BRPI0617271A2 - inibidores de replicação viral - Google Patents

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BRPI0617271A2
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alkyl
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BRPI0617271-7A
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Leonid Beigelman
Steven W Andrews
Kevin R Condroski
Indrani Gunawaradana
Julia Haas
Original Assignee
Intermune Inc
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Abstract

<B>INIBIDORES DE REPLICAçãO VIRAL.<D> As modalidades fornecem compostos das fórmulas gerais I-IV, bem como composições, incluindo composições farmacêuticas, compreendendo um composto exposto. As modalidades fornecem ainda métodos de tratamento, incluindo métodos de tratar uma infecção por vírus de hepatite C e métodos de tratar fibrose de fígado, os métodos envolvendo genericamente administrar a um indivíduo necessitando do mesmo uma quantidade eficaz de um composto ou composição exposta.

Description

INIBIDORES DE REPLICAÇÃO VIRAL
PEDIDO RELACIONADO
O presente pedido reivindica o beneficio dopedido provisório US número 60/725.584, depositado em 11 deoutubro de 2005, que é incorporado aqui a titulo dereferência na integra.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a compostos,processos para sua síntese, composições e métodos para otratamento de infecção por vírus de hepatite C (HCV).
DESCRIÇÃO DA TÉCNICA RELACIONADA
A infecção por vírus de Hepatite C (HCV) é ainfecção crônica disseminada por sangue mais comum nosEstados Unidos. Embora os números de novas infecções tenhamdiminuído, a carga de infecção crônica é substancial, comestimativas dos Centros para Controle de Doença de 3,9milhões (1,8%) de pessoas infectadas nos Estados Unidos. Adoença crônica do fígado é a décima principal causa demorte entre adultos nos Estados Unidos, e responde poraproximadamente 25.000 mortes anualmente ou aproximadamente1% de todas as mortes. Os estudos indicam que 40% de doençacrônica de fígado são relacionados a HCV, resultando em uir.aestimativa de 8.000-10.000 mortes por ano. A doença defígado no estágio final associada a HCV é a indicação maisfreqüente para transplante de fígado entre adultos.
A terapia antiviral de hepatite C crônica sedesenvolveu rapidamente durante a última década, commelhoras significativas vistas na eficácia de tratamento.Não obstante, mesmo com terapia de combinação utilizandoIFN-a peguilado mais ribavirina, 40% ou 50% de pacientesfalham a terapia, isto é, são pacientes que não reagem oucom recidiva. Esses pacientes não têm atualmentealternativa terapêutica eficaz. Em particular, pacientesque têm cirrose ou fibrose avançada em biópsia de fígadoestão em risco significativo de desenvolver complicações dedoença avançada de fígado, incluindo ascites, icterícia,sangramento varicoso, encefalopatia e insuficiênciaprogressiva do fígado, bem como um risco acentuadamenteaumentado de carcinoma hepatocelular.
A alta prevalência de infecção crônica por HCVtem implicações importantes na saúde pública pela cargafutura de doença crônica de fígado nos Estados Unidos. Osdados derivados do National Health and NutritionExamination Survey (NHANES III) indicam que um grandeaumento na taxa de novas infecções por HVC ocorreu do finalda década de 60 até o início da década de 80,particularmente entre pessoas com 20 a 40 anos de idade.Estima-se que o número de pessoas com infecção por HCV delonga duração de 20 anos ou mais poderia mais do quequadruplicar de 1990 a 2015, de 750.000 a mais de 3milhões. O aumento proporcional em pessoas infectadas por30 ou 40 anos seria ainda maior. Uma vez que o risco dedoença crônica de fígado relacionada a HCV é relacionado àduração de infecção, com o risco de cirrose aumentandoprogressivamente para pessoas infectadas por um períodomaior do que 20 anos, isto resultará em um aumentosubstancial em mortalidade e morbidez relacionada à cirroseentre pacientes infectados entre os anos de 1965-1985.
HCV é um vírus de RNA de cepa positiva comenvoltório na família Flaviviridae. O genoma de RNA de HCVde cepa única tem aproximadamente 9500 nucleotídeos emcomprimento e tem um único quadro de leitura aberta (ORF)codificando uma única poliproteína grande deaproximadamente 3000 aminoácidos. Em células infectadas,essa poliproteina é clivada em múltiplos sítios porproteases celular e viral para produzir as proteínasestrutural e não estrutural (NS) do vírus. No caso de HCV,a geração de proteínas não estruturais maduras (NS2, NS3,NS4A, NS4B, NS5A e NS5B) é efetuada por duas proteasesvirais. A primeira protease viral cliva na junção NS2-NS3da poliproteina. A segunda protease viral é protease deserina contida na região N-terminal de NS3 (aqui mencionadacomo "protease NS3"). A protease NS3 media todos os eventosde clivagem subseqüentes em sítios a jusante em relação àposição de NS3 na poliproteina (isto é, sítios localizadosentre o terminal-C de NS3 e o terminal-C da poliproteina) .A protease NS3 apresenta atividade tanto em eis, no sítiode clivagem NS3-NS4, como em trans, para os sítios NS4A-NS4B, NS4B-NS5A e NS5A-NS5B restantes. Acredita-se que aproteína NS4A sirva a múltiplas funções atuando como um co-fator para a protease NS3 e possivelmente auxiliando nalocalização de membrana de NS3 e outros componentes dereplicase viral. Aparentemente, a formação do complexoentre NS3 e NS4A é necessária para eventos de processamentomediados por NS3 e aumenta a eficiência proteolítica emtodos os sítios reconhecidos por NS3. A protease NS3 tambémapresenta atividades de helicase RNA e trifosfatase denucleosídeo. NS5B é uma polimerase de RNA dependente deRNA envolvida na replicação de RNA de HCV.
Literatura
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SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Modalidades preferidas fornecem um composto dafórmula (I) :
<formula>formula see original document page 6</formula>
em que:
R1 é uma arila opcionalmente substituida, umaheterociclila opcionalmente substituído compreendendo pelomenos um entre Ν, O ou S, arilalquila opcionalmentesubstituída ou uma heterociclilalquila opcionalmentesubstituída compreendendo pelo menos um entre Ν, 0 ou S nosistema heterociclila;
R2, R3 e R4 são individualmente selecionados dogrupo que consiste em H, alquila C1 a C20 opcionalmentesubstituída, alquenila C1 a C2o opcionalmente substituída,alquinila C1 a C20 opcionalmente substituída, cicloalquilaC3 a C20 parcialmente saturada ou totalmente saturadaopcionalmente substituída, heterociclico C3 a C2oparcialmente saturado ou totalmente saturado opcionalmentesubstituído, arila Cs a C20 opcionalmente substituída,heteroarila C2 a C20 opcionalmente substituída, arilalquilaC6 a C2O opcionalmente substituída, cicloalquilalquila C3 aC20 opcionalmente substituída, heteroarilalquila C5 a C2oopcionalmente substituída, heterociclilalquila C3 a C;2oopcionalmente substituída, alcóxi Ci a C2o opcionalmentesubstituído, arilóxi C5 a C2o opcionalmente substituído,alquiltio Ci a C2o opcionalmente substituído, ariltio Ci aC2o opcionalmente substituído, halo, ciano, mercapto,hidróxi, mono- e di-alquilamino(Ci a C2o) , cianoamino,nitro, carbamil, ceto, carbonil, carbóxi, glicolila,glicila, hidrazino, guanilila, sulfamila, sulfonila,sulfinila, tiocarbonila, tiocarbóxi e combinações dosmesmos; ou
pelo menos dois de R2, R3 e R4 se unem para formarum anel em que o anel é um anel com 3 a 20 membros nãosubstituído ou substituído, em que os membros do anel sãoselecionados do grupo que consiste em carbono, nitrogênio,oxigênio e enxofre;
em que a fórmula (I) não inclui a seguinteestrutura:
<formula>formula see original document page 7</formula>
Modalidades preferidas fornecem um composto dafórmula (II) :<formula>formula see original document page 8</formula>
em que:
R12, R13, R14 e R17 são individualmenteselecionados do grupo que consiste em H, alquila C1 a C20opcionalmente substituída, alquenila Ci a C20 opcionalmentesubstituída, alquinila C1 a C2o opcionalmente substituída,cicloalquila C3 a C20 parcialmente saturada ou totalmentesaturada opcionalmente substituída, heterocíclico C3 a C2oparcialmente saturado ou totalmente saturado opcionalmentesubstituído, arila C5 a C20 opcionalmente substituída,heteroarila C2 a C2o opcionalmente substituída, alcóxi Ci aC2O opcionalmente substituído, arilóxi C5 a C2oopcionalmente substituído, alquiltio Ci a C20 opcionalmentesubstituído, ariltio Ci a C20 opcionalmente substituído,halo, ciano, mercapto, hidróxi, mono- e di-alquilamino(Ci aC20) cianoamino, nitro, carbamil, ceto, carbonil, carbóxi,glicolila, glicila, hidrazino, guanilila, sulfamila,sulfonila, sulfinila, tiocarbonila, tiocarbóxi ecombinações dos mesmos; em que nem todos R12, R13, R14 e R17são H;
R15 e R16 são individualmente selecionados dogrupo que consiste em H, alquila C1 a C20 opcionalmentesubstituída, alquenila C1 a C2o opcionalmente substituída,alquinila C1 a C20 opcionalmente substituída, cicloalquilaC3 a C2O parcialmente saturada ou totalmente saturadaopcionalmente substituída, heterocíclico C3 a C20parcialmente saturado ou totalmente saturado opcionalmentesubstituído, arila C5 a C20 opcionalmente substituída,heteroarila C2 a C2o opcionalmente substituída, heterociclilalquila C3 a C2o opcionalmente substituída, heteroarilalquila C5 a C20 opcionalmente substituída, alcóxi Ci a C20opcionalmente substituído, arilóxi C5 a C20 opcionalmentesubstituído, alquiltio Ci a C20 opcionalmente substituído,ariltio Ci a C2o opcionalmente substituído, mono- e di-alquilamino(Ci a C2o) , carbamil, ceto, carbonil, carbóxi,glicolila, glicila, hidrazino, guanilila e combinações dosmesmos; ou
anel com 3 a 7 membros não substituído ou substituído, emque os membros do anel são selecionados a partir do grupoque consiste em carbono, nitrogênio, oxigênio ou enxofre;
R15 e R16 juntos formam um anel em que o anel é umem que a fórmula (II) não inclui as seguintesestruturas:
<formula>formula see original document page 9</formula>
Modalidades preferidas fornecem um composto dafórmula (IV):em que:
R12, R13, R14 e R17 são individualmenteselecionados do grupo que consiste em H, alquila C1 a C20opcionalmente substituída, alquenila C1 a C20 opcionalmentesubstituída, alquinila C1 a C20 opcionalmente substituída,cicloalquila C3 a C20 parcialmente saturada ou totalmentesaturada opcionalmente substituída, heterocíclico C3 a C20parcialmente saturado ou totalmente saturado opcionalmentesubstituído, arila C5 a C2o opcionalmente substituída,heteroarila C2 a C2o opcionalmente substituída, alcóxi Ci aC2O opcionalmente substituída, arilóxi C5 a C2oopcionalmente substituída, alquiltio Ci a C20 opcionalmentesubstituído, ariltio Ci a C20 opcionalmente substituído,halo, ciano, mercapto, hidróxi, mono- e di-alquilamino(Ci aC2o) , cianoamino, nitro, carbamil, ceto, carbonil, carbóxi,glicolila, glicila, hidrazino, guanilila, sulfamila,sulfonila, sulfinila, tiocarbonila, tiocarbóxi ecombinações dos mesmos; em que nem todos R12, R13, R14 e R17são H;
R15 é selecionado do grupo que consiste em H,alquila Ci a C2o opcionalmente substituída, alquenila Ci aC2O opcionalmente substituída, alquinila Ci a C2oopcionalmente substituída, cicloalquila C3 a C2oparcialmente saturada ou totalmente saturada opcionalmentesubstituída, heterocíclico C3 a C2o parcialmente saturado outotalmente saturado opcionalmente substituído, arila C5 aC2o opcionalmente substituída, heteroarila C2 a C2oopcionalmente substituída, heterociclilalquila Ci a C20opcionalmente substituída, heteroarilalquila C5 a C2oopcionalmente substituída, alcóxi Ci a C20 opcionalmentesubstituído, arilóxi C5 a C2o opcionalmente substituído·,alquiltio Ci a C2o opcionalmente substituído, ariltio Ci aC2Q opcionalmente substituído, mono- e di-alquilamino(C1 aC20) r carbamil, ceto, carbonil, carbóxi, glicolila,glicila, hidrazino, guanilila e combinações dos mesmos;
R18 é selecionado do grupo que consiste em H,alquila C1 a C2o opcionalmente substituída, alcóxi Ci a C2oopcionalmente substituído, mono- e di-alquilamino(Ci a C2q) ,carbamil, ceto, carbonil, carbóxi, glicolila, glicila,hidrazino, guanilila e combinações dos mesmos.
Modalidades preferidas fornecem um método demodular atividade de NS3 compreendendo contatar umaproteína NS3 com um composto revelado na presente invenção.
Modalidades preferidas fornecem um método detratar hepatite por modulação de helicase NS3 compreendendocontatar um helicase NS3 com o composto revelado napresente invenção.
Modalidades preferidas fornecem um composto quepode ligar-se a um sítio de helicase NS3 e inibirdesenrolamento de um substrato de ácido nucléico, dessemodo modulando a atividade de helicase NS3.
DESCRIÇÃO DETALHADA DAS MODALIDADES PREFERIDASDEFINIÇÕES
Como utilizado aqui, o termo "fibrose hepática",utilizado intercambiavelmente aqui com "fibrose de fígado'',refere-se ao crescimento de tecido de cicatriz no fígadoque pode ocorrer no contexto de uma infecção por hepatitecrônica.
Os termos "indivíduo", "hospedeiro", "sujeito" e"paciente" são utilizados intercambiavelmente aqui, e sereferem a um mamífero, incluindo, porém não limitado aprimatas, incluindo símios e seres humanos.Como utilizado aqui, o termo "função do fígado"
se refere a uma função normal do fígado, incluindo, porémnão limitado a, uma função sintética, incluindo, porém nãolimitado à síntese de proteínas como proteínas de soro (porexemplo, albumina, fatores de coagulação, fosfatasealcalina, aminotransferases (por exemplo, transaminase dealanina, transaminase de aspartato), 5'-nucleosidase, γ-glutaminiltranspeptidase, etc.), síntese de bilirrubina,síntese de colesterol e síntese de ácidos de bile; umafunção metabólica de fígado, incluindo, porém não limitadoa, metabolismo de carboidrato, metabolismo de amônia eaminoácido, metabolismo de hormônio e metabolismo delipídeo; desintoxicação de drogas exógenas; uma funçãohemodinâmica, incluindo hemodinâmicas portal e esplâncnicae similares.
O termo "resposta viral controlada" (SVR; tambémmencionada como "resposta controlada" ou uma "respostadurável") como utilizado aqui, se refere à resposta de umindivíduo a um regime de tratamento para infecção por HCV,em termos de título de HCV de soro. Genericamente, uma"resposta viral controlada" se refere a um RNA de HCV nãodetectável (por exemplo, menos de aproximadamente 500,menos de aproximadamente 200 ou menos de aproximadamente100 cópias de genoma por mililitro de soro) encontrado nosoro do paciente por um período de pelo menosaproximadamente um mês, pelo menos aproximadamente doismeses, pelo menos aproximadamente três meses, pelo mencsaproximadamente quatro meses, pelo menos aproximadamentecinco meses ou pelo menos aproximadamente seis meses apóscessação do tratamento.
"Pacientes com falha no tratamento" comoutilizado aqui se refere genericamente a pacientesinfectados por HCV que falharam em responder à terapiaanterior para HCV (mencionados como "pacientes que nãoreagem") ou que responderam inicialmente à terapiaanterior, porém nos quais a resposta terapêutica não foimantida (mencionados como "pacientes com recidiva"). Aterapia anterior pode genericamente incluir tratamento commonoterapia de IFN-α ou terapia de combinação de IFN-cc,onde a terapia de combinação pode incluir administração deIFN-α e um agente antiviral como ribavirina.
Como utilizado aqui, os termos "tratamento,""tratar" e similares, referem-se à obtenção de um efeitofarmacológico e/ou fisiológico desejado. 0 efeito pode serprofilático em termos de evitar total ou parcialmente unjadoença ou sintoma do mesmo e/ou pode ser terapêutico emtermos de uma cura parcial ou total para uma doença e/ouefeito adverso atribuível à doença. "Tratamento", comoutilizado aqui, abrange qualquer tratamento de uma doençaem um mamífero, particularmente em um ser humano, e inclui:(a) evitar que a doença ocorra em um sujeito que possa serpredisposto à doença porém não tenha sido aindadiagnosticado como tendo a mesma; (b) inibir a doença, istoé deter seu desenvolvimento, e (c) aliviar a doença, isto écausar a regressão da doença.
Os termos "indivíduo", "hospedeiro", "sujeito" e"paciente" são utilizados intercambiavelmente aqui, e sereferem a um mamífero, incluindo, porém não limitado amurinos, símios, seres humanos, animais mamíferos defazenda, animais mamíferos de esportes e animais mamíferosdomésticos.
O termo "evento de dosagem" como aqui utilizadose refere à administração de um agente antiviral a umpaciente necessitando do mesmo, cujo evento pode abrangeruma ou mais liberações de um agente antiviral de umdispositivo de distribuição de droga. Desse modo, o termo"evento de dosagem", como utilizado aqui, inclui, porém nãoé limitado a, instalação de um dispositivo de distribuiçãocontínua (por exemplo, uma bomba ou outro sistema injetávelde liberação controlada); e uma única injeção subcutâneaseguida por instalação de um sistema de distribuiçãocontinua.
"Distribuição continua" como aqui utilizado (porexemplo, no contexto de "distribuição continua de umasubstância a um tecido") pretende se referir ao movimentode droga para um sitio de distribuição, por exemplo em umtecido em um modo que provê distribuição de uma quantidadedesejada de substância para dentro do tecido durante umperíodo de tempo selecionado, onde aproximadamente a mesmaquantidade de droga é recebida pelo paciente cada minutodurante o período de tempo selecionado.
"Liberação controlada" como utilizado aqui (porexemplo, no contexto de "liberação controlada de droga")pretende abranger liberação de substância (por exemplo, umagonista de receptor de interferon do tipo I ou tipo III,por exemplo IFN-α) em uma taxa, intervalo e/ou quantidadeselecionada ou de outro modo controlável, que não ésubstancialmente influenciada pelo ambiente de uso.
"Liberação controlada" desse modo abrange, porém não énecessariamente limitada a, distribuição substancialmentecontínua e distribuição padronizada (por exemplo,distribuição intermitente durante um período de tempo que éinterrompido por intervalos de tempo regulares ouirregulares).
"Padronizado" ou "temporal" como utilizado nocontexto de distribuição de droga quer se dizerdistribuição de droga em um padrão, genericamente um padrãosubstancialmente regular, durante um período de tempo pré-selecionado (por exemplo, diferente de um período associadoa, por exemplo, uma injeção de bolo). Distribuição de droga"padronizada" ou "temporal" pretende abranger distribuiçãode droga em uma taxa ou faixa de taxas crescente,decrescente, substancialmente constante ou pulsátil (porexemplo, quantidade de droga por unidade de tempo ou volumede formulação de droga por unidade de tempo), e abrangeaadicionalmente distribuição que é continua ousubstancialmente continua ou crônica.
O termo "dispositivo de distribuição controladade droga" pretende abranger qualquer dispositivo em que aliberação (por exemplo, taxa, regulação de tempo deliberação) de uma droga ou outra substância desejadacontida na mesma é controlada por ou determinada pelopróprio dispositivo e não influenciada substancialmentepelo ambiente de uso, ou liberação em uma taxa que éreprodutivel no ambiente de uso.
Por "substancialmente continua" como utilizado,por exemplo, no contexto de "infusão substancialmentecontinua" ou "distribuição substancialmente continua"pretende se referir à distribuição de droga em um modo queé substancialmente ininterrupto por um período pré-selecionado de distribuição de droga, onde a quantidade dedroga recebida pelo paciente durante qualquer intervalo de8 horas no período pré-selecionado nunca cai para zero.
Além disso, distribuição de droga "substancialmentecontínua" também pode abranger distribuição de droga em umataxa ou faixa de taxas substancialmente constante, pré-selecionada (por exemplo, quantidade de droga por unidadede tempo ou volume de formulação de droga por unidade detempo) que é substancialmente ininterrupto por um períodopré-selecionado de distribuição de droga.
Por "estado substancialmente constante" comoutilizado no contexto de um parâmetro biológico que podevariar como uma função de tempo, quer se dizer que oparâmetro biológico apresenta um valor substancialmenteconstante durante um curso de tempo, de tal modo que a áreasob a curva definida pelo valor do parâmetro biológico comouma função de tempo para qualquer período de 8 horasdurante o curso de tempo (AUC8hr) não é maior do queaproximadamente 20% acima ou aproximadamente 20% abaixo, epreferivelmente não maior do que aproximadamente 15% acimaou aproximadamente 15% abaixo, e mais preferivelmente nãomaior do que aproximadamente 10% acima ou aproximadamente10% abaixo, a área média sob a curva do parâmetro biológicodurante um período de 8 horas durante o curso de tempo(média AUC8hr). A média AUC8hr é definida como o quociente(q) da área sob a curva do parâmetro biológico sobre atotalidade do curso de tempo (AUCtotal) dividido pelonúmero de intervalos de 8 horas no curso de tempo (total/3dias), isto é, q = (AUCtotal)/(total/3 dias). Por exemplo,no contexto de uma concentração de soro de uma droga, aconcentração de soro da droga é mantida em um estadosubstancialmente constante durante um curso de tempo quandoa área sob a curva de concentração de soro da droga duranteo tempo para qualquer período de 8 horas durante o curso detempo (AUC8hr) não é maior do que aproximadamente 20% acimaou aproximadamente 20% abaixo da área média sob a curva deconcentração de soro da droga durante um período de 8 horasno curso de tempo (média AUC8hr) , isto é, AUC8hr não émaior do que 20% acima ou 20% abaixo da média AUC8hr para aconcentração de soro da droga durante o curso de tempo.
O termo "homólogos" ou variantes", como utilizadoaqui em referência a proteínas se refere a uma identidadeou similaridade de seqüência, com identidade sendopreferido. Como sabido na técnica, diversos programasdiferentes podem ser utilizados para identificar se umaproteína (ou ácido nucléico como discutido abaixo) temidentidade ou similaridade de seqüência com uma seqüênciaconhecida. Desse modo, em uma modalidade preferida,proteínas homólogas ou variantes têm uma seqüência deaminoácido que pode diferir de uma seqüência do tiposelvagem em até aproximadamente 40% dos resíduos, dessemodo tendo aproximadamente 60% de homologia. Em outrasmodalidades preferidas, proteínas homólogas podem teraproximadamente 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98 ou99% de homologia.
O termo "alquila" utilizado aqui se refere a umradical de cadeia linear ou ramificada, monovalente de um avinte átomos de carbono, incluindo, porém não limitado a,metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutilá,terc-butila, n-hexila e similares.
O termo "halo" utilizado aqui, se refere a flúor,cloro, bromo ou iodo.
O termo "alcóxi" utilizado aqui, se refere a umradical de alquila de cadeia linear ou ramificada ligadocovalentemente à molécula de origem através de uma ligação-O-. Os exemplos de grupos alcóxi incluem, porém não sãolimitados a, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, n-butóxi, sec-butóxi, t-butóxi e similares.
0 termo "alquenila" utilizado aqui se refere a umradical de cadeia linear ou ramificada monovalente de doisa vinte átomos de carbono contendo uma ligação dupla decarbono incluindo, porém não limitado a, 1-propenila, 2-propenila, 2-metil-l-propenila, 1-butenila, 2-butenila esimilares.
O termo "alquinila" utilizado aqui se refere a umradical de cadeia linear ou ramificada monovalente de doisa vinte átomos de carbono contendo uma ligação tripla decarbono incluindo, porém não limitado a 1-propinila, 1-butinila, 2-butinila e similares.
O termo "arila" utilizado aqui se refere aradical aromático homocíclico fundido ou não fundido. Osexemplos de grupos arila incluem, porém não são limitadosa, fenila, naftila, bifenila, fenantrenila, naftacenila esimilares.
O termo "cicloalquila" utilizado aqui se refere aradical de sistema de anel alifático saturado tendo três avinte átomos de carbono incluindo, porém não limitado a,ciclopropila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila esimilares.
O termo "cicloalquenila" utilizado aqui, serefere a radical de sistema de anel alifático tendo três avinte átomos de carbono tendo pelo menos uma ligação duplade carbono-carbono no anel. Os exemplos de grupos decicloalquenila incluem, porém não são limitados a,ciclopropenila, ciclopentenila, ciclohexenila,cicloheptenila e similares.
O termo "policicloalquila" utilizado aqui serefere a radical de sistema de anel alifático saturadotendo pelo menos dois anéis que são fundidos com ou semcarbonos cabeça-de-ponte. Os exemplos de grupospolicicloalquila incluem, porém não são limitados a,biciclo[4,4,0]decanila, biciclo[2,2,1] heptanila,adamantila, norbornila e similares.
O termo "policicloalquenila" utilizado aqui serefere a radical de sistema de anel alifático tendo pelomenos dois anéis que são fundidos com ou sem carbonoscabeça-de-ponte nos quais pelo menos um dos anéis tem umaligação dupla carbono-carbono. Os exemplos de grupos depolicicloalquenila incluem, porém não são limitados a,norbornilenila, 1,1'-biciclopentenila e similares.
O termo "hidrocarboneto policíclico" utilizadoaqui se refere a um radical de sistema de anel no qualtodos os membros de anel são átomos de carbono.Hidrocarbonetos policiclicos podem ser aromáticos ou podemconter um número menor do que o número máximo de ligaçõesduplas não cumulativas. Os exemplos de hidrocarbonetopolicíclico incluem, porém não são limitados a, naftila,dihidronaftila, indenila, fluorenila e similares.
O termo "heterocíclico" ou "heterociclila"utilizado aqui se refere a radical de sistema de anelcíclico tendo pelo menos um sistema de anel no qual um oumais átomos de anel não são carbono, ou seja, heteroátomo.Os heterociclos podem ser não aromáticos ou aromáticos. Osexemplos de grupos heterocíclicos incluem, porém não sãolimitados a, morfolinila, tetrahidrofuranila, dioxolanila,pirolidinila, oxazolila, piranila, piridila, pirimidinila,pirrolila e similares.
O termo "heteroarila" utilizado aqui se refere agrupo heterocíclico formalmente derivado de um areno porsubstituição de um ou mais grupos de metina e/ou vinilenopor heteroátomos trivalentes ou divalentes,respectivamente, de tal modo a manter o sistema aromático.Os exemplos de grupos heteroarila incluem, porém não sãolimitados a, piridila, pirrolila, oxazolila, indolila esimilares.
O termo "arilalquila" utilizado aqui se refere aum ou mais grupos de arila anexados a um radical dealquila. Os exemplos de grupos de arilalquila incluem,porém não são limitados a, benzila, fenetila, fenpropila,fenbutila e similares.
O termo "cicloalquilalquila" utilizado aqui serefere a um ou mais grupos de cicloalquila anexados a umradical de alquila. Os exemplos de cicloalquilalquilaincluem, porém não são limitados a ciclohexilmetila,ciclohexiletila, ciclopentilmetila, ciclopentiletila esimilares.
O termo "heteroarilalquila" utilizado aqui serefere a um ou mais grupos de heteroarila anexados a umradical de alquila. Os exemplos de heteroarilalquilaincluem, porém não são limitados a, piridilmetila, furanilmetila, tiofeniletila e similares.
0 termo "heterociclilalquila" utilizado aqui serefere a um ou mais grupos heterociclila anexados a umradical de alquila. Os exemplos de heterociclilalquilaincluem, porém não são limitados a, morfolinilmetila,morfoliniletila, morfolinilpropila, tetrahidrofuranilmetila, pirrolidinilpropila e similares.
0 termo "arilóxi" utilizado aqui se refere a umradical de arila covalentemente ligado à molécula de origematravés de uma ligação -0-.
0 termo "alquiltio" utilizado aqui se refere aradical de alquila de cadeia reta ou ramificadacovalentemente ligada à molécula de origem através de umaligação -S-.
0 termo "ariltio" utilizado aqui, se refere a umradical de arila covalentemente ligado à molécula de origemtravés de uma ligação -S-.
0 termo "alquilamino" utilizado aqui se refere aradical de nitrogênio com um ou mais grupos de alquilaligados ao mesmo. Desse modo, monoalquilamino se refere aradical de nitrogênio com um grupo de alquila ligado aomesmo e dialquilamino se refere a radical de nitrogênio comdois grupos de alquila ligados ao mesmo.
0 termo "cianoamino" utilizado aqui se refere aradical de nitrogênio com grupo nitrila ligado ao mesmo.
0 termo "carbamila" utilizado aqui se refere aRNHC00-.
0 termo "ceto" e "carbonila" utilizados aqui, sereferem a C=0.
0 termo "carbóxi" utilizado aqui se refere a-C00H.O termo "sulfamila" utilizado aqui se refere a
-SO2NH2.
O termo "sulfonila" utilizado aqui se refere a
-SO2-.
O termo "sulfinila" utilizado aqui se refere a
-SO-.
O termo "tiocarbonila" utilizado aqui se refere a
C=S.
O termo "tiocarbóxi" utilizado aqui se refere aCSOH.
Como utilizado aqui, um radical indica espéciecom um único elétron não emparelhado de tal modo que aespécie que contém o radical possa ser covalentementeligada à outra espécie. Conseqüentemente, nesse contexto,um radical não é necessariamente um radical livre. Em vezdisso, um radical indica uma porção especifica de umamolécula maior. 0 termo "radical" pode ser utilizado deforma intercambiável com o termo "grupo".
Como utilizado aqui, um grupo substituído éderivado da estrutura de origem não substituída na qualhouve uma permuta de um ou mais átomos de hidrogênio poroutro átomo ou grupo. Quando substituído, o(s) grupo(s)substituinte (s) é(são) um ou mais grupo(s) individual eindependentemente selecionados entre alquila C1-C2O,alquenila C1-C6, alquinila C1-C20, cicloalquila C3-C20,heterocicloalquila C3-C20, (por exemplo, tetrahidrofurila) ,arila, heteroarila, halo (por exemplo, cloro, bromo, iodo eflúor), ciano, hidróxi, alcóxi C1-C20, arilóxi, sulfidrila(mercapto), alquiltio Ci-C20, ariltio, mono- e dialquilamino(C1-C20) , sais de amônio quaternário, aminoalcóxi(Ci-C2o) , hidroxialquilamino (C1-C20) , aminoalquiltio (C1-C20) ,cianoamino, nitro, carbamila, ceto (oxi), carbonila,carbóxi, glicolila, glicila, hidrazino, guanila, sulfamila,sulfonila, sulfinila, tiocarbonila, tiocarbóxi ecombinações dos mesmos. Os grupos de proteção que podemformar os derivados de proteção dos substituintes acima sãoconhecidos daqueles versados na técnica e podem serencontrados em referências como Greene e Wuts Protectivegroups in Organic Synthesis; John Wiley and Sons; NovaYork, 1999. Sempre que um substituinte for descrito como"opcionalmente substituído" aquele substituinte pode sersubstituído com os substituintes acima.
Átomos de carbono assimétricos podem estarpresentes nos compostos descritos. Todos esses isômeros,incluindo diastereômeros e enantiômeros, bem como asmisturas dos mesmos pretendem estar incluídos no escopo docomposto mencionado. Em certos casos, compostos podemexistir em formas tautoméricas. Todas as formastautoméricas pretendem ser incluídas no escopo do compostomencionado. De modo semelhante, quando compostos contêm umgrupo alquenila ou alquenileno, existe a possibilidade deformas eis- e trans- isoméricas dos compostos. Os isômeroseis- e trans, bem como as misturas de isômeros eis- etrans-, são considerados. Desse modo, referência aqui a umcomposto inclui todas as formas isoméricas acimamencionadas a menos que o contexto determine claramente deoutro modo.
Várias formas são incluídas nas modalidades,incluindo polimorfos, solvatos, hidratos, conformadores,sais e derivados de pró-medicamento. Um polimorfo é umacomposição tendo a mesma fórmula química, porém umaestrutura diferente. Um solvato é uma composição formadapor solvação (a combinação de moléculas de solvente commoléculas ou íons do soluto). Um hidrato é um compostoformado por uma incorporação de água. Um conformador é umaestrutura que é um isômero de conformação. Isomerismo deconformação é o fenômeno de moléculas com a mesma fórmulaestrutural, porém diferentes conformações (conformadores)de átomos em torno de uma ligação giratória. Os sais decompostos podem ser preparados por métodos conhecidos poraqueles versados na técnica. Por exemplo, sais de compostospodem ser preparados por reação da base ou ácido apropriadocom um equivalente estequiométrico do composto. Uma pró-droga é um composto que é submetido a biotransformação(conversão química) antes de exibir seus efeitosfarmacológicos. Por exemplo, uma pró-droga pode ser dessemodo visualizado como uma droga contendo grupos de proteçãoespecializados utilizados de um modo transiente paraalterar ou eliminar propriedades indesejáveis na moléculade origem. Desse modo, referência aqui a um composto incluitodas as formas acima mencionadas a menos que o contextodetermine claramente de outro modo.
Onde uma faixa de valores é fornecida, ésubentendido que cada valor intermediário, até o décimo daunidade do limite inferior a menos que o contextoclaramente determine de outro modo, entre o limite superiore inferior daquela faixa e qualquer outro valor mencionadoou intermediário naquela faixa mencionada é abrangido nasmodalidades. Os limites superior e inferior dessas faixasmenores podem ser independentemente incluídos nas faixas menores também abrangido na invenção, sujeito a qualquerlimite especificamente excluído na faixa mencionada. Onde afaixa mencionada inclui um ou ambos os limites, as faixasexcluindo qualquer um daqueles limites incluídos estãotambém incluídas nas modalidades.
A menos que definido de outro modo, todos ostermos técnicos e científicos utilizados aqui têm o mesmosignificado como comumente entendido por uma pessoa comconhecimentos comuns na técnica à qual essas modalidades sereferem. Embora quaisquer métodos e materiais similares ouequivalentes àqueles descritos aqui também possam serutilizados na prática ou teste das modalidades, os métodose materiais preferidos são agora descritos. Todas aspublicações mencionadas aqui são incorporadas aqui a titulode referência para revelar e descrever os métodos e/oumateriais com relação aos quais as publicações são citadas.
Deve ser observado que como utilizado aqui e nasreivindicações apensas, as formas singulares "um, uma", "e"e "o, as" incluem os referentes no plural a menos que ocontexto claramente indique de outro modo. Desse modo, porexemplo, referência a "um método" inclui uma pluralidadedesses métodos e referência a "uma dose" inclui referênciaa uma ou mais doses e equivalentes dos mesmos conhecidospor aqueles versados na arte, e assim por diante.
As presentes modalidades fornecem compostos dasfórmulas I-IV, bem como composições e formulaçõesfarmacêuticas compreendendo qualquer composto das fórmulasI-IV. Um presente composto é útil para tratar infecção porHCV e outros distúrbios, como discutido abaixo.
Composições
As presentes modalidades fornecem compostos tendoa fórmula geral I:
<formula>formula see original document page 24</formula>
em que:
R1 é uma arila opcionalmente substituída, umaheterociclila opcionalmente substituída compreendendo pelomenos um entre Ν, O ou S, arilalquila opcionalmentesubstituída ou uma heterociclilalquila opcionalmentesubstituída compreendendo pelo menos um entre Ν, O ou S nosistema heterociclila;
R2, R3 e R4 são individualmente selecionados dogrupo que consiste em H, alquila Ci a C2o opcionalmentesubstituída, alquenila Ci a C20 opcionalmente substituída,alquinila Ci a C2o opcionalmente substituída, cicloalquilaC3 a C20 parcialmente ou totalmente saturada opcionalmentesubstituída, heterocíclico C3 a C20 parcialmente outotalmente saturado opcionalmente substituído, arila C5 aC2O opcionalmente substituída, heteroarila C2 a C2oopcionalmente substituída, arilalquila C^ a C2oopcionalmente substituída, cicloalquilalquila C3 a C2oopcionalmente substituída, heteroarilalquila C5 a C2oopcionalmente substituída, heterociclilalquila C3 a C2oopcionalmente substituída, alcóxi Ci a C2o opcionalmentesubstituído, arilóxi C5 a C2o opcionalmente substituído,alquiltio Ci a C2Q opcionalmente substituído, ariltio Ci aC20 opcionalmente substituído, halo, ciano, mercapto,hidróxi, mono- e di-alquilamino(Ci a C20), cianoamino,nitro, carbamil, ceto, carbonil, carbóxi, glicolila,glicila, hidrazino, guanilila, sulfamila, sulfonila,sulfinila, tiocarbonila, tiocarbóxi e combinações dosmesmos; ou
pelo menos dois de R2, R3 e R4 se unem para formarum anel em que o anel é um anel com 3 a 20 membros nãosubstituído ou substituído, em que os membros do anel sãoselecionados do grupo que consiste em carbono, nitrogênio,oxigênio e enxofre;
em que a fórmula (I) não inclui a seguinteestrutura:
<formula>formula see original document page 25</formula>As presentes modalidades fornecem compostos tendoa fórmula geral II:
<formula>formula see original document page 26</formula>
em que:
R12, R13, R14 e R17 são individualmenteselecionados do grupo que consiste em H, alquila C1 a C20opcionalmente substituído, alquenila C1 a C20 opcionalmentesubstituído, alquinila C1 a C20 opcionalmente substituído,cicloalquila parcialmente saturada ou totalmente saturadaC3 a C20 opcionalmente substituído, heterocíclicoparcialmente saturado ou totalmente saturado C3 a C2oopcionalmente substituído, arila C5 a C2o opcionalmentesubstituído, heteroarila C2 a C2o opcionalmente substituído,alcóxi C10 a C2o opcionalmente substituído, arilóxi C5 a C2oopcionalmente substituído, alquil tio Ci a C2o opcionalmentesubstituído, aril tio Ci a C20 opcionalmente substituído,halo, ciano, mercapto, hidróxi, mono- e di-(Ci a C20) alquilamino, cianoamino, nitro, carbamil, ceto, carbonil,carbóxi, glicolila, glicila, hidrazino, guanilila,sulfamila, sulfonila, sulfinila, tiocarbonila, tiocarbóxi,e combinações dos mesmos; em que nem todos R12, R13, R14 eR17 são H;
R15 e R16 são individualmente selecionados dogrupo que consiste em H, alquila C1 a C2o opcionalmentesubstituído, alquenila Ci a C20 opcionalmente substituído,alquinila C1 a C20 opcionalmente substituído, cicloalquilaparcialmente saturada ou totalmente saturada C3 a C2oopcionalmente substituído, heterocíclico parcialmentesaturado ou totalmente saturado C3 a C20 opcionalmentesubstituído arila C5 a C20 opcionalmente substituído,heteroarila C2 a C20 opcionalmente substituído, heterociclilalquila C3 a C20 opcionalmente substituído, heteroarilalquila C5 a C20 opcionalmente substituído, alcóxi C1 a C2oopcionalmente substituído, arilóxi C5 a C20 opcionalmentesubstituído, alquil tio C1 a C20 opcionalmente substituído,aril tio C1 a C2o opcionalmente substituído, mono- e di-(C1a C20) alquil amino, carbamil, ceto, carbonil, carbóxi,glicolila, glicila, hidrazino, guanilila, e combinações dosmesmos; ou
anel com 3 a 7 membros não substituído ou substituído, emque os membros do anel são selecionados a partir do grupoque consiste em carbono, nitrogênio, oxigênio ou enxofre;
R15 e R16 juntos formam um anel onde o anel é um
Em que a fórmula (II) não inclui as seguintesestruturas:
<formula>formula see original document page 27</formula>
As presentes modalidades fornecem compostos tendoa fórmula geral III:
<formula>formula see original document page 27</formula>em que:
R11 é H, halo, alquila C1-C2O opcionalmentesubstituído, alquenila C1-C2O opcionalmente substituído,alquinila C1-C2O opcionalmente substituído, ou alcóxi C1-C2Oopcionalmente substituído;
R12, R13 e R14 são individualmente selecionados dogrupo que consiste em H, alquila C1 a C2o opcionalmentesubstituído, alquenila Ci a C2o opcionalmente substituído,alquinila C1 a C2o opcionalmente substituído, cicloalquilaparcialmente saturada ou totalmente saturada C3 a C20opcionalmente substituído, heterocíclico parcialmentesaturado ou totalmente saturado C3 a C20 opcionalmentesubstituído, arila C5 a C20 opcionalmente substituído,heteroarila C2 a C20 opcionalmente substituído, alcóxi C1 aC2o opcionalmente substituído, arilóxi C5 a C2oopcionalmente substituído, alquil tio C1 a C20 opcionalmentesubstituído, aril tio C1 a C2o opcionalmente substituído,halo, ciano, mercapto, hidróxi, mono- e di-(Ci a C2o) alquilamino, cianoamino, nitro, carbamil, ceto, carbonil,carbóxi, glicolila, glicila, hidrazino, guanilila,sulfamila, sulfonila, sulfinila, tiocarbonila, tiocarbóxi,e combinações dos mesmos; em que nem todos R12, R13, R14 eR17 são H;
R15 e R16 são individualmente selecionados dogrupo que consiste em H, alquila C1 a C20 opcionalmentesubstituído, alquenila Ci a C2o opcionalmente substituído,alquinila C1 a C2o opcionalmente substituído, cicloalquilaparcialmente saturada ou totalmente saturada C3 a C20opcionalmente substituído, heterocíclico parcialmentesaturado ou totalmente saturado C3 a C20 opcionalmentesubstituído arila C5 a C20 opcionalmente substituído,heteroari Ia C2 a C2o opcionalmente substituído, heterociclilalquila C3 a C20 opcionalmente substituído, heteroarilalqu ila C5 a C20 opcionalmente substituído, alcóxi Ci a C2oopcionalmente substituído, arilóxi C5 a C2o opcionalmentesubstituído, alquil tio C1 a C2o opcionalmente substituído,aril tio Ci a C2o opcionalmente substituído, mono- e di-(Cia C2o) alquil amino, carbamil, ceto, carbonil, carbóxi,glicolila, glicila, hidrazino, guanilila, e combinações dosmesmos; ou
R15 e R16 juntos formam um anel onde o anel é umanel com 3 a 7 membros não substituído ou substituído, emque os membros do anel são selecionados a partir do grupoque consiste em carbono, nitrogênio oxigênio ou enxofre.
As presentes modalidades fornecem compostos tendoa fórmula geral IV:
<formula>formula see original document page 29</formula>
em que:
R12, R13, R14 e R17 são individualmenteselecionados do grupo que consiste em H, alquila Ci a C2oopcionalmente substituído, alquenila C1 a C20 opcionalmentesubstituído, alquinila C1 a C20 opcionalmente substituído,cicloalquila parcialmente saturada ou totalmente saturadaC3 a C20 opcionalmente substituído, heterocíclicoparcialmente saturado ou totalmente saturado C3 a C2oopcionalmente substituído, arila C5 a C2o opcionalmentesubstituído, heteroarila C2 a C2o opcionalmente substituído,alcóxi Ci a C20 opcionalmente substituído, arilóxi C5 a C2oopcionalmente substituído, alquil tio Ci a C2o opcionalmentesubstituído, aril tio Ci a C2o opcionalmente substituído,halo, ciano, mercapto, hidróxi, mono- e di-(Ci a C2o) alquilamino, cianoamino, nitro, carbamil, ceto, carbonil,carbóxi, glicolila, glicila, hidrazino, guanilila,sulfamila, sulfonila, sulfinila, tiocarbonila, tiocarbóxi,e combinações dos mesmos; em que nem todos R12, R13, R14 e R17 são H;
R15 é selecionado do grupo que consiste em H,alquila Ci a C2o opcionalmente substituído, alquenila Ci aC20 opcionalmente substituído, alquinila Ci a C20opcionalmente substituído, cicloalquila parcialmentesaturada ou totalmente saturada C3 a C20 opcionalmentesubstituído, heterocíclico parcialmente saturado outotalmente saturado C3 a C2o opcionalmente substituído arilaC5 a C2O opcionalmente substituído, heteroarila C2 a C20opcionalmente substituído, heterociclil alquila C3 a C20 opcionalmente substituído, heteroaril alquila C5 a C2oopcionalmente substituído, alcóxi Ci a C2 o opcionalmentesubstituído, arilóxi C5 a C20 opcionalmente substituído,alquil tio Ci a C2o opcionalmente substituído, aril tio Ci aC2o opcionalmente substituído, mono- e di-(Ci a C2o) alquil amino, carbamil, ceto, carbonil, carbóxi, glicolila,glicila, hidrazino, guanilila, e combinações dos mesmos;
R18 é selecionado do grupo que consiste em H,alquila Ci a C2o opcionalmente substituído, alcóxi Ci a C20opcionalmente substituído, mono- e di-(Ci a C2o) alquilamino, carbamil, ceto, carbonil, carbóxi, glicolila,glicila, hidrazino, guanilila, e combinações dos mesmos.
Os exemplos de compostos da fórmula I sãoexpostos na Tabela 1 abaixo.TABELA 1
<table>table see original document page 31</column></row><table><table>table see original document page 32</column></row><table><table>table see original document page 33</column></row><table><table>table see original document page 34</column></row><table><table>table see original document page 35</column></row><table><table>table see original document page 36</column></row><table><table>table see original document page 37</column></row><table><table>table see original document page 38</column></row><table><table>table see original document page 39</column></row><table><table>table see original document page 40</column></row><table><table>table see original document page 41</column></row><table><table>table see original document page 42</column></row><table><table>table see original document page 43</column></row><table><table>table see original document page 44</column></row><table><table>table see original document page 45</column></row><table><table>table see original document page 46</column></row><table><table>table see original document page 47</column></row><table><table>table see original document page 48</column></row><table><table>table see original document page 49</column></row><table><table>table see original document page 50</column></row><table><table>table see original document page 51</column></row><table><table>table see original document page 52</column></row><table><table>table see original document page 53</column></row><table><table>table see original document page 54</column></row><table><table>table see original document page 55</column></row><table><table>table see original document page 56</column></row><table><table>table see original document page 57</column></row><table><table>table see original document page 58</column></row><table>
Os exemplos dos compostos das fórmulas II-IV sãoexpostos na tabela 2 abaixo.
Tabela 2
<table>table see original document page 58</column></row><table><table>table see original document page 59</column></row><table><table>table see original document page 60</column></row><table><table>table see original document page 61</column></row><table><table>table see original document page 62</column></row><table><table>table see original document page 63</column></row><table><table>table see original document page 64</column></row><table><table>table see original document page 65</column></row><table><table>table see original document page 66</column></row><table><table>table see original document page 67</column></row><table><table>table see original document page 68</column></row><table><table>table see original document page 69</column></row><table><formula>formula see original document page 70</formula>
Em uma modalidade preferida, é fornecido umcomposto da fórmula (I):fórmula (I):
<formula>formula see original document page 70</formula>
Onde:
R1 é uma arila opcionalmente substituída, umheterociclil opcionalmente substituído compreendendo pelomenos um entre Ν, 0 ou S, aril alquila opcionalmentesubstituído, ou um heterociclil alquila opcionalmentesubstituído compreendendo pelo menos um entre Ν, 0 ou S nosistema heterociclil;
R2, R3 e R4 são individualmente selecionados dogrupo que consiste em H, alquila Ci a C20 opcionalmentesubstituído, alquenila Ci a C2o opcionalmente substituído,alquinila Ci a C2o opcionalmente substituído, cicloalquilaparcialmente saturada ou totalmente saturada C3 a C2oopcionalmente substituído, heterocíclico parcialmentesaturado ou totalmente saturado C3 a C20 opcionalmentesubstituído, arila C5 a C20 opcionalmente substituído,heteroarila C2 a C2o opcionalmente substituído, aril alquilaC6 a C20 opcionalmente substituído, cicloalquil alquila C3 aC2O opcionalmente substituído, heteroaril alquila C5 a C20opcionalmente substituído, heterociclil alquila C3 a C2Qopcionalmente substituído, alcóxi C1 a C20 opcionalmentesubstituído, arilóxi C5 a C20 opcionalmente substituído,alquil tio C1 a C2o opcionalmente substituído, aril tio Ci aC20 opcionalmente substituído, halo, ciano, mercapto,hidróxi, mono- e di-(C1 a C2o) alquil amino, cianoamino,nitro, carbamil, ceto, carbonil, carbóxi, glicolila,glicila, hidrazino, guanilila, sulfamila, sulfonila,sulfinila, tiocarbonila, tiocarbóxi, e combinações dosmesmos; ou
Pelo menos dois de R2, R3 e R4 se unem para formarum anel onde o anel é um anel com 3 a 20 membros nãosubstituído ou substituído, onde os membros do anel sãoselecionados do grupo que consiste em carbono, nitrogênio,oxigênio e enxofre;
Onde a fórmula (I) não inclui a seguinte
estrutura:
Em uma modalidade preferida, é fornecido umcomposto da fórmula I, onde R1 é um arila opcionalmentesubstituído ou um heterociclil opcionalmente substituídocompreendendo pelo menos um entre Ν, 0 ou S.
Em uma modalidade preferida, é fornecido umcomposto da fórmula I, onde R2, R3 e R4 são individualmenteselecionados do grupo que consiste em H, alquila Ci a C2oopcionalmente substituído, cicloalquila parcialmentesaturada ou totalmente saturada C3 a C20 opcionalmentesubstituído, arila C5 a C20 opcionalmente substituído,aril alquila Cs a C2o opcionalmente substituído, cicloalquilalquila C3 a C2o opcionalmente substituído, heteroarilalquila C5 a C20 opcionalmente substituído, heterociclilalquila C3 a C20 opcionalmente substituído, alcóxi C1 a C20opcionalmente substituído, carbamil, ceto, carbonil,carbóxi e combinações dos mesmos.
Em uma modalidade preferida, é fornecido umcomposto da fórmula I, em que pelo menos dois de R2, R3 e R4se unem para formar um anel onde o anel é um anel com 3 a 7membros não substituído ou substituído, onde os membros doanel são selecionados a partir do grupo que consiste emcarbono, nitrogênio, oxigênio ou enxofre.
Em uma modalidade preferida, é fornecido umcomposto da fórmula I, onde R1 é tiofeno.
Em uma modalidade preferida, é fornecido umcomposto da fórmula I, onde R1 é tiofeno ou fenilaopcionalmente substituída, e onde R2, R3 e R4 sãoindividualmente selecionados do grupo que consiste em H,alquila C1 a C20 opcionalmente substituído, cicloalquilaparcialmente saturada ou totalmente saturada C3 a C20opcionalmente substituído, arila C5 a C20 opcionalmentesubstituído, aril alquila C5 a C20 opcionalmentesubstituído, cicloalquil alquila C3 a C20 opcionalmentesubstituído, heteroaril alquila C5 a C20 opcionalmentesubstituído, heterociclil alquila C3 a C20 opcionalmentesubstituído, alcóxi C1 a C20 opcionalmente substituído,carbamil, ceto, carbonil, carbóxi, e combinações dosmesmos.
Em uma modalidade preferida, é fornecido umcomposto da fórmula I, em que R1 é tiofeno ou fenilaopcionalmente substituído, e em que pelo menos dois de R2,R3 e R4 se unem para formar um anel onde o anel é um anelcom 3 a 7 membros não substituído ou substituído, onde osmembros do anel são selecionados a partir do grupo queconsiste em carbono, nitrogênio, oxigênio ou enxofre.Uma modalidade fornece compostos das fórmulas(Ia), (b) e (Ic):
<formula>formula see original document page 73</formula>
Nas fórmulas (Ia) , (Ib) e (Ic) , Ar representaarila (por exemplo, fenila, tiofenila, etc.) e η é um oudois, representando o número de átomos de carbono no anelna posição indicada. Por exemplo, para η = 1, o anel contémquatro átomos de carbono e um átomo de nitrogênio; para η =2, o anel contém cinco átomos de carbono e um átomo denitrogênio. Os compostos das fórmulas (Ia), (Ib) e (Ic) sãoexemplos de compostos da fórmula (I).
Em uma modalidade preferida, é fornecido umcomposto da fórmula II:
<formula>formula see original document page 73</formula>)em que:
R12, R13, R14 e R17 são individualmenteselecionados do grupo que consiste em H, alquila C1 a C20opcionalmente substituído, alquenila C1 a C2o opcionalmentesubstituído, alquinila C1 a C2o opcionalmente substituído,cicloalquila parcialmente saturada ou totalmente saturadaC3 a C2O opcionalmente substituído, heterocíclicoparcialmente saturado ou totalmente saturado C3 a C20opcionalmente substituído, arila C5 a C2o opcionalmentesubstituído, heteroarila C2 a C2o opcionalmente substituído,alcóxi C1 a C2o opcionalmente substituído, arilóxi C5 a C2oopcionalmente substituído, alquil tio Ci a C20 opcionalmentesubstituído, aril tio C1 a C2o opcionalmente substituído,halo, ciano, mercapto, hidróxi, mono- e di-(C1 a C2o) alquilamino, cianoamino, nitro, carbamil, ceto, carbonil,carbóxi, glicolila, glicila, hidrazino, guanilila,sulfamila, sulfonila, sulfinila, tiocarbonila, tiocarbóxi,e combinações dos mesmos; em que nem todos R12, R13, R14 eR17 são H;
R15 e R16 são individualmente selecionados dogrupo que consiste em H, alquila C1 a C20 opcionalmentesubstituído, alquenila C1 a C2o opcionalmente substituído,alquinila C1 a C2o opcionalmente substituído, cicloalquilaparcialmente saturada ou totalmente saturada C3 a C20opcionalmente substituído, heterocíclico parcialmentesaturado ou totalmente saturado C3 a C20 opcionalmentesubstituído arila C5 a C20 opcionalmente substituído,heteroarila C2 a C20 opcionalmente substituído, heterociclilalquila C3 a C2o opcionalmente substituído, heteroarilalquila C5 a C20 opcionalmente substituído, alcóxi C1 a C20opcionalmente substituído, arilóxi C5 a C20 opcionalmentesubstituído, alquil tio C1 a C2o opcionalmente substituído,aril tio C1 a C2o opcionalmente substituído, mono- e di-(Cia C2o) alquil amino, carbamil, ceto, carbonil, carbóxi,glicolila, glicila, hidrazino, guanilila, e combinações dosmesmos; ou
R15 e R16 juntos formam um anel onde o anel é umanel com 3 a 7 membros não substituído ou substituído, emque os membros do anel são selecionados a partir do grupoque consiste em carbono, nitrogênio, oxigênio ou enxofre;
Em que a fórmula (II) não inclui as seguintesestruturas:
<formula>formula see original document page 75</formula>
Em uma modalidade preferida, é fornecido umcomposto da fórmula II, onde R12, R13, R14 e R17 sãoindividualmente selecionados do grupo que consiste em H,alquila C1 a C20 opcionalmente substituído, alquenila C1 aC2O opcionalmente substituído, alquinila C1 a C20opcionalmente substituído, alcóxi C1 a C20 opcionalmentesubstituído, arilóxi C5 a C20 opcionalmente substituído,alquil tio C1 a C20 opcionalmente substituído, halo, ciano,mercapto, hidróxi, mono- e di-(C1 a C20) alquil amino,cianoamino, nitro, carbamil, ceto, carbonil e carbóxi.
Em uma modalidade preferida, é fornecido umcomposto da fórmula II, onde R15 e R16 são individualmenteselecionados do grupo que consiste em H, alquila C1 a C20opcionalmente substituído, alquenila C1 a C20 opcionalmentesubstituído, alquinila Ci a C2o opcionalmente substituído,mono- e di-(Ci a C20) alquil amino, arila C5 a C20opcionalmente substituído, heterociclil alquila C3 a C2oopcionalmente substituído, heteroaril alquila C5 a C20 opcionalmente substituído, carbamil, ceto, carbonil,carbóxi e combinações dos mesmos.
Em uma modalidade preferida, é fornecido umcomposto da fórmula II, onde R15 e R16 juntos formam um anelonde o anel é um anel com 4 a 6 membros não substituído ou substituído, onde os membros do anel são selecionados apartir do grupo que consiste em carbono, nitrogênio,oxigênio e enxofre.
Em uma modalidade preferida, é fornecido umcomposto da fórmula II tendo a fórmula:
<formula>formula see original document page 76</formula>
As presentes modalidades fornecem compostos tendoa fórmula geral III:
<formula>formula see original document page 76</formula>
em que:
R11 é H, halo, alquila C1-C20 opcionalmentesubstituído, alquenila Ci-C2O opcionalmente substituído, alquinila Ci-C2O opcionalmente substituído, ou alcóxi C1-C20opcionalmente substituído;
R12, R13 e R14 são individualmente selecionados dogrupo que consiste em H, alquila Ci a C2o opcionalmentesubstituído, alquenila C1 a C20 opcionalmente substituído,alquinila C1 a C20 opcionalmente substituído, cicloalquilaparcialmente saturada ou totalmente saturada C3 a C20opcionalmente substituído, heterocíclico parcialmentesaturado ou totalmente saturado C3 a C20 opcionalmentesubstituído, arila C5 a C20 opcionalmente substituído,heteroarila C2 a C20 opcionalmente substituído, alcóxi C1 aC20 opcionalmente substituído, arilóxi C5 a C20opcionalmente substituído, alquil tio C1 a C20 opcionalmentesubstituído, aril tio C1 a C20 opcionalmente substituído,halo, ciano, mercapto, hidróxi, mono- e di-(C1 a C20) alquilamino, cianoamino, nitro, carbamil, ceto, carbonil,carbóxi, glicolila, glicila, hidrazino, guanilila,sulfamila, sulfonila, sulfinila, tiocarbonila, tiocarbóxi,e combinações dos mesmos; em que nem todos R12, R13, R14 eR17 são H;
R15 e R16 são individualmente selecionados dogrupo que consiste em H, alquila C1 a C20 opcionalmentesubstituído, alquenila C1 a C20 opcionalmente substituído,alquinila C1 a C20 opcionalmente substituído, cicloalquilaparcialmente saturada ou totalmente saturada C3 a C20opcionalmente substituído, heterocíclico parcialmentesaturado ou totalmente saturado C3 a C20 opcionalmentesubstituído arila C5 a C20 opcionalmente substituído,heteroarila C2 a C20 opcionalmente substituído, heterociclilalquila C3 a C20 opcionalmente substituído, heteroarilalquila C5 a C20 opcionalmente substituído, alcóxi C1 a C20opcionalmente substituído, arilóxi C5 a C20 opcionalmentesubstituído, alquil tio C1 a C20 opcionalmente substituído,aril tio C1 a C20 opcionalmente substituído, mono- e di-(C1a C20) alquil amino, carbamil, ceto, carbonil, carbóxi,glicolila, glicila, hidrazino, guanilila, e combinações dosmesmos; ouR15 e R16 juntos formam um anel onde o anel é umanel com 3 a 7 membros não substituído ou substituído, emque os membros do anel são selecionados a partir do grupoque consiste em carbono, nitrogênio oxigênio ou enxofre.
Em uma modalidade preferida, é fornecido umcomposto da fórmula III, em que R11 é H, halo, alquila C1 aC2O opcionalmente substituído, ou alcóxi C1 a C2oopcionalmente substituído.
Em uma modalidade preferida, é fornecido umcomposto da fórmula III, onde R12, R13 e R14 sãoindividualmente selecionados do grupo que consiste em H,alquila C1 a C20 opcionalmente substituído, alcóxi C1 a C20opcionalmente substituído, alquil tio C1 a C20 opcionalmentesubstituído, halo, ciano, mercapto, hidróxi, mono- e di-(C1 a C20) alquil amino, cianoamino, nitro, carbamil, ceto,carbonil, carbóxi, glicolila, glicila, hidrazino,guanilila, sulfamila, sulfonila, sulfinila, tiocarbonila,tiocarbóxi, e combinações dos mesmos; em que nem todos R12,R13 e R14 são H.
Em uma modalidade preferida, é fornecido umcomposto da fórmula III, em que R12, R13 e R14 sãoindividualmente selecionados do grupo que consiste em H,alquila C1 a C2o opcionalmente substituído, alcóxi Ci a C20opcionalmente substituído, alquil tio Ci a C2o opcionalmentesubstituído, halo, hidróxi, mono- e di-(C1 a C20) alquilamino, e combinações dos mesmos; em que nem todos R12, R13e R14 são H.
Em uma modalidade preferida, é fornecido umcomposto da fórmula III, onde R15 e R16 são individualmenteselecionados do grupo que consiste em H, alquila C1 a C20opcionalmente substituído,cicloalquila parcialmentesaturada ou totalmente saturada C3 a C20 opcionalmentesubstituído, heterocíclico parcialmente saturado outotalmente saturado C3 a C20 opcionalmente substituído,arila C5 a C20 opcionalmente substituído, heteroarila C2 aC20 opcionalmente substituído, heterociclil alquila C3 a C20opcionalmente substituído, heteroaril alquila C5 a C2oopcionalmente substituído, alcóxi Ci a C2o opcionalmentesubstituído, mono- e di-(C1 a C20) alquil amino, carbamil,ceto, carbonil, carbóxi e combinações dos mesmos.
Em uma modalidade preferida, é fornecido umcomposto da fórmula III, onde R11 é flúor e R12, R13 e R14são individualmente selecionados do grupo que consiste emH, alquila e halo.
As presentes modalidades fornecem compostos tendoa fórmula geral IV:
<formula>formula see original document page 79</formula>
em que:
R12, R13, R14 e R17 são individualmenteselecionados do grupo que consiste em H, alquila C1 a C20opcionalmente substituído, alquenila Cx a C2o opcionalmentesubstituído, alquinila Ci a C2o opcionalmente substituído,cicloalquila parcialmente saturada ou totalmente saturadaC3 a C20 opcionalmente substituído, heterocíclicoparcialmente saturado ou totalmente saturado C3 a C2oopcionalmente substituído, arila C5 a C2o opcionalmentesubstituído, heteroarila C2 a C20 opcionalmente substituído,alcóxi C1 a C2o opcionalmente substituído, arilóxi C5 a C2oopcionalmente substituído, alquil tio C1 a C20 opcionalmentesubstituído, aril tio Ci a C20 opcionalmente substituído,halo, ciano, mercapto, hidróxi, mono- e di-(C1 a C2o) alquilamino, cianoamino, nitro, carbamil, ceto, carbonil,carbóxi, glicolila, glicila, hidrazino, guanilila,sulfamila, sulfonila, sulfinila, tiocarbonila, tiocarbóxi,e combinações dos mesmos; em que nem todos R12, R13, R14 eR17 são H;
R15 é selecionado do grupo que consiste em H,alquila Ci a C20 opcionalmente substituído, alquenila Ci aC20 opcionalmente substituído, alquinila Ci a C2oopcionalmente substituído, cicloalquila parcialmentesaturada ou totalmente saturada C3 a C2o opcionalmente substituído, heterocíclico parcialmente saturado outotalmente saturado C3 a C20 opcionalmente substituído arilaC5 a C20 opcionalmente substituído, heteroarila C2 a C20opcionalmente substituído, heterociclil alquila C3 a C20opcionalmente substituído, heteroaril alquila C5 a C20opcionalmente substituído, alcóxi Ci a C20 opcionalmentesubstituído, arilóxi C5 a C20 opcionalmente substituído,alquil tio Ci a C20 opcionalmente substituído, aril tio Ci aC20 opcionalmente substituído, mono- e di-(Ci a C20) alquilamino, carbamil, ceto, carbonil, carbóxi, glicolila,glicila, hidrazino, guanilila, e combinações dos mesmos;
R18 é selecionado do grupo que consiste em H,alquila Ci a C2o opcionalmente substituído, alcóxi Ci a C20opcionalmente substituído, mono- e di-(Ci a C20) alquilamino, carbamil, ceto, carbonil, carbóxi, glicolila, glicila, hidrazino, guanilila, e combinações dos mesmos.
Modalidades preferidas fornecem um método detratar uma infecção por vírus de hepatite C em umindivíduo, o método compreendendo administrar ao indivíduouma quantidade eficaz de uma composição compreendendo um composto preferido.
Modalidades preferidas fornecem um método detratar fibrose de fígado em um indivíduo, o métodocompreendendo administrar ao indivíduo uma quantidadeeficaz de uma composição compreendendo um compostopreferido.
As modalidades preferidas fornecem um método deaumentar a função do fígado em um indivíduo com infecçãopor vírus de hepatite C, o método compreendendo administrarao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composiçãocompreendendo um composto preferido.
As presentes modalidades fornecem aindacomposições, incluindo composições farmacêuticas,compreendendo compostos das fórmulas gerais I-IV, e sais,ésteres ou outros derivados das mesmas. Uma presentecomposição farmacêutica compreende um composto em questão;e um excipiente farmaceuticamente aceitável. Uma amplavariedade de excipientes farmaceuticamente aceitáveis éconhecida na técnica e não necessitam ser discutidos emdetalhe na presente invenção. Excipientes
farmaceuticamente aceitáveis foram amplamente descritos emuma variedade de publicações, incluindo, por exemplo, A.Gennaro (2000) "Remington: The Science and Practice ofPharmacy," 20a edição, Lippincott, Williams & Wilkins;Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems(1999) H.C. Ansel e outros, eds., 7a ed., Lippincott,Williams & Wilkins; e Handbook of Pharmaceutical Excipients(2000) A.H. Kibbe e outros, eds., 3a ed. Amer.Pharmaceutical Assoc.
Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis, comoveículos, adjuvantes, portadores ou diluentes, sãofacilmente disponíveis para o público. Além disso,substâncias auxiliares farmaceuticamente aceitáveis, comoagentes de tamponamento e ajuste de pH, agentes de ajustede tonicidade, estabilizadores, agentes umectantes esimilares, são facilmente disponíveis para o público.Em muitas modalidades, um composto em questãoinibe a atividade enzimática de um helicase NS3 de HCV comum IC50 menor do que aproximadamente 50 μΜ, por exemplo, umcomposto em questão inibe uma protease NS3 HCV com um IC50menor do que aproximadamente 40 μΜ, menor do queaproximadamente 25 μΜ, menor do que aproximadamente 10 μΜ,menor do que aproximadamente 1 μΜ, menor do qüeaproximadamente 100 nM, menor do que aproximadamente 80 nM,menor do que aproximadamente 60 nM, menor do queaproximadamente 50 nM, menor do que aproximadamente 25 nM,menor do que aproximadamente 10 nM, ou menor do queaproximadamente 1 nM ou menos.
Em muitas modalidades, um composto exposto inibereplicação viral de HCV. Por exemplo, um composto expostoinibe replicação viral de HCV em pelo menos aproximadamente10%, pelo menos aproximadamente 15%, pelo menosaproximadamente 20%, pelo menos aproximadamente 25%, pelomenos aproximadamente 30%, pelo menos aproximadamente 40%,pelo menos aproximadamente 50%, pelo menos aproximadamente60%, pelo menos aproximadamente 70%, pelo menosaproximadamente 80%, ou pelo menos aproximadamente 90% oumais, em comparação com replicação viral de HCV na ausênciado composto. O fato de se um composto exposto inibereplicação viral de HCV pode ser determinado utilizandométodos conhecidos na técnica, incluindo um ensaio dereplicação viral in vitro.
Helicase NS3
HCV é um virus de RNA de fita positiva. Apósinfecção, seu RNA genômico produz uma grande poliproteinaque é processada por proteínas viral e celular em pelomenos 10 proteínas virais diferentes. Como outros vírus deRNA de fita positiva, replicação da fita positiva envolvesíntese inicial de um RNA de fita negativa. Esse RNA defita negativa, que é um intermediário de replicação, servecomo gabarito para a produção de RNA genômico de progênie.Acredita-se que esse processo seja realizado por duas oumais enzimas codificadas virais, incluindo polimerase deRNA dependente de RNA e helicase de RNA. Polimerase de RNAcopia RNA gabarito para a produção de RNA de progênie. Essaenzima não sintetiza moléculas de RNA a partir do gabaritode DNA.
A helicase RNA desenrola a estrutura secundáriapresente na molécula de RNA de fita única. A helicasetambém desenrola o RNA duplex em formas de fita única.Moléculas de RNA HCV genômicas contêm estrutura secundáriaextensa. Acredita-se que intermediários de replicação deRNA HCV estejam presentes como RNA duplex consistindo emmoléculas de RNA de fita positiva e negativa. Acredita-seque a atividade de helicase RNA facilite a Atividade depolimerase de RNA dependente de RNA que se acreditadesenrolar moléculas de RNA de fita única como gabarito.
Portanto, acredita-se que a atividade biológica de helicaseseja importante para replicação de HCV.
Modulação de atividade de helicase NS3A helicase NS3 compreende aproximadamente 631aminoácidos (SEQ ID NO:l) incluindo três domínios: Domínio1, domínio 2 e domínio 3. Estruturas homólogas de helicaseNS3 são consideradas como parte das modalidades. O domínio1 compreende uma região de resíduos ou variantes dos mesmosque se estendem a partir do Resíduo 190 até o resíduo 324como indicado na SEQ ID NO: 1. O domínio 2 compreende umaregião de resíduos ou variantes dos mesmos se estendendo apartir do Resíduo 328 até o Resíduo 4 83 como indicado naSEQ ID NO: 1. Os domínios 1 e 2 formam folhas-β paralelascircundadas por hélices-a.Acredita-se que os compostos descritos aqui (porexemplo, fórmulas I-IV) se liguem a helicase NS3 no Dominio1 e/ou domínio 2. Acredita-se que a ligação dos compostos ahelicase NS3 no domínio 1 compreenda interações com um oumais dos Resíduos 209 a 221; Resíduos 286 a 288; resíduos317 a 319, e/ou resíduos 214 a 218 como indicado na SEQ IDNO: 1.
Acredita-se que a ligação dos compostos ahelicase NS3 no domínio 2 compreenda interações com um oumais dos resíduos 412 a 423; resíduo 363; resíduo 365;resíduo 406; resíduo 408; resíduo 391; resíduo 397; resíduo400; e resíduos 400 a 404 como indicado na SEQ ID NO: 1.
A ligação de um composto a helicase NS3 nodomínio 1 e/ou domínio 2 como descrito acima pode provocarmovimento de um ou mais dos resíduos 412 a 423. Movimentosadicionais de helicase NS3 podem ocorrer também. 0movimento ou movimentos resultando a partir da ligação docomponente podem causar um movimento alostérico de helicaseNS3 de tal modo que a ligação de um substrato de ácidonucléico em uma porção remota da helicase NS3 possa serinibido. Em modalidades preferidas, o substrato de ácidonucléico é DNA ou RNA. Por inibição de ligação de substratode ácido nucléico, a atividade de helicase NS3 pode sermodulada. Em modalidades preferidas, a modulação deatividade de helicase NS3 é inibição de atividade dehelicase NS3. Em modalidades preferidas, a atividade dehelicase NS3 que é modulada é replicação de HCV. Amodulação de atividade de helicase NS3 pode ocorrer in vivoou ex vivo.
Uma modalidade provê um composto compreendendopelo menos um grupo funcional configurado para facilitarligação do composto a helicase NS3, a ligação sendo eficazpara modular (por exemplo, inibir) atividade de helicaseNS3. Os compostos das fórmulas I-IV são exemplos decompostos compreendendo tais grupos funcionaisconfigurados. Por exemplo, o composto pode ser qualquer umou mais dos entre I-I a 1-183 ou II-I a 11-82 descritos nastabelas 1 e 2 acima. Em uma modalidade, a ligação é eficazpara inibir desenrolamento de um substrato de ácidonucléico (por exemplo, DNA e/ou RNA) pela helicase NS3. Aligação pode facilitar movimento alostérico da helicaseNS3, desse modo modulando a atividade de helicase NS3. 1Qgrupo funcional pode ser configurado para facilitar ligaçãodo composto a helicase NS3 domínio 1, por exemplo, a um oumais resíduos em helicase NS3 domínio 1. Por exemplo, oresíduo pode ser qualquer um dos resíduos 209 a 221,resíduos 286 a 288, resíduos 317 a 319, ou resíduos 214 a218. Em outra modalidade, o grupo funcional pode serconfigurado para facilitar ligação do composto a helicaseNS3 domínio 2, por exemplo, a um ou mais resíduos emhelicase NS3 domínio 2. Por exemplo, o resíduo pode serqualquer um dos resíduos 412 a 423, resíduo 363, resíduo365, resíduo 406, resíduo 408, resíduo 391, resíduo 397,resíduo 400, ou resíduos 400 a 404.
Outra modalidade provê uma composiçãofarmacêutica que compreende um composto e um veículofarmaceuticamente aceitável, onde o composto compreendepelo menos um grupo funcional configurado para facilitarligação do composto a helicase NS3, a ligação sendo eficazpara modular atividade de helicase NS3, como descritoacima. Por exemplo, o composto na composição pode ser ψηcomposto das fórmulas I-IV e desse modo pode ser qualquerum ou mais dos compostos I-I a 1-183 ou II-I a 11-82descritos nas Tabelas 1 e 2 acima.
Outra modalidade provê um método de modularatividade de helicase NS3 compreendendo contatar umaproteína de NS3 com um composto ou uma composição quecompreende o composto, em que o composto compreende pelomenos um grupo funcional configurado para facilitar ligaçãodo composto a helicase NS3, a ligação sendo eficaz paramodular atividade de helicase NS3, como descrito acima. 0contato pode ocorrer ex vivo ou in vivo. Se in vivo, ocontato pode ocorrer em um corpo humano. Em uma modalidade,o método compreende identificar uma pessoa tendo umacondição médica ou doença como revelado aqui, por exemplo,uma doença ou condição de fígado como HCV.
Tratamento de uma infecção por vírus de hepatite
Os métodos e composições descritos aqui sãogenericamente úteis no tratamento de uma infecção por HCV.
0 fato de se um método exposto é eficaz notratamento de uma infecção por HCV pode ser determinado poruma redução em carga viral, uma redução em tempo parasoroconversão (vírus não detectável no soro do paciente) ,um aumento na taxa de resposta viral controlada à terapi,uma redução de morbidez ou mortalidade em resultadosclínicos, ou outro indicador de resposta à doença.
Em geral, uma quantidade eficaz de um compostodescrito aqui, por exemplo, qualquer um ou mais doscompostos 1-10, e opcionalmente um ou mais agentesantivirais adicionais, é uma quantidade que é eficaz parareduzir carga viral ou obter uma resposta viral controladaà terapia.
0 fato de se um método exposto é eficaz notratamento de uma infecção por HCV pode ser determinadopela medição de carga viral, ou pela medição de umparâmetro associado à infecção por HCV, incluindo, porémnão limitado à fibrose de fígado, elevações em níveis detransaminase de soro, e atividade necroinflamatória nofígado. Os indicadores de fibrose de fígado são discutidosem detalhe abaixo.
O método envolve a administração de umaquantidade eficaz de um composto das fórmulas I-IV,opcionalmente em combinação com uma quantidade eficaz de umou mais agentes antivirais adicionais. Em algumasmodalidades, uma quantidade eficaz de um composto dasfórmulas I-IV, e opcionalmente um ou mais agentesantivirais adicionais é uma quantidade que é eficaz parareduzir títulos virais a níveis não detectáveis, porexemplo, aproximadamente 1000 a aproximadamente 5000, aaproximadamente 500 até aproximadamente 1000 ou aaproximadamente 100 até aproximadamente 500 cópias degenoma/mL de soro. Em algumas modalidades, uma quantidadeeficaz de um composto das fórmulas I-IV e opcionalmente umou mais agentes antivirais adicionais, é uma quantidade queé eficaz para reduzir carga viral a menos deaproximadamente 100 cópias de genoma/mL de soro.
Em algumas modalidades, uma quantidade eficaz deum composto das fórmulas I-IV, e opcionalmente um ou maisagentes antivirais adicionais, é uma quantidade que éeficaz para obter uma redução de 1.5-log, 2-log, 2.5-log,3-log, 3.5-log, 4-log, 4.5-log ou 5-log em título viral nosoro do indivíduo.
Em muitas modalidades, uma quantidade eficaz deum composto das fórmulas I-IV, e opcionalmente um ou maisagentes antivirais adicionais, é uma quantidade que éeficaz para obter uma resposta viral controlada, porexemplo RNA de HCV não detectável (por exemplo, menos deaproximadamente 500, menos de aproximadamente 400, menos deaproximadamente 200, ou menos de aproximadamente 100 cópiasde genoma por mililitro de soro) é encontrada no soro dopaciente por um período de pelo menos aproximadamente ummês, pelo menos aproximadamente dois meses, pelo menosaproximadamente três meses, pelo menos aproximadamentequatro meses, pelo menos aproximadamente cinco meses, oupelo menos aproximadamente seis meses após cessação deterapia.
Como observado acima, o fato de se um métodoexposto é eficaz no tratamento de uma infecção por HCV podeser determinado pela medição de um parâmetro associado àinfecção por HCV, como fibrose de figado. Os métodos dedeterminar a extensão de fibrose de figado são discutidosem detalhe abaixo. Em algumas modalidades, o nível de ummarcador de soro de fibrose de fígado indica o grau defibrose de fígado.
Como um exemplo não limitador, os níveis deaminotransferase de alanina de soro (ALT) são medidos,utilizando ensaios padrão. Em geral, um nível ALT menor doque aproximadamente 45 unidades internacionais, éconsiderado normal. Em algumas modalidades, uma quantidadeeficaz de um composto das fórmulas I-IV, e opcionalmente umou mais agentes antivirais adicionais, é uma quantidadeeficaz para reduzir níveis ALT a menos de aproximadamente45 IU/ml de soro.
Uma quantidade terapeuticamente eficaz de umcomposto das fórmulas I-IV, e opcionalmente um ou maisagentes antivirais adicionais, é uma quantidade que éeficaz para reduzir um nível de soro de um marcador defibrose de fígado em pelo menos aproximadamente 10%, pelomenos aproximadamente 20%, pelo menos aproximadamente 25%,pelo menos aproximadamente 30%, pelo menos aproximadamente35%, pelo menos aproximadamente 40%, pelo menosaproximadamente 45%, pelo menos aproximadamente 50%, pelomenos aproximadamente 55%, pelo menos aproximadamente 60%,pelo menos aproximadamente 65%, pelo menos aproximadamente70%, pelo menos aproximadamente 75%, ou pelo menosaproximadamente 80% ou mais, em comparação com o nível domarcador em um indivíduo não tratado, ou com um indivíduotratado com placebo. Os métodos de medir marcadores desoro incluem métodos de base imunológica, por exemplo,ensaios imunossorventes ligados por enzima (ELISA),radioimunoensaios, e similares, utilizando anticorpoespecífico para um marcador de soro dado.
Em muitas modalidades, uma quantidade eficaz deum composto das fórmulas I-IV e um agente antiviraladicional é uma quantidade sir\érgica. Como utilizado aqui,uma "combinação sinérgica" ou uma "quantidade sinérgica" deum composto das fórmulas I-IV e um agente antiviraladicional é uma dosagem combinada que é mais eficaz notratamento terapêutico ou profilático de uma infecção porHCV do que a melhora incrementai no resultado de tratamentoque poderia ser previsto ou esperado de uma combinaçãomeramente aditiva de (i) o benefício terapêutico ouprofilático do composto das fórmulas I-IV quandoadministrado na mesma dosagem como uma monoterapia e (ii) obenefício terapêutico ou profilático do agente antiviraladicional quando administrado na mesma dosagem como umamonoterapia.
Em algumas modalidades, uma quantidadeselecionada de um composto das fórmulas I-IV e umaquantidade selecionada de um agente antiviral adicional sãoeficazes quando utilizadas em terapia de combinação parauma doença, porém a quantidade selecionada do composto dasfórmulas I-IV e/ou a quantidade selecionada do agenteantiviral adicional é ineficaz quando utilizada emmonoterapia para a doença. Desse modo, as modalidadesabrangem (1) regimes nos quais uma quantidade selecionadado agente antiviral adicional aumenta o benefícioterapêutico de uma quantidade selecionada do composto dasfórmulas I-IV quando utilizado em terapia de combinaçãopara uma doença, onde a quantidade selecionada do agenteantiviral adicional não provê beneficio terapêutico quandoutilizado em monoterapia para a doença (2) regimes nos quais uma quantidade selecionada do composto das fórmulasI-IV aumenta o beneficio terapêutico de uma quantidadeselecionada do agente antiviral adicional quando utilizadoem terapia de combinação para uma doença, onde a quantidadeselecionada do composto das fórmulas I-IV não provê beneficio terapêutico quando utilizado em monoterapia paraa doença e (3) regimes nos quais uma quantidade selecionadado composto das fórmulas I-IV e uma quantidade selecionadado agente antiviral adicional provêem um beneficioterapêutico quando utilizado em terapia de combinação para uma doença, onde cada uma das quantidades selecionadas docomposto das fórmulas I-IV e o agente antiviral adicional,respectivamente, não fornece beneficio terapêutico quandoutilizado em monoterapia para a doença. Como utilizadoaqui, uma "quantidade sinergicamente eficaz" de um composto das fórmulas I-IV e um agente antiviral adicional, e seusequivalentes gramaticais, serão entendidos como incluindoqualquer regime abrangido por qualquer um de (1)—(3) acima.
Fibrose
As modalidades fornecem métodos para tratar fibrose de fígado (incluindo formas de fibrose de fígadoque resultam de, ou associadas à infecção por HCV)envolvendo genericamente a administração de uma quantidadeterapêutica de um composto das fórmulas I-IV, eopcionalmente um ou mais agentes antivirais adicionais.Quantidades eficazes de qualquer um dos compostos dasfórmulas I-IV, com e seu um ou mais agentes antiviraisadicionais, bem como regimes de dosagem, são comodiscutidos abaixo.O fato de se o tratamento com um composto dasfórmulas I-IV e opcionalmente um ou mais agentes antiviraisadicionais, é eficaz na redução de fibrose de fígado édeterminado por qualquer de diversas técnicas bemestabelecidas para medir fibrose de fígado e função defígado. A redução de fibrose de fígado é determinada poranálise de uma amostra de biópsia de fígado. Uma análisede uma biópsia de fígado compreende avaliações de doiscomponentes principais: necroinflamação avaliada por "grau"como uma medição da gravidade e atividade contínua dadoença, e as lesões de fibrose e remodelagem vascular ouparenquimatosa como avaliado por "estágio" como sendoreflexivo de avanço de doença em longo prazo. Vide, porexemplo, Brunt (2000) Hepatol. 31:241-246; e METAVIR (1994)Hepatology 20:15-20. Com base na análise da biópsia dofígado, uma nota é atribuída. Um número de sistemas demarcação padronizados existe o qual fornece uma avaliaçãoquantitativa do grau e gravidade de fibrose. Esses incluemos sistemas de marcação METAVIR, Knodell, Scheuer, Ludwig eIshak.
O sistema de marcação METAVIR se baseia em umaanálise de várias características de uma biópsia de fígado,incluindo fibrose (fibrose portal, fibrose centrilobular ecirrose); necrose (gradativa e necrose lobular, retraçãoacidofílica, e degeneração de balão); inflamação(inflamação do trato de portal, agregados de linfóide deportal e distribuição de inflamação de portal); alteraçõesno duto de bile; e o índice Knodell (notas de necroseperiportal, necrose lobular, inflamação de portal, fibrosee atividade geral da doença). As definições de cadaestágio no sistema METAVIR são como a seguir: nota: 0, semfibrose; nota : 1, aumento estrelado de trato de portalporém sem formação de septos; nota: 2, aumento do trato deportal com rara formação de septos; nota; 3, inúmerosseptos sem cirrose; e nota: 4, cirrose.
0 sistema de marcação de Knodell, tambémdenominado o índice de Atividade de Hepatite, classifica osespécimes com base em notas em quatro categorias decaracterísticas histológicas: I. Periportal e/ou necrose deunião; II. Degeneração intralobular e necrose focai; III.inflamação de portal; e IV. Fibrose. No sistema deestágios de Knodell, as notas são como a seguir: nota: O,sem fibrose; nota: 1, fibrose branda (expansão de portalfibrosa); nota: 2, fibrose moderada; nota: 3, fibrose grave(fibrose de união); e nota: 4, cirrose. Quanto maiselevada a nota, mais grave o dano no tecido do fígado.Knodell (1981) Hepatol. 1:431.
No sistema de marcação de Scheuer as notas sãocomo a seguir: nota: O, sem fibrose; nota: 1, tratos deportal fibrótico aumentados; nota: 2, septos periportal ouportal-portal, porém arquitetura intacta; nota: 3, fibrosecom distorção arquitetural, porém sem cirrose óbvia; nota:4, cirrose provável ou definitiva. Scheuer (1991) J.Hepatol. 13: 372.
O sistema de marcação de Ishak é descrito emIshak (1995) J. Hepatol. 22:696-699. Estágio O, semfibrose; estágio 1, expansão fibrosa de algumas áreas deportal, com ou sem septos fibrosos curtos; estágio 2,expansão fibrosa da maioria das áreas de portal, com ou semseptos fibrosos curtos; estágio 3, expansão fibrosa damaioria das áreas de portal com união de portal com portal(P-P) ocasional; estágio 4, expansão fibrosa de áreas deportal com união acentuada (P-P) bem como portal-central(P-C); estágio 5, união acentuada (P-P e/ou P-C) comnódulos ocasionais (cirrose incompleta); estágio 6,cirrose, provável ou definitiva.O beneficio de terapia anti-fibrótica também podeser medido e avaliado utilizando o sistema de marcação deChild-Pugh que compreende um sistema de pontosmulticomponentes com base em anormalidades em nivel debilirrubina de soro, nivel de albumina de soro, tempo deprotrombina, a presença e gravidade de ascites, e .apresença e gravidade de encefalopatia. Com base napresença e gravidade de anormalidade desses parâmetros, ospacientes podem ser colocados em uma de três categorias degravidade crescente de doença clinica: A, B ou C.
Em algumas modalidades, uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um composto das fórmulas I-IV, eopcionalmente um ou mais agentes antivirais adicionais, éuma quantidade que efetua uma alteração de uma unidade oumais no estágio de fibrose baseado em biópsias de fígadopré- e pós-terapia. Em modalidades específicas, umaquantidade terapeuticamente eficaz de um composto dasfórmulas I-IV e opcionalmente um ou mais agentes antivira:j.sadicionais, reduz fibrose de fígado em pelo menos umaunidade no sistema de marcação METAVIR, Knodel1, Scheuer,Ludwig ou Ishak.
índices secundários ou indiretos de função defígado também podem ser utilizados para avaliar a eficáciade tratamento com um composto das fórmulas I-IV. Aavaliação semi-automatizada computadorizada morfométrica dograu quantitativo de fibrose de fígado com base emcoloração específica de marcadores de colágeno e/ou soro defibrose de fígado também pode ser medida como uma indicaçãoda eficácia de um método de tratamento exposto. Os índicessecundários de função de fígado incluem, porém não sãolimitados a, níveis de transaminase de soro, tempo deprotrombina, bilirrubina, contagem de plaquetas, pressão deportal, nível de albumina, e avaliação da marcação deChild-Pugh.
Uma quantidade eficaz de um composto das fórmulasI-IV, e opcionalmente um ou mais agentes antiviraisadicionais, é uma quantidade que é eficaz para aumentar umíndice de função de fígado em pelo menos aproximadamente10%, pelo menos aproximadamente 20%, pelo menosaproximadamente 25%, pelo menos aproximadamente 30, pelomenos aproximadamente 35%, pelo menos aproximadamente 40%,pelo menos aproximadamente 45%, pelo menos aproximadamente50%, pelo menos aproximadamente 55%, pelo menosaproximadamente 60%, pelo menos aproximadamente 65%, pelomenos aproximadamente 70%, pelo menos aproximadamente 75%,ou pelo menos aproximadamente 80%, ou mais, em comparaçãocom o índice de função de fígado em um indivíduo nãotratado, ou em um indivíduo tratado com placebo. Aquelesversados na técnica podem facilmente medir tais índices defunção de fígado, utilizando métodos de ensaio padrão,muitos dos quais são comercialmente disponíveis, e sãoutilizados rotineiramente em cenários clínicos.
Marcadores de soro de fibrose de fígado tambémpodem ser medidos como indicação da eficácia de um métodode tratamento exposto. Marcadores de soro de fibrose defígado incluem, porém não são limitados a, hialuronato,peptídeo de procolágeno III N-terminal, domínio IS decolágeno tipo IV, peptídeo de procolágeno I C-terminal elaminina. Marcadores bioquímicos adicionais de fibrose defígado incluem α-2-macroglobulina, haptoglobina, gamaglobulina, apolipoproteína A e gama glutaminiltranspeptidase.
Uma quantidade terapeuticamente eficaz de umcomposto das fórmulas I-IV e opcionalmente um ou maisagentes antivirais adicionais, é uma quantidade que éeficaz para reduzir um nível de soro de um marcador defibrose de fígado em pelo menos aproximadamente 10%, pelomenos aproximadamente 20%, pelo menos aproximadamente 25%,pelo menos aproximadamente 30%, pelo menos aproximadamente35%, pelo menos aproximadamente 40%, pelo menosaproximadamente 45%, pelo menos aproximadamente 50%, pelomenos aproximadamente 55%, pelo menos aproximadamente 60%,pelo menos aproximadamente 65%, pelo menos aproximadamente70%, pelo menos aproximadamente 75%, ou pelo menosaproximadamente 80%, ou mais, em comparação com o nível domarcador em um indivíduo não tratado ou em um indivíduotratado com placebo. Aqueles versados na técnica podemfacilmente medir tais marcadores de soro de fibrose defígado, utilizando métodos de ensaio padrão, muitos dosquais são comercialmente disponíveis, e são utilizadosrotineiramente em cenários clínicos. Os métodos de medirmarcadores de soro incluem métodos de base imunológica, porexemplo, ensaios imunossorventes ligados por enzimas(ELISA), radioimunoensaios, e similares, utilizandoanticorpo específico para um dado marcador de soro.
Testes quantitativos de reserva de fígadofuncional também podem ser utilizados para avaliar aeficácia de tratamento com um agonista de receptor deinterferon e pirfenidona (ou um análogo de pirfenidona).Esses incluem: remoção de verde de indocianina (ICG),capacidade de eliminação de galactose (GEC), teste derespiração de aminopirina (ABT), remoção de antipirina,remoção de monoetilglicina-xilidide (MEG-X) e remoção decafeína.
Como utilizado aqui, uma "complicação associada àcirrose do fígado" se refere a um distúrbio que é umaseqüela de doença de fígado descompensado, isto é, ouocorre subseqüentemente a e como resultado dodesenvolvimento de fibrose de fígado, e inclui, porém não élimitado a, desenvolvimento de ascites, sangramentovaricoso, hipertensão de portal, ictericia, insuficiênciaprogressiva do fígado, encefalopatia, carcinomahepatocelular, insuficiência de fígado necessitando detransplante de fígado e mortalidade relacionada a fígado.
Uma quantidade terapeuticamente eficaz de umcomposto das fórmulas I-IV e opcionalmente um ou maisagentes antivirais adicionais, é uma quantidade que éeficaz na redução da incidência (por exemplo, a probabilidade de que um indivíduo desenvolverá) de umdistúrbio associado a cirrose do fígado em pelo menosaproximadamente 10%, pelo menos aproximadamente 20%, pelomenos aproximadamente 25%, pelo menos aproximadamente 30%,pelo menos aproximadamente 35%, pelo menos aproximadamente 40%, pelo menos aproximadamente 45%, pelo menosaproximadamente 50%, pelo menos aproximadamente 55%, pelomenos aproximadamente 60%, pelo menos aproximadamente 65%,pelo menos aproximadamente 70%, pelo menos aproximadamente75% ou pelo menos aproximadamente 80% ou mais, em comparação com um indivíduo não tratado, ou em um indivíduotratado com placebo.
0 fato de se o tratamento com um composto dasfórmulas I-IV e opcionalmente um ou mais agentes antiviraisadicionais, é eficaz na redução da incidência de um distúrbio associado a cirrose do fígado pode facilmente serdeterminado por aqueles versados na técnica.
A redução em fibrose de fígado aumenta a funçãodo fígado. Desse modo, a invenção prove métodos paraaumentar a função de fígado, genericamente envolvendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz deum composto das fórmulas I-IV, e opcionalmente um ou maisagentes antivirais adicionais. As funções de fígadoincluem, porém não são limitadas a, síntese de proteínascomo proteínas de soro (por exemplo, albumina, fatores decoagulação, fosfatase alcalina, aminotransferases (porexemplo, transaminase de alanina, transaminase deaspartato), 5'-nucleosidade, γ-glutaminil transpeptidase,etc.), síntese de bilirrubina, síntese de colesterol esíntese de ácidos bile; uma função metabólica de fígado,incluindo, porém não limitado a, metabolismo decarboidrato, metabolismo de amônia e aminoácidos,metabolismo de hormônio, e metabolismo de lipídeos; desintoxicação de drogas exógenas; uma função hemodinâmica,incluindo hemodinâmica de portal e esplâncnico; esimilares.
O fato de se uma função de fígado é aumentada éfacilmente determinável por aqueles versados na técnica,utilizando testes bem estabelecidos de função de fígado.Desse modo, a síntese de marcadores de função de fígadocomo albumina, fosfatase alcalina, transaminase de alanina,transaminase de aspartato, bilirrubina e similares, podeser avaliada medindo-se o nível desses marcadores no soro, utilizando ensaios enzimáticos e imunológicos padrão. Acirculação esplâncnica e hemodinâmica de portal podem sermedidas por pressão e/ou resistência de cunha de portalutilizando métodos padrão. As funções metabólicas podemser medidas medindo-se o nível de amônia no soro.
O fato de se proteínas de soro normalmentesecretadas pelo fígado estão na faixa normal pode serdeterminado medindo-se os níveis dessas proteínas,utilizando ensaios imunológicos e enzimáticos padrão.Aqueles versados na técnica conhecem as faixas normais para essas proteínas de soro. O que se segue são exemplos nâolimitadores. O nível normal de transaminase de alanina éaproximadamente 45 IU por mililitro de soro. A faixanormal de transaminase de aspartato é de aproximadamente 5a aproximadamente 40 unidades por litro de soro. Abilirrubina é medida utilizando ensaios padrão. Os níveisnormais de bilirrubina são normalmente menores do queaproximadamente 1,2 mg/dL. Os níveis de albumina de sorosão medidos utilizando ensaios padrão. Os níveis normais dealbumina de soro estão compreendidos na faixa deaproximadamente 35 a aproximadamente 55 g/L. 0prolongamento de tempo de protrombina é medido utilizandoensaios padrão. 0 tempo de protrombina normal é menor doque aproximadamente 4 segundos mais longo do que controle.
Uma quantidade terapeuticamente eficaz de umcomposto das fórmulas I-IV, e opcionalmente um ou maisagentes antivirais adicionais, é uma que é eficaz paraaumentar a função de fígado em pelo menos aproximadamente10%, pelo menos aproximadamente 20%, pelo menosaproximadamente 30%, pelo menos aproximadamente 40%, pelomenos aproximadamente 50%, pelo menos aproximadamente 60%,pelo menos aproximadamente 70%, pelo menos aproximadamente80% ou mais. Por exemplo, uma quantidade terapeuticamenteeficaz de um composto das fórmulas I-IV, e opcionalmente umou mais agentes antivirais adicionais, é uma quantidadeeficaz para reduzir um nível elevado de um marcador de sorode função de fígado em pelo menos aproximadamente 10%, pelomenos aproximadamente 20%, pelo menos aproximadamente 30%,pelo menos aproximadamente 40%, pelo menos aproximadamente50%, pelo nienos aproximadamente 60%, pelo menosaproximadamente 70%, pelo menos aproximadamente 80%, oumais, ou reduzir o nível do marcador de soro de função defígado para estar compreendido em uma faixa normal. Umaquantidade terapeuticamente eficaz de um composto dasfórmulas I-IV e opcionalmente um ou mais agentes antiviraisadicionais, também é uma quantidade eficaz para aumentar umnível reduzido de um marcador de soro de função de fígadoem pelo menos aproximadamente 10%, pelo menosaproximadamente 20%, pelo menos aproximadamente 30%, pelomenos aproximadamente 40%, pelo menos aproximadamente 50%,pelo menos aproximadamente 60%, pelo menos aproximadamente70%, pelo menos aproximadamente 80%, ou mais, ou aumentar onivel do marcador de soro de função de fígado para estarcompreendido em uma faixa normal.
DOSAGENS, FORMULAÇÕES E VIAS DE ADMINISTRAÇÃO
Nos métodos expostos, o(s) agente(s) ativo(s)(por exemplo, um composto das fórmulas I-IV, eopcionalmente um ou mais agentes antivirais adicionais)pode(m) ser administrado (s) ao hospedeiro utilizandoqualquer meio conveniente capaz de resultar no efeitoterapêutico desejado. Desse modo, o agente pode serincorporado em uma variedade de formulações paraadministração terapêutica. Mais particularmente, osagentes da presente invenção podem ser formulados emcomposições farmacêuticas pela combinação com veículos oudiluentes farmaceuticamente aceitáveis, apropriados, epodem ser formulados em preparados em formas sólida, semi-sólida, líquida ou gasosa, como tabletes, cápsulas, pós,grânulos, ungüentos, soluções, supositórios, injeções,inalantes e aerossóis.
Formulações
O (s) agente(s) ativo(s) discutido(s) acimapode(m) ser formulado(s) utilizando reagentes e métodos bemconhecidos. As composições são fornecidas em formulação comexcipiente(s) farmaceuticamente aceitável(is). Uma amplavariedade de excipientes farmaceuticamente aceitáveis sãoconhecidos na técnica e não necessitam ser discutidos emdetalhe na presente invenção. Excipientesfarmaceuticamente aceitáveis foram amplamente descritos emuma variedade de publicações, incluindo, por exemplo, A.Gennaro (2000) "Remington: The Science and Practice ofPharmacy," 20a edição, Lippincott, Williams & Wilkins;Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems(1999) H. C. Ansel e outros, eds., 7a ed., Lippincott,Williams & Wilkins; e Handbook of Pharmaceutieal Exeipients(2000) A. H. Kibbe e outros, eds., 3a ed. Amer.Pharmaceutical Assoc.
Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis, coiftoveículos, adjuvantes, portadores ou diluentes, sãofacilmente disponíveis para o público. Além disso,substâncias auxiliares farmaceuticamente aceitáveis, comoagentes de tamponamento e ajuste de pH, agentes de ajustede tonicidade, estabilizadores, agentes umectantes esimilares, são facilmente disponíveis para o público.
Em algumas modalidades, um agente é formulado emum tampão aquoso. Tampões aquosos apropriados incluem,porém não são limitados a, tampões de acetato, succinato,citrato e fosfato variando em resistências de 5mM a IOOmM.
Em algumas modalidades, o tampão aquoso inclui reagentesque fornecem uma solução isotônica. Tais reagentesincluem, porém não são limitados a, cloreto de sódio; eaçúcares por exemplo, manitol, dextrose, sacarose esimilares. Em algumas modalidades, o tampão aquoso incluiainda um agente tensoativo não iônico como polissorbato 20ou 80. Opcionalmente as formulações podem incluir ainda umpreservativo. Preservativos apropriados incluem, porém nãosão limitados a, álcool benzílico, fenol, clorobutanol,cloreto de benzalcônio, e similares. Em muitos casos, aformulação é armazenada em aproximadamente 4°C. Asformulações também podem ser Iiofilizadas, em cujo casoelas incluem genericamente agentes de crioproteção comosacarose, trealose, lactose, maltose, manitol e similares.Formulações liofilizadas podem ser armazenadas duranteperíodos prolongados de tempo, mesmo em temperaturasambiente.
Como tal, a administração dos agentes pode serobtida em vários modos, incluindo administração oral,bucal, reta, parenteral, intraperitoneal, intradérmica,subcutânea, intramuscular, transdérmica, intratraqueal,etc. Em muitas modalidades, a administração é por injeçãode bolo, por exemplo, injeção de bolo subcutânea, injeçãode bolo intramuscular, e similares.
As composições farmacêuticas da invenção podemser administradas por via oral, parenteral ou via umreservatório implantado. A administração oral ouadministração por injeção é preferida.
A administração subcutânea de uma composiçãofarmacêutica da invenção é realizada utilizando métodos edispositivos padrão, por exemplo, agulha e seringa, umsistema de fornecimento por orifício de injeção subcutânea,e similares. Vide, por exemplo, as patentes US nos.3.547.119; 4.755.173; 4.531.937; 4.311.137 e 6.017.328.
Uma combinação de um orifício de injeção subcutânea e umdispositivo para administração de uma composiçãofarmacêutica da invenção em um paciente através do orifícioé mencionada aqui como "sistema de fornecimento pororifício de injeção subcutânea." Em muitas modalidades, aadministração subcutânea é obtida por fornecimento de bolopor agulha e seringa.
Em formas de dosagem farmacêuticas, os agentespodem ser administrados na forma de seus saisfarmaceuticamente aceitáveis, ou também podem serutilizados individualmente ou em associação apropriada, bemcomo em combinação, com outros compostos farmaceuticamenteativos. Os seguintes métodos e excipientes sãosimplesmente exemplares e não são de modo algumlimitadores.
Para preparados orais, os agentes podem serutilizados individualmente ou em combinação com aditivosapropriados para preparar tabletes, pós, grânulos oucápsulas, por exemplo, com aditivos convencionais, comolactose, manitol, amido de milho ou amido de batata; comaglutinantes, como celulose cristalina, derivados <<iecelulose, acácia, amido de milho ou gelatinas; com agentesde desintegração como amido de milho, amido de batata oucarbóxi metil celulose de sódio; com lubrificantes, comotalco ou estearato de magnésio; e se desejado, comdiluentes, agentes de tamponamento, agentes umectantes,preservativos e agentes aromatizantes.
Os agentes podem ser formulados em preparadospara injeção pela dissolução, suspensão ou emulsificaçãodos mesmos em um solvente aquoso ou não aquoso, como óleosvegetais ou outros óleos similares, glicerideos de ácidoalifático sintéticos, ésteres de ácidos alifáticos maiselevados ou propileno glicol; e se desejado, com aditivosconvencionais como solubilizadores, agentes isotônicos,agentes de suspensão, agentes emulsificantes,estabilizadores e preservativos.
Além disso, os agentes podem ser fabricados comosupositórios pela mistura com uma variedade de bases comobases emulsificantes ou bases solúveis em água. Oscompostos da presente invenção podem ser administrados porvia retal através de um supositório. O supositório podeincluir veículos como manteiga de cacau, carboceras epolietileno glicóis, que derretem em temperatura corpórea,mas são solidificados em temperatura ambiente.
Formas de dosagem unitária para administraçãooral ou retal como xaropes, elixires e suspensões podem serfornecidas onde cada unidade de dosagem, por exemplo,colher de chá, colher de mesa, tablete ou supositóriocontém uma quantidade predeterminada da composição contendoum ou mais inibidores. Similarmente, as formas de dosagemunitária para administração intravenosa ou por injeçãopodem compreender o(s) inibidor(es) em uma composição comouma solução em água estéril, solução salina normal ou outroveiculo farmaceuticamente aceitável.
0 termo "forma de dosagem unitária", comoutilizado aqui, se refere a unidades fisicamente distintasapropriadas como dosagens unitárias para seres humanos eanimais, cada unidade contendo uma quantidadepredeterminada de compostos da presente invenção calculadaem uma quantidade suficiente para produzir o efeitodesejado em associação a um diluente, portador ou veiculofarmaceuticamente aceitável. As especificações para asformas de dosagem unitária novas da presente invençãodependem do composto especifico empregado e do efeito a serobtido, e da farmacodinâmica associada a cada composto nohospedeiro.
Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis, comoveículos, adjuvantes, portadores ou diluentes, sãofacilmente disponíveis para o público. Além disso,substâncias auxiliares farmaceuticamente aceitáveis, comoagentes de tamponamento e ajuste de pH, agentes de ajustede tonicidade, estabilizadores, agentes umectantes esimilares, são facilmente disponíveis para o público.
Co-administração com outros agentes antivirais ouantifibróticos
Um método exposto será em algumas modalidadesrealizado pela administração de um inibidor de NS3 que é umcomposto das fórmulas I-IV, e opcionalmente um ou maisagente (s) antiviral(is) adicional(is).Em algumas modalidades, o método inclui ainda aadministração de um ou mais agonista(s) de receptor deinterferon. Em outras modalidades, o método inclui ainda aadministração de pirfenidona ou um análogo de pirfenidona.
Agentes antivirais adicionais que são apropriadospara uso em terapia de combinação incluem, porém não sãolimitados a, nucleotideo e análogos de nucleosideo.Exemplos não limitadores incluem azidotimidina (AZT)(zidovudina), e análogos e derivados dos mesmos; 2',3'-dideóxi inosina (DDI) (didanosina) , e análogos e derivadosdos mesmos; 23'-dideóxi citidina (DDC) (dideóxicitidina), e análogos e derivados dos mesmos; 2', 3'-dideidro-2',3'-dideóxi timidina (D4T) (estavudina), eanálogos e derivados dos mesmos; combivir; abacavir;adefovir dipoxil; cidofovir; ribavirina; análogos deribavirina e similares.
Em algumas modalidades, o método inclui ainda aadministração de ribavirina. Ribavirina, Ι-β-D-ribofuranosil-lH-1,2,4-triazol-3-carboxamida, disponíveljunto a ICN Pharmaceuticals, Inc., Costa Mesa, Calif., édescrito no índice de Merck, composto no. 8199, décimaprimeira edição. Sua fabricação e formulação são descritasna patente US no. 4.211.771. A invenção também considera ouso de derivados de ribavirina (vide, por exemplo, apatente US np. 6.277.830). A ribavirina pode seradministrada por via oral em forma de tablete ou cápsula,ou na forma de administração igual ou diferente e em viaigual ou diferente do agonista de receptor de interferon.Evidentemente, outros tipos de administração dos doismedicamentos, à medida que se tornam disponíveis, sãoconsiderados, como por pulverização nasal, por viatransdérmica, intravenosa, por supositório, por forma dedosagem de liberação controlada, etc. Qualquer forma deadministração funcionará desde que as dosagens adequadassejam fornecidas sem destruir o ingrediente ativo.
Em algumas modalidades, um agente antiviraladicional é administrado durante todo o curso de tratamentocom composto de inibidor de NS3. Em outras modalidades, umagente antiviral adicional é administrado por um período detempo que sobrepõe aquele do tratamento com compostoinibidor de NS3, por exemplo, o tratamento coma genteantiviral adicional pode iniciar antes do início do tratamento com composto inibidor de NS3 e terminar antes dotérmino do tratamento com composto inibidor de NS3; otratamento com agente antiviral adicional pode iniciar apóso início do tratamento com composto inibidor de NS3 eterminar após o término do tratamento com composto inibidor de NS3; o tratamento com agente antiviral adicional podeiniciar após o início do tratamento com composto inibidorde NS3 e terminar antes do término do tratamento comcomposto inibidor de NS3; ou o tratamento com agenteantiviral adicional pode iniciar antes do início dotratamento com composto inibidor de NS3 e terminar após otérmino do tratamento com composto inibido de NS3.
MÉTODOS DE TRATAMENTO
Monoterapias
0 composto inibidor de NS3 da invenção pode serutilizado em terapia aguda ou crônica para doença de HCV.Em muitas modalidades, o composto inibidor de NS3 éadministrado por um período de aproximadamente 1 dia aaproximadamente 7 dias, ou aproximadamente 1 semana aaproximadamente 2 semanas, ou aproximadamente 2 semanas a aproximadamente 3 semanas, ou aproximadamente 3 semanas aaproximadamente 4 semanas, ou aproximadamente 1 mês aaproximadamente 2 meses, ou aproximadamente 3 meses aaproximadamente 4 meses, ou aproximadamente 4 meses aaproximadamente 6 meses, ou aproximadamente 6 meses aaproximadamente 8 meses, ou aproximadamente 8 meses aaproximadamente 12 meses, ou pelo menos um ano, e pode seradministrado durante períodos de tempo mais longos. Ocomposto inibidor de NS3 pode ser administrado 5 vezes pordia, 4 vezes por dia, tid, bid, qd, qod, biw, tiw, qw, qow,três vezes por mês, ou uma vez por mês. Em outrasmodalidades, o composto inibidor de NS3 é administrado comouma infusão contínua.
Em muitas modalidades, um composto inibidor deNS3 da invenção é administrado por via oral.
Com relação aos métodos acima descritos para otratamento de doença de HCV em um paciente, um compostoinibidor de NS3 da invenção pode ser administrado aopaciente em uma dosagem de aproximadamente 0,01 mg aaproximadamente 100 mg/kg do peso corpóreo do paciente pordia, em 1 a 5 doses divididas por dia. Em algumasmodalidades, o composto inibidor de NS3 é administrado emuma dosagem de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 75mg /peso corpóreo do paciente por dia, em 1 a 5 dosesdivididas por dia.
A quantidade de ingrediente ativo que pode sercombinada com materiais de veículo para produzir uma formade dosagem pode variar dependendo do hospedeiro a sertratado e do modo de administração específico. Umpreparado farmacêutico típico pode conter deaproximadamente 5% a aproximadamente 95% de ingredienteativo (peso/peso). Em outras modalidades, o preparadofarmacêutico pode conter aproximadamente 20% aaproximadamente 80% de ingrediente ativo.
Aqueles versados na técnica reconhecerãofacilmente que níveis de dose podem variar como uma funçãodo composto inibidor de NS3 específico, gravidade dossintomas e suscetibilidade do sujeito aos efeitos
colaterais. Dosagens preferidas para um composto inibidor
de NS3 dado são facilmente determináveis por aqueles
versados na técnica por uma variedade de meios. Um meio
preferido é medir a potência fisiológica de um dadoagonista de receptor de interferon.
Em muitas modalidades, múltiplas doses de
composto inibidor de NS3 são administradas. Por exemplo,
um composto inibidor de NS3 é administrado uma vez por mês,duas vezes por mês, três vezes por mês, semanas alternadas(qow) , uma vez por semana (qw) , duas vezes por semana(biw), três vezes por semana (tiw), quatro vezes porsemana, cinco vezes por semana, seis vezes por semana, diasalternados (qod), diariamente (qd), duas vezes por dia(qid) , ou três vezes por dia (tid) , durante um período detempo que varia de aproximadamente um dia a aproximadamenteuma semana, de aproximadamente duas semanas aaproximadamente quatro semanas, de aproximadamente um mês aaproximadamente dois meses, de aproximadamente dois meses aaproximadamente quatro meses, de aproximadamente quatromeses a aproximadamente seis meses, de aproximadamente seismeses a aproximadamente oito meses, de aproximadamente oitomeses a aproximadamente 1 ano, de aproximadamente 1 ano aaproximadamente 2 anos, ou de aproximadamente 2 anos aaproximadamente 4 anos ou mais.
Identificação do paciente
Em certas modalidades, o regime específico deterapia de droga utilizado no tratamento do paciente comHCV é selecionado de acordo com certos parâmetros de doençaapresentados pelo paciente, como a carga viral inicial,genótipo da infecção por HCV no paciente, histologia defígado e/ou estágio de fibrose de fígado no paciente.
Desse modo, algumas modalidades fornecem qualquerum dos métodos descritos acima para o tratamento deinfecção por HCV na qual o método exposto é modificado paratratar um paciente em falha de tratamento durante 4 8semanas.
Outras modalidades fornecem qualquer um dosmétodos acima descritos para HCV no qual o método exposto émodificado para tratar um paciente que não responde aotratamento, onde o paciente recebe um curso de terapia cie4 8 semanas.
Outras modalidades fornecem qualquer um dosmétodos descritos acima para o tratamento de infecção porHCV no qual o método exposto é modificado para tratar umpaciente com recidiva, onde o paciente recebe um curso deterapia de 48 semanas.
Outras modalidades fornecem qualquer um dosmétodos acima descritos para o tratamento de infecção porHCV no qual o método exposto é modificado para tratar umpaciente simples infectado com genótipo de HCV 1, onde opaciente recebe um curso de terapia de 48 semanas.
Outras modalidades fornecem qualquer um dosmétodos acima descritos para o tratamento de infecção porHCV no qual o método exposto é modificado para tratar umpaciente simples infectado com genótipo de HCV 4, onde opaciente recebe um curso de terapia de 48 semanas.
Outras modalidades fornecem qualquer um dosmétodos acima descritos para o tratamento de infecção porHCV no qual o método exposto é modificado para tratar umpaciente simples infectado com genótipo de HCV 1, onde opaciente tem u?na carga viral elevada (HVL) , onde "HVL" serefere a uma carga viral HCV maior do que 2 χ IO6 cópias degenoma de HCV por mL de soro, e onde o paciente recebe umcurso de terapia de 48 semanas.Uma modalidade provê qualquer um dos métodosdescritos acima para o tratamento de uma infecção por HCV,onde o método exposto é modificado para incluir as etapasde (1) identificar um paciente tendo fibrose de figado deestado grave ou avançado como medido por uma marcaçãoKnodell de 3 ou 4 e então (2) administrar ao paciente aterapia de droga do método exposto por um período de tempode aproximadamente 24 semanas a aproximadamente 60 semanas,ou aproximadamente 30 semanas a aproximadamente um ano, ouaproximadamente 36 semanas a aproximadamente 50 semanas, ouaproximadamente 40 semanas a aproximadamente 4 8 semanas, oupelo menos aproximadamente 24 semanas ou pelo menosaproximadamente 30 semanas ou pelo menos aproximadamente 36semanas, ou pelo menos aproximadamente 4 0 semanas, ou pelomenos aproximadamente 48 semanas, ou pelo menosaproximadamente 60 semanas.
Outra modalidade provê qualquer um dos métodosacima descritos para o tratamento de uma infecção por HCV,onde o método exposto é modificado para incluir as etapasde (1) identificar um paciente tendo fibrose de fígado emestágio grave ou avançado como medido por uma marcaçãoKnodell 3 ou 4 e a seguir (2) administrar ao paciente aterapia de droga do método exposto por um período de tempode aproximadamente 40 semanas a aproximadamente 50 semanas,ou aproximadamente 4 8 semanas.
Outra modalidade provê qualquer um dos métodosacima descritos para o tratamento de uma infecção por HCV,onde o método exposto é modificado para incluir as etapasde (1) identificar um paciente tendo uma infecção por HCVgenótipo 1 e uma carga viral inicial maior do que 2 milhõesde cópias de genoma viral por ml de soro de paciente e aseguir (2) administrar ao paciente a terapia de droga dométodo exposto por um período de tempo de aproximadamente2 4 semanas a aproximadamente 60 semanas, ou aproximadamente30 semanas a aproximadamente um ano, ou aproximadamente 36semanas a aproximadamente 50 semanas, ou aproximadamente 40semanas a aproximadamente 4 8 semanas, ou pelo menos aproximadamente 24 semanas, ou pelo menos aproximadamente30 semanas, ou pelo menos aproximadamente 36 semanas, oupelo menos aproximadamente 4 0 semanas, ou pelo menosaproximadamente 4 8 semanas, ou pelo menos aproximadamente60 semanas.
Outra modalidade provê qualquer um dos métodosacima descritos para o tratamento de uma infecção por HCV,onde o método exposto é modificado para incluir as etapasde (1) identificar um paciente tendo uma infecção por HCVqenótipo 1 e uma carga viral inicial maior do que 2 milhões de cópias de genoma viral por ml de soro de paciente e aseguir (2) administrar ao paciente a terapia de droga dométodo exposto por um período de tempo de aproximadamente40 semanas a aproximadamente 50 semanas, ou aproximadamente48 semanas.
Outra modalidade provê qualquer um dos métodosacima descritos para o tratamento de uma infecção por HCV,onde o método exposto é modificado para incluir as etapasde (1) identificar um paciente tendo uma infecção por HCVgenótipo 1 e uma carga viral inicial maior do que 2 milhõesde cópias de genoma viral por ml de soro de paciente e semfibrose ou com fibrose de fígado no estágio inicial comomedido por uma marcação Knodell de 0, 1 ou 2 e a seguir (2)administrar ao paciente a terapia de droga do métodoexposto por um período de tempo de aproximadamente 24semanas a aproximadamente 60 semanas, ou aproximadamente 30semanas a aproximadamente um ano, ou aproximadamente 36semanas a aproximadamente 50 semanas, ou aproximadamente 40semanas a aproximadamente 4 8 semanas, ou pelo menosaproximadamente 24 semanas, ou pelo menos aproximadamente30 semanas ou pelo menos aproximadamente 36 semanas, oupelo menos aproximadamente 40 semanas, ou pelo menosaproximadamente 48 semanas ou pelo menos aproximadamente 60semanas.
Outra modalidade provê qualquer um dos métodosacima descritos para o tratamento de uma infecção por HCV,onde o método exposto é modificado para incluir as etapasde (1) identificar um paciente tendo uma infecção por HGVgenótipo 1 e uma carga viral inicial maior do que 2 milhõesde cópias de genoma viral por ml de soro de paciente e semfibrose ou fibrose de fígado no estágio inicial como medidopor uma marcação Knodell de 0, 1 ou 2 e a seguir (2)administrar ao paciente a terapia de droga do métodoexposto por um período de tempo de aproximadamente 40semanas a aproximadamente 50 semanas ou aproximadamente 48semanas.
Outra modalidade provê qualquer um dos métodosacima descritos para o tratamento de uma infecção por HCV,onde o método exposto é modificado para incluir as etapasde (1) identificar um paciente tendo uma infecção por HCVgenótipo 1 e uma carga viral inicial maior do que 2 milhõesde cópias de genoma viral por ml de soro de paciente e aseguir (2) administrar ao paciente a terapia de droga dométodo exposto por um período de tempo de aproximadamente20 semanas a aproximadamente 50 semanas, ou aproximadamente24 semanas a aproximadamente 48 semanas, ou aproximadamentesemanas a aproximadamente 40 semanas ou atéaproximadamente 20 semanas, ou até aproximadamente 24semanas, ou até aproximadamente 30 semanas, ou atéaproximadamente 36 semanas ou até aproximadamente 48semanas.Outra modalidade provê qualquer um dos métodosdescritos acima para o tratamento de uma infecção por HCV,onde o método exposto é modificado para incluir as etapasde (1) identificar um paciente tendo uma infecção por HCVgenótipo 1 e uma carga viral inicial menor ou igual a 2milhões de cópias de genoma viral por ml de soro depaciente e então (2) administrar ao paciente a terapia dedroga do método exposto por um período de tempo deaproximadamente 20 semanas a aproximadamente 24 semanas.
Outra modalidade provê qualquer um dos métodosdescritos acima para o tratamento de uma infecção por HCV,onde o método exposto é modificado para incluir as etapasde (1) identificar um paciente tendo uma infecção por HCVgenótipo 1 e uma carga viral inicial menor ou igual a 2milhões cópias de genoma viral por ml de soro de paciente eentão (2) administrar ao paciente a terapia de droga dométodo exposto por um período de tempo de aproximadamente24 semanas a aproximadamente 48 semanas.
Outra modalidade provê qualquer um dos métodosdescritos acima para o tratamento de uma infecção por HCV,onde o método exposto é modificado para incluir as etapasde (1) identificar um paciente tendo uma infecção por HCVgenótipo 2 ou 3 e então (2) administrar ao paciente aterapia de droga do método exposto por um período de tempode aproximadamente 24 semanas a aproximadamente 60 semanas,ou aproximadamente 30 semanas a aproximadamente um ano, ouaproximadamente 36 semanas a aproximadamente 50 semanas, ouaproximadamente 4 0 semanas a aproximadamente 48 semanas, oupelo menos aproximadamente 24 semanas, ou pelo menosaproximadamente 30 semanas, ou pelo menos aproximadamente36 semanas, ou pelo menos aproximadamente 40 semanas, oupelo menos aproximadamente 48 semanas ou pelo menosaproximadamente 60 semanas.Outra modalidade provê qualquer um dos métodosdescritos acima para o tratamento de uma infecção por HCV,onde o método exposto é modificado para incluir as etapasde (1) identificar um paciente tendo uma infecção por HCVgenótipo 2 ou 3 e então (2) administrar ao paciente ;aterapia de droga do método exposto por um período de tempode aproximadamente 20 semanas a aproximadamente 50 semanas,ou aproximadamente 24 semanas a aproximadamente 24 semanas,ou aproximadamente 30 semanas a aproximadamente 40 semanas,ou até aproximadamente 20 semanas, ou até aproximadamente24 semanas, ou até aproximadamente 30 semanas, ou atéaproximadamente 36 semanas ou até aproximadamente 48semanas.
Outra modalidade provê qualquer um dos métodosdescritos acima para o tratamento de uma infecção por HCV,onde o método exposto é modificado para incluir as etapasde (1) identificar um paciente tendo uma infecção por HCVgenótipo 2 ou 3 e então (2) administrar ao paciente aterapia de droga do método exposto por um período de tempode aproximadamente 20 semanas a aproximadamente 24 semanas.
Outra modalidade provê qualquer um dos métodosdescritos acima para o tratamento de uma infecção por HCV,onde o método exposto é modificado para incluir as etapasde (1) identificar um paciente tendo uma infecção por HCVgenótipo 2 ou 3 e então (2) administrar ao paciente aterapia de droga do método exposto por um período de tempode pelo menos aproximadamente 24 semanas.
Outra modalidade provê qualquer um dos métodosdescritos acima para o tratamento de uma infecção por HCV,onde o método exposto é modificado para incluir as etapasde (1) identificar um paciente tendo uma infecção por HCVgenótipo 1 ou 4 e a seguir (2) administrar ao paciente aterapia de droga do método exposto por um período de tempode aproximadamente 24 semanas a aproximadamente 60 semanas,ou aproximadamente 30 semanas a aproximadamente um ano, ouaproximadamente 36 semanas a aproximadamente 50 semanas, ouaproximadamente 4 0 semanas a aproximadamente 48 semanas, oupelo menos aproximadamente 24 semanas, ou pelo menosaproximadamente 30 semanas, ou pelo menos aproximadamente36 semanas, ou pelo menos aproximadamente 40 semanas, oupelo menos aproximadamente 4 8 semanas ou pelo menosaproximadamente 60 semanas.
Outra modalidade provê qualquer um dos métodosdescritos acima para o tratamento de uma infecção por HCV,onde o método exposto é modificado para incluir as etapasde (1) identificar um paciente tendo uma infecção por HCVcaracterizada por quaisquer dos genótipos 5, 6, 7, 8 e 9 deHCV, e a seguir (2) administrar ao paciente a terapia dedroga do método exposto por um período de tempo deaproximadamente 20 semanas a aproximadamente 50 semanas.
Outra modalidade provê qualquer um dos métodosdescritos acima para o tratamento de uma infecção por HCV,onde o método exposto é modificado para incluir as etapasde (1) identificar um paciente tendo uma infecção por HCVcaracterizada por quaisquer dos genótipos 5, 6, 7, 8 e 9 deHCV, e a seguir (2) administrar ao paciente a terapia dedroga do método exposto por um período de tempo de pelomenos aproximadamente 24 semanas e até aproximadamente 48semanas.
Sujeitos apropriados para o tratamento
Qualquer um dos regimes de tratamento acima podeser administrado a indivíduos que foram diagnosticados cominfecção por HCV. qualquer um dos regimes de tratamentoacima pode ser administrado a indivíduos que falharam emtratamento anterior para infecção por HCV ("pacientes comfalha em tratamento" incluindo aqueles que não responderamao tratamento ou com recidiva).
Indivíduos que foram clinicamente diagnosticadoscomo infectados com HCV são de interesse específico emmuitas modalidades. Indivíduos que são infectados com HCVsão identificados como tendo HCV RNA em seu sangue, e/outendo anticorpo anti-HCV em seu soro. Tais indivíduosincluem indivíduos positivos ELISA anti-HCV, e indivíduoscom um ensaio de imunoblot recombinante positivo (RIBA).Tais indivíduos podem também, porém não necessitam, terníveis de ALT de soro elevados.
Indivíduos que são diagnosticados clinicamentecomo infectados com HCV incluem indivíduos simples (porexemplo, indivíduos não tratados previamente para HCV,particularmente aqueles que não receberam anteriormenteterapia à base de IFN-α e/ou à base de ribavirina) eindivíduos que falharam em tratamento anterior para HCV(pacientes com "falha de tratamento"). Pacientes com falhade tratamento incluem aqueles que não respondem (isto é,indivíduos nos quais o título de HCV não erasignificativamente ou suficientemente reduzido por umtratamento anterior para HCV, por exemplo, uma monoterapiade IFN-α anterior, uma terapia de combinação de ribavirinae IFN-α anterior, ou uma terapia de combinação deribavirina e IFN-α com polietileno glicol anterior); e comrecidiva (isto é, indivíduos que foram previamente tratadospara HCV, por exemplo, que receberam uma monoterapia deIFN-α anterior, uma terapia de combinação de ribavirina eIFN-α anterior, ou uma terapia de combinação de ribavirinae IFN-α com polietileno glicol anterior, cujo título de HCVdiminuiu, e subseqüentemente aumentou).
Em modalidades de interesse específicas,indivíduos têm um título de HCV de pelo menosaproximadamente IO5, pelo menos aproximadamente 5 χ IO5, oupelo menos aproximadamente IO6, ou pelo menosaproximadamente 2 χ IO6, cópias de genoma de HCV pormililitro de soro. O paciente pode estar infectado comqualquer genótipo de HCV (genótipo 1, incluindo Ia e lb, 2,3, 4, 6, etc. e subtipos (por exemplo, 2a, 2b, 3a, etc.)),particularmente um genótipo difícil de tratar como genótipode HCV 1 e subtipos e quasi-espécies de HCV específicas.
Também de interesse são indivíduos de HCV-positivos (como descrito acima) que apresentam fibrosegrave ou cirrose prematura (não descompensada, classe A deChild's-Pugh ou menos), ou cirrose mais avançada(descompensada, classe de Child's-Pugh B ou C) devido ainfecção por HCV crônica e que são virêmicos apesar dotratamento antiviral anterior com terapias baseadas em IFN-α ou que não podem tolerar terapias baseadas em IFN-α, ouque têm uma contra-indicação a tais terapias. Emmodalidades de interesse específicas, indivíduos HCV-positivos com fibrose de fígado estágio 3 ou 4 de acordocom o sistema de marcação METAVIR são apropriados paratratamento com os métodos descritos aqui. Em outrasmodalidades, indivíduos apropriados para tratamento com osmétodos das modalidades são pacientes com cirrosedescompensada com manifestações clínicas, incluindopacientes com cirrose de fígado bem avançada, incluindoaqueles que esperam transplante de fígado. Ainda em outrasmodalidades, indivíduos apropriados para tratamento com osmétodos descritos aqui incluem pacientes com graus maisbrandos de fibrose incluindo aqueles com fibrose inicial(estágios 1 e 2 nos sistemas de marcação METAVIR, Ludwig eScheuer; ou estágios 1, 2 ou 3 no sistema de marcaçãoIshak).Preparação de inibidores de NS3
Os inibidores de NS3 nas seguintes seções podemser preparados de acordo com os procedimentos e esquemasmostrados em cada seção. As numerações em cada Seção dePreparação de Inibidor de NS3 se destinam somente aquelaseção especifica, e não devem ser interpretadas ouconfundidas com as mesmas numerações em outras seções.
Metodologia
Preparação de inibidores de NS3
Os inibidores de helicase HCV podem serpreparados de acordo com os procedimentos e esquemasmostrados abaixo.
A sintese dos inibidores de helicase NS3 tendoFórmula I é resumida no Esquema I. 0 procedimento geralabaixo descreve as condições de reação para a sintesedesses compostos. R3 pode ser um grupo alquila, por exemploum grupo metila ou etila.
Esquema 1
<formula>formula see original document page 117</formula>
Procedimento geral para a sintese dos compostos dafórmula I
Uma solução de 2-isocianatotiofeno 1 (0,125mmol/L em THF) é adicionada a uma solução do éster amino 2(1,2 equiv.) e o DIEA (1 ml/mmol de 2) em uma quantidadeapropriada de clorofórmio. A reação é agitada emtemperatura ambiente até que todo o isocianato tenha sidoconsumido (tipicamente 2-24 h). Isocianato em silica (5equiv.) é adicionado e a reação é agitada em temperaturaambiente até que o éster amino em excesso tenha sido retido(tipicamente 6-24 h) . A reação é filtrada e o filtradoconcentrado a vácuo. 0 resíduo obtido é absorvido em umaquantidade apropriada de 2 —metóxi etanol e DXEA (1 ml/mmolde 1) adicionado. A reação é agitada em temperaturaambiente por 24-36 h. Nesse ponto a mistura de reação 1 échecada por LC-MS para produto não ciclizado restante 3. Sequantidades significativas de 3 forem encontradas, amistura de reação é aquecida a 60°C até término deciclização. Quando intermediário 3 não é detectado, areação é concentrada a vácuo para obter o produto bruto. Seo produto bruto não for suficientemente puro, pode serpurificado utilizando cromatografia de fase inversa ounormal.
Os inibidores de helicase NS3 tendo fórmula I mostrada na Tabela 3 foram preparados como descrito acima.
Tabela 3
<table>table see original document page 118</column></row><table><table>table see original document page 119</column></row><table><table>table see original document page 120</column></row><table>Procedimento geral para a síntese dos compostosda fórmula II
Esquema 2
<formula>formula see original document page 121</formula>
O análogo de cinamida aril substituído 5 pode serpreparado de acordo com o método ilustrado no Esquema-Iutilizando protocolos publicados na literatura(W0/00139081, Marty Winn e outros, J. Méd. Chem. 2001,44(25), 4393-4403).
O intermediário de diaril sulfeto 3 pode serpreparado pela reação de vários benzaldeídos halosubstituídos (como 2 ou 4-fluorobenzaldeído, 2 ou 4-clorobenzaldeído) com vários tiofenóis substitutos (porexemplo, 4-fluorotiofenol, 2-metóxi tiofenóis ou similares)na presença de uma base apropriada como carbonato depotássio, carbonato de sódio, trietil amina ou similares emum solvente polar (por exemplo DMF, DMA, acetona, metanol esimilares). 0 aldeído diaril sulfeto resultante 3 pode serreagido com um acetato equivalente como ácido malônico outrietóxi fosfonoacetato ou outros reagentes similares parafornecer o ácido cinâmico 4 ou o éster correspondente. Nocaso do éster, pode ser hidrolisado com uma base inorgânica(como LiOH, NaOH, KOH ou similar) em uma mistura de umálcool (por exemplo, etanol, metanol) e água para fornecero ácido 4. O acoplamento do ácido cinâmico 4 com uma aminaprimária ou secundária sob condições de formação de ligaçãode amida padrão (que inclui a ativação do ácido utilizandocloreto de tionila, ou dicicloexil carbodiimida e N-hidróxisuccinmida, ou similares) pode fornecer o análogo decinamida final 5.
Alternativamente o composto 8 pode ser preparadoa partir da seqüência mostrada no Esquema 3.
ESQUEMA 3
<formula>formula see original document page 122</formula>
Um análogo para-nitro halo benzeno substituído 1pode ser reagido com um aril tiol substituído 2 (como 4-fluorobenzenotiol, 2-metóxi benzeno tiol e similares) napresença de uma base apropriada como carbonato de potássio,carbonato de sódio, trietil amina ou similares em umsolvente polar (por exemplo, DMF, DMA, acetona, metanol esimilares) para fornecer o intermediário 3. 0 intermediário3 pode ser convertido na anilina correspondente 4 porhidrogenação empregando um catalisador como Pd/C, Pt/C,Pd(OH)2/ Pd(Oac)2 e similares ou com o uso de Zn/EtOH, SnCl2ou similares. Anilina 5 pode ser convertida em análogo debromo ou iodo correspondente 5 por condições de reaçãoSandmeyer padrão publicadas na literatura. 0 análogo decinamida β pode ser preparado a partir da reação de 5 comum acetato equivalente como trietóxi fosfono acetato ououtros reagentes similares. 0 éster resultante 6 pode serhidrolisado com ácido correspondente 7 utilizando uma baseinorgânica (como LiOH, NaOH, KOH ou similares) em umamistura de um álcool (por exemplo, etanol, metanol) e água.O composto de diaril sulfeto final 8 pode ser preparado apartir da reação de ácido 7 com uma amina primária ousecundária sob condições de formação de ligação de amidapadrão (que inclui a ativação do ácido utilizando cloretode tionila, ou dicicloexil carbodiimida e N-hidróxisuccinmida, ou similares).
<formula>formula see original document page 123</formula>
O Esquema 3 ilustra a preparação de cinamidasamino substituídas 4. O benzaldeído halo substituído 1(como 2 ou 4-flúor benzaldeído, 2 ou 4-clorobenzaldeído)pode ser reagido com uma amina primária ou secundária (porexemplo, metil amina, dimetil amina, morfolina, piperidina,piperazinas substituídas e similares) na presença de umabase apropriada (como carbonato de potássio, carbonato desódio, trietil amina ou similares) em um solvente polar(por exemplo, DMF, DMA, acetona, metanol e similares). Oaldeído resultante 2 pode ser reagido com um acetatoequivalente como ácido malônico ou trietóxi fosfono acetatoou outros reagentes similares para fornecer o ácidocinâmico 3 ou o éster correspondente. No caso do éster,pode ser hidrolisado com uma base inorgânica (como LiOH,NaOH, KOH ou similar) em uma mistura de um álcool (porexemplo, etanol, metanol) e água para fornecer o ácido 3. Oacoplamento do ácido cinâmico 3 com uma amina primária ousecundária sob condições de formação de ligação de amidapadrão (que inclui a ativação do ácido utilizando cloretode tionila, ou diciclo hexil carbodiimida e N-hidróxisuccinimida, ou similar) pode fornecer o análogo decinamida final 4.
ESQUEMA 5
<formula>formula see original document page 124</formula>
Diaril sulfeto substituído por 2,3-dicloro 8 podeser preparado a partir da seqüência de reação descrita rialiteratura (WO/00139081). O brometo 2 pode ser preparado apartir da bromação de fenol 1 com Br2 em um solvente nãopolar como CH2Cl2 ou CHCI3 em uma temperatura mais baixa(0°C à temperatura ambiente). A seguir acoplamento Heckdesse intermediário com acrilato de alquila forneceria ointermediário 3. O fenol 3 pode ser convertido no triflato4 utilizando trif licanidrido em CH2Cl2 ou CHCl3 em umatemperatura mais baixa (0°C a -20°C) na presença de umabase como base de Hunig, trietil amina, lutidina ousimilar. O acoplamento do triflato 4 com um tiofenol 5 podeser realizado na presença de uma base (LiOtBu, KOtBu ousimilar) em um solvente polar (DMF, NMP ou similar) parafornecer o análogo de diaril sulfeto 6. A hidrólise doéster 6 pode ser obtida utilizando uma base como LiOH,NaOH, KOH ou similar em uma mistura de solventes (porexemplo EtOH/água, MeOH/água, THF:MeOH/água ou um sistemade solvente similar). 0 acoplamento do ácido cinâmico 7 comuma amina primária ou secundária sob condições de formaçãode ligação de amida padrão (que inclui a ativação do ácidoutilizando cloreto de tionila, ou diciclo hexilcarbodiimida e N-hidróxi succinmida, ou similares) pode fornecer o análogo de cinamida final 8.
<formula>formula see original document page 125</formula>
Exemplo 1
(E)-3-(2-cloro-4-(4-fluorofenil tio) fenil)-l-(4- (furano-3-carbonil) piperazina-l-il) prop-2-en-l-ona
<formula>formula see original document page 125</formula>
Exemplo IA
(E)-3-(2-cloro-4-(4-fluorofenil tio)-fenil) ácidoacrílico
0 Exemplo IA foi preparado a partir da reação de4-fluorobenzenotiol com 2-cloro-4-fluorobenzaldeído seguidopor condensação com ácido malônico de acordo com oprocedimento descrito por Marty Winn e outros, J. Méd.Chem. 2001, 44(25), 4393-4403.Exemplo IB
(E)-3-(2-cloro-4-(4-fluorofenil tio) fenil)-l-(4-(furano-3-carbonil) piperazina-2-il) prop-2-en-l-ona
Uma solução do Exemplo IA (60 mg, 0,194 mmol) ,HOBt-H2O (44,64 mg, 0,2915 mmol), N-metil morfolina (64 μΜ,0,583 mmol), e furano-3-il (piperazina-l-il) metanona (42mg, 0,233 mmol) em DMF (1 mL) foi tratada EDCI (56 mg,0,292 mmol) e agitada em temperatura ambiente. Após 18 h amistura foi diluída com CH2CI2 (2 mL) e lavada com água (2mL) . A camada de CH2CI2 foi separada e purificadadiretamente por cromatografia instantânea em sílica gel (5g de Alltech SEP packs) eluindo com um gradiente de etapade 30% EtOAc/hexano para fornecer o composto título (38 mg,42% de rendimento) como um sólido branco. LCMS (APCI)- emm/z 469 (M-H)".
<formula>formula see original document page 126</formula>
Exemplo 2
(E)-3-(2-cloro-4-(4-fluorofenil tio) fenil)-l-(piperidina-l-il) prop-2-en-l-ona
O exemplo 2 foi preparado como descrito para oExemplo IA (60 mg, 0,194 mmol), exceto pela substituiçãofuran-3-il(piperazina-l-il) metanona com piperidina. 0produto foi isolado em 68% de rendimento (49 mg) apóscromatografia instantânea de sílica gel. LCMS (APCI)" em m/z 374 (M-H)"; Rt = 4,32 min.
<formula>formula see original document page 126</formula>Exemplo 3
(E)-3-(2-cloro-4-(4-fluorofenil tio) fenil)-l-morfolinoprop-2-en-l-ona
O exemplo 3 foi preparado a partir do Exemplo IA(60 mg, 0,194 mmol), de acordo com o método descrito para oExemplo 1B, exceto pela substituição furan-3-il(piperazina-1-il) metanona com morfolina. LCMS (APCI)" em m/z 378 (Μ-Η)"; Rt = 3,82 min.
Exemplo 4
(E)-3- (2-cloro-4-(4-fluorofenil tio) fenil)-N,N-dietil acrilamida
O exemplo 4 (37 mg) foi preparado a partir doExemplo IA (60 mg, 0,194 mmol), de acordo com o métododescrito para o Exemplo 1B, exceto pela substituição furan-3-il(piperazina-l-il) metanona com dietil amina. LCMS(APCI)" em m/z 362 (M-H)"; Rt = 4,25 min.
Exemplo 5
(E)-metil-1-3-(2-cloro-4-(4-fluorofenil tio)fenil) acriloil) piperidina-4-carboxilato
O exemplo 5 (4 6 mg) foi preparado a partir doExemplo IA (60 mg, 0,194 mmol), de acordo com o métododescrito para o Exemplo 1B, exceto pela substituição furan-3-il(piperazina-l-il) metanona com metil isonipecotato.LCMS (APCI)" em m/z 432 (M-H)"; Rt = 4,08 min.
<formula>formula see original document page 128</formula>
Exemplo 6
(E)-1-(3-(2-cloro-4-(4-fluorofenil tio) fenil)acriloíl) piperidina-4-ácido carboxilico
Hidrólise do Exemplo 5 (40 mg, 0,095 mmol) comLÍOH.H2O foi realizada de acordo com o procedimentodescrito em J. Méd. Chem. 2001, 44(25), 4393-4403 por MartyWinn e outros para fornecer o composto titulo como um póbranco. LCMS (APCI)" em m/z 426 (M-H)"; Rt = 2,99 min.
<formula>formula see original document page 128</formula>
Exemplo 7
(E)-metil-3-3-(2-cloro-4-(4-fluorofenil tio)fenil) acrilamido) benzoato
O composto titulo foi preparado a partir doExemplo IA de acordo com o método descrito para o Exemplo1B, exceto pela substituição furan-3-il(piperazina-l-il)metanona com metil 3-amino benzoato. 0 Exemplo 7 foiisolado como um pó branco. LCMS (APCI)" em m/z 441 (M-H)",
<formula>formula see original document page 128</formula>Exemplo 8
(E)-3-(3-(2-cloro-4-(4-fluorofenil tio) fenil)acrilamido) ácido benzóico
O exemplo 8 foi preparado a partir do Exemplo 7de acordo com o método descrito para o Exemplo 6. Ocomposto titulo foi obtido como um pó branco. LCMS (APCI)-em m/z 418 (M-H)"; Rt = 2,79 min.
Exemplo 9
(E)-1-(4-acetil piperazina-l-il)-3-(2-cloro-4-(dimetil amino) fenil) prop-2-en-l-ona
Exemplo 9A
(E)-3-(2-cloro-4-(dimetil amino) fenil) ácidoacrílico
O Exemplo 9A foi preparado a partir da reação de2-cloro-4-fluorobenzaldeido com dimetil amina seguido porcondensação subseqüente com ácido malônico como descritopara o Exemplo IA.Exemplo 9B
(E)-1- (4-acetil piperazina-l-ila)-3-(2-cloro-4-(dimetil amino) fenil) prop-2-en-l-ona
O composto título (115 mg) foi preparado a partirdo Exemplo 9A como descrito para o Exemplo IB excetosubstituindo furan-3-il(piperazina-l-il) metanona com 1-(piperazina-l-il) etanona. LCMS (APCI)+ em m/z 336 (M+H)+,Rt = 2,73 min.
<formula>formula see original document page 130</formula>
Exemplo 10
(E)-3-(2-cloro-4-(dimetil amino) fenil) -N-(2-morfolino etil) acrilamida
O exemplo 9A foi processado como no Exemplo IBexceto pela substituição de furan-3-il (piperazina-l-ila)metanona com 2-morfolino etanamina para fornecer o compostotítulo (27,4 mg). LCMS (APCI)+ em m/z 338 (M+H)+, Rt = 2,64min.
Exemplo 11
(E)-N-(3-(lH_imidazol-l-il) propil)-3-(2-cloro-4-(dimetil amino) fenil) acrilamida
O Exemplo 11 (15 mg) foi preparado a partir doExemplo 9B como descrito para o Exemplo IB exceto pelasubstituição de furan-3-il(piperazina-l-il) metanona com 3-(lH-imidazol-l-il)propan-l-amina. LCMS (APCI)+ em m/z 333(Μ+Η) + , Rt = 2, 62 min.
<formula>formula see original document page 131</formula>
Exemplo 12
(E)-3-(2-cloro-4-(dimetil amino) fenil)-l-(4-(furan-3-carbonil) piperazina-l-il) prop-2-en-1-ona
O exemplo 12 (69 mg) foi preparado a partir doexemplo 9A de acordo com o método descrito no exemplo IB.LCMS (APCI)+ em m/z 338 (M+H)+, Rt = 3,81 min.
<formula>formula see original document page 131</formula>
Exemplo 13
(E)-3-(2-cloro-4-(dimetil amino) fenil)-l-morfolinoprop-2-en-l-ona
O Exemplo 13 (51,9 mg) foi preparado de acordocom o método descrito para o Exemplo IB exceto pelasubstituição de furan-3-il(piperazina-l-il) metanona commorfolina. LCMS (APCI)+ em m/z 295 (M+H)+, Rt = 3,01 min.
<formula>formula see original document page 131</formula>
Exemplo 14
(E)-metil 1-(3-(2-cloro-4-(dimetil amino) fenil)acriloil) piperidina-4-carboxilato
O composto titulo (73 mg) foi preparado a partirdo Exemplo 9Ά como descrito para o Exemplo 5. LCMS (APCI)+em m/z 351 (M+H)+, Rt = 3,32 min.
<formula>formula see original document page 132</formula>
Exemplo 15
(E)-1-(3-(2-cloro-4-(dimetil amino) fenil)acriloíl) piperidina-4-ácido carboxilico
O Exemplo 15 (24 mg) foi preparado a partir doexemplo 14 como descrito para o Exemplo 6. LCMS (APCI)+ emm/z 335 (M+H)+, Rt = 2,19 min.
<formula>formula see original document page 132</formula>
Exemplo 16
(E)-3-(2-cloro-4-(4-fluorofenil tio)-5-metilfenil)-1- (piperidina-l-il) prop-2-en-l-ona
<formula>formula see original document page 132</formula>
Exemplo 16A
l-cloro-5-iodo-4-metil-2-nitrobenzenoO Exemplo 16A foi preparado a partir de 5-cloro-2-metil-4-nitroanilina de acordo com o método descrito emTetrahedron Letters, 2005, 46 (18), 3197. 1H NMR (400 MHz,DMSO d6) δ 8, 267 (s, 1H) , 8, 062 (s, 1H) , 2,434 (s, 3H) .<formula>formula see original document page 133</formula>
Exemplo 16B
(5-cloro-2-metil-4-nitrofenil) (4-fluorofenil) sulfano
O Exemplo 16Δ foi tratado com 4-fluorobenzenotiolcomo descrito em Organic Letters, 2002, 9(20), 3517 parafornecer o composto titulo em 87% de rendimento. 1H NMR(400 MHz, DMSO d6) δ 8, 073 (s, 1H) , 7, 687-7, 647 (m, 2H) ,7,45 - 7,40 (m, 2H), 6,79 (s, 1H), 2,38 (s, 3H).
<formula>formula see original document page 133</formula>
Exemplo 16C
2-cloro-4-(4-fluorofenil tio)-5-metil anilina
O Exemplo 16B foi reduzido de acordo com o métododescrito em Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2005,15(8), 2033-2039 para fornecer o composto titulo como umóleo incolor (99% de rendimento) . 1H NMR (400 MHz, DMSO d6)Ô 7,32 (s, 1H) , 7,15 - 7,11 (m, 2H) , 7, 05 - 7, 02 (m, 2H),~6,77 (s, 1H), 5,71 (Br s, 2H), 2,15 (s, 3H).
<formula>formula see original document page 133</formula>
Exemplo 16D
(5-cloro-4-iodo-2-metil fenil) (4-fluorofenil) sulfano
O Exemplo 16D foi preparado a partir do Exemplo16C (1,8 g, 6,723 mmol) de acordo com o método descrito noExemplo 16A. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6) δ 7,85 (s, 1H), 7,4- 7,41 (m, 2H), 7,29 - 7,24 (m, 2H), 6,99 (s, 1H), 2,22 (s, 3H).
Exemplo 16E
(E)-metil 3-(2-cloro-(4-(4-fluorofenil tio)-5-metil fenil) acrilato
0 Exemplo 16E foi preparado a partir da reação doExemplo 16D com acrilato de metila de acordo com umprocedimento descrito em WO/00139081. 1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 7,89 (s, 1H), 7, 777 (d, J = 16,01 Hz, 1H), 7,54-7,51(m, 2H), 7,35 - 7,31 (m, 2H), 6,79 (s, 1H), 6,69 (d, J =16,01 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H), 2,29 (s, 3H).
<formula>formula see original document page 134</formula>
Exemplo 16F
(E)-3-(2-cloro-4-(4-fluorofenil tio)-5- metilfenil) ácido acrílico
0 Exemplo 16E (400 mg, 1,188 mmol) foi tratadocom LiOH-H2O como descrito para o exemplo 6 para fornecer ocomposto título em 93% de rendimento (300 mg). 1H NMR (400MHz, DMSO d6) δ 12,61 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,75 (d, J =16,01 Hz, 1H), 7, 56 - 7, 53 (m, 2H), 7, 37 - 7, 33 (m, 2H),6,83 (s, 1H), 6,61 (d, J = 16,01 Hz, 1H), 2,32 (s, 3H).<formula>formula see original document page 135</formula>
Exemplo 16G
(E)-3-(2-cloro-4-(4-fluorofenil tio)-5-metil
fenil)-1-(piperidina-l-il) prop-2-en-l-onaO exemplo 16G (53 mg) foi preparado a partir do
Exemplo 16F de acordo com o método descrito para o ExemploIB exceto pela substituição de 3-il(piperazina-l-il)metanona com piperidina. LCMS (APCI)+ em m/z 390 (M+H)+, Rt= 4,56 min.
<formula>formula see original document page 135</formula>
Exemplo 17
(E)-3-(2-cloro-4-(4-fluorofenil tio)-5-metil
fenil)-1-(4-(furan-3-carbonil) piperazina-l-il) prop-2-en-1-ona
0 composto titulo (34 mg) foi preparado a partirdo Exemplo 16F como descrito para o Exemplo IB. LCMS(APCI)+ em m/z 485 (M+H)+, Rt= 4,02 min.
<formula>formula see original document page 135</formula>
Exemplo 18
(E)-3-(2-cloro-4-(4-fluorofenil tio)-5-metilfenil)-N,N-dietil acrilamida
0 Exemplo 16F foi processado como no Exemplo 4para fornecer o composto título (49 mg). LCMS (APCI)+ emm/z 378 (M+H)Rt= 4,44 min.
<formula>formula see original document page 136</formula>
Exemplo 19
(E)-etil-3- (3-(2-cloro-4-(4-fluorofenil tio)-5-metil fenil) acrilamido) propanoato
O Exemplo 19 foi preparado a partir do Exemplo16F de acordo com o método descrito para o Exemplo IBexceto pela substituição de furan-3-il (piperazina-l-il)metanona com 3-amino propanoato de etila. LCMS (APCI)+ emm/z 421 (M+H)+, Rt= 4,21 min.
<formula>formula see original document page 136</formula>
Exemplo 20
(E)-3-(3-(2-cloro-4-(4-fluorofenil tio)-5- metilfenil) acrilamido) ácido propanóico
O exemplo 20 foi processado como no Exemplo 6para fornecer o composto título (39 mg). LCMS (APCI)" emm/z 392 (M-H)', Rt= 2,74 min.
<formula>formula see original document page 136</formula>
Exemplo 21
(E)-3-(2-cloro-4-(4-fluorofenil tio)-5-metilfenil) acrilamido) ácido benzóico
O exemplo 21 (12mg) foi preparado a partir doExemplo 16F e 3-amino benzoato de metila seguido portratamento de LiOH-H2O de acordo com o método descrito paraa preparação do exemplo 8. LCMS (APCI)" em m/z 440 (M-H)",Rt = 3,12 min.
<formula>formula see original document page 137</formula>
Exemplo 22
(E)-1-(3-(2-cloro-4-(4-fluorofenil tio)-5-metilfenil) acriloil) piperidina-4-ácido carboxilico
0 exemplo 22 (47 mg) foi preparado a partir do10 Exemplo 16F como descrito para o Exemplo 6. LCMS (APCI)" emm/z 432 (M-H)", Rt= 2,88 min.
Exemplo 23
(E)-3-(2-cloro-4-(4-fluorofenil tio)-5-metilfenil)-1-morfolinoprop-2-en-l-ona
0 exemplo 23 (52 mg) foi preparado a partir doExemplo 16F de acordo com o procedimento descrito para oExemplo 3. LCMS (APCI)+ em m/z 392 (M+H)+, Rt= 4,05 min.
<formula>formula see original document page 137</formula>Exemplo 24A
(E)-3-(2-cloro-4-(2-metóxi fenil tio) fenil)ácido acrílico
O Exemplo 24 foi preparado a partir da reação de2-metóxiobenzenotiol e 2-cloro-4-fluorobenzaldeído seguidopor condensação com ácido malônico de acordo com oprocedimento descrito por Marty Winn e outros, J. Méd.Chem. 2001, 44(25), 4393-4403.
<formula>formula see original document page 138</formula>
Exemplo 24B
(E)-3-(2-cloro-4-(2-metóxi fenil tio) fenil)-N-(3-(dimetilamino) propil) acrilamida
O Exemplo 24B foi preparado a partir do Exemplo24A como descrito para o Exemplo 1B, exceto pelasubstituição de furan-3-il(piperazina-l-il) metanona comN1,N1-dimetil propano-1, 3-diamina. LCMS (APCI)+ em m/z 405(M+H) +, Rt = 2, 456 min.
<formula>formula see original document page 138</formula>
Exemplo 25
(E)-3-(2-cloro-4-(2-metóxi fenil tio) fenil)-N-
(2-(l-metil pirrolidin-3-il) etil) acrilamida
O composto título foi preparado a partir doExemplo 24A como descrito para a preparação do exemplo IBsubstituindo furan-3-il(piperazina-2-il) metanona com 2-(l-metil pirrolidin-3-il) etanamina. LCMS (APCI)+ em m/z 431(Μ+Η) + , Rt = 2, 515 min.
<formula>formula see original document page 139</formula>
Exemplo 26
(E)-1-(3-(2-cloro-4-(2-metóxi fenil tio) fenil)acriloil) piperidina-4-ácido carboxilico
O exemplo 26 (949 mg) foi preparado a partir doexemplo 24A como descrito para o Exemplo 6. LCMS (APCI)" emm/z 430 (M-H)", Rt= 2,84 min.
<formula>formula see original document page 139</formula>
Exemplo 27
(E)-3-(2-cloro-4-(2-metóxi fenil tio) fenil)-1-(4-(furan-3-carbonil) piperazina-l-il) prop-2-en-l-ona
O exemplo 24A foi processado como no exemplo IBpara fornecer o composto titulo. LCMS (APCI)" em m/z 483(M-H) Rt = 3, 65 min.
Exemplo 28
(E)-3-(2-cloro-4-(2-metóxi fenil tio) fenil)-N,N-dietil acrilamida
O Exemplo 28 foi preparado de acordo com o métododescrito para o Exemplo 18. LCMS (APCI)" em m/z 37 6 (M-H)"<formula>formula see original document page 140</formula>
Exemplo 29
(E)-3-(3-(2-cloro-4-(2-metóxi fenil tio) fenil)acrilamido) ácido propanóico
0 exemplo 29 foi preparado a partir do Exemplo24A de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo20. LCMS (APCI)" em m/z 390 (M-H)", Rt= 2,54 min.
<formula>formula see original document page 140</formula>
Exemplo 30
(E)-3-(2-cloro-4-(2-metóxi fenil tio)-l-(4-(pirrolidin-l-il) piperidina-l-il) prop-2-en-l-ona
0 Exemplo 30 foi preparado a partir do Exemplo24A como descrito para o Exemplo IB exceto substituindo furan-3-il (piperazina-l-il) metanona com 4-(pirrolidin-l-il) piperidina. LCMS (APCI)+ em m/z 457 (M+H)+, Rt = 2,94min.
<formula>formula see original document page 140</formula>Exemplo 31
(E)-1-(3-(4-(4-fluorofenil(trifluorometil) fenil) acriloíl)carboxilico
<formula>formula see original document page 141</formula>
Exemplo 3IA
(E)-3-(4-(4-fluorofenil tio)-2-(trifluorometil)fenil) acrilaldeido
0 Exemplo 31A foi preparado a partir da reação de4-fluorobenzenotiol com 4-flúor-2-(trifluorometil)benzaldeido seguido por condensação com ácido malônico deacordo com o procedimento descrito parar o Exemplo IA.
<formula>formula see original document page 141</formula>
Exemplo 31B
(E)-1-(3-(4-(4-fluorofenil tio)-2-(trifluorometil) fenil) acriloil) piperidina-4-acidocarboxilico
O composto titulo (47 mg) foi preparado a partirdo exemplo 31A de acordo com o procedimento descrito para oExemplo 6. LCMS (APCI)" em m/z 452 (M-H)", Rt= 2,88 min.
<formula>formula see original document page 141</formula>Exemplo 32
(E)-1-(3-(2,3-dicloro-4-(2-metóxi fenil tio)fenil) acriloil) piperidina-4-ácido carboxílico
<formula>formula see original document page 142</formula>
Exemplo 32A
4-bromo-2,3-diclorofenol
2,3-diclorofenol foi tratado com Br2 em CH2CI2 deacordo com o método descrito em W0/00139081. LCMS (APCI-)em m/z 241 (M+H)+.
<formula>formula see original document page 142</formula>
Exemplo 32B
(E)-metil 3-(2,3-dicloro-4-hidróxi fenil)acrilato
O Exemplo 32A foi tratado com acrilato de metilna presença de Pd2(dba)3, (Tol)3P, trietil amina e em DMFseco (300 mL) como descrito em W0/00139081. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11,27 (s, 1H) , 7,83 (d, J = 16,01 Hz, 1H) ,7,77 (d, J = 8,98 Hz, 1H) , 6,97 (d, J = 8,98 Hz, 1H) , 6,53(d, J = 16,01 Hz, 1H), 3,69 (s, 3H).
<formula>formula see original document page 142</formula>Exemplo 32C
(E)-3-(2,3-dicloro-4-(2-metóxi fenil tio) fenil)ácido acrílico
0 Exemplo 32B foi tratado com 2,2,-anidri^otrifluoroacético de acordo com um protocolo de literatura(W0/00139081) para obter o triflato correspondente. Aseguir o produto isolado foi tratado com 2-metóxibenzenotiol como descrito em WO/00139081. 0 produtoisolado, foi a seguir processado como no exemplo 16F parafornecer o composto título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12,65 (Br s, 1H), 7,83 (d, J = 16,01 Hz, 1H), 7,74 (d, J =8,59 hz, 1H) , 7,61 - 7,56 (m, 1H), 7,53 - 7,51 (m, 1H),7,25 (d, J = 8,20 Hz, 1H), 7,11 - 7,07 (m, 1H), 6,53 - 6,50(m, 1H), 6,51 (d, J = 167,01 Hz, 1H).
Exemplo 32D
(E)-1-(3-(2,3-dicloro-4-(2-metóxi fenil tio)fenil) acriloíl) piperidina-4-ácido carboxílico
O Exemplo 32C foi tratado com ácido isonipecóticode acordo com o procedimento descrito para o exemplo 5.Então o produto isolado foi tratado com LiOH-H2O como noexemplo 6 para fornecer o composto título. (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,26 (br s, 1H), 7,79 (d, J = 8,59 Hz, 1H) , 7,69 (d,J = 16,01 Hz, 1H), 7,56 - 7,51 (m, 1H) , 7, 45 - 7, 43 (m,1H), 7,23 - 7,20 (m, 2H), 7,06 - 7,03 (m, 1H), 6,51 (d, J =8,98 Hz, 1H), 4,27 - 4,21 (m, 1H) , 4,10 - 4,04 (m, 1H) ,3,76 (m, 3H) , 3,27 (m, 1H) , 3,18 - 3,08 (m, 1H) , 2,85 -2,78 (m, 1H), 1,83 - 1,77 (m, 2H), 1,45 - 1,35 (m, 2).ESQUEMA 6
<formula>formula see original document page 144</formula>
Procedimento geral:
Uma solução de cloreto de fenil acriloílasubstituído (2,50 mmol) em CH2Cl2 (2 mL) foi adicionadaamina (2,75 mmol) seguido por PS-DMAP (2,50 mmol) e agitadoem temperatura ambiente durante o final de semana. Amistura de reação filtrada e concentrada para fornecer oscompostos títulos em 70-90% de rendimento em alta pureza.
Exemplo 33
(E)-3-(2-clorofenil0-N-(2-hidróxi etil)
LC-MS: m/z 226,959 (M+l)
<formula>formula see original document page 144</formula>
Exemplo 34
(E)-3-(2-clorofenil)-1-(isoindolin-2-il) prop-2-en-1-ona
LC-MS: m/z 285,197 (M+l)Exemplo 35
(E)-3-(2-clorofenil)-N-fenil acrilamidaLC-MS: m/z 259,133 (M+l)
Tabela 4
<table>table see original document page 145</column></row><table><table>table see original document page 146</column></row><table>
*a = 50-10 μm
b < 10 μm
Ensaio de desenrolamento de TR-FRET Helicase HCV
A potência do composto foi avaliada peladeterminação da capacidade do composto de inibirdesenrolamento de DNA em um ensaio de resfriamento bruscode fluorescência resolvido em tempo homogêneo, in vitro. 0substrato de helicase (Perkin Elmer, TruPoint HelicaseSubstrate) consistiu em DNA parcialmente de fita dupla, comuma fita de oligonucleotideo rotulada com um quelato deeurópio fluorescente e a outra fita rotulada com oresfriador QSY™ 7. Na presença de helicase e ATP, esse DNAé desenrolado e um aumento grande em fluorescência éobservado. Um excesso de um oligonucleotideo não rotulado(também da Perkin Elmer, TruPoint Helicase Capture Strand),que é complementar à fita de resfriador foi incluído noensaio para evitar recozimento das fitas rotuladas com QSYe európio.
0 tampão de ensaio contém 25 mM MOPS (pH 7,0),500 μΜ MgCl2 e 0,005% (v/v) Triton X-100, com DMSO estandopresente em uma concentração final de 2% (v/v). ProteínaNS3 (1-631) de comprimento total, purificada, recombinantefoi incluída nesses ensaios em uma concentração final de2.5 nM. 0 composto foi incubado com proteína NS3 por 5 minutos em um Proxiplate™ branco com 384 cavidades (PerkinElmer) antes da adição de TruPoint Helicase Substrato (4 nMde concentração final), Fita de Captura Helicase TruPoint(15 nM concentração final) e ATP (100 μΜ concentraçãofinal) . 0 volume de reação final foi 20 μΐϋ. Imediatamente após a adição dos substratos e fita de captura, as taxasiniciais das reações de desenrolamento foram determinadasem temperatura ambiente através de uma leitora de placaEnvision (Perkin Elmer). As taxas de reações contendocomposto teste foram comparadas com aquelas não tendo composto teste para avaliar potência de composto. ValoresIC50 foram determinados utilizando o software de ajuste decurva Xlfit (IDBS).
Ensaio de protease NS3-NS4Formação de complexo de NS com NS4A-2NS3 de comprimento total Baculovírus ou E.colirecombinante foi diluído a 3,33 μΜ com tampão de ensaio e omaterial transferido para um tubo eppendorf e colocado embanho de água em refrigerador a 4 °C. A quantidadeapropriada de NS4A-2 a 8,3 mM em tampão de ensaio foi adicionada para igualar o volume de NS3 na etapa 2.1.1(fator de conversão - 3,8 mg/277 μΐ, tampão de ensaio). 0material foi transferido para um tubo eppendorf e colocadoem um banho de água em um refrigerador a 4°C.
Após equilíbrio a 4°C, volumes iguais de soluçõesde NS3 e NS4A-2 foram combinados em um tubo eppendorf,misturadas suavemente com um meio de pipeta manual, e amistura incubada por 15 minutos no banho de água a 40C.Concentrações finais na mistura foram 1,67 μΜ NS3, 4.15 mMNS4A-2 (2485-vezes excesso molar NS4A-2).
Após 15 minutos a 4 °C, o tubo eppendorf comNS3/NS4A-2 foi removido e colocado em um banho de água comtemperatura ambiente por 10 minutos. NS3/NS4A-2 foi formadoem alíquotas em volumes apropriados e armazenados a -80°C(E.coli NS3 curso a 2 nM em ensaio, alíquota em 25 μΙ,. BVNS3 curso em 3 nM em ensaio, alíquota a 30 μΐ,).
Ensaio de inibição de NS3
Etapa 2.2.5. Compostos de amostra foramdissolvidos em 10 mM em DMSO a seguir diluídos a 2.5 mM(1:4) em DMSO. Tipicamente, os compostos foram adicionadosa uma placa de ensaio em 2.5 mM de concentração, fornecendoapós diluição uma concentração de partida de 50 microM nacurva de inibição de ensaio. Os compostos foram diluídos emsérie no tampão de ensaio para fornecer soluções de testeem concentrações mais baixas.
Etapa 2.2.6. 0 E.coli NS3/NS4A-2 foi diluído para4nM NS (1:417,5 de 1,67 μΜ estoque - 18 μΐ, 1,67 μΜ estoque+ 7497 μΐ, tampão de ensaio).
O BV NS3/NS4A-2 foi diluído a 6 nM NS3 (1:278,3de 1,67 μΜ estoque - 24 μΐ; 1,67 μΜ estoque + 6655 μΙ, tampãode ensaio).
Etapa 2.2.7. Utilizando o meio de pipeta demulticanais manual, e tendo cuidado para não introduzirbolhas na placa, 50 μl de tampão de ensaio foi adicionado acavidades A01-H01 de uma placa de armazenagem depolipropileno com 96 cavidades Costar preta.
Etapa 2.2.8. Utilizando o meio de pipeta demulticanais manual, e tendo cuidado para não introduzirbolhas na placa, 50 μl de NS3/NS4A-2 diluído a partir daetapa 2.2.6 foi adicionado a cavidades A02-H12 da placa naetapa 2.2.7.
Etapa 2.2.9. Utilizando o meio de pipeta demulticanais manual, e tendo cuidado para não introduzirbolhas na placa, 25 μL das cavidades em placa de diluiçãode droga na etapa 2.2.5 foram transferidas para cavidadescorrespondentes na placa de ensaio na etapa 2.2.8. Aspontas no meio de pipeta de multicanais foram alteradaspara cada linha de compostos transferidos.
Etapa 2.2.10. Utilizando o meio de pipeta demulticanais manual, e tendo cuidado para não introduzirbolhas na placa, as cavidades a partir da placa de ensaiona etapa 2.2.9 foram misturadas por aspiração e aplicaçãode 35 μL de 75 μL em cada cavidade cinco vezes. As pontasno meio d pipeta de multicanais foram alteradas para cadalinha de cavidades misturadas.
Etapa 2.2.11. A placa foi coberta com uma tampade placa de poliestireno, e a placa a partir da etapa2.2.10 contendo protease NS3 e compostos de amostra foipré-incubada 10 minutos em temperatura ambiente.
Enquanto a placa a partir da etapa 2.2.11 estavaem pré-incubação, o substrato RETSl foi diluído em um tubocentrífugo de polipropileno de 15mL. O substrato RETSl foidiluído a 8 μΜ (1:80, 75 de 646 μΜ estoque - 65 μL 646 μΜestoque + 5184 μL tampão de ensaio).
Após a placa na etapa 2.2.11 ter passado por pré-incubação, e utilizando o multicanal manual, 25 μL desubstrato foi adicionado a todas as cavidades na placa. Oconteúdo das cavidades foi rapidamente misturado, como naetapa 2.2.10, porém misturando 65 de 100 μL nas cavidades.
A placa foi lida em modo cinético da leitora deplaca Molecular Devices SpectraMax Gemini XC. Ajustes deleitora: tempo de leitura: 30 minutos, intervalo: 36segundos, leituras: 51, excitação λ: 335 nm, emissão λ: 495nm, corte: 475 nm, automistura: desligado, calibrar: umavez, PMT: alta, leituras/cavidade: 6, Vmax pts: 21 ou 28/51 dependendo do comprimento de linearidade de reação.
IC5os foram determinadas utilizando uma equaçãode ajuste de curva de quatro parâmetros, e convertida èmKi's utilizando os seguintes Km's:
Comprimento total E.coli NS3 - 2,03 μΜ
Comprimento total BV NS3 - 1,74 μΜ
Onde Ki = IC50/ (1+ [S] /Km) )
Quantificação por ELISA da proteína marcadoraselecionável, Neomicina fosfotransferase II (NPTII) noreplicon sub-genômico HCV, GS4.3
0 replicon sub-genômico HCV (1377/NS3-3', acessãono. AJ242652), mantido estavelmente em células de hepatomaHuH-7, foi criado por Lohmann e outros Science 285: 110-113(1999). A cultura de células contendo replicon, designadaGS4.3, foi obtida a partir do Dr. Christoph Seeger do Institute for Câncer Research, Fox Chase Câncer Center,Filadélfia, Pensilvânia.
Células GS4.3 foram mantidas a 37°C, 5% CO3 emDMEM (Gibco 11965-092) suplementadas com L-glutamina 200 mM(100X) (Gibco25030-081), aminoácidos não essenciais (NEAA)(Biowhittaker 13-114E), inativados por calor (HI) Soro debovino fetal (FBS) (Hyclone SH3007.03) e 750 μg/ml degeneticina (G418) (Gibco 10131-035). As células foramsubdivididas 1:3 ou 4 a cada 2-3 dias.
24 horas antes do ensaio, as células GS4.3 foram coletadas, contadas, e revestidas em placas de 96 cavidades(Costar 3585) em 7500 células/cavidade em 100 μΐ de meio demanutenção padrão (acima) e incubadas nas condições acima.Para iniciar o ensaio, o meio de cultura foi removido, ascélulas foram lavadas uma vez com PBS (Gibco 10010-023) e90 μl de Meio de ensaio (DMEM, L-glutamina, NEAA., 10% HIFBS, sem G418) foi adicionado. Os inibidores foram feitoscomo um estoque de 10X em Meio de ensaio, (diluições de 3vezes a partir de 10 μΜ a 56 pM de concentração final,concentração de DMSO final 1%) 10 μl foram adicionados paracavidades duplicatas, placas foram osciladas para misturar,e incubadas como acima por 72 h.
Um kit NPTII ELISA foi obtido da AGDIA, Inc.(Compound direct ELISA test system for NeomycinPhosphotransferase II, PSP 73000/4800). As instruções dofabricante foram seguidas, com algumas modificações. Tampãode lise 10 XPEB-I foi feito para incluir 500μΜ de PMSF(Sigma P7626, 50mM de estoque em isopropanol). Após 72 h deincubação, as células foram lavadas uma vez com PBS e 150μl de PEB-I com PMSF foi adicionado por cavidade. As placasforam descongeladas, os lisados foram misturadosvigorosamente, e 100 μΐ foram aplicados a uma placa ELISANPTII. Uma curva padrão foi feita. O lisado a partir decélulas de controle tratadas com DMSO foi agrupado, diluídoem série com PEB-I com PMSF, e aplicado em cavidadesduplicatas da placa ELISA, em uma faixa de quantidadeinicial de lisado de 150ul-2,5 ul. Além disso, o tampão de100 μl individualmente foi aplicado em duplicada comomodelo. As placas foram vedadas e suavemente agitadas emtemperatura ambiente por 2 h. Após incubação por captura,as placas foram lavadas 5X 300 μl com PBS-T (0,5% Tween-20,PBS-T foi fornecido no kit ELISA). Para detecção, umadiluição IX de diluente de conjugado de enzima MRS-2 (5X)foi feito em PBS-T, na qual 1:100 diluições de conjugadosde enzima AeB foram adicionadas, conforme instruções. Asplacas foram vedadas novamente, e incubadas com agitação,cobertas, temperatura ambiente, por 2 h. A lavagem foientão repetida e 100 μl de substrato TMB em temperaturaambiente foi adicionado. Após aproximadamente 30 minutos deincubação (temperatura ambiente, agitação, coberto), areação foi parada com 50 μΐ 3M de ácido sulfúrico. Asplacas foram lidas em 450 nm em uma leitora de placa daMolecular Devices Versamax.
O efeito inibidor foi expresso como umapercentagem de sinal de controle tratado com DMS, e curvasde inibição foram calculadas utilizando uma equação de 4parâmetros: y=A+((B-A)/(1+((C/x)AD))), onde C é atividademeia-máxima ou EC50
Em que
A indica um IC50 ou EC50, como indicado, menor doque 50 μΜ
B indica um IC50 ou EC50, como indicado, menor doque 10 μΜ
C indica um IC50 ou EC50, como indicado, menor doque 1 μΜ
E D indica um IC50 ou EC50, como indicado, menordo que 0,1 μΜ.
Conclusão
Inibidores de molécula pequena potentes dehelicase NS3 HCV foram desenvolvidos.
Embora a invenção tenha sido descrita comreferência a modalidades especificas da mesma, deve serentendido por aqueles versados na técnica que váriasmodificações podem ser feitas e equivalentes podem sersubstituídos sem se afastar do verdadeiro espirito e escopoda invenção. Além disso, muitas modificações podem serfeitas para adaptar uma situação especifica, material,composição de matéria, processo, etapa ou etapas deprocesso, ao objetivo, espírito e escopo da presenteinvenção. Todas essas modificações pretendem estarcompreendidas no escopo das reivindicações apensas à presente.LISTAGEM DE SEQÜÊNCIA
<110> INTERMUNE, INC.
Beigelman, LeonidAndrews, Steven W.Condroski, Kevin R.Gunawaradana, Indrani
<120> INIBIDORES DE REPLICAÇÃO VIRAL
<130> INTMU.021VPC
<150> 60/725,584<151> 2005-10-11
<160> 1
<170> FastSEQ para Windows Versão 4.0
<210> 1<211> 631<212> PRT
<213> Virus de Hepatite C
<400> 1 Ala Pro Ile Thr Ala Tyr Ala Gln Gln Thr Arg Gly Leu Leu Gly Cys1 5 10 15 Ile Ile Thr Ser Leu Thr Gly Arg Asp Lys Asn Gln Val Glu Gly Glu 20 25 30 Val Gln Ile Val Ser Thr Ala Thr Gln Thr Phe Leu Ala Thr Cys Ile 35 40 45 Asn Gly Val Cys Trp Thr Val Tyr His Gly Ala Gly Thr Arg Thr Ile .50 55 60 Ala Ser Pro Lys Gly Pro Val Ile Gln Met Tyr Thr Asn Val Asp Gln65 70 75 80Asp Leu Val Gly Trp Pro Ala Pro Gln Gly Ser Arg Ser Leu Thr Pro 85 90 95 Cys Thr Cys Gly Ser Ser Asp Leu Tyr Leu Val Thr Arg His Ala Asp 100 105 110 Val Ile Pro Val Arg Arg Arg Gly Asp Ser Arg Gly Ser Leu Leu Ser 115 120 125 Pro Arg Pro Ile Ser Tyr Leu Lys Gly Ser Ser Gly Gly Pro Leu Leu 130 135 140 Cys Pro Ala Gly His Ala Val Gly Leu Phe Arg Ala Ala Val Cys Thr145 150 155 160Arg Gly Val Ala Lys Ala Val Asp Phe Ile Pro Val Glu Asn Leu Glu 165 170 175 Thr Thr Met Arg Ser Pro Val Phe Thr Asp Asn Ser Ser Pro Pro Ala 180 185 190 Val Pro Gln Ser Phe Gln Val Ala His Leu His Ala Pro Thr Gly Ser 195 200 205 Gly Lys Ser Thr Lys Val Pro Ala Ala Tyr Ala Ala Gln Gly Tyr Lys 210 215 220 Val Leu Val Leu Asn Pro Ser Val Ala Ala Thr Leu Gly Phe Gly Ala 225 230 235 240Tyr Met Ser Lys Ala His Gly Val Asp Pro Asn Ile Arg Thr Gly Val 245 250 255Arg Thr Ile Thr Thr Gly Ser Pro Ile Thr Tyr Ser Thr Tyr Gly Lys 260 265 270 Phe Leu Ala Asp Gly Gly Cys Ser Gly Gly Ala Tyr Asp Ile Ile Ile 275 280 285 Cys Asp Glu Cys His Ser Thr Asp Ala Thr Ser Ile Leu Gly Ile Gly 290 295 300 Thr Val Leu Asp Gln Ala Glu Thr Ala Gly Ala Arg Leu Val Val Leu305 310 315 320Ala Thr Ala Thr Pro Pro Gly Ser Val Thr Val Ser His Pro Asn Ile 325 330 335 Glu Glu Val Ala Leu Ser Thr Thr Gly Glu Ile Pro Phe Tyr Gly Lys 340 345 350 Ala Ile Pro Leu Glu Val Ile Lys Gly Gly Arg His Leu Ile Phe Cys 355 360 365 His Ser Lys Lys Lys Cys Asp Glu Leu Ala Ala Lys Leu Val Ala Leu 370 375 380 Gly Ile Asn Ala Val Ala Tyr Tyr Arg Gly Leu Asp Val Ser Val Ile385 390 395 400Pro Thr Ser Gly Asp Val Val Val Val Ser Thr Asp Ala Leu Met Thr 405 410 415 Gly Phe Thr Gly Asp Phe Asp Ser Val Ile Asp Cys Asn Thr Cys Val 420 425 430 Thr Gln Thr Val Asp Phe Ser Leu Asp Pro Thr Phe Thr Ile Glu Thr 435 440 445 Thr Thr Leu Pro Gln Asp Ala Val Ser Arg Thr Gln Arg Arg Gly Arg 450 455 460 Thr Gly Arg Gly Lys Pro Gly Ile Tyr Arg Phe Val Ala Pro Gly Glu465 470 475 480Arg Pro Ser Gly Met Phe Asp Ser Ser Val Leu Cys Glu Cys Tyr Asp 485 490 495 Ala Gly Cys Ala Trp Tyr Glu Leu Thr Pro Ala Glu Thr Thr Val Arg 500 505 510 Leu Arg Ala Tyr Met Asn Thr Pro Gly Leu Pro Val Cys Gln Asp His 515 520 525 Leu Glu Phe Trp Glu Gly Val Phe Thr Gly Leu Thr His Ile Asp Ala 530 535 540 His Phe Leu Ser Gln Thr Lys Gln Ser Gly Glu Asn Phe Pro Tyr Leu545 550 555 560Val Ala Tyr Gln Ala Thr Vai Cys Ala Arg Ala Gln Ala Pro Pro Pro 565 570 575 Ser Trp Asp Gln Met Trp Lys Cys Leu Ile Arg Leu Lys Pro Thr Leu 580 585 59q His Gly Pro Thr Pro Leu Leu Tyr Arg Leu Gly Ala Val Gln Asn Glu 595 600 605 Val Thr Leu Thr His Pro Ile Thr Lys Tyr Ile Met Thr Cys Met Ser 610 615 620 Ala Asp Leu Glu Val Val Thr 625 630

Claims (51)

1. Composto caracterizado pelo fato de ter afórmula (I):<formula>formula see original document page 156</formula>em que:R1 é uma arila opcionalmente substituída, umaheterociclila opcionalmente substituída compreendendo pelomenos um entre Ν, O ou S, aril alquila opcionalmentesubstituída ou uma heterociclilalquila opcionalmentesubstituída compreendendo pelo menos um entre Ν, O ou S nosistema heterociclil;R2, R3 e R4 são cada um individualmenteselecionados do grupo que consiste em H, alquila Ci a C20opcionalmente substituída, alquenila Ci a C20 opcionalmentesubstituída, alquinila Ci a C2o opcionalmente substituída,cicloalquila parcialmente saturada ou totalmente saturadaC3 a C20 opcionalmente substituída, heterocíclicoparcialmente saturado ou totalmente saturado C3 a C20opcionalmente substituído, arila C5 a C20 opcionalmentesubstituída, heteroarila C2 a C2o opcionalmente substituída,arilalquila Ce a C20 opcionalmente substituída,cicloalquilalquila C3 a C20 opcionalmente substituída,heteroarilalquila C5 a C2o opcionalmente substituída,heterociclilalquila C3 a C2o opcionalmente substituída,alcóxi Ci a C2o opcionalmente substituído, arilóxi C5 a C20opcionalmente substituído, alquiltio Ci a C20 opcionalmentesubstituído, ariltio Ci a C20 opcionalmente substituído,halo, ciano, mercapto, hidróxi, mono- e di-alquilamino (lCia C2o), cianoamino, nitro, carbamil, ceto, carbonil,carbóxi, glicolila, glicila, hidrazino, guanilila,sulfamila, sulfonila, sulfinila, tiocarbonila, tiocarbóxi ecombinações dos mesmos; oupelo menos dois de R2, R3 e R4 se unem para formarum anel em que o anel é um anel com 3 a 20 membros nãosubstituído ou substituído, em que os membros do anel sãoselecionados do grupo que consiste em carbono, nitrogênio,oxigênio e enxofre;em que a fórmula (I) não inclui a seguinteestrutura:<formula>formula see original document page 157</formula>
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que R1 é uma arila opcionalmentesubstituída ou uma heterociclila opcionalmente substituídacompreendendo pelo menos um entre Ν, 0 ou S.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que R2, R3 e R4 são cada umindividualmente selecionados do grupo que consiste em H,alquila C1 a C20 opcionalmente substituída, cicloalquilaparcialmente saturada ou totalmente saturada C3 a C20opcionalmente substituída, arila C5 a C2o opcionalmentesubstituída, arilalquila Cô a C20 opcionalmentesubstituída, cicloalquilalquila C3 a C20 opcionalmentesubstituída, heteroarilalquila C5 a C2o opcionalmentesubstituída, heterociclilalquila C3 a C2o opcionalmentesubstituída, alcóxi C1 a C20 opcionalmente substituído,carbamil, ceto, carbonil, carbóxi e combinações dos mesmos.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que pelo menos dois de R2, R3 eR4 se unem para formar um anel em que o anel é um anel com-3 a 7 membros não substituído ou substituído, em que osmembros do anel são selecionados a partir do grupo queconsiste em carbono, nitrogênio, oxigênio ou enxofre.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 2,caracterizado pelo fato de que R1 é tiofeno.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 5,car ac ter i ζ ado pelo fato de que R2, R3 e R4 são cada umindividualmente selecionados do grupo que consiste em H,alquila C5 a C20 opcionalmente substituída, cicloalquila C3a C20 parcialmente saturada ou totalmente saturadaopcionalmente substituída, arila C5 a C20 opcionalmentesubstituída, arilalquila C6 a C20 opcionalmente substituída,cicloalquilalquila C3 a C20 opcionalmente substituídá,heteroarilalquila C5 a C2o opcionalmente substituída,heterociclilalquila C3 a C20 opcionalmente substituída,alcóxi C1 a C20 opcionalmente substituída, carbamil, ceto,carbonil, carbóxi e combinações dos mesmos.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 5,caracterizado pelo fato de que pelo menos dois de R2, R3 eR4 se unem para formar um anel em que o anel é um anel com3 a 7 membros não substituído ou substituído, em que osmembros do anel são selecionados a partir do grupo queconsiste em carbono, nitrogênio, oxigênio ou enxofre.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 2,caracterizado pelo fato de que R1 é fenila opcionalmentesubstituída.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 8,caracterizado pelo fato de que R2, R3 e R4 sãoindividualmente selecionados do grupo que consiste em H,alquila C1 a C20 opcionalmente substituída, cicloalquila C3a C2O parcialmente saturada ou totalmente saturadaopcionalmente substituída, arila C5 a C20 opcionalmentesubstituída, arilalquila C6 a C2o opcionalmentesubstituída, cicloalquilalquila C3 a C20 opcionalmentesubstituída, heteroarilalquila C5 a C20 opcionalmentesubstituída, heterociclilalquila C3 a C2o opcionalmentesubstituída, alcóxi Ci a C20 opcionalmente substituída,carbamil, ceto, carbonil, carbóxi e combinações dos mesmos.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 8,caracterizado pelo fato de que pelo menos dois de R2, R3 eR4 se unem para formar um anel em que o anel é um anel com3 a 7 membros não substituído ou substituído, em que osmembros do anel são selecionados a partir do grupo qúeconsiste em carbono, nitrogênio, oxigênio ou enxofre.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de ter uma fórmula selecionada apartir de I-I a 1-183.
12. Composto caracterizado pelo fato de ter afórmula (II):<formula>formula see original document page 159</formula>em que:R12, R13, R14 e R17 são individualmenteselecionados do grupo que consiste em H, alquila Ci a C20opcionalmente substituída, alquenila Ci a C2o opcionalmentesubstituída, alquinila Ci a C2o opcionalmente substituída,cicloalquila C3 a C2o parcialmente saturada ou totalmentesaturada opcionalmente substituída, heterocíclico C3 a C20parcialmente saturado ou totalmente saturado opcionalmentesubstituído, arila C5 a C2o opcionalmente substituída,heteroarila C2 a C20 opcionalmente substituída, alcóxi Ci aC20 opcionalmente substituído, arilóxi C5 a C20 opcionalmente substituído, alquiltio Ci a C2o opcionalmentesubstituído, ariltio Ci a C20 opcionalmente substituído,halo, ciano, mercapto, hidróxi, mono- e di-alquilamino(Ci aC20) / cianoamino, nitro, carbamil, ceto, carbonil, carbóxi,qlicolila, glicila, hidrazino, guanilila, sulfamila, sulfonila, sulfinila, tiocarbonila, tiocarbóxi ecombinações dos mesmos; em que nem todos R12, R13, R14 e R17são H;R15 e R16 são individualmente selecionados dogrupo que consiste em H, alquila Ci a C2o opcionalmente substituída, alquenila Ci a C2o opcionalmente substituída,alquinila Ci a C20 opcionalmente substituída, cicloalquilaC3 a C2o parcialmente saturada ou totalmente saturadaopcionalmente substituída, heterocíclico C3 a C2oparcialmente saturado ou totalmente saturado opcionalmente substituído, arila C5 a C20 opcionalmente substituída,heteroarila C2 a C20 opcionalmente substituída, heterociclilalquila C3 a C2o opcionalmente substituída, heteroarilalquila C5 a C2o opcionalmente substituída, alcóxi Ci a C20opcionalmente substituído, arilóxi C5 a C20 opcionalmente substituído, alquiltio Ci a C20 opcionalmente substituído,ariltio Ci a C2o opcionalmente substituído, mono- e di'-alquilamino(Ci a C2o) , carbamil, ceto, carbonil, carbóxi,glicolila, glicila, hidrazino, guanilila e combinações dosmesmos; ouR15 e R16 juntos formam um anel em que o anel é umanel com 3 a 7 membros não substituído ou substituído, emque os membros do anel são selecionados a partir do grupoque consiste em carbono, nitrogênio, oxigênio ou enxofre;em que a fórmula (II) não inclui as seguintesestruturas:<formula>formula see original document page 161</formula>
13. Composto, de acordo com a reivindicação 12caracterizado pelo fato de que R12, R13, R14 e R17 sãoindividualmente selecionados do grupo que consiste em H,alquila C1 a C20 opcionalmente substituída, alquenila C1 a C20C20 opcionalmente substituída, alquinila C1 a C20opcionalmente substituída, alcóxi C1 a C20 opcionalmentesubstituído, alquiltio C1 a C20 opcionalmente substituído,halo, ciano, mercapto, hidróxi, mono- e di-alquilamino(C1 aC20) / cianoamino, nitro, carbamil, ceto, carbonil ecarbóxi.
14. Composto, de acordo com a reivindicação 12,caracterizado pelo fato de que R15 e R16 são individualmenteselecionados do grupo que. consiste em H, alquila C1 a C20opcionalmente substituída, alquenila C1 a C2o opcionalmentesubstituída, alquinila C1 a C20 opcionalmente substituída,mono- e di-alquilamino (C1 a C20) , arila C5 a C20opcionalmente substituída, heterociclilalquila C3 a C20opcionalmente substituída, heteroarilalquila C5 a C20opcionalmente substituída, carbamil, ceto, carbonil,carbóxi e combinações dos mesmos.
15. Composto, de acordo com a reivindicação 12,caracterizado pelo fato de que R15 e R16 juntos formam umanel em que o anel é um anel com 4 a 6 membros nãosubstituído ou substituído, em que os membros do anel sãoselecionados a partir do grupo que consiste em carbono,nitrogênio, oxigênio e enxofre.
16. Composto, de acordo com a reivindicação 12,caracterizado pelo fato de ter a fórmula (III):<formula>formula see original document page 162</formula>em que:R11 é H, halo, alquila Ci a C20 opcionalmentesubstituída, alquenila Ci a C20 opcionalmente substituída,alquinila Ci a C20 opcionalmente substituída ou alcóxi Ci aC20 opcionalmente substituído;R12, R13 e R14 são individualmente selecionados dogrupo que consiste em H, alquila Ci a C20 opcionalmentesubstituída, alquenila Ci a C20 opcionalmente substituída,alquinila Ci a C20 opcionalmente substituída, cicloalquilaC3 a C20 parcialmente saturada ou totalmente saturadaopcionalmente substituída, heterocíclico C3 a C20parcialmente saturado ou totalmente saturado opcionalmentesubstituído, arila C5 a C2o opcionalmente substituída,heteroarila C2 a C20 opcionalmente substituída, alcóxi Ci: aC20 opcionalmente substituído, arilóxi C5 a C2oopcionalmente substituído, alquiltio C1 a C20 opcionalmentesubstituído, ariltio Ci a C2o opcionalmente substituído',halo, ciano, mercapto, hidróxi, mono- e di-alquilamino(Ci1 aC20), cianoamino, nitro, carbamil, ceto, carbonil, carbóxi,glicolila, glicila, hidrazino, guanilila, sulfamila,sulfonila, sulfinila, tiocarbonila, tiocarbóxi ecombinações dos mesmos; em que nem todos R12, R13, R14 e R17são H;R15 e R16 são individualmente selecionados dogrupo que consiste em H, alquila C1 a C20 opcionalmentesubstituída, alquenila C1 a C20 opcionalmente substituída,alquinila C1 a C20 opcionalmente substituída, cicloalquilaC3 a C20 parcialmente saturada ou totalmente saturadaopcionalmente substituída, heterocíclico C3 a C20parcialmente saturado ou totalmente saturado opcionalmentesubstituído, arila C5 a C20 opcionalmente substituída,-heteroarila C2 a C20 opcionalmente substituída, heterociclilalquila C3 a C2o opcionalmente substituída, heteroarilalquila C5 a C20 opcionalmente substituída, alcóxi C1 a C2oopcionalmente substituído, arilóxi C5 a C20 opcionalmentesubstituído, alquiltio C1 a C20 opcionalmente substituído,ariltio C1 a C2o opcionalmente substituído, mono- e di-alquilamino(Ci a C2o), carbamil, ceto, carbonil, carbóxi,glicolila, glicila, hidrazino, guanilila e combinações dosmesmos; ouR15 e R16 juntos formam um anel em que o anel é umanel com 3 a 7 membros não substituído ou substituído, émque os membros do anel são selecionados a partir do grupoque consiste em carbono, nitrogênio oxigênio ou enxofre.
17. Composto, de acordo com a reivindicação 16,caracterizado pelo fato de que R11 é H, halo, alquila Ci aC2o opcionalmente substituída ou alcóxi C1 a C2oopcionalmente substituído.
18. Composto, de acordo com a reivindicação 16,caracterizado pelo fato de que R12, R13 e R14 sãoindividualmente selecionados do grupo que consiste em H,alquila Ci a C20 opcionalmente substituída, alcóxi Ci a C20opcionalmente substituído, alquiltio Ci a C20 opcionalmentesubstituído, halo, ciano, mercapto, hidróxi, mono- e di-alquilamino(Ci a C20) > cianoamino, nitro, carbamil, ceto,carbonil, carbóxi, glicolila, glicila, hidrazino,guanilila, sulfamila, sulfonila, sulfinila, tiocarbonila,tiocarbóxi e combinações dos mesmos; em que nem todos R12,R13 e R14 são H.
19. Composto, de acordo com a reivindicação 16,caracterizado pelo fato de que R12, R13 e R14 sãoindividualmente selecionados do grupo que consiste em H,alquila C1 a C20 opcionalmente substituída, alcóxi Ci a C2oopcionalmente substituída, alquiltio Ci a C2o opcionalmentesubstituído, halo, hidróxi, mono- e di- alquilamino(Ci aC20) e combinações dos mesmos; em que nem todos R12, R13 eR14 são H.
20. Composto, de acordo com a reivindicação 16,caracterizado pelo fato de que R15 e R16 são individualmenteselecionados do grupo que consiste em H, alquila Ci a C20opcionalmente substituída, cicloalquila C3 a C2oparcialmente saturada ou totalmente saturada opcionalmentesubstituída, heterocíclico C3 a C2o parcialmente saturado outotalmente saturado opcionalmente substituído, arila C5 aC20 opcionalmente substituída, heteroarila C2 a C2oopcionalmente substituída, heterociclil alquila C3 a C2oopcionalmente substituída, heteroarilalquila C5 a C20opcionalmente substituída, alcóxi Ci a C20 opcionalmentesubstituído, mono— e di-alquilamino (Ci a C2o) / carbamil,ceto, carbonil, carbóxi e combinações dos mesmos.
21. Composto, de acordo com a reivindicação 16,caracterizado pelo fato de que R15 e R16 juntos formam umanel em que o anel é um anel com 4 ou 6 membros nãosubstituído ou substituído, em que os membros do anel sãoselecionados a partir do grupo que consiste em carbono,nitrogênio, oxigênio ou enxofre.
22. Composto, de acordo com a reivindicação 16,caracterizado pelo fato de que R11 é flúor e R12, R13 e R14são individualmente selecionados do grupo que consiste emH, alquila e halo.
23. Composto, de acordo com a reivindicação 16,caracterizado pelo fato de ter uma fórmula selecionadaentre II-I a 11-82.
24. Composto, de acordo com a reivindicação 12,caracterizado pelo fato de ter a fórmula:
25. Composto, de acordo com a reivindicação 24,caracteri zado pelo fato de ter uma fórmula selecionadaentre II-I a 11-82.
26. Composto caracterizado pelo fato de ter afórmula (IV):<formula>formula see original document page 165</formula>em que:R12, R13, R14 e R17 são individualmenteselecionados do grupo que consiste em H, alquila Ci a C20opcionalmente substituída, alquenila Ci a C20 opcionalmentesubstituída, alquinila C1 a C20 opcionalmente substituída,cicloalquila C3 a C20 parcialmente saturada ou totalmentesaturada opcionalmente substituída, heterocíclico C3 a C20parcialmente saturado ou totalmente saturado opcionalmentesubstituído, arila C5 a C2o opcionalmente substituída,heteroarila C2 a C20 opcionalmente substituída, alcóxi C1 aC2o opcionalmente substituído, arilóxi C5 a C20opcionalmente substituído, alquiltio C1 a C20 opcionalmentesubstituído, ariltio C1 a C20 opcionalmente substituído,halo, ciano, mercapto, hidróxi, mono- e di-alquilamino(C1 aC20) , cianoamino, nitro, carbamil, ceto, carbonil, carbóxi,glicolila, glicila, hidrazino, guanilila, sulfamila,sulfonila, sulfinila, tiocarbonila, tiocarbóxi ecombinações dos mesmos; em que nem todos R12, R13, R14 e R17são H;R15 é selecionado do grupo que consiste em H,alquila C1 a C2o opcionalmente substituída, alquenila C1 aC20 opcionalmente substituída, alquinila C1 a C20opcionalmente substituída, cicloalquila C3 a C2oparcialmente saturada ou totalmente saturada opcionalmentesubstituída, heterocíclico C3 a C20 parcialmente saturado outotalmente saturado opcionalmente substituído, arila C5 aC20 opcionalmente substituída, heteroarila C2 a C20opcionalmente substituída, heterociclilalquila C1 a C20opcionalmente substituída, heteroarilalquila C5 a C20opcionalmente substituída, alcóxi C1 a C20 opcionalmentesubstituído, arilóxi C5 a C20 opcionalmente substituído,alquiltio C1 a C20 opcionalmente substituído, ariltio C1 aC20 opcionalmente substituído, mono- e di-alquilamino(C1 aC20), carbamil, ceto, carbonil, carbóxi, glicolila,glicila, hidrazino, guanilila e combinações dos mesmos;R18 é selecionado do grupo que consiste em H,alquila C1 a C20 opcionalmente substituída, alcóxi C1 a C2oopcionalmente substituído, mono- e di-alquilamino(C1 a C20),carbamil, ceto, carbonil, carbóxi, glicolila, glicila,hidrazino, guanilila e combinações dos mesmos.
27. Composto caracterizado pelo fato decompreender pelo menos um grupo funcional configurado parafacilitar a ligação do composto com helicase NS3, a ligaçãosendo eficaz para modular atividade de helicase NS3.
28. Composto, de acordo com a reivindicação 27,caracterizado pelo fato de que a ligação é eficaz parainibir desenrolamento de um substrato de ácido nucléico pela helicase NS3.
29. Composto, de acordo com a reivindicação 28,caracterizado pelo fato de que o substrato de ácidonucléico é DNA ou RNA.
30. Composto, de acordo com a reivindicação 27,caracterizado pelo fato de que a ligação facilita movimentoalostérico da helicase NS3.
31. Composto, de acordo com a reivindicação 27,caracterizado pelo fato de que o grupo funcional econfigurado para facilitar ligação do composto a helicaseNS3 domínio 1.
32. Composto, de acordo com a reivindicação 31,caracterizado pelo fato de que o grupo funcional éconfigurado para facilitar ligação do composto a pelo menosum resíduo em helicase NS3 domínio 1.
33. Composto, de acordo com a reivindicação 32,caracterizado pelo fato de que o resíduo é qualquer um dósResíduos 209 a 221, resíduos 286 a 288, resíduos 317 a 319ou resíduos 214 a 218.
34. Composto, de acordo com a reivindicação 27, caracteri zado pelo fato de que o grupo funcional éconfigurado para facilitar ligação do composto a helicaseNS3 domínio 2.
35. Composto, de acordo com a reivindicação 34,caracterizado pelo fato de que o grupo funcional éconfigurado para facilitar ligação do composto a pelo menosum resíduo em helicase NS3 dominio 2.
36. Composto, de acordo com a reivindicação 35,caracterizado pelo fato de que o resíduo é qualquer um dosresíduos 412 a 423, resíduo 363, resíduo 365, resíduo 406,resíduo 408, resíduo 391, resíduo 397, resíduo 400 ouresíduos 400 a 404.
37. Composto, de acordo com a reivindicação 27,caracterizado pelo fato de que a atividade de modulação éinibição.
38. Composto, de acordo com a reivindicação 27,caracterizado pelo fato de que o composto é qualquer umentre I-I a 1-183 e II-I a 11-82, como descrito norelatório descritivo.
39. Composição farmacêutica caracterizada pelofato de compreender um composto conforme qualquer uma dásreivindicações 1 a 38 e um excipiente farmaceuticamenteaceitável.
40. Composição farmacêutica caracteriζada pelofato de que o composto é qualquer um entre I-I a 1-183 eII-I a 11-82, como descrito no relatório descritivo.
41. Método de modular atividade de NS3 ex vivocaracterizado pelo fato de compreender contatar umaproteína de NS3 com uma quantidade eficaz de um compostoconforme qualquer uma das reivindicações 1 a 38 oucomposição farmacêutica conforme qualquer uma dasreivindicações 39 ou 40.
42. Método, de acordo com a reivindicação 41,caracterizado pelo fato de que a proteína NS3 compreende μηιdomínio helicase NS3.
43. Uso de um composto conforme qualquer uma dasreivindicações 1 a 38 ou de uma composição farmacêuticaconforme qualquer uma das reivindicações 39 ou 40caracterizado pelo fato de ser para preparar um medicamentopara modular a atividade NS3 em uma proteína NS3.
44. Uso, de acordo com a reivindicação 43,caracterizado pelo fato de que a proteína NS3 está em umcorpo humano.
45. Uso, de acordo com a reivindicação 44,caracterizado pelo fato de que o corpo humano está sofrendode uma infecção por hepatite C. :
46. Uso, de acordo com a reivindicação 43,caracter i zado pelo fato de que o medicamento inibeatividade de helicase NS3.
47. Composto conforme qualquer uma dasreivindicações 1 a 38 ou composição farmacêutica conformequalquer uma das reivindicações 39 ou 40 caracterizado pelofato de ser usado na modulação de atividade NS3 de umaproteína NS3.
48. Composto ou composição farmacêutica, deacordo com a reivindicação 47, caracterizado pelo fato deser para uso ex vivo.
49. Composto ou composição farmacêutica, deacordo com a reivindicação 47, caracterizado pelo fato deque a proteína NS3 compreende um domínio de helicase NS3.
50. Composto ou composição farmacêutica, deacordo com a reivindicação 47, caracterizado pelo fato deser para uso na inibição de atividade de helicase NS3.
51. Composto conforme qualquer uma dasreivindicações 1 a 38 ou composição farmacêutica conformequalquer uma das reivindicações 39 ou 40 caracterizado pelofato de ser para uso no tratamento de hepatite C.
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