KR20050099544A - 4-아미노피리미딘-5-온 - Google Patents

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Abstract

화학식 I 의 신규 4-아미노피리미딘-5-온 유도체가 기재되어 있다;
[화학식 I]
[식 중, R1 및 R2 는 명세서에서 정의한 바와 같다]. 이러한 화합물들은 사이클린-의존성 키나아제, 특히 사이클린-의존성 키나아제 4 (Cdk4) 를 억제시킨다. 이러한 화합물들 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르는 항증식 활성을 가지며, 암, 특히 고형 종양의 치료 또는 제어에 유용하다. 본 발명은 또한 이같은 화합물들을 함유하는 약학적 조성물, 암을 치료 또는 제어하는데 있어서의 이들의 용도, 이들의 제조 방법 및 이들의 제조에 유용한 중간체에 관한 것이다.

Description

4-아미노피리미딘-5-온 {4-AMINOPYRIMIDINE-5-ONE}
본 발명은 하기 화학식의 신규 4-아미노피리미딘-5-온 유도체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르에 관한 것이다:
[식 중,
R1 은 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되고:
헤테로사이클 및 저급 알킬-헤테로사이클 (이 때 두 경우 모두에서의 헤테로사이클 부분은 하기로부터 독립적으로 선택되는 4 개 이하의 치환기로 임의치환될 수 있다:
H,
저급 알킬,
옥소, OR12, CO2R12, NR5R6, S(O)nR15 또는 C(O)NR5R6 으로 치환된 저급 알킬,
CO2R7,
COR12,
COR11,
C(O)NR13R14,
S(O)nR15,
옥소,
OR12, 또는
NR5R6);
아릴;
하기로 치환된 아릴:
H,
-S(O)n-R15,
NR5R6,
카르보닐,
저급 알킬, OR12 또는 NR5R6 으로 치환된 카르보닐,
저급 알킬,
OR10 또는 NR5R6 으로 치환된 저급 알킬,
OR8, 또는
할로겐;
시클로알킬;
OR7, NR5R6 또는 S(O)nR15 로 치환된 시클로알킬;
저급 알킬; 및
하기로 치환된 저급 알킬:
NR5R6,
NR11SO2R15,
CO2R10,
S(O)nR15,
헤테로사이클,
저급 알킬, CO2R12 또는 SO2R15 로 치환된 헤테로사이클,
헤테로아릴,
저급 알킬, CO2R12, 또는 SO2R15 로 치환된 헤테로아릴,
아릴, 및
저급 알킬, 할로겐, NR5R6, COR12 또는 CO2R12 로 치환된 아릴;
R2 는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로사이클로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 이 때 각각은 하기로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 4 개 이하의 치환기로 치환될 수 있고:
저급 알킬,
할로겐 또는 OR10 으로 치환된 저급 알킬,
할로겐,
OR12,
NO2,
CN,
NR5R6,
S(0)n-R9, 및
SO2-NR16R17;
R5 및 R6 은 각각 하기로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고:
H;
저급 알킬;
옥소, CO2R12, OR12, NR13R14, C(O)NR13R14, SO2R15, NSO2R12, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 또는 옥소로 치환된 헤테로사이클로 치환된 저급 알킬;
시클로알킬;
CO2R12, OR12, NR13R14, C(O)NR13R14 또는 SO2R15 로 치환된 시클로알킬;
아릴;
NR13R14, OR12, CO2R12, C(O)NR13R14, SO2R15, 할로겐, 저급 알킬, 또는 할로겐, OR12, 옥소, CO2R12, C(O)NR13R14 또는 NR13R14 로 치환된 저급 알킬로 치환된 아릴;
SO2R15;
CO2R12;
COR12; 및
;
또는 대안적으로는, -NR5R6 은 3 내지 7 개의 고리 원자를 가지는 고리를 형성할 수 있고, 상기 고리는 하나 이상의 추가의 N 또는 O 고리 원자 또는 SO2 기를 임의포함하고, OH, 옥소, NR13R14, 저급 알킬, 및 OR12 로 치환된 저급 알킬로 임의치환되고;
R7 은 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되고:
H;
저급 알킬;
OR12, CO2R12, NR5R6, 또는 C(O)NR5R6 으로 치환된 저급 알킬;
할로겐;
옥소;
아릴;
저급 알킬, 할로겐 및 NR5R6 으로부터 독립적으로 선택되는 3 개 이하의 치환기로 치환된 아릴;
시클로알킬;
OH, 옥소, 또는 NH2 로 치환된 시클로알킬;
SO2R15; 및
COR12;
R8 은 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되고:
H;
저급 알킬;
NR5R6 으로 치환된 저급 알킬;
헤테로사이클; 및
저급 알킬, CO2R12 또는 SO2R15 로 치환된 헤테로사이클;
R9 는 H 및 저급 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R10 은 저급 알킬; 아릴; 및 할로겐 또는 NR5R6 으로 치환된 아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R11 은 H; 저급 알킬; 및 옥소 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R12 는 H; 저급 알킬; 및 NR5R6 또는 OR11 로 치환된 저급 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R13 및 R14 는 각각 하기로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고:
H;
저급 알킬;
CO2R12, OR12, NR5R6, C(O)NR5R6, SO2R15, NSO2R12, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 또는 옥소로 치환된 헤테로사이클로 치환된 저급 알킬;
시클로알킬;
CO2R12, OR12, NR5R6, C(O)NR5R6 또는 SO2R15 로 치환된 시클로알킬;
아릴;
NR5R6, OR12, CO2R12, CONR5R6, SO2R15, 할로겐, 저급 알킬, 및 할로겐, OR12, 옥소, CO2R12, C(O)NR5R6 또는 NR5R6 으로 치환된 저급 알킬로 치환된 아릴;
SO2R15;
CO2R12;
COR12; 및
;
또는 대안적으로는, -NR13R14 는 3 내지 7 개의 고리 원자를 가지는 고리를 형성할 수 있고, 상기 고리는 하나 이상의 추가의 N 또는 O 고리 원자를 임의포함하고, OH, 옥소, NR5R6, 저급 알킬, 및 OR12 로 치환된 저급 알킬로 임의치환되고;
R15 는 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되고:
아릴;
할로겐, CO2R12, SO2R10, COR12, 저급 알킬, 및 할로겐, OR12, 옥소, CO2R12, C(0)NR5R6 또는 NR5R6 으로 치환된 저급 알킬 군으로 치환된 아릴;
헤테로아릴;
할로겐, CO2R12, SO2R10, COR12, 저급 알킬, 및 할로겐, OR12, 옥소, CO2R12, NR5R6 또는 NR5R6 으로 치환된 저급 알킬 군으로 치환된 헤테로아릴;
NR5R6;
저급 알킬;
할로겐, OR12, 옥소, CO2R12, C(O)NR5R6 또는 NR5R6 으로 치환된 저급 알킬;
헤테로사이클; 및
CO2R12, COR12, SO2R12, COR12, 저급 알킬, C(0)NR5R6 또는 NR5R6 군으로 치환된 헤테로사이클;
R16 및 R17 은 각각 H 및 저급 알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고:
또는 대안적으로는, -NR16R17 기는 3 내지 7 개의 고리 원자를 가지는 고리를 형성할 수 있고, 상기 고리는 하나 이상의 추가의 N 또는 O 고리 원자를 임의포함하고, 저급 알킬, OH, 옥소 및 NH2 로 임의치환되고;
n 은 0, 1 또는 2 이다].
이러한 화합물들은 사이클린-의존성 키나아제들, 가장 특히 사이클린-의존성 키나아제 4 (Cdk4) 를 억제시킨다. 따라서, 화학식 I 의 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르는 항증식 활성을 가지며, 특히 암, 특히 고형 종양의 치료 또는 제어에 유용하다. 본 발명은 또한 이같은 화합물을 함유하는 약학적 조성물 및 암의 치료 또는 제어, 가장 특히 유방, 폐, 결장 및 전립선 종양의 치료 또는 제어 방법에 관한 것이다. 마지막으로, 본 발명은 또한 본원에 기재되어 있는 신규 디아미노피리미딘의 제조에 유용한 신규 중간체 화합물에 관한 것이다.
제어되지 않은 세포 증식은 암의 특질이다. 암성 종양 세포는 전형적으로 직접 또는 간접적으로 세포-분열 주기를 조절하는 유전자가 손상된 형태를 가진다.
세포 주기의 다양한 단계를 통한 세포의 진행은 조절 단백질, 사이클린, 및 키나아제로 이루어지는 일련의 다중효소 착화물에 의해 조절된다. 이러한 키나아제들은 사이클린-의존성 키나아제 (Cdk) 로 불린다. Cdk 는 세포 주기 동안 내내 발현되지만, 사이클린의 농도는 세포 주기의 단계에 따라 변한다.
세포 주기 제어의 네 개의 주요 단계는 일반적으로 G1, S, G2, 및 M 이라고 한다. 세포 주기 제어를 위한 일부 필수 효소는 사이클린 D/Cdk4, 사이클린 D/Cdk6, 사이클린 E/Cdk2, 사이클린 A/Cdk2, 및 사이클린 B/Cdk1 (또한 Cdc2/사이클린 B 로서 공지되어 있음) 이다. 사이클린 D/Cdk4, 사이클린 D/Cdk6, 및 사이클린 E/Cdk2 는, 망막아종 인단백질 pRb 의 포스포릴화에 의해, G1-단계의 통과 및 G1- 에서 S-단계로의 전환을 제어한다. 사이클린 A/Cdk2 는 S-단계의 통과를 조절하고, 사이클린 B/Cdk1 은 G2 체크포인트를 제어하고, M (유사 분열) 단계로의 도입을 조절한다.
세포 주기 진행은, 세포가 세포질분열하는 초기 G1 이후, Cdk1 (cdc2) 및 Cdk2 에 의해 조절된다. 따라서, 이러한 Cdk 의 약물 억제는 아마 세포 증식을 정지시킬 뿐만 아니라 세포자멸사를 유발시킨다. 일단 세포가 G1 제한점을 통과하고 S 단계에 이르면, 이들은 연속되는 세포 주기 진행을 위한 성장 인자 자극과 무관해진다.
DNA 복제 완료 후, 세포는 M 단계 및 세포질분열에 대비하여, 세포 주기의 G2 단계로 들어간다. Cdk1 은 사이클린 A 및 B 둘 다와 관련하여, 세포가 세포 주기의 이러한 후기 단계를 통과하는 것을 조절한다고 알려져 있다. Cdk1 의 완전한 활성화는 사이클린 결합 및 특정 포스포릴화 둘 다를 요한다 (Morgan, D. O., De Bondt, H. L., Curr . Opin . Cell . Biol. 1994, 6, 239-246). 일단 활성화되면, Cdk1/사이클린 착화물은 M 단계 도중에 세포를 분열시킬 채비를 한다.
상기 언급한 바와 같이 G1 단계에서 S 단계로의 전환은 Cdk4 의 사이클린 D 와의 착화물 및 Cdk2 의 사이클린 E 와의 착화물에 의해 조절된다. 이러한 착화물은 종양 억제유전자 단백질 망막아종 (pRb) 을 포스포릴화시켜, 전사 인자 E2F 를 방출시키고 S 단계에서 요구되는 유전자를 발현시킨다 (Nevins, J. R. Science 1992, 258, 424-429; Lavia, P. BioEssays 1999, 21, 221-230). Cdk4/사이클린 D 및 Cd2/사이클린 E 착화물의 활성을 억제시키면 세포 주기가 G1 단계에서 정지한다. 예를 들어, Cdk4/사이클린 D 착화물의 키나아제 활성을 억제시키는, p16INK4a 를 포함하는, INK4 군의 단백질은 G1 에서의 정지를 유발시킨다 (Sherr, C. J. Science 1996, 274, 1672-1677). 특정한 억제가 검토된 적이 있다 (Vidal, A. Gene 2000, 247, 1-15).
최근의 실험은 Cdk4 의 사이클린 D3 과의 착화물이 또한 G2 단계를 통한 세포 주기 진행에서 어떤 역할을 담당한다는 것을 나타낸다. p16 에 의한 또는 우성부정적 Cdk4 를 사용하는 이 착화물의 억제는, 세포를 G2 단계에서 정지시키고 이는 pRb 를 발현시키지 않는다 (Gabrielli B. G. 등 J. Biol . Chem. 1999, 274, 13961-13969).
pRb 경로가 여러모로 결여된다는 것은 다양한 암에 관련된 것으로 나타나 있다. 예를 들어, Cdk4 의 과다발현은 유전성 흑색종의 경우에 관찰되고 (Webster, K. R. Exp . Opin . Invest . Drugs 1998, 7, 865-887); 사이클린 D 는 다수의 인간 암에서 과다발현되고 (Sherr, C. J. Science 1996, 274, 1672-1677); p16 은 다수의 종양에서 변이되거나 제거되고 (Webster, K. R. Exp . Opin . Invest . Drugs 1998, 7, 865-887); 다수의 인간 암에서의 변이 또는 제거를 통해 pRb 는 기능을 잃는다 (Weinberg, R. A. Cell 1995, 81, 323-330). 이 경로가 결여되는 것은 또한 예후에 영향을 미치는 것으로 나타나 있다. 예를 들어, p16 의 손실은 비-소-세포 폐 암종 (NSCLC) 및 악성 흑색종에서의 나쁜 예후와 관련되어 있다 (Tsihlias, J. 등 Annu . Rev . Med. 1999, 50, 401-423). 유전자에서의 사이클린 D1 및/또는 pRb 기형, 및/또는 발현 수준은 일련의 비-소-세포 폐 암 견본에서 90 % 를 초과하고, 이는 사이클린 D1 및/또는 pRb 가 폐 종양형성에서 중요한 단계를 나타낸다는 것을 나타낸다 (Marchetti, A. 등 Int . J. Cancer 1998, 75, 573-582). 50 개의 췌장 암종 중 49 개에서 (98 %), pRb/p16 경로는 오로지 p16 유전자 및 연관된 사이클린 D 의 비활성화를 통해 제한된다 (Schutte, M. 등 Cancer Res. 1998, 57, 3126-3134). 수많은 조직에서 pRb 의 발현과 사이클린/사이클린 의존성 키나아제의 관계에 대한 검토에 관하여 [Teicher, B.A., Cancer Chemother. Pharmacol. 2000, 46, 293-304] 를 참고한다.
인간 암에서 Cdk4/사이클린 D/pRb 경로의, G1 에서 S 단계로의 세포 주기의 진행을 조절하는 그 역할을 통한 연관성, 및 이 경로의 변형으로부터 오는 강력한 치료적 이득으로 인해, 이 경로의 요소를 억제 또는 촉진시키는 작용제에 관한 관심은 상당하다. 예를 들어, 항체, 상보적 올리고뉴클레오티드 및 이 경로에 관련된 단백질의 과다발현 또는 첨가를 사용하는, 암 세포에 대한 효과가 나타나 있다. 예를 들어, [Lukas, J. 등 Nature 1995, 79, 573-582]; [Nevins, J. R. Science 1992, 258, 424-429]; [Lim, I. K. 등 Molecular Carcinogenesis 1998, 23, 25-35]; [Tam, S. W. 등 Oncogene 1994, 9, 2663-2674]; [Driscoll, B. 등 Am . J. Physiol. 1997, 273 (Lung Cell . Mol . Physiol.), L941-L949]; 및 [Sang, J. 등 Chin. Sci . Bull . 1999, 44, 541-544] 를 참고한다.
이와 같이, 세포 증식 조절에서 cdk 의 역할은 잘 확립되어 있다. 예를 들어, 상기 나타낸 바와 같이, Cdk4, Cdk2 및 Cdk1 경로에서 표적을 억제시키는, 항-증식성 치료제로서의 화합물의 용도를 입증하는 광대한 양의 문헌이 있다. 이와같이 세포 증식 억제제는 예를 들어, 염증 (예를 들어, 양성 전립선 비후증, 유전성 선종, 용종, 신경섬유종, 아테롬성 동맥 경화증, 폐 섬유증, 관절염, 건선, 염증성 장 질환, 이식 거부 감염), 바이러스성 감염 (허퍼바이러스 (herpervirus), 수두 바이러스, 엡스타인-바르 바이러스를 포함하나, 여기에 한정되지는 않음), 자가면역성 질환 (예를 들어, 낭창, 류머티스성 관절염, 건선, 염증성 장 질환), 신경퇴행성 장애 (알츠하이머 병을 포함하나, 여기에 한정되지는 않음), 및 신경퇴행성 질환 (예를 들어, 파킨슨 병, 근위축성 측삭 경화증, 망막색소상피 변성증, 척수성 근위축증, 및 뇌변성) 을 포함하는, 암 및 기타 세포 증식성 장애와 같은, 비정상적 세포 성장을 특징으로 하는 질환 진행의 치료에 유용한 가역적 세포증식억제제로서 작용한다.
몇몇 명확한 소분자 군이 Cdk 의 억제제인 것으로 확인되었다: 올로뮤신 및 기타 푸린 유사체, 플라보피리돌, 스타우로스포린, UCN-O1 및 기타 인돌로카르바졸, 9-히드록시엘립티신, 인디루빈, 파울론, 디아릴 우레아, 퀴나졸린, 인도피라졸, [2,3-d] 피리도피리미딘, 파스카플리신, 아미노티아졸, 디아미노티아졸, 프테리노돈, 및 피라졸 또는 예 (Carlson 등, Cancer Res .. 1996. 56, 2973-2978: De Azevedo 등, Eur . J. Biochem., 1997, 243, 518- 526; Bridges, A.J., Exp . Opin . Ther. Patents. 1995, 5, 12451257; Reinhold 등, J. Biol . Chem . 1998, 278, 3803-3807; Kakeya, H. 등, Cancer Res .. 1998, 58, 704-710; Harper, J.W., Cancer Surveys 1997, 29, 91-107; Harrington, E.A., 등, Proc . Natl . Acad . Sci . USA 1998, 95, 11945-11950; Meijer, L., 등, Eur . J. Biochem .. 2000, 267, 1-13; Garrett, M.D. 등, Current Opin . Genetics Develop. 1999, 9, 104-111; Mgbonyebi, O. P. 등, Cancer Res.. 1999, 59, 1903-1910; Hoessel 등, Nature Cell Biology. 1999, 1, 60-67; Zaherevitz 등, Cancer Res., 1999, 59, 2566-2569; Honma, T., 등, 221 St National ACS Meeting.. 2001: Medi 136; Sielecki, T.M., 등, Bioorg . Med . Chem . Lett . 2001, 11, 1157-1160; Nugiel, D. A., 등, J. Med. Chem., 2001, 44, 1334-1336; Fry, D. W. 등, J. Biol . Chem . 2001, 276, 16617-15523; Soni, R., 등, Biochem . Biophys . Res . Commun. 2000, 275, 877; Ryu, C-K. 등, Bioorg . Med . Chem . Lett ., 2000, 10, 461; Jeong, H-W., 등, Bioorg. Med . Chem . Lett 2000, 10, 1819; Toogood 등, J. Med . Chem ., 200O, 43, 4606-4616; Chong, W., Fischer, Curr . Opin . in Drug Discov . and Develop., 2001, 4, 623-634, WO0009921845, Toogood. P., WO0119825, Toogood P., WO0138315, Reich S.H., WO0179198, Webster, K. US 6,262,096).
디아미노피리디민 부류는 Cdk4 및 FAK3 을 억제시킨다고 알려진 하기 화학식 의 화합물들로 나타내어 진다. WO0012485 (Astra Zeneca) 참고.
WO9118887 (Smith Kline Beecham) 은 위액 분비를 억제시킨다고 알려진 화학식 의 디아미노피리미딘에 관한 것이다.
WO0039101 (Astra Zeneca) 은 항암제로서 작용한다고 알려진 화학식 의 피리미딘 화합물들에 관한 것이다.
WO0164653 (Astra Zeneca) 은 Cdk 억제제 및 FAK 억제제로서 작용한다고 기술되어 있는 화학식 의 피리미딘 화합물들에 관한 것이다.
WO0164654 (Astra Zeneca) 는 Cdk 억제제 및 FAK 억제제로서 작용한다고 기술되어 있는 화학식 의 피리미딘 화합물들에 관한 것이다.
부가적으로는, WO0164656 (Astra Zeneca) 은 Cdk 억제제 및 FAK 억제제로서 또한 기술되어 있는 화학식 의 피리미딘 화합물들에 관한 것이다.
Cdk4/사이클린 D 경로를 억제하는 화합물들을 검토하기 위해, [Harris, W. and Wilkinson, S., Emerging Drugs.. 2000, 5, 287-297]; [Dumas, J., Exp . Opin . Ther. Patents., 2001, 11, 405-429]; [Sielecki T. 등, J. Med . Chem.. 2000, 43, 1-18] 을 참고한다.
본 발명은 하기 화학식의 신규 디아미노피리미딘, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르에 관한 것이다:
[화학식 I]
[식 중,
R1 은 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되고:
헤테로사이클 및 저급 알킬-헤테로사이클 (이 때 두 경우 모두에서의 헤테로사이클 부분은 하기로부터 독립적으로 선택되는 4 개 이하의 치환기로 임의치환될 수 있다:
H,
저급 알킬,
옥소, OR12, CO2R12, NR5R6, S(O)nR15 또는 C(O)NR5R6 으로 치환된 저급 알킬,
CO2R7,
COR12,
COR11,
C(O)NR13R14,
S(O)nR15,
옥소,
OR12, 또는
NR5R6);
아릴;
하기로 치환된 아릴:
H,
-S(O)n-R15,
NR5R6,
카르보닐,
저급 알킬, OR12 또는 NR5R6 으로 치환된 카르보닐,
저급 알킬,
OR10 또는 NR5R6 으로 치환된 저급 알킬,
OR8, 또는
할로겐;
시클로알킬;
OR7, NR5R6 또는 S(O)nR15 로 치환된 시클로알킬;
저급 알킬; 및
하기로 치환된 저급 알킬:
NR5R6,
NR11SO2R15,
CO2R10,
S(O)nR15,
헤테로사이클,
저급 알킬, CO2R12 또는 SO2R15 로 치환된 헤테로사이클,
헤테로아릴,
저급 알킬, CO2R12, 또는 SO2R15 로 치환된 헤테로아릴,
아릴, 및
저급 알킬, 할로겐, NR5R6, COR12 또는 CO2R12 로 치환된 아릴;
R2 는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로사이클로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 이 때 각각은 하기로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 4 개 이하의 치환기로 치환될 수 있고:
저급 알킬,
할로겐 또는 OR10 으로 치환된 저급 알킬,
할로겐,
OR12,
NO2,
CN,
NR5R6,
S(0)n-R9, 및
SO2-NR16R17;
R5 및 R6 은 각각 하기로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고:
H;
저급 알킬;
옥소, CO2R12, OR12, NR13R14, C(O)NR13R14, SO2R15, NSO2R12, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 또는 옥소로 치환된 헤테로사이클로 치환된 저급 알킬;
시클로알킬;
CO2R12, OR12, NR13R14, C(O)NR13R14 또는 SO2R15 로 치환된 시클로알킬;
아릴;
NR13R14, OR12, CO2R12, C(O)NR13R14, SO2R15, 할로겐, 저급 알킬, 또는 할로겐, OR12, 옥소, CO2R12, C(O)NR13R14 또는 NR13R14 로 치환된 저급 알킬로 치환된 아릴;
SO2R15;
CO2R12;
COR12; 및
;
또는 대안적으로는, -NR5R6 은 3 내지 7 개의 고리 원자를 가지는 고리를 형성할 수 있고, 상기 고리는 하나 이상의 추가의 N 또는 O 고리 원자 또는 SO2 기를 임의포함하고, OH, 옥소, NR13R14, 저급 알킬, 및 OR12 로 치환된 저급 알킬로 임의치환되고;
R7 은 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되고:
H;
저급 알킬;
OR12, CO2R12, NR5R6, 또는 C(O)NR5R6 으로 치환된 저급 알킬;
할로겐;
옥소;
아릴;
저급 알킬, 할로겐 및 NR5R6 으로부터 독립적으로 선택되는 3 개 이하의 치환기로 치환된 아릴;
시클로알킬;
OH, 옥소, 또는 NH2 로 치환된 시클로알킬;
SO2R15; 및
COR12;
R8 은 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되고:
H;
저급 알킬;
NR5R6 으로 치환된 저급 알킬;
헤테로사이클; 및
저급 알킬, CO2R12 또는 SO2R15 로 치환된 헤테로사이클;
R9 는 H 및 저급 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R10 은 저급 알킬; 아릴; 및 할로겐 또는 NR5R6 으로 치환된 아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R11 은 H; 저급 알킬; 및 옥소 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R12 는 H; 저급 알킬; 및 NR5R6 또는 OR11 로 치환된 저급 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R13 및 R14 는 각각 하기로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고:
H;
저급 알킬;
CO2R12, OR12, NR5R6, C(O)NR5R6, SO2R15, NSO2R12, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 또는 옥소로 치환된 헤테로사이클로 치환된 저급 알킬;
시클로알킬;
CO2R12, OR12, NR5R6, C(O)NR5R6 또는 SO2R15 로 치환된 시클로알킬;
아릴;
NR5R6, OR12, CO2R12, CONR5R6, SO2R15, 할로겐, 저급 알킬, 및 할로겐, OR12, 옥소, CO2R12, C(O)NR5R6 또는 NR5R6 으로 치환된 저급 알킬로 치환된 아릴;
SO2R15;
CO2R12;
COR12; 및
;
또는 대안적으로는, -NR13R14 는 3 내지 7 개의 고리 원자를 가지는 고리를 형성할 수 있고, 상기 고리는 하나 이상의 추가의 N 또는 O 고리 원자를 임의포함하고, OH, 옥소, NR5R6, 저급 알킬, 및 OR12 로 치환된 저급 알킬로 임의치환되고;
R15 는 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되고:
아릴;
할로겐, CO2R12, SO2R10, COR12, 저급 알킬, 및 할로겐, OR12, 옥소, CO2R12, C(0)NR5R6 또는 NR5R6 으로 치환된 저급 알킬 군으로 치환된 아릴;
헤테로아릴;
할로겐, CO2R12, SO2R10, COR12, 저급 알킬, 및 할로겐, OR12, 옥소, CO2R12, NR5R6 또는 NR5R6 으로 치환된 저급 알킬 군으로 치환된 헤테로아릴;
NR5R6;
저급 알킬;
할로겐, OR12, 옥소, CO2R12, C(O)NR5R6 또는 NR5R6 으로 치환된 저급 알킬;
헤테로사이클; 및
CO2R12, COR12, SO2R12, COR12, 저급 알킬, C(0)NR5R6 또는 NR5R6 군으로 치환된 헤테로사이클;
R16 및 R17 은 각각 H 및 저급 알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
또는 대안적으로는, -NR16R17 기는 3 내지 7 개의 고리 원자를 가지는 고리를 형성할 수 있고, 상기 고리는 하나 이상의 추가의 N 또는 O 고리 원자를 임의포함하고, 저급 알킬, OH, 옥소 및 NH2 로 임의치환되고;
n 은 0, 1 또는 2 이다].
이러한 화합물들은 사이클린-의존성 키나아제들, 가장 특히 Cdk4 를 억제시킨다. 이러한 화합물들, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르는 항증식 활성을 가지며, 암, 특히 고형 종양의 치료 또는 제어에 유용하다.
본 발명은 또한 본 발명의 하나 이상의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르, 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 치유를 필요로 하는 환자에게 화학식 I 의 화합물, 또는 이들의 약학적 염 또는 에스테르의 치료적 유효량을 투여하는 것에 의한, 암의 치료 또는 제어, 더욱 특히 고형 종양의 치료 또는 제어, 가장 특히 유방, 폐 및 결장 및 전립선 종양의 치료 또는 제어 방법에 관한 것이다.
마지막으로, 본 발명은 또한 화학식 I 의 화합물의 제조 방법 및 화학식 I 의 화합물의 제조에 유용한 신규 중간체 화합물에 관한 것이다.
본원에 사용하는 바와 같이, 하기 용어는 하기의 정의를 가진다.
"아릴" 은 1가의, 모노시클릭 또는 비시클릭, 방향족 카르보시클릭 탄화수소 라디칼, 바람직하게는 6 - 10 원 방향족 방향족 고리 시스템을 의미한다. 바람직한 아릴기로는 페닐, 나프틸, 톨릴 및 자일릴이 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다.
"카르보닐" 은 라디칼 C=O 를 의미한다.
"시클로알킬" 은 3 내지 8 개의 원자를 포함하는 비-방향족, 부분 또는 완전 포화 1가 시클릭 탄화수소 라디칼을 의미한다. 시클로알킬기의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실이 포함된다.
"유효량" 은 치료받는 환자의 질환의 증상을 예방, 완화 또는 개선시키거나 생존을 연장시키는데 효과적인 양을 의미한다.
"할로겐" 은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 바람직하게는 불소 또는 염소를 의미한다.
"헤테로 원자" 는 N, O 및 S 로부터 선택되는 원자를 의미한다.
"헤테로아릴" 은 2 개 이하의 고리를 포함하는 방향족 헤테로시클릭 고리 시스템을 의미한다. 바람직한 헤테로아릴기로는 티에닐, 푸릴, 인돌릴, 피롤릴, 피리디닐, 피리딘, 피라지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 퀴놀리닐, 피리미디닐, 이미다졸릴, 벤조푸라닐 및 테트라졸릴이 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다.
"헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릴" 은 고리 원자가 3 내지 8 개인 포화 또는 부분적 불포화, 비-방향족 시클릭 라디칼을 의미하고, 이 때 1 내지 3 개의 고리 원자는 질소, 산소, S(O)n (식 중, n 은 0 내지 2 의 정수임) 으로부터 선택된 헤테로 원자, 또는 이들의 조합이고, 나머지 고리 원자는 C 이다. 바람직한 헤테로사이클의 예로는 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 모르폴린, 인돌린, 테트라히드로피라닐, 티오모르폴리노, 펜타메틸렌 황화물, 및 펜타메틸렌 술폰이 있다.
"IC50" 은 특정한 측정 활성의 50 % 를 억제시키는데 요구되는, 본 발명에 따른 특정 화합물의 농도를 가리킨다. IC50 은 특히, 하기 실시예 390A 에 기술한 바와 같이 측정할 수 있다.
"KI" 는 표적 단백질에 대한 리간드/억제제 (즉, 본 발명에 따른 화합물) 의 열역학적 결합에 대한 측정치를 가리킨다. Ki 는 특히, 하기 실시예 390B 에 기술한 바와 같이 측정할 수 있다.
"저급 알킬" 은 단독으로 또는 다른 용어, 예를 들어 저급 알킬 헤테로사이클과 연결되어 1 내지 6, 바람직하게는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 가지는 선형-사슬 또는 분지형 포화 지방족 탄화수소를 가리킨다. 전형적인 저급 알킬기로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 2-부틸, 펜틸, 헥실 등이 포함된다.
"옥소" 는 =O 를 의미한다.
"약학적으로 허용가능한 에스테르" 는 카르복실기를 가지는 화학식 I 의 통상적인 에스테르화 화합물을 가리키고, 이 에스테르는 화학식 I 의 화합물의 생물학적 효능 및 특성을 보유하며, 생체 내에서 (생물 내에서) 상응하는 활성 카르복실산에 결합한다. 생체 내에서 상응하는 카르복실산 (R40C(=O)OH) 에 결합하는 (이 경우 가수분해되는) 에스테르기의 예로는 저급 알킬 에스테르가 있고, 이것은 NR41R42 로 치환될 수 있고, 여기서 R41 및 R42 는 저급 알킬이거나, 이 때 NR41R42 는 함께, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, N-메틸피페라진 등과 같은 모노시클릭 지방족 헤테로사이클; 화학식 R40C(=O)OCHR43OC(=O)R44 (식 중, R43 은 수소 또는 메틸이고, R44 는 저급 알킬 또는 시클로알킬임) 의 아실옥시알킬 에스테르; 화학식 R40C(=O)OCHR43OC(=O)OR45 (식 중, R43 은 수소 또는 메틸이고, R45 는 저급 알킬 또는 시클로알킬임) 의 탄산염 에스테르; 또는 화학식 R40C(=O)OCH2C(=O)NR41R42 (식 중, R41 및 R42 는 수소 또는 저급 알킬임) 의 아미노카르보닐메틸 에스테르를 형성하거나, NR41R42 는 함께, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, N-메틸피페라진 등과 같은 모노시클릭 지방족 헤테로사이클을 형성한다.
저급 알킬 에스테르의 예로는 메틸, 에틸, 및 n-프로필 에스테르 등이 있다. NR41R42 로 치환된 저급 알킬 에스테르의 예로는 디에틸아미노에틸, 2-(4-모르폴리닐)에틸, 2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸 에스테르 등이 있다. 아실옥시알킬 에스테르의 예로는 피발옥시메틸, 1-아세톡시에틸, 및 아세톡시메틸 에스테르가 있다. 탄산염 에스테르의 예로는 1-(에톡시카르보닐옥시)에틸 및 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸 에스테르가 있다. 아미노카르보닐메틸 에스테르의 예로는 N,N-디메틸카르바모일메틸 및 카르바모일메틸 에스테르가 있다.
약학적 화합물의 운반에 있어서, 에스테르의 예 및 용도에 관한 추가의 정보는 [Design of Prodrugs. Bundgaard H ed. (Elsevier, 1985)] 에 나와 있다. 또한, [H. Ansel 등, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6th Ed. 1995), pp. 108-109]; [Krogsgaard-Larsen, 등, Textbook of Drug Design and Development (2d Ed. 1996), pp. 152-191] 을 참고한다.
"약학적으로 허용가능한 염" 은 화학식 I 의 화합물의 생물학적 효능 및 특성을 보유하며, 적합한 비-독성 유기 또는 무기산, 또는 유기 또는 무기 염기로부터 형성되는 통상적인 산-부가 염 또는 염기-부가 염을 가리킨다. 샘플 산-부가 염으로는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 술팜산, 인산 및 질산과 같은 무기산으로부터 유도된 것들, 및 p-톨루엔 술폰산, 살리실산, 메탄술폰산, 옥살산, 숙신산, 시트르산, 사과산, 락트산, 푸마르산 등과 같은 유기산으로부터 유도된 것들이 포함된다. 샘플 염기-부가 염으로는 암모늄, 칼륨, 나트륨 및 4차 암모늄 수산화물, 예를 들어, 테트라메틸암모늄 수산화물로부터 유도된 것들이 포함된다. 화합물의 물리적 및 화학적 안정성, 흡습성, 유동성 및 용해도를 개선시키키 위하여 약학적 화합물 (즉, 약물) 을 염으로 화학적으로 변형시키는 것은 약사들에게 잘 알려진 기술이다. 예를 들어, [H. Ansel 등, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6th Ed. 1995) at pp. 196 및 1456-1457] 을 참고한다.
"약학적으로 허용가능한" 은, 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 등과 같이, 특정 화합물을 투여하는 환자에게 약리학적으로 허용가능하고 실질적으로 비-독성인 것을 의미한다.
"치환" 은, 치환 알킬에서와 같이, 치환이 하나 이상의 위치에서 발생할 수 있고, 달리 언급하지 않는다면, 각각의 치환 위치에서의 치환기는 특정 옵션으로부터 독립적으로 선택된다는 것을 의미한다.
"치료적 유효량" 은 화학식 I 의 하나 이상의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르의, 인간 종양 세포주를 포함하는 인간 종양 세포의 증식을 상당히 억제시키고/시키거나 분화를 방지하는 양을 의미한다.
한 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물들, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르에 관한 것이다,
[화학식 I]
[식 중, R1 및 R2 는 상기 정의한 바와 같다].
화학식 I 의 화합물들의 바람직한 구현예에서, R2 는 페닐, 바람직하게는 할로겐으로, 가장 바람직하게는 F, 또는 OR12 (식 중, R12 는 저급 알킬임) 로 치환된 페닐이다. 가장 바람직한 구현예에서, R2 는 하나 또는 두 개의 F 분자 및 하나의 OR12 기 (식 중, R12 는 저급 알킬, 바람직하게는 메틸임) 로 치환된 페닐이다.
화학식 I 의 화합물들, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르의 또다른 바람직한 구현예에서, R2 는 상기 정의한 바와 같고 R1 은 하기 군으로부터 선택된다:
[식 중,
R3 은 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되고:
H,
저급 알킬,
옥소, OR12, CO2R12, NR5R6, SO2R15 또는 C(O)NR5R6 으로 치환된 저급 알킬,
CO2R7,
COR12,
C(O)NR5R6, 및
SO2R15;
R4 는 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되고:
H,
OR11,
저급 알킬,
NR5R6,
NO2,
옥소,
CN, 및
할로겐;
R4' 는 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되고:
H,
OR11,
저급 알킬,
NR5R6,
NO2,
CN, 및
할로겐;
R5 및 R6 은 각각 하기로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고:
H,
저급 알킬,
옥소, CO2R12, OR12, NR13R14, C(O)NR13R14, SO2R15, NSO2R12, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 또는 옥소로 치환된 헤테로사이클로 치환된 저급 알킬,
시클로알킬,
CO2R12, OR12, NR13R14, C(O)NR13R14 또는 SO2R15 로 치환된 시클로알킬,
아릴,
NR13R14, OR12, CO2R12, C(O)NR13R14, SO2R15, 할로겐, 저급 알킬, 및 할로겐, OR12, 옥소, CO2R12, C(O)NR13R14 및 NR13R14 로 치환된 저급 알킬로 치환된 아릴;
SO2R15,
CO2R12,
COR12, 및
;
또는 대안적으로는, -NR5R6 은 3 내지 7 개의 원자를 가지는 고리를 형성할 수 있고, 상기 고리는 하나 이상의 추가의 N 또는 O 원자를 임의포함하고, OH, 옥소, N13N14, 저급 알킬, 및 OR12 로 치환된 저급 알킬로 임의치환되고;
R7 은 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되고:
H,
저급 알킬,
OR12, CO2R12, NR5R6, 또는 CONR5R6 로 치환된 저급 알킬,
할로겐,
옥소,
아릴,
저급 알킬, 할로겐, 및 NR5R6 으로부터 독립적으로 선택되는 3 개 이하의 치환기로 치환된 아릴,
시클로알킬,
OH, 옥소, 또는 NH2 로 치환된 시클로알킬,
SO2R15, 및
COR12;
R8 은 하기로 일어지는 군으로부터 선택되고:
H,
저급 알킬,
NR5R6 으로 치환된 저급 알킬,
헤테로사이클, 및
저급 알킬, CO2R12 또는 SO2R15 로 치환된 헤테로사이클;
R10 은 저급 알킬, 아릴, 및 할로겐 또는 NR5R6 으로 치환된 아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R11 은 H, 저급 알킬, 및 옥소 및 할로겐으로 치환된 저급 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R12 는 H, 저급 알킬, 및 할로겐, 옥소, NR5R6 또는 OR11 로 치환된 저급 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R13 및 R14 는 하기로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고:
H,
저급 알킬,
CO2R12, OR12, NR5R6, C(O)NR5R6, SO2R15, NSO2R12, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 또는 옥소로 치환된 헤테로사이클로 치환된 저급 알킬,
시클로알킬,
CO2R12, OR12, NR5R6, C(O)NR5R6 또는 SO2R15 로 치환된 시클로알킬,
아릴,
NR5R6, OR12, CO2R12, C(O)NR5R6, SO2R15, 할로겐, 저급 알킬, 및 할로겐, OR12, 옥소, CO2R12, C(O)NR5R6 및 NR5R6 으로 치환된 저급 알킬로 치환된 아릴;
SO2R15,
CO2R12,
COR12, 및
;
또는 대안적으로는, -NR13R14 는 3 내지 7 개의 고리 원자를 가지는 고리를 형성할 수 있고, 상기 고리는 하나 이상의 추가의 N 또는 O 고리 원자를 임의포함하고, OH, 옥소, NR5R6, 저급 알킬, 및 OR12 로 치환된 저급 알킬로 임의치환되고;
R15 는 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되고:
아릴,
할로겐, CO2R12, SO2R10, COR12, 저급 알킬, 및 할로겐, OR12, 옥소, CO2R12, C(O)NR5R6 또는 NR5R6 으로 치환된 저급 알킬 군으로 치환된 아릴,
헤테로아릴,
할로겐, CO2R12, SO2R10, COR12, 저급 알킬, 및 할로겐, OR12, 옥소, CO2R12, C(O)NR5R6 또는 NR5R6 으로 치환된 저급 알킬 군으로 치환된 헤테로아릴,
NR5R6,
저급 알킬,
할로겐, OR12, 옥소, CO2R12, C(O)NR5R6 또는 NR5R6 군으로 치환된 저급 알킬,
헤테로사이클, 및
CO2R12, COR12, SO2R12, 저급 알킬, C(0)NR5R6 또는 NR5R6 군으로 치환된 헤테로사이클;
X 는 S, SO, SO2 및 O 로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
n 은 0, 1 또는 2 이다].
또다른 바람직한 구현예에서, 본 발명은 하기 화학식의 화합물들에 관한 것이다:
[식 중, R3 및 R4 는 상기 정의한 바와 같고, R18, R19, R20 및 R21 은 각각 저급 알킬, 할로겐 및 OR12 로부터 독립적으로 선택된다]. 바람직하게는, R3 은 CO2R7, COR12 및 SO2R15 기로부터 선택된다.
가장 바람직하게는, R3 은 SO2R15 이고, R15 는 저급 알킬 또는 NR5R6 이다. 바람직한 R4 기로는 H, OR11 및 저급 알킬이 포함된다. 바람직한 R5 및 R6 기로는, -NR5R6 기가 3 내지 7 개의 고리 원자를 가지는 고리를 형성하고, 상기 고리가 하나 이상의 추가의 N 또는 O 고리 원자를 임의포함하고, OH, 옥소 및 NH2, 저급 알킬, 또는 OR12 로 치환된 저급 알킬로 임의치환되는 것들이 있다.
화학식 I(a) 의 화합물들의 예로는 하기가 포함된다:
4-[4-아미노-5-(2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스테르 (실시예 9),
4-[4-아미노-5-(2,6-디플루오로-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스테르 (실시예 16),
4-[4-아미노-5-(5-플루오로-2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스테르 (실시예 51),
1-[4-[4-아미노-5-(2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일]-에탄온 (실시예 20),
1-[4-[4-아미노-5-(2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일]-프로판-1-온 (실시예 21),
1-[4-[4-아미노-5-(2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일]-부탄-1-온 (실시예 22),
1-[4-[4-아미노-5-(2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일]-3-메틸-부탄-1-온 (실시예 23),
1-[4-[4-아미노-5-(2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일]-3-디에틸아미노-프로판-1-온 (실시예 24),
4-[4-아미노-5-(2-메틸-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스테르 (실시예 35),
4-[4-아미노-5-(2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-카르복실산 메틸 에스테르 (실시예 17),
4-[4-아미노-5-(2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-카르복실산 프로필 에스테르 (실시예 18),
4-[4-아미노-5-(2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-카르복실산 이소-부틸 에스테르 (실시예 19),
4-[4-아미노-5-(2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-카르복실산 메틸아미드 (실시예 25),
4-[4-아미노-5-(2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-카르복실산 에틸아미드 (실시예 26),
4-[4-아미노-5-(2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-카르복실산 프로필아미드 (실시예 27),
[4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(2-메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 28),
[4-아미노-2-(1-에탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(2-메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 29),
[4-아미노-2-[1-(프로판-1-술포닐)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-5-일]-(2-메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 30),
1-[4-[4-아미노-5-(5-플루오로-2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일]-에탄온 (실시예 62),
4-[4-아미노-5-(5-플루오로-2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-카르복실산 메틸 에스테르 (실시예 60),
4-[4-아미노-5-(5-플루오로-2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-카르복실산 프로필 에스테르 (실시예 61),
1-[4-[4-아미노-5-(5-플루오로-2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일]-프로판-1-온 (실시예 63),
1-[4-[4-아미노-5-(5-플루오로-2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일]-부탄-1-온 (실시예 64),
4-[4-아미노-5-(2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-카르복실산 디메틸아미드 (실시예 57),
[4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 65),
[4-아미노-2-(1-에탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 66),
[4-아미노-2-[1-(프로판-1-술포닐)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 67),
[4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(2-플루오로-페닐)-메탄온 (실시예 41),
[4-아미노-2-(1-에탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(2-플루오로-페닐)-메탄온 (실시예 42),
4-[4-아미노-5-(2-플루오로-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스테르 (실시예 40),
[4-아미노-2-(1-트리플루오로메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 68),
4-[4-아미노-5-(5-플루오로-2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-술폰산 디메틸아미드 (실시예 160),
1-[4-[4-아미노-5-(5-플루오로-2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일]-2-디메틸아미노-에탄온 (실시예 81),
1-[4-[4-아미노-5-(5-플루오로-2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일]-2-디에틸아미노-에탄온 (실시예 82),
1-[4-[4-아미노-5-(5-플루오로-2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일]-2-모르폴린-4-일-에탄온 (실시예 83),
1-[4-[4-아미노-5-(5-플루오로-2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일]-3-디메틸아미노-프로판-1-온 (실시예 84),
1-[4-[4-아미노-5-(5-플루오로-2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일]-3-디에틸아미노-프로판-1-온 (실시예 85),
1-[4-[4-아미노-5-(5-플루오로-2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일]-3-피페리딘-1-일-프로판-1-온 (실시예 86),
1-[4-[4-아미노-5-(5-플루오로-2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일]-3-모르폴린-4-일-프로판-1-온 (실시예 87),
[4-아미노-2-[1-(3,5-디메틸-이속사졸-4-술포닐)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 161),
[4-[4-아미노-5-(5-플루오로-2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일]-아세트산 메틸 에스테르 (실시예 159),
1-[4-[4-아미노-5-(2,6-디플루오로-3-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일]-에탄온 (실시예 90),
[4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(2,6-디플루오로-3-메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 91),
4-[4-아미노-5-(2,6-디플루오로-3-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-카르복실산 메틸 에스테르 (실시예 94),
1-[4-[4-아미노-5-(2-에톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일]-에탄온 (실시예 97),
[4-아미노-2-[1-(티오펜-3-술포닐)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 153),
[4-아미노-2-[1-(벤조[b]티오펜-3-술포닐)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 154),
[4-아미노-2-[1-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-술포닐)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 155),
3-[4-[4-아미노-5-(5-플루오로-2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-술포닐]-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르 (실시예 156),
[4-아미노-2-[1-(2,5-디메틸-티오펜-3-술포닐)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 152),
4-[4-아미노-5-(5-플루오로-2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-카르복실산 시클로헥실아미드 (실시예 145),
1-[4-[4-아미노-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일]-에탄온 (실시예 104),
[4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 105),
[4-아미노-2-(피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(2-메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 11),
[4-아미노-2-(피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 59),
[4-아미노-2-(피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 107),
1-[4-[4-아미노-5-(2,3,4-트리플루오로-6-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일]-에탄온 (실시예 204),
[4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(3,4,5-트리플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 206),
[4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(2,3,4-트리플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 207),
[4-아미노-2-[1-(2-메탄술포닐-에틸)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 209),
1-[4-[4-아미노-5-(5-플루오로-2-메틸-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일]-에탄온 (실시예 211),
[4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2 메틸-페닐)-메탄온 (실시예 213),
[4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐)-메탄온 (실시예 214),
[4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-이소프로폭시-페닐)-메탄온 (실시예 215),
[4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(2-에톡시-5-플루오로-페닐)-메탄온 (실시예 216),
[4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(2-에틸-5-플루오로-페닐)-메탄온 (실시예 217),
[4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(2-메톡시-4-트리플루오로메틸-페닐)-메탄온 (실시예 218),
4-[4-아미노-5-(2-플루오로-6-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 222),
[4-아미노-2-(피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(2-플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 223),
[4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(2-플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 224),
1-[4-[4-아미노-5-(2-플루오로-6-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일]-2,2,2-트리플루오로-에탄온 (실시예 225),
[4-아미노-2-[1-(3-클로로-프로판-1-술포닐)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-5-일]-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 226),
(4-아미노-2-[1-[3-(2-히드록시-1-메틸-에틸아미노)-프로판-1-술포닐]-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-5-일)-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 227),
(4-아미노-2-[1-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로판-1-술포닐]-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-5-일)-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 228),
(4-아미노-2-[1-[3-((R)-1-히드록시메틸-프로필아미노)-프로판-1-술포닐]-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-5-일)-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 229),
[4-아미노-2-[1-(3-히드록시-프로판-1-술포닐)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-5-일]-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 230),
[4-아미노-2-[1-(3-피롤리딘-1-일-프로판-1-술포닐)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-5-일]-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 231),
[4-아미노-2-[1-(3-모르폴린-4-일-프로판-1-술포닐)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-5-일]-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 232),
[4-아미노-2-(1-[3-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-일]-프로판-1-술포닐]-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 233),
[4-아미노-2-(1-[3-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-프로판-1-술포닐]-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 234),
(4-아미노-2-[1-[3-(2-히드록시-1,1-디메틸-에틸아미노)-프로판-1-술포닐]-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-5-일)-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 235),
(4-아미노-2-[1-[3-(2-히드록시-프로필아미노)-프로판-1-술포닐]-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-5-일)-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 236),
(4-아미노-2-[1-[3-((S)-2-히드록시-1-메틸-에틸아미노)-프로판-1-술포닐]-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-5-일)-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 237),
(4-아미노-2-[1-[3-((R)-1-히드록시메틸-2-메틸-프로필아미노)-프로판-1-술포닐]-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-5-일)-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐-메탄온 (실시예 238),
(4-아미노-2-[1-[3-((R)-2-히드록시-1-메틸-에틸아미노)-프로판-1-술포닐]-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-5-일)-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 239),
(4-아미노-2-[1-[3-((S)-1-히드록시메틸-프로필아미노)-프로판-1-술포닐]-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-5-일)-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 240),
[4-아미노-2-(1-[3-[3-히드록시-1-(2-히드록시-에틸)-프로필아미노]-프로판-1-술포닐]-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 241),
[4-아미노-2-[1-(3-클로로-프로판-1-술포닐)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 242),
[4-아미노-2-(1-[3-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-프로판-1-술포닐]-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 243),
[4-아미노-2-(1-[3-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-일]-프로판-1-술포닐]-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 244),
(4-아미노-2-[1-[3-((S)-2-히드록시-1-메틸-에틸아미노)-프로판-1-술포닐]-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-5-일)-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 245),
(4-아미노-2-[1-[3-((R)-1-히드록시메틸-프로필아미노)-프로판-1-술포닐]-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-5-일)-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 246),
(4-아미노-2-[1-[3-(2-히드록시-프로필아미노)-프로판-1-술포닐]-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-5-일)-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 247),
(4-아미노-2-[1-[3-((R)-1-히드록시메틸-2-메틸-프로필아미노)-프로판-1-술포닐]-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-5-일)-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 248),
(4-아미노-2-[1-[3-(2-메톡시-1-메틸-에틸아미노)-프로판-1-술포닐]-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-5-일)-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 249),
(4-아미노-2-[1-[3-(2-히드록시-1,1-디메틸-에틸아미노)-프로판-1-술포닐]-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-5-일)-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 250),
(4-아미노-2-[1-[3-((R)-2-히드록시-1-메틸-에틸아미노)-프로판-1-술포닐]-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-5-일)-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온　(실시예 251),
(4-아미노-2-[1-[3-((S)-1-히드록시메틸-프로필아미노)-프로판-1-술포닐]-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-5-일)-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 252),
[4-아미노-2-[1-(4-히드록시-부탄-1-술포닐)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 253),
[4-아미노-2-[1-(4-클로로-부탄-1-술포닐)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 255),
(4-아미노-2-[1-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-부탄-1-술포닐]-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-5-일)-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 256),
[4-아미노-2-[1-(4-피롤리딘-1-일-부탄-1-술포닐)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 257),
(4-아미노-2-[1-[4-(2-히드록시-프로필아미노)-부탄-1-술포닐]-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-5-일)-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 258),
[4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(2,3-디플루오로-5,6-디메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 261),
[4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(2,3-디플루오로-6-히드록시-5-메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 262),
[4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(2,3-디플루오로 5,6-디히드록시-페닐)-메탄온 (실시예 263),
[4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(2,3-디플루오로-5-히드록시-6-메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 271),
[4-아미노-2-[1-(3-클로로-프로판-1-술포닐)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 272),
[4-아미노-2-[1-(3-피롤리딘-1-일-프로판-1-술포닐)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 273),
아세트산 3-[4-[4-아미노-5-(5-플루오로-2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노] 피페리딘-1-술포닐]-프로필 에스테르 (실시예 274),
[4-아미노-2-[1-(3-히드록시-프로판-1-술포닐)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 275),
[4-아미노-2-[1-(3-모르폴린-4-일-프로판-1-술포닐)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 276),
N-(3-[4-[4-아미노-5-(5-플루오로-2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-술포닐]-프로필)-메탄술폰아미드 (실시예 277),
(4-아미노-2-[1-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로판-1-술포닐]-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-5-일)-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 278),
[4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(2,3-디플루오로-6-히드록시-페닐)-메탄온 (실시예 279),
[4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-페닐-메탄온 (실시예 283),
4-[4-아미노-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-카르브알데히드 (실시예 284),
4-[4-아미노-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-술폰산 아미드 (실시예 285),
4-[4-아미노-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-술폰산 아세틸-아미드 (실시예 286),
rac-[4-아미노-2-(3-히드록시-1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 306),
rac-[4-아미노-2-(3-히드록시-1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 310),
rac-[4-아미노-2-(1-메탄술포닐-3-메톡시-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 313),
rac-4-[4-아미노-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-1-메탄술포닐-피페리딘-3-온 (실시예 314),
1-[4-[4-아미노-5-(2-메톡시-5-메틸-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일]-에탄온 (실시예 326),
[4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(2-메톡시-5-메틸-페닐)-메탄온 (실시예 327),
(4-아미노-2-에틸술파닐-피리미딘-5-일)-(2,5-디메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 328),
1-[4-[4-아미노-5-(2,5-디메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일]-에탄온 (실시예 330),
[4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(2,5-디메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 331),
1-[4-[4-아미노-5-(2,6-디메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일]-에탄온 (실시예 334),
[4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(2,6-디메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 335),
1-[4-[4-아미노-5-(5-플루오로-2-메톡시-4-메틸-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일]-에탄온 (실시예 342),
[4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-4-메틸-페닐)-메탄온 (실시예 343),
[4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(3-플루오로-2,6-디메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 348),
[4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(2-에톡시-3-플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 349),
1-[4-[4-아미노-5-(3-플루오로-6-메톡시-2-메틸-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일]-에탄온 (실시예 351),
[4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(3-플루오로-6-메톡시-2-메틸-페닐)-메탄온 (실시예 352),
1-[4-[4-아미노-5-(4-메틸-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일]-에탄온 (실시예 355),
[4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-p-톨릴 메탄온 (실시예 356),
1-[4-[4-아미노-5-(4-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일]-에탄온 (실시예 359),
[4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(4-메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 360),
1-[4-[4-아미노-5-(4-클로로-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일]-에탄온 (실시예 363),
[4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(4-클로로-페닐)-메탄온 (실시예 364),
1-[4-[4-아미노-5-(4-플루오로-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일]-에탄온 (실시예 367),
[4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(4-플루오로-페닐)-메탄온 (실시예 368),
[4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2,4-디메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 369),
[4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(4-에톡시-5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 370),
[4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 373),
4-[4-아미노-5-(5-플루오로-2-메톡시-4-메틸-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 374),
[4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(4-클로로-5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 378),
[4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(3,5-디플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 381),
[4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(2-플루오로-5-메톡시-4-메틸-페닐)-메탄온 (실시예 385), 및
[4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-3-메틸-페닐)-메탄온 (실시예 388).
본 발명의 또다른 바람직한 구현예는 하기 화학식의 화합물들에 관한 것이다:
[식 중, R4, R5, R6, R18, R19, R20 및 R21 은 상기 정의한 바와 같다].
바람직하게는, R18, R19, R20 및 R21 은 각각 저급 알킬, 할로겐 및 OR12 로부터 독립적으로 선택되고, R12 는 수소 또는 저급 알킬이다.
R5 및 R6 이 H, COR12 및 SO2R15 로부터 독립적으로 선택되고, R12 및 R15 가 수소 또는 저급 알킬인 화학식 I(e) 의 추가의 화합물들이 바람직하다.
이같은 화합물들의 예로는 하기가 포함된다:
트랜스-[4-[4-아미노-5-(5-플루오로-2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-시클로헥실]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (실시예 113),
트랜스-[4-아미노-2-(4-아미노-시클로헥실아미노)-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 114),
트랜스-N-[4-[4-아미노-5-(5-플루오로-2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-시클로헥실]-아세트아미드 (실시예 119),
N-[4-[4-아미노-5-(5-플루오로-2-메톡시-벤조일-피리미딘-2-일아미노]-시클로헥실]-메탄술폰아미드 (실시예 115),
에탄술폰산 [4-[4-아미노-5-(5-플루오로-2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-시클로헥실]-아미드 (실시예 116),
[4-[4-아미노-5-(5-플루오로-2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-시클로헥실]-카르밤산 에틸 에스테르 (실시예 117),
[4-[4-아미노-5-(5-플루오로-2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-시클로헥실]-카르밤산 이소프로필 에스테르 (실시예 149),
[4-[4-아미노-5-(5-플루오로-2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-시클로헥실]-카르밤산 2-메톡시-에틸 에스테르 (실시예 118),
트랜스-N-[4-[4-아미노-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-시클로헥실]-아세트아미드 (실시예 121),
트랜스-N-[4-[4-아미노-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-시클로헥실]-메탄술폰아미드 (실시예 124),
트랜스-[4-아미노-2-[4-(2-히드록시-에틸아미노)-시클로헥실아미노]-피리미딘-5-일]-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 290),
트랜스-(4-아미노-2-[4-[비스-(2-히드록시-에틸)-아미노]-시클로헥실아미노]-피리미딘-5-일)-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 291),
트랜스-N-[4-[4-아미노-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-시클로헥실]-숙시남산 (실시예 292),
트랜스-3-클로로-프로판-1-술폰산 [4-[4-아미노-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시 벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-시클로헥실]-아미드 (실시예 293),
트랜스-3-모르폴린-4-일-프로판-1-술폰산 [4-[4-아미노-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-시클로헥실]-아미드 (실시예 294),
트랜스-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로판-1-술폰산 [4-[4-아미노-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-시클로헥실]-아미드 (실시예 295),
트랜스-3-피롤리딘-1-일-프로판-1-술폰산 [4-[4-아미노-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-시클로헥실]-아미드 (실시예 296),
트랜스-3-히드록시-프로판-1-술폰산 [4-[4-아미노-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-시클로헥실]-아미드 (실시예 297),
트랜스-[4-아미노-2-[4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-시클로헥실아미노]-피리미딘-5-일]-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 298),
트랜스-[4-아미노-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-시클로헥실아미노]-피리미딘-5-일]-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 299),
트랜스-[4-아미노-2-(4-피롤리딘-1-일-시클로헥실아미노)-피리미딘-5-일]-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 300),
트랜스-[4-아미노-2-(4-디메틸아미노-시클로헥실아미노)-피리미딘-5-일]-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 301),
[4-[4-아미노-5-(2-메톡시-5-메틸-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-시클로헥실]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (실시예 336),
[4-아미노-2-(4-아미노-시클로헥실아미노)-피리미딘-5-일]-(2-메톡시-5-메틸-페닐)-메탄온 (실시예 337),
N-[4-[4-아미노-5-(2-메톡시-5-메틸-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-시클로헥실]-아세트아미드 (실시예 338),
N-[4-[4-아미노-5-(2-메톡시-5-메틸-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-시클로헥실]-메탄술폰아미드 (실시예 339),
[4-[4-아미노-5-(5-플루오로-2-메톡시-4-메틸-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-시클로헥실]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (실시예 344),
[4-아미노-2-(4-아미노-시클로헥실아미노)-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-4-메틸-페닐)-메탄온 (실시예 345),
N-[4-[4-아미노-5-(5-플루오로-2-메톡시-4-메틸-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-시클로헥실]-아세트아미드 (실시예 346), 및
N-[4-[4-아미노-5-(5-플루오로-2-메톡시-4-메틸-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-시클로헥실]-메탄술폰아미드 (실시예 347).
본 발명의 또다른 바람직한 구현예는 하기 화학식의 화합물들에 관한 것이다:
[식 중, R4', R5, R6, R18, R19, R20 및 R21 은 상기 정의한 바와 같다].
바람직하게는, R18, R19, R20 및 R21 은 각각 저급 알킬, 할로겐 및 OR12 로부터 독립적으로 선택된다.
바람직한 R4' 기로는 H, OR11 및 저급 알킬이 포함된다. 바람직한 R5 및 R6 기로는, -NR5R6 기가 3 내지 7 개의 고리 원자를 가지는 고리를 형성하고, 상기 고리가 하나 이상의 추가의 N 또는 O 고리 원자를 임의포함하고, OH, 옥소, NH2, 저급 알킬, 또는 OR12 로 치환된 저급 알킬로 임의치환되는 것들이 있다.
이같은 화합물들의 예로는 하기가 포함된다:
[4-아미노-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-5-일]-(3-플루오로-페닐)-메탄온 (실시예 4),
[4-아미노-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-5-일]-(2-메톡시페닐)-메탄온 (실시예 7),
[4-아미노-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-5-일]-(2,6-디플루오로-페닐)-메탄온 (실시예 14),
[4-아미노-2-[4-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-5-일]-(2-메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 8),
[4-아미노-2-[4-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-5-일]-(2,6-디플루오로-페닐)-메탄온 (실시예 15),
[4-아미노-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 49),
[4-아미노-2-[4-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 50),
[4-아미노-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노-]-피리미딘-5-일]-o-톨릴 메탄온 (실시예 33),
[4-아미노-2-[4-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-5-일]-o-톨릴-메탄온 (실시예 34), 및
4-[4-아미노-5-(5-플루오로-2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-카르복실산 (4-디메틸아미노-페닐)-아미드 (실시예 144).
하기 화합물들 또한 본 발명에 따른 바람직한 구현예이다:
[4-아미노-2-(4-아미노-시클로헥실아미노)-피리미딘-5-일]-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온, 및
[4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(2-플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온.
본 발명의 화학식 I 의 더욱 바람직한 화합물들로는 하기 화합물들이 포함된다:
[4-아미노-2-(4-아미노-시클로헥실아미노)-피리미딘-5-일]-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온,
[4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(2,3,4-트리플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온,
[4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(2-플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온,
{4-아미노-2-[1-(3-피롤리딘-1-일-프로판-1-술포닐)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-5-일}-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온,
(4-아미노-2-{1-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로판-1-술포닐]-피페리딘-4-일아미노}-피리미딘-5-일)-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온,
[4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-4-메틸-페닐)-메탄온,
[4-아미노-2-[1-(3-클로로-프로판-1-술포닐)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-5-일]-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온,
{4-아미노-2-[1-(3-피롤리딘-1-일-프로판-1-술포닐)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-5-일}-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온,
{4-아미노-2-[1-(3-모르폴린-4-일-프로판-1-술포닐)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-5-일}-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온,
[4-아미노-2-(1-{3-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-일]-프로판-1-술포닐}-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온,
[4-아미노-2-(1-{3-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-프로판-1-술포닐}-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온,
1-[4-[4-아미노-5-(3-메톡시-피리딘-2-카르보닐)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일]-에탄온,
[4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(3-메톡시-피리딘-2-일)-메탄온,
1-[4-[4-아미노-5-(3-메틸-티오펜-2-카르보닐)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일]-에탄온,
[4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일-(3-메틸-티오펜-2-일)-메탄온,
[4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-티오펜-2-일-메탄온,
[4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(2,3-디플루오로-6-히드록시-페닐)-메탄온,
[4-아미노-2-(아제티딘-3-일아미노)-피리미딘-5-일]-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온,
[4-아미노-2-(1-메탄술포닐-아제티딘-3-일아미노)-피리미딘-5-일]-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온,
[4-아미노-2-(1-에탄술포닐-아제티딘-3-일아미노)-피리미딘-5-일]-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온, 및
[4-아미노-2-[1-(프로판-2-술포닐)-아제티딘-3-일아미노]-피리미딘-5-일]-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온.
본원에 기재되어 있고 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물들은 호변이체 또는 구조 이성질체를 나타낼 수 있다. 본 발명은 이러한 화합물들의 임의의 호변이체 또는 구조 이성질체 형태, 또는 이같은 형태의 혼합물을 포함하며, 상기 화학식으로 표시되는 임의의 하나의 호변이체 또는 구조 이성질체 형태에 한정되지는 않는다.
대안적 구현예에서, 본 발명에는 화학식 I 의 하나 이상의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르, 및 약학적으로 허용가능한 부형제 및/또는 담체를 함유하는 약학적 조성물이 포함된다.
이러한 약학적 조성물은 예를 들어 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액의 형태로 경구투여될 수 있다. 이것들은 또한, 예를 들어 좌약의 형태로 직장투여, 또는 예를 들어 주사액의 형태로 비경구투여될 수 있다.
화학식 I 의 화합물, 및/또는 이들의 염 또는 에스테르를 함유하는 본 발명의 약학적 조성물은 업계에 공지되어 있는 방식으로, 예를 들어, 통상적인 혼합, 캡슐화, 용해, 과립화, 에멀젼화, 포획화, 당의정-제조, 또는 동결건조 공정이라는 수단에 의해 제조될 수 있다. 이러한 약학적 조제약은 치료적으로 비활성인, 무기 또는 유기 담체와 함께 제형화될 수 있다. 락토스, 옥수수 전분 또는 이들의 유도체, 탈크, 스테아르산 또는 이의 염은 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐용 담체로서 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 담체로는 식물성 오일, 왁스 및 유지가 포함된다. 활성 성분의 성질에 따라, 연질 젤라틴 캡슐의 경우 일반적으로 담체는 필요치 않다. 용액 및 시럽의 제조에 적합한 담체로는 물, 폴리올, 자당, 비활성 당 및 글루코스가 있다. 주사제에 적합한 담체로는 물, 알콜, 폴리올, 글리세린, 식물성 오일, 인지질 및 계면활성제가 있다. 좌약에 적합한 담체로는 천연 또는 경화 오일, 왁스, 유지 및 반-액성 폴리올이 있다.
약학적 조제약은 또한 보존제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 에멀젼화제, 당미제, 착색제, 풍미제, 삼투압 조절용 염, 완충제, 코팅제 또는 항산화제를 함유할 수 있다. 이것들은 또한 화학식 I 의 것들 이외의 추가의 활성 성분을 포함하는, 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있다.
상기 언급한 바와 같이, 화학식 I 의 화합물을 포함하는 본 발명의 화합물은 암의 화학적 암예방을 포함하는, 세포 증식성 장애의 치료 또는 제어에 유용하다. 화학적 암예방은 억제시킨 종양이 이미 재발한 적이 있는 전암상태의 세포의 변이 개시를 막거나 진행을 막아서, 침윤성 암의 발생을 억제시키는 것으로서 정의된다. 이러한 화합물 및 상기 화합물을 함유하는 제형물은 예를 들어 유방, 결장, 폐 및 전립선 종양과 같은 고형 종양의 치료 또는 제어에 특히 유용하다.
본 발명에 따른 화합물의 치료적 유효량은 상기 화합물의, 치료할 환자의 질환의 증상을 예방, 완화 또는 개선시키거나 생존을 연장시키는데 효과적인 양을 의미한다. 치료적 유효량의 결정은 업계의 기술 범위 내에 속한다.
본 발명에 따른 화합물의 치료적 유효량 또는 투약량은 폭넓은 한도 내에서 변할 수 있고, 업계에 공지되어 있는 방식으로 결정할 수 있다. 이같은 투약량은 투여하는 특정 화합물(들), 투여 경로, 치료할 상태, 뿐만 아니라 치료할 환자를 포함하는, 각각의 특정한 경우에서의 개별적 요구사항에 맞춰질 것이다. 일반적으로, 대략 체중이 70 kg 인 성인에게 경구 또는 비경구 투여하는 경우, 지시된 경우에는 상한을 초과할 수 있지만, 약 10 mg 내지 약 10,000 mg, 바람직하게는 약 200 mg 내지 약 1,000 mg 의 1 일 투약량이 적당하다. 1 일 투약량은 1 회 투약 또는 수 회 투약으로 투여될 수 있거나, 비경구 투여에 있어서, 연속주입될 수 있다.
본 발명의 화합물은 방사선 치료와 같이 공지되어 있는 항암 치료, 또는 예를 들어, DNA 상호작용제, 예컨대 시스플라틴 또는 독소루비신; 토포이소머라제 Ⅱ 억제제, 예컨대 에토포시드: 토포이소머라제 I 억제제, 예컨대 CPT-11 또는 토포테칸; 튜불린 상호작용제, 예컨대 파클리탁셀, 도세탁셀 또는 에포틸론; 호르몬제, 예컨대 타목시펜: 티미딜레이트 합성효소 억제제, 예컨대 5-플루오로우라실; 및 항-대사산물, 예컨대 메토트렉세이트 (상기에 한정되지는 않음) 와 같은 세포증식억제제 또는 세포독성 물질과 조합하여 사용 (조합하여 또는 순차적으로 투여) 할 수 있다. 화학식 I 의 화합물은 또한 p53 전이활성 조절제와 조합하면 유용할 수 있다.
고정 용량으로 제형화하는 경우, 상기 기술한 조합 생성물로는 상기 기술한 투약량 범위 내의 본 발명의 화합물 및 승인받은 투약 범위 내의 기타 약학적 활성제 또는 치료제가 포함된다. 예를 들어, 초기의 cdk1 억제제 올로뮤신은 유발 세포자멸사에서 잘 공지되어 있는 세포독성 물질과 상조적으로 작용하는 것으로 알려져 있다 (J. Cell Sci., 1995, 108, 2897-2904). 화학식 I 의 화합물은 또한 동시 투여 또는 조합이 부적절한 경우, 공지되어 있는 항암성 또는 세포독성 물질과 순차적으로 투여할 수 있다. 본 발명은 투여 순서에 제한받지는 않는다: 화학식 I 의 화합물은 공지되어 있는 항암성 또는 세포독성 물질의 투여 전후에 투여할 수 있다. 예를 들어, cdk 억제제 플라보피리돌의 세포독성 활성은 항암제의 투여 순서에 의해 영향을 받는다 (Cancer Research, 1997, 57, 3375).
또다른 구현예에서, 본 발명은 청구항 1 의 화학식 I 의 화합물의 제조 방법에 관한 것이고, 이 방법은 하기 화학식의 화합물:
[식 중, R41 은 저급 알킬 또는 벤질이고, n 은 1 또는 2 이고, R2 는 청구항 1 에 정의한 바와 같다] 을, 하기 화학식의 아민:
H2N-R1 Ⅲ
[식 중, R1 은 청구항 1 에서 정의하는 바와 같다] 과 반응시켜 하기 화학식의 화합물:
[화학식 I]
을 수득하고,
원한다면, 화학식 I 의 화합물을 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로 전환시키는 것을 포함한다.
본 발명에 따른 화학식 I 의 화합물의 일반적인 합성:
본 발명의 화합물은 임의의 통상적인 수단에 의해 제조할 수 있다. 이러한 화합물을 합성하는데 적합한 방법은 실시예에 제공된다. 일반적으로, 화학식 I 의 화합물은 하기 기술한 합성 경로 중 하나에 따라 제조할 수 있다.
입체이성질체 혼합물을 광학적으로 순수한 입체이성질체로 분리 (화학식 I 의 화합물이 키랄성인 경우):
화학식 I 의 이성질체성 구조의 선택적 분리는, 예를 들어 분해 (resolution) 또는 키랄성 고압 액체 크로마토그래피 (또한 키랄성 HPLC 로 공지되어 있음) 와 같이 공지되어 있는 방법에 따라 수행할 수 있다. 분해법은 잘 공지되어 있고, "Enantiomers, Racemates, and Resolutions" (Jacques, J. 등 John Wiley and Sons, NY, 1981) 에 요약되어 있다. 키랄성 HPLC 법 또한 잘 공지되어 있고, "Separation of Enantiomers by Liquid Chromatographic Methods" (Pirkle, W. H. and Finn, J. in "Asymmetric Synthesis", VoL 1, Morrison, J. D., Ed., Academic Press, Inc., NY 1983, pp. 87-124) 에 요약되어 있다.
염기성 질소를 보유하는 화학식 I 의 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환:
염기성 질소를 보유하는 화학식 I 의 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 선택적으로 전환시키는 것은 통상적인 수단에 의해 달성될 수 있다. 예를 들어, 상기 화합물을, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산과 같은 무기산, 또는 아세트산, 시트르산, 타르타르산, 메탄술폰산, p-톨루엔 술폰산 등과 같은 적당한 유기산으로 처리할 수 있다.
R40 = 메틸, 에틸 또는 기타 소형 알킬 또는 가수분해가능한 기
R41 = 메틸, 에틸 또는 기타 소형 알킬 또는 황을 알킬화시킬 수 있는 아릴
R2 = 상기 정의한 바와 같음
R1 = 상기 정의한 바와 같음
n = 1 또는 2
카르복실산기를 보유하는 화학식 I 의 화합물을 약학적으로 허용가능한 알칼리 금속 염으로 전환:
카르복실산기를 보유하는 화학식 I 의 화합물을 약학적으로 허용가능한 알칼리 금속 염으로 선택적으로 전환시키는 것은 통상적인 수단에 의해 달성할 수 있다. 예를 들어, 상기 화합물은 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등과 같은 무기 염기로 처리할 수 있다.
카르복실산기를 보유하는 화학식 I 의 화합물을 약학적으로 허용가능한 에스테르로 전환:
카르복실산기를 보유하는 화학식 I 의 화합물을 약학적으로 허용가능한 에스테르로 선택적으로 전환시키는 것은 통상적인 수단에 의해 달성할 수 있다. 에스테르를 형성하는 조건은 분자 내의 기타 작용기의, 반응 조건에 대한 안정성에 의존할 것이다. 분자 내의 기타 부분이 산성 조건에 안정적인 경우, 에스테르는 통상적으로 알콜 중 무기산 (예를 들어, 황산) 용액 내에서 가열함으로써 제조할 수 있다. 분자가 산성 조건에 안정적이지 않은 경우에 편리할 수 있는, 에스테르를 제조하는 기타 방법으로는 반응을 가속화시킬 수 있는 커플링제의 존재 하에 그리고 첨가제의 임의존재 하에 상기 화합물을 알콜로 처리하는 것이 포함된다. 이같은 다수의 커플링제는 유기 화학 당업자에게 공지되어 있다. 두 개의 예로는 디시클로헥실카르보디이미드 및 트리페닐포스핀/디에틸 아조디카르복실레이트가 있다. 디시클로헥실카르보디이미드를 커플링제로서 사용하는 경우, 약 0 ℃ 내지 대략 실온의 온도, 바람직하게는 대략 실온에서, 할로겐화 탄화수소 (예를 들어, 디클로로메탄) 와 같은 비활성 용매 내에서, 상기 산을 알콜, 디시클로헥실카르보디이미드, 및 임의로 존재하는 촉매량 (0 - 10 몰%) 의 N,N-디메틸아미노피리딘으로 처리하여 반응을 통상적으로 수행할 수 있다. 트리페닐포스핀/디에틸 아조디카르복실레이트를 커플링제로서 사용하는 경우, 약 0 ℃ 내지 대략 실온의 온도, 바람직하게는 약 0 ℃ 에서, 에테르 (예를 들어, 테트라히드로푸란) 또는 방향족 탄화수소 (예를 들어, 벤젠) 와 같은 비활성 용매 내에서, 상기 산을 알콜, 트리페닐포스핀 및 디에틸 아조디카르복실레이트로 처리하여 반응을 통상적으로 수행할 수 있다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 또한 화학식 I 의 화합물의 제조에 유용한 신규 중간체에 관한 것이다. 이러한 신규 중간체들로는 하기 화합물들이 포함된다:
4-아미노-2-메틸술파닐-피리미딘-5-카르복실산-메톡시-메틸-아미드,
4-아미노-2-에틸술파닐-피리미딘-5-카르복실산-메톡시-메틸-아미드,
(4-아미노-2-에틸술파닐-피리미딘-5-일)-(2-메톡시-페닐)-메탄온,
(4-아미노-2-에틸술파닐-피리미딘-5-일)-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온,
(4-아미노-2-에탄술피닐-피리미딘-5-일)-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온,
(4-아미노-2-에탄술포닐-피리미딘-5-일)-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온,
(4-아미노-2-에틸술파닐-피리미딘-5-일)-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온,
트랜스-에탄술폰산 (4-아미노시클로헥실)-아미드, HCl 염,
4-[4-아미노-5-(2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르,
4-[4-아미노-5-(5-플루오로-2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르,
4-[4-아미노-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르,
(4-아미노-2-에틸술파닐-피리미딘-5-일)-(2,3,4-트리플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 184),
(4-아미노-2-에틸술파닐-피리미딘-5-일)-(3-메톡시-피리딘-2-일)-메탄온 (실시예 185),
(4-아미노-2-에틸술파닐-피리미딘-5-일)-(3,4,5-트리플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 186),
(4-아미노-2-에틸술파닐-피리미딘-5-일)-(3-메틸-티오펜-2-일)-메탄온 (실시예 187),
(4-아미노-2-에틸술파닐-피리미딘-5-일)-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-메탄온 (실시예 188),
(4-아미노-2-에틸술파닐-피리미딘-5-일)-(5-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐)-메탄온 (실시예 189),
(4-아미노-2-에틸술파닐-피리미딘-5-일)-(5-플루오로-2-이소프로폭시-페닐)-메탄온 (실시예 190),
(4-아미노-2-메틸술파닐-피리미딘-5-일)-(2-에톡시-5-플루오로-페닐)-메탄온 (실시예 191),
(4-아미노-2-메틸술파닐-피리미딘-5-일)-(2-에틸-5-플루오로-페닐)-메탄온 (실시예 192),
(4-아미노-2-메틸술파닐-피리미딘-5-일)-(2-메톡시-4-트리플루오로메틸-페닐)-메탄온 (실시예 193),
(4-아미노-2-에탄술피닐-피리미딘-5-일)-(2,3,4-트리플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 194),
(4-아미노-2-에틸술피닐-피리미딘-5-일)-(3-메톡시-피리딘-2-일)-메탄온 (실시예 195),
(4-아미노-2-에틸술피닐-피리미딘-5-일)-(3,4,5-트리플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 196),
(4-아미노-2-에틸술피닐-피리미딘-5-일)-(3-메틸-티오펜-2-일)-메탄온 (실시예 197),
(4-아미노-2-에틸술피닐-피리미딘-5-일)-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-메탄온 (실시예 198),
(4-아미노-2-에틸술피닐-피리미딘-5-일)-(5-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐)-메탄온 (실시예 199),
(4-아미노-2-에틸술피닐-피리미딘-5-일)-(5-플루오로-2-이소프로폭시-페닐)-메탄온 (실시예 200),
(4-아미노-2-메틸술피닐-피리미딘-5-일)-(2-에톡시-5-플루오로-페닐)-메탄온 (실시예 201),
(4-아미노-2-메틸술피닐-피리미딘-5-일)-(2-에틸-5-플루오로-페닐)-메탄온 (실시예 202),
(4-아미노-2-메틸술피닐-피리미딘-5-일)-(2-메톡시-4-트리플루오로메틸-페닐)-메탄온 (실시예 203),
(4-아미노-2-에틸술파닐-피리미딘-5-일)-티오펜-2-일-메탄온 (실시예 219),
(4-아미노-2-에틸술피닐-피리미딘-5-일)-티오펜-2-일-메탄온 (실시예 220),
(4-아미노-2-메틸술파닐-피리미딘-5-일)-(2,3-디플루오로-5,6-디메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 259),
(4-아미노-2-메틸술피닐-피리미딘-5-일)-(2,3-디플루오로-5,6-디메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 260),
tert-부틸-(4,5-디플루오로-2-메톡시-페녹시)-디메틸-실란 (실시예 265),
3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-5,6-디플루오로-2-메톡시-벤즈알데히드 (실시예 266),
[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-5,6-디플루오로-2-메톡시-페닐]-(2,4-디클로로-피리미딘-5-일)-메탄올 (실시예 267),
[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-5,6-디플루오로-2-메톡시-페닐]-(2,4-디클로로-피리미딘-5-일)-메탄온 (실시예 268),
(4-아미노-2-클로로-피리미딘-5-일)-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-5,6-디플루오로-2-메톡시-페닐]-메탄온 (실시예 269),
[4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-[3-(tert-부틸 디메틸-실라닐옥시)-5,6-디플루오로-2-메톡시-페닐]-메탄온 (실시예 270),
4-아미노-2-메틸술파닐-피리미딘-5-일)-페닐-메탄온 (실시예 281),
(4-아미노-2-메탄술피닐-피리미딘-5-일)-페닐-메탄온 (실시예 282),
rac-(2,4-디클로로-피리미딘-5-일)-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄올 (실시예 287),
(2,4-디클로로-피리미딘-5-일)-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 288),
(4-아미노-2-클로로-피리미딘-5-일)-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 289),
rac-4-아지도-1-메탄술포닐-피페리딘-3-올 (실시예 304),
rac-4-아미노-1-메탄술포닐-피페리딘-3-올 (실시예 305),
rac-4-아지도-1-메탄술포닐-피페리딘-3-올 (실시예 308),
rac-4-아미노-1-메탄술포닐-피페리딘-3-올 (실시예 309),
rac-4-아지도-1-메탄술포닐-3-메톡시-피페리딘 (실시예 311),
rac-1-메탄술포닐-3-메톡시-피페리딘-4-일아민 (실시예 312),
3-아지도-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 317),
3-아미노-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 318),
(4-아미노-2-에틸술파닐-피리미딘-5-일)-(2-메톡시-5-메틸-페닐)-메탄온 (실시예 324),
(4-아미노-2-에탄술피닐-피리미딘-5-일)-(2-메톡시-5-메틸-페닐)-메탄온 (실시예 325),
(4-아미노-2-에틸술파닐-피리미딘-5-일)-(2,5-디메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 328),
(4-아미노-2-에탄술피닐-피리미딘-5-일)-(2,5-디메톡시페닐)-메탄온 (실시예 329),
(4-아미노-2-에틸술파닐-피리미딘-5-일)-(2,6-디메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 332),
(4-아미노-2-에탄술피닐-피리미딘-5-일)-(2,5-디메톡시페닐)-메탄온 (실시예 333),
(4-아미노-2-에틸술파닐-피리미딘-5-일)-(5-플루오로-2-메톡시-4-메틸-페닐)-메탄온 및
(4-아미노-2-에틸술파닐-피리미딘-5-일)-(3-플루오로-6-메톡시-2-메틸-페닐)-메탄온 (실시예 340),
(4-아미노-2-에탄술피닐-피리미딘-5-일)-(5-플루오로-2-메톡시-4-메틸-페닐)-메탄온 (실시예 341),
(4-아미노-2-에탄술피닐-피리미딘-5-일)-(3-플루오로-6-메톡시-2-메틸-페닐)-메탄온 (실시예 350),
(4-아미노-2-에틸술파닐-피리미딘-5-일)-p-톨릴-메탄온 (실시예 353),
(4-아미노-2-에탄술피닐-피리미딘-5-일)-p-톨릴-메탄온 (실시예 354),
(4-아미노-2-에틸술파닐-피리미딘-5-일)-4-메톡시-페닐-메탄온 (실시예 357),
(4-아미노-2-에탄술피닐-피리미딘-5-일)-(4-메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 358),
(4-아미노-2-에틸술파닐-피리미딘-5-일)-(4-클로로-페닐)-메탄온 (실시예 361),
(4-아미노-2-에탄술피닐-피리미딘-5-일)-(4-클로로-페닐)-메탄온 (실시예 362),
(4-아미노-2-에틸술파닐-피리미딘-5-일)-(4-플루오로-페닐)-메탄온 (실시예 365),
(4-아미노-2-에탄술피닐-피리미딘-5-일)-(4-플루오로-페닐)-메탄온 (실시예 366),
(4-아미노-2-에틸술파닐-피리미딘-5-일)-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 371),
(4-아미노-2-에탄술포닐-피리미딘-5-일)-(5-플루오로-4-메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 372),
5-클로로-4-플루오로-2-요오도아니솔 (실시예 375),
(4-아미노-2-에틸술파닐-피리미딘-5-일)-(4-클로로-5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 376),
(4-아미노-2-에탄술피닐-피리미딘-5-일)-(4-클로로-5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 377),
(4-아미노-2-에틸술파닐-피리미딘-5-일)-(3,5-디플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 379),
(4-아미노-2-에탄술피닐-피리미딘-5-일)-(3,5-디플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 380),
플루오로-2-요오도-4-메톡시-5-메틸벤젠 (실시예 382),
플루오로-3-요오도-4-메톡시-5-메틸벤젠 (실시예 382),
(4-아미노-2-에틸술파닐-피리미딘-5-일)-(2-플루오로-5-메톡시-4-메틸-페닐)-메탄온 (실시예 383),
(4-아미노-2-에탄술피닐-피리미딘-5-일)-(2-플루오로-5-메톡시-4-메틸-페닐)-메탄온 (실시예 384),
(4-아미노-2-에틸술파닐-피리미딘-5-일)-(5-플루오로-2-메톡시-3-메틸-페닐)-메탄온 (실시예 386), 및
(4-아미노-2-에탄술피닐-피리미딘-5-일)-(5-플루오로-2-메톡시-3-메틸-페닐)-메탄온 (실시예 387).
하기 실시예들은 본 발명의 화합물들 및 제형물들을 합성하고 사용하는 바람직한 방법을 보여준다. 이러한 실시예들 및 조제약들은 예시적인 것이지 한정하기 위함은 아니다. 본원에 첨부한 청구항들로 정의한 바와 같이, 본 발명의 취지 및 범주에 맞는 다른 구현예들이 있을 수 있음을 이해해야 한다.
실시예 1
4-아미노-2-에틸술파닐-피리미딘-5-카르복실산 메톡시-메틸-아미드
디메틸포름아미드 중 4-아미노-2-에틸술파닐-피리미딘-5-카르복실산 (1.00 g, 5.40 mmol, Sigma) 용액에 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'- 테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (3.06 g, 8.1 mmol, Aldrich), 1-히드록시-벤조트리아졸 수화물 (1.09 g, 8.1 mmol, Aldrich) 에 이어 디이소프로필에틸아민 (3.94 g, 29.7 mmol) 을 0 ℃ 에서 첨가하였다. 10 - 15 분 동안 교반한 후, N,O-디메틸-히드록실아민. HCl (790 mg, 8.1 mmol, Aldrich) 을 첨가하였다. 반응물을 0 ℃ 내지 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트 및 물로 희석시켰다. 수층을 분리시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 상기 미정제 생성물을 실리카 겔 상에서 1:1 헥산/에틸 아세테이트로 정제시켜 4-아미노-2-에틸술파닐-피리미딘-5-카르복실산 메톡시-메틸-아미드를 백색 고형물 (1.189 g, 98 % 수율) 로서 수득하였다. HRMS, M+ 에 대한 측정치: 242.0836; 추정치: 242.0837.
실시예 2
(4-아미노-2-에틸술파닐-피리미딘-5-일)-(3-플루오로페닐)-메탄온
A) 아릴리튬의 제조
-78 ℃ 에서의 무수 테트라히드로푸란 (8 mL) 중 1-플루오로-3-요오도벤젠 (11.0 g, 4.975 mmol, Aldrich) 용액에 헥산 중 n-부틸리튬 용액 (1.6 M, 3.42 mL, 5.47 mmol, Aldrich) 을 20 분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 반응물을 -78 ℃ 에서 추가로 30 분 동안 교반하여, 다음 단계에서 사용할 맑은 용액을 수득하였다.
B) 4-아미노-2-에틸술파닐피리미딘-5-카르복실산 메톡시메틸아미드 (200 mg, 0.8292 mmol, 실시예 1) 를 무수 테트라히드로푸란 (4 mL) 에 용해시키고 -78 ℃ 로 냉각시켰다. 갓 제조한 3-플루오로페닐 리튬 (∼ 3 당량, 단계 A 에서 제조) 을 첨가하고, 오렌지색을 띠는 상기 반응 혼합물을 -78 ℃ 에서 1 내지 2 시간 동안, 출발 물질이 완전히 소비될 때까지 교반하였다. 생성된 혼합물을 염화암모늄 수용액으로 식히고, 에틸 아세테이트 (3 × 20 mL) 로 추출하고, 염수 (2 × 10 mL) 로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 80/20 → 60/40 헥산/에틸 아세테이트로 정제시켜 (4-아미노-2-에틸-술파닐-피리미딘-5-일)-(3-플루오로페닐)메탄온을 밝은 황색 고형물 (159 mg, 71 % 수율) 로서 수득하였다. MS (APCI): 278 (M+H).
실시예 3
(4-아미노-2-에탄술포닐-피리미딘-5-일)-(3-플루오로-페닐)-메탄온
클로로포름 (15 mL) 중 (4-아미노-2-에틸-술파닐-피리미딘-5-일)-(3-플루오로페닐)메탄온 (141.5 mg, O.5102 mmol, 실시예 2) 용액을 0 ℃ 로 냉각시키고 3-클로로퍼옥시벤조산 (381.6 mg, ∼ 1.55 mmol, ∼ 70 % 순도, Aldrich) 으로 처리하고 상기 반응물을 동일한 온도에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염화메틸렌 (50 mL) 으로 희석시키고 10 % 수성 티오황산나트륨 (2 × 1O mL), 염수로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 상기 미정제 생성물을 실리카 겔 상에서 60:40 헥산/에틸 아세테이트로 정제시켜 (4-아미노-2-에탄술포닐-피리미딘-5-일)-(3-플루오로-페닐)-메탄온을 백색 고형물 (118.2 mg, 75 % 수율) 로서 수득하였다. HRMS, M+ 에 대한 측정치: 309.0582; 추정치: 309.0583.
실시예 4
[4-아미노-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-5-일]-(3-플루오로-페닐)-메탄온
이소프로판올 (2.5 mL) 중 (4-아미노-2-에탄술포닐-피리미딘-5-일)-(3-플루오로-페닐)-메탄온 (20.1 mg, 0.0650 mmol, 실시예 3), 4-(4-메틸피페라지노)아닐린 (15.8 mg, 0.0826 mmol, Appolo Chemical) 및 p-톨루엔술폰산 수화물 (15 mg, 0.0777 mmol, Aldrich) 현탁액을 밀봉한 튜브에 넣고 마이크로파 조건하에 1 시간 동안 100 내지 110 ℃ 로 가열하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 증발시키고 상기 미정제 생성물을 실리카 겔 상에서 95:5 디클로로메탄/메탄올로 정제시켜 [4-아미노-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-5-일]-(3-플루오로-페닐)-메탄온을 밝은 황색 고형물 (16.4 mg, 68 % 수율) 로서 수득하였다. HRMS, (M+H)+ 에 대한 측정치: 407.1994; 추정치: 407.1990.
실시예 5
(4-아미노-2-에틸술파닐피리미딘-5-일)-(2-메톡시-페닐)-메탄온
4-아미노-2-에틸술파닐피리미딘-5-카르복실산 메톡시메틸아미드 (200 mg, 0.830 mmol, 실시예 1) 를 무수 테트라히드로푸란 (3 mL) 에 용해시키고 -78 ℃ 로 냉각시켰다. 2-메톡시페닐 리튬 (∼ 3 당량, 실시예 2 의 단계 A 에서와 동일한 절차에 따라 갓 제조) 용액을 첨가하였다. 반응물을 -78 ℃ 에서 1.5 시간 동안 교반하고 염화암모늄 수용액으로 식혔다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 × 20 mL) 로 추출하고, 염수 (2 × 1O mL) 로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 60:40 헥산/에틸 아세테이트로 정제시켜 (4-아미노-2-에틸술파닐피리미딘-5-일)-(2-메톡시-페닐)-메탄온을 백색 고형물 (224.1 mg, 94 % 수율) 로서 수득하였다. HRMS, (M+H)+ 에 대한 측정치: 290.0961; 추정치: 290.0958.
실시예 6
(4-아미노-2-에탄술포닐피리미딘-5-일)-(2-메톡시페닐)-메탄온
클로로포름 (80 mL) 중 (4-아미노-2-에틸술파닐피리미딘-5-일)-(2-메톡시-페닐)-메탄온 (1.25 g, 4.32 mmol, 실시예 5) 용액을 0 ℃ 로 냉각시키고 3-클로로퍼옥시벤조산 (2.8 g, ∼ 12.5 mmol, ∼ 77 % 순도, Aldrich) 으로 처리하고 상기 반응물을 동일한 온도에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염화메틸렌 (150 mL) 으로 희석시키고 10 % 수성 티오황산나트륨 (2 × 20 mL), 염수로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 상기 미정제 생성물을 실리카 겔 상에서 60:40 헥산/에틸 아세테이트로 정제시켜 (4-아미노-2-에탄술포닐피리미딘-5-일)-(2-메톡시페닐)-메탄온을 백색 고형물 (1.06 g, 76 % 수율) 로서 수득하였다. HRMS, (M+ Na)+ 에 대한 측정치: 344.0679; 추정치: 344.0675.
실시예 7
[4-아미노-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-5-일]-(2-메톡시페닐)-메탄온
이소프로판올 (2.5 mL) 중 (4-아미노-2-에탄술포닐피리미딘-5-일)-(2-메톡시페닐)-메탄온 (20.0 mg, 0.062 mmol, 실시예 6), 4-(4-메틸피페라지노)아닐린 (16.6 mg, 0.087 mmol, Appollo Chemical) 및 p-톨루엔술폰산 수화물 (15 mg 0.0777 mmol, Aldrich) 현탁액을 밀봉한 튜브에 넣고 마이크로파 조건하에 1 시간 동안 100 ℃ 에서 가열하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축시키고 상기 미정제 생성물을 실리카 겔 상에서 95:5 디클로로메탄/메탄올로 정제시켜 [4-아미노-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-5-일]-(2-메톡시페닐)-메탄온을 밝은 황색 고형물 (10.6 mg) 로서 수득하였다. HRMS, (M+H)+ 에 대한 측정치: 419.2190; 추정치: 419.2195.
실시예 8
[4-아미노-2-[4-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-5-일]-(2-메톡시페닐)-메탄온
이소프로판올 (2.5 mL) 중 (4-아미노-2-에탄술포닐피리미딘-5-일)-(2-메톡시페닐)-메탄온 (26.6 mg, 0.0828 mmol, 실시예 6) 및 4-(4-이소프로필피페라진-1-일)페닐아민 (19.5 mg, 0.0889 mmol) 현탁액을 밀봉한 튜브에 넣고 마이크로파 조건하에 1 시간 동안 110 ℃ 에서 가열하였다. 생성된 혼합물을 농축시키고 상기 미정제 생성물을 실리카 겔 상에서 95:5 디클로로메탄/메탄올로 정제시켜 [4-아미노-2-[4-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-5-일]-(2-메톡시-페닐)-메탄온을 밝은 황색 고형물 (15.6 mg, 42 % 수율) 로서 수득하였다. HRMS, (M+H)+ 에 대한 측정치: 447.2507; 추정치: 447.2503.
4-(4-이소프로필피페라진-1-일)페닐아민은 하기와 같이 제조하였다:
아세토니트릴 (15 mL) 중 1-(4-니트로페닐)피페라진 (2.00 g, 9.7 mmol) (Acros Organics), 분말 탄산칼륨 (2.7 g, 19.3 mmol), 2-브로모프로판 (0.96 mL, 10.1 mmol), 요오드화칼륨 (50 mg) 및 18-크라운-6 촉매량의 혼합물을 환류하에 하룻밤 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 여과시키고, 여과케이크를 아세토니트릴로 세정하였다. 수합한 여과액으로부터 용매를 증발시키고 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트로 분획화시켰다. 층이 분리되었고 수층을 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 수합한 유기층을 염수로 세정하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과시키고, 증발시키고 크로마토그래피하여 (0 - 66 % 아세톤/디클로로메탄) 1-(1-메틸에틸)-4-(4-니트로페닐피페라진)을 수득하였다. 에탄올 (30 mL) 중 1-(1-메틸에틸)-4-(4-니트로페닐피페라진) (1.7 g, 6.8 mmol) (상기와 같이 제조) 및 10 % 차콜-상-팔라듐 혼합물을 실온 및 대기압하에 하룻밤 동안 수소첨가시켰다. 촉매를 여과제거하고 여과케이크를 에탄올로 완전히 세정하였다. 상기 혼합물을 감압하에 증발시켜 4-(4-이소프로필피페라진-1-일)페닐아민을 어두운 갈색 오일로서 수득하였다. CDK4 IC50 = 0.171 μM; CDK1 IC50 = 3.564 μM; CDK2 IC50 = 10.000 μM; HCT 116 IC90 = 20.890 μM.
실시예 9
4-[4-아미노-5-(2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스테르
이소프로판올 (2.5 mL) 중 (4-아미노-2-에탄술포닐피리미딘-5-일)-(2-메톡시페닐)-메탄온 (20.0 mg, 0.0650 mmol, 실시예 6) 및 에틸 4-아미노-1-피페리딘카르복실레이트 (15.1 mg, 0.0876 mmol, Aldrich) 현탁액을 밀봉한 튜브에 넣고 마이크로파 조건하에 ∼ 1 시간 동안 ∼ 100 - 110 ℃ 에서 가열하고, 생성된 혼합물을 진공에서 증발시켰다. 상기 미정제 생성물을 실리카 겔 상에서 95:5 디클로로메탄/메탄올로 정제시켜 4-[4-아미노-5-(2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스테르를 밝은 황색 고형물 (22.1 mg, 89 % 수율) 로서 수득하였다. HRMS, (M+H)+ 에 대한 측정치: 400.1984; 추정치: 400.1980.
실시예 10
4-[4-아미노-5-(2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
(4-아미노-2-에탄술포닐피리미딘-5-일)-(2-메톡시페닐)-메탄온 (125.4 mg, 0.3902 mmol, 실시예 6) 및 4-아미노-1-Boc-피페리딘 (101.0 mg, 0.484 mmol, Astatech) 으로부터 출발하여, 실시예 9 에 기술한 바와 동일한 절차를 사용하여 4-[4-아미노-5-(2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (158.2 mg, 95 % 수율) 를 수득하였다. HRMS, (M+H)+ 에 대한 측정치: 428.2296; 추정치: 428.2293.
실시예 11
[4-아미노-2-(피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(2-메톡시-페닐)-메탄온
4-[4-아미노-5-(2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.96 g, 실시예 10) 를 디클로로메탄 (25 mL) 에 용해시키고, 0 ℃ 로 냉각시키고 트리플루오로아세트산 (12.5 mL) 으로 처리하였다. 0 ℃ 에서 1 시간 교반시킨 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 4.29 g 의 [4-아미노-2-(피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(2-메톡시-페닐)-메탄온을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다. 상기 미정제 생성물의 일부를 HPLC 상에서 정제시킨 후 탄산나트륨으로 중성화시키고, 염수로 세정하고 건조시켜 [4-아미노-2-(피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(2-메톡시-페닐)-메탄온 유리 염기를 수득하였다. HRMS, (M+H)+ 에 대한 측정치: 328.1771; 추정치: 328.1768.
실시예 12
(4-아미노-2-에틸술파닐-피리미딘-5-일)-(2,6-디플루오로-페닐)-메탄온
4-아미노-2-에틸술파닐-피리미딘-5-카르복실산 메톡시-메틸아미드 (200 mg, 0.830 mmol, 실시예 1), 및 2,6-디플루오로페닐 리튬 (∼ 3 당량, 1-브로모-2,6-디플루오로벤젠 (Aldrich) 으로부터 실시예 2A 에서와 같이 갓 제조) 용액으로부터 출발하여, 실시예 2 에 기술한 바와 동일한 절차를 사용하여 (4-아미노-2-에틸술파닐-피리미딘-5-일)-(2,6-디플루오로-페닐)-메탄온을 백색 고형물 (170 mg, 70 % 수율) 로서 수득하였다. HRMS, (M+H)+ 에 대한 측정치:296.0667; 추정치: 296.0664.
실시예 13
(4-아미노-2-에탄술포닐-피리미딘-5-일)-(2,6-디플루오로-페닐)-메탄온
(4-아미노-2-에틸-술파닐-피리미딘-5-일)-(2,6-디플루오로-페닐)-메탄온 (실시예 12) 으로부터 출발하여, 실시예 3 에 기술한 바와 동일한 절차를 사용하여 (4-아미노-2-에탄술포닐-피리미딘-5-일)-(2,6-디플루오로-페닐)-메탄온을 백색 고형물 (78 % 수율) 로서 수득하였다. HRMS, (M+Na)+ 에 대한 측정치: 350.0385; 추정치: 350.0381.
실시예 14
[4-아미노-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-5-일]-(2,6-디플루오로-페닐)-메탄온
(4-아미노-2-에탄술포닐-피리미딘-5-일)-(2,6-디플루오로-페닐)-메탄온 (18.4 mg, 0.0565 mmol, 실시예 13) 으로부터 출발하여, 실시예 7 에 기술한 바와 동일한 절차를 사용하여 [4-아미노-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-5-일]-(2,6-디플루오로-페닐)-메탄온을 수득하였다. HRMS, (M+H)+ 에 대한 측정치: 425.1901; 추정치: 425.1896.
실시예 15
[4-아미노-2-[4-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-5-일]-(2,6-디플루오로-페닐)-메탄온
(4-아미노-2-에탄술포닐-피리미딘-5-일)-(2,6-디플루오로-페닐)-메탄온 (실시예 13) 으로부터 출발하여, 실시예 8 에 기술한 바와 동일한 절차를 사용하여 [4-아미노-2-[4-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-5-일]-(2-메톡시-페닐)-메탄온을 수득하였다. HRMS, (M+H)+ 에 대한 측정치: 453.2213; 추정치: 453.2209.
실시예 16
4-[4-아미노-5-(2,6-디플루오로-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스테르
(4-아미노-2-에탄술포닐-피리미딘-5-일)-(2,6-디플루오로-페닐)-메탄온 (실시예 13) 으로부터 출발하여, 실시예 9 에 기술한 바와 동일한 절차를 사용하여 4-[4-아미노-5-(2,6-디플루오로-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스테르 (158.2 mg, 95 % 수율) 를 수득하였다. HRMS, (M+H)+ 에 대한 측정치: 406.1690; 추정치: 406.1685.
실시예 17
4-[4-아미노-5-(2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-카르복실산 메틸 에스테르
염화메틸렌 (4 mL) 중 [4-아미노-2-(피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(2-메톡시-페닐)-메탄온 트리플루오로아세트산 염 (80.9 mg, 실시예 11) 용액에 트리에틸아민 (0.095 mL, 0.681 mmol, Aldrich) 및 메틸 클로로포르메이트 (9.0 mg, 0.0868 mmol, Aldrich) 를 0 ℃ 에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 1 시간 동안 0 ℃ 에서 교반하고, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 상기 미정제 생성물을 실리카 겔 상에서 95:5 디클로로메탄/메탄올로 정제시켜 4-[4-아미노-5-(2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-카르복실산 메틸 에스테르 (27.0 mg) 를 수득하였다. HRMS, (M+H)+ 에 대한 측정치: 386.1827; 추정치: 386.1823.
실시예 18
4-[4-아미노-5-(2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-카르복실산 프로필 에스테르
[4-아미노-2-(피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(2-메톡시-페닐)-메탄온 트리플루오로아세트산 염 (실시예 11) 및 프로필클로로포르메이트 (Aldrich) 로부터 출발하여, 실시예 17 에 기술한 바와 동일한 절차를 사용하여 4-[4-아미노-5-(2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-카르복실산 프로필 에스테르를 수득하였다. HRMS, (M+H)+ 에 대한 측정치: 414.2140; 추정치: 414.2136.
실시예 19
4-[4-아미노-5-(2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-카르복실산 이소-부틸 에스테르
[4-아미노-2-(피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(2-메톡시-페닐)-메탄온 트리플루오로아세트산 염 (실시예 11) 및 이소부틸 클로로포르메이트 (Aldrich) 로부터 출발하여, 실시예 17 에 기술한 바와 동일한 절차를 사용하여 4-[4-아미노-5-(2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-카르복실산 이소-부틸 에스테르를 수득하였다. HRMS, (M+H)+ 에 대한 측정치: 428.2295; 추정치: 428.2293.
실시예 20
1-[4-[4-아미노-5-(2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일]-에탄온
디메틸포름아미드 (2 mL) 중 [4-아미노-2-(피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(2-메톡시-페닐)-메탄온 트리플루오로아세트산 염 (31 mg, 실시예 11) 용액에 트리에틸아민 (19 mg, 0.193 mmol, Aldrich), 1-(3-디메틸아미노-프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염 (6.6 mg, 0.0344 mmol, Aldrich), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (5.0 mg, 0.037 mmol, Aldrich) 에 이어 아세트산 (2.3 mg, 0.034 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 동안 실온에서 교반하고, 에틸 아세테이트 (15 mL) 에 녹이고, 염수로 세정하고 증발시켰다. 상기 미정제 생성물을 실리카 겔 상에서 95:5 디클로로메탄/메탄올로 정제시켜 1-[4-[4-아미노-5-(2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일]-에탄온 (11.2 mg) 을 수득하였다. HRMS, (M+H)+ 에 대한 측정치: 370.1875; 추정치: 370.1874.
실시예 21
1-[4-[4-아미노-5-(2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일]-프로판-1-온
[4-아미노-2-(피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(2-메톡시-페닐)-메탄온 트리플루오로아세트산 염 (실시예 11) 및 프로피온산 (Aldrich) 으로부터 출발하여, 실시예 20 에 기술한 바와 동일한 절차를 사용하여 1-[4-[4-아미노-5-(2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일]-프로판-1-온을 수득하였다. HRMS, (M+H)+ 에 대한 측정치: 384.2034; 추정치: 384.2030.
실시예 22
1-[4-[4-아미노-5-(2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일]-부탄-1-온
[4-아미노-2-(피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(2-메톡시-페닐)-메탄온 트리플루오로아세트산 염 (실시예 11) 및 부티르산 (Aldrich) 으로부터 출발하여, 실시예 20 에 기술한 바와 동일한 절차를 사용하여 1-[4-[4-아미노-5-(2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일]-부탄-1-온을 수득하였다. HRMS, (M+H)+ 에 대한 측정치: 398.2189; 추정치: 398.2187.
실시예 23
1-[4-[4-아미노-5-(2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일]-3-메틸-부탄-1-온
[4-아미노-2-(피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(2-메톡시-페닐)-메탄온 트리플루오로아세트산 염 (실시예 11) 및 이소부티르산 (Aldrich) 으로부터 출발하여, 실시예 20 에 기술한 바와 동일한 절차를 사용하여 1-[4-[4-아미노-5-(2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일]-3-메틸-부탄-1-온을 수득하였다. HRMS, (M+H)+ 에 대한 측정치: 412.2350; 추정치: 412.2343.
실시예 24
1-[4-[4-아미노-5-(2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일]-3-디에틸아미노-프로판-1-온
[4-아미노-2-(피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(2-메톡시-페닐)-메탄온 트리플루오로아세트산 염 (실시예 11) 및 디에틸아미노프로피온산 염산염 (Aldrich) 으로부터 출발하여, 실시예 20 에 기술한 바와 동일한 절차를 사용하여 1-[4-[4-아미노-5-(2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일]-3-디에틸아미노-프로판-1-온을 수득하였다. HRMS, (M+H)+ 에 대한 측정치: 455.2769; 추정치: 455.2765.
실시예 25
4-[4-아미노-5-(2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-카르복실산 메틸아미드
염화메틸렌 (3 mL) 중 [4-아미노-2-(피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(2-메톡시-페닐)-메탄온 트리플루오로아세트산 염 (92.4 mg, 실시예 11) 용액에 트리에틸아민 (0.12 mL, 0.861 mmol, Aldrich) 및 메틸 이소시아네이트 (6.2 mg, 0.107 mmol, Fluka) 를 0 ℃ 에서 첨가하였다. 1 시간 동안 0 ℃ 에서 교반한 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 상기 미정제 생성물을 실리카 겔 상에서 95:5 디클로로메탄/메탄올로 정제시켜 4-[4-아미노-5-(2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-카르복실산 메틸아미드 (32.8 mg) 를 수득하였다. HRMS, (M+H)+ 에 대한 측정치: 385.1985; 추정치: 385.1983.
실시예 26
4-[4-아미노-5-(2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-카르복실산 에틸아미드
[4-아미노-2-(피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(2-메톡시-페닐)-메탄온 트리플루오로아세트산 염 (실시예 11) 및 에틸 이소시아네이트 (Aldrich) 로부터 출발하여, 실시예 25 에 기술한 바와 동일한 절차를 사용하여 4-[4-아미노-5-(2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-카르복실산 에틸아미드를 수득하였다. HRMS, (M+H)+ 에 대한 측정치: 399.2143; 추정치: 399.2139.
실시예 27
4-[4-아미노-5-(2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-카르복실산 프로필아미드
[4-아미노-2-(피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(2-메톡시-페닐)-메탄온 트리플루오로아세트산 염 (실시예 11) 및 프로필 이소시아네이트 (Aldrich) 로부터 출발하여, 실시예 25 에 기술한 바와 동일한 절차를 사용하여 4-[4-아미노-5-(2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-카르복실산 프로필아미드를 수득하였다. HRMS, (M+H)+ 에 대한 측정치: 413.2299; 추정치: 413.2296.
실시예 28
[4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(2-메톡시-페닐)-메탄온
염화메틸렌 (3 mL) 중 [4-아미노-2-(피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(2-메톡시-페닐)-메탄온 트리플루오로아세트산 염 (66.3 mg, 실시예 11) 용액에 트리에틸아민 (0.09 mL, 0.617 mmol, Aldrich) 및 염화메탄술포닐 (8.9 mg, 0.0774 mmol, Aldrich) 을 0 ℃ 에서 첨가하였다. 0.5 내지 1 시간 동안 0 ℃ 에서 교반한 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 상기 미정제 생성물을 실리카 겔 상에서 95:5 디클로로메탄/메탄올로 정제시켜 [4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(2-메톡시-페닐)-메탄온 (19.2 mg) 을 수득하였다. HRMS, (M+H)+ 에 대한 측정치: 406.1546; 추정치: 406.1544.
실시예 29
[4-아미노-2-(1-에탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(2-메톡시-페닐)-메탄온
[4-아미노-2-(피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(2-메톡시-페닐)-메탄온 트리플루오로아세트산 염 (실시예 11) 및 염화에탄술포닐 (Aldrich) 로부터 출발하여, 실시예 28 에 기술한 바와 동일한 절차를 사용하여 [4-아미노-2-(1-에탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(2-메톡시-페닐)-메탄온을 수득하였다. HRMS, (M+H)+ 에 대한 측정치: 420.1704; 추정치: 420.1700.
실시예 30
[4-아미노-2-[1-(프로판-1-술포닐)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-5-일]-(2-메톡시-페닐)-메탄온
[4-아미노-2-(피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(2-메톡시-페닐)-메탄온 트리플루오로아세트산 염 (실시예 11) 및 염화프로판술포닐 (Aldrich) 로부터 출발하여, 실시예 28 에 기술한 바와 동일한 절차를 사용하여 [4-아미노-2-[1-(프로판-1-술포닐)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-5-일]-(2-메톡시-페닐)-메탄온을 수득하였다. HRMS, (M+H)+ 에 대한 측정치: 434.1860; 추정치: 434.1857.
실시예 31
(4-아미노-2-에틸술파닐-피리미딘-5-일)-o-톨릴-메탄온
4-아미노-2-에틸술파닐-피리미딘-5-카르복실산 메톡시-메틸-아미드 (실시예 1), 및 2-톨릴리튬 용액 (∼ 3 당량, 2-요오도톨루엔으로부터 실시예 2A 에서와 같이 갓 제조) 으로부터 출발하여, 실시예 2 에 기술한 바와 동일한 절차를 사용하여 (4-아미노-2-에틸술파닐-피리미딘-5-일)-o-톨릴-메탄온을 백색 고형물로서 수득하였다. MS (M+H)+: 274.
실시예 32
(4-아미노-2-에탄술포닐-피리미딘-5-일)-o-톨릴-메탄온
(4-아미노-2-에틸술파닐-피리미딘-5-일)-o-톨릴-메탄온 (실시예 31) 으로부터 출발하여, 실시예 3 에 기술한 바와 동일한 절차를 사용하여 (4-아미노-2-에탄술포닐-피리미딘-5-일)-o-톨릴-메탄온을 백색 고형물로서 수득하였다. HRMS, (M+H)+ 에 대한 측정치: 306.0910; 추정치: 306.0907.
실시예 33
[4-아미노-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-5-일]-o-톨릴 메탄온
(4-아미노-2-에탄술포닐-피리미딘-5-일)-o-톨릴-메탄온 (실시예 32) 으로부터 출발하여, 실시예 7 에 기술한 바와 동일한 절차를 사용하여 [4-아미노-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-5-일]-o-톨릴-메탄온을 수득하였다. MS (M+H)+, 403.
실시예 34
[4-아미노-2-[4-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-5-일]-o-톨릴-메탄온
(4-아미노-2-에탄술포닐-피리미딘-5-일)-o-톨릴-메탄온 (실시예 32) 으로부터 출발하여, 실시예 8 에 기술한 바와 동일한 절차를 사용하여 [4-아미노-2-[4-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-5-일]-o-톨릴-메탄온을 수득하였다. HRMS, (M+H)+ 에 대한 측정치: 431.2557; 추정치: 431.2554.
실시예 35
4-[4-아미노-5-(2-메틸-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스테르
(4-아미노-2-에탄술포닐-피리미딘-5-일)-o-톨릴-메탄온 (실시예 32) 으로부터 출발하여, 실시예 9 에 기술한 바와 동일한 절차를 사용하여 4-[4-아미노-5-(2-메틸-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스테르를 백색 고형물로서 수득하였다. HRMS, (M+H)+ 에 대한 측정치: 384.2035; 추정치: 384.2030.
실시예 36
(4-아미노-2-에틸술파닐-피리미딘-5-일)-(2-플루오로-페닐)-메탄온
4-아미노-2-에틸술파닐-피리미딘-5-카르복실산 메톡시-메틸아미드 (실시예 1), 및 2-플루오로페닐리튬 용액 (∼ 3 당량, 1-플루오로-2-요오도벤젠으로부터 실 시예 2A 에서와 같이 갓 제조) 으로부터 출발하여, 실시예 2 에 기술한 바와 동일한 절차를 사용하여 (4-아미노-2-에틸술파닐-피리미딘-5-일)-(2-플루오로-페닐)-메탄온을 수득하였다. MS (M+H)+: 278.
실시예 37
(4-아미노-2-에탄술포닐-피리미딘-5-일)-(2-플루오로-페닐)-메탄온
(4-아미노-2-에틸술파닐-피리미딘-5-일)-(2-플루오로-페닐)-메탄온 (실시예 36) 으로부터 출발하여, 실시예 3 에 기술한 바와 동일한 절차를 사용하여 (4-아미노-2-에탄술포닐-피리미딘-5-일)-(2-플루오로-페닐)-메탄온을 백색 고형물로서 수득하였다. MS (M+H)+: 310.
실시예 38
[4-아미노-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-5-일]-(2-플루오로-페닐)-메탄온
(4-아미노-2-에탄술포닐-피리미딘-5-일)-(2-플루오로-페닐)-메탄온 (실시예 37) 으로부터 출발하여, 실시예 7 에 기술한 바와 동일한 절차를 사용하여 [4-아미노-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-5-일]-(2-플루오로-페닐)-메탄온을 수득하였다. MS (M+H)+ 407.
실시예 39
[4-아미노-2-[4-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-5-일]-(2-플루오로-페닐)-메탄온
(4-아미노-2-에탄술포닐-피리미딘-5-일)-(2-플루오로-페닐)-메탄온 (실시예 37) 으로부터 출발하여, 실시예 8 에 기술한 바와 동일한 절차를 사용하여 [4-아미노-2-[4-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-5-일]-(2-플루오로-페닐)-메탄온을 수득하였다. MS (M+H)+, 435.
실시예 40
4-[4-아미노-5-(2-플루오로-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스테르
(4-아미노-2-에탄술포닐-피리미딘-5-일)-(2-플루오로-페닐)-메탄온 (실시예 37) 으로부터 출발하여, 실시예 9 에 기술한 바와 동일한 절차를 사용하여 4-[4-아미노-5-(2-플루오로-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스테르를 백색 고형물로서 수득하였다. MS (M+H)+, 388.
실시예 41
[4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(2-플루오로-페닐)-메탄온
[4-아미노-2-(피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(2-플루오로-페닐)-메탄온 (실시예 151) 을 실시예 28 에 기술한 바와 같이 처리하여 [4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(2-플루오로-페닐)-메탄온을 수득하였다. MS (M+H)+, 394.
실시예 42
[4-아미노-2-(1-에탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(2-플루오로-페닐)-메탄온
[4-아미노-2-(피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(2-플루오로-페닐)-메탄온 (실시예 151) 로부터 출발하여, 실시예 29 에 기술한 바와 동일한 절차를 사용하여 [4-아미노-2-(1-에탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(2-플루오로-페닐)-메탄온을 수득하였다. MS (M+H)+, 408.
실시예 43
(4-아미노-2-에틸술파닐-피리미딘-5-일)-(2-트리플루오로메틸-페닐)-메탄온
4-아미노-2-에틸술파닐-피리미딘-5-카르복실산 메톡시-메틸아미드 (실시예 1), 및 2-트리플루오로메틸페닐리튬 용액 (∼ 3 당량, 1-요오도-2-트리플루오로메틸벤젠으로부터 실시예 2A 에서와 같이 갓 제조) 으로부터 출발하여, 실시예 2 에 기술한 바와 동일한 절차를 사용하여 (4-아미노-2-에틸술파닐-피리미딘-5-일)-(2-트리플루오로메틸-페닐)-메탄온을 수득하였다. MS (M+H)+: 328.
실시예 44
(4-아미노-2-에탄술포닐-피리미딘-5-일)-(2-트리플루오로메틸-페닐)-메탄온
(4-아미노-2-에틸술파닐-피리미딘-5-일)-(2-트리플루오로메틸-페닐)-메탄온 (실시예 43) 으로부터 출발하여, 실시예 3 에 기술한 바와 동일한 절차를 사용하여 (4-아미노-2-에탄술포닐-피리미딘-5-일)-(2-트리플루오로메틸-페닐)-메탄온을 백색 고형물로서 수득하였다. MS (M+H)+: 360.
실시예 45
[4-아미노-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-5-일]-(2-트리플루오로메틸-페닐)-메탄온
(4-아미노-2-에틸술파닐-피리미딘-5-일)-(2-트리플루오로메틸-페닐)-메탄온 (실시예 43) 으로부터 출발하여, 실시예 7 에 기술한 바와 동일한 절차를 사용하여 [4-아미노-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-5-일]-(2-트리플루오로메틸-페닐)-메탄온을 수득하였다. MS (M+H)+, 457.
실시예 46
[4-아미노-2-[4-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-5-일]-(2-트리플루오로메틸-페닐)-메탄온
(4-아미노-2-에틸술파닐-피리미딘-5-일)-(2-트리플루오로메틸-페닐)-메탄온 (실시예 43) 으로부터 출발하여, 실시예 8 에 기술한 바와 동일한 절차를 사용하여 [4-아미노-2-[4-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-5-일]-(2-트리플루오로메틸-페닐)-메탄온을 수득하였다. MS (M+H)+, 485
실시예 47
(4-아미노-2-에틸술파닐-피리미딘-5-일)-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온
4-아미노-2-에틸술파닐-피리미딘-5-카르복실산 메톡시-메틸아미드 (400 mg, 1.65 mmol, 실시예 1) 용액을 무수 테트라히드로푸란 (6 mL) 에 용해시키고 -78 ℃ 로 냉각시켰다. 갓 제조한 2-메톡시-5-플루오로페닐 리튬 용액 (∼ 5 당량, 실시예 2 의 단계 A 에 기술한 바와 동일한 절차에 따라 제조) 을 10 - 30 분에 걸쳐 첨가하고, 오렌지색을 띠는 상기 반응 혼합물을 -78 내지 0 ℃ 에서 1 - 3 시간 동안, 출발 물질이 완전히 소비될 때까지 교반하였다. 생성된 혼합물을 염화암모늄 수용액으로 식히고, 에틸 아세테이트 (3 × 20 mL) 로 추출하고, 염수 (2 × 1O mL) 로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 80/20 → 60/40 헥산/에틸 아세테이트로 정제시켜 (4-아미노-2-에틸술파닐-피리미딘-5-일)-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온을 백색 고형물 (277 mg) 로서 수득하였다. MS (M+H)+, 308.
실시예 48
(4-아미노-2-에탄술포닐-피리미딘-5-일)-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온
(4-아미노-2-에틸술파닐-피리미딘-5-일)-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 47) 으로부터 출발하여, 실시예 3 에 기술한 바와 동일한 절차를 사용하여 (4-아미노-2-에탄술포닐-피리미딘-5-일)-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온을 백색 고형물로서 수득하였다. MS (M+H)+: 340.
실시예 49
[4-아미노-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온
(4-아미노-2-에틸술파닐-피리미딘-5-일)-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 47) 으로부터 출발하여, 실시예 7 에 기술한 바와 동일한 절차를 사용하여 [4-아미노-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온을 수득하였다. MS (M+H)+, 437.
실시예 50
[4-아미노-2-[4-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온
(4-아미노-2-에틸술파닐-피리미딘-5-일)-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 47) 으로부터 출발하여, 실시예 8 에 기술한 바와 동일한 절차를 사용하여 [4-아미노-2-[4-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온을 수득하였다. MS (M+H)+: 465.
실시예 51
4-[4-아미노-5-(5-플루오로-2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스테르
(4-아미노-2-에틸술파닐-피리미딘-5-일)-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 47) 으로부터 출발하여, 실시예 9 에 기술한 바와 동일한 절차를 사용하여 4-[4-아미노-5-(5-플루오로-2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스테르를 백색 고형물로서 수득하였다. MS (M+H)+, 418.
실시예 52
3-[4-아미노-5-(2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
(4-아미노-2-에탄술포닐피리미딘-5-일)-(2-메톡시페닐)-메탄온 (실시예 6) 및 3-아미노-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (Astatech) 로부터 출발하여, 실시예 9 에 기술한 바와 동일한 절차를 사용하여 3-[4-아미노-5-(2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다. MS (M+H)+, 428.
실시예 53
[4-아미노-2-(피페리딘-3-일아미노)-피리미딘-5-일]-(2-메톡시-페닐)-메탄온
3-[4-아미노-5-(2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (76 mg, 실시예 52) 를 디클로로메탄 (4 mL) 에 용해시키고 0 ℃ 로 냉각시키고 트리플루오로아세트산 (1 mL) 으로 처리하였다. 0 ℃ 에서 30 분 교반한 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 [4-아미노-2-(피페리딘-3-일아미노)-피리미딘-5-일]-(2-메톡시-페닐)-메탄온을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다. 상기 물질의 일부를 에틸 아세테이트 및 수성 탄산나트륨에 분획화시켜 유리 염기를 수득하였다 (129.5 mg). MS (M+H)+, 328.
실시예 54
3-[4-아미노-5-(2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-카르복실산 메틸 에스테르
디클로로메탄 (3 mL) 중 [4-아미노-2-(피페리딘-3-일아미노)-피리미딘-5-일]-(2-메톡시-페닐)-메탄온 트리플루오로아세트산 염 (42 mg, 실시예 53) 용액에 트리에틸아민 (48 mg, Aldrich) 및 메틸 클로로포르메이트 (6.1 mg, Aldrich) 를 0 ℃ 에서 첨가하였다. 1 시간 동안 0 ℃ 에서 교반한 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 상기 미정제 생성물을 실리카 겔 상에서 95:5 디클로로메탄/메탄올로 정제시켜 3-[4-아미노-5-(2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-카르복실산 메틸 에스테르 (20.5 mg) 를 수득하였다. MS (M+H)+, 386.
CDK4 IC50 = 0.459 μM; CDK1 IC50 = 0.469 μM; CDK2 IC50 = 0.713 μM; HCT 116 IC90 = 6.437 μM.
실시예 55
3-[4-아미노-5-(2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스테르
[4-아미노-2-(피페리딘-3-일아미노)-피리미딘-5-일]-(2-메톡시-페닐)-메탄온 트리플루오로아세트산 염 (실시예 53) 및 에틸 클로로포르메이트 (Aldrich) 로부터 출발하여, 실시예 54 에 기술한 바와 동일한 절차를 사용하여 3-[4-아미노-5-(2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스테르를 수득하였다. MS (M+H)+, 400.
실시예 56
1-[3-[4-아미노-5-(2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일]-에탄온
[4-아미노-2-(피페리딘-3-일아미노)-피리미딘-5-일]-(2-메톡시-페닐)-메탄온 트리플루오로아세트산 염 (실시예 53) 으로부터 출발하여, 실시예 20 에 기술한 바와 동일한 절차를 사용하여 1-[3-[4-아미노-5-(2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일]-에탄온을 수득하였다. MS (M+H)+, 370.
실시예 57
4-[4-아미노-5-(2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-카르복실산 디메틸아미드
[4-아미노-2-(피페리딘-3-일아미노)-피리미딘-5-일]-(2-메톡시-페닐)-메탄온 트리플루오로아세트산 염 (실시예 53) 및 염화디메틸카르바밀 (Aldrich) 로부터 출발하여, 실시예 25 에 기술한 바와 동일한 절차를 사용하여 4-[4-아미노-5-(2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-카르복실산 디메틸아미드를 수득하였다. MS (M+H)+, 399.
실시예 58
4-[4-아미노-5-(5-플루오로-2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
(4-아미노-2-에탄술포닐-피리미딘-5-일)-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온 (1.01 g, 2.979 mmol, 실시예 48) 으로부터 출발하여, 실시예 10 에 기술한 바와 동일한 절차를 사용하여 4-[4-아미노-5-(5-플루오로-2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (921.7 mg) (실시예 164 의 방법에 따라 제조한 것과 동일한 화합물) 를 수득하였다. MS (M+H)+, 446.
실시예 59
[4-아미노-2-(피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온
4-[4-아미노-5-(5-플루오로-2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (839.6 mg, 실시예 58) 를 디클로로메탄 (11 mL) 에 용해시키고, 0 ℃ 로 냉각시키고 트리플루오로아세트산 (5.5 mL) 으로 처리하였다. 0 ℃ 에서 ∼ 1 분 교반한 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 트리플루오로아세트산 염으로서의 생성물 (1.76 g) 을 수득하였다. 상기 염의 일부 (1.00 g) 를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 과량의 탄산나트륨 수용액으로 중성화시키고, 염수로 세정하고, 건조 및 진공에서 농축시켜 [4-아미노-2-(피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온 (423.7 mg) 을 수득하였다. MS (M+H)+, 346.
실시예 60
4-[4-아미노-5-(5-플루오로-2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-카르복실산 메틸 에스테르
디클로로메탄 (2 mL) 중 트리플루오로아세트산 염으로서의 [4-아미노-2-(피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온 (57.1 mg, 실시예 59) 용액에 트리에틸아민 (58 mg, 8 당량, Aldrich) 및 메틸 클로로포르메이트 (6.7 mg, 1 당량, Aldrich) 를 0 ℃ 에서 첨가하였다. ∼ 2 시간 동안 0 ℃ 에서 교반한 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 상기 미정제 생성물을 실리카 겔 상에서 95:5 디클로로메탄/메탄올로 정제하여 4-[4-아미노-5-(5-플루오로-2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-카르복실산 메틸 에스테르 (23.7 mg) 를 수득하였다. MS (M+H)+, 404.
실시예 61
4-[4-아미노-5-(5-플루오로-2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-카르복실산 프로필 에스테르
[4-아미노-2-(피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온 트리플루오로아세트산 염 (실시예 59) 및 프로필 클로로포르메이트 (Aldrich) 로부터 출발하여, 실시예 60 에 기술한 바와 동일한 절차를 사용하여 4-[4-아미노-5-(5-플루오로-2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-카르복실산 프로필 에스테르를 수득하였다. MS (M+H)+, 432.
실시예 62
1-[4-[4-아미노-5-(5-플루오로-2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일]-에탄온
[4-아미노-2-(피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온 트리플루오로아세트산 염 (실시예 59) 및 염화아세틸 (Aldrich) 로부터 출발하여, 실시예 60 에 기술한 바와 동일한 절차를 사용하여 1-[4-[4-아미노-5-(5-플루오로-2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일]-에탄온을 수득하였다. MS (M+H)+, 388.
실시예 63
1-[4-[4-아미노-5-(5-플루오로-2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일]-프로판-1-온
[4-아미노-2-(피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온 트리플루오로아세트산 염 (실시예 59) 및 염화프로피오닐 (Aldrich) 로부터 출발하여, 실시예 60 에 기술한 바와 동일한 절차를 사용하여 1-[4-[4-아미노-5-(5-플루오로-2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일]-프로판-1-온을 수득하였다. MS (M+H)+, 402.
실시예 64
1-[4-[4-아미노-5-(5-플루오로-2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일]-부탄-1-온
[4-아미노-2-(피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온 트리플루오로아세트산 염 (실시예 59) 및 염화부티릴 (Aldrich) 로부터 출발하여, 실시예 60 에 기술한 바와 동일한 절차를 사용하여 1-[4-[4-아미노-5-(5-플루오로-2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일]-부탄-1-온을 수득하였다. MS (M+H)+, 416.
실시예 65
[4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온
[4-아미노-2-(피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온 트리플루오로아세트산 염 (실시예 59) 및 염화메탄술포닐 (Aldrich) 로부터 출발하여, 실시예 60 에 기술한 바와 동일한 절차를 사용하여 [4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온을 수득하였다. MS (M+H)+, 424.
실시예 66
[4-아미노-2-(1-에탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온
[4-아미노-2-(피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온 트리플루오로아세트산 염 (실시예 59) 및 염화에탄술포닐 (Aldrich) 로부터 출발하여, 실시예 60 에 기술한 바와 동일한 절차를 사용하여 [4-아미노-2-(1-에탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온을 수득하였다. MS (M+H)+, 438.
실시예 67
[4-아미노-2-[1-(프로판-1-술포닐)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온
[4-아미노-2-(피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온 트리플루오로아세트산 염 (실시예 59) 및 1-프로판술포닐 클로라이드 (Aldrich) 로부터 출발하여, 실시예 60 에 기술한 바와 동일한 절차를 사용하여 [4-아미노-2-[1-(프로판-1-술포닐)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온을 수득하였다. MS (M+H)+, 452.
실시예 68
[4-아미노-2-(1-트리플루오로메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온
[4-아미노-2-(피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온 트리플루오로아세트산 염 (실시예 59) 및 염화트리플루오로메탄술포닐 (Aldrich) 로부터 출발하여, 실시예 60 에 기술한 바와 동일한 절차를 사용하여 [4-아미노-2-(1-트리플루오로메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온을 수득하였다. MS (M+H)+, 478.
실시예 69
(R)-3-[4-아미노-5-(5-플루오로-2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
(4-아미노-2-에탄술포닐-피리미딘-5-일)-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온 (400 mg, 1.18 mmol, 실시예 48) 및 (R)-3-아미노-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (233 mg, 1.25 mmol, Astatech) 로부터 출발하여, 실시예 9 에 기술한 바와 동일한 절차를 사용하여 (R)-3-[4-아미노-5-(5-플루오로-2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (447 mg) 를 수득하였다. MS (M+H)+, 432.
실시예 70
(R)-[4-아미노-2-(피롤리딘-3-일아미노)-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온
(R)-3-[4-아미노-5-(5-플루오로-2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 69) 로부터 출발하여, 실시예 59 에 기술한 바와 동일한 절차를 사용하여 (R)-[4-아미노-2-(피롤리딘-3-일아미노)-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온을 트리플루오로아세트산 염이자, 또한 유리 염기로서 수득하였다. MS (M+H)+, 332.
실시예 71
(R)-3-[4-아미노-5-(5-플루오로-2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피롤리딘-1-카르복실산 메틸 에스테르
(R)-[4-아미노-2-(피롤리딘-3-일아미노)-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온 트리플루오로아세트산 염 (실시예 70) 으로부터 출발하여, 실시예 60 에 기술한 바와 동일한 절차를 사용하여 (R)-3-[4-아미노-5-(5-플루오로-2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피롤리딘-1-카르복실산 메틸 에스테르를 수득하였다. MS (M+H)+, 390.
실시예 72
(R)-3-[4-아미노-5-(5-플루오로-2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피롤리딘-1-카르복실산 에틸 에스테르
(R)-[4-아미노-2-(피롤리딘-3-일아미노)-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온 트리플루오로아세트산 염 (실시예 70) 및 에틸 클로로포르메이트 (Aldrich) 로부터 출발하여, 실시예 60 에 기술한 바와 동일한 절차를 사용하여 (R)-3-[4-아미노-5-(5-플루오로-2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피롤리딘-1-카르복실산 에틸 에스테르를 수득하였다. MS (M+H)+, 404.
실시예 73
(R)-1-[3-[4-아미노-5-(5-플루오로-2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피롤리딘-1-일]-에탄온
(R)-[4-아미노-2-(피롤리딘-3-일아미노)-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온 트리플루오로아세트산 염 (실시예 70) 으로부터 출발하여, 실시예 62 에 기술한 바와 동일한 절차를 사용하여 (R)-1-[3-[4-아미노-5-(5-플루오로-2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피롤리딘-1-일]-에탄온을 수득하였다. MS (M+H)+, 374.
실시예 74
(R)-1-[3-[4-아미노-5-(5-플루오로-2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피롤리딘-1-일]-프로판-1-온
(R)-[4-아미노-2-(피롤리딘-3-일아미노)-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온 트리플루오로아세트산 염 (실시예 70) 으로부터 출발하여, 실시예 63 에 기술한 바와 동일한 절차를 사용하여 (R)-1-[3-[4-아미노-5-(5-플루오로-2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피롤리딘-1-일]-프로판-1-온을 수득하였다. MS (M+H)+, 388.
실시예 75
(R)-[4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피롤리딘-3-일아미노)-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온
(R)-[4-아미노-2-(피롤리딘-3-일아미노)-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온 트리플루오로아세트산 염 (실시예 70) 으로부터 출발하여, 실시예 65 에 기술한 바와 동일한 절차를 사용하여 (R)-[4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피롤리딘-3-일아미노)-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온을 수득하였다. MS (M+H)+, 410.
실시예 76
(R)-[4-아미노-2-(1-에탄술포닐-피롤리딘-3-일아미노)-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온
(R)-[4-아미노-2-(피롤리딘-3-일아미노)-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온 트리플루오로아세트산 염 (실시예 70) 으로부터 출발하여, 실시예 66 에 기술한 바와 동일한 절차를 사용하여 (R)-4-아미노-2-(1-에탄술포닐-피롤리딘-3-일아미노)-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온을 수득하였다. MS (M+H)+, 424.
실시예 77
(S)-3-[4-아미노-5-(5-플루오로-2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
(4-아미노-2-에탄술포닐-피리미딘-5-일)-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 48) 및 (S)-3-아미노-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (Astatech) 로부터 출발하여, 실시예 9 에 기술한 바와 동일한 절차를 사용하여 (S)-3-[4-아미노-5-(5-플루오로-2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다. MS (M+H)+, 432.
실시예 78
(S)-[4-아미노-2-(피롤리딘-3-일아미노)-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온
(S)-3-[4-아미노-5-(5-플루오로-2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 77) 로부터 출발하여, 실시예 59 에 기술한 바와 같은 동일한 절차를 사용하여 (S)-[4-아미노-2-(피롤리딘-3-일아미노)-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온을 트리플루오로아세트산 염이자, 또한 유리 염기로서 수득하였다. MS (M+H)+, 332.
실시예 79
(S)-[4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피롤리딘-3-일아미노)-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온
(S)-[4-아미노-2-(피롤리딘-3-일아미노)-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온 트리플루오로아세트산 염 (실시예 78) 으로부터 출발하여, 실시예 75 에 기술한 바와 동일한 절차를 사용하여 (S)-[4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피롤리딘-3-일아미노)-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온을 수득하였다. MS (M+H)+, 410.
실시예 80
(S)-[4-아미노-2-(1-에탄술포닐-피롤리딘-3-일아미노)-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온
(S)-[4-아미노-2-(피롤리딘-3-일아미노)-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온 트리플루오로아세트산 염 (실시예 78) 으로부터 출발하여, 실시예 76 에 기술한 바와 동일한 절차를 사용하여 (S)-[4-아미노-2-(1-에탄술포닐-피롤리딘-3-일아미노)-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온을 수득하였다. MS (M+H)+, 424.
실시예 81
1-[4-[4-아미노-5-(5-플루오로-2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일]-2-디메틸아미노-에탄온
디메틸포름아미드 (2 mL) 중 N,N-디메틸아미노아세트산 (9.8 mg, 0.095 mmol, Aldrich) 용액에 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (16.5 mg, 0.108 mmol, Aldrich), O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (40.8 mg, 0.108 mmol, Aldrich) 를 첨가하였다. 20 분 동안 교반한 후, 디메틸포름아미드 (2 mL) 중 [4-아미노-2-(피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온 트리플루오로아세트산 염 용액 (47 mg, 실시예 59) 및 트리에틸아민 (47 mg, 0.469 mmol, Aldrich) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 농축시키기 전에 하룻밤 동안 실온에서 교반하고, 에틸 아세테이트에 녹이고, 염수로 세정하고 증발시켰다. 상기 미정제 생성물을 HPLC 상에서 정제시켜 1-[4-[4-아미노-5-(5-플루오로-2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일]-2-디메틸아미노-에탄온 (12.5 mg) 을 수득하였다. MS (M+H)+: 431.
실시예 82
1-[4-[4-아미노-5-(5-플루오로-2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일]-2-디에틸아미노-에탄온
[4-아미노-2-(피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온 트리플루오로아세트산 염 (실시예 59) 및 N,N-디에틸아미노아세트산 (Aldrich) 으로부터 출발하여, 실시예 81 에 기술한 바와 동일한 절차를 사용하여 1-[4-[4-아미노-5-(5-플루오로-2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일]-2-디에틸아미노-에탄온을 수득하였다. MS (M+H)+: 459.
실시예 83
1-[4-[4-아미노-5-(5-플루오로-2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일]-2-모르폴린-4-일-에탄온
[4-아미노-2-(피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온 트리플루오로아세트산 염 (실시예 59) 및 모르폴린-4-일-아세트산 (Aldrich) 으로부터 출발하여, 실시예 81 에 기술한 바와 동일한 절차를 사용하여 1-[4-[4-아미노-5-(5-플루오로-2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일]-2-모르폴린-4-일-에탄온을 수득하였다. MS (M+H)+: 473.
실시예 84
1-[4-[4-아미노-5-(5-플루오로-2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일]-3-디메틸아미노-프로판-1-온
[4-아미노-2-(피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온 트리플루오로아세트산 염 (실시예 59) 및 디메틸아미노프로피온산 (TCI-US) 으로부터 출발하여, 실시예 81 에 기술한 바와 동일한 절차를 사용하여 1-[4-[4-아미노-5-(5-플루오로-2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일]-3-디메틸아미노-프로판-1-온을 수득하였다. MS (M+H)+: 445.
실시예 85
1-[4-[4-아미노-5-(5-플루오로-2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일]-3-디에틸아미노-프로판-1-온
[4-아미노-2-(피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온 트리플루오로아세트산 염 (실시예 59) 및 디에틸아미노프로피온산 염산염 (Aldrich) 으로부터 출발하여, 실시예 81 에 기술한 바와 동일한 절차를 사용하여 1-[4-[4-아미노-5-(5-플루오로-2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일]-3-디에틸아미노-프로판-1-온을 수득하였다. MS (M+H)+: 473.
실시예 86
1-[4-[4-아미노-5-(5-플루오로-2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일]-3-피페리딘-1-일-프로판-1-온
[4-아미노-2-(피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온 트리플루오로아세트산 염 (실시예 59) 및 1-피페리딘프로피온산 (Aldrich) 으로부터 출발하여, 실시예 81 에 기술한 바와 동일한 절차를 사용하여 1-[4-[4-아미노-5-(5-플루오로-2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일]-3-피페리딘-1-일-프로판-1-온을 수득하였다. MS (M+H)+: 485.
실시예 87
1-[4-[4-아미노-5-(5-플루오로-2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일]-3-모르폴린-4-일-프로판-1-온
3-모르폴린-4-일-프로피온산 ([Kempf, Dale J. 등, J. Med. Chem.; 36:3, 1993, pp 320-330] 의 방법에 의해 제조) 으로부터 출발하여, 실시예 81 에 기술한 바와 동일한 절차를 사용하여 1-[4-[4-아미노-5-(5-플루오로-2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일]-3-모르폴린-4-일-프로판-1-온을 수득하였다. MS (M+H)+: 487.
실시예 88
(4-아미노-2-에틸술파닐-피리미딘-5-일)-(2,6-디플루오로-3-메톡시-페닐)-메탄온
4-아미노-2-에틸술파닐피리미딘-5-카르복실산 (실시예 1) 및 2-브로모-4,6-디플루오로아니솔 (Astatech) 로부터 출발하여, 실시예 47 에 기술한 바와 동일한 절차를 사용하여 (4-아미노-2-에틸술파닐-피리미딘-5-일)-(2,6-디플루오로-3-메톡시-페닐)-메탄온을 백색 고형물로서 수득하였다. MS (M+H)+, 326.
실시예 89
(4-아미노-2-에탄술포닐-피리미딘-5-일)-(2,6-디플루오로-3-메톡시-페닐)-메탄온
(4-아미노-2-에틸술파닐-피리미딘-5-일)-(2,6-디플루오로-3-메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 88) 으로부터 출발하여, 실시예 3 에 기술한 바와 동일한 절차를 사용하여 (4-아미노-2-에탄술포닐-피리미딘-5-일)-(2,6-디플루오로-3-메톡시-페닐)-메탄온을 백색 고형물로서 수득하였다. MS (M+H)+: 358.
실시예 90
1-[4-[4-아미노-5-(2,6-디플루오로-3-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일]-에탄온
이소프로필 알콜 (2.5 mL) 중 (4-아미노-2-에탄술포닐-피리미딘-5-일)-(2,6-디플루오로-3-메톡시-페닐)-메탄온 (20.0 mg, 0.056 mmol, 실시예 89) 및 1-(4-아미노-피페리딘-1-일)-에탄온 (21.1 mg, 0.148 mmol, US 5,817,828 에 기술한 바와 같이 제조) 현탁액을 밀봉한 튜브 내에서 마이크로파 조건하에 0.3 내지 1 시간 동안 120 ℃ 에서 가열하였다. 생성된 반응 혼합물을 진공에서 증발시키고 상기 미정제 생성물을 실리카 겔 상에서 95:5 디클로로메탄/메탄올로 정제시켜 1-[4-[4-아미노-5-(2,6-디플루오로-3-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일]-에탄온을 백색 고형물 (18.3 mg) 로서 수득하였다. MS (M+H)+, 406.
실시예 91
[4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(2,6-디플루오로-3-메톡시-페닐)-메탄온
[4-아미노-2-(피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(2,6-디플루오로-3-메톡시-페닐)-메탄온 트리플루오로아세트산 염 (실시예 93) 으로부터 출발하여, 실시예 28 에 기술한 바와 동일한 절차를 사용하여 [4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(2,6-디플루오로-3-메톡시-페닐)-메탄온을 수득하였다. MS (M+H)+, 442.
실시예 92
4-[4-아미노-5-(2,6-디플루오로-3-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
(4-아미노-2-에탄술포닐-피리미딘-5-일)-(2,6-디플루오로-3-메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 89) 및 4-아미노-1-Boc-피페리딘 (Astatech) 으로부터 출발하여, 실시예 90 에 기술한 바와 동일한 절차를 사용하여 4-[4-아미노-5-(2,6-디플루오로-3-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다. MS (M+H)+, 464.
실시예 93
[4-아미노-2-(피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(2,6-디플루오로-3-메톡시-페닐)-메탄온
4-[4-아미노-5-(2,6-디플루오로-3-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 92) 로부터 출발하여, 실시예 59 에 기술한 바와 동일한 절차를 사용하여 [4-아미노-2-(피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(2,6-디플루오로-3-메톡시-페닐)-메탄온을 트리플루오로아세트산 염이자, 또한 유리 염기로서 수득하였다. MS (M+H)+, 364.
실시예 94
4-[4-아미노-5-(2,6-디플루오로-3-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-카르복실산 메틸 에스테르
[4-아미노-2-(피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(2,6-디플루오로-3-메톡시-페닐)-메탄온 트리플루오로아세트산 염 (실시예 93) 으로부터 출발하여, 실시예 60 에 기술한 바와 동일한 절차를 사용하여 4-[4-아미노-5-(2,6-디플루오로-3-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-카르복실산 메틸 에스테르를 수득하였다. MS (M+H)+, 422.
실시예 95
(4-아미노-2-에틸술파닐-피리미딘-5-일)-(2-에톡시-페닐)-메탄온
탄산칼륨을 함유하는 고온의 아세톤 중 2-요오도페놀 (Aldrich) 및 요오드화에틸의 반응 생성물을 실시예 2A 에 기술한 바와 같이 n-부틸 리튬으로 처리하고, 이어서 실시예 47 의 절차를 사용하여 4-아미노-2-에틸술파닐-피리미딘-5-카르복실산 메톡시-메틸-아미드 (실시예 1) 와 반응시켜 (4-아미노-2-에틸술파닐-피리미딘-5-일)-(2-에톡시-페닐)-메탄온을 백색 고형물로서 수득하였다. MS (M+H)+, 304.
실시예 96
(4-아미노-2-에탄술포닐-피리미딘-5-일)-(2-에톡시-페닐)-메탄온
(4-아미노-2-에틸술파닐-피리미딘-5-일)-(2-에톡시-페닐)-메탄온 (실시예 95) 으로부터 출발하여, 실시예 3 에 기술한 바와 동일한 절차를 사용하여 (4-아미노-2-에탄술포닐-피리미딘-5-일)-(2-에톡시-페닐)-메탄온을 백색 고형물로서 수득하였다. MS (M+H)+: 336.
실시예 97
1-[4-[4-아미노-5-(2-에톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일]-에탄온
(4-아미노-2-에탄술포닐-피리미딘-5-일)-(2-에톡시-페닐)-메탄온 (실시예 96) 으로부터 출발하여, 실시예 90 에 기술한 바와 동일한 절차를 사용하여 1-[4-[4-아미노-5-(2-에톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일]-에탄온을 백색 고형물로서 수득하였다. MS (M+H)+: 384.
실시예 98
(4-아미노-2-에틸술파닐-피리미딘-5-일)-(4,5-디플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온
펜탄/테트라히드로푸란 (5 mL/17 mL) 혼합물 중 2-브로모-4,5-디플루오로-아니솔 (1.95 g, 8.75 mmol, Astatech) 용액을 -72 ℃ 로 냉각시키고 n-부틸 리튬 (헥산 중 2.5 M, 3.6 mL, 9.0 mmol) 으로 처리하였다. 10 분 동안 교반한 후, 테트라히드로푸란 (3 mL) 중 4-아미노-2-에틸술파닐-피리미딘-5-카르복실산 메톡시-메틸-아미드 (0.78 g, 3.21 mmol, 실시예 1) 용액을 첨가하였다. 온도를 ∼ 2 시간 동안 천천히 -35 ℃ 로 끌어올렸다. 반응물을 -35 ℃ 에서 5 % 염화암모늄 수용액으로 식히고 상기 혼합물을 에틸 아세테이트/헥산 (100 mL) 으로 희석시켰다. 유기상을 분리시키고, 1:1 물/염화나트륨 포화 수용액으로 세정하고 건조시켰다 (Na2SO4). 용매 제거 후의 잔류물을 HPLC 크로마토그래피 (35 % 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시키는 Waters Prep 500) 로 정제시키고 증발시킨 후, 대략 1:1 비로, 두가지 구조 이성질체인 (4-아미노-2-에틸술파닐-피리미딘-5-일)-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 102 에서 제조한 물질과 동일) 및 (4-아미노-2-에틸술파닐-피리미딘-5-일)-(4,5-디플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온을 백색 고형물로서 수득하였다. HRMS, M+ 에 대한 측정치: 326.0772; 추정치: 326.0770.
실시예 99
(4-아미노-2-에탄술포닐-피리미딘-5-일)-(4,5-디플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온
(4-아미노-2-에틸술파닐-피리미딘-5-일)-(4,5-디플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 98) 으로부터 출발하여, 실시예 3 에 기술한 바와 동일한 절차를 사용하여 (4-아미노-2-에탄술포닐-피리미딘-5-일)-(4,5-디플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온을 백색 고형물로서 수득하였다. MS (M+H)+: 358.
실시예 100
1-[4-[4-아미노-5-(4,5-디플루오로-2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일]-에탄온
(4-아미노-2-에탄술포닐-피리미딘-5-일)-(4,5-디플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 99) 으로부터 출발하여, 실시예 90 에 기술한 바와 동일한 절차를 사용하여 1-[4-[4-아미노-5-(4,5-디플루오로-2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일]-에탄온을 백색 고형물로서 수득하였다. MS (M+H)+: 406.
실시예 101
[4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(4,5-디플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온
(4-아미노-2-에탄술포닐-피리미딘-5-일)-(4,5-디플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 99) 및 1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아민 (트리플루오로-아세트산과 혼합) (실시예 162) 으로부터 출발하여, 실시예 90 에 기술한 바와 동일한 절차를 사용하여 [4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(4,5-디플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온을 백색 고형물로서 수득하였다. MS (M+H)+: 442.
실시예 102
(4-아미노-2-에틸술파닐-피리미딘-5-일)-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온
4-아미노-2-에틸술파닐피리미딘-5-카르복실산 메톡시메틸아미드 (실시예 1) 및 2-브로모-4,5-디플루오로-아니솔 (Astatech) 로부터 출발하여, 실시예 47 에 기술한 바와 동일한 절차를 사용하여 (4-아미노-2-에틸술파닐-피리미딘-5-일)-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온을 백색 고형물로서 수득하였다. MS (M+H)+, 326.
실시예 103
(4-아미노-2-에탄술포닐-피리미딘-5-일)-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온
(4-아미노-2-에틸술파닐-피리미딘-5-일)-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 102) 으로부터 출발하여, 실시예 3 에 기술한 바와 동일한 절차를 사용하여 (4-아미노-2-에탄술포닐-피리미딘-5-일)-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온을 백색 고형물로서 수득하였다. MS (M+H)+: 358.
실시예 104
1-[4-[4-아미노-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일]-에탄온
(4-아미노-2-에탄술포닐-피리미딘-5-일)-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 103) 으로부터 출발하여, 실시예 90 에 기술한 바와 동일한 절차를 사용하여 1-[4-[4-아미노-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일]-에탄온을 백색 고형물로서 수득하였다. MS (M+H)+: 406.
실시예 105
[4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온
(4-아미노-2-에탄술포닐-피리미딘-5-일)-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 103) 및 1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아민 (+ 트리플루오로-아세트산) (실시예 162) 으로부터 출발하여, 실시예 90 에 기술한 바와 동일한 절차를 사용하여 [4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온을 수득하였다. MS (M+H)+, 442.
실시예 106
4-[4-아미노-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
(4-아미노-2-에탄술포닐-피리미딘-5-일)-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 103) 으로부터 출발하여, 실시예 92 에 기술한 바와 동일한 절차를 사용하여 실시예 166 에서 제조한 물질과 동일한 4-[4-아미노-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다. MS (M+H)+, 464.
실시예 107
[4-아미노-2-(피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온
실시예 106 의 물질을 사용하고, 실시예 59 에 기술한 바와 동일한 절차를 사용하여 [4-아미노-2-(피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온을 트리플루오로아세트산 염이자, 또한 유리 염기로서 수득하였다. MS (M+H)+, 364.
실시예 108
4-[4-아미노-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-카르복실산 메틸 에스테르
[4-아미노-2-(피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온 트리플루오로아세트산 염 (실시예 107) 으로부터 출발하여, 실시예 60 에 기술한 바와 동일한 절차를 사용하여 4-[4-아미노-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-카르복실산 메틸 에스테르를 수득하였다. MS (M+H)+, 422.
실시예 109
(4-아미노-2-에틸술파닐-피리미딘-5-일)-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-메탄온
4-아미노-2-에틸술파닐-피리미딘-5-카르복실산 메톡시-메틸-아미드 (실시예 1) 및 2-브로모-4-클로로아니솔 (Aldrich) 로부터 출발하여, 실시예 47 에 기술한 바와 동일한 절차를 사용하여 (4-아미노-2-에틸술파닐-피리미딘-5-일)-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-메탄온을 백색 고형물로서 수득하였다. MS (M+H)+, 324.
실시예 110
(4-아미노-2-에탄술포닐-피리미딘-5-일)-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-메탄온
(4-아미노-2-에틸술파닐-피리미딘-5-일)-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 109) 으로부터 출발하여, 실시예 3 에 기술한 바와 동일한 절차를 사용하여 (4-아미노-2-에탄술포닐-피리미딘-5-일)-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-메탄온을 백색 고형물로서 수득하였다. MS (M+H)+: 356.
실시예 111
1-[4-[4-아미노-5-(5-클로로-2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일]-에탄온
(4-아미노-2-에탄술포닐-피리미딘-5-일)-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 110) 으로부터 출발하여, 실시예 90 에 기술한 바와 동일한 절차를 사용하여 1-[4-[4-아미노-5-(5-클로로-2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일]-에탄온을 백색 고형물로서 수득하였다. MS (M+H)+: 404.
실시예 112
[4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-메탄온
(4-아미노-2-에탄술포닐-피리미딘-5-일)-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 110) 및 1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아민 (+ 트리플루오로-아세트산) (실시 예 162) 으로부터 출발하여, 실시예 90 에 기술한 바와 동일한 절차를 사용하여 [4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-메탄온을 수득하였다. MS (M+H)+, 404.
실시예 113
트랜스-[4-[4-아미노-5-(5-플루오로-2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-시클로헥실]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
(4-아미노-시클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (Astatech, 872 mg, 4.0 mmol) 를 디메틸포름아미드 (10 mL) 중 술폰 (1.03 g, 3.30 mmol, 실시예 48) 교반 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 90 ℃ 에서 1 시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시키고 물에 부었다. 고형물을 여과하여 건조시키고 실리카 겔 칼럼의 짧은 패드 (2 % 메탄올/디클로로메탄으로 용리) 를 통과시켜 담황색 고형물을 수득하였다. 1.42 g, 94 %. MS (M+H)+ = 460.
실시예 114
트랜스-[4-아미노-2-(4-아미노-시클로헥실아미노)-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온
실시예 113 에서 수득한 트랜스-[4-[4-아미노-5-(5-플루오로-2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-시클로헥실]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1.32 g) 를 50 % 트리플루오로아세트산/디클로로메탄 (30 mL) 에 용해시키고 상기 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 중탄산나트륨 포화 수용액으로 처리하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트/테트라히드로푸란 (3:1, 30 mL) 으로 3 회 추출하였다. 추출물을 수합하고, 건조시키고 (Na2SO4) 고형물 (980 mg) 이 되도록 감압하에 농축시켰다. 수율, 95 %. MS(ES) (M+H)+ = 360.
실시예 115
N-[4-[4-아미노-5-(5-플루오로-2-메톡시-벤조일-피리미딘-2-일아미노]-시클로헥실]-메탄술폰아미드
[4-아미노-2-(4-아미노-시클로헥실아미노)-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온 (250 mg, 0.70 mmol, 실시예 114) 을 테트라히드로푸란 (8 mL) 에 용해시키고 상기 용액을 0 ℃ 로 냉각시켰다. 상기 교반 용액에, 트리에틸아민 (81 mg, 0.80 mmol) 및 염화메탄술포닐 (Aldrich, 81 mg, 0.80 mmol) 을 연속적으로 첨가하였다. 5 분 후에 반응물을 중탄산나트륨 포화 수용액 (15 mL) 으로 식히고 혼합물을 염화메틸렌 (3 × 15 mL) 으로 추출하였다. 추출물을 건조시키고 (Na2SO4) 고형물이 되도록 농축시켰고, 이를 실리카 겔 (디클로로메탄 중 2.5 % 메탄올) 상에서 크로마토그래피하여 백색 고형물을 수득하였다. 195.08 mg. 64 %. MS(ES) (M+H)+ = 438.
실시예 116
에탄술폰산 [4-[4-아미노-5-(5-플루오로-2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-시클로헥실]-아미드
[4-아미노-2-(4-아미노-시클로헥실아미노)-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 114) 및 염화에탄술포닐 (Aldrich) 을 사용하여 실시예 115 에서와 유사한 절차에 의해 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES) (M+H)+ = 452.
실시예 117
[4-[4-아미노-5-(5-플루오로-2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-시클로헥실]-카르밤산 에틸 에스테르
[4-아미노-2-(4-아미노-시클로헥실아미노)-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 114) 및 에틸클로로포르메이트 (Aldrich) 를 사용하여 실시예 115 에서와 유사한 절차에 의해 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES) (M+H)+ = 432.
실시예 118
[4-[4-아미노-5-(5-플루오로-2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-시클로헥실]-카르밤산 2-메톡시-에틸 에스테르
[4-아미노-2-(4-아미노-시클로헥실아미노)-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 114) 및 2-메톡시에틸클로로포르메이트 (TCI-US) 를 사용하여 실시예 115 에서와 유사한 절차에 의해 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES) (M+H)+ = 462.
실시예 119
트랜스-N-[4-[4-아미노-5-(5-플루오로-2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-시클로헥실]-아세트아미드
[4-아미노-2-(4-아미노-시클로헥실아미노)-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 114) 및 아세트산 무수물 (Aldrich) 을 사용하여 실시예 115 에서와 유사한 절차에 의해 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES) (M+H)+ = 402.
실시예 120
트랜스-[4-아미노-2-(4-아미노-시클로헥실아미노)-피리미딘-5-일]-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온
(4-아미노-시클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (Altech) 및 (4-아미노-2-에탄술포닐-피리미딘-5-일)-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 103) 을 사용하여 실시예 113 및 실시예 114 에서와 같이 표제 화합물을 제조하였다. MS (M+H)+ = 378.
실시예 121
트랜스-N-[4-[4-아미노-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-시클로헥실]-아세트아미드
트랜스-[4-아미노-2-(4-아미노-시클로헥실아미노)-피리미딘-5-일]-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 120) 및 아세트산 무수물 (Aldrich) 을 사용하여 실시예 119 에서와 유사한 절차에 의해 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES) (M+H)+ = 420.
실시예 122
N-(4-아미노-시클로헥실)-메탄술폰아미드; 트리플루오로-아세트산과 혼합
A. (4-메탄술포닐아미노-시클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
0 ℃ 에서 염화메틸렌 (50 mL) 중 (4-아미노-시클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (Altech, 1.24 g, 5.79 mmol) 교반 용액에 트리에틸아민 (202 mg, 6.95 mmoL) 및 염화메탄술포닐 (Aldrich, 796 mg, 6.95 mmol) 을 연속적으로 첨가하고 상기 혼합물을 40 분 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 물로 세정하여 백색 고형물을 수득하였고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
B. N-(4-아미노-시클로헥실)-메탄술폰아미드; 트리플루오로-아세트산과 혼합
단계 A 에서 수득한 화합물을 50 % 트리플루오로아세트산/디클로로메탄에 용해시키고 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 감압하에 과량의 산을 제거하고 잔류물을 에테르로 분말화하여 상기 두 단계에 걸쳐 백색 분말을 수득하였다, 1.51 g, 90 %. MS(ES) (M+H)+ = 193.
실시예 123
트랜스-에탄술폰산 (4-아미노시클로헥실)-아미드, HCl 염
0 ℃ 에서 테트라히드로푸란 (200 mL) 중 트랜스-1,4-디아미노시클로헥산 (5.12 g, 44.87 mmol, Aldrich) 교반 용액에 염화에탄술포닐 (4.48 mL, 47.11 mmol) 을 조금씩 첨가하고 혼합물을 3 시간 동안 교반하였다. 고형물을 여과하고 테트라히드로푸란 (3 × 50 mL) 으로 세정하고 건조시켜 백색 고형물을 수득하였고 이를 중탄산나트륨 포화 수용액에 용해시키고 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 × 30 mL) 로 추출하였다. 추출물을 수합하고 황산나트륨으로 건조시키고 용매를 제거하여 백색 고형물을 수득하였다. 2.8 g, MS(ES) (M+H)+ = 207.
실시예 124
트랜스-N-[4-[4-아미노-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-시클로헥실]-메탄술폰아미드
디메틸포름아미드 중 N-(4-아미노-시클로헥실)-메탄술폰아미드 (실시예 122) (211 mg, 0.69 mmol) 교반 용액에, 트리에틸아민 (40 ㎕, 2.87 mmol) 및 실시예 103 의 화합물 (200 mg, 0.57 mmol) 을 첨가하고 혼합물을 90 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조 (황산나트륨) 시키고 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피하여 생성물을 수득하였다. 185 mg, 71 %. MS(ES) (M+H)+ = 456.
실시예 125
[4-아미노-2-(4-히드록시-시클로헥실아미노)-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2- 메톡시-페닐)-메탄온
디메틸포름아미드 중 트랜스-4-아미노-시클로헥산올 염산염 (108 mg, 0.71 mmol, Aldrich) 교반 용액에, 중탄산나트륨 (98 mg, 0.92 mmol) 및 (4-아미노-2-에탄술포닐-피리미딘-5-일)-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온 (201 mg, 0.59 mmol, 실시예 48) 을 첨가하고 혼합물을 90 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 2.5 % 메탄올) 하여 백색 고형물을 수득하였다. 172 mg, 81 %. MS(ES) (M+H)+ = 361.
실시예 126
[4-아미노-2-(테트라히드로-티오피란-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온
술폭시드 (300 mg, 0.93 mmol, 실시예 163) 교반 용액에, 테트라히드로-티오피란-4-일아민 (170 mg, 1.45 mmol, [K. Ramahingam 등 J. Org. Chem., 1981, 46(22), 4376] 의 절차에 의해 제조) 을 첨가하고 상기 혼합물을 80 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산, 20 % 에 이어 40 %) 하여 밝은 황색 고형물을 수득하였다. 155 mg, 46 %. MS (M+H)+ = 363.
실시예 127
[4-아미노-2-(1,1-디옥소-헥사히드로-1l6-티오피란-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온
실시예 126 에서 수득한 티오피란 (85 mg, 0.23 mmol) 을 염화메틸렌 (10 mL) 에 용해시키고 0 ℃ 로 냉각시켰다. 교반 용액에, 메타-클로로퍼옥시벤조산 (Aldrich, 77 %, 80 mg, 0.35 mmol) 을 첨가하고 혼합물을 90 분 동안 교반하였다. 반응물을 10 % 티오황산나트륨 수용액으로 식히고 유기층을 분리하여 탄산나트륨 수용액 (10 %) 으로 세정하였다. 용액을 황산나트륨으로 건조시키고 용매를 회전증발기 상에서 제거하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (50 % 에틸 아세테이트/헥산) 하여 생성물을 수득하였다. 31 mg, 34 %. MS(ES) (M+H)+ = 395.
실시예 128
[4-아미노-2-[4-(1-에틸-피페리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온
4-(1-에틸-피페리딘-3-일옥시)-페닐아민 및 실시예 48 의 화합물을 사용하여, 실시예 113 에서와 유사한 절차에 의해 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES) (M+H)+ = 466.
4-(1-에틸-피페리딘-3-일옥시)-페닐아민은 하기와 같이 제조하였다:
A. 1-에틸-3-(4-니트로-페녹시)-피롤리딘
B. 4-(1-에틸-피롤리딘-3-일옥시)-페닐아민
실시예 129
[4-아미노-2-[4-(1-에틸-피롤리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온
4-(1-에틸-피롤리딘-3-일옥시)-페닐아민 (실시예 128 에서 상기 기술한 바와 같이 제조) 및 실시예 48 의 화합물을 사용하여, 실시예 113 에서와 유사한 절차에 의해 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES) (M+H)+ = 452.
실시예 130
[4-아미노-2-[4-(2-디메틸아미노-2-메틸-프로폭시)-페닐아미노]-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온
4-(2-디메틸아미노-2-메틸-프로폭시)-페닐아민 및 실시예 48 의 화합물을 사용하여, 실시예 113 에서와 유사한 절차에 의해 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES) (M+H)+ = 454.
4-(2-디메틸아미노-2-메틸-프로폭시)-페닐아민은 하기와 같이 제조하였다:
A. [1,1-디메틸-2-(4-니트로-페녹시)-에틸]-디메틸-아민
B. 4-(2-디메틸아미노-2-메틸-프로폭시)-페닐아민
실시예 131
[4-아미노-2-[4-(2-피롤리딘-1-일-프로폭시)-페닐아미노]-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온
R-4-(2-피롤리딘-1-일-프로폭시)-페닐아민 및 실시예 48 의 화합물을 사용하여, 실시예 113 에서와 유사한 절차에 의해 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES) (M+H)+ = 466.
R-4-(2-피롤리딘-1-일-프로폭시)-페닐아민은 하기와 같이 제조하였다:
A. (R)-1-[1-메틸-2-(4-니트로-페녹시)-에틸]-피롤리딘
B. (R)-4-(2-피롤리딘-1-일-프로폭시)-페닐아민
실시예 132
(3-[4-[4-아미노-5-(5-플루오로-2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-페닐]-2-히드록시-프로필)-에틸- 카르밤산 tert-부틸 에스테르
[3-(4-아미노-페닐)-2-히드록시-프로필]-에틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 및 실시예 48 의 화합물을 사용하여, 실시예 113 에서와 유사한 절차에 의해 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES) (M+H)+ = 540.
[3-(4-아미노-페닐)-2-히드록시-프로필]-에틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르는 하기의 절차에 의해 제조하였다: 실온에서 디클로로메탄 (100 mL) 중 1-알릴-4-니트로벤젠 (2.85 g, 17.47 mmol; (EP 1013636 A1, 1999) 의 절차에 의해 제조) 교반 용액에, 3-클로로퍼옥시벤조산 (6.03 g, 57 - 86 %, Aldrich) 을 첨가하고 혼합물을 하룻밤 동안 교반하였다. 상기 용액을 과량의 수성 티오황산나트륨에 이어 중탄산나트륨 수용액으로 세정하고 유기 용액을 건조 (황산마그네슘) 시키고 증발시키고 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 1.94 g (62 %) 의 2-4-니트로벤질옥시란을 황색 오일로서 수득하였다. 메탄올 중 상기 오일 (0.92 g, 5.13 mmol) 을 하룻밤 동안 실온에서 수성 에틸아민 (2 mL, 물 중 70 %, Aldrich) 과 함께 교반하였다. 메탄올을 증발제거시키고 잔류물을 1 N 수성 염산에 용해시켰다. 수용액을 에테르로 세정하고 수층을 4 N 수성 수산화나트륨으로 염기성으로 만들었다. 테트라히드로푸란을 첨가하여 고형물을 용해시키고 디-tert-부틸 중탄산염 (1.35 g, 6.16 mmol, Aldrich) 을 첨가하고 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 디클로로메탄으로 추출하고, 건조 (황산마그네슘) 시키고, 증발시키고 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 에틸-[2-히드록시-3-(4-니트로-페닐)-프로필]카르밤산 tert-부틸 에스테르를 황색 오일로서 수득하였다, 1.23 g, 74 %. MS(ES) (M+H)+ = 325. 에탄올 (40 ml) 및 10 % 탄소-상-팔라듐 중 이 니트로 화합물 (1.06 g, 3.26 mmol) 을 35 psi 에서 1.5 시간 동안 수소첨가하였다. 혼합물을 여과하고 증발시켜 [3-(4-아미노-페닐)-2-히드록시-프로필]-에틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 황색 껌으로서 수득하였다, 0.94 g (98 %) MS(ES) (M+H)+ = 295.
실시예 133
3-[4-[4-아미노-5-(5-플루오로-2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-페녹시]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
3-(4-아미노-페녹시)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 실시예 48 의 화합물을 사용하여, 실시예 113 에서와 유사한 절차에 의해 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES) (M+H)+ = 524.
3-(4-아미노-페녹시)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르는 하기와 같이 제조하였다:
A. 3-(4-니트로-페녹시)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
B. 3-(4-아미노-페녹시)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
실시예 134
[4-아미노-2-(4-디메틸아미노-페닐아미노)-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온
4-디메틸아미노-아닐린 (Aldrich) 및 실시예 48 의 화합물을 사용하여, 실시 예 113 에서와 유사한 절차에 의해 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES) (M+H)+ = 382.
실시예 135
[4-아미노-2-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸아미노]-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온
3-아미노에틸-인돌 (Aldrich) 및 실시예 48 의 화합물을 사용하여, 실시예 113 에서와 유사한 절차에 의해 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES) (M+H)+ = 406.
실시예 136
1-[3-[4-아미노-5-(5-플루오로-2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-프로필]-피롤리딘-2-온
N-(3-아미노프로필)-피리돈 (Aldrich) 및 실시예 48 의 화합물을 사용하여, 실시예 113 에서와 유사한 절차에 의해 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES) (M+H)+ = 388.
실시예 137
[4-아미노-2-(4-아미노-부틸아미노)-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온
(4-아미노-부틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (Aldrich) 및 실시예 48 의 화합물을 사용하여, 실시예 113 에서와 유사한 절차에 의해 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES) (M+H)+ = 334.
실시예 138
[3-[4-아미노-5-(5-플루오로-2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
(3-아미노-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (Aldrich) 및 실시예 48 의 화합물을 사용하여, 실시예 113 에서와 유사한 절차에 의해 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES) (M+H)+ = 420.
실시예 139
[4-아미노-2-[4-(1-메탄술포닐-피페리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온
3-(4-아미노-페녹시)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (하기 참조) 및 실시예 48 의 화합물을 실시예 113 에서와 같이 처리한 후, 생성된 생성물을 실시예 114 에 이어 실시예 115 에서와 같이 처리하여 [4-아미노-2-[4-(1-메탄술포닐-피페리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온을 수득하였다. MS(ES) (M+H)+ = 516.
3-(4-아미노-페녹시)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르는 하기와 같이 제조하였다:
A. 3-(4-니트로-페녹시)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
B. 3-(4-아미노-페녹시)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
실시예 140
3-[4-[4-아미노-5-(5-플루오로-2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-페녹시]-피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스테르
3-(4-아미노-페녹시)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 139 에서 상기 기술한 바와 같이 제조) 및 실시예 48 의 화합물을 실시예 113 에서와 같이 처리한 후, 생성된 생성물을 실시예 114 에 이어 실시예 115 에서와 같이 처리하여 3-[4-[4-아미노-5-(5-플루오로-2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-페녹시]-피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스테르를 수득하였다. MS(ES) (M+H)+ = 510.
실시예 141
N-[4-[4-아미노-5-(5-플루오로-2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-부틸]-메탄술폰아미드
염화메탄술포닐 (Aldrich) 및 실시예 137 의 화합물로, 실시예 115 에서와 유사한 절차에 의해 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES) (M+H)+ = 412.
실시예 142
N-[4-[4-아미노-5-(5-플루오로-2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-부틸]-4-플루오로-벤젠술폰아미드
4-플루오로페닐-술포닐 클로라이드 (Aldrich) 및 실시예 137 의 화합물을 사용하여, 실시예 115 에서와 유사한 절차에 의해 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES) (M+H)+ = 492.
실시예 143
N-[3-[4-아미노-5-(5-플루오로-2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-프로필]-벤젠술폰아미드
페닐-술포닐클로라이드 (Aldrich) 및 [4-아미노-2-(3-아미노-프로필아미노)-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온을 사용하여, 실시예 115 에서와 유사한 절차에 의해 표제 화합물을 제조하였고, 이것은 실시예 113 및 실시예 114 의 절차에 따라 (3-아미노-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (Aldrich) 및 실시예 48 의 화합물의 축합에 의해 제조되었다. MS(ES) (M+H)+ = 460.
실시예 144
4-[4-아미노-5-(5-플루오로-2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-카르복실산 (4-디메틸아미노-페닐)-아미드
트리플루오로아세트산 염 형태의, 실시예 59 의 화합물 (45 mg) 의 교반 현탁액에, 트리에틸아민 (150 ㎕, 1.08 mmol) 에 이어 4-디메틸아미노-페닐-이소시아네이트 (Aldrich, 33 mg, 0.20 mmol) 를 첨가하고, 상기 용액을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 이어서 용액을 농축시키고 잔류물을 역상 HPLC 에 의해 정제하여 고형물을 수득하였다, (34 mg). MS(ES) (M+H)+ = 508.
실시예 145
4-[4-아미노-5-(5-플루오로-2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-카르복실산 시클로헥실아미드
시클로헥실 이소시아네이트 (Aldrich) 및 실시예 59 의 화합물을 사용하여, 실시예 144 에서 사용한 바와 유사한 절차에 의해 표제 화합물을 제조하여 4-[4-아미노-5-(5-플루오로-2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-카르복실산 시클로헥실아미드를 수득하였다. MS(ES) (M+H)+ = 471.
실시예 146
[4-[4-아미노-5-(5-플루오로-2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-카르보닐]-포스포르아미드산 디에틸 에스테르
디에톡시포스피닐 이소시아네이트 (Aldrich) 및 실시예 59 의 화합물을 사용하여, 실시예 144 에서 사용한 바와 유사한 절차에 의해 표제 화합물을 제조하여 [4-[4-아미노-5-(5-플루오로-2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-카르보닐]-포스포르아미드산 디에틸 에스테르를 수득하였다. MS(ES) (M+H)+ = 525.
실시예 147
[4-[4-아미노-5-(5-플루오로-2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-카르보닐]-아미노)-아세트산 에틸 에스테르
에틸 이소시아네이토아세테이트 (Aldrich) 및 실시예 59 의 화합물을 사용하여, 실시예 144 에서 사용한 바와 유사한 절차에 의해 표제 화합물을 제조하여 [4-[4-아미노-5-(5-플루오로-2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-카르보닐]-아미노)-아세트산 에틸 에스테르를 수득하였다. MS(ES) (M+H)+ = 475.
실시예 148
[4-아미노-2-[1-(프로판-2-술포닐)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온
염화이소프로필술포닐 (Aldrich) 및 실시예 59 의 화합물로부터 출발하여, 실 시예 115 에서 사용한 바와 유사한 절차에 의해 표제 화합물을 제조하여 [4-아미노-2-[1-(프로판-2-술포닐)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온을 수득하였다. MS(ES) (M+H)+ = 452.
실시예 149
[4-[4-아미노-5-(5-플루오로-2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-시클로헥실]-카르밤산 이소프로필 에스테르
이소프로필 클로로포르메이트 (Aldrich) 및 실시예 113 의 화합물을 사용하여, 실시예 117 에서 사용한 바와 유사한 절차에 의해 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES) (M+H)+ = 446.
실시예 150
4-[4-아미노-5-(2-플루오로-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
(4-아미노-2-에탄술포닐-피리미딘-5-일)-(2-플루오로-페닐)-메탄온 (실시예 37) 으로부터 출발하여, 실시예 10 에 기술한 바와 동일한 절차를 사용하여 4-[4-아미노-5-(2-플루오로-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다. MS (M+H)+, 416.
실시예 151
[4-아미노-2-(피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(2-플루오로-페닐)-메탄온
4-[4-아미노-5-(2-플루오로-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 150) 로부터 출발하여, 실시예 11 에 기술한 바와 동일한 절차를 사용하여 [4-아미노-2-(피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(2-플루오로-페닐)-메탄온을 수득하였다. MS (M+H)+, 315.
실시예 152
[4-아미노-2-[1-(2,5-디메틸-티오펜-3-술포닐)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온
5 ℃ 로 냉각시킨 무수 테트라히드로푸란 (15 mL) 중 [4-아미노-2-(피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온 (50 mg, 0.145 mmol, 실시예 59) 및 디이소프로필 에틸아민 (Aldrich, 330 ㎕, 1.894 mmol) 용액에, 염화메틸렌 (3 mL) 중 2,5-디메틸-3-티오펜술포닐 클로라이드 (Maybridge, 45.3 mg, 0.218 mmol) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반한 후, 50 mL 의 염화메틸렌으로 희석시켰다. 생성된 용액을 수성 포화 중탄산나트륨 (2 × 10 mL) 으로 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 헥산 중 25 % 에틸 아세테이트로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피 (Biotage system, KP-SilTM 32 - 63 ㎛, 60 Å 실리카 겔) 에 의해 미정제 잔류물을 정제하여 [4-아미노-2-[1-(2,5-디메틸-티오펜-3-술포닐)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온 (69 mg, 92 %) 을 백색 고형물로서 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) C23H26FN5O4S2 [(M+H)+] 에 대한 추정치 520.1483, 측정치 520.1494.
실시예 153
[4-아미노-2-[1-(티오펜-3-술포닐)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온
실시예 152 에 기술한 절차에 의해, [4-아미노-2-(피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 59) 및 3-티오펜술포닐 클로라이드 (Maybridge) 로부터 표제 화합물을 제조하였다. HR-MS (ES, m/z) C21H23FN5O4S2 [(M+H)+] 에 대한 추정치 492.1170, 측정치 492.1175.
실시예 154
[4-아미노-2-[1-(벤조[b]티오펜-3-술포닐)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온
실시예 152 에 기술한 절차에 의해, [4-아미노-2-(피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 59) 및 벤조[b]티오펜-3-술포닐 클로라이드 (Maybridge) 로부터 표제 화합물을 제조하였다. HR-MS (ES, m/z) C25H25FN5O4S2 [(M+H)+] 에 대한 추정치 542.1327, 측정치 542.1331.
실시예 155
[4-아미노-2-[1-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-술포닐)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온
실시예 152 에 기술한 절차에 의해, [4-아미노-2-(피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 59) 및 1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-술포닐 클로라이드 (Maybridge) 로부터 표제 화합물을 제조하였다.　　　　 HR-MS (ES, m/z) C23H28FN7O4S [(M+H)+] 에 대한 추정치 518.1981, 측정치 518.1986.
실시예 156
3-[4-[4-아미노-5-(5-플루오로-2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-술포닐]-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르
실시예 152 에 기술한 절차에 의해, [4-아미노-2-(피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 59) 및 2-카르보메톡시-3-티오펜술포닐 클로라이드 (Maybridge) 로부터 본 화합물을 제조하였다. HR-MS (ES, m/z) C23H25FN5O6S2 [(M+H)+] 에 대한 추정치 550.1225, 측정치 550.1232.
실시예 157
(4-아미노-2-메탄술피닐-피리미딘-5-일)-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온
테트라히드로푸란 중 4-아미노-2-메틸술파닐-피리미딘-5-카르복실산 메톡시-메틸-아미드 (실시예 168) 용액을 -78 ℃ 으로 냉각시키고 실시예 47 에서와 같이 처리하였다. 생성된 (4-아미노-2-메탄술파닐-피리미딘-5-일)-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온을 실시예 165 에서와 같이 메타-클로로퍼옥시벤조산 (Aldrich) 으로 처리하여 (4-아미노-2-메탄술피닐-피리미딘-5-일)-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온을 수득하였다 (LR-ES) (M+H)+: 310.
실시예 158
[4-아미노-2-(테트라히드로-피란-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온
N-메틸피롤리디논 (15 ml) 중 (4-아미노-2-메탄술피닐-피리미딘-5-일)-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온 (235 mg, 0.73 mmol, 실시예 157) 및 테트라히드로-피란-4-일아민 (Combi-Blocks) (260 mg, 2.3 mmol) 용액을 30 분 동안 100 ℃ 에서 가열하였다. 용액을 냉각시키고, 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다 (2 회). 수합한 유기 추출물을 5 % 중탄산나트륨 및 포화 염화나트륨으로 세정하였다. 용액을 건조 (Na2SO4) 시키고 용매를 진공하에 제거하여 미정제 고형물을 수득하였다. 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 [4-아미노-2-(테트라히드로-피란-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온을 백색 고형물로서 수득하였다. HRMS, M+ 에 대한 측정치: 346.1445; 추정치: 346.1441.
실시예 159
[4-[4-아미노-5-(5-플루오로-2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일]-아세트산 메틸 에스테르
디메틸포름아미드 (1.5 mL) 중 [4-아미노-2-(피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온 (60 mg, 0.17 mmol, 실시예 59) 및 브로모메틸아세테이트 (60 mg, 0.39 mmol, Aldrich) 용액을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 용액을 물에 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다 (2 회). 수합한 유기 추출물을 5 % 수성 중탄산나트륨으로 세정하였다. 유기 용액을 건조 (Na2SO4) 시키고 용매를 진공하에 제거하여 미정제 고형물을 수득하였다. 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 [4-[4-아미노-5-(5-플루오로-2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일]-아세트산 메틸 에스테르를 백색 고형물로서 수득하였다. HRMS, M+ 에 대한 측정치: 418.1888; 추정치: 418.1885.
실시예 160
4-[4-아미노-5-(5-플루오로-2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-술폰산 디메틸아미드
테트라히드로푸란 (80 mL) 중 [4-아미노-2-(피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온 (300 mg, 0.87 mmol, 실시예 59) 및 디이소프로필에틸아민 (2 mL) 용액을 +5 ℃ 에서 교반하였다. 여기에 염화메틸렌 (15 mL) 중 염화디메틸술파모일 (320 mg, 2.23 mmol, Aldrich) 을 조금씩 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 물에 붓고 염화메틸렌 (2 × 50 mL) 으로 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 5 % 수성 중탄산나트륨으로 세정하였다. 유기 용액을 건조 (Na2SO4) 시키고 용매를 진공하에 제거하여 미정제 고형물을 수득하였다. 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 4-[4-아미노-5-(5-플루오로-2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-술폰산 디메틸아미드를 백색 고형물로서 수득하였다. HRMS, M+ 에 대한 측정치: 453.1720; 추정치: 453.1715.
실시예 161
[4-아미노-2-[1-(3,5-디메틸-이속사졸-4-술포닐)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온
테트라히드로푸란 (40 mL) 중 [4-아미노-2-(피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온 (75 mg, 0.22 mmol, 실시예 59) 및 디이소프로필에틸아민 (2 mL) 용액을 +5 ℃ 에서 교반하였다. 여기에 3,5-디메틸-이속사졸-4-술포닐 클로라이드 (100 mg, 0.51 mmol, Maybridge) 를 조금씩 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 물에 붓고 염화메틸렌 (2 × 50 mL) 으로 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 5 % 수성 중탄산나트륨으로 세정하였다. 유기 용액을 건조 (Na2SO4) 시키고 용매를 진공하에 제거하여 미정제 고형물을 수득하였다. 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 [4-아미노-2-[1-(3,5-디메틸-이속사졸-4-술포닐)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온을 백색 고형물로서 수득하였다. 　HRMS, M+ 에 대한 측정치: 505.1669; 추정치: 505.1664.
실시예 162
메탄술포닐-피페리딘-4-일아민; 트리플루오로-아세트산과 혼합
A) 테트라히드로푸란 (40 mL) 중 피페리딘-4-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1.0 g, 5.0 mmol, Astratech, Inc.) 및 디이소프로필에틸아민 (4 mL) 용액을 +5 ℃ 에서 교반하였다. 여기에 둥근 덩어리형 염화메탄술포닐 (1.0 g, 8.8 mmol) 을 첨가하였다. 반응물을 1 시간에 걸쳐 실온으로 만들고, 물에 붓고 염화메틸렌 (2 × 50 mL) 으로 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 5 % 수성 중탄산나트륨으로 세정하였다. 유기 용액을 건조 (Na2SO4) 시키고 용매를 진공하에 제거하여 미정제 고형물을 수득하였다. 에테르/헥산으로 분말화시킴으로써 정제시켜 (1-메탄술포닐-피페리딘-4-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 백색 고형물로서 수득하였다. 질량 스펙트럼 (ES) H+: 278.
B) 염화메틸렌 (15 mL) 중 (1-메탄술포닐-피페리딘-4-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1.14 g, 4.1 mmol, 실시예 162, 단계 A) 현탁액을 실온에서 트리플루오로아세트산 (5.3 mL) 으로 처리하였다. 2 시간 동안 교반한 후, 모든 용매를 제거하고 잔류물을 에테르로 분말화시켰다. 이를 여과하고, 에테르로 세정하고 진공에서 건조시켜 1.20 g 의 1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아민을 수득하였다; 트리플루오로-아세트산과 혼합 (100 % 수율). HRMS, M+ 에 대한 측정치: 177.0692; 추정치: 177.0698.
실시예 163
(4-아미노-2-에탄술피닐-피리미딘-5-일)-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온 및 (4-아미노-2-에탄술포닐-피리미딘-5-일)-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온
0 ℃ 로 냉각시킨 디클로로메탄 (300 mL) 중 (4-아미노-2-에틸술파닐-피리미딘-5-일)-5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온 (11.1 g, 36 mmol, 실시예 47) 교반 용액에 약 30 분에 걸쳐 74 % 메타-클로로퍼옥시벤조산 (10.0 g, 43 mmol) 을 조금씩 첨가하였다. 반응물을 박층 크로마토그래피하고, 출발 물질이 소비되었을 때 (∼ 45 분) 10 % 수성 티오황산나트륨 (20 mL) 을 첨가하여 반응 혼합물을 식혔다. 유기층을 제거하여 10 % 수성 티오황산나트륨으로 1 회, 포화 수성 탄산나트륨으로 2 회, 및 염수로 1 회 세정하였다. 유기층을 건조 (Na2SO4) 시키고 증발시켜 산화 생성물의 9:1 (NMR) 정량적 혼합물을 수득하였다. 소량의 상기 물질을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 1:1 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하여 실시예 59 에서와 동일한, 비주류 성분인 순수한 (4-아미노-2-에탄술포닐-피리미딘-5-일)-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온을 담황색 고형물로서 수득하였다, MP 174 - 175. 질량 스펙트럼 (LR-APCI) M+: 339.
9:1 에틸 아세테이트/메탄올로 용리하여 주류 성분인, (4-아미노-2-에탄술피닐-피리미딘-5-일)-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온을 담황색 고형물로서 수득하였다, mp 150 - 152. 질량 스펙트럼 (LR-APCI) M+: 323.
실시예 164
4-[4-아미노-5-(5-플루오로-2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
1-메틸-2-피롤리디논 (50 mL, Aldrich) 중 (4-아미노-2-에탄술피닐-피리미딘-5-일)-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온 및 (4-아미노-2-에탄술포닐-피리미딘-5-일)-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온의 9:1 혼합물 (11.6 g, 36 mmol, 실시예 163) 및 4-아미노-1N-Boc-피페리딘 (Astatech Inc.) (10.8 g, 54 mmol) 으로 구성된 용액을 70 ℃ 에서 30 분 동안 가열하였다. 반응물을 물로 희석시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 건조 (Na2SO4) 시킨 유기 용액을 증발시키고 잔류물을 에틸 에테르/헥산으로 분말화시켜 95 % 수율의 4-[4-아미노-5-(5-플루오로-2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 무색 고형물로서 수득하였다, mp 122 - 124 분해. 질량 스펙트럼 (LR-ES) M+: 445.
실시예 165
(4-아미노-2-에탄술피닐-피리미딘-5-일)-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온
0 ℃ 에서 디클로로메탄 (150 mL) 중 (4-아미노-2-에틸술파닐-피리미딘-5-일)-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온 (7.4 g, 23 mmol, 실시예 102) 교반 용액을 약 30 분에 걸쳐 74 % 메타-클로로퍼옥시벤조산 (6 g, 26 mmol) 으로 조금씩 처리하였다. 저온의 반응 혼합물을 25 ml 의 10 % 티오황산나트륨 수용액으로 식혔고 층이 분리되었다. 유기층을 10 % 티오황산나트륨 수용액으로 1 회, 포화 탄산나트륨 수용액으로 2 회, 염수로 1 회 세정하고, 건조 (Na2SO4) 시키고 증발시켰다. 잔류물을 헥산으로 분말화시켜 (4-아미노-2-에탄술피닐-피리미딘-5-일)-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온의 정량적 수득물을 무색 고형물로서 수득하였다, mp 165 분해. 질량 스펙트럼 (LR-ES) (M+H)+: 342.
실시예 166
4-[4-아미노-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
30 mL 의 1-메틸-2-피롤리디논 중 (4-아미노-2-에탄술피닐-피리미딘-5-일)-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온 (7.7 g, 23 mmol, 실시예 165) 및 4-아미노-1-Boc-피페리딘 (6.8 g, 34 mmol, Astatech) 용액을 70 ℃ 에서 30 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다.　　 건조 (Na2SO4) 시킨 유기 용액을 증발시키고 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 3:2 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하여 80 % 수율의, 실시예 106 에서 제조한 물질과 동일한 4-[4-아미노-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 무색 고형물로서 수득하였다, mp 114 분해. 질량 스펙트럼 (LR-ES) M+: 463.
실시예 167
4-아미노-2-메틸술파닐-피리미딘-5-카르복실산
에탄올 (400 mL) 및 물 (200 mL) 중 4-아미노-2-메틸술파닐-피리미딘-5-카르복실산 에틸 에스테르 (24.0 g, 112.5 mmol, Salor) 교반 용액에 수산화리튬 (9.536 g, 225.0 mmol) 을 첨가하였다. 모든 고형물이 용액에 녹을 때까지 현탁액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 에탄올을 진공에서 제거하고 추가로 물을 첨가하여 총 부피를 300 mL 로 만들었다. 생성된 용액을 2 × 1OO mL 의 에테르로 씻어내었다. 수용액에 진한 염산 (20 mL) 을 첨가하여 수용액의 pH 를 약 pH 3 으로 만들었고, 그 동안 원하는 생성물이 침전되었다. 생성물을 여과하고, 25 mL 의 물로 세정하고, 흡입건조시킨 후 50 ℃ 의 진공 오븐에서 건조시켜 20.6 g (98.8 %) 의 생성물을 백색 고형물로서 수득하였다.
실시예 168
4-아미노-2-메틸술파닐-피리미딘-5-카르복실산 메톡시-메틸-아미드
디메틸포름아미드 (200 mL) 중 4-아미노-2-메틸술파닐-피리미딘-5-카르복실산 (20.6 g, 111.2 mmol, 실시예 167) 교반 용액에 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (63.91 g, 166.8 mmol, Aldrich) 및 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (22.77 g, 166.8 mmol, Aldrich) 을 첨가하고, 생성된 혼합물을 0 ℃ 로 냉각시켰다 (얼음-물 배쓰). 디이소프로필에틸아민 (108 mL, Aldrich) 에 이어 N,O-디메틸히드록실아민 염산염 (16.61 g, 166.8 mmol, Aldrich) 을 첨가하고 생성된 혼합물을 0 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 L 의 에틸 아세테이트로 희석시키고 800 mL 의 물로 세정하였다. 수상을 제거하고 3 × 500 mL 의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 500 mL 의 물로 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 상기 미정제 생성물을 폭 3 인치 × 길이 4 인치 실리카-겔 칼럼 (230 - 400 메쉬) 의 상부에 놓고 헥산 중 20 %, 50 %, 75 % 에틸 아세테이트로 용리하고, 250 mL 분획을 수집하였다. 생성물을 함유하는 적당한 분획을 수합하고 농축시켜 21.0 g 의 생성물을 수득하였다. 이를 50 ml 에틸 아세테이트에 녹여 슬러리를 수득하고, 교반하면서, 200 mL 의 헥산을 첨가하였다. 생성물을 여과하고 50 mL 의 헥산으로 세정하고, 흡입 건조시킨 후, 40 ℃ 의 오븐에서 건조시켜 16.3 g (64.2 %) 의 4-아미노-2-메틸술파닐-피리미딘-5-카르복실산 메톡시-메틸 아미드를 수득하였다.
대안적으로는, 디클로로메탄 (25 mL) 중 4-아미노-2-메틸술파닐-피리미딘-5-카르복실산 (1.01 g, 5.45 mmol, 실시예 167), N,O-디메틸히드록실아민 염산염 (O.59 g, 6.0 mmol, Aldrich), 트리에틸아민 (0.84 mL, 6.0 mmol) 현탁액을 1-에틸-3-(디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염 (1.25 g, 6.52 mmol, Aldrich) 으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하여 맑은 용액을 생성하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 (100 mL) 로 희석시키고, 물 (2 × 25 mL), 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 건조시킨 유기 용액을 실리카 겔 플러그를 통해 여과시키고 에틸 아세테이트로 용리하고, 증발시킨 후, 1.05 g (85 %) 의 4-아미노-2-메틸술파닐-피리미딘-5-카르복실산 메톡시-메틸-아미드를 수득하였다. MS(ES) (M+H)+ = 229.
실시예 169
(4-아미노-2-메틸술파닐-피리미딘-5-일)-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온
n-부틸 리튬 (46 mL, 115 mmol, 헥산 중 2.5 M 용액, Aldrich) 을 첨가깔대기를 사용하여, -78 ℃ 로 냉각시킨 무수 테트라히드로푸란 (100 mL) 중 3,4-디플루오로아니솔 (12.98 mL, 109.5 mmol, Aldrich) 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 15 분 동안 -40 ℃ 로 가온시킨 후, -78 ℃ 로 다시 냉각시킨 다음, 무수 테트라히드로푸란 (25 mL) 중 실시예 168 의 용액 (5 g, 21.9 mmol) 을 시린지를 통해 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물은 황색으로 변했다. -78 ℃ 에서 30 분 동안 교반한 후, -50 ℃ 로 가온시켰다. -50 ℃ 에서 1 시간 동안 교반한 후, 냉각 배쓰를 제거하고 반응 혼합물을 -30 ℃ 로 가온시켰고, 이 때 포화 염화암모늄 수용액으로 식혔다. 물을 첨가하고 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 염수로 세정하고, 건조 (무수 황산나트륨) 시키고 농축시켰다. 잔류물을 헥산 내에 분말화시키고, 고형물을 여과해내었다. 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중 30 %, 40 %, 50 % 에틸 아세테이트로 용리) 로 고형물을 정제시켜 생성물을 수득하였다. 생성물을 에틸 아세테이트 및 헥산으로 재결정화시켜 ∼ 3.6 g 의 회백색 고형물을 수득하였다. 여과액을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 100 % 염화메틸렌에 이어 염화메틸렌 중 10 % 에틸 아세테이트로 용리) 에 의해 정제시켜 추가량의 생성물을 수득하였다. 총 수율: 4.3561 g (64 %), 회백색 고형물. MS (M+H)+: 312.
실시예 170
4-아미노-2-에탄술파닐-피리미딘-5-일)-2-플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온
테트라히드로푸란 (1 mL) 중 4-아미노-2-에틸술파닐-피리미딘-5-카르복실산 메톡시-메틸-아미드 (300 mg, 1.238 mmol, 실시예 1) 를 시린지를 통해, 3- 플루오로아니솔 (Aldrich) 로부터 실시예 2A 에서와 같이 제조된 3 당량의 -78 ℃ 알킬리튬 교반 용액에 첨가하였고, 반응 혼합물을 1.5 시간 동안 -78 ℃ 에 이어 30 분 동안 0 ℃ 에서 교반하였다. 반응물을 포화 수성 중탄산나트륨으로 식히고 에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 건조시키고 농축시켰다. 헥산 중 20 - 40 % 에틸 아세테이트로 용리하는 Biotage 플래쉬 칼럼 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제를 수행하여 생성물을 황색 오일로서 수득하였다.
실시예 171
4-아미노-2-에탄술피닐-피리미딘-5-일)-2-플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온
실시예 170 의 화합물로부터 실시예 163 에 기술한 바와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하고, 상기 미정제 생성물을 추가의 정제없이 사용하였다.
실시예 172
1-{4-[4-아미노-5-(2-플루오로-6-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일]-에탄온
4-아미노-2-에탄술피닐-피리미딘-5-일)-2-플루오로-메톡시-페닐)-메탄온 (53.38 mg, 0.165 mmol, 실시예 171), 1-아세틸-4-아미노피페리딘 (35.19 mg, 0.248 mmol), 디이소프로필에틸아민 (0.1437 mL, 0.825 mmol, Aldrich) 및 에탄올 (5 mL) 혼합물을 4 시간 동안 환류시키고 증발시켰다. 생성된 잔류물을 0.1 % 트리에틸아민을 함유하는, 에틸 아세테이트 중 5 % 메탄올로 용리하는 크로마토그래피하여 생성물을 황색 고형물로서 수득하였다. HR-MS (ES) (M+H)+ 에 대한 측정치. 388.1784, 추정치. 388.1780.
실시예 173
4-아미노-2-에탄술파닐-피리미딘-5-일)-4-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온
실시예 170 에 기술한 바와 유사한 방식으로, 실시예 1 의 화합물, 및 2-브로모-5-플루오로페놀 (Crescent Chem.) 을 고온의 아세톤 중 요오드화메틸 및 탄산칼륨으로 처리한 후 이 생성물을 실시예 2A 에서와 같이 n-부틸 리튬으로 처리하여 제조한 알킬 리튬 시약으로부터 표제 화합물을 제조하여 백색 고형물을 수득하였다. LR- MS: (M+H)+ 308.
실시예 174
4-아미노-2-에탄술피닐-피리미딘-5-일)-4-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온
실시예 173 의 화합물로부터, 실시예 163 에 기술한 바와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였고, 상기 미정제 생성물을 추가의 정제없이 사용하였다.
실시예 175
4-[4-아미노-5-(4-플루오로-2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
실시예 174 에서 제조한 물질 (136 mg, 0.421 mmol) 및 4-아미노-1-Boc-피페리딘 (126.5 mg, 0.631 mmol, Astatech) 으로부터, 실시예 172 에 기술한 바와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하고, 크로마토그래피 후, 70 mg (38 %) 의 생성물을 백색 유리로서 수득하였다. LR-MS: (M+H)+ 446.
실시예 176
[4-아미노-2-(피페리딘-4-일아미노)피리미딘-5-일-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온
디클로로메탄 (2 mL) 및 트리플루오로아세트산 (2 mL) 중 실시예 175 (70 mg) 의 화합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하고 증발시켜 표제 화합물 (72 mg) 을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다.
실시예 177
[4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온
디클로로메탄 (5 mL) 및 트리에틸아민 (0.2188 mL, 1.570 mmol) 중 [4-아미노-2-(피페리딘-4-일아미노)피리미딘-5-일-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온 (72.18 mg, 0.157 mmol, 실시예 176) 의 트리플루오로아세트산 염을 냉각시키고 염화메탄술포닐 (0.017 mL, 0.22 mmol, Aldrich) 을 첨가하고 혼합물을 실온에서 수 시간 동안 교반하였다. 크로마토그래피하여 42 mg (63 %) 의 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다. HR-ES(+), (M+H)+ 에 대한 측정치: 424.1453; 추정치: 424.1450.
실시예 178
(4-아미노-2-에탄술파닐-피리미딘-5-일)-(2-플루오로-4,6-디메톡시-페닐)-메탄온
1-플루오로-3,5-디메톡시벤젠 (Aldrich) 으로부터, 실시예 170 에 기술한 바와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 생성물을 황색 오일로서 수득하였다.
실시예 179
(4-아미노-2-에탄술피닐-피리미딘-5-일)-(2-플루오로-4,6-디메톡시-페닐)-메탄온
실시예 177 로부터 실시예 173 에 기술한 바와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였고, 상기 미정제 생성물은 100 % 수율로 수득되었으며 추가의 정제없이 사용하였다.
실시예 180
4-[4-아미노-5-(2-플루오로-4,6-디메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
실시예 179 에서 제조한 물질로부터, 실시예 175 에 기술한 바와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였고, 용리 용매로서 80 % 에틸 아세테이트/헥산을 사용하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 86 % 수율로 생성물을 수득하였다.
실시예 181
[4-아미노-2-(피페리딘-4-일아미노)피리미딘-5-일-(2-플루오로-4,6-디메톡시-페닐)-메탄온
실시예 180 의 화합물을 실시예 176 에서와 같이 1:1 디클로로메탄 및 트리플루오로아세트산으로 처리하고 증발시켜 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다.
실시예 182
[4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(2-플루오로-4,6-디메톡시-페닐)-메탄온
실시예 177 에서 사용한 바와 유사한 방식으로, [4-아미노-2-(피페리딘-4-일아미노)피리미딘-5-일-(2-플루오로-4,6-디메톡시-페닐)-메탄온 (84.5 mg, 0.173 mmol, 실시예 182) 의 트리플루오로아세트산 염을 염화메탄술포닐 (0.026 mL, 0.346 mmol, Aldrich) 로 처리하고 생성물을 크로마토그래피하여 46 % 의 황색 고형물을 수득하였다. HR-MS (ES): 측정치 454.1558, 추정치 454.1555.
실시예 183
1-{4-[4-아미노-5-(2-플루오로-4,6-디메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일]-에탄온
실시예 177 에서 사용한 바와 유사한 방식으로, [4-아미노-2-(피페리딘-4-일아미노)피리미딘-5-일-(2-플루오로-4,6-디메톡시-페닐)-메탄온 (84.5 mg, 0.173 mmol, 실시예 182) 의 트리플루오로아세트산 염을 아세트산 무수물 (0.0327 mL, 0.346 mmol, Fisher) 로 처리하여 표제 화합물을 수득하고, 생성물을 크로마토그래피하여 66 % 의 황색 고형물을 수득하였다. HR-MS (ES): 측정치 418.1890, 추정치 418.1885.
실시예 184
(4-아미노-2-에틸술파닐-피리미딘-5-일)-(2,3,4-트리플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온
4-아미노-2-에틸술파닐-피리미딘-5-카르복실산 메톡시-메틸-아미드 (실시예 1) 및 3,4,5-트리플루오로아니솔 (Aldrich) 로부터, 실시예 169 에 기술한 바와 유사한 방식으로 본 화합물을 제조하였다.
실시예 185
(4-아미노-2-에틸술파닐-피리미딘-5-일)-(3-메톡시-피리딘-2-일)-메탄온
4-아미노-2-에틸술파닐-피리미딘-5-카르복실산 메톡시-메틸-아미드 (실시예 1) 및 2-브로모-6-메톡시-피리딘 (Aldrich) 으로부터, 실시예 169 에 기술한 바와 유사한 방식으로 본 화합물을 제조하였다.
실시예 186
(4-아미노-2-에틸술파닐-피리미딘-5-일)-(3,4,5-트리플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온
4-아미노-2-에틸술파닐-피리미딘-5-카르복실산 메톡시-메틸-아미드 (실시예 1) 및 2,3,4-트리플루오로아니솔 (Matrix) 로부터, 실시 예 169 에 기술한 바와 유사한 방식으로 본 화합물을 제조하였다.
실시예 187
(4-아미노-2-에틸술파닐-피리미딘-5-일)-(3-메틸-티오펜-2-일)-메탄온
4-아미노-2-에틸술파닐-피리미딘-5-카르복실산 메톡시-메틸-아미드 (실시예 1) 및 2-브로모-3-메틸-티오펜 (Aldrich) 으로부터, 실시예 169 에 기술한 바와 유사한 방식으로 본 화합물을 제조하였다.
실시예 188
(4-아미노-2-에틸술파닐-피리미딘-5-일)-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-메탄온
4-아미노-2-에틸술파닐-피리미딘-5-카르복실산 메톡시-메틸-아미드 (실시예 1) 및 2-브로모-4-플루오로톨루엔 (Aldrich) 으로부터, 실시예 169 에 기술한 바와 유사한 방식으로 본 화합물을 제조하였다.
실시예 189
(4-아미노-2-에틸술파닐-피리미딘-5-일)-(5-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐)-메탄온
4-아미노-2-에틸술파닐-피리미딘-5-카르복실산 메톡시-메틸-아미드 (실시예 1) 및 2-브로모-4-플루오로-1-트리플루오로메틸-벤젠 (Aldrich) 으로부터, 실시예 169 에 기술한 바와 유사한 방식으로 본 화합물을 제조하였다.
실시예 190
(4-아미노-2-에틸술파닐-피리미딘-5-일)-(5-플루오로-2-이소프로폭시-페닐)-메탄온
4-아미노-2-에틸술파닐-피리미딘-5-카르복실산 메톡시-메틸-아미드 (실시예 1) 및 2-브로모-4-플루오로-1-이소프로폭시-벤젠 (2-브로모-4-플루오로-페놀로부터 제조, Aldrich) 으로부터, 실시예 169 에 기술한 바와 유사한 방식으로 본 화합물을 제조하였다.
실시예 191
(4-아미노-2-메틸술파닐-피리미딘-5-일)-(2-에톡시-5-플루오로-페닐)-메탄온
4-아미노-2-에틸술파닐-피리미딘-5-카르복실산 메톡시-메틸-아미드 (실시예 1) 및 2-브로모-1-에톡시-4-플루오로-벤젠 (2-브로모-4-플루오로-페놀로부터 제조, Aldrich) 으로부터, 실시예 169 에 기술한 바와 유사한 방식으로 본 화합물을 제조하였다.
실시예 192
(4-아미노-2-메틸술파닐-피리미딘-5-일)-(2-에틸-5-플루오로-페닐)-메탄온
4-아미노-2-에틸술파닐-피리미딘-5-카르복실산 메톡시-메틸-아미드 (실시예 1) 및 2-브로모-1-에틸-4-플루오로-벤젠 (2-브로모-4-플루오로아세토페논으로부터 제조, WO0015634) 으로부터, 실시예 169 에 기술한 바와 유사한 방식으로 본 화합물을 제조하였다.
실시예 193
(4-아미노-2-메틸술파닐-피리미딘-5-일)-(2-메톡시-4-트리플루오로메틸-페닐)-메탄온
4-아미노-2-에틸술파닐-피리미딘-5-카르복실산 메톡시-메틸-아미드 (실시예 1) 및 1-브로모-2-메톡시-4-트리플루오로메틸-벤젠 (3-(트리플루오로메틸)-아니솔로부터 제조, Aldrich) 으로부터, 실시예 169 에 기술한 바와 유사한 방식으로 본 화합물을 제조하였다.
실시예 194
(4-아미노-2-에탄술피닐-피리미딘-5-일)-(2,3,4-트리플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온
4-아미노-2-에틸술파닐-피리미딘-5-일)-(2,3,4-트리플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 184) 으로부터, 실시예 163 에 기술한 바와 유사한 방식으로 본 화합물을 제조하였다. 미정제 생성물을 추가의 정제없이 사용하였다.
실시예 195
(4-아미노-2-에틸술피닐-피리미딘-5-일)-(3-메톡시-피리딘-2-일)-메탄온
(4-아미노-2-에틸술파닐-피리미딘-5-일)-(3-메톡시-피리딘-2-일)-메탄온 (실시예 185) 으로부터, 실시예 163 에 기술한 바와 유사한 방식으로 본 화합물을 제조하였다. 미정제 생성물을 추가의 정제없이 사용하였다.
실시예 196
(4-아미노-2-에틸술피닐-피리미딘-5-일)-(3,4,5-트리플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온
(4-아미노-2-에틸술파닐-피리미딘-5-일)-(3,4,5-트리플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 186) 으로부터, 실시예 163 에 기술한 바와 유사한 방식으로 본 화합물을 제조하였다. 미정제 생성물을 추가의 정제없이 사용하였다.
실시예 197
(4-아미노-2-에틸술피닐-피리미딘-5-일)-(3-메틸-티오펜-2-일)-메탄온
(4-아미노-2-에틸술파닐-피리미딘-5-일)-(3-메틸-티오펜-2-일)-메탄온 (실시예 187) 으로부터, 실시예 163 에 기술한 바와 유사한 방식으로 본 화합물을 제조하였다. 미정제 생성물을 추가의 정제없이 사용하였다.
실시예 198
(4-아미노-2-에틸술피닐-피리미딘-5-일)-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-메탄온
(4-아미노-2-에틸술파닐-피리미딘-5-일)-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-메탄온 (실시예 188) 으로부터, 실시예 163 에 기술한 바와 유사한 방식으로 본 화합물을 제조하였다. 미정제 생성물을 추가의 정제없이 사용하였다.
실시예 199
(4-아미노-2-에틸술피닐-피리미딘-5-일)-(5-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐)-메탄온
(4-아미노-2-에틸술파닐-피리미딘-5-일)-(5-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐)-메탄온 (실시예 189) 으로부터, 실시예 163 에 기술한 바와 유사한 방식으로 본 화합물을 제조하였다. 미정제 생성물을 추가의 정제없이 사용하였다.
실시예 200
(4-아미노-2-에틸술피닐-피리미딘-5-일)-(5-플루오로-2-이소프로폭시-페닐)-메탄온
(4-아미노-2-에틸술파닐-피리미딘-5-일)-(5-플루오로-2-이소프로폭시-페닐)-메탄온 (실시예 190) 으로부터, 실시예 163 에 기술한 바와 유사한 방식으로 본 화합물을 제조하였다. 미정제 생성물을 추가의 정제없이 사용하였다.
실시예 201
(4-아미노-2-메틸술피닐-피리미딘-5-일)-(2-에톡시-5-플루오로-페닐)-메탄온
(4-아미노-2-메틸술파닐-피리미딘-5-일)-(2-에톡시-5-플루오로-페닐)-메탄온 (실시예 191) 으로부터, 실시예 163 에 기술한 바와 유사한 방식으로 본 화합물을 제조하였다. 미정제 생성물을 추가의 정제없이 사용하였다.
실시예 202
(4-아미노-2-메틸술피닐-피리미딘-5-일)-(2-에틸-5-플루오로-페닐)-메탄온
(4-아미노-2-메틸술파닐-피리미딘-5-일)-(2-에틸-5-플루오로-페닐)-메탄온 (실시예 192) 으로부터, 실시예 163 에 기술한 바와 유사한 방식으로 본 화합물을 제조하였다. 미정제 생성물을 추가의 정제없이 사용하였다.
실시예 203
(4-아미노-2-메틸술피닐-피리미딘-5-일)-(2-메톡시-4-트리플루오로메틸-페닐)-메탄온
(4-아미노-2-메틸술파닐-피리미딘-5-일)-(2-메톡시-4-트리플루오로메틸-페닐)-메탄온 (실시예 193) 으로부터, 실시예 163 에 기술한 바와 유사한 방식으로 본 화합물을 제조하였다. 미정제 생성물을 추가의 정제없이 사용하였다.
실시예 204
1-[4-[4-아미노-5-(2,3,4-트리플루오로-6-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일]-에탄온
(4-아미노-2-에틸술피닐-피리미딘-5-일)-(2,3,4-트리플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 194) 으로부터, 실시예 172 에 기술한 바와 유사한 방식으로 본 화합물을 제조하였다. HR-MS (ES, m/z) C19H21N5O3F3 [(M+H)+] 에 대한 추정치 424.1591, 측정치 424.1593. CDK4 IC50 = 0.01 μM; CDK1 IC50 = 0.128; CDK2 IC50 =0.051; HCT 116 IC90 = 2.4 μM.
실시예 205
1-[4-[4-아미노-5-(3-메톡시-피리딘-2-카르보닐)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일]-에탄온
(4-아미노-2-에틸술피닐-피리미딘-5-일)-(3-메톡시-피리딘-2-일)-메탄온 (실 시예 195) 으로부터, 실시예 172 에 기술한 바와 유사한 방식으로 본 화합물을 제조하였다. HR-MS (ES, m/z) C18H23N6O3 [(M+H)+] 에 대한 추정치 371.1826, 측정치 371.1829.
실시예 206
[4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(3,4,5-트리플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온
(4-아미노-2-에틸술피닐-피리미딘-5-일)-(3,4,5-트리플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 196) 및 1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아민; 트리플루오로아세트산과 혼합 (실시예 162) 으로부터, 실시예 172 에 기술한 바와 유사한 방식으로 본 화합물을 제조하였다. HR-MS (ES, m/z) C18H21N5O4SF3 [(M+H)+] 에 대한 추정치 460.1261, 측정치 460.1267.
실시예 207
[4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(2,3,4-트리플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온
(4-아미노-2-에틸술피닐-피리미딘-5-일)-(2,3,4-트리플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 194) 및 1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아민; 트리플루오로아세트산과 혼합 (실시예 162) 으로부터, 실시예 172 에 기술한 바와 유사한 방식으로 본 화합물을 제조하였다. HR-MS (ES, m/z) C18H21N5O4SF3 [(M+H)+] 에 대한 추정치 460.1261, 측정치 460.1267. CDK4 IC50 = 0.001; CDK1 IC50 = 0.005; CDK2 IC50 = 0.002; HCT 116 IC90 = 0.630 μM.
실시예 208
[4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(3-메톡시-피리딘-2-일)-메탄온
(4-아미노-2-에틸술피닐-피리미딘-5-일)-(3-메톡시-피리딘-2-일)-메탄온 (실 시예 195) 및 1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아민; 트리플루오로아세트산과 혼합 (실 시예 162) 으로부터, 실시예 172 에 기술한 바와 유사한 방식으로 본 화합물을 제조하였다. HR-MS (ES, m/z) C17H23N6O4S [(M+H)+] 에 대한 추정치 407.1496, 측정치 407.1501.
실시예 209
[4-아미노-2-[1-(2-메탄술포닐-에틸)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온
테트라히드로푸란 (3 mL) 중 [4-아미노-2-(피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온 (100 mg, 0.290 mmol, 실시예 59) 및 트리에틸아민 (243 ㎕, 1.740 mmol) 혼합물에 메틸 비닐 술폰 (76 ㎕, 0.870 mmol, Aldrich) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 일 동안 교반하고 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (20 mL) 및 물 (20 mL) 에 분획화시켰다. 층이 분리되었고 수층을 에틸 아세테이트 (10 mL) 로 추출하였다. 수합한 유기층을 염수로 세정하고 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 고형물을 여과해내고, 여과액을 진공에서 농축시켜 황색 고형물 (160 mg) 을 수득하였다. 에탄올로부터 재결정화시켜 [4-아미노-2-[1-(2-메탄술포닐-에틸)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온을 백색 고형물로서 수득하였다 (63.1 mg, 48 % 수율). HR-MS (ES, m/z) C20H27N5O4SF [(M+H)+] 에 대한 추정치 452.1763, 측정치 452.1766.
실시예 210
1-[4-[4-아미노-5-(3-메틸-티오펜-2-카르보닐)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일]-에탄온
(4-아미노-2-에틸술피닐-피리미딘-5-일)-(3-메틸-티오펜-2-일)-메탄온 (실시예 197) 으로부터, 실시예 172 에 기술한 바와 유사한 방식으로 본 화합물을 제조하였다. HR-MS (ES, m/z) C17H22N5O2S [(M+H)+] 에 대한 추정치 360.1489, 측정치 360.1492.
실시예 211
1-[4-[4-아미노-5-(5-플루오로-2-메틸-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일]-에탄온
(4-아미노-2-에틸술피닐-피리미딘-5-일)-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-메탄온 (실시예 198) 으로부터, 실시예 172 에 기술한 바와 유사한 방식으로 본 화합물을 제조하였다. HR-MS (ES, m/z) C19H23N5O2F [(M+H)+] 에 대한 추정치 372.1831, 측정치 372.1834.
실시예 212
[4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(3-메틸- 티오펜-2-일)-메탄온
(4-아미노-2-에틸술피닐-피리미딘-5-일)-(3-메틸-티오펜-2-일)-메탄온 (실시예 197) 및 1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아민; 트리플루오로아세트산과 혼합 (실시예 162) 으로부터, 실시예 172 에 기술한 바와 유사한 방식으로 본 화합물을 제조하였다. HR-MS (ES, m/z) C16H22N5O3S2 [(M+H)+] 에 대한 추정치 396.1159, 측정치 396.1162.
실시예 213
[4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-메탄온
(4-아미노-2-에틸술피닐-피리미딘-5-일)-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-메탄온 (실시예 198) 및 1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아민; 트리플루오로아세트산과 혼합 (실시예 162) 으로부터, 실시예 172 에 기술한 바와 유사한 방식으로 본 화합물을 제조하였다. HR-MS (ES, m/z) C18H23N5O3SF [(M+H)+] 에 대한 추정치 408.1500, 측정치 408.1504.
실시예 214
[4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐)-메탄온
(4-아미노-2-에틸술피닐-피리미딘-5-일)-(5-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐)-메탄온 (실시예 199) 및 1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아민; 트리플루오로아세트산과 혼합 (실시예 162) 으로부터, 실시예 172 에 기술한 바와 유사한 방식으로 본 화합물을 제조하였다. HR-MS (ES, m/z) C18H20N5O3SF4 [(M+H)+] 에 대한 추정치 462.1218, 측정치 462.1222.
실시예 215
[4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-이소프로폭시-페닐)-메탄온
(4-아미노-2-에틸술피닐-피리미딘-5-일)-(5-플루오로-2-이소프로필-페닐)-메탄온 (실시예 200) 및 1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아민; 트리플루오로아세트산과 혼합 (실시예 162) 으로부터, 실시예 172 에 기술한 바와 유사한 방식으로 본 화합물을 제조하였다. HR-MS (ES, m/z) C20H27N5O4SF [(M+H)+] 에 대한 추정치 452.1766, 측정치 452.1766.
실시예 216
[4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(2-에톡시-5-플루오로-페닐)-메탄온
(4-아미노-2-에틸술피닐-피리미딘-5-일)-(2-에톡시-5-플루오로-페닐)-메탄온 (실시예 201) 및 1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아민; 트리플루오로아세트산과 혼합 (실시예 162) 으로부터, 실시예 172 에 기술한 바와 유사한 방식으로 본 화합물을 제조하였다. HR-MS (ES, m/z) C19H25N5O4SF [(M+H)+] 에 대한 추정치 438.1606, 측정치 438.1610.
실시예 217
[4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(2-에틸-5-플루오로-페닐)-메탄온
(4-아미노-2-에틸술피닐-피리미딘-5-일)-2-에틸-5-플루오로-페닐)-메탄온 (실시예 202) 및 1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아민; 트리플루오로아세트산과 혼합 (실시예 162) 으로부터, 실시예 172 에 기술한 바와 유사한 방식으로 본 화합물을 제조하였다. HR-MS (ES, m/z) C19H25N5O3SF [(M+H)+] 에 대한 추정치 422.1660, 측정치 422.1657.
실시예 218
[4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(2-메톡시-4-트리플루오로메틸-페닐)-메탄온
(4-아미노-2-에틸술피닐-피리미딘-5-일)-(2-메톡시-4-트리플루오로메틸-페닐)-메탄온 (실시예 203) 및 1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아민; 트리플루오로아세트산과 혼합 (실시예 162) 으로부터, 실시예 172 에 기술한 바와 유사한 방식으로 본 화합물을 제조하였다. HR-MS (ES, m/z) C19H23N5O4SF3 [(M+H)+] 에 대한 추정치 474.1418, 측정치 474.1418.
실시예 219
(4-아미노-2-에틸술파닐-피리미딘-5-일)-티오펜-2-일-메탄온
-20 ℃ 로 냉각시킨 테트라히드로푸란 (20 mL) 중 4-아미노-2-에틸술파닐-피리미딘-5-카르복실산 메톡시-메틸-아미드 (600 mg, 2.476 mmol, 실시예 167) 용액에 티오펜-2-일-마그네슘 브로마이드 (9.9 mL, 9.9 mmol, 테트라히드로푸란 중 1 M, Aldrich) 를 15 분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 -20 ℃ 에서 1 시간 및 0 ℃ 에서 추가로 1 시간 동안 교반한 후, 얼음 배쓰를 제거하여 온도를 실온까지 올렸다. 실온에서 12 시간 동안 방치시킨 후, 포화 중탄산나트륨 용액 (1 mL), 물 (100 mL) 및 디에틸 에테르 (20 mL) 를 각각 첨가하였다. 혼합물을 여과하였고 층이 분리되었다. 생성물을 디에틸 에테르 (2 × 20 mL) 로 추출하였다. 수합한 유기층을 염수로 세정하고 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 고형물을 여과해내고, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (Biotage system, 60 Å 실리카 겔, 염화메틸렌 중 0.1 % 트리에틸아민 및 1.4 % 에틸 아세테이트로 용리) 에 의해 미정제 잔류물을 정제시켜 4-아미노-2-에틸술파닐-피리미딘-5-일)-티오펜-2-일-메탄온을 회백색 고형물로서 수득하였다 (465 mg, 71 %).
실시예 220
(4-아미노-2-에틸술피닐-피리미딘-5-일)-티오펜-2-일-메탄온
(4-아미노-2-에틸술파닐-피리미딘-5-일)-티오펜-2-일-메탄온 (실시예 219) 으로부터, 실시예 163 에 기술한 바와 유사한 방식으로 본 화합물을 제조하였다. 미정제 생성물을 추가의 정제없이 사용하였다.
실시예 221
[4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-티오펜-2-일-메탄온
(4-아미노-2-에틸술피닐-피리미딘-5-일)-(3-메틸-티오펜-2-일)-메탄온 (실시예 220) 으로부터, 실시예 172 에 기술한 바와 유사한 방식으로 본 화합물을 제조하였다. HR-MS (ES, m/z) C17H22N5O2S [(M+H)+] 에 대한 추정치 360.1489, 측정치 360.1492.
실시예 222
4-[4-아미노-5-(2-플루오로-6-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
(4-아미노-2-메틸술피닐-피리미딘-5-일)-(2-플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 171) 으로부터, 실시예 175 에 기술한 바와 유사한 방식으로 본 화합물을 제조하였다. HR-MS (ES, m/z) C22H29N5O4F [(M+H)+] 에 대한 추정치 446.2198, 측정치 446.2203.
실시예 223
[4-아미노-2-(피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(2-플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온
4-[4-아미노-5-(2-플루오로-6-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 222) 로부터, 실시예 176 에 기술한 바와 유사한 방식으로 본 화합물을 제조하였다.
실시예 224
[4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(2-플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온
[4-아미노-2-(피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(2-플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 223) 으로부터, 실시예 177 에 기술한 바와 유사한 방식으로 본 화합물을 제조하였다.
실시예 225
1-[4-[4-아미노-5-(2-플루오로-6-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일]-2,2,2-트리플루오로-에탄온
[4-아미노-2-(피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(2-플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 223) 의 제조로부터의 부산물로서 본 화합물을 단리시켰다. HR-MS (ES, m/z) C19H20N5O3F4 [(M+H)+] 에 대한 추정치 442.1497, 측정치 442.1501.
실시예 226
[4-아미노-2-[1-(3-클로로-프로판-1-술포닐)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-5-일]-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온
[4-아미노-2-(피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 107) 및 염화클로로프로판술포닐 (Aldrich) 로부터, 실시예 177 에 기술한 바와 유사한 방식으로 본 화합물을 제조하였다. HR-MS (ES, m/z) C20H25N5O4SF2Cl [(M+H)+] 에 대한 추정치 504.1279, 측정치 504.1284.
실시예 227
(4-아미노-2-[1-[3-(2-히드록시-1-메틸-에틸아미노)-프로판-1-술포닐]-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-5-일)-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온
테트라히드로푸란 (4 mL) 중 [4-아미노-2-[1-(3-클로로-프로판-1-술포닐)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-5-일]-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온 (100 mg, 0.198 mmol, 실시예 226), dl-2-아미노-1-프로판올 (158 ㎕, 1.980 mmol, TCI) 및 요오드화나트륨 (30 mg, 0.198 mmol) 의 반응 혼합물을 Smith Creator 마이크로파 합성기를 사용하여 150 ℃ 에서 1 시간 동안 가열하였다 . 실온으로 냉각하면서, 용매를 제거하고 아세토니트릴 (3 mL) 을 첨가하였다. 혼합물을 여과하고 트리플루오로아세트산 (0.25 mL) 을 첨가하였다. 역상 HPLC (C18, 아세토니트릴 및 물로 용리) 에 의해 정제시켜 (4-아미노-2-[1-[3-(2-히드록시-1-메틸-에틸아미노)-프로판-1-술포닐]-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-5-일)-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온 (70 mg, 65 % 수율) 을 회백색 고형물로서 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) C23H33N6O5SF2 [(M+H)+] 에 대한 추정치 543.2196, 측정치 543.2202.
실시예 228
(4-아미노-2-[1-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로판-1-술포닐]-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-5-일)-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온
[4-아미노-2-[1-(3-클로로-프로판-1-술포닐)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-5-일]-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 226) 및 1-메틸피페라진 (Fluka) 으로부터, 실시예 227 에 기술한 바와 유사한 방식으로 본 화합물을 제조하였다. HR-MS (ES, m/z) C25H36N7O4SF2 [(M+H)+] 에 대한 추정치 568.2512, 측정치 568.2519. CDK4 IC50 = 0.001; CDK1 IC50 = 0.039; CDK2 IC50 = 0.017; HCT IC90 = 0.274 μM.
실시예 229
(4-아미노-2-[1-[3-((R)-1-히드록시메틸-프로필아미노)-프로판-1-술포닐]-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-5-일)-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온
[4-아미노-2-[1-(3-클로로-프로판-1-술포닐)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-5-일]-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 226) 및 (R)-2-아미노-1-부탄올 (Aldrich) 로부터, 실시예 227 에 기술한 바와 유사한 방식으로 본 화합물을 제조하였다. HR-MS (ES, m/z) C24H35N6O5SF2 [(M+H)+] 에 대한 추정치 557.2352, 측정치 557.2360.
실시예 230
[4-아미노-2-[1-(3-히드록시-프로판-1-술포닐)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-5-일]-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온
[4-아미노-2-[1-(3-클로로-프로판-1-술포닐)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-5-일]-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 226) 을 실시예 227 에 기술한 바와 유사한 방식으로 나트륨 아세테이트와 반응시켜 아세트산 3-[4-[4-아미노-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-술포닐]-프로필 에스테르를 수득하였다. 미정제 아세트산 3-[4-[4-아미노-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-술포닐]-프로필 에스테르를 5 % 수산화칼륨으로 가수분해시켜 [4-아미노-2-[1-(3-히드록시-프로판-1-술포닐)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-5-일]-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온을 수득하였다.　　　　 HR-MS (ES, m/z) C20H26N5O5SF2 [(M+H)+] 에 대한 추정치 486.1617, 측정치 486.1623.
실시예 231
[4-아미노-2-[1-(3-피롤리딘-1-일-프로판-1-술포닐)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-5-일]-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온
[4-아미노-2-[1-(3-클로로-프로판-1-술포닐)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-5-일]-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 226) 및 피롤리딘 (Aldrich) 으로부터, 실시예 227 에 기술한 바와 유사한 방식으로 본 화합물을 제조하였다. HR-MS (ES, m/z) C24H33N6O4SF2 [(M+H)+] 에 대한 추정치 539.2247, 측정치 539.2252.
실시예 232
[4-아미노-2-[1-(3-모르폴린-4-일-프로판-1-술포닐)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-5-일]-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온
[4-아미노-2-[1-(3-클로로-프로판-1-술포닐)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-5-일]-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 226) 및 모르폴린 (Aldrich) 으로부터, 실시예 227 에 기술한 바와 유사한 방식으로 본 화합물을 제조하였다. HR-MS (ES, m/z) C24H33N6O5SF2 [(M+H)+] 에 대한 추정치 555.2196, 측정치 555.2199.
실시예 233
[4-아미노-2-(1-[3-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-일]-프로판-1-술포닐]-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온
[4-아미노-2-[1-(3-클로로-프로판-1-술포닐)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-5-일]-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 226) 및 1-(2-히드록시에틸)피페라진 (Aldrich) 으로부터, 실시예 227 에 기술한 바와 유사한 방식으로 본 화합물을 제조하였다. HR-MS (ES, m/z) C26H38N7O5SF2 [(M+H)+] 에 대한 추정치 598.2618, 측정치 598.2624.
실시예 234
[4-아미노-2-(1-[3-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-프로판-1-술포닐]-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온
[4-아미노-2-[1-(3-클로로-프로판-1-술포닐)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-5-일]-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 226) 및 N-(2-메톡시에틸)메틸아민 (TCI America) 으로부터, 실시예 227 에 기술한 바와 유사한 방식으로 본 화합물을 제조하였다. HR-MS (ES, m/z) C24H35N6O5SF2 [(M+H)+] 에 대한 추정치 557.2352, 측정치 557.2357.
실시예 235
(4-아미노-2-[1-[3-(2-히드록시-1,1-디메틸-에틸아미노)-프로판-1-술포닐]-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-5-일)-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온
[4-아미노-2-[1-(3-클로로-프로판-1-술포닐)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-5-일]-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 226) 및 2-아미노-2-메틸-1-프로판올 (Aldrich) 로부터, 실시예 227 에 기술한 바와 유사한 방식으로 본 화합물을 제조하였다. HR-MS (ES, m/z) C24H35N6O5SF2 [(M+H)+] 에 대한 추정치 557.2352, 측정치 557.2359.
실시예 236
(4-아미노-2-[1-[3-(2-히드록시-프로필아미노)-프로판-1-술포닐]-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-5-일)-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온
[4-아미노-2-[1-(3-클로로-프로판-1-술포닐)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-5-일]-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 226) 및 1-아미노-2-프로판올 (Eastman Kodak) 로부터, 실시예 227 에 기술한 바와 유사한 방식으로 본 화합물을 제조하였다. HR-MS (ES, m/z) C23H33N6O5SF2 [(M+H)+] 에 대한 추정치 543.2196, 측정치 543.2200.
실시예 237
(4-아미노-2-[1-[3-((S)-2-히드록시-1-메틸-에틸아미노)-프로판-1-술포닐]-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-5-일)-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온
[4-아미노-2-[1-(3-클로로-프로판-1-술포닐)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-5-일]-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 226) 및 (S)-(+)-2-아미노-1-프로판올 (Aldrich) 로부터, 실시예 227 에 기술한 바와 유사한 방식으로 본 화합물을 제조하였다. HR-MS (ES, m/z) C23H33N6O5SF2 [(M+H)+] 에 대한 추정치 543.2196, 측정치 543.2200.
실시예 238
(4-아미노-2-[1-[3-((R)-1-히드록시메틸-2-메틸-프로필아미노]-프로판-1-술포닐]-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-5-일)-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온
[4-아미노-2-[1-(3-클로로-프로판-1-술포닐)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-5-일]-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 226) 및 (R)-2-아미노-3-메틸-1-부탄올 (Aldrich) 로부터, 실시예 227 에 기술한 바와 유사한 방식으로 본 화합물을 제조하였다. HR-MS (ES, m/z) C25H37N6O5SF2 [(M+H)+] 에 대한 추정치 571.2509, 측정치 571.2514.
실시예 239
(4-아미노-2-[1-[3-((R)-2-히드록시-1-메틸-에틸아미노)-프로판-1-술포닐]-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-5-일)-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온
[4-아미노-2-[1-(3-클로로-프로판-1-술포닐)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-5-일]-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 226) 및 (R)-2-아미노-1-프로판올 (Aldrich) 로부터, 실시예 227 에 기술한 바와 유사한 방식으로 본 화합물을 제조하였다. HR-MS (ES, m/z) C23H33N6O5SF2 [(M+H)+] 에 대한 추정치 543.2196, 측정치 543.2201.
실시예 240
(4-아미노-2-[1-[3-((S)-1-히드록시-메틸-프로필아미노)-프로판-1-술포닐]-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-5-일)-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온
[4-아미노-2-[1-(3-클로로-프로판-1-술포닐)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-5-일]-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 226) 및 (S)-2-아미노-1-부탄올 (Aldrich) 로부터, 실시예 227 에 기술한 바와 유사한 방식으로 본 화합물을 제조하였다. HR-MS (ES, m/z) C24H35N6O5SF2 [(M+H)+] 에 대한 추정치 557.2352, 측정치 557.2356.
실시예 241
[4-아미노-2-(1-[3-[3-히드록시-1-(2-히드록시-에틸)-프로필아미노]-프로판-1-술포닐]-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온
[4-아미노-2-[1-(3-클로로-프로판-1-술포닐)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-5-일]-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 226) 및 3-아미노-펜탄- 1,5-디올 (디에틸 1,3-아세톤디카르복실레이트의 메틸 옥심 (Aldrich) 을 디에틸 에테르 중 리튬 알루미늄 수소화물로 환원시켜 제조) 로부터, 실시예 227 에 기술한 바와 유사한 방식으로 상기 화합물을 제조하였다. HR-MS (ES, m/z) C25H37N6O6SF2 [(M+H)+] 에 대한 추정치 587.2458, 측정치 587.2464.
실시예 242
[4-아미노-2-[1-(3-클로로-프로판-1-술포닐)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온
[4-아미노-2-(피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 59) 및 염화클로로프로판술포닐 (Aldrich) 로부터, 실시예 177 에 기술한 바와 유사한 방식으로 본 화합물을 제조하였다. HR-MS (ES, m/z) C20H26N5O4SFCl [(M+H)+] 에 대한 추정치 486.1373, 측정치 486.1375.
실시예 243
[4-아미노-2-(1-[3-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-프로판-1-술포닐]-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온
[4-아미노-2-[1-(3-클로로-프로판-1-술포닐)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 242) 및 N-(2-메톡시에틸)메틸아민 (TCI America) 으로부터, 실시예 227 에 기술한 바와 유사한 방식으로 본 화합물을 제조하였다. HR-MS (ES, m/z) C24H36N6O5SF [(M+H)+] 에 대한 추정치 539.2447, 측정치 539.2449.
실시예 244
[4-아미노-2-(1-[3-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-일]-프로판-1-술포닐]-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온
[4-아미노-2-[1-(3-클로로-프로판-1-술포닐)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 242) 및 1-(2-히드록시에틸)피페라진 (Aldrich) 으로부터, 실시예 227 에 기술한 바와 유사한 방식으로 본 화합물을 제조하였다. HR-MS (ES, m/z) C26H39N7O5SF [(M+H)+] 에 대한 추정치 580.2712, 측정치 580.2716.
실시예 245
(4-아미노-2-[1-[3-((S)-2-히드록시-1-메틸-에틸아미노)-프로판-1-술포닐]-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-5-일)-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온
[4-아미노-2-[1-(3-클로로-프로판-1-술포닐)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 242) 및 (S)-2-아미노-1-프로판올 (Aldrich) 로부터, 실시예 227 에 기술한 바와 유사한 방식으로 본 화합물을 제조하였다. HR-MS (ES, m/z) C23H34N6O5SF [(M+H)+] 에 대한 추정치 525.2290, 측정치 525.2294.
실시예 246
(4-아미노-2-[1-[3-((R)-1-히드록시메틸-프로필아미노)-프로판-1-술포닐]-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-5-일)-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온
[4-아미노-2-[1-(3-클로로-프로판-1-술포닐)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-페닐]-메탄온 (실시예 242) 및 (R)-2-아미노-1-부탄올 (Aldrich) 로부터, 실시예 227 에 기술한 바와 유사한 방식으로 본 화합물을 제조하였다. HR-MS (ES, m/z) C24H36N6O5SF [(M+H)+] 에 대한 추정치 539.2450, 측정치 539.2447.
실시예 247
(4-아미노-2-[1-[3-(2-히드록시-프로필아미노)-프로판-1-술포닐]-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-5-일)-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온
[4-아미노-2-[1-(3-클로로-프로판-1-술포닐)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 242) 및 1-아미노-2-프로판올 (Eastman Kodak) 로부터, 실시예 227 에 기술한 바와 유사한 방식으로 본 화합물을 제조하였다. HR-MS (ES, m/z) C23H34N6O5SF [(M+H)+] 에 대한 추정치 525.2290, 측정치 525.2295.
실시예 248
(4-아미노-2-[1-[3-((R)-1-히드록시메틸-2-메틸-프로필아미노)-프로판-1-술포닐]-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-5-일)-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온
[4-아미노-2-[1-(3-클로로-프로판-1-술포닐)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 242) 및 (R)-2-아미노-3-메틸-1-부탄올 (Aldrich) 로부터, 실시예 227 에 기술한 바와 유사한 방식으로 본 화합물을 제조하였다. HR-MS (ES, m/z) C25H38N6O5SF [(M+H)+] 에 대한 추정치 553.2603, 측정치 553.2600.
실시예 249
(4-아미노-2-[1-[3-(2-메톡시-1-메틸-에틸아미노)-프로판-1-술포닐]-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-5-일)-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온
[4-아미노-2-[1-(3-클로로-프로판-1-술포닐)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 242) 및 2-아미노-1-메톡시-프로판 (Aldrich) 으로부터, 실시예 227 에 기술한 바와 유사한 방식으로 본 화합물을 제조하였다. HR-MS (ES, m/z) C24H36N6O5SF [(M+H)+] 에 대한 추정치 539.2447, 측정치 539.2450.
실시예 250
(4-아미노-2-[1-[3-(2-히드록시-1,1-디메틸-에틸아미노)-프로판-1-술포닐]-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-5-일)-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온
[4-아미노-2-[1-(3-클로로-프로판-1-술포닐)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 242) 및 2-아미노-2-메틸-1-프로판올 (Aldrich) 로부터, 실시예 227 에 기술한 바와 유사한 방식으로 본 화합물을 제조하였다. HR-MS (ES, m/z) C24H36N6O5SF [(M+H)+] 에 대한 추정치 539.2447, 측정치 539.2449.
실시예 251
(4-아미노-2-[1-[3-((R)-2-히드록시-1-메틸-에틸아미노)-프로판-1-술포닐]-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-5-일)-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온
[4-아미노-2-[1-(3-클로로-프로판-1-술포닐)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 242) 및 (R)-2-아미노-1-프로판올 (Aldrich) 로부터, 실시예 227 에 기술한 바와 유사한 방식으로 본 화합물을 제조하였다. HR-MS (ES, m/z) C23H34N6O5SF [(M+H)+] 에 대한 추정치 525.2290, 측정치 525.2294.
실시예 252
(4-아미노-2-[1-[3-((S)-1-히드록시메틸-프로필아미노)-프로판-1-술포닐]-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-5-일)-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온
[4-아미노-2-[1-(3-클로로-프로판-1-술포닐)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 242) 및 (S)-2-아미노-1-부탄올 (Aldrich) 로부터, 실시예 227 에 기술한 바와 유사한 방식으로 본 화합물을 제조하였다. HR-MS (ES, m/z) C24H36N6O5SF [(M+H)+] 에 대한 추정치 539.2447, 측정치 539.2449.
실시예 253
[4-아미노-2-[1-(4-히드록시-부탄-1-술포닐)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온
테트라히드로푸란 (3 mL) 중 [4-아미노-2-(피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온 (100 mg, 0.290 mmol, 실시예 59), 1,4-부탄 술톤 (81 ㎕, 0.870 mmol, Aldrich) 및 트리에틸아민 (41 ㎕, 0.290 mmol) 혼합물을 Smith Creator 마이크로파 합성기를 사용하여 150 ℃ 에서 1 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각하면서, 반응 혼합물을 농축시켰다. 역상 HPLC (C18, 물 및 아세토니트릴로 용리) 에 의해 미정제 잔류물을 정제시켜 [4-아미노-2-[1-(4-히드록시-부탄-1-술포닐)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온을 백색 고형물로서 수득하였다 (120 mg, 86 %). HR-MS (ES, m/z) C21H29N5O5SF [(M+H)+] 에 대한 추정치 482.실시예221, 측정치 482.1874.
실시예 254
4-클로로-부탄-1-술포닐 클로라이드
1,4-부탄 술톤 (5 g, 36.72 mmol, Aldrich) 및 염화티오닐 (2.92 mL, 39.66 mmol, Aldrich) 혼합물에 디메틸포름아미드 (0.2 mL) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류하에 4 시간 동안 가열한 후, 농축시켜 4-클로로-부탄-1-술포닐 클로라이드를 황색 오일로서 수득하였다. 미정제 생성물을 추가의 정제없이 사용하였다.
실시예 255
[4-아미노-2-[1-(4-클로로-부탄-1-술포닐)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온
[4-아미노-2-(피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 59) 및 4-클로로-부탄-1-술포닐 클로라이드 (실시예 254) 로부터, 실시예 177 에 기술한 바와 유사한 방식으로 본 화합물을 제조하였다. HR-MS (ES, m/z) C21H27N5O4SFCl [(M+H)+] 에 대한 추정치 500.1532, 측정치 500.1529.
실시예 256
(4-아미노-2-[1-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-부탄-1-술포닐]-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-5-일)-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온
[4-아미노-2-[1-(4-클로로-부탄-1-술포닐)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 255) 및 1-메틸-피페라진 (Aldrich) 으로부터, 실시예 227 에 기술한 바와 유사한 방식으로 본 화합물을 제조하였다. HR-MS (ES, m/z) C26H39N7O4SF [(M+H)+] 에 대한 추정치 564.2767, 측정치 564.2763.
실시예 257
[4-아미노-2-[1-(4-피롤리딘-1-일-부탄-1-술포닐)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온
[4-아미노-2-[1-(4-클로로-부탄-1-술포닐)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 255) 및 피롤리딘 (Aldrich) 으로부터, 실시예 227 에 기술한 바와 유사한 방식으로 본 화합물을 제조하였다. HR-MS (ES, m/z) C25H36N6O4SF [(M+H)+] 에 대한 추정치 535.2500, 측정치 535.2498.
실시예 258
(4-아미노-2-[1-4-(2-히드록시-프로필아미노)-부탄-1-술포닐]-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-5-일)-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온
[4-아미노-2-[1-(4-클로로-부탄-1-술포닐)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 255) 및 1-아미노-2-프로판올 (Eastman Kodak) 로부터, 실시예 227 에 기술한 바와 유사한 방식으로 본 화합물을 제조하였다. HR-MS (ES, m/z) C24H35N6O5SF [(M+H)+] 에 대한 추정치 539.2451, 측정치 539.2447.
실시예 259
(4-아미노-2-메틸술파닐-피리미딘-5-일)-(2,3-디플루오로-5,6-디메톡시-페닐)-메탄온
4-아미노-2-메틸술파닐-피리미딘-5-카르복실산 메톡시-메틸-아미드 (실시예 168) 및 1,2-디플루오로-4,5-디메톡시-벤젠 (Aldrich) 으로부터, 실시예 169 에 기술한 바와 유사한 방식으로 본 화합물을 제조하였다. HR-MS (ES, m/z) C14H14N3O3SF2 (M)+ 에 대한 추정치 341.0646, 측정치 341.0644.
실시예 260
(4-아미노-2-메틸술피닐-피리미딘-5-일)-(2,3-디플루오로-5,6-디메톡시-페닐)-메탄온
(4-아미노-2-메틸술파닐-피리미딘-5-일)-(2,3-디플루오로-5,6-디메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 259) 으로부터, 실시예 163 에 기술한 바와 유사한 방식으로 본 화합물을 제조하였다. 미정제 생성물을 추가의 정제없이 사용하였다.
실시예 261
[4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(2,3-디플루오로-5,6-디메톡시-페닐)-메탄온
(4-아미노-2-메틸술피닐-피리미딘-5-일)-(2,3-디플루오로-5,6-디메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 260) 및 1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아민; 트리플루오로아세트산과 혼합 (실시예 162) 으로부터, 실시예 172 에 기술한 바와 유사한 방식으로 본 화합물을 제조하였다. HR-MS (ES, m/z) C19H24N5O5SF [(M+H)+] 에 대한 추정치 472.1465, 측정치 472.1461.
실시예 262
[4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(2,3-디플루오로-6-히드록시-5-메톡시-페닐)-메탄온
5 ℃ 로 냉각시킨 염화메틸렌 (20 mL) 중 [4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(2,3-디플루오로-5,6-디메톡시-페닐)-메탄온 (30 mg, 0.0636 mmol, 실시예 261) 용액에 염화알루미늄 (129 mg, 0.954 mmol, Fluka) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하고 물로 식혔다. 테트라히드로푸란 (40 mL) 을 첨가하였고 층이 분리되었다. 유기층을 물 (1 × 5 mL), 염수 (1 × 5 mL) 로 세정하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 고형물을 여과해내고 여과액을 진공에서 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (Biotage system, 60 Å 실리카 겔, 에틸 아세테이트로 용리) 에 의해 미정제 잔류물을 정제시켜 [4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(2,3-디플루오로-6-히드록시-5-메톡시-페닐)-메탄온을 황색 고형물로서 수득하였다 (15 mg, 52 %). HR-MS (ES, m/z) C18H22N5O5SF2 [(M+H)+] 에 대한 추정치 458.1307, 측정치 458.1304.
실시예 263
[4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(2,3-디플루오로-5,6-디히드록시-페닐)-메탄온
-78 ℃ 로 냉각시킨 염화메틸렌 (50 mL) 중 [4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(2,3-디플루오로-5,6-디메톡시-페닐)-메탄온 (100 mg, 0.212 mmol, 실시예 261) 용액에 보론 트리브로마이드 (2.19 mL, 2.190 mmol, 염화메틸렌 중 1 M 용액, Aldrich) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간에 걸쳐 0 ℃ 로 천천히 가온시켰다. 0 ℃ 에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응물을 중탄산나트륨 수용액으로 식혔다. 수층을 염화메틸렌으로 추출하였다. 수합한 층을 물로 세정하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 고형물을 여과해내고 여과액을 진공에서 농축시켰다. 역상 HPLC (C18, 물 및 아세토니트릴로 용리) 에 의해 미정제 잔류물을 정제시켜 [4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(2,3-디플루오로-5,6-디히드록시-페닐)-메탄온을 황색 고형물로서 수득하였다 (50 mg, 52 %). HR-MS (ES, m/z) C17H20N5O5SF2 [(M+H)+] 에 대한 추정치 444.1151, 측정치 444. 1148.
실시예 264
4.5-디플루오로-2-메톡시-페놀
0 ℃ 로 냉각시킨 염화메틸렌 (300 mL) 중 1,2-디플루오로-4,5-디메톡시벤젠 (5 g, 28.71 mmol, Aldrich) 용액에 염화알루미늄 (14.16 g, 106.2 mmol, Fluka) 을 수 회로 나누어 첨가하였다. 첨가 후, 얼음 배쓰를 제거하고 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 반응물을 식혔다. 디에틸 에테르 (200 mL) 를 첨가하였고 층이 분리되었다. 수층을 디에틸 에테르 (50 mL) 로 추출하였다. 수합한 유기층을 물, 염수로 세정하고 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 고형물을 여과해내고 여과액을 진공에서 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (Biotage system, 60 Å 실리카 겔, 헥산 중 10 % 에틸 아세테이트로 용리) 에 의해 미정제 잔류물을 정제시켜 4,5-디플루오로-2-메톡시-페놀을 검은색 오일로서 수득하였다 (3.75 g, 82 %).
실시예 265
tert-부틸-(4,5-디플루오로-2-메톡시-페녹시)-디메틸-실란
0 ℃ 로 냉각시킨 염화메틸렌 (60 mL) 중 4,5-디플루오로-2-메톡시-페놀 (3.75 g, 23.42 mmol, 실시예 264) 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (4.895 mL, 28.10 mmol), tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (4.367 g, 28.10 mmol, Aldrich), 및 디메틸아미노피리딘 (286 mg, 2.342 mmol, Aldrich) 을 첨가하였다. 첨가 후, 얼음 배쓰를 제거하고 반응 혼합물을 실온에서 90 분 동안 교반하였다. 물 (30 mL) 을 첨가하였고 층이 분리되었다. 수층을 염화메틸렌 (20 mL) 으로 추출하였다. 수합한 유기층을 염수로 세정하고 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 고형물을 여과해내고 여과액을 진공에서 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (Biotage system, 60 Å 실리카 겔, 헥산 중 3 % 에틸 아세테이트로 용리) 에 의해 미정제 잔류물을 정제시켜 tert-부틸-(4,5-디플루오로-2-메톡시-페녹시)-디메틸-실란을 투명한 오일로서 수득하였다 (5.22 g, 81 %).
실시예 266
3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-5,6-디플루오로-2-메톡시-벤즈알데히드
-78 ℃ 로 냉각시킨 테트라히드로푸란 (60 mL) 중 tert-부틸-(4,5-디플루오로-2-메톡시-페녹시)-디메틸-실란 (5.2 g, 18.95 mmol) 용액에 n-부틸리튬 (9.096 mL, 22.74 mmol) 을 15 분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을-78 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 디메틸포름아미드 (1.737 mL, 22.74 mmol) 를 첨가하고 반응 혼합물을 -78 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 염화암모늄 포화 용액 (∼ 5 mL) 을 첨가한 후, 상기 혼합물을 100 mL 의 물로 희석시켰다. 수층을 에틸 아세테이트 (2 × 75 mL) 로 추출하였다. 수합한 유기층을 염수로 세정하고 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 고형물을 여과해내고 여과액을 진공에서 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (Biotage system, 60 Å 실리카 겔, 헥산 중 4 % 에틸 아세테이트로 용리) 에 의해 미정제 잔류물을 정제시켜 3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-5,6-디플루오로-2-메톡시-벤즈알데히드를 투명한 오일로서 수득하였다 (3.96 g, 69 %). LR-MS (M+) 302.2.
실시예 267
[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-5,6-디플루오로-2-메톡시-페닐]-(2,4-디클로로-피리미딘-5-일)-메탄올
-30 ℃ 로 냉각시킨 테트라히드로푸란 (20 mL) 중 5-브로모-2,4-디클로로피리미딘 (753.6 mg, 3.307 mmol, Matrix Chemicals) 용액에 염화이소프로필마그네슘을 조금씩 첨가하였다. 첨가 도중 온도를 -25 ℃ 미만으로 유지하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 -30 ℃ 에서 20 분 동안 교반하고 테트라히드로푸란 중 3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-5,6-디플루오로-2-메톡시-벤즈알데히드 (1 g, 3.307 mmol, 실시예 266) 용액을 조금씩 첨가하였다. 첨가 도중 온도를 -25 ℃ 미만으로 유지하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 0 ℃ 까지 가온시켰다. 0 ℃ 에서 45 분 동안 교반한 후, 염화암모늄 포화 용액 (∼ 3 mL) 을 첨가하였다. 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트에 녹였다. 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수합한 유기층을 염수로 세정하고 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 고형물을 여과해내고 여과액을 진공에서 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (Biotage system, 60 Å 실리카 겔, 헥산 중 5 - 10 % 에틸 아세테이트로 용리) 에 의해 미정제 잔류물을 정제시켜 [3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-5,6-디플루오로-2-메톡시-페닐]-(2,4-디클로로-피리미딘-5-일)-메탄올을 백색 고형물로서 수득하였다 (965 mg, 65 %). LR-MS (M+) 451.1.
실시예 268
[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-5,6-디플루오로-2-메톡시-페닐]-(2,4-디클로로-피리미딘-5-일)-메탄온
염화메틸렌 (6 mL) 및 물 (1 mL) 중 [3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-5,6-디플루오로-2-메톡시-페닐]-(2,4-디클로로-피리미딘-5-일)-메탄올 (955 mg, 2.116 mmol, 실시예 267) 용액에 중탄산나트륨 (80 mg, 0.952 mmol), 테트라부틸암모늄 브로마이드 (21 mg, 0.0635 mmol), TEMPO (3.3 mg, 0.0212 mmol, Aldrich) 를 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃ 로 냉각시키고 나트륨 차아염소산염 (2.548 mL, 2.539 mmol, CloroxTM) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 30 분 동안 교반하고 추가의 나트륨 차아염소산염 (0.5 mL) 을 첨가하였다. 박층 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중 10 % 에틸 아세테이트) 는 여전히 알콜 출발 물질을 나타내었다. 알콜이 검출되지 않을 때까지 추가의 나트륨 차아염소산염 (3 × 0.5 mL) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 염화메틸렌 (30 mL) 및 물 (20 mL) 로 희석시켰다. 층을 분리시키고, 유기상을 물 (2 × 10 mL), 염수 (1 × 10 mL) 로 세정하고 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 고형물을 여과해내고 여과액을 진공에서 농축시켜 [3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-5,6-디플루오로-2-메톡시-페닐]-(2,4-디클로로-피리미딘-5-일)-메탄온을 담황색 오일로서 수득하였다 (910 mg, 96 %). 미정제 생성물을 추가의 정제없이 사용하였다.
실시예 269
(4-아미노-2-클로로-피리미딘-5-일)-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-5,6-디플루오로-2-메톡시-페닐]-메탄온
톨루엔 (10 mL) 중 [3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-5,6-디플루오로-2-메톡시-페닐]-(2,4-디클로로-피리미딘-5-일)-메탄온 (900 mg, 2.003 mmol, 실시예 268) 용액에 암모니아 기체를 약 30 분 동안 불어넣었다. 반응 혼합물을 농축건조시켜 (4-아미노-2-클로로-피리미딘-5-일)-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-5,6-디플루오로-2-메톡시-페닐]-메탄온 (1.02 g, 황색 껌) 을 수득하였다. 미정제 생성물을 추가의 정제없이 사용하였다.
실시예 270
[4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-5,6-디플루오로-2-메톡시-페닐]-메탄온
에탄올 (12 mL) 중 (4-아미노-2-클로로-피리미딘-5-일)-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-5,6-디플루오로-2-메톡시-페닐]-메탄온 (860 mg, 2.0 mmol, 실시예 269) 용액에 1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아민 트리플루오로아세테이트 염 (613.8 mg, 2.1 mmol, 실시예 162) 및 디이소프로필에틸아민 (1.2 mL, 6.889 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 4 시간 동안 가열한 후 농축건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (20 mL) 에 용해시켰다. 상기 용액을 염수 (1 × 10 mL) 로 세정하고 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 고형물을 여과해내고 여과액을 진공에서 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (Biotage system, 60 Å 실리카 겔, 헥산 중 45 - 60 % 에틸 아세테이트로 용리) 에 의해 미정제 잔류물을 정제시켜 [4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-5,6-디플루오로-2-메톡시-페닐]-메탄온을 백색 유리로서 수득하였다 (684 mg, 60 %). LR-MS (M+) 572.1.
실시예 271
[4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(2,3-디플루오로-5-히드록시-6-메톡시-페닐)-메탄온
테트라히드로푸란 (10 mL) 중 [4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-5,6-디플루오로-2-메톡시-페닐]-메탄온 (675 mg, 1.181 mmol, 실시예 270) 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (1.240 mL, 1.24 mmol, 테트라히드로푸란 중 1 M 용액, Aldrich) 를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반한 후, 농축건조시켰다. 잔류물을 염화메틸렌에 녹이고 포화 중탄산나트륨 용액으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 고형물을 여과해내고 여과액을 진공에서 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (Biotage system, 60 Å 실리카 겔, 헥산 중 65 - 80 % 에틸 아세테이트에 이어 에틸 아세테이트 중 5 % 메탄올로 용리) 에 의해 미정제 잔류물을 정제시켜 [4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(2,3-디플루오로-5-히드록시-6-메톡시-페닐)-메탄온을 백색 고형물로서 수득하였다 (315 mg, 58 %). HR-MS (ES, m/z) C18H22N5O5SF2 [(M+H)+]에 대한 추정치 458.1308, 측정치 458.1304.
실시예 272
[4-아미노-2-1-(3-클로로-프로판-1-술포닐)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온
[4-아미노-2-(피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온 (290 mg, 0.72 mmol, 실시예 59) 및 3-클로로프로판술포닐 클로라이드 (165 mg, 0.93 mmol, Aldrich) 용액을 염화메틸렌 (200 mL) 중 디이소프로필에틸 아민 (102 mg, 102 mmol, Aldrich) 으로 처리하였다. 이를 1 시간 동안 5 ℃ 에서 교반하였다. 반응물을 5 % 수성 중탄산나트륨으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 시키고, 용매를 진공에서 농축시켰다. 이 고형물을 테트라히드로푸란에 용해시키고, 셀라이트를 통해 여과하였고, 부피가 줄어들었으며 에테르로 분말화시켜 300 mg (82 %) 의 [4-아미노-2-[1-(3-클로로-프로판-1-술포닐)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온을 백색 고형물로서 수득하였다. HRMS, (M+H)+ 에 대한 측정치: 486.1375; 추정치: 486.1373.
실시예 273
[4-아미노-2-[1-(3-피롤리딘-1-일-프로판-1-술포닐)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온
디옥산 (8 mL) 중 [4-아미노-2-[1-(3-클로로-프로판-1-술포닐)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온 (25 mg, 0.051 mmol, 실시예 272), 요오드화칼륨 (30 mg, 0.18 mmol), 및 피롤리돈 (400 mg, 5.6 mmol) 현탁액을 90 ℃ 에서 질소하에 14 시간 동안 가열하였다. 생성된 용액을 ∼ 1 mL 로 농축시키고 물로 분말화시켰다. 고형물을 여과하고 염화메틸렌에 용해시켰다. 물로 세정한 후, 유기층을 분리시키고 건조시켰다 (Na2SO4). 생성물을 테트라히드로푸란/에틸 에테르로 분말화시킴으로써 정제시키고 여과하여 [4-아미노-2-[1-(3-피롤리딘-1-일-프로판-1-술포닐)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온을 백색 고형물로서 수득하였다 (12 mg, 40 % 수율). HRMS, (M+H)+ 에 대한 측정치: 521.2343; 추정치: 521.2341.
실시예 274
아세트산 3-[4-[4-아미노-5-(5-플루오로-2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-술포닐]-프로필 에스테르
디메틸포름아미드 (6 mL) 중 [4-아미노-2-[1-(3-클로로-프로판-1-술포닐)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온 (80 mg, 0.16 mmol, 실시예 273), 요오드화칼륨 (100 mg, 0.61 mmol), 및 칼륨 아세테이트 (120 mg, 1.22 mmol) 현탁액을 65 - 85 ℃ 에서 질소하에 14 시간 동안 가열하였다. 생성된 용액을 50 mL 냉수 및 20 mL 의 포화 수성 염화나트륨으로 희석시켰다. 고형물을 여과하고, 수집하여 염화메틸렌에 용해시켰다. 물로 세정한 후, 유기층을 분리시키고 건조시켰다 (Na2SO4). 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제시키고 염화메틸렌/에틸 에테르로부터 결정화시켜 아세트산 3-[4-[4-아미노-5-(5-플루오로-2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-술포닐]-프로필 에스테르를 백색 고형물로서 수득하였다 (42 mg, 51 % 수율). HRMS, (M+H)+ 에 대한 측정치: 510.1822; 추정치: 510.1817.
실시예 275
[4-아미노-2-[1-(3-히드록시-프로판-1-술포닐)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온
수산화칼륨 (50 mg, 0.9 mmol), 물 (1 mL) 및 에탄올 (6 mL) 용액 중 아세트산 3-[4-[4-아미노-5-(5-플루오로-2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-술포닐]-프로필 에스테르 (25 mg, 0.049 mmol, 실시예 274) 현탁액을 25 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 용액을 냉각시키고, 아세트산으로 산성화시키고 부피를 2 mL 로 줄였다. 이를 물로 희석시키고 생성물을 염화메틸렌으로 추출하였다. 물로 세정한 후, 유기층을 분리시키고 건조시켰다 (Na2SO4). 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트) 에 의해 정제시키고 염화메틸렌/헥산으로부터 결정화시켜 [4-아미노-2-[1-(3-히드록시-프로판-1-술포닐)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온을 백색 고형물로서 수득하였다 (12 mg, 50 % 수율). HRMS, (M+H)+ 에 대한 측정치: 468.1716; 추정치: 468.1712.
실시예 276
[4-아미노-2-[1-(3-모르폴린-4-일-프로판-1-술포닐)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온
디옥산 (12 mL) 중 [4-아미노-2-[1-(3-클로로-프로판-1-술포닐)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온 (80 mg, 0.16 mmol, 실시예 272), 요오드화칼륨 (200 mg, 1.2 mmol), 모르폴린 (200 mg, 4.3 mmol) 현탁액을 질소하 환류하에 48 시간 동안 가열하였다. 생성된 용액을 20 mL 냉수 및 20 mL 포화 수성 염화나트륨으로 희석시켰다. 고형물을 여과하고 염화메틸렌에 용해시켰다. 유기층을 분리시키고 건조시켰다 (Na2SO4). 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (트리에틸아민/메탄올/염화메틸렌 1:10:90) 에 의해 정제시키고 염화메틸렌/헥산으로부터 결정화시켜 [4-아미노-2-[1-(3-모르폴린-4-일-프로판-1-술포닐)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온을 백색 고형물로서 수득하였다 (15 mg, 17 % 수율). HRMS, (M+H)+ 에 대한 측정치: 537.2296; 추정치: 537.2290.
실시예 277
N-(3-[4-[4-아미노-5-(5-플루오로-2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-술포닐]-프로필)-메탄술폰아미드
[4-아미노-2-[1-(3-클로로-프로판-1-술포닐)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온 (210 mg, 0.43 mmol, 실시예 272), 요오드화칼륨 (200 mg, 1.2 mmol) 및 암모니아 (1.5 mL, 메탄올 중 7 M, Aldrich) 현탁액을 밀봉한 튜브에서 6 시간 동안 교반하면서 100 - 110 ℃ 에서 가열하였다. 용매를 제거하고 미정제 아민 생성물을 테트라히드로푸란 (12 mL) 에 용해시켰다. 생성된 용액을 0 - 5 ℃ 로 냉각시키고, 디이소프로필에틸아민 (200 mg, 2.0 mmol, Aldrich) 에 이어 둥근 덩어리형 염화메탄술포닐 (100 mg, 0.88 mmol, Aldrich) 로 처리하였다. 상온에서 3 시간 동안 교반한 후, 용액을 10 % NaHCO3 로 세정하였다. 유기층을 분리시키고 건조시켰다 (Na2SO4). 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (5 % 메탄올/염화메틸렌) 에 의해 정제시키고 테트라히드로푸란/에틸 에테르로부터 침전시켜 N-(3-[4-[4-아미노-5-(5-플루오로-2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-술포닐]-프로필)-메탄술폰아미드를 백색 고형물로서 수득하였다 (60 mg, 26 % 수율). HRMS, (M+H)+ 에 대한 측정치: 445.1652; 추정치: 445.1647.
실시예 278
(4-아미노-2-[1-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로판-1-술포닐]-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-5-일)-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온
디옥산 (15 mL) 중 [4-아미노-2-[1-(3-클로로-프로판-1-술포닐)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온 (32 mg, 0.066 mmol, 실시예 272), 요오드화칼륨 (50 mg, 0.3 mmol), N-메틸피페라진 (500 mg, 5.0 mmol, Aldrich) 현탁액을 질소하 환류하에 16 시간 동안 가열하였다. 반응물을 염화메틸렌 (40 mL) 으로 희석시키고 물로 (2 회) 세정하였다. 유기층을 분리시키고 건조시켰다 (Na2SO4). 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (메탄올/염화메틸렌) 에 의해 정제시키고 에틸 에테르로부터 분말화시키고 여과하여 (4-아미노-2-[1-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로판-1-술포닐]-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-5-일)-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온을 백색 고형물로서 수득하였다 (12 mg, 33 % 수율). HRMS, (M+H)+ 에 대한 측정치: 550.2612; 추정치: 550.2607.
실시예 279
[4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(2,3-디플루오로-6-히드록시-페닐)-메탄온
염화메틸렌 (40 mL) 중 [4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온 (200 mg, 0.45 mmol, 실시예 105) 현탁액을 0 - 5 ℃ 에서 염화알루미늄 (620 mg, 4.7 mmol) 으로 처리하였다. 용액을 ∼ 7 ℃ 에서 2.5 시간 동안 교반하고 얼음물 (20 mL) 로 처리하였다. 혼합물을 10 % NaHCO3 (15 mL) 로 처리하고 테트라히드로푸란 및 염화메틸렌 혼합물로 (2 회) 추출하고, 건조 (Na2SO4) 시키고, 여과하였다. 용매를 제거하여 오일을 수득하였고 이것은 염화메틸렌으로 분말화할 때 결정화되었다. 상기 미정제 고형물을 실리카 겔 크로마토그래피 (5 - 10 % 메탄올/염화메틸렌) 에 의해 정제시키고 용매를 제거한 후 [4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(2,3-디플루오로-6-히드록시-페닐)-메탄온을 백색 고형물로서 수득하였다 (75 mg, 39 %). HRMS, (M+H)+ 에 대한 측정치: 428.1203; 추정치: 428.1199.
실시예 280
[4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(2,3-디플루오로-6-히드록시-페닐)-메탄온
A) 2-브로모-1-(2,2-디에톡시-에톡시)-4-플루오로-벤젠
브로모-4-플루오로페놀 (50 g, 0.26 mol, Lancaster) 을 디메틸포름아미드 (500 mL) 중 탄산칼륨 (37 g, 0.266 mol) 및 2-브로모디에틸아세탈 (52 g, 0.26 mol, Aldrich) 과 수합하고 125 ℃ 에서 속을 14 시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 여과하고 (케이크를 염화메틸렌으로 세정) 유기물을 1.5 L 물로 희석시켰다. 혼합물을 20 % 에테르/헥산 (2 회) 으로 추출하고, 물 (2 회) 로 세정하고 건조시켰다 (Na2SO4). 용매를 제거하여 ∼ 60 g 의 2-브로모-1-(2,2-디에톡시-에톡시)-4-플루오로-벤젠 (∼ 70 %) 을 분해성 오일로서 수득하고 다음 단계에 사용하였다.
B) 7-브로모-5-플루오로-벤조푸란
2-브로모-1-(2,2-디에톡시-에톡시)-4-플루오로-벤젠 (60 g, 0.22 mol, 단계 A) 을 클로로벤젠 (500 mL, Aldrich) 중 Amberlyst-15 (20 g, Aldrich) 와 수합하고 매우 부드럽게 환류하면서 온도를 유지하는 동안 패들 교반기로 교반하였다. 동시에 에탄올 및 클로로벤젠을 함유하는 공비혼합물을 하향증류를 통해 제거하였다. 2 시간 후, 추가의 클로로벤젠 (200 mL) 을 첨가하고 추가의 공비혼합물을 수집하였다. 플라스크의 내용물을 여과하고 과량의 클로로벤젠을 증류시켰다 (45 ℃, ∼ 1 mm). 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (5 - 10 % 에틸 에테르/헥산) 에 의해 정제시켜 7-브로모-5-플루오로-벤조푸란 (14 g, 33 %) 을 수득하고 다음 단계에 사용하였다. H1NMR (300 MHz, DMSOd6), ppm: 8.20 (d), 1H, 7.52 (m), 2H, 7.10 (d), 1H.
C) 5-플루오로-벤조푸란-7-카르브알데히드
7-브로모-플루오로-벤조푸란 (7 g, 32 mmol, 단계 B) 을 테트라히드로푸란 (350 mL) 및 펜탄 (100 mL) 혼합물에 용해시키고, -95 내지 -100 ℃ 로 냉각시키고, n-부틸 리튬 (14 mL, 35 mmol, 헥산 중 2.5 M, Aldrich) 으로 처리하였다. 5 분 동안 교반한 후, 테트라히드로푸란 (15 mL) 중 디메틸포름아미드 (5 mL) 용액을 조금씩 첨가하고 반응 온도를 -20 ℃ 로 올렸다. 이를 수성 염화암모늄 (50 mL) 으로 처리하고 상온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 헥산으로 희석시켰다. 유기 분획을 물로 세정하고 건조시켰다 (Na2SO4). 용매를 제거하여 미정제 5-플루오로-벤조푸란-7-카르브알데히드 (∼ 30 %) 를 오일로서 수득하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (5 - 10 % 에틸 에테르/헥산) 에 의해 정제시켰다. HRMS, (M+H)+ 에 대한 측정치: 163.0201; 추정치: 163.0195.
D) (2,4-디클로로-피리미딘-5-일)-(5-플루오로-벤조푸란-7-일)-메탄올
5-브로모-2,4-디클로로-피리미딘 (1.0 g, 4.4 mmol, Aldrich) 용액을 테트라히드로푸란 (50 mL) 에 용해시키고, -30 ℃ 로 냉각시키고, 염화이소프로필마그네슘 (2.2 mL, 4.4 mmol, 테트라히드로푸란 중 2 M, Aldrich) 으로 천천히 처리하였다. -30 ℃ 내지 -25 ℃ 에서 0.5 시간 동안 교반한 후, 반응물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 5-플루오로-벤조푸란-7-카르브알데히드 (0.65 g, 0.40 mmol, 단계 C) 용액으로 처리하였다. 온도를 -10 ℃ 로 천천히 올린 후 반응물을 20 % 수성 염화암모늄으로 식혔다. 상온에서 0.5 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 헥산 (100 mL) 으로 희석시키고, 물로 세정하고 건조시켰다 (Na2SO4). 용매를 제거하여 미정제 (2,4-디클로로-피리미딘-5-일)-(5-플루오로-벤조푸란-7-일)-메탄올을 오일로서 수득하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (50 % 에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여 930 mg 의 오일을 수득하였다 (∼ 70 %). HRMS, (M+H)+ 에 대한 측정치: 311.9863; 추정치: 311.9869.
E) (2,4-디클로로-피리미딘-5-일)-(5-플루오로-벤조푸란-7-일)-메탄온
20 ℃ 에서, 에틸아세테이트 (110 mL) 중 (2,4-디클로로-피리미딘-5-일)-(5-플루오로-벤조푸란-7-일)-메탄올 (0.9 g, 0.29 mmol, 단계 D) 용액을 에틸 아세테이트 (110 mL) 중 산화망간 슬러리 (9.0 g, Aldrich) 로 처리하였다. 3.5 시간 동안 교반한 후, 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고 진공에서 용매를 제거하여 0.82 g 의 (2,4-디클로로-피리미딘-5-일)-(5-플루오로-벤조푸란-7-일)-메탄온을 포말로서 수득하고 다음 단계에 사용하였다.
F) (4-아미노-2-클로로-피리미딘-5-일)-(5-플루오로-벤조푸란-7-일)-메탄온
20 ℃ 에서, 톨루엔 (70 mL) 중 (2,4-디클로로-피리미딘-5-일)-(5-플루오로-벤조푸란-7-일)-메탄온 (0.80 g, 2.6 mmol, 단계 E) 교반 현탁액을 암모니아 기체 (Matheson) 를 1 시간 동안 천천히 흘려 처리하였다. 현탁액을 냉각시키고, 여과하고 여과케이크를 물로 세정하였다. 여과케이크를 아세토니트릴에 용해시키고, 셀라이트를 통해 여과하고 용매를 제거하여 고형물을 수득하였다. 이를 아세토니트릴로부터 결정화하여 0.4 g 의 (4-아미노-2-클로로-피리미딘-5-일)-(5-플루오로-벤조푸란-7-일)-메탄온 (52 %) 을 백색 고형물로서 수득하였다. HRMS, (M+H)+ 에 대한 측정치: 291.0208; 추정치: 291.0211.
G) [4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(2,3-디플루오로-6-히드록시-페닐)-메탄온
메탄술포닐-피페리딘-4-일아민 트리플루오로아세트산 염 (0.68 g, 2.3 mmol, 실시예 162), (4-아미노-2-클로로-피리미딘-5-일)-(5-플루오로-벤조푸란-7-일)-메탄온 (0.5 g, 1.7 mmol, 단계 F), 및 디이소프로필에틸아민 (1 mL, Aldrich) 을 에탄올 (20 mL) 과 수합하고 12 시간 동안 환류시켰다. 반응물을 냉각시키고 얼음물 (∼ 60 mL) 로 희석시켰다. 2 시간 후, 현탁액을 여과하고 50 ℃ 및 고압에서 건조시켜 0.35 g (57 %) 의 [4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(2,3-디플루오로-6-히드록시-페닐)-메탄온을 백색 고형물로서 수득하였다. HRMS, (M+H)+ 에 대한 측정치: 434.1297; 추정치: 434.1293. CDK4 IC50 = 0.030 μM; CDK1 IC50 = 0.058 μM; CDK2 IC50 = 0.002 μM; HCT 116 IC90 = 3.300 μM.
실시예 281
4-아미노-2-메틸술파닐-피리미딘-5-일)-페닐-메탄온
테트라히드로푸란 (3 mL) 중 4-아미노-2-메틸술파닐-피리미딘-5-카르복실산 메톡시-메틸-아미드 (456 mg, 3 mmol, 실시예 168) 용액을 0 ℃ 로 냉각시키고 염화페닐망간 (4 mL, 테트라히드로푸란 중 2 M, Aldrich) 을 첨가하였다. 혼합물을 저온에서 0.5 시간 및 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 수성 염화암모늄으로 식혔다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 수성 중탄산나트륨, 염수로 세정하고, 건조시켰다 (MgSO4). 용매를 제거하고 실리카 겔 (3:1 헥산/에틸 아세테이트) 상에서 크로마토그래피하고, 디클로로메탄/헥산으로부터 결정화시킨 후, 310 mg 의 4-아미노-2-메틸술파닐-피리미딘-5-일)-페닐-메탄온을 수득하였다, MP 137-138 ℃. MS(ES) MH+ 246.
실시예 282
(4-아미노-2-메탄술피닐-피리미딘-5-일)-페닐-메탄온
실시예 281 로부터 제조한 물질을 사용하여 실시예 163 에 기술한 바와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하고, 상기 미정제 생성물을 정제없이 사용하였다.
실시예 283
[4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-페닐-메탄온
실시예 282 에서 제조한 물질을, 1 시간 동안 환류하에, 트리에틸아민을 함유하는 에탄올 중 실시예 162 에서 제조한 물질로 처리하고, 냉각 및 여과한 후, [4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-페닐-메탄온을 무색 고형물로서 수득하였다, MP 249-250 ℃. MS(ES) MH+ 376.
실시예 284
4-[4-아미노-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-카르브알데히드
테트라히드로푸란 중 [4-아미노-2-(피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 107), 및 디이소프로필에틸 아민을 98 % 포름산으로 처리하고, 추출 및 메탄올/트리에틸아민/디클로로메탄 (2:2:96) 을 사용하는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 및 디클로로메탄/헥산으로부터의 결정화에 의해 표제 화합물을 수득하였다, MP 263 ℃ (분해). MS(ES) MH+ 392.
실시예 285
4-[4-아미노-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-술폰산 아미드
디옥산 (3 mL) 중 [4-아미노-2-(피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐) 메탄온 (308 mg, 0.848 mmol, 실시예 107) 및 술파미드 (814 mg, 8.48 mmol, Aldrich) 를 하룻밤 동안 환류시켰다. 혼합물을 물 및 중탄산나트륨으로 희석시키고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 용액을 물로 세정하고, 건조 (MgSO4) 시키고, 여과 및 증발시켰다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (메탄올/트리에틸아민/에틸 아세테이트 5:2:95) 하고, 에탄올/에틸 에테르로부터 결정화시켜 255 mg 의 무색 고형물을 수득하였다, MP 217-218 ℃. MS(ES) MH+ 443.
실시예 286
4-[4-아미노-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-술폰산 아세틸-아미드
디클로로메탄 (10 mL), N-메틸 모르폴린 (0.1 mL, Aldrich) 및 디메틸아미노피리딘 (1 mg, Aldrich) 중 4-[4-아미노-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-술폰산 아미드 (50 mg, 실시예 285) 를 얼음에서 냉각시키고 아세트산 무수물 (5 방울) 을 첨가하였다. 혼합물을 저온에서 2 시간 동안 교반하고 메탄올로 식혔다. 혼합물을 증발건조시키고 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다 (디클로로메탄에 이어 에틸 아세테이트). 생성물에 해당하는 분획을 수합하고 디클로로메탄/에틸 에테르로부터 결정화하여 45 mg 의 무색 물질을 수득하였다, MP 153 ℃ (분해). MS(ES) MH+ 485.
실시예 287
rac-(2,4-디클로로-피리미딘-5-일)-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄올
테트라히드로푸란 (50 mL) 중 5-브로모-2,4-디클로로피리미딘 (18.8 g, 82.5 mmol, Aldrich) 용액을 -30 ℃ 로 냉각시키고 염화이소프로필마그네슘 (41.25 mL, 82.5 mmol, 테트라히드로푸란 중 2 M, Aldrich) 을 첨가하였다. 혼합물을 -30 ℃ 에서 20 분 동안 교반하고, 테트라히드로푸란 (40 mL) 중 2,3-디플루오로-6-메톡시벤즈알데히드 (12.91 g, 75 mmol, Apollo) 용액을 이 온도에서 천천히 첨가하였다. 이어서 혼합물을 0 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하고 수성 염화암모늄으로 식혔다. 에틸 아세테이트로 추출하고 에틸 에테르/헥산으로부터 결정화하여 20.5 g 의 rac-(2,4-디클로로-피리미딘-5-일)-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄올을 밝은 황색 고형물로서 수득하였다, MP 99-101 ℃. MS(ES) MH+ 322.
실시예 288
(2,4-디클로로-피리미딘-5-일)-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온
디클로로메탄 (180 mL) 중 rac-(2,4-디클로로-피리미딘-5-일)-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄올 (20.5 g, 63.8 mmol, 실시예 287) 혼합물을 교반하면서 0 ℃ 로 냉각시키고 물 (20 mL), 중탄산나트륨 분말 (2.42 g, 28.73 mmol, Aldrich), 테트라부틸암모늄 브로마이드 (0.617 g, 1.915 mmol, Aldrich), 및 2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐옥시, 유리 라디칼 (0.1 g, 0.638 mmol, TEMPO, Aldrich) 을 첨가하였다. 나트륨 차아염소산염 용액 (6.15 %, Aldrich) 을 출발 물질이 산화 (TLC 에틸 아세테이트/헥산 3:1) 될 때까지 조금씩 첨가하였다. 이어서 저온의 반응 혼합물을 물 (2 회) 로 세정하고, 건조 (MgS04) 시키고 헥산을 첨가하여 농축시켰다. 저온의 혼합물을 여과하여 17.4 g 의 (2,4-디클로로-피리미딘-5-일)-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온을 수득하였다, MP 137-139 ℃.
실시예 289
(4-아미노-2-클로로-피리미딘-5-일)-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온
톨루엔 (200 mL) 중 (2,4-디클로로-피리미딘-5-일)-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온 (13.7 g, 실시예 288) 용액을 실온에서 교반하고 암모니아 기체를 30 분 동안 불어넣었다. 이어서 물 (200 mL) 을 첨가하고 혼합물을 15 분 동안 교반하였다. 헥산 (200 mL) 을 첨가하고 고형물을 여과하고 물 및 헥산으로 세정하였다. 고형물을 고온의 아세토니트릴 (∼ 700 mL) 에 용해시키고, 고온에서 여과하고, 약 300 mL 가 되도록 농축시키고 냉각시켰다. 여과하여 10.6 g 의 (4-아미노-2-클로로-피리미딘-5-일)-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온을 수득하였다, MP 238-239 ℃ (분해). MS(ES) MH+ 300.
실시예 290
트랜스-[4-아미노-2-[4-(2-히드록시-에틸아미노)-시클로헥실아미노]-피리미딘-5-일]-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온
테트라히드로푸란 (3 mL) 중 트랜스-[4-아미노-2-(4-아미노-시클로헥실아미노)-피리미딘-5-일]-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온 (1OO mg, 0.27 mmol, 실 시예 120) 및 트리에틸아민 (200 ㎕) 교반 용액에, 2-브로모에탄올 (20 ㎕, 0.28 mmol, Aldrich) 을 첨가하고, 혼합물을 5 시간 동안 환류하에 교반하였다. 반응물을 물로 식히고 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 × 1O mL) 로 추출하고 추출물을 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 제거하여 황색 고형물을 수득하였고, 이를 역상 HPLC 에 의해 정제시켜 담황색 고형물을 수득하였다. 86 mg, 75 %. MS (ES) MH+ = 422. CDK4 IC50 = 0.020 μM; CDK1 IC50 = 0.018 μM; CDK2 IC50 = 0.005 μM; HCT 116 IC90 = 0.179 μM.
실시예 291
트랜스-(4-아미노-2-[4-[비스-(2-히드록시-에틸)-아미노]-시클로헥실아미노]-피리미딘-5-일)-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온
디옥산 (3 mL) 중 트랜스-[4-아미노-2-[4-(2-히드록시-에틸아미노)-시클로헥실아미노]-피리미딘-5-일]-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온 (106 mg, 0.25 mmol, 실시예 120) 교반 용액에, 2-브로모에탄올 (80 ㎕, 1.12 mmol, Aldrich) 및 중탄산나트륨 (50 mg, 0.60 mmol) 을 첨가하고 혼합물을 113 ℃ 에서 24 시간 동안 가열하였다. 반응물을 물로 식히고 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 × 10 mL) 로 추출하고 추출물을 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 제거하고 잔류물을 크로마토그래피 (메탄올/디클로로메탄 중 8 % 9 N 암모니아) 하여 담황색 고형물을 수득하였다. 97 mg, 84 %. MS (ES) MH+ = 466.
실시예 292
트랜스-N-[4-[4-아미노-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-시클로헥실]-숙시남산
테트라히드로푸란 (5 mL) 중 트랜스-[4-아미노-2-(4-아미노-시클로헥실아미노)-피리미딘-5-일]-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온 (100 mg, 0.27 mmol, 실시예 120) 및 트리에틸아민 (125 mg, 0.33 mmol) 교반 용액에, 숙신산 무수물 (35 mg, 0.35 mmol, Aldrich) 을 첨가하고 혼합물을 2 시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 냉각시키고 고형물을 여과하고 건조시켜 백색 분말을 수득하였다. 130 mg, 100 %. MS (ES) MH+ = 478.
실시예 293
트랜스-3-클로로-프로판-1-술폰산 [4-[4-아미노-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시 벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-시클로헥실]-아미드
0 ℃ 에서 테트라히드로푸란 (20 mL) 중 트랜스-[4-아미노-2-(4-아미노-시클로헥실아미노)-피리미딘-5-일]-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온 (565 mg, 1.5 mmol, 실시예 120) 및 트리에틸아민 (167 mg, 0.25 mL, 1.69 mmol) 교반 용액에, 3-클로로프로판 술포닐 클로라이드 (0.20 mL, 1.65 mmol, Aldrich) 를 첨가하였다. 혼합물을 10 분 동안 교반하고 반응물을 물로 식혔다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 추출물을 수합하고 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 제거하고 잔류물을 크로마토그래피 (4 % 메탄올/디클로로메탄) 하여 600 mg 의 황색 고형물을 수득하였다. 수율, 77 %. MS (ES) MH+ = 518.
실시예 294
트랜스-3-모르폴린-4-일-프로판-1-술폰산-[4-[4-아미노-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-시클로헥실]-아미드
테트라히드로푸란 (5 mL) 중 3-클로로-프로판-1-술폰산 [4-[4-아미노-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-시클로헥실]-아미드 (104 mg, 0.20 mmol, 실시예 293) 교반 용액에, 모르폴린 (100 mg, 1.15 mmol, Aldrich) 을 첨가하고 혼합물을 환류하에 24 시간 동안 가열하였다. 반응물을 물로 식히고 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 × 5 mL) 로 추출하였다. 추출물을 수합하고 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (메탄올/디클로로메탄 중 8 % 9 N 암모니아) 하여 담황색 고형물을 수득하였다. 57 mg, 50 %. MS (ES) MH+ = 569. CDK4 IC50 = 0.015 μM; CDK1 IC50 = 0.008 μM; CDK2 IC50 = 0.005 μM; HCT 116 IC90 = 0.374 μM.
실시예 295
트랜스-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로판-1-술폰산 [4-[4-아미노-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-시클로헥실]-아미드
테트라히드로푸란 (5 mL) 중 3-클로로-프로판-1-술폰산 [4-[4-아미노-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-시클로헥실]-아미드 (104 mg, 0.20 mmol, 실시예 293) 교반 용액에, N-메틸피페리진 (100 mg, 1 mmol, Aldrich) 을 첨가하고 혼합물을 환류하에 24 시간 동안 가열하였다. 반응물을 물로 식히고 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 × 5 mL) 로 추출하였다. 추출물을 수합하고 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (메탄올/디클로로메탄 중 8 % 9 N 암모니아) 하여 담황색 고형물을 수득하였다. 85 mg, 73 %. MS (ES) MH+ = 582.
실시예 296
트랜스-3-피롤리딘-1-일-프로판-1-술폰산 [4-[4-아미노-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-시클로헥실]-아미드
실시예 295 의 합성과 유사한 절차에 의해, 실시예 293 및 피롤리딘 (Aldrich) 으로 본 화합물을 제조하였다. MS (ES) MH+ = 553.
실시예 297
트랜스-3-히드록시-프로판-1-술폰산 [4-[4-아미노-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-시클로헥실]-아미드
클로라이드 (80 mg, 0.18 mmol, 실시예 293) 를 에탄올 (1 mL) 에 용해시켰다. 여기에 칼륨 아세테이트 (86.5 mg, 0.88 mmol) 및 요오드화칼륨 (8 mg, 0.05 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파 중 가압 튜브 내에서 30 분 동안 가열하였다. 혼합물을 여과하고 고형물을 에탄올 (4 mL) 로 세정하였다. 여과액 (약 5 mL) 을 5 % 수산화칼륨 (2 mL) 으로 처리하고 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 용액을 트리플루오로아세트산으로 중성화시키고 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC 에 의해 정제시켜 담황색 고형물을 수득하였다. 25 mg, 28 %. MS (ES) MH+ =500.
실시예 298
트랜스-[4-아미노-2-[4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-시클로헥실아미노]-피리미딘-5-일]-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온
클로라이드 (530 mg, 1.02 mmol, 실시예 293) 를 테트라히드로푸란 (8 mL) 에 용해시켰다. 여기에 칼륨 t-부톡시드 (395 mg, 3.53 mmol, Aldrich) 및 요오드화칼륨 (10 mg) 을 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 3 시간 동안 가열하고 0.5 N 염산 (1 mL) 으로 식혔다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 × 10 mL) 로 추출하고 추출물을 수합하고 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 제거하여 미정제물을 수득하고 이를 크로마토그래피하여 (5 % 메탄올/디클로로메탄) 담황색 고형물을 수득하였다. 412 mg, 85 %. MS (ES) MH+ = 482. CDK4 IC50 = 0.005 μM; CDK1 IC50 = 0.028 μM; CDK2 IC50 = 0.008 μM; HCT 116 IC90 = 0.320 μM.
실시예 299
트랜스-[4-아미노-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-시클로헥실아미노]-피리미딘-5-일]-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온
1,4-디옥산 (3 mL) 중 트랜스-[4-아미노-2-(4-아미노-시클로헥실아미노)-피리미딘-5-일]-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온 (105 mg, 0.28 mmol, 실시예 120) 및 중탄산나트륨 (84 mg, 1 mmol) 교반 용액에, 비스-2-클로로에틸-메틸아민 염산염 (58 mg, 0.30 mmol, Aldrich) 을 첨가하고 혼합물을 환류하에 하룻밤 동안 교반하였다. 추가로 20 mg 의 비스-2-클로로에틸-메틸아민 염산염 (Aldrich) 을 첨가하고 반응물을 추가로 12 시간 동안 환류시켰다. 반응물을 물로 식히고 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 × 10 mL) 로 추출하고 추출물을 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 제거하여 황색 고형물을 수득하고 이를 크로마토그래피 (메탄올/디클로로메탄 중 8 % 9 N 암모니아) 하여 담황색 고형물을 수득하였다. 16 mg, 12 %. MS (ES) MH+ = 461.
실시예 300
트랜스-[4-아미노-2-(4-피롤리딘-1-일-시클로헥실아미노)-피리미딘-5-일]-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온
에탄올 (3 mL) 중 트랜스-[4-아미노-2-(4-아미노-시클로헥실아미노)-피리미딘-5-일]-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온 (64 mg, 0.16 mmol, 실시예 120) 및 탄산나트륨 (0.49 mmol, 52 mg) 교반 용액에, 1,4-디브로모부탄 (22 ㎕, 0.16 mmol, Aldrich) 을 첨가하고 혼합물을 3 일 동안 환류하에 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 역상 HPLC 에 의해 정제시켜 백색 고형물을 수득하였다. 30 mg, 43 %. MS (ES) MH+ = 432.
실시예 301
트랜스-[4-아미노-2-(4-디메틸아미노-시클로헥실아미노)-피리미딘-5-일]-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온
에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 중 트랜스-[4-아미노-2-(4-아미노-시클로헥실아미노)-피리미딘-5-일]-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온 (60 mg, 0.16 mmol, 실시예 120) 교반 용액에, 포름알데히드 (물 중 37 %, 36 ㎕, 0.477 mmol, Aldrich) 및 포름산 (30 ㎕, 0.785 mmol, Aldrich) 을 첨가하고 혼합물을 2 시간 동안 환류하에 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 역상 HPLC 에 의해 정제하여 백색 고형물을 수득하였다. 27 mg, 67 %. MS ( ES) MH+ = 406.
실시예 302
N-메탄술포닐-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘
0 ℃ 의 염화메틸렌 (60 mL) 중 1,2,3,6-테트라히드로피리딘 (1.5 g, 18.04 mmol, Aldrich) 및 트리에틸아민 (36.12 mmol, 5.05 mL) 교반 용액에 염화메탄술포닐 (1.82 mL, 23.45 mmol, Aldrich) 을 첨가하고 혼합물을 2.5 시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 식히고 혼합물을 염화메틸렌으로 추출하였다. 추출물을 MgSO4 로 건조시키고 용매를 감압하에 제거하여 원하는 생성물을 회백색 고형물로서 수득하였다. 2.20 g, 76 %. MS (ES) MH+ = 162.
실시예 303
rac-3-메탄술포닐-7-옥사-3-아자-비시클로[4.1.0]헵탄
0 ℃ 의 염화메틸렌 (30 mL) 중 N-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로피리딘 (2.18 g, 13.52 mmol, 실시예 302) 교반 용액에, 20 mL 염화메틸렌 중 메타-클로로퍼옥시벤조산 (3.94 g, 77 %, 17.5 mmol, Aldrich) 을 첨가하고 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 추가로 60O mg 의 메타-클로로퍼옥시-벤조산을 첨가하고 혼합물을 6 시간 동안 교반하였다. 반응물을 30 % 티오황산나트륨 용액으로 식히고 혼합물을 염화메틸렌으로 추출하였다. 추출물을 수합하고, 5 % 탄산나트륨으로 세정하고 MgSO4 로 건조시켰다. 용매를 제거하여 원하는 생성물을 백색 고형물로서 수득하였다. 2.40 g, 100 %. 상기 화합물을 다음 단계에 직접 사용하였다.
실시예 304
rac-4-아지도-1-메탄술포닐-피페리딘-3-올
디메틸포름아미드 (20 mL) 중 rac-3-메탄술포닐-7-옥사-3-아자-비시클로[4.1.0]헵탄 (0.92 g, 5.19 mmol, 실시예 303) 교반 용액에, 나트륨 아지드 (550 mg, 8.46 mmol) 를 첨가하고 혼합물을 80 ℃ 에서 6 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고 물에 붓고 에틸 아세테이트 (3 × 10 mL) 로 추출하였다. 추출물을 수합하고 물, 염수로 세정하고 MgSO4 로 건조시켰다. 용매를 제거하여 원하는 생성물을 무색 오일로서 수득하였다. 304 mg, 30.4 %. 상기 화합물을 다음 단계에 직접 사용하였다.
실시예 305
rac-4-아미노-1-메탄술포닐-피페리딘-3-올
아지드 (300 mg, 1.36 mmol, 실시예 304) 를 에탄올에 용해시키고 10 % 탄소-상-팔라듐 (30 mg) 촉매하에 45 psi 에서 1 시간 동안 수소첨가시켰다. 혼합물을 여과하고 여과액을 농축시켜 백색 고형물을 수득하였다. 245 mg, 93 %. 상기 화합물을 다음 단계에 직접 사용하였다.
실시예 306
rac-[4-아미노-2-(3-히드록시-1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온
아민 (44 mg, 0.22 mmol, 실시예 305) 및 클로로피리미딘 (55 mg, 0.18 mmol, 실시예 289) 을 에탄올 (5 mL) 에 용해시켰다. 환류하의 교반 혼합물에,디이소프로필에틸아민 (64 ㎕, Aldrich) 을 첨가하고 혼합물을 20 시간 동안 환류시켰다. 용매를 제거하고 잔류물을 HPLC (10 - 60 %, 아세토니트릴/물) 에 의해 정제시켜 백색 고형물을 수득하였다, 25 mg, 30 %. MS (ES) MH+ = 458.
실시예 307
rac-4-브로모-1-메탄술포닐-피페리딘-3-올
테트라히드로푸란 (8 mL) 중 에폭시드 (177 mg, 1 mmol, 실시예 303) 교반 용액에, 리튬 브로마이드 (543 mg, 6.25 mmol, Aldrich) 및 구리(Ⅱ)브로마이드 (725 mg, 3.25 mmol, Aldrich) 를 첨가하고 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 O.1 N 염산 (33 mL) 에 붓고 에틸 아세테이트 (3 × 10 mL) 로 추출하였다. 추출물을 수합하고, 물, 염수로 세정하고 MgSO4 로 건조시켰다. 용매를 제거하고 알루미늄 칼럼 (5 % 메탄올/디클로로메탄으로 용리) 을 통과시킨 후 원하는 생성물을 무색 오일로서 수득하였다. 237 mg, 92 %. H1NMR (300 MHz, CDCl3), ppm: 2.00-2.20 (m), 1H; 2.38-2.52 (m), 1H; 2.70 (br), 1H (OH); 2.99 (s), 3H; 3.0-3.20 (m), 2H; 3.50-3.51 (m), 1H; 3.80-3.97 (m), 2H; 4.0-4.10 (m), 1H. 상기 화합물을 다음 단계에 직접 사용하였다.
실시예 308
rac-4-아지도-1-메탄술포닐-피페리딘-3-올
디메틸포름아미드 (3 mL) 중 브로마이드 (70 mg, 0.27 mmol, 실시예 307) 교반 용액에, 나트륨 아지드 (80 mg, 1.23 mmol) 를 첨가하고 혼합물을 84 ℃ 에서 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 크로마토그래피 (50 % 에틸 아세테이트/헥산) 하여 원하는 생성물을 무색 오일로서 수득하였다. 51 mg, 86 %. H1NMR (300 MHz, CDCl3), ppm: 1.60-1.70 (m), 1H; 2.05-2.20(m), 1H; 2.80-3.05 (m), 2H; 2.83 (s), 3H; 3.10 (br), 1H (OH); 3;40-3.51 (m), 1H; 3.51-3.62 (m), 1H; 3.65-3.80 (m), 2H.
실시예 309
rac-4-아미노-1-메탄술포닐-피페리딘-3-올
실시예 308 로부터의 물질을 사용하여, 실시예 305 의 합성과 유사한 절차에 의해 본 cis-아미노 알콜을 제조하였고, 상기 화합물을 다음 단계에 직접 사용하였다.
실시예 310
rac-[4-아미노-2-(3-히드록시-1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온
실시예 306 의 합성과 유사한 절차에 의해, 실시예 309 및 실시예 289 로 본 화합물을 제조하였다. MS (ES) MH+ = 458.
실시예 311
rac-4-아지도-1-메탄술포닐-3-메톡시-피페리딘
0 ℃ 에서 테트라히드로푸란 (8 mL) 중 아지드 (500 mg, 2.27 mmol, 실시예 304) 교반 용액에, 수소화나트륨 (오일 분산액 중 60 %, 180 mg, 4.54 mmol, Aldrich) 을 천천히 첨가하고 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 이어서 요오드화메틸 (184 ㎕, 2.95 mmol, Aldrich) 을 첨가하고 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응물을 포화 염화암모늄 용액으로 식히고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세정하고 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 제거하고 잔류물을 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 15 % 에 이어 35 %) 에 의해 정제시켜 황색 오일을 수득하였다. 280 mg, 53 %.
실시예 312
rac-1-메탄술포닐-3-메톡시-피페리딘-4-일아민
에탄올 중 아지드 (270 mg, 1.15 mmol, 실시예 311) 를 탄소-상-팔라듐 촉매하에 40 psi 에서 1 시간 동안 수소첨가하였다. 혼합물을 여과하고 여과액을 농축시켜 회백색 고형물을 수득하였다. 230 mg, 96 %. 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
실시예 313
rac-[4-아미노-2-(1-메탄술포닐-3-메톡시-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온
실시예 306 의 합성과 유사한 절차에 의해, 실시예 312 및 실시예 289 로 본 화합물을 제조하였다. MS (ES) MH+ = 472.
실시예 314
rac-4-[4-아미노-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-1-메탄술포닐-피페리딘-3-온
아세톤 (4 mL) 중 알콜 (65 mg, 0.14 mmol, 실시예 306) 교반 용액에, Jones 시약 (2 mL 물 중 산화크롬(Ⅵ) 용액에 0.5 mL 진한 황산을 첨가하여 제조, 0.67 g, Aldrich) 을, 오렌지색이 20 분 동안 지속될 때까지, 천천히 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하고 2 mL 이소프로판올을 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 다시 교반한 후, pH = 7 까지 중탄산나트륨 포화 용액을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트/테트라히드로푸란 (2:1, 3 × 10 mL) 으로 추출하고 추출물을 수합하고 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 제거하고 잔류물을 HPLC (20 - 70 %) 상에서 크로마토그래피하여 백색 고형물을 수득하였다. 4.3 mg, 7 %. MS (ES) MH+ = 456.
실시예 315
히드록시-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
1-(디페닐메틸)-3-히드록시아제티딘 (300 mg, 1.26 mmol, Oakwood) 을 에틸 아세테이트 (10 mL) 에 용해시켰다. 여기에 10 % 탄소-상-팔라듐 (100 mg) 및 디-tert-부틸 중탄산염 (329 mg, 1.51 mmol, Aldrich) 을 첨가하고 혼합물을 50 psi 에서 하룻밤 동안 수소첨가시켰다. 용매를 여과제거하여 원하는 생성물을 수득하였다. 218 mg, 100 %. MS (ES) MH+ = 174.
실시예 316
3-메탄술포닐옥시-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
알콜 (1.0 g, 5.77 mmol, 실시예 315) 을 염화메틸렌 (20 mL) 에 용해시켰다. 여기에 트리에틸아민 (1.60 mL, 11.54 mmol) 및 염화메탄술포닐 (536 ㎕, 5.77 mmol, Aldrich) 을 첨가하고 혼합물을 0 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물에 분획화시켰다. 유기층을 분리시키고 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켜 백색 고형물을 수득하였다. 1.51 g, 100 %. 상기 화합물을 다음 단계에 직접 사용하였다.
실시예 317
3-아지도-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
디메틸포름아미드 (20 mL) 중 메탄 술포네이트 (930 mg, 3.70 mmol, 실시예 316) 교반 용액에, 나트륨 아지드 (962 mg, 14.8 mmol, Aldrich) 를 첨가하고 혼합물을 90 ℃ 에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트 (5 × 10 mL) 로 추출하고 추출물을 수합하고, 물, 염수로 세정하고 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 제거하여 투명한 오일을 수득하였다. 710 mg, 97 %. 상기 화합물을 다음 단계에 직접 사용하였다
실시예 318
3-아미노-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
에탄올 (20 mL) 중 아지드 (1.15 g, 5.80 mmol, 실시예 317) 교반 용액에, 10 % 탄소-상-팔라듐 (93 mg) 을 첨가하고 혼합물을 1 시간 동안 48 psi 에서 수소첨가시켰다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 용매를 제거하여 무색 오일을 수득하였다. 940 mg, 94 %. 상기 화합물을 다음 단계에 직접 사용하였다.
실시예 319
3-[4-아미노-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
염화메틸렌 (30 mL) 중 클로로피리미딘 (700 mg, 2.34 mmol, 실시예 289) 교반 현탁액에, 에탄올 (30 mL) 중 아민 (525 mg, 5.64 mmol, 실시예 318) 을 첨가하고 혼합물을 80 ℃ 에서 4.5 시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 혼합물을 0.5 N 염산 및 물로 연속하여 세정하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켜 백색 고형물을 수득하였다. 1.0 g, 98 %. MS (ES) MH+ = 436.
실시예 320
[4-아미노-2-(아제티딘-3-일아미노)-피리미딘-5-일]-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온
염화메틸렌 (30 mL) 중 보호 아민 (940 mg, 2.16 mmol, 실시예 319) 교반 현탁액에, 트리플루오로아세트산 (20 mL) 을 0 ℃ 에서 첨가하고 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트 및 5 % 탄산나트륨 용액에 분획화시켰다. 수층을 에틸 아세테이트/테트라히드로푸란 (1:1, 3 × 10 ml) 으로 추출하였다. 추출물을 수합하고 용액을 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 제거하여 황색 고형물을 수득하였다. 711 mg, 98 %. MS (ES) MH+ = 336.
실시예 321
[4-아미노-2-(1-메탄술포닐-아제티딘-3-일아미노)-피리미딘-5-일]-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온
테트라히드로푸란 (30 mL) 중 아민 (80 mg, 0.239 mmol, 실시예 320) 교반 용액에, 트리에틸아민 (67 ㎕, 0.48 mmol) 및 메탄 술폰산 무수물 (50 mg, 0.29 mmol) 을 연속하여 첨가하고 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 얼음물을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 × 10 mL) 로 추출하였다. 추출물을 수합하고 황산나트륨으로 건조시키고 용매를 제거하여 황색 고형물을 수득하였고, 이를 HPLC (10 - 80 %, 아세토니트릴/물) 상에서 정제시켰다. 61 mg; 62 %. MS (ES) MH+=414.
실시예 322
[4-아미노-2-(1-에탄술포닐-아제티딘-3-일아미노)-피리미딘-5-일]-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온
실시예 321 의 합성과 유사한 방식에 의해, 실시예 320 및 염화에틸술포닐 (Aldrich) 로 본 화합물을 제조하였다. MS (ES) MH+ = 428.
실시예 323
[4-아미노-2-[1-(프로판-2-술포닐)-아제티딘-3-일아미노]-피리미딘-5-일]-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온
실시예 321 의 합성과 유사한 방식에 의해, 실시예 320 및 염화이소프로필 술포닐 (Aldrich) 로 본 화합물을 제조하였다. MS (ES) MH+ = 442.
실시예 324
(4-아미노-2-에틸술파닐-피리미딘-5-일)-(2-메톡시-5-메틸-페닐)-메탄온
4-아미노-2-에틸술파닐-피리미딘-5-카르복실산 메톡시-메틸-아미드 (실시예 1), 및 2-브로모-4-메틸아니솔 (Aldrich) 로부터 출발하여, 실시예 47 에 기술한 바와 동일한 절차를 사용하여 (4-아미노-2-에틸술파닐-피리미딘-5-일)-(2-메톡시-5-메틸-페닐)-메탄온을 백색 고형물로서 수득하였다. MS (M+H)+, 304.
실시예 325
(4-아미노-2-에탄술피닐-피리미딘-5-일)-(2-메톡시-5-메틸-페닐)-메탄온
클로로포름 (16 mL) 중 (4-아미노-2-에틸술파닐-피리미딘-5-일)-(2-메톡시-5-메틸-페닐)-메탄온 (571 mg, 1.885 mmol, 실시예 324) 용액을 -15 ℃ 로 냉각시키고 3-클로로퍼옥시벤조산 (503.7 mg, ∼ 2.25 mmol, ∼ 70 % 순도, Aldrich) 으로 처리하고 반응물을 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염화메틸렌 (20 mL) 으로 희석시키고 10 % 수성 티오황산나트륨 (2 × 5 mL), 10 % 수성 탄산나트륨 (2 × 5 mL), 염수로 세정하고, 건조시키고 농축시켜 (4-아미노-2-에탄술피닐-피리미딘-5-일)-(2-메톡시-5-메틸-페닐)-메탄온을 백색 고형물로서 수득하였다. MS (M+H)+: 320.
실시예 326
1-[4-[4-아미노-5-(2-메톡시-5-메틸-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일]-에탄온
이소프로필 알콜 (2.5 mL) 중 (4-아미노-2-에탄술피닐-피리미딘-5-일)-(2-메톡시-5-메틸-페닐)-메탄온 (22.3 mg, 0.0698 mmol, 실시예 325) 및 1-(4-아미노-피페리딘-1-일)-에탄온 (14.9 mg, 0.105 mmol, US 5,817,828 에 기술한 바와 같이 제조) 현탁액을 밀봉한 튜브에서 마이크로파 조건하에 120 ℃ 에서 0.3 내지 1 시간 동안 가열하였다. 생성된 반응 혼합물을 진공에서 증발시키고 상기 미정제 생성물을 95:5 디클로로메탄/메탄올이 있는 실리카 겔 상에서 정제시켜 1-[4-[4-아미노-5-(2-메톡시-5-메틸-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일]-에탄온을 백색 고형물로서 수득하였다 (23.1 mg). MS (M+H)+, 384.
실시예 327
[4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(2-메톡시-5-메틸-페닐)-메탄온
(4-아미노-2-에탄술피닐-피리미딘-5-일)-(2-메톡시-5-메틸-페닐)-메탄온 (실 시예 325) 및 1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아민; 트리플루오로아세트산과 혼합 (실 시예 162) 으로부터 출발하여, 실시예 326 에 기술한 바와 동일한 절차를 사용하여 [4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(2-메톡시-5-메틸-페닐)-메탄온을 수득하였다. MS (M+H)+, 420.
실시예 328
(4-아미노-2-에틸술파닐-피리미딘-5-일)-(2,5-디메톡시-페닐)-메탄온
4-아미노-2-에틸술파닐-피리미딘-5-카르복실산 메톡시-메틸-아미드 (실시예 1), 및 2-브로모-4-메톡시아니솔 (Aldrich) 로부터 출발하여, 실시예 47 에 기술한 바와 동일한 절차를 사용하여 (4-아미노-2-에틸술파닐-피리미딘-5-일)-(2,5-디메톡시-페닐)-메탄온을 백색 고형물로서 수득하였다. MS (M+H)+, 320.
실시예 329
(4-아미노-2-에탄술피닐-피리미딘-5-일)-(2,5-디메톡시페닐)-메탄온
(4-아미노-2-에틸술파닐-피리미딘-5-일)-(2,5-디메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 328) 으로부터 출발하여, 실시예 325 에 기술한 바와 동일한 절차를 사용하여 (4-아미노-2-에탄술피닐-피리미딘-5-일)-(2,5-디메톡시페닐)-메탄온을 백색 고형물로서 수득하였다. MS (M+H)+: 336.
실시예 330
1-[4-[4-아미노-5-(2,5-디메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일]-에탄온
(4-아미노-2-에탄술피닐-피리미딘-5-일)-(2,5-디메톡시페닐)-메탄온 (실시예 329) 및 1-(4-아미노-피페리딘-1-일)-에탄온으로부터 출발하여, 실시예 326 에 기술한 바와 동일한 절차를 사용하여 1-[4-[4-아미노-5-(2,5-디메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일]-에탄온을 백색 고형물을 수득하였다. MS (M+H)+, 400.
실시예 331
[4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(2,5-디메톡시-페닐)-메탄온
1-[4-[4-아미노-5-(2,5-디메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일]-에탄온 (실시예 330) 및 1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아민; 트리플루오로아세트산과 혼합 (실시예 162) 으로부터 출발하여, 실시예 326 에 기술한 바와 동일한 절차를 사용하여 [4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(2,5-디메톡시-페닐)-메탄온을 수득하였다. MS (M+H)+, 436.
실시예 332
(4-아미노-2-에틸술파닐-피리미딘-5-일)-(2,6-디메톡시-페닐)-메탄온
4-아미노-2-에틸술파닐-피리미딘-5-카르복실산 메톡시-메틸-아미드 (실시예 1) 및 2-브로모-3-메톡시아니솔 (Aldrich) 로부터 출발하여, 실시예 47 에 기술한 바와 동일한 절차를 사용하여 (4-아미노-2-에틸술파닐-피리미딘-5-일)-(2,6-디메톡시-페닐)-메탄온을 백색 고형물로서 수득하였다. MS (M+H)+, 320.
실시예 333
(4-아미노-2-에탄술피닐-피리미딘-5-일)-(2,5-디메톡시페닐)-메탄온
(4-아미노-2-에틸술파닐-피리미딘-5-일)-(2,6-디메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 328) 으로부터 출발하여, 실시예 325 에 기술한 바와 동일한 절차를 사용하여 (4-아미노-2-에탄술피닐-피리미딘-5-일)-(2,6-디메톡시페닐)-메탄온을 백색 고형물로서 수득하였다. MS (M+H)+: 336.
실시예 334
1-[4-[4-아미노-5-(2,6-디메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일]-에탄온
(4-아미노-2-에탄술피닐-피리미딘-5-일)-(2,6-디메톡시페닐)-메탄온 (실시예 333) 및 1-(4-아미노-피페리딘-1-일)-에탄온으로부터 출발하여, 실시예 326 에 기술한 바와 동일한 절차를 사용하여 1-[4-[4-아미노-5-(2,6-디메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일]-에탄온을 백색 고형물로서 수득하였다. MS (M+H)+, 400.
실시예 335
[4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(2,6-디메톡시-페닐)-메탄온
1-[4-[4-아미노-5-(2,6-디메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일]-에탄온 (실시예 333) 및 1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아민; 트리플루오로아세트산과 혼합 (실 시예 162) 으로부터 출발하여, 실시예 326 에 기술한 바와 동일한 절차를 사용하여 [4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(2,6-디메톡시-페닐)-메탄온을 수득하였다. MS (M+H)+, 436.
실시예 336
[4-[4-아미노-5-(2-메톡시-5-메틸-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-시클로헥실]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
(4-아미노-2-에탄술피닐-피리미딘-5-일)-(2,5-디메톡시페닐)-메탄온 (실시예 325) 및 (트랜스-4-아미노-시클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (Astatech) 로부터 출발하여, 실시예 326 에 기술한 바와 동일한 절차를 사용하여 [4-[4-아미노-5-(2-메톡시-5-메틸-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-시클로헥실]-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 백색 고형물로서 수득하였다. MS (M+H)+, 456.
실시예 337
[4-아미노-2-(4-아미노-시클로헥실아미노)-피리미딘-5-일]-(2-메톡시-5-메틸-페닐)-메탄온
실시예 336 으로부터의 물질을 사용하여, 실시예 59 에서 기술한 바와 동일한 절차를 사용하여 [4-아미노-2-(4-아미노-시클로헥실아미노)-피리미딘-5-일]-(2-메톡시-5-메틸-페닐)-메탄온을 유리 염기로서 수득하였다. MS (M+H)+, 356.
실시예 338
N-[4-[4-아미노-5-(2-메톡시-5-메틸-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-시클로헥실]-아세트아미드
[4-아미노-2-(4-아미노-시클로헥실아미노)-피리미딘-5-일]-(2-메톡시-5-메틸-페닐)-메탄온 (실시예 337) 및 염화아세틸 (Aldrich) 로부터 출발하여, 실시예 60 에 기술한 바와 유사한 방식을 사용하여 N-[4-[4-아미노-5-(2-메톡시-5-메틸-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-시클로헥실]-아세트아미드를 수득하였다. MS (M+H)+, 398.
실시예 339
N-[4-[4-아미노-5-(2-메톡시-5-메틸-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-시클로헥실]-메탄술폰아미드
[4-아미노-2-(4-아미노-시클로헥실아미노)-피리미딘-5-일-(2-메톡시-5-메틸-페닐)-메탄온 (실시예 337) 및 염화메탄술포닐 (Aldrich) 로부터 출발하여, 실시예 60 에 기술한 바와 유사한 절차를 사용하여 N-[4-[4-아미노-5-(2-메톡시-5-메틸-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-시클로헥실]-메탄술폰아미드를 수득하였다. MS (M+H)+, 398.
실시예 340
(4-아미노-2-에틸술파닐-피리미딘-5-일)-(5-플루오로-2-메톡시-4-메틸-페닐)-메탄온 및 (4-아미노-2-에틸술파닐-피리미딘-5-일)-(3-플루오로-6-메톡시-2-메틸-페닐)-메탄온
4-아미노-2-에틸술파닐-피리미딘-5-카르복실산 메톡시-메틸-아미드 (실시예 1) 및 4-플루오로-3-메틸아니솔 (Aldrich) 로부터 출발하여, 실시예 170 에 기술한 바와 동일한 절차를 사용하여 (4-아미노-2-에틸술파닐-피리미딘-5-일)-(5-플루오로-2-메톡시-4-메틸-페닐)-메탄온을 백색 고형물, MS (M+H)+, 322 로서, 및 (4-아미노-2-에틸술파닐-피리미딘-5-일)-(3-플루오로-6-메톡시-2-메틸-페닐)-메탄온을 백색 고형물, MS (M+H)+, 322 로서 수득하였다.
실시예 341
(4-아미노-2-에탄술피닐-피리미딘-5-일)-(5-플루오로-2-메톡시-4-메틸-페닐)-메탄온
(4-아미노-2-에틸술파닐-피리미딘-5-일)-(5-플루오로-2-메톡시-4-메틸-페닐)-메탄온 (실시예 340) 으로부터 출발하여, 실시예 325 에 기술한 바와 같은 절차를 사용하여 (4-아미노-2-에탄술피닐-피리미딘-5-일)-(5-플루오로-2-메톡시-4-메틸-페닐)-메탄온을 백색 고형물로서 수득하였다. MS (M+H)+: 338.
실시예 342
1-[4-[4-아미노-5-(5-플루오로-2-메톡시-4-메틸-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일]-에탄온
(4-아미노-2-에탄술피닐-피리미딘-5-일)-(5-플루오로-2-메톡시-4-메틸-페닐)-메탄온 (실시예 341) 및 1-(4-아미노-피페리딘-1-일)-에탄온으로부터 출발하여, 실시예 326 에 기술한 바와 동일한 절차를 사용하여 1-[4-[4-아미노-5-(5-플루오로-2-메톡시-4-메틸-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일]-에탄온을 백색 고형물로서 수득하였다. MS (M+H)+, 402.
실시예 343
[4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-4-메틸-페닐)-메탄온
1-[4-[4-아미노-5-(5-플루오로-2-메톡시-메틸-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일]-에탄온 (실시예 341) 및 1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아민; 트리플루오로아세트산과 혼합 (실시예 162) 으로부터 출발하여, 실시예 326 에 기술한 바와 동일한 절차를 사용하여 [4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-4-메틸-페닐)-메탄온을 수득하였다. MS (M+H)+, 436.
실시예 344
[4-[4-아미노-5-(5-플루오로-2-메톡시-4-메틸-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-시클로헥실]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
(4-아미노-2-에탄술피닐-피리미딘-5-일)-(5-플루오로-2-메톡시-4-메틸-페닐)-메탄온 (실시예 341) 및 (트랜스-4-아미노-시클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (Astatech) 로부터 출발하여, 실시예 326 에 기술한 바와 동일한 절차를 사용하여 [4-[4-아미노-5-(5-플루오로-2-메톡시-4-메틸-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-시클로헥실]-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 백색 고형물로서 수득하였다. MS (M+H)+, 474.
실시예 345
[4-아미노-2-(4-아미노-시클로헥실아미노)-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-4-메틸-페닐)-메탄온
실시예 344 로부터의 물질을 사용하여, 실시예 59 에서 기술한 바와 동일한 절차를 사용하여 [4-아미노-2-(4-아미노-시클로헥실아미노)-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-4-메틸-페닐)-메탄온을 유리 염기로서 수득하였다. MS (M+H)+, 374.
실시예 346
N-[4-[4-아미노-5-(5-플루오로-2-메톡시-4-메틸-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-시클로헥실]-아세트아미드
[4-아미노-2-(4-아미노-시클로헥실아미노)-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-4-메틸-페닐)-메탄온 (실시예 345) 및 염화아세틸 (Aldrich) 로부터 출발하여, 실시예 60 에 기술한 바와 유사한 절차를 사용하여 N-[4-[4-아미노-5-(5-플루오로-2-메톡시-4-메틸-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-시클로헥실]-아세트아미드를 수득하였다. MS (M+H)+, 416.
실시예 347
N-[4-[4-아미노-5-(5-플루오로-2-메톡시-4-메틸-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-시클로헥실]-메탄술폰아미드
[4-아미노-2-(4-아미노-시클로헥실아미노)-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-4-메틸-페닐)-메탄온 (실시예 345) 및 염화메탄술포닐 (Aldrich) 로부터 출발하여, 실시예 60 에 기술한 바와 유사한 절차를 사용하여 N-[4-[4-아미노-5-(5-플루오로-2-메톡시-4-메틸-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-시클로헥실]-메탄술폰아미드를 수득하였다. MS (M+H)+, 452.
실시예 348
[4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(3-플루오로-2,6-디메톡시-페닐)-메탄온
메탄올 (4 mL) 중 [4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온 (49.7 mmol, 0.112 mmol, 실시예 105) 용액을 나트륨 메톡시드 (메탄올 중 25 중량%, 0.29 mL, Aldrich) 로 처리하고 마이크로파 중 130 ℃ 에서 3 시간 동안 가열하였다. 반응물을 농축시키고 상기 미정제 생성물을 실리카 겔 (95:5 염화메틸렌/메탄올) 상에서 정제시켜 [4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(3-플루오로-2,6-디메톡시-페닐)-메탄온을 백색 고형물로서 수득하였다. MS (M+H)+, 454.
실시예 349
[4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(2-에톡시-3-플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온
실시예 348 에 기술한 바와 유사한 절차로, 에탄올 중 나트륨 에톡시드를 사용하여 [4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(2-에톡시-3-플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온을 약간 황색인 고형물로서 수득하였다. MS (M+H)+, 468.
실시예 350
(4-아미노-2-에탄술피닐-피리미딘-5-일)-(3-플루오로-6-메톡시-2-메틸-페닐)-메탄온
(4-아미노-2-에틸술파닐-피리미딘-5-일)-(3-플루오로-6-메톡시-2-메틸-페닐)-메탄온 (실시예 340) 으로부터 출발하여, 실시예 325 에 기술한 바와 같은 절차를 사용하여 (4-아미노-2-에탄술피닐-피리미딘-5-일)-(3-플루오로-6-메톡시-2-메틸-페닐)-메탄온을 수득하였다. MS (M+H)+: 338.
실시예 351
1-[4-[4-아미노-5-(3-플루오로-6-메톡시-2-메틸-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일]-에탄온
(4-아미노-2-에탄술피닐-피리미딘-5-일)-(3-플루오로-6-메톡시-2-메틸-페닐)-메탄온 (실시예 350) 및 1-(4-아미노-피페리딘-1-일)-에탄온으로부터 출발하여, 실시예 326 에 기술한 바와 동일한 절차를 사용하여 1-[4-[4-아미노-5-(3-플루오로-6-메톡시-2-메틸-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일]-에탄온을 백색 고형물로서 수득하였다. MS (M+H)+, 402.
실시예 352
[4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(3-플루오로-6-메톡시-2-메틸-페닐)-메탄온
(4-아미노-2-에탄술피닐-피리미딘-5-일)-(3-플루오로-6-메톡시-2-메틸-페닐)-메탄온 (실시예 350) 및 1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아민; 트리플루오로아세트산과 혼합 (실시예 162) 으로부터 출발하여, 실시예 326 에 기술한 바와 동일한 절차를 사용하여 [4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(3-플루오로-6-메톡시-2-메틸-페닐)-메탄온을 수득하였다. MS (M+H)+, 438.
실시예 353
(4-아미노-2-에틸술파닐-피리미딘-5-일)-p-톨릴-메탄온
-30 ∼ -40 ℃ 에서의 건식 테트라히드로푸란 (6 mL) 중 4-아미노-2-에틸술파닐-피리미딘-5-카르복실산 메톡시-메틸-아미드 (500 mg, 2.06 mmol, 실시예 1) 용액에 4-톨릴마그네슘 브로마이드 (10.5 mL, Aldrich) 를 첨가하였다. 반응물을 동일한 온도에서 2 시간 동안 교반한 후, 수성 염화암모늄으로 식혔다. 실시예 47 에서와 같이 조작 및 정제시켜 (4-아미노-2-에틸술파닐-피리미딘-5-일)-p-톨릴-메탄온을 백색 고형물로서 수득하였다. MS (M+H)+, 274.
실시예 354
(4-아미노-2-에탄술피닐-피리미딘-5-일)-p-톨릴-메탄온
(4-아미노-2-에틸술파닐-피리미딘-5-일)-p-톨릴-메탄온 (실시예 353) 으로부터 출발하여, 실시예 325 에 기술한 바와 동일한 절차를 사용하여 (4-아미노-2-에탄술피닐-피리미딘-5-일)-p-톨릴-메탄온을 백색 고형물로서 수득하였다. MS (M+H)+: 290.
실시예 355
1-[4-[4-아미노-5-(4-메틸-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일]-에탄온
(4-아미노-2-에탄술피닐-피리미딘-5-일)-p-톨릴-메탄온 (실시예 354) 및 1-(4-아미노-피페리딘-1-일)-에탄온으로부터 출발하여, 실시예 326 에 기술한 바와 동일한 절차를 사용하여 1-[4-[4-아미노-5-(4-메틸-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일]-에탄온을 백색 고형물로서 수득하였다. MS (M+H)+, 354.
실시예 356
[4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-p-톨릴-메탄온
(4-아미노-2-에탄술피닐-피리미딘-5-일)-p-톨릴-메탄온 (실시예 354) 및 1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아민; 트리플루오로아세트산과 혼합 (실시예 162) 으로부터 출발하여, 실시예 326 에 기술한 바와 동일한 절차를 사용하여 [4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-p-톨릴-메탄온을 수득하였다. MS (M+H)+, 390.
실시예 357
(4-아미노-2-에틸술파닐-피리미딘-5-일)-4-메톡시-페닐-메탄온
4-아미노-2-에틸술파닐-피리미딘-5-카르복실산 메톡시-메틸-아미드 (실시예 1) 및 4-메톡시페닐마그네슘 브로마이드 (Aldrich) 로부터 출발하여, 실시예 353 에 기술한 바와 동일한 절차를 사용하여 (4-아미노-2-에틸술파닐-피리미딘-5-일)-4-메톡시-페닐-메탄온을 수득하였다. MS (M+H)+, 290.
실시예 358
(4-아미노-2-에탄술피닐-피리미딘-5-일)-(4-메톡시-페닐)-메탄온
(4-아미노-2-에틸술파닐-피리미딘-5-일)-4-메톡시-페닐-메탄온 (실시예 357) 으로부터 출발하여, 실시예 325 에 기술한 바와 동일한 절차를 사용하여 (4-아미노-2-에탄술피닐-피리미딘-5-일)-(4-메톡시-페닐)-메탄온을 백색 고형물로서 수득하였다. MS (M+H)+: 306.
실시예 359
1-[4-[4-아미노-5-(4-메톡실-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일] 에탄온
(4-아미노-2-에탄술피닐-피리미딘-5-일)-(4-메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 358) 및 1-(4-아미노-피페리딘-1-일)-에탄온으로부터 출발하여, 실시예 326 에 기술한 바와 동일한 절차를 사용하여 1-[4-[4-아미노-5-(4-메톡실-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일]-에탄온을 백색 고형물로서 수득하였다. MS (M+H)+, 370.
실시예 360
[4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(4-메톡시-페닐)-메탄온
(4-아미노-2-에탄술피닐-피리미딘-5-일)-(4-메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 358) 및 1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아민; 트리플루오로아세트산과 혼합 (실시예 162) 으로부터 출발하여, 실시예 326 에 기술한 바와 동일한 절차를 사용하여 [4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(4-메톡시-페닐)-메탄온을 수득하였다. MS (M+H)+, 406.
실시예 361
(4-아미노-2-에틸술파닐-피리미딘-5-일)-(4-클로로-페닐)-메탄온
　
4-아미노-2-에틸술파닐-피리미딘-5-카르복실산 메톡시-메틸-아미드 (실시예 1) 및 4-클로로페닐마그네슘 브로마이드 (Aldrich) 로부터 출발하여, 실시예 353 에 기술한 바와 동일한 절차를 사용하여 (4-아미노-2-에틸술파닐-피리미딘-5-일)-(4-클로로-페닐)-메탄온을 수득하였다. MS (M+H)+, 294.
실시예 362
(4-아미노-2-에탄술피닐-피리미딘-5-일)-(4-클로로-페닐)-메탄온
(4-아미노-2-에틸술파닐-피리미딘-5-일)-(4-클로로-페닐)-메탄온 (실시예 361) 으로부터 출발하여, 실시예 325 에 기술한 바와 동일한 절차를 사용하여 (4-아미노-2-에탄술피닐-피리미딘-5-일)-(4-클로로-페닐)-메탄온을 백색 고형물로서 수득하였다. MS (M+H)+: 310.
실시예 363
1-[4-[4-아미노-5-(4-클로로-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일]-에탄온
(4-아미노-2-에탄술피닐-피리미딘-5-일)-(4-클로로-페닐)-메탄온 (실시예 362) 및 1-(4-아미노-피페리딘-1-일)-에탄온으로부터 출발하여, 실시예 326 에 기술한 바와 동일한 절차를 사용하여 1-[4-[4-아미노-5-(4-클로로-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일]-에탄온을 백색 고형물로서 수득하였다. MS (M+H)+, 374.
실시예 364
[4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(4-클로로-페닐)-메탄온
(4-아미노-2-에탄술피닐-피리미딘-5-일)-(4-클로로-페닐)-메탄온 (실시예 362) 및 1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아민; 트리플루오로아세트산과 혼합 (실시예 162) 으로부터 출발하여, 실시예 326 에 기술한 바와 동일한 절차를 사용하여 [4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(4-클로로-페닐)-메탄온을 수득하였다. MS (M+H)+, 410.
실시예 365
(4-아미노-2-에틸술파닐-피리미딘-5-일)-(4-플루오로-페닐)-메탄온
4-아미노-2-에틸술파닐-피리미딘-5-카르복실산 메톡시-메틸-아미드 (실시예 1) 및 4-플루오로페닐마그네슘 브로마이드 (Aldrich) 로부터 출발하여, 실시예 353 에 기술한 바와 동일한 절차를 사용하여 (4-아미노-2-에틸술파닐-피리미딘-5-일)-(4-플루오로-페닐)-메탄온을 수득하였다. MS (M+H)+, 278.
실시예 366
(4-아미노-2-에탄술피닐-피리미딘-5-일)-(4-플루오로-페닐)-메탄온
(4-아미노-2-에틸술파닐-피리미딘-5-일)-(4-플루오로-페닐)-메탄온 (실시예 365) 으로부터 출발하여, 실시예 325 에 기술한 바와 동일한 절차를 사용하여 (4-아미노-2-에탄술피닐-피리미딘-5-일)-(4-플루오로-페닐)-메탄온을 백색 고형물로서 수득하였다. MS (M+H)+: 294.
실시예 367
1-[4-[4-아미노-5-(4-플루오로-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일-에탄온
(4-아미노-2-에탄술피닐-피리미딘-5-일)-(4-플루오로-페닐)-메탄온 (실시예 366) 및 1-(4-아미노-피페리딘-1-일)-에탄온으로부터 출발하여, 실시예 326 에 기술한 바와 동일한 절차를 사용하여 1-[4-[4-아미노-5-(4-플루오로-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일]-에탄온을 백색 고형물로서 수득하였다. MS (M+H)+, 358.
실시예 368
[4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(4-플루오로-페닐)-메탄온
(4-아미노-2-에탄술피닐-피리미딘-5-일)-(4-플루오로-페닐)-메탄온 (실시예 366) 및 1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아민; 트리플루오로아세트산과 혼합 (실시예 162) 으로부터 출발하여, 실시예 326 에 기술한 바와 동일한 절차를 사용하여 [4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(4-플루오로-페닐)-메탄온을 수득하였다. MS (M+H)+, 394.
실시예 369
[4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2,4-디메톡시-페닐)-메탄온
실시예 348 에 기술한 바와 동일한 절차를 사용하여 [4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2,4-디메톡시-페닐)-메탄온을 백색 고형물로서 수득하였다. MS (M+H)+, 454.
실시예 370
[4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(4-에톡시-5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온
실시예 349 에 기술한 바와 동일한 절차를 사용하여 [4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2,4-디메톡시-페닐)-메탄온을 백색 고형물로서 수득하였다. MS (M+H)+, 468.
실시예 371
(4-아미노-2-에틸술파닐-피리미딘-5-일)-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-메탄온
4-아미노-2-에틸술파닐-피리미딘-5-카르복실산 메톡시-메틸-아미드 (실시예 1) 및 4-브로모-2-플루오로아니솔 (Aldrich) 로부터 출발하여, 실시예 47 에 기술한 바와 동일한 절차를 사용하여 (4-아미노-2-에틸술파닐-피리미딘-5-일)-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-메탄온을 백색 고형물로서 수득하였다. MS (M+H)+, 308.
실시예 372
(4-아미노-2-에탄술포닐-피리미딘-5-일)-(5-플루오로-4-메톡시-페닐)-메탄온
(4-아미노-2-에틸술파닐-피리미딘-5-일)-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 371) 으로부터 출발하여, 실시예 3 에 기술한 바와 동일한 절차를 사용하여 (4-아미노-2-에탄술포닐-피리미딘-5-일)-(5-플루오로-4-메톡시-페닐)-메탄온을 백색 고형물로서 수득하였다. MS (M+H)+: 340.
실시예 373
[4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-메탄온
실시예 372 로부터의 물질 및 1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아민; 트리플루오로아세트산과 혼합 (실시예 162) 으로부터 출발하여, 실시예 90 에 기술한 바와 동일한 절차를 사용하여 [4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-메탄온을 백색 고형물로서 수득하였다. MS (M+H)+: 424.
실시예 374
4-[4-아미노-5-(5-플루오로-2-메톡시-4-메틸-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
(4-아미노-2-에탄술피닐-피리미딘-5-일)-(5-플루오로-2-메톡시-4-메틸-페닐)-메탄온 (실시예 341) 및 4-아미노-1-Boc-피페리딘 (Astatech) 으로부터 출발하여, 실시예 326 에 기술한 바와 동일한 절차를 사용하여 4-[4-아미노-5-(5-플루오로-2-메톡시-4-메틸-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 백색 고형물로서 수득하였다. MS (M+H)+, 460.
실시예 375
클로로-4-플루오로-2-요오도아니솔
클로로포름 (250 mL) 중 3-클로로-4-플루오로아니솔 (4.69 g, Lancaster) 용액에 은 트리플루오로아세테이트 (23.2 g, Aldrich) 에 이어 요오드 (15.8 g, Aldrich) 를 수 회로 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액을 물, 염수로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 상기 미정제 생성물을 에테르/석유 에테르로부터의 결정화에 의해 정제시켜 5-클로로-4-플루오로-2-요오도아니솔 (5.0 g) 을 수득하였다. MS (M+H)+, 285.
실시예 376
(4-아미노-2-에틸술파닐-피리미딘-5-일)-(4-클로로-5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온
5-클로로-4-플루오로-2-요오도아니솔 (1.O g, 실시예 375) 용액에 염화이소프로필마그네슘 (1.92 mL, 테트라히드로푸란 중 2 M, Aldrich) 을 첨가하고 반응물을 -40 내지 -35 ℃ 에서 40 분 동안 교반한 후, 테트라히드로푸란 (4 mL) 중 4-아미노-2-에틸술파닐-피리미딘-5-카르복실산 메톡시-메틸-아미드 (170 mg, 실시예 1) 를 첨가하였다. 생성된 반응물을 수성 염화암모늄으로 식혔다. 실시예 47 에서와 같이 조작 및 정제시켜 (4-아미노-2-에틸술파닐-피리미딘-5-일)-(4-클로로-5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온을 수득하였다. MS (M+H)+, 342.
실시예 377
(4-아미노-2-에탄술피닐-피리미딘-5-일)-(4-클로로-5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온
(4-아미노-2-에틸술파닐-피리미딘-5-일)-(4-클로로-5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 376) 으로부터 출발하여, 실시예 325 에 기술한 바와 동일한 절차를 사용하여 (4-아미노-2-에탄술피닐-피리미딘-5-일)-(4-클로로-5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온을 백색 고형물로서 수득하였다. MS (M+H)+: 358.
실시예 378
[4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(4-클로로-5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온
(4-아미노-2-에탄술피닐-피리미딘-5-일)-(4-클로로-5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 377) 및 1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아민; 트리플루오로아세트산과 혼합 (실시예 162) 으로부터 출발하여, 실시예 326 에 기술한 바와 동일한 절차를 사용하여 [4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(4-클로로-5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온을 백색 고형물로서 수득하였다. MS (M+H)+, 458.
실시예 379
(4-아미노-2-에틸술파닐-피리미딘-5-일)-(3,5-디플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온
4-아미노-2-에틸술파닐-피리미딘-5-카르복실산 메톡시-메틸-아미드 (실시예 1) 및 2-브로모-4,6-디플루오로아니솔 (Metrix) 로부터 출발하여, 실시예 376 에 기술한 바와 동일한 절차를 사용하여 (4-아미노-2-에틸술파닐-피리미딘-5-일)-(3,5-디플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온을 수득하였다. MS (M+H)+, 326.
실시예 380
(4-아미노-2-에탄술피닐-피리미딘-5-일)-(3,5-디플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온
(4-아미노-2-에틸술파닐-피리미딘-5-일)-(3,5-디플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 379) 으로부터 출발하여, 실시에 325 에 기술한 바와 동일한 절차를 사용하여 (4-아미노-2-에탄술피닐-피리미딘-5-일)-(3,5-디플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온을 수득하였다. MS (M+H)+: 342.
실시예 381
[4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(3,5-디플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온
(4-아미노-2-에탄술피닐-피리미딘-5-일)-(3,5-디플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 380) 및 1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아민; 트리플루오로아세트산과 혼합 (실시예 162) 으로부터 출발하여, 실시예 326 에 기술한 바와 동일한 절차를 사용하여 [4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(3,5-디플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온을 백색 고형물로서 수득하였다. MS (M+H)+, 442.
실시예 382
1-플루오로-2-요오도-4-메톡시-5-메틸벤젠 및 1-플루오로-3-요오도-4-메톡시-5-메틸벤젠
4-플루오로-2-메틸아니솔 (Aldrich) 로부터 출발하여, 실시예 375 에 기술한 바와 동일한 절차를 사용하여 1-플루오로-2-요오도-4-메톡시-5-메틸-벤젠, MS (M+H)+, 267 및 1-플루오로-3-요오도-4-메톡시-5-메틸-벤젠, MS (M+H)+, 267 을 수득하였다.
실시예 383
(4-아미노-2-에틸술파닐-피리미딘-5-일)-(2-플루오로-5-메톡시-4-메틸-페닐)-메탄온
4-아미노-2-에틸술파닐-피리미딘-5-카르복실산 메톡시-메틸-아미드 (실시예 1) 및 1-플루오로-2-요오도-4-메톡시-5-메틸-벤젠 (실시예 382) 으로부터 출발하여, 실시예 376 에 기술한 바와 동일한 절차를 사용하여 (4-아미노-2-에틸술파닐-피리미딘-5-일)-(2-플루오로-5-메톡시-4-메틸-페닐)-메탄온을 수득하였다. MS (M+H)+, 322.
실시예 384
(4-아미노-2-에탄술피닐-피리미딘-5-일)-(2-플루오로-5-메톡시-4-메틸-페닐)-메탄온
(4-아미노-2-에틸술파닐-피리미딘-5-일)-(2-플루오로-5-메톡시-4-메틸-페닐)-메탄온 (실시예 383) 으로부터 출발하여, 실시예 325 에 기술한 바와 동일한 절차를 사용하여 (4-아미노-2-에탄술피닐-피리미딘-5-일)-(2-플루오로-5-메톡시-4-메틸-페닐)-메탄온을 백색 고형물로서 수득하였다. MS (M+H)+: 338.
실시예 385
[4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(2-플루오로-5-메톡시-4-메틸-페닐)-메탄온
(4-아미노-2-에탄술피닐-피리미딘-5-일)-(2-플루오로-5-메톡시-4-메틸-페닐)-메탄온 (실시예 384) 및 1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아민; 트리플루오로아세트산과 혼합 (실시예 162) 으로부터 출발하여, 실시예 326 에 기술한 바와 동일한 절차를 사용하여 [4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(2-플루오로-5-메톡시-4-메틸-페닐)-메탄온을 백색 고형물로서 수득하였다. MS (M+H)+, 438.
실시예 386
(4-아미노-2-에틸술파닐-피리미딘-5-일)-(5-플루오로-2-메톡시-3-메틸-페닐) 메탄온
4-아미노-2-에틸술파닐-피리미딘-5-카르복실산 메톡시-메틸-아미드 (실시예 1) 및 1-플루오로-3-요오도-4-메톡시-5-메틸-벤젠 (실시예 382) 으로부터 출발하여, 실시예 376 에 기술한 바와 동일한 절차를 사용하여 (4-아미노-2-에틸술파닐-피리미딘-5-일)-(5-플루오로-2-메톡시-3-메틸-페닐)-메탄온을 수득하였다. MS (M+H)+, 322.
실시예 387
(4-아미노-2-에탄술피닐-피리미딘-5-일)-(5-플루오로-2-메톡시-3-메틸-페닐)-메탄온
(4-아미노-2-에틸술파닐-피리미딘-5-일)-(5-플루오로-2-메톡시-3-메틸-페닐)-메탄온 (실시예 386) 으로부터 출발하여, 실시예 325 에 기술한 바와 동일한 절차를 사용하여 (4-아미노-2-에탄술피닐-피리미딘-5-일)-(5-플루오로-2-메톡시-3-메틸-페닐)-메탄온을 백색 고형물로서 수득하였다. MS (M+H)+, 338.
실시예 388
[4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-3-메틸-페닐)-메탄온
(4-아미노-2-에탄술피닐-피리미딘-5-일)-(5-플루오로-2-메톡시-3-메틸-페닐)-메탄온 (실시예 387) 및 1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아민; 트리플루오로아세트산과 혼합 (실시예 162) 으로부터 출발하여, 실시예 326 에 기술한 바와 동일한 절차를 사용하여 [4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-3-메틸-페닐)-메탄온을 백색 고형물로서 수득하였다. MS (M+H)+, 438.
실시예 389
4-[4-아미노-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-벤젠술폰아미드
이소프로필 알콜 (30 mL) 중 (4-아미노-2-클로로-피리미딘-5-일)-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온 (120 mg, 0.40 mmol, 실시예 289) 및 4-아미노-벤젠술폰아미드 (260 mg, 1.51 mmol, Aldrich) 용액을 밀봉한 가압 병 내에서 2 시간 동안 150 ℃ 에서 교반하였다. 반응물을 냉각시키고 물 (∼ 60 mL) 에 붓고 생성된 침전물을 여과하고 공기건조시켰다. 상기 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (2 % 트리에틸아민/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 4-[4-아미노-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-벤젠술폰아미드를 백색 고형물로서 수득하였다. MS: M+H; 436.
본 발명의 화합물의 약리학적 특성은 다수의 약리학적 분석에 의해 확인할 수 있다. 하기의 예시적인 약리학적 분석은 본 발명에 따른 화합물 및 이들의 염으로 수행하였다. 본 발명의 화합물은 1.0 μM 미만의 IC50 수치 및 Ki 수치를 가지는 cdk4/사이클린 D 활성을 나타내었다. 추가로, 본 발명의 일부 화합물들의 항증식 효능을, MTT 분석으로부터 보고된 바로는 30 μM 미만, 바람직하게는 5 μM 미만인 IC90 수치를 가지는 인간 결장 종양 세포주 HCT 116 에서 시험하였다.
실시예 390: 키나아제 분석
A: IC 50 측정
Cdk4, Cdk2 및 Cdk1 활성의 억제를 측정하기 위해서, FlashPlateTM 분석기 (NENTM-Life Science Products) 를 사용하여 키나아제 분석을 수행하였다. FlashPlate 분석은 재조합 인간 사이클린 B-CDK1, 인간 사이클린 E-CDK2 또는 인간 사이클린 D1-CDK4 착화물을 사용하여 수행되었다. 바큘로바이러스 벡터 중 GST-사이클린E (GST-cycE), CDK2, GST-사이클린B (GST-cycB), CDK1, GST-CDK4 및 사이클린 D1 (cycD1) cDNA 클론은 Baylor College of Medicine, Houston, TX 의 Dr. W. Harper 에 의해 제공받았다. 단백질들을 High FiveTM 곤충 세포에서 공동발현시키고, 상기 착화물을 상기 기술한 바와 같이 글루타치온 Sepharose 레진 (Pharmacia, Piscataway, NJ) 상에서 정제시켰다 (Harper, J. W. 등 Cell 1993, 75, 805-816). 6x-히스티딘 태그가 붙은 절단 형태의 망막아종 (Rb) 단백질 (아미노 산 386-928) 을 cycD1-CDK4, cycB-CDK1 및 cycE-CDK2 분석용 기질로서 사용하였다 (발현 플라스미드는 Dr. Veronica Sullivan, Department of Molecular Virology, Roche Research Centre, Welwyn Garden City, United Kingdom 에 의해 제공받았음). Rb 단백질은 CDK4, CDK2 및 CDK1 에 의한 포스포릴화용 천연 기질이다 ([Herwig and Strauss Eur . J. Biochem . Vol. 246 (1997) pp.581-601] 및 거기에 인용되어 있는 참고문헌을 참고).
M15 대장균주 중 IPTG 유도성 프로모터의 지배 하에 62Kd 단백질을 발현시켰다. 세포들을 초음파 용해시키고, 1 mM 이미다졸로 미리 처리한 Ni-킬레이트화된 아가로스 칼럼에 용해액을 pH 8.0 에서 결합시켜 정제를 수행하였다. 이어서, pH 6.0 까지 점차 감소하는 pH 완충액으로 상기 레진을 수 회 세정하고, 500 mM 이미다졸로 용리시켰다. 용리된 단백질을 20 mM HEPES pH 7.5, 30 % 글리세롤, 200 mM NaCl, 및 1 mM DTT 에 대하여 투석시켰다. 정제 Rb 융합 단백질 스톡을 단백질 농도에 대하여 정량하고, 분취하여 -70 ℃ 에서 저장하였다.
여기 기록한 총 3 개의 키나아제 분석에 있어서, 96-웰 FlashPlate 를 10 ㎍/ml 의 Rb 단백질로 웰 당 100 ㎕ 를 사용하여 코팅시켰다. 플레이트들을 4 ℃ 에서 하룻밤 동안 또는 실온에서 3 시간 동안 진탕기 상에서 배양시켰다. 비특정 포스포릴화를 제어하기 위해, 한 줄의 웰을 100 ㎕/웰 코팅 완충액 (20 mM HEPES, 0.2 M NaCl) 으로 코팅시켰다. 이어서, 플레이트들을 세정 완충액 (인산염-완충 염수 중 0.01 % Tween 20) 으로 2 회 세정하였다. 시험할 화합물 ("시험 화합물") 을 최종 농도의 5 배로 웰에 첨가하였다. 40 ㎕ 반응 혼합물 (25 mM HEPES, 20 mM MgCl2, 0.002 % Tween 20, 2 mM DTT, 1 μM ATP, 4 nM 33P-ATP) 및 충분량의 효소를 즉각적으로 첨가하여 반응을 개시하여 백그라운드보다 적어도 10-배인 것을 계수하였다. 플레이트들을 진탕기 상 실온에서 30 분 동안 배양시켰다. 플레이트들을 세정 완충액으로 4 회 세정하고, 밀봉하고, TopCount 신틸레이션 계수기 (Packard Instrument Co., Downers Grove, IL] 로 계수하였다. CDK 활성의 억제를 측정한, Rb 포스포릴화의 억제백분율을 하기식에 따라 측정하였다:
[식 중, "시험 화합물" 은 시험편들의 분 당 평균 개수를 가리키고, "비특정" 은 사이클린D/Cdk4 등을 첨가하지 않은 경우의, 분 당 평균 개수를 가리키고, "총" 은 화합물을 첨가하지 않은 경우의, 분 당 평균 개수를 가리킨다]. IC50 수치는 기술한 시험 조건 하에서 식별용 방사성 동위원소의 단백질-키나아제 유발 혼입을 50 % 감소시키는 시험 화합물의 농도이다.
B: K I 측정
대안적으로, 억제 활성은 Ki 를 이용하여 측정할 수 있다. 상기 실시예 390 A 에서 상기 기술한 단백질 구조체를 이용하여, CDK1, CDK2, 및 CDK4 HTRF 분석을 시작하였다. 이것들은 96-웰 포맷에서 행하고 384-웰 플레이트 포맷으로 판독하였다. 이 분석들을 ATP 에 대하여 이들 각각의 Km 의 3 배로 실행하였다.
CDK4 분석에서, 시험 화합물을 25 mM Hepes, pH 7.0, 6.25 mM MgCl2, 1.5 mM DTT, 135 μM ATP 에 이들의 최종 농도의 3 배로 희석시켰다. DMSO 농도는 4.76 % 를 초과하지 않았다. 96-웰 플레이트의 웰들에 20 ㎕ 를 첨가하였다. 25 mM Hepes, pH 7.0, 6.25 mM MgCl2, 0.003 % Tween-20, 0.3 mg/ml BSA, 1.5 mM DTT 중 0.185 μM Rb 및 2.25 ㎍/ml CDK4 를 함유하는 용액 40 ㎕/웰을 첨가하여 키나아제 반응을 개시하였다. CDK4 가 없는 블랭크 웰이 포함되어 있었다. 플레이트들을 진탕시키면서 37 ℃ 에서 30 분 동안 배양시켰다. 25 mM Hepes, pH 7.0, 24 mM EDTA, 0.2 mg/ml BSA 중 1.6 μM 항-인산-Rb (Ser 780) 항체 (Cell Signaling Inc.) 15 ㎕/웰을 첨가하여 키나아제 반응을 종결시켰다. 37 ℃ 에서 30 분 후, 25 mM Hepes, pH 7.0, 0.5 mg/ml BSA 중 3 nM Lance-Eu-W1024 라벨링한 항-래빗 IgG 및 60 nM 알로피코시아닌 컨쥬게이션된 (conjugated) 항-His6 (PerkinElmer Life Sciences) 15 ㎕/웰을 첨가하였다. 37 ℃ 에서 1 시간 동안 배양시킨 후, 각 웰 35 ㎕ 를, 여분으로, 384-웰 블랙 플레이트에 옮겼다. 340 nm 의 여기 파장 및 615 nm 및 665 nm 의 이중 방출 파장을 이용하는 ViewLux 또는 Victor V 판독기 (PerkinElmer Life Sciences) 를 사용하여 이 플레이트들을 판독하였다. 665 nm 에서의 실제 판독으로부터 IC50 수치 (분석물의 제어 형광 판독을 50 % 감소시키는 시험 화합물의 농도) 를 먼저 측정하였다 (615 nm 에서 유로퓸 판독으로 표준화시킴). ATP 경쟁적 억제제에 있어서, Ki 수치를 하기식에 따라 계산하였다:
Ki = IC50/(1 + S/Km) [식 중, S 는 기질 농도를 가리키고, Km 은 Michaelis-Menten 상수를 가리킨다].
시약 및 단백질 농도에서의 작은 차이를 제외하고는, CDK1 및 CDK2 분석을 유사하게 수행하였다:
두 분석에 있어서 화합물 및 효소 완충액은 10 mM MgCl2 를 함유하였다.
CDK1 및 CDK2 에 있어서, 각각의 시약 ATP 농도는 162 μM 및 90 μM 이었다. 시약 농도 0.15 ng/㎕ 의 CDK1 및 시약 농도 0.06 ng/㎕ 의 CDK2 를 사용하였다. 검출 시약의 시약 농도를 3-12 nM Eu-Ab 내지 60-9O nM APC-항His 6 으로 조절하여 10 대 1 이상의 신호 대 백그라운드 비를 얻었다.
실시예 391
세포 기재 분석 (테트라졸륨 염색 증식 분석)("MTT 분석")
Denizot 및 Lang (Denizot, F. 및 Lang, R. J Immunol Methods 1986, 89, 271-277) 의 절차에 따른 테트라졸륨 염색 분석에 의해 증식을 평가하였다. 사용한 세포주는 미국 미생물 보존 센터 (ATCC; Rockville, MD) 로부터 수득한 대장암 세포주인 HCT116 이었다. 상기 세포들을 10 % FCS 및 L-글루타민으로 채운 McCoy 5A 배지에서 성장시켰다.
세포들을 적당한 밀도로 플레이트에 뿌려 96-웰 조직 배양 플레이트에서 분석 동안 대수증식시켰다. 5 % CO2 로 적신 배양기 내, 37 ℃ 에서 하룻밤 동안 플레이트들을 배양시켰다. 다음날, 1.2 % DMSO 를 함유하는 적당한 배지에서 시험 화합물을 최종 농도의 4 배까지 연속적으로 희석시켰다. 세포들을 함유하는 플레이트에 여분으로 각각의 희석액 최종 부피의 1/4 을 첨가하였다. 동일 부피의 배지 중 1.2 % DMSO 를 한 줄의 "대조군 웰" 에, 각각의 웰의 DMSO 의 최종 농도가 0.3 % 되도록 첨가하였다. 세포들을 첨가하지 않은 웰을 "블랭크" 라고 하였다. 억제제를 첨가하지 않은 웰을 "무억제제 대조군" 이라고 하였다. 플레이트들을 배양기로 도로 넣고, 시간을 설정한 지점 (이들의 성장 곡선으로 결정) 에서, 플레이트들을 하기 기술한 바와 같이 분석하였다.
3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐-2H-테트라졸륨 브로마이드 (티아졸릴 블루; MTT; Sigma) 를 각각의 웰에 첨가하여 1 mg/ml 의 최종 농도를 수득하였다. 플레이트들을 37 ℃ 에서 2.5 - 3 시간 동안 배양기에 도로 넣었다. MTT-함유 배지를 제거하고, 생성된 포르마잔 대사산물을 실온에서 15 분 동안 진탕시키면서 100 % 에탄올에 용해시켰다. 650 nm 로 대조하면서 570 nm 파장에서 마이크로타이터 플레이트 판독기 (Dynatech and Molecular Devices 플레이트 판독기를 교대로 사용하였다) 에서 흡광도를 판독하였다. 모든 웰로부터 블랭크 웰의 흡광도를 공제한 후, 각각의 시험 여분의 평균 흡광도 (SAVE) 대 대조군의 평균 (CAVE) 의 비를 1.00 에서 공제하여 억제백분율 (% INH) 을 계산하였다. 이어서 최종 수치에 100 을 곱하였다 (% INH = (1.00 - SAVE/CAVE) × 100). 세포 증식이 90 % 억제된 농도 (IC90) 를 농도 대 억제백분율의 대수도의 선형회귀로부터 측정하였다.
실시예 392
정제 제형물
항목 성분 mg/정제
1 화합물 A* 5 25 100 250 500 750
2 무수 락토스 103 83 35 19 38 57
3 크로스카르멜로스 나트륨 6 6 8 16 32 48
4 포비돈 K30 5 5 6 12 24 36
5 스테아르산망간 1 1 1 3 6 9
총 중량 120 120 150 300 600 900
* 화합물 A 는 본 발명의 화합물을 나타낸다.
제조 절차:
1. 항목 1, 2 및 3 을 적합한 혼합기에서 15 분 동안 혼합하였다.
2. 단계 1 로부터의 분말 혼합물을 20 % 포비돈 K30 용액 (항목 4) 과 함께 과립화시켰다.
3. 단계 2 로부터의 과립을 50 ℃ 에서 건조시켰다.
4. 단계 3 으로부터의 과립을 적합한 분쇄 장치에 통과시켰다.
5. 단계 4 로부터의 분쇄 과립에 항목 5 를 첨가하고 3 분 동안 혼합하였다.
6. 단계 5 로부터의 과립을 적합한 압착기 상에서 압착시켰다.
실시예 393
캡슐 제형물
항목 성분 mg/캡슐
1 화합물 A* 5 25 100 250 500
2 무수 락토스 159 123 148 -- --
3 옥수수 전분 25 35 40 35 70
4 탈크 10 15 10 12 24
5 스테아르산망간 1 2 2 3 6
총 조제 중량 200 200 300 300 600
화합물 A 는 본 발명의 화합물을 나타낸다.
제조 절차:
1. 항목 1, 2 및 3 을 적합한 혼합기에서 15 분 동안 혼합하였다.
2. 항목 4 & 5 를 첨가하고 3 분 동안 혼합하였다.
3. 적합한 캡슐에 채웠다.
실시예 394
주사액/에멀젼 조제약
항목 성분 mg/mL
1 화합물 A* 1 mg
2 PEG 400 10-50 mg
3 레시틴 20-50 mg
4 대두 오일 1-5 mg
5 글리세롤 8-12 mg
6 충분량의 물 1 mL
화합물 A 는 본 발명의 화합물을 나타낸다.
제조 절차:
1. 항목 1 을 항목 2 에 용해시켰다.
2. 항목 3, 4 및 5 를 항목 6 에 첨가하고 분산될 때까지 혼합한 후, 균질화시켰다.
3. 단계 1 로부터의 용액을 단계 2 로부터의 혼합물에 첨가하고, 분산액이 반투명해질 때까지 균질화시켰다.
4. 0.2 ㎛ 필터를 통해 무균여과하고, 바이알에 채웠다.
실시예 395
주사액/에멀젼 조제약
항목 성분 mg/mL
1 화합물 A* 1 mg
2 글리코푸롤 10-50 mg
3 레시틴 20-50 mg
4 대두 오일 1-5 mg
5 글리세롤 8-12 mg
6 물 충분히 1 mL
화합물 A 는 본 발명의 화합물을 나타낸다.
제조 절차:
1. 항목 1 을 항목 2 에 용해시켰다.
2. 항목 3, 4 및 5 를 항목 6 에 첨가하고 분산될 때까지 혼합한 후, 균질화시켰다.
3. 단계 1 로부터의 용액을 단계 2 로부터의 혼합물에 첨가하고 분산액이 반투명해질 때까지 균질화시켰다.
4. 0.2 ㎛ 필터를 통해 무균여과하고 바이알에 채웠다.
본 발명은 특정하며 바람직한 구현예를 참고로 예시하고 있지만, 당업자는 본 발명의 일상적인 실험 및 실시를 통해 변종 및 변형이 이루어질 수 있음을 이해할 것이다. 따라서, 본 발명은 상기 상세한 설명에 의해 한정되는 것이 아니라, 첨부한 청구항 및 이들의 균등물에 의해 정의된다.

Claims (37)

  1. 하기 화학식의 화합물들, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르:
    [화학식 I]
    [식 중,
    R1 은 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되고:
    헤테로사이클 및 저급 알킬-헤테로사이클 (이 때 두 경우 모두에서의 헤테로사이클 부분은 하기로부터 독립적으로 선택되는 4 개 이하의 치환기로 임의치환될 수 있다:
    H,
    저급 알킬,
    옥소, OR12, CO2R12, NR5R6, S(O)nR15 또는 C(O)NR5R6 으로 치환된 저급 알킬,
    CO2R7,
    COR12,
    COR11,
    C(O)NR13R14,
    S(O)nR15,
    옥소,
    OR12, 또는
    NR5R6);
    아릴;
    하기로 치환된 아릴:
    H,
    -S(O)n-R15,
    NR5R6,
    카르보닐,
    저급 알킬, OR12 또는 NR5R6 으로 치환된 카르보닐,
    저급 알킬,
    OR10 또는 NR5R6 으로 치환된 저급 알킬,
    OR8, 또는
    할로겐;
    시클로알킬;
    OR7, NR5R6 또는 S(O)nR15 로 치환된 시클로알킬;
    저급 알킬; 및
    하기로 치환된 저급 알킬:
    NR5R6,
    NR11SO2R15,
    CO2R10,
    S(O)nR15,
    헤테로사이클,
    저급 알킬, CO2R12 또는 SO2R15 로 치환된 헤테로사이클,
    헤테로아릴,
    저급 알킬, CO2R12, 또는 SO2R15 로 치환된 헤테로아릴,
    아릴, 및
    저급 알킬, 할로겐, NR5R6, COR12, 또는 CO2R12 로 치환된 아릴;
    R2 는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로사이클로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 이 때 각각은 하기로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 4 개 이하의 치환기로 치환될 수 있고:
    저급 알킬,
    할로겐 또는 OR10 으로 치환된 저급 알킬,
    할로겐,
    OR12,
    NO2,
    CN,
    NR5R6,
    S(0)n-R9, 및
    SO2-NR16R17;
    R5 및 R6 은 각각 하기로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고:
    H;
    저급 알킬;
    옥소, CO2R12, OR12, NR13R14, C(O)NR13R14, SO2R15, NSO2R12, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 또는 옥소로 치환된 헤테로사이클로 치환된 저급 알킬;
    시클로알킬;
    CO2R12, OR12, NR13R14, C(O)NR13R14 또는 SO2R15 로 치환된 시클로알킬;
    아릴;
    NR13R14, OR12, CO2R12, C(O)NR13R14, SO2R15, 할로겐, 저급 알킬, 또는 할로겐, OR12, 옥소, CO2R12, C(O)NR13R14 또는 NR13R14 로 치환된 저급 알킬로 치환된 아릴;
    SO2R15;
    CO2R12;
    COR12; 및
    ;
    또는 대안적으로는, -NR5R6 은 3 내지 7 개의 고리 원자를 가지는 고리를 형성할 수 있고, 상기 고리는 하나 이상의 추가의 N 또는 O 고리 원자 또는 SO2 기를 임의포함하고, OH, 옥소, NR13R14, 저급 알킬, 및 OR12 로 치환된 저급 알킬로 임의치환되고;
    R7 은 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되고:
    H;
    저급 알킬;
    OR12, CO2R12, NR5R6, 또는 C(O)NR5R6 으로 치환된 저급 알킬;
    할로겐;
    옥소;
    아릴;
    저급 알킬, 할로겐 및 NR5R6 으로부터 독립적으로 선택되는 3 개 이하의 치환기로 치환된 아릴;
    시클로알킬;
    OH, 옥소, 또는 NH2 로 치환된 시클로알킬;
    SO2R15; 및
    COR12;
    R8 은 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되고:
    H;
    저급 알킬;
    NR5R6 으로 치환된 저급 알킬;
    헤테로사이클; 및
    저급 알킬, CO2R12 또는 SO2R15 로 치환된 헤테로사이클;
    R9 는 H 및 저급 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    R10 은 저급 알킬; 아릴; 및 할로겐 또는 NR5R6 으로 치환된 아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    R11 은 H; 저급 알킬; 및 옥소 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    R12 는 H; 저급 알킬; 및 NR5R6 또는 OR11 로 치환된 저급 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    R13 및 R14 는 각각 하기로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고:
    H;
    저급 알킬;
    CO2R12, OR12, NR5R6, C(O)NR5R6, SO2R15, NSO2R12, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 또는 옥소로 치환된 헤테로사이클로 치환된 저급 알킬;
    시클로알킬;
    CO2R12, OR12, NR5R6, C(O)NR5R6 또는 SO2R15 로 치환된 시클로알킬;
    아릴;
    NR5R6, OR12, CO2R12, CONR5R6, SO2R15, 할로겐, 저급 알킬, 및 할로겐, OR12, 옥소, CO2R12, C(O)NR5R6 또는 NR5R6 으로 치환된 저급 알킬로 치환된 아릴;
    SO2R15;
    CO2R12;
    COR12; 및
    ;
    또는 대안적으로는, -NR13R14 는 3 내지 7 개의 고리 원자를 가지는 고리를 형성할 수 있고, 상기 고리는 하나 이상의 추가의 N 또는 O 고리 원자를 임의포함하고, OH, 옥소, NR5R6, 저급 알킬, 및 OR12 로 치환된 저급 알킬로 임의치환되고:
    R15 는 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
    아릴;
    할로겐, CO2R12, SO2R10, COR12, 저급 알킬, 및 할로겐, OR12, 옥소, CO2R12, C(0)NR5R6 또는 NR5R6 으로 치환된 저급 알킬 군으로 치환된 아릴;
    헤테로아릴;
    할로겐, CO2R12, SO2R10, COR12, 저급 알킬, 및 할로겐, OR12, 옥소, CO2R12, NR5R6 또는 NR5R6 으로 치환된 저급 알킬 군으로 치환된 헤테로아릴;
    NR5R6;
    저급 알킬;
    할로겐, OR12, 옥소, CO2R12, C(O)NR5R6 또는 NR5R6 으로 치환된 저급 알킬;
    헤테로사이클; 및
    CO2R12, COR12, SO2R12, COR12, 저급 알킬, C(0)NR5R6 또는 NR5R6 군으로 치환된 헤테로사이클;
    R16 및 R17 은 각각 H 및 저급 알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    또는 대안적으로는, -NR16R17 기는 3 내지 7 개의 고리 원자를 가지는 고리를 형성할 수 있고, 상기 고리는 하나 이상의 추가의 N 또는 O 고리 원자를 임의포함하고, 저급 알킬, OH, 옥소 및 NH2 로 임의치환되고;
    n 은 0, 1 또는 2 이다].
  2. 제 1 항에 있어서, 다음과 같은 화학식 I 의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르:
    [R1 은 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되고:
    헤테로사이클 및 저급 알킬-헤테로사이클 (이 때 두 경우 모두에서의 헤테로사이클 부분은 하기로부터 독립적으로 선택되는 4 개 이하의 치환기로 임의치환될 수 있다:
    H,
    저급 알킬,
    OR12, CO2R12, NR5R6 또는 C(O)NR5R6 으로 치환된 저급 알킬,
    CO2R7,
    COR12,
    COR11,
    C(O)NR13R14,
    S(O)nR15,
    옥소,
    OR12, 또는
    NR5R6);
    아릴;
    하기로 치환된 아릴:
    H,
    -S(O)n-R15,
    NR5R6,
    카르보닐,
    저급 알킬, OR12 또는 NR5R6 으로 치환된 카르보닐,
    저급 알킬,
    OR10 또는 NR5R6 으로 치환된 저급 알킬,
    OR8, 또는
    할로겐;
    시클로알킬;
    OR7, NR5R6 또는 S(O)nR15 로 치환된 시클로알킬;
    저급 알킬; 및
    하기로 치환된 저급 알킬:
    NR5R6,
    NR11SO2R15,
    CO2R10,
    S(O)nR15,
    헤테로사이클,
    저급 알킬, CO2R12 또는 SO2R15 로 치환된 헤테로사이클,
    헤테로아릴,
    저급 알킬, CO2R12, 또는 SO2R15 로 치환된 헤테로아릴,
    아릴, 및
    저급 알킬, 할로겐, NR5R6, COR12, 또는 CO2R12 로 치환된 아릴;
    R2 는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로사이클로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 이 때 각각은 하기로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 4 개 이하의 치환기로 치환될 수 있고:
    저급 알킬,
    할로겐 또는 OR10 으로 치환된 저급 알킬,
    할로겐,
    OR12,
    NO2,
    CN,
    NR5R6,
    S(0)n-R9, 및
    SO2-NR16R17;
    R5 및 R6 은 각각 하기로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고:
    H;
    저급 알킬;
    CO2R12, OR12, NR13R14, C(O)NR13R14, SO2R15, NSO2R12, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 또는 옥소로 치환된 헤테로사이클로 치환된 저급 알킬;
    시클로알킬;
    CO2R12, OR12, NR13R14, C(O)NR13R14 또는 SO2R15 로 치환된 시클로알킬;
    아릴;
    NR13R14, OR12, CO2R12, C(O)NR13R14, SO2R15, 할로겐, 저급 알킬, 또는 할로겐, OR12, 옥소, CO2R12, C(O)NR13R14 또는 NR13R14 로 치환된 저급 알킬로 치환된 아릴;
    SO2R15;
    CO2R12;
    COR12; 및
    ;
    또는 대안적으로는, -NR5R6 은 3 내지 7 개의 고리 원자를 가지는 고리를 형성할 수 있고, 상기 고리는 하나 이상의 추가의 N 또는 O 고리 원자 또는 SO2 기를 임의포함하고, OH, 옥소, NR13R14, 저급 알킬, 및 OR12 로 치환된 저급 알킬로 임의치환되고;
    R7 은 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되고:
    H;
    저급 알킬;
    OR12, CO2R12, NR5R6, 또는 C(O)NR5R6 으로 치환된 저급 알킬;
    할로겐;
    옥소;
    아릴;
    저급 알킬, 할로겐 및 NR5R6 으로부터 독립적으로 선택되는 3 개 이하의 치환기로 치환된 아릴;
    시클로알킬;
    OH, 옥소, 또는 NH2 로 치환된 시클로알킬;
    SO2R15; 및
    COR12;
    R8 은 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되고:
    H;
    저급 알킬;
    NR5R6 으로 치환된 저급 알킬;
    헤테로사이클; 및
    저급 알킬, CO2R12 또는 SO2R15 로 치환된 헤테로사이클;
    R9 는 H 및 저급 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    R10 은 저급 알킬; 아릴; 및 할로겐 또는 NR5R6 으로 치환된 아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    R11 은 H 및 저급 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    R12 는 H; 저급 알킬; 및 NR5R6 또는 OR11 로 치환된 저급 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    R13 및 R14 는 각각 하기로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고:
    H;
    저급 알킬;
    CO2R12, OR12, NR5R6, C(O)NR5R6, SO2R15, NSO2R12, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 또는 옥소로 치환된 헤테로사이클로 치환된 저급 알킬;
    시클로알킬;
    CO2R12, OR12, NR5R6, C(O)NR5R6 또는 SO2R15 로 치환된 시클로알킬;
    아릴;
    NR5R6, OR12, CO2R12, CONR5R6, SO2R15, 할로겐, 저급 알킬, 및 할로겐, OR12, 옥소, CO2R12, C(O)NR5R6 또는 NR5R6 으로 치환된 저급 알킬로 치환된 아릴;
    SO2R15;
    CO2R12;
    COR12; 및
    ;
    또는 대안적으로는, -NR13R14 는 3 내지 7 개의 고리 원자를 가지는 고리를 형성할 수 있고, 상기 고리는 하나 이상의 추가의 N 또는 O 고리 원자를 임의포함하고, OH, 옥소, NR5R6, 저급 알킬, 및 OR12 로 치환된 저급 알킬로 임의치환되고;
    R15 는 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되고:
    아릴;
    할로겐, CO2R12, SO2R10, COR12, 저급 알킬, 및 할로겐, OR12, 옥소, CO2R12, C(0)NR5R6 또는 NR5R6 으로 치환된 저급 알킬 군으로 치환된 아릴;
    헤테로아릴;
    할로겐, CO2R12, SO2R10, COR12, 저급 알킬, 및 할로겐, OR12, 옥소, CO2R12, C(O)NR5R6 또는 NR5R6 으로 치환된 저급 알킬 군으로 치환된 헤테로아릴;
    NR5R6;
    저급 알킬;
    할로겐, OR12, 옥소, CO2R12, C(O)NR5R6 또는 NR5R6 으로 치환된 저급 알킬;
    헤테로사이클; 및
    CO2R12, COR12, SO2R12, COR12, 저급 알킬, C(0)NR5R6 또는 NR5R6 군으로 치환된 헤테로사이클;
    R16 및 R17 은 각각 H 및 저급 알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    또는 대안적으로는, -NR16R17 기는 3 내지 7 개의 고리 원자를 가지는 고리를 형성할 수 있고, 상기 고리는 하나 이상의 추가의 N 또는 O 고리 원자를 임의포함하고, 저급 알킬, OH, 옥소 및 NH2 로 임의치환되고;
    n 은 0, 1 또는 2 이다].
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R2 가 페닐인 화학식 I 의 화합물.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R2 가 할로겐 또는 OR12 로 치환된 페닐이고, R12 가 저급 알킬인 화학식 I 의 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서, 할로겐이 F 이고, R12 가 메틸인 화학식 I 의 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서, R1 이 하기로부터 선택되는 화학식 I 의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르:
    [식 중,
    R3 은 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되고:
    H,
    저급 알킬,
    옥소, OR12, CO2R12, NR5R6, SO2R15 또는 C(O)NR5R6 으로 치환된 저급 알킬,
    CO2R7,
    COR12,
    C(O)NR5R6, 및
    SO2R15;
    R4 는 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되고:
    H,
    OR11,
    저급 알킬,
    NR5R6,
    NO2,
    옥소,
    CN, 및
    할로겐;
    R4' 는 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되고:
    H,
    OR11,
    저급 알킬,
    NR5R6,
    NO2,
    CN, 및
    할로겐;
    R5 및 R6 은 각각 하기로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고:
    H,
    저급 알킬,
    옥소, CO2R12, OR12, NR13R14, C(O)NR13R14, SO2R15, NSO2R12, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 또는 옥소로 치환된 헤테로사이클로 치환된 저급 알킬,
    시클로알킬,
    CO2R12, OR12, NR13R14, C(O)NR13R14 또는 SO2R15 로 치환된 시클로알킬,
    아릴,
    NR13R14, OR12, CO2R12, C(O)NR13R14, SO2R15, 할로겐, 저급 알킬, 및 할로겐, OR12, 옥소, CO2R12, C(O)NR13R14 및 NR13R14 로 치환된 저급 알킬로 치환된 아릴;
    SO2R15,
    CO2R12,
    COR12, 및
    ;
    또는 대안적으로는, -NR5R6 은 3 내지 7 개의 원자를 가지는 고리를 형성할 수 있고, 상기 고리는 하나 이상의 추가의 N 또는 O 원자를 임의포함하고, OH, 옥소, N13R14, 저급 알킬, 및 OR12 로 치환된 저급 알킬로 임의치환되고;
    R7 은 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되고:
    H,
    저급 알킬,
    OR12, CO2R12, NR5R6, 또는 CONR5R6 으로 치환된 저급 알킬,
    할로겐,
    옥소,
    아릴,
    저급 알킬, 할로겐, 및 NR5R6 으로부터 독립적으로 선택되는 3 개 이하의 치환기로 치환된 아릴,
    시클로알킬,
    OH, 옥소, 또는 NH2 로 치환된 시클로알킬,
    SO2R15, 및
    COR12;
    R8 은 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되고:
    H,
    저급 알킬,
    NR5R6 으로 치환된 저급 알킬,
    헤테로사이클, 및
    저급 알킬, CO2R12 또는 SO2R15 로 치환된 헤테로사이클;
    R10 은 저급 알킬, 아릴, 및 할로겐 또는 NR5R6 으로 치환된 아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    R11 은 H, 저급 알킬, 및 옥소 및 할로겐으로 치환된 저급 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    R12 는 H, 저급 알킬, 및 할로겐, 옥소, NR5R6 또는 OR11 로 치환된 저급 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    R13 및 R14 는 하기로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고:
    H,
    저급 알킬,
    CO2R12, OR12, NR5R6, C(O)NR5R6, SO2R15, NSO2R12, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 또는 옥소로 치환된 헤테로사이클로 치환된 저급 알킬,
    시클로알킬,
    CO2R12, OR12, NR5R6, C(O)NR5R6 또는 SO2R15 로 치환된 시클로알킬,
    아릴,
    NR5R6, OR12, CO2R12, C(O)NR5R6, SO2R15, 할로겐, 저급 알킬, 및 할로겐, OR12, 옥소, CO2R12, C(O)NR5R6 및 NR5R6 으로 치환된 저급 알킬로 치환된 아릴,
    SO2R15,
    CO2R12,
    COR12, 및
    ;
    또는 대안적으로는, -NR13R14 는 3 내지 7 개의 고리 원자를 가지는 고리를 형성할 수 있고, 상기 고리는 하나 이상의 추가의 N 또는 O 고리 원자를 임의포함하고, OH, 옥소, NR5R6, 저급 알킬, 및 OR12 로 치환된 저급 알킬로 임의치환되고;
    R15 는 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되고:
    아릴,
    할로겐, CO2R12, SO2R10, COR12, 저급 알킬, 및 할로겐, OR12, 옥소, CO2R12, C(O)NR5R6 또는 NR5R6 으로 치환된 저급 알킬 군으로 치환된 아릴,
    헤테로아릴,
    할로겐, CO2R12, SO2R10, COR12, 저급 알킬, 및 할로겐, OR12, 옥소, CO2R12, C(O)NR5R6 또는 NR5R6 으로 치환된 저급 알킬 군으로 치환된 헤테로아릴,
    NR5R6,
    저급 알킬,
    할로겐, OR12, 옥소, CO2R12, C(O)NR5R6 또는 NR5R6 군으로 치환된 저급 알킬,
    헤테로사이클, 및
    CO2R12, COR12, SO2R12, 저급 알킬, C(0)NR5R6 또는 NR5R6 군으로 치환된 헤테로사이클;
    X 는 S, SO, SO2 및 O 로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    n 은 0, 1 또는 2 이다].
  7. 제 6 항에 있어서, 하기 화학식을 가지는 화학식 I 의 화합물:
    [화학식 I(a)]
    [식 중, R3 및 R4 는 제 6 항에서 정의한 바와 같고, R18, R19, R20 및 R21 은 각각 저급 알킬, 할로겐 및 OR12 로부터 독립적으로 선택된다].
  8. 제 7 항에 있어서, R3 이 CO2R7, COR12 및 SO2R15 로 이루어지는 군으로부터 선택되고, R7, R12 및 R15 가 제 6 항에서 정의한 바와 같은 화학식 I(a) 의 화합물.
  9. 제 8 항에 있어서, R7, R12 및 R15 가 수소 또는 저급 알킬인 화학식 I(a) 의 화합물.
  10. 제 8 항에 있어서, R3 이 SO2R15 이고, R5 가 저급 알킬 또는 NR5R6 인 화학식 I(a) 의 화합물.
  11. 제 7 항에 있어서, 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화학식 I(a) 의 화합물:
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    1-[4-[4-아미노-5-(5-플루오로-2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일]-부탄-1-온,
    4-[4-아미노-5-(2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-카르복실산 디메틸아미드,
    [4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온,
    [4-아미노-2-(1-에탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온,
    [4-아미노-2-[1-(프로판-1-술포닐)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온,
    [4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(2-플루오로-페닐)-메탄온,
    [4-아미노-2-(1-에탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(2-플루오로-페닐)-메탄온,
    4-[4-아미노-5-(2-플루오로-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스테르,
    [4-아미노-2-(1-트리플루오로메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온,
    4-[4-아미노-5-(5-플루오로-2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-술폰산 디메틸아미드,
    1-[4-[4-아미노-5-(5-플루오로-2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일]-2-디메틸아미노-에탄온,
    1-[4-[4-아미노-5-(5-플루오로-2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일]-2-디에틸아미노-에탄온,
    1-[4-[4-아미노-5-(5-플루오로-2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일]-2-모르폴린-4-일-에탄온,
    1-[4-[4-아미노-5-(5-플루오로-2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일]-3-디메틸아미노-프로판-1-온,
    1-[4-[4-아미노-5-(5-플루오로-2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일]-3-디에틸아미노-프로판-1-온,
    1-[4-[4-아미노-5-(5-플루오로-2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일]-3-피페리딘-1-일-프로판-1-온,
    1-[4-[4-아미노-5-(5-플루오로-2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일]-3-모르폴린-4-일-프로판-1-온,
    [4-아미노-2-[1-(3,5-디메틸-이속사졸-4-술포닐)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온,
    [4-[4-아미노-5-(5-플루오로-2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일]-아세트산 메틸 에스테르,
    1-[4-[4-아미노-5-(2,6-디플루오로-3-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일]-에탄온,
    [4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일-(2,6-디플루오로-3-메톡시-페닐)-메탄온,
    4-[4-아미노-5-(2,6-디플루오로-3-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-카르복실산 메틸 에스테르,
    1-[4-[4-아미노-5-(2-에톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일]-에탄온,
    [4-아미노-2-[1-(티오펜-3-술포닐)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온,
    [4-아미노-2-[1-(벤조[b]티오펜-3-술포닐)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온,
    [4-아미노-2-[1-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-술포닐)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온,
    3-[4-[4-아미노-5-(5-플루오로-2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-술포닐]-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르, 및
    [4-아미노-2-[1-(2,5-디메틸-티오펜-3-술포닐)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온,
    4-[4-아미노-5-(5-플루오로-2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-카르복실산 시클로헥실아미드,
    1-[4-[4-아미노-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일]-에탄온,
    [4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온,
    [4-아미노-2-(피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(2-메톡시-페닐)-메탄온,
    [4-아미노-2-(피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온,
    [4-아미노-2-(피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온,
    1-[4-[4-아미노-5-(2,3,4-트리플루오로-6-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일]-에탄온,
    [4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(3,4,5-트리플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온,
    [4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(2,3,4-트리플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온,
    [4-아미노-2-[1-(2-메탄술포닐-에틸)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온,
    1-[4-[4-아미노-5-(5-플루오로-2-메틸-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일]-에탄온,
    [4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-메탄온,
    [4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐)-메탄온,
    [4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-이소프로폭시-페닐)-메탄온,
    [4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(2-에톡시-5-플루오로-페닐)-메탄온,
    [4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(2-에틸-5-플루오로-페닐)-메탄온,
    [4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(2-메톡시-4-트리플루오로메틸-페닐)-메탄온,
    4-[4-아미노-5-(2-플루오로-6-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르,
    [4-아미노-2-(피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(2-플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온,
    [4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(2-플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온,
    1-[4-[4-아미노-5-(2-플루오로-6-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일]-2,2,2-트리플루오로-에탄온,
    [4-아미노-2-[1-(3-클로로-프로판-1-술포닐)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-5-일]-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온,
    (4-아미노-2-[1-[3-(2-히드록시-1-메틸-에틸아미노)-프로판-1-술포닐]-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-5-일)-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온,
    (4-아미노-2-[1-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로판-1-술포닐]-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-5-일)-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온,
    (4-아미노-2-[1-[3-((R)-1-히드록시메틸-프로필아미노)-프로판-1-술포닐]-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-5-일)-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온,
    [4-아미노-2-[1-(3-히드록시-프로판-1-술포닐)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-5-일]-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온,
    [4-아미노-2-[1-(3-피롤리딘-1-일-프로판-1-술포닐)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-5-일]-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온,
    [4-아미노-2-[1-(3-모르폴린-4-일-프로판-1-술포닐)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-5-일]-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온,
    [4-아미노-2-(1-[3-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-일]-프로판-1-술포닐]-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온,
    [4-아미노-2-(1-[3-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-프로판-1-술포닐]-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온,
    (4-아미노-2-[1-[3-(2-히드록시-1,1-디메틸-에틸아미노)-프로판-1-술포닐]-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-5-일)-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온,
    (4-아미노-2-[1-[3-(2-히드록시-프로필아미노)-프로판-1-술포닐]-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-5-일)-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온,
    (4-아미노-2-[1-[3-((S)-2-히드록시-1-메틸-에틸아미노)-프로판-1-술포닐]-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-5-일)-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온,
    (4-아미노-2-[1-[3-((R)-1-히드록시메틸-2-메틸-프로필아미노)-프로판-1-술포닐]-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-5-일)-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온,
    (4-아미노-2-[1-[3-((R)-2-히드록시-1-메틸-에틸아미노)-프로판-1-술포닐]-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-5-일)-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온,
    (4-아미노-2-[1-[3-((S)-1-히드록시메틸-프로필아미노)-프로판-1-술포닐]-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-5-일)-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온,
    [4-아미노-2-(1-[3-[3-히드록시-1-(2-히드록시-에틸)-프로필아미노]-프로판-1-술포닐]-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온,
    [4-아미노-2-[1-(3-클로로-프로판-1-술포닐)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온,
    [4-아미노-2-(1-[3-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-프로판-1-술포닐]-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온,
    [4-아미노-2-(1-[3-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-일]-프로판-1-술포닐]-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온,
    (4-아미노-2-[1-[3-((S)-2-히드록시-1-메틸-에틸아미노)-프로판-1-술포닐]-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-5-일)-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온,
    (4-아미노-2-[1-[3-((R)-1-히드록시메틸-프로필아미노)-프로판-1-술포닐]-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-5-일)-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온,
    (4-아미노-2-[1-[3-(2-히드록시-프로필아미노)-프로판-1-술포닐]-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-5-일)-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온,
    (4-아미노-2-[1-[3-((R)-1-히드록시메틸-2-메틸-프로필아미노)-프로판-1-술포닐]-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-5-일)-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온,
    (4-아미노-2-[1-[3-(2-메톡시-1-메틸-에틸아미노)-프로판-1-술포닐]-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-5-일)-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온,
    (4-아미노-2-[1-[3-(2-히드록시-1,1-디메틸-에틸아미노)-프로판-1-술포닐]-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-5-일)-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온,
    (4-아미노-2-[1-[3-((R)-2-히드록시-1-메틸-에틸아미노)-프로판-1-술포닐}-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-5-일)-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온,
    (4-아미노-2-[1-[3-((S)-1-히드록시메틸-프로필아미노)-프로판-1-술포닐]-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-5-일)-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온,
    [4-아미노-2-[1-(4-히드록시-부탄-1-술포닐)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온,
    [4-아미노-2-[1-(4-클로로-부탄-1-술포닐)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온,
    (4-아미노-2-[1-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-부탄-1-술포닐]-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-5-일)-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온,
    [4-아미노-2-[1-(4-피롤리딘-1-일-부탄-1-술포닐)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온,
    (4-아미노-2-[1-[4-(2-히드록시-프로필아미노)-부탄-1-술포닐]-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-5-일)-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온,
    [4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(2,3-디플루오로-5,6-디메톡시-페닐)-메탄온,
    [4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(2,3-디플루오로-6-히드록시-5-메톡시-페닐)-메탄온,
    [4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(2,3-디플루오로-5,6-디히드록시-페닐)-메탄온,
    [4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(2,3-디플루오로-5-히드록시-6-메톡시-페닐)-메탄온,
    [4-아미노-2-[1-(3-클로로-프로판-1-술포닐)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온,
    [4-아미노-2-[1-(3-피롤리딘-1-일-프로판-1-술포닐)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온,
    아세트산 3-[4-[4-아미노-5-(5-플루오로-2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-술포닐]-프로필 에스테르,
    [4-아미노-2-[1-(3-히드록시-프로판-1-술포닐)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온,
    [4-아미노-2-[1-(3-모르폴린-4-일-프로판-1-술포닐)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온,
    N-(3-[4-[4-아미노-5-(5-플루오로-2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-술포닐]-프로필)-메탄술폰아미드,
    (4-아미노-2-[1-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로판-1-술포닐]-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-5-일)-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온,
    [4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(2,3-디플루오로-6-히드록시-페닐)-메탄온,
    [4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-페닐-메탄온,
    4-[4-아미노-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-카르브알데히드,
    4-[4-아미노-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-술폰산 아미드,
    4-[4-아미노-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-술폰산 아세틸-아미드,
    rac-[4-아미노-2-(3-히드록시-1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온,
    rac-[4-아미노-2-(3-히드록시-1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온,
    rac-[4-아미노-2-(1-메탄술포닐-3-메톡시-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온,
    rac-4-[4-아미노-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-1-메탄술포닐-피페리딘-3-온,
    1-[4-[4-아미노-5-(2-메톡시-5-메틸-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일]-에탄온,
    [4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(2-메톡시-5-메틸-페닐)-메탄온,
    (4-아미노-2-에틸술파닐-피리미딘-5-일)-(2,5-디메톡시-페닐)-메탄온,
    1-[4-[4-아미노-5-(2,5-디메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일]-에탄온,
    [4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(2,5-디메톡시-페닐)-메탄온,
    1-[4-[4-아미노-5-(2,6-디메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일]-에탄온,
    [4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(2,6-디메톡시-페닐)-메탄온,
    1-[4-[4-아미노-5-(5-플루오로-2-메톡시-4-메틸-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일]-에탄온,
    [4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-4-메틸-페닐)-메탄온,
    [4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(3-플루오로-2,6-디메톡시-페닐)-메탄온,
    [4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(2-에톡시-3-플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온,
    1-[4-[4-아미노-5-(3-플루오로-6-메톡시-2-메틸-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일]-에탄온,
    [4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(3-플루오로-6-메톡시-2-메틸-페닐)-메탄온,
    1-[4-[4-아미노-5-(4-메틸-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일]-에탄온,
    [4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-p-톨릴-메탄온,
    1-[4-[4-아미노-5-(4-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일]-에탄온,
    [4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(4-메톡시-페닐)-메탄온,
    1-[4-[4-아미노-5-(4-클로로-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일]-에탄온,
    [4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(4-클로로 페닐)-메탄온,
    1-[4-[4-아미노-5-(4-플루오로-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일]-에탄온,
    [4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(4-플루오로-페닐)-메탄온,
    [4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2,4-디메톡시-페닐)-메탄온,
    [4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(4-에톡시-5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온,
    [4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-메탄온,
    4-[4-아미노-5-(5-플루오로-2-메톡시-4-메틸-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르,
    [4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(4-클로로-5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온,
    [4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(3,5-디플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온,
    [4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(2-플루오로-5-메톡시-4-메틸-페닐)-메탄온, 및
    [4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-3-메틸-페닐)-메탄온.
  12. 제 6 항에 있어서, 하기 화학식을 가지는 화학식 I 의 화합물:
    [화학식 I(e)]
    [식 중, R4, R5, R6, R18, R19, R20 및 R21 은 제 6 항에서 정의한 바와 같다].
  13. 제 12 항에 있어서, R18, R19, R20 및 R21 이 각각 저급 알킬, 할로겐 및 OR12 로부터 독립적으로 선택되고, R12 는 수소 또는 저급 알킬인 화학식 I(e) 의 화합물.
  14. 제 12 항에 있어서, R5 및 R6 이 H, COR12 및 SO2R15 로부터 독립적으로 선택되고, R12 및 R15 는 수소 또는 저급 알킬인 화학식 I(e) 의 화합물.
  15. 제 12 항에 있어서, 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화학식 I(e) 의 화합물:
    트랜스-[4-[4-아미노-5-(5-플루오로-2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-시클로헥실]-카르밤산 tert-부틸 에스테르,
    트랜스-[4-아미노-2-(4-아미노-시클로헥실아미노)-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온,
    트랜스-N-[4-[4-아미노-5-(5-플루오로-2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-시클로헥실]-아세트아미드,
    N-[4-[4-아미노-5-(5-플루오로-2-메톡시-벤조일-피리미딘-2-일아미노]-시클로헥실]-메탄술폰아미드,
    에탄술폰산 [4-[4-아미노-5-(5-플루오로-2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-시클로헥실]-아미드,
    [4-[4-아미노-5-(5-플루오로-2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-시클로헥실]-카르밤산 에틸 에스테르,
    [4-[4-아미노-5-(5-플루오로-2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-시클로헥실]-카르밤산 이소프로필 에스테르,
    [4-[4-아미노-5-(5-플루오로-2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-시클로헥실]-카르밤산 2-메톡시-에틸 에스테르,
    트랜스-N-[4-[4-아미노-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-시클로헥실]-아세트아미드,
    트랜스-N-[4-[4-아미노-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-시클로헥실]-메탄술폰아미드,
    트랜스-[4-아미노-2-[4-(2-히드록시-에틸아미노)-시클로헥실아미노]-피리미딘-5-일]-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온,
    트랜스-(4-아미노-2-[4-[비스-(2-히드로-에틸)-아미노]-시클로헥실아미노]-피리미딘-5-일)-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온,
    트랜스-N-[4-[4-아미노-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-시클로헥실]-숙시남산,
    트랜스-3-클로로-프로판-1-술폰산 [4-[4-아미노-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시 벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-시클로헥실]-아미드,
    트랜스-3-모르폴린-4-일-프로판-1-술폰산 [4-[4-아미노-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-시클로헥실]-아미드,
    트랜스-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로판-1-술폰산 [4-[4-아미노-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-시클로헥실]-아미드,
    트랜스-3-피롤리딘-1-일-프로판-1-술폰산 [4-[4-아미노-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-시클로헥실]-아미드,
    트랜스-3-히드록시-프로판-1-술폰산 [4-[4-아미노-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-시클로헥실]-아미드,
    트랜스-[4-아미노-2-[4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-시클로헥실아미노]-피리미딘-5-일]-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온,
    트랜스-[4-아미노-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-시클로헥실아미노]-피리미딘-5-일]-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온,
    트랜스-[4-아미노-2-(4-피롤리딘-1-일-시클로헥실아미노)-피리미딘-5-일]-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온,
    트랜스-[4-아미노-2-(4-디메틸아미노-시클로헥실아미노)-피리미딘-5-일]-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온,
    [4-[4-아미노-5-(2-메톡시-5-메틸-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-시클로헥실]-카르밤산 tert-부틸 에스테르,
    [4-아미노-2-(4-아미노-시클로헥실아미노)-피리미딘-5-일]-(2-메톡시-5-메틸-페닐)-메탄온,
    N-[4-[4-아미노-5-(2-메톡시-5-메틸-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-시클로헥실]-아세트아미드,
    N-[4-[4-아미노-5-(2-메톡시-5-메틸-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-시클로헥실]-메탄술폰아미드,
    [4-[4-아미노-5-(5-플루오로-2-메톡시-4-메틸-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-시클로헥실]-카르밤산 tert-부틸 에스테르,
    [4-아미노-2-(4-아미노-시클로헥실아미노)-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-4-메틸-페닐)-메탄온,
    N-[4-[4-아미노-5-(5-플루오로-2-메톡시-4-메틸-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-시클로헥실]-아세트아미드, 및
    N-[4-[4-아미노-5-(5-플루오로-2-메톡시-4-메틸-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-시클로헥실]-메탄술폰아미드.
  16. 제 6 항에 있어서, 하기 화학식을 가지는 화학식 I 의 화합물:
    [화학식 I(g)]
    [식 중, R4', R5, R6, R18, R19, R20 및 R21 은 제 6 항에서 정의한 바와 같다].
  17. 제 16 항에 있어서, R18, R19, R20 및 R21 이 각각 저급 알킬, 할로겐 및 OR12 로부터 독립적으로 선택되는 화학식 I(g) 의 화합물.
  18. 제 16 항에 있어서, R4' 가 H, OR11 및 저급 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고, R11 이 수소 또는 저급 알킬인 화학식 I(g) 의 화합물.
  19. 제 16 항에 있어서, NR5R6 이 3 내지 7 개의 고리 원자를 갖는 고리를 형성하고, 이 고리가 하나 이상의 추가의 N 또는 O 고리 원자를 임의포함하고, OH, 옥소, NH2, 저급 알킬, 및 OR12 로 치환된 저급 알킬로 임의치환되고, R12 가 수소 또는 저급 알킬인 화학식 I(g) 의 화합물.
  20. 제 16 항에 있어서, 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화학식 I(g) 의 화합물:
    [4-아미노-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-5-일]-(3-플루오로-페닐)-메탄온,
    [4-아미노-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-5-일]-(2-메톡시페닐)-메탄온,
    [4-아미노-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-5-일]-(2,6-디플루오로-페닐)-메탄온,
    [4-아미노-2-[4-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-5-일]-(2-메톡시-페닐)-메탄온,
    [4-아미노-2-[4-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-5-일]-(2,6-디플루오로-페닐)-메탄온,
    [4-아미노-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온,
    [4-아미노-2-[4-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온,
    [4-아미노-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-5-일]-o-톨릴-메탄온,
    [4-아미노-2-[4-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-5-일]-o-톨릴-메탄온, 및
    4-[4-아미노-5-(5-플루오로-2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-카르복실산 (4-디메틸아미노-페닐)-아미드.
  21. 제 1 항에 있어서, 하기의 군으로부터 선택되는 화합물:
    [4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온,
    트랜스-N-[4-[4-아미노-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-시클로헥실]-메탄술폰아미드,
    트랜스-N-[4-[4-아미노-5-(5-플루오로-2-메톡시-벤조일-피리미딘-2-일아미노]-시클로헥실]-메탄술폰아미드,
    [4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(2-메톡시-페닐)-메탄온,
    1-[4-[4-아미노-5-(5-플루오로-2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일]-에탄온,
    1-[4-[4-아미노-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일]-에탄온 및
    트랜스-N-[4-[4-아미노-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-시클로헥실]-아세트아미드.
  22. 제 1 항에 있어서, 1-[4-[4-아미노-5-(5-플루오로-2-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일]-에탄온인 화학식 I 의 화합물.
  23. 제 1 항에 있어서, [4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온인 화학식 I 의 화합물.
  24. 제 1 항에 있어서, [4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온인 화학식 I 의 화합물.
  25. 제 1 항에 있어서, 트랜스-N-[4-[4-아미노-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-시클로헥실]-메탄술폰아미드인 화학식 I 의 화합물.
  26. 제 1 항에 있어서, 4-[4-아미노-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시-벤조일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-술폰산 아미드인 화학식 I 의 화합물.
  27. 제 1 항에 있어서, 하기의 군으로부터 선택되는 화학식 I 의 화합물:
    [4-아미노-2-(4-아미노-시클로헥실아미노)-피리미딘-5-일]-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온,
    [4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(2,3,4-트리플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온,
    [4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(2-플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온,
    {4-아미노-2-[1-(3-피롤리딘-1-일-프로판-1-술포닐)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-5-일}-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온,
    (4-아미노-2-{1-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로판-1-술포닐]-피페리딘-4-일아미노}-피리미딘-5-일)-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온,
    [4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(5-플루오로-2-메톡시-4-메틸-페닐)-메탄온,
    [4-아미노-2-[1-(3-클로로-프로판-1-술포닐)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-5-일]-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온,
    {4-아미노-2-[1-(3-피롤리딘-1-일-프로판-1-술포닐)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-5-일}-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온,
    {4-아미노-2-[1-(3-모르폴린-4-일-프로판-1-술포닐)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-5-일}-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온,
    [4-아미노-2-(1-{3-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-일]-프로판-1-술포닐}-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온,
    [4-아미노-2-(1-{3-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-프로판-1-술포닐}-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온,
    1-[4-[4-아미노-5-(3-메톡시-피리딘-2-카르보닐)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일]-에탄온,
    [4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(3-메톡시-피리딘-2-일)-메탄온,
    1-[4-[4-아미노-5-(3-메틸-티오펜-2-카르보닐)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일)-에탄온,
    [4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(3-메틸-티오펜-2-일)-메탄온,
    [4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-티오펜-2-일-메탄온,
    [4-아미노-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일]-(2,3-디플루오로-6-히드록시-페닐)-메탄온,
    [4-아미노-2-(아제티딘-3-일아미노)-피리미딘-5-일]-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온,
    [4-아미노-2-(1-메탄술포닐-아제티딘-3-일아미노)-피리미딘-5-일]-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온,
    [4-아미노-2-(1-에탄술포닐-아제티딘-3-일아미노)-피리미딘-5-일]-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온, 및
    [4-아미노-2-[1-(프로판-2-술포닐)-아제티딘-3-일아미노]-피리미딘-5-일]-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온.
  28. 활성 성분으로서 제 1 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항의 화합물의 유효량 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 함유하는 약학적 조성물.
  29. 제 28 항에 있어서, 비경구적 투여에 적합한 약학적 조성물.
  30. 제 28 항에 있어서, 암환자에게 투여하기에 적합한 약학적 조성물.
  31. 의약으로서 사용되는, 제 1 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항의 화합물.
  32. 제 1 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항의 화합물의, 암의 치료 및 제어용 의약 제조에서의 용도.
  33. 제 32 항에 있어서, 고형 유방 또는 결장 종양 치료에서의 용도.
  34. 제 1 항의 화학식 I 의 화합물의 제조 방법에 있어서, 하기 화학식의 화합물:
    [화학식 Ⅱ]
    [식 중, R41 은 저급 알킬 또는 벤질이고, n 은 1 또는 2 이고, R2 는 제 1 항에서 정의한 바와 같다] 을 하기 화학식의 아민:
    [화학식 Ⅲ]
    H2N-R1 Ⅲ
    [식 중, R1 은 제 1 항에서 정의한 바와 같다] 과 반응시켜 하기 화학식의 화합물:
    [화학식 I]
    을 수득하고,
    원한다면, 화학식 I 의 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 것을 포함하는 방법.
  35. 제 34 항에 따른 방법에 의해 제조된, 제 1 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항의 화학식 I 의 화합물.
  36. 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 중간체 화합물:
    4-아미노-2-메틸술파닐-피리미딘-5-카르복실산-메톡시-메틸-아미드,
    4-아미노-2-에틸술파닐-피리미딘-5-카르복실산-메톡시-메틸-아미드,
    (4-아미노-2-에틸술파닐-피리미딘-5-일)-(2-메톡시-페닐)-메탄온,
    (4-아미노-2-에틸술파닐-피리미딘-5-일)-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온,
    (4-아미노-2-에탄술피닐-피리미딘-5-일)-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온,
    (4-아미노-2-에탄술포닐-피리미딘-5-일)-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온,
    (4-아미노-2-에틸술파닐-피리미딘-5-일)-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)-메탄온, 및
    트랜스-에탄술폰산 (4-아미노시클로헥실)-아미드, HCl 염.
  37. 상기 본원에 기술한 바와 같은 신규 화합물, 약학적 조성물, 방법, 및 용도.
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