CN102746337B - 一种2，4-嘧啶二胺类化合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物化学合成领域，具体涉及到一种2,4-嘧啶二胺类化合物及其制备方法和用途。通过体外实验证明，本发明的化合物能够显著抑制SYK激酶活性。同时，通过对胶原诱导型类风湿关节炎大鼠模型考察，本发明化合物显示了较好的抗炎作用，可用于制备治疗类风湿性关节炎药物。

Description

一种2,4-嘧啶二胺类化合物及其制备方法
技术领域
本发明属于药物化学合成领域，具体涉及到一种2,4-嘧啶二胺类化合物及其制备方法和用途。
背景技术
类风湿性关节炎又称类风湿（RA），是一种以关节滑膜炎为特征的慢性全身性炎症性疾病，属于自身免疫性疾病。近年来，全球风湿性关节炎、类风湿性关节炎发病率居高不下，而沿海地区关节炎的发病率呈逐年上升的趋势。世界卫生组织最新公布的数据显示，全球风湿类疾病患者约有四亿多人。我国风湿性关节炎、类风湿性关节炎患者约占人口总数的18%，重症患者已超过8000万人。根据卫生部《2008年统计年鉴》数据显示，类风湿性关节炎是我国第四大慢性疾病，尽管其发病率仅占人口总数的0.3%-0.5%，却是劳动力下降和致残的主要慢性疾病之一。该病发病年龄自20岁至60岁，以45岁左右为最常见，女性患者约为男性的2—3倍。
现行治疗类风湿性关节炎的方法主要有外敷治疗，外科治疗，理疗和药物治疗。目前较常用的治疗类风湿性关节炎的药物中以非甾体抗炎药和中成药为主。其中，某些非甾体抗炎药,如对乙酰氨基酚有着严重的胃肠道副作用。
大量的医学研究表明，类风湿性关节炎的发病机理与脾酪氨酸激酶（SYK）有关。SYK为一种非受体型酪氨酸蛋白激酶，具有广泛的生物活性，其在免疫细胞的成熟和激活中发挥着重要作用。本发明化合物作为一种口服、有效的小分子的相对选择性SYK抑制剂，该化合物可阻断多种免疫细胞（如巨噬细胞和B细胞）的胞内信号传导途径，从而抑制肿胀和炎症反应。
Fc受体的交叉环节，例如IgE(FceRI)的高亲和性受体和/或IgG(FcY RI)的高亲和性受体，能在柱状细胞、嗜碱细胞和其它免疫细胞中激活一种信息层流，这将导致造成许多不利事件的化学介体和释放。例如：这种交叉环节导致类型I（着的）过敏的超敏性反应的预成型的休体如组胺从原来的小颗粒储存状态通过细胞的脱粒释放出来。而且，它还将导致其它介体的合成和释放，包括类脂化合物、前列腺素和血小板活力因素（PAFs），这些在过敏反应中起到非常重要的作用。其它的通过交联Fc受体合成和释放的介体包括细胞因子和氧化-氮。
通过诸如Fcε RI或FcY RI之类的Fc受体交叉链接激活的信号流包括一系列细胞蛋白质。细胞内的信号传播体中最重要的是酪氨酸激活酶。一种重要的酪氨酸激活酶是SvK激酶，它包括在伴随交链Fcε RI和FcY RI受体的信号转导流里，其它转导流也是（参考Valentet al.,2002,Intl．J.Hematol.75(4):257-362）。
由于Fcε RI和FcY RI受体交联所释放的介体是造成许多不利事件的原因，如类风湿性关节炎，或者在其中起了重要的作用，所以能够抑制造成它们释放的信号流的化合物的实用性将被给予很高的期待。而且，基于SYK激酶在这些和其它受体信号流中所起的关键性作用，这种化合物能够抑制SYK激酶的实用性也被给予很高的期待。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新的具有药用价值的2,4-嘧啶二胺类化合物；
本发明具体涉及下面通式I结构所示的化合物：
其中：R选自H、Cl、F或OMe。
式I化合物的制备路线：
其中：式I和VI所述R为H、Cl、F或OMe；
R1为甲基、乙基或苄基；
R2为Boc、Cbz等氨基保护基；
X为Cl、Br等卤素原子。
具体制备过程为，以POX3、SOCl2等卤化剂卤化氟代尿嘧啶化合物II生成2,4-二卤代嘧啶化合物III，化合物III也可按照文献Chemical & Pharmaceutical Bulletin,1991,39，2288-2300的制备方法制备得到。化合物III与胺类化合物IV反应得到嘧啶类化合物V，化合物V再与氨基酸类化合物VI反应得到2,4-嘧啶二胺化合物VII，化合物VII经过烷基化反应生成2,4-嘧啶二胺类化合物VIII，化合物VIII经酯水解、氨基去保护得式I化合物。
通过体外实验证明，本发明的化合物能够显著抑制SYK激酶活性。同时，通过对胶原诱导型类风湿关节炎大鼠模型考察，本发明化合物显示了较好的抗炎作用，可用于制备治疗类风湿性关节炎药物。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步的详细描述，但并非对本发明的限制，凡依照本发明公开内容所作的任何本领域的等同替换，均属于本发明的保护范围。
实施例中室温是指10至25摄氏度的环境温度。
实施例1
6-((2-氯-5-氟嘧啶-4-基)氨基)-2,2-二甲基-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]恶嗪-3(4H)-酮的制备
以氟代尿嘧啶和POCl3按照Chemical & Pharmaceutical Bulletin，1991，39，2288-2300的制备方法制备得到6-氨基-2,2-二甲基-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]恶嗪-3(4H)-酮，将1.93g 6-氨基-2,2-二甲基-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]恶嗪-3(4H)-酮、1.83g 2,4-二氯-5-氟嘧啶溶于30mLMeOH/H2O(2/1，v/v)的混合溶剂中，再加入1.0g NaHCO3，室温搅拌48小时至反应完全；反应混合物用水稀释，并以氯化钠饱和后，以乙酸乙酯萃取；分液，合并所得有机相，干燥、减压浓缩得粗品，粗品经快速柱层析得标题化合物2.94g，收率91%。
lH NMR(300MHz，DMSO-d6)δ:8.82(s,1H),8.01(s,1H),7.25(d,J=7.7Hz,1H),6.72(d,J=7.7Hz,1H),5.24(s,1H),1.68(s,6H)。
实施例2 3-(4-氨基苯基)-2-((苄氧羰基)氨基)丙酸苄酯的制备
将8.68g 3-(4-硝基苯基)-2-((苄氧羰基)氨基)丙酸苄酯溶于300mL乙醇/水（4:1,v/v）的混合溶剂中，依次加入64.00g锌粉、20.00g氯化钙，反应混合物回流3.5小时至反应完全；冷却至室温，过滤；滤液浓缩去乙醇后，加水200mL，乙酸乙酯萃取；有机相以饱和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥；减压浓缩至干得3-(4-氨基苯基)-2-((苄氧羰基)氨基)丙酸苄酯6.95g，收率86%。
lH NMR(300MHz，CDCI3)δ7.47-7.42(m,4H),7.39-7.30(m,6H),6.92(d,J=7.9Hz,2H),6.61(d,J=7.9Hz,2H),5.40-5.15(m,4H),4.51-4.25(m,lH),3.73-3.09(m,2H)。
实施例3 3-(4-氨基-3-氯苯基)-2-((苄氧羰基)氨基)丙酸苄酯的制备
以3-(3-氯-4-硝基苯基)-2-((苄氧羰基)氨基)丙酸苄酯为原料，参照实施例2的制备方法得到标题化合物。
lH NMR(300MHz,CDCI3)δ:7.47-7.42(m,4H),7.39-7.30(m,6H),7.24(s,1H),6.94(d,J=7.9Hz,1H),6.51(d,J=7.9Hz,1H),5.38-5.12(m,4H),4.50-4.25(m,lH),3.76-3.05(m,2H)。
实施例4 2-((苄氧羰基)氨基)-3-(4-((4-((2,2-二甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]恶嗪-6-基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙酸苄酯的制备
将3.23g实施例1制备的6-((2-氯-5-氟嘧啶-4-基)氨基)-2,2-二甲基-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]恶嗪-3(4H)-酮、4.44g实施例2制备得到的3-(4氨基苯基)-2-((苄氧羰基)氨基)丙酸苄酯溶于35mL异丙醇中，加入1.5mLTFA；氮气保护下回流反应10小时,TLC跟踪至反应完全；反应完毕，反应体系冷却至室温，加入乙酸乙酯稀释，析出固体，过滤；将过滤所得固体溶于水后，以碳酸氢钠调pH值至9左右，再次析出固体沉淀，水洗，干燥得标题化合物6.43g，收率93%。
lH NMR(300MHz，DMSO-d6)δ:8.90(s,1H),8.01(s,1H),7.47-7.42(m,4H),7.37-7.30(m,6H),7.25-7.21(m,2H),6.92(d,J=7.9Hz,1H),6.72(d,J=7.7Hz,1H),6.52(d,J=7.9Hz,1H),5.40-5.15(m,6H),4.51-4.25(m,lH),3.76-3.05(m,2H),1.68(s,6H)。
实施例5 2-(苄氧羰基氨基)-3-(4-((4-((4-((二叔丁氧基磷酰氧基)甲基)-2,2-二甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]恶嗪-6-基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙酸苄酯的制备
向三口瓶中加入27.3g碳酸铯、185gN,N-二甲基乙酰胺(DMA)、和48.4g实例4所得化合物和74g二叔基氯甲基磷酸酯的N,N-甲基乙酰胺溶液（30.6%，w/w），加毕，反应体系升温至40°C搅拌过夜；反应完全后将反应体系冷却至室温，加入118mL甲基叔丁基醚（MTBE）和118mL水；萃取、分液，水相再以94mL MTBE洗涤一次。合并有机相，水洗，有机相浓缩得标题化合物47.3g，收率74%。
lHNMR(300MHz，DMSO-d6)δ:8.87(s,1H),7.47-7.42(m,4H),7.37-7.30(m,6H),7.25-7.21(m,2H),6.92(d,J=7.9Hz,1H),6.72(d,J=7.7Hz,1H),6.52(d,J=7.9Hz,1H),6.12(dd,J=12Hz,3.9Hz,2H),5.40-5.15(m,6H),4.51-4.25(m,lH),3.76-3.05(m,2H),1.68(s,6H),1.20(s,18H)。
实施例6 2-(苄氧羰基氨基)-3-(4-((4-((2,2-二甲基-3-氧代-4-((磷酰氧基)甲基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]恶嗪-6-基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙酸苄酯的制备
将47.3g实例5制备得到化合物加入到醋酸/水（1/1,v/v）的混合溶剂中，加热至67℃反应。反应完后，加入甲基叔丁醚稀释，浓缩得标题化合物－醋酸（1/1,mol/mol）。将上述溶剂化物加入到DMF中，加热至50°C反应2小时，冷却，过滤，真空干燥得标题化合物26.7g，收率64%。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ:8.93(s,1H),7.47-7.42(m,4H),7.37-7.30(m,6H),7.25-7.21(m,2H),6.94(d,J=7.9Hz,1H),6.76(d,J=7.7Hz,1H),6.55(d,J=7.9Hz,1H),6.16(dd,J=12Hz,3.9Hz,2H),5.42-5.16(m,6H),4.53-4.27(m,lH),3.77-3.06(m,2H),1.69(s,6H)。
实施例7 2-氨基-3-(4-((4-((2,2-二甲基-3-氧代-4-((磷酰氧基)甲基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]恶嗪-6-基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙酸的制备
将26.7g实施例6所得化合物溶于150mL甲醇中，氮气置换三次，加入1.0g 10%Pd/C。40-50psi压力下，充氢气反应1小时反应完全。反应混合物通过硅藻土过滤，滤饼依次以甲醇、乙酸乙酯洗涤。滤液浓缩，得标题化合物19.0g，收率95%。
1HNMR(DMSO-d6)δ:9.21(br s,2H),8.16(d,J=2.6Hz,1H),7.93(d,J=8.5Hz,1H),7.39(d,J=8.5Hz,1H),7.35-7.04(m,4H),5.80(d,J3PH=6.6Hz,2H),4.5(m,1H),3.47-3.17(m,2H),1.45(s,6H)。
实施例8 2-氨基-3-(3-氯-4-((4-((2,2-二甲基-3-氧代-4-((磷酰氧基)甲基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]恶嗪-6-基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙酸的制备：
嘧啶类化合物V：以实施例1的制备方法制备得到的中间体6-((2-氯-5-氟嘧啶-4-基)氨基)-2,2-二甲基-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]恶嗪-3(4H)-酮；
氨基酸类化合物VI：以实施例3制备方法制备得到的中间体3-(4-氨基-3-氯苯基)-2-((苄氧羰基)氨基)丙酸苄酯；
以嘧啶类化合物V和氨基酸类化合物VI为原料，参照实施例4-7的合成方法制备得到本化合物。
1HNMR(DMSO-d6)δ:9.20(br s,2H),8.15(d,J=2.5Hz,1H),7.93(d,J=8.6Hz,1H),7.38(d,J=8.6Hz,1H),7.26(s,1H),7.04(d,J=7.8Hz,1H),6.91(d,J=7.8Hz,1H),5.81(d,J3PH=6.6Hz,2H),4.5(m,1H),3.48-3.19(m,2H),1.42(s,6H)。
实施例9 2-氨基-3-(3-氟-4-((4-((2,2-二甲基-3-氧代-4-((磷酰氧基)甲基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]恶嗪-6-基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙酸的制备：
嘧啶类化合物V：以实施例1的制备方法制备得到的中间体6-((2-氯-5-氟嘧啶-4-基)氨基)-2,2-二甲基-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]恶嗪-3(4H)-酮；
氨基酸类化合物VI：以3-(3-氟-4-硝基苯基)-2-((苄氧羰基)氨基)丙酸苄酯为起始原料，参照实施例2制备方法制备中间体3-(4-氨基-3-氯苯基)-2-((苄氧羰基)氨基)丙酸苄酯；
以嘧啶类化合物V和氨基酸类化合物VI为原料，参照实施例4-7的合成方法制备得到本化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ:9.19(br s,2H),8.15(d,J=2.6Hz,1H),7.90(d,J=8.5Hz,1H),7.39(d,J=8.5Hz,1H),6.85(d,J=7.8Hz,1H),6.58(s,1H),6.54(d,J=7.8Hz,1H),5.79(d,J3PH=6.6Hz,2H),4.43(m,1H),3.42-3.15(m,2H),1.46(s,6H)。
实施例10
2-氨基-3-(3-甲氧基-4-((4-((2,2-二甲基-3-氧代-4-((磷酰氧基)甲基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]恶嗪-6-yl)氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙酸的制备
嘧啶类化合物V：以实施例1的制备方法制备中间体6-((2-氯-5-氟嘧啶-4-基)氨基)-2,2-二甲基-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]恶嗪-3(4H)-酮；
氨基酸类化合物VI：以3-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-2-((苄氧羰基)氨基)丙酸苄酯为起始原料，参照实施例2制备方法制备中间体3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-2-((苄氧羰基)氨基)丙酸苄酯；
以嘧啶类化合物V和氨基酸类化合物VI为原料，参照实施例4-7的合成方法制备得到本化合物。
1HNMR(DMSO-d6)δ:9.20(br s,2H),8.16(d,J=2.7Hz,1H),7.90(d,J=8.7Hz,1H),7.39(d,J=8.7Hz,1H),6.85(d,J=7.8Hz,1H),6.58(s,1H),6.54(d,J=7.8Hz,1H),5.79(d,J3PH=6.8Hz,2H),4.43(m,1H),3.98(s,3H),3.40-3.12(m,2H),1.46(s,6H)。
试验例1 抑制SYK酪氨酸磷酸化活性
将实施例7，8，9，10的化合物在30%的DMSO中溶解，按1：3比例进行系列稀释，稀释液为DMSO。在测定中，最终DMSO浓度为3%。通过两部分反应进行激酶实验。第一部分反应为激酶反应，反应物含有上述化合物、全长活性重组SYK酶和生物素标记的SYK特异性底物即生物素-DEEDYESP-OH。第二部分反应涉及激酶反应的终止且同时加入检测试剂-铕标记的抗磷酸酪氨酸试剂（Eu-W1024-PY100）和链亲和素-別藻蓝素检测试剂。在黑色U形底96孔微量板中进行激酶反应。用含50mM Tris pH7.5、5mM MgCl2和1mMDTT的缓冲液稀释至终反应体积为50uL，含1nM终浓度的活性SYK酶、550nM SYK底物和100μMATP。使反应在室温下进行1小时。淬灭缓冲液含有100mM Tris pH7.5，300mMNaCl，20mM EDTA，0.02%Brii35和0.5%BSA。按以下稀释度，将检测试剂加入反应混合物：Eu-W1024-PY100而言按1：500加入，对于SA-APC而言按1：250加入。通过加入50μL含检测试剂的淬灭缓冲液将激酶反应终止。在室温下检测1h。在抑制剂存在或不存在的情况下，在TR-FRET仪Analyst HT中检测磷酸化底物，用CriterionHost Release 2.0设置测定条件。使用的参数设置如下：激发波长360nm，发射波长665-7.5nm，分束器350nm50/50，闪光100脉冲，迟滞60us，积分400us，z-高度2mm。与不存在抑制剂的情况相比，根据在抑制剂的存在下观察到的最大响应计算SYK-酪氨酸激酶活性的抑制。通过非线性回归分析得出IC50值。
表1  化合物抑制SYK酪氨酸磷酸化活性
  化合物  IC50(μM)  抑制SYK激酶活性
  实施例7化合物  0.0084  ++++
  实施例8化合物  0.0420  +++
  实施例9化合物  0.0750  +++
  实施例10化合物  0.0260  +++
上表中，化合物在SYK试验中的抑制活性如下：
+++++=IC50＜0.0010μM；
++++=0.0010μM＜IC50＜0.010μM；
+++=0.010μM＜IC50＜0.10μM；
++=0.10μM＜IC50＜1μM；
+=IC50＞1μM。
试验例2 对胶原诱导型类风湿关节炎大鼠模型的抗炎作用
雄性SD大鼠105只，体重250±20g。实验前适应性饲养l周，自由饮水，摄食标准颗粒饲料，自然光线。动物房温度、湿度分别维持在20℃、70％左右。随机选取l5只作为空白对照组，其他大鼠复制胶原诱导型关节炎(CIA)模型。造模前1d将CⅡ（牛Ⅱ型胶原）溶于0.1mol/L冰醋酸中，浓度为2g/L，在4℃下震荡使之充分溶解，置于4℃冰箱中过夜，冰浴下按1:1比例与不完全弗氏佐剂混和充分乳化，麻醉大鼠后于尾根部皮内注射(每只0.2mL，含牛Ⅱ型胶原200μg)，21d后同法加强注射胶原乳化剂1次，空白对照组等量注射不完全弗氏佐剂。
选取造模成功的大鼠按随机数字表法随机分为模型对照组，实施例7，8，9，10的化合物剂量组和阳性对照组，致炎第21天起每天给药：实施例7，8，9，10的化合物剂量组以相对应化合物水溶液灌胃，剂量分别为20mg/kg·d-1；阳性对照组，腹腔注射甲氨蝶呤，7.5mg/kg/周；模型对照组和空白对照组给予10mL/kg·d-1生理盐水灌胃。实验期间均予普通饲料。
关节炎症状评分从第1天初次免疫前开始，每隔2d采用关节炎指数(AI)评分分级法评价各鼠前后4爪，记录多发性关节炎病变的发生及严重程度。关节炎指数分为5级(0～4分)：0分，关节无红肿；1分，1个关节部位发红，并(或)见肿胀；2分，发红并(或)肿胀关节>1个；3分，整个前(后)爪发红并(或)肿胀；4分，包括腕、踝关节全部严重红肿，或关节强直或畸形。总计最高可积16分(4分×4爪)。与初次免疫前相比，AI增加至少2分则认为具有关节炎症状。于AI评估同时，用数显游标卡尺测量各鼠踝关节左右径(TD)、前后径(AD)及足垫厚度(PT）。
整理各动物AI得分数据，计算各动物从21—34d的AI改变量(△AI)，分别计算各鼠双侧踝关节左右径、前后径及足垫厚度的改变量之和(△TD，△AD及△PT)，以上实验数据应用SPSS13.0统计软件处理，P<0.05为差异有统计学意义。
表1  对CIA大鼠△AI，△TD，△AD及△PT的影响
  组别   动物数   △AI(分)   △TD（mm）   △AD（mm）   △PT（mm）
  空白对照组   15   0.00±0.00   0.43±0.27   0.77±0.10   0.45±0.21
  模型对照组   15   6.22±1.45#   6.58±1.45#   5.62±1.22#   6.22±1.65#
  阳性对照组   15   2.25±0.85*   3.24±1.56*   1.96±1.14*   2.82±1.32*
  实施例7化合物   15   1.33±0.56*△   2.35±1.10*△   1.36±1.21*△   1.98±1.02*△
  实施例8化合物   15   1.78±1.02*△   2.42±1.21*△   1.48±1.02*△   2.22±1.13*△
  实施例9化合物   15   1.75±0.69*△   2.61±1.25*△   1.52±1.25*△   2.15±1.45*△
  实施例10化合物   15   1.74±0.98*△   2.44±1.02*△   1.55±1.03*△   2.26±1.54*△
注：与空白对照组比较，#P＜0.001；与模型组比较，*P＜0.001；与阳性对照药比较，△P＜0.05。
以上试验结果显示：实施例7，8，9，10的化合物组关节炎指数改变量与模型组相比显著降低(P<0.001)，关节炎指数改变量与阳性对照组相比差异具有统计学意义(P＜0.05)；实施例7，8，9，10的化合物组踝关节左右径、前后径及足垫厚度的改变量与模型组比较均有显著降低(P<0.001)，与阳性对照组比较差异具有统计学意义(P＜0.05)。

Claims (6)

1.一种2,4-嘧啶二胺类化合物，其特征在于，具有以下通式I的结构：
其中：R为H、Cl、F或OMe。
2.根据权利要求1所述化合物，其特征在于，化合物为2-氨基-3-(4-((4-((2,2-二甲基-3-氧代-4-((磷酰氧基)甲基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]恶嗪-6-基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙酸。
3.根据权利要求1所述化合物，其特征在于，化合物为2-氨基-3-(3-氯-4-((4-((2,2-二甲基-3-氧代-4-((磷酰氧基)甲基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]恶嗪-6-基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙酸。
4.根据权利要求1所述化合物，其特征在于，化合物为2-氨基-3-(3-氟-4-((4-((2,2-二甲基-3-氧代-4-((磷酰氧基)甲基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]恶嗪-6-基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙酸。
5.根据权利要求1所述化合物，其特征在于，化合物为2-氨基-3-(3-甲氧基-4-((4-((2,2-二甲基-3-氧代-4-((磷酰氧基)甲基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]恶嗪-6-基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙酸。
6.根据权利要求1～5任一项所述化合物在制备治疗类风湿性关节炎药物中的用途。
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