4-il)-metanon (63): Otopini (62) (1.97 g, 5.59 mmol) u bezvodnom DMF (25 mL) u atmosferi dušika je uz miješanje dodan 60% natrijev hidrid (224 mg, 5.59 mmol). Nakon 10 minuta, kroz reakcijsku smjesu je propuhavan kisik 4 h. Smjesa je razdijeljena između etera i zasićene vodene otopine amonijeva klorida. Organski sloj je odovjen, pran dva puta vodom, sušen iznad bezvodnog magnezijevog sulfata, filtriran, te je uparena u vakuumu. Ostatak je zatim čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, eter/heksan (1:30)) i dobiveno je 1.37 g (72%) naslovnog spoja kao bijela krutina. Talište 118-119 °C, 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.09 (3H, t, J=7.4 Hz), 2.46 (2H, q. J=7.4 Hz), 3.95 (3H, s), 4.08 (3H, s), 7.58 (1H, t, 1=1.8 Hz), 7.56 (2H, d, 1=1.8 Hz).
6-(3,5-Diklor-benzoil-5-etil-1H-pirimidin-2,4-dion (64): Spoj (63) (1.26 g, 3.69 mmol) je refluksiran s konc. HCl (20 mL) 5 h. Nakon hlađenja do sobne temperature, bijeli talog je odvojen filtracijom, pran hladnom vodom i sušen u visokom vakuumu i dobiveno je 1.08 g (93%) naslovnog spoja kao bijela krutina. Talište 242-243 °C, 1H NMR (200 MHz, CD3OD/CDCl3) δ 0.90 (3H, t, J=7.5 Hz), 2.07 (2H, q, J=7.5 Hz), 7.59 (1H, t, J= 7.5 Hz), 767 (2H, d, J=1.8 Hz), HRMS (EI) izračunato 312.0068, nađeno 312.0049.
Shema 15
[image]
2,4-Diklor-6-(3,5-dimetil-fenoksi)-5-izopropil-pirimidin (65): Smjesi 2,4,6-triklor-5-izopropil-pirimidina (23.68 g, 0.105 mol), 3,5-dimetilfenola (12.2 g, 0.2 mol) u bezvodnom DMF (200 mL) ohlađenoj u kupelji suhog leda i acetona (-40°C) je uz miješanje u atmosferi dušika u obrocima dodan 60% natrijev hidrid (4.2 g, 0.105 mol). Reakcijska temperatura je zatim polako podignuta do sobne temperature 3 h. Reakcijska smjesa je zatim razrijeđena eterom, prana vodom dva puta, sušena iznad bezvodnog magnezijevog sulfata, filtrirana, te je uparena u vakuumu dajući sirovi produkt kao blijedu žutu krutinu. Sirovi produkt je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, eter/heksan (1:9)) i dobiveno je 28 g (90%) bijele krutine. Talište 107-108°C, 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.40 (6H, d, J=7.0 Hz), 2.35 (6H, s), 3.58 (1H, m), 6.72 (2H, s), 6.91 (1H, s).
4-(3-Brommetil-5-metil-fenoksi)-2,6-diklor-5-izopropil-pirimidin (66): Smjesa (65) (9.72 g, 31 mmol), NBS (5.56 g, 31 mmol) i benzoil-peroksida (0.756 g, 3.1 mmol) u tetraklorugljiku (60 mL) je refluksirana 3 h uz svjetlo volframske lampe od 500 W. Nakon hlađenja do sobne temperature, reakcijska smjesa je filtrirana te je uparena u vakuumu. Ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, eter/heksan (1:19)) i dobiveno je 8 g (62%) bijele krutine. Talište 98-101 °C, 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.41 (6H, d, J=7.2 Hz), 2.38 (3H, s), 3.59 (1H, m), 4.47 (2H, s), 6.86 (1H, s), 6.97 (1H, s), 7.13 (1H, s).
Octena kiselina 3-(2,6-diklor-5-izopropil-pirimidin-4-iloksi)-5-metil-benzil-ester (67): Otopini (66) (14.4 g, 36.9 mmol) u bezvodnom DMF (50 mL) je uz miješanje dodan natrijev acetat (6.05 g, 73.8 mmol) i smjesa je miješana u uljnoj kupelji (90-100 °C) preko noći. Nakon hlađenja do sobne temperature, smjesa je razdijeljena između etera i vode. Eterski sloj je odvojen, pran dva puta vodom, sušen iznad bezvodnog magnezijevog sulfata, filtriran, te je uparen u vakuumu. Ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, eter/heksan (od 1:9 do 1:4)) i dobiveno je 10 g (73%) bijele krutine. Talište 76-77 °C, 1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 1.41 (6H, d, J=7.2 Hz), 2.12 (3H, s), 2.39 (3H, s), 3.58 (1H, m), 5.09 (2H, s), 6.88 (1H, s), 6.93 (1H, s), 7.08 (1H, s).
[3-(2,6-Diklor-5-izopropil-pirimidin-4-iloksi)-5-metil-fenil]metanol (68): Otopini (je uz miješanje) (5 g, 13.54 mmol) u THF (20 mL) je uz miješanje pri sobnoj temperaturi dodan litijev hidroksid (649 mg, 27 mmol) a zatim destilirana voda (20 mL). Nakon miješanja 23 h, THF je uklonjen u vakuumu, a ostatak je razdijeljen između diklormetana i vode. Organski sloj je odvojen, sušen iznad bezvodnog magnezijevog sulfata, filtriran, te je uparen u vakuumu. Ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, eter:heksan (od 1:4 do 1:1)) i dobiveno je 2.92 g (66%) bijele krutine. Talište 140-141 °C, 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.40 (6H, d, J=7.4 Hz), 1.76 (1H, t, J=5.6 Hz), 2.39 (3H, s), 3.58 (1H, m), 4.69 (2H, d, J=5.6 Hz), 6.84 (1H, s), 6.95 (1H, s), 7.09 (1H, s).
3-(2,6-Diklor-5-izopropil-pirimidin-4-iloksi)-5-metil-benzaldehid (69): Smjesa (68) (2.36 g, 7.22 mmol), piridinijeva klorkromata (1.56 g, 7.22 mmol) i sušenog celita (2 g) je miješana u diklormetanu (20 mL) 2 h pri sobnoj temperaturi. Smjesa je zatim filtrirana preko a kratkog umetka silikagela i prana EA. Spojeni filtrat je uparen u vakuumu, a ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, EA/heksan (1:15)) i dobiveno je 1.71 g (73%) blijedožutog sirupa. 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.42 (6H, d, J=7.2 Hz), 2.49 (3H, s), 3.61 (1H, m), 7.20 (1H, s), 7.44 (1H, s), 7.62 (1H, s), 10.01 (1H, s).
3-(2,6-Diklor-5-izopropil-pirimidin-4-iloksi)-5-metil-benzaldehid-oksim (70): Smjesa (69) (11.66 g, 35.8 mmol), hidroksamin-hidroklorida (2.98 g, 42.96 mmol) i trietilamina (7.48 mL, 53.7 mmol) u etanolu (100 mL) je refluksirana 2 h. Nakon hlađenja do sobne temperature, smjesa je uparena u vakuumu, a ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, eter/heksan (1:9)) i dobiveno je 4.5 g (37%) bijele krutine. Talište 185-187 °C, 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.40 (6H, d, J=7.0 Hz), 2.40 (3H, s), 3.58 (1H, m), 6.94 (1H, s), 7.16 (1H, s), 7.28 (1H, s), 7.51 (1H, s), 8.10 (1H, s).
3-(2,6-Diklor-5-izopropil-pirimidin-4-iloksi)-5-metil-benzonitril (71): Otopini (70) (4.4 g, 12.93 mmol) u acetonitrilu (40 mL) je uz miješanje dodan trifenilfosfin (13.56 g, 51.73 mmol) i tetraklorugljik (2.5 mL, 25.86 mmol). Nakon 30 minuta, dodan je tetraklorugljik (5 mL) i smjesa je miješana 1 h. Smjesa je razrijeđena eterom, prana vodom, sušena iznad bezvodnog magnezijevog sulfata, filtrirana, te je uparena u vakuumu. Ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, eter/heksan (1:4)) i dobiveno je 3.82 g (94%) bijele krutine. Talište 143-144 °C, 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.40 (6H, d, J=7.0 Hz), 2.45 (3H, s), 3.60 (1H, m), 7.18 (1H, m), 7.25 (1H, m), 7.40 (1H, m).
3-(2,6-Bis-benziloksi-5-izopropil-pirimidin-4-iloksi)-5-metil-benzonitril (72): Natrij (0.48 g, 21 mmol) je reagirao s bezvodnim benzilnim alkoholom (20 mL) pod dušikom pri sobnoj temperaturi. Smjesa je zatim ohlađena u ledenoj kupelji i dodan je (71) (3.22 g, 10 mmol). Nakon 1 h, smjesa je miješana pri sobnoj temperaturi preko noći. Smjesa je uparena u vakuumu i ostatak je otopljen u eteru, pran vodom, sušen iznad bezvodnog magnezijevog sulfata, filtriran, te je uparen u vakuumu. Ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, eter/heksan (1:9)) i dobiveno je 3.18 g (68%) bezbojnog sirupa. 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.28 (6H, d, J=7.2 Hz), 2.39 (3H, s), 3.40 (1H, m), 5.14 (2H, s), 5.42 (2H, s), 7.13-7.44 (13H, m).
3-(5-Izopropil-2,6-diokso-1,2,3,6-tetrahidro-pirimidin-4-iloksi)-5-metilbenzonitril (73): Spoj (72) (2.89 g) je u bezvodnom etanolu (30 mL) miješan s 10% paladijem na ugljenu (300 mg) u atmosferi dušika. Nakon 6 h, smjesa je filtrirana preko umetka celita i filtrat je uparena u vakuumu. Ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, diklormetan/metanol (95:5)) i dobiveno je 1 g naslovnog spoja kao bijela krutina. Talište 272-275 °C, 1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ 1.06 (6H, d, J=7.4 Hz), 2.36 (3H, s), 2.78 (1H, m), 7.33 (1H, s), 7.45 (1H, s), 7.55 (1H, s), 11.05 (1H, s), 11.34 (1H, s), m/z (EI) 285 (M+).
Shema 16
[image]
Primjer L: Otopini (32) (297 mg, 1 mmol), bezvodnog praškastog kalijevog karbonata (134 mg, 1 mmol) i litijevog jodida (134 mg, 1 mmol) u DMF (5 mL) je uz miješanje pri sobnoj temperaturi dodan 4-klor-metilpiridin hidroklorid (154 mg, 1 mmol). Nakon miješanja preko noći, smjesa je uparena u vakuumu, a ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, EA/heksan (2:1)) i dobiveno je 200 mg (51%) bijele krutine. Talište 208-209 °C, 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.11 (3H, d, J=6.9 Hz), 1.20 (3H, d, J=6.8 Hz), 2.22 (1H, m), 2.38 (3H, s), 4.55 (1H, d, J=16.3 Hz), 5.05 (1H, d, J=46.3 Hz), 6.96 (1H, dd, J=1.6 Hz, 4.6 Hz), 7.62 (1H, s), 7.66 (1H, s), 7.86 (1H, s), HRMS (EI) izračunato, 388.153419, nađeno 388.153541.
Primjer M: Otopini 2-cijanopiridin-4-metanola (134 mg, 1 mmol) u kloroformu (10 mL) ohlađenoj u ledenoj kupelji je uz miješanje u atmosferi dušika dokapan trietilamin (210 μL, 1.5 mmol) i metansulfonil-klorid (90 μL, 1.2 mmol). Nakon miješanja 1.1 h, reakcijska smjesa je prana zasićenom vodenom otopinom natrijeva bikarbonata, sušena iznad bezvodnog magnezijevog sulfata, filtrirana, te je uparena u vakuumu. Ostatak je dalje sušen u visokom vakuumu približno 20 minuta te je pomiješan sa (32) (297 mg, 1mmol), praškastim bezvodnim kalijevim karbonatom (138 mg, 1 mmol) i litijevim jodidom (134 mg, 1 mmol). Smjesi je zatim pri sobnoj temperaturi dodan DMF (5 mL) i miješana je preko noći. Nakon uparavanja DMF, ostatak je otopljen u metanol/kloroformu (1:9) i filtriran preko umetka celita. Filtrat je zatim uparen u vakuumu, a ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, metanol:kloroform (2:98)) i dobiveno je 160 mg (38%) bijele pjene. Prekristalizacijom iz kloroform/eter/heksana dobivena je bijela krutina. Talište224-225 °C, 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.18 (3H, d, J=7.0 Hz), 1.22 (3H, d, J=7.0 Hz), 2.25 (1H, m), 2.49 (3H, s), 4.71 (1H, d, J=16.2 Hz), 4.87 (1H, d, J=16.2 Hz), 7.30 (1H, m), 7.48 (1H, s), 7.78 (1H, s), 7.87 (1H, s), 7.97 (1H, s), 8.38 (1H, d, J=5.1 Hz), 9.96 (1H, s), HRMS (EI) izračunato 413.148694, nađeno 413.148790.
Primjer N: Otopina 2-klorpiridin-4-metanola (143 mg, 1 mmol) u kloroformu (10 mL) je uz miješanje ohlađena u ledenoj kupelji u atmosferi dušika, te je dokapan trietilamin (210 μL, 1.5 mmol) i metansulfonil-klorid (90 μL, 1.2 mmol). Nakon miješanja 1.1 h, reakcijska smjesa je prana zasićenom vodenom otopinom natrijeva bikarbonata, sušena iznad bezvodnog magnezijevog sulfata, filtrirana, te je uparena u vakuumu. Ostatak je dalje sušen u visokom vakuumu približno 20 minuta te je pomiješan sa (32) (297 mg, 1 mmol), praškastim bezvodnim kalijevim karbonatom (138 mg, 1 mmol) i litijevim jodidom (134 mg, 1 mmol). Smjesi je zatim pri sobnoj temperaturi dodan DMF (5 mL) i miješana je preko noći. Nakon uparavanja DMF, ostatak je otopljen u metanol/kloroformu (1:9) i filtriran preko umetka celita. Filtrat je zatim uparen u vakuumu, a ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, EA/heksan (1:2)) i dobiveno je 120 mg (28%) bijele pjene. Prekristalizacijom iz kloroform/eter/heksana dobivena je bijela krutina. Talište 206-207 °C, 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.13 (3H, d, J=6.9 Hz), 1.23 (3H, d, J=6.9 Hz), 2.18 (1H, m), 2.43 (3H, s), 4.51 (1H, d, J=16.4 Hz), 5.06 (1H, d, J=16.4 Hz), 6.91-6.96 (2H, m), 7.66 (1H, s), 7.70 (1H, s), 7.88 (1H, s), 8.19 (1H, d, J=0.8Hz, 5.5 Hz), 8.98 (1H, s), m/z (EI) 422 (M), HRMS (EI) izračunato 422.114525, nađeno 422.114568.
Primjer O: Otopini (32) (297 mg, 1 mmol), bezvodnog praškastog kalijevog karbonata (134 mg, 1 mmol) i litijevog jodida (134 mg, 1mmol) u DMF (5 mL) je uz miješanje pri sobnoj temperaturi dodan 2,6-dimetil-4-klormetilpiridin hidroklorid (192 mg, 1 mmol). Nakon miješanja preko noći, smjesa je uparena u vakuumu, a ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, EA/heksan (1:2)) i dobiveno je 171 mg (41%) bijele krutine. Talište 235-237 °C, 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.10 (3H, d, J=6.9 Hz), 1.21 (3H, d, J=6.9 Hz), 2.10-2.40 (10H, m), 4.31 (1H, d, J=16.0 Hz), 5.25 (1H, d, J=16.0 Hz), 6.54 (2H, s), 7.60 (1H, s), 7.61 (1H, s), 7.77 (1H, s), 9.38 (1H, s), m/z (EI) 416 (M+), HRMS (EI) izračunato 416.186218, nađeno 416.184841.
Primjer P: Otopini (32) (297 mg, 1 mmol), bezvodnog praškastog kalijevog karbonata (134 mg, 1 mmol) i litijevog jodida (134 mg, 1mmol) u DMF (5 mL) je uz miješanje pri sobnoj temperaturi dodan 2-fluor-6-metil-4-klormetilpiridin (160 mg, 1 mmol). Nakon miješanja preko noći, smjesa je uparena u vakuumu, a ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, EA/heksan (1:2)) i dobiveno je 205 mg (49%) bijele krutine. Talište 208-209 °C, 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.13 (3H, d, J=6.8 Hz), 1.23 (3H, d, J=6.8 Hz), 2.25 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.42 (3H, s), 4.51 (1H, d, J=16.2 Hz), 5.05 (1H, d, J=16.2 Hz), 6.37 (1H, s), 6.70 (1H, s), 7.69 (2H, s), 7.86 (1H, s), 9.48 (1H, s), HRMS (EI) izračunato 420.159332, nađeno 420.159769.
Primjer Q: Otopini (32) (297 mg, 1 mmol), bezvodnog praškastog kalijevog karbonata (134 mg, 1 mmol) i litijevog jodida (134 mg, 1mmol) u DMF (5 mL) je uz miješanje pri sobnoj temperaturi dodan 3,5-difluorbenzil-bromide (207mg,1 mmol). Nakon miješanja preko noći, smjesa je uparena u vakuumu, a ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, EA/heksan (1:5)) i dobiveno je 200 mg (47%) bijele krutine. Talište 239-240 °C, 1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ 1.03 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.10 (3H, d, J=6.6 Hz) 2.10 (1H, m), 2.35 (3H, s), 4.48 (1H, d, J=17.2 Hz), 4.84 (1H, d, J=17.2 Hz), 6.80-6.97 (3H, m), 7.94 (1H, s), 8.07 (1H, s), 8.31 (1H, s), 11.62 (1H, s), m/z (EI) 423 (M+).
Primjer R: Otopini 2-fluor-6-metoksipiridin-4-metanola (157 mg, 1 mmol) u kloroformo (10 mL) ohlađenoj u ledenoj kupelji je uz miješanje u atmosferi dušika je dokapan trietilamin (210 μL, 1.5 mmol) i rnetanesulfonil-klorid (90 μL, 1.2 mmol). Nakon miješanja 1.1 h, reakcijska smjesa je prana zasićenom vodenom otopinom natrijeva bikarbonata, sušena iznad bezvodnog magnezijevog sulfata, filtrirana, te je uparena u vakuumu. Ostatak je dalje sušen u visokom vakuumu približno 20 minuta te je pomiješan s (32) (297 mg, 1 mmol), praškastim bezvodnim kalijevim karbonatom (138 mg, 1 mmol) i litijevim jodidom (134 mg, 1 mmol). Smjesi je zatim sobnoj temperaturi dodan DMF (5 mL) i miješana je preko noći. Nakon uparavanja DMF, ostatak je otopljen u metanol/kloroformu (1:9) i filtriran je preko umetka celita. Filtrat je zatim uparen u vakuumu, a ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, metanol:kloroform (2:98)) i dobiveno je 240 mg (55%) bezbojnog sirupa. Talište 135-136 °C, 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.12 (3H, d, J=7.0 Hz), 1.22 (3H, d, J=7.0 Hz), 2.22 (1H, m), 3.81 (3H, s), 4.43 (1H, d, J=16.6 Hz), 5.08 (1H, d, J=16.6 Hz), 6.11 (1H, s), 6.23 (1H, s), 7.68 (2H, s), 7.87 (1H, s), 8.88 (1H, s), m/z (EI) 436[M].
Primjeri 5, T, U, V i W Shema 17
Shema 17
[image]
3-{3-[2-(1,3-Diokso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-piridin-4-ilmetill-5-izopropil-2,6-diokso-1,2,3,6-tetrahidro-pirimidin-4-karbonil}-5-metilbenzonitril (74): Otopini (73) (297 mg, 1 mmol), bezvodnog praškastog kalijevog karbonata (134 mg, 1 mmol) i litijevog jodida (134 mg, 1mmol) u DMF (5 mL) je uz miješanje pri sobnoj temperaturi dodan 2-(4-klormetilpiridin-2-il)-izoindol-1,3-dion (272 mg, 1 mmol). Nakon miješanja preko noći, smjesa je uparena u vakuumu, a ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, EA/heksan (1:1), sakupljene su frakcije Rf ~ 0.2) i dobiveno je 205 mg (41%) bijele krutine.
Primjeri: Spoj 74 (208 mg, 0.39 mmol) je refluksiran s hidrazin monohidratom (0.6 mL) u toluenu (4 mL) i THF (4 mL). Nakon hlađenja do sobne temperature, smjesa je uparena u vakuumu, a ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, metanol:kloroform (1:9)) i dobiveno je 60 mg (62%) bijele krutine. Talište 203-204 °C, 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.13 (3H, d, J=6.9 Hz), 1.22 (3H, d, J=6.9 Hz), 2.24 (1H, m), 2.41 (3H, s), 4.28 (1H, d, 1=16.3 Hz), 5.04 (2H, s), 5.17 (1H, d, J=16.3 Hz), 6.15 (1H, s), 6.19 (1H, d, J=5.3 Hz), 7.63 (1H, s), 7.71 (1H, s), 7.83-7.88 (2H, m), 11.8 (1H, s), m/z (EI) 403 (M+), HRMS (EI) izračunato 403.164452, nađeno 403.164440.
3-{3-[2-(1,3-Diokso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-6-metil-piridin-4-ilmetil]-5-izopropil-2,6-diokso-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-karbonil}-5-metil-benzonitril (75): Otopini (73) (297 mg, 1 mmol), bezvodnog praškastog kalijevog karbonata (134 mg, 1 mmol) i litijevog jodida (134 mg, 1mmol) u DMF (5 mL) je uz miješanje pri sobnoj temperaturi dodan 2-(4-klormetil-6-metil-piridin-2-il)-izoindol-1,3-dion (286 mg, 1 mmol). Nakon miješanja preko noći, smjesa je uparena u vakuumu, a ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, EA/heksan (2:1), sakupljene su frakcije Rf ~ 0.2) i dobiveno je 250 mg (45%) bijele krutine.
Primjer T: Spoj 75 (320 mg, 0.585 mmol) je refluksiran s hidrazin monohidratom (0.6 mL) u toluenu (4 mL) i THF (4 mL). Nakon hlađenja do sobne temperature, smjesa je uparena u vakuumu, a ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, metanol:diklormetan (5:95)) i dobiveno je 170 mg (70%) bijele krutine. Talište 255-256 °C, 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.14 (3H, d, J=6.8 Hz), 1.23 (3H, d, J=6.8 Hz), 2.18-2.28 (4H, m), 2.41 (3H, s), 4.14 (1H, d, J=13.5 Hz), 4.81 (2H, m), 5.17 (1H, d, J=13.5 Hz), 5.99 (2H, s), 7.64 (1H, s), 7.69 (1H, s), 7.84 (1H, s), m/z (EI) 417 (M+), HRMS (EI) izračunato 417.180654, nađeno 417.180090.
3-[3-(2-Benziloksi-6-fluor-piridin-4-ilmetil)-5-izopropil-2,6-diokso-1,2,3,6-tetrahidro-pirimidin-4-karbonil]-5-metil-benzonitril (76): Otopini 2-fluor-6-benzilpiridin-4-metanola (233 mg, 1 mmol) u kloroformu (10 mL) ohlađenoj u ledenoj kupelji je u atmosferi dušika dokapan trietilamin (210 μL, 1.5 mmol) i metansulfonil-klorid (90 μL, 1.2 mmol). Nakon miješanja 1.1 h, reakcijska smjesa je prana zasićenom vodenom otopinom natreijva bikarbonata, sušena iznad bezvodnog magnezijevog sulfata, filtrirana, te je uparena u vakuumu. Ostatak je dalje sušen u visokom vakuumu približno 20 minuta te je pomiješan sa (73) (297 mg, 1 mmol), praškastim bezvodnim kalijevim karbonatom (138 mg, 1 mmol) i litijevim jodidom (134 mg, 1 mmol). Smjesi je zatim sobnoj temperaturi dodan DMF (5 mL) i miješana je preko noći. Nakon uparavanja DMF, ostatak je otopljen u metanol/kloroformu (1:9) i filtriran je preko umetka celita. Filtrat je zatim uparen u vakuumu, a ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, metanol:kloroform (2:98)) i dobiveno je 260 mg (50%) bezbojnog sirupa. 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.11 (3H, d, J=6.8 Hz), 1.21 (3H, d, J=6.8 Hz), 2.21 (1H, m), 2.34 (3H, s), 4.40 (1H, d, J= 16.4 Hz), 5.09 (1H, d, J=16.4 Hz), 5.20 (2H, d, J=3.2 Hz), 6.14 (1H, s), 6.22 (1H, s), 7.34-7.50 (5H, m), 7.51 (1H, s), 7.65 (1H, s), 7.85 (1H, s), 8.81 (1H, s).
Primjer U: Spoj 76 (220 mg, 0.429 mmol) je miješan s 10% paladijem na ugljenu (50 mg) u bezvodnom etanolu (10 mL) i THF (5 mL) pri sobnoj temperaturi u atmosferi dušika. Nakon 4 h, reakcijska smjesa je filtrirana preko umetka celita i umetak je pran etanolom i kloroformom. Spojeni filtrat je uparena u vakuumu, a ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, metanol:klorform (5:95)) te je dobiveno 175 mg (96%) blijedožute krutine. Talište 264-265 °C, 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.14 (3H, d, J=6.8 Hz), 1.22 (3H, d, J=6.8 Hz), 2.25 (1H, m), 2.44 (3H, s), 4.59 (1H, d, J=16.8 Hz), 4.95 (1H, d, J=16.8 Hz), 6.18 (1H, s), 6.29 (1H, s), 7.71 (1H, s), 7.82 (1H, s), 7.93 (1H, s), 10.33 (1H, širok s), 10.47 (1H, širok s), 10.91 (1H, širok s), m/z (EI) 422 [M+].
4-[6-(3-Cijano-5-metil-benzoil)-5-izopropil-2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-ilmetilj-piridin-2-karboksilna kiselina metil-ester (77): Otopini 2-metoksikarbonilpiridin-4-metanola (222 mg, 1.3 mmol) u kloroformu (10 mL) ohlađenoj u ledenoj kupelji je u atmosferi dušika dokapan trietilamin (279.μL, 2 mmol) i metansulfonil-klorid (120 μL, 1.5 mmol). Nakon miješanja 1.1 h, reakcijska smjesa je prana zasićenom vodenom otopinom natrijeva bikarbonata, sušena iznad bezvodnog magnezijevog sulfata, filtrirana, te je uparena u vakuumu. Ostatak je dalje sušen u visokom vakuumu oko 20 minuta te je pomiješan sa (73) (394 mg, 1.3 mmol), praškastim bezvodnim kalijevim karbonatom (183 mg, 1.3 mmol) i litijevim jodidom (178 mg, 1.3 mmol). Smjesi je zatim sobnoj temperaturi dodan DMF (7 mL) i miješana je preko noći. Nakon uparavanja DMF, ostatak je otopljen u metanol/kloroformu (1:9) i filtriran je preko umetka celita. Filtrat je zatim uparen u vakuumu, a ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, EA/heksan (4:1)) i dobiveno je 271 mg (45%) bijele pjene. 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.13 (3H, d, J=6.8 Hz), 1.23 (3H, d, J=6.8 Hz), 2.23 (1H, m), 2.37 (3H, s), 4.00 (3H, s), 4.66 (1H, d, J=17.0 Hz), 5.11 (1H, d, J=17.0 Hz), 7.23 (1H, m), 7.65 (2H, s), 7.73 (1H, s), 7.88 (1H, s), 8.55 (1H, d, J=5.2 Hz), 9.56 (1H, s).
Primjer V: Spoj 77 (248 mg, 0.555 mmol) je miješan s amonijevim hidroksidom (5 mL) u metanolu (5 mL) preko noći pri sobnoj temperaturi. Smjesa je uparena u vakuumu, a ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, metanol:kloroform (5:95)) i dobiveno je 177 mg (74%) bijele krutine. Talište 251-252 °C, 1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ 1.03 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.10 (3H, d, J=6.6 Hz), 2.11 (1H, m), 2.34 (3H, s), 4.72 (2H, s), 7.30 (1H, d, J=5.0 Hz), 7.62 (1H, s), 7.69 (1H, s), 7.95 (1H, s), 8.01 (1H, s), 8.06 (1H, s), 8.31 (1H, d, J=6.4 Hz), 8.41 (1H, d, J=5.0 Hz), 11.69 (1H, s), m/z (EI) 431[M+].
Primjer W: Primjer F (200 mg, 0.47 mmol) je refluksiran s etanolaminom (57 μL, 0.94 mmol) u toluenu (2 mL) 4 h. Nakon hlađenja do sobne temperature, smjesa je uparena u vakuumu, a ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, EA/heksan (3:1)) i dobiveno je 213 mg (98%) bijele krutine. Talište 194-195 °C, 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.12 (3H, d, J=6.9 Hz), 1.23 (3H, d, J=6.9 Hz), 2.17 (1H, širok s), 2.22 (1H, m), 2.42 (3H, s), 3.35-3.40 (2H, m), 3.76-3.81 (2H, m), 4.20 (1H, d, J=16.2 Hz), 4.98 (1H, t, J=5.4 Hz), 5.21 (1H, d, J=16.25 Hz), 5.70 (1H, s), 5.87 (1H, s), 7.66 (1H, s), 7.71 (1H, s), 7.82 (1H, s), 8.57 (1H, s), HRMS (EI) izračunato 465.181233, nađeno 465.182434.
Primjeri X, Y, Z, AA, AU, AC i AD
Shema 18
[image]
Primjer X: Otopini (2-metoksi-piridin-4-il)-metanola (155 mg, 1 mmol) u kloroformu (10 mL) ohlađenoj u ledenoj kupelji je u atmosferi dušika dokapan trietilamin (210 μL, 1.Smmol) i i metansulfonil-klorid (90 μL, 1.2 mmol). Nakon miješanja 1.1 h, reakcijska smjesa je prana zasićenom vodenom otopinom natrijevog bikarbonata, sušena bezvodnim magenzijevim sulfatom, filtrirana, te je uparena u vakuumu. Ostatak je dalje sušen u visokom vakuumu i pomiješan je sa 6-(3,5-dimetil-benzoil)-5-izopropil-1H-pirimidin-2,4-dionom (20) (286 mg, 1 mmol), bezvodnim praškastim kalijevim karbonatom (138 mg, 1 mmol), litijevim jodidom (134 mg, 1 mmol). Nakon uparavanja DMF, ostatak je otopljen u metanol/kloroformu (1:9) i filtriran je preko umetka celita. Filtrat je zatim uparen u vakuumu, a ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, EA/heksan (1:2)) i dobiveno je 160 mg (38%) bijele krutine. Talište 166-167 °C, 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.13 (3H, d, J=6.7 Hz), 1.22 (3H, d, J=6.7 Hz), 2.26 (1H, m), 3.82 (3H, s), 4.54 (1H, d, J=16.0 Hz), 4.94 (1H, d, J=16.0 Hz), 6.36 (1H, s), 6.56 (1H, d, J=5.3 Hz), 7.23 (1H, s), 7.34 (2H, s), 7.93 (1H, d, J=5.3 Hz), 9.30 (1H, s), m/z (EI) 407 (M+), HRMS (EI) izračunato 407.184662, nađeno 407.184507.
Primjer Y: 2-(2,6-Difluor-piridin-4-il)-metanol (145 mg, 1mmol) je otopljen u kloroformu (10 mL) i ohlađen je u ledenoj kupelji u atmosferi dušika. Uz miješanje je dokapan trietilamin (210 μL, 1.5 mmol) i metansulfonil-klorid (90 μL, 1.2 mmol). Nakon miješanja 1.1 h, reakcijska smjesa je prana zasićenom vodenom otopinom natrijevog bikarbonata, sušena bezvodnim magenzijevim sulfatom, filtrirana, te je uparena u vakuumu. Ostatak je dalje sušen u visokom vakuumu i pomiješan je sa (20) (286 mg, 1 mmol), bezvodnim praškastim kalijevim karbonatom (138 mg, 1 mmol), litijevim jodidom (134 mg, 1 mmol). Zatim je smjesi dodan DMF (5 mL) pri sobnoj temperaturi i miješana je oko 4 h. Nakon uparavanja DMF, ostatak je otopljen u metanol/kloroformu (1:9) i filtriran je preko umetka celita. Filtrat je zatim uparen u vakuumu a ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, EA : heksan (1:2)) i dobiveno je 177 mg (43%) bijele krutine. Talište 242-243 °C, 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.13 (3H, d, J=6.8 Hz), 1.22 (3H, d, J=6.8 Hz), 2.29-2.38 (7H, m), 4.45 (1H, d, J=16.2 Hz), 4.51 (2H, s), 4.85 (1H, d, J=16.2 Hz), 5.81 (2H, s), 6.05 (1H, s), 7.27 (1H, s), 7.39 (2H, s), 9.05 (1H, s), m/z (EI) 410 (M+), HRMS (EI) izračunato 410.175419, nađeno 410.177147.
N-{4-[6-(3,5-Dimetil-benzoil)-5-izopropil-2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-ilmetil]-piridin-2-il}-acetamid (78): N-(4-Hidroksimetilpiridin-2-il)-acetamid (166 mg, 1 mmol) je otopljen u kloroformu (10 mL) u ohlađenoj ledenoj kupelji u atmosferi dušika. Uz miješanje je dokapan trietilamin (210 μL, 1.5 mmol) i metansulfonil-klorid (90 μL, 1.2 mmol). Nakon miješanja 1.1 h, reakcijska smjesa je prana zasićenom vodenom otopinom natrijevog bikarbonata, sušena bezvodnim magenzijevim sulfatom, filtrirana, te je uparena u vakuumu. Ostatak je dalje sušen u visokom vakuumu približno 20 minuta te je pomiješan je sa (20) (286 mg, 1 mmol), bezvodnim praškastim kalijevim karbonatom (138 mg, 1 mmol), litijevim jodidom (134 mg, 1 mmol). Zatim je smjesi dodan DMF (5 mL) pri sobnoj temperaturi i miješana je oko 4 h. Nakon uparavanja DMF, ostatak je otopljen u metanol/kloroformu (1:9) i filtriran je preko umetka celita. Filtrat je zatim uparen u vakuumu a ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, EA : heksan (1:2)) i dobiveno je 165 mg (38%) bijele krutine. Talište 244-245 °C, 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.17 (3H, d, J=6.7 Hz), 1.24 (3H, d, J=6.7 Hz), 2.20-2.40 (10H, m), 4.70 (1H, d, J=17.1 Hz), 4.88 (1H, d, J=17.1 Hz), 6.82 (1H, d, J=5.3 Hz), 7.24 (1H, s), 7.42 (2H, s), 7.99 (1H, s), 8.30 (1H, d, J=5.3 Hz), 10.01 (1H, s), 12.44 (1H, s), m/z (EI) 434 (M+).
Primjer Z: Spoj 78 (92 mg, 0.23 mmol) je refluksiran s 4 M NaOH(1 mL, 4 mmol) u etanolu (5 ml) 6 h. Nakon hlađenja do sobne temperature, smjesa je uparena u vakuumu, a ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, metanol/diklormetan (1:9)) i dobiveno je 77 mg (86%) bijele krutine. Talište 277-280 °C, 1H NMR (200 MHz, CD3OD/CDCl3) δ 1.12 (3H, d, J=6.7 Hz), 1.21 (3H, d, J=6.7 Hz), 2.25-2.40 (7H, m), 4.49 (1H, d, J=16.5 Hz), 4.82 (1H, d, J=16.5 Hz), 6.20 (1H, s), 6.27 (1H, d, J=5.3 Hz), 7.29 (1H, s), 7.41 (2H, s), 7.68 (1H, d, J=5.3 Hz), m/z (EI) 392 (M+), HRMS (EI) izračunato 392.184608, nađeno 392.184841.
2-{4-[6-(3,5-Dimetil-benzoil)-5-izopropil-2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-ilmetil]-6-metil-piridin-2-il)-izoindol-1,3-dion (79): Otopini (20) (286 mg, mmol), bezvodnog praškastog kalijevog karbonata (134 mg, 1 mmol) i litijevog jodida (134 mg, 1 mmol) u DMF (5 mL) je uz miješanje dodan pri sobnoj temperaturi dodan 2-(4-klormetil-6-metil-piridin-2-il)-izoindol-1,3-dion (286 mg, 1 mmol). Nakon miješanja preko noći, smjesa je uparena u vakuumu, a ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, EA/heksan (1:1)) i dobiveno je 273 mg (51%) bijele krutine. Talište 310-311 °C, 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.14 (3H, d, J=6.9 Hz), 1.22 (3H, d, J=6.9 Hz), 2.27 (6H, s), 2.36 (1H, m), 2.43 (3H, s), 4.54 (1H, d, J=16.2 Hz), 5.04 (1H, d, J=16.2 Hz), 6.82 (1H, s), 6.94 (1H, s), 7.21 (1H, s), 7.39 (2H, s), 7.77-7.82 (2H, m), 7.91-7.95 (2H, m), 8.96 (1H, s). m/z (EI) 536 (M+).
Primjer AA: Spoj 79 (134 mg, 0.25 mmol) je refluksiran s 4 M NaOH (1 mL, 4 mmol) u etanolu (5 mL) 7 h. Nakon hlađenja do sobne temperature, smjesa je uparena u vakuumu, a ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, rnetanol:kloroform (1:9)) te je dobiveno 98 mg (97%) bijele krutine. Talište 227-228°C, 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.12 (3H, d, J=6.7 Hz), 1.22 (3H, d, J=6.7 Hz), 2.18 (3H, s), 2.22-2.40 (7H, m), 4.34 (1H, d, J=15.8 Hz), 4.47 (2H, s), 4.93 (1H, d, J=15.8 Hz), 6.04 (2H, s), 7.24 (1H, s), 7.35 (2H, s), m/z (EI) 406 (M+), HRMS (EI) izračunato 406.200600, nađeno 406.200491.
1-(2-Klor-pirimidin-4-ilmetil)-6-(3,5-dimetil-benzoil)-5-izopropil-1H-pirimidin-2,4-dion (80): Otopini (20) (286 mg, 1 mmol), bezvodnog praškastog kalijevog karbonata (134 mg, 1 mmol) i litijevog jodida (134 mg, 1 mmol) u DMF (5 mL) je uz miješanje dodan pri sobnoj temperaturi dodan 2-klor-4-klormetil-pirimidin (164 mg 1 mmol). Nakon miješanja preko noći, smjesa je uparena u vakuumu, a ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, EA/heksan (1:1)) i dobiveno je 210 mg (51%) bijele krutine. Talište 197-198 °C, 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.17 (3H, d, J=6.9 Hz), 1.21 (3H, d, J=6.9 Hz), 2.29-2.39 (7H, m), 4.73 (1H, d, J=17.4 Hz), 4.95 (1H, d, J=17.4 Hz), 7.07 (1H, d, J=5.1 Hz), 7.28 (1H, s), 7.48 (214, s), 8.46 (1H, d, J=5.lHz), 9.41 (1H, s), m/z (EI) 412 (M+).
Primjer AB: Spoj 80 (300 mg, 0.725 mmol) i zasićena otopina amonijaka u metanolu (15 mL) je smještena u čeličnu bombu i zagrijavana 22 h u uljnoj kupelji (100°C). Nakon hlađenja do sobne temperature, smjesa je uparena u vakuumu, a ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, metanol:kloroform (1:9)) i dobiveno je 225 mg (79%) bijele krutine. Talište 142-14 3°C, 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.15 (3H, d, J=6.7 Hz), 1.20 (3H, d, J=6.7 Hz), 2.25-2.40 (7H, m), 4.52 (1H, d, J=17.5 Hz), 4.90 (1H, d, J=17.5 Hz), 5.57 (2H, s), 6.31 (1H, d, J=5.1 Hz), 7.24 (1H, s), 7.46 (2H, s), 8.16 (1H, d, J=5.1 Hz), m/z (EI) 393 (M+), HRMS (EI) izračunato 393.180250, nađeno 393.180090.
6-(3,5-Dimetil-benzoil)-1-[2-fluoro-6-(4-metoksi-benzilamino)-piridin-4il-metill-5-izopropil-1H-pirimidin-2,4-dion (81): [2-Fluor-6-(4-metoksi-benzilamino)-piridin-4-il]-metanol (262 mg, 1 mmol) je otopljen u kloroformu (10 mL) u ohlađenoj u ledenoj kupelji u atmosferi dušika. Uz miješanje je dokapan trietilamin (210 μL, 1.5 mmol) i metansulfonil-klorid (90 μL, 1.2 mmol). Nakon miješanja 1.1 h, reakcijska smjesa je prana zasićenom vodenom otopinom natrijeva bikarbonata, sušena iznad bezvodnog magnezijevog sulfata, filtrirana, te je uparena u vakuumu. Ostatak je dalje sušen u visokom vakuumu oko 20 minuta te je pomiješan s (20) (286 mg, 1 mmol), praškastim bezvodnim kalijevim karbonatom (138 mg, 1 mmol) i litijevim jodidom (134 mg, 1 mmol). Smjesi je zatim dodan DMF (5 mL) pri sobnoj temperaturi i miješana je približno 4 h. Nakon uparavanja DMF, ostatak je otopljen u metanol/kloroformu (1:9) i filtriran preko umetka celita. Filtrat je zatim uparen u vakuumu, a ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, EA:heksan (1:2)) i dobiveno je 298 mg (56%) bijele krutine. Talište 120-122 °C, 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.11 (3H, d, J=6.9 Hz), 1.23 (3H, d, J=6.9 Hz), 2.31-2.33 (2H, m), 3.79 (3H, s), 4.25-4.27 (2H, m), 4.38 (1H, d, J=16.2 Hz), 4.85 (1H, d, J=16.2 Hz), 4.94 (1H, t, J=5.4 Hz), 5.76 (1H, s), 5.89 (1H, s), 6.84-6.87 (2H, m), 7.19-7.26 (3H, m), 7.34 (2H, s), 9.34 (1H, s).
Primjer AC: Otopini (81) (100 mg, 0.188 mmol) u acetonitrilu (2 mL) je uz miješanje dodan cerov amonijev nitrat (207 mg, 0.377 mmol) i destilirana voda (1 mL) ovim redom. Nakon 20 minuta, smjesa je razrijeđena etil-acetatom, prana vodom, sušena iznad bezvodnog magnezijevog sulfata, filtrirana, te je uparena u vakuumu. Ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, EA/heksan (1:1)) i dobiveno je 61 mg (79%) bijele krutine, talište 242-243 °C, 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.13 (3H, d, J=6.BHz), 1.22 (3H, d, J=6.8 Hz), 2.29-2.38 (7H, m), 4.45 (1H, d, J=16.2 Hz), 4.51 (2H, s), 4.85 (1H, d, J=16.2 Hz), 5.81 (2H, s), 6.05 (1H, s), 7.27 (1H, s), 7.39 (2H, s), 9.05 (1H, s), m/z (EI) 410 (M+), HRMS (EI) izračunato 410.175419, nađeno 410.177147.
1-[2-Klor-6-(4-metoksi-benzilamino)-piridin-4-ilmetill-6-(3,5-dimetil-benzoil)-5-izopropil-1H-pirimidin-2,4-dion (82): [2-Klor-6-(4-metoksi-benzilaniino)-piridin-4-il]-metanol (278 mg, 1 mmol) je otopljen u kloroformu (10 mL) u ohlađenoj u ledenoj kupelji u atmosferi dušika. Uz miješanje je dokapan trietilamin (210 μL, 1.5 mmol) i metansulfonil-klorid (90 μL, 1.2 mmol). Nakon miješanja 1.1 h, reakcijska smjesa je prana zasićenom vodenom otopinom natrijeva bikarbonata, sušena iznad bezvodnog magnezijevog sulfata, filtrirana, te je uparena u vakuumu. Ostatak je dalje sušen u visokom vakuumu oko 20 minuta te je pomiješan s (20) (286 mg, 1 mmol), praškastim bezvodnim kalijevim karbonatom (138 mg, 1 mmol) i litijevim jodidom (134 mg, 1 mmol). Smjesi je zatim dodan DMF (5 mL) pri sobnoj temperaturi i miješana je približno 4 h. Nakon uparavanja DMF, ostatak je otopljen u metanol/kloroformu (1:9) i filtriran preko umetka celita. Filtrat je zatim uparen u vakuumu, a ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, metanol/kloroform (1:9) i filtriran preko umetka celita. Filtrat je zatim uparen u vakuumu, a ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, EA/ heksan (1:2)) i dobiveno je 363 mg (66%) bijele krutine. Talište 211-212 °C, 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.12 (3H, d, J=6.9 Hz), 1.21 (3H, d, J=6.9 Hz), 2.29-2.32 (7H, m), 3.19 (3H, s), 4.24-4.29 (3H, m), 4.89-4.98 (2H, m), 5.94 (1H, s), 6.14 (1H, s), 6.84-6.87 (2H, m), 7.19-7.32 (5H, m), 9.22 (1H, s), HRMS (EI) izračunato 546.203384, nađeno 546.204693.
Primjer AD: Otopini (82) (100 mg, 0.18 mmol) u acetonitrilu (2 mL) je uz miješanje dodan cerov amonijev nitrat (201 mg, 0.36 mmol) i destilirana voda (1 mL) ovim redom. Nakon 30 minuta, smjesa je razrijeđena etil-acetatom, prana vodom, sušena iznad bezvodnog magnezijevog sulfata, filtrirana, te je uparena u vakuumu. Ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, EA/heksan (1:1)) i dobiveno je 66 mg (85%) bijele krutine. Talište 273-274 °C, 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.13 (3H, d, J=6.9 Hz), 1.24 (3H, d, J=6.9 Hz), 2.29-2.38 (7H, m), 4.32 (1H, d, J=16.5 Hz), 4.46 (2H, s), 4.92 (1H, d, J=16.5 Hz), 6.06 (1H, s), 6.22 (1H, s), 7.27 (2H, s), 7.37 (1H, s), 8.35 (1H, s), m/z (EI) 426 (M+), HRMS (EI) izračunato 426.145869, nađeno 426.147096.
Primjeri AE, AF, AG, AH, Al i AJ
Shema 19
[image]
Primjer AE: Otopini (2-metoksi-piridin-4-il)-metanol (155 mg, 1 mmol) u kloroformu (10 mL) ohlađenoj u ledenoj kupelji u atmosferi dušika je uz miješanje je dokapan trietilamin (210 μL, 1.5 mmol) i metansulfonil-klorid (90 μL, 1.2 mmol). Nakon miješanja 1.1 h, reakcijska smjesa je prana zasićenom vodenom otopinom natrijeva bikarbonata, sušena iznad bezvodnog magnezijevog sulfata, filtrirana, te je uparena u vakuumu. Ostatak je dalje sušen u visokom vakuumu oko 20 minuta te je pomiješan s 6-(3-klor-5-metil-benzoil)-5-izopropil-1H-pirimidin-2,4-dionom (50) (306 mg, 1 mmol), praškastim bezvodnim kalijevim karbonatom (138 mg, 1 mmol) i litijevim jodidom (134 mg, 1 mmol). Smjesi je zatim dodan DMF (5 mL) pri sobnoj temperaturi i miješana je preko noći. Nakon uparavanja DMF, ostatak je otopljen u metanol/kloroformu (1:9) i filtriran preko umetka celita. Filtrat je zatim uparen u vakuumu, a ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, metanol/kloroform (1:9) i filtriran preko umetka celita. Filtrat je zatim uparen u vakuumu, a ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, EA/heksan (1:2)) i dobiveno je 160 mg (37%) bijele krutine. Talište 98-101 °C, 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.12 (3H, d, J=7.0 Hz), 1.21 (3H, d, J=7.0 Hz), 2.21-2.38 (4H, m), 3.82 (3H, s), 4.47 (1H, d, J=16.0 Hz), 5.05 (1H, d, J=16.0 Hz), 6.34 (1H, s), 6.54 (1H, d, J=5.3 Hz), 7.33 (1H, s), 7.37 (1H, s), 7.52 (1H, s), 7.92 (1H, d, J=5.3 Hz), 8.90 (1H, s), m/z (EI) 427 (M), HRMS (EI) izračunato 427.129553, nađeno 427.129884.
1-[2-Klor-6-(4-metoksi-benzilamino)piridin-4-ilmetil]-6-(3-klor-5-metil-benzoil)-5-izopropil-1H-pirimidin-2,4-dion (83): [2-Klor-6-(4-metoksi-benzilamino)-piridin-4-il]-metanol (278 mg, 1 mmol) je otopljen u u kloroformu (10 mL) u ohlađenoj u ledenoj kupelji u atmosferi dušika. Uz miješanje je dokapan trietilamin (210 μL, 1.5 mmol) i metansulfonil-klorid (90 μL, 1.2 mmol). Nakon miješanja 1.1 h, reakcijska smjesa je prana zasićenom vodenom otopinom natrijeva bikarbonata, sušena iznad bezvodnog magnezijevog sulfata, filtrirana, te je uparena u vakuumu. Ostatak je dalje sušen u visokom vakuumu oko 20 minuta te je pomiješan s 6-(3-klor-5-metil-benzoil)-5-izopropil-1H-pirimidin-2,4-dionom (306 mg, 1 mmol), praškastim bezvodnim kalijevim karbonatom (138 mg, 1 mmol) i litijevim jodidom (134 mg, 1 mmol). Smjesi je zatim dodan DMF (5 mL) pri sobnoj temperaturi i miješana je preko noći. Nakon uparavanja DMF, ostatak je otopljen u metanol/kloroformu (1:9) i filtriran preko umetka celita. Filtrat je zatim uparen u vakuumu, a ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, metanol/kloroform (1:9) i filtriran preko umetka celita. Filtrat je zatim uparen u vakuumu, a ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, EA/heksan (1:2), sakupljene su frakcije s Rf~0.2) i dobiveno je 334 mg (59%) bijele krutine.
Primjer AF: Otopini (83) (100 mg, 0.18 mmol) u acetonitrilu (2 mL) je uz miješanje dodan cerov amonijev nitrat (201 mg, 0.36 mmol) i destilirana voda (1 mL) ovim redom. Nakon 2 h, smjesa je razrijeđena etil-acetatom, prana vodom, sušena iznad bezvodnog magnezijevog sulfata, filtrirana, te je uparena u vakuumu. Ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, EA/heksan (1:1)) i dobiveno je 34 mg (43%) bijele krutine. Talište 277-278 °C, 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.14 (3H, d, J=6.8 Hz), 1.24 (3H, d, J=6.8 Hz), 2.26 (1H, m), 2.36 (3H, s), 4.26 (1H, d, J=16.2 Hz), 4.48 (2H, s), 5.02 (1H, d, J=16.2 Hz), 6.02 (1H, s), 6.32 (1H, s), 7.35 (1H, s), 7.42 (1H, s), 7.59 (1H, s), 8.36 (1H, s), m/z (EI) 446 (M+), HRMS (EI) izračunato 446.091246, nađeno 446.091835.
N-{4-[6-(3-Klor-5-metil-benzoil)-5-izopropil-2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-ilmetil]-piridin-2-il}-acetamid (84): N-(4-hidroksimetilpiridin-2-il)-acetamid (166 mg, mmol) je otopljen u kloroformu (10 mL) u ohlađenoj u ledenoj kupelji u atmosferi dušika. Uz miješanje je dokapan trietilamin (210 μL, 1.5 mmol) i metansulfonil-klorid (90 μL, 1.2 mmol). Nakon miješanja 1.1 h, reakcijska smjesa je prana zasićenom vodenom otopinom natrijeva bikarbonata, sušena iznad bezvodnog magnezijevog sulfata, filtrirana, te je uparena u vakuumu. Ostatak je dalje sušen u visokom vakuumu oko 20 minuta te je pomiješan s 6-(3-klor-5-metil-benzoil)-5-izopropil-1H-pirimidin-2,4-dionom (306 mg, 1 mmol), praškastim bezvodnim kalijevim karbonatom (138 mg, 1 mmol) i litijevim jodidom (134 mg, 1 mmol). Smjesi je zatim dodan DMF (5 mL) pri sobnoj temperaturi i miješana je 4 h. Nakon uparavanja DMF, ostatak je otopljen u metanol/kloroformu (1:9) i filtriran preko umetka celita. Filtrat je zatim uparen u vakuumu, a ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, EA/heksan (2:1)) i dobiveno je 145 mg (32%) bijele krutine. Talište 241-243 °C, 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.17 (3H, d, J=6.7 Hz), 1.23 (3H, d, J=6.7 Hz), 2.19-2.40 (7H, m), 4.63 (1H, d, J=16.7 Hz), 5.03 (1H, d, J=16.7 Hz), 6.83 (1H, d, J=5.3 Hz), 7.38 (1H, s), 7.46 (1H, s), 7.58 (1H, s), 7.99 (1H, s), 8.30 (1H, d, J=5.3 Hz), 9.89 (1H, s), 12.34 (1H, s).
Primjer AG: N-{4-E6-(3-Klor-5-metil-benzoil)-5-izopropil-2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-ilmetil]-piridin-2-il}-acetamid (90 mg, 0.20 mmol) je refluksiran s 4 M NaOH (1mL, 4 mmol) u etanolu (5 mL) 6 h. Nakon hlađenja do sobne temperature, smjesa je uparena u vakuumu, a ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, EA) i dobiveno je 71 mg (88%) bijele krutine. Talište 261-264°C, 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.13 (3H, d, J=6.7 Hz), 1.23 (3H, d, J=6.7 Hz), 2.21-2.33 (4H, m), 4.39 (1H, d, J=15.6 Hz), 4.59 (2H, s), 4.97 (1H, d, J=15.6 Hz), 6.13 (1H, s), 6.26 (1H, d, J=5.3 Hz), 7.34 (1H, s), 7.39 (1H, s), 7.59 (1H, s), 7.87 (1H, d, J=5.3 Hz), 9.80 (1H, s), m/z (EI) 412 (M+), HRMS (EI) izračunato 412.129990, nađeno 412.130219.
2-{4-[6-(3-Klor-5-metil-benzoil)-5-izopropil-2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-ilmetil}-6-metil-piridin-2-il}-izoindol-1,3-dion (85): Otopini 6-(3-klor-5-metil-benzoil)-5-izopropil-1H-pirimidin-2,4-diona (306 mg, 1 mmol), bezvodnog praškastog kalijevog karbonata (134 mg, 1 mmol) i litijevog jodida (134 mg, 1 mmol) u DMF (5 mL) je uz miješanje pri sobnoj temperaturi dodan 2-(4-klormetil-6-metil-piridin-2-il)izoindol-1,3-dion (286 mg, 1 mmol). Nakon miješanja preko noći, smjesa je uparena u vakuumu, a ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, EA/heksan (1:1)) i dobiveno je 250 mg (45%) bijele krutine. 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.14 (3H, d, J=6.8 Hz), 1.21 (3H, d, J=6.8 Hz), 2.25-2.32 (4H, m), 2.46 (3H, s), 4.51 (1H, d, J=16.0 Hz), 5.14 (1H, d, J=16.0 Hz), 6.84 (1H, s), 6.94 (1H, s), 7.33 (1H, s), 7.37 (1H, s), 7.64 (1H, s), 7.76-2.83 (2H, m), 7.90-7.96 (2H, m), 9.19 (1H, s).
Primjer AH: 2-{4-[6-(3-Klor-5-metil-benzoil)-5-izopropil-2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-ilmetil]-6-metil-piridin-2-il}-izoindol-1,3-dione (134 mg, 0.25 mmol) je refluksirana s 4 M NaOH (1mL, 4 mmol) u etanolu (5 mL) 7 h. Nakon hlađenja do sobne temperature, smjesa je uparena u vakuumu, a ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, metanol:kloroform (1:9)) i dobiveno je 98 mg (97%) bijele krutine. Talište 254-255°C, 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.13 (3H, d, J=6.7 Hz), 1.22 (3H, d, J=6.7 Hz), 2.20-2.40 (7H, m), 4.24 (1H, d, J=16.0 Hz), 4.50 (2H, s), 5.08 (1H, d, J=16.0 Hz), 5.98 (1H, s), 6.05 (1H, s), 7.32 (1H, s), 7.38 (1H, s), 7.58 (1H, s), HRMS (EI) izračunato 426.146431, nađeno 426.145869.
6-(3-Klor-5-metil-benzoil)-1-(2,6-difluor-piridin-4-ilmetil)-5-izopropil-1H-pirimidin-2,4-dion (Al): (2,6-Di-fluor-piridin-4-il)-metanol (145 mg, 1mmol) je otopljen u kloroformu (10 mL) u ohlađenoj u ledenoj kupelji u atmosferi dušika. Uz miješanje je dokapan trietilamin (210 μL, 1.5 mmol) i metansulfonil-klorid (90 μL, 1.2 mmol). Nakon miješanja 1.1 h, reakcijska smjesa je prana zasićenom vodenom otopinom natrijeva bikarbonata, sušena iznad bezvodnog magnezijevog sulfata, filtrirana, te je uparena u vakuumu. Ostatak je dalje sušen u visokom vakuumu oko 20 minuta te je pomiješan s 6-(3-klor-5-metil-benzoil)-5-izopropil-1H-pirimidin-2,4-dionom (306 mg, 1 mmol), praškastim bezvodnim kalijevim karbonatom (138 mg, 1 mmol) i litijevim jodidom (134 mg, 1 mmol). Smjesi je zatim dodan DMF (5 mL) pri sobnoj temperaturi i miješana je 4 h. Nakon uparavanja DMF, ostatak je otopljen u metanol/kloroformu (1:9) i filtriran preko umetka celita. Filtrat je zatim uparen u vakuumu, a ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, EA/heksan (1:2)) i dobiveno je 175 mg (40%) bijele krutine. 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ� 1.18 (3H, d, J=6.7 Hz), 1.25 (3H, d, J=6.8 Hz), 2.26 (1H, m), 4.76 (3H, s), 6.57 (2H, s), 7.67 (3H, s), 9.21 (1H, s), m/z (EI) 433 (M+).
Primjer AJ: Primjer AI (130 mg, 0.3 mmol) i zasićenotopina amonijaka u metanolu (9 mL) su smješteni u čeličnu bombu i zagrijavana 14 h u uljnoj kupelji (100-110°C). Nakon hlađenja do sobne temperature, smjesa je uparena u vakuumu, a ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, EA/heksan (1:1)) i dobiveno je 70 mg (54%) bijele krutine. Talište 252-253 °C, 1H NMR (200 MHz, CDCl3/CD3OD) δ� 1.13 (3H, d, J=6.SHz), 1.21 (3H, d, J=6.8 Hz), 2.28 (1H, m), 2.36 (3H, s), 4.39 (1H, d, 1=16.5 Hz), 4.88 (1H, d, J=16.5 Hz), 5.82 (1H, s), 5.97 (1H, s), 7.40 (1H, s), 7.43 (1H, s), 7.60 (1H, s), HRMS (EI) izračunato 430.120797, nađeno 430.120560.
Primjeri
Shema 20
[image]
N-{4-[6-(3-Brom-5-metil-benzoil)-5-izopropil-2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-ilmetill-piridin-2-il}-acetamid (86): N-(4-Hidroksimetilpiridin-2-il)-acetamid (166 mg, 1mmol) je otopljen u kloroformu (10 mL) u ohlađenoj u ledenoj kupelji u atmosferi dušika. Uz miješanje je dokapan trietilamin (210 μL, 1.5 mmol) i metansulfonil-klorid (90 μL, 1.2 mmol). Nakon miješanja 1.1 h, reakcijska smjesa je prana zasićenom vodenom otopinom natrijeva bikarbonata, sušena iznad bezvodnog magnezijevog sulfata, filtrirana, te je uparena u vakuumu. Ostatak je dalje sušen u visokom vakuumu oko 20 minuta te je pomiješan s 6-(3-brom-5-metil-benzoil)-5-izopropil-1H-pirimidin-2,4-dionom (28) (351 mg, 1 mmol), praškastim bezvodnim kalijevim karbonatom (138 mg, 1 mmol) i litijevim jodidom (134 mg, 1 mmol). Smjesi je zatim dodan DMF (5 mL) pri sobnoj temperaturi i miješana je 4 h. Nakon uparavanja DMF, ostatak je otopljen u metanol/kloroformu (1:9) i filtriran preko umetka celita. Filtrat je zatim uparen u vakuumu, a ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, EA/heksan (2:1), sakupljene su frakcije s Rf~0.2) i dobiveno je 234 mg (47%) bijele krutine.
Primjer AK: Spoj 86 (205 mg, 0.41 mmol) je refluksiran s 4 M NaOH (1mL, 4 mmol) u etanolu (5 mL) 5 h. Nakon hlađenja do sobne temperature, smjesa je uparena u vakuumu, a ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, metanol: diklormetan (6:94)) i dobiveno je 141 mg (75%) bijele krutine. Talište 275-278 °C, 1H NMR (200 MHz, CDCl3/CD3OD) δ 1.13 (3H, d, J=6.9 Hz), 1.21 (3H, d, J=6.9 Hz), 2.21-2.35 (4H, m), 4.41 (1H, d, J=16.4 Hz), 4.92 (1H, d, J=46.4 Hz), 6.17 (1H, s), 6.26 (1H, d, J=5.7 Hz), 7.45 (1H, s), 7.58 (1H, s), 7.71-7.73 (2H, m), m/z (EI) 458 (M+), HRMS (EI) izračunato 456.079086, nađeno 456.079702.
6-(3-Brom-5-metil-benzoil)-1-[2-fluor-6-(4-metoksi-benzilamino)piridin-4-ilmetil]-5-izopropil-1H-pirimidin-2,4-dion (87): [2-Fluor-6-(4-metoksi-benzilamino)-piridin-4-il]-metanol (262 mg, 1 mmol) je otopljen u kloroformu (10 mL) u ohlađenoj u ledenoj kupelji u atmosferi dušika. Uz miješanje je dokapan trietilamin (210 μL, 1.5 mmol) i metansulfonil-klorid (90 μL, 1.2 mmol). Nakon miješanja 1.1 h, reakcijska smjesa je prana zasićenom vodenom otopinom natrijeva bikarbonata, sušena iznad bezvodnog magnezijevog sulfata, filtrirana, te je uparena u vakuumu. Ostatak je dalje sušen u visokom vakuumu oko 20 minuta te je pomiješan s 6-(3-brom-5-metil-benzoil)-5-izopropil-1H-pirimidin-2,4-dionom (351 mg, 1 mmol), praškastim bezvodnim kalijevim karbonatom (138 mg, 1 mmol) i litijevim jodidom (134 mg, 1 mmol). Smjesi je zatim dodan DMF (5 mL) pri sobnoj temperaturi i miješana je 4 h. Nakon uparavanja DMF, ostatak je otopljen u metanol/kloroformu (1:9) i filtriran preko umetka celita. Filtrat je zatim uparen u vakuumu, a ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, diklormetan (1:9), sakupljene su frakcije s Rf~0.2) i dobiveno je 340 mg (57%) bijele krutine.
Primjer AL: Otopini spoja 87 (293 mg, 0.49 mmol) u acetonitrilu (4 mL) je uz miješanje dodan cerov amonijev nitrat (540 mg, 0.98 mmol) i destilirana voda (2 mL) ovim redom. Nakon 20 minuta, smjesa je razrijeđena etil-acetatom, prana vodom, sušena iznad bezvodnog magnezijevog sulfata, filtrirana, te je uparena u vakuumu. Ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, EA/heksan (1:2)) i dobiveno je 170 mg (73%) bijele krutine. Talište 235-236 °C, 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ� 1.15 (3H, d, J=6.9 Hz), 1.22 (3H, d, J=6.9 Hz), 2.29 (1H, m), 2.35 (3H, s), 4.39 (1H, d, J=16.2 Hz), 4.60 (2H, s), 4.93 (1H, d, J=16.2 Hz), 5.82 (1H, s), 6.02 (1H, s), 7.44 (1H, s), 7.59 (2H, s), 7.76 (1H, s), 9.48 (1H, s), HRMS (EI) izračunato 474.070280, nađeno 474.070707.
6-(3-Brom-5-metil-benzoil)-1-[2-klor-6-(4-metoksi-benzilamino)piridin-4-ilmetil]-5-izopropil-4H-pirimidin-2,4-dion (88): [2-Klor-6-(4-metoksi-benzilamino)-piridin-4-il]-metanol (278 mg, 1 mmol) je otopljen u kloroformu (10 mL) u ohlađenoj u ledenoj kupelji u atmosferi dušika. Uz miješanje je dokapan trietilamin (210 μL, 1.5 mmol) i metansulfonil-klorid (90 μL, 1.2 mmol). Nakon miješanja 1.1 h, reakcijska smjesa je prana zasićenom vodenom otopinom natrijeva bikarbonata, sušena iznad bezvodnog magnezijevog sulfata, filtrirana, te je uparena u vakuumu. Ostatak je dalje sušen u visokom vakuumu oko 20 minuta te je pomiješan s 6-(3-brom-5-metil-benzoil)-5-izopropil-1H-pirimidin-2,4-dionom (351 mg, 1 mmol), praškastim bezvodnim kalijevim karbonatom (138 mg, 1 mmol) i litijevim jodidom (134 mg, 1 mmol). Smjesi je zatim dodan DMF (5 mL) pri sobnoj temperaturi i miješana je 4 h. Nakon uparavanja DMF, ostatak je otopljen u metanol/kloroformu (1:9) i filtriran preko umetka celita. Filtrat je zatim uparen u vakuumu, a ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, EA/heksan (1:2), sakupljene su frakcije s Rf~0.2) i dobiveno je 275 mg (45%) bijele krutine.
Primjer AM: Otopini spoja (88) (220 mg, 0.36 mmol) u acetonitrilu (4 mL) i octenoj kiselini (2 mL) je uz miješanje dodan cerov amonijev nitrat (402 mg, 0.72 mmol) i destilirana voda (2 mL) ovim redom. Nakon 2 h, smjesa je razrijeđena etil-acetatom, prana vodom, sušena iznad bezvodnog magnezijevog sulfata, filtrirana, te je uparena u vakuumu. Ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, metanol:kloroform (3:97)) i dobiveno je 118 mg (67%) bijele krutine. Talište 269-270 °C, 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ� 1.14 (3H, d, J=6.9 Hz), 1.24 (3H, d, 3=6.9 Hz), 2.28 (1H, m), 2.38 (3H, s), 4.32 (1H, d, J=16.5 Hz), 4.94 (1H, d, J=16.5 Hz), 6.09 (1H, s), 6.23 (1H, s), 7.45 (1H, s), 7.61 (1H, s), 7.75 (1H, s), HRMS (EI) izračunato 490.040730, nađeno 490,041924.
Primjeri AN, AO i AP
Shema 21
[image]
Primjer AN: (2,6-Difluor-piridin-4-il)-metanol (145 mg, 1 mmol) je otopljen u kloroformu (10 mL) u ohlađenoj u ledenoj kupelji u atmosferi dušika. Uz miješanje je dokapan trietilamin (210 μL, 1.5 mmol) i metansulfonil-klorid (90 μL, 1.2 mmol). Nakon miješanja 1.1 h, reakcijska smjesa je prana zasićenom vodenom otopinom natrijeva bikarbonata, sušena iznad bezvodnog magnezijevog sulfata, filtrirana, te je uparena u vakuumu. Ostatak je dalje sušen u visokom vakuumu oko 20 minuta te je pomiješan s 6-(3,5-diklor-benzoil)-5-izopropil-1H-pirimidin-2,4-dionom (327 mg, 1 mmol), praškastim bezvodnim kalijevim karbonatom (138 mg, 1 mmol) i litijevim jodidom (134 mg, 1 mmol). Smjesi je zatim dodan DMF (5 mL) pri sobnoj temperaturi i miješana je 4 h. Nakon uparavanja DMF, ostatak je otopljen u metanol/kloroformu (1:9) i filtriran preko umetka celita. Filtrat je zatim uparen u vakuumu, a ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, EA/heksan (1:2), sakupljene su frakcije s Rf~0.2) i dobiveno je 185 mg (42%) bijele krutine. 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ� 1.18 (3H, d, J=6.7 Hz), 1.24 (3H, d, J=6.7 Hz), 2.26 (1H, m), 4.77 (2H, s), 6.57 (2H, s), 7.67 (3H, s), 9.56 (1H, s), m/z (EI) 453 (M+), HRMS (EI) izračunato 430.120797, nađeno 430.120560.
Primjer AO: Otopini (2-fluor-piridin-4-il)-metanola (127 mg, 1 mmol) u kloroformu (10 mL) ohlađenoj u ledenoj kupelji u atmosferi dušika je uz miješanje je dokapan trietilamin (210 μL, 1.5 mmol) i metansulfonil-klorid (90 μL, 1.2 mmol). Nakon miješanja 1.1 h, reakcijska smjesa je prana zasićenom vodenom otopinom natrijeva bikarbonata, sušena iznad bezvodnog magnezijevog sulfata, filtrirana, te je uparena u vakuumu. Ostatak je dalje sušen u visokom vakuumu oko 20 minuta te je pomiješan s 6-(3,5-diklor-benzoil)-5-izopropil-1H-pirimidin-2,4-dionom (327 mg, 1 mmol), praškastim bezvodnim kalijevim karbonatom (138 mg, 1 mmol) i litijevim jodidom (134 mg, 1 mmol). Smjesi je zatim dodan DMF (5 mL) pri sobnoj temperaturi i miješana je preko noći. Nakon uparavanja DMF, ostatak je otopljen u metanol/kloroformu (1:9) i filtriran preko umetka celita. Filtrat je zatim uparen u vakuumu, a ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, metanol/kloroform (1:9) i filtriran preko umetka celita. Filtrat je zatim uparen u vakuumu, a ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, EA/heksan (1:2)) i dobiveno je 194 mg (44%) bijele krutine. Talište 226-268 °C, 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.16 (3H, d, J=6.8 Hz), 1.24 (3H, d, J=6.8 Hz), 2.25 (1H, m), 4.67 (1H, d, J=16.4 Hz), 4.91 (1H, d, J=16.4 Hz), 6.64 (1H, s), 6.90 (1H, d, J=5.0 Hz), 7.62 (3H, s), 8.07 (1H, d, J=5.0 Hz), 9.19 (1H, s), m/z (EI) 435 [M+].
Primjer AP: Otopini (2-fluor-piridin-4-il)-metanola (127 mg, 1 mmol) u kloroformu (10 mL) ohlađenoj u ledenoj kupelji u atmosferi dušika je uz miješanje je dokapan trietilamin (210 μL, 1.5 mmol) i metansulfonil-klorid (90 μL, 1.2 mmol). Nakon miješanja 1.1 h, reakcijska smjesa je prana zasićenom vodenom otopinom natrijeva bikarbonata, sušena iznad bezvodnog magnezijevog sulfata, filtrirana, te je uparena u vakuumu. Ostatak je dalje sušen u visokom vakuumu oko 20 minuta te je pomiješan s 6-(3,5-diklor-benzoil)-5-etil-1H-pirimidin-2,4-dionom (313 mg, 1 mmol), praškastim bezvodnim kalijevim karbonatom (138 mg, 1 mmol) i litijevim jodidom (134 mg, 1 mmol). Smjesi je zatim dodan DMF (5 mL) pri sobnoj temperaturi i miješana je preko noći. Nakon uparavanja DMF, ostatak je otopljen u metanol/kloroformu (1:9) i filtriran preko umetka celita. Filtrat je zatim uparen u vakuumu, a ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, metanol/kloroform (1:9) i filtriran preko umetka celita. Filtrat je zatim uparen u vakuumu, a ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, EA/heksan (1:2)) i dobiveno je 120 mg (28%) bijele krutine. Talište 162-163 °C, 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 0.98 (3H, t, J=7.4 Hz), 2.06 (1H, m), 2.19 (1H, m), 4.79 (2H, s), 6.71 (1H, s), 6.96 (1H, d, J=5.4 Hz), 7.65 (3H, s), 8.07 (1H, d, J=5.4 Hz), m/z (EI) 421[M+].
Primjeri AQ i AR
Shema 22
[image]
3-Klor-5-{3-[2-(1,3-diokso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-piridin-4-ilmetil]-5-izopropil-2,6-diokso-1,2,3,6-tetrahidro-pirimidin-4-karbonil]-benzonitril (89): Otopini 3-klor-5-(5-izopropil-2,6-diokso-1,2,3,6-tetrahidro-pirimidin-4-karbonil)-benzonitrila (317 mg, 1 mmol), bezvodnog praškastog kalijevog karbonata (134 mg, 1 mmol) i litijevog jodida (134 mg, 1 mmol) u DMF (5 mL) je uz miješanje pri sobnoj temperaturi dodan 2-(4-klormetil-piridin-2-il)-izoindol-1,3-dion (272 mg, 1 mmol). Nakon miješanja preko noći, smjesa je uparena u vakuumu, a ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, EA/heksan (1:1), sakupljene su frakcije s Rf~0.3) i dobiveno je 160 mg (29%) bijele krutine.
Primjer AQ: Spoj 89 (160 mg, 0.29 mmol) je refluksiran s hidrazin monohidratom (28 μL, 0.58 mmol) u etanolu (8 mL) 3 h. Nakon hlađenja do sobne temperature, smjesa je uparena u vakuumu, a ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, metanol:kloroform (5:95)) i dobiveno je 98 mg (80%) blijedožute krutine. Talište 243-244 °C, 1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ 1.03 (3H, d, J=7.4 Hz), 1.10 (3H, d, J=7.0 Hz), 2.10 (1H, m), 4.49 (2H, s), 5.80 (2H, s), 6.08 (1H, s), 6.19 (1H, d, J=5.4 Hz), 7.67 (1H, d, J=5.4 Hz), 8.28 (1H, s), 8.38 (1H, s), 8.50 (1H, s), 11.67 (1H, s), m/z (EI) 423 (M+).
3-Klor-5-{3-[2-(1,3-diokso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-6-metil-piridin-4-ilmetil]-5-izopropil-2,6-diokso-1,2,3,6-tetrahidro-pirimidin-4-karbonil}-benzonitril (90): Otopini 3-klor-5-(5-izopropil-2,6-diokso-1,2,3,6-tetrahidro-pirimidin-4-karbonil)-benzonitrila (317 mg, 1 mmol), bezvodnog praškastog kalijevog karbonata (134 mg, 1 mmol) i litijevog jodida (134 mg, 1 mmol) u DMF (5 mL) je uz miješanje pri sobnoj temperaturi dodan 2-(4-klormetil-6-metil-piridin-2-il)-izoindol-1,3-dion (286 mg, 1 mmol). Nakon miješanja preko noći, smjesa je uparena u vakuumu, a ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, EA/heksan (1:1), sakupljene su frakcije s Rf~0.3) i dobiveno je 280 mg (49%) bijele krutine.
Primjer AR: Spoj 90 (280 mg, 2 mmol) je refluksiran s hidrazin monohidratom (97 μL, 0.58 mmol) u etanolu (10 mL) 3 h. Nakon hlađenja do sobne temperature, smjesa je uparena u vakuumu, a ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, metanol:kloroform (1:9)) i dobiveno je 100 mg (46%) blijedožute krutine. Talište 294-295 °C, 1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ 1.04 (3H, d, J=7.0 Hz), 1.10 (3H, d, J=7.4 Hz), 2.04-2.09 (4H, m), 4.25 (1H, d, J=17.0 Hz), 4.71 (1H, d, J=17.0 Hz), 5.68 (2H, s), 5.84 (1H, s), 6.10 (1H, s), 8.24 (1H, m), 8.34 (1H, m), 8.44 (1H, s), 11.64 (1H, s), m/z (EI) 437 (M+).
Primjeri AS i AT
Shema 23
[image]
Primjer AS: Otopini (2,6-Difluor-piridin-4-il)-metanola (145 mg, 1 mmol) u kloroformu (10 mL) ohlađenoj u ledenoj kupelji u atmosferi dušika je uz miješanje je dokapan trietilamin (210 μL, 1.5 mmol) i metansulfonil-klorid (90 μL, 1.2 mmol). Nakon miješanja 1.1 h, reakcijska smjesa je prana zasićenom vodenom otopinom natrijeva bikarbonata, sušena iznad bezvodnog magnezijevog sulfata, filtrirana, te je uparena u vakuumu. Ostatak je dalje sušen u visokom vakuumu oko 20 minuta te je pomiješan s 3 (5-etil-2,6-diokso-1,2,3,6-tetrahidro-pirimidin-4-karbonil)-5-metil-benzonitrilom (283 mg, 1 mmol), praškastim bezvodnim kalijevim karbonatom (138 mg, 1 mmol) i litijevim jodidom (134 mg, 1 mmol). Smjesi je zatim dodan DMF (5 mL) pri sobnoj temperaturi i miješana je preko noći. Nakon uparavanja DMF, ostatak je otopljen u metanol/kloroformu (1:9) i filtriran preko umetka celita. Filtrat je zatim uparen u vakuumu, a ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, metanol/kloroform (1:9) i filtriran preko umetka celita. Filtrat je zatim uparen u vakuumu, a ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, EA/heksan (1:1)) i dobiveno je 123 mg (30%) bijele krutine. Talište 186-187°C, 1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ� 0.84 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.80-2.07 (2H, m) 2.35 (3H, s), 4.60-4.90 (2H, m), 6.95 (2H, s), 7.98 (1H, s), 8.10 (1H, s), 8.34 (1H, s), 11.78 (1H, s), m/z (EI) 410 (M+).
Primjer AT: Otopini (2-fluor-piridin-4-il)-metanola (127 mg, 1 mmol) u kloroformu (10 mL) ohlađenoj u ledenoj kupelji u atmosferi dušika je uz miješanje je dokapan trietilamin (210 μL, 1.5 mmol) i metansulfonil-klorid (90 μL, 1.2 mmol). Nakon miješanja 1.1 h, reakcijska smjesa je prana zasićenom vodenom otopinom natrijeva bikarbonata, sušena iznad bezvodnog magnezijevog sulfata, filtrirana, te je uparena u vakuumu. Ostatak je dalje sušen u visokom vakuumu oko 20 minuta te je pomiješan s 3-(5-tert-butil-2,6-diokso-1,2,3,6-tetrahidro-pirimidin-4-karbonil)-5-metil-benzonitril (311 mg, 1 mmol), praškastim bezvodnim kalijevim karbonatom (138 mg, 1 mmol) i litijevim jodidom (134 mg, 1 mmol). Smjesi je zatim dodan DMF (5 mL) pri sobnoj temperaturi i miješana je preko noći. Nakon uparavanja DMF, ostatak je otopljen u metanol/kloroformu (1:9) i filtriran preko umetka celita. Filtrat je zatim uparen u vakuumu, a ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, metanol/kloroform (1:9) i filtriran preko umetka celita. Filtrat je zatim uparen u vakuumu, a ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, EA/heksan (1:2)) i dobiveno je 110 mg (26%) bijele krutine. Talište 247-248°C, 1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ� 1.13 (9H, s), 2.35 (3H, s), 4.63 (2H, s), 6.87 (1H, s), 6.97 (1H, d, J=5.0 Hz), 7.93 (1H, s), 7.98 (1H, d, J=5.0 Hz), 8.08 (1H, s), 8.42 (1H, širok s), 11.69 (1H, s), m/z (EI) 420[M+].
Primjeri AU i AV
Shema 24
[image]
3-{3-[2-fluor-6-(4-metoksi-benzilamino)-piridin-4-ilmetilj-5-izopropil-2,6-diokso-1,2,3,6-tetrahidro-pirimidin-4-iloksi}-5-metil-benzonitril (91): [2-Fluor-6-(4-metoksi-benzilamino)-piridin-4-ilmetanol (262 mg, 1 mmol) je otopljen u kloroformu (10 mL) u ohlađenoj u ledenoj kupelji u atmosferi dušika. Uz miješanje je dokapan trietilamin (210 μL, 1.5 mmol) i metansulfonil-klorid (90 μL, 1.2 mmol). Nakon miješanja 1.1 h, reakcijska smjesa je prana zasićenom vodenom otopinom natrijeva bikarbonata, sušena iznad bezvodnog magnezijevog sulfata, filtrirana, te je uparena u vakuumu. Ostatak je dalje sušen u visokom vakuumu oko 20 minuta te je pomiješan s 3-(5-izopropil-2,6-diokso-1,2,3,6-tetrahidro-pirimidin-4-iloksi)-5-metil-benzonitrilom (285 mg, 1 mmol), praškastim bezvodnim kalijevim karbonatom (138 mg, 1 mmol) i litijevim jodidom (134 mg, 1 mmol). Smjesi je zatim dodan DMF (5 mL) pri sobnoj temperaturi i miješana je 4 h. Nakon uparavanja DMF, ostatak je otopljen u metanol/kloroformu (1:9) i filtriran preko umetka celita. Filtrat je zatim uparen u vakuumu, a ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, EA/heksan (1:1)) i dobiveno je 253 mg (47%) bezbojnog sirupa. 1H NMR (200 MHz, CDCl3/CD3OD) δ 1.09 (6H, d, J=6.8 Hz), 2.32 (3H, s), 2.62 (1H, m), 3.80 (3H, s), 4.32 (2H, s), 4.70 (2H, s), 5.97 (1H, s), 6.24 (1H, s), 6.74-6.92 (3H, m), 7.18-7.32 (4H, m).
Primjer AU: Otopini 91 (253 mg, 0.478 mmol) u acetonitrilu (4 mL) je uz miješanje dodan cerov amonijev nitrat (524 mg, 0. 956 mmol) i destilirana voda (2 mL) ovim redom. Nakon 30 minuta, u reakcijsku smjesu je dodan EA i voda. Organski sloj je odvojen, sušen iznad bezvodnog magnezijevog sulfata, filtriran, te je uparen u vakuum. Ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, EA/heksan (1:1)) i dobiveno je 92 mg (47%) KRV-21 kao blijedi smeđi sirup. Prekristalizacijom iz kloroform/eter/heksana dobivena je bijela krutina. Talište 256-258 °C, 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.11 (6H, d, J=6.8 Hz), 2.36 (3H, s) 2.64 (1H, m), 4.77 (2H, s), 4.80 (2H, s), 5.89 (1H, s), 6.16 (1H, s), 6.87 (1H, s), 7.00 (1H, s), 7.22 (1H, s), 9.87 (1H, s), m/z (EI) 409 [M+].
1-(2,6-Difluor-piridin-4-ilmetil)-6-(3,5-dimetil-fenoksi)-5-izopropil-1H-pirimidin-2,4-dion (92): (2,6-Difluor-piridin-4-il)-metanol (145 mg, 1 mmol) je otopljen u kloroformu (10 mL) u ohlađenoj u ledenoj kupelji u atmosferi dušika. Uz miješanje je dokapan trietilamin (210 μL, 1.5 mmol) i metansulfonil-klorid (90 μL, 1.2 mmol). Nakon miješanja 1.1 h, reakcijska smjesa je prana zasićenom vodenom otopinom natrijeva bikarbonata, sušena iznad bezvodnog magnezijevog sulfata, filtrirana, te je uparena u vakuumu. Ostatak je dalje sušen u visokom vakuumu oko 20 minuta te je pomiješan s 6-(3,5-dimetil-fenoksi)-5-izopropil-1H-pirimidin-2,4-dion (274 mg, 1 mmol), praškastim bezvodnim kalijevim karbonatom (138 mg, 1 mmol) i litijevim jodidom (134 mg, 1 mmol). Smjesi je zatim dodan DMF (5 mL) pri sobnoj temperaturi i miješana je 4 h. Nakon uparavanja DMF, ostatak je otopljen u metanol/kloroformu (1:9) i filtriran preko umetka celita. Filtrat je zatim uparen u vakuumu, a ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, EA/heksan (1:2)) i dobiveno je 200 mg (50%) bijele krutine. 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ� 1.14 (6H, d, J=6.7 Hz), 2.27 (6H, s), 2.78 (1H, m), 4.90 (2H, s), 6.44 (2H, s), 6.61 (2H, s), 6.76 (1H, s), 8.81 (1H, s), m/z (EI) 401 (M+).
Primjer AV: Spoj 92 (220 mg, 0.548 mmol) i zasićenotopina amonijaka u metanolu (10 mL) su smješteni u čeličnu bombu i zagrijavana 18 h u uljnoj kupelji (100-110°C). Nakon hlađenja do sobne temperature, smjesa je uparena u vakuumu, a ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, EA/heksan (1:1)) i dobiveno je 144 mg (66%) bijele krutine. Talište 213-215 °C, 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.10 (6H, d, J=7.0 Hz), 2.29 (6H, s), 2.76 (1H, m), 4.68 (2H, s), 4.74 (2H, s), 5.99 (1H, s), 6.21 (1H s), 6.47 (2H, s), 6.76 (1H, s), 9.53 (1H, s), m/z (EI) 398 (M+) HRMS (EI) izračunato 398.175419, nađeno 398.177132.
Primjer AW
Shema 25
[image]
Primjer AW: Primjer AW je pripravljen na sličan način kao Primjer L osim što je 3-(5-izopropil-2,6-diokso-1,2,3,6-tetrahidro-pirimidin-4-karbonil)-5-metil-benzonitril reagirao s 2-klor-4-klormetilpirimidinom i dobiven je Primjer AW u iskorištenju od 50%.
Shema 26
[image]
3-(3,5-Dimetil-fenil)-akrilonitril (93): U smjesu 3,5-dimetilbenzaldehida (13.4 g, 0.1 mol), dietil-cijanometil-fosfonata (19.4 g, 0.11 mol) u bezvodnom THF (200 mL) je pod dušikom uz miješanje pri 0°C (ledena kupelj) dodan kalijev t-butoksid (12.3 g, 0.11 mol). Nakon miješanja 1 h, smjesa je miješana preko noći pri sobnoj temperaturi. Smjesa je zatim razdijeljena između etera i vode. Eterski sloj je odvojen, sušen iznad bezvodnog magnezijevog sulfata, filtriran, uparen u vakuumu, a ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, eter/heksan (1:20)) i dobiveno je 14.8 g (86%) bijele krutine. Talište 67-68 °C, 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.33 (6H, s), 5.83 (1H, d, J=16.6 Hz), 7.05 (3H, s), 7.28 (1H, d, J=16.6 Hz).
3-(3-Cijanometil-5-metil-fenil)-akrilonitril (95): Smjesa 3-(3,5-dimetil-fenil)-akrilonitrila (93) (15.7 g, 0.1 mol), NBS (18.58 g, 0.11 mol) i benzoil-peroksida (2.42 g, 10 mmol) u tetraklorugljiku (120 mL) je refluksirana 3 h uz svjetlo volframske lampe od 500 W. Nakon hlađenja do sobne temperature, reakcijska smjesa je filtrirana te je uparena u vakuumu. Ostatak je otopljen u eteru, pran zasićenom vodenom otopinom natrijevog bikarbonata, sušen iznad bezvodnog magnezijevog sulfata, filtriran, te je uparen u vakuumu dajući sirovi produkt kao svjetložutu krutinu (94). Smjesa sirovog produkta (94) i kalijevog cijanida (9.75 g, 0.15 mol) u etanolu (60 mL) i destilirane vode (30 mL) je refluksirana 2 h. Nakon hlađenja do sobne temperature, smjesa je uparena u vakuumu i ostatak je razdijeljen između EA-etera (1:1) i vode. Organski sloj je odvojen, sušen iznad bezvodnog magnezijevog sulfata, filtriran, te je uparena u vakuumu Ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, eter/heksan (od 1:1 di 2:1)) i dobiveno je 0.66 g (36%) blijedožutog ulja. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.39 (3H, s), 3.74 (2H, s), 5.91 (1H, d, J=16.5 Hz), 7.21 (3H, s), 7.34 (1H, d, J=46.5 Hz).
3-{3-[Cijano-(5-izopropil-2,6-dimetoksi-piridin-4-il)-metill-5-metilfenil}-akrilonitril (96): U smjesu 4-klor-5-izopropil-2,6-dimetoksi-pirimidina (7.12 g, 32.88 mmol) i 3-(3-brommetil-5-metilfenil)-akrilonitrila (5.7 g, 31.21 mmol) u bezvodnom DMF (60 mL) je uz miješanje pri 0 °C (ledena kupelj) u atmosferi dušika, u obrocima dodan 60% natrijev hidrid (2.76 g, 68.88 mmol). Nakon miješanja 1 h, smjesa je još miješana pri sobnoj temperaturi preko noći. Smjesa je zatim neutralizirana dodatkom zasićene vodene otopine amonijeva klorida i sirovi produkt je ekstrahiran eterom i čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, EA:heksan (od 1:4 do 1:2)) i dobiveno je 1.8 g (16%) blijedožute pjene. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.12 (3H, d, J=6.9 Hz), 1.15 (3H, d, J=6.9 Hz), 2.37 (3H, s), 3.02 (1H, m), 4.01 (6H, s), 5.39 (1H, s), 5.87 (1H, d, J=16.SHz), 7.23 (1H, s), 7.25 (1H, s), 7.27 (1H, s), 7.33 (1H, d, J=16.5 Hz).
3-[3-(5-Izopropil-2,6-dimetoksi-pirimidin-4-karbonil)-5-metil-fenil]akrilonitril (97): Otopini 3-{3-[cijano-(5-izopropil-2,6-dimetoksi-pirimidin-4-il)-metil]-5-metil-fenil}-akrilonitril (96) (1.8 g, 4.97 mmol) u bezvodnom DMF (20 mL) u atmosferi dušika je uz miješanje dodan 60% natrijev hidrid (238 mg, 5.96 mmol). Nakon 20 minuta, upuhavan je kisik u reakcijsku smjesu 3 h. Smjesa je razdijeljena između etera i zasićene vodene otopine amonijeva klorida. Organski sloj je odovjen, pran dva puta vodom, sušen iznad bezvodnog magnezijevog sulfata, filtriran, te je uparen u vakuumu. Ostatak je zatim čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, eter/heksan (1:4)) i dobiveno je 1.34 g (77%) bijele krutine. Talište 144-145 °C, 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.19 (6H, d, J=6.9 Hz), 2.42 (3H, s), 2.83 (1H, m), 3.94 (3H, s), 4.08 (3H, s), 5.92 (1H, d, J=16.8 Hz), 3.39 (1H, d, J=16.8 Hz), 7.49 (1H, s), 7.69 (1H, s), 7.75 (1H, s).
3-[3-(5-Izopropil-2,6-diokso-1,2,3,6-tetrahidro-pirimidin-4-karbonil)-5-metil-fenill-akrilonitril (98):
Otopini 3-[3-(5-Izopropil-2,6-dimetoksi-pirimidin-4-karbonil)-5-metil-fenil]-akrilonitrila (5.36 g, 15.27 mmol) u bezvodnom THF (50 mL) je uz miješanje dodan oksalil-klorid (25 mL). Smjesa je zatim refluksirana uz snažno miješanje preko noći. Nakon hlađenja do sobne temperature, smjesa je uparena u vakuumu, a ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, EA:heksan (od 1:1 do 4:1)) i dobiveno je 2.7 g (55%) bijele krutine. Talište 233-235 °C, 1H NMR (300 MHz, CDCl3/CD3OD) δ 1.16 (6H, d, J=6.9 Hz), 2.39-2.56 (4H, m), 6.12 (1H, d, J=16.6 Hz), 7.49 (1H, d, J=16.6 Hz), 7.66 (1H, s), 7.83 (1H, s), 7.87 (1H, s), m/z (LC/Mas, EI) 324 (MH+).
Alternativna metoda prirpave 3-[3-(5-izopropil-2,6-diokso-1,2,3,6-tetrahidro-pirimidin-4-karbonil)-5-metilfenil]-akrilonitrila
Shema 27
[image]
Benzojeva kiselina 3,5-dimetil-benzil-ester: Smjesa 3,5-dimetilbenzil-bromida (2, 39.8, 0.2 mol) i natrij benzoata (34.56 g, 0.24 mol) u bezvodnom DMP (400 mL) je miješana pri sobnoj temperaturi preko noći. Smjesa je zatim razdijeljena između etera i vode. Organski sloj je odvojen, pran vodom dva puta, sušen iznad bezvodnog magnezijevog sulfata, filtriran, te je uparen u vakuumu i dobiveno je blijedožuto ulje. Sirovi produkt je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, heksan) i dobiveno je 32 g (71%) bezbojnog ulja. 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.33 (6H, s), 5.29 (2H, s), 6.98 (1H, s), 7.05 (2H, s), 7.38-7.59 (3H, m), 8.05-8.11 (2H, m).
1-Brommetil-3-dimetoksimtetil-5-metil-benzen: Smjesa benzojeve kiseline 3,5-dimetil-benzil-estera (24 g, 0.1 mol) i NBS (39.16 g, 0.22 mol) u tetraklorugljiku (200 mL) je refluksirana 3 h uz volframovu lampu od 500W. Nakon hlađenja do sobne temperature, smjesa je filtrirana i filtrat je uparena u vakuumu. Ostatak je otopljen u eteru, prana zasićenom vodenom otopinom natrijevog bikarbonata, sušen iznad bezvodnog magnezijevog sulfata, filtriran, te je uparen u vakuumu i dobiveno je 21 g sirovog 3-brommetil-5-metil-benzaldehida. Smjesa sirovog 3-brommetil-5-metil-benzaldehida (21 g, 98.51 mmol), trimetil-ortoformijata (21.88 mL) i p-toluensulfonske kiseline monohidrata (1.9 g) u bezvodnom metanolu (100 mL) je refluksirana 2 h. Nakon hlađenja do sobne temperature, smjesa je uparena u vakuumu. Ostatak je otopljen u eteru, pran vodenom otopinom natrijevog bikarbonata, sušen iznad bezvodnog magnezijevog sulfata, filtriran, te je uparen u vakuumu dajući sirovi produkt kao blijedo smeđe ulje. Sirovi produkt je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, eter/heksan (1:9)) i dobiveno je 7.6 g (29% u 2 koraka) bezbojnog ulja. 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.35 (3H, s), 3.33 (6H, s), 4.47 (2H, s), 5.32 (1H, s), 7.17 (1H, s), 7.19 (1H, s), 7.27 (1H, s).
(3-Dimetoksimetil-5-metil-fenil)-acetonitril (99): Smjesa 1-brommetil-3-dimetoksimetil-5-metil-benzena (6 g, 23 mmol) i natrij cijanida (1.7g, 34 mmol) u metanolu (30 mL) i destilirane vode (15 mL) je refluksirana 1.5 h. Nakon hlađenja do sobne temperature, smjesa je uparena u vakuumu i ostatak je otopljen u eteru, pran vodom, sušena iznad bezvodnog magnezijevog sulfata, filtriran, te je uparen u vakuumu. Ostatak je zatim čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, eter/heksan (1:3)) i dobiveno je 2.46 g (52%) bezbojnog ulja. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.37 (3H, s), 3.33 (6H, s), 3.71 (2H, s), 5.33 (1H, s), 7.12 (1H, s), 7.20 (1H, s), 7.22 (1H, s).
(3-Dimetoksimetil-5-metil-fenil)-(5-izopropil-2,6-dimetoksipirimidin-4-il)-acetonitril (100): U smjesu 4-klor-5-izopropil-2,6-dimetoksi-pirimidina (2.72 g, 12.5 mmol) i spoja 6 (2.45 g, 11.9 mmol) je u bezvodnom DMF (20 mL) u atmosferi dušika je uz miješanje pri 0 °C (ledena kupelje) dodan 60% natrijev hidrid (0.955 g, 23.8 mmol). Nakon 1 h smjesa je još miješana preko noći pri sobnoj temperaturi. Reakcijska smjesa je zatim neutralizirana zasićenom vodenom otopinom amonijeva klorida i razdijeljena između etera i vode. Eterski sloj je odvojen, pran vodom dva puta, sušen iznad bezvodnog magnezijevog sulfata, filtriran, te je uparen u vakuumu dajući narančasti ostatak. Sirovi produkt je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, EA/heksan (1:9)) i dobiveno je 3.4 g (71%) bezbojnog sirupa. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.09 (3H, d, J=6.9 Hz), 1.11 (3H, d, J=6.9 Hz), 2.34 (3H, s), 3.04 (1H, m), 3.28 (3H, s), 3.29 (3H, s), 3.98 (3H, s), 4.02 (3H, s), 5.32 (1H, s), 5.38 (1H, s), 7.18 (1H,s), 7.22 (1H, s), 7.25 (1H, s).
(3-Dimetoksimetil-5-metil-fenil)-(S-izopropil-2,6-dimetoksipirimidin-4-il)-metanon (101): Otopini (3-dimetoksimetil-5-metil-fenil)-(5-izopropil-2,6-dimetoksi-piridin-4-il)-acetonitrila (3.4 g, 8.8 mmol) u bezvodnom DMF (36 mL) je u atmosferi dušika je uz miješanje dodan 60% natrijev hidrid (0.423 g, 10.0 mmol). Nakon 20 minuta, je kisik upuhavan u reakcijsku smjesu 3 h. Smjesa je razdijeljena između etera i vode. Eterski sloj je odovjen, pran dva puta vodom, sušen iznad bezvodnog magnezijevog sulfata, filtriran, te je uparena u vakuumu. Ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, EA/heksan (1:4)) i dobiveno je 3.26 g (98%) blijedožute krutine. Talište 86-88°C, 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ� 1.22 (6H, d, J=6.3 Hz), 2.41 (3H, s), 2.81 (1H, m), 3.31 (6H, s), 3.93 (3H, s), 4.06 (3H, s), 5.36 (1H, s), 7.53 (1H, s), 7.64 (1H, s), 7.71 (1H, s).
3-(5-Izopropil-2,6-dimetoksi-pirimidin-4-karbonil)-5-metilbenzaldehid (102): Otopini (3-dimetoksimetil-5-metilfenil)-(5-izopropil-2,6-dimetoksi-pirimidin-4-il)-metanona (3.13 g, 8.36 mmol) u kloroformu (30 mL) je pri sobnoj temperaturi dodanotopina klorovodika u metanolu [prirpavljen od metanol (30 mL) i acetil-klorida (4 mL)]. Nakon miješanja 2 h, smjesa je uparena u vakuumu. Ostatak je otopljen u eteru, pran zasićenom vodenom otopinom natrijevog bikarbonata, sušen iznad bezvodnog magnezijevog sulfata, filtriran, te je uparen u vakuumu. Ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, i) MC, ii) MC:EA (9:1)) i dobiveno je 2.3 g (84%) bijele krutine. Talište 111-113 °C, 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.20 (6H, d, J=7.2 Hz), 2.50 (3H, s), 2.85 (1H, m), 3.93 (3H, s), 4.08 (3H, s), 7.94 (1H, s), 7.99 (1H, s), 8.08 (1H, s), 10.02 (1H, s).
3-[3-(5-Izopropil-2,6-dimetoksi-pirimidin-4-karbonil)-5-metil-fenil]akrilonitril (97): U smjesu 3-(5-izopropil-2,6-dimetoksipirimidin-4-karbonil)-5-metil-benzaldehida (2.26 g, 6.89 mmol) i dietil-cijanometil-fosfonata (1.14 mL, 7.03 mmol) u bezvodnom THF (15 mL) je u atmosferi dušika uz miješanje pri 0°C (ledena kupelj) dodan kalijev t-butoksid (0.85 g, 7.58 mmol). Nakon miješanja 1 h, smjesa je dalje miješana 4 h pri sobnoj temperaturi. Reakcijska smjesa je razrijeđena eterom, prana vodom, sušena iznad bezvodnog magnezijevog sulfata, filtrirana, te je uparena u vakuumu. Ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, EA/ heksan (1:4)) i dobiveno je 1.56 g (65%) bijele krutine. Talište 144-145 °C, 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.19 (6H, d, J=6.9 Hz), 2.42 (3H, s), 2.83 (1H, m), 3.94 (3H, s), 4.08 (3H, s), 5.92 (1H, d, J=16.SHz), 3.39 (1H, d, Jt46.SHz), 7.49 (1H, s), 7.69 (1H, s), 7.75 (1H, s).
3-[3-(5-lzopropil-2,6-diokso-1,2,3,6-tetrahidro-pirimidin-4-karbonil)-5metil-fenil]-akrilonitril (98): Otopini 3-[3-(5-Izopropil-2,6-dimetoksi-pirimidin-4-karbonil)-5-metil-fenil]-akrilonitrila (5.36 g, 15.27 mmol) u bezvodnom THF (50 mL) je uz miješanje dodan oksalil-klorid (25 mL). Smjesa je zatim refluksirana uz snažno miješanje preko noći. Nakon hlađenja do sobne temperature, smjesa je uparena u vakuumu, a ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, EA:heksan (od 1:1 do 4:1)) i dobiveno je 2.7 g (55%) bijele krutine. Talište 233-235 °C, 1H NMR (300 MHz, CDCl3/CD3OD) δ� 1.16 (6H, d, J=6.9 Hz), 2.39-2.56 (4H, m), 6.12 (1H, d, J=16.6 Hz), 7.49 (1H, d, J=16.6 Hz), 7.66 (1H, s), 7.83 (1H, s), 7.87 (1H, s), m/z (LC/Mas, EI) 324 (MH+).
Alternativna metoda prirpave međuprodukta 3-[3-(5-izopropil-2,6-diokso-1,2,3,6-tetrahidro-pirimidin-4-karbonil)-5-metilfenil]-akrilonitrila
Shema 28
[image]
1-Brom-3-brommetil-5-metil-benzen: Smjesa 3,5-dimetilbrombenzena (80.25 g, 0.43 mol), NBS (77 g, 0.43 mol) NBS (5.56 g, 31 mmol) i benzoil-peroksida (5.2 g, 0.021 mmol) u tetraklorugljiku (400 mL) je refluksirana 3 h uz svjetlo volframske lampe od 500 W. Nakon hlađenja do sobne temperature, smjesa je filtrirana te je uparena u vakuumu. Ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, heksan) i dobiveno je 82 g (72%) bijele krutine. Talište 46-47 °C, 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.32 (3H, s), 4.38 (2H, s), 7.12 (1H, s), 7.25 (1H. s), 7.33 (1H, s).
(3-Brom-5-metil-fenil)-acetonitril: U tikvicu snabdjevenu dodatnim hladilom je smješten kalijev cijanid (29.6 g, 0.45 mol) i destilirana voda (30 mL). Smjesa je uz miješanje zagrijavana do 70 °C u uljnoj kupelji i dokapavan je 1-brom-3-brommetil-5-metil-benzen (80 g, 0.3 mol) u etanolu (150 mL) preko dodatnog lijevka za dokapavanje tijekom 1 h. Nakon završenog dodavanja, smjesa je refluksirana 2 h. Nakon hlađenja do sobne temperature, smjesa je uparena u vakuumu i ostatak je razdijeljena između etera i vode. Eterski sloj je odvojen, pran vodom, sušen iznad bezvodnog magnezijevog sulfata, filtriran, te je uparen u vakuumu i dobiven je smeđi ostatak, koje je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, eter:heksan (1:3)) i dobiveno je 47 g (74%) svjetlosmeđeg ulja. 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.33 (3H, s), 3.68 (2H, s), 7.08 (1H, s), 7.28 (1H, s), 7.29 (1H, s).
(3-Brom-5-metil-fenil)-(5-izopropil-2,6-dimetoksi-pirimidin-4-il)-acetonitril (103): U smjesu 4-klor-5-izopropil-2,6-dimetoksipirimidina (47.63 g, 0.22 mol) i (3-brom-5-metil-fenil)-acetonitril (42 g, 0.2 mol) u bezvodnom DMF (220 mL) je u atmosferi dušika je uz miješanje u obrocima dodan 60% natrijev hidrid (16 g, 0.4 mol). Nakon miješanja 1 h, smjesa je miješana pri sobnoj temperaturi preko noći. Smjesa je neutralizirana zasićenom vodenom otopinom amonijeva klorida. Sirovi produkt je ekstrahiran eterom, čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, eter:heksan (1:7)) i dobiveno je 68 g (87%) bijele krutine, talište 123-124°C, 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.11 (3H, d, J=6.9 Hz), 1.15 (3H, d, J=6.9 Hz), 2.32 (3H, s), 2.97 (1H, m), 4.00 (3H, s), 4.01 (3H, s), 5.34 (1H, s), 7.14 (1H, s), 7.28 (1H, s), 7.31 (1H, s).
(3-Brom-5-metil-fenil)-(5-izopropil-2,6-dimetoksi-pirimidin-4-il)-metanone (104): Otopini (3-brom-5-metil-fenil)-(5-izopropil-2,6-dimetoksi-pirimidin-4-il)-acetonitrila (40 g, 0. 1 mol) u bezvodnom DMF (300 mL) je u atmosferi dušika uz miješanje u vodenoj kupelji dodan 60% natrijev hidrid (4.92 g, 0.12 mol). Nakon 30 minuta, plinoviti kisik je upuhavan u reakcijsku smjesu 2 h. Smjesa je neutralizirana zasićenom vodenom otopinom amonijeva klorida. Sirovi produkt je ekstrahiran eterom i čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, eter/heksan (1:9)) te je dobiveno 34.6 g (89%) bijele krutine, talište 122-123 °C, 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.17 (6H, d, J=7.1 Hz), 2.36 (3K, s), 2.77 (1H, m), 3.92 (3H, s), 4.05 (3H, s), 7.54-7.56 (2H, m), 7.75 (1H, m).
3-[3-(5-Izopropil-2,6-dimetoksi-pirimidin-4-karbonil)-5-metil-fenillakrilonitril (97): Otopini (3-brom-5-metil-fenil)-(5-izopropil-2,6-dimetoksi-pirimidin-4-il)-metanona (3.79 g, 10 mmol) u bezvodnom DMF (10 mL), je dodan natrijev acetat (902 mg, 11 mmol), paladijev acetat (224 mg, 1 mmol), tetrakis(trifenilfosfin)-paladij(0) (1.049 g, 4 mmol) i akrilonitril ovim redom. Smjesa je zatim miješana pri 90-132 °C (uljna kupelj) oko 23 h. Nakon hlađenja do sobne temperature, reakcijskoj smjesi je dodan eter i EA (2:1). Smjesa je zatim prana zasićenom vodenom otopinom natrijevog bikarbonata, prana vodom dva puta, sušena iznad bezvodnog magnezijevog sulfata, filtrirana, te je uparena u vakuumu. Ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, EA/heksan (1:4)) i dobiveno je 595 mg (17%) bijele krutine. Z-izomer (275 mg, 8%) je također dobiven kao bijela krutina. Talište 144-145°C, 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.19 (6H, d, J=6.9 Hz), 2.42 (3H, s), 2.83 (1H, m), 3.94 (3H, s), 4.08 (3H, s), 5.92 (1H, d, J=16.8 Hz), 7.39 (1H, d, J=16.8 Hz), 7.49 (1H, s), 7.69 (1H, s), 7.75 (1H, s). Z-izomer: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.19 (6H, d, J=7.2 Hz), 2.45 (3H, s), 2.84 (1H, m), 3.93 (3H, s), 4.06 (3H, s), 5.49 (1H, d, J=12.0 Hz), 7.11 (1H, d, J=12.0 Hz), 7.75 (1H, s), 7.90 (1H, s), 7.97 (1H, s).
3-[3-(5-Izopropil-2,6-diokso-1,2,3,6-tetrahidro-pirimidin-4-karbonil)-5metil-fenil-akrilonitril (98): Otopini 3-[3-(5-izopropil-2,6-dimetoksi-pirimidin-4-karbonil)-5-metil-fenil]-akrilonitrila (5.36 g, 15.27 mmol) u bezvodnom THF (50 mL), je uz miješanje dodan oksalil-klorid (25 mL). Smjesa je zatim refluksirana uz snažno miješanje preko noći. Nakon hlađenja do sobne temperature, smjesa je uparena u vakuumu, ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, EA:heksan (od 1:1 do 4:1)) i dobiveno je 21 g (55%) bijele krutine. Talište 233-235 °C, 1H NMR (300 MHz, CDCl3/CD3OD) δ 1.16 (6H, d, J=6.9 Hz), 2.39-2.56 (4H, m), 6.12 (1H, d, J=16.6 Hz), 7.49 (1H, d, J=16.6 Hz), 7.66 (1H, s), 7.83 (1H, s), 7.87 (1H, s), m/z (LC/mas, EI) 324 (M+H+).
Metoda prirpave međuprodukta 3-[3-(5-Etil-2,6-diokso-1,2,3,6-tetrahidro-pirimidin-4-karbonil)-5-metil-fenill-akrilonitrila
Shema 29
[image]
[3-(tert-Butil-dimetil-silaniloksimetil)-5-metil-fenil]-metanol: U smjesu (3-hidroksimetil-5-metil-fenil)-metanola (11.35 g, 74.67 mmol) i imidazola (7.62 g, 112 mmol) u bezvodnom DMF (150 mL) je uz miješanje pri 0 °C (ledena kupelj) dodan t-butildimetilsilil-klorid (11.25 g, 74.07 mmol). Nakon miješanja preko noći, reakcijska smjesa je uparena u vakuumu, a ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, EA/heksan (od 1:10 do 1:5)) i dobiveno je 8.3 g (42%) bezbojnog ulja. 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 0.11 (6H, s), 0.95 (9H, s), 2.35 (3H. s), 4.69 (2H, širok s), 4.75 (2H, s), 7.26-7.38 (4H, m).
[3-(tert-Butil-dimetil-silaniloksimetil)-5-metil-fenil]-acetonitril: Otopini [3-(tert-butil-dimetil-silaniloksi-metil)-5-metilfenil]-metanol (11.1 g, 41.67 mmol) u diklormetanu (80 mL) je uz miješanje pri 0 °C (ledena kupelj) je dodan trietilamin (3.87 mL, 50 mmol) a zatim metansulfonil-klorid (3.87 mL, 50 mmol). Nakon miješanja 2 h, reakcijska smjesa je prana zasićenom vodenom otopinom natrijeva bikarbonata, sušena iznad bezvodnog magnezijevog sulfata, filtrirana, te je uparena u vakuumu. Sirovi produkt je zatim otopljen u bezvodnom DMF (80 mL) te je u smjesu dodan natrijev cijanid (6.28 g, 128 mmol). Smjesa je miješana u uljnoj kupelji (60 °C) 2 h. Nakon hlađenja do sobne temperature, smjesa je razdijeljena između etera i vode. Eterski sloj je odijeljen, pran vodom dva puta, sušen iznad bezvodnog magnezijevog sulfata, filtriran, te je uparen u vakuumu. Ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, EA/heksan (od 1:20 do 1:10)) i dobiveno je 8.36 g (73%) bijele krutine. Talište 52-54°C, 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 0.12 (6H, s), 0.95 (9H, s), 4.2 (3H, s), 3.71 (2H, s), 4.71 (2H, s), 7.03 (1H, s), 7.08 (2H, s).
[3-(tert-Butil-dimetil-silaniloksimetil)-5-metil-fenil]-(5-etil-2,6-dimetoksi-pirimidin-4-il)-acetonitril (105): U smjesu spoja 1 (2.34 g, 16.5 mmol) i [3-(tert-butil-dimetil-silaniloksimetil)-5-metil-fenil]-acetonitrila (4.33 g, 15.7 mmol) u bezvodnom DMF (30 mL) je uz miješanje pri 0°C (ledena kupelj) u atmosferi dušika u obrocima dodan 60% natrijev hidrid (1.26 g, 31.4 mmol). Nakon miješanja 1 h, smjesa je zatim miješana preko noći pri sobnoj temperaturi. Smjesa je neutralizirana zasićenom vodenom otopinom amonijeva klorida. Smjesa je zatim razdijeljena između etera i vode. Eterski sloj je odijeljen, prana vodom dva puta, sušen iznad bezvodnog magnezijevog sulfata, filtriran, te je uparen u vakuumu dajući sirovi produkt kao blijedosmeđi sirup. Sirovi produkt je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, eter/heksan (1: 9)) i dobiveno je 3.8 g (55%) blijedožutog sirupa. 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 0.01 (6H, s), 0,83 (9H, s), 0.89 (3H, t, J=7.4 Hz), 2.26 (3H, s), 2.45 (2H, q, J=7.4 Hz), 3.91 (3H, s), 3.95 (3H, s), 4.60 (2H, s), 5.20 (1H, s), 6.99 (1H, s), 7.08 (2H, s).
(5-Etil-2,6-dimetoksi-pirimidin-4-il)-(3-hidroksimetil-5-metilfenil)-metanon (106): Otopini [3-(tert-butil-dimetilsilaniloksimetil)-5-metil-fenil]-(5-etil-2,6-dimetoksi-pirimidin-4-il)acetonitrila (3.74 g, 8.47 mmol) u bezvodnom DMF (40 mL) je uz miješanje dodan 60% natrijev hidrid 373 mg, 9.32 mmol). Nakon 20 minuta, kisik je upuhavan u reakcijsku smjesu 3 h. Smjesa je razdijeljena između eter i zasićene vodene otopine amonijeva klorida. Eterski sloj je odijeljen, pran vodom dva puta, sušen iznad bezvodnog magnezijevog sulfata, filtriran, te je uparen u vakuumu. Ostatak je miješana s p-toiluensulfonskom kiselinom monohidratom (152 mg, 0.8 mmol) u metanolu (10 mL) 2 h pri sobnoj temperaturi. Smjesa je uparena u vakuumu, a ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, eter:heksan (od 1:1 do 3:2)) i dobiveno je 1.59 g (59%) bijele krutine. Talište 101-103 °C, 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.05 (3H, t, J=7.4 Hz), 2.35-2.48 (5H, m), 3.93 (3H, s), 4.06 (3H, s), 4.63 (2H, širok s), 7.40 (1H, s), 7.56 (1H, s), 7.60 (1H, s).
3-(5-Etil-2,6-dimetoksi-pirimidin-4-karbonil)-5-metil-benzaldehid (107): Smjesa (5-etil-2,6-dimetoksi-pirimidin-4-il)-(3-hidroksimetil-5-metil-fenil)-metanona (4.8 g, 15.2 mmol) i magnezijevog dioksida (13.2 g, 152 mmol) u diklormetan (110 mL) je miješana for 48 h pri sobnoj temperaturi. Smjesa je filtrirana preko umetka celita te je umetak pran diklormetanom. Spojeni filtrati su upareni u vakuumu, a ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, EA/heksan (1:4)) i dobiveno je 3.22 g (67%) bijele krutine. Talište 89-91 °C, 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.07 (3H, t, J=7.4 Hz), 2.41-2.52 (5H, m), 3.92 (3H, s), 4.06 (3H, s), 7.91 (1H, s), 7.99 (1H, s), 8.10 (1H, s), 10.01 (1H, s).
3-[3-(5-Etil-2,6-dimetoksi-pirimidin-4-karbonil)-5-metil-fenil]-akrilonitril (108): U smjesu 3-(5-etil-2,6-dimetoksipirimidin-4-karbonil)-5-metil-benzaldehida (3.11 g, 9.9 mmol) i dietil-cijanometil-fosfonata (1.6 mL, 10 mmol) u bezvodnom THF (20 mL) je u atmosferi dušika uz miješanje pri 0°C (ledena kupelj) dodan kalijev t-butoksid (1.26 g, 11.2 mmol). Nakon miješanja 1 h, smjesa je dalje miješana 5 h. Smjesa je zatim razdijeljena između etera i vode. Eterski sloj je odijeljen, sušen iznad bezvodnog magnezijevog sulfata, filtriran, te je uparen u vakuumu i dobiven je blijedožuti sirup. Sirovi produkt je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, EA:heksan (1:4)) i dobiveno je 2.39 g (72%) bijele krutine. Talište 165-166 °C, 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.09 (3H, t, J=7.8 Hz), 2.42-2.53 (5H, m), 3.96 (3H, s), 4.09 (3H, s), 5.93 (1H, d, J=16.8 Hz), 7.40 (1H, s, J=16.8 Hz), 7.50 (1H, s), 7.73 (1H, s), 7.79 (1H, s).
3-[3-(5-Etil-2,6-diokso-1,2,3,6-tetrahidro-pirimidin-4-karbonil)-5-metilfenil]-akrilonitril (109): Smjesa 3-[3-(5-etil-2,6-dimetoksipirimidin-4-karbonil)-5-metil-fenil]-akrilonitrila (2.3 g, 6.82 mmol) i oksalil-klorida (10 mL) u bezvodnom THF (30 mL) je refluksirana 4 h. Nakon hlađenja do sobne temperature, smjesa je uparena u vakuumu, a ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, EA:heksan (1:1)) i dobiveno je 460 mg (22%) bijele krutine. Talište 305-306 °C, 1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ 0.83 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.94 (2H, q, J=7.4 Hz), 2.42 (3H, s), 6.65 (1H, d, J=46.8 Hz), 7.72 (1H, d, J=16.8 Hz), 7.80 (1H, s), 7.87 (1H, s), 8.01 (1H, s), 11.08 (1H, s), 11.29 (1H, s), m/z (LC/mas, EI) 310 (M+H+).
Metoda priprave međuprodukta 3-[3-(5-izopropil-2,6-diokso-1,2,3,6-tetrahidro-pirimidin-4-karbonil)-fenill-akrilonitrila
Shema 30
[image]
4-Klor-5-izopropil-2,6-bis-(4-metoksi-benziloksi)-pirimidin: Otopini p-metoksibenzilnog alkohola (110 mL) u bezvodnom DMF (50 mL) u vodenoj kupelji je u atmosferi dušika u obrocima dodan 60% natrijev hidrid (4 g, 100 mmol). Nakon završene reakcije s natrijevim hidridom, smjesa je ohlađena u ledenoj kupelji i dodan je 5-izopropil-2,4,6-triklorpirimidin (11.275 g, 50 mmol). Nakon 1 h, smjesa je miješana preko noći pri sobnoj temperaturi. Suvišak p-metoksibenzilnog alkohola i DMF su oddestilirani u visokom vakuumu i ostatak je razdijeljen između etera i vode. Eterski sloj je odijeljen, pran vodom, sušen iznad bezvodnog magnezijevog sulfata, filtriran, te je uparena u vakuumu dajući sirovi produkt kao bezbojni sirup. Sirovi produkt je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, eter/heksan (1:9)) i dobiveno je 17 g (79%) bijele krutine. Talište 69-70 °C, 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.23 (6H, d, J=7.0 Hz), 3.42 (1H, m), 3.81 (3H, s), 3.82 (3H, s), 5.31 (2H, s), 5.35 (2H, s), 6.87-6.92 (4H, m), 7.30-7.43 (4H, m).
[3-(tert-Butil-dimetil-silaniloksimetil)-fenill-metanol: U smjesu 1,3-benzendimetanola (18.5 g, 0.134 mol) i imidazola (13.66 g, 0.2 mol) u bezvodnom DMF (150 mL) je uz miješanje pri 0 °C (ledena kupelj) u atmosferi dušika dodan t-butildimetilsilil-klorid (20 g, 0.134 mol). Nakon miješanja 4 h, smjesa je uparena u vakuumu, a ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, EA:heksan (od 1:9 do 1:4)) i dobiveno je 16 g (47%) kao bezbojno ulje. 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 0.11 (6H, s), 0.95 (9H, s), 1.63 (1H, t, J=6 Hz), 4.69 (2H, d, J=6 Hz), 4.75 (2H, s), 7.26-7.34 (4H, m).
[3-(tert-Butil-dimetil-silaniloksimetil)-fenil]-acetonitril: Otopini [3-(tert-butil-dimetil-silaniloksimetil)-fenil]-metanol (10.52 g, 41.67 mmol) u diklormetanu (80 mL) at 0 °C (ledena kupelj), je uz miješanje dodan trietilamin (8.78 mL, 62.5 mmol) a zatim metansulfonil-klorid (3.87 mL, 50 mmol). Nakon miješanja 2 h, reakcijska smjesa je prana zasićenom vodenom otopinom natrijevog bikarbonata, sušena iznad bezvodnog magnezijevog sulfata, filtrirana, te je uparena u vakuumu i dobiveno je svjelo žuto ulje. Sirovi produkt je zatim otopljen u bezvodnom DMF (80 mL) i smjesi je dodan natrijev cijanid (6.28 g, 128 mmol). Smjesa je miješana u uljnoj kupelji (60 °C) 2 h. Nakon hlađenja do sobne temperature, smjesa je razdijeljena između etera i vode. Eterski sloj je odijeljen, pran vodom dva puta, sušen iznad bezvodnog magnezijevog sulfata, filtriran, te je uparen u vakuumu. Ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, EA/heksan (od 1:20 do 1:10)) i dobiveno je 8.2 g (75%) blijedožutog ulja. 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 0.11 (6H, s), 0.95 (9H, s), 3.75 (2H, s), 4.75 (2H, s), 7.27-7.35 (4H, m).
[3-(tert-Butil-dimetil-silaniloksimetil)-fenil]-[5-izopropil-2,6-bis-(4-metoksi-benziloksi)-pirimidin-4-il]-acetonitril (110): U smjesu 4-klor-5-izopropil-2,6-bis-(4-metoksi-benziloksi)-pirimidina (5.65 g, 13.17 mmol) i [3-(tert-butil-dimetil-silaniloksimetil)-fenil]-acetonitrila (3.27 g, 12.54 mmol) u bezvodnom DMF (25 mL) u vodenoj kupelji je u atmosferi dušika je dodan 60% natrijev hidrid (1.0 g, 25.09 mmol). Nakon 30 minuta, vodena kupelj je uklonjena i smjesa je miješana preko noći pri sobnoj temperaturi. Reakcijska smjesa je neutralizirana zasićenom vodenom otopinom amonijeva klorida. Smjesa je zatim razdijeljena između etera i vode. Eterski sloj je odijeljen, pran vodom dva puta, sušena iznad bezvodnog magnezijevog sulfata, filtriran, te je uparen u vakuumu dajući sirovi produkt kao žuto ulje. Sirovi produkt je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, EA/heksan (1:15)) i dobiveno je 5.34 g (65%) blijedožutog sirupa. 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 0.06 (6H, s), 0.90 (9H, s), 1.06 (6H, d, J=7.0 Hz), 3.01 (1H, m), 3.81 (6H, s), 4.71 (2H, s), 5.32 (2H, s), 5.35 (2H, s), 5.41 (3H, s), 6.86-6.91 (4H, m), 7.20-7.35 (6H, m), 7.41-7.49 (2H, m).
(3-Hidroksimetil-fenil)-[5-izopropil-2,6-bis-(4-metoksi-benziloksi)pirimidin-4-il]-metanon (111): Otopini [3-(tert-butildimetil-silaniloksimetil)-fenil]-[5-izopropil-2,6-bis-(4-metoksibenziloksi)-pirimidin-4-il]-acetonitrila (5.06 g, 7.75 mmol) u bezvodnom DMF (30 mL) je dodan 60% natrijev hidrid (325 mg, 8.14 mmol). Nakon 30 minuta, plinoviti kisik je upuhavan u reakcijsku smjesu 3 h. Smjesa je razdijeljena između etera i zasićene vodene otopine amonijeva klorida. Eterski sloj je odijeljen, pran vodom dva puta, sušen iznad bezvodnog magnezijevog sulfata, filtriran, te je uparen u vakuumu. Ostatak je miješan s p-toluensulfonskom kiselinom monohidratom (133 mg, 0.7 mmol) u metanolu (10 mL) 2 h pri sobnoj temperaturi. Smjesa je zatim uparena u vakuumu, a ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, eter/heksan (od 1:1 do 2:1)) i dobiveno je 1.67 g (40%) bijele pjene. 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.15 (6H, d, J=6.8 Hz), 1.96 (1H, t, J=5.6 Hz), 2.82 (1H, m), 3.78 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.70 (2H, d, J=5.6 Hz), 5.28 (2H, s), 5.42 (2H, s), 6.78-6.98 (4H, m), 7.30-7.52 (5H, m), 7.61-7.79 (3H, m).
3-[5-Izopropil-2,6-bis-(4-metoksi-benziloksi)-pirimidin-4-karbonil]benzaldehid (112): Smjesa (3-hidroksimetil-fenil)-[5-izopropil-2,6-bis-(4-metoksi-benziloksi)-pirimidin-4-il]-metanona (1.9 g, 3.52 mmol), piridinijeva klorkromata (1.14 g, 5.28 mmol) i sušenog celita (1 g) u diklormetanu (20 mL) je miješana 1 h pri sobnoj temperaturi. Smjesa je zatim filtrirana preko a kratkog umetka silikagela, a umetak je pran EA. Spojeni filtrat je uparen u vakuumu, a ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, EA/heksan (1:4)) i dobiveno je 1.75 g (74%) blijedožutog sirupa. 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.19 (6H, d, J=7.4 Hz), 2.88 (1H, m), 3.79 (3H, s), 3.83 (3H, s), 5.29 (2H, s), 5.45 (2H, s), 6.77-6.95 (4H, m), 7.28-7.42 (4H, m), 7.65 (1H, m), 8.11-8.28 (3H, m), 10.03 (1H, s).
3-{3-[5-Izopropil-2,6-bis-(4-metoksi-benziloksi)-pirimidin-4-karbonil]fenil}-akrilonitril (113): U smjesu 3-[5-izopropil-2,6-bis-(4-metoksi-benziloksi)-pirimidin-4-karbonil]-benzaldehida (1.73 g, 3.22 mmol) i dietil-cijanometil-fosfonata (0.52 mL, 3.22 mmol) u bezvodnom THF (10 mL) je uz miješanje pri 0 °C (ledena kupelj) u atmosferi dušika dodan kalijev t-butoksid (397 mg, 3.54 mmol). Nakon 1 h, smjesa je miješana preko noći pri sobnoj temperaturi. Smjesa je zatim razdijeljena između etera i vode. Eterski sloj je odijeljen, sušen iznad bezvodnog magnezijevog sulfata, filtriran i uparen u vakuumu i dobiven je blijedožuti sirup. Sirovi produkt je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, EA:heksan (2:7)) i dobiveno je 1.46 g (81%) blijedožutog sirupa. 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.19 (6H, d, J=7.0 Hz), 2.86 (1H, m), 3.82 (3H, s), 3.85 (3H, s), 5.31 (2H, s), 5.46 (2H, s), 5.93 (1H, d J=16.8 Hz), 6.81-6.97 (4H, m), 7.28-7.93 (8H, m).
3-[3-(5-Izopropil-2,6-diokso-1,2,3,6-tetrahidro-pirimidin-4-karbonil)fenill-akrilonitril (114): Otopini 3-{3-[5-izopropil-2,6-bis-(4-metoksi-benziloksi)-pirimidin-4-karbonil]-fenil}-akrilonitrila (1.25 g, 2.23 mmol) u acetonitrilu (10 mL) pri sobnoj temperaturi je uz miješanje dodan cerov amonijev nitrat (3.67 g, 6.70 mmol) a zatim destilirana voda (5 mL). Nakon 3 h, reakcijska smjesa je razrijeđena EA, prana vodom, sušena iznad bezvodnog magnezijevog sulfata, filtrirana, te je uparena u vakuumu dajući sirovi produkt kao bijelu krutinu. Sirovi produkt je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, EA : heksan (4:1)) i dobiveno je 240 mg (35%) bijele krutine. Talište 210-211 °C, 1H NMR (200 MHz, CD3OD/CDCl3) δ 1.10 (6H, d, J=6.8 Hz), 2.39 (1H, m), 6.03 (1H, d, J=16.8 Hz), 7.45 (1H, d, J=16.8 Hz), 7.58 (3H, m), 8.01 (1H, s), m/z (LC/mas, EI) 310 (M+H+).
Metoda priprave 3-[3-(5-izopropil-2,6-diokso-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-4-iloksi)-5-metil-fenill-akrilonitrila
Shema 31
[image]
2,4-Diklor-6-(3,5-dimetil-fenoksi)-5-izopropil-pirimidin: U smjesu 5-izopropil-2,4,6-triklorpirimidina (23.68 g, 0.105 mol), 3,5-dimetilfenola (12.2 g, 0.2 mol) u bezvodnom DMF (200 mL) koja je ohlađena kupelji suhog leda i acetona (-40°C) je u atmosferi dušika u obrocima dodan 60% natrijev hidrid (4.2 g, 0.105 mol). Reakcijska temperatura je zatim polako kroz 3 h podignuta do sobne temperature. Reakcijska smjesa je zatim razrijeđena eterom, prana dva puta vodom, sušena iznad bezvodnog magnezijevog sulfata, filtrirana, te je uparena u vakuumu dajući sirovi produkt kao blijedu žutu krutinu. Sirovi produkt je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, eter:heksan (1:9)) i dobiveno je 28 g (90%) bijele krutine. Talište 107-108 °C, 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.40 (6H, d, J=7.0 Hz), 2.35 (6H, s), 3.58 (1H, m), 6.72 (2H, s), 6.91 (1H, s).
4-(3-Brommetil-5-metil-fenoksi)-2,6-diklor-5-izopropil-pirimidin (115): Smjesa 2,4-diklor-6-(3,5-dimetil-fenoksi)-5-izopropilpirimidina (9.72 g, 31 mmol), NBS (5.56 g, 31 mmol) i benzoil-peroksida (0.756 g, 31 mmol) u tetraklorugljiku (60 mL) je refluksirana 3 h pri svjetlu volframske lampe od 500W. Nakon hlađenja do sobne temperature, reakcijska smjesa je filtrirana te je uparena u vakuumu. Ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, eter/heksan (1:19)) i dobiveno je 8 g (62%) bijele krutine. Talište 98-101 °C, 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.41 (6H, d, J=7.2 Hz), 2.38 (3H, s), 3.59 (1H, m), 4.47 (2H, s), 6.86 (1H, s), 6.97 (1H, s), 7.13 (1H, s).
Octena kiselina 3-(2,6-diklor-5-izopropil-pirimidin-4-iloksi)-5-metil-benzil-ester (116): Otopini 4-(3-brommetil-5-metil-fenoksi)-2,6-diklor-5-izopropil-pirimidina (14.4 g, 36.9 mmol) u bezvodnom DMF (50 mL) je uz miješanje dodan natrijev acetat (6.05 g, 73.8 mmol) i smjesa je miješana u uljnoj kupelji (90-100°C) preko noći. Nakon hlađenja do sobne temperature, smjesa je razdijeljena između etera i vode. Eterski sloj je odijeljen, prana vodom dva puta, sušena iznad bezvodnog magnezijevog sulfata, filtrirana, te je uparena u vakuumu. Ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagleu (eluens, eter/heksan (od 1:9 do 1:4)) i dobiveno je 10 g (73%) bijele krutine. Talište 76-77 °C, 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.41 (6H, d, J=7.2 Hz), 2.12 (3H, s), 2.39 (3H, s), 3.58 (1H, m), 5.09 (2H, s), 6.88 (1H, s), 6.93 (1H, s), 7.08 (1H, s).
[3-(2,6-Diklor-5-izopropil-pirimidin-4-iloksi)-5-metil-fenil]-metanol (117): Otopini octene kiseline 3-(2,6-diklor-5-izopropilpirimidin-4-iloksi)-5-metil-benzil-estera (5 g, 13.54 mmol) u THF (20 mL) je uz miješanje pri sobnoj temperaturi dodan litijev hidroksid (649 mg, 27 mmol) a zatim destilirana voda (20 mL). Nakon miješanja 23 h, THF je uklonjen u vakuumu i ostatak je razdijeljen između diklormetana i vode. Organski sloj je odvojen, sušen iznad bezvodnog magnezijevog sulfata, filtriran, te je uparena u vakuumu. Ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, eter/heksan (od 1:4 do 1:1)) i dobiveno je 2.92 g (66%) bijele krutine. Talište 140-141 °C, 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.40 (6H, d, J=7.4 Hz), 1.76 (1H, t, J=5.6 Hz), 2.39 (3H, s), 3.58 (1H, m), 4.69 (2H, d, J=5.6 Hz), 6.84 (1H, s), 6.95 (1H, s), 7.09 (1H, s).
3-(2,6-Diklor-5-izopropil-pirimidin-4-iloksi)-5-metil-benzaldehida (118): Smjesa [3-(2,6-diklor-5-izopropil-pirimidin-4-iloksi)-5-metil fenil]-metanola (2.36 g, 7.22 mmol), PCC (1.56 g, 7.22 mmol) i sušenog celita (2 g) je miješana u diklormetanu (20 mL) 2 h pri sobnoj temperaturi. Smjesa je zatim filtrirana preko a kratkog umetka silikagela koji je pran EA. Spojeni filtrat je uparena u vakuumu, a ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, EA/heksan (1:15)) i dobiveno je 1.71 g (73%) blijedožutog sirupa. 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.42 (6H, d, J=7.2 Hz), 2.49 (3H, s), 3.61 (1H, m), 7.20 (1H, s), 7.44 (1H, s), 7.62 (1H, s), 10.01 (1H, s).
2,4-Diklor-6-(3-[1,3]dioksolan-2-il-5-metil-fenoksi)-5-izopropil-pirimidin (119): Smjesa 3-(2,6-diklor-5-izopropil-pirimidin-4iloksi)-5-metil-benzaldehida (1.71 g, 5.25 mmol), etilen-glikola (0.88 mL, 15.75 mmol) i p-toluensulfonska-kiselina (263 mg, 0.26 mmol) u toluenu (20 mL) je refluksirana 3 h, upotrebom povratnog hladila opskrbljenog Dean-Starkovim nastavkom. Nakon hlađenja do sobne temperature, smjesa je razrijeđena EA, prana zasićenom vodenom otopinom natrijevog bikarbonata, sušena iznad bezvodnog magnezijevog sulfata, filtrirana, te je uparena u vakuumu. Ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, EA/heksan (1:15)) i dobiveno je 1.79 g (92%) bezbojnog sirupa. 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.40 (6H, d, J=7.0 Hz), 2.40 (3H, s), 3.58 (1H, m), 3.99-4.16 (4H, m), 5.82 (1H, s), 6.92 (1H, s), 7.03 (1H, s), 7.21 (1H, s).
2,4-Bis-benziloksi-6-(3-[1,3]dioksolan-2-il-5-metil-fenoksi)-5-izopropil-pirimidin (120): Bezvodnom benzilnom alkoholu (10 mL) je uz miješanje u atmosferi dušika pri sobnoj temperaturi dodan metalni natrij (285 mg, 12,41 mmol). Nakon 1 h, dodan je 2,4-diklor-6-(3-[1,3]dioksolan-2-il-5-metilfenoksi)-5-izopropil-pirimidin (1.91 g, 5.17 mmol) u bezvodnom benzilnom alkoholu (7 mL). Nakon miješanja preko noći pri sobnoj temperaturi, smjesa je uparena u vakuumu. Ostatak je otopljen u diklormetanu, filtrirana preko umetka cellita i umetak je pran diklormetanom. Spojeni filtrat je zatim uparen u vakuumu a ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, EA: heksan (1:10)) i dobiveno je 1.52 g (57%) bezbojnog sirupa. 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.30 (6H, d, J=7.2 Hz), 2.39 (3H, s), 3.43 (1H, m), 4.02-4.13 (4H, m), 5.12 (214, s), 5.42 (214, s), 5.81 (1H, s), 6.92 (1H, s), 7.07 (1H, s), 7.16 (1H, s), 7.20-7.43 (10H, m).
6-(3-[1,3]Dioksolan-2-il-5-metil-fenoksi)-5-izopropil-1H-pirimidin-2,4-dion (121): 2,4-Bis-benziloksi-6-(3-[1,3]dioksolan-2-il-5-metil-fenoksi)-5-izopropil-pirimidin (1.56 g, 3.04 mmol) u bezvodnom THF (20 mL) je miješana u prisutnosti 10% paladij na ugljenu (58 mg) u atmosferi dušika. Nakon 3 h, smjesa je filtrirana preko umetka cellita i umetak je pran metanolom. Spojeni filtrat je uparen u vacua i ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, EA/heksan (4:1)) i dobiveno je 889 mg (89%) bijele krutine. Talište 201-203 °C, 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.20 (6H, d, J=7.2 Hz), 2.37 (3H, s), 3.09 (1H, m), 4.02-4.15 (4H, m), 5.73 (1H, s), 6.80 (1H, s), 6.99 (1H, s), 7.16 (1H, s), 8.80 (1H, s), 9.19 (1H, s), m/z (LC/mas, EI) 333 (M+H+).
3-(5-Izopropil-2,6-diokso-1,2,3,6-tehahidro-pirimidin-4-iloksi)-5-metilbenzaldehid (122): Smjesa 6-(3-[1,3jdioksolan-2-il-5-metil-fenoksi)5-izopropil-1H-pirimidin-2,4-diona (1.33 g, 4 mmol), PPTS (201 mg, 0.8 mmol) i voda (10 kapi) u acetonu (20 mL) je zagrijavana uz refluksiranje 4 h. Nakon hlađenja do sobne temperature, smjesa je uparena u vakuumu, a ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, CHCl3:metanol (95:5)) i dobiveno je 1.03 g (89%) bijele krutine. Talište 241-242 °C, 1H NMR (200 MHz, CD3OD/CDCl3) δ 1.03 (6H, d, J=7.2 Hz), 2.34 (3H, s), 2.84 (1H, m), 6.99 (1H, s), 7.17 (1H, s), 7.38 (1H, s), 9.81 (1H, s).
3-[3-(5-Izopropil-2,6-diokso-1,2,3,6-tetrahidro-pirimidin-4-iloksi)-5-metilfenil]-akrilonitril (123): U smjesu 3-(5-izopropil-2,6-diokso-1,2,3,6-tetrahidro-pirimidin-4-iloksi)-5-metilbenzaldehida (788 mg, 2.73 mmol) i dietil-cijanometil-fosfonata (451 μL, 2.79 mmol) u THF (15 mL) je uz miješanje pri 0°C (ledena kupelj) u atmosferi dušika dodan kalijev t-butoksid (920 mg, 8.2 mmol). Nakon miješanja 1 h, smjesa je miješana preko noći pri sobnoj temperaturi. Smjesa je zatim razrijeđena EA, prana zasićenom vodenom otopinom amonijeva klorida, sušena iznad bezvodnog magnezijevog sulfata, filtrirana, te je uparena u vakuumu. Ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, EA/heksan (od 2:3 do 1:1)) i dobiveno je 340 mg (40%) bijele krutine. Talište 279-280 °C, 1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ 1.05 (6H, d, J=7.0 Hz), 2.33 (3H, s), 2.78 (1H, m), 6.55 (1H, d, J=16.8 Hz), 7.03 (1H, s), 7.21 (1H, s), 7.25 (1H, s), 7.62 (1H, d, J=16.8 Hz), 11.05 (1H, s), 11.31 (1H, s), m/z (LC/mas, EI) 312 (M+H+).
Primjer AX
Shema 32
[image]
3-(3-{3-[2-Fluor-6-(4-metoksi-benzilamino)-piridin-4-ilmetilj-5-izopropil-2,6-diokso-1,2,3,6-tetrahidro-pirimidin-4-karbonil}-5-metilfenil)-akrilonitril (124): Otopini 2-fluor-6-(p-metoksibenzilamino)-4-piridin-metanola (262 mg, immol) u kloroformu (10 mL) je pri 0 °C uz miješanje je dokapan trietilamin (210 μL, 1.5 mmol) a zatim metansulfonil-klorid (90 μL, 1.2 mmol). Nakon miješanja 1.5 h, smjesa je razrijeđena diklormetanom, prana zasićenom vodenom otopinom natrijevog bikarbonata, sušena iznad bezvodnog magnezijevog sulfata, filtrirana, te je uparena u vakuumu. Ostatak je dalje sušen u visokom vakuumu i pomiješan je s 3-[3-(5-izopropil-2,6-diokso-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-4-karbonil)-5-metil-fenil]-akrilonitrilom (98) (323 mg, 1 mmol), bezvodnim praškastim kalijevim karbonatom (138 mg, 1 mmol) i litijevim jodidom (134 mg, 1 mmol). Zatim je smjesi dodan bezvodni DMF (5 mL) i miješana je preko noći pri sobnoj temperaturi. Smjesa je uparena u vakuumu. Ostatak je otopljen u metanol/diklormetanu (1:9), filtrirana preko umetka celita, te je uparena u vakuumu i dobivena je žuta pjena. Sirovi produkt je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, EA/heksan (1:2), sakupljene su frakcije s Rf=0.16) i dobiveno je 309 mg (59%) blijedožute pjene.
Primjer AX: Otopini 3-(3-{3-[2-fluor-6-(4-metoksibenzilamino)-piridin-4-ilmetil]-5-izopropil-2,6-diokso-1,2,36-tetrahidro-pirimidin-4-karbonil)-5-metil-fenil)-akriloratrila (124) (300 mg, 0.529 mmol) u acetonitrilu (4 mL) je pri sobnoj temperaturi uz miješanje dodan CAN (580 mg, 1.058 mmol) a zatim destilirana voda (2 mL). Nakon 30 minuta, smjesa je razrijeđena EA, prana vodom, sušena iznad bezvodnog magnezijevog sulfata, filtrirana, te je uparena u vakuumu i dobiven je narančasti sirup. Sirovi produkt je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, EA:heksan (1:1)) i dobiveno je 158 mg (67%) blijedožute krutine. 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 1.12 (3H, d, J=6.9 Hz), 1.22 (3H, d, J=6.9 Hz), 2.31 (1H, m), 2.40 (3H, s), 4.28 (1H, d, J=16.5 Hz), 4.73 (2H, s), 5.09 (1H, d, J=16.5 Hz), 5.67 (1H, s), 5.96 (1H, d, J=16.8 Hz), 6.10 (1H, s), 7.37 (1H, d, J=16.8 Hz), 7.49 (1H, s), 7.63 (2H, širok s), 9.82 (1H, s), m/z (LC/mas, EI) 448 (M+H+).
Primjer AY
Shema 33
[image]
3-(3-{3-[2-Klor-6-(4-metoksi-benzilamino)-piridin-4-ilmetil]-5-izopropil-2,6-diokso-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-4-karbonil-5-metil-fenil)-akrilonitril (125): Otopini 2-klor-6-(p-metoksibenzilamirio)-4-piridin-metanola (278 mg, 1 mmol) u kloroformu (10 mL) je pri 0 °C (ledena kupelj) uz miješanje je dokapan trietilamin (210 μL, 1.5 mmol) a zatim metansulfonil-klorid (90 μL, 1.2 mmol). Nakon miješanja 1.5 h, smjesa je razrijeđena diklormetanom, prana zasićenom vodenom otopinom natrijevog bikarbonata, sušena iznad bezvodnog magnezijevog sulfata, filtrirana, te je uparena u vakuumu. Ostatak je dalje sušen u visokom vakuumu i pomiješan je s 3-[3-(5-izopropil-2,6-diokso-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-4-karbonil)-5-metil-fenil]-akrilonitrilom (98) (323 mg, 1 mmol), bezvodnim praškastim kalijevim karbonatom (138 mg, 1 mmol) i litijevim jodidom (134 mg, 1 mmol). Zatim je smjesi dodan bezvodni DMF (5 mL) i miješana je preko noći pri sobnoj temperaturi. Smjesa je uparena u vakuumu. Ostatak je otopljen u metanol/diklormetanu (1:9), filtrirana preko umetka celita, te je uparena u vakuumu i dobivena je žuta pjena. Sirovi produkt je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, EA/heksan (1:2), sakupljene su frakcije s Rf=0.19) i dobiveno je 323 mg (55%) blijedožute pjene.
Primjer AY: Otopini 3-(3-{3-[2-klor-6-(4-metoksibenzilamino)-piridin-4-ilmetil]-5-izopropil-2,6-diokso-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-4-karbonil}-5-metil-fenil)-akrilonitrila (125) (323 mg, 0.529 mmol) u acetonitrilu (4 mL) je pri sobnoj temperaturi uz miješanje dodan CAN (606 mg, 1.106 mmol) a zatim destilirana voda (2 mL). Nakon 45 minuta, smjesa je razrijeđena EA, prana vodom, sušena iznad bezvodnog magnezijevog sulfata, filtrirana, te je uparena u vakuumu i dobiven je svjetli narančasti sirup. Sirovi produkt je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, EA:heksan (od 1:2 do 2:1)) i dobiveno je 120 mg (46%) blijedožute krutine. 1H NMR (200 MHz, CD3OD/CDCl3) δ: 1.12 (3H, d, J=6.9 Hz), 1.21 (3H, d, J=6.9 Hz), 2.27 (1H, m), 2.41 (3H, s), 4.21 (1H, d, J=16.5 Hz), 5.06 (1H, d, J=16.5 Hz), 6.01 (1H, d, J=16.8 Hz), 6.04 (1H, s), 6.13 (1H, s), 7.39 (1H, d, J=16.8 Hz), 7.53 (2H, s), 7.67 (1H, s), m/z (LC/mas, EI) 464 (M+H+).
Primjer AZ
Shema 34
[image]
3-(3-{5-etil-3-[2-fluor-6-(4-metoksi-benzilamino)-piridin-4-ilmetil]-2,6-diokso-1,2,3,6-tetrahidro-pirimidin-4-karbonil}-5-metil-fenil)akrilonitril (126): Otopini 2-fluor-6-(p-metoksibenzilamino)-4-piridin-metanola (262 mg, 1 mmol) u kloroformu (10 mL) je pri 0 °C (ledena kupelj) uz miješanje je dokapan trietilamin (210 μL, 1.5 mmol) a zatim metansulfonil-klorid (90 μL, 1.2 mmol). Nakon miješanja 1.5 h, smjesa je razrijeđena diklormetanom, prana zasićenom vodenom otopinom natrijevog bikarbonata, sušena iznad bezvodnog magnezijevog sulfata, filtrirana, te je uparena u vakuumu. Ostatak je dalje sušen u visokom vakuumu i pomiješan je s 3-[3-(5-etil-2,6-diokso-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-4-karbonil)-5-metil-fenil]-akrilonitrilom (323 mg, 1 mmol), bezvodnim praškastim kalijevim karbonatom (138 mg, 1 mmol) i litijevim jodidom (134 mg, 1 mmol). Zatim je smjesi dodan bezvodni DMF (5 mL) i miješana je preko noći pri sobnoj temperaturi. Smjesa je uparena u vakuumu. Ostatak je otopljen u metanol/diklormetanu (1:9), filtrirana preko umetka celita, te je uparena u vakuumu i dobivena je žuta pjena. Sirovi produkt je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, EA/heksan (1:2), sakupljene su frakcije s Rf=0.11) i dobiveno je 232 mg (42%) blijedožute krutine.
Primjer AZ: Otopini 3-(3-{5-etil-3-[2-fluor-6-(4-metoksibenzilamino)-piridin-4-ilmetil]-2,6-diokso-1,2,3,6-tetrahidro-pirimidin-4-karbonil}-5-metil-fenil)-akrilonitril (126) (216 mg, 0.39 mmol) u acetonitrilu (4 mL) je pri sobnoj temperaturi uz miješanje dodan CAN (428 mg, 0.78 mmol) a zatim destilirana voda (2 mL). Nakon 30 minuta, smjesa je razrijeđena EA, prana vodom, sušena iznad bezvodnog magnezijevog sulfata, filtrirana, te je uparena u vakuumu i dobiven je svjetli narančasti sirup. Sirovi produkt je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, EA:heksan (1:1)) i dobiveno je 91 mg (54%) bijele krutine. 1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 0.82 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.88-2.02 (2H, m), 2.37 (3H, s), 4,52 (2H, s), 5.84 (1H, s), 5.94 (1H, s), 6.24 (2H,s), 6.61 (1H, d, J=16.8 Hz), 7.67 (1H, d, J=16.8 Hz), 7.83 (1H, s), 7.85 (1H, s), 7.99 (1H, s), 11.80 (1H, s), m/z (LC/mas, EI) 434 (M+H+).
Primjer BA
Shema 35
[image]
3-(3-{3-[2-Fluor-6-(4-metoksi-benzilamino)-piridin-4-ilmetil]-5-izopropil-2,6-diokso-1,2,3,6-tetrahidro-pirimidin-4-karbonil}-fenil)-akrilonitril (127): Otopini 2-fluor-6-(p-metoksibenzilamino)-4-piridin-metanola (186 mg, 0.712 mmol) u kloroformu (7 mL) je pri 0 °C (ledena kupelj) uz miješanje je dokapan trietilamin (150 μL, 1.07 mmol) a zatim metansulfonil-klorid (64 μL, 0.85 mmol). Nakon miješanja 1.5 h, smjesa je razrijeđena diklormetanom, prana zasićenom vodenom otopinom natrijevog bikarbonata, sušena iznad bezvodnog magnezijevog sulfata, filtrirana, te je uparena u vakuumu. Ostatak je dalje sušen u visokom vakuumu i pomiješan je s 3-[3-(5-izopropil-2,6-diokso-1,2,3,6-tetrahidro-pirimidin-4-karbonil)-5-metil-fenil]-akrilonitrilom (323 mg, 1 mmol), bezvodnim praškastim kalijevim karbonatom (138 mg, 1 mmol) i litijevim jodidom (309 mg, 0.712 mmol). Zatim je smjesi dodan bezvodni DMF (5 mL) i miješana je preko noći pri sobnoj temperaturi. Smjesa je uparena u vakuumu. Ostatak je otopljen u metanol/diklormetanu (1:9), filtrirana preko umetka celita, te je uparena u vakuumu i dobivena je žuta pjena. Sirovi produkt je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, EA/heksan (1:2), sakupljene su frakcije s Rf=0.14) i dobiveno je 182 mg (46%) blijedožutog sirupa.
Primjer BA: Otopini je uz miješanje 3-(3-{3-[2-fluor-6-(4-metoksibenzilamino)-piridin-4-ilmetil]-5-izopropil-2,6-diokso-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-4-karbonil)-fenil)-akrilonitrila (127) (170 mg, 0.307 mmol) u acetonitrilu (4 mL) je pri sobnoj temperaturi dodan CAN (580 mg, 1.058 mmol) a zatim destilirana voda (2 mL). Nakon 30 minuta, smjesa je razrijeđena EA, prana vodom, sušena iznad bezvodnog magnezijevog sulfata, filtrirana te je uparena u vakuumu i dobiven je narančasto obojen sirup. Sirovi produkt je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, EA/heksan (1:1)) i dobiveno je 95 mg (71%) bijele krutine. 1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ 1.01 (3H, d, J=6.8 Hz), 1.10 (3H, d, J=6.8 Hz), 2.11 (1H, m), 2.48 (3H, s), 4.49 (2H, s), 5.83 (1H, s), 5.92 (1H, s), 6.22 (2H, s), 6.65 (1H, d, J=16.8 Hz), 7.61 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.01 (1H, d, J=6.8 Hz), 7.98 (1H, d, J=7.8 Hz), 8.04 (1H, d, J=7.8 Hz), 8.18 (1H, s), 11.70 (1H, s), m/z (LC/mass, EI) 434 (M+H+).
Primjer BB
Shema 36
[image]
Primjer BB: Smjesi 3-[3-(5-izopropil-2,6-diokso-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-4-karbonil)-5-metil-fenil]-akrilonitrila (98) (241 mg, 0.745 mmol), 4-klormetilpiridin hidroklorida (134 mg, 0.816 mmol), bezvodnog praškastog kalijevog karbonata (103 mg, 0.745 mmol) i litijevog jodida (100 mg, 0.745 mmol), je dodan bezvodni DMF (5 mL). Smjesa je zatim miješana preko noći pri sobnoj temperaturi. Nakon uparavanje smjese u vakuumu, ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, EA/heksan (od 1:1 do EA)) i dobiveno je 90 mg (29%) žute krutine. Prekristalizacijom iz kloroform/etera dobivena je blijedožuta krutina. 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.12 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.23 (3H, d, J=6.6 Hz), 2.28 (1H, m), 2.36 (3H, s), 4.59 (1H, d, J=16.8 Hz), 5.00 (1H, d, 1=16.8 Hz), 5.94 (1H, 16.8 Hz), 6.98 (2H, d, J=4.8 Hz), 7.33 (1H, d J=16.8 Hz), 7.48 (1H, s), 7.52 (1H, s), 7.64 (1H, s), 8.40 (2H, d, J=4.8 Hz), 10.35 (1H, s), m/z (LC/mas, EI) 415 (M+H+).
Primjer BC
Shema 37
[image]
Primjer BC: Smjesi 3-[3-(5-etil-2,6-diokso-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-4-karbonil)-5-metil-fenil]-akrilonitrila (109) (263 mg, 0.851 mmol), 4-klormetilpiridin hidroklorida (140 mg, 0.851 mmol), bezvodnog praškastog kalijevog karbonata (117 mg, 0.851 mmol) i litijevog jodida (114 mg, 0.851 mmol) je dodan bezvodni DMF (5 mL). Smjesa je zatim miješana preko noći pri sobnoj temperaturi. Nakon uparavanja smjese u vakuumu, a ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, EA/heksan (od 2:1 do EA) i dobiveno je 75 mg (22%) spoja 55 kao svjetlosmeđa pjena. Prekristalizacijom iz kloroform/etera dobivena je blijedosmeđa krutina. 1H NMR (200 MHz, CD3OD/CDCl3) δ 0.95 (3H, t, J=7.3 Hz), ), 1.98 (1H, m), 2.20 (1H, m), 2.37 (3H, s), 4.67 (1H, d, J=15.1 Hz), 4.91 (1H, d, J=15.1 Hz), 5.98 (1H, d, J=16.6 Hz), 7.01 (2H, d, J=6.0 Hz), 7.36 (1H, d, J=16.6 Hz), 7.49 (1H, s), 7.50 (1H, s), 7.68 (1H, s), 8.37 (2H, d, J=6.0 Hz), m/z (LC/mas, EI) 401 (M+H+).
Primjer BD
Shema 38
[image]
Primjer BD: Primjer AX (90 mg, 0.2 mmol) je miješan s 10% paladijem na ugljenu (10 mg) u bezvodnom etanolu (20 mL) pri sobnoj temperaturi u atmosferi dušika. Nakon 18 h, reakcijska smjesa je filtrirana preko umetka celita i umetak je prana etanolom i kloroformom. Spojeni filtrat je uparena u vakuumu, a ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, EA/heksan (2:1)) i dobiveno je 87 mg (96%) bezbojnog sirupa. Prekristalizacijom sirupa iz kloroform/etera dobivena je bijela krutina. 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.14 (3H, d, J=7.0 Hz), ), 1.22 (3H, d, J=7.0 Hz), 2.29-2.35 (4H, m), 2.65 (2H, t, J=7.2 Hz), 2.95 (2H, t, J=7.2 Hz), 4.38 (1H, d, J=16.2 Hz), 4.78 (2H, s), 4.97 (1H, d, J=16.2 Hz), 5.79 (1H, s), 6.05 (1H, s), 7.32 (1H, s), 7.45 (1H, s), 7.54 (1H, s), 9.95 (1H, s). m/z (LC/mas, EI) 450 (M+H+).
Primjer BE
Shema 39
[image]
3-(3-{3-[2-Fluor-6-(4-metoksi-benzilamino)-piridin-4-ilimetil]-5-izopropil-2,6-diokso-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-iloksi}-5-metil-fenil)-akrilonitril (128): Otopini 2-fluor-6-(p-metoksibenzilamino)-4-piridinmetanola (262 mg, 1 mmol) u kloroformu (10 mL) je pri 0 °C (ledena kupelj) uz miješanje je dokapan trietilamin (210 μL, 1.5 mmol) a zatim metansulfonil-klorid (90 μL, 1.2 mmol). Nakon miješanja 1.5 h, smjesa je razrijeđena diklormetanom, prana zasićenom vodenom otopinom natrijevog bikarbonata, sušena iznad bezvodnog magnezijevog sulfata, filtrirana, te je uparena u vakuumu. Ostatak je dalje sušen u visokom vakuumu i pomiješan je s 3-[3-(5-izopropil-2,6-diokso-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-4-iloksi)-5-metil-fenil]-akrilonitrilom (123) (311 mg, 1 mmol), bezvodnim praškastim kalijevim karbonatom (138 mg, 1 mmol) i litijevim jodidom (134 mg, 1 mmol). Zatim je smjesi dodan bezvodni DMF (5 mL) i miješana je preko noći pri sobnoj temperaturi. Smjesa je uparena u vakuumu. Ostatak je otopljen u metanol/diklormetanu (1:9), filtrirana preko umetka celita, te je uparena u vakuumu i dobivena je blijedožuta pjena. Sirovi produkt je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, EA/heksan (1:2), sakupljene su frakcije s Rf=0.19) i dobiveno je 255 mg (46%) bijele pjene. 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.10 (6H, d, J=6.9 Hz), 2.32 (3H, s), 2.68 (1H, m), 3.79 (3H, s), 4.31 (2H, d, J=5.5 Hz), 4.73 (2H, s), 5.02 (1H, t, J=5.5 Hz), 5.81 (1H, d, J=16.6 Hz), 5.85 (1H, s), 5.98 (1H, s), 6.64 (2H, s), 6.86-6.89 (2H, m), 6.98 (1H, s), 7.20-7.24 (3H, m), 8.98 (1H, s).
Primjer BE: Otopini 3-(3-{3-[2-fluor-6-(4-metoksibenzilamino)-piridin-4-ilmetil]-5-izopropil-2,6-diokso-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-4-iloksi}-5-metil-fenil)-akriloriitrila (128) (166 mg, 0.2987 mmol) u acetonitrilu (4 mL) je pri sobnoj temperaturi dodan CAN (327 mg, 0.5975 mmol) a zatim destilirana voda (2 mL). Nakon 30 minuta, smjesa je razrijeđena EA, prana vodom, sušena iznad bezvodnog magnezijevog sulfata, filtrirana te je uparena u vakuumu i dobiven je narančasto obojen sirup. Sirovi produkt je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, EA/heksan (1:1)) i dobiveno je 91 mg (70%) blijedožute krutine. 1H NMR (200 MHz, CD3OD/CDCl3) δ 1.12 (6H, d, J=7.0 Hz), 2.35 (3H, s), 2.71 (1H, s), 4.76 (2H, s), 5.90 (1H, s), 5.94 (1H, d, J=16.8 Hz), 6.10 (1H, s), 6.73 (1H, s), 6.78 (1H, s), 7.04 (1H, s), 7.33 (1H, d, J=16.8 Hz), m/z (LC/mas, EI) 436 (M+H+).
Alternativna metoda prirpava Primjera BE
Shema 40
[image]
6-(3-[1,3]Dioksolan-2-il-5-metil-fenoksi)-1-[2-fluor-6-(4-metoksibenzilamino)-piridin-4-ilmetil]-5-izopropil-1H-pirimidin-2,4-dion (129): Otopini 2-fluor-6-(p-metoksibenzilamino)-4-piridinmetanola (664 mg, 2.53 mmol) u kloroform (25 mL) je pri 0 °C (ledena kupelj) uz miješanje je dokapan trietilamin (532 μL, 3,8 mmol) a zatim metansulfonil-klorid (228 μL, 3.0 mmol). Nakon miješanja 1.5 h, smjesa je razrijeđena diklormetanom, prana zasićenom vodenom otopinom natrijevog bikarbonata, sušena iznad bezvodnog magnezijevog sulfata, filtrirana, te je uparena u vakuumu. Ostatak je dalje sušen u visokom vakuumu i pomiješan je s 6-(3[1,3]dioksolan-2-il-5-metil-fenoksi)-5-izopropil-1H-pirimidin-2,4-dionom (825 mg, 2.53 mmol), bezvodnim praškastim kalijevim karbonatom (349 mg, 2.53 mmol) i litijevim jodidom (339 mg, 2.53 mmol). Zatim je smjesi dodan bezvodni DMF (5 mL) i miješana je preko noći pri sobnoj temperaturi. Smjesa je uparena u vakuumu. Ostatak je otopljen u metanol/diklormetanu (1:9), filtrirana preko umetka celita, te je umetak pran diklormetanom. Spojeni filtrat je uparen u vakuumu, a ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, EA/heksan (1:2)) i dobiveno je 771 mg (53%) bijele pjene. 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ�� 1.12 (6H, d, J=7.2 Hz), 2.30 (3H, s), 2.73 (1H, m), 3.79 (3H, s), 3.94-4.14 (4H, m), 4.32 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.71 (2H, s), 5.00 (1H, t, J=5.4 Hz), 5.67 (1H, s), 5.95 (214, s), 6.59 (1H, s), 6.81-6.91 (3H, m), 7.02 (1H, s), 7.21-7.29 (2H, m), 9.06 (1H, s).
3-{3-[2-Fluor-6-(4-metoksi-benzilamino)-piridin-4-ilmetil]-5-izopropil-2,6-diokso-1,2,3,6-tetrahidro-pirimidin-4-iloksi}-5-metil-benzaldehid (130): Smjesa 6-(3-[1,3]dioksolan-2-il-5-metil-fenoksi)-1-[2-fluor-6-(4-metoksi-benzilamino)-piridin-4-ilmetill-5-izopropil-1H-pirimidin-2,4-diona (714 mg, 1.24 mmol), PPTS (62 mg, 0.25 mmol) i vode (5 kapi) u acetonu (10 mL) je zagrijavana uz refluksiranje 3 h. Nakon hlađenja do sobne temperature, smjesa je uparena u vakuumu, a ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, EA/ heksan (od 1:1 do 2:3)) i dobiveno je 548 mg (83%) bijele krutine. 1H NMR (200 MHz, CD3OD/CDCl3) δ� 1.00 (6H, d, J=7.4 Hz), 2.30 (3H, s), 2.58 (1H, m), 3.71 (3H, s), 4.19 (2H, s), 4.65 (2H, s), 5.78 (1H, s), 5.86 (1H, s), 6.76-6.80 (3H, m), 7.02 (1H, s), 7.11-7.16 (2H, s), 7.32 (1H, s), 9.78 (1H, s).
3-(3-{3-[2-Fluor-6-(4-metoksi-benzilamino)-piridin-4-ilmetil]-5-izopropil-2,6-diokso-1,2,34-tetrahidro-pirimidin-4-iloksil-5-metilfenil)-akrilonitril (131): Otopini 3-{3-[2-fluor-6-(4-metoksi-benzilamino)-piridin-4-ilmetil]-5-izopropil-2,6-diokso-1,2,3,6-tetrahidro-pirimidin-4-iloksi)-5-metil-benzaldehida (533 mg, 1 mmol) i dietil-cijanometil-fosfonata (162 μL, 1 mmol) u THF (10 mL) je uz miješanje pri 0 °C (ledena kupelj) u atmosferi dušika dodan kalijev t-butoksid (224 mg, 2 mmol). Nakon miješanja 1 h, smjesa je miješana preko noći pri sobnoj temperaturi. Smjesa je zatim razrijeđena EA, prana zasićenom vodenom otopinom amonijeva klorida, sušena iznad bezvodnog magnezijevog sulfata, filtrirana, te je uparena u vakuumu. Ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, EA/heksan (1:2), sakupljene su frakcije s Rf=0.19) i dobiveno je 445 mg (80%) bijele pjene. 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.10 (6H, d, J=6.9 Hz), 2.32 (3H, s), 2.68 (1H, m), 3.79 (3H, s), 431 (2H, d, J=5.5 Hz), 4.73 (2H, s), 5.02 (1H, t, J=5.5 Hz), 5.81 (1H, d, J=16.6 Hz), 5,85 (1H, s), 5.98 (1H, s), 6.64 (2H, s), 6.86-6.89 (2H, m), 6.98 (1H, s), 7.20-7.24 (3H, u), 8.98 (1H, s).
Z izomer: (98 mg, 17%) je dobiven kao bijela pjena. 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.12 (6H, d, J=7.0 Hz), 2.34 (3H, s), 2.72 (1H, m), 3.79 (3H, s), 4.33 (2H, d, J=5.6 Hz), 4.74 (2H, s), 5.17 (1H, t, J=5.6 Hz), 5.46 (1H, d, J=12.0 Hz), 5.92 (1H, s), 6.07 (1H, s), 6.67 (1H, s), 6.83-6.89 (2H, m), 7.01 (1H, d, J=12 Hz), 7.20-7.27 (4H, m), 9.18 (1H, s).
Primjer BE: Otopini 3-(3-{3-[2-fluor-6-(4-metoksibenzilamino)-piridin-4-ilmetil]-5-izopropil-2,6-diokso-1,2,3,6-tetrahidro-pirimidin-4-iloksi}-5-metil-fenil)-akrilonitrila (384mg, 0.69 mmol) u acetonitrilu (6 mL) je pri sobnoj temperaturi dodan CAN (758 mg, 1.38 mmol) a zatim destilirana voda (3 mL). Nakon 30 minuta, smjesa je razrijeđena EA, prana vodom, sušena iznad bezvodnog magnezijevog sulfata, filtrirana, te je uparena u vakuumu i dobiven je smeđi sirup. Sirovi produkt je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, EA/heksan (1:1)) i dobiveno je 205 mg (68%) blijedožute krutine. 1H NMR (200 MHz, CD3OD/CDCl3) δ 1.12 (6H, d, J=7.0 Hz), 2.35 (3H, s), 2.71 (1H, s), 4.76 (2H, s), 5.90 (1H, s), 5.94 (1H, d, J=16.8 Hz), 6.10 (1H, s), 6.73 (1H, s), 6.78 (1H, s), 7.04 (1H, s), 7.33 (1H, d, J=16.8 Hz). m/z (LC/mas, EI) 436 (M+H+).
Primjer BF
Shema 41
[image]
1-[2-Klor-6-(4-metoksi-benzilanilno)-piridin-4-ilmetil]-6-(3-[1,3]dioksolan-2-il-5-metil-fenoksi)-5-izopropil-1H-pirimidin-2,4-dion (132): Otopini 2-fluor-6-(p-metoksibenzilamino)-4-piridinmetanola (790 mg, 2.84 mmol) u kloroformu (28 mL) je pri 0 °C (ledena kupelj) uz miješanje je dokapan trietilamin (597 μL, 4.26 mmol) a zatim metansulfonil-klorid (256 μL, 3.41 mmol). Nakon miješanja 1.5 h, smjesa je razrijeđena diklormetanom, prana zasićenom vodenom otopinom natrijevog bikarbonata, sušena iznad bezvodnog magnezijevog sulfata, filtrirana, te je uparena u vakuumu. Ostatak je dalje sušen u visokom vakuumu i pomiješan je sa spojem 8 (945 mg, 2.84 mmol), bezvodnim praškastim kalijevim karbonatom (392 mg, 2.84 mmol) i litijevim jodidom (381 mg, 2.84 mmol). Zatim je smjesi dodan bezvodni DMF (15 mL) i miješana je preko noći pri sobnoj temperaturi. Smjesa je uparena u vakuumu. Ostatak je otopljen u metanol/diklormetanu (1:9), filtrirana preko umetka celita, te je umetak pran diklormetanom. Spojeni filtrat je uparen u vakuumu a ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, EA/heksan (1:2)) i dobiveno je 963 mg (57%) bijele pjene. 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.11 (6H, d, J=7.0 Hz), 2.30 (3H, s), 2.72 (1H, m), 3.79 (3H, s), 3.93-4.06 (4H, m), 4.30 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.67 (2H, s), 5.04 (1H, t, J=5.4 Hz), 5.67 (1H, s), 5.96 (1H, s), 6.36 (1H, s), 6.57 (1H, s), 6.79 (1H, s), 6,85 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.01 (1H, s), 7.22 (2H, d, J=8.4 Hz), 9.01 (1H, s).
3-{3-[2-Klor-6-(4-metoksi-benzilamino)-piridin-4-ilmetil]-5-izopropil-2,6-diokso-1,2,3,6-tetrahidro-pirimidin-4-iloksi}-5-metil-benzaldehid (133): Smjesa 1-[2-klor-6-(4-metoksi-benzilamino)-piridin-4-ilmetil]-6-(3-[1,3]dioksolan-2-il-5-metil-fenoksi)-5-izopropil-1H-pirimidin-2,4-diona (908 mg, 1.53 mmol), PPTS (77 mg, 0.31 mmol) i vode (7 kapi) u acetonu (10 mL) je zagrijavana uz refluksiranje 3 h. Nakon hlađenja do sobne temperature, smjesa je uparena u vakuumu, a ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, EA/ heksan (3:2)) i dobiveno je 350 mg (50%) bijele pjene. 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.11 (6H, d, J=6.8 Hz), 2.40 (3H, s), 2.68 (1H, m), 3.80 (3H, s), 4.29 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.72 (2H, s), 5.02 (1H, t, J=5.4 Hz), 6.01 (1H, s), 626 (1H, s), 6.85-6.89 (3H, m), 7-09 (1H, s), 7.21-7.27 (2H, m), 7.40 (1H, s), 8.98 (1H, s), 9.89 (1H, s).
3-(3-{3-[2-Klor-6-(4-metoksi-benzilamino)-piridin-4-ilmetil]-5-izopropil-2,6-diokso-1,2,3,6-tetrahidro-pirimidin-4-iloksi-5-metilfenil)-akrilonitril (134): Otopini 3-{3-[2-klor-6-(4metoksi-benzilamino)-piridin-4-ilmetil]-5-izopropil-2,6-diokso-1,2,3,6-tetrahidro-pirimidin-4-iloksi}-5-metil-benzaldehida (335 mg, 0.611 mmol) i dietil-cijanometil-fosfonata (104 μL, 0.64 mmol) u THF (10 mL) je uz miješanje pri 0 °C (ledena kupelj) u atmosferi dušika dodan kalijev t-butoksid (151 mg, 1.34 mmol). Nakon miješanja 1 h, smjesa je miješana preko noći pri sobnoj temperaturi. Smjesa je zatim razrijeđena EA, prana zasićenom vodenom otopinom amonijeva klorida, sušena iznad bezvodnog magnezijevog sulfata, filtrirana, te je uparena u vakuumu. Ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, EA/heksan (1:2), i dobiveno je 243 mg (70%) bijele pjene. 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.10 (6H, d, J=6.8 Hz), 2.32 (3H, s), 2.68 (1H, m), 3.78 (3H, s), 4.30 (2H, d, J=5.2 Hz), 4.68 (2H, s), 5.23 (1H, t, J=5.2 Hz), 5.82 (1H, d, J=16.6 Hz), 6.05 (1H, s), 6.21 (1H, s), 6.62 (2H, s), 6.84-6.90 (2H, m), 6.97 (1H, s), 7.18-7.27 (3H, m), 9.63 (1H, s).
Primjer BF: Otopini 3-(3-{3-[2-klor-6-(4-metoksibenzilamino)-piridin-4-ilmetil]-5-izopropil-2,6-diokso-1,2,3,6-tetrahidro-pirimidin-4-iloksi}-5-metil-fenil)-akrilonitrila (220 mg, 0.38 mmol) u acetonitrilu (4 mL) je pri sobnoj temperaturi dodan CAN (422 mg, 0.77 mmol) a zatim destilirana voda (2 mL). Nakon 25 minuta, smjesa je razrijeđena EA, prana vodom, sušena iznad bezvodnog magnezijevog sulfata, filtrirana, te je uparena u vakuumu i dobiven je smeđi sirup. Sirovi produkt je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, EA/heksan (1:1)) i dobiveno je 154 mg (88%) blijedožute krutine. 1H NMR (200 MHz, CD3OD/CDCl3) δ 1.11 (6H, d, J=7.0 Hz), 2.29 (3H, s), 4.73 (2H, s), 5.91 (1H, d, J=16.6 Hz), 6.16 (1H, s), 6.29 (1H, s), 6.70 (1H, s), 6.75 (1H, s), 7.02 (1H, s), 7.32 (1H, d, J=16.6 Hz).
Primjeri BC i BH
Shema 42
[image]
6-(3-[1,3]Dioksolan-2-il-5-metil-fenoksi)-5-izopropil-1-piridin-4-ilmetil-1H-pirimidin-2,4-dion (135): 6-(3-[1,3]Dioksolan-2-il-5-metilfenoksi)-5-izopropil-1H-pirimidin-2,4-dion (2.66 g, 8 mmol) i bezvodni praškasti kalijev karbonat (1.31 g, 16 mmol) du otopljeni u DMF (40 mL). Uz intenzivno miješanje je dodan 4-klormetilpiridin hidroklorid (2.21 g, 16 mmol) i litijev jodid (1 g, 8 mmol) ovim redom. Smjesa je miješana preko noći pri sobnoj temperaturi te je uparena u vakuumu. Ostatak je otopljen u metanol/diklormetanu(1:9), filtrirana preko umetka cellita i filtrat je uparena u vakuumu. Ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, EA : heksan (9:1)) i dobiveno je 1.36 g (40%) 6-(3-[1,3jdioksolan-2-il-5-metil-fenoksi)-5-izopropil-1-piridin-4-ilmetil-1H-pirimidin-2,4-dion kao bijela pjena. 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.13 (6H, d, J=7.0 Hz), 2.32 (3H, s), 2.74 (1H, m), 3.98-4.17 (4H, m), 4.87 (2H, s), 5.71 (1H, s), 6.63 (1H, s), 6.79 (1H, s), 7.05 (1H, s), 7.08 (1H, s), 7.11 (1H, s), 7.53 (214, dd, J=1.6 Hz, J=4.4 Hz), 9.37 (1H, s).
3-(5-Izopropil-2,6-diokso-3-piridin-4-ilmetil-1,2,3,6-tetrahidro-pirimidin-4-iloksi)-5-metil-benzaldehid (136): Smjesa 6-(3-[1,3]dioksolan-2-il-5-metil-fenoksi)-5-izopropil-4-piridin-4-ilmetil-1H-pirimidin-2,4-dion (1.2 g, 2.83 mmol), p-toiluensulfonske kiseline monohidrata (538 mg, 2.83 mmol) i vode (15 kapi) u acetonu (20 mL) je zagrijavana uz refluksiranje 3 h. Nakon hlađenja do sobne temperature, dodan je suvišak natrijevog bikarbonata i smjesa je miješana 1 h. Zatim je smjesa uparena u vakuumu, a ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, EA/heksan (9:1)) i dobiveno je 978 mg (91%) 3-(5-izopropil-2,6-diokso-3-piridin-4-ilmetil-1,2,3,6-tetrahidro-pirimidin-4-iloksi)-5-metilbenzaldehida kao bijela krutina. 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.12 (6H, d, J=7.0 Hz), 2.40 (3H, s), 2.70 (1H, m), 4.92 (2H, s), 6.90 (1H, s), 7.08 (1H, s), 7.11 (1H, s), 7.14 (1H, s), 7.43 (1H, s), 8.50 (2H, d, J=6.2 Hz), 9.73 (1H, s), 9.91 (1H, s). 6.85-6.89 (3H, m), 7.09 (1H, s), 7.21-7.27 (2H, m), 7.40 (1H, s), 8.98 (1H, s), 9.89 (1H, s).
Primjer BG: Otopini 3-(5-izopropil-2,6-diokso-3-piridin-4-ilmetil-1,2,3,6-tetrahidro-pirimidin-4-iloksi)-5-metil-benzaldehida (1 g, 2.63 mmol) i dietil-cijanometil-fosfonata (467 mg, 2.63 mmol) u THF (10 mL) je uz miješanje pri 0 °C (ledena kupelj) u atmosferi dušika dodan kalijev t-butoksid (650 mg, 5.63 mmol). Nakon miješanja 1 h, smjesa je miješana preko noći pri sobnoj temperaturi. Smjesa je zatim razrijeđena EA, prana zasićenom vodenom otopinom amonijeva klorida, sušena iznad bezvodnog magnezijevog sulfata, filtrirana, te je uparena u vakuumu. Ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, EA/heksan (9:1)) i dobiveno je 693 mg (65%) spoja A kao bijela krutina. Talište 268-269 °C, 1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ 1.02 (6H, d, J=7.2 Hz), 2.25 (3H, s), 2.59 (1H, m), 4.80 (2H, s), 6.51 (1H, d, J=16.8 Hz), 7.02 (1H, s), 7.12 (1H, s), 7.15 (3H, s), 7.52 (1H, d, J=16.8 Hz), 8.40 (2H, d, J=1.8 Hz), 11.58 (1H, s), m/z (EI) 402 (M+).
Primjer BH: Primjer BC (100 mg, 0.248 mmol) je miješan s 10% paladija na ugljenu (20 mg) u bezvodnom etanolu (5 ml) i THF (5 mL) pri sobnoj temperaturi u atmosferi dušika. Nakon 18 h, reakcijska smjesa je filtrirana preko umetka celita i umetak je pran etanolom i kloroformom. Spojeni filtrat je uparena u vakuumu, a ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, EA:heksan (4:1)) i dobiveno je 95 mg (95%) bijele krutine. Talište 237-238 °C, 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.12 (6H, d, J=7.2 Hz), 2.29 (3H, s), 2.31-2.89 (5H, m), 4.89 (2H, s), 6.53 (2H, s), 6.79 (1H, s), 7.09-7.12 (2H, m), 8.50-8.53 (2H, m), 10.13 (1H, s), m/z (EI) 404 (M+).
Primjer B1
Shema 43
[image]
Primjer BI: Primjer BB (181 mg, 0.4 mmol) je miješan s 10% paladija na ugljenu (32 mg) u bezvodnom etanolu (10 ml) pri sobnoj temperaturi u atmosferi dušika. Nakon 15 h, reakcijska smjesa je filtrirana preko umetka celita i umetak je pran etanolom i kloroformom. Spojeni filtrat je uparena u vakuumu, a ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, EA:heksan (2:1)) i dobiveno je 88 mg (48%) bijele krutine. Talište 125-126 °C, 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.13 (3H, d, J=6.8 Hz), 1.23 (3H, d, J=6.8 Hz), 2.24-2.33 (4H, m), 2.62 (2H, t, J=7.0 Hz), 2.92 (2H, t, J=7.0 Hz), 4.62 (1H, d, J=16.4 Hz), 4.95 (1H, d, J=16.4 Hz), 6.97 (2H, dd, J=1.6 Hz, 4.2 Hz), 7.32 (1H, s), 7.39 (1H, s), 7.48 (1H, s), 8.40 (2H, dd, J=1.6 Hz, 4.2 Hz), 9.18 (1H, s), m/z (EI) 416 (M+).
Primjer BJ
Shema 44
[image]
3-(3-{3-[2-(1,3-diokso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-piridin-4-ilmetil-5-izopropil-2,6-diokso-1,2,3,6-tetrahidro-pirimidin-4-karbonil}-5-metilfenil)-akrilonitril (137): Smjesi 3-[3-(5-izopropil-2,6-diokso-1,2,3,6-tetrahidro-pirimidin-4-karbonil)-5-metil-fenil]-akrilonitrila (323 mg, 1 mmol), bezvodnog praškastog kalijevog karbonata (138 mg, 1 mmol), litijevog jodida (134 mg, 1 mmol) i 2-ftalimido-4-klormetilpiridina je dodan bezvodni DMF (5 mL) i smjesa je miješana preko noći pri sobnoj temperaturi. Smjesa je uparena u vakuumu, a ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, EA:heksan (1:1)) i dobiveno je 152 mg (27%) bijele krutine. 1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ 1.01 (3H, d, J=6.8 Hz), 1.10 (3H, d, J=6.8 Hz), 2.12 (1H, m), 2.33 (3H, s), 4.76 (2H, s), 6.57 (1H, d, J=16.6 Hz), 7.25 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.31 (1H, s), 7.61 (1H, d, J=16.6 Hz), 7.80 (1H, s), 7.88-8.02 (6H, m), 8.41 (1H, d, J=5.2 Hz), 11.72 (1H, s).
Primjer BJ: 3-(3-{3-[2-(1,3-Diokso-1,3-dihidro-izoindol-2-iI)piridin-4-ilmetil]-5-izopropil-2,6-diokso-1,2,3,6-tetrahidro-pirimidin-4-karbonil}metil-fenil)-akrilonitril (145 mg, 0.259 mmol) je refluksiran s hidrazin monohidratom (26 mg, 0.519 mmol) u etanolu (10 mL). Nakon 3 h, smjesa je uparena u vakuumu, a ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, metanol/kloroform (5:95)) i dobiveno je 110 mg (100%) bijele krutine. Talište 184-185 °C, 1H NMR (200 MHz, CD3OD/CDCl3) δ 1.11 (3H, d, J=6.8 Hz), 1.21 (3H, d, J=6.8 Hz), 2.27 (1H, m), 2.39 (3H, s), 4.34 (1H, d, J=16.4 Hz), 4.99 (1H, d, J=16.4 Hz), 5.99 (1H, d, J=16.6 Hz), 6.15 (1H, s), 6.20 (1 H, dd, J=1.4 Hz, 5.4 Hz), 7.33-7.70 (5H, m), m/z (EI) 429 (M+).
Primjer BK
Shema 45
[image]
Primjer BK: Otopini 2-fluor-4-piridinmetanola (127 mg, 1 mmol) u kloroformu (10 mL) je pri 0 °C (ledena kupelj) dokapan (210 μL, 1.5 mmol) i metansulfonil-klorid (90 μL, 1.2 mmol). Nakon miješanja 1.5 h, reakcijska smjesa je razrijeđena diklormetanom, prana zasićenom vodenom otopinom natrijeva bikarbonata, sušena iznad bezvodnog magnezijevog sulfata, filtrirana, te je uparena u vakuumu. Ostatak je dalje sušen u visokom vakuumu te je pomiješan s 3-[3-(5-izopropil-2,6-diokso-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-4-karbonil)-5-metil-fenil]-akrilonitrilom (323 mg, 1 mmol), bezvodnim praškastim bezvodnim kalijevim karbonatom (138 mg, 1 mmol) i litijevim jodidom (134 mg, 1 mmol). Smjesi je zatim dodan bezvodni DMF (5 mL) i miješana je pri sobnoj temperaturi preko noći. Smjesa je uparena u vakuumu. Ostatak je otopljen u metanol/diklormetanu (1:9), filtrirana preko umetka celita i filtrat je uparena u vakuumu, a ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, EA/heksan (1:2)) i dobiveno je 130 mg (30%) bijele krutine. Talište 269-271 °C, 1H NMR (200 MHz, CDCl3/CD3OD) δ 1.12 (3H, d, J=6.8 Hz), 1.22 (3H, d, J=6.8 Hz), 2.29 (1H, m), 2.41 (3H, s), 4.69 (1H, d, J=16.6 Hz), 4.86 (1H, d, J=16.6 Hz), 6.04 (1H, d, J=16.6 Hz), 6.66 (1H, s), 6.94 (1H, d, J=4.8 Hz), 7.40 (1H, d, J=16.6 Hz), 7.58 (2H, s), 7.75 (1H, s), 8.00 (1H, d, J=4.8 Hz), m/z (EI) 432 (M+).
Primjer BL
Shema 46
[image]
Primjer BL: Otopini 2-klor-4-piridinometanola (144 mg, 1 mmol) u kloroformu (10 mL) je pri 0 °C (ledena kupelj) dokapan (210 μL, 1.5 mmol) i metansulfonil-klorid (90 μL, 1.2 mmol). Nakon miješanja 1.5 h, reakcijska smjesa je razrijeđena diklormetanom, prana zasićenom vodenom otopinom natrijeva bikarbonata, sušena iznad bezvodnog magnezijevog sulfata, filtrirana, te je uparena u vakuumu. Ostatak je dalje sušen u visokom vakuumu te je pomiješan s 3-[3-(5-izopropil-2,6-diokso-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-4-karbonil)-5-metil-fenil]-akrilonitrilom (323 mg, 1 mmol), bezvodnim praškastim bezvodnim kalijevim karbonatom (138 mg, 1 mmol) i litijevim jodidom (134 mg, 1 mmol). Smjesi je zatim dodan bezvodni DMF (5 mL) i miješana je pri sobnoj temperaturi preko noći. Smjesa je uparena u vakuumu. Ostatak je otopljen u metanol/diklormetanu (1:9), filtrirana preko umetka celita i filtrat je uparena u vakuumu, a ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, metanol/kloroform (2:98)) i dobiveno je 174 mg (38%) bijele krutine. Talište 242-244 °C, 1H NMR (200 MHz, CDCl3/CD3OD) δ 1.12 (3H, d, J=6.8 Hz), 1.22 (3H, d, J=6.8 Hz), 2.28 (1H, m), 2.40 (3H, s), 4.55 (1H, d, J=17.0 Hz), 4.97 (1H, d, J=17.0 Hz), 6.03 (1H, d, J=16.6 Hz), 6.97-6.99 (2H, m), 7.39 (1H, d, J=16.6 Hz), 7.55 (2H, s), 7.71 (1H, s), 8.15 (1H, d, J=5.8 Hz), m/z (EI) 448 (M+).
Primjer BM
Shema 47
[image]
Primjer BM: Otopini 2-klor-4-piridinmetanola (123 mg, 1 mmol) u kloroformu (10 mL) je pri 0 °C (ledena kupelj) dokapan (210 μL, 1.5 mmol) i metansulfonil-klorid (90 μL, 1.2 mmol). Nakon miješanja 1.5 h, reakcijska smjesa je razrijeđena diklormetanom, prana zasićenom vodenom otopinom natrijeva bikarbonata, sušena iznad bezvodnog magnezijevog sulfata, filtrirana, te je uparena u vakuumu. Ostatak je dalje sušen u visokom vakuumu te je pomiješan s 3-[3-(5-izopropil-2,6-diokso-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-4-karbonil)-5-metil-fenil]-akrilonitrilom (323 mg, 1 mmol), bezvodnim praškastim bezvodnim kalijevim karbonatom (138 mg, 1 mmol) i litijevim jodidom (134 mg, 1 mmol). Smjesi je zatim dodan bezvodni DMF (5 mL) i miješana je pri sobnoj temperaturi preko noći. Smjesa je uparena u vakuumu. Ostatak je otopljen u metanol/diklormetanu (1:9), filtrirana preko umetka celita i filtrat je uparena u vakuumu, a ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, EA:hksan (1:1)) i dobiveno je 186 mg (43%) bijele krutine. Talište 173-174 °C, 1H NMR (200 MHz, CDCl3/CD3OD) δ 1.09 (3H, d, J=6.8 Hz), 1.20 (3H, d, J=6.8 Hz), 2.26 (1H, m), 2.37 (6K, s), 4.54 (1K, d, J=16.6 Hz), 4.89 (1H, d, J=16.6 Hz), 6.02 (1H, d, J=16.6 Hz), 6.81-6.84 (2H, m), 7.38 (1H, d, J=16.6 Hz), 7.51 (1H, s), 7.54 (1H, s), 7.68 (1H, s), 8.18 (1H, dd, J=1.4 Hz, 3.4 Hz), m/z (EI) 428 (M+).
Primjer BN
Shema 48
[image]
Primjer BN: Otopini 2-klor-4-piridinmetanola (123 mg, 1 mmol) u kloroformu (10 mL) je pri 0 °C (ledena kupelj) dokapan (210 μL, 1.5 mmol) i metansulfonil-klorid (90 μL, 1.2 mmol). Nakon miješanja 1.5 h, reakcijska smjesa je razrijeđena diklormetanom, prana zasićenom vodenom otopinom natrijeva bikarbonata, sušena iznad bezvodnog magnezijevog sulfata, filtrirana, te je uparena u vakuumu. Ostatak je dalje sušen u visokom vakuumu te je pomiješan s 3-[3-(5-izopropil-2,6-diokso-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-4-karbonil)-5-metil-fenil]-akrilonitrilom (323 mg, 1 mmol), bezvodnim praškastim bezvodnim kalijevim karbonatom (138 mg, 1 mmol) i litijevim jodidom (134 mg, 1 mmol). Smjesi je zatim dodan bezvodni DMF (5 mL) i miješana je pri sobnoj temperaturi preko noći. Smjesa je uparena u vakuumu. Ostatak je otopljen u metanol/diklormetanu (1:9), filtrirana preko umetka celita i filtrat je uparena u vakuumu, a ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, metano/kloroform (2:98)) i dobiveno je 178 mg (40%) bijele krutine. Talište 269-271 °C, 1H NMR (200 MHz, CDCl3/CD3OD) δ 1.13 (3H, d, J=6.8 Hz), 1.22 (3H, d, J=6.8 Hz), 229 (1H, m), 2.45 (3H, s), 4.72 (1H, d, J=16.4 Hz), 4.82 (1H, d, J=16.4 Hz), 6.09 (1H, d, J=16.6 Hz), 7.34-7.48 (3H, m), 7.63 (2H, s), 7.77 (1H, s), 8.54 (1H, d, J=5.2 Hz), m/z (EI) 439 (M+).
Primjer BO
Shema 49
[image]
Primjer BO: Otopini 2,6-difluor-4-piridinmetanola (l45 mg, 1 mmol) u klorformu (10 mL) je pri 0 °C (ledena kupelj) dokapan (210 μL, 1.5 mmol) i metansulfonil-klorid (90 μL, 1.2 mmol). Nakon miješanja 1.5 h, reakcijska smjesa je razrijeđena diklormetanom, prana zasićenom vodenom otopinom natrijeva bikarbonata, sušena iznad bezvodnog magnezijevog sulfata, filtrirana, te je uparena u vakuumu. Ostatak je dalje sušen u visokom vakuumu te je pomiješan s 3-[3-(5-izopropil-2,6-diokso-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-4-karbonil)-5-metil-fenil]-akrilonitrilom (323 mg, 1 mmol), bezvodnim praškastim bezvodnim kalijevim karbonatom (138 mg, 1 mmol) i litijevim jodidom (134 mg, 1 mmol). Smjesi je zatim dodan bezvodni DMF (5 mL) i miješana je pri sobnoj temperaturi preko noći. Smjesa je uparena u vakuumu. Ostatak je otopljen u metanol/diklormetanu (1:9), filtrirana preko umetka celita i filtrat je uparena u vakuumu, a ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, metano/kloroform (2:98)) i dobiveno je 120 mg (26%) bijele krutine. Talište 270-271 °C, 1H NMR (200 MHz, CDCl3/CD3OD) δ 1.13 (3H, d, J=7.0 Hz), 1.22 (3H, d, J=7.0 Hz), 2.29 (1H, m), 2.43 (3H, s), 4.71 (1H, d, J=17.2 Hz), 4.83 (1H, d, J=17.2 Hz), 6.05 (1H, d, J=16.8 Hz), 6.58 (2H, s), 7.42 (1H, d, J=16.8 Hz), 7.59 (2H, s), 7.77 (1H, s), m/z (EI) 450 (M+).
Primjer BP
Shema 50
[image]
Primjer BP: Primjer BJ (124 mg, 0.289 mmol) je miješan s 10% paladijem na ugljenu (20 mg) u bezvodnom etanolu (10 mL) pri sobnoj temperaturi u atmosferi dušika. Nakon 15 h, reakcijska smjesa je filtrirana preko umetka celita, a umetak je pran etanolom i kloroformom. Spojeni filtrat je uparena u vakuumu, a ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, EA:heksan (4:1)) i dobiveno je 83 mg (67%) bijele krutine. Talište 243-245 °C, 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.13 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.23 (3H, d, J=6.6 Hz), 2.24-2.36 (4H, m), 2.62 (2H, t, J=6.8 Hz), 2.88 (2H, t, J=6.8 Hz), 4.37 (1H, d, J=16.2 Hz), 5.00-5.10 (3H, m), 6.17 (1H, s), 6.25 (1H, d, J=5.4 Hz), 7.27 (1H, s), 7.42 (1H, s), 7.49 (1H, s), 7.91 (1H, d, J=5.4 Hz), 12.09 (1H, s), m/z (EI) 431 (M+).
Primjer BQ
Shema 51
[image]
Primjer BQ: Primjer BK (84 mg, 0.194 mmol) je miješan s 10% paladijem na ugljenu (20 mg) u bezvodnom etanolu (10 mL) i THF (5 mL) pri sobnoj temperaturi u atmosferi dušika. Nakon 15 h, reakcijska smjesa je filtrirana preko umetka celita a umetak je pran etanolom i kloroformom. Spojeni filtrat je uparena u vakuumu, a ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, EA:heksan (4:1)) i dobiveno je 83 mg (67%) bijele krutine. Talište 230-231 °C, 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.15 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.24 (3H, d, J=6.6 Hz), 2.26-2.35 (4H, m), 2.64 (2H, t, J=7.0 Hz), 2.95 (2H, t, J=7.0 Hz), 4.65 (1H, d, J=16.6 Hz), 4.92 (1H, d, J=16.6 Hz), 6.61 (1H, s), 6.90 (1H, d, J=5.0 Hz), 7,34 (1H, s), 7.41 (1H, s), 7.53 (1H, s), 8.01 (1H, d, J=5.0 Hz), 9.13 (1H, s), m/z (EI) 434 (M+).
Primjer BR
Shema 52
[image]
Primjer BR: Primjer BL (100 mg, 0.223 mmol) je miješan s 10% paladijem na ugljenu (20 mg) u bezvodnom etanolu (10 mL) i THF (5 mL) pri sobnoj temperaturi u atmosferi dušika. Nakon 15 h, reakcijska smjesa je filtrirana preko umetka celita a umetak je pran etanolom i kloroformom. Spojeni filtrat je uparena u vakuumu, a ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, EA:heksan (1:1)) i dobiveno je 57 mg (67%) bijele krutine. Talište 152-153 °C, 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.15 (3H, d, J=6.8 Hz), 1.24 (3H, d, J=6.8 Hz), 2.26-2.35 (4H, m), 2.64 (2H, t, J=7.0 Hz), 2.95 (2H, t, J=7.0 Hz), 4.54 (1H, d, J=16.6 Hz), 4.99 (1H, d, J=16.6 Hz), 6.93-6.96 (2H, m), 7.34 (1H, s), 7.39 (1H, s), 7.50 (1H, s), 8.16 (1H, dd, J=1.4 Hz, 4.4 Hz), 9.06 (1H, s), m/z (EI) 450 (M+).
Primjer BS
Shema 53
[image]
Primjer BS: Primjer BM (100 mg, 0.233 mmol) je miješan s 10% paladijem na ugljenu (20 mg) u bezvodnom etanolu (10 mL) i THF (5 mL) pri sobnoj temperaturi u atmosferi dušika. Nakon 15 h, reakcijska smjesa je filtrirana preko umetka celita a umetak je pran etanolom i kloroformom. Spojeni filtrat je uparena u vakuumu, a ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, EA) i dobiveno je 98 mg (98%) bijele krutine. Talište 115-116 °C, 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.12 (3H, d, J=7.0 Hz), 1.22 (3H, d, J=7.0 Hz), 2.23-2.33 (4H, m), 2.40 (3H, s), 2.60 (2H, t, J=7.0 Hz), 2.90 (2H, t, J=7.0 Hz), 4.52 (1H, d, J=16.4 Hz), 4.98 (1H, d, J=16.4 Hz), 6.78-6.79 (2H, m), 7.30 (1H, s), 7.39 (1H, s), 7.42 (1H, s), 8.27 (1H, m), 10.00 (1H, s), m/z (EI) 430 (M+).
Primjer BT
Shema 54
[image]
Primjer BT: Primjer BN (100 mg, 0.227 mmol) je miješan s 10% paladijem na ugljenu (20 mg) u bezvodnom etanolu (10 mL) i THF (5 mL) pri sobnoj temperaturi u atmosferi dušika. Nakon 15 h, reakcijska smjesa je filtrirana preko umetka celita a umetak je pran etanolom i kloroformom. Spojeni filtrat je uparena u vakuumu, a ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, EA:heksan (1:1)) i dobiveno je 49 mg (49%) bijele krutine. Talište 230-231 °C, 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.16 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.23 (3H, d, J=6.6 Hz), 2.27-2.37 (4H, m), 2.69 (2H, t, J=7.2 Hz), 2.98 (211. t, J=7.2 Hz), 4.72 (1H, d, J=16.8 Hz), 4.85 (1H, d, J=16.8 Hz), 7.30-7.39 (4H, m), 7.60 (1H, s), 8.54 (1H, d, J=5.2 Hz), 9.49 (1H, s), m/z (EI) 441 (M+).
Primjer BU
Shema 55
[image]
Primjer BU: Primjer BO (76 mg, 0.169 mmol) je miješan s 10% paladijem na ugljenu (20 mg) u bezvodnom etanolu (10 mL) i THF (5 mL) pri sobnoj temperaturi u atmosferi dušika. Nakon 15 h, reakcijska smjesa je filtrirana preko umetka celita a umetak je pran etanolom i kloroformom. Spojeni filtrat je uparena u vakuumu, a ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, EA:heksan (1:1)) i dobiveno je 67 mg (88%) bijele krutine. Talište 223-225 °C, 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.16 (3H, d, J=6.8 Hz), 1.24 (3H, d, J=6.8 Hz), 2.24-2.37 (4H, m), 2.55 (2H, t, J=7.4 Hz), 2.97 (2H, t, J=7.4 Hz), 4.70 (1H, d, J=16.8 Hz), 4.86 (1H, d, J=16.8 Hz), 6.55 (2H, s), 7.37 (1H, s), 7.45 (1H, s), 7.57 (1H, s), 9.44 (1H, s), m/z (EI) 452 (M+).
Primjer BV
Shema 56
[image]
Primjer BV: Otopini 2-klor-6-metil-4-piridinmetanola (158 mg, 1 mmol) u kloroformu (10 mL) je pri 0 °C (ledena kupelj) dokapan (210 μL, 1.5 mmol) i metansulfonil-klorid (90 μL, 1.2 mmol). Nakon miješanja 1.5 h, reakcijska smjesa je razrijeđena diklormetanom, prana zasićenom vodenom otopinom natrijeva bikarbonata, sušena iznad bezvodnog magnezijevog sulfata, filtrirana, te je uparena u vakuumu. Ostatak je dalje sušen u visokom vakuumu te je pomiješan s 3-[3-(5-izopropil-2,6-diokso-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-4-karbonil)-5-metil-fenil]-akrilonitrilom (323 mg, 1 mmol), bezvodnim praškastim bezvodnim kalijevim karbonatom (138 mg, 1 mmol) i litijevim jodidom (134 mg, 1 mmol). Smjesi je zatim dodan bezvodni DMF (5 mL) i miješana je pri sobnoj temperaturi preko noći. Smjesa je uparena u vakuumu. Ostatak je otopljen u metanol/diklormetanu (1:9), filtrirana preko umetka celita i filtrat je uparena u vakuumu, a ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, EA:heksan (1:2)) i dobiveno je 232 mg (50%) bijele krutine. Talište 244-245 °C, 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.13 (3H, d, J=7.0 Hz), 1.23 (3H, d, J=7.0 Hz), 2.21-2.35 (4H, m), 2.39 (3H, s), 4.37 (1H, t, J=16.4 Hz), 5.15 (1H, d, J=16.4 Hz), 5.94 (1H, d, J=16.8 Hz), 6.72 (2H, s), 7.35 (1H, d, J=16.8 Hz), 7.49 (2H, s), 7.64 (1H, s), 9.03 (1H, s), m/z (EI) 462 (M+).
Primjer BW
Shema 57
[image]
Primjer BW: Otopini 2-cijano-6-metil-4-piridinmetanola (148 mg, 1 mmol) u kloroformu (10 mL) je pri 0 °C (ledena kupelj) dokapan (210 μL, 1.5 mmol) i metansulfonil-klorid (90 μL, 1.2 mmol). Nakon miješanja 1.5 h, reakcijska smjesa je razrijeđena diklormetanom, prana zasićenom vodenom otopinom natrijeva bikarbonata, sušena iznad bezvodnog magnezijevog sulfata, filtrirana, te je uparena u vakuumu. Ostatak je dalje sušen u visokom vakuumu te je pomiješan s 3-[3-(5-izopropil-2,6-diokso-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-4-karbonil)-5-metil-fenil]-akrilonitrilom (323 mg, 1 mmol), bezvodnim praškastim bezvodnim kalijevim karbonatom (138 mg, 1 mmol) i litijevim jodidom (134 mg, 1 mmol). Smjesi je zatim dodan bezvodni DMF (5 mL) i miješana je pri sobnoj temperaturi preko noći. Smjesa je uparena u vakuumu. Ostatak je otopljen u metanol/diklormetanu (1:9), filtriran preko umetka celita i filtrat je uparena u vakuumu, a ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, EA:heksan (2:3)) i dobiveno je 194 mg (42%) Primjer BW kao blijedožuti sirup. 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.13 (3H, ci, J=7.0 Hz), 1.23 (3H, d, J=7.0 Hz), 2.28 (1H, m), 2.42 (3H, s) 2.47 (3H, s), 4.61 (1H, d, J=16.2 Hz), 4.89 (1H, d, J=16.2 Hz), 5.99 (1H, d, J=16.8 Hz), 7.09 (1H, s), 7.17 (1H, s), 7.38 (1H, d, J=16.8 Hz), 7.56 (2H, s), 7.70 (1H, s), 9.46 (1H, s), m/z (EI) 453 (M+).
Primjer BX
Shema 58
[image]
3-(3-{3-[2-(1,3-diokso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-piridin-4-ilmetil]-5-izopropil-2,6-diokso-1,2,3,6-tetrahidro-pirimidin-4-iloksil-5-metilfenil)-akrilonitnil (138): Smjesi 3-[3-(5-izopropil-2,6-diokso-1,2,3,6-tetrahidro-pirimidin-4-karbonil)-5-metil-fenil)-akrilonitrila (311 mg, 1 mmol), bezvodnog praškastog kalijevog karbonata (138 mg, 1 mmol), litijevog jodida (134 mg, 1 mmol) i 2-ftalimido-4-klormetilpiridina je dodan bezvodni DMF (5 mL) i smjesa je miješana preko noći pri sobnoj temperaturi. Smjesa je uparena u vakuumu, a ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, EA/heksan (3:2)) i dobiveno je 194 mg (35%) bijele krutine. 1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ 1.01 (6H, d, J=7.0 Hz), 2.24 (3H, s), 2.56 (1H, m), 4.91 (2H, s), 6.46 (1H, d, J=14.2 Hz), 7.04 (1H, s), 7.15 (1H, s), 7.21 (1H, s), 7.24-7.34 (2H, m), 7.48 (1H, d, J=14.2 Hz), 7.90-8.01 (4H, m), 8.46 (1H, d, J=5.0 Hz), 11.59 (1H, s).
Primjer BX: 3-(3-{3-[2-(1,3-diokso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-piridin-4ilmetill-5-izopropil-2,6-diokso-1,2,3,6-tetrahidro-pirimidin-4-iloksi}-5-metil-fenil)-akrilonitril (168 mg, 0.307 mmol) je refluksiran s hidrazin monohidratom (31 mg, 0.614 mmol) u etanolu (10 mL). Nakon 3 h, smjesa je uparena u vakuumu, a ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, EA/heksan (4:1)) i dobiveno je 97mg (75%) blijedožute krutine. Talište 229-231 °C, 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.12 (6H, d, J=7.0 Hz), 2.35 (3H, s), 2.12 (1H, m), 4.79 (2H, s), 5.08 (2H, širok s), 5.84 (1H, d, J=16.6 Hz), 6.29 (1H, s), 6.33 (1H, d, J=5.4 Hz), 6.66 (1H, s), 6.75 (1H, s), 6.99 (1H, s), 7.23 (1H, d, J=16.6 Hz), 7.99 (1H, d, J=5.4 Hz), 11.73 (1H, s), m/z (EI) 417 (M+).
Primjer BY
Shema 59
[image]
Primjer BY: Otopini 2-fluor-4-piridinmetanola (107 mg, 0.844 mmol) u kloroformu (8 mL) je pri 0 °C (ledena kupelj) dokapan (177 μL, 1.26 mmol) i metansulfonil-klorid (76 μL, 1 mmol). Nakon miješanja 1.5 h, reakcijska smjesa je razrijeđena diklormetanom, prana zasićenom vodenom otopinom natrijeva bikarbonata, sušena iznad bezvodnog magnezijevog sulfata, filtrirana, te je uparena u vakuumu. Ostatak je dalje sušen u visokom vakuumu te je pomiješan s 3-[3-(5-izopropil-2,6-diokso-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-4-karbonil)-5-metil-fenil]-akrilonitrilom (263 mg, 0.844 mmol), bezvodnim praškastim bezvodnim kalijevim karbonatom (116 mg, 0.844 mmol) i litijevim jodidom (113 mg, 0.844 mmol). Smjesi je zatim dodan bezvodni DMF (5 mL) i miješana je pri sobnoj temperaturi preko noći. Smjesa je uparena u vakuumu. Ostatak je otopljen u metanol/diklormetanu (1:9), filtriran preko umetka celita i filtrat je uparena u vakuumu, a ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, metanol:kloroform (2:98)) i dobiveno je 126 mg (35%) bijele krutine. 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ� 1.13 (6H, d, J=7.0 Hz), 2.33 (3H, s), 2.71 (1H, m), 4.92 (2H, s), 5.86 (1H, d, J16.8 Hz), 6.66 (1H, s), 6.69 (1H, s), 6.74 (1H, s), 6.98-7.02 (2H, m), 7.28 (1H, d, J=16.8 Hz), 8.11 (1H, d, J=5.0 Hz), 9.12 (1H, s), m/z (EI) 420 (M+).
Primjer BZ
Shema 60
[image]
Primjer BZ: Primjer BH (120 mg, 0.258 mmol) je miješan s 10% paladijem na ugljenu (32 mg) u bezvodnom etanolu (10 mL) i THF (5 mL) pri sobnoj temperaturi u atmosferi dušika. Nakon 15 h, reakcijska smjesa je filtrirana preko umetka celita a umetak je pran etanolom i kloroformom. Spojeni filtrat je uparena u vakuumu, a ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, EA:heksan (2:1)) i dobiveno je 57 mg (47%) bijele krutine. Talište 251-252 °C, 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.13 (3H, d, J=7.0 Hz), 1.21 (3H, d, J=7.0 Hz), 2.252.35 (4H, m), 2.64 (2H, t, J=7.0 Hz), 2.94 (2H, t, J=7.0 Hz), 4.25 (1H, d, J=15.8 Hz), 4.79 (2H, s), 5.03 (1H, d, J=15.SHz), 6.11 (1H, s), 6.14 (1H, s), 7.30 (1H, s), 7.43 (1H, s), 7.49 (1H, s), 9.86 (1H, s), m/z (EI) 465 (M).
Primjeri CA i CB
Shema 61
[image]
2,4-Diklor-6-klormetil-pirimidin: Smjesa 2,4-diklor-6-metilpirimidina (12.5 g, 76.65 mmol), N-klor sukcinimida (12.28 g, 92 mmol) i benzoil-peroksida (2.78 g, 11.5 mmol) u tetraklorugljiku (150 mL) je refluksirana 24 h. Nakon hlađenja do sobne temperature, smjesa je filtrirana te je uparena u vakuumu. Ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, od heksan do 2% etera u heksanu) i dobiveno je 6 g (40%) 2,4-diklor-6-klormetil-pirimidina kao bijela krutina. 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 4.58 (2H, s), 7.55 (1H, s).
3-[3-(2,6-Diklor-pirimidin-4-ilmetil)-5-izopropil-2,6-diokso-1,2,3,6-tetrahidro-pirimidin-4-karbonil]-5-metil-benzonitril (139): Smjesi 5-izopropil-6-(3-cijano-5-metilbenzoil)-2,4-pirimidindiona (1.19 g, 4 mmol), 2,4-diklor-6-klormetil-pirimidina (790 mg, 4 mmol), bezvodnog praškastog kalijevog karbonata (552 mg, 4 mmol) i litijevog jodida (536 mg, 4 mmol) je dodan DMF (20 mL). Smjesa je miješana preko noći pri sobnoj temperaturi te je uparena u vakuumu. Ostatak je zatim čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, EA : heksan (1 :2)) i dobiveno je 476 mg (26%) 3-[3-(2,6-diklor-pirimidin-4-ilmetil)-5-izopropil-2,6-diokso-1,2,3,6-tetrahidro-pirimidin-4-karbonil]-5-metilbenzonitrila kao blijedožuta pjena. 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.22 (3H, d, J=6.8 Hz), 1.25 (3H, d, J=6.8 Hz), 2.25 (1H, m), 2.52 (3H, s), 4.62 (1H, d, J=17.2 Hz), 4.98 (1H, d, J=17.2 Hz), 7.20 (1H, s), 7.77 (1H, s), 7.98 (1H, s), 8.10 (1H, s), 9.18 (1H, s).
3-{3-[2-Klor-6-(4-metoksi-benzilamino)-pirimidin-4-ilmetill-5-izopropil-2,6-diokso-1,2,3,6-tetrahidro-pirimidin-4-karbonil}-5-metilbeazonitril (140) i 3-{3-[6-klor-2-(4-metoksi-benzilamino)-pirimidin-4-il-metil]-5-izopropil-2,6-diokso-1,2,3,6-tetrahidro-pirimidin-4-karbonil}-5-metil-benzonitril (141): Smjesa 3-[3-(2,6-diklor-pirimidin-4-ilmetil)-5-izopropil-2,6-diokso-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-4-karbonil]-5-metil-benzonitrila (458 mg, 1 mmol) i p-metoksi-benzilamina (262 μL, 2 mmol) u acetonitrilu (10 mL) je refluksirana 2,5 h. Nakon hlađenja do sobne temperature, smjesa je uparena u vakuumu. Ostatak je otopljen u diklormetanu (20 mL), pran vodom, sušen iznad bezvodnog magnezijevog sulfata, filtriran, te je uparen u vakuumu. Ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, EA/heksan (1:2)) i dobiveno je 143 mg (25%) 3-{3-[2-klor-6-(4-metoksi-benzilarnino)-pirimidin-4-ilmetil]-5-izopropil-2,6-diokso-1,2,3,6-tetrahidro-pirimidin-4-karbonil}-5-metil-benzonitrila (Rf=0.14) i 302 mg (54%) 3-(3-[6-klor-2-(4-metoksi-benzilamino)-pirimidin-4-ilmetil]-5-izopropil-2,6-diokso-1,2,3,6-tetrahidro-pirimidin-4-karbonil}-5-metil-benzonitrila (Rf = 0.06) kao bijele krutine.
3-{3-[2-klor-6-(4-metoksi-benzilamino)-pirimidin-4-ilmetil]-5-izopropil-2,6-diokso-1,2,3,6-tetrahidro-pirimidin-4-karbonil}-5-metil-benzonitril (140): Talište 147-148°C, 1H NMR (200 MHz, CDCl3/CD3OD) δ 1.07 (3H, d, J=7.0 Hz), 1.13 (3H, d, J=7.0 Hz), 2.14 (1H, m), 2.41 (3H, s), 3.74 (3H, s), 4.22 (1H, d, J=16.6 Hz), 4.32 (1H, širok s), 4.83 (1H, d, J=46.6 Hz), 6.00 (1H, s), 6.79 (2H, m), 7.20 (2H, m), 7.62 (1H, s), 7.88 (2H, s).
3-{3-[6-klor-2-(4-metoksi-benzilamino)-pirimidin-4-ilmetil]-5-izopropil-2,6-diokso-1,2,3,6-tetrahidro-pirimidin-4-karbonil}-5-metil-benzonitril (141): Talište 137-139°C, 1H NMR (200 MHz, CDCl3/CD3OD) δ 1.12 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.20 (3H, d, J=6.6 Hz), 2.20 (1H, m), 2.36 (3H, s), 3.80 (3H, s), 4.22-4.50 (2H, m), 5.01 (1H, d, J=17.0 Hz), 6.23 (1H, s), 6.84-6.91 (2.H, m), 7.23-7.34 (2H, m), 7.62 (1H, širok s), 7.75 (2H, širok s), 7.90 (1H, širok s).
Primjer CA: Otopini 3-{3-[2-klor-6-(4-metoksibenzilamino)-pirimidin-4-ilmetil]-5-izopropil-2,6-diokso-1,2,3,6-tetrahidro-pirimidin-4-karbonil}-5-metil-benzonitrila (143 mg, 0.256 mmol) u acetonitrilu (3 mL) je uz miješanje pri sobnoj temperaturi dodan cerov amonijev nitrat (280 mg, 0.512 mmol) a zatim destilirana voda (1.5 mL). Nakon 30 minuta, smjesa je razrijeđena EA, prana vodom, sušena iznad bezvodnog magnezijevog sulfata, filtrirana, te je uparena u vakuumu. Ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, EA:heksan (1:1)) i dobiveno je 87 mg (77%) bijele krutine. Talište 172-174°C, 1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ 1.04 (3H, d, J=6.8 Hz), 1.10 (3H, d, J=6.8 Hz), 2.12 (1H, m), 2.43 (3H, s), 4.43 (2H, s), 6.15 (1H, s), 7.36 (2H, s), 8.06 (1H, s), 8.08 (1H, s), 8,30 (1H, s), 11.71 (1H, s).
Primjer CB: Otopini 3-{3-[6-klor-2-(4-metoksibenzilamino)-pirimidin-4-ilmetil]-5-izopropil-6-diokso-1,2,3,6-tetrahidro-pirimidin-4-karbonil}-5-metilbenzonitril (287 mg, 0.513 mmol) u acetonitrilu (3 mL) je uz miješanje pri sobnoj temperaturi dodan cerov amonijev nitrat (563 mg, 1.026 mmol) a zatim destilirana voda (3 mL). Nakon 1 h, smjesa je razrijeđena EA, prana vodom, sušena iznad bezvodnog magnezijevog sulfata, filtrirana, te je uparena u vakuumu. Ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, EA:heksan (1:1)) i dobiveno je 162 mg (72%) bijele krutine. Talište 337-338 °C, 1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ 1.04 (3H, d, J=7.0 Hz), 1.07 (3H, d, J=7.0 Hz) 2.11 (1H, m), 2.38 (3H, s), 4.50 (1H, d, J=17.0 Hz), 4.74 (1H, d, J=17.0 Hz), 6.03 (1H, t, J=2.4 Hz), 6.46 (2H, s), 7.97 (1H, s), 8.09 (1H, s), 8.33 (1H, s), 11.65 (1H, s).
Shema 62
[image]
(3-Klor-2,5,6-trifluor-piridin-4-il)-octena kiselina benzil-ester (143): 3-Klor-2,4,5,6-tetrafluorpiridin (33.1 g, 178 mmol) i dibenzil-malonat (44.5 mL, 178 mmol) je otopljen u bezvodnom DMF (360 mL) u atmosferi dušika. Smjesa (142) je zatim ohlađena u ledenoj kupelji. Smjesi je u obrocima uz miješanje dodan 60% natrijev hidrid (15.68 g, 392 mmol) tijekom 2.5 h. Smjesa je zatim miješana u vodnoj kupelji oko 15 h. Smjesa je neutralizirana zasićenom vodenom otopinom amonijeva klorida i razdijeljena je između etera i vode. Eterski soj je odvojen, pran dva puta vodom, sušen iznad bezvodnog magnezijevog sulfata, filtriran, te je uparen u vakuumu dajući sirovi produkt kao žuto ulje. Sirovi produkt je zatim otopljen u DMSO (200 mL) i miješan s vodom (3.2 mL) u uljnoj kupelji (130-140°C) 3 h. Nakon hlađenja do sobne temperature, smjesi je dodana voda i produkt je ekstrahiran eterom. Eterski sloj je pran vodom dva puta, sušen iznad bezvodnog magnezijevog sulfata, filtriran, te je uparen u vakuumu i dobiveno je svjetlosmeđe ulje. Sirovi produkt je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, eter:heksan (1:9)) i dobiveno je 41.9 g (74% u dva koraka) (3-klor-2,5,6-trifluor-piridin-4-il)-octene kiseline benzil-estera kao bijela krutina. Talište 87-92°C, 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 3.96 (2H, d, J=1.6 Hz), 5.19 (2H, s), 7.30-7.39 (5H, m).
(3-Klor-2,5,6-trifluor-piridin-4-il)-octena kiselina (144): Smjesa (3-klor-2,5,6-trifluor-piridin-4-il)-octene kiseline benzil-estera (29 g, 91.86 mmol), bezvodnog THF (180 mL) i 10% paladija na ugljenu (1 g) je miješana 4 h pri sobnoj temperaturi u atmosferi vodika. Reakcijska smjesa je zatim filtrirana preko umetka celita i umetak je pran etanolom. Spojeni filtrat je uparen u vakuumu i ostatak je prekristaliziran iz diklormetana i dobiveno je 16.2 g (78%) (3-klor-2,5,6-trifluorpiridin-4-il)-octene kiselina kao bijele krutine. Talište 127-129 °C: 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 3.97 (2H, d, J=1.6 Hz), 8.50 (1H, širok s).
4-Brommetil-3-klor-2,5,6-trifluorpiridin (145): U trogrlu tikvicu od 1 L, koja je snabdjevena dodatnim lijevkom, smješten je klorbenzen (150 mL). Dodani su (3-klor-2,5,6-trifluor-piridin-4-il)-octena kiselina (19.57 g, 86.77 mmol) i živin oksid (20 g, 92.34 mmol) ovim redom. Smjesa je zagrijavana do 140-150 °C u uljnoj kupelji. Zatim je preko lijevka za dodavanje je dokapavan brom (5.4 mL, 105 mmol) u klorbenzenu (90 mL) kroz 3 h. Nakon dodatka otopine broma, reakcijska smjesa je refluksirana još 1 h te je ohlađena do sobne temperature. Smjesa je filtrirana preko umetka celita i umetak je pran klorbenzenom. Spojeni filtrat je uparen u vakuumu, a ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, eter:heksan (1:15)) i dobiveno je 17 g (75%) 4-brommetil-3-klor-2,5,6-trifluor-piridina kao bezbojno ulje.
Benzojeva kiselina 3-klor-2,5,6-trifluor-piridin-4-ilmetil-ester (146): Otopini 4-brommetil-3-klor-2,5,6-trifluor-piridina (15.6 g, 59.9 mmol) u DMF (90 mL) ohlađenoj u ledenoj kupelji, dodan je natrijev benzoat (12.9 g, 89.8 mmol). Nakon 1 h, smjesa je miješana u vodenoj kupelji oko 20 h. Smjesa je zatim razrijeđena eterom, prana vodom dva puta, sušena iznad bezvodnog magnezijevog sulfata, filtrirana, te je uparena u vakuumu i dobiveno je svjetlosmeđe ulje. Sirovi produkt je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, eter:heksan (1:15) i dobiveno je 11.9 g (66%) benzojeve kiseline 3-klor-2,5,6-trifluor-piridin-4-ilmetil-ester kao bijela krutina.Talište 60°C, 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 5.54 (2H, d, J=4.6 Hz), 7.41-7.64 (3H, m), 8.00-8.05 (2H, m).
Benzojeva kiselina 2,3,6-trifluor-piridin-4-ilmetil ester (147): Benzojeva kiselina 3-klor-2,5,6-trifluor-piridin-4-ilmetil-ester (4.52 g, 15 mmol), bezvodni etanol (50 mL), 10% paladija na ugljenu (500 mg) i trietilamin (2.5 mL, 18 mmol) su smješteni u bocu od 500 mL. Smjesa je hidrirana u atmosferi vodika (50 psi) 11 h. Reakcijska smjesa je filtrirana preko umetka celita i umetak je pran etanolom. Spojeni filtrat je uparena u vakuumu, a ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, eter:heksan (1:15)) i dobiveno je 3.43 g (85%) benzojeve kiseline 2,3,6-trifluor-piridin-4-ilmetil-estera kao bijela krutina. Talište 73-76 °C, 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 5.52 (2H, s), 6.95 (1H, m), 7.30-7.70 (3H, m), 8.09-8.15 (2H, m).
(2,3,6-Trifluor-piridin-4-il)-metanol (148): Otopini benzojeve kiseline 2,3,6-trifluor-piridin-4-ilmetil-estera (3.43 g, 12.8 mmol) u bezvodnom metanolu (50 mL) je uz miješanje pri sobnoj temperaturi dodan natrijev metoksid (693 mg, 12.8 mmol). Nakon miješanja 20 minuta, reakcijskoj smjesi je dodan amonijev klorid u suvišku i miješanje je nastavljeno 30 minuta. Smjesa je zatim uparena u vakuumu i ostatak je otopljen u metanol/diklormetanu (1:9), filtriran i filtrat je uparen u vakuumu. Ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, EA:heksan (1:4) do EA) i dobiveno je 2.0 g (95%) (2,3,6-trifluor-piridin-4-il)-metanola kao bijela krutina. Talište 48-49°C, 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.18 (1H, J=5.6 Hz), 4.88 (2H, d, J=5.6 Hz), 7.02 (1H, s).
[2,3-Difluor-6-(4-metoksi-benzilaniino)-piridin-4-il]-metanol (149): U okruglu tikvicu od 100 mL dodani su (2,3,6-trifluor-piridin-4-il)metanol (515 mg, 3.15 mnmol) i p-metoksibenzil-amin (1.0 mL, 7.57 mmol). Na tikvicu je spojen balon s dušikom i smjesa je miješana u uljnoj kupelji (117-130 °C) 2.5 h. Nakon hlađenja do sobne temperature, smjesa je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, diklormetan: metanol (95:5)) i dobiveno je 838 mg (94%) [2,3-difluor-6-(4-metoksi-benzilamino)-piridin-4-il]-metanola kao blijedosmeđa krutina. 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.04 (1H, širok s), 3.79 (3H, s), 4.52 (2H, d, J=5.6 Hz), 4.70 (2H, širok s), 4.84 (1H, širok s), 6.22 (1H, m), 6.83-6.90 (2H, m), 7.24-7.31 (214, m).
Primjer CC
Shema 63
[image]
3-{3-[2,3-Difluor-6-(4-metoksi-benzilamino)-piridin-4-ilmetil]-5-izopropil-2,6-diokso-1,2,3,6-tetrahidiro-pirimidin-4-karbonil}-5-metilbenzonitril (150): 2,3-Difluor-6-p-metoksibenzilamino-4-piridinmetanol (280 mg, 1 mmol) je otopljen u kloroformu (10mL) i ohlađen je u ledenoj kupelji u atmosferi dušika. Uz miješanje je dokapan trietilamin (210 μL, 1.5 mmol) i metansulfonil-klorid (90 μL, 1.2 mmol). Nakon miješanja 1.1 h, reakcijska smjesa je prana zasićenom vodenom otopinom natrijeva bikarbonata, sušena iznad bezvodnog magnezijevog sulfata, filtrirana, te je uparena u vakuumu. Ostatak je dalje sušen u visokom vakuumu oko 20 minuta te je pomiješan s 5-izopropil-6-(3-cijano-5-metilbenzoil)-2,4-pirimidindionom (285 mg, 1 mmol), praškastim bezvodnim kalijevim karbonatom (138 mg, 1 mmol) i litijevim jodidom (134 mg, 1 mmol). Smjesi je zatim dodan DMF (5 mL) pri sobnoj temperaturi i miješana je oko 4 h. Nakon uparavanja DMF, ostatak je otopljen u metanol/kloroformu (1:9) i filtriran je preko umetka celita. Filtrat je zatim uparen u vakuumu, a ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, EA/heksan (1:2)) i dobiveno je 309 mg (55%) 3-{3-[2,3-difluor-6-(4-metoksi-benzilamino)-piridin-4-ilmetilj-5-izopropil-2,6-diokso-1,2,3,6-tetrahidro-pirimidin-4-karbonil}-5-metil-benzonitrila kao žuta krutina. 1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ 1.03 (3H, d, J=6.8 Hz), 1.09 (3H, d, J=6.8 Hz), 2.10 (1H, m), 2.31 (3H, s), 3.72 (3H, s), 4.24 (2H, d, J=3.8 Hz), 4.45 (1H, d, J=17.4 Hz), 4.80 (1H, d, J=17.4 Hz), 6.02 (1H, s), 6.87 (2H, d, J=8.0 Hz), ), 7.17 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.41 (1H, t, J=3.8 Hz), 7.76 (1H, s), 8.05 (1H, s), 8.27 (1H, s), 11.66 (1H, s).
Primjer CC: Otopini 3-{3-[2,3-difluor-6-(4-metoksibenzilamino)-piridin-4-ilmetil]-5-izopropil-2,6-diokso-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-4-karbonil}-5-metil-benzonitrila (287 mg, 0.513 mmol) u acetonitrilu (10 mL) i octene kiseline (3 mL) je uz miješanje pri sobnoj temperaturi dodan cerov amonijev nitrat (563 mg, 1.02 mmol) a zatim destilirana voda (3 mL). Organski sloj je odijeljen, sušen iznad bezvodnog magnezijevog sulfata, filtriran, te je uparen u vakuumu. Ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, EA:heksan (1:2)) i dobiveno je 191 mg (84%) blijedožute krutine. Talište 133-134°C, 1H NMR (200 MHz CDCl3) δ 1.17 (3H, d, J=6.4 Hz), 1.24 (3H, d, J=6.4 Hz) 2.26 (1H, m), 2.50 (3H, s), 4.65 (1H, d, J=17.8 Hz), 5.03 (1H, d, J=17.8 Hz), 6.73 (1H, t, J=3.0 Hz), 7.80 (1H, s), 7.85 (1H, s), 7.98 (1H, s), 9:28 (1H, s).
Primjer CD
Shema 64
[image]
Primjer CD: 2,3,6-Trifluor-4-piridinmetanol (163 mg, 1 mmol) je otopljen u kloroformu (10 mL) i ohlađen je u ledenoj kupelji u atmosferi dušika. Uz miješanje je dokapan trietilamin (210 μL, 1.5 mmol) i metansulfonil-klorid (90 μL, 1.2 mmol). Nakon miješanja 1.1 h, reakcijska smjesa je prana zasićenom vodenom otopinom natrijeva bikarbonata, sušena iznad bezvodnog magnezijevog sulfata, filtrirana, te je uparena u vakuumu. Ostatak je dalje sušen u visokom vakuumu oko 20 minuta te je pomiješan s 5-izopropil-6-(3-cijano-5-metilbenzoil)-2,4-pirimidindionom (285 mg, 1 mmol), praškastim bezvodnim kalijevim karbonatom (138 mg, 1 mmol) i litijevim jodidom (134 mg, 1 mmol). Smjesi je zatim dodan DMF (5 mL) pri sobnoj temperaturi i miješana je oko 4 h. Nakon uparavanja DMF, ostatak je otopljen u metanol/kloroformu (1:9) i filtriran je preko umetka celita. Filtrat je zatim uparen u vakuumu, a ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, metanol:kloroform (2:98)) i dobiveno je 179 mg (40%) bijele krutine. Talište 133-134 °C, 1H NMR (200 MHz CDCl3) δ 1.17 (3H, d, J=6.4 Hz), 1.24 (3H, d, J=6.4 Hz) 2.26 (1H, m), 2.50 (3H, s), 4.65 (1H, d, J=17.8 Hz), 5.03 (1H, d, J=17.8 Hz), 6.73 (1H, t, J=3.0 Hz), 7.80 (1H, s), 7.85 (1H, s), 7.98 (1H, s), 9.28 (1H, s), m/z (EI) 442 (M+).
Primjer CE
Shema 65
[image]
3-Fluor-5-(4-metoksi-benzilamino)-benzonitril: Smjesa 3,5-difluor-benzonitrila (2.78 g, 20 mmol) i p-metoksibenzilamina (5.74 mL, 44 mmol) u DMSO (20 mL) je miješana 8 h u uljnoj kupelji (100-110 °C). Nakon hlađenja do sobne temperature, smjesa je razrijeđena eterom, prana vodom, sušena iznad bezvodnog magnezijevog sulfata, filtrirana, te je uparena u vakuumu Ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, EA:heksan (od 1:13 do 1:10)) i dobiveno je 3.92 g (76%) bijele krutine. Talište 93-94 °C, 1H NMR (200 MHz CDCl3) δ 3.61 (3H, s), 4.04 (2H, s), 4.16 (1H, širok s), 6.27 (1H, m), 6.42-6.47 (2H, m), 6.69 (2H, d, J=7.2 Hz), 7.06 (2H, d, J=7.2 Hz).
N-(3-Cijano-5-fluor-fenil)-2,2,2-trifluor-N-(4-metoksi-benzil)-acetamid: Otopini 3-fluor-5-(4-metoksi-benzilamino)-benzonitrila (5.8 g, 22.65 mmol) u diklormetanu (50 mL) ohlađenoj u ledenoj kupelji, je dodan trietilamin (4.74 mL, 33.98 mmol) i anhidrid trifluoroctene kiseline (3.78 mL, 27.18 mmol). Nakon 3 h smjesa je miješana for 3 h pri sobnoj temperaturi. Smjesa je zatim prana zasićenom vodenom otopinom natrijeva bikarbonata, sušena iznad bezvodnog magnezijevog sulfata, filtrirana, te je uparena u vakuumu. Ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, EA:heksan (1 :6)) i dobiveno je 7.87 g (98%) bijele krutine. Talište 102-103 °C, 1H NMR (200 MHz CDCl3) δ 3.80 (3H, s), 4.85 (2H, s), 6.82 (2H, d, J=7.0 Hz), 6.95-7.10 (4H, m), 7.39 (1H, d, J=7.2 Hz).
3-Fluor-5-(4-metoksi-benzilaniino)-benzaldehid: Otopini N-(3-cijano-5-fluor-fenil)-2,2,2.-trifluor-N-(4-metoksi-benzil)-acetamida (7.45 g, 21.148 mmol) u toluenu (20 mL) ohlađenoj u ledenoj kupelji je uz miješanje dodan 1.5 M Dibal u toluenu (14.8 mL, 22.2 mmol). Nakon 2 h, smjesa je miješana preko noći pri sobnoj temperaturi. Smjesa je razrijeđena toluenom (50 mL), ohlađena je u ledenoj kupelji i zakiseljena 10% klorovodičnom kiselinom. Smjesa je zatim ekstrahirana eterom, prana zasićenom vodenom otopinom natrijeva bikarbonata, sušena iznad bezvodnog magnezijevog sulfata, filtrirana, te je uparena u vakuumu i dobiveno je 7.87 g sirovog 3-fluor-5-(4-metoksibenzilamino)-benzaldehida kao blijedožuti sirup. Sirovi produkt je korišten u sljedećoj reakciji bez daljnjeg čišćenja.
[3-Fluor-5-(4-metoksi-benzilamino)-fenil]-metanol: 3-Fluor-5-(4-metoksi-benzilamino)-benzaldehid (sirovi produkt) je otopljen u bezvodnom etanolu (40 mL) i ohlađen je u ledenoj kupelji. Uz miješanje je zatim dodan natreijv borhidrid (800 mg, 21 mmol). Nakon 1 h, smjesa je razrijeđena metanolom i dodan je amonijev klorid u suvišku. Nakon miješanja 1 h pri sobnoj temperaturi, smjesa je uparena u vakuumu i uparavana s metanolom nekoliko puta. Ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, EA:heksan (od 1:4 do 1:1)) i dobiveno je 2.16 g (39%) [3-fluor-5-(4-metoksibenzilamino)-fenil]-metanola kao bijela krutina. Talište 93 °C. 1H NMR (200 MHz CDCl3) δ 3.82 (3H, s), 4.24 (2H, s), 4.59 (2H, s), 6.26 (1H, m), 6.39-643 (2H, m), 6.88 (2H, d, J=5.2 Hz), 728 (2H, d, J=5.2 Hz).
(3-Brommetil-5-fluor-fenil)-(4-metoksi-benzil)-amin: Smjesa [3-fluor-5-(4-metoksi-benzilamino)-fenil]-metanola (522 mg, 2 mmol) i trifenilfosfin-dibromida (1.27 g, 3 mmol) u diklormetanu (6 mL) je miješana u ledenoj kupelji 30 minuta. Smjesa je zatim ugrijana do sobne temperature, razrijeđena EA (20 mL), prana zasićenom vodenom otopinom natrijevog bikarbonata, zatim otopinom soli, sušena iznad bezvodnog magnezijevog sulfata, filtrirana, te je uparena u vakuumu. Ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, EA : heksan (1:10)) i dobiveno je 570 mg (88%) blijedožutog sirupa. 1H NMR (200 MHz CDCl3) δ 3.86 (3H, s), 420 (2H, s), 4.40 (2H, s), 6.41 (1H, m), 6.56-6.60 (2H, m), 6.90-6.96 (2H, m), 7.31-7.35 (2H, m).
N-{3-[6-(3-Cijano-5-metil-benzoil)-5-izopropil-2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-ilmetill-5-fluor-fenil}-2,2,2-trifluor-N-(4-metoksibenzil)-acetamid (152): Smjesi (3-brommetil-5-fluor-fenil)-(4-metoksi-benzil)-amina (570 mg, 1.758 mmol), 5-izopropil-6-(3-cijano-5-metilbenzoil)-2,4-pirimidindiona (522 mg, 1.758 mmol) i bezvodnog praškastog kalijevog karbonata (243 mg, 1.758 mmol) je dodan DMF (10 mL). Smjesa je zatim miješana preko noći pri sobnoj temperaturi te je uparena u vakuumu. Ostatak je otopljen u metanol/diklormetanu (1:9), filtriran preko umetka celita, te je uparen u vakuumu i dobiven je svjetložuti sirup. Sirovi produkt je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, EA/heksan (1:4)) i dobiveno je 531 mg 3-{3-[3-fluor-5-(4-metoksi-benzilamino)-benzil]-5-izopropil--2,6-diokso-1,2,3,6-tetrahidro-pirimidin-4-karbonil}-5-metil-benzonitrila (151) kao žuta krutina.
Otopini 3-{3-[3-fluor-5-(4-metoksi-benzilamino)-benzil]-5-izopropil--2,6-diokso-1,2,3,6-tetrahidro-pirimidin-4-karbonil}-5-metil-benzonitrila (531 mg, ~0.98 mmol)) i trietilamina (274 μL, 1.96 mmol) u diklormetanu (10 mL) ohlađenoj u ledenoj kupelji, je dokapan anhidrid trifluoroctene kiseline (205 μL, 1.47 mmol). Nakon 1 h, smjesa je miješana pri sobnoj temperaturi preko noći. Smjesa je razrijeđena diklormetan, prana zasićenom vodenom otopinom natrijeva bikarbonata, sušena iznad bezvodnog magnezijevog sulfata, filtrirana, te je uparena u vakuumu. Ostatak (741 mg, ~1 mmol) je otopljen u acetonitrilu (10 mL). Uz miješanje je dodan cerov amonijev nitrat (1.27 g, 2.32 mmol) i destilirana voda (5 mL) ovim redom. Nakon 30 minuta, smjesa je razrijeđena etil-acetatom, prana vodom, sušena iznad bezvodnog magnezijevog sulfata, filtrirana, te je uparena u vakuumu. Ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, EA:heksan (1:4)) i dobiveno je 315 mg (26% kroz 3 koraka) bijele krutine (152). 1H NMR (200 MHz CDCl3) δ 1.11 (3H, d, J=6.4 Hz), 1.22 (3H, d, J=6.4 Hz), 2.20 (1H, m), 2.46 (3H, s), 3.80 (3H, s), 4.51-4.82 (3H, m), 4.93 (1H, d, J=13.8 Hz), 6.58-6.62 (2H, m), 6.79-6.84 (3H, m), 7.04 (2H, m), 7.74 (1H, s), 7.84 (2H, s), 9.00 (1H, s).
N-{3-[6-(3-Cijano-5-metil-benzoil)-5-izopropil-2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-ilmetill-5-fluor-fenil}-2,2,2-trifluoracetamid (153): N-{3-[6-(3-cijano-5-metil-benzoil)-5-izopropil-2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-ilmetil]-5-fluor-fenil]-2,2,2-trifluor-N-(4-metoksi-benzil)acetamid (389 mg, 0.61 mmol) je otopljen u acetonitrilu (6 mL). Uz miješanje je dodan cerov amonijev nitrat (669 mg, 2 mmol) i destilirana voda (3 mL) ovim redom. Nakon 24 h, smjesa je razrijeđena etil-acetatom, prana vodom, sušena iznad bezvodnog magnezijevog sulfata, filtrirana, te je uparena u vakuumu. Ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, EA:heksan (1:2)) i dobiveno je 240 mg (76%) bijele krutine. 1H NMR (200 MHz DMSO-d6) δ 1.03 (3H, d, J=6.8 Hz), 1.18 (3H, d, J=6.8 Hz), 2.09 (1H, m), 2.32 (3H, s), 4.42 (1H, d, J=16.8 Hz), 4.97 (1H, d, J=16.8 Hz), 6.80 (1H, m), 7.08 (1H, s), 7.31 (1H, m), 7.91 (1H, s), 7.96 (1H, s), 8.16 (1H, s), 11.28 (1H, s), 11.69 (1H, s).
Primjer CE: N-{3-[6-(3-Cijano-5-metil-benzoil)-5-izopropil-2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-ilmetill-5-fluor-fenil}-2,2,2-trifluoracetamid (180 mg, 0.35 mmol) je otopljen u acetonitrilu (5 mL) i etanolu (5 mL). Zatim je u smjesu dodan hidrazin monohidrat (174 mg, 3.5 mmol) i smjesa je refluksirana 3 h. Smjesa je uparena u vakuumu, a ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, EA:heksan (1:1)) i dobiveno je 100 mg (68%) žute krutinu. Talište 263-264 °C. 1H NMR (200 MHz DMSO-d6) δ 1.02 (3H, d, J=6.8 Hz), 1.09 (3H, d, J=6.8 Hz), 2.08 (1H, m), 2.38 (3H, s), 4.32 (1H, d, J=16.86Hz), 4.72 (1H, d, J=16.6 Hz), 5.31 (2H, s), 5.91-6.01 (3H, m), 7.95 (1H, s), 7.96 (1H, s), 8.21 (1H, s), 11.63 (1H, s).
Shema 66
[image]
2-(4-Metil-piridin-2-il)-izoindol-1,3-dion: Smjesi 2-amino-4-metilpiridina (21.6 g, 0.2 mol) i anhidrida ftalne kiseline (29.6 g, 0.2 mol) u toluenu (160 mL) je dodan trietilamin (2.8 mL 0.02 mol). Smjesa je refluksirana 5 h. Nakon hlađenja do sobne temperature, smjesa je uparena u vakuumu i ostatak je suspendiran u acetanhidridu (250 mL). Smjesa je zatim zagrijavana uz refluksiranje 4 h, a do potpunog otapanja krutine. Nakon hlađenja do sobne temperature, bijeli talog was izoliran filtracijom i pran acetanhidridom i heksanom te je sušen u visokom vakuumu dajući 26.6 g (56%) 2-(4-metil-piridin-2-il)-izoindol-1,3-diona kao bijelu krutinu. 1H NMR (200 MHz CDCl3) δ 2.45 (3H, s), 7.18 (1H, d, J=5.0 Hz), 7.25 (1H, s), 7.76-7.99 (4H, m), 8.53 (1H, d, J=5.0 Hz). m/z (EI) 238 (M+).
2-(4-Klormetil-piridin-2-il)-izoindol-1,3-dion: Smjesa 2-(4-metil-piridin-2-il)-izoindol-1,3-diona (952 mg, 4 mmol)), N-klor sukcinimida (640 mg, 4.8 mmol) i benzoil-peroksida (484 g, 2 mmol) u tetraklorugljiku (20 mL) je refluksirana 2 h. Nakon hlađenja do sobne temperature, smjesa je filtrirana i filtrat je uparena u vakuumu. Ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, diklormetan:EA (95:5)) i dobiveno je 300 mg (28%) 2-(4-klormetilpiridin-2-il)-izoindol-1,3-diona kao blijedosmeđa krutina. Talište 152-153 °C. 1H NMR (200 MHz CDCl3) δ 4.64 (2H, s), 7.42 (1H, d, J=5.0 Hz), 7.49 (1H, s), 7.80-7.99 (4H, m), 8.68 (1H, d, J=5.0 Hz).
Shema 67
[image]
N-(4-Metil-piridin-2-il)-acetamid: N-(4-Metil-piridin-2-il)-acetamid je prirpavljen prema postupcima opisanim u JACS, 1957, 79, 3565.
N-(4-Metil-1-oksipiridin-2-il)-acetamid: 2-Acetamino-4-metilpiridin (30 g, 0.2 mol) je miješan s 57-80% m-CPBA (90 g, ~0.3 mol) u diklormetanu (300 mL) u vodenoj kupelji 24 h. Smjesa je uparena u vakuumu, a ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu( eluens, 1) eter, 2) metanol:klorfofm (5:95)) i dobiveno je 26 g (78%) N-(4-metil-1-oksipiridin-2-il)-acetamida. 1H NMR (200 MHz CDCl3) δ 2.31 (3H, s), 2.37 (3H, s), 6.80 (1H, dd, J=2.4 Hz, 6.6 Hz), 8.11 (1H, d, J=6.6 Hz), 8.26 (1H, d, J=2.4 Hz), 10.02 (1H, s).
Octena kiselina 2-acetilamino-piridin-4-ilmetil-ester: N-(4-metil-1-oksipiridin-2-il)-acetamid (17.6 g, 0.1 mol) je refluksiran s natrijevim acetatom (8.69 g, 0.1 mol) u acetanhidridu (150 mL). Nakon 1.5 h, smjesa je ohlađena do sobne temperature te je uparena u vakuumu. Ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, EA:heksan (1:1)) i dobiveno je 4.2 g (20%) octene kiseline 2-acetilamino-piridin-4-ilmetil-estera. 1H NMR (200 MHz CDCl3) δ 2.16 (3H, s), 2.21 (3H, s), 5.13 (2H, s), 6.99 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.11 (1H, širok s), 8.12 (1H, s), 8.23 (1H, d, J=5.6 Hz).
N-(4-Hidroksimetil-piridin-2-il)-acetamid: Octena kiselina 2-acetilamino-piridin-4-ilmetil-ester (4.2 g, 20 mmol) je miješana s amonijevim hidroksidom (10 mL) u metanolu (50 mL) pri sobnoj temperaturi. Nakon 24 h, smjesa je uparena u vakuumu, a ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, EA) i dobiveno je 3.36 g (kvantitativno) N-(4-hidroksimetil-piridin-2-il)-acetamida kao blijedožuta krutina, talište 145 °C, 1H NMR (200 MHz CDCl3/CD3OD) δ 2.19 (3H, s), 4.67 (2H, s), 7.08 (1H, d, J=5.0 Hz), 8.10 (1H, s), 8.17 (1H, d, J=5.0 Hz).
Shema 68
[image]
2,4-Dimetil-piridin-1-oksid: 2,4-Dimetilpiridin (40 g, 0.37 mmol) je miješan s 30% vodikovim peroksidom (170 mL) u ledenoj octena kiselini (400 mL) u uljnoj kupelji (80-90°C) 24 h. Nakon hlađenja do sobne temperature, smjesa je uparena u vakuumu, a ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, 1) eter, 2) metanol:kloroform (8:92)) i dobiveno je 45 g (98%) 2,4-dimetil-piridin-1-oksida kao ulje. 1H NMR (200 MHz DMSO-d6) δ 2.02 (3H, s), 2.18 (3H, s), 6.69 (1H, d, J=6.5 Hz), 6.82 (1H, s), 7.84 (1H, d, J=6.5 Hz).
Octena kiselina 2-metil-piridin-4-ilmetil-ester: 2,4-Dimetil-piridin-1-oksid (24.6 g, 0.2 mol) je miješan u acetanhidridu (200 mL) u uljnoj kupelji (140-150 °C) 4 h. Nakon hlađenja do sobne temperature, smjesa je uparena u vakuumu, a ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, eter:heksan (2:1)) i dobiveno je 5.1 g (15%) octene kiseline 2-metil-piridin-4-ilmetil-estera kao bezbojno ulje. 1H NMR (200 MHz CDCl3) δ 2.15 (3H, s), 2.56 (3H, s), 5.08 (2H, s), 7.05 (1H, d, J=5.0 Hz), 7.11 (1H, s), 8.48 (1H, d, J=5.0 Hz).
(2-Metil-piridin-4-il)-metanol: Octena kiselina 2-metil-piridin-4-ilmetil-ester (5.1 g, 31 mmol) je miješana s amonijevim hidroksidom (10 mL) u metanolu (25 mL) pri sobnoj temperaturi. Nakon 24 h, smjesa je uparena u vakuumu, a ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, EA) i dobiveno je 3.56 g (94%) (2-metil-piridin-4-il)-metanola kao svjetložuta krutina. Talilšte 58-59 °C. 1H NMR (200 MHz CDCl3) δ 2.45 (3H, s), 4.66 (2H, s), 7.06 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.14 (1H, s), 8.25 (1H, d, J5.2 Hz).
Shema 69
[image]
(2-Klor-piridin-4-il)-metanol: Otopini 2-klorizonikotinske kiseline (3.15 g, 20 mmmol) u bezvodnom THF (40 mL) ohlađenoj u ledenoj kupelji je uz miješanje dodan kompleks borana i metil-sulfida (6 mL, 60 mmol). Nakon 1 h, smjesa je miješana 4 h pri sobnoj temperaturi. Smjesa je ohlađena u ledenoj kupelji i dodana je konc. HCl (30 mL) te je miješana 30 minuta. Smjesa je zatim zalužena dodatkom 50% vodene otopine NaOH (30 mL). Produkt je ekstrahiran diklormetanom, sušen iznad bezvodnog kalijevog karbonata, filtriran, te je uparen u vakuumu. Sirovi produkt je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, eter:heksan (5:1)) i dobiveno je 172 g (60%) 2-klor-4-piridinmetanola kao bijela krutina. Talište 77-79 °C, 1H NMR (200 MHz CDCl3) δ 2.97 (1H, širok s), 4.74 (2H, s), 7.20 (1H, d, J=5.7 Hz), 7.36 (1H, s), 8.28 (1H, d, J=5.7 Hz).
Shema 70
[image]
(2-Metoksi-piridin-4-il)-metanol: (2-Klor-piridin-4-il)-metanol (2.82 g, 19.67 mmol) je refluksiran s 25 % (mas.) otopinom natrijevog metoksida (25 mL) 24 h. Nakon hlađenja do sobne temperature, smjesa je uparena u vakuumu, a ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, EA:heksan (1:1)) i dobiveno je 1.8 g (60%) (2-metoksi-piridin-4-il)metanola kao blijedosmeđe ulje. 1H NMR (200 MHz CDCl3) δ 2.16 (3H, s), 2.21 (3H, s), 5.13 (2H, s), 6.99 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.11 (1H, širok s), 8.12 (1H, s), 8.23 (1H, d, J=5.6 Hz).
Shema 71
[image]
4-Klormetil-2-fluor-6-metil-piridin: 2-Fluor-4,6-dimetil-piridin (4.25 g, 34 mmol) je refluksiran N-klorsukcinimidom (4.99 g, 37.4 mmol) i benzoil-peroksidom (822 mg, 3.4 mmol) u tetraklorugljiku (70 mL). Nakon 3.5 h, smjesa je ohlađena do sobne temperature i filtrirana. Filtrat je uparena u vakuumu, a ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, eter:heksan (1:30)) i dobiveno je 740 mg (13%) 4-klormetil-2-fluor-6-metil-piridina kao žuto ulje. 1H NMR (200 MHz CDCl3) δ 2.51 (3H, s), 4.51 (2H, s), 6.77 (1H, s), 7.05 (1H, s).
Shema 72
[image]
4-(tert-Butil-dimetil-silaniloksimetil-2-metil-piridin: 2-Metilpiridin-metanol (3.39 g, 27.56 mmol) je preko noći miješan s imidazolom (6.12 g, 90 mmol) i tert-butildimetilklorsilanom (6.78 g, 45 mmol) u DMF (60 mL) pri sobnoj temperaturi. Smjesa je razrijeđena eterom, prana zasićenom vodenom otopinom natrijevog bikarbonata, sušena iznad bezvodnog magnezijevog sulfata, filtrirana, te je uparena u vakuumu. Ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, eter:heksan (1:2)) i dobiveno je 5.9 g (90%) 4-(tert-butil-dimetil-silaniloksimetil)-2-metilpiridina kao bezbojno ulje. 1H NMR (200 MHz CDCl3) δ 0.11 (6H, s), 0.94 (9H, s), (3H, s), 2.52 (3H, s), 4.67 (2H, s), 6.97 (1H, d, J=6.7 Hz), 7.08 (1H, s), 8.10 (1H, d, J=6.7 Hz).
4-(tert-Butil-dimetil-silaniloksimetil)-2-metil-piridin-1-oksid: 4-(tert-Butil-dimetil-silaniloksimetil)-2-metil-piridin (11.47 g, 0.2484 mmol) je miješan s 57-80% m-CPBA (25.8 g) u diklormetanu (100 mL) u vodenoj kupelji 24 h. Smjesa je uparena u vakuumu, a ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, eter:heksan (3:1)) i dobiveno je 11.3 g (93%) 4-(tert-butil-dimetil-silaniloksimetil)-2-metilpiridin-1-oksida kao bijela krutina. 1H NMR (200 MHz CDCl3) δ 0.11 (6H, s), 0.94 (9H, s), (3H, s), 2.52 (3H, s), 4.67 (2H, s), 6.97 (1H, d, J=6.7 Hz), 7.08 (1H, s), 8.10 (1H, d, J=6.7 Hz).
4-(tert-Butil-dimetil-silaniloksimetil)-6-metil-piridin-2-karbonitril: Otopini 4-(tert-butildimetil-silaniloksi-metil)-2-metilpiridin-1-oksida (11.2 g, 44 mmol) u diklormetanu (100 mL) je uz miješanje pri sobnoj temperaturi dodan trimetilsilil-cijanid (7.1 mL, 53.2 mmol). Nakon 15 minuta dodan je dimetilkarboamil-klorid (4.8 mL 53.2 mmol) i miješanje je nastavljeno 24 h. Smjesa je zatim ohlađena u ledenoj kupelji i dodana je zasićena vodena otopina natrijeva bikarbonata (100 mL). Nakon 1 h, organski sloj je odvojen, sušen iznad bezvodnog magnezijevog sulfata, filtriran, te je uparen u vakuumu. Ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, eter:heksan (1:1)) i dobiveno je 8.8 g (76%) 4 (tert-butil-dimetil-silaniloksimetil)-6-metil-piridin-2-karbonitrila kao bijela krutina. 1H NMR (200 MHz CDCl3) δ 0.11 (6H, s), 0.94 (9H, s), (3H, s), 2.52 (3H, s), 4.67 (2H, s), 6.97 (1H, d, J=6.7 Hz), 7.08 (1H, s), 8.10 (1H, d, J=6.7 Hz).
4-Hidroksimetil-6-metil-piridin-2-karbonitril: 4-(tert-Butil-dimetilsilariiloksimetil)-6-metil-piridin-2-karbonitril (8 g, 30.53 mmol) je miješan s 1 M tetrabutilamonijevim fluoridom u THF (32 mL, 32 mmol) u THF (30 mL) pri sobnoj temperaturi. Nakon 1 h, smjesa je uparena u vakuumu, a ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, eter:heksan (4:1)) i dobiveno je 4.07 g (90%) 4-hidroksimetil-6-metilpiridin-2-karbonitrila kao bijela krutina. Talište 136-138 °C, 1H NMR (200 MHz CDCl3) δ 2.59 (3H, s), 4.78 (2H, s), 7.39 (1H, s), 7.53 (1H, s).
Shema 73
[image]
4-(tert-Butil-difenil-silaniloksimetil)-2,6-difluor-piridin: Otopini 2,6-difluorpiridin-4-metanola (2.9 g, 20 mmol) i imidazola (2.72 g, 40 mmol) u DMF (40 mL) je uz miješanje pri sobnoj temperaturi dodan tert-butil(klor)difenilsilan (6.14 mL, 24 mmol). Nakon miješanja preko noći, smjesa je razrijeđena eterom, prana vodom, sušena iznad bezvodnog magnezijevog sulfata, filtrirana, te je uparena u vakuumu. Ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, eter:heksan (1:19)) i dobiveno je 7.98 g (100%) 4-(tert-butil-difenil-silaniloksimetil)-2,6-difluorpiridina kao bijela krutina. Talište 83-84 °C, 1H NMR (200 MHz CDCl3) δ 1.11 (9H, s), 4.76 (2H, s), 6.79 (2H, s), 7.34-7.68 (10H, m).
(2-Benziloksi-6-fluor-piridin-4-il)-metanol: Otopini 4-(tert-butil-difenil-silaniloksimetil)-2,6-difluor-piridina (1.917 g, 5 mmol) i benzilnog alkohola (543 μL, 5.25 mmol) u THF (20 mL) je pod dušikom uz miješanje u ohlađenoj u kupelji suhog leda/acetona (-50°C) dodan 60% natrijev hidrid (240 mg, 6 mmol). Smjesa je zatim polako ugrijana do sobne temperature tijekom 2 h. Smjesa je razrijeđena eterom, prana vodom, sušena iznad bezvodnog magnezijevog sulfata, filtrirana, te je uparena u vakuumu. Ostatak je zatim otopljen u THF (5 mL) i miješan s 1M tetrabutilamonijevim fluoridom u THF (5.5 mL, 5.5 mmol) pri sobnoj temperaturi 1 h. Smjesa je uparena u vakuumu, a ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, eter:heksan (1:3)) i dobiveno je 856 mg (73% kroz 2 koraka) (2-benziloksi-6-fluor-piridin-4-il)-metanola kao bezbojno ulje. 1H NMR (200 MHz CDCl3) δ 1.99 (1H, širok s), 4.68 (2H, s), 5.32 (2H, s), 6.48 (1H, s), 6.64 (1H, s), 7.30-7.45 (5H, m).
(2-Fluor-6-metoksi-piridin-4-il)-metanol: Prirpavljen je na sličan na��in kao (2-benziloksi-6-fluor-piridin-4-il)-metanol, dobiveno je 384 mg bijele krutine. Talište 46-49 °C, 1H NMR (200 MHz CDCl3) δ 1.98 (1H, t, J=6.0 Hz), 3.90 (3H, s), 4.69 (2H, d, J= 6.0 Hz), 6.46 (1H, s), 6.59 (1H, s).
Primjer CF
Shema 74
[image]
Reagensi i uvjeti: i. NaOMe, MeON, 0 °C -> sob. temp., ii. Br2, NaHCO3, MeOH/H2O, iii. ciklopropilborna kiselina, Pd(dppf)CI2, DME, 2M Na2CO3, iv. NaH, DMF, 0 °C-> sob. temp., v. NaH, DMF, O2, vi. AcBr, 60°C, vii. K2CO3, DMF, LiI, viii. TFA, 0 °C -> sob. temp.
4-Klor-2,6-dimetoksi-pirimidin: U okrugloj tikvici od 250 mL otopljen je 2,4,6-triklor-pirimidin (11.41 g, 622 mmol) u 140 mL MeOH. Tikvica je ohlađena na 0 °C. U tikvicu je dokapan je NaOMe (25% u MeOH, 28.44 mL, 124.4 mmol) (kroz 30 minuta). Reakcija je miješana pri 0 °C 2 sata, zatim je ugrijana do sobne temperature 1 sat. Reakcijska smjesa je uparena. Dodan je etil-acetat, a zatim je prano vodom. Organski sloj je uparen nakon sušenje iznad bezvodnog natrijevog sulfata i dobivena je bijela krutina (10.68 g, 98.4%). LC-MS pokazuje 175.1 (M+1). 1H NMR (200 MHz CDCl3) δ 6.52 (s, 1 H), 4.0 (s, 6H), 13C NMR (300 MHz, CDCl3): δ 172.55, 164.96, 161.03, 99.94, 54.42, 53.76.
5-Brom-4-klor-2,6-dimetoksi-pirimidin: U okruglu tikvicu od 250 mL s 4-klor-2,6-dimetoksi-pirimidinom (3.25 g, 18.65 mmol) i NaHCO3 (3.6 g, 42.9 mmol) je dodan MeOH i voda (omjer 1:1, 160 mL). Smjesi je dokapan brom (1.44 mL, 27.97 mmol) (tijekom 1 sata). Reakcija je miješana pri sobnoj temperaturi preko noći. Reakcijska smjesa je uparena. Dodan je etil-acetat, a zatim je prana otopinom soli. Organski sloj je uparen i čišćen (silikagel, 0-50% EtOAc/heksan) i dobivena je bijela krutina (4.06 g, 86%). LC-MS ima signal kod 255.1 (M+1). 1H NMR (300 MHz CDCl3) δ 4.07 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 13C NMR (300 MHz, CDCl3): δ 168.27, 162.79, 160.38, 97.08, 55.78, 5570.
4-Klor-5-ciklopropil-2,6-dimetoksi-pirimidin: U mikrovalnu epruvetu s 5-brom-4-klor-2,6-dimetoksi-pirimidinom (116 mg, 0.457 mmol), ciklopropilbornom kiselinom (47 mg, 0.549 mmol, 1.2 ekviv.) i Pd(dppf)Cl2 (38 mg, 0.1 ekviv.) su dodani DME (2.5 mL) i 2 M vodena otopina Na2CO3 (0.91 mL, 4 ekviv.). Reakcija je zagrijavana pri 130 °C u mikovalnom reaktoru 30 minuta. Dodan je etil-acetat, te je prano otopinom soli. Organski sloj je uparen i čišćen (silikagel, 0-50% EtOAc/heksan) i dobivena je bijela krutina (64 mg, 65%). LC-MS pokazuje 215.1 (M+1). 1H NMR (300 MHz CDCl3) δ 3.98 (dd, 6 H), 1.62 (m, 1 H), 0.99 (m, 2 H), 0.78 (m, 2H).
(5-Ciklopropil-2,6-dimetoksi-pirimidin-4-il)-(3,5-dimetil-fenil)acetonitril: 3-Cijanometil-5-metil-benzonitril (97 mg, 0.621 mmol) i 4-klor-5-ciklopropil-2,6-dimetoksi-pirimidin (140 mg, 0.652 mmol, 1.05 ekviv.) su otopljeni u 2 mL DMF. Reakcijska tikvica je ohlađena na 0 °C. U obrocima je dodan NaH (60%, 51 mg, 1.24 mmol, 2 ekviv.) pri 0 °C. Reakcija je miješana pri 0°C, zatim je ugrijana do sobne temperature 2 sata. Dodan je etil-acetat je u reakcijsku smjesu, a zatim je prana otopinom soli. Organski sloj je uparen i čišćen (silikagel, 0-50% EtOAc/heksan) i dobivena je bijela krutina (67 mg, 33%). LC-MS pokazuje 335.2 (M+1). 1H NMR (300 MHz CDCl3) δ 7.58 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 5.82 (s, 1H), 4.0 (d, 6H), 2.4 (s, 3H), 1.43 (m 1H), 1.09 (m, 2H), 0.64 (m, 2H).
3-(5-Ciklopropil-2,6-dimetoksi-pirimidin-4-karbonil)-5-metilbenzonitril: NaH (60%, 9 mg, 0.4 mmol, 2 ekviv.) je dodan pri 0 °C u otopinu (5-ciklopropil-2,6-dimetoksi-pirimidin-4-il)-(3,5-dimetil-fenil)-acetonitrila (67 mg, 0.2 mmol) u 2 mL DMF. Primijnjen je balon s kisikom. Reakcija je miješana pri 0°C te je ugrijana do sobne temperature preko noći. LC-MS pokazuje da je reakcija završena. U reakcijsku smjesu je dodan etil-acetat, a zatim je prana otopinom soli. Organski sloj je uparen i čišćen (silikagel, 0-50% EtOAc/heksan) i dobivena je bijela krutina (31 mg, 48%). LC-MS pokazuje 324.2 (M+1). 1H NMR (300 MHz CDCl3) δ 7.98 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.53 (m, 1H), 0.77 (m, 2H), 0.42 (m, 2H).
3-(5-Ciklopropil-2,6-diokso-1,2,3,6-tetrahidro-pirimidin-4-karbonil)-5metil-benzonitril (154): Acetil-bromid (1 mL, suvišak) je dodan u 3-(5-ciklopropil-2,6-dimetoksi-pirimidin-4-karbonil)-5-metil-benzonitril (31 mg, 0.096 mmol). Reakcija je zagrijavana pri 60 °C 1 sat. Reakcija je uparena i čišćena (silikagel, 20-80% EtOAc/heksan) i dobivena je bijela krutina (22 mg, 77%). LC-MS pokazuje 294.0 (M-1). 1H NMR (300 MHz CDCl3) δ 8.04 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 2.50 (s, 3H), 1.17 (m, 1H), 0.56 (m, 2H), 0.49 (m, 2H).
3-[5-Ciklopropil-3-(2,6-difluor-piridin-4-ilmetil)-2,6-diokso-1,2,3,6-tetrahidro-pirimidin-4-karbonilj-5-metil-benzonitril (155): 3-(5-Ciklopropil-2,6-diokso-1,2,3, 6-tetrahidro-pirimidin-4-karbonil)-5-metilbenzonitril (10 mg, 0.034 mmol) je otopljen u 0.5 mL DMF. Reakciji su dodani kalijev karbonat (4.7 mg, 1 ekviv.) i 4-brommetil-2,6-difluor-piridin (7 mg, 1 ekviv.), a zatim litijev jodid (4.5 mg, 1 ekviv.) Reakcija je miješana pri sobnoj temperaturi preko noći. U reakcijsku smjesu je dodan etil-acetat, a zatim je prana otopinom soli. Organski sloj je uparen i čišćen HPLC reverzne faze (MeCN/voda) i dobiven je bijeli prašak (1.2 mg, 9%). LC-MS pokazuje 420.9 (M-1). 1H NMR (300 MHz CD3OD) δ 8.40 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 6.58 (s, 2H), 4.85 (s, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.01 (m, 1H), 0.72 (u, 3H), 0.43 (m, 1H).
3-{5-Ciklopropil-3-12-fluor-6-(4-metoksi-benzilamino)-piridin-4-ilmetill-2,6-diokso-1,2,3,6-tetrahidro-pirimidin-4-karbonil}-5-metilbenzonitril (156): 3-[5-Ciklopropil-3-(2,6-difluor-piridin-4-ilmetil)-2,6-diokso-1,2,3,6-tetrahidro-pirimidin-4-karbonil]-5-metil-benzonitril (16 mg, 0.054 mmol) je otopljen u 0.5 mL DMF. U reakcijsku smjesu su dodani kalijev karbonat (7.5 mg, 1 ekviv.) i metansulfonska kiselina 2-fluor-6-(4-metoksi-benzilamino)-piridin-4ilmetil-ester (1 ekviv.), a zatim litijev jodid (7.2 mg, 1 ekviv.) Reakcija je miješana pri sobnoj temperaturi preko noći. U reakcijsku smjesu je dodan etil-acetat, a zatim je prana otopinom soli. Organski sloj je uparen i čišćen (silikagel, 20-80% EtOAc/heksan) i dobiveno je svjetložuto ulje (10 mg, 34%). LC-MS pokazuje 540.0 (M+1). 1H NMR (300 MHz CD3OD) δ 7.81 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.21 (s, 2H), 6.91 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.80 (s, 1H), 5.78 (s, 1H), 4,26 (d, 2H), 3.80 (s, 2H), 2.39 (s, 3H), 0.9 (m, 1H), 0.62 (m, 3H), 0.41 (m, 1H).
Primjer CF: TEA (1 mL, suvišak) je dodan u 3-(5-ciklopropil-3-[2-fluor-6-(4-metoksi-benzilamino)-piridin-4-ilmetil]-2,6-diokso-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-4-karbonil}-5-metil-benzonitril (10 mg, 0.018 mmol) pri 0 °C. Reakcija je miješana pri 0 °C te je ugrijana do sobne temperature 5 sati. Sirova reakcija je uparena i čišćena HPLC reverzne faze (MeCN/voda) i dobiven je bijeli prašak (4.0 mg, 52%). LC-MS pokazuje 420.2 (M+1). 1H NMR (300 MHz CD3OD) δ 8.07 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 6.0 (s, 1H), 5.82 (s, 2H), 5.20 (d, 1H), 4.41 (d, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.02 (u, 1H), 0.70 (m, 1H), 0.60 (m, 2H), 0.39 (m, 1H).
Primjeri CG, CH i CI
Shema 75
[image]
Ragensi i uvjeti: i. EtOH, refluks, ii. K2CO3, DMF, LiI, iii. TFA, 0 °C -> ob. temp., iv. NH2OH•HCl, EtoH, refluks 3-[(5-Izopropil-2,6-diokso-1,2,3,6-tetrahidro-pirimidin-4-il)-(4-metoksibenziloksiimino)-metil]-5-metil-benzonitril (157): Etanol (5 mL) i o-(4-metoksi-benzil)-hidroksilamin hidroklorid (427 mg, 2.25 mmol, 10 ekviv.) je dodan u 3-(5-izopropil-2,6-diokso-1,2,3,6-tetrahidropiimidin-4-karbonil)-5-metil-benzonitril (67 mg, 0.225 mmol). Reakcija je zagrijavana uz refluksiranje 4 dana. Talog sirove reakcije je odfiltriran i filtrat uparen i čišćen (silikagel, 20-80% EtOAc/heksan) i dobivena je bijela krutina (75 mg, 77%). LC-MS pokazuje 433.1 (M+1). 1H NMR (300 MHz CDCl3) δ 9.90 (širok, 1H), 9.60 (širok, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 6.93 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.21 (m, 1H), 1.00 (d, 6H).
3-[[3-(2-Fluor-piridin-4-ilmetil)-5-izopropil-2,6-diokso-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-4-il]-(4-metoksi-benziloksiimino)-metill-5-metil-benzonitril (158): 3-[(5-izopropil-2,6-diokso-1,2,3,6-tetrahidro-pirimidin-4-ill)-(4-metoksibenziloksiimino)-metil]-5-metil-benzonitril (71 mg, 0.164 mmol, 1.2 ekviv.) je otopljen u 2.0 mL DMF. U reakciju su dodani kalijev karbonat (19 mg, 0.137 mmol, 1 ekviv.) i 4-brommetil-2-fluor-piridin (26 mg, 1 ekviv.), a zatim litijev jodid (18 mg, 1 ekviv.) Reakcija je miješana pri sobnoj temperaturi preko noći. U reakcijsku smjesu je dodan etil-acetat, a zatim je prana otopinom soli. Organski sloj je uparen i čišćen (silikagel, 20-80% EtOAc/heksan) i dobiven je bijeli prašak (32 mg, 36%). LC-MS pokazuje 542.2 (M+1). 1H NMR (300 MHz CDCl3) δ 9.80 (širok, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.21 (s, 1H), 6.92 (d, 2H), 6.72 (d, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.08 (dd, 2H), 4.90 (d, 1H), 4.22 (d, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.20 (m, 1H), 1.16 (d, 3H), 1.12 (d, 3H).
Primjeri CC i CH: TFA (1.5 mL, suvišak) je dodan u 3-[[3-(2-fluorpiridin-4-ilmetil)-5-izopropil-2,6-diokso-1,2,3,6-tetrahidro-pirimidin-4-il]-(4-metoksi-benziloksiimino)-metil]-5-metil-benzonitril (30 mg, 0.055 mmol). Reakcija je miješana pri 50°C preko noći. Sirova reakcija je uparena i čišćena HPLC reverzne faze (MeCN/voda) i dobivena su 2 produkta kao bijeli prašci (8.2 mg, trans (CC) i 0.9 mg, cis (CH) zasnovano na NOE NMR) LC-MS pokazuje 522.2 (M+1). 1H NMR trans produkta (CG) (300 MHz, CDCl3): δ 10.68 (širok, 1H), 9.36 (širok, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.52 (s, 2H), 6.98 (d, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.00 (dd, 1H), 4.63 (d, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.37 (m, 1H), 1.36 (d, 3H), 1.17 (d, 3H).
Primjer Cl: Hidroksilamin hidroklorid (262 mg, 3.77 mmol, 20 ekviv.) je dodan u 3-(5-izopropil-2,6-diokso-1,2,3,6-tetrahidro-pirimidin-4-karbonil)-5-metil-benzonitril (56 mg, 0.188 mmol) u 15 mL etanola. Reakcija je zagrijavana uz refluksiranje 3 dana. Talog sirove reackije je odfiltriran i filtrat je uparena i čišćen pomoću HPLC reverzne faze (MeCN/voda) i dobivena je bijela krutina (19 mg, 32%). LC-MS pokazuje 313.1 (M+1). 1H NMR (300 MHz CD3OD) δ 7.81 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.38 (m, 1H), 1.71 (d, 6H).
Primjer CJ
Shema 76
[image]
Reagensi i uvjeti: i.NaH, DMF, ii. BnOH, NaH, DMF, iii. EtOH/EtOAc, H2, iv. K2CO3, DMF, LiI, v. TFA, sob. temp.
2,4-Diklor-5-izopropil-6-(2,3,5-trimetil-fenoksi)-pirimidin: Natrijev hidrid (60%, 59 mg, 1.44 mmol. 1.1 ekviv.) je dodan u 2,3,5-trimetil-fenol (179 mg, 1.31 mmol) u DMF (2 mL). Smjesa je miješana pri sobnoj temperaturi 15 minuta a zatim je dodan 2,4,6-triklor-5-izopropilpirimidin (296 mg, 1.31 mmol) u 1 mL DMF. Reakcija je miješana pri sobnoj temperaturi 4 sata. Dodan je etil-acetat i prana je otopinom soli. Organski sloj je uparen i čišćen (silikagela 0-50% EtOAc/heksan) i dobivena je bijela krutina (400 mg, 94%). LC-MS pokazuje 325.2 (M+1). 1H NMR (300 MHz CDCl3) δ 6.94 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 3.61 (m, 1H), 2.32 (s, 6H), 2.02 (s, 3H), 1.42 (d, 6H).
2,4-Bis-benziloksi-5-izopropil-6-(2,3,5-trimetil-fenoksi)-pirimidin: Natrijev hidrid (60%, 81 mg, 1.98 mmol, 3 ekviv.) je dodan u benzilni alkohol (205 μL, 1.98 mmol, 3 ekviv.) u 10 mL DMF. Smjesa je miješana pri sobnoj temperaturi 15 minutes i zatim dodana u 2,4-diklor-5-izopropil-6-(2,3,5-trimetil-fenoksi)-pirimidin (320 mg, 0.66 mmol, 1 ekviv.). Reakcija je zagrijavana pri 70°C 1 sat. Reakcija je ohlađena do sobne temperature. Dodan je etil-acetat te je prana otopinom soli. Organski sloj je uparen i čišćen (silikagel, 0-50% EtOAc/heksan) i dobivena je bijela krutina (260 mg, 84%). LC-MS pokazuje 469.2 (Mi-i). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.3-7.5 (m, 10H), 6.91 (s 1H), 6.72 (s, 1H), 5.41 (m, 4H), 3.48 (m, 1H), 2.38 (s, 6H), 2.0 (s, 3H), 1.36 (d, 6H).
5-Izopropil-6-(2,3,5-trimetil-fenoksi)-1H-pirimidin-2,4-dion (159): 2,4-Bis-benziloksi-5-izopropil-6-(2,3,5-trimetil-fenoksi)-pirimidin je otopljen u smjesi 6 mL etil-acetata i 6 mL etanola. Smjesi je dodan je 10% Pd/C (52 mg). Zatim je spojen balon s vodikom. Reakcija je miješana pri sobnoj temperaturi 40 minuta. Sirova reakcija je filtrirana preko celita. Filtrat je uparena i čišćen (silikagel, 0-50% EtOAc/heksan) a zatim pomoću HPLC reverzne faze (MeCN/voda) i dobivena je bijela krutina (94 mg, 59%). LC-MS pokazuje 289.1 (M+1). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.6 (širok, 1H), 8.9 (širok 1H), 6.88 (s, 1H), 6.58 (s 1H), 3.12 (m, 1H), 2.18 (s, 6H), 2.12 (s, 3M), 1.22 (d, 6H).
1-[2-Fluor-6-(4-metoksi-benzilamino)-piridin-4-ilmetil]-5-izopropil-6-(2,3,5-trimetil-fenoksi)-1H-pirimidin-2,4-dion (160): 5-Izopropil-6-(2,3,5-trimetil-fenoksi)-1H-pirimidin-2,4-dion (39 mg, 0.135 mmol) je otopljen u 1.5 mL DMF. Dodan je kalijev karbonat (31 mg, 2 ekviv.) i reakcija je miješana pri sobnoj temperaturi 10 minuta. Dodani su metansulfonska kiselina 2-fluor-6-(4-metoksi-benzilamino)-piridin-4-ilmetil-ester (0.135 mmol) i litijev jodid (15 mg, 1 ekviv.). Reakcija je miješana pri sobnoj temperaturi preko noći. U reakcijsku smjesu je dodan etil-acetat, a zatim je prana otopinom soli. Organski sloj je uparen i čišćen (silikagel, 0-80% EtOAc/heksan) i dobiven je bijeli prašak (25 mg, 42%). LC-MS pokazuje 533.1 (M+1). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.68 (širok, 1H), 7.22 (d, 2H), 6.86 (d, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 5.95 (d, 2H), 4.94 (d, 1H), 4.45 (d, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.68 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.15 (dd, 6H).
Primjer CJ: TFA (1.5 mL, suvišak) je dodan u 3-[[3-(2-Fluor-piridin-4ilmetil)-5-izopropil-2,6-diokso-1,2,3,6-tetrahidro-pirimidin-4-il-(4-metoksi-benziloksiimino)-metil]-5-metil-benzonitril (30 mg, 0.055 mmol). Reakcija je miješana pri sobnoj temperaturi 2 sata. Sirova reakcija je uparena i čišćena pomoću HPLC reverzne faze (MeCN/voda) i dobiven je bijeli prašak (4.4 mg, 23%) LC-MS pokazuje 413.2 (M+1). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.9 (širok, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 6.17 (s, 1H), 5.00 (d, 1H), 4.50 (d, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.16 (dd, 6H). ) 19F NMR (300 MHz, CDCl3): δ -70.83.
Primjer CK
Shema 77
[image]
Reagensi i uvjeti: i. MsCl, TEA, THF 0 °C, ii. K2CO3, MeOH/THF
N-{4-[6-(3-Cijano-5-metil-benzoil)-5-izopropil-3-metansulfonil-2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-ilmetill-6-fluor-piridin-2-il}metansulfonamid (161): 3-[3-(2-Amino-6-fluor-piridin-4-ilmetil)-5-izopropil-2,6-diokso-1,2,3,6-tetrahidro-pirimidin-4-karbonilj-5-metilbenzonitril (86 mg, 0.204 mmol) je otopljen u 5 mL THF. Dodan je TEA (0.31 μL, 12 ekviv.) i reakcija je miješana pri 0 °C 10 minuta. Dodan je MsCI (158 μL, 10 ekviv.). Reakcija je miješana pri 0 °C 40 minuta. Sirova reakcija je uparena i čišćena (silikagel, 0-80% EtOAc/heksan) i dobiven je bijeli prašak (89 mg, 75%). LC-MS pokazuje 578.0 (M+1). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.6 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.82 (dd, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.22 (m, 1H), 1.22 (dd, 6H).
Primjer CK: N-{4-[6-(3-Cijano-5-metil-benzoil)-5-izopropil-3-metansulfonil-2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-ilmetilj-6-fluorpiridin-2-il}-metansulfonamid (107 mg, 0.186 mmol) je otopljen u smjesi THF (2 mL) i MeOH (2 mL). Dodan je kalijev karbonat (34 mg, 1.5 ekviv.) i reakcija je miješana pri sobnoj temperaturi 50 minuta. Sirova reakcija je uparena i čišćena pomoću HPLC reverzne faze (MeCN/voda) i dobiven je svjetlosmeđu prašak (59 mg, 64%). LC-MS pokazuje 500.1 (M+1). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.3 (s, 1H), 8.03 (b, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.72 (dd, 2H), 332 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.22 (m, 1H), 1.22 (dd, 6H).
Primjeri CL, CM, CN i CO
Shema 78
[image]
(3-Fluor-piridin-4-il)-metanol: LAM (200 mg, 4 ekviv.) je pri 0 °C dodan u suspenziju 3-fluor-izonikotinske kiseline (186 mg, 1.32 mmol i ekviv.) u 25 mL THF. Reakcija je miješana pri 0 °C 1 sat. Reakcija je zaustavljena dodatkom 0.2 mL vode, a zatim 0.4 mL 10% vodene otopine NaOH i 0.6 mL voda pri 0 °C. Dodan je etil-acetat u sirovu reakciju i prana je otopinom soli. n-Butanol je korišten za ekstrakciju iz otopine soli. Organski slojevi su spojeni i upareni te su čišćeni (silikagel, 0-15% MeOH/DCM) i dobiveno je bezbojno ulje (78 mg, 46%). 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 68.39 (m, 2H), 7.61 (m, 1H), 4.86 (s, 2H).
Metansulfonsla kiselina 3-fluor-piridin-4-ilmetil-ester: TEA (44 μL, 0.314 mmol, 2 ekviv.) je doda u (3-fluor-piridin-4-il)-metanol (20 mg, 0.157 mmol, 1 ekviv.) u 1 mL DCM, a zatim MsCI (15 μL, 0.188 mmoL 1.2 ekviv.) Reakcija je miješana pri 0 °C 30 minuta. HPLC i LC-MS su pokazali da je reakcija završena. Sirova reakcija je uparena. Dodan je etil-acetat i prana je zasićenom vodenom otopinom NaHCO3. Sloj etil-acetata je uparen a zatim sušen iznad Na2SO4 i dobiveno je obojeno ulje koje je izravno korišteno u sljedećem stupnju. LC-MS pokazuje 206.1 (M+1).
Primjer CL: 3-(S-Izopropil-2,6-diokso-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-4-karbonil)-5-metil-benzonitril (56 mg, 0.188 mmol, 1.2 ekviv.) je otopljen u 2 mL DMF. Dodan je kalijev karbonat (22 mg, 1 ekviv.) i reakcija je miješana pri sobnoj temperaturi 10 minuta. Dodani su metansulfonska kiselina 3-fluor-piridin-4-ilmetil-ester (0.157 mmol, 1 ekviv.) i litijev jodid (21 mg, 1 ekviv.). Reakcija je miješana pri sobnoj temperaturi 3 sata. U reakcijsku smjesu je dodan etil-acetat, a zatim je prana otopinom soli. Organski sloj je uparen i čišćen (silikagel, 0-80% EtOAc/heksan) a zatim pomoću HPLC revezne faze (MeCN/voda) i dobiven je bijeli prašak (8.0 mg, 13%). LC-MS pokazuje 407.2 (M1). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.98 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.68 (m, 2H), 7.12 (m, 1H), 4.88 (s, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.22 (m, 1H), 1.22 (dd, 6H).
Primjer CM: Slijedio se postupak sličan kao za spoj 89, a upotrebom 3-metil-izonikotinske kiseline kao polazne tvari. LC-MS pokazuje 403.2 (M+1). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.08 (s, 1H), 8.38 (dd, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.60 (d, 2H), 6.95 (m, 1H), 5.0 (s, 2H), 4.62 (d, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.21 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.20 (dd, 6H).
Primjer CN: Slijedio se postupak sličan kao što je prikazano za Primjer 21 do 23, a upotrebom 3-klor-izonikotinske kiseline kao polaznog materijala. LC-MS pokazuje 423.2 (M+1). 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 6 842 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.0 (s 1H), 7.82 (s, 1H), 4.90 (s, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.28 (m, 1H), 1.20 (dd, 6H).
3-Brommetil-2-fluor-5-nitro-piridin: 2-Fluor-3-metil-5-nitropiridin (445 mg, 2.85 mmol) je otopljen u 20 mL DCM. Dodan je NBS (1.01 g, 5.7 mmol, 2 ekviv.). Reakcija je miješana pri sobnoj temperaturi 2 dana. HPLC je pokazao 20% pretvorbe. Reakcija je uparena i čišćena (silikagel, 0-80% EtOAc/heksan) i dobiveno je svjetložuto ulje (100 mg, 15%). 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.39 (m, 2H), 7.61 (m, 1H), 4.86 (s, 2H).
3-[3-(2-Fluor-5-nitro-piridin-3-ilmetil)-5-izopropil-2,6-diokso-1,2,3,6-tetrahidro-pirimidin-4-karbonill-5-metil-benzonitril (162): 3-(5-Izopropil-2,6-diokso-1,2,3,6-tetrahidro-pirimidin-4-karbonil)-5-metilbenzonitril (37 mg, 0.124 mmol, 1.2 ekviv.) je otopljen u 1.5 mL DMF. Dodan je kalijev karbonat (14 mg, 1 ekviv.) i reakcija je miješana pri sobnoj temperaturi 10 minuta. Dodani su 3-brommetil-2-fluor-5-nitro-piridin (27 mg, 0.103 mmol, 1 ekviv.) i litijev jodid (14 mg, 1 ekviv.). Reakcija je miješana pri sobnoj temperaturi 2 sata. U reakcijsku smjesu je dodan etil-acetat, a zatim je prana otopinom soli. Organski sloj je uparen i čišćen (silikagel, 0-80% EtOAc/heksan) i dobiven je bijeli prašak (16 mg, 34%). LC-MS pokazuje 449.9 (M-1). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.98 (s, 2H), 8.48 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.78 (m, 2H), 5.08 (d, 1H), 4.56 (d, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.22 (m, 1H), 1.22 (dd, 6H).
Primjer CO: 3-[3-(2-Fluor-5-nitro-piridin-3-ilmetil)-5-izopropil-2,6-diokso-1,2,3,6-tetrahidro-pirimidin-4-karbo-nil]-5-metil-benzonitril (16 mg, 0.035 mmol.) je otopljen u 1.5 mL octene kiseline. Dodano je praškasto željezo (80 mg, 40 ekviv.) i reakcija je miješana pri sobnoj temperaturi 2 sata. Sirova reakcija je filtrirana preko celite nakon razrjeđivanja s DCM. Filtrat je uparena i čišćen pomoću HPLC revezne faze (MeCN/voda) i dobiven je bijeli prašak (4.8 mg, 33%). LC-MS pokazuje 422.2 (M+1). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9:0 (širok, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.68 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.00 (m, 1H), 5.08 (d, 1H), 4.56 (d, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.16 (m, 1H), 1.20 (dd, 6H).
Primjer CP
Shema 79
[image]
Primjer CP: 3-(5-Izopropil-2,6-diokso-1,2,3,6-tetrahidro-pirimidin-4-karbonil)-5-metil-benzonitril (43 mg, 0.144 mmol, 1.2 ekviv.) je otopljen u 1 mL DMIF. Dodan je kalijev karbonat (17 mg, 1 ekviv.) i reakcija je miješana pri sobnoj temperaturi 10 minuta. Dodani su 3-brommetil-5-metilizoksazol (21 mg, 0.12 mmol, 1 ekviv.) i litijev jodid (16 mg, 1 ekviv.). Reakcija je miješana pri sobnoj temperaturi 1.5 sati. U reakcijsku smjesu je dodan etil-acetat, a zatim je prana otopinom soli. Organski sloj je uparen i čišćen (silikagel, 0-80% EtOAc/heksan) a zatim pomoću HPLC revezne faze (MeCN/voda) i dobiven je bijeli prašak 11.20 mg, 24%). LC-MS pokazuje 393.1 (M+1). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6 9.06 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 5.94 (s, 1H), 5.10 (m, 1H), 4.56 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.22 (m, 1H), 1.20 (dd, 6H).
Primjer CQ
Shema 80
[image]
Reagensi i uvjeti: i. K2CO3, LiI, DMF, ii. NBS, DCM
5-Brommetil-pirimidin: 5-Metil-pirimidin (340 mg, 3.61 mmol) je otopljen u 20 mL DCM. Dodan je NBS (707 mg, 1.1 ekviv.). Reakcija je zagrijavana pri 45 °C 2 dana. Sirova reakcija je filtrirana preko celite. Filtrat je uparena i čišćen (silikagel, 0-80% EtOAc/heksan) i dobiveno je svjetložuto ulje (220 mg, 35%). 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 69.11 (s, 1H), 8.83 (s, 2H), 4.61 (s, 2H).
Primjer CQ: 3-(5-Izopropil-2,6-diokso-1,2,3,6-tetrahidro-pirimidin-4-karbonil)-5-metil-benzonitril (55 mg, 0.204 mmol, 1.1 ekviv.) je otopljen u 2 mL DMF. Dodan je kalijev karbonat (26 mg, 1 ekviv.) i reakcija je miješana pri sobnoj temperaturi 10 minuta. Dodani su 5-brommetil-pirimidin (43 mg, 0.186 mmol, 1 ekviv.) i litijev jodid (25 mg, 1 ekviv.). Reakcija je miješana pri sobnoj temperaturi 2 sata. U reakcijsku smjesu je dodan etil-acetat, a zatim je prana otopinom soli. Organski sloj je uparen i čišćen (silikagel, 0-80% EtOAc/heksan) a zatim pomoću HPLC reverzne faze (MeCN/voda) i dobiven je bijeli prašak (6.8 mg, 9.4%). LC-MS pokazuje 390.1 (M+1). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.23 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.59 (s, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.78 (m, 2H), 4.80 (s, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.22 (m, 1H), 1.20 (dd, 6H).
Primjer CR
Shema 81
[image]
Reagensi i uvjeti: i. K2CO3, LiI, DMF, ii. NBS, DCM, iii. EtOH, kat. HCl, refluksiranje, iv. LAH, THF, 0 °C, v. SOCl2, DCM, 0 °C
Piridazin-4-karboksilna kiselina etil-ester: U okruglu tikvicu od 250 mL, dodani su 1 mL koncentrirane HCl i 70 mL etanola u piridazin-4-karboksilnu kiselinu (3.78 g, 30.4 mmol). Smjesa je refluksirana preko noći. Reakcija je 80% prevedena, a na osnovu HPLC. Reakcijska smjesa je uparena. Ostatak je čišćen (silikagel, 2-10% MeOH/DCM) i dobiveno je svjetložuto ulje (1.8 g, 49%). 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 9.62 (s, 1H), 9.43 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 4.52 (dd, 2H), 1.43 (t, 3H).
Piridazin-4-il-metanol: Litijev aluminijev hidrid (277 mg, 1.5 ekviv.) je pri 0 °C dodan u piridazin-4-karboksilnu kiselinu etil-ester (740 mg, 4.86 mmol) u 30 mL THF. Reakcija je miješana pri 0 °C 30 minuta. Kompletna pretvorba u RXN je praćena pomoću HPLC. U reakciju je dokapano 4 mL 1 M vodene otopine NaOH pri 0°C. Reakcijska smjesa je filtrirana preko umetka celita i filtrat je uparena. Sirovi produkt je čišćen (silikagel, 2-10% MeOH/DCM) i dobiveno je svjetložuto ulje (110 mg, 20%). 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 9.19 (s, 1H), 9.17 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 4.76 (s, 2H).
4-Klormetil-piridazin: Piridazin-4-il-metanol (49.5 mg, 0.45 mmol) suspendiran u 2 mL DCM je pri 0 °C dodan u tionil-klorid (164 μL, 2.25 mmol, 5 ekviv.) u 2 mL DCM otopine. Reakcija je miješana pri 0 °C 30 minuta. Reakcijska smjesa je uparena i dobiven je sirovi produkt koji je korišten izravno u sljedećem stupnju reakcije.
Primjer CR: U okrugloj tikvici od 10 mL je kalijev karbonat (62 mg, 0.45 mmol, 1 ekviv.) dodan u 3-(5-izopropil-2,6-diokso-4,2,3,6-tetrahidro-pirimidin-4-karbonil)-5-metil-benzonitril (174 mg, 0.58 mmol, 1.3 ekviv.) u 2 mL DMF. U drugoj okrugloj tikvici od 10 mL je kalijev karbonat (62 mg, 0.45 mmol, 1 ekviv.) dodan u sirovi 4-klormetil-piridazin (0.45 mmol, 1.0 ekviv.) u 2 mL DMF. Smjesa 4-klormetil-piridazina je dodana smjesi 3-(5-izopropil-2,6-diokso-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-4-karbonil)-5-metil-benzonitrila pri sobnoj temperaturi, a zatim je dodan litijev jodid (60 mg, 1 ekviv.). Reakcija je miješana preko noći. Reakcijska smjesa je ekstrahirana etil-acetatom i zasićenom vodenom otopinom natrijeva bikarbonata. Organski sloj je uparen i čišćen na silikagelu (EtOAc/heksan, zatim MeOH /DCM), a zatim pomoću HPLC reverzne faze (MeCN/voda) i dobiven je bijeli prašak (19 mg, 11%). LC-MS pokazuje 390.4 (M+1). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.17 (d, 1H), 9.03 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 4.80 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.22 (m, 1H), 1.20 (dd, 6H).
Primjer CS
Shema 82
[image]
Reagensi i uvjeti: i. NaH, DMF, 98%, ii. a. Pd/C, dekaboran, b. HCHO, 25%, iii. NaH, O2, DMF, 99%, iv. AcBr, 55%, v. metansulfonska kiselina 2-fluor-6-(4-metoksi-benzilamino)-piridin-4-ilmetil-ester, K2CO3, LiI, DMF, 41%, vi. TFA
3-[Cijano-(2,6-dimetoksi-5-nitro-pirimidin-4-il)-metil]-5-metil-benzonitril (163): 4-klor-2,6-dimetoksi-5-nitro-pirimidin (0.45 g, 2.05 mmol, 1.05 ekviv., prirpavljen prema Cushman et al. J. Org. Chem. 2004, 69, 601-612) i 3-cijanometil-5-metil-benzonitril (0.305 g, 1.95 mmol, 1.0 ekviv.) su otopljeni u DMF (3.36 mL) i ohlađeni na 0 °C. U obrocima je dodan 60 % natrijev hidrid (0.157 g, 3.92 mmol, 2.0 ekviv.) i reakcija je miješana pri 0 °C 1 h, a zatim pri sobnoj temperaturi 1 h. Reakcija je ohlađena na 0 °C i zaustavljena zasićenom otopinom amonijeva klorida. pH je podešen na ~6.0 dodatkom 1 M HCl i smjesa je ekstrahirana etil-eterom. Organski sloj je pran vodom (2x), sušen (MgSO4) i uparen. Dobiveni ostatak je čišćen flash kolonskom kromatografijom (silikagel 20 do 50% etil-acetat/heksan) i dobivena je žuta pjena (0.6514 g, 98%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.56 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 5.64 (s, 1H), 4.05 (s, 6H), 2.34 (s, 3H). Maseni spektar: 338.0 (M-H)–.
3-[Cijano-(5-dimetilamino-6-dimetoksi-pirimidin-4-il)-metil]-5-metil-benzonitril (164): Smjesa 3-[cijano-(2,6-dimetoksi-5-nitro-pirimidin-4-il)-metil]-5-metil-benzonitrila (0.3796 g, 1.12 mmol), 10% paladija na ugljenu (0.065 g), octena kiselina (9 kapi) i dekaboran (0.041 g, 0.336 mmol) u metanolu (20 mL) je zagrijavana pri 70 °C 30 minuta. Reakcijska smjesa je ohlađena na sobnu temperaturu i dodani su 37% vodena otopina formaldehida (272 μL, 3.36 mmol) i dekaborana (0.027 g) i miješana preko noći pri sobnoj temperaturi. Smjesa je filtrirana preko umetka cellita, uparena i čišćena flash kolonskom kromatografijom (silikagel, 20 do 50% etil-acetat/heksan) i dobiveno je žuto ulje (0.0872 g, 23%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.51 (s, 2H), 7.33 (s, 1H), 5.76 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 2.43 (s, 6H), 2.32 (s, 3H). Maseni spektar: 338.2 (M+H)+.
3-(5-Dimetilamino-2,6-dimetoksi-pirimidin-4-karbonil)-5-metil-benzonitril (165): Otopini 3-[cijano-(5-dimetilamino-6-dimetoksi-pirimidin-4-il)-metil]-5-metil-benzonitrila (0.0872 g, 0.258 mmol) u DMF (1.0 mL) je dodan 60% natrijev hidrid (0.0114 g, 0.284 mmol) i miješana je 30 minuta. U reakcijsku smjesu je upuhavan kisik preko noći. Reakcija je zaustavljena zasićenom vodenom otopinom amonijeva klorida. pH je podešen na ~6.0 dodatkom 1 M HCl i smjesa je ekstrahirana etil-acetatom. Organski sloj je pran vodom (2 x), sušen (MgSO4) i uparen te je dobivenžuta krutina (0.0834 g, 99%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.91 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 2.53 (s, 6H), 2.44 (s, 3H). Maseni spektar: 327.2 (M+H)+.
3-(5-Dimetilamino-2,6-dimetoksi-1,2,3,6-tetrahidro-pirimidin-4-karbonil)-5-metil-benzonitril (166): Otopina 3-(5-dimetilamino-2,6-dimetoksipirimidin-4-karbonil)-5-metil-benzonitrila (0.0834 g, 0.255 mmol) u acetil-bromidu (3.0 mL) je zagrijavana pri 70 °C 12 h. Reakcijska smjesa je uparena i čišćena pomoću HPLC revezne faze (kolona Phenomenex Syrtergi®, 5 do 100% acetonitril/H2O) i dobivena je narančasta solid akon liofilizacije (0.030 g, 39%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.55 (širok s, 1H), 9.32 (širok s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 2.45 (s, 9H). Maseni spektar: 299.1 (M +H)+.
3-{5-Dimetilamino-3-[2-fluor-6-(4-metoksibenzilamino)-piridin-4-ilmetil]-2,6-diokso-1,2,3,6-tetrahidro-pirimidin-4-karbonil}-5-metil-benzonitril (167): Otopina 3-(5-dimetilamino-2,6-dimetoksi-1,2,3,6-tetrahidro-pirimidin-4-karbonil)-5-metil-benzonitrila (0.0087 g, 0.0292 mmol), metansulfonske kiseline 2-fluor-6-(4-metoksi-benzilamino}-piridin-4ilmetil-estera (0.0095 g, 0.0292 mmol), litijevog jodida (0.002 g, 0.0146 mmol) i kalijevog karbonata (0.004 g, 0.0292 mmol) u DMF (3.0 mL) je miješana pri 0 °C 7 h. Reakcijska smjesa je razrijeđena acetonitrilom i čišćen je pomoću HPLC reverzne faze (kolona Phenomenex Synergi®, 5 do 100% acetordtrile/H2O) i dobiven je žuti prašak nakon liofilizacije (0.0063 g, 40%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.55 (širok s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.85 (s, J = 8.4 Hz, 2H), 5.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.39 (s, 6H). Maseni spektar: 543.1 (M + H)+.
Primjer CS: Otopina 3-{5-dimetilamino-3-[2-fluor-6-(4-metoksibenzilamino)-piridin-4-ilmetil]-2,6-diokso-1,2,3,6-tetrahidro-pirimidin-4-karbonil}-5-metil-benzonitrila (0.0087 g, 0.016 mmol) u TFA (1.0 mL) je miješana pri 0 °C 1 h, zatim pri sobnoj temperaturi 3 h. Reakcijska smjesa je uparena, uparavana s acetonitrilom i čišćena pomoću HPLC revezne faze (kolona Phenomenex Synergi®, 5 do 100% acetonitril/H2O) i dobiven je žuti čvrsti prašak nakon liofilizacije (0.0032g, 47%). 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.90 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 5.98 (s, 1H), 5.82 (s, 1H), 4.9 (2H + CD3OH) 2.41 (s, 6H), 2.36 (s, 3H). Maseni spektar: 423.1 (M + H)+.
Primjer CT
Shema 83
[image]
Reagensi i uvjeti: i. NaHCO3, Br2, ii. a. 3-cijanometil-5-metil-benzonitril, NaH, DMF, b. NaH, O2. DMF, iii. AcBr, iv. metansulfonska kiselina 2-fluor-6-(4-metoksi-benzilamino)-piridin-4-ilmetil-ester, K2CO3, LiI, DMF, v. TFA
5-Brom-4-klor-2,6-dimetoksi-pirimidin: 4-Klor-2,6-dimetoksi-pirimidin (2.2 g, 12.6 mmol) i natrijev bikarbonate (2.39 g, 28.4 mmol) su miješani u vodenom metanolu (50%, 40 mL) pri sobnoj temperaturi. Dokapavan je brom (3.52 g, 22.0 mmol) u periodu od 60 minuta. Nakon završenog dodavanja, miješanje je nastavljeno još 60 minuta. Krutina je izolirana i prana vodom te je dobiveno 6.2 g sirovog materijala. 3.1 g sirovog materijala je otopljeno u vrućem metanolu (40 mL) i dodana je voda (10 mL). Dobiveni talog je izoliran i sušen u vakkumu te je dobiven produkt (1.0 g, 3.95 mmol). 1H (CDCl3): δ = 4.05 (s, 3H), 3.99 (s, 3H) ppm.
3-(5-Brom-2,6-dimetoksi-pirimidin-4-karbonil)-5-metil-benzonitril: 5-Brom-2-klor-2,4-dimetoksi-pirimidin (980 mg, 3.87 mmol) i 3-cijanometil-5-metil-benzonitril (666.4 mg, 4.26 mmol) su otopljeni dimetilformamidu (10 mL) pri sobnoj temperaturi. Otopina je ohlađena na 0°C. Dodan je natrijev hidrid u mineralnom ulju (60%, 170 mg, 4.26 mmol), reakcijska smjesa je ostavljena da se ugrije do sobne temperature i miješanje ne nastavljeno. Nakon 18 sati, dodana je sljedeća šarža natrijevog hidrida u mineralnom ulju (60%,170 mg, 4.26 mmol) i miješanje je nastavljeno 30 minuta. Reakcija je smještena u atmosferu kisika i miješanje pri sobnoj temperaturi je nastavljeno. Nakon 72 sata, reakcija je zaustavljena vodenom otopinom amonijeva klorida i ekstrahirana je dietil-eterom. Spojeni organski slojevi su sušeni iznad natrijevog sulfata. Filtriranjem i uparavanjem otapala dobiven je sirovi materijal. Sirovi materijal je čišćen flash kromatografijom na silikagelu (eluens: etil-acetat u heksanu) i dobiven je produkt (445 mg, 1.23 mmol). 1H (CDCl3): δ = 7.93 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 2.46 (s, 3H) ppm.
3-(5-Brom-2,6-diokso-1,2,3,6-tetrahidro-pirimidin-4-karbonil)-3-metilbenzonitril (168): Otopina 3-(5-brom-2,6-dimetoksi-pirimidin-4-karbonil)-5-metil-benzonitrila (0.158 g, 0.436 mmol) u acetil-bromidu (2.0 mL) je zagrijavana pri 65 °C 24 h. Reakcijska smjesa je uparen i čišćena flash kolonskom kromatografijom (silikagel, 0 do 80% etil-acetat/heksan) i dobiven je žuti film (0.0802 g, 55%). 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.18 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 2.46 (s, 3H). Maseni spektar: 335.3 (M + H)+.
3-{5-Bromo-3-[2-fluor-6-(4-metoksi-benzilamino)-piridin-4-ilmetill-2,6-diokso-1,2,3,6-tetrahidro-pirimidin-4-karbonil}-5-metil-benzonitril (169): Otopina 3-{5-dimetilainino-3-[2-fluor-6-(4-metoksi-benzil-amino)-piridin-4-ilmetilj-2,6-diokso-1,2,3,6-tetrahidro-pirimidin-4-karbonilj-5-metil-benzonitril (0.048 g, 0.144 mmol), metansulfonska kiselina 2-fluor-6-(4-metoksi-benzilamino)-piridin-4-ilmetil-ester (0.0245 g, 0.072 mmol), litijev jodid (0.010 g, 0.072 mmól) i kalijev karbonat (0.010 g, 0.072 mmol) u DMF (0.5 mL) je zagrijavana pri sobnoj temperaturi preko noći. Reakcijska smjesa je uparen i čišćena flash kolonskom kromatografijom (silikagel, 30 do 80% etil-acetat) i dobivena je žuta krutina (0.0174 g, 42%). 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.96 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.89 (s, 1H), 5.79 (s, 1H), 5.26 (d, J =18.3 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 16.2 Hz, 1 H), 4.23 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.33 (s, 3H). Maseni spektar: 578.0 (M + H)+.
Primjer CT: Otopina 3-[3-(2-amino-6-fluor-piridin-4-ilmetil)-5-dimetilamino-2,6-diokso-1,2,3,6-tetrahidro-pirimidin-4-karbonil]-5-metil-benzonitrila (0.0222 g, 0.0384 mmol) u TEA (2.0 mL) je miješana pti 0 °C oko 1 h, zatim pri sobnoj temperaturi 3 h. Reakcijska smjesa je uparena, uparavana s acetonitrilom i čišćena pomoću HPLC revezne faze (kolona Phenomenex Synergi®, 5 do 100% acetonitril/H2O) i dobiven je žuti prašak nakon liofilizacije (0.0077 g, 34%). 1H NMR (300 MHz, d6-aceton): δ 8.22 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.96 (s, 1H), 5.61 (širok s, 1H), 5.00 (d, J = 19.2 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H). Maseni spektar: 458.2, 460.1 (M +H)+.
Primjer CU
Shema 84
[image]
Reagensi i uvjeti: i. a. NaH, DMF, b. O2, 58%, ii. TFA, CH2Cl2, 82%, iii. metansulfonska kiselina 2-fluor-6-(4-metoksi-benzilamino)-piridin-4-ilmetil-ester, K2CO3, LiI, DMF, 49%, iv. DDQ, CH2Cl2/H2O, 60%.
3-[5-Izopropenil-2,6-bis-(2-trimetilsilanil-etoksi)-pirimidin-4-karbonill-5-metil-benzonitril (170): 4-Klor-5-izopropenil-2,6-bis-(2-trimetilsilanil-etoksi)-pirimidin (2.12 g, 5.49 mmol, prirpavljen prema Pews et al. J. Fluorine. Chem. 1989, 42, 179-186) i 3-cijanontetil-5-metilbenzonitril (0.8166 g, 5.23 mmol) je otopljen u DMF (10 mL) i ohlađen na 0 °C i u obrocima je dodan 60 % natrijev hidrid (0.157 g, 3.92 mmol, 2.0 ekviv.) i reakcija je miješana pri 0 °C 6 h, zatim pri sobnoj temperaturi 1 h. U reakcijsku smjesu je preko noći upuhavan kisik. Reakcija je zaustavljena dodatkom 1 M HCl i dodana je zasićena vodena otopina amonijeva klorida. Smjesa je ekstrahirana etil-acetatom, organski sloj je sušen (MgSO4), uparen i čišćen flash kolonskom kromatografijom (silikagel, 0 do 5% etil-acetat/heksan) i dobivena je žutu krutinu (1.568 g, 58%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.87 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.6-4.4 (m, 2H), 4.4-4.3 (m, 1H) 2.39 (s, 3H), 1.91 (s, 1H), 1.20-1.00 (m, 4H), 0.03 (širok s, 9H), 0.027 (širok s, 9H). Maseni spektar: 495.9 (M+H)+.
3-(5-Izopropenil-2,6-diokso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-karbonil)-5-metil-benzonitril (171): Otopini 3-[5-izopropenil-2,6-bis-(2-trimetilsilanil-etoksi)-pirimidin-4-karbonill-5-metil-benzonitril (0.636 g, 1.28 mmol) u diklormetanu (10 mL) je pri 0 °C dodan TEA (2 mL). Reakcijska smjesa je miješana pri 0 °C 30 minuta, te je uparena i čišćena flash kolonskom kromatografijom (silikagel, 0 do 10% metanol/diklormetan) i dobivena je žuta krutina (0.311 g, 82%). 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.11 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.75 (s, 1H), 2.49 (s, 3H), 1.82 (s, 3H). Maseni spektar: 296.1 (M +H).
3-{3-[2-Fluor-6-(4-mefltoksi-benzilamino)-piridin-4-ilmetil-5-izopropenil-2,6-diokso-1,2,3,6-tetrahidro-pirimidin-4-karbonil}-5-metil-benzonitril (172): Otopina 3-(5-izopropenil-2,6-diokso-1,2,3,6-tetrahidro-pirimidin-4-karbonil)-5-metilbenzonirila (0.0375 g, 0.127 mmol), metansulfonske kiseline 2-fluor-6-(4-metoksi-benzilamino)-piridin-4-ilmetil-estera (0.024 g, 0.072 mmol), litijevog jodida (0.0048 g, 0.036 mmol) i kalijevog karbonata (0.010 g, 0.072 mmol) u DMF (1.0 mL) je miješana pri 0 °C 2 h, a zatim je ugrijana na sobnu temperaturu. Nakon 6 h, reakcijska smjesa je razrijeđena etil-acetatom, prana vodom (2 x), sušena (MgSO4), uparena i čišćena flash kolonskom kromatografijom (silikagel, 10 do 50% etil-acetat/heksan) i dobivena je žuta krutina (0.019 g, 49%). 1H NMR (300 MHz, CD3CN): δ 7.87 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.89 (s, 1H), 5.84 (s, 1H), 5.66 (širok s, 1H), 5.2-4.95 (širok s, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.5-4.2 (širok s, 1H), 4.20 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.67 (s, 3H). Maseni spektar: 538.1 (M + H)+.
Primjer CU: Smjesi 3-{3-[2-fluor-6-(4-mefltoksi-benzilamino)-piridin-4-ilmetil-5-izopropenil-2,6-diokso-1,2,3,6-tetrahidro-pirimidin-4-karbonil}-5-metil-benzonitrila (0.0118 g, 0.022 mmol) u diklormetanu (1.4 mL) i vodi (0.7 niL) je pri 0 °C dodan 2,3-diklor-5,6-dicijano-1,4-benzokinon (0.006 g, 0.026 mmol). Nakon 1 h, reakcijska smjesa je razrijeđena etil-acetatom, prana vodom (3 x), sušena (MgSO4) i uparena. Nastali ostatak je čišćen pomoću HPLC revezne faze (kolona Phenomenex Syrtergi®, 5 do 100% acetonitril/H2O), zatim flash kolonskom kromatografijom (silikagel, 30 do 70% etil-acetat/heksan) i dobivena je bjelkasta krutina nakon liofilizacije (0.019 g, 60%). 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.90 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 5.99 (s, 1H), 5.82 (s, 1.H), 4.93 (s, 1 H) 4.74 (s, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.69 (s, 3H). Maseni spektar: 420.2 (M +H)+.
Primjer CV
Shema 85
[image]
Reagensi i uvjeti: I. Zn(CN)2, Pd(PPh3)4, DMF, 72%, ii. 4-klor-5-izopropil-2,6-dimetoksi-pirimidin, NaH, DMF, 43%, ii NaH, O2, DMF, 8%, iv. AcBr, 97%, v. metansulfonska kiselina 2-fluor-6-(4-metoksi-benzilamino)-piridin-4-ilmetil-ester, K2CO3, LiI, DMF, 31%, vi. TEA, CH2CI2, 62%.
5-Cijanometil-izoftalonitril: Smjesa komercijalno dostupnog (3,5-dibrom-fenil)-acetonitrila (0.65 g, 2.36 mmol) i cinkovog cijanida (0.832 g, 7.09 mmol) u DMF (10 mL) je zagrijavana pri 90°C, evakuirana i napunjena argonom (3 x). Dodan je Pd(PPh3)4 (0.272 g, 0.236 mmol) i reakcijska smjesa je miješana pri 90°C preko noći. Reakcijska smjesa je ohlađena, razrijeđena etil-acetatom, prana vodom (3 x), otopinom soli, sušena (MgSO4) i uparena. Dobiveni ostatak je čišćen flash kolonskom kromatografijom (silikagel, etil-acetat/heksan) i dobivena je bjelkasta krutina (0.285 g, 72%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6 7.91 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 3.85 (s, 2H).
5-[Cijano-(5-izopropil-2,6-dimetoksi-pirimidin-4-il)-metil]-izoftalonitril: 5-Cijanometil-izoftalonitril (0.285 g, 1.70 xnmol) i 4-klor-5-izopropil-2,6-dimetoksi-pirimidin (0.360 g, 1.66 mmol) su otopljeni u DMF (8.0 mL) i ohlađeni na 0 °C. U obrocima je dodan 60 % natrijev hidrid (0.136 g, 3.40 mmol) i reakcija je miješana pri 0 °C 2 h, a zatim pri sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija je zaustavljena zasićenom vodenom otopinom amonijeva klorida i pH je podešen na ~6.0 dodatkom 1 M HCl. Smjesa je ekstrahirana etil-acetatom i organski sloj je sušen (MgSO4) i uparen. Dobiveni ostatak je čišćen flash kolonskom kromatografijom (silikagel, 10 do 50% etil-acetat/heksan) i dobivena je bijela krutina (0.2457 g, 43%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.90 (s, 3H), 5.46 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.05-2.9 (m, 1H), 1.16 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.15 (d, J= 7.2 Hz, 3H).
5-(5-Izopropil-2,6-dimetoksi-pirimidin-4-karbonil)-izoftalonitril (173): Otopini 5-[cijano-(5-izopropil-2,6-dimetoksi-pirimidin-4-il) metil]-izoftalonitril (0.2457 g, 0.707 mmol) u DMF (2.4 mL) je dodan 60% natrijev hidrid (0.031 g, 0.778 mmol) i miješana je 30 minuta. Kisik je upuhavan u reakcijsku smjesu 4 h. Reakcija je zaustavljena zasićenom vodenom otopinom amonijeva klorida i pH je podešen na ~6.0 dodatkom HCl. Smjesa je ekstrahiran etil-acetatom i organski sloj je pran vodom (2 x), sušen (MgSO4) i uparen. Dobiveni ostatak je čišćen flash kolonskom kromatografijom (silikagel, 10 do 50% etil-acetat/heksan) i dobivena je bijela pjena (0.018 g, 8%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.32 (s, 2H), 8.08 (s, 1H), 4.0 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.0-2.8 (m, 1H), 1.19 (s, 3H), 1.42 (s, 3H). Maseni spektar: 337.2 (M + H)+.
5-(5-Izopropil-2,6-diokso-1,2,3,6-tetrahidro-pirimidin-4-karbonil)-izoftalonitril (174): Otopina 5-(5-izopropil-2,6-dimetoksipirimidin-4-karbonil)-izoftalonitrila (0.018 g, 0.0535 mmol) u acetil-bromidu (0.7 mL) je zagrijavana pri 60 °C 5 h. Reakcijska smjesa je uparena i čišćen flash kolonskom kromatografijom (silikagel, 0 do 5% metanol/diklormetan) i dobiven je žuti film (0.017 g, 97%). 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.65 (s, 2H), 8.52 (s, 1H), 2.5-2.3 (m, 1H), 1.14 (s, 3H), 1.10 (s, 3H). Maseni spektar: 307.1 (M+H)+.
5-{3-[2-Fluor-6-(4-metoksi-benzilamino)-piridin-4-ilmetil]-5-izopropil-2,6-diokso-1,2,3,6-tetrahidro-pirimidin-4-karbonil}-izoftalonitril (175): Otopina 5-(5-izopropil-2,6-diokso-1,2,3,6-tetrahidro-pirimidin-4-karbonil)-izoftalonitrila (0.016 g, 0.0535 mmol), metansulfonske kiseline 2-fluor-6-(4-metoksi-benzilamino)-piridin-4-ilmetil-ester (0.017 g, 0.0535 mmol), litijevog jodida (0.0036 g, 0.0268 mmol) i kalijevog karbonata (0.0074 g, 0.0535 mmol) u DMF (0.5 mL) je miješana pri 0 °C 4 h, a zatim je ugrijana do sobne temperature preko noći. Reakcijska smjesa je razrijeđena etil-acetatom, prana vodom (2 x), sušen (MgSO4) i uparena. Dobiveni ostatak je čišćen flash kolonskom kromatografijom (silikagel, 10 do 50% etil-acetat/heksan), zatim pomoću HPLC revezne faze (kolona Phenomenex Syrtergi®, 5 do 100% acetonitril/H2O) i dobivena je žuta krutina (0.0091 g, 31%). 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.31 (s, 2H), 8.13 (s, 1H), 7.25 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.79 (s, 1H), 5.74 (s, 1H), 5.17 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.20 (s, 2H), 4.13 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.2-2.0 (m, 1H), 1.12 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.07 (d, J = 6.6 Hz, 3H). Maseni spektar: 553.1 (M + H)+.
Primjer CV: Otopina 5-{3-[2-fluor-6-(4-metoksi-benzilamino)-piridin-4-ilmetil]-5-izopropil-2,6-diokso-1,2,3,6-tetrahidro-pirimidin-4-karbonil}-izoftalonitrila (0.00917g, 0.0165 mmol) u TFA (1.0 mL) je miješana pri 0 °C 5 minuta, a zatim pri sobnoj temperaturi 2 h. Reakcijska smjesa je uparena, uparavana s acetonitrilom i čišćena pomoću HPLC reverzne faze (kolona Phenomenex Synergi®, 5 do 100% acetonitril/H2O) i dobiven je žuti prašak nakon liofilizacije (0.0044 g, 62%). 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.47 (s, 2H), 8.40 (s, 1H), 5.92 (s, 1H), 5.82 (s, 1H), 5.05 (d, J= 16.8 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 2.3-21 (m, 1H), 1.12 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 6.3 Hz, 3H). Maseni spektar: 433.2 (M +H)+.
Primjer CW
Shema 86
[image]
Reagensi i uvjeti: i. mCPBA, CH2Cl2, 99%
Primjer CW: Otopina 3-(5-izopropil-2,6-diokso-3-piridin-4-ilmetil-1,2,3,6-tetrahidro-pirimidin-4-karbonil)-5-metil-benzonitril (0.0089 g, 0.0229 mmol) i m-klorperbenzojeva kiselina (0.0077 g, 0.0344 m.mol) u diklormetanu (0.5 mL) je miješana preko noći pri sobnoj temperaturi. Reakcijska smjesa je uparen i čišćen flash kolonskom kromatografijom (silikagel 1 do 5% metanol/diklormetan) i dobivena je bijela krutina nakon liofilizacije (0.011 g, 99%). 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.12 (s, 1H), 8.08 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.24 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 4.78 (s, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.3-2.1 (m, 1H), 1.14 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.08 (d, J = 6.0 Hz, 3H). Maseni spektar: 405.2 (M + H)+.
Primjer CX
Shema 87
[image]
Reagensi i uvjeti: i. NaBH4, etanol, 51%
Primjer CX: Otopina 3-[3-(2-Fluor-piridin-4-ilmetil)-5-izopropil-2,6-diokso-1,2,3,6-tetrahidro-pirimidin-4-karbonil]-5-metil-benzonitril (0.0226 g, 0.0556 mmol) i natrijev borhidrid (0.0021 g, 0.0556 mmol) u etanolu (1.0 mL) je miješana pri 0 °C 2 h, a zatim je miješana pri sobnoj temperaturi 2 h. Reakcijska smjesa je zaustavljena zasićenom vodenom otopinom amonijeva klorida i pH je podešen na ~6.0 dodatkom HCl. Smjesa je ekstrahiran etil-acetatom i organski sloj je sušen (MgSO4) i uparen. Dobiveni ostatak je čišćen pomoću HPLC revezne faze (kolona Phenomenex Synergi®, 5 do 100% acetonitril/H2O) i dobiven je bijeli prašak nakon liofilizacije (0.0116 g, 51%). 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.88 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.72 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.24 (d, J = 18.3 Hz, 1H), 5.01 (d, J= 18.0 Hz, 1H), 3.3-3.2 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.40 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.30 (d, J = 6.9 Hz, 3H). Maseni spektar: 409.2 (M +H)+.
Primjer CY
Shema 88
[image]
Reagensi i uvjeti: i. nBuLi, aceton, THF, 55%, ii. 3-cijanometil-5-metilbenzonitril, NaH, DMF, 18%, iii. AcBr, 25%, iv. 4-brommetil-2-fluor-piridin, K2CO3, LiI, DMF, 13%.
2-(4-Klor-2,6-dimetoksi-pirimidin-5-il)-propan-2-ol: Otopini 5-brom-4-klor-2,6-dimetoksi-pirimidina (0.546 g, 2.16 mmol) u THF (22 mL) je pri -78 °C dodan n-butil-litij (1.6 M u heksanu, 1.48 mL, 2.37 mmol) kroz 2 minuta. Reakcijska smjesa je miješana 45 minuta pri -78 °C, a zatim je dodan aceton (0.31 mL, 4.32 mmol). Reakcijska smjesa je miješana 1 h pri -78 °C, a zatim je prekinuta zasićenom vodenom otopinom amonijeva klorida i ekstrahirana je etil-acetatom. Organski sloj je pran zasićenom vodenom otopinom amonijeva klorida, sušen (MgSO4), uparen i čišćen flash kolonskom kromatografijom (silikagel, 10 do 30% etil-acetat/heksan) i dobiveno je bezbojno ulje (0.275 g, 55%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3.97 (širok s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 1.54 (s, 6H). Maseni spektar: 233.0, 235.0 (M +H)+.
3-(7-Hidroksi-2,4-dmetoksi-5,5-dimetil-5,7-dihidro-furo[3,4-d]pirimidin-7-il)-5-metil-benzonitril (176): 3-Cijanometil-5-metil-benzonitril (0.067 g, 0.432 mmol) i 2-(4-klor-2,6-dimetoksi-pirimidin-5-il)-propan-2-ol (0.100 g, 0.432 mmol) je otopljen u DMF (1.5 mL) i ohlađen na 0 °C. U obrocima je dodan 60 % natrijev hidrid (0.035 g, 0.64 mmol) i reakcija je miješana pri 0 °C 1 h, a zatim pri sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija je zaustavljena dodatkom 1 M HCl, ekstrahirana etil-acetatom i prana zasićenom vodenom otopinom amonijeva klorida. Organski sloj je sušen (MgSO4) i uparen te je čišćen flash kolonskom kromatografijom (silikagel, 0 do 40% etil-acetat/heksan) i dobivena je bijela krutina (0.027 g, 18%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.80 (s, 2H), 7.39 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.93 (s, 3 H), 2.37 (s, 3H), 1.66 (s, 3H), 1.63 (s, 3H). Maseni spektar: 342.3 (M + H)+.
3-(7-Hidroksi-5,5-dimetil-2,4-diokso-1,2,3,4,5,7-heksahidro-furo-[34-d]pirimidin-7-il)-5-metil-benzonitril (177): Otopina 3-(7-hidroksi-2,4-dimetoksi-5,5-dimetil-5,7-dihidro-furo[3,4-d]pirimidin-7-il)-5-metil-benzonitrila (0.027 g, 0.080 mmol) u acetil-bromidu (2.0 mL) je zagrijavana pri 60 °C 3 h. Reakcijska smjesa je uparen i čišćen pomoću HPLC revezne faze (kolona Phenomenex Synergi®, 5 do 100% acetonitril/H2O) i dobiven je željeni produkt (0.0063 g, 25%). 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.76 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 2.38 (s, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.59 (s, 3M). Maseni spektar: 314.0 (M + H)+.
Primjer CY: Otopina 3-(7-hidroksi-5,5-dimetil-2,4-diokso-1,2,3,4,5,7-heksahidro-furo-[34-d]pirimidin-7-il)-5-metil-benzonitrila (0.0063 g, 0.020 mmol), 4-brommetil-2-fluor-piridina (0.0038 g, 0.020 mmol) i kalijevog karbonata (0.0028 g, 0.020 mmol) u DMF (0.4 mL) je miješana pri 0 °C 4 h, a zatim je ugrijana na sobnu temperaturu preko noći. Reakcijska smjesa je razrijeđena etil-acetatom, neutralizirana 1 M HCl, prana zasićenom vodenom otopinom amonijeva klorida, sušena (MgSO4) i uparena. Dobiveni ostatak je čišćen pomoću HPLC revezne faze (kolona Phenomenex Synergi®, 5 do 100% acetonitril/H2O) i dobiven je bijeli prašak nakon liofilizacije (0.0011 g, 13%). 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.86 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.71 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 5.01 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.62 (s, 3H), 1.71 (s, 3H). Maseni spektar: 423.2 (M +H)+.
Primjeri CZ i DA
Shema 89
[image]
Primjer CZ: 3-(5-Izopropil-2,6-diokso-1,2,3,6-tetrahidro-pirimidin-4-karbonil)-5-metil-benzonitril (25.1 mg, 0.0845 mmol), litijev jodid (12.0 mg, 0.0845 mmol), kalijev karbonat (12.0 mg, 0.0845 mmol) i 2,4,6-trifluorbenzil-bromid (19.0 mg, 0.0845 mmol) su miješani u dimetilformamidu (2.0 mL) pri sobnoj temperaturi. Nakon 18 sati, sve hlapljive komponente su uklonjene u vakuumu i sirovi materijal je čišćen flash kromatografijom na silikagelu (eluens: etil-acetat/ eksan). Frakcije koje sadrže produkt su spojene i otapala su uklonjena u vakuumu dajući produkt (15.3 mg, 0.0346 mmol). 1H (DMSO-d6): δ = 11.62 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 6.59 (m, 2H), 4.90 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.06 (m, 1H), 1.05 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 6.6 Hz, 3 H) ppm.
Primjer DA: 3-(5-Izopropil-2,6-diokso-1,2,3,6-tetrahidro-pirimidin-4-karbonil)-5-metil-benzonitril (52.3 mg, 0.176 mmol), litijev jodid (23.5 mg, 0.176 mmol), kalijev karbonat (24.3 mg, 0.176 mmol) i 2,4-difluor-5-klor benzil-bromide (42.6 mg, 0.176 mmol) su miješani u dimetilformamidu (3.0 mL) pri sobnoj temperaturi. Nakon 18 sati, sve hlapljive komponente su uklonjene u vakuumu i sirovi materijal je čišćen flash kromatografijom na silikagelu (eluens: etil-acetat/heksan). Frakcije koje sadrže produkt su spojene i otapala su uklonjena u vakuumu dajući produkt (eluens: etil-acetat / heksan). Frakcije koje sadrže produkt su spojene i otapala su uklonjena u vakuumu dajući produkt (40.0 mg, 0.087 mmol). 1H (DMSO-d6): δ = 11.65 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 4.95 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.06 (m, 1H), 1.09 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.02 (d, J = 6.9 Hz, 3 H) ppm.
Primjer DB
Shema 90
[image]
(3-Cijano-5-metil-fenil-(2,6-diklor-5-izopropil-piridin-4-il)-karbaminska kiselina tert-butil-ester: 3-Nitrilo-5-metil-N-Boc-anilin (530 mg, 2.28 mmol) je otopljen u dimetilformamidu (5 mL) pri sobnoj temperaturi. Dodan je natrijev hidrid (60% u mineralnom ulju 109 mg, 2.73 mmol) i miješanje pri sobnoj temperaturi je nastavljeno. Nakon 10 minuta, dodan je 2,4,6-triklor-5-izopropilpirimidin (514 mg, 2.28 mmol). Nakon 6 sati, reakcija je razrijeđena vodom i ekstrahirana dietil-eterom. Organski ekstrakti su prani vodom i sušeni iznad natrijevog sulfata. Filtriranjem i uparavanjem otapala dobiven je sirovi materijal koji je čišćen pomoću flash kromatografijom na silikagelu (eluens: etil-acetat u heksanu) i dobiven je (3-cijano-5-metil-fenil-(2,6-diklor-5-izopropil-piridin-4-il)-karbaminska kiselina tert-butil-ester (469.2 mg, 1.114 mmol). 1H (CDCl3): δ = 7.31 (s, 2H), 7.24 (s, 1H), 3.34 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.29-1.24 (m, 6H) ppm.
(3-Cijano-5-metil-fenil-(2,6-dimetoksi-5-izopropil-piridin-4-il)-karbaminska kiselina tert-butil-ester: (3-Cijano-5-metil-fenil-(2,6-diklor-5-izopropil-piridin-4-il)-karbaminska kiselina tert-butil-ester (469 mg, 1.113 mmol) je otopljen u metanolu (4 mL) pri sobnoj temperaturi. Dodana je otopina natrijevog metoksida (25% u metanoul, 1.18 g, 5.56 mmol) i reakcija je zagrijavana pri 75 °C. Nakon 4 sata, reakcija je zaustavljena uparavanjem otapala. Sirovi materijal je čišćen flash kromatografijom na silikagelu (eluens: etil-acetat u heksanu) i dobiven je (3-cijano-5-metil-fenil-(2,6-dimetoksi-5-izopropil-piridin-4-il)-karbaminska kiselina tert-butil-ester (336.8 mg, 0.816 mmol). 1H (CDCl3): δ 7.36 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.01 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.41 (s, 9H), 1.29-1.10 (m, 6H) ppm.
N-(3-Cijano-5-metil-fenil)-N-(5-izopropil-2,6-diokso-1,2,3,6-tetrahidro-pirimidin-4-il-acetamid: (3-Cijano-5-metil-fenil)-(2,6-dimetoksi-5-izopropil-pirimidin-4-il)-kiselina tert-butil-ester (168.0 mg, 0.407 mmol) je otopljen u acetil bromide (1.5 mL) pri sobnoj temperaturi te je zatim zagrijavana pri 65 °C. Nakon 4 sata, reakcija je ohlađena do sobne temperature i sve hlapljive komponente su uklonjene u vakuumu. Sirovi materijal je čišćen pomoću flash kromatografije na silikagelu (eluens: etil-acetat u heksanu) i dobiven je N-(3-Cijano-5-metil-fenil-N-(5-izopropil-2,6-diokso-1,2,3,6-tetrahidro-pirimidin-4-il-acetamid (29.7 mg, 0.091 mmol). 1H (CDCl3): δ = 7.57 (s, 1H), 7.42 (s, 2H), 2.79 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.26-1.15 (m, 6H) ppm.
N-(3-Cijano-5-metil-fenil)-N-[2-fluor-6-(4metoksi-benzilamino)-piridin-4-ilmetil]-5-izopropil-2,6-diokso-1,2,3,6-tetrahidro-pirimidin-4-il)-acetamid (179): Kalijev karbonat (25 mg, 0.18 mmol) i litijev klorid (24 mg, 0.18 mmol) du dodani u otopinu N-(3-cijano-5-metil-fenil)-N-(5-izopropil-2,6-diokso-1,2,3,6-tetrahidro-pirimidin-4-il-acetamid (60 mg, 0.18 mmol) i (4-brommetil-6-fluor-piridin-2-il)-4-metoksi-benzil)-amina (59 mg, 0.18 mmol) u dimetilformamidu (1 mL). Nakon 17 sati, otapalo je uklonjeno i ostatak je podvrgnut flash kromatografiji (eluens: 0-5 % metanol/diklormetan). Frakcije koje sadrže produkt su spojene i otapalo je uklonjeno u vakuumu te je dobiven produkt (58 mg, 0.10 mmol). C31H31FN6O4 izračunato 570.2, opaženo [M+1]+ 571.1, vrijeme retencije = 3.82 minuta
N-[3-(2-Amino-6-fluor-piridin-4-ilmetil)-5-izopropil-2,6-diokso-1,2,3,6-tetrahidro-pirimidin-4-il)-N-(3-cijano-5-metil-fenil)acetamid (180): Otopini N-(3-cijano-5-metil-fenil)-N-(3-[2-fluor-6-(4-metoksibenzi-lamino)-piridin-4-ilmetil]-5-izopropil-2, 6-diokso-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-4-il}-acetamida (58 mg, 0.10 mmol) u acetonitrilu (0.7 mL) je dodana ledena octena kiselina (0.275 mL), cerov(IV) amonijev nitrat (111 mg, 0.20 mmol) i voda (10 kapi). Nakon, 30 minuta smjesa je razdijeljena između vode (5 mL) i etil-acetata (10 mL). Otapalo je uklonjeno iz organske faze u vakuumu, a ostatak je podvrgnut flash kromatografiji (eluens: 0-70 % etil-acetat u heksanu). Frakcije koje sadrže produkt su spojene i otapalo je uklonjen u vakuumu dajući produkt (23 mg, 0.051 mmol). C23H23FN6O3 izračunato 450.2, opaženo [M+1]+ 451.1, vrijeme retencije = 3.08 minuta.
Primjer DB: Natrijev metoksid (8 mg, 0.15 mmol) je dodan otopini 3-[3-(2-amino-6-fluor-piridin-4-ilmetil)-5-izopropil-2,6-diokso-1,2,3,6-tetrahidro-pirimidin-4-ilamino]-5-metilbenzonitrila (23 mg, 0.051 mmol) u metanolu (0.5 mL). Nakon 1.25 sata dodana je zasićena vodena otopina amonijeva klorida (0.2 mL) i sve hlapljive komponente su uklonjene u vakuumu. Ostatak je podvrgnut flash kromatografiji (eluens: 20-100 % etil-acetat/heksan). Frakcije koje sadrže produkt su spojene i otapalo je uklonjen u vakuumu dajući produkt (11 mg, 0.027 mmol). 1H (MeOH-d4): δ = 6.96 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.48 (s, 1H), 5.49 (s, 1H) 2.77 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.18 (d, J = 6.9 Hz, 6H). 19F (MeOH-d4): δ = -74.85 (s, 1F), C21H21FN6O2 izračunato 408.2, opaženo [M + 1]+ 409.1, vrijeme retencije = 3.21 minuta.
Primjer DC
Shema 91
[image]
Spoj 182:
Spoj 181 (5.24 g, 20 mmol) je otopljen u kloroformu (180 mL) te je ohlađen u ledenoj kupelji u atmosferi dušika. Uz miješanje je dokapan trietilamin (4.2 mL, 30 mmol) i metansulfonil-klorid (1.8 mL, 24 mmol). Nakon miješanja 1.1 h, reakcijska smjesa je prana zasićenom vodenom otopinom natrijeva bikarbonata, sušena iznad bezvodnog magnezijevog sulfata, filtrirana, te je uparena u vakuumu i dobiven je sirovi spoj 44 kao svjetlosmeđi sirup. Sirovi spoj 44 je dalje sušen u visokom vakuumu oko 20 minuta te je pomiješan sa spojem 32 (5.94 g, 20 mmol), praškastim bezvodnim kalijevim karbonatom (2.76 g, 20 mmol) i litijevim jodidom (2.68 g, 20 mmol). Zatim je pri sobnoj temperaturi u smjesu dodan DMF (100 mL) i miješana je oko 4 h. Nakon uparavanja DMF, ostatak je otopljen u 100 mL metanol/kloroformu (1:9) i filtriran je preko umetka celita. Umetak od celita je pran s 50 mL metanol/kloroforma (1:9). Filtrat je zatim uparen u vakuumu, a ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, EA: heksan (1:2)) i dobiveno je 6 g (55%) spoja 182 kao žuta krutina. Talište 200-201 °C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.11 (3H, d, J=6.9 Hz), 1.22 (3H, d, J=6.9 Hz, 2.19 (1H, m), 2.38 (3H, s), 3.80 (3H, s), 4.19 (1H, d, J=16.2 Hz), 4.27 (2H, d, J=5.4 Hz), 5.05-5.17 (2H, m), 5.69 (1H, s), 5.83 (1H, s), 6.86-6.91 (2H, m), 7.23-7.26 (2H, m), 7.60 (1H, s), 7.63 (1H, s), 7.78 (1H, s), 9.35 (1H, s). HRMS (EI) izračunato 541.212533, nađeno 541.212860.
Primjer DC:
Spoj 182 (4 g, 7.39 mmol) je otopljen u acetonitrilu (50 mL) i ledenoj octenoj kiselini (20 mL) zagrijavajući s fenom. Smjesa je zatim ohlađena do sobne temperature. Uz intenzivno miješanje je dodan cerov amonijev nitrat (CAN) (8.1 g, 14.78 mmol) i destilirana voda ovim redom. Nakon 30 minuta u reakcijsku smjesu su dodani EA i voda. Organski sloj je odvojen, sušen iznad bezvodnog magnezijevog sulfata, filtriran, te je uparen u vakuumu dajući sirovi produkt kao svjetlosmeđi ostatak. Sirovi produkt je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, EA:heksan, od 1:1 do 2:1)) i dobiveno je 2.55 g (82%) Primjera DC kao žuta krutina. Talište 258-260 °C. �max(KBr): 2238 (CN) cm-1, 1H NMR (300MHz, CD3OD/CDCl3) δ 1.12 (3H, d, J=6.9 Hz), 1.20 (3H, d, J=6.9 Hz), 2.24 (1H, m), 2.43 (3H, s), 4.29 (1H, d, J=16.5 Hz), 4.80 (2H, s), 5.04 (1H, d, J=16.5 Hz), 5.76 (1H, s), 5.97 (1H, s), 7.71 (2H, s), 7.94 (1H, s). 13C NMR (125MHz, CD3OD/CDCl3) δ 18.70, 19.67, 20.26, 28.72, 46.38, 93.80 (d, J=36.2 Hz), 103.04, 103.07, 112.87, 116.83, 117.39, 134.92, 138.28, 140.88, 144.52 150.60 (d, J=87 Hz), 150.90, 158.02, 158.15, 162.17, 162.84 (d, J=237.5), 180.32. m/z (EI) 421 (M+), HRMS (EI) izračunato 421.155018, nađeno 421.155823.
Primjer DC se može dalje čistiti otapanjem u acetonu, uparavanjem, dodatkom metanola i prekristalizacijom.
Priprava spoja 32
Shema 92
[image]
2,4,6-triklor-5-izopropilpirimidin:
Uz intenzivno miješanje je 5-izopropil-barbiturna kiselina (Lancaster, 75 g, 0.44 mol) dodana u fosforni oksiklorid (250 mL). Zatim je dodan N,N-dietilanilin (72 mL, 0.44 mol) i reakcijska smjesa je refluksirana u uljnoj kupelji (oko 140 °C) preko noći. Nakon hlađenja do sobne temperature, suvišak fosfornog oksiklorida je uparen u vakuumu i ostatak je izliven na usitnjeni led (egzotermna reakcija). Odmah se stvara talog poput zemlje.
Nakon miješanja pri sobnoj temperaturi oko 4 h, talog je filtriran i pran vodom nekoliko puta. Takog je zatim otopljen u heksanu (ili eteru), pran zas. vodenom otopinom natrijeva bikarbonata, sušen iznad bezvodnog magnezijevog sulfata, filtriran te je uparen u vakuumu i dobiven je sirovi produkt kao žuta krutina.
Žuta krutina je otopljena u eteru (100 mL) i dodan je metanol (100 mL). Smjesa je zatim uparena i prekristaliziran te je dobiven bijeli talog. Takog je filtriran, pran metanolom i sušen u vakuumu i dobiveno je 87 g (88%) 2,4,6-triklor-5-izopropilpirimidina kao bijela krutina, nakon ponavljanja postupka 3 puta. Talište 70-71 °C. 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.44 (6H, d, J=7.2 Hz), 3.76 (1H, m). 13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ 18.69, 29.49, 135.19, 155,99, 162.20, m/z (EI) 225 (M+).
2,4-bis(benziloksi)-6-klor-5-izopropilpirimidin
Otopini benzilnog alkohola (600 mL) u vodenoj kupelji je uz miješanje dodan metalni natrij (12.24 g, 0.532 mol) u atmosferi dušika.
Nakon završetka reakcije s metalnim natrijem, smjesa je ohlađena u ledenoj kupelji i u obrocima je dodan 2,4,6-triklor-5-izopropilpirimidin (63 g, 0.28 mol). Nakon miješanja ca. 1 h u ledenoj kupelji, reakcijska smjesa je miješana pri sobnoj temperaturi preko noći. Suvišak benzilnog alkohola je uparen u vakuumu (temperatura vode oko 80 °C), a ostatak je otopljen u eteru, prana vodom, sušena iznad bezvodnog magnezijevog sulfata, filtriran, te je uparen u vakuumu i dobiveno je svjetložuto ulje. Žuto ulje je zatim prekristalizirano iz eter/heksana i dobiveno je 41 g 2,4-bis(benziloksi)-6-klor-3-izopropilpirimidina kao bijela krutina. Matičnica je uparena u vakuumu i ostatak je čišćena kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, eter:heksan (3:97)) i dobiveno je 37 g 2,4-bis(benziloksi)-6-klor-5-izopropilpirimidina kao bijela krutina. Ukupno iskorištenje je 78g (80%). Talište 77-78°C. 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.26 (6H, d, J=7.0 Hz), 3.45 (1H, m), 5.37 (2H, s), 5.42 (2H, s), 7.30-7.40 (10H, m). 13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ 19.80, 27.54, 69.11, 69.41, 117.69, 127.86, 128.07, 128.50, 135.86, 136.10, 159.19, 161.18, 169.59, m/z (EI) 368 (M+).
3,5-Dimetilbenzamid
3,5-Dimetilbenzojeva kiselina (50 g, 0.33 M, Aldrich) je suspendirana u tionil-kloridu (150 mL) i dodan je DMF (0.5 mL). Smjesa je zatim refluksirana 2.5 h. Suvišak tionil-klorida je uparen u vakuumu i ostatak je dokapan u otopinu amonijeva hidroksida (ACS, 250 mL) ohlađenoj u ledenoj kupelji. Smjesa je miješana još 30 minuta. Bijeli talog je zatim filtriran, prana vodom nekoliko puta i sušen stajanjem na zraku. Sirovi produkt je otopljen u MC, pran vodom, sušen iznad bezvodnog magnezijevog sulfata, filtriran, te je uparen u vakuumu i dobiveno je 42 g (85%) 3,5-dimetilbenzamida kao bijela krutina. Talište 148-149°C. 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.35 (6H, s), 6.01 (2H, širok s), 7.15 (1H, s), 7.42 (2H, s).
3,5-Dimetilbenzonitril
3,5-Dimetilbenzamid (50 g, 0.3356 mol) je suspendiran u benzenu (400 mL). Dodani su tionil-klorid (49 mL, 0.671 mol) i DMF (2 mL) i smjesa je refluksirana 2 h. Nakon hlađenja do sobne temperature, smjesa je izlivena na usitnjeni led. Nakon 1 h, otopina je neutralizirana dodatkom 6 M otopine natrijevog hidroksida. Produkt je zatim ekstrahiran eterom, sušen iznad bezvodnog magnezijevog sulfata, filtrirana, te je uparena u vakuumu i dobivena je žutu krutinu. Sirovi produkt je zatim čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, EA:heksan (1:4)) i dobiveno je 42 g (95%) 3,5-dimetilbenzonitrila kao žuta krutina, Talište 51-52°C. 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.34 (6H, s), 7.21 (1H, s), 7.26 (2H, s).
3-(Brommetil)-5-metilbenzonitril
Tetraklorugljiku (270 mL) je uz miješanje dodan 3,5-dimetilbeazonitril (37 g, 0.282 mol), N-brom sukcinimid (NBS) (50 g, 0.282 mol) i benzoil-peroksid (3.4 g, 14 mmol). Smjesa je zatim refluksirana 3 h uz volframovu lampu od 500W. Nakon hlađenja do sobne temperature, smjesa je filtrirana, uparena i ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, eter:heksan (1:10)) i dobiveno je 48 g (81%) 3-(brommetil)-5-metilbenzonitrila kao bijela krutina. Talište 80-81 °C. 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.39 (3H, s), 4.43 (2H, s), 7.39 (1H, s), 7.43 (1H, s), 7.48 (1H, s).
3-(Cijanometil)-5-metilbenzonitril
Etanolu (150 mL) je uz miješanje dodan 3-(brommetil)-5-metilbenzonitril (43 g, 0.228 mol), kalijev cijanid (27 g, 0.42 mol) i destilirana voda (77 mL). Smjesa je zatim refluksirana 3 h. Nakon hlađenja do sobne temperature, reakcijska smjesa je uparena u vakuumu i ostatak je razdijeljena između etera i vode. Eterski sloj je odijeljen, sušen iznad bezvodnog magnezijevog sulfata, filtriran, uparena u vakuumu, a ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, eter:heksan (1:1)) i dobiveno je 18.3 g (51%) 3-(cijanometil)-5-metilbenzonitrila kao blijedožuta krutina. Talište 63-64 °C. 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.42 (3H, s), 3.77 (2H, s), 7.42 (2H, s), 7.45 (1H, s).
3-((2,6-bis(Benziloksi)-5-izopropilppirimidin-4-il)(cijano)metil)-5-metilbenzonitril
2,4-bis(Benziloksi)-6-klor-5-izopropilpirimidin (46.4 g, 0.123 mol) i 3-(cijanometil)-5-metilbenzonitril (18.3 g, 0.117 mol) su otopljeni u bezvodnom DMF (200 mL). Nakon hlađenja smjese u ledenoj kupelji u atmosferi dušika, u obrocima je dodan 60% natrijev hidrid (9.33 g, 0.235 mol) (vrijeme dodavanja oko 1.5 h.). Smjesa je miješana još oko 1 h u ledenoj kupelj te oko 20 h pri sobnoj temperaturi. Reakcijska smjesa je zatim ohlađena u ledenoj kupelji i dodano je puno zas. vodene otopine amonijeva klorida. Sirovi produkt je ekstrahiran eterom, pran vodom dva puta, sušen iznad magenzijeva sulfata, filtriran, te je uparen u vakuumu i dobiven je svjetlosmeđi sirup koji je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, EA:heksan (1:9)) i dobiveno je 53.46 g (94%) 3-((2,6-bis(Benziloksi)-5-izopropilppirimidin-4-il)(cijano)metil)-5-metilbenzonitrila kao smeđi sirup. �max (film) 2236 (nitril) cm-1, 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.10 (3H, d, J=6.9 Hz), 1.12 (3H, d, J=6.9 Hz), 2.36 (3H, s), 2.96 (1H, m), 5.37 (1H, s), 5.44 (4H, s), 7.32-7.55 (13H, m),
3-(2,6-bis(benziloksi)-5-izopropilpirimidin-4-karbonil)-5-metilbenzonitril
Otopini 3-((2,6-bis(benziloksi)-5-izopropilpirimidin-4il)(cijano)metil)-5-metilbenzonitrila (53.46 g, 0.0195 mol) u bezvodnom DMF (400 mL) je u ledenoj kupelji u atmosferi dušika u obrovima dodan 60% natrijev hidrid (4.57 g, 0.1205 mol). Nakon 30 minuta, plinoviti kisik je propuhavan kroz reakcijsku smjesu upotrebom balona s kisikom. Nakon 3 h., dodana je zas. vodena otopina amonijeva klorida i produkt je ekstrahiran eterom. Eterski sloj je pran vodom dva puta, sušena iznad bezvodnog magnezijevog sulfata, filtriran, te je uparen u vakuumu dajući sirovi produkt kao svjetložutu krutinu. Sirovi produkt je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, EA:heksan (1:9)) i dobiveno je 45.7 g (88%) 3-(2,6-bis(benziloksi)-5-izopropilpirimidin-4-karbonil)-5-metilbenzonitrila kao svjetložuta krutina. Talište 129-130 °C. 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.20 (3H, d, J=7.0 Hz), 1.22 (3H, d, J=7.0 Hz), 2.43 (3H, s), 2.84 (1H, m), 5.34 (2H, s), 5.51 (2H, s), 7.29-7.46 (10H, m), 7.66 (1H, s), 7.83 (1H, s), 7.90 (1H, s).
Spoj 32
3-(2,6-bis(benziloksi)-5-izopropilpirimidin-4-karbonil)-5-metilbertzonitril (22 g, 46 mmol), bezvodni etanol (150 mL), 10 kapi ledene octene kiseline i 10% paladij na ugljenu (3 g) su smješteni u bocu od 500 mL. Smjesa je zatim hidrirana upotrebom Parrove aparature u atmosferi vodika (20 psi) oko 1 h. Smjesa je zatim filtrirana preko umetka celita i umetak je pran kloroformom i etanolom. Spojeni filtrat je uparen u vakuumu dajući sirovi produkt kao žutu krutinu.
Sirovi produkt je filtriran preko kratke kolone silikagela (eluens, metanol:kloroform (1:5)) i dobiven produkt koji je onečišćen nuzproduktima (polarniji od produkta). Da se odstrani nuzprodukt, smjesa je otopljena u metanolu (225 mL) i etanolu (200 mL). Otopina je zatim uparena koliko je moguće i talog je filtriran, prana etanolom i sušen u visokom vakuumu te je dobiven čisti produkt. Nakon ponavljanja ovog postupka 3 puta dobiveno je 10.5 g (76.6%) spoja kao bijela krutina. Talište 262-263 °C, �max (film) 2236 (nitril, slaba) cm-1, 1H NMR (200 MHz, CD3OD/CDCl3) δ 1.16 (6H, d, J=6.9 Hz), 2.41 (1H, m), 2.52 (3H, s), 7.79 (1H, s), 7.94 (1H, s), 8.04 (1H, s). 13C NMR (50 Hz, DMSO-d6) δ 20.11, 20.23, 27.35, 112.50, 114.11, 117.78, 130.92, 133.87, 135.13, 138.65, 140.95, 144.00, 150.44, 163.61, 189.47. m/z (EI) 308 (M+).
Priprava spoja 181
Shema 93
[image]
Benzil-2-(3,5-diklor-2,6-difluorpiridin-4-il)acetat
3,5-Diklor-2,4,6-trifluorpiridin (25 g, 15.4 mL, 123.7 mmol) i dibenzil-malonat (35.8 g, 31.5 mL, 126 mmol, Aldrich) su otopljeni u bezvodnom DMF (240 mL) u atmosferi dušika. Smjesa je zatim ohlađena u ledenoj kupelji. U smjesu je uz miješanje u obrocima dodan 60% natrijev hidrid (10 g, 250 mmol) (2 g) kroz 2 h. Smjesa je zatim miješana u vodenoj kupelji oko 17 h. Dodana je ledena octena kiselina i smjesa je razdijeljena između etera i vode. Eter sloj je odijeljen, pran vodom dva puta, sušen iznad bezvodnog magnezijevog sulfata, filtriran i sušen u vakuumu i dobiveno je 62 g dibenzil 2-(3,5-diklor-2,6-difluorpiridin-4-il)malonata kao žuto ulje. Dibenzil 2-(3,5-diklor-2,6-difluorpiridin-4il)malonat (62 g) je zatim otopljen u dimetil-sulfoksidu (DMSO) (120 mL) i miješan s vodom (10 mL) u uljnoj kupelji (130-140 °C) 3 h. Nakon hlađenja do sobne temperature, smjesi je dodana voda i produkt je ekstrahiran eterom (poneka je neophodno dodati EA da se produkt potpuno otopi). Eterski sloj je pran vodom dva puta, sušen iznad bezvodnog magnezijevog sulfata, filtriran, te je uparen u vakuumu i dobivena je svjetložuta krutina. Sirovi produkt je prekristaliziran iz MC/heksana tri puta i dobiveno je 30.9 g (75% u dva koraka) benzil-2-(3,5-diklor-2,6-difluorpiridin-4-illacetata kao bijela krutina. Talište 98-101 °C. 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 4.11 (2H, s), 5.19 (2H,s), 7.30-7.38 (5H, m).
2-(3,5-Diklor-2,6-difluorpiridin-4-il)octena kiselina
Benzil-2-(3,5-diklor-2,6-difluorpiridin-4-il)acetat (30.9 g, 93 mmcl), bezvodni etanol i 10% paladij na ugljenu su smještenu u bodu od 500 mL. Smjesa je zatim hidrirana u Parrovoj aparaturi u atmosferi vodika (20 psi) 30 minuta. Reakcijska smjesa je zatim filtrirana preko umetka celita i umetak je pran etanolom. Filtrat je uparen u vakuumu i ostatak je prekristaliziran iz MC i dobiveno je 21 g (89%) 2-(3,5-diklor-2,6-difluorpiridin-4-il)okctena kiselina kao bijela krutina. Talište 157-159 °C. 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 4.13 (2H, s).
4-(Brommetil)-3,5-diklor-2,6-difluorpiridin
U trogrlu tikvicu od 1 L koja je snabdjevena lijevkom za dokapavanje smješten je klorbenzen (150 mL), 2-(3,5-diklor-2,6-difluorpiridin-4-il)octena kiselina (21 g, 86.77 mmol) i živin oksid (20 g, 92.34 mmol) ovim redom. Smjesa je zagrijavana pri 140-150 °C u uljnoj kupelji. Preko dodatnog lijevka je dokapavan brom (5.4 mL, 105 mmol) u klorbenzenu (90 mL) kroz 2-2.5 h. Nakon što je dodana otopina broma, reakcijska smjesa je refluksirana 1 h te je ohlađena do sobne temperature. Smjesa je filtrirana preko umetka celita i umetak je pran klorbenzenom. Spojeni filtrat je uparen u vakuumu, a ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, eter:heksan (1:10)) i dobiveno je 20 g (80%) 4-(brommetil)-3,5-diklor-2,6-difluorpiridina kao bezbojno ulje. 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 4.66 (2H, s). m/z (EI) 277 (M+).
(3,5-Diklor-2,6-difluorpiridin-4-il)metil-benzoat
U DMF (90 mL) ohlađen u ledenoj kupelji su dodani 4-(brommetil)-3,5-diklor-2,6-difluorpiridin (20 g, 72 mmol) i natrijev benzoat (15 g, 104 mmol). Nakon 1 h, smjesa je miješana u vodenoj kupelji oko 20 h. Produkt je zatim ekstrahiran eterom, pran vodom dva puta, sušen iznad bezvodnog magnezijevog sulfata, filtriran, te je uparen u vakuumu i dobiveno je svjetlosmeđe ulje. Svjetlosmeđe ulje je čišćeno kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, eter:heksan (1:15) i dobiveno je 18.6 g (51%) (3,5-diklor-2,6-difluorpiridin-4-il)metil-benzoat kao bezbojno ulje. 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 5.61 (2H, s), 7.40-7.64 (3H, m), 8.00-8.05 (2H, m).
(2,6-Difluorpiridin-4-il)metil benzoate
(3,5-Diklor-2,6-difluorpiridin-4-il)metil-benzoat (I9.6 g, 61.6 mmol), bezvodni etanol (150 ml) i 10% paladij na ugljenu (3 g) su smještenu u bodu od 500 mL. Smjesa je hidrirana u atmospheri vodika (50 psi) 1.5 h. Reakcijska smjesa je filtrirana preko umetka celita i umetak je pran etanooml. Spojeni filtrat je uparen u vakuumu, a ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, eter:heksan (1:4)) i dobiveno je 9.15 g (61%) (2,6-difluorpiridin-4-il)metil-benzoata kao bijela krutina. Talište 83-84 °C. 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 5.42 (2H, s), 6.87 (2H, s), 7.45-7.67 (3H, m), 8.08-8.13 (2H, m).
(2,6-Difluorpiridin-4-il)metanol
Otopini (2,6-difluorpiridin-4-il)metil-benzoata (10.29 g, 41.325 mmol) u bezvodnom metanolu (80 mL) pri sobnoj temperaturi dodan natrijev metoksid (2.23 g, 41.325 mmol). Nakon miješanja 20 minuta, u reakcijsku smjesu je dodan amonijev klorid i miješanje je nastavljeno 30 minuta. Smjesa je zatim uparena u vakuumu i ostatak je otopljen u metanol:MC (1:9), filtriran i filtrat je uparen u vakuumu i dobiven je sirovi produkt. Sirovi produkt je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, EA:heksan (1:2 do 2:1)) i dobiveno je 5.9 g (98%) (2,6-difluorpiridin-4-il)metanol kao bijela krutina. Talište 66-67 °C. 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.19 (1H, t, J=5.8 Hz), 4.81 (2H, d, J=5.8 Hz), 6.84 (2H, s).
Spoj 181
U okruglu tikvicu od 100 mL je smješten (2,6-difluorpiridin-4-il)metanol (4.08 g, 28 mmol) i p-metoksibenzilamin (7.35 mL, 56 mmol). Na tikvicu je spojen balon s dušikom i smjesa je miješana u uljnoj kupelji (117-130 °C) 2 h. Nakon hlađenja do sobne temperature, smjesa je filtrirana preko kolone silikagela (eluens, MC:metanol (5:95)) i dobiven je sirovi produkt, koji je zatim dalje čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens, eter:heksan (3:2 do 3:1)) i dobiveno je 6.66 g (90%) spoja 181 kao bijela krutina. Talište 98-99 °C. 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.78 (1H, t, J=5.7 Hz), 3.80 (3H, s), 4.40 (2H, d, J=5.7 Hz), 4.61 (2H, d, J=5.7 Hz), 4.85 (1H, širok s), 6.14 (1H, s), 6.21 (1H, s), 6.84-6.89 (2H, m), 7.23-7.27 (2H, m). 1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ 43.67, 55.01, 61.67 (d, J=3.4 Hz), 90.85 (d. 37.5 Hz), 101.17, 113.69, 128.46, 131.84, 157.80 (d, J=8.3 Hz), 158.17,158.18 (d, J=17.8Hz, 163.09 (d, J=229.5 Hz). m/z (EI) 262 (M+).
Primjeri DD, DE, DF, DG, DH i DI
[image]
Primjeri DO, DE, DF, DG, DH i DI se mogu pripraviti upotrebom sličnih postupaka kao za primjer DC. Primjerice, spoj DD se može pripraviti reakcijom spoja 32 sa zaštićenim (2-amino-6-klorpiridin-4-il)metanolom umjesto spoja 44, spoj DE se može pripraviti reakcijom spoja 44 s 3-klor-5-(5-izopropil-2,6-diokso-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-4-karbonil)benzonitril (npr. prirpavljen kao u Shemi 2 upotrebom 3-klor-5-(cijanometil)benzonitrila umjesto spoja 12) umjesto spoja 32, Primjeri DF i DH se mogu pripraviti reakcijom spoja 32 sa zaštićenom 2-amino-6-fluor-4-(hidroksimetil)piridin-3-olom, odnosno 6-amino-2-fluor-4-(hidroksimetil)-piridin3-olom, umjesto sa spojem 44, Primjer DC se može pripraviti reakcijom spoja 44 s 3-(3-klor-5-(5-izopropil-2,6-diokso-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-4-karbonil)fenil)akrilonitrilom (npr. prirpavljen kao u Shemi 2 upotrebom 3-(3-klor-5-(cijanometil)fenil)akrilonitrila umjesto 3-(cijanometil)-5-metilbenzonitrila) umjesto spoja 32, a spoj DI se može prirpaviti oksidacijom Primjera DC, uključujući ali bez ograničenja inkubaciju Primjera DC s S9 humanom mikrosomalnom frakcijom.
Biološki test
Testirana je antivirusna aktivnosti spojeva iz ovog izuma upotrebom MT-2 stanica, 50 μL dvostruke test koncentracije dobivene od peterostruko serijski razrjeđivanog spoja u mediju za uzgoj stanica sa 10% FBS, dodano je u svaku jažicu na ploči od 96 jažica (9 koncentracija) u triplikatu. MT-2 stanice su inficirane s multiplicitetom infekcije (m.o.i) HIV-IIIb od 0.01 kroz 3 sata. Pedeset mikrolitara suspenzije inficiranih stanica u mediju za kulturu s 10% FBS (~1.5 x 104 stanica) je zatim dodano u svaku jažicu koja sadrži 50 μL razrijeđenog spoja. Ploče su zatim inkubirane 5 dana pri 37 °C. Za antivirusni test s MT-4 stanicama je 20 μL 2X koncentracije za test u peterostrukom serijskom razrjeđenju spoja u mediju za kulturu s 10% FBS je dodano u svaku jažicu na ploči od 384 jažica (7 koncentracija) u triplikatu. MT-4 stanice su zatim miješane s HIV-IIIb pri m.o.i. od 0.1 i 20 μL razrijeđenog spoja. Ploče su inkubirane pri 37 °C 5 dana. Nakon 5 dana inkubacije, u svaku jažicu koja sadrži MT-2 stanice dodano je 100 μL CellTiter-GloTM Reagent (kataloški br. G7571, Promega Biosciences, Inc., Madison, WI), a u svaku koja sadrži MT-4 stanice, 40 μL. Liza stanica je provedena inkubacijom pri sobnoj temperaturi 10 minuta i očitana je kemiluminiscencija.
Za određivanje citotoksičnosti MT-2 stanica, protokol je identičan antivirusnom testu u MT-2 stanicama, osim što su ovdje korištene neinficirane stanice i trostruko razrijeđenje spojeva. Za određivanje citotoksičnosti MT-4 stanica, protokol je identičan antivirusnom testu u MT-2 stanicama, osim što nije dodan virus.
Spojevi iz ovog izuma su imali antivirusnu EC50 vrijednosti (nm) u rasponu od oko 0.1 do oko 1000, od oko 0.1 do oko 500, od oko 0.1 do oko 300, od oko 0.1 do oko 200, od oko 0.1 do oko 100, od oko 0.1 do oko 50, ili manju od oko 500, ili manju od oko 400, ili manju od oko 300, ili manju od oko 200, ili manju od oko 100, ili manju od oko 50, ili manju od oko 20, ili manju od oko 10.

Claims (19)

1. Spoj formule (I) ili (II) [image] (I) (II) ili odgovarajuća farmaceutski prihvatljiva sol, solvat i/ili ester naznačen time da: X i Y jesu neovisno O ili S, A je -O-, -S-, NR5 ili -C(R6)2-, D je alkilen ili supstituirani alkilen, L je kovalentna veza, alkilen, supstituirani alkilen, alkenilen ili supstituirani alkenilen, R1 je karbociklil ili heterociklil, R2 je H, halogen, nitro, cijano, alkil, supstituirani alkil, hidroksialkil, alkoksialkil, alkenil, supstituirani alkenil, alkinil ili supstituirani alkinil, alkoksikarbonil, amino, alkilamino, dialkilammino, alkilkarbamoil, dialkilkarbamoil, cikloalkil, supstituirani cikloalkil, arilalkil ili supstituirani arilalkil, R3 je karbociklil ili heterociklil, R4 je H, alkil, supstituirani alkil, cikloalkil, supstituirani cikloalkil, arilalkil, supstituirani arilalkil, R8 je H, -C(O)-O-alkil, -C(O)-O-(supstituirani alkil), -C(O)-alkil, -C(O)-(supstituirani alkil), R5 je H, alkil, supstituirani alkil, arilalkil, supstituirani arilalkil, acil ili supstituirani acil, svaki R6 je neovisno H, alkil, hidroksil, alkoksi, cijano ili halo, ili svaki R6 zajedno s ugljikom na koji je vezan tvore -C(O)-, -C(S)-, -C(NR7)- ili cikloalkil, ili jedan R6 skupa s R2 tvori heterociklilčki, ili supstituirani heterociklički prsten, R7 je H, alkil, supstituirani alkil, hidroksil ili alkoksi, svaki W i Z su neovisno odabrani iz sljedeće skupine: halogen, nitro, hidroksil, amino, acetamido, trifluoracetamido, azido, cijano, formil, karbamoil, alkil, supstituirani alkil, alkilkarbamoil, dialkilkarbamoil, alkenil, supstituirani alkenil, alkinil, supstituirani alkinil, alkoksi, supstituirani alkoksi, alkoksikarbonil, cikloalkil, supstituirani cikloalkil, cikloalkenil, supstituirani cikloalkenil, heterociklil, supstituirani heterociklil, aril, supstituirani aril, oksid te n i m su neovisno cijeli brojevi od 0 do 4. sa sljedećim ograničenjem: kada -D-R1-(W)m ili -D-R1(NHR8)-(W)m jest: [image] tada -A-R3(L-CN)-(Z)n ili -A-R3-(Z)n nije: [image] .
2. Spoj iz patentnog zahtjeva 1, naznačen time da A jest -C(R6)2-.
3. Spoj iz patentnog zahtjeva 2, naznačen time da R3-(Z)n ili R3(L-CN)-(Z)n imaju sljedeće strukture: [image] ili [image] .
4. Spoj iz patentnog zahtjeva 1, naznačen time da je D metilen.
5. Spoj iz patentnog zahtjeva 1, naznačen time da je R1-(W)m je odabran iz sljedeće skupine: [image] . [image] [image] [image] te [image] .
6. Spoj iz patentnog zahtjeva 1, naznačen time da R2 jest alkil.
7. Spoj iz patentnog zahtjeva 1, naznačen time da D jest -CH2-, R1 je fenil, piridil, pirimidil, piridazil ili izoksazolil, R2 je 2-propil, te R3 je fenil.
8. Spoj iz patentnog zahtjeva 1, naznačen time da je odabran iz sljedeće skupine: [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] te [image] .
9. Spoj formule (III) [image] (III) ili odgovarajuća farmaceutski prihvatljiva sol, solvat i/ili ester naznačen time da: X i Y jesu neovisno O ili S, A je -O-, -S-, NR5 ili -C(R6)2-, D je alkilen ili supstituirani alkilen, Q je halogen ili alkoksi, R1 je karbociklil ili heterociklil, R2 je H, halogen, nitro, cijano, alkil, supstituirani alkil, hidroksialkil, alkoksialkil, alkenil, supstituirani alkenil, alkinil ili supstituirani alkinil, alkoksikarbonil, amino, alkilamino, dialkilammino, alkilkarbamoil, dialkilkarbamoil, cikloalkil, supstituirani cikloalkil, arilalkil ili supstituirani arilalkil, R3 je karbociklil ili heterociklil, R4 je H, alkil, supstituirani alkil, cikloalkil, supstituirani cikloalkil, arilalkil, supstituirani arilalkil, R8 je H, -C(O)-O-alkil, -C(O)-O-(supstituirani alkil), -C(O)-alkil, -C(O)-(supstituirani alkil), R5 je H, alkil, supstituirani alkil, arilalkil ili supstituirani arilalkil, svaki R6 je neovisno H, alkil, hidroksil, alkoksi, cijano ili halo, ili svaki R6 zajedno s ugljikom na koji je pokazano da su vezani tvore -C(O)- ili -C(NR7)-, ili jedan R6 skupa s R2 tvori heterociklilčki, ili supstituirani heterociklički prsten R7 je H, alkil, supstituirani alkil, hidroksil ili alkoksi, svaki W i Z su neovisno odabrani iz sljedeće skupine: halogen, nitro, hidroksil, amino, acetamido, trifluoracetamido, azido, cijano, formil, karbamoil, alkil, supstituirani alkil, alkilkarbamoil, dialkilkarbamoil, alkenil, supstituirani alkenil, alkinil, supstituirani alkinil, alkoksi, supstituirani alkoksi, alkoksikarbonil, cikloalkil, supstituirani cikloalkil, cikloalkenil, supstituirani cikloalkenil, heterociklil, supstituirani heterociklil, aril, supstituirani aril, oksid te n i m su neovisno cijeli brojevi od 0 do 4. sa sljedećim ograničenjima: (a) kada D jest -CH2-, R3 je karbociklil, te n je 2, tada R1 jest heterociklil, te (b) kada D jest -CH2-, R1 je heterociklil, Q je halogen, R3 je karbociklil te n je 2, tada Z nije alkil.
10. Spoj iz patentnog zahtjeva 9, naznačen time da R1 jest 4-piridil, m je 0, R3 je fenil, n je 2, a svaki Z je neovisno halogen ili alkil.
11. Spoj iz patentnog zahtjeva 9, naznačen time da je odabran iz sljedeće skupine: [image] [image] [image] te [image] .
12. Spoj ili odgovarajuća sol, naznačen time da je odabran iz sljedeće skupine: [image] [image] te [image] .
13. Farmaceutski pripravak, naznačen time da sadrži terapijski učinkovitu količinu spoja iz patentnog zahtjeva 1 ili 9 i farmaceutski prihvatljiv nosač.
14. Farmaceutski pripravak iz patentnog zahtjeva 13, naznačen time da dalje sadrži jedno ili više dodatnih aktivnih sredstava koji su odabrani iz sljedeće skupine: (1) inhibitor proteaze HIV odabran iz sljedeće skupine: amprenavir, atazanavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, nelfinavir, sakvinavir, tipranavir, brekanavir, darunavir, TMC-126, TMC-114, mozenavir (DMP-450), JE-2147 (AG1776), L-756423, RO0334649, KNI-272, DPC-681, DPC-684, CW640385X, DG17, PPL-100, DG35 te AG 1859, (2) nenukleozidni inhibitor reverzne transkriptaze HIV odabran iz sljedeće skupine: kapravirin, emivirin, delaviridin, efavirenz, nevirapin, (+) kalanolid A, etravirine, GW5634, DPC-083, DPC-961, DPC-963, MIV-150 te TMC-120, TMC-278 (rilpiviren), efavirenz, BILR 355 BS, VRX 840773, UK-453061 ted RDEA806, (3) nukleozidni inhibitor reverzne transkriptaze HIV odabran iz sljedeće skupine: zidovudin, emtricitabin, didanozin, stavudin, zalcitabin, lamivudin, abakavir, amdoksovir, elvucitabin, alovudin, MIV-210, racivir (@-FTC), D-d4FC, emtricitabin, fosfazid, fozivudin tidoksil, apricitibin (AVX7S4), andoksovir, KP-1461 u fosalvudin tidoksil (prije HDP 99.0003), (4) nukleotidni inhibitor reverzne transkriptaze HIV odabran iz sljedeće skupine: tenofovir i adefovir, (5) inhibitor integraze HIV odabran iz sljedeće skupine: kurkumin, derivati kurkumina, kikrona kiselina, derivati kikorne kiseline, 3,5-dikafenoilkinična kiselina, derivati 3,5-dikafenoilkinične kiseline, aurintrikarboksilna kiselina, derivati aurintrikarboksilne kiseline, kafeinska kiselina feniletil-ester, derivat kafeinske kiseline feniletil-estera, tirfostin, derivati tirfostina, kverecetin, derivati kverecetina, S-1360, zintevir (AR-177), L-870812 te L-870810, MK-0518 (raltegravir), BMS-538158, GSK364735C, BMS-707035, MK-2048 i BA 011, (6) inhibitor gp41, odabran iz sljedeće skupine: enfuvirtid, sifuvirtid, FB006M i TRI-1144, (7) inhibitor CXCR4 koji je AMD-070, (8) inhibitor ulaska koji je SP01A, (9) inhibitor gp120 koji je BMS-488043 ili BlockAide/CR, (10) inhibitor G6PD i NADH-oksidaze koji je imunitin, (11) inhibitor CCR5 odabran iz sljedeće skupine: aplavirok, vikrivirok, maravirok, PRO-140, INCB15050, PF-232798 (Pfizer) te CCR5mAb004, (12) drugi lijek za tretman HIV odabran iz sljedeće skupine: BAS-100, SPI-452, REP 9, SP-01A, TNX-355, DES6, ODN-93, ODN-112, VGV-1, PA-457 (bevirimat), Ampligen, HRG214, Cytolin, VGX-410, KD-247, AMZ 0026, CYT 99007A-221 HIV, DEBIO-025, BAY 50-4798, MDX010 (ipilimumab), PBS 119, ALC 889 i PA-1050040 (PA-040), te (13) bilo koja kombinacija ili smjesa od gornjih.
15. Metoda inhibicije replikacije retrovirusa, naznačena time da obuhvaća dovođenje u doticaj rečenog retrovirusa sa spojem iz patentnog zahtjeva 1 ili 9 ili s farmaceutski prihvatljivom soli, solvatom i/ili esterom.
16. Metoda iz patentnog zahtjeva 15, naznačena time da dalje obuhvaća dovođenje u doticaj retrovirusa s najmanje jednim dodatnim aktivnim sredstvom koje je odabrano od sljedećih spojeva: inhibitori proteaze HIV, nenukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze HIV, nukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze HIV, nukleotidni inhibitori reverzne transkriptaze HIV, inhibitori integraze HIV, inhibitori gp41, inhibitori CXCR4, inhibitori ulaska, inhibitori gp120, G6PD i inhibitori NADH-oksidaze, inhibitori CCR5, ostali lijekovi za tretman HIV te njihove smjese.
17. Upotreba spoja iz patentnog zahtjeva 1 ili 9, naznačena time da je za pripravu lijeka za inhibiciju reverzne transkriptaze HIV kod pacijenta.
18. Upotreba spoja iz patentnog zahtjeva 1 ili 9, naznačen time da je za pripravu lijeka za tretman ili prevenciju infekcije HIV kod pacijenta.
19. Upotreba iz patentnog zahtjeva 17 ili 18, naznačena time da lijek dalje sadrži jedno ili više dodatnih aktivnih sredstava koje je odabrano iz sljedeće skukpine: (1) inhibitor proteaze HIV odabran iz sljedeće skupine: amprenavir, atazanavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, nelfinavir, sakvinavir, tipranavir, brekanavir, darunavir, TMC-126, TMC-114, mozenavir (DMP-450), JE-2147 (AG1776), L-756423, RO0334649, KNI-272, DPC-681, DPC-684, CW640385X, DG17, PPL-100, DG35 te AG 1859, (2) nenukleozidni inhibitor reverzne transkriptaze HIV odabran iz sljedeće skupine: kapravirin, emivirin, delaviridin, efavirenz, nevirapin, (+) kalanolid A, etravirine, GW5634, DPC-083, DPC-961, DPC-963, MIV-150 te TMC-120, TMC-278 (rilpiviren), efavirenz, BILR 355 BS, VRX 840773, UK-453061 ted RDEA806, (3) nukleozidni inhibitor reverzne transkriptaze HIV odabran iz sljedeće skupine: zidovudin, emtricitabin, didanozin, stavudin, zalcitabin, lamivudin, abakavir, amdoksovir, elvucitabin, alovudin, MIV-210, racivir (@-FTC), D-d4FC, emtricitabin, fosfazid, fozivudin tidoksil, apricitibin (AVX7S4), andoksovir, KP-1461 u fosalvudin tidoksil (prije HDP 99.0003), (4) nukleotidni inhibitor reverzne transkriptaze HIV odabran iz sljedeće skupine: tenofovir i adefovir, (5) inhibitor integraze HIV odabran iz sljedeće skupine: kurkumin, derivati kurkumina, kikrona kiselina, derivati kikorne kiseline, 3,5-dikafenoilkinična kiselina, derivati 3,5-dikafenoilkinične kiseline, aurintrikarboksilna kiselina, derivati aurintrikarboksilne kiseline, kafeinska kiselina feniletil-ester, derivat kafeinske kiseline feniletil-estera, tirfostin, derivati tirfostina, kverecetin, derivati kverecetina, S-1360, zintevir (AR-177), L-870812 te L-870810, MK-0518 (raltegravir), BMS-538158, GSK364735C, BMS-707035, MK-2048 i BA 011, (6) inhibitor gp41, odabran iz sljedeće skupine: enfuvirtid, sifuvirtid, FB006M i TRI-1144, (7) inhibitor CXCR4 koji je AMD-070, (8) inhibitor ulaska koji je SP01A, (9) inhibitor gp120 koji je BMS-488043 ili BlockAide/CR, (10) inhibitor G6PD i NADH-oksidaze koji je imunitin, (11) inhibitor CCR5 odabran iz sljedeće skupine: aplavirok, vikrivirok, maravirok, PRO-140, INCB15050, PF-232798 (Pfizer) te CCR5mAb004, (12) drugi lijek za tretman HIV odabran iz sljedeće skupine: BAS-100, SPI-452, REP 9, SP-01A, TNX-355, DES6, ODN-93, ODN-112, VGV-1, PA-457 (bevirimat), Ampligen, HRG214, Cytolin, VGX-410, KD-247, AMZ 0026, CYT 99007A-221 HIV, DEBIO-025, BAY 50-4798, MDX010 (ipilimumab), PBS 119, ALC 889 i PA-1050040 (PA-040), te (13) bilo koja kombinacija ili smjesa od gornjih.
HR20090114A 2006-07-24 2009-02-24 Novi inhibitori hiv reverzne transkriptaze HRP20090114A2 (hr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US83280606P 2006-07-24 2006-07-24
PCT/US2007/016703 WO2008016522A2 (en) 2006-07-24 2007-07-24 Hiv reverse transcriptase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20090114A2 true HRP20090114A2 (hr) 2010-03-31

Family

ID=38997642

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20090114A HRP20090114A2 (hr) 2006-07-24 2009-02-24 Novi inhibitori hiv reverzne transkriptaze

Country Status (18)

Country Link
US (2) US20100034827A1 (hr)
EP (1) EP2044037A2 (hr)
JP (1) JP2009544710A (hr)
KR (2) KR20110089463A (hr)
CN (1) CN101495461A (hr)
AP (1) AP2514A (hr)
AU (1) AU2007281604A1 (hr)
BR (1) BRPI0714880A2 (hr)
CA (1) CA2658479A1 (hr)
EA (1) EA200900213A1 (hr)
HR (1) HRP20090114A2 (hr)
IL (1) IL196675A0 (hr)
MX (1) MX2009000871A (hr)
NO (1) NO20090835L (hr)
NZ (1) NZ573793A (hr)
SG (1) SG174016A1 (hr)
UA (1) UA95955C2 (hr)
WO (1) WO2008016522A2 (hr)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2009000871A (es) 2006-07-24 2009-05-08 Gilead Sciences Inc Novedosos inhibidores de transcriptasa inversa de vih.
JP2010532350A (ja) * 2007-06-29 2010-10-07 コレア リサーチ インスティテュート オブ ケミカル テクノロジー 新規のｈｉｖ逆転写酵素阻害剤
KR20100041798A (ko) * 2007-06-29 2010-04-22 한국화학연구원 신규 ｈｉｖ 역전사효소 억제제
US8119800B2 (en) 2007-12-21 2012-02-21 Korea Research Institute Of Chemical Technology Processes for preparing HIV reverse transcriptase inhibitors
KR101384940B1 (ko) * 2008-06-03 2014-04-11 다이호야쿠힌고교 가부시키가이샤 인간 데옥시우리딘 트리포스파타아제 저해 활성을 갖는 신규 우라실 화합물 또는 그 염
US8846096B2 (en) * 2008-12-12 2014-09-30 Creighton University Nanoparticles and methods of use
US8921415B2 (en) 2009-01-29 2014-12-30 Mapi Pharma Ltd. Polymorphs of darunavir
CA2752269C (en) 2009-02-13 2016-08-30 Hiroyuki Kai Novel triazine derivative and pharmaceutical composition comprising the same
GB0908394D0 (en) 2009-05-15 2009-06-24 Univ Leuven Kath Novel viral replication inhibitors
RU2556986C2 (ru) * 2009-06-22 2015-07-20 Эмкьюар Фармасьютикалз Лимитед Способ синтеза диарилпиримидинового ненуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы
GB0913636D0 (en) * 2009-08-05 2009-09-16 Univ Leuven Kath Novel viral replication inhibitors
CA2784398A1 (en) 2010-01-28 2011-08-04 Mapi Pharma Limited Process for the preparation of darunavir and darunavir intermediates
WO2011133803A1 (en) 2010-04-21 2011-10-27 Helix Therapeutics, Inc. Compositions and methods for targeted inactivation of hiv cell surface receptors
WO2011133802A1 (en) 2010-04-21 2011-10-27 Helix Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treatment of lysosomal storage disorders
WO2012020749A1 (ja) 2010-08-10 2012-02-16 塩野義製薬株式会社 トリアジン誘導体およびそれを含有する鎮痛作用を有する医薬組成物
JP6075621B2 (ja) * 2010-08-10 2017-02-08 塩野義製薬株式会社 新規複素環誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
MY158809A (en) * 2010-09-22 2016-11-15 Craun Res Sdn Bhd Pharmaceutical compositions for calanolides, their derivatives and analogues, and process for producing the same
BR112013011737A2 (pt) 2010-11-15 2016-08-09 Univ Leuven Kath composto, uso de um composto composição farmacêutica, e, método de tratamento ou prevenção de uma infecção por hiv
ES2661705T3 (es) * 2011-10-07 2018-04-03 Gilead Sciences, Inc. Métodos para la preparación de análogos de nucleótidos antivirales
AU2012345732B2 (en) 2011-11-30 2016-07-14 Emory University Antiviral JAK inhibitors useful in treating or preventing retroviral and other viral infections
WO2013110028A1 (en) 2012-01-19 2013-07-25 The Johns Hopkins University Nanoparticle formulations with enhanced mucosal penetration
WO2013118855A1 (ja) 2012-02-09 2013-08-15 塩野義製薬株式会社 複素環および炭素環誘導体
WO2014107622A1 (en) 2013-01-07 2014-07-10 University Of Southern California Deoxyuridine triphosphatase inhibitors
WO2014124006A1 (en) 2013-02-05 2014-08-14 The Johns Hopkins University Nanoparticles for magnetic resonance imaging tracking and methods of making and using thereof
TWI637949B (zh) 2013-06-14 2018-10-11 塩野義製藥股份有限公司 胺基三衍生物及含有其等之醫藥組合物
CN106061952B (zh) 2014-01-03 2022-01-28 南加州大学 含有杂原子的脱氧尿苷三磷酸酶抑制剂
WO2015127368A1 (en) 2014-02-23 2015-08-27 The Johns Hopkins University Hypotonic microbicidal formulations and methods of use
HRP20211456T1 (hr) 2014-12-26 2021-12-24 Emory University Protuvirusni derivati n4-hidroksicitidina
US10485757B2 (en) 2015-01-27 2019-11-26 The Johns Hopkins University Hypotonic hydrogel formulations for enhanced transport of active agents at mucosal surfaces
CN107922330A (zh) 2015-07-08 2018-04-17 Cv6治疗(Ni)有限公司 含乙内酰脲的脱氧尿苷三磷酸酶抑制剂
WO2017006283A1 (en) 2015-07-08 2017-01-12 Cv6 Therapeutics (Ni) Limited Deoxyuridine triphosphatase inhibitors containing cyclopropano linkage
US10577321B2 (en) 2015-07-08 2020-03-03 University Of Southern California Deoxyuridine triphosphatase inhibitors
WO2017006271A1 (en) 2015-07-08 2017-01-12 University Of Southern California Deoxyuridine triphosphatase inhibitors containing amino sulfonyl linkage
WO2018098207A1 (en) 2016-11-23 2018-05-31 Cv6 Therapeutics (Ni) Limited Hydantoin containing deoxyuridine triphosphatase inhibitors
WO2018098208A1 (en) 2016-11-23 2018-05-31 Cv6 Therapeutics (Ni) Limited Nitrogen ring linked deoxyuridine triphosphatase inhibitors
WO2018098206A1 (en) 2016-11-23 2018-05-31 Cv6 Therapeutics (Ni) Limited Hydantoin containing deoxyuridine triphosphatase inhibitors
US11168059B2 (en) 2016-11-23 2021-11-09 Cv6 Therapeutics (Ni) Limited Amino sulfonyl compounds
US11174271B2 (en) 2016-11-23 2021-11-16 Cv6 Therapeutics (Ni) Limited 6-membered uracil isosteres
WO2018128720A1 (en) 2017-01-05 2018-07-12 Cv6 Therapeutics (Ni) Limited Uracil containing compounds
US20210120817A1 (en) * 2017-03-17 2021-04-29 Meiji Seika Pharma Co., Ltd. Plant disease control agent
KR102248165B1 (ko) 2017-12-07 2021-05-06 에모리 유니버시티 N4-하이드록시사이티딘 및 유도체 및 이와 관련된 항-바이러스 용도
CN115536596A (zh) * 2022-11-08 2022-12-30 巨鑫生物制药股份有限公司 一种acc007中间体的制备方法

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4656209A (en) 1982-05-26 1987-04-07 Ciba-Geigy Corporation Chlorinated thermoplastics stabilized with aminouracils
KR0155168B1 (ko) 1989-09-29 1998-11-16 미우라 아끼라 6-치환된 아시클로피리미딘 뉴클레오시드 유도체 및 이를 활성성분으로 함유하는 항비루스제
US5162326A (en) 1990-02-15 1992-11-10 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pyrimidinedione derivatives, their production and use
IL99731A0 (en) * 1990-10-18 1992-08-18 Merck & Co Inc Hydroxylated pyridine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE69430587T2 (de) 1994-02-28 2003-01-09 Sunkyong Industries Co. Ltd., Suwon Pyrimidin-acyclonukleosid-derivate
JPH083143A (ja) 1994-06-21 1996-01-09 Mitsubishi Chem Corp ６−アラルキル置換ピリミジン誘導体の製造方法
US6174998B1 (en) 1996-03-12 2001-01-16 Roche Diagnostics Gmbh C-nucleoside derivatives and their use in the detection of nucleic acids
BRPI9604907B8 (pt) 1996-02-22 2016-11-08 Samjin Pharm Co Ltd derivados de nucleosidios homocarbociclico de pirimidinodiona substituída antiviral e composição contendo derivados de nucleosidios homocarbociclico de pirimidinodiona substituída antiviral com princípios ativos.
KR100219922B1 (ko) 1996-05-16 1999-09-01 이서봉 신규한 항바이러스성 6-아릴옥시 및 6-아릴카르보닐 2,4-피리미딘디온 유도체 및 그의 제조 방법
JPH10130245A (ja) 1996-09-06 1998-05-19 Mitsubishi Chem Corp アシクロヌクレオシドの製造方法
JPH10130244A (ja) 1996-09-06 1998-05-19 Mitsubishi Chem Corp アシクロヌクレオシドの製造方法
CA2268953A1 (en) 1996-10-02 1998-04-09 Du Pont Pharmaceuticals Company 4,4-disubstituted-1,4-dihydro-2h-3,1-benzoxazin-2-ones useful as hiv reverse transcriptase inhibitors and intermediates and processes for making the same
JPH10168068A (ja) 1996-12-05 1998-06-23 Mitsubishi Chem Corp アシクロヌクレオシドの製造方法
US5998411A (en) 1998-03-17 1999-12-07 Hughes Institute Heterocyclic nonnucleoside inhibitors of reverse transcriptase
CA2322203A1 (en) * 1998-03-27 1999-10-07 Jeffrey W. Corbett 4,4-disubstituted-3,4-dihydro-2(1h)-quinazolinthione derivatives, their preparation and their use as hiv reverse transcriptase inhibitors
FR2779722A1 (fr) 1998-06-15 1999-12-17 Expansia Sa Hydrogenation de 6-alpha-alkylcarboxy methylaryl-1,5-dialkyl uracile
FR2779721A1 (fr) 1998-06-15 1999-12-17 Expansia Sa Substitution d'une 1,5-dialkyl uracile en position 6
AU2946300A (en) * 1999-03-04 2000-09-21 Korea Research Institute Of Chemical Technology Antiviral 2,4-pyrimidinedione derivatives and process for the preparation thereof
KR20000065885A (ko) 1999-04-10 2000-11-15 최승주 항바이러스성 피리미딘다이온 유도체 및 그 제조방법
WO2001023363A1 (fr) 1999-09-29 2001-04-05 Sankyo Company, Limited Derives de sulfonamide
JP2001114767A (ja) 1999-10-15 2001-04-24 Sumika Fine Chemicals Co Ltd ピリミジン化合物の製造方法、およびその中間体の製造方法
CN1494528A (zh) * 2001-03-02 2004-05-05 ʷ��˿�������ȳ�ķ���޹�˾ 作为逆转录酶抑制剂的二苯酮
JP2002284686A (ja) 2001-03-28 2002-10-03 Sankyo Co Ltd スルホンアミド化合物を含有する医薬組成物
WO2003029226A1 (en) 2001-09-26 2003-04-10 Basf Aktiengesellschaft Heterocyclyl substituted phenoxyalkyl-, phenylthioalkyl-, phenylaminoalkyl- and phenylalkyl-sulfamoylcarboxamides
AU2003205536A1 (en) 2002-01-11 2003-07-24 Statens Serum Institut Anti-retroviral 5,6-disubstituted acyclopyrimidine nucleoside derivatives
US7132467B2 (en) 2002-01-31 2006-11-07 Ciba Specialty Chemicals Corp. Stabilization of polyolefins in permanent contact with chlorinated water
CA2496565C (en) * 2002-08-23 2013-04-02 Ribapharm Inc. Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
WO2006070292A2 (en) 2004-10-12 2006-07-06 Queen's University At Kingston Pyrimidine compounds as anti-ictogenic and/or anti-epileptogenic agents
US7250421B2 (en) 2005-01-31 2007-07-31 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Diketo acids with nucleobase scaffolds: anti-HIV replication inhibitors targeted at HIV integrase
US20060223834A1 (en) 2005-04-04 2006-10-05 Vasu Nair Diketo acids on nucleobase scaffolds as inhibitors of Flaviviridae
CN101495464B (zh) * 2005-12-29 2014-03-05 詹森药业有限公司 激肽原1受体拮抗剂
CN101405002A (zh) * 2005-12-29 2009-04-08 詹森药业有限公司 激肽原2受体拮抗剂
WO2007106450A2 (en) 2006-03-10 2007-09-20 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Diketo acids with nucleobase scaffolds: anti-hiv replication inhibitors targeted at hiv integrase in combination therapy
MX2009000871A (es) 2006-07-24 2009-05-08 Gilead Sciences Inc Novedosos inhibidores de transcriptasa inversa de vih.
JP2010532350A (ja) * 2007-06-29 2010-10-07 コレア リサーチ インスティテュート オブ ケミカル テクノロジー 新規のｈｉｖ逆転写酵素阻害剤

Also Published As

Publication number Publication date
EA200900213A1 (ru) 2009-06-30
UA95955C2 (ru) 2011-09-26
AP2514A (en) 2012-11-23
JP2009544710A (ja) 2009-12-17
US20080070920A1 (en) 2008-03-20
BRPI0714880A2 (pt) 2013-05-21
EP2044037A2 (en) 2009-04-08
US8106064B2 (en) 2012-01-31
WO2008016522A2 (en) 2008-02-07
KR20090040449A (ko) 2009-04-24
CA2658479A1 (en) 2008-02-07
IL196675A0 (en) 2009-11-18
NZ573793A (en) 2012-01-12
KR20110089463A (ko) 2011-08-08
AU2007281604A1 (en) 2008-02-07
AP2009004759A0 (en) 2009-02-28
MX2009000871A (es) 2009-05-08
CN101495461A (zh) 2009-07-29
SG174016A1 (en) 2011-09-29
WO2008016522A3 (en) 2008-12-11
NO20090835L (no) 2009-04-23
US20100034827A1 (en) 2010-02-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8106064B2 (en) Pyrimidine-2,4-dione HIV reverse transcriptase inhibitors
US8334295B2 (en) Pyrimidine derivatives as HIV reverse transcriptase inhibitors
US9096586B2 (en) Therapeutic compounds
CN102770181B (zh) 抗病毒化合物
US8415308B2 (en) 1′-substituted-carba-nucleoside prodrugs for antiviral treatment
US8354421B2 (en) HIV reverse transcriptase inhibitors
US7741345B2 (en) AZA-peptide protease inhibitors
JP5599611B2 (ja) 抗ウイルスプロテアーゼインヒビター
JP2022538495A (ja) 化学化合物
AU2013267072A1 (en) Aza-peptide protease inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
PPPP Transfer of rights

Owner name: KOREA RESEARCH INSTITUTE OF CHEMICAL TECHNOLOGY (K

AIPI Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20120619

Year of fee payment: 6

OBST Application withdrawn