ES2392220T3 - Compuesto de uracilo que tiene actividad inhibidora sobre la desoxiuridina trifosfatasa humana o una sal del mismo - Google Patents

Compuesto de uracilo que tiene actividad inhibidora sobre la desoxiuridina trifosfatasa humana o una sal del mismo Download PDF

Info

Publication number
ES2392220T3
ES2392220T3 ES09758110T ES09758110T ES2392220T3 ES 2392220 T3 ES2392220 T3 ES 2392220T3 ES 09758110 T ES09758110 T ES 09758110T ES 09758110 T ES09758110 T ES 09758110T ES 2392220 T3 ES2392220 T3 ES 2392220T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
group
carbon atoms
mixture
added
optionally substituted
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES09758110T
Other languages
English (en)
Inventor
Masayoshi Fukuoka
Tatsushi Yokogawa
Seiji Miyahara
Hitoshi Miyakoshi
Wakako Yano
Junko Taguchi
Yayoi Takao
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Taiho Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2392220T3 publication Critical patent/ES2392220T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Un compuesto de uracilo representado por la formula general (I) o una sal del mismo:en la que n representa un numero entero de 1 a 3;X representa un enlace, un atomo de oxigeno, un atomo de azufre, un grupo alquenileno que tiene de 2 a 6 atomos decarbono, un grupo hidrocarburo aromatico divalente que esta opcionalmente sustituido o un grupo heterociclicodivalente saturado o insaturado que esta opcionalmente sustituido;Y representa un enlace o un grupo alquileno lineal o ramificado que tiene de 1 a 8 atomos de carbono, que tieneopcionalmente una estructura de cicloalquilideno en un atomo de carbono; yZ representa -SO2NR1R2 o -NR3SO2-R4, en las queR1 y R2 son iguales o diferentes y cada uno representa un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6atomos de carbono o un grupo aralquilo que esta opcionalmente sustituido, en los que cuando un grupo hidrocarburoaromatico que constituye el grupo aralquilo es un grupo fenilo, el grupo fenilo puede formar un grupo hidrocarburobiciclico condensado, junto con el sustituyente, o R1 y R2 se toman junto con el atomo de nitrogeno adyacente paraformar un grupo heterociclico saturado que esta opcionalmente sustituido;R3 representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono; yR4 representa un grupo hidrocarburo aromatico que esta opcionalmente sustituido o un grupo heterociclico insaturadoque esta opcionalmente sustituido, excepto para un compuesto de uracilo representado por la formula general (I), en laque- n es 3, X representa un enlace, Y representa un enlace, Z representa -NR3SO2R4, R3 representa un atomo dehidrogeno, R4 representa un grupo 5-(dimetilamino)-1-naftilo; o- n es 3, X representa un enlace, Y representa un enlace, Z representa -NR3SO2R4, R3 representa un atomo dehidrogeno, R4 representa un grupo 4-metilfenilo.

Description

Compuesto de uracilo que tiene actividad inhibidora sobre la desoxiuridina trifosfatasa humana o una sal del mismo
5 Campo de la invención
La presente invención se refiere a un compuesto de uracilo o una sal del mismo, que tiene una potente actividad sobre la desoxiuridina trifosfatasa humana y es útil como agente terapéutico para la enfermedad asociada con la desoxiuridina trifosfatasa, por ejemplo un fármaco antitumoral.
Antecedentes de la invención
YONG J. LEE Y COL., JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, vol. 99, nº 23, 1977, páginas 7679-7685 y SHVETSOV YU. S. Y COL. BULLETIN OF THE ACADEMY OF SCIENCES OF THE USSR, DIVISION OF
15 CHEMICAL SCIENCE (TRADUCCIÓN EN INGLÉS), vol. 27, nº 1, 1978, páginas 149-153 divulgan compuestos de la presente fórmula (I). Jiang Y. L. y col., Bioorganic & Medicinal Chemistry, Vol. 14, Nº 16,2006, páginas 5666-5672 divulgan la síntesis y una evaluación de alto rendimiento de bibliotecas de triskelion uracilo para la inhibición de la dUATPasa humana.
La desoxiuridina trifosfatasa (en lo sucesivo también denominada dUATPasa (EC3.6.1.23)) es una enzima de reparación preventiva del ADN. Esta enzima reconoce específicamente solo el desoxiuridin trifosfato (en lo sucesivo denominado dUTP) entre los nucleósidos trifosfato canónicos e hidroliza el dUTP en desoxiuridin monofosfato (en lo sucesivo denominado dUMP) y pirofosfato (Documento no patente 1). Se piensa que la enzima es responsable de dos reacciones, (1) disminuir la cantidad de los grupos de dUTP intracelulares para prevenir el error de incorporación de
25 uracilo en lugar de timina en el ADN y (2) suministrar un sustrato dUMP para la timidilato sintasa responsable de una importante vía de novo para el suministro de timina en el ADN (Documento no patente 2).
Se sabe que la dUTPasa es una enzima esencial para la viabilidad celular tanto en procariotas como en eucariotas. Por tanto, se ha sugerido que esta enzima puede ser una diana para fármacos antitumorales (documentos no patente 3 y 4), fármacos antipalúdicos (documento patente 1 y documento no patente 5), fármacos antituberculosis (documento no patente 6), fármacos anti-Helicobacter pylori (documento patente 2), fármacos antiparasitarios para tripanosoma, leishmania, o similares (documento no patente 7) y fármacos antivirales para herpesvirus (p, ej., virus del herpes simple humano, citomegalovirus o virus de Epstein-Barr) (documento no patente 8), virus vaccinia (documento no patente 9) o similares.
35 Por tanto, se ha prestado atención a la dUTPasa como diana para agentes terapéuticos contra varias enfermedades y los inhibidores de la dUTPasa también se han estudiado extensamente. Por ejemplo, se conocen como inhibidores de la dUTPasa un compuesto de bajo peso molecular que imita al dUTP (p. ej., documento patente 3 y documento no patente 10) y un compuesto fenil-desoxiuridina 5’-O-sustituido (documento no patente 11), No obstante, ninguno de estos compuestos tienen suficiente actividad inhibidora contra la dUTPasa humana y está disponible como medicamento.
Por tanto, es necesario urgentemente el desarrollo de los potentes inhibidores de la dUTPasa humana que son útiles como agentes terapéuticos para la enfermedad asociada con la dUTPasa, por ejemplo un fármaco antitumoral.
45 Documentos relacionados
Documentos de patente
Documento de patente 1: Panfleto W02005/065689 Documento de patente 2: Panfleto W02003/089461 Documento de patente 3: Panfleto W01995/15332
Documentos no patente
55 Documento no patente 1: Structure, 4, 1077-1092 (1996) Documento no patente 2: Acta Biochim. PoL, 44, 159-171 (1997) Documento no patente 3: Cancer Research, 60, 3493-3503, July 1 (2000) Documento no patente 4: Curro Protein Pept. ScL, 2, 361-370 (2001) Documento no patente 5: Structure, 13, 329-338 (2005) Documento no patente 6: J. Mol. BioI., 341,503-517 (2004) Documento no patente 7: Bioorg. Med. Chem. Lett., 16,3809-3812 (2006). Documento no patente 8: Curro Protein Pept. Sci., 2, 371-379 (2001) Documento no patente 9: Acta Crystallogr. D. BioI. Crystallogr, 63, 571-580 (2007)
65 Documento no patente 10: Mol. Pharmacol., 29, 288-292 (1986) Documento no patente 11: Nucleosides Nucleotides & Nucleic acids, 20, 1691-1704 (2001)
Sumario de la invención Problemas que ha de resolver la invención
5 Un objeto de la presente invención es proporcionar un compuesto de uracilo o una sal del mismo, que tiene una potente actividad inhibidora de la dUTPasa humana y que es útil como, por ejemplo, fármaco antitumoral.
Medios para resolver los problemas
10 Los presentes inventores han realizado diligentes estudios para conseguir el objeto y, como resultado, han encontrado que un compuesto de uracilo que tiene una estructura de sulfonamida en la posición N-1 del anillo de uracilo o una sal del mismo, que tiene una potente actividad inhibidora de la dUTPasa humana y que es útil como, por ejemplo, fármaco antitumoral. La presente invención se ha conseguido sobre la base de este hallazgo.
15 La presente invención proporciona un compuesto de uracilo representado por la siguiente fórmula (I) o una sal del mismo:
20 en la que n representa un número entero de 1 a 3;
X representa un enlace, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo alquenileno que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, un grupo hidrocarburo aromático divalente que está opcionalmente sustituido, o un grupo heterocíclico divalente saturado o insaturado que está opcionalmente sustituido;
25 Y representa un enlace o un grupo alquileno lineal o ramificado que tiene de 1 a 8 átomos de carbono que tiene opcionalmente una estructura de cicloalquilideno en un átomo de carbono; y Z representa -SO2NR1R2 o -NR3SO2-R4, en el que R1 y R2 son iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo aralquilo que está opcionalmente sustituido, en el que cuando un grupo hidrocarburo aromático que constituye el grupo aralquilo es un grupo fenilo, el grupo fenilo puede
30 formar un grupo hidrocarburo bicíclico condensado, junto con el sustituyente, o R1 y R2 se toman junto con el átomo de nitrógeno adyacente para formar un grupo heterocíclico saturado que está opcionalmente sustituido; R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; y R4 representa un grupo hidrocarburo aromático que está opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico insaturado que está opcionalmente sustituido.
35 La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que contiene el compuesto uracilo representado por la fórmula (I) o la sal del mismo. La presente invención también proporciona un inhibidor de la dUTPasa humana que contiene el compuesto uracilo representado por la fórmula (I) o la sal del mismo.
40 La presente invención también proporciona el uso del compuesto uracilo representado por la fórmula (I) o la sal del mismo, para la producción de un inhibidor de la dUTPasa humana. La presente invención también proporciona un procedimiento para tratar la enfermedad atribuida a la dUTPasa humana, incluyendo administrar el compuesto uracilo representado por la fórmula (I) o la sal del mismo a un paciente que lo necesite.
45 Efectos de la invención
El nuevo compuesto de uracilo de la presente invención o la sal del mismo tiene una potente actividad inhibidora de la dUTPasa humana y es útil como agente terapéutico para la enfermedad asociada con la dUTPasa, por ejemplo un fármaco antitumoral.
Descripción detallada de la invención
Un nuevo compuesto de uracilo de la presente invención está representado por la fórmula general (I) y se caracteriza por tener una estructura de sulfonamida en la posición N-1 del anillo de uracilo. El documento W02005/065689
55 (documento patente 1) divulga un compuesto de uracilo que tiene un sustituyente tal como un grupo tritilo o trifenilsililo (representado por un grupo E(R6) (R7) (R8) en el mismo) al final de un sustituyente en la posición N-1 del anillo uracilo. El compuesto de uracilo descrito en el mismo exhibe una actividad inhibidora de la dUTPasa y es útil como fármaco antipalúdico. No obstante, este documento no divulga un compuesto que tiene un enlace sulfonamida portado por el computes de la presente invención.
El documento JP-A-2002-284686 desvela un compuesto de uracilo que tiene un enlace de sulfonamida via un residuo
5 de ácido hidroxámico como sustituyente en la posición N-1 position del anillo uracilo. Específicamente, el compuesto de uracilo descrito en el mismo se diferencia del compuesto de la presente invención en que tiene un sustituyente, tal como un grupo de ácido hidrozámico en una cadena de alquileno enlazado a la posición N-1 del anillo de uracilo. Este documento describe el efecto inhibidotorio de MMP del compuesto de uracilo pero no hace mención a la actividad inhibidora de dUTPasa. Como se muestra en el Ejemplo de Ensayo que se describe más adelante, los compuestos descritos en los Ejemplos del documento WO2005/065689 (Documento de Patente 1) y del documento JP-A-2002-284686 difícilmente exhiben actividad inhibidora de dUTPasa humana.
En la presente especificación, un "grupo hidrocarburo aromático" es preferiblemente un grupo hidrocarburo aromático
15 que tiene de 6 a 14 átomos de carbono. Los ejemplos del mismo incluyen grupos fenilo y naftilo. Se prefiere más el grupo fenilo.
En la presente especificación, un "grupo hidrocarburo aromático divalente" es preferiblemente un grupo hidrocarburo aromático divalente que tiene de 6 a 14 átomos de carbono. Los ejemplos del mismo incluyen grupos fenileno naftileno. Se prefiere más el grupo fenileno.
Un "grupo heterocíclico saturado o insaturado" es preferiblemente un grupo heterocíclico, monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado que tiene 1 ó 2 átomos seleccionados entre átomos de oxígeno, nitrógeno y azufre. Los ejemplos del mismo incluyen grupos pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, hexametilenoimino, morfolino, tiomorfolino,
25 homopiperidinilo, imidazolilo, tienilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolinilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirazilo, pirimidinilo, piridazilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, metilenodioxifenilo, etilenodioxifenilo, benzofuranilo, dihidrobenzofuranilo, bencimidazolilo, benzoxazol, benzotiazolilo, purinilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo y quinoxalilo. De estos, se prefieren grupos heterocíclicos saturados o insaturados de 5 a 7 miembros que tienen 1 átomo de nitrógeno o azufre. Los grupos piperidinilo, tienilo y piridilo se prefieren más en términos de actividad inhibidora de dUTPasa.
Un "grupo heterocíclico divalente saturado o insaturado" es preferiblemente un grupo heterocíclico divalente saturado
o insaturado monocíclico o bicíclico que tiene 1 ó 2 átomos seleccionados entre átomos de oxígeno, nitrógeno y azufre. Los ejemplos del mismo incluyen grupos divalentes obtenidos a partir de grupos pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo,
35 hexametilenoimino, morfolino, tiomorfolino, homopiperidinilo, imidazolilo, tienilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolinilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirazilo, pirimidinilo, piridazilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, metilenodioxifenilo, etilenodioxifenilo, benzofuranilo, dihidrobenzofuranilo, bencimidazolilo, benzoxazol, benzotiazolilo, purinilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo y quinoxalilo. De estos, se prefieren grupos heterocíclico divalentes saturado o insaturados de 5 a 7 miembros que tienen 1 átomo de nitrógeno o azufre. Los grupos divalentes obtenidos a partir de grupos piperidinilo, tienilo y piridilo se prefieren más en términos de actividad inhibidora de dUTPasa.
Un "grupo heterocíclico saturado" es preferiblemente un grupo heterocíclico monocíclico saturado que tiene 1 ó 2 átomos seleccionados entre átomos de oxígeno, nitrógeno y azufre. Los ejemplos del mismo incluyen grupos
45 pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, hexametilenoimino, morfolino, tiomorfolino y homopiperidinilo. De estos, se prefieren grupos heterocíclicos saturados de 5 a 7 miembros que tengan 1 átomo de nitrógeno. Los grupos piperidinilo y pirrolidinilo se prefieren más en términos de actividad inhibidora de dUTPasa.
Los ejemplos de un "grupo aralquilo " incluyen grupos alquilo sustituidos con un grupo hidrocarburo aromático que tiene de 6 a 10 átomos de carbono e incluyen específicamente grupos alquilo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono que están sustituidos con un grupo fenilo y grupos alquilo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono que están sustituidos con un grupo naftilo.
Los ejemplos de un grupo (sustituyente) mediante el que un grupo hidrocarburo aromático, el grupo heterocíclico
55 saturado o insaturado, y el grupo aralquilo pueden estar sustituidos incluyen un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo alquilo, un grupo halogenoalquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquil-alquilo, un grupo aralquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo alcoxi, un grupo halogenoalcoxi, un grupo cicloalcoxi, un grupo cicloalquil-alcoxi, un grupo aralquiloxi, un grupo alquiltio, un grupo cicloalquil-alquiltio, un grupo amino, un grupo mono o dialquilamino, un grupo cicloalquil-alquilamino, un grupo carboxilo, un grupo alquilcarbonilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo acilo, un grupo aciloxi, un grupo oxo, un grupo heterocíclico saturado o insaturado, un grupo hidrocarburo aromático y un grupo heterocicliloxi saturado. Cuando el sustituyente está presente, el número del mismo es típicamente de 1 a 3.
Los ejemplos del átomo de halógeno usado como sustituyente incluyen átomos de cloro, bromo, flúor y yodo. EL grupo
65 alquilo o halogenoalquilo usado como sustituyente se refiere preferiblemente a grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o al grupo alquilo que está sustituido con el átomo de halógeno ilustrado anteriormente. Los ejemplos del mismo incluyen grupos metilo, etilo, n-propilo, isopropilo y trifluorometilo.
El grupo cicloalquilo usado como sustituyente es preferiblemente un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono. Los ejemplos del mismo incluyen grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. El grupo
5 cicloalquil-alquilo usado como sustituyente es preferiblemente un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, que está sustituido con un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono. Los ejemplos del mismo incluyen grupos ciclopropilmetilo, ciclopropiletilo, ciclobutilmetilo y ciclopentilmetilo.
El grupo aralquilo usado como sustituyente se refiere preferiblemente a un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, que está sustituido con un grupo hidrocarburo aromático que tiene de 6 a 14 átomos de carbono. Los ejemplos del mismo incluyen grupos bencilo, feniletilo, fenilpropilo, naftilmetilo y naftiletilo.
El grupo alquenilo usado como sustituyente contiene un doble enlace carbono-carbono y se refiere preferiblemente a un grupo alquenilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos del mismo incluyen grupos vinilo, alilo,
15 metilvinilo, propenilo, butenilo, pentenilo y hexenilo. El grupo alquinilo usado como sustituyente contiene un triple enlace carbono-carbono y se refiere preferiblemente a un grupo alquinilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos del mismo incluyen grupos etinilo y propargilo.
El grupo alcoxi o halogenoalcoxi usado como sustituyente se refiere preferiblemente un grupo alcoxi lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o el grupo alcoxi que está sustituido con el átomo de halógeno ilustrado anteriormente. Los ejemplos del mismo incluyen grupos metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, 1 -metilpropoxi, n-butoxi, isobutoxi, 2-metil-butoxi, neopentiloxi, pentan-2-iloxi, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, 1,1 -difluoroetoxi, 2,2-difluoroetoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, 1,1,2,2-tetrafluoroetoxi, perfluoroetoxi, 3-fluoro-2-(fluorometil)-propoxi, 1,3-difluoropropan-2-iloxi y 2,2,3,3,3-pentafluoro-1-propoxi.
25 El grupo cicloalcoxi usado como sustituyente es preferiblemente un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono. Los ejemplos del mismo incluyen grupos ciclopropoxi, ciclobutoxi, ciclopentiloxi y ciclohexiloxi. El grupo cicloalquilalcoxi usado como sustituyente es preferiblemente un grupo alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, que está sustituido con cicloalquilo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono. Los ejemplos del mismo incluyen grupos ciclopropilmetoxi, ciclopropiletoxi, ciclobutilmetoxi y ciclopentilmetoxi. El grupo aralquiloxi usado como sustituyente se refiere preferiblemente a un grupo oxi que tiene el grupo aralquilo ilustrado anteriormente. Los ejemplos del mismo incluyen grupos benciloxi, feniletoxi, fenilpropoxi, naftilmetoxi y naftiletoxi. El grupo alquiltio usado como sustituyente se refiere preferiblemente a un grupo tio que tiene el grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono ilustrado anteriormente. Los ejemplos del mismo incluyen grupos metiltio, etiltio y n-propiltio. El grupo
35 cicloalquil-alquiltio usado como sustituyente es preferiblemente un grupo alquiltio que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, que está sustituido con un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono. Los ejemplos del mismo incluyen grupos ciclopropilmetiltio, ciclopropiletiltio, ciclobutilmetiltio y ciclopentilmetiltio.
El grupo mono o dialquilamino usado como sustituyente se refiere a un grupo amino mono o disustituido con el grupo alquilo ilustrado anteriormente. Los ejemplos del mismo incluyen grupos metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino y metiletilamino. El grupo cicloalquil-alquilamino usado como sustituyente se refiere a un grupo alquilo sustituido con el grupo cicloalquilo ilustrado anteriormente. Los ejemplos del mismo incluyen grupos ciclopropilmetilamino, ciclobutilmetilamino y ciclopentilmetilamino. El grupo alquilcarbonilo usado como sustituyente es preferiblemente un grupo alquilcarbonilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos del mismo incluyen
45 grupos metilcarbonilo y etilcarbonilo. El grupo alcoxicarbonilo usado como sustituyente es preferiblemente un grupo alcoxicarbonilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos del mismo incluyen grupos metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y terc-butoxicarbonilo. Los ejemplos del grupo acilo usado como sustituyente incluyen grupos acilo lineales o ramificados que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, tales como, formilo, acetilo, propionilo, n-butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo y pivaloílo, y un grupo benzoílo. Los ejemplos del grupo aciloxi usado como sustituyente incluyen grupos aciloxi lineales o ramificados que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, tales como, grupos acetoxi, propioniloxi, n-butiriloxi, isobutiriloxi, valeriloxi, isovaleriloxi y pivaloiloxi, y un grupo benzoíloxi.
El grupo heterocíclico saturado o insaturado usado como sustituyente se refiere preferiblemente a un grupo heterocíclico, monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado que tiene preferiblemente 1 ó 2 átomos seleccionados
55 entre átomos de oxígeno, nitrógeno y azufre. Los ejemplos del mismo incluyen grupos pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, hexametilenoimino, morfolino, tiomorfolino, homopiperidinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropirilo, imidazolilo, tienilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolinilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirazilo, pirimidinilo, piridazilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, metilendioxifenilo, etilenodioxifenilo, benzofuranilo, dihidrobenzofuranilo, bencimidazolilo, benzoxazol, benzotiazolilo, purinilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo y quinoxalilo.
El grupo hidrocarburo aromático usado como sustituyente se refiere preferiblemente a un grupo hidrocarburo aromático que tiene de 6 a 14 átomos de carbono. Los ejemplos del mismo incluyen grupos fenilo y naftilo. El grupo oxi heterocíclico saturado usado como sustituyente se refiere a un grupo oxi que tiene el grupo heterocíclico saturado
65 ilustrado anteriormente. Los ejemplos del mismo incluyen grupos tetrahidrofuriloxi y tetrahidropiriloxi.
En la fórmula general (I), n representa un número entero de 1 a 3 y es preferiblemente 1 ó 3, más preferiblemente 1, en términos de actividad inhibidora de dUTPasa.
En la fórmula general (I), X representa un enlace, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo alquenileno que 5 tiene de 2 a 6 átomos de carbono, un grupo hidrocarburo aromático divalente que está opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico divalente saturado o insaturado que está opcionalmente sustituido.
El enlace representado por X es preferiblemente un enlace simple. Los ejemplos del "grupo alquenileno que tiene de 2 a 6 átomos de carbono" representado por X incluyen grupos vinileno, alileno, metilvinoleno, propenileno, butenileno, pentenileno y hexenileno. Se prefieren los grupos alquenileno que tienen de 2 a 4 átomos de carbono. Se prefiere más el grupo vinileno.
Los ejemplos del "grupo hidrocarburo aromático divalente" o el "grupo heterocíclico divalente saturado o insaturado" en el "grupo hidrocarburo aromático divalente que está opcionalmente sustituido o el grupo heterocíclico divalente
15 saturado o insaturado que está opcionalmente sustituido" representados por X incluyen el grupo hidrocarburo aromático divalente ilustrado anteriormente y el grupo heterocíclico divalente saturado o insaturado ilustrado anteriormente. Se prefieren particularmente los grupos fenileno, naftileno, tienileno, piperidinileno y piridileno.
Los ejemplos preferidos del resto X en términos de actividad inhibidora de dUTPasa incluyen un enlace simple, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo vinileno, un grupo fenileno, un grupo tienileno, un grupo piperidinileno y un grupo piridileno. En particular se prefieren, el enlace sencillo, el átomo de oxígeno y el grupo vinileno.
En la fórmula general (I), Y representa un enlace o un grupo alquileno lineal o ramificado que tiene de 1 a 8 átomos de carbono que tiene opcionalmente una estructura de cicloalquilideno en un átomo de carbono.
25 En este contexto, los ejemplos del "grupo alquileno lineal o ramificado que tiene de 1 a 8 átomos de carbono" en el "grupo alquileno lineal o ramificado que tiene de 1 a 8 átomos de carbono que tiene opcionalmente una estructura de cicloalquilideno en un átomo de carbono" incluyen grupos metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno, pentametileno, hexametileno, propileno, butileno, dimetiltrimetileno, dimetiltetrametileno, etiltrimetileno y dietiltetrametileno. Se prefieren grupos alquileno lineales o ramificados que tienen de 1 a 6 átomos de carbono. Se prefieren más grupos alquileno lineales de que tienen de 1 a 4 átomos de carbono.
El "cicloalquilideno" en el "grupo alquileno lineal o ramificado que tiene de 1 a 8 átomos de carbono que tiene opcionalmente una estructura de cicloalquilideno en un átomo de carbono" es preferiblemente cicloalquilideno que
35 tiene de 3 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos del mismo incluyen ciclopropilideno, ciclobutilideno, ciclopentilideno y ciclohexilideno.
En la fórmula general (I), cuando X representa un enlace simple, el resto (CH2)n-X-Y es preferiblemente un grupo alquileno que tiene de 3 a 6 átomos de carbono. El grupo es más preferiblemente un grupo trimetileno o pentametileno.
Los ejemplos preferibles del resto Y en términos de actividad inhibidora de dUTPasa incluyen un enlace simple, o un grupo alquileno lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, que tiene opcionalmente una estructura de cicloalquilideno que tiene de 3 a 6 átomos de carbono en un átomo de carbono (cuando X representa un enlace simple, el resto (CH2)n-X-Y representa un grupo trimetileno o pentametileno). Se prefieren más los grupos etileno y trimetileno.
45 En la fórmula general (I), Z es -SO2NR1R2 o -NR3SO2-R4 y es preferiblemente -SO2NR1R2.
En el resto representado por Z, R1 y R2 son iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo o grupos aralquilo que están opcionalmente sustituidos, en los que cuando un grupo hidrocarburo aromático que constituye el grupo aralquilo es un grupo fenilo, el grupo fenilo puede formar un grupo hidrocarburo bicíclico condensado, junto con el sustituyente, o R1 y R2 se toman junto con el átomo de nitrógeno adyacente para formar un grupo heterocíclico saturado que está opcionalmente sustituido.
55 El "grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono" representado por R1 y R2 se refiere a un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos del mismo incluyen grupos metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo y n-hexilo. Se prefieren los grupos alquilo que tienen de 1 a 3 átomos de carbono. Se prefiere más el grupo metilo.
El "grupo aralquilo " en el "grupo aralquilo que está opcionalmente sustituido" representado por R1 y R2 es preferiblemente un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, que está sustituido con un grupo hidrocarburo aromático que tiene de 6 a 14 átomos de carbono (cada uno del grupo alquilo y el grupo hidrocarburo aromático está opcionalmente sustituido). Los ejemplos del "grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, que está sustituido con un grupo hidrocarburo aromático que tiene de 6 a 14 átomos de 65 carbono" incluyen grupos bencilo, feniletilo, fenilpropilo, naftilmetilo y naftiletilo. Se prefieren los grupos bencilo y feniletilo. Se prefiere más el grupo bencilo. Cuando un grupo hidrocarburo aromático que constituye el "grupo aralquilo"
es un grupo fenilo, el "grupo hidrocarburo bicíclico condensado" que puede formar el grupo fenilo, junto con el sustituyente, se refiere a un grupo hidrocarburo bicíclico que contiene un anillo fenilo que tiene de 9 a 10 átomos de carbono. Los ejemplos del mismo incluyen grupos 1,2,3,4-tetrahidronaftaleno, 1,4-dihidronaftaleno, 1,2-dihidronaftaleno, indeno e indano. Se prefiere el grupo indano.
5 Cuando el grupo alquilo en el "grupo aralquilo " que constituye un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, que está sustituido con un grupo hidrocarburo aromático que tiene de 6 a 14 átomos de carbono (cada uno del grupo alquilo y el grupo hidrocarburo aromático está opcionalmente sustituido) tiene un sustituyente o sustituyentes, los ejemplos del sustituyente incluyen: un grupo hidroxilo; los grupos alquilo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, tales como grupos metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, 2-metilpropilo, n-butilo, isobutilo y n-pentilo; grupos cicloalquilo que tienen de 3 a 7 átomos de carbono, tales como grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo; grupos alquiltio que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, tales como grupos metiltio, etiltio, n-propiltio e isopropiltio; e hidrocarburos aromáticos (por ejemplo, fenilo) o grupos heterocíclicos insaturados (por ejemplo, tienilo) que están opcionalmente sustituidos, tales como un átomo de halógeno (por ejemplo, átomos de flúor, cloro y bromo),
15 un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo n-propoxi, un grupo isopropoxi, un grupo isobutoxi, un grupo ciclobutoxi, un grupo ciclopentiloxi y un grupo ciclopropilmetoxi. El grupo alquilo puede tener de 1 a 3 sustituyentes que son iguales o diferentes y cada uno se selecciona entre estos sustituyentes.
Cuando dos o más de estos sustituyentes son respectivamente un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, los átomos de carbono de estos grupos alquilo pueden formar juntos una estructura de cicloalquilideno.
Cuando el grupo hidrocarburo aromático en el "grupo aralquilo" que constituye un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, que está sustituido con un grupo hidrocarburo aromático que tiene de 6 a 14 átomos de carbono (cada uno del grupo alquilo y el grupo hidrocarburo aromático está opcionalmente sustituido) tiene un 25 sustituyente o sustituyentes, los ejemplos del sustituyente incluyen: átomos de halógeno, tales como átomos de flúor, cloro, bromo y yodo; grupos alquilo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metilo, etilo, fluorometilo, difluorometilo y trifluorometilo) que están opcionalmente sustituidos, tales como un átomo de halógeno; grupos alquinilo que tienen de 2 a 6 átomos de carbono que está opcionalmente sustituido; grupos alquilo lineales o ramificados que tienen de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, grupos isobutoxi, 2-metilbutoxi, aliloxi, 2,2-difluoroetoxi y 2,2,2-trifluoroetoxi) que están opcionalmente sustituidos, tales como un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno (por ejemplo, átomos de flúor, cloro y bromo), un grupo alquenilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, un grupo vinilo) y un grupo alquinilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, un grupo etinilo) o una estructura de cicloalquilideno; grupos cicloalcoxi que tienen de 3 a 7 átomos de carbono, tales como grupos ciclopropoxi, ciclobutoxi, ciclopentiloxi y ciclohexiloxi; grupos cicloalquil-alcoxi que tienen de 3 a 7 átomos de carbono,
35 tales como grupos ciclopropilmetoxi, ciclopropiletoxi, ciclobutilmetoxi y ciclopentilmetoxi; grupos heterocicliloxi saturados, tales como grupos tetrahidrofurano-3-iloxi y tetrahidro-2H-piran-4-iloxi; y grupos cicloalquil-alquiltio que tienen de 3 a 7 átomos de carbono, tales como grupos ciclopropilmetiltio y ciclobutilmetiltio. El grupo hidrocarburo aromático puede tener de 1 a 2 sustituyentes seleccionados entre estos sustituyentes.
En la fórmula general (I), los ejemplos del "grupos heterocíclico saturado" en el "grupo heterocíclico saturado que está opcionalmente sustituido" que R1 y R2 pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno adyacente, incluyen el grupo heterocíclico saturado ilustrado anteriormente. Se prefiere el grupo pirrolidinilo en términos de actividad inhibidora de dUTPasa.
45 En la fórmula general (I), los ejemplos del "sustituyente" en el "grupo heterocíclico saturado que está opcional e independientemente sustituido" que R1 y R2 pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno adyacente, incluyen el sustituyente ilustrado anteriormente. Se prefiere un grupo o grupos aralquilo que están sustituidos. Se prefiere más un grupo bencilo que está opcionalmente sustituido.
El sustituyente o sustituyentes que puede tener el grupo aralquilo son preferiblemente un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno o un grupo fenilo que está opcionalmente sustituido. El grupo aralquilo puede tener de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre estos sustituyentes.
Un grupo metileno en el grupo bencilo puede estar sustituido con un grupo hidroxilo y/o un grupo fenilo que puede
55 tener una sustitución de flúor. De estos grupos bencilo, se prefiere un grupo bencilo que puede tener una sustitución de flúor en el anillo fenilo del mismo. El número de sustituyentes que puede tener el grupo heterocíclico saturado es preferiblemente 1.
Específicamente, los ejemplos preferidos del resto R1 incluyen un átomo de hidrógeno y un grupo alquilo que tiene 1 a 3 átomos de carbono en términos de actividad inhibidora de dUTPasa y se prefiere más el átomo de hidrógeno. Los ejemplos preferidos del resto R2 incluyen un grupo bencilo que está opcionalmente sustituido y un grupo feniletilo que está opcionalmente sustituido en términos de actividad inhibidora de dUTPasa y se prefiere más el grupo bencilo que está opcionalmente sustituido. Cuando un grupo metileno del grupo bencilo o un grupo etileno del grupo feniletilo tiene un sustituyente o sustituyentes, éste puede tener de 1 a 3 sustituyentes que son iguales o diferentes y cada uno se 65 selecciona entre un grupo hidroxilo, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, un grupo alquiltio que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo hidrocarburo
aromático que está opcionalmente sustituido y un grupo heterocíclico insaturado que está opcionalmente sustituido, en el que cuando dos o más de los sustituyentes son respectivamente un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, los átomos de carbono de estos grupos alquilo pueden formar juntos una estructura de cicloalquilideno. Cuando un grupo fenilo del grupo bencilo o feniletilo tiene un sustituyente o sustituyentes, éste puede tener de 1 a 2
5 sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo etinilo, un grupo alcoxi lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono que está opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, un grupo cicloalquil-alcoxi que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, un grupo cicloalquil-alquiltio que tiene de 3 a 7 átomos de carbono y un grupo heterocicliloxi saturado. Como alternativa, R1 y R2 se toman preferiblemente junto con el átomo de nitrógeno adyacente para formar un grupo pirrolidinilo que está opcionalmente sustituido.
En el resto representado por Z, R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos del "grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono" incluyen el mismo grupo alquilo que se ha ilustrado para R1 y R2. De estos, se prefiere el átomo de hidrógeno en términos de actividad inhibidora de dUTPasa.
15 En el resto representado por Z, R4 representa un grupo hidrocarburo aromático que está opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico insaturado que está opcionalmente sustituido. Los ejemplos del "grupo hidrocarburo aromático" en el "grupo hidrocarburo aromático que está opcionalmente sustituido" representado por R4 incluyen el grupo hidrocarburo aromático representado anteriormente. Se prefieren los grupos fenilo y naftilo en términos de actividad inhibidora de dUTPasa.
Los ejemplos del "sustituyente" en el "grupo hidrocarburo aromático que está opcionalmente sustituido" representado por R4 incluyen el "sustituyente" ilustrado anteriormente. Preferiblemente, el sustituyente es un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquenilo que tiene de 2
25 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono que puede estar sustituido con halógeno, un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, un grupo cicloalquil-alcoxi que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo aciloxi o un grupo mono o dialquilamino. Preferiblemente, el grupo aciloxi es un grupo aciloxi que tiene de 2 a 8 átomos de carbono. De estos, los ejemplos preferidos del sustituyente incluyen específicamente un átomo de cloro, un átomo de bromo, un átomo de flúor, un grupo nitro, un grupo metilo, un grupo propenilo, un grupo metoxi, un grupo ciclopropiloxi, un grupo ciclopropilmetoxi, un grupo difluorometoxi, un grupo difluoroetoxi, un grupo trifluorometoxi, un grupo benzoíloxi, un grupo metoxicarbonilo y un grupo dimetilamino. El número de sustituyentes es de 0 a 2.
Los ejemplos del "grupo heterocíclico insaturado" en el "grupo heterocíclico insaturado que está opcionalmente
35 sustituido" representado por R4 incluyen el grupo heterocíclico insaturado ilustrado anteriormente, y se prefiere el grupo tienilo en términos de actividad inhibidora de dUTPasa. Los ejemplos del "sustituyente" en el "grupo heterocíclico insaturado que está opcionalmente sustituido" representado por R4 incluyen el sustituyente ilustrado anteriormente, se prefiere el átomo de halógeno y se prefiere más el átomo de cloro. Preferiblemente, el número de sustituyentes es de 0 a 2.
En la presente invención, preferiblemente, el compuesto de uracilo es un compuesto de uracilo representado por la fórmula general (I), en el que n representa 1; X representa un enlace simple, un átomo de oxígeno o un grupo vinileno; Y representa un grupo etileno o trimetileno, con la condición de que cuando X representa un enlace simple, el resto (CH2)n-X-Y representa un grupo trimetileno o pentametileno; y Z representa -SO2NR1R2, en el que R1 representa un
45 átomo de hidrógeno y R2 representa un grupo bencilo que está opcionalmente sustituido [cuando un grupo metileno del grupo bencilo tiene un sustituyente, éste puede tener 1 sustituyente seleccionado entre un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo isopropilo, un grupo fenilo, un grupo 3-ciclopropilmetoxifenilo y un grupo 4-fluorofenilo; cuando un grupo fenilo del grupo bencilo tiene un sustituyente o sustituyentes, éste puede tener de 1 a 2 sustituyentes seleccionados entre un átomo de cloro, un átomo de bromo, un átomo de flúor, un grupo metilo, un grupo trifluorometilo, un grupo etinilo, un grupo isobutoxi, un grupo 2-metilbutoxi, un grupo aliloxi, un grupo 2,2-difluoroetoxi, un grupo 2,2,2-trifluoroetoxi, un grupo ciclopentiloxi, un grupo ciclopropilmetoxi, un grupo tetrahidrofurano-3-iloxi y un grupo tetrahidropiran-4-iloxi].
En la presente invención, los compuestos particularmente preferidos del compuesto de uracilo incluyen los siguientes 55 compuestos:
•
N-(3-(ciclopropilmetoxi)bencil)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1 (2H)-il)metoxi)propano-1-sulfonamida,
•
(R)-N-(1-(3-(ciclopentiloxi)fenil)etil)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metoxi)propano-1-sulfonamida,
• 3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metoxi)-N-((R)-1-(3-((R)-tetrahidrofurano-3-iloxi)fenil)etil)propano-1-sulf onamida,
•
N-(3-(ciclopropilmetoxi)-4-fluorobencil)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metoxi)propano1-sulfonamida,
•
(R)-N-(1-(3-(ciclopropilmetoxi)-4-fluorofenil)etil)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)65 il)metoxi)propano-1-sulfonamida,
•
N-(1-(3-(ciclopropilmetoxi)fenil)etil)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metoxi)propano-1-sulfonamida,
•
N-(3-(ciclopentiloxi)bencil)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1 (2H)-il)metoxi)propano-1-sulfonamida,
•
(R)-N-(1-(3-(ciclopropilmetoxi)-4-fluorofenil)propil)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)il)metoxi)propano-1-sulfonamida, 5 • (R)-N-(1-(3-(ciclopropilmetoxi)fenil)etil)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metoxi)propano-1-sulfonamida, •
(R)-N-(1-(3-(ciclopentiloxi)-4-fluorofenil)etil)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metoxi)propano-1-sulf onamida,
10 • (R)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metoxi)-N-(1-(3-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)fenil)etil)propano-1sulfonamida,
• (R)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metoxi)-N-(1-(3-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)propano1-sulfonamida, 15 •
(R)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metoxi)-N-(1-(4-fluoro-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)propano-1 -sulfonamida,
• (R)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metoxi)-N-(1-(3-isobutoxifenil)etil)propano-1-sulfonamida,
•
3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metoxi)-N-((R)-1-(3-((S)-2-metilbutoxi)fenil)etil)propano20 1-sulfonamida,
• (R)-N-(1-(3-(2,2-difluoroetoxi)fenil)etil)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metoxi)propano1-sulfonamida,
•
(R)-N-(1-(3-(aliloxi)fenil)etil)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metoxi)propano-1-sulfonamida, 25 • (R)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metoxi)-N-(1 -feniletil)propano-1-sulfonamida,
•
(R)-N-(1 -(3-(ciclopropilmetoxi)fenil)propil)-3-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)propano-1-sulfonamida,
•
(R)-3-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)-N-(1-feniletil)propano-1-sulfonamida,
•
(R)-3-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)-N-(1-(2-fluorofenil)etil)propano-1-sulfonamida, 30 • (R)-N-(1-(2-clorofenil)etil)-3-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)propano-1-sulfonamida,
•
(R)-3-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)-N-(1-(2-etinilfenil)etil)propano-1-sulfonamida,
•
(R)-N-(1-(2-bromofenil)etil)-3-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)propano-1-sulfonamida y
•
(R)-3-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)-N-(1-o-toliletil)propano-1-sulfonamida.
35 El compuesto de uracilo de la presente invención puede producirse de acuerdo con los siguientes esquemas de reacción:
[Etapa A]
en la que Ra representa cualquiera de un átomo de hidrógeno, un grupo etinilo, un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono que puede tener uno o más sustituyentes, un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, un grupo cicloalquil-alquilo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono y un grupo heterocíclico
45 saturado; y Lg representa un grupo saliente, tal como un átomo de halógeno, un grupo metanosulfoniloxi, un grupo p-toluenosulfoniloxi o un grupo trifluorometanosulfoniloxi.
[A-1]
50 (a) En esta etapa, pueden hacerse reaccionar 3-cianofenol (1) fácilmente disponible y haluro de alquilo, mesilato de alquilo, tosilato de alquilo o trifluorometanosulfonato de alquilo representados por la fórmula general (2), en presencia de una base para producir un compuesto representado por la fórmula general (4).
Puede usarse sin limitación cualquier disolvente de reacción que no afecte a la reacción. Los ejemplos del mismo
55 incluyen éter dietílico, tetrahidrofurano (en lo sucesivo, denominado THF), dioxano, acetona, dimetoxietano, acetonitrilo, N,N-dimetilformamida (en lo sucesivo, denominado DMF), Ν,Ν-dimetiliacetamida (en lo sucesivo, denominada DMA) y dimetilsulfóxido (en lo sucesivo, denominado DMSO). Preferiblemente, el disolvente de reacción es DMF. Los ejemplos de la base incluyen: bases inorgánicas, tales como bicarbonato sódico, carbonato sódico, carbonato potásico, carbonato de cesio, hidruro sódico, hidruro potásico, hidróxido sódico e hidróxido potásico; y
aminas orgánicas, tales como trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, piridina, lutidina y colidina. Preferiblemente, la base es carbonato potásico. El número de equivalentes de la misma es de 0,8 a 10 equivalentes, preferiblemente de 1,0 a 5,0 equivalentes. El número de equivalentes del compuesto de la fórmula general (2) es de 0,8 a 10 equivalentes, preferiblemente de 1,0
5 a 5,0 equivalentes. La temperatura de reacción es de 20 a 150 ºC, preferiblemente de 50 a 130 ºC. El tiempo de reacción es de 0,5 a 24 horas, preferiblemente de 1,0 a 12 horas.
(b) En esta etapa, pueden condensarse 3-cianofenol (1) fácilmente disponible y un alcohol representado por la fórmula general (3) mediante reacción de Mitsunobu para producir los compuestos representados por la fórmula general (4).
10 Puede usarse sin limitación cualquier disolvente de reacción que no afecte a la reacción. Los ejemplos del mismo incluyen diclorometano, 1,2-dicloroetano (en lo sucesivo, denominado DCE), benceno, xileno, tolueno, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de butilo, éter dietílico, THF, dioxano, acetona, dimetoxietano, acetonitrilo y DMF. Preferiblemente, el disolvente de reacción es THF. Cualquier reactivo que pueda usarse en la reacción de Mitsunobu puede usarse en esta reacción sin limitaciones. Los
15 ejemplos del mismo incluyen combinaciones de azodicarboxilato di-alquilo inferior (por ejemplo, azodicarboxilato de dietilo (en lo sucesivo, denominado DEAD) o azodicarboxilato de diisopropilo (en lo sucesivo, denominado DIAD) o un compuesto azo (por ejemplo, azodicarbonilo, tal como 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina) con triarilfosfina (por ejemplo, trifenilfosfina) o tri-alquilfosfina inferior (por ejemplo, tri-n-butilfosfina). Preferiblemente, el reactivo es una combinación de DEAD con trifenilfosfina. Los números de equivalentes del alcohol de fórmula general (3), el azodicarboxilato de
20 di-alquilo inferior o compuesto azo, y la triarilfosfina o tri-alquilfosfina inferior son respectivamente, de 0,8 a 5,0 equivalentes, preferiblemente de 1,0 a 2,0 equivalentes. La temperatura de reacción es de -20 a 120 ºC, preferiblemente de 0 a 60 ºC. El tiempo de reacción es de 0,1 a 24 horas, preferiblemente de 0,2 a 6,0 horas.
[A-2]
25 En esta etapa, el compuesto ciano representado por la fórmula general (4) puede hacerse reaccionar con un agente de reducción conocido generalmente para producir un compuesto representado por la fórmula general (5). Un disolvente de reacción es diferente dependiendo del tipo de reacción de reducción. Los ejemplos del mismo incluyen metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, terc-butil alcohol, dimetoxietano, dimetil éter de dietilenglicol, éter diisopropílico, éter
30 dietílico, THF y dioxano. Preferiblemente, el disolvente de reacción es THF. Los ejemplos del agente de reducción incluyen hidruro de litio y aluminio (en lo sucesivo, denominado LAH), hidruro de litio y dietoxialuminio, hidruro de litio y trietoxialuminio, hidruro de litio y tri-terc-butoxialuminio, hidruro de magnesio y aluminio, hidruro de aluminio con cloruro de magnesio, hidruro de sodio y aluminio, hidruro de sodio y trietoxialuminio, hidruro de sodio y bis(2-imetoxietoxi)aluminio y catalizadores usados para hidrogenación, tales como,
35 paladio/carbono, hidróxido de paladio y platino. Preferiblemente, el agente de reducción es LAH. El número de equivalentes del mismo es de 0,5 a 5,0 equivalentes, preferiblemente de 0,8 a 2,0 equivalentes. La temperatura de reacción es de 0 a 100 ºC, preferiblemente de 20 a 60 ºC. El tiempo de reacción es de 0,1 a 24 horas, preferiblemente de 0,2 a 6,0 horas.
40 [Etapa B]
en la que Ra y Lg son como se han definido anteriormente; A representa un átomo de hidrógeno, un átomo de oxígeno, 45 un átomo de azufre o un enlace; Rb representa a hidrógeno o un átomo de halógeno; Rc representa a grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono que puede tener uno o más sustituyentes; Rd representa a
grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, un grupo hidrocarburo aromático que puede tener uno o más sustituyentes o un grupo heterocíclico insaturado que puede tener uno o más sustituyentes; y Hal representa un átomo de halógeno.
5 [B-1]
En esta etapa, el grupo carboxi de un compuesto (6) fácilmente disponible se esterifica con un compuesto alcohol (7) por un método conocido habitualmente y después, el compuesto resultante puede hacerse reaccionar de la misma manera que en la etapa [A-1] para producir un compuesto representado por la fórmula general (8).
10 [B-2]
En esta etapa, el compuesto representado por la fórmula general (8) puede hacerse reaccionar con un agente de reducción conocido habitualmente para producir un compuesto representado por la fórmula general (9).
15 Puede usarse sin limitación cualquier disolvente de reacción que no afecte a la reacción. Los ejemplos del mismo incluyen éter dietílico, éter diisopropílico, THF y dioxano. Preferiblemente, el disolvente de reacción es THF. Los ejemplos del agente de reducción usado incluyen LAH, hidruro de litio y dietoxialuminio, hidruro de litio y trietoxialuminio, hidruro de litio y tri-terc-butoxialuminio, hidruro de magnesio y aluminio, hidruro de aluminio con cloruro de magnesio, hidruro de sodio y aluminio, hidruro de sodio y trietoxialuminio, hidruro de sodio y
20 bis(2-metoxietoxi)aluminio, hidruro de di-isobutilaluminio (en lo sucesivo, denominado DIBAL) y borohidruro de litio. Preferiblemente, el agente de reducción es borohidruro de litio. El número de equivalentes del mismo es de 0,8 a 10 equivalentes, preferiblemente de 1,0 a 5,0 equivalentes. La temperatura de reacción es de 0 al punto de ebullición del disolvente, preferiblemente el punto de ebullición del disolvente. El tiempo de reacción es de 0,1 a 24 horas, preferiblemente de 0,5 a 12 horas.
25 [B-3]
En esta etapa, el compuesto representado por la fórmula general (9) puede hacerse reaccionar con un agente de oxidación conocido habitualmente para producir un compuesto de aldehído representado por la fórmula general (10).
30 Puede usarse sin limitación cualquier disolvente de reacción que no afecte a la reacción. Los ejemplos del mismo incluyen diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, DCE, clorobenceno, tolueno y xileno. Preferiblemente, el disolvente de reacción es diclorometano. Los ejemplos del agente de oxidación incluyen: un reactivo complejo de anhídrido crómico, piridina e anhídrido acético; agentes de oxidación basados en cromo, tales como clorocromato de piridinio y dicromato de piridinio; agentes de
35 oxidación de yodo hipervalente, tales como un reactivo de Dess-Martin; agentes de oxidación basados en DMSO, tales como DMSO usados junto con anhídrido acético, cloruro de oxalilo, diciclohexilcarbodiimida (en lo sucesivo, denominada DCC) o clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (en lo sucesivo, denominado EDC-HC1); óxido de manganeso (IV); y radicales de 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-oxilo. Preferiblemente, el agente de oxidación es óxido de manganeso (IV). El número de equivalentes del mismo es de 0,8 a 30 equivalentes,
40 preferiblemente de 1,0 a 20 equivalentes. La temperatura de reacción es de -20 a 150 ºC, preferiblemente de 0 a 100 ºC. El tiempo de reacción es de 0,1 a 24 horas, preferiblemente de 0,5 a 12 horas. Cuando Rb es un átomo de hidrógeno, puede hacerse reaccionar 3-hidroxibenzaldehído fácilmente disponible como material de parida de la misma manera que en la etapa [A-1] para producir el compuesto representado por la fórmula general (10). Adicionalmente, además, el compuesto de nitrilo representado por la fórmula general (4) puede reducirse
45 por una reacción de reducción conocida habitualmente, por ejemplo, un método de reducción de DIBAL, para producir el compuesto representado por la fórmula general (10).
[B-4]
50 En esta etapa, el compuesto representado por la fórmula general (10) o un aldehído fácilmente disponible, puede hacerse reaccionar con 2-metil-2-propanosulfinamida fácilmente disponible , en condiciones ácidas, para producir un compuesto representado por la fórmula general (11). Puede usarse sin limitación cualquier disolvente de reacción que no afecte a la reacción. Los ejemplos del mismo incluyen éter dietílico, éter diisopropílico, THF, dioxano, diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, tolueno y
55 xileno. Preferiblemente, el disolvente de reacción es tolueno. Los ejemplos del ácido incluyen ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido p-toluenosulfónico y ácido de Lewis (por ejemplo, tetraisopropóxido de titanio y tetraetóxido de titanio). Preferiblemente, el ácido es tetraisopropóxido de titanio. Los números de equivalentes de la 2-metil-2-propanosulfinamida y el tetraisopropóxido de titanio son respectivamente de 0,8 a 10 equivalentes, preferiblemente de 1,0 a 3,0 equivalentes. La temperatura de reacción es de 20 a 150 ºC,
60 preferiblemente de 50 a 120 ºC. El tiempo de reacción es de 0,1 a 24 horas, preferiblemente de 0,5 a 6,0 horas.
[B-5]
En esta etapa, el compuesto representado por la fórmula general (11) puede hacerse reaccionar con un reactivo de Grignard (12) representado por RdMgHaI o un reactivo de litio orgánico (13) representado por RdLi para producir un
5 compuesto representado por la fórmula general (14) diastereoselectivamente. Puede usarse sin limitación cualquier disolvente de reacción que no afecte a la reacción. Los ejemplos del mismo incluyen éter dietílico, éter diisopropílico, terc-butil metil éter, ciclopentil metil éter, THF, dimetoxietano, dioxano, diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, tolueno y xileno. El equivalente del reactivo de Grignard o reactivo de litio orgánico de 0,8 a 20 equivalentes, preferiblemente de 1,0 a 10 equivalentes. La temperatura de reacción es de
10 -100 a 100 ºC, preferiblemente de -78 a 50 ºC. El tiempo de reacción es de 0,1 a 24 horas, preferiblemente de 0,5 a 12 horas.
[B-6]
15 En esta etapa, el compuesto representado por la fórmula general (14) puede tratarse con un ácido para producir un compuesto representado por la fórmula general (15). Puede usarse sin limitaciones cualquier disolvente que no afecte a la reacción. Los ejemplos del mismo incluyen: alcoholes, tales como metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol y 2-butanol; dioxano; y acetato de etilo. Preferiblemente, el disolvente es metanol.
20 Los ejemplos del ácido incluyen ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico. Preferiblemente, el ácido es ácido clorhídrico. El número de equivalentes del mismo es de 0,1 a 10 equivalentes, preferiblemente de 1,0 a 2,0 equivalentes. La temperatura de reacción es de -20 a 100 ºC, preferiblemente de 0 a 50 ºC. El tiempo de reacción es de 0,01 a 24 horas, preferiblemente de 0,1 a 1,0 horas.
25 [Etapa C]
en la que Ra, Rb y Rc son como se han definido anteriormente; Re y Re' son iguales o diferentes y cada uno representa
30 un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, un grupo hidrocarburo aromático que puede tener uno o más sustituyentes o un grupo heterocíclico insaturado que puede tener uno o más sustituyentes; A representa un átomo de oxígeno o azufre; y m representa un número entero de de 0 a 1.
35 [C-1]
En esta etapa, el compuesto representado por la fórmula general (8) puede hidrolizarse por un método general y después condensarse con clorhidrato de Ν,Ο-dimetilhidroxilamina en presencia de una base para producir un compuesto representado por la fórmula general (16).
Puede usarse sin limitación cualquier disolvente de reacción que no afecte a la reacción. Los ejemplos del mismo incluyen DMF, tolueno, diclorometano, acetonitrilo y THF. Preferiblemente, el disolvente de reacción es DMF. Los ejemplos de un agente de condensación incluyen DCC, EDC-HCI y 1-hidroxibenzotriazol (en lo sucesivo, denominado HOBt). Preferiblemente, el agente de condensación es una combinación de EDC-HCI con HOBt. Los
5 números de equivalentes de los mismos son respectivamente de 0,8 a 2,0 equivalentes, preferiblemente de 1,0 a 1,5 equivalentes. El número de equivalentes del clorhidrato de Ν,Ο-dimetilhidroxilamina de de 0,8 a 2,0 equivalentes, preferiblemente de 1,0 a 1,5 equivalentes. Los ejemplos de la base incluyen aminas orgánicas, tales como trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, piridina, lutidina y colidina. Preferiblemente, la base es trietilamina. El número de equivalentes del mismo es de 0,8 a 3,0 equivalentes, preferiblemente de 1,0 a 2,0 equivalentes. La temperatura de reacción es de 0 a 100 ºC, preferiblemente de 10 a 40 ºC. El tiempo de reacción es de 0,1 a 24 horas, preferiblemente de 0,5 a 4,0 horas.
[C-2]
15 En esta etapa, el compuesto representado por la fórmula general (16) puede hacerse reaccionar con un reactivo de Grignard representado por ReMgHaI para producir un compuesto representado por la fórmula general (17). Puede usarse sin limitación cualquier disolvente de reacción que no afecte a la reacción. Los ejemplos del mismo incluyen tolueno, THF, diclorometano y dioxano. Preferiblemente, el disolvente de reacción es THF. El número de equivalentes del reactivo de Grignard es de 1,0 a 5,0 equivalentes, preferiblemente de 3,0 a 4,0 equivalentes. La temperatura de reacción es de -80 a 50 ºC, preferiblemente de -78 a 30 ºC. El tiempo de reacción es de 0,5 a 12 horas, preferiblemente de 1,0 a 6,0 horas.
[C-3]
25 En esta etapa, el compuesto representado por la fórmula general (17) puede hacerse reaccionar con bromuro de metiltrifenilfosfonio en condiciones básicas para producir un compuesto representado por la fórmula general (18). Puede usarse sin limitación cualquier disolvente de reacción que no afecte a la reacción. Los ejemplos del mismo incluyen DMF, tolueno, diclorometano, acetonitrilo y THF. Preferiblemente, el disolvente de reacción es THF. Los ejemplos de una base incluyen sal sódica de bis(trimetilsilil)amida (en lo sucesivo, denominada NaHMDS), n-butillitio, sec-butillitio y una sal de hidruro metálico (por ejemplo, hidruro sódico e hidruro potásico). Preferiblemente, la base es NaHMDS. El número de equivalentes del mismo es de 0,8 a 2,0 equivalentes, preferiblemente de 1,0 a 1,5 equivalentes. El número de equivalentes del bromuro de metiltrifenilfosfonio de de 0,9 a 5,0 equivalentes, preferiblemente de 1,0 a 1,5 equivalentes. La temperatura de reacción es de -100 a 100 ºC, preferiblemente de -78 a
35 40 ºC. El tiempo de reacción es de 0,5 a 24 horas, preferiblemente de 1,0 a 5,0 horas.
[C-4]
En esta etapa, el compuesto representado por la fórmula general (18) puede hacerse reaccionar con AD-mix o tetróxido de osmio para producir un compuesto representado por la fórmula general (19). Puede usarse sin limitación cualquier disolvente de reacción que no afecte a la reacción. Los ejemplos del mismo incluyen DMF, tolueno, diclorometano, acetonitrilo, THF, agua y alquil alcohol. Preferiblemente, el disolvente de reacción es una solución de terc-butanol/agua (1/1). La temperatura de reacción es de -20 a 100 ºC, preferiblemente de 0 a 10 ºC. El tiempo de reacción es de 0,5 a 24 horas, preferiblemente de 1,0 a 5,0 horas.
45 El compuesto representado por la fórmula general (19) también puede producirse a partir del compuesto representado por la fórmula general (10) de la misma manera que en la etapa [B-5].
[C-5]
En esta etapa, el 3-(mercaptofenil)metanol (20) obtenido de acuerdo con un método que se describe, por ejemplo, en el documento (Chemistry Express, 7, 865-868 (1992)), da como resultado el compuesto representado por la fórmula general (19) de la misma manera que en la etapa [A-1].
[C-6] 55
(a) m = O y cualquiera de Re o Re' = átomo de hidrógeno
En esta etapa, el compuesto representado por la fórmula general (19) puede hacerse reaccionar con un reactivo de azidación general para producir un compuesto representado por la fórmula general (21). Puede usarse sin limitación cualquier disolvente de reacción que no afecte a la reacción. Los ejemplos del mismo incluyen dimetoxietano, dimetil éter de dietilenglicol, éter diisopropílico, éter dietílico, THF y dioxano. Preferiblemente, el disolvente de reacción es THF. Los ejemplos de una base incluyen: bases inorgánicas, tales como bicarbonato sódico, carbonato sódico, carbonato potásico, carbonato de cesio, hidruro sódico, hidruro potásico, hidróxido sódico e hidróxido potásico; y aminas
65 orgánicas, tales como trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, diisopropiletilamina, 1,8-diazabiciclo[5,4,0]-7-undeceno (en lo sucesivo, denominado DBU), N-metilmorfolina, piridina, lutidina y colidina.
Preferiblemente, la base es DBU. El número de equivalentes del mismo es de 0,8 a 5,0 equivalentes, preferiblemente de 1,0 a 2,0 equivalentes. Los ejemplos del reactivo de azidación incluyen difenilfosforilazida, tetrabromuro de carbono-trifenilfosfina y azida sódica, bis(2,4-diclorofenil)clorofosfato y azida sódica. Preferiblemente, el reactivo de azidación es difenilfosforilazida.
5 El número de equivalentes del mismo es de 0,8 a 5,0 equivalentes, preferiblemente de 1,0 a 3,0 equivalentes. La temperatura reacción es de 0 a 120 ºC, preferiblemente de 20 a 100 ºC. El tiempo de reacción es de 0,1 a 24 horas, preferiblemente de 0,5 a 12 horas.
(b) m = 1 y Re' = grupo hidroxilo
10 En esta etapa, el grupo hidroxilo primario del compuesto representado por la fórmula general (19) se someta a metanosulfonilación por un método general, y después, el compuesto resultante puede hacerse reaccionar con un reactivo de azidación para producir un compuesto representado por la fórmula general (21). En la reacción de azidación, puede usarse sin limitación cualquier disolvente de reacción que no afecte a la reacción.
15 Los ejemplos del mismo incluyen dimetoxietano, dimetil éter de dietilenglicol, éter diisopropílico, éter dietílico, THF, dioxano y DMF. Preferiblemente, el disolvente de reacción es DMF. Los ejemplos del reactivo de azidación usado incluyen azida sódica y azida de litio. Preferiblemente, el reactivo de azidación es azida sódica. El número de equivalentes del mismo es de 0,8 a 10 equivalentes, preferiblemente de 1,0 a 5,0 equivalentes. La temperatura reacción es de 0 a 150 ºC, preferiblemente de 20 a 120 ºC. El tiempo de reacción es
20 de 0,1 a 24 horas, preferiblemente de 0,5 a 12 horas. El compuesto representado por la fórmula general (21) en la que m = 1 y Re' = un grupo hidroxilo, su grupo hidroxilo terciario puede protegerse adicionalmente con un grupo trimetilsililo, en presencia de una base por un método general. Puede usarse sin limitación cualquier disolvente de reacción que no afecte a la reacción. Los ejemplos del mismo incluyen diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, tolueno y xileno. Preferiblemente, el disolvente de
25 reacción es diclorometano. Los ejemplos de la base incluyen: bases inorgánicas, tales como bicarbonato sódico, carbonato sódico, carbonato potásico, carbonato de cesio, hidruro sódico, hidruro potásico, hidróxido sódico e hidróxido potásico; y aminas orgánicas, tales como trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, diisopropiletilamina, DBU, N-metilmorfolina, piridina, Iutidina y colidina. Preferiblemente, la base es lutidina. El número de equivalentes del mismo es de 0,8 a 10 equivalentes, preferiblemente de 1,0 a 5,0 equivalentes. Los ejemplos de un reactivo de trimetilsililación
30 incluyen trifluorometanosulfonato de trimetilsililo, N,O-bistrimetilsililacetamida y trimetilsililimidazol. Preferiblemente, el reactivo de trimetilsililación es trifluorometanosulfonato de trimetilsililo. El número de equivalentes del mismo es de 0,8 a 10 equivalentes, preferiblemente de 1,0 a 5,0 equivalentes. La temperatura de reacción es de -20 a 120 ºC, preferiblemente de 0 a 50 ºC. El tiempo de reacción es de 0,1 a 24 horas, preferiblemente de 0,5 a 12 horas.
35 [C-7]
En esta etapa, el compuesto representado por la fórmula general (21) puede reducirse con un hidruro metálico para producir un compuesto representado por la fórmula general (22). Puede usarse sin limitación cualquier disolvente de reacción que no afecte a la reacción. Los ejemplos del mismo
40 incluyen dimetoxietano, dimetil éter de dietilenglicol, éter diisopropílico, éter dietílico, THF y dioxano. Preferiblemente, el disolvente de reacción es THF. Los ejemplos del hidruro metálico incluyen LAH, hidruro de litio y dietoxialuminio, hidruro de litio y trietoxialuminio, hidruro de litio y tri-terc-butoxialuminio, hidruro de magnesio y aluminio, hidruro de aluminio con cloruro de magnesio, hidruro de sodio y aluminio e hidruro de sodio y trietoxialuminio. Preferiblemente, el hidruro metálico es LAH. El número
45 de equivalentes del mismo es de 0,8 a 5,0 equivalentes, preferiblemente de 1,0 a 3,0 equivalentes. La temperatura de reacción es de -20 a 100 ºC, preferiblemente de 0 a 60 ºC. El tiempo de reacción es de 0,1 a 24 horas, preferiblemente de 0,5 a 6,0 horas. El compuesto representado por la fórmula general (21) también puede reducirse por un método general para hidrogenación o reacción de Staudinger (Helv. Chim. Acta, 2, 635 (1919)) para producir el compuesto representado por
50 la fórmula general (22).
[Etapa D]
5 en la que Ra, Rb, Rd y Lg son como se han definido anteriormente; Rd' es igual que, o diferente a Rd y representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, un grupo cicloalquilalquiltio que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, un grupo hidrocarburo aromático que puede tener uno o más sustituyentes o un grupo heterocíclico insaturado que puede tener uno o más sustituyentes; y Rf representa un grupo de retirada de electrones, tal como un grupo formilo, acilo o éster.
10 [D-1]
En esta etapa, un compuesto representado por la fórmula general (23) se alquila de la misma manera que en la etapa [A-1] y después se hace reaccionar por un método general, por ejemplo, con limaduras de magnesio, para preparar un
15 reactivo de Grignard, que después puede hacerse reaccionar con una cetona o un aldehído conocidos (representados por la fórmula general (25)) para producir un compuesto representado por la fórmula general (24). Puede usarse sin limitación cualquier disolvente de reacción que no afecte a la reacción. Los ejemplos del mismo incluyen dimetoxietano, dimetil éter de dietilenglicol, éter diisopropílico, éter dietílico, THF y dioxano. Preferiblemente, el disolvente de reacción es THF. El número de equivalentes del compuesto representado por la fórmula general (25)
20 es de 0,8 a 5,0 equivalentes, preferiblemente de 1,0 a 2,0 equivalentes. La temperatura de reacción es de -78 a 100 ºC, preferiblemente de 0 a 60 ºC. El tiempo de reacción es de 0,1 a 24 horas, preferiblemente de 0,5 a 6,0 horas.
[D-2]
25 En esta etapa, el compuesto representado por la fórmula general (26) puede hacerse reaccionar de la misma manera que en la etapa [B-5] para producir el compuesto representado por la fórmula general (24).
[D-3]
30 En esta etapa, el compuesto representado por la fórmula general (24) puede azidarse de la misma manera que en las etapas [C-6] y [C-7] para producir un compuesto de amina representado por la fórmula general (27).
[Etapa E]
5 en la que Rc' y Rg representan un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono que puede tener uno o más sustituyentes; Rd y Hal son como se han definido anteriormente; y n representa 1 ó 2.
[E-1]
10 En esta etapa, un compuesto de aldehído fácilmente disponible representado por la fórmula general (28) puede protegerse de acetal con, por ejemplo, diol, por un método general y después se hace reaccionar con un reactivo de Grignard de la misma manera que en la etapa [B-5] para producir un compuesto representado por la fórmula general (29).
15 [E-2]
En esta etapa, el compuesto representado por la fórmula general (29) se desprotege por un método general para obtener un compuesto de aldehído, que después puede hacerse reaccionar de la misma manera que en la etapa [B-4] para producir un compuesto representado por la fórmula general (30).
20 [E-3]
En esta etapa, el grupo hidroxilo terciario del compuesto representado por la fórmula general (30) se protege con, por ejemplo, un agente de sililación, y después el resto Rd puede introducirse en el compuesto resultante de la misma 25 manera que en la etapa [B-5] para producir un compuesto representado por la fórmula general (31).
[E-4]
En esta etapa, el compuesto representado por la fórmula general (31) puede hacerse reaccionar de la misma manera 30 que en la etapa [B-6] para producir un compuesto representado por la fórmula general (32).
[Etapa F]
5 en la que Ra, Rb, Re, A y m son como se han definido anteriormente; y Rh representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo trialquilsililoxi, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, un grupo hidrocarburo aromático que puede tener uno o más sustituyentes, o un grupo heterocíclico insaturado que puede tener uno o más sustituyentes, con la condición de que cuando Re y Rh sean ambos un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, los átomos de carbono de estos grupos alquilo puedan
10 formar juntos una estructura de cicloalquilideno.
[F-1]
En esta etapa, un compuesto (33) fácilmente disponible puede hacerse reaccionar con cualquier amina representada
15 por las fórmulas generales (5), (15), (22), (27) y (32) o una amina fácilmente disponible, en presencia de una base para producir un compuesto representado por la fórmula general (34). Cuando Rh es un grupo hidroxilo, éste puede protegerse con, por ejemplo, un agente de sililación de la misma manera que en la etapa [E-3]. Puede usarse sin limitación cualquier disolvente de reacción que no afecte a la reacción. Los ejemplos del mismo incluyen acetona, THF, éter dietílico, éter diisopropílico, dioxano, diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono,
20 DMF, DMA y acetonitrilo. Preferiblemente, el disolvente de reacción es diclorometano. Los ejemplos de la base incluyen: bases inorgánicas, tales como bicarbonato sódico, carbonato sódico y carbonato potásico; y aminas orgánicas, tales como trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, piridina, lutidina y colidina. Preferiblemente, la base es trietilamina. El número de equivalentes de la base y la amina son preferiblemente de 0,5 a 10 equivalentes, preferiblemente de 0,7 a 5,0 equivalentes. La
25 temperatura de reacción es de -20 a 100 ºC, preferiblemente de 0 a 50 ºC. El tiempo de reacción es de 0,1 a 24 horas, preferiblemente de 0,2 a 6,0 horas.
[F-2]
30 En esta etapa, el compuesto de cloro representado por la fórmula general (34) puede acetoxilarse a través de reacción con un reactivo de acetoxilación por un método general y después desacetilarse por un método general para producir un compuesto de alcohol representado por la fórmula general (35).
[F-3]
35 En esta etapa, el compuesto representado por la fórmula general (35) puede metoxilarse (inducido por MOM) por un método general, tratarse posteriormente con un ácido de Lewis y después hacerse reaccionar con 2,4-bis(trimetilsililoxi)pirimidina obtenida de acuerdo con un método descrito en el documento (Nucleosides & Nucleotides, 4, 565-585 (1985)) en presencia de yodo, para producir un compuesto representado por la fórmula
40 general (36). Puede usarse sin limitaciones cualquier disolvente que no afecte a la reacción en el tratamiento con ácido de Lewis. Los ejemplos del mismo incluyen diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, DCE, tolueno y xileno. Preferiblemente, el disolvente es diclorometano. Los ejemplos del ácido de Lewis incluyen tricloruro de boro (en lo sucesivo, denominado BCI3), trifluoruro de boro y tribromuro de boro. Preferiblemente, el ácido de Lewis es BCI3. El
45 número de equivalentes del mismo es de 0,01 a 10 equivalentes, preferiblemente de 0,2 a 0,5 equivalentes. La
temperatura de reacción es de -20 a 100 ºC, preferiblemente de 0 a 50 ºC. El tiempo de reacción es de 0,1 a 24 horas, preferiblemente de 0,5 a 5,0 horas. Puede usarse sin limitaciones cualquier disolvente que no afecte a la reacción en la reacción con 2,4-bis(trimetilsililoxi)pirimidina. Los ejemplos del mismo incluyen diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono,
5 DCE, tolueno y xileno. Preferiblemente, el disolvente es DCE o tolueno. El número de equivalentes de la 2,4-bis(trimetilsililoxi)pirimidina es de 0,8 a 10 equivalentes, preferiblemente de 0,9 a 5,0 equivalentes. El número de equivalentes del yodo es de 0,001 a 1,0 equivalentes, preferiblemente de 0,05 a 0,5 equivalentes. La temperatura de reacción es de 20 a 150 ºC, preferiblemente de 50 a 100 ºC. El tiempo de reacción es de 0,1 a 120 horas, preferiblemente de 0,5 a 100 horas.
10 [Etapa G]
15 en la que Ra, Rb, Rc, Re, Rh, A y m son como se han definido anteriormente; Pg representa a grupo protector para el átomo de nitrógeno en el grupo sulfonamida; E representa un enlace o un grupo vinileno, con la condición de que cuando E representa un enlace, el resto CH2-E-(CH2)O represente un grupo n-propileno o n-pentileno; ο represente un número entero de 1 a 3; y Bz representa un grupo benzoílo.
[G-1]
En esta etapa, el átomo de nitrógeno en el grupo sulfonamida del compuesto representado por la fórmula general (34) se protege con un grupo protector, por ejemplo, un grupo metoximetilo o terc-butoxicarbonilo, por un método general, y 5 después, el compuesto resultante puede hacerse reaccionar de la misma manera que en la etapa [F-2] para producir un compuesto representado por la fórmula general (37).
[G-2]
10 En esta etapa, el compuesto de alcohol representado por la fórmula general (37) puede convertirse en un compuesto de aldehído de la misma manera que en la etapa [B-3] y después hacerse reaccionar con un reactivo de Horner-Wadsworth-Emmons para producir un compuesto representado por la fórmula general (38). Puede usarse sin limitación cualquier disolvente de reacción que no afecte a la reacción. Los ejemplos del mismo incluyen benceno, tolueno, éter dietílico, éter diisopropílico, THF, dimetil éter de dietilenglicol, dimetoxietano y DMSO.
15 Preferiblemente, el disolvente de reacción es THF. El reactivo de Horner-Wadsworth-Emmons se prepara tratando fosfonoacetato de trietilo con una base, por ejemplo, hidruro sódico, amida sódica, diisopropilamida de litio o metóxido sódico. El número de equivalentes de la base es de 0,1 a 10 equivalentes, preferiblemente de 0,8 a 2,0 equivalentes. La temperatura de reacción es de -20 a 100 ºC, preferiblemente de 0 a 70 ºC. El tiempo de reacción es de 0,05 a 12 horas, preferiblemente de 0,1 a 2,0 horas.
20 El número de equivalentes del reactivo de Horner-Wadsworth-Emmons es de 0,1 a 10 equivalentes, preferiblemente de 0,3 a 5,0 equivalentes. La temperatura reacción es de 0 a 150 ºC, preferiblemente de 10 a 100 ºC. El tiempo de reacción es de 0,05 a 12 horas, preferiblemente de 0,1 a 4,0 horas.
[G-3]
25 En esta etapa, el compuesto representado por la fórmula general (38) puede hacerse reaccionar por un método general de reducción , preferiblemente un método de reducción de DIBAL, para producir un compuesto representado por la fórmula general (39).
30 [G-4]
En esta etapa, el compuesto representado por la fórmula general (39) puede hacerse reaccionar por un método general para hidrogenación para producir un compuesto representado por la fórmula general (40). Puede usarse sin limitación cualquier disolvente de reacción que no afecte a la reacción. Los ejemplos del mismo
35 incluyen metanol, etanol, 1 -propanol, 2-propanol, terc-butil alcohol, dimetoxietano, dimetil éter de dietilenglicol, éter diisopropílico, éter dietílico, THF, dioxano, acetato de etilo y acetato de butilo. Preferiblemente, el disolvente de reacción es metanol o acetato de etilo. Los ejemplos de un catalizador incluyen paladio del 5 al 10%/carbono, hidróxido de paladio, platino, níquel Raney, óxido de platino y rodio-óxido de aluminio. Preferiblemente, el catalizador es paladio del 5 al 10%/carbono. El número de equivalentes del mismo es de 0,001 a 10 equivalentes, preferiblemente de 0,01 a
40 5,0 equivalentes. La temperatura de reacción es de 0 a 100 ºC, preferiblemente de 20 a 60 ºC. El tiempo de reacción es de 0,1 a 24 horas, preferiblemente de 0,2 a 6,0 horas.
[G-5]
45 En esta etapa, la 3-benzoilpirimidin-2,4(1 H,3H)-diona (41) obtenida de acuerdo con un método descrito en el documento (J. Med. Chem., 50, 6032-6038 (2007)) y cualquier compuesto de alcohol representado por las fórmulas generales (37), (39) y (40) puede tratarse con una reacción de Mitsunobu de la misma manera que en la etapa [A-1] (b) para producir un compuesto representado por la fórmula general (42).
50 [G-6]
En esta etapa, un compuesto representado por la fórmula general (42) puede desbenzoilarse y desprotegerse de Pg por un método de desprotección general para producir un compuesto representado por la fórmula general (43).
[Etapa H]
5 en la que Hal, Rb, Re y Re' son como se han definido anteriormente; Ri representa cualquiera de un átomo de hidrógeno, un grupo alcoxi lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono que puede tener uno o más sustituyentes, un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, un grupo cicloalquil-alcoxi que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, un grupo heterocicliloxi saturado y un grupo cicloalquilalquiltio que tiene de 3 a 7 átomos de carbono; y Ar representa un grupo hidrocarburo aromático o un grupo heterocíclico insaturado.
10 [H-1]
En esta etapa, un compuesto representado por la fórmula general (44) puede hacerse reaccionar con un reactivo de clorosulfonilación general para producir un compuesto representado por la fórmula general (45).
15 Puede usarse sin limitación cualquier disolvente de reacción que no afecte a la reacción. Los ejemplos del mismo incluyen diclorometano, cloroformo y tetracloruro de carbono. Preferiblemente, el disolvente de reacción es diclorometano. Los ejemplos del reactivo de clorosulfonilación incluyen ácido clorosulfónico, cloruro de sulfurilo, una combinación de ácido clorosulfónico con pentacloruro de fósforo u oxicloruro de fósforo, y una combinación de cloruro de sulfurilo con DMF. Preferiblemente, el reactivo de clorosulfonilación es una combinación de ácido clorosulfónico con
20 pentacloruro de fósforo. Los números de equivalentes de los mismos son respectivamente de 0,8 a 5,0 equivalentes, preferiblemente de 1,0 a 3,0 equivalentes. La temperatura de reacción es de -20 a 100 ºC, preferiblemente de 0 a 80 ºC. El tiempo de reacción es de 0,1 a 24 horas, preferiblemente de 0,2 a 5,0 horas.
[H-2]
25 En esta etapa, el compuesto representado por la fórmula general (45) y un compuesto de amina representado por la fórmula general (46) puede hacerse reaccionar de la misma manera que en la etapa [F-1] para producir un compuesto representado por la fórmula general (47).
30 [H-3]
En esta etapa, el compuesto representado por la fórmula general (47) y 2,4-bis(trimetilsililoxi)pirimidina obtenida de acuerdo con un método descrito en el documento (Nucleosides & Nucleotides, 4, 565-585 (1985)) pueden hacerse reaccionar en presencia de yodo y, si fuera necesario, en presencia de yoduro de tetra-n-butilamonio para producir un
35 compuesto representado por la fórmula general (48). Puede usarse sin limitaciones cualquier disolvente que no afecte a la reacción. Los ejemplos del mismo incluyen DCE, THF, dioxano, acetonitrilo y tolueno. Preferiblemente, el disolvente es DCE o tolueno. El número de equivalentes de la 2,4-bis(trimetilsililoxi)pirimidina es de 0,5 a 5,0 equivalentes, preferiblemente de 1,0 a 1,5 equivalentes. El número de equivalentes del yodo y el yoduro de tetra-n-butilamonio son respectivamente de 0,01
40 a 1,0 equivalentes, preferiblemente de 0,1 a 0,5 equivalentes.
La temperatura de reacción es de 10 a 100 ºC, preferiblemente de 70 a 95 ºC. El tiempo de reacción es de 0,1 a 120 horas, preferiblemente de 0,5 a 100 horas.
[Etapa I]
en la que Rb, Re, y Re' son como se han definido anteriormente; Ri representa cualquiera de un átomo de hidrógeno, un grupo alcoxi lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono que puede tener uno o más sustituyentes, un
10 grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, un grupo cicloalquil-alcoxi que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, un grupo heterocicliloxi saturado y un grupo cicloalquilalquiltio que tiene de 3 a 7 átomos de carbono; y TBS representa un grupo terc-butildimetilsililo.
[I-1]
15 En esta etapa, el compuesto representado por la fórmula general (46) puede hacerse reaccionar de la misma manera que en la etapa [H-1] para producir un compuesto representado por la fórmula general (49).
[I-2]
20 En esta etapa, el compuesto representado por la fórmula general (49) y 4-((terc-butildimetilsililoxi)metil) piperidina obtenida de acuerdo con un método descrito en el documento (J. Org. Chem., 71, 9045-9050 (2006)) pueden hacerse reaccionar y después, el grupo TBS se desprotege por un método general para producir un compuesto representado por la fórmula general (50).
25 [I-3]
En esta etapa, el grupo hidroxilo del compuesto representado por la fórmula general (50) se metanosulfonila, y después se azida y se reduce para producir un compuesto representado por la fórmula general (51) de la misma 30 manera que en la etapas [C-6] y [C-7].
[I-4]
En esta etapa, el compuesto de amina representado por la fórmula general (51) puede hacerse reaccionar con 35 isocianato de 3-metoxi-2-propenoilo obtenido de acuerdo con un método descrito en el documento (J. Heterociclic Chem., 36,293 (1999)) en presencia de un tamiz molecular 4A (en lo sucesivo, denominado MS 4A) para producir un compuesto representado por la fórmula general (52). Los ejemplos de un disolvente de reacción usado incluyen dimetoxietano, dimetil éter de dietilenglicol, éter diisopropílico, éter dietílico, THF, dioxano y DMF. Preferiblemente, el disolvente de reacción es DMF y tolueno. El
5 número de equivalentes del isocianato de 3-metoxi-2-propenoilo es de 0,5 a 5,0 equivalentes, preferiblemente de 1,0 a 2,0 equivalentes. La temperatura de reacción es de -80 a 100 ºC, preferiblemente de -50 a 50 ºC. El tiempo de reacción es de 0,1 a 24 horas, preferiblemente de 0,2 a 16 horas.
[I-5]
10 En esta etapa, el compuesto representado por la fórmula general (52) puede hacerse reaccionar con un ácido general para producir un compuesto representado por la fórmula general (53).
Los ejemplos de un disolvente de reacción usado incluyen agua, metanol, etanol, 1 -propanol, 2-propanol, terc-butil
15 alcohol, dioxano, THF, acetato de etilo y acetato de butilo. Preferiblemente, el disolvente de reacción es etanol o dioxano. Los ejemplos del ácido incluyen: ácido de Broensted, tal como ácidos inorgánicos, incluyendo ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido perclórico y ácido fosfórico, y ácidos orgánicos, incluyendo ácido acético, ácido fórmico, ácido oxálico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido trifluoroacético y ácido trifluorometanosulfónico; ácido de Lewis, tal como BCI3, trifluoruro de boro y tribromuro de boro; y resinas ácidas de
20 intercambio iónico. Preferiblemente, el ácido es ácido clorhídrico o ácido sulfúrico. El número de equivalentes del mismo es de 0,5 a 100 equivalentes, preferiblemente de 1,0 a 50 equivalentes. La temperatura de reacción es de 0 a 120 ºC, preferiblemente de 10 a 80 ºC. El tiempo de reacción es de 0,1 a 5,0 horas, preferiblemente de 0,2 a 2,5 horas.
[Etapa J] 25
en la que Ra, Re, y Re' son como se han definido anteriormente, con la condición de que cuando Re y Re' sean ambos un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, los átomos de carbono de estos grupos alquilo puedan formar 30 juntos una estructura de cicloalquilideno; Rj representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene 1 a 3 átomos de carbono y Rk representa a grupo feniletilo que puede tener uno o más sustituyentes (cuando un grupo etileno del grupo feniletilo tiene un sustituyente o sustituyentes, éste puede tener 1 a 3 sustituyentes que son iguales o diferentes y cada uno se selecciona entre un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, en el que cuando dos o más de los sustituyentes son respectivamente un grupo 35 alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, los átomos de carbono de estos grupos alquilo pueden formar juntos una estructura de cicloalquilideno; cuando un grupo fenilo del grupo feniletilo tiene un sustituyente o sustituyentes, éste
puede tener de 1 a 2 sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo alcoxi lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono que puede tener uno o más sustituyentes, un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono y un grupo cicloalquil-alcoxi que tiene de 3 a 7 átomos de carbono) o Rj y Rk se toman junto con el átomo de nitrógeno adyacente para formar un grupo pirrolidinilo que puede tener uno o más sustituyentes; y Ar'
5 representa un grupo hidrocarburo aromático que puede tener uno o más sustituyentes o un grupo heterocíclico insaturado que puede tener uno o más sustituyentes.
[J-1]
10 En esta etapa, un compuesto (54) fácilmente disponible y una amina, por ejemplo, metilamina, pueden condensarse para producir un compuesto representado por la fórmula general (55). Puede usarse sin limitación cualquier disolvente de reacción que no afecte a la reacción. Los ejemplos del mismo incluyen DMF, tolueno, diclorometano, acetonitrilo y THF. Preferiblemente, el disolvente de reacción es DMF. Los ejemplos de un agente de condensación incluyen DCC, EDC-HCI y HOBt. Preferiblemente, el agente de
15 condensación es una combinación de EDC-HCI con HOBt. Los números de equivalentes del EDC-HCI y el son ambos de 0,5 a 5,0 equivalentes, preferiblemente de 1,0 a 1,8 equivalentes. La temperatura reacción es 0 a 100 ºC, preferiblemente de 10 a 40 ºC. El tiempo de reacción es de 0,5 a 24 horas, preferiblemente de 1,0 a 5,0 horas.
[J-2]
20 En esta etapa, el compuesto representado por la fórmula general (55) puede reducirse con LAH para producir un compuesto representado por la fórmula general (56). Puede usarse sin limitación cualquier disolvente de reacción que no afecte a la reacción. Los ejemplos del mismo incluyen THF, dioxano, dialquil éter, tolueno y diclorometano. Preferiblemente, el disolvente de reacción es THF. El
25 número de equivalentes del LAH es de 0,5 a 10 equivalentes, preferiblemente de 1,0 a 5,0 equivalentes. La temperatura de reacción es de 0 a 100 ºC, preferiblemente de 20 a 90 ºC. El tiempo de reacción es de 0,5 a 48 horas, preferiblemente de 1,0 a 24 horas.
[J-3]
30 En esta etapa, el 3-hidroxifenetil alcohol (57) fácilmente disponible puede hacerse reaccionar de la misma manera que en la etapa [A-1] para producir un compuesto representado por la fórmula general (58).
[J-4]
35 En esta etapa, el compuesto representado por la fórmula general (58) puede metanosulfonilarse de la misma manera que en la etapa [C-6] (b) y después hacerse reaccionar con metilamina en un tubo cerrado herméticamente para sintetizar un compuesto representado por la fórmula general (59). Puede usarse sin limitaciones cualquier disolvente que no afecte a la reacción en la reacción con metilamina. Los
40 ejemplos del mismo incluyen THF, dioxano, dialquil éter, tolueno y diclorometano. Preferiblemente, el disolvente es THF. El número de equivalentes del metilamina es de 0,1 a 10000 equivalentes, preferiblemente de 1,0 a 1000 equivalentes. La temperatura de reacción es de -90 a 200 ºC, preferiblemente de 30 a 90 ºC. El tiempo de reacción es de 0,5 a 48 horas, preferiblemente de 2,0 a 10 horas.
45 [J-5]
En esta etapa, la amina representada por la fórmula general (56) o (59), o una amina fácilmente disponible (por ejemplo, cuando la amina es (R)-bis(4-fluorofenil)(pirrolidin-2-il)metanol, ésta puede sintetizarse de acuerdo con un método descrito en Tetrahedron Asymmetry, 14, 95-100 (2003)) y cloruro de 3-cloropropanosulfonilo (33) fácilmente
50 disponible pueden hacerse reaccionar de la misma manera que en la etapa [F-1] para producir un compuesto representado por la fórmula general (60).
[J-6]
55 En esta etapa, el compuesto de cloro representado por la fórmula general (60) puede sustituirse con bromo a través de reacción con una sal bromuro, preferiblemente bromuro de litio, por un método general y después, hacerse reaccionar de la misma manera que en la etapa [H-3] para producir un compuesto representado por la fórmula general (61).
Cuando un grupo hidroxilo del compuesto representado por la fórmula general (61) se desprotege, éste puede 60 desprotegerse por un método general.
[Etapa K]
5 en la que R1 y R1' son iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o los átomos de carbono de estos grupos alquilo de R1 y R1' pueden formar juntos una estructura de cicloalquilideno; Rm y Rm' son iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono que puede tener uno o más sustituyentes, un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, un grupo alcoxi lineal o ramificado que
10 tiene de 1 a 6 átomos de carbono, que puede tener uno o más sustituyentes, un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, un grupo cicloalquil-alcoxi que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, un grupo benzoíloxi, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo alcoxicarbonilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo dimetilamino, un grupo 1-alquenilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono o un grupo carboxilo; Ar" es igual que Ar'; p representa un número entero de 2 a 3; Cbz representa un grupo benciloxicarbonilo; y MOM representa un grupo metoximetilo.
15 [K-1]
En esta etapa, el grupo amino de un compuesto amino alcohol fácilmente disponible representado por la fórmula general (62) puede desprotegerse con un grupo Cbz por un método general para producir un compuesto representado
20 por la fórmula general (63). El compuesto de amino alcohol representado por la fórmula general (62) en la que, por ejemplo, P = 2, puede producirse reduciendo 3-amino-3-metilbutanoato de etilo obtenido de acuerdo con un método descrito en J. Med. Chem., 34, 633-642 (1991) con LAH; el compuesto de amino alcohol representado por la fórmula general (62) en el que R1 y R1' son ambos grupos metilo puede producirse de acuerdo con método descrito en J. Am. Chem. Soc.,
25 77,1079-1083 (1955); y el compuesto de amino alcohol representado por la fórmula general (62) en el que R1 y R1' forman un anillo ciclopropano junto con el átomo de carbono interyacente, puede producirse de acuerdo con un método descrito en J. Heterociclic. Chem., 25, 1769-1772 (1988).
[K-2]
30 En esta etapa, el grupo hidroxilo del compuesto representado por la fórmula general (63) se induce con MOM por un método general y después, el compuesto resultante puede hacerse reaccionar de la misma manera que en la etapa [F-3] para producir un compuesto representado por la fórmula general (64).
[K-3]
5 En esta etapa, el compuesto representado por la fórmula general (64) puede desprotegerse por un método de desprotección de Cbz general, por ejemplo, se desprotege con paladio-carbono, en una atmósfera de hidrógeno y después se trata con cloruro de arilsulfonilo fácilmente disponible, que puede tener uno o más sustituyentes (que puede producirse de acuerdo con un método descrito en, por ejemplo, J. Pesticide. Chem., 13, 107-115 (1988)) en condiciones básicas para producir un compuesto de sulfonamida representado por la fórmula general (66).
10 Puede usarse sin limitación cualquier disolvente de reacción que no afecte a la reacción. Los ejemplos del mismo incluyen diclorometano, DMF, acetato de etilo, THF, dioxano, éter dietílico y acetonitrilo. Preferiblemente, el disolvente de reacción es diclorometano. El número de equivalentes del cloruro de arilsulfonilo que puede sustituirse es de 0,9 a 5,0 equivalentes, preferiblemente de 1,0 a 1,5 equivalentes.
15 Los ejemplos de una base incluyen aminas orgánicas, tales como trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, piridina, lutidina, colidina y DBU. Preferiblemente, la base es trietilamina. El número de equivalentes de la misma es de 0,9 a 10 equivalentes, preferiblemente de 1,0 a 3,0 equivalentes. La temperatura de reacción es de 0 a 60 ºC, preferiblemente de 0 a 30 ºC. El tiempo de reacción es de 0,1 a 100 horas, preferiblemente de 1,0 a 72 horas.
20 [K-4]
En esta etapa, el compuesto de amino alcohol representado por la fórmula general (62) puede hacerse reaccionar con un cloruro de arilsulfonilo fácilmente disponible que puede estar sustituido (que puede producirse de acuerdo con un
25 método descrito en, por ejemplo, J. Pesticide. Chem., 13, 107-115 (1988)) de la misma manera que en la etapa [F-1] y después inducirse con MOM para producir un compuesto representado por la fórmula general (65). En esta etapa, el grupo amino del compuesto de amino alcohol representado por la fórmula general (62) puede desprotegerse, si fuera necesario, con un grupo protector por un método general. Por ejemplo, puede usarse un grupo terc-butoxicarbonilo o benciloxicarbonilo como grupo protector.
30 [K-5]
En esta etapa, el compuesto representado por la fórmula general (65) puede hacerse reaccionar de la misma manera que en la etapa [F-3] para producir un compuesto representado por la fórmula general (66). 35 [K-6]
En esta etapa, el compuesto representado por la fórmula general (63) puede hacerse reaccionar de la misma manera que en las etapas [G-5] y [G-6] para producir un compuesto de uracilo representado por la fórmula general (67). 40 [K-7]
En esta etapa, el compuesto representado por la fórmula general (67) puede hacerse reaccionar de la misma manera que en la etapa [K-3] para producir un compuesto representado por la fórmula general (68). 45
[Etapa L]
5 en la que Ar, R1, R1', Rm, Rm' y p son como se han definido anteriormente; y Boc representa un grupo terc-butoxicarbonilo.
[L-1]
10 En esta etapa, el grupo amino del compuesto representado por la fórmula general (62) se protege con un grupo protector, preferiblemente un grupo Boc, por un método general, y el grupo hidroxilo después, el grupo hidroxilo del compuesto resultante se metanosulfonila por un método general. Adicionalmente, además, el compuesto resultante pude tratarse con ácido tioacético en condiciones básicas para producir un compuesto de tioacetilo representado por la fórmula general (69).
15 Puede usarse sin limitaciones cualquier disolvente de reacción que no afecte a la reacción en la tioacetilación. Los ejemplos del mismo incluyen diclorometano, THF y DMF. Preferiblemente, el disolvente de reacción es DMF. Los ejemplos de una base en la tioacetilación incluyen: bases inorgánicas, tales como bicarbonato sódico, carbonato sódico y carbonato potásico; y aminas orgánicas, tales como trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, piridina, lutidina, colidina y DBU. Preferiblemente, la base es carbonato
20 potásico. El número de equivalentes del mismo es de 0,8 a 5,0 equivalentes, preferiblemente de 1,0 a 4,0 equivalentes. La temperatura de reacción de la tioacetilación es de 0 a 40 ºC, preferiblemente de 15 a 30 ºC. El tiempo de reacción es de 0,1 a 12 horas, preferiblemente de 0,2 a 6,0 horas.
[L-2]
25 En esta etapa, el compuesto de tioacetilo representado por la fórmula general (69) se desacetila por un método general para formar un grupo tiol, que después puede inducirse con MOM por un método general y hacerse reaccionar adicionalmente de la misma manera que en la etapa [F-3] para producir un compuesto representado por la fórmula general (70).
30 [L-3]
En esta etapa, el grupo Boc del compuesto representado por la fórmula general (70) se retira por un método general y después, el compuesto resultante puede hacerse reaccionar con cloruro de arilsulfonilo fácilmente disponible que 35 puede sustituirse de la misma manera que en la etapa [F-1] para producir un compuesto representado por la fórmula
general (71).
[L-4]
5 En esta etapa, un compuesto representado por la fórmula general (72) (véase Ejemplo de Referencia 240 que se describe más adelante) obtenido en los procesos de producción del compuesto representado por la fórmula general
(62) puede hacerse reaccionar con (trifenilfosforanilideno)acetato de etilo fácilmente disponible para producir un compuesto representado por la fórmula general (73). Los ejemplos de un disolvente de reacción incluyen tolueno y xileno. Preferiblemente, el disolvente de reacción es tolueno. El número de equivalentes del
10 (trifenilfosforanilideno)acetato de etilo es de 0,8 a 3,0 equivalentes, preferiblemente de 1,0 a 2,0 equivalentes. La temperatura de reacción es de 80 a 150 ºC, preferiblemente de 100 a 130 ºC. El tiempo de reacción es de 0,5 a 24 horas, preferiblemente de 1,0 a 18 horas.
[L-5]
15 En esta etapa, el grupo éster del compuesto representado por la fórmula general (73) se reduce por un método general para formar una forma de alcohol, seguido de retirada de este grupo protector de amina, preferiblemente el grupo Boc. Adicionalmente, además, el compuesto resultante puede hacerse reaccionar con cloruro de arilsulfonilo fácilmente disponible que puede sustituirse de la misma manera que en la etapa [F-1] para producir un compuesto representado
20 por la fórmula general (74).
[L-6]
En esta etapa, el grupo hidroxilo del compuesto representado por la fórmula general (74) se broma con, por ejemplo,
25 trifenilfosfina y tetrabromuro de carbono, por un método general, conocido habitualmente en la técnica y después, el compuesto resultante puede hacerse reaccionar de la misma manera que en la etapa [H-3] para producir un compuesto representado por la fórmula general (75).
[Etapa M] 30
en la que Ar, R1, R1', Rm, Rm' y p son como se han definido anteriormente; q representa un número entero de 2 a 3; y Bn representa un grupo bencilo. 35 [M-1]
En esta etapa, el grupo hidroxilo de un compuesto de dialcohol fácilmente disponible representado por la fórmula general (76) cuyo único grupo hidroxilo está protegido con un grupo protector, por ejemplo, un grupo bencilo, se 40 metanosulfonila por un método general y después, el compuesto resultante puede hacerse reaccionar con el compuesto fácilmente disponible representado por la fórmula general (62) en condiciones básicas para producir un compuesto representado por la fórmula general (77). Los ejemplos de un disolvente incluyen THF y DMF. Preferiblemente, el disolvente es DMF. El número de equivalentes del compuesto representado por la fórmula general
(62) es de 0,5 a 1,5 equivalentes, preferiblemente de 0,8 a 1,2 equivalentes. Los ejemplos de una base incluyen
45 hidruro sódico y n-butillitio. Preferiblemente, la base es hidruro sódico. El número de equivalentes del mismo es de 0,5 a 1,5 equivalentes, preferiblemente de 0,8 a 1,2 equivalentes. La temperatura de reacción es de -20 a 60 ºC, preferiblemente de 0 a 50 ºC. El tiempo de reacción es de 0,5 a 10 horas, preferiblemente de 1,0 a 6,5 horas.
[M-2]
5 En esta etapa, el grupo amino del compuesto representado por la fórmula general (77) puede tratarse de la misma manera que en la etapa [F-1] para producir un compuesto de arilsulfonamida representada por la fórmula general (78). [M-3]
10 En esta etapa, el grupo protector para el grupo hidroxilo del compuesto representado por la fórmula general (78) se retira, y después una forma de amina del mismo puede producirse de la misma manera que en las etapas [C-6] y [C-7] y después hacerse reaccionar de la misma manera que en la etapa [I-4] para producir un compuesto representado por la fórmula general (79).
15 [M-4] En esta etapa, el compuesto representado por la fórmula general (79) puede hacerse reaccionar de la misma manera que en la etapa [I-5] para producir un compuesto representado por la fórmula general (80).
20 [Etapa N]
en la que Ar, R1, R1', Rm, y Rm' son como se han definido anteriormente. 25 [N-1]
En esta etapa, un compuesto fácilmente disponible representado por la fórmula general (81) (que puede producirse de acuerdo con un método descrito en, por ejemplo, Tetrahedron Lett., 38, 1241-1244 (1997)) puede tratarse de la misma 30 manera que en la etapa [F-1] para producir un compuesto de arilsulfonamida representado por la fórmula general (82).
[N-2]
En esta etapa, el grupo metilo del compuesto representado por la fórmula general (82) puede bromarse con un agente
35 de bromación general, por ejemplo, bromato sódico y bisulfito sódico, o N-bromosuccinimida y azo-bisisobutironitrilo (AIBN) y después, el compuesto resultante puede hacerse reaccionar de la misma manera que en la etapa [H-3] para producir un compuesto representado por la fórmula general (83).
[N-3]
40 En esta etapa, un grupo protector, preferiblemente un grupo TBS, se introducir por un método general en el grupo hidroxilo de 6-(hidroximetil)nicotinonitrilo (84) obtenido de acuerdo con un método descrito en el documento JP-A-2006-508054, y el compuesto obtenido puede hacerse reaccionar con un agente de metilación que puede prepararse a partir de metillitio y cloruro de cerio, y después hacerse reaccionar con cloruro de arilsulfonilo fácilmente
45 disponible, que puede sustituirse de la misma manera que en la etapa [F-1] para producir un compuesto representado por la fórmula general (85). Los ejemplos de un disolvente de reacción usado en la metilación incluyen THF, dioxano y éter dietílico.
Preferiblemente, el disolvente de reacción es THF o éter dietílico. El número de equivalentes del cloruro de cerio es de 1,0 a 5,0 equivalentes, preferiblemente de 2,0 a 4,0 equivalentes. El número de equivalentes del metillitio es de 1,0 a 5,0 equivalentes, preferiblemente de 2,0 a 4,0 equivalentes. La temperatura de reacción de la metilación es de -100 a 40 ºC, preferiblemente de -78 a 30 ºC. El tiempo de reacción es de 0,5 a 5,0 horas, preferiblemente de 2,0 a 3,0 horas.
5 [N-4]
En esta etapa, el grupo protector para el grupo hidroxilo del compuesto representado por la fórmula general (85) se retira y después, el grupo hidroxilo del compuesto resultante puede bromarse y después hacerse reaccionar de la 10 misma manera que en la etapa [L-6] para producir un compuesto de uracilo representado por la fórmula general (86).
El compuesto producido de esta manera de la presente invención y los intermedios sintéticos pueden aislarse y purificarse habitualmente por los procedimientos de separación/purificación generales, por ejemplo, recristalización, cristalización, destilación y cromatografía en columna. El compuesto de la presente invención y los intermedios
15 sintéticos pueden formar normalmente sales farmacológicamente aceptables de los mismos por un método general y pueden interconvertirse con sus sales respectivas.
Como se muestra en los ejemplos descritos más adelante, el compuesto de uracilo de la presente invención o la sal del mismo, tiene una potente actividad inhibidora de la dUTPasa y es, por tanto, útil como medicamento tal como fármacos 20 antitumorales. El compuesto de uracilo de la presente invención o la sal del mismo, cuando está contenido en una composición farmacéutica, se formula, en caso necesario, con un vehículo farmacéutico y se puede preparar en varias formas de administración adoptadas de acuerdo con un fin preventivo o terapéutico. Ejemplos de la forma incluyen agentes orales, inyecciones, supositorios, pomadas y parches. Son preferibles los agentes orales. Estas formas de administración pueden producirse, respectivamente, mediante un procedimiento de formación general usado por los
25 expertos.
Como vehículo farmacéutico se usan varias sustancias orgánicas e inorgánicas de uso habitual como materiales farmacéuticos. Ejemplos del vehículo farmacéutico formulado incluyen: Excipientes, aglutinantes, disgregantes, lubricantes y agentes colorantes para preparaciones sólidas; y disolventes, agentes de solubilización, agentes de
30 suspensión, agentes de tonicidad, tampones y agentes calmantes para preparaciones líquidas. En caso necesario también se pueden usar aditivos farmacéuticos, tales como conservantes, antioxidantes, agentes colorantes, agentes edulcorantes y estabilizantes.
Para preparar las preparaciones sólidas, se pueden añadir un excipiente y, en caso necesario, un aglutinante, un
35 disgregante, un lubricante, un agente colorante, un agente aromatizante/desodorizante, y similares, al compuesto de la presente invención y se pueden formar en comprimidos, comprimidos recubiertos, gránulos, polvos, cápsulas y similares, mediante un procedimiento estándar.
Ejemplos del excipiente incluyen lactosa, sacarosa, D-manitol, glucosa, almidón, carbonato cálcico, caolín, celulosa 40 microcristalina y anhídrido silícico.
Ejemplos del aglutinante incluyen agua, etanol, 1-propanol, 2-propanol, jarabe simple, soluciones de glucosa, soluciones de α-almidón, soluciones de gelatina, D-manitol, carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilamidón, metilcelulosa, etilcelulosa, goma laca, fosfato cálcico y polivinilpirrolidona.
45 Ejemplos de disgregantes incluyen almidón seco, alginato sódico, agar en polvo, bicarbonato sódico, carbonato cálcico, laurilsulfato sódico, estearato de monoglicérido y lactosa. Ejemplos del lubricante incluyen talco purificado, estearato sódico, estearato de magnesio, bórax y polietilenglicol. Ejemplos del agente colorante incluyen óxido de titanio y óxido de hierro. Ejemplos del agente aromatizante/desodorizante incluyen sacarosa, pieles de naranja, ácido
50 cítrico y ácido tartárico.
Para preparar las preparaciones líquidas, se pueden añadir un agente aromatizante, un tampón, un estabilizante, un agente desodorizante al compuesto de la presente invención y se pueden preparar en soluciones para administración oral, jarabes, elixires y similares, mediante un procedimiento estándar. En este caso se puede usar cualquiera de los
55 agentes aromatizantes/desodorizantes de ejemplo anteriores. Ejemplos de los tampones incluyen citrato sódico. Ejemplos del estabilizante incluyen tragacanto, goma arábiga y gelatina. Las preparaciones orales también se pueden recubrir, en caso necesario, con recubrimientos entéricos, o mediante un procedimiento conocido en la técnica para los fines de efectos sostenidos. Ejemplos de dicho agente de recubrimiento incluyen hidroxipropilcelulosa, etilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, polioxietilenglicol y Tween 80 (marca registrada).
60 Para preparar inyecciones, se pueden añadir un agente de ajuste de pH, un estabilizante, un agente de tonicidad, un anestésico local y similares al compuesto de la presente invención y se pueden preparar en inyecciones subcutáneas, intramusculares e intravenosas mediante un procedimiento estándar. En este caso, ejemplos de agentes de ajuste de pH y el tampón incluyen citrato sódico, acetato sódico y fosfato sódico. Ejemplos del estabilizante incluyen pirosulfito
5 sódico, EDTA, ácido tioglicólico y ácido tioláctico. Ejemplos del anestésico local incluyen procaína clorhidrato y lidocaína clorhidrato. Ejemplos de los agentes de tonicidad incluyen cloruro sódico, glucosa, D-manitol y glicerina.
Para preparar supositorios, un vehículo farmacéutico conocido en la técnica, por ejemplo polietilenglicol, lanolina, manteca de cacao o triglicéridos de ácidos grasos y, en caso necesario, un tensioactivo tal como Tween 80 (marca
10 registrada) se pueden añadir al compuesto de la presente invención y después prepararse en los supositorios mediante un procedimiento estándar.
Para preparar las pomadas, una base, un estabilizante, un agente humectante, un conservante y similares normalmente usados se pueden formular, en caso necesario, con el compuesto de la presente invención y se mezclan
15 y preparan en las pomadas mediante un procedimiento estándar. Ejemplos de la base incluyen parafina líquida, vaselina blanca, cera de abeja blanca, alcohol octildodecílico y parafina. Ejemplos del conservante incluyen metil-p-hidroxibenzoato, etil-p-hidroxibenzoato y propil-p-hidroxibenzoato.
Para preparar los parcheas, las pomadas, cremas, geles, pastas o similares se pueden aplicar a un soporte habitual
20 mediante un procedimiento estándar. Ejemplos de un soporte adecuado incluyen telas tejidas o no tejidas fabricadas con algodón, fibra discontinua o fibra química, y partículas o láminas de espuma de cloruro de vinilo blando, polietileno
o poliuretano.
La cantidad del compuesto de la presente invención que se va a formular en cualquiera de las formas de unidad de
25 dosificación mencionadas anteriormente difiere en función de, por ejemplo, la afección de un paciente al que se va a aplicar la forma de dosificación. En general, la cantidad es de aproximadamente 0,05 a 1.000 mg para el agente oral, de aproximadamente 0,01 a 500 mg para la inyección y de de aproximadamente 1 a 1.000 mg para el supositorio, por forma de unidad de dosificación. La dosis diaria del fármaco que tiene cualquiera de las formas de dosificación mencionadas anteriormente difiere en
30 función de, por ejemplo, la afección, el peso corporal, la edad y el sexo del paciente, y se pueden seleccionar adecuadamente. La dosis diaria para un adulto (peso corporal: 50 kg) es, en general, de aproximadamente 0,05 a
5.000 mg, preferentemente de 0,1 a 1.000 mg. Preferentemente, el fármaco se administra a una dosis diaria única o de un modo dividido (p. ej., de 2 o 3). Ejemplos de la enfermedad que se pueden tratar mediante la administración del computes que contiene el fármaco de
35 la presente invención incluyen tumores malignos, malaria y tuberculosis. Ejemplos del tumor maligno incluyen cáncer de cabeza y cuello, cáncer esofágico, cáncer gástrico, cáncer de colon, cáncer de recto, cáncer hepático, cáncer de vesícula biliar/conductos biliares, cáncer de páncreas, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de ovarios, cáncer cervical, cáncer endometrial, cáncer de riñón, cáncer de vejiga urinaria, cáncer de próstata, tumor testicular, sarcoma osteogénico/de tejidos blandos, leucemia, linfoma maligno, mieloma múltiple, cáncer de piel y tumor cerebral. El
40 compuesto de la presente invención también se puede usar como fármaco anti-Helicobacter pylori, antiparasitario o antiviral.
Ejemplos
45 De aquí en adelante, la presente invención se describirá más específicamente con referencia a Ejemplos de Referencia, Ejemplos y Ejemplos de Ensayo. Sin embargo, la presente invención la presente invención no pretende limitarse a estos ejemplos.
Ejemplo de Referencia 1
50 Síntesis de (3-(ciclopropilmetoxi)fenil)metanamina
55 Se disolvió 3-cianofenol (12,4 g) en Ν,Ν-dimetilformamida (en lo sucesivo, denominado DMF; 100 ml). A la solución se le añadieron carbonato potásico (30,5 g), yoduro potásico (1,74 g) y (clorometil)ciclopropano (10,2 ml), y la mezcla se agitó a 90 ºC durante 4 horas. A la mezcla de reacción, se le añadió agua (130 ml) y después la mezcla resultante se extrajo con tolueno (130 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (100 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en tetrahidrofurano (en lo sucesivo, denominado THF; 60 ml). A la solución, una solución de hidruro de litio y aluminio (en lo sucesivo, denominado LAH) en THF (2,4 M, 68 ml) se le añadió gradualmente gota a gota a 0 ºC, y después la mezcla de reacción se agitó a 45 ºC durante 4 horas. A la mezcla de reacción, se le añadieron gradualmente agua (10 ml), una solución acuosa de hidróxido sódico (1,0 M, 10 ml) y agua (5,0 ml) a 0 ºC. El precipitado resultante se retiró por filtración y se lavó con metanol al 10%/THF (400 ml).
5 Después, el filtrado combinado se concentró a presión reducida. Al residuo, se le añadió agua (50 ml) y después la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 3). La capa orgánica se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (18,1 g) en forma de un producto en bruto.
10 Ejemplo de Referencia 2
Síntesis de (3-ciclobutoxifenil)metanamina
15 Se disolvieron 3-cianofenol (1,25 g), trifenilfosfina (2,9 g) y ciclobutanol (1,2 ml) en THF (15 ml). A la solución, una solución en tolueno de azodicarboxilato de dietilo (en lo sucesivo, denominado DEAD) (2,2 M, 5,0 ml) se le añadió gradualmente gota a gota a 0 ºC, y después la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. Después, al residuo se le añadió acetato de etilo (20 ml) y la capa orgánica
20 se lavó con una solución acuosa de hidróxido sódico (1,0 M, 5,0 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 40%/hexano). El compuesto obtenido se disolvió en THF (5,0 ml). A la solución, una solución de LAH en THF (2,4 M, 5,3 ml) se le añadió gradualmente gota a gota a 0 ºC y la mezcla se agitó a 45 ºC durante 4 horas. A la mezcla de reacción, se le añadieron gradualmente agua (1,0 ml), una solución acuosa de hidróxido sódico (1,0 M, 1,0 ml) y agua
25 (0,5 ml) a 0 ºC. El precipitado resultante se retiró por filtración y se lavó con metanol al 10%/THF (40 ml). Después, el filtrado combinado se concentró a presión reducida. Al residuo, se le añadió agua (5,0 ml) y después la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 3). La capa orgánica se lavó con salmuera (20 ml), después se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (1,25 g) en forma de un producto en bruto.
30 Ejemplo de Referencia 3
Síntesis de clorhidrato de (R)-1-(3-(ciclopentiloxi)fenil)etanamina
Se disolvió 3-hidroxibenzaldehído (12,2 g) en DMF (120 ml). A la solución se le añadieron bromociclopentano (32,8 ml), carbonato potásico (27,6 g) y yoduro potásico (1,66 g) y la mezcla se agitó a 120 ºC durante 3,5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, después se le añadió agua (120 ml) y después la mezcla resultante se 40 extrajo con tolueno (120 ml). La capa orgánica se lavó con agua (120 ml), una solución acuosa de hidróxido sódico (1,0 M, 120 ml) y salmuera (100 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en tolueno (250 ml). A la solución, se le añadieron (S)-(-)-2-metil-2-propanosulfinamida (13,3 g) y tetraisopropóxido de titanio (44,4 ml) y la mezcla se agitó a 70 ºC durante 6 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se le añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (130 ml). El 45 precipitado resultante se retiró por filtración y se lavó con acetato de etilo (200 ml x 4). El filtrado combinado se concentró a presión reducida. Al residuo se le añadió salmuera (200 ml) y después la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (200 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentró a presión reducida. Una alícuota (1,47 g) del residuo (29,3 g) se disolvió en THF (7,5 ml). A la solución, una solución de bromuro de metilmagnesio en éter dietílico (3,0 M, 3,33 ml) se le añadió gota a gota a 0 ºC y la mezcla se agitó a 0 ºC 50 durante 4 horas. A la mezcla de reacción, una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (6,0 ml) se le añadió a 0 ºC durante 5 minutos y después la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (10 ml). La capa orgánica se lavó
con salmuera (6,0 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 40%/hexano). El compuesto obtenido (1,09 g) se disolvió en metanol (10 ml). A la solución, se le añadió una solución de ácido clorhídrico-dioxano (4,0 M, 1,1 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró a presión
5 reducida y después el residuo se co-evaporó con tolueno (5,0 ml x 3) para obtener el compuesto del título (845 mg).
Ejemplo de Referencia 4
Síntesis de clorhidrato de (R)-1-(3-((R)-tetrahidrofurano-3-iloxi)fenil)etanamina 10
Se disolvieron 3-hidroxibenzaldehído (1,3 g), trifenilfosfina (3,6 g) y (S)-(+)-tetrahidro-3-furanol (1,2 ml) en THF (20 ml). A la solución, se le añadió gradualmente gota a gota una solución en tolueno de DEAD (2,2 M, 6,2 ml) a 0 ºC y después 15 la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y después se le añadió acetato de etilo (20 ml). La capa orgánica se lavó con una solución acuosa de hidróxido sódico (1,0 M, 5,0 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 50%/hexano). El compuesto obtenido se disolvió en tolueno (6,5 ml). A la solución, se le añadieron (S)-(-)-2-metil-2-propanosulfinamida (330 mg) y tetraisopropóxido de 20 titanio (1,1 ml) y la mezcla se agitó a 75 ºC durante 6 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se le añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (10 ml). El precipitado resultante se retiró por filtración y se lavó con acetato de etilo (20 ml x 4). El filtrado combinado se concentró a presión reducida. Al residuo se le añadió salmuera (30 ml) y después la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en THF (7,5 ml). 25 A la solución, se le añadió gota a gota una solución de bromuro de metilmagnesio en éter dietílico (3,0 M, 1,7 ml) a 0 ºC y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla de reacción, se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (10 ml) a 0 ºC durante 10 minutos y después la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (15 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de
30 etilo al 100%). El compuesto obtenido se disolvió en metanol (5,0 ml). A la solución, una solución de ácido clorhídrico-dioxano (4,0 M, 470 µl) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y después el residuo se co-evaporó con tolueno (4,0 ml x 3) para obtener el compuesto del título (244 mg).
35 Ejemplo de Referencia 5
Síntesis de (3-(ciclopropilmetoxi)-4-fluorofenil)metanamina
40 Se disolvió ácido 4-fluoro-3-hidroxibenzoico (15,0 g) en DMF (200 ml). A la solución, se le añadieron (clorometil)ciclopropano (18,0 ml), carbonato potásico (29,2 g) y yoduro potásico (1,6 g), y la mezcla se agitó a 90 ºC durante 6 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, después se le añadió agua (120 ml) y después la mezcla resultante se extrajo con tolueno (120 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (100 ml), se secó
45 sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en tolueno (65 ml). A la solución, se le añadió gota a gota una solución de hidruro de diisobutilaluminio en hexano (en lo sucesivo, denominado DIBAL) (1,0 M, 130 ml) a 0 ºC y la mezcla de reacción se agitó a 0 ºC durante 2 horas. A la mezcla de reacción, se le añadieron gradualmente agua (10 ml) y una solución acuosa de hidróxido sódico (1,0 M, 10 ml). El precipitado resultante se retiró por filtración y se lavó con acetato de etilo (100 ml x 5). Después, el filtrado combinado se concentró
50 a presión reducida. Al residuo, se le añadió agua (100 ml) y después la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (150 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo
al 40%/hexano). El compuesto obtenido se disolvió en THF (75 ml). A la solución, se le añadieron gota a gota difenilfosforil azida (12,9 ml) y 1,8-diazabiciclo[5,4,0]-7-undeceno (en lo sucesivo, denominado DBU) (9,4 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción se le añadió salmuera (100 ml) y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 2). La capa orgánica se lavó con 5 salmuera (100 ml), después se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 20%/hexano). El compuesto obtenido se disolvió en THF (80 ml). A la solución, se le añadió gradualmente gota a gota una solución de LAH en THF (2,4 M, 40 ml) a 0 ºC y la mezcla se agitó a 0 ºC durante 1 hora. A la mezcla de reacción, se le añadieron gradualmente gota a gota agua (5,0 ml) y una solución acuosa de hidróxido sódico (1,0 M, 5,0 ml) a 0 ºC. El precipitado resultante se retiró
10 por filtración y se lavó con metanol al 10%/THF (200 ml). Después, el filtrado combinado se concentró a presión reducida. Al residuo se le añadió salmuera (100 ml) y después la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (150 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (10,5 g) en forma de un producto en bruto.
15 Ejemplo de Referencia 6
Síntesis de clorhidrato de (R)-1-(3-(ciclopropilmetoxi)-4-fluorofenil)etanamina
20 Se disolvió ácido 4-fluoro-3-hidroxibenzoico (12,0 g) en etanol (200 ml). A la solución, se le añadió ácido sulfúrico (3,5 ml) y la mezcla se calentó a reflujo a 105 ºC durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se concentró a presión reducida. Al residuo, se le añadieron agua (100 ml) y carbonato sódico (18,0 g) y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 2). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (100 ml),
25 se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo se co-evaporó con tolueno (15 ml x 2) y después el residuo se disolvió en DMF (100 ml). A la mezcla se le añadieron (clorometil)ciclopropano (6,9 ml), carbonato potásico (19,8 g) y yoduro potásico (1,2 g), y la mezcla se agitó a 90 ºC durante 3,5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, después se le añadió agua (200 ml) y después la mezcla resultante se extrajo con tolueno (100 ml x 2). La capa orgánica se lavó con salmuera (100 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro
30 y después se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en THF (75 ml). A la mezcla se le añadió gota a gota una solución de borohidruro de litio en THF (2,0 M, 54 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se calentó a reflujo a 80 ºC durante 3,5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, después se le añadió gota a gota agua (200 ml) a 0 ºC y después la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 2). La capa orgánica se lavó con salmuera (100 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo se
35 disolvió en diclorometano (250 ml). A la mezcla se le añadió dióxido de manganeso (86 g) a temperatura ambiente y la mezcla se calentó a reflujo a 45 ºC durante 6 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el precipitado se retiró por filtración y se lavó con cloroformo (100 ml x 4). Después, el filtrado combinado se concentró. El residuo se disolvió en tolueno (150 ml). A la solución se le añadieron (S)-(-)-2-metil-2-propanosulfinamida (8,5 g) y tetraisopropóxido de titanio (28,4 ml) y la mezcla se agitó a 75 ºC durante 6 horas. La mezcla de reacción se enfrió a
40 temperatura ambiente y después se le añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (150 ml). El precipitado resultante se retiró por filtración y se lavó con acetato de etilo (200 ml x 6). El filtrado combinado se concentró a presión reducida. Al residuo se le añadió salmuera (150 ml) y después la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (200 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en THF (85 ml). A la mezcla, se le añadió gota a gota una solución de bromuro
45 de metilmagnesio en éter dietílico (3,0 M, 42 ml) a 0 ºC y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (100 ml) a 0 ºC durante 10 minutos y después la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 2). La capa orgánica se lavó con salmuera (100 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 50%/hexano). El compuesto obtenido se
50 disolvió en metanol (70 ml). A la solución, se le añadió una solución de ácido clorhídrico-dioxano (4,0 M, 13 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y después el residuo se co-evaporó con tolueno (40 ml x 3) para obtener el compuesto del título (9,09 g).
Ejemplo de Referencia 7 Síntesis de clorhidrato de (R)-1 -(3-(ciclopropilmetoxi)-4-fluorofenil)-2-metilpropan-1-amina
Se disolvió ácido 4-fluoro-3-hidroxibenzoico (1,2 g) en etanol (20 ml). A la solución se le añadió ácido sulfúrico (350 µl) y la mezcla se calentó a reflujo a 105 ºC durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se concentró a presión reducida. Al residuo se le añadieron agua (10 ml) y carbonato sódico (1,8 g) y la capa 10 acuosa se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 2). La capa orgánica se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo se co-evaporó con tolueno (4,0 ml x 2) y después el residuo se disolvió en DMF (50 ml). A la solución se le añadieron (clorometil)ciclopropano (762 µl), carbonato potásico (2,1 g) y yoduro potásico (133 mg) y la mezcla se agitó a 90 ºC durante 3,5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, después se le añadió agua (20 ml) y después la mezcla resultante se extrajo con 15 tolueno (20 ml x 2). La capa orgánica se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en THF (8,0 ml). A la mezcla se le añadió gota a gota una solución de borohidruro de litio en THF (2,0 M, 7,5 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se calentó a reflujo a 75 ºC durante 3,5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 0 ºC y después se le añadió gota a gota agua (20 ml) a la misma temperatura. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 2). La capa orgánica se lavó con salmuera (20 ml), 20 se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano (25 ml). A la mezcla, se le añadió dióxido de manganeso (8,6 g) a temperatura ambiente y la mezcla se calentó a reflujo a 45 ºC durante 6 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después el precipitado se retiró por filtración y se lavó con cloroformo (20 ml x 4). Después, el filtrado combinado se concentró. El residuo se disolvió en tolueno (17,5 ml). A la mezcla, se le añadieron (R)-(-)-2-metil-2-propanosulfinamida (985 mg) y 25 tetraisopropóxido de titanio (3,3 ml) y la mezcla se agitó a 75 ºC durante 6 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se le añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (15 ml). El precipitado resultante se retiró por filtración y se lavó con acetato de etilo (20 ml x 6). El filtrado combinado se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en THF (85 ml). A la mezcla, se le añadió gota a gota una solución de isopropillitio en THF (0,7 M, 12 ml) a -78 30 ºC y la mezcla se agitó a -78 ºC durante 45 minutos. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (10 ml) a -78 ºC y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 2). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 50%/hexano). El compuesto obtenido se disolvió en metanol (7,0 ml). A la solución, se le añadió una solución de ácido
35 clorhídrico-dioxano (4,0 M, 470 µl) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y después el residuo se co-evaporó con tolueno (10 ml x 3) para obtener el compuesto del título (425 mg).
Ejemplo de Referencia 8
40 Síntesis de (3-(ciclopropilmetoxi)fenil)(fenil)metanamina
Se disolvió 3-hidroxibenzaldehído (2,5 g) en DMF (25 ml). A la solución, se le añadieron carbonato potásico (6,2 g),
45 yoduro potásico (350 mg) y (clorometil)ciclopropano (2,1 ml) y la mezcla se agitó a 90 ºC durante 4 horas. A la mezcla de reacción, se le añadió agua (30 ml) y después la mezcla resultante se extrajo con tolueno (30 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en THF (3,0 ml). A la mezcla, se le añadió gota a gota una solución de bromuro de fenilmagnesio en
THF (1,0 M, 22,6 ml) a 0 ºC y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla de reacción, se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (10 ml) a 0 ºC y después la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (50 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (30 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice 5 (acetato de etilo al 40%/hexano). El compuesto obtenido se disolvió en cloroformo (30 ml). A la solución se le añadió azida sódica (3,5 g). A la mezcla de reacción, se le añadió gota a gota ácido trifluoroacético (6,6 ml) a 0 ºC y después la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción, se le añadió agua (20 ml) y después la mezcla resultante se extrajo con cloroformo (20 ml). La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (20 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró a presión
10 reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 20%/hexano). El compuesto obtenido se disolvió en metanol (30 ml). A la solución, se le añadió paladio al 10%-carbón (600 mg) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas en una atmósfera de hidrógeno. El precipitado se retiró por filtración a través de una capa de Celite y se lavó con metanol (100 ml). Después, el filtrado combinado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (2,79 g) en forma de un producto en bruto.
15 Ejemplo de Referencia 9
Síntesis de 1-(3-(ciclopropilmetoxi)fenil)etanamina
Se disolvió 3-hidroxibenzaldehído (692 mg) en DMF (25 ml). A la solución, se le añadieron carbonato potásico (1,56 g),
yoduro potásico (95 mg) y (clorometil)ciclopropano (578 µl) y la mezcla se agitó a 90 ºC durante 4 horas. A la mezcla de
reacción, se le añadió agua (20 ml) y después la mezcla resultante se extrajo con tolueno (20 ml). La capa orgánica se 25 lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo
se disolvió en THF (2,5 ml). A la mezcla, se le añadió gota a gota una solución de bromuro de metilmagnesio en THF
(1,0 M, 6,5 ml) a 0 ºC y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla de reacción, se le
añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (10 ml) a 0 ºC y después la mezcla resultante se extrajo con
acetato de etilo (20 ml x 2). La capa orgánica se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y 30 después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
(acetato de etilo al 40%/hexano). El compuesto obtenido se disolvió en THF (5,0 ml). A la solución se le añadieron gota
a gota difenilfosforil azida (875 µl) y DBU (592 µl) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 1 hora. A la
mezcla de reacción se le añadió salmuera (10 ml) y después la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (20 ml
x 2). La capa orgánica se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro, y después se concentró a 35 presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al
20%/hexano). El compuesto obtenido se disolvió en metanol (7,5 ml). A la solución se le añadió paladio al
10%-carbono (180 mg) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas en una atmósfera de
hidrógeno. El precipitado se retiró por filtración a través de una capa de Celite y se lavó con metanol (100 ml).
Después, el filtrado combinado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (740 mg) en forma 40 de un producto en bruto.
Ejemplo de Referencia 10
Síntesis de (3-(ciclopropilmetiltio))fenilmetanamina 45
Se disolvió 3-(mercaptofenil)metanol (1,77 g) obtenido de acuerdo con un método descrito en el documento (Chemistry Express, 7, 865-868 (1992)) en DMF (7,5 ml). A la solución, se le añadieron carbonato potásico (2,0 g) y 50 (bromometil)ciclopropano (1,29 ml) y la mezcla se agitó a 90 ºC durante 4 horas. A la mezcla de reacción, se le añadió agua (20 ml) y después la mezcla resultante se extrajo con tolueno (20 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en THF (25 ml). A la mezcla, se le añadieron gota a gota difenilfosforil azida (3,5 ml) y DBU (2,7 ml) a temperatura ambiente y la
mezcla se agitó durante 1 hora. A la mezcla de reacción se le añadió salmuera (20 ml) y después la mezcla resultante
se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 2). La capa orgánica se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre sulfato sódico
anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de
sílice (acetato de etilo al 20%/hexano). El compuesto obtenido se disolvió en THF (12,5 ml). A la solución, se le añadió
5 gradualmente gota a gota una solución de LAH en THF (2,4 M, 7,3 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó
durante 1 hora. A la mezcla de reacción se le añadieron gradualmente gota a gota agua (1,0 ml) y una solución acuosa
de hidróxido sódico (1,0 M, 500 µl) a 0 ºC. El precipitado resultante se retiró por filtración y se lavó con metanol al
10%/THF (100 ml). El filtrado combinado se concentró a presión reducida. Al residuo, se le añadió agua (20 ml) se le
añadió y después la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 2). La capa orgánica se lavó con 10 salmuera (20 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró a presión reducida para obtener el
compuesto del título (1,55 g) en forma de un producto en bruto.
Ejemplo de Referencia 11
15 Síntesis de clorhidrato de (R)-1-(3-ciclopropoxifenil)etanamina
Se disolvió 3-ciclopropoxibenzonitrilo (443 mg) obtenido de acuerdo con un método descrito en el documento
20 (Tetrahedron Lett., 40, 2633-2636 (1999)) en éter dietílico (4,0 ml) y tolueno (10 ml). A la solución se le añadió gota a gota una solución de DIBAL en hexano (1,0 M, 6,8 ml) a -78 ºC y la mezcla se agitó a -78 ºC durante 2 horas. A la mezcla de reacción, se le añadió metanol (2,0 ml) a -78 ºC y la mezcla se agitó adicionalmente durante 20 minutos. A la mezcla de reacción, se le añadió ácido clorhídrico diluido (1,0 M, 10 ml) a 0 ºC y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Después, se le añadió agua (20 ml). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 3). La capa
25 orgánica se lavó con salmuera (30 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 20%/hexano). El compuesto obtenido se disolvió en tolueno (7,5 ml). A la solución, se le añadieron (S)-(-)-2-metil-2-propanosulfinamida (267 mg) y tetraisopropóxido de titanio (860 µl) y la mezcla se agitó a 75 ºC durante 6 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se le añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (15 ml). El
30 precipitado resultante se retiró por filtración y se lavó con acetato de etilo (20 ml x 6). El filtrado combinado se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en THF (3,0 ml). A la mezcla se le añadió gota a gota una solución de bromuro de metilmagnesio en éter dietílico (3,0 M, 1,5 ml) a 0 ºC y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla de reacción, se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (10 ml) a 0 ºC y la capa acuosa se extrajo con acetato de
35 etilo (20 ml x 2). La capa orgánica se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 50%/hexano). El compuesto obtenido se disolvió en metanol (7,0 ml). A la solución se le añadió una solución de ácido clorhídrico-dioxano (4,0 M, 550 µl) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y después el residuo se co-evaporó con tolueno (5,0 ml x 3) para obtener
40 el compuesto del título (374 mg).
Ejemplo de Referencia 12
Síntesis de 3-(3-(ciclopropilmetoxi)fenil)pentan-3-amina 45
A una solución de magnesio (280 mg) en THF (2,5 ml), se le añadió yodo (10 mg) a temperatura ambiente. Después, se le añadió una pequeña cantidad de una solución de 1-bromo-3-(ciclopropilmetoxi)benceno (2,27 g) obtenido de 50 acuerdo con un método descrito en el documento (Izvestiya akademi Nauk SSSR, Seriya Khimicheskaya, 12, 2752-2755 (1989)) en THF (3,5 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos hasta que el color de yodo desapareció. La cantidad restante de la solución de 1-bromo-3-(ciclopropilmetoxi)benceno en THF se le añadió y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora hasta que desapareció el magnesio. A la mezcla de reacción, se le añadió una solución de 3-pentanona (1,02 g) en THF (3,0 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla de reacción, se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio 5 (10 ml) a 0 ºC y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 2). La capa orgánica se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 30%/hexano). El compuesto obtenido se disolvió en cloroformo (20 ml). A la solución, se le añadió azida sódica (1,7 g). A la mezcla de reacción se le añadió gota a gota ácido trifluoroacético (3,2 ml) a 0 ºC y después la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla 10 de reacción, se le añadió agua (20 ml) y después la mezcla resultante se extrajo con cloroformo (20 ml). La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (20 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 10%/hexano). El compuesto obtenido se disolvió en metanol (10 ml). A la solución, se le añadió paladio al 10%-carbono (260 mg) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas en una
15 atmósfera de hidrógeno. El precipitado se retiró por filtración a través de una capa de Celite y se lavó con metanol (100 ml). Después, el filtrado combinado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (1,70 g) en forma de un producto en bruto.
Ejemplo de Referencia 13
20 Síntesis de clorhidrato de (R)-1-(3-(1-aminoetil)fenoxi)-2-metilpropan-2-ol
25 Se disolvió (3-formilfenoxi)acetato de metilo (1,05 g) en tolueno (12 ml). A la solución, se le añadieron 1,3-propanodiol (477 µl) y ácido p-toluenosulfónico monohidrato (10 mg) y la mezcla se calentó a reflujo a 125 ºC durante 18 horas usando un aparato Dean-Stark. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, después se lavó con una solución acuosa al 5% de carbonato sódico (10 ml), se secó sobre carbonato potásico y después se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en THF (4,0 ml). A la mezcla se le añadió gota a gota una solución de bromuro
30 de metilmagnesio en éter dietílico (3,0 M, 4,2 ml) a 0 ºC y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (10 ml) a 0 ºC y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 2). La capa orgánica se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 33%/hexano). El compuesto obtenido se disolvió en THF (15 ml). A la solución, se le
35 añadió ácido clorhídrico concentrado (15 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Después de extraer con acetato de etilo (50 ml x 3), la capa orgánica combinada se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (50 ml) y salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en tolueno (7,0 ml). A la mezcla se le añadieron (S)-(-)-2-metil-2-propanosulfinamida (412 mg) y tetraisopropóxido de titanio (1,3 ml) y la mezcla se agitó a 75 ºC
40 durante 6 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se le añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (15 ml). El precipitado resultante se retiró por filtración y se lavó con acetato de etilo (20 ml x 6). El filtrado combinado se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y después se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano (6,0 ml). A la mezcla, se le añadieron 2,6-lutidina (900 µl) y trifluorometanosulfonato de trimetilsililo (en lo sucesivo, denominado TMSOTf; 840 µl) y la
45 mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y después el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 25%/ hexano). El compuesto obtenido se disolvió en THF (4,0 ml). A la solución, se le añadió gota a gota una solución de bromuro de metilmagnesio en éter dietílico (3,0 M, 1,4 ml) a 0 ºC y la mezcla se agitó a 0 ºC durante 3 horas. A la mezcla de reacción, se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (10 ml) a 0 ºC y la capa acuosa se extrajo
50 con acetato de etilo (20 mlx2). La capa orgánica se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 50%/hexano). El compuesto obtenido se disolvió en metanol (5,0 ml). A la solución, se le añadió una solución de ácido clorhídrico-dioxano (4,0 M, 1,1 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y después el residuo se co-evaporó con tolueno (5,0 ml x 3)
55 para obtener el compuesto del título (348 mg).
Ejemplo de Referencia 14 Síntesis de (S)-2-(3-(ciclopentiloxi)-4-fluorofenil)-2-(trimetilsililoxi)butan-1 -amina
Se disolvió ácido 4-fluoro-3-hidroxibenzoico (9,88 g) en etanol (165 ml). A la solución, se le añadió ácido sulfúrico (2,10 ml) y la mezcla se calentó a reflujo a 90 ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se neutralizó mediante la adición de agua (100 ml) y bicarbonato sódico (7,0 g) y después se extrajo con 10 acetato de etilo (100 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (100 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentró a presión reducida. El compuesto de éster etílico obtenido (11,2 g) se disolvió en DMF (73 ml). A la solución se le añadieron carbonato potásico (16,8 g) y bromociclopentano (22,8 ml) y la mezcla se agitó a 125 ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, después se añadió agua (150 ml) y después la mezcla resultante se extrajo con tolueno (150 ml). La capa orgánica se lavó con agua (150 ml) y salmuera (100 ml), 15 se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró a presión reducida. El 3-ciclopentiloxi-4-fluorobenzoato de etilo obtenido (16,0 g) se disolvió en etanol (20 ml) y agua (20 ml). A la mezcla, se le añadió una solución acuosa de hidróxido sódico (4,0 M, 45,6 ml) y la mezcla se agitó a 55 ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. Después, el residuo se acidificó mediante la adición de ácido clorhídrico (6,0 M, 41 ml) y después se extrajo con acetato de etilo (200 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró a 20 presión reducida. El ácido 3-ciclopentiloxi-4-fluorobenzoico obtenido (13,6 g) se disolvió en DMF (150 ml). A la solución, se le añadieron clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (en lo sucesivo, denominado EDC-HCI; 17,4 g) y 1-hidroxibenzotriazol (en lo sucesivo, denominado HOBt; 9,79 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. A la mezcla de reacción, se le añadieron clorhidrato de Ν,Ο-dimetilhidroxilamina (7,07 g) y trietilamina (11,0 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 13 horas. 25 A la mezcla de reacción, se le añadió agua (200 ml) y después la mezcla resultante se extrajo con tolueno (200 ml). La capa orgánica se lavó con agua (200 ml) y salmuera (200 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 33%/hexano). El compuesto obtenido (16,1 g) se disolvió en THF (150 ml). A la solución, se le añadió gota a gota una solución de bromuro de etilmagnesio en THF (1,0 M, 150 ml) a 0 ºC y la mezcla se agitó a 0 ºC durante 2,5 horas. 30 Se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (100 ml) a 0 ºC y después la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (100 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (100 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 5%/hexano). El compuesto obtenido (12,9 g) se co-evaporó con tolueno (30 ml x 2). Se suspendió bromuro de (metil)trifenilfosfonio (25,4 g) en THF (200 ml). A la suspensión, se le añadió una solución de sal 35 sódica de bis(trimetilsilil)amida (en lo sucesivo, denominada NaHMDS) en THF (1,0 M, 71,0 ml) a 0 ºC y la mezcla se agitó a 0 ºC durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a -78 ºC. Se añadió una solución en THF (30 ml) del compuesto anterior que se co-evaporó con tolueno y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. A la mezcla de reacción, se le añadió ácido acético (3,0 ml) y la mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se suspendió en acetato de etilo al 10%/hexano (50 ml). El precipitado se retiró por filtración y después se lacó con 40 acetato de etilo al 10%/hexano (50 ml x 3). El filtrado combinado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 5%/hexano). El compuesto obtenido (12,8 g) se disolvió en terc-butanol (230 ml) y agua (230 ml). A la solución, se le añadió AD-mix α (76,0 g) a 0 ºC y la mezcla se agitó vigorosamente a 0 ºC durante 5 horas. A la mezcla de reacción, se le añadió una solución acuosa saturada de bisulfito sódico (150 ml) a 0 ºC para disolver el precipitado y después la mezcla resultante se extrajo con acetato de 45 etilo (150 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (100 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 40%/hexano). Una alícuota (1,25 g) del compuesto obtenido (14,7 g) se disolvió en diclorometano (8,0 ml). A la solución, se le añadieron trietilamina (975 µl) y cloruro de metanosulfonilo (400 µl) a 0 ºC y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla de reacción, se le añadió una solución acuosa saturada de 50 bicarbonato sódico (10 ml) y la capa acuosa se extrajo con cloroformo (20 ml x 2). La capa orgánica se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en DMF (7,0 ml). A la solución, se le añadió azida sódica (1,33 g) y la mezcla se agitó a 75 ºC durante 15 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, después se le añadió agua (10 ml) y después la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (20 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre sulfato 55 sódico anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 20%/hexano). El compuesto obtenido se disolvió en a diclorometano (8,0 ml). A la solución, se le añadieron 2,6-lutidina (700 µl) y TMSOTf (740 µl) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y después el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 15%/hexano). El compuesto obtenido se disolvió en metanol (8,0 ml). A
la solución, se le añadió adicionalmente paladio al 10%-carbono (180 mg) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora en una atmósfera de hidrógeno. El precipitado se retiró por filtración a través de una capa de Celite y se lavó con metanol (100 ml). Después, el filtrado combinado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (983 mg) en forma de un producto en bruto.
Ejemplo de Referencia 15
(3-(ciclopropilmetoxi)-4-fluorofenil)(4-fluorofenil)metanamina
10 Se disolvió ácido 4-fluoro-3-hidroxibenzoico (2,0 g) en DMF (15 ml). A la solución, se le añadieron (clorometil)ciclopropano (2,4 ml), carbonato potásico (3,9 g) y yoduro potásico (212 mg) y la mezcla se agitó a 90 ºC durante 6 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, después se le añadió agua (30 ml) y después la mezcla resultante se extrajo con tolueno (30 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (30 ml), se secó
15 sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en tolueno (10 ml). A la mezcla se le añadió gota a gota una solución de DIBAL en hexano (1,0 M, 20 ml) a 0 ºC y la mezcla de reacción se agitó a 0 ºC durante 2 horas. A la mezcla de reacción se le añadieron gradualmente agua (1,0 ml) y una solución acuosa de hidróxido sódico (1,0 M, 1,0 ml). El precipitado resultante se retiró por filtración y se lavó con acetato de etilo (10 ml x 5). Después, el filtrado combinado se concentró a presión reducida. Al residuo se le añadió agua (20 ml) y
20 después la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (30 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (15 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 40%/hexano). El compuesto obtenido se disolvió en diclorometano (20 ml). A la solución, se le añadió dióxido de manganeso (8,6 g) a temperatura ambiente y la mezcla se calentó a reflujo a 45 ºC durante 6 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el precipitado se retiró por
25 filtración y se lavó con cloroformo (20 ml x 4). Después, el filtrado combinado se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en THF (2,0 ml). A la mezcla, se le añadió gota a gota una solución de bromuro de 4-fluorofenilmagnesio en THF (1,0 M, 12 ml) a 0 ºC y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (10 ml) a 0 ºC y después la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (15 ml x 2). La capa orgánica se lavó con salmuera (20 ml), se secó
30 sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 30%/hexano). El compuesto obtenido se disolvió en cloroformo (10 ml). A la solución se le añadió azida sódica (1,9 g). A la mezcla de reacción se le añadió gota a gota ácido trifluoroacético (3,6 ml) a 0 ºC y después la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción, se le añadió agua (10 ml) y después la mezcla resultante se extrajo con cloroformo (10 ml). La capa orgánica se lavó con
35 una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (10 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 20%/hexano). El compuesto obtenido se disolvió en metanol (30 ml). A la solución, se le añadió paladio al 10% -carbono (420 mg) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas en una atmósfera de hidrógeno. El precipitado se retiró por filtración a través de una capa de Celite y se lavó con metanol (80 ml). Después,
40 el filtrado combinado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (2,08 g) en forma de un producto en bruto.
Ejemplo de Referencia 16
45 2-(3-(ciclopropilmetoxi)-4-fluorofenil)propan-2-amina
Se disolvió ácido 4-fluoro-3-hidroxibenzoico (660 mg) en DMF (5,0 ml). A la solución se le añadieron (clorometil)ciclopropano (800 µl) carbonato potásico (1,3 g) y yoduro potásico (71 mg) y la mezcla se agitó a 90 ºC durante 6 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, después se le añadió agua (10 ml) y después la mezcla resultante se extrajo con tolueno (10 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (10 ml), se secó 5 sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en THF (1,0 ml). A la mezcla se le añadió gota a gota una solución de bromuro de metilmagnesio en THF (1,0 M, 12 ml) a 0 ºC y la mezcla se calentó a reflujo a 85 ºC durante 2 horas. A la mezcla de reacción, se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (10 ml) a 0 ºC y después la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (10 ml x 2). La capa orgánica se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró a presión 10 reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 20%/hexano). El compuesto obtenido se disolvió en cloroformo (6,0 ml). A la solución, se le añadió azida sódica (830 mg). A la mezcla, se le añadió gota a gota ácido trifluoroacético (1,3 ml) a 0 ºC y después la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción se le añadió agua (5,0 ml) y después la mezcla resultante se extrajo con cloroformo (10 ml). La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (10 ml), se secó 15 sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 20%/hexano). El compuesto obtenido se disolvió en metanol (10 ml). A la solución se le añadió paladio al 10%-carbono (250 mg) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas en una atmósfera de hidrógeno. El precipitado se retiró por filtración a través de una capa de Celite y se lavó con metanol (80 ml). Después, el filtrado combinado se concentró a presión reducida para obtener el
20 compuesto del título (610 mg) en forma de un producto en bruto.
Ejemplo de Referencia 17
1-(3-(ciclopropilmetoxi)-4-fluorofenil)etanamina 25
Se disolvió ácido 4-fluoro-3-hidroxibenzoico (558 mg) en DMF (5,0 ml). A la solución, se le añadieron
(clorometil)ciclopropano (666 µl), carbonato potásico (990 mg) y yoduro potásico (60 mg), y la mezcla se agitó a 90 ºC 30 durante 6 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, después se le añadió agua (10 ml) y
después la mezcla resultante se extrajo con tolueno (10 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (10 ml), se secó
sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en tolueno (4,0 ml).
Después, a la mezcla se le añadió gota a gota una solución de DIBAL en hexano (1,0 M, 7,6 ml) a 0 ºC y la mezcla de
reacción se agitó a 0 ºC durante 2 horas. A la mezcla de reacción se le añadieron gradualmente agua (1,0 ml) y una 35 solución acuosa de hidróxido sódico (1,0 M, 1,0 ml). El precipitado se retiró por filtración y se lavó con acetato de etilo
(10 ml x 5). Después, el filtrado combinado se concentró a presión reducida. Al residuo, se le añadió agua (10 ml) y
después la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (15 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (10 ml), se
secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía
en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 40%/hexano). El residuo se disolvió en diclorometano (10 ml). A la 40 solución, se le añadió dióxido de manganeso (5,0 g) a temperatura ambiente y la mezcla se calentó a reflujo a 45 ºC
durante 6 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el precipitado se retiró por filtración y se
lavó con cloroformo (15 ml x 4). Después, el filtrado combinado se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió
en THF (3,0 ml). A la mezcla, se le añadió gota a gota una solución de bromuro de metilmagnesio en THF (1,0 M, 1,4
ml) a 0 ºC y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla de reacción, se le añadió una 45 solución acuosa saturada de cloruro de amonio (3,0 ml) a 0 ºC y después la mezcla resultante se extrajo con acetato de
etilo (10 ml x 2). La capa orgánica se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se
concentró a presión reducida. El compuesto obtenido se disolvió en THF (5,0 ml). A la mezcla, se le añadieron gota a
gota difenilfosforil azida (650 µl) y DBU (494 µl) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 1 hora. A la
mezcla de reacción se le añadió salmuera (10 ml) y después la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (15 ml 50 x 2). La capa orgánica se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró a
presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al
20%/hexano). El compuesto obtenido se disolvió en metanol (5,5 ml). A la solución, se le añadió paladio al
10%-carbono (100 mg) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas en una atmósfera de
hidrógeno. El precipitado se retiró por filtración a través de una capa de Celite y se lavó con metanol (50 ml). Después, 55 el filtrado combinado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (412 mg) en forma de un
producto en bruto.
Ejemplos de Referencia 18 a 87 Las aminas que se muestran a continuación en las tablas se sintetizaron de acuerdo con cualquiera de los métodos de los Ejemplos de Referencia 1 a 9, 11, 12 y 15 a 17. [Tabla 1]
Ejemplo de Referencia
Material de partida Amina Método de Producción
18
8
19
8
20
12
21
8
22
16
23
1
24
6
[Tabla 2] [Tabla 3] [Tabla 4] [Tabla 5]
Ejemplo de Referencia
Material de partida Amina Método de producción
25
3
26
6
Ejemplo de Referencia
Material de partida Amina Método de producción
27
15
28
8
29
3
30
8
31
8
32
8
Ejemplo de Referencia
Material de partida Amina Método de producción
33
9
34
1
35
17
36
7
Ejemplo de Referencia
Material de partida Amina Método de producción
37
6
38
6
39
12
40
6
Ejemplo de Referencia
Material de partida Amina Método de producción
41
3
42
3
43
11
44
5
45
2
46
2
47
4
Ejemplo de Referencia
Material de partida Amina Método de producción
48
6
Ejemplo de Referencia
Material de partida Amina Método de producción
49
3
50
4
51
2
52
3
53
4
54
3
55
6
56
3
[Tabla 6] [Tabla 7] [Tabla 8]
Ejemplo de Referencia
Material de partida Amina Método de producción
57
3
58
3
Ejemplo de Referencia
Material de partida Amina Método de producción
59
3
60
3
61
4
62
3
63
4
64
4
65
4
Ejemplo de Referencia
Material de partida Amina Método de producción
66
4
67
4
68
4
69
6
70
3
Ejemplo de Referencia
Material de partida Amina Método de producción
71
4
72
4
73
3
Ejemplo de Referencia
Material de partida Amina Método de producción
74
4
75
3
76
3
77
3
78
3
79
3
80
3
81
3
82
3
[Tabla 9]
Ejemplo de Referencia
Material de partida Amina Método de producción
83
3
84
3
85
3
86
8
87
8
Ejemplo de Referencia 88 Síntesis de N-(3-(ciclopropilmetoxi)bencil)-3-(metoximetoxi)propano-1-sulfonamida
10 La (3-(ciclopropilmetoxi)fenil)metanamina (10,0 g) obtenida en Ejemplo de Referencia 1 se disolvió en diclorometano (50 ml). A la solución, se le añadieron trietilamina (11,9 g) y cloruro de 3-cloropropanosulfonilo (10,6 g) a 0 ºC y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. A la mezcla de reacción, se le añadió agua (100 ml) y después la mezcla resultante se extrajo con cloroformo (50 ml). La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico diluido (1,0 M, 100 ml) y salmuera (100 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró a presión reducida.
15 El residuo se disolvió en DMF (100 ml). A la mezcla, se le añadieron acetato sódico (10,2 g) y yoduro sódico (18,6 g) y la mezcla se agitó a 80 ºC durante 8 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, después se le añadió agua (100 ml) y después la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (80 ml x 2). La capa orgánica se lavó con salmuera (100 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 50%/ hexano). El compuesto
20 obtenido se disolvió en una solución del 5 al 10% de ácido clorhídrico/metanol (100 ml) y la solución se calentó a reflujo a 80 ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 66%/ hexano). El compuesto obtenido se disolvió en diclorometano (80 ml). A la solución, se le añadieron N,N-diisopropiletilamina (14,1 ml) y clorometil metil éter (4,1 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción
25 se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (50 ml) y después la mezcla resultante se extrajo con cloroformo (50 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (30 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 25%/hexano) para obtener el compuesto del título (11,5 g).
30 Ejemplo de Referencia 89 Síntesis de (S)-N-(2-(3-(ciclopentiloxi)-4-fluorofenil)-2-(trimetilsililoxi)butil)-3-(metoximetoxi)propano-1-sulfonamida
La (S)-2-(3-(ciclopentiloxi)-4-fluorofenil)-2-(trimetilsililoxi)butan-1-amina (983 mg) obtenida el Ejemplo de Referencia
14 se disolvió en diclorometano (5,0 ml). A la solución, se le añadieron trietilamina (560 µl) y cloruro de
3-cloropropanosulfonilo (380 µl) a 0 ºC y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. A la mezcla de 10 reacción, se le añadió agua (10 ml) y después la mezcla resultante se extrajo con cloroformo (20 ml). La capa orgánica
se lavó con ácido clorhídrico diluido (1,0 M, 10 ml) y salmuera (10 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y después
se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en DMF (7,0 ml). A la mezcla se le añadieron acetato sódico
(385 mg) y yoduro sódico (703 mg) y la mezcla se agitó a 80 ºC durante 8 horas. La mezcla de reacción se enfrió a
temperatura ambiente, después se añadió agua (10 ml) a la mezcla de reacción y después la mezcla resultante se 15 extrajo con acetato de etilo (20 ml x 2). La capa orgánica se lavó con salmuera (100 ml), se secó sobre sulfato sódico
anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de
sílice (acetato de etilo al 20%/hexano). El compuesto obtenido se disolvió en una solución de metilamina en metanol
(40%, 4,0 ml) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a
presión reducida y después se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 20 40%/hexano). El compuesto obtenido se disolvió en diclorometano (5,0 ml). A la solución, se le añadieron
N,N-diisopropiletilamina (430 µl) y clorometil metil éter (110 µl) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1
hora. A la mezcla de reacción, se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (10 ml) y después la
mezcla resultante se extrajo con cloroformo (20 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre
sulfato sódico anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna 25 sobre gel de sílice (acetato de etilo al 20%/hexano) para obtener el compuesto del título (238 mg).
Ejemplo de Referencia 90
Síntesis de (R)-3-(metoximetoxi)-N-(1-(3-(2-metil-2-(trimetilsililoxi)propoxi)fenil)etil)propano-1-sulfonamida 30
El (R)-1-(3-(1-aminoetoxi)fenoxi)-2-metilpropan-2-ol (348 mg) obtenido en Ejemplo de Referencia 13 se disolvió en diclorometano (5,0 ml). A la solución, se le añadieron trietilamina (665 µl) y cloruro de 3-cloropropanosulfonilo (231 µl) 35 a 0 ºC y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla de reacción, agua (10 ml) se le añadió y después la mezcla resultante se extrajo con cloroformo (20 ml). La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico diluido (1,0 M, 10 ml) y salmuera (10 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en una solución de diclorometano (3,0 ml). A la mezcla, se le añadieron 2,6-lutidina (280 µl) y TMSOTf (275 µl) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a 40 presión reducida y después el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 20%/hexano). El compuesto obtenido se disolvió en DMF (5,0 ml). A la solución, se le añadieron acetato sódico (195 mg) y yoduro sódico (354 mg) y la mezcla se agitó a 80 ºC durante 8 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, después se le añadió agua (10 ml) y después la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 2). La capa orgánica se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se 45 concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 25%/hexano). El compuesto obtenido se disolvió en una solución de metilamina en metanol (40%, 10 ml) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y después se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 40%/hexano). El compuesto obtenido se disolvió en diclorometano (2,5 ml). A la solución, se le añadieron N,N-diisopropiletilamina (270 µl) y 50 clorometil metil éter (82 µl) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. A la mezcla de reacción, se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (5,0 ml) y después la mezcla resultante se extrajo con
cloroformo (10 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (5,0 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 20%/hexano) para obtener el compuesto del título (146 mg).
Los compuestos que se muestran en las siguientes tablas se sintetizaron de acuerdo con el método del Ejemplo de Referencia 88 usando cualquier amina obtenida en los Ejemplos de Referencia 2 a 12, 15 a 48 y 50 a 87 o una amina conocida habitualmente.
[Tabla 10]
Ejemplo de Referencia
Nº de Ejemplo de Referencia de amina (o fórmula estructural de amina conocida) Producto
91
2
92
3
93
4
94
5
95
6
96
7
[Tabla 11]
Ejemplo de Referencia
Nº de Ejemplo de Referencia de amina (o fórmula estructural de amina conocida) Producto
97
8
98
9
99
10
100
11
Ejemplo de Referencia
Nº de Ejemplo de Referencia de amina (o fórmula estructural de amina conocida) Producto
101
12
102
18
103
19
[Tabla 12] [Tabla 13]
Ejemplo de Referencia
Nº de Ejemplo de Referencia de amina (o fórmula estructural de amina conocida) Producto
104
20
105
21
106
15
107
22
108
23
109
24
Ejemplo de Referencia
Nº de Ejemplo de Referencia de amina (o fórmula estructural de amina conocida) Producto
110
25
Ejemplo de Referencia
Nº de Ejemplo de Referencia de amina (o fórmula estructural de amina conocida) Producto
111
26
112
27
113
28
114
29
115
16
116
30
117
31
118
32
[Tabla 14] [Tabla 15] [Tabla 16] [Tabla 17]
Ejemplo de Referencia
Nº de Ejemplo de Referencia de amina (o fórmula estructural de amina conocida) Producto
119
33
120
34
Ejemplo de Referencia
Nº de Ejemplo de Referencia de amina (o fórmula estructural de amina conocida) Producto
121
35
122
36
123
17
124
37
125
38
126
39
Ejemplo de Referencia
Nº de Ejemplo de Referencia de amina (o fórmula estructural de amina conocida) Producto
127
40
128
41
129
42
130
43
Ejemplo de Referencia
Nº de Ejemplo de Referencia de amina (o fórmula estructural de amina conocida) Producto
131
44
132
45
133
46
134
47
135
48
Ejemplo de Referencia
Nº de Ejemplo de Referencia de amina (o fórmula estructural de amina conocida) Producto
136
50
137
51
138
52
139
53
140
54
141
55
142
56
143
57
Ejemplo de Referencia
Nº de Ejemplo de Referencia de amina (o fórmula estructural de amina conocida) Producto
144
58
Ejemplo de Referencia
Nº de Ejemplo de Referencia de amina (o fórmula estructural de amina conocida) Producto
145
59
146
60
147
61
148
62
149
63
150
64
151
65
152
66
153
67
[Tabla 18] [Tabla 19] [Tabla 20]
Ejemplo de Referencia
Nº de Ejemplo de Referencia de amina (o fórmula estructural de amina conocida) Producto
154
68
155
69
Ejemplo de Referencia
Nº de Ejemplo de Referencia de amina (o fórmula estructural de amina conocida) Producto
156
70
157
71
158
72
159
73
160
74
161
162
Ejemplo de Referencia
Nº de Ejemplo de Referencia de amina (o fórmula estructural de amina conocida) Producto
163
164
165
166
Ejemplo de Referencia
Nº de Ejemplo de Referencia de amina (o fórmula estructural de amina conocida) Producto
167
168
Ejemplo de Referencia
Nº de Ejemplo de Referencia de amina (o fórmula estructural de amina conocida) Producto
169
170
75
171
76
172
77
173
78
174
79
175
80
176
81
177
83
[Tabla 21]
Ejemplo de Referencia
Nº de Ejemplo de Referencia de amina (o fórmula estructural de amina conocida) Producto
178
82
179
180
86
181
87
En las tablas mostradas anteriormente, la amina usada en el Ejemplo de Referencia 165 se sintetizó de acuerdo con un método descrito en el documento (J. Med. Chem., 44, 3937-3945 (2001)). De forma análoga, la amina usada en el 5 Ejemplo de Referencia 168 se sintetizó de acuerdo con un método descrito en el documento (Synthesis, 24-26 (1978)).
Ejemplo de Referencia 182
Síntesis de 5-(clorometil)-N-(1,2-difeniletil)tiofeno-2-sulfonamida 10
Una solución en cloroformo (30 ml) de 2-(clorometil)tiofeno (724 mg) a una mezcla de ácido clorosulfónico (907 µl) y pentacloruro de fósforo (1,14 g) a 0 ºC y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla de 15 reacción, se le añadió hielo (20,0 g) y después la mezcla resultante se extrajo con cloroformo (20 ml x 3). La capa orgánica se lavó con salmuera (30 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano (12 ml). A la mezcla se le añadieron trietilamina (880 µl) y 1,2-difeniletanamina (812 µl) a 0 ºC y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla de reacción, se le añadió agua (10 ml) y después la mezcla resultante se extrajo con cloroformo (50 ml). La capa orgánica
20 se lavó con ácido clorhídrico diluido (1,0 M, 10 ml) y salmuera (10 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 50%/hexano) para obtener el compuesto del título (204 mg).
Ejemplo de Referencia 183
25 Síntesis de N-benzhidril-4-(bromometil)bencenosulfonamida Se disolvió benzhidrilamina (640 µl) en diclorometano (5,0 ml). A la solución, se le añadieron trietilamina (645 µl) y cloruro de 4-(bromometil)bencenosulfonilo (1,0 g) a 0 ºC y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas.
5 A la mezcla de reacción, se le añadió agua (10 ml) y después la mezcla resultante se extrajo con cloroformo (30 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (15 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 40%/ hexano) para obtener el compuesto del título (753 mg).
10 Ejemplo de Referencia 184
Síntesis de (R)-4-(bromometil)-N-(1-(3-(ciclopropilmetoxi)-4-fluorofenil)propil)bencenosulfonamida
15 El compuesto del título (216 mg) se obtuvo de acuerdo con el método del Ejemplo de Referencia 183 a partir del clorhidrato de (R)-1-(3-(ciclopropilmetoxi)-4-fluorofenil)propan-1-amina (171 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia 24 y cloruro de 4-(bromometil)bencenosulfonilo (204 mg).
20 Ejemplo de Referencia 185
Síntesis de (R)-N-(1-(3-(ciclopropilmetoxi)-4-fluorofenil)etil)-3-hidroxi-N-(metoximetil)propano-1-sulfonamida
25 El clorhidrato de (R)-1-(3-(ciclopropilmetoxi)-4-fluorofenil)etanamina (1,20 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 6 se disolvió en diclorometano (7,5 ml). A la solución se le añadieron trietilamina (1,6 ml) y cloruro de 3-cloropropanosulfonilo (550 µl) a 0 ºC y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla de reacción, se le añadió agua (10 ml) y después la mezcla resultante se extrajo con cloroformo (30 ml). La capa orgánica
30 se lavó con salmuera (15 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 40%/hexano). El compuesto obtenido se disolvió en diclorometano (7,0 ml). A la solución se le añadieron Ν,Ν-diisopropiletilamina (5,0 ml) y clorometil metil éter (1,5 ml) y la mezcla se agitó a 40 ºC durante 6 horas. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (10 ml) y después la mezcla resultante se extrajo con cloroformo (20
35 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 20%/hexano). El compuesto obtenido se disolvió en DMF (8,0 ml). A la solución se le añadieron acetato sódico (887 mg) y yoduro sódico (1,62 g) y la mezcla se agitó a 80 ºC durante 8 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, después se le añadió agua (20 ml) y después la mezcla resultante se extrajo con acetato de
40 etilo (20 ml x 2). La capa orgánica se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 50%/hexano). El compuesto obtenido se disolvió en una solución de metilamina en metanol (40%, 7,0 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y
después se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 66%/hexano) para obtener el compuesto del título (932 mg). Ejemplo de Referencia 186 Síntesis de (R,E)-N-(1-(3-(ciclopropilmetoxi)-4-fluorofenil)etil)-5-hidroxi-N-(metoximetil)pent-3-eno-1-sulfonamida
10 La (R)-N-(1-(3-(ciclopropilmetoxi)-4-fluorofenil)etil)-3-hidroxi-N-(metoximetil)propano-1-sulfonamida (844 mg) obtenida en Ejemplo de Referencia 185 se disolvió en diclorometano (10 ml). A la solución se le añadió un reactivo de Dess-Martin (1,4 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. A la mezcla de reacción se le añadieron una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (20 ml) y una solución acuosa saturada de tiosulfato sódico (20 ml) y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 2). La capa orgánica se lavó con salmuera (15
15 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo se co-evaporó con tolueno (15 ml x 2) y después el residuo se disolvió en THF (2,5 ml). Se añadió fosfonoacetato de trietilo (695 µl) a una suspensión de hidruro sódico (55%, 150 mg) en THF (5,0 ml) a 0 ºC y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. A la mezcla de reacción, se le añadió una solución en THF del compuesto anterior que se co-evaporó con tolueno a 0 ºC y la mezcla se calentó a reflujo a 70 ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió
20 a temperatura ambiente, se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (10 ml) y después la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 2). La capa orgánica se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 33%/hexano). El compuesto obtenido se disolvió en THF (8,0 ml). A la solución, se le añadió una solución de DIBAL en THF (1,0 M, 4,0 ml) a -78 ºC y la mezcla se agitó a -78 ºC durante 1 hora. A la
25 mezcla de reacción, se le añadió agua (10 ml) y después la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 3). La capa orgánica se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 50%/hexano) para obtener el compuesto del título (330 mg).
30 Ejemplo de Referencia 187
Síntesis de (R)-N-(1-(3-(ciclopropilmetoxi)-4-fluorofenil)etil)-5-hidroxi-N-(metoximetil)pentano-1-sulfonamida
35 La (R,E)-N-(1-(3-(ciclopropilmetoxi)-4-fluorofenil)etil)-5-hidroxi-N-(metoximetil)pent-3-eno-1-sulfonamida (296 mg) obtenida en el Ejemplo de Referencia 186 se disolvió en acetato de etilo (5,0 ml). A la solución, se le añadió paladio al 10%-carbono (170 mg) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas en una atmósfera de hidrógeno. El precipitado se retiró por filtración a través de una capa de Celite y se lavó con acetato de etilo (100 ml).
40 Después, el filtrado combinado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (208 mg) en forma de un producto en bruto.
Ejemplo de Referencia 188
45 Síntesis de 2-(3-(ciclopentiloxi)-4-fluorofenil)-2-(trimetilsililoxi)butil(3-hidroxipropilsulfonil)carbamato de (S)-terc-butilo
La (S)-2-(3-(ciclopentiloxi)-4-fluorofenil)-2-(trimetilsililoxi)butan-1-amina (983 mg) obtenida en el Ejemplo de Referencia 14 se disolvió en diclorometano (5,0 ml). A la solución se le añadieron trietilamina (560 µl) y cloruro de 5 3-cloropropanosulfonilo (380 µl) a 0 ºC y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. A la mezcla de reacción, se le añadió agua (10 ml) y después la mezcla resultante se extrajo con cloroformo (20 ml). La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico diluido (1,0 M, 10 ml) y salmuera (10 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en DMF (7,0 ml). A la mezcla, se le añadieron acetato sódico (385 mg) y yoduro sódico (703 mg) y la mezcla se agitó a 80 ºC durante 8 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 10 temperatura ambiente, después se le añadió agua (10 ml) y después la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 2). La capa orgánica se lavó con salmuera (15 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 50%/hexano). El compuesto obtenido se disolvió en diclorometano (5,0 ml). A la solución se le añadieron N,N-dimetilamino-4-piridina (en lo sucesivo, denominada DMAP; 21 mg) y dicarbonato de di-terc-butilo (en lo sucesivo, 15 denominado Boc2O; 367 mg) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 25%/hexano). El compuesto obtenido se disolvió en una solución de metilamina en metanol (40%, 5,0 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y después el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 50%/hexano) para
20 obtener el compuesto del título (309 mg).
Ejemplos de Referencia 189 a 214
Los compuestos que se muestran en las siguientes tablas se sintetizaron de acuerdo con cualquier método de los 25 Ejemplos de Referencia 185 a 188 usando cualquier amina de los Ejemplos de Referencia 1, 3, 8, 24, 25, 29, 37, 49, 62, 75, 76, 78, 79 y 82 a 85 o una amina disponible en el mercado.
[Tabla 22] [Tabla 23]
Ejemplo de Referencia
Nº de Ejemplo de Referencia de amina (o fórmula estructural de amina disponible en el mercado) Producto Método de producción
189
29 185
190
1 187
191
3 185
192
3 186
193
3 187
194
62 185
Ejemplo de Referencia
Nº de Ejemplo de Referencia de amina (o fórmula estructural de amina disponible en el mercado) Producto Método de producción
195
25 INCLUDEPICTURE "../../../../../AppData/Local/Temp/FineReader10/m edia/image292.png" \* MERGEFORMAT 185
196
25 187
197
25 186
Ejemplo de Referencia
Nº de Ejemplo de Referencia de amina (o fórmula estructural de amina disponible en el mercado) Producto Método de producción
198
185
199
8 185
[Tabla 24]
Ejemplo de Referencia
Nº de Ejemplo de Referencia de amina (o fórmula estructural de amina disponible en el mercado) Producto Método de producción
200
1 186
201
49 185
202
24 185
Ejemplo de Referencia
Nº de Ejemplo de Referencia de amina (o fórmula estructural de amina disponible en el mercado) Producto Método de producción
203
37 185
204
188
205
75 188
206
76 188
207
78 188
[Tabla 25]
Ejemplo de Referencia
Nº de Ejemplo de Referencia de amina (o fórmula estructural de amina disponible en el mercado) Producto Método de producción
208
79 188
209
82 188
210
83 188
211
84 188
212
85 188
213
188
Ejemplo de Referencia
Nº de Ejemplo de Referencia de amina (o fórmula estructural de amina disponible en el mercado) Producto Método de producción
214
188
Ejemplo de Referencia 215 Síntesis de 4-(aminometil)-N-(3-(ciclopropilmetoxi)bencil)piperidin-1-sulfonamida
La (3-(ciclopropilmetoxi)fenil)metanamina (817 mg) obtenida en el Ejemplo de Referencia 1 se disolvió en diclorometano (4,0 ml). A la solución, se le añadió gradualmente ácido clorosulfónico (100 µl) a 0 ºC y la mezcla se 10 agitó a 0 ºC durante 30 minutos y a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y después el residuo se co-evaporó con tolueno (5,0 ml x 3). El residuo se disolvió en tolueno (4,0 ml). A la mezcla se le añadió pentacloruro de fósforo (312 mg) y la mezcla se agitó a 70 ºC durante 1,5 horas. El precipitado se retiró por filtración y se lavó con tolueno (5,0 ml x 3). Después, el filtrado combinado se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en THF (2,0 ml). La mezcla se añadió a una solución en THF (8,0 ml) de 15 4-((terc-butildimetilsililoxi)metil)piperidina (344 mg) obtenida de acuerdo con un método descrito en el documento (J. Org. Chem., 71, 9045-9050 (2006)) y trietilamina (280 µl) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. A la mezcla de reacción, se le añadió agua (5,0 ml) y después la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (15 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (5,0 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo 20 al 10%/hexano). El sólido de color amarillo obtenido (212 mg) se disolvió en THF (2,0 ml). A la solución se le añadió una solución de fluoruro de tetrabutilamonio (en lo sucesivo, denominado TBAF) en THF (1,0 M, 700 µl) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y a 50 ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y después el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 60%/hexano). El aceite de color amarillo pálido obtenido (122 mg) se disolvió en diclorometano (1,0 ml). A la solución 25 se le añadieron trietilamina (58 µl) y cloruro de metanosulfonilo (29 µl) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla de reacción, se le añadió agua (5,0 ml) y después la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (5,0 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (3,0 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en DMF (2,0 ml). A la solución se le añadió azida sódica (67 mg) y la mezcla se agitó a 50 ºC durante 14 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua (5,0 ml) y 30 después la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (10 ml). La capa orgánica se lavó con agua (5,0 ml) y salmuera (3,0 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 20%/hexano). El aceite incoloro obtenido (106 mg) se disolvió en THF (2,5 ml). A la solución se le añadieron agua (500 µl) y trifenilfosfina respaldada por polímero (2,3 mmol/g, 365 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y a 50 ºC durante 1
35 hora. La resina se retiró por filtración y se lavó con THF (5,0 ml x 4). Después, el filtrado combinado se concentró. El residuo se co-evaporó con etanol (3,0 ml x 3) y tolueno (3,0 ml x 3) para obtener el compuesto del título (101 mg) en forma de un producto en bruto.
Ejemplo de Referencia 216
40 Síntesis de 4-(aminometil)-N-bencilpiperidin-1-sulfonamida
45 El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el método del Ejemplo de Referencia 215 a partir de bencilamina disponible en el mercado.
Ejemplo de Referencia 217
Síntesis de (R)-1-(3-bromopropilsulfonil)-2-((terc-butildimetilsililoxi)difenilmetil)pirrolidina
Se disolvieron (R)-difenil(pirrolidin-2-il)metanol (945 mg) y trietilamina (543 µl) en éter dietílico (40 ml). A la solución se le añadió cloruro de 3-cloropropanosulfonilo (454 µl) a 0 ºC y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua (20 ml) y después la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo 10 (30 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (20 ml) se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano (30 ml). A la mezcla se le añadieron 2,6-lutidina (1,05 ml) y trifluorometanosulfonato de terc-butildimetilsililo (1,72 ml) y la mezcla se calentó a reflujo a 55 ºC durante 10 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, después se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (20 ml) y después la mezcla resultante se dividió. La capa orgánica se lavó con agua (20 ml) y 15 salmuera (20 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 17%/hexano). El compuesto obtenido se disolvió en 3-pentanona (50 ml). A la solución se le añadió bromuro de litio (1,89 g) y la mezcla se calentó a reflujo a 120 ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, después se le añadió agua (20 ml) y después la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (20 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de
20 magnesio anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se hizo reaccionar de nuevo con bromuro de litio en las mismas condiciones de antes y el residuo obtenido se co-evaporó con tolueno (5,0 ml x 3) para obtener el compuesto del título (1,2 g) en forma de un aceite amarillo pálido.
Ejemplo de Referencia 218
25 Síntesis de (R)-1-(3-bromopropilsulfonil)-2-((terc-butildimetilsililoxi)bis(4-fluorofenil)metil)pirrolidina
30 El compuesto del título (930 mg) se obtuvo en forma de un aceite amarillo pálido de acuerdo con el método del Ejemplo de Referencia 217 a partir de (R)-bis(4-fluorofenil)(pirrolidin-2-il)metanol (1,0 g) obtenido de acuerdo con un método descrito en el documento (Tetrahedron Asymmetry, 14 (1), 95-100 (2003)).
Ejemplo de Referencia 219
35 Síntesis de (R)-1-(3-bromopropilsulfonil)-2-((terc-butildimetilsililoxi)bis(3-fluorofenil)metil)pirrolidina
El compuesto del título (910 mg) se obtuvo en forma de un aceite amarillo pálido de acuerdo con el método del Ejemplo de Referencia 217 a partir de (R)-bis(3-fluorofenil)(pirrolidin-2-il)metanol (1,0 g) obtenido de acuerdo con un método 5 descrito en el documento (Tetrahedron Asymmetry, 14 (1), 95-100 (2003)).
Ejemplo de Referencia 220
Síntesis de N-metil-1-(1-fenilciclopropil)metanamina 10
Se disolvió ácido 1-fenilciclopropanocarboxílico (2,95 g) en DMF (120 ml). A la solución se le añadieron EDC-HCI (5,2
g), HOBt (3,2 g) y una solución de metilamina en metanol (40%, 1,94 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente 15 durante 5 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 50%/hexano). Una alícuota (1,1 g) del compuesto de amida obtenido
(2,9 g) se disolvió en THF (60 ml). A la solución se le añadió gota a gota una solución de LAH en THF (2,4 M, 7,9 ml) a
0 ºC y la mezcla se calentó a reflujo a 80 ºC durante 12 horas. A la mezcla de reacción se le añadió gradualmente gota
a gota agua (4,0 ml) a 0 ºC. El precipitado se retiró por filtración y se lavó con THF (60 ml). Después, el filtrado 20 combinado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (1,0 g) en forma de un aceite incoloro.
Ejemplo de Referencia 221
Síntesis de 3-bromo-N-metil-N-((1-fenilciclopropil)metil)propano-1-sulfonamida
La N-metil-1-(1-fenilciclopropil)metanamina (1,0 g) obtenida en Ejemplo de Referencia 220 se disolvió en éter dietílico (40 ml). A la solución se le añadieron trietilamina (887 µl) y cloruro de 3-cloropropanosulfonilo (703 µl) a 0 ºC y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua (10 ml) y después 30 la mezcla resultante se dividió. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 33%/hexano). El compuesto obtenido se disolvió en 3-pentanona (100 ml). A la solución se le añadió bromuro de litio (4,27 g) y la mezcla se calentó a reflujo a 120 ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, después se le añadió agua (50 ml) y después la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (50 ml). La
35 capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se hizo reaccionar de nuevo con bromuro litio en las mismas condiciones de antes y el residuo obtenido se co-evaporó con tolueno (20 ml x 3) para obtener el compuesto del título (1,69 g) en forma de un aceite incoloro.
Ejemplo de Referencia 222
Síntesis de 2-(3-(ciclopropilmetoxi)fenil)-N-metiletanamina
Se disolvió 3-(2-hidroxietil)fenol (2,5 g) en DMF (18 ml). A la solución se le añadieron carbonato potásico (5,0 g), yoduro sódico (271 mg) y (clorometil)ciclopropano (1,75 ml) y la mezcla se agitó a 80 ºC durante 5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, después se le añadió agua (40 ml) y después la mezcla resultante se 10 extrajo con acetato de etilo (40 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 17%/hexano). Una alícuota (500 mg) del compuesto monoalcohol obtenido (2,6 g) se disolvió en diclorometano (10 ml). A la solución se le añadieron trietilamina (540 µl) y cloruro de metanosulfonilo (242 µl) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de 15 bicarbonato sódico (10 ml) y la mezcla resultante se repartió. La capa orgánica se lavó con agua (10 ml) y salmuera (10 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en THF (6,0 ml). A la solución se le añadió una solución acuosa de metilamina (40%, 6,0 ml) y la mezcla se agitó a 60 ºC durante 4 horas en un tubo cerrado herméticamente. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se concentró a presión reducida. Al residuo se le añadió una solución acuosa de hidróxido sódico (1,0 M, 10
20 ml) y después la mezcla resultante se extrajo con éter dietílico (20 ml). La capa orgánica se extrajo con ácido clorhídrico diluido (1,0 M, 20 ml) y la capa acuosa se volvió básica mediante la adición de una solución acuosa de hidróxido sódico (4,0 M, 20 ml) y después se extrajo con éter dietílico (20 ml). La capa orgánica se secó sobre carbonato potásico y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (310 mg) en forma de un aceite incoloro.
25 Ejemplo de Referencia 223
Síntesis de 3-bromo-N-(3-(ciclopropilmetoxi)fenetil)-N-metilpropano-1-sulfonamida
La 2-(3-(ciclopropilmetoxi)fenil)-N-metiletanamina (140 mg) obtenida en el Ejemplo de Referencia 222 se disolvió en éter dietílico (3,0 ml). A la solución se le añadieron trietilamina (170 µl) y cloruro de 3-cloropropanosulfonilo (108 µl) a 0 ºC y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua (10 ml) y la 35 mezcla resultante se repartió. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 33%/hexano). El compuesto obtenido se disolvió en 3-pentanona (13 ml). A la solución se le añadió bromuro de litio (560 mg) y la mezcla se calentó a reflujo a 120 ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, después se le añadió agua (10 ml) y después la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (10 ml). La capa
40 orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se hizo reaccionar de nuevo con bromuro de litio en las mismas condiciones de antes y el residuo obtenido se co-evaporó con tolueno (10 ml x 3) para obtener el compuesto del título (249 mg) en forma de un aceite incoloro.
Ejemplo de Referencia 224
Síntesis de 4-(metoximetoxi)-2-metilbutan-2-ilcarbamato de bencilo
Se disolvió 3-amino-3-metilbutanoato de etilo (480 mg) obtenido de acuerdo con un método descrito en el documento
(J. Med. Chem., 34, 633-642 (1991)) en THF (3,0 ml). La solución se añadió gradualmente a una solución de LAH en THF (2,4 M, 2,1 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a 45 ºC durante 16 horas. La mezcla de reacción se 10 enfrió a temperatura ambiente y después se le añadió gota a gota agua (1,5 ml) a 0 ºC. El precipitado resultante se retiró por filtración y se lavó con metanol (20 ml) y THF (20 ml). Después, el filtrado combinado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en metanol (10 ml). A la mezcla, se le añadió pirocarbonato de dibencilo (1,2 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y después el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 15 40%/hexano). El aceite incoloro obtenido (486 mg) se disolvió en diclorometano (4,0 ml). A la solución, se le añadieron Ν,Ν-diisopropiletilamina (3,5 ml) y clorometil metil éter (789 µl) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. A la mezcla de reacción, se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (10 ml) y después la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (15 ml). La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (10 ml x 3) y salmuera (10 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró a
20 presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo 20%/hexano) para obtener el compuesto del título (529 mg) en forma de un aceite incoloro. En este contexto, el grupo benciloxicarbonilo se indica como Cbz.
Ejemplo de Referencia 225 25 Síntesis de 5-(metoximetoxi)-2-metilpentan-2-ilcarbamato de bencilo
30 El compuesto del título (1,24 g) se obtuvo en forma de un aceite amarillo pálido de acuerdo con el método del Ejemplo de Referencia 224 a partir de 4-hidroxi-1,1-dimetilbutilamina (527 mg) obtenida de acuerdo con un método descrito en el documento (J. Am. Chem. Soc., 77, 1079-1083 (1955)).
Ejemplo de Referencia 226
35 Síntesis de 5-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1 (2H)-il)metoxi)-2-metilpentan-2-ilcarbamato de bencilo
40 El 5-(metoximetoxi)-2-metilpentan-2-ilcarbamato de bencilo (369 mg) obtenido en Ejemplo de Referencia 225 se disolvió en diclorometano (1,0 ml). A la solución, se le añadió gradualmente una solución de tricloruro de boro (en lo sucesivo, denominado BCI3) en diclorometano (1,0 M, 330 µl) a 0 ºC y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y después el residuo se disolvió en 1,2dicloroetano (en lo sucesivo, denominado DCE). A la mezcla, se le añadieron 2,4-bis(trimetilsililoxi)pirimidina (256 mg)
45 obtenida de acuerdo con un método descrito en el documento (Nucleosides & Nucleotides, 4, 565-585 (1985)) y yodo (10 mg) y la mezcla se calentó a reflujo a 93 ºC durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, después se le añadió una solución acuosa saturada de bisulfito sódico (10 ml) y después la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (30 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de
5 sílice (metanol al 5%/cloroformo) y cromatografía en columna de fase inversa C18 (metanol al 50%/agua) para obtener el compuesto del título (206 mg) en forma de una goma incolora.
Ejemplo de Referencia 227
10 Síntesis de N-(4-(metoximetoxi)-2-metilbutan-2-il)bencenosulfonamida
El 4-(metoximetoxi)-2-metilbutan-2-ilcarbamato de bencilo (525 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia 224 se
15 disolvió en metanol (10 ml). A la solución, se le añadió paladio al 5%-carbono (400 mg) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora en una atmósfera de hidrógeno. El precipitado se retiró por filtración a través de una capa de Celite y se lavó con metanol (30 ml). Después, el filtrado combinado se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano (5,0 ml). A la mezcla, se le añadieron trietilamina (520 µl) y cloruro de bencenosulfonilo (360 µl) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. A la mezcla de reacción se le
20 añadió agua (10 ml) y después la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (10 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 30%/hexano) para obtener el compuesto del título (285 mg) en forma de un aceite incoloro.
25 Ejemplo de Referencia 228
Síntesis de N-(5-(metoximetoxi)-2-metilpentan-2-il)bencenosulfonamida
30 El compuesto del título (197 mg) se obtuvo en forma de un aceite incoloro de acuerdo con el método del Ejemplo de Referencia 227 a partir del 5-(metoximetoxi)-2-metilpentan-2-ilcarbamato de bencilo (369 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia 225.
35 Ejemplo de Referencia 229
Síntesis de 3-(ciclopropilmetoxi)-N-(5-(metoximetoxi)-2-metilpentan-2-il)bencenosulfonamida
40 [0331 ] El 5-(metoximetoxi)-2-metilpentan-2-ilcarbamato de bencilo (242 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia 225 se disolvió en metanol (5,0 ml). A la solución se le añadió paladio al 10%-carbono (250 mg) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora en una atmósfera de hidrógeno. El precipitado se retiró por filtración a través de una capa de Celite y se lavó con metanol (20 ml). Después, el filtrado combinado se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano (3,0 ml). A la solución, se le añadieron trietilamina (170 µl) cloruro de
45 3-benzoíloxibencenosulfonilo (297 mg) obtenido de acuerdo con un método descrito en el documento (J. Pesticide. Chem., 13, 107-115 (1988)) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla de reacción, se le añadió agua (7,0 ml) y después la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (10 ml). La capa orgánica se lavó
con salmuera (10 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 30%/hexano). El aceite incoloro obtenido
(165 mg) se disolvió en una solución de metilamina en metanol (40%, 3,0 ml) y la solución se agitó a temperatura
5 ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y después el residuo se disolvió
en DMF (3,0 ml). A la solución se le añadieron carbonato potásico (102 mg), yoduro potásico (6,0 mg) y
(clorometil)ciclopropano (34 µl) y la mezcla se agitó a 90 ºC durante 14 horas. La mezcla de reacción se enfrió a
temperatura ambiente, después se le añadió agua (10 ml) y después la mezcla resultante se extrajo con acetato de
etilo (15 ml). La capa orgánica se lavó con agua (10 ml) y salmuera (10 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y 10 después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
(acetato de etilo al 30%/hexano) para obtener el compuesto del título (124 mg) en forma de un aceite incoloro.
Ejemplo de Referencia 230
15 Síntesis de 3-(2,2-difluoroetoxi)-N-(5-(metoximetoxi)-2-metilpentan-2-il)bencenosulfonamida
El compuesto del título (367 mg) se obtuvo en forma de una goma de color amarillo pálido de acuerdo con el método del Ejemplo de Referencia 229 a partir del 5-(metoximetoxi)-2-metilpentan-2-ilcarbamato de bencilo (628 mg) obtenido 20 en el Ejemplo de Referencia 225.
Ejemplo de Referencia 231 Síntesis de 3-(ciclopentiloxi)-N-(5-(metoximetoxi)-2-metilpentan-2-il)bencenosulfonamida
El compuesto del título (379 mg) se obtuvo en forma de una goma de color amarillo pálido de acuerdo con el método del Ejemplo de Referencia 229 a partir del 5-(metoximetoxi)-2-metilpentan-2-ilcarbamato de bencilo (628 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia 225.
Ejemplo de Referencia 232
Síntesis de (Z)-N-(5-(metoximetoxi)-2-metilpentan-2-il)-3-(prop-1-enil)bencenosulfonamida
El 5-(metoximetoxi)-2-metilpentan-2-ilcarbamato de bencilo (3,24 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 225 se disolvió en metanol (25 ml). A la solución se le añadió paladio al 5%-carbono (600 mg) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas en una atmósfera de hidrógeno. El precipitado se retiró por filtración a través de una capa de Celite y se lavó con metanol (150 ml). Después, el filtrado combinado se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano (30 ml). A la mezcla se le añadieron trietilamina (2,45 ml) y cloruro de 3-bromobencenosulfonilo (2,06 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua (100 ml) y después la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (100 ml). La capa
5 orgánica se lavó con salmuera (100 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 25%/hexano). Una alícuota (951 mg) del aceite incoloro obtenido (2,85 g) se co-evaporó con tolueno (10 ml x 3) y después el residuo se disolvió en THF (20 ml). A la solución se le añadió gradualmente gota a gota una solución de n-butillitio en hexano (2,59 M, 2,0 ml) a -78 ºC y la mezcla se agitó durante 5 minutos. A la mezcla de reacción, se le añadió DMF (0,48 ml) a -78 ºC y la mezcla se agitó a -78 ºC durante 1 hora. A la mezcla de reacción, se le añadió ácido acético (740 µl) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. A la mezcla de reacción se le añadió agua (40 ml) y después la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (30 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (30 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 40%/hexano).
15 Se suspendió bromuro de etiltrifenilfosfonio (501 mg) en THF (4,5 ml). A la suspensión, se le añadió una solución de NaHMDS en THF (1,0 M, 1,35 ml) a 0 ºC y la mezcla se agitó a 0 ºC durante 30 minutos. A la mezcla de reacción, se le añadió gradualmente una solución en THF (1,0 ml) del aceite incoloro anterior (148 mg) que se obtuvo por purificación de cromatografía en columna a -78 ºC y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción, se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (10 ml) y después la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (20 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 20%/hexano) para obtener el compuesto del título (138 mg) en forma de un aceite incoloro.
25 Ejemplo de Referencia 233
Síntesis de N-(4-(metoximetoxi)butil)bencenosulfonamida
Se disolvió 4-aminobutanol (700 mg) en THF (12,5 ml). A la solución se le añadieron óxido de magnesio (1,58 g), agua (3,2 ml) y cloruro de bencenosulfonilo (1,15 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El precipitado se retiró por filtración y se lavó con cloroformo (50 ml). Después, el filtrado combinado se concentró a presión reducida. Al residuo se le añadió agua (20 ml) y después la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo
35 (20 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 100%). El aceite incoloro obtenido (1,48 g) se disolvió en diclorometano (7,5 ml). A la solución, se le añadieron Ν,Ν-diisopropiletilamina (3,43 ml) y clorometil metil éter (1,0 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y después el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 50%/hexano) para obtener el compuesto del título (1,36 g) en forma de un aceite incoloro.
Ejemplo de Referencia 234
45 Síntesis de N-(1 -(3-(metoximetoxi)propil)ciclopropil)bencenosulfonamida
El compuesto del título (178 mg) se obtuvo en forma de un aceite incoloro de acuerdo con el método del Ejemplo de Referencia 233 a partir de clorhidrato de 1-aminociclopropanopropanol (138 mg) obtenido de acuerdo con un método descrito en el documento (J. Heterociclic. Chem., 25, 1769-1772 (1988)).
Ejemplo de Referencia 235
Síntesis de 3-metoxi-N-(1 -(3-(metoximetoxi)propil)ciclopropil)bencenosulfonamida
El compuesto del título (192 mg) se obtuvo en forma de un aceite incoloro de acuerdo con el método del Ejemplo de Referencia 233 a partir de clorhidrato de 1-aminociclopropanopropanol (138 mg) obtenido de acuerdo con un método descrito en el documento (J. Heterociclic. Chem., 25, 1769-1772 (1988)) y cloruro de 3-metoxibencenosulfonilo (140
10 µl).
Ejemplo de Referencia 236
Síntesis de 3-(ciclopropilmetoxi)-N-(4-(metoximetoxi)butil)bencenosulfonamida 15
Se obtuvo un aceite incoloro (285 mg) de acuerdo con el método del Ejemplo de Referencia 233 a partir de
4-aminobutanol (89 mg) y cloruro de 3-benzoíloxibencenosulfonilo (300 mg) obtenido de acuerdo con un método 20 descrito en el documento (J. Pesticide. Chem., 13, 107-115 (1988)). Este aceite se disolvió en metanol (5,0 ml). A la
solución, DBU (441 mg) se le añadió y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. A la mezcla de
reacción se le añadió ácido acético (210 µl) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Después,
la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel
de sílice (acetato de etilo al 100%). El aceite incoloro obtenido (147 mg) se disolvió en DMF (4,0 ml). A la solución se le 25 añadieron carbonato potásico (141 mg), yoduro potásico (8,5 mg) y (clorometil)ciclopropano (47 µl) y la mezcla se agitó
a 90 ºC durante 14 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, después se le añadió agua (10 ml)
y después la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (10 ml). La capa orgánica se lavó con agua (10 ml) y
salmuera (10 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 30%/hexano) para obtener el compuesto 30 del título (91 mg) en forma de un aceite incoloro.
Ejemplo de Referencia 237
Síntesis de 3-(ciclopropilmetoxi)-N-(1-(3-(metoximetoxi)propil)ciclopropil)bencenosulfonamida 35
El compuesto del título (312 mg) se obtuvo en forma de un aceite incoloro de acuerdo con el método del Ejemplo de Referencia 236 a partir de clorhidrato de 1-aminociclopropanopropanol (258 mg) obtenido de acuerdo con un método 40 descrito en el documento (J. Heterociclic. Chem., 25, 1769-1772 (1988)) y cloruro de 3-benzoíloxibencenosulfonilo
(504 mg) obtenido de acuerdo con un método descrito en el documento (J. Pesticide. Chem., 13, 107-115 (1988)). Ejemplo de Referencia 238 Síntesis de 5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1 (2H)-il)-2-metilpentan-2-ilcarbamato de bencilo
Se disolvió 4-hidroxi-1,1-dimetilbutilamina (7,34 g) obtenida de acuerdo con un método descrito en el documento (J.
10 Am. Chem. Soc., 77,1079-1083 (1955)) en diclorometano (100 ml). A la solución, se le añadió N-(benciloxicarboniloxi)succinimida (18,0 g) fácilmente disponible y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. Después, al residuo se le añadió agua (200 ml) y después la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (200 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (100 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por
15 cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 40%/hexano). El aceite incoloro obtenido (3,32 g) se disolvió en THF (130 ml). A la solución se le añadieron trifenilfosfina (4,50 g) y 3-benzoilpirimidin-2,4(1 H,3H)-diona (3,14 g) obtenida de acuerdo con un método descrito en el documento (J. Med. Chem., 50, 6032-6038 (2007)) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. A la mezcla de reacción se le añadió gradualmente gota a gota una solución en tolueno de DEAD (2,2 M, 7,81 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 horas.
20 La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y después el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 60%/ hexano). El compuesto obtenido se disolvió en una solución de metilamina en metanol (40%, 50 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y después el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (3% metanol/cloroformo) para obtener el compuesto del título (3,59 g) en forma de una espuma.
25 Ejemplos de Referencia 239 y 240
Síntesis de 5-hidroxi-2-metilpentan-2-ilcarbamato de terc-butilo y 5-hidroxi-2,2-dimetilpirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo
Se disolvió 2-amino-2-metil-1-propanol (9,54 ml) en metanol (200 ml). A la solución, se le añadió Boc2O (26,2 g) y la
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y 35 después el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 30%/hexano). Una
alícuota (15,5 g) del sólido incoloro obtenido (19,2 g) se disolvió en tolueno (65 ml) y dimetilsulfóxido (en lo sucesivo,
denominado DMSO; 65 ml). A la solución, se le añadieron piridina (9,71 ml), ácido trifluoroacético (4,46 ml) y EDC-HCI
(46,0 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se le añadió agua
(250 ml) y después la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (250 ml x 2). La capa orgánica se lavó con 40 salmuera (100 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo se
co-evaporó con tolueno (20 ml x 3).
Se suspendió hidruro sódico (55%, 4,36 g) en THF (80 ml). A la suspensión se le añadió gradualmente fosfonoacetato
de trietilo (20,6 ml) a 0 ºC y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. A la mezcla de reacción se 45 le añadió gota a gota una solución en THF (80 ml) del residuo que se obtuvo por co-evaporación con tolueno a 0 ºC y
la mezcla se calentó a reflujo a 70 ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. Después,
al residuo se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (150 ml) y después la mezcla resultante se
extrajo con acetato de etilo al 50%/hexano (200 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (100 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 15%/hexano). El aceite de color amarillo pálido obtenido (17,2 g) se disolvió en acetato de etilo (100 ml). A la solución se le añadió paladio al 10%-carbono (6,0 g) y la mezcla de reacción se agitó a 5 temperatura ambiente durante 3 horas en una atmósfera de hidrógeno. El precipitado se retiró por filtración a través de una capa de Celite y se lavó con acetato de etilo (600 ml). Después, el filtrado combinado se concentró a presión reducida. El aceite incoloro obtenido (17,2 g) se co-evaporó con tolueno (20 ml x 1) y después el residuo se disolvió en THF (200 ml). A la mezcla se le añadió una solución de borohidruro de litio en THF (2,0 M, 55,4 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. A la mezcla de reacción se le añadió gradualmente gota a gota una solución 10 acuosa saturada de cloruro de amonio (100 ml) a 0 ºC y después la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 3). La capa orgánica se lavó con salmuera (100 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (Ejemplo de Referencia 240: acetato de etilo al 20%/hexano, Ejemplo de Referencia 239: acetato de etilo al 70%/hexano) para obtener los compuestos del título de los Ejemplos de Referencia 239 (5,9 g) y 240 (7,5 g) en forma de una goma
15 incolora y un sólido incoloro, respectivamente.
Ejemplo de Referencia 241
Síntesis de 5-(metoximetiltio)-2-metilpentan-2-ilcarbamato de terc-butilo 20
El 5-hidroxi-2-metilpentan-2-ilcarbamato de terc-butilo (743 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia 239 se disolvió en piridina (10 ml). A la solución se le añadió cloruro de metanosulfonilo (320 µl) y la mezcla se agitó a temperatura 25 ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción se le añadió agua (20 ml) y después la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 4). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo se co-evaporó con tolueno (10 ml x 3) y después el residuo se disolvió en DMF (13 ml). A la mezcla se le añadieron carbonato potásico (1,42 g) y ácido tioacético (490 µl) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua (25 ml) y después la mezcla resultante se 30 extrajo con acetato de etilo (25 ml). La capa orgánica se lavó con agua (20 ml) y salmuera (20 ml) se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en metanol (10 ml). A la mezcla, se le añadió metóxido sódico (369 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, después se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (15 ml) y después la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 2). La capa orgánica se lavó con 35 salmuera (10 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano (5,0 ml). A la mezcla se le añadieron Ν,Ν-diisopropiletilamina (2,08 ml) y clorometil metil éter (650 µl) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (10 ml) y después la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (10 ml). La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (10 ml) y salmuera (10 ml),
40 se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 15%/hexano) para obtener el compuesto del título (788 mg) en forma de un aceite incoloro.
Ejemplo de Referencia 242
45 Síntesis de (E)-N-(7-bromo-2-metilhept-5-en-2-il)-3-(ciclopropilmetoxi)bencenosulfonamida
50 El 5-hidroxi-2,2-dimetilpirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (940 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia 240 se disolvió en tolueno (20 ml). A la solución se le añadió (trifenilfosforanilideno)acetato de etilo (1,74 g) y la mezcla se
calentó a reflujo a 125 ºC durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y después el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 15%/hexano). La goma de color amarillo pálido obtenida (530 mg) se co-evaporó con tolueno (10 ml x 2) y después el residuo se disolvió en THF (10 ml). A la solución se le añadió gradualmente una solución de DIBAL en THF (1,0 M, 9,3 ml) a -78 ºC y la mezcla se 5 agitó a -78 ºC durante 2 horas. A la mezcla de reacción se le añadieron gradualmente una solución acuosa saturada de sal de Rochelle (20 ml) y salmuera (10 ml) a -78 ºC y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. Después de extraer con acetato de etilo (20 ml x 3), la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 40%/hexano). El aceite incoloro obtenido (450 mg) se disolvió en una solución de ácido clorhídrico-dioxano (4,0 M, 5,0 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 50 minutos. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y después el residuo se co-evaporó con tolueno (10 ml x 3). El residuo se disolvió en THF (4,0 ml) y agua (1,0 ml). A la solución se le añadieron trietilamina (340 µl), óxido de magnesio (373 mg) y cloruro de 3-benzoíloxibencenosulfonilo (604 mg) obtenido de acuerdo con un método descrito en el documento (J. Pesticide. Chem., 13, 107-115 (1988)) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El precipitado se retiró por 15 filtración y se lavó con acetato de etilo (50 ml) y agua (10 ml). Después, el filtrado combinado se concentró a presión reducida. Al residuo se le añadió salmuera (20 ml) y después la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (20 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 40%/hexano). El aceite incoloro obtenido (310 mg) se disolvió en una solución de metilamina en metanol (40%, 3,0 ml) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y después el residuo se disolvió en DMF (4,0 ml). A la mezcla se le añadieron carbonato potásico (213 mg), yoduro potásico (17 mg) y (clorometil)ciclopropano (78 µl) y la mezcla se agitó a 90 ºC durante 14 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, después se le añadió agua (10 ml) y después la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (15 ml). La capa orgánica se lavó con agua (10 ml) y salmuera (10 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y
25 después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 30%/hexano). El aceite de color amarillo pálido obtenido se disolvió en THF (4,5 ml). A la solución, se le añadieron trifenilfosfina (275 mg) y tetrabromuro de carbono (348 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y después el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 20%/hexano) para obtener el compuesto del título (220 mg) en forma de un sólido incoloro.
Ejemplo de Referencia 243
Síntesis de N-(1 -(3-aminopropoxi)-2-metilpropan-2-il)bencenosulfonamida 35
Se disolvió 3-benciloxipropanol (1,25 g) en diclorometano (15 ml). A la solución se le añadieron trietilamina (1,57 ml) y cloruro de metanosulfonilo (700 µl) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se le añadió agua (30 ml) y después la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (30 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo se co-evaporó con tolueno (10 ml x 2).
Se disolvió 2-amino-2-metil-1-propanol (669 mg) en DMF (20 ml). A la solución se le añadió hidruro sódico (55%, 328
45 mg) y la mezcla se agitó a 50 ºC durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. Después, se añadió gradualmente gota a gota una solución en DMF (10 ml) del residuo anterior que se co-evaporó con tolueno a 0 ºC y la mezcla se agitó a 0 ºC durante 5 horas. A la mezcla de reacción se le añadió acetato de etilo (10 ml) se añadió y después la mezcla resultante se extrajo con ácido clorhídrico diluido (1,0 M, 20 ml). La capa acuosa se volvió básica (aproximadamente pH 14) mediante la adición de una solución acuosa de hidróxido sódico (1,0 M, 25 ml) y después se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo se co-evaporó con tolueno (10 ml x 2) y después el residuo se disolvió en diclorometano (20 ml). A la mezcla se le añadieron trietilamina (840 µl) y cloruro de bencenosulfonilo (570 µl) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua (30 ml) y después la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (50 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre sulfato sódico
55 anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 15%/hexano). El aceite incoloro obtenido (885 mg) se disolvió en metanol (15 ml). A la solución se le añadió paladio al 10%-carbono (1,6 g) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 22 horas en una atmósfera de hidrógeno. El precipitado se retiró por filtración a través de una capa de Celite y se lavó con metanol (150 ml). Después, el filtrado combinado se concentró. El residuo (666 mg) se disolvió en diclorometano (10 ml). A la solución se le añadieron trietilamina (490 µl) y cloruro de metanosulfonilo (200 µl) y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 15 minutos. A la mezcla de reacción se le añadió agua (20 ml) y después la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (30 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo (847 mg) se disolvió en DMF (15 ml). A la solución se le añadió azida sódica (453 mg) y la mezcla se agitó a 60 ºC durante 45 minutos. La mezcla de reacción se 5 enfrió a temperatura ambiente después se le añadió agua (30 ml) y después la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (30 ml). La capa orgánica se lavó con agua (20 ml) y salmuera (20 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 20%/hexano). El aceite incoloro obtenido (643 mg) se disolvió en metanol (10 ml). A la solución se le añadió paladio al 5%-carbono (640 mg) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante
10 30 minutos en una atmósfera de hidrógeno. El precipitado se retiró por filtración a través de una capa de Celite y se lavó con metanol (150 ml). Después, el filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (600 mg) en forma de un producto en bruto.
Ejemplo de Referencia 244
15 Síntesis de N-(1-(3-aminopropoxi)-2-metilpropan-2-il)-3-(ciclopropilmetoxi)bencenosulfonamida
20 Se disolvió 3-benciloxipropanol (1,33 g) en diclorometano (15 ml). A la solución se le añadieron trietilamina (1,45 ml) y cloruro de metanosulfonilo (0,68 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se le añadió agua (30 ml) y después la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (30 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo se co-evaporó con tolueno (10 ml x 2).
25 Se disolvió 2-amino-2-metil-1-propanol (669 mg) en DMF (20 ml). A la solución se le añadió hidruro sódico (55%, 328 mg) y la mezcla se agitó a 50 ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. Después, una solución en DMF (10 ml) del residuo anterior que se co-evaporó con tolueno se le añadió gradualmente gota a gota a 0 ºC y la mezcla se agitó a 0 ºC durante 6,5 horas. A la mezcla de reacción se le añadió acetato de etilo (10 ml) y
30 después la mezcla resultante se extrajo con ácido clorhídrico diluido (1,0 M, 20 ml). La capa acuosa se volvió básica (aproximadamente pH 14) mediante la adición de una solución acuosa de hidróxido sódico (1,0 M, 25 ml) y después se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo se co-evaporó con tolueno (10 ml x 2) y después el residuo se disolvió en diclorometano (20 ml). A la mezcla se le añadieron trietilamina (0,60 ml) y cloruro de 3-benzoíloxibencenosulfonilo (976 mg) obtenido de
35 acuerdo con un método descrito en el documento (J. Pesticide. Chem., 13, 107-115 (1988)) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. A la mezcla de reacción se le añadió agua (30 ml) y después la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (50 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 25%/hexano).
40 El aceite incoloro obtenido (1,26 g) se disolvió en una solución de metilamina en metanol (40%, 10 ml) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y después el residuo se disolvió en metanol (30 ml). A la solución se le añadió paladio al 10%-carbono (2,4 g) y la mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 1,5 horas y a 45 ºC durante 2 horas.
45 El precipitado se retiró por filtración a través de una capa de Celite y se lavó con metanol (60 ml). Después, el filtrado combinado se concentró a presión reducida. El residuo se co-evaporó con tolueno (10 ml) y después el residuo se disolvió en DMF (12,5 ml). A la mezcla se le añadieron carbonato potásico (688 mg), yoduro potásico (50 mg) y (clorometil)ciclopropano (250 µl), y la mezcla se agitó a 90 ºC durante 12 horas. A la mezcla de reacción, se le añadió agua (30 ml) y después la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (35 ml). La capa orgánica se lavó con agua
50 (30 ml) y salmuera (20 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 40%/hexano). El producto en bruto obtenido (1,10 g) se disolvió en diclorometano (6,0 ml). A la solución se le añadieron trietilamina (400 µl) y cloruro de metanosulfonilo (190 µl) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se le añadió agua (20 ml) y después la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (30 ml). La capa orgánica se lavó
55 con salmuera (10 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en DMF (15 ml). A la mezcla se le añadió azida sódica (435 mg) y la mezcla se agitó a 60 ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, después se le añadió agua (30 ml) y después la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (30 ml). La capa orgánica se lavó con agua (20 ml) y salmuera (20 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 20%/ hexano). El aceite incoloro obtenido (790 mg) se disolvió en metanol (10 ml). A la solución se le añadió paladio al 5%-carbono (300 mg) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos en una atmósfera de hidrógeno. El precipitado se retiró por filtración a través de una capa de Celite y se lavó con metanol (60 ml). Después, el filtrado combinado se concentró a presión reducida
5 para obtener el compuesto del título (730 mg) en forma de un producto en bruto.
Ejemplo de Referencia 245
Síntesis de N-(2-(4-(bromometil)fenil)propan-2-il)bencenosulfonamida 10
Se disolvió 2-p-tolilpropan-2-amina (550 mg) obtenida de acuerdo con un método descrito en el documento
(Tetrahedron Lett., 38, 1241-1244 (1997)) en diclorometano (10 ml). A la solución se le añadieron trietilamina (1,04 ml) 15 y cloruro de bencenosulfonilo (670 µl) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. A la mezcla de
reacción se le añadió agua (30 ml) y después la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (30 ml). La capa
orgánica se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró a presión
reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 20%/hexano). Una
alícuota (145 mg) del sólido de color amarillo obtenido (511 mg) se disolvió en acetato de etilo (1,5 ml) y la solución se 20 añadió a una solución acuosa (1,0 ml) de bromato sódico (302 mg). Adicionalmente, a la mezcla de reacción se le
añadió gradualmente gota a gota una solución acuosa (1,0 ml) de bisulfito sódico (208 mg) durante 15 minutos y la
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3,5 horas. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa
saturada de tiosulfato sódico (10 ml) y después la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (10 ml). La capa
orgánica se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró a presión 25 reducida para obtener el compuesto del título (180 mg) en forma de un producto en bruto.
Ejemplo de Referencia 246
Síntesis de N-(2-(4-(bromometil)fenil)propan-2-il)-3-metoxibencenosulfonamida 30
Se disolvió 2-p-tolilpropan-2-amina (745 mg) obtenida de acuerdo con un método descrito en el documento (Tetrahedron Lett., 38, 1241-1244 (1997)) en diclorometano (5,0 ml). A la solución se le añadieron trietilamina (1,39 ml) 35 y cloruro de 3-metoxibencenosulfonilo (1,06 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua (30 ml) y después la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (30 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 20%/hexano). Una alícuota (160 mg) del aceite de color amarillo pálido obtenido (904 mg) se disolvió en tetracloruro de carbono (5,0 ml). 40 A la solución se le añadieron N-bromosuccinimida (89 mg) y azobisisobutironitrilo (en lo sucesivo, denominado AIBN; 2,0 mg) y la mezcla se calentó a reflujo a 90 ºC durante 2 horas. El precipitado se retiró por filtración y se lavó con cloroformo (30 ml). Después, el filtrado combinado se concentró a presión reducida. El residuo se suspendió en cloroformo al 50%/hexano (5,0 ml). El precipitado se retiró de nuevo por filtración y se lavó con cloroformo al 50%/ hexano (20 ml). Después, el filtrado combinado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título
45 (185 mg) en forma de un producto en bruto.
Ejemplo de Referencia 247
Síntesis de N-(2-(4-(bromometil)fenil)propan-2-il)-3-(ciclopropilmetoxi)bencenosulfonamida
Se disolvió 2-p-tolilpropan-2-amina (298 mg) obtenida de acuerdo con un método descrito en el documento (Tetrahedron Lett., 38, 1241-1244 (1997)) en diclorometano (5,0 ml). A la solución se le añadieron trietilamina (420 µl) 10 y cloruro de 3-benzoíloxibencenosulfonilo (445 mg) obtenido de acuerdo con un método descrito en el documento (J. Pesticide. Chem., 13, 107-115 (1988)) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua (15 ml) y después la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (20 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 20%/hexano). La 15 goma incolora obtenida (316 mg) se disolvió en una solución de metilamina en metanol (40%, 4,0 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y después el residuo se co-evaporó con tolueno (5,0 ml). Después, el residuo se disolvió en DMF (5,0 ml). A la mezcla se le añadieron carbonato potásico (213 mg), yoduro potásico (13 mg) y (clorometil)ciclopropano (78 µl) y la mezcla se agitó a 90 ºC durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, después se le añadió agua (15 ml) 20 y después la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (20 ml). La capa orgánica se lavó con agua (15 ml) y salmuera (10 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 20%/hexano). El sólido incoloro obtenido (233 mg) se disolvió en tetracloruro de carbono (6,0 ml). A la solución se le añadieron N-bromosuccinimida (125 mg) y AIBN (3,0 mg) y la mezcla se calentó a reflujo a 90 ºC durante 2 horas. El precipitado se retiró por filtración y se lavó
25 con cloroformo (30 ml). Después, el filtrado combinado se concentró a presión reducida. Al residuo se le añadió salmuera (10 ml) y después la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo al 50%/hexano (10 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (255 mg) en forma de un producto en bruto.
30 Ejemplo de Referencia 248
Síntesis de N-(2-(6-(bromometil)piridin-3-il)propan-2-il)-3-(ciclopropilmetoxi)bencenosulfonamida
35 Se disolvió 6-(hidroximetil)nicotinonitrilo (1,59 g) obtenido de acuerdo con un método descrito en el documento JP-A-2006-508054 en DMF (30 ml). A la solución se le añadieron imidazol (2,1 g) y cloruro de terc-butildimetilsililo (2,33 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua (60 ml) y después la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo al 50%/hexano (60 ml). La capa orgánica se lavó con
40 salmuera (30 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 5%/hexano). El sólido incoloro obtenido (1,99 g) se co-evaporó con tolueno (10 ml x 3).
Se suspendió cloruro de cerio en THF y la suspensión se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 2
45 horas. La mezcla de reacción se sometió a ultrasonidos durante 5 minutos y después se enfrió a -78 ºC. Una solución de metillitio en éter dietílico (1,09 M, 5,5 ml) se añadió gradualmente gota a gota a la misma y la mezcla de reacción se agitó a -78 ºC durante 30 minutos. Una alícuota (497 mg) del sólido incoloro anterior que se co-evaporó con tolueno, se disolvió en THF (2,0 ml) y esta solución se añadió gradualmente a la mezcla de reacción a -78 ºC y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de
50 amoniaco (5,0 ml) y la mezcla se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 30 minutos. El precipitado se retiró por filtración a través de una capa de Celite y se lavó con THF (100 ml). Después, el filtrado combinado se
concentró a presión reducida. Al residuo se le añadió agua (20 ml) y después la mezcla resultante se extrajo con cloroformo (30 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano (6,0 ml). A la mezcla se le añadieron trietilamina (420 µl) y cloruro de 3-benzoíloxibencenosulfonilo (593 mg) obtenido de acuerdo con un método descrito en el 5 documento (J. Pesticide. Chem., 13, 107-115(1988)) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. A la mezcla de reacción se le añadió agua (10 ml) y después la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (15 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 50%/hexano). El aceite de color naranja pálido obtenido (700 mg) se disolvió en una solución de metilamina en metanol (40%, 3,0 ml) y 10 la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y después el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 60%/hexano). El aceite de color amarillo pálido obtenido (522 mg) se disolvió en DMF (12 ml). A la solución se le añadieron carbonato potásico (332 mg), yoduro potásico (20 mg) y (clorometil)ciclopropano (122 µl) y la mezcla se agitó a 90 ºC durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, después se le añadió agua (20 ml) y después la 15 mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (30 ml). La capa orgánica se lavó con agua (25 ml) y salmuera (20 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol al 5%/cloroformo) para obtener un compuesto desililado (254 mg). El compuesto desililado (249 mg) se disolvió en THF (3,0 ml). A la solución se le añadieron trifenilfosfina (182 mg) y tetrabromuro de carbono (230 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de
20 reacción se concentró a presión reducida y después el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 60%/hexano) para obtener el compuesto del título (226 mg) en forma de una goma de color púrpura.
Ejemplo 1
25 Síntesis de N-(3-(ciclopropilmetoxi)bencil)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1 (2H)-il)metoxi)propano-1-sulfonamida
30 La N-(3-(ciclopropilmetoxi)bencil)-3-(metoximetoxi)propano-1-sulfonamida (6,8 g) obtenida en el Ejemplo de Referencia 88 se disolvió en diclorometano (20 ml). A la solución se le añadió una solución de BCI3 en diclorometano (1,0 M, 6,7 ml) a 0 ºC y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se disolvió en DCE (25 ml).
35 Se disolvió 2,4-bis(trimetilsililoxi)pirimidina (7,1 g) obtenida de acuerdo con un método descrito en el documento (Nucleosides & Nucleotides, 4, 565-585 (1985)) en DCE (150 ml). A la solución se le añadieron la solución de DCE (30 ml) del residuo anterior y yodo (180 mg), y la mezcla se calentó a reflujo a 95 ºC durante 3,5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, después se añadieron agua (350 ml) y una solución acuosa saturada de tiosulfato sódico (10 ml) y después la mezcla resultante se extrajo con 10% metanol/cloroformo (100 ml x 3). La capa orgánica
40 combinada se lavó con salmuera (150 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 100%) para obtener el compuesto del título (3,5 g, rendimiento: 42%) en forma de un sólido de color blanco.
RMN 1H (CDCI3) δ (ppm): 0,30-0,39 (2H, m), 0,57-0,68 (2H, m), 1,20-1,31 (1H, m), 1,96-2,09 (2H, m), 3,0 (2H, t, J = 7,2
45 Hz), 3,57-3,64 (2H, m), 3,81 (2H, d, J = 6,9 Hz), 4,25 (2H, d, J = 6,1 Hz), 4,89 (1 H, s a), 5,09 (2H, s), 5,75 (1 H, dd, J = 7, 9, 1,8 Hz), 6,76-6,90 (3H, m), 7,20-7,29 (2H, m), 8,9 (1 H, s a)
Ejemplos 2 a 94
50 Los compuestos que se muestran a continuación se sintetizaron de acuerdo con el método del Ejemplo 1 a partir de los compuestos obtenido en los Ejemplos de Referencia 89 a 181, respectivamente. Los resultados se muestran en las tablas posteriores.
Ejemplo 2
55 (R)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metoxi)-N-(1-(3-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)fenil)etil)propano-1sulfonamida Ejemplo 3
(S)-N-(2-(3-(ciclopentiloxi)-4-fluorofenil)-2-hidroxibutil)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metoxi)propano1-sulfonamida Ejemplo 4 N-(3-ciclobutoxibencil)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metoxi)propano-1-sulfonamida Ejemplo 5 (R)-N-(1-(3-(ciclopentiloxi)fenil)etil)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metoxi)propano-1-sulfonamida
Ejemplo 6 3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metoxi)-N-((R)-1-(3-((R)-tetrahidrofurano-3-iloxi)fenil)etil)propano-1sulfonamida
Ejemplo 7 N-(3-(ciclopropilmetoxi)-4-fluorobencil)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metoxi)propano-1-sulfonamida Ejemplo 8 (R)-N-(1-(3-(ciclopropilmetoxi)-4-fluorofenil)etil)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metoxi)propano-1
sulfonamida Ejemplo 9 (R)-N-(1-(3-(ciclopropilmetoxi)-4-fluorofenil)-2-metilpropil)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metoxi)propano-1
-
sulfonamida Ejemplo 10 N-((3-(ciclopropilmetoxi)fenil)(fenil)metil)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metoxi)propano-1-sulfonamida Ejemplo 11 N-(1-(3-(ciclopropilmetoxi)fenil)etil)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metoxi)propano-1-sulfonamida Ejemplo 12 N-(3-(ciclopropilmetiltio)bencil)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metoxi)propano-1-sulfonamida Ejemplo 13 (R)-N-(1-(3-ciclopropoxifenil)etil)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metoxi)propano-1-sulfonamida Ejemplo 14 N-(3-(3-(ciclopropilmetoxi)fenil)pentan-3-il)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metoxi)propano-1-sulfonamida Ejemplo 15 3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metoxi)-N-(fenilo(3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil)metil)propano-1
sulfonamida Ejemplo 16 3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metoxi)-N-((3-isobutoxifenil)(fenil)metil)propano-1-sulfonamida Ejemplo 17 N-(bis(3-(ciclopropilmetoxi)fenil)metil)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metoxi)propano-1-sulfonamida Ejemplo 18
3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metoxi)-N-((3-((S)-2-metilbutoxi)fenil)(fenil)metil)propano-1-sulfonamida Ejemplo 19 N-((3-(ciclopropilmetoxi)-4-fluorofenil)(4-fluorofenil)metil)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metoxi)propano-1
sulfonamida Ejemplo 20 N-(3-(3-(ciclopropilmetoxi)-4-fluorofenil)pentan-3-il)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metoxi)propano-1
sulfonamida Ejemplo 21 N-(3-(ciclopentiloxi)bencil)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metoxi)propano-1-sulfonamida Ejemplo 22 (R)-N-(1-(3-(ciclopropilmetoxi)-4-fluorofenil)propil)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metoxi)propano-1
sulfonamida Ejemplo 23 (R)-N-(1-(3-(ciclopropilmetoxi)fenil)etil)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metoxi)propano-1-sulfonamida Ejemplo 24 (R)-N-(1-(3-(ciclopentiloxi)-4-fluorofenil)etil)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metoxi)propano-1-sulfonamida Ejemplo 25 N-(1-(3-(ciclopropilmetoxi)-4-fluorofenil)-2-metilpropil)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metoxi)propano-1
sulfonamida Ejemplo 26 N-(2-(3-(ciclopropilmetoxi)fenil)propan-2-il)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metoxi)propano-1-sulfonamida Ejemplo 27 (R)-N-(1-(3-(ciclopropilmetoxi)fenil)propil)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metoxi)propano-1-sulfonamida Ejemplo 28 N-(2-(3-(ciclopropilmetoxi)-4-fluorofenil)propan-2-il)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metoxi)propano-1
sulfonamida Ejemplo 29 N-((3-(ciclobutilmetoxi)fenil)(fenil)metil)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metoxi)propano-1-sulfonamida Ejemplo 30 N-(ciclopropil(3-(ciclopropilmetoxi)fenil)metil)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metoxi)propano-1
sulfonamida Ejemplo 31 N-(1-(3-(ciclopropilmetoxi)fenil)-2-metilpropil)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metoxi)propano-1
sulfonamida Ejemplo 32 N-(1-(3-(ciclopentiloxi)fenil)etil)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metoxi)propano-1-sulfonamida Ejemplo 33
N-(3-ciclopropoxibencil)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metoxi)propano-1-sulfonamida Ejemplo 34 N-(1-(3-(ciclopropilmetoxi)-4-fluorofenil)propil)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metoxi)propano-1
sulfonamida Ejemplo 35 (S)-N-(1-(3-(ciclopropilmetoxi)-4-fluorofenil)-2-metilpropil)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metoxi)propano-1
-
sulfonamida Ejemplo 36 N-(1-(3-(ciclopropilmetoxi)-4-fluorofenil)etil)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin(2H)-il)metoxi)propano-1-sulfonamida Ejemplo 37 (R)-N-((3-(ciclopropilmetoxi)-4-fluorofenil)(4-fluorofenil)metil)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metoxi)propan
o-1-sulfonamida Ejemplo 38 (S)-N-((3-(ciclopropilmetoxi)-4-fluorofenil)(tiofen-2-il)metil)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metoxi)propano
1-sulfonamida Ejemplo 39 N-(1-(3-(ciclopropilmetoxi)fenil)ciclopentil)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metoxi)propano-1-sulfonamida Ejemplo 40 (R)-N-(ciclopropil(3-(ciclopropilmetoxi)-4-fluorofenil)metil)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metoxi)propano-1
-
sulfonamida Ejemplo 41 (R)-N-(1-(3-(ciclopentiloxi)fenil)propil)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metoxi)propano-1-sulfonamida Ejemplo 42 (R)-N-((3-(ciclopentiloxi)fenil)(ciclopropil)metil)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metoxi)propano-1
sulfonamida Ejemplo 43 (R)-N-(1-(3-ciclopropoxifenil)propil)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metoxi)propano-1-sulfonamida Ejemplo 44 N-(3-(ciclopentiloxi)-4-fluorobencil)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metoxi)propano-1-sulfonamida Ejemplo 45 N-(3-(ciclohexiloxi)bencil)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metoxi)propano-1-sulfonamida Ejemplo 46 3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metoxi)-N-(3-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)bencil)pro-pano-1-sulfonamida Ejemplo 47 (R)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metoxi)-N-(1-(3-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)fenil)etil)propano-1
sulfonamida Ejemplo 48
(R)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metoxi)-N-(1-(4-fluoro-3-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)fenil)etil)propano-1sulfonamida Ejemplo 49 3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metoxi)-N-((R)-1-(3-((S)-tetrahidrofurano-3-iloxi)fenil)etil)propano-1
sulfonamida Ejemplo 50 N-(3-(1,3-difIuoropropan-2-iloxi)bencil)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metoxi)propano-1-sulfonamida Ejemplo 51 (R)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metoxi)-N-(1-(3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil)etil)propano-1-sulfonamida Ejemplo 52 (R)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metoxi)-N-(1-(3-(neopentiloxi)fenil)etil)propano-1-sulfonamida Ejemplo 53 (R)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metoxi)-N-(1-(3-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)propano-1-sulfonamida Ejemplo 54 (R)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metoxi)-N-(1-(4-fluoro-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)propano-1
sulfonamida Ejemplo 55 (R)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metoxi)-N-(1-(3-(perfluoroetoxi)fenil)etil)propano-1-sulfonamida Ejemplo 56 (R)-N-O-(3-(1,3-difluoropropan-2-iloxi)fenil)etil)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metoxi)propano-1
sulfonamida Ejemplo 57 (R)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metoxi)-N-(1-(3-(prop-2-iniloxi)fenil)etil)propano-1-sulfonamida Ejemplo 58 (R)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metoxi)-N-(1-(3-isobutoxifenil)etil)propano-1-sulfonamida Ejemplo 59 3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metoxi)-N-((R)-1-(3-((S)-2-metilbutoxi)fenil)etil)propano
1-sulfonamida Ejemplo 60 (R)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metoxi)-N-(1-(3-((1-metilciclopropil)metoxi)fenil)etil)propano-1
sulfonamida Ejemplo 61 (R)-N-(1-(3-(2,2-difluoroetoxi)fenil)etil)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metoxi)propano-1-sulfonamida Ejemplo 62 N-((R)-1-(3-((S)-but-3-yn-2-iloxi)fenil)etil)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metoxi)propano-1-sulfonamida Ejemplo 63 N-((R)-1-(3-((R)-but-3-yn-2-iloxi)fenil)etil)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metoxi)propano-1-sulfonamida Ejemplo 64 (R)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metoxi)-N-(1-(3-(fluorometoxi)fenil)etil)propano-1-sulfonamida Ejemplo 65 (R)-N-(1-(3-(ciclopentilmetoxi)fenil)etil)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metoxi)propano-1-sulfonamida Ejemplo 66 N-((R)-1-(3-((R)-1-metilpropoxi)fenil)etil)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metoxi)propano-1-sulfonamida Ejemplo 67 N-((R)-1-(3-((s)-1-metilpropoxi)fenil)etil)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metoxi)propano-1-sulfonamida Ejemplo 68 (R)-N-(1-(3-(2,2-difluoroetoxi)-4-fluorofenil)etil)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metoxi)propano-1
sulfonamida Ejemplo 69 (R)-N-(1-(3-(aliloxi)fenil)etil)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metoxi)propano-1-sulfonamida Ejemplo 70 3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metoxi)-N-((R)-1-(3-((S)-pentan-2-iloxi)fenil)etil)propano-1-sulfonamida Ejemplo 71 3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metoxi)-N-((R)-1-(3-((R)-pentan-2-iloxi)fenil)etil)propano-1-sulfonamida Ejemplo 72 (R)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metoxi)-N-(1-(3-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi)fenil)etil)propano-1
sulfonamida Ejemplo 73 (R)-N-(1-(3-(2-ciclopropiletoxi)fenil)etil)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metoxi)propano-1-sulfonamida Ejemplo 74 N-bencil-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metoxi)propano-1-sulfonamida Ejemplo 75 3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metoxi)-N-(2-fenilpropan-2-il)propano-1-sulfonamida Ejemplo 76 N-benzhidril-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metoxi)propano-1-sulfonamida Ejemplo 77 3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metoxi)-N-(fenil(o-tolil)metil)propano-1-sulfonamida Ejemplo 78 N-(bis(4-fluorofenil)metil)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metoxi)propano-1-sulfonamida Ejemplo 79 (R)-1-((3-(2-benzhidrilpirrolidin-1-ilsulfonil)propoxi)metil)pirimidin-2,4(1H,3H)-diona Ejemplo 80 (R)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metoxi)-N-(1-hidroxi-4-metil-1,1-difenilpentan-2-il)propano-1
sulfonamida Ejemplo 81 3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metoxi)-N-(1-fenilciclopentil)propano-1-sulfonamida Ejemplo 82 (R)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metoxi)-N-(1-feniletil)propano-1-sulfonamida Ejemplo 83 (R)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metoxi)-N-(1-fenilpropil)propano-1-sulfonamida Ejemplo 84 (R)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metoxi)-N-(1-(2-fluorofenil)etil)propano-1-sulfonamida Ejemplo 85 (R)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metoxi)-N-(1-(2-metoxifenil)etil)propano-1-sulfonamida Ejemplo 86 (R)-N-(1-(2-clorofenil)etil)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metoxi)propano-1-sulfonamida Ejemplo 87 (R)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metoxi)-N-(1-(3-fluorofenil)etil)propano-1-sulfonamida Ejemplo 88 (R)-N-(1-(3-clorofenil)etil)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metoxi)propano-1-sulfonamida Ejemplo 89 (R)-N-(1-(3-bromofenil)etil)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metoxi)propano-1-sulfonamida Ejemplo 90 (R)-N-(1-(2-bromofenil)etil)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metoxi)propano-1-sulfonamida Ejemplo 91 (R)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metoxi)-N-(1-(2-etinilfenil)etil)propano-1-sulfonamida Ejemplo 92 N,N-dibencil-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metoxi)propano-1-sulfonamida Ejemplo 93 3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metoxi)-N-((3-fluorofenil)(fenil)metil)propano-1-sulfonamida Ejemplo 94 N-(1-(4-clorofenil)etil)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metoxi)propano-1-sulfonamida
[Tabla 26]
Ejemplo
Nº de Ejemplo de Referencia Producto Rendimiento (%) RMN 1H δ (ppm)
Forma
2
90 52 (CDCI3) 1,36 (6H, s), 1,53 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,88-1,96 (2H, m), 2,61 (1 H, s a), 2,68-2,89 (2H, m), 3,42-3,57 (2H, m), 3,82 (2H, s), 4,55-4,62 (1 H, m), 4,82 (1H, s a), 5,03 (2H, s), 5,75 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 6,82-6,92 (3H, m), 7,19-7,30 (2H, m), 8,93 (1H, s a)
Espuma
3
89 49 (CDCI3) 0,76 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,61-2,10 (12H, m), 2,90-2,99 (3H, m), 3,40-3,42 (2H, m), 3,61 (2H, t, J = 6,2 Hz), 4,82-4,89 (2H, m), 5,10 (2H, s), 5,75 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,81-7,07 (3H, m), 7,28(1 H, d, J = 8,1 Hz), 9,20 (1 H, s a)
Espuma
4
91 34 (CDCI3) 1,50-2,21 (8H, m), 2,40-2,52 (1H, m), 2,99-3,08 (2H, m), 3,60-3,69 (2H, m), 4,20-4,29 (2H, m), 4,60-4,68 (1 H, m), 5,10 (2H, s), 5,76 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,74-6,90 (3H, m), 7,19-7,32 (2H, m), 8,72 (1 H, s a)
Espuma
5
92 44 (CDCI3) 1,53 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,56-1,98(1 OH, m), 2,67-2,78 (1H, m), 2,80-2,91 (1 H, m), 3,42-3,60 (2H, m), 4,51-4,63 (2H, m), 4,74-4,89 (1 H, m), 5,05 (2H, s), 5,76 (1 H, dd, J = 7,8, 2,2 Hz), 6,77-6,89 (3H, m), 7,20-7,27 (2H, m), 8,31 (1H, s a)
Espuma
[Tabla 27] [Tabla 28]
Ejemplo
Nº de Ejemplo de Referencia Producto Rendimiento (%) RMN 1H δ (ppm)
Forma
6
93 41 (CDCI3) 1,52 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,85-1,92 (2H, m), 2,10-2,29 (2H, m), 2,68-2,88 (2H, m), 3,43-3,56 (2H, m), 3,89-4,04 (4H, m), 4,53-4,61 (1 H, m), 4,92-4,96 (1 H, m), 5,05 (2H, s), 5,12 (1 H, d, J = 7,0 Hz), 5,76 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 6,75-6,92 (3H, m), 7,20-7,29 (2H, m), 9,11 (1 H, s a)
Espuma
7
94 27 (CDCI3) 0,31-0,40 (2H, m), 0,55-0,69 (2H, m), 1,19-1,36 (1 H, m), 1,90-2,10 (2H, m), 2,98 (2H, t, J = 7,8 Hz), 3,62 (2H, t, J = 5,9 Hz), 3,87 (2H, d, J = 6,8 Hz), 4,21 (2H, d, J = 5,9 Hz), 5,09 (2H, s), 5,28-5,39(1 H, m), 5,77(1 H, d, J = 7,8 Hz), 6,77-7,09 (3H, m), 7,29 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 9,51 (1H, s a)
Espuma
Ejemplo
Nº de Ejemplo de Referencia Producto Rendimiento (%) RMN 1H δ (ppm)
Forma
8
95 46 (CDCI3) 0,31-0,38 (2H, m), 0,59-0,69 (2H, m), 1,20-1,38 (1 H, m), 1,52 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,80-1,98 (2H, m), 2,51-2,88 (2H, m), 3,53 (2H,t, J = 5,9 Hz), 3,88 (2H, d, J = 7,0 Hz), 4,51-4,62 (1 H, m), 5,06 (2H, s), 5,14 (1 H, d, J = 6,8 Hz), 5,77 (1 H, dd, J = 8,1 Hz,1,6 Hz),6,85-7,11 (3H, m), 7,29 (1 H, d, J = 7,0 Hz), 9,12 (1 H, s a)
Espuma
Ejemplo
Nº de Ejemplo de Referencia Producto Rendimiento (%) RMN 1H δ (ppm)
Forma
9
96 39 (CDCI3) 0,32-0,40 (2H, m), 0,60-0,69 (2H, m), 0,78-0,82 (3H, m), 1,03-1,07 (3H, m), 1,21-1,29 (1 H, m), 1,70-2,02 (3H, m), 2,50-2,85 (2H, m), 3,47 (2H, t, J = 5,9 Hz), 3,89 (2H, d, J = 7,0 Hz), 4,02-4,13 (1 H, m), 5,03 (2H, s), 5,48 (1H, s a), 5,78 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 6,75-7,09 (3H, m), 7,23 (1H, d, J = 7,3 Hz), 9,30 (1H, s a)
Espuma
10
97 55 (CDCI3) 0,31-0,37 (2H, m), 0,61-0,67 (2H, m), 1,22-1,29 (1 H, m), 1,82-2,00 (2H, m), 2,82 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,48 (2H, t, J = 6,2 Hz), 3,77 (2H, d, J = 6,9 Hz), 5,02 (2H, s), 5,33 (1H, s a), 5,68(1 H, d, J = 7,4 Hz), 5,74 (1 H, dd, J = 8,0, 2,1 Hz), 6,79-6,92 (3H, m), 7,20-7,39 (7H, m), 8,83 (1 H, s a)
Espuma
11
98 52 (CDCI3) 0,31-0,38 (2H, m), 0,59-0,67 (2H, m), 1,19-1,30 (1 H, m), 1,52 (2H, d, J = 6,8 Hz), 1,78-2,00 (2H, m), 2,63-2,94 (2H, m), 3,44-3,59 (2H, m), 3,81 (2H, d, J = 6,8 Hz), 4,51-4,62 (1 H, m), 4,84-4,91 (1 H, m), 5,06 (2H, s), 5,14(1 H, d, J = 6,8 Hz), 5,77 (1 H, dd, J = 8,1, 2,2 Hz), 6,85-7,05 (3H, m), 7,20-7,30 (2H, m), 8,69 (1 H, s a)
Espuma
[Tabla 29] [Tabla 30]
Ejemplo
Nº de Ejemplo de Referencia Producto Rendimiento (%) RMN 1H δ (ppm)
Forma
12
99 32 (CDCI3) 0,24-0,28 (2H, m), 0,56-0,62 (2H, m), 1,00-1,08 (1 H, m), 1,96-2,09 (2H, m), 2,87 (2H, d, J = 7,0 Hz), 3,01 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,62 (2H, t, J = 6,2 Hz), 4,25 (2H, d, J = 6,2 Hz), 5,05 (1 H, s a), 5,09 (2H, s), 5,76 (1 H, dd, J = 7,8, J = 1,6 Hz), 7,10-7,29 (5H, m), 9,03 (1 H, s a)
Espuma
13
100 47 (CDCI3) 0,71-0,85 (4H, m), 1,54 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,78-1,96 (2H, m), 2,62-2,90 (2H, m), 3,49-3,61 (2H, m), 3,75-3,88 (1 H, m), 4,51-4,62 (1 H, m), 5,01 (2H, s), 5,13 (1H,d, J = 6,9 Hz), 5,74(1 H, d, J = 7,9 Hz), 6,90-7,10 (3H, m), 7,19-7,32 (2H, m), 9,11 (1H, s a)
Espuma
Ejemplo
Nº de Ejemplo de Referencia Producto Rendimiento (%) RMN 1H δ (ppm)
Forma
14
101 38 (DMSO-d6) 0,28-0,33 (2H, m), 0,51-0,59 (2H, m), 0,68 (6H, t, J = 7,3 Hz), 1,12-1-23 (1 H, m), I.71-1,98 (4H, m), 2,00-2,18 (2H, m), 2,32-2,39 (2H, m), 3,35-3,44 (2H, m), 3,78 (2H, d, J = 7,0 Hz), 4,99 (2H, s), 5,60 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 6,74-7,22 (5H, m), 7,62(1 H, d, J = 7,8 Hz), II.3 (1 H, s a)
Espuma
Ejemplo
Nº de Ejemplo de Referencia Producto Rendimiento (%) RMN 1H δ (ppm)
Forma
15
102 31 (CDCI3) 1,84-1,94 (2H, m), 2,79-2,86 (2H, m), 3,47 (2H, t, J = 5,9 Hz), 5,00 (2H, s), 5,70-6,12 (4H, m), 7,14-7,39 (10H, m), 9,25 (1 H, s a)
Espuma
16
103 42 (CDCI3) 1,00 (6H, d, J = 6,5 Hz), 1,82-1,96 (2H, m), 2,00-2,09 (1 H, m), 2,81 (2H,t, J = 7,3 Hz), 3,48 (2H,t, J = 5,9 Hz), 3,68 (2H, d, J = 6,5 Hz), 5,01 (2H, s), 5,37 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 5,67 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 5,74 (1 H, dd, J = 8,1, 2,2 Hz), 6,79-6,90 (3H, m), 7,17-7,38 (7H, m), 8,90 (1H, s a)
Espuma
17
104 39 (CDCI3) 0,26-0,31 (4H, m), 0,51-0,58 (4H, m), 1,12-1,24 (2H, m), 1,61-1,78 (2H, m), 2,69-2,78 (2H, m), 3,32-3,40 (2H, m), 3,76 (4H, d, J = 6,8 Hz), 4,93 (2H, s), 5,48 (1H, s a), 5,59 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 6,75-6,98 (7H, m), 7,19 (2H,t, J = 8,1 Hz), 7,57 (1H,d, J = 8,1 Hz), 8,32 (1 H, s a)
Espuma
[Tabla 31] [Tabla 32]
Ejemplo
Nº de Ejemplo de Referencia Producto Rendimiento (%) RMN 1H δ (ppm)
Forma
18
105 44 (CDCI3) 0,93 (3H,t, J = 7,3 Hz), 0,99 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,52-1,59 (2H, m), 1,77-1,99 (3H, m), 2,82 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,50 (2H,t, J = 6,2 Hz), 3,75 (2H, ddd, J = 8,1, 8,1, 1,6 Hz), 5,00 (1 H, s a), 5,03 (2H, s), 5,69 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 5,74 (1 H, dd, J = 8,1, 2,2 Hz), 6,79-6,89 (3H, m), 7,17-7,36 (7H, m), 8,19 (1 H, s a)
Espuma
19
106 34 (CDCI3) 0,31-0,37 (2H, m), 0,61-0,67 (2H, m), 1,23-1,30 (1 H, m), 1,86-2,05 (2H, m), 2,81 (2H,t, J = 7,3 Hz), 3,52 (2H, t, J = 6,2 Hz), 3,83 (2H, d, J = 7,0 Hz), 4,09-4,18 (1 H, m), 5,03 (2H, s), 5,62-5,69(1 H, m), 5,74 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 6,77-7,31 (8H, m), 8,99 (1 H, s a)
Espuma
Ejemplo
Nº de Ejemplo de Referencia Producto Rendimiento (%) RMN 1H δ (ppm)
Forma
20
107 25 (CDCI3) 0,27-0,31 (2H, m), 0,61-0,68 (2H, m), 0,69 (6H, t, J = 6,2 Hz), 1,21-1,29 (1 H, m), 1,81-1,98 (4H, m), 2,08-2,22 (2H, m), 2,64 (2H,t, J = 6,8 Hz), 3,56 (2H, t, J = 5,9 Hz), 3,78 (2H, d, J = 7,0 Hz), 4,51 (1H, s a), 5,08 (2H, s), 5,77 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 6,91-7,12 (3H, m), 7,29 (1H, d, J = 7,3 Hz), 8,40 (1H, s a)
Espuma
Ejemplo
Nº de Ejemplo de Referencia Producto Rendimiento (%) RMN 1H δ (ppm)
Forma
21
108 38 (CDCI3) 1,68-1,97 (8H, m), 1,98-2,16 (2H, m), 2,92-3,08 (2H, m), 3,60-3,69 (2H, m), 4,25 (2H, d, J = 6,1 Hz), 4,74-4,79 (2H, m), 5,01 (2H, s), 5,76 (1H, dd, J = 7,9,2,1 Hz), 6,78-6,90 (3H, m), 7,19-7,29 (2H, m), 8,66 (1 H, s a)
Espuma
22
109 44 (CDCI3) 0,32-0,39 (2H, m), 0,63-0,71 (2H, m), 0,89 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,20-1,38 (1 H, m), 1,71-1,99 (4H, m), 2,53-2,89 (2H, m), 3,41-3,50 (2H, m), 3,88 (2H,d, J = 7,1 Hz), 4,21-4,38 (1 H, m), 5,04 (2H, s), 5,12(1 H, d, J = 7,1 Hz), 5,78 (1H, dd, J = 7,9,2,0 Hz), 6,75-7,09 (3H, m), 7,20 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 8,97(1 H, s a)
Espuma
23
110 40 (CDCI3) 0,31-0,38 (2H, m), 0,59-0,67 (2H, m), 1,19-1,30(1 H, m), 1,52 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,78-2,00 (2H, m), 2,51-2,88 (2H, m), 3,44-3,59 (2H, m), 3,88 (2H, d, J = 7,0 Hz), 4,51-4,62(1 H, m), 5,06 (2H, s), 5,14(1 H, d, J = 7,0 Hz), 5,77(1 H, d, J = 7,8 Hz), 6,85-6,99 (3H, m), 7,20-7,30 (2H, m), 9,12 (1 H, s a)
Espuma
[Tabla 33] [Tabla 34]
Ejemplo
Nº de Ejemplo de Referencia Producto Rendimiento (%) RMN 1H δ (ppm)
Forma
24
111 40 (CDCI3) 1,52 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,61-1,70 (2H, m), 1,76-2,00 (8H, m), 2,65-2,90 (2H, m), 3,53 (2H, t, J = 5,9 Hz), 4,52-4,61 (1 H, m), 4,77-4,85 (1 H, m), 5,05 (2H, s), 5,06-5,11 (1H, m), 5,77(1 H, dd, J = 8,1, 2,2 Hz), 6,92-7,04 (3H, m), 7,19 (1H, d, J = 8,1 Hz), 9,04 (1 H, s a)
Espuma
25
112 46 (CDCI3) 0,32-0,40 (2H, m), 0,60-0,69 (2H, m), 0,78-0,82 (3H, m), 1,03-1,07 (3H, m), 1,21-1,29 (1 H, m), 1,70-2,02 (3H, m), 2,50-2,85 (2H, m), 3,47 (2H,t, J = 5,9 Hz), 3,89 (2H, d, J = 7,0 Hz), 4,02-4,13 (1 H, m), 5,03 (2H, s), 5,23 (1H, d, J = 8,1 Hz), 5,78 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,75-7,09 (3H, m), 7,23(1 H, d, J = 7,8 Hz), 8,8 (1 H, s a)
Espuma
Ejemplo
Nº de Ejemplo de Referencia Producto Rendimiento (%) RMN 1H δ (ppm)
Forma
26
113 31 (CDCI3) 0,30-0,35 (2H, m), 0,62-0,73 (2H, m), 1,22-1,31 (1 H, m), 1,74 (6H, s), 1,96-2,08 (2H, m), 2,81 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,59 (2H, t, J = 5,9 Hz), 3,81 (2H, d, J = 7,6 Hz), 4,63 (1 H, s a), 5,10 (2H, s), 5,76 (1 H, dd, J = 7,8, 1,1 Hz), 6,76-6,88 (1H, m), 7,05-7,10 (2H, m), 7,24-7,30 (2H, m), 8,35 (1 H, s a)
Espuma
Ejemplo
Nº de Ejemplo de Referencia Producto Rendimiento (%) RMN 2H δ (ppm)
Forma
27
114 42 (CDCI3) 0,32-0,37 (2H, m), 0,60-0,70 (2H, m), 0,88 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,18-1,32 (1 H, m), 1,70-2,01 (4H, m), 2,53-2,90 (2H, m), 3,40-3,55 (2H, m), 3,83 (2H, d, J = 6,9 Hz), 4,21-4,38 (1 H, m), 4,85 (1 H, d, J = 7,4 Hz), 5,02 (2H, s), 5,67(1 H, d, J = 8,0 Hz), 6,80-6,91 (3H, m), 7,20-7,35 (2H, m), 8,58 (1 H, s a)
Espuma
28
115 25 (DMSOd6) 0,30-0,35 (2H, m), 0,54-0,62 (2H, m), 1,18-1,26 (1H, m), 1,56 (6H, S), 1,74-1,88 (2H, m), 2,62-2,78 (2H, m), 3,42-3,50 (2H, m), 3,87 (2H,d, J = 7,3 Hz), 5,02 (2H, s), 5,60 (1 H, d, J = 7,86 Hz), 6,90-7,48 (4H, m), 7,65(1 H, d, J = 7,8 Hz), 11,3 (1 H, s a)
Espuma
29
116 36 (CDCI3) 1,68-1,78 (2H, m), 1,81-2,02 (4H, m), 2,06-2,21 (2H, m), 2,68-2,83 (1 H, m), 2,83-2,90 (2H, m), 3,41-3,50 (2H, m), 3,89 (2H, d, J = 6,8 Hz), 5,01 (2H, s), 5,42(1 H, d, J = 7,6 Hz), 5,67(1 H, d, J = 7,3 Hz), 5,74(1 H, d, J = 7,3 Hz), 6,76-6,90 (3H, m), 7,19-7,40 (7H, m), 9,00 (1 H, s a)
Espuma
[Tabla 35] [Tabla 36]
Ejemplo
Nº de Ejemplo de Referencia Producto Rendimiento (%) RMN 1H δ (ppm)
Forma
30
117 23 (CDCI3) 0,31-0,40 (2H, m), 0,46-0,71 (6H, m), 1,16-1,29 (2H, m), 1,82-2,00 (2H, m), 2,60-2,89 (2H, m), 3,42-3,53 (2H, m), 3,67-3,88 (3H, m), 5,04 (2H, s), 5,12(1 H, s a), 5,76 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 6,82-7,00 (3H, m), 7,20-7,29 (2H, m), 9,16 (1 H, s a)
Espuma
31
118 46 (CDCI3) 0,32-0,38 (2H, m), 0,61-0,68 (2H, m), 0,75-0,81 (3H, m), 1,01-1,05 (3H, m), 1,20-1,28 (1 H, m), 1,68-2,00 (3H, m), 2,50-2,82 (2H, m), 3,38-3,49 (2H, m), 3,80 (2H, d, J = 6,8 Hz), 3,99-4,10 (1 H, m), 5,01 (2H, s), 5,36 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 5,77(1 H, d, J = 7,8 Hz), 6,78-6,87 (3H, m), 7,19-7,31 (2H, m), 9,01 (1 H, s a)
Espuma
Ejemplo
Nº de Ejemplo de Referencia Producto Rendimiento (%) RMN 1H δ (ppm)
Forma
32
119 44 (CDCI3) 1,53 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,56-1,98 (10H, m), 2,67-2,78 (1H, m), 2,80-2,91 (1 H, m), 3,42-3,60 (2H, m), 4,51-4,63 (1 H, m), 4,74-4,89 (2H, m), 5,05 (2H, s), 5,76 (1 H, dd, J = 7,8 Hz, 2,2 Hz), 6,77-6,89 (3H, m), 7,20-7,27 (2H, m), 8,76 (1H, s a)
Espuma
33
120 50 (CDCI3) 0,74-0,81 (4H, m), 1,96-2,08 (2H, m), 3,01 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,62 (2H, t, J = 5,94 Hz), 3,71-3,77 (1 H, m), 4,26 (2H, d, J = 5,9 Hz), 5,05 (1 H, s a), 5,09 (2H, s), 5,76 (1 H, dd, J = 8,1, 2,2 Hz), 6,91-7,02 (3H, m), 7,23-7,29 (2H, m), 9,11 (1 H, s a)
Espuma
Ejemplo
Nº de Ejemplo de Referencia Producto Rendimiento (%) RMN 1H δ (ppm)
Forma
34
121 46 (CDCI3) 0,32-0,39 (2H, m), 0,63-0,71 (2H, m), 0,89 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,20-1,38 (1 H, m), 1,71-1,99 (4H, m), 2,53-2,89 (2H, m), 3,41-3,50 (2H, m), 3,88 (2H, d, J = 7,1 Hz), 4,21-4,38 (1 H, m), 5,04 (2H, s), 5,22 (1H, d, J = 7,0 Hz), 5,78(1 H, dd, J = 7,9, 2,0 Hz), 6,75-7,09 (3H, m), 7,20(1 H, d, J = 8,1 Hz), 9,11 (1 H, s a)
Espuma
35
122 40 (CDCI3) 0,32-0,40 (2H, m), 0,60-0,69 (2H, m), 0,78-0,82 (3H, m), 1,03-1,07 (3H, m), 1,21-1,29 (1 H, m), 1,70-2,02 (3H, m), 2,50-2,85 (2H, m), 3,47 (2H,t, J = 5,9 Hz), 3,89 (2H, d, J = 7,0 Hz), 4,02-4,13 (1 H, m), 5,03 (2H, s), 5,42 (1 H, d, 8,4 Hz), 5,78 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 6,75-7,09 (3H, m), 7,23(1 H, d, J = 7,3 Hz), 9,20 (1 H, s a)
Espuma
36
123 48 (CDCI3) 0,31-0,38 (2H, m), 0,59-0,69 (2H, m), 1,20-1,38 (1 H, m), 1,52 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,80-1,98 (2H, m), 2,51-2,88 (2H, m), 3,53 (2H, t, J = 5,9 Hz), 3,88 (2H, d, J = 7,0 Hz), 4,51-4,62 (1 H, m), 5,06 (2H, s), 5,06-5,19(1 H, m), 5,77 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 6,85-7,11 (3H, m), 7,29(1 H, d, J = 7,0 Hz), 9,05 (1 H, s a)
Espuma
[Tabla 37] [Tabla 38] [Tabla 39]
Ejemplo
Nº de Ejemplo de Referencia Producto Rendimiento (%) RMN 1H δ (ppm)
Forma
37
124 57 (CDC13) (0,31-0,37 (2H, m), 0,61-0,67 (2H, m), 1,23-1,30 (1 H, m), 1,86-2,05 (2H, m), 2,81 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,52 (2H, t, J = 6,2 Hz), 3,83 (2H, d, J = 7,0 Hz), 5,03 (2H, s), 5,45 (1 H, s a), 5,62-5,69 (1 H, m), 5,74 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 6,77-7,31 (8H, m), 8,99 (1 H, s a)
Espuma
Ejemplo
Nº de Ejemplo de Referencia Producto Rendimiento (%) RMN 1H δ (ppm)
Forma
38
125 33 (CDCI3) 0,31-0,38 (2H, m), 0,61-0,68 (2H, m), 1,23-1,33 (1 H, m), 1,92-2,01 (2H, m), 2,85 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,51-3,57 (1 H, m), 3,86 (2H, d, J = 6,9 Hz), 5,05 (2H, s), 5,32 (1 H, s a), 5,76 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 5,84-5,89 (1 H, m), 6,89-7,14 (6H, m), 7,19-7,32 (2H, m)
Espuma
39
126 21 (CDCI3) 0,31-0,38 (2H, m), 0,60-0,69 (2H, m), 1,23-1,31 (1 H, m), 1,74-2,38 (10H, m), 2,42-2,53 (2H, m), 3,38-3,45 (2H, m), 3,81 (2H, d, J = 6,9 Hz), 4,95 (1 H, s a), 5,06 (2H, s), 5,77 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 6,75-6,83 (1 H, m), 7,02-7,09 (2H, m), 7,30-7,41 (2H, m), 8,90 (1 H, s a)
Espuma
Ejemplo
Nº de Ejemplo de Referencia Producto Rendimiento (%) RMN 1H δ (ppm)
Forma
40
127 39 (CDCI3) 0,33-0,88 (8H, m), 1,22-1,40 (2H, m), 1,89-2,08 (2H, m), 2,63-2,94 (2H, m), 3,53-3,58 (2H, m), 3,73-3,78(1 H, m), 3,91 (2H, d, J = 6,8 Hz), 5,08 (2H, s), 5,20 (1H, s a), 5,79 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 6,90-7,09 (3H, m), 7,27 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 9,08 (1H, s a)
Espuma
41
128 33 (CDCI3) 0,90 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,54-1,98(12H, m), 2,52-2,90 (2H, m), 3,40-3,47 (2H, m), 4,21-4,28 (1 H, m), 4,74-4,79(1 H, m), 5,02 (2H, s), 5,2(1 H, s a), 5,76 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 6,78-6,85 (3H, m), 7,20-7,27 (2H, m), 9,12 (1 H, s a)
Espuma
42
129 50 (CDCI3) 0,30-0,77 (4H, m), 1,14-1,29 (1H, m), 1,63-2,00 (1 OH, m), 2,61-2,89 (2H, m), 3,42-3,56 (2H, m), 3,67-3,81 (1 H, m), 4,74-4,79 (1 H, m), 4,90-4,98 (1 H, m), 5,04 (2H, s), 5,76 (1H, dd, J = 7,8,1,9 Hz), 6,78-6,94 (3H, m), 7,18-7,30 (2H, m), 8,80 (1 H, s a)
Espuma
Ejemplo
Nº de Ejemplo de Referencia Producto Rendimiento (%) RMN 1H δ (ppm)
Forma
43
130 47 (CDCI3) 0,74-0,81 (4H, m), 0,90 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,81-1,96 (4H, m), 2,60-2,87 (2H, m), 3,34-3,51 (2H, m), 3,70-3,75 (1 H, m), 4,11-4,22 (1 H, m), 4,89-5,02 (1 H, m), 5,03 (2H, s), 5,76 (1 H, dd, J = 8,1, 2,2 Hz), 6,85-7,04 (3H, m), 7,19-7,29 (2H, m), 8,89 (1 H, s a)
Espuma
44
131 31 (CDCI3) 1,73-1,96 (8H, m), 1,99-2,15 (2H, m), 2,99 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,61-3,66 (2H, m), 4,23 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,76-4,88 (2H, m), 5,1 (2H, s), 5,76 (1 H, dd, J = 7,9, 2,1 Hz), 6,74-7,12 (3H, m), 7,26(1 H, d, J = 7,9 Hz), 8,66 (1 H, s a)
Espuma
45
132 52 (CDCI3) 1,23-1,65 (8H, m), 1,74-1,88 (2H, m), 1,95-2,08 (2H, m), 3,01 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,62 (2H, t, J = 5,9 Hz), 4,23-4,35 (3H, m), 4,82-4,95 (1 H, m), 5,09 (2H, s), 5,76 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,81-6,92 (3H, m), 7,21-7,28 (2H, m), 8,86 (1 H, s a)
Espuma
[Tabla 40] [Tabla 41]
Ejemplo
Nº de Ejemplo de Referencia Producto Rendimiento (%) RMN 1H δ (ppm)
Forma
46
133 30 (CDCI3) 1,72-1,86 (2H, m), 1,98-2,12 (4H, m), 3,04 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,54-3,68 (4H, m), 3,91-4,07 (2H, m), 4,26 (2H, d, J = 6,1 Hz), 4,45-4,52 (1 H, m), 4,79 (1 H, s a), 5,11 (2H, s), 5,77 (1 H, dd, J = 8,1,2,1 Hz), 6,81-6,92 (3H, m), 7,21-7,25 (2H, m), 8,66 (1 H, s a)
Espuma
47
134 20 (CDCI3) 1,53 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,71-2,10 (6H, m), 2,64-2,91 (2H, m), 3,51-3,66 (4H, m), 3,92-4,05 (2H, m), 4,48-4,59 (2H, m), 5,06 (2H, s), 5,16 (1 H, d, J = 6,8 Hz), 5,76(1 H, d, J = 8,1 Hz), 6,81-6,92 (3H, m), 7,21-7,27 (2H, m), 9,22 (1 H, s a)
Espuma
48
135 49 (CDCI3) 1,51 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,74-2,08 (6H, m), 2,62-2,91 (2H, m), 3,51-3,62 (4H, m), 3,96-4,04 (2H, m), 4,45-4,59 (2H, m), 5,06 (2H, s), 5,35 (1H, s a), 5,77 (1 H, d, J = 7,83 Hz), 6,90-7,10 (3H, m), 7,26 (1H, d, J = 7,8 Hz), 9,38 (1 H, s a)
Espuma
Ejemplo
Nº de Ejemplo de Referencia Producto Rendimiento (%) RMN 1H δ (ppm)
Forma
49
136 39 (CDCI3) 1,52 (3H,d, J = 6,8 Hz), 1,85-1,92 (2H, m), 2,10-2,29 (2H, m), 2,68-2,88 (2H, m), 3,43-3,56 (2H, m), 3,89-4,04 (4H, m), 4,53-4,61 (2H, m), 4,92-4,96 (1 H, m), 5,05 (2H, s), 5,76 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,75-6,92 (3H, m), 7,20-7,29 (2H, m), 8,30 (1 H, s a)
Espuma
50
137 44 (CDCI3) 2,00-2,12 (2H, m), 3,02 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,63 (2H, t, J = 5,7 Hz), 4,27 (2H, d, J = 5,4 Hz), 4,55-4,61 (2H, m), 4,69-4,81 (4H, m), 5,10 (2H, s), 5,75 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,87-7,03 (3H, m), 7,20-7,31 (2H, m), 8,49 (1 H, s a)
Espuma
51
138 70 (CDCI3) 1,56 (3H,t, J = 7,0 Hz), 1,88-1,96 (2H, m), 2,69-2,88 (2H, m), 3,53 (2H, t, J = 5,4 Hz), 4,62-4,70 (1 H, m), 4,85 (1 H, s a) 5,05 (2H, s), 5 75 (1 H, t, J = 7,8 Hz, 2,2 Hz), 5,92-6,13 (1H, m), 7,13-7,29 (4H, m), 7,40 (1H, d, J = 7,8 Hz), 9,25 (1 H, s a)
Espuma
[Tabla 42] [Tabla 43]
Ejemplo
Nº de Ejemplo de Referencia Producto Rendimiento (%) RMN 1H δ (ppm)
Forma
52
139 62 (CDCI3) 1,04 (9H, d, J = 6,8 Hz), 1,54 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,85-1,96 (2H, m), 2,65-2,90 (2H, m), 3,48-3,56 (2H, m), 3,60 (2H, s), 4,52-4,59(1 H, m), 4,61-4,69 (1 H, m), 5,05 (2H, s), 5,75 (1H, dd, J = 8,1, 2,3 Hz), 6,79-6,88 (3H, m), 7,17-7,28 (2H, m), 8,47(1 H, s a)
Espuma
53
140 46 (DMSO-d6) 1,37 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,69-1,80 (2H, m), 2,58-2,70 (1H, m), 2,72-2,88 (1 H, m), 3,31-3,46 (2H, m), 4,39-4,45 (1 H, m), 4,69-4,79 (2H, m), 4,99 (2H, s), 5,60 (1H, dd, J = 8,1, 0,8 Hz), 6,91-7,08 (3H, m), 7,26-7,31 (1H, m), 7,63(1 H, dd, J = 8,1, 0,8 Hz), 7,73(1 H, d, J = 8,6 Hz), 11,3(1 H, s a)
Espuma
54
141 48 (DMSO-Cl6) 1,37 (3H,d, J = 6,8 Hz), 1,69-1,80 (2H, m), 2,56-2,90 (2H, m), 3,38-3,43 (2H, m), 4,37-4,48 (1 H, m), 4,74-4,89 (2H, m), 5,00 (2H, s), 5,60 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,03-7,09 (1H, m), 7,20-7,32 (2H, m), 7,63(1 H, d, J = 7,8 Hz), 7,71 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 11,3 (1 H, s a)
Espuma
55
142 40 (CDCI3) 1,53 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,84-1,98 (2H, m), 2,67-2,85 (2H, m), 3,46-3,54 (2H, m), 4,58-4,63 (1 H, m), 4,88 (1 H, s a), 5,05 (2H, s), 5,75(1 H, d, J = 7,8 Hz), 6,82-7,29 (5H, m), 8,55 (1 H, s a)
Espuma
Ejemplo
Nº de Ejemplo de Referencia Producto Rendimiento (%) RMN 1H δ (ppm)
Forma
56
143 70 (CDCI3) 1,53 (3H,d, J = 7,0 Hz), 1,85-1,92 (2H, m), 2,67-2,90 (2H, m), 3,43-3,52 (2H, m), 4,55-4,63 (3H, m), 4,69-4,77 (3H, m), 5,00 (1 H, s a), 5,05 (2H, s), 5,76 (1 H, dd, J = 7,8,2,2 Hz), 6,88-7,01 (3H, m), 7,20-7,29 (2H, m), 8,97 (1 H, s a)
Espuma
57
144 35 (CDCI3) 1,53 (3H,d, J = 6,8 Hz), 1,84-1,97 (2H, m), 2,55 (1 H, s), 2,61-2,89 (2H, m), 3,45-3,53 (2H, m), 4,52-4,58 (1 H, m), 4,71 (2H, s), 5,05 (2H, s), 5,10(1 H, s a), 5,76(1 H, d, J = 7,8 Hz), 6,88-6,97 (3H, m), 7,21-7,32 (2H, m), 9,08 (1 H, s a)
Espuma
58
145 54 (CDCI3 )1,01 (6H,d, J = 6,8 Hz), 1,52 (3H,d, J = 7,0 Hz), 1,82-1,96 (2H, m), 2,00-2,09 (1H, m), 2,65-2,90 (2H, m), 3,48-3,59 (2H, m), 3,71 (2H, d, J = 6,5 Hz), 4,50-4,57(1 H, m), 5,04 (2H, s) , 5,50 (1 H, d, J = 7,0 Hz), 5,75(1 H, d, J = 7,8 Hz), 6,79-6,90 (3H, m), 7,17-7,29 (2H, m), 8,90 (1 H, s a)
Espuma
[Tabla 44] [Tabla 45]
Ejemplo
Nº de Ejemplo de Referencia Producto Rendimiento (%) RMN 1H δ (ppm)
Forma
59
146 48 (CDCI3) 0,95 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,02 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,53 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,54-1,62 (2H, m), 1,80-1,93 (3H, m), 2,67-2,88 (2H, m), 3,47-3,56 (2H, m), 3,71-3,88 (2H, m), 4,53-4,62 (1 H, m), 5,05 (2H, s), 5,06 (1H, s a), 5,78(1 H, d, J = 7,9 Hz), 6,79-6,92 (3H, m), 7,22-7,31 (2H, m). 9,09 (1 H, s a)
Espuma
60
147 48 (CDCI3) 0,41-0,46 (2H, m), 0,47-0,54 (2H, m), 1,23 (3H, s), 1,52 (3H,d, J = 7,0 Hz), 1,80-1,98 (2H, m), 2,66-2,90 (2H, m), 3,48-3,53 (2H, m), 3,73 (2H, s), 4,51-4,60 (1H, m), 5,05 (2H, s), 5,32(1 H, s a), 5,76(1 H, d, J = 7,8 Hz), 6,84-6,94 (3H, m), 7,20-7,31 (2H, m), 9,45 (1 H, s a)
Espuma
61
148 40 (DMSO-d6 ) 1,37 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,61-1,84 (2H, m), 2,53-2,67(1 H, m), 2,71-2,90 (1H, m), 3,31-3,40 (2H, m), 4,23-4,46 (3H, m), 4,99 (2H, s), 5,60 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,39(1 H, tt, J = 54,6, 3,5 Hz), 6,86-7,03 (3H, m), 7,23-7,30 (1H, m), 7,62(1 H, d, J = 7,8 Hz), 7,73 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 11,3 (1 H, s a)
Espuma
Ejemplo
Nº de Ejemplo de Referencia Producto Rendimiento (%) RMN 1H δ (ppm)
Forma
62
149 14 (CDCI3) 1,53 (3H,d, J = 6,5 Hz), 1,67 (3H,d, J = 6,8 Hz), 1,84-2,00 (2H, m), 2,50-2,78 (2H, m), 3,46-3,53 (2H, m), 4,56-4,66 (3H, m), 5,04 (1H, s a), 5,05 (2H, s), 5,75 (1 H, dd, J = 8,1 Hz, 2,4 Hz), 6,79-6,97 (3H, m), 7,20-7,29 (2H, m), 8,35 (1 H, s a)
Espuma
63
150 13 (CDCI3) 1,53 (3H,d, J = 6,5 Hz), 1,67 (3H,d, J = 6,8 Hz), 1,84-2,00 (2H, m), 2,50-2,78 (2H, m), 3,46-3,53 (2H, m), 4,56-4,66 (3H, m), 5,04 (1 H, s a), 5,05 (2H, s), 5,75 (1 H, dd, J = 8,1,2,4 Hz), 6,79-6,97 (3H, m), 7,20-7,29 (2H, m), 8,52 (1 H, s a)
Espuma
64
151 69 (CDCI3) 1,53 (3H,d, J = 6,8 Hz), 1,84-1,98 (2H, m), 2,67-2,85 (2H, m), 3,46-3,54 (2H, m), 4,16-4,20 (1 H, m), 4,27-4,30 (1 H, m), 4,56-4,67 (1 H, m), 4,67-4,70 (1 H, m), 4,80-4,85 (1 H, m), 5,01-5,04(1 H, m), 5,04 (2H, s), 5,75 (1 H, d, J =7,8 Hz), 6,82-6,95 (3H, m), 7,21-7,31 (2H, m), 8,95 (1 H, s a)
Aceite de color amarillo pálido
[Tabla 46] [Tabla 47]
Ejemplo
Nº de Ejemplo de Referencia Producto Rendimiento (%) RMN 1H δ (ppm)
Forma
65
152 47 (CDCI3) 1,25-1,33 (2H, m), 1,53 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,54-1,78 (6H, m), 1,81-1,94 (2H, m), 2,32-2,38 (1 H, m), 2,66-2,91 (2H, m), 3,45-3,55 (2H, m), 3,82 (2H, d, J = 7,0 Hz), 4,53-4,60(1 H. m), 4,95 (1 H, s a), 5,05 (2H, s), 5,75 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 6,77-6,89 (3H, m), 7,20-7,27 (2H, m), 9,12 (1 H, s a)
Espuma
66
153 51 (CDCI3) 0,98 (3H,t, J = 7,3 Hz), 1,29 (3H, d, J =6,2 Hz), 1,53 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,62-1,78 (2H, m), 1,84-2,00 (2H, m), 2,74-2,94 (2H, m), 3,48-3,53 (2H, m), 4,33-4,42 (1 H, m), 4,51-4,62 (1 H, m), 4,66-4,72(1 H, m), 5,05 (2H, s), 5,75 (1 H, d, J =7,8 Hz), 6,79-6,90 (3H, m), 7,20-7,28 (2H, m), 8,43 (1 H, s a)
Espuma
67
154 39 (CDCI3) 0,98 (3H,t, J = 7,3 Hz), 1,29 (3H,d, J = 6,2 Hz), 1,53 (3H,d, J = 6,8 Hz), 1,62-1,78 (2H, m), 1,84-2,00 (2H, m), 2,74-2,94 (2H, m), 3,48-3,53 (2H, m), 4,33-4,42 (1 H, m), 4,51-4,67 (2H, m), 5,05 (2H, s), 5,75(1 H, d, J = 7,8 Hz), 6,79-6,90 (3H, m), 7,20-7,28 (2H, m), 8,19 (1 H, s a)
Espuma
Ejemplo
Nº de Ejemplo de Referencia Producto Rendimiento (%) RMN 1H δ (ppm)
Forma
68
155 45 (DMSO-d6 ) 1,37 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,61-1,84 (2H, m), 2,67-2,90 (2H, m), 3,42 (2H, t, J = 6,2 Hz), 4,31-4,48 (3H, m), 5,00 (2H, s), 5,60 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 6,42(1 H, tt, J = 54, 3,5 Hz), 6,98-7,04 (1 H, m), 7,16-7,31 (2H, m), 7,64 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 7,71 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 11,3 (1 H, s a)
Espuma
69
156 35 (DMSO-Cl6) 1,35 (3H,d, J = 7,0 Hz), 1,67-1,77 (2H, m), 2,49-2,60 (1H. m), 2,75-2,95 (1H, m), 3,25-3,40 (2H, m), 4,36-4,45 (1 H, m), 4,52-4,55 (2H, m), 4,97 (2H, s), 5,24(1 H, d, J = 10,5 Hz), 5,38 (1 H, d, J =16,7 Hz), 5,59(1 H, d, J = 7,8 Hz), 5,95-6,08(1 H, m), 6,78-6,96 (3H, m), 7,17-7,24 (1 H, m), 7,61 (1 H, d, J =7,8 Hz), 7,72 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 11,3 (1 H, s a)
Espuma
70
157 23 (CDCI3) 0,94 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,26 (3H,d, J = 6,2 Hz), 1,38-1,50 (2H, m), 1,55 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,62-1,74 (2H, m), 1,84-1,99 (2H, m), 2,75-2,90 (2H, m), 3,48-3,55 (2H, m), 4,33-4,42 (1 H, m), 4,51-4,62 (1 H, m), 4,98 (1 H, s a), 5,05 (2H, s), 5,75 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 6,79-6,90 (3H, m), 7,19-7,30 (2H, m), 8,94 (1 H, s a)
Espuma
[Tabla 48] [Tabla 49]
Ejemplo
Nº de Ejemplo de Referencia Producto Rendimiento (%) RMN 1H δ (ppm)
Forma
71
158 24 (CDCI3) 0,94 (3H,t, J = 7,0 Hz), 1,26 (3H,d, J = 6,2 Hz), 1,38-1,50 (2H, m), 1,55 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,62-1,74 (2H, m), 1,84-1,99 (2H. m), 2,75-2,90 (2H, m), 3,48-3,55 (2H, m), 4,33-4,42 (1 H, m), 4,51-4,62 (1 H, m), 4,94 (1 H, s a), 5,05 (2H, s), 5,75 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 6,79-6,90 (3H, m), 7,19-7,30 (2H, m), 8,90 (1 H, s a)
Espuma
72
159 60 (CDCI3)1,54 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,88-2,05 (2H, m), 2,70-2,88 (2H, m), 3,50-3,57 (2H, m), 4,40 (2H,t, 11,3 Hz), 4,59-4,65 (1H, m), 4,76 (1 H, s a), 5,05 (2H, s), 5,75 (1 H, dd, J = 7,8,2,2 Hz), 6,82-7,04 (3H, m), 7,21-7,35 (2H, m), 8,42 (1 H, s a)
Espuma
Ejemplo
Nº de Ejemplo de Referencia Producto Rendimiento (%) RMN 1H δ (ppm)
Forma
73
160 41 (CDCI3) 0,11-0,16 (2H, m), 0,43-0,53 (2H, m), 0,80-0,89 (1 H, m), 1,53 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,67 (2H, c, J = 6,8 Hz), 1,85-2,01 (2H, m), 2,65-2,89 (2H, m), 3,48-3,55 (2H, m), 4,03 (2H, t, J = 6,8 Hz), 4,51-4,62 (1H, m), 5,05 (2H, s), 5,14 (1H, s a), 5,76 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 6,82-6,91 (3H, m), 7,21-7,29 (2H, m), 9,19 (1 H, s a)
Espuma
74
161 50 (DMSO-Cl6) 1,85-1,93 (2H, m), 2,95-3,00 (2H, m), 3,39 (2H, t, J = 6,5 Hz), 4,18 (2H, d, J = 6,2 Hz), 5,10 (2H, s), 5,68 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 7,30-7,40 (5H, m), 7,69-7,74 (2H, m), 1,4 (1 H, s a)
Espuma
75
162 29 (DMSO-Cl6) 1,54 (6H, s), 1,70-1,76 (2H, m), 2,54 (2H, t, J = 7,8 Hz), 3,30-3,39 (2H, m), 4,90 (2H, s), 5,57(1 H, d, J = 7,6 Hz), 7,16-7,45 (6H, m), 7,60(1 H, d, J = 7,8 Hz), 11,3 (1 H, s a)
Espuma
[Tabla 50] [Tabla 51]
Ejemplo
Nº de Ejemplo de Referencia Producto Rendimiento (%) RMN 1H δ (ppm)
Forma
76
163 32 (CDCI3) 1,82-1,93 (2H, m), 2,78 (2H, t, J = 5,7 Hz), 3,45 (2H, t, J = 5,9 Hz), 5,00 (2H, s), 5,56(1 H, d, J = 7,6 Hz), 5,70-5,75 (1H, m),7,18(1H,d,J = 7,8 Hz), 7,24-7,37 (11 H, m), 9,15 (1H, s a)
Espuma
77
164 51 (CDCI3) 1,95-2,05 (2H, m), 2,32 (3H, s), 2,80 (2H, t, J = 6,2 Hz), 3,52 (2H, t, J = 5,9 Hz), 4,84 (1 H, s a), 5,04 (2H, s), 5,74 (1 H, dd, J = 7,8, 2,2 Hz), 5,96 (1H, d, J = 7,0 Hz), 7,17-7,36 (10H, m), 7,98 (1H, s a)
Espuma
78
165 25 (CDCI3) 1,89-2,04(2H, m), 2,83 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,53 (2H, t, J = 6,2 Hz), 5,04 (2H, s), 5,71 (1 H, s a), 5,75 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 7,02-7,08 (3H, m), 7,20 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,23-7,30 (6H, m), 9,15 (1 H, s a)
Espuma
Ejemplo
Nº de Producto Rendimiento RMN 1H δ (ppm)
79
166 20 (CDCI3) 1,65-2,01 (6H, m), 2,04-2,32 (2H, m), 3,12-3,19 (1H, m), 3,39-3,44 (2H, m), 3,64-3,71 (1 H, m), 4,05 (1 H, d, J = 9,5 Hz), 4,96 (1 H, t, J = 9,5 Hz), 5,07 (2H, s), 5,75 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 7,10-7,34 (11 H. m), 8,86 (1H, s a)
Espuma
Ejemplo
Nº de Ejemplo de Referencia Producto Rendimiento (%) RMN 1H δ (ppm)
Forma
80
167 22 (CDCI3 )1,07 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,26 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,50-1,55 (2H, m), 1,82-2,50 (4H, m), 2,66-2,73 (1 H, m), 3,60 (2H, t, J = 5,9 Hz), 4,35-4,42 (2H, m), 4,80-4,85 (1 H, m), 5,24 (2H, s), 5,94(1 H, dd, J = 7,8 Hz, 2,2 Hz), 7,35-7,82 (11 H, m), 8,35 (1H, s a)
Espuma
81
168 26 (CDCI3) 1,69-2,28 (10H, m), 2,42-2,55 (2H, m), 3,38 (2H, t, J = 6,2 Hz), 4,96 (1 H, s a), 5,03 (2H, s), 5,77 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 7,20-7,36 (5H, m), 7,49 (1H, d, J = 7,3 Hz), 8,96 (1H, s a)
Espuma
82
169 42 (DMSO-Cl6) 1,37 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,61-1,81 (2H, m), 2,50-2,60 (1H, m), 2,72-2,83 (1 H, m), 3,25-3,40 (2H, m), 4,35-4,46 (1 H, m), 4,97 (2H, s), 5,60 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 7,19-7,37 (5H, m), 7,62(1 H, d, J = 7,8 Hz), 7,75 (1 H, d, J = 8,64 Hz), 11,3 (1 H, s a)
Espuma
[Tabla 52] [Tabla 53]
Ejemplo
Nº de Ejemplo de Referencia Producto Rendimiento (%) RMN 1H δ (ppm)
Forma
83
170 41 (DMSO-d6) 0,82 (3H,t, J = 7,3 Hz), 1,55-1,82 (4H, m), 2,36-2,47 (1H, m), 2,66-2,77 (1 H, m), 3,20-3,30 (2H, m), 4,08-4,17(1 H, m), 4,96 (2H, s),5,61 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 7,20-7,35 (5H, m), 7,60(1 H, d, J = 7,8 Hz), 7,77(1 H, d, J = 8,9 Hz), 11,3 (1 H, s a)
Espuma
84
171 37 (DMSO-d6) 1,39 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,71-1,83 (2H, m), 2,66-2,76 (1H, m), 2,84-2,95 (1 H, m), 3,42 (2H, t, J = 6,2 Hz), 4,68-4,76 (1 H, m), 5,01 (2H, s), 5,61 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 7,11-7,35 (3H, m), 7,48-7,54 (1 H, m), 7,64 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,88 (1H, d, J = 7,8 Hz), 11,3 (1 H, s a)
Espuma
Ejemplo
Nº de Ejemplo de Referencia Producto Rendimiento (%) RMN 1H δ (ppm)
Forma
85
172 38 (DMSO-Cl6) 1,30 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,64-1,81 (2H, m), 2,57-2,67 (1H, m), 2,78-2,87(1 H, m), 3,27-3,32 (2H, m), 3,78 (3H, s), 4,72-4,80(1 H, m), 4,98 (2H, s), 5,60(1 H, d, J = 7,8 Hz), 6,89-6,97 (2H, m), 7,17-7,24 (1H, m), 7,36-7,39 (1 H, m), 7,62 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 7,68 (1 H, d, J = 8,9 Hz), 11,3 (1H, s a)
Espuma
Ejemplo
Nº de Ejemplo de Referencia Producto Rendimiento (%) RMN 1H δ (ppm)
Forma
86
173 37 (DMSO-d6) 1,35 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,68-1,85 (2H, m), 2,65-2,76 (1H, m), 2,79-2,95 (1 H, m), 3,37-3,47 (2H, m), 4,80-4,89 (1 H, m), 5,00 (2H, s), 5,61 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,24-7,45 (3H, m), 7,61 (1H, dd, J = 1,1, 8,4 Hz), 7,64 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 8,00 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 11,3 (1 H, s a)
Espuma
87
174 35 (DMSO-d6) 1,37 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,69-1,82 (2H, m), 2,63-2,74(1 H, m), 2,81-2,92 (1 H, m), 3,39-3,44 (2H, m), 4,44-4,51 (1 H, m), 5,01 (2H, s), 5,61 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,02-7,10 (1 H, m), 7,18-7,23 (2H, m), 7,33-7,41 (1 H, m), 7,64 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 7,80 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 11,3 (1 H, s a)
Espuma
88
175 39 (DMSO-Cl6) 1,37 (3H,d, J = 7,0 Hz), 1,68-1,86 (2H, m), 2,64-2,75 (1H, m), 2,83-2,95 (1 H, m), 3,40-3,47 (2H, m), 4,41-4,52 (1 H, m), 5,02 (2H, s), 5,61 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,25-7,39 (3H, m),7,45(1 H, s), 7,65(1 H, d, J = 7,8 Hz), 7,81 (1H, d, J = 8,4 Hz), 11,3 (1 H, s a)
Espuma
[Tabla 54] [Tabla 55]
Ejemplo
Nº de Ejemplo de Referencia Producto Rendimiento (%) RMN 1H δ (ppm)
Forma
89
176 40 (DMSO-d6 ) 1,37 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,71-1,83 (2H, m), 2,65-2,75 (1H, m), 2,84-2,95 (1 H, m), 3,40-3,47 (2H, m), 4,43-4,48 (1 H, m), 5,02 (2H, s), 5,61 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 7,26-7,46 (3H, m), 7,58 (1 H, s a), 7,65 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,80(1 H, d, J = 8,4 Hz), 11,3(1 H, s a)
Espuma
Ejemplo
Nº de Ejemplo de Referencia Producto Rendimiento (%) RMN 1H δ (ppm)
Forma
90
177 35 (DMSO-d6) 1,34 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,67-1,85 (2H, m), 2,63-2,74 (1H, m), 2,82-2,93 (1 H, m), 3,32-3,43 (2H, m), 4,81-4,84 (1 H, m), 5,00 (2H, s), 5,61 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 7,16-7,22 (1H, m), 7,38-7,44 (1 H, m), 7,54-7,62 (2H, m), 7,64 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,04 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 11,3 (1 H, s a)
Espuma
91
178 15 (CDCI3) 1,56 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,83-2,00 (2H, m), 2,70-2,93 (2H, m), 3,36-3,56 (2H, m), 4,97 (1H, s), 5,03 (2H, s), 5,25 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 5,76 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,20-7,41 (5H, m), 7,52 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 8,58 (1H, s a)
Espuma
92
179 35 (DMSOd6) 1,88 (2H,t, J = 6,9 Hz), 3,11 (2H,t, J = 7,3 Hz), 3,52 (2H,t,J = 6,3 Hz), 4,30 (4H, s), 5,05 (2H, s), 5,61 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 7,21-7,33 (10H, m), 7,68 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 11,3 (1 H, s a)
Espuma
Ejemplo
Nº de Ejemplo de Referencia Producto Rendimiento (%) RMN 1H δ (ppm)
Forma
93
180 27 (CDCI3) 1,84-1,94 (2H, m), 2,80-2,86 (2H, m), 3,45-3,50 (2H, t, J = 5,7 Hz), 5,01 (2H, s), 5,72(1 H, t, J = 8,4 Hz), 5,86 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 6,96-7,38 (11 H, m), 9,39 (1H, s a)
Espuma
94
181 32 (CDCI3) 1,52 (3H,d, J = 6,8 Hz), 1,89-1,94 (2H, m), 2,71-2,83 (2H, m), 3,55 (2H, t, J = 5,9 Hz), 4,60-4,65 (1 H, m), 4,85 (1H, d, J = 6,2 Hz), 5,77 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 5,06 (2H, s), 7,21-7,36 (5H, m), 8,60 (1 H, s a)
Espuma
Ejemplo 95 Síntesis de 5-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1 (2H)-il)metil)-N-(1,2-difeniletil)tiofeno-2-sulfonamida
La 5-(clorometil)-N-(1,2-difeniletil)tiofeno-2-sulfonamida (193 mg) obtenida en el Ejemplo de Referencia 182 se disolvió en DCE (4,0 ml). A la solución se le añadieron una solución de 2,4-bis(trimetilsililoxi)pirimidina (190 mg) obtenida de acuerdo con un método descrito en el documento (Nucleosides & Nucleotides, 4, 565-585 (1985)) en diclorometano (2,0 ml), yodo (30 mg) y yoduro de tetra-n-butilamonio (36 mg) y la mezcla se calentó a reflujo a 95 ºC durante 15
5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, después se añadieron agua (50 ml) y una solución acuosa saturada de tiosulfato sódico (5,0 ml) y después la mezcla resultante se extrajo con metanol al 10%/cloroformo (30 ml x 3). La capa orgánica se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 100%) para obtener el compuesto del título (58 mg, rendimiento: 25%).
10 RMN 1H (CDCI3) δ (ppm): 3,03 (2H, d, J = 6,7 Hz), 5,00 (2H, s), 5,61 (1H, s a), 5,70-5,77 (2H, m), 5,95-7,25 (13H, m), 8,92 (1H, s a)
Ejemplo 96
15 Síntesis de N-benzhidril-4-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metil)bencenosulfonamida
20 El compuesto del título (118 mg, rendimiento: 44%) se obtuvo de acuerdo con el método del Ejemplo 95 a partir de la N-benzhidril-4-(bromometil)bencenosulfonamida (250 mg) obtenida en el Ejemplo de Referencia 183 y 2,4-bis(trimetilsililoxi)pirimidina (230 mg) obtenida de acuerdo con un método descrito en el documento (Nucleosides & Nucleotides, 4, 565-585 (1985)).
25 RMN 1H (CDCI3) δ (ppm): 4,89 (2H, s), 5,25 (1H, d, J = 7,6 Hz), 5,64 (1H, d, J = 7,6 Hz), 5,76 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,06-7,26 (13H, m), 7,62-7,65 (2H, m), 8,41 (1H, s a)
Ejemplo 97
30 (R)-N-(1-(3-(ciclopropilmetoxi)-4-fluorofenil)propil)-4-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)il)metil)bencenosulfonamida
35 El compuesto del título (140 mg, rendimiento: 60%) se obtuvo de acuerdo con el método del Ejemplo 95 a partir de la (R)-4-(bromometil)-N-(1-(3-(ciclopropilmetoxi)-4-fluorofenil)propil)bencenosulfonamida (216 mg) obtenida en el Ejemplo de Referencia 184 y 2,4-bis(trimetilsililoxi)pirimidina (190 mg) obtenida de acuerdo con un método descrito en el documento (Nucleosides & Nucleotides, 4, 565-585 (1985)).
40 RMN 1H (CDCI3) δ (ppm): 0,27-0,31 (2H, m), 0,59-0,62 (2H, m), 0,81 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,18-1,29 (1H, m), 1,65-1,88 (2H, m), 3,62-3,70 (2H, m), 4,10-4,19 (1 H, m), 4,88 (2H, s), 5,72 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 5,78 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 6,55-6,82 (3H, m), 7,14-7,56 (5H, m), 9,39 (1H, s a)
Ejemplo 98
Síntesis de (R)-N-(1-(3-(ciclopropilmetoxi)-4-fluorofenil)etil)-3-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin1(2H)-il)propano-1-sulfonamida
10 La (R)-N-(1-(3-(ciclopropilmetoxi)-4-fluorofenil)etil)-3-hidroxi-N-(metoximetil)propano-1-sulfonamida (87 mg) obtenida en el Ejemplo de Referencia 185 se disolvió en THF (4,0 ml). A la solución se le añadieron trifenilfosfina (131 mg) y 3-benzoilpirimidin-2,4(1H,3H)-diona (100 mg) obtenida de acuerdo con un método descrito en el documento (J. Med. Chem., 50, 6032-6038 (2007)) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. A la mezcla de reacción
15 se le añadió gradualmente gota a gota una solución de DEAD en tolueno (2,2 M, 210 µl) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y después el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 70%/hexano). El compuesto obtenido se disolvió en una solución de metilamina en metanol (40%, 2,0 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y después el residuo se purificó por cromatografía
20 en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 100%). El compuesto obtenido se disolvió en dioxano (600 µl). A la solución se le añadió una solución de ácido clorhídrico-dioxano (4,0 M, 200 µl) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se neutralizó mediante la adición de una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (4,0 ml) a 0 ºC y después se extrajo con acetato de etilo (10 ml x 2). La capa orgánica se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo se
25 purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 100%) para obtener el compuesto del título (32 mg, rendimiento: 33%).
RMN 1H (CDCI3) δ (ppm): 0,34-0,40 (2H, m), 0,63-0,71 (2H, m), 1,24-1,32 (1H, m), 1,52 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,92-2,18 (2H, m), 2,64-2,73 (2H, m), 3,66-3,75 (2H, m), 3,83 (2H, d, J = 6,5 Hz), 4,54-4,64 (1 H, m), 4,93-5,08 (1 H, m),
30 5,68 (1 H, d, J = 7,3 Hz), 6,82-6,90 (4H, m), 8,75 (1 H, s a)
Ejemplo 99 Síntesis de (S)-N-(2-(3-(ciclopentiloxi)-4-fluorofenil)-2-hidroxibutil)-3-(2,4-dioxo-3,4-dihidroxipirimidin1(2H)-il)propano-1-sulfonamida
El 2-(3-(ciclopentiloxi)-4-fluorofenil)-2-(trimetilsililoxi)butil(3-hidroxipropilsulfonil)carbamato de (S)-terc-butilo (249 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia 188 se disolvió en THF (4,5 ml). A la solución se le añadieron trifenilfosfina (163 40 mg) y 3-benzoilpirimidin-2,4(1 H,3H)-diona (114 mg) obtenida de acuerdo con un método descrito en el documento (J. Med. Chem., 50, 6032-6038 (2007)) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. A la mezcla de reacción se le añadió gradualmente gota a gota una solución de DEAD en tolueno (2,2 M, 250 µl) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y después el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 50%/hexano). El compuesto obtenido 45 se disolvió en una solución de metilamina en metanol (40%, 4,0 ml) y la solución se agitó a temperatura ambiente
durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y después el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 100%). El compuesto obtenido se disolvió en diclorometano (3,0 ml). A la solución se le añadió ácido trifluoroacético (470 µl) se añadió y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se neutralizó mediante la adición de una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (10 ml) a 0 ºC y después se extrajo con cloroformo (20 ml x 2). La capa orgánica se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 100%) para obtener el compuesto del título (38,5 mg, rendimiento: 18%).
RMN 1H (CDCI3) δ (ppm): 0,76 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,59-1,92 (11 H, m), 2,05-2,13 (2H, m), 2,90-2,99 (3H, m), 3,40-3,43 (2H, m), 3,81 (2H, t, J = 6,8 Hz), 4,83 (1 H, s a), 5,69 (1 H, d, J = 7,7 Hz), 6,82-7,06 (3H, m), 7,20 (1 H, d, J = 7,9 Hz)
Ejemplos 100 a 127 Los compuestos que se muestran a continuación se sintetizaron de acuerdo con el método del Ejemplo 98 a partir de los compuestos obtenidos en los Ejemplos de Referencia 186, 187 y 189 a 214, respectivamente. Los resultados se muestran en las tablas posteriores.
Ejemplo 100 (R,E)-N-(1-(3-(ciclopropilmetoxi)-4-fluorofenil)etil)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)pent-3-eno-1-sulfonamida Ejemplo 101 (R)-N-(1-(3-(ciclopropilmetoxi)-4-fluorofenil)etil)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)pentano-1-sulfonamida Ejemplo 102 (R)-N-(1-(3-(ciclopropilmetoxi) fenil) propil)-3-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)propano-1-sulfonamida Ejemplo 103 N-(3-(ciclopropilmetoxi)bencil)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)pentano-1-sulfonamida Ejemplo 104 (R)-N-(1-(3-(ciclopentiloxi)fenil)etil)-3-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)propano-1-sulfonamida Ejemplo 105 (R,E)-N-(1-(3-(ciclopentiloxi)fenil)etil)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1 (2H)-il)pent-3-eno-1-sulfonamida Ejemplo 106
(R)-N-(1-(3-(ciclopentiloxi)fenil)etil)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1 (2H)-il)pentano-1-sulfonamida Ejemplo 107 (R)-N-(1-(3-(2,2-difluoroetoxi)fenil)etil)-3-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1 (2H)-il)propano-1-sulfonamida Ejemplo 108
(R)-N-(1-(3-(ciclopropilmetoxi)fenil)etil)-3-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)propano-1-sulfonamida Ejemplo 109 (R)-N-(1-(3-(ciclopropilmetoxi)fenil)etil)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)pentano-1-sulfonamida Ejemplo 110 (R,E)-N-(1-(3-(ciclopropilmetoxi)fenil)etil)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)pent-3-eno-1-sulfonamida Ejemplo 111 N-benzhidril-3-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)propano-1-sulfonamida
Ejemplo 112 N-((3-(ciclopropilmetoxi)fenil)(fenil)metil)-3-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)propano-1-sulfonamida Ejemplo 113 (E)-N-(3-(ciclopropilmetoxi)bencil)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)pent-3-eno-1-sulfonamida Ejemplo 114 (R)-N-((3-(ciclopropilmetoxi)fenil)(4-fluorofenil)metil)-3-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)propano-1-sulfonamida Ejemplo 115 (R)-N-(1-(3-(ciclopropilmetoxi)-4-fluorofenil)propil)-3-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)propano-1-sulfonamida Ejemplo 116 (R)-N-((3-(ciclopropilmetoxi)-4-fluorofenil)(4-fluorofenil)metil)-3-(2,4-dioxo-3,4-dihidropiri-midin-1(2H)
il)propano-1-sulfonamida Ejemplo 117 (R)-3-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)-N-(1-feniletil)propano-1-sulfonamida Ejemplo 118 (R)-3-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)-N-(1-fenilpropil)propano-1-sulfonamida Ejemplo 119 (R)-3-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)-N-(1-(2-fluorofenil)etil)propano-1-sulfonamida Ejemplo 120 (R)-N-(1-(2-clorofenil)etil)-3-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)propano-1-sulfonamida Ejemplo 121 (R)-3-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)-N-(1-(3-fluorofenil)etil)propano-1-sulfonamida Ejemplo 122 (R)-3-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)-N-(1-(2-etinilfenil)etil)propano-1-sulfonamida Ejemplo 123 (R)-N-(1-(2-bromofenil)etil)-3-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)propano-1-sulfonamida Ejemplo 124 (R)-3-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)-N-(1-o-toliletil)propano-1-sulfonamida Ejemplo 125 (R)-3-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)-N-(1-(2-(trifluorometil)fenil)etil)propano-1-sulfonamida Ejemplo 126 (S)-3-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)-N-(1-feniletil)propano-1-sulfonamida Ejemplo 127 (S)-N-(2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-3-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)propano-1-sulfonamida
[Tabla 56]
Ejemplo
Nº de Ejemplo de Referencia Producto Rendimiento (%) RMN 1H δ (ppm)
Forma
100
186 35 (CDCI3) 0,35-0,38 (2H, m), 0,63-0,68 (2H, m), 1,22-1,30(1 H, m), 1,70 (3H, d, J = 7,0 Hz), 2,50-2,61 (2H, m), 3,02-3,09 (2H, m), 3,88 (2H, d, J = 6,8 Hz), 4,22-4,26 (2H, m), 4,52-4,59 (1 H, m), 5,06-5,12 (1 H, m), 5,51-5,77 (3H, m), 6,82-7,19 (4H, m), 8,55 (1 H, s a)
Espuma
101
187 17 (CDCI3) 0,33-0,37 (2H, m), 0,62-0,69 (2H, m), 1,22-1,39 (3H, m), 1,53 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,54-1,78 (4H, m), 2,61-2,82 (2H, m), 3,62-3,70 (3H, m),3,89 (2H, d, J = 6,9 Hz), 4,52-4,63(1 H, m), 5,71 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,82-7,12 (4H, m)
Espuma
102
189 39 (CDCI3) 0,35-0,38 (2H, m), 0,62-0,70 (2H, m), 0,90 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,22-1,32 (1 H, m), 1,75-2,01 (4H, m), 2,53-2,64 (2H, m), 3,57-3,79 (2H, m),3,80 (2H, d, J = 6,8 Hz), 4,26-4,32(1 H, m), 4,80 (1 H, s a), 5,65(1 H, d, J = 7,8 Hz), 6,82 (2H, d, J = 7,0 Hz), 7,10(1 H, d, J = 7,8 Hz),7,22-7,29 (2H, m), 9,11 (1 H, s a)
Espuma
[Tabla 57] [Tabla 58]
Ejemplo
Nº de Ejemplo de Referencia Producto Rendimiento (%) RMN 1H δ (ppm)
Forma
103
190 55 (CDCI3) 0,33-0,38 (2H, m), 0,61-0,68 (2H, m), 1,22-1,30 (1 H, m), 1,39-1,44 (2H, m), 1,60-1,71 (2H, m), 1,79-1,86 (2H, m), 2,94 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,70 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,80 (2H, d, J = 7,0 Hz), 4,26 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,72 (1 H, s a), 5,70 (1H, dd, J = 8,1, 1,9 Hz), 6,79-6,90 (3H, m), 7,11 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 7,22-7,29 (1 H, m), 8,45 (1 H, s a)
Espuma
104
191 38 (CDCI3) 1,53 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,56-1,70 (2H, m), 1,72-2,09 (8H, m), 2,58 -2,74 (2H, m), 3,64-3,89 (2H, m), 4,55-4,60 (1 H, m), 4,65-4,73 (1 H, m), 4,74-4,80 (1 H, m), 5,66 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 6,81-6,88 (3H, m), 7,13 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 7,25-7,29 (1 H, m), 8,22 (1 H, s a)
Espuma
Ejemplo
Nº de Ejemplo de Referencia Producto Rendimiento (%) RMN 1H δ (ppm)
Forma
105
192 26 (CDCI3) 1,53 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,61-1,98 (8H, m), 2,33-2,48 (2H, m), 2,59-2,87 (2H, m), 4,18-4,23 (2H, m), 4,51-4,58 (1 H, m), 4,73-4,79 (1 H, m), 4,84-4,90 (1 H, m), 5,37-5,60 (2H, m), 5,70 (1 H. d, J = 8,1 Hz), 6,74-6,87 (3H, m), 7,12 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 7,21-7,26 (1 H, m), 8,68 (1H, s a)
Espuma
106
193 47 (CDCI3) 1,26-1,38 (4H, m), 1,52 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,53-1,98 (10H, m), 2,53-2,80 (2H, m), 3,60-3,67 (2H, m), 4,48-4,60 (1 H, m), 4,72-4,79 (1 H, m), 5,46-5,52 (1 H, m) , 5,71 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,77-6,98 (3H, m), 7,13 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 7,16-7,27(1 H, m), 9,66 (1H, s a)
Espuma
[Tabla 59]
Ejemplo
Nº de Ejemplo de Referencia Producto Rendimiento (%) RMN 1H δ (ppm)
Forma
107
194 26 (CDCI3) 1,53 (3H,d, J = 6,9 Hz), 2,01-2,13 (2H, m), 2,67 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,63-3,91 (2H, m), 4,2 (2H, td, J = 13,0 Hz, 3,8 Hz), 4,53-4,62 (1H, m), 4,84-4,90 (1H, m), 5,67 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 6,10(1 H, tt, J = 55 Hz, 0,8 Hz), 6,81-6,95 (3H, m), 7,12 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 7,22-7,31 (1H, m), 8,44 (1 H, s a)
Espuma
108
195 36 (CDCI3) 0,33-0,39 (2H, m), 0,62-0,70 (2H, m), 1,22-1,30 (1 H, m), 1,53 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,92-2,18 (2H, m), 2,61-2,72 (2H, m), 3,61-3,70 (2H, m), 3,80 (2H, d, J = 6,8 Hz), 4,53-4,61 (1 H, m), 4,80 (1H, s a), 5,66(1 H, d, J = 7,8 Hz), 6,82-6,90 (3H, m), 7,12 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 7,22-7,29 (1H, m), 8,85 (1 H, s a)
Espuma
[Tabla 60]
Ejemplo
Nº de Ejemplo de Referencia Producto Rendimiento (%) RMN 1H δ (ppm)
Forma
109
196 33 (CDCI3) 0,33-0,37 (2H, m), 0,62-0,69 (2H, m), 1,22-1,36 (3H, m), 1,53 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,54-1,78 (4H, m), 2,61-2,82 (2H, m), 3,65 (2H, t, J = 8,1 Hz), 3,80 (2H, d, J = 7,0 Hz), 4,54-4,63 (1 H, m), 4,77 (1 H, s a), 5,69 (1H, dd, J = 8,1, 1,9 Hz), 6,81-6,90 (3H, m), 7,09(1 H, d, J = 7,8 Hz), 7,22-7,29 (1H, m), 8,55 (1H, s a)
Espuma
[Tabla 61]
Ejemplo
Nº de Ejemplo de Referencia Producto Rendimiento (%) RMN 1H δ (ppm)
Forma
110
197 35 (CDCI3 ) 0,34-0,37 (2H, m), 0,62-0,69 (2H, m), 1,22-1,30 (1 H, m), 1,53 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,32-2,41 (2H, m), 2,60-2,83 (2H, m), 3,80 (2H, d, J = 6,8 Hz), 4,20-4,24 (2H, m), 4,52-4,58 (2H, m), 5,48-5,58 (2H, m), 5,71 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,81-6,90 (3H, m), 7,11 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,22-7,29 (1 H, m), 8,23 (1H, s a)
Espuma
111
198 38 (DMSO-d6) 1,73-1,81 (2H, m), 2,71-2,77 (2H, m), 3,52-3,59 (2H, m), 5,50(1 H, dd, J = 8,0, 2,2 Hz), 5,59 (1 H, d, J = 9,6 Hz), 7,21-7,40 (11 H, m), 8,4 (1 H, d, J = 9,7 Hz), 11,2 (1 H, s a)
Espuma
112
199 37 (CDCI3) 0,31-0,37 (2H, m), 0,61-0,68 (2H, m), 1,22-1,28 (1 H, m), 2,00-2,09 (2H, m), 2,72 (2H,t, J = 7,3 Hz), 3,70-3,80 (4H, m), 5,13-5,18 (1H, m), 5,63-5,70 (2H, m), 6,82-6,91 (3H, m), 7,09 (1H,d, J = 7,8 Hz), 7,22-7,30 (6H, m), 8,22 (1H, s a)
Espuma
[Tabla 62] [Tabla 63]
Ejemplo
Nº de Ejemplo de Referencia Producto Rendimiento (%) RMN 1H δ (ppm)
Forma
113
200 49 (CDCI3) 0,34-0,38 (2H, m), 0,61-0,67 (2H, m), 1,22-1,30 (1 H, m), 2,60-2,70 (2H, m),3,15 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,79 (2H, t, J = 7,0 Hz), 4,27-4,32 (2H, m), 4,75 (2H, d, J = 6,8 Hz), 5,55-5,81 (4H, m), 6,81-6,90 (3H, m), 7,17 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,22-7,29 (1 H, m)
Espuma
114
201 31 (CDCI3) 0,33-0,39 (2H, m), 0,62-0,69 (2H, m), 1,20-1,28 (1 H, m), 2,00-2,09 (2H, m), 2,75 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,69-3,85 (4H, m), 5,62-5,70 (2H, m), 6,82-7,19 (3H, m), 7,22-7,29 (6H, m)
Espuma
115
202 43 (CDCI3) 0,35-0,38 (2H, m), 0,62-0,70 (2H, m), 0,90 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,22-1,32 (1 H, m), 1,75-1,96 (2H, m), 1,98-2,07 (2H, m), 2,56-2,61 (2H, m), 3,57-3,79 (2H, m),3,89 (2H, d, J = 7,1 Hz), 4,23-4,30(1 H, m),5,68 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,82-7,10 (4H, m)
Espuma
Ejemplo
Nº de Ejemplo de Referencia Producto Rendimiento (%) RMN 1H δ (ppm)
Forma
116
203 55 (CDCI3) 0,33-0,39 (2H, m), 0,62-0,68 (2H, m), 1,20-1,28 (1 H, m), 2,05-2,10 (2H, m), 2,76 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,69-3,82 (2H, m), 3,84 (2H, d, J = 7,1 Hz), 5,62-5,70 (2H, m), 6,82-7,12 (3H, m), 7,22-7,27 (5H, m)
Espuma
117
204 52 (DMSOd6) 1,36 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,75-1,85 (2H, m), 2,55-2,61 (1H, m), 2,70-2,79 (1 H, m), 3,49-3,66 (2H, m), 4,41-4,43 (1 H, m), 5,51 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,20-7,36 (5H, m), 7,46 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 7,77 (1H, s a), 11,2 (1H, s a)
Espuma
118
205 55 (DMSOd6) 0,80 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,53-1,85 (4H, m), 2,38-2,48 (1H, m), 2,62-2,73 (1 H, m), 3,37-3,64 (2H, m), 4,11-4,15 (1 H, m), 5,50 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,18-7,37 (5H, m), 7,40 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,77 (1H, d, J = 8,1 Hz), 11,2 (1 H, s a)
Espuma
[Tabla 64] [Tabla 65]
Ejemplo
Nº de Ejemplo de Referencia Producto Rendimiento (%) RMN 1H δ (ppm)
Forma
119
206 49 (DMSOd6) 1,39 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,85-1,90 (2H, m), 2,67-2,78 (1H, m), 2,83-2,91 (1 H, m), 3,59-3,71 (2H, m), 4,69-4,80 (1 H, m), 5,53 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 7,09-7,31 (3H, m), 7,46-7,53 (1 H, m), 7,52 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 7,89 (1H, s a), 11,2 (1H, s a)
Espuma
120
207 57 (DMSOd6) 1,35 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,85-1,90 (2H, m), 2,69-2,77 (1H, m), 2,82-2,90 (1 H, m), 3,61-3,70 (2H, m), 4,82-4,89 (1 H, m), 5,53 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,24-7,30 (1 H, m), 7,35-7,40 (2H, m), 7,51 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,57-7,60 (1 H, m), 8,02 (1H, s a), 11,2 (1H, s a)
Espuma
121
208 54 (DMSOd6) 1,37 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,82-1,92 (2H, m), 2,67-2,88 (2H, m), 3,62-3,68 (2H, m), 4,45-4,51 (1 H, m), 5,53 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,03-7,09 (1 H, m), 7,17-7,22 (2H, m), 7,33-7,41 (1 H, m), 7,51 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,82 (1 H, d, J = 6,2 Hz), 11,2 (1H, s a)
Espuma
Ejemplo
Nº de Ejemplo de Referencia Producto Rendimiento (%) RMN 1H δ (ppm)
Forma
122
209 49 (DMSOd6) 1,36 (3H, d, J 7,3 Hz), 1,77-1,87 (2H, m), 2,61-2,72 (1 H, m), 2,77-2,88 (1 H, m), 3,56 (2H, m), 4,43 (1H, s), 4,87-4,96 (1 H, m), 5,52 (1H,d,J = 8,1 Hz), 7,25(1 H, t, J = 7,3 Hz), 7,40-7,50 (3H, m), 7,56 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 7,97 (1 H, s a), 11,2 (1H, s a)
Espuma
123
210 55 (DMSOd6) 1,34 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,84-1,92 (2H, m), 2,64-2,75 (1 H, m), 2,80-2,91 (1 H, m), 3,58-3,70 (2H, m), 4,78-4,85 (1 H, m), 5,53 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 7,16-7,22 (1 H, m), 7,42 (1 H, t, J = 7,8 Hz), 7,50 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 7,53-7,61 (2H, m), 8,06(1 H, s a), 11,2 (1 H, s a)
Espuma
[Tabla 66]
Ejemplo
Nº de Ejemplo de Referencia Producto Rendimiento (%) RMN 1H δ (ppm)
Forma
124
211 52 (DMSOd6) 1,34 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,78-1,89 (2H, m), 2,30 (3H, s), 2,45-2,56 (1H, m), 2,68-2,79 (1H, m), 3,49-3,69 (2H, m), 4,65-4,71 (1 H, m), 5,52 (1H, d, J =7,8 Hz), 7,08-7,23 (3H, m), 7,42 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,47 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,81 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 11,2 (1H, s a)
Espuma
125
212 50 (DMSOd6) 1,38 (3H,d,J = 7,0 Hz), 1,75-1,90 (2H, m), 2,50-2,60 (1H, m), 2,71-2,82 (1 H, m), 3,52-3,65 (2H, m), 4,77 (1 H, d, J = 6,5 Hz), 5,50 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,46 (2H, t, J = 7,6 Hz), 7,62-7,74 (2H, m), 7,83 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,16 (1 H, s a), 11,2 (1H, s a)
Espuma
[Tabla 67]
Ejemplo
Nº de Ejemplo de Referencia Producto Rendimiento (%) RMN 1H δ (ppm)
Forma
126
213 45 (DMSOd6) 1,36 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,74-1,86 (2H, m), 2,55-2,60 (1H, m), 2,70-2,77 (1 H, m), 3,50-3,67 (2H, m), 4,41-4,42 (1 H, m), 5,52 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,20-7,36 (5H, m), 7,47 (1H,d, J = 7,8 Hz), 7,78 (1 H, s a), 11,2 (1H, s a)
Espuma
127
214 39 (DMSOd6) 1,77-1,91 (2H, m), 1,98-2,09 (2H, m), 2,68-2,94 (2H, m), 3,10-3,18 (2H, m), 3,80 (2H,t, J = 7,0 Hz), 4,72-4,81 (1 H, m), 5,58 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,20-7,33 (4H, m), 7,62 (1 H, d, J = 6,5 Hz), 7,65 (1H, d, J = 7,8 Hz), 11,2 (1 H, s a)
Espuma
Ejemplo 128
Síntesis de N-(3-(ciclopropilmetoxi)bencil)-4-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metil)piperidin-1-sulfonamida
5 La 4-(aminometil)-N-(3-(ciclopropilmetoxi)bencil)piperidin-1-sulfonamida (101 mg) obtenida en el Ejemplo de Referencia 215 se disolvió en DMF (1,0 ml). A la solución se le añadieron gradualmente un tamiz molecular 4A (en lo sucesivo, denominado MS 4A; 20 mg) y una alícuota (1,2 ml) de una solución de isocianato de 3-metoxi-2-propenoilo (64 mg) en tolueno (2,0 ml) obtenido de acuerdo con un método descrito en el documento (J. Heterociclic Chem., 36,
10 293 (1999)) a 0 ºC y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. A la mezcla de reacción se le añadió (5,0 ml) y después la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (10 ml). La capa orgánica se lavó con agua (5,0 ml) y salmuera (5,0 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 70%/hexano). El aceite incoloro obtenido (104 mg) se disolvió en una solución de ácido clorhídrico-dioxano (4,0 M, 2,0 ml) y la mezcla se agitó a temperatura
15 ambiente durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se co-evaporó con tolueno (5,0 ml). Después, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol al 2%/cloroformo) para obtener el compuesto del título (63 mg, rendimiento: 64%) en forma de un sólido incoloro.
RMN 1H (DMSOd6) δ (ppm): 0,28-0,33 (2H, m), 0,53-0,57 (2H, m), 1,08-1,13 (3H, m), 1,54-1,60 (2H, m), 2,40-2,68 (2H,
20 m), 3,46-3,55 (4H, m), 3,78 (2H, d, J = 7,0 Hz), 4,01 (2H, d, J = 5,9 Hz), 5,53 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 6,75-6,90 (3H, m), 7,17-7,24 (2H, m), 7,57 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 7,67 (1 H, s a), 11,2 (1 H, s a)
Ejemplo 129
25 Síntesis de N-bencil-4-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1 (2H)-il)metil)piperidin-1-sulfonamida
El compuesto del título (9,2 mg) se obtuvo en forma de un sólido incoloro de acuerdo con el método del Ejemplo 128 a partir del compuesto obtenido en Ejemplo de Referencia 216.
30 RMN 1H (DMSOd6) δ (ppm): 1,03-1,15 (2H, m), 1,49-1,62 (2H, m), 1,62-1,82 (1H, m), 2,49-2,58 (2H, m), 3,47-3,54 (4H, m), 4,03 (2H, d, J = 6,2 Hz), 5,53 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,22-7,36 (5H, m), 7,58 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,70 (1 H, t, J = 6,2 Hz), 11,2(1 H, s a)
35 Ejemplo 130
Síntesis de (R)-1-(3-(2-(hidroxidifenilmetil)pirrolidin-1-ilsulfonil)propil)pirimidin-2,4(1 H,3H)-diona
La (R)-1-(3-bromopropilsulfonil)-2-((terc-butildimetilsililoxi)difenilmetil)pirrolidina (1,18 g) obtenida en el Ejemplo de Referencia 217 se disolvió en DCE (50 ml). A la solución se le añadieron 2,4-bis(trimetilsililoxi)pirimidina (1,11 g) 5 obtenida de acuerdo con un método descrito en el documento (Nucleosides & Nucleotides, 4, 565-585 (1985)) y yodo (55 mg), y la mezcla se calentó a reflujo a 93 ºC durante 10 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, después se le añadieron agua (20 ml) y una solución acuosa saturada de tiosulfato sódico (1,0 ml), y después la mezcla se extrajo con metanol al 10%/cloroformo (10 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por
10 cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol al 2%/cloroformo). El compuesto obtenido se disolvió en THF (3,0 ml). A la solución se le añadió una solución de TBAF en THF (1,0 M, 1,1 ml) se añadió y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y después el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol al 2,5%/cloroformo) para obtener el compuesto del título (70 mg, rendimiento: 5,4%) en forma de una espuma.
15 RMN 1H (DMSOd6) δ (ppm): 1,62-1,67 (3H, m), 1,81-1,84 (2H, m), 1,98-2,12 (2H, m), 2,35-2,40 (1H, m), 3,22-3,24 (1 H, m), 3,40-3,64 (3H, m), 5,22 (1 H, d, J = 6,2 Hz), 5,57 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 5,65 (1 H, s a), 7,05-7,53 (11 H, m), 11,3 (1 H, s a)
20 Ejemplo 131
Síntesis de (R) -1-(3-(2-(bis (4-fluorofenil)(hidroxi)metil)pirrolidin-1-ilsulfonil)propil)pirimidin-2,4(1H,3H)-diona
25 El compuesto del título (80 mg, rendimiento: 8,1%) se obtuvo en forma de una espuma por síntesis, de acuerdo con el método del Ejemplo 130 a partir de la (R)-1-(3-bromopropilsulfonil)-2-((terc-butildimetilsililoxi)bis(4fluorofenil)metil)pirrolidina (920 mg) obtenida en el Ejemplo de Referencia 218.
30 RMN 1H (DMSOd6) δ (ppm): 1,71-1,79 (5H, m), 2,00-2,09 (1H, m), 2,43-2,72 (2H, m), 3,20-3,27 (1H, m), 3,51-3,70 (3H, m), 5,06 (1H, d, J = 6,5 Hz), 5,56 (1H, d, J = 7,8 Hz), 5,78 (1H, s a), 6,98-7,12 (4H, m), 7,38-7,57 (5H, m), 11,0 (1 H, s a)
Ejemplo 132 35 Síntesis de (R)-1-(3-(2-(bis(3-fluorofenil)(hidroxi)metil)pirrolidin-1-ilsulfonil)propil)pirimidin-2,4(1H,3H)-diona
El compuesto del título (40 mg, rendimiento: 4,2%) se obtuvo en forma de una espuma por síntesis, de acuerdo con el método del Ejemplo 130 a partir de la 5 (R)-1-(3-bromopropilsulfonil)-2-((terc-butildimetilsililoxi)bis(3-fluorofenil)metil)pirrolidina (910 mg) obtenida en el Ejemplo de Referencia 219.
RMN 1H (CDCI3) δ (ppm): 1,53-1,58 (1 H, m), 1,72-1,91 (2H, m), 2,02-2,17 (3H, m), 2,48-2,66 (2H, m), 3,03-3,10 (1 H, m), 3,34 (1H, s), 3,67-3,79 (3H, m), 5,22 (1H, dd, J = 3,8, 8,6 Hz), 5,73 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,93-7,00 (2H, m), 7,17-7,33 10 (7H, m), 8,66 (1H, s a)
Ejemplo 133
Síntesis de 3-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1 (2H)-il)-N-metil-N-((1-fenilciclopropil)metil)propano-1-sulfonamida 15
La 3-bromo-N-metil-N-((1-fenilciclopropil)metil)propano-1-sulfonamida (1,69 g) obtenida en el Ejemplo de Referencia 221 se disolvió en DCE (100 ml). A la solución se le añadieron 2,4-bis(trimetilsililoxi)pirimidina (1,1 g) obtenido de acuerdo con un método descrito en el documento (Nucleosides & Nucleotides, 4, 565-585 (1985)) y yodo (124 mg), y la 20 mezcla se calentó a reflujo a 93 ºC durante 10 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, después se le añadieron agua (50 ml) y una solución acuosa saturada de tiosulfato sódico (5 ml), y después la mezcla se extrajo con metanol al 10%/cloroformo (50 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol al 2%/cloroformo) para obtener el compuesto del título (43 mg, rendimiento: 3,0%) en
25 forma de una espuma.
RMN 1H (DMSOd6) δ (ppm): 0,83 (4H, s), 1,71-1,82 (2H, m), 2,66 (3H, s), 2,78 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,33 (2H, m) 3,62 (2H, t, J = 7,3 Hz), 5,56 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,15-7,36 (5H, m), 7,54 (1H, d, J = 7,8 Hz), 11,2 (1H, s)
30 Ejemplo 134
Síntesis de N-(3-(ciclopropilmetoxi)fenetil)-3-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1 (2H)-il)-N-metilpropano-1-sulfonamida
El compuesto del título (34 mg, rendimiento: 13%) se obtuvo en forma de una espuma por síntesis, de acuerdo con el método del Ejemplo 133 a partir de la 3-bromo-N-(3-(ciclopropilmetoxi)fenetil)-N-metilpropano-1-sulfonamida (249 mg) 5 obtenida en el Ejemplo de Referencia 223.
RMN 1H (CDCI3) δ (ppm): 0,32-0,38 (2H, m), 0,61-0,68 (2H, m), 1,22-1,31 (1H, m), 2,08-2,18 (2H, m), 2,74 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,83-2,88 (5H, m), 3,45 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,79 (2H, d, J = 6,8 Hz), 3,86 (2H, t, J = 7,0 Hz), 5,71 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 6,76-6,80 (3H, m), 7,18-7,27 (2H, m), 8,39 (1H, s a)
10 Ejemplo 135
Síntesis de N-(5-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metoxi)-2-metilpentan-2-il)-3-metoxibencenosulfonamida
El 5-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metoxi)-2-metilpentan-2-ilcarbamato de bencilo (2,80 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 226 se disolvió en metanol (40 ml). A la solución se le añadió paladio al 10%-carbono (600 mg) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas en una atmósfera de hidrógeno. El 20 precipitado se retiró por filtración a través de una capa de Celite y se lavó con metanol (120 ml). Después, el filtrado combinado se concentró a presión reducida. Una alícuota (14,5 mg) del residuo se disolvió en diclorometano (1,5 ml). A la mezcla, se le añadieron trietilamina (17 µl) y cloruro de 3-metoxibencenosulfonilo (13 µl) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. A la mezcla de reacción se le añadió agua (5,0 ml) y después la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (10 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (5,0 ml), se secó sobre sulfato
25 sódico anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol al 4%/cloroformo) para obtener el compuesto del título (10 mg, rendimiento: 40%) en forma de una espuma.
RMN 1H (DMSO-d6) δ (ppm): 1,02 (6H, s), 1,34-1,46 (4H, m), 3,26-3,32 (2H, m), 3,79 (3H, s), 5,01 (2H, s), 5,60 (1 H, d, 30 J = 7,9 Hz), 7,11-7,15 (1H, m), 7,32-7,48 (4H, m), 7,65 (1H, d, J = 7,9 Hz), 11,31 (1H, s a)
Ejemplos 136 a 156
Los compuestos que se muestran a continuación se sintetizaron de acuerdo con el método del Ejemplo 135 a partir del 35 compuesto del Ejemplo de Referencia 226. Los resultados se muestran en las tablas posteriores.
Ejemplo 136
4-cloro-N-(5-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1 (2H)-il)metoxi)-2-metilpentan-2-il)bencenosulfonamida 40 Ejemplo 137
3,4-dicloro-N-(5-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1 (2H)-il)metoxi)-2-metilpentan-2-il)bencenosulfonamida
45 Ejemplo 138
4,5-dicloro-N-(5-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1 (2H)-il)metoxi)-2-metilpentan-2-il)tiofeno-2-sulfonamida Ejemplo 139 3,5-dicloro-N-(5-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1 (2H)-il)metoxi)-2-metilpentan-2-il)bencenosulfonamida Ejemplo 140 N-(5-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metoxi)-2-metilpentan-2-il)tiofeno-2-sulfonamida Ejemplo 141 3-bromo-N-(5-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metoxi)-2-metilpentan-2-il)bencenosulfonamida Ejemplo 142 2-cloro-N-(5-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metoxi)-2-metilpentan-2-il)bencenosulfonamida Ejemplo 143 N-(5-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metoxi)-2-metilpentan-2-il)-3-(trifluorometoxi) bencenosulfonamida Ejemplo 144 N-(5-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metoxi)-2-metilpentan-2-il)-2-metoxi-4-metilbencenosulfonamida Ejemplo 145 3-(difluorometoxi)-N-(5-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metoxi)-2-metilpentan-2-il)bencenosulfonamida Ejemplo 146 benzoato de 3-(N-(5-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metoxi)-2-metilpentan-2-il)sulfamoil)fenilo Ejemplo 147 5-(dimetilamino)-N-(5-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metoxi)-2-metilpentan-2-il)naftaleno-1-sulfonamida Ejemplo 148 3-cloro-N-(5-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1 (2H)-il)metoxi)-2-metilpentan-2-il)bencenosulfonamida Ejemplo 149 4,5-dibromo-N-(5-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metoxi)-2-metilpentan-2-il)tiofeno-2-sulfonamida Ejemplo 150 N-(5-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metoxi)-2-metilpentan-2-il)-3-fluorobencenosulfonamida Ejemplo 151 N-(5-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metoxi)-2-metilpentan-2-il)-2-metilbencenosulfonamida Ejemplo 152 2-ciano-N-(5-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metoxi)-2-metilpentan-2-il)bencenosulfonamida Ejemplo 153 N-(5-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metoxi)-2-metilpentan-2-il)-4-metilbencenosulfonamida Ejemplo 154 N-(5-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metoxi)-2-metilpentan-2-il)-3-metilbencenosulfonamida Ejemplo 155
5 2-(N-(5-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metoxi)-2-metilpentan-2-il)sulfamoil)benzoato de metilo Ejemplo 156 2-bromo-N-(5-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1 (2H)-il)metoxi)-2-metilpentan-2-il)bencenosulfonamida
[Tabla 68]
Ejemplo
Producto Rendimiento (%) RMN 1H δ (ppm)
Forma
136
35 (CD3OD) 1,12 (6H, s), 1,45-1,54 (4H, m), 3,42-3,46 (2H, m), 5,11 (2H, s), 5,69 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 7,52-7,55 (2H, m), 7,60 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 7,82-7,85 (2H, m)
Goma incolora
137
34 (CD3OD) 1,14 (6H, s), 1,52-1,54 (4H, m), 3,42-3,47 (2H, m), 5,11 (2H, s), 5,69 (1 H, d, J =7,8 Hz), 7,60 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 7,68-7,79 (2H, m), 7,89-7,99 (1 H, m)
Goma incolora
138
66 (CD3OD) 1,10 (6H, s), 1,55-1,59 (4H, m), 3,48-3,50 (2H, m), 5,13 (2H, s), 5,69 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 7,45 (1 H, s), 7,61 (1 H, d, J = 7,8 Hz)
Goma incolora
[Tabla 69] [Tabla 70]
Ejemplo
Producto Rendimiento (%) RMN 1H δ (ppm)
Forma
139
49 (CD3OD) 1,15 (6H, s), 1,51 -1,55 (4H, m), 3,43-3,46 (2H, m), 5,11 (2H, s), 5,69 (1 H, d, J = 7,8 7,60 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 7,67-7,68 (1 H, m), 7,78-7,80 (2H, m)
Goma incolora
140
36 (CD3OD) 1,04 (6H, s), 1,50-1,58 (4H, m), 3,43-3,47 (2H, m), 5,12 (2H, s), 5,70 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,06-7,10 (1 H, m), 7,56-7,58 (1 H, m), 7,60 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 7,71-7,74(1 H, m)
Goma incolora
141
40 (CD3OD) 1,13 (6H, s), 1,49-1,53 (4H, m), 3,39-3,45 (2H, m), 5,11 (2H, s), 5,70 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 7,43-7,47 (1 H, m), 7,60 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 7,71-7,73 (1 H, m), 7,81-7,83 (1H, m), 7,99-7,80 (1H, m)
Goma incolora
Ejemplo
Producto Rendimiento (%) RMN 1H δ (ppm)
Forma
142
44 (CD3OD) 1,01 (6H, s), 1,40-1,49 (4H, m), 3,30-3,33 (2H, m), 5,00 (2H, s), 5,60 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 7,34-7,37 (1 H, m), 7,40-7,52 (3H, m), 7,94-7,97 (1 H, m)
Goma incolora
143
74 (CDCI3) 1,17 (6H, s), 1,58-1,64 (4H, m), 3,51-3,55 (2H, m), 5,10 (1H, s a), 5,15 (2H, s), 5,79 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 7,34 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 7,37-7,41 (1 H, m), 7,52-7,58 (1 H, m), 7,73-7,75 (1 H, m), 7,81 -7,84 (1 H, m), 8,86 (1 H, s a)
Goma incolora
144
48 (CD3OD) 1,08 (6H, s), 1,43-1,49 (2H, m), 1,52-1,56 (2H, m), 2,41 (3H, s), 3,37-3,40 (2H, m), 3,93 (3H, s), 5,10 (2H, s), 5,69 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 6,84-6,87 (1 H, m), 6,97-6,99 (1 H, m), 7,59-7,67 (2H, m)
Goma incolora
[Tabla 71] [Tabla 72]
Ejemplo
Producto Rendimiento (%) RMN 1H δ (ppm)
Forma
145
75 (CDCI3) 1,18 (6H, s), 1,56-1,62 (4H, m), 3,50-3,54 (2H, m), 4,97 (1H, s a), 5,14 (2H, s), 5,78 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 6,58 (1H, t, J = 78 3 Hz), 7,28-7,34 (2H, m), 7,47-7,53 (1H, m), 7,62-7,66 (1 H, m), 7,72-7,75 (1 H, m), 8,57 (1 H, s a)
Goma incolora
146
44 (CDCI3) 1,22 (6H, s), 1,54-1,57 (4H, m), 3,50-3,53 (2H, m), 4,81 (1 H, s a), 5,12 (2H, s), 5,75 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 7,27-7,81 (8H, m), 8,19-8,22 (2H, m), 9,57 (1H, s a)
Goma incolora
147
53 (CDCI3) 1,09 (6H, s), 1,50-1,56 (4H, m), 2,89 (6H, s), 3,38-3,42 (2H, m), 4,75 (1 H, s a), 5,09 (2H, s), 5,76 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 7,16-7,29 (3H, m), 7,50-7,54 (2H, m), 8,15-8,29 (2H, m), 8,51-8,54 (1 H, m)
Goma incolora
Ejemplo
Producto Rendimiento (%) RMN 1H δ (ppm)
Forma
148
29 (CD3OD) 1,13 (6H, s), 1,49-1,53 (4H, m), 3,39-3,44 (2H, m), 5,11 (2H, s), 5,70(1 H, d, J = 7,9 Hz), 7,51 -7,61 (2H, m), 7,61 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 7,77-7,85 (2H, m)
Goma incolora
149
24 (CD3OD) 1,22 (6H, s), 1,55-1,58 (4H, m), 3,44-3,48 (2H, m), 5,13 (2H, s), 5,70 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,44 (1H, s), 7,61 (1H, d, J = 7,9 Hz)
Goma incolora
150
42 (CD3OD) 1,03 (6H, s), 1,42-1,44 (4H, m), 3,33-3,35 (2H, m), 5,01 (2H, s), 5,60 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 7,20-7,25 (2H, m), 7,46-7,58 (3H, m)
Goma incolora
[Tabla 73] [Tabla 74]
Ejemplo
Producto Rendimiento (%) RMN 1H δ (ppm)
Forma
151
39 (DMSO-d6) 1,01 (6H, s), 1,19-1,25 (4H, m), 2,57 (3H, s), 3,27-3,38 (2H, m), 5,00 (2H, s), 5,60 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 7,30-7,49 (4H, m), 7,63-7,86 (2H, m), 11,30 (1 H, s a)
Sólido incoloro
152
23 (DMSO-d6) 1,07 (6H, s), 1,39-1,49 (4H, m), 3,28-3,33 (2H, m), 5,01 (2H, s), 5,60 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,65 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 7,75-7,81 (1 H, m), 7,85-7,91 (2H, m), 8,04-8,07 (2H, m), 11,31 (1 H, s a)
Espuma
153
44 (DMSO-dg) 1,00 (6H, s), 1,32-1,45 (4H, m), 2,36 (3H, s), 3,31-3,38 (2H, m), 5,01 (2H, s), 5,60 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,32-7,35 (3H, m), 7,64-7,69 (3H, m), 11,31 (1 H, s a)
Sólido incoloro
Ejemplo
Producto Rendimiento (%) RMN 1H δ (ppm)
Forma
154
36 (DMSOd6) 1,01 (6H, s), 1,32-1,45 (4H, m), 2,36 (3H, s), 3,25-3,38 (2H, m), 5,00 (2H, s), 5,60 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 7,36-7,44 (3H, m), 7,58-7,66 (3H, m), 11,31 (1H, s a)
Espuma
155
16 (DMSOd6) 1,03 (6H, s), 1,38-1,45 (4H, m), 3,25-3,38 (2H, m), 3,82 (3H, s), 5,01 (2H, s), 5,60 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 7,15 (1 H, s), 7,57-7,72 (4H, m), 7,94-7,97 (1 H, m), 11,31 (1 H, s a)
Goma incolora
156
14 (DMSOd6) 1,05 (6H, s), 1,43-1,46 (4H, m), 3,27-3,41 (2H, m), 5,02 (2H, s), 5,61 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 7,46-7,58 (3H, m), 7,66 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 7,79-7,83 (1 H, m), 8,02-8,07 (1 H, m), 11,32 (1H, s a)
Goma incolora
Ejemplo 157 Síntesis de N-(4-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1 (2H)-il)metoxi)-2-metilbutan-2-il)bencenosulfonamida
La N-(4-(metoximetoxi)-2-metilbutan-2-il)bencenosulfonamida (275 mg) obtenida en el Ejemplo de Referencia 227 se
10 disolvió en diclorometano (1,0 ml). A la solución se le añadió gradualmente una solución de BCI3 en diclorometano (1,0 M, 0,32 ml) a 0 ºC y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y después el residuo se disolvió en DCE (10 ml). A la mezcla se le añadieron 2,4-bis (trimetilsililoxi)pirimidina (256 mg) obtenida de acuerdo con un método descrito en el documento (Nucleosides & Nucleotides, 4,565-585 (1985)) y yodo (10 mg) y la mezcla se calentó a reflujo a 93 ºC durante 1,5 horas. La mezcla de
15 reacción se enfrió a temperatura ambiente, después se le añadió una solución acuosa saturada de bisulfito sódico (5,0 ml) y después la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (20 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol al 3%/cloroformo) para obtener el compuesto del título (120 mg, rendimiento: 34%) en forma de una espuma.
20 RMN 1H (DMSOd6) δ (ppm): 1,02 (6H, s), 1,66-1,71 (2H, m), 3,43-3,48 (2H, m), 4,99 (2H, s), 5,60 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,49-7,61 (4H, m), 7,64 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 7,77-7,81 (2H, m), 11,31 (1 H, s a)
Ejemplos 158 a 167
25 Los compuestos que se muestran a continuación se sintetizaron de acuerdo con el método del Ejemplo 157 a partir de los compuestos obtenidos en los Ejemplos de Referencia 228 a 237, respectivamente. Los resultados se muestran en las tablas posteriores.
Ejemplo 158 N-(5-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1 (2H)-il)metoxi)-2-metilpentan-2-il)bencenosulfonamida
5 Ejemplo 159 3-(ciclopropilmetoxi)-N-(5-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metoxi)-2-metilpentan-2-il)bencenosulfonamida Ejemplo 160
3-(2,2-difluoroetoxi)-N-(5-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metoxi)-2-metilpentan-2-il)bencenosulfonamida Ejemplo 161
15 3-(ciclopentiloxi)-N-(5-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metoxi)-2-metilpentan-2-il)bencenosulfonamida Ejemplo 162 (Z)-N-(5-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metoxi)-2-metilpentan-2-il)-3-(prop-1-enil)bencenosulfonamida
Ejemplo 163 N-(4-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metoxi)butil)bencenosulfonamida
25 Ejemplo 164 N-(1-(3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1 (2H)-il)metoxi)propil)ciclopropil)bencenosulfonamida Ejemplo 165
N-(1-(3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1 (2H)-il) metoxi) propil) ciclopropil)-3-metoxibencenosulfonamida Ejemplo 166
35 3-(ciclopropilmetoxi)-N-(4-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1 (2H)-il)metoxi)butil)bencenosulfonamida Ejemplo 167 3-(ciclopropilmetoxi)-N-(1-(3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metoxi)propil) ciclopropil)bencenosulfonamida
[Tabla 75] [Tabla 76]
Ejemplo
Nº de Ejemplo de Referencia Producto Rendimiento (%) RMN 1H δ (ppm)
Forma
158
228 82 (DMSO-d6) 1,00 (6H, s), 1,24-1,40 (4H, m), 3,22-3,27 (2H, m), 5,00 (2H, s), 5,61 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,42 (1 H, s a), 7,50-7,60 (3H, m), 7,65 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 7,78-7,81 (2H, m), 11,31 (1 H, s a)
Espuma
159
229 74 (DMSO-d6) 0,30-0,34 (2H, m), 0,53-0,56 (2H, m), 1,01 (6H, s), 1,15-1,24 (1 H, m), 1,36-1,48 (4H, m), 3,32-3,39 (2H, m), 3,85 (2H, d, J = 6,9 Hz), 5,00 (2H, s), 5,60 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,09-7,13 (1 H, m), 7,30-7,45 (4H, m), 7,64(1 H, d, J = 7,8 Hz), 11,30 (1 H, s a)
Goma de color amarillo pálido
Ejemplo
Nº de Ejemplo de Referencia Producto Rendimiento (%) RMN 1H δ (ppm)
Forma
160
230 46 (DMSOd6) 1,02 (6H, s), 1,36-1,46 (4H, m), 3,29-3,36 (2H, m), 4,38 (2H,td, J 14,7,3,5 Hz), 5,01 (2H, s), 5,60(1 H, d, J = 7,8 Hz), 6,40(1 H, tt, J = 54,2, 3,5 Hz), 7,20-7,24 (1 H, m), 7,38-7,49 (4H, m), 7,65(1 H, d, J = 7,8 Hz), 11,32 (1H, s a)
Espuma
161
231 50 (DMSO-Cl6) 1,01 (6H, s), 1,32-1,47 (4H, m), 1,57-1,75 (6H, m), 1,87-1,96 (2H, m), 3,25-3,35 (2H, m), 4,81-4,85 (1 H, m), 5,00 (2H, s), 5,60 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 7,06-7,10 (1 H, m), 7,28-7,44 (4H, m), 7,64 (1H, d, J = 7,9 Hz), 11,31 (1 H, s a)
Espuma
[Tabla 77]
Ejemplo
Nº de Ejemplo de Referencia Producto Rendimiento (%) RMN 1H δ (ppm)
Forma
162
232 62 (CDCI3) 1,18 (6H, s), 1,55-1,60 (4H, m), 1,88-1,92 (3H, m), 3,48-3,53 (2H, m), 4,75 (1H, s a), 5,13 (2H, s), 5,76-5,80 (1 H, m), 5,84-5,97 (1 H, m), 6,37-6,47(1 H, dd, J = 1,8, 11,7 Hz), 7,32(1 H, d, J = 8,1 Hz), 7,39-7,48 (2H, m), 7,69-7,74 (1H, m), 7,78-7,82 (1 H, m), 8,36 (1 H, s a)
Espuma
163
233 43 (CDCI3) 1,52-1,61 (4H, m), 2,91-2,98 (2H, m), 3,50-3,54 (2H, m), 5,12 (2H, s), 5,20-5,28(1 H, m), 5,78 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 7,32 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 7,48-7,60 (3H, m), 7,84-7,87 (2H, m), 9,47 (1 H, s a)
Goma incolora
[Tabla 78]
Ejemplo
Nº de Ejemplo de Referencia Producto Rendimiento (%) RMN 1H δ (ppm)
Forma
164
234 43 (DMSO-d6) 0,32-0,36 (2H, m), 0,48-0,53 (2H, m), 1,17-23 (2H, m), 1,44-1,49 (2H, m), 3,19-3,34 (2H, m), 4,96 (2H, s), 5,60 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,51-7,63 (4H, m), 7,76-7,78 (2H, m), 8,08 (1 H, s a), 11,32 (1 H, s a)
Espuma
165
235 52 (DMSOd6) 0,33-0,38 (2H, m), 0,51-0,55 (2H, m), 1,17-22 (2H, m), 1,43-1,51 (2H, m), 3,19-3,25 (2H, m), 3,79 (3H, s), 5,00 (2H, s), 5,60 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 7,13-7,46 (4H, m), 7,61 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 8,08 (1 H, s a), 11,31 (1H, s a)
Goma incolora
[Tabla 79]
Ejemplo
Nº de Ejemplo de Referencia Producto Rendimiento (%) RMN 1H δ (ppm)
Forma
166
236 47 (DMSOd6) 0,32-0,36 (2H, m), 0,53-0,60 (2H, m), 1,19-24(1 H, m), 1,35-1,49 (4H, m), 2,66-2,73 (2H, m), 3,32-3,36 (2H, m), 3,86 (2H, d, J = 6,9 Hz), 5,00 (2H, s), 5,58 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,14-7,55 (5H, m), 7,64 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 11,31 (1 H, s a)
Goma de color amarillo pálido
167
237 56 (DMSOd6) 0,30-0,37 (4H, m), 0,50-0,60 (4H, m), 1,18-24 (3H, m), 1,46-1,52 (2H, m), 3,21-3,27 (2H, m), 3,85 (2H, d, J = 6,9 Hz), 4,97 (2H, s), 5,59 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,12-7,16 (1H, m), 7,24-7,32 (2H, m), 7,40-7,46 (1 H, m), 7,61 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 8,04 (1 H, s a), 11,30(1 H, s a)
Goma de color amarillo pálido
Ejemplos 168 a 171
5 Los compuestos que se muestran a continuación se sintetizaron de acuerdo con el método del Ejemplo 135 a partir del compuesto del Ejemplo de Referencia 238. Los resultados se muestran en las tablas posteriores. Ejemplo 168
10 2-cloro-N-(5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1 (2H)-il)-2-metilpentan-2-il)bencenosulfonamida Ejemplo 169 2-bromo-N-(5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1 (2H)-il)-2-metilpentan-2-il)bencenosulfonamida
15 Ejemplo 170 N-(5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)-2-metilpentan-2-il)-2-nitrobencenosulfonamida 20 Ejemplo 171 Ácido 2-(N-(5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)-2-metilpentan-2-il)sulfamoil)benzoico [Tabla 80] 25
Ejemplo
Producto Rendimiento (%) RMN 1H δ (ppm)
Forma
168
45 (DMSOd6) 1,03 (6H, s), 1,39-1,45 (2H, m), 1,51 -1,59 (2H, m), 3,57 (2H, t, J = 6,8 Hz), 5,54 (1 H, d, J = 7,7 Hz), 7,48-7,65 (5H, m), 8,00 (1 H, dd, J = 1,6, 7,7 Hz), 11,18 (1 H, s a)
Espuma
169
39 (DMSO-d6) 1,04 (6H, s), 1,41 -1,46 (2H, m), 1,55-1,59 (2H, m), 3,57 (2H, t, J = 6,7 Hz), 5,54 (1 H, d, J = 7,7 Hz), 7,46-7,69 (4H, m), 7,81 (1 H, dd, J = 1,5, 7,5 Hz), 8,04 (1 H, dd, J = 1,9, 7,7 Hz), 11,19 (1 H, s a)
Espuma
[Tabla 81]
Ejemplo
Producto Rendimiento (%) RMN 1H δ (ppm)
Forma
170
35 (DMSOd6) 1,07 (6H, s), 1,42-1,47 (2H, m), 1,53-1,58 (2H, m), 3,58 (2H, t, J = 6,5 Hz), 5,53 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 7,57 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 7,79-7,92 (4H, m), 8,04-8,09 (1 H, m), 11,19 (1 H, s a)
Espuma
171
65 (DMSOd6) 1,06 (6H, s), 1,39-1,55 (4H, m), 3,54 (2H, t, J = 6,6 Hz), 5,52 (1 H, dd, J = 2,3, 7,8 Hz), 7,13-7,27 (2H, m), 7,53 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,62-7,66 (3H, m), 7,91-7,94 (1 H, m), 11,18 (1 H, s a)
Sólido incoloro
Ejemplo 172 Síntesis de N-(5-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1 (2H)-il)metiltio)-2-metilpentan-2-il)bencenosulfonamida
El 5-(metoximetiltio)-2-metilpentan-2-ilcarbamato de terc-butilo (780 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia 241 se
10 disolvió en diclorometano (3,0 ml). A la solución se le añadió gradualmente una solución de BCI3 en diclorometano (1,0 M, 940 µl) a 0 ºC y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y después el residuo se disolvió en DCE (28 ml). A la mezcla se le añadieron 2,4-bis (trimetilsililoxi)pirimidina (1,08 g) obtenida de acuerdo con un método descrito en el documento (Nucleosides & Nucleotides, 4, 565-585 (1985)) y yodo (28 mg) y la mezcla se calentó a reflujo a 93 ºC durante 24 horas. La mezcla de
15 reacción se enfrió a temperatura ambiente, después se le añadió una solución acuosa saturada de bisulfito sódico (25 ml) y después la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (50 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 85%/hexano). Una alícuota (220 mg) de la goma incolora obtenida (503 mg) se disolvió en una solución de ácido clorhídrico-dioxano (4,0 M, 4,0 ml) y la solución se
20 agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y después el residuo se co-evaporó con tolueno (5,0 ml x 3). El residuo se disolvió en diclorometano (3,0 ml) y DMF (2,0 ml). A la mezcla de le añadieron trietilamina (260 µl) y cloruro de bencenosulfonilo (120 µl) se añadieron y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua (5,0 ml) y después la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (10 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (5,0 ml), se secó sobre sulfato
25 sódico anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 90%/hexano) para obtener el compuesto del título (23,4 mg, rendimiento: 9,5%) en forma de una espuma.
RMN 1H (DMSOd6) δ (ppm): 1,00 (6H, s), 1,38-1,43 (4H, m), 2,40-2,45 (2H, m), 4,81 (2H, s), 5,62 (1H, dd, J = 2,0, 7,9 30 Hz), 7,44 (1 H, s a), 7,50-7,61 (3H, m), 7,70 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 7,79-7,82 (2H, m), 11,34 (1 H, s a)
Ejemplo 173
Síntesis de (E)-3-(ciclopropilmetoxi)-N-(7-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)-2-metilhept-5-en-2il)bencenosulfonamida
La (E)-N-(7-bromo-2-metilhept-5-en-2-il)-3-(ciclopropilmetoxi)bencenosulfonamida (214 mg) obtenida en el Ejemplo de
Referencia 242 se disolvió en DCE (5,0 ml). A la solución se le añadieron 2,4-bis(trimetilsililoxi)pirimidina (198 mg) 10 obtenida de acuerdo con un método descrito en el documento (Nucleosides & Nucleotides, 4, 565-585 (1985)) y yodo
(5 mg) y la mezcla se calentó a reflujo a 90 ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura
ambiente, después se le añadió una solución acuosa saturada de bisulfito sódico (5,0 ml) y después la mezcla
resultante se extrajo con acetato de etilo (15 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre sulfato
sódico anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre 15 gel de sílice (2% metanol/cloroformo) para obtener el compuesto del título (108 mg, rendimiento: 47%) en forma de una
espuma.
RMN 1H (DMSOd6) δ (ppm): 0,29-0,35 (2H, m), 0,52-0,59 (2H, m), 1,05 (6H, s), 1,18-1,24 (1 H, m), 1,38-1,44 (2H, m),
1,90-1,94 (2H, m), 3,84 (2H, d, J = 6,9 Hz), 4,15 (2H, d, J = 5,3 Hz), 5,32-5,51 (2H, m), 5,55 (1H, d, J = 7,8 Hz), 20 7,08-7,11 (1 H, m), 7,30-7,44 (4H, m), 7,51 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 11,23 (1 H, s a)
Ejemplo 174
Síntesis de N-(1-(3-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)propoxi)-2-metilpropan-2-il)bencenosulfonamida 25
La N-(1-(3-aminopropoxi)-2-metilpropan-2-il)bencenosulfonamida (600 mg) obtenida en el Ejemplo de Referencia 243 se disolvió en DMF (6,0 ml). A la solución se le añadieron gradualmente MS 4A (100 mg) y una alícuota (4,0 ml) de una 30 solución de isocianato de 3-metoxi-2-propenoilo (442 mg) en tolueno (6,0 ml) obtenido de acuerdo con un método descrito en el documento (J. Heterociclic Chem., 36, 293 (1999)) a -40 ºC y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. A la mezcla de reacción, se le añadió agua (10 ml) y después la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (20 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de
35 etilo al 80%/hexano). El sólido de color amarillo pálido obtenido (253 mg) se disolvió en etanol. A la solución, se le añadió ácido clorhídrico concentrado (1,0 ml) y la mezcla se calentó a reflujo a 80 ºC durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se co-evaporó con etanol (5,0 ml x 3). Después, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol al 4%/cloroformo) para obtener el compuesto del título (206 mg, rendimiento: 27%) en forma de una goma incolora.
40 RMN 1H (DMSOd6) δ (ppm): 1,04 (6H, s), 1,67-1,76 (2H, m), 3,14 (2H, s), 3,22 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,67 (2H, t, J = 6,8 Hz), 5,52 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 7,50-7,61 (5H, m), 7,78-7,84 (2H, m), 11,19 (1 H, s a) Ejemplo 175
Síntesis de 3-(ciclopropilmetoxi)-N-(1-(3-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)propoxi)-2-metilpropan-2il)bencenosulfonamida
El compuesto del título (215 mg, rendimiento: 23%) se obtuvo en forma de una goma de color amarillo pálido por síntesis, de acuerdo con el método del Ejemplo 174 a partir de la 10 N-(1-(3-aminopropoxi)-2-metilpropan-2-il)-3-(ciclopropilmetoxi)bencenosulfonamida (730 mg) obtenida en el Ejemplo
de Referencia 244. RMN 1H (DMSOd6) δ (ppm): 0,30-0,35 (2H, m), 0,53-0,58 (2H, m), 1,05 (6H, s), 1,17-1,24 (1 H, m), 1,70-1,77 (2H, m), 3,14 (2H, s), 3,22 (2H, t, J = 5,9 Hz), 3,67 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,85 (2H, d, J = 6,9 Hz), 5,52 (1 H, d, J = 7,7 Hz), 7,11-7,14
15 (1H, m), 7,33-7,48 (4H, m), 7,54 (1H, d, J = 7,7 Hz), 11,20 (1H, s a) Ejemplos 176 a 179 Los compuestos que se muestran a continuación se sintetizaron de acuerdo con el método del Ejemplo 173 a partir de
20 los compuestos obtenidos en Ejemplos de Referencia 245 a 248, respectivamente. Los resultados se muestran en las tablas posteriores. Ejemplo 176 25 N-(2-(4-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metil)fenil)propan-2-il)bencenosulfonamida Ejemplo 177 N-(2-(4-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metil)fenil)propan-2-il)-3-metoxibencenosulfonamida 30 Ejemplo 178 3-(ciclopropanometoxi)-N-(2-(4-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metil)fenil)propan-2-il)bencenosulfonamida
35 Ejemplo 179 3-(ciclopropanometoxi)-N-(2-(6-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metil)piridin-3-il)propan-2-il) bencenosulfonamida
40 [Tabla 82]
Ejemplo
Nº de Ejemplo de Referencia Producto Rendimiento (%) RMN 1H δ (ppm)
Forma
176
245 74 (DMSOd6) 1,45 (6H, s), 4,76 (2H, s), 5,62 (1 H, dd, J = 2,3, 7,9 Hz), 7,03 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,23 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,31-7,52 (5H, m), 7,72 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 8,06 (1 H, s a), 11,33 (1H, s a)
Espuma
177
246 56 (DMSOd6) 1,46 (6H, s), 3,72 (3H, S), 4,77 (2H, s), 5,61 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 6,96-7,10 (5H, m), 7,22-7,28 (3H, m), 7,70 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 8,04 (1H, s a), 11,31 (1H, s a)
Espuma
[Tabla 83]
Ejemplo
Ejemplo de Referencia N° Producto Rendimiento (%) RMN 1H δ (ppm)
Forma
178
247 38 (DMSOd6) 0,30-0,36 (2H, m), 0,54-0,61 (2H, m), 1,19-1,24 (1H, m), 1,45 (6H, s), 3,79 (2H, d, J = 6,9 Hz), 4,76 (2H, s), 5,60(1 H, d, J = 7,8 Hz), 6,97-7,06 (5H, m), 7,20-7,26 (3H, m), 7,69 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,02 (1 H, s a), 11,32 (1H, s a)
Espuma
179
248 57 (DMSO-d6) 0,31-0,36 (2H, m), 0,54-0,61 (2H, m), 1,19-1,27 (1H, m), 1,48 (6H, s), 3,81 (2H, d, J = 7,1 Hz), 4,88 (2H, s), 5,61 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 7,01-7,09 (4H, m), 7,24-7,30 (1 H, m), 7,63-7,68 (2H, m), 8,16 (1 H, s a), 8,42(1 H, d, J = 2,5 Hz), 11,32 (1H, s a)
Espuma
Ejemplo Comparativo 1 1 -((2-Tritiloxi)etoxi)metil)pirimidin-2,4-(1 H,3H)-diona
10 El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con un método descrito en el documento WO2005-065689 (Documento de Patente 1). Ejemplo Comparativo 2 15 4-(2,4-Dioxo-3,4-dihidropirimidin-1 (2H)-il)-N-hidroxi-2-(N-metil-4-fenoxifenilsulfonamida)butanamida
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con un método descrito en el documento JP-A-2002-284686. 20
Ejemplo de ensayo 1 (efecto inhibidor de la dUTPasa humana)
La actividad inhibidora del compuesto de la presente invención contra la dUTPasa humana se determinó midiendo la
producción de [5-3H]desoxiuridina monofosfato (en lo sucesivo denominada [5-3H]dUMP) de {5-3H]desoxiuridina 25 trifosfato (lo sucesivo denominada [5-3H]dUTP) de acuerdo con la presente invención.
Específicamente, 0,2 ml en total de una solución que contiene 0,22 ml de dUTP ILM (incluidos 588 b1/ml de dUTP),
0.05 ml de una solución tampón 0,2M (pH 7,4), 0.05 ml del cloruro de magnesio 16 mM, 0,02 ml de 2-mercaptoetanol 20 mM, 0,02 ml de una solución acuosa al 1 % albúmina derivada del suero bovino fetal, 0,02 ml de varias concentraciones de 5 de las soluciones del compuesto de ensayo de agua pura como control, y 0,02 ml de una 5 solución de dUTPasa humana (expresada usando E. coli y purificándolo) se hizo reaccionar a 37 ºC durante 15 minutos. Inmediatamente después de la reacción, se calentó la solución a 100 ºC durante 1 minuto para terminar la reacción, seguido de centrifugación a 15.000 rpm durante 2 minutos. Un alícuota (150 μl) del sobrenadante así obtenido mediante centrifugación se analizó usando una columna Atlantis dC18 (fabricada por Waters Corp., 4,6X250 mm) y un cromatógrafo de líquidos de alto rendimiento (fabricado por Shimadzu Corp., Prominence). La elución se
10 realizó a un caudal de 0,8 ml/min durante 30 minutos mediante un gradiente de concentraciones de una solución mixta
4:6 de una fase móvil A (dihidrógenofosfato potásico 10 mM (pH 6,7), tetrabutilamonio 10 mM y metanol al 0,25 %) y una fase móvil B (dihidrógenofosfato de potasio 50 mM (pH 6,7), tetrabutilamonio 5,6 mM y metanol al 3’ %) con la fase móvil. El eluato se mezcló con un contador de centelleo (fabricado por Perkin Elmer Co., Ltd., Ultima-Flo AP) en una proporción 1:2 y la radioactividad del dUMP-[5-3H] (TA 10,2 minutos) se midió usando el Analizador de Centelleo de
15 Flujo radiomático (fabricado por PerkinElmer Co., Ltd., 525TR).
La actividad inhibidora del compuesto de ensayo se determinó de acuerdo con la fórmula mostrada más adelante. En las Tablas 84 y 85 se muestra una concentración a la cual la solución de ensayo inhibe el 50 % de la cantidad de dUMP-[5-3H] producido mediante la dUTPasa humana como la CI50 (μM).
Los datos de la actividad inhibidora de la dUTPasa humana se muestran en las tablas siguientes. 25 [Tabla 84]
Nº de Ejemplo
CI50 (μM) Nº de Ejemplo CI50 (μM) Nº de Ejemplo CI50 (μM) Nº de Ejemplo CI50 (μM)
1
0,33 35 1,55 69 0,74 116 0,35
2
1,87 36 0,15 70 0,76 118 9,80
3
0,87 37 0,10 71 0,93 128 0,27
4
0,61 38 0,03 72 0,66 130 0,48
5
0,06 39 0,28 73 0,51 131 0,40
6
0,46 40 0,10 76 2,10 132 0,38
7
0,64 41 0,04 77 5,69 133 6,56
8
0,09 42 0,33 78 2,58 134 4,54
9
0,04 43 0,09 79 1,65 135 1,12
10
0,16 44 0,16 80 1,30 136 3,94
11
0,49 45 2,01 81 9,44 137 2,05
12
2,83 46 2,35 83 4,78 138 3,89
13
0,33 47 0,21 87 7,13 139 4,99
14
0,21 48 0,14 93 4,63 141 4,35
15
0,94 49 0,94 96 4,62 142 7,64
16
0,60 50 2,03 97 0,58 145 6,29
17
0,21 51 0,83 98 0,66 146 8,68
18
1,65 52 0,51 99 1,81 147 9,50
19
0,24 53 0,23 100 0,04 148 2,77
20
0,19 54 0,23 101 0,07 149 7,65
21
0,27 55 0,41 102 0,61 150 5,67
22
0,03 56 0,85 103 0,52 151 5,70
23
0,05 57 1,18 104 1,46 154 8,82
24
0,04 58 0,31 105 0,17 156 8,94
25
0,10 59 0,72 106 0,12 158 9,48
26
0,52 60 0,49 107 1,72 159 0,26
27
0,04 61 0,14 108 1,71 160 0,14
28
0,36 62 0,37 109 0,12 161 0,24
Nº de Ejemplo
CI50 (μM) Nº de Ejemplo CI50 (μM) Nº de Ejemplo CI50 (μM) Nº de Ejemplo CI50 (μM)
29
0,89 63 0,47 110 0,05 162 3,96
30
0,36 64 0,41 111 8,27 164 6,02
31
0,33 65 1,00 112 2,23 165 1,86
32
0,14 66 0,46 113 0.41 166 0,64
33
1,13 67 0,43 114 0.58 167 0,13
34
0,03 68 0,11 115 0.25 173 0,04
[Tabla 85]
Nº de ejemplo
CI50 (μM)
175
0,33
176
2,69
177
2,57
178
0,24
179
0,11
Ejemplo Comparativo 1
185
Ejemplo Comparativo 2
97,2
Los compuestos de la presente invención exhibieron una actividad inhibidora de la dUTPasa humana mucho más potente que cada compuesto del Ejemplo Comparativo 1 divulgado en el ejemplo del documento W02005-065689 (Documento patente 1) que tiene un efecto inhibidor de dUTPasa y es estructuralmente similar al mismo, y el Ejemplo Comparativo 2 divulgado en el Ejemplo del documento JP-A-2002-284686 que es estructuralmente similar al mismo.

Claims (9)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de uracilo representado por la fórmula general (I) o una sal del mismo:
    5 en la que n representa un número entero de 1 a 3; X representa un enlace, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo alquenileno que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, un grupo hidrocarburo aromático divalente que está opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico divalente saturado o insaturado que está opcionalmente sustituido; Y representa un enlace o un grupo alquileno lineal o ramificado que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, que tiene
    10 opcionalmente una estructura de cicloalquilideno en un átomo de carbono; y Z representa -SO2NR1R2 o -NR3SO2-R4, en las que R1 y R2 son iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo aralquilo que está opcionalmente sustituido, en los que cuando un grupo hidrocarburo aromático que constituye el grupo aralquilo es un grupo fenilo, el grupo fenilo puede formar un grupo hidrocarburo
    15 bicíclico condensado, junto con el sustituyente, o R1 y R2 se toman junto con el átomo de nitrógeno adyacente para formar un grupo heterocíclico saturado que está opcionalmente sustituido; R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; y R4 representa un grupo hidrocarburo aromático que está opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico insaturado que está opcionalmente sustituido, excepto para un compuesto de uracilo representado por la fórmula general (I), en la
    20 que -n es 3, X representa un enlace, Y representa un enlace, Z representa -NR3SO2R4, R3 representa un átomo de hidrógeno, R4 representa un grupo 5-(dimetilamino)-1-naftilo; o -n es 3, X representa un enlace, Y representa un enlace, Z representa -NR3SO2R4, R3 representa un átomo de
    25 hidrógeno, R4 representa un grupo 4-metilfenilo.
  2. 2. El compuesto de uracilo o la sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en el que n representa 1 ó 3; X representa un enlace sencillo, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo alquenileno que tiene de 2 a 4
    30 átomos de carbono, un grupo hidrocarburo aromático divalente, o un grupo heterocíclico divalente saturado o insaturado; Y representa un enlace sencillo o un grupo alquileno lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, que tiene opcionalmente una estructura de cicloalquilideno que tiene de 3 a 6 átomos de carbono en un átomo de carbono, con la condición de que cuando X representa un enlace sencillo, el resto (CH2)n-X-Y represente un grupo alquileno que
    35 tenga de 3 a 6 átomos de carbono; y Z representa -SO2NR1R2 o -NR3SO2-R4, en las que R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono y R2 representa a grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, que está sustituido con un grupo hidrocarburo aromático que tiene de 6 a 14 átomos de carbono, en el que cada uno del grupo hidrocarburo aromático y el grupo
    40 alquilo está opcionalmente sustituido, en el que cuando el grupo hidrocarburo aromático es un grupo fenilo, el grupo fenilo puede mostrar un grupo hidrocarburo bicíclico condensado, junto con el sustituyente o R1 y R2 se toman junto con el átomo de nitrógeno adyacente para formar un anillo pirrolidinilo que está opcionalmente sustituido; R3 representa un átomo de hidrógeno; y R4 representa un grupo fenilo que está opcionalmente sustituido, un grupo naftilo que está opcionalmente sustituido o
    45 un grupo tienilo que está opcionalmente sustituido.
  3. 3. El compuesto de uracilo o la sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que n representa 1 ó 3; X representa un enlace sencillo, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo vinileno, un grupo fenileno o un
    50 grupo divalente obtenido a partir de un grupo tienilo, piperidinilo o piridilo; Y representa un enlace sencillo o un grupo alquileno lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, que tiene opcionalmente una estructura de cicloalquilideno que tiene de 3 a 6 átomos de carbono en un átomo de carbono, con la condición de que cuando X representa un enlace sencillo, el resto (CH2)n-X-Y represente un grupo alquileno que tenga de 3 a 6 átomos de carbono; y
    55 Z representa -SO2NR1R2 o -NR3SO2-R4, en las que R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono y R2 representa un grupo bencilo, que está opcionalmente sustituido o un grupo feniletilo que está opcionalmente sustituido (cuando un grupo metileno del grupo bencilo o un grupo etileno del grupo feniletilo tiene un sustituyente, éste puede tener de 1 a 3 sustituyentes que son iguales o diferentes y cada uno se selecciona entre un grupo hidroxilo, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, un grupo hidrocarburo aromático que está opcionalmente sustituido y un grupo heterocíclico insaturado que está opcionalmente sustituido, en el que cuando dos o más de los sustituyentes son respectivamente un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, los átomos de carbono de estos grupos alquilo pueden formar juntos una estructura de cicloalquilideno; cuando un grupo fenilo del grupo bencilo o feniletilo tiene un sustituyente, éste puede tener de 1 a 2 sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono que está opcionalmente sustituido, un grupo alquinilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono que está opcionalmente sustituido, un grupo alcoxi lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono que está opcionalmente sustituido o una estructura de cicloalquilideno, un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, un grupo cicloalquil-alcoxi que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, un grupo cicloalquil-alquiltio que tiene de 3 a 7 átomos de carbono y un grupo heterocicliloxi saturado; y los sustituyentes en el grupo metileno del grupo bencilo o grupo etileno del grupo feniletilo y en el grupo fenilo del grupo bencilo o feniletilo pueden formar juntos un grupo hidrocarburo bicíclico condensado con el grupo fenilo), o R1 y R2 se toman junto con el átomo de nitrógeno adyacente para formar un anillo pirrolidinilo que está opcionalmente sustituido; R3 representa un átomo de hidrógeno; y R4 representa un grupo fenilo que puede tener de 1 a 2 sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquenilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo halogenoalcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquil-alcoxi que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo aciloxi, un grupo naftilo que puede tener un grupo mono o dialquilamino como sustituyente, o un grupo tienilo que puede tener un átomo de halógeno como sustituyente.
  4. 4. El compuesto de uracilo o la sal del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que n representa 1; X representa un enlace sencillo, un átomo de oxígeno o un grupo vinileno; Y representa un grupo alquileno lineal que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, con la condición de que cuando X representa un enlace sencillo, el resto (CH2)n-X-Y represente un grupo trimetileno o pentametileno; y Z representa -SO2NR1R2, en el que R1 representa un átomo de hidrógeno y R2 representa un grupo bencilo que está opcionalmente sustituido o un grupo feniletilo que está opcionalmente sustituido [cuando un grupo metileno del grupo bencilo o un grupo etileno del grupo feniletilo tiene un sustituyente, éste puede tener de 1 a 3 sustituyentes que son iguales o diferentes y cada uno se selecciona entre un grupo hidroxilo, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo isopropilo, un grupo isobutilo, un grupo ciclopropilo y un grupo fenilo o tienilo, que está opcionalmente sustituido, en el que cuando dos o más de los sustituyentes son respectivamente un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, los átomos de carbono de estos grupos alquilo pueden formar juntos una estructura de cicloalquilideno; cuando un grupo fenilo del grupo bencilo
    o feniletilo tiene un sustituyente, éste puede tener de 1 a 2 sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo halogenoalquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquinilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono que puede tener cualquier sustituyente de un grupo hidroxilo, un grupo alquenilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono y un grupo alquinilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono o una estructura de cicloalquilideno, un grupo halogenoalcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, un grupo cicloalquil-alcoxi que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, un grupo cicloalquil-alquiltio que tiene de 3 a 7 átomos de carbono y un grupo heterocicliloxi saturado], o R1 y R2 se toman junto con el átomo de nitrógeno adyacente para formar un grupo pirrolidinilo que puede tener un grupo aralquilo, pudiendo tener dicho grupo aralquilo como sustituyente, cualquiera de un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno y un grupo fenilo que está opcionalmente sustituido.
  5. 5.
    El compuesto de uracilo o la sal del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que n representa 1; X representa un enlace sencillo, un átomo de oxígeno o un grupo vinileno; Y representa un grupo etileno o trimetileno, con la condición de que cuando X representa un enlace sencillo, el resto (CH2)n-X-Y represente un grupo trimetileno o pentametileno; y Z representa -SO2NR1R2, en el que R1 representa un átomo de hidrógeno y R2 representa un grupo bencilo que está opcionalmente sustituido, en los que cuando un grupo metileno del grupo bencilo tiene un sustituyente, éste puede tener 1 sustituyente seleccionado entre un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo isopropilo, un grupo fenilo, un grupo 3-ciclopropilmetoxifenilo y un grupo 4-fluorofenilo; cuando un grupo fenilo del grupo bencilo tiene un sustituyente, éste puede tener de 1 a 2 sustituyentes seleccionados entre un átomo de cloro, un átomo de bromo, un átomo de flúor, un grupo metilo, un grupo trifluorometilo, un grupo etinilo, un grupo isobutoxi, un grupo 2-metilbutoxi, un grupo aliloxi, un grupo 2,2-difluoroetoxi, un grupo 2,2,2-trifluoroetoxi, un grupo ciclopentiloxi, un grupo ciclopropilmetoxi, un grupo tetrahidrofurano-3-iloxi y un grupo tetrahidropiran-4-iloxi.
  6. 6.
    El compuesto de uracilo o la sal del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que se selecciona entre el siguiente grupo:
    •
    N-(3-(ciclopropilmetoxi)bencil)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1 (2H)-il)metoxi)propano-1-sulfonamida,
    •
    (R)-N-(1-(3-(ciclopentiloxi)fenil)etil)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1 (2H)-il)metoxi)propano-1sulfonamida,
    •
    3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metoxi)-N-((R)-1-(3-((R)-tetrahidrofurano-3-iloxi)fenil)etil) propano-1-sulfonamida,
    •
    N-(3-(ciclopropilmetoxi)-4-fluorobencil)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1 (2H)-il)metoxi)propano-1sulfonamida,
    •
    (R)-N-(1-(3-(ciclopropilmetoxi)-4-fluorofenil)etil)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metoxi)propano1-sulfonamida,
    •
    N-(1-(3-(ciclopropilmetoxi)fenil)etil)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metoxi)propano-1sulfonamida,
    •
    N-(3-(ciclopentiloxi)bencil)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1 (2H)-il)metoxi)propano-1-sulfonamida,
    •
    (R)-N-(1-(3-(ciclopropilmetoxi)-4-fluorofenil)propil)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1 (2H)-il)metoxi)propano-1-sulfonamida,
    •
    (R)-N-(1-(3-(ciclopropilmetoxi)fenil)etil)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1 (2H)-il)metoxi)propano-1-sulfonamida,
    •
    (R)-N-(1-(3-(ciclopentiloxi)-4-fluorofenil)etil)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1 (2H)-il)metoxi)propano-1-sulfonamida,
    •
    (R)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1 (2H)-il)metoxi)-N-(1-(3-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)fenil) etil)propano-1-sulfonamida,
    •
    (R)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metoxi)-N-(1-(3-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)propano-1-sulfonamida,
    •
    (R)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metoxi)-N-(1-(4-fluoro-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil) etil)propano-1-sulfonamida,
    •
    (R)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1 (2H)-il)metoxi)-N-(1-(3-isobutoxifenil)etil)propano-1-sulfonamida,
    •
    3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metoxi)-N-((R)-1-(3-((S)-2-metilbutoxi)fenil)etil)propano-1-sulfonamida,
    •
    (R)-N-(1-(3-(2,2-difluoroetoxi)fenil)etil)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1 (2H)-il)metoxi)propano1-sulfonamida,
    •
    (R)-N-(1-(3-(aliloxi)fenil)etil)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1 (2H)-il)metoxi)propano-1-sulfonamida,
    •
    (R)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metoxi)-N-(1-feniletil)propano-1-sulfonamida,
    •
    (R)-N-(1-(3-(ciclopropilmetoxi)fenil)propil)-3-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1 (2H)-il)propano-1-sulfonamida,
    •
    (R)-3-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1 (2H)-il)-N-(1-feniletil)propano-1-sulfonamida,
    •
    (R)-3-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1 (2H)-il)-N-(1-(2-fluorofenil)etil)propano-1-sulfonamida,
    •
    (R)-N-(1-(2-clorofenil)etil)-3-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1 (2H)-il)propano-1-sulfonamida,
    •
    (R)-3-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1 (2H)-il)-N-(1-(2-etinilfenil)etil)propano-1-sulfonamida,
    •
    (R)-N-(1-(2-bromofenil)etil)-3-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1 (2H)-il)propano-1-sulfonamida y
    •
    (R)-3-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)-N-(1-o-toliletil)propano-1-sulfonamida.
  7. 7.
    Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de uracilo o una sal del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.
  8. 8.
    Un inhibidor de la dUTPasa humana que comprende un compuesto de uracilo o una sal del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.
  9. 9.
    Uso de un compuesto de uracilo o una sal del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para la producción de un inhibidor de la dUTPasa humana.
ES09758110T 2008-06-03 2009-06-02 Compuesto de uracilo que tiene actividad inhibidora sobre la desoxiuridina trifosfatasa humana o una sal del mismo Active ES2392220T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2008146334 2008-06-03
JP2008146334 2008-06-03
PCT/JP2009/002481 WO2009147843A1 (ja) 2008-06-03 2009-06-02 ヒトデオキシウリジントリホスファターゼ阻害活性を有する新規ウラシル化合物又はその塩

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2392220T3 true ES2392220T3 (es) 2012-12-05

Family

ID=41397926

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES09758110T Active ES2392220T3 (es) 2008-06-03 2009-06-02 Compuesto de uracilo que tiene actividad inhibidora sobre la desoxiuridina trifosfatasa humana o una sal del mismo

Country Status (21)

Country Link
US (1) US8530490B2 (es)
EP (1) EP2295414B1 (es)
JP (1) JP4688975B2 (es)
KR (1) KR101384940B1 (es)
CN (1) CN102056905B (es)
AU (1) AU2009254656B2 (es)
BR (1) BRPI0913590B1 (es)
CA (1) CA2726579C (es)
CY (1) CY1113244T1 (es)
DK (1) DK2295414T3 (es)
ES (1) ES2392220T3 (es)
HK (1) HK1154385A1 (es)
HR (1) HRP20120820T1 (es)
MX (1) MX2010013275A (es)
MY (1) MY149180A (es)
PL (1) PL2295414T3 (es)
PT (1) PT2295414E (es)
RU (1) RU2495873C2 (es)
SI (1) SI2295414T1 (es)
TW (1) TWI466871B (es)
WO (1) WO2009147843A1 (es)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2012006183A (es) * 2009-11-30 2012-06-19 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Potenciador del efecto antitumoral.
SG194013A1 (en) * 2011-03-31 2013-11-29 Konstanze Schaefer Perfluorinated compounds for the non-viral transfer of nucleic acids
CA2914178C (en) 2013-01-07 2023-06-13 University Of Southern California Deoxyuridine triphosphatase inhibitors
WO2015103489A1 (en) 2014-01-03 2015-07-09 University Of Southern California Heteroatom containing deoxyuridine triphosphatase inhibitors
EP3290038A4 (en) * 2015-04-30 2018-12-26 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Agent for alleviating adverse reaction to antitumor drug
CN107531646B (zh) * 2015-05-01 2020-11-03 大鹏药品工业株式会社 尿嘧啶化合物的结晶
WO2017006283A1 (en) 2015-07-08 2017-01-12 Cv6 Therapeutics (Ni) Limited Deoxyuridine triphosphatase inhibitors containing cyclopropano linkage
CN107922330A (zh) 2015-07-08 2018-04-17 Cv6治疗(Ni)有限公司 含乙内酰脲的脱氧尿苷三磷酸酶抑制剂
WO2017006271A1 (en) 2015-07-08 2017-01-12 University Of Southern California Deoxyuridine triphosphatase inhibitors containing amino sulfonyl linkage
US10577321B2 (en) 2015-07-08 2020-03-03 University Of Southern California Deoxyuridine triphosphatase inhibitors
WO2017119484A1 (ja) 2016-01-08 2017-07-13 大鵬薬品工業株式会社 免疫調節剤を含有する抗腫瘍剤及び抗腫瘍効果増強剤
US11014924B2 (en) 2016-11-23 2021-05-25 Cv6 Therapeutics (Ni) Limited Hydantoin containing deoxyuridine triphosphatase inhibitors
WO2018098209A1 (en) * 2016-11-23 2018-05-31 Cv6 Therapeutics (Ni) Limited Amino sulfonyl compounds
US10858344B2 (en) 2016-11-23 2020-12-08 Cv6 Therapeutics (Ni) Limited Hydantoin containing deoxyuridine triphosphatase inhibitors
WO2018098208A1 (en) 2016-11-23 2018-05-31 Cv6 Therapeutics (Ni) Limited Nitrogen ring linked deoxyuridine triphosphatase inhibitors
WO2018098204A1 (en) * 2016-11-23 2018-05-31 Cv6 Therapeutics (Ni) Limited 6-membered uracil isosteres
US11247984B2 (en) 2017-01-05 2022-02-15 Cv6 Therapeutics (Ni) Limited Uracil containing compounds
CA3185648A1 (en) 2020-06-26 2021-12-30 Cv6 Therapeutics (Ni) Limited Combination therapy with deoxyuridine triphosphatase inhibitors
CN111763176A (zh) * 2020-07-10 2020-10-13 常州制药厂有限公司 一种GnRH受体拮抗剂关键中间体及其制备方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4341161A1 (de) 1993-12-02 1995-06-08 Michael Prof Dr Zeppezauer Membrangängiger Wirkstoff zur Störung der DNA-Biosynthese
KR100424934B1 (ko) * 1995-03-29 2004-07-27 다이호야쿠힌고교 가부시키가이샤 우라실유도체및이를함유하는항종양효과증강제및항종양제
RU2102390C1 (ru) * 1996-06-06 1998-01-20 Научно-исследовательская лаборатория иммунохимиотерапии лепры и иммунотропных средств с клиникой и опытно-экспериментальным производством МЗМП России N-(6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидинил-5-сульфонил) пиразин-2-карбоксамид, обладающий противолепрозной, противотуберкулезной и иммунотропной активностью, способ его получения
JP2002028486A (ja) * 2000-07-14 2002-01-29 Toyobo Co Ltd アルデヒド類吸着分解剤及びその製造方法
JP2002284686A (ja) 2001-03-28 2002-10-03 Sankyo Co Ltd スルホンアミド化合物を含有する医薬組成物
AU2003218933A1 (en) 2002-04-17 2003-11-03 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Purified dutpase from helicobacter pylori
GB0219896D0 (en) 2002-08-27 2002-10-02 Bayer Ag Dihydropyridine derivatives
JP4534122B2 (ja) * 2003-12-26 2010-09-01 トヨタ自動車株式会社 ハイブリッドシステム
GB0400290D0 (en) 2004-01-08 2004-02-11 Medivir Ab dUTPase inhibitors
SG174016A1 (en) 2006-07-24 2011-09-29 Korea Res Inst Chem Tech Hiv reverse transcriptase inhibitors
MX2012006183A (es) 2009-11-30 2012-06-19 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Potenciador del efecto antitumoral.

Also Published As

Publication number Publication date
KR20110013427A (ko) 2011-02-09
HRP20120820T1 (hr) 2012-11-30
MX2010013275A (es) 2011-03-15
JP4688975B2 (ja) 2011-05-25
CA2726579C (en) 2015-02-17
HK1154385A1 (en) 2012-04-20
JPWO2009147843A1 (ja) 2011-10-27
DK2295414T3 (da) 2012-10-22
RU2495873C2 (ru) 2013-10-20
AU2009254656B2 (en) 2013-07-18
TWI466871B (zh) 2015-01-01
EP2295414A4 (en) 2011-09-14
BRPI0913590B1 (pt) 2021-07-06
MY149180A (en) 2013-07-31
CY1113244T1 (el) 2016-04-13
CN102056905A (zh) 2011-05-11
PT2295414E (pt) 2012-11-30
EP2295414B1 (en) 2012-09-26
EP2295414A1 (en) 2011-03-16
BRPI0913590A2 (pt) 2015-10-20
WO2009147843A1 (ja) 2009-12-10
CA2726579A1 (en) 2009-12-10
SI2295414T1 (sl) 2012-12-31
AU2009254656A2 (en) 2011-01-13
US20110082163A1 (en) 2011-04-07
AU2009254656A1 (en) 2009-12-10
PL2295414T3 (pl) 2013-02-28
CN102056905B (zh) 2014-03-26
TW201000452A (en) 2010-01-01
KR101384940B1 (ko) 2014-04-11
RU2010154425A (ru) 2012-07-20
US8530490B2 (en) 2013-09-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2392220T3 (es) Compuesto de uracilo que tiene actividad inhibidora sobre la desoxiuridina trifosfatasa humana o una sal del mismo
JP2011231015A (ja) 含窒素複素環を有する新規ウラシル化合物又はその塩
CA2190973C (en) Novel 4,6-diarylpyrimidine derivatives and salts thereof
JP7173350B2 (ja) Ｌｐａ１受容体を拮抗するウレア化合物
US20070021486A1 (en) Derivatives of n-' (1,5-diphenyl-1h-pyrazol-3-yl) sulfonamide with cb1 receptor affinity
UA74206C2 (uk) Імідазоло-5-іл-2-анілінопіримідини як агенти для інгібування проліферації клітин
WO2011065545A1 (ja) ｄＵＴＰａｓｅ阻害活性を有する５－フルオロウラシル化合物又はその塩
WO2005063222A1 (ja) Hsp90ファミリー蛋白質阻害剤
TW200306810A (en) Inhibitor against the production and secretion of β -amyloid protein
CA2905248A1 (en) Novel hydroxamic acid derivative or salt thereof
JPH11269140A (ja) 分化誘導剤
EP3040329B1 (en) Aromatic compound and use thereof in the treatment of disorders associated with bone metabolism
JPH11263764A (ja) アニリド誘導体、その製造法および用途
CA2804918C (en) N-hydroxyformamide derivative and medicament containing same
KR20210044802A (ko) 1-메틸-4-[(4-페닐페닐)설포닐메틸]사이클로헥시아놀 및 1-메틸-4-[[4-(2-피리딜)페닐]설포닐메틸]사이클로헥사놀 화합물 및 이의 치료학적 용도
JP2011111433A (ja) ウレイド構造を有するウラシル化合物又はその塩
JP2022115836A (ja) Ｌｐａ１受容体を拮抗するウレア化合物を有効成分として含有する医薬
WO2021244463A1 (zh) 靶向eb病毒核抗原蛋白的小分子抑制剂、制备方法及其应用
KR20220002871A (ko) N-아실-[4-[(4-아릴-페닐)설포닐메틸]피페리딘] 화합물 및 이의 치료학적 용도
JP2011195452A (ja) アミド構造を有する新規ウラシル化合物又はその塩