KR101384940B1 - 인간 데옥시우리딘 트리포스파타아제 저해 활성을 갖는 신규 우라실 화합물 또는 그 염 - Google Patents

인간 데옥시우리딘 트리포스파타아제 저해 활성을 갖는 신규 우라실 화합물 또는 그 염 Download PDF

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세이지 미야하라
히토시 미야코시
와카코 야노
준코 다구치
야요이 다카오
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Abstract

우수한 인간 dUTPase 저해 활성을 갖고, 항종양약 등으로서 유용한 우라실 화합물 또는 그 염의 제공.
일반식 (I)
Figure 112010077923081-pct00203

[일반식 (I) 중, n 은 1 ∼ 3 을 나타내고,
X 는 결합, 산소 원자, 황 원자 등을 나타내고,
Y 는 탄소수 1 ∼ 8 의 직사슬형 혹은 분지형의 알킬렌기 등을 나타내고,
Z 는 -SO2NR1R2 또는 -NR3SO2-R4 를 나타내고,
R1 및 R2 는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 아르알킬기 등을 나타내고,
R3 은 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기 등을 나타내고,
R4 는 방향족 탄화수소기, 불포화 복소고리기 등을 나타낸다] 로 나타내는 우라실 화합물 또는 그 염.

Description

인간 데옥시우리딘 트리포스파타아제 저해 활성을 갖는 신규 우라실 화합물 또는 그 염{NOVEL URACIL COMPOUND HAVING INHIBITORY ACTIVITY ON HUMAN DEOXYURIDINE TRIPHOSPHATASE OR SALT THEREOF}
본 발명은 우수한 인간 데옥시우리딘 트리포스파타아제 저해 활성을 갖고, 데옥시우리딘 트리포스파타아제에 관련된 질환의 치료제, 예를 들어 항종양약 등으로서 유용한 신규 우라실 화합물 또는 그 염에 관한 것이다.
데옥시우리딘 트리포스파타아제 (이하, dUTPase (EC3.6.1.23) 라고도 한다) 는 예방적인 DNA 수복 효소이다. 천연형 핵산 트리인산체 중에서 데옥시우리딘 트리포스페이트 (이하, dUTP) 만을 특이적으로 인식하여, 데옥시우리딘 모노포스페이트 (이하, dUMP) 와 피로인산으로 분해하는 효소로 (비특허문헌 1), (1) 세포내의 dUTP 풀의 양을 낮춤으로써, 티민 대신에 우라실이 DNA 중으로 잘못 편입되는 것을 피하고, (2) DNA 중에 티민을 공급하기 위한 중요한 de novo 경로를 담당하는 티미딜산 합성 효소의 기질 dUMP 를 공급한다 (비특허문헌 2) 는 2 가지 반응을 담당하고 있는 것으로 생각된다.
dUTPase 는 원핵 생물, 진핵 생물 양방에서 세포의 생존에 필수적임이 알려져 있다. 따라서, 본 효소는 항종양약 (비특허문헌 3, 4), 항말라리아약 (특허문헌 1 및 비특허문헌 5), 항결핵약 (비특허문헌 6), 항파이로리균약 (특허문헌 2), 트리파노소마 (trypanosoma) 나 레슈마니아 (leishmania) 등의 항기생충약 (비특허문헌 7), 및 인간 단순 헤르페스 바이러스, 사이토메갈로바이러스, Epstein-Barr 바이러스와 같은 헤르페스 바이러스 (비특허문헌 8) 나 백신 바이러스 (비특허문헌 9) 등의 항바이러스약의 표적이 될 수 있음이 시사되어 있다.
이상과 같이, dUTPase 는 각종 질환에 대한 치료제의 표적으로서 주목받고 있으며, dUTPase 저해제에 관해서도 널리 연구되고 있다.
dUTPase 저해제로는, 예를 들어, 트리인산 미믹형 저분자 화합물 (예를 들어, 특허문헌 3, 비특허문헌 10 등), 5'-O-치환 페닐-데옥시우리딘 화합물 (비특허문헌 11) 이 알려져 있다. 그러나, 이들은 모두 인간 dUTPase 에 대한 저해 활성이 충분하지는 않아, 의약품으로서 사용되는 화합물이 아니다.
따라서, 보다 우수한 인간 dUTPase 저해 활성을 갖고, dUTPase 에 관련된 질환의 치료제, 예를 들어 항종양약 등으로서 유용한 dUTPase 저해제의 개발이 강하게 요망되고 있다.
국제 공개 제2005/065689호 팜플렛 국제 공개 제2003/089461호 팜플렛 국제 공개 제1995/15332호 팜플렛
Structure, 4, 1077-1092 (1996) Acta Biochim. Pol., 44, 159-171 (1997) Cancer Research, 60, 3493-3503, July 1 (2000) Curr. Protein Pept. Sci., 2, 361-370 (2001) Structure, 13, 329-338 (2005) J. Mol. Biol., 341, 503-517 (2004) Bioorg. Med. Chem. Lett., 16, 3809-3812 (2006) Curr. Protein Pept. Sci., 2, 3711-380 (2001) Acta Crystallogr. D. Biol. Crystallogr, 63, 571-580 (2007) Mol. Pharmacol., 29, 288-292 (1986) Nucleosides Nucleotides & Nucleic acids, 20, 1691-1704 (2001)
본 발명의 목적은 우수한 인간 dUTPase 저해 활성을 갖고, 항종양약 등으로서 유용한 우라실 화합물 또는 그 염을 제공하는 것에 있다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해 예의 검토를 거듭한 결과, 우라실 고리 N-1 위치에 술폰아미드 구조를 갖는 우라실 화합물 또는 그 염이 우수한 인간 dUTPase 저해 활성을 갖고, 항종양약 등으로서 유용한 것을 알아내어, 본 발명을 완성하였다.
즉 본 발명은 하기 식 (I)
[화학식 1]
Figure 112010077923081-pct00001
[일반식 (I) 중, n 은 1 ∼ 3 을 나타내고,
X 는 결합, 산소 원자, 황 원자, 탄소수 2 ∼ 6 의 알케닐렌기, 치환기를 가지고 있어도 되는 2 가의 방향족 탄화수소기, 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 2 가의 포화 혹은 불포화 복소고리기를 나타내고,
Y 는 결합, 또는 하나의 탄소 원자 상에 시클로알킬리덴 구조를 가지고 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 8 의 직사슬형 혹은 분지형의 알킬렌기를 나타내고,
Z 는 -SO2NR1R2 또는 -NR3SO2-R4 를 나타내고,
R1 및 R2 는 동일 또는 상이하며, 수소 원자, 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 아르알킬기 (그 아르알킬기를 구성하는 방향족 탄화수소기가 페닐기인 경우에는, 그 페닐기와 치환기가 하나가 되어 축합 2 고리형 탄화수소기를 형성해도 된다) 를 나타내거나, 혹은, 인접하는 질소 원자와 하나가 되어, 치환기를 가지고 있어도 되는 포화 복소고리기를 형성하는 기를 나타내고,
R3 은 수소 원자 또는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기를 나타내고,
R4 는 치환기를 가지고 있어도 되는 방향족 탄화수소기 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 불포화 복소고리기를 나타낸다]
로 나타내는 우라실 화합물 또는 그 염을 제공하는 것이다.
또, 본 발명은 식 (I) 로 나타내는 우라실 화합물 또는 그 염을 함유하는 의약 조성물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 식 (I) 로 나타내는 우라실 화합물 또는 그 염을 함유하는 인간 dUTPase 저해제를 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 식 (I) 로 나타내는 우라실 화합물 또는 그 염의 인간 dUTPase 저해제 제조를 위한 사용을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 식 (I) 로 나타내는 우라실 화합물 또는 그 염을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 특징으로 하는 인간 dUTPase 에서 기인하는 질환의 처치 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 신규 우라실 화합물 또는 그 염은 우수한 인간 dUTPase 저해 활성을 갖고, dUTPase 에 관련되는 질환, 예를 들어 항종양약로서 유용하다.
본 발명의 신규 우라실 화합물은 상기 일반식 (I) 로 나타내고, 우라실 고리 N-1 위치에 술폰아미드 구조를 갖는다는 특징을 갖는다.
국제 공개 2005065689호 (특허문헌 1) 에는, 우라실 고리 N-1 위치 치환기의 말단으로서 트리틸기, 트리페닐실릴기 등의 치환기 (-E(R6)(R7)(R8) 기) 를 갖는 우라실 화합물이 개시되어, dUTPase 저해 활성을 나타내고, 항말라리아약으로서 유용한 것이 기재되어 있다. 그러나, 본 발명 화합물이 갖는 술폰아미드 결합을 갖는 화합물은 개시되어 있지 않다.
일본 공개특허공보 2002-284686호에는, 우라실 고리 N-1 위치 치환기로서, 하이드록삼산 잔기를 사이에 두고 술폰아미드 결합을 갖는 우라실 화합물이 개시되어 있다. 즉 우라실 고리 N-1 위치에 결합하는 알킬렌 사슬에, 치환기로서 하이드록삼산기 등을 갖는 점에서 본 발명 화합물과 다르다. 또한 MMP 저해 작용을 갖는 것은 기재되어 있지만, dUTPase 저해 활성에 관해서는 전혀 언급되어 있지 않다.
후술하는 시험예에서 나타내는 바와 같이, 국제 공개 2005065689호 (특허문헌 1) 및 일본 공개특허공보 2002-284686호의 실시예 화합물은 인간 dUTPase 저해 활성을 거의 나타내지 않았다.
본원 명세서에 있어서, 「방향족 탄화수소기」로는, 탄소수 6 ∼ 14 의 방향족 탄화수소기가 바람직하고, 페닐기, 나프틸기가 예시되며, 페닐기가 보다 바람직하다.
본원 명세서에 있어서, 「2 가의 방향족 탄화수소기」로는, 탄소수 6 ∼ 14 의 2 가의 방향족 탄화수소기가 바람직하고, 페닐렌기, 나프틸렌기가 예시되며, 페닐렌기가 보다 바람직하다.
또한, 「포화 혹은 불포화 복소고리기」로는, 산소 원자, 질소 원자, 황 원자 중 어느 원자를 1 개 또는 2 개 갖는 단고리성 또는 2고리성의 포화 또는 불포화 복소고리기가 바람직하고, 예를 들어 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 헥사메틸렌이미노기, 모르폴리노기, 티오모르폴리노기, 호모피페리디닐기, 이미다졸릴기, 티에닐기, 푸릴기, 피롤릴기, 옥사졸릴기, 이속사졸릴기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 피라졸리닐기, 트리아졸릴기, 테트라졸릴기, 피리딜기, 피라질기, 피리미디닐기, 피리다질기, 인돌릴기, 이소인돌릴기, 인다졸릴기, 메틸렌디옥시페닐기, 에틸렌디옥시페닐기, 벤조푸라닐기, 디하이드로벤조푸라닐기, 벤조이미다졸릴기, 벤조옥사졸기, 벤조티아졸릴기, 푸리닐기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 퀴나졸리닐기, 퀴녹살릴기 등을 들 수 있다. 이 중, 질소 원자 또는 황 원자는 어느 것을 1 개 갖는 5 원자 ∼ 7 원자의 포화 또는 불포화 복소고리기가 바람직하고 dUTPase 저해 활성의 면에서, 피페리디닐기, 티에닐기, 피리딜기가 보다 바람직하다.
「2 가의 포화 혹은 불포화 복소고리기」로는, 산소 원자, 질소 원자, 황 원자 중 어느 원자를 1 개 또는 2 개 갖는 단고리성 또는 2고리성의 2 가의 포화 또는 불포화 복소고리기가 바람직하고, 예를 들어 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 헥사메틸렌이미노기, 모르폴리노기, 티오모르폴리노기, 호모피페리디닐기, 이미다졸릴기, 티에닐기, 푸릴기, 피롤릴기, 옥사졸릴기, 이속사졸릴기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 피라졸리닐기, 트리아졸릴기, 테트라졸릴기, 피리딜기, 피라질기, 피리미디닐기, 피리다질기, 인돌릴기, 이소인돌릴기, 인다졸릴기, 메틸렌디옥시페닐기, 에틸렌디옥시페닐기, 벤조푸라닐기, 디하이드로벤조푸라닐기, 벤조이미다졸릴기, 벤조옥사졸기, 벤조티아졸릴기, 푸리닐기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 퀴나졸리닐기, 퀴녹살릴기에서 유래하는 2 가의 기 등을 들 수 있다. 이 중, 질소 원자 또는 황 원자는 어느 것을 1 개 갖는 5 원자 ∼ 7 원자의 2 가의 포화 또는 불포화 복소고리기가 바람직하고 dUTPase 저해 활성의 면에서, 피페리디닐기, 티에닐기, 피리딜기에서 유래하는 2 가의 기가 보다 바람직하다.
또한, 「포화 복소고리기」로는, 산소 원자, 질소 원자, 황 원자 중 어느 원자를 1 개 또는 2 개 갖는 단고리성의 포화 복소고리기가 바람직하고, 예를 들어 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 헥사메틸렌이미노기, 모르폴리노기, 티오모르폴리노기, 호모피페리디닐기 등을 들 수 있다. 이 중, 질소 원자를 1 개 갖는 5 원자 ∼ 7 원자의 포화 복소고리기가 바람직하고 dUTPase 저해 활성의 면에서, 피페리디닐기, 피롤리디닐기가 보다 바람직하다.
「아르알킬기」로는, 탄소수 6 ∼ 10 의 방향족 탄화수소기로 치환된 알킬기를 들 수 있고, 구체적으로는 페닐기로 치환된 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기, 나프틸기로 치환된 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기 등을 들 수 있다.
상기한 방향족 탄화수소기, 포화 혹은 불포화의 복소고리기 및 아르알킬기에 치환할 수 있는 기 (치환기) 로는, 예를 들어, 할로겐 원자, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, 알킬기, 할로게노알킬기, 시클로알킬기, 시클로알킬-알킬기, 아르알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 알콕시기, 할로게노알콕시기, 시클로알콕시기, 시클로알킬-알콕시기, 아르알킬옥시기, 알킬티오기, 시클로알킬-알킬티오기, 아미노기, 모노 또는 디알킬아미노기, 시클로알킬-알킬아미노기, 카르복실기, 알킬카르보닐기, 알콕시카르보닐기, 아실기, 아실옥시기, 옥소기, 포화 혹은 불포화 복소고리기, 방향족 탄화수소기, 포화 복소고리 옥시기 등을 들 수 있고, 상기 치환기가 존재하는 경우, 그 갯수는 전형적으로는 1 ∼ 3 개이다.
상기한 치환기에 있어서, 할로겐 원자로는, 염소 원자, 브롬 원자, 불소 원자, 요오드 원자를 들 수 있다.
상기한 치환기에 있어서, 알킬기, 할로게노알킬기로는, 바람직하게는 탄소수 1 ∼ 6 의 직사슬형 혹은 분지형의 알킬기 또는 이들 알킬기에 상기한 할로겐 원자가 치환된 기를 나타내고, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, 트리플루오로메틸기 등을 들 수 있다.
상기한 치환기에 있어서, 시클로알킬기로는, 바람직하게는 탄소수 3 ∼ 7 의 시클로알킬기이고, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기 등을 들 수 있다.
상기한 치환기에 있어서, 시클로알킬-알킬기로는, 바람직하게는 탄소수 3 ∼ 7 의 시클로알킬로 치환된 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기이고, 시클로프로필메틸기, 시클로프로필에틸기, 시클로부틸메틸기, 시클로펜틸메틸기 등을 들 수 있다.
상기한 치환기에 있어서, 아르알킬기로는, 바람직하게는 탄소수 6 ∼ 14 의 방향족 탄화수소기로 치환된 탄소수 1 ∼ 6 의 직사슬형 혹은 분지형의 알킬기를 나타내고, 벤질기, 페닐에틸기, 페닐프로필기, 나프틸메틸기, 나프틸에틸기 등을 들 수 있다.
상기한 치환기에 있어서, 알케닐기로는, 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는, 바람직하게는 탄소수 2 ∼ 6 의 알케닐기를 나타내고, 비닐기, 알릴기, 메틸비닐기, 프로페닐기, 부테닐기, 펜테닐기, 헥세닐기 등을 들 수 있다.
상기한 치환기에 있어서, 알키닐기로는, 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는, 바람직하게는 탄소수 2 ∼ 6 의 알키닐기를 나타내고, 에티닐기, 프로파르길기 등을 들 수 있다.
상기한 치환기에 있어서, 알콕시기, 할로게노알콕시기로는, 바람직하게는 탄소수 1 ∼ 6 의 직사슬형 혹은 분지형의 알콕시기, 또는 이들 알콕시기에 상기한 할로겐 원자가 치환된 기를 나타내고, 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, 이소프로폭시기, 1-메틸프로폭시기, n-부톡시기, 이소부톡시기, 2-메틸-부톡시기, 네오펜틸옥시기, 펜탄-2-일옥시기, 플루오로메톡시기, 디플루오로메톡시기, 트리플루오로메톡시기, 1,1-디플루오로에톡시기, 2,2-디플루오로에톡시기, 2,2,2-트리플루오로에톡시기, 1,1,2,2-테트라플루오로에톡시기, 퍼플루오로에톡시기, 3-플루오로-2-(플루오로메틸)-프로폭시기, 1,3-디플루오로프로판-2-일옥시기, 2,2,3,3,3-펜타플루오로-1-프로폭시기 등을 들 수 있다.
상기한 치환기에 있어서, 시클로알콕시기로는, 바람직하게는 탄소수 3 ∼ 7 의 시클로알콕시기이고, 시클로프로폭시기, 시클로부톡시기, 시클로펜틸옥시기, 시클로헥실옥시기 등을 들 수 있다.
상기한 치환기에 있어서, 시클로알킬-알콕시기로는, 바람직하게는 탄소수 3 ∼ 7 의 시클로알킬로 치환된 탄소수 1 ∼ 6 의 알콕시기이고, 시클로프로필메톡시기, 시클로프로필에톡시기, 시클로부틸메톡시기, 시클로펜틸메톡시기 등을 들 수 있다.
상기한 치환기에 있어서, 아르알킬옥시기로는, 바람직하게는 상기한 아르알킬기를 갖는 옥시기를 나타내고, 벤질옥시기, 페닐에톡시기, 페닐프로폭시기, 나프틸메톡시기, 나프틸에톡시기 등을 들 수 있다.
상기한 치환기에 있어서, 알킬티오기로는, 바람직하게는 상기한 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기를 갖는 티오기를 나타내고, 메틸티오기, 에틸티오기, n-프로필티오기 등을 들 수 있다.
상기한 치환기에 있어서, 시클로알킬-알킬티오기로는, 바람직하게는 탄소수 3 ∼ 7 의 시클로알킬기로 치환된 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬티오기이고, 시클로프로필메틸티오기, 시클로프로필에틸티오기, 시클로부틸메틸티오기, 시클로펜틸메틸티오기 등을 들 수 있다.
상기한 치환기에 있어서, 모노 또는 디알킬아미노기로는, 상기한 알킬기에 의해 모노-치환 또는 디-치환된 아미노기를 나타내고, 메틸아미노기, 디메틸아미노기, 에틸아미노기, 디에틸아미노기, 메틸에틸아미노기 등을 들 수 있다.
상기한 치환기에 있어서, 시클로알킬-알킬아미노기로는, 상기한 시클로알킬기로 치환된 알킬아미노기를 나타내고, 시클로프로필메틸아미노기, 시클로부틸메틸아미노기, 시클로펜틸메틸아미노기 등을 들 수 있다.
상기한 치환기에 있어서, 알킬카르보닐기로는, 바람직하게는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬카르보닐기이고, 메틸카르보닐기, 에틸카르보닐기 등을 들 수 있다.
상기한 치환기에 있어서, 알콕시카르보닐기로는, 바람직하게는 탄소수 1 ∼ 6 의 알콕시카르보닐기이고, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, tert-부틸카르보닐기 등을 들 수 있다.
상기한 치환기에 있어서, 아실기로는, 포르밀기, 아세틸기, 프로피오닐기, n-부티릴기, 이소부티릴기, 발레릴기, 이소발레릴기, 피발로일기 등의 직사슬 또는 분기를 갖는 탄소수 1 ∼ 6 의 아실기, 벤조일기 등을 들 수 있다.
상기한 치환기에 있어서, 아실옥시기로는, 아세톡시기, 프로피오닐옥시기, n-부티릴옥시기, 이소부티릴옥시기, 발레릴옥시기, 이소발레릴옥시기, 피발로일옥시기 등의 직사슬 또는 분기를 갖는 탄소수 1 ∼ 6 의 아실옥시기, 벤조일옥시기 등을 들 수 있다.
상기한 치환기에 있어서, 포화 혹은 불포화 복소고리기로는, 바람직하게는 산소 원자, 질소 원자, 황 원자 중 어느 원자를, 바람직하게는 1 개 또는 2 개 갖는 단고리성 또는 2고리성의 포화 또는 불포화 복소고리기를 나타내고, 예를 들어 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 헥사메틸렌이미노기, 모르폴리노기, 티오모르폴리노기, 호모피페리디닐기, 테트라하이드로푸릴기, 테트라하이드로피릴기, 이미다졸릴기, 티에닐기, 푸릴기, 피롤릴기, 옥사졸릴기, 이속사졸릴기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 피라졸리닐기, 트리아졸릴기, 테트라졸릴기, 피리딜기, 피라질기, 피리미디닐기, 피리다질기, 인돌릴기, 이소인돌릴기, 인다졸릴기, 메틸렌디옥시페닐기, 에틸렌디옥시페닐기, 벤조푸라닐기, 디하이드로벤조푸라닐기, 벤조이미다졸릴기, 벤조옥사졸기, 벤조티아졸릴기, 푸리닐기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 퀴나졸리닐기, 퀴녹살릴기 등을 들 수 있다.
상기한 치환기에 있어서, 방향족 탄화수소기로는, 바람직하게는 탄소수 6 ∼ 14 의 방향족 탄화수소기를 나타내고, 페닐기, 나프틸기 등을 들 수 있다.
상기한 치환기에 있어서, 포화 복소고리 옥시기로는, 상기한 포화 복소고리기를 갖는 옥시기를 나타내고, 테트라하이드로푸릴옥시기, 테트라하이드로피릴옥시기 등을 들 수 있다.
일반식 (I) 에 있어서, n 으로는 1 ∼ 3 을 나타내는데, dUTPase 저해 활성의 면에서 1 또는 3 이 바람직하고, 1 이 보다 바람직하다.
일반식 (I) 에 있어서 X 는 결합, 산소 원자, 황 원자, 탄소수 2 ∼ 6 의 알케닐렌기, 치환기를 가지고 있어도 되는 2 가의 방향족 탄화수소기, 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 2 가의 포화 혹은 불포화 복소고리기를 나타낸다.
X 중, 결합으로는, 단결합이 바람직하다.
X 중, 「탄소수 2 ∼ 6 의 알케닐렌기」로는, 비닐렌기, 아릴렌기, 메틸비닐렌기, 프로페닐렌기, 부테닐렌기, 펜테닐렌기, 헥세닐렌기 등을 들 수 있는데, 탄소수 2 ∼ 4 의 알케닐렌기가 바람직하고, 비닐렌기가 보다 바람직하다.
X 에 있어서의, 「치환기를 가지고 있어도 되는 2 가의 방향족 탄화수소기, 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 2 가의 포화 혹은 불포화 복소고리기」의 「2 가의 방향족 탄화수소기」 또는 「2 가의 포화 혹은 불포화 복소고리기」로는, 상기한 2 가의 방향족 탄화수소기 및 상기한 2 가의 포화 혹은 불포화 복소고리기를 들 수 있는데, 페닐렌기, 나프틸렌기, 티에닐렌기, 피페리디닐렌기, 피리딜렌기가 특히 바람직하다.
X 로는 dUTPase 저해 활성의 면에서, 단결합, 산소 원자, 황 원자, 비닐렌기, 페닐렌기, 티에닐렌기, 피페리디닐렌기, 피리딜렌기를 바람직한 예시로서 들 수 있고, 특히 단결합, 산소 원자, 비닐렌기가 바람직하다.
일반식 (I) 에 있어서 Y 는 결합 또는 하나의 탄소 원자 상에 시클로알킬리덴 구조를 가지고 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 8 의 직사슬형 혹은 분지형의 알킬렌기를 나타낸다.
여기서, 「하나의 탄소 원자 상에 시클로알킬리덴 구조를 가지고 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 8 의 직사슬형 혹은 분지형의 알킬렌기」의 「탄소수 1 ∼ 8 의 직사슬형 혹은 분지형의 알킬렌기」로는, 메틸렌기, 에틸렌기, 트리메틸렌기, 테트라메틸렌기, 펜타메틸렌기, 헥사메틸렌기, 프로필렌기, 부틸렌기, 디메틸트리메틸렌기, 디메틸테트라메틸렌기, 에틸트리메틸렌기, 디에틸테트라메틸렌기 등을 들 수 있고, 탄소수 1 ∼ 6 의 직사슬형 혹은 분지형의 알킬렌기가 바람직하고, 탄소수 1 ∼ 4 의 직사슬형 알킬렌기가 보다 바람직하다.
또한, 「하나의 탄소 원자 상에 시클로알킬리덴 구조를 가지고 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 8 의 직사슬형 혹은 분지형의 알킬렌기」의 「시클로알킬리덴」이란, 탄소수 3 ∼ 6 의 시클로알킬리덴이 바람직하고, 시클로프로필리덴, 시클로부틸리덴, 시클로펜틸리덴, 시클로헥실리덴을 들 수 있다.
또한, 일반식 (I) 에 있어서, X 가 단결합을 나타내는 경우에는, (CH2)n-X-Y 는 탄소수 3 ∼ 6 의 알킬렌기가 바람직하고, 그 기로는 트리메틸렌기, 펜타메틸렌기가 보다 바람직하다.
Y 로는 dUTPase 저해 활성의 면에서, 단결합, 또는 하나의 탄소 원자 상에 탄소수 3 ∼ 6 의 시클로알킬리덴 구조를 가지고 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 6 의 직사슬형 혹은 분지형의 알킬렌기 (단, X 가 단결합을 나타내는 경우에는, (CH2)n-X-Y 는 트리메틸렌기 또는 펜타메틸렌기를 나타낸다) 를 바람직한 예로서 들 수 있고, 에틸렌기, 트리메틸렌기가 보다 바람직하다.
일반식 (I) 에 있어서 Z 는 -SO2NR1R2 또는 -NR3SO2-R4 인데, -SO2NR1R2 가 바람직하다.
Z 중, R1 및 R2 는 동일 또는 상이하며, 수소 원자, 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 아르알킬기 (그 아르알킬기를 구성하는 방향족 탄화수소기가 페닐기인 경우에는, 그 페닐기와 치환기가 하나가 되어 축합 2 고리형 탄화수소기를 형성해도 된다) 를 나타내거나, 혹은, 인접하는 질소 원자와 하나가 되어, 치환기를 가지고 있어도 되는 포화 복소고리기를 형성하는 기를 나타낸다.
R1 및 R2 중 「탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기」로는, 탄소수 1 ∼ 6 의 직사슬형 혹은 분지형의 알킬기를 나타내고, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기, n-헥실기 등을 들 수 있고, 탄소수 1 ∼ 3 의 알킬기가 바람직하고, 메틸기가 보다 바람직하다.
R1 및 R2 중 「치환기를 가지고 있어도 되는 아르알킬기」의 「아르알킬기」로는, 치환기를 가지고 있어도 되는 탄소수 6 ∼ 14 의 방향족 탄화수소기로 치환되어 있는 탄소수 1 ∼ 6 의 직사슬형 혹은 분지형의 알킬기가 바람직하다. 당해 「탄소수 6 ∼ 14 의 방향족 탄화수소기로 치환된 탄소수 1 ∼ 6 의 직사슬형 혹은 분지형의 알킬기」로는, 벤질기, 페닐에틸기, 페닐프로필기, 나프틸메틸기, 나프틸에틸기 등을 들 수 있고, 벤질기, 페닐에틸기가 바람직하며, 벤질기가 보다 바람직하다.
상기 「아르알킬기」를 구성하는 방향족 탄화수소기가 페닐기인 경우에, 그 페닐기와 치환기가 하나가 되어 형성해도 되는 「축합 2 고리형 탄화수소기」로는, 페닐 고리를 포함하는 탄소수 9 ∼ 10 의 2고리성 탄화수소기를 나타내고, 예를 들어 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌기, 1,4-디하이드로나프탈렌기, 1,2-디하이드로나프탈렌기, 인덴기, 인단기 등을 들 수 있고, 인단기가 바람직하다.
상기 「아르알킬기」를 구성하는 탄소수 6 ∼ 14 의 치환기를 가지고 있어도 되는 방향족 탄화수소기로 치환된 탄소수 1 ∼ 6 의 직사슬형 혹은 분지형의 알킬기에 있어서, 그 알킬기가 치환기를 갖는 경우에는, 그 치환기로는, 하이드록실기 ; 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, 2-메틸프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, n-펜틸기 등의 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기 ; 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기 등의 탄소수 3 ∼ 7 의 시클로알킬기 ; 메틸티오기, 에틸티오기, n-프로필티오기, 이소프로필티오기 등의 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬티오기 ; 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 등), 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, 이소프로폭시기, 이소부톡시기, 시클로부톡시기, 시클로펜틸옥시기, 시클로프로필메톡시기, 등의 치환기를 가지고 있어도 되는 방향족 탄화수소기 (예를 들어, 페닐기 등) 또는 불포화 복소고리기 (예를 들어, 티에닐기 등) 를 들 수 있고, 이들을 동일 또는 상이하게 1 ∼ 3 개 가지고 있어도 된다.
또한, 그 치환기의 2 개 이상이 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기인 경우에는, 그 알킬기의 탄소 원자끼리가 시클로알킬리덴 구조를 형성하고 있어도 된다.
또한, 상기 「아르알킬기」를 구성하는 탄소수 6 ∼ 14 의 치환기를 가지고 있어도 되는 방향족 탄화수소기로 치환된 탄소수 1 ∼ 6 의 직사슬형 혹은 분지형의 알킬기에 있어서, 그 방향족 탄화수소기가 치환기를 갖는 경우에는, 그 치환기로는, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등의 할로겐 원자 ; 할로겐 원자 등의 치환기를 가지고 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기 (예를 들어, 메틸기, 에틸기, 플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기 등) ; 치환기를 가지고 있어도 되는 탄소수 2 ∼ 6 의 알키닐기 ; 하이드록실기, 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 등), 탄소수 2 ∼ 6 의 알케닐기 (예를 들어, 비닐기 등), 탄소수 2 ∼ 6 의 알키닐기 (예를 들어, 에티닐기 등) 등의 치환기 또는 시클로알킬리덴 구조를 가지고 있어도 되는 직사슬형 혹은 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 의 알콕시기 (예를 들어, 이소부톡시기, 2-메틸부톡시기, 알릴옥시기, 2,2-디플루오로에톡시기, 2,2,2-트리플루오로에톡시기 등) ; 시클로프로폭시기, 시클로부톡시기, 시클로펜틸옥시기, 시클로헥실옥시기 등의 탄소수 3 ∼ 7 의 시클로알콕시기 ; 시클로프로필메톡시기, 시클로프로필에톡시기, 시클로부틸메톡시기, 시클로펜틸메톡시기 등의 탄소수 3 ∼ 7 의 시클로알킬-알콕시기 ; 테트라하이드로푸란-3-일옥시기, 테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시기 등의 포화 복소고리 옥시기 및 시클로프로필메틸티오기, 시클로부틸메틸티오기 등의 탄소수 3 ∼ 7 의 시클로알킬-알킬티오기를 들 수 있고, 이들 중 어느 것을 1 ∼ 2 개 가지고 있어도 된다.
일반식 (I) 중, R1 및 R2 가 인접하는 질소 원자와 하나가 되어 형성하고 있어도 되는 「치환기를 가지고 있어도 되는 포화 복소고리기」의 「포화 복소고리기」로는, 상기한 포화 복소고리기를 들 수 있고, dUTPase 저해 활성의 면에서 피롤리디닐기가 바람직하다.
일반식 (I) 중, R1, R2 가 인접하는 질소 원자와 하나가 되어 형성하고 있어도 되는 「치환기를 가지고 있어도 되는 포화 복소고리기」의 「치환기」로는, 상기한 치환기를 들 수 있고, 치환기를 가지고 있어도 되는 아르알킬기가 바람직하며, 치환기를 가지고 있어도 되는 벤질기가 보다 바람직하다.
또한, 당해 아르알킬기가 가지고 있어도 되는 치환기로는, 하이드록실기, 할로겐 원자, 치환기를 가지고 있어도 되는 페닐기가 바람직하고, 이들 중 어느 것을 1 ∼ 3 개 가지고 있어도 된다.
또한, 상기 벤질기에 있어서는, 벤질기 상의 메틸렌기가 하이드록실기, 및/또는 불소 치환되어 있어도 되는 페닐기에 치환되어 있어도 되고, 이들 중, 그 벤질기의 페닐 고리 상이 불소 치환되어 있어도 되는 벤질기가 바람직하다. 또한, 그 포화 복소고리기가 가지고 있어도 되는 치환기의 수는 1 개가 바람직하다.
즉, R1 로는 dUTPase 저해 활성의 면에서, 수소 원자, 탄소수 1 ∼ 3 의 알킬기를 바람직한 예시로서 들 수 있고, 보다 바람직하게는 수소 원자이다. 또한, R2 로는 dUTPase 저해 활성의 면에서, 치환기를 가지고 있어도 되는 벤질기, 치환기를 가지고 있어도 되는 페닐에틸기를 바람직한 예시로서 들 수 있고, 보다 바람직하게는 치환기를 가지고 있어도 되는 벤질기이다 [그 벤질기의 메틸렌기 및 그 페닐에틸기의 에틸렌기가 치환기를 갖는 경우에는, 그 치환기로서, 하이드록실기, 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기, 탄소수 3 ∼ 7 의 시클로알킬기, 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬티오기, 치환기를 가지고 있어도 되는 방향족 탄화수소기 또는 불포화 복소고리기를, 동일 또는 상이하게 1 ∼ 3 개 가지고 있어도 되고 (그 치환기의 2 개 이상이 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기인 경우에는, 그 알킬기의 탄소 원자끼리가 시클로알킬리덴 구조를 형성하고 있어도 된다), 그 벤질기 및 그 페닐에틸기의 페닐기가 치환기를 갖는 경우에는, 그 치환기로서, 할로겐 원자, 에티닐기, 치환기를 가지고 있어도 되는 직사슬형 혹은 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 의 알콕시기, 탄소수 3 ∼ 7 의 시클로알콕시기, 탄소수 3 ∼ 7 의 시클로알킬-알콕시기, 탄소수 3 ∼ 7 의 시클로알킬-알킬티오기 및 포화 복소고리 옥시기 중 어느 것을 1 ∼ 2 개 가지고 있어도 된다].
또한, R1 및 R2 가 인접하는 질소 원자와 하나가 되어, 치환기를 가지고 있어도 되는 피롤리디닐기를 형성하는 기인 것도 바람직한 예시로서 들 수 있다.
Z 중, R3 은 수소 원자 또는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기를 나타내고, 「탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기」로는 R1 및 R2 에 있어서의 알킬기와 동일한 기를 들 수 있다. 이 중 dUTPase 저해 활성의 면에서, 수소 원자가 바람직하다.
Z 중, R4 는 치환기를 가지고 있어도 되는 방향족 탄화수소기 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 불포화 복소고리기를 나타낸다.
R4 중, 「치환기를 가지고 있어도 되는 방향족 탄화수소기」의 「방향족 탄화수소기」로는, 상기한 방향족 탄화수소기가 예시되고 dUTPase 저해 활성의 면에서, 페닐기, 나프틸기가 바람직하다.
R4 중, 「치환기를 가지고 있어도 되는 방향족 탄화수소기」의 「치환기」로는, 상기한 「치환기」를 들 수 있고, 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기, 탄소수 2 ∼ 6 의 알케닐기, 할로겐 치환되어 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 6 의 알콕시기, 탄소수 3 ∼ 7 의 시클로알콕시기, 탄소수 3 ∼ 7 의 시클로알킬-알콕시기, 카르복실기, 탄소수 1 ∼ 6 의 알콕시카르보닐기, 아실옥시기, 모노 또는 디알킬아미노기가 바람직하다. 또한, 상기 아실옥시기로는, 탄소수 2 ∼ 8 의 아실옥시기가 바람직하다. 이들 중, 바람직한 구체예로는, 염소 원자, 브롬 원자, 불소 원자, 니트로기, 메틸기, 프로페닐기, 메톡시기, 시클로프로필옥시기, 시클로프로필메톡시기, 디플루오로메톡시기, 디플루오로에톡시기, 트리플루오로메톡시기, 벤조일옥시기, 메톡시카르보닐기, 디메틸아미노기를 들 수 있고, 그 개수는 0 ∼ 2 개이다.
R4 중, 「치환기를 가지고 있어도 되는 불포화 복소고리기」의 「불포화 복소고리기」로는 상기한 불포화 복소고리기가 예시되고, dUTPase 저해 활성의 면에서, 티에닐기가 바람직하다.
R4 중, 「치환기를 가지고 있어도 되는 불포화 복소고리기」의 「치환기」로는 상기한 치환기가 예시되고, 할로겐 원자가 바람직하며, 염소 원자가 보다 바람직하다. 그 치환기의 개수는 0 ∼ 2 개가 바람직하다.
본 발명에 있어서, 바람직한 우라실 화합물로는, n 이 1 을 나타내고, X 가 단결합, 산소 원자, 또는 비닐렌기를 나타내고, Y 가 에틸렌기, 또는 트리메틸렌기를 나타내고 (단, X 가 단결합을 나타내는 경우에는, (CH2)n-X-Y 는 트리메틸렌기, 또는 펜타메틸렌기를 나타낸다), Z 가 -SO2NR1R2 를 나타내고, R1 이 수소 원자를 나타내고, R2 가 치환기를 가지고 있어도 되는 벤질기를 나타내고 [그 벤질기의 메틸렌기가 치환기를 갖는 경우에는, 그 치환기로서, 메틸기, 에틸기, 이소프로필기, 페닐기, 3-시클로프로필메톡시페닐기, 또는 4-플루오로페닐기를 1 개 가지고 있어도 되고, 그 벤질기의 페닐기가 치환기를 갖는 경우에는, 그 치환기로서, 염소 원자, 브롬 원자, 불소 원자, 메틸기, 트리플루오로메틸기, 에티닐기, 이소부톡시기, 2-메틸부톡시기, 알릴옥시기, 2,2-디플루오로에톡시기, 2,2,2-트리플루오로에톡시기, 시클로펜틸옥시기, 시클로프로필메톡시기, 테트라하이드로푸란-3-일옥시기, 및 테트라하이드로피란-4-일옥시기 중 어느 것을 1 ∼ 2 개 가지고 있어도 된다], 일반식 (I) 로 나타내는 우라실 화합물이다.
본 발명에 있어서, 특히 바람직한 우라실 화합물로는, 예를 들어 이하의 화합물을 들 수 있다.
·N-(3-(시클로프로필메톡시)벤질)-3-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)프로판-1-술폰아미드
·(R)-N-(1-(3-(시클로펜틸옥시)페닐)에틸-3-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)프로판-1-술폰아미드
·3-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)-N-((R)-1-(3-((R)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)페닐)에틸)프로판-1-술폰아미드
·N-(3-(시클로프로필메톡시)-4-플루오로벤질)-3-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)프로판-1-술폰아미드
·(R)-N-(1-(3-(시클로프로필메톡시)-4-플루오로페닐)에틸)-3-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)프로판-1-술폰아미드
·N-(1-(3-(시클로프로필메톡시)페닐)에틸-3-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)프로판-1-술폰아미드
·N-(3-(시클로펜틸옥시)벤질)-3-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)프로판-1-술폰아미드
·(R)-N-(1-(3-(시클로프로필메톡시)-4-플루오로페닐)프로필)-3-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)프로판-1-술폰아미드
·(R)-N-(1-(3-(시클로프로필메톡시)페닐)에틸)-3-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)프로판-1-술폰아미드
·(R)-N-(1-(3-(시클로펜틸옥시)-4-플루오로페닐)에틸)-3-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)프로판-1-술폰아미드
·(R)-3-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시-N-(1-(3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐)에틸)프로판-1-술폰아미드
·(R)-3-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시-N-(1-(3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)프로판-1-술폰아미드
·(R)-3-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시-N-(1-(4-플루오로-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)프로판-1-술폰아미드
·(R)-3-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)-N-(1-(3-이소부톡시페닐)에틸)프로판-1-술폰아미드
·3-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)-N-((R)-1-(3-((S)-2-메틸부톡시)페닐)에틸)프로판-1-술폰아미드
·(R)-N-(1-(3-(2,2-디플루오로에톡시)페닐)에틸)-3-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)프로판-1-술폰아미드
·(R)-N-(1-(3-(알릴옥시)페닐)에틸)-3-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)프로판-1-술폰아미드
·(R)-3-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)-N-(1-페닐에틸)프로판-1-술폰아미드
·(R)-N-(1-(3-(시클로프로필메톡시)페닐)프로필-3-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)프로판-1-술폰아미드
·(R)-3-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-N-(1-페닐에틸)프로판-1-술폰아미드
·(R)-3-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-N-(1-(2-플루오로페닐)에틸)프로판-1-술폰아미드
·(R)-N-(1-(2-클로로페닐)에틸)-3-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)프로판-1-술폰아미드
·(R)-3-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-N-(1-(2-에티닐페닐)에틸)프로판-1-술폰아미드
·(R)-N-(1-(2-브로모페닐)에틸)-3-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)프로판-1-술폰아미드
·(R)-3-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-N-(1-o-톨릴에틸)프로판-1-술폰아미드
본 발명의 우라실 화합물은 하기 반응 공정식에 따라서 제조할 수 있다.
[공정 A]
[화학식 2]
Figure 112010077923081-pct00002
[식 중, Ra 는 수소 원자, 에티닐기 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 직사슬형 혹은 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기, 탄소수 3 ∼ 7 의 시클로알킬기, 탄소수 3 ∼ 7 의 시클로알킬-알킬기, 및 포화 복소고리기 중 어느 것을 나타내고, Lg 는 할로겐 원자, 메탄술포닐옥시기, p-톨루엔술포닐옥시기, 트리플루오로메탄술포닐옥시기 등의 탈리기를 나타낸다]
[A-1]
(a) 본 공정에서는, 용이하게 입수 가능한 3-시아노페놀 (1) 과 일반식 (2) 로 나타내는 알킬할라이드, 알킬메실레이트, 알킬토실레이트, 또는 알킬트리플루오로메탄술포네이트 등을 염기 존재하 반응시킴으로써, 상기 일반식 (4) 로 나타내는 화합물을 제조할 수 있다.
사용하는 반응 용매로는, 반응에 영향을 미치지 않는 것이면 특별히 제한은 없지만, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란 (이하 THF), 디옥산, 아세톤, 디메톡시에탄, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드 (이하 DMF), N,N-디메틸아세트아미드 (이하 DMA), 디메틸술폭사이드 (이하 DMSO) 등이 예시되고, 바람직하게는 DMF 이다.
사용하는 염기로는, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 무기 염기나 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘, 루티딘, 콜리딘 등의 유기 아민류가 예시되고, 바람직하게는 탄산칼륨이다. 그 당량수는 0.8 ∼ 10 당량이고, 바람직하게는 1.0 ∼ 5.0 당량이다.
일반식 (2) 의 당량수는 0.8 ∼ 10 당량이고, 바람직하게는 1.0 ∼ 5.0 당량이다. 반응 온도는 20 ∼ 150 ℃ 이고, 바람직하게는 50 ∼ 130 ℃ 이다. 반응 시간은 0.5 ∼ 24 시간이고, 바람직하게는 1.0 ∼ 12 시간이다.
(b) 본 공정에서는, 용이하게 입수 가능한 3-시아노페놀 (1) 과 일반식 (3) 으로 나타내는 알코올을 미츠노부 반응 (Mitsunobu reaction) 으로 축합시킴으로써, 일반식 (4) 로 나타내는 화합물을 제조할 수도 있다.
사용하는 반응 용매로는, 반응에 영향을 미치지 않는 것이면 특별히 제한은 없지만, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 (이하 DCE), 벤젠, 자일렌, 톨루엔, 아세트산에틸, 아세트산프로필, 아세트산부틸, 디에틸에테르, THF, 디옥산, 아세톤, 디메톡시에탄, 아세토니트릴, DMF 등이 예시되고, 바람직하게는 THF 이다.
미츠노부 반응에 사용되는 시약으로는, 통상적으로 미츠노부 반응에 사용할 수 있는 시약이면 특별히 제한은 없지만 디에틸아조디카르복시레이트 (이하 DEAD), 디이소프로필아조디카르복시레이트 (이하 DIAD) 와 같은 디 저급 알킬아조디카르복시레이트, 또는 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘과 같은 아조디카르보닐 등의 아조 화합물과 트리페닐포스핀과 같은 트리아릴포스핀 또는 트리 n-부틸포스핀과 같은 트리 저급 알킬포스핀 등의 조합이다. 바람직하게 DEAD, 트리페닐포스핀의 조합이다.
일반식 (3), 디 저급 알킬아조디카르복시레이트 또는 아조 화합물, 트리아릴포스핀 또는 트리 저급 알킬포스핀의 당량수는 각각 0.8 ∼ 5.0 당량이고, 바람직하게는 1.0 ∼ 2.0 당량이다. 반응 온도는 -20 ℃ ∼ 120 ℃ 이고, 바람직하게는 0 ∼ 60 ℃ 이다. 반응 시간은 0.1 ∼ 24 시간이고, 바람직하게는 0.2 ∼ 6.0 시간이다.
[A-2]
본 공정에서는, 일반식 (4) 로 나타내는 시아노 화합물을 통상적으로 공지된 환원제와 반응시킴으로써 일반식 (5) 로 나타내는 화합물을 제조할 수 있다.
사용하는 반응 용매로는, 사용하는 환원 반응의 종류에 따라 상이한데 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, tert-부틸알코올, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르, 디이소프로필에테르, 디에틸에테르, THF, 디옥산 등이 예시되고, 바람직하게는 THF 이다.
사용하는 환원제로는, 수소화알루미늄리튬 (이하 LAH), 수소화디에톡시알루미늄리튬, 수소화트리에톡시알루미늄리튬, 수소화트리-tert-부톡시알루미늄리튬, 수소화알루미늄마그네슘, 수소화알루미늄염화마그네슘, 수소화알루미늄나트륨, 수소화트리에톡시알루미늄나트륨, 수소화비스(2-메톡시에톡시)알루미늄나트륨, 또는 팔라듐/탄소, 수산화팔라듐, 백금과 같은 촉매를 사용한 접촉 환원이 예시되고, 바람직하게는 LAH 이다. 그 당량수는 0.5 ∼ 5.0 당량이고, 바람직하게는 0.8 ∼ 2.0 당량이다. 반응 온도는 0 ℃ ∼ 100 ℃ 이고, 바람직하게는 20 ∼ 60 ℃ 이다. 반응 시간은 0.1 ∼ 24 시간이고, 바람직하게는 0.2 ∼ 6.0 시간이다.
[공정 B]
[화학식 3]
Figure 112010077923081-pct00003
[식 중, Ra 및 Lg 는 상기와 동일한 의미이고, A 는 수소 원자, 산소 원자, 황 원자 또는 결합을 나타내고, Rb 는 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고, Rc 는 치환기를 가지고 있어도 되는 직사슬형 혹은 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기를 나타내고, Rd 는 직사슬형 혹은 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기, 탄소수 3 ∼ 7 의 시클로알킬기, 치환기를 가지고 있어도 되는 방향족 탄화수소기 또는 불포화 복소고리기를 나타내고, Hal 은 할로겐 원자를 나타낸다]
[B-1]
본 공정에서는, 용이하게 입수 가능한 화합물 (6) 의 카르복시기를, 알코올 화합물 (7) 로 통상적으로 공지된 방법에 의해 에스테르화한 후, [A-1] 의 공정과 동일한 방법으로, 일반식 (8) 로 나타내는 화합물을 제조할 수 있다.
[B-2]
본 공정에서는, 일반식 (8) 로 나타내는 화합물을 통상적으로 공지된 환원제와 반응시킴으로써, 일반식 (9) 로 나타내는 화합물을 제조할 수 있다.
사용하는 반응 용매로는, 반응에 영향을 미치지 않는 것이면 특별히 제한은 없지만, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, THF, 디옥산 등이 예시되고, 바람직하게는 THF 이다.
사용하는 환원제로는, LAH, 수소화디에톡시알루미늄리튬, 수소화트리에톡시알루미늄리튬, 수소화트리-t-부톡시알루미늄리튬, 수소화알루미늄마그네슘, 수소화알루미늄염화마그네슘, 수소화알루미늄나트륨, 수소화트리에톡시알루미늄나트륨, 수소화비스(2-메톡시에톡시)알루미늄나트륨, 수소화디이소부틸알루미늄 (이하 DIBAL), 수소화붕소리튬 등이 예시되고, 바람직하게는 수소화붕소리튬이다. 그 당량수는 0.8 ∼ 10 당량이고, 바람직하게는 1.0 ∼ 5.0 당량이다. 반응 온도는 0 ℃ ∼ 용매의 비점 온도이고, 바람직하게는 용매의 비점 온도이다. 반응 시간은 0.1 ∼ 24 시간이고, 바람직하게는 0.5 ∼ 12 시간이다.
[B-3]
본 공정에서는, 일반식 (9) 로 나타내는 화합물을 통상적으로 공지된 산화제와 반응시킴으로써, 일반식 (10) 으로 나타내는 알데히드 화합물을 제조할 수 있다.
사용하는 반응 용매로는, 반응에 영향을 미치지 않는 것이면 특별히 제한은 없지만, 디클로로메탄, 클로로포름, 4염화탄소, DCE, 클로로벤젠, 톨루엔, 자일렌 등이 예시되고, 바람직하게는 디클로로메탄이다.
사용하는 산화제로는, 무수크롬산, 피리딘 및 무수아세트산의 복합 시약, 피리듐클로로크로메이트, 피리듐디크로메이트 등의 크롬계 산화제, Dess-Martin 시약 등의 고원자가(價) 요오드산화제, DMSO 와 무수아세트산, 염화옥살릴, 디시클로헥실카르보디이미드 (이하 DCC), 또는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 (이하 EDC·HCl) 을 조합하여 사용하는 DMSO 계 산화제, 산화망간 (IV), 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-옥실 라디칼이 예시되고, 바람직하게는 산화망간 (IV) 이다. 그 당량수는 0.8 ∼ 30 당량이고, 바람직하게는 1.0 ∼ 20 당량이다. 반응 온도는 -20 ∼ 150 ℃ 이고, 바람직하게는 0 ∼ 100 ℃ 이다. 반응 시간은 0.1 ∼ 24 시간이고, 바람직하게는 0.5 ∼ 12 시간이다.
또한 Rb 가 수소 원자의 경우에는, 용이하게 입수 가능한 3-하이드록시벤즈알데히드를 출발 원료로서, [A-1] 과 동일한 방법에 의해 일반식 (10) 으로 나타내는 화합물을 제조할 수 있다. 그리고, 일반식 (4) 로 나타내는 니트릴 화합물을 통상적으로 공지된 환원 반응, 예를 들어 DIBAL 환원법에 의해, 일반식 (10) 으로 나타내는 화합물을 제조할 수도 있다.
[B-4]
본 공정에서는, 상기 일반식 (10) 으로 나타내는 화합물 또는 용이하게 입수 가능한 알데히드를, 용이하게 입수 가능한 2-메틸-2-프로판술핀아미드와 산성 조건하에서 반응시킴으로써, 상기 일반식 (11) 로 나타내는 화합물을 제조할 수 있다.
사용하는 반응 용매로는, 반응에 영향을 미치지 않는 것이면 특별히 제한은 없지만, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, THF, 디옥산, 디클로로메탄, 클로로포름, 4염화탄소, 톨루엔, 자일렌 등이 예시되고, 바람직하게는 톨루엔이다.
사용하는 산으로는, 염산, 황산, 파라톨루엔술폰산, 혹은 티타늄테트라이소프로폭사이드, 티타늄테트라에톡사이드 등의 루이스산이 예시되고, 바람직하게는 티타늄테트라이소프로폭사이드이다. 2-메틸-2-프로판술핀아미드와 티타늄테트라이소프로폭사이드의 당량수는 각각 0.8 ∼ 10 당량이고, 바람직하게는 1.0 ∼ 3.0 당량이다. 반응 온도는 20 ∼ 150 ℃ 이고, 바람직하게는 50 ∼ 120 ℃ 이다. 반응 시간은 0.1 ∼ 24 시간이고, 바람직하게는 0.5 ∼ 6.0 시간이다.
[B-5]
본 공정에서는 일반식 (11) 로 나타내는 화합물을, RdMgHal 로 표시되는 Grignard 시약 (12) 또는 RdLi 로 표시되는 유기 리튬 시약 (13) 과 반응시킴으로써, 일반식 (14) 로 나타내는 화합물을 디아스테레오 선택적으로 제조할 수 있다.
사용하는 반응 용매로는, 반응에 영향을 미치지 않는 것이면 특별히 제한은 없지만, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, tert-부틸메틸에테르, 시클로펜틸메틸에테르, THF, 디메톡시에탄, 디옥산, 디클로로메탄, 클로로포름, 4염화탄소, 톨루엔, 자일렌 등이 예시된다. Grignard 시약 또는 유기 리튬 시약의 당량은 0.8 ∼ 20 당량이고, 바람직하게는 1.0 ∼ 10 당량이다. 반응 온도는 -100 ℃ ∼ 100 ℃ 이고, 바람직하게는 -78 ℃ ∼ 50 ℃ 이다. 반응 시간은 0.1 ∼ 24 시간이고, 바람직하게는 0.5 ∼ 12 시간이다.
[B-6]
본 공정에서는, 일반식 (14) 로 나타내는 화합물을 산으로 처리함으로써, 일반식 (15) 로 나타내는 화합물을 제조할 수 있다.
사용하는 용매로는 반응에 영향을 미치지 않는 것이면 특별히 제한은 없지만, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 1-부탄올, 2-부탄올 등의 알코올류 및 디옥산, 아세트산에틸 등이 예시되고, 바람직하게는 메탄올이다.
사용하는 산으로는 염산, 황산, 인산 등이 예시되고, 바람직하게는 염산이다. 그 당량수는 0.1 ∼ 10 당량이고, 바람직하게는 1.0 ∼ 2.0 당량이다. 반응 온도는 -20 ℃ ∼ 100 ℃ 이고, 바람직하게는 0 ∼ 50 ℃ 이다. 반응 시간은 0.01 ∼ 24 시간이고, 바람직하게는 0.1 ∼ 1.0 시간이다.
[공정 C]
[화학식 4]
Figure 112010077923081-pct00004
[식 중, Ra, Rb 및 Rc 는 상기와 동일한 의미이고, Re 및 Re' 는 동일 또는 상이하며 수소 원자, 하이드록실기, 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기, 탄소수 3 ∼ 7 의 시클로알킬기, 치환기를 가지고 있어도 되는 방향족 탄화수소기 또는 불포화 복소고리기를 나타내고, A 는 산소 원자 또는 황 원자를 나타내고, m 은 0 ∼ 1 의 정수를 나타낸다]
[C-1]
본 공정에서는, 일반식 (8) 로 나타내는 화합물을, 통상적으로 공지된 방법에 의해 가수분해한 후, N,O-디메틸하이드록실아민염산염을 염기 존재하 축합시킴으로써, 일반식 (16) 으로 나타내는 화합물을 제조할 수 있다.
사용하는 반응 용매로는, 반응에 영향을 미치지 않는 것이면 특별히 제한은 없지만, DMF, 톨루엔, 디클로로메탄, 아세토니트릴, THF 등이 예시되고, 바람직하게는 DMF 이다.
축합제로는, DCC, EDC·HCl, 1-하이드록시벤조트리아졸 (이하 HOBt) 등이 예시되고, 바람직하게는 EDC·HCl, HOBt 의 조합이다. 그 당량수는 각각 0.8 ∼ 2.0 당량이고, 바람직하게는 1.0 ∼ 1.5 당량이다.
N,O-디메틸하이드록실아민염산염의 당량수는 0.8 ∼ 2.0 당량이고, 바람직하게는 1.0 ∼ 1.5 당량이다.
염기로는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘, 루티딘, 콜리딘 등의 유기 아민류가 예시되고, 바람직하게는 트리에틸아민이다. 그 당량수는 0.8 ∼ 3.0 당량이고, 바람직하게는 1.0 ∼ 2.0 당량이다. 반응 온도는 0 ∼ 100 ℃ 이고, 바람직하게는 10 ∼ 40 ℃ 이다. 반응 시간은 0.1 ∼ 24 시간이고, 바람직하게는 0.5 ∼ 4.0 시간이다.
[C-2]
본 공정에서는, 일반식 (16) 으로 나타내는 화합물을, ReMgHal 로 표시되는 Grignard 시약과 반응시킴으로써, 일반식 (17) 로 나타내는 화합물을 제조할 수 있다.
사용하는 반응 용매로는, 반응에 영향을 미치지 않는 것이면 특별히 제한은 없지만, 톨루엔, THF, 디클로로메탄, 디옥산 등이 예시되고, 바람직하게는 THF 이다.
Grignard 시약의 당량수는 1.0 ∼ 5.0 당량이고, 바람직하게는 3.0 ∼ 4.0 당량이다. 반응 온도는 -80 ℃ ∼ 50 ℃ 이고, 바람직하게는 -78 ℃ ∼ 30 ℃ 이다. 반응 시간은 0.5 ∼ 12 시간이고, 바람직하게는 1.0 시간 ∼ 6.0 시간이다.
[C-3]
본 공정에서는, 일반식 (17) 로 나타내는 화합물을, 염기성 조건하, 메틸트리페닐포스포늄브로마이드와 반응시킴으로써, 일반식 (18) 로 나타내는 화합물을 제조할 수 있다.
사용하는 반응 용매로는, 반응에 영향을 미치지 않는 것이면 특별히 제한은 없지만, DMF, 톨루엔, 디클로로메탄, 아세토니트릴, THF 등이 예시되고, 바람직하게는 THF 이다. 사용하는 염기로는, 비스(트리메틸실릴)아미드 나트륨염 (이하 NaHMDS), n-부틸리튬, sec-부틸리튬, 수소화나트륨, 수소화칼륨 등의 금속 수소화물염 등이 예시되고, 바람직하게는 NaHMDS 이다. 그 당량수는 0.8 ∼ 2.0 당량이고, 바람직하게는 1.0 ∼ 1.5 당량이다. 메틸트리페닐포스포늄브로마이드의 당량수는 0.9 ∼ 5.0 당량이고, 바람직하게는 1.0 ∼ 1.5 당량이다. 반응 온도는 -100 ∼ 100 ℃ 이고, 바람직하게는 -78 ∼ 40 ℃ 이다. 반응 시간은 0.5 ∼ 24 시간이고, 바람직하게는 1.0 ∼ 5.0 시간이다.
[C-4]
본 공정에서는, 일반식 (18) 로 나타내는 화합물을 AD-mix 또는 4산화오스뮴과 반응시킴으로써, 일반식 (19) 로 나타내는 화합물을 제조할 수 있다.
사용하는 반응 용매로는, 반응에 영향을 미치지 않는 것이면 특별히 제한은 없지만, DMF, 톨루엔, 디클로로메탄, 아세토니트릴, THF, 물, 알킬알코올 등이 예시되고, 바람직하게는 tert-부탄올/물 (1/1) 용액이다. 반응 온도는 -20 ∼ 100 ℃ 이고, 바람직하게는 0 ∼ 10 ℃ 이다. 반응 시간은 0.5 ∼ 24 시간이고, 바람직하게는 1.0 ∼ 5.0 시간이다.
또한 일반식 (19) 로 나타내는 화합물을, [B-5] 와 동일한 방법에 의해 일반식 (10) 으로 나타내는 화합물로부터 제조할 수도 있다.
[C-5]
본 공정에서는, 예를 들어 문헌 (Chemistry Express, 7, 865-868 (1992)) 에 기재된 방법에 준하여 얻어지는 3-(메르캅토페닐)메탄올 (20) 을 일반식 (19) 로 나타내는 화합물로 유도하는 공정으로, [A-1] 과 동일한 방법으로 제조할 수 있다.
[C-6]
(a) m = 0, Re, Re' 중 어느 것이 수소 원자인 경우
본 공정에서는, 일반식 (19) 로 나타내는 화합물을, 통상적으로 공지된 아지드화 시약과 반응시킴으로써 일반식 (21) 로 나타내는 화합물을 제조할 수 있다.
사용하는 반응 용매로는, 반응에 영향을 미치지 않는 것이면 특별히 제한은 없지만, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르, 디이소프로필에테르, 디에틸에테르, THF, 디옥산 등이 예시되고, 바람직하게는 THF 이다.
사용하는 염기로는, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 무기 염기나 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 디이소프로필에틸아민, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센 (이하 DBU), N-메틸모르폴린, 피리딘, 루티딘, 콜리딘 등의 유기 아민류가 예시되고, 바람직하게는 DBU 이다. 그 당량수는 0.8 ∼ 5.0 당량이고, 바람직하게는 1.0 ∼ 2.0 당량이다.
아지드화 시약으로는 디페닐인산아지드, 4브롬화탄소·트리페닐포스핀 및 아지화나트륨, 비스(2,4-디클로로페닐)클로로포스페이트 및 아지화나트륨이 예시되고, 바람직하게는 디페닐인산아지드이다. 그 당량수는 0.8 ∼ 5.0 당량이고, 바람직하게는 1.0 ∼ 3.0 당량이다. 반응 온도는 0 ∼ 120 ℃ 이고, 바람직하게는 20 ∼ 100 ℃ 이다. 반응 시간은 0.1 ∼ 24 시간이고, 바람직하게는 0.5 ∼ 12 시간이다.
(b) m = 1, Re' 가 하이드록실기인 경우
본 공정에서는, 일반식 (19) 로 나타내는 화합물의 1 급 하이드록실기를, 통상적으로 공지된 방법에 의해 메탄술포닐화한 후, 아지드화 시약과 반응시키는 것에 의해 일반식 (21) 로 나타내는 화합물을 제조할 수 있다.
아지드화에 사용하는 반응 용매로는, 반응에 영향을 미치지 않는 것이면 특별히 제한은 없지만, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르, 디이소프로필에테르, 디에틸에테르, THF, 디옥산, DMF 가 예시되고, 바람직하게는 DMF 이다.
사용하는 아지드화 시약으로는 아지화나트륨, 아지화리튬이 예시되고, 바람직하게는 아지화나트륨이다. 그 당량수는 0.8 ∼ 10 당량이고, 바람직하게는 1.0 ∼ 5.0 당량이다. 반응 온도는 0 ∼ 150 ℃ 이고, 바람직하게는 20 ∼ 120 ℃ 이다. 반응 시간은 0.1 ∼ 24 시간이고, 바람직하게는 0.5 ∼ 12 시간이다.
또한 일반식 (21) 로 나타내는 화합물에 있어서, m = 1, Re' 가 하이드록실기인 경우, 3 급 하이드록실기는 추가로 통상적으로 공지된 방법으로 염기 존재하, 트리메틸실릴기로 보호할 수 있다.
사용하는 반응 용매로는, 반응에 영향을 미치지 않는 것이면 특별히 제한은 없지만, 디클로로메탄, 클로로포름, 4염화탄소, 톨루엔, 자일렌 등이 예시되고, 바람직하게는 디클로로메탄이다.
사용하는 염기로는, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 무기 염기나 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 디이소프로필에틸아민, DBU, N-메틸모르폴린, 피리딘, 루티딘, 콜리딘 등의 유기 아민류가 예시되고, 바람직하게는 루티딘이다. 그 당량수는 0.8 ∼ 10 당량이고, 바람직하게는 1.0 ∼ 5.0 당량이다. 트리메틸실릴화 시약으로는 트리메틸실릴트리플루오로메탄술포네이트, N,O-비스트리메틸실릴아세트아미드, 트리메틸실릴이미다졸이 예시되고, 바람직하게는 트리메틸실릴트리플루오로메탄술포네이트이다. 그 당량수는 0.8 ∼ 10 당량이고, 바람직하게는 1.0 ∼ 5.0 당량이다. 반응 온도는 -20 ∼ 120 ℃ 이고, 바람직하게는 0 ∼ 50 ℃ 이다. 반응 시간은 0.1 ∼ 24 시간이고, 바람직하게는 0.5 ∼ 12 시간이다.
[C-7]
본 공정에서는, 일반식 (21) 로 나타내는 화합물을 금속 수소화물로 환원함으로써, 일반식 (22) 로 나타내는 화합물을 제조할 수 있다.
사용하는 반응 용매는 반응에 영향을 미치지 않는 것이면 특별히 제한은 없지만, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르, 디이소프로필에테르, 디에틸에테르, THF, 디옥산 등이 예시되고, 바람직하게는 THF 이다.
사용하는 금속 수소화물로는, LAH, 수소화디에톡시알루미늄리튬, 수소화트리에톡시알루미늄리튬, 수소화트리-tert-부톡시알루미늄리튬, 수소화알루미늄마그네슘, 수소화알루미늄염화마그네슘, 수소화알루미늄나트륨, 수소화트리에톡시알루미늄나트륨 등이 예시되고, 바람직하게는 LAH 이다. 그 당량수는 0.8 ∼ 5.0 당량이고, 바람직하게는 1.0 ∼ 3.0 당량이다. 반응 온도는 -20 ℃ ∼ 100 ℃ 이고, 바람직하게는 0 ∼ 60 ℃ 이다. 반응 시간은 0.1 ∼ 24 시간이고, 바람직하게는 0.5 ∼ 6.0 시간이다.
또한 일반식 (21) 로 나타내는 화합물을, 통상적으로 공지된 접촉 환원법에 의해서, 또는, Staudinger 반응 (Helv. Chim. Acta, 2, 635 (1919)) 에 의해서도 일반식 (22) 로 나타내는 화합물을 제조할 수 있다.
[공정 D]
[화학식 5]
Figure 112010077923081-pct00005
[식 중, Ra, Rb, Rd 및 Lg 는 상기와 동일한 의미이고, Rd' 는 Rd 와 동일 또는 상이하며 수소 원자, 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기, 탄소수 3 ∼ 7 의 시클로알킬기, 탄소수 3 ∼ 7 의 시클로알킬-알킬티오기, 치환기를 가지고 있어도 되는 방향족 탄화수소기 또는 불포화 복소고리기를 나타내고, Rf 는 포르밀기, 아실기, 에스테르기 등의 전자 구인성기를 나타낸다]
[D-1]
본 공정에서는, 일반식 (23) 으로 나타내는 화합물을, [A-1] 과 동일한 방법에 의해 알킬화한 후, 통상적으로 공지된 방법, 예를 들어 삭상 (削狀) 마그네슘과 반응시키는 것에 의해 Grignard 시약을 조제하고, 계속해서 일반식 (25) 로 나타내는 공지된 케톤 또는 알데히드와 반응시켜, 일반식 (24) 로 나타내는 화합물을 제조할 수 있다.
사용하는 반응 용매로는, 반응에 영향을 미치지 않는 것이면 특별히 제한은 없지만, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르, 디이소프로필에테르, 디에틸에테르, THF, 디옥산 등이 예시되고, 바람직하게는 THF 이다. 일반식 (25) 로 나타내는 화합물의 당량수는 0.8 ∼ 5.0 당량이고, 바람직하게는 1.0 ∼ 2.0 당량이다. 반응 온도는 -78 ℃ ∼ 100 ℃ 이고, 바람직하게는 0 ∼ 60 ℃ 이다. 반응 시간은 0.1 ∼ 24 시간이고, 바람직하게는 0.5 ∼ 6.0 시간이다.
[D-2]
본 공정에서는, 일반식 (26) 으로 나타내는 화합물을, [B-5] 와 동일한 방법에 의해 일반식 (24) 로 나타내는 화합물을 제조할 수 있다.
[D-3]
본 공정에서는, 일반식 (24) 로 나타내는 화합물을, [C-6], [C-7] 과 동일한 방법에 의해 아지드화 후, 일반식 (27) 로 나타내는 아민 화합물을 제조할 수 있다.
[공정 E]
[화학식 6]
Figure 112010077923081-pct00006
[식 중, Rc' 및 Rg 는 치환기를 가지고 있어도 되는 직사슬형 혹은 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기를 나타내고, Rd 및 Hal 은 상기와 동일한 의미이고, n 은 1 또는 2 를 나타낸다]
[E-1]
본 공정에서는, 용이하게 입수 가능한 일반식 (28) 로 나타내는 알데히드 화합물을, 통상적으로 공지된 방법에 의해 예를 들어 디올에 의한 아세탈 보호한 후, [B-5] 와 동일한 방법에 의해 Grignard 시약과 반응시킴으로써, 일반식 (29) 로 나타내는 화합물을 제조할 수 있다.
[E-2]
본 공정에서는, 일반식 (29) 로 나타내는 화합물을, 통상적으로 공지된 방법에 의해 탈보호하여 알데히드 화합물을 얻은 후, [B-4] 와 동일한 방법에 의해, 일반식 (30) 으로 나타내는 화합물을 제조할 수 있다.
[E-3]
본 공정에서는, 일반식 (30) 으로 나타내는 화합물의 3 급 하이드록실기를, 예를 들어 실릴화제 등으로 보호한 후, [B-5] 와 동일한 방법에 의해 Rd 를 도입함으로써, 일반식 (31) 로 나타내는 화합물을 제조할 수 있다.
[E-4]
본 공정은 일반식 (31) 로 나타내는 화합물을 [B-6] 과 동일한 방법에 의해, 일반식 (32) 로 나타내는 화합물을 제조할 수 있다.
[공정 F]
[화학식 7]
Figure 112010077923081-pct00007
[식 중, Ra, Rb, Re, A 및 m 은 상기와 동일한 의미이고, Rh 는 수소 원자, 하이드록실기, 트리알킬실릴옥시기, 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기, 탄소수 3 ∼ 7 의 시클로알킬기, 치환기를 가지고 있어도 되는 방향족 탄화수소기 또는 불포화 복소고리기를 나타낸다 (단, Re 및 Rh 가 모두 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기인 경우에는, 그 알킬기의 탄소 원자끼리가 시클로알킬리덴 구조를 형성하고 있어도 된다)]
[F-1]
본 공정에서는, 용이하게 입수 가능한 화합물 (33) 을 일반식 (5), (15), (22), (27), (32) 로 나타내는 아민 중 어느 것 또는 용이하게 입수 가능한 아민과, 염기 존재하에 반응시킴으로써 일반식 (34) 로 나타내는 화합물을 제조할 수 있다. Rh 가 하이드록실기인 경우에는 [E-3] 과 동일한 방법에 의해, 실릴화제 등으로 보호할 수 있다.
사용하는 반응 용매로는, 반응에 영향을 미치지 않는 것이면 특별히 제한은 없지만, 아세톤, THF, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 디옥산, 디클로로메탄, 클로로포름, 4염화탄소, DMF, DMA, 아세토니트릴 등이 예시되고, 바람직하게는 디클로로메탄이다.
사용하는 염기로는, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 무기 염기나 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘, 루티딘, 콜리딘 등의 유기 아민류가 예시되고, 바람직하게는 트리에틸아민이다. 염기 및 아민의 당량수는 각각 0.5 ∼ 10 당량이고, 바람직하게는 0.7 ∼ 5.0 당량이다. 반응 온도는 -20 ℃ ∼ 100 ℃ 이고, 바람직하게는 0 ∼ 50 ℃ 이다. 반응 시간은 0.1 ∼ 24 시간이고, 바람직하게는 0.2 ∼ 6.0 시간이다.
[F-2]
본 공정에서는, 일반식 (34) 로 나타내는 클로로 화합물을, 통상적으로 공지된 방법에 의해 아세톡시화 시약과 반응시켜 아세톡시화한 후, 통상적으로 공지된 탈아세틸화 방법에 의해, 일반식 (35) 로 나타내는 알코올 화합물을 제조할 수 있다.
[F-3]
본 공정에서는, 일반식 (35) 로 나타내는 화합물을, 통상적으로 공지된 방법에 의해 메톡시메틸화 (MOM 화) 하고, 계속해서 루이스산 처리한 후, 요오드 존재하, 문헌 (Nucleosides & Nucleotides, 4, 565-585 (1985)) 에 기재된 방법으로 얻어지는 2,4-비스(트리메틸실릴옥시)피리미딘과 반응시킴으로써, 일반식 (36) 으로 나타내는 화합물을 제조할 수 있다.
루이스산 처리에 사용하는 용매로는 반응에 영향을 미치지 않는 것이면 특별히 제한은 없지만, 디클로로메탄, 클로로포름, 4염화탄소, DCE, 톨루엔, 자일렌 등이 예시되고, 바람직하게는 디클로로메탄이다. 루이스산으로는 3염화붕소 (이하, BCl3), 3불화붕소, 3브롬화붕소 등이 예시되고, 바람직하게는 BCl3 이다. 그 당량수는 0.01 ∼ 10 당량이고, 바람직하게는 0.2 ∼ 0.5 당량이다. 반응 온도는 -20 ∼ 100 ℃ 이고, 바람직하게는 0 ∼ 50 ℃ 이다. 반응 시간은 0.1 ∼ 24 시간이고, 바람직하게는 0.5 ∼ 5.0 시간이다.
2,4-비스(트리메틸실릴옥시)피리미딘과 반응시킬 때의 용매로는, 반응에 영향을 미치지 않는 것이면 특별히 제한은 없지만, 디클로로메탄, 클로로포름, 4염화탄소, DCE, 톨루엔, 자일렌 등이 예시되고, 바람직하게는 DCE 또는 톨루엔이다. 2,4-비스(트리메틸실릴옥시)피리미딘의 당량수는 0.8 ∼ 10 당량이고, 바람직하게는 0.9 ∼ 5.0 당량이다. 요오드의 당량수는 0.001 ∼ 1.0 당량이고, 바람직하게는 0.05 ∼ 0.5 당량이다. 반응 온도는 20 ∼ 150 ℃ 이고, 바람직하게는 50 ∼ 100 ℃ 이다. 반응 시간은 0.1 ∼ 120 시간이고, 바람직하게는 0.5 ∼ 100 시간이다.
[공정 G]
[화학식 8]
Figure 112010077923081-pct00008
[식 중, Ra, Rb, Rc, Re, Rh, A 및 m 은 상기와 동일한 의미이고, Pg 는 술폰아미드기 상 질소 원자의 보호기를 나타내고, E 는 결합 혹은 비닐렌기를 나타내고 (단, E 가 결합을 나타내는 경우에는, CH2-E-(CH2)o 는 n-프로필렌기 또는 n-펜틸렌기를 나타낸다), o 는 1 ∼ 3 의 정수를 나타내고, Bz 는 벤조일기를 나타낸다]
[G-1]
본 공정에서는, 일반식 (34) 로 나타내는 화합물을 통상적으로 공지된 방법에 의해, 술폰아미드기 상 질소 원자를 예를 들어 메톡시메틸기, tert-부톡시카르보닐기 등의 보호기에 의해 보호한 후, [F-2] 와 동일한 방법에 의해, 일반식 (37) 로 나타내는 화합물을 제조할 수 있다.
[G-2]
본 공정에서는, 일반식 (37) 로 나타내는 알코올 화합물을 [B-3] 과 동일한 방법에 의해 알데히드 화합물로 변환한 후, Horner-Wadsworth-Emmons 시약과 반응시키는 것에 의해 일반식 (38) 로 나타내는 화합물을 제조할 수 있다.
사용하는 반응 용매로는, 반응에 영향을 미치지 않는 것이면 특별히 제한은 없지만, 벤젠, 톨루엔, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, THF, 디에틸렌글리콜디메틸에테르, 디메톡시에탄, DMSO 등이 예시되고, 바람직하게는 THF 이다.
Horner-Wadsworth-Emmons 시약은 트리에틸포스포노아세테이트를, 예를 들어 수소화나트륨, 나트륨아미드, 리튬디이소프로필아미드, 나트륨메톡사이드 등의 염기로 처리하여 조제한다. 염기의 당량수는 0.1 ∼ 10 당량이고, 바람직하게는 0.8 ∼ 2.0 당량이다. 반응 온도는 -20 ℃ ∼ 100 ℃ 이고, 바람직하게는 0 ∼ 70 ℃ 이다. 반응 시간은 0.05 ∼ 12 시간이고, 바람직하게는 0.1 ∼ 2.0 시간이다.
Horner-Wadsworth-Emmons 시약의 당량수는 0.1 ∼ 10 당량, 바람직하게는 0.3 ∼ 5.0 당량이다. 반응 온도는 0 ℃ ∼ 150 ℃ 이고, 바람직하게는 10 ℃ ∼ 100 ℃ 이다. 반응 시간은 0.05 ∼ 12 시간이고, 바람직하게는 0.1 ∼ 4.0 시간이다.
[G-3]
본 공정에서는, 일반식 (38) 로 나타내는 화합물을 통상적으로 공지된 환원 방법, 바람직하게는 DIBAL 환원법에 의해, 일반식 (39) 로 나타내는 화합물을 제조할 수 있다.
[G-4]
본 공정에서는, 일반식 (39) 로 나타내는 화합물을 통상적으로 공지된 접촉 환원법에 의해, 일반식 (40) 으로 나타내는 화합물을 제조할 수 있다.
사용하는 반응 용매는 반응에 영향을 미치지 않는 것이면 특별히 제한은 없지만, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, tert-부틸알코올, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르, 디이소프로필에테르, 디에틸에테르, THF, 디옥산, 아세트산에틸, 아세트산부틸 등이 예시되고, 바람직하게는 메탄올 또는 아세트산에틸이다.
사용하는 촉매로는, 5 ∼ 10％ 팔라듐/탄소, 수산화팔라듐, 백금, 라네 니켈, 산화백금, 로듐-산화알루미늄이 예시되고, 바람직하게는 5 ∼ 10％ 팔라듐/탄소이다. 그 당량수는 0.001 ∼ 10 당량이고, 바람직하게는 0.01 ∼ 5.0 당량이다. 반응 온도는 0 ℃ ∼ 100 ℃ 이고, 바람직하게는 20 ∼ 60 ℃ 이다. 반응 시간은 0.1 ∼ 24 시간이고, 바람직하게는 0.2 ∼ 6.0 시간이다.
[G-5]
본 공정에서는, 문헌 (J. Med. Chem., 50, 6032-6038 (2007)) 에 기재된 방법에 준하여 얻어지는 3-벤조일피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (41) 과, 일반식 (37), (39), (40) 으로 나타내는 알코올 화합물의 어느 것을, [공정 A-1] (b) 와 동일하게 미츠노부 반응시킴으로써, 일반식 (42) 로 나타내는 화합물을 제조할 수 있다.
[G-6]
본 공정에서는, 일반식 (42) 로 나타내는 화합물을, 통상적으로 공지된 탈보호 방법에 의해, 탈벤조일화, 탈 Pg 화하여, 일반식 (43) 으로 나타내는 화합물을 제조할 수 있다.
[공정 H]
[화학식 9]
Figure 112010077923081-pct00009
[식 중, Hal, Rb, Re 및 Re' 는 상기와 동일한 의미이고, Ri 는 수소 원자, 치환기를 가지고 있어도 되는 직사슬형 혹은 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 의 알콕시기, 탄소수 3 ∼ 7 의 시클로알콕시기, 탄소수 3 ∼ 7 의 시클로알킬-알콕시기, 포화 복소고리 옥시기 및 탄소수 3 ∼ 7 의 시클로알킬-알킬티오기 중 어느 것을 나타내고, Ar 은 방향족 탄화수소기 또는 불포화 복소고리기를 나타낸다]
[H-1]
본 공정에서는, 일반식 (44) 로 나타내는 화합물을 통상적으로 공지된 클로로술포닐화 시약과 반응시킴으로써, 일반식 (45) 로 나타내는 화합물을 제조할 수 있다.
사용하는 반응 용매는 반응에 영향을 미치지 않는 것이면 특별히 제한은 없지만, 디클로로메탄, 클로로포름, 4염화탄소 등이 예시되고 바람직하게는 디클로로메탄이다.
클로로술포닐화 시약으로는, 클로로술폰산, 술푸릴클로라이드 또는 클로로술폰산과 5염화인, 옥시염화인의 조합, 술푸릴클로라이드와 DMF 의 조합이 예시되고, 바람직하게는 클로로술폰산과 5염화인의 조합이다. 그 당량수는 각각 0.8 ∼ 5.0 당량이고, 바람직하게는 1.0 ∼ 3.0 당량이다. 반응 온도는 -20 ℃ ∼ 100 ℃ 이고, 바람직하게는 0 ∼ 80 ℃ 이다. 반응 시간은 0.1 ∼ 24 시간이고, 바람직하게는 0.2 ∼ 5.0 시간이다.
[H-2]
본 공정에서는, 일반식 (45) 로 나타내는 화합물을 일반식 (46) 으로 나타내는 아민 화합물과 [F-1] 과 동일하게 하여 반응시킴으로써, 일반식 (47) 로 나타내는 화합물을 제조할 수 있다.
[H-3]
본 공정에서는, 일반식 (47) 로 나타내는 화합물과 문헌 (Nucleosides & Nucleotides, 4, 565-585 (1985)) 에 기재된 방법으로 얻어지는 2,4-비스(트리메틸실릴옥시)피리미딘을, 요오드 및 필요에 따라서 요오드화테트라-n-부틸암모늄 존재하에 반응시킴으로써, 일반식 (48) 로 나타내는 화합물을 제조할 수 있다.
사용하는 용매로는 반응에 영향을 미치지 않는 것이면 특별히 제한은 없지만, DCE, THF, 디옥산, 아세토니트릴, 톨루엔 등이 예시되고, 바람직하게는 DCE 또는 톨루엔이다.
2,4-비스(트리메틸실릴옥시)피리미딘의 당량수는 0.5 ∼ 5.0 당량이고, 바람직하게는 1.0 ∼ 1.5 당량이다. 요오드 및 요오드화테트라-n-부틸암모늄의 당량수는 각각 0.01 ∼ 1.0 당량이고, 바람직하게는 0.1 ∼ 0.5 당량이다.
반응 온도는 10 ∼ 100 ℃ 이고, 바람직하게는 70 ∼ 95 ℃ 이다. 반응 시간은 0.1 ∼ 120 시간이고, 바람직하게는 0.5 ∼ 100 시간이다.
[공정 I]
[화학식 10]
Figure 112010077923081-pct00010
[식 중, Rb, Re 및 Re' 는 상기와 동일한 의미. Ri 는 수소 원자, 치환기를 가지고 있어도 되는 직사슬형 혹은 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 의 알콕시기, 탄소수 3 ∼ 7 의 시클로알콕시기, 탄소수 3 ∼ 7 의 시클로알킬-알콕시기, 포화 복소고리 옥시기 및 탄소수 3 ∼ 7 의 시클로알킬-알킬티오기 중 어느 것을 나타내고, TBS 는 tert-부틸디메틸실릴기를 나타낸다]
[I-1]
본 공정에서는, 일반식 (46) 으로 나타내는 화합물을, [H-1] 과 동일한 방법에 의해 일반식 (49) 로 나타내는 화합물을 제조할 수 있다.
[I-2]
본 공정에서는, 일반식 (49) 로 나타내는 화합물과, 문헌 (J. Org. Chem., 71, 9045-9050 (2006)) 에 기재된 방법으로 얻어지는 4-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)피페리딘을 반응시킨 후, 통상적으로 공지된 탈 TBS 화 반응으로부터, 일반식 (50) 으로 나타내는 화합물을 제조할 수 있다.
[I-3]
본 공정에서는, 일반식 (50) 으로 나타내는 화합물을, [C-6], [C-7] 과 동일한 방법으로 하이드록실기를 메탄술포닐화한 후, 아지드화하여 환원 반응시킴으로써, 일반식 (51) 로 나타내는 화합물을 제조할 수 있다.
[I-4]
본 공정에서는, 일반식 (51) 로 나타내는 아민 화합물을, 몰레큘러시브 4A (이하 MS 4A) 존재하, 문헌 (J. Heterocyclic Chem., 36, 293 (1999)) 에 기재된 방법으로 얻어지는 3-메톡시-2-프로페노일이소시아네트와 반응시킴으로써, 일반식 (52) 로 나타내는 화합물을 제조할 수 있다.
사용하는 반응 용매로는, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르, 디이소프로필에테르, 디에틸에테르, THF, 디옥산, DMF 등이 예시되고, 바람직하게는 DMF 및 톨루엔이다. 3-메톡시-2-프로페노일이소시아네트의 당량수는 0.5 ∼ 5.0 당량이고, 바람직하게는 1.0 ∼ 2.0 당량이다. 반응 온도는 -80 ℃ ∼ 100 ℃ 이고, 바람직하게는 -50 ∼ 50 ℃ 이다. 반응 시간은 0.1 ∼ 24 시간이고, 바람직하게는 0.2 ∼ 16 시간이다.
[I-5]
본 공정에서는, 일반식 (52) 로 나타내는 화합물을 통상적으로 공지된 산과 반응시킴으로써, 일반식 (53) 으로 나타내는 화합물을 제조할 수 있다.
사용하는 반응 용매로는, 물, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, tert-부틸알코올, 디옥산, THF, 아세트산에틸, 아세트산부틸 등이 예시되고, 바람직하게는 에탄올, 디옥산이다. 사용하는 산으로는, 염산, 브롬화수소산, 황산, 과염소산, 인산과 같은 무기산 또는 아세트산, 포름산, 옥살산, 메탄술폰산, 파라톨루엔술폰산, 트리플루오로아세트산, 트리플루오로메탄술폰산과 같은 유기산 등의 브뢴스테드산 또는 BCl3, 3불화붕소, 3브롬화붕소 등과 같은 루이스산, 또는 산성 이온 교환 수지 등이 예시되고, 바람직하게는 염산, 황산이다.
그 당량수는 0.5 ∼ 100 당량이고, 바람직하게는 1.0 ∼ 50 당량이다. 반응 온도는 0 ∼ 120 ℃ 이고, 바람직하게는 10 ∼ 80 ℃ 이다. 반응 시간은 0.1 ∼ 5.0 시간이고, 바람직하게는 0.2 ∼ 2.5 시간이다.
[공정 J]
[화학식 11]
Figure 112010077923081-pct00011
[식 중, Ra, Re, Re' 는 상기와 동일한 의미 (단, Re 및 Re' 가 모두 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기인 경우에는, 그 알킬기의 탄소 원자끼리가 시클로알킬리덴 구조를 형성하고 있어도 된다), Rj 는 수소 원자, 탄소수 1 ∼ 3 의 알킬기를 나타내고, Rk 는 치환기를 가지고 있어도 되는 페닐에틸기를 나타내고 {그 페닐에틸기의 에틸렌기가 치환기를 갖는 경우에는 그 치환기로서 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기, 탄소수 3 ∼ 7 의 시클로알킬기를 동일 또는 상이하게 1 ∼ 3 개 가져도 되고 (그 치환기의 2 개 이상이 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기인 경우에는, 그 알킬기의 탄소 원자끼리가 시클로알킬리덴 구조를 형성하고 있어도 된다), 그 페닐에틸기의 페닐기가 치환기를 갖는 경우에는, 그 치환기로서 할로겐 원자, 치환기를 가지고 있어도 되는 직사슬형 혹은 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 의 알콕시기, 탄소수 3 ∼ 7 의 시클로알콕시기, 탄소수 3 ∼ 7 의 시클로알킬-알콕시기 중 어느 것을 1 ∼ 2 개 가지고 있어도 된다}, 또는 Rj 및 Rk 가 인접하는 질소 원자와 하나가 되어 치환기를 가지고 있어도 되는 피롤리디닐기를 형성하는 기를 나타내고, Ar' 는 치환기를 가지고 있어도 되는 방향족 탄화수소기 또는 불포화 복소고리기를 나타낸다]
[J-1]
본 공정에서는, 용이하게 입수 가능한 화합물 (54) 와 아민, 예를 들어 메틸아민을 축합함으로써, 일반식 (55) 로 나타내는 화합물을 제조할 수 있다.
사용하는 반응 용매로는, 반응에 영향을 미치지 않는 것이면 특별히 제한은 없지만, DMF, 톨루엔, 디클로로메탄, 아세토니트릴, THF 등이 예시되고, 바람직하게는 DMF 이다.
사용하는 축합제로는, DCC, EDC·HCl, HOBt 등이 예시되고, 바람직하게는 EDC·HCl 과 HOBt 의 조합이다. EDC·HCl 과 HOBt 의 당량수는 어느 쪽이나 0.5 ∼ 5.0 당량이고, 바람직하게는 1.0 ∼ 1.8 당량이다. 반응 온도는 0 ∼ 100 ℃ 이고, 바람직하게는 10 ∼ 40 ℃ 이다. 반응 시간은 0.5 ∼ 24 시간이고, 바람직하게는 1.0 ∼ 5.0 시간이다.
[J-2]
본 공정에서는, 일반식 (55) 로 나타내는 화합물을 LAH 에 의해 환원시킴으로써, 일반식 (56) 으로 나타내는 화합물을 제조할 수 있다.
사용하는 반응 용매로는, 반응에 영향을 미치지 않는 것이면 특별히 제한은 없지만, THF, 디옥산, 디알킬에테르, 톨루엔, 디클로로메탄 등이 예시되고, 바람직하게는 THF 이다. LAH 의 당량수는 0.5 ∼ 10 당량이고, 바람직하게는 1.0 ∼ 5.0 당량이다. 반응 온도는 0 ∼ 100 ℃ 이고, 바람직하게는 20 ∼ 90 ℃ 이다. 반응 시간은 0.5 ∼ 48 시간이고, 바람직하게는 1.0 ∼ 24 시간이다.
[J-3]
본 공정에서는, 용이하게 입수 가능한 3-하이드록시페네틸알코올 (57) 을 [A-1] 과 동일한 방법에 의해, 일반식 (58) 로 나타내는 화합물을 제조할 수 있다.
[J-4]
본 공정에서는, 일반식 (58) 로 나타내는 화합물을 [C-6] (b) 와 동일한 방법으로 메탄술포닐화 후, 메틸아민을 봉관 중에서 반응시킴으로써, 일반식 (59) 로 나타내는 화합물을 합성할 수 있다.
사용하는 메틸아민과의 반응 용매로는, 반응에 영향을 미치지 않는 것이면 특별히 제한은 없지만, THF, 디옥산, 디알킬에테르, 톨루엔, 디클로로메탄, 등이 예시되고, 바람직하게는 THF 이다. 메틸아민의 당량수는 0.1 ∼ 10000 당량이고, 바람직하게는 1.0 ∼ 1000 당량이다. 반응 온도는 -90 ∼ 200 ℃ 이고, 바람직하게는 30 ∼ 90 ℃ 이다. 반응 시간은 0.5 ∼ 48 시간이고, 바람직하게는 2.0 ∼ 10 시간이다.
[J-5]
본 공정에서는, 일반식 (56), (59) 로 나타내는 아민 또는 용이하게 입수 가능한 아민, 예를 들어 아민이 (R)-비스(4-플루오로페닐)(피롤리딘-2-일)메탄올인 경우, Tetrahedron Asymmetry, 14, 95-100 (2003) 에 기재된 방법에 준하여 합성할 수 있는 아민과, 용이하게 입수 가능한 3-클로로프로판술포닐클로라이드 (33) 를 [F-1] 과 동일한 방법에 의해, 일반식 (60) 으로 나타내는 화합물을 제조할 수 있다.
[J-6]
본 공정에서는, 일반식 (60) 으로 나타내는 클로로 화합물을, 바람직하게는 브롬화리튬 등의 브롬화물염과 통상적으로 공지된 방법으로 반응시키는 것에 의해서 브로모 치환한 후, [공정 H-3] 과 동일한 방법에 의해, 일반식 (61) 로 나타내는 화합물을 제조할 수 있다.
일반식 (61) 로 나타내는 화합물에 있어서, 하이드록실기 등이 보호기에 의해 보호되어 있는 경우에는, 통상적으로 공지된 방법에 의해 탈보호해도 된다.
[공정 K]
[화학식 12]
Figure 112010077923081-pct00012
[식 중, Rl 및 Rl' 는 동일 또는 상이하며 수소 원자, 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기를 나타내고, 또는 Rl 및 Rl' 의 그 알킬기의 탄소 원자끼리가 시클로알킬리덴 구조를 형성하고 있어도 되고, Rm 및 Rm' 는 동일 또는 상이하며 수소 원자, 할로겐 원자, 치환기를 가지고 있어도 되는 직사슬형 혹은 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기, 탄소수 3 ∼ 7 의 시클로알킬기, 치환기를 가지고 있어도 되는 직사슬형 혹은 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 의 알콕시기, 탄소수 3 ∼ 7 의 시클로알콕시기, 탄소수 3 ∼ 7 의 시클로알킬-알콕시기, 벤조일옥시기, 니트로기, 시아노기, 탄소수 1 ∼ 6 의 알콕시카르보닐기, 디메틸아미노기, 탄소수 3 ∼ 6 의 1-알케닐기, 카르복실기를 나타내고, Ar" 는 Ar' 와 동일한 의미, p 는 2 ∼ 3 의 정수를 나타내고, Cbz 는 벤질옥시카르보닐기를, MOM 은 메톡시메틸기를 나타낸다]
[K-1]
본 공정에서는, 용이하게 입수 가능한 일반식 (62) 로 나타내는 아미노알코올 화합물에, 통상적으로 공지된 방법에 의해 아미노기를 Cbz 화함으로써, 일반식 (63) 으로 나타내는 화합물을 제조할 수 있다.
일반식 (62) 로 나타내는 아미노알코올 화합물은, 예를 들어 P = 2 의 경우에는, J. Med. Chem., 34, 633-642 (1991) 에 기재된 방법으로 얻어지는 에틸 3-아미노-3-메틸부타노에이트를 LAH 에 의해 환원함으로써 제조할 수 있고, 또한 Rl 및 Rl' 이 메틸기인 경우에는, J. Am. Chem. Soc., 77, 1079-1083 (1955) 에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있으며, 또 Rl 및 Rl' 이 근원의 탄소 원자와 하나가 되어 시클로프로판 고리를 형성하고 있는 경우에는, J. Heterocyclic. Chem., 25, 1769-1772 (1988) 에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다.
[K-2]
본 공정에서는, 일반식 (63) 으로 나타내는 화합물의 하이드록실기를 통상적으로 공지된 방법에 의해 MOM 화한 후, [F-3] 과 동일한 방법에 의해, 일반식 (64) 로 나타내는 화합물을 제조할 수 있다.
[K-3]
본 공정에서는, 일반식 (64) 로 나타내는 화합물을, 통상적으로 공지된 탈 Cbz 화 방법, 예를 들어 팔라듐-탄소를 수소 분위기하 반응시키는 것에 의해 탈 Cbz 화한 후, 용이하게 입수 가능한 치환기를 가지고 있어도 되는 아릴술포닐클로라이드 (예를 들어, J. Pesticide. Chem., 13, 107-115 (1988)) 기재된 방법에 준하여 제조 가능) 를 염기성 조건하에서 술폰아미드화함으로써, 일반식 (66) 으로 나타내는 화합물을 제조할 수 있다.
사용하는 반응 용매로는, 반응에 영향을 미치지 않는 것이면 특별히 제한은 없지만, 디클로로메탄, DMF, 아세트산에틸, THF, 디옥산, 디에틸에테르, 아세토니트릴 등이 예시되고, 바람직하게는 디클로로메탄이다.
치환되어 있어도 되는 아릴술포닐클로라이드의 당량수는 0.9 ∼ 5.0 당량이고, 바람직하게는 1.0 ∼ 1.5 당량이다.
사용하는 염기로는, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘, 루티딘, 콜리딘, DBU 등의 유기 아민류가 예시되고, 바람직하게는 트리에틸아민이다. 당량수는 0.9 ∼ 10 당량이고, 바람직하게는 1.0 ∼ 3.0 당량이다.
반응 온도는 0 ∼ 60 ℃ 이고, 바람직하게는 0 ∼ 30 ℃ 이다. 반응 시간은 0.1 ∼ 100 시간이고, 바람직하게는 1.0 ∼ 72 시간이다.
[K-4]
본 공정에서는, 일반식 (62) 로 나타내는 아미노알코올 화합물에, 용이하게 입수 가능한 치환되어 있어도 되는 아릴술포닐클로라이드 (예를 들어, J. Pesticide. Chem., 13, 107-115 (1988)) 에 기재된 방법) 를 [F-1] 과 동일한 방법에 의해 반응시킨 후, MOM 화함으로써, 일반식 (65) 로 나타내는 화합물을 제조할 수 있다.
본 공정에서는, 필요에 따라서 일반식 (62) 로 나타내는 아미노알코올 화합물의 아미노기를, 통상적으로 공지된 방법에 의해 보호기를 사용할 수 있고, 예를 들어 보호기로는 tert-부톡시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기 등을 사용할 수 있다.
[K-5]
본 공정에서는, 일반식 (65) 로 나타내는 화합물을 [F-3] 과 동일한 방법에 의해, 일반식 (66) 으로 나타내는 화합물을 제조할 수 있다.
[K-6]
본 공정에서는, 일반식 (63) 으로 나타내는 화합물을 [G-5], [G-6] 과 동일한 방법으로 우라실화함으로써, 일반식 (67) 로 나타내는 화합물을 제조할 수 있다.
[K-7]
본 공정에서는, 일반식 (67) 로 나타내는 화합물을 [K-3] 과 동일한 방법에 의해, 일반식 (68) 로 나타내는 화합물을 제조할 수 있다.
[공정 L]
[화학식 13]
Figure 112010077923081-pct00013
[식 중, Ar, Rl, Rl', Rm, Rm' 및 p 는 상기와 동일한 의미. Boc 는 tert-부톡시카르보닐기를 나타낸다]
[L-1]
본 공정에서는, 일반식 (62) 로 나타내는 화합물의 아미노기를 통상적으로 공지된 방법에 의해 보호기, 바람직하게는 Boc 기로 보호한 후, 하이드록실기를 통상적으로 공지된 방법으로 메탄술포닐화하고, 또 티오아세트산을 염기성 조건하에서 반응시켜 티오아세틸화함으로써, 일반식 (69) 로 나타내는 화합물을 제조할 수 있다.
티오아세틸화에 사용하는 반응 용매로는 반응에 영향을 미치지 않는 것이면 특별히 제한은 없지만, 디클로로메탄, THF, DMF 등이 예시되고, 바람직하게는 DMF 이다.
티오아세틸화에 사용하는 염기로는, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 무기 염기나 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘, 루티딘, 콜리딘, DBU 등의 유기 아민류가 예시되고, 바람직하게는 탄산칼륨이다. 당량수는 0.8 ∼ 5.0 당량이고, 바람직하게는 1.0 ∼ 4.0 당량이다.
티오아세틸화의 반응 온도는 0 ∼ 40 ℃ 이고, 바람직하게는 15 ∼ 30 ℃ 이다. 반응 시간은 0.1 ∼ 12 시간이고, 바람직하게는 0.2 ∼ 6.0 시간이다.
[L-2]
본 공정에서는, 일반식 (69) 로 나타내는 티오아세틸 화합물을 통상적으로 공지된 방법에 의해 탈아세틸화하여 티올기로 한 후, 통상적으로 공지된 방법에 의해 MOM 화하고, 또 [F-3] 과 동일한 방법에 의해, 일반식 (70) 으로 나타내는 화합물을 제조할 수 있다.
[L-3]
본 공정에서는, 일반식 (70) 으로 나타내는 화합물의 Boc 기를 통상적으로 공지된 방법에 의해 제거한 후, [F-1] 과 동일한 방법에 의해 용이하게 입수 가능한 치환되어 있어도 되는 아릴술포닐클로라이드와 반응시킴으로써, 일반식 (71) 로 나타내는 화합물을 제조할 수 있다.
[L-4]
본 공정에서는, 일반식 (62) 로 나타내는 화합물을 제조하는 과정에서 얻어진 일반식 (72) 로 나타내는 화합물 (후술하는 참고예 236, 238 참조) 에, 용이하게 입수 가능한 에틸(트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트를 반응시킴으로써, 일반식 (73) 으로 나타내는 화합물을 제조할 수 있다.
사용하는 반응 용매로는, 톨루엔, 자일렌 등이 예시되고, 바람직하게는 톨루엔이다. 에틸(트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트의 당량수는 0.8 ∼ 3.0 당량이고, 바람직하게는 1.0 ∼ 2.0 당량이다.
반응 온도는 80 ∼ 150 ℃ 이고, 바람직하게는 100 ∼ 130 ℃ 이다. 반응 시간은 0.5 ∼ 24 시간이고, 바람직하게는 1.0 ∼ 18 시간이다.
[L-5]
본 공정에서는, 일반식 (73) 으로 나타내는 화합물의 에스테르기를 통상적으로 공지된 방법에 의해 환원하여 알코올체로 한 후, 아민 보호기, 바람직하게는 Boc 기를 제거하고, 또 [F-1] 과 동일한 방법에 의해 용이하게 입수 가능한 치환되어 있어도 되는 아릴술포닐클로라이드와 반응시킴으로써, 일반식 (74) 로 나타내는 화합물을 제조할 수 있다.
[L-6]
본 공정에서는, 일반식 (74) 로 나타내는 화합물의 하이드록실기를 통상적으로 공지된 방법, 예를 들어 트리페닐포스핀 및 4브롬화탄소에 의해 브로모화한 후, [H-3] 과 동일한 방법에 의해, 일반식 (75) 로 나타내는 화합물을 제조할 수 있다.
[공정 M]
[화학식 14]
Figure 112010077923081-pct00014
[식 중, Ar, Rl, Rl', Rm, Rm', 및 p 는 상기와 동일한 의미. q 는 2 ∼ 3 의 정수를 나타내고, Bn 은 벤질기를 나타낸다]
[M-1]
본 공정에서는, 용이하게 입수 가능한 일반식 (76) 으로 나타내는, 일방의 하이드록실기가 보호기 예를 들어 벤질기 등으로 보호된, 디알코올 화합물의 하이드록실기를 통상적으로 공지된 방법에 의해 메탄술포닐화한 후, 용이하게 입수 가능한 일반식 (62) 로 나타내는 화합물을 염기성 조건하에서 반응시킴으로써, 일반식 (77) 로 나타내는 화합물을 제조할 수 있다.
사용하는 용매로는, THF, DMF 등이 예시되고, 바람직하게는 DMF 이다. 일반식 (62) 로 나타내는 화합물의 당량수는 0.5 ∼ 1.5 당량이고, 바람직하게는 0.8 ∼ 1.2 당량이다. 사용하는 염기로는 수소화나트륨, n-부틸리튬 등이 예시되고, 바람직하게는 수소화나트륨이다. 당량수는 0.5 ∼ 1.5 당량이고, 바람직하게는 0.8 ∼ 1.2 당량이다.
반응 온도는 -20 ∼ 60 ℃ 이고, 바람직하게는 0 ∼ 50 ℃ 이다. 반응 시간은 0.5 ∼ 10 시간이고, 바람직하게는 1.0 ∼ 6.5 시간이다.
[M-2]
본 공정에서는, 일반식 (77) 로 나타내는 화합물의 아미노기를 [F-1] 과 동일한 방법으로 아릴술폰아미드화함으로써, 일반식 (78) 로 나타내는 화합물을 제조할 수 있다.
[M-3]
본 공정에서는, 일반식 (78) 로 나타내는 화합물의 하이드록실기의 보호기를 제거하고, [C-6], [C-7] 와 동일한 방법에 의해 아민체를 제조한 후, [I-4] 와 동일한 방법에 의해, 일반식 (79) 로 나타내는 화합물을 제조할 수 있다.
[M-4]
본 공정에서는, 일반식 (79) 로 나타내는 화합물을 [I-5] 와 동일한 방법에 의해, 일반식 (80) 으로 나타내는 화합물을 제조할 수 있다.
[공정 N]
[화학식 15]
Figure 112010077923081-pct00015
[식 중, Ar, Rl, Rl', Rm, Rm' 는 상기와 동일한 의미]
[N-1]
본 공정에서는, 예를 들어 Tetrahedron Lett., 38, 1241-1244 (1997) 에 기재된 방법에 준하여 용이하게 입수 가능한 일반식 (81) 로 나타내는 화합물을 [F-1] 과 동일한 방법에 의해 아릴술폰아미드화함으로써, 일반식 (82) 로 나타내는 화합물을 제조할 수 있다.
[N-2]
본 공정에서는, 일반식 (82) 로 나타내는 화합물의 메틸기를 통상적으로 공지된 브로모화제, 예를 들어 브롬산나트륨 및 아황산수소나트륨, 또는 N-브로모숙신이미드 및 아조비스이소부티로니트릴 (AIBN) 과 반응시켜 브로모화한 후, [H-3] 과 동일한 방법에 의해, 일반식 (83) 으로 나타내는 화합물을 제조할 수 있다.
[N-3]
본 공정에서는, 일본 공개특허공보 2006-508054호에 기재된 방법으로 얻어지는 6-(하이드록시메틸)니코티노니트릴 (84) 의 하이드록실기에 통상적으로 공지된 방법에 의해 보호기, 바람직하게는 TBS 기를 도입한 화합물에 염화세륨, 메틸리튬으로부터 조제할 수 있는 메틸화제와 반응시킨 후, [F-1] 과 동일한 방법에 의해, 용이하게 입수 가능한 치환되어 있어도 되는 아릴술포닐클로라이드와 반응시킴으로써, 일반식 (85) 로 나타내는 화합물을 제조할 수 있다.
메틸화에 사용하는 반응 용매로는, THF, 디옥산, 디에틸에테르 등이 예시되고, 바람직하게는 THF, 디에틸에테르이다. 염화세륨의 당량수는 1.0 ∼ 5.0 당량이고, 바람직하게는 2.0 ∼ 4.0 당량이다. 메틸리튬의 당량수는 1.0 ∼ 5.0 당량이고, 바람직하게는 2.0 ∼ 4.0 당량이다.
메틸화의 반응 온도는 -100 ∼ 40 ℃ 이고, 바람직하게는 -78 ∼ 30 ℃ 이다. 반응 시간은 0.5 ∼ 5.0 시간이고, 바람직하게는 2.0 ∼ 3.0 시간이다.
[N-4]
본 공정에서는 일반식 (85) 로 나타내는 화합물의 하이드록실기의 보호기를 제거한 후, [L-6] 와 동일한 방법에 의해, 하이드록실기를 브로모화하여 우라실을 도입함으로써, 일반식 (86) 으로 나타내는 화합물을 제조할 수 있다.
이상, 이와 같이 제조된 본 발명 화합물 및 합성 중간체는 통상적으로 공지된 분리 정제 수단 예를 들어, 재결정, 정출, 증류, 칼럼 크로마토그래피 등에 의해 단리하여, 정제할 수 있다. 본 발명 화합물 및 합성 중간체는 통상적으로 공지된 방법으로 그 약리학적으로 허용되는 염의 형성이 가능하고, 또한 서로 변환 가능하다.
후술하는 실시예에 나타내는 바와 같이, 본 발명의 우라실 화합물 또는 그 염은 우수한 dUTPase 저해 활성을 갖기 때문에, 항종양약 등으로 대표되는 의약품으로서 유용하다.
본 발명의 우라실 화합물 또는 그 염을 의약 조성물에 함유시키는 경우, 필요에 따라서 약학적 담체와 배합하고, 예방 또는 치료 목적에 따라서 각종 투여 형태를 채용할 수 있으며, 그 형태로는, 예를 들어, 경구제, 주사제, 좌제, 연고제, 첩부제 등을 들 수 있는데, 경구제가 바람직하다. 이들 투여 형태는 각각 당업자에게 공지 관용의 제제 방법에 의해 제조할 수 있다.
약학적 담체는 제제 소재 (素材) 로서 관용되는 각종 유기 또는 무기 담체 물질이 사용되고, 고형 제제에 있어서의 부형제, 결합제, 붕괴제, 활택제, 착색제 ; 액상 제제에 있어서의 용제, 용해보조제, 현탁화제, 등장화제, 완충제, 무통화제 등으로서 배합된다. 또한, 필요에 따라서 방부제, 항산화제, 착색제, 감미제, 안정화제 등의 제제 첨가물을 사용할 수도 있다.
경구용 고형 제제를 조제하는 경우에는, 본 발명 화합물에 부형제, 필요에 따라서, 결합제, 붕괴제, 활택제, 착색제, 교미·교취제 등을 첨가한 후, 통상적인 방법에 의해 정제, 피복 정제, 과립제, 산제, 캡슐제 등을 제조할 수 있다.
부형제로는, 유당, 백당, D-만니톨, 포도당, 전분, 탄산칼슘, 카올린, 미결정 셀룰로오스, 무수규산 등을 들 수 있다.
결합제로는, 물, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 단일 시럽, 포도당액, α-전분액, 젤라틴액, D-만니톨, 카르복시메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필스타치, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 셸락, 인산칼슘, 폴리비닐피롤리돈 등을 들 수 있다.
붕괴제로는, 건조 전분, 알긴산나트륨, 한천 분말, 탄산수소나트륨, 탄산칼슘, 라우릴황산나트륨, 스테아르산모노글리세리드, 유당 등을 들 수 있다.
활택제로는, 정제 탤크, 스테아르산염나트륨, 스테아르산마그네슘, 붕사, 폴리에틸렌글리콜 등을 들 수 있다.
착색제로는, 산화티탄, 산화철 등을 들 수 있다.
교미·교취제로는 백당, 등피 (橙皮), 시트르산, 타르타르산 등을 들 수 있다.
경구용 액체 제제를 조제하는 경우에는, 본 발명 화합물에 교미제, 완충제, 안정화제, 교취제 등을 첨가하고 통상적인 방법에 의해 내복액제, 시럽제, 엘릭시르제 등을 제조할 수 있다. 이 경우 교미·교취제로는 상기에서 예시한 것이면 되고, 완충제로는 시트르산나트륨 등을, 안정제로는 트라간트, 아라비아검, 젤라틴 등을 들 수 있다. 필요에 의해서, 장용성 코팅 또는, 효과의 지속을 목적으로 하여 경구 제제에 공지된 방법에 의해서 코팅을 실시할 수도 있다. 이러한 코팅제에는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 하이드록시메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 폴리옥시에틸렌글리콜, Tween80 (등록상표) 등을 들 수 있다.
주사제를 조제하는 경우에는, 본 발명 화합물에 pH 조절제, 완충제, 안정화제, 등장화제, 국소마취제 등을 첨가하고, 통상적인 방법에 의해 피하, 근육내 및 정맥내용 주사제를 제조할 수 있다. 이 경우의 pH 조절제 및 완충제로는, 시트르산나트륨, 아세트산나트륨, 인산나트륨 등을 들 수 있다. 안정화제로는, 피로아황산나트륨, EDTA, 티오글리콜산, 티오락트산 등을 들 수 있다. 국소마취제로는, 염산프로카인, 염산리도카인 등을 들 수 있다. 등장화제로는, 염화나트륨, 포도당, D-만니톨, 글리세린 등을 들 수 있다.
좌제를 조제하는 경우에는, 본 발명 화합물에 당업계에서 공지된 제제용 담체, 예를 들어, 폴리에틸렌글리콜, 라놀린, 카카오지(脂), 지방산트리글리세리드 등을, 추가로 필요에 따라서 Tween80 (등록상표) 과 같은 계면 활성제 등을 첨가한 후, 통상적인 방법에 의해 제조할 수 있다.
연고제를 조제하는 경우에는, 본 발명 화합물에 통상적으로 사용되는 기제, 안정제, 습윤제, 보존제 등이 필요에 따라서 배합되고, 통상적인 방법에 의해 혼합, 제제화된다. 기제로는, 유동 파라핀, 백색 바셀린, 표백 밀랍, 옥틸도데실알코올, 파라핀 등을 들 수 있다. 보존제로는, 파라옥시벤조산메틸, 파라옥시벤조산에틸, 파라옥시벤조산프로필 등을 들 수 있다.
첨부제를 조제하는 경우에는, 통상적인 지지체에 상기 연고, 크림, 겔, 페이스트 등을 통상적인 방법에 의해 도포하면 된다. 지지체로는, 면, 인조 섬유, 화학 섬유로 이루어지는 직포, 부직포나 연질염화비닐, 폴리에틸렌, 폴리우레탄 등의 필름 또는 발포체 시트가 적당하다.
상기한 각 투여 단위 형태 중에 배합될 본 발명 화합물의 양은, 이것을 적용해야 할 환자의 증상에 따라서, 또는 그 제형 등에 따라서 일정하지 않지만, 일반적으로 투여 단위 형태당, 경구제에서는 약 0.05 ∼ 1000 ㎎, 주사제에서는 약 0.01 ∼ 500 ㎎, 좌제에서는 약 1 ∼ 1000 ㎎ 정도이다.
또한, 상기 투여 형태를 갖는 약제의 1 일당 투여량은 환자의 증상, 체중, 연령, 성별 등에 따라서 달라 일률적으로는 결정할 수 없지만, 통상적으로 성인 (체중 50 kg) 1 일당 약 0.05 ∼ 5000 ㎎ 정도이고, 0.1 ∼ 1000 ㎎ 이 바람직하며, 이것을 1 일 1 회 또는 2 ∼ 3 회 정도로 나누어 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명 화합물을 함유하는 약제를 투여함으로써 치료할 수 있는 질병으로는, 악성 종양, 말라리아, 결핵 등을 들 수 있고, 예를 들어 악성 종양의 경우, 두경부암, 식도암, 위암, 결장암, 직장암, 간장암, 담낭·담관암, 췌장암, 폐암, 유방암, 난소암, 자궁경암, 자궁체암, 신장암, 방광암, 전립선암, 정소 (精巢) 종양, 골·연부육종, 백혈병, 악성림프종, 다발성골수종, 피부암, 뇌종양 등을 들 수 있다. 또한, 항파이로리균약, 항기생충약, 항바이러스약으로도 사용할 수 있다.
실시예
이하에 참고예, 실시예, 시험예를 나타내어 본 발명을 더욱 상세히 설명하는데, 본 발명은 이들 실시예에 제한되는 것은 아니다.
참고예 1
(3-(시클로프로필메톡시)페닐)메탄아민의 합성
[화학식 16]
Figure 112010077923081-pct00016
3-시아노페놀 (12.4 g) 을 N,N-디메틸포름아미드 (이하 DMF, 100 ㎖) 에 용해하고, 탄산칼륨 (30.5 g), 요오드화칼륨 (1.74 g), (클로로메틸)시클로프로판 (10.2 ㎖) 을 첨가하여 90 ℃ 에서 4 시간 교반하였다. 반응액에 물 (130 ㎖) 을 첨가하고, 톨루엔 (130 ㎖) 으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수 (100 ㎖) 로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 테트라하이드로푸란 (이하 THF, 60 ㎖) 에 용해하고, 0 ℃ 에서 수소화리튬알루미늄 (이하 LAH) 의 THF 용액 (2.4M, 68 ㎖) 을 천천히 적하한 후, 반응액을 45 ℃ 에서 4 시간 교반하였다. 반응액에 0 ℃ 에서 물 (10 ㎖), 수산화나트륨 수용액 (1.0M, 10 ㎖), 물 (5.0 ㎖) 을 천천히 첨가하였다. 생성된 석출물을 여과 제거하고, 10％ 메탄올/THF (400 ㎖) 로 세정 후, 합일한 여과액을 감압 농축하였다. 잔류물에 물 (50 ㎖) 을 첨가하고, 아세트산에틸 (50 ㎖ x 3) 로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수 (50 ㎖) 로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축함으로써 표기 화합물 (18.1 g) 을 미정제 생성물로서 얻었다.
참고예 2
(3-시클로부톡시페닐)메탄아민의 합성
[화학식 17]
Figure 112010077923081-pct00017
3-시아노페놀 (1.25 g), 트리페닐포스핀 (2.9 g), 시클로부탄올 (1.2 ㎖) 을 THF (15 ㎖) 에 용해하고, 아조디카르복실산디에틸 (이하 DEAD) 의 톨루엔 용액 (2.2M, 5.0 ㎖) 을 0 ℃ 에서 천천히 적하한 후, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축 후, 잔류물에 아세트산에틸 (20 ㎖) 을 첨가하고, 유기층을 수산화나트륨 수용액 (1.0M, 5.0 ㎖) 으로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (40％ 아세트산에틸/헥산) 에 의해 정제하였다. 얻어진 화합물을 THF (5.0 ㎖) 에 용해하고, 0 ℃ 에서 LAH 의 THF 용액 (2.4M, 5.3 ㎖) 을 천천히 적하하여, 45 ℃ 에서 4 시간 교반하였다. 반응액에 0 ℃ 에서 물 (1.0 ㎖), 수산화나트륨 수용액 (1.0M, 1.0 ㎖), 물 (0.5 ㎖) 을 천천히 첨가하였다. 생성된 석출물을 여과 제거하고, 10％ 메탄올/THF (40 ㎖) 로 세정 후, 합일한 여과액을 감압 농축하였다. 잔류물에 물 (5.0 ㎖) 을 첨가하고, 아세트산에틸 (20 ㎖ x 3) 로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수 (20 ㎖) 로 세정 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축함으로써 표기 화합물 (1.25 g) 을 미정제 생성물로서 얻었다.
참고예 3
(R)-1-(3-(시클로펜틸옥시)페닐)에탄아민염산염의 합성
[화학식 18]
Figure 112010077923081-pct00018
3-하이드록시벤즈알데히드 (12.2 g) 를 DMF (120 ㎖) 에 용해하고, 브로모시클로펜탄 (32.8 ㎖), 탄산칼륨 (27.6 g), 요오드화칼륨 (1.66 g) 을 첨가하여 120 ℃ 에서 3.5 시간 교반하였다. 반응액을 방랭 후, 물 (120 ㎖) 을 첨가하고, 톨루엔 (120 ㎖) 으로 추출하였다. 유기층을 물 (120 ㎖), 수산화나트륨 수용액 (1.0M, 120 ㎖), 포화 식염수 (100 ㎖) 로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 톨루엔 (250 ㎖) 에 용해하고, (S)-(-)-2-메틸-2-프로판술핀아미드 (13.3 g), 티타늄테트라이소프로폭사이드 (44.4 ㎖) 를 첨가하여 70 ℃ 에서 6 시간 교반하였다. 반응액을 방랭 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액 (130 ㎖) 을 첨가하였다. 생성된 석출물을 여과 제거하고, 아세트산에틸 (200 ㎖ x 4) 로 세정하여, 합일한 여과액을 감압 농축하였다. 잔류물에 포화 식염수 (200 ㎖) 를 첨가하고, 아세트산에틸 (200 ㎖) 로 추출하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔류물 (29.3 g) 중, 일부 (1.47 g) 를 THF (7.5 ㎖) 에 용해하고, 브롬화메틸마그네슘의 디에틸에테르 용액 (3.0M, 3.33 ㎖) 을 0 ℃ 에서 적하하여, 0 ℃ 에서 4 시간 교반하였다. 반응액에 0 ℃ 에서 포화 염화암모늄 수용액 (6.0 ㎖) 을 5 분간에 걸쳐 첨가하고, 아세트산에틸 (10 ㎖) 로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수 (6.0 ㎖) 로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (40％ 아세트산에틸/헥산) 에 의해 정제하였다. 얻어진 화합물 (1.09 g) 을 메탄올 (10 ㎖) 에 용해하고, 염산-디옥산 용액 (4.0M, 1.1 ㎖) 을 첨가하여 실온에서 30 분 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 후, 톨루엔 (5.0 ㎖ x 3) 으로 공비함으로써 표기 화합물 (845 ㎎) 을 얻었다.
참고예 4
(R)-1-(3-((R)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)페닐)에탄아민염산염의 합성
[화학식 19]
Figure 112010077923081-pct00019
3-하이드록시벤즈알데히드 (1.3 g), 트리페닐포스핀 (3.6 g), (S)-(+)-테트라하이드로-3-푸라놀 (1.2 ㎖) 을 THF (20 ㎖) 에 용해하고, DEAD 의 톨루엔 용액 (2.2M, 6.2 ㎖) 을 0 ℃ 에서 천천히 적하한 후, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 후, 아세트산에틸 (20 ㎖) 을 첨가하고, 유기층을 수산화나트륨 수용액 (1.0M, 5.0 ㎖) 으로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (50％ 아세트산에틸/헥산) 에 의해 정제하였다. 얻어진 화합물을 톨루엔 (6.5 ㎖) 에 용해하고, (S)-(-)-2-메틸-2-프로판술핀아미드 (330 ㎎), 티타늄테트라이소프로폭사이드 (1.1 ㎖) 를 첨가하여 75 ℃ 에서 6 시간 교반하였다. 반응액을 방랭 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액 (10 ㎖) 을 첨가하였다. 생성된 석출물을 여과 제거하고, 아세트산에틸 (20 ㎖ x 4) 로 세정하여, 합일한 여과액을 감압 농축하였다. 잔류물에 포화 식염수 (30 ㎖) 를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 THF (7.5 ㎖) 에 용해하고, 브롬화메틸마그네슘의 디에틸에테르 용액 (3.0M, 1.7 ㎖) 을 0 ℃ 에서 적하하여, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응액에 0 ℃ 에서 포화 염화암모늄 수용액 (10 ㎖) 을 10 분간에 걸쳐 첨가하고, 아세트산에틸 (15 ㎖) 로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수 (10 ㎖) 로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (100％ 아세트산에틸) 에 의해 정제하였다. 얻어진 화합물을 메탄올 (5.0 ㎖) 에 용해하고, 염산-디옥산 용액 (4.0M, 470 ㎕) 을 첨가하여 30 분 실온에서 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 후, 톨루엔 (4.0 ㎖ x 3) 으로 공비함으로써 표기 화합물 (244 ㎎) 을 얻었다.
참고예 5
(3-(시클로프로필메톡시)-4-플루오로페닐)메탄아민의 합성
[화학식 20]
Figure 112010077923081-pct00020
4-플루오로-3-하이드록시벤조산 (15.0 g) 을 DMF (200 ㎖) 에 용해하고, (클로로메틸)시클로프로판 (18.0 ㎖), 탄산칼륨 (29.2 g), 요오드화칼륨 (1.6 g) 을 첨가하여 90 ℃ 에서 6 시간 교반하였다. 반응액을 방랭 후, 물 (120 ㎖) 을 첨가하고, 톨루엔 (120 ㎖) 으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수 (100 ㎖) 로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 톨루엔 (65 ㎖) 에 용해하고 0 ℃ 에서 수소화디이소부틸알루미늄 (이하 DIBAL) 의 헥산 용액 (1.0M, 130 ㎖) 을 적하하여, 반응액을 0 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응액에 물 (10 ㎖), 수산화나트륨 수용액 (1.0M, 10 ㎖) 을 천천히 첨가하였다. 생성된 석출물을 여과 제거하고, 아세트산에틸 (100 ㎖ x 5) 로 세정 후, 합일한 여과액을 감압 농축하였다. 잔류물에 물 (100 ㎖) 을 첨가하여, 아세트산에틸 (150 ㎖) 로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수 (50 ㎖) 로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (40％ 아세트산에틸/헥산) 에 의해 정제하였다. 얻어진 화합물을 THF (75 ㎖) 에 용해하고, 디페닐포스포릴아지드 (12.9 ㎖), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센 (이하 DBU) (9.4 ㎖) 을 실온에서 적하하여, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액에 포화 식염수 (100 ㎖) 를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸 (100 ㎖ x 2) 로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수 (100 ㎖) 로 세정 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (20％ 아세트산에틸/헥산) 에 의해 정제하였다. 얻어진 화합물을 THF (80 ㎖) 에 용해하고, LAH 의 THF 용액 (2.4M, 40 ㎖) 을 0 ℃ 에서 천천히 적하하여, 0 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응액에 물 (5.0 ㎖), 수산화나트륨 수용액 (1.0M, 5.0 ㎖) 을 0 ℃ 에서 천천히 적하하였다. 석출물을 여과 제거하고, 10％ 메탄올/THF (200 ㎖) 로 세정 후, 합일한 여과액을 감압 농축하였다. 잔류물에 포화 식염수 (100 ㎖) 를 첨가하고, 아세트산에틸 (150 ㎖) 로 추출하여, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축함으로써 표기 화합물 (10.5 g) 을 미정제 생성물로서 얻었다.
참고예 6
(R)-1-(3-(시클로프로필메톡시)-4-플루오로페닐)에탄아민염산염의 합성
[화학식 21]
Figure 112010077923081-pct00021
4-플루오로-3-하이드록시벤조산 (12.0 g) 을 에탄올 (200 ㎖) 에 용해하고, 황산 (3.5 ㎖) 을 첨가하여, 105 ℃ 에서 4 시간 가열 환류하였다. 반응액을 방랭 후, 감압 농축하였다. 잔류물에 물 (100 ㎖), 탄산나트륨 (18.0 g) 을 첨가하고, 수층을 아세트산에틸 (100 ㎖ x 2) 로 추출하였다. 혼합한 유기층을 포화 식염수 (100 ㎖) 로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 톨루엔 (15 ㎖ x 2) 으로 공비한 후, DMF (100 ㎖) 에 용해하고, (클로로메틸)시클로프로판 (6.9 ㎖), 탄산칼륨 (19.8 g), 요오드화칼륨 (1.2 g) 을 첨가하여 90 ℃ 에서 3.5 시간 교반하였다. 반응액을 방랭 후, 물 (200 ㎖) 을 첨가하고, 톨루엔 (100 ㎖ x 2) 로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수 (100 ㎖) 로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 THF (75 ㎖) 에 용해하고, 수소화붕소리튬의 THF 용액 (2.0M, 54 ㎖) 을 실온에서 적하하여, 80 ℃ 에서 3.5 시간 가열 환류하였다. 반응액을 방랭 후, 물 (200 ㎖) 을 0 ℃ 에서 적하하여, 아세트산에틸 (100 ㎖ x 2) 로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수 (100 ㎖) 로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 (250 ㎖) 에 용해하고, 2산화망간 (86 g) 을 실온에서 첨가하여 45 ℃ 에서 6 시간 가열 환류하였다. 반응액을 방랭 후, 불용물을 여과 제거하고, 클로로포름 (100 ㎖ x 4) 으로 세정한 후, 합일한 여과액을 농축하였다. 잔류물을 톨루엔 (150 ㎖) 에 용해하고, (S)-(-)-2-메틸-2-프로판술핀아미드 (8.5 g), 티타늄테트라이소프로폭사이드 (28.4 ㎖) 를 첨가하여 75 ℃ 에서 6 시간 교반하였다. 반응액을 방랭 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액 (150 ㎖) 을 첨가하였다. 생성된 석출물을 여과 제거하고, 아세트산에틸 (200 ㎖ x 6) 로 세정하여, 합일한 여과액을 감압 농축하였다. 잔류물에 포화 식염수 (150 ㎖) 를 첨가하고, 아세트산에틸 (200 ㎖) 로 추출하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 THF (85 ㎖) 에 용해하고, 브롬화메틸마그네슘의 디에틸에테르 용액 (3.0M, 42 ㎖) 을 0 ℃ 에서 적하하여, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응액에 0 ℃ 에서 포화 염화암모늄 수용액 (100 ㎖) 을 10 분간에 걸쳐 첨가하고, 아세트산에틸 (100 ㎖ x 2) 로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수 (100 ㎖) 로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (50％ 아세트산에틸/헥산) 에 의해 정제하였다. 얻어진 화합물을 메탄올 (70 ㎖) 에 용해하고, 염산-디옥산 용액 (4.0M, 13 ㎖) 을 첨가하여 30 분 실온에서 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 후, 잔류물을 톨루엔 (40 ㎖ x 3) 으로 공비함으로써 표기 화합물 (9.09 g) 을 얻었다.
참고예 7
(R)-1-(3-(시클로프로필메톡시)-4-플루오로페닐)-2-메틸프로판-1-아민염산염의 합성
[화학식 22]
Figure 112010077923081-pct00022
4-플루오로-3-하이드록시벤조산 (1.2 g) 을 에탄올 (20 ㎖) 에 용해하고, 황산 (350 ㎕) 을 첨가하여, 105 ℃ 에서 4 시간 가열 환류하였다. 반응액을 방랭 후, 감압 농축하였다. 잔류물에 물 (10 ㎖), 탄산나트륨 (1.8 g) 을 첨가하고, 수층을 아세트산에틸 (20 ㎖ x 2) 로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수 (20 ㎖) 로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 톨루엔 (4.0 ㎖ x 2) 으로 공비한 후 DMF (50 ㎖) 에 용해하고, (클로로메틸)시클로프로판 (762 ㎕), 탄산칼륨 (2.1 g), 요오드화칼륨 (133 ㎎) 을 첨가하여 90 ℃ 에서 3.5 시간 교반하였다. 반응액을 방랭 후, 물 (20 ㎖) 을 첨가하고, 톨루엔 (20 ㎖ x 2) 으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수 (20 ㎖) 로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 THF (8.0 ㎖) 에 용해하고, 수소화붕소리튬의 THF 용액 (2.0M, 7.5 ㎖) 을 실온에서 적하하여, 75 ℃ 에서 3.5 시간 가열 환류하였다. 반응액을 방랭 후, 물 (20 ㎖) 을 0 ℃ 에서 적하하고, 수층을 아세트산에틸 (20 ㎖ x 2) 로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수 (20 ㎖) 로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 (25 ㎖) 에 용해하고, 2산화망간 (8.6 g) 을 실온에서 첨가하여 45 ℃ 에서 6 시간 가열 환류하였다. 반응액을 방랭 후, 불용물을 여과 제거하고, 클로로포름 (20 ㎖ x 4) 으로 세정한 후, 합일한 여과액을 농축하였다. 잔류물을 톨루엔 (17.5 ㎖) 에 용해하고, (R)-(-)-2-메틸-2-프로판술핀아미드 (985 ㎎), 티타늄테트라이소프로폭사이드 (3.3 ㎖) 를 첨가하여 75 ℃ 에서 6 시간 교반하였다. 방랭 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액 (15 ㎖) 을 첨가하였다. 생성된 석출물을 여과 제거하고, 아세트산에틸 (20 ㎖ x 6) 로 세정하였다. 합일한 여과액을 포화 식염수 (50 ㎖) 로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 THF (85 ㎖) 에 용해하고, 이소프로필리튬의 THF 용액 (0.7M, 12 ㎖) 을 -78 ℃ 에서 적하하여, -78 ℃ 에서 45 분간 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액 (10 ㎖) 을 -78 ℃ 에서 첨가하고, 수층을 아세트산에틸 (20 ㎖ x 2) 로 추출하였다. 혼합한 유기층을 포화 식염수 (20 ㎖) 로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (50％ 아세트산에틸/헥산) 에 의해 정제하였다. 얻어진 화합물을 메탄올 (7.0 ㎖) 에 용해하고, 염산-디옥산 용액 (4.0M, 470 ㎕) 을 첨가하여 30 분 실온에서 교반하였다. 반응액을 감압 농축 후, 잔류물을 톨루엔 (10 ㎖ x 3) 으로 공비함으로써 표기 화합물 (425 ㎎) 을 얻었다.
참고예 8
(3-(시클로프로필메톡시)페닐)(페닐)메탄아민의 합성
[화학식 23]
Figure 112010077923081-pct00023
3-하이드록시벤즈알데히드 (2.5 g) 를 DMF (25 ㎖) 에 용해하고, 탄산칼륨 (6.2 g), 요오드화칼륨 (350 ㎎), (클로로메틸)시클로프로판 (2.1 ㎖) 을 첨가하여 90 ℃ 에서 4 시간 교반하였다. 반응액에 물 (30 ㎖) 을 첨가하여, 톨루엔 (30 ㎖) 으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수 (20 ㎖) 로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 THF (3.0 ㎖) 에 용해하고, 브롬화페닐마그네슘의 THF 용액 (1.0M, 22.6 ㎖) 을 0 ℃ 에서 적하하여, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응액에 0 ℃ 에서 포화 염화암모늄 수용액 (10 ㎖) 을 첨가하고, 아세트산에틸 (50 ㎖) 로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수 (30 ㎖) 로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (40％ 아세트산에틸/헥산) 에 의해 정제하였다. 얻어진 화합물을 클로로포름 (30 ㎖) 에 용해하고, 아지화나트륨 (3.5 g) 을 첨가하였다. 반응액에 트리플루오로아세트산 (6.6 ㎖) 을 0 ℃ 에서 적하 후, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액에 물 (20 ㎖) 을 첨가하고, 클로로포름 (20 ㎖) 으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 (20 ㎖) 으로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (20％ 아세트산에틸/헥산) 에 의해 정제하였다. 얻어진 화합물을 메탄올 (30 ㎖) 에 용해하고, 10％ 팔라듐-탄소 (600 ㎎) 를 첨가하여 수소 분위기하, 반응액을 실온에서 2 시간 교반하였다. 불용물을 셀라이트를 사용하여 여과 제거하고, 메탄올 (100 ㎖) 로 세정 후, 합일한 여과액을 감압 농축함으로써 표기 화합물 (2.79 g) 을 미정제 생성물로서 얻었다.
참고예 9
1-(3-(시클로프로필메톡시)페닐)에탄아민의 합성
[화학식 24]
Figure 112010077923081-pct00024
3-하이드록시벤즈알데히드 (692 ㎎) 를 DMF (25 ㎖) 에 용해하고, 탄산칼륨 (1.56 g), 요오드화칼륨 (95 ㎎), (클로로메틸)시클로프로판 (578 ㎕) 을 첨가하여 90 ℃ 에서 4 시간 교반하였다. 반응액에 물 (20 ㎖) 을 첨가하여 톨루엔 (20 ㎖) 으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수 (20 ㎖) 로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 THF (2.5 ㎖) 에 용해하고, 브롬화메틸마그네슘의 THF 용액 (1.0M, 6.5 ㎖) 을 0 ℃ 에서 적하하여, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응액에 0 ℃ 에서 포화 염화암모늄 수용액 (10 ㎖) 을 첨가하여, 아세트산에틸 (20 ㎖ x 2) 로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수 (20 ㎖) 로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (40％ 아세트산에틸/헥산) 에 의해 정제하였다. 얻어진 화합물을 THF (5.0 ㎖) 에 용해하여, 아지화디페닐포스포릴 (875 ㎕), DBU (592 ㎕) 를 실온에서 적하하여, 1 시간 교반하였다. 반응액에 포화 식염수 (10 ㎖) 를 첨가하여, 아세트산에틸 (20 ㎖ x 2) 로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수 (10 ㎖) 로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (20％ 아세트산에틸/헥산) 에 의해 정제하였다. 얻어진 화합물을 메탄올 (7.5 ㎖) 에 용해하고, 10％ 팔라듐-탄소 (180 ㎎) 를 첨가하여 수소 분위기하, 반응액을 실온에서 2 시간 교반하였다. 불용물을 셀라이트를 사용하여 여과 제거하고, 메탄올 (100 ㎖) 로 세정 후, 합일한 여과액을 감압 농축함으로써 표기 화합물 (740 ㎎) 을 미정제 생성물로서 얻었다.
참고예 10
(3-(시클로프로필메틸티오))페닐메탄아민의 합성
[화학식 25]
Figure 112010077923081-pct00025
문헌 (Chemistry Express, 7, 865-868 (1992)) 에 기재된 방법에 준하여 얻어진 3-(메르캅토페닐)메탄올 (1.77 g) 을 DMF (7.5 ㎖) 에 용해하고, 탄산칼륨 (2.0 g), (브로모메틸)시클로프로판 (1.29 ㎖) 을 첨가하여 90 ℃ 에서 4 시간 교반하였다. 반응액에 물 (20 ㎖) 을 첨가하여 톨루엔 (20 ㎖) 으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수 (20 ㎖) 로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 THF (25 ㎖) 에 용해하고, 아지화디페닐포스포릴 (3.5 ㎖), DBU (2.7 ㎖) 를 실온에서 적하하여, 1 시간 교반하였다. 반응액에 포화 식염수 (20 ㎖) 를 첨가하여, 아세트산에틸 (20 ㎖ x 2) 로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수 (20 ㎖) 로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (20％ 아세트산에틸/헥산) 에 의해 정제하였다. 얻어진 화합물을 THF (12.5 ㎖) 에 용해하고, LAH 의 THF 용액 (2.4M, 7.3 ㎖) 을 실온에서 천천히 적하하여, 1 시간 교반하였다. 반응액에 물 (1.0 ㎖), 수산화나트륨 수용액 (1.0M, 500 ㎕) 을 0 ℃ 에서 천천히 적하하였다. 생성된 석출물을 여과 제거하고, 10％ 메탄올/THF (100 ㎖) 로 세정하여, 합일한 여과액을 감압 농축하였다. 잔류물에 물 (20 ㎖) 을 첨가하고, 아세트산에틸 (20 ㎖ x 2) 로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수 (20 ㎖) 로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축함으로써 표기 화합물 (1.55 g) 을 미정제 생성물로서 얻었다.
참고예 11
(R)-1-(3-시클로프로폭시페닐)에탄아민염산염의 합성
[화학식 26]
Figure 112010077923081-pct00026
문헌 (Tetrahedron Lett., 40, 2633-2636 (1999)) 에 기재된 방법에 준하여 얻어진 3-시클로프로폭시벤조니트릴 (443 ㎎) 을 디에틸에테르 (4.0 ㎖), 톨루엔 (10 ㎖) 에 용해하고, -78 ℃ 에서 DIBAL 의 헥산 용액 (1.0M, 6.8 ㎖) 을 적하하여 -78 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응액에 -78 ℃ 에서 메탄올 (2.0 ㎖) 을 첨가하고, 다시 20 분 교반하였다. 반응액에 묽은 염산 (1.0M, 10 ㎖) 을 0 ℃ 에서 첨가하여, 30 분 교반 후, 물 (20 ㎖) 을 첨가하였다. 수층을 아세트산에틸 (20 ㎖ x 3) 로 추출하여, 유기층을 포화 식염수 (30 ㎖) 로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (20％ 아세트산에틸/헥산) 에 의해 정제하였다. 얻어진 화합물을 톨루엔 (7.5 ㎖) 에 용해하고, (S)-(-)-2-메틸-2-프로판술핀아미드 (267 ㎎), 티타늄테트라이소프로폭사이드 (860 ㎕) 를 첨가하여 75 ℃ 에서 6 시간 교반하였다. 반응액을 방랭 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액 (15 ㎖) 을 첨가하였다. 생성된 석출물을 여과 제거하고, 아세트산에틸 (20 ㎖ x 6) 로 세정하여, 합일한 여과액을 포화 식염수 (50 ㎖) 로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 THF (3.0 ㎖) 에 용해하고, 브롬화메틸마그네슘의 디에틸에테르 용액 (3.0M, 1.5 ㎖) 을 0 ℃ 에서 적하하여, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응액에 0 ℃ 에서 포화 염화암모늄 수용액 (10 ㎖) 을 첨가하고, 수층을 아세트산에틸 (20 ㎖ x 2) 로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수 (20 ㎖) 로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (50％ 아세트산에틸/헥산) 에 의해 정제하였다. 얻어진 화합물을 메탄올 (7.0 ㎖) 에 용해하고, 염산-디옥산 용액 (4.0M, 550 ㎕) 을 첨가하여 30 분 실온에서 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 후, 잔류물을 톨루엔 (5.0 ㎖ x 3) 으로 공비함으로써 표기 화합물 (374 ㎎) 을 얻었다.
참고예 12
3-(3-(시클로프로필메톡시)페닐)펜탄-3-아민의 합성
[화학식 27]
Figure 112010077923081-pct00027
마그네슘 (280 ㎎) 의 THF (2.5 ㎖) 용액에, 요오드 (10 ㎎) 를 실온에서 첨가한 후, 문헌 (Izvestiyaakademi Nauk SSSR, Seriya Khimicheskaya, 12, 2752-2755 (1989)) 에 기재된 방법에 준하여 얻어진 1-브로모-3-(시클로프로필메톡시)벤젠 (2.27 g) 의 THF 용액 (3.5 ㎖) 을 요오드의 색이 소실될 때까지 소량 첨가하고 실온에서 10 분 교반하였다. 나머지 1-브로모-3-(시클로프로필메톡시)벤젠의 THF 용액을 첨가하고, 마그네슘이 소실될 때까지 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액에 3-펜타논 (1.02 g) 의 THF (3.0 ㎖) 용액을 첨가하고 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응액에 0 ℃ 에서 포화 염화암모늄 수용액 (10 ml) 을 첨가하고, 수층을 아세트산에틸 (20 ㎖ x 2) 로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수 (20 ㎖) 로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (30％ 아세트산에틸/헥산) 에 의해 정제하였다. 얻어진 화합물을 클로로포름 (20 ㎖) 에 용해하고, 아지화나트륨 (1.7 g) 을 첨가하였다. 반응액에 트리플루오로아세트산 (3.2 ㎖) 을 0 ℃ 에서 적하 후, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액에 물 (20 ㎖) 을 첨가하고, 클로로포름 (20 ㎖) 으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 (20 ㎖) 으로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (10％ 아세트산에틸/헥산) 에 의해 정제하였다. 얻어진 화합물을 메탄올 (10 ㎖) 에 용해하고, 10％ 팔라듐-탄소 (260 ㎎) 를 첨가하여 수소 분위기하, 반응액을 실온에서 2 시간 교반하였다. 불용물을 셀라이트를 사용하여 여과 제거하고, 메탄올 (100 ㎖) 로 세정 후, 합일한 여과액을 감압 농축함으로써 표기 화합물 (1.70 g) 을 미정제 생성물로서 얻었다.
참고예 13
(R)-1-(3-(1-아미노에틸)페녹시)-2-메틸프로판-2-올염산염의 합성
[화학식 28]
Figure 112010077923081-pct00028
(3-포르밀페녹시)아세트산메틸 (1.05 g) 을 톨루엔 (12 ㎖) 에 용해하여, 1,3-프로판디올 (477 ㎕), p-톨루엔술폰산·1수화물 (10 ㎎) 을 첨가하고 Dean-Stark 장치를 사용하여 125 ℃ 에서 18 시간 가열 환류하였다. 반응액을 방랭 후, 5％ 탄산나트륨 수용액 (10 ㎖) 으로 세정하고, 탄산칼륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 THF (4.0 ㎖) 에 용해하고, 브롬화메틸마그네슘의 디에틸에테르 용액 (3.0M, 4.2 ㎖) 을 0 ℃ 에서 적하하여, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응액에 0 ℃ 에서 포화 염화암모늄 수용액 (10 ㎖) 을 첨가하여, 수층을 아세트산에틸 (20 ㎖ x 2) 로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수 (20 ㎖) 로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (33％ 아세트산에틸/헥산) 에 의해 정제하였다. 얻어진 화합물을 THF (15 ㎖) 에 용해하고, 진한 염산 (15 ㎖) 을 첨가하여 실온에서 15 분 교반하였다. 아세트산에틸 (50 ㎖ x 3) 로 추출하고, 합일한 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 (50 ㎖), 포화 식염수 (50 ㎖) 로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 톨루엔 (7.0 ㎖) 에 용해하고, (S)-(-)-2-메틸-2-프로판술핀아미드 (412 ㎎), 티타늄테트라이소프로폭사이드 (1.3 ㎖) 를 첨가하여 75 ℃ 에서 6 시간 교반하였다. 방랭 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액 (15 ㎖) 을 첨가하였다. 생성된 석출물을 여과 제거하고, 아세트산에틸 (20 ㎖ x 6) 로 세정하였다. 합일한 여과액을 포화 식염수 (50 ㎖) 로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 용액 (6.0 ㎖) 에 용해하여, 2,6-루티딘 (900 ㎕), 트리메틸실릴트리플루오로메탄술포네이트 (이하 TMSOTf, 840 ㎕) 를 첨가하여 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 후, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (25％ 아세트산에틸/헥산) 에 의해 정제하였다. 얻어진 화합물을 THF (4.0 ㎖) 에 용해하고, 브롬화메틸마그네슘의 디에틸에테르 용액 (3.0M, 1.4 ㎖) 을 0 ℃ 에서 적하하여, 0 ℃ 에서 3 시간 교반하였다. 반응액에 0 ℃ 에서 포화 염화암모늄 수용액 (10 ㎖) 을 첨가하고, 수층을 아세트산에틸 (20 ㎖ x 2) 로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수 (20 ㎖) 로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (50％ 아세트산에틸/헥산) 에 의해 정제하였다. 얻어진 화합물을 메탄올 (5.0 ㎖) 에 용해하고, 염산-디옥산 용액 (4.0M, 1.1 ㎖) 을 첨가하여, 실온에서 30 분 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 후, 잔류물을 톨루엔 (5.0 ㎖ x 3) 으로 공비함으로써 표기 화합물 (348 ㎎) 을 얻었다.
참고예 14
(S)-2-(3-(시클로펜틸옥시)-4-플루오로페닐)-2-(트리메틸실릴옥시)부탄-1-아민의 합성
[화학식 29]
Figure 112010077923081-pct00029
4-플루오로-3-하이드록시벤조산 (9.88 g) 을 에탄올 (165 ㎖) 에 용해하고, 황산 (2.10 ㎖) 을 첨가하여 90 ℃ 에서 2 시간 가열 환류하였다. 반응액을 감압 농축하고, 잔류물에 물 (100 ㎖), 탄산수소나트륨 (7.0 g) 을 첨가하여 중화시킨 후, 아세트산에틸 (100 ㎖) 로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수 (100 ㎖) 로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축하였다. 얻어진 에틸에스테르체 (11.2 g) 를 DMF (73 ㎖) 에 용해하고, 탄산칼륨 (16.8 g), 브로모시클로펜탄 (22.8 ㎖) 을 첨가하여 125 ℃ 에서 3 시간 교반하였다. 반응액을 방랭 후, 물 (150 ㎖) 을 첨가하고, 톨루엔 (150 ㎖) 으로 추출하였다. 유기층을 물 (150 ㎖), 포화 식염수 (100 ㎖) 로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 얻어진 3-시클로펜틸옥시-4-플루오로벤조산에틸 (16.0 g) 을 에탄올 (20 ㎖), 물 (20 ㎖) 에 용해하고, 수산화나트륨 수용액 (4.0M, 45.6 ㎖) 을 첨가하여 55 ℃ 에서 3 시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 후, 잔류물에 염산 (6.0M, 41 ㎖) 을 첨가하여 산성으로 하고, 아세트산에틸 (200 ㎖) 로 추출하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 얻어진 3-시클로펜틸옥시-4-플루오로벤조산 (13.6 g) 을 DMF (150 ㎖) 에 용해하고, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 (이하 EDC·HCl, 17.4 g), 1-하이드록시벤조트리아졸 (이하 HOBt, 9.79 g) 을 첨가하여 실온에서 5 분 교반하였다. 반응액에 N,O-디메틸하이드록실아민염산염 (7.07 g), 트리에틸아민 (11.0 ㎖) 을 첨가하여, 실온에서 13 시간 교반하였다. 반응액에 물 (200 ㎖) 을 첨가하고, 톨루엔 (200 ㎖) 으로 추출하였다. 유기층을 물 (200 ㎖), 포화 식염수 (200 ㎖) 로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (33％ 아세트산에틸/헥산) 에 의해 정제하였다. 얻어진 화합물 (16.1 g) 을 THF (150 ㎖) 에 용해하고, 브롬화에틸마그네슘의 THF 용액 (1.0M, 150 ㎖) 을 0 ℃ 에서 적하하여, 0 ℃ 에서 2.5 시간 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액 (100 ㎖) 을 0 ℃ 에서 첨가하고, 아세트산에틸 (100 ㎖) 로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수 (100 ㎖) 로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (5％ 아세트산에틸/헥산) 에 의해 정제하였다. 얻어진 화합물 (12.9 g) 을 톨루엔 (30 ㎖ x 2) 으로 공비하였다.
브롬화(메틸)트리페닐포스포늄 (25.4 g) 을 THF (200 ㎖) 에 현탁하고, 0 ℃ 에서 비스(트리메틸실릴)아미드나트륨염 (이하 NaHMDS) 의 THF 용액 (1.0M, 71.0 ㎖) 을 첨가하여, 0 ℃ 에서 30 분 교반하였다. 반응액을 -78 ℃ 로 냉각하고, 톨루엔 공비한 화합물의 THF (30 ㎖) 용액을 첨가하여, 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응액에 아세트산 (3.0 ㎖) 을 첨가하고, 감압 농축하였다. 잔류물을 10％ 아세트산에틸/헥산 (50 ㎖) 에 현탁하여, 불용물을 여과 제거한 후, 10％ 아세트산에틸/헥산 (50 ㎖ x 3) 으로 세정하고, 합일한 여과액을 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (5％ 아세트산에틸/헥산) 에 의해 정제하였다. 얻어진 화합물 (12.8 g) tert-부탄올 (230 ㎖), 물 (230 ㎖) 에 용해하고, 0 ℃ 에서 AD-mixα (76.0 g) 를 첨가하여, 0 ℃ 에서 5 시간 세게 교반하였다. 반응액에 0 ℃ 에서 포화 아황산수소나트륨 수용액 (150 ㎖) 을 첨가하여 불용물을 용해하고, 아세트산에틸 (150 ㎖) 로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수 (100 ㎖) 로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (40％ 아세트산에틸/헥산) 에 의해 정제하였다. 얻어진 화합물 (14.7 g) 중, 일부 (1.25 g) 를 디클로로메탄 (8.0 ㎖) 에 용해하고, 트리에틸아민 (975 ㎕), 메탄술포닐클로라이드 (400 ㎕) 를 0 ℃ 에서 첨가하여, 실온에서 30 분 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액 (10 ㎖) 을 첨가하고, 수층을 클로로포름 (20 ㎖ x 2) 으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수 (10 ㎖) 로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 DMF (7.0 ㎖) 에 용해하고, 아지화나트륨 (1.33 g) 을 첨가하여 75 ℃ 에서 15 시간 교반하였다. 반응액을 방랭 후, 물 (10 ㎖) 을 첨가하고, 아세트산에틸 (20 ㎖) 로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수 (10 ㎖) 로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (20％ 아세트산에틸/헥산) 에 의해 정제하였다. 얻어진 화합물을 디클로로메탄 용액 (8.0 ㎖) 에 용해하고, 2,6-루티딘 (700 ㎕), TMSOTf (740 ㎕) 를 첨가하여 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 후, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (15％ 아세트산에틸/헥산) 에 의해 정제하였다. 얻어진 화합물을 메탄올 (8.0 ㎖) 에 용해하고, 추가로 10％ 팔라듐-탄소 (180 ㎎) 를 첨가하여 수소 분위기하, 반응액을 실온에서 1 시간 교반하였다. 불용물을 셀라이트를 사용하여 여과 제거하고, 메탄올 (100 ㎖) 로 세정 후, 합일한 여과액을 감압 농축함으로써 표기 화합물 (983 ㎎) 을 미정제 생성물로서 얻었다.
참고예 15
(3-(시클로프로필메톡시)-4-플루오로페닐)(4-플루오로페닐)메탄아민
[화학식 30]
Figure 112010077923081-pct00030
4-플루오로-3-하이드록시벤조산 (2.0 g) 을 DMF (15 ㎖) 에 용해하고, (클로로메틸)시클로프로판 (2.4 ㎖), 탄산칼륨 (3.9 g), 요오드화칼륨 (212 ㎎) 을 첨가하여 90 ℃ 에서 6 시간 교반하였다. 반응액을 방랭 후, 물 (30 ㎖) 을 첨가하고, 톨루엔 (30 ㎖) 으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수 (30 ㎖) 로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 톨루엔 (10 ㎖) 에 용해하고, 0 ℃ 에서 DIBAL 의 헥산 용액 (1.0M, 20 ㎖) 을 적하하여, 반응액을 0 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응액에 물 (1.0 ㎖), 수산화나트륨 수용액 (1.0M, 1.0 ㎖) 을 천천히 첨가하였다. 생성된 석출물을 여과 제거하고, 아세트산에틸 (10 ㎖ x 5) 로 세정 후, 합일한 여과액을 감압 농축하였다. 잔류물에 물 (20 ㎖) 을 첨가하고, 아세트산에틸 (30 ㎖) 로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수 (15 ㎖) 로 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (40％ 아세트산에틸/헥산) 에 의해 정제하였다. 얻어진 화합물을 디클로로메탄 (20 ㎖) 에 용해하고, 2산화망간 (8.6 g) 을 실온에서 첨가하여 45 ℃ 에서 6 시간 가열 환류하였다. 반응액을 방랭 후, 불용물을 여과 제거하고, 클로로포름 (20 ㎖ x 4) 로 세정한 후, 합일한 여과액을 감압 농축하였다. 잔류물을 THF (2.0 ㎖) 에 용해하고, 브롬화4-플루오로페닐마그네슘의 THF 용액 (1.0M, 12 ㎖) 을 0 ℃ 에서 적하하여, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응액에 0 ℃ 에서 포화 염화암모늄 수용액 (10 ㎖) 을 첨가하고, 아세트산에틸 (15 ㎖ x 2) 로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수 (20 ㎖) 로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (30％ 아세트산에틸/헥산) 에 의해 정제하였다. 얻어진 화합물을 클로로포름 (10 ㎖) 에 용해하고, 아지화나트륨 (1.9 g) 을 첨가하였다. 반응액에 트리플루오로아세트산 (3.6 ㎖) 을 0 ℃ 에서 적하 후, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액에 물 (10 ㎖) 을 첨가하고, 클로로포름 (10 ㎖) 으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 (10 ㎖) 으로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (20％ 아세트산에틸/헥산) 에 의해 정제하였다. 얻어진 화합물을 메탄올 (30 ㎖) 에 용해하고, 10％ 팔라듐-탄소 (420 ㎎) 를 첨가하여 수소 분위기하, 반응액을 실온에서 2 시간 교반하였다. 불용물을 셀라이트를 사용하여 여과 제거하고, 메탄올 (80 ㎖) 로 세정 후, 합일한 여과액을 감압 농축함으로써 표기 화합물 (2.08 g) 을 미정제 생성물로서 얻었다.
참고예 16
2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-플루오로페닐)프로판-2-아민
[화학식 31]
Figure 112010077923081-pct00031
4-플루오로-3-하이드록시벤조산 (660 ㎎) 을 DMF (5.0 ㎖) 에 용해하고, (클로로메틸)시클로프로판 (800 ㎕), 탄산칼륨 (1.3 g), 요오드화칼륨 (71 ㎎) 을 첨가하여 90 ℃ 에서 6 시간 교반하였다. 반응액을 방랭 후, 물 (10 ㎖) 을 첨가하고, 톨루엔 (10 ㎖) 으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수 (10 ㎖) 로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 THF (1.0 ㎖) 에 용해하고, 브롬화메틸마그네슘의 THF 용액 (1.0M, 12 ㎖) 을 0 ℃ 에서 적하하여, 85 ℃ 에서 2 시간 가열 환류하였다. 반응액에 0 ℃ 에서 포화 염화암모늄 수용액 (10 ㎖) 을 첨가하고, 아세트산에틸 (10 ㎖ x 2) 로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수 (10 ㎖) 로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (20％ 아세트산에틸/헥산) 에 의해 정제하였다. 얻어진 화합물을 클로로포름 (6.0 ㎖) 에 용해하여, 아지화나트륨 (830 ㎎) 을 첨가하였다. 반응액에 트리플루오로아세트산 (1.3 ㎖) 을 0 ℃ 에서 적하 후, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액에 물 (5.0 ㎖) 을 첨가하여, 클로로포름 (10 ㎖) 으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 (10 ㎖) 으로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (20％ 아세트산에틸/헥산) 에 의해 정제하였다. 얻어진 화합물을 메탄올 (10 ㎖) 에 용해하고, 10％ 팔라듐-탄소 (250 ㎎) 를 첨가하여 수소 분위기하, 반응액을 실온에서 2 시간 교반하였다. 불용물을 셀라이트를 사용하여 여과 제거하고, 메탄올 (80 ㎖) 로 세정 후, 합일한 여과액을 감압 농축함으로써 표기 화합물 (610 ㎎) 을 미정제 생성물로서 얻었다.
참고예 17
1-(3-(시클로프로필메톡시)-4-플루오로페닐)에탄아민
[화학식 32]
Figure 112010077923081-pct00032
4-플루오로-3-하이드록시벤조산 (558 ㎎) 을 DMF (5.0 ㎖) 에 용해하고, (클로로메틸)시클로프로판 (666 ㎕), 탄산칼륨 (990 ㎎), 요오드화칼륨 (60 ㎎) 을 첨가하여 90 ℃ 에서 6 시간 교반하였다. 반응액을 방랭 후, 물 (10 ㎖) 을 첨가하고, 톨루엔 (10 ㎖) 으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수 (10 ㎖) 로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 톨루엔 (4.0 ㎖) 에 용해한 후, 0 ℃ 에서 DIBAL 의 헥산 용액 (1.0M, 7.6 ㎖) 을 적하하여, 반응액을 0 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응액에 물 (1.0 ㎖), 수산화나트륨 수용액 (1.0M, 1.0 ㎖) 을 천천히 첨가하였다. 생성된 석출물을 여과 제거하고, 아세트산에틸 (10 ㎖ x 5) 로 세정 후, 합일한 여과액을 감압 농축하였다. 잔류물에 물 (10 ㎖) 을 첨가하고, 아세트산에틸 (15 ㎖) 로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수 (10 ㎖) 로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (40％ 아세트산에틸/헥산) 에 의해 정제하였다. 잔류물을 디클로로메탄 (10 ㎖) 에 용해하고, 2산화망간 (5.0 g) 을 실온에서 첨가하여 45 ℃ 에서 6 시간 가열 환류하였다. 반응액을 방랭 후, 불용물을 여과 제거하고, 클로로포름 (15 ㎖ x 4) 으로 세정한 후, 합일한 여과액을 농축하였다. 잔류물을 THF (3.0 ㎖) 에 용해하고, 브롬화메틸마그네슘의 THF 용액 (1.0M, 1.4 ㎖) 을 0 ℃ 에서 적하하여, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응액에 0 ℃ 에서 포화 염화암모늄 수용액 (3.0 ㎖) 을 첨가하고, 아세트산에틸 (10 ㎖ x 2) 로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수 (10 ㎖) 로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 얻어진 화합물을 THF (5.0 ㎖) 에 용해하고, 아지화디페닐포스포릴 (650 ㎕), DBU (494 ㎕) 를 실온에서 적하하여, 1 시간 교반하였다. 반응액에 포화 식염수 (10 ㎖) 를 첨가하고, 아세트산에틸 (15 ㎖ x 2) 로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수 (10 ㎖) 로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (20％ 아세트산에틸/헥산) 에 의해 정제하였다. 얻어진 화합물을 메탄올 (5.5 ㎖) 에 용해하고, 10％ 팔라듐-탄소 (100 ㎎) 를 첨가하여 수소 분위기하, 반응액을 실온에서 2 시간 교반하였다. 불용물을 셀라이트를 사용하여 여과 제거하고, 메탄올 (50 ㎖) 로 세정 후, 합일한 여과액을 감압 농축함으로써 표기 화합물 (412 ㎎) 을 미정제 생성물로서 얻었다.
참고예 18 ∼ 87
이하의 표에 나타내는 아민은 참고예 1 ∼ 9, 11, 12, 15 ∼ 17 중 어느 하나의 방법에 준하여 합성하였다.
Figure 112010077923081-pct00033
Figure 112010077923081-pct00034
Figure 112010077923081-pct00035
Figure 112010077923081-pct00036
Figure 112010077923081-pct00037
Figure 112010077923081-pct00038
Figure 112010077923081-pct00039
Figure 112010077923081-pct00040
Figure 112010077923081-pct00041
참고예 88
N-(3-(시클로프로필메톡시)벤질)-3-(메톡시메톡시)프로판-1-술폰아미드의 합성
[화학식 33]
Figure 112010077923081-pct00042
참고예 1 에 의해 얻어진 (3-(시클로프로필메톡시)페닐)메탄아민 (10.0 g) 을 디클로로메탄 (50 ㎖) 에 용해하고, 0 ℃ 에서 트리에틸아민 (11.9 g), 3-클로로프로판술포닐클로라이드 (10.6 g) 를 첨가하여 실온에서 12 시간 교반하였다. 반응액에 물 (100 ㎖) 을 첨가하고, 클로로포름 (50 ㎖) 으로 추출하였다. 유기층을 묽은 염산 (1.0M, 100 ㎖), 포화 식염수 (100 ml) 로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 DMF (100 ㎖) 에 용해하고, 아세트산나트륨 (10.2 g), 요오드화나트륨 (18.6 g) 을 첨가하여 80 ℃ 에서 8 시간 교반하였다. 반응액을 방랭 후, 물 (100 ㎖) 을 첨가하고, 아세트산에틸 (80 ㎖ x 2) 로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수 (100 ㎖) 로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (50％ 아세트산에틸/헥산) 에 의해 정제하였다. 얻어진 화합물을 5-10％ 염산/메탄올 용액 (100 ㎖) 에 용해하여, 80 ℃ 에서 1 시간 가열 환류하였다. 반응액을 방랭 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (66％ 아세트산에틸/헥산) 에 의해 정제하였다. 얻어진 화합물을 디클로로메탄 (80 ㎖) 에 용해하고, N,N-디이소프로필에틸아민 (14.1 ㎖), 클로로메틸메틸에테르 (4.1 ㎖) 를 첨가하여 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액 (50 ㎖) 을 첨가하고, 클로로포름 (50 ㎖) 으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수 (30 ㎖) 로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (25％ 아세트산에틸/헥산) 에 의해 정제함으로써 표기 화합물 (11.5 g) 을 얻었다.
참고예 89
(S)-N-(2-(3-(시클로펜틸옥시)-4-플루오로페닐)-2-(트리메틸실릴옥시)부틸)-3-(메톡시메톡시)프로판-1-술폰아미드의 합성
[화학식 34]
Figure 112010077923081-pct00043
참고예 14 에 의해 얻어진 (S)-2-(3-(시클로펜틸옥시)-4-플루오로페닐)-2-(트리메틸실릴옥시)부탄-1-아민 (983 ㎎) 을 디클로로메탄 (5.0 ㎖) 에 용해하고, 0 ℃ 에서 트리에틸아민 (560 ㎕), 3-클로로프로판술포닐클로라이드 (380 ㎕) 를 첨가하여 실온에서 1.5 시간 교반하였다. 반응액에 물 (10 ㎖) 을 첨가하고 클로로포름 (20 ㎖) 으로 추출하였다. 유기층을 묽은 염산 (1.0M, 10 ㎖), 포화 식염수 (10 ㎖) 로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 DMF (7.0 ㎖) 에 용해하고, 아세트산나트륨 (385 ㎎), 요오드화나트륨 (703 ㎎) 을 첨가하여 80 ℃ 에서 8 시간 교반하였다. 반응액을 방랭 후, 반응액에 물 (10 ㎖) 을 첨가하고, 아세트산에틸 (20 ㎖ x 2) 로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수 (100 ㎖) 로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (20％ 아세트산에틸/헥산) 에 의해 정제하였다. 얻어진 화합물을 메틸아민의 메탄올 용액 (40％, 4.0 ㎖) 에 용해하여, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 후, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (40％ 아세트산에틸/헥산) 에 의해 정제하였다. 얻어진 화합물을 디클로로메탄 (5.0 ㎖) 에 용해하고, N,N-디이소프로필에틸아민 (430 ㎕), 클로로메틸메틸에테르 (110 ㎕) 를 첨가하여 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액 (10 ㎖) 을 첨가하고, 클로로포름 (20 ㎖) 으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수 (10 ㎖) 로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (20％ 아세트산에틸/헥산) 에 의해 정제함으로써 표기 화합물 (238 ㎎) 을 얻었다.
참고예 90
(R)-3-(메톡시메톡시)-N-(1-(3-(2-메틸-2-(트리메틸실릴옥시)프로폭시)페닐)에틸)프로판-1-술폰아미드의 합성
[화학식 35]
Figure 112010077923081-pct00044
참고예 13 에 의해 얻어진 (R)-1-(3-(1-아미노에톡시)페녹시)-2-메틸프로판-2-올 (348 ㎎) 을 디클로로메탄 (5.0 ㎖) 에 용해하고, 0 ℃ 에서 트리에틸아민 (665 ㎕), 3-클로로프로판술포닐클로라이드 (231 ㎕) 를 첨가하여 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응액에 물 (10 ㎖) 을 첨가하여 클로로포름 (20 ㎖) 으로 추출하였다. 유기층을 묽은 염산 (1.0M, 10 ㎖), 포화 식염수 (10 ㎖) 로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 용액 (3.0 ㎖) 에 용해하여, 2,6-루티딘 (280 ㎕), TMSOTf (275 ㎕) 를 첨가하여 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 후, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (20％ 아세트산에틸/헥산) 에 의해 정제하였다. 얻어진 화합물을 DMF (5.0 ㎖) 에 용해하여, 아세트산나트륨 (195 ㎎), 요오드화나트륨 (354 ㎎) 을 첨가하고 80 ℃ 에서 8 시간 교반하였다. 반응액을 방랭 후, 물 (10 ㎖) 을 첨가하여, 아세트산에틸 (20 ㎖ x 2) 로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수 (10 ㎖) 로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (25％ 아세트산에틸/헥산) 에 의해 정제하였다. 얻어진 화합물을 메틸아민의 메탄올 용액 (40％, 10 ㎖) 에 용해하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축 후, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (40％ 아세트산에틸/헥산) 에 의해 정제하였다. 얻어진 화합물을 디클로로메탄 (2.5 ㎖) 에 용해하여, N,N-디이소프로필에틸아민 (270 ㎕), 클로로메틸메틸에테르 (82 ㎕) 를 첨가하고 실온에서 1.5 시간 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액 (5.0 ㎖) 을 첨가하고, 클로로포름 (10 ㎖) 으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수 (5.0 ㎖) 로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (20％ 아세트산에틸/헥산) 에 의해 정제함으로써 표기 화합물 (146 ㎎) 을 얻었다.
이하의 표에 나타내는 화합물은 참고예 2 ∼ 12, 15 ∼ 48, 50 ∼ 87 에서 얻어진 어느 아민 혹은 통상적으로 공지된 아민을 사용하여, 참고예 88 의 방법에 준하여 합성하였다.
Figure 112010077923081-pct00045
Figure 112010077923081-pct00046
Figure 112010077923081-pct00047
Figure 112010077923081-pct00048
Figure 112010077923081-pct00049
Figure 112010077923081-pct00050
Figure 112010077923081-pct00051
Figure 112010077923081-pct00052
Figure 112010077923081-pct00053
Figure 112010077923081-pct00054
Figure 112010077923081-pct00055
Figure 112010077923081-pct00056
또 상기 표 중, 참고예 165 에서 사용한 아민은 문헌 (J. Med. Chem., 44, 3937-3945 (2001)) 에 기재된 방법에 의해 합성하였다. 마찬가지로 참고예 168 에서 사용한 아민은 문헌 (Synthesis, 24-26 (1978)) 에 기재된 방법에 의해 합성하였다.
참고예 182
5-(클로로메틸)-N-(1,2-디페닐에틸)티오펜-2-술폰아미드의 합성
[화학식 36]
Figure 112010077923081-pct00057
2-(클로로메틸)티오펜 (724 ㎎) 의 클로로포름 용액 (30 ㎖) 을 클로로술폰산 (907 ㎕), 5염화인 (1.14 g) 의 혼합물에 0 ℃ 에서 첨가하고, 실온에서 30 분 교반하였다. 반응액에 얼음 (20.0 g) 을 첨가하고, 클로로포름 (20 ㎖ x 3) 으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수 (30 ㎖) 로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 (12 ㎖) 에 용해하고, 트리에틸아민 (880 ㎕), 1,2-디페닐에탄아민 (812 ㎕) 을 0 ℃ 에서 첨가하여, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응액에 물 (10 ㎖) 을 첨가하고, 클로로포름 (50 ㎖) 으로 추출하였다. 유기층을 묽은 염산 (1.0M, 10 ㎖), 포화 식염수 (10 ㎖) 로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (50％ 아세트산에틸/헥산) 에 의해 정제함으로써 표기 화합물 (204 ㎎) 을 얻었다.
참고예 183
N-벤즈히드릴-4-(브로모메틸)벤젠술폰아미드의 합성
[화학식 37]
Figure 112010077923081-pct00058
벤즈히드릴아민 (640 ㎕) 을 디클로로메탄 (5.0 ㎖) 에 용해하고, 트리에틸아민 (645 ㎕), 4-(브로모메틸)벤젠술포닐클로라이드 (1.0 g) 를 0 ℃ 에서 첨가하여, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응액에 물 (10 ㎖) 을 첨가하고, 클로로포름 (30 ㎖) 으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수 (15 ㎖) 로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (40％ 아세트산에틸/헥산) 에 의해 정제함으로써 표기 화합물 (753 ㎎) 을 얻었다.
참고예 184
(R)-4-(브로모메틸)-N-(1-(3-(시클로프로필메톡시)-4-플루오로페닐)프로필)벤젠술폰아미드의 합성
[화학식 38]
Figure 112010077923081-pct00059
참고예 24 에 의해 얻어진 (R)-1-(3-(시클로프로필메톡시)-4-플루오로페닐)프로판-1-아민염산염 (171 ㎎) 과 4-(브로모메틸)벤젠술포닐클로라이드 (204 ㎎) 로부터 참고예 183 의 방법에 준하여 표기 화합물 (216 ㎎) 을 얻었다.
참고예 185
(R)-N-(1-(3-(시클로프로필메톡시)-4-플루오로페닐)에틸)-3-하이드록시-N-(메톡시메틸)프로판-1-술폰아미드의 합성
[화학식 39]
Figure 112010077923081-pct00060
참고예 6 에 의해 얻어진 (R)-1-(3-(시클로프로필메톡시)-4-플루오로페닐)에탄아민염산염 (1.20 g) 을 디클로로메탄 (7.5 ㎖) 에 용해하고, 트리에틸아민 (1.6 ㎖), 3-클로로프로판술포닐클로라이드 (550 ㎕) 를 0 ℃ 에서 첨가하여 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응액에 물 (10 ㎖) 을 첨가하고 클로로포름 (30 ㎖) 으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수 (15 ㎖) 로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (40％ 아세트산에틸/헥산) 에 의해 정제하였다. 얻어진 화합물을 디클로로메탄 (7.0 ㎖) 에 용해하고, N,N-디이소프로필에틸아민 (5.0 ㎖), 클로로메틸메틸에테르 (1.5 ㎖) 를 첨가하여 40 ℃ 에서 6 시간 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액 (10 ㎖) 을 첨가하고, 클로로포름 (20 ㎖) 으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수 (10 ㎖) 로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (20％ 아세트산에틸/헥산) 에 의해 정제하였다. 얻어진 화합물을 DMF (8.0 ㎖) 에 용해하고, 아세트산나트륨 (887 ㎎), 요오드화나트륨 (1.62 g) 을 첨가하여 80 ℃ 에서 8 시간 교반하였다. 반응액을 방랭 후, 물 (20 ㎖) 을 첨가하고, 아세트산에틸 (20 ㎖ x 2) 로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수 (20 ㎖) 로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (50％ 아세트산에틸/헥산) 에 의해 정제하였다. 얻어진 화합물을 메틸아민의 메탄올 용액 (40％, 7.0 ㎖) 에 용해하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 후, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (66％ 아세트산에틸/헥산) 에 의해 정제함으로써 표기 화합물 (932 ㎎) 을 얻었다.
참고예 186
(R,E)-N-(1-(3-(시클로프로필메톡시)-4-플루오로페닐)에틸)-5-하이드록시-N-(메톡시메틸)펜토-3-엔-1-술폰아미드의 합성
[화학식 40]
Figure 112010077923081-pct00061
참고예 185 에 의해 얻어진 (R)-N-(1-(3-(시클로프로필메톡시)-4-플루오로페닐}에틸)-3-하이드록시-N-(메톡시메틸)프로판-1-술폰아미드 (844 ㎎) 를 디클로로메탄 (10 ㎖) 에 용해하고, Dess-Martin 시약 (1.4 g) 을 첨가하여 실온에서 1.5 시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액 (20 ㎖) 및 포화 티오황산나트륨 수용액 (20 ㎖) 을 첨가하고, 수층을 아세트산에틸 (30 ㎖ x 2) 로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수 (15 ㎖) 로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 톨루엔 (15 ㎖ x 2) 으로 공비한 후, THF (2.5 ㎖) 에 용해하였다.
수소화나트륨 (55％, 150 ㎎) 의 THF 현탁액 (5.0 ㎖) 에 0 ℃ 에서 트리에틸포스포노아세테이트 (695 ㎕) 를 첨가하여, 실온에서 15 분 교반하였다. 반응액에 톨루엔 공비한 잔류물의 THF 용액을 0 ℃ 에서 첨가하고, 70 ℃ 에서 1 시간 가열 환류하였다. 반응액을 방랭하고, 포화 염화암모늄 수용액 (10 ㎖) 을 첨가하여, 아세트산에틸 (20 ㎖ x 2) 로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수 (10 ㎖) 로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (33％ 아세트산에틸/헥산) 에 의해 정제하였다. 얻어진 화합물을 THF (8.0 ㎖) 에 용해하고, -78 ℃ 에서 DIBAL 의 THF 용액 (1.0M, 4.0 ㎖) 을 첨가하여 -78 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응액에 물 (10 ㎖) 을 첨가하고, 아세트산에틸 (20 ㎖ x 3) 로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수 (10 ㎖) 로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (50％ 아세트산에틸/헥산) 에 의해 정제함으로써 표기 화합물 (330 ㎎) 을 얻었다.
참고예 187
(R)-N-(1-(3-(시클로프로필메톡시)-4-플루오로페닐)에틸)-5-하이드록시-N-(메톡시메틸)펜탄-1-술폰아미드의 합성
[화학식 41]
Figure 112010077923081-pct00062
참고예 186 에 의해 얻어진 (R,E)-N-(1-(3-(시클로프로필메톡시)-4-플루오로페닐)에틸)-5-하이드록시-N-(메톡시메틸)펜토-3-엔-1-술폰아미드 (296 ㎎) 를 아세트산에틸 (5.0 ㎖) 에 용해하고, 10％ 팔라듐-탄소 (170 ㎎) 를 첨가하여 수소 분위기하, 반응액을 실온에서 2 시간 교반하였다. 불용물을 셀라이트를 사용하여 여과 제거하고, 아세트산에틸 (100 ㎖) 로 세정 후, 합일한 여과액을 감압 농축함으로써 표기 화합물 (208 ㎎) 을 미정제 생성물로서 얻었다.
참고예 188
(S)-tert-부틸-2-(3-(시클로펜틸옥시)-4-플루오로페닐)-2-(트리메틸실릴옥시)부틸(3-하이드록시프로필술포닐)카바메이트의 합성
[화학식 42]
Figure 112010077923081-pct00063
참고예 14 에 의해 얻어진 (S)-2-(3-(시클로펜틸옥시)-4-플루오로페닐)-2-(트리메틸실릴옥시)부탄-1-아민 (983 ㎎) 을 디클로로메탄 (5.0 ㎖) 에 용해하고, 0 ℃ 에서 트리에틸아민 (560 ㎕), 3-클로로프로판술포닐클로라이드 (380 ㎕) 를 첨가하여 실온에서 1.5 시간 교반하였다. 반응액에 물 (10 ㎖) 을 첨가하고 클로로포름 (20 ㎖) 으로 추출하였다. 유기층을 묽은 염산 (1.0M, 10 ㎖), 포화 식염수 (10 ㎖) 로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 DMF (7.0 ㎖) 에 용해하고, 아세트산나트륨 (385 ㎎), 요오드화나트륨 (703 ㎎) 을 첨가하여 80 ℃ 에서 8 시간 교반하였다. 반응액을 방랭 후, 물 (10 ㎖) 을 첨가하여, 아세트산에틸 (20 ㎖ x 2) 로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수 (15 ㎖) 로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (50％ 아세트산에틸/헥산) 에 의해 정제하였다. 얻어진 화합물을 디클로로메탄 (5.0 ㎖) 에 용해하고, N,N-디메틸아미노-4-피리딘 (이하 DMAP, 21 ㎎), 2탄산-디-tert-부틸 (이하 Boc2O, 367 ㎎) 을 실온에서 첨가하여 3 시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (25％ 아세트산에틸/헥산) 에 의해 정제하였다. 얻어진 화합물을 메틸아민의 메탄올 용액 (40％, 5.0 ㎖) 에 용해하여, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 후, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (50％ 아세트산에틸/헥산) 에 의해 정제함으로써 표기 화합물 (309 ㎎) 을 얻었다.
참고예 189 ∼ 214
이하의 표에 나타내는 화합물은 참고예 1, 3, 8, 24, 25, 29, 37, 49, 62, 75, 76, 78, 79, 82 ∼ 85 의 아민 혹은 용이하게 입수 가능한 아민을 사용하여, 참고예 185 ∼ 188 중 어느 하나의 방법에 준하여 합성하였다.
Figure 112010077923081-pct00064
Figure 112010077923081-pct00065
Figure 112010077923081-pct00066
Figure 112010077923081-pct00067
참고예 215
4-(아미노메틸)-N-(3-(시클로프로필메톡시)벤질)피페리딘-1-술폰아미드의 합성
[화학식 43]
Figure 112010077923081-pct00068
참고예 1 에 의해 얻어진 (3-(시클로프로필메톡시)페닐)메탄아민 (817 ㎎) 을 디클로로메탄 (4.0 ㎖) 에 용해하고, 0 ℃ 에서 클로로술폰산 (100 ㎕) 을 천천히 첨가하여 0 ℃ 에서 30 분, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 후, 잔류물을 톨루엔 (5.0 ㎖ x 3) 으로 공비하고, 톨루엔 (4.0 ㎖) 에 용해하였다. 5염화인 (312 ㎎) 을 첨가하고, 70 ℃ 에서 1.5 시간 교반하였다. 불용물을 여과 제거하고, 톨루엔 (5.0 ㎖ x 3) 으로 세정 후, 합일한 여과액을 감압 농축하였다. 잔류물을 THF (2.0 ㎖) 에 용해하고, 문헌 (J. Org. Chem., 71, 9045-9050 (2006)) 에 기재된 방법으로 얻어진 4-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)피페리딘 (344 ㎎) 및 트리에틸아민 (280 ㎕) 의 THF (8.0 ㎖) 용액에 첨가하여 실온에서 20 시간 교반하였다. 반응액에 물 (5.0 ㎖) 을 첨가하고, 아세트산에틸 (15 ㎖) 로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수 (5.0 ㎖) 로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (10％ 아세트산에틸/헥산) 에 의해 정제하였다. 얻어진 황색 고체 (212 ㎎) 를 THF (2.0 ㎖) 에 용해하고, 테트라부틸암모늄플루오라이드 (이하 TBAF) 의 THF 용액 (1.0M, 700 ㎕) 을 첨가하여 실온에서 30 분, 50 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 후, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (60％ 아세트산에틸/헥산) 에 의해 정제하였다. 얻어진 담황색 유상 (油狀) 물질 (122 ㎎) 을 디클로로메탄 (1.0 ㎖) 에 용해하고, 트리에틸아민 (58 ㎕), 메탄술포닐클로라이드 (29 ㎕) 를 첨가하여 실온에서 30 분 교반하였다. 반응액에 물 (5.0 ㎖) 을 첨가하고, 아세트산에틸 (5.0 ㎖) 로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수 (3.0 ㎖) 로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 DMF (2.0 ㎖) 에 용해하고, 아지화나트륨 (67 ㎎) 을 첨가하여 50 ℃ 에서 14 시간 교반하였다. 반응액에 물 (5.0 ㎖) 을 첨가하고, 아세트산에틸 (10 ㎖) 로 추출하였다. 유기층을 물 (5.0 ㎖), 포화 식염수 (3.0 ㎖) 로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (20％ 아세트산에틸/헥산) 에 의해 정제하였다. 얻어진 무색 유상 물질 (106 ㎎) 을 THF (2.5 ㎖) 에 용해하고, 물 (500 ㎕), 폴리머 결합형 트리페닐포스핀 (2.3 mmol/g, 365 ㎎) 을 첨가하여 실온에서 30 분, 50 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 수지를 여과 제거하고, THF (5.0 ㎖ x 4) 로 세정 후, 합일한 여과액을 농축하였다. 잔류물을 에탄올 (3.0 ㎖ x 3) 및 톨루엔 (3.0 ㎖ x 3) 으로 공비함으로써 표기 화합물 (101 ㎎) 을 미정제 생성물로서 얻었다.
참고예 216
4-(아미노메틸)-N-벤질피페리딘-1-술폰아미드의 합성
[화학식 44]
Figure 112010077923081-pct00069
용이하게 입수 가능한 벤질아민으로부터 참고예 215 의 방법에 준하여 표기 화합물을 얻었다.
참고예 217
(R)-1-(3-브로모프로필술포닐)-2-((tert-부틸디메틸실릴옥시)디페닐메틸)피롤리딘의 합성
[화학식 45]
Figure 112010077923081-pct00070
(R)-디페닐(피롤리딘-2-일)메탄올 (945 ㎎) 과 트리에틸아민 (543 ㎕) 을 디에틸에테르 (40 ㎖) 에 용해하고, 0 ℃ 에서 3-클로로프로판술포닐클로라이드 (454 ㎕) 를 첨가하여 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응액에 물 (20 ㎖) 을 첨가하고, 아세트산에틸 (30 ㎖) 로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수 (20 ㎖) 로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 (30 ㎖) 에 용해하고, 2,6-루티딘 (1.05 ㎖), tert-부틸디메틸실릴트리플루오로메탄술포네이트 (1.72 ㎖) 를 첨가하여, 55 ℃ 에서 10 시간 가열 환류하였다. 반응액을 방랭 후, 포화 염화암모늄 수용액 (20 ㎖) 을 첨가하여 분액하였다. 유기층을 물 (20 ㎖), 포화 식염수 (20 ㎖) 로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (17％ 아세트산에틸/헥산) 에 의해 정제하였다. 얻어진 화합물을 3-펜타논 (50 ㎖) 에 용해하고, 브롬화리튬 (1.89 g) 을 첨가하여, 120 ℃ 에서 3 시간 가열 환류하였다. 반응액을 방랭 후, 물 (20 ㎖) 을 첨가하고 아세트산에틸 (20 ㎖) 로 추출하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물과 브롬화리튬의 상기 반응을 같은 조건에서 재차 실시하고, 얻어진 잔류물을 톨루엔 (5.0 ㎖ x 3) 으로 공비함으로써 표기 화합물 (1.2 g) 을 담황색 유상 물질로서 얻었다.
참고예 218
(R)-1-(3-브로모프로필술포닐)-2-((tert-부틸디메틸실릴옥시)비스(4-플루오로페닐)메틸)피롤리딘의 합성
[화학식 46]
Figure 112010077923081-pct00071
0 문헌 (Tetrahedron Asymmetry, 14 (1), 95-100 (2003)) 에 기재된 방법에 준하여 얻어진 (R)-비스(4-플루오로페닐)(피롤리딘-2-일)메탄올 (1.0 g) 로부터 참고예 217 의 방법에 준하여 표기 화합물 (930 ㎎) 을 담황색 유상 물질로서 얻었다.
참고예 219
(R)-1-(3-브로모프로필술포닐)-2-((tert-부틸디메틸실릴옥시)비스(3-플루오로페닐)메틸)피롤리딘의 합성
[화학식 47]
Figure 112010077923081-pct00072
문헌 (Tetrahedron Asymmetry, 14 (1), 95-100 (2003)) 에 기재된 방법에 준하여 얻어진 (R)-비스(3-플루오로페닐)(피롤리딘-2-일)메탄올 (1.0 g) 로부터 참고예 217 의 방법에 준하여 표기 화합물 (910 ㎎) 을 담황색 유상 물질로서 얻었다.
참고예 220
N-메틸-1-(1-페닐시클로프로필)메탄아민의 합성
[화학식 48]
Figure 112010077923081-pct00073
1-페닐시클로프로판카르복실산 (2.95 g) 을 DMF (120 ㎖) 에 용해하고, EDC·HCl (5.2 g), HOBt (3.2 g), 메틸아민의 메탄올 용액 (40％, 1.94 ㎖) 을 첨가하여, 실온에서 5 시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (50％ 아세트산에틸/헥산) 에 의해 정제하였다. 얻어진 아미드체 (2.9 g) 중, 일부 (1.1 g) 를 THF (60 ㎖) 에 용해하고, 0 ℃ 에서 LAH 의 THF 용액 (2.4M, 7.9 ㎖) 을 적하하여, 80 ℃ 에서 12 시간 가열 환류하였다. 반응액에 0 ℃ 에서 물 (4.0 ㎖) 을 천천히 적하하였다. 생성된 석출물을 여과 제거하고, THF (60 ㎖) 로 세정 후, 합일한 여과액을 감압 농축함으로써 표기 화합물 (1.0 g) 을 무색 유상 물질로서 얻었다.
참고예 221
3-브로모-N-메틸-N-((1-페닐시클로프로필)메틸)프로판-1-술폰아미드의 합성
[화학식 49]
Figure 112010077923081-pct00074
참고예 220 에 의해 얻어진 N-메틸-1-(1-페닐시클로프로필)메탄아민 (1.0 g) 을 디에틸에테르 (40 ㎖) 에 용해하고, 0 ℃ 에서 트리에틸아민 (887 ㎕), 3-클로로프로판술포닐클로라이드 (703 ㎕) 를 첨가하여, 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응액에 물 (10 ㎖) 을 첨가하여 분액하고, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (33％ 아세트산에틸/헥산) 에 의해 정제하였다. 얻어진 화합물을 3-펜타논 (100 ㎖) 에 용해하였다. 브롬화리튬 (4.27 g) 을 첨가하고, 120 ℃ 에서 3 시간 가열 환류하였다. 반응액을 방랭 후, 물 (50 ㎖) 을 첨가하고, 아세트산에틸 (50 ㎖) 로 추출하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물과 브롬화리튬의 상기 반응을 같은 조건에서 재차 실시하고, 얻어진 잔류물을 톨루엔 (20 ㎖ x 3) 으로 공비함으로써, 표기 화합물 (1.69 g) 을 무색 유상 물질로서 얻었다.
참고예 222
2-(3-(시클로프로필메톡시)페닐)-N-메틸에탄아민의 합성
[화학식 50]
Figure 112010077923081-pct00075
3-(2-하이드록시에틸)페놀 (2.5 g) 을 DMF (18 ㎖) 에 용해하고, 탄산칼륨 (5.0 g), 요오드화나트륨 (271 ㎎), (클로로메틸)시클로프로판 (1.75 ㎖) 을 첨가하여 80 ℃ 에서 5 시간 교반하였다. 반응액을 방랭 후, 물 (40 ㎖) 을 첨가하고, 아세트산에틸 (40 ㎖) 로 추출하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (17％ 아세트산에틸/헥산) 에 의해 정제하였다. 얻어진 모노알코올체 (2.6 g) 중, 일부 (500 ㎎) 를 디클로로메탄 (10 ㎖) 에 용해하고, 트리에틸아민 (540 ㎕), 메탄술포닐클로라이드 (242 ㎕) 를 첨가하여 실온에서 30 분 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액 (10 ㎖) 을 첨가하여, 분액하였다. 유기층을 물 (10 ㎖), 포화 식염수 (10 ㎖) 로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 THF (6.0 ㎖) 에 용해하고, 메틸아민의 수용액 (40％, 6.0 ㎖) 을 첨가하여 유리관에 밀봉하여, 60 ℃ 에서 4 시간 교반하였다. 반응액을 방랭 후, 감압 농축하였다. 잔류물에 수산화나트륨 수용액 (1.0M, 10 ㎖) 을 첨가하고, 디에틸에테르 (20 ㎖) 로 추출하였다. 유기층을 묽은 염산 (1.0M, 20 ㎖) 으로 추출하고, 수층을 수산화나트륨 수용액 (4.0M, 20 ㎖) 으로 염기성으로 한 후, 디에틸에테르 (20 ㎖) 로 추출하였다. 유기층을 탄산칼륨으로 건조시키고, 감압 농축함으로써 표기 화합물 (310 ㎎) 을 무색 유상 물질로서 얻었다.
참고예 223
3-브로모-N-(3-(시클로프로필메톡시)페네틸)-N-메틸프로판-1-술폰아미드의 합성
[화학식 51]
Figure 112010077923081-pct00076
참고예 222 에 의해 얻어진 2-(3-(시클로프로필메톡시)페닐)-N-메틸에탄아민 (140 ㎎) 을 디에틸에테르 (3.0 ㎖) 에 용해하고, 0 ℃ 에서 트리에틸아민 (170 ㎕), 3-클로로프로판술포닐클로라이드 (108 ㎕) 를 첨가하여 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응액에 물 (10 ㎖) 을 첨가하여 분액하고, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (33％ 아세트산에틸/헥산) 에 의해 정제하였다. 얻어진 화합물을 3-펜타논 (13 ㎖) 에 용해하고, 브롬화리튬 (560 ㎎) 을 첨가하여, 120 ℃ 에서 3 시간 가열 환류하였다. 반응액을 방랭 후, 물 (10 ㎖) 을 첨가하여 아세트산에틸 (10 ㎖) 로 추출하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물과 브롬화리튬의 반응을 같은 조건에서 재차 실시하고, 얻어진 잔류물을 톨루엔 (10 ㎖ x 3) 으로 공비함으로써, 표기 화합물 (249 ㎎) 을 무색 유상 물질로서 얻었다.
참고예 224
벤질4-(메톡시메톡시)-2-메틸부탄-2-일카바메이트의 합성
[화학식 52]
Figure 112010077923081-pct00077
문헌 (J. Med. Chem., 34, 633-642 (1991)) 에 기재된 방법으로 얻어진 에틸3-아미노-3-메틸부타노에이트 (480 ㎎) 를 THF (3.0 ㎖) 에 용해하고, LAH 의 THF 용액 (2.4M, 2.1 ㎖) 중에 실온에서 천천히 첨가하여 45 ℃ 에서 16 시간 교반하였다. 반응액을 방랭 후, 0 ℃ 에서 물 (1.5 ㎖) 을 적하하였다. 생성된 석출물을 여과 제거하고, 메탄올 (20 ㎖), THF (20 ㎖) 로 세정 후, 합일한 여과액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 메탄올 (10 ㎖) 에 용해하고, 디벤질피로카보네이트 (1.2 ㎖) 를 첨가하여 실온에서 14 시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 후, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (40％ 아세트산에틸/헥산) 에 의해 정제하였다. 얻어진 무색 유상 물질 (486 ㎎) 을 디클로로메탄 (4.0 ㎖) 에 용해하고, N,N-디이소프로필에틸아민 (3.5 ㎖), 클로로메틸메틸에테르 (789 ㎕) 를 첨가하여 실온에서 14 시간 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액 (10 ㎖) 을 첨가하여, 아세트산에틸 (15 ㎖) 로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액 (10 ㎖ x 3), 포화 식염수 (10 ㎖) 로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (20％ 아세트산에틸/헥산) 에 의해 정제함으로써 표기 화합물 (529 ㎎) 을 무색 유상 물질로서 얻었다. 또, 벤질옥시카르보닐기를 Cbz 로 표기하였다.
참고예 225
벤질5-(메톡시메톡시)-2-메틸펜탄-2-일카바메이트의 합성
[화학식 53]
Figure 112010077923081-pct00078
문헌 (J. Am. Chem. Soc., 77, 1079-1083 (1955)) 에 기재된 방법으로 얻어진 4-하이드록시-1,1-디메틸부틸아민 (527 ㎎) 으로부터, 참고예 224 의 방법에 준하여, 표기 화합물 (1.24 g) 을 담황색 유상 물질로서 얻었다.
참고예 226
벤질5-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)-2-메틸펜탄-2-일카바메이트의 합성
[화학식 54]
Figure 112010077923081-pct00079
참고예 225 에 의해 얻어진 벤질5-(메톡시메톡시)-2-메틸펜탄-2-일카바메이트 (369 ㎎) 를 디클로로메탄 (1.0 ㎖) 에 용해하고, 0 ℃ 에서 3염화붕소 (이하 BCl3) 의 디클로로메탄 용액 (1.0M, 330 ㎕) 을 천천히 첨가하여 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 후, 잔류물을 1,2-디클로로에탄 (이하 DCE) 에 용해하고, 문헌 (Nucleosides & Nucleotides, 4, 565-585 (1985)) 에 기재된 방법으로 얻어진 2,4-비스(트리메틸실릴옥시)피리미딘 (256 ㎎), 요오드 (10 ㎎) 를 첨가하여 93 ℃ 에서 1.5 시간 가열 환류하였다. 반응액을 방랭 후, 포화 아황산수소나트륨 수용액 (10 ㎖) 을 첨가하고, 아세트산에틸 (30 ㎖) 로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (5％ 메탄올/클로로포름), 및 C18 역상 칼럼 크로마토그래피 (50％ 메탄올/물) 에 의해 정제함으로써 표기 화합물 (206 ㎎) 을 무색 검상 물질로서 얻었다.
참고예 227
N-(4-(메톡시메톡시)-2-메틸부탄-2-일)벤젠술폰아미드의 합성
[화학식 55]
Figure 112010077923081-pct00080
참고예 224 에 의해 얻어진 벤질4-(메톡시메톡시)-2-메틸부탄-2-일카바메이트 (525 ㎎) 를 메탄올 (10 ㎖) 에 용해하고, 5％ 팔라듐-탄소 (400 ㎎) 를 첨가하여 수소 분위기하, 반응액을 실온에서 1 시간 교반하였다. 불용물을 셀라이트를 사용하여 여과 제거하고, 메탄올 (30 ㎖) 로 세정 후, 합일한 여과액을 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 (5.0 ㎖) 에 용해하고, 트리에틸아민 (520 ㎕), 벤젠술포닐클로라이드 (360 ㎕) 를 첨가하여 실온에서 15 시간 교반하였다. 반응액에 물 (10 ㎖) 을 첨가하고, 아세트산에틸 (10 ㎖) 로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수 (10 ㎖) 로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (30％ 아세트산에틸/헥산) 에 의해 정제함으로써 표기 화합물 (285 ㎎) 을 무색 유상 물질로서 얻었다.
참고예 228
N-(5-(메톡시메톡시)-2-메틸펜탄-2-일)벤젠술폰아미드의 합성
[화학식 56]
Figure 112010077923081-pct00081
참고예 225 에 의해 얻어진 벤질5-(메톡시메톡시)-2-메틸펜탄-2-일카바메이트 (369 ㎎) 로부터, 참고예 227 의 방법에 준하여, 표기 화합물 (197 ㎎) 을 무색 유상 물질로서 얻었다.
참고예 229
3-(시클로프로필메톡시)-N-(5-(메톡시메톡시)-2-메틸펜탄-2-일)벤젠술폰아미드의 합성
[화학식 57]
Figure 112010077923081-pct00082
참고예 225 에 의해 얻어진 벤질5-(메톡시메톡시)-2-메틸펜탄-2-일카바메이트 (242 ㎎) 를 메탄올 (5.0 ㎖) 에 용해하고, 10％ 팔라듐-탄소 (250 ㎎) 를 첨가하여 수소 분위기하, 반응액을 실온에서 1 시간 교반하였다. 불용물을 셀라이트를 사용하여 여과 제거하고, 메탄올 (20 ㎖) 로 세정 후, 합일한 여과액을 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 (3.0 ㎖) 에 용해하고, 트리에틸아민 (170 ㎕), 문헌 (J. Pesticide. Chem., 13, 107-115 (1988)) 에 기재된 방법으로 얻어진 3-벤조일옥시벤젠술포닐클로라이드 (297 ㎎) 를 첨가하여 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응액에 물 (7.0 ㎖) 을 첨가하고, 아세트산에틸 (10 ㎖) 로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수 (10 ㎖) 로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (30％ 아세트산에틸/헥산) 에 의해 정제하였다. 얻어진 무색 유상 물질 (165 ㎎) 을 메틸아민의 메탄올 용액 (40％, 3.0 ㎖) 에 용해하여, 실온에서 30 분 교반하였다. 반응액을 농축 후, 잔류물을 DMF (3.0 ㎖) 에 용해하고, 탄산칼륨 (102 ㎎), 요오드화칼륨 (6.0 ㎎), (클로로메틸)시클로프로판 (34 ㎕) 을 첨가하여 90 ℃ 에서 14 시간 교반하였다. 반응액을 방랭 후, 물 (10 ㎖) 을 첨가하고, 아세트산에틸 (15 ㎖) 로 추출하였다. 유기층을 물 (10 ㎖), 포화 식염수 (10 ㎖) 로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (30％ 아세트산에틸/헥산) 에 의해 정제함으로써 표기 화합물 (124 ㎎) 을 무색 유상 물질로서 얻었다.
참고예 230
3-(2,2-디플루오로에톡시)-N-(5-(메톡시메톡시)-2-메틸펜탄-2-일)벤젠술폰아미드의 합성
[화학식 58]
Figure 112010077923081-pct00083
참고예 225 에 의해 얻어진 벤질5-(메톡시메톡시)-2-메틸펜탄-2-일카바메이트 (628 ㎎) 로부터, 참고예 229 의 방법에 준하여, 표기 화합물 (367 ㎎) 을 담황색 검상 물질로서 얻었다.
참고예 231
3-(시클로펜틸옥시)-N-(5-(메톡시메톡시)-2-메틸펜탄-2-일)벤젠술폰아미드의 합성
[화학식 59]
Figure 112010077923081-pct00084
참고예 225 에 의해 얻어진 벤질5-(메톡시메톡시)-2-메틸펜탄-2-일카바메이트 (628 ㎎) 로부터, 참고예 229 의 방법에 준하여, 표기 화합물 (379 ㎎) 을 담황색 검상 물질로서 얻었다.
참고예 232
(Z)-N-(5-(메톡시메톡시)-2-메틸펜탄-2-일)-3-(프로프-1-에닐)벤젠술폰아미드의 합성
[화학식 60]
Figure 112010077923081-pct00085
참고예 225 에 의해 얻어진 벤질5-(메톡시메톡시)-2-메틸펜탄-2-일카바메이트 (3.24 g) 를 메탄올 (25 ㎖) 에 용해하고, 5％ 팔라듐-탄소 (600 ㎎) 를 첨가하여 수소 분위기하, 반응액을 실온에서 3 시간 교반하였다. 불용물을 셀라이트를 사용하여 여과 제거하고, 메탄올 (150 ㎖) 로 세정 후, 합일한 여과액을 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 (30 ㎖) 에 용해하고, 트리에틸아민 (2.45 ㎖), 3-브로모벤젠술포닐클로라이드 (2.06 ㎖) 를 첨가하여 실온에서 14 시간 교반하였다. 반응액에 물 (100 ㎖) 을 첨가하고, 아세트산에틸 (100 ㎖) 로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수 (100 ㎖) 로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (25％ 아세트산에틸/헥산) 에 의해 정제하였다. 얻어진 무색 유상 물질 (2.85 g) 중, 일부 (951 ㎎) 를 톨루엔 (10 ㎖ x 3) 으로 공비한 후 THF (20 ㎖) 에 용해하고, n-부틸리튬의 헥산 용액 (2.59M, 2.0 ㎖) 을 -78 ℃ 에서 천천히 적하하여, 5 분 교반하였다. 반응액에 -78 ℃ 에서 DMF (0.48 ㎖) 를 첨가하고, -78 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응액에 아세트산 (740 ㎕) 을 첨가하고, 실온에서 20 분 교반하였다. 반응액에 물 (40 ㎖) 을 첨가하고 아세트산에틸 (30 ㎖) 로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수 (30 ㎖) 로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (40％ 아세트산에틸/헥산) 에 의해 정제하였다.
에틸트리페닐포스포늄브로마이드 (501 ㎎) 를 THF (4.5 ㎖) 에 현탁하고 0 ℃ 에서 NaHMDS 의 THF 용액 (1.0M, 1.35 ㎖) 을 첨가하여, 0 ℃ 에서 30 분 교반하였다. 반응액에 칼럼 크로마토 정제에 의해 얻어진 무색 유상 물질 (148 ㎎) 의 THF (1.0 ㎖) 용액을 -78 ℃ 에서 천천히 첨가하여 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액 (10 ㎖) 을 첨가하고, 아세트산에틸 (20 ㎖) 로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수 (10 ㎖) 로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (20％ 아세트산에틸/헥산) 에 의해 정제함으로써 표기 화합물 (138 ㎎) 을 무색 유상 물질로서 얻었다.
참고예 233
N-(4-(메톡시메톡시)부틸)벤젠술폰아미드의 합성
[화학식 61]
Figure 112010077923081-pct00086
4-아미노부탄올 (700 ㎎) 을 THF (12.5 ㎖) 에 용해하고, 산화마그네슘 (1.58 g), 물 (3.2 ㎖), 벤젠술포닐클로라이드 (1.15 ㎖) 를 첨가하여 실온에서 2 시간 교반하였다. 불용물을 여과 제거하고, 클로로포름 (50 ㎖) 으로 세정 후, 합일한 여과액을 농축하였다. 잔류물에 물 (20 ㎖) 을 첨가하고, 아세트산에틸 (20 ㎖) 로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수 (20 ㎖) 로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (100％ 아세트산에틸) 에 의해 정제하였다. 얻어진 무색 유상 물질 (1.48 g) 을 디클로로메탄 (7.5 ㎖) 에 용해하고, N,N-디이소프로필에틸아민 (3.43 ㎖), 클로로메틸메틸에테르 (1.0 ㎖) 를 첨가하여 실온에서 1.5 시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 후, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (50％ 아세트산에틸/헥산) 에 의해 정제함으로써 표기 화합물 (1.36 g) 을 무색 유상 물질로서 얻었다.
참고예 234
N-(1-(3-(메톡시메톡시)프로필)시클로프로필)벤젠술폰아미드의 합성
[화학식 62]
Figure 112010077923081-pct00087
문헌 (J. Heterocyclic. Chem., 25, 1769-1772 (1988)) 에 기재된 방법으로 얻어진 1-아미노시클로프로판프로판올염산염 (138 ㎎) 으로부터, 참고예 233 의 방법에 준하여, 표기 화합물 (178 ㎎) 을 무색 유상 물질로서 얻었다.
참고예 235
(3-메톡시-N-(1-(3-(메톡시메톡시)프로필)시클로프로필)벤젠술폰아미드의 합성
[화학식 63]
Figure 112010077923081-pct00088
문헌 (J. Heterocyclic. Chem., 25, 1769-1772 (1988)) 에 기재된 방법으로 얻어진 1-아미노시클로프로판프로판올염산염 (138 ㎎) 과 3-메톡시벤젠술포닐클로라이드 (140 ㎕) 로부터, 참고예 233 의 방법에 준하여, 표기 화합물 (192 ㎎) 을 무색 유상 물질로서 얻었다.
참고예 236
3-(시클로프로필메톡시)-N-(4-(메톡시메톡시)부틸)벤젠술폰아미드의 합성
[화학식 64]
Figure 112010077923081-pct00089
4-아미노부탄올 (89 ㎎) 과 문헌 (J. Pesticide. Chem., 13, 107-115 (1988)) 에 기재된 방법으로 얻어진 3-벤조일옥시벤젠술포닐클로라이드 (300 ㎎) 로부터 참고예 233 의 방법에 준하여 얻어진 무색 유상 물질 (285 ㎎) 을 메탄올 (5.0 ㎖) 에 용해하고, DBU (441 ㎎) 를 첨가하여 실온에서 45 분 교반하였다. 반응액에 아세트산 (210 ㎕) 을 첨가하여 실온에서 10 분 교반한 후, 반응액을 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (100％ 아세트산에틸) 에 의해 정제하였다. 얻어진 무색 유상 물질 (147 ㎎) 을 DMF (4.0 ㎖) 에 용해하고, 탄산칼륨 (141 ㎎), 요오드화칼륨 (8.5 ㎎), (클로로메틸)시클로프로판 (47 ㎕) 을 첨가하여 90 ℃ 에서 14 시간 교반하였다. 반응액을 방랭 후, 물 (10 ㎖) 을 첨가하고, 아세트산에틸 (10 ㎖) 로 추출하였다. 유기층을 물 (10 ㎖), 포화 식염수 (10 ㎖) 로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (30％ 아세트산에틸/헥산) 에 의해 정제함으로써 표기 화합물 (91 ㎎) 을 무색 유상 물질로서 얻었다.
참고예 237
3-(시클로프로필메톡시)-N-(1-(3-메톡시메톡시)프로필)시클로프로필)벤젠술폰아미드의 합성
[화학식 65]
Figure 112010077923081-pct00090
문헌 (J. Heterocyclic. Chem., 25, 1769-1772 (1988)) 에 기재된 방법으로 얻어진 1-아미노시클로프로판프로판올염산염 (258 ㎎) 과 문헌 (J. Pesticide. Chem., 13, 107-115 (1988)) 에 기재된 방법으로 얻어진 3-벤조일옥시벤젠술포닐클로라이드 (504 ㎎) 로부터, 참고예 236 의 방법에 준하여, 표기 화합물 (312 ㎎) 을 무색 유상 물질로서 얻었다.
참고예 238
벤질5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메틸펜탄-2-일카바메이트의 합성
[화학식 66]
Figure 112010077923081-pct00091
문헌 (J. Am. Chem. Soc., 77, 1079-1083 (1955)) 에 기재된 방법으로 얻어진 4-하이드록시-1,1-디메틸부틸아민 (7.34 g) 을 디클로로메탄 (100 ㎖) 에 용해하고, 용이하게 입수 가능한 N-(벤질옥시카르보닐옥시)숙신이미드 (18.0 g) 를 첨가하여 실온에서 14 시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 후, 잔류물에 물 (200 ㎖) 을 첨가하고, 아세트산에틸 (200 ㎖) 로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수 (100 ㎖) 로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (40％ 아세트산에틸/헥산) 에 의해 정제하였다. 얻어진 무색 유상 물질 (3.32 g) 을 THF (130 ㎖) 에 용해하고, 트리페닐포스핀 (4.50 g), 문헌 (J. Med. Chem., 50, 6032-6038 (2007)) 에 기재된 방법으로 얻어진 3-벤조일피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (3.14 g) 을 첨가하여 실온에서 5 분 교반하였다. 반응액에 DEAD 의 톨루엔 용액 (2.2M, 7.81 ㎖) 을 천천히 적하하고, 실온에서 30 시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 후, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (60％ 아세트산에틸/헥산) 에 의해 정제하였다. 얻어진 화합물을 메틸아민의 메탄올 용액 (40％, 50 ㎖) 에 용해하고, 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 후, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (3％ 메탄올/클로로포름) 에 의해 정제함으로써 표기 화합물 (3.59 g) 을 포상 물질로서 얻었다.
참고예 239 및 240
tert-부틸5-하이드록시-2-메틸펜탄-2-일카바메이트 및 tert-부틸5-하이드록시-2,2-디메틸피롤리딘-1-카르복시레이트의 합성
[화학식 67]
Figure 112010077923081-pct00092
2-아미노-2-메틸-1-프로판올 (9.54 ㎖) 을 메탄올 (200 ㎖) 에 용해하고, Boc2O (26.2 g) 를 첨가하여 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 후, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (30％ 아세트산에틸/헥산) 에 의해 정제하였다. 얻어진 무색 고체 (19.2 g) 중, 일부 (15.5 g) 를 톨루엔 (65 ㎖), 디메틸술폭사이드 (이하 DMSO, 65 ㎖) 에 용해하고, 피리딘 (9.71 ㎖), 트리플루오로아세트산 (4.46 ㎖), EDC·HCl (46.0 g) 을 첨가하여 실온에서 30 분 교반하였다. 반응액에 물 (250 ㎖) 을 첨가하고, 아세트산에틸 (250 ㎖ x 2) 로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수 (100 ㎖) 로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 톨루엔 (20 ㎖ x 3) 으로 공비하였다.
수소화나트륨 (55％, 4.36 g) 을 THF (80 ㎖) 에 현탁하고, 0 ℃ 에서 트리에틸포스포노아세테이트 (20.6 ㎖) 를 천천히 첨가하여 실온에서 15 분 교반하였다. 반응액에 톨루엔 공비에 의해 얻어진 잔류물의 THF (80 ㎖) 용액을 0 ℃ 에서 적하하여 70 ℃ 에서 1 시간 가열 환류하였다. 반응액을 감압 농축한 후, 잔류물에 포화 염화암모늄 수용액 (150 ㎖) 을 첨가하여, 50％ 아세트산에틸/헥산 (200 ㎖) 으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수 (100 ㎖) 로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (15％ 아세트산에틸/헥산) 에 의해 정제하였다. 얻어진 담황색 유상 물질 (17.2 g) 을 아세트산에틸 (100 ㎖) 에 용해하고, 10％ 팔라듐-탄소 (6.0 g) 를 첨가하여 수소 분위기하, 반응액을 실온에서 3 시간 교반하였다. 불용물을 셀라이트를 사용하여 여과 제거하고, 아세트산에틸 (600 ㎖) 로 세정 후, 합일한 여과액을 농축하였다. 얻어진 무색 유상 물질 (17.2 g) 을 톨루엔 (20 ㎖ x 1) 으로 공비한 후 THF (200 ㎖) 에 용해하고, 수소화붕소리튬의 THF 용액 (2.0M, 55.4 ㎖) 을 첨가하여 실온에서 3 일간 교반하였다. 반응액에 0 ℃ 에서 포화 염화암모늄 수용액 (100 ㎖) 을 천천히 적하하고, 아세트산에틸 (50 ㎖ x 3) 로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수 (100 ㎖) 로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (참고예 240 : 20％ 아세트산에틸/헥산, 참고예 239 : 70％ 아세트산에틸/헥산) 에 의해 정제함으로써 표기 화합물 239 (5.9 g), 240 (7.5 g) 을 각각 무색 검상 물질, 무색 고체로서 얻었다.
참고예 241
tert-부틸5-(메톡시메틸티오)-2-메틸펜탄-2-일카바메이트의 합성
[화학식 68]
Figure 112010077923081-pct00093
참고예 239 에 의해 얻어진 tert-부틸5-하이드록시-2-메틸펜탄-2-일카바메이트 (743 ㎎) 를 피리딘 (10 ㎖) 에 용해하고, 메탄술포닐클로라이드 (320 ㎕) 를 첨가하여 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액에 물 (20 ㎖) 을 첨가하고, 아세트산에틸 (20 ㎖ x 4) 로 추출하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 톨루엔 (10 ㎖ x 3) 으로 공비한 후, DMF (13 ㎖) 에 용해하고, 탄산칼륨 (1.42 g), 티오아세트산 (490 ㎕) 을 첨가하여 실온에서 2.5 시간 교반하였다. 반응액에 물 (25 ㎖) 을 첨가하고, 아세트산에틸 (25 ㎖) 로 추출하였다. 유기층을 물 (20 ㎖), 포화 식염수 (20 ㎖) 로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 메탄올 (10 ㎖) 에 용해하고, 나트륨메톡사이드 (369 ㎎) 를 첨가하여 실온에서 30 분 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 후, 포화 염화암모늄 수용액 (15 ㎖) 을 첨가하고, 아세트산에틸 (20 ㎖ x 2) 로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수 (10 ㎖) 로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 (5.0 ㎖) 에 용해하고, N,N-디이소프로필에틸아민 (2.08 ㎖), 클로로메틸메틸에테르 (650 ㎕) 를 첨가하여 실온에서 4 시간 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액 (10 ㎖) 을 첨가하고, 아세트산에틸 (10 ㎖) 로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액 (10 ㎖), 포화 식염수 (10 ㎖) 로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (15％ 아세트산에틸/헥산) 에 의해 정제함으로써 표기 화합물 (788 ㎎) 을 무색 유상 물질로서 얻었다.
참고예 242
(E)-N-(7-브로모-2-메틸헵토-5-엔-2-일)-3-(시클로프로필메톡시)벤젠술폰아미드의 합성
[화학식 69]
Figure 112010077923081-pct00094
참고예 240 에 의해 얻어진 tert-부틸5-하이드록시-2,2-디메틸피롤리딘-1-카르복시레이트 (940 ㎎) 를 톨루엔 (20 ㎖) 에 용해하고, 에틸(트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트 (1.74 g) 를 첨가하여 125 ℃ 에서 18 시간 가열 환류하였다. 반응액을 감압 농축한 후, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (15％ 아세트산에틸/헥산) 에 의해 정제하였다. 얻어진 담황색 검상 물질 (530 ㎎) 을 톨루엔 (10 ㎖ x 2) 으로 공비한 후, THF (10 ㎖) 에 용해하고, DIBAL 의 THF 용액 (1.0M, 9.3 ㎖)을 -78 ℃ 에서 천천히 첨가하여, -78 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응액에 포화 로셀염수 (20 ㎖), 포화 식염수 (10 ㎖) 를 -78 ℃ 에서 천천히 첨가하여, 실온에서 14 시간 교반하였다. 아세트산에틸 (20 ㎖ x 3) 로 추출하고, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (40％ 아세트산에틸/헥산) 에 의해 정제하였다. 얻어진 무색 유상 물질 (450 ㎎) 을 염산-디옥산 용액 (4.0M, 5.0 ㎖) 에 용해하여, 실온에서 50 분 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 후, 잔류물을 톨루엔 (10 ㎖ x 3) 으로 공비하고, THF (4.0 ㎖), 물 (1.0 ㎖) 에 용해하였다. 트리에틸아민 (340 ㎕), 산화마그네슘 (373 ㎎), 문헌 (J. Pesticide. Chem., 13, 107-115 (1988)) 에 기재된 방법으로 얻어진 3-벤조일옥시벤젠술포닐클로라이드 (604 ㎎) 를 첨가하여 실온에서 2 시간 교반하였다. 불용물을 여과 제거하고, 아세트산에틸 (50 ㎖), 물 (10 ㎖) 로 세정 후, 합일한 여과액을 농축하였다. 잔류물에 포화 식염수 (20 ㎖) 를 첨가하여, 아세트산에틸 (20 ㎖) 로 추출하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (40％ 아세트산에틸/헥산) 에 의해 정제하였다. 얻어진 무색 유상 물질 (310 ㎎) 을 메틸아민의 메탄올 용액 (40％, 3.0 ㎖) 에 용해하고 실온에서 30 분 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 후, 잔류물을 DMF (4.0 ㎖) 에 용해하고, 탄산칼륨 (213 ㎎), 요오드화칼륨 (17 ㎎), (클로로메틸)시클로프로판 (78 ㎕) 을 첨가하여 90 ℃ 에서 14 시간 교반하였다. 반응액을 방랭 후, 물 (10 ㎖) 을 첨가하고, 아세트산에틸 (15 ㎖) 로 추출하였다. 유기층을 물 (10 ㎖), 포화 식염수 (10 ㎖) 로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (30％ 아세트산에틸/헥산) 에 의해 정제하였다. 얻어진 담황색 유상 물질을 THF (4.5 ㎖) 에 용해하고, 트리페닐포스핀 (275 ㎎), 4브롬화탄소 (348 ㎎) 를 첨가하여 실온에서 45 분 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 후, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (20％ 아세트산에틸/헥산) 에 의해 정제함으로써 표기 화합물 (220 ㎎) 을 무색 고체로서 얻었다.
참고예 243
N-(1-(3-아미노프로폭시)-2-메틸프로판-2-일)벤젠술폰아미드의 합성
[화학식 70]
Figure 112010077923081-pct00095
3-벤질옥시프로판올 (1.25 g) 을 디클로로메탄 (15 ㎖) 에 용해하고, 트리에틸아민 (1.57 ㎖), 메탄술포닐클로라이드 (700 ㎕) 를 첨가하여 실온에서 30 분 교반하였다. 반응액에 물 (30 ㎖) 을 첨가하고, 아세트산에틸 (30 ㎖) 로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수 (10 ㎖) 로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 톨루엔 (10 ㎖ x 2) 로 공비하였다.
2-아미노-2-메틸-1-프로판올 (669 ㎎) 을 DMF (20 ㎖) 에 용해하고, 수소화나트륨 (55％, 328 ㎎) 을 첨가하여 50 ℃ 에서 1.5 시간 교반하였다. 반응액을 방랭 후, 0 ℃ 에서 톨루엔 공비한 잔류물의 DMF (10 ㎖) 용액을 천천히 적하하여, 0 ℃ 에서 5 시간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸 (10 ㎖) 을 첨가하고, 묽은 염산 (1.0M, 20 ㎖) 으로 추출하였다. 수층을 수산화나트륨 수용액 (1.0M, 25 ㎖) 에 의해 염기성 (pH 약 14) 으로 한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 톨루엔 (10 ㎖ x 2) 으로 공비한 후, 디클로로메탄 (20 ㎖) 에 용해하고, 트리에틸아민 (840 ㎕), 벤젠술포닐클로라이드 (570 ㎖) 를 첨가하여 실온에서 14 시간 교반하였다. 반응액에 물 (30 ㎖) 을 첨가하고, 아세트산에틸 (50 ㎖) 로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수 (20 ㎖) 로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (15％ 아세트산에틸/헥산) 에 의해 정제하였다. 얻어진 무색 유상 물질 (885 ㎎) 을 메탄올 (15 ㎖) 에 용해하고, 10％ 팔라듐-탄소 (1.6 g) 를 첨가하여 수소 분위기하, 반응액을 실온에서 22 시간 교반하였다. 불용물을 셀라이트를 사용하여 여과 제거하고, 메탄올 (150 ㎖) 로 세정 후, 합일한 여과액을 농축하였다. 잔류물 (666 ㎎) 을 디클로로메탄 (10 ㎖) 에 용해하고, 트리에틸아민 (490 ㎕), 메탄술포닐클로라이드 (200 ㎕) 를 첨가하여 실온에서 15 분 교반하였다. 반응액에 물 (20 ㎖) 을 첨가하고, 아세트산에틸 (30 ㎖) 로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수 (10 ㎖) 로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔류물 (847 ㎎) 을 DMF (15 ㎖) 에 용해하고, 아지화나트륨 (453 ㎎) 을 첨가하여 60 ℃ 에서 45 분 교반하였다. 반응액을 방랭 후, 물 (30 ㎖) 을 첨가하고, 아세트산에틸 (30 ㎖) 로 추출하였다. 유기층을 물 (20 ㎖), 포화 식염수 (20 ㎖) 로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (20％ 아세트산에틸/헥산) 에 의해 정제하였다. 얻어진 무색 유상 물질 (643 ㎎) 을 메탄올 (10 ㎖) 에 용해하고, 5％ 팔라듐-탄소 (640 ㎎) 를 첨가하여 수소 분위기하, 반응액을 실온에서 30 분 교반하였다. 불용물을 셀라이트 여과하고, 메탄올 (150 ㎖) 로 세정 후, 여과액을 농축함으로써 표기 화합물 (600 ㎎) 을 미정제 생성물로서 얻었다.
참고예 244
N-(1-(3-아미노프로폭시)-2-메틸프로판-2-일)-3-(시클로프로필메톡시)벤젠술폰아미드의 합성
[화학식 71]
Figure 112010077923081-pct00096
3-벤질옥시프로판올 (1.33 g) 을 디클로로메탄 (15 ㎖) 에 용해하고, 트리에틸아민 (1.45 ㎖), 메탄술포닐클로라이드 (0.68 ㎖) 를 첨가하여 실온에서 30 분 교반하였다. 반응액에 물 (30 ㎖) 을 첨가하고, 아세트산에틸 (30 ㎖) 로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수 (10 ㎖) 로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 톨루엔 (10 ㎖ x 2) 로 공비하였다.
2-아미노-2-메틸-1-프로판올 (669 ㎎) 을 DMF (20 ㎖) 에 용해하고, 수소화나트륨 (55％, 328 ㎎) 을 첨가하여 50 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응액을 방랭 후, 0 ℃ 에서 톨루엔 공비한 잔류물의 DMF (10 ㎖) 를 천천히 적하하고, 0 ℃ 에서 6.5 시간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸 (10 ㎖) 을 첨가하고, 묽은 염산 (1.0M, 20 ㎖) 으로 추출하였다. 수층을 수산화나트륨 수용액 (1.0M, 25 ㎖) 에 의해 염기성 (pH 약 14) 으로 한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 톨루엔 (10 ㎖ x 2) 으로 공비한 후, 디클로로메탄 (20 ㎖) 에 용해하고, 트리에틸아민 (0.60 ㎖), 문헌 (J. Pesticide. Chem., 13, 107-115 (1988)) 에 기재된 방법으로 얻어진 3-벤조일옥시벤젠술포닐클로라이드 (976 ㎎) 를 첨가하여 실온에서 3 일간 교반하였다. 반응액에 물 (30 ㎖) 을 첨가하고, 아세트산에틸 (50 ㎖) 로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수 (20 ㎖) 로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (25％ 아세트산에틸/헥산) 에 의해 정제하였다.
얻어진 무색 유상 물질 (1.26 g) 을 메틸아민의 메탄올 용액 (40％, 10 ㎖) 에 용해하고, 실온에서 30 분 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 후, 잔류물을 메탄올 (30 ㎖) 에 용해하고, 10％ 팔라듐-탄소 (2.4 g) 를 첨가하여 수소 분위기하, 반응액을 실온에서 1.5 시간, 45 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 불용물을 셀라이트를 사용하여 여과 제거하고, 메탄올 (60 ㎖) 로 세정 후, 합일한 여과액을 농축하였다. 잔류물을 톨루엔 (10 ㎖) 으로 공비한 후, DMF (12.5 ㎖) 에 용해하여, 탄산칼륨 (688 ㎎), 요오드화칼륨 (50 ㎎), (클로로메틸)시클로프로판 (250 ㎕) 을 첨가하고 90 ℃ 에서 12 시간 교반하였다. 반응액에 물 (30 ㎖) 을 첨가하고, 아세트산에틸 (35 ㎖) 로 추출하였다. 유기층을 물 (30 ㎖), 포화 식염수 (20 ㎖) 로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (40％ 아세트산에틸/헥산) 에 의해 정제하였다. 얻어진 미정제 생성물 (1.10 g) 을 디클로로메탄 (6.0 ㎖) 에 용해하고, 트리에틸아민 (400 ㎕), 메탄술포닐클로라이드 (190 ㎕) 를 첨가하여 실온에서 30 분 교반하였다. 반응액에 물 (20 ㎖) 을 첨가하고, 아세트산에틸 (30 ㎖) 로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수 (10 ㎖) 로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 DMF (15 ㎖) 에 용해하고, 아지화나트륨 (435 ㎎) 을 첨가하여 60 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 방랭 후, 물 (30 ㎖) 을 첨가하고, 아세트산에틸 (30 ㎖) 로 추출하였다. 유기층을 물 (20 ㎖), 포화 식염수 (20 ㎖) 로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (20％ 아세트산에틸/헥산) 에 의해 정제하였다. 얻어진 무색 유상 물질 (790 ㎎) 을 메탄올 (10 ㎖) 에 용해하고, 5％ 팔라듐-탄소 (300 ㎎) 를 첨가하여 수소 분위기하, 반응액을 실온에서 30 분 교반하였다. 불용물을 셀라이트를 사용하여 여과 제거하고, 메탄올 (60 ㎖) 로 세정 후, 합일한 여과액을 농축함으로써 표기 화합물 (730 ㎎) 을 미정제 생성물로서 얻었다.
참고예 245
N-(2-(4-(브로모메틸)페닐)프로판-2-일)벤젠술폰아미드의 합성
[화학식 72]
Figure 112010077923081-pct00097
문헌 (Tetrahedron Lett., 38, 1241-1244 (1997)) 에 기재된 방법으로 얻어진 2-p-톨릴프로판-2-아민 (550 ㎎) 을 디클로로메탄 (10 ㎖) 에 용해하고, 트리에틸아민 (1.04 ㎖), 벤젠술포닐클로라이드 (670 ㎕) 를 첨가하여 실온에서 3 일간 교반하였다. 반응액에 물 (30 ㎖) 을 첨가하고, 아세트산에틸 (30 ㎖) 로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수 (10 ㎖) 로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (20％ 아세트산에틸/헥산) 에 의해 정제하였다. 얻어진 황색 고체 (511 ㎎) 중, 일부 (145 ㎎) 를 아세트산에틸 (1.5 ㎖) 에 용해시켜, 브롬산나트륨 (302 ㎎) 의 수용액 (1.0 ㎖) 에 첨가하고, 추가로 아황산수소나트륨 (208 ㎎) 의 수용액 (1.0 ㎖) 을 반응액에 천천히 15 분에 걸쳐 적하하고, 실온에서 3.5 시간 교반하였다. 반응액에 포화 티오황산나트륨수 (10 ㎖) 를 첨가하고, 아세트산에틸 (10 ㎖) 로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수 (10 ㎖) 로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축함으로써 표기 화합물 (180 ㎎) 을 미정제 생성물로서 얻었다.
참고예 246
N-(2-(4-(브로모메틸)페닐)프로판-2-일)-3-메톡시벤젠술폰아미드의 합성
[화학식 73]
Figure 112010077923081-pct00098
문헌 (Tetrahedron Lett., 38, 1241-1244 (1997)) 에 기재된 방법으로 얻어진 2-p-톨릴프로판-2-아민 (745 ㎎) 을 디클로로메탄 (5.0 ㎖) 에 용해하고, 트리에틸아민 (1.39 ㎖), 3-메톡시벤젠술포닐클로라이드 (1.06 ㎖) 를 첨가하여 실온에서 20 시간 교반하였다. 반응액에 물 (30 ㎖) 을 첨가하고, 아세트산에틸 (30 ㎖) 로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수 (10 ㎖) 로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (20％ 아세트산에틸/헥산) 에 의해 정제하였다. 얻어진 담황색 유상 물질 (904 ㎎) 중, 일부 (160 ㎎) 를 4염화탄소 (5.0 ㎖) 에 용해하고, N-브로모숙신이미드 (89 ㎎), 아조비스이소부티로니트릴 (이하 AIBN, 2.0 ㎎) 을 첨가하여 90 ℃ 에서 2 시간 가열 환류하였다. 불용물을 여과 제거하고, 클로로포름 (30 ㎖) 으로 세정 후, 합일한 여과액을 농축하였다. 잔류물을 50％ 클로로포름/헥산 (5.0 ㎖) 에 현탁하고, 불용물을 재차 여과 제거하여, 50％ 클로로포름/헥산 (20 ㎖) 으로 세정 후, 합일한 여과액을 농축함으로써 표기 화합물을 (185 ㎎) 을 미정제 생성물로서 얻었다.
참고예 247
N-(2-(4-(브로모메틸)페닐)프로판-2-일)-3-(시클로프로필메톡시)벤젠술폰아미드의 합성
[화학식 74]
Figure 112010077923081-pct00099
문헌 (Tetrahedron Lett., 38, 1241-1244 (1997)) 에 기재된 방법으로 얻어진 2-p-톨릴프로판-2-아민 (298 ㎎) 을 디클로로메탄 (5.0 ㎖) 에 용해하고, 트리에틸아민 (420 ㎕), 문헌 (J. Pesticide. Chem., 13, 107-115 (1988)) 에 기재된 방법으로 얻어진 3-벤조일옥시벤젠술포닐클로라이드 (445 ㎎) 를 첨가하여 실온에서 16 시간 교반하였다. 반응액에 물 (15 ㎖) 을 첨가하고, 아세트산에틸 (20 ㎖) 로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수 (10 ㎖) 로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (20％ 아세트산에틸/헥산) 에 의해 정제하였다. 얻어진 무색 검상 물질 (316 ㎎) 을 메틸아민의 메탄올 용액 (40％, 4.0 ㎖) 에 용해하고, 실온에서 30 분 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 후, 잔류물을 톨루엔 (5.0 ㎖) 으로 공비한 후, DMF (5.0 ㎖) 에 용해하여, 탄산칼륨 (213 ㎎), 요오드화칼륨 (13 ㎎), (클로로메틸)시클로프로판 (78 ㎕) 을 첨가하고 90 ℃ 에서 16 시간 교반하였다. 반응액을 방랭 후, 물 (15 ㎖) 을 첨가하고, 아세트산에틸 (20 ㎖) 로 추출하였다. 유기층을 물 (15 ㎖), 포화 식염수 (10 ㎖) 로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (20％ 아세트산에틸/헥산) 에 의해 정제하였다. 얻어진 무색 고체 (233 ㎎) 를, 4염화탄소 (6.0 ㎖) 에 용해하고, N-브로모숙신이미드 (125 ㎎), AIBN (3.0 ㎎) 를 첨가하여 90 ℃ 에서 2 시간 가열 환류하였다. 불용물을 여과 제거하고, 클로로포름 (30 ㎖) 으로 세정 후, 합일한 여과액을 농축하였다. 잔류물에 포화 식염수 (10 ㎖) 를 첨가하고, 50％ 아세트산에틸/헥산 (10 ㎖) 으로 추출하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축함으로써 표기 화합물 (255 ㎎) 을 미정제 생성물로서 얻었다.
참고예 248
N-(2-(6-(브로모메틸)피리딘-3-일)프로판-2-일)-3-(시클로프로필메톡시)벤젠술폰아미드의 합성
[화학식 75]
Figure 112010077923081-pct00100
일본 공개특허공보 2006-508054호에 기재된 방법으로 얻어진 6-(하이드록시메틸)니코티노니트릴 (1.59 g) 을 DMF (30 ㎖) 에 용해하고, 이미다졸 (2.1 g), tert-부틸디메틸실릴클로라이드 (2.33 g) 를 첨가하여 실온에서 1.5 시간 교반하였다. 반응액에 물 (60 ㎖) 을 첨가하고, 50％ 아세트산에틸/헥산 (60 ㎖) 으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수 (30 ㎖) 로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (5％ 아세트산에틸/헥산) 에 의해 정제하였다. 얻어진 무색 고체 (1.99 g) 를 톨루엔 (10 ㎖ x 3) 으로 공비하였다.
염화세륨을 THF 에 현탁하고, 실온에서 2 시간 세게 교반하였다. 반응액을 5 분간 초음파를 쏘인 후, -78 ℃ 로 냉각하고, 메틸리튬의 디에틸에테르 용액 (1.09M, 5.5 ㎖) 을 천천히 적하하여, 반응액을 -78 ℃ 에서 30 분 교반하였다. 톨루엔 공비한 무색 고체 중, 일부 (497 ㎎) 를 THF (2.0 ㎖) 에 용해하고, -78 ℃ 에서 반응액에 천천히 첨가하여, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응액에 포화 암모니아수 (5.0 ㎖) 를 첨가하여, 실온에서 30 분 세게 교반하였다. 불용물을 셀라이트를 사용하여 여과 제거하고, THF (100 ㎖) 로 세정 후, 합일한 여과액을 농축하였다. 잔류물에 물 (20 ㎖) 을 첨가하고, 클로로포름 (30 ㎖) 으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수 (20 ㎖) 로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 (6.0 ㎖) 에 용해하고, 트리에틸아민 (420 ㎕), 문헌 (J. Pesticide. Chem., 13, 107-115 (1988)) 에 기재된 방법으로 얻어진 3-벤조일옥시벤젠술포닐클로라이드 (593 ㎎) 를 첨가하여 실온에서 3 일간 교반하였다. 반응액에 물 (10 ㎖) 을 첨가하고, 아세트산에틸 (15 ㎖) 로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수 (10 ㎖) 로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (50％ 아세트산에틸/헥산) 에 의해 정제하였다. 얻어진 담등색 유상 물질 (700 ㎎) 을 메틸아민의 메탄올 용액 (40％, 3.0 ㎖) 에 용해하고, 실온에서 20 분 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 후, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (60％ 아세트산에틸/헥산) 에 의해 정제하였다. 얻어진 담황색 유상 물질 (522 ㎎) 을 DMF (12 ㎖) 에 용해하고, 탄산칼륨 (332 ㎎), 요오드화칼륨 (20 ㎎), (클로로메틸)시클로프로판 (122 ㎕) 을 첨가하여 90 ℃ 에서 18 시간 교반하였다. 반응액을 방랭 후, 물 (20 ㎖) 을 첨가하고, 아세트산에틸 (30 ㎖) 로 추출하였다. 유기층을 물 (25 ㎖), 포화 식염수 (20 ㎖) 로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (5％ 메탄올/클로로포름) 에 의해 정제함으로써, 탈(脫)실릴체 (254 ㎎) 가 얻어졌다. 탈 실릴체 (249 ㎎) 를 THF (3.0 ㎖) 에 용해하고, 트리페닐포스핀 (182 ㎎), 4브롬화탄소 (230 ㎎) 를 첨가하여 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 후, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (60％ 아세트산에틸/헥산) 에 의해 정제함으로써 표기 화합물 (226 ㎎) 을 보라색 검상 물질로서 얻었다.
실시예 1
N-(3-(시클로프로필메톡시)벤질)-3-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)프로판-1-술폰아미드의 합성
[화학식 76]
Figure 112010077923081-pct00101
참고예 88 에 의해 얻어진 3-(메톡시메톡시)-N-(3-(시클로프로필메톡시)벤질)-1-프로판술폰아미드 (6.8 g) 를 디클로로메탄 (20 ㎖) 에 용해하고, BCl3 의 디클로로메탄 용액 (1.0M, 6.7 ㎖) 을 0 ℃ 에서 첨가하여, 실온에서 1.5 시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 잔류물을 DCE (25 ㎖) 에 용해하였다.
문헌 (Nucleosides & Nucleotides, 4, 565-585 (1985)) 에 기재된 방법으로 얻어진 2,4-비스(트리메틸실릴옥시)피리미딘 (7.1 g) 을 DCE (150 ㎖) 에 용해하고, 잔류물의 DCE (30 ㎖) 용액, 및 요오드 (180 ㎎) 를 첨가하여 95 ℃ 에서 3.5 시간 가열 환류하였다. 반응액을 방랭 후, 물 (350 ㎖), 포화 티오황산나트륨 수용액 (10 ㎖) 을 첨가하여, 10％ 메탄올/클로로포름 (100 ㎖ x 3) 으로 추출하였다. 혼합한 유기층을 포화 식염수 (150 ㎖) 로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (100％ 아세트산에틸) 에 의해 정제함으로써 표기 화합물 (3.5 g, 수율 42％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112010077923081-pct00102
실시예 2 ∼ 실시예 94
이하의 화합물은 각각 참고예 89 ∼ 181 에서 얻어진 화합물로부터, 실시예 1 의 방법에 준하여 합성하였다. 결과를 이하의 표에 나타낸다.
실시예 2
(R)-3-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)-N-(1-(3-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)페닐)에틸)프로판-1-술폰아미드
실시예 3
(S)-N-(2-(3-(시클로펜틸옥시)-4-플루오로페닐)-2-하이드록시부틸)-3-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)프로판-1-술폰아미드
실시예 4
N-(3-시클로부톡시벤질)-3-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)프로판-1-술폰아미드
실시예 5
(R)-N-(1-(3-(시클로펜틸옥시)페닐)에틸-3-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)프로판-1-술폰아미드
실시예 6
3-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)-N-((R)-1-(3-((R)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)페닐)에틸)프로판-1-술폰아미드
실시예 7
N-(3-(시클로프로필메톡시)-4-플루오로벤질)-3-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)프로판-1-술폰아미드
실시예 8
(R)-N-(1-(3-(시클로프로필메톡시)-4-플루오로페닐)에틸)-3-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)프로판-1-술폰아미드
실시예 9
(R)-N-(1-(3-(시클로프로필메톡시)-4-플루오로페닐)-2-메틸프로필)-3-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)프로판-1-술폰아미드
실시예 10
N-((3-(시클로프로필메톡시)페닐)(페닐)메틸-3-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)프로판-1-술폰아미드
실시예 11
N-(1-(3-(시클로프로필메톡시)페닐)에틸-3-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)프로판-1-술폰아미드
실시예 12
N-(3-(시클로프로필메틸티오)벤질)-3-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)프로판-1-술폰아미드
실시예 13
(R)-N-(1-(3-시클로프로폭시페닐)에틸)-3-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)프로판-1-술폰아미드
실시예 14
N-(3-(3-(시클로프로필메톡시)페닐)펜탄-3-일)-3-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)프로판-1-술폰아미드
실시예 15
3-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)-N-(페닐 (3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)메틸)프로판-1-술폰아미드
실시예 16
3-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)-N-((3-(이소부톡시페닐)(페닐)메틸)프로판-1-술폰아미드
실시예 17
N-(비스(3-(시클로프로필메톡시)페닐)메틸)-3-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)프로판-1-술폰아미드
실시예 18
3-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)-N-((3-((S)-2-메틸부톡시)페닐)(페닐)메틸)프로판-1-술폰아미드
실시예 19
N-((3-(시클로프로필메톡시)-4-플루오로페닐)(4-플루오로페닐)메틸)-3-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)프로판-1-술폰아미드
실시예 20
N-(3-(3-(시클로프로필메톡시)-4-플루오로페닐)펜탄-3-일)-3-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)프로판-1-술폰아미드
실시예 21
N-(3-(시클로펜틸옥시)벤질)-3-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)프로판-1-술폰아미드
실시예 22
(R)-N-(1-(3-(시클로프로필메톡시)-4-플루오로페닐)프로필)-3-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)프로판-1-술폰아미드
실시예 23
(R)-N-(1-(3-(시클로프로필메톡시)페닐)에틸)-3-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)프로판-1-술폰아미드
실시예 24
(R)-N-(1-(3-(시클로펜틸옥시)-4-플루오로페닐)에틸)-3-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)프로판-1-술폰아미드
실시예 25
N-(1-(3-(시클로프로필메톡시)-4-플루오로페닐)-2-메틸프로필)-3-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)프로판-1-술폰아미드
실시예 26
N-(2-(3-(시클로프로필메톡시)페닐)프로판-2-일)-3-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)프로판-1-술폰아미드
실시예 27
(R)-N-(1-(3-(시클로프로필메톡시)페닐)프로필)-3-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)프로판-1-술폰아미드
실시예 28
N-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-플루오로페닐)프로판-2-일)-3-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)프로판-1-술폰아미드
실시예 29
N-((3-(시클로부틸메톡시)페닐)(페닐)메틸-3-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)프로판-1-술폰아미드
실시예 30
N-(시클로프로필(3-(시클로프로필메톡시)페닐)메틸)-3-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)프로판-1-술폰아미드
실시예 31
N-(1-(3-(시클로프로필메톡시)페닐)-2-메틸프로필)-3-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)프로판-1-술폰아미드
실시예 32
N-(1-(3-(시클로펜틸옥시)페닐)에틸)-3-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)프로판-1-술폰아미드
실시예 33
N-(3-시클로프로폭시벤질)-3-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)프로판-1-술폰아미드
실시예 34
N-(1-(3-(시클로프로필메톡시)-4-플루오로페닐)프로필)-3-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)프로판-1-술폰아미드
실시예 35
(S)-N-(1-(3-(시클로프로필메톡시)-4-플루오로페닐)-2-메틸시프로필)-3-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)프로판-1-술폰아미드
실시예 36
N-(1-(3-(시클로프로필메톡시)-4-플루오로페닐)에틸)-3-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)프로판-1-술폰아미드
실시예 37
(R)-N-((3-(시클로프로필메톡시)-4-플루오로페닐)(4-플루오로페닐)메틸)-3-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)프로판-1-술폰아미드
실시예 38
(S)-N-((3-(시클로프로필메톡시)-4-플루오로페닐)(티오펜-2-일)메틸)-3-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)프로판-1-술폰아미드
실시예 39
N-(1-(3-(시클로프로필메톡시)페닐)시클로펜틸)-3-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)프로판-1-술폰아미드
실시예 40
(R)-N-(시클로프로필(3-(시클로프로필메톡시)-4-플루오로페닐)메틸)-3-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)프로판-1-술폰아미드
실시예 41
(R)-N-(1-(3-(시클로펜틸옥시)페닐)프로필)-3-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)프로판-1-술폰아미드
실시예 42
(R)-N-((3-(시클로펜틸옥시)페닐)(시클로프로필)메틸-3-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)프로판-1-술폰아미드
실시예 43
(R)-N-(1-(3-시클로프로폭시페닐)프로필)-3-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)프로판-1-술폰아미드
실시예 44
N-(3-(시클로펜틸옥시)-4-플루오로벤질)-3-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)프로판-1-술폰아미드
실시예 45
N-(3-(시클로헥실옥시)벤질)-3-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)프로판-1-술폰아미드
실시예 46
3-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시-N-(3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤질)프로판-1-술폰아미드
실시예 47
(R)-3-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시-N-(1-(3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐)에틸)프로판-1-술폰아미드
실시예 48
(R)-3-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시-N-(1-(4-플루오로-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐)에틸)프로판-1-술폰아미드
실시예 49
3-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시-N-((R)-1-(3-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)페닐)에틸)프로판-1-술폰아미드
실시예 50
N-(3-(1,3-디플루오로프로판-2-일옥시)벤질)-3-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)프로판-1-술폰아미드
실시예 51
(R)-3-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시-N-(1-(3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)에틸)프로판-1-술폰아미드
실시예 52
(R)-3-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시-N-(1-(3-(네오펜틸옥시)페닐)에틸)프로판-1-술폰아미드
실시예 53
(R)-3-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시-N-(1-(3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)프로판-1-술폰아미드
실시예 54
(R)-3-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시-N-(1-(4-플루오로-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)프로판-1-술폰아미드
실시예 55
(R)-3-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)-N-(1-(3-(퍼플루오로에톡시)페닐)에틸)프로판-1-술폰아미드
실시예 56
(R)-N-(1-(3-(1,3-디플루오로프로판-2-일옥시)페닐)에틸)-3-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)프로판-1-술폰아미드
실시예 57
(R)-3-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)-N-(1-(3-(프로프-2-이닐옥시)페닐)에틸)프로판-1-술폰아미드
실시예 58
(R)-3-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)-N-(1-(3-이소부톡시페닐)에틸)프로판-1-술폰아미드
실시예 59
3-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)-N-((R)-1-(3-((S)-2-메틸부톡시)페닐)에틸)프로판-1-술폰아미드
실시예 60
(R)-3-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)-N-(1-(3-((1-메틸시클로프로필)메톡시)페닐)에틸)프로판-1-술폰아미드
실시예 61
(R)-N-(1-(3-(2,2-디플루오로에톡시)페닐)에틸)-3-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)프로판-1-술폰아미드
실시예 62
N-((R)-1-(3-((S)-부토-3-인-2-일옥시)페닐)에틸)-3-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)프로판-1-술폰아미드
실시예 63
N-((R)-1-(3-((R)-부토-3-인-2-일옥시)페닐)에틸)-3-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)프로판-1-술폰아미드
실시예 64
(R)-3-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)-N-(1-(3-(플루오로메톡시)페닐)에틸)프로판-1-술폰아미드
실시예 65
(R)-N-(1-(3-(시클로펜틸메톡시)페닐)에틸)-3-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)프로판-1-술폰아미드
실시예 66
N-((R)-1-(3-((R)-1-메틸프로폭시)페닐)에틸)-3-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)프로판-1-술폰아미드
실시예 67
N-((R)-1-(3-((s)-1-메틸프로폭시)페닐)에틸)-3-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)프로판-1-술폰아미드
실시예 68
(R)-N-(1-(3-(2,2-디플루오로에톡시)-4-플루오로페닐)에틸)-3-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)프로판-1-술폰아미드
실시예 69
(R)-N-(1-(3-(알릴옥시)페닐)에틸)-3-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)프로판-1-술폰아미드
실시예 70
3-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)-N-((R)-1-(3-((S)-펜탄-2-일옥시)페닐)에틸)프로판-1-술폰아미드
실시예 71
3-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)-N-((R)-1-(3-((R)-펜탄-2-일옥시)페닐)에틸)프로판-1-술폰아미드
실시예 72
(R)-3-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)-N-(1-(3-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시)페닐)에틸)프로판-1-술폰아미드
실시예 73
(R)-N-(1-(3-(2-시클로프로필에톡시)페닐)에틸)-3-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)프로판-1-술폰아미드
실시예 74
N-벤질-3-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)프로판-1-술폰아미드
실시예 75
3-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)-N-(2-페닐프로판-2-일)프로판-1-술폰아미드
실시예 76
N-벤즈히드릴-3-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)프로판-1-술폰아미드
실시예 77
3-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)-N-(페닐(o-톨릴)메틸)프로판-1-술폰아미드
실시예 78
N-(비스(4-플루오로페닐)메틸)-3-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)프로판-1-술폰아미드
실시예 79
(R)-(1-((3-(2-벤즈히드릴피롤리딘-1-일술포닐)프로폭시)메틸)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 80
(R)-3-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)-N-(1-하이드록시-4-메틸-1,1-디페닐펜탄-2-일)프로판-1-술폰아미드
실시예 81
3-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)-N-(1-페닐시클로펜틸)프로판-1-술폰아미드
실시예 82
(R)-3-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)-N-(1-페닐에틸)프로판-1-술폰아미드
실시예 83
(R)-3-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)-N-(1-페닐프로필)프로판-1-술폰아미드
실시예 84
(R)-3-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)-N-(1-(2-플루오로페닐)에틸)프로판-1-술폰아미드
실시예 85
(R)-3-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)-N-(1-(2-메톡시페닐)에틸)프로판-1-술폰아미드
실시예 86
(R)-N-(1-(2-클로로페닐)에틸)-3-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)프로판-1-술폰아미드
실시예 87
(R)-3-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)-N-(1-(3-플루오로페닐)에틸)프로판-1-술폰아미드
실시예 88
(R)-N-(1-(3-클로로페닐)에틸)-3-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)프로판-1-술폰아미드
실시예 89
(R)-N-(1-(3-브로모페닐)에틸)-3-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)프로판-1-술폰아미드
실시예 90
(R)-N-(1-(2-브로모페닐)에틸)-3-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)프로판-1-술폰아미드
실시예 91
(R)-3-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)-N-(1-(2-에티닐페닐)에틸)프로판-1-술폰아미드
실시예 92
N,N-디벤질-3-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)프로판-1-술폰아미드
실시예 93
3-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)-N-((3-플루오로페닐)(페닐)메틸)프로판-1-술폰아미드
실시예 94
N-(1-(4-클로로페닐)에틸)-3-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)프로판-1-술폰아미드
Figure 112010077923081-pct00103
Figure 112010077923081-pct00104
Figure 112010077923081-pct00105
Figure 112010077923081-pct00106
Figure 112010077923081-pct00107
Figure 112010077923081-pct00108
Figure 112010077923081-pct00109
Figure 112010077923081-pct00110
Figure 112010077923081-pct00111
Figure 112010077923081-pct00112
Figure 112010077923081-pct00113
Figure 112010077923081-pct00114
Figure 112010077923081-pct00115
Figure 112010077923081-pct00116
Figure 112010077923081-pct00117
Figure 112010077923081-pct00118
Figure 112010077923081-pct00119
Figure 112010077923081-pct00120
Figure 112010077923081-pct00121
Figure 112010077923081-pct00122
Figure 112010077923081-pct00123
Figure 112010077923081-pct00124
Figure 112010077923081-pct00125
Figure 112010077923081-pct00126
Figure 112010077923081-pct00127
Figure 112010077923081-pct00128
Figure 112010077923081-pct00129
Figure 112010077923081-pct00130
Figure 112010077923081-pct00131
Figure 112010077923081-pct00132
실시예 95
5-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메틸)-N-(1,2-디페닐에틸)티오펜-2-술폰아미드의 합성
[화학식 77]
Figure 112010077923081-pct00133
참고예 182 에 의해 얻어진 5-(클로로메틸)-N-(1,2-디페닐에틸)티오펜-2-술폰아미드 (193 ㎎) 를 DCE (4.0 ㎖) 에 용해하고, 문헌 (Nucleosides & Nucleotides, 4, 565-585 (1985)) 에 기재된 방법으로 얻어진 2,4-비스(트리메틸실릴옥시)피리미딘 (190 ㎎) 의 디클로로메탄 (2.0 ㎖) 용액, 요오드 (30 ㎎), 요오드화테트라-n-부틸암모늄 (36 ㎎) 을 첨가하여, 95 ℃ 에서 15 시간 가열 환류하였다. 반응액을 방랭 후, 물 (50 ㎖), 포화 티오황산나트륨 수용액 (5.0 ㎖) 을 첨가하고, 10％ 메탄올/클로로포름 (30 ㎖ x 3) 으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수 (50 ㎖) 로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (100％ 아세트산에틸) 에 의해 정제함으로써 표기 화합물 (58 ㎎, 수율 25％) 을 얻었다.
Figure 112010077923081-pct00134
실시예 96
N-벤즈히드릴-4-[{2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일}메틸]벤젠술폰아미드의 합성
[화학식 78]
Figure 112010077923081-pct00135
참고예 183 에 의해 얻어진 N-벤즈히드릴-4-(브로모메틸)벤젠술폰아미드 (250 ㎎) 와 문헌 (Nucleosides & Nucleotides, 4, 565-585 (1985)) 에 기재된 방법으로 얻어진 2,4-비스(트리메틸실릴옥시)피리미딘 (230 ㎎) 으로부터, 실시예 95 의 방법에 준하여 합성함으로써 표기 화합물 (118 ㎎, 수율 44％) 을 얻었다.
Figure 112010077923081-pct00136
실시예 97
(R)-N-(1-(3-(시클로프로필메톡시)-4-플루오로페닐)프로필)-4-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메틸)벤젠술폰아미드
[화학식 79]
Figure 112010077923081-pct00137
참고예 184 에 의해 얻어진 (R)-4-(브로모메틸)-N-(1-(3-(시클로프로필메톡시)-4-플루오로페닐)프로필)벤젠술폰아미드 (216 ㎎) 와 문헌 (Nucleosides & Nucleotides, 4, 565-585 (1985)) 에 기재된 방법으로 얻어진 2,4-비스(트리메틸실릴옥시)피리미딘 (190 ㎎) 으로부터, 실시예 95 의 방법에 준하여 합성함으로써 표기 화합물 (140 ㎎, 수율 60％) 을 얻었다.
Figure 112010077923081-pct00138
실시예 98
(R)-N-(1-(3-(시클로프로필메톡시)-4-플루오로페닐)에틸)-3-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)프로판-1-술폰아미드의 합성
[화학식 80]
Figure 112010077923081-pct00139
참고예 185 에 의해 얻어진 (R)-N-(1-(3-(시클로프로필메톡시)-4-플루오로페닐)에틸)-3-하이드록시-N-(메톡시메틸)프로판-1-술폰아미드 (87 ㎎) 를 THF (4.0 ㎖) 에 용해하고, 트리페닐포스핀 (131 ㎎), 문헌 (J. Med. Chem., 50, 6032-6038 (2007)) 에 기재된 방법으로 얻어진 3-벤조일피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (100 ㎎) 을 첨가하여 실온에서 5 분 교반하였다. 반응액에 DEAD 의 톨루엔 용액 (2.2M, 210 ㎕) 을 천천히 적하하고, 실온에서 4 시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 후, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (70％ 아세트산에틸/헥산) 에 의해 정제하였다. 얻어진 화합물을 메틸아민의 메탄올 용액 (40％, 2.0 ㎖) 에 용해하고, 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 후, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (100％ 아세트산에틸) 에 의해 정제하였다. 얻어진 화합물을 디옥산 (600 ㎕) 에 용해하고, 염산-디옥산 용액 (4.0M, 200 ㎕) 을 첨가하여 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액 (4.0 ㎖) 을 0 ℃ 에서 첨가하여 중화시킨 후, 아세트산에틸 (10 ㎖ x 2) 로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수 (10 ㎖) 로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (100％ 아세트산에틸) 에 의해 정제함으로써 표기 화합물 (32 ㎎, 수율 33％) 을 얻었다.
Figure 112010077923081-pct00140
실시예 99
(S)-N-(2-(3-(시클로펜틸옥시)-4-플루오로페닐)-2-하이드록시부틸)-3-(2,4-디옥소-3,4-디하이드록시피리미딘-1(2H)-일)프로판-1-술폰아미드의 합성
[화학식 81]
Figure 112010077923081-pct00141
참고예 188 에 의해 얻어진 (S)-tert-부틸2-(3-(시클로펜틸옥시)-4-플루오로페닐)-2-(트리메틸실릴옥시)부틸(3-하이드록시프로필술포닐)카바메이트 (249 ㎎) 를 THF (4.5 ㎖) 에 용해하고, 트리페닐포스핀 (163 ㎎), 문헌 (J. Med. Chem., 50, 6032-6038 (2007)) 에 기재된 방법으로 얻어진 3-벤조일피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (114 ㎎) 을 첨가하여 실온에서 5 분 교반하였다. 반응액에 DEAD 의 톨루엔 용액 (2.2M, 250 ㎕) 을 천천히 적하하고, 실온에서 4 시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 후, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (50％ 아세트산에틸/헥산) 에 의해 정제하였다. 얻어진 화합물을 메틸아민의 메탄올 용액 (40％, 4.0 ㎖) 에 용해하고, 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 후, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (100％ 아세트산에틸) 에 의해 정제하였다. 얻어진 화합물을 디클로로메탄 (3.0 ㎖) 에 용해하고, 트리플루오로아세트산 (470 ㎕) 을 첨가하여 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액 (10 ㎖) 을 0 ℃ 에서 첨가하여 중화시킨 후, 클로로포름 (20 ㎖ x 2) 으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수 (10 ㎖) 로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (100％ 아세트산에틸) 에 의해 정제함으로써 표기 화합물 (38.5 ㎎, 수율 18％) 을 얻었다.
Figure 112010077923081-pct00142
실시예 100 ∼ 실시예 127
이하의 화합물은 각각 참고예 186, 187, 189 ∼ 214 에서 얻어진 화합물로부터, 실시예 98 의 방법에 준하여 합성하였다. 결과를 이하의 표에 나타낸다.
실시예 100
(R,E)-N-(1-(3-(시클로프로필메톡시)-4-플루오로페닐)에틸)-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)펜토-3-엔-1-술폰아미드
실시예 101
(R)-N-(1-(3-(시클로프로필메톡시)-4-플루오로페닐)에틸)-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)펜탄-1-술폰아미드
실시예 102
(R)-N-(1-(3-(시클로프로필메톡시)페닐)프로필-3-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)프로판-1-술폰아미드
실시예 103
N-(3-(시클로프로필메톡시)벤질)-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)펜탄-1-술폰아미드
실시예 104
(R)-N-(1-(3-(시클로펜틸옥시)페닐)에틸)-3-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)프로판-1-술폰아미드
실시예 105
(R,E)-N-(1-(3-(시클로펜틸옥시)페닐)에틸)-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)펜토-3-엔-1-술폰아미드
실시예 106
(R)-N-(1-(3-(시클로펜틸옥시)페닐)에틸)-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)펜탄-1-술폰아미드
실시예 107
(R)-N-(1-(3-(2,2-디플루오로에톡시)페닐)에틸)-3-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)프로판-1-술폰아미드
실시예 108
(R)-N-(1-(3-(시클로프로필메톡시)페닐)에틸)-3-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)프로판-1-술폰아미드
실시예 109
(R)-N-(1-(3-(시클로프로필메톡시)페닐)에틸)-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)펜탄-1-술폰아미드
실시예 110
(R,E)-N-(1-(3-(시클로프로필메톡시)페닐)에틸)-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)펜토-3-엔-1-술폰아미드
실시예 111
N-벤즈히드릴-3-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)프로판-1-술폰아미드
실시예 112
N-((3-(시클로프로필메톡시)페닐)(페닐)메틸)-3-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)프로판-1-술폰아미드
실시예 113
(E)-N-(3-(시클로프로필메톡시)벤질)-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)펜토-3-엔-1-술폰아미드
실시예 114
(R)-N-((3-(시클로프로필메톡시)페닐)(4-플루오로페닐)메틸-3-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)프로판-1-술폰아미드
실시예 115
(R)-N-(1-(3-(시클로프로필메톡시)-4-플루오로페닐)프로필-3-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)프로판-1-술폰아미드
실시예 116
(R)-N-((3-(시클로프로필메톡시)-4-플루오로페닐)(4-플루오로페닐)메틸-3-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)프로판-1-술폰아미드
실시예 117
(R)-3-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-N-(1-페닐에틸)프로판-1-술폰아미드
실시예 118
(R)-3-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-N-(1-페닐프로필)프로판-1-술폰아미드
실시예 119
(R)-3-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-N-(1-(2-플루오로페닐)에틸)프로판-1-술폰아미드
실시예 120
(R)-N-(1-(2-클로로페닐)에틸)-3-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)프로판-1-술폰아미드
실시예 121
(R)-3-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-N-(1-(3-플루오로페닐)에틸)프로판-1-술폰아미드
실시예 122
(R)-3-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-N-(1-(2-에티닐페닐)에틸)프로판-1-술폰아미드
실시예 123
(R)-N-(1-(2-브로모페닐)에틸)-3-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)프로판-1-술폰아미드
실시예 124
(R)-3-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-N-(1-o-톨릴에틸)프로판-1-술폰아미드
실시예 125
(R)-3-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-N-(1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)프로판-1-술폰아미드
실시예 126
(S)-3-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-N-(1-페닐에틸)프로판-1-술폰아미드
실시예 127
(S)-N-(2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-3-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)프로판-1-술폰아미드
Figure 112010077923081-pct00143
Figure 112010077923081-pct00144
Figure 112010077923081-pct00145
Figure 112010077923081-pct00146
Figure 112010077923081-pct00147
Figure 112010077923081-pct00148
Figure 112010077923081-pct00149
Figure 112010077923081-pct00150
Figure 112010077923081-pct00151
Figure 112010077923081-pct00152
Figure 112010077923081-pct00153
Figure 112010077923081-pct00154
실시예 128
N-(3-(시클로프로필메톡시)벤질)-4-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메틸)피페리딘-1-술폰아미드의 합성
[화학식 82]
Figure 112010077923081-pct00155
참고예 215 에 의해 얻어진 4-(아미노메틸)-N-(3-(시클로프로필메톡시)벤질)피페리딘-1-술폰아미드 (101 ㎎) 를 DMF (1.0 ㎖) 에 용해하고, 몰레큘러시브 4A (이하 MS4A, 20 ㎎), 및 문헌 (J. Heterocyclic Chem., 36, 293 (1999)) 에 기재된 방법으로 얻어진 3-메톡시-2-프로페노일이소시아네트 (64 ㎎) 의 톨루엔 (2.0 ㎖) 용액 중, 일부 (1.2 ㎖) 를 0 ℃ 에서 천천히 첨가하여 실온에서 3 일간 교반하였다. 반응액에 물 (5.0 ㎖) 을 첨가하고, 아세트산에틸 (10 ㎖) 로 추출하였다. 유기층을 물 (5.0 ㎖), 포화 식염수 (5.0 ㎖) 로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (70％ 아세트산에틸/헥산) 에 의해 정제하였다. 얻어진 무색 유상 물질 (104 ㎎) 을 염산-디옥산 용액 (4.0M, 2.0 ㎖) 에 용해하고, 실온에서 1.5 시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 잔류물을 톨루엔 (5.0 ㎖) 으로 공비한 후, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (2％ 메탄올/클로로포름) 에 의해 정제함으로써 표기 화합물 (63 ㎎, 수율 64％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure 112010077923081-pct00156
실시예 129
N-벤질-4-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메틸)피페리딘-1-술폰아미드의 합성
[화학식 83]
Figure 112010077923081-pct00157
참고예 216 에서 얻어진 화합물로부터, 실시예 128 의 방법에 준하여 표기 화합물 (9.2 ㎎) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure 112010077923081-pct00158
실시예 130
(R)-1-(3-(2-(하이드록시디페닐메틸)피롤리딘-1-일술포닐)프로필)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온의 합성
[화학식 84]
Figure 112010077923081-pct00159
참고예 217 에 의해 얻어진 (R)-1-(3-브로모프로필술포닐)-2-((tert-부틸디메틸실릴옥시)디페닐메틸)피롤리딘 (1.18 g) 을 DCE (50 ㎖) 에 용해하고, 문헌 (Nucleosides & Nucleotides, 4, 565-585 (1985)) 에 기재된 방법으로 얻어진 2,4-비스(트리메틸실릴옥시)피리미딘 (1.11 g), 요오드 (55 ㎎) 를 첨가하여 93 ℃ 에서 10 시간 가열 환류하였다. 반응액을 방랭 후, 물 (20 ㎖), 포화 티오황산나트륨 수용액 (1.0 ㎖) 을 첨가하여, 10％ 메탄올/클로로포름 (10 ㎖) 으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수 (20 ㎖) 로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (2％ 메탄올/클로로포름) 에 의해 정제하였다. 얻어진 화합물을 THF (3.0 ㎖) 에 용해하고, TBAF 의 THF 용액 (1.0M, 1.1 ㎖) 을 첨가하여, 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 후, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (2.5％ 메탄올/클로로포름) 에 의해 정제함으로써 표기 화합물 (70 ㎎, 수율 5.4％) 을 포상 물질로서 얻었다.
Figure 112010077923081-pct00160
실시예 131
(R)-1-(3-(2-(비스(4-플루오로페닐)(하이드록시)메틸)피롤리딘-1-일술포닐)프로필)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온의 합성
[화학식 85]
Figure 112010077923081-pct00161
참고예 218 에 의해 얻어진 (R)-1-(3-브로모프로필술포닐)-2-((tert-부틸디메틸실릴옥시)비스(4-플루오로페닐)메틸)피롤리딘 (920 ㎎) 으로부터 실시예 130 의 방법에 준하여 합성함으로써 표기 화합물 (80 ㎎, 수율 8.1％) 을 포상 물질로서 얻었다.
Figure 112010077923081-pct00162
실시예 132
(R)-1-(3-(2-(비스(3-플루오로페닐)(하이드록시)메틸)피롤리딘-1-일술포닐)프로필)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온의 합성
[화학식 86]
Figure 112010077923081-pct00163
참고예 219 에 의해 얻어진 (R)-1-(3-브로모프로필술포닐)-2-((tert-부틸디메틸실릴옥시)비스(3-플루오로페닐)메틸)피롤리딘 (910 ㎎) 으로부터 실시예 130 의 방법에 준하여 합성함으로써 표기 화합물 (40 ㎎, 수율 4.2％) 을 포상 물질로서 얻었다.
Figure 112010077923081-pct00164
실시예 133
3-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-N-메틸-N-((1-페닐시클로프로필)메틸)프로판-1-술폰아미드의 합성
[화학식 87]
Figure 112010077923081-pct00165
참고예 221 에 의해 얻어진 3-브로모-N-메틸-N-((1-페닐시클로프로필)메틸)프로판-1-술폰아미드 (1.69 g) 를 DCE (100 ㎖) 에 용해하고, 문헌 (Nucleosides & Nucleotides, 4, 565-585 (1985)) 에 기재된 방법으로 얻어진 2,4-비스(트리메틸실릴옥시)피리미딘 (1.1 g), 요오드 (124 ㎎) 를 첨가하여, 93 ℃ 에서 10 시간 가열 환류하였다. 반응액을 방랭 후, 물 (50 ㎖), 포화 티오황산나트륨 수용액 (5 ㎖) 을 첨가하여, 10％ 메탄올/클로로포름 (50 ㎖) 으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수 (50 ㎖) 로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (2％ 메탄올/클로로포름) 에 의해 정제함으로써 표기 화합물 (43 ㎎, 수율 3.0％) 을 포상 물질로서 얻었다.
Figure 112010077923081-pct00166
실시예 134
N-(3-(시클로프로필메톡시)페네틸)-3-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-N-메틸프로판-1-술폰아미드의 합성
[화학식 88]
Figure 112010077923081-pct00167
참고예 223 에 의해 얻어진 (R)-1-(3-브로모프로필술포닐)-2-((tert-부틸디메틸실릴옥시)비스(3-플루오로페닐)메틸)피롤리딘 (249 ㎎) 으로부터 실시예 133 의 방법에 준하여 합성함으로써 표기 화합물 (34 ㎎, 수율 13％) 을 포상 물질로서 얻었다.
Figure 112010077923081-pct00168
실시예 135
N-(5-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)-2-메틸펜탄-2-일)-3-메톡시벤젠술폰아미드의 합성
[화학식 89]
Figure 112010077923081-pct00169
참고예 226 에 의해 얻어진 벤질5-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)-2-메틸펜탄-2-일카바메이트 (2.80 g) 를 메탄올 (40 ㎖) 에 용해하고, 10％ 팔라듐-탄소 (600 ㎎) 를 첨가하여 수소 분위기하, 반응액을 실온에서 2 시간 교반하였다. 불용물을 셀라이트를 사용하여 여과 제거하고, 메탄올 (120 ㎖) 로 세정 후, 합일한 여과액을 농축하였다. 잔류물 중, 일부 (14.5 ㎎) 를 디클로로메탄 (1.5 ㎖) 에 용해하고, 트리에틸아민 (17 ㎕), 3-메톡시벤젠술포닐클로라이드 (13 ㎕) 를 첨가하여 실온에서 3 일간 교반하였다. 반응액에 물 (5.0 ㎖) 을 첨가하고, 아세트산에틸 (10 ㎖) 로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수 (5.0 ㎖) 로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (4％ 메탄올/클로로포름) 에 의해 정제함으로써 표기 화합물 (10 ㎎, 수율 40％) 을 포상 물질로서 얻었다.
Figure 112010077923081-pct00170
실시예 136 ∼ 156
이하의 화합물은 참고예 226 의 화합물로부터, 실시예 135 의 방법에 준하여 합성하였다. 결과를 이하의 표에 나타낸다.
실시예 136
4-클로로-N-(5-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)-2-메틸펜탄-2-일)벤젠술폰아미드
실시예 137
3,4-디클로로-N-(5-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)-2-메틸펜탄-2-일)벤젠술폰아미드
실시예 138
4,5-디클로로-N-(5-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)-2-메틸펜탄-2-일)티오펜-2-술폰아미드
실시예 139
3,5-디클로로-N-(5-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)-2-메틸펜탄-2-일)벤젠술폰아미드
실시예 140
N-(5-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)-2-메틸펜탄-2-일)티오펜-2-술폰아미드
실시예 141
3-브로모-N-(5-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)-2-메틸펜탄-2-일)벤젠술폰아미드
실시예 142
2-클로로-N-(5-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)-2-메틸펜탄-2-일)벤젠술폰아미드
실시예 143
N-(5-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)-2-메틸펜탄-2-일)-3-(트리플루오로메톡시)벤젠술폰아미드
실시예 144
N-(5-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)-2-메틸펜탄-2-일)-2-메톡시-4-메틸벤젠술폰아미드
실시예 145
3-(디플루오로메톡시)-N-(5-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)-2-메틸펜탄-2-일)벤젠술폰아미드
실시예 146
3-(N-(5-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)-2-메틸펜탄-2-일)술파모일)페닐벤조에이트
실시예 147
5-(디메틸아미노)-N-(5-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)-2-메틸펜탄-2-일)나프탈렌-1-술폰아미드
실시예 148
3-클로로-N-(5-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)-2-메틸펜탄-2-일)벤젠술폰아미드
실시예 149
4,5-디브로모-N-(5-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)-2-메틸펜탄-2-일)티오펜-2-술폰아미드
실시예 150
N-(5-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)-2-메틸펜탄-2-일)-3-플루오로벤젠술폰아미드
실시예 151
N-(5-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)-2-메틸펜탄-2-일)-2-메틸벤젠술폰아미드
실시예 152
2-시아노-N-(5-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메틸펜탄-2-일)벤젠술폰아미드
실시예 153
N-(5-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)-2-메틸펜탄-2-일)-4-메틸벤젠술폰아미드
실시예 154
N-(5-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)-2-메틸펜탄-2-일)-3-메틸벤젠술폰아미드
실시예 155
메틸2-(N-(5-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)-2-메틸펜탄-2-일)술파모일)벤조에이트
실시예 156
2-브로모-N-(5-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)-2-메틸펜탄-2-일)벤젠술폰아미드
Figure 112010077923081-pct00171
Figure 112010077923081-pct00172
Figure 112010077923081-pct00173
Figure 112010077923081-pct00174
Figure 112010077923081-pct00175
Figure 112010077923081-pct00176
Figure 112010077923081-pct00177
실시예 157
N-(4-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)-2-메틸부탄-2-일)벤젠술폰아미드의 합성
[화학식 90]
Figure 112010077923081-pct00178
참고예 227 에 의해 얻어진 N-(4-(메톡시메톡시)-2-메틸부탄-2-일)벤젠술폰아미드 (275 ㎎) 를 디클로로메탄 (1.0 ㎖) 에 용해하고, 0 ℃ 에서 BCl3 의 디클로로메탄 용액 (1.0M, 0.32 ㎖) 을 천천히 첨가하여 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 후, 잔류물을 DCE (10 ㎖) 에 용해하고, 문헌 (Nucleosides & Nucleotides, 4, 565-585 (1985)) 에 기재된 방법으로 얻어진 2,4-비스(트리메틸실릴옥시)피리미딘 (256 ㎎), 요오드 (10 ㎎) 를 첨가하여 93 ℃ 에서 1.5 시간 가열 환류하였다. 반응액을 방랭한 후, 포화 아황산수소나트륨 수용액 (5.0 ㎖) 을 첨가하고, 아세트산에틸 (20 ㎖) 로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수 (10 ㎖) 로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (3％ 메탄올/클로로포름) 에 의해 정제함으로써 표기 화합물 (120 ㎎, 수율 34％) 을 포상 물질로서 얻었다.
Figure 112010077923081-pct00179
실시예 158 ∼ 167
이하의 화합물은 각각 참고예 228 ∼ 237 에서 얻어진 화합물로부터, 실시예 157 의 방법에 준하여 합성하였다. 결과를 이하의 표에 나타낸다.
실시예 158
N-(5-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)-2-메틸펜탄-2-일)벤젠술폰아미드
실시예 159
3-(시클로프로필메톡시)-N-(5-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)-2-메틸펜탄-2-일)벤젠술폰아미드
실시예 160
3-(2,2-디플루오로에톡시)-N-(5-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)-2-메틸펜탄-2-일)벤젠술폰아미드
실시예 161
3-(시클로펜틸옥시)-N-(5-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)-2-메틸펜탄-2-일)벤젠술폰아미드
실시예 162
(Z)-N-(5-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)-2-메틸펜탄-2-일)-3-(프로프-1-에닐)벤젠술폰아미드
실시예 163
N-(4-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)부틸)벤젠술폰아미드
실시예 164
N-(1-(3-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)프로필)시클로프로필)벤젠술폰아미드
실시예 165
N-(1-(3-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)프로필)시클로프로필)-3-메톡시벤젠술폰아미드
실시예 166
3-(시클로프로필메톡시)-N-(4-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)부틸)벤젠술폰아미드
실시예 167
3-(시클로프로필메톡시)-N-(1-(3-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)프로필)시클로프로필)벤젠술폰아미드
Figure 112010077923081-pct00180
Figure 112010077923081-pct00181
Figure 112010077923081-pct00182
Figure 112010077923081-pct00183
Figure 112010077923081-pct00184
실시예 168 ∼ 171
이하의 화합물은 참고예 238 의 화합물로부터, 실시예 135 의 방법에 준하여 합성하였다. 결과를 이하의 표에 나타낸다.
실시예 168
2-클로로-N-(5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메틸펜탄-2-일)벤젠술폰아미드
실시예 169
2-브로모-N-(5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메틸펜탄-2-일)벤젠술폰아미드
실시예 170
N-(5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메틸펜탄-2-일)-2-니트로벤젠술폰아미드
실시예 171
2-(N-(5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메틸펜탄-2-일) 술파모일)벤조익 애시드
Figure 112010077923081-pct00185
Figure 112010077923081-pct00186
실시예 172
N-(5-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메틸티오)-2-메틸펜탄-2-일)벤젠술폰아미드의 합성
[화학식 91]
Figure 112010077923081-pct00187
참고예 241 에 의해 얻어진 tert-부틸5-(메톡시메틸티오)-2-메틸펜탄-2-일카바메이트 (780 ㎎) 를 디클로로메탄 (3.0 ㎖) 에 용해하고, 0 ℃ 에서 BCl3 의 디클로로메탄 용액 (1.0M, 940 ㎕) 을 천천히 첨가하여 실온에서 1.5 시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 후, 잔류물을 DCE (28 ㎖) 에 용해하고, 문헌 (Nucleosides & Nucleotides, 4, 565-585 (1985)) 에 기재된 방법으로 얻어진 2,4-비스(트리메틸실릴옥시)피리미딘 (1.08 g), 요오드 (28 ㎎) 를 첨가하여 93 ℃ 에서 24 시간 가열 환류하였다. 반응액을 방랭한 후, 포화 아황산수소나트륨 수용액 (25 ㎖) 을 첨가하고, 아세트산에틸 (50 ㎖) 로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수 (20 ㎖) 로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (85％ 아세트산에틸/헥산) 에 의해 정제하였다. 얻어진 무색 검상 물질 (503 ㎎) 중, 일부 (220 ㎎) 를 염산-디옥산 용액 (4.0M, 4.0 ㎖) 에 용해하고, 실온에서 30 분 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 후, 잔류물을 톨루엔 (5.0 ㎖ x 3) 으로 공비하고 디클로로메탄 (3.0 ㎖), DMF (2.0 ㎖) 에 용해하여, 트리에틸아민 (260 ㎕), 벤젠술포닐클로라이드 (120 ㎕) 를 첨가하고 실온에서 24 시간 교반하였다. 반응액에 물 (5.0 ㎖) 을 첨가하고, 아세트산에틸 (10 ㎖) 로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수 (5.0 ㎖) 로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (90％ 아세트산에틸/헥산) 에 의해 정제함으로써 표기 화합물 (23.4 ㎎, 수율 9.5％) 을 포상 물질로서 얻었다.
Figure 112010077923081-pct00188
실시예 173
(E)-3-(시클로프로필메톡시)-N-(7-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일) 2-메틸헵토-5-엔-2-일)벤젠술폰아미드의 합성
[화학식 92]
Figure 112010077923081-pct00189
참고예 242 에서 얻어진 (E)-N-(7-브로모-2-메틸헵토-5-엔-2-일)-3-(시클로프로필메톡시)벤젠술폰아미드 (214 ㎎) 를 DCE (5.0 ㎖) 에 용해하고, 문헌 (Nucleosides & Nucleotides, 4,565-585 (1985)) 에 기재된 방법으로 얻어진 2,4-비스(트리메틸실릴옥시)피리미딘 (198 ㎎), 요오드 (5 ㎎) 를 첨가하여 90 ℃ 에서 3 시간 가열 환류하였다. 반응액을 방랭한 후, 포화 아황산수소나트륨 수용액 (5.0 ㎖) 을 첨가하여, 아세트산에틸 (15 ㎖) 로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수 (10 ㎖) 로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (2％ 메탄올/클로로포름) 에 의해 정제함으로써 표기 화합물 (108 ㎎, 수율 47％) 을 포상 물질로서 얻었다.
Figure 112010077923081-pct00190
실시예 174
N-(1-(3-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)프로폭시)-2-메틸프로판-2-일)벤젠술폰아미드의 합성
[화학식 93]
Figure 112010077923081-pct00191
참고예 243 에서 얻어진 N-(1-(3-아미노프로폭시)-2-메틸프로판-2-일)벤젠술폰아미드 (600 ㎎) 를 DMF (6.0 ㎖) 에 용해하고, MS4A (100 ㎎), 및 문헌 (J. Heterocyclic Chem., 36, 293 (1999)) 에 기재된 방법으로 얻어진 3-메톡시-2-프로페노일이소시아네트 (442 ㎎) 의 톨루엔 (6.0 ㎖) 용액 중, 일부 (4.0 ㎖) 를 -40 ℃ 에서 천천히 첨가하여 실온에서 14 시간 교반하였다. 반응액에 물 (10 ㎖) 을 첨가하고, 아세트산에틸 (20 ㎖) 로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수 (10 ㎖) 로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (80％ 아세트산에틸/헥산) 에 의해 정제하였다. 얻어진 담황색 고체 (253 ㎎) 를 에탄올에 용해하고, 진한 염산 (1.0 ㎖) 를 첨가하여 80 ℃ 에서 30 분 가열 환류하였다. 반응액을 감압 농축하고, 잔류물을 에탄올 (5.0 ㎖ x 3) 로 공비한 후, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (4％ 메탄올/클로로포름) 에 의해 정제함으로써 표기 화합물 (206 ㎎, 수율 27％) 을 무색 검상 물질로서 얻었다.
Figure 112010077923081-pct00192
실시예 175
3-(시클로프로필메톡시)-N-(1-(3-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)프로폭시)-2-메틸프로판-2-일)벤젠술폰아미드의 합성
[화학식 94]
Figure 112010077923081-pct00193
참고예 244 에서 얻어진 N-(1-(3-아미노프로폭시)-2-메틸프로판-2-일)-3-(시클로프로필메톡시)벤젠술폰아미드 (730 ㎎) 로부터 실시예 174 의 방법에 준하여 합성함으로써 표기 화합물 (215 ㎎, 수율 23％) 을 담황색 검상 물질로서 얻었다.
Figure 112010077923081-pct00194
실시예 176 ∼ 179
이하의 화합물은 각각 참고예 245 ∼ 248 에서 얻어진 화합물로부터, 실시예 173 의 방법에 준하여 합성하였다. 결과를 이하의 표에 나타낸다.
실시예 176
N-(2-(4-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메틸)페닐)프로판-2-일)벤젠술폰아미드
실시예 177
N-(2-(4-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메틸)페닐)프로판-2-일)-3-메톡시벤젠술폰아미드
실시예 178
3-(시클로프로판메톡시)-N-(2-(4-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메틸)페닐)프로판-2-일)벤젠술폰아미드
실시예 179
3-(시클로프로판메톡시)-N-(2-(6-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메틸)피리딘3-일)프로판-2-일)벤젠술폰아미드
Figure 112010077923081-pct00195
Figure 112010077923081-pct00196
비교예 1
1-((2-트리틸옥시)에톡시)메틸)피리미딘-2,4-(1H,3H)-디온
[화학식 95]
Figure 112010077923081-pct00197
국제 공개 WO2005-065689호 (특허문헌 1) 에 기재된 방법으로 합성하였다.
비교예 2
4-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-N-하이드록시-2-(N-메틸-4-페녹시페닐술폰아미드)부탄아미드
[화학식 96]
Figure 112010077923081-pct00198
일본 공개특허공보 2002-284686 호에 기재된 방법으로 합성하였다.
시험예 1 (인간 dUTPase 저해 작용)
본 발명 화합물의 인간 dUTPase 에 대한 저해 활성을, 하기 방법에 의해 [5-3H] 데옥시우리딘 트리포스페이트 (이하, [5-3H] dUTP) 로부터의 [5-3H] 데옥시우리딘 모노포스페이트 (이하, [5-3H] dUMP) 의 생성을 측정함으로써 구하였다.
즉, 1μM dUTP (588 Bq/㎖ 의 [5-3H] dUTP 를 함유한다) 0.02 ㎖, 0.2M 트리스 완충액 (pH 7.4) 0.05 ㎖, 16mM 염화마그네슘 0.05 ㎖, 20mM 2-메르캅토에탄올 0.02 ㎖, 1％ 소태아 혈청 유래 알부민 수용액 0.02 ㎖, 각종 농도의 피검 화합물 용액 또는 대조로서 순수 0.02 ㎖ 및 대장균을 사용하여 발현시키고 정제한 인간 dUTPase 용액 0.02 ㎖ 의 합계 0.2 ㎖ 를 37 ℃ 에서 15 분간 반응시켰다. 반응 후 즉시 100 ℃ 에서 1 분간 가열하여 반응을 정지시키고, 15000 rpm 으로 2 분간 원심 분리하였다. 원심 분리 후, 얻어진 상청의 일부 (150 ㎕) 를 Atlantisd C18 칼럼 (Waters 사 제조, 4.6×250 mm) 을 사용하여 고속 액체 크로마토그래프 (시마즈 제작소 제조, Prominence) 에 의해 분석하였다. 유속 0.8 ㎖/min 으로 이동상 A (10mM 인산2수소칼륨 (pH 6.7), 10mM 테트라부틸암모늄, 0.25％ 메탄올) 와 이동상 B (50mM 인산2수소칼륨 (pH 6.7), 5.6mM 테트라부틸암모늄, 30％ 메탄올) 의 4 : 6 혼합액으로부터 이동상 B 에 대한 30 분간 농도 구배에 의해 용리하였다. 용리액에 1 : 2 의 비율로 신틸레이터 (퍼킨엘머사 제조, Ultima-FloAP) 를 혼화하여, Radiomatic Flow Scintillation Analyzer (퍼킨엘머사 제조, 525 TR) 로 생성한 [5-3H] dUMP (RT10.2 min) 의 방사 활성을 측정하였다.
피검 화합물의 저해 활성은 다음 식에 의해 구하고, 인간 dUTPase 에 의해서 생성되는 [5-3H] dUMP 의 양을 50％ 저해하는 피검액의 농도를 IC50 (μM) 으로 하여 표 84, 85 에 나타내었다.
Figure 112010077923081-pct00199
이하의 표에 인간 dUTPase 저해 활성 데이터를 나타낸다.
Figure 112010077923081-pct00200
Figure 112010077923081-pct00201
본 발명 화합물은 국제 공개 2005-065689호 (특허문헌 1) 에 dUTPase 저해 작용을 갖고, 구조가 유사한 실시예로서 기재되어 있는 비교예 1, 및 일본 공개특허공보 2002-284686호 에 구조가 유사한 실시예로서 기재되어 있는 비교예 2 와 각각 비교하여, 매우 강한 인간 dUTPase 저해 활성을 나타내었다.

Claims (10)

  1. 일반식 (I)
    [화학식 1]
    Figure 112013093483735-pct00202

    [일반식 (I) 중, n 은 1 ∼ 3 을 나타내고,
    X 는 결합, 산소 원자, 황 원자, 탄소수 2 ∼ 6 의 알케닐렌기, 치환기를 가지고 있어도 되는 2 가의 방향족 탄화수소기, 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 2 가의 포화 혹은 불포화 복소고리기를 나타내고,
    Y 는 결합, 또는 하나의 탄소 원자 상에 시클로알킬리덴 구조를 가지고 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 8 의 직사슬형 혹은 분지형의 알킬렌기를 나타내고,
    Z 는 -SO2NR1R2 또는 -NR3SO2-R4 를 나타내고,
    R1 및 R2 는 동일 또는 상이하며, 수소 원자, 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 아르알킬기 (그 아르알킬기를 구성하는 방향족 탄화수소기가 페닐기인 경우에는, 그 페닐기와 치환기가 하나가 되어 축합 2 고리형 탄화수소기를 형성해도 된다) 를 나타내거나, 혹은, 인접하는 질소 원자와 하나가 되어, 치환기를 가지고 있어도 되는 포화 복소고리기를 형성하는 기를 나타내고,
    R3 은 수소 원자 또는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기를 나타내고,
    R4 는 치환기를 가지고 있어도 되는 방향족 탄화수소기 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 불포화 복소고리기를 나타내고,
    상기 방향족 탄화수소기, 포화 혹은 불포화의 복소고리기 및 아르알킬기에 치환할 수 있는 기는 할로겐 원자, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, 알킬기, 할로게노알킬기, 시클로알킬기, 시클로알킬-알킬기, 아르알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 알콕시기, 할로게노알콕시기, 시클로알콕시기, 시클로알킬-알콕시기, 아르알킬옥시기, 알킬티오기, 시클로알킬-알킬티오기, 아미노기, 모노 또는 디알킬아미노기, 시클로알킬-알킬아미노기, 카르복실기, 알킬카르보닐기, 알콕시카르보닐기, 아실기, 아실옥시기, 옥소기, 포화 혹은 불포화 복소고리기, 방향족 탄화수소기 또는 포화 복소고리 옥시기에서 선택되는 1 ∼ 3 개이다]
    로 나타내는 우라실 화합물 또는 그 염.
    (일반식 (I) 중,
    - n 은 3 이고, X 는 결합을 나타내고, Y 는 결합을 나타내고, Z 는 -NR3SO2-R4 를 나타내고, R3 은 수소 원자를 나타내고, R4 는 5-(디메틸아미노)-1-나프틸기를 나타내거나; 또는
    - n 은 3 이고, X 는 결합을 나타내고, Y 는 결합을 나타내고, Z 는 -NR3SO2-R4 를 나타내고, R3 은 수소 원자를 나타내고, R4 는 메틸페닐기를 나타내는
    우라실 화합물은 제외됨)
  2. 제 1 항에 있어서,
    n 이 1 또는 3 을 나타내고,
    X 가 단결합, 산소 원자, 황 원자, 탄소수 2 ∼ 4 의 알케닐렌기, 2 가의 방향족 탄화수소기 또는 2 가의 포화 혹은 불포화 복소고리기를 나타내고,
    Y 가 단결합, 또는 하나의 탄소 원자 상에 탄소수 3 ∼ 6 의 시클로알킬리덴 구조를 가지고 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 6 의 직사슬형 혹은 분지형의 알킬렌기를 나타내고 (단, X 가 단결합을 나타내는 경우에는, (CH2)n-X-Y 는 탄소수 3 ∼ 6 의 알킬렌기를 나타낸다),
    Z 가 -SO2NR1R2 또는 -NR3SO2-R4 를 나타내고,
    R1 이 수소 원자 또는 탄소수 1 ∼ 3 의 알킬기를 나타내고, R2 가 탄소수 6 ∼ 14 의 방향족 탄화수소기로 치환되어 있는 탄소수 1 ∼ 6 의 직사슬형 혹은 분지형의 알킬기이고, 그 방향족 탄화수소기, 그 알킬기는 각각 치환기를 가지고 있어도 되고 (그 방향족 탄화수소기가 페닐기인 경우에는, 그 페닐기와 치환기가 하나가 되어 축합 2 고리형 탄화수소기를 형성해도 된다), 또는 R1 및 R2 가 인접하는 질소 원자와 하나가 되어, 치환기를 가지고 있어도 되는 피롤리디닐 고리를 형성하는 기를 나타내고,
    R3 이 수소 원자를 나타내고,
    R4 가 치환기를 가지고 있어도 되는 페닐기, 치환기를 가지고 있어도 되는 나프틸기 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 티에닐기를 나타내는 우라실 화합물 또는 그 염.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    n 이 1 또는 3 을 나타내고,
    X 가 단결합, 산소 원자, 황 원자, 비닐렌기, 페닐렌기, 또는 티에닐기, 피페리디닐기 혹은 피리딜기에서 유래하는 2 가의 기를 나타내고,
    Y 가 단결합, 또는 하나의 탄소 원자 상에 탄소수 3 ∼ 6 의 시클로알킬리덴 구조를 가지고 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 6 의 직사슬형 혹은 분지형의 알킬렌기를 나타내고 (단, X 가 단결합을 나타내는 경우에는, (CH2)n-X-Y 는 탄소수 3 ∼ 6 의 알킬렌기를 나타낸다),
    Z 가 -SO2NR1R2 또는 -NR3SO2-R4 를 나타내고,
    R1 이 수소 원자 또는 탄소수 1 ∼ 3 의 알킬기를 나타내고, R2 가 치환기를 가지고 있어도 되는 벤질기 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 페닐에틸기를 나타내고 [그 벤질기의 메틸렌기 및 그 페닐에틸기의 에틸렌기가 치환기를 갖는 경우에는, 그 치환기로서, 하이드록실기, 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기, 탄소수 3 ∼ 7 의 시클로알킬기, 치환기를 가지고 있어도 되는 방향족 탄화수소기 또는 불포화 복소고리기를, 동일 또는 상이하게 1 ∼ 3 개 가지고 있어도 되고 (그 치환기의 2 개 이상이 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기인 경우에는, 그 알킬기의 탄소 원자끼리가 시클로알킬리덴 구조를 형성하고 있어도 된다), 그 벤질기 및 그 페닐에틸기의 페닐기가 치환기를 갖는 경우에는, 그 치환기로서, 할로겐 원자, 치환기를 가지고 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기, 치환기를 가지고 있어도 되는 탄소수 2 ∼ 6 의 알키닐기, 치환기 혹은 시클로알킬리덴 구조를 가지고 있어도 되는 직사슬형 혹은 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 의 알콕시기, 탄소수 3 ∼ 7 의 시클로알콕시기, 탄소수 3 ∼ 7 의 시클로알킬-알콕시기, 탄소수 3 ∼ 7 의 시클로알킬-알킬티오기 및 포화 복소고리 옥시기 중 어느 것을 1 ∼ 2 개 가지고 있어도 되고, 그 벤질기의 메틸렌기 또는 그 페닐에틸기의 에틸렌기, 및 그 벤질기 및 그 페닐에틸기의 페닐기의 치환기가 하나가 되어, 그 페닐기와의 축합 2 고리형 탄화수소기를 형성해도 된다], 또는 R1 및 R2 가 인접하는 질소 원자와 하나가 되어, 치환기를 가지고 있어도 되는 피롤리디닐 고리를 형성하는 기를 나타내고,
    R3 이 수소 원자를 나타내고,
    R4 가 치환기로서 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기, 탄소수 2 ∼ 6 의 알케닐기, 탄소수 1 ∼ 6 의 알콕시기, 탄소수 1 ∼ 6 의 할로게노알콕시기, 탄소수 3 ∼ 7 의 시클로알킬-알콕시기, 탄소수 3 ∼ 7 의 시클로알콕시기, 카르복실기, 탄소수 1 ∼ 6 의 알콕시카르보닐기, 아실옥시기 중 어느 것을 1 ∼ 2 개를 가지고 있어도 되는 페닐기, 치환기로서 모노 또는 디알킬아미노기를 가지고 있어도 되는 나프틸기 또는 치환기로서 할로겐 원자를 가지고 있어도 되는 티에닐기를 나타내는, 우라실 화합물 또는 그 염.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    n 이 1 을 나타내고, X 가 단결합, 산소 원자, 또는 비닐렌기를 나타내고, Y 가 탄소수 1 ∼ 4 의 직사슬형 알킬렌기를 나타내고 (단, X 가 단결합을 나타내는 경우에는, (CH2)n-X-Y 는 트리메틸렌기 또는 펜타메틸렌기를 나타낸다),
    Z 가 -SO2NR1R2 를 나타내고,
    R1 이 수소 원자를 나타내고, R2 가 치환기를 가지고 있어도 되는 벤질기 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 페닐에틸기를 나타내고 [그 벤질기의 메틸렌기 및 그 페닐에틸기의 에틸렌기가 치환기를 갖는 경우에는, 그 치환기로서, 하이드록실기, 메틸기, 에틸기, 이소프로필기, 이소부틸기, 시클로프로필기, 치환기를 가지고 있어도 되는 페닐기 또는 티에닐기를, 동일 또는 상이하게 1 ∼ 3 개 가지고 있어도 되고 (그 치환기의 2 개 이상이 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기인 경우에는, 그 알킬기의 탄소 원자끼리가 시클로알킬리덴 구조를 형성하고 있어도 된다), 그 벤질기 및 그 페닐에틸기의 페닐기가 치환기를 갖는 경우에는, 그 치환기로서, 할로겐 원자, 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 6 의 할로게노알킬기, 탄소수 2 ∼ 6 의 알키닐기, 치환기로서 하이드록실기, 탄소수 2 ∼ 6 의 알케닐기 혹은 탄소수 2 ∼ 6 의 알키닐기 중 어느 것 또는 시클로알킬리덴 구조를 가지고 있어도 되는 직사슬형 혹은 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 의 알콕시기, 탄소수 1 ∼ 6 의 할로게노알콕시기, 탄소수 3 ∼ 7 의 시클로알콕시기, 탄소수 3 ∼ 7 의 시클로알킬-알콕시기, 탄소수 3 ∼ 7 의 시클로알킬-알킬티오기 및 포화 복소고리 옥시기 중 어느 것을 1 ∼ 2 개 가지고 있어도 된다], 또는 R1 및 R2 가 인접하는 질소 원자와 하나가 되어, 아르알킬기를 가지고 있어도 되는 피롤리디닐기를 나타내고, 그 아르알킬기는 치환기로서 하이드록실기, 할로겐 원자, 치환기를 가지고 있어도 되는 페닐기 중 어느 것을 가지고 있어도 되는, 우라실 화합물 또는 그 염.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    n 이 1 을 나타내고, X 가 단결합, 산소 원자 또는 비닐렌기를 나타내고, Y 가 에틸렌기 또는 트리메틸렌기를 나타내고 (단, X 가 단결합을 나타내는 경우에는, (CH2)n-X-Y 는 트리메틸렌기 또는 펜타메틸렌기를 나타낸다),
    Z 가 -SO2NR1R2 를 나타내고,
    R1 이 수소 원자를 나타내고, R2 가 치환기를 가지고 있어도 되는 벤질기를 나타내는 [그 벤질기의 메틸렌기가 치환기를 갖는 경우에는, 그 치환기로서, 메틸기, 에틸기, 이소프로필기, 페닐기, 3-시클로프로필메톡시페닐기, 또는 4-플루오로페닐기를 1 개 가지고 있어도 되고, 그 벤질기의 페닐기가 치환기를 갖는 경우에는, 그 치환기로서, 염소 원자, 브롬 원자, 불소 원자, 메틸기, 트리플루오로메틸기, 에티닐기, 이소부톡시기, 2-메틸부톡시기, 알릴옥시기, 2,2-디플루오로에톡시기, 2,2,2-트리플루오로에톡시기, 시클로펜틸옥시기, 시클로프로필메톡시기, 테트라하이드로푸란-3-일옥시기, 및 테트라하이드로피란-4-일옥시기 중 어느 것을 1 ∼ 2 개 가지고 있어도 된다], 우라실 화합물 또는 그 염.
  6. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    하기의 군에서 선택되는 우라실 화합물 또는 그 염 :
    ·N-(3-(시클로프로필메톡시)벤질)-3-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)프로판-1-술폰아미드
    ·(R)-N-(1-(3-(시클로펜틸옥시)페닐)에틸-3-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)프로판-1-술폰아미드
    ·3-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)-N-((R)-1-(3-((R)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)페닐)에틸)프로판-1-술폰아미드
    ·N-(3-(시클로프로필메톡시)-4-플루오로벤질)-3-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)프로판-1-술폰아미드
    ·(R)-N-(1-(3-(시클로프로필메톡시)-4-플루오로페닐)에틸)-3-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)프로판-1-술폰아미드
    ·N-(1-(3-(시클로프로필메톡시)페닐)에틸-3-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)프로판-1-술폰아미드
    ·N-(3-(시클로펜틸옥시)벤질)-3-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)프로판-1-술폰아미드
    ·(R)-N-(1-(3-(시클로프로필메톡시)-4-플루오로페닐)프로필)-3-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)프로판-1-술폰아미드
    ·(R)-N-(1-(3-(시클로프로필메톡시)페닐)에틸)-3-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)프로판-1-술폰아미드
    ·(R)-N-(1-(3-(시클로펜틸옥시)-4-플루오로페닐)에틸)-3-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)프로판-1-술폰아미드
    ·(R)-3-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시-N-(1-(3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐)에틸)프로판-1-술폰아미드
    ·(R)-3-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시-N-(1-(3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)프로판-1-술폰아미드
    ·(R)-3-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시-N-(1-(4-플루오로-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)프로판-1-술폰아미드
    ·(R)-3-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)-N-(1-(3-이소부톡시페닐)에틸)프로판-1-술폰아미드
    ·3-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)-N-((R)-1-(3-((S)-2-메틸부톡시)페닐)에틸)프로판-1-술폰아미드
    ·(R)-N-(1-(3-(2,2-디플루오로에톡시)페닐)에틸)-3-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)프로판-1-술폰아미드
    ·(R)-N-(1-(3-(알릴옥시)페닐)에틸)-3-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)프로판-1-술폰아미드
    ·(R)-3-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)-N-(1-페닐에틸)프로판-1-술폰아미드
    ·(R)-N-(1-(3-(시클로프로필메톡시)페닐)프로필-3-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)프로판-1-술폰아미드
    ·(R)-3-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-N-(1-페닐에틸)프로판-1-술폰아미드
    ·(R)-3-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-N-(1-(2-플루오로페닐)에틸)프로판-1-술폰아미드
    ·(R)-N-(1-(2-클로로페닐)에틸)-3-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)프로판-1-술폰아미드
    ·(R)-3-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-N-(1-(2-에티닐페닐)에틸)프로판-1-술폰아미드
    ·(R)-N-(1-(2-브로모페닐)에틸)-3-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)프로판-1-술폰아미드
    ·(R)-3-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-N-(1-o-톨릴에틸)프로판-1-술폰아미드
  7. 제 1 항 또는 제 2 항에 기재된 우라실 화합물 또는 그 염을 함유하는 악성 종양, 말라리아 또는 결핵 치료용 의약 조성물.
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