MXPA05005547A - Pirimidinas inhibidoras de chk, pdk y akt, su produccion y uso como agentes farmaceuticos. - Google Patents

Pirimidinas inhibidoras de chk, pdk y akt, su produccion y uso como agentes farmaceuticos.

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MXPA05005547A
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Abstract

Esta invencion se relaciona con derivados de pirimidina de la formula general (I) como inhibidores de cinasas, su produccion asi como su uso como medicamentos para tratar diversas enfermedades.

Description

- 1 - PIRIMIDINAS INHIBIDORAS DE Chk, Pdk y Akt, SU PRODUCCIÓN Y SU USO COMO AGENTES FARMACÉUTICOS DESCRIPCIÓN La invención se relaciona con derivados de pirimidina, su producción asi como su uso como medicamentos para tratar diversas enfermedades. Las Chk (cinasas de punto de verificación) , Akt (proteínas cinasas B) y Pdk (cinasas dependientes de fosfoinositide) son familias de enzimas que juegan un papel importante en la regulación del ciclo celular y por lo tanto es un objetivo especialmente ventajoso para el desarrollo de moléculas inhibidoras pequeñas. Las Akt y Pdk pueden estar involucradas en vías de transducción de señal común. Los inhibidores preferenciales de las Chk y Akt o Pdk, particularmente Pdkl se pueden utilizar para tratar cáncer u otras enfermedades que provocan alteraciones de la proliferación celular. Las pirimidinas y análogos ya han sido descritos como ingredientes activos, tales como, por ejemplo, las 2-anilino-pirimidinas como fungicidas (DE-A-4029650) o derivados de pirimidinas sustituidos para tratar enfermedades neurológicas o neurodegenerativas ( O 99/19305) . Como inhibidores de CDK, los derivados de pirimidina más variados se describen, por ejemplo, derivados de bis (anilino) -pirimidina (WO 00/12486), pirimidinas 2-amino-4-sustituidas (WO 01/14375) , purinas (WO 99/02162), 5-cianopirimidinas (WO 02/04429), anilinopirimidinas (WO 00/12486) y 2-hidroxi-3-N, N-dimetilaminopropoxipirimidinas (WO 00/39101) . Los ligandos de proteina y las tirosina cinasas receptoras que regulan específicamente la función de las células endoteliales están involucradas sustancialmente en angiogénesis fisiológica así como en la relacionada con enfermedades. Estos sistemas de ligando/receptor incluyen el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y las familias de angiopoyetina (Ang) y sus receptores, la familia del receptor VEGF y la tirosina cinasa con la familia de los dominios similar a inmunoglobulina y de homología al factor de crecimiento epidérmico (Tie) . Los miembros de las dos familias de tirosina cinasas de receptor se expresan principalmente sobre células endoteliales. La familia de receptor de VEGF incluye Fltl (VEGF-R1), Flkl/KDR (VEGF-R2) y Flt4 (VEGF-R3) . Estos receptores son reconocidos por miembros de los factores de crecimiento relacionados con VEGF en la medida en que los ligandos de Fltl y VEGF asi como el factor de crecimiento de placenta (PIGF) , mientras que Flkl/KDR se une a VEGF, VEGF-C y VEGF-D, y los ligandos de Flt4 y VEGF-C y VEGF-D (Nicosia, Am. J. Pathol. 153, 11-16, 1998). La segunda - 3 - familia de tirosinas cinasas de receptor especificas de células endoteliales se presentan por Tiel y Tie2 (también conocidas como Tek) . Mientras que Tiel permanece como un receptor huérfano, se han descubierto tres ligandos de glucoproteina secretadas de Tie2, Angl, Ang2 y Ang3/Ang4 (Davis et al., Cell 87, 1161-1169, 1996; Maisonpierre et al., Science 277, 55-60, 1997; Valenzuela et al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA 96, 1904-1909, 1999; patentes de E.Ü.A. 5,521,073; 5,650,490; 5,814,464). Los inhibidores preferenciales de las cinasas relacionadas con angiogénesis se pueden utilizar para tratar cáncer u otras enfermedades que están relacionadas con angiogénesis. El objetivo de esta invención es proporcionar compuestos que son inhibidores de las cinasas dependientes de ciclo celular, en particular Chk, Akt, Pdk, CDK (cinasas dependientes de ciclinas) o cinasas relacionadas con angiogénesis, en particular cinasas VEGF-R (de receptor de factor de crecimiento endotelial vascular) las cuales tienen mejores propiedades que los inhibidores conocidos hasta ahora. Las sustancias que se describen aquí son más eficaces dado que inhiben de antemano, en el intervalo nanomolar y se pueden diferenciar de otros inhibidores de Cdk conocidos antes, tales como, por ejemplo, olomoucina y roscovitina . Se ha encontrado que los compuestos novedosos de _ 4 - la fórmula general I en la cual A o B en cada caso independientemente entre si representan ciano, halógeno, hidrógeno, hidroxi, arilo o el grupo -N02-, -NH2, -NR3R4, -alquil de 1 a 6 átomos de carbono-NR3R4, -N (hidroxialquil de 1 a 6 átomos de carbono) 2, -NH-C (NH) -CH3, -NH(C0)-R5, -NHCOOR6, -NR7-(C0)- NR8RS, -NR7- (CS) -NR8R9, -COOR5, -CON-NR8Rs, -CONH-alquil de 1 a 6 átomos de carbono-COOH, -S02-CH3, 4-bromo-l-metil-lH- pirazol-3-ilo o representan alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido en uno o más lugares, de la misma manera o de modo diferente con halógeno, hidroxi, ciano o con el grupo -COOR5, -CONR8R9, -NH2, -NH-S02-CH3, -NR8R9, -NH- (CO)-R5, -NR7- (CO)-NRBR9; -S02-NHR3, -O- (CO) -R5 o -O-(CO)- alquil de 1 a 6 átomos de carbono-R5, X representa un átomo de oxigeno o el grupo -NH- o -NR3R4, R1 representa hidrógeno, halógeno, hidroximetilo, - - alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ciano o el grupo -COOH, -COO-isopropilo, -N02, -NH- (CO) - (CH2) 2-COOH o -NH-(CO)- (CH2) 2-COO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, por lo que el alquilo de 1 a 6 átomos de carbono puede estar opcionalmente sustituido en uno o más lugares, de la misma manera o de modo diferente con halógeno, R2 representa hidrógeno o el grupo -NH- (CO) -arilo o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido en uno o más lugares, de la misma manera o de modo diferente con ciano, hidroxi, arilo, heteroarilo, un anillo heterocicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono el cual puede estar interrumpido opcionalmente con uno o más átomos de nitrógeno, o sustituido con el grupo -NR8R9, -NH-(CO)-NR8R9, -NH~ (CO) -S-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -NH- (CS) -NR8R9, -NH- (CO) 0-CH2-fenilo, -NH-(CO)H, -NH(CO)-R5, -NH(CO)-OR5, - (CO) -NH-NH2, - (CO) -NH-CH2- (CO) -NH2, -(CO)-NH-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -COOH, en donde el arilo o hetexoarilo puede estar opcionalmente sustituido en uno o más lugares, de manera igual o diferente, con halógeno, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -NH2, -NH- (CO) -CH2-NH2, -N02, - (CO) -C(CH2)-C2¾, -COOR6, -COOC(C¾)3, o representa alquxnilo de 3 átomos de carbono, R3 y R4 en cada caso independientemente entre si, representan hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido en uno o más lugares, de manera igual o diferente, con hidroxi, fenilo o hídroxifenilo, o R3 o R4 juntos forman un anillo heterocicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono que contiene por lo menos un átomo de nitrógeno y que opcionalmente puede estar interrumpido por uno o más átomos de oxigeno o azufre y puede estar interrumpido por uno o más grupos -(CO)- en el anillo u opcionalmente puede contener uno o más enlaces dobles posibles en el anillo, en donde el anillo heterocicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono opcionalmente puede estar sustituido con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquil de 1 a 6 átomos de carbono-COOH o alquil de 1 a 6 átomos de carbono-NH2, R5 representa hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, un anillo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, el grupo - (CO) -NH2 o el anillo heterocicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono que opcionalmente puede estar interrumpido con uno o más átomos de nitrógeno, oxigeno o azufre, puede estar interrumpido por uno o más grupos -(CO)- en el anillo u opcionalmente puede contener uno o más enlaces dobles en el anillo, y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo - - de 2 a 6 átomos de carbono, un anillo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, un anillo heterocicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono definido en lo anterior, arilo o heteroarilo opcionalmente pueden estar sustituidos en uno o más lugares, de la misma manera o de modo diferente, con halógeno, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, un anillo heterocicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono definido en lo anterior, arilo, heteroarilo o con el grupo -NR8R9, -N02, -NR7- (CO) -R5, -NH (CO) -alquil de 1 a 6 átomos de carbono-NH- (CO) -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -NR7- (CO) -NR8R9, -CO-CH3, -COOH, -CO-NR8R9, -S02-arilo, -SH, -S-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02-NR8Rs, en donde el arilo en si mismo puede estar sustituido opcionalmente en uno o más lugares, de la misma manera o de modo diferente con halógeno, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, R6 representa alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono o fenilo, en donde el alquilo de 1 a 6 átomos de carbono puede estar opcionalmente sustituido con un anillo heterocicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono que opcionalmente puede estar interrumpido con uno o más átomos de nitrógeno, oxigeno o azufre, o puede estar interrumpido por uno o más grupos -(CO)- en el anillo u opcionalmente puede contener uno o más posibles enlaces dobles en el anillo , R7 representa hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, R8 o R9 en cada caso independientemente entre si representan hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, arilo o heteroarilo, o el grupo R10, por lo que el alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, arilo o heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos en uno o más lugares, de la misma manera o de modo diferente, con halógeno, heteroarilo, hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o el grupo -COOH, -NO2, -NR8R9, -N (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) 2 o con un anillo heterocicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono que opcionalmente puede estar interrumpido con uno o más átomos de nitrógeno, oxigeno o azufre, o puede estar interrumpido por uno o más grupos - (CO) - en el anillo y opcionalmente puede contener uno o más posibles enlaces dobles en el anillo, o R8 y R9 juntos forman un anillo heterocicloalquilo - - de 3 a 6 átomos de carbono que contiene por lo menos un átomo de nitrógeno y que opcionalmente puede estar interrumpido por uno o más átomos de oxigeno o azufre, o puede estar interrumpido por uno o más grupos -(CO)- en el anillo y que opcionalmente puede contener uno o más enlaces dobles posibles en el anillo, en donde el anillo eterocicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono puede estar sustituido opcionalmente en uno o más lugares, de la misma manera o de modo diferente, con hidroxi o el grupo -NR8R9, -NH(C0)~R5, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono o -COOH y R10 representa -S02-arilo, -S02-heteroarilo o -S02-N¾ o -SC>2-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, en donde el arilo puede estar sustituido con -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, con las siguientes condiciones: en donde, si X representa -NR3R4, entonces R2 no representa un sustituyente, en donde, si A y B representan hidrógeno, X representa -NH- y R2 representa alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, entonces R1 representa -NH- (CO) -CH (NH2) - (CH2) 2-COOH o .NH-(CO)-CH(NH2)-(CH2)2-COOC2H5, en donde, si ? representa - (CO) -OC2H5 o hidroxi, B representa hidrógeno, X representa oxigeno, R1 representa - 11 - halógeno, entonces R2 representa alquinilo de 3 átomos de carbono, en donde, si A representa -(CQ)-OC2H5 o hidroxi, B representa hidrógeno, X representa -NH-, R1 representa -N02, entonces R2 representa alquinilo de 3 átomos de carbono, en donde, si A representa -(CO)-OCH3, entonces X representa oxigeno, R1 representa halógeno, R2 representa alquinilo de 3 átomos de carbono y B representa -NH2, -NHC2H4QH, -N(C2H4OH)2, -NH- (CO) -CH2-0(CO)CH3, en donde, si A representa -(CO)-OCH3, entonces X representa -NH-, R1 representa halógeno, R2 representa -C2H4-imidazolilo y B representa hidrógeno-NH2, en donde, si A representa -NHS02-CH3, entonces B representa hidrógeno, X representa -NH-, R1 representa halógeno y R2 representa -C2H,}-imidazolilo, en donde, si R1 representa -COO-isopropilo, entonces X representa -NH- y R2 representa alquinilo de 3 átomos de carbono y A o B independientemente entre si representan el grupo -N02 o -NH- (CO) ~CF3, en donde, si R1 representa halógeno, X representa - ?-, ? representa hidrógeno y R2 representa alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con -NH2, entonces ? representa -NH- (CO) -cicloalquil de 6 átomos de carbono-N¾, en donde, si R1 representa halógeno, X representa -NH-, B representa -S-CH3 y R2 representa imidazolilo, entonces ? representa el grupo asi como todos los isótopos (núclidos) , relacionados, diastereoisómeros, enantiómeros , solvatos, polimorfos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos son capaces de inhibir cinasas las cuales están involucradas en la regulación del ciclo celular, particularmente Chk, Akt, Pdk o Cdk asi como las cinasas relacionadas con angiogénesis, particularmente las cinasas VEGF-R . Una explicación más detallada de los términos utilizados en las reivindicaciones y en la descripción se proporciona en lo siguiente: Como se utiliza en la presente, las formas singulares "un", "y" y "el" incluyen referencias a los plurales a menos que el contexto determine claramente de otra manera.. Por ejemplo, "un compuesto" se refiere a uno o más de tales compuestos mientras que "la enzima" incluye una enzima particular asi como a otros miembros de la familia y equivalentes de los mismos, como se conocen por aquellos expertos en la técnica. Los aspectos preferidos de la presente invención se describen en las reivindicaciones. Una explicación más detallada de los términos utilizados en las reivindicaciones se proporciona en lo siguiente: El término "alquilo" se define en cada caso como un radical alquilo de cadena lineal o ramificada tal como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, secbutilo, terbutilo, pentilo, isopentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo y decilo. El término "alcoxi" se define en cada caso como un radical alcoxi de cadena lineal o ramificada tal como, por ejemplo, metiloxi, etiloxi, propiloxi, isopropiloxi, butiloxi, isobutiloxi, secbutiloxi, terbutiloxi, pentiloxi, isopentiloxi o hexiloxi, El término "hidroxialcoxi" se define en cada caso como un radical alcoxi de cadena lineal o ramificada tal como, por ejemplo, metiloxi, etiloxi, propiloxi, isopropiloxi, butiloxi, isobutiloxi, secbutiloxi, terbutiloxi, pentiloxi, isopentiloxi o hexiloxi que está sustituido una o más veces con hidroxi. El término "alquiltio" se define en cada caso como un radical alquiltio de cadena lineal o ramificada tal como, por ejemplo, metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, isobutiltio, secbutiltio, terbutiltio, pentiltio, isopentiltio o hexiltio. El término "cicloalquilo" se define de manera general como anillos alquilo monociclicos tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo o ciclodecilo, pero también anillos bicíclicos o anillos triciclicos tales como, por ejemplo, norbornilo, adamantilo, etc. Los sistemas de anillo en los cuales opcionalmente pueden estar contenidos en el anillo uno o más posibles enlaces dobles se definen, por ejemplo, por cicloalquenilos tales como ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo o cicloheptenilo, en donde el enlace se puede llevar a cabo en el enlace doble o en los enlaces sencillos. Si R3 y R4 o R8 y R9 son como se definen en las reivindicaciones, en cada caso independientemente entre si, juntos forman un anillo cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono el cual opcionalmente puede estar interrumpido por uno o más heteroátomos , tales como átomos de nitrógeno, átomos de oxigeno o átomos de azufre, o pueden estar interrumpidos por uno o más grupos -(CO)- en el anillo u opcionalmente pueden estar contenidos en el anillo uno o - 15 - más enlaces dobles posibles, no obstante, las definiciones mencionadas en lo anterior también se pretende que incluyan al radical heteroarilo o heterocicloalquilo y heterocicloalquenilo . En términos de esta invención, el término "interrumpido" puede significar que los heteroátomos además de los átomos de carbono que forman el anillo o que los heteroátomos son sustituyentes para uno o más átomos de carbono. El término "halógeno" se define en cada caso como flúor, cloro, bromo o yodo. Los sustituyentes "alquenilo" en cada caso son de cadena lineal, o ramificada, por lo que, por ejemplo, se quieren significar los siguientes radicales: vinilo, propen-l-ilo, propen-2-ilo, but-l-en-l-ilo, but-l-en-2-ilo, but-2-en-l-ilo, but-2-en-2-ilo, 2-metílprop-2-en-l-ilo, 2-metilprop-l-en-l-ilo, but-l-en-3-ilo, etinilo, prop-l-in-1-ilo, but-l-in-l-ilo, but-2-in-l-il, but-3-en-l-ilo y alilo. El término "alquinilo" se define en cada caso como un radical alquinilo de cadena lineal o ramificada que contiene 2-6, preferiblemente 2-4 átomos de C. Por ejemplo, se pueden mencionar los siguientes radicales: acetileno, propin-l-ilo, propin-3-ilo, but-l-in-l-ilo, but-l-in-4-ilo, but-2-in-l-ilo, but-l-in-3-ilo, etc. El radical "arilo" en cada caso comprende 3-1ß átomos de carbono y en cada caso puede estar - - benzocondensado . Por ejemplo, se pueden mencionar: ciclopropenilo, ciclopentadienilo, fenilo, tropilo, ciclooctadienilo, indenilo, naftilo, azulenilo, bifenilo, fluorenilo, antracenilo, etc. El radical "heteroarilo" en cada caso comprende anillos de 3-16 átomos y, en vez de que el carbono pueda contener uno o más heteroátomos que sean iguales o diferentes, tales como oxigeno, nitrógeno o azufre en el anillo, y puede ser monociclico, biciclico o triciclico, y además en cada caso puede estar benzocondensado. Por ejemplo, se pueden mencionar: Tienilo, furanilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, etc., y derivados benzo de los mismos, tales como por ejemplo, benzofuranilo, benzotienilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, indazolilo, indolilo, isoindolilo, etc.; o piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, etc. , y derivados benzo de los mismos, tales como por ejemplo quinolilo, isoquinolilo, etc., o azocinilo, indolizinilo, purinilo, etc. , y derivados benzo de los mismos; o quinolinilo, isoquinolinilo, cinnolinilo, ftalazanilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftididinilo, pteridinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, - - fenotiazinilo, fenoxazinilo, xantenilo, oxepinilo, etc. El término "heterocicloalquilo" indica un anillo alquilo que comprende 3-6 átomos de carbono el cual opcionalmente puede estar interrumpido con uno o más átomos de nitrógeno, oxigeno o azufre o puede estar interrumpido por uno o más grupos -(CO)- en el anillo y opcionalmente puede contener uno o más enlaces dobles posibles en el anillo. En términos de esta invención interrumpida puede significar que los heteroátomos además de los átomos de carbono forman el anillo o que los heteroátomos son sustituyentes para uno o más átomos de carbono. Para propósitos de esta invención, el radical heterocicloalquilo puede ser un sistema de anillo monociclico o biciclico, el cual puede incluir sistemas de anillo fusionados o en puente; y adicionalmente los átomos de nitrógeno o azufre en el radical heterociclilo pueden estar opcionalmente oxidados; el átomo de nitrógeno puede opcionalmente estar cuaternizado y el radical heterociclilo puede ser aromático o saturado parcial o completamente. Como heterocicloalquilos se pueden mencionar, por ejemplo: oxiranilo, oxetanilo, aziridinilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, pirrolidinonilo, dioxolanilo, imidazolidinilo, imidazolidinonilo, tiazolidiononilo, pirazolidinilo, pirazolidinonilo, dioxanilo, piperidinilo, piperidinonilo, morfolinilo, - - ditianilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, tritianilo, quinuclidinilo, oxazolidinilo, oxazolidinonilo, hidantoina, pirano, tiina, dihidroacet, etc. Como se utiliza en la presente, las "condiciones adecuadas" para llevar a cabo una etapa de síntesis se proporcionan de manera explícita en la presente o se pueden discernir con las publicaciones que se relacionan con métodos utilizados en la química de síntesis orgánica, los libros de referencia y los tratados que se establecen en lo anterior que detallan la síntesis de los reactivos útiles en la preparación de los compuestos de la presente invención también proporcionan condiciones adecuadas para llevar a cabo una etapa de síntesis de acuerdo con la presente invención. Como se utiliza en la presente, "métodos conocidos por una persona habitualmente experta en la técnica" se pueden identificar a través de los libros y bases de datos de referencia. Los libros y tratados de referencia adecuados que detallen la síntesis de reactivos útiles en la preparación de los compuestos de la presente invención o que proporcionan referencias a artículos que describen la preparación incluyen, por ejemplo, "Synthetic Organic Chemístry" , John Wiley & Sons, Inc., New York; S. R. , Sandler et al., "Organic Functional Group Preparations , " segunda edición, Academic Press, New York, 1983; H. 0. House, "Modern Synthetic Reactions", segunda - - edición, W. A. Benjamín, Inc. Menlo Park, Calif . 1972; T. L. Gilchrist, "Heterocyclic Chemistry" , segunda edición, John Wiley & Sons, New York, 1992; J. March, "Advanced Organic Chemistry: Reactions Mechanisms and Structure", cuarta edición, Wiley-Interscience, New York, 1992. Los reactivos específicos y análogos "también se pueden identificar a través de los índices de sustancias químicas conocidas preparadas por el Chemical Abstracts Service of the American Chemical Society, el cual está disponible en la mayor parte de bibliotecas públicas y de universidades, así como a través de base de datos en línea (se puede poner en contacto con la American Chemical Society, Washington, D.C. para más detalles). Las sustancias químicas que se conocen pero que no están disponibles, comercialmente en catálogos se pueden preparar por compañías de síntesis química adaptada, en donde muchas de estas compañías de suministro de sustancias químicas estándar (por ejemplo, como las que se incluyen en la lista anterior) proporcionan servicios de síntesis adaptados. Un "compuesto estable" y una "estructura estable" significa que indica un compuesto que es suficientemente robusto para resistir el aislamiento en un grado de pureza útil a partir de una mezcla de reacción, y su formulación en un agente terapéutico eficaz. El término "mamífero" incluye humanos y animales domésticos tales como gatos, perros, cerdos, ganado, borregos, chivos, caballos, conejos y similares. Los términos "opcional" u "opcionalmente" significa que el suceso o las circunstancias descritas de manera subsecuente pueden o no suceder, y la descripción incluye casos en donde el suceso o circunstancias se producen y casos en los cuales no sucede asi. Por ejemplo, "arilo opcionalmente sustituido" significa que el radical arilo puede o no estar sustituido y que la descripción incluye radicales arilo sustituidos y radicales arilo que no tienen sustitución. El término "portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable" incluye, sin limitación, cualquier adyuvante, portador, excipiente, fluidizante, agente edulcorante, diluyente, conservador, tinte/colorante, mej orador de sabor, tensioactivo, agente humectante, agente dispersante, agente que mejora la suspensión, estabilizante, agente isotónico, solvente o emulsificante el cual ha sido probado por la United States Food and Drug Administration y que es aceptable para uso en humanos o animales domésticos. La "sal farmacéuticamente aceptable" incluye sales de adición de ácido y de base. La "sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales las cuales retienen la eficacia biológica y las - - propiedades de las bases libres, las cuales no son indeseables biológicamente o de alguna otra manera, y las cuales se forman con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, y ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido salicílico y similares. Una "sal de adición de base farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales las cuales retienen la eficacia biológica y las propiedades de los ácidos libres, los cuales no son indeseables biológicamente o de alguna otra manera. Estas sales se preparan de la adición de una base inorgánica o una base orgánica hacia el ácido libre. Las sales derivadas de bases inorgánicas incluyen, pero no se limitan a sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio, hierro, zinc, cobre, manganeso, sales de aluminio y similares. Las sales inorgánicas preferidas son sales de amonio, sodio, potasio, calcio y magnesio. Las sales derivadas de bases orgánicas incluyen, pero no se limitan a sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas que incluyen aminas sustituidas que se encuentran en la naturaleza, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico básicas tales como isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaina, hidrabamina, colina, betaina, etilendiamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, N-etilpiperidina, resinas de poliamina y similares. Las bases orgánicas preferidas particularmente son isopropilamina, dietilamina, etanolamina, trimetilamina, diciclohexilamina, colina, cafeína, N-metilglucamina, dimetilglucamina, etilglucamina, lisina, 1, 6-hexadiamina, etanolamina, glucosamina, sarcosina, serinol, tris-hidroximetilaminometano, aminopropanodiol, base Sovak y l-amino-2 , 3 , 4-butanotriol . Como se utiliza en la presente, los compuestos los cuales están "disponibles comercialmente" se pueden obtener de fuentes comerciales estándar que incluyen Acros Oxganics (Pittsburgh PA) , Aldrich Chemical ( ilwaukee WI, including Sigma Chemical and Fluka) , Apin Chemicals Ltd. (Milton Park Reino Unido)., Avocado Research (Lancashire, Reino Unido), BDH Inc. (Toronto, Canadá), Bionet (Cornwall, Reino Unido) Chemservice Inc. (West Chester PA) , Crescent Chemical Co . (Hauppauge NY) , Eastman Organic Chemicals, - - Eastman Kodak Company (Rochester NY) , Fisher Scientific Co. (Pittsburgh PA) , Fisons Chemicals (Leicestershire Reino Unido) , Frontier Scientific (Logan UT) , ICN Biomedicals, Inc. (Costa Mesa CA) , Key Organics (Cornwall Reino Unido) , Lancaster Synthesis (Windham NH) , Maybridge Chemical Co. Ltd. (Cornwall Reino Unido), Parish Chemical Co. (Oren UT) , Pfaltz & Bauer, Inc. ( aterbury CN) , Polyorganix (Houston TX), Pierce Chemical Co. (Rockford IL) , Riedel de Haen AG (Hannover, Alemania) , Sepectrum Quality Product, Inc. (New Brunswick, NJ) , TCI America (Portland OR) , Trans World Chemicals, Inc. (Rockville MD) , y Wako Chemicals USA, Inc. (Richmond VA) . Como se utiliza en la presente, las "condiciones adecuadas" para llevar a cabo una etapa de síntesis se proporcionan de manera explícita en la presente o se pueden discernir con referencia a publicaciones dirigidas a métodos utilizados en la química de síntesis orgánica. Los libros y tratados de referencia que se establecen en lo anterior que detallan la síntesis de reactivos útiles en la preparación de compuestos de la presente invención también proporcionan condiciones adecuadas para llevar a cabo una etapa de síntesis, de acuerdo con la presente invención. Como se utiliza en la presente, los "métodos conocidos por una persona habitualmente experta en la técnica" se pueden identificar a través de varios libros de referencia y bases - - de datos. Los libros y tratados de referencia adecuados que detallan la síntesis de reactivos útiles en la preparación de compuestos de la presente invención, o que proporcionan referencias a artículos que describen la preparación incluyen, por ejemplo, "Synthetic Organic Chemistry", John Wiley & Sons, Inc., New York; S. R. Sandler et al., "Organic Functional Group Preparations, " segunda edición, Academic Press, New York, 1983; H. 0. House, "Modern Synthetic Reactions", segunda edición, W. A. Benjamín, Inc. Menlo Park, Calif. 1972; T. L. Gilchrist, "Heterocyclic Chemistry", segunda edición, John Wiley & Sons, New York, 1992; J. March, "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanism and Structure", cuarta edición, Wiley-Interscience, New York, 1992. Los reactivos específicos y análogos también se pueden identificar a través de los índices de sustancias químicas conocidas preparadas por la Chemical Abstracts Service de la American Chemical Society, los cuales están disponibles en la mayor parte de las bibliotecas públicas y universidades, así como bases de datos en línea (para más detalle se puede poner en contacto con la American Chemical Society, Washington, D.C.). Las sustancias químicas que se conocen pero que no están disponibles comercialmente en catálogos se pueden preparar por compañías de síntesis química adaptadas, en donde muchas de las compañías de suministro de sustancias químicas estándar (por ejemplo aquellas que se incluyen en lo anterior) proporcionan servicios de síntesis adaptados. El término "precursores" (profármacos o promedicamentos) significa que indican un compuesto que se puede convertir bajo condiciones fisiológicas o por solvólisis en un compuesto biológicamente activo de la invención. De esta manera, el término "precursor" se refiere a un precursor metabólico de un compuesto de la invención que es farmacéuticamente aceptable. Un precursor puede ser inactivo cuando se administra a un sujeto en necesidad del mismo, pero se convierte, in vivo, en un compuesto activo de la invención. Los precursores típicamente son transformados con rapidez in vivo para proporcionar el compuesto original de la invención, por ejemplo, por hidrólisis en sangre. El compuesto precursor con frecuencia proporciona ventajas de solubilidad, compatibilidad de tejido o liberación retrasada en un organismo mamífero (véase Bundgard, H., Design of Products (1985), pp. 7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam) . Una discusión de los precursores se proporciona en Higuchi, T., et al., "Pxo-drugs as Novel Delivery Systems," A.C.S. Symposium Series, Vol . 14 y en Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, ambas incorporadas en su totalidad como referencia en la presente.
El término "precursor" también significa que incluye cualquier portador unido covalentemente el cual libera al compuesto activo de la invención in vivo cuando dicho precursor se administra a un sujeto mamífero. Los precursores de un compuesto de la invención se pueden preparar al modificar grupos funcionales presentes en el compuesto de la invención de manera tal que las modificaciones se separen, ya sea por manipulación sistemática o in vivo, del compuesto original de la invención. Los precursores incluyen compuestos de la invención en donde un grupo hidroxi, amino o mercapto se une a cualquier grupo que, cuando el precursor de un compuesto de la invención se administra a un sujeto mamífero, se separa para formar un grupo hidroxi libre, un grupo amino libre o mercapto libre respectivamente. Los ejemplos de precursores incluyen, pero no se limitan a derivados de acetato, formiato y benzoato de grupos funcionales alcohol y amina en los compuestos de la invención y similares. Una "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad de un compuesto de fórmula (I) el cual, cuando se administra a un mamífero, preferiblemente un humano, es suficiente para llevar a cabo el tratamiento como se define en lo siguiente, para un estado de enfermedad aliviado por la inhibición de la actividad de - - ???, PDK, CHK, CDK o VEGF-R, tal como cáncer. La cantidad de un compuesto de fórmula (I) el cual constituye una "cantidad terapéuticamente eficaz" variará dependiendo del compuesto, la condición y su gravedad y la edad del mamífero que se va a tratar, pero se puede determinar de manera sistemática por una persona habitualmente experta en la técnica al considerarla su propio conocimiento y esta descripción . Los términos "tratar" o "tratamiento", como se utilizan en la presente, abarcan el tratamiento de estados de enfermedad aliviados por la inhibición de la actividad de AKT, PDK, CHK, CDK o VEGF-R, tal como cáncer, como se describe en la presente, en un mamífero, preferiblemente un humano, e incluye: (i) evitar que se presente en un mamífero un estado de enfermedad, en particular cuando dicho mamífero está predispuesto al estado de enfermedad pero aún no se le ha diagnosticado que la presente; (ii) inhibir el estado de enfermedad, es decir, suprimir su desarrollo; o (íii) aliviar el estado de enfermedad, es decir, provocar la regresión de la condición. Los compuestos de fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables pueden contener uno o más centros asimétricos y por lo tanto pueden generar - - enantiómeros , diastereoisómeros y otras formas estereoisoméricas que se pueden definir, en términos de estereoquímica absoluta, como (R) o (S) o como (D) o (L) para aminoácidos. La presente invención desea incluir la totalidad de todos los isómeros posibles así como sus formas racémica y ópticamente pura. Los isómeros ópticamente activos (+) y (-) , (R) y (S) o (D) y (L) se pueden preparar utilizando sintones quirales o reactivos quirales, o se pueden separar (resolver) utilizando técnicas convencionales tales como CLAR en fase inversa. Cuando las fórmulas descritas en la presente contienen enlaces dobles olefínicos u otros centros de asimetría geométrica, a menos que se especifique de otra manera, se pretende que las fórmulas incluyan los isómeros geométricos E y Z, así como todas las formas tautoméricas . Además, todos los nombres de compuestos en la presente, a menos que se especifique de otra manera, se pretende que incluyan a todas las formas solas de enantiómeros, diastereoisómeros así como las mezclas de los mismos e igualmente mezclas racémicas y no racémicas. Los compuestos los cuales inhiben de manera preferencial a cinasas AKT o PDK son compuestos de fórmula (I) en la cual A o B en cada caso independientemente entre sí - - representan ciano, halógeno, hidrógeno, hidroxi, tetrazolilo o el grupo -NH2, -NR3R4, -alquil de 1 a 6 átomos de carbono-NR3R4, -NH-C (NH) -C¾, -NH(CO)-R5, -NHCOOR6, -NR7- (CO)-NR8R9, -alquil de 1 a 6 átomos de carbono-COOH, -COOH, -C0NH2-CONH-alquil de 1 a 6 átomos de carbono-COOH, o representan alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido en uno o más lugares, de la misma manera o de modo diferente con halógeno, hidroxi o con el grupo -COOH, -CONR8R9, -NH~S02-CH3 o -NR8R9, X representa el grupo -NH- o -NRR4, R1 representa ciano, hidrógeno, halógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, por lo que el alquilo de 1 a 6 átomos de carbono puede estar sustituido opcionalmente en uno o más lugares, de la misma manera o de modo diferente con halógeno, R2 representa hidrógeno o el grupo -NH- (CO) -arilo o -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido en uno o más lugares, de la misma manera o de modo diferente con ciano, hidroxi, arilo, heteroarilo, un anillo heterocicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono el cual puede estar interrumpido opcionalmente en uno o más lugares con uno o más átomos de nitrógeno, o sustituido con el grupo -NR8R9, -NH- (CO) -NR8R9, -NH- (CO) -S-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -NH- (CS ) -NR8RS, -NH(CO)-R5, -NH(CO)-OR5, -(C0)-NH-NH2, - (CO) -NH-CH2- (CO) -NH2, - (CO) -NH-alquilo de 1 a - - 6 átomos de carbono, -COOH, por lo que el arilo o el heteroarilo pueden estar sustituidos opcionalmente en uno o más lugares, de la misma manera o de modo diferente con hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -NH2, -NH-(CO)-CH2~NH2, -N02, -COOR6, R3 o R4 en cada caso independientemente entre si, representan hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido en uno o más lugares, de manera igual o de modo diferente, con hidroxi, feniio o hidroxifenilo, o R3 y R4 juntos forman un anillo hetexocicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono que contiene por lo menos un átomo de nitrógeno y que opcionalmente puede estar interrumpido por uno o más átomos de oxigeno o azufre o puede estar interrumpido por uno o más grupos -(C0)~ en el anillo u opcionalmente puede contener uno o más enlaces dobles posibles en el anillo, por lo que el anillo heterocicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono opcionalmente puede estar sustituido con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquil (de 1 a 6 átomos de carbono) -COOH o alquil (de 1 a 6 átomos de carbono) -NH2, R5 representa hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, un anillo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, heteroarilo, el grupo -(CO)-NH2 o el anillo heterocicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono que opcionalmente puede estar interrumpido con uno o más átomos de nitrógeno, oxigeno o azufre o puede estar interrumpido por uno o más grupos -(CO)- en el anillo u opcionalmente puede contener uno o más enlaces dobles posibles en el anillo, y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, un anillo heterocicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono definido en lo anterior, el arilo o heteroarilo opcionalmente pueden estar sustituidos en uno o más lugares, de la misma manera o de modo diferente, con halógeno, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, un anillo heterocicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono definido en lo anterior, arilo, heteroarilo o con el grupo -NR8R9, -N02, -NR7- (CO) -R5, -NH (CO) -alquil de 1 a 6 átomos de carbono-NH- (CO) -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -NR7- (CO) -NR8R9, -CO-CH3, -COOH, -CO-NR8R9, -S02-arilo, -SH, -S-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02-NR8R9, en donde el arilo en si mismo puede estar sustituido opcionalmente en uno o más lugares, de la misma manera o de modo diferente con halógeno o hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, R7 representa hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, R8 o R9 en cada caso independientemente entre si representan hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo o heteroarilo, o el grupo R10, en el que el alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo o heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos en uno o más lugares, de la misma manera o de modo diferente, con halógeno, heteroarilo, hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o el grupo -COOH, ~N02, o en un anillo heterocicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono que opcionalmente puede estar interrumpido con uno o más átomos de nitrógeno, oxigeno o azufre, o puede estar interrumpido por uno o más grupos -(CO)- en el anillo y opcionalmente puede contener uno o más posibles enlaces dobles en el anillo, o R8 y R9 juntos forman un anillo heterocicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono que contiene por lo menos un átomo de nitrógeno y que opcionalmente puede estar interrumpido por uno o más átomos de oxigeno o azufre, o puede estar interrumpido por uno o más grupos -(CO)- en el anillo o que opcionalmente puede contener uno o más enlaces dobles posibles en el anillo, en donde el anillo heterocicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono puede estar sustituido opcionalmente en uno o más lugares, de la misma manera o de modo diferente, con hidroxi, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono o el grupo -NR8R9, -NH(CO)-R5 o -COOH y R10 representa -S02-N¾, -S02-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02~arilo o -S02-heteroarilo, por lo que el arilo puede estar sustituido con -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, asi como todos los isótopos relacionados, diastereoisómeros, enantiómeros, solvatos, polimorfos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Se prefieren de manera adicional los compuestos de fórmula I los cuales inhiben de manera preferencial las cinasas AKT o PDK, en los cuales A o B en cada caso independientemente entre si representan hidrógeno, tetrazolilo o el grupo -N(C¾)2, -NH- (CO) -pirrolidinilo, -NH- (CO) -pentilo, -NH- (CO) -hexilo, -NH- (CO) -hexilo~NH2, -NH- (CO) -C3H7, -NH- (CO) -CH2-fenilo, -NH- (CO) -CH2-NH2, -NH- (CO) -C2H4-NH2, -NH- (CO) -CH (NH2) -CH3, -NH- (CO) -CH (NH2) -hidroxifenilo, -NH- (CO) -CH (NH2) -CH2-fenilo, -NH- (CO) -CH (NH2) -CH2-hidroxifenilo, -NH- (CO) -CH (NH- (CO) - CH3) -CH2-fenilo, -NH- (CO) -CH2-NH- (CO) -CH3, -NH- (CO) - N (C2H5) (C2H4-piperidinilo) , -NH- (CO) -N (CH3) (C2H4-piperidinilo) , -NH- (CO) -CH2-NH (CH3) , -CH2-N (CH3 ) 2 , -NH-(CO)NH-CH2-COOH, hidantoinilo, -CH2-COOH en donde el pirrolidinilo puede estar opcionalmente sustituido con hidroxi o el grupo -NH2-, -N(CH3)2 o -NH- (CO) -CH3, y en donde el hidantoinilo puede estar sustituido con -CH3, -CH2-COOH o - (CO) -tiazolidinonilo, X representa el grupo -NH-, R1 representa halógeno y R2 representa hidrógeno o el grupo -NH-(CO)-fenilo o -C2H4-, -C3H6- ambos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos en uno o más lugares, en la misma manera o de modo diferente con ciano, hidroxi, fenilo, naftilo, imidazolilo, tiazolilo, piridilo, 2-oxazolinilo, piperidinilo, -N¾, -NH-CH2-tienilo, -NH-piridinil-N02, -NH-tiazolilo, -S02-tienilo, -S02-NH2, -S02-CH3, -S02-C3H7, pirrolidinonilo sustituido con -COOH, -NH- (CO) -NH-tienilo, -NH- (CO) -NH-fenilo, -NH- (CO) -NH-C2H5, -NH- (CO) -C (CH3) 3, -NH- (CO)-S-C2H5, -NH- (CS) -NH-C2H5, -NH- (CO) -C2H5, -NH-(CO)-tienilo, - (CO)-NH-NH2/ - (CO) -NH-CH2- (CO) -NH2, - (CO) -NH-C2H5, -COOH, por lo que el fenilo o el imidazolilo, tiazolilo pueden estar opcionalmente sustituidos en uno o más lugares, de la misma manera o de modo diferente con hidroxi, -CH3, -NH- (CO) -CH2-NH2, -COOC2H5, -COOC(CH3)3.
O O O O asi como todos los isótopos relacionados, diastereoisómeros , enantiómeros, solvatos, polimorfos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Se prefieren de manera adicional compuestos de la fórmula general (I), los cuales inhiben de manera preferencial cinasas AKT o PDK, en los cuales: A o B en cada caso independientemente entre si representan hidrógeno o el grupo -NH- (CO) -pirrolidinilo, -NH- (CO) -piperidinilo, -NH- (CO) -morfolinilo, -NH-(CO)-hexilo-NH2, -NH- (CO) -CH (NH2) -hidroxifenilo, -NH-(CO)- CH (NH2) -CH2~hidroxifenilo, hidantoina opcionalmente sustituida con -CH3, X representa el grupo -NH-, R1 representa halógeno y R2 representa hidrógeno, -C2H,¡-imidazolilo o -C3H7 el cual opcionalmente puede estar sustituido en uno o más lugares, de la misma manera o de modo diferente con el grupo ~NH-CH2-tienilo, -NH- (CO) -C2H5, -NH- (CO) -C (CH3) 3- asi como isótopos, diastereómeros , enantiómeros , solvatos, polimorfos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos relacionados.
En particular se prefieren los siguientes compuestos de fórmula general (I) para inhibir de manera preferencial las cinasas AKT o PDK: N- [3- [ [5~bromo-4- [ [3- [ [ [1- (trifluorometil) -ciclobutil] carbonil] amino] propil] amino] -2-pirimidinil] -amino] fenil] -1-pirrolidincarboxamida, N- [3- [ [5-bromo-4- [ [3- [ [l-oxo-3- (fenilsulfonil) -propil] amino] propil] amino] -2-pirimidinil] amino] fenil] -1-pirrolidincarboxamida, N- [3- [ [5-bromo-2- [ [3- [ (1-pirrolidinilcarbonil) -amino] -fenil] amino] -4-pirimidinil] amino] propil] -2 , 2-dimetilpropandiamida, N- [3- [ [4- [ [3- [ [ (1-aminociclopentil) carbonil] -amino] propil] amino] -5-bromo-2-pirimidinil] amino] fenil] -1-pirrolidincarboxamida, N- [3- [ [4- [ [3- [ [ (1-aminociclobutil) carbonil] -amino] -propil] amino] -5-yodo-2-pirimidinil] amino] fenil] -1-pirrolidincarboxamida, N1- [3- [ [5-bromo-2- [ [3- [ (1-pirrolidinilcarbonil) -amino] fenil] amino] -4-pirimidinil] amino] propil] -1, 1-ciclopentandicarboxamida, (4K) -N- [3- [ [5-bromo-2- [ [3- (2, 5-dioxo-l-imidazolidinil) fenil] amino] -4-pirimidinil] amino] propil] -2-???-4-tiazolidincarboxamida, (4R)-N-[3- ( [5-bromo-2-[ [3- (3-metil-2 , 5-dioxo-l- imidazolidinil) fenil] amino] -4-pirimidinil] amino] ropil] -2-???-4-tiazolidincarboxamida, 3- [3-[ [5-bromo-4-[ [2- (lH-imidazol-4-il ) etil] -amino] -2-pirimidinil] amino] fenil] -2 , 4-imidazolidindiona, 3- [3- [ [5-bromo-4~ [ [2- (lH-imidazol-4-il) etil] -amino] -2-pirimidinil] amino] fenil] -l-metil-2, 4-imidazolidindiona, N' - [3- [ [5-bromo-4- [ [2- (lH-imidazol-4-il) etil] -amino] -2-pirimidinil] amino] fenil] -N-etil-N- [2- (1-piperidinil) etil] -urea, N- [3- [ [5-bromo-4- [ [3- [ (2, 2-dimetil-l-oxopropil) -amino] propil] amino] -2-pirimidinil] amino] fenil] -1-pirrolidincarboxamida, N- [3- [ [2- [ [3- [ [ (2S) -2-amino-3- ( 4-hidroxifenil ) -1 oxopropil] amino] fenil] amino] -5-bromo~4-pirimidinil] amino] -propil] -2 , 2-dimetilpropandiamida, N- [3- [ [2- [ [3- [ [ (1-aminociclohexil) carbonil] -amino] fenil] amino] -5-bromo~4-pirimidinil] amino] propil] -2, 2 dimetilpropandiamida , N- [3-[ [2- [ [3- [ [ (2S) -2-amino-2-fenilacetil] amino] fenil] amino] -5-bromo-4-pirimidinil] amino] propil] -2, 2-dimetilpropandiamida, N- [3- [ [2- [ [3-[ l (2R) -2-amino-l-oxo-3-fenilpropil] amino] fenil] amino] -5-bromo-4-pirimidinil] amino] propil] -5-???-2-pirrolidincarboxamida, N- [3- [ [2- [ [3- [ [ (2R) -2-amino-l-oxo-3-fenilpropil] aitiino] fenil] amino] -5-bromo-4-pirimidinil] amino] propil] -2, 2 dimetilpropandiamida , N1- [3-[ [5-bromo-2- [ [3-[ [ (2S) -2-pirrolidinilcarbonil] amino] fenil] amino] -4-pirimidinil] amino] propil] -1, 1-ciclopropandicarboxamida, N- [3- ( [5-bromo-2- [ [3- (2 , 5-dioxo-l-imidazolidinil ) fenil] amino] -4~pirimidinil] amino] propil] -2 , 2-dimetilpropandiamida, N- (3- ( (5-bromo-4- ( (2- (lH-imidazol-4-il) etil) -amino) -2-pirimidinil) amino) fenil) -4-morfolincarboxamida, N- (3- ( (5-bromo-4- ( (2- flH-imidazol-4-il) etil) -amino) -2~pirimidinil ) amino) fenil) -1-pirrolidincarboxamida, N- (3- ( (5-bromo-4- ( (3- ( (2-tienilcarbonil) amino) -propil) amino) -2-pirimidinil) amino) fenil) -1-pirrolidincarboxamida, NI- (3- ( (5-bromo-2- ( (3- ( ( 1-pirrolidinilcarbonil ) -amino) fenil) amino) -4-pirimidinil) amino) ropil) -1 r 1-ciclopropandicarboxamida, N- (3- ( (5-bromo-4- ( (3- ( (1-oxopropil) amino) propil) amino) -2-pirimidinil) amino) fenil) -1-pirrolidincarboxamida, N- (3- ( (5-yodo-4- ( (3- ( (2-tienilcarbonil ) amino) propil ) -amino) -2-pirimidinil ) -amino) fenil) -1-pirrolidincarboxamida, N- [3- [ [5-bromo-4- [ [3- [ [ [ (2S) -5-oxo-2- pirrolidinil] carbonil] amino] propil] amino] -2- pirimidinil] amino] fenil] -1-pirrolídíncarboxamida, N- [3- [ [5-bromo-4- [ [3- [ [ [ (2S) -4-oxo-2- azetidinil] carbonil] amino] propil] amino] -2- pirimidinil] amino] fenil] -1-pirrolidincarboxamida . (4R)-N- [3- [ [5-bromo~2- [ [3- [ (1- pirrolidinilcarbonil) amino] fenil] -amino] -4- pirimidinil] amino] propil] -2-oxo-4-tiazolidincarboxamida o N- [3- [ [4~ [ [3- [ [ (1-aminociclobutil ) carbonil] - amino] ropil] amino] -5-bromo-2-pirimidinil] amino] fenil] -1- pirrolidincarboxamida . También se prefieren compuestos de fórmula general (I) los cuales inhiben de manera preferencial cinasas Chk en los cuales: A o B, en cada caso independiente entre si, representan hidrógeno o el grupo -N02, -NH2, -NR3R4, (hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono) 2/ -NH(CO)-R5, - NHCOOR6, -NR7- (CO) -NR8R9, -NR7- (CS) -NR8R9, -C00R5, -CO-NR8R9, -S02-CH3, 4-bromo-l-metil-lH-pirazol-3-ilo o alquilo de 1 a _ 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido en uno o más lugares, de la misma manera o de modo diferente con ciano, halógeno, hidroxi o el grupo -NH2, -NH-(CO)-R5, -S02-NHR3, - COOR5, -CONR8R9, -0-(CO)-R5, -O- (CO) -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-R5, X representa un átomo de oxigeno o el grupo -NH-, R1 representa hidrógeno, halógeno, hidroximetilo o el grupo -COOH, -COO-isopropilo, -N02, -NH- (CO) - (CH2) -COOH o -NH- (CO) - (CH2) 2~COO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, R2 representa alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido en uno o más lugares, de la misma manera o de modo diferente, con hidroxi, imidazolilo o el grupo -NH2, -NH- (CO) 0-CH2-fenilo, -NH-(CO)H, -NH-(CO)-fenilo, -NH- (CO) -CH2-0-fenilo, -NH- (CO) -CH2-fenilo, -NH- (CO) -CH (NH2) CH2-fenilo, -NH- ( CO) -CH2-CH (CH3 ) -fenilo, -NH- (CO) -CH (NH2) - (CH2¡ 2-COOH, por lo que el fenilo puede estar opcionalmente sustituido en uno o más lugares, de manera igual o diferente, con halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o -(CO)-C(CH2)-C2H5, o representa alquinilo de 3 átomos de carbono, R3 o R4, en cada caso independientemente entre sí, representan hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido en uno o más lugares, de manera igual o de modo diferente, con hidroxi, fenilo o hidroxifenilo, o R3 y R4 juntos forman un anillo heterocicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono que contiene por lo menos un átomo de nitrógeno y que opcionalmente puede estar interrumpido por uno o más átomos de oxígeno o azufre, o puede estar interrumpido por uno o más grupos -C0- en el anillo o que opcionalmente puede contener uno o más posibles enlaces dobles en el anillo, por lo que el anillo heterocicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono opcionalmente puede estar sustituido con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquil (de 1 a 6 átomos de carbono) -COOH o alquil (de 1 a 6 átomos de carbono) -NH2, R5 representa alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o fenilo, cada uno puede estar sustituido opcionalmente en uno o más lugares, de la misma manera o de modo diferente, con halógeno, hidroxi, fenilo o con el grupo - H2, -NH (CO) -O-a quilo de 1 a 6 átomos de carbono, por lo que el fenilo mismo puede estar sustituido opcionalmente en uno o más lugares, del mismo modo o de manera diferente con halógeno, hidroxi o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, R6 representa alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono o fenilo, R7 representa hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y R8 o R9 en cada caso independientemente entre si, representa hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, arilo o fenilo, por lo que el arilo o fenilo pueden estar sustituidos opcionalmente en uno o más lugares, de la misma manera o de modo diferente con hidroxi o el grupo -N02 o -N (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) 2 o R8 y R9 juntos forman un anillo heterocicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono que contiene por lo menos un átomo de nitrógeno y que opcionalmente puede estar interrumpido por uno o más grupos -(CO)- en el anillo u opcionalmente puede contener uno o más enlaces dobles posibles en el anillo, por lo que el anillo heterocicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono opcionalmente puede estar sustituido con el grupo NH2, asi como todos los isótopos (núclidos) relacionados, diastereoisómeros , enantiómeros , solvatos, polimorfos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . Incluso más preferidos son aquellos compuestos de la fórmula general (I) los cuales inhiben de manera preferencial a las cinasas Chk, en las cuales A o B, en cada caso independientemente entre si, representa hidrógeno o el grupo -NH-CH4-0H, -NH-CH2-hidroxifenilo, -NH- (CO) -pirrolidinilo, -NH- (CO) -CH (NH2) -CH2-fenilo, -NH- (CO) -pentil-NH2, -NH- (CO) -hexil-NH2, -NH-(CO)-CH2-NH2, -NH- (CO)-CH (NH2) -hidroxifenilo, -NH- (CO) -CH2-hidroxifenilo, -NH- (CO) -C¾-metalfenilo, -NH- (CO) -C2H4-dihidroxifenilo, NH- (CO) -CH (OH) -fenilo, -NH- (CO) -CH (NH2) -CH2(OH), -NH-(CO)-C(CH3)2, -NH- (CO) -NH (C2H5) , -CH2OH, -(CO)-NH-ciclopropilo, - (CO) -NH-CH) CH3) 2, por lo que el pirrolidinilo puede opcionalmente estar sustituido con hidroxi o el grupo ~NH2, X representa un átomo de oxigeno o el grupo -NH-, R1 representa halógeno o hidroximetilo y R2 representa -C2H5 opcionalmente sustituido en uno o más lugares, de la misma manera o de modo diferente, con hidroxi, imidazolilo .0 representa -C3H7 o -04¾ opcionalmente sustituido en uno o más lugares, del mismo modo o de manera diferente, con el grupo -NH2, -NH-(CO)-CH (NH2) -C2H4-COOH, -NH- (CO) -fenilo, -NH- (CO) -CH2-fenilo, -NH- (CO) -CH2-CH (CH3) -fenilo, -NH- (CO) -CH2-0-fenilo, -NH- (CO) 0-CH2-fenilo, -NH- (CO) -CH (NH2) CH2-fenilo, por lo que el fenilo puede estar opcionalmente sustituido en uno o más lugares, de manera igual o diferente, con halógeno, -CH3 o - (CO) -C (CH2) (C2H5) , o representa alquinilo de 3 átomos de carbono, asi como todos los isótopos relacionados, diastereoisómeros , enantiómeros, solvatos, polimorfos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En particular se prefieren los siguientes compuestos para la fórmula general (I) , los cuales inhiben de manera preferencial las cinasas AKT o PDK: N- [3- [ [2- [ [3- [ [ (2R) -2-amino-l-oxo-3-fenilpropil] amino] -fenil] amino] -5-bromo-4-pi imídiníl] amino] ropil] -2 , 2-dimetilpropandiamida, ácido 1- [3- [ [2- [ [3- [ [ (2R) -2-amino-l-oxo-3- fenilpropil] amino] fenil] amino] -5-bromo-4-pirimidinil] amino] propil] -2-oxo-3-pirrolidincarboxilico, N- [3- [ [5-bromo-4- [ [3- [ [ (5-oxo-2-pirrolidinil) -carbonil] amino] propil] amino] -2-pirimidinil] amino] fenil] -1-pirrolidincarboxamida, [3- (5-bromo-4-{3- [2- (2, 4-diclorofenil) -acetilamino] -propilamino }-pirimidin-2-ilamino) -fenil] -amida del ácido pirrolidin-l-carboxilico [3- (5-bromo-4- { 3- [2- ( -bromofenil ) -acetilamino] -propilamino } -pirimidin-2-ilamino) -fenil] -amida del ácido pirrolidin-l-carboxilico (3- { 5-bromo-4- [3- ( 2-p-toli1-acetilamino) -propilamino] -pirimidin-2-ilamino } -fenil) -amida del ácido pirrolidin-l-carboxilico, [3- (5-bromo-4-{3-[2- (2, -difluorofenil) -acetilamino] -propilamino}-pirimidin-2-ilamino) -fenil] -amida del ácido pirrolidin-l-carboxilico, {3- [5-bromo-4- (3-{2- [2, 3-dicloro-4- (2-metilenebutiril ) -fenoxi] -acetilamino } -propilamino) -pirimidin-2-ilamino] -fenil } -amida del ácido pirrolidin-l-carboxilico, [3- (5-bromo-4-{3- [3- (2, 3-diclorofenil) -butirilamino] -propilamino] -pirimidin-2-ilamino) -fenil] -amida del ácido pirrolidin-l-carboxilico, (3- { 5-bromo-4- [3- (3-bromo-benzoilamino) -propilamino] -pirimidin-2-ilamino } -fenil ) -amida del ácido pirrolidin-l-carboxilico N- (3- ( ( - ( ( 4-aminobutil) amino) -5-bromo-2-pirimidinil) amino) fenil) -1-pirrolidincarboxamida, N- [3- [ [2- [ [3- [ [ (2R) -2-amino-l-oxo-3-fenilpropil] amino] fenil] amino] -5-bromo-4-pirimidinil] amino] propil] -2 , 2-dimetilpropandiamida, N- [3- [ [ (2S) ~2-amino-l-oxo-3-fenilpropil] amino] -5- [ [5-bromo-4- (prop-2-iniloxi) pirimidin-2-il] amino] fenil] — pirrolidin-l-carboxamida, N- [3- [ [ (2R) -2-amino-l-oxo-3-fenilpropil] amino] -5- [ [5-bromo-4- (prop-2-iniloxi ) pirimidin-2-il] amino] fenil] -pirrolidin-l-carboxamida, (aR - -amino-N- [3- [ [ 5-bromo-4- (prop-2-iniloxi) pirimidin-2-il] amino] -5- ( idroximetil) fenil] -bencenpropanamida, 2- [3- ( 5-bromo-4-prop-2-iniloxipirimidin-2-ilamino) -5-hidroximetilfenilamino] -etanol, (2R) -amino-N- [3-hidroximetil-5- ( 4-prop-2-iniloxipirimidin-2-ilamino) fenil] -3-fenilpropionamida, 3- ( (2R) -amino-3-fenilpropionilamino) -5- (5-bromo-4-prop-2-iniloxipirimidin-2-ilamino) -N-ciclopropilbenzamida, 3- ( (2R) -amino-3-fenilpropionilamino) -5- (5-bromo-4-prop-2-iniloxipirimidin-2-ilamino) -N-isopropilbenzamida, carbamato de [3- [ [2- [ [3- [ [ (etilamino) carbonil] -amino] fenil] amino] -5- (hidroximetil ) pirimidin-4-il] amino] propil] -fenilmetilo, (3- { 4- [3- ( ( 2R) -amino-3-fenilpropionilamino) -propilamino] -5-bromopirimidin-2-ilamino } fenil ) amida del ácido pirrolidin-l-carboxilico, (3-{4- [3- ( (2S) -amino-3-fenilpropionilamino) -propilamino] -5-bromopirimidin-2-ilamino } fenil ) amida del ácido pirrolidin-l-carboxilico, 2- [3- (5-bromo-4-prop-2-iniloxipirimidin-2-ilamino) fenilamino] -etanol, [3- (5-bromo-4-prop-2-iniloxipirimidin-2-ilamino) -fenil] -amida del ácido 1-amino-ciclohexancarbonilico, - [3- (5-bromo-4-prop-2-iniloxipirimidin-2-ilamino) fenil] -amida del ácido 1-amino-ciclopentacarbonilico (2S) -amino-N- [3- ( 5-bromo-4-prop-2-iniloxipirimidin-2-ilamino) fenil] -3-fenilpropionamida, (2R) -amino-N- [3- ( 5-bromo-4-prop-2-iniloxipirimidin-2-ilamino) fenil] -3-fenilpropionamida, 2-{ [3- (5-bromo-4-prop-2-iniloxipirimidin-2-ilainino) fenilamino] -metil } -fenol , (2R) -amino-N- [3- ( 5-bromo-4-prop-2-iniloxipirimidin-2-ilamino) fenil] -3- ( 4~hidroxifenil ) -propionamida, N- [3- ( 5-bromo-4-prop-2-iniloxipirimidin-2- ilamino) -fenil] -3- (3, -dihidroxifeni1) -propionamida, N- [3- ( 5~bromo-4-prop-2-iniloxipirimidin-2-ilamino) -fenil] -2~hidroxi- (2S) -fenilacetamida, N- [3- (5~bromo-4-prop-2-iniloxipirimidin-2-ilamino) -fenil] -2-hídroxi- (2R) -fenil-acetamida, (2S) -amino-N- [3- (5-bromo-4-prop-2~ iniloxipirimidin-2-ilamino) fenil] -3-hidroxipropionamida, (2R) -amino-N- [3- (5-bromo-4-prop-2-iniloxipirimidin-2-ilamino) fenil] -3-hidroxipropionamida, 2-amino-N- [3- ( 5-bromo-4-prop-2-iniloxipirimidin-2-ilamino) fenil] -2-metilpropionamida, (2S) -amino-N- [3- (5~bromo-4-prop-2-iniloxipirimidin-2-ilamino) fenil] -3- (4-hidroxifenil) -pxopionamida, (2S) -amino-N- [3- (5-bromo-4-prop-2-iniloxipirimidin-2-ilamino) fenil] -3-p-tolilpropionamida o (2R) -amino-N- [3- (5-bromo-4-prop-2~ iniloxipirimidin-2-ilamino) fenil] -3-p-tolilpropionamida . También se prefieren los compuestos de fórmula general (I), los cuales inhiben de manera preferencial las cinasas ??? y VEGF-R, en los cuales: A o B, en cada caso independientemente entre si, representan halógeno, hidrógeno o el grupo -SO2-CH3, -N02, -NH2, -CF3, -CH2-NH- (CO) -NH2, -CH2-pirrolidinilo, -NH- (CO) -C¾, - H- (CO) -hexil-N¾, -NH- (CO) -fenilo, -NH-(CO)-pirrolidinilo, -NH- (CO) -CH (NH2) -CH2-fenilo, NH- (CO) -OCH3, -NH-(CO)-OCH(CH3)2, -NH- (CO) -OC2H4-morfolino, -NH-(CO)-NH-ciclopropilo, -NH- (CO) -morfolino, -NH- (CO) -NH-C2H-morfolino, -NH- (CO) -NH-hidroxicicloalquilo, hidantoinilo, por lo que el pirrolidinilo puede estar sustituido opcionalmente con hidroxi o el grupo -NH2 y en el que el hidantoinilo puede estar sustituido opcionalmente con el grupo -CH3 o - (CO) -tiazolidinonilo, X representa el grupo -NH-, R1 representa halógeno y R2 representa -CH2-dihidroxifenilo, -C2H4-imidazolilo o -C3H7 opcionalmente sustituido en uno o más lugares, de la misma manera o de modo diferente, con asi como todos los isótopos relacionados, diastereoisómeros , enantiómeros, solvatos, polimorfos o sales farmacéuticamente aceptable de los mismos. En particular se prefieren los siguientes compuestos de la fórmula general (I) los cuales inhiben de manera preferencial las cinasas ??? y VEGF-R: 4- ( (4- ( (2- (lH-imidazol-4-il) etil) amino) -5-yodo-2 pirimidinil) amino) -bencensulfonamida, N- ( (3- ( (5-bromo-4- ( (2- (lH-imidazol-4-il) etil) -amino) -2-pirimidinil) amino) fenil) metil) -urea, 1- ( (3- ( (5-bromo-4- ( (2- (lH-imidazol-4-il) etil) -amino) -2-pirimidinil) amino) fenil)metil) -3-pirrolidinol, éster metílico del ácido (3- ( (5-bromo-4- ( (2- (1H imidazol-4-il ) etil) amino) -2-pirimidinil) amino) fenil) -carbámico, N2- (3-aminofenil) -5-bromo-N4- (2- (lH-imidazol-4-il) etil) -2, 4-pirimidindiamina, N- (3- ( (5-bromo-4- ( (2- (lH-imidazol-4-il) etil) -amino) -2-pirimidinil ) amino) fenil) - ' -ciclopropilurea, N- (3- ( (5-bromo-4- ( (2- (lH-imidazol-4-il) etil)-amino) -2-pirimidinil) amino) fenil) -4-morfolincarboxamida, éster 1-metiletilo del ácido (3- ( (5-bromo-4- ( (2 (lH-imidazol-4-il) etil) amino) -2-pirimidinil) amino) fenil) -carbámico, N- (3- ( (5-bromo-4- ( (2- (lH-imidazol-4-il) etil) -amino) -2-pirimidinil) amino) fenil) -metansulfonamida, N2- (3-amino-5- (trifluorometil ) fenil) -5-bromo-N4-(2- (lH-imidazol-4-il) etil) -2 , 4-pirimidindiamina, N- (3- ( (5-bromo-4- ( (2- (lH-imidazol-4-il) etil)-amino) -2-pirimidinil) amino) fenil) -N 1 - (2- ( 4-morfolinil) -etil) -urea, N2- (3-amino-5-clorofenil) -5-bromo-N4- (2- (1H-imida.zol-4-il) etil) -2, 4-pirimidindiamina, éster 2- (4-morfolinil) etilo del ácido (3- ((5 bromo-4- ( (2- ( lH-imidazol-4-il ) etil) amino) -2-pirimidinil ) -amino) fenil) -carbámico N- (3- ( (5-bromo-4- ( ( 2- ( lH-imidazol-4-il) etil) -amino) -2-pirimidinil) amino) fenil) -N' - ( -hidroxiciclohexil) -urea, N- (3- ( (5-bromo-4- ( (2- (lH-imidazol-4-il) etil) -amino) -2-pirimidinil) amino) fenil) -acetamida, N- (3- ( (5-bromo-4- ( (2- (lH-imidazol-4-il) etil) -amino) -2-pirimidinil) araino) fenil) -benzamida, (4R) -N-[3- [ [5-bromo-2- [ [3- [ (1-pirrolidinilcarbon.il) amino] fenil] amino] -4-pirimidinil] amino] propil] -2-oxo-4-tiazolidincarboxamida, 3- [3- [ [5-bromo-4- [ [2- (lH-imidazol-4-il) etil] -amino] -2-pirimidinil] amino] fenil] -2, 4-imidazolidindiona, 3- [3- [ [5-brorao-4- [ [2- (lH-imidazol-4-il) etil]-amino] -2-pirimidinil] amino] fenil] -l-metil-2 , -imidazolidindiona, ácido 1- [3- [ [2- [ [3- [ [ (2 ) -2-amino-l-oxo-3 fenilpropil] amino] -fenil] amino] -5-bromo-4-pirimidinil] -amino] propil] -2-oxo-3-pirrolidincarboxilico, ácido 1- [3- [ [2- [ [3- [ [ (1-aminociclohexil) caxbonil] amino] fenil] amino] -5-bromo-4-piximidinil] amino] -pxopil] ~2-oxo-3-pixrolidincaxboxilico, N- [3- [ [2- [ [3- [ [ (2R) -2-amino-l-oxo-3-fenilpropil] amino] fenil] amino] -5-bromo-4-pirimidinil] aminojpropil] -5-???-2-pirrolidincarboxamida,. N- [3- [ [2- [ [3- [ [ (2R) -2-amino-l-oxo-3-fenilpropil] amino] fenil] amino] -5-cloro-4-pirimidinil] amino]propil] -2, 2 dimetilpropandiamida, 3- [3- [ [5-bromo-4- [ [ (3, 4-dihidroxifenil) metil] -amino] -2-pirimidinil] amino] fenil] -2, 4-imidazolidindiona, 3- [3- [ [5-bromo-4- [ [ ( 3, -dihidroxifenil) metil] -amino] -2-pirimidinil] amino] fenil] -l-metil-2 , 4-imidazolidindiona , (4R) -N- [3- [ [5-bromo-2- [ [3- (2, 5-dioxo-l-imidazolidinil) fenil] amino] -4-pirimidinil] amino] propil] -2-???-4-tiazolidincarboxamida, N-[3-[ [5-bxomo-2-[ [3- (2, 5-dioxo-l-imidazolidinil) fenil] amino] -4-piximidinil] amino] propil] -5-???-2-pirxolidincaxboxamida, N- [3- [ [5-bxomo-2- [ [3- (2 , 5-dioxo-l-imidazolidinil ) fenil ] amino] -4-pirimidiníl] amino] propil] -2, 2-dimetilpropandiamida, 3- [3- [ [5-bromo-4- [ [3- (2-oxo-l-pirrolidinil) -propil] amino] -2-pirimidinil] amino] fenil] -2, 4-imidazolidindiona, (4R) -N- [3- [ [5-bromo-2- [ [3- ( 3-metil-2 , 5-dioxo-l-imidazolidinil) fenil] amino] -4-pirimidinil] amino] propil] -2-???-4-tiazolidincarboxamida o (4R) -N-[3- [ [5-bromo-2- [ (3- [2, 5-dioxo-3- [ [ (4R)-2-???-4-tiazolidinil] carbonil ] -1-imidazolidinil] fenil] amino] -4-pirimidinil] amino] propil] -2-oxo-4-tiazolidincaxboxamida . También se ha encontrado que los compuestos de la siguiente estructura son inhibidores de cinasas, particularmente cinasas ???, PDK, Chk, CDK o VEGF-R: N- (3- ( (4- ( (3- (aminometil) fenil) amino) -5-bromo-2-pirimidinil) amino) fenil) -1-pírrolídincarboxamida, ácido 4- [ [5-bromo-4- [ [2- (lH-imidazol-5-il ) etil] -amino] -2-pirimidinil] amino] -1-naftalenacético, éster etílico del ácido 5- [ [5-bromo-4- [ [2- (1H-imidazol-5-il) etil] amino] -2-pirimidinil] amino] -lH-indol-2-carboxílico, 5-bromo-N4- [2- (lH-imidazol-5-il) etil] -N2- (2-metil-6-quinolinil) -2, 4 -pirimidindiamina , 4- ( (5-bromo-4- ( (2- ( lH-imidazol-4-il) etil) amino) -2-pirimidinil) amino) -benzamida, 4- ( (4- ( (2- (lH-imidazol-4-il) etil) amino) -5-yodo-2-pirimidinil) amino) -bencensulfonamida, 3- ( (5-bromo-4- ( (2- (lH-imidazol-4-il) etil) amino) -2-pirimidinil) amino) -benzamida, 3- ( (5-bromo-4- ( (2- ( lH-imidazol-4-il) etil) amino) -2-pirimidinil) amino) -bencensulfonamida, 5- ( (5-bromo-4- (2- (lH-imidazol-4-il) etil) amino) -2-pirimidinil) amino) -1, 3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona, éster metílico del ácido 3- ( (5-bromo-4- ( (2- (1H imidazol-4-il ) etil) amino) -2-pirimidinil) amino) -benzoico, éster metílico del ácido 3-amino-5- ( (5-bromo-4 ( (2- (lH-imidazol-4-il) etil) amino) -2-pirimidinil) amino) -benzoico, N- ( (3- ( (5-bromo-4- ( (2- ( lH-imidazol-4-il) etil) -amino) -2-pirimidinil) amino) fenil)metil) -metansulfonamida, éster metílico del ácido 4- ( (5-bromo-4- ( (2- (1H imidazol-4-il ) etil) amino) -2-pirimidinil) amino) -benzoico 3- ( (5-bromo-4- ( (2- (lH-imidazol-4-il ) etil) amino) -2-pirímidínil ) amino) -fenol, 5- ( (5-bromo-4- ( (2- (lH-imidazol-4-il) etil) amino) -2-pirimidinil) amino) -IH-isoindol-l, 3 (2H) -diona, 5-bromo-N4- (2- (lH-imidazol-4-il) etil) -N2- (3-metilfenil ) -2 , 4-pirimidindiamina, N- (3- ( (5-bromo-4- ( (2- (lH-imidazol-4-il) etil) amino) -2-pirimidinil) amino) fenil) -metansulfonamida, 4- ( (4- ( (2- (lH-imidazol-4-il) etil) amino) -5-metil-2-piximidinil ) amino) -bencensulfonamida, 4- ( (4- ( (2- (lH-imidazol-4-il) etil) amino) -5-(trifluorometil) -2-pirimidinil) amino) -bencensulfonamida , 4- ( (4- ( (3-aminopropil ) amino) -5-bromo-2-pirimidinil) amino) -bencensulfonamida, 4- ( (5-bromo-4- ( (3- (lmimidazol-1-il) propil) amino) -2-pirimidinil) amino) -bencensulfonamida, 4- ( (5~bromo-4- ( (2- (1-pirrolidinil) etil) amino) -2-pirimidinil) amino) -bencensulfonamida, 4- ( (4- ( (4-aminobutil) amino) -5-bromo-2-pirimidinil) amino) -bencensulfonamida , ácido 4- ( (2- ( (4- (aminosulfonil) fenil) amino) -5 bromo-4-pirimidinil) amino) -butanoico, 4- ( (4- ( (3- ( (aminocarbonil) amino) ropil) amino) -5-bromo-2-pirimidinil) amino) -bencensulfonamida, éster etílico del ácido 4- ((2- ((4 (aminosulfonil) fenil) -amino) -5-bromo-4-pirimidinil) amino) -butanoico, 4- ( (5-bromo-4- ( (4- (metilamino)butil) amino) -2-pirimidinil) -amino) -bencensulfonamida, 4- ( (5-bromo-4- ( ( 2- ( lH-imidazol-l-il ) etil) amino) -2-pirimidinil) amino) -bencensulfonamida, 4- ( (5-etil-4- ( (2- (lH-imidazol-4-il) etil) amino) -2-pirimidinil) amino) -bencensulfonamida , 4- ( (4- ( (2- (lH-imidazol-4-il) etil) amino) -2-pirimidinil) -.amino) -bencensulfonamida, 4- ( (5-bromo-4- ( (2- (2-piridinil) etil) amino) -2-pirimidinil) -amino) -bencensulfonamida, 4- ( (5-bromo-4- ( (2- (lH-indol-3-il) etil) amino) -2-pirimidinil) amino) -bencensulfonamida, 2- ( (2- ( (4- (aminosulfonil) fenil) amino) -5-bromo-4~ pirimidinil) amino) -acetamida, N- (2- ( (2- ( (4- (aminosulfonil) fenil) amino) -5-bromo' 4-pirimidinil ) amino) etil) -acetamida, 3- ( (2- ( (4- (aminosulfonil ) fenil) amino) -5-bromo-4-pirimidinil) amino) -propanamida, N- (4- ( (2- ( (4- (aminosulfonil) fenil) amino) -5-bromo 4-pirimidinil ) amino) butil) -acetamida, N- (3- ( (2- ( (4- (aminosulfonil) fenil) amino) -5-bromo 4 -pirimidinil) amino) propil) -acetamida, N- (3- ( (2- ( (4- (aminosulfonil) fenil) amino) -5-bromo 4-pirimidinil ) amino) propil) -2-furancarboxamida, N- (3- ( (2- ( (4- (aminosúlfonil) fenil) amino) -5-bromo 4-pirimidinil ) amino) propil ) -lH-pirrol-2-carboxamida, 4- ( (2- ( (4- (aminosúlfonil) fenil) amino) -5-bromo-4-pirimidinil) amino) -butanamida, N- (3- ( (2- ( (4- (aminos lfonil) fenil) amino) -5-bromo 4-pirimidinil) amino) propil) -2-tiofencarboxamida, 4- ( (4- (4- (aminometil) -1-piperidinil) -5-bromo-2-pirimidinil) amino) -bencensulfonamida, 4- (5-bromo-4-prop-2-inilaminopirimidin-2-ilamino) -fenil] -N, N-dimetilaminosulfonilamina, [4- (5-bromo-4-prop-2-inilaminopirimidin-2-alamino) -fenil] -amida de l-metil-lH-imidazol-4-sulfónico éster etílico del ácido 3- ( 5-bromo-4-prop-2 iniloxipirimidin-2-ilamino) -benzoico, éster etílico del ácido 4- (5-bromo-4-prop-2 iniloxipirimidin-2-ilamino) -benzoico, éster etílico del ácido 2- ( 5-bromo-4-prop-2 iniloxipirimidin-2-ilamino) -benzoico, 2- (5-bromo-4-prop-2-iniloxipirimidin-2-ilamino) -fenol, éster metílico del ácido 4- ( 5-bromo-4-prop-2 iniloxipirimidin-2-ilamino) -benzoico, 3- (5-nítro-4-prop-2-inilaminopirimidin-2-ilamino) -fenol, éster etílico del ácido 2- ( 5-nitro-4-prop-2 inilaminopirimidin-2-ilamino) -benzoico éster etílico del ácido 3- ( 5-nitro-4-prop-2 inilamino-pirimidin-2-ilamino) -benzoico éster etílico del ácido 4- (5-nitro-4-prop-2 inilamino-pirimidin-2-alamino) -benzoico 4- (5-nitro-4-prop-2~inilamino-pirimidin-2-ilamino) -fenol, 3- [ [5-bromo-4- (prop-2-iniloxi ) pirimidin-2-il] amino] -5- [ (2-hidroxietll ) amino] enzoa Lo de metilo, 3-amino-5- [ [5-bromo~4- (prop-2-iniloxi) pirimídin-2-íl] amino) enzoato de metilo o éster metílico del ácido 3- [bis- (2-hidroxietil) amino] -5- (5-bromo-4-prop-2-iniloxipirimidin-2-ilamino) -benzoico. Otro objetivo de la invención es una composición farmacéutica que comprende como un ingrediente activo por lo menos un compuesto de la fórmula general (I) o compuestos descritos en lo anterior, en una cantidad terapéuticamente eficaz para la prevención o tratamiento de un desorden causado por, asociado con o acompañado por interrupción de la proliferación celular o angiogénesis junto con un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. Un objetivo adicional de la invención es el uso de un compuesto de la fórmula general (I) o compuestos descritos en lo anterior, para la elaboración de un medicamento para la prevención o tratamiento de un desorden causado por, asociado con o acompañado por una actividad anormal de cinasa que se selecciona de actividad de Chk, Akt, Pdk, Cdk o VEGF-R, asi como combinaciones de los mismos . Se prefiere el uso de compuestos de la fórmula general (I) en donde la cinasa se selecciona de PDK1, Aktl, Akt2 o Akt3, particularmente en donde la cinasa se selecciona de PDK1, Aktl, Akt2 o Akt3, en combinación VEGF-R o en donde la cinasa se selecciona de Chkl o Chk2. Otro objetivo de esta invención es un método para tratar a un mamífero que tiene un estado de enfermedad aliviado por la inhibición de la actividad de Akt, Pdk, chk o VEGF-R, en donde el método comprende administrar a un mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula general (I) o un compuesto descrito en lo anterior. En particular, el método es objetivo en donde el mamífero es un humano. Los términos "desórdenes" o "estado de enfermedad" en el significado de esta invención, se seleccionan de cáncer, angiofibroma, artritis, enfermedades oculares, enfermedades autoinmunes, alopecia y mucositis inducida por agentes quimioterapéuticos, enfermedad de Crohn, endometriosis , enfermedades fibróticas, hemangioma, enfermedades cardiovasculares, enfermedades infecciosas, enfermedades nefrológicas , enfermedades neurodegenerativas crónicas y agudas, interrupciones similares de tejido nervioso, infecciones virales para evitar restenosis de los vasos para evitar la formación de cicatrices, para evitar o tratar queratoma senil y dermatitis de contacto, en donde: cáncer indica tumores sólidos, tumores o metástasis que crecen, sarcoma de Kaposis, enfermedad de Hodgkin o leucemia, artritis significa artritis reumatoide, enfermedades oculares significa retinopatía diabética, glauco a neovascular, enfermedades autoinmunes se refiere a psoriasis, alopecia o esclerosis múltiple, enfermedades fibróticas quiere decir cirrosis hepática, enfermedades proliferativas de células del mesangio y arterioesclerosis , enfermedades infecciosas significa enfermedades que son causadas por parásitos unicelulares, enfermedades cardiovasculares significa estenosis, como restenosis inducida por endoprótesis vascular, artereoesclerosis y restenosis, enfermedades nefrológicas significa glomerulonefritis , nefropatia diabética, nefrosclerosis maligna, síndrome microangiopático trómbico, rechazos de transplantes y glomerulopatía, enfermedades neurodegenerativas crónicas significa corea de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Parkinson, SIDA, demencia y enfermedad de zheimer, enfermedades neurodegenerativas agudas significa isquemia del cerebro y traumatismo neurológico, e infecciones virales para infecciones citomegálicas, herpes, hepatitis B o C y VIH. los compuestos de acuerdo con la invención inhiben esencialmente, por una parte, cinasas asociadas a ciclocelular, particularmente serina/treonina cinasas, de manera más particular cinasas dependientes de ciclina (Cdk) , cinasas Chk, Akt, Pdk o VEGF-R. Se prefiere la inhibición de las Chk, por ejemplo Chkl o Chk2, las Akt, por ejemplo Aktl, Akt2 o Akt3, o las Pdk, por ejemplo, Pdkl. Por otra parte, los compuestos de acuerdo con esta invención inhiben esencialmente las cinasas relacionadas con angiogénesis , particularmente tirosinas cinasas, más particularmente VEGF-R cinasas. Es de interés particular una inhibición preferencial de cinasas especificas. Por ejemplo, los compuestos de fórmula general (I) de acuerdo con las reivindicaciones 2 a 5 muestran preferencia por las Akt, por ejemplo Aktl, Akt2 o Akt3 o las Pdk, por ejemplo Pdkl; los compuestos de fórmula general (I) de acuerdo con las reivindicaciones 6 a 8 muestran preferencia por las Chk, por ejemplo Chkl o Chk2 y los compuestos de la fórmula general (I) de acuerdo con las reivindicaciones 9 y 10 muestran preferencia por las Akt y las VEGF-R cinasas sobre las cuales se basa su acción, por ejemplo contra cáncer, angiofibroma, artritis, enfermedades de los ojos, enfermedades autoinmunes, alopecia y mucositis inducidas por agentes guimioterapéuticos, enfermedad de Crohn, endometriosis, enfermedades fibróticas, hemangioma, enfermedades cardiovasculares, enfermedades infecciosas, enfermedades nefrológicas, enfermedades neurodegenerativas crónicas y agudas como ruptura del tejido nervioso, infecciones virales, para prevenir restenosis de vasos, para evitar la formación de cicatrices, para evitar o tratar queratomas seniles y dermatitis de contacto. Los compuestos de la fórmula general (I) de acuerdo con las reivindicaciones 9 y 10 muestran la ventaja en el tratamiento de desórdenes que tienen un efecto inhibidor de dos maneras, en particular la inhibición de ciclo celular y inhibición de angiogénesis debida a la inhibición preferencial de los compuestos AKT y VEGF. La división de la célula eucariótica asegura la duplicación del genoma y su distribución a las células hijas al pasar a través de una secuencia de sucesos coordinada y regulada. El ciclo celular se divide en cuatro fases sucesivas: la fase Gl representa el tiempo antes de la replicación del ADN, en el cual crece la célula y es sensible a estímulos externos. En la fase S, la célula duplica su ADN, y en la fase G2 se elaboran preparaciones para entrar en mitosis. En la mitosis (fase M) , el ADN duplicado se separa y se completa la división celular. La pérdida de la regulación del ciclo celular y la pérdida de función de los puntos de control son característicos de las células tumorales. Los cambios del control del ciclo celular juegan un papel no sólo en la carcinosis. El ciclo celular se activa por numerosos virus, tanto virus transformantes como por virus no transformantes, que vuelven posible la replicación de los virus en la célula anfitriona. La entrada en falso al ciclo celular de células normalmente postmitóticas se asocia con diversas enfermedades neurodegenerativas. Los mecanismos de regulación del ciclo celular, sus cambios en enfermedades y el número de enfoques para desarrollar inhibidores del progreso del ciclo celular y especialmente los CDK ya se han descrito en un resumen detallado en varias publicaciones (Sielecki, T.M. et al. (2000)·. Cyclin-Dependent Kinase Inhibitors: üseful Targets in Cell Cycle Regulation. J. Med. Chem. 43, 1-18; Fry, D. W. & Garrett, M. D. (2000) . Inhibitors of Cyclin-Dependent Kinases as Therapeutic Agents for the Treatment of Cáncer. Curr. Opin. Oncol . Endo . Metab. Invest. Drugs 2, 40-59/ Rosiania, G. R. & Chang, Y. T. (2000) . Targeting Hyperproliferative Disorders with Cyclin-Dependent Kinase Inhibitors. Exp. Opin. Ther. Patents 10, 215-230; Meijer L. et al. (1999) . Properties and Potential Applications of Chemical Inhibitors of Cyclin-Dependent Kinases. Pharmacol. Ther. 82, 279-284; Senderowicz, A. . & Sausville, E. A. (2000) . Preclinical and Clinical Development of Cyclin-Dependent Kinase Modulators. J. Nati. Cáncer Inst. 92, 376-387). El papel fundamental de VEGF y de sus receptores durante el desarrollo vascular se ejemplifica en estudios sobre la activación de genes dirigidos. Incluso la ruptura heterocigótica del gen para VEGF resulta en deficiencias mortales en la vascularización (Carmeliet et al., Nature 380, 435-439, 1996; Ferrara et al., Nature 380, 439-442, 1996) . los ratones que presentan rupturas homocigóticas ya sea en los genes para Fltl o Flkl/KDR mueren en la parte media de la gestación por defectos vasculares graves. No obstante, los fenotipos son distintos a aquellos de los ratones que tienen bloqueados el gen FlJl/ DR que carecen tanto de células endoteliales como de un sistema ematopoyético en desarrollo (Shalaby et al. Nature 376, 62-66, 1995) , mientras que los ratones con deficiencia en Fltl tienen progenitores hematopoyéticos normales y células endoteliales, las cuales fallan en ensamblarse en vasos funcionales (Fong et al., 376, 66-70, 1995). La ruptura o bloqueo del gen para Flt4, cuya expresión embriónica extensa se limita a vasos linfáticos en los adultos, muestra un papel esencial de Flt4 para el remodelado y maduración de las redes vasculares primarias en vasos sanguíneos más grandes durante el desarrollo temprano del sistema cardiovascular (Dumont et al., Science 282, 946-949, 1998). Consistente con la expresión linfática de Flt4 en adultos, la sobreexpresion de VEGF-C en la piel de ratones transgénicos resulta en la proliferación endotelial linfática, pero no vascular y en agrandamiento de los vasos (Jeltsch et al., Science 276, 1424-1425, 1997). Además, se ha reportado que VEGF-C induce la neovascularización en la córnea de ratones y en los modelos de angiogénesis en membrana corioalantoidea de embrión de pollo (Cao et al., Proc. Nati. TAcad. Sci. USA 95, 14389-14394, 1998). En ámbitos patológicos se ha observado asociación con neovascularización aberrante de la expresión elevada de factores de crecimiento angiogénicos y de sus receptores. La mayor parte de los tumores sólidos expresan altas concentraciones de VEGF y los receptores VEGF aparecen predominantemente en células endoteliales de vasos que rodean o que penetran en el tejido canceroso (Píate et al., Cáncer Res. 53, 5822-5827, 1993) . La interferencia con el sistema VEGF/receptor de VEGF por medio de anticuerpos neutralizantes para VEGF (Kim et al., Nature 362, 841-844, 1993) , la expresión retroviral de variantes de receptor VEGF negativos dominantes (Millauer et al., Nature 367, 576-579, 1994), variantes de receptor neutralizante de VEGF recombinante (Goldman et al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA 95, 8795-8800, 1998) o inhibidores de moléculas pequeñas de tirosina cinasa de receptor de VEGF (Fong et al., Cáncer Res. 59, 99-106, 1999; Wedge et al., C ncer Res. 60, 970-975, 2000; Wood et al. Cáncer Res. 60, 2178-2189, 2000) o agentes citotóxicos dirigidos vía el sistema VEGF/receptor de VEGF (Arora et al., Cáncer Res. 59, 183-188, 1999) EP 0696456a2) resulta en un crecimiento tumoral reducido y vascularización del tumor. No obstante, aunque muchos tumores se inhibieron por la interferencia con el sistema VEGF/receptor de VEGF, otros no fueron afectados ( illauer et al., Cáncer Res. 56, 1615-1620, 1996). Los tumores humanos asi como los xenoinjertos de tumores experimentales contienen una gran cantidad de vasos sanguíneos inmaduros que aún no han reclutado células periendoteliales . La fracción de vasos inmaduros está en el intervalo de 40% en cáncer de próstata de crecimiento lento y 90% en glioblastoma de crecimiento rápido. Se observa una obliteración selectiva de vasos de tumores inmaduros al retirar VEGF por medio de regulación por disminución de la expresión del transgen para VEGF en un modelo de xenoinjerto de gliblastoma C6. Este resultado concuerda con una función de VEGF como factor de supervivencia de células endoteliales . De manera similar, en el cáncer de próstata humano la inactivación de la expresión de VEGF como una consecuencia del tratamiento de eliminación de andrógenos lleva a una muerte apoptósica selectiva de células endoteliales en vasos que carecen de la cobertura de células periendoteliales. En contraste, la fracción de vasos que resisten la supresión de VEGF muestran cobertura por células periendoteliales (Benjamín et al., J. Clin.
Invest. 103, 159-165, 1999). Para utilizar los compuestos de acuerdo con la invención como agentes farmacéuticos, estos últimos se colocan en forma de una preparación farmacéutica la cual, además del ingrediente activo para administración enteral o parenteral contiene materiales portadores inertes adecuados farmacéuticos, orgánicos o inorgánicos tales como, por ejemplo, agua, gelatina, goma arábiga, lactosa, almidón, estearato de magnesio, talco, aceites vegetales, polialquilenglicoles, etcétera. Las preparaciones farmacéuticas pueden estar presentes en forma sólida, por ejemplo como tabletas, tabletas recubiertas, supositorios o cápsulas, o en forma liquida, por ejemplo como soluciones, suspensiones o emulsiones. Además, opcionalmente pueden contener adyuvantes tales como conservadores, estabilizantes, agentes humectantes o emulsificantes; sales para cambiar la presión osmótica o amortiguadores. Estas preparaciones farmacéuticas también son sujeto de esta invención . Para administración parenteral, especialmente soluciones o suspensiones para inyección, son adecuadas especialmente soluciones acuosas de compuestos activos en aceite de ricino polihidroxietoxilado . Como sistemas portadores, también se pueden utilizar adyuvantes tensioactivos tales como sales de ácidos gálicos o fosfolipidos animales o vegetales , asi como mezclas de los mismos y liposomas o ingredientes de los mismos. Para administración bucal, son adecuados especialmente tabletas, tabletas recubiertas, pildoras o cápsulas con portadores o aglutinantes de talco o hidrocarburos tales como, por ejemplo, lactosa, almidón de maiz o de papa. La aplicación bucal también puede ser en una forma liquida, tal como, por ejemplo, como un jugo al cual se aplica opcionalmente un edulcorante. Las administraciones enteral, parenteral y bucal también son sujetos de esta invención. La dosificación de los ingredientes activos puede variar en base en el método de administración, edad y peso del paciente, tipo y gravedad de la enfermedad que se va a tratar, y factores similares. La dosis diaria es de 0.5-1000 mg, preferiblemente 50-200 mg, por lo que la dosis se puede administrar como una dosis única o se puede administrar una vez o dividir en dos o más dosis diarias. Si no se describe la producción de los compuestos iniciales para la fabricación de los compuestos de la invención, estos compuestos iniciales son conocidos o se pueden elaborar de manera análoga a compuestos conocidos o a procedimientos que se describen aquí. También es posible realizar todas las reacciones que se describen aqui en reactores en paralelo o por medio de procedimientos de operación de combinación. Las mezclas de isómeros se pueden separar en los enantiómeros o isómeros E/Z de acuerdo con los métodos utilizados comúnmente tales como, por ejemplo, cristalización, cromatografía o formación de sal. La producción de las sales se lleva a cabo de la menera habitual por una solución del compuesto de las fórmulas I-VII que se mezclan con una cantidad equivalente o con un exceso de base o ácido, el cual opcionalmente está en solución y el precipitado se separa o la solución se trabaja de la manera habitual.
Inhibición de la actividad de Pdk/Akt Comentarios generales Los compuestos que se describen en la presente bloquean con potencia un ensayo en el cual la cinasa-1 dependiente de fosfoinositide (PDK-1) media la activación de AKT, cuya actividad se mide en el ensayo. Por lo tanto, los compuestos pueden bloquear el ensayo al inhibir la actividad de la enzima PDK-1, la actividad de la enzima AKT o la activación de AKT por PDK-1. Se espera que estos compuestos sean terapéuticamente útiles en cáncer al inhibir procesos críticos para el progreso del tumor que incluye proliferación celular, supervivencia y angíogénesis tumoral (Testa y Bellacosa 2001; Vivanco y Sa yers 2002) . Como se descirbe en la presente, los compuestos que bloquean la formación de colonias o el crecimiento de células de cáncer de próstata PC-3 y de mama MDA-468 en agar suave, lo cual es una medida in vitro de la actividad potencial antitumoral . Además, los compuestos que se describen en la presente se espera que sensibilicen tumores para los efectos de otros agentes quimioterapéuticos y radiación (Page, Lin et al. 2000; Brognard, Clark et al. 2001) . PDK-1 es una cinasa Ser/Thr que funciona para fosforilar y activar otras cinasas Ser/Thr en la familia de cinasa AGC (Vanhaesebroeck y Alessi 2000) . El sustrato mejor caracterizado de PDK-1 es la cinasa intracelular Serina/Treonina AKT, cuya expresión o actividad está elevada en muchos cánceres. La actividad de cinasa de cinasa en suero y cinasa regulada glucocorticoide (SGK) , la cual está relacionada estructuralmente con AKT también puede ser fosforilada y activada por PDK-1. Una vez activada en tumores, AKT promueve el incremento de la supervivencia de células tumorales, la resistencia a medicamentos, el crecimiento y la angiogénesis . Se conocen en humanos 3 isoformas altamente relacionadas de AKT, denominadas AKT1, AKT2 y AK 3. la activación de AKT depende de la actividad de la fosfatidilinositol-3 cinasa (cinasa PI-3) , cuya actividad es activada por muchas moléculas de señalización que se encuentran aumentadas en células cancerosas que incluyen receptores de factor de crecimiento (por ejemplo receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGF) , receptor ErbB2 e IGF-1) y oncogenes (por ejemplo Ras, BCR-abl y Src) . Otros sustratos potenciales de PDK-1 incluyen cinasa p70 S6, cinasa p90 S6, proteina cinasa C, proteina cinasa dependiente de A Pc (PKA) , PRKl, proteina cinasa G y cinasa regulada por suero y glucocorticoide (SGK) . La fosforilación mediada por PDK-1 de AKT, la cual está principalmente en una forma inactiva en células no estimuladas , convierte a la enzima a una forma catalíticamente activa. Esto sucede a través de la fosforilación del domino de bucle de activación de AKT, por ejemplo, en treonina-309 en AK 2 y treonina 308 en AKT1. La fosforilación de un dominio homólogo en muchas cinasas se sabe que regula su actividad cinasa. Otros estímulos para la fosforilación mediada por PDK-1 de AKT es la asociación de productos de cinasa PI-3 (3,4,5)PIP3 o (3,4)PIP2 con un dominio de homología a pleckstrina (PH) de AKT. Aunque AKT muestra niveles básales bajos de activación en células normales no estimuladas, AKT con frecuencia se activa de manera constitutiva en células tumorales . Esto sucede mediante la regulación por activación de una diversidad de moléculas de señalización diferentes de la presencia de mutaciones oncogénicas que se encuentren comúnmente en células cancerosas que puedan promover la activación de AKT, tal como la cinasa PI-3, receptores de factor de crecimiento (por ejemplo miembros de la familia de EGFR) , activación de Ras, Src y BCR-ABL. La pérdida del supresor de tumor PTEN es otro medio de incrementar en gran medida la actividad de AKT en células cancerosas (Besson, Robbins et al. 1999) . La mutación de PTEN o la regulación por disminución de la proteina PTEN se encuentra en una gran cantidad de lineas de células tumorales y cancerosas. PTEN es una fosfatasa que separa D-3 fosfato de los productos de la cinasa PI-3 tales como fosftatidilinositol 3,4,5-trifosfato y fosfatatidilinositol 3 , -bisfosfato ( yers, Pass et al. 1998; Stambolic, Suzuki et al. 1998). Por lo tanto la pérdida de PTEN tiene el efecto de incrementar los productos de cinasa PI-3 y promover la activación constitutiva de AKT. Los cánceres con niveles altamente regulados por aumento de AKT pueden ser especialmente sensibles a los efectos de los inhibidores de la via PDK-1/???. Los sustratos hacia el extremo 3 ' de PDK-1 o AKT se asocian con numerosas respuestas de células que incluyen la proliferación, metabolismo y supervivencia de las células (Testa y Bellacosa 2001; Vivanco y Sawyers 2002) .
Los ejemplos de moléculas de señalización corriente debajo de PDK-1 o AKT involucrados en estas vías incluyen BAD, p70 S6 cinasa, p21 (Waf-1/Cip-l ) , factores de transcripción Forkhead, p27(kip-l), GSK-3-a/ß, TSC2 (tuberina) y ecNOS . La función de supervivencia de ATK es una actividad celular particularmente bien caracterizada de AKT (Datta, Brunet et al. 1999). AKT funciona para suprimir la apoptosis inducida por una diversidad de agentes, que incluye radiación UV, medicamentos quimioterapéuticos, TFG-ß, factores de supresión o de supervivencia, sobreexpresión de oncogenes tales como c-myc y separación de células de la matriz extracelula . La capacidad de escapar a la muerte celular, también denominada apoptosis, es una característica critica de las células tumorales que permite su crecimiento no controlado y su comportamiento invasivo. Un activador para apoptosis es la perturbación de la regulación de crecimiento normal que resulta de mutaciones oncogénicas o expresión inapropiada de moléculas de señalización acopladas a proliferación celular. Las vias apoptósicas por lo tanto proporcionan un medio clave de protección del desarrollo y progreso del cáncer. No obstante, las células cancerosas pueden escapar a la muerte apoptósica al seleccionar para activación de moléculas de señalización tales como AKT que apagan las señales apoptósicas. Algunos oncogenes, tales como Ras, los cuales están activados hasta en un 60% de tumores humanos, promueven simultáneamente el crecimiento no controlado y la activación de AKT. La inhibición de AKT en células en HIH 3T3 evita la transformación de estas células a través de transfección con Ras activada. Además, muchos estudios han demostrado que la expresión combinada de un oncogén con una forma activada de AKT facilita en gran medida la formación de tumores in vivo (por ejemplo (Holland, Celestino et al. 2000) ) . Los inhibidores de PDK-1, al bloquear la activación de AKT son un medio para promover la apoptosis en células tumorales, especialmente, pero no de manera necesaria limitada a aquellas que sobreexpresan actividad de AKT. Al bloquear los mecanismos de supervivencia celular, los compuestos que se describen en la presente también pueden ser útiles para promover la sensibilidad de células cancerosas a radioterapia y al tratamiento con una diversidad de agentes quimioterapéuticos . Los inhibidores de la via PDK-1/??? también se espera que bloqueen el avance de cáncer mediante inhibición de angiogénesis estimulada por tumor (Dimmeler y Zeiher 2000; Shiojima y Walsh 2002) . Se ha demostrado que AKT regula muchas respuestas criticas para el proceso de angiogénesis que incluyen migración, proliferación y supervivencia de células endoteliales durante la formación de vasos nuevos, regulación de ecNOS, respuesta de células endoteliales a factores de crecimiento (que incluye IGF-1, agniopoyetina-1 y VEGF) y regulación de niveles a del factor-1 inducible por hipoxia (HIF-1) . La inhibición del ciclo celular y el crecimiento de células tumorales es otro efecto esperado de los compuestos que bloquean PDK-1 o AKT. La inhibición de PDK-1 o de la actividad de AKT se ha demostrado que regula el crecimiento de células cancerosas en muchos estudios. Estos efectos se pueden presentar a través de PK-1 o la regulación mediada por AKT de numerosas vías de señalización diferentes importantes en la regulación de crecimiento. Por ejemplo, se ha demostrado que AKT bloquean la publicación nuclear o la expresión de los inhibidores de cinasa dependientes de ciclina, p21 (Waf-l/Cip-1 ) y p27(kip-1). Se puede esperar que los compuestos que bloquean estos efectos reduzcan la actividad de cinasas dependientes de ciclina, bloqueen el progreso a través del ciclo celular y reduzcan el crecimiento de células tumorales. Se ha encontrado que AKT inhibe a Mytl, y de esta manera actúan como un iniciador de mitosis en ovocitos a partir del pez estrella Asterina pectinfera. Además, PK-1 o AKT regulan la expresión de proteínas importantes para el crecimiento de células a través de su regulador de mTOR, cinasa p70 S6 y el factor de inicio eucariótico de la proteina 1 de unión (4E-BP1) . Aunque el mecanismo de esta regulación no se ha establecido firmemente, se ha demostrado que AKT fosforila y reduce la expresión de TSC2, de esta manera libera la supresión mediada por TSC-2 de la actividad de mTOR. A su "vez, esto promueve la activación de la actividad de la cinasa p70 S6 y la fosforilación e inhibición de 4E-BP1 (Inoki, Li et al. 2002; Potter, Pedraza et al. 2002) . Estos dos efectos tienen como resultado una síntesis aumentada de los ARNm que codifican para proteínas importantes para el crecimiento de las células. La pérdida de la función TSC2 se asocia con la enfermedad esclerosis tuberosa, lo que resulta en verrugas benignas diferenciadas (harmatomas) en una amplia variedad de órganos. También se ha demostrado que PDK-1 tiene un papel directo en la fosforilación y activación de cinasa p70 S6 (Alessi, zlowski et al. 1998). En un resumen, los compuestos descritos los cuales bloquean la activación mediada por PDK-1 de ??? o PDK-1 directamente pueden ser agentes terapéuticos útiles contra el cáncer al bloquear varios procesos que se requieren para el progreso del tumor que incluyen el crecimiento, supervivencia de células tumorales y reclutamiento de vasos sanguíneos nuevos. Los compuestos que se describen también pueden mejorar los efectos antitumorales de la radiación o de otros medicamentos quimioterapéuticos . Los compuestos también pueden ser útiles para el tratamiento de esclerosis tuberosa. Además, los compuestos descritos pueden ser moduladores útiles de la respuesta inmunológica (Cantrell 2002) y para el tratamiento de enfermedades autoinmunes tales como artritis reumatoide y MS .
Procedimientos experimentales Ensayos basados en células Materiales: Se obtienen células de cáncer de próstata (PC-3) y células de cáncer de mama (MDA-468) a partir de ATCC (Manassas, VA) . El reactivo de extracción de proteina de mamífero (MPER) , la mezcla inhibidora de proteasa Halt, el reactivo de proteína BCA y el reactivo Supersignal Western Chemiluminiscent se obtienen de Pierce Chemical Co . (Rockford, IL) . Los geles Tris-Glicina 10% (1.0 mm, 15 pozos) y nitrocelulosa (0.2 micrómetros) se obtienen de Invitrogen Life Technologies (Carlsbad, CA) . Se adquiere agar agar de EM Science. Los anticuerpos policlonales generados contra fosfo-AKT (Thr308, #9275), fosfo-AKT (Ser473, #9271), fosfo-S6-cinasa (Thr389, #9205) y conjugado contra IgG de conejo HRP se obtienen de Cell Signaling Technologies (Beverly, ??) . El reactivo de nitro azul de tetrazolio y estaurosporina se adquiere de Sigma Chemicals Co . (St. Louis, MO) . Se adquiere LY294002 de Cayman Chemicals (Ann Arbor, MI) . Todos los demás materiales son de calidad grado reactivo. Condiciones de crecimiento celular: Se hacen crecer células PC-3 en medio F12K, suplementario con suero bovino fetal (fes) 7% (v/v) y glutamina 2 mM. Las células MDA-468 se hacen crecer en MEM-a suplementado con fes 10% (v/v) , glutamina 2 mM, piruvato de sodio 1 mM, aminoácidos no esenciales 0.1 mM, Hepes 10 mM y 1 pg/ml de insulina. Todas las lineas de células se incuban en un incubador humidificado, a 37 °C con una atmósfera de CO2 5%. Ensayos basados en células utilizando el análisis de transferencia Western: Se siembran células PC-3 en placas de 24 pozos (Corning Costar) a 100-120,000 células por pozo y se permite que crezcan durante la noche hasta 90% de confluencia. TAI siguiente día, las células se lavan una vez con 1.5 mi de PBS y el medio se sustituye con medio de crecimiento ( medio de ayuno) gue contiene poco suero (fes 0.1%) . Después de una segunda incubación durante la noche, se sustituye el medio con 0.5 ml/pozo de medio de ayuno. Algunos ensayos también se llevan a cabo con medio de crecimiento normal (fes 7%, PC-3 o fes 10%, MDA-468) . Las células se tratan con vehículo control (DMSO) o con un medicamento a una concentración final de DMSO de 1% v/v (una adición de 5 µ? por 0.5 mi de medio) y se permite que las células se incuben por los tiempos establecidos. Las incubaciones finalizan por aspiración del medio, lavado de las células con PBS 1.0 mi y lisis en reactivo MPER 0.1 mi suplementado con inhibidores de proteasa (reactivo Halt) e inhibidores de fosfatasa (NaF 1 mM, vanadato de sodio 1 mM) . Los Usados celulares se centrifugan brevemente para eliminar los residuos insolubles y se toman alícuotas para análisis de proteínas (BCA) y transferencia Western. Para el análisis Western, los lisados se combinan con amortiguador de muestra Laemmli SDS, se somete a ebullición y se carga en geles de Tris-Glicina 10%, se normaliza para la cantidad de proteína cargada en cada carril. Los geles sometidos a electroforesis se transfieren sobre papel de nitrocelulosa, se bloquean con leche 5% en solución salina amortiguada con Tris que contiene Tween-20 0.1% y se incuban durante la noche con el anticuerpo primario (fosfo-AKT-Thr308 aproximadamente 1:667, fosfo-7AKT-Ser473 aproximadamente 1:1000, fosfo-S6-cinasa aproximadamente 1:1000). Las manchas se lavan tres veces con amortiguador bloqueador y se incuban durante 1 hora con anticuerpo contra IgG de conejo-HRP, aproximadamente 1:2000. Las manchas lavadas se revelan utilizando un sistema de detección Supersignal Western Chemiluminiscent . Las películas se exploran utilizando una cámara Bio Rad CCD y las bandas de fosfo-proteínas se cuantifican utilizando el programa software Bio Rad Quantity-One . Ensayos de eficacia de agar suave: Se hacen crecer células PC-3 y MDA-468 en agar suave, durante un período de 2 semanas. Se preparan placas de cultivo (Corning 35 mm x 10 mm) con una capa inferior de agar 0.5% en un medio de crecimiento, 2 ml/pozo. Las células se tripsinizan, se dispersan en células solas con una aguja calibre 21 y se siembran en una capa superior de agar 0.3%/medio de crecimiento, 1.5 ml/placa, que contiene 4500 células por placa. Al día siguiente, se agrega el primer vehículo de tratamiento de medicamento, en un volumen de 1.0 mi de agar 0.3%/medio de crecimiento, que contiene DMSO 1%. Se ajustan las concentraciones de medicamento para reflejar el volumen total de agar en las placas. Se permite que las células crezcan durante 7 días y se tratan una segunda vez (agregando 1 mi adicional de agar 0.3%). Las colonias se inspeccionan visualmente para determinar el crecimiento y la viabilidad cada pocos días. En los días 12-14 se agrega nitroazul de tetrazolio (0.5 mg/ml PBS) , 0.3 mi por placa y se permite que las colonias viables desarrollen color durante 1-2 días. Las placas se exploran utilizando una cámara Bio Rad CCD y se cuantifican las colonias únicamente por número, y para el área teñida total, utilizando el programa ImagePro.
Expresión y purificación de ??.?2 y PDK-1 Se construye pHis7AKT2 al clonar AKT2 en pBlueBacHis2A (Invitrogen Corp.) a través de los sitios de restricción BamHl y Bgl2, formando una proteina de fusiónn detrás de la secuencia de etiqueta His N-terminal de 38 aminoácidos derivada del vector. La nueva secuencia N terminal + primeros 10 residuos de AKT2 es como sigue: MPRGSHHHHHHGMAS TGGQQMGRDLYDDDDKDRWGSMNEVSVIKEG (AKT2 está subrayada y en negrillas está His-6) . De manera similar, se construye pHisPDK-l por clonación de PDKl en pBlueBachHis2A (Invitrogen Corp.) en el sitio de clonación EcoRl, formando una proteina de fusión detrás de la etiqueta His en la parte N terminal (secuencia precedente de ... ICS YHGILDMARTTSQLYD ... (secuencia PDKl subrayada). La nueva secuencia N terminal + primeros 10 residuos de PDKl es como sigue: MPRGSHHHHHHGMASMTSGQQMGRDLYDDDDKDRWGSELEICSWYHGILD MARTTSQLYD ... (PDKl está subrayado y His-6 en negrillas). El baculovirus recombinante contiene los ADNc ya sea para AKT2 etiquetado con His PDK-1 o etiquetado con His y se prepara por el siguiente método. Se cotransfectan pHisAKT2 o pHisPDK-l con ADN viral Bac-N-Blue (Invitrogen) en células SF-21 y, después de 3-4 dias, se aisla el sobrenadante viral y los virus recombinantes se purifican en placa. Los clones que expresan ADNc para AKT2 etiquetado con His (HisAKT-V) o PDK-1 etiquetado con His (HisPDK-l-V) se seleccionan y expanden como un concentrado para uso en la expresión de proteínas recombinantes descritas en lo siguiente . Para expresar AKT2 y PDK-1 etiquetado con His, se infectan suspensiones de 10 litros de células de insecto SF-21 con virus recombinantes (es decir, ya sea hISPDK-l-V o HisAKT2-V) y las células se cosechan 3-4 días después de la infección se congelan. Para purificar AKT2 y PDK-1, etiquetado con His recombinante, los sedimentos celulares se recalientan, homogeneizan (en solución salina amortiguada con fosfato (PBS), suplementada con Tritón X-100, NaCl 0.5 M, NaF 2 g/1, aprotinina 2.5 pg/ml, leupeptina 5 µ?/p??, pepstatina 1.25 g/ml, ß-mercaptoetanol 0.1% y vanidato 1 mM, imidazol 10 mM y se ajusta a pH 7.6) y se purifica utilizando dos rondas secuenciales de cromatografía de afinidad Ni2+ seguido por filtración en gel. Las enzimas se congelan en alícuotas pequeñas y se almacenan a -80°C en Tris-HCl 50 mM, pH 7.5, NaCl 150 mM, pH 7.5, EGTA 0.1 mM, EDTA 0.1 mM, benzamidina 0.2 µ?, ß-mercaptoetanol 0.1% y sacarosa 0.25 M.
Ensayos enzimáticos Activación dependiente de PDK-1 y actividad enzimática subsecuente de AKT2 : La actividad de AKT2 humana purificada se mide sistemáticamente en un ensayo en el cual la enzima primero se activa por PDK-1 en presencia de fosfatidílínositol-4, 5-bifosfato (PIP2) . Una vez activada, la fosforilación dependiente de AKT2 de un sustrato peptidico se mide por ensayo de proximidad de centelleo (SPA) . Las vesículas de fosfolípidos se preparan como sigue: 2.2 mg de cada uno de fosfatidilcolina (Sigma Cat # P-1287) y fosfatidilserina (Sigma Cat #P-6641) se transfectan a un tubo de ensayo de vidrio de borosilicato se secan bajo nitrógeno. Se suspende 1 mg de PIP2 (Biomol Cat#PH-106) en 9.5 mi de HEPES 10 mM, pH 7.5 y se transfectan a los lípidos secados. El tubo se somete a remolino hasta que se produce una suspensión lechosa. Después el tubo se coloca en un sonicador de asta de copa con revestimiento de agua de hielo (Branson Instruments) y se somete a sonicación durante 20 min a una potencia media hasta que se obtiene una preparación de vesícula de fosfolípidos translúcido. Las alícuotas de la suspensión de vesícula se congelan a -80°C hasta que se necesita. Se realizan ensayos en placas con fondo en V de polipropileno de 96 pozos. Las incubaciones se llevan a cabo durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla de ensayo contiene en un volumen de 60 µ? : MOPS 15 mM, pH 7.2, albúmina sérica bovina 1 mg/ml, ß-glicerolfosfato 18 mM, ditiotreitol 0.7 mM, EGTA 3 mM, MgOAc 10 M, ATP 7.5 M 0.2 Ci de [?-33?]???, 7.5 µ? de sustrato peptidico biotinado (biotina-ARRRDGGGAQPFQPRAATF) , 0.5 µ? de vesículas de fosfolípido que contienen ???2/· 60 pg de PDK-1 humano recombinante purificado y 172 ng de AKT2 humano recombinante purificado. Se agregan compuestos de prueba a partir de las soluciones concentradas en DMSO. La concentración final de DMSO es de 2.5%. Después de la incubación se transfieren 10 µ? de la mezcla de ensayo a una placa de poliestireno de fondo transparente de 96 pozos (Wallac Isoplate) que contiene 0.33 mg de esferas de SPA recubiertas con estreptavidina (Amersham Cat. # RPNQ0007) suspendidas en 200 µ? de solución salina amortiguada con fosfato, pH 7.4, que contiene EDTA 50 mM y Tritón X-100 0.1%. Después de agitación breve, se permite que sedimenten las esferas de SPA al fondo de la placa durante la noche, a temperatura ambiente. La formación de producto, medida en un contador de centelleo Wallac MicroBeta es proporcional al tiempo de incubación y a la cantidad de PDK-1 y de AKT2 inactivo agregado. Se agrega PDK-1 a concentraciones subóptimas de manera que el ensayo pueda detectar con sensibilidad inhibidores de activación de AKT2 así como inhibidores de A T2 cinasa directos. El factor z' para el ensayo es mayor de 0.7. La fosforilación del sustrato peptídico sobre el residuo treonina se ha demostrado que dependen del AKT2 activado producido durante la incubación. No se observa fosforilación en ausencia de ATP, Mg2+, PDK-1, AKT2 o vesículas que contengan PIP2. No obstante, la fosforilación se observa fácilmente por adición de AKT1 humano por el activado y purificado (adquirido de Upstate Biotechnology) , independiente de la presencia o ausencia de PDK-1 agregado o de vesículas que contienen ???2· Ensayo directo de actividad de PDK-1: Se mide directamente la actividad de PDK-1 humano recombinante utilizando un protocolo de unión de filtro. Las incubaciones se realizan a temperatura ambiente durante 4 h en un volumen final de 60 µ? que contiene Tris-HCl 50 mM, pH 7.5, EGTA 0.1 mM, EDTA 0.1 mM, ß-mercaptoetanol 0.1%, albúmina sérica bovina 1 mg/ml, MgOAc 10 mM, ATP 10 µ?, 0.2 Ci de [?-33?]???, 7.5 µ? de péptido sustrato (H2N-ARRRGVTTKTFCGT ) y 60 ng de PDK-1 humano purificado. Se detiene la reacción enzimática por adición de EDTA 25 mM. Se coloca en un punto una porción de la mezcla de reacción sobre papel de fosfocelulosa hatman P81. El papel filtro se lava 3 veces con ácido fosfórico 0.75% para separar [?33-?]???, que no ha reaccionado y una vez con acetona. Después del secado, el péptido marcado unido por filtro se cuantifica utilizando un equipo Fuji Phosphoimagex .
Resultados En la figura 1 se muestran los compuestos que inhiben de manera preferencial la actividad de Akt/Pdk. En la tabla 1 a continuación se muestra una revisión de los resultados de inhibición CI50, en nM: Tabla 1: Referencias Alessi, D. R., M. T. Kozlowski, et al. (1998). "3-Phosphoinositide-dependent protein kinase 1 (PDK1) phosphorylates and activates the p70 S6 kinase in vivo and in vítro." Curr Biol 8(2): 69-81. Besson, A., S. M. Robbins, et al. (1999). "PTEN/MMAC1/TEP1 in signal transduction and tumorigenesis . " Eur J Biochem 263(3): 605-11. Brognard, J., A. S. Clark, et al. (2001). "Akt/protein kinase B is constitutively active in non-small cell lung cáncer cells and promotes cellular survival and resistance to chemotherapy and radiation." Cáncer Res 61 (10) : 3986-97. Cantrell, D. (2002) . "Pxotein kinase B (Akt) regulation and function in T lymphocytes . " Semin Immunol 14 (1) : 19-26. Datta, S. . , A. Brunet, et al . (1999). "Cellular survival: a play in three Akts." Genes Dev 13(22): 2905-27. Dimmeler, S. y A. M. Zeher (2000). "Akt takes center stage in angiogenesis signaling." Circ Res 86(1): 4-5. Holland, E. C, J. Celestino, et al. (2000). "Combined activation of Ras and Akt in neural progenitors induces glioblastoma formation in raice." Nat Genet 25(1) : 55-7. Inoki, K. , Y. Li, et al. (2002). "TSC2 is phosphorylated and inhibited by Akt and suprresses mTOR signalling." Nat Cell Biol 12:12. Myers, M. P. , I. Pass, et al. (1998). "The lipid phosphatase activity of PTEN is critical for its tumor supressor function." Proc Nati Acad Sci U S 95(23): 13513-8. Page, C, H . J. Lin, et al. (2000).
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Inhibición de la actividad de Chk cinasa Comentarios generales Los compuestos de esta invención inhiben las cinasas de punto de verificación de ciclo celular las cuales son esenciales para la respuesta celular al daño de ADN y para la coordinación del ciclo celular. El daño de ADN puede deberse a influencia externa o interna. Estas influencias involucran - sin que sean limitadas a estas -errores de replicación, daños en el ADN de base, rupturas en la cadena de ADN, y la exposición a irradiación o sustancias químicas citotóxicas. La inhibición de una o más cinasas de punto de verificación de ciclo celular es la base para el efecto de los compuestos de esta invención, por ejemplo contra cáncer, como tumores sólidos o leucemia, contra otras enfermedades hiperproliferativas, por ejemplo VIH e infecciones virales, como, por ejemplo, infecciones por citomegalovirus , herpes y hepatitis B y C y VIH. El ciclo de división de células eucarióticas asegura la duplicación del genoma y su distribución correcta a las células fijas al correr a través de una secuencia de sucesos coordinada y regulada. El ciclo celular se divide en cuatro fases sucesivas: la fase Gl representa el tiempo antes de la replicación de ADN, durante el cual la célula está creciendo y es susceptible de estímulos externos. Durante la fase S la célula replica su ADN y en la fase G2 la célula se prepara a entrar en mitosis. Durante la mítosis (fase M) el ADN duplicado se separa y se lleva a cabo la división celular. Correspondiente con la extraordinaria relevancia del ciclo de división celular el paso a través del ciclo es regulado y controlado de manera estricta. Las enzimas necesarias para el avance a través del ciclo, las cinasas dependientes de ciclina, deben ser activadas en el momento incorrecto y deben ser inactivadas tan pronto como termina la fase correspondiente. Los sistemas de punto de verificación suprimen el avance a través del ciclo celular si se detecta daño en el ADN, la replicacion del ADN no se completa o no se completa la construcción del aparato de espinulas (Hartwell et al., 1989). Hace esto al alterar la generación, activación o inactivación de cinasas dependientes de ciclina. Los puntos de verificación permiten que la célula realice un seguimiento del curso ordenado de las fases individuales de ciclo celular. Los puntos de verificación más importantes están en la transición desde la fase Gl a la fase S y la transición de la fase G2 a la fase M (para una revisión véase Dasika et al. 1999) . El punto de verificación Gl asegura que la célula no inicia la síntesis de ADN si no se nutre lo suficiente o si no interactúa correctamente con otras células o con el sustrato o si el ADN de la célula no está intacto. El punto de verificación G2/M asegura que el ADN esté replicado por completo y se construya el huso mitótico antes de que la célula entre en mitosis. El punto de verificación Gl se controla por el producto del gen del gen supresor de tumor p53. Se activa p53 de la detección de cambios en el metabolismo o la integridad genómica de la célula y p53 es capaz de iniciar una detención del programa de ciclo celular o apoptosis. Para esto, la activación transcripcional de la proteina P21 que inhibe la expresión de CDK juega un papel crucial. Un componente fundamental del punto de verificación G2/M es la activación de las cinasas ÁTOMOS DE CARBONO, Chkl y Chk2 después del daño en ADN y finalmente la fosforilación de inactivación de la fosfatasa Cdc25C. Esto resulta en supresión en el ciclo celular, dado que la fosforilación inhibidora de los aminoácidos treonina-14 y tirosina-15 de la cinasa 1 dependiente de ciclina (CDK1) ya no se separa por Cdc25C. La pérdida de regulación del ciclo celular y la pérdida de control del punto de verificación son rasgos característicos de las células tumorales . El gen p53, el cual es esencial para el punto de verificación Gl, es el gen que se encuentra con mayor frecuencia mutado en tumores humanos (aproximadamente 50%) en células tumorales que expresan p53 no mutado, con frecuencia es inactivado por una degradación proteolítica aumentada de los genes o de otras proteínas involucradas en el punto de verificación Gl que son mutadas o desreguladas. Los ejemplos son la inactivación de los genes supresores de tumor Rb, pl6INK4 y pl9¾RF o la sobreexpresión de los oncogenes HDM-2 y ciclina D (Levine, 1997) . En consecuencia, casi todas las células tumorales no tienen un punto de verificación Gl funcional que permita que se acumulen mutaciones adicionales y que escapen de la apoptosis inducida por daño a ADN. Esta inactivación del punto de verificación Gl es un factor importante para la inestabilidad genómica que activa la evolución de tumores humanos y contribuye de manera crucial a la resistencia de células tumorales contra la quimioterapéutica y la irradiación. Por otra parte, la inactivación del punto de verificación Gl incrementa la dependencia de las células tumorales sobre la segunda barrera importante contra el efecto de destrucción de células de los daños al AD , el punto de verificación G2/ y vuelve a las células tumorales especialmente vulnerables a una supresión del punto de verificación G2/M (Hartwell und Kastan, 1994, O'Connor und Fan, 1996). La cinasa de punto de verificación de ciclo celular Chkl es una parte importante del punto de verificación G2/M (Sánchez et al., 1997). La inactivación de Chkl suprime el daño al ADN inducido por la supresión de G2/ y de esta manera lleva a una muerte preferida de las células deficientes en el punto de verificación resultante (Takai et al., 2000, oniaras et al., 2001, Liu et al., 2000) . La inactivación de Chkl provoca que Cdc25C permanezca activo pese al daño en el ADN y que sea capaz de activar Cdkl/CycB, el efector principal de la entrada en la mitosis. No obstante, debido al daño de ADN persistente, la célula no es capaz de completar la fase M con éxito y en vez de esto experimenta apoptosis ("catástrofe mitótica"). La cinasa de punto de verificación de ciclo celular Chk2 también se activa por daño al ADN (Mastsuoka et al. 1998, Chaturvedi et al., 1999) y Chk2 activada fosforila y de esta manera inactiva a Cdc25C. Las células sin Chk2 activa tienen un defecto en su respuesta del punto de verificación al daño en el ADN (Hirao et al., 2000) . La inactivación de Chkl y Chk2 invalida la supresión G2/M la cual es inducida por ADN dañado y sensibiliza a las células deficientes en el punto de verificación resultantes para la destrucción por los sucesos que han dañado al ADN. Dado que las células cancerosas son más sensibles a la invalidación del punto de verificación G2/M en comparación con las células normales, existe gran interés en los compuestos, los cuales inhiben a Chkl, Chk2 o Chkl y Chk2 y como resultado invalidan el punto de verificación G2/M y mejoran la destrucción de células cancerosas por sucesos que dañan al ADN. Tales sucesos que dañan al ADN pueden ser daño directo al ADN por irradiación o por sustancias quimioterapéuticas, por ejemplo compuestos que inducen ruptura de la cadena, compuestos que alquilan el ADN o inhibidores de topoisomerasa , alteración en la construcción del aparato del huso mitótico, tensión hipóxica debido a un suministro limitado del tumor con sangre - por ejemplo inducida por medicamentos antiangiogénicos - o también daños al ADN endógeno que resultan de inestabilidad genómica inherente a células cancerosas.
Procedimiento experimental 2 Ensayo de cinasa Chkl La proteina de fusión recombinante Chkl-His6 que se expresa en células de insecto (Sf-9) y se purifica por cromatografía de afinidad con Ni-NTA se utiliza como cinasa. De manera alternativa, la proteína de fusión GST-Chkl disponible comercialmente (Upstate Biotechnology, Dundee, Escocia) también se puede utilizar. Como sustrato para la reacción de cinasa se utiliza el péptido biotinado biotina-Arg-Ser-Gly-Leu-Tyr-Arg-Ser-Pro-Ser- et-Pro-Glu-Asn-Leu-Asn-Arg-Pro-Arg-OH, la cual se puede adquirir, por ejemplo de la compañía Biosyntan GmbH (Berlín-Buch, Alemania ) . Se incuba Chkl (200 ng/punto de medición) durante 60 min a 22 °C en presencia de concentraciones diferentes de compuestos de prueba (0 µ? y concentraciones en el intervalo de 0.001 - 30 µ?) en 30 yl de amortiguador de ensayo [50 mM Hepes/NaOH pH 7.5, MgCl2 10 mM, MnCl2 1 m , oxtovanadato de sodio 0.1 mM, ditiotreitol 1.0 mM, trifosfato de adenosina (ATP) 0.5 µ?, péptido sustrato 1.9 µ (Biotina~Arg-Ser-Gly-Leu-Tyr-Arg-Ser-Pro-Ser- et-Pro-Glu-Asn-Leu-Asn-Arg-Pro-Arg-OH) , 6 nCi/punto de medición 33?-? ATP, NP40, 0.008%, sulfóxido de dimetilo 1.5% (v/v) ] . La reacción se detiene por la adición de 20 µ? de una suspensión de esferas de PVT-SPA recubiertas con estreptavidina (0.15 mg/punto de medición, de Amersham Biotech) en una solución acuosa de EDTA/ATP (EDTA 20 mM, ATP 50 µ?, Tritón X-100 1% (v/v) en PBS) . La mezcla resultante se incuba adicionalmente 16 h a 22°C para permitir la unión del péptido biotinado a las esferas de PVT-SPA recubiertas con estreptavidina y para permitir la sedimentación de las esferas. Posteriormente se evalúa la cantidad de 33P incorporado en el péptido sustrato por medición de centelleo en un equipo Topcount NXT (Perkin-Elmer) .
Ensayo de cinasa Chk2 La proteína de fusión Chk2-His6 recombinante, que se expreas en células de insecto (Sf-9) y que se purifica por cromatografía de afinidad en Ni-NTA se utiliza como cinasa. De manera alternativa, la proteína de fusión GST-Chk2 disponible comercialmente (Upstate Biotechnology, Dundee, Escocia) también se puede utilizar. Como sustrato para la reacción de cinasa se utiliza el péptido biotinado biotina~Arg-Ser-Gly-Leu-Tyr-Arg-Ser-Pro-Ser-Met-Pro-Glu~ Asn-Leu~Asn-Arg-Pro-Arg-OH, la cual se puede adquirir, por ejemplo de la compañía Biosyntan GmbH (Berlín-Buch, Alemania) . Se incuba Chk2 (400 ng/punto de medición) durante 60 min a 22°C en presencia de concentraciones diferentes de los compuestos de prueba (0 µ? y concentraciones en el intervalo de 0.001 - 30 µ?) en 30 µ? de amortiguador de ensayo [50 mM Hepes/NaOH pH 7.5, MgCl2 10 mM, MnCl2 1 m , ortovanadato de sodio 0.1 mM, ditiotreitol 1.0 mM, trifosfato de adenosina (ATP) 1.5 µ?, péptido sustrato 8 µ? (Biotina-Arg-Ser-Gly-Leu-Tyr-Arg-Ser-Pro-Ser-Met-Pro-Glu-Asn-Leu-Asn-Arg-Pro-Arg-OH) , 15 nCi/punto de medición 33?-? ATP, NP40, 0.008%, sulfóxido de dimetilo 1.5% (v/v) ] . La reacción se detiene por la adición de 20 µ? de una suspensión de esferas de PVT-SPA recubiertas con estreptavidina (0.25 mg/punto de medición, de Amersham Biotech) en una solución acuosa de EDTA/ATP (EDTA 20 mM, ATP 50 µ?, Tritó 'X-100 1% (v/v) en PBS) . La mezcla resultante se incuba adicionalmente 16 h a 22 °C para permitir la unión del péptido biotinado a las esferas de PVT-SPA recubiertas con estreptavidina y para permitir la sedimentación de las esferas. Posteriormente se evalúa la cantidad de 3P incorporado en el péptido sustrato por medición de centelleo en un equipo Topcount XT (Perkin-Elmer ) .
Ensayo FACS Se siembran en placas células de adenocarcinoma de cuello uterino HeLa humana (ATCC CCL-2) hasta una densidad de 3000 células/cm2 en medio DME que contiene FCS 10%, en placas de 6 pozos. Después de 48 h de incubación se cambia el medio por medio DMEM suplementado con FCS 10% y 5 pg/ml de sulfato de bleomicina . Después de 18 h de incubación los compuestos de prueba se agregan a concentraciones finales de 0.03 µ?, 0.1 µ?, 0.3 µ?, 1 µ?, 3 µ , 10 µ? ó 30 µ?. Después de incubación adicional de 24 h ó 48 h, las células se recolectan por tripsinización, se permeabilizan y se fijan en etanol 70%. El ADN se tiñe con yoduro de propidio y se mide el contenido de ADN celular por medio de exploración de célula activado por fluorescencia (FACS) . Se evalúa la porción de células con un contenido de ADN celular que corresponde a las fases G2 y M del ciclo celular para evaluar el efecto del compuesto de prueba sobre la supresión de G2/M, inducida por bleomicina, de las células.
Expresión y purificación de Chkl y Chk2 Las secuencias codificantes se clonan por RT-PCR y se utiliza PCR alojado a partir de ARN poliA disponible comercialmente . Los cebadores utilizados para este propósito se diseñan de acuerdo con la información de secuencia en Genebanck (AF 016582 para Chkl, AF086904 para Chk2) . En la preparación de la fusión His6 en la parte C terminal en los segundos PCR respectivos, se utilizan cebadores 3 ' , los cuales separan el codón de detención al final de la secuencia codificante de Chkl y Chk2 por mutación. Se agregan a los cebadores sitios de restricción adicionales (sitios EcoRI para los cebadores 5' y sitios HindIII para los cebadores 3') . Los ADNc se clonan en el vector pT7-Blue T (Novagen) . Para introducir la secuencia His6 en la parte C terminal de Chkl y Chk2, se clonan fragmentos EcoRI/HindIII a partir de estos plásmidos pT7-Blue dentro del vector de expresión bacteriano pET23a. A partir de estos vectores pET23a-Chkl y pET23a-Chkl se cortan y se insertan fragmentos de ADN que codifican para Chkl-His6 o Chk2-His6 dentro del vector de transferencia de baculovirus pVLl392. Los vectores generados se transfectan en células Sf-9 con ADN genómico de baculovirus AcNPV (BaculoGold Transfection Kit, Pharmingen) . Los virus producidos por este procedimiento se purifican en placa y se amplifican para infecciones adicionales. La proteína de fusión Chkl-His6 recombinante y la proteína de fusión Chk2-HiS6 recombinante se producen en células Sf-9. Las células Sf-9 se infectan con los virus hasta una MOI (Multiplicidad de in ectividad) = 1 y posteriormente se cultivan durante 3 días en medio TNM-FH. Después de lisis de las células y sedimentación de los residuos celulares por centrifugación (20,000 x g) las proteínas de fusión se purifican a partir del sobrenadante por cromatografía de afinidad en NI-NTA (Superflow a partir de QIAGEN, Hilden, Alemania) y se dializan en amortiguador Tris 50 mM/HCl (pH 7.5) que contiene NaCl 150 mM y EDTA 2 mM. La solución proteínica se congela rápidamente y se almacena a -80°C.
Resultados En la figura 2 se muestran compuestos los cuales inhiben de manera preferencial la actividad de Chk. Una revisión de los resultados de la CI50 de inhibición, en nM, se presenta en la tabla 2 a continuación : Tabla 2: Ejemplo CI50 de Chk-1 (nM) 65 440 A16 300 Al7 200 A18 80 699 20 Referencias : Chaturvedi, P. et al. (1999), Oncogene 18, 4047- 4054. Dasika, G.K. et al. (1999), Oncogene 18, 7883-7899. Hartwell, L.H. et al. (1989), Science 246, 629- 634. Hartwell, L.H. und Kastan, M.B. (1994) . Science 266, 1821-1828. Hirao, A. et al. (2000), Science 287, 1824-1827. Jackson, J. R. et al. (2000), Cáncer Res. 60, 566-572. Koniaras, K. et al. (2001), Oncogene 20, 7453- 7463. Levine, A.J. (1997), Cell 88, 323-331. Liu, Q. et al. (2000), Genes Dev. 14, 1448-1459. Matsuoka, S. et al. (1998), Science 282, 1893- 1897. O'Connor, P. M . , und Fan, S. (1996). Prog . Cell Cycle Res. 2, 165-173. Sánchez, Y. et al. (1997), Science 277, 1497- 1501. Takai, H. et al. (2000), Genes Dev. 14, 1439- 1447.
Inhibición de la actividad de ciñasa KDR Ensayo de cinasa KDR La proteína de fusión KDR-GST recombinante, expresada en células de insecto (Sf-9) y purificada por cromatografía de afinidad de Glutathion se utiliza como cinasa. De manera alternativa, se puede utilizar la proteína de fusión de GST-KDR disponible comercialmente (Proquinase, Freiburg i.Brsg., Alemania). Como sustrato para la reacción de cinasa se puede adquirir el copolímero biotinado poli- (Glu, Tyr; 4:1) por ejemplo de la compañía Cisbiointernational (Marcoule, Francia) . En una placa de microtitulación de 384 pozos de volumen bajo, negra (Greiner, Frickenhausen, Alemania) se incuba KDR (la cantidad de enzima depende del lote, se ajusta para "tener una dF de aproximadamente 300-400) durante 20 min a 22 °C en presencia de concentraciones diferentes de compuestos de prueba (0 µ? y concentraciones en el intervalo de 0.001-30 µ?) en 15 µ? de amortiguador de ensayo [Hepes 50 mM/NaOH pH 7.0, MgCl2 25 mM, MnCl2 5 mM, ortovanadato de sodio 0.5 mM, ditiotreitol 1.0 mM, trifosfato de adenosina (ATP) 1 µ?, 23.5 g/ml de sustrato [poli- (Glu, Tyr; 4:1) biotinado], sulfóxido de dimetilo 1.5% (v/v)] . La reacción se detiene por la adición de 5 µ? de una solución de los reactivos de detección [0.3 µg/ml de anticuerpo contra fosfotirosina marcado con Eu-W1024- (PT66) (Perkin-Elmer) y 4.125 µ?/ml de SA-XL-665 (Cisbiointernational, Marcoule, Francia)] en una solución acuosa de EDTA (EDTA 250 mM, albúmina sérica bovina 0.1% (p/v) en HEPES 100 mM/NaOH, pH 7.0). La mezcla resultante se incuba 2 h adicionales a 22 °C para permitir la unión del sustrato biotinado y el producto a SA-XL-665 y el anticuerpo contra fosfotirosina marcado con EU . Posteriormente se evalúa la cantidad de fosfato incorporada en el sustrato por medio de medición de transferencia de energía de resonancia en un lector HTRF (Discovery, Perkin-Elmer) . Se determinan los valores de CI50 a partir de la concentración de inhibidor que es necesaria para inhibir la incorporación de fosfato a 50% de la incorporación no inhibida después de separación de la lectura del blanco (reacción detenida con EDTA) .
Resultados : En la figura 3 se muestran los compuestos los cuales inhiben de manera preferencial Akt o Pdk y la actividad de VEGF-R. Una revisión de los resultados de la inhibición CI50 en nM se presenta en la tabla 3 a continuación: Tabla 3: Ejemplo VEGFR II ( DR) CI50 (nM) 389 330 477 740 473 400 512 1400 436 1600 535 2,6 546 4 452 9,7 539 10, 6 395 32 Además, la invención se explica con detalle por medio de los dibujos anexos y ejemplos. Figuras: La figura 1 muestra compuestos preferidos que inhiben de ma era preferencial cinasas Akt y Pdk La figura 2 muestra compuestos preferidos que inhiben de manera preferencial cinasas Chk La figura 3 muestra compuestos preferidos que inhiben de manera preferencial cinasas Akt o Pdk y VEGF-R. Los siguientes ejemplos demuestran la factibilidad de la invención descrita sin limitar la invención a estos ejemplos descritos.
Esquemas de síntesis Esquema 1 : Esquema 2 : X = 0-6 Esquema 3 : t.a., o/n Esquema 4 : donde R' = alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y PG = -NHCOOR6 Esquema 4A En donde R' = alquilo de 1 a 6 átomos de carbono Esquema 4B: 3-AKT En donde R' = alquilo de 1 a 6 átomos de carbono s quema 4C En donde R' = alquilo de 1 a 6 átomos de carbono Esquema 4D En donde R1 = alquilo de 1 a 6 átomos de carbono Esquema 4E En donde R' = alquilo de 1 a 6 átomos de carbono Esquema 4F En donde = alquilo de 1 a 6 átomos de carbono -NHCOOR6 Esquema 5 6-AKT En donde R y R son como se describen en las reivindicaciones .
Esquema 6 En donde R es como se describe en las reivindicaciones .
Esquema 7 En donde R' es hidrógeno o metilo Esquema 8 En donde R5 es como se describe en las reivindicaciones y PG = -NHCOOR6 Esquema 9 En donde R' es alquilarilo de 1 a 6 átomos de carbono o alquilheteroarilo de 1 a 6 átomos de carbono.
Esquema 10 CsC03, DMF, 19-AKT 20-AKT En donde R' es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, R" es halógeno, R8 y R9 son como se describen en las reivindicaciones y PG = -NHCOOR6.
Esquema 11 23-AKT 24-A T En donde R' es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; A, B, R8, R9 son como se describen en las reivindicaciones y PG = R6 como se describe en las reivindicaciones .
Esquema 12 25-AKT 26-AKT En donde R' es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y R1, ? y B son como se describen en las reivindicaciones .
Esquema 13 En donde R' es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y R" es un anillo cicloalquilo, heteroarilo o arilo; y R1, A y B son como se describen en las reivindicaciones.
Esquema 14 En donde R1 y A son como se describen en las reivindicaciones .
Esquema 15 En donde R' es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y R1 y R5 son como se describen en las reivindicaciones.
Ejemplos A. Síntesis de compuestos Los siguientes Ejemplos se han sintetizado de acuerdo con los esquemas mencionados antes. Al 5-bromo- - (2- (lH-imidazol-4-il) -etilamino) -2- (4-pirrolidin- 1-ilmetilfenilamino) -pirimidina la) 5-bromo-2 , 4-dicloropirimidina A 50 g de 5-bromouracilo se agregan secuencialmente 60 mi de N, N-dietilanil.ina y 120 mi de cloruro de fosforilo y la mezcla se somete a reflujo durante 5 h. Las fracciones volátiles se separan por destilación, el residuo se vierte en agua con hielo y la mezcla se extrae con metilterbutiléter . Los extractos combinados se lavan con salmuera, se secan con aaSC y se filtran a través de Celite. La destilación del producto crudo proporciona 63.4 g del compuesto de título. RMN 1H (300 MHz, CDC13) : d/ppm = 8.69 (s, 1H) .
Ib) 5-bromo- - (2- (lH-imidazol-4-il) -etilamino) -2-cloropirimidina ? una solución de 4.56 g de 5-bromo~2 , 4-dicloropirimidina y 3 mi de trietilamina en 20 mi de acetonitrilo se agregan en porciones, a 0°C, 2.45 g de 2- ( lH-imidazol-4-il ) -etilamina y la suspensión se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se divide entre acetato de etilo y salmuera, la fase acuosa se extrae con acetato de etilo adicional, las fases orgánicas combinadas se secan con Na2S04 y se evaporan, lo que proporciona, después de cromatografía sobre sílice utilizando diclorometano/metanol, 4.41 g del compuesto del título. RMN ½ (300 MHz , CD3OD) : d/ppm = 2.91 (t, 2H, J = 7 Hz), 3.73 (t, 2H, J = 7 Hz) , 6.87 (s, 1H) , 7.61 (s, 1H) , 8.11 (s, 1H) . 1c) 4-pirrolidin-l-ilmetfilfenilamina ?. una suspensión de hidruro de sodio (60% en aceite, 220 mg) en 5 mi de THF se agregan 391 mg de pirrolidina y la mezcla se agita a t.a. durante 6 h, se agrega una solución de 1.08 g de l-bromometíl-4-nitrobenceno en 8 mi de THF y se agita durante la noche. La reacción se suspende con agua y se extrae con acetato de etilo, la fase orgánica se seca con Na2SC>4 y se evapora, lo que proporciona, después de cromatografía sobre sílice utilizando diclorometano/metanol, 690 mg de l-(4-nitrobencil) -pirrolidina. RMN 1H (300 MHz, CDC13) : d/ppm = 1.84 (m, 4H) , 2.58 (m, 4H) , 3.77 (s, 2H) , 7.61 (d amplio, 2H, J = 9 Hz), 8.22 (d amplio, 2H, J = 9 Hz) . A una solución de 1.37 g de 1- ( 4-nítrobencil ) -pirrolidina en 66 mi de etanol se agregan en porciones 9.0 g de cloruro de estaño (II) -dihidratado y la mezcla resultante se somete a reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se divide entre acetato de etilo y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, la fase acuosa se extrae con acetato de etilo adicional, las fases orgánicas combinadas se secan con Na2S04 y se evaporan, lo que proporciona, después de cromatografía sobre sílice utilizando diclorometano/metanol, 432 mg del compuesto del título . RMN 2H (300 MHz, CD3OD) : d/ppm = 1.85 (m, 4H) , 2.65 (m, 4H), 3.61 (s, 2H) , 6.72 (d, 2H, J = 9 Hz) , 7.11 (d, 2H, J = 9 Hz) ld) 5-bromo-4- (2- (lH-imidazol-4-il) -etilamino) -2- (4-pirrolidin-l-ilmetilfenilamino) -pirimidina Una mezcla de 60 mg de 5-bromo-4- (2- (??-imidazol-4-il) -etilamino) -2-cloropírimídína, 35 mg de 4-pirrolidin- 1-ilemetilfenilamína y ácido clorhírdico (37% en agua, 40 µ?) en 2 mi de metanol se somete a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se divide entre acetato de etilo y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, la fase orgánica se seca con Na2S04 y se evapora, lo que proporciona, después de cromatografía sobre sílice utilizando diclorometano/metanol, 4 mg del compuesto del título . RMN aH (400 MHz, CD3OD) : d/ppm = 2.09 (m, 4H) , 3.02 (t, 2H, J = 7 Hz) , 3.31 (m, 4H) , 3.79 (t, 2H, J = 7 Hz) , 4.30 (s, 2H) , 7.11 (s, 1H) , 7.40 (d, 2H, J = 9 Hz), 7.76 (d, 2H, J = 9 Hz), 7.97 (s, 1H) , 8.19 (s, 1H) .
A2 2- (4- (aminometil) -fenilamino) -4- (prop-2-inilamino) -5-trifluorometilpirimidina 2a) 2 , 4-dicloro-5-trifluorometilpirimidina ? 25 g de 5-trifluorometiluracilo se agregan secuencialmente 25 g de N, -dietilanilina y 94 g de cloruro de fosforilo y la mezcla se somete a reflujo durante 18 h. Después de enfriar a t.a. la solución se vierte en 100 g de hielo, se agita durante 10 min y se extrae con dietiléter. Las fases orgánicas combinadas se lavan con una solución acuosa saturada de carbonato de sodio y agua se secan con Na2S04 y se filtran. Después de la separación de la mayor parte del éter, la destilación del residuo a 190°C y a 860 a 300 mbar proporciona 5.8 g del compuesto del titulo. RMN 1R (300 Hz, CDC13) : d/ppm = 8.83 (s, 1H) . 2b) 2-cloro-4- (prop-2-inilamino) -5-trifluorometilpirimidina A una solución de 3.47 g de 2 , 4-dicloro-5-trifluorometilpirimidina en 16 mi de acetonitrilo se agrega a gotas, a 0°C, una solución de 1.76 g de propargilamina en 16 mi de acetonitrilo, la mezcla se calienta a t.a. y se agita a t.a. durante 48 h. La suspensión se diluye con acetato de etilo, se lava con salmuera, se seca con Na2S04 y se evapora. La purificación por cromatografía instantánea sobre sílice utilizando hexano/metilterbutiléter proporciona 1.97 g del compuesto del título. RMN ½ (400 MHz, CDC13) : d/??p? = 2.34 (t, 1H, J = 1.5 Hz), 4.37 (dd, 2H, J = 1.5/5 Hz) , 5.53 (s amplio, 1H) , 8.33 (s, 1H) . 2c) 2- (4- (aminometil) -fenilamino) -4- (prop-2-inilam.ino) -5- trifluorometilpirimidina Una mezcla de 235 mg de 2-cloro-4- (prop-2-inilamino) -5-trifluorometilpirimidina, 410 mg de N-(4-aminobencil) -2, 2, 2-trifluoroacetamida y ácido clorhídrico (37% en agua, 0.2 mi) en 5 mi de metanol se somete a reflujo durante 1 h. La mezcla de reacción se divide entre acetato de etilo y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, la fase acuosa se extrae con acetato de etilo, las fases orgánicas combinadas se secan con Na2S04, se concentran, se filtran a través de sílice utilizando diclorometano/metanol y el filtrado se evapora. A una solución de residuo en 9 mi de metanol, 9 mi de tetrahidrofurano y 4.5 mi de dietiléter se agregan 150 mg de hidróxido de litio y la mezcla se somete a reflujo durante 6 h, después de lo cual se divide entre acetato de etilo y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La fase acuosa se extrae con acetato de etilo adicional, las fases orgánicas combinadas se secan con Na2S04 y se evaporan, lo que proporciona, después de cromatografía sobre sílice utilizando diclorometano/metanol, 120 mg del compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) : d/ppm = 2.55 (t, 1H, J = 1.5 Hz), 4.07 (s, 2H) , 4.26 (d, 2H, J = 1.5 Hz) , 7.39 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.86 (d, 2H, J = 8 Hz).
A3 N- (3- ( (2- ( (4- (aminosulfonil) fenil) amino) -5-bromo-4-pirimidinil) amino) ropil) -lH-pirrol-2-carboxamida 3a) Ésterterbutilico del ácido (3- ( (5-bromo-2-cloro-4-pirimidinil) amino) propil) -carbamico A una solución de 1.4 g de 5-bromo-2 , -dicloropirimidina en 10 mi de acetonitrilo a 0°C se agregan 0.94 mi de trietilamina y 1.0 g del éster 1,1-dimetiletilico del ácido 3-aminopropilcarbamico . Después de separar el baño de enf iamiento, la mezcla de reacción se agita durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentra y al residuo se le agregan 20 mi de agua. El precipitado se recolecta, se lava con agua y éter para proporcionar 1.8 g del compuesto del titulo. RMN ¾ (400 MHz, DMSO-d6) : d/ppm = 1.34 (s, 9H) , 1.62 (m, 2H) , 2.93 (m, 2H) , 3.36 (m, 2H) , 6.78 (t, 1H) , 7.64 (t, 1H) , 8.22 (s, 1H) . 3b) Clorhidrato de 4- ( (4- ( (3-aminopropil) amino) -5-bromo-2-pirimidinil) amino) -bencensulfonamida ? una solución de 190 mg de 4-aminobencensulfonamida en 20 mi de acetonitrilo, una solución de ácido clorhídrico (4 en dioxano, 0.3 mi) y 0.3 mi de agua se agregan 360 mg del éster 1,1-dimetiletílico del ácido ( 3- ( ( 5-bromo-2-cloro-4-pirimidinil ) amino) propil) -carbamico . La mezcla resultante se somete a reflujo durante la noche. El precipitado se recolecta y se lava con acetonitrilo y metanol para proporcionar 320 mg del compuesto del titulo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : d/ppm = 1.86 (m, 2H) , 2.78 (m, 2H) , 3.51 (m, 2H) , 7.23 (s, 2H) , 7.75 (d, 2H) , 7.79 (d, 2H), 7.96 (m, 3H) , 8.19 (s, 1H) , 10.38 (t, 1H) . 3c) Trifluroacetato de N- (3- ( (2- ( (4- (aminosulfonil) fenil) amino) -5-bromo-4-pirimidinil) amino) -propil) -lH-pirrol-2-carboxamida Se suspenden 120 mg de 4-({4-((3-aminopropil) amino) -5-bromo-2-pirrmidinil) amino) -bencensulfonamida en 5 mi de dimetilformamida . Se agregan 50 mg de ácido 2-pirrolcarboxilico, 180 mg de hexafluorofosfato de O- (7-azabenzotriazol-l-íl) -N, N, N' , N ' -tetrametiluronio y 0.3 reí de diisopropiletilamina y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 15 minutos. La purificación por cromatografía CLAR utilizando acetonitrilo/agua proporciona 65 mg del compuesto del título. RMN ? (400 MHz , DMSO--d6) : d/ppm = 1 .78 (m, 2H) , 3. .27 (m, 2H) , 3 .44 ( [m, 2H), 6, .03 (d, 1H), 6. 71 (s, 1H) , 6. .80 (s, 1H) , 7 .14 ( !s, 2H), 7. .42 (t, 1H), 7. 68 (d, 2H) , 7. , 83 (d, 2H) , 8 .04 ( !t, 1H), 8, .11 (s, 1H), 9. 78 (s, 1H) , 11.39 (s, 1H) .
A4 N- [3- [ [ (2R) -2-amino-l-oxo-3-fenilpropil] amino] -5- [ [5-bromo-4- (prop-2-iniloxi) pirimidin-2-il] amino] fenil]pirrolidin-l-carboxamida 4a) 3-amino-5- [ [5-bromo-4- (prop-2-iniloxi)pirimidin-2-il] amino] benzoato de metilo Una mezcla de 15 g de 5-bromo-2-cloro-4- (pxop-2-iniloxi) pirimidina, 45 g de 3, 5-diaminobenzoato de metilo y 15 mi de ácido clorhídrico concentrado en 600 mi de metanol se agita a 65 °C durante 8 h. Después de concentración a la mitad del volumen se agrega agua y el precipitado se recolecta por filtración. El precipitado después se trata con una solución de hidróxido de sodio 1N y diclorometano . La fase orgánica después se lava con agua y salmuera, se seca con a2S04 y se evapora a sequedad para proporcionar 13.8 g del compuesto del título. p.f.: 207.5-209°C. 4b) 5- [ [5-bromo-4- (prop-2-iniloxi) irimidin-2-il] amino] -3-[ [ (2R) -2- [ [ (1 , 1-dimetiletoxi) carbonil] amino] -l-oxo-3-fenilpropil] amino] benzoato de metilo Se agitan 3.3 g de N-BOC-D-fenilalanina, 1.9 g de hidrato de 1-hidroxi-lH-benzotriazoi y 2.37 g de clorhidrato de N- [3- (dimetilamino) propil] - ' -etilcarbodiimida en 30 mi de DMF durante 30 minutos. Después se agregan 3.88 g de 3-amino-5- [ [5-bromo-4- (prop-2- iniloxi) pirimidin-2-il] amino] benzoato de metilo y la mezcla se agita durante la noche. Después se agregan 500 mi de acetato de etilo y la mezcla de reacción se lava subsecuentemente con ácido clorhídrico 0.1 N, una solución saturada de NaHC03, agua y salmuera. Después de secar con el NaaSOd., la fase orgánica se evapora y el residuo se somete a cromatografía en columna (acetato de etilo/diclorometano) para proporcionar 5.36 g del compuesto del título. ESI-EM: 624 y 626 (M+) 4c) Ácido 5- [ [5-bromo-4- (prop-2-iniloxi)pirimidin-2-il] amino] -3- [ [ (2R) -2- [ [ (1 , 1-dimetiletoxi) carbonil] amino] -1-???-3-fenilpropil] amino] benzoico Se agita 1.0 g de 5- [ [ 5-bromo-4- (prop-2-iniloxi) pirimidin-2-il] amino] -3- [ [ (2R) -2- [[(1,1-dimetiletoxi) carbonil] amino] -l-oxo-3-fenilpropil] amino] -benzoato de metilo en una mezcla de 20 mi de tetrahidrofurano, 20 mi de metanol y una solución de hidróxido de sodio (2N; 20 mi) durante 48 h. Después de evaporación se agrega 50 mi de agua al residuo. Al neutralizar con ácido clorhídrico 1N se forma un precipitado. El precipitado se somete a cromatografía sobre gel de sílice (hexanos/acetato de etilo/metanol) para proporcionar 450 mg del compuesto del título. ESI-EM: 610 y 612 (M+) 4d) l,l-dimetiletoxi[ (IR) -2- [ [3-[ [5-bromo-4- (prop-2-iniloxi)pirimidin-2-il] amino] -5- [ [ (pirrolidin-1-il) carbonil] amino] fenil] amino] -2-oxo-l- (fenilmetil) etilo] carbamato Se someten a reflujo en 40 mi de tolueno durante 1.5 h 200 mg de ácido 5- [ [ 5-bromo-4- (prop-2-iniloxi)pirimidin-2-il] amino] -3- [ [ (2R) -2- [ [ (1, 1-dimetiletoxi) carbonil] amino] -l-oxo-3-fenilpropil] amino] -benzoico, 0.75 mi de difenilfosforilazida y 0.67 mi de txietilamina . Después se agregan 0.26 mi de pirrolidina y la mezcla se somete a reflujo durante 2 h adicionales. Después de enfriar la mezcla de reacción se diluye con 50 mi de acetato de etilo y posteriormente se lava con una solución saturada de NaHC03, agua y salmuera. Después de secar con a2S04 y evaporación , el residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice (hexanos/acetato de etilo) para proporcionar 126 mg del compuesto del título. ESI-EM: 678 y 680 (M+) 4e) N- [3- [ [ (2R) -2-amino-l-oxo-3-fenilpropil] amino] -5- [ [5-bromo-4- (prop-2-iniloxi)pirimidin-2-il] amino] fenil] -pirrolidin-l-carboxamida 1 Se agitan en 5 mi de dioxano a 85 °C durante 3.5 h 105 mg de carbamato 1, 1-dimetiletoxi [ (IR) -2- [ [3- [ [5-bromo-4- (prop-2-iniloxi) pirimidin-2il] amino] -5- [ [ (pirrolidin-1-il) carbonil] amino] fenil] amino] -2-oxo-l (fenilmetil) etilo] y ácido sulfúrico (0.5ml; 2 N) . Después de enfriar y diluir con agua se agrega una solución saturada de NaHC03 y el precipitado resultante se recolecta por filtración lo que proporciona 76 mg del compuesto del titulo. ESI-EM: 578 y 580 (M+) A4A Síntesis del éster etílico del ácido [3- [ [5-bromo-2- [ [3- [ (1-pirrolidinilcarbonil) amino] fenil] amino] -4-pirimidinil] amino] ropil] -carbamico A una solución de N- (3- ( (4- ( (3-aminopropil) amino) -5-bromo-2-pirimidinil ) amino) fenil) -1-pirrolidincarboxamida (150 mg, 0.30 mmoles) en 5 mi de piridina se agrega cloroformiato de etilo (38.5 mg, 0.35 mmoles) a 0°C bajo 2. La mezcla de reacción resultante se agita a 0°C durante 1 h y después se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se lava con agua (3 x 50 mi). Después la mezcla de reacción se concentra. La purificación por cromatografía de CLAR utilizando acetonitrilo/agua proporciona 10 mg del compuesto del título. RMN ¾ (400 MHz, DMSO-d6) : d/ppm = 0.79 (t, 3H) , 1.38 (t, 2H), 1.48 (m, 4H) , 2.65 (m, 2H) , 3.00 (m, 4H) , 3.19 (m, 2H), 3.59 (m, 2H) , 6.78 (m, 1H) , 6.85 (m, 2H) , 7.57 (s, 1H), 7.82 (m, 2H) , 8.23 (m, 1H) , 10.08 (s, 1H) . A4B Síntesis de N- [3- [ [5-bromo-4- [ [3- [ (propilsulfonil) amino] -propil] amino] -2-pirimidinil] amino] fenil] -1-pirrolidincarboxamida ? una solución de N- (3- ( ( 4- ( (3-aminopropil ) amino) -5-bromo-2-piximidinil) amino) fenil) -1-pirrolidincarboxamida (150 mg, 0.30 mmoles) en 4 mi de diclorometano se agregan DIEA (0.16 mi, 0.92 mmoles) y DMAP (1.4 mg, 0.011 mmoles) a 0°C, después se agrega una solución de cloruro de 1-propansulfonilo (51 mg, 0.36 mmoles) en 5 mi de diclorometano. La mezcla de reacción resultante se agita a 0°C durante 1 h y a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentra. La purificación por CLAR utilizando acetonitrilo/agua proporciona 67 mg del compuesto del titulo. RMN t? (400 MHz, D SO) : d/ppm = 0.82 (t, 3H) , 1.61 (m, 2H)r 1.76 (m, 2H) , 1.79 (m, 4H) , 2.80 (m, 2H) , 2.90 (tp, 2H) , 3.31 (m, 4H) , 3.51 (m, 2H) , 7.09 (m, 1H) , 7.18 (m, 2H), 7.89 (s, 1H) , 8.11 (s, 2H) , 8.50 (m, 1H) , 13.31 (s, 1H) . A4C Síntesis de N- [3- [ [5-bromo-4- [ [3- [ [ (fenilamino) carbonil] -amino] propil] amino] -2-pirimidinil] amino] fenil] -1-pirrolidincarboxamida A una suspensión de N- (3- ( (4- ( (3- aminopropil) amino) -5-bromo-2-pirimidinil) amino) fenil) -1-pirrolidincarboxamida (100 mg, 0.2 mmoles) y DIEA (0.14 ml, 0.8 mmoles) en 5 ml de 1,4-dioxano se agrega isocianato de fenilo (35 mg, 0.3 mmoles) . La solución resultante se agita durante la noche y se concentra. El residuo crudo se purifica directamente por CLAR preparativa utilizando acetonitrilo/agua para proporcionar 68 mg del compuesto del titulo . RMN 1H (400 MHz , DMSO-d6) : d/ppm = 1.71 (m, 2H) , 1.84 (m, 4H) , 3.09 (m, 2H) , 3.36 (m, 4H) , 3.48 (m, 2H) , 6.21 (t, 1H) , 6.83 (t, 1H) , 7.05 (m, 1H) , 7.19 (m, 4H) , 7.36 (m, 2H) , 7.84 (s amplio, 1H) , 7.92 (s, 1H) , 8.16 (s, 2H) , 8.47 (s, 1H) , 9.71 (s, 1H) . A4D Síntesis de N- [3- [ [5-bromo-4- [ [3- [ [ (etilamino) tioxometil] -amino] ropil] amino] -2-pirimidinil] amino] fenil] -1-pirrolidincarboxamida Una solución de N- (3- ( ( 4- ( (3-aminopropil) amino) -5-bromo-2-pirimidinil ) amino) fenil ) -1-pirrolidincarboxamida (100 mg, 0.20 mmoles) y 5 ml de D F se trata con DIEA (0.1 ml, 0.6 mmoles, 3 equivalentes) y tioisocianato de etilo (15 mg, 0.17 mmoles, 0.9 equivalentes) . La mezcla resultante se agita a t.a. durante 2 h. Después la mezcla cruda se purifica por CLAR utilizando acetonitrilo/agua para proporcionar 82 mg del compuesto del titulo.
RMN a? (400 MHz, DMSO-d6) : d/ppm = 1.02 (t, 3H) , 1.74 (m, 2H) , 1.82 (m, 4H) , 3.30-3.48 (m, 8H) , 7.04-7.16 (:m, 3H) , 7.37 (m, 2H) , 7.88 (s, 1H) , 8.08 (m, 2H) . A4E Síntesis del éster S-etilico del ácido [3- [ [5-bromo-2- [ [3- [ (1-pirrolidinilcarbonil) amino] fenil] amino] -4-pirimidinil] -amino]propil] -carbamotioico una solución de N- (3- ( (4- ( (3-aminopropil) amino) -5-bromo-2-pirimidinil ) amino) fenil) -l-pirrolidincarboxamida (150 mg, 0.30 inmoles) , 1.5 mi de DMF y 5 mi de diclorometano se trata con DIEA (0.2 mi, 1.15 inmoles, 4 equivalentes) y después se trata a gotas con una solución de clorotioformiato de etilo (41 mg, 0.33 inmoles, 1.1 equivalentes) y 1 mi de diclorometano. La mezcla resultante se agita a t.a durante 30 min. Después la mezcla de reacción se diluye con 30 mi de diclorometano, se lava con agua (3 x 20 mi) y se concentra. El producto crudo se purifica por cromatografía Si02 utilizando acetato de etilo/metanol para proporcionar 112 mg del compuesto del título. RMN 1h (400 MHz, DMS0-d6) : d/ppm = 1.14 (t, 3H) , 1.68 (m, 2H) , 1.82 (m, 4H) , 2.74 (c, 2H) , 3.13 (m, 2H) , 3.35 (m, 4H) , 3.42 (m, 2H) , 6.89 (t, 1H) , 6.94 (d, 1H) , 7.05 (t, 1H) , 7.23 (d, 2H) , 7.86 (s, 1H) , 7.95 (m, 2H) , 8.12 (t, 1H) , 9.06 (s, 1H) .
A4F Síntesis de N- [3- [ [4- [ [3- [ (aminosulfonil) camino] ropil] -amino] -5-bromo-2-pirimidinil] amino] fenil] -1-pirrolidincarboxamida Se prepara dióxido de cloro[[(l,l-dimetiletoxi) carbonil] amino] -sulfano al agregar isocianato de clorosulfonilo (32 mg, 0.23 mmoles, 1.0 equivalentes) a una solución enfriada de alcohol terbutilico (17 mg, 0.23 mmoles, 1.0 equivalentes) y 2 mi de diclorometano en un baño de hielo-agua. La mezcla resultante se agita a 0-5°C durante 2-3 h. La solución después se trata con una solución de N- (3- ( (4- ( (3-aminopropil) amino) -5-bromo-2-pirimidinil) amino) fenil-l-pirrolidincarboxamida (100 mg, 0.20 mmoles, 1 equivalente) y 5 mi de diclorometano. Después se agregan DMAP (20 mg, 0.16 mmoles) seguido por la adición a gotas de DIEA (0.1 mi, 0.57 mmoles). La mezcla se agita a t.a durante la noche. La mezcla de reacción se concentra al vacio. El residuo se disuelve en 2 mi de TFA y se purifica por CLAR utilizando acetonitrilo/agua para proporcionar 30 mg del compuesto del titulo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : d/ppm = 1.76 (m, 2H) , 1.82 (m, 4H) , 2.92 (m, 2H) , 3.36 (m, 4H) , 3.45 (m, 2H) , 6.48 (s, 2H) , 7.04 (d, 1H) , 7.14 (t, 1H) , 7.21 (d, 2H) , 7.82 (s, 1H) , 8.05 (m, 2H) .
A 5 N- (-aminofenil) -urea (A5) Se burbujea amoniaco a una solución de isocianato de 3-nitrofenilo (1.5 g, 9.1 mmoles) durante 10 minutos. La mezcla de reacción después se concentra y el sólido amarillo resultante se lava con 200 mi de éter para proporcionar N- (3-nitrofenil) -urea (1.35 g, 7.5 mmoles) . Una solución de N- ( 3-nitrofenil) -urea (1.0 g, 5.5 mmoles) y 40 mi de metanol se trata con 250 mg de Pd 10%/C y se coloca bajo ¾ 310 kPa (45 psi) durante 2 h. La mezcla después se filtra a través de Celite y se concentra para proporcionar N- (3-aminofenil) -urea (828 mg, 5.5 mmoles) . RMN 1R (400 MHz, DMSO) : d/ppm = 4.90 (s, 2H) , 5.66 (s, 2H) , 6.08 (dm, J = 8 Hz, 1H) , 6.43 (dm, J = 8 Hz, 1H) , 6.70 (t, J = 1.6 Hz, 1H) , 6.80 (t, J = 8 Hz, 1H) , 8.13 (s, 1H) .
A 6 Ester etílico del ácido (3-aminofenil) -2- (4-morfolinil) -carbámico 6a) Ester etílico del ácido 2- (4-morfolinil) - (3-nitrofenil) -carbámico Ona solución de isocianato de 3-nitrofenilo (0.5 g, 3.0 mmoles) y 4- (2-aminoetil) morfolina (0.5 mi, 3.8 mmoles, 1.3 equivalentes) en 20 mi de tetrahidrofurano se agita durante 3 h. La mezcla de reacción se concentra y se purifica por cromatografía con S1O2 utilizando hexano/acetato de etilo para proporcionar 0.5 g del éster etílico del ácido 2- (4-morfolinil) - (3~nitrofenil) -carbámico. RMN aH (400 MHz, CDCI3) : d/ppm = 2.52 (m, 4H) , 2.58 (m, 2H) , 3.39 (m, 2H) , 3.76 (m, 4E) , 5.35 (s amplio, 1H), 7.43 (t, 1H) , 7.87 (m, 2H) , 8.20 (m, 1H) . 6b) Éster etílico del ácido (3-aminofenil) -2- (4-morfolinil) -carbámico Una solución del éster etílico del ácido 2- (4-morfolinil) - (3-nitrofenil) -carbámico (0.5 g, 1.7 mmoles) y 50 mi de metanol se trata con 150 mg de Pd 10%/C y se coloca bajo ¾ 345 kPa (50 psi) durante 2 h. Después la mezcla se filtra a través de Celite y se concentra para proporcionar 320 mg del compuesto del título. RMN ¾ (400 MHz , CDCI3) : d/ppm = 2.52 (iu, 4H) , 2.68 (m, 2?) , 3.52 (s amplio, 2H) , 3.74 (m, 4H) , 4.31 (m, 2H), 6.39 (m, 1H) , 6.58 (m, 1H) , 6.68 (s amplio, 1H) , 6.94 (s amplio, 1H) , 7.09 (ra, 1H) .
A 7 3- (3-aminofenil) -2 , 4-imidazolidindiona 7a) Éster metílico del ácido [ [ (3-nitrofenil) amino] carbonil] aminoacético A una suspensión de ísocianato de 3-nitrofenilo (10 g, 61 mmoles) y clorhidrato de éster metílico de glicina (8.4 g, 67 mmoles, 1.1 equivalentes) en 250 mi de diclorometano se agrega trietilamina (10 mi, 72 mmoles, 1.2 equivalentes) a 0°C. La solución resultante se agita a temperatura ambiente durante la noche. La solución de café oscuro resultante se concentra y tritura en agua para proporcionar una solución amarillo claro. La suspensión se filtra y la torta de filtro se lava y se seca al aire para proporcionar 15 g del éster metílico del ácido [[[(3-nitrofenil) amino] carbonil] aminoacético con un rendimiento cuantitativo . RMN ¾ (400 MHz, DMSO-d5) : d/ppm = 3.64 (s, 3H) , 3.89 (d, 2H) , 6.57 (t, 1H) , 7.52 (t, 1H) , 7.68 (dd, 1H) , 7.76 (dd, 1H) , 8.51 (s, 1H) , 9.38 (s amplio, 1H) . 7b) 3- (3-ni rofenil) -2 , 4-imidazolidindiona Una suspensión del éster metílico del ácido [[[ (3-nitrofenil) amino] carbonil] aminoacético (6.9 g, 27 mmoles) en 40 mi de una solución de clorhidrato acuoso 6N y 20 mi de acetona se agita a reflujo durante la noche. La solución resultante se enfría y concentra. La suspensión amarillenta resultante se filtra y la torta de filtro se lava con 50 mi de agua, 50 mi de una solución acuosa de bicarbonato de sodio y se seca al aire para proporcionar 4.4 g del compuesto del título.
RMN ? (400 MHz, DMSO-d6) : d/ppm = 4.09 (s, 2H) , 7.78 (t, 1H) , 7.89 (dd, 1H) , 8.23 (dd, 1H) , 8.31 (d, 1H) , 8.49 (s amplio, 1H) . 7c) 3- (3-aminofenil) -2 , 4-imidazolidinidiona Una solución de 3- (3-nitrofenil) -2, 4-imidazolidindiona (4.4 g, 20 mmoles) y 100 mi de metanol se trata con 1.0 g de Pd 10%/C y se coloca bajo H2 276 kPa (40 psi) durante 2 h. La mezcla después se filtra a través de Celite y se concentra para proporcionar 3.8 g del compuesto del titulo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : d/ppm = 4.02 (s, 2H) , 5.23 (s amplio, 2H) , 6.39 (d, 1H) , 6.47 (s, 1H) , 6.54 (d, 1H) , 7.06 (t, 1H) , 8.19 (s amplio, 1H) .
A8 Ester terbutílico del ácido D- [2- [ (3-aminofenil) amino] -2-oxo-1- (fenilmetil) etil] -carbámico una solución de 1 , 3-fenilendiamina (1.0 g, 10 mmoles, 2 equivalentes) y éster de hidroxisuccinimida de N-terbutoxicarbonil-D-fenilalanina (1.8 g, 5 mmoles, 1 equivalente) en 40 mi de acetonitrilo se agita durante la noche. La mezcla de reacción se concentra y purifica por cromatografía con S1O2 utilizando dicloromateno/metanol para proporcionar 1.2 g del compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) : d/ppm = 1.43 (s, 9H) , 3.14 (m, 2H), 3.71 (s amplio, 2H) , 4.48 (s amplio, 1H) , 5.21 (s amplio, 1H) , 6.43 (m, 1H) , 6.53 (s amplio, 1H) , 7.04 (m, 2H) , 7.29 (ra, 5H) , 7.74 (s amplio, 1H) .
A9 5-bromo-2-cloro-N- [2- (4-tiazolil) etil] -4-pirimidinamina Se suspende idruro de litio y aluminio (95%) (1.1 g, 27.5 mmoles) en 20 mi de THF seco y se enfria con un baño de hielo-agua. Se agrega a gotas una solución de 1 , 3-tiazol-4-acetronitrilo (1.0 g, 8.06 mmoles) en 10 mi de THF. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se le agrega 1 mi de agua, 1 mi de NaOH 15% seguido por 3 mi de agua. El sólido inorgánico que precipita se filtra, después se lava con 100 mi de acetato de etilo. La fase orgánica combinada se seca con Na2S04 y se concentra al vacio para proporcionar 4 -tiazoletanamina como un aceite café (400 mg, 3.12 mmoles) . Se disuelve el aceite (400 mg, 3.12 mmoles) en 10 mi de CH3CN, se trata con Et3N (0.7 mi, 97.5 mmoles) y se enfria con un baño de hielo-agua. Después se agrega 5-bromo-2 , 4-dicloropirimidina (800 mg, 3.51 mmoles). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se seca al vacio y después se purifica por cromatografía con Si02 utilizando hexano/acetato de etilo para proporcionar 110 mg del compuesto del titulo.
RMN ¾ (400 MHz , CDC13) : d/ppm = 3.13 (t, 2H) , 3.86 (m, 2H) , 6.74 (t, 1H) , 7.11 (s, 1H) , 8.12 (s, 1H) , 8.83 (s, 1H) AIO Éster 1 , l-dimetiletilico del ácido [3- (2-tiazolilamino) propil] -carbámico A una solución de éster 1, l-dimetiletllico del ácido ( 3-bromopropil ) -carbámico (1.2 g, 5.0 mmoles) y 2-aminotiazol (1.0 g, 10 mmoles, 2 equivalentes) en 20 mi de DMF se agrega Cs2C03 (2.5 g, 7.7 mmoles, 1.5 equivalentes). La mezcla resultante se calienta a 85°C bajo N2 durante la noche. La mezcla de reacción se diluye con 200 mi de acetato de etilo, se lava con agua (3 x 200 mi) y 200 mi de salmuera. La fase orgánica se seca sobre Na2S04 y después se concentra al vacio para proporcionar un aceite. El producto crudo se purifica por cromatografía con Si02 utilizando hexano/acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título como 300 mg de un sólido amarillo claro. RMN ¾ (400 MHz, DMSO-d5) : d/ppm = 1.37 (s, 9H) , 1.65 (m, 2H) , 2.95 (m, 2H) , 3.14 (m, 2H) , 6.57 (d, 1H) , 6.83 (t, 1H) , 6.98 (d, 1H) , 7.46 (t, 1H) .
All N- [3- [ [5-bromo-4- [ [3-oxo-3- (propilamino) propil] amino] -2-pirimidinil] amino] fenil] -1-pirrolidincarboxamida 11a) N- [5-bromo-2- [ [3- [ (1-pirrolidinilcarbonil) amino] -fenil] amino] -4-pirimidinil] -ß-alanina ? una solución de 5-bromo-2, -dicloropirimidina (1.0 g, 4.4 mmoles, 1 equivalente) en 10 mi de acetonitrilo a 0°C se agrega trietilamina (0.672 mi, 4.8 mmoles, 1.1 equivalentes) y clorhidrato de H- -7la-OtBu (0.8 g, 4.4 mmoles, 1 equivalente) . Después de separar el baño de enfriamiento, la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentra y al residuo se le agregan 20 mi de agua. El precipitado se recolecta, se lava con agua y éter para proporcionar 0.52 g del éster 1, 1-dimetiletilico de N-(5-bromo-2-cloro-4-pirimidinil) -ß-alanina . ? una solución de éster 1, 1-dimetiletilico de N- (5-bromo-2-cloro-4~pirimidinil) -D-alanina (348 mg, 1.2 mmoles, 1 equivalente) en 10 mi de acetonitrilo se agrega 1.0 mi de agua, 1.0 mi de HC1 4.0M en dioxano y N-(3-aminofenil) -1-pirxolidincarboxamida (520 mg, 2.5 mmoles, 2.1 equivalentes). La mezcla resultante se agita a 80°C durante la noche. La suspensión blanca se filtra y se lava con acetonitrilo para proporcionar 500 mg del compuesto del titulo . RMN 1H (400 MHz, DMSO) : d/ppm = 2.15 (t, 4H) , - - 2.79 (t, 2H), 3.55 (t, 4H) , 3.89 (m, 2H) , 7.45 (m, 3H) , 8.10 (s, 1H) , 8.40 (d, 2H) , 8.80 (t, 1H) , 10.65 (s, 1H) 11b) N- [3- [ [5-bromo-4- [ [3-oxo-3- (propilamino) propil] amino] -2-pirimidinil] amino] fenil}-l-pirrolidincarboxamida ? una solución de N- [5-bromo-2- [ [3- [ (1-pirrolidinilcarbonil ) amino] fenil] amino] -4-pirimidinil] -?-alanina (200 mg, 0.45 mmoles) en 20 ni de DMF se agrega hexafluorofosfato de O- (7-aza-benzotriazol-l-il) - , , ' , 1 -tetrametiluronio (243 mg, 0.64 mmoles, 1.4 equivalentes), diisopropiletilamina (0.46 ml, 2.64 mmoles, 5.9 equivalentes) y propilamina (32 mg, 0.54 ramoles, 1.2 equivalentes). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 20 min. La purificación por cromatograf a CLAR utilizando acetonitrilo/agua proporciona 40 mg del compuesto del titulo. RMN ¾ (400 MHz , DMSO-dg) : d/ppm = 0 .50 (t, 3H) , 1 .07 (m, 2H) , 1.54 (t, 4H) , 2.16 (t, 2H), 2. ,70 (m, 2H) , 3 .08 (t, 4H) , 3.45 (m, 2H) , 6.80 (d, 1H), 6. 92 (t, 1H) , 7 .02 (d, 1H) , 7.63 (s, 1H), 7.69 (t, 1H) , 7. 91 (s, 1H) , 7 .96 (s, 1H) , 8.39 (t, 1H), 10.13 (s , 1H) Al2 N- (3- ( (4- ( ( (3-aminofenil)metil) amino) -5-bromo-2-pirimidinil) amino) fenil) -1-pirrolidincarboxamida (ZK 822797/26-AKT) (SY) - - Se disuelve N- (3- ( (5-bromo-4- ( ( (3-nitrofenil )metilamino) -2-pirimidinil) amino) fenil) -1-pirxolidincarboxamida (350 mg, 0.68 inmoles) en 5 mi de metanol y se agrega 15 mi de acetato de etilo y después cloruro de estaño (II) dihidratado ( 1.0 g, 4.44 mmoles) . La mezcla resultante se calienta a reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se diluye con 100 mi de acetato de etilo y después se lava con 60 mi de NaOH 4N y 80 mi de salmuera. La fase orgánica se seca sobre a2SOí, después se concentra al vacio para proporcionar 288 mg del compuesto del titulo. RMN ½ (400 MHz, DMSO-d6) : d/ppm = 1.76 (m, 4H) , 3.28 (m, 4H) , 4.47 (d, 2H) , 4.93 (s, 2H) , 6.35 (d, 1H) , 6.44 (m, 2H) , 6.88-7.00 (m, 3H) , 7.19 (d, 1H) , 7.34 (t, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.92 (s, 1H) , 7.97 (s, 1H) , 9.05 (s, 1H) Al3 N- [3- [ [5-bromo-4- [ [3- [ (3-tienilmetil) amino]propil] amino] -2-pirimidinil] amino] fenil] -1-pirrolidincarboxamida A una solución de N- ( 3- ( ( 4- ( (3-aminopropil) amino) -5-bromo-2-pirimidinil) amino) fenil) -1-pirrolidincarboxamida (1.0 g, 1.97 mmoles) en 30 mi de THF se agrega 2-tiofenocarboxaldehído (184 mg, 1.64 mmoles, 0.8 equivalentes), trietilamina (362 mg, 3.6 mmoles, 1.8 equivalentes) y triacetoxiborohidruro de sodio (688 mg, 3.25 mmoles, 1.6 equivalentes). La mezcla resultante se agita durante la noche a temperatura ambiente bajo N2. La reacción se suspende con 30 mi de bicarbonato de sodio saturado y se extrae con acetato de etilo (3 x 30 mi) . La mezcla de reacción se concentra. La purificación por cromatografía con CLAR utilizando acetonitrilo/agua proporciona 310 mg del compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : d/ppm = 1.81 (t, 2H) , 1.87 (t, 4H) , 2.88 (m, 2H) , 3.32 (t, 4H) , 3.54 (m, 2H) , 4.30 (t, 2H) , 7.04 (m, 2H) , 7.17 (m, 3H) , 7.59 (d, 1H) , 7.92 (s, 1H) , 8.20 (s, 1H) , 8.26 (s, 1H) , 8.62 (t, 1H) , 8.82 (s, 2H) , 10.48 (s, 1H) Al4 N2- (3-amino-5- (trifluorometil) fenil) -5-bromo-N4- (2- (1H-imidazol-4-il) etil-2 , 4-pirimidindiamina y N- (3- ( (5-bromo- - ( (2- (lH-imidazol-4-il) etil) amino) -2-pirimidinil) amino) -5- (trifluorometil) fenil) -etanimidamida a- una suspensión de 5- (triflurometil) -1, 3-diaminobenceno (105 mg, 0.6 mmoles, 1.2 equivalentes) en 10 mi de acetonitrilo, cloruro de hidrógeno ( 4.0 M en dioxano, 0.15 mi, 0.6 mmoles) y 0.15 mi de agua se agrega 5-bromo-2-cloro-N- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] -4-pirimidina (150 mg, 0.5 mmoles, 1 equivalente). La mezcla resultante se somete a reflujo durante la noche. La suspensión blanca resultante se enfría a temperatura ambiente y se concentra.
- - El residuo crudo se purifica por cromatografía CLAR utilizando acetonitrilo/agua para proporcionar los compuestos del título, 50 mg de N2- ( 3-amino-5- (trifluorometil) fenil) -5-bromo-N4- (2- (lH-imidazol-4-il) etil) -2, 4-pirimidindiamina y 22 mg de N- (3- ( (5-bromo-4- ( (2- (lH-imidazol-4-il) etil) amino) -2-pírimidínil) amino) -5- (trifluorometil ) fenil) . etanimidamida . N2- (3-amino-5- (trifluorometil) fenil) -5-bromo-N4- (2- (1H-imidazol-4-il) etil) -2, 4-pirimidindiamina: RMN 1R (400 MHz, DMSO-d6) : d/ppm = 2.96 (t, 2H) , 3.64 (t, 2H) , 6.42 (s, 1H) , 7.01 (s, 1H) , 7.24 (t amplio, 1H) , 7.44 (d, 2H) , 8.06 (s, 1H) , 8.97 (s, IB) , 9.39 (s, 1H) . N- (3- ( (5-bromo-4- ( (2- (lH-imidazol-4-il) etil) amino) -2-pirimidinil) amino) -5- (trifluorometil) fenil) -etanimidamida: RMN aH (400 MHz, DMSO-d6) : d/ppm = 2.32 (s, 3H) , 2.97 (m, 2H), 3.68 (m, 2H) , 7.18 (s, 1H) , 7.32 (m, 1H) , 7.43 (s, 1H) , 7.79 (s, 1H) , 8.13 (s, 1H) , 8.36 (s, 1H) , 8.71 (s, 1H) , 8.99 (s, 1H), 9.56 (s, 1H) , 9.92 (s, 1H) , 11.34 (s, 1H) .
Al5 (4R) -N- [3- [ [5-bromo-2- [ [3- (2 , 5-dioxo-l-imidazolidinil) -fenil] amino] -4-pirimidinil] amino]propil] -2-oxo-4-tiazolidincarboxamida y (4R) -N- [3- [ [5-bromo-2- [ [3- [2 , 5-dioxo-3- [ [ (4R) -2-oxo-4-tiazolidinil] carbonil] -1- - - imidazolidinil] fenil }amino] -4-pirimidinil] amino] ropil] -2-???-4-tiazolidincarboxamida a una solución de la sal de cloruro de hidrógeno de 3-[3-[[4-[ (3-aminopropil) amino] -5-bromo-2-pirimidinil] -amino] fenil] -2 , -imidazolidindiona (6.9 g, 13.9 mmoles) , ácido (-) -2-oxo-4-tiazolidincarboxílico (2.5 g, 17 mmoles, 1.2 equivalentes) y N, N-diisopropiletilamina (10 mi, 57.4 mmoles, 4.1 equivalentes) en 150 mi de dimetilformamida se agrega hexafluorofosfato de O- (7-azabenzotriazol-l-il) -N, , N ' , N ' -tetrametiluronio (6.5 g, 17.1 mmoles, 1.2 equivalentes) a 0°C. La solución resultante se calienta hasta la temperatura ambiente y se agita durante la noche. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida para separar la dimetilformamida . El residuo crudo se tritura en agua para proporcionar una suspensión. La suspensión se filtra y la torta de filtrado se lava con agua y se seca al aire (aproximadamente 8 g) . El sólido se purifica por cromatografía CLAR utilizando acetonitrilo/agua para proporcionar los compuestos del título, 2.8 g de (4R) -N- [3- [ [5-bromo-2- [ [3- (2, 5-dioxo-l-imidazolidinil ) fenil] amino] -4-pirimidinil] amino] propil] -2-???-4-tiazolidincarboxamida y 72 mg de (4R) -N- [3- [ [5-bromo-2- [ [3- [2, 5-dioxo-3- [ [ (4R) -2-oxo-4-tiazolidinil] carbonil] -1-imidazolidinil] fenil] amino] -4-pirimidinil] amino] propil] -2-???-4-tiazolidincarboxamida .
- - N- [3- [ [5-bromo-2- [ [3- (2 , 5-dioxo-l-imidazolidinil) fenil] amino] -4-pirimidinil] amino]propil] -2-???-4-tiazolidincarboxamida: RMN t? (400 MHz , DMS0-d6) : d/???a = 1.71 (m, 2H) , 3.14 (m, 2H) , 3.36 (m, 1H) , 3.42 (m, 2H) , 3.64 (t, 1H) , 4.04 (s, 2H) , 4.23 (m, 1H) , 6.99 (d, 1H) , 7.01 (t, 1H), 7.59 (d, 1H) , 7.72 (s, 1H) , 7.81 (s amplio, 1H), 8.16 (m, 2H) , 8.29 (s, 1H) , 8.34 (s, 1H) , 9.99 (s amplio, 1H) . (4R) -N- [3- [ [5-bromo-2- [ [3- [2 , 5-dioxo-3- [ [ (4R) -2-oxo-4-tiazolidinil] carbonil] -l-imidazolidinil] fenil] amino] -4-pirimidinil] amino] ropil ] -2-oxo-4-tiazolidincarboxamida : RMN 1R (400 MHz, DMS0-d6) : d/ppm = 1.64 (m, 2H) , 3.12 (m, 2H) , 3.38 (m, 4H) , 3.79 (m, 2H) , 4.02 (s, 2H) , 5.04 (d, 2H) , 5.12 (d, 2H) , 6.94 (d, 1H) , 7.34 (t, 1H) , 7.56 (d, 1H) , 7.69 (s, 1H) , 8.08 (s, 1H) , 8.18 (s, 1H) , 8.26 (s, 1H) , 8.37 (s, 1H), 9.79 (s amplio, 1H) .
Esquema 16 en donde R1, R2 y R5 son como se describen en las reivindicaciones .
- - Esquema 17 en donde R1, R2 y R5 son como se describen en las reivindicaciones . Esquema 18 en donde R es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y R1, R2 y R5 son como se describen en las reivindicaciones. Esquema 19 en donde R1, R2 y R5 son como se describen en las reivindicaciones. R8 y R9 son como se describen en las reivindicaciones pero no representan -R10.
Esquema 19a - Esquema 20 Los siguientes ejemplos se han sintetizado de acuerdo con los esquemas mencionados en lo anterior Al6 N- [3- [ [ (2R) -2-amino-l-oxo-3-fenilpropil] amino] -5- [ [5-bromo-4- (prop-2-iniloxi) pirimidin-2-il] amino] fenil] pirrolidin-1-carboxamida 16a) 3-amino-5- [ [5-bromo-4- (prop-2-iniloxi) pirimidin-2-il] amino] benzoato de metilo - - Una mezcla de 15 g de 5-bromo-2-cloro-4- (prop-2-iniloxi) pirimidína, 45 g de 3 , 5-diaminobenzoato de metilo y 15 mi de ácido clorhídrico concentrado en 600 mi de metanol se agita a 65°C durante 8 h. Después de concentración a la mitad de volumen se agrega agua y el precipitado se recolecta por filtración. El precipitado después se trata con una solución de hidróxido de sodio 1 N y diclorometano . La fase orgánica después se lava con agua y salmuera se seca con Na2S04 y se evapora a sequedad para proporcionar 13.8 g del compuesto del título. p.f.: 207.5-209°C 16b) 5- [ [5-bromo-4- (prop-2-iniloxi) pirimidin-2-il] amino] -3- [ [ (2R) -2- [ [ (1 , 1-dimetiletoxi) carbonil] amino] -l-oxo-3-fenilpropil] amino] benzoato de metilo Se agitan 3.3 g de N-BOC-D-fenilalanina, 1.9 g de hidrato de 1-hidroxi-lH-benzotriazol y 2.37 g de clorhidrato de N- [3- (dimetilamino) propil] -N ' -etilcarbodiimida en 30 mi de DMF durante 30 minutos. Después se agregan 3.88 g de 3-amino-5- [ [5-bromo~4- (prop-2-iniloxi) pirimidin-2-il] amino] benzoato de metilo y la mezcla se agita durante la noche. Posteriormente se agregan 500 mi de acetato de etilo y la mezcla de reacción se lava subsecuentemente con ácido clorhídrico 0.1 N, una solución saturada de NaHC03, agua y salmuera. Después de secar con Na2SO/¡, la fase orgánica se evapora y el residuo se somete a - - cromatografía en columna (acetato de etilo/diclorometano) para proporcionar 5.36 g del compuesto del titulo. ESI-EM: 624 y 626 (M+) 16c) Ácido 5- [ [5-bromo-4- (prop-2-iniloxi)pirimidin-2-il] amino] -3- [ [ (2R) -2- [ [ (1 , 1-dimetiletoxi) carbonil] amino] -1-???-3-fenilpropil] amino]benzoico Se agita 1.0 g de 5- [ [5-bromo-4- (prop-2-iniloxi) pirimidin-2-il] amino] -3- [ [ (2R) -2- [[(1,1-dimetiletoxi ) carbonil] amino] -l-oxo-3~fenilpropil] amino] -benzoato de metilo en una mezcla de 20 mi de tetrahidrofurano, 20 mi de metanol y una solución de hidróxido de sodio (2N; 20 mi) durante 48 h. Después de evaporación se agregan 50 mi de agua al residuo. Al neutralizar con ácido clorhídrico 1N se forma un precipitado. El precipitado se somete a cromatografía sobre gel de sílice (hexanos/acetato de etilo/metanol) para proporcionar 450 mg del compuesto del título. ESI-EM: 610 y 612 (M+) 16d) 1, 1-dimetiletoxi [ (IR) -2- [ [3- [ [5-bromo-4- (prop-2-iniloxi) pirimidin-2-il] amino] -5- [ [ (pirrolidin-l-il) -carbonil] amino] fenil] amino] -2-oxo-l- (fenilmetil) etilo] -carbamato Se someten a reflujo en 40 mi de tolueno durante 1.5 h 200 mg de ácido 5- [ [5-bromo-4- (prop-2-iniloxi) pírimidin-2-il] amino] -3- [ [ (2R)-2-[ [ (1,1- - - dimetiletoxi) carbonil] amino] -l-oxo-3-fenilpropil] amino] -benzoico, 0.75 mi de difenilfosforilazida y 0.67 mi de trietilamina . Después se agregan 0.26 mi de pirrolidina y la mezcla se somete a reflujo durante 2 h adicionales. Después de enfriar, la mezcla de reacción se diluye con 50 mi de acetato de etilo y posteriormente se lava con una solución saturada de NaHC03, agua y salmuera. Después de secar con a2SO,j y evaporación el residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice (hexanos/acetato de etilo) para proporcionar 126 mg del compuesto del título. ESI-EM: 678 y 680 (M+) 16e) N- [3- [ [ (2R) -2-amino-l-oxo-3-fenilpropil] amino] -5- [ [5-bromo-4- (prop-2-iniloxi)pirimidin-2-il] amino] fenil] -pirrolidin-l-carboxamida Se agitan 105 mg de 1, 1-dimetiletoxi [ (IR) -2- [ [3- [ [ 5-bromo-4- (prop-2-iniloxi ) irimidin-2-il] amino] -5- [ [ (pirrolidin-l-il) carbonil] amino] fenil] amino] -2-oxo-1 (fenilmetil) etil] carbamato y ácido sulfúrico (0.5 mi; 2 N) en 5 mi de dioxano a 85°C durante 3.5 h. Después de enfriamiento y dilución con agua se agrega una solución saturada de NaHC03 y el precipitado resultante se recolecta por filtración lo que proporciona 76 mg del compuesto del título . ESI-EM: 578 y 580 (M+) A17 - - (ocR) -a-amino-N- [3- [ [5-bromo-4- (prop-2-iniloxi) pirimidin-2-il] amino] -5- (hidroximetil) fenil]bencenpropanam da 17a) 1 , 1-dimetiletoxi [ (1R) -2- [ [3- [ [5-bromo-4- (prop-2-iniloxi)pirimidin-2-il] amino] -5- (hidroximetil) fenil] amino] -2-oxo-l- (fenilmetil) etil] carbamato A una mezcla de 100 mg de ácido 5- f [5-bromo-4- (prop-2-iniloxi) pirimidin-2-il] amino] -3- [ [ ( 2R) -2- [ [ (1,1-dimetiletoxi ) carbonil] amino] -l-oxo-3-fenilpropil] amino] -benzoico y 25 µ? de trietilamina en 2 mi de tetrahidrofurano se agregan 16 µ? de cloroformiato de etilo a -10 °C. Después de agitar durante 15 minutos a 0°C se agregan 19 mg de borohidruro de sodio y 1.6 mi de metanol y se continúa agitando durante la noche a temperatura ambiente. Después de dilución con agua la mezcla de reacción se extrae con acetato de etilo y la capa orgánica se lava subsecuentemente con una solución saturada de NaHCC>3 y salmuera. Después de secar con a2S04 y evaporación, el residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice (hexanos/acetato de etilo) para proporcionar 40 mg del compuesto del titulo. ESI-EM: 596 y 598 (M+) 17b) (ocR) -c-amino-N- [3- [ [5-bromo-4- (prop-2-iniloxi) pirimidin-2-il] amino] -5- (hidroximetil) fenil] -bencenpropanamida Se agitan en 3 mi de dioxano a 100°C durante 2.5 - - h 22 mg de 1, 1-dimetiletoxi [ (IR) -2- [ [3- [ [5~bromo-4- (prop-2-iniloxi) pirimidin-2-il] amino] -5- (hidroximetil) fenil] amino] - 2-oxo-l- (fenilmet.il) etil] carbamato y ácido sulfúrico ( 0.3 mi; 2 N) . Después de enfriamiento y dilución con agua se agrega una solución saturada de NaHC03 y el precipitado resultante se recolecta por filtración lo que proporciona 10 mg del compuesto del titulo. Al8 3- [ [5-bromo- - (prop-2-iniloxi) pirimidin-2-il] amino] -5- [ (2-hidroxietil) amino] bencenmetanol 18a) 3- [ [5-bromo-4- (prop-2-iniloxi)pirimidin-2-il] amino] -[ (2-hidroxietil) amino]benzoato de metilo Se agitan en 100 mi de metanol durante 24 h 2 g de 3-amino-5- [ [5-bromo-4- (prop-2-iniloxi ) pirimidin-2-il] amino benzoato de metilo, 0.7 g de diméro de glicolaldehido, 0.49 g de cianoborohidruro de sodio y 0.3 mi de ácido acético. Después de evaporación se agregan al residuo una solución semiconcentrada de NaHC03 y acetato de etilo. La capa orgánica se lava con agua y salmuera, se seca con Na2S04, se filtra y se evapora. El residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/metanol) para proporcionar 1.1 g del compuesto del título. ESI-EM: 421 y 423 ( +) p.f: 179-179.5°C - - 18b) Ácido 3- [ [5-bromo-4~ (prop-2-iniloxi) pirimidin-2-il] amino] -5- [ (2-hidroxietil) amino]benzoico Se agita durante 48 h a temperatura ambiente 350 mg de 3- [ [ 5-bromo-4- (prop-2-iniloxi ) pirimidin-2-il] amino] -5- [ (2-hidroxietil) amino] benzoato de metilo en una mezcla de 6 mi de tetrahicrofurano y una solución de hidróxido de sodio (2 N; 6 mi) . Después de la evaporación el residuo se diluye con agua y se acidifica hasta que precipita el producto. El filtrado y el secado proporcionan 340 mg del compuesto del titulo. EM: 406 y 408 (M+) 18c) 2- [3- (5-broirLO-4-prop-2-iniloxi-pirimidin-2-ilamino) -5-hidroximetil-fenilamino] -etanol A una mezcla de ácido 3- [ [5-bromo-4- (prop-2-iniloxi) pirimidin-2-il] amino] -5- [ (2-hidroxietil) amino] -benzoico y 57 µ? de trietilamina en 4 mi de tetrahidrofurano se agregan 37 µ? de cloroformiato de etilo a -10 °C. Después de agitar durante 15 minutos a 0°C se agregan 44 mg de borohidruro de sodio y 3.6 mi de metanol y se continúa agitando durante la noche a temperatura ambiente. Después de dilución con agua la mezcla de reacción se extrae con acetato de etilo y la capa orgánica posteriormente se lava con una solución saturada de NaHC03 y salmuera. Después de secado con a2S04 y evaporación , el residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice - - (hexanos/acetato de etilo) para proporcionar 59 mg del compuesto del titulo. CI-EM: 393 y 395 (M+) A19 [3- [ [2- [ [3- [ [ (etilamino) carbonil] amino] fenil] amino] -5- ( idroximetil)pirimidin-4-il] amino] ropil] carbamato de fenilmetilo 19a) 2 , 4-dicloropirimidin-5-carboxilato de 1-metiletilo ? una solución preenfriada (-40°C) de 5 mi de cloruro de 2 , 4-dicloropirimidin-5-carbonilo en 20 mi de tetrahidrofurano se agregan a gotas 2.5 mi de isopropanol. Después se permite que la mezcla de reacción llegue a la temperatura ambiente y se agita durante 2 h. Después de evaporación el residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/acetato de etilo) para proporcionar 8.2 g del compuesto del título. RMN ¾ (300 MHz, CDCI3) : d/ppm = 1.40 (d, 6H, J = 7 Hz), 5.31 (m, 1H) , 9.0 (s, 1H) 19b) 2-cloro-4-[ [3- [ [ (fenilmetoxi) carbonil] amino]propil] amino] pirimidin-5-carboxilato de 1-metiletilo A una solución de 4.7 g de 2 , 4-dicloropirimidin-5-carboxilato de 1-metiletilo y 3.4 mi de etíldiisopropilamina en 250 mi de acetonitrilo se agregan a 0°C 4.2 g de [3-aminopropil] carbamato de fenilmetilo.
- - Posteriormente, la mezcla de reacción se agita durante la noche a temperatura ambiente. Después de evaporación el residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/isopropanol) para proporcionar 5.9 g del compuesto del título. ESI-EM: 407 y 409 (M+) 19c) 2- [ (3-nitrofenil) .amino] -4- [ [3- [ [ (fenilmetoxi) -carbonil] amino] ropil] amino]pirimidina-5-carboxilato de 1-metiletilo Se agregan 3 g de 2-cloro-4~ [ [3- [ [ (fenilmetoxi) carbonil] amino] propil] amino] pirimidin-5-carboxilato de 1-metiletilo y 1 g de 3-nitroanilina a una mezcla de 150 mi de dioxano y ácido clorhídrico en dioxano (4 N; 25 mi) . Después de agitar a 85 °C durante 3.5 h la mezcla de reacción se vierte en una solución semiconcentrada de NaHC03. El compuesto del título precipita y se aislan 3.5 g por filtración. ESI-EM: 509 (M+) 19d) [3- [ [5- ( idroximetil) -2- [ (3-nitrofenil) amino] -pirimidin-4-il] amino]propil] carbamato de fenilmetilo A una solución de 1.7 g de 2-[(3-nitrofenil) amino] -4- [ [3- [ [ (fenilmetoxi) carbonil] amino] -propil] amino]pirimidina-5-carboxilato de 1-metiletilo en - - 100 mi de tetrahidrofurano se agregan porciones, a 0°C 410 mg de LíA1H4. Después de 6 h a 0°C la reacción se detiene por la adición de una solución saturada de cloruro de amonio. Se agrega acetato de etilo y la mezcla se filtra. Después de evaporación del filtrado el residuo se divide entre agua y diclorometano . la capa orgánica se lava con salmuera, se seca con Na2S04, se filtra y se evapora. La cromatografía del residuo sobre gel de sílice (diclorometano/metanol) proporciona 650 mg del compuesto del título. ES1-EM: 453 (M+) 19e) [3- [ [5- [ [ [ (1, 1-dimetiletil) dimetilsilil] oxi [metil] -3- [ (3-nitrofenil) amino] -pirimidin-4-il] amino] ropil] carbamato de fenilmetilo Una solución en 5 mi de DMF de 250 mg de [3-[[5- (hidroximetil ) -2- [ ( 3-nitrofenil ) amino] pirimidin-4-il] -amino] propil] carbamato de fenilmetilo, 190 mg de cloro (1,1-dimetiletil ) dimetilsilano y 170 mg de lH-imidazol se agita a temperatura ambiente 48 h. Después de la adición de agua con hielo, la mezcla se extrae con acetato de etilo, la capa orgánica se lava con agua, salmuera, se seca con Na2S04, se filtra y se evapora. La trituración del residuo con dietiléter proporciona 300 mg del compuesto del título. ESI-EM: 567 (M+) - - 19f) [3- [ [2- [ (3-aminofenil) amino] -5- [ [ [ (1 , 1-dimetiletil) -dimetilsilil] oxi] metil]pirimidin-4-il] amino] ropil] -carbamato de fenilmetilo Se agregan lentamente 244 me de [3- [ [5- [ [ [ (1, 1-dimetiletil) dimetilsilil] oxi] metil] -2- [ (3-nitrofenil) -amino] pirimidin-4-il] amino] propil] carbamato de fenilmetilo, disuelto en 30 mi de etanol, a una mezcla de 1.25 g de FeS04 heptahidratado, una solución concentrada de amoniaco (25%; 1.25 mi) y 5 mi de agua. Después de someter a reflujo durante 3 h la mezcla se filtra y la torta de filtro se lava con acetato de etilo. El filtrado se lava con agua y salmuera, se seca con a2S04, se filtra y se evapora para proporcionar 230 mg del compuesto del titulo crudo, el cual se utiliza en la siguiente etapa sin purificación adicional . 19g) [3- [ [5- [ [ [ (1 , 1-dimetiletil) dimetilsilil] oxi]metil] -2- [ [3~[[ (etilamino) carbonil] amino] fenil] amino]pirimidin-4-il] amino] ropil] carbamato de fenilmetilo A una solución de 225 mg de [3-[[2-[(3-aminofenil ) amino] -5- [ [ [ (1, 1-dimetiletil) dimetilsilil] oxi] -metil] pirimidin-4-il] amino] propil] carbamato de fenilmetilo en 5 mi de acetonitrilo se agregan 33 µ? de isocianato de etilo y la mezcla se agita durante 18 h a temperatura ambiente. Después se agregan 5 gotas de una solución de amoniaco (25%) y se aisla por filtración 158 mg del compuesto del titulo precipitado. ESI-EM: 608 (M+) 19h) [3- [ [2- [ [3- [ [ (etilamino) carbonil] mino] fenil] amino] -5- (hidroximetil) piridimidin-4-il] amino] propil] carbamato de fenilmetilo Se agita 145 mg de [3- [ [5- [ [ [ (1, 1-dimetiletil) dimetilsilil] oxi]metil] -2- [ [3- [ [ (etilamino) -carbonil] amino] fenil] amino] pirimidin-4-il] amino] propil] -carbamato de fenilmetilo en una mezcla de 10 mi de etanol y ácido clorhídrico (4 N; 1 mi) durante 3 h a temperatura ambiente. Después se agrega una solución semiconcentrada de NaHC03 y acetato de etilo. La fase orgánica se lava con agua y salmuera, se seca con a2S04, se filtra y se evapora para proporcionar 120 mg del compuesto del título. ESI-EM: 494 (M+) 20A 1- (4- {5-bromo-4- [2- (3H-imidazol-4-il) -etilamino] -p rimidin- 2-ilamino} -fenil) -3-ciclopropiltiourea 20a) 2 , 2 , 2-trifl oro-N- (4-nitrofenil) -acetamida Se disuelven 50 g de 4-nitroanilina en 500 mi de - - piridina y se enfria a 0°C. Se agregan lentamente a 0°C 52.2 mi de anhídrido de ácido trifluoroacético y se permite que se agite a temperatura ambiente durante al noche. La piridina se separa por destilación bajo presión reducida y el sólido se divide entre acetato de etilo y agua. Se separa la fase orgánica, se seca sobre sulfato de magnesio y el solvente se extrae. El producto crudo se recristaliza a partir de diisopropiléter para proporcionar 82 g (97%) de 2, 2, 2-trifluoro-N- (4-nitrofenil) -acetamida, la cual se utiliza directamente sin purificación en la siguiente etapa . 20b) 2,2, 2-trifluoro-N- (4-aminofenil) -acetamida Se disuelven 30 g de 2 , 2 , 2-trifluoro-N- ( 4-nitrofenil) -acetamida en 500 mi de acetato de etilo y se agrega Pd/C (10%, 3g) . Después de hidrogenación (1 bar, temperatura ambiente) durante 3 h, el catalizador se separa por filtración y el solvente se extrae bajo presión reducida. El producto crudo recristaliza a partir de diisopropiléter para proporcionar 20.6 g (79%) de 2,2,2-trifluoro-N- (4-aminofenil) -acetamida . ESI-EM: 205. 20c) - (4-{5-bromo-4- [2- (3H-imidazol-4-il) -etilamino] -pirimidin-2ilairLÍno } -fenil) -trifluoroacetamida Se disuelve en 100 mi de acetonitrilo 5-bromo-4- - - [2- (lH-imidazol-4-il) -etilamino-2-cloropirimidina (5 g, preparada de acuerdo con el procedimiento Ib), 3.37 g de 2, 2, 2-trifluoro-N- (4-aminofenil) -acetamida y se agrega una solución de HC1 en dioxano (4 M, 10 mi) y la mezcla de reacción se calienta bajo reflujo durante la noche. La reacción se enfria a temperatura ambiente y el precipitado se filtra y se lava con acetonitrilo . El rendimiento de N- (4-{5-bromo-4- [2- (3H-imidazol~4-il) -etilamino] -pirimidin~2-ilamino } -fenil ) trifluoroacetamida es de 7.6 g (90%). ESI-EM: 471. 20d) N-2- (4-aminofenil) -5-bromo-N-4- [2- (3H-imidazol-4-il) -etil] -pirimidin-2 , -diamina Se disuelve N- (4- { 5-bromo-4- [2- ( 3H-imidazol-4-il) -etilamino] -pirimidin-2-ilamino] -fenil) -trifluoroacetamida (1 g, 1.9 mmoles) en 10 mi de THF, 10 mi de MeOH y 5 mi de agua y se agregan, en una porción, a temperatura ambiente, 455 g de LiOH. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante dos días, el solvente se separa bajo presión reducida. El residuo se disuelve en acetato de etilo y agua y se extrae con acetato de etilo (3x) . Las capas orgánicas combinadas se combinan y se secan sobre sulfato de magnesio. Después de evaporación del solvente uno obtiene 350 mg de N-2- ( 4 -aminofenil ) -5-bromo-N-4- [2- ( 3H-imidazol-4-il) -etil] -pirimidina-2 , - - - diamina. ESI-EM: 375. 20e) 1- (4-{5-bromo-4- [2- (3H-imidazol-4-il) -etilamino] -pirimidin-2-ilamino} -fenil) -3-ciclopropiltiourea Se disuelven 0.275 mmoles de ciclopropilamina en 2 mi de THF y se agregan 0.28 mmoles de tiocarbonildiimidazol . La reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche y se agregan 0.26 mmoles de N-2- (4-aminofenil) -5-bromo-N-4- [2- (3H-imidazol-4-il) -etil] -pirimidin-2 , 4-diamina como una solución en 3 mi de THF y 1 mi de DMF y la reacción se agita durante la noche. Después de separación de los solventes bajo presión reducida el producto crudo se purifica por cromatografía instantánea (flashmaster ) (diclorometano: MeOH 9:1) para proporcionar 12.5 mg de 1- ( 4- { 5-bromo-4- [2- (3H-imidazol-4-il) -etilamino] -pirimidin-2-ilamino } -fenil) -3-ciclopropiltiourea . ESI-EM: 474.
- - Esquema 21 - - Esquema 22 Se han sintetizado los siguientes ejemplos de acuerdo con los esquemas mencionados antes .
A21 1- (4-{5-bromo-4- [2- (3H-imidazol-4-il) -etilamino] -pirimidin-2-ilamino} -fenil) -3-ciclopropiltio rea 21a) 2,2,2. rifluoro-N- (4-nitrofenil) -acetamida Se disuelven 50 g de 4-nitroanilina en 500 mi de piridina y se enfria a 0°C. Se agregan lentamente a 0°C 52.2 mi de anhídrido de ácido trifluoroacético y se permite - - que se agite a temperatura ambiente durante al noche. La piridina se separa por destilación bajo presión reducida y el sólido se divide entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se separa, se seca sobre sulfato de magnesio y el solvente se extrae. El producto crudo recristaliza a partir de diisopropiléter para proporcionar 82 g (97%) de 2,2,2-trifluoro-N- (4-nitrofenil) -acetamida, la cual se utiliza directamente sin purificación en la siguiente etapa. 21b) 2 , 2 , 2-trifluoro-N- (4-aminofenil) -acetamida Se disuelven 30 g de 2, 2, 2-trifluoro-N- (4-nitrofenil ) -acetamida en 500 mi de acetato de etilo y se agrega Pd/C (10%, 3g) . Después de hidrogenación (1 bar, temperatura ambiente) durante 3 h, el catalizador se separa por filtración y el solvente se extrae bajo presión reducida. El producto crudo se recristaliza a partir de diisopropiléter para proporcionar 20.6 g (79%) de 2,2,2-trifluoro-N- (4-aminofenil) -acetamida. ESI-EM: 205. 21c) N- (4-{5-bromo-4- [2- (3H-imidazol-4-il) -etilamino] -pirimidin-2-ilamino } -fenil) -trifluoroacetamida Se disuelve 5-bromo-4- [2- (lH-imidazol-4-il ) -etilamino-2-cloropirimidina (5 g, preparada de acuerdo con el procedimiento Ib), en 100 mi de acetonitrilo, 3.37 g de 2 , 2, 2-trifluoro-N- ( 4-aminofenil) -acetamida y se agrega una - - solución de HC1 en dioxano (4 M, 10 mi) y la mezcla de reacción se calienta bajo reflujo durante la noche. La reacción se enfria a temperatura ambiente y el precipitado se filtra y se lava con acetonitrilo . El rendimiento de N- (4-{5-bromo-4- [2- (3H-imidazol-4~il ) -etílamino] -pirimidin-2-ilamino}-fenil) trifluoroactemida es de 7.6 g (90%). ESI-EM: 471. 21d) N-2- (4-aminofenil) -5-bromo- -4- [2- (3H-imidazol-4-il) -etil] -pirimidin-2 , 4-diamina Se disuelve N- ( - { 5-bromo-4- [2- (3H-imidazol-4-il) -etilamino] -pirimidin-2-ilamino } -fenil) -trifluoroacetamida (1 g, 1.9 mmoles) en 10 mi de THF, 10 mi de MeOH y 5 mi de agua y se agregan, 455 mg de LiOH en una porción, a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante dos dias, el solvente se separa bajo presión reducida. El residuo se disuelve en acetato de etilo y agua y se extrae con acetato de etilo (3x) . Las capas orgánicas combinadas se combinan y se secan sobre sulfato de magnesio. Después de la evaporación del solvente uno obtiene 350 mg de N-2-(4-aminofenil) -5-bromo-N-4- [2- (3H-imidazol-4-il) -etil] -pirimidina-2, -diamina . ESI-EM: 375. 21e) 1- (4-{5-bromo-4- [2- (3H-imidazol-4-il) -etilamino] -pirimidin-2 -ilamino} -fenil) -3-ciclopropiltiourea - - Se disuelven 0.275 mmoles de ciclopropilamina en 2 mi de THF y se agregan 0.28 mmoles de tiocarbonildiimidazol . La reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche y se agregan 0.26 mmoles de N2- (4-aminofenil) -5-bromo-N4- [2- (3H-imidazol-4-il) -etil] -pirimidin-2, 4-diamina como una solución en 3 mi de THF y 1 mi de DMF y la reacción se agita durante la noche. Después de la separación de los solventes bajo presión reducida el producto crudo se purifica por cromatografía instantánea flashmaster (diclorometano : eOH 9:1) para proporcionar 12.5 mg de 1- (4- { 5-bromo-4- [2- (3H-imidazol~4-il) -etilamino] -pirimidin-2-ilamino} -fenil) -3-ciclopropiltiourea . ESI-EM: 474. A21A 1- (4-{5-bromo-4- [2- (3H-imidazol-4-il) -etilamino] -pirimidin-2-ilamino}-fenil) -3-ciclopropilurea Se disuelven 0.275 mmoles de ciclopropilamina en 2 mi de THF y se agregan 0.28 mmoles de carbonildiimidazol . La reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche y se agregan N2- (4-aminofenil) -5-bromo-N4- [2- (3H-imidazol-4-il ) -etil] -pirimidin-2, -diamina (0.26 mmoles, preparada de acuerdo con el procedimiento 21) como una solución en 3 mi de THF y 1 mi de DMF y la reacción se agita durante la noche. Después de separación de los solventes bajo presión reducida el producto crudo se - - purifica por cromatografía instantánea (diclorometano : MeOH 9:1) para proporcionar 23 mg (19%) de 1- (4-{ 5-bromo-4- [2- (3-imidazol-4~il) -etilamino] -pirimidin-2-ilamino } -fenil) -3- ciclopropilurea. ESI-EM: 458. A22 5-bromo-N2- (4-butilaminofenil) -N4- [2- (3H-imidazol-4-il) -etil] -pirimidin-2 , -diamina Se disuelve N2- (4-aminofenil) -5-bromo-N4- [2- ( 3H-imidazol-4-il ) -etil] -pirimidina-2, 4-diamina (19/ 2.6 mmoles, preparada de acuerdo con el procedimiento 21) en 10 mi de MeOH, se agrega a temperatura ambiente butanal (0.261 mi, 2.9 mmoles) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se agrega cianoborhidruro de sodio (266 mg, 3.6 mmoles) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche. Después de extracción con una solución de acetato de etilo/bicarbonato (3x) las capas orgánicas combinadas se lavan con una solución saturada de NaCl, se secan sobre sulfato de magnesio y se evaporan. El producto crudo se purifica por cromatografía instantánea (diclorometano : MeOH 95:5) para proporcionar 130 mg de 5-bromo-N2- ( 4-butilaminofenil) -N4- [2- (3H-imidazol-4-il) -etil] -pirimidin-2, -diamina. ESI-EM: 431. A23 N- (4- { 5-bromo-4- [2- (3H-imidazol-4-il) -etilamino] -pirimidin- - 165 - 2-ilamino] -fenil) -4-metansulfonil-3-nitrobenzamida 23a) Ácido 4-metilsulfanil-3-nitrobenzoico Se suspenden 10 g de ácido 4-cloro-3-nitrobenzoico en 50 mi de etanol y se agregan en porciones 50 mi de agua y 4.16 g de bicarbonato de sodio, la mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 5 minutos y se agregan 6.95 g de NaSMe en una porción, a esta temperatura, la reacción se agita bajo reflujo durante 3 horas adicionales y después se enfria hasta la temperatura ambiente. El precipitado se recolecta por filtración para proporcionar ácido 4-metilsulfanil-3-nitrobenzoico (11 g, cuantitativo) . Este material se utiliza sin purificación adicional para la siguiente etapa (procedimiento 23b) 23b) ácido 4-metansulfonil-3-nitrobenzoico se disuelve ácido 4-metilsulfanil-3-nitrobenzoico (Ig, 4.69 inmoles) en 25 mi de metanol y se enfria a 5°C. Se agrega en porciones, a la misma temperatura, una solución de 5.8 g OxoneMR en 20 mi de agua. Se permite que la mezcla de reacción se agite durante la noche a temperatura ambiente, se extrae el metanol bajo presión reducida. La suspensión se diluye con agua y el sólido se separa por filtración y se seca al vacio para proporcionar ácido 4-metansufonil-3-nitrobenzoico con un rendimiento de 89% (960 mg) . ESI-EM: 246. 23c) N- (4-{5-bromo-4- [2- (3H-imidazol-4-il) -etilamino] - - - pirimidin-2-ilamino} -fenil) -4-metansulfonil-3-n± robenzamida Se disuelve ácido 4-metansulfonil-3-nitrobenzoico (72 mg, 0.29 mmoles) en 3 mi de DMñ y se agregan 0.29 mmoles de cloruro de tionilo a temperatura ambiente. Después la mezcla se agita durante 5 minutos y se agrega N2- (4-aminofenil) -5-bromo-N4- [2- (3H-imidazol~4-il) -etil] -pirimidin-2 , -diamina (100 mg, 0.26 mmoles, preparada de acuerdo con el procedimiento 21) y se permite que la reacción se agite durante la noche. Después de extracción con una solución de bicarbonato y acetato de etilo (3x) , las capas orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de magnesio y el solvente se separa bajo presión reducida. El producto crudo se purifica por cromatografía instantánea sobre gel de sílice para proporcionar 37 mg de N-(4-{5-bromo-4- [2- (3H-imidazol-4-il) -etilamino] -pirimidin-2-ilamino }-fenil) -4-metansulfonil-3-nitrobenzamida (23% de rendimiento). ESI-EM: 602. A24 Ésterbutilico del ácido [4- (5-bromo-4-prop-2-inilamino-pirimidin-2-ilamino) -fenil] -carbámico Se disuelve N2- (4-aminofenil) -5-bromo-N4-prop-2-inilpirimidin-2, 4-diamina (0.31 mmoles, preparada de manera análoga al procedimiento 21) en 20 mi de THF, se agregan a temperatura ambiente 0.33 mmoles de trietilamina y 0.33 - - mmoles de cloroformiato de butilo y la reacción se agita a esta temperatura hasta que desaparece el material inicial (CCD, 3h) . La reacción se vierte en agua y se aisla por filtración el ésterbutilico del ácido [4- ( 5-bromo-4-prop-2-inilamino-pirimidin-2-ilamino) -fenil] -carbámico . Rendimiento: 91 mg (70%). ESI-EM: 419. A25 l-alil-3- [4- (5-bromo-4-prop-2-inilamino-pirimidin-2-ilamino) -fenil] -tiourea Se disuelve N2- ( 4-aminofenil) -5-bromo-N4-prop-2-inil-pirimidin-2 , 4-diamina (100 mg, 0.3 mmoles, preparada de manera análoga al procedimiento 21) en 10 mi de acetonitrilo y se agregan a temperatura ambiente 1 mi de isotiocianato de alilo. La mezcla de reacción se calienta bajo reflujo durante 3 horas, el solvente se extrae bajo presión reducida y se cristaliza l-alil-3- [ 4- ( 5-bromo-4-prop-2-inilamino-pirimidin-2-ilamino) -fenil] -tiourea a partir de acetona/acetato de etilo/hexanos . Rendimiento 37 mg. ESI-EM: 418. A26 1- [4- (5-bromo-4-prop-2-inilamino-pirimidin-2-ilamino) -fenil] -3-etilurea Se disuelve N2- (4-aminofenil) -5-bromo-N4-prop-2-inilpirimidin-2 , -diamina (100 mg, 0.3 mmoles, preparada en analogía al procedimiento 21) en 10 mi de acetonitrilo y se - - agregan a temperatura ambiente 0.5 mi de isocianato de etilo La mezcla de reacción se calienta bajo reflujo durante 5 horas y después se enfria a temperatura ambiente y se agita durante la noche. El sólido se separa por filtración y se seca bajo alto vacio para proporcionar 47 mg de 1- [ - ( 5-bromo-4-prop-2-inilamino-pirimidin-2-ilamino) -fenil] -3-etilurea. ESI-EM: 390. A27 [4- (5-bromo-4-prop-2-inilamino-pirimidin-2-ilamino) -fenil-amida del ácido l-metil-lH-imidazol-4-sulfónico Se disuelve N2- ( 4-amínofenil ) -5-bromo-N4-prop-2-inil-pirimidina-2, 4-diamina (100 mg, 0.3 mmoles, preparada de manera análoga al procedimiento 21) en 10 mi de acetonitrilo y se agregan, a temperatura ambiente, 1 mi de trietilamina y cloruro de l-metil-lH-imídazol-4-sulfónilo (120 mg, 0.66 mmoles). La mezcla de reacción se agita bajo reflujo durante 5 horas, el solvente se extrae bajo presión reducida y el producto crudo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo: hexanos 1:1). Rendimiento 41 mg de [4- (5-bromo-4-prop-2-inilamino-pirimidin-2-ilamino) -fenil] -amida del ácido 1-metil-lH-imidazol-4-sulfónico. ESI-EM: 463 Se preparan los siguientes ejemplos en analogía a los compuestos que se describen en lo anterior. - - - - - - - - - - - - - - - 686 546 545.48 687 518 517.43 688 532 531.46 689 502 501.38 690 508 507.39 691 508 507.43 92 512 511.42 ??

Claims (22)

    - 298 -
  1. REIVINDICACIONES 1. Compuestos de la fórmula general (I)
  2. (I) en la cual A o B en cada caso independientemente entre sí representan ciano, halógeno, hidrógeno, hidroxi, arilo o el grupo -TSJ02-, -N¾, -NR3R4, -alquil de 1 a 6 átomos de carbono-TSIR3R4 , -N (hidroxialquil de 1 a 6 átomos de carbono) 2, -NH-C (NH) -CH3, -NH(CO)~R5, -NHCOOR6, -NR7-(CO)-NR8R9, -NR7- (CS) -NR8R=, -COOR5, -CON-NR8R9, -CONH-alquil de 1 a 6 átomos de carbono-COOH, -SO2-CH3, 4-bromo-l-metil-lH-pirazol-3-ilo o representan alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido en uno o más lugares, de la misma manera o de modo diferente con halógeno, hidroxi, ciano o con el grupo -COOR5, -CONRBR9, -NH2, -NH-S02-CH3, -NR8R9, -NH- (CO)-R5, -NR7- (CO) -NR8R9; -302-NHR3, -O- (CO) -R5 o -O- (CO) -alquil de 1 a 6 átomos de carbono-R5, X representa un átomo de oxígeno o el grupo -NH-o -NR3R4, - 299 -
  3. R1 representa hidrógeno, halógeno, hidroximetilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ciano o el grupo -COOH, -COO-isopropilo, -N02, -NH- (CO) - (CH2) 2-COOH o -NH-(CO)- (CH2) 2-C00-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, por lo que el alquilo de 1 a 6 átomos de carbono puede estar opcionalmente sustituido en uno o más lugares, de la misma manera o de modo diferente con halógeno, R2 representa hidrógeno o el grupo -NH- (CO) -arilo o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido en uno o más lugares, de la misma manera o de modo diferente con ciano, hidroxi, arilo, heteroarilo, un anillo heterocicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono el cual puede estar interrumpido opcionalmente con uno o más átomos de nitrógeno, o sustituido con el grupo -NR8R9, -NH- (CO)-NR8R9, -NH- (CO) -S-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -NH- (CS) -NR8R9, -NH- (CO) 0-C¾-fenilo, -NH-(CO)H, -NH(CO)-R5, -NH(C0)-0R5, - (CO) -NH-NH2, - (CO) -NH-CH2- (CO) -NH2, - (CO) -NH-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -COOH, - 300 - en donde el arilo o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido en uno o más lugares, de manera igual o diferente, con halógeno, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -N¾, -NH- (CO) -CH2-NH2, -N02, - (CO) -C(CH2)-C2H5, -COOR6, -COOC(CH3)3, o representa alquinilo de 3 átomos de carbono, R3 y R4 en cada caso independientemente entre si, - 301 - representan hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido en uno o más lugares, de manera igual o diferente, con hidroxi, fenilo o hidroxifenilo, o R3 o R4 juntos forman un anillo heterocicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono que contiene por lo menos un átomo de nitrógeno y que opcionalmente puede estar interrumpido por uno o más átomos de oxigeno o azufre y puede estar interrumpido por uno o más grupos -(CO)- en el anillo u opcionalmente puede contener uno o más enlaces dobles posibles en el anillo, en donde el anillo heterocicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono opcionalmente puede estar sustituido con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquil de 1 a 6 átomos de carbono-COOH o alquil de 1 a 6 átomos de carbono-NH2, R5 representa hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, un anillo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, el grupo - (CO) -NH2 o el anillo heterocicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono que opcionalmente puede estar interrumpido con uno o más átomos de nitrógeno, oxigeno o azufre o, puede estar interrumpido por uno o más grupos - (CO) - en el anillo u opcionalmente puede contener uno o más posibles enlaces dobles en el anillo, - 302 - y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, un anillo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, un anillo heterocicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono definido en lo anterior, arilo o heteroarilo opcionalmente pueden estar sustituidos en uno o más lugares, de la misma manera o de modo diferente, con halógeno, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, un anillo heterocicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono definido en lo anterior, arilo, heteroarilo o con el grupo -NR8R9, -N02, -NR7- (CO) -R5, -NH (CO) -alquil de 1 a 6 átomos de carbono-NH- (CO) -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -NR7- (CO) -NR8R9, -CO-CH3, -COOH, -CO-NR8R9, -S02-arilo, -SH, -S-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02-NR8R9, en donde el arilo en si mismo puede estar sustituido opcionalmente en uno o más lugares, de la misma manera o de modo diferente con halógeno, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, R6 representa alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono o fenilo, en donde el alquilo de 1 a 6 átomos de carbono puede estar opcionalmente sustituido con un anillo heterocicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono que - 303 - opcionalmente puede estar interrumpido con uno o más átomos de nitrógeno, oxigeno o azufre, o puede estar interrumpido por uno o más grupos ~(CO)- en el anillo u opcionalmente puede contener uno o más posibles enlaces dobles en el anillo, R7 representa hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, R8 o R9 en cada caso independientemente entre si representan hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, arilo o heteroarilo, o el grupo R10, por lo que el alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, arilo o heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos en uno o más lugares, de la misma manera o de modo diferente, con halógeno, heteroarilo, hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o el grupo -COOH, -NO2, -NR8R9, -N (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) 2 o con un anillo heterocicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono que opcionalmente puede estar interrumpido con uno o más átomos de nitrógeno, oxigeno o azufre, o puede estar interrumpido por uno o más grupos -(CO)- en el anillo y opcionalmente puede contener uno o más posibles enlaces dobles en el anillo, - 304 - o R8 y R9 juntos forman un anillo heterocicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono que contiene por lo menos un átomo de nitrógeno y que opcionalmente puede estar interrumpido por uno o más átomos de oxigeno o azufre, o puede estar interrumpido por uno o más grupos -(CO)- en el anillo y que opcionalmente puede contener uno o más enlaces dobles posibles en el anillo, en donde el anillo heterocicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono puede estar sustituido opcionalmente en uno o más lugares, de la misma manera o de modo diferente, con hidroxi o el grupo -NR8R9, -NH(CO)-R5, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono o -COOH y R10 representa -S02-arilo, -S02-heteroarilo o -S02-NH2 o -S02-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, en donde el arilo puede estar sustituido con -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, con las siguientes condiciones: en donde, si X representa -NR3R4, entonces R2 no representa un sustituyente , en donde, si ? y B representan hidrógeno, X representa -NH- y R2 representa alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, entonces R1 representa -NH- (CO) -CH (NH2) - (CH2) 2~ COOH o -NH- (CO) -CH (NH2) - (CH2) 2-COOC2H5, - 305 - en donde, si A representa ~(CO)-OC2H5 o hidroxi, B representa hidrógeno, X representa oxigeno, R1 representa halógeno, entonces R2 representa alquinilo de 3 átomos de carbono, en donde, si A representa ~(CO)-OC2H5 o hidroxi, B representa hidrógeno, X representa -NH-, R1 representa -N02, entonces R2 representa alquinilo de 3 átomos de carbono, en donde, si A representa ~(C0)-0CH3, entonces X representa oxigeno, R1 representa halógeno, R2 representa alquinilo de 3 átomos de carbono y B representa -NH2, -NHC2¾OH, -N(C2H4OH)2, -NH- ( CO) -CH2-0 (CO) CH3, en donde, si A representa -(CO)-OCH3, entonces X representa -NH-, R1 representa halógeno, R2 representa -C2H4-imidazolilo y B representa hidrógeno-NH2, en donde, si A representa -NHS02-CH3, entonces B representa hidrógeno, X representa
  4. -NH-, R1 representa halógeno y R2 representa -C2¾-imidazolilo, en donde, si R1 representa -COO-isopropilo, entonces X representa -NH- y R2 representa alquinilo de 3 átomos de carbono y A o B independientemente - 306 - entre sí representan el grupo -N02 o -NH- (CO) -CF3, en donde, si R1 representa halógeno, X representa
  5. -NH-, B representa hidrógeno y R2 representa alquilo de 1 a
  6. 6 átomos de carbono sustituido con -NH2, entonces A representa -NH- (CO) -cicloalquil de 6 átomos de carbono-NH2, en donde, si R1 representa halógeno, X representa -NH-, B representa -S-CH3 y R2 representa imidazolilo, entonces A representa el grupo asi como todos los isótopos, relacionados, diastereoisómeros, enantiómeros, solvatos, polimorfos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 2. Compuestos de la fórmula general (I), como se describe en la reivindicación 1 en la cual A o B en cada caso independientemente entre sí representan ciano, halógeno, hidrógeno, hidroxi, tetrazolilo o el grupo -NH2, -NR3R4, -alquil de 1 a 6 átomos de carbono-NR3R4, -NH-C (NH) -CI13 , -NH(CO)-R5, -NHCOOR6, -NR7-(CO)-NR8R9, -alquil de 1 a 6 átomos de carbono-COOH, -COOH, -CONH2, -CONH-alquíl de 1 a 6 átomos de carbono-COOH, o representan alquilo de 1 a 6 átomos de carbono - 307 - opcionalmente sustituido en uno o más lugares, de la misma manera o de modo diferente con halógeno, hidroxi, o con el grupo -COOH, -CONR8R9, -NH~S02-CH3, o -NR8R9, X representa el grupo -NH- o -NR3R4, R1 representa ciano, hidrógeno, halógeno, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, por lo que el alquilo de 1 a 6 átomos de carbono puede estar opcionalmente sustituido en uno o más lugares, de la misma manera o de modo diferente con halógeno, R2 representa hidrógeno o el grupo -NH- (CO) -arilo o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido en uno o más lugares, de la misma manera o de modo diferente con ciano, hidroxi, axilo, heteroarilo, un anillo heterocicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono el cual puede estar interrumpido opcionalmente en uno o más lugares con uno o más átomos de nitrógeno, o sustituido con el grupo ~NR8R9, -NH- (CO) -NR8R9, -NH- (CO) -S-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -NH- (CS) -NR8R9, -NH(CO)-R5, -NH(CO)-OR5, - (CO)-NH-NH2, - (CO) -NH-CH2- (CO) -NH2, - (CO) -NH-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -COOH, en donde el arilo o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido en uno o más lugares, de manera igual o diferente con hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -NH2, -NH- (CO) -CH2-NH2, -N02, -COOR6, - 308 - R3 y R4 en cada caso independientemente entre si representan hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbón - 309 - opcionalmente sustituido en uno o más lugares, de manera igual o diferente, con hidroxi, fenilo o hidroxifenilo, o R3 o R4 juntos forman un anillo heterocicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono que contiene por lo menos un átomo de nitrógeno y que opcionalmente puede estar interrumpido por uno o más átomos de oxigeno o azufre y puede estar interrumpido por uno o más grupos -(CO)- en el anillo u opcionalmente puede contener uno o más enlaces dobles posibles en el anillo, en donde el anillo heterocicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono opcionalmente puede estar sustituido con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquil de 1 a 6 átomos de carbono-COOH o alquil de 1 a 6 átomos de carbono-N¾/ R5 representa hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, un anillo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, heteroarilo, el grupo -(CO)-NH2 o el anillo heterocicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono que opcionalmente puede estar interrumpido con uno o más átomos de nitrógeno, oxigeno o azufre o puede estar interrumpido por uno o más grupos - (CO) - en el anillo u opcionalmente puede contener uno o más posibles enlaces dobles en el anillo, y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, un anillo heterocicloalquilo de - 310 - 3 a 6 átomos de carbono definido en lo anterior, arilo o heteroarilo opcionalmente pueden estar sustituidos en uno o más lugares, de la misma manera o de modo diferente, con halógeno, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, un anillo heterocicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono definido en lo anterior, arilo, heteroarilo o con el grupo -NR8R9, -N02, -NR7- (CO) -R5, -NH (CO) -alquil de 1 a 6 átomos de carbono-NH- (CO) -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -NR7- (CO) -NR8R9, -C0-CH3, -COOH, -CO-NR8R9, -S02-arilo, -SH, -S-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02-NR8R9, en donde el arilo en si mismo puede estar sustituido opcionalmente en uno o más lugares, de la misma manera o de modo diferente con halógeno o hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, R7 representa hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, R8 o R9 en cada caso independientemente entre si representan hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo o heteroarilo, o el grupo R10, por lo que el alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo o heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos en uno o más lugares, de la misma manera o de modo diferente, con halógeno, heteroarilo, hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o el grupo -COOH, -NO2, o con un anillo heterocicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono que opcionalmente puede estar interrumpido con uno 0 más átomos de nitrógeno, oxigeno o azufre, o puede estar interrumpido por uno o más grupos -(CO)- en el anillo y opcionalmente puede contener uno o más posibles enlaces dobles en el anillo, o R8 y R9 juntos forman un anillo heterocicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono que contiene por lo menos un átomo de nitrógeno y que opcionalmente puede estar interrumpido por uno o más átomos de oxigeno o azufre, o puede estar interrumpido por uno o más grupos -(CO)- en el anillo y que opcionalmente puede contener uno o más enlaces dobles posibles en el anillo, en donde el anillo heterocicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono puede estar sustituido opcionalmente en uno o más lugares, de la misma manera o de modo diferente, con hidroxi, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono o el grupo -NR8R9, -NH(CO)-R5, o -COOH y R10 representa -S02-NH2, -S02-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02-arilo o -S02-hcteroarilo, en donde el arilo puede estar sustituido con -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, asi como todos los isótopos, relacionados, - 312 - diastereoisómeros , enantiómeros, solvatos, polimorfos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 3. Compuestos de la fórmula general (I), como se describe en las reivindicaciones 1 ó 2, en las cuales ? o B en cada caso independientemente entre si representan hidrógeno, tetrazolilo o el grupo -N(CH3)2, -NH- (CO) -pirrolidinilo, -NH- (CO) -pentilo, -NH- (CO) -hexilo, -NH- (CO) -hexilo~NH2, -NH- (CO) -C3H7, -NH- (CO) -CH2-fenilo, -NH- (CO) -CH2-NH2, -NH- (CO) -C2H4-NH2, -NH- (CO) -CH (NH2) -CH3, -NH- (CO) -CH (NH2) -hidroxifenilo, -NH- (CO) -CH (NH2) -CH2-fenilo, -NH- (CO) -CH (N¾) -CH2-hidroxifenilo, -NH- (CO) -CH (NH- (CO) - CH3) -CH2-fenilo, -NH- (CO) -CH2-NH- (CO) -CH3, -NH-(CO)- N (C2H5) (C2H4-piperidinilo) , -NH- (CO) -N (CH3) (C2H4-piperidinilo) , -NH- (CO) -CH2-NH (CH3) , -CH2-N (CH3) 2, -NH- (CO) NH-CH2-COOH, hidantoinilo, -CH2-COOH en donde el pirrolidinilo puede estar opcionalmente sustituido con hidroxi o el grupo -NH2-, -N(CH3)2 o -NH- (CO) -CH3, y en donde el hidantoinilo puede estar sustituido con -CH3, -CH2-COOH o - (CO) -tiazolidinonilo, X representa o el grupo -NH-, R1 representa halógeno y R2 representa hidrógeno o el grupo -NH-(CO)-fenilo o -C2H4-, -C3He- ambos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos en uno o más lugares, en la misma manera o de modo diferente con ciano, hidroxi, fenilo, - 313 - naftilo, imidazolilo, tiazolilo, piridilo, 2-oxazolinilo, piperidinilo, -NH2, -NH-CH2-tienilo, -NH-piridinil-N02, -NH-tiazolilo, -S02-tienilo, -S02-NH2/ -S02-CH3, -S02~C3H7, pirrolidinonilo sustituido con -COOH, -NH- (CO) -NH-tienilo, -NH- (CO) -NH-fenilo, -NH- (CO) -NH-C2H5, -NH- (CO) -C (CH3) 3, -NH-(CO)-S-C2H5, -NH- (CS) -NH-C2H5, -NH- (CO) -C2H5, -NH-(CO)-tienilo, - (CO)-NH-NH2, -(CO)-NH-CH2-(CO)-NH2, - (CO) -NH-C2H5, -COOH, por lo que el fenilo o el imidazolilo, tiazolilo pueden estar opcxonalmente sustituidos en uno o más lugares, de la misma manera o de modo diferente con idroxi, -CH3, -NH- (CO) -CH2-NH2, -COOC2H5, -COOC(CH3)3, - 314 - asi como todos los isótopos relacionados, diastereoisómeros, enantiómeros , solvatos, polimorfos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 4. Compuestos de la fórmula general (I) como se describen en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en las cuales A o B en cada caso independientemente entre sí representan hidrógeno o el grupo -NH- (CO) -pirxolidinilo, -NH- (CO) -piperidinilo, -NH- (CO) -morfolinilo, -NH-(CO)- hexilo-NH2, -NH- (CO) -CH (N¾) -hidroxifenilo, -NH-(CO)- CH (NH2) -CH2-hidroxifenilo, hidantoína opcionalmente sustituida con -C¾, - 315 - X representa o el grupo -NH-, R1 representa halógeno y R2 representa hidrógeno, -C2H4-imidazolilo o -C3H7 el cual opcionalmente puede estar sustituido en uno o más lugares, de la misma manera o de modo diferente con el grupo -NH-CH2-tienilo, -NH- (CO) -C2H5, -NH- (CO) -C (CH3) 3 , - 316 - asi como todos los isótopos relacionados, diastereoisómeros, enantiómeros, solvatos, polimorfos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 5. Compuestos de la fórmula general (I) como se describe en la reivindicación 4, N-[3-[ [5-bromo-4- [ [3- [ [ [1- (trifluorometil ) -ciclobutil] carbonil] amino] ropil] amino] -2-pirimidinil] -amino] fenil] -1-pirrolidincarboxamida, N- [3- [ [5-bromo-4- [ [3- [ [l-oxo-3- (fenilsulfonil) -propil] amino] propil] amino] -2-pirimidinil] amino] fenil] -1-pirrolidincarboxamida , N- [3- [ [5-bromo-2- [ [3- [ (1-pirrolidinilcarbonil) -amino] -fenil] amino] -4-pirimidinil] amino] ropil] -2,2-dimetilpropandiamida , N- [3- [ [4- [ [3- ( [ (1-aminociclopentil) carbonil] -amino] propil] amino] -5-bromo-2-pirimidinil] amino] fenil] -1-pirrolidincarboxamida, N- [3- [ [4- [ [3- [ [ ( 1-aminociclobutil) carbonil] -amino] -propil] amino] -5-yodo-2-pirimidinil] amino] fenil] -1-pirrolidincarboxamida, N1- [3- [ [5-bromo-2- [ [3- [ (1-pirrolidinilcarbonil) -amino] fenil] amino] -4-pirimidinil] amino] propil] -1, 1-ciclopentandicarboxamida, (4R) -N- [3- [ [5-bromo-2- ( [3- (2, 5-dioxo-l-imidazolidinil) fenil] amino] -4-pirimidinil] amino] ropil] -2- - 317 - ???-4-tiazolidincarboxamida, (4R) -N-[3- ( [5-bromo-2- [ [3- (3-metil-2, 5-dioxo-l-imidazolidinil) fenil] amino] -4-pirimidinil] amino] propil] -2-???-4-tiazolidincarboxamida, 3- [3- [ [5-bxomo-4- [ [2- (lH-imidazol-4-il) etil] -amino] -2-pirimidinil] amino] fenil] -2, -imidazolidindiona, 3- [3- [ [5-bromo-4- [ [2- (lH-imidazol-4-il) etil] -amino] -2-pirimidinil] amino] fenil] -l-metil-2 , 4-imidazolidindiona, ' - [3- [ [5-bromo-4- [ [2- (lH-imidazol-4-il) etil]-amino] -2-pirimidinil] amino] fenil] -N-etil-N- [2- (1-piperidinil) etil] -urea, N-[3-[ [5-bromo-4-[ [3-[ ( 2 , 2-dimetil-l-oxopropil) -amino] propil] amino] -2-pirimidinil] amino] fenil] -1-pixrolidincarboxamida, N- [3- [ [2- [ [3- [ [ (2S) -2-amino-3- (4-hidroxifenil)-l-oxopropil] amino] fenil] amino] -5-bromo-4-pirimidinil] amino] -propil] -2 , 2-dimetilpropandiamida, N- [3- [ [2- [ [3- [ [ (l-aminociclohexil) carbonil] -amino] fenil] amino] -5-bromo~4-pirimidinil] amino] propil] -2 , 2-dimetilpropandiamida , N- [3- [ [2- [ [3- [ [ (2S) -2-amino-2-fenilacetil] amino] -fenil] amino] -5-bromo-4-piriniidinil] amino] propil] -2 , 2-dimetilpropandiamida , N- [3- [ [2- [ [3- [ [ (2R) -2-amino-l-oxo-3-fenilpropil] - - 318 - amino] fenil] amino] -5-bromo~4-pirimidinil] amino] ropil] -5-???-2-pirrolidincarboxamida, N- [3- [ [2- [ [3- [ [ (2R) ~2-amino-l-oxo-3-fenilpropil] -amino] fenil] amino] -5-bromo-4-pirimidinil] amino] propil] -2, 2-dimetilpropandiamida, N1- [3- [ [5-bromo-2- [ [3- [ [ (2S) -2-pirrolidinilcarbonil] amino] fenil] amino] -4-pirimidinil] amino] propil] -1, 1-ciclopropandicarboxamida, N- [3- ( [5-bromo-2- [ [3- (2, 5-dioxo-l-imidazolidinil) fenil] amino] -4-pirimidinil] amino] propil] -2, 2-dimetilpropandiamida, N- (3- ( (5-bromo-4- ( (2- (lH-imidazol-4-il) etil) -amino) -2-pirimidinil) amino) fenil) -4-morfolincarboxamidaf N- (3- ( (5-bromo-4- ( (2- aH-imidazol-4-il) etil) -amino) -2-pirimidinil) amino) fenil) -1-pirrolidincarboxamida, N- (3- ( (5-bromo-4- ( (3- ( (2-tienilcarbonil) amino) -propil) amino) -2-pirimidinil) amino) fenil) -1-pirrolidincarboxamida, NI- (3- ( (5-bromo~2- ( (3- ( (l-pirrolidinilcarbonil) -amino) fenil) amino) -4-pirimidinil) amino ) propil ) -1, 1-ciclopropandicarboxamida, N- (3- ( (5-bromo-4- ( (3- ( (1-oxopropil ) amino) propil) -amino) -2-pirimidinil) amino) fenil ) -1-pirrolidincarboxamida, N- (3- ( (5-yodo-4- ( (3- ( (2-tienilcarbonil) amino) ropil) -amino) -2-pirimidinil) - - 319 - amino) fenil) -l-pirrolidincarboxamida, N- [3- [ [5-bromo-4- [ [3- [ [ [ (2S) -5-oxo-2-pixrolidinil] carbonil] amino] propil] amino] -2-pirimidinil] amino] fenil] -l-pirrolidincarboxamida, N- [3- [ [5-bromo-4- [ [3- [ [ [ (2S) -4-oxo-2-azetidinil] carbonil] amino] ropil] amino] -.2-pirimidinil] amino] fenil] -l-pirrolidincarboxamida. (4R) -N-[3-[ [5-bromo-2-[ [3-[ (1-pirrolidinilcarbonil) amino] fenil] -amino] -4-pirimidinil] amino] propil] -2-oxo-4-tiazolidincarboxamida o N- [3- [ [4- [ [3- [ [ (1-aminociclobutil ) carbonil] -amino] propil] amino] -5-bromo-2-pirimidinil] amino] fenil] -1-pirrolidincarboxamida . 6. Compuestos de fórmula general (I) como se describe en la reivindicación 1, en la cual A o B, en cada caso independiente entre si, representan hidrógeno o el grupo -N02, -NH2, -NR3R4, -N (hidroxialquilo de 1 a S átomos de carbono) 2, -NH(C0)-R5, -NHCOOR6, -NR7- (CO) -NR8R9, -NR7- (CS) -NR8R9, -COOR5, -CO-NR8R9, -S02-CH3, 4-bromo-l-metil-lH-pirazol-3-ilo o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido en uno o más lugares, de la misma manera o de modo diferente con cianor halógeno, hidroxi o el grupo -NH2, -NH- (CO) -R5, -S02-NHR3, -COOR5, -CONR3Rs, -0-(CO)-R5, -O- (CO) -alquilo de 1 a 6 - 320 - átomos de carbono-R5, X representa un átomo de oxígeno o el grupo -NH-, R1 representa hidrógeno, halógeno, hidroximetilo o el grupo -COOH, -COO-isopropilo, -N02, -NH- (CO) - (CH) 2-COOH o -NH- (CO) - (CH2) 2-C00-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, R2 representa alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido en uno o más lugares, de la misma manera o de modo diferente, con hidroxi, imidazolilo o el grupo -NH2, -NH- (CO) 0-CH2-fenilo, -NH-(CO)H, -NH-(CO)-fenilo, -NH- (CO) -CH2-0-fenilo, -NH- (CO) -CH2-fenilo, -NH- (CO) -CH (NH2) CH2-fenilo, -NH- (CO) -CH2-CH (CH3) -fenilo, -NH- (CO) -CH(NH2)- (CH2) 2-COOH, por lo que el fenilo puede estar opcionalmente sustituido en uno o más lugares, de manera igual o diferente, con halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o - (CO) -C (CH2) -C2H5, - 321 - o representa alquinilo de 3 átomos de carbono, R3 o R4, en cada caso independientemente entre si, representan hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido en uno o más lugares, de manera igual o de modo diferente, con hidroxi, fenilo o hidroxifenilo, o R3 y R4 juntos forman un anillo heterocicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono que contiene por lo menos un átomo de nitrógeno y que opcionalmente puede estar interrumpido por uno o más átomos de oxigeno o azufre, o puede estar interrumpido por uno o más grupos -C0- en el anillo o que opcionalmente puede contener uno o más posibles enlaces dobles en el anillo, por lo que el anillo heterocicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono opcionalmente puede estar sustituido con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquil (de 1 a 6 átomos de carbono) -COOH o alquil (de 1 a 6 átomos de carbono) -NH2, R5 representa alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o fenilo, cada uno puede estar sustituido opcionalmente en uno o más lugares, de la misma manera o de modo diferente, con halógeno, hidroxi, fenilo o con el grupo -NH2, -NH ( CO ) -O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, por lo que el fenilo mismo puede estar sustituido opcionalmente en uno o más lugares, del mismo modo o de - 322 - manera diferente con halógeno, hidroxi o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, R6 representa alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono o fenilo, R7 representa hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y R8 o R9 en cada caso independientemente entre si, representa hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, arilo o fenilo, por lo que el arilo o fenilo pueden estar sustituidos opcionalmente en uno o más lugares, de la misma manera o de modo diferente con hidroxi o el grupo -N02 o -N (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) 2 o R8 y R9 juntos forman un anillo heterocicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono que contiene por lo menos un átomo de nitrógeno y que opcionalmente puede estar interrumpido por uno o más grupos - (CO) - en el anillo u opcionalmente puede contener uno o más enlaces dobles posibles en el anillo, por lo que el anillo heterocicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono opcionalmente puede estar sustituido con el grupo N¾, asi como todos los isótopos (núclidos) relacionados, diastereoisómeros, enantiómeros, solvatos, polimorfos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. - 323 -
  7. 7. Compuestos de fórmula general (I) como se describe en las reivindicaciones 1 ó 6 en la cual A o B, en cada caso independientemente entre si, representa hidrógeno o el grupo -NH-C2H4-OH, -NH-CH2-hidroxifenilo, -NH- (CO) -pirrolidinilo, -NH- (CO) -CH (NH2) -CH2-fenilo, -NH- (CO) -pentil-NH2, -NH- (CO) -hexil-NH2/ -NH-(CO)-CH2-NH2, -NH- (CO) -CH (NH2) -hidroxifenilo, -NH- (CO) -CH2-hidroxifenilo, -NH- (CO) -CH2-metilfenilo, -NH- (CO) -C2H4-dihidroxifenilo, NH- (CO) -CH (OH) -fenilo, -NH- (CO) -CH (NH2) -CH2(OH), -NH- (CO) -C (CH3)2NH2, -NH- (CO) -NH (C2H5) , -CH2OH, - (CO) -NH-ciclopropilo, - (CO) -NH-CH (CH3) 2, por lo que el pirrolidinilo puede opcionalmente estar sustituido con hidroxi o el grupo -NH2, X representa un átomo de oxigeno o el grupo -NH-, R1 representa halógeno o hidroximetilo y R2 representa -C2H5 opcionalmente sustituido en uno o más lugares, de la misma manera o de modo diferente, con hidroxi , imidazolilo o representa -C3H7 o -C4Hg opcionalmente sustituido en uno o más lugares, del mismo modo o de manera diferente, con el grupo -NH2, -NH-(CO)-CH (NH2) -C2H4-COOH, -NH- (CO) -fenilo, -NH- (CO) -CH2-fenilo, -NH- (CO) -CH2-CH (CH3) -fenilo, -NH- (CO) -CH2-0-fenilo, -NH-(CO) 0-CH2-fenilo, -NH- (CO) -CH (NH2) CH2-fenilo, - 324 - por lo que el fenilo puede estar opcionalmente sustituido en uno o más lugares, de manera igual o diferente, con halógeno, -CH3 o - (CO) -C (CH2) (C2H5) , o representa alquinilo de 3 átomos de carbono, asi como todos los isótopos relacionados, diastereoisómeros, enantiómeros, solvatos, polimorfos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
  8. 8. Compuestos de fórmula general (I) como se describe en la reivindicación 7, N- [3- [ [2- [ [3- [ [ (2R) -2-amino-l-oxo-3-fenilpropil] amino] -fenil] amino] -5-bromo-4-pirimidinil] amino] propil] -2, 2-dimetilpropandiamida, ácido 1- [3- [ [2- [ [3- [ [ (2R) -2-amino-l-oxo-3-fenilpropil] amino] -fenil] mino] -5-bromo-4-pirimidinil] amino]propil] -2-oxo-3-pirrolidincarboxílico, N- [3- [ [5-bromo-4- [ [3- [ [ (5-oxo-2-pirrolidinil ) carbonil] -amino] ropil] amino] -2- - 325 - pirimidinil] amino] fenil] -1-pirrolidincarboxamioa, [3- (5-bromo-4~{3- [2- (2, 4-diclorofenil) -acetilamino]-propilamino} -pirimidin-2-ilamino) -fenil] -amida del ácido pirrolidin-l-carboxilico [3- (5-bromo-4-{3- [2- (4-bromofenil) -acetilamino] -propilamino } -pirimidin-2-ilamino) -fenil] -amida del ácido pirrolidin-l-carboxilico (3- { 5-bromo-4~ [3- (2-p-tolil-acetilamino) -propilamino] -pirimidin-2-ilamino} -fenil) -amida del ácido pirrolidin-l-carboxilico, [3- (5-bromo-4-{3- [2- (2, -difluorofenil) -acetilamino] -propilamino }-pirimidin-2-ilamino) -fenil] -amida del ácido pirrolidin-l-carboxilico, {3- [5-bromo-4- (3- {2- [2, 3-dicloro-4- (2-metilenebutiril) -fenoxi] -acetilamino}-propilamino) -pirimidin-2-ilamino] -fenil} -amida del ácido pirrolidin-l-carboxilico, [3- (5-bromo-4-{3- [3- (2, 3-diclorofenil ) -butirilamino] -propilamino } -pirimidin-2-ilamino) -fenil] -amida del ácido pirrolidin-l-carboxilico, (3-{5-bromo-4- [3- (3-bromo-benzoilamino) -propilamino] -pirimidin 2-ilamino } -fenil) -amida del ácido pirrolidin-l-carboxilico N- (3- ( (4- ( (4-aminobutil) amino) -5-bromo-2-pirimidinil) amino) fenil) -1-pirrolidincarboxamida, - 326 - N- [3- [ [2- [ [3- [ [ (2R) -2-amino-l-oxo-3-fenilpropil] araino] fenil] amino] -5~bromo-4-pirimidinil] aminoj ropil] -2, 2-dimetilpropandiamida, N- [3- [ [ (2S) -2-amino-l-oxo-3-fenilpropil] amino] -5- [ [5-bromo-4- (prop-2-iniloxi) pirimidin-2-il] amino] fenil] -pirrolidin-l-carboxamida, N- [3- [ [ (2R) -2-amino-l-oxo-3-fenilpropil] amino] -5- [ [5-bromo-4- (prop-2-iniloxi) pirimidin-2-il] amino] fenil] -pixrolidin-l-carboxamida, { oíR) -a-amino-N- [3- [ [5-bromo-4- (prop-2-iniloxi ) pirimidin-2-il] amino] -5i (hidroximetil ) fenil] -bencenpropanamida, 2- [3- ( 5-bromo-4-prop-2-iniloxipirimidin-2-ilamino) -5-hidroximetilfenilamino] -etanol, (2R) -amino-N- [3-hidroximetil-5- ( 4-prop-2-iniloxipirimidin-2-ilamino) fenil] -3-fenilpropionamida, 3- ( (2R) -amino-3-fenilpropionilamino ) -5- (5-bromo-4-prop-2-iniloxipirimidin-2-ilamino) -N-ciclopropilbenzamida, 3- ( (2R) -amino-3-fenilpropionilamino) -5- (5-bromo- 4-prop-2-iniloxipirimidin-2-ilamino) -N-isopropilbenzamida, carbamato de [3- [ [2- [ [3- [ [ (etilamino) carbonil] -amino] fenil] amino] -5- (hidroximetil) pirimidin-4-il] amino] propil] -fenilmetilo, (3- { - [3- ( (2R) -amino~3-fenilpropionilamino ) - - 327 - propilamino] -5-bromopirimidin-2-ilamino} fenil ) amida del ácido pirrolidin-l-carboxilico, (3- { 4- [3- ( (2S) -amino-3-fenilpropionilamino) -propilamino] -5-bromopirimidin-2-ilamino} fenil ) amida del ácido pirrolidin-l-carboxilico, 2- [3- ( 5-bromo~4-prop-2-iniloxipirimidin-2-ilamino) fenilamino] -etanol, [3- (5-bromo-4-prop-2-iniloxipirimidin-2-ilamino) -fenil] -amida del ácido 1-amino-ciclopentacarbonilico, - [3- (5-bromo~4-prop-2-iniloxipirimidin-2-ilamino) -fenil] -amida del ácido 1-amino-cicloexancarbonilico (2S) -amino-N- [3- ( 5-bromo-4-prop-2-iniloxipirimidin-2-ilamino ) fenil] -3-fenilpropionamida, (2R) -amino-N- [3- (5-bromo-4-prop-2-iniloxipirimidin-2-ilamino) fenil] -3-fenilpropionamida, 2-{ [3- ( b- romo- -prop-2-iniloxipirimidin-2-ilamino) fenilamino] -metil } -fenol, (2R) -amino-N- [3- (5-bromo-4-prop-2-iniloxipirimidin-2-ilamino) fenil] -3- (4-hidroxifenil) -propionamida, N- [3- ( 5-bromo-4-prop-2-iniloxipirimidin-2-ilamino) -fenil] -3- (3, 4-dihidroxifenil) -propionamida, N- [3- ( 5-bromo-4~prop-2-iniloxipirimidin-2-ilamino) -fenil] -2-hidroxi- (2S) -fenilacetamida, - 328 - N- [3- ( 5-bromo-4~prop-2~iniloxipirimidin-2-ilamino) -fenil] -2-hidroxi- (2 ) -fenil-acetamida, (2S) -amino-N- [3- (5-bromo-4-prop-2-iniloxipirimidin-2-ilamino) fenil] -3-hidroxipropionamida, (2R) -amino-N- [3- (5-bromo-4-prop-2-iniloxipirimidin-2-ilamino) fenil] -3-hidroxipropionamida, 2-amino-N- [3- ( 5~bromo-4-prop-2-iniloxipirimidin-2-ilamino) fenil] -2-metilpropionamida, (2S) -amino-N- [3- ( 5~bromo-4-prop-2-iniloxlpirimidln-2-llamino) fenil] -3- ( -hidroxifenil) -propionamida, (2S) -amino-N- [3- ( 5-bromo-4-prop-2-iniloxipirimidin-2-ilamino) fenil] -3-p-tolilpropionamida o (2R) -amino-N- [3- (5-bromo-4-prop-2-iniloxipirimidin-2-ilamino) fenil] -3-p-tolilpropionamida .
  9. 9. Compuestos de fórmula general (I) como se describe en la reivindicación 1 en la cual A o B, en cada caso independientemente entre sí, representan halógeno, hidrógeno o el grupo -S02-CH3, -N02, -NH2, -CF3, -CH2-NH- (CO) -NH2, -CH2-pirrolidinilo, -NH-(CO)-C¾, -NH- (CO) ~hexil-NH2, -NH- (CO) -fenilo, -NH-(CO)-pirrolidinilo, -NH- (CO) -CH (NH2) -CH2-fenilo, NH- (CO) -OCH3, -NH- (CO) -OCH (CH3) 2 , -NH- (CO) -OC2H4-morfolino , -NH- (CO) -NH-ciclopropilo, -NH- (CO) -morfolino, -NH- (CO) -NH-C2H4- - 329 - morfolino, -NH- (CO) -NH-hidroxicicloalquilo, hidantoinilo, por lo que el pirrolidinilo puede estar sustituido opcionalmente con hidroxi o el grupo -NH2 y en el que el hidantoinilo puede estar sustituido opcionalmente con el grupo -C¾ o - (CO) -tiazolidinonilo, X representa el grupo -NH-, R1 representa halógeno y R2 representa -CH2-dihidroxifenilo, -C2H4-imidazolilo o -C3H7 opcionalmente sustituido en uno o más lugares, de la misma manera o de modo diferente, con asi como todos los isótopos relacionados, diastereoisómeros , enantiómeros, solvatos, polimorfos o sales farmacéuticamente aceptable de los mismos.
  10. 10. Compuestos de fórmula general (I) como se describe en la reivindicación 7, 4- ( (4- ( (2- (lH-imidazol-4-il) etil) amino ) -5-yodo-2-pirimidinil) amino) -bencensulfonamida, N- ( (3- ( (5~bromo-4- ( (2- (lH-imidazol-4-il) etil) -amino) -2-pirimidinil) amino) fenil) metil ) -urea, - 330 - 1- ( (3- ( (5-bromo-4- ( (2- ( lH-imidazol-4-il) etil ) -amino) -2-pirimidinil) amino) fenil ) metil ) -3-pirrolidinol, éster metílico del ácido (3- ( (5-bromo-4- ( (2- (1H-imidazol-4-il) etil) amino) -2-pirimidinil) amino) fenil) -carbámico, N2- (3-aminofenil) -5-bromo-N4- (2- (lH-imidazol-4-il) etil) -2, -pirimidindiamina, N- (3- ( (5-bromo-4- ( (2- ( lH-imidazol-4-il) etil ) -amino) -2-pirimidinil) amino) fenil) -N ' -ciclopropilurea, N- (3- ( (5-bromo-4- ( (2- (lH-imidazol-4-il ) etil ) -amino) -2-pirimidinil) amino) fenil) -4-morfolincarboxamida, éster 1-metiletilo del ácido (3- ( (5-bromo-4~ ( (2- (lH-imidazol-4-il) etil) amino) -2-pirimidinil) amino) fenil) -carbámico, N- (3- ( (5-bromo-4- ( (2- (lH-imidazol-4-il ) etil) -amino) -2-pirimidinil) amino) fenil) -metansulfonamida, N2- (3-amino-5- (trifluorometil ) fenil) -5-bromo-N4- (2- (lH-imidazol-4-il ) etil) -2, 4-pirimidindiamina, N- (3- ( (5-bromo-4- ( (2- (lH-imidazol-4-il ) etil) -amino) -2-pirimidinil) amino) fenil) -W - (2- (4-morfolinil) -etil) -urea, N2- (3-amino-5-clorofenil) -5-bromo-N4- (2- (1H-imidazol-4-il ) etil) -2 , 4-pirimidindiamina, éster 2- (4-morfolinil) etilo del ácido (3-((5-bromo-4- ( (2- (lH-imidazol-4-il ) etil) amino) -2-pirimidinil) - - 331 - amino) fenil) -carbámico N- (3- ( (5-bromo-4- ( (2- (lH-imidazol-4-il) etil) -amino) -2-pirimidinil ) amino) fenil) - ' - ( -hidroxiciclohexil ) -urea, N- (3- ( (5-bromo-4- ( (2- (lH-imidazol-4-il) etil) -amino) -2-pirimidinil) amino) fenil) -acetamida, N- (3- ( (5-bromo-4~ ( (2- (lH-imidazol-4-il) etil) -amino) -2-pirimidinil) amino) fenil) -benzamida, (4R)-N-[3-[ [5-bromo-2-[ [3-[ (1-pirrolidinilcarbonil ) amino] fenil] amino] -4-pirimidinil] amino]propil] -2-oxo-4-tiazolidincarboxamida, 3- [3- [ [5-bromo-4- [ [2- (lH-imidazol-4-il) etil]-amino] -2-pirimidinil] amino] fenilj -2, 4-imidazolidindiona , 3- [3- [ [5-bromo-4- [ [2- (lH-imidazol-4-il) etil] -amino] -2-pirimidinil] amino] fenil] -l-metil-2 , 4-imidazolidindiona, ácido 1- [3- [ [2- [ [3- [ [ (2R) -2-araino-l-oxo-3 fenilpropil] amino] -fenil] amino] -5-bromo-4-pirimidinil] -amino] ropil] -2-oxo-3-pirrolidincarboxilico, ácido 1- [3- [ [2- [ [3- [ [ (1-aminociclohexil) carbonil] amino] fenil] amino] -5-bromo-4-pirimidinil] amino] -propil] -2-oxo-3-pirrolidincarboxilico, N-[3-[ [2-[ [3-[ [ (2R) -2-amino-l-oxo-3-fenilpropil] -amino] fenil] amino] -5-bromo-4-pirimidinil] amino]propil] -5-???-2-pirrolidincarboxamida, - 332 - N- [3- [ [2- [ [3- [ [ (2R) -2-amino-l-oxo-3-fenilpropil] amino] fenil] amino] -5-cloro-4-pirimidinil] amino] propil] -2, 2 dimetilpropandiamida , 3- [3-[ [5-bromo-4- [ [ (3, 4-dihidroxifenil)metil]-amino] -2-pirimidinil] aminoj fenil] -2 , 4-imidazolidindiona, 3-[3-[ [5-bromo-4-[ [ (3,4-dihidroxifenil) metil] amino] -2-pirimidinil] amino] fenil] -1-metil-2, 4-imidazolidindiona, (4R) -N- [3- [ [5-bromo-2- [ [3- (2, 5-dioxo-l-imidazolidinil) -fenil] amino] -4-pirimidinil] amino] ropil] -2 ???-4-tiazolidincarboxamida, N- [3- [ [5-bromo-2- [ [3- (2, 5-dioxo-l-imidazolidinil) fenil] -amino] -4-pirimidinil] mino] propil] -5 ???-2-pirrolidincarboxamida, N- [3- [ [5-bromo-2- [ [3- (2, 5-dioxo-l-imidazolidinil) fenil] -amino] -4-pirimidinil] amino] propil] -2, 2-dimetilpropandiamida, 3- [3- [ [5-bromo-4- [ [3- (2-oxo-l-pirrolidinil) ropil] amino] -2-pirimidinil] amino] fenil] -2, 4-imidazolidindiona, (4R) -N- [3-[ [5-bromo-2-[ [3- (3-metil-2, 5-dioxo-l-imidazolidinil ) fenil] amino] -4-pirimidinil] amino] propil] -2-???-4-tiazolidincarboxamida o (4R) -N- [3-[ [5-bromo-2-[ (3- [2 , 5-dioxo-3- [ [ (4R) -2-???-4-tiazolidinil] carbonil] -1-imidazolidinil] fenil] amino] - 333 - 4-pirimidinil] amino] ropil] -2-oxo-4-tiazolidincarboxamida .
  11. 11. Un compuesto de la siguiente estructura: N- (3- ( (4- ( (3- (aminometil) fenil) amino) -5-bromo-2-pirimidinil) amino) fenil) -1-pirrolidincarboxamida, ácido 4- [ [5-bromo-4- [ [2- ( lH-imidazol-5 il) etil] amino] -2-pirimidinil] amino] -1-naftalenacético, éster etílico del ácido 5- [ [5-bromo~4- [ [2- (1H imidazol-5-il) etil] amino] -2-pirimidinil] amino] -lH-indol-2-carboxílico, 5-bromo-N4- [2- (lH-imidazol-5-il ) etil] -N2- (2-metil-6-quinolinil) -2, 4-pirimidindiamina, 4- ( (5-bromo-4- ( (2- (lH-imidazol-4-il) etil) amino) -2-pirimidinil) amino) -benzamida, 4- ( (4- ( (2- (lH-imidazol-4-il) etil) amino) -5-yodo-2-pirimidinil) amino) -bencensulfonamida, 3- ( (5-bromo-4- ( (2- ( lH-imidazol-4-il ) etil) amino) -2-pirimidinil ) amino) -benzamida, 3- ( (5-bromo-4- ( (2- (lH-imidazol-4-il) etil) amino)-2-pirimidinil ) amino) -bencensulfonamida , 5- ( (5-bromo-4- (2- (lH-imidazol-4-il) etil) amino) -2-pirimidinil) amino) -1, 3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona, éster metílico del ácido 3- ( (5-bromo-4- ( (2- (1H imidazol-4-il ) etil) amino) -2-pirimidinil) amino) -benzoico, éster metílico del ácido 3-amino-5- ( ( 5-bromo-4 ( (2- (lH-imidazol-4-il) etil) amino) -2-pirimidinil) amino) - - 334 - benzoico, N- ( (3- ( (5-bromo-4- ( (2- (lH-imidazol-4-il) etil) amino) -2-pirimidinil) amino) fenil) metil) -metansulfonamida , éster metílico del ácido 4- ( (5-bromo-4- ( (2- (1H-imidazol-4-il) etil) amino) -2-pirimidinil) amino) -benzoico 3- ( (5-bromo-4- ( (2- (lH-imidazol-4-il ) etil) amino) -2-pirimidinil) amino) -fenol, 5- ( (5-bromo-4- ( (2- (lH-imidazol-4-il) etil) amino) -2-pirimidinil) amino) -lH-isoindol-1, 3 (2H) -diona, 5-bromo-N4- (2- (lH-imidazol-4-il) etil) -N2- (3-metilfenil) -2, 4-pirimidindiamina, N- (3- ( (5-bromo-4- ( (2- ( lH-imidazol-4-il) etil) amino) -2-pirimidinil) amino) fenil) -metansulfonaraida, 4- ( (4- ( (2- (lH-imidazol-4-il) etil) amino) -5-metil- 2-pirimidinil) amino) -bencensulfonamida, 4- ( (4- ( (2- (lH-imidazol-4-il) etil) amino) -5- (trifluorometil) -2-pirimidinil) amino) -bencensulfonamida, 4- ( (4- ( (3-aminopropil) amino) -5-bromo-2-pirimidinil) amino) -bencensulfonamida, 4- ( (5-bromo-4- ( (3- (lH-imidazol-1-il ) propil ) amino ) -2-pirimidinil ) amino ) -bencensulfonamida , 4- ( (5-bromo-4- ( (2- (1-pirrolidinil) etil) amino) -2-pirimidinil) amino) -bencensulfonamida, 4- ( (4- ( ( 4-aminobutil ) amino) -5-bromo-2- - 335 - pirimidinil ) amino) -bencensulfonamida, ácido 4- ( (2- ( (4- (aminosulfonil) fenil) amino) -5 bromo-4-pirimidinil ) amino) -butanoico, 4- ( (4- ( (3- ( (aminocarbonil) amino) ropil) amino) -5-bromo-2-pirimidinil) amino) -bencensulfonamida, éster etílico del ácido 4- ((2- ((4 (aminosulfonil) fenil) -amino) -5-bromo- -pirimidinil) amino) -butanoico, 4- ( (5-bromo-4- ( (4- (metilamino) butil) amino) -2-pirimidinil) -amino) -bencensulfonamida, 4- ( (5-bromo-4- ( (2- (lH-imidazol-l-il) etil) amino) -2-pirimidinil) amino) -bencensulfonamida, 4- ( (5-etil-4- ( (2- (lH-imidazol-4-il) etil) amino) -2 pirimidinil) amino) -bencensulfonamida, 4- ( (4- ( (2- (lH-imidazol-4-il) etil) amino) -2-pirimidinil) -amino) -bencensulfonamida, 4- ( (5-bromo-4- ( (2- ( 2-piridinil ) etil) amino) -2-pirimidinil) -amino) -bencensulfonamida, 4- ( (5-bromo-4- ( (2- (lH-indol-3-il) etil) amino) -2-pirimidinil) amino) -bencensulfonamida, 2- ( (2- ( (4- (aminosulfonil) fenil) amino) -5-bromo-4-pirimidinil) amino) -acetamida, N- (2- ( (2- ( (4- (aminosulfonil) fenil) amino) -5-bromo 4-pirimidinil ) amino) etil) -acetamida, 3- ( (2- ( (4- (aminosulfonil) fenil) amino) -5-bromo-4- - 336 - pirimidinil) amino) -propanamida, N- ( - ( (2- ( (4- (aminosulfonil) fenil) amino) -5-bromo-4-pirimidinil) amino) butil) -acetamida, N- (3- ( (2- ( (4- (aminosulfonil) fenil) amino) -5-bromo-4-pirimidinil) amino) propil) -acetamida, N- (3- ( (2- ( (4- (aminosulfonil) fenil) amino) -5-bromo-4-pirimidinil) amino)propil) -2-furancarboxamida, N- (3- ( (2- ( (4- (aminosúlfonil) fenil) amino) -5-bromo-4-pirimidinil) amino) propil) -lH-pirrol-2-carboxamida, 4- ( (2- ( (4- (aminosulfonil) fenil) amino) -5-bromo-4-pirimidinil) amino) -butanamida, N- (3- ( (2- ( (4- (aminosulfonil) fenil) amino) -5-bromo-4-pirimidinil) amino) propil) -2-tiofencarboxamida, 4- ( (4- ( - (aminometil) -1-piperidinil) -5-bromo-2-pirimidinil) amino) -bencensulfonamida, 4- (5-bromo-4-prop-2-inilaminopirimidin-2-ilamino) -fenil] -N, -dimetilaminosulfonilamina, [4- (5-bromo-4-prop-2-inilaminopirimidin-2-ilamino) -fenil] -amida del ácido l-metil-lH-imidazol-4 sulfónico éster etílico del ácido 3- ( 5-bromo-4-prop-2 iniloxipirimidin-2-ilamino) -benzoico, éster etílico del ácido 4- (5-bromo-4-prop-2 iníloxipirimidin-2-ilamino ) -benzoico, éster etílico del ácido 2- (5-bromo-4-prop-2 - 337 - iniloxipirimidin-2-ilamino) -benzoico, 2- (5-bromo-4-prop-2-iniloxipirimidin-2-ilamino) -fenol, éster metílico del ácido 4- (5-bromo-4-prop-2-iniloxipirimidin-2-ilamino) -benzoico, 3- ( 5-nitro~4-prop-2-inilaminopirimidin-2-ilamino) -fenol, éster etílico del ácido 2- (5-nitro-4-prop-2-inilaminopirimidin-2-ilamino) -benzoico éster etílico del ácido 3- (5-nitro-4-prop-2-inilamino-pirimidin-2-ilamino) -benzoico éster etílico del ácido 4- ( 5-nitro-4-prop-2-inilamino-pirimidin-2-ilamino) -benzoico 4- (5-nitro-4-prop-2-inilamino-pirimidin-2-ilamino) -fenol, 3- [ [5-bromo-4- (prop-2-iniloxi ) pirimidin-2-il] amino] -5- [ (2-hidroxietil) amino] benzoato de metilo, 3-amino-5- [ [5-bromo-4- (prop-2-iniloxi) irimidin-2-ilJ amino) benzoato de metilo o éster metílico del ácido 3- [bis- (2-hidroxietil) -amino] -5- (5-bromo-4-prop-2-iniloxipirimidin-2-ilamino) -benzoico .
  12. 12. Composición farmacéutica que comprende como un ingrediente activo por lo menos un compuesto de fórmula general (I) , como se describe en cualquiera de las - 338 - reivindicaciones 1 a 10, o compuestos como se describen en la reivindicación 11, en una cantidad terapéuticamente eficaz para la prevención o tratamiento de un desorden causado por, asociado con o acompañado por interrupciones de la proliferación o angiogénesis celular junto con un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable .
  13. 13. Uso de un compuesto de fórmula general (I) , como se describe en la reivindicación 1 ó 10, o compuestos como se describen en la reivindicación 11 para la elaboración de un medicamento para la prevención o tratamiento de un desorden causado por, o asociado con o acompañado por una actividad anormal de cinasa que se selecciona de actividad de Chk, Akt, Pdk, Cdk o VEGF-K, asi como combinaciones de los mismos.
  14. 14. El uso de un compuesto de la fórmula general (I) , como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde la cinasa se selecciona de PDK1, Aktl, Akt2 o Akt3.
  15. 15. El uso de un compuesto de la fórmula general (I) , como se describe en la reivindicación 13, en donde la cinasa se selecciona de PDK1, Aktl, Akt2 o Akt3 en combinación con VEGF-R.
  16. 16. El uso de un compuesto de la fórmula general (I) , como se describe en cualquiera de las reivindicaciones - 339 - 1 y 6 a 8, en donde la cinasa se selecciona de Chkl o Chk2.
  17. 17. El uso como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 13 a 16, en donde el desorden se selecciona de cáncer, angiofibroma, artritis, enfermedades de los ojos, enfermedades autoinmunes, alopecia y mucositis inducidas por agentes quimioterapéuticos , enfermedad de Crohn, endometriosis , enfermedades fibróticas, hemangioma, enfermedades cardiovasculares, enfermedades infecciosas, enfermedades nefrológicas, enfermedades neurodegenerativas crónicas y agudas, como ruptura de tejido nervioso, infecciones virales, para evitar restenosis de los vasos, para evitar la formación de cicatrices, para evitar o tratar queratomas seniles y dermatitis de contacto.
  18. 18. El uso como se describe en la reivindicación 17, en donde: cáncer significa tumores sólidos, crecimiento tumoral o metastásico, sarcoma de Kaposi, enfermedad de Hodking o leucemia, artritis significa artritis reumatoide, enfermedades de los ojos significa retinopatia diabética, glaucoma neovascular, enfermedades autoinmunes significa psoriasis, alopecia o esclerosis múltiples, enfermedades fibróticas significa cirrosis hepática, enfermedades proliferativas de células del mesangio, arterioesclorosis , enfermedades infecciosas significa enfermedades que son causadas por parásitos unicelulares, enfermedades cardiovasculares significa - 340 - estenosis, similar a restenosis inducida por endoprótesis vascular, arteriesclerosis y restenosis, enfermedades nefrológicas significa glomerulonefritis , nefropatia diabética, nefroesclerosis maligna, síndrome de microangiopatía trómbica, rechazos de transplante y glomerulopatía, enfermedades neurodegenerativas crónicas significa corea de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Parkinson, SIDA, demencia y enfermedad de Alzheimer, enfermedades neurodegenerativas agudas significa isquemias del cerebro y traumatismos neuronales, e infecciones virales significa infecciones citomegálicas, herpes, hepatitis B o C y VIH.
  19. 19. Un método para tratar a un mamífero que tiene un estado de enfermedad que se alivia por la inhibición de la actividad de Akt, Pdk, chk o VEGF-R, en donde el método comprende administrar a un mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula general (I) como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o los compuestos de la reivindicación 11.
  20. 20. El método de la reivindicación 19, en donde el mamífero es un humano.
  21. 21. El método de la reivindicación 19 ó 20, en donde el estado de enfermedad es cáncer, angiofibroma, artritis, enfermedades de los ojos, enfermedades - 341 - autoinmunes, alopecia y mucositis inducida por agentes quimioterapéuticos , enfermedad de Crohn, endometriosis, enfermedades fibróticas, hemangioma, enfermedades cardiovasculares, enfermedades infecciosas, enfermedades nefrológicas, enfermedades neurodegenerativas crónicas y agudas, como ruptura de tejido nervioso, infecciones virales, prevención de restenosis de los vasos, prevención de formación de cicatrices, prevención o tratamiento de queratomas seniles o dermatitis de contacto.
  22. 22. El método como se describe en la reivindicación 21, en donde: cáncer significa tumores sólidos, crecimiento tumoral o metastásico, sarcoma de Kaposi, enfermedad de Hodking o leucemia, artritis significa artritis reumatoide, enfermedades de los ojos significa retinopatia diabética, glaucoma neovascular, enfermedades autoinmunes significa psoriasis, alopecia o esclerosis múltiples, enfermedades fibróticas significa cirrosis hepática, enfermedades proliferativas de células del mesangio, arterioesclorosis, enfermedades infecciosas significa enfermedades que son causadas por parásitos unicelulares, enfermedades cardiovasculares significa estenosis, similar a restenosis inducida por endoprótesis vascular, arteriosclerosis y restenosis, enfermedades nefrológicas significa glomerulonefritis , nefropatia diabética, nefroesclerosis maligna, síndrome de - 342 - microangiopatia trómbica, rechazos de transplantes y glomerulopatia, enfermedades neurodegenerativas crónicas significa corea de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Parkinson, SIDA, demencia y enfermedad de Alzheimer, enfermedades neurodegenerativas agudas significa isquemias del cerebro y traumatismos neuronales, e infecciones virales significa infecciones citomegálicas, herpes, hepatitis B o C y VIH. - 343 - RESUMEN Esta invención se relaciona con derivados pirimidina de la fórmula general (I) como inhibidores cinasas, su producción asi como su uso como medicamer para tratar diversas enfermedades.
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