EA009412B1 - Производные 4-аминопиримидин-5-она, способ их получения и применение - Google Patents

Производные 4-аминопиримидин-5-она, способ их получения и применение Download PDF

Info

Publication number
EA009412B1
EA009412B1 EA200501233A EA200501233A EA009412B1 EA 009412 B1 EA009412 B1 EA 009412B1 EA 200501233 A EA200501233 A EA 200501233A EA 200501233 A EA200501233 A EA 200501233A EA 009412 B1 EA009412 B1 EA 009412B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
amino
pyrimidin
ylamino
methanone
piperidin
Prior art date
Application number
EA200501233A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200501233A1 (ru
Inventor
Дейвид Джозеф Барковиц
Синьцзи Чу
Цинцзи Дин
Нань Цан
Аллен Джон Лови
Джон Антони Молитерни
Джон Гилфойл Джр. Маллин
Бин Тан Ву
Питер Майкл Вовкулич
Original Assignee
Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг filed Critical Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг
Publication of EA200501233A1 publication Critical patent/EA200501233A1/ru
Publication of EA009412B1 publication Critical patent/EA009412B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Описаны новые производные 4-аминопиримидин-5-она формулыгде Rи Rявляются такими, как определено в описании. Эти соединения ингибируют циклинзависимые киназы, в частности циклинзависимую киназу 4 (Cdk4). Эти соединения и их фармацевтически приемлемые соли и эфиры обладают антипролиферативной активностью и являются полезными для лечения или контроля рака, в частности твердых опухолей. Данное изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, их применению для лечения или контроля рака, к способу их получения и к промежуточным соединениям, полезным для их получения.

Description

Настоящее изобретение относится к новым производным 4-аминопиримидин-5-она формулы
где К1 выбран из группы, состоящей из гетероцикла и низшего алкил-гетероцикла, где гетероциклическая часть в обоих случаях необязательно может быть замещена до 4 заместителями включительно, независимо выбранными из Н, низшего алкила, низшего алкила, замещенного оксо, ОК12, СО2К12, ИК5К6, 8(О)ПК15 или С(О)ИК5К6, СО2К7, СОК12, СОК11, С(О)МК13К14, 8(О)ПК15, оксо, ОК12 или ΝΚ5Κ6; арила; арила, замещенного Н, -8(О)П-К15, ИК5К6, карбонилом, карбонилом, замещенным низшим алкилом, ОК12 или ИК5К6, низшим алкилом, низшим алкилом, замещенным ОК10 или ИК5К6, ОК8 или галогеном; циклоалкила; циклоалкила, замещенного ОК7, ИК5К6 или 8(О)ПК15; низшего алкила и низшего алкила, замещенного ИК5К6, ИК118О2К15, СО2К10, 8(О)пК15, гетероциклом, гетероциклом, замещенным низшим алкилом, СО2К12 или 8О2К15, гетероарила, гетероарила, замещенного низшим алкилом, СО2К12 или 8О2К15, арила и арила, замещенного низшим алкилом, галогеном, ИК5К6, СОК12 или СО2К12;
К2 выбран из группы, состоящей из арила, гетероарила, циклоалкила и гетероцикла, где каждый может быть замещен до 4 заместителями включительно, независимо выбранными из группы, состоящей из низшего алкила, низшего алкила, замещенного галогеном или ОК10, галогена, ОК12, NΟ2, СИ, ИК5К6, 8(О)П-К9 и 8О2-ИК16К17; К5 и К6, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из Н; низшего алкила; низшего алкила, замещенного оксо, СО2К12, ОК12, ИК13К14, С(О)ИК13К14, 8О2К15, МО2К 2, гетероари лом, гетероциклом или гетероциклом, замещенным оксо; циклоалкила; циклоалкила, замещенного СО2К12, ОК12, ИК13К14, С(О)ИК13К14 или 8О2К15; арила; арила, замещенного ИК13К14, ОК12, СО2К12, С(О)ИК13К14, 8О2К15, галогеном, низшим алкилом или низшим алкилом, замещенным галогеном, ОК12, оксо, СО2К12, С(О)ИК13К14 или ИК13К14; 8О2К15; СО2К12; СОК12 и
ОБЩ
Р11О. I или альтернативно, -ИК5К6 может образовывать кольцо, имеющее от 3 до 7 атомов в кольце, где указанное кольцо необязательно включает один или несколько дополнительных атомов N или О в кольце, или группу 8О2, и необязательно замещенное ОН, оксо, ИК13 К14, низшим алкилом и низшим алкилом, замещенным ОК12;
К7 выбран из группы, состоящей из Н; низшего алкила; низшего алкила, замещенного ОК12, СО2К12, ИК5 К6 или С(О)ИК5К6; галогена; оксо; арила; арила, замещенного до 3 заместителями включительно, независимо выбранными из низшего алкила, галогена и ИК5К6; циклоалкила; циклоалкила, замещенного ОН, оксо или ΝΗ2; 8О2К15 и СОК12;
К8 выбран из группы, состоящей из Н; низшего алкила; низшего алкила, замещенного ИК5К6; гетероцикла и гетероцикла, замещенного низшим алкилом, СО2К12 или 8О2К15;
К9 выбран из группы, состоящей из Н и низшего алкила;
К10 выбран из группы, состоящей из низшего алкила; арила и арила, замещенного галогеном ИК5К6;
К11 выбран из группы, состоящей из Н; низшего алкила и низшего алкила, замещенного оксо или или галогеном;
К12 выбран из группы, состоящей из Н; низшего алкила и низшего алкила, замещенного ИК5К6 или ОК11;
К13 и К14, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из Н; низшего алкила; низшего алкила, замещенного СО2К12, ОК12, ИК5К6, С(О)ИК5К6, 8О2К15, И8О2К12, гетероарилом, гетероциклом или гетероциклом, замещенным оксо; циклоалкила; циклоалкила, замещенного СО2К12, ОК12, ИК5К6, С(О)ИК5К6 или 8О2К15; арила; арила, замещенного ИК5К6, ОК12, СО2К12, СОИК5К6, 8О2К15, галогеном, низшим алкилом и низшим алкилом, замещенным галогеном, ОК12, оксо, СО2К12, С(О)ИК5К6 или ИК5К6; 8О2К15; СО2К12; СОК12 и
ОК12 или альтернативно, -ИК13К14 может образовывать кольцо, имеющее от 3 до 7 атомов в кольце, где указанное кольцо необязательно включает один или несколько дополнительных атомов Ν или О в кольце, и необязательно замещенное ОН, оксо, ИК5К6, низшим алкилом и низшим алкилом, замещенным ОК12;
К15 выбран из группы, состоящей из арила; арила, замещенного группой галогена, СО2К12, 8О2К10,
- 1 009412
СОВ12, низшим алкилом и низшим алкилом, замещенным галогеном, ΘΒ12, оксо, СО2В12, Ο(Θ)ΝΒ5Β6 или ΝΒ5Β6; гетероарила; гетероарила, замещенного группой галогена, СО2В12, 8О2В10, СОВ12, низшим алкилом и низшим алкилом, замещенным галогеном, ОВ12, оксо, СО2В12, ΝΒ5Β6 или ΝΒ5Β6; ΝΒ5Β6; низшего алкила; низшего алкила, замещенного галогеном, ОВ12, оксо, СО2В12, С(О)МВ5В6 или ΝΒ5Β6; гетероцикла и гетероцикла, замещенного группой СО2В12, СОВ12, 8О2В12, СОВ12, низшим алкилом, С(О)МВ5В6 или ΝΒ5Β6;
В16 и В17, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из Н и низшего алкила; или, альтернативно, группа -ΝΒ16Β17 может образовывать кольцо, содержащее от 3 до 7 атомов в кольце, где указанное кольцо необязательно включает один или несколько дополнительных атомов Ν или О в кольце, и необязательно замещенное низшим алкилом, ОН, оксо и ΝΗ2; и η имеет значение 0, 1 или 2;
или их фармацевтически приемлемые соли или эфиры.
Эти соединения ингибирует циклинзависимые киназы, более конкретно циклинзависимую киназу 4 (Сбк4). Благодаря этому соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли и эфиры обладают антипролиферативной активностью и полезны для лечения или контроля рака, в частности, твердых опухолей. Данное изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, и к способам лечения или контроля рака, в частности, для лечения или контроля опухолей груди, легких, толстой кишки и простаты. Наконец, настоящее изобретение также относится к новым промежуточным соединениям, пригодным для получения описанных здесь новых диаминопиримидинов.
Признаком рака является неконтролируемая клеточная пролиферация. Клетки раковых опухолей обычно имеют ту или иную форму повреждения генов, которые прямо или косвенно регулируют цикл клеточного деления.
Прогрессия клеток на протяжении различных фаз клеточного цикла регулируется рядом мультиферментных комплексов, состоящих из регуляторного белка, циклина и киназы. Эти киназы называют циклин-зависимые киназы (Сбк). Сбк экспрессируются на всем протяжении клеточного цикла, тогда как уровни циклинов сильно зависят от стадии клеточного цикла.
Четыре основные фазы контроля клеточного цикла обычно описывают как С1, 8, С2 и М. Существенными ферментами для контроля клеточного цикла, как оказалось, являются циклин Э/Сбк4. циклин Э/Сбк6. циклин Е/Сбк2, циклин А/Сбк2 и циклин В/Сбк 1 (также известный как Сбс2/циклин В). Контроль с помощью циклина Э/Сбк4, циклина Э/Сбк6 и циклина Е/Сбк2 происходит на С1-фазе и при переходе от С|- к 8-фазе фосфорилированием ретинобластомного фосфопротеина, рВЬ. Циклин А/Сбк2 регулирует протекание 8-фазы, и циклин В/Сбк1 контролирует контрольную точку С2 и регулирует начало М (митозной) фазы.
Прогрессия клеточного цикла регулируется Сбк1 (сбс2) и Сбк2 немного позже Ц, когда клетки взаимодействуют с цитокинами. Следовательно, ингибирование лекарственными средствами этих Сбк, вероятно, не только остановит клеточную пролиферацию, но также инициирует гибель апоптозных клеток. Когда клетки пройдут рестрикционную точку С1 и вступят в 8-фазу, они становятся независимыми от стимулирования фактора роста для продолжения прогрессии клеточного цикла.
После окончания репликации ДНК, клетки входят в С2-фазу клеточного цикла для подготовки к М фазе и цитокинезу. Было показано, что Сбк1 регулирует переход клеток на этих поздних фазах клеточного цикла в ассоциации с циклинами А и В. Полная активация Сбк1 требует связывания циклина и специфического фосфорилирования (Могдап, Э.О., Эе ВопбЕ Н.Ь., Сшт. Орш. Се11. ΒίοΙ. 1994, 6, 239-246). При активации комплексы Сбк1/циклин готовятся к делению клеток на М фазе.
Переход с С1-фазы на 8-фазу, как показано выше, регулируется комплексом Сбк4 с циклином Ό и Сбк2 с циклином Е. Эти комплексы фосфорилируют подавляющий опухоли белок Ретинобластома (рВЬ), высвобождая фактор транскрипции Е2Б и позволяя осуществить экспрессию генов, необходимых на 8фазе (№νίη8, 1. В. 8с1епсе 1992, 258, 424-429; Ьау1а, Р. ВюЕккаук 1999, 21, 221-230). Блокирование активности комплексов Сбк4/циклин Ό и Сбк2/циклин Е остановит клеточный цикл на С1 фазе. Например, белки семейства ΙΝΚ4, включая р161МК4а, которые блокируют активность киназы в комплексе Сбк4/циклин Ό, останавливают С1 (8бегг, С. 1. 8с1епсе 1996, 274, 1672-1677). Было описано специфическое блокирование (У1ба1, А. Сепе 2000, 247, 1-15).
Последние эксперименты показали, что комплекс Сбк4 с циклином Ό3 также играет роль в прогрессии клеточного цикла на С2-фазе. Ингибирование этого комплекса, либо с помощью р16, либо с помощью доминирующего отрицательного Сбк4, останавливает С2-фазу в клетках, которые не экспрессируют рВЬ (СаЬиеШ В.С. и др. 1. Βίο1. Сбет. 1999, 274, 13961-13969).
Было показано, что в различных видах рака участвуют многочисленные дефекты пути рВЬ. Например, сверхэкспрессия Сбк4 наблюдается в случаях наследственной меланомы (ХУебЧег, Κ.Β. Ехр. Орш. 1п\геЧ. Этидк 1998, 7, 865-887); циклин Ό сверхэкспрессируется во многих видах рака человека (8бегг, С. 1. 8с1епсе 1996, 274, 1672-1677); р16 мутирует или делетируется во многих видах опухолей (ХУебЧег, Κ.Β. Ехр. Орш. бкей. Этцдк 1998, 7, 865-887) и функция рВЬ снижена при мутации или делеции во многих видах рака человека (УешЬетд, В.А. Се11 1995, 81, 323-330). Было также показано, что дефекты этого пути влияют на прогноз. Например, недостаток р16 связан с низким прогнозом карциномы немаленьких клеток легкого (Ы8СЕС) и злокачественной меланомы (ТббНач 1. и др. Аппи. Βеν. Меб. 1999, 50, 401
- 2 009412
423). Нарушения циклина Ό1 и/или рВЬ в гене и/или в уровне экспрессии присутствуют более чем в 90% видов рака немаленьких клеток легкого, показывая, что циклин Ό1 и/или рВЬ представляет собой важную стадию при образовании опухоли в легких (МагсНе!!1, А. и др. 1п!. 1. Сапсег 1998, 75, 573-582). В 49 из 50 карцином поджелудочной железы (98%) путь рВЬ/р16 изменен исключительно инактивацией р16 гена и связи циклина Ό (8сНи!!е, М. и др. Сапсег Век. 1998, 57, 3126-3134). Обзор взаимосвязи экспрессии рВЬ и циклин/циклин зависимых киназ в ряде тканей приведен у ТеюНет, В.А. Сапсег СНето!Нег. РНагтасо1. 2000, 46, 293-304.
Благодаря включению пути Сбк4/циклина Ό/рВЬ в развитие рака человека из-за его роли в регулировании прогрессии клеточного цикла от Οι до 8 фазы, и потенциальному терапевтическому успеху от модулирования этого пути, существенный интерес представляют агенты, которые ингибируют или промотируют элементы этого пути. Например, было показано действие на раковые клетки с помощью антител, антисмысловых олигонуклеотидов и сверхэкспрессии или добавления белков, включенных в этот путь. См., например, Ьикак, 1. и др. Иа!иге 1995, 79, 573-582; №тшк, 1. В. 8аепсе 1992, 258, 424-429; Вт, Ι.Κ. и др. Мо1еси1аг Сатстодепекк 1998, 23, 25-35; Тат, 8. V. и др. Опсодепе 1994, 9, 2663-2674; ОгксоП, В. и др. Ат. 1. РЬ.у8ю1. 1997, 273 (Ьипд Се11. Мо1. РНукю1.), Ь941-Ь949 и 8апд, 1. и др. СЫп. 8ск Ви11. 1999, 44, 541-544). Таким образом, роль сбк в регулировании клеточной пролиферации хорошо установлена. Например, как показано выше, описано применение многочисленных соединений, ингибирующих мишени Сбк4, Сбк2 и Сбк1 пути, в качестве антипролиферативных терапевтических агентов. Ингибиторы клеточной пролиферации таким образом выступают в качестве обратимых цитостатических агентов, которые полезны для лечения заболеваний с ненормальным клеточным ростом, таких как рак и другие клеточные пролиферативные заболевания, включая, например, воспаления (например, доброкачественная гиперплазия простаты, наследственный аденомаоз, полипоз, нейрофиброматоз, атеросклероз, легочный фиброз, артрит, псориаз, синдром воспаленного кишечника, отторжения трансплантатов), вирусные инфекции (включая, но не ограничиваясь ими, вирус герпеса, поксвирус, вирус Эпштейна-Барра), аутоиммунные заболевания (например, волчанка, ревматоидный артрит, псориаз, синдром воспаленного кишечника), нейродегенеративные заболевания (включая, но не ограничиваясь ими, болезнь Альцгеймера) и нейродегенеративные болезни (например, болезнь Паркинсона, амиотрофный рассеянный склероз, радужный пигментоз, атрофия спинных мышц и церебральная дегенерация).
Было описано несколько различных классов небольших молекул в качестве Сбк: оломоуцин и другие аналоги пурина, флавопиридол, стауроспорин, иСИ-01 и другие индолокарбазолы, 9-гидроксиэллиптицин, индирубин, пауллоны, диарилмочевины, хиназолины, индопиразолы, [2,3-б]пиридопиримидины, фаскаплизин, аминотиазолы, диаминотиазолы, птеридиноны и пиразолы или примеры (Саг1коп и др., Сапсег Век. 1996, 56, 2973-2978; Эе Ахетебо и др., Еиг. 1. ВюсНет., 1997, 243, 518-526; Впбдек, А.1., Ехр. Орш. ТНег. Ра1епк. 1995, 5, 12451257; Веш1ю1б и др., 1. Вю1. СНет. 1998, 278, 38033807; Какеуа, Н. и др., Сапсег Век. 1998, 58, 704-710; Нагрет, IV., Сапсег 8игтеук 1997, 29, 91-107; Нагппд!оп, Е.А. и др., Ргос. Иа!1. Асаб. 8ск И8А 1998, 95, 11945-11950; Меуег, Ь. и др., Еиг. 1. ВюсНет. 2000, 267, 1-13; Оатте!!, М.О. и др., Сиггеп! Орш. Оепебск Эете1ор. 1999,9, 104-111; МдЬопуеЫ, О.Р. и др., Сапсег Век. 1999, 59, 1903-1910; Ноекке1 и др., Иа!ите Се11 Вю1оду. 1999, 1, 60-67; Ζайе^еν^!ζ и др., Сапсег Век., 1999, 59, 2566-2569; Нопта, Т. и др., 2218! Иа!юпа1 АС8 Меебпд. 2001: Меб1 136; 81е1еск1, Т.М. и др., Вюогд. Меб. СНет. Ье!!. 2001, 11, 1157-1160; Иид1е1, Б.А. и др., 1. Меб. СНет., 2001, 44, 1334-1336; Бгу, Ό.ν. и др., 1. Вю1. СНет. 2001, 276, 16617-15523; 8ош, В. и др., ВюсНет. ВюрНук. Век. Соттип. 2000, 275, 877; Вуи, С-К. и др., Вюогд. Меб. СНет. Ье!!., 2000, 10, 461; 1еопд, Н-ν. и др., Вюогд. Меб. СНет. Ье!!. 2000, 10, 1819; Тоодооб и др., 1. Меб. СНет., 2000, 43, 4606-4616; СНопд, ν., БксНег, Сигг. Орш. т Эгид Эксот. апб Иете1ор., 2001, 4, 623-634, νθ 0009921845, Тоодооб Р., νθ 0119825, Тоодооб Р., VО 0138315, ВеюН 8.Н., VО 0179198, VеЬк!е^, К. И8 6262096.
Класс диаминопиримидинов представлен соединениями формулы
которые ингибируют Сбк4 и БАК3. См. νθ 0012485 (Ак!га 2еиеса).
νθ 9118887 (8ιηί11ι К1ше ВеесНат) относится к диаминопиримидинам формулы
которые ингибируют секрецию желудочного сока.
νθ 0039101 (Ак!га 2еиеса) относится к соединениям пиримидина формулы
- 3 009412
которые выступают в качестве противораковых агентов.
\νϋ 164653 (Ай1та 2еиеса) относится к соединениям пиримидина формулы
которые являются ингибиторами Сбк и ингибиторами ЕАК.
νθ 164654 (Ай1та 2еиеса) относится к соединениям пиримидина формулы
которые являются ингибиторами Сбк и ингибиторами ЕАК.
Дополнительно νθ 164656 (Ай1та 2еиеса) относится к соединениям пиримидина формулы
ΗΝ
которые также являются ингибиторами Сбк и ингибиторами ЕАК.
Обзор соединений, ингибирующих путь Сбк4/циклин Ό, описан в Натй, V. и νίΙΚίηδοη. 8., Етегд1ид Птидй. 2000, 5, 287-297; Питай, 1., Ехр. Ορίη. Тйет. РаЮШй. 2001, 11, 405-429; 81е1еск1 Т. и др., 1. Меб. Сйет. 2000, 43, 1-18.
Настоящее изобретение относится к новым диаминопиримидинам формулы
где К.1 выбран из группы, состоящей из гетероцикла и низшего алкил-гетероцикла, где гетероциклическая часть в обоих случаях необязательно может быть замещена до 4 заместителями включительно, независимо выбранными из Н, низшего алкила, низшего алкила, замещенного оксо, ОК12, СО2К12, ΝΚ5Κ6, 8(О)иК15 или С(О)НК5К6, СО2К7, СОК12, СОК11, С(О)МК13К14, 8(О)иК15, оксо, ОК12 или ΝΚ5Κ6; арила; арила, замещенного Н, -8(О)и-К15, ИК5К6, карбонилом, карбонилом, замещенным низшим алкилом, ОК12 или ИК5К6, низшим алкилом, низшим алкилом, замещенным ОК10 или ИК5К6, ОК8 или галогеном; циклоалкила; циклоалкила, замещенного ОК7, ИК5К6 или 8(О)иК15; низшего алкила и низшего алкила, замещенного ЯК5К6, НК118О2К15, СО2К10, 8(О)иК15, гетероциклом, гетероциклом, замещенным низшим алкилом, 12 15 12 15
СО2К или 8О2К , гетероарилом, гетероарилом, замещенным низшим алкилом, СО2К или 8О2К , арилом и арилом, замещенным низшим алкилом, галогеном, ИК5К6, СОК12 или СО2К12;
К2 выбран из группы, состоящей из арила, гетероарила, циклоалкила и гетероцикла, где каждый может быть замещен до 4 заместителями включительно, независимо выбранными из группы, состоящей из низшего алкила, низшего алкила, замещенного галогеном или ОК10, галогена, ОК12, NΟ2, ΟΝ, ЯК5К6, 8(О)и-К9 и 8О2-ЯК16К17;
К5 и К6, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из Н; низшего алкила; низшего алкила, замещенного оксо, СО2К12, ОК12, ЯК13К14, С(О)ЯК13К14, 8О2К15, МО2К 2, гетероарилом, гетероциклом или гетероциклом, замещенным оксо; циклоалкила; циклоалкила, замещенного СО2К12, ОК12, ИК13К14, С(О^К13 К14 или 8О2К15; арила; арила, замещенного Ν^^.14, ОК12, СО2К12, С(О^К13К14, 8О2К15, гало
- 4 009412 геном, низшим алкилом или низшим алкилом, замещенным галогеном, ОК12, оксо, СО2К12, Ο(Θ)ΝΚ13Κ14 или ΝΚ13Κ14; §О2К15; СО2К12; СОК12 и
ОК12 или альтернативно, -ΝΚ5Κ6 может образовывать кольцо, содержащее от 3 до 7 атомов в кольце, где указанное кольцо необязательно включает один или несколько дополнительных атомов N или О в кольце или группу §О2; и необязательно замещено ОН, оксо, ΝΚ13Κ14, низшим алкилом и низшим алкилом, замещенным ОК12;
К7 выбран из группы, состоящей из Н; низшего алкила; низшего алкила, замещенного ОК, СО2К12, ΝΚ5Κ6 или С(О)МК.5К6; галогена; оксо; арила; арила, замещенного до 3 заместителями включительно, независимо выбранными из низшего алкила, галогена и ΝΚ5Κ6; циклоалкила; циклоалкила, замещенного ОН, оксо или ΝΗ2 §О2К15 и СОК12;
К8 выбран из группы, состоящей из Н; низшего алкила; низшего алкила, замещенного Ν^Ή6; гетероцикла и гетероцикла, замещенного низшим алкилом, СО2К12 или §О2К15;
К9 выбран из группы, состоящей из Н и низшего алкила;
К10 выбран из группы, состоящей из низшего алкила; арила и арила, замещенного галогеном или Ν11Ί1;
К11 выбран из группы, состоящей из Н; низшего алкила и низшего алкила, замещенного оксо или галогеном;
К12 выбран из группы, состоящей из Н; низшего алкила и низшего алкила, замещенного ΝΒ.Ή6 или ОК11;
К13 и К14, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из Н; низшего алкила; низшего алкила, замещенного СО2К12, ОК12, ΝΡ5Ρ6. С(О)МК.5К6, §О2К15, №О2К 2, гетероарилом, гетероциклом или гетероциклом, замещенным оксо; циклоалкила; циклоалкила, замещенного СО2К12, ОК12, ЯК.5К6, С(О)МК.5К6 или §О2К15; арила; арила, замещенного МК.5К6, ОК12, СО2К12, СОМК.5К6, §О2К15, галогеном, низшим алкилом и низшим алкилом, замещенным галогеном, ОК12, оксо, СО2К12, С(О)МК.5К6 или Ν^Ή6; §О2К15; СО2К12; СОК12 и
ОК12 »
или альтернативно, -ΝΚ13Κ14 может образовывать кольцо, содержащее от 3 до 7 атомов в кольце, где указанное кольцо необязательно включает один или несколько дополнительных атомов Ν или О в кольце и необязательно замещено ОН, оксо, ИК.5К6, низшим алкилом и низшим алкилом, замещенным ОК12;
К15 выбран из группы, состоящей из арила; арила, замещенного группой галогена, СО2К12, §О2К10, СОК12, низшим алкилом и низшим алкилом, замещенным галогеном, ОК12, оксо, СО2К12, С(О)ИК.5К6 или Ν^Ή6; гетероарила; гетероарила, замещенного группой галогена, СО2К12, §О2К10, СОК12, низшим алкилом и низшим алкилом, замещенным галогеном, ОК12, оксо, СО2К2, Ν^Ή6 или Ν^Ή6; Ν^Ή6; низшего алкила; низшего алкила, замещенного галогеном, ОК12, оксо, СО2К12, С(О)МЙ5К6 или ΝΡ^Ρ6; гетероцикла и гетероцикла, замещенного группой СО2К12, СОК12, §О2К12, СОК12, низшим алкилом, С(О)МК.5К6 или \№
К16 и К17, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из Н и низшего алкила; или, альтернативно, группа -№К.16К17 может образовывать кольцо, содержащее от 3 до 7 атомов в кольце, где указанное кольцо необязательно включает один или несколько дополнительных атомов Ν или О в кольце и необязательно замещеной низшим алкилом, ОН, оксо и ΝΗ2; и η имеет значение 0, 1 или 2;
или их фармацевтически приемлемым солям или эфирам.
Эти соединения ингибируют циклин-зависимые киназы, более конкретно Сбк4. Эти соединения и их фармацевтически приемлемые соли и эфиры обладают антипролиферативной активностью и полезны для лечения или контроля рака, в частности, твердых опухолей.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим одно или несколько соединений по изобретению, или его фармацевтически приемлемую соль, или эфир, и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения или контроля рака, более конкретно к лечению или контролю твердых опухолей, наиболее конкретно к лечению или контролю опухолей груди, легких и толстой кишки и простаты введением пациенту, нуждающемуся в такой терапии, терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтической соли или эфира.
Наконец, настоящее изобретение также относится к способу получения соединений формулы I и к новым промежуточным соединениям, пригодным для получения соединения формулы I.
- 5 009412
Как здесь используется, следующие термины имеют следующие определения.
Арил обозначает моновалентный, моноциклический или бициклический, ароматический карбоциклический углеводородный радикал, предпочтительно 6-10-членную ароматическую кольцевую систему. Предпочтительные арильные группы включают, но не ограничиваются ими, фенил, нафтил, толил и ксилил. Карбонил обозначает радикал С=О.
Циклоалкил обозначает неароматический, частично или полностью насыщенный моновалентный циклический углеводородный радикал, содержащий от 3 до 8 атомов. Примеры циклоалкильных групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.
Эффективное количество обозначает количество, которое является эффективным для предотвращения, уменьшения или облегчения симптомов заболевания или для продолжения жизни пациента.
Галоген обозначает фтор, хлор, бром или йод, предпочтительно фтор или хлор.
Гетероатом обозначает атом, выбранный из Ν, О и 8. Гетероарил обозначает ароматическую гетероциклическую кольцевую систему, содержащую до двух колец включительно. Предпочтительные гетероарильные группы включают, но не ограничиваются ими, тиенил, фурил, индолил, пирролил, пиридинил, пиридин, пиразинил, оксазолил, тиаксолил, хинолинил, пиримидинил, имидазолил, бензофуранил и тетразолил.
Гетероцикл или гетероциклил обозначает насыщенный или частично ненасыщенный, неароматический циклический радикал с 3-8 атомами в кольце, в котором от 1 до 3 атомов в кольце являются гетероатомами, выбранными из азота, кислорода, 8(О)П (где η имеет значение от 0 до 2), или их комбинации, где остальные атомы в кольце представляют собой С. Примерами предпочтительных гетероциклов являются пиперидин, пиперазин, пирролидин, морфолин, индолин, тетрагидропиранил, тиоморфолино, пентаметиленсульфид и пентаметиленсульфон.
1С50 относится к концентрации конкретного соединения в соответствии с изобретением, необходимое для ингибирования 50% определенной измеряемой активности. 1С50 может быть определена как описано в примере 390А ниже.
К1 относится к величине термодинамического связывания лиганда/ингибитора (то есть соединение в соответствии с изобретением) с белком-мишенью. К, может быть определена как описано в примере 390В ниже. Низший алкил отдельно или в сочетании с другим термином, например, низший алкилгетероцикл, обозначает линейный или разветвленный насыщенный алифатический углеводород, содержащий от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода. Обычные низшие алкильные группы включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, 2-бутил, пентил, гексил и им подобные.
Оксо обозначает =О.
Фармацевтически приемлемый эфир относится к обычным образом этерифицированному соединению формулы I, содержащему карбоксильную группу, где эфиры сохраняют биологическую эффективность и свойства соединений формулы I и расщепляются ίη νίνο (в организме) в соответствующую активную карбоновую кислоту. Примерами эфирных групп, которые расщепляются (в этом случае гидролизуются) ίη νίνο в соответствующие карбоновые кислоты (В40С(=О)ОН), являются низшие алкиловые эфиры, которые могут быть замещены ΝΚ.4ΙΚ.42. где К41 и В42 представляют собой низший алкил или где ΝΚ.4ΙΚ.42 вместе образуют моноциклический алифатический гетероцикл, такой как пирролидин, пиперидин, морфолин, Ν-метилпиперазин и т.д.; ацилоксиалкиловые эфиры формулы В40С(=О)ОСНВ43ОС(=О)В44, где В43 представляет собой водород или метил и В44 представляет собой низший алкил или циклоалкил; карбонатные эфиры формулы В40С(=О)ОСНВ43ОС(=О)ОВ45, где В43 представляет собой водород или метил и В45 представляет собой низший алкил или циклоалкил; или аминокарбонилметиловые эфиры формулы В40С(=О)ОСН2С(=О)NВ41В42, где В41 и В42 представляют собой водород или низший алкил, или где NВ41В42 вместе образуют моноциклический алифатический гетероцикл, такой как пирролидин, пиперидин, морфолин, Ν-метилпиперазин и т.д.
Примерами низших алкиловых эфиров являются метиловый, этиловый и н-пропиловый эфиры и им подобные. Примерами низших алкиловых эфиров, замещенных NВ41В42, являются диэтиламиноэтиловый, 2-(4-морфолинил)этиловый, 2-(4-метилпиперазин-1-ил)этиловый эфиры и им подобные. Примерами ацилоксиалкиловых эфиров являются пивалоксиметиловый, 1-ацетоксиэтиловый и ацетоксиметиловые эфиры. Примерами карбонатных эфиров являются 1-(этоксикарбонилокси)этиловый и 1-(циклогексилоксикарбонилокси)этиловый эфиры. Примерами аминокарбонилметиловых эфиров являются Ν,Νдиметилкарбамоилметиловый и карбамоилметиловый эфиры.
Другая информация, касающаяся примеров и применения эфиров для доставки фармацевтических соединений, описана в Эе^дп о£ Ртобтидк. Випбдаагб Н еб. (ΕΠθνίθτ, 1985). См. также Н. Лп5с1 и др., Рйаттасеи11са1 Эокаде Готтк апб Эгид Эе1|уегу 8у81еш5 (6(П Еб. 1995) рр. 108-109; Ктодкдаатб-Гагкеп и др., ТехФоок о£ Эгид Эеыдп апб ОеуеФртеЩ (2б Еб. 1996) рр. 152-191.
Фармацевтически приемлемая соль обозначает обычные кислотные аддитивные соли или основные аддитивные соли, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства соединений формулы I и образуются из подходящих нетоксичных органических или неорганических кислот или органических или неорганических оснований. Примеры кислотных аддитивных солей включают соли, полученные с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромо-водородная кислота, йодо
- 6 009412 водородная кислота, серная кислота, сульфаминовая кислота, фосфорная кислота и азотная кислота, и соли, полученные с органическими кислотами, такими как п-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота, метансульфоновая кислота, оксалиновая кислота, янтарная кислота, лимонная кислота, яблочная кислота, молочная кислота, фумаровая кислота и им подобные. Примеры основных аддитивных солей включают соли, полученные с аммонием, калием, натрием и четвертичными аммониевыми гидроксидами, такими как, например, гидроксид тетраметиламмония. Химическое превращение фармацевтического соединения (например, лекарственного средства) в соль является процедурой, хорошо известной химикам в области фармацевтических соединений, для обеспечения улучшенной физической и химической стабильности, гигроскопичности, текучести и растворимости соединений. См., например, Н. Лп5с1 и др., Рйагтасеибса1 Оокаде Еогтк апб Эгид ОеНуегу §у81еш8 (6111 Еб. 1995) рр. 196 и 1456-1457.
Фармацевтически приемлемый, такой как фармацевтически приемлемый носитель, эксципиент и т.д., обозначает фармакологически приемлемый и, по существу, нетоксичный для пациента, которому вводится конкретное соединение.
Замещенный, такой как замещенный алкил, обозначает, что в одном или нескольких положениях может происходить замещение и, если не указано иначе, что заместители в каждом положении замещения независимо выбраны из конкретно указанных.
Терапевтически эффективное количество обозначает количество по крайней мере одного соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или эфира, которое существенно ингибирует пролиферацию и/или предотвращает дифференциацию опухолевых клеток человека, включая опухо левые клеточные линии человека.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы I
или их фармацевтически приемлемым солям или эфирам, где В1 и К2 являются такими, как определено выше.
В предпочтительном варианте осуществления соединений формулы I В2 представляет собой фенил, предпочтительно фенил, замещенный галогеном, наиболее предпочтительно Е, или ОВ12, где В12 представляет собой низший алкил. В наиболее предпочтительном варианте осуществления В2 представляет собой фенил, замещенный одним или двумя молекулами Е и одной группой ОВ12, где В12 представляет собой низший алкил, предпочтительно метил.
В другом предпочтительном варианте осуществления соединений формулы I В2 является таким, как определено выше, и В1 выбран из группы
где В3 выбран из группы, состоящей из Н, низшего алкила, низшего алкила, замещенного оксо, ОВ12, СО2В12, ХЕШ'. §О2В15 или С(О)\В'В6. СО2В7, СОВ12, С(О)ЫВ5В6 и §О2В15;
- 7 009412
К4 выбран из группы, состоящей из Н, ΟΡ11, низшего алкила, ΝΚ5Κ6, ΝΟ2, оксо, ΟΝ и галогена;
К4' выбран из группы, состоящей из Н, ОК11, низшего алкила, ΝΚ5Κ6, ΝΟ2, ΟΝ и галогена;
К5 и К6, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из Н, низшего алкила, низшего алкила, замещенного оксо, СО2К12, ОК12, НК.ВК.14. Ο(Ο)ΝΡ13 К14, §О2К15, ΝδΟ2Ρ12, гетероарилом, гетероциклом или гетероциклом, замещенным оксо, циклоалкила, циклоалкила, замещенного 0Ο2Η12, ΟΡ12, ХК13К14, Ο^ΝΡ13^4 или δΟ2Ρ15, арила, арила, замещенного Ν^Ή14, ΟΡ12, ΟΟ2Ρ12, 0(Ο)NК13К14, δΟ^15, галогеном, низшим алкилом и низшим алкилом, замещенным галогеном, ΟΡ12, оксо, ΟΟΉ2, С^^К^К14 и Ν^Ή14; δΟ2Ρ15, ΟΟ2Ρ12, ΟΟΡ и
ОК12 ! 'θχ I ί
или альтернативно, -ЫК5К6 может образовывать кольцо, содержащее от 3 до 7 атомов, где указанное кольцо необязательно включает один или несколько дополнительных атомов Ν или О и необязательно замещено ОН, оксо, Ν13Ρ14, низшим алкилом и низшим алкилом, замещенным ΟΡ12;
К7 выбран из группы, состоящей из Н, низшего алкила, низшего алкила, замещенного ΟΡ12, ΟΟ^12, ΝβΉ6 или ΟΟΝβ.Ή6, галогена, оксо, арила, арила, замещенного до 3 заместителями включительно, независимо выбранными из низшего алкила, галогена и ХК5К6, циклоалкила, циклоалкила, замещенного ОН, оксо или ΝΗ2, δΟ2Ρ15 и ΟΟΡ12;
К8 выбран из группы, состоящей из Н, низшего алкила, низшего алкила, замещенного ХК5К6, гетероцикла и гетероцикла, замещенного низшим алкилом, ΟΟ2Ρ12 или δΟ2Ρ15;
К10 выбран из группы, состоящей из низшего алкила, арила и арила, замещенного галогеном или ΧΡΊΟ;
К11 выбран из группы, состоящей из Н, низшего алкила и низшего алкила, замещенного оксо и га логеном;
К12 выбран из группы, состоящей из Н, низшего алкила и низшего алкила, замещенного галогеном, оксо, Х101О или ΟΡ11;
К13 и К14 независимо выбраны из группы, состоящей из Н, низшего алкила, низшего алкила, замещенного ΟΟ^12, ΟΡ12, ХК5К6, Ο^Ν^Ή6, δΟ2β.15, ΝδΟ^12, гетероарилом, гетероциклом или гетероциклом, замещенным оксо, циклоалкила, циклоалкила, замещенного ΟΟ2Ρ12, ΟΡ12, ХК5К6, 0(Ο)NК5К6 или δΟ2Ρ15, арила, арила, замещенного Ν^Ρ6, ΟΡ12, ΟΟ2Ρ12, Ο^Ν^Ή6, δΟ2Ρ15, галогеном, низшим алкилом и низшим алкилом, замещенным галогеном, ΟΡ12, оксо, ΟΟ2Ρ12, Ο(Ο)ΝΡ5Ρ6 и ΝΕΈ6; δΟ2Ρ15, ΟΟ2Ρ12, ΟΟΡ12 и
или альтернативно, -№К?3К14 может образовывать кольцо, содержащее от 3 до 7 атомов в кольце, где указанное кольцо необязательно включает один или несколько дополнительных атомов Ν или О в кольце и необязательно замещено ОН, оксо, ХК5К6, низшим алкилом и низшим алкилом, замещенным ΟΡ12;
К15 выбран из группы, состоящей из арила, арила, замещенного группой галогена, ΟΟ2Ρ12, δΟ2Ρ10, ΟΟΡ12, низшим алкилом и низшим алкилом, замещенным галогеном, ΟΡ12, оксо, ΟΟ2Ρ12, 0(Ο)NК5К6 или ХК5К6, гетероарила, гетероарила, замещенного группой галогена, ΟΟ2Ρ12, δΟ2Β10, ΟΟΡ12, низшим алкилом и низшим алкилом, замещенным галогеном, ΟΡ12, оксо, ΟΟ2Ρ12, Ο(Ο)ΝΡ5Ρ6 или ХК5К6, ХК5К6, низшего алкила, низшего алкила, замещенного группой галогена, ΟΡ12, оксо, ΟΟ2Ρ12, Ο^ΝΠΉ6 или ХК5К6, гетероцикла и гетероцикла, замещенного группой ΟΟ2Ρ12, ΟΟΡ12, δΟ2Ρ12, низшим алкилом, Ο^ΝΠΉ6 или ΝΕ/Ή6;
X выбран из группы, состоящей из δ, δΟ, δΟ2 и Ο; и η имеет значение 0, 1 или 2;
или их фармацевтически приемлемые соли или эфиры.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы
где К3 и К4 являются такими, как определено выше, и К18, К19, К20 и К21, каждый независимо, выбран из
- 8 009412
1Э 3 7 1 7 1 А низшего алкила, галогена и ОК . Предпочтительно К выбран из группы СО2К , СОК и §О2К . Наиболее предпочтительно К3 представляет собой §О2К15 и К15 представляет собой низший алкил или ΝΚ5Κ6. Предпочтительные группы К включают Н, ОК11 и низший алкил. Предпочтительными группами К5 и К6 являются группы, где группа -NΚ5Κ6 образует кольцо, содержащее от 3 до 7 атомов в кольце, где указанное кольцо необязательно включает один или несколько дополнительных атомов N или О в кольце и необязательно замещено ОН, оксо и ΝΗ2, низшим алкилом или низшим алкилом, замещенным ОК12.
Примеры соединений формулы 1(а) включают этиловый эфир 4-[4-амино-5-(2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-карбоновой кислоты (пример 9), этиловый эфир 4-[4-амино-5-(2,6-дифторбензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-карбоновой кислоты (пример 16), этиловый эфир 4-[4-амино-5-(5-фтор-2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1карбоновой кислоты (пример 51),
1-[4-[4-амино-5-(2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-ил]этанон (пример 20), 1-[4-[4-амино-5-(2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-ил]пропан-1-он (пример 21), 1-[4-[4-амино-5-(2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-ил]бутан-1-он (пример 22), 1-[4-[4-амино-5 -(2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-ил]-3 -метилбутан-1-он (пример 23),
1-[4-[4-амино-5-(2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-ил]-3-диэтиламинопропан1-он (пример 24), этиловый эфир 4-[4-амино-5-(2-метилбензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-карбоновой кислоты (пример 35), метиловый эфир 4-[4-амино-5-(2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-карбоновой кислоты (пример 17), пропиловый эфир 4-[4-амино-5-(2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-карбоновой кислоты (пример 18), изобутиловый эфир 4-[4-амино-5-(2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1карбоновой кислоты (пример 19), метиламид 4-[4-амино-5-(2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-карбоновой кислоты (пример 25), этиламид 4-[4-амино-5-(2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-карбоновой кислоты (пример 26), пропиламид 4-[4-амино-5-(2-метоксибензоил)имидин-2-иламино]пиперидин-1-карбоновой кислоты (пример 27), [4-амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(2-метоксифенил)метанон (пример 28), [4-амино-2-(1-этансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(2-метоксифенил)метанон (пример 29), [4-амино-2-[1-(пропан-1-сульфонил)пиперидин-4-иламино]пиримидин-5-ил]-(2-метоксифенил) метанон (пример 30),
1-[4-[4-амино-5-(5-фтор-2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-ил]этанон (пример 62), метиловый эфир 4-[4-амино-5-(5-фтор-2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1карбоновой кислоты (пример 60) пропиловый эфир 4-[4-амино-5-(5-фтор-2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1карбоновой кислоты (пример 61),
1-[4-[4-амино-5 -(5-фтор-2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино] пиперидин-1-ил] пропан-1 -он (пример 63),
1-[4-[4-амино-5 -(5-фтор-2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино] пиперидин-1-ил] бутан-1-он (пример 64), диметиламид 4-[4-амино-5-(2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-карбоновая кислота (пример 57), [4-амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(5-фтор-2-метоксифенил) метанон (пример 65), [4-амино-2-(1-этансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(5-фтор-2-метоксифенил)метанон (пример 66), [4-амино-2-[1-(пропан-1-сульфонил)пиперидин-4-иламино]пиримидин-5-ил]-(5-фтор-2-метоксифенил)метанон (пример 67), [4-амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(2-фторфенил)метанон (пример 41), [4-амино-2-(1-этансульфонил-пиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(2-фторфенил)метанон (пример 42), этиловый эфир 4-[4-амино-5-(2-фторбензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-карбоновой ки
- 9 009412 слоты (пример 40), [4-амино-2-(1-трифторметансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(5-фтор-2-метоксифенил)метанон (пример 68), диметиламид 4-[4-амино-5-(5-фтор-2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-сульфоновой кислоты (пример 160),
1-[4-[4-амино-5-(5-фтор-2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-ил]-2-диметиламиноэтанон (пример 81),
1-[4-[4-амино-5-(5-фтор-2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-ил]-2-диэтиламиноэтанон (пример 82),
1-[4-[4-амино-5-(5-фтор-2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-ил]-2-морфолин-4ил-этанон (пример 83),
1-[4-[4-амино-5 -(5-фтор-2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино] пиперидин-1-ил]-3 -диметиламинопропан-1-он (пример 84),
1-[4-[4-амино-5-(5-фтор-2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-ил]-3-диэтиламинопропан-1-он (пример 85),
1-[4-[4-амино-5 -(5-фтор-2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино] пиперидин-1-ил]-3 -пиперидин-1илпропан-1-он (пример 86),
1-[4-[4-амино-5-(5-фтор-2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-ил]-3-морфолин-4илпропан-1-он (пример 87), [4-амино-2-[1-(3,5-диметилизоксазол-4-сульфонил)пиперидин-4-иламино]пиримидин-5-ил]-(5фтор-2-метоксифенил)метанон (пример 161), метиловый эфир [4-[4-амино-5-(5-фтор-2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1ил]уксусной кислоты (пример 159),
1-[4-[4-амино-5-(2,6-дифтор-3-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-ил]этанон (пример 90), [4-амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(2,6-дифтор-3-метоксифенил)метанон (пример 91), метиловый эфир 4-[4-амино-5-(2,6-дифтор-3-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]-пиперидин-1карбоновой кислоты (пример 94),
1-[4-[4-амино-5-(2-этоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-ил]этанон (пример 97), [4-амино-2-[1-(тиофен-3-сульфонил)пиперидин-4-иламино]пиримидин-5-ил]-(5-фтор-2-метоксифенил)метанон (пример 153), [4-амино-2-[1-(бензо[Ь]тиофен-3-сульфонил)пиперидин-4-иламино]пиримидин-5-ил]-(5-фтор-2метоксифенил)метанон (пример 154), [4-амино-2-[1-(1,3,5-триметил-1Н-пиразол-4-сульфонил)пиперидин-4-иламино]пиримидин-5-ил] -(5фтор-2-метоксифенил)метанон (пример 155), метиловый эфир 3-[4-[4-амино-5-(5-фтор-2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1сульфонил]тиофен-2-карбоновой кислоты (пример 156), [4-амино-2-[1-(2,5-диметилтиофен-3-сульфонил)пиперидин-4-иламино]пиримидин-5-ил]-(5-фтор-2метоксифенил)метанон (пример 152), циклогексиламид 4-[4-амино-5-(5-фтор-2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1карбоновой кислоты (пример 145),
1-[4-[4-амино-5-(2,3-дифтор-6-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-ил]этанон (пример 104), [4-амино-2-( 1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил] -(2,3-дифтор-6-метоксифенил)метанон (пример 105), [4-амино-2-(пиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(2-метоксифенил)метанон (пример 11), [4-амино-2-(пиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(5-фтор-2-метоксифенил)метанон (пример 59), [4-амино-2-(пиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(2,3-дифтор-6-метоксифенил)метанон (пример 107),
1-[4-[4-амино-5-(2,3,4-трифтор-6-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-ил]этанон (пример 204), [4-амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(3,4,5-трифтор-2-метоксифенил)метанон (пример 206), [4-амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(2,3,4-трифтор-6-метоксифенил)метанон (пример 207), [4-амино-2-[1-(2-метансульфонилэтил)пиперидин-4-иламино]пиримидин-5-ил]-(5-фтор-2-метоксифенил)метанон (пример 209),
1-[4-[4-амино-5 -(5-фтор-2-метилбензоил)пиримидин-2-иламино] пиперидин-1 -ил] этанон (пример
211), [4-амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(5-фтор-2-метилфенил)метанон (пример 213),
- 10 009412 [4-амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(5-фтор-2-трифторметилфенил)метанон (пример 214), [4-амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(5-фтор-2-изопропоксифенил)метанон (пример 215), [4-амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(2-этокси-5-фторфенил)метанон (пример 216), [4-амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(2-этил-5-фторфенил)метанон (пример 217), [4-амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(2-метокси-4-трифторметилфенил)метанон (пример 218), трет-бутиловый эфир 4-[4-амино-5-(2-фтор-6-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1карбоновой кислоты (пример 222), [4-амино-2-(пиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(2-фтор-6-метоксифенил)метанон (пример 223), [4-амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(2-фтор-6-метоксифенил) метанон (пример 224),
1-[4-[4-амино-5-(2-фтор-6-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-ил]-2,2,2-трифторэтанон (пример 225), [4-амино-2-[1-(3-хлорпропан-1-сульфонил)пиперидин-4-иламино]пиримидин-5-ил]-(2,3-дифтор-6метоксифенил)метанон (пример 226), (4-амино-2-[1-[3 -(2-гидрокси-1-метилэтиламино)пропан-1-сульфонил]пиперидин-4-иламино]пиримидин-5-ил)-(2,3-дифтор-6-метоксифенил)метанон (пример 227), (4-амино-2-[1-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-сульфонил]пиперидин-4-иламино]пиримидин-5ил)-(2,3-дифтор-6-метоксифенил)метанон (пример 228), (4-амино-2-[ 1-[3 -((К)-1 -гидроксиметилпропиламино)пропан-1 -сульфонил] пиперидин-4-иламино] пиримидин-5-ил)-(2,3-дифтор-6-метоксифенил)метанон (пример 229), [4-амино-2-[1-(3-гидроксипропан-1-сульфонил)пиперидин-4-иламино]пиримидин-5-ил]-(2,3дифтор-6-метоксифенил)метанон (пример 230), [4-амино-2-[1-(3 -пирролидин-1-илпропан-1-сульфонил)пиперидин-4-иламино]пиримидин-5-ил](2,3-дифтор-6-метоксифенил)метанон (пример 231), [4-амино-2-[1-(3-морфолин-4-илпропан-1-сульфонил)пиперидин-4-иламино]пиримидин-5-ил]-(2,3дифтор-6-метоксифенил)метанон (пример 232), [4-амино-2-(1-[3-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]пропан-1-сульфонил]пиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(2,3-дифтор-6-метоксифенил)метанон (пример 233), [4-амино-2-(1-[3-[(2-метоксиэтил)метиламино]пропан-1-сульфонил]пиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(2,3-дифтор-6-метоксифенил)метанон (пример 234), (4-амино-2-[ 1-[3 -(2-гидрокси-1,1 -диметилэтиламино)пропан-1 -сульфонил] пиперидин-4-иламино] пиримидин-5-ил)-(2,3-дифтор-6-метоксифенил)метанон (пример 235), (4-амино-2-[1-[3-(2-гидроксипропиламино)пропан-1-сульфонил]пиперидин-4-иламино]пиримидин5-ил)-(2,3-дифтор-6-метоксифенил)метанон (пример 236), (4-амино-2-[1-[3-((8)-2-гидрокси-1-метилэтиламино)пропан-1-сульфонил]пиперидин-4-иламино] пиримидин-5-ил)-(2,3-дифтор-6-метоксифенил)метанон (пример 237), (4-амино-2-[1-[3-((К)-1-гидроксиметил-2-метилпропиламино)пропан-1-сульфонил]пиперидин-4иламино]пиримидин-5-ил)-(2,3-дифтор-6-метоксифенил)метанон (пример 238), (4-амино-2-[1-[3 -((К)-2-гидрокси-1 -метилэтиламино)пропан-1-сульфонил]-пиперидин-4-иламино] пиримидин-5-ил)-(2,3-дифтор-6-метоксифенил)метанон (пример 239), (4-амино-2-[1-[3-((8)-1-гидроксиметилпропиламино)пропан-1-сульфонил]пиперидин-4-иламино] пиримидин-5-ил)-(2,3-дифтор-6-метоксифенил)метанон (пример 240), [4-амино-2-(1-[3-[3-гидрокси-1-(2-гидроксиэтил)пропиламино]пропан-1-сульфонил]пиперидин-4иламино)пиримидин-5-ил]-(2,3-дифтор-6-метоксифенил)метанон (пример 241), [4-амино-2-[1-(3-хлорпропан-1-сульфонил)пиперидин-4-иламино]пиримидин-5-ил]-(5-фтор-2метоксифенил)метанон (пример 242), [4-амино-2-(1-[3-[(2-метоксиэтил)метиламино]пропан-1-сульфонил]пиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(5-фтор-2-метоксифенил)метанон (пример 243), [4-амино-2-( 1-[3-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1 -ил]пропан-1-сульфонил]пиперидин-4-иламино) пиримидин-5-ил]-(5-фтор-2-метоксифенил)метанон (пример 244), (4-амино-2-[1-[3-((8)-2-гидрокси-1-метилэтиламино)пропан-1-сульфонил]пиперидин-4-иламино] пиримидин-5-ил)-(5-фтор-2-метоксифенил)метанон (пример 245), (4-амино-2-[1-[3 -((Н)- 1-гидроксиметилпропиламино)пропан-1 -сульфонил]пиперидин-4-иламино] пиримидин-5-ил)-(5-фтор-2-метоксифенил) метанон (пример 246), (4-амино-2-[1-[3 -(2-гидроксипропиламино)пропан-1-сульфонил]пиперидин-4-иламино]пиримидин5-ил)-(5-фтор-2-метоксифенил)метанон (пример 247), (4-амино-2-[1-[3 -((К)-1 -гидроксиметил-2-метилпропиламино)пропан-1 -сульфонил]пиперидин-4
- 11 009412 иламино]пиримидин-5-ил)-(5-фтор-2-метоксифенил)метанон (пример 248), (4-амино-2-[1-[3-(2-метокси-1-метилэтиламино)пропан-1-сульфонил]пиперидин-4-иламино]пиримидин-5-ил)-(5-фтор-2-метоксифенил)метанон (пример 249), (4-амино-2-[ 1-[3 -(2-гидрокси-1,1 -диметилэтиламино)пропан-1 -сульфонил] пиперидин-4-иламино] пиримидин-5-ил)-(5-фтор-2-метоксифенил)метанон (пример 250), (4-амино-2-[1-[3 -((В)-2-гидрокси-1 -метилэтиламино)пропан-1-сульфонил]пиперидин-4-иламино] пиримидин-5-ил)-(5-фтор-2-метоксифенил)метанон (пример 251), (4-амино-2-[1-[3-((8)-1-гидроксиметилпропиламино)пропан-1-сульфонил]пиперидин-4-иламино] пиримидин-5-ил)-(5-фтор-2-метоксифенил)метанон (пример 252), [4-амино-2-[1-(4-гидроксибутан-1-сульфонил)пиперидин-4-иламино]пиримидин-5-ил]-(5-фтор-2метоксифенил)метанон (пример 253), [4-амино-2-[1-(4-хлорбутан-1-сульфонил)пиперидин-4-иламино]пиримидин-5-ил]-(5-фтор-2метоксифенил)метанон (пример 255), (4-амино-2-[1-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)бутан-1-сульфонил]пиперидин-4-иламино]пиримидин-5ил)-(5-фтор-2-метоксифенил)метанон (пример 256), [4-амино-2-[1-(4-пирролидин-1-илбутан-1 -сульфонил)пиперидин-4-иламино]пиримидин-5-ил]-(5фтор-2-метоксифенил)метанон (пример 257), (4-амино-2-[1-[4-(2-гидроксипропиламино)бутан-1-сульфонил]пиперидин-4-иламино]пиримидин-5ил)-(5-фтор-2-метоксифенил)метанон (пример 258), [4-амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(2,3-дифтор-5,6-диметоксифенил)метанон (пример 261), [4-амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(2,3-дифтор-6-гидрокси-5метоксифенил) метанон (пример 262), [4-амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(2,3-дифтор-5,6-дигидроксифенил)метанон (пример 263), [4-амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(2,3-дифтор-5-гидрокси-6метоксифенил)метанон (пример 271), [4-амино-2-[1-(3-хлорпропан-1-сульфонил)пиперидин-4-иламино]пиримидин-5-ил]-(5-фтор-2метоксифенил)метанон (пример 272), [4-амино-2-[1-(3-пирролидин-1-илпропан-1-сульфонил)пиперидин-4-иламино]пиримидин-5-ил]-(5фтор-2-метоксифенил)метанон (пример 273),
3- [4-[4-амино-5-(5-фтор-2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-сульфонил]пропиловый эфир уксусной кислоты (пример 274), [4-амино-2-[1-(3-гидроксипропан-1-сульфонил)пиперидин-4-иламино]пиримидин-5-ил]-(5-фтор-2метоксифенил)метанон (пример 275), [4-амино-2-[1-(3-морфолин-4-илпропан-1-сульфонил)пиперидин-4-иламино]пиримидин-5-ил]-(5фтор-2-метоксифенил)метанон (пример 276),
Х-(3-[4-[4-амино-5-(5-фтор-2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-сульфонил]пропил)метансульфонамид (пример 277), (4-амино-2-[1-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-сульфонил]пиперидин-4-иламино]пиримидин-5ил)-(5-фтор-2-метоксифенил)метанон (пример 278), [4-амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(2,3-дифтор-6-гидроксифенил)метанон (пример 279), [4-амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]фенилметанон (пример 283),
4- [4-амино-5-(2,3-дифтор-6-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-карбальдегид (пример 284), амид 4-[4-амино-5-(2,3-дифтор-6-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-сульфоновой кислоты (пример 285), ацетиламид 4-[4-амино-5-(2,3-дифтор-6-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1сульфоновой кислоты (пример 286), рац-[4-амино-2-(3-гидрокси-1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(2,3дифтор-6-метоксифенил)метанон (пример 306), рац-[4-амино-2-(3-гидрокси-1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(2,3дифтор-6-метоксифенил)метанон (пример 310), рац-[4-амино-2-(1-метансульфонил-3-метоксипиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(2,3-дифтор6-метоксифенил)метанон (пример 313), рац-4-[4-амино-5-(2,3-дифтор-6-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]-1-метансульфонилпиперидин-3-он (пример 314),
1-[4-[4-амино-5-(2-метокси-5-метилбензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-ил]этанон (пример
326), [4-амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(2-метокси-5-метилфенил) метанон (пример 327),
- 12 009412 (4-амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-ил)-(2.5-диметоксифенил)метанон (пример 328), 1-[4-[4-амино-5-(2.5-димеΊΌксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-ил]этанон (пример 330), [4-амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(2.5-диметоксифенил)метанон (пример 331),
1-[4-[4-амино-5-(2,6-диметоксибензоил )пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-ил]этанон (пример 334), [4-амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(2.6-диметоксифенил)метанон (пример 335),
1-[4-[4-амино-5-(5-фтор-2-метокси-4-метилбензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-ил]этанон (пример 342), [4-амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(5-фтор-2-метокси-4-метилфенил)метанон (пример 343), [4-амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(3-фтор-2.6-диметоксифенил)метанон (пример 348), [4-амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(2-этокси-3-фтор-6-метоксифенил)метанон (пример 349),
1-[4-[4-амино-5-(3-фтор-6-метокси-2-метилбензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-ил]этанон (пример 351), [4-амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(3-фтор-6-метокси-2-метилфенил)метанон (пример 352),
1-[4-[4-амино-5-(4-метилбензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-ил]этанон (пример 355), [4-амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-п-толилметанон (пример
356),
1-[4-[4-амино-5-(4-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-ил]этанон (пример 359), [4-амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(4-метоксифенил)метанон (пример 360),
1-[4-[4-амино-5-(4-хлорбензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-ил]этанон (пример 363), [4-амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(4-хлорфенил)метанон (пример 364),
1-[4-[4-амино-5-(4-фторбензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-ил]этанон (пример 367), [4-амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(4-фторфенил)метанон (пример 368), ^-амино^-^-метансульфонилпиперидинЛ-иламино^иримидин-З-илХЗ-фтор^Д-диметоксифенил)метанон (пример 369), [4-амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(4-этокси-5-фтор-2-метоксифенил)метанон (пример 370), [4-амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(3-фтор-4-метоксифенил)метанон (пример 373), трет-бутиловый эфир 4-[4-амино-5-(5-фтор-2-метокси-4-метилбензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-карбоновой кислоты (пример 374), [4-амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(4-хлор-5-фтор-2-метоксифенил)метанон (пример 378), [4-амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(3,5-дифтор-2-метоксифенил)метанон (пример 381), [4-амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(2-фтор-5-метокси-4-метилфенил)метанон (пример 385) и [4-амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(5-фтор-2-метокси-3-метилфенил)метанон (пример 388).
Другой предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к соединениям формулы
где К4, К5, К6, К18, К19, К20 и К21 являются такими, как определено выше.
Предпочтительно К18, К19, К20 и К21, каждый независимо, выбраны из низшего алкила, галогена и ОК12 и К12 представляет собой водород или низший алкил.
Предпочтительными являются также соединения формулы 1(е), где К5 и К6 независимо выбраны из
- 13 009412
1Э 14 1 Ί 1 ζ
Н, СОК и §О2К и К и К представляют собой водород или низший алкил.
Примеры таких соединений включают трет-бутиловый эфир транс-[4-[4-амино-5-(5-фтор-2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]циклогексил]муравьиной кислоты (пример 113), транс-[4-амино-2-(4-аминоциклогексиламино)пиримидин-5-ил]-(5-фтор-2-метоксифенил)метанон (пример 114), транс -№[4-[4-амино-5-(5-фтор-2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]циклогексил]ацетамид (пример 119), №[4-[4-амино-5-(5-фтор-2-метоксибензоилпиримидин-2-иламино]циклогексил]метансульфонамид (пример 115), [4-[4-амино-5-(5-фтор-2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]циклогексил]амид этансульфоновой кислоты (пример 116), этиловый эфир [4-[4-амино-5-(5-фтор-2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]циклогексил]муравьиной кислоты (пример 117), изопропиловый эфир [4-[4-амино-5-(5-фтор-2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]циклогексил]муравьиной кислоты (пример 149),
2-метоксиэтиловый эфир [4-[4-амино-5-(5-фтор-2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]циклогексил]муравьиной кислоты (пример 118), транс -№[4-[4-амино-5-(2,3-дифтор-6-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]циклогексил]ацетамид (пример 121), транс -№[4-[4-амино-5-(2,3-дифтор-6-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]циклогексил]метансульфонамид (пример 124), транс-[4-амино-2-[4-(2-гидроксиэтиламино)циклогексиламино]пиримидин-5-ил]-(2,3-дифтор-6метоксифенил)метанон (пример 290), транс-(4-амино-2-[4-[бис-(2-гидроксиэтил)амино]циклогексиламино]пиримидин-5-ил)-(2,3-дифтор6-метоксифенил)метанон (пример 291), транс-№[4-[4-амино-5-(2,3-дифтор-6-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]циклогексил]сукцинаминовой кислоты (пример 292), [4-[4-амино-5-(2,3-дифтор-6-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]циклогексил]амид транс-3хлорпропан-1-сульфоновой кислоты (пример 293), [4-[4-амино-5-(2,3-дифтор-6-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]циклогексил]амид транс-3морфолин-4-илпропан-1-сульфоновой кислоты (пример 294), [4-[4-амино-5-(2,3-дифтор-6-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]циклогексил]амид транс-3-(4метилпиперазин-1-ил)пропан-1-сульфоновой кислоты (пример 295), [4-[4-амино-5-(2,3-дифтор-6-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]циклогексил]амид транс-3пирролидин-1-илпропан-1-сульфоновой кислоты (пример 296), [4-[4-амино-5-(2,3-дифтор-6-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]циклогексил]амид транс-3гидроксипропан-1-сульфоновой кислоты (пример 297), транс-[4-амино-2-[4-(1,1-диоксо-1Х6-изотиазолидин-2-ил)циклогексиламино]пиримидин-5-ил]-(2,3дифтор-6-метоксифенил)метанон (пример 298), транс-[4-амино-2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)циклогексиламино]пиримидин-5-ил]-(2,3-дифтор-6метоксифенил)метанон (пример 299), транс-[4-амино-2-(4-пирролидин-1-илциклогексиламино)пиримидин-5-ил]-(2,3-дифтор-6-метоксифенил)метанон (пример 300), транс-[4-амино-2-(4-диметиламиноциклогексиламино)пиримидин-5-ил]-(2,3-дифтор-6-метоксифенил)метанон (пример 301), трет-бутиловый эфир [4-[4-амино-5-(2-метокси-5-метилбензоил)пиримидин-2-иламино]циклогексил]муравьиной кислоты (пример 336), [4-амино-2-(4-аминоциклогексиламино)пиримидин-5-ил]-(2-метокси-5-метилфенил)метанон (пример 337), №[4-[4-амино-5-(2-метокси-5-метилбензоил)пиримидин-2-иламино]циклогексил]ацетамид (пример 338), №[4-[4-амино-5-(2-метокси-5-метилбензоил)пиримидин-2-иламино]циклогексил]метансульфонамид (пример 339), трет-бутиловый эфир [4-[4-амино-5-(5-фтор-2-метокси-4-метилбензоил)пиримидин-2-иламино] циклогексил] муравьиной кислоты (пример 344), [4-амино-2-(4-аминоциклогексиламино)пиримидин-5-ил]-(5-фтор-2-метокси-4-метилфенил)метанон (пример 345), №[4-[4-амино-5-(5-фтор-2-метокси-4-метилбензоил)пиримидин-2-иламино]циклогексил]ацетамид (пример 346) и №[4-[4-амино-5-(5-фтор-2-метокси-4-метилбензоил)пиримидин-2-иламино]циклогексил]метансульфонамид (пример 347).
- 14 009412
Другой предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к соединениям формулы
где В4', В5, В6, В18, В19, В20 и В21 являются такими, как определено выше.
Предпочтительно В18, В19, В20 и В21, каждый независимо, выбран из низшего алкила, галогена и ОВ12.
Предпочтительные группы В4 включают Н, ОВ11 и низший алкил. Предпочтительными группами В5 и В6 являются группы, в которых группа ^В5В6 образует кольцо, содержащее от 3 до 7 атомов в кольце, где указанное кольцо необязательно включает один или несколько дополнительных атомов Ν или О в кольце и необязательно замещено ОН, оксо, Ν42, низшим алкилом или низшим алкилом, замещенным ОВ12.
Примеры таких соединений включают [4-амино-2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино]пиримидин-5-ил]-(3-фторфенил)метанон (пример 4), [4-амино-2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино]пиримидин-5-ил]-(2-метоксифенил)метанон (пример 7), [4-амино-2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино]пиримидин-5-ил]-(2,6-дифторфенил)метанон (пример 14), [4-амино-2-[4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)фениламино] пиримидин-5-ил]-(2-метоксифенил)метанон (пример 8), [4-амино-2-[4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)фениламино] пиримидин-5-ил]-(2,6-дифторфенил)метанон (пример 15), [4-амино-2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино]пиримидин-5-ил]-(5-фтор-2-метоксифенил)метанон (пример 49), [4-амино-2-[4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)фениламино] пиримидин-5-ил]-(5-фтор-2-метоксифенил)метанон (пример 50), [4-амино-2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино]пиримидин-5-ил]-о-толилметанон (пример 33), [4-амино-2-[4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)фениламино]пиримидин-5-ил]-о-толилметанон (пример 34) и (4-диметиламинофенил)амид 4-[4-амино-5-(5-фтор-2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-карбоновой кислоты (пример 144).
Следующие соединения также являются предпочтительными вариантами осуществления в соответствии с настоящим изобретением
[4-амино-2-(4-аминоциклогексиламино)пиримидин-5-ил]-(2,3-дифтор-6-метоксифенил)метанон и
[4-амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(2-фтор-6-метоксифенил) метанон.
Другие предпочтительные соединения формулы I настоящего изобретения включают следующие соединения:
[4-амино-2-(4-аминоциклогексиламино)пиримидин-5-ил]-(2,3-дифтор-6-метоксифенил)метанон, [4-амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(2,3,4-трифтор-6-метоксифенил)метанон,
- 15 009412 [4-амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(2-фтор-6-метоксифенил) метанон, {4-амино-2-[1-(3-пирролидин-1-илпропан-1-сульфонил)пиперидин-4-иламино]пиримидин-5-ил}-(5фтор-2-метоксифенил)метанон, (4-амино-2-{ 1-[3 -(4-метилпиперазин-1 -ил)пропан-1 -сульфонил]пиперидин-4-иламино }пиримидин-
5-ил)-(5-фтор-2-метоксифенил)метанон, [4-амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(5-фтор-2-метокси-4-метилфенил)метанон, [4-амино-2-[1-(3-хлорпропан-1-сульфонил)пиперидин-4-иламино]пиримидин-5-ил]-(2,3-дифтор-6метоксифенил)метанон, {4-амино-2-[1-(3-пирролидин-1-илпропан-1-сульфонил)пиперидин-4-иламино]пиримидин-5-ил}(2,3-дифтор-6-метоксифенил)метанон, {4-амино-2-[1-(3-морфолин-4-илпропан-1-сульфонил)пиперидин-4-иламино]пиримидин-5-ил}-(2,3дифтор-6-метоксифенил)метанон, [4-амино-2-(1-{3-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1 -ил]пропан-1-сульфонил}пиперидин-4-иламино) пиримидин-5-ил]-(2,3-дифтор-6-метоксифенил)метанон, [4-амино-2-(1-{3-[(2-метоксиэтил)метиламино]пропан-1-сульфонил}пиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(2,3-дифтор-6-метоксифенил)метанон,
1-[4-[4-амино-5 -(3-метоксипиридин-2-карбонил)пиримидин-2-иламино] пиперидин-1-ил] этанон, [4-амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(3-метоксипиридин-2-ил) метанон,
1-[4-[4-амино-5-(3-метилтиофен-2-карбонил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-ил]этанон, [4-амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(3-метилтиофен-2-ил) метанон, [4-амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]тиофен-2-илметанон, [4-амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(2,3-дифтор-6-гидроксифенил)метанон, [4-амино-2-(азетидин-3-иламино)пиримидин-5-ил]-(2,3-дифтор-6-метоксифенил)метанон, [4-амино-2-(1-метансульфонилазетидин-3-иламино)пиримидин-5-ил]-(2,3-дифтор-6-метоксифенил) метанон, [4-амино-2-(1-этансульфонилазетидин-3-иламино)пиримидин-5-ил]-(2,3-дифтор-6-метоксифенил) метанон и [4-амино-2-[1-(пропан-2-сульфонил)азетидин-3-иламино]пиримидин-5-ил]-(2,3-дифтор-6-метоксифенил)метанон.
Описанные здесь соединения и подпадающие под приведенную выше формулу I могут проявлять таутомеризм или структурный изомеризм. Подразумевается, что изобретение включает любую таутомерную или структурную изомерную форму этих соединений, или смеси таких форм, и не ограничивается таутомерными или структурными изомерными формами, приведенными выше в формуле.
В альтернативном варианте осуществления настоящее изобретение включает фармацевтические композиции, содержащие по крайней мере одно соединение формулы I, или его фармацевтически приемлемую соль, или эфир, и фармацевтически приемлемый эксципиент и/или носитель.
Эти фармацевтические композиции могут вводиться орально, например, в форме таблеток, покрытых таблеток, драже, твердых или мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий. Они также могут вводиться ректально, например, в форме свечей, или парентерально, например, в форме инъекционных растворов.
Фармацевтические композиции настоящего изобретения, содержащие соединения формулы I, и/или их соли, или эфиры, могут быть получены способом, известным из уровня техники, например, с помощью обычного смешения, инкапсулирования, растворения, гранулирования, эмульсификации, внедрения, изготовления драже или методами лиофилизации. Эти фармацевтические составы могут составляться с терапевтически инертными, неорганическими или органическими носителями. Лактоза, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновая кислота или ее соли могут использоваться в качестве таких носителей для таблеток, покрытых таблеток, драже и твердых желатиновых капсул. Подходящие носители для мягких желатиновых капсул включают растительные масла, воски и жиры. В зависимости от природы активного вещества, для мягких желатиновых капсул обычно не требуется никакого носителя. Подходящими носителями для получения растворов и сиропов являются вода, полиолы, сахароза, инвертированный сахар и глюкоза. Подходящими носителями для инъекции являются вода, спирты, полиолы, глицерин, растительные масла, фосфолипиды и поверхностно-активные вещества. Подходящими носителями для свечей являются природные или отвержденные масла, воски, жиры и полужидкие полиолы.
Фармацевтические составы также могут содержать консерванты, солюбилизирующие агенты, стабилизирующие агенты, увлажняющие агенты, эмульсифицирующие агенты, подслащивающие агенты, окрашивающие агенты, отдушки, соли для изменения осмотического давления, буферы, агенты для по
- 16 009412 крытия или антиоксиданты. Они также могут содержать другие терапевтически ценные вещества, включая дополнительные активные ингредиенты, отличные от соединений формулы I.
Как указано выше, соединения настоящего изобретения, включающие соединения формулы I, являются полезными для лечения или контроля клеточных пролиферативных заболеваний, включая химиопредотвращение рака. Химиопредотвращение обозначает ингибирование развития инвазивного рака либо блокированием инициализации мутирования, либо блокированием прогрессии предзлокачественных клеток, которые уже имеют нарушение ингибирования развития опухоли. Более конкретно, эти соединения и составы, содержащие указанные соединения, полезны для лечения или контроля твердых опухолей, таких как, например, опухоли груди, толстой кишки, легких и простаты.
Терапевтически эффективное количество соединения в соответствии с настоящим изобретением обозначает количество соединения, которое является эффективным для предотвращения, устранения или облегчения симптомов заболевания или продления жизни пациента. Определение терапевтически эффективного количества известно специалисту в данной области техники.
Терапевтически эффективное количество или дозировка соединения в соответствии с настоящим изобретением может изменяться в широких пределах и может быть определено способом, известным из уровня техники. Такая дозировка будет зависеть от индивидуальных требований в каждом конкретном случае, включая конкретное вводимое соединение(я), способ введения, излечиваемое заболевание, а также состояние пациента. Обычно, в случае орального или парентерального введения взрослым людям весом приблизительно 70 кг, подходящей является дневная дозировка от около 10 до около 10,000 мг, предпочтительно от около 200 до около 1,000 мг, хотя верхний предел может быть при необходимости превышен. Ежедневная дозировка может вводиться в одной дозе или в нескольких дозах, или в случае парентерального введения, она может вводиться длительным вливанием.
Соединения настоящего изобретения могут использоваться в комбинации (применяться в комбинации или последовательно) с известными противораковыми терапиями, такими как радиационная терапия, или с цитостатическими или цитотоксическими агентами, такими как, например, но не ограничиваясь ими, ДНК-взаимодействующие агенты, такие как цисплатин или доксорубицин; ингибиторы топоизомеразы II, такие как этопозид; ингибиторы топоизомеразы I, такие как СРТ-11 или топотекан; тублинвзаимодействующие агенты, такие как паклитаксел, доцетаксел или эпотилоны; гормональныеи агенты, такие как тамоксифен: ингибиторы тимидилатсинтаз, такие как 5-фторурацил и антиметаболиты, такие как метотрексат. Соединения формулы I также могут использоваться в комбинации с модуляторами трансактивации р53.
В случае составления фиксированной дозы, описанные выше продукты комбинации включают соединения настоящего изобретения в описанной выше области дозировки и другой фармацевтически активный агент или терапию в его подходящей области дозировки. Например, было установлено, что ингибитор ранней сбк1 оломуцин взаимодействует синергитически с хорошо известными цитотоксическими агентами в индуцированном апоптозе (1. Се11 8с1., 1995, 108, 2897-2904). Соединения формулы I также могут вводиться последовательно с известными противораковыми или цитотоксическими агентами, когда совместное введение или комбинация является неподходящей. Данное изобретение не ограничивается последовательностью введения: соединения формулы I могут вводиться до или после введения известного противоракового или цитотоксического агента. Например, цитотоксическая активность ингибитора сбк флавопиридола достигается при последовательном введении противораковых агентов (Сапсег Векеагсб, 1997, 57, 3375).
В другом варианте осуществления изобретение относится к способу получения соединения формулы I по п.1, где способ включает реакцию соединения формулы
где В41 представляет собой низший алкил или бензил, п имеет значение 1 или 2 и В2 является таким, как определено в п.1, с амином формулы
Η2Ν-Β III где В1 является таким, как определено в п.1, для получения соединения формулы
- 17 009412 и, при необходимости, превращение соединения формулы I в фармацевтически приемлемую соль или эфир.
Общие методики синтеза соединений формулы I в соответствии с изобретением
Соединения настоящего изобретения могут быть получены любыми обычными способами. Подходящие способы синтеза этих соединений приведены в примерах. Обычно, соединения формулы I могут быть получены в соответствии с одним из описанных ниже способов синтеза.
Разделение смеси стереоизомеров на оптически чистые стереоизомеры (когда соединение формулы I является хиральным)
Необязательное разделение изомерных структур формулы I может осуществляться в соответствии с известными способами, такими как, например, расщепление или хиральная жидкостная хроматография высокого давления (также известная как хиральная ВЭЖХ). Способы расщепления являются хорошо известными и представлены в Епапботетк, Касета1ек, апб Кеко1и1юпк (1асдиек, 1. и др. 1о1т \Убсу апб 8опк, ΝΥ, 1981). Способы хиральной ВЭЖХ также хорошо известны и представлены в 8ератабоп ок Епапботетк Ьу Ыс.|шб Сйтота1одгарЫс МеШобк (Рик1е, XV.Η. и Ипп, 1. в АкуттеЬтс 8уп1йек1к, Уо1. 1, Моткоп, Ι.Ό., Еб., Асабетк Ргекк, Шс., ΝΥ 1983, рр. 87-124).
Превращение соединения формулы I с основным азотом в фармацевтически приемлемую кислотную аддитивную соль
Необязательное превращение соединения формулы I с основным азотом в фармацевтически приемлемую кислотную аддитивную соль может осуществляться обычными методами. Например, соединение может быть обработано неорганической кислотой, такой как, например, соляная кислота, бромоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, или подходящей органической кислотой, такой как уксусная кислота, лимонная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, птолуолсульфоновая кислота или им подобные.
стадия б
К40 - метил, этил или другой низший алкил или гидролизуемая группа,
- 18 009412
В41 - метил, этил или другой низший алкил или арил, который может алкилировать серу,
В2 - как определено выше, В1 - как определено выше, п - 1 или 2.
Превращение соединения формулы I с группой карбоновой кислоты в фармацевтически приемлемую соль с щелочным металлом
Необязательное превращение соединения формулы Ι с группой карбоновой кислоты в фармацевтически приемлемую соль с щелочным металлом может осуществляться обычными способами. Например, соединение может быть обработано неорганическим основанием, таким как гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия или им подобные.
Превращение соединения формулы I с группой карбоновой кислоты в фармацевтически приемлемый эфир
Необязательное превращение соединения формулы Ι с группой карбоновой кислоты в фармацевтически приемлемый эфир может осуществляться обычными способами. Условия для образования эфира зависят от стабильности к условиям реакции других функциональных групп в молекуле. Если другие группы в молекуле являются стабильными в кислых условиях, эфир может быть обычным образом получен нагреванием в растворе минеральной кислоты (например, серной кислоты) в спирте. Другие способы получения эфира, которые могут применяться, если молекула нестабильна в кислых условиях, включают обработку соединения спиртом в присутствии связывающего агента и необязательно в присутствии дополнительных агентов, которые могут катализировать реакцию. Многие такие связывающие агенты известны специалисту в данной области органической химии. Двумя примерами являются дициклогексилкарбодиимид и трифенилфосфин/диэтилазодикарбоксилат. В случае применения дициклогексилкарбодиимида в качестве связывающего агента реакцию обычно осуществляют обработкой кислоты спиртом, дициклогексилкарбодиимидом и необязательно в присутствии каталитического количества (0-10 мол.%) Ν,Ν-диметиламинопиридина в инертном растворителе, таком как галогенированный углеводород (например, дихлорметан) при температуре около между 0°С и комнатной температурой, предпочтительно при комнатной температуре. В случае применения трифенилфосфин/диэтилазодикарбоксилата в качестве связывающего агента реакцию обычно осуществляют обработкой кислоты спиртом, трифенилфосфином и диэтилазодикарбоксилатом в инертном растворителе, таком как эфир (например, тетрагидрофуран) или ароматический углеводород (например, бензол) при температуре около между 0°С и комнатной температурой, предпочтительно при 0°С.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение также относится к новым промежуточным соединениям, полезным для получения соединений формулы Ι. Эти новые промежуточные соединения включают следующие соединения:
метоксиметиламид 4-амино-2-метилсульфанилпиримидин-5-карбоновой кислоты, метоксиметиламид 4-амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-карбоновой кислоты, (4-амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-ил)-(2-метоксифенил)метанон, (4-амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-ил)-(5-фтор-2-метоксифенил)метанон, (4-амино-2-этансульфинилпиримидин-5-ил)-(5-фтор-2-метоксифенил)метанон, (4-амино-2-этансульфонилпиримидин-5-ил)-(5-фтор-2-метоксифенил)метанон, (4-амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-ил)-(2,3-дифтор-6-метоксифенил)метанон, НС1 соль (4-аминоциклогексил)амида транс-этансульфоновой кислоты, трет-бутиловый эфир 4-[4-амино-5-(2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-карбоновой кислоты, трет-бутиловый эфир 4-[4-амино-5-(5-фтор-2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1карбоновой кислоты, трет-бутиловый эфир 4-[4-амино-5-(2,3-дифтор-6-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-карбоновой кислоты, (4-амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-ил)-(2,3,4-трифтор-6-метоксифенил)метанон (пример 184), (4-амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-ил)-(3-метоксипиридин-2-ил)метанон (пример 185), (4-амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-ил)-(3,4,5-трифтор-2-метоксифенил)метанон (пример 186), (4-амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-ил)-(3-метилтиофен-2-ил)метанон (пример 187), (4-амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-ил)-(5-фтор-2-метилфенил)метанон (пример 188), (4-амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-ил)-(5-фтор-2-трифторметилфенил)метанон (пример 189), (4-амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-ил)-(5-фтор-2-изопропоксифенил)метанон (пример 190), (4-амино-2-метилсульфанилпиримидин-5-ил)-(2-этокси-5-фторфенил)метанон (пример 191), (4-амино-2-метилсульфанилпиримидин-5-ил)-(2-этил-5-фторфенил)метанон (пример 192), (4-амино-2-метилсульфанилпиримидин-5-ил)-(2-метокси-4-трифторметилфенил)метанон (пример 193), (4-амино-2-этансульфинилпиримидин-5-ил)-(2,3,4-трифтор-6-метоксифенил)метанон (пример 194), (4-амино-2-этилсульфинилпиримидин-5-ил)-(3-метоксипиридин-2-ил)метанон (пример 195),
- 19 009412 (4-амино-2-этилсульфинилпиримидин-5-ил)-(3,4,5-трифтор-2-метоксифенил)метанон (пример 196), (4-амино-2-этилсульфинилпиримидин-5-ил)-(3-метилтиофен-2-ил)метанон (пример 197), (4-амино-2-этилсульфинилпиримидин-5-ил)-(5-фтор-2-метилфенил)метанон (пример 198), (4-амино-2-этилсульфинилпиримидин-5-ил)-(5-фтор-2-трифторметилфенил)метанон (пример 199), (4-амино-2-этилсульфинилпиримидин-5-ил)-(5-фтор-2-изопропоксифенил)метанон (пример 200), (4-амино-2-метилсульфинилпиримидин-5-ил)-(2-этокси-5-фторфенил)метанон (пример 201), (4-амино-2-метилсульфинилпиримидин-5-ил)-(2-этил-5-фторфенил)метанон (пример 202), (4-амино-2-метилсульфинилпиримидин-5-ил)-(2-метокси-4-трифторметилфенил)метанон (пример 203), (4-амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-ил)тиофен-2-илметанон (пример 219), (4-амино-2-этилсульфинилпиримидин-5-ил)тиофен-2-илметанон (пример 220), (4-амино-2-метилсульфанилпиримидин-5-ил)-(2,3-дифтор-5,6-диметоксифенил)метанон (пример
259) , (4-амино-2-метилсульфинилпиримидин-5-ил)-(2,3-дифтор-5,6-диметоксифенил)метанон (пример
260) , трет-бутил-(4,5-дифтор-2-метоксифенокси)диметилсилан (пример 265), 3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-5,6-дифтор-2-метоксибензальдегид (пример 266), [3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-5,6-дифтор-2-метоксифенил]-(2,4-дихлорпиримидин-5-ил)метанол (пример 267), [3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-5,6-дифтор-2-метоксифенил]-(2,4-дихлорпиримидин-5-ил)метанон (пример 268), (4-амино-2-хлорпиримидин-5-ил)-[3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-5,6-дифтор-2-метоксифенил] метанон (пример 269), [4-амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-[3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-5,6-дифтор-2-метоксифенил]метанон (пример 270), (4-амино-2-метилсульфанилпиримидин-5-ил)фенилметанон (пример 281), (4-амино-2-метансульфинилпиримидин-5-ил)фенилметанон (пример 282), рац-(2,4-дихлорпиримидин-5-ил)-(2,3-дифтор-6-метоксифенил)метанол (пример 287), (2,4-дихлорпиримидин-5-ил)-(2,3-дифтор-6-метоксифенил)метанон (пример 288), (4-амино-2-хлорпиримидин-5-ил)-(2,3-дифтор-6-метоксифенил)метанон (пример 289), рац-4-азидо-1-метансульфонилпиперидин-3-ол (пример 304), рац-4-амино-1-метансульфонилпиперидин-3-ол (пример 305), рац-4-азидо-1-метансульфонилпиперидин-3-ол (пример 308), рац-4-амино-1-метансульфонилпиперидин-3-ол (пример 309), рац-4-азидо-1-метансульфонил-3-метоксипиперидин (пример 311), рац-1-метансульфонил-3-метоксипиперидин-4-иламин (пример 312), трет-бутиловый эфир 3-азидоазетидин-1-карбоновой кислоты (пример 317), трет-бутиловый эфир 3-аминоазетидин-1-карбоновой кислоты (пример 318), (4-амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-ил)-(2-метокси-5-метилфенил)метанон (пример 324), (4-амино-2-этансульфинилпиримидин-5-ил)-(2-метокси-5-метилфенил)метанон (пример 325), (4-амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-ил)-(2,5-диметоксифенил)метанон (пример 328), (4-амино-2-этансульфинилпиримидин-5-ил)-(2,5-диметоксифенил)метанон (пример 329), (4-амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-ил)-(2,6-диметоксифенил)метанон (пример 332), (4-амино-2-этансульфинилпиримидин-5-ил)-(2,5-диметоксифенил)метанон (пример 333), (4-амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-ил)-(5-фтор-2-метокси-4-метилфенил)метанон и (4-амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-ил)-(3-фтор-6-метокси-2-метилфенил)метанон (пример 340), (4-амино-2-этансульфинилпиримидин-5-ил)-(5-фтор-2-метокси-4-метилфенил)метанон (пример 341), (4-амино-2-этансульфинилпиримидин-5-ил)-(3-фтор-6-метокси-2-метилфенил)метанон (пример 350), (4-амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-ил)-п-толилметанон (пример 353), (4-амино-2-этансульфинилпиримидин-5-ил)-п-толилметанон (пример 354), (4-амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-ил)-4-метоксифенилметанон (пример 357), (4-амино-2-этансульфинилпиримидин-5-ил)-(4-метоксифенил)метанон (пример 358), (4-амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-ил)-(4-хлорфенил)метанон (пример 361), (4-амино-2-этансульфинилпиримидин-5-ил)-(4-хлорфенил)метанон (пример 362), (4-амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-ил)-(4-фторфенил)метанон (пример 365), (4-амино-2-этансульфинилпиримидин-5-ил)-(4-фторфенил)метанон (пример 366), (4-амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-ил)-(3-фтор-4-метоксифенил)метанон (пример 371), (4-амино-2-этансульфонилпиримидин-5-ил)-(5-фтор-4-метоксифенил)метанон (пример 372), 5-хлор-4-фтор-2-йоданизол (пример 375), (4-амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-ил)-(4-хлор-5-фтор-2-метоксифенил)метанон (пример 376), (4-амино-2-этансульфинилпиримидин-5-ил)-(4-хлор-5-фтор-2-метоксифенил)метанон (пример 377), (4-амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-ил)-(3,5-дифтор-2-метоксифенил)метанон (пример 379),
- 20 009412 (4-амино-2-этансульфинилпиримидин-5-ил)-(3,5-дифтор-2-метоксифенил)метанон (пример 380), фтор-2-йод-4-метокси-5-метилбензол (пример 382), фтор-3-йод-4-метокси-5-метилбензол (пример 382), (4-амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-ил)-(2-фтор-5-метокси-4-метилфенил)метанон (пример 383), (4-амино-2-этансульфинилпиримидин-5-ил)-(2-фтор-5-метокси-4-метилфенил)метанон (пример 384), (4-амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-ил)-(5-фтор-2-метокси-3-метилфенил)метанон (пример 386) и (4-амино-2-этансульфинилпиримидин-5-ил)-(5-фтор-2-метокси-3-метилфенил)метанон (пример 387).
Примеры
Следующие примеры иллюстрируют предпочтительные способы синтеза и применение соединений и составов настоящего изобретения. Эти примеры и составы являются иллюстративными и не предназначены для ограничения. Следует понимать, что могут осуществляться другие варианты осуществления, которые входят в объем изобретения, определенный далее в формуле изобретения.
Пример 1. Метоксиметиламид 4-амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-карбоновой кислоты.
К раствору 4-амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-карбоновой кислоты (1,00 г, 5,40 ммоль, 81§та) в диметилформамиде добавляли гексафторфосфат О-бензотриазолЛ-ил-ХХЫ'Х'-тетраметилурония (3,06 г, 8,1 ммоль, Л1бпе11). гидрат 1-гидроксибензотриазола (1,09 г, 8,1 ммоль, А1бпс11) и затем диизопропилэтиламин (3,94 г, 29,7 ммоль) при 0°С. После перемешивания в течение 10-15 мин добавляли Ы,Одиметилгидроксиламин *НС1 (790 мг, 8,1 ммоль, Л1бпс11). Реакционную смесь перемешивали при 0°С до комнатной температуры в течение 2 ч и затем разбавляли этилацетатом и водой. Водный слой отделяли и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили и концентрировали. Сырой продукт очищали на силикагеле с помощью смеси 1:1 гексан/этилацетат с получением метоксиметиламида 4-амино-2-этилсульфанилпиримидин-5карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (1,189 г, выход 98%).
НВМ8, найдено: 242,0836; Рассчитано для М+: 242,0837.
Пример 2. (4-Амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-ил)-(3-фторфенил)метанон.
ММ242.30 ММ 222.00 ММ 277.32
С5Н„М4О23 С6НдЕ1 СпН(2ЕМ3ОЗ
А). Получение ариллития.
К раствору 1-фтор-3-йодбензола (11,0 г, 4,975 ммоль, А1бпс11) в безводном тетрагидрофуране (8 мл) при -78°С медленно добавляли раствор н-бутиллития в гексане (1,6М, 3,42 мл, 5,47 ммоль, А1бпс11) в течение 20 мин. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение дополнительных 30 мин с получением прозрачного раствора, который использовали на следующей стадии.
Б). Метоксиметиламид 4-амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-карбоновой кислоты (200 мг, 0,8292 ммоль, пример 1) растворяли в безводном тетрагидрофуране (4 мл) и охлаждали до -78°С. Добавляли раствор свежеприготовленного 3-фторфениллития (~3 экв. со стадии А) и оранжевую реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1-2 ч до полного исчезновения исходных реагентов. Полученную смесь гасили водным раствором хлорида аммония, экстрагировали этилацетатом (3x20 мл), промывали насыщенным раствором хлорида натрия (2x10 мл), сушили над сульфатом натрия и упаривали в вакууме. Остаток очищали на силикагеле с помощью 80/20^60/40 смеси гексан/этилацетат с получением (4-амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-ил)-(3-фторфенил)метанона в виде светло-желтого твердого вещества (159 мг, выход 71%).
М8 (АРС1): 278 (М+Н).
Пример 3. (4-Амино-2-этансульфонилпиримидин-5-ил)-(3-фторфенил)метанон.
- 21 009412
Μνν 277.32 Μνν 309.32
Ο13Η12ΓΝ,Ο8 С13Н1гЕЫ3О35
Раствор (4-амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-ил)-(3-фторфенил)метанона (141,5 мг, 0,5102 ммоль, пример 2) в хлороформе (15 мл) охлаждали до 0°С и обрабатывали 3-хлорпероксибензойной кислотой (381,6 мг, ~1,55 ммоль, чистота -70% от А1бпс11) и реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 1,5 ч. Реакционную смесь разбавляли метиленхлоридом (50 мл) и промывали 10% водным тиосульфатом натрия (2x10 мл), насыщенным раствором хлорида натрия, сушили и концентрировали. Сырой продукт очищали на силикагеле с помощью 60:40 смеси гексан/этилацетат с получением (4-амино-2-этансульфонилпиримидин-5-ил)-(3-фторфенил)метанона в виде белого твердого вещества (118,2 мг, 75% выход).
ΗΡΜδ, найдено: 309,0582; Рассчитано для М': 309,0583.
Пример 4. [4-Амино-2-[4-(4-метилпиперазин-1 -ил)фениламино]пиримидин-5-ил] -(3-фторфенил) метанон.
Суспензию (4-амино-2-этансульфонилпиримидин-5-ил)-(3-фторфенил)метанона (20,1 мг, 0,0650 ммоль, пример 3), 4-(4-метилпиперазино)анилина (15,8 мг, 0,0826 ммоль, Αρροίο ΟΊιοιηκαΙ) и гидрата птолуолсульфоновой кислоты (15 мг, 0,0777 ммоль, А1бпс11) в изопропаноле (2,5 мл) помещали в закрытую пробирку и нагревали при 100-110°С в условиях микроволнового излучения в течение 1 ч. Полученную смесь упаривали в вакууме и сырой продукт очищали на силикагеле с помощью 95:5 смеси дихлорметан/метанол с получением [4-амино-2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино]пиримидин-5-ил]-(3фторфенил)метанона в виде светло-желтого твердого вещества (16,4 мг, 68% выход).
ΗΡΜδ, найдено: 407,1994; Рассчитано для (М+Н)+: 407,1990.
Пример 5. (4-Амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-ил)-(2-метоксифенил)метанон.
Метоксиметиламид 4-амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-карбоновой кислоты (200 мг, 0,830 ммоль, пример 1) растворяли в безводном тетрагидрофуране (3 мл) и охлаждали до -78°С. Добавляли раствор 2-метоксифениллития (~3 экв., свежеприготовленный с помощью методики стадии А примера 2). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1,5 ч и гасили водным раствором хлорида аммо ния. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (3x20 мл), промывали насыщенным раствором хлорида натрия (2х 10 мл), сушили над сульфатом натрия и упаривали в вакууме.
Остаток очищали на силикагеле в помощью 60:40 смеси гексан/этилацетат с получением (4-амино2-этилсульфанилпиримидин-5-ил)-(2-метоксифенил)метанона в виде белого твердого вещества (224,1 мг, 94% выход).
ΗΡΜδ, найдено: 290,0961; Рассчитано для (М+Н)+: 290,0958.
Пример 6. (4-Амино-2-этансульфонилпиримидин-5-ил)-(2-метоксифенил)метанон.
Μνν 289.36 Μνν 321.36
Раствор (4-амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-ил)-(2-метоксифенил)метанона (1,25 г, 4,32 ммоль, пример 5) в хлороформе (80 мл) охлаждали до 0°С и обрабатывали 3-хлорпероксибензойной кислотой (2,8 г, ~ 12,5 ммоль, ~77% чистота от А1бпс11) и реакционную смесь перемешивали при той же температу
- 22 009412 ре в течение 1,5 ч. Реакционную смесь разбавляли метиленхлоридом (150 мл) и промывали 10% водным тиосульфатом натрия (2x20 мл), насыщенным раствором хлорида натрия, сушили и концентрировали. Сырой продукт очищали на силикагеле с помощью 60:40 смеси гексан/этилацетат с получением (4амино-2-этансульфонилпиримидин-5-ил)-(2-метоксифенил)метанона в виде белого твердого вещества (1,06 г, 76% выход).
НВМ8, найдено: 344,0679; Рассчитано для (М+№1)': 344,0675.
Пример 7. [4-Амино-2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино]пиримидин-5-ил]-(2-метоксифенил)
Суспензию (4-амино-2-этансульфонилпиримидин-5-ил)-(2-метоксифенил)метанона (20,0 мг, 0,062 ммоль, пример 6), 4-(4-метилпиперазино)анилина (16,6 мг, 0,087 ммоль, Арро11о С11еш1са1) и гидрата птолуолсульфоновой кислоты (15 мг, 0,0777 ммоль, А1бпс11) в изопропаноле (2,5 мл) помещали в закрытую пробирку и нагревали при 100°С в условиях микроволнового излучения в течение 1 ч. Полученную смесь концентрировали в вакууме и сырой продукт очищали на силикагеле с помощью 95:5 смеси дихлорметан/метанол с получением [4-амино-2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино]пиримидин-5-ил](2-метоксифенил)метанона в виде светло-желтого твердого вещества (10,6 мг).
НВМ8, найдено: 419,2190; Рассчитано для (М+Н)+: 419,2195.
Пример 8. [4-Амино-2-[4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)фениламино]пиримидин-5-ил]-(2-метоксифенил)метанон.
Суспензию (4-амино-2-этансульфонилпиримидин-5-ил)-(2-метоксифенил)метанона (26,6 мг, 0,0828 ммоль, пример 6) и 4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)фениламина (19,5 мг, 0,0889 ммоль) в изопропаноле (2,5 мл) помещали в закрытую пробирку и нагревали при 110°С в условиях микроволнового излучения в течение 1 ч. Полученную смесь концентрировали и сырой продукт очищали на силикагеле с помощью 95:5 смеси дихлорметан/метанол с получением [4-амино-2-[4-(4-изопропилпиперазин-1-ил) фениламино]пиримидин-5-ил]-(2-метоксифенил)метанона в виде светло-желтого твердого вещества (15,6 мг, 42% выход).
НВМ8, найдено: 447,2507; Рассчитано для (М+Н)+: 447,2503.
4-(4-Изопропилпиперазин-1-ил)фениламин получали следующим образом. Смесь 1-(4нитрофенил)пиперазина (2,00 г, 9,7 ммоль) (Асгок Огдашск), порошкового карбоната калия (2,7 г, 19,3 ммоль), 2-бромпропана (0,96 мл, 10,1 ммоль), йодида калия (50 мг) и каталитического количества 18краун-6 в ацетонитриле (15 мл) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение ночи. Смесь отфильтровывали и остаток на фильтре промывали ацетонитрилом. Растворитель упаривали из объединенных фильтратов и остаток разделяли между водой и этилацетатом. Слои разделяли и водный слой экстрагировали дважды этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (Мд§О4), отфильтровывали, упаривали и хроматографировали (066% смесь ацетон/дихлорметан) с получением 1-(1-метилэтил)-4-(4-нитрофенилпиперазина).
Смесь 1-(1-метилэтил)-4-(4-нитрофенилпиперазина) (1,7 г, 6,8 ммоль) (полученный как указано выше) и 10% палладия на угле в этаноле (30 мл) гидрировали при комнатной температуре и атмосферном давлении в течение ночи. Катализатор отфильтровывали и остаток на фильтре тщательно промывали этанолом. Смесь упаривали при пониженном давлении с получением 4-(4-изопропилпиперазин-1ил)фениламина в виде темно-коричневого масла. СЭК4 Κ.’50 = 0,171 мкМ; СЭК1 Κ.’50 = 3,564 мкМ; СЭК2 ГС50 = 10,000 мкМ; НСТ 116 !С. = 20,890 мкМ.
Пример 9. Этиловый эфир 4-[4-амино-5-(2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1карбоновой кислоты.
- 23 009412
МП 321.36 ^14^15^2¾3
^8^18^2θ2 θίύΡ25^5θ4
Суспензию (4-амино-2-этансульфонилпиримидин-5-ил)-(2-метоксифенил)метанона (20,0 мг, 0,0650 ммоль, пример 6) и этил 4-амино-1-пиперидинкарбоксилата (15,1 мг, 0,0876 ммоль, А1бпсб) в изопропаноле (2,5 мл) помещали в закрытую пробирку и нагревали при -100-110°С в условиях микроволнового излучения в течение ~1 ч и полученную смесь упаривали в вакууме. Сырой продукт очищали на силикагеле с помощью 95:5 смеси дихлорметан/метанол с получением этилового эфира 4-[4-амино-5-(2метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-карбоновой кислоты в виде светло-желтого твердого вещества (22,1 мг, 89% выход).
НВМ8, найдено: 400,1984; Рассчитано для (М+Н)+: 400,1980.
Пример 10. Трет-бутиловый эфир 4-[4-амино-5-(2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-карбоновой кислоты.
МИ 321.36 МИ 200.28 МИ 427.50 ^14^15^3^43 С10Н201Ч2О2
Использовали ту же процедуру, как описано в примере 9, исходя из (4-амино-2этансульфонилпиримидин-5-ил)-(2-метоксифенил)метанона (125,4 мг, 0,3902 ммоль, пример 6) и 4амино-1-Вос-пиперидина (101,0 мг, 0,484 ммоль, АЧа1ес11) с получением трет-бутилового эфира 4-[4амино-5-(2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-карбоновой кислоты (158,2 мг, 95% выход).
НВМ8, найдено: 428,2296; Рассчитано для (М+Н)+: 428,2293.
Пример 11. [4-Амино-2-(пиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(2-метоксифенил)метанон.
МП 427.50 МП 327.39
С22Н2ЭЫ£О4 ε17Η21Ν5Ο2
Трет-бутиловый эфир 4-[4-амино-5-(2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-карбоновой кислоты (1,96 г, пример 10) растворяли в дихлорметане (25 мл), охлаждали до 0°С и обрабатывали трифторуксусной кислотой (12,5 мл). После перемешивания в течение 1 ч при 0°С, реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением 4,29 г [4-амино-2-(пиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(2метоксифенил)метанона в виде соли трифторуксусной кислоты. Часть сырого продукта очищали с помощью ВЭЖХ и затем нейтрализовали карбонатом натрия, промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили с получением свободного основания [4-амино-2-(пиперидин-4-иламино)пиримидин-5ил] -(2-метоксифенил)метанона.
НВМ8, найдено: 328,1771; Рассчитано для (М+Н)+: 328,1768.
Пример 12. (4-Амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-ил)-(2,6-дифторфенил)метанон.
Использовали ту же процедуру, как описано в примере 2, исходя из метоксиметиламида 4-амино-2этилсульфанилпиримидин-5-карбоновой кислоты (200 мг, 0,830 ммоль, пример 1) и раствора 2,6дифторфениллития (~3 экв., свежеприготовленный из 1-бром-2,6-дифторбензола (А1бпсб), как описано в примере 2А), с получением (4-амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-ил)-(2,6-дифторфенил)метанона в виде белого твердого вещества (170 мг, 70% выход).
НВМ8, найдено: 296,0667; Рассчитано для (М+Н)+: 296,0664.
- 24 009412
Пример 13. (4-Амино-2-этансульфонилпиримидин-5-ил)-(2,6-дифторфенил)метанон.
Использовали ту же процедуру, как описано в примере 3, исходя из (4-амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-ил)-(2,6-дифторфенил)метанона, пример 12, с получением (4-амино-2-этансульфонилпиримидин-5-ил)-(2,6-дифторфенил)метанона в виде белого твердого вещества (78% выход).
НВМ8, найдено: 350,0385; Рассчитано для (М+Ыа)+: 350,0381.
Пример 14. [4-Амино-2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино]пиримидин-5-ил]-(2,6-дифторфенил)метанон.
Использовали ту же процедуру, как описано в примере 7, исходя из (4-амино-2-этансульфонилпиримидин-5-ил)-(2,6-дифторфенил)метанона (18,4 мг, 0,0565 ммоль, пример 13) с получением [4-амино2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино]пиримидин-5-ил]-(2,6-дифторфенил)метанона.
НВМ8, найдено: 425,1901; Рассчитано для (М+Н)+: 425,1896.
Пример 15. [4-Амино-2-[4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)фениламино]пиримидин-5-ил]-(2,6-дифторфенил)метанон.
Использовали ту же процедуру, как описано в примере 8, исходя из (4-амино-2-этансульфонилпиримидин-5-ил)-(2,6-дифторфенил)метанона, пример 13, с получением [4-амино-2-[4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)фениламино]пиримидин-5-ил]-(2-метоксифенил)метанона.
НВМ8, найдено: 453,2213; Рассчитано для (М+Н)+: 453,2209.
Пример 16. Этиловый эфир 4-[4-амино-5-(2,6-дифторбензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1карбоновой кислоты.
Использовали ту же процедуру, как описано в примере 9, исходя из (4-амино-2-этансульфонилпиримидин-5-ил)-(2,6-дифторфенил)метанона, пример 13, с получением этилового эфира 4-[4-амино-5(2,6-дифторбензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-карбоновой кислоты (158,2 мг, 95% выход).
НВМ8, найдено: 406,1690; Рассчитано для (М+Н)+: 406,1685.
Пример 17. Метиловый эфир 4-[4-амино-5-(2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-
- 25 009412
К раствору соли трифторуксусной кислоты [4-амино-2-(пиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(2метоксифенил)метанона (80,9 мг, пример 11) в метиленхлориде (4 мл) добавляли триэтиламин (0,095 мл, 0,681 ммоль, А1бпс11) и метилхлороформат (9,0 мг, 0,0868 ммоль, А1бг1сЬ) при 0°С. Смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°С, реакционную смесь концентрировали в вакууме и сырой продукт очищали на силикагеле с помощью 95:5 смеси дихлорметан/метанол с получением метилового эфира 4-[4-амино-5-(2метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-карбоновой кислоты (27,0 мг).
НКМ8, найдено: 386,1827; Рассчитано для (М+Н)+: 386,1823.
Пример 18. Пропиловый эфир 4-[4-амино-5-(2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин1-карбоновой кислоты.
Использовали ту же процедуру, как описано в примере 17, исходя из соли трифторуксусной кислоты [4-амино-2-(пиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(2-метоксифенил)метанона, пример 11, и пропилхлороформата (А1бпсй), с получением пропилового эфира 4-[4-амино-5-(2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-карбоновой кислоты.
НКМ8, найдено: 414,2140; Рассчитано для (М+Н)+: 414,2136.
Пример 19. Изобутиловый эфир 4-[4-амино-5-(2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-карбоновой кислоты.
Использовали ту же процедуру, как описано в примере 17, исходя из соли трифторуксусной кислоты [4-амино-2-(пиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(2-метоксифенил)метанона, пример 11, и изобутилхлороформата (А1бпсй), с получением изобутилового эфира 4-[4-амино-5-(2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-карбоновой кислоты.
НКМ8, найдено: 428,2295; Рассчитано для (М+Н)+: 428,2293.
Пример 20. 1-[4-[4-Амино-5-(2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-ил]этанон.
К раствору соли трифторуксусной кислоты [4-амино-2-(пиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(2метоксифенил)метанона, (31 мг, пример 11) в диметилформамиде (2 мл) добавляли триэтиламин (19 мг, 0,193 ммоль, А1бг1сй), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (6,6 мг, 0,0344 ммоль, А1бг1сй), гидрат 1-гидроксибензотриазола (5,0 мг, 0,037 ммоль, А1бг1сИ), затем уксусную кислоту (2,3 мг, 0,034 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, переносили в этилацетат (15 мл), промывали насыщенным раствором хлорида натрия и упаривали. Сырой продукт очищали на силикагеле с помощью 95:5 смеси дихлорметан/метанол с получением 1-[4-[4амино-5-(2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-ил]этанона (11,2 мг).
НКМ8, найдено: 370,1875; Рассчитано для (М+Н)+: 370,1874.
Пример 21. 1-[4-[4-Амино-5-(2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-ил]пропан-1-он.
- 26 009412
Использовали ту же процедуру, как описано в примере 20, исходя из соли трифторуксусной кислоты [4-амино-2-(пиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(2-метоксифенил)метанона, пример 11, и пропановой кислоты (Л1бпс11). с получением 1-[4-[4-амино-5-(2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1 -ил] пропан-1-она.
НВМ8, найдено: 384,2034; Рассчитано для (М+Н)+: 384,2030.
Пример 22. 1-[4-[4-Амино-5-(2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-ил]бутан-1-он.
Использовали ту же процедуру, как описано в примере 20, исходя из соли трифторуксусной кислоты [4-амино-2-(пиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(2-метоксифенил)метанона, пример 11, и бутановой кислоты (А1блсй), с получением 1-[4-[4-амино-5-(2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-ил]бутан-1-она.
НВМ8, найдено: 398,2189; Рассчитано для (М+Н)+: 398,2187.
Пример 23. 1 -[4-[4-Амино-5-(2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-ил]-3 -метилбутан-1-он.
Использовали ту же процедуру, как описано в примере 20, исходя из соли трифторуксусной кислоты [4-амино-2-(пиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(2-метоксифенил)метанона, пример 11, и изобутановой кислоты (А1бпсй), с получением 1-[4-[4-амино-5-(2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино] пиперидин-1-ил]-3-метилбутан-1-она.
НВМ8, найдено: 412,2350; Рассчитано для (М+Н)+: 412,2343.
Пример 24. 1 -[4-[4-Амино-5-(2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-ил]-3 -диэтиламинопропан-1 -он.
С17Н2,Ы5О2. хС2НР2О2 0ΜΗΜΝ6Ο3
Использовали ту же процедуру, как описано в примере 20, исходя из соли трифторуксусной кислоты [4-амино-2-(пиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(2-метоксифенил)метанона, пример 11, и гидрохлорида диэтиламинопропановой кислоты (А1бпсй), с получением 1-[4-[4-амино-5-(2-метоксибензоил) пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-ил]-3-диэтиламинопропан-1-она.
НВМ8, найдено: 455,2769; Рассчитано для (М+Н)+: 455,2765.
Пример 25. Метиламид 4-[4-амино-5-(2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1карбоновой кислоты.
К раствору соли трифторуксусной кислоты [4-амино-2-(пиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(2метоксифенил)метанона (92,4 мг, пример 11) в метиленхлориде (3 мл) добавляли триэтиламин (0,12 мл, 0,861 ммоль, А1бпс11) и метилизоцианата (6,2 мг, 0,107 ммоль, Ийка) при 0°С. После перемешивания в течение 1 ч при 0°С, реакционную смесь концентрировали в вакууме и сырой продукт очищали на силикагеле с помощью 95:5 смеси дихлорметан/метанол с получением метиламида 4-[4-амино-5-(2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-карбоновой кислоты (32,8 мг).
- 27 009412
НВМ8, найдено: 385,1985; Рассчитано для (М+Н)+: 385,1983.
Пример 26. Этиламид 4-[4-амино-5-(2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-карбоновой кислоты.
Использовали ту же процедуру, как описано в примере 25, исходя из соли трифторуксусной кислоты [4-амино-2-(пиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(2-метоксифенил)метанона, пример 11, и этилизоцианата (А1блсН), с получением этиламида 4-[4-амино-5-(2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино] пиперидин-1-карбоновой кислоты.
НВМ8, найдено: 399,2143; Рассчитано для (М+Н)+: 399,2139.
Пример 27. Пропиламид 4-[4-амино-5-(2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-
Использовали ту же процедуру, как описано в примере 25, исходя из соли трифторуксусной кислоты [4-амино-2-(пиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(2-метоксифенил)метанона, пример 11, и пропилизоцианата (А1бпсН), с получением пропиламида 4-[4-амино-5-(2-метоксибензоил)пиримидин-2иламино]пиперидин-1-карбоновой кислоты.
НВМ8, найдено: 413,2299; Рассчитано для (М+Н)+: 413,2296.
Пример 28. [4-Амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(2-метоксифенил)метанон.
К раствору соли трифторуксусной кислоты [4-амино-2-(пиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(2метоксифенил)метанона (66,3 мг, пример 11) в метиленхлориде (3 мл) добавляли триэтиламин (0,09 мл, 0,617 ммоль, А1бпс11) и метансульфонилхлорид (8,9 мг, 0,0774 ммоль, А1бпсН) при 0°С. После перемешивания в течение 0,5-1 ч при 0°С реакционную смесь концентрировали в вакууме и сырой продукт очищали на силикагеле с помощью 95:5 смеси дихлорметан/метанол с получением [4-амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(2-метоксифенил)метанона (19,2 мг).
НВМ8, найдено: 406,1546; Рассчитано для (М+Н)+: 406,1544.
Пример 29. [4-Амино-2-(1-этансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(2-метоксифенил)метанон.
°17Η21Ν6°2 . хС2НР2Ог 019Η;5Ν5Ο43
Использовали ту же процедуру, как описано в примере 28, исходя из соли трифторуксусной кислоты [4-амино-2-(пиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(2-метоксифенил)метанона, пример 11, и этансульфонилхлорида (А1бпсН), с получением [4-амино-2-(1-этансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(2-метоксифенил)метанона.
НВМ8, найдено: 420,1704; Рассчитано для (М+Н)+: 420,1700.
Пример 30. [4-Амино-2-[1-(пропан-1-сульфонил)пиперидин-4-иламино]пиримидин-5-ил]-(2-метоксифенил)метанон.
- 28 009412
из [4-амино-2-(пиперидин-4Использовали ту же процедуру, как описано в примере 28, исходя иламино)пиримидин-5-ил]-(2-метоксифенил)метанон соли трифторуксусной кислоты, пример 11, и пропансульфонилхлорида (Л1йг1сй). с получением [4-амино-2-[1-(пропан-1-сульфонил)пиперидин-4иламино]пиримидин-5-ил]-(2-метоксифенил)метанона.
НКМ8, найдено: 434,1860; Рассчитано для (М+Н)+: 434,1857.
Пример 31. (4-Амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-ил)-о-толилметанон.
Использовали ту же процедуру, как описано в примере 2, исходя из метоксиметиламида 4-амино-2этилсульфанилпиримидин-5-карбоновой кислоты (из примера 1) и раствора 2-толиллития (~3 экв., свежеприготовленный из 2-йодтолуола, как описано в примере 2А), с получением (4-амино-2этилсульфанилпиримидин-5-ил)-о-толилметанона в виде белого твердого вещества.
М8 (М+Н)+: 274.
Пример 32. (4-Амино-2-этансульфонилпиримидин-5-ил)-о-толилметанон.
Использовали ту же процедуру, как описано в примере 3, исходя из (4-амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-ил)-о-толилметанона, пример 31, с получением (4-амино-2-этансульфонилпиримидин-5ил)-о-толилметанона в виде белого твердого вещества.
НКМ8, найдено: 306,0910; Рассчитано для (М+Н)+: 306,0907.
Пример 33. [4-Амино-2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино]пиримидин-5-ил]-о-толилметанон.
Использовали ту же процедуру, как описано в примере 7, исходя из (4-амино-2-этансульфонилпиримидин-5-ил)-о-толилметанона, пример 32, с получением [4-амино-2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил) фениламино]пиримидин-5-ил]-о-толилметанона.
М8 (М+Н)+, 403.
Пример 34. [4-Амино-2-[4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)фениламино]пиримидин-5-ил]-о-толилметанон.
Использовали ту же процедуру, как описано в примере 8, исходя из (4-амино-2-этансульфонилпиримидин-5-ил)-о-толилметанона, пример 32, с получением [4-амино-2-[4-(4-изопропилпиперазин-1ил)фениламино]пиримидин-5-ил]-о-толилметанона.
НКМ8, найдено: 431,2557; Рассчитано для (М+Н)+: 431,2554.
- 29 009412
Пример 35. Этиловый эфир карбоновой кислоты.
4-[4-амино-5-(2-метилбензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-
Использовали ту же процедуру, как описано в примере 9, исходя из (4-амино-2-этансульфонилпиримидин-5-ил)-о-толилметанона, пример 32, с получением этилового эфира 4-[4-амино-5-(2-метилбензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества.
НВМ8, найдено: 384,2035; Рассчитано для (М+Н)+: 384,2030.
Пример 36. (4-Амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-ил)-(2-фторфенил)метанон.
Использовали ту же процедуру, как описано в примере 2, исходя из метоксиметиламида 4-амино-2этилсульфанилпиримидин-5-карбоновой кислоты (из примера 1) и раствора 2-фторфениллития (~3 экв., свежеприготовленный из 1-фтор-2-йодбензола, как описано в примере 2 А), с получением (4-амино-2этилсульфанилпиримидин-5-ил)-(2-фторфенил)метанона.
М8 (М+Н)+: 278.
Пример 37. (4-Амино-2-этансульфонилпиримидин-5-ил)-(2-фторфенил)метанон.
Использовали ту же процедуру, как описано в примере 3, исходя из (4-амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-ил)-(2-фторфенил)метанона, пример 36, с получением (4-амино-2-этансульфонилпиримидин-5-ил)-(2-фторфенил)метанона в виде белого твердого вещества.
М8 (М+Н)+: 3110.
Пример 38. [4-Амино-2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино]пиримидин-5-ил]-(2-фторфенил) метанон.
М« 309.32 ММ/191.28 ММ/406.46
С.:Н,2РЫ3О33 Γ„Η17Ν3 ΟΜΗΜΡΝ6Ο
Использовали ту же процедуру, как описано в примере 7, исходя из (4-амино-2-этансульфонилпиримидин-5-ил)-(2-фторфенил)метанона, пример 37, с получением [4-амино-2-[4-(4-метилпиперазин-1ил)фениламино]пиримидин-5-ил]-(2-фторфенил)метанона.
М8 (М+Н)+: 407.
Пример 39. [4-Амино-2-[4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)фениламино]пиримидин-5-ил]-(2-фторфенил)метанон.
ММ/ 309.32 ММ/219.33 ММ/434.52
С13Н1гРИ3О33 С,3Н,,М, Ο24Η27ΓΝ6Ο
Использовали ту же процедуру, как описано в примере 8, исходя из (4-амино-2-этансульфонилпиримидин-5-ил)-(2-фторфенил)метанона, пример 37, с получением [4-амино-2-[4-(4-изопропил- 30 009412 пиперазин-1-ил)фениламино]пиримидин-5-ил]-(2-фторфенил)метанона.
М8 (М+Н)+, 435.
Пример 40. Этиловый эфир 4-[4-амино-5-(2-фторбензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1карбоновой кислоты.
Использовали ту же процедуру, как описано в примере 9, исходя из (4-амино-2-этансульфонилпиримидин-5-ил)-(2-фторфенил)метанона, пример 37, с получением этилового эфира 4-[4-амино-5-(2фторбензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества.
М8 (М+Н)+, 388.
Пример 41. [4-Амино-2-( 1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил] -(2-фторфенил) метанон.
[4-Амино-2-(пиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(2-фторфенил)метанон, пример 151, обрабатывали, как описано в примере 28, с получением [4-амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино) пиримидин-5-ил]-(2-фторфенил)метанона.
М8 (М+Н)+, 394.
Пример 42. [4-Амино-2-(1-этансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(2-фторфенил) метанон.
Использовали ту же процедуру, как описано в примере 29, исходя из [4-амино-2-(пиперидин-4иламино)пиримидин-5-ил]-(2-фторфенил)метанона, пример 151, с получением [4-амино-2-(1-этансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(2-фторфенил)метанона.
М8 (М+Н)+, 408.
Пример 43. (4-Амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-ил)-(2-трифторметилфенил)метанон.
Использовали ту же процедуру, как описано в примере 2, исходя из метоксиметиламида 4-амино-2этилсульфанилпиримидин-5-карбоновой кислоты (из примера 1) и раствора 2-трифторметилфениллития (~3 экв., свежеприготовленный из 1-йод-2-трифторметилбензола, как описано в примере 2А), с получением (4-амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-ил)-(2-трифторметилфенил)метанона.
М8 (М+Н)+: 328.
Пример 44. (4-Амино-2-этансульфонилпиримидин-5-ил)-(2-трифторметилфенил)метанон.
Использовали ту же процедуру, как описано в примере 3, исходя из (4-амино-2-этилсульфанил
- 31 009412 пиримидин-5-ил)-(2-трифторметилфенил)метанона, пример 43, с получением (4-амино-2-этансульфонилпиримидин-5-ил)-(2-трифторметилфенил)метанона в виде белого твердого вещества.
М8 (М+Н)+: 360.
Пример 45. [4-Амино-2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино]пиримидин-5-ил]-(2-трифторметилфенил)метанон.
<?14Η12Ρ3Ν3Ο35 сннпмэ сгзнгзрз^в°
Использовали ту же процедуру, как описано в примере 7, исходя из (4-амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-ил)-(2-трифторметилфенил)метанона, пример 43, с получением [4-амино-2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино]пиримидин-5-ил]-(2-трифторметилфенил)метанона.
М8 (М+Н)+, 457.
Пример 46. [4-Амино-2-[4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)фениламино]пиримидин-5-ил]-(2-трифторметилфенил)метанон.
/ΝΗΐ г- “Λ ,°с Р ί г Да
Μνν 359 33 МЧУ 219.33 МУУ 484.52
ϋ,4Η,2Ρ3Ν3Ο33 с13нг,м3
Использовали ту же процедуру, как описано в примере 8, исходя из (4-амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-ил)-(2-трифторметилфенил)метанона, пример 43, с получением [4-амино-2-[4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)фениламино]пиримидин-5-ил]-(2-трифторметилфенил)метанона.
М8 (М+Н)+, 485
Пример 47. (4-Амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-ил)-(5-фтор-2-метоксифенил)метанон.
Раствор метоксиметиламида 4-амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-карбоновой кислоты (400 мг, 1,65 ммоль, пример 1) растворяли в безводном тетрагидрофуране (6 мл) и охлаждали до -78°С. Добавляли раствор свежеприготовленного 2-метокси-5-фторфениллития (~5 экв., полученный процедурой, описанной на стадии А примера 2) в течение 10-30 мин и оранжевую реакционную смесь перемешивали при -78-0°С в течение 1-3 ч до полного исчезновения исходных реагентов. Полученную смесь гасили водным раствором хлорида аммония, экстрагировали этилацетатом (3x20 мл), промывали насыщенным раствором хлорида натрия (2x10 мл), сушили над сульфатом натрия и упаривали в вакууме. Остаток очищали на силикагеле с помощью 80/20^60/40 смеси гексан/этилацетат с получением (4-амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-ил)-(5-фтор-2-метоксифенил)метанона в виде белого твердого вещества (277 мг).
М8 (М+Н)+, 308.
Пример 48. (4-Амино-2-этансульфонилпиримидин-5-ил)-(5-фтор-2-метоксифенил)метанон.
Использовали ту же процедуру, как описано в примере 3, исходя из (4-амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-ил)-(5-фтор-2-метоксифенил)метанона, пример 47, с получением (4-амино-2-этансульфонилпиримидин-5-ил)-(5-фтор-2-метоксифенил)метанона в виде белого твердого вещества.
М8 (М+Н)+: 340.
Пример 49. [4-Амино-2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино]пиримидин-5-ил]-(5-фтор-2метоксифенил)метанон.
- 32 009412
Ρ
МЛ 339.35
С14Н14РМ,О43
МЛ 191.28 МЛ 436.49
0„Ηι;Ν3 синг5ЕЙ5Ог
Использовали ту же процедуру, как описано в примере 7, исходя из (4-амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-ил)-(5-фтор-2-метоксифенил)метанона, пример 47, с получением [4-амино-2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино]пиримидин-5-ил]-(5-фтор-2-метоксифенил)метанона.
М8 (М+Н)+, 437.
Пример 50. [4-Амино-2-[4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)фениламино]пиримидин-5-ил]-(5-фтор-2метоксифенил)метанон.
р
МЛ 339.35 МЛ 219.33
С„Н„РМэО48 С13Нг,М3
МЛ 464.54
С2еН28РЫ6О2
Использовали ту же процедуру, как описано в примере 8, исходя из (4-амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-ил)-(5-фтор-2-метоксифенил)метанона, пример 47, с получением [4-амино-2-[4-(4-изопропилпиперазин-1 -ил)фениламино]-пиримидин-5-ил]-(5-фтор-2-метоксифенил)метанона.
М8 (М+Н)+: 465.
Пример 51. Этиловый эфир 4-[4-амино-5-(5-фтор-2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-карбоновой кислоты.
МЛ 339.35
С„Н„РМэ048
МЛ 172.23 МЛ 417.44
С8Н16М2О2 Сг0Нг4РЫ5О4
Использовали ту же процедуру, как описано в примере 9, исходя из (4-амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-ил)-(5-фтор-2-метоксифенил)метанона, пример 47, с получением этилового эфира 4-[4амино-5-(5-фтор-2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества.
М8 (М+Н)+, 418.
Пример 52. Трет-бутиловый эфир 3-[4-амино-5-(2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-карбоновой кислоты.
С14Н15М3О43 Ο10Η20Ν2Ο2 ΟώΗ29Ν5Ο4
Использовали ту же процедуру, как описано в примере 9, исходя из (4-амино-2-этансульфонилпиримидин-5-ил)-(2-метоксифенил)метанона, пример 6, и трет-бутилового эфира 3-аминопиперидин-1-карбоновой кислоты (Л51а1ес11) с получением трет-бутилового эфира 3-[4-амино-5-(2метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-карбоновой кислоты.
М8 (М+Н)+, 428.
Пример 53. [4-Амино-2-(пиперидин-3-иламино)пиримидин-5-ил]-(2-метоксифенил)метанон.
Трет-бутиловый эфир 3-[4-амино-5-(2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1карбоновой кислоты (76 мг, пример 52) растворяли в дихлорметане (4 мл), охлаждали до 0°С и обрабатывали трифторуксусной кислотой (1 мл). После перемешивания в течение 30 мин при 0°С реакционную
- 33 009412 смесь концентрировали в вакууме с получением [4-амино-2-(пиперидин-3-иламино)пиримидин-5-ил]-(2метоксифенил)метанона в виде соли трифторуксусной кислоты. Часть этого материала разделяли между этилацетатом и водным карбонатом натрия с получением свободного основания. (129,5 мг).
М8 (М+Н)+, 328.
Пример 54. Метиловый эфир 3-[4-амино-5-(2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1карбоновой кислоты.
К раствору соли трифторуксусной кислоты [4-амино-2-(пиперидин-3-иламино)пиримидин-5-ил]-(2метоксифенил)метанона (42 мг, пример 53) в дихлорметане (3 мл) добавляли триэтиламин (48 мг, А1άποίι) и метилхлороформат (6,1 мг, А1бпс11) при 0°С. После перемешивания в течение 1 ч при 0°С реакционную смесь концентрировали в вакууме и сырой продукт очищали на силикагеле с помощью 95:5 смеси дихлорметан/метанол с получением метилового эфира 3-[4-амино-5-(2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-карбоновой кислоты (20,5 мг).
М8 (М+Н)+, 386.
С1Ж4 1С50 = 0,459 мкМ; С1Ж1 1С50= 0,469 мкМ; С1Ж2 1С50 = 0,713 мкМ; НСТ 116 1С90 = 6,437 мкМ.
Пример 55. Этиловый эфир 3-[4-амино-5-(2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1карбоновой кислоты.
Использовали ту же процедуру, как описано в примере 54, исходя из соли трифторуксусной кислоты [4-амино-2-(пиперидин-3-иламино)пиримидин-5-ил]-(2-метоксифенил)метанона, пример 53, и этилхлороформата (А1бпс11) с получением этилового эфира 3-[4-амино-5-(2-метоксибензоил)пиримидин-2иламино]пиперидин-1-карбоновой кислоты.
М8 (М+Н)+, 400.
Пример 56. 1-[3-[4-Амино-5-(2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-ил]этанон.
С17Н21Ы5О2 . хС2НР,О2
Использовали ту же процедуру, как описано в примере 20, исходя из соли трифторуксусной кислоты [4-амино-2-(пиперидин-3-иламино)пиримидин-5-ил]-(2-метоксифенил)метанона, пример 53, с получением 1-[3-[4-амино-5-(2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-ил]этанона.
М8 (М+Н)+, 370.
Пример 57. Диметиламид 4-[4-амино-5-(2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1карбоновой кислоты.
. хС2НЕ3О2 С20Н2вМеО3
Использовали ту же процедуру, как описано в примере 25, исходя из соли трифторуксусной кислоты [4-амино-2-(пиперидин-3-иламино)пиримидин-5-ил]-(2-метоксифенил)метанона, пример 53, и диметилкарбамилхлорида (А1бпс11) с получением диметиламида 4-[4-амино-5-(2-метоксибензоил)пиримидин2-иламино]пиперидин-1-карбоновой кислоты.
М8 (М+Н)+, 399.
Пример 58. Трет-бутиловый эфир 4-[4-амино-5-(5-фтор-2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]
- 34 009412 пиперидин-1-карбоновой кислоты.
Использовали ту же процедуру, как описано в примере 10, исходя из (4-амино-2-этансульфонилпиримидин-5-ил)-(5-фтор-2-метоксифенил)метанона (1,01 г, 2,979 ммоль, пример 48), с получением третбутилового эфира 4-[4-амино-5-(5-фтор-2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-карбоновой кислоты (921,7 мг) (которое является тем же соединением, которое получали в соответствии со способом примера 164).
М8 (М+Н)+, 446.
Пример 59. [4-Амино-2-(пиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(5-фтор-2-метоксифенил)метанон.
СггН28РК5О4 С17Нг0РН$О2
Трет-бутиловый эфир 4-[4-амино-5-(5-фтор-2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1 карбоновой кислоты (839,6 мг, пример 58) растворяли в дихлорметане (11 мл), охлаждали до 0°С и обра батывали трифторуксусной кислотой (5,5 мл). После перемешивания в течение ~1 мин при 0°С реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением продукта в виде соли трифторуксусной кислоты (1,76 г). Часть этой соли (1,00 г) растворяли в этилацетате, нейтрализовали избытком водного раствора карбоната натрия, промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили и концентрировали в вакууме с получением [4-амино-2-(пиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(5-фтор-2-метоксифенил)метанона (423,7 мг).
М8 (М+Н)+, 346.
Пример 60. Метиловый эфир 4-[4-амино-5-(5-фтор-2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-карбоновой кислоты.
К раствору [4-амино-2-(пиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(5-фтор-2-метоксифенил)метанона в виде соли трифторуксусной кислоты (57,1 мг, пример 59) в дихлорметане (2 мл) добавляли триэтиламин (58 мг, 8 экв., Λΐάποίι) и метилхлороформат (6,7 мг, 1 экв., А1бпс11) при 0°С. После перемешивания в течение ~2 ч при 0°С реакционную смесь концентрировали в вакууме и сырой продукт очищали на силикагеле с помощью 95:5 смеси дихлорметан/метанол с получением метилового эфира 4-[4-амино-5-(5фтор-2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-карбоновой кислоты (23,7 мг).
М8 (М+Н)+, 404.
Пример 61. Пропиловый эфир 4-[4-амино-5-(5-фтор-2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино] пиперидин-1-карбоновой кислоты.
Использовали ту же процедуру, как описано в примере 60, исходя из соли трифторуксусной кислоты [4-амино-2-(пиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(5-фтор-2-метоксифенил)метанона, пример 59, и пропилхлороформата (А1бпсР) с получением пропилового эфира 4-[4-амино-5-(5-фтор-2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-карбоновой кислоты.
- 35 009412
М8 (М+Н)+, 432.
Пример 62. 1-[4-[4-Амино-5-(5-фтор-2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-ил] этанон.
ММ 345.38 +
6ΐ7Η20ΕΝ5Ο2. хС2НРЗо2
ММ 387.41
С19Н22ЕМ5О3
Использовали ту же процедуру, как описано в примере 60, исходя из соли трифторуксусной кислоты [4-амино-2-(пиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(5-фтор-2-метоксифенил)метанона, пример 59, и ацетилхлорида (А1бпс11) с получением 1-[4-[4-амино-5-(5-фтор-2-метоксибензоил)пиримидин-2иламино]пиперидин-1-ил]этанона.
М8 (М+Н)+, 388.
Пример 63. 1-[4-[4-Амино-5-(5-фтор-2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-ил] пропан-1-он.
ММ 345.38 + ММ 401.44
6?7Η20ΡΝ5Ο2 - хС2НР3О2 С20Нг4РМ5О3
Использовали ту же процедуру, как описано в примере 60, исходя из соли трифторуксусной кислоты [4-амино-2-(пиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(5-фтор-2-метоксифенил)метанона, пример 59, и пропионилхлорида (А1бпс11) с получением 1-[4-[4-амино-5-(5-фтор-2-метоксибензоил)пиримидин-2иламино] пиперидин-1 -ил] пропан-1-она.
М8 (М+Н)+, 402.
Пример 64. 1-[4-[4-Амино-5-(5-фтор-2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-ил] бутан-1-он.
ММ 345.38 +
6ιΐΚ2^ΕΝ9Ο2 ХФ2НЕ3О2
ММ 415.47
02,Η26ΓΝ503
Использовали ту же процедуру, как описано в примере 60, исходя из соли трифторуксусной кислоты [4-амино-2-(пиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(5-фтор-2-метоксифенил)метанона, пример 59, и бутирилхлорида (А1бпс11) с получением 1-[4-[4-амино-5-(5-фтор-2-метоксибензоил)пиримидин-2иламино]пиперидин-1-ил]бутан-1-она.
М8 (М+Н)+, 416.
Пример 65. [4-Амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(5-фтор-2метоксифенил)метанон.
ММ 345.38 + ММ 423.47
677^20^^562 хСгНЕзр2 Ο,,,Η^ΕΝ,Ό,,δ
Использовали ту же процедуру, как описано в примере 60, исходя из соли трифторуксусной кислоты [4-амино-2-(пиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(5-фтор-2-метоксифенил)метанона, пример 59, и метансульфонилхлорида (А1бпсй), с получением [4-амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино) пиримидин-5-ил]-(5-фтор-2-метоксифенил)метанона.
М8 (М+Н)+, 424.
Пример 66. [4-Амино-2-(1-этансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(5-фтор-2метоксифенил)метанон.
- 36 009412
Μνν 345.38 +
С,;Н20ЕМ5О2. хСгНР3О2
Μνν 437.49
С,9Н24ЕЫ5О43
Использовали ту же процедуру, как описано в примере 60, исходя из соли трифторуксусной кислоты [4-амино-2-(пиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(5-фтор-2-метоксифенил)метанона, пример 59, и этансульфонилхлорида (А1бпсй), с получением [4-амино-2-(1-этансульфонилпиперидин-4-иламино) пиримидин-5-ил]-(5-фтор-2-метоксифенил)метанона.
Μδ (Μ+Η)+, 438.
Пример 67. [4-Амино-2-[1-(пропан-1-сульфонил)пиперидин-4-иламино]пиримидин-5-ил]-(5-фтор-2метоксифенил)метанон.
Μνν 345.38 +
ΟνΗ^ΡΙ^Ο,. хС2НР3О2
Μνν 451.52
Ο20Η26ΡΝ5Ο48
Использовали ту же процедуру, как описано в примере 60, исходя из соли трифторуксусной кислоты [4-амино-2-(пиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(5-фтор-2-метоксифенил)метанона, пример 59, и 1-пропансульфонилхлорида (А1бпсй), с получением [4-амино-2-[1-(пропан-1-сульфонил)пиперидин-4иламино]пиримидин-5-ил]-(5-фтор-2-метоксифенил)метанона.
Μδ (Μ+Η)+, 452.
Пример 68. [4-Амино-2-(1-трифторметансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(5фтор-2-метоксифенил)метанон.
Использовали ту же процедуру, как описано в примере 60, исходя из соли трифторуксусной кислоты [4-амино-2-(пиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(5-фтор-2-метоксифенил)метанона, пример 59, и трифторметансульфонилхлорида (А1блсй), с получением [4-амино-2-(1-трифторметансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(5-фтор-2-метоксифенил)метанона.
Μδ (Μ+Η)+, 478.
Пример 69. Трет-бутиловый эфир (К)-3-[4-амино-5-(5-фтор-2-метоксибензоил)пиримидин-2иламино] пирролидин-1 -карбоновой кислоты.
Использовали ту же процедуру, как описано в примере 9, исходя из (4-амино-2-этансульфонилпиримидин-5-ил)-(5-фтор-2-метоксифенил)метанона (400 мг, 1,18 ммоль, пример 48) и трет-бутилового эфира (К)-3-аминопирролидин-1-карбоновой кислоты (233 мг,1,25 ммоль, А81а!есй), с получением третбутилового эфира (К)-3-[4-амино-5-(5-фтор-2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пирролидин-1карбоновой кислоты (447 мг).
Μδ (Μ+Η)+, 432.
Пример 7 0. (К)- [4-Амино -2-(пирролидин-3-иламино)-пиримидин-5 -ил] -(5 -фтор-2-метоксифенил) метанон.
- 37 009412
Использовали ту же процедуру, как описано в примере 59, исходя из трет-бутилового эфира (К)-3[4-амино-5-(5-фтор-2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пирролидин-1-карбоновой кислоты, пример 69, с получением (К)-[4-амино-2-(пирролидин-3-иламино)пиримидин-5-ил]-(5-фтор-2-метоксифенил) метанона в виде соли трифторуксусной кислоты, а также в виде свободного основания.
М8 (М+Н)+, 332.
Пример 71. Метиловый эфир (К)-3-[4-амино-5-(5-фтор-2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино] пирролидин-1-карбоновой кислоты.
Использовали ту же процедуру, как описано в примере 60, исходя из соли трифторуксусной кислоты (К)-[4-амино-2-(пирролидин-3-иламино)пиримидин-5-ил]-(5-фтор-2-метоксифенил)метанона, пример 70, с получением метилового эфира (К)-3-[4-амино-5-(5-фтор-2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино] пирролидин-1-карбоновой кислоты. М8 (М+Н)+, 390.
Пример 72. Этиловый эфир (К)-3-[4-амино-5-(5-фтор-2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино] пирролидин-1-карбоновой кислоты.
Использовали ту же процедуру, как описано в примере 60, исходя из соли трифторуксусной кислоты (К)-[4-амино-2-(пирролидин-3-иламино)пиримидин-5-ил]-(5-фтор-2-метоксифенил)метанона, пример 70, и этилхлороформата (А1бпс11) с получением этилового эфира (К)-3-[4-амино-5-(5-фтор-2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пирролидин-1-карбоновой кислоты.
М8 (М+Н)+, 404.
Пример 73. (К)-1-[3-[4-Амино-5-(5-фтор-2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пирролидин-1ил] этанон.
Использовали ту же процедуру, как описано в примере 62, исходя из соли трифторуксусной кислоты (К)-[4-амино-2-(пирролидин-3-иламино)пиримидин-5-ил]-(5-фтор-2-метоксифенил)метанона, пример 70, с получением (К)-1-[3-[4-амино-5-(5-фтор-2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пирролидин-1ил]этанона.
М8 (М+Н)+, 374
Пример 74. (К)-1-[3-[4-Амино-5-(5-фтор-2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пирролидин-1ил]пропан-1-он.
- 38 009412
Μνν 331.35 +
С16Н18ЕМ5О2. хС2НР3О2
Μνν 387.41
С19Н22РИ5О3
Использовали ту же процедуру, как описано в примере 63, исходя из соли трифторуксусной кислоты (К)-[4-амино-2-(пирролидин-3-иламино)пиримидин-5-ил]-(5-фтор-2-метоксифенил)метанона, пример 70, с получением (К)-1-[3-[4-амино-5-(5-фтор-2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пирролидин-1ил] пропан-1-она.
М8 (М+Н)+, 388.
Пример 75. (К)-[4-Амино-2-(1-метансульфонилпирролидин-3-иламино)пиримидин-5-ил]-(5-фтор-2метоксифенил)метанон.
Μνν 331.35 +
С18Н18РМ5О2. хС2НЕ3О2
Μνν 409.44
Использовали ту же процедуру, как описано в примере 65, исходя из соли трифторуксусной кислоты (К)-[4-амино-2-(пирролидин-3-иламино)пиримидин-5-ил]-(5-фтор-2-метоксифенил)метанона, пример 70, с получением (К)-[4-амино-2-(1-метансульфонилпирролидин-3-иламино)пиримидин-5-ил]-(5-фтор-2метоксифенил)метанона.
М8 (М+Н)+, 410.
Пример 76. (К)-[4-Амино-2-(1-этансульфонилпирролидин-3-иламино)пиримидин-5-ил]-(5-фтор-2-
Использовали ту же процедуру, как описано в примере 66, исходя из соли трифторуксусной кислоты (К)-[4-амино-2-(пирролидин-3-иламино)пиримидин-5-ил]-(5-фтор-2-метоксифенил)метанона, пример 70, с получением (К)-[4-амино-2-(1-этансульфонилпирролидин-3-иламино)пиримидин-5-ил]-(5-фтор-2метоксифенил)метанона.
М8 (М+Н)+, 424.
Пример 77. Трет-бутиловый эфир (8)-3-[4-амино-5-(5-фтор-2-метоксибензоил)пиримидин-2иламино] пирролидин-1 -карбоновой кислоты.
Ο14Η14ΡΝ3Ο45 С9Н18Ы2О2 021Η2βΕΝ5Ο4
Использовали ту же процедуру, как описано в примере 9, исходя из (4-амино-2-этансульфонилпиримидин-5-ил)-(5-фтор-2-метоксифенил)метанона, пример 48, и трет-бутилового эфира (8)-3-аминопирролидин-1-карбоновой кислоты (Л81а1есй), с получением трет-бутилового эфира (8)-3-[4-амино-5-(5фтор-2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пирролидин-1-карбоновой кислоты.
М8 (М+Н)+, 432.
Пример 78. (8)-[4-Амино-2-(пирролидин-3-иламино)пиримидин-5-ил]-(5-фтор-2-метоксифенил) метанон.
- 39 009412
Сг,Н26РМ5О4 Ο1βΗ1βΕΝ5Ο2
Использовали ту же процедуру, как описано в примере 59, исходя из трет-бутилового эфира (8)-3[4-амино-5-(5-фтор-2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пирролидин-1-карбоновой кислоты, пример 77, с получением (8)-[4-амино-2-(пирролидин-3-иламино)пиримидин-5-ил]-(5-фтор-2-метоксифенил)метанона в виде соли трифторуксусной кислоты, а также в виде свободного основания.
М8 (М+Н)+, 332.
Пример 79. (8)-[4-Амино-2-(1-метансульфонилпирролидин-3-иламино)пиримидин-5-ил]-(5-фтор-2метоксифенил)метанон.
Использовали ту же процедуру, как описано в примере 75, исходя из соли трифторуксусной кислоты (8)-[4-амино-2-(пирролидин-3-иламино)пиримидин-5-ил]-(5-фтор-2-метоксифенил)метанона, пример 78, с получением (8)-[4-амино-2-(1-метансульфонилпирролидин-3-иламино)пиримидин-5-ил]-(5-фтор-2метоксифенил)метанона.
М8 (М+Н)+, 410.
Пример 80. (8)-[4-Амино-2-(1-этансульфонилпирролидин-3-иламино)пиримидин-5-ил]-(5-фтор-2метоксифенил)метанон.
—ζ '—1
х ТРА Γί|Τ'Οχ
Μνν 331.35 + Μνν 423.47 Р^-^
θ!6^ΐ8^^5θ2 + ХС2НГ3О2 01βΗ22ΡΝ5Ο48
Использовали ту же процедуру, как описано в примере 76, исходя из соли трифторуксусной кислоты (8)-[4-амино-2-(пирролидин-3-иламино)пиримидин-5-ил]-(5-фтор-2-метоксифенил)метанона, пример 78, с получением (8)-[4-амино-2-(1-этансульфонилпирролидин-3-иламино)пиримидин-5-ил]-(5-фтор-2метоксифенил)метанона.
М8 (М+Н)+, 424.
Пример 81. 1-[4-[4-Амино-5-(5-фтор-2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-ил]-2диметиламиноэтанон.
К раствору Ν,Ν-диметиламиноуксусной кислоты (9,8 мг, 0,095 ммоль, А1бпс11) в диметилформамиде (2 мл) добавляли гидрат 1-гидроксибензотриазола (16,5 мг, 0,108 ммоль, А1бпсй), гексафторфосфат Обензотриазол-1-ил-^^№,№-тетраметилурония (40,8 мг, 0,108 ммоль, А1бпс11). После перемешивания в течение 20 мин добавляли раствор соли трифторуксусной кислоты [4-амино-2-(пиперидин-4-иламино) пиримидин-5-ил]-(5-фтор-2-метоксифенил)метанона (47 мг, пример 59) и триэтиламина (47 мг, 0,469 ммоль, А1бпс11) в диметилформамиде (2 мл). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной темпе ратуре, затем концентрировали, переносили в этилацетат, промывали насыщенным раствором хлорида натрия и упаривали. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с получением 1-[4-[4-амино-5-(5-фтор2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино] пиперидин-1-ил]-2-диметиламиноэтанона (12,5 мг).
М8 (М+Н)+: 431.
Пример 82. 1-[4-[4-Амино-5-(5-фтор-2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-ил]-2- 40 009412 диэтиламиноэтанон.
Использовали ту же процедуру, как описано в примере 81, исходя из соли трифторуксусной кислоты [4-амино-2-(пиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(5-фтор-2-метоксифенил)метанона, пример 59, и Ν,Ν-диэтиламиноуксусной кислоты (А1бпсН) с получением 1-[4-[4-амино-5-(5-фтор-2-метоксибензоил) пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-ил]-2-диэтиламиноэтанона.
М8 (М+Н)+: 459.
Пример 83. 1-[4-[4-Амино-5-(5-фтор-2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-ил]-2морфолин-4-илэтанон.
Использовали ту же процедуру, как описано в примере 81, исходя из соли трифторуксусной кислоты [4-амино-2-(пиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(5-фтор-2-метоксифенил)метанона, пример 59, и морфолин-4-илуксусной кислоты (А1бпсН) с получением 1-[4-[4-амино-5-(5-фтор-2-метоксибензоил) пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-ил]-2-морфолин-4-илэтанона.
М8 (М+Н)+: 473.
Пример 84. 1 -[4-[4-Амино-5-(5-фтор-2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-ил]-3 диметиламинопропан-1-он.
Использовали ту же процедуру, как описано в примере 81, исходя из соли трифторуксусной кислоты [4-амино-2-(пиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(5-фтор-2-метоксифенил)метанона, пример 59, и диметиламинопропановой кислоты (ТС1-И8) с получением 1-[4-[4-амино-5-(5-фтор-2-метоксибензоил) пиримидин-2-иламино]пиперидин-1 -ил]-3-диметиламинопропан-1 -она.
М8 (М+Н)+: 445.
Пример 85. 1 -[4-[4-Амино-5-(5-фтор-2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-ил]-3 диэтиламинопропан-1-он.
Использовали ту же процедуру, как описано в примере 81, исходя из соли трифторуксусной кислоты [4-амино-2-(пиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(5-фтор-2-метоксифенил)метанона, пример 59, и гидрохлорида диэтиламинопропановой кислоты (А1бпсН) с получением 1-[4-[4-амино-5-(5-фтор-2метоксибензоил)пиримидин-2-иламино] пиперидин-1-ил]-3 -диэтиламинопропан-1-она.
М8 (М+Н)+: 473.
Пример 86. 1 -[4-[4-Амино-5-(5-фтор-2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-ил]-3 пиперидин-1-илпропан-1-он.
- 41 009412
МП 345.38 *
С17Н20РЫ5О2. хС2НР3О2
МП 157.21 МП 484.57
08Η,5ΝΟ2 С25Н,3РМ6О3
Использовали ту же процедуру, как описано в примере 81, исходя из соли трифторуксусной кислоты [4-амино-2-(пиперидин-4-иламино)пиримидин-5 -ил]-(5-фтор-2-метоксифенил)метанона, пример 59, и 1-пиперидинпропановой кислоты (А1бпсб) с получением 1-[4-[4-амино-5-(5-фтор-2-метоксибензоил) пиримидин-2-иламино] пиперидин-1-ил]-3 -пиперидин-1 -илпропан-1-она.
М8 (М+Н)+: 485.
Пример 87. 1 -[4-[4-Амино-5-(5-фтор-2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-ил]-3 морфолин-4-илпропан-1-он.
« * МП 159.18 МП 486.54
Μν» 345.38 + , а ц ри а
С17Нг0РЫ5О2. хС2НЕ3О2 С7Н13МО3
Использовали ту же процедуру, как описано в примере 81, исходя из 3-морфолин-4-илпропановой кислоты (полученной способом по Кетр£, Эа1е 1., и др., 1. Меб. Сбет.; 36:3, 1993, рр. 320-330), с получением 1-[4-[4-амино-5-(5-фтор-2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-ил]-3-морфолин-4ил-пропан-1-она.
М8 (М+Н)+: 487.
Пример 88. (4-Амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-ил)-(2,6-дифтор-3-метоксифенил)метанон.
МИ 242.30 мп 223 02
09Η14Ν4Ο25 С7Н5ВгР2О
МП 325.34
Использовали ту же процедуру, как описано в примере 47, исходя из 4-амино-2этилсульфанилпиримидин-5-карбоновой кислоты, пример 1, и 2-бром-4,6-дифторанизола (Ак1а1есб), с получением (4-амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-ил)-(2,6-дифтор-3-метоксифенил)метанона в виде белого твердого вещества.
М8 (М+Н)+, 326.
Пример 89. (4-Амино-2-этансульфонилпиримидин-5-ил)-(2,6-дифтор-3-метоксифенил)метанон.
МП 325.34 МП 357.34
С,4Н13Е2М3ОгЗ С12Н15Р2М3О43
Использовали ту же процедуру, как описано в примере 3, исходя из (4-амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-ил)-(2,6-дифтор-3-метоксифенил)метанона, пример 88, с получением (4-амино-2этансульфонилпиримидин-5-ил)-(2,6-дифтор-3-метоксифенил)метанона в виде белого твердого вещества.
М8 (М+Н)+: 358.
Пример 90. 1-[4-[4-Амино-5-(2,6-дифтор-3-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1ил] этанон.
Суспензию (4-амино-2-этансульфонилпиримидин-5-ил)-(2,6-дифтор-3-метоксифенил)метанона (20,0 мг, 0,056 ммоль, пример 89) и 1-(4-аминопиперидин-1-ил)этанона (21,1 мг, 0,148 ммоль, полученно- 42 009412 го, как описано в И8 5817828) в изопропиловом спирте (2,5 мл) нагревали при 120°С в закрытой пробирке в условиях микроволнового излучения в течение 0,3-1 ч. Полученную реакционную смесь упаривали в вакууме и сырой продукт очищали на силикагеле с помощью 95:5 смеси дихлорметан/метанол с получением 1-[4-[4-амино-5-(2,6-дифтор-3-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-ил]этанона в виде белого твердого вещества (18,3 мг).
М8 (Μ+Η)+, 406.
Пример 91. [4-Амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(2,6-дифтор-3-
Использовали ту же процедуру, как описано в примере 28, исходя из соли трифторуксусной кислоты [4-амино-2-(пиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(2,6-дифтор-3-метоксифенил)метанона, пример 93, с получением [4-амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(2,6-дифтор-3метоксифенил)метанона.
М8 (Μ+Η)+, 442.
Пример 92. Трет-бутиловый эфир 4-[4-амино-5-(2,6-дифтор-3-метоксибензоил)пиримидин-2иламино] пиперидин-1 -карбоновой кислоты.
Использовали ту же процедуру, как описано в примере 90, исходя из (4-амино-2-этансульфонилпиримидин-5-ил)-(2,6-дифтор-3-метоксифенил)метанона, пример 89, и 4-амино-1-Вос-пиперидина (Л§1а1се11) с получением трет-бутилового эфира 4-[4-амино-5-(2,6-дифтор-3-метоксибензоил)пиримидин-2иламино]пиперидин-1-карбоновой кислоты.
М8 (Μ+Η)+, 464.
Пример 93. [4-Амино-2-(пиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(2,6-дифтор-3-метоксифенил) метанон.
017Η19Ε2Ν5Ο2
Использовали ту же процедуру, как описано в примере 59, исходя из трет-бутилового эфира 4-[4амино-5-(2,6-дифтор-3-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-карбоновой кислоты, пример 92, с получением [4-амино-2-(пиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(2,6-дифтор-3-метоксифенил) метанона в виде соли трифторуксусной кислоты, а также в виде свободного основания.
М8 (Μ+Η)+, 364.
Пример 94. Метиловый эфир 4-[4-амино-5-(2,6-дифтор-3-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино] пиперидин-1-карбоновой кислоты.
Использовали ту же процедуру, как описано в примере 60, исходя из соли трифторуксусной кислоты [4-амино-2-(пиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(2,6-дифтор-3-метоксифенил)метанона, пример 93, с получением метилового эфира 4-[4-амино-5-(2,6-дифтор-3-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]
- 43 009412 пиперидин-1-карбоновой кислоты.
М8 (М+Н)+, 422
Пример 95. (4-Амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-ил)-(2-этоксифенил)метанон.
Продукт реакционной смеси 2-йодфенола (А1бпс11) и этилйодида в горячем ацетоне, содержащем карбонат калия, обрабатывали н-бутиллитием, как описано в примере 2А, и далее подвергали реакции с метоксиметиламидом 4-амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-карбоновой кислотой, пример 1, используя процедуру примера 47 с получением (4-амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-ил)-(2-этоксифенил)метанона в виде белого твердого вещества.
М8 (М+Н)+, 304.
Пример 96. (4-Амино-2-этансульфонилпиримидин-5-ил)-(2-этоксифенил)метанон.
Использовали ту же процедуру, как описано в примере 3, исходя из (4-амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-ил)-(2-этоксифенил)метанона, пример 95, с получением (4-амино-2-этансульфонилпиримидин-5-ил)-(2-этоксифенил)метанона в виде белого твердого вещества.
М8 (М+Н)+: 336.
Пример 97. 1-[4-[4-Амино-5-(2-этоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-ил]этанон.
Использовали ту же процедуру, как описано в примере 90, исходя из (4-амино-2-этансульфонилпиримидин-5-ил)-(2-этоксифенил)метанона, пример 96, с получением 1-[4-[4-амино-5-(2-этоксибензоил) пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-ил]этанона в виде белого твердого вещества.
М8 (М+Н)+: 384.
Пример 98. (4-Амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-ил)-(4,5-дифтор-2-метоксифенил)метанон.
Раствор 2-бром-4,5-дифторанизола (1,95 г, 8,75 ммоль, Л51а1ссН) в смеси пентам/тетрагидрофуран (5 мл/17 мл) охлаждали до -72°С и обрабатывали н-бутиллитием (2,5М в гексане, 3,6 мл, 9,0 ммоль). После перемешивания в течение 10 мин, добавляли раствор метоксиметиламида 4-амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-карбоновой кислоты (0,78 г, 3,21 ммоль, пример 1) в тетрагидрофуране (3 мл). Температуру медленно поднимали до -35°С в течение ~2 ч. Реакционную смесь гасили при -35°С 5% водным раствором хлорида аммония и смесь разбавляли смесью этилацетат/гексан (100 мл). Органическую фазу отделяли, промывали 1:1 смесью вода/насыщенный водный раствор хлорида натрия и сушили (Ыа28О4). Остаток после удаления растворителя очищали с помощью ВЭЖХ хроматографии (\Уа1сг5 Ргер 500, элюируя 35% смесью этилацетат/гексан) с получением, в соотношении приблизительно 1:1, двух изомеров (4-амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-ил)-(2,3-дифтор-6-метоксифенил)метанон, идентичный продукту, полученному в примере 102, и (4-амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-ил)-(4,5-дифтор-2метоксифенил)метанон в виде белого твердого вещества после упаривания.
НВМ8, найдено: 326,0772; Рассчитано для М': 326,0770.
- 44 009412
Пример 99. (4-Амино-2-этансульфонилпиримидин-5-ил)-(4,5-дифтор-2-метоксифенил)метанон.
Ο,,Η,ΛΝΑδ с,.н,3ргы5о4з
Использовали ту же процедуру, как описано в примере 3, исходя из (4-амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-ил)-(4,5-дифтор-2-метоксифенил)метанона, пример 98, с получением (4-амино-2этансульфонилпиримидин-5-ил)-(4,5-дифтор-2-метоксифенил)метанона в виде белого твердого вещества.
М8 (М+Н)+: 358.
Пример 100. 1-[4-[4-Амино-5-(4,5-дифтор-2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1ил] этанон.
νη2 Р 0 м + γ-υ О О <ΝΗ2 Лг°
Е Р г о
МУ/ 357.34 МУ/ 142.20 МУ/ 405.40 Р
С,4Н13РгМ3О«8 С7Н„М2О С19Н2,Р2Ы5О3
Использовали ту же процедуру, как описано в примере 90, исходя из (4-амино-2-этансульфонилпиримидин-5-ил)-(4,5-дифтор-2-метоксифенил)метанона, пример 99, с получением 1-[4-[4-амино-5-(4,5дифтор-2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-ил]этанона в виде белого твердого веще ства.
М8 (М+Н)+: 406.
Пример 101. [4-Амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(4,5-дифтор-2метоксифенил)метанон.
Использовали ту же процедуру, как описано в примере 90, исходя из (4-амино-2-этансульфонилпиримидин-5-ил)-(4,5-дифтор-2-метоксифенил)метанона, пример 99, и 1-метансульфонилпиперидин-4иламина (соединение с трифторуксусной кислотой), пример 162, с получением [4-амино-2-(1метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(4,5-дифтор-2-метоксифенил)метанона в виде белого твердого вещества.
М8 (М+Н)+: 442.
Пример 102. (4-Амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-ил)-(2,3-дифтор-6-метоксифенил)метанон.
Использовали ту же процедуру, как описано в примере 47, исходя из метоксиметиламида 4-амино2-этилсульфанилпиримидин-5-карбоновой кислоты, пример 1, и 2-бром-4,5-дифторанизола (А81а1есй), с получением (4-амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-ил)-(2,3-дифтор-6-метоксифенил)метанона в виде белого твердого вещества.
М8 (М+Н)+, 326.
Пример 103. (4-Амино-2-этансульфонилпиримидин-5-ил)-(2,3-дифтор-6-метоксифенил)метанон.
- 45 009412
Использовали ту же процедуру, как описано в примере 3, исходя из (4-амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-ил)-(2,3-дифтор-6-метоксифенил)метанона, пример 102, с получением (4-амино-2этансульфонилпиримидин-5-ил)-(2,3-дифтор-6-метоксифенил)метанона в виде белого твердого вещества.
М8 (М+Н)+: 358.
Пример 104. 1-[4-[4-Амино-5-(2,3-дифтор-6-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1ил]этанон.
Μνν 357.34
Ο„Η13Ρ2Ν3Ο48
Μνν 142.20
СтН14МгО
Μνν 405.40
С:эН21Е2М5О3
Использовали ту же процедуру, как описано в примере 90, исходя из (4-амино-2-этансульфонилпиримидин-5-ил)-(2,3-дифтор-6-метоксифенил)метанона, пример 103, с получением 1-[4-[4-амино-5-(2,3дифтор-6-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-ил]этанона в виде белого твердого вещества.
М8 (М+Н)+: 406.
Пример 105. [4-Амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(2,3-дифтор-6метоксифенил)метанон.
Использовали ту же процедуру, как описано в примере 90, исходя из (4-амино-2-этансульфонилпиримидин-5-ил)-(2,3-дифтор-6-метоксифенил)метанона, пример 103, и 1-метансульфонилпиперидин-4иламина (с трифторуксусной кислотой), пример 162, с получением [4-амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(2,3-дифтор-6-метоксифенил)метанона.
М8 (М+Н)+, 442.
Пример 106. Трет-бутиловый эфир 4-[4-амино-5-(2,3-дифтор-6-метоксибензоил)пиримидин-2иламино] пиперидин-1 -карбоновой кислоты.
Использовали ту же процедуру, как описано в примере 92, исходя из (4-амино-2-этансульфонилпиримидин-5-ил)-(2,3-дифтор-6-метоксифенил)метанона, пример 103, с получением трет-бутилового эфира 4-[4-амино-5-(2,3-дифтор-6-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-карбоновой кислоты, идентичной продукту, полученному в примере 166.
М8 (М+Н)+, 464.
Пример 107. [4-Амино-2-(пиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(2,3-дифтор-6-метоксифенил) метанон.
- 46 009412
Μνν 463.48
С^Н27Р2Ы5О4
Μνν 363.37
Οΐ7Η1ΒΡ2Ν5Ο2
Использовали ту же процедуру, как описано в примере 59, используя материал из примера 106, с получением [4-амино-2-(пиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(2,3-дифтор-6-метоксифенил)метанона в виде соли трифторуксусной кислоты, а также в виде свободного основания.
Μδ (Μ+Η)+, 364.
Пример 108. Метиловый эфир 4-[4-амино-5-(2,3-дифтор-6-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-карбоновой кислоты.
Использовали ту же процедуру, как описано в примере 60, исходя из соли трифторуксусной кислоты [4-амино-2-(пиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(2,3-дифтор-6-метоксифенил)метанона, пример 107, с получением метилового эфира 4-[4-амино-5-(2,3-дифтор-6-метоксибензоил)пиримидин-2иламино]пиперидин-1-карбоновой кислоты.
Μδ (Μ+Η)+, 422.
Пример 109. (4-Амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-ил)-(5-хлор-2-метоксифенил)метанон.
Использовали ту же процедуру, как описано в примере 47, исходя из метоксиметиламида 4-амино2-этилсульфанилпиримидин-5-карбоновой кислоты, пример 1, и 2-бром-4-хлоранизола (А1блсй), с получением (4-амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-ил)-(5-хлор-2-метоксифенил)метанона в виде белого твердого вещества.
Μδ (Μ+Η)+, 324.
Пример 110. (4-Амино-2-этансульфонилпиримидин-5-ил)-(5-хлор-2-метоксифенил)метанон.
Использовали ту же процедуру, как описано в примере 3, исходя из (4-амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-ил)-(5-хлор-2-метоксифенил)метанона, пример 109, с получением (4-амино-2-этансульфонилпиримидин-5-ил)-(5-хлор-2-метоксифенил)метанона в виде белого твердого вещества.
Μδ (Μ+Η)+: 356.
Пример 111. 1-[4-[4-Амино-5-(5-хлор-2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-ил] этанон.
- 47 009412
Μνν 355.80
С14Н14С1М,О43
Μνν 142.20
С7НиМгО
Μνν 403.87 □19Η22ΟΙΝ5Ο3
Использовали ту же процедуру, как описано в примере 90, исходя из (4-амино-2-этансульфонилпиримидин-5-ил)-(5-хлор-2-метоксифенил)метанона, пример 110, с получением 1-[4-[4-амино-5-(5-хлор2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-ил]этанона в виде белого твердого вещества.
М8 (М+Н)+: 404.
Пример 112. [4-Амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(5-хлор-2метоксифенил)метанон.
О ,0
Μνν 355.80
0„Η140ΙΝ304$
Μνν 178.25
С6Н(4И2ОгЗ
Μνν 439.92
С^СЖр.З
Использовали ту же процедуру, как описано в примере 90, исходя из (4-амино-2-этансульфонилпиримидин-5-ил)-(5-хлор-2-метоксифенил)метанон, пример 110, и 1-метансульфонилпиперидин-4иламина (с трифторуксусной кислотой), пример 162, с получением [4-амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(5-хлор-2-метоксифенил)метанона.
М8 (М+Н)+, 404.
Пример 113. Трет-бутиловый эфир транс-[4-[4-амино-5-(5-фтор-2-метоксибензоил)пиримидин-2иламино]циклогексил]муравьиной кислоты.
Μνν 214.31 Μνν 339.35
СцНг2Ы2Ог С|*Н(4РМ3О43
Трет-бутиловый эфир (4-аминоциклогексил)муравьиной кислоты (Л51а1се11. 872 мг, 4,0 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору сульфона, (1,03 г, 3,30 ммоль, пример 48) в диметилформамиде (10 мл). Смесь перемешивали при 90°С в течение 1 ч и затем охлаждали до комнатной температуры и выливали в воду. Твердое вещество отфильтровывали и сушили и пропускали через колонку с небольшим слоем силикагеля (элюируя 2% смесью метанол/дихлорметан) с получением светло-желтого твердого вещества, 1,42 г, 94%.
М8 (М+Н)+ = 460.
Пример 114. Транс-[4-амино-2-(4-аминоциклогексиламино)пиримидин-5-ил]-(5-фтор-2-метоксифенил)метанон.
Трет-бутиловый эфир транс-[4-[4-амино-5-(5-фтор-2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]циклогексил] муравьиной кислоты (1,32 г), полученный в примере 113, растворяли в 50% смеси трифторуксусная кислота/дихлорметан (30 мл) и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Растворитель удаляли и остаток обрабатывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Смесь экстрагировали три раза смесью этилацетат/тетрагидрофуран (3:1, 30 мл). Экстракты объединяли, сушили (Ыа28О4) и концентрировали при пониженном давлении с получением твердого вещества (980
- 48 009412 мг). Выход 95%.
МЗ (ЕЗ) (М+Н)+ = 360.
Пример 115. №[4-[4-Амино-5-(5-фтор-2-метоксибензоилпиримидин-2-иламино]циклогексил] метансульфонамид.
[4-Амино-2-(4-аминоциклогексиламино)пиримидин-5-ил]-(5-фтор-2-метоксифенил)метанон (250 мг, 0,70 ммоль, пример 114) растворяли в тетрагидрофуране (8 мл) и раствор охлаждали до 0°С. К перемешиваемому раствору добавляли триэтиламин (81 мг, 0,80 ммоль) и метансульфонилхлорид (А1бпс1г 81 мг, 0,80 ммоль). Реакционную смесь гасили через 5 мин насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (15 мл) и смесь экстрагировали метиленхлоридом (3x15 мл). Экстракты сушили (№28О4) и концентрировали с получением твердого вещества, которое хроматографировали на силикагеле (2,5% метанол в дихлорметане) с получением белого твердого вещества, 195,08 мг, 64%.
М8(Е8) (М+Н)+ = 438.
Пример 116. [4-[4-Амино-5-(5-фтор-2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]циклогексил]амид этансульфоновой кислоты.
СΖ0Η26ΡΝ9Ο48
Указанное в заголовке соединение получали процедурой, аналогичной описанной в примере 115, используя [4-амино-2-(4-аминоциклогексиламино)пиримидин-5-ил]-(5-фтор-2-метоксифенил)метанон, пример 114, и этансульфонилхлорид (А1бпс11).
М8 (Е8) (М+Н)+ = 452.
Пример 117. Этиловый эфир [4-[4-амино-5-(5-фтор-2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]циклогексил] муравьиной кислоты.
Указанное в заголовке соединение получали процедурой, аналогичной описанной в примере 115, используя [4-амино-2-(4-аминоциклогексиламино)пиримидин-5-ил]-(5-фтор-2-метоксифенил)метанон, пример 114, и этилхлороформат (А1бпс11).
М8 (Е8) (М+Н)+ = 432.
Пример 118. 2-Метоксиэтиловый эфир [4-[4-амино-5-(5-фтор-2-метоксибензоил)пиримидин-2иламино]циклогексил]муравьиной кислоты.
°1ΒΗ22ΡΝΑ С22Н2в™А
Указанное в заголовке соединение получали процедурой, аналогичной описанной в примере 115, используя [4-амино-2-(4-аминоциклогексиламино)пиримидин-5-ил]-(5-фтор-2-метоксифенил)метанон, пример 114, и 2-метоксиэтилхлороформат (ТСЬИЗ).
М8 (ЕЗ) (М+Н)+ = 462.
- 49 009412
Пример 119. Транс-И-[4-[4-амино-5-(5-фтор-2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]циклогексил] ацетамид.
01βΗκΡΝ6Ο2
Указанное в заголовке соединение получали процедурой, аналогичной описанной в примере 115, используя [4-амино-2-(4-аминоциклогексиламино)пиримидин-5-ил]-(5-фтор-2-метоксифенил)метанон, пример 114, и уксусный ангидрид (А1бпсН).
М8(Е8) (М+Н)+ = 402.
Пример 120. Транс-[4-амино-2-(4-аминоциклогексиламино)пиримидин-5-ил]-(2,3-дифтор-6-метоксифенил)метанон.
Указанное в заголовке соединение получали как описано в примере 113 и примере 114, используя трет-бутиловый эфир (4-аминоциклогексил)муравьиной кислоты (А1!есН) и (4-амино-2-этансульфонилпиримидин-5-ил)-(2,3-дифтор-6-метоксифенил)метанон из примера 103.
М8 (М+Н)+ = 378.
Пример 121. Транс-Ы-[4-[4-амино-5-(2,3-дифтор-6-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]циклогексил]ацетамид.
Указанное в заголовке соединение получали процедурой, аналогичной описанной в примере 119, используя транс-[4-амино-2-(4-аминоциклогексиламино)пиримидин-5-ил]-(2,3-дифтор-6-метоксифенил) метанон из примера 120, и уксусный ангидрид (А1бпсН).
М8 (Е8) (М+Н)+ = 420.
Пример 122. №(4-Аминоциклогексил)метансульфонамид; соединение с трифторуксусной кислотой. А. трет-Бутиловый эфир (4-метансульфониламиноциклогексил)муравьиной кислоты.
М\Л/ 214.31 МУУ 292.40
С11Н22М2О2 θ12Η2,Ν2θ4®
К перемешиваемому раствору трет-бутилового эфира (4-аминоциклогексил)муравьиной кислоты (А1!есН, 1,24 г, 5,79 ммоль) в метиленхлориде (50 мл) при 0°С, добавляли триэтиламин (202 мг, 6,95 ммоль) и метансульфонилхлорид (А1бпсН, 796 мг, 6,95 ммоль) и смесь перемешивали в течение 40 мин. Растворитель удаляли и остаток промывали водой с получением белого твердого вещества, которое непосредственно использовали на следующей стадии.
Б. №(4-Аминоциклогексил)метансульфонамид; соединение с трифторуксусной кислотой.
- 50 009412
Соединение, полученное на стадии
А, растворяли в 50% смеси трифторуксусная кислота/дихлорметан и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Избыток кислоты удаляли при пониженном давлении и остаток растирали с эфиром с получением белого порошка, 1,51 г, 90% за две стадии.
М8 (Е8) (М+Н)+ = 193.
Пример 123. (4-Аминоциклогексил)амид транс-этансульфоновой кислоты, НС1 соль.
К перемешиваемому раствору транс-1,4-диаминоциклогексана (5,12 г, 44,87 ммоль, А1бпс11) в тетрагидрофуране (200 мл) при 0°С по каплям добавляли этансульфонилхлорид (4,48 мл, 47,11 ммоль) и смесь перемешивали в течение 3 ч. Твердое вещество отфильтровывали и промывали тетрагидрофураном (3x50 мл) и сушили с получением белого твердого вещества, которое растворяли в насыщенном водном растворе бикарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом (3x30 мл). Экстракты объединяли и сушили над сульфатом натрия и растворитель удаляли с получением белого твердого вещества, 2,8 г.
М8 (Е8) (М+Н)+ = 207.
Пример 124. Транс-Ы-[4-[4-амино-5-(2,3-дифтор-6-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]циклогексил]метансульфонамид.
К перемешиваемому раствору Ы-(4-аминоциклогексил)метансульфонамида, пример 122, (211 мг, 0,69 ммоль) в диметилформамиде, добавляли триэтиламин (40 мкл, 2,87 ммоль) и соединение из примера 103 (200 мг, 0,57 ммоль) и смесь перемешивали при 90°С в течение 1 ч. Затем смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом, сушили (сульфат натрия) и концентрировали. Остаток хроматографировали с получением продукта, 185 мг, 71%.
М8(Е8) (М+Н)+ = 456.
Пример 125. [4-Амино-2-(4-гидроксициклогексиламино)пиримидин-5-ил]-(5-фтор-2-метоксифенил) метанон.
К перемешиваемому раствору гидрохлорида транс-4-аминоциклогексанола (108 мг, 0,71 ммоль, А1бпс11) в диметилформамиде добавляли бикарбонат натрия (98 мг, 0,92 ммоль) и (4-амино-2этансульфонилпиримидин-5-ил)-(5-фтор-2-метоксифенил)метанон (201 мг, 0,59 ммоль, пример 48) и смесь перемешивали при 90°С в течение 1 ч. Смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Экстракты сушили сульфатом натрия и концентрировали. Остаток хроматографировали (2,5% метанол в дихлорметане) с получением белого твердого вещества, 172 мг, 81%.
М8 (Е8) (М+Н)+ = 361.
Пример 126. [4-Амино-2-(тетрагидротиопиран-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(5-фтор-2-метокси- 51 009412 фенил)метанон.
МЛ 117.21
С5Н„МЗ
МЛ 323.35
С,4НмЕМ3О33
МЛ 362.43
С17Н,9ЕМ4О23
К перемешиваемому раствору сульфоксида (300 мг, 0,93 ммоль, пример 163) добавляли тетрагидротиопиран-4-иламин (170 мг, 1,45 ммоль, полученный способом по К. ВашаЫпдаш и др. 1. Огд. Сйеш., 1981, 46(22), 4376), и смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток хроматографировали (смесь этилацетат/гексан, 20% затем 40%) с получением светло-желтого твердого вещества, 155 мг, 46%.
М8 (М+Н)+ = 363.
Пример 127. [4-Амино-2-(1,1-диоксогексагидро-116-тиопиран-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(5фтор-2-метоксифенил)метанон.
^?Η19ΕΝ4Ο2δ С,7Н,9ЕЙ4О48
Тиопиран, полученный в примере 126 (85 мг, 0,23 ммоль), растворяли в метиленхлориде (10 мл) и охлаждали до 0°С. К перемешиваемому раствору добавляли мета-хлорпероксибензойную кислоту (А1бпсй 77%, 80 мг, 0,35 ммоль) и смесь перемешивали в течение 90 мин. Реакционную смесь гасили 10% водным раствором тиосульфата натрия и органический слой отделяли и промывали водным раствором карбоната натрия (10%). Раствор сушили сульфатом натрия и растворитель удаляли на роторном испарителе. Остаток хроматографировали (50% смесь этилацетат/гексан) с получением продукта, 31 мг, 34%.
М8 (Е8) (М+Н)+ = 395.
Пример 128. [4-Амино-2-[4-(1-этилпиперидин-3-илокси)фениламино]пиримидин-5-ил]-(5-фтор-2метоксифенил)метанон.
С13Н20М2О С14Н14РМ3О43 С25н28рм5о3
Указанное в заголовке соединение получали процедурой, аналогичной описанной в примере 113, используя 4-(1-этилпиперидин-3-илокси)фениламин и соединение примера 48.
М8 (Е8) (М+Н)+ = 466.
4-(1-Этилпиперидин-3-илокси)фениламин получали следующим образом.
А. 1-Этил-3-(4-нитрофенокси)пирролидин.
СеНпМО Μνν 115.17
1. №Н/-20°С
2. 4-Фтор-1нитробензол
МУУ 236.26
Б. 4-(1-Этилпирролидин-3 -илокси)фениламин.
- 52 009412
Пример 129. [4-Амино-2-[4-(1-этилпирролидин-3-илокси)фениламино]пиримидин-5-ил]-(5-фтор-2метоксифенил)метанон.
заголовке
Указанное в соединение получали процедурой, аналогичной описанной в примере 113, используя 4-(1-этилпирролидин-3-илокси)фениламин (полученный, как описано выше в примере 128) и соединение из примера 48.
М8 (Е8) (М+Н)+ = 452.
Пример 130. [4-Амино-2-[4-(2-диметиламино-2-метилпропокси)фениламино]пиримидин-5-ил]-(5фтор-2-метоксифенил)метанон.
Указанное в заголовке соединение получали процедурой, аналогичной описанной в примере 113, используя 4-(2-диметиламино-2-метилпропокси)фениламин и соединение из примера 48.
М8 (Е8) (М+Н)+ = 454.
4-(2-Диметиламино-2-метилпропокси)фениламин получали следующим образом.
А. [1,1-Диметил-2-(4-нитрофенокси)этил] диметиламин.
10%Рс1/С, Н;
ЕЮН
Б. 4-(2-Диметиламино-2-метилпропокси)фениламин.
,р +
N
О
Пример 131. [4-Амино-2-[4-(2-пирролидин-1-илпропокси)фениламино]пиримидин-5-ил]-(5-фтор-2метоксифенил)метанон.
- 53 009412
МИ 220.31 МП 339.35 Ο25Η2ίΕΝ5Ο3
ΟμΗ„ΡΝ3045
Указанное в заголовке соединение получали процедурой, аналогичной описанной в примере 113, используя К-4-(2-пирролидин-1-илпропокси)фениламин и соединение из примера 48.
М8 (Е8) (М+Н)+ = 466.
К-4-(2-Пирролидин-1-илпропокси)фениламин получали следующим образом.
А. (К)-1-[1-Метил-2-(4-нитрофенокси)этил]пирролидин.
1. №Н/-20°С
С7Н15МО
ММ 129.20
2. 4-Фтор-1нитробензол
ММ 250.29
Б. (К)-4-(2-Пирролидин-1-илпропокси)фениламин.
6ΐ3Η18Ν2Ο3
ММ 250.29
Этанол
10%Рс1/С, Н2
Пример 132. трет-Бутиловый эфир (3-[4-[4-амино-5-(5-фтор-2-метоксибензоил)пиримидин-2иламино] фенил]-2-гидроксипропил)этилмуравьиной кислоты.
Указанное в заголовке соединение получали процедурой, аналогичной описанной в примере 113, используя трет-бутиловый эфир [3-(4-аминофенил)-2-гидроксипропил]этилмуравьиной кислоты и соединение из примера 48.
М8 (Е8) (М+Н)+ = 540.
трет-Бутиловый эфир [3-(4-аминофенил)-2-гидроксипропил]этилмуравьиной кислоты получали следующим образом.
К перемешиваемому раствору 1-аллил-4-нитробензола (2,85 г, 17,47 ммоль; полученный способом согласно ЕР 1013636 А1, 1999) в дихлорметане (100 мл) при комнатной температуре добавляли 3хлорпероксибензойную кислоту (6,03 г, 57-86%, А1бпс11) и смесь перемешивали в течение ночи. Раствор промывали избытком водного тиосульфата натрия, затем водным раствором бикарбоната натрия и органический раствор сушили (сульфат магния), упаривали и хроматографировали на силикагеле с получением 1,94 г (62%) 2-4-нитробензилоксирана в виде желтого масла. Это масло (0,92 г, 5,13 ммоль) в метаноле перемешивали в течение ночи при комнатной температуре с водным этиламином (2 мл, 70% в воде, А1бпс11). Метанол удаляли упариванием и остаток растворяли в 1н. водной соляной кислоте. Водный раствор промывали диэтиловым эфиром и водный слой подщелачивали 4н. водным гидроксидом натрия. Для растворения твердых соединений добавляли тетрагидрофуран и добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (1,35 г, 6,16 ммоль, А1бпс11) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном, сушили (сульфат магния), упаривали и хроматографировали на силикагеле с получением трет-бутилового эфира этил-[2-гидрокси-3-(4-нитрофенил)пропил] муравьиной кислоты в виде желтого масла, 1,23 г, 74%.
- 54 009412
М8 (Е8) (М+Н)+ = 325.
Это нитросоединение (1,06 г, 3,26 ммоль) в этаноле (40 мл) и 10% палладий на угле гидрировали при 35 ρδΐ в течение 1,5 ч. Эту смесь отфильтровывали и упаривали с получением трет-бутилового эфира [3-(4-аминофенил)-2-гидроксипропил]этилмуравьиной кислоты в виде желтого смолистого вещества, 0,94 г (98%).
М8 (Е8) (М+Н)+ = 295.
Пример 133. трет-Бутиловый эфир 3-[4-[4-амино-5-(5-фтор-2-метоксибензоил)пиримидин-2иламино] фенокси] пирролидин-1-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получали процедурой, аналогичной описанной в примере 113, используя трет-бутиловый эфир 3-(4-аминофенокси)пирролидин-1-карбоновой кислоты и соединение из примера 48.
М8 (Е8) (М+Н)+ = 524.
трет-Бутиловый эфир 3-(4-аминофенокси)пирролидин-1-карбоновой кислоты получали следующим образом.
А. трет-Бутиловый эфир 3-(4-нитрофенокси)пирролидин-1-карбоновой кислоты.
.О +
о
2. 4-Фтор-1нитробензол
Б. трет-Бутиловый эфир 3-(4-аминофенокси)пирролидин-1-карбоновой кислоты.
°15Η20Ν2°5 С15НггМ2°3
Μνν 308.33 Μνν 278 34
Пример 134. [4-Амино-2-(4-диметиламинофениламино)пиримидин-5-ил]-(5-фтор-2-метоксифенил) метанон.
Указанное в заголовке соединение получали процедурой, аналогичной описанной в примере 113, используя 4-диметиламиноанилин (Л1йпс11) и соединение из примера 48.
М8 (Е8) (М+Н)+ = 382.
Пример 135. [4-Амино-2-[2-(1Н-индол-3-ил)этиламино]пиримидин-5-ил]-(5-фтор-2-метоксифенил) метанон.
- 55 009412
Указанное в заголовке соединение получали процедурой, аналогичной описанной в примере 113, используя 3-аминоэтилиндол (А1бпс11) и соединение из примера 48.
Μδ (Εδ) (Μ+Η)+ = 406.
Пример 136. 1-[3-[4-Амино-5-(5-фтор-2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пропил]пирролидин-2-он.
^/42.20 Μνν 339.35 МИ 387.41 С’н’^° С„Н,4ЕМ3О48
Указанное в заголовке соединение получали процедурой, аналогичной описанной в примере 113, используя №(3-аминопропил)пиридон (А1бпс11) и соединение из примера 48.
Μδ (Εδ) (Μ+Η)+ = 388.
Пример 137. [4-Амино-2-(4-аминобутиламино)пиримидин-5-ил]-(5-фтор-2-метоксифенил)метанон.
Указанное в заголовке соединение получали процедурой, аналогичной описанной в примере 113, используя трет-бутиловый эфир (4-аминобутил)муравьиной кислоты (А1бпс11) и соединение из примера 48.
Μδ (Εδ) (Μ+Η)+ = 334.
Пример 138. трет-Бутиловый эфир [3-[4-амино-5-(5-фтор-2-метоксибензоил)пиримидин-2иламино] пропил] муравьиной кислоты.
МП 174.24
СвН1вЫ2О2
МП 339.35 с„н14т3о45
МП 419.45 слрма
Указанное в заголовке соединение получали процедурой, аналогичной описанной в примере 113, используя трет-бутиловый эфир (3-аминопропил)муравьиной кислоты (А1бпс11) и соединение из примера 48.
Μδ (Εδ) (Μ+Η)+ = 420.
Пример 139. [4-Амино-2-[4-(1 -метансульфонилпиперидин-3-илокси)фениламино]пиримидин-5-ил] (5-фтор-2-метоксифенил)метанон.
- 56 009412
1. ДМФА/Нагревание
трет-Бутиловый эфир 3-(4-аминофенокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты (см. ниже) и соединение из примера 48 обрабатывали как описано в примере 113, полученный продукт затем обрабатывали как описано в примере 114, и затем, как описано в примере 115, с получением [4-амино-2-[4-(1метансульфонилпиперидин-3-илокси)фениламино]пиримидин-5-ил]-(5-фтор-2-метоксифенил)метанона.
М8 (Е8) (М+Н)+ = 516.
трет-Бутиловый эфир 3-(4-аминофенокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты получали следующим образом.
А. трет-Бутиловый эфир 3-(4-нитрофенокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты.
Б. трет-Бутиловый эфир 3-(4-аминофенокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты. .0 ΐ
N
О
О
ЕЮН
10%Рс1/С, Н2
О
—ЫН2
С\вНг4ЫгО3
МТУ 292.37
Ο)6Η22Ν2Ο5 Μνν 322.35
Пример 140. Этиловый эфир 3-[4-[4-амино-5-(5-фтор-2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино] фенокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты.
2. ТР»УСН2С1;
3. ЕЮС0С1/
1.ДМФА/
Нагревание
трет-Бутиловый эфир 3-(4-аминофенокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты (полученный как описано выше в примере 139) и соединение из примера 48 обрабатывали как описано в примере 113, полученный продукт затем обрабатывали как описано в примере 114 и затем как описано в примере 115 с получением этилового эфира 3-[4-[4-амино-5-(5-фтор-2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]фенокси] пиперидин-1-карбоновой кислоты.
М8 (Е8) (М+Н)+ =510.
Пример 141. М-[4-[4-Амино-5-(5-фтор-2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]бутил]метансульфонамид.
- 57 009412
МЧУ 333.37
С,еНмГМ5О2
МЧУ 411.46
С1ТНггНМ5О45
Указанное в заголовке соединение получали процедурой, аналогичной описанной в примере 115, с метансульфонилхлоридом (А1бг1сН) и соединением из примера 137.
М8 (Е8) (М+Н)+ = 412.
Пример 142. №[4-[4-Амино-5-(5-фтор-2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]бутил]-4-фторбензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали процедурой, аналогичной описанной в примере 115, используя 4-фторфенилсульфонилхлорид (А1бпс11) и соединение из примера 137.
М8 (Е8) (М+Н)+ = 492.
143. №[3-[4-Амино-5-(5-фтор-2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пропил]бензолПример сульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали процедурой, аналогичной описанной в примере 115, используя фенилсульфонилхлорид (А1бпс11) и [4-амино-2-(3-аминопропиламино)пиримидин-5-ил]-(5фтор-2-метоксифенил)метанон, который получали конденсацией трет-бутилового эфира (3-аминопропил)муравьиной кислоты (А1бг1сН) и соединения из примера 48, следуя процедуре из примера 113 и примера 114.
М8 (Е8) (М+Н)+ = 460.
Пример 144. (4-Диметиламинофенил)амид 4-[4-амино-5-(5-фтор-2-метоксибензоил)пиримидин-2иламино] пиперидин-1 -карбоновой кислоты.
К перемешиваемой суспензии соединения из примера 59 в форме соли трифторуксусной кислоты (45 мг) добавляли триэтиламин (150 мкл, 1,08 ммоль) и затем 4-диметиламинофенилизоцианат (А1бг1сЬ, 33 мг, 0,20 ммоль), и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Раствор затем концентрировали и остаток очищали ВЭЖХ с обратной фазой с получением твердого вещества, (34 мг).
М8 (Е8) (М+Н)+= 508.
Пример 145. Циклогексиламид 4-[4-амино-5-(5-фтор-2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино] пи- 58 009412 перидин-1-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получали процедурой, аналогичной описанной в примере 144, используя циклогексилизоцианат (А1бпсР) и соединение из примера 59 с получением циклогексиламида 4-[4-амино-5-(5-фтор-2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-карбоновой кислоты.
М8 (Е8) (М+Н)+ = 471.
Пример 146. Диэтиловый эфир [4-[4-амино-5-(5-фтор-2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино] пиперидин-1-карбонил]фосфорамидиновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получали процедурой, аналогичной описанной в примере 144, используя диэтоксифосфинилизоцианат (А1бпс11) и соединение из примера 59 с получением диэтилового эфира [4-[4-амино-5-(5-фтор-2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-карбонил]фосфорамидной кислоты.
М8 (Е8) (М+Н)+ = 525.
Пример 147. Этиловый эфир [4-[4-амино-5-(5-фтор-2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1 -карбонил]аминоуксусной кислоты.
Указанное в заголовке соединение получали процедурой, аналогичной описанной в примере 144, используя этилизоцианатоацетат (А1бпсР) и соединение из примера 59, с получением этилового эфира [4-[4-амино-5-(5-фтор-2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-карбонил]аминоуксусной кислоты.
М8 (Е8) (М+Н)+ = 475.
Пример 148. [4-Амино-2-[1-(пропан-2-сульфонил)пиперидин-4-иламино]пиримидин-5-ил]-(5-фтор2-метоксифенил)метанон.
-''5О2С1
МТУ 58.12
Μνν 345.38+ ММ 451.52
С17Н20ЕЬ15О2 . хС2НР3О2 С20НгбЕН6О45
Указанное в заголовке соединение получали процедурой, аналогичной описанной в примере 115, исходя из изопропилсульфонилхлорида (А1бпсР) и соединения из примера 59, с получением [4-амино-2[1-(пропан-2-сульфонил)пиперидин-4-иламино]пиримидин-5-ил]-(5-фтор-2-метоксифенил)метанона.
- 59 009412
М8 (Е8) (М+Н)+ = 452.
Пример 149. Изопропиловый эфир [4-[4-амино-5-(5-фтор-2-метоксибензоил)пиримидин-2иламино]циклогексил]муравьиной кислоты.
С4Н7С1О2 М'Л 359.40 ^ιβΗ22ΡΝ5Ο2
СН2С12
КТ
Указанное в заголовке соединение получали процедурой, аналогичной описанной в примере 117, используя изопропилхлороформат (Л1йпс11) и соединение из примера 113.
М8 (Е8) (М+Н)+ = 446.
Пример 150. трет-Бутиловый эфир 4-[4-амино-5-(2-фторбензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин1-карбоновой кислоты.
с«н12км3оэз с10н70н,ог
Использовали ту же процедуру, как описано в примере 10, исходя из (4-амино-2-этансульфонилпиримидин-5-ил)-(2-фторфенил)метанона, пример 37, с получением трет-бутилового эфира 4-[4-амино-5(2-фторбензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-карбоновой кислоты.
М8 (М+Н)+ ,416.
Пример 151. [4-Амино-2-(пиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(2-фторфенил)метанон.
Использовали ту же процедуру, как описано в примере 11, исходя из трет-бутилового эфира 4-[4амино-5-(2-фторбензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-карбоновой кислоты, пример 150, с получением [4-амино-2-(пиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(2-фторфенил)метанона.
М8 (М+Н)+, 315.
Пример 152. [4-Амино-2-[1-(2,5-диметилтиофен-3-сульфонил)пиперидин-4-иламино]пиримидин-5ил] -(5-фтор-2-метоксифенил)метанон.
ММ 345.38 ММ 519.62
С17НгоЕЫ602 С23НгбЕМ5О452
К раствору [4-амино-2-(пиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(5-фтор-2-метоксифенил)метанона (50 мг, 0,145 ммоль, пример 59) и диизопропилэтиламина (Л1йпс11. 330 мкл, 1,894 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (15 мл), охлажденном до 5°С, добавляли раствор 2,5-диметил-3-тиофенсульфонилхлорида (МауЬпйде, 45,3 мг, 0,218 ммоль) в метиленхлориде (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем разбавляли 50 мл метиленхлорида. Полученный раствор промывали насыщенным водным бикарбонатом натрия (2x10 мл), сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Очистка сырого остатка ускоренной хроматографией (Βίο1аде 5У51еш. КП-811™ 32-63 мкм, 60 А силикагель), элюируя 25% этилацетатом в гексане, приводила к получению [4-амино-2-[1-(2,5-диметилтиофен-3-сульфонил)пиперидин-4-иламино]пиримидин-5-ил]-(5
- 60 009412 фтор-2-метоксифенил)метанона (69 мг, 92%) в виде белого твердого вещества.
НК.-М8 (Е8, т/ζ) рассчитано для С23Н26ЕЫ5О482 [(М+Н)+] 520,1483, найдено 520,1494.
Пример 153. [4-Амино-2-[1-(тиофен-3-сульфонил)пиперидин-4-иламино]пиримидин-5-ил]-(5-фтор2-метоксифенил)метанон.
Μνν 345.38 θ17^20^^5θ2
Μνν 491.57
С21 Η22ΕΝ5Ο4ε2
Указанное в заголовке соединение получали из [4-амино-2-(пиперидин-4-иламино)пиримидин-5ил]-(5-фтор-2-метоксифенил)метанона, пример 59, и 3-тиофенсульфонилхлорида (МауЬйбде) процедурой, описанной в примере 152.
НК.-М8 (Е8, т/ζ) рассчитано для С21Н23ЕЫ5О482 [(М+Н)+] 492,1170, найдено 492,1175.
Пример 154. [4-Амино-2-[1-(бензо[Ь]тиофен-3-сульфонил)пиперидин-4-иламино]пиримидин-5-ил](5-фтор-2-метоксифенил)метанон.
Μνν 345.38 Μνν 541.63 ^ΐ7Η20ΕΝ5Ο2 С26Н24ЕМ5О432
Указанное в заголовке соединение получали из [4-амино-2-(пиперидин-4-иламино)пиримидин-5ил]-(5-фтор-2-метоксифенил)метанона, пример 59, и бензо[Ь]тиофен-3-сульфонилхлорида (МауЬйбде) процедурой, описанной в примере 152.
НК.-М8 (Е8, т/ζ) рассчитано для С^Н^Е^ОА [(М+Н)+] 542,1327, найдено 542,1331.
Пример 155. [4-Амино-2-[1-(1,3,5-триметил-1Н-пиразол-4-сульфонил)пиперидин-4-иламино]пиримидин-5 -ил]-(5 -фтор-2-метоксифенил)метанон.
[4-амино-2-(пиперидин-4-иламино)пиримидин-51,3,5-триметил-1Н-пиразол-4-сульфонилхлорида
Указанное в заголовке соединение получали из ил]-(5-фтор-2-метоксифенил)метанона, пример 59, и (МауЬйбде) процедурой, описанной в примере 152.
НК.-М8 (Е8, т/ζ) рассчитано для С23Н28ЕЫ7О48 [(М+Н)+] 518,1981, найдено 518,1986.
Пример 156. Метиловый эфир 3-[4-[4-амино-5-(5-фтор-2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино] пиперидин-1-сульфонил]тиофен-2-карбоновой кислоты.
Это соединение получали из [4-амино-2-(пиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(5-фтор-2метоксифенил)метанона, пример 59, и 2-карбометокси-3-тиофенсульфонилхлорида (МауЬйбде) процедурой, описанной в примере 152.
НК.-М8 (Е8, т/ζ) рассчитано для С23Н25ЕМ5О682 [(М+Н)+] 550,1225, найдено 550,1232.
Пример 157. (4-Амино-2-метансульфинилпиримидин-5-ил)-(5-фтор-2-метоксифенил)метанон.
- 61 009412
Μνν 228.27 муи ла, 32 Μνν 309.32
СвН1гМ4О23 С!3Н12Р1Ч3О28 С13Н1гЕЫ3О33
Раствор метоксиметиламида 4-амино-2-метилсульфанилпиримидин-5-карбоновой кислоты (пример 168) в тетрагидрофуране охлаждали до -78°С и обрабатывали как описано в примере 47. Полученный (4амино-2-метансульфанилпиримидин-5-ил)-(5-фтор-2-метоксифенил)метанон обрабатывали метахлорпероксибензойной кислотой (А1бпсй), как описано в примере 165, с получением (4-амино-2метансульфинилпиримидин-5-ил)-(5-фтор-2-метоксифенил)метанона.
(ЬК-ЕЗ) (М+Н)+: 310.
Пример 158. [4-Амино-2-(тетрагидропиран-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(5-фтор-2-метоксифенил) метанон.
Раствор (4-амино-2-метансульфинилпиримидин-5-ил)-(5-фтор-2-метоксифенил)метанона (235 мг, 0,73 ммоль, пример 157) и тетрагидропиран-4-иламина (СотЬ1-В1оскк) (260 мг, 2,3 ммоль) в Νметилпирролидиноне (15 мл) нагревали в течение 30 мин при 100°С. Раствор охлаждали, выливали в воду и экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические экстракты промывали 5% бикарбонатом натрия и насыщенным хлоридом натрия. Раствор сушили (№2ЗО4) и растворитель удаляли в вакууме с получением сырого твердого вещества. Очистка хроматографией на силикагеле приводила к получению [4-амино-2-(тетрагидропиран-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(5-фтор-2-метоксифенил)метанона в виде белого твердого вещества.
НКМЗ, найдено: 346,1445; Рассчитано для М': 346,1441.
Пример 159. Метиловый эфир [4-[4-амино-5-(5-фтор-2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино] пиперидин-1-ил]уксусной кислоты.
Раствор [4-амино-2-(пиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(5-фтор-2-метоксифенил)метанона (60 мг, 0,17 ммоль, пример 59) и бромметилацетата (60 мг, 0,39 ммоль, А1бг1сЬ) в диметилформамиде (1,5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Раствор выливали в воду и экстрагировали метиленхлоридом (2х). Объединенные органические экстракты промывали 5% водным бикарбонатом натрия. Органический раствор сушили (№ьЗО4) и растворитель удаляли в вакууме с получением сырого твердого вещества. Очистка хроматографией на силикагеле приводила к получению метилового эфира [4-[4-амино-5-(5-фтор-2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-ил]уксусной кислоты в виде белого твердого вещества.
НКМЗ, найдено: 418,1888; Рассчитано для М+: 418,1885.
Пример 160. Диметиламид 4-[4-амино-5-(5-фтор-2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-сульфоновой кислоты.
- 62 009412
Раствор [4-амино-2-(пиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(5-фтор-2-метоксифенил)метанона (300 мг, 0,87 ммоль, пример 59) и диизопропилэтиламина (2 мл) в тетрагидрофуране (80 мл) перемешивали при +5°С. К нему добавляли по каплям диметилсульфамоилхлорид (320 мг, 2,23 ммоль, А1бпсб) в метиленхлориде (15 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, выливали в воду и экстрагировали метиленхлоридом (2x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали 5% водным бикарбонатом натрия. Органический раствор сушили (Ыа28О4) и растворитель удаляли в вакууме с получением сырого твердого вещества. Очистка хроматографией на силикагеле приводила к получению диметиламида 4-[4-амино-5-(5-фтор-2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино] пиперидин-1-сульфоновой кислоты в виде белого твердого вещества.
НВМ8, найдено: 453,1720; Рассчитано для М+: 453,1715.
Пример 161. [4-Амино-2-[1-(3,5-диметилизоксазол-4-сульфонил)пиперидин-4-иламино]пиримидин5-ил]-(5 -фтор-2-метоксифенил)метанон.
Раствор [4-амино-2-(пиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(5-фтор-2-метоксифенил)метанона (75 мг, 0,22 ммоль, пример 59) и диизопропилэтиламина (2 мл) в тетрагидрофуране (40 мл) перемешивали при +5°С. К нему добавляли по каплям 3,5-диметилизоксазол-4-сульфонилхлорид (100 мг, 0,51 ммоль, МауЬпбде). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, выливали в воду и экстрагировали метиленхлоридом (2x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали 5% водным бикарбонатом натрия. Органический раствор сушили (Ыа28О4) и растворитель удаляли в вакууме с получением сырого твердого вещества. Очистка хроматографией на силикагеле приводила к получению [4-амино-2-[1-(3,5-диметилизоксазол-4-сульфонил)пиперидин-4-иламино]пиримидин-5-ил]-(5фтор-2-метоксифенил)метанона в виде белого твердого вещества.
НВМ8, найдено: 505,1669; Рассчитано для М+: 505,1664.
Пример 162. Метансульфонилпиперидин-4-иламин; соединение с трифторуксусной кислотой.
А) Раствор трет-бутилового эфира пиперидин-4-ил-муравьиной кислоты (1,0 г, 5,0 ммоль, Ак1га1есб, Лс.) и диизопропилэтиламина (4 мл) в тетрагидрофуране (40 мл) перемешивали при +5°С. К нему пипеткой добавляли метансульфонилхлорид (1,0 г, 8,8 ммоль). Реакционную смесь оставляли при комнатной температуре в течение 1 ч, выливали в воду и экстрагировали метиленхлоридом (2x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали 5% водным бикарбонатом натрия. Органический раствор сушили (Ыа28О4) и растворитель удаляли в вакууме с получением сырого твердого вещества. Очистка проводилась растиранием с эфиром/гексаном с получением трет-бутилового эфира (1-метансульфонилпиперидин-4-ил)муравьиной кислоты в виде белого твердого вещества.
- 63 009412
Масс-спектр (Е8) Н+: 278.
Б) Суспензию трет-бутилового эфира (1-метансульфонилпиперидин-4-ил)муравьиной кислоты (1,14 г, 4,1 ммоль, пример 162, стадия А) в метиленхлориде (15 мл) обрабатывали при комнатной температуре трифторуксусной кислотой (5,3 мл). После перемешивания в течение 2 ч весь растворитель удаляли и остаток обрабатывали диэтиловым эфиром. Остаток отфильтровывали, промывали диэтиловым эфиром и сушили в вакууме с получением 1,20 г 1-метансульфонилпиперидин-4-иламина; соединение с трифторуксусной кислотой (100% выход).
НКМ8, найдено: 177,0692; Рассчитано для М+: 177,0698.
Пример 163. (4-Амино-2-этансульфинилпиримидин-5-ил)-(5-фтор-2-метоксифенил)метанон и (4амино-2-этансульфонилпиримидин-5-ил)-(5-фтор-2-метоксифенил)метанон.
Μνν 323.35 Μνν 339.35
К перемешиваемому раствор (4-амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-ил)-(5-фтор-2-метоксифенил) метанона (11,1 г, 36 ммоль, пример 47) в дихлорметане (300 мл), охлажденному до 0°С, добавляли порциями в течение 30 мин 74% метахлорпероксибензойную кислоту (10,0 г, 43 ммоль). Реакционную смесь подвергали тонкослойной хроматографии и, когда исходный реагент исчезал (~45 мин), реакционную смесь гасили добавлением 10% водного тиосульфата натрия (20 мл). Органический слой удаляли и промывали один раз 10% водным тиосульфатом натрия, два раза насыщенным водным карбонатом натрия и один раз насыщенным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили (Иа28О4) и упаривали с получением смеси 9:1 (по данным ЯМР) с количественным выходом продуктов окисления. Небольшую часть этого сырья хроматографировали на силикагеле. Элюирование смесью 1:1 этилацетат/гексан приводило к получению минорного компонента, такого же как описано в примере 59, чистого (4-амино-2этансульфонилпиримидин-5-ил)-(5-фтор-2-метоксифенил)метанона в виде бледно-желтого твердого вещества, МР 174-175.
Масс-спектр (ЬК-АРС1) М+: 339.
Элюирование смесью 9:1 этилацетат/метанол приводило к получению минорного компонента (4амино-2-этансульфинилпиримидин-5-ил)-(5-фтор-2-метоксифенил)метанона в виде бледно-желтого твердого вещества, 1пл 150-152.
Масс-спектр (ЬК-ЛРС1) М+: 323.
Пример 164. трет-Бутиловый эфир 4-[4-амино-5-(5-фтор-2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино] пиперидин-1-карбоновой кислоты.
С14Н,4ЕМ3О33 Ο22Η28ΕΝ5Ο4
Раствор, состоящий из смеси 9:1 (4-амино-2-этансульфинилпиримидин-5-ил)-(5-фтор-2-метоксифенил)метанона и (4-амино-2-этансульфонилпиримидин-5-ил)-(5-фтор-2-метоксифенил)метанона (11,6 г, 36 ммоль, пример 163) и 4-амино-Ш-Вос-пиперидина (А5(а(ес11 1пс.) (10,8 г, 54 ммоль) в 1-метил-2пирролидиноне (50 мл, А1йпс11) нагревали при 70°С в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Высушенный (Иа28О4) органический раствор упаривали и остаток растирали со смесью диэтиловый эфир/гексан с получением трет-бутилового эфира 4-[4-амино-5-(5фтор-2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-карбоновой кислоты с 95% выходом в виде бесцветного твердого вещества, 1пл 122-124°С разруш.
Масс-спектр (ЪК-Е8) М+: 445.
Пример 165. (4-Амино-2-этансульфинилпиримидин-5-ил)-(2,3-дифтор-6-метоксифенил)метанон.
- 64 009412
Μνν 325.34 Μνν 341.34
Ο14Η]3Ε2Ν3Ο;8 С14Н13ЕгМ3О35
Перемешиваемый раствор (4-амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-ил)-(2,3-дифтор-6-метоксифенил)метанона (7,4 г, 23 ммоль, пример 102) в дихлорметане (150 мл) при 0°С обрабатывали частями 74% метахлорпероксибензойной кислотой (6 г, 26 ммоль) в течение около 30 мин.
Холодную реакционную смесь гасили 25 мл 10% водного раствора тиосульфата натрия и слои разделяли. Органический слой промывали один раз 10% водным раствором тиосульфата натрия, два раза насыщенным водным раствором карбоната натрия, один раз насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (Ыа28О4) и упаривали. Растирание остатка с гексаном приводило к получению (4-амино-2этансульфинилпиримидин-5-ил)-(2,3-дифтор-6-метоксифенил)метанона с количественным выходом в виде бесцветного твердого вещества, 1пл 165°С разруш.
Масс-спектр (БК-Е8) (М+Н)+: 342.
Пример 166. трет-Бутиловый эфир 4-[4-амино-5-(2,3-дифтор-6-метоксибензоил)пиримидин-2иламино] пиперидин-1 -карбоновой кислоты.
Раствор (4-амино-2-этансульфинилпиримидин-5-ил)-(2,3-дифтор-6-метоксифенил)метанона (7,7 г, 23 ммоль, пример 165) и 4-амино-Ш-Вос-пиперидина (6,8 г, 34 ммоль, Л51а1се11) в 30 мл 1-метил-2пирролидинона нагревали при 70°С в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Высушенный (Ыа28О4) органический раствор упаривали и остаток хроматографировали на силикагеле. Элюирование смесью 3:2 этилацетат/гексан приводило к получению третбутилового эфира 4-[4-амино-5-(2,3-дифтор-6-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1карбоновой кислоты с 80% выходом в виде бесцветного твердого вещества, 1пл 114°С разруш., идентичного соединению, полученному в примере 106.
Масс-спектр (БК.-Е8) М+: 463.
Пример 167. 4-Амино-2-метилсульфанилпиримидин-5-карбоновая кислота.
ο,Η,,ΝΑδ
Μνν 213.26
С6Н7МэОг2
М\Л/185.21
К перемешиваемому раствору этилового эфира 4-амино-2-метилсульфанилпиримидин-5карбоновой кислоты (24,0 г, 112,5 ммоль, 8а1ог) в этаноле (400 мл) и воде (200 мл) добавляли гидроксид лития (9,536 г, 225,0 ммоль). Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, за это время все твердое вещество переходило в раствор. Этанол удаляли в вакууме и добавляли дополнительно воду до общего объема 300 мл. Полученный раствор промывали 2x100 мл диэтилового эфира, который отделяли. К водному раствору добавляли концентрированную соляную кислоту (20 мл) до рН водного раствора около рН 3, в процессе чего желаемый продукт осаждался. Продукт отфильтровывали, промывали 25 мл воды, сушили в эксикаторе и затем сушили в вакуумной печи при 50°С с получением 20,6 г (98,8%) продукта в виде белого твердого вещества.
Пример 168. Метоксиметиламид 4-амино-2-метилсульфанилпиримидин-5-карбоновой кислоты.
- 65 009412 о
нвти. новт
М О-Пиматглгилроксипамин НС! к Д иизопроп илэтилам ин
СвН7М2О23 СВН12М4О23
МУ/ 185.21 ' МУ/ 228.27
К перемешиваемому раствору 4-амино-2-метилсульфанилпиримидин-5-карбоновой кислоты (20,6 г, 111,2 ммоль, пример 167) в диметилформамиде (200 мл) добавляли гексафторфосфат О-бензотриазол-1ил-ННИ^'-тетраметилурония (63,91 г, 166,8 ммоль, А1бпс11) и 1-гидроксибензотриазолгидрат (22,77 г, 166,8 ммоль, А1бпс11) и полученную смесь охлаждали до 0°С (ледяная баня). Добавляли диизопропилэтиламин (108 мл, А1бг1сй), затем ^О-диметилгидроксиламина гидрохлорид (16,61 г, 166,8 ммоль, А1бпс11) и полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли 1 л этилацетата и промывали 800 мл воды. Водную фазу отделяли и экстрагировали 3x500 мл этилацетата. Объединенные органические экстракты промывали 500 мл воды, сушили над безводным сульфатом магния, отфильтровывали и концентрировали с получением сырого продукта. Сырой продукт загружали на верх колонки с силикагелем 3 дюйма шириной х 4 дюйма длиной (230-400 размер) и элюировали 20, 50, 75% этилацетатом в гексане и собирали фракции по 250 мл. Подходящие фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали с получением 21,0 г продукта. Его переносили в 50 мл этилацетата с получением мутной жидкости и при перемешивании добавляли 200 мл гексана. Продукт отфильтровывали, промывали 50 мл гексана, сушили в эксикаторе и затем сушили в печи при 40°С с получением 16,3 г (64,2%) метоксиметиламида 4-амино-2-метилсульфанилпиримидин-5-карбоновой кислоты.
Альтернативно, суспензию 4-амино-2-метилсульфанилпиримидин-5-карбоновой кислоты (1,01 г, 5,45 ммоль, пример 167), ^О-диметилгидроксиламингидрохлорида (0,59 г, 6,0 ммоль, А1бг1сЕ), триэтиламина (0,84 мл, 6,0 ммоль) в дихлорметане (25 мл) обрабатывали гидрохлоридом 1-этил-3(диметиламинопропил)карбодиимида (1,25 г, 6,52 ммоль, А1бпс11). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи с получением прозрачного раствора. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (100 мл), промывали водой (2x25 мл), насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом магния. Высушенный органический раствор отфильтровывали через слой силикагеля и элюировали этилацетатом с получением, после упаривания, 1,05 г, (85%) метоксиметиламида 4-амино-2метилсульфанилпиримидин-5-карбоновой кислоты.
М8 (Е8) (М+Н)+ = 229.
Пример 169. (4-Амино-2-метилсульфанилпиримидин-5-ил)-(2,3-дифтор-6-метоксифенил)метанон.
н т ,νη2
1 I
____
Г г Λ. ю.
гт
МУ/ 228.27 МУ/ 144.12 г
СеН12М4О23 С7НВР2О МУ/ 311.31
С13н11р2м3о2з н-Бутил литий (46 мл, 115 ммоль, 2,5М раствор в гексане, А1бпс11) добавляли к раствору 3,4дифторанизола (12,98 мл, 109,5 ммоль, А1бпс11) в безводном тетрагидрофуране (100 мл), охлажденном до до -78°С, с помощью дополнительного горлышка. Полученный раствор нагревали при -40°С в течение 15 мин, затем охлаждали до -78°С перед добавлением медленно пипеткой раствора соединения из примера 168 (5 г, 21,9 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (25 мл). Реакционная смесь окрашивалась в желтый цвет. Ее перемешивали при -78°С в течение 30 мин и затем нагревали до -50°С. После перемешивания при -50°С в течение 1 ч, охлаждающую баню удаляли и реакционную смесь нагревали до -30°С, при этой температуре ее гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония. Добавляли воду и раствор экс трагировали этилацетатом, органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (безводный сульфат натрия) и концентрировали. Остаток растирали с гексаном и твердое вещество отфильтровывали. Очистка твердого вещества ускоренной хроматографией (силикагелю, элюируя 30, 40, 50% этилацетатом в гексане) приводила к получению продукта. Продукт перекристаллизовывали из этилацетата и гексана с получением ~3,6 г почти белого твердого вещества. Фильтрат концентрировали и остаток очищали ускоренной колоночной хроматографией (силикагелю, элюируя 100% метиленхлоридом, затем 10% этилацетатом в метиленхлориде) с получением дополнительного количества продукта. Общий выход: 4,3561 г (64%), почти белое твердое вещество.
М8 (М+Н)+: 312.
Пример 170. (4-Амино-2-этансульфанилпиримидин-5-ил)-(2-фтор-6-метоксифенил)метанон.
- 66 009412
Метоксиметиламид 4-амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-карбоновой кислоты (300 мг, 1,238 ммоль, пример 1) в тетрагидрофуране (1 мл) медленно добавляли пипеткой к перемешиваемому при -78°С раствору 3 экв. алкиллития, полученного как описано в примере 2А, из 3-фторанизола (А1блсН), и реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 ч при -78°С и затем 30 мин при 0°С. Реакционную смесь гасили насыщенным водным бикарбонатом натрия и экстрагировали диэтиловым эфиром. Органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили и концентрировали. Очистку осуществляли хроматографией на колонке Вю!аде, элюируя 20-40% этилацетатом в гексане с получением продукта в виде желтого масла.
Пример 171. (4-Амино-2-этансульфинилпиримидин-5-ил)-(2-фтор-6-метоксифенил)метанон.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному в примере 163, из соединения из примера 170, и сырой продукт использовали без дополнительной очистки.
Пример 172. 1-{4-[4-Амино-5-(2-фтор-6-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-ил} этанон.
Смесь (4-амино-2-этансульфинилпиримидин-5-ил)-2-фтор-6-метоксифенил)метанона (53,38 мг, 0,165 ммоль, пример 171), 1-ацетил-4-аминопиперидина (35,19 мг, 0,248 ммоль), диизопропилэтиламина (0,1437 мл, 0,825 ммоль, А1бпс11) и этанола (5 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч и упаривали. Полученный остаток хроматографировали, элюируя 5% метанолом в этилацетате, содержащим 0,1% триэтиламина, с получением продукта в виде желтого твердого вещества.
НВ-М8 (Е8) набл. 388,1784, рассчит. (М+Н)+ 388,1780.
Пример 173. (4-Амино-2-этансульфанилпиримидин-5-ил)-(4-фтор-2-метоксифенил)метанон.
Μ1Λ7 242.30 ММ 190.99 ММ 307.35 Е
С9Н14М4О25 С6Н4ВгЕО ΟΙ4Η14ΕΝ3Ο2
Аналогично способу, описанному в примере 170, указанное в заголовке соединение получали из соединения из примера 1 и реагента алкиллития, полученного обработкой 2-бром-5-фторфенола (Сгексеп! СНет.) метилйодидом и карбонатом калия в горячем ацетоне с последующей обработкой этого продукта н-бутиллитием, как описано в примере 2А, с получением белого твердого вещества.
ЬВ-М8: (М+Н)+ 308.
Пример 174. (4-Амино-2-этансульфинилпиримидин-5-ил)-(4-фтор-2-метоксифенил)метанон.
- 67 009412
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному в примере 163, из соединения из примера 173 и сырой продукт использовали без дополнительной очистки.
Пример 175. трет-Бутиловый эфир 4-[4-амино-5-(4-фтор-2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино] пиперидин-1-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному в примере 172, из сырья, полученного в примере 174 (136 мг, 0,421 ммоль), и 4-амино-1-Вос-пиперидина (126,5 мг, 0,631 ммоль, А51а1ес11) с получением после хроматографии 70 мг (38%) продукта в виде белого стекловидного вещества.
ЬК-Μδ: (М+Н)+ 446
Пример 176. [4-Амино-2-(пиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил-(4-фтор-2-метоксифенил)метанон.
Ο22Η26ΕΝ5Ο4 С17нмрмА
Соединение из примера 175 (70 мг) в дихлорметане (2 мл) и трифторуксусную кислоту (2 мл) перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре и упаривали с получением указанное в заголовке соединения (72 мг) в виде соли трифторуксусной кислоты.
Пример 177. [4-Амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(4-фтор-2метоксифенил)метанон.
МУУ 345.38 МУ7 423.47
Ο17Η20ΕΝ5Ο2 С1вНаГМ5О48
Соль трифторуксусной кислоты [4-амино-2-(пиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил-(4-фтор-2метоксифенил)метанона (72,18 мг, 0,157 ммоль, пример 176) в дихлорметане (5 мл) и триэтиламине (0,2188 мл, 1,570 ммоль) смешивали и добавляли метансульфонилхлорид (0,017 мл, 0,22 ммоль, А1бпс11) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение нескольких часов. Хроматография приводила к получению 42 мг (63%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
НК-Б^(+), найдено: 424,1453; Рассчитано для (М+Н)+: 424,1450.
Пример 178. (4-Амино-2-этансульфанилпиримидин-5-ил)-(2-фтор-4,6-диметоксифенил)метанон.
- 68 009412
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному в примере 170, из 1фтор-3,5-диметоксибензола (А1бг1сН) с получением продукта в виде желтого масла.
Пример 179. (4-Амино-2-этансульфинилпиримидин-5-ил)-(2-фтор-4,6-диметоксифенил)метанон.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному в примере 173, из соединения примера 177, и сырой продукт получали с выходом 100% и использовали без дополнительной очистки.
Пример 180. трет-Бутиловый эфир 4-[4-амино-5-(2-фтор-4,6-диметоксибензоил)пиримидин-2иламино] пиперидин-1 -карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному в примере 175, из сырья, полученного в примере 179, и продукт хроматографировали на силикагеле, используя 80% смесь этилацетат/гексан в качестве элюирующего растворителя с получением продукта с выходом 86%.
Пример 181. [4-Амино-2-(пиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил-(2-фтор-4,6-диметоксифенил)метанон.
Соединение из примера 180 обрабатывали 1:1 смесью дихлорметана и трифторуксусной кислоты как описано в примере 176 и упаривали с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты.
Пример 182. [4-Амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(2-фтор-4,6диметоксифенил)метанон.
н <ΝΗ2 н
ГТ Ύ * о ΓγΆ Αο
Рх Аг0- _____ Е. Ал
хТЕА м ψ
МУУ 375.40 л М\Л/ 453.49 Οχ
С19Н24ЕКО58
Аналогично способу, описанному в примере 177, соль трифторуксусной кислоты [4-амино-2(пиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил-(2-фтор-4,6-диметоксифенил)метанона (84,5 мг, 0,173 ммоль, пример 182) обрабатывали метансульфонилхлоридом (0,026 мл, 0,346 ммоль, А1бпс11) и продукт хрома- 69 009412 тографировали с получением 46% желтого твердого вещества.
НК-М8 (Е8): набл. 454,1558, рассчит. 454,1555.
Пример 183. 1-{4-[4-Амино-5-(2-фтор-4,6-диметоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1ил}этанон.
Аналогично способу, описанному в примере 177, соль трифторуксусной кислоты [4-амино-2(пиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил-(2-фтор-4,6-диметоксифенил)метанона (84,5 мг, 0,173 ммоль, пример 182) обрабатывали уксусным ангидридом (0,0327 мл, 0,346 ммоль, ЕДНсг) с получением указанного в заголовке соединения, и продукт хроматографировали с получением 66% желтого твердого вещества.
НК-М8 (Е8): набл. 418,1890, рассчит. 418,1885.
Пример 184. (4-Амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-ил)-(2,3,4-трифтор-6-метоксифенил)метанон.
МП 242.30 МП 162.11
Ο9Η14Ν4Ο28 С7Н5Е3О
МП 343.33
Соединение получали из метоксиметиламида 4-амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-карбоновой кислоты, пример 1, и 3,4,5-трифторанизола (А1бпс11) аналогично способу, описанному в примере 169.
Пример 185. (4-Амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-ил)-(3-метоксипиридин-2-ил)метанон.
МП 242.30 МП 188.02
09Η14Ν4Ο23 Ό6Η6ΒγΝΟ МП 290.35 9 2 6,3Η14Ν4Ο25
Соединение получали из метоксиметиламида 4-амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-карбоновой кислоты, пример 1, и 2-бром-6-метоксипиридина (А1бпс11) аналогично способу, описанному в примере
Соединение получали из метоксиметиламида 4-амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-карбоновой кислоты, пример 1, и 2,3,4-трифторанизола (Ма1пх) аналогично способу, описанному в примере 169.
Пример 187. (4-Амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-ил)-(3-метилтиофен-2-ил)метанон.
МП 242.30 МП 279.38
С9Н14М4О23 С,2Н13М3О32
Соединение получали из метоксиметиламида 4-амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-карбоновой кислоты, пример 1, и 2-бром-3-метилтиофена (А1бпс11) аналогично способу, описанному в примере 169.
Пример 188. (4-Амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-ил)-(5-фтор-2-метилфенил)метанон.
- 70 009412
Соединение получали из метоксиметиламида 4-амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-карбоновой кислоты, пример 1, и 2-бром-4-фтортолуола (А1бг1сН) аналогично способу, описанному в примере 169.
Пример 189. (4-Амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-ил)-(5-фтор-2-трифторметилфенил)метанон.
Р Е
МЧУ 242.30
0βΗ14Ν4Ο25
МЧУ 243.00
С7Н3ВгЕ4
МЧУ 345.32
ΟμΗ„Γ4Ν3Ο8
Соединение получали из метоксиметиламида 4-амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-карбоновой кислоты, пример 1, и 2-бром-4-фтор-1-трифторметилбензола (А1бг1сН) аналогично способу, описанному в примере 169.
Пример 190. (4-Амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-ил)-(5-фтор-2-изопропоксифенил)метанон.
Е Е
МЧУ 242.30 ε9Η,4Ν4Ο,δ МЧУ 233.08 МЧУ 335.40
С9Н10ВгЕО С16Н]иЕМ..О25
Соединение получали из метоксиметиламида 4-амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-карбоновой кислоты, пример 1, и 2-бром-4-фтор-1-изопропоксибензола (полученного из 2-бром-4-фторфенола, А1бпсН) аналогично способу, описанному в примере 169.
Пример 191. (4-Амино-2-метилсульфанилпиримидин-5-ил)-(2-этокси-5-фторфенил)метанон.
Соединение получали из метоксиметиламида 4-амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-карбоновой кислоты, пример 1, и 2-бром-1-этокси-4-фторбензола (полученного из 2-бром-4-фторфенола, А1бпс11) аналогично способу, описанному в примере 169.
Пример 192. (4-Амино-2-метилсульфанилпиримидин-5-ил)-(2-этил-5-фторфенил)метанон.
Соединение получали из метоксиметиламида 4-амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-карбоновой кислоты, пример 1, и 2-бром-1-этил-4-фторбензола (полученного из 2-бром-4-фторацетофенона, XVО 0015634) аналогично способу, описанному в примере 169.
Пример 193. (4-Амино-2-метилсульфанилпиримидин-5-ил)-(2-метокси-4-трифторметилфенил)ме танон.
- 71 009412
Соединение получали из метоксиметиламида 4-амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-карбоновой кислоты, пример 1, и 1-бром-2-метокси-4-трифторметилбензола (полученного из 3-(трифторметил)анизола, А1бпс11) аналогично способу, описанному в примере 169.
Пример 194. (4-Амино-2-этансульфинилпиримидин-5-ил)-(2,3,4-трифтор-6-метоксифенил)метанон.
Μνν 343.33 Μνν 359.33
6ι4ΗΙ2Ε3Ν3Ο23 014Η12Ε3Ν303δ
Соединение получали из 4-амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-ил)-(2,3,4-трифтор-6-метоксифенил)метанона (пример 184) аналогично способу, описанному в примере 163. Сырой продукт использовали без дополнительной очистки.
Пример 195. (4-Амино-2-этилсульфинилпиримидин-5-ил)-(3-метоксипиридин-2-ил)метанон.
МЧУ 290.35 306.35 ε,,Η14Ν4Ο28 С,3Н14Й4О33
Соединение получали из (4-амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-ил)-(3-метоксипиридин-2ил)метанона (пример 185) аналогично способу, описанному в примере 163. Сырой продукт использовали без дополнительной очистки.
Пример 196. (4-Амино-2-этилсульфинилпиримидин-5-ил)-(3,4,5-трифтор-2-метоксифенил)метанон.
ΜΙΛΙ 343 33 Μνν 359.33
С14Н12Е3М3О28 Ο14Η,2Γ3Ν3Ο38
Соединение получали из (4-амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-ил)-(3,4,5-трифтор-2-метоксифенил)метанона (пример 186) аналогично способу, описанному в примере 163. Сырой продукт использовали без дополнительной очистки.
Пример 197. (4-Амино-2-этилсульфинилпиримидин-5-ил)-(3-метилтиофен-2-ил)метанон.
Соединение получали из (4-амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-ил)-(3-метилтиофен-2-ил) метанона (пример 187) аналогично способу, описанному в примере 163. Сырой продукт использовали без дополнительной очистки.
Пример 198. (4-Амино-2-этилсульфинилпиримидин-5-ил)-(5-фтор-2-метилфенил)метанон.
Μνν 291.35 ε14Η14ΡΝ,οε
Μνν 307.35 с14н14ем3о2з
- 72 009412
Соединение получали из (4-амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-ил)-(5-фтор-2-метилфенил) метанона (пример 188) аналогично способу, описанному в примере 163. Сырой продукт использовали без дополнительной очистки.
Пример 199. (4-Амино-2-этилсульфинилпиримидин-5-ил)-(5-фтор-2-трифторметилфенил)метанон.
тСРВА, СН2С12
Соединение получали из (4-амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-ил)-(5-фтор-2-трифторметилфенил)метанона (пример 189) аналогично способу, описанному в примере 163. Сырой продукт использовали без дополнительной очистки.
Пример 200. (4-Амино-2-этилсульфинилпиримидин-5-ил)-(5-фтор-2-изопропоксифенил)метанон.
фСРВА, СН2С12
Соединение получали из (4-амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-ил)-(5-фтор-2-изопропоксифенил)метанона (пример 190) аналогично способу, описанному в примере 163. Сырой продукт использовали без дополнительной очистки.
Пример 201. (4-Амино-2-метилсульфинилпиримидин-5-ил)-(2-этокси-5-фторфенил)метанон.
Соединение получали из (4-амино-2-метилсульфанилпиримидин-5-ил)-(2-этокси-5-фторфенил) метанона (пример 191) аналогично способу, описанному в примере 163. Сырой продукт использовали без дополнительной очистки.
Пример 202. (4-Амино-2-метилсульфинилпиримидин-5-ил)-(2-этил-5-фторфенил)метанон.
Соединение получали из (4-амино-2-метилсульфанилпиримидин-5-ил)-(2-этил-5-фторфенил)метанона (пример 192) аналогично способу, описанному в примере 163. Сырой продукт использовали без дополнительной очистки.
Пример 203. (4-Амино-2-метилсульфинилпиримидин-5-ил)-(2-метокси-4-трифторметилфенил)метанон.
Соединение получали из (4-амино-2-метилсульфанилпиримидин-5-ил)-(2-метокси-4-трифторметилфенил)метанона (пример 193) аналогично способу, описанному в примере 163. Сырой продукт использовали без дополнительной очистки.
Пример 204. 1-[4-[4-Амино-5-(2,3,4-трифтор-6-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин- 73 009412
1-ил]этанон.
МИ 359.33
С„Н12Р3М3О33 ^142.20
С7Н14М2О
МП 423.40 ^19^20^3^5¾
Соединение получали из (4-амино-2-этилсульфинилпиримидин-5-ил)-(2,3,4-трифтор-6-метоксифенил)метанона (пример 194) аналогично способу, описанному в примере 172.
НВ-М8 (Е8, т/ζ) рассчитано для С НА'.ОГ [(М+Н)+] 424,1591, найдено 424,1593. С1)К4 ^50 = 0,01 мкМ; СЭК1 ^50 = 0,128; СЭК2 ^50 =0,051; НСТ 116 !С. = 2,4 мкМ.
Пример 205. 1-[4-[4-Амино-5-(3-метоксипиридин-2-карбонил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1ил]этанон.
Соединение получали из (4-амино-2-этилсульфинилпиримидин-5-ил)-(3-метоксипиридин-2-ил) метанона (пример 195) аналогично способу, описанному в примере 172.
НВ-М8 (Е8, т/ζ) рассчитано для С18Н23Ы6О3 [(М+Н)+] 371,1826, найдено 371,1829.
Пример 206. [4-Амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(3,4,5трифтор-2-метоксифенил)метанон.
МП 359.33 ^цЧ1гР3М3О33
МП 178.25
06Η14Ν2028
МП 459.45
С1вН20Е3М.О45
Соединение получали из (4-амино-2-этилсульфинилпиримидин-5-ил)-(3,4,5-трифтор-2-метоксифенил)метанона (пример 196) и 1-метансульфонилпиперидин-4-иламина; соединение с трифторуксусной кислотой (пример 162), аналогично способу, описанному в примере 172.
НВ-М8 (Е8, т/ζ) рассчитано для С18Н21Ы5О48Е3 [(М+Н)+] 460,1261, найдено 460,1267.
Пример 207. [4-Амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(2,3,4трифтор-6-метоксифенил)метанон.
МП 359.33 θΜΗΛΝΑ3 мп 178.25
СвН„М2О28
МП 459.45
6ΐβΚ20^3^6θ43
Соединение получали из (4-амино-2-этилсульфинилпиримидин-5-ил)-(2,3,4-трифтор-6-метоксифенил)метанона (пример 194) и 1-метансульфонилпиперидин-4-иламина; соединение с трифторуксусной кислотой (пример 162), аналогично способу, описанному в примере 172.
НВ-М8 (Е8, т/ζ) рассчитано для С18Н21Ы5О48Е3 [(М+Н)+] 460,1261, найдено 460,1267. (ΌΚ4 ^50 = 0,001; СЭКИ ^50 = 0,005; СЭК2 ^50 = 0,002; НСТ 116 Ю» = 0,630 мкМ.
Пример 208. [4-Амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(3-метоксипиридин-2-ил)метанон.
МП 306.35 с13н14м4о3з
МП 178.25
СВН14Ы2О23
МП 406.47
С17Н22МВО43
- 74 009412
Соединение получали из (4-амино-2-этилсульфинилпиримидин-5-ил)-(3-метоксипиридин-2-ил)метанона (пример 195) и 1-метансульфонилпиперидин-4-иламина; соединение с трифторуксусной кислотой (пример 162), аналогично способу, описанному в примере 172.
НК-М8 (Е8, т/ζ) рассчитано для С17Н23Ы6О48 [(М+Н)+] 407,1496, найдено 407,1501.
Пример 209. [4-Амино-2-[1-(2-метансульфонилэтил)пиперидин-4-иламино]пиримидин-5-ил]-(5фтор-2-метоксифенил)метанон.
Μνν 345.38 Μνν 451.52
0ΜΗ»ΕΝ6Ο48
К смеси [4-амино-2-(пиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(5-фтор-2-метоксифенил)метанона (100 мг, 0,290 ммоль, пример 59) и триэтиламина (243 мкл, 1,740 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) добавляли метилвинилсульфон (76 мкл, 0,870 ммоль, Л1бпс11). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней и концентрировали. Остаток разделяли между этилацетатом (20 мл) и водой (20 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (10 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния. Твердое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением желтого твердого вещества (160 мг). Перекристаллизация из этанола приводила к получению [4-амино-2[1-(2-метансульфонилэтил)пиперидин-4-иламино]пиримидин-5-ил]-(5-фтор-2-метоксифенил)метанона в виде белого твердого вещества (63,1 мг, 48% выход).
НК.-М8 (Е8, т/ζ) рассчитано для С20Н27М5О48Е [(М+Н)+] 452,1763, найдено 452,1766.
Пример 210. 1-[4-[4-Амино-5-(3-метилтиофен-2-карбонил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-ил] этанон.
Соединение получали из (4-амино-2-этилсульфинилпиримидин-5-ил)-(3-метилтиофен-2-ил) метанона (пример 197) аналогично способу, описанному в примере 172.
НК.-М8 (Е8, т/ζ) рассчитано для С17Н22Ы5О28 [(М+Н)+] 360,1489, найдено 360,1492.
Пример 211. 1-[4-[4-Амино-5-(5-фтор-2-метилбензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-ил] этанон.
Соединение получали из (4-амино-2-этилсульфинилпиримидин-5-ил)-(5-фтор-2-метилфенил) метанона (пример 198) аналогично способу, описанному в примере 172.
НК.-М8 (Е8, т/ζ) рассчитано для С19Н23М5О2Е [(М+Н)+] 372,1831, найдено 372,1834.
Пример 212. [4-Амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(3-метилтиофен-2-ил)метанон.
II о
Μνν 295.38 С12Н13Ы,О232
Η
Μνν 395.51
Ο1βΗ21Ν5Ο382
Μνν 178.25 0θΗ14Ν2Ο23
Соединение получали из (4-амино-2-этилсульфинилпиримидин-5-ил)-(3-метилтиофен-2-ил)метанона (пример 197) и 1-метансульфонилпиперидин-4-иламина; соединение с трифторуксусной кислотой
- 75 009412 (пример 162) аналогично способу, описанному в примере 172.
НК-МЗ (ЕЗ, т/ζ) рассчитано для С16Н2^5О3З2 [(М+Н)+] 396,1159, найдено 396,1162.
Пример 213. [4-Амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(5-фтор-2метилфенил)метанон.
ММ 307.35
С,4Н14ГМ3О25
ММ 178.25
С„Н14Ы2О28
ММ 407.47
Ο18Η22ΕΝ5Ο38
Соединение получали из (4-амино-2-этилсульфинилпиримидин-5-ил)-(5-фтор-2-метилфенил)метанона (пример 198) и 1-метансульфонилпиперидин-4-иламина; соединение с трифторуксусной кислотой (пример 162) аналогично способу, описанному в примере 172.
НК-МЗ (ЕЗ, т/ζ) рассчитано для С18Н23,№О3,Зе [(М+Н)+] 408,1500, найдено 408,1504.
Пример 214. [4-Амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(5-фтор-2трифторметилфенил)метанон.
ММ 361.32
ММ 178.25
6$4^4Ν2Ο28
ММ 461.44
Οι8Η,9Ε4Ν5Ο33
Соединение получали из (4-амино-2-этилсульфинилпиримидин-5-ил)-(5-фтор-2-трифторметилфенил)метанона (пример 199) и 1-метансульфонилпиперидин-4-иламина; соединение с трифторуксусной кислотой (пример 162) аналогично способу, описанному в примере 172.
НК-мЗ (ЕЗ, т/ζ) рассчитано для С18Н2^5О3ЗЕ4 [(М+Н)+] 462,1218, найдено 462,1222.
Пример 215. [4-Амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(5-фтор-2изопропоксифенил)метанон.
ММ 451.52
Ο20Η26ΡΝ5Ο4δ
ММ 351.40 с,6н,8ен3о3з
ММ 178.25
С6Н14Н2О23 (4-амино-2-этилсульфинилпиримидин-5-ил)-(5-фтор-2-изопропоксифенил)метанона (пример 200) и 1-метансульфонилпиперидин-4-иламина; соединение с трифторуксусной кислотой (пример 162) аналогично способу, описанному в примере 172.
НК-МЗ (ЕЗ, т/ζ) рассчитано для С20Н2-№О4ЗЕ [(М+Н)+] 452,1766, найдено 452,1766.
Пример 216. [4-Амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(2-этокси-5фторфенил)метанон.
Соединение получали из
Соединение получали из (4-амино-2-этилсульфинилпиримидин-5-ил)-(2-этокси-5-фторфенил)метанона (пример 201) и 1-метансульфонилпиперидин-4-иламина; соединение с трифторуксусной кислотой (пример 162), аналогично способу, описанному в примере 172.
НК-МЗ (ЕЗ, т/ζ) рассчитано для С19Н33№О4ЗЕ [(М+Н)+] 438,1606, найдено 438,1610.
Пример 217. [4-Амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(2-этил-5фторфенил)метанон.
- 76 009412
Μνν 321.38 Μνν 421.50
С15Н113ЕЫ3О23 Μνν 17875 С,9Н22ЕМ5О,3 ^6^14^2^2^
Соединение получали из (4-амино-2-этилсульфинилпиримидин-5-ил)-(2-этил-5-фторфенил)метанона (пример 202) и 1-метансульфонилпиперидин-4-иламина; соединение с трифторуксусной кислотой (пример 162) аналогично способу, описанному в примере 172.
НК-М8 (Е8, т/ζ) рассчитано для С19Н25И5О38Р [(М+Н)+] 422,1660, найдено 422,1657.
Пример 218. [4-Амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(2-метокси-4трифторметилфенил)метанон.
Μνν 178.25
С6Н,4М2О23
Μνν 473.48
Ο19Η22Ε3Ν5Ο43 мм/ 373.36 с16н14е3н3о3з
Соединение получали из (4-амино-2-этилсульфинилпиримидин-5-ил)-(2-метокси-4-трифторметилфенил)метанона (пример 203) и 1-метансульфонилпиперидин-4-иламина; соединение с трифторуксусной кислотой (пример 162) аналогично способу, описанному в примере 172.
НК-М8 (Е8, т/ζ) рассчитано для С!9Н23И5О48Р3 [(М+Н)+] 474,1418, найдено 474,1418.
Пример 219. (4-Амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-ил)тиофен-2-илметанон.
МУ7 242.30
С9Н14М4О23
Μνν 265.36
СиНцМзО32
К раствору метоксиметиламида 4-амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-карбоновой кислоты (600 мг, 2,476 ммоль, пример 167) в тетрагидрофуране (20 мл), охлажденному до -20°С, добавляли бромид тиофен-2-ил-магния (9,9 мл, 9,9 ммоль, 1М в тетрагидрофуране, А1йПс11) в течение 15 мин. Реакционную смесь перемешивали при -20°С в течение 1 ч и при 0°С еще в течение часа, затем ледяную баню удаляли и температуру доводили до комнатной температуры. После хранения при комнатной температуре в течение 12 ч, добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия (1 мл), воду (100 мл) и диэтиловый эфир (20 мл). Смесь отфильтровывали и слои разделяли. Продукт экстрагировали диэтиловым эфиром (2x20 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния. Твердое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка сырого остатка ускоренной хроматографией (Вю1аде 5у51ет, 60 А силикагель, элюируя 1,4% этилацетатом и 0,1% триэтиламином в метиленхлориде) приводила к получению 4-амино-2этилсульфанилпиримидин-5-ил)тиофен-2-илметанона в виде почти белого твердого вещества (465 мг, 71%).
Пример 220. (4-Амино-2-этилсульфинилпиримидин-5-ил)тиофен-2-илметанон.
О
ММ/ 231.36
ΟυΗ,ιΝ3Ο282
Μνν 265.36 Спиноз,
Соединение получали из (4-амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-ил)тиофен-2-илметанона (пример 219) аналогично способу, описанному в примере 163. Сырой продукт использовали без дополнительной очистки.
Пример 221. [4-Амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]тиофен-2-илметанон.
- 77 009412
<А
н
ММ 295.38 θ!2^13^3θ2®2
ММ 142.20
Ο7Η14Ν2Ο
ММ 359.45
Ο1τΗ21Ν5Ο2δ
Соединение получали из (4-амино-2-этилсульфинилпиримидин-5-ил)-(3-метилтиофен-2-ил)метанона (пример 220) аналогично способу, описанному в примере 172.
НВ-М8 (Е8, т/ζ) рассчитано для С17Н22^О28 [(М+Н)+] 360,1489, найдено 360,1492.
Пример 222. трет-Бутиловый эфир 4-[4-амино-5-(2-фтор-6-метоксибензоил)пиримидин-2иламино] пиперидин-1 -карбоновой кислоты.
ММ 309.32
Ο13Η12ΡΝ3Ο38
ММ 445.50
022Η29ΡΝ504
ММ 200.28 θΐϋΗϊοΝ202
Соединение получали из (4-амино-2-метилсульфинилпиримидин-5-ил)-(2-фтор-6-метоксифенил) метанона (пример 171) аналогично способу, описанному в примере 175.
НВ-М8 (Е8, т/ζ) рассчитано для С^Н^^О^ [(М+Н)+] 446,2198, найдено 446,2203.
Пример 223. [4-Амино-2-(пиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(2-фтор-6-метоксифенил)метанон.
ММ 445.50 мм 345.38
Ο22Η2βΡΝ5Ο4 Ο,^ΡΝ^
Соединение получали из трет-бутилового эфира 4-[4-амино-5-(2-фтор-6-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-карбоновой кислоты (пример 222) аналогично способу, описанному в примере 176.
Пример 224. [4-Амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(2-фтор-6метоксифенил)метанон.
ММ 345.38 ММ 423.47 εΐ5Η22ΡΝ5Ο48
Соединение получали из [4-амино-2-(пиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(2-фтор-6-метоксифенил)метанона (пример 223) аналогично способу, описанному в примере 177.
Пример 225. 1-[4-[4-Амино-5-(2-фтор-6-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-ил]
2,2,2-трифторэтанон.
ММ 445.50
С22Н26РН5О4
ММ 441.39 с19н,9р4м5о3
Соединение выделяли в виде побочного продукта после получения [4-амино-2-(пиперидин-4иламино)пиримидин-5-ил]-(2-фтор-6-метоксифенил)метанона (пример 223).
НВ-м8 (Е8, т/ζ) рассчитано для С19Н2(№ОзГ4 [(М+Н)+] 442,1497, найдено 442,1501.
Пример 226. [4-Амино-2-[ 1-(3 -хлорпропан-1 -сульфонил)пиперидин-4-иламино] пиримидин-5 -ил] (2,3 -дифтор-6-метоксифенил)метанон.
- 78 009412
Μνν 363.37 Μνν 503.96
Ο,7Η19Ρ2Ν5Ο5 ϋ20ΗΜΟΕ2Ν5Ο46
Соединение получали из [4-амино-2-(пиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(2,3-дифтор-6метоксифенил)метанона (пример 107) и хлорпропансульфонилхлорида (Л1йпс11) аналогично способу, описанному в примере 177.
НК-М8 (Е8, т/ζ) рассчитано для С20Н25^О48Е2С1 [(М+Н)+] 504,1279, найдено 504,1284.
Пример 227. (4-Амино-2-[1-[3 -(2-гидрокси-1 -метилэтиламино)пропан-1 -сульфонил]пиперидин-4иламино]пиримидин-5-ил)-(2,3-дифтор-6-метоксифенил)метанон.
Реакционную смесь [4-амино-2-[1-(3-хлорпропан-1-сульфонил)пиперидин-4-иламино]пиримидин-5ил]-(2,3-дифтор-6-метоксифенил)метанона (100 мг, 0,198 ммоль, пример 226), й1-2-амино-1-пропанола (158 мкл, 1,980 ммоль, ТС1) и йодида натрия (30 мг, 0,198 ммоль) в тетрагидрофуране (4 мл) нагревали при 150°С в течение 1 ч с помощью микроволнового синтезатора 8тйй Сгеа1ог. После охлаждения до комнатной температуры растворитель удаляли и добавляли ацетонитрил (3 мл). Смесь отфильтровывали и добавляли трифторуксусную кислоту (0,25 мл). Очистка ВЭЖХ с обратной фазой (С18, элюируя ацетонитрилом и водой) приводила к получению (4-амино-2-[1-[3-(2-гидрокси-1-метилэтиламино)пропан-1сульфонил]пиперидин-4-иламино]пиримидин-5-ил)-(2,3-дифтор-6-метоксифенил)метанона (70 мг, 65% выход) в виде почти белого твердого вещества.
НК-М8 (Е8, т/ζ) рассчитано для СЧНуН-ОЯЕ: [(М+Н)+] 543,2196, найдено 543,2202.
Пример 228. (4-Амино-2-[1-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-сульфонил]пиперидин-4иламино]пиримидин-5-ил)-(2,3-дифтор-6-метоксифенил)метанон.
Μνν 503.96 с^аРАО^
ΜίΛ/ 567.66 οηημρ2ν7ο43
Соединение получали из [4-амино-2-[1-(3-хлорпропан-1-сульфонил)пиперидин-4-иламино]пиримидин-5-ил]-(2,3-дифтор-6-метоксифенил)метанона (пример 226) и 1-метилпиперазина (Ника) аналогично способу, описанному в примере 227.
НК-М8 (Е8, т/ζ) рассчитано для С25Н36^О48Е2 [(М+Н)+] 568,2512, найдено 568,2519. СЭК4 1С50 = 0,001; С1Ж1 1С50 = 0,039; СЭК2 1С50 = 0,017; НСТ 1С90 = 0,274 мкМ.
Пример 229. (4-Амино-2-[1-[3-((К)-1-гидроксиметилпропиламино)пропан-1-сульфонил]пиперидин4-иламино]пиримидин-5-ил)-(2,3-дифтор-6-метоксифенил)метанон.
Μνν 503.96 Μνν 55θ ¢4 с^ардлз с24нмр2мво5з
Соединение получали из [4-амино-2-[1-(3-хлорпропан-1-сульфонил)пиперидин-4-иламино]пиримидин-5-ил]-(2,3-дифтор-6-метоксифенил)метанона (пример 226) и (К)-2-амино-1-бутанола (Л1йпс11) аналогично способу, описанному в примере 227.
НК-М8 (Е8, т/ζ) рассчитано для С24Н35М-,О58Е2 [(М+Н)+] 557,2352, найдено 557,2360.
Пример 230. [4-Амино-2-[1-(3-гидрокси-пропан-1-сульфонил)пиперидин-4-иламино]пиримидин-5ил] -(2,3-дифтор-6-метоксифенил)метанон.
- 79 009412
Μνν 503.96 Μνν 485.51
02ί)Η24ΟΙΡ2Ν.Ο45 · °2θΗ25Ρ2ΝΑε [4-Амино-2-[1 -(3 -хлорпропан-1-сульфонил)пиперидин-4-иламино]пиримидин-5-ил] -(2,3-дифтор-6метоксифенил)метанон (пример 226) подвергали реакции с ацетатом натрия аналогично способу, описанному в примере 227, с получением 3-[4-[4-амино-5-(2,3-дифтор-6-метоксибензоил)пиримидин-2иламино]пиперидин-1-сульфонил]пропилового эфира уксусной кислоты. Сырой 3-[4-[4-амино-5-(2,3дифтор-6-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-сульфонил]пропиловый эфир уксусной кислоты гидролизовали 5% гидроксидом калия с получением [4-амино-2-[1-(3-гидроксипропан-1сульфонил)пиперидин-4-иламино]пиримидин-5-ил]-(2,3-дифтор-6-метоксифенил)метанона.
НК.-М8 (Е8, т/ζ) рассчитано для С20Н26Ы5О58Е2 [(М+Н)+] 486,1617, найдено 486,1623.
Пример 231. [4-Амино-2-[1-(3-пирролидин-1-илпропан-1-сульфонил)пиперидин-4-иламино]пиримидин-5-ил]-(2,3-дифтор-6-метоксифенил)метанон.
Μνν 503.96
С20Н24С1Р2Ы5О43
Μνν 538.62
Соединение получали из [4-амино-2-[1-(3-хлорпропан-1-сульфонил)пиперидин-4-иламино]пиримидин-5-ил]-(2,3-дифтор-6-метоксифенил)метанона (пример 226) и пирролидина (А1бпс11) аналогично способу, описанному в примере 227.
НК-М8 (Е8, т/ζ) рассчитано для С24Н33Ы6О48Е2 [(М+Н)+] 539,2247, найдено 539,2252.
Пример 232. [4-Амино-2-[1-(3-морфолин-4-илпропан-1-сульфонил)пиперидин-4-иламино]пиримидин-5-ил]-(2,3-дифтор-6-метоксифенил)метанон.
Соединение получали из [4-амино-2-[1-(3-хлорпропан-1-сульфонил)пиперидин-4-иламино]пиримидин-5-ил]-(2,3-дифтор-6-метоксифенил)метанона (пример 226) и морфолина (А1бпс11) аналогично способу, описанному в примере 227.
НК.-М8 (Е8, т/ζ) рассчитано для С24Н33Ы6О58Е2 [(М+Н)+] 555,2196, найдено 555,2199.
Пример 233. [4-Амино-2-(1-[3-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]пропан-1-сульфонил]пиперидин4-иламино)пиримидин-5-ил]-(2,3-дифтор-6-метоксифенил)метанон.
он г
Μνν 503.96
СаН.4С1Р2Н5О43
^2β^37Ρ 2Ν7Ο58
Соединение получали из [4-амино-2-[1-(3-хлорпропан-1-сульфонил)пиперидин-4-иламино]пиримидин-5-ил]-(2,3-дифтор-6-метоксифенил)метанона (пример 226) и 1-(2-гидроксиэтил)пиперазина (А1бпсй) аналогично способу, описанному в примере 227.
НК.-М8 (Е8, т/ζ) рассчитано для С26Н38Ы7О58Е2 [(М+Н)+] 598,2618, найдено 598,2624.
Пример 234. [4-Амино-2-(1-[3-[(2-метоксиэтил)метиламино]пропан-1-сульфонил]пиперидин-4иламино)пиримидин-5-ил]-(2,3-дифтор-6-метоксифенил)метанон.
- 80 009412
Соединение получали из [4-амино-2-[1-(3-хлорпропан-1-сульфонил)пиперидин-4-иламино]пиримидин-5-ил]-(2,3-дифтор-6-метоксифенил)метанона (пример 226) и Ы-(2-метоксиэтил)метиламина (ТС1 Лшспеа) аналогично способу, описанному в примере 227.
НВ-М8 (Е8, т/ζ) рассчитано для С24Н35Ы6О58Е2 [(М+Н)+] 557,2352, найдено 557,2357.
Пример 235. (4-Амино-2-[1-[3 -(2-гидрокси-1,1 -диметилэтиламино)пропан-1 -сульфонил] пиперидин4-иламино]пиримидин-5-ил)-(2,3-дифтор-6-метоксифенил)метанон.
Соединение получали из [4-амино-2-[1-(3-хлорпропан-1-сульфонил)пиперидин-4-иламино]пиримидин-5-ил]-(2,3-дифтор-6-метоксифенил)метанона (пример 226) и 2-амино-2-метил-1-пропанола (А1бпс11) аналогично способу, описанному в примере 227.
НВ-М8 (Е8, т/ζ) рассчитано для С24Н35Ы6О58Е2 [(М+Н)+] 557,2352, найдено 557,2359.
Пример 236. (4-Амино-2-[1-[3-(2-гидроксипропиламино)пропан-1-сульфонил]пиперидин-4иламино]пиримидин-5-ил)-(2,3-дифтор-6-метоксифенил)метанон.
Μνν 503.96 Μνν 542.61 ^2οΗ24ΘΙΕ 2Ν5Ο43 Бгз^зг^
Соединение получали из [4-амино-2-[1-(3-хлорпропан-1-сульфонил)пиперидин-4-иламино]пиримидин-5-ил]-(2,3-дифтор-6-метоксифенил)метанона (пример 226) и 1-амино-2-пропанола (Еайтап Кобак) аналогично способу, описанному в примере 227.
НК.-М8 (Е8, т/ζ) рассчитано для С23Н33Ы6О58Е2 [(М+Н)+] 543,2196, найдено 543,2200.
Пример 237. (4-Амино-2-[1-[3-((8)-2-гидрокси-1-метилэтиламино)пропан-1-сульфонил]пиперидин4-иламино]пиримидин-5-ил)-(2,3-дифтор-6-метоксифенил)метанон.
Μνν 503.96
Μνν 542.61 ^23^32^2^6^5^
Соединение получали из [4-амино-2-[1-(3-хлорпропан-1-сульфонил)пиперидин-4-иламино] пиримидин-5-ил]-(2,3-дифтор-6-метоксифенил)метанона (пример 226) и (8)-(+)-2-амино-1-пропанола (А1бпсб) аналогично способу, описанному в примере 227.
НК.-М8 (Е8, т/ζ) рассчитано для С23Н33Ы6О58Е2 [(М+Н)+] 543,2196, найдено 543,2200.
Пример 238. (4-Амино-2-[1-[3-((К.)-1-гидроксиметил-2-метилпропиламино)пропан-1-сульфонил] пиперидин-4-иламино]пиримидин-5-ил)-(2,3-дифтор-6-метоксифенил)метанон.
Μνν 503.96
Μνν 570.66
Соединение получали из [4-амино-2-[1-(3-хлорпропан-1-сульфонил)пиперидин-4-иламино] пири- 81 009412 мидин-5-ил]-(2,3-дифтор-6-метоксифенил)метанона (пример 226) и (К)-2-амино-3-метил-1-бутанола (А1бпс11) аналогично способу, описанному в примере 227.
НК-Μδ (Εδ, т/ζ) рассчитано для Ο25Η37Ν6Ο5δΕ2 [(М+Н)+] 571,2509, найдено 571,2514.
Пример 239. (4-Амино-2-[1-[3 -((К)-2-гидрокси-1 -метилэтиламино)пропан-1-сульфонил]пиперидин4-иламино]пиримидин-5-ил)-(2,3-дифтор-6-метоксифенил)метанон.
МИ 503.96 МП 542.61
Соединение получали из [4-амино-2-[1-(3-хлорпропан-1-сульфонил)пиперидин-4-иламино]пиримидин-5-ил]-(2,3-дифтор-6-метоксифенил)метанона (пример 226) и (К)-2-амино-1-пропанола (А1бпс11) аналогично способу, описанному в примере 227.
НК-Μδ (Εδ, т/ζ) рассчитано для Ο23Η33Ν6Ο5δΕ2 [(М+Н)+] 543,2196, найдено 543,2201.
Пример 240. (4-Амино-2-[1-[3 -((δ)-1 -гидроксиметилпропиламино)пропан-1 -сульфонил]пиперидин4-иламино]пиримидин-5-ил)-(2,3-дифтор-6-метоксифенил)метанон.
МП 503.96 МП 556.64
Соединение получали из [4-амино-2-[1-(3-хлорпропан-1-сульфонил)пиперидин-4-иламино]пиримидин-5-ил]-(2,3-дифтор-6-метоксифенил)метанона (пример 226) и ^)-2-амино-1-бутанола (А1бйсй) аналогично способу, описанному в примере 227.
НК-Μδ (Εδ, т/ζ) рассчитано для Ο24Η35Ν6Ο5δΕ2 [(М+Н)+] 557,2352, найдено 557,2356.
Пример 241. [4-Амино-2-( 1-[3-[3 -гидрокси-1 -(2-гидроксиэтил)пропиламино]пропан-1-сульфонил] пиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(2,3-дифтор-6-метоксифенил)метанон.
°< о° Г2 и о НО^
А X <γνТ”Н2 & X Г о о
о
н Ε
МП 503.96 .А/ МП 586.66 Р
020Η24ΟΙΓ2Ν5Ο48 С25Н36Р2МеО65
Соединение получали из [4-амино-2-[1-(3-хлорпропан-1-сульфонил)пиперидин-4-иламино] пиримидин-5-ил]-(2,3-дифтор-6-метоксифенил)метанона (пример 226) и 3-аминопентан-1,5-диола (полученного из метилоксима диэтил 1,3-ацетондикарбоксилата, А1бпсй, восстановлением с литийалюмогидридом в диэтиловом эфире) аналогично способу, описанному в примере 227.
НК-Μδ (Εδ, т/ζ) рассчитано для Ο25Η37Ν6Ο6δΕ2[(Μ+Η)+] 587,2458, найдено 587,2464.
Пример 242. [4-Амино-2-[1-(3-хлорпропан-1-сульфонил)пиперидин-4-иламино]пиримидин-5-ил]-(5фтор-2-метоксифенил)метанон.
МП 345.38 МП 485.97
017Η20ΕΝ5Ο2 030Η25ΟΙΕΝ5Ο43
Соединение получали из [4-амино-2-(пиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(5-фтор-2-метоксифенил)метанона (пример 59) и хлорпропансульфонилхлорида (А1бпсй) аналогично способу, описанному в примере 177.
НК-Μδ (Εδ, т/ζ) рассчитано для Ο20Η26Ν5Ο4δΕΟ1 [(М+Н)+] 486,1373, найдено 486,1375.
Пример 243. [4-Амино-2-(1-[3-[(2-метоксиэтил)метиламино]пропан-1-сульфонил]пиперидин-4иламино)пиримидин-5-ил]-(5-фтор-2-метоксифенил)метанон.
- 82 009412
Соединение получали из [4-амино-2-[1-(3-хлорпропан-1-сульфонил)пиперидин-4-иламино] пиримидин-5-ил]-(5-фтор-2-метоксифенил)метанона (пример 242) и Ы-(2-метоксиэтил)метиламина (ТС1 Атепса) аналогично способу, описанному в примере 227.
НК-М8 (Е8, т/ζ) рассчитано для С24Н36Ы6О58Р [(М+Н)+] 539,2447, найдено 539,2449.
Пример 244. [4-Амино-2-( 1-[3-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1 -ил] пропан-1-сульфонил] пиперидин4-иламино)пиримидин-5-ил]-(5-фтор-2-метоксифенил)метанон.
Соединение получали из [4-амино-2-[1-(3-хлорпропан-1-сульфонил)пиперидин-4-иламино]пиримидин-5-ил]-(5-фтор-2-метоксифенил)метанона (пример 242) и 1-(2-гидроксиэтил)пиперазина (А1бпсР) аналогично способу, описанному в примере 227.
НК-М8 (Е8, т/ζ) рассчитано для С26Н39№О58Е [(М+Н)+] 580,2712, найдено 580,2716.
Пример 245. (4-Амино-2-[1-[3 -((8)-2-гидрокси-1 -метилэтиламино)пропан-1-сульфонил]пиперидин4-иламино]пиримидин-5-ил)-(5-фтор-2-метоксифенил)метанон.
Соединение получали из [4-амино-2-[1-(3-хлорпропан-1-сульфонил)пиперидин-4-иламино] пиримидин-5-ил]-(5-фтор-2-метоксифенил)метанона (пример 242) и (8)-2-амино-1-пропанола (А1бпс11) аналогично способу, описанному в примере 227.
НК-М8 (Е8, т/ζ) рассчитано для С23Н34Ы6О58Р [(М+Н)+] 525,2290, найдено 525,2294.
Пример 246. (4-Амино-2-[1-[3 -((К)-1-гидроксиметилпропиламино)пропан-1 -сульфонил]пиперидин4-иламино]пиримидин-5-ил)-(5-фтор-2-метоксифенил)метанон.
С20Н25С1РМ5О45 Ο24Η35ΡΝβΟ53
Соединение получали из [4-амино-2-[1-(3-хлорпропан-1-сульфонил)пиперидин-4-иламино] пиримидин-5-ил]-(5-фтор-2-метоксифенил)метанона (пример 242) и (К)-2-амино-1-бутанола (А1бпс11) аналогично способу, описанному в примере 227.
НК-М8 (Е8, т/ζ) рассчитано для С24Н36Ы6О58Р [(М+Н)+] 539,2450, найдено 539,2447.
Пример 247. (4-Амино-2-[1-[3-(2-гидроксипропиламино)пропан-1-сульфонил]пиперидин-4иламино]пиримидин-5-ил)-(5-фтор-2-метоксифенил)метанон.
ο^Η^αρ^ο,δ ε33ΗΜΡΝ6ο55
Соединение получали из [4-амино-2-[1-(3-хлорпропан-1-сульфонил)пиперидин-4-иламино] пиримидин-5-ил]-(5-фтор-2-метоксифенил)метанона (пример 242) и 1-амино-2-пропанола (Еа§!тап Кобак) аналогично способу, описанному в примере 227.
НК-М8 (Е8, т/ζ) рассчитано для С23Н34Ы6О58Р [(М+Н)+] 525,2290, найдено 525,2295.
- 83 009412
Пример 248. (4-Амино-2-[1-[3-((В)-1-гидроксиметил-2-метилпропиламино)пропан-1-сульфонил] пиперидин-4-иламино]пиримидин-5-ил)-(5-фтор-2-метоксифенил)метанон.
Соединение получали из [4-амино-2-[1-(3-хлорпропан-1-сульфонил)пиперидин-4-иламино] пиримидин-5-ил]-(5-фтор-2-метоксифенил)метанона (пример 242) и (В)-2-амино-3-метил-1-бутанола (А1бг1сН) аналогично способу, описанному в примере 227.
НВ-М8 (Е8, т/ζ) рассчитано для С^Н^бО^Р [(М+Н)+] 553,2603, найдено 553,2600.
Пример 249. (4-Амино-2-[1-[3-(2-метокси-1-метилэтиламино)пропан-1-сульфонил]пиперидин-4иламино]пиримидин-5-ил)-(5-фтор-2-метоксифенил)метанон.
МЧУ 485.97 МЧУ 538.65
Ο20ΗΙ5ΟΙΕΝ5Ο48 Ο^Η^ΕΝβΟ^
Соединение получали из [4-амино-2-[1-(3-хлорпропан-1-сульфонил)пиперидин-4-иламино] пиримидин-5-ил]-(5-фтор-2-метоксифенил)метанона (пример 242) и 2-амино-1-метоксипропана (А1бг1сН) аналогично способу, описанному в примере 227.
НВ-М8 (Е8, т/ζ) рассчитано для С24Н36Н3О58Р [(М+Н)+] 539,2447, найдено 539,2450.
Пример 250. (4-Амино-2-[1-[3 -(2-гидрокси-1,1 -диметилэтиламино)пропан-1 -сульфонил] пиперидин4-иламино]пиримидин-5-ил)-(5-фтор-2-метоксифенил)метанон.
Соединение получали из [4-амино-2-[1-(3-хлорпропан-1-сульфонил)пиперидин-4-иламино] пиримидин-5-ил]-(5-фтор-2-метоксифенил)метанона (пример 242) и 2-амино-2-метил-1-пропанола (А1бг1сН) аналогично способу, описанному в примере 227.
НВ-М8 (Е8, т/ζ) рассчитано для С24Н36Н-,О58Р [(М+Н)+] 539,2447, найдено 539,2449.
Пример 251. (4-Амино-2-[1-[3-((В)-2-гидрокси-1-метилэтиламино)пропан-1-сульфонил]пиперидин4-иламино]пиримидин-5-ил)-(5-фтор-2-метоксифенил)метанон.
Соединение получали из [4-амино-2-[1-(3-хлорпропан-1-сульфонил)пиперидин-4-иламино] пиримидин-5-ил]-(5-фтор-2-метоксифенил)метанона (пример 242) и (В)-2-амино-1-пропанола (А1бг1сН) аналогично способу, описанному в примере 227.
НВ-М8 (Е8, т/ζ) рассчитано для С23Н34Н\О58Р [(М+Н)+] 525,2290, найдено 525,2294.
Пример 252. (4-Амино-2-[1-[3 -((8)-1 -гидроксиметилпропиламино)пропан-1 -сульфонил]пиперидин4-иламино]пиримидин-5-ил)-(5-фтор-2-метоксифенил)метанон.
Соединение получали из [4-амино-2-[1-(3-хлорпропан-1-сульфонил)пиперидин-4-иламино] пири- 84 009412 мидин-5-ил]-(5-фтор-2-метоксифенил)метанона (пример 242) и (8)-2-амино-1-бутанола (А1бпс11) аналогично способу, описанному в примере 227.
НВ-М8 (Е8, т/ζ) рассчитано для С24Н36Ы6О58Е [(М+Н)+] 539,2447, найдено 539,2449.
Пример 253. [4-Амино-2-[1-(4-гидроксибутан-1-сульфонил)пиперидин-4-иламино]пиримидин-5ил] -(5-фтор-2-метоксифенил)метанон.
Смесь [4-амино-2-(пиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(5-фтор-2-метоксифенил)метанона (100 мг, 0,290 ммоль, пример 59), 1,4-бутансультона (81 мкл, 0,870 ммоль, А1бпс11) и триэтиламина (41 мкл, 0,290 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) нагревали при 150°С в течение 1 ч с помощью микроволнового синтезатора 8ιηί11ι Сгеа1ог. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали. Очистка сырого остатка ВЭЖХ с обратной фазой (С18, элюируя водой и ацетонитрилом) приводила к получению [4-амино-2-[1-(4-гидроксибутан-1-сульфонил)пиперидин-4-иламино]пиримидин-5ил]-(5-фтор-2-метоксифенил)метанона в виде белого твердого вещества (120 мг, 86%).
НЕ-М8 (Е8, т/ζ) рассчитано для С21Н29М5О58Е [(М+Н)+] 482.
Пример 221, найдено 482,1874.
Пример 254. 4-Хлорбутан-1-сульфонилхлорид.
К смеси 1,4-бутансультона (5 г, 36,72 ммоль, А1бпс11) и тионилхлорида (2,92 мл, 39,66 ммоль, А1бпсй) добавляли диметилформамид (0,2 мл). Реакционную смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 4 ч и затем концентрировали с получением 4-хлор-бутан-1-сульфонилхлорида в виде желтого масла. Сырой продукт использовали без дополнительной очистки.
Пример 255. [4-Амино-2-[ 1-(4-хлорбутан-1 -сульфонил)пиперидин-4-иламино] пиримидин-5 -ил] -(5фтор-2-метоксифенил)метанон.
Μνν 345.38
С17Н20ЕМ,О2
Μνν 500.00
021Η270ΙΕΝ5Ο4δ
Соединение получали из [4-амино-2-(пиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(5-фтор-2-метоксифенил)метанона (пример 59) и 4-хлорбутан-1-сульфонилхлорина (пример 254) аналогично способу, описанному в примере 177.
НК-М8 (Е8, т/ζ) рассчитано для ОН-\,ОА1;С1 [(М+Н)+] 500,1532, найдено 500,1529.
Пример 256. (4-Амино-2-[1-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)бутан-1-сульфонил]пиперидин-4-иламино] пиримидин-5-ил)-(5-фтор-2-метоксифенил)метанон.
Μνν 500.00 Μνν 563 70
С2,Н27С1РН5О43 С26НмРМ7О43
Соединение получали из [4-амино-2-[1-(4-хлорбутан-1-сульфонил)пиперидин-4-иламино] пиримидин-5-ил]-(5-фтор-2-метоксифенил)метанона (пример 255) и 1-метилпиперазина (А1бпсй) аналогично способу, описанному в примере 227.
НВ-М8 (Е8, т/ζ) рассчитано для С26Н39Ы7О48Е [(М+Н)+] 564,2767, найдено 564,2763.
- 85 009412
Пример 257. [4-Амино-2-[1-(4-пирролидин-1-илбутан-1-сульфонил)пиперидин-4-иламино]пиримидин-5-ил]-(5-фтор-2-метоксифенил)метанон.
МП 500.00
Сг1Н27С1ЕЫ5О48
МП 534.66
Сг5Н35ГМ6О45
Соединение получали из [4-амино-2-[1-(4-хлорбутан-1-сульфонил)пиперидин-4-иламино]пиримидин-5-ил]-(5-фтор-2-метоксифенил)метанона (пример 255) и пирролидина (А1бпс11) аналогично способу, описанному в примере 227.
НК-М8 (Е8, т/ζ) рассчитано для С25Н36Ы6О48Е [(М+Н)+] 535,2500, найдено 535,2498.
Пример 258. (4-Амино-2-[1-[4-(2-гидроксипропиламино)бутан-1-сульфонил]пиперидин-4-иламино] пиримидин-5-ил)-(5-фтор-2-метоксифенил)метанон.
Соединение получали из [4-амино-2-[1-(4-хлорбутан-1-сульфонил)пиперидин-4-иламино]пиримидин-5-ил]-(5-фтор-2-метоксифенил)метанона (пример 255) и 1-амино-2-пропанола (Еа§1таи Кобак) аналогично способу, описанному в примере 227.
НК-М8 (Е8, т/ζ) рассчитано для С24Н35Ы6О58Е [(М+Н)+] 539,2451, найдено 539,2447.
Пример 259. (4-Амино-2-метилсульфанилпиримидин-5-ил)-(2,3-дифтор-5,6-диметоксифенил) метанон.
Соединение получали из метоксиметиламида 4-амино-2-метилсульфанилпиримидин-5-карбоновой кислоты (пример 168) и 1,2-дифтор-4,5-диметоксибензола (А1блсй) аналогично способу, описанному в примере 169.
НК-М8 (Е8, т/ζ) рассчитано для С14Н14Ы3О38Е2 (М+) 341,0646, найдено 341,0644.
Пример 260. (4-Амино-2-метилсульфинилпиримидин-5-ил)-(2,3-дифтор-5,6-диметоксифенил) метанон.
МП 341.34 МП 357.34
Ο14Η13Ε2Ν3Ο38 0)4Η13Ε2Ν,Ο45
Соединение получали из (4-амино-2-метилсульфанилпиримидин-5-ил)-(2,3-дифтор-5,6-диметоксифенил)метанона (пример 259) аналогично способу, описанному в примере 163. Сырой продукт использовали без дополнительной очистки.
Пример 261. [4-Амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(2,3-дифтор5,6-диметоксифенил)метанон.
- 86 009412
Соединение получали из (4-амино-2-метилсульфинилпиримидин-5-ил)-(2,3-дифтор-5,6-диметоксифенил)метанона (пример 260) и 1-метансульфонилпиперидин-4-иламина; соединение с трифторуксусной кислотой (пример 162) аналогично способу, описанному в примере 172.
НВ-М8 (Е8, ш/ζ) рассчитано для С19Н24Х5О58Е [(М+Н)+] 472,1465, найдено 472,1461.
Пример 262. [4-Амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(2,3-дифтор-6гидрокси-5-метоксифенил)метанон.
К раствору [4-амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(2,3-дифтор-5,6диметоксифенил)метанона (30 мг, 0,0636 ммоль, пример 261) в метиленхлориде (20 мл), охлажденному до 5°С, добавляли хлорид алюминия (129 мг, 0,954 ммоль, Е1ика). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч и гасили водой. Добавляли тетрагидрофуран (40 мл) и слои разделяли. Органический слой промывали водой (1x5 мл), насыщенным раствором хлорида натрия (1x5 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Твердое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка сырого остатка ускоренной хроматографией (В1о1аде куйеш, 60 А силикагель, элюируя этилацетатом) приводила к получению [4-амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино) пиримидин-5-ил]-(2,3-дифтор-6-гидрокси-5-метоксифенил)метанона в виде желтого твердого вещества (15 мг, 52%).
НВ-М8 (Е8, ш/ζ) рассчитано для С18Н22Х5О58Е2 [(М+Н)+] 458,1307, найдено 458,1304.
Пример 263. [4-Амино-2-( 1 -метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(2,3-дифтор5,6-дигидроксифенил)метанон.
К раствору [4-амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(2,3-дифтор-5,6диметоксифенил)метанона (100 мг, 0,212 ммоль, пример 261) в метиленхлориде (50 мл), охлажденному до -78°С, добавляли трибромид бора (2,19 мл, 2,190 ммоль, 1М раствор в метиленхлориде, А1бпс11). Реакционную смесь медленно нагревали до 0°С в течение 1 ч. После перемешивания при 0°С в течение 1 ч реакционную смесь гасили водным раствором бикарбоната натрия. Водный слой экстрагировали метиленхлоридом. Объединенные слои промывали водой и сушили над безводным сульфатом натрия. Твердое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка сырого остатка ВЭЖХ с обратной фазой (С 18, элюируя водой и ацетонитрилом) приводила к получению [4-амино-2-(1метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(2,3-дифтор-5,6-дигидроксифенил)метанона в виде желтого твердого вещества (50 мг, 52%).
НВ-М8 (Е8, ш/ζ) рассчитано для С17Н20Х5О58Е2 [(М+Н)+] 444,1151, найдено 444,1148.
Пример 264. 4,5-Дифтор-2-метоксифенол.
К раствору 1,2-дифтор-4,5-диметоксибензола (5 г, 28,71 ммоль, А1бпс11) в метиленхлориде (300 мл), охлажденному до 0°С, добавляли хлорид алюминия (14,16 г, 106,2 ммоль, Е1ика) несколькими порциями.
- 87 009412
После добавления ледяную баню удаляли и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Добавляли воду для гашения реакционной смеси. Добавляли диэтиловый эфир (200 мл) и слои разделяли. Водный слой экстрагировали диэтиловым эфиром (50 мл). Объединенные органические слои промывали водой, насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния. Твердое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка сырого остатка ускоренной хроматографией (Вю1аде куйет, 60 А силикагель, элюируя 10% этилацетатом в гексане) приводила к получению 4,5-дифтор-2-метоксифенола в виде темного масла (3,75 г, 82%).
Пример 265. трет-Бутил-(4,5-дифтор-2-метоксифенокси)диметилсилан.
К раствору 4,5-дифтор-2-метоксифенола (3,75 г, 23,42 ммоль, пример 264) в метиленхлориде (60 мл), охлажденному до 0°С, добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (4,895 мл, 28,10 ммоль), третбутилдиметилсилилхлорид (4,367 г, 28,10 ммоль, А1бпс11) и диметиламинопиридин (286 мг, 2,342 ммоль, А1бпс11). После добавления ледяную баню удаляли и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 90 мин. Добавляли воду (30 мл) и слои разделяли. Водный слой экстрагировали метиленхлоридом (20 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния. Твердое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка сырого остатка ускоренной хроматографией (В1о!аде 5у51еш. 60 А силикагель, элюируя 3% этилацетатом в гексане) приводила к получению трет-бутил-(4,5-дифтор-2метоксифенокси)диметилсилана в виде прозрачного масла (5,22 г, 81%).
Пример 266. 3-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)-5,6-дифтор-2-метоксибензальдегид.
К раствору трет-бутил-(4,5-дифтор-2-метоксифенокси)диметилсилана (5,2 г, 18,95 ммоль) в тетрагидрофуране (60 мл), охлажденному до -78°С, по каплям добавляли н-бутиллитий (9,096 мл, 22,74 ммоль) в течение 15 мин. После добавления реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч. Добавляли диметилформамид (1,737 мл, 22,74 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 2 ч. Добавляли насыщенный раствор хлорида аммония (~5 мл) и затем смесь разбавляли 100 мл воды. Водный слой экстрагировали этилацетатом (2x75 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния. Твердое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка сырого остатка ускоренной хроматографией (В1о1аде 8у81ет, 60 А силикагель, элюируя 4% этилацетатом в гексане) приводила к получению 3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-5,6-дифтор-2-метоксибензальдегида в виде прозрачного масла (3,96 г, 69%).
БК-М8 (М+) 302,2.
Пример 267. [3-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)-5,6-дифтор-2-метоксифенил]-(2,4-дихлорпиримидин-5-ил)метанол.
С4НВгС12М2 Μνν 451.38
Μνν 302.40 Ο18Η2?ΟΙ2Ε2Ν2Ο35ί
К раствору 5-бром-2,4-дихлорпиримидина (753,6 мг, 3,307 ммоль, Ма!пх СБеткаИ) в тетрагидрофуране (20 мл), охлажденному до -30°С, по каплям добавляли изопропилмагнийхлорид. В процессе добавления температуру поддерживали ниже -25°С. После добавления реакционную смесь перемешивали при -30°С в течение 20 мин и по каплям добавляли раствор 3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-5,6
- 88 009412 дифтор-2-метоксибензальдегида (1 г, 3,307 ммоль, пример 266) в тетрагидрофуране. Температуру поддерживали ниже -25°С в процессе добавления. Реакционную смесь нагревали до 0°С после окончания добавления. После перемешивания при 0°С в течение 45 мин добавляли насыщенный раствор хлорида аммония (~3 мл). Смесь переносили в воду и этилацетат. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния. Твердое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка сырого остатка ускоренной хроматографией (Вю1аде куйет, 60 А силикагель, элюируя 5-10% этилацетатом в гексане) приводила к получению [3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-5,6-дифтор-2метоксифенил]-(2,4-дихлорпиримидин-5-ил)метанола в виде белого твердого вещества (965 мг, 65%).
ЬК-М8 (М+) 451,1.
Пример 268. [3-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)-5,6-дифтор-2-метоксифенил]-(2,4-дихлорпири-
К раствору [3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-5,6-дифтор-2-метоксифенил]-(2,4-дихлорпиримидин-5-ил)метанола (955 мг, 2,116 ммоль, пример 267) в метиленхлориде (6 мл) и воде (1 мл) добавляли бикарбонат натрия (80 мг, 0,952 ммоль), бромид тетрабутиламмония (21 мг, 0,0635 ммоль), ТЕМРО (3,3 мг, 0,0212 ммоль, А1йпс11). Смесь охлаждали до 0°С и добавляли гипохлорит натрия (2,548 мл, 2,539 ммоль, С1огох™). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и добавляли еще гипохлорит натрия (0,5 мл). Тонкослойная хроматография (силикагель, 10% этилацетат в гексане) показала наличие исходного спирта. Добавляли еще гипохлорит натрия (3x0,5 мл) до исчезновения спирта. Реакционную смесь разбавляли метиленхлоридом (30 мл) и водой (20 мл). Слои разделяли и органическую фазу промывали водой (2x10 мл), насыщенным раствором хлорида натрия (1x10 мл) и сушили над безводным сульфатом магния. Твердое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением [3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-5,6-дифтор-2-метоксифенил]-(2,4-дихлорпиримидин-5ил)метанона в виде бледно-желтого масла (910 мг, 96%). Сырой продукт использовали без дополнительной очистки.
Пример 269. (4-Амино-2-хлорпиримидин-5-ил)-[3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-5,6-дифтор-2метоксифенил] метанон.
С1 О о ΝΗ2 О О'
и
д
Е Е
Μνν 449.36 Μνν 429.93
с(8ни ,С12Е2К12О3& 2^3^3^1
Через раствор [3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-5,6-дифтор-2-метоксифенил]-(2,4-дихлорпиримидин-5-ил)метанона (900 мг, 2,003 ммоль, пример 268) в толуоле (10 мл) пропускали газообразный аммиак в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали досуха с получением (4-амино-2-хлорпиримидин-5-ил)-[3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-5,6-дифтор-2-метоксифенил]метанона (1,02 г, желтое смолистое вещество). Сырой продукт использовали без дополнительной очистки.
Пример 270. [4-Амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-[3-(третбутилдиметилсиланилокси)-5,6-дифтор-2-метоксифенил]метанон.
ΝΗ2 о О' θχ,θ о'
У 3Ϊ
οΑΛν Е н Е
Μνν 429.93 Μνν 571.72
С18Н22С1Е2М3О33( С24Н35Е2М3О533|
К раствору (4-амино-2-хлорпиримидин-5-ил)-[3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-5,6-дифтор-2метоксифенил]метанона (860 мг, 2,0 ммоль, пример 269) в этаноле (12 мл) добавляли трифторацетатную соль 1-метансульфонилпиперидин-4-иламина (613,8 мг, 2,1 ммоль, пример 162) и диизопропилэтиламина (1,2 мл, 6,889 ммоль). Смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 4 ч и затем концентрировали досуха. Остаток растворяли в этилацетате (20 мл). Раствор промывали насыщенным раствором хлорида натрия (1x10 мл) и сушили над безводным сульфатом магния. Твердое вещество от- 89 009412 фильтровывали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка сырого остатка ускоренной хроматографией (В1о1аде кук!ет, 60 А силикагель, элюируя 45-60% этилацетатом в гексане) приводила к получению [4-амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-[3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-5,6-дифтор-2-метоксифенил]метанона в виде белого стекловидного вещества (684 мг, 60%).
ЬК-МЗ (М+) 572,1.
Пример 271. [4-Амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(2,3-дифтор-5гидрокси-6-метоксифенил)метанон.
ММ 571.72 ММ 457.46
СгЛбРгМАЗЗ! С19Н21Р2М5О53
К раствору [4-амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-[3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-5,6-дифтор-2-метоксифенил]метанона (675 мг, 1,181 ммоль, пример 270) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли фторид тетрабутиламмония (1,240 мл, 1,24 ммоль, 1М раствор в тетрагидрофуране, А1бпс11). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин и затем концентрировали досуха. Остаток переносили в метиленхлорид и промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния. Твердое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка сырого остатка ускоренной хроматографией (В1о1аде кук!ет, 60 А силикагель, элюируя 65-80% этилацетатом в гексане, затем 5% метанолом в этилацетате) приводила к получению [4-амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин5-ил]-(2,3-дифтор-5-гидрокси-6-метоксифенил)метанона в виде белого твердого вещества (315 мг, 58%).
НК-МЗ (ЕЗ, т/ζ) рассчитано для С18Н;;№О5ЗЕ2 [(М+Н)+] 458,1308, найдено 458,1304.
Пример 272. [4-Амино-2-[1-(3-хлорпропан-1-сульфонил)пиперидин-4-иламино]пиримидин-5-ил]-(5фтор-2-метоксифенил)метанон.
ММ 345.38
ММ 177.05 ММ 485.97
С3Н6С12О25 Ο20Η25ΟΙΡΝ5Ο43
Раствор [4-амино-2-(пиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(5-фтор-2-метоксифенил)метанона (290 мг, 0,72 ммоль, пример 59 и 3-хлорпропансульфонилхлорида (165 мг, 0,93 ммоль, А1бг1сП) обрабатывали диизопропилэтиламином (102 мг, 102 ммоль, А1бг1сН) в метиленхлориде (200 мл). Смесь перемешивали в течение 1 ч при 5°С. Реакционную смесь промывали 5% водным бикарбонатом натрия, сушили (МдЗО4) и растворитель концентрировали в вакууме. Это твердое вещество растворяли в тетрагидрофуране, отфильтровывали через целит, восстанавливали в объеме и растирали с диэтиловым эфиром с получением 300 мг (82%) [4-амино-2-[1-(3-хлорпропан-1-сульфонил)пиперидин-4-иламино]пиримидин-5ил]-(5-фтор-2-метоксифенил)метанона в виде белого твердого вещества.
НКМЗ, найдено: 486,1375; Рассчитано для (М+Н)+: 486,1373.
Пример 273. [4-Амино-2-[1-(3 -пирролидин-1-илпропан-1-сульфонил)пиперидин-4-иламино]пиримидин-5 -ил]-(5 -фтор-2-метоксифенил)метанон.
ΟμΗ25ΟΙΡΝ5Ο46 Ο2„Η33ΡΝ6Ο4ε
Суспензию [4-амино-2-[1-(3-хлорпропан-1-сульфонил)пиперидин-4-иламино]пиримидин-5-ил]-(5фтор-2-метоксифенил)метанона (25 мг, 0,051 ммоль, пример 272), йодида калия (30 мг, 0,18 ммоль) и пирролидина (400 мг, 5,6 ммоль) в диоксане (8 мл) нагревали при 90°С в атмосфере азота в течение 14 ч. Полученный раствор концентрировали до ~1 мл и растирали с водой. Твердое вещество отфильтровывали и растворяли в метиленхлориде. После промывания водой органический слой отделяли и сушили (Ыа2ЗО4). Продукт очищали растиранием со смесью тетрагидрофуран/диэтиловый эфир и отфильтровывали с получением [4-амино-2-[1-(3-пирролидин-1-илпропан-1-сульфонил)пиперидин-4-иламино]
- 90 009412 пиримидин-5-ил]-(5-фтор-2-метоксифенил)метанона в виде белого твердого вещества (12 мг, 40% выход).
НВМ8, найдено: 521,2343; Рассчитано для (М+Н)+: 521,2341.
Пример 274. 3 - [4- [4-Амино-5 -(5-фтор-2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино] пиперидин-1сульфонил]пропиловый эфир уксусной кислоты.
Суспензию [4-амино-2-[1-(3-хлорпропан-1-сульфонил)пиперидин-4-иламино]пиримидин-5-ил]-(5фтор-2-метоксифенил)метанона (80 мг, 0,16 ммоль, пример 273), йодида калия (100 мг, 0,61 ммоль) и ацетата калия (120 мг, 1,22 ммоль) в диметилформамиде (6 мл) нагревали при 65-85°С в атмосфере азота в течение 14 ч. Полученный раствор разбавляли 50 мл холодной воды и 20 мл насыщенного водного хлорида натрия. Твердое вещество отфильтровывали, собирали и растворяли в метиленхлориде. После промывания водой органический слой отделяли и сушили (№28О4). Остаток очищали хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) и перекристаллизовывали из смеси метиленхлорид/диэтиловый эфир с получением 3-[4-[4-амино-5-(5-фтор-2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-сульфонил] пропилового эфира уксусной кислоты в виде белого твердого вещества (42 мг, 51% выход).
НВМ8, найдено: 510,1822; Рассчитано для (М+Н)+: 510,1817.
Пример 275. [4-Амино-2-[1-(3 -гидроксипропан-1 -сульфонил)пиперидин-4-иламино]пиримидин-5ил] -(5-фтор-2-метоксифенил)метанон.
Суспензию 3-[4-[4-амино-5-(5-фтор-2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-сульфонил]пропилового эфира уксусной кислоты (25 мг, 0,049 ммоль, пример 274) в растворе гидроксида калия (50 мг, 0,9 ммоль), воды (1 мл) и этанола (6 мл) перемешивали при 25°С в течение 1 ч. Раствор охлаждали, подкисляли уксусной кислотой и восстанавливали в объеме до 2 мл. Раствор разбавляли водой и продукт экстрагировали метиленхлоридом. После промывания водой органический слой отделяли и сушили (№28О4). Остаток очищали хроматографией на силикагеле (этилацетат) и перекристаллизовывали из смеси метиленхлорид/гексан с получением [4-амино-2-[1-(3-гидроксипропан-1-сульфонил)пиперидин-4иламино]пиримидин-5-ил]-(5-фтор-2-метоксифенил)метанона в виде белого твердого вещества (12 мг, 50% выход).
НВМ8, найдено: 468,1716; Рассчитано для (М+Н)+: 468,1712.
Пример 276. [4-Амино-2-[1-(3-морфолин-4-илпропан-1-сульфонил)пиперидин-4-иламино]пиримидин-5-ил]-(5-фтор-2-метоксифенил)метанон.
Суспензию [4-амино-2-[1-(3-хлорпропан-1-сульфонил)пиперидин-4-иламино]пиримидин-5-ил]-(5фтор-2-метоксифенил)метанона (80 мг, 0,16 ммоль, пример 272), йодида калия (200 мг, 1,2 ммоль), морфолина (200 мг, 4,3 ммоль) в диоксане (12 мл) нагревали при кипении с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 48 ч. Полученный раствор разбавляли 20 мл холодной воды и 20 мл насыщенного водного хлорида натрия. Твердое вещество отфильтровывали и растворяли в метиленхлориде. Органический слой отделяли и сушили (№28О4). Остаток очищали хроматографией на силикагеле (смесь триэтиламин/метанол/метиленхлорид 1:10:90) и перекристаллизовывали из смеси метиленхлорид/гексан с получением [4-амино-2-[1 -(3-морфолин-4-илпропан-1-сульфонил)пиперидин-4-иламино]пиримидин-5ил]-(5-фтор-2-метоксифенил)метанона в виде белого твердого вещества (15 мг, 17% выход).
НВМ8, найдено: 537,2296; Рассчитано для (М+Н)+: 537,2290.
Пример 277. №(3-[4-[4-Амино-5-(5-фтор-2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1- 91 009412 сульфонил] пропил)метансульфонамид.
МП 485.97
Сгон25с1т5о4з
МП 544.63
С21 Н2дР
Суспензию [4-амино-2-[1-(3 -хлорпропан-1-сульфонил)пиперидин-4-иламино]пиримидин-5-ил] -(5фтор-2-метоксифенил)метанона (210 мг, 0,43 ммоль, пример 272), йодида калия (200 мг, 1,2 ммоль) и аммиака (1,5 мл, 7М в метаноле, А1бпсб) нагревали при 100-110°С в закрытой пробирке при перемешивании в течение 6 ч. Растворитель удаляли и сырой амин растворяли в тетрагидрофуране (12 мл). Полученный раствор охлаждали до 0-5 °С, обрабатывали диизопропилэтиламином (200 мг, 2,0 ммоль, А1блсб) и затем вливанием метансульфонилхлорида (100 мг, 0,88 ммоль, А1бпсб). После перемешивания при температуре окружающей среды в течение 3 ч раствор промывали 10% ЫаНСО3. Органический слой отделяли и сушили (Ыа28О4). Остаток очищали хроматографией на силикагеле (5% метанол/метиленхлорид) и осаждали из смеси тетрагидрофуран/диэтиловый эфир с получением Ν-(3-[4-[4амино-5-(5-фтор-2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-сульфонил]пропил)метансульфонамида в виде белого твердого вещества (60 мг, выход 26%).
НВМ8, найдено: 445,1652; Рассчитано для (М+Н)+: 445,1647.
Пример 278. (4-Амино-2-[1-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-сульфонил]пиперидин-4-иламино] пиримидин-5-ил)-(5-фтор-2-метоксифенил)метанон.
Суспензию [4-амино-2-[1-(3-хлорпропан-1-сульфонил)пиперидин-4-иламино]пиримидин-5-ил]-(5фтор-2-метоксифенил)метанона (32 мг, 0,066 ммоль, пример 272), йодида калия (50 мг, 0,3 ммоль), Νметилпиперазина (500 мг, 5,0 ммоль, А1бпсб) в диоксане (15 мл) нагревали при кипении с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли метиленхлоридом (40 мл) и промывали (2х) водой. Органический слой отделяли и сушили (Ыа28О4). Остаток очищали хроматографией на силикагеле (метанол/метиленхлорид) и растирали с диэтиловым эфиром и отфильтровывали с получением (4-амино-2-[1-[3 -(4-метилпиперазин-1 -ил)пропан-1 -сульфонил]пиперидин-4-иламино]пиримидин-5-ил)-(5-фтор-2-метоксифенил)метанона в виде белого твердого вещества (12 мг, 33% выход).
НВМ8, найдено: 550,2612; Рассчитано для (М+Н)+: 550,2607.
Пример 279. [4-Амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(2,3-дифтор-6гидроксифенил)метанон.
МП 441.46
0ΐ8Η21Ε2Ν5Ο45
МП 527.43
017Η13Ρ2Ν5Ο48
Суспензию [4-амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(2,3-дифтор-6метоксифенил)метанона (200 мг, 0,45 ммоль, пример 105) в метиленхлориде (40 мл) обрабатывали при 05°С хлоридом алюминия (620 мг, 4,7 ммоль). Раствор перемешивали при ~7°С в течение 2,5 ч и обрабатывали ледяной водой (20 мл). Смесь обрабатывали 10% ЫаНСО3 (15 мл) и экстрагировали смесью тетрагидрофурана и метиленхлорида (2х), сушили (Ыа28О4) и отфильтровывали. Удаление растворителя приводило к получению масла, которое кристаллизовалось при растирании с метиленхлоридом. Это сырое твердое вещество очищали хроматографией на силикагеле (5-10% смесь метанол/метиленхлорид с получением [4-амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(2,3-дифтор-6гидроксифенил)метанона в виде белого твердого вещества (75 мг, 39%) после удаления растворителя.
НВМ8, найдено: 428,1203; Рассчитано для (М+Н)+: 428,1199.
Пример 280. [4-Амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(2,3-дифтор-6гидроксифенил)метанон.
- 92 009412
А) 2-Бром-1-(2,2-диэтоксиэтокси)-4-фторбензол.
Бром-4-фторфенол (50 г, 0,26 моль, Ьалсайег) объединяли с 2-бромдиэтилацеталем (52 г, 0,26 моль, А1бпс11) и карбонатом калия (37 г, 0,266 моль) в диметилформамиде (500 мл) и нагревали при 125°С в течение 14 ч. Реакционную смесь охлаждали, отфильтровывали (остаток промывали метиленхлоридом) и органическое вещество разбавляли 1,5 л воды. Смесь экстрагировали 20% смесью эфир/гексан (2х), промывали водой (2х) и сушили (Ха28О4). Удаление растворителя приводила к получению ~60 г 2-бром-1(2,2-диэтоксиэтокси)-4-фторбензола (-70%) в виде разрушившегося масла и его использовали на следующей стадии.
Б) 7-Бром-5-фторбензофуран.
2-Бром-1-(2,2-диэтоксиэтокси)-4-фторбензол (60 г, 0,22 моль, стадия А) объединяли с АшЬег1у51-15 (20 г, А1бпс11) в хлорбензоле (500 мл, А1бпс11) и перемешивали лопастной мешалкой, поддерживая температуру при небольшом кипении с обратным холодильником. В это же время отделяли азеотропу, содержащую этанол и хлорбензол, нисходящей дистилляцией. Через 2 ч добавляли еще хлорбензол (200 мл) и собирали дополнительную азеотропу. Содержание колбы отфильтровывали и избыток хлорбензола отделяли дистилляцией (45°С, при ~1 мм). Остаток очищали хроматографией на силикагеле (5-10% смесь диэтиловый эфир/гексан) с получением 7-бром-5-фторбензофурана (14 г, ~33%) и использовали на следующей стадии.
Н1 ЯМР (300 МГц, ДМСОб6), ррш: 8,20 (б), 1Н, 7,52 (т), 2 Н, 7,10 (б), 1Н.
В) 5-Фторбензофуран-7-карбальдегид.
7-Бром-5-фторбензофуран (7 г, 32 ммоль, стадия Б) растворяли в смеси тетрагидрофурана (350 мл) и пентана (100 мл), охлаждали до (-95) - (-100)°С и обрабатывали н-бутиллитием (14 мл, 35 ммоль, 2,5М в гексане, А1бпс11). После перемешивания в течение 5 мин по каплям добавляли раствор диметилформа мида (5 мл) в тетрагидрофуране (15 мл) и температуру реакционной смеси поднимали до -20°С. Смесь обрабатывали водным хлоридом аммония (50 мл) и перемешивали в течение 0,5 ч при температуре окружающей среды. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и разбавляли гексаном. Органическую фракцию промывали водой и сушили (Ха28О4). Удаление растворителя приводила к получению сырого 5-фторбензофуран-7-карбальдегида (-30%) в виде масла. Очистка хроматографией на силикагеле (5-10% смесь диэтиловый эфир/гексан).
НВМ8, найдено: 163,0201; Рассчитано для (М+Н)+: 163,0195.
Г) (2,4-Дихлорпиримидин-5-ил)-(5-фторбензофуран-7-ил)метанол.
МУУ 164.14
СвН5ГОг
МУУ 227.88
С4НВгС12Ы2
МУУ 313.12 θ13η7οι2ρν2ο2
Раствор 5-бром-2,4-дихлорпиримидина (1,0 г, 4,4 ммоль, А1бпс11) растворяли в тетрагидрофуране (50 мл), охлаждали до -30°С и медленно обрабатывали хлоридом изопропилмагния (2,2 мл, 4,4 ммоль,
2М в тетрагидрофуране, А1бпс11). После перемешивания в течение 0,5 ч между -30 и -25°С реакционную смесь обрабатывали раствором 5-фторбензофуран-7-карбальдегида (0,65 г, 0,40 ммоль, стадия В) в тетра
- 93 009412 гидрофуране (10 мл). Температуру медленно поднимали до -10°С и затем реакционную смесь гасили водным 20% хлоридом аммонияй. Через 0,5 ч перемешивания при температуре окружающей среды смесь разбавляли гексаном (100 мл), промывали водой и сушили (Ыа28О4). Удаление растворителя приводило к получению сырого (2,4-дихлорпиримидин-5-ил)-(5-фторбензофуран-7-ил)метанола в виде масла. Очистка хроматографией на силикагеле (50% смесь этилацетат/гексан) приводила к получению 930 мг масла (~70%).
НВМ8, найдено: 311,9863; Рассчитано для (М+Н)+: 311,9869.
Д) (2,4-Дихлорпиримидин-5-ил)-(5-фторбензофуран-7-ил)метанон.
Μ\Λί 313.12 Μνν 311.10
С13Н7С12РЫ2О2 С13Н5С12РЫгО2
При 20°С раствор (2,4-дихлорпиримидин-5-ил)-(5-фторбензофуран-7-ил)метанола (0,9 г, 0,29 ммоль, стадия Г) в этилацетате (110 мл) обрабатывали мутным оксидом марганца (9,0 г, А1бпс11) в этилацетате (110 мл). После перемешивания в течение 3,5 ч реакционную смесь отфильтровывали через целит и растворитель удаляли в вакууме с получением 0,82 г (2,4-дихлорпиримидин-5-ил)-(5-фторбензофуран-7-ил)метанона в виде пены и использовали на следующей стадии.
Е) (4-Амино-2-хлорпиримидин-5-ил)-(5-фторбензофуран-7-ил)метанон.
При 20°С перемешивающуюся суспензию (2,4-дихлорпиримидин-5-ил)-(5-фторбензофуран-7-ил) метанона (0,80 г, 2,6 ммоль, стадия Д) в толуоле (70 мл) обрабатывали медленным потоком газообразного аммиака (МаШекоп) в течение 1 ч. Суспензию охлаждали, отфильтровывали и остаток на фильтре промывали водой. Остаток на фильтре растворяли в ацетонитриле, отфильтровывали через целит и растворитель удаляли с получением твердого вещества. Его перекристаллизовывали из ацетонитрила с получением 0,4 г (4-амино-2-хлорпиримидин-5-ил)-(5-фторбензофуран-7-ил)метанона (52%) в виде белого твердого вещества.
НВМ8, найдено: 291,0208; Рассчитано для (М+Н)+: 291,0211.
Ж) [4-Амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(2,3-дифтор-6-гидроксифенил)метанон.
Соль трифторуксусной кислоты метансульфонилпиперидин-4-иламина (0,68 г, 2,3 ммоль, пример 162), (4-амино-2-хлорпиримидин-5-ил)-(5-фторбензофуран-7-ил)метанона (0,5 г, 1,7 ммоль, стадия Е) и диизопропилэтиламина (1 мл, А1бпс11) объединяли с этанолом (20 мл) и кипятили с обратным холодильником в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждали и разбавляли ледяной водой (~60 мл). Через 2 ч суспензию отфильтровывали и сушили при 50°С в высоком вакууме с получением 0,35 г (57%) [4-амино2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(2,3-дифтор-6-гидроксифенил)метанона в виде белого твердого вещества.
НВМ8, найдено: 434,1297; Рассчитано для (М+Н)+: 434,1293. СЭК4 1С50 = 0,030 мкМ; СЭК1 1С50 = 0,058 мкМ; СЭК2 1С50 = 0,002 мкМ; НСТ 116 1С90 = 3,300 мкМ.
Пример 281. (4-Амино-2-метилсульфанилпиримидин-5-ил)фенилметанон.
- 94 009412
МЧУ 228.27 МЧУ 245.31
СвН,2Ы4ОгЗ Ο12Η,,Ν3Ο3
Раствор метокси-метиламида 4-амино-2-метилсульфанилпиримидин-5-карбоновой кислоты (456 мг, 3 ммоль, пример 168) в тетрагидрофуране (3 мл) охлаждали до 0°С и добавляли хлорид фенилмагния (4 мл, 2М в тетрагидрофуране, А1бпс11). Смесь перемешивали при охлаждении в течение 0,5 ч и при комнатной температуре в течение 2 ч и затем гасили водным хлоридом аммония. Продукт экстрагировали этилацетатом, промывали водным бикарбонатом натрия, насыщенным раствором хлорида натрия и сушили (Мд8О4). Удаление растворителя и хроматография на силикагеле (3:1 смесь гексан/этилацетат) приводила к получению, после кристаллизации из смеси дихлорметан/гексан, 310 мг 4-амино-2метилсульфанилпиримидин-5-ил)фенилметанона, 1пл 137-138°С.
М8(Е8) МН+ 246.
Пример 282. (4-Амино-2-метансульфинилпиримидин-5-ил)фенилметанон.
МЧУ 245,31 0 МЧУ 261.30
Ο,2Η,,Ν3Ο8 СчНцЫзОгЗ
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному в примере 163, используя реагент, полученный в примере 281, и сырой продукт использовался без очистки.
Пример 283. [4-Амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]фенилметанон.
Обработка реагента, полученного в примере 282, реагентом, полученным в примере 162 в этаноле, содержащем триэтиламин, при кипении с обратным холодильником в течение 1 ч, приводила к получению после охлаждения и фильтрования [4-амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил] фенилметанона в виде бесцветного твердого вещества, 1пл 249-250°С.
М8(Е8) МН+ 376.
Пример 284. 4-[4-Амино-5-(2,3-дифтор-6-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1карбальдегид.
Обработка [4-амино-2-(пиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(2,3-дифтор-6-метоксифенил) метанона (пример 107) в тетрагидрофуране и диизопропилэтиламине 98% муравьиной кислотой приводила к получению указанного в заголовке соединения после экстракции и хроматографии на силикагеле с помощью смеси метанол/триэтиламин/дихлорметан (2:2:96) и кристаллизации из смеси дихлорметан/гексан, 1пл 263°С (разр).
М8(Е8) МН+ 392.
Пример 285. Амид 4-[4-амино-5-(2,3-дифтор-6-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин1-сульфоновой кислоты.
- 95 009412
[4-Амино-2-(пиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(2,3-дифтор-6-метоксифенил)метанон (308 мг, 0,848 ммоль, пример 107) в диоксане (3 мл) и сульфамид (814 мг, 8,48 ммоль, А1бпс11) кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Смесь разбавляли водой и бикарбонатом натрия и экстрагировали дихлорметаном. Органический раствор промывали водой, сушили (Мд8О4), отфильтровывали и упаривали. Хроматография на силикагеле (смесь метанол/триэтиламин/этилацетат 5:2:95) приводила к получению, после кристаллизации из смеси этанол/диэтиловый эфир, 255 мг бесцветного твердого вещества, 1пл 217-218°С.
М8 (Е8) МН+ 443.
Пример 286. Ацетиламид 4-[4-амино-5-(2,3-дифтор-6-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино] пиперидин-1-сульфоновой кислоты.
Амид 4-[4-амино-5-(2,3-дифтор-6-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-сульфоновой кислоты (50 мг, пример 285) в дихлорметане (10 мл), Ν-метилморфолине (0,1 мл, А1бпс11) и диметиламинопиридине (1 мг, А1бпс11) охлаждали во льду и добавляли уксусный ангидрид (5 капель). Смесь перемешивали при охлаждении в течение 2 ч и гасили метанолом. Смесь упаривали досуха и хроматографировали на силикагеле (дихлорметан, затем этилацетат). Фракции, содержащие продукт, объединяли и перекристаллизовывали из смеси дихлорметан/диэтиловый эфир с получением 45 мг бесцветного продукта, 1пл 153 °С (разруш).
М8 (Е8) МН+ 485.
Пример 287. рац-(2,4-Дихлорпиримидин-5-ил)-(2,3-дифтор-6-метоксифенил)метанол.
Раствор 5-бром-2,4-дихлорпиримидина (18,8 г, 82,5 ммоль, А1бпс11) в тетрагидрофуране (50 мл) охлаждали до -30°С и добавляли хлорид изопропилмагния (41,25 мл, 82,5 ммоль, 2М в тетрагидрофуране, А1бпс11). Смесь перемешивали при -30°С в течение 20 мин и медленно добавляли раствор 2,3-дифтор-6метоксибензальдегида (12,91 г, 75 ммоль, Аро11о) в тетрагидрофуране (40 мл) при этой температуре. Смесь затем перемешивали при 0°С в течение 1 ч и гасили водным хлоридом аммония. Экстракция этилацетатом и кристаллизация из смеси диэтиловый эфир/гексан приводила к получению 20,5 г рац-(2,4дихлорпиримидин-5-ил)-(2,3-дифтор-6-метоксифенил)метанола в виде светло-желтого твердого вещества, I 99-101°С.
М8 (Е8) МН+ 322.
Пример 288. (2,4-Дихлорпиримидин-5-ил)-(2,3-дифтор-6-метоксифенил)метанон.
- 96 009412
Смесь рац-(2,4-дихлорпиримидин-5-ил)-(2,3-дифтор-6-метоксифенил)метанола (20,5 г, 63,8 ммоль, пример 287) в дихлорметане (180 мл) охлаждали при перемешивании при 0°С и добавляли воду (20 мл), порошковый бикарбонат натрия (2,42 г, 28,73 ммоль, А1бпс11). бромид тетрабутиламмония (0,617 г, 1,915 ммоль, А1бпс11) и 2,2,6,6-тетраметил-1-пиперидинилокси, свободный радикал (0,1 г, 0,638 ммоль, ТЕМРО, А1бпс11). Порциями добавляли раствор гипохлорита натрия (6,15%, А1бпс11) до окисления всего исходного реагента (ТСХ в смеси этилацетат/гексан 3:1). Холодную реакционную смесь затем промывали водой (2х), сушили (Мд8О4) и концентрировали с добавлением гексана. Фильтрация холодной смеси приводила к получению 17,4 г (2,4-дихлорпиримидин-5-ил)-(2,3-дифтор-6-метоксифенил)метанона, 1пл 137-139°С.
Пример 289. (4-Амино-2-хлорпиримидин-5-ил)-(2,3-дифтор-6-метоксифенил)метанон.
Раствор (2,4-дихлорпиримидин-5-ил)-(2,3-дифтор-6-метоксифенил)метанона (13,7 г, пример 288) в толуоле (200 мл) перемешивали при комнатной температуре и пропускали газообразный аммиак в течение 30 мин. Затем добавляли воду (200 мл) и смесь перемешивали в течение 15 мин. Добавляли гексан (200 мл) и твердое вещество отфильтровывали и промывали водой и гексаном. Твердое вещество растворяли в горячем ацетонитриле (~700 мл), отфильтровывали в горячем виде, концентрировали до около 300 мл и охлаждали. Фильтрация приводила к получению 10,6 г (4-амино-2-хлорпиримидин-5-ил)-(2,3дифтор-6-метоксифенил)метанона, 1пл 238-239°С (разруш.).
М8 (Е8) МН+ 300.
Пример 290. транс-[4-Амино-2-[4-(2-гидроксиэтиламино)циклогексиламино]пиримидин-5-ил]-(2,3дифтор-6-метоксифенил)метанон.
К перемешиваемому раствору транс-[4-амино-2-(4-аминоциклогексиламино)пиримидин-5-ил]-(2,3дифтор-6-метоксифенил)метанона (100 мг, 0,27 ммоль, пример 120) и триэтиламина (200 мкл) в тетрагидрофуране (3 мл) добавляли 2-бромэтанол (20 мкл, 0,28 ммоль, А1бпс11) и смесь перемешивали при кипении с обратным холодильником в течение 5 ч. Реакционную смесь гасили водой и смесь экстрагировали этилацетатом (3x10 мл) и экстракты сушили сульфатом натрия. Удаление растворителя приводило к получению желтого твердого вещества, которое очищали ВЭЖХ с обратной фазой с получением бледножелтого твердого вещества. 86 мг, 75%.
М8 (Е8) МН+ = 422. 0ΌΚ4 1С50 = 0,020 мкМ; 0ΌΚ1 1С50 = 0,018 мкМ; 0ΌΚ2 1С50 = 0,005 мкМ; НСТ 116 1С90 = 0,179 мкМ.
Пример 291. транс-(4-Амино-2-[4-[бис-(2-гидроксиэтил)амино]циклогексиламино]пиримидин-5ил)-(2,3-дифтор-6-метоксифенил)метанон.
- 97 009412
МИ 377.39 МП 465 50
СцН21Р2М5О2 0ΏΗΜΡ2ΝίΟ4ϊ
К перемешиваемому раствору транс-[4-амино-2-[4-(2-гидроксиэтиламино)циклогексиламино] пиримидин-5-ил]-(2,3-дифтор-6-метоксифенил)метанона (106 мг, 0,25 ммоль, пример 120) в 1,4-диоксане (3 мл) добавляли 2-бромэтанол (80 мкл, 1,12 ммоль, А1бпс11) и бикарбонат натрия (50 мг, 0,60 ммоль) и смесь нагревали при 113°С в течение 24 ч. Реакционную смесь гасили водой и смесь экстрагировали этилацетатом (3x10 мл) и экстракты сушили сульфатом натрия. Растворитель удаляли и остаток хроматографировали (8% 9н. аммиак в смеси метанол/дихлорметан) с получением бледно-желтого твердого вещества. 97 мг, 84%.
М8 (Е8) МН+ = 466.
Пример 292. транс-М-[4-[4-Амино-5-(2,3-дифтор-6-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]циклогексил]укцинаминовая кислота.
К перемешиваемому раствору транс-[4-амино-2-(4-аминоциклогексиламино)пиримидин-5-ил]-(2,3дифтор-6-метоксифенил)метанона (100 мг, 0,27 ммоль, пример 120) и триэтиламина (125 мг, 0,33 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли янтарный ангидрид (35 мг, 0,35 ммоль, А1бпс1г) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Смесь охлаждали и твердое вещество отфильтровывали и сушили с получением белого порошка. 130 мг, 100%.
М8 (Е8) МН+ = 478.
Пример 293. [4-[4-Амино-5-(2,3-дифтор-6-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]циклогексил] амид транс-3-хлорпропан-1-сульфоновой кислоты.
К перемешиваемому раствору транс-[4-амино-2-(4-аминоциклогексиламино)пиримидин-5-ил]-(2,3дифтор-6-метоксифенил)метанона (565 мг, 1,5 ммоль, пример 120) и триэтиламина (167 мг, 0,25 мл, 1,69 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) при 0°С добавляли 3-хлорпропансульфонилхлорид (0,20 мл, 1,65 ммоль, А1бпс11). Смесь перемешивали в течение 10 мин и реакционную смесь гасили водой. Смесь экстрагировали этилацетатом и экстракты объединяли и сушили сульфатом натрия. Растворитель удаляли и остаток хроматографировали (4% смесь метанол/дихлорметан) с получением 600 мг желтого твердого вещества. Выход, 77%.
М8 (Е8) МН+=518.
Пример 294. [4-[4-Амино-5-(2,3-дифтор-6-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]циклогексил] амид транс-3-морфолин-4-илпропан-1-сульфоновой кислоты.
- 98 009412
К перемешиваемому раствору [4-[4-амино-5-(2,3-дифтор-6-метоксибензоил)пиримидин-2иламино]циклогексил]амида 3-хлорпропан-1-сульфоновой кислоты (104 мг, 0,20 ммоль, пример 293) в тетрагидрофуране (5 мл), добавляли морфолин (100 мг, 1,15 ммоль, Л1йпс11) и смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 24 ч. Реакционную смесь гасили водой и смесь экстрагировали этилацетатом (3x5 мл). Экстракты объединяли и сушили сульфатом натрия и концентрировали. Остаток хроматографировали (8% 9н. аммиак в смеси метанол/дихлорметан) с получением бледно-желтого твердого вещества. 57 мг, 50%.
М8 (Е8) МН+= 569. СЭК4 1С50 = 0,015 мкМ; СЭК1 1С50 = 0,008 мкМ; СЭК2 1С50 = 0,005 мкМ; НСТ 116 1С90 = 0,374 мкМ.
Пример 295. [4-[4-Амино-5-(2,3-дифтор-6-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]циклогексил] амид транс-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-сульфоновой кислоты.
К перемешиваемому раствору [4-[4-амино-5-(2,3-дифтор-6-метоксибензоил)пиримидин-2иламино]циклогексил]амида 3-хлорпропан-1-сульфоновой кислоты (104 мг, 0,20 ммоль, пример 293) в тетрагидрофуране (5 мл), добавляли Ν-метилпиперазин (100 мг, 1 ммоль, Л1йпс11) и смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 24 ч. Реакционную смесь гасили водой и смесь экстраги ровали этилацетатом (3x5 мл). Экстракты объединяли и сушили сульфатом натрия и концентрировали. Остаток хроматографировали (8% 9н. аммиак в смеси метанол/дихлорметан) с получением бледножелтого твердого вещества. 85 мг, 73%.
М8 (Е8) МН+= 582.
Пример 296. [4-[4-Амино-5-(2,3-дифтор-6-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]циклогексил] амид транс-3-пирролидин-1-илпропан-1-сульфоновой кислоты.
Это соединение получали с соединением примера 293 и пирролидином (Л1йпс11) процедурой, аналогичной синтезу из примера 295.
М8 (Е8) МН+= 553.
Пример 297. [4-[4-Амино-5-(2,3-дифтор-6-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]циклогексил] амид транс-3-гидроксипропан-1-сульфоновой кислоты.
- 99 009412
Хлорид (80 мг, 0,18 ммоль, пример 293) растворяли в этаноле (1 мл). К раствору добавляли ацетат калия (86,5 мг, 0,88 ммоль) и йодид калия (8 мг, 0,05 ммоль). Смесь нагревали в колбе под давлением при микроволновом излучении в течении 30 мин. Смесь отфильтровывали и твердое вещество промывали этанолом (4 мл). Фильтрат (около 5 мл) обрабатывали 5% гидроксидом калия (2 мл) и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Раствор нейтрализовали трифторуксусной кислотой и концентрировали. Остаток очищали ВЭЖХ с обратной фазой с получением бледно-желтого твердого вещества. 25 мг, 28%.
М8 (Е8) МН+ = 500.
Пример 298. транс-[4-Амино-2-[4-(1,1-диоксо-1Х6-изотиазолидин-2-ил)циклогексиламино]пиримидин-5-ил]-(2,3-дифтор-6-метоксифенил)метанон.
Хлорид (530 мг, 1,02 ммоль, пример 293) растворяли в тетрагидрофуране (8 мл). К раствору добавляли трет-бутоксид калия (395 мг, 3,53 ммоль, А1бпс11) и йодид калия (10 мг). Смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 3 ч и реакционную смесь гасили 0,5н. соляной кислотой (1 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (3x10 мл) и экстракты объединяли и сушили сульфатом натрия. Удаление растворителя приводило к получению сырого продукта, который хроматографировали (5% смесь метанол/дихлорметан) с получением бледно-желтого твердого вещества. 412 мг, 85%.
М8(Е8) МН = 482. С1Ж4 1С50 = 0,005 мкМ; С1Ж1 1С50 = 0,028 мкМ; С1Ж2 1С50 = 0,008 мкМ; НСТ 116 1С90 = 0,320 мкМ.
Пример 299. транс-[4-Амино-2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)циклогексиламино]пиримидин-5-ил] (2,3 -дифтор-6-метоксифенил)метанон.
ММ 377.39 Μνϊ 4®°'53 Л
Ο1(ΙΗ21Ε2Ν5Ο2
К перемешиваемому раствору транс-[4-амино-2-(4-аминоциклогексиламино)пиримидин-5-ил]-(2,3дифтор-6-метоксифенил)метанона (105 мг, 0,28 ммоль, пример 120) и бикарбоната натрия (84 мг, 1 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) добавляли гидрохлорид бис-2-хлорэтилметиламина (58 мг, 0,30 ммоль, А1бпсР) и смесь перемешивали при кипении с обратным холодильником в течение ночи. Добавляли дополнительно 20 мг гидрохлорида бис-2-хлорэтилметиламина (А1бпсР) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником еще в течение 12 ч. Реакционную смесь гасили водой и смесь экстрагировали этилацетатом (3x10 мл) и экстракты сушили сульфатом натрия. Удаление растворителя приводило к получению желтого твердого вещества, которое хроматографировали (8% 9н. аммиак в смеси метанол/дихлорметан) с получением бледно-желтого твердого вещества. 16 мг, 12%.
М8 (Е8) МН+=461.
Пример 300. транс-[4-Амино-2-(4-пирролидин-1-илциклогексиламино)пиримидин-5-ил]-(2,3дифтор-6-метоксифенил)метанон.
- 100 009412
К перемешиваемому раствору транс-[4-амино-2-(4-аминоциклогексиламино)пиримидин-5-ил]-(2,3дифтор-6-метоксифенил)метанона (64 мг, 0,16 ммоль, пример 120) и карбоната натрия (0,49 ммоль, 52 мг) в этаноле (3 мл) добавляли 1,4-дибромбутан (22 мкл, 0,16 ммоль, А1бпс11) и смесь перемешивали при кипении с обратным холодильником в течение 3 дней. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали ВЭЖХ с обратной фазой с получением белого твердого вещества. 30 мг, 43%.
М8 (Е8) МН+ = 432.
Пример 301. транс-[4-Амино-2-(4-диметиламиноциклогексиламино)пиримидин-5-ил]-(2,3-дифтор6-метоксифенил)метанон.
К перемешиваемому раствору транс-[4-амино-2-(4-аминоциклогексиламино)пиримидин-5-ил]-(2,3дифтор-6-метоксифенил)метанона (60 мг, 0,16 ммоль, пример 120) в этиленгликольдиметиловом эфире добавляли формальдегид (37% в воде, 36 мкл, 0,477 ммоль, А1бпс11) и муравьиную кислоту (30 мкл, 0,785 ммоль, А1бпс11) и смесь перемешивали при кипении с обратным холодильником в течение 2 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали ВЭЖХ с обратной фазой с получением белого твердого вещества. 27 мг, 67%.
М8 ( Е8) МН+= 406.
Пример 302. Ы-Метансульфонил-1,2,3,6-тетрагидропиридин.
К перемешиваемому раствору 1,2,3,6-тетрагидропиридина (1,5 г, 18,04 ммоль, А1бпс11) и триэтиламина (36,12 ммоль, 5,05 мл) в метиленхлориде (60 мл) при 0°С добавляли метансульфонилхлорид (1,82 мл, 23,45 ммоль, А1бпс11) и смесь перемешивали в течение 2,5 ч. Реакционную смесь гасили водой и смесь экстрагировали метиленхлоридом. Экстракты сушили с помощью Мд8О4 и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением желаемого продукта в виде почти белого твердого вещества. 2,20 г, 76%.
М8 (Е8) МН+= 162.
Пример 303. рац-3-Метансульфонил-7-окса-3-аза-бицикло[4,1,0]гептан.
К перемешиваемому раствору М-метансульфонил-1,2,3,4-тетрагидропиридина (2,18 г, 13,52 ммоль, пример 302) в метиленхлориде (30 мл) при 0°С добавляли метахлорпероксибензойную кислоту (3,94 г, 77%, 17,5 ммоль, А1бпс11) в 20 мл метиленхлорида и смесь перемешивали в течение 30 мин. Добавляли дополнительно 600 мг метахлорпероксибензойной кислоты и смесь перемешивали в течение 6 ч. Реакционную смесь гасили 30% раствором тиосульфата натрия и смесь экстрагировали метиленхлоридом. Экс- 101 009412 тракты объединяли, промывали 5% карбонатом натрия и сушили с помощью Мд8О4. Растворитель удаляли с получением желаемого продукта в виде белого твердого вещества. 2,40 г, 100%. Соединение использовали непосредственно на следующей стадии.
Μνν 177.22
МТУ 220.2515
С6Н12М„О33
К перемешиваемому раствору рац-3-метансульфонил-7-окса-3-аза-бицикло[4,1,0]гептана (0,92 г, 5,19 ммоль, пример 303) в диметилформамиде (20 мл) добавляли азид натрия (550 мг, 8,46 ммоль) и смесь перемешивали при 80°С в течение 6 ч. Смесь охлаждали и выливали в воду и экстрагировали этилацетатом (3x10 мл). Экстракты объединяли, промывали водой, насыщенным раствором хлорида натрия и сушили с помощью Мд8О4. Растворитель удаляли с получением желаемого продукта в виде бесцветного масла. 304 мг, 30,4%. Соединение использовали непосредственно на следующей стадии.
Пример 305. рац-4-Амино-1-метансульфонилпиперидин-3-ол.
Η/Ρά/С
ΕίΟΗ
I
О-Д’О
Μνν 220.2515
Ο6Η,2Ν4Ο35
Μνν 194.25 с6н14ы2о3з
Азид (300 мг, 1,36 ммоль, пример 304) растворяли в этаноле и гидрировали при 45 ρκί над катализатором 10% палладием на угле (30 мг) в течение 1 ч. Смесь отфильтровывали и фильтрат концентрировали с получением белого твердого вещества. 245 мг, 93%. Соединение использовали непосредственно на следующей стадии.
Пример 306. рац-[4-Амино-2-(3-гидрокси-1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5ил] -(2,3-дифтор-6-метоксифенил)метанон.
Амин (44 мг, 0,22 ммоль, пример 305) и хлорпиримидин (55 мг, 0,18 ммоль, пример 289) растворяли в этаноле (5 мл). К перемешиваемой смеси при кипении с обратным холодильником добавляли диизопропилэтиламин (64 мкл, А1бпс11) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 20 ч. Растворитель удаляли и остаток очищали с помощью ВЭЖХ (10-60%, смесь ацетонитрил/вода) с получением белого твердого вещества, 25 мг, 30%.
М8 (Е8) МН+= 458.
Пример 307. рац-4-Бром-1-метансульфонилпиперидин-3-ол.
- 102 009412
К перемешиваемому раствору эпоксида (177 мг, 1 ммоль, пример 303) в тетрагидрофуране (8 мл) добавляли бромид лития (543 мг, 6,25 ммоль, А1бпс11) и бромид меди(11) (725 мг, 3,25 ммоль, А1бпс11) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь выливали в 0,1н. соляную кислоту (33 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x10 мл). Экстракты объединяли, промывали водой, насыщенным раствором хлорида натрия и сушили с помощью Мд8О4. Растворитель удаляли с получением желаемого продукта в виде бесцветного масла после пропускания через колонку с алюминием (элюируя 5% смесью метанол/дихлорметан). 237 мг, 92%.
Н1 ЯМР (300 МГц, СОС13), ррт: 2,00-2,20 (т), 1Н; 2,38-2,52 (т), 1Н; 2,70 (Ьг), 1Н (ОН); 2,99 (й), 3Н; 3,0-3,20 (т), 2Н; 3,50-3,51 (т), 1Н; 3,80-3,97 (т), 2Н; 4,0-4,10 (т), 1Н.
Соединение использовали непосредственно на следующей стадии.
Пример 308. рац-4-Азидо-1-метансульфонилпиперидин-3-ол.
Вг
Аон
У \ Не1 №Ν3
ГТ ----— <5.^ ДМФА серо
МУ/ 220.25
С6Н12М4О33
МУ/258.1354
ΟβΗ,2ΒΓΝΟ33
К перемешиваемому раствору бромида (70 мг, 0,27 ммоль, пример 307) в диметилформамиде (3 мл) добавляли азид натрия (80 мг, 1,23 ммоль) и смесь перемешивали при 84°С в течение ночи. Растворитель удаляли и остаток хроматографировали (50% смесь этилацетат/гексан) с получением желаемого продукта в виде бесцветного масла. 51 мг, 86%.
Н1 ЯМР (300МГц, СОС13), ррт: 1,60-1,70 (т), 1Н; 2,05-2,20 (т), 1 Н; 2,80-3,05 (т), 2Н; 2,83 (й), 3Н; 3,10 (Ьг), 1Н (ОН); 3,40-3,51 (т), 1Н; 3,51-3,62 (т), 1Н; 3,65-3,80 (т), 2Н.
Пример 309. рац-4-Амино-1-метансульфонилпиперидин-3-ол.
Этот цис-аминоспирт получали процедурой, аналогичной синтезу из примера 305, используя реагент из примера 308, и соединение использовали непосредственно на следующей стадии.
Пример 310. рац-[4-Амино-2-(3-гидрокси-1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5ил]-(2,3-дифтор-6-метоксифенил)метанон.
соединений примера 309 и примера 289 процедурой, аналогичной синтезу
Соединение получали из из примера 306.
М8 (Е8) МН+= 458.
Пример 311. рац-4-Азидо-1-метансульфонил-3-метоксипиперидин.
- 103 009412
К перемешиваемому раствору азида (500 мг, 2,27 ммоль, пример 304) в тетрагидрофуране (8 мл) при 0°С медленно добавляли гидрид натрия (60% в масляной дисперсии, 180 мг, 4,54 ммоль, А1бпс11) и смесь перемешивали в течение 30 мин. Затем добавляли метилйодид (184 мкл, 2,95 ммоль, А1бпс11) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили сульфатом натрия. Растворитель удаляли и остаток очищали хроматографией (сначала 15% смесь этилацетат/гексан и затем 35% смесь) с получением желтого масла. 280 мг, 53%.
Пример 312. рац-1-Метансульфонил-3-метоксипиперидин-4-иламин.
Азид (270 мг, 1,15 ммоль, пример 311) в этаноле гидрировали при 40 рД над катализатором палладием на угле в течение 1 ч. Смесь отфильтровывали и фильтрат концентрировали с получением почти белого твердого вещества. 230 мг, 96%. Его использовали непосредственно на следующей стадии.
Пример 313. рац-[4-Амино-2-(1-метансульфонил-3-метоксипиперидин-4-иламино)пиримидин-5ил]-(2,3-дифтор-6-метоксифенил)метанон.
Соединение получали из соединений примера 312 и примера 289 процедурой, аналогичной синтезу из примера 306.
М8 (Е8) МН+ = 472.
Пример 314. рац-4-[4-Амино-5-(2,3-дифтор-6-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]-1-метансульфонилпиперидин-3 -он.
К перемешиваемому раствору спирта (65 мг, 0,14 ммоль, пример 306) в ацетоне (4 мл) медленно добавляли реагент 1опс5 (полученный добавлением 0,5 мл концентрированной серной кислоты к раствору оксида хрома(У1), 0,67 г, А1бпск в 2 мл воды) до исчезновения оранжевого цвета в течение 20 мин. Смесь перемешивали в течение 1 ч и добавляли 2 мл изопропанола. Смесь снова перемешивали в течение
- 104 009412 мин и затем медленно добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия до рН = 7. Смесь экстрагировали смесью этилацетат/тетрагидрофуран (2:1, 3x10 мл) и экстракты объединяли и сушили сульфатом натрия. Растворитель удаляли и остаток хроматографировали с помощью ВЭЖХ (20-70%) с получением белого твердого вещества, 4,3 мг, 7%.
М8 (Е8) МН+ = 456.
Пример 315. трет-Бутиловый эфир гидроксиазетидин-1-карбоновой кислоты.
1-(Дифенилметил)-3-гидроксиазетидин (300 мг, 1,26 ммоль, Оакетооб) растворяли в этилацетате (10 мл). К раствору добавляли 10% палладий на угле (100 мг) и ди-трет-бутилдикарбонат (329 мг, 1,51 ммоль, А1бпс11) и смесь гидрировали при 50 рк1 в течение ночи. Фильтрация и удаление растворителя приводили к получению желаемого продукта. 218 мг, 100%.
М8 (Е8) МН+ = 174.
Пример 316. трет-Бутиловый эфир 3-метансульфонилоксиазетидин-1-карбоновой кислоты.
Спирт (1,0 г, 5,77 ммоль, пример 315) растворяли в метиленхлориде (20 мл). К раствору добавляли триэтиламин (1,60 мл, 11,54 ммоль) и метансульфонилхлорид (536 мкл, 5,77 ммоль, А1бг1сН) и смесь перемешивали при 0°С в течение 3 ч. Растворитель удаляли и остаток разделяли между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли и сушили сульфатом натрия и концентрировали с получением белого твердого вещества. 1,51 г, 100%. Соединение использовали непосредственно на следующей стадии.
Пример 317. трет-Бутиловый эфир 3-азидоазетидин-1-карбоновой кислоты.
К перемешиваемому раствору метансульфоната (930 мг, 3,70 ммоль, пример 316) в диметилформамиде (20 мл) добавляли азид натрия (962 мг, 14,8 ммоль, А1бг1сП) и смесь перемешивали при 90°С в течение ночи. Смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом (5x10 мл) и экстракты объединяли, промывали водой, насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли с получением прозрачного масла. 710 мг, 97%. Соединение использовали непосредственно на следующей стадии.
Пример 318. трет-Бутиловый эфир 3-аминоазетидин-1-карбоновой кислоты.
- 105 009412
N II. N II N Н2, 10 % Рй/С ΝΗ, Л N X
ЕЮН О' 'О л
ММ 198.23 ММ 172.23
С8Н14Ы4О2 с6н1£ЛОг
К перемешиваемому раствору азида (1,15 г, 5,80 ммоль, пример 317) в этаноле (20 мл) добавляли 10% палладий на угле (93 мг) и смесь гидрировали в течение 1 ч при 48 рк1. Смесь отфильтровывали через слой целита и растворитель удаляли с получением бесцветного масла. 940 мг, 94%. Соединение использовали непосредственно на следующей стадии.
Пример 319. трет-Бутиловый эфир 3-[4-амино-5-(2,3-дифтор-6-метоксибензоил)пиримидин-2иламино]азетидин-1-карбоновой кислоты.
ММ 172.23 ММ 299.67 ММ 435.43 θίΙ11βΝίΟί С1гН,С1РгМэО2 СЙН2,Р2Н5О4
К перемешиваемой суспензии хлорпиримидина (700 мг, 2,34 ммоль, пример 289) в метиленхлориде (30 мл) добавляли амин (525 мг, 5,64 ммоль, пример 318) в этаноле (30 мл) и смесь нагревали при 80°С в течение 4,5 ч. Растворитель удаляли и остаток растворяли в этилацетате и смесь промывали последовательно 0,5н. соляной кислотой и водой. Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением белого твердого вещества. 1,0 г, 98%.
М8 (Е8) МН+ = 436.
Пример 320. [4-Амино-2-(азетидин-3-иламино)пиримидин-5-ил]-(2,3-дифтор-6-метоксифенил) метанон.
К перемешиваемой суспензии защищенного амина (940 мг, 2,16 ммоль, пример 319) в метиленхлориде (30 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (20 мл) при 0°С и смесь перемешивали в течение 2 ч. Растворитель удаляли и остаток разделяли между этилацетатом и 5% раствором карбоната натрия. Водный слой экстрагировали смесью этилацетат/тетрагидрофуран (1:1, 3x10 мл). Экстракты объединяли и раствор сушили над сульфатом натрия. Удаление растворителя приводило к получению желтого твердого вещества. 711 мг, 98%.
М8 (Е8) МН+ = 336.
Пример 321. [4-Амино-2-(1-метансульфонилазетидин-3-иламино)пиримидин-5-ил]-(2,3-дифтор-6метоксифенил)метанон.
К перемешиваемому раствору амина (80 мг, 0,239 ммоль, пример 320) в тетрагидрофуране (30 мл),
- 106 009412 добавляли последовательно триэтиламин (67 мкл, 0,48 ммоль) и метансульфоновый ангидрид (50 мг, 0,29 ммоль) и смесь перемешивали в течение 2 ч. Добавляли ледяную воду и смесь экстрагировали этилацетатом (3x10 мл). Экстракты объединяли и сушили над сульфатом натрия и растворитель удаляли с получением желтого твердого вещества, которое очищали с помощью ВЭЖХ (10-80%, смесь ацетонитрил/вода. 61 мг, 62%.
М8 (Е8) МН+ = 414.
Пример 322. [4-Амино-2-(1-этансульфонилазетидин-3-иламино)пиримидин-5-ил]-(2,3-дифтор-6метоксифенил)метанон.
Это соединение получали из соединения примера 320 и этилсульфонилхлорида (Л1йпс11) процедурой, аналогичной синтезу из примера 321.
М8 (Е8) МН+ = 428.
Пример 323. [4-Амино-2-[1-(пропан-2-сульфонил)азетидин-3-иламино]пиримидин-5-ил]-(2,3дифтор-6-метоксифенил)метанон.
Это соединение получали из соединения примера 320 и изопропилсульфонилхлорида (Л1йпс11) процедурой, аналогичной синтезу из примера 321.
М8 (Е8) МН+ = 442.
Пример 324. (4-Амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-ил)-(2-метокси-5-метилфенил)метанон.
Использовали ту же процедуру, как описано в примере 47, исходя из метоксиметиламида 4-амино2-этилсульфанилпиримидин-5-карбоновой кислоты, пример 1, и 2-бром-4-метиланизола (Л1йпс11). с получением (4-амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-ил)-(2-метокси-5-метилфенил)метанона в виде белого твердого вещества.
М8 (М+Н)+, 304.
Пример 325. (4-Амино-2-этансульфинилпиримидин-5-ил)-(2-метокси-5-метилфенил)метанон.
Раствор (4-амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-ил)-(2-метокси-5-метилфенил)метанона (571 мг, 1,885 ммоль, пример 324) в хлороформе (16 мл) охлаждали до -15°С и обрабатывали 3-хлорпероксибензойной кислотой (503,7 мг, ~2,25 ммоль, ~70% чистота от Л1йпс11) и реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли метиленхлоридом (20 мл) и промывали 10% водным тиосульфатом натрия (2x5 мл), 10% водным карбонатом натрия (2x5 мл), насыщенным раствором хлорида натрия, сушили и концентрировали с получением (4-амино-2
- 107 009412 этансульфинилпиримидин-5-ил)-(2-метокси-5-метилфенил)метанона в виде белого твердого вещества. Μδ (Μ+Η)+: 320.
Пример 326. 1-[4-[4-Амино-5-(2-метокси-5-метилбензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-ил] этанон.
МП 319.39 мп 142.20 Μ”
Ο16Η,7Ν3Ο35 07Η,4Ν2Ο
Суспензию (4-амино-2-этансульфинилпиримидин-5-ил)-(2-метокси-5-метилфенил)метанона (22,3 мг, 0,0698 ммоль, пример 325) и 1-(4-аминопиперидин-1-ил)этанона (14,9 мг, 0,105 ммоль, полученного как описано в υδ 5817828) в изопропиловом спирте (2,5 мл) нагревали при 120°С в закрытой пробирке в условиях микроволнового излучения в течение 0,3-1 ч. Полученную реакционную смесь упаривали в вакууме и сырой продукт очищали на силикагеле с помощью 95:5 смеси дихлорметан/метанол с получением 1-[4-[4-амино-5-(2-метокси-5-метилбензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-ил]этанона в виде белого твердого вещества (23,1 мг).
Μδ (Μ+Η)+, 384.
Пример 327. [4-Амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(2-метокси-5метилфенил)метанон.
А о ό°
Аг о о
МП 319.39 МП 178.25 МП 419.51
С15Н17М3О38 СеН14М2Ог8
Использовали ту же процедуру, как описано в примере 326, исходя из (4-амино-2-этансульфинилпиримидин-5-ил)-(2-метокси-5-метилфенил)метанона (пример 325) и 1-метансульфонилпиперидин-4иламина; соединение с трифторуксусной кислотой (пример 162), с получением [4-амино-2-(1метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(2-метокси-5-метилфенил)метанона.
Μδ (Μ+Η)+, 420.
Пример 328. (4-Амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-ил)-(2,5-диметоксифенил)метанон.
Использовали ту же процедуру, как описано в примере 47, исходя из метоксиметиламида 4-амино2-этилсульфанилпиримидин-5-карбоновой кислоты (пример 1) и 2-бром-4-метоксианизола (А1бпсй), с получением (4-амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-ил)-(2,5-диметоксифенил)метанона в виде белого твердого вещества.
Μδ (Μ+Η)+, 320.
Пример 329. (4-Амино-2-этансульфинилпиримидин-5-ил)-(2,5-диметоксифенил)метанон.
МП 319.39 МП 335.38
Ο15Η17Ν3Ο38
Использовали ту же процедуру, как описано в примере 325, исходя из (4-амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-ил)-(2,5-диметоксифенил)метанона (пример 328) с получением (4-амино-2-этансульфинилпиримидин-5-ил)-(2,5-диметоксифенил)метанона в виде белого твердого вещества.
Μδ (Μ+Η)+: 336.
Пример 330. 1-[4-[4-Амино-5-(2,5-диметоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-ил]этанон.
- 108 009412
Μνν 142.20 Μνν 399.45
Μνν 335.36 С7Н,4Ы2О СгоН251%04
С16Н17М3О48
Использовали ту же процедуру, как описано в примере 326, исходя из (4-амино-2-этансульфинилпиримидин-5-ил)-(2,5-диметоксифенил)метанона (пример 329) и 1-(4-аминопиперидин-1-ил)этанона с получением 1-[4-[4-амино-5-(2,5-диметоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-ил]этанона в виде белого твердого вещества.
М8 (М+Н)+, 400.
Пример 331. [4-Амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(2,5-диметоксифенил)метанон.
Μνν 178.25 СвН14М2О26
Μνν 335.38
С|5Н,7МэО45
Μνν 435.51
С19Н25М5О58
Использовали ту же процедуру, как описано в примере 326, исходя из 1-[4-[4-амино-5-(2,5диметоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-ил]этанона (пример 330) и 1-метансульфонилпиперидин-4-иламина; соединение с трифторуксусной кислотой (пример 162), с получением [4-амино-2(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(2,5-диметоксифенил)метанона.
М8 (М+Н)+, 436.
Пример 332. (4-Амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-ил)-(2,6-диметоксифенил)метанон.
Использовали ту же процедуру, как описано в примере 47, исходя из метоксиметиламида 4-амино2-этилсульфанилпиримидин-5-карбоновой кислоты (пример 1) и 2-бром-3-метоксианизола (А1бпсй), с получением (4-амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-ил)-(2,6-диметоксифенил)метанона в виде белого твердого вещества.
М8 (М+Н)+, 320.
Пример 333. (4-Амино-2-этансульфинилпиримидин-5-ил)-(2,5-диметоксифенил)метанон.
Μνν 319.39 Μνν 335.38
С15Н17М3О35 С15Н17Ы3О48
Использовали ту же процедуру, как описано в примере 325, исходя из (4-амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-ил)-(2,6-диметоксифенил)метанона примера 328 с получением (4-амино-2-этансульфинилпиримидин-5-ил)-(2,6-диметоксифенил)метанона в виде белого твердого вещества.
М8 (М+Н)+: 336.
Пример 334. 1-[4-[4-Амино-5-(2,6-диметоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-ил]этанон.
- 109 009412
МЛ 335.38
0,5Η„Ν3048
МЛ 142.20 МЛ 399.45
С7Н,4Й2О СмН25й5О4
Использовали ту же процедуру, как описано в примере 326, исходя из (4-амино-2-этансульфинилпиримидин-5-ил)-(2,6-диметоксифенил)метанона (пример 333) и 1-(4-аминопиперидин-1-ил)этанона с получением 1-[4-[4-амино-5-(2,6-диметоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-ил]этанона в виде белого твердого вещества.
М8 (М+Н)+, 400.
Пример 335. [4-Амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(2,6-диметоксифенил)метанон.
МЛ 335.38
С,6Н17МэО48
МЛ 178.25
С6Н,4М2О23
МЛ 435.51 с,-Л5м5о58
Использовали ту же процедуру, как описано в примере 326, исходя из 1-[4-[4-амино-5-(2,6диметоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-ил]этанона (пример 333) и 1-метансульфонилпиперидин-4-иламина; соединение с трифторуксусной кислотой (пример 162), с получением [4-амино-2(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(2,6-диметоксифенил)метанона.
М8 (М+Н)+, 436.
Пример 336. трет-Бутиловый эфир [4-[4-амино-5-(2-метокси-5-метилбензоил)пиримидин-2иламино]циклогексил]муравьиной кислоты.
МЛ 319.39 МЛ 214.31 МЛ 455.55
С15Н„Ь13О35 С1(Н22Ы2О2 С24Н3,М.О4
Использовали ту же процедуру, как описано в примере 326, исходя из (4-амино-2-этансульфинилпиримидин-5-ил)-(2,5-диметоксифенил)метанона (пример 325) и трет-бутилового эфира (транс-4-аминоциклогексил)муравьиной кислоты (А51а1есН) с получением трет-бутилового эфира [4-[4-амино-5-(2метокси-5-метилбензоил)пиримидин-2-иламино]циклогексил]муравьиной кислоты в виде белого твердо го вещества.
М8 (М+Н)+, 456.
Пример 337. [4-Амино-2-(4-аминоциклогексиламино)пиримидин-5-ил]-(2-метокси-5-метилфенил) метанон.
Использовали ту же процедуру, как описано в примере 59, используя реагент из примера 336, с получением [4-амино-2-(4-аминоциклогексиламино)пиримидин-5-ил]-(2-метокси-5-метилфенил)метанона в виде свободного основания.
М8 (М+Н)+, 356.
Пример 338. Х-[4-[4-Амино-5-(2-метокси-5-метилбензоил)пиримидин-2-иламино]циклогексил] аце тамид.
- 110 009412
Соединение получали процедурой, аналогичной описанной в примере 60, исходя из [4-амино-2-(4аминоциклогексиламино)пиримидин-5-ил]-(2-метокси-5-метилфенил)метанона (пример 337) и ацетилхлорида (А1бпс11) с получением Ы-[4-[4-амино-5-(2-метокси-5-метилбензоил)пиримидин-2-иламино] циклогексил]ацетамида.
М8 (М+Н)+, 398.
Пример 339. Ы-[4-[4-Амино-5-(2-метокси-5-метилбензоил)пиримидин-2-иламино]циклогексил] метансульфонамид.
Соединение получали процедурой, аналогичной описанной в примере 60, исходя из [4-амино-2-(4аминоциклогексиламино)пиримидин-5-ил]-(2-метокси-5-метилфенил)метанона (пример 337) и метансульфонилхлорида (А1бпс11) с получением Ы-[4-[4-амино-5-(2-метокси-5-метилбензоил)пиримидин-2иламино]циклогексил]метансульфонамида.
М8 (М+Н)+, 398.
Пример 340. (4-Амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-ил)-(5-фтор-2-метокси-4-метилфенил)метанон и (4-амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-ил)-(3-фтор-6-метокси-2-метилфенил)метанон.
Μνν 140.16 Μνν 321.38 ММ/321.38
СкНоЕО Л о Л С Г* М СМ η
Использовали ту же процедуру, как описано в примере 170, исходя из метоксиметиламида 4-амино2-этилсульфанилпиримидин-5-карбоновой кислоты (пример 1) и 4-фтор-3-метиланизола (А1бпск), с получением (4-амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-ил)-(5-фтор-2-метокси-4-метилфенил)метанона в виде белого твердого вещества, М8 (М+Н)+, 322 и (4-амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-ил)-(3-фтор-6метокси-2-метилфенил)метанона в виде белого твердого вещества, М8 (М+Н)+, 322.
Пример 341. (4-Амино-2-этансульфинилпиримидин-5-ил)-(5-фтор-2-метокси-4-метилфенил) мета нон.
Использовали процедуру, описанную в примере 325, исходя из (4-амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-ил)-(5-фтор-2-метокси-4-метилфенил)метанона (пример 340), с получением (4-амино-2этансульфинилпиримидин-5-ил)-(5-фтор-2-метокси-4-метилфенил)метанона в виде белого твердого ве щества.
М8 (М+Н)+: 338.
Пример 342. 1-[4-[4-Амино-5-(5-фтор-2-метокси-4-метилбензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-ил]этанон.
- 111 009412
Использовали ту же процедуру, как описано в примере 326, исходя из (4-амино-2-этансульфинилпиримидин-5-ил)-(5-фтор-2-метокси-4-метилфенил)метанона (пример 341) и 1-(4-аминопиперидин-1-ил) этанона с получением 1-[4-[4-амино-5-(5-фтор-2-метокси-4-метилбензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-ил]этанона в виде белого твердого вещества.
М8 (М+Н)+, 402.
Пример 343. [4-Амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(5-фтор-2метокси-4-метилфенил)метанон.
МП 337.38
С15Н(еРМэОэЗ
МП 178.25
МП 437.50
Ο,9Η24ΡΝ5Ο48
Использовали ту же процедуру, как описано в примере 326, исходя из 1-[4-[4-амино-5-(5-фтор-2метокси-4-метилбензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-ил]этанона (пример 341) и 1-метансульфонилпиперидин-4-иламина; соединение с трифторуксусной кислотой (пример 162), с получением [4амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(5-фтор-2-метокси-4-метилфенил) метанона.
М8 (М+Н)+, 436.
Пример 344. трет-Бутиловый эфир [4-[4-амино-5-(5-фтор-2-метокси-4-метилбензоил)пиримидин-2иламино]циклогексил]муравьиной кислоты.
МП 214.31
МИ 337.38 г и Μ Λ МП 473.55 с15н1В™303з <-. 22 2 Ϊ С24Н32РМ5О„
Использовали ту же процедуру, как описано в примере 326, исходя из (4-амино-2-этансульфинилпиримидин-5-ил)-(5-фтор-2-метокси-4-метилфенил)метанона (пример 341) и трет-бутилового эфира (транс-4-аминоциклогексил)муравьиной кислоты (А§1а1есб) с получением трет-бутилового эфира [4-[4амино-5-(5-фтор-2-метокси-4-метилбензоил)пиримидин-2-иламино]циклогексил]муравьиной кислоты в виде белого твердого вещества.
М8 (М+Н)+, 474.
Пример 345. [4-Амино-2-(4-аминоциклогексиламино)пиримидин-5-ил]-(5-фтор-2-метокси-4-метилфенил)метанон.
Использовали ту же процедуру, как описано в примере 59, используя реагент из примера 344, с получением [4-амино-2-(4-аминоциклогексиламино)пиримидин-5-ил]-(5-фтор-2-метокси-4-метилфенил) метанона в виде свободного основания.
- 112 009412
М8 (М+Н)+, 374.
Пример 346. Ы-[4-[4-Амино-5-(5-фтор-2-метокси-4-метилбензоил)пиримидин-2-иламино]циклогексил] ацетамид.
Соединение получали процедурой, аналогичной описанной в примере 60, исходя из [4-амино-2-(4аминоциклогексиламино)пиримидин-5-ил]-(5-фтор-2-метокси-4-метилфенил)метанона (пример 345) и ацетилхлорида (Л1бг1сН) с получением Ы-[4-[4-амино-5-(5-фтор-2-метокси-4-метилбензоил)пиримидин-2иламино]циклогексил]ацетамида.
М8 (М+Н)+, 416.
Пример 347. Ы-[4-[4-Амино-5-(5-фтор-2-метокси-4-метилбензоил)пиримидин-2-иламино]циклогексил]метансульфонамид.
Соединение получали процедурой, аналогичной описанной в примере 60, исходя из [4-амино-2-(4аминоциклогексиламино)пиримидин-5-ил]-(5-фтор-2-метокси-4-метилфенил)метанона (пример 345) и метансульфонилхлорида (А1бпс11) с получением Ы-[4-[4-амино-5-(5-фтор-2-метокси-4-метилбензоил) пиримидин-2-иламино]циклогексил]метансульфонамида.
М8 (М+Н)+, 452.
Пример 348. [4-Амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(3-фтор-2,6диметоксифенил)метанон.
Раствор [4-амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(2,3-дифтор-6метоксифенил)метанона (49,7 ммоль, 0,112 ммоль, пример 105) в метаноле (4 мл) обрабатывали метоксидом натрия (25 вес.% в метаноле, 0,29 мл, А1блсР) и нагревали при 130°С при микроволновом излучении в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали и сырой продукт очищали на силикагеле (95:5 смесь метиленхлорид/метанол) с получением [4-амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино) пиримидин-5-ил]-(3-фтор-2,6-диметоксифенил)метанона в виде белого твердого вещества.
М8 (М+Н)+, 454.
Пример 349. [4-Амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(2-этокси-3фтор-6-метоксифенил)метанон.
Использовали процедуру, аналогичную описанной в примере 348, этоксид натрия в этаноле с получением [4-амино-2-( 1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил] -(2-этокси-3 -фтор-6метоксифенил)метанона в виде желтоватого твердого вещества.
- 113 009412
МЗ (М+Н)+, 468.
Пример 350. (4-Амино-2-этансульфинилпиримидин-5-ил)-(3-фтор-6-метокси-2-метилфенил) метанон.
Использовали процедуру, описанную в примере 325, исходя из (4-амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-ил)-(3-фтор-6-метокси-2-метилфенил)метанона (пример 340) с получением (4-амино-2этансульфинилпиримидин-5-ил)-(3-фтор-6-метокси-2-метилфенил)метанона.
МЗ (М+Н)+: 338.
Пример 351. 1-[4-[4-Амино-5-(3-фтор-6-метокси-2-метилбензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-ил] этанон.
Использовали ту же процедуру, как описано в примере 326, исходя из (4-амино-2-этансульфинилпиримидин-5-ил)-(3-фтор-6-метокси-2-метилфенил)метанона (пример 350) и 1-(4-аминопиперидин-1-ил) этанона с получением 1-[4-[4-амино-5-(3-фтор-6-метокси-2-метилбензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-ил]этанона в виде белого твердого вещества.
МЗ (М+Н)+, 402.
Пример 352. [4-Амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(3-фтор-6метокси-2-метилфенил)метанон.
Использовали ту же процедуру, как описано в примере 326, исходя из (4-амино-2-этансульфинилпиримидин-5-ил)-(3-фтор-6-метокси-2-метилфенил)метанона (пример 350) и 1-метансульфонилпиперидин-4-иламина; соединение с трифторуксусной кислотой (пример 162), с получением [4-амино-2(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(3-фтор-6-метокси-2-метилфенил)метанона.
МЗ (М+Н)+, 438.
Пример 353. (4-Амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-ил)-п-толилметанон.
К раствору метоксиметиламида 4-амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-карбоновой кислоты (500 мг, 2,06 ммоль, пример 1) в сухом тетрагидрофуране (6 мл) при -30 —40°С добавляли бромид 4толилмагния (10,5 мл, Л1бпс11). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 2 ч перед погашением водным хлоридом аммония. Обработка и очистка как описано в примере 47 приводила к получению (4-амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-ил)-п-толилметанона в виде белого твердого вещества.
МЗ (М+Н)+, 274.
- 114 009412
Пример 354. (4-Амино-2-этансульфинилпиримидин-5-ил)-п-толилметанон.
Использовали ту же процедуру, как описано в примере 325, исходя из (4-амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-ил)-п-толилметанона (пример 353) с получением (4-амино-2-этансульфинилпиримидин-5ил)-п-толилметанона в виде белого твердого вещества.
М8 (М+Н)+: 290.
Пример 355. 1-[4-[4-Амино-5-(4-метилбензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-ил]этанон.
Использовали ту же процедуру, как описано в примере 326, исходя из (4-амино-2-этансульфинилпиримидин-5-ил)-п-толилметанона (пример 354) и 1-(4-аминопиперидин-1-ил)этанона с получением 1[4-[4-амино-5-(4-метилбензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-ил]этанона в виде белого твердого вещества.
М8 (М+Н)+, 354.
Пример 356. [4-Амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-п-толилметанон.
9 + — [-^γ^γΝ·γΝΗ2 θ ° Л
Гн о'Ъ
Т I
МТУ 289.36 СнН16М3О23 МУУ 178.25 с6н14м2о2з МУУ 389.48 с,вн„м5о,з
Использовали ту же процедуру, как описано в примере 326, исходя из (4-амино-2-этансульфинилпиримидин-5-ил)-п-толилметанона (пример 354) и 1-метансульфонилпиперидин-4-иламина; соединение с трифторуксусной кислотой (пример 162), с получением [4-амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4иламино)пиримидин-5-ил]-п-толилметанона.
М8 (М+Н)+, 390.
Пример 357. (4-Амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-ил)-4-метоксифенилметанон.
Использовали ту же процедуру, как описано в примере 353, исходя из метоксиметиламида 4-амино2-этилсульфанилпиримидин-5-карбоновой кислоты (пример 1) и бромида 4-метоксифенилмагния (А1бпс11) с получением (4-амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-ил)-4-метоксифенилметанона.
М8 (М+Н)+, 290.
Пример 358. (4-Амино-2-этансульфинилпиримидин-5-ил)-(4-метоксифенил)метанон.
- 115 009412
Использовали ту же процедуру, как описано в примере 325, исходя из (4-амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-ил)-4-метоксифенилметанона (пример 357), с получением (4-амино-2-этансульфинилпиримидин-5-ил)-(4-метоксифенил)метанона в виде белого твердого вещества.
М8 (М+Н)+: 306.
Пример 359. 1-[4-[4-Амино-5-(4-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-ил]этанон.
Использовали ту же процедуру, как описано в примере 326, исходя из (4-амино-2-этансульфинилпиримидин-5-ил)-(4-метоксифенил)метанона (пример 358) и 1-(4-аминопиперидин-1-ил)этанона с получением 1-[4-[4-амино-5-(4-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-ил]этанона в виде белого твердого вещества.
М8 (М+Н)+, 370.
Пример 360. [4-Амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(4-метоксифенил)метанон.
МП 305.36
СцНц1Ч»Оэ5
Οχ
МП 405.48 с18ним5о4з
МП 178.25
06Η14Ν2Ο25
Использовали ту же процедуру, как описано в примере 326, исходя из (4-амино-2-этансульфинилпиримидин-5-ил)-(4-метоксифенил)метанона (пример 358) и 1-метансульфонилпиперидин-4-иламина; соединение с трифторуксусной кислотой (пример 162), с получением [4-амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(4-метоксифенил)метанона.
М8 (М+Н)+, 406.
Пример 361. (4-Амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-ил)-(4-хлорфенил)метанон.
N=2/ N“0 / X • ό
МП 242.30 С,Н,4М4О2Й С1 МП 215.77 С8Н4ВгС1Мд
Использовали ту же процедуру, как описано в примере 353, исходя из метоксиметиламида 4-амино2-этилсульфанилпиримидин-5-карбоновой кислоты (пример 1) и бромида 4-хлорфенилмагния (А1бг1сЬ) с получением (4-амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-ил)-(4-хлорфенил)метанона.
М8 (М+Н)+, 294.
Пример 362. (4-Амино-2-этансульфинилпиримидин-5-ил)-(4-хлорфенил)метанон.
- 116 009412
Использовали ту же процедуру, как описано в примере 325, исходя из (4-амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-ил)-(4-хлорфенил)метанона (пример 361) с получением (4-амино-2-этансульфинилпиримидин-5-ил)-(4-хлорфенил)метанона в виде белого твердого вещества.
М8 (М+Н)+: 310.
Пример 363. 1-[4-[4-Амино-5-(4-хлорбензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-ил]этанон.
Использовали ту же процедуру, как описано в примере 326, исходя из (4-амино-2-этансульфинилпиримидин-5-ил)-(4-хлорфенил)метанона (пример 362) и 1-(4-аминопиперидин-1-ил)этанона с получением 1-[4-[4-амино-5-(4-хлорбензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-ил]этанона в виде белого твердо го вещества.
М8 (М+Н)+, 374.
Пример 364. [4-Амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(4-хлорфенил)метанон.
О чА/МН: 11 [ + 'ЧдЛхх! ---” ΝΗ; όό X
Γιΐ ό''ο
ι·'·χ>χ·'·ί
С1 Μνν 309.78 Ο13Η,20ΙΝ,Ο25 Μνν 178.25 06Η14Ν2028 Μνν 409.90 1
Использовали ту же процедуру, как описано в примере 326, исходя из (4-амино-2-этансульфинилпиримидин-5-ил)-(4-хлорфенил)метанона (пример 362) и 1-метансульфонилпиперидин-4-иламина; соединение с трифторуксусной кислотой (пример 162), с получением [4-амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(4-хлорфенил)метанона.
М8 (М+Н)+, 410.
Пример 365. (4-Амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-ил)-(4-фторфенил)метанон.
0βΗ14Ν4Ο,5 ММ 199.31 ММ 277.32
С6Н4ВгЕМд С1ЭН1аРМ3О5
Использовали ту же процедуру, как описано в примере 353, исходя из метоксиметиламида 4-амино2-этилсульфанилпиримидин-5-карбоновой кислоты (пример 1) и бромида 4-фторфенилмагния (Л1йпс11) с получением (4-амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-ил)-(4-фторфенил)метанона.
М8 (М+Н)+, 278.
Пример 366. (4-Амино-2-этансульфинилпиримидин-5-ил)-(4-фторфенил)метанон.
- 117 009412
Использовали ту же процедуру, как описано в примере 325, исходя из (4-амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-ил)-(4-фторфенил)метанона (пример 365) с получением (4-амино-2-этансульфинилпиримидин-5-ил)-(4-фторфенил)метанона в виде белого твердого вещества.
М8 (М+Н)+: 294.
Пример 367. 1-[4-[4-Амино-5-(4-фторбензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-ил]этанон.
Использовали ту же процедуру, как описано в примере 326, исходя из (4-амино-2-этансульфинилпиримидин-5-ил)-(4-фторфенил)метанона (пример 366) и 1-(4-аминопиперидин-1-ил)этанона с получением 1-[4-[4-амино-5-(4-фторбензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-ил]этанона в виде белого твердого вещества.
М8 (М+Н)+, 358.
Пример 368. [4-Амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(4-фторфенил)метанон.
С13Н12ЕМ3ОгЗ Ο6Η,4Ν2Ο23 С,7Н20РЙ6ОэЗ
Использовали ту же процедуру, как описано в примере 326, исходя из (4-амино-2-этансульфинилпиримидин-5-ил)-(4-фторфенил)метанона (пример 366) и 1-метансульфонилпиперидин-4-иламина; соединение с трифторуксусной кислотой (пример 162), с получением [4-амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(4-фторфенил)метанона.
М8 (М+Н)+, 394.
Пример 369. [4-Амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(5-фтор-2,4диметоксифенил)метанон.
С18Н21Е2Ы5О43 С19Н24ЕГ%058
Использовали ту же процедуру, как описано в примере 348, с получением [4-амино-2-(1метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(5-фтор-2,4-диметоксифенил)метанона в виде белого твердого вещества.
М8 (М+Н)+, 454.
Пример 370. [4-Амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(4-этокси-5фтор-2-метоксифенил)метанон.
- 118 009412
МУ/ 441.46
С1ЭНг,Е2М5О43
Μνν 467.52
С20Н26РМ6О55
Использовали ту же процедуру, как описано в примере 349, с получением [4-амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(5-фтор-2,4-диметоксифенил)метанона в виде белого твердого вещества.
М8 (М+Н)+, 468.
Пример 371. (4-Амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-ил)-(3-фтор-4-метоксифенил)метанон.
Μνν 242.30
С9Н14М4О23
Μνν 205.03
С7НвВгРО
^0
МУ/ 307.35
С14Н14ЕМ3О23
Использовали ту же процедуру, как описано в примере 47, исходя из метоксиметиламида 4-амино2-этилсульфанилпиримидин-5-карбоновой кислоты (пример 1) и 4-бром-2-фторанизола (А1бпсй), с получением (4-амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-ил)-(3-фтор-4-метоксифенил)метанона в виде белого твердого вещества.
М8 (М+Н)+, 308.
Пример 372. (4-Амино-2-этансульфонилпиримидин-5-ил)-(5-фтор-4-метоксифенил)метанон.
Использовали ту же процедуру, как описано в примере 3, исходя из (4-амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-ил)-(5-фтор-2-метоксифенил)метанона (пример 371) с получением (4-амино-2-этансульфонилпиримидин-5-ил)-(5-фтор-4-метоксифенил)метанона в виде белого твердого вещества.
М8 (М+Н)+: 340.
Пример 373. [4-Амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(3-фтор-4метоксифенил)метанон.
Использовали ту же процедуру, как описано в примере 90, исходя из соединения примера 372 и 1метансульфонилпиперидин-4-иламина; соединение с трифторуксусной кислотой (пример 162), с получением [4-амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(3-фтор-4-метоксифенил) метанона в виде белого твердого вещества.
М8 (М+Н)+: 424.
Пример 374. трет-Бутиловый эфир 4-[4-амино-5-(5-фтор-2-метокси-4-метилбензоил)пиримидин-2иламино]пиперидин-1-карбоновой кислоты.
- 119 009412
Использовали ту же процедуру, как описано в примере 326, исходя из (4-амино-2-этансульфинилпиримидин-5-ил)-(5-фтор-2-метокси-4-метилфенил)метанона (пример 341) и 4-амино-1-Вос-пиперидина (А51а1ес11) с получением трет-бутилового эфира 4-[4-амино-5-(5-фтор-2-метокси-4-метилбензоил) пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества.
МЗ (М+Н)+, 460.
Пример 375. Хлор-4-фтор-2-йоданизол.
I
ММ 286.47
С7НЬС1НО С7Н5С1Р1О
К раствору 3-хлор-4-фторанизола (4,69 г, Ьапса^ег) в хлороформе (250 мл) добавляли трифторацетат серебра (23,2 г, А1бпс11) и затем йод (15,8 г, А1бг1сП) несколькими порциями. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч и отфильтровывали через целит. Фильтрат промывали водой, насыщенным раствором хлорида натрия, сушили и концентрировали. Сырой продукт очищали кристаллизацией из смеси диэтиловый эфир/петролейный эфир с получением 5-хлор-4-фтор-2-йоданизола (5,0 г).
МЗ (М+Н)+, 285.
Пример 376. (4-Амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-ил)-(4-хлор-5-фтор-2-метоксифенил)метанон.
К раствору 5-хлор-4-фтор-2-йоданизола (1,0 г, пример 375) добавляли хлорид изопропилмагния (1,92 мл, 2М в тетрагидрофуране, Л1бпс11) и реакционную смесь перемешивали при (-40) - (-35)°С в течение 40 мин, затем добавляли метоксиметиламид 4-амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-карбоновой кислоты (170 мг, пример 1) в тетрагидрофуране (4 мл). Полученную реакцию гасили водным хлоридом аммония. Обработка и очистка, как описано в примере 47, приводили к получению (4-амино-2этилсульфанилпиримидин-5-ил)-(4-хлор-5-фтор-2-метоксифенил)метанона.
МЗ (М+Н)+, 342.
Пример 377. (4-Амино-2-этансульфинилпиримидин-5-ил)-(4-хлор-5-фтор-2-метоксифенил)метанон.
Использовали ту же процедуру, как описано в примере 325, исходя из (4-амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-ил)-(4-хлор-5-фтор-2-метоксифенил)метанона (пример 376) с получением (4-амино-2этансульфинилпиримидин-5-ил)-(4-хлор-5-фтор-2-метоксифенил)метанона в виде белого твердого веще ства.
МЗ (М+Н)+: 358.
Пример 378. [4-Амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(4-хлор-5фтор-2-метоксифенил)метанон.
- 120 009412
2 ,Ν ΝΗ2 II [ [ + 1 Г) ,ΝΗ2 '-Α'Α Ν-Α·^0 0 0
г ϊΓ ”' ό'ο Α
С1 Μνν 178.25 С1 Μνν 457.91
Μνν 357.79 С6Н14МаО25 С|еН21С1ЕЫ6О48
С,4Н13С1ЕИ3О35
Использовали ту же процедуру, как описано в примере 326, исходя из (4-амино-2-этансульфинилпиримидин-5-ил)-(4-хлор-5-фтор-2-метоксифенил)метанона (пример 377) и 1-метансульфонилпиперидин-4-иламина; соединение с трифторуксусной кислотой (пример 162), с получением [4-амино-2-(1метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(4-хлор-5-фтор-2-метоксифенил)метанона в виде белого твердого вещества.
М8 (М+Н)+, 458.
Пример 379. (4-Амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-ил)-(3,5-дифтор-2-метоксифенил)метанон.
Е
МТУ 242.30 Μνν 223.02 Μνν 325 34
Ο9Η14Ν4Ο2δ С7Н5ВгЕ2О 014Η13Ε2Ν3Ο2δ
Использовали ту же процедуру, как описано в примере 376, исходя из метоксиметиламида 4-амино2-этилсульфанилпиримидин-5-карбоновой кислоты (пример 1) и 2-бром-4,6-дифторанизола (Ме1пх) с получением (4-амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-ил)-(3,5-дифтор-2-метоксифенил)метанона.
М8 (М+Н)+, 326.
Пример 380. (4-Амино-2-этансульфинилпиримидин-5-ил)-(3,5-дифтор-2-метоксифенил)метанон.
Использовали ту же процедуру, как описано в примере 325, исходя из (4-амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-ил)-(3,5-дифтор-2-метоксифенил)метанона (пример 379), с получением (4-амино-2этансульфинилпиримидин-5-ил)-(3,5-дифтор-2-метоксифенил)метанона.
М8 (М+Н)+: 342.
Пример 381. [4-Амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(3,5-дифтор-2метоксифенил)метанон.
Использовали ту же процедуру, как описано в примере 326, исходя из (4-амино-2-этансульфинилпиримидин-5-ил)-(3,5-дифтор-2-метоксифенил)метанона (пример 380) и 1-метансульфонилпиперидин-4иламина; соединение с трифторуксусной кислотой (пример 162), с получением [4-амино-2-(1метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(3,5-дифтор-2-метоксифенил)метанона в виде белого твердого вещества.
М8 (М+Н)+, 442.
Пример 382. 1-Фтор-2-йод-4-метокси-5-метилбензол и 1-фтор-3-йод-4-метокси-5-метилбензол.
- 121 009412
Использовали ту же процедуру, как описано в примере 375, исходя из 4-фтор-2-метиланизола (А1бпс11), с получением 1-фтор-2-йод-4-метокси-5-метилбензола,
М8 (М+Н)+, 267 и
1-фтор-3-йод-4-метокси-5-метилбензола,
М8 (М+Н)+, 267.
Пример 383. (4-Амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-ил)-(2-фтор-5-метокси-4-метилфенил) метанон.
Использовали ту же процедуру, как описано в примере 376, исходя из метоксиметиламида 4-амино2-этилсульфанилпиримидин-5-карбоновой кислоты (пример 1) и 1-фтор-2-йод-4-метокси-5-метилбензола (пример 382) с получением (4-амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-ил)-(2-фтор-5-метокси-4-метилфенил)метанона.
М8 (М+Н)+, 322.
Пример 384. (4-Амино-2-этансульфинилпиримидин-5-ил)-(2-фтор-5-метокси-4-метилфенил) метанон.
ММ 321.38 ММ 337.38
С(5Н,вЕМА® С15Н16ЕМэО38
Использовали ту же процедуру, как описано в примере 325, исходя из (4-амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-ил)-(2-фтор-5-метокси-4-метилфенил)метанона (пример 383), с получением (4-амино-2этансульфинилпиримидин-5-ил)-(2-фтор-5-метокси-4-метилфенил)метанона в виде белого твердого ве щества.
М8 (М+Н)+: 338.
Пример 385. [4-Амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(2-фтор-5метокси-4-метилфенил)метанон.
Использовали ту же процедуру, как описано в примере 326, исходя из (4-амино-2-этансульфинилпиримидин-5-ил)-(2-фтор-5-метокси-4-метилфенил)метанона (пример 384) и 1-метансульфонилпиперидин-4-иламина; соединение с трифторуксусной кислотой (пример 162), с получением [4-амино-2(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(2-фтор-5-метокси-4-метилфенил)метанона в виде белого твердого вещества.
М8 (М+Н)+, 438.
- 122 009412
Пример 386. (4-Амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-ил)-(5-фтор-2-метокси-3-метилфенил)метанон.
Использовали ту же процедуру, как описано в примере 376, исходя из метоксиметиламида 4-амино2-этилсульфанилпиримидин-5-карбоновой кислоты (пример 1) и 1-фтор-3-йод-4-метокси-5-метилбензола (пример 382) с получением (4-амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-ил)-(5-фтор-2-метокси-3-метилфенил)метанона.
М8 (М+Н)+, 322.
Пример 387. (4-Амино-2-этансульфинилпиримидин-5-ил)-(5-фтор-2-метокси-3-метилфенил)метанон.
Использовали ту же процедуру, как описано в примере 325, исходя из (4-амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-ил)-(5-фтор-2-метокси-3-метилфенил)метанона (пример 386), с получением (4-амино-2этансульфинилпиримидин-5-ил)-(5-фтор-2-метокси-3-метилфенил)метанона в виде белого твердого вещества.
М8 (М+Н)+: 338.
Пример 388. [4-Амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(5-фтор-2метокси-3 -метилфенил)метанон.
Использовали ту же процедуру, как описано в примере 326, исходя из (4-амино-2-этансульфинилпиримидин-5-ил)-(5-фтор-2-метокси-3-метилфенил)метанона (пример 387) и 1-метансульфонилпиперидин-4-иламина; соединение с трифторуксусной кислотой (пример 162), с получением [4-амино-2-(1метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(5-фтор-2-метокси-3-метилфенил)метанона в виде белого твердого вещества.
М8 (М+Н)+, 438.
Пример фонамид.
389. 4-[4-Амино-5-(2,3-дифтор-6-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]бензолсуль-
(4-амино-2-хлорпиримидин-5-ил)-(2,3-дифтор-6-метоксифенил)метанона (120 мг, 0,40
Раствор ммоль, пример 289) и 4-аминобензолсульфонамида (260 мг, 1,51 ммоль, А1бпс11) в изопропиловом спирте (30 мл) перемешивали в течение 2 ч при 150°С в закрытой колбе под давлением. Реакционную смесь охлаждали и выливали в воду(~60 мл) и полученный осадок отфильтровывали и сушили на воздухе. Этот остаток очищали хроматографией на силикагеле (2% смесь триэтиламин/этилацетат) с получением 4-[4амино-5-(2,3-дифтор-6-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]бензолсульфонамида в виде белого твердого вещества.
- 123 009412
М8: М+Н, 436.
Фармакологические свойства соединений настоящего изобретения могут быть подтверждены рядом фармакологических испытаний. Примерные фармакологические испытания, приведенные далее, могут осуществляться с соединениями в соответствии с изобретением и их солями. Соединения по изобретению проявляют активность сбк4/циклин Ό со значениями 1С50 и значениями К1 менее 1,0 мкМ. Кроме того, антипролиферативная активность некоторых соединений по изобретению, которая тестировалась на клеточной линии опухоли толстой кишки человека НСТ116, имеет значения 1Сд0, определенные в МТТ испытании, менее 30 мкМ, предпочтительно менее 5 мкМ.
Пример 390. Анализ с киназой.
А. Измерение 1С50.
Для определения ингибирующей активности в отношении Сбк4, Сбк2 и Сбк1, анализ с киназой проводили с помощью Е1а511Р1а1е™ анализа (ХЕХ™-Ьйе 8с1еисе Ргобисй). Па5ЙР1а1е анализ осуществляли с помощью комплексов рекомбинантного циклина В-СИК1 человека, циклина Е-СИК2 человека или циклина Э1-СЭК4 человека. Клоны кДНК С8Т-циклинЕ (С8Т-сусЕ), СИК2, С8Т-циклинВ (С8Т-сусВ), СИК1, С8Т-СЭК4 и циклин Ό1 (сусИ1) в бакуловирусных векторах были получены от Иг. V. Нагрег в Вау1ог Со11еде о£ Мебюте, Ноийои, ТХ. Белки экспрессировали в клетках Н1дй Иуе™ и комплекс очищали на смоле сефарозе с глутатионом (Ркагшааа, Р1§са1алау, ХЦ как описано ранее (Нагрег, IV. и др. Се11 1993, 75, 805-816). Усеченную форму 6-гистидинмеченого белка ретинобластомы (ВЬ) (аминокислоты 386-928) использовали в качестве субстрата для сусИ1-СПК4, сусВ-СИК1 и сусЕ-СИК2 анализа (плазмиды для экспрессии получали от Иг. Уегошса 8иШуаи, ОерагИпеп! о£ Мо1еси1аг Упо1оду, Воске Векеагск Сеп1ге, ’№е1луи Сагбеп Сйу, Иийеб Ктдбош). Белок ВЬ представляет собой природный субстрат фосфорилирования СИК4, СИК2 и СИК1 (см. Негл1д и 81гаи55 Еиг. 1. Вюскеш. Уо1. 246 (1997) рр.581-601 и указанные здесь ссылки).
Экспрессию белка 62Кб проводили под контролем 1РТС-индуцированного промотера в штамме М15 Е. со11. Клетки лизировали озвучиванием и очищали осуществлением связывания лизатов при рН 8,0 на колонке с Х1-хелатированной агарозой, предварительно обработанной 1 мМ имидазола. Смолу затем промывали несколько раз буферами с рН, постепенно уменьшающимся до рН 6,0, и элюировали 500 мМ имидазола. Элюированные белки подвергали диализу 20 мМ НЕРЕ8 рН 7,5, 30% глицерин, 200 мМ ХаС1 и 1 мМ ЭТТ. В очищенных слитых белках ВЬ определяли концентрацию белка, разделяли на аликвоты и хранили при -70°С.
Для всех описанных здесь трех анализов с киназой 96-ячеейные Р1а511Р1а1е5 покрывали белком ВЬ в количестве 10 мкг/мл, используя 100 мкл на ячейку. Подложки инкубировали при 4°С в течение ночи или при комнатной температуре в течение 3 ч на мешалке. Для контроля неспецифического фосфорилирования один ряд ячеек покрывали 100 мкл/ячейку покрывающим буфером (20 мМ НЕРЕ8, 0,2 М ХаС1). Подложки затем промывали дважды промывочным буфером (0,01% Т\гееп 20 в фосфат-буферном соляном растворе). Соединения, используемые в тесте (тестируемые соединения) добавляли к ячейкам в пятикратной конечной концентрации. Реакции инициировали немедленно добавлением 40 мкл реакционной смеси (25 мМ НЕРЕ8, 20 мМ МдС12, 0,002% Тлееи 20, 2 мМ ИТТ, 1 мкМ АТФ, 4 нМ 33Р-АТФ) и достаточного количества фермента с получением значений, которые по крайней мере в 10 раз превышали базовый фон. Подложки инкубировали при комнатной температуре на мешалке в течение 30 мин. Подложки промывали четыре раза промывочным буфером, закрывали и обрабатывали на сцинтилляционном счетчике ТорСоип! (Раскагб 1п51гишеп1 Со., Эолпегк Сгоуе, И]. Процентное ингибирование фосфорилирования ВЬ, которое определяет ингибирование активности СИК, определяли в соответствии со следующей формулой:
Тестируемое соединение 100 х 1 - неспецифическое
Общее - неспецифическое где тестируемое соединение обозначает средние значения в минуту тестируемых дубликатов, неспецифическое обозначает средние значения в минуту без добавления циклин И/Сбк4 и др., и общее обозначает средние значения в минуту без добавления соединения. Значение 1С50 представляет собой концентрацию тестируемого соединения, которая уменьшает на 50% индуцированное белок-киназой проникновение радиоактивной метки при описанных тестируемых соединениях.
Б: Измерения К1.
Альтернативно, ингибирующая активность может быть измерена с помощью К1. Используя конструкции белка, описанные выше в примере 390А, проводили анализ СИК1, СИК2 и СИК4 НТВР. Анализы проводили в 96-ячеечном формате и считывали в 384-ячеечном формате подложек. Анализы проводили на 3х их соответствующих Кш для АТФ.
В анализе СИК4 тестируемые соединения разбавляли в 3 раза до их конечных концентраций с помощью 25 мМ Нерек, рН 7,0, 6,25 мМ МдС12, 1,5 мМ ИТТ, 135 мМ АТФ. Концентрация ДМСО составляла не более 4,76%. К ячейкам 96-ячеечной подложки добавляли двадцать микролитров. Реакцию киназы инициировали добавлением 40 мкл/ячейку раствора, содержащего 0,185 мкМ ВЬ и 2,25 мкг/мл СИК4 в
- 124 009412 мМ Нерек, рН 7,0, 6,25 мМ МдС12, 0,003% Ттееп-20, 0,3 мг/мл БСА, 1,5 мМ ΌΤΤ. Включались также чистые ячейки без ί.ΌΙ<4. Подложки инкубировали при 37°С в течение 30 мин при встряхивании. Реакцию киназы обрывали добавлением 15 мкл/ячейку 1,6 мкМ антифосфо-ВЬ (8ег 780) антитела (Се11 81дпа1шд 1пс.) в 25 мМ Нерек, рН 7,0, 24 мМ ЕЭТА, 0,2 мг/мл БСА. Через 30 мин при 37°С добавляли 15 мкл/ячейку 3 нМ Бапсе-Еи-У1024 меченого анти-1дС кролика и 60 нМ аллофикоцианина, конъюгированного с анти-Н1к6 (Регк1иЕ1тег ЫГе 8с1епсек) в 25 мМ Нерек, рН 7,0, 0,5 мг/мл БСА. Через 1 ч инкубирования при 37°С, 35 мкл из каждой ячейки, в дубликате, переносили в 384-ячеечные черные подложки. Подложки помещали на считывание с помощью У1е^Ьих или Ую1ог V счетчиков (Регк1пЕ1тег ЫГе 8с1епсек), используя длину волны возбуждения 340 нм и длину волны двойной эмиссии 615 нм и 665 нм. Значения 1С50 (концентрация тестируемых соединений, снижающая показания анализа контрольной флуоресценции на 50%) сначала рассчитывали из чистых значений при 665 нм, затем нормализованы значениями с европием при 615 нм. Для АТФ конкурентных ингибиторов значения К1 рассчитывали в соответствии со следующим уравнением:
К1 = 1С50/(1 + 8/Кт), где 8 обозначает концентрацию субстрата и Кт обозначает константу Михаэлиса-Ментена.
ί.ΌΙ<1 и СЭК2 анализы проводили аналогично за исключением небольших различий в реагентах и концентрациях белка:
Соединение и ферментные буферы для обоих анализов содержали 10 мМ МдС12.
Для ί.ΌΙ<1 и СЭК2 соответствующие концентрации АТФ реагента составляли 162 мкМ и 90 мкМ. Использовали ί.ΌΙ<1 при концентрации реагента 0,15 нг/мкл и СЭК2 при концентрации реагента 0,06 нг/мкл. Концентрации реагентов для определения составляли 3-12 нМ Еи-АЬ и 60-90 нМ АРС-апбН1к 6 с получением сигнала для начальных соотношений по крайней мере от 10 до 1.
Пример 391. Анализы, основанные на клетках (пролиферативный анализ с тетразольным красителем) (МТТ анализ).
Пролиферацию оценивали с помощью анализа с тетразольным красителем в соответствии с методикой Эег№о1 и Ьапд (Оег№о1 Р. и Ьапд, В. 1 1ттипо1 МеШобк 1986, 89, 271-277). Использовались клеточные линии НСТ116, колоректальную клеточную линию карциномы получали от Атепсап Туре Се11 Сибиге Собесбоп (АТСС; ВоскуШе, МО). Клетки выращивали в среде МсСоу 5А с добавлением 10% РС8 и Ь-глутамина.
Клетки помещали на культивирование с подходящей плотностью с получением логарифмического роста в процессе анализа в 96-ячеечную подложку для культуры тканей. Подложки инкубировали в течение ночи при 37°С в инкубаторе с 5% СО2. На следующий день тестируемые соединения серийно разбавляли в четыре раза до конечной концентрации подходящей средой, содержащей 1,2% ДМСО. Одну четвертую часть конечного объема каждого разбавления добавляли в дубликате к подложкам, содержащим клетки. Тот же объем 1,2% ДМСО в среде добавляли к ряду контрольных ячеек так, что конечная концентрация ДМСО в каждой ячейке составляла 0,3%. Ячейки, к которым не добавляли клеток, являлись чистыми. Ячейки, к которым не добавляли ингибитора, являлись ячейками контроля без ингибитора. Подложки возвращали в инкубатор и в установленных точках времени (определенных их кривыми роста) подложки анализировали как описано ниже.
В каждую ячейку добавляли бромид 3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенил-2Н-тетразола (тиазолил голубой; МТТ; 81дта) для получения конечной концентрации 1 мг/мл. Подложки возвращали в инкубатор на 2,5-3 ч при 37°С. МТТ-содержащую среду удаляли и полученный метаболит формазана солюбилизировали в 100% этаноле при встряхивании в течение 15 мин при комнатной температуре. Значения поглощения определяли на счетчике для микротитровальных подложек (счетчики для подложек Эупа1ес11 и Мо1еси1аг Эеуюек использовали взаимозаменяемо) при длине волны 570 нм с 650 нм ссылкой. Процентное ингибирование (% ΙΝΉ) рассчитывали вычитанием поглощения чистой ячейки из всех ячеек, затем вычитанием отношения среднего поглощения каждого тестируемого дубликата (8АУЕ) к средним контролям (САУЕ) из 1,00. Полученное число затем умножали на 100 (% ΙΝΉ = (1,00-8АУЕ/САУЕ)х100). Концентрация, при которой достигается 90% ингибирование клеточной пролиферации (1С90), определяли из линейной регрессии графика зависимости процентного ингибирования от логарифма концентрации.
Пример 392. Состав таблетки.
Номер Ингредиенты Мг/таблетку
1 Соединение А* 5 25 100 250 500 750
2 Безводная лактоза 103 83 35 19 38 57
3 Кроскармеллоза натрия 6 6 8 16 32 48
4 Повидон К.30 5 5 6 12 24 36
5 Стеарат магния 1 1 1 3 6 9
Общий вес 120 120 150 300 600 900
*Соединение А представляет собой соединение по изобретению.
- 125 009412
Способ получения.
1. Смешивали компоненты 1, 2 и 3 в подходящем смесителе в течение 15 мин.
2. Гранулировали порошковую смесь со стадии 1 с 20% раствором повидона К30 (компонент 4).
3. Высушивали гранулят со стадии 2 при 50°С.
4. Пропускали гранулят со стадии 3 через подходящее измельчающее устройство.
5. Добавляли компонент 5 к измельченному грануляту со стадии 4 и перемешивали в течение 3 мин.
6. Прессовали гранулят со стадии 5 на подходящем прессе. Пример 393. Состав капсулы.
Номер Ингредиенты мг/капсулу
1 Соединение А* 5 25 100 250 500
2 Безводная лактоза 159 123 148 - -
3 Кукурузный крахмал 25 35 40 35 70
4 Тальк 10 15 10 12 24
5 Стеарат магния 1 2 2 3 6
Общий вес наполнителя 200 200 300 300 600
* Соединение А представляет собой соединение по изобретению.
Способ получения.
1. Смешивали компоненты 1, 2 и 3 в подходящем смесителе в течение 15 мин.
2. Добавляли компоненты 4 и 5 и смешивали в течение 3 мин.
3. Наполняли в подходящие капсулы.
Пример 394. Получение инъекционного раствора/эмульсии.
Номер Ингредиент мг/мл
1 Соединение А* 1 мг
2 РЕ6 400 10-50 мг
3 Лецитин 20-50 мг
4 Соевое масло 1-5 мг
5 Глицерин 8-12 мг
6 Вода до конечного объема 1 мл
* Соединение А представляет собой соединение по изобретению.
Способ получения.
1. Растворяли компонент 1 в компоненте 2.
2. Добавляли компоненты 3, 4 и 5 к компонентам 6 и смешивали до получения дисперсии, затем гомогенизировали.
3. Добавляли раствор со стадии 1 к смеси со стадии 2 и гомогенизировали до получения прозрачной дисперсии.
4. Отфильтровывали в стерильных условиях через фильтр 0,2 мкм и наполняли в ампулы.
Пример 395. Получение инъекционного раствора/эмульсии.
Номер Ингредиент мг/мл
1 Соединение А* 1 мг
2 Гликофурол 10-50 мг
3 Лецитин 20-50 мг
4 Соевое масло 1-5 мг
5 Глицерин 8-12 мг
6 Вода до 1 мл
* Соединение А представляет собой соединение по изобретению.
Способ получения.
1. Растворяли компонент 1 в компоненте 2.
2. Добавляли компоненты 3, 4 и 5 к компоненту 6 и смешивали до получения дисперсии, затем го могенизировали.
3. Добавляли раствор со стадии 1 к смеси со стадии 2 и гомогенизировали до получения прозрачной дисперсии.
- 126 009412
4. Отфильтровывали в стерильных условиях через фильтр 0,2 мкм и наполняли в ампулы.
Хотя изобретение иллюстрировано со ссылкой на конкретные и предпочтительные варианты осуществления, специалисту в данной области техники будет ясно, что могут быть сделаны варианты и модификации рутинным экспериментированием и практикой в соответствии с изобретением. Следовательно, изобретение не должно ограничиваться вышеприведенным описанием, но должно определяться прилагаемой формулой изобретения и их эквивалентами.

Claims (36)

1. Соединение формулы где К1 выбран из группы, состоящей из гетероцикла и низшего алкилгетероцикла, где гетероциклическая часть в обоих случаях необязательно может быть замещена до 4 заместителями включительно, независимо выбранными из Н, низшего алкила, низшего алкила, замещенного оксо, ОК12, СО2К12, ЯК5К6, 8(О)пК15 или С(О)ЯК5К6, СО2К7, СОК12, СОК11, С(О)ЫК13К14, 8(О)пК15, оксо, ОК12 или ЫК5К6; арила; арила, замещенного Н, -8(О)п-К15, ИК5К6, карбонилом, карбонилом, замещенным низшим алкилом, ОК12 или ИК5К6, низшим алкилом, низшим алкилом, замещенным ОК10 или ИК5К6, ОК8 или галогеном; циклоалкила; циклоалкила, замещенного ОК7, ИК5К6 или 8(О)пК15; низшего алкила и низшего алкила, замещенного ИК5К6, ЫК118О2К15, СО2К10, 8(О)пК15, гетероциклом, гетероциклом, замещенным низшим алкилом, СО2К12 или 8О2К15, гетероарила, гетероарила, замещенного низшим алкилом, СО2К12 или 8О2К15, арила и арила, замещенного низшим алкилом, галогеном, ЫК5К6, СОК12 или СО2К12;
К2 выбран из группы, состоящей из арила, гетероарила, циклоалкила и гетероцикла, где каждый может быть замещен до 4 заместителями включительно, независимо выбранными из группы, состоящей из низшего алкила, низшего алкила, замещенного галогеном или ОК10, галогена, ОК12, ΝΌ2, ΟΝ, КК5К6, 8(О)п-К9 и 8О2-ЛК16К17;
К5 и К6, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из Н; низшего алкила; низшего алкила, замещенного оксо, СО2К12, ОК12, Ν^3^4, С(Ο)NΚ13Κ14, 8О2К15, №О2К 2, гетероарилом, гетероциклом или гетероциклом, замещенным оксо; циклоалкила; циклоалкила, замещенного СО2К12, ОК12, Ν^3^4, С(О^К13К14 или 8О2К15; арила; арила, замещенного Ν^3^4, ОК12, СО2К12, С(Ο)NΚ13Κ14, 8О2К15, галогеном, низшим алкилом или низшим алкилом, замещенным галогеном, ОК12, оксо, СО2К12, С(Ο)NΚ13Κ14 или Ν^3^4; 8О2К15; СО2К12; СОК12 и
ОК12 к”°\ или альтернативно, -ЛК5К6 может образовывать кольцо, содержащее от 3 до 7 атомов в кольце, где указанное кольцо необязательно включает один или несколько дополнительных атомов Ν или О в кольце или группу 8О2, и необязательно замещено ОН, оксо, ХК13К14, низшим алкилом и низшим алкилом, замещенным ОК12;
К7 выбран из группы, состоящей из Н; низшего алкила; низшего алкила, замещенного ОК12, СО2К12, ΝΕ5Ε6 или С(О)ХК5К6; галогена; оксо; арила; арила, замещенного до 3 заместителями, независимо выбранными из низшего алкила, галогена и ΝΕ5Ε6; циклоалкила; циклоалкила, замещенного ОН, оксо или ΝΉ2; 8О2К15 и СОК12;
К8 выбран из группы, состоящей из Н; низшего алкила; низшего алкила, замещенного ΝΕ5Ε6; гетероцикла и гетероцикла, замещенного низшим алкилом, СО2К12 или 8О2К15;
К9 выбран из группы, состоящей из Н и низшего алкила;
К10 выбран из группы, состоящей из низшего алкила; арила и арила, замещенного галогеном или ΧΑΈ';
К11 выбран из группы, состоящей из Н; низшего алкила и низшего алкила, замещенного оксо или галогеном;
К12 выбран из группы, состоящей из Н; низшего алкила и низшего алкила, замещенного ΝΕ5Ε6 или ОК11;
К13 и К14, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из Н; низшего алкила; низшего алкила, замещенного СО2К12, ОК12, ХК5К6, С(О)ХК5К6, 8О2К15, ЖО2К 2, гетероарилом, гетероциклом или гетероциклом, замещенным оксо; циклоалкила; циклоалкила, замещенного СО2К12, ОК12, ХК5К6, С(О)ХК5К6 или 8О2К15; арила; арила, замещенного ХК5К6, ОК12, СО2К12, СОХК5К6, 8О2К15, галогеном, низшим алкилом и низшим алкилом, замещенным галогеном, ОК12, оксо, СО2К12, С(О)ХК5К6 или ΝΕ5Ε6; 8О2К15;
- 127 009412
СО2К12; СОК12 и или, альтернативно, -ΝΚ13Κ14 может образовывать кольцо, содержащее от 3 до 7 атомов в кольце, где указанное кольцо необязательно включает один или несколько дополнительных атомов N или О в кольце и необязательно замещено ОН, оксо, ΝΚ5Κ6, низшим алкилом и низшим алкилом, замещенным ОК12;
К15 выбран из группы, состоящей из арила; арила, замещенного группой галогена, СО2К12, 8О2К10, СОК12, низшим алкилом и низшим алкилом, замещенным галогеном, ОК12, оксо, СО2К12, С(О)NК5К6 или ΝΚ5Κ6; гетероарила; гетероарила, замещенного группой галогена, СО2К12, 8О2К10, СОК12, низшим алкилом и низшим алкилом, замещенным галогеном, ОК12, оксо, СО2К12, NК5К6 или NК5К6; NК5К6; низшего алкила; низшего алкила, замещенного галогеном, ОК12, оксо, СО2К12, С(О)NК5К6 или NК5К6; гетероцикла и гетероцикла, замещенного группой СО2К12, СОК12, 8О2К12, СОК12, низшим алкилом, С(О)NК5К6 или ХК'К;
К16 и К17, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из Н и низшего алкила; или, альтернативно, группа -ИК.16К17 может образовывать кольцо, содержащее от 3 до 7 атомов в кольце, где указанное кольцо необязательно включает один или несколько дополнительных атомов N или О в кольце и необязательно замещено низшим алкилом, ОН, оксо и ΝΉ2; и п имеет значение 0, 1 или 2;
где низший алкил отдельно или в сочетании с другим термином, например низший алкилгетероцикл, обозначает линейный или разветвленный насыщенный алифатический углеводород, содержащий от 1 до 6 атомов углерода;
арил обозначает моновалентный, моноциклический или бициклический, ароматический карбоциклический углеводородный радикал, предпочтительно 6-10-членную ароматическую кольцевую сис тему;
циклоалкил обозначает неароматический, частично или полностью насыщенный моновалентный циклический углеводородный радикал, содержащий от 3 до 8 атомов;
гетероарил обозначает ароматическую гетероциклическую кольцевую систему, содержащую до двух колец включительно и включающую гетероатом, выбранный из Ν, О и 8;
гетероцикл обозначает насыщенный или частично ненасыщенный, неароматический циклический радикал с 3-8 атомами в кольце, в котором от 1 до 3 атомов в кольце являются гетероатомами, выбранными из азота, кислорода, 8(О)п (где п имеет значение от 0 до 2), или их комбинации, где остальные атомы в кольце представляют собой С;
или его фармацевтически приемлемые соли или эфиры.
2. Соединение формулы I по п.1, где К1 выбран из группы, состоящей из гетероцикла и низшего алкилгетероцикла, где гетероциклическая часть в обоих случаях необязательно может быть замещена до 4 заместителями включительно, независимо выбранными из Н, низшего алкила, низшего алкила, замещенного ОК12, СО2К12, Ν^Β6 или С(О^К5К6, СО2К7, СОК12, СОК11, С(О)МК13К14, 8(О)пК15, оксо, ОК12 или К1К5К6; арила; арила, замещенного Н, -8(О)п-К15, ΝΗ^6, карбонилом, карбонилом, замещенным низшим алкилом, ОК12 или NК5К6, низшим алкилом, низшим алкилом, замещенным ОК10 или NΒ5К6, ОК8 или галогеном; циклоалкила; циклоалкила, замещенного ОК7, ΝΕ^6 или 8(О)пК15; низшего алкила и низшего алкила, замещенного ΝΕ^6, NК118О2К15, СО2К10, 8(О)пК15, гетероциклом, гетероциклом, замещенным низшим алкилоом, СО2К12 или 8О2К15, гетероарила, гетероарила, замещенного низшим алкилом, СО2К12 или 8О2К15, арила и арила, замещенного низшим алкилом, галогеном, Ν^Β6, СОК12 или СО2К12;
К2 выбран из группы, состоящей из арила, гетероарила, циклоалкила и гетероцикла, где каждый может быть замещен до 4 заместителями включительно, независимо выбранными из группы, состоящей из низшего алкила, низшего алкила, замещенного галогеном или ОК10, галогена, ОК12, NО2, ΟΝ, NΒ5К6, 8(О)п-К9 и 8О;-\|К'К';
К5 и К6, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из Н; низшего алкила; низшего алкила, замещенного СО2К12, ОК12, NΒ13К14, С(О)NΒ13К14, 8О2К15, К’8О2К2, гетероарилом, гетероциклом или гетероциклом, замещенным оксо; циклоалкила; циклоалкила, замещенного СО2К12, ОК12, NΒ13К14, С(О^К13К14 или 8О2К15; арила; арила, замещенного NΒ13К14, ОК12, СО2К12, С(О)NΒ13К14, 8О2К15, галогеном, низшим алкилом или низшим алкилом, замещенным галогеном, ОК12, оксо, СО2К12, С(О)NΒ13К14 или \К';К; 8О2К15; СО2К12; СОК12 и
ОК12 к°ад или, альтернативно, -№5К6 может образовывать кольцо, содержащее от 3 до 7 атомов в кольце, где указанное кольцо необязательно включает один или несколько дополнительных атомов Ν или О в кольце
- 128 009412 или группу 8О2 и необязательно замещено ОН, оксо, ΝΚ13Β14, низшим алкилом и низшим алкилом, замещенным ОВ12;
В7 выбран из группы, состоящей из Н; низшего алкила; низшего алкила, замещенного ОВ12, СО2В12, ΝΒ5Β6 или С(О)NΚ5Β6; галогена; оксо; арила; арила, замещенного до 3 заместителями, независимо выбранными из низшего алкила, галогена и ΝΒ5Β6; циклоалкила; циклоалкила, замещенного ОН, оксо или ΝΗ2; 8О2В15 и СОВ12;
В8 выбран из группы, состоящей из Н; низшего алкила; низшего алкила, замещенного ΝΚ5Β6; гетероцикла и гетероцикла, замещенного низшим алкилом, СО2В12 или 8О2В15;
В9 выбран из группы, состоящей из Н и низшего алкила;
В10 выбран из группы, состоящей из низшего алкила; арила и арила, замещенного галогеном или ΝΒ5Β6;
В11 выбран из группы, состоящей из Н и низшего алкила;
В12 выбран из группы, состоящей из Н; низшего алкила и низшего алкила, замещенного ΝΚ5Β6 или ОВ11;
В13 и В14, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из Н; низшего алкила; низшего алкила, замещенного СО2В12, ОВ12, ΝΚ5Β6, С(О)МВ5В6, 8О2В15, №О2К 2, гетероарилом, гетероциклом или гетероциклом, замещенным оксо; циклоалкила; циклоалкила, замещенного СО2В12, ОВ12, ΝΚ5Β6, С(О)МВ5В6 или 8О2В15; арила; арила, замещенного ΝΚ5Β6, ОВ12, СО2В12, СОМВ5В6, 8О2В15, галогеном, низшим алкилом и низшим алкилом, замещенным галогеном, ОВ12, оксо, СО2В12, С(О)МВ5В6 или ΝΚ5Β6; 8О2В15; СО2В12; СОВ12 и
ОК12 ’χίζ.
или, альтернативно, -ΝΚ13Β14 может образовывать кольцо, содержащее от 3 до 7 атомов в кольце, где указанное кольцо необязательно включает один или несколько дополнительных атомов Ν или О в кольце и необязательно замещено ОН, оксо, ΝΚ5Β6, низшим алкилом и низшим алкилом, замещенным ОВ12;
В15 выбран из группы, состоящей из арила; арила, замещенного группой галогена, СО2В12, 8О2В10, СОВ12, низшим алкилом и низшим алкилом, замещенным галогеном, ОВ12, оксо, СО2В12, С(О)ИК.5В6 или ΝΒ5Β6; гетероарила; гетероарила, замещенного группой галогена, СО2В12, 8О2В10, СОВ12, низшим алкилом и низшим алкилом, замещенным галогеном, ОВ12, оксо, СО2В12, С(О)МВ5В6 или ΝΚ5Β6; ΝΒ5Β6; низшего алкила; низшего алкила, замещенного галогеном, ОВ12, оксо, СО2В12, С(О)МВ5В6 или ΝΚ5Β6; гетероцикла и гетероцикла, замещенного группой СО2В12, СОВ12, 8О2В12, СОВ12, низшим алкилом, С(О)ЫВ5В6 или ΝΚ5Β6;
В16 и В17, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из Н и низшего алкила; или, альтернативно, группа -ΝΒ16Β17 может образовывать кольцо, содержащее от 3 до 7 атомов в кольце, где указанное кольцо необязательно включает один или несколько дополнительных атомов Ν или О в кольце и необязательно замещено низшим алкилом, ОН, оксо и ΝΗ2; и η имеет значение 0, 1 или 2;
или его фармацевтически приемлемые соли или эфиры.
3. Соединение формулы I по п.1 или 2, где В2 представляет собой фенил.
4. Соединение формулы I по п.1 или 2, где В2 представляет собой фенил, замещенный галогеном или ОВ12, и В12 представляет собой низший алкил.
5. Соединение формулы I по п.4, где галоген представляет собой Р и В12 представляет собой метил.
6. Соединение формулы I по п.1, где В1 выбран из
- 129 009412 где В3 выбран из группы, состоящей из Н, низшего алкила, низшего алкила, замещенного оксо, ОВ12, СО2В12, ΝΒ5Β6, 8О2В15 или С(О)ИВ5В6, СО2В7, СОВ12, С(О)ЫВ5В6 и 8О2В15;
В4 выбран из группы, состоящей из Н, ОВ11, низшего алкила, NΒ5Β6, NО2, оксо СN и галогена;
В4' выбран из группы, состоящей из Н, ОВ11, низшего алкила, NΒ5Β6, NО2, СN и галогена;
В5 и В6, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из Н, низшего алкила, низшего алкила, замещенного оксо, СО2В12, ОВ12, NΒ13Β14, С(О)NΒ13Β14, 8О2В15, №О2В12, гетероарилом, гетероциклом или гетероциклом, замещенным оксо, циклоалкила, циклоалкила, замещенного СО2В12, ОВ12, NΒ13Β14, С(О^В13В14 или 8О2В15, арила, арила, замещенного NΒ13Β14, ОВ12, СО2В12, С(О)NΒ13Β14, 8О2В15, галогеном, низшим алкилом и низшим алкилом, замещенным галогеном, ОВ12, оксо, СО2В12, С(О^В13В14 и №13В14; 8О2В15, СО2В12, СОВ12 и
ОК12 или, альтернативно, -NΒ5Β6 может образовывать кольцо, содержащее от 3 до 7 атомов, где указанное кольцо необязательно включает один или несколько дополнительных атомов Ν или О и необязательно замещено ОН, оксо, ^3В14, низшим алкилом и низшим алкилом, замещенным ОВ12;
В7 выбран из группы, состоящей из Н, низшего алкила, низшего алкила, замещенного ОВ12, СО2В12, NΒ5Β6 или СОNΒ5Β6, галогена, оксо, арила, арила, замещенного до 3 заместителями, независимо выбранными из низшего алкила, галогена и NΒ5Β6, циклоалкила, циклоалкила, замещенного ОН, оксо или ΝΉ2, 8О2В15 и СОВ12;
В8 выбран из группы, состоящей из Н, низшего алкила, низшего алкила, замещенного NΒ5Β6, гетероцикла и гетероцикла, замещенного низшим алкилом, СО2В12 или 8О2В15;
В10 выбран из группы, состоящей из низшего алкила, арила и арила, замещенного галогеном или МВ’В;
В11 выбран из группы, состоящей из Н, низшего алкила и низшего алкила, замещенного оксо и га логеном;
В12 выбран из группы, состоящей из Н, низшего алкила и низшего алкила, замещенного галогеном, оксо, NΒ5Β6 или ОВ11;
В13 и В14 независимо выбраны из группы, состоящей из Н, низшего алкила, низшего алкила, замещенного СО2В12, ОВ12, NΒ5Β6, С(О)NΒ5Β6, 8О2В15, №О2В12, гетероарилом, гетероциклом или гетероциклом, замещенным оксо, циклоалкила, циклоалкила, замещенного СО2В12, ОВ12, NΒ5Β6, С(О^В5В6 или 8О2В15, арила, арила, замещенного NΒ5Β6, ОВ12, СО2В12, С(О)NΒ5Β6, 8О2В15, галогеном, низшим алкилом и низшим алкилом, замещенным галогеном, ОВ12, оксо, СО2В12, С(О^В5В6 и NΒ5Β6; 8О2В15, СО2В12, СОВ12 и или, альтернативно, -NΒ13Β14 может образовывать кольцо, содержащее от 3 до 7 атомов в кольце, где указанное кольцо необязательно включает один или несколько дополнительных атомов Ν или О в кольце и необязательно замещено ОН, оксо, NΒ5Β6, низшим алкилом и низшим алкилом, замещенным ОВ12;
В15 выбран из группы, состоящей из арила, арила, замещенного группой галогена, СО2В12, 8О2В10, СОВ12, низшим алкилом и низшим алкилом, замещенным галогеном, ОВ12, оксо, СО2В12, С(О)NΒ5Β6 или NΒ5Β6, гетероарила, гетероарила, замещенного группой галогена, СО2В12, 8О2В10, СОВ12, низшим алкилом и низшим алкилом, замещенным галогеном, ОВ12, оксо, СО2В12, С(О^В5В6 или NΒ5Β6, NΒ5Β6, низшего алкила, низшего алкила, замещенного группой галогена, ОВ12, оксо, СО2В12, С(О)NΒ5Β6 или NΒ5Β6, гетероцикла и гетероцикла, замещенного группой СО2В12, СОВ12, 8О2В12, низшим алкилом, С(О)NΒ5Β6 или NΒ5Β6;
X выбран из группы, состоящей из 8, 8О, 8О2 и О; и η имеет значение 0, 1 или 2;
или его фармацевтически приемлемые соли или эфиры.
7. Соединение формулы I по п.6, имеющее формулу
- 130 009412 где В3 и В4 являются такими, как определено в п.6 и В18, В19, В20 и В21, каждый независимо, выбраны из низшего алкила, галогена и ОВ12.
8. Соединение формулы 1(а) по п.7, где В3 выбран из группы, состоящей из СО2В7, СОВ12 и 8О2В15 и В7, В12 и В15 являются такими, как определено в п.6.
9. Соединение формулы 1(а) по п.8, где В7, В12 и В15 представляют собой водород или низший алкил.
10. Соединение формулы 1(а) по п.8, где В3 представляет собой 8О2В15 и В15 представляет собой низший алкил или ИВ5В6.
11. Соединение формулы 1(а) по п.7, выбранное из группы, состоящей из следующих:
этиловый эфир 4-[4-амино-5-(2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-карбоновой кислоты, этиловый эфир 4-[4-амино-5-(2,6-дифторбензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-карбоновой кислоты, этиловый эфир 4-[4-амино-5-(5-фтор-2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1карбоновой кислоты,
1-[4-[4-амино-5-(2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-ил]этанон,
1-[4-[4-амино-5 -(2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино] пиперидин-1-ил] пропан-1 -он,
1-[4-[4-амино-5-(2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-ил]бутан-1 -он, 1-[4-[4-амино-5 -(2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-ил]-3 -метилбутан-1-он, 1-[4-[4-амино-5-(2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-ил]-3-диэтиламинопропан1-он, этиловый эфир 4-[4-амино-5-(2-метилбензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-карбоновой кислоты, метиловый эфир 4-[4-амино-5-(2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-карбоновой кислоты, пропиловый эфир 4-[4-амино-5-(2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-карбоновой кислоты, изобутиловый эфир 4-[4-амино-5-(2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1карбоновой кислоты, метиламид 4-[4-амино-5-(2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-карбоновой кислоты, этиламид 4-[4-амино-5-(2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-карбоновой кислоты, пропиламид 4-[4-амино-5-(2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-карбоновой кислоты, [4-амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(2-метоксифенил)метанон, [4-амино-2-(1-этансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(2-метоксифенил)метанон, [4-амино-2-[1-(пропан-1-сульфонил)пиперидин-4-иламино]пиримидин-5-ил]-(2-метоксифенил)метанон,
1-[4-[4-амино-5-(5-фтор-2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-ил]этанон, метиловый эфир 4-[4-амино-5-(5-фтор-2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1карбоновой кислоты, пропиловый эфир 4-[4-амино-5-(5-фтор-2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1карбоновой кислоты,
1-[4-[4-амино-5 -(5-фтор-2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино] пиперидин-1-ил] пропан-1 -он,
1-[4-[4-амино-5 -(5-фтор-2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино] пиперидин-1-ил] бутан-1-он, диметиламид 4-[4-амино-5-(2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-карбоновой кислоты, [4-амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(5-фтор-2-метоксифенил) метанон, [4-амино-2-(1-этансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(5-фтор-2-метоксифенил)метанон, [4-амино-2-[1-(пропан-1 -сульфонил)пиперидин-4-иламино]пиримидин-5-ил]-(5-фтор-2-метоксифенил)метанон, [4-амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(2-фторфенил)метанон, [4-амино-2-(1-этансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(2-фторфенил)метанон, этиловый эфир 4-[4-амино-5-(2-фторбензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-карбоновой кислоты, [4-амино-2-(1-трифторметансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(5-фтор-2-метоксифенил)метанон, диметиламид 4-[4-амино-5-(5-фтор-2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-сульфоновой кислоты,
- 131 009412
1-[4-[4-амино-5-(5-фтор-2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-ил]-2-диметиламиноэтанон,
1-[4-[4-амино-5-(5-фтор-2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-ил]-2-диэтиламиноэтанон,
1-[4-[4-амино-5-(5-фтор-2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-ил]-2-морфолин-4илэтанон,
1-[4-[4-амино-5-(5-фтор-2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-ил]-3-диметиламинопропан-1-он,
1-[4-[4-амино-5-(5-фтор-2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-ил]-3-диэтиламинопропан-1-он,
1-[4-[4-амино-5 -(5-фтор-2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино] пиперидин-1-ил]-3 -пиперидин-1илпропан-1-он,
1-[4-[4-амино-5-(5-фтор-2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-ил]-3-морфолин-4илпропан-1-он, [4-амино-2-[1-(3,5-диметилизоксазол-4-сульфонил)пиперидин-4-иламино]пиримидин-5-ил]-(5фтор-2-метоксифенил)метанон, метиловый эфир [4-[4-амино-5-(5-фтор-2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1ил]уксусной кислоты,
1-[4-[4-амино-5-(2,6-дифтор-3-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-ил]этанон, [4-амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(2,6-дифтор-3-метоксифенил)метанон, метиловый эфир 4-[4-амино-5-(2,6-дифтор-3-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1карбоновой кислоты,
1-[4-[4-амино-5-(2-этоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-ил]этанон, [4-амино-2-[1-(тиофен-3-сульфонил)пиперидин-4-иламино]пиримидин-5-ил]-(5-фтор-2-метоксифенил)метанон, [4-амино-2-[1-(бензо[Ь]тиофен-3-сульфонил)пиперидин-4-иламино]пиримидин-5-ил]-(5-фтор-2метоксифенил)метанон, [4-амино-2-[1-(1,3,5-триметил-1Н-пиразол-4-сульфонил)пиперидин-4-иламино]пиримидин-5-ил] -(5фтор-2-метоксифенил)метанон, метиловый эфир 3-[4-[4-амино-5-(5-фтор-2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1сульфонил]тиофен-2-карбоновой кислоты и [4-амино-2-[1-(2,5-диметилтиофен-3-сульфонил)пиперидин-4-иламино]пиримидин-5-ил]-(5-фтор-2метоксифенил)метанон, циклогексиламид 4-[4-амино-5-(5-фтор-2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1карбоновой кислоты,
1-[4-[4-амино-5-(2,3-дифтор-6-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-ил]этанон, [4-амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(2,3-дифтор-6-метоксифенил)метанон, [4-амино-2-(пиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(2-метоксифенил)метанон, [4-амино-2-(пиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(5-фтор-2-метоксифенил)метанон, [4-амино-2-(пиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(2,3-дифтор-6-метоксифенил)метанон,
1-[4-[4-амино-5-(2,3,4-трифтор-6-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-ил]этанон, [4-амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(3,4,5-трифтор-2-метоксифенил)метанон, [4-амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(2,3,4-трифтор-6-метоксифенил)метанон, [4-амино-2-[1-(2-метансульфонилэтил)пиперидин-4-иламино]пиримидин-5-ил]-(5-фтор-2-метоксифенил)метанон,
1-[4-[4-амино-5 -(5-фтор-2-метилбензоил)пиримидин-2-иламино] пиперидин-1 -ил] этанон, [4-амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(5-фтор-2-метилфенил)метанон, [4-амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(5-фтор-2-трифторметилфенил)метанон, [4-амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(5-фтор-2-изопропоксифенил)метанон, [4-амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(2-этокси-5-фторфенил)метанон, [4-амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(2-этил-5-фторфенил)метанон, [4-амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(2-метокси-4-трифторметилфенил)метанон,
- 132 009412 трет-бутиловый эфир 4-[4-амино-5-(2-фтор-6-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1карбоновой кислоты, [4-амино-2-(пиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(2-фтор-6-метоксифенил)метанон, [4-амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(2-фтор-6-метоксифенил)метанон,
1-[4-[4-амино-5-(2-фтор-6-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-ил]-2,2,2-трифтортанон, [4-амино-2-[1-(3-хлорпропан-1-сульфонил)пиперидин-4-иламино]пиримидин-5-ил]-(2,3-дифтор-6метоксифенил)метанон, (4-амино-2-[1-[3 -(2-гидрокси-1-метилэтиламино)пропан-1-сульфонил]пиперидин-4-иламино]пиримидин-5-ил)-(2,3-дифтор-6-метоксифенил)метанон, (4-амино-2-[1-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-сульфонил]пиперидин-4-иламино]пиримидин-5ил)-(2,3-дифтор-6-метоксифенил)метанон, (4-амино-2-[ 1-[3 -((К)-1 -гидроксиметилпропиламино)пропан-1 -сульфонил] пиперидин-4-иламино] пиримидин-5-ил)-(2,3-дифтор-6-метоксифенил)метанон, [4-амино-2-[1-(3-гидроксипропан-1-сульфонил)пиперидин-4-иламино]пиримидин-5-ил]-(2,3дифтор-6-метоксифенил)метанон, [4-амино-2-[1-(3-пирролидин-1-илпропан-1-сульфонил)пиперидин-4-иламино]пиримидин-5-ил](2,3-дифтор-6-метоксифенил)метанон, [4-амино-2-[1-(3-морфолин-4-илпропан-1-сульфонил)пиперидин-4-иламино]пиримидин-5-ил]-(2,3дифтор-6-метоксифенил)метанон, [4-амино-2-(1-[3-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]пропан-1-сульфонил]пиперидин-4-иламино) пиримидин-5-ил]-(2,3-дифтор-6-метоксифенил)метанон, [4-амино-2-(1-[3-[(2-метоксиэтил)метиламино]пропан-1-сульфонил]пиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(2,3-дифтор-6-метоксифенил)метанон, (4-амино-2-[ 1-[3 -(2-гидрокси-1,1 -диметилэтиламино)пропан-1 -сульфонил] пиперидин-4иламино]пиримидин-5-ил)-(2,3-дифтор-6-метоксифенил)метанон, (4-амино-2-[1-[3-(2-гидроксипропиламино)пропан-1-сульфонил]пиперидин-4-иламино]пиримидин5-ил)-(2,3-дифтор-6-метоксифенил)метанон, (4-амино-2-[1-[3-((8)-2-гидрокси-1-метилэтиламино)пропан-1-сульфонил]пиперидин-4иламино]пиримидин-5-ил)-(2,3-дифтор-6-метоксифенил)метанон, (4-амино-2-[1-[3 -((К)-1 -гидроксиметил-2-метилпропиламино)пропан-1 -сульфонил] пиперидин-4иламино]пиримидин-5-ил)-(2,3-дифтор-6-метоксифенил)метанон, (4-амино-2-[1-[3 -((К)-2-гидрокси-1 -метилэтиламино)пропан-1-сульфонил]пиперидин-4иламино]пиримидин-5-ил)-(2,3-дифтор-6-метоксифенил)метанон, (4-амино-2-[1-[3-((8)-1-гидроксиметилпропиламино)пропан-1-сульфонил]пиперидин-4иламино]пиримидин-5-ил)-(2,3-дифтор-6-метоксифенил)метанон, [4-амино-2-(1-[3-[3-гидрокси-1-(2-гидроксиэтил)пропиламино]пропан-1-сульфонил]пиперидин-4иламино)пиримидин-5-ил]-(2,3-дифтор-6-метоксифенил)метанон, [4-амино-2-[1-(3-хлорпропан-1-сульфонил)пиперидин-4-иламино]пиримидин-5-ил]-(5-фтор-2метоксифенил)метанон, [4-амино-2-(1-[3-[(2-метоксиэтил)метиламино]пропан-1-сульфонил]пиперидин-4-иламино)пиримидин-5 -ил]-(5 -фтор-2-метоксифенил)метанон, [4-амино-2-(1-[3-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]пропан-1-сульфонил]пиперидин-4иламино)пиримидин-5 -ил]-(5 -фтор-2-метоксифенил)метанон, (4-амино-2-[1-[3-((8)-2-гидрокси-1-метилэтиламино)пропан-1-сульфонил]пиперидин-4иламино]пиримидин-5-ил)-(5-фтор-2-метоксифенил)метанон, (4-амино-2-[1-[3 -((К)-1 -гидроксиметилпропиламино)пропан-1-сульфонил]пиперидин-4иламино]пиримидин-5-ил)-(5-фтор-2-метоксифенил)метанон, (4-амино-2-[1-[3 -(2-гидроксипропиламино)пропан-1-сульфонил]пиперидин-4-иламино]пиримидин5-ил)-(5-фтор-2-метоксифенил)метанон, (4-амино-2-[1-[3 -((К)-1 -гидроксиметил-2-метилпропиламино)пропан-1 -сульфонил] пиперидин-4иламино]пиримидин-5-ил)-(5-фтор-2-метоксифенил)метанон, (4-амино-2-[1-[3-(2-метокси-1-метилэтиламино)пропан-1-сульфонил]пиперидин-4-иламино]пиримидин-5-ил)-(5-фтор-2-метоксифенил)метанон, (4-амино-2-[1-[3 -(2-гидрокси-1,1 -диметилэтиламино)пропан-1 -сульфонил]пиперидин-4иламино]пиримидин-5-ил)-(5-фтор-2-метоксифенил)метанон, (4-амино-2-[1-[3 -((К)-2-гидрокси-1 -метилэтиламино)пропан-1-сульфонил]пиперидин-4иламино]пиримидин-5-ил)-(5-фтор-2-метоксифенил)метанон, (4-амино-2-[1-[3-((8)-1-гидроксиметилпропиламино)пропан-1-сульфонил]пиперидин-4иламино]пиримидин-5-ил)-(5-фтор-2-метоксифенил)метанон, [4-амино-2-[1-(4-гидроксибутан-1-сульфонил)пиперидин-4-иламино]пиримидин-5-ил]-(5-фтор-2
- 133 009412 метоксифенил)метанон, [4-амино-2-[1-(4-хлорбутан-1-сульфонил)пиперидин-4-иламино]пиримидин-5-ил]-(5-фтор-2метоксифенил)метанон, (4-амино-2-[1-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)бутан-1-сульфонил]пиперидин-4-иламино]пиримидин-5ил)-(5-фтор-2-метоксифенил)метанон, [4-амино-2-[1-(4-пирролидин-1-илбутан-1-сульфонил)пиперидин-4-иламино]пиримидин-5-ил]-(5фтор-2-метоксифенил)метанон, (4-амино-2-[1-[4-(2-гидроксипропиламино)бутан-1-сульфонил]пиперидин-4-иламино]пиримидин-5ил)-(5-фтор-2-метоксифенил)метанон, [4-амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(2,3-дифтор-5,6диметоксифенил)метанон, [4-амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(2,3-дифтор-6-гидрокси-5метоксифенил)метанон, [4-амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(2,3-дифтор-5,6дигидроксифенил)метанон, [4-амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(2,3-дифтор-5-гидрокси-6метоксифенил)метанон, [4-амино-2-[1-(3-хлорпропан-1-сульфонил)пиперидин-4-иламино]пиримидин-5-ил]-(5-фтор-2метоксифенил)метанон, [4-амино-2-[1-(3-пирролидин-1-илпропан-1-сульфонил)пиперидин-4-иламино]пиримидин-5-ил]-(5фтор-2-метоксифенил)метанон,
3- [4-[4-амино-5-(5-фтор-2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-сульфонил]пропиловый эфир уксусной кислоты, [4-амино-2-[1-(3-гидроксипропан-1-сульфонил)пиперидин-4-иламино]пиримидин-5-ил]-(5-фтор-2метоксифенил)метанон, [4-амино-2-[1-(3-морфолин-4-илпропан-1-сульфонил)пиперидин-4-иламино]пиримидин-5-ил]-(5фтор-2-метоксифенил)метанон,
Ы-(3-[4-[4-амино-5-(5-фтор-2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-сульфонил]пропил)метансульфонамид, (4-амино-2-[1-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-сульфонил]пиперидин-4-иламино]пиримидин-5ил)-(5-фтор-2-метоксифенил)метанон, [4-амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(2,3-дифтор-6-гидроксифенил)метанон, [4-амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]фенилметанон,
4- [4-амино-5-(2,3-дифтор-6-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-карбальдегид, амид 4-[4-амино-5-(2,3-дифтор-6-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-сульфоновой кислоты, ацетиламид 4-[4-амино-5-(2,3-дифтор-6-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1сульфоновой кислоты, рац-[4-амино-2-(3-гидрокси-1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(2,3дифтор-6-метоксифенил)метанон, рац-[4-амино-2-(3-гидрокси-1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(2,3дифтор-6-метоксифенил)метанон, рац-[4-амино-2-(1-метансульфонил-3-метоксипиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(2,3-дифтор6-метоксифенил)метанон, рац-4-[4-амино-5-(2,3-дифтор-6-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]-1-метансульфонилпиперидин-3-он,
1-[4-[4-амино-5 -(2-метокси-5 -метилбензоил)пиримидин-2-иламино] пиперидин-1-ил] этанон, [4-амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(2-метокси-5-метилфенил)метанон, (4-амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-ил)-(2,5-диметоксифенил)метанон,
1-[4-[4-амино-5-(2,5-диметоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-ил]этанон, [4-амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(2,5-диметоксифенил)метанон,
1-[4-[4-амино-5-(2,6-диметоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-ил]этанон, [4-амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(2,6-диметоксифенил)метанон,
1-[4-[4-амино-5-(5-фтор-2-метокси-4-метилбензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-ил]этанон, [4-амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(5-фтор-2-метокси-4-метилфенил)метанон, [4-амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(3-фтор-2,6-диметоксифенил)метанон,
- 134 009412 [4-амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(2-этокси-3-фтор-6метоксифенил)метанон,
1-[4-[4-амино-5-(3-фтор-6-метокси-2-метилбензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-ил]этанон, [4-амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(3-фтор-6-метокси-2метилфенил)метанон,
1-[4-[4-амино-5-(4-метилбензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-ил]этанон, [4-амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-п-толилметанон, 1-[4-[4-амино-5-(4-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-ил]этанон, [4-амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(4-метоксифенил)метанон, 1-[4-[4-амино-5-(4-хлорбензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-ил]этанон, [4-амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(4-хлорфенил)метанон, 1-[4-[4-амино-5-(4-фторбензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-ил]этанон, [4-амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(4-фторфенил)метанон, [4-амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(5-фтор-2,4-диметоксифенил)метанон, [4-амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(4-этокси-5-фтор-2метоксифенил)метанон, [4-амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(3-фтор-4-метоксифенил)метанон, трет-бутиловый эфир 4-[4-амино-5-(5-фтор-2-метокси-4-метилбензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-карбоновой кислоты, [4-амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(4-хлор-5-фтор-2-метоксифенил)метанон, [4-амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(3,5-дифтор-2-метоксифенил)метанон, [4-амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(2-фтор-5-метокси-4метилфенил)метанон и [4-амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(5-фтор-2-метокси-3метилфенил)метанон.
12. Соединение формулы I по п.6, имеющее формулу где К4, К5, К6 имеют значения, определенные в п.6, а К18, К19, К20 и К21, каждый независимо, выбран из Ο1-С6алкила, галогена и ΟΡ12.
13. Соединение формулы 1(е) по п.12, где К , К , К и К , каждый независимо, выбран из низшего алкила, галогена и ΟΡ12 и К12 представляет собой водород или низший алкил.
14. Соединение формулы 1(е) по п.12, где К5 и К6 независимо выбраны из Н, ΟΟΡ12 и δΟ2Ρ15 и К12 и К15 представляют собой водород или низший алкил.
15. Соединение формулы 1(е) по п.12, выбранное из группы, состоящей из следующих: трет-бутиловый эфир транс-[4-[4-амино-5-(5-фтор-2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]цикло- гексил]муравьиной кислоты, транс-[4-амино-2-(4-аминоциклогексиламино)пиримидин-5-ил]-(5-фтор-2-метоксифенил)метанон, транс-Ы-[4-[4-амино-5-(5-фтор-2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]циклогексил]ацетамид, №[4-[4-амино-5-(5-фтор-2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]циклогексил]метансульфонамид, этансульфоновая кислота [4-[4-амино-5-(5-фтор-2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]циклогексил]амид, этиловый эфир сил]муравьиной кислоты, изопропиловый эфир сил]муравьиной кислоты,
2-метоксиэтиловый эфир [4-[4-амино-5-(5-фтор-2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]циклогексил]муравьиной кислоты,
1ранс-М-[4-[4-амино-5-(2,3-дифтор-6-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]циклогексил]ацетамид, [4-[4-амино-5-(5-фтор-2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]циклогек[4-[4-амино-5-(5-фтор-2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]циклогек- 135 009412 транс-Ы-[4-[4-амино-5-(2,3-дифтор-6-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]циклогексил]метансульфонамид, транс-[4-амино-2-[4-(2-гидроксиэтиламино)циклогексиламино]пиримидин-5-ил]-(2,3-дифтор-6метоксифенил)метанон, транс-(4-амино-2-[4-[бис-(2-гидроксиэтил)амино]циклогексиламино]пиримидин-5-ил)-(2,3-дифтор6-метоксифенил)метанон, транс-Ы-[4-[4-амино-5-(2,3-дифтор-6-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]циклогексил]сукцинаминовая кислота, [4-[4-амино-5-(2,3-дифтор-6-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]циклогексил]амид транс-3хлорпропан-1-сульфоновой кислоты, [4-[4-амино-5-(2,3-дифтор-6-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]циклогексил]амид транс-3морфолин-4-илпропан-1-сульфоновой кислоты, [4-[4-амино-5-(2,3-дифтор-6-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]циклогексил]амид транс-3-(4метилпиперазин-1-ил)пропан-1-сульфоновой кислоты, [4-[4-амино-5-(2,3-дифтор-6-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]циклогексил]амид транс-3пирролидин-1-илпропан-1-сульфоновой кислоты, [4-[4-амино-5-(2,3-дифтор-6-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]циклогексил]амид транс-3гидроксипропан-1-сульфоновой кислоты, транс-[4-амино-2-[4-(1,1-диоксо-1Х6-изотиазолидин-2-ил)циклогексиламино]пиримидин-5-ил]-(2,3дифтор-6-метоксифенил) метанон, транс-[4-амино-2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)циклогексиламино]пиримидин-5-ил]-(2,3-дифтор-6метоксифенил)метанон, транс-[4-амино-2-(4-пирролидин-1-илциклогексиламино)пиримидин-5-ил]-(2,3-дифтор-6-метоксифенил)метанон, транс-[4-амино-2-(4-диметиламиноциклогексиламино)пиримидин-5-ил]-(2,3-дифтор-6-метоксифенил)метанон, трет-бутиловый эфир [4-[4-амино-5-(2-метокси-5-метилбензоил)пиримидин-2-иламино]циклогексил]муравьиной кислоты, [4-амино-2-(4-аминоциклогексиламино)пиримидин-5-ил]-(2-метокси-5-метилфенил)метанон,
Ы-[4-[4-амино-5-(2-метокси-5-метилбензоил)пиримидин-2-иламино]циклогексил]ацетамид,
Ы-[4-[4-амино-5-(2-метокси-5-метилбензоил)пиримидин-2-иламино]циклогексил]метансульфон амид, трет-бутиловый эфир [4-[4-амино-5-(5-фтор-2-метокси-4-метилбензоил)пиримидин-2иламино]циклогексил]муравьиной кислоты, [4-амино-2-(4-аминоциклогексиламино)пиримидин-5-ил]-(5-фтор-2-метокси-4-метилфенил)метанон, №[4-[4-амино-5-(5-фтор-2-метокси-4-метилбензоил)пиримидин-2-иламино]циклогексил]ацетамид и №[4-[4-амино-5-(5-фтор-2-метокси-4-метилбензоил)пиримидин-2иламино]циклогексил]метансульфонамид.
16. Соединение формулы I по п.6, имеющее формулу где В4, В5 , В6 имеют значения, приведенные в п.6, а В18, В19, В20 и В21, каждый независимо, выбран из С1-С6алкила, галогена и ОВ12.
18 19 20 21
17. Соединение формулы 1(д) по п.16, где В , В , В и В , каждый независимо, выбран из низшего алкила, галогена и ОВ12.
18. Соединение формулы 1(д) по п.16, где В4 выбран из группы, состоящей из Н, ОВ11 и низшего алкила и В11 представляет собой водород или низший алкил.
19. Соединение формулы 1(д) по п.16, где ИВ5В6 образует кольцо, содержащее от 3 до 7 атомов в кольце, где указанное кольцо необязательно включает один или несколько дополнительных атомов N или О в кольце и необязательно замещено ОН, оксо, ΝΉ2, низшим алкилом и низшим алкилом, замещенным ОВ12, и В12 представляет собой водород или низший алкил.
20. Соединение формулы !(д) по п.16, выбранное из группы, состоящей из следующих:
- 136 009412 [4-амино-2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино]пиримидин-5-ил]-(3-фторфенил)метанон, [4-амино-2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино]пиримидин-5-ил]-(2-метоксифенил)метанон, [4-амино-2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино]пиримидин-5-ил]-(2,6-дифторфенил)метанон, [4-амино-2-[4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)фениламино]пиримидин-5-ил]-(2-метоксифенил)метанон, [4-амино-2-[4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)фениламино]пиримидин-5-ил]-(2,6-дифторфенил)метанон, [4-амино-2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино]пиримидин-5-ил]-(5-фтор-2-метоксифенил)метанон, [4-амино-2-[4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)фениламино]пиримидин-5-ил]-(5-фтор-2-метоксифенил)метанон, [4-амино-2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино]пиримидин-5-ил]-о-толилметанон, [4-амино-2-[4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)фениламино]пиримидин-5-ил]-о-толилметанон и (4-диметиламинофенил)амид 4-[4-амино-5-(5-фтор-2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-карбоновой кислоты.
21. Соединение формулы I по п.1, выбранное из группы [4-амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(5-фтор-2-метоксифенил) метанон, транс -№[4-[4-амино-5-(2,3-дифтор-6-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]циклогексил]метансульфонамид, транс-№[4-[4-амино-5-(5-фтор-2-метоксибензоилпиримидин-2-иламино]циклогексил]метансульфонамид, [4-амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(2-метоксифенил)метанон,
1-[4-[4-амино-5-(5-фтор-2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-ил]этанон,
1-[4-[4-амино-5-(2,3-дифтор-6-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-ил]этанон и транс -№[4-[4-амино-5-(2,3-дифтор-6-метоксибензоил)пиримидин-2иламино]циклогексил]ацетамид.
22. Соединение формулы I по п.1, которое представляет собой 1-[4-[4-амино-5-(5-фтор-2метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-ил]этанон.
23. Соединение формулы I по п.1, которое представляет собой [4-амино-2-(1-метан- сульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(5-фтор-2-метоксифенил)метанон.
24. Соединение формулы I по п.1, которое представляет собой [4-амино-2-(1-метан- сульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(2,3-дифтор-6-метоксифенил)метанон.
25. Соединение формулы I по п.1, которое представляет собой транс -№[4-[4-амино-5-(2,3-дифтор6-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]циклогексил]метансульфонамид.
26. Соединение формулы I по п.1, которое представляет собой амид 4-[4-амино-5-(2,3-дифтор-6метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-сульфоновой кислоты.
27. Соединение формулы I по п.1, выбранное из группы [4-амино-2-(4-аминоциклогексиламино)пиримидин-5-ил]-(2,3-дифтор-6-метоксифенил)метанон, [4-амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(2,3,4-трифтор-6- метоксифенил)метанон, [4-амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(2-фтор-6-метоксифенил) метанон, {4-амино-2-[1-(3-пирролидин-1-илпропан-1-сульфонил)пиперидин-4-иламино]пиримидин-5-ил}-(5фтор-2-метоксифенил)метанон, (4-амино-2-{ 1-[3 -(4-метилпиперазин-1 -ил)пропан-1 -сульфонил]пиперидин-4-иламино }пиримидин-
5-ил)-(5-фтор-2-метоксифенил)метанон, [4-амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(5-фтор-2-метокси-4метилфенил)метанон, [4-амино-2-[1-(3-хлорпропан-1-сульфонил)пиперидин-4-иламино]пиримидин-5-ил]-(2,3-дифтор-6метоксифенил)метанон, {4-амино-2-[1-(3-пирролидин-1-илпропан-1-сульфонил)пиперидин-4-иламино]пиримидин-5-ил}(2,3-дифтор-6-метоксифенил)метанон, {4-амино-2-[1-(3-морфолин-4-илпропан-1-сульфонил)пиперидин-4-иламино]пиримидин-5-ил}-(2,3дифтор-6-метоксифенил)метанон, [4-амино-2-(1-{3-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1 -ил]пропан-1-сульфонил}пиперидин-4-иламино) пиримидин-5-ил]-(2,3-дифтор-6-метоксифенил)метанон, [4-амино-2-(1-{3-[(2-метоксиэтил)метиламино]пропан-1-сульфонил}пиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(2,3-дифтор-6-метоксифенил)метанон,
1-[4-[4-амино-5 -(3-метоксипиридин-2-карбонил)пиримидин-2-иламино] пиперидин-1-ил] этанон, [4-амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(3-метоксипиридин-2ил)метанон,
1-[4-[4-амино-5-(3-метилтиофен-2-карбонил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-ил]-этанон,
- 137 009412 [4-амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(3-метилтиофен-2ил)метанон, [4-амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]тиофен-2-илметанон, [4-амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(2,3-дифтор-6гидроксифенил)метанон, [4-амино-2-(азетидин-3-иламино)пиримидин-5-ил]-(2,3-дифтор-6-метоксифенил)метанон, [4-амино-2-(1-метансульфонилазетидин-3-иламино)пиримидин-5-ил]-(2,3-дифтор-6-метоксифенил)метанон, [4-амино-2-(1-этансульфонилазетидин-3-иламино)пиримидин-5-ил]-(2,3-дифтор-6-метоксифенил)метанон и [4-амино-2-[1-(пропан-2-сульфонил)азетидин-3-иламино]пиримидин-5-ил]-(2,3-дифтор-6-метоксифенил)метанон.
28. Фармацевтическая композиция, обладающая антипролиферативной активностью, содержащая в качестве активного ингредиента эффективное количество соединения по любому одному из пп.1-27 и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент.
29. Фармацевтическая композиция по п.28, пригодная для парентерального введения.
30. Фармацевтическая композиция по п.28, где соединение пригодно для введения пациенту, больному раком.
31. Соединения по любому одному из пп.1-27 для применения в качестве лекарственных средств.
32. Применение соединений по любому одному из пп.1-27 для получения лекарственных средств для лечения и контроля рака.
33. Применение по п.32 для лечения твердой опухоли груди или толстой кишки.
34. Способ получения соединения формулы I по п.1, который включает реакцию соединения фор- мулы где К41 представляет собой С1-С6алкил или бензил, п имеет значение 1 или 2 и К2 является таким, как определено в п.1, с амином формулы
1ЕХ-К III где К1 является таким, как определено в п.1, с получением соединения формулы и, при необходимости, превращение соединения формулы I в его фармацевтически приемлемую соль.
35. Соединение формулы I по любому одному из пп.1-27, полученное способом по п.34.
36. Промежуточное соединение, выбранное из группы, состоящей из следующих: метоксиметиламид 4-амино-2-метилсульфанилпиримидин-5-карбоновой кислоты, метоксиметиламид 4-амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-карбоновой кислоты, (4-амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-ил)-(2-метоксифенил)метанон, (4-амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-ил)-(5-фтор-2-метоксифенил)метанон, (4-амино-2-этансульфинилпиримидин-5-ил)-(5-фтор-2-метоксифенил)метанон, (4-амино-2-этансульфонилпиримидин-5-ил)-(5-фтор-2-метоксифенил)метанон, (4-амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-ил)-(2,3-дифтор-6-метоксифенил)метанон и (4-аминоциклогексил)амид транс-этансульфоновой кислоты, НС1 соль.
EA200501233A 2003-02-10 2004-02-03 Производные 4-аминопиримидин-5-она, способ их получения и применение EA009412B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US44627303P 2003-02-10 2003-02-10
US51492603P 2003-10-28 2003-10-28
PCT/EP2004/000971 WO2004069139A2 (en) 2003-02-10 2004-02-03 4-aminopyrimidin-5-yl-methanone derivatives for inhibition of cdk4 activity

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200501233A1 EA200501233A1 (ru) 2006-04-28
EA009412B1 true EA009412B1 (ru) 2007-12-28

Family

ID=32853425

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200501233A EA009412B1 (ru) 2003-02-10 2004-02-03 Производные 4-аминопиримидин-5-она, способ их получения и применение

Country Status (22)

Country Link
US (2) US7157455B2 (ru)
EP (1) EP1628619A2 (ru)
JP (1) JP2006523183A (ru)
KR (1) KR100717099B1 (ru)
AR (1) AR043693A1 (ru)
AU (1) AU2004210408A1 (ru)
BR (1) BRPI0407381A (ru)
CA (1) CA2512915A1 (ru)
CL (1) CL2004000226A1 (ru)
EA (1) EA009412B1 (ru)
EC (1) ECSP055958A (ru)
HR (1) HRP20050689A2 (ru)
IL (1) IL169626A0 (ru)
MA (1) MA27716A1 (ru)
MX (1) MXPA05008333A (ru)
MY (1) MY137555A (ru)
NO (1) NO20053410L (ru)
PL (1) PL382309A1 (ru)
RS (1) RS20050610A (ru)
TN (1) TNSN05188A1 (ru)
TW (1) TWI293881B (ru)
WO (1) WO2004069139A2 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10272030B2 (en) 2010-04-23 2019-04-30 Cytokinetics, Inc. Amino-pyrimidine skeletal muscle modulators

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7211576B2 (en) * 2004-04-20 2007-05-01 Hoffmann-La Roche Inc. Diaminothiazoles
US7405220B2 (en) 2004-06-09 2008-07-29 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazolopyrimidines
DE602006002311D1 (de) * 2005-05-25 2008-10-02 Hoffmann La Roche Biomarker zur Reaktionsüberwachung von CdK-Hemmern in der Klinik
US7705009B2 (en) * 2005-11-22 2010-04-27 Hoffman-La Roche Inc. 4-aminopyrimidine-5-thione derivatives
KR101109437B1 (ko) 2005-12-01 2012-01-31 에프. 호프만-라 로슈 아게 항암제로서 사용하기 위한 ｐ53 및 ｍｄｍ2 단백질 간상호작용의 저해제로서의 2,4,5-트리페닐 이미다졸린유도체
WO2007113005A2 (en) * 2006-04-03 2007-10-11 European Molecular Biology Laboratory (Embl) 2-substituted 3-aminosulfonyl-thiophene derivatives as aurora kinase inhibitors
EP2330908A4 (en) * 2008-08-15 2011-11-23 Univ Georgetown FLUORESCENT CDK INHIBITORS FOR CANCER TREATMENT
EP2560488B1 (en) 2010-04-23 2015-10-28 Cytokinetics, Inc. Certain amino-pyridines and amino-triazines, compositions thereof, and methods for their use
AR081626A1 (es) 2010-04-23 2012-10-10 Cytokinetics Inc Compuestos amino-piridazinicos, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para tratar trastornos musculares cardiacos y esqueleticos
JP6603712B2 (ja) * 2014-07-01 2019-11-06 ミレニアム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｓｕｍｏ活性化酵素の阻害薬として有用なヘテロアリール化合物
JP2022535852A (ja) * 2019-06-06 2022-08-10 ベイジン タイド ファーマシューティカル カンパニー リミテッド Ｐ２ｘ３及び／又はｐ２ｘ２／３受容体アンタゴニスト、それを含む医薬組成物及びその使用
JP2024506039A (ja) * 2021-02-05 2024-02-08 シャンハイ チールー ファーマシューティカル リサーチ アンド ディベロップメント センター リミテッド Ｃｄｋ阻害剤
WO2024063670A1 (ru) * 2022-09-22 2024-03-28 Акционерное общество "БИОКАД" Ингибиторы циклинзависимой киназы 7

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000012485A1 (en) * 1998-08-29 2000-03-09 Astrazeneca Ab Pyrimidine compounds

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9012592D0 (en) 1990-06-06 1990-07-25 Smithkline Beecham Intercredit Compounds
ATE391719T1 (de) * 1997-02-05 2008-04-15 Warner Lambert Co Pyrido (2,3-d) pyrimidine und 4-amino-primidine als inhibitoren der zellulären proliferation
ATE332896T1 (de) 1997-10-27 2006-08-15 Agouron Pharma 4-aminothiazol derivate, deren herstellung und deren verwendung als inhibitoren cyclin- abhängiger kinasen
US6262096B1 (en) 1997-11-12 2001-07-17 Bristol-Myers Squibb Company Aminothiazole inhibitors of cyclin dependent kinases
NZ506417A (en) 1998-02-17 2003-05-30 Tularik Inc Anti-viral pyrimidine derivatives
GB9828511D0 (en) 1998-12-24 1999-02-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
HUP0202713A3 (en) 1999-09-15 2005-02-28 Warner Lambert Co Pteridinones as kinase inhibitors
JP2003514901A (ja) 1999-11-22 2003-04-22 ワーナー−ランバート・カンパニー キナゾリン類およびシクリン依存性キナーゼ酵素を阻害するためのその使用
PL356802A1 (en) * 2000-01-25 2004-07-12 Warner-Lambert Company Pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,7-diamine kinase inhibitors
BR0017075A (pt) * 2000-01-27 2002-11-05 Warner Lambert Co Derivados de piridopirimidinona para tratamento de doença neurodegenerativa
GB0004886D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004888D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004887D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
WO2001079198A1 (en) 2000-04-18 2001-10-25 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Pyrazoles for inhibiting protein kinase
KR100876069B1 (ko) * 2000-09-15 2008-12-26 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 단백질 키나제 억제제로서 유용한 피라졸 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
MXPA03005610A (es) * 2000-12-21 2003-10-06 Vertex Pharma Compuestos de pirazol utiles como inhibidores de la proteina cinasa.
JP4291135B2 (ja) 2001-05-29 2009-07-08 バイエル・シエーリング・ファーマ アクチエンゲゼルシャフト Ｃｄｋ阻害性ピリミジン、それらの製造および薬剤としての使用
US7288547B2 (en) 2002-03-11 2007-10-30 Schering Ag CDK-inhibitory 2-heteroaryl-pyrimidines, their production and use as pharmaceutical agents
JP2006508997A (ja) 2002-11-28 2006-03-16 シエーリング アクチエンゲゼルシャフト Ｃｈｋ−、Ｐｄｋ−およびＡｋｔ−阻害性ピリミジン、それらの製造および薬剤としての使用
BRPI0407368A (pt) * 2003-02-10 2006-02-14 Bayer Healthcare Ag tratamento de doenças bacterianas dos órgãos respiratórios mediante aplicação local e fluor-quinolonas.
CA2515095A1 (en) 2003-02-10 2004-08-19 Pfizer Inc. Regimen of administration for nelfinavir
DE10349423A1 (de) 2003-10-16 2005-06-16 Schering Ag Sulfoximinsubstituierte Parimidine als CDK- und/oder VEGF-Inhibitoren, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000012485A1 (en) * 1998-08-29 2000-03-09 Astrazeneca Ab Pyrimidine compounds

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10272030B2 (en) 2010-04-23 2019-04-30 Cytokinetics, Inc. Amino-pyrimidine skeletal muscle modulators
US10765624B2 (en) 2010-04-23 2020-09-08 Cytokinetics, Inc. Amino-pyrimidine skeletal muscle modulators
EA037350B1 (ru) * 2010-04-23 2021-03-16 Цитокинетикс, Инк. Определенные аминопиримидины, композиции на их основе и способы их применения
US11369565B2 (en) 2010-04-23 2022-06-28 Cytokinetics, Inc. Amino-pyrimidine skeletal muscle modulators

Also Published As

Publication number Publication date
CA2512915A1 (en) 2004-08-19
EP1628619A2 (en) 2006-03-01
BRPI0407381A (pt) 2006-02-07
NO20053410L (no) 2005-09-08
PL382309A1 (pl) 2007-08-20
ECSP055958A (es) 2006-01-16
WO2004069139A2 (en) 2004-08-19
HRP20050689A2 (en) 2006-08-31
US20040162303A1 (en) 2004-08-19
AU2004210408A1 (en) 2004-08-19
US7157455B2 (en) 2007-01-02
MA27716A1 (fr) 2006-01-02
US20060229330A1 (en) 2006-10-12
KR100717099B1 (ko) 2007-05-10
EA200501233A1 (ru) 2006-04-28
TWI293881B (en) 2008-03-01
RS20050610A (en) 2007-12-31
IL169626A0 (en) 2007-07-04
MY137555A (en) 2009-02-27
US7615634B2 (en) 2009-11-10
TNSN05188A1 (en) 2007-06-11
JP2006523183A (ja) 2006-10-12
KR20050099544A (ko) 2005-10-13
CL2004000226A1 (es) 2005-01-14
TW200423940A (en) 2004-11-16
MXPA05008333A (es) 2005-09-30
WO2004069139A3 (en) 2007-04-26
AR043693A1 (es) 2005-08-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7615634B2 (en) 4-aminopyrimidine-5-one derivatives
US10662195B2 (en) Protein kinase conjugates and inhibitors
US7446195B2 (en) High affinity thiophene-based and furan-based kinase ligands
US7169781B2 (en) Imidazole derivatives and their use as pharmaceutical agents
EP3354653B1 (en) Fused ring pyrimidine compound, intermediate, and preparation method, composition and use thereof
JP2008508304A (ja) 縮合環ヘテロ環キナーゼ調節因子
FR3015483A1 (fr) Nouveaux derives de thienopyrimidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
IL207793A (en) Quinazoline derivatives as kinase raf modulators and their use
BR112015017929B1 (pt) Dihidropirimidinonas bicíclicas substituídas, composição farmacêutica que os compreende e uso
US9624218B2 (en) Pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-one compounds as tankyrase inhibitors
EP1931657A2 (en) Novel high affinity quinoline-based kinase ligands
US7423051B2 (en) 2,6-diaminopyridine derivatives
El-Moghazy et al. Novel pyrazolo [3, 4-d] pyrimidines as dual Src-Abl inhibitors active against mutant form of Abl and the leukemia K-562 cell line
KR100839394B1 (ko) 피라졸로 피리미딘
WO2017133630A1 (zh) 一种布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU