BRPI0913590B1 - Composto de uracila ou sal do mesmo tendo uma atividade inibitória de deoxiuridina trifosfatase humana, composição farmacêutica e inibidor dutpase que compreendem o dito composto de uracila e uso terapêutico do mesmo - Google Patents

Composto de uracila ou sal do mesmo tendo uma atividade inibitória de deoxiuridina trifosfatase humana, composição farmacêutica e inibidor dutpase que compreendem o dito composto de uracila e uso terapêutico do mesmo Download PDF

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dihydropyrimidin
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Masayoshi Fukuoka
Tatsushi Yokogawa
Seiji Miyahara
Hitoshi Miyakoshi
Wakako Yano
Junko Taguchi
Yayoi Takao
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Taiho Pharmaceutical Co., Ltd.
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Abstract

COMPOSTO DE URACILA OU SAL DO MESMO TENDO UMA ATIVIDADE INIBITÓRIA DE DEOXIURI-DINA TRIFOSFATASE HUMANA Um composto de uracila ou um sal do mesmo é fornecido, o qual tem uma forte atividade inibitória de dUTPase humana e é útil como, por exemplo, um fármaco antitumoral. Um composto de uracila representado pela fórmula geral (I) ou um sal do mesmo: (I) em que n representa um número inteiro de 1 a 3; X representa uma ligação, um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre, ou semelhante; Y representa um grupo alquileno linear ou ramificado tendo 1 a 8 átomos de carbono, ou semelhante; e Z representa - SO2NR1R2 ou -NR3SO2-R4, em que R1 e R2 cada um representa um grupo alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo aralquila que é opcionalmente substituído, ou semelhante; R3 representa um grupo alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono, ou semelhante; e R4 representa um grupo hidrocarboneto aromático, um grupo heterocí-clico insaturado, ou semelhante.

Description

Campo da Invenção
[001]A presente invenção refere-se a um novo composto de uracila ou um sal do mesmo, tendo atividade inibitória de deoxiuridina trifosfatase humana potente e é útil como um agente terapêutico para doença associada com deoxiuridina trifos- fatase, por exemplo, um fármaco antitumoral.
Fundamentos da Invenção
[002]Deoxiuridina trifosfatase (doravante, também referida como dUTPase (EC3.6.1.23)) é uma enzima de reparação de DNA preventivas. esta enzima especificamente reconhece apenas deoxiuridina trifosfato (doravante, referida como dUTP) entre trisfosfatos de nucleosídeo canônicos e hidrolisa dUTP para deoxiuridina mo- nofosfato (doravante, referida como dUMP) e pirofosfato (Documento não patenteado 1). a enzima é estudada como sendo responsável por duas razões, (1) diminuição da quantidade de grupos dUTP intracelulares para evitar a incorporação de uracil em vez de timina no DNA e (2) fornecer um dUMP substrato para sintase de timidilato responsável por um importante novo percurso para timina fornecer no DNA (Documentonão patenteado 2).
[003]dUTPase é conhecida como sendo uma enzima essencial para viabilidade celular em procariontes e eucariontes. Foi sugerido que esta enzima pode ser um alvo para fármacos antitumorais (Documentos não patenteados 3 e 4), fármacos antipaludismo (Documento Patenteado 1 e Documento não patenteado 5), fármaco antituberculose (Documento não patenteado 6), fármacos anti-Helicobacter pylori (Documento Patenteado 2), fármacos antiparasíticos para tripanosoma, leishmania, ou semelhante (Documento não patenteado 7), e fármacos antivirais para herpesví- rus (por exemplo, vírus herpes simplex humano, citomegalovírus, ou vírus Epstein- Barr) (Documento não patenteado 8), vírus da varíola (Documento não patenteado 9), ou semelhante.
[004]Assim, dUTPase chamou atenção como alvo para agentes terapêuticos contra várias doenças, e inibidores de dUTPase também foram estudados amplamente.
[005]Por exemplo, um composto molecular inferior que imita dUTP (por exemplo, Documento Patenteado 3 e Documento não patenteado 10) e um composto de fenil-deoxiuridina 5'-O-substituído (Documento não patenteado 11) são conhecidos como os inibidores de dUTPase. Entretanto, nenhum desses compostos teve atividade inibitória suficiente contra dUTPase humano e está disponível como medicamento.
[006]Portanto, o desenvolvimento dos inibidores de dUTPase humano potentes que são úteis como agentes terapêuticos para doença associada com dUTPase, por exemplo, um fármaco antitumoral, são urgentemente necessários. Documentos Relacionados Documento Patenteados Documento Patenteado 1: WO2005/065689 folheto Documento Patenteado 2: WO2003/089461 folheto Documento Patenteado 3: WO1995/15332 folheto Documentos não patenteados Documento não patenteado 1: Structure, 4, 1077-1092 (1996) Documento não patenteado 2: Acta Biochim. Pol., 44, 159-171 (1997) Documento não patenteado 3: Cancer Research, 60, 3493-3503, July 1 (2000) Documento não patenteado 4: Curr. Protein Pept. Sci., 2, 361-370 (2001) Documento não patenteado 5: Structure, 13, 329-338 (2005) Documento não patenteado 6: J. Mol. Biol., 341, 503-517 (2004) Documento não patenteado 7: Bioorg. Med. Chem. Lett., 16, 3809-3812 (2006) Documento não patenteado 8: Curr. Protein Pept. Sci., 2, 371-379 (2001) Documento não patenteado 9: Acta Crystallogr. D. Biol. Crystallogr, 63, 571580 (2007) Documento não patenteado 10: Mol. Pharmacol., 29, 288-292 (1986) Documento não patenteado 11: Nucleosides Nucleotides & Nucleic acids, 20, 1691-1704 (2001).
Sumário da Invenção Problemas a Serem Resolvidos pela Invenção
[007]Um objeto da presente invenção é prover um composto de uracila ou um sal do mesmo, o qual tem atividade inibitória de dUTPase humana potente e é útil como, por exemplo, um fármaco antitumoral.
Meios para Resolver o Problema
[008]Os presentes inventores conduziram estudos diligentes para alcançar o objeto, e como um resultado, descobriram que um composto de uracila tendo uma estrutura de sulfonamida na posição N-1 do anel de uracila ou um sal do mesmo tem atividade inibitória de dUTPase humana potente e é útil como, por exemplo, um fár- maco antitumoral. A presente invenção foi realizada com base nesta descoberta.
[009]A presente invenção provê um composto de uracila representado pela seguinte fórmula (I) ou um sal do mesmo:
Figure img0001
em que n representa um número inteiro de 1 a 3; X representa uma ligação, um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre, um grupo alquenileno tendo 2 a 6 átomos de carbono, um grupo hidrocarboneto aromático divalente que é opcionalmente substituído, ou um grupo heterocíclico saturado ou insaturado divalente que é opcionalmente substituído; Y representa uma ligação ou um grupo alquileno linear ou ramificado tendo 1 a 8 átomos de carbono que opcionalmente têm uma estrutura cicloalquilideno em um átomo de carbono; e Z representa -SO2NR1R2 ou -NR3SO2-R4, em que R1 e R2são o mesmo ou diferente e cada um representa um átomo de hi-drogênio, um grupo alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono, ou um grupo aralquila que é opcionalmente substituído, em que quando um grupo hidrocarboneto aromático constituindo o grupo aralquila é um grupo fenila, o grupo fenila pode formar um grupo hidrocarboneto bicíclico condensado, junto com o substituinte, ou R1 e R2são tomados juntos com o átomo de nitrogênio adjacente para formar um grupo hetero- cíclico saturado que é opcionalmente substituído; R3 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono; e R4 representa um grupo hidrocarboneto aromático que é opcionalmente substituído ou um grupo heterocíclico insaturado que é opcionalmente substituído. A presente invenção também provê uma composição farmacêutica contendo o composto de uracila representado pela fórmula (I) ou o sal do mesmo. A presente invenção também provê um inibidor de dUTPase humano contendo o composto de uracila representado pela fórmula (I) ou o sal do mesmo. A presente invenção também provê uso do composto de uracila representado pela fórmula (I) ou o sal do mesmo para a produção de um inibidor de dUTPase humano.
[0010]A presente invenção também provê um método para tratar doença atribuída a dUTPase humana, incluindo administrar o composto de uracila representado pela fórmula (I) ou o sal do mesmo a um paciente em necessidade do mesmo.
Efeitos da Invenção
[0011]O novo composto de uracila da presente invenção ou o sal do mesmo tem atividade inibitória de dUTPase humana potente e é útil como um agente terapêutico para doença associada com dUTPase, por exemplo, um fármaco antitumo- ral.
Descrição Detalhada da Invenção
[0012]Um novo composto de uracila da presente invenção é representado pela fórmula geral (I) e caracterizado por ter uma estrutura de sulfonamida na posição N-1 do anel de uracila.
[0013]WO2005/065689 (Documento Patenteado 1) descreve um composto de uracila tendo um substituinte tal como um grupo tritila ou trifenilsilila (representado por um grupo -E(R6)(R7)(R8) neste documento) no final do substituinte na posição N-1 do anel de uracila. O composto de uracila descrito aqui exibe inibidor de atividade dUTPase e é útil como um fármaco antimalárico. Entretanto, este documento não descreve um composto tendo uma ligação de sulfonamida portado pelo composto da presente invenção.
[0014]JP-A-2002-284686 descreve um composto de uracila tendo uma ligação de sulfonamida via um resíduo de ácido hidroxâmico como um substituinte na posição N-1 do anel de uracila. Especificamente, o composto de uracila descrito aqui difere do composto da presente invenção em que ele tem um substituinte tal como um grupo de ácido hidroxâmico em uma cadeia de alquileno ligada à posição N-1 do anel de uracila. Este documento descreve o efeito inibitório de MMP do composto de uracila mas não faz nenhuma menção ao inibidor de atividade dUTPase.
[0015]Como mostrado no Exemplo de Teste mostrado mais tarde, compos-tos descritos nos exemplos de WO2005/065689 (Documento Patenteado 1) e JP-A- 2002-284686 dificilmente exibiram atividade inibitória de dUTPase humana.
[0016]Na presente especificação, um "grupo hidrocarboneto aromático" é preferivelmente um grupo hidrocarboneto aromático tendo 6 a 14 átomos de carbono. Exemplos dos mesmos incluem grupos fenila e naftila. O grupo fenila é mais preferível.
[0017]Na presente especificação, um "grupo hidrocarboneto aromático divalente"é preferivelmente um grupo hidrocarboneto aromático divalente tendo 6 a 14 átomos de carbono. Exemplos dos mesmos incluem grupos fenileno e naftileno. O grupo fenileno é mais preferível.
[0018]Um "grupo heterocíclico saturado ou insaturado"é preferivelmente um grupo heterocíclico saturado ou insaturado monocíclico ou bicíclico tendo 1 ou 2 átomos selecionados a partir de átomos de oxigênio, nitrogênio e enxofre. Exemplos dos mesmos incluem grupos pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, hexametilenoimi- no, morfolino, tiomorfolino, homopiperidinila, imidazolila, tienila, furila, pirrolila, oxa- zolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, pirazolinila, triazolila, tetrazolila, piridila, pirazi- la, pirimidinila, piridazila, indolila, isoindolila, indazolila, metilenodioxifenila, etilenodi- oxifenila, benzofuranila, dihidrobenzofuranila, benzimidazolila, benzoxazol, benzoti- azolila, purinila, quinolila, isoquinolila, quinazolinila, e quinoxalila. Dentre esses, gruposheterocíclicos de 5 a 7 membros saturados ou insaturados tendo 1 átomo de nitrogênio ou enxofre são preferíveis. Os grupos piperidinila, tienila, e piridila são mais preferíveis em termos de inibidor de atividade dUTPase.
[0019]Um "grupo heterocíclico saturado ou insaturado divalente"é preferi-velmente um grupo heterocíclico saturado ou insaturado divalente monocíclico ou bicíclico tendo 1 ou 2 átomos selecionados a partir de átomos de oxigênio, nitrogênio e enxofre. Exemplos dos mesmos incluem grupos divalentes derivados de pirrolidini- la, piperidinila, piperazinila, hexametilenoimino, morfolino, tiomorfolino, homopiperi- dinila, imidazolila, tienila, furila, pirrolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, pirazolinila, triazolila, tetrazolila, piridila, pirazila, pirimidinila, piridazila, indolila, isoindolila, indazolila, metilenodioxifenila, etilenodioxifenila, benzofuranila, dihidrobenzofu- ranila, benzimidazolila, benzoxazol, benzotiazolila, purinila, quinolila, isoquinolila, quinazolinila, e quinoxalila. Dentre esses, grupos heterocíclicos saturados ou insatu- rados divalentes de 5 a 7 membros tendo 1 átomo de nitrogênio ou enxofre são preferíveis. Os grupos divalentes derivados de piperidinila, tienila, e grupos piridila são mais preferíveis em termos de inibidor de atividade dUTPase.
[0020]Um "grupos heterocíclico saturado"é preferivelmente um grupo hete- rocíclico saturado monocíclico tendo 1 ou 2 átomos selecionados a partir de átomos de oxigênio, nitrogênio e enxofre. Exemplos dos mesmos incluem pirrolidinila, piperi- dinila, piperazinila, hexametilenoimino, morfolino, tiomorfolino, e homopiperidinila. Dentre esses, grupos heterocíclicos saturados de 5 a 7 membros tendo 1 átomo de nitrogênio são preferíveis. Os grupos piperidinila e pirrolidinila são mais preferíveis em termos de inibidor de atividade dUTPase.
[0021]Exemplos de um "grupo aralquila" incluem grupos alquila substituídos por um grupo hidrocarboneto aromático tendo 6 a 10 átomos de carbono e especificamente incluem grupos alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono os quais são substituídos por um grupo fenila e grupos alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono os quais são substituídos por um grupo naftila.
[0022]Exemplos do grupo (substituinte) pelo qual o grupo hidrocarboneto aromático, o grupo heterocíclico saturado ou insaturado, e o grupo aralquila podem ser substituídos incluem um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo cia- no, um grupo nitro, um grupo alquila, um grupo halogenoalquila, um grupo cicloqla- quila, um grupo cicloalquilalquila, an grupo aralquila, um grupo alquenila, um grupo alquinila, um grupo alcóxi, um grupo halogenoalcóxi, um grupo cicloalcóxi, um grupo cicloalquil-alcóxi, um grupo aralquilóxi, um grupo alquiltio, um grupo cicloaquil- alquiltio, um grupo amino, um grupo mono ou dialquilamino, um grupo cicloalquil- alquilamino, um grupo carboxila, um grupo alquilcarbonila, um grupo alcoxicarbonila, um grupo acila, um grupo acilóxi, um grupo oxo, um grupo heterocíclico saturado ou insaturado, um grupo hidrocarboneto aromático, e um grupo óxi heterocíclico saturado. Quando o substituinte está presente, o número do mesmo é tipicamente 1 a 3.
[0023]Exemplos do átomo de halogênio usado como substituinte incluem átomos de cloro, bromo, flúor e iodo.
[0024]O grupo alquila ou halogenoalquila usado como o substituinte refere- se à preferivelmente um grupo alquila linear ou ramificado tendo 1 a 6 átomos de carbono ou este grupo alquila o qual é substituído pelo átomo de halogênio exemplificado acima. Exemplos dos mesmos incluem grupos metila, etila, n-propila, isopropi- la, e trifluormetila.
[0025]O grupo cianoalquila usado como o substituinte é preferivelmente um grupo cicloqlaquila tendo 3 a 7 átomos de carbono. Exemplos dos mesmos incluem grupos ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, e ciclohexila.
[0026]O grupo cicloalquilalquila usado como o substituinte é preferivelmente um grupo alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono o qual é substituído por um grupo cicloqlaquila tendo 3 a 7 átomos de carbono. Exemplos dos mesmos incluem grupos ciclopropilmetila, ciclopropiletila, ciclobutilmetila, e ciclopentilmetila.
[0027]O grupo aralquila usado como o substituinte refere-se preferivelmente a um grupo alquila linear ou ramificado tendo 1 a 6 átomos de carbono o qual é substituído por um grupo hidrocarboneto aromático tendo 6 a 14 átomos de carbono. Exemplos dos mesmos incluem grupos benzila, feniletila, fenilpropila, naftilmetila, e naftiletila.
[0028]O grupo alquenila usado como o substituinte contém uma ligação dupla de carbono-carbono e refere-se preferivelmente a um grupo alquenila tendo 2 a 6 átomos de carbono. Exemplos dos mesmos incluem grupos vinila, allila, metilvinila, propenila, butenila, pentenila, e hexenila.
[0029]O grupo alquinila usado como o substituinte contém uma ligação tripla de carbono e refere-se preferivelmente a um grupo alquinila tendo 2 a 6 átomos de carbono. Exemplos dos mesmos incluem grupos etinila e propargila.
[0030]O grupo alcóxi ou halogenoalcóxi usado como o substituinte refere-se preferivelmente a um grupo alcóxi linear ou ramificado tendo 1 a 6 átomos de carbono ou este grupo alcóxi o qual é substituído pelo átomo de halogênio exemplificado acima. Exemplos dos mesmos incluem grupos metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, 1- metilpropóxi, n-butóxi, isobutóxi, 2-metil-butóxi, neopentilóxi, pentan-2-ilóxi, fluorme- tóxi, difluormetóxi, trifluormetóxi, 1,1-difluoretóxi, 2,2-difluoretóxi, 2,2,2-trifluoretóxi, 1,1,2,2- tetrafluoretóxi, perfluoretóxi, 3-fluor-2-(fluormetil)-propóxi, 1,3-difluorpropan- 2-ilóxi, e 2,2,3,3,3-pentafluor-1-propóxi.
[0031]O grupo cicloalcóxi usado como o substituinte é preferivelmente um grupo cicloalcóxi tendo 3 a 7 átomos de carbono. Exemplos dos mesmos incluem grupos ciclopropóxi, ciclobutóxi, ciclopentilóxi, e ciclohexilóxi.
[0032]O grupo cicloalquilalcóxi usado como o substituinte é preferivelmente um grupo alcóxi tendo 1 a 6 átomos de carbono o qual é substituído por cicloalquila tendo 3 a 7 átomos de carbono. Exemplos dos mesmos incluem grupos ciclopropil- metóxi, ciclopropiletóxi, ciclobutilmetóxi, e ciclopentilmetoxi.
[0033]O grupo aralquilóxi usado como o substituinte refere-se preferivelmente a um grupo óxi tendo o grupo aralquila exemplificado acima. Exemplos dos mesmos incluem grupos benzilóxi, feniletóxi, fenilpropóxi, naftilmetóxi, e naftiletoxi.
[0034]O grupo alquiltio usado como o substituinte refere-se preferivelmente a um grupo tio tendo o grupo alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono exemplificado acima. Exemplos dos mesmos incluem grupos metiltio, etiltio, e n-propiltio.
[0035]O grupo cicloalquilalquiltio usado como o substituinte é preferivelmente um grupo alquiltio tendo 1 a 6 átomos de carbono o qual é substituído por um grupo cicloqlaquila tendo 3 a 7 átomos de carbono. Exemplos dos mesmos incluem grupos ciclopropilmetiltio, ciclopropiletiltio, ciclobutilmetiltio, e ciclopentilmetiltio.
[0036]O grupo mono ou dialquilamino usado como o substituinte refere-se a um grupo amino mono ou dissubstituído pelo grupo alquila exemplificado acima. Exemplos dos mesmos incluem grupos metilamino, dimetilamino, etilamino, dietila- mino, e metiletilamino.
[0037]O grupo cicloalquil-alquilamino usado como o substituinte refere-se um grupo alquilamino substituído pelo grupo cianoalquila exemplificado acima. Exemplos dos mesmos incluem grupos ciclopropilmetilamino, ciclobutilmetilamino, e ciclo- pentilmetilamino.
[0038]O grupo alquilcarbonila usado como o substituinte é preferivelmente um grupo alquilcarbonila tendo 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos dos mesmos incluem grupos metilcarbonila e etilcarbonila.
[0039]O grupo alcoxicarbonila usado como o substituinte é preferivelmente um grupo alcoxicarbonila tendo 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos dos mesmos incluem grupos metoxicarbonila, etoxicarbonila, e butoxicarbonila.
[0040]Exemplos do grupo acila usado como o substituinte incluem grupos acila lineares ou ramificados tendo 1 a 6 átomos de carbono, tal como formila, acetila, propionila, n-butirila, isobutirila, valerila, isovalerila, e pivaloila, e um grupo benzoila.
[0041]Exemplos do grupo acilóxi usado como o substituinte incluem grupos alcóxi lineares ou ramificados tendo 1 a 6 átomos de carbono, tal como acetóxi, pro- pionilóxi, n-butirilóxi, isobutirilóxi, valerilóxi, isovalerilóxi, e pivaloilóxi, e um grupo benzoilóxi.
[0042]O grupo heterocíclico saturado ou insaturado usado como o substituin- te refere-se preferivelmente a um grupo heterocíclico saturado ou insaturado mono- cíclico ou bicíclico tendo preferivelmente 1 ou 2 átomos selecionados a partir de átomos de oxigênio, nitrogênio e enxofre. Exemplos dos mesmos incluem grupos pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, hexametilenoimino, morfolino, tiomorfolino, ho- mopiperidinila, tetrahidrofurila, tetrahidropirila, imidazolila, tienila, furila, pirrolila, oxa- zolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, pirazolinila, triazolila, tetrazolila, piridila, pirazi- la, pirimidinila, piridazila, indolila, isoindolila, indazolila, metilenodioxifenila, etilenodi- oxifenila, benzofuranila, dihidrobenzofuranila, benzimidazolila, benzoxazol, benzoti- azolila, purinila, quinolila, isoquinolila, quinazolinila, e quinoxalila.
[0043]O grupo hidrocarboneto aromático usado como o substituinte refere-se preferivelmente a um grupo hidrocarboneto aromático tendo 6 a 14 átomos de carbono. Exemplos dos mesmos incluem grupos fenila e grupos naftila.
[0044]O grupo óxi heterocíclico saturado usado como o substituinte refere-se a um grupo óxi tendo o grupos heterocíclicos saturados exemplificados acima. Exemplos dos mesmos incluem grupos tetrahidrofurilóxi e grupos tetrahidropirilóxi.
[0045]Na fórmula geral (I), n representa um número inteiro de 1 a 3 e é preferivelmente 1 ou 3, mais preferivelmente 1, em termos de inibidor de atividade dU- TPase.
[0046]Na fórmula geral (I), X representa uma ligação, um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre, um grupo alquenileno tendo 2 a 6 átomos de carbono, um grupo hidrocarboneto aromático divalente que é opcionalmente substituído, ou um grupo heterocíclico saturado ou insaturado divalente que é opcionalmente substituído.
[0047]A ligação representada por X é preferivelmente uma ligação simples.
[0048]Exemplos do "grupo alquenileno tendo 2 a 6 átomos de carbono"representado por X incluem grupos vinileno, alileno, metilvinileno, propenileno, buteni- leno, pentenileno, e hexenileno. Grupos alquenileno tendo 2 a 4 átomos de carbono são preferíveis. O grupo vinileno é mais preferível.
[0049]Exemplos do "grupo hidrocarboneto aromático divalente" ou do "grupo heterocíclico saturado ou insaturado divalente" no "grupo hidrocarboneto aromático divalente que é opcionalmente substituído ou o grupo heterocíclico saturado ou insa- turado divalente que é opcionalmente substituído"representado por X incluindo o grupo hidrocarboneto aromático divalente exemplificado acima e o grupo heterocícli- co saturado ou insaturado divalente exemplificado acima. Os grupos fenileno, nafti- leno, tienileno, piperidinileno, e piridileno são particularmente preferíveis.
[0050]Exemplos preferíveis da porção X em termos de inibidor de atividade dUTPase incluem uma ligação simples, um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre, um grupo vinileno, um grupo fenileno, um grupo tienileno, um grupo piperidinile- ne, e um grupo piridileno. Em particular, a ligação simples, o átomo de oxigênio, e o grupo vinileno são preferíveis.
[0051]Na fórmula geral (I), Y representa uma ligação ou um grupo alquileno linear ou ramificado tendo 1 a 8 átomos de carbono que opcionalmente têm uma estrutura cicloalquilideno em um átomo de carbono.
[0052]Neste contexto, exemplos do "grupo alquileno linear ou ramificado tendo 1 a 8 átomos de carbono" no "grupo alquileno linear ou ramificado tendo 1 a 8 átomos de carbono que opcionalmente tem uma estrutura cicloalquilideno em um átomo de carbono" incluem grupos metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno, pen- tametileno, hexametileno, propileno, butileno, dimetiltrimetileno, dimetiltetrametileno, etiltrimetileno, e dietiltetrametileno. Grupos alquileno lineares ou ramificados tendo 1 a 6 átomos de carbono são preferíveis. Grupos alquileno lineares tendo 1 a 4 átomos de carbono são mais preferíveis.
[0053]O "cicloalquilideno" no "grupo alquileno linear ou ramificado tendo 1 a 8 átomos de carbono que opcionalmente tem uma estrutura cicloalquilideno em um átomo de carbono"é preferivelmente cicloalquilidene tendo 3 a 6 átomos de carbono. Exemplos dos mesmos incluem grupos ciclopropilideno, ciclobutilideno, ciclopen- tilideno, e ciclohexilideno.
[0054]Na fórmula geral (I), quando X representa uma ligação simples, a por- ção (CH2)n-X-Y é preferivelmente um grupo alquileno tendo 3 a 6 átomos de carbono. O grupo é mais preferivelmente um grupo trimetileno ou pentametileno.
[0055]Exemplos preferíveis da porção Y em termos de inibidor de atividade dUTPase incluem uma ligação simples, ou um grupo alquileno linear ou ramificado tendo 1 a 6 átomos de carbono que opcionalmente tem uma estrutura cicloalquilide- no tendo 3 a 6 átomos de carbono em um átomo de carbono (quando X representa uma ligação simples, a porção (CH2)n-X-Y representa um grupo trimetileno ou pen- tametileno). Os grupos etileno e trimetileno são mais preferíveis.
[0056]Na fórmula geral (I), Z é -SO2NR1R2 ou -NR3SO2-R4 e é preferivelmente -SO2NR1R2.
[0057]Em uma porção representada por Z, R1 e R2são o mesmo ou diferente e cada um representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono, ou um grupo aralquila que é opcionalmente substituído(s), em que quando um grupo hidrocarboneto aromático constituindo o grupo aralquila é um grupo fenila, o grupo fenila pode formar um grupo hidrocarboneto bicíclico condensado, junto com o substituinte, ou R1 e R2são tomados juntos com o átomo de nitrogênio adjacente para formar um grupo heterocíclico saturado que é opcionalmente substituído.
[0058]O "grupo alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono" representado por R1 e R2 refere-se a um grupo alquila linear ou ramificado tendo 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos dos mesmos incluem grupos metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, sec-butila, terc-butila, n-pentila, e n-hexila. Grupos alquila tendo 1 a 3 átomos de carbono são preferíveis. o grupo metila é mais preferível.
[0059]O "grupo aralquila" no “grupo aralquila que é opcionalmente substituído" representado por R1 e R2é preferivelmente um grupo alquila linear ou ramificado tendo 1 a 6 átomos de carbono o qual é substituído por um grupo hidrocarboneto aromático tendo 6 a 14 átomos de carbono (cada um dentre o grupo alquila e o gru- po hidrocarboneto aromático é opcionalmente substituído). Exemplos do "grupo alquila linear ou ramificado tendo 1 a 6 átomos de carbono o qual é substituído por um grupo hidrocarboneto aromático tendo 6 a 14 átomos de carbono" incluem grupos benzila, feniletila, fenilpropila, naftilmetila, e naftiletila. Os grupos benzila e feniletila são preferíveis. O grupo benzila é mais preferível.
[0060]Quando um grupo hidrocarboneto aromático constituindo o "grupo aralquila"é um grupo fenila, o "grupo hidrocarboneto bicíclico condensado" o qual o grupo fenila pode formar, junto com o substituinte refere-se a um grupo hidrocarbo- neto bicíclico contendo um anel de fenila tendo 9 a 10 átomos de carbono. Exemplos dos mesmos incluem grupos 1,2,3,4-tetrahidronaftaleno, 1,4-dihidronaftaleno, 1,2- dihidronaftaleno, indeno, e indano. O grupo indano é preferível.
[0061]Quando o grupo alquila no “grupo aralquila"-constituindo grupo alquila linear ou ramificado tendo 1 a 6 átomos de carbono o qual é substituído por um grupo hidrocarboneto aromático tendo 6 a 14 átomos de carbono (cada um dentre o grupo alquila e o grupo hidrocarboneto aromático é opcionalmente substituído) tem um substituinte(s), Exemplos do substituinte incluem: um grupo hidroxila; grupos alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono, tal como grupos metila, etila, n-propila, isopro- pila, 2-metilpropila, n-butila, isobutila, e n-pentila; grupos cicloalquila tendo 3 a 7 átomos de carbono, tal como grupos ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, e ciclohexi- la; grupos alquiltio tendo 1 a 6 átomos de carbono, tal como grupos metiltio, etiltio, n- propiltio, e isopropiltio; e grupos hidrocarboneto aromático (por exemplo, fenila) ou heterocíclico insaturado (por exemplo, tienila) que são opcionalmente substituídos tal como um átomo de halogênio (por exemplo, átomos de flúor, cloro, e bromo), um grupo metóxi, um grupo etóxi, um grupo n-propóxi, um grupo isopropóxi, um grupo isobutóxi, um grupo ciclobutóxi, um grupo ciclopentilóxi, e um grupo ciclopropilmetó- xi. O grupo alquila pode ter 1 a 3 substituintes os quais são o mesmos ou diferentes e cada um é selecionado a partir desses substituintes.
[0062]Quando dois ou mais dos substituintes são respectivamente um grupo alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono, os átomos de carbono dentre esses grupos alquila podem formar juntos uma estrutura cicloalquilideno.
[0063]Quando o grupo hidrocarboneto aromático no “grupo aralquila"- constituindo o grupo alquila linear ou ramificado tendo 1 a 6 átomos de carbono o qual é substituído por um grupo hidrocarboneto aromático tendo 6 a 14 átomos de carbono (cada um dentre o grupo alquila e o grupo hidrocarboneto aromático é opcionalmentesubstituído) tem um substituinte(s), exemplos do substituinte incluem: átomo de halogênios tal como átomos de flúor, cloro, bromo, e iodo; grupos alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono (por exemplo, metila, etila, fluormetila, difluormetila, e trifluormetila) que são opcionalmente substituídos tal como um átomo de halogênio; grupos alquinila tendo 2 a 6 átomos de carbono que são opcionalmente substituídos; grupos alcóxi lineares ou ramificados tendo 1 a 6 átomos de carbono (por exemplo, grupos isobutóxi, 2-metilbutóxi, allilóxi, 2,2-difluoretóxi, e 2,2,2-trifluoretóxi) que são opcionalmente substituídos tal como um grupo hidroxila, um átomo de halogênio (por exemplo, átomos de flúor, cloro, e bromo), um grupo alquenila tendo 2 a 6 átomos de carbono (por exemplo, um grupo vinila), e um grupo alquinila tendo 2 a 6 átomos de carbono (por exemplo, um grupo etinila), ou uma estrutura cicloalquilideno; grupos cicloalcóxi tendo 3 a 7 átomos de carbono, tal como grupos ciclopropóxi, ciclobutóxi, ciclopentilóxi, e ciclohexilóxi; grupos cicloalquilalcóxi tendo 3 a 7 átomos de carbono, tal como grupos ciclopropilmetóxi, ciclopropiletóxi, ciclobutilmetóxi, e ciclopentilmeto- xi; grupos óxi heterocíclico saturados tal como grupos tetrahidrofuran-3-ilóxi e tetra- hidro-2H-piran-4-ilóxi; e grupos cicloalquilalquiltio tendo 3 a 7 átomos de carbono, tal como grupos ciclopropilmetiltio e ciclobutilmetiltio. O grupo hidrocarboneto aromático pode ter 1 a 2 substituintes selecionados a partir desses substituintes.
[0064]Na fórmula geral (I), exemplos do “grupo heterocíclico saturado" no “grupo heterocíclico saturado que é opcionalmente substituído"o qual R1 e R2 po- dem formar, junto com o átomo de nitrogênio adjacente, incluindo o grupo heterocí- clico saturado exemplificado acima. O grupo pirrolidinila é preferível em termos de inibidor de atividade dUTPase.
[0065]Na fórmula geral (I), exemplos do "substituinte" no “grupo heterocíclico saturado que é opcionalmente substituído"o qual R1 e R2 podem formar, junto com o átomo de nitrogênio adjacente, incluindo o substituinte exemplificado acima. Um grupo aralquila que é opcionalmente substituído(s) é preferível. Um grupo benzila que é opcionalmente substituído é mais preferível.
[0066]O substituinte(s) o qual o grupo aralquila pode ter é preferivelmente um grupo hidroxila, um átomo de halogênio, ou um grupo fenila que é opcionalmente substituído. O grupo aralquila pode ter 1 a 3 substituintes selecionados a partir desses substituintes.
[0067]Um grupo metileno no grupo benzila pode ser substituído por um grupo hidroxila e/ou um grupo fenila o qual pode ter substituição de flúor. Dentre esses grupos benzila, um grupo benzila que pode ter substituição de flúor no anel fenila do mesmos é preferível. O número do substituinte o qual o grupo heterocíclico saturado pode ter é preferivelmente 1.
[0068]Especificamente, exemplos preferíveis da porção R1 incluem um átomo de hidrogênio e um grupo alquila tendo 1 a 3 átomos de carbono em termos de inibidor de atividade dUTPase, e o átomo de hidrogênio é mais preferível. Exemplos preferíveis da porção R2 incluem um grupo benzila que é opcionalmente substituído e um grupo feniletila que é opcionalmente substituído em termos de inibidor de atividade dUTPase, e o grupo benzila que é opcionalmente substituído é mais preferível. Quando um grupo metileno do grupo benzila ou um grupo etileno do feniletila tem um substituinte(s), ele pode ter 1 a 3 substituintes os quais são o mesmos ou diferentes e cada um é selecionado a partir de um grupo hidroxila, um grupo alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo cicloqlaquila tendo 3 a 7 átomos de carbono, um grupo alquiltio tendo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo hidrocarboneto aromático que é opcionalmente substituído, e um grupo heterocíclico insaturado que é opcionalmentesubstituído, em que quando dois ou mais dos substituintes são respectivamente um grupo alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono, os átomos de carbono dentre esses grupos alquila podem formar juntos uma estrutura cicloalquilideno. Quando um grupo fenila do grupo benzila ou feniletila tem um substituinte(s), ele pode ter 1 a 2 substituintes selecionados a partir de um átomo de halogênio, um grupo etinila, um grupo alcóxi linear ou ramificado tendo 1 a 6 átomos de carbono que é opcionalmente substituído, um grupo cicloalcóxi tendo 3 a 7 átomos de carbono, um grupo cicloalquil-alcóxi tendo 3 a 7 átomos de carbono, um grupo cicloaquil-alquiltio tendo 3 a 7 átomos de carbono, e um grupo óxi heterocíclico saturado.
[0069]Alternativamente, R1 e R2são preferivelmente tomados juntos com o átomo de nitrogênio adjacente para formar um grupo pirrolidinila que é opcionalmentesubstituído.
[0070]Em uma porção representada por Z, R3 representa um átomo de hi-drogênio ou um grupo alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos do “grupo alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono" incluindo o mesmo grupo alquila como exemplificado por R1 e R2. Dentre esses, o átomo de hidrogênio é preferível em termos de inibidor de atividade dUTPase.
[0071]Em uma porção representada por Z, R4 representa um grupo hidro- carboneto aromático que é opcionalmente substituído ou um grupo heterocíclico in- saturado que é opcionalmente substituído.
[0072]Exemplos do “grupo hidrocarboneto aromático"no “grupo hidrocarbo- neto aromático que é opcionalmente substituído"representado por R4 incluindo o grupo hidrocarboneto aromático exemplificado acima. O grupos fenila e naftila são preferíveis em termos de inibidor de atividade dUTPase.
[0073]Exemplos do "substituinte" no “grupo hidrocarboneto aromático que é opcionalmente substituído"representado por R4 incluindo o "substituinte"exemplificado acima. O substituinte é preferivelmente um átomo de halogênio, um grupo cia- no, um grupo nitro, um grupo alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo al- quenila tendo 2 a 6 átomos de carbono, um grupo alcóxi tendo 1 a 6 átomos de carbono que pode ser substituído por halogênio, um grupo cicloalcóxi tendo 3 a 7 átomos de carbono, um grupo cicloalquil-alcóxi tendo 3 a 7 átomos de carbono, um grupo carboxila, um grupo alcoxicarbonila tendo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo acilóxi, ou um grupo mono ou dialquilamino. O grupo acilóxi é preferivelmente um grupo acilóxi tendo 2 a 8 átomos de carbono. Dentre esses, exemplos preferíveis do substituinte especificamente incluem um átomo de cloro, um átomo de bromo, um átomo de flúor, um grupo nitro, um grupo metila, um grupo propenila, um grupo me- tóxi, um grupo ciclopropilóxi, um grupo ciclopropilmetóxi, um grupo difluormetóxi, um grupo difluoretóxi, um grupo trifluormetóxi, um grupo benzoilóxi, um grupo metoxi- carbonila, e um grupo dimetilamino. O número do substituinte é 0 a 2.
[0074]Exemplos do “grupo heterocíclico insaturado" no “grupo heterocíclico insaturado que é opcionalmente substituído"representado por R4 incluindo o grupo heterocíclico insaturado exemplificado acima, e o grupo tienila é preferível em termos de inibidor de atividade dUTPase.
[0075]Exemplos do "substituinte" no “grupo heterocíclico insaturado que é opcionalmente substituído"representado por R4 incluindo o substituinte exemplificado acima, e o átomo de halogênio é preferível, e o átomo de cloro é mais preferível. O número do substituinte é preferivelmente 0 a 2.
[0076]Na presente invenção, o composto de uracila é preferivelmente um composto de uracila representado pela fórmula geral (I) em que n representa 1; X representa uma ligação simples, um átomo de oxigênio, ou um grupo vinileno; Y representa um grupo etileno ou trimetileno, desde de que quando X representa uma ligação simples, a porção (CH2)n-X-Y representa um grupo trimetileno ou pentameti- leno; e Z representa -SO2NR1R2, em que R1 representa um átomo de hidrogênio, e R2 representa um grupo benzila que é opcionalmente substituído quando um grupo metileno do grupo benzila tem um substituinte, ele pode ter 1 substituinte selecionado a partir de um grupo metila, um grupo etila, um grupo isopropila, um grupo fenila, um grupo 3-ciclopropilmetoxifenila, e um grupo 4-fluorfenila; quando um grupo fenila do grupo benzila tem um substituinte(s), ele pode ter 1 a 2 substituintes selecionados a partir de um átomo de cloro, um átomo de bromo, um átomo de flúor, um grupo metila, um grupo trifluormetila, um grupo etinila, um grupo isobutóxi, um grupo 2- metilbutóxi, um grupo alilóxi, um grupo 2,2-difluoretóxi, um grupo 2,2,2-trifluoretóxi, um grupo ciclopentilóxi, um grupo ciclopropilmetóxi, um grupo tetrahidrofuran-3-ilóxi, e um grupo tetrahidropiran-4-ilóxi.
[0077]Na presente invenção, exemplos particularmente preferíveis do composto de uracila incluem os seguintes compostos: N-(3-(ciclopropilmetóxi)benzil)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)- il)metóxi)propano-1-sulfonamida, (R)-N-(1-(3-(ciclopentilóxi)fenil)etil)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)- il)metóxi)propano-1-sulfonamida, 3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metóxi)-N-((R)-1-(3-((R)- tetrahidrofuran-3-ilóxi)fenil)etil)propano-1-sulfonamida, N-(3-(ciclopropilmetóxi)-4-fluorbenzil)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin- 1(2H)-il)metóxi)propano-1-sulfonamida, (R)-N-(1-(3-(ciclopropilmetóxi)-4-fluorfenil)etil)-3-((2,4-dioxo-3,4- dihidropirimidin-1(2H)-il)metóxi)propano-1-sulfonamida, N-(1-(3-(ciclopropilmetóxi)fenil)etil)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)- il)metóxi)propano-1-sulfonamida, N-(3-(ciclopentilóxi)benzil)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)- il)metóxi)propano-1-sulfonamida, (R)-N-(1-(3-(ciclopropilmetóxi)-4-fluorfenil)propil)-3-((2,4-dioxo-3,4- dihidropirimidin-1(2H)-il)metóxi)propano-1-sulfonamida, (R)-N-(1-(3-(ciclopropilmetóxi)fenil)etil)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin- 1(2H)-il)metóxi)propano-1-sulfonamida, (R)-N-(1-(3-(ciclopentilóxi)-4-fluorfenil)etil)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin- 1(2H)-il)metóxi)propano-1-sulfonamida, (R)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metóxi)-N-(1-(3-(tetrahidro-2H- piran-4-ilóxi)fenil)etil)propano-1-sulfonamida, (R)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metóxi)-N-(1-(3-(2,2,2- trifluoretóxi)fenil)etil)propano-1-sulfonamida, (R)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metóxi)-N-(1-(4-fluor-3-(2,2,2- trifluoretóxi)fenil)etil)propano-1-sulfonamida, (R)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metóxi)-N-(1-(3- isobutoxifenil)etil)propano-1-sulfonamida, 3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metóxi)-N-((R)-1-(3-((S)-2- metilbutóxi)fenil)etil)propano-1-sulfonamida, (R)-N-(1-(3-(2,2-difluoretóxi)fenil)etil)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)- il)metóxi)propano-1-sulfonamida, (R)-N-(1-(3-(alilóxi)fenil)etil)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)- il)metóxi)propano-1-sulfonamida, (R)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metóxi)-N-(1-feniletil)propano- 1-sulfonamida, (R)-N-(1-(3-(ciclopropilmetóxi)fenil)propil)-3-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin- 1(2H)-il)propano-1-sulfonamida, (R)-3-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)-N-(1-feniletil)propano-1- sulfonamida, (R)-3-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)-N-(1-(2-fluorfenil)etil)propano-1- sulfonamida, (R)-N-(1-(2-clorofenil)etil)-3-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)propano- 1-sulfonamida, (R)-3-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)-N-(1-(2-etinilfenil)etil)propano- 1-sulfonamida, (R)-N-(1-(2-bromofenil)etil)-3-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)propano- 1-sulfonamida, e (R)-3-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)-N-(1-o-toliletil)propano-1- sulfonamida.
[0078]O composto de uracila da presente invenção pode ser produzido de acordo com os seguintes esquemas de reação
Figure img0002
em que Ra representa qualquer um dentre um átomo de hidrogênio, um gru- po etinila, um grupo alquila linear ou ramificado tendo 1 a 6 átomos de carbono que pode ter um substituinte(s), um grupo cicloqlaquila tendo 3 a 7 átomos de carbono, um grupo cicloalquilalquila tendo 3 a 7 átomos de carbono, e um grupo heterocíclico saturado; e Lg representa um grupo de saída tal como um átomo de halogênio, um grupo metanossulfonilóxi, um grupo p-toluenossulfonilóxi, ou um grupo trifluormeta- nossulfonilóxi. [A-1] (a) Nesta etapa, 3-cianofenol facilmente disponível (1) e haleto de alquila, mesilato de alquila, tosilato de alquila, ou trifluormetanossulfonato de alquila repre- sentado pela fórmula geral (2) podem ser reagidos na presença de uma base para produzir um composto representado pela fórmula geral (4).
[0079]Qualquer solvente de reação que não afeta a reação pode ser usado sem limitações. Exemplos dos mesmos incluem grupos dietil éter, tetrahidrofurano (doravante, referido como THF), dioxano, acetona, dimetoxietano, acetonitrila, N,N- dimetilformamida (doravante, referido como DMF), N,N-dimetilacetamida (doravante, referido como DMA), e dimetil sulfóxido (doravante, referido como DMSO). Preferi-velmente, o solvente de reação é DMF.
[0080]Exemplos da base incluem: bases inorgânicas tais como bicarbonato de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, hidreto de sódio, hidreto de potássio, hidróxido de sódio, e hidróxido de potássio; e aminas or-gânicas tais como trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, diisopropiletilamina, N- metilmorfolina, piridina, lutidina, e colidina. Preferivelmente, a base é carbonato de potássio. O número de equivalente da mesma é 0.8 a 10 equivalentes, preferivel-mente 1.0 a 5.0 equivalentes.
[0081]O número de equivalente do composto da fórmula geral (2) é 0.8 a 10 equivalentes, preferivelmente 1.0 a 5.0 equivalentes. A temperatura de reação é 20 a 150°C, preferivelmente 50 a 130°C. O tempo de reação é 0.5 a 24 horas, preferivel-mente 1.0 a 12 horas. (b) Nesta etapa, 3-cianofenol facilmente disponível (1) e álcool representado pela fórmula geral (3) podem ser condensados por Reação de Mitsunobu para pro-duzir o composto representado pela fórmula geral (4).
[0082]Qualquer solvente de reação que não afeta a reação pode ser usado sem limitações. Exemplos dos mesmos incluem grupos diclorometano, 1,2- dicloroetano (doravante, referido como DCE), benzeno, xileno, tolueno, acetato de etila, acetato de propila, acetato de butila, dietil éter, THF, dioxano, acetona, dimeto- xietano, acetonitrila, e DMF. Preferivelmente, o solvente de reação é THF.
[0083]Qualquer reagente que pode usualmente ser usado na reação de Mit- sunobu pode ser usado nesta reação sem limitações. Exemplos dos mesmos inclu- em combinações de grupos de azodicarboxilato de dialquila inferior (por exemplo, azodicarboxilato de dietila (doravante, referido como DEAD) ou azodicarboxilato de diisopropila (doravante, referido como DIAD)) ou um composto azo (por exemplo, azodicarbonila tal como 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina) com triarilfosfina (por exem-plo, trifenilfosfina) ou trialquilfosfina inferior (por exemplo, tri-n-butilfosfina). Preferi-velmente, o reagente é uma combinação DEAD com trifenilfosfina.
[0084]O número de equivalentes do álcool da fórmula geral (3), o azodicar- boxilato de dialquila inferior ou composto azo, e a triarilfosfina ou trialquilfosfina inferior são respectivamente 0.8 a 5.0 equivalentes, preferivelmente 1.0 a 2.0 equivalentes. A temperatura de reação é -20 a 120°C, preferivelmente 0 a 60°C. O tempo de reação é 0.1 a 24 horas, preferivelmente 0.2 a 6.0 horas. [A-2]
[0085]Nesta etapa, o composto de ciano representado pela fórmula geral (4) pode ser reagido com um agente de redução geralmente conhecido para produzir um composto representado pela fórmula geral (5).
[0086]Um solvente de reação difere dependendo do tipo de reação de redu-ção. Exemplos dos mesmos incluem grupos metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, álcool terc-butílico, dimetoxietano, dimetil éter de dietileno glicol, diisopropil éter, die- til éter, THF, e dioxano. Preferivelmente, o solvente de reação é THF.
[0087]Exemplos do agente de redução incluem hidreto de alumínio de lítio (doravante, referido como LAH), hidreto de dietoxialumínio de lítio, hidreto de trieto- xialumínio de lítio, hidreto de tri-terc-butoxialumínio de lítio, hidreto de alumínio de magnésio, hidreto de alumínio com cloreto de magnésio, hidreto de alumínio de só-dio, hidreto de trietoxialumínio de sódio, hidreto de bis(2-metoxietóxi)alumínio de só-dio, e catalisadores usados para hidrogenação, tal como paládio/carbono, hidróxido de paládio, e platina. Preferivelmente, o agente de redução é LAH. O número de equivalente do mesmo é 0.5 a 5.0 equivalentes, preferivelmente 0.8 a 2.0 equivalen tes. A temperatura de reação é 0 a 100°C, preferivelmente 20 a 60°C. O tempo de reação é 0.1 a 24 horas, preferivelmente 0.2 a 6.0 horas.
Figure img0003
em que Ra e Lg são como definidos acima; A representa um átomo de hidro-gênio, um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre, ou uma ligação; Rb representa um átomo de hidrogênio ou halogênio; Rc representa um grupo alquila linear ou ramificado tendo 1 a 6 átomos de carbono que pode ter um substituinte(s); Rd representa um grupo alquila linear ou ramificado tendo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo ci- cloqlaquila tendo 3 a 7 átomos de carbono, um grupo hidrocarboneto aromático que pode ter um substituinte(s), ou um grupo heterocíclico insaturado que pode ter um substituinte(s); e Hal representa um átomo de halogênio. [B-1]
[0088]Nesta etapa, o grupo carbóxi de um composto facilmente disponível (6) é esterificado com um composto de álcool (7) por um método normalmente co-nhecido, e o composto resultante pode em seguida ser reagido na mesma forma como na etapa [A-1] para produzir um composto representado pela fórmula geral (8). [B-2]
[0089]Nesta etapa, o composto representado pela fórmula geral (8) pode ser reagido com um agente de redução normalmente conhecido para produzir um com-posto representado pela fórmula geral (9).
[0090]Qualquer solvente de reação que não afeta a reação pode ser usado sem limitações. Exemplos dos mesmos incluem grupos dietil éter, diisopropil éter, THF, e dioxano. Preferivelmente, o solvente de reação é THF.
[0091]Exemplos do agente de redução usados incluem LAH, hidreto de die- toxialumínio de lítio, hidreto de trietoxialumínio de lítio, hidreto de tri-terc- butoxialumínio de lítio, hidreto de alumínio de magnésio, hidreto de alumínio com cloreto de magnésio, hidreto de alumínio de sódio, hidreto de trietoxialumínio de só-dio, hidreto de bis(2-metoxietóxi)alumínio de sódio, hidreto de diisobutilalumínio (do-ravante, referido como DIBAL), e borohidreto de lítio. Preferivelmente, o agente de redução é borohidreto de lítio. O número de equivalente do mesmo é 0.8 a 10 equi-valentes, preferivelmente 1.0 a 5.0 equivalentes. A temperatura de reação é 0 para o ponto de ebulição do solvente, preferivelmente o ponto de ebulição do solvente. O tempo de reação é 0.1 a 24 horas, preferivelmente 0.5 a 12 horas. [B-3]
[0092]Nesta etapa, o composto representado pela fórmula geral (9) pode ser reagido com um agente oxidante normalmente conhecido para produzir um compos-to de aldeído representado pela fórmula geral (10).
[0093]Qualquer solvente de reação que não afeta a reação pode ser usado sem limitações. Exemplos dos mesmos incluem grupos diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, DCE, clorobenzeno, tolueno, e xileno. Preferivelmente, o solvente de reação é diclorometano.
[0094]Exemplos do agente oxidante incluem: um reagente complexo de ani- drido crômica, piridina, e anidrido acético; agentes oxidantes baseados em cromo tal como clorocromato de piridínio edicromato de piridínio; agentes oxidantes de iodo hipervalente tal como a reagente de Dess-Martin; agentes oxidantes baseados em DMSO tal como DMSO usado em combinação com anidrido acético, cloreto de oxali-la, diciclohexilcarbodiimida (doravante, referido como DCC), ou cloridrato de 1-etil-3- (3-dimetilaminopropil)carbodiimida (doravante, referido como EDC-HCl); óxido de manganês(IV); e radicais 2,2,6,6-tetrametilpiperidina-1-oxila. Preferivelmente, o agente oxidante é óxido de manganês(IV). O número de equivalente do mesmos 0.8 a 30 equivalentes, preferivelmente 1.0 a 20 equivalentes. A temperatura de reação é -20 a 150°C, preferivelmente 0 a 100°C. O tempo de reação é 0.1 a 24 horas, prefe-rivelmente 0.5 a 12 horas.
[0095]Quando Rb é um átomo de hidrogênio, facilmente disponível 3- hidroxibenzilaldeído pode ser reagido como um material de partida na mesma forma como na etapa [A-1] para produzir o composto representado pela fórmula geral (10). Além do mais, o composto de nitrila representado pela fórmula geral (4) pode ser reduzido por uma reação de redução normalmente conhecida, por exemplo, um mé-todo de redução DIBAL, para produzir o composto representado pela fórmula geral (10). [B-4]
[0096]Nesta etapa, o composto representado pela fórmula geral (10) ou al-deído facilmente disponível pode ser reagido com 2-metil-2-propanossulfinamida facilmente disponível sob condições ácidas para produzir um composto representado pela fórmula geral (11).
[0097]Qualquer solvente de reação que não afeta a reação pode ser usado sem limitações. Exemplos dos mesmos incluem grupos dietil éter, diisopropil éter, THF, dioxano, diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, tolueno, e xileno. Preferivelmente, o solvente de reação é tolueno.
[0098]Exemplos do ácido incluem ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido p- toluenossulfônico, e Ácido de Lewis (por exemplo, tetraisopropóxido de titânio e te- traetóxido de titânio). Preferivelmente, o ácido é tetraisopropóxido de titânio. O nú-mero de equivalentes do 2-metil-2-propanossulfinamida e o tetraisopropóxido de ti-tânio são respectivamente 0.8 a 10 equivalentes, preferivelmente 1.0 a 3.0 equiva-lentes. A temperatura de reação é 20 a 150°C, preferivelmente 50 a 120°C. O tempo de reação é 0.1 a 24 horas, preferivelmente 0.5 a 6.0 horas. [B-5]
[0099]Nesta etapa, o composto representado pela fórmula geral (11) pode ser reagido com um reagente de Grignard (12) representado por RdMgHal ou um reagente de lítio orgânico (13) representado por RdLi para produzir um composto representado pela fórmula geral (14) diastereosseletivamente.
[00100]Qualquer solvente de reação que não afeta a reação pode ser usado sem limitações. Exemplos dos mesmos incluem grupos dietil éter, diisopropil éter, terc-butil metil éter, ciclopentil metil éter, THF, dimetoxietano, dioxano, diclorometa- no, clorofórmio, tetracloreto de carbono, tolueno, e xileno. O equivalente do reagente de Grignard ou reagente de lítio orgânico é 0.8 a 20 equivalentes, preferivelmente 1.0 a 10 equivalentes. A temperatura de reação é -100 a 100°C, preferivelmente -78 a 50°C. O tempo de reação é 0.1 a 24 horas, preferivelmente 0.5 a 12 horas. [B-6]
[00101]Nesta etapa, o composto representado pela fórmula geral (14) pode ser tratado com um ácido para produzir um composto representado pela fórmula ge-ral (15).
[00102]Qualquer solvente que não afeta a reação pode ser usado sem limi-tações. Exemplos dos mesmos incluem: álcoois tais como metanol, etanol, 1- propanol, 2-propanol, 1-butanol, e 2-butanol; dioxano; e acetato de etila. Preferivel-mente, o solvente é metanol.
[00103]Exemplos do ácido incluem ácido clorídrico, ácido sulfúrico, e ácido fosfórico. Preferivelmente, o ácido é ácido clorídrico. O número de equivalente do mesmo 0.1 a 10 equivalentes, preferivelmente 1.0 a 2.0 equivalentes. A temperatura de reação é -20 a 100°C, preferivelmente 0 a 50°C. O tempo de reação é 0.01 a 24 horas, preferivelmente 0.1 a 1.0 horas.
Figure img0004
em que Ra, Rb, e Rc são como definidos acima; Re e Re' são o mesmo ou di-ferente e cada um representa um átomo de hidrogênio, um grupo hidroxila, um grupo alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo cicloqlaquila tendo 3 a 7 átomos de carbono, um grupo hidrocarboneto aromático que pode ter um substituinte(s), ou um grupo heterocíclico insaturado que pode ter um substituinte(s); A representa um átomo de oxigênio ou enxofre; e m representa um número inteiro de 0 a 1. [C-1]
[00104]Nesta etapa, o composto representado pela fórmula geral (8) pode ser hidrolizado por um método geral e em seguida condensado com Cloridrato de N,O-dimetilhidroxiilamina na presença de uma base para produzir um composto re-presentado pela fórmula geral (16).
[00105]Qualquer solvente de reação que não afeta a reação pode ser usado sem limitações. Exemplos dos mesmos incluem grupos DMF, tolueno, diclorometa- no, acetonitrila, e THF. Preferivelmente, o solvente de reação é DMF.
[00106]Exemplos do agente de condensação incluem DCC, EDC-HCl, e 1- hidroxiibenzotriazol (doravante, referido como HOBt). Preferivelmente, o agente de condensação é uma combinação de EDC-HCl com HOBt. O número de equivalentes do mesmo são respectivamente 0.8 a 2.0 equivalentes, preferivelmente 1.0 a 1.5 equivalentes. O número de equivalente do cloridrato de N,O-dimetilhidroxiilamina é 0.8 a 2.0 equivalentes, preferivelmente 1.0 a 1.5 equivalentes.
[00107]Exemplos da base incluem aminas orgânicas tal como trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, piridina, lutidina, e colidina. Preferivelmente, a base é trietilamina. O número de equivalente da mesa é 0.8 a 3.0 equivalentes, preferivelmente 1.0 a 2.0 equivalentes. A temperatura de rea-ção é 0 a 100°C, preferivelmente 10 a 40°C. O tempo de reação é 0.1 a 24 horas, preferivelmente 0.5 a 4.0 horas. [C-2]
[00108]Nesta etapa, o composto representado pela fórmula geral (16) pode ser reagido com um reagente de Grignard representado por ReMgHal para produzir um composto representado pela fórmula geral (17).
[00109]Qualquer solvente de reação que não afeta a reação pode ser usado sem limitações. Exemplos dos mesmos incluem grupos tolueno, THF, diclorometano, e dioxano. Preferivelmente, o solvente de reação é THF.
[00110]O número de equivalente do reagente de Grignard é 1.0 a 5.0 equi-valentes, preferivelmente 3.0 a 4.0 equivalentes. A temperatura de reação é -80 a 50°C, preferivelmente -78 a 30°C. O tempo de reação é 0.5 a 12 horas, preferivel-mente 1.0 a 6.0 horas. [C-3]
[00111]Nesta etapa, o composto representado pela fórmula geral (17) pode ser reagido com brometo de metiltrifenilfosfônio sob condições básicas para produzir um composto representado pela fórmula geral (18).
[00112]Qualquer solvente de reação que não afeta a reação pode ser usado sem limitações. Exemplos dos mesmos incluem grupos DMF, tolueno, diclorometa- no, acetonitrila, e THF. Preferivelmente, o solvente de reação é THF. Exemplos de uma base incluem sal de sódio de bis(trimetilsilil)amida (doravante, referido como NaHMDS), n-butillítio, sec-butillítio, e a sal de hidreto de metal (por exemplo, hidreto de sódio e hidreto de potássio). Preferivelmente, a base é NaHMDS. O número de equivalente da mesma é 0.8 a 2.0 equivalentes, preferivelmente 1.0 a 1.5 equivalen-tes. O número de equivalente do brometo de metiltrifenilfosfônio is 0.9 a 5.0 equiva-lentes, preferivelmente 1.0 a 1.5 equivalentes. A temperatura de reação é -100 a 100°C, preferivelmente -78 a 40°C. O tempo de reação é 0.5 a 24 horas, preferivel-mente 1.0 a 5.0 horas. [C-4]
[00113]Nesta etapa, o composto representado pela fórmula geral (18) pode ser reagido com mistura de AD ou tetróxido de ósmio para produzir um composto representado pela fórmula geral (19).
[00114]Qualquer solvente de reação que não afeta a reação pode ser usado sem limitações. Exemplos dos mesmos incluem grupos DMF, tolueno, diclorometa- no, acetonitrila, THF, água, e alquila álcool. Preferivelmente, o solvente de reação é uma solução de terc-butanol/água (1/1). A temperatura de reação é -20 a 100°C, preferivelmente 0 a 10°C. O tempo de reação é 0.5 a 24 horas, preferivelmente 1.0 a 5.0 horas.
[00115]O composto representado pela fórmula geral (19) pode também ser produzido a partir do composto representado pela fórmula geral (10) na mesma for-ma como na etapa [B-5]. [C-5]
[00116]Nesta etapa, 3-(mercaptofenil)metanol (20) obtido de acordo com um método descrito em, por exemplo, o documento (Chemistry Express, 7, 865-868 (1992)) é conduzido para o composto representado pela fórmula geral (19) na mes-ma forma como na etapa [A-1]. [C-6] (a) m = 0 e ou Re ou Re' = átomo de hidrogênio
[00117]Nesta etapa, o composto representado pela fórmula geral (19) pode ser reagido com um reagente de azidação geral para produzir um composto repre-sentado pela fórmula geral (21).
[00118]Qualquer solvente de reação que não afeta a reação pode ser usado sem limitações. Exemplos dos mesmos incluem grupos dimetoxietano, dimetil éter de dietileno glicol, diisopropil éter, dietil éter, THF, e dioxano. Preferivelmente, o sol-vente de reação é THF.
[00119]Exemplos de uma base incluem: bases inorgânicas tal como bicar-bonato de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, hidreto de sódio, hidreto de potássio, hidróxido de sódio, e hidróxido de potássio; e aminas orgânicas tal como trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, diisopropiletila- mina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno (doravante, referido como DBU), N- metilmorfolina, piridina, lutidina, e colidina. Preferivelmente, a base é DBU. O núme-ro de equivalente da mesma é 0.8 a 5.0 equivalentes, preferivelmente 1.0 a 2.0 equi-valentes.
[00120]Exemplos do reagente de azidação incluem azida de difenilfosforila, tetrabrometotrifenilfosfina de carbono e azida de sódio, clorofosfato de bis(2,4- diclorofenila) e azida de sódio. Preferivelmente, o reagente de azidação é azida de difenilfosforila. O número de equivalente do mesmo é 0.8 a 5.0 equivalentes, preferi-velmente 1.0 a 3.0 equivalentes. A temperatura de reação é 0 a 120°C, preferivel-mente 20 a 100°C. O tempo de reação é 0.1 a 24 horas, preferivelmente 0.5 a 12 horas. (b) m = 1 e Re' = grupo hidroxila
[00121]Nesta etapa, o grupo hidroxila primário do composto representado pela fórmula geral (19) é metanossulfonilado por um método geral, e o composto resultante pode em seguida ser reagido com um reagente de azidação para produzir um composto representado pela fórmula geral (21).
[00122]Qualquer solvente de reação que não afeta a reação pode ser usado na zidação sem limitações. Exemplos dos mesmos incluem grupos dimetoxietano, dimetil éter de dietileno glicol, diisopropil éter, dietil éter, THF, dioxano, e DMF. Pre-ferivelmente, o solvente de reação é DMF.
[00123]Exemplos do reagente de azidação usados incluem azida de sódio e azida de lítio. Preferivelmente, o reagente de azidação é azida de sódio. O número de equivalente do mesmo é 0.8 a 10 equivalentes, preferivelmente 1.0 a 5.0 equiva-lentes. A temperatura de reação é 0 a 150°C, preferivelmente 20 a 120°C. O tempo de reação é 0.1 a 24 horas, preferivelmente 0.5 a 12 horas.
[00124]O composto representado pela fórmula geral (21) em que m = 1 e Re' = um grupo hidroxila, seu grupo hidroxila terciário pode adicionalmente ser protegido com um grupo trimetilsilila na presença de uma base por um método geral.
[00125]Qualquer solvente de reação que não afeta a reação pode ser usado sem limitações. Exemplos dos mesmos incluem grupos diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, tolueno, e xileno. Preferivelmente, o solvente de reação é diclorometano.
[00126]Exemplos da base incluem: bases inorgânicas tal como bicarbonato de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, hidreto de sódio, hidreto de potássio, hidróxido de sódio, e hidróxido de potássio; e aminas or-gânicas tal como trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, diisopropiletilamina, DBU, N-metilmorfolina, piridina, lutidina, e colidina. Preferivelmente, a base é lutidina. O número de equivalente da mesma é 0.8 a 10 equivalentes, preferivelmente 1.0 a 5.0 equivalentes. Exemplos do reagente de da trimetilsililação incluem trifluormetanos- sulfonato de trimetilsilila, N,O-bistrimetilsililacetamida, e trimetilsililimidazol. Preferi-velmente, o reagente da trimetilsililação é trifluormetanossulfonato de trimetilsilila. O número de equivalente do mesmo é0.8 a 10 equivalentes, preferivelmente 1.0 a 5.0 equivalentes. A temperatura de reação é -20 a 120°C, preferivelmente 0 a 50°C. O tempo de reação é 0.1 a 24 horas, preferivelmente 0.5 a 12 horas. [C-7]
[00127]Nesta etapa, o composto representado pela fórmula geral (21) pode ser reduzido com um hidreto de metal para produzir um composto representado pela fórmula geral (22).
[00128]Qualquer solvente de reação que não afeta a reação pode ser usado sem limitações. Exemplos dos mesmos incluem grupos dimetoxietano, dimetil éter de dietileno glicol, diisopropil éter, dietil éter, THF, e dioxano. Preferivelmente, o sol-vente de reação é THF.
[00129]Exemplos do hidreto de metal incluem LAH, hidreto de dietoxialumí- nio de lítio, hidreto de trietoxialumínio de lítio, hidreto de tri-terc-butoxialumínio de lítio, hidreto de alumínio de magnésio, hidreto de alumínio com cloreto de magnésio, hidreto de alumínio de sódio, e hidreto de trietoxialumínio de sódio. Preferivelmente, o hidreto de metal é LAH. O número de equivalente do mesmo é 0.8 a 5.0 equivalen-tes, preferivelmente 1.0 a 3.0 equivalentes. A temperatura de reação é -20 a 100°C, preferivelmente 0 a 60°C. O tempo de reação é 0.1 a 24 horas, preferivelmente 0.5 a 6.0 horas.
[00130]O composto representado pela fórmula geral (21) pode também ser reduzido pelo método geral para hidrogenação ou reação de Staudinger (Helv. Chim. Acta, 2, 635 (1919)) para produzir o composto representado pela fórmula geral (22). [Etapa D]
Figure img0005
em que Ra, Rb, Rd, e Lg são como definidos acima; Rd' é o mesmo ou dife-rente de Rd e representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila tendo 1 a 6 áto-mos de carbono, um grupo cicloqlaquila tendo 3 a 7 átomos de carbono, um grupo cicloaquil-alquiltio tendo 3 a 7 átomos de carbono, um grupo hidrocarboneto aromáti-co que pode ter um substituinte(s), ou um grupo heterocíclico insaturado que pode ter um substituinte(s); e Rf representa um grupo de saída de elétron tal como um grupo formila, acila, ou éster. [D-1]
[00131]Nesta etapa, um composto representado pela fórmula geral (23) é al-quilado na mesma forma como na etapa [A-1] e em seguida reagido por um método geral, por exemplo, com magnésio, para preparar um reagente de Grignard, que po-de em seguida ser reagido com cetona ou aldeído conhecido (representado pela fórmula geral (25)) para produzir um composto representado pela fórmula geral (24).
[00132]Qualquer solvente de reação que não afeta a reação pode ser usado sem limitações. Exemplos dos mesmos incluem grupos dimetoxietano, dimetil éter de dietileno glicol, diisopropil éter, dietil éter, THF, e dioxano. Preferivelmente, o sol-vente de reação é THF. O número de equivalente do composto representado pela fórmula geral (25) é 0.8 a 5.0 equivalentes, preferivelmente 1.0 a 2.0 equivalentes. A temperatura de reação é -78 a 100°C, preferivelmente 0 a 60°C. O tempo de reação é 0.1 a 24 horas, preferivelmente 0.5 a 6.0 horas. [D-2]
[00133]Nesta etapa, o composto representado pela fórmula geral (26) pode ser reagido na mesma forma como na etapa [B-5] para produzir o composto repre- sentado pela fórmula geral (24). [D-3]
[00134]Nesta etapa, o composto representado pela fórmula geral (24) pode ser azidado na mesma forma como nas etapas [C-6] e [C-7] para produzir um com- posto de amino representado pela fórmula geral (27).
Figure img0006
em que Rc' e Rg representa um grupo alquila linear ou ramificado tendo 1 a 6 átomos de carbono que pode ter um substituinte(s); Rd e Hal são como definidos acima; e n representa 1 ou 2. [E-1]
[00135]Nesta etapa, um composto de aldeído facilmente disponível repre-sentado pela fórmula geral (28) pode ser acetal protegido com, por exemplo, diol, por um método geral e em seguida é reagido com um reagente de Grignard na mesma forma como na etapa [B-5] para produzir um composto representado pela fórmula geral (29). [E-2]
[00136]Nesta etapa, o composto representado pela fórmula geral (29) é des-protegido por um método geral para obter um composto de aldeído, que pode em seguida ser reagido na mesma forma como na etapa [B-4] para produzir um compos-to representado pela fórmula geral (30). [E-3]
[00137]Nesta etapa, o grupo hidroxila terciário do composto representado pela fórmula geral (30) é protegido com, por exemplo, um agente sililação, e a porção Rd pode em seguida ser introduzido no composto resultante na mesma forma como na etapa [B-5] para produzir um composto representado pela fórmula geral (31). [E-4]
[00138]Nesta etapa, o composto representado pela fórmula geral (31) pode ser reagido na mesma forma como na etapa [B-6] para produzir um composto repre-sentado pela fórmula geral (32).
Figure img0007
em que Ra, Rb, Re, A, e m são como definidos acima; e Rh representa um átomo de hidrogênio, um grupo hidroxila, um grupo trialquilsililóxi, um grupo alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo cicloqlaquila tendo 3 a 7 átomos de car-bono, um grupo hidrocarboneto aromático que pode ter um substituinte(s), ou um grupo heterocíclico insaturado que pode ter um substituinte(s), desde que quando ambos Re e Rh forem um grupo alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono, os átomos de carbono dentre esses grupos alquila podem formar juntos uma estrutura cicloalquili- deno. [F-1]
[00139]Nesta etapa, an composto facilmente disponível (33) pode ser reagi-do com qualquer amina representada pelas fórmulas gerais (5), (15), (22), (27), e (32) ou amina facilmente disponível na presença de uma base para produzir um composto representado pela fórmula geral (34). Quando Rhé um grupo hidroxila, ele pode ser protegido com, por exemplo, um agente sililação na mesma forma como na etapa [E-3].
[00140]Qualquer solvente de reação que não afeta a reação pode ser usado sem limitações. Exemplos dos mesmos incluem grupos acetona, THF, dietil éter, diisopropil éter, dioxano, diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, DMF, DMA, e acetonitrila. Preferivelmente, o solvente de reação é diclorometano.
[00141]Exemplos da base incluem: bases inorgânicas tal como bicarbonato de sódio, carbonato de sódio, e carbonato de potássio; e aminas orgânicas tal como trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, piridi- na, lutidina, e colidina. Preferivelmente, a base é trietilamina. O número de equiva-lentes da base e da amina são respectivamente 0.5 a 10 equivalentes, preferivel-mente 0.7 a 5.0 equivalentes. A temperatura de reação é -20 a 100°C, preferivel-mente 0 a 50°C. O tempo de reação é 0.1 a 24 horas, preferivelmente 0.2 a 6.0 ho-ras. [F-2]
[00142]Nesta etapa, o composto de cloro representado pela fórmula geral (34) pode ser acetoxilado através da reação com um reagente de acetoxilação por um método geral e em seguida deacetilado por um método geral para produzir um composto de álcool representado pela fórmula geral (35). [F-3]
[00143]Nesta etapa, o composto representado pela fórmula geral (35) pode ser metoxilado (induzido por MOM) por um método geral, subsequentemente tratado com ácido de Lewis, e em seguida reagido com 2,4-bis(trimetilsililóxi)pirimidina obti-da de acordo com um método descrito no documento (Nucleosides & Nucleotides, 4, 565-585 (1985)) na presença de iodo para produzir um composto representado pela fórmula geral (36).
[00144]Qualquer solvente que não afeta a reação pode ser usado no trata-mento com ácido de Lewis sem limitações. Exemplos dos mesmos incluem grupos diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, DCE, tolueno, e xileno. Preferi-velmente, o solvente é diclorometano. Exemplos do Ácido de Lewis incluem tricloreto de boro (doravante, referido como BCl3), trifluoreto de boro, e tribrometo de boro. Preferivelmente, o Ácido de Lewis é BCl3. O número de equivalente do mesmo é 0.01 a 10 equivalentes, preferivelmente 0.2 a 0.5 equivalentes. A temperatura de reação é -20 a 100°C, preferivelmente 0 a 50°C. O tempo de reação é 0.1 a 24 ho-ras, preferivelmente 0.5 a 5.0 horas.
[00145]Qualquer solvente que não afeta a reação pode ser usado na reação com 2,4-bis(trimetilsililóxi)pirimidina sem limitações. Exemplos dos mesmos incluem grupos diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, DCE, tolueno, e xileno. Preferivelmente, o solvente é DCE ou tolueno. O número de equivalente da 2,4- bis(trimetilsililóxi)pirimidina é 0.8 a 10 equivalentes, preferivelmente 0.9 a 5.0 equiva-lentes. O número de equivalente do iodo é 0.001 a 1.0 equivalentes, preferivelmente 0.05 a 0.5 equivalentes. A temperatura de reação é 20 a 150°C, preferivelmente 50 a 100°C. O tempo de reação é 0.1 a 120 horas, preferivelmente 0.5 a 100 horas.
Figure img0008
em que Ra, Rb, Rc, Re, Rh, A, e m são como definidos acima; Pg representa um grupo de proteção para o átomo de nitrogênio no grupo sulfonamida; E represen-ta uma ligação ou um grupo vinileno, desde que quando E representa uma ligação, a porção CH2-E-(CH2)o representa um grupo n-propileno ou n-pentileno; o representa um número inteiro de 1 a 3; e Bz representa um grupo benzoila. [G-1]
[00146]Nesta etapa, o átomo de nitrogênio no grupo sulfonamida do com-posto representado pela fórmula geral (34) é protegido com um grupo de proteção, por exemplo, um grupo metoximetila ou terc-butoxicarbonila, por um método geral, e o composto resultante pode em seguida ser reagido na mesma forma como na etapa [F-2] para produzir um composto representado pela fórmula geral (37). [G-2]
[00147]Nesta etapa, o composto de álcool representado pela fórmula geral (37) pode ser convertido para um composto de aldeído na mesma forma como na etapa [B-3] e em seguida reagido com um reagente de Horner-Wadsworth-Emmons para produzir um composto representado pela fórmula geral (38).
[00148]Qualquer solvente de reação que não afeta a reação pode ser usado sem limitações. Exemplos dos mesmos incluem grupos benzeno, tolueno, dietil éter, diisopropil éter, THF, dimetil éter de dietileno glicol, dimetoxietano, e DMSO. Preferi-velmente, o solvente de reação é THF.
[00149]O Reagente de Horner-Wadsworth-Emmons é preparado tratando fosfonoacetato de trietila com uma base, por exemplo, hidreto de sódio, amida de sódio, diisopropilamida de lítio, ou metóxido de sódio. O número de equivalente da base é 0.1 a 10 equivalentes, preferivelmente 0.8 a 2.0 equivalentes. A temperatura de reação é -20 a 100°C, preferivelmente 0 a 70°C. O tempo de reação é 0.05 a 12 horas, preferivelmente 0.1 a 2.0 horas.
[00150]O número de equivalente do Reagente de Horner-Wadsworth- Emmons é 0.1 a 10 equivalentes, preferivelmente 0.3 to 5.0 equivalentes. A tempe-ratura de reação é 0 a 150°C, preferivelmente 10 a 100°C. O tempo de reação é 0.05 a 12 horas, preferivelmente 0.1 a 4.0 horas. [G-3]
[00151]Nesta etapa, o composto representado pela fórmula geral (38) pode ser reagido por um método de redução geral, preferivelmente um método de redução DIBAL, para produzir um composto representado pela fórmula geral (39). [G-4]
[00152]Nesta etapa, o composto representado pela fórmula geral (39) pode ser reagido por um método geral para hidrogenação para produzir um composto re-presentado pela fórmula geral (40).
[00153]Qualquer solvente de reação que não afeta a reação pode ser usado sem limitações. Exemplos dos mesmos incluem grupos metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, álcool terc-butílico, dimetoxietano, dimetil éter de dietileno glicol, diiso- propil éter, dietil éter, THF, dioxano, acetato de etila, e acetato de butila. Preferivel-mente, o solvente de reação é metanol ou acetato de etila.
[00154]Exemplos do catalisador incluem 5 a 10% paládio/carbono, hidróxido de paládio, platina, Níquel de Raney, platina oxide, e Óxido de ródio-alumínio. Prefe-rivelmente, o catalisador é 5 a 10% paládio/carbono. O número de equivalente do mesmo é 0.001 a 10 equivalentes, preferivelmente 0.01 a 5.0 equivalentes. A tempe-ratura de reação é 0 a 100°C, preferivelmente 20 a 60°C. O tempo de reação é 0.1 a 24 horas, preferivelmente 0.2 a 6.0 horas. [G-5]
[00155]Nesta etapa, 3-benzoilpirimidina -2,4(1H,3H)-diona (41) obtido de acordo com um método descrito no documento (J. Med. Chem., 50, 6032-6038 (2007)) e qualquer composto de álcool representado pelas fórmulas gerais (37), (39), e (40) pode ser tratado com Reação de Mitsunobu na mesma forma como na etapa [A-1] (b) para produzir um composto representado pela fórmula geral (42). [G-6]
[00156]Nesta etapa, um composto representado pela fórmula geral (42) pode ser debenzoilado e desprotegido de Pg por um método de desproteção geral para produzir um composto representado pela fórmula geral (43).
Figure img0009
em que Hal, Rb, Re, e Re'são como definidos acima; R1 representa qualquer um dentre um átomo de hidrogênio, um grupo alcóxi linear ou ramificado tendo 1 a 6 átomos de carbono que pode ter um substituinte(s), um grupo cicloalcóxi tendo 3 a 7 átomos de carbono, um grupo cicloalquil-alcóxi tendo 3 a 7 átomos de carbono, um grupo óxi heterocíclico saturado, e um grupo cicloaquil-alquiltio tendo 3 a 7 átomos de carbono; e Ar representa um grupo hidrocarboneto aromático ou um grupo hete- rocíclico insaturado. [H-1]
[00157]Nesta etapa, um composto representado pela fórmula geral (44) pode ser reagido com um reagente de clorossulfonilação geral para produzir um composto representado pela fórmula geral (45).
[00158]Qualquer solvente de reação que não afeta a reação pode ser usado sem limitações. Exemplos dos mesmos incluem grupos diclorometano, clorofórmio, e tetracloreto de carbono. Preferivelmente, o solvente de reação é diclorometano.
[00159]Exemplos o reagente de clorossulfonilação incluem ácido clorossul- fônico, cloreto de sulfurila, uma combinação de ácido clorossulfônico com pentaclo- reto de fósforo ou oxicloreto de fósforo, e uma combinação de cloreto de sulfurila com DMF. Preferivelmente, o reagente de clorossulfonilação é uma combinação de ácido clorossulfônico com pentacloreto de fósforo. O número de equivalentes do mesmo são respectivamente 0.8 a 5.0 equivalentes, preferivelmente 1.0 a 3.0 equivalentes. A temperatura de reação é -20 a 100°C, preferivelmente 0 a 80°C. O tempo de reação é 0.1 a 24 horas, preferivelmente 0.2 to 5.0 horas. [H-2]
[00160]Nesta etapa, o composto representado pela fórmula geral (45) e um composto de amino representado pela fórmula geral (46) pode ser reagido na mesma forma como na etapa [F-1] para produzir um composto representado pela fórmula geral (47). [H-3]
[00161]Nesta etapa, o composto representado pela fórmula geral (47) e 2,4- bis(trimetilsililóxi)pirimidina obtido de acordo com um método descrito no documento (Nucleosides & Nucleotides, 4, 565-585 (1985)) pode ser reagido na presença de iodo e, se necessário, na presença de iodeto de tetra-n-butilamônio para produzir um composto representado pela fórmula geral (48).
[00162]Qualquer solvente que não afeta a reação pode ser usado sem limi-tações. Exemplos dos mesmos incluem grupos DCE, THF, dioxano, acetonitrila, e tolueno. Preferivelmente, o solvente é DCE ou tolueno.
[00163]O número de equivalente da 2,4-bis(trimetilsililóxi)pirimidina é 0.5 a 5.0 equivalentes, preferivelmente 1.0 a 1.5 equivalentes. O número de equivalentes do iodo e do iodeto de tetra-n-butilamônio são respectivamente 0.01 a 1.0 equivalentes, preferivelmente 0.1 to 0.5 equivalentes.
[00164]A temperatura de reação é 10 a 100°C, preferivelmente 70 a 95°C. O tempo de reação é 0.1 a 120 horas, preferivelmente 0.5 a 100 horas.
Figure img0010
em que Rb, Re, e Re'são como definidos acima; R1 representa qualquer um dentre um átomo de hidrogênio, um grupo alcóxi linear ou ramificado tendo 1 a 6 átomos de carbono que pode ter um substituinte(s), um grupo cicloalcóxi tendo 3 a 7 átomos de carbono, um grupo cicloalquil-alcóxi tendo 3 a 7 átomos de carbono, um grupo óxi heterocíclico saturado, e um grupo cicloaquil-alquiltio tendo 3 a 7 átomos de carbono; e TBS representa um grupo terc-butildimetilsilila. [I-1]
[00165]Nesta etapa, o composto representado pela fórmula geral (46) pode ser reagido na mesma forma como na etapa [H-1] para produzir um composto repre-sentado pela fórmula geral (49). [I-2]
[00166]Nesta etapa, o composto representado pela fórmula geral (49) e 4- ((terc-butildimetilsililóxi)metil)piperidina obtida de acordo com um método descrito no documento (J. Org. Chem., 71, 9045-9050 (2006)) pode ser reagido e em seguida o grupo TBS foi desprotegido por um método geral para produzir um composto repre-sentado pela fórmula geral (50). [I-3]
[00167]Nesta etapa, o grupo hidroxila do composto representado pela fórmula geral (50) é metanossulfonilado, e é em seguida azidado e reduzido para produzir um composto representado pela fórmula geral (51) na mesma forma como nas etapas [C-6] e [C-7]. [I-4]
[00168]Nesta etapa, o composto de amino representado pela fórmula geral (51) pode ser reagido com isocianato de 3-metóxi-2-propenoila obtido de acordo com um método descrito no documento (J. Heterocyclic Chem., 36, 293 (1999)) na pre-sença da peneira molecular 4A (doravante, referido como MS 4A) para produzir um composto representado pela fórmula geral (52).
[00169]Exemplos de um solvente de reação usado incluem dimetoxietano, dimetil éter de dietileno glicol, diisopropil éter, dietil éter, THF, dioxano, e DMF. Pre-ferivelmente, o solvente de reação é DMF e tolueno. O número de equivalente do isocianato de 3-metóxi-2-propenoila é 0.5 a 5.0 equivalentes, preferivelmente 1.0 a 2.0 equivalentes. A temperatura de reação é -80 a 100°C, preferivelmente -50 a 50°C. O tempo de reação é 0.1 a 24 horas, preferivelmente 0.2 a 16 horas. [I-5]
[00170]Nesta etapa, o composto representado pela fórmula geral (52) pode ser reagido com um ácido geral para produzir um composto representado pela fórmula geral (53).
[00171]Exemplos de um solvente de reação usado incluem água, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, álcool terc-butílico, dioxano, THF, acetato de etila, e acetato de butila. Preferivelmente, o solvente de reação é etanol ou dioxano. Exem- plos do ácido incluem: ácido Broensted tal como ácidos inorgânicos incluindo ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido perclórico, e ácido fosfórico, e áci-dosorgânicos incluindo ácido acético, ácido fórmico, ácido oxálico, ácido metanos- sulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido trifluoracético, e ácido trifluormetanossul- fônico; Ácido de Lewis tal como BCl3, trifluoreto de boro, e tribrometo de boro; e re-sinas de troca iônica ácidas. Preferivelmente, o ácido é ácido clorídrico ou ácido sul- fúrico. O número de equivalente do mesmo é 0.5 a 100 equivalentes, preferivelmente 1.0 a 50 equivalentes. A temperatura de reação é 0 a 120°C, preferivelmente 10 a 80°C. O tempo de reação é 0.1 a 5.0 horas, preferivelmente 0.2 a 2.5 horas.
Figure img0011
em que Ra, Re, e Re'são como definidos acima, desde que quando ambos Re e Re'são um grupo alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono, os átomos de carbono dentre esses grupos alquila podem formar juntos uma estrutura cicloalquilideno; Rj representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila tendo 1 a 3 átomos de car-bono, e Rk representa um grupo feniletila que pode ter um substituinte(s) (quando um grupo etileno do grupo feniletila tem um substituinte(s), ele pode ter 1 a 3 substi- tuintes os quais são os mesmos ou diferentes e cada um é selecionado a partir de um grupo alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono e um grupo cicloqlaquila tendo 3 a 7 átomos de carbono, em que quando dois ou mais dos substituintes são respecti-vamente um grupo alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono, os átomos de carbono dentre esses grupos alquila podem formar juntos uma estrutura cicloalquilideno; quando um grupo fenila do grupo feniletila tem um substituinte(s), ele pode ter 1 a 2 substituintes selecionados a partir de um átomo de halogênio, um grupo alcóxi linear ou ramificado tendo 1 a 6 átomos de carbono que pode ter um substituinte(s), um grupo cicloalcóxi tendo 3 a 7 átomos de carbono, e um grupo cicloalquil-alcóxi tendo 3 a 7 átomos de carbono), ou Rj e Rk são tomados juntos com o átomo de nitrogênio adjacente para formar um grupo pirrolidinila que pode ter um substituinte(s); e Ar' representa um grupo hidrocarboneto aromático que pode ter um substituinte(s) ou um grupo heterocíclico insaturado que pode ter um substituinte(s). [J-1]
[00172]Nesta etapa, um composto facilmente disponível (54) e amina, por exemplo, metilamina, pode ser condensado para produzir um composto representado pela fórmula geral (55).
[00173]Qualquer solvente de reação que não afeta a reação pode ser usado sem limitações. Exemplos dos mesmos incluem grupos DMF, tolueno, diclorometa- no, acetonitrila, e THF. Preferivelmente, o solvente de reação é DMF.
[00174]Exemplos do agente de condensação incluem DCC, EDC-HCl, e HOBt. Preferivelmente, o agente de condensação é uma combinação de EDC-HCl com HOBt. O número de equivalentes do EDC-HCl e do HOBt são ambos 0.5 a 5.0 equivalentes, preferivelmente 1.0 a 1.8 equivalentes. A temperatura de reação é 0 a 100°C, preferivelmente 10 a 40°C. O tempo de reação é 0.5 a 24 horas, preferivel-mente 1.0 a 5.0 horas. [J-2]
[00175]Nesta etapa, o composto representado pela fórmula geral (55) pode ser reduzido com LAH para produzir um composto representado pela fórmula geral (56).
[00176]Qualquer solvente de reação que não afeta a reação pode ser usado sem limitações. Exemplos dos mesmos incluem grupos THF, dioxano, dialquil éter, tolueno, e diclorometano. Preferivelmente, o solvente de reação é THF. O número de equivalente do LAH é 0.5 a 10 equivalentes, preferivelmente 1.0 a 5.0 equivalentes. A temperatura de reação é 0 a 100°C, preferivelmente 20 a 90°C. O tempo de reação é 0.5 a 48 horas, preferivelmente 1.0 a 24 horas. [J-3]
[00177]Nesta etapa, álcool 3-hidroxifenetílico facilmente disponível (57) pode ser reagido na mesma forma como na etapa [A-1] para produzir um composto repre-sentado pela fórmula geral (58). [J-4]
[00178]Nesta etapa, o composto representado pela fórmula geral (58) pode ser metanossulfonilado na mesma forma como na etapa [C-6] (b) e em seguida reagido com metilamina em um tubo vedado para sintetizar um composto representado pela fórmula geral (59).
[00179]Qualquer solvente que não afeta a reação pode ser usado na reação com metilamina sem limitações. Exemplos dos mesmos incluem grupos THF, dioxano, dialquil éter, tolueno, e diclorometano. Preferivelmente, o solvente é THF. O número de equivalente da metilamina é 0.1 a 10000 equivalentes, preferivelmente 1.0 a 1000 equivalentes. A temperatura de reação é -90 a 200°C, preferivelmente 30 a 90°C. O tempo de reação é 0.5 a 48 horas, preferivelmente 2.0 a 10 horas. [J-5]
[00180]Nesta etapa, a amina representada pela fórmula geral (56) ou (59) ou amina facilmente disponível (por exemplo, quando a amina é (R)-bis(4- fluorfenil)(pirrolidin-2-il)metanol, ele pode ser sintetizada de acordo com um método descrito em Tetrahedron Asymmetry, 14, 95-100 (2003)) e cloreto de 3- cloropropanossulfonila facilmente disponível (33) pode ser reagido na mesma forma como na etapa [F-1] para produzir um composto representado pela fórmula geral (60). [J-6]
[00181]Nesta etapa, o composto de cloro representado pela fórmula geral (60) pode ser substituído por bromo através da reação com um sal de bromo, prefe-rivelmente brometo de lítio, por um método geral e em seguida reagido na mesma forma como na etapa [H-3] para produzir um composto representado pela fórmula geral (61).
[00182]Quando um grupo hidroxila do composto representado pela fórmula geral (61) é protegido, ele pode ser desprotegido por um método geral.
Figure img0012
em que R1 e R1'são o mesmo ou diferente e cada um representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono, ou os átomos de carbono dentre esses grupos alquila de R1 e R1' podem formar juntos uma estrutura cicloalquilideno; Rm e Rm'são o mesmo ou diferente e cada um representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo alquila linear ou ramificado tendo 1 a 6 átomos de carbono que pode ter um substituinte(s), um grupo cicloqla- quila tendo 3 a 7 átomos de carbono, um grupo alcóxi linear ou ramificado tendo 1 a 6 átomos de carbono que pode ter um substituinte(s), um grupo cicloalcóxi tendo 3 a 7 átomos de carbono, um grupo cicloalquil-alcóxi tendo 3 a 7 átomos de carbono, um grupo benzoilóxi, um grupo nitro, um grupo ciano, um grupo alcoxicarbonila tendo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo dimetilamino, um grupo 1-alquenila tendo 3 a 6 átomos de carbono, ou um grupo carboxila; Ar"é o mesmo que Ar'; p representa um número inteiro de 2 a 3; Cbz representa um grupo benziloxicarbonila;e MOM representa um grupo metoximetila. [K-1]
[00183]Nesta etapa, o grupo amino de um composto de amino álcool facil-mentedisponível representado pela fórmula geral (62) pode ser protegido com um grupo Cbz por um método geral para produzir um composto representado pela fórmula geral (63).
[00184]O composto de amino álcool representado pela fórmula geral (62) em que, por exemplo, P = 2, pode ser produzido reduzindo 3-amino-3-metilbutanoato de etila obtido de acordo com um método descrito em J. Med. Chem., 34, 633-642 (1991) com LAH; o composto de amino álcool representado pela fórmula geral (62) em que R1 e R1'são ambos grupos metila podem ser produzidos de acordo com um método descrito em J. Am. Chem. Soc., 77, 1079-1083 (1955); e o composto de amino álcool representado pela fórmula geral (62) em que R1 e R1' formam um anel ciclopropano junto com o átomo interjacente de carbono pode ser produzido de acordo com um método descrito em J. Heterocyclic. Chem., 25, 1769-1772 (1988). [K-2]
[00185]Nesta etapa, o grupo hidroxila do composto representado pela fórmu- la geral (63) é reduzido por MOM por um método geral, e o composto resultante pode em seguida ser reagido na mesma forma como na etapa [F-3] para produzir um composto representado pela fórmula geral (64). [K-3]
[00186]Nesta etapa, o composto representado pela fórmula geral (64) pode ser desprotegido por um método de desproteção geral Cbz, por exemplo, é desprotegido com paládio-carbono sob uma atmosfera de hidrogênio, e em seguida tratado com cloreto de arilsulfonila facilmente disponível que pode ter um substituinte(s) (que pode ser produzido de acordo com um método descrito em por exemplo, J. Pesticide. Chem., 13, 107-115 (1988)) sob condições básicas para produzir um composto de sulfonamido representado pela fórmula geral (66).
[00187]Qualquer solvente de reação que não afeta a reação pode ser usado sem limitações. Exemplos dos mesmos incluem grupos diclorometano, DMF, acetato de etila, THF, dioxano, dietil éter, e acetonitrila. Preferivelmente, o solvente de reação é diclorometano.
[00188]O número de equivalente do cloreto de arilsulfonila que pode ser substituído é 0.9 a 5.0 equivalentes, preferivelmente 1.0 a 1.5 equivalentes.
[00189]Exemplos de uma base incluem aminas orgânicas tal como trimeti- lamina, trietilamina, tripropilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, piridina, lutidina, colidina, e DBU. Preferivelmente, a base é trietilamina. O número de equiva-lente da mesma é 0.9 a 10 equivalentes, preferivelmente 1.0 a 3.0 equivalentes.
[00190]A temperatura de reação é 0 a 60°C, preferivelmente 0 a 30°C. O tempo de reação é 0.1 a 100 horas, preferivelmente 1.0 a 72 horas. [K-4]
[00191]Nesta etapa, o composto de amino álcool representado pela fórmula geral (62) pode ser reagido com cloreto de arilsulfonila facilmente disponível que pode ser substituído (que pode ser produzido de acordo com um método descrito em, por exemplo, J. Pesticide. Chem., 13, 107-115 (1988)) na mesma forma como na etapa [F-1] e em seguida induzido por MO para produzir um composto representado pela fórmula geral (65).
[00192]Nesta etapa, o grupo amino do composto de amino álcool representado pela fórmula geral (62) pode ser protegido, se necessário, com um grupo de proteção por um método geral. Por exemplo, um grupo terc-butoxicarbonila ou benzi-loxicarbonila pode ser pode ser usado como o grupo de proteção. [K-5]
[00193]Nesta etapa, o composto representado pela fórmula geral (65) pode ser reagido na mesma forma como na etapa [F-3] para produzir um composto repre-sentado pela fórmula geral (66). [K-6]
[00194]Nesta etapa, o composto representado pela fórmula geral (63) pode ser reagido na mesma forma como na etapas [G-5] e [G-6] para produzir um composto de uracila representado pela fórmula geral (67). [K-7]
[00195]Nesta etapa, o composto representado pela fórmula geral (67) pode ser reagido na mesma forma como na etapa [K-3] para produzir um composto repre-sentado pela fórmula geral (68).
Figure img0013
em que Ar, R1, Rl', Rm, Rm', e p são como definidos acima; e Boc representa um grupo terc-butoxicarbonila. [L-1]
[00196]Nesta etapa, o grupo amino do composto representado pela fórmula geral (62) é protegido com um grupo de proteção, preferivelmente um grupo Boc, por um método geral, e o grupo hidroxila do composto resultante é em seguida meta- nossulfonilado por um método geral. Além do mais, o composto resultante pode ser tratado com ácido tioacético sob condições básicas para produzir um composto de tioacetila representado pela fórmula geral (69).
[00197]Qualquer solvente de reação que não afeta a reação pode ser usado na tioacetilação sem limitações. Exemplos dos mesmos incluem grupos diclorometa- no, THF, e DMF. Preferivelmente, o solvente de reação é DMF.
[00198]Exemplos de uma base na tioacetilação incluem: bases inorgânicas tais como bicarbonato de sódio, carbonato de sódio, e carbonato de potássio; e aminas orgânicas tal como trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, piridina, lutidina, colidina, e DBU. Preferivelmente, a base é carbonato de potássio. O número de equivalente do mesmo é 0.8 a 5.0 equivalentes, pre- ferivelmente 1.0 a 4.0 equivalentes.
[00199]A temperatura de reação da tioacetilação é 0 a 40°C, preferivelmente 15 a 30°C. O tempo de reação é 0.1 a 12 horas, preferivelmente 0.2 a 6.0 horas. [L-2]
[00200]Nesta etapa, o composto de tioacetila representado pela fórmula geral (69) é desacetilado por um método geral para formar um grupo tiol, que pode em seguida ser induzido por MOM por um método geral e adicionalmente reagido na mesma forma como na etapa [F-3] para produzir um composto representado pela fórmula geral (70). [L-3]
[00201]Nesta etapa, o grupo Boc do composto representado pela fórmula geral (70) é removido por um método geral, e o composto resultante pode em seguida ser reagido com cloreto de arilsulfonila facilmente disponível que pode ser substituído na mesma forma como na etapa [F-1] para produzir um composto representado pela fórmula geral (71). [L-4]
[00202]Nesta etapa, um composto representado pela fórmula geral (72) (ver Exemplo de Referência 240 descrito posteriormente) obtida no processo de produzir o composto representado pela fórmula geral (62) pode ser reagido com facilmente disponível etila (trifenilfosforanilideno)acetato para produzir um composto represen-tado pela fórmula geral (73).
[00203]Exemplos de um solvente de reação incluem tolueno e xileno. Prefe-rivelmente, o solvente de reação é tolueno. O número de equivalente do (trifenilfosfo- ranilideno)acetato de etila é 0.8 a 3.0 equivalentes, preferivelmente 1.0 a 2.0 equiva-lentes.
[00204]A temperatura de reação é 80 a 150°C, preferivelmente 100 a 130°C. O tempo de reação é 0.5 a 24 horas, preferivelmente 1.0 a 18 horas. [L-5]
[00205]Nesta etapa, o grupo éster do composto representado pela fórmula geral (73) é reduzido por um método geral para formar um álcool, seguido por remoção de seu grupo de proteção amino, preferivelmente o grupo Boc. Além do mais, o composto resultante pode ser reagido com cloreto de arilsulfonila facilmente disponí-vel que pode ser substituído na mesma forma como na etapa [F-1] para produzir um composto representado pela fórmula geral (74). [L-6]
[00206]Nesta etapa, o grupo hidroxila do composto representado pela fórmula geral (74) é brominado com, por exemplo, trifenilfosfina e tetrabrometo de carbono, por um método geral normalmente conhecido na técnica, e o composto resultan- te pode em seguida ser reagido na mesma forma como na etapa [H-3] para produzir um composto representado pela fórmula geral (75).
Figure img0014
[0149] em que Ar, Rl, Rl', Rm, Rm', e p são como definidos acima; q representa um número inteiro de 2 to 3; and Bn representa um grupo benzila. [M-1]
[00207]Nesta etapa, o grupo hidroxila de um composto de diálcool facilmente disponível representado pela fórmula geral (76) cujo um grupo hidroxila é protegido com um grupo de proteção, por exemplo, um grupo benzila, é metanossulfonilado por um método geral, e o composto resultante pode em seguida ser reagido com o composto facilmente disponível representado pela fórmula geral (62) sob condições básicas para produzir um composto representado pela fórmula geral (77).
[00208]Exemplos do solvente incluem THF e DMF. Preferivelmente, o sol-venteé DMF. O número de equivalente do composto representado pela fórmula geral (62) é 0.5 a 1.5 equivalentes, preferivelmente 0.8 a 1.2 equivalentes. Exemplos de uma base incluem hidreto de sódio and n-butillítio. Preferivelmente, a base é hi- dreto de sódio. O número de equivalente do mesmo é 0.5 a 1.5 equivalentes, prefe-rivelmente 0.8 a 1.2 equivalentes.
[00209]A temperatura de reação é -20 a 60°C, preferivelmente 0 a 50°C. O tempo de reação é 0.5 a 10 horas, preferivelmente 1.0 a 6.5 horas. [M-2]
[00210]Nesta etapa, o grupo amino do composto representado pela fórmula geral (77) pode ser tratado na mesma forma como na etapa [F-1] para produzir um composto arilsilfonamida representado pela fórmula geral (78). [M-3]
[00211]Nesta etapa, o grupo de proteção por o grupo hidroxila do composto representado pela fórmula geral (78) é removido, e uma forma de amina do mesmo pode ser em seguida produzida na mesma forma como na etapas [C-6] e [C-7] e em seguida reagida na mesma forma como na etapa [I-4] para produzir um composto representado pela fórmula geral (79). [M-4]
[00212]Nesta etapa, o composto representado pela fórmula geral (79) pode ser reagido na mesma forma como na etapa [I-5] para produzir um composto representado pela fórmula geral (80). [Etapa N]
Figure img0015
em que Ar, Rl, Rl', Rm, e Rm'são como definidos acima. [N-1]
[00213]Nesta etapa, um composto facilmente disponível representado pela fórmula geral (81) (que pode ser produzido de acordo com um método descrito em, por exemplo, Tetrahedron Lett., 38, 1241-1244 (1997)) pode ser tratado na mesma forma como na etapa [F-1] para produzir um composto arilsilfonamida representado pela fórmula geral (82). [N-2]
[00214]Nesta etapa, o grupo metila do composto representado pela fórmula geral (82) pode ser brominado com um agente de brominação geral, por exemplo, bromato de sódio e bissulfito de sódio ou N-bromossuccinimida e azobisisobutironitri- la (AIBN), e o composto resultante pode em seguida ser reagido na mesma forma como na etapa [H-3] para produzir um composto representado pela fórmula geral (83). [N-3]
[00215]Nesta etapa, um grupo de proteção, preferivelmente um grupo TBS, é introduzido por um método geral no grupo hidroxila de 6-(hidroxiimetil)nicotinonitrila (84) obtido de acordo com um método descrito em JP-A-2006-508054, e o composto obtido pode ser reagido com um agente de metilação que pode ser preparado a partir de cloreto de metílio e cério, e em seguida reagido com cloreto de arilsulfonila fa- cilmente disponível que pode ser substituído na mesma forma como na etapa [F-1] para produzir um composto representado pela fórmula geral (85).
[00216]Exemplos de um solvente de reação usado na metilação incluem THF, dioxano, e dietil éter. Preferivelmente, o solvente de reação é THF ou dietil éter. O número de equivalente do cloreto de cério é 1.0 a 5.0 equivalentes, preferivelmente 2.0 a 4.0 equivalentes. O número de equivalente do metilítio é 1.0 a 5.0 equivalentes, preferivelmente 2.0 a 4.0 equivalentes.
[00217]A temperatura de reação da metilação -100 a 40°C, preferivelmente - 78 a 30°C. O tempo de reação é 0.5 a 5.0 horas, preferivelmente 2.0 a 3.0 horas. [N-4]
[00218]Nesta etapa, o grupo de proteção para o grupo hidroxila do composto representado pela fórmula geral (85) é removido, e o grupo hidroxila do composto resultante pode em seguida ser brominado e em seguida ser reagido na mesma forma como na etapa [L-6] para produzir um composto de uracila representado pela fórmula geral (86).
[00219]O composto assim produzido da presente invenção e os intermediá-riossintéticos podem ser normalmente isolados e purificados pelos procedimentos de separação purificação geral, por exemplo, recristalização, cristalização, destilação, e cromatografia por coluna. O composto da presente invenção e os intermediá-riossintéticos podem normalmente formar sais farmacologicamente aceitáveis dos mesmos por um método geral e pode ser interconvertido com seus respectivos sais.
[00220]Como mostrado nos exemplos descritos mais tarde, o composto de uracila da presente invenção ou o sal do mesmo tem um potente inibidor de atividade dUTPase e é, portanto, útil como um medicamento, tal como fármacos antitumo- rais.
[00221]O composto de uracila da presente invenção ou o sal do mesmo, quando contidos em uma composição farmacêutica, é formulado, se necessário, com um veículo farmacêutico e pode ser preparado em várias formas de administração adotadas de acordo uma finalidade preventiva ou terapêutica. Exemplos da forma incluem agentes orais, injeções, supositórios, pomadas, e adesivos. Os agentes orais são preferíveis. Essas formas de administração podem respectivamente ser produzidos por um método de formação geral comumente usado por aqueles versa-dos.
[00222]Várias substâncias de veículo orgânicas ou inorgânicas comumente usadas como materiais farmacêuticos são usadas como o veículo farmacêutico. Exemplos do veículo farmacêutico formulado incluem: excipientes, aglutinantes, de- sintegrantes, lubrificantes, e agentes de coloração para preparações sólidas; e sol-ventes, agentes solubilizantes, agentes de suspensão, agentes de tonicidade, tam-pões, e agentes amaciantes para preparações liquidas. Aditivos farmacêuticos tais como conservantes, antioxidantes, agentes de coloração, agentes aromatizantes, e estabilizantes também podem ser usados, se necessário.
[00223]Para preparar as preparações sólidas orais, um excipiente e, se ne-cessário, um aglutinante, um desintegrante, um lubrificante, um agente de coloração, um agente aromatizante / desodorizante, e semelhante podem ser adicionados ao composto da presente invenção e em seguida preparados em comprimidos, compri-midos revestidos, grânulos, pós, cápsulas, e semelhante por um método padrão.
[00224]Exemplos do excipiente incluem lactose, sacarose, D-manitol, glicose, amido, carbonato de cálcio, caolim, celulose microcristalina, e anidrido silícico.
[00225]Exemplos do aglutinante incluem água, etanol, 1-propanol, 2- propanol, xarope simples, soluções de glicose, soluções de α-amido, soluções de gelatina, D-manitol, carboximetilcelulose, hidroxiipropilcelulose, hidroxiipropil amido, metilcelulose, etilcelulose, goma laca, fosfato de cálcio, e polivinilpirrolidona.
[00226]Exemplos do desintegrante incluem amido seco, alginato de sódio, agar em pó, bicarbonato de sódio, carbonato de cálcio, lauril sulfato de sódio, estea- rato de monoglicerídeo, e lactose.
[00227]Exemplos do lubrificante incluem talco purificado, estearato de sódio, estearato de magnésio, borax, e polietileno glicol.
[00228]Exemplos do agente de coloração incluem óxido de titânio e óxido de ferro.
[00229]Exemplos do agente aromatizante / desodorizante incluem sacarose, peles de laranja, ácido cítrico, e ácido tartárico.
[00230]Para preparar as preparações líquidas orais, um agente flavorizante, um tampão, um estabilizante, um agente desodorizante e semelhantes podem ser adicionados ao composto da presente invenção e preparados em soluções para ad-ministração oral, xaropes, elixires semelhantes por um método padrão. Neste caso, qualquer um dos agentes flavorizantes / desodorizantes exemplificados acima podem ser usados. Exemplos do tampão incluem citrato de sódio. Exemplos do estabi- lizante incluem tragacanto, goam arábica, e gelatina. As preparações orais podem também ser revestidas, se necessário, por revestimento entérico ou por um método conhecido na técnica para as finalidades dos efeitos sustentados. Exemplos de tal um agente de revestimento incluem hidroxiipropilmetilcelulose, etilcelulose, hidroxii- metilcelulose, hidroxiipropilcelulose, polioxietileno glicol, e Tween 80 (marca registrada).
[00231]Para preparar as injeções, um ajustador de pH, um tampão, um es-tabilizador, um agente de tonicidade, um anestésico local, e semelhantes podem ser adicionados ao composto da presente invenção e preparados em injeções subcutâ-neas, intramusculares, e intravenosa por um método padrão. Neste caso, exemplos, do ajustador de pH e do tampão incluem citrato de sódio, acetato de sódio, e fosfato de sódio. Exemplos do estabilizante incluem pirosulfito de sódio, EDTA, ácido tiogli- cólico, e ácido tioláctico. Exemplos dos anestésicos locais incluem cloridrato de pro- caína e cloridrato de lidocaína. Exemplos do agente de tonicidade incluem cloreto de sódio, glicose, D-manitol, e glicerina
[00232]Para preparar os supositórios, um veículo farmacêutico conhecido na técnica, por exemplo, polietileno glicol, lanolina, manteiga de cacau, ou triglicerídeo de ácidos graxos, e, se necessário, um surfactante tal como Tween 80 (marca regis-trada) podem ser adicionados ao composto da presente invenção e em seguida pre-parados nos supositórios por um método padrão.
[00233]Para preparar as pomadas, uma base, um estabilizante, um agente umectante, um conservante, e semelhantes normalmente usados podem ser formu-lados, se necessário, com o composto da presente invenção e misturados e prepa-rados nas pomadas por um método padrão. Exemplos da base incluem parafina lí-quida, petrolato branco, cera de abelha branca, álcool octil dodecílico, e parafina. Exemplos do conservante incluem p-hidroxiibenzoato de metila, p-hidroxiibenzoato de etila, e p-hidroxiibenzoato de propila.
[00234]Para preparar os adesivos, as pomadas, cremes, geles, pastas ou semelhantes podem ser aplicados a um suporte usual por um método padrão. Exemplos de um suporte apropriado incluem tecidos trançados e não trançados feitos de cóton, fibra, ou fibra química, e filmes ou espumantes de cloreto de vinila, po- lietileno, ou poliuretano.
[00235]A quantidade do composto da presente invenção a ser formulada em qualquer uma das formas unitárias de dosagem acima mencionadas difere depen-dendo de, por exemplo, a condição do paciente ao qual deve ser aplicada a forma de dosagem. Em geral, a quantidade é aproximadamente 0.05 a 1000 mg para o agente oral, aproximadamente 0.01 a 500 mg para a injeção, e aproximadamente 1 a 1000 mg para o supositório, por forma unitária de dosagem.
[00236]A dose diária do fármaco tendo qualquer uma das formas de dosagem acima mencionadas difere dependendo de, por exemplo, a condição, o peso corporal, idade, sexo do paciente e pode ser selecionada apropriadamente. A dose diária para um adulto (peso corporal: 50 kg) é em geral aproximadamente 0.05 a 5000 mg, preferivelmente 0.1 a 1000 mg. Preferivelmente, o fármaco é administrado em uma dose diária simples ou em uma maneira dividida (por exemplo, 2 ou 3).
[00237]Exemplos de doença que pode ser tratado pela administração do fármaco contendo o composto da presente invenção incluem tumor maligno, malária, e tuberculose. Exemplos do tumor maligno incluem câncer de cabeça e pescoço, câncer de esôfago, câncer gástrico, câncer de cólon, câncer do reto, câncer de fíga-do,câncer da vesícula biliar/duto biliar, câncer de pâncreas, câncer de pulmão, câncer de mama, câncer de ovário, câncer cervical, câncer endometrial, câncer de rim, câncer bexiga urinária, câncer de próstata, tumor de testículo, osteossarco- ma/sarcoma de tecido mole, leucemia, linfoma maligno, mieloma múltiplo, câncer de pele, e tumor de cérebro. O composto da presente invenção pode também ser usado como um fármaco anti-Helicobacter pylori, antiparasítico, ou antiviral.
Exemplos
[00238]Doravante, a presente invenção será descrita mais especificamente com referência aos exemplos de referência, exemplos, e Exemplos de teste. Entre-tanto, a presente invenção não pretende ser limitada a esses exemplos. Exemplo de referência 1 Síntese de (3-(ciclopropilmetóxi)fenil)metanamina [Fórmula 16]
Figure img0016
[00239]3-Cianofenol (12.4 g) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (dora-vante, referido como DMF; 100 mL). À solução, carbonato de potássio (30.5 g), iode- to de potássio (1.74 g), e (clorometil)ciclopropano (10.2 mL) foram adicionados, e a mistura foi agitada a 90°C por 4 horas. À mistura de reação, água (130 mL) foi adici-onada, e a mistura resultante foi em seguida extraída com tolueno (130 mL). A ca-madaorgânica foi lavada com salmoura (100 mL), seca sobre sulfato de sódio ani- dro, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em tetrahidrofurano (doravante, referido como THF; 60 mL). À solução, uma solução de hidreto de alumínio de lítio (doravante, referido como LAH) em THF (2.4 M, 68 mL) foi gradualmente adicionada em gotas a 0°C, e a mistura de reação foi em seguida agitada a 45°C por 4 horas. À mistura de reação, água (10 mL), uma solução de hi-dróxido de sódio aquoso (1.0 M, 10 mL), e água (5.0 mL) foram gradualmente adici-onados a 0°C. O precipitado resultante foi removido por filtração e lavado com 10% de metanol/THF (400 mL). Em seguida, o filtrado combinado foi concentrado sob pressão reduzida. Ao resíduo, água (50 mL) foi adicionada, e a mistura resultante foi em seguida extraída com acetato de etila (50 mL x 3). A camada orgânica foi lavada com salmoura (50 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, e em seguida concentrada sob pressão reduzida para obter o composto do título (18.1 g) como um produto bruto. Exemplo de referência 2 Síntese de (3-ciclobutoxifenil)metanamina [Fórmula 17]
Figure img0017
[00240]3-Cianofenol (1.25 g), trifenilfosfina (2.9 g), e ciclobutanol (1.2 mL) fo-ram dissolvidos em THF (15 mL). À solução, uma solução de tolueno de azodicarbo- xilato de dietila (doravante, referido como DEAD) (2.2 M, 5.0 mL) foi gradualmente adicionada em gotas a 0°C, e a mistura foi em seguida agitada à temperatura ambi-ente por 2 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Ao re-síduo, acetato de etila (20 mL) foi em seguida adicionado, e a camada orgânica foi lavada com uma solução de hidróxido de sódio aquoso (1.0 M, 5.0 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (40% de acetato de eti- la/hexano). O composto obtido foi dissolvido em THF (5.0 mL). À solução, uma solução de LAH em THF (2.4 M, 5.3 mL) foi gradualmente adicionada em gotas a 0°C, e a mistura foi agitada a 45°C por 4 horas. À mistura de reação, água (1.0 mL), uma solução de hidróxido de sódio aquoso (1.0 M, 1.0 mL), e água (0.5 mL) foram gradu-almente adicionados a 0°C. O precipitado resultante foi removido por filtração e la- vado com 10% de metanol/THF (40 mL). Em seguida, o filtrado combinado foi con-centrado sob pressão reduzida. Ao resíduo, água (5.0 mL) foi adicionada, e a mistura resultante foi em seguida extraída com acetato de etila (20 mL x 3). A camada orgânica foi lavada com salmoura (20 mL), em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro, e concentrada sob pressão reduzida para obter o composto do título (1.25 g) como um produto bruto. Exemplo de referência 3 Síntese de cloridrato de (R)-1-(3-(ciclopentilóxi)fenil)etanamina [Fórmula 18]
Figure img0018
[00241]3-Hidroxibenzilaldeído (12.2 g) foi dissolvido em DMF (120 mL). À so-lução, bromociclopentano (32.8 mL), carbonato de potássio (27.6 g), e iodeto de po-tássio (1.66 g) foram adicionados, e a mistura foi agitada a 120°C por 3.5 horas. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, água (120 mL) foi em seguida adicionada a mesma, e a mistura resultante foi em seguida extraída com tolueno (120 mL). A camada orgânica foi lavada com água (120 mL), uma solução de hidróxido de sódio aquoso (1.0 M, 120 mL), e salmoura (100 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em tolueno (250 mL). À solução, (S)-(-)-2-metil-2-propanossulfinamida (13.3 g) e tetraisopropóxido de titânio (44.4 mL) foram adicionados, e a mistura foi agitada a 70°C por 6 horas. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, e uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (130 mL) foi em seguida adiciona- da a mesma. O precipitado resultante foi removido por filtração e lavado com acetato de etila (200 mL x 4). O filtrado combinado foi concentrado sob pressão reduzida. Ao resíduo, salmoura (200 mL) foi adicionada, e a mistura resultante foi em seguida ex-traída com acetato de etila (200 mL). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e em seguida concentrada sob pressão reduzida. Uma alíquota (1.47 g) do resíduo (29.3 g) foi dissolvida em THF (7.5 mL). À solução, uma solução de brometo de metilmagnésio em dietil éter (3.0 M, 3.33 mL) foi adicionada em gotas a 0°C, e a mistura foi agitada a 0°C por 4 horas. À mistura de reação, uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio (6.0 mL) foi adicionada a 0°C durante 5 minu-tos, e a mistura resultante foi em seguida extraída com acetato de etila (10 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (6.0 mL), seca sobre sulfato de sódio ani-dro, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (40% de acetato de etila/hexano). O composto obtido (1.09 g) foi dissolvido em metanol (10 mL). À solução, uma solução de ácido clorídrico-dioxano (4.0 M, 1.1 mL) foi adicionada, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e em seguida o resíduo foi co-evaporado com tolueno (5.0 mL x 3) para obter o composto do título (845 mg). Exemplo de referência 4 Síntese de cloridrato de (R)-1-(3-((R)-tetrahidrofuran-3-ilóxi)fenil)etanamina [Fórmula 19]
Figure img0019
[00242]3-Hidroxibenzilaldeído (1.3 g), trifenilfosfina (3.6 g), e (S)-(+)- tetrahidro-3-furanol (1.2 mL) foram dissolvidos em THF (20 mL). À solução, uma so-lução de tolueno de DEAD (2.2 M, 6.2 mL) foi gradualmente adicionada em gotas a 0°C, e a mistura foi em seguida agitada à temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e acetato de etila (20 mL) foi em seguida adicionado a mesma. A camada orgânica foi lavada com uma solução de hidróxido de sódio aquoso (1.0 M, 5.0 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por croma- tografia de coluna em sílica gel (50% de acetato de etila/hexano). O composto obtido foi dissolvido em tolueno (6.5 mL). À solução, (S)-(-)-2-metil-2-propanossulfinamida (330 mg) e tetraisopropóxido de titânio (1.1 mL) foram adicionados, e a mistura foi agitada a 75°C por 6 horas. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, e uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (10 mL) foi em seguida adicionada a mesma. O precipitado resultante foi removido por filtração e lavado com acetato de etila (20 mL x 4). O filtrado combinado foi concentrado sob pressão reduzida. Ao resíduo, salmoura (30 mL) foi adicionada, e a mistura resultante foi em seguida extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dis-solvido em THF (7.5 mL). À solução, uma solução de brometo de metilmagnésio em dietil éter (3.0 M, 1.7 mL) foi adicionada em gotas a 0°C, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. À mistura de reação, uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio (10 mL) foi adicionada a 0°C durante 10 minutos, e a mistura resultante foi em seguida extraída com acetato de etila (15 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (10 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatogra- fia de coluna em sílica gel (100% de acetato de etila). O composto obtido foi dissolvido em metanol (5.0 mL). À solução, uma solução de ácido clorídrico-dioxano (4.0 M, 470 μL) foi adicionada, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e em seguida o resíduo foi co-evaporado com tolueno (4.0 mL x 3) para obter o composto do título (244 mg). Exemplo de referência 5 Síntese de (3-(ciclopropilmetóxi)-4-fluorfenil)metanamina [Fórmula 20]
Figure img0020
[00243]Ácido 4-Fluor-3-hidroxibenzóico (15.0 g) foi dissolvido em DMF (200 mL). À solução, (clorometil)ciclopropano (18.0 mL), carbonato de potássio (29.2 g), e iodeto de potássio (1.6 g) foram adicionados, e a mistura foi agitada a 90°C por 6 horas. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, água (120 mL) foi em seguida adicionada a mesma, e a mistura resultante foi em seguida extraída com tolueno (120 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (100 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em tolueno (65 mL). À solução, uma solução de hidreto de diisobutila- lumínio em hexano (doravante, referido como DIBAL) (1.0 M, 130 mL) foi adicionada em gotas a 0°C, e a mistura de reação foi agitada a 0°C por 2 horas. À mistura de reação, água (10 mL) e uma solução de hidróxido de sódio aquoso (1.0 M, 10 mL) foram gradualmente adicionados. O precipitado resultante foi removido por filtração e lavado com acetato de etila (100 mL x 5). Em seguida, o filtrado combinado foi con-centrado sob pressão reduzida. Ao resíduo, água (100 mL) foi adicionada, e a mistura resultante foi em seguida extraída com acetato de etila (150 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (50 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (40% de acetato de etila/hexano). O composto obtido foi dis-solvido em THF (75 mL). À solução, azida de difenilfosforila (12.9 mL) e 1,8- diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno (doravante, referido como DBU) (9.4 mL) foram adici-onados em gotas à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada à temperatura am-biente por 1 hora. À mistura de reação, salmoura (100 mL) foi adicionada, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (100 mL x 2). A camada orgânica foi lavada com salmoura (100 mL), em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro, e con- centrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (20% de acetato de etila/hexano). O composto obtido foi dissolvido em THF (80 mL). À solução, uma solução de LAH em THF (2.4 M, 40 mL) foi gradualmente adicionada em gotas a 0°C, e a mistura foi agitada a 0°C por 1 hora. À mistura de reação, água (5.0 mL) e solução aquosa de hidróxido de sódio (1.0 M, 5.0 mL) foram gradualmente adicionados em gotas a 0°C. O precipitado resultante foi remo- vido por filtração e lavado com 10% de metanol/THF (200 mL). Em seguida, o filtrado combinado foi concentrado sob pressão reduzida. Ao resíduo, salmoura (100 mL) foi adicionada, e a mistura resultante foi em seguida extraída com acetato de etila (150 mL). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o composto do título (10.5 g) como um produto bruto. Exemplo de referência 6 Síntese de cloridrato de (R)-1-(3-(ciclopropilmetóxi)-4-fluorfenil)etanamina [Fórmula 21]
Figure img0021
[00244]Ácido 4-Fluor-3-hidroxibenzóico (12.0 g) foi dissolvido em etanol (200 mL). À solução, ácido sulfúrico (3.5 mL) foi adicionada, e a mistura foi aquecida a refluxo a 105°C por 4 horas. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo, água (100 mL) e carbonato de sódio (18.0 g) foram adicionados, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (100 mL x 2). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (100 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi co-evaporado com tolueno (15 mL x 2), e o resíduo foi em seguida dissolvido em DMF (100 mL). À mistura, (clorometil)ciclopropano (6.9 mL), carbonato de potássio (19.8 g), e iodeto de potássio (1.2 g) foram adicionados, e a mistura foi agitada a 90°C por 3.5 horas. A mistura de reação foi resfriada à tem- peratura ambiente, água (200 mL) foi em seguida adicionada a mesma, e a mistura resultante foi em seguida extraída com tolueno (100 mL x 2). A camada orgânica foi lavada com salmoura (100 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em THF (75 mL). À mis-tura, uma solução de borohidreto de lítio em THF (2.0 M, 54 mL) foi adicionada em gotas à temperatura ambiente, e a mistura foi aquecida a refluxo a 80°C por 3.5 horas. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, água (200 mL) foi em seguida adicionada em gotas a mesma a 0°C, e a mistura resultante foi em seguida extraída com acetato de etila (100 mL x 2). A camada orgânica foi lavada com sal-moura (100 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (250 mL). À mistura, dióxido de manganês (86 g) foi adicionada à temperatura ambiente, e a mistura foi aquecida a refluxo a 45°C por 6 horas. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, e o precipitado foi removido por filtração e lavado com clorofórmio (100 mL x 4). Em seguida, o filtrado combinado foi concentrado. O resíduo foi dissolvido em tolueno (150 mL). À solução, (S)-(-)-2-metil-2-propanossulfinamida (8.5 g) e tetraisopropóxido de titânio (28.4 mL) foram adicionados, e a mistura foi agitada a 75°C por 6 horas. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, e uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (150 mL) foi em seguida adicionada a mesma. O precipitado resultante foi removido por filtração e lavado com acetato de etila (200 mL x 6). O filtrado combinado foi concentrado sob pressão reduzida. Ao resíduo, salmoura (150 mL) foi adicionada, e a mistura resultante foi em seguida ex-traída com acetato de etila (200 mL). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dis-solvido em THF (85 mL). À mistura, uma solução de brometo de metilmagnésio em dietil éter (3.0 M, 42 mL) foi adicionada em gotas a 0°C, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. À mistura de reação, uma solução aquosa satu- rada de cloreto de amônio (100 mL) foi adicionada a 0°C durante 10 minutos, e a mistura resultante foi em seguida extraída com acetato de etila (100 mL x 2). A ca-mada orgânica foi lavada com salmoura (100 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (50% de acetato de etila/hexano). O composto obtido foi dissolvido em metanol (70 mL). À solução, uma solução de ácido clorídri- co-dioxano (4.0 M, 13 mL) foi adicionada, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi em seguida co-evaporado com tolueno (40 mL x 3) para obter o composto do título (9.09 g). Exemplo de referência 7 Síntese de cloridrato de (R)-1-(3-(ciclopropilmetóxi)-4-fluorfenil)-2- metilpropan-1- amina
Figure img0022
[00245]Ácido 4-Fluor-3-hidroxibenzóico (1.2 g) foi dissolvido em etanol (20 mL). À solução, ácido sulfúrico (350 μL) foi adicionado, e a mistura foi aquecida a refluxo a 105°C por 4 horas. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo, água (10 mL) e carbonato de sódio (1.8 g) foram adicionados, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (20 mL x 2). A camada orgânica foi lavada com salmoura (20 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi co-evaporado com tolueno (4.0 mL x 2), e o resíduo foi em seguida dissolvido em DMF (50 mL). À solução, (clorometil)ciclopropano (762 μL), carbonato de potássio (2.1 g), e iodeto de potássio (133 mg) foram adicionados, e a mistura foi agitada a 90°C por 3.5 horas. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambi- ente, água (20 mL) foi em seguida adicionada a mesma, e a mistura resultante foi em seguida extraída com tolueno (20 mL x 2). A camada orgânica foi lavada com salmoura (20 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em THF (8.0 mL). À mistura, uma solução de borohidreto de lítio em THF (2.0 M, 7.5 mL) foi adicionada em gotas à temperatura ambiente, e a mistura foi aquecida a refluxo a 75°C por 3.5 horas. A mistura de reação foi resfriada a 0°C, e água (20 mL) foi em seguida adicionada em gotas a mesma na mesma temperatura. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (20 mL x 2). A camada orgânica foi lavada com salmoura (20 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (25 mL). À mistura, dióxido de manganês (8.6 g) foi adicionada à temperatura ambiente, e a mistura foi aquecida a refluxo a 45°C por 6 horas. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, e o precipitado foi em seguida removido por filtração e lavado com clorofórmio (20 mL x 4). Em seguida, o filtrado combinado foi concentrado. O resíduo foi dissolvido em tolueno (17.5 mL). À mistura, (R)-(-)-2-metil-2-propanossulfinamida (985 mg) e tetraisopropóxido de titânio (3.3 mL) foram adicionados, e a mistura foi agitada a 75°C por 6 horas. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, e uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (15 mL) foi em seguida adicionada a mesma. O precipitado resultante foi removido por filtração e lavado com acetato de etila (20 mL x 6). O filtrado combinado foi removido com salmoura (50 mL), seco sobre sulfato de magnésio anidro, e em seguida concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em THF (85 mL). À mistura, uma solução de isopropillítio em THF (0.7 M, 12 mL) foi adicionada em gotas a -78°C, e a mistura foi agitada a -78°C por 45 minutos. À mistura de reação, uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio (10 mL) foi adicionada a -78°C, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (20 mL x 2). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purifi-cado por cromatografia de coluna em sílica gel (50% de acetato de etila/hexano). O composto obtido foi dissolvido em metanol (7.0 mL). À solução, uma solução de ácido clorídrico-dioxano (4.0 M, 470 μL) foi adicionada, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi em seguida co-evaporado com tolueno (10 mL x 3) para obter o composto do título (425 mg). Exemplo de referência 8 Síntese de (3-(ciclopropilmetóxi)fenil)(fenil)metanamina [Fórmula 23]
Figure img0023
[00246]3-Hidroxibenzilaldeído (2.5 g) foi dissolvido em DMF (25 mL). À solu-ção, carbonato de potássio (6.2 g), iodeto de potássio (350 mg), e (clorome- til)ciclopropano (2.1 mL) foram adicionados, e a mistura foi agitada a 90°C por 4 horas. À mistura de reação, água (30 mL) foi adicionada, e a mistura resultante foi em seguida extraída com tolueno (30 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (20 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em THF (3.0 mL). À mistura, uma solução de bro-meto de fenilmagnésio em THF (1.0 M, 22.6 mL) foi adicionada em gotas a 0°C, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. À mistura de reação, uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio (10 mL) foi adicionada a 0°C, e a mistura resultante foi em seguida extraída com acetato de etila (50 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (30 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatogra- fia de coluna em sílica gel (40% de acetato de etila/hexano). O composto obtido foi dissolvido em clorofórmio (30 mL). À solução, azida de sódio (3.5 g) foi adicionada. À mistura de reação, ácido trifluoracético (6.6 mL) foi adicionado em gotas a 0°C, e a mistura foi em seguida agitada à temperatura ambiente por 1 hora. À mistura de rea-ção, água (20 mL) foi adicionada, e a mistura resultante foi em seguida extraída com clorofórmio (20 mL). A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (20 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (20% de acetato de etila/hexano). O composto obtido foi dissol-vido em metanol (30 mL). À solução, 10% de paládio-carbono (600 mg) foi adicionado, e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas sob uma atmosfera de hidrogênio. O precipitado foi removido por filtração através de uma al- mofada de celite e lavado com metanol (100 mL). Em seguida, o filtrado combinado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto do título (2.79 g) como um produto bruto. Exemplo de referência 9 Síntese de 1-(3-(ciclopropilmetóxi)fenil)etanamina [Fórmula 24]
Figure img0024
[00247]3-Hidroxibenzilaldeído (692 mg) foi dissolvido em DMF (25 mL). À so-lução, carbonato de potássio (1.56 g), iodeto de potássio (95 mg), e (clorome- til)ciclopropano (578 μL) foram adicionados, e a mistura foi agitada a 90°C por 4 ho-ras. À mistura de reação, água (20 mL) foi adicionada, e a mistura resultante foi em seguida extraída com tolueno (20 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (20 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em THF (2.5 mL). À mistura, uma solução de bro-meto de metilmagnésio em THF (1.0 M, 6.5 mL) foi adicionada em gotas a 0°C, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. À mistura de reação, uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio (10 mL) foi adicionada a 0°C, e a mistura resultante foi em seguida extraída com acetato de etila (20 mL x 2). A camada orgânica foi lavada com salmoura (20 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por croma- tografia de coluna em sílica gel (40% de acetato de etila/hexano). O composto obtido foi dissolvido em THF (5.0 mL). À solução, azida de difenilfosforila (875 μL) e DBU (592 μL) foram adicionados em gotas à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada por 1 hora. À mistura de reação, salmoura (10 mL) foi adicionada, e a mistura resultante foi em seguida extraída com acetato de etila (20 mL x 2). A camada orgâ-nica foi lavada com salmoura (10 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, e em se-guida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (20% de acetato de etila/hexano). O composto obtido foi dis-solvido em metanol (7.5 mL). À solução, 10% de paládio-carbono (180 mg) foi adici-onada, e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas sob uma atmosfera de hidrogênio. O precipitado foi removido por filtração através de uma almofada de celite e lavado com metanol (100 mL). Em seguida, o filtrado combinado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto do título (740 mg) como um produto bruto. Exemplo de referência 10 Síntese de (3-(ciclopropilmetiltio))fenilmetanamina [Fórmula 25]
Figure img0025
[00248]3-(Mercaptofenil)metanol (1.77 g) obtido de acordo com um método descrito no documento (Chemistry Express, 7, 865-868 (1992)) foi dissolvido em DMF (7.5 mL). À solução, carbonato de potássio (2.0 g) e (bromometil)ciclopropano (1.29 mL) foram adicionados, e a mistura foi agitada a 90°C por 4 horas. À mistura de reação, água (20 mL) foi adicionada, e a mistura resultante foi em seguida extraí- da com tolueno (20 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (20 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em THF (25 mL). À mistura, azida de difenilfosforila (3.5 mL) e DBU (2.7 mL) foi adicionada em gotas à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada por 1 hora. À mistura de reação, salmoura (20 mL) foi adicionada, e a mistura resultante foi em seguida extraída com acetato de etila (20 mL x 2). A camada orgâ-nica foi lavada com salmoura (20 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, e em se-guida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (20% de acetato de etila/hexano). O composto obtido foi dis-solvido em THF (12.5 mL). À solução, uma solução de LAH em THF (2.4 M, 7.3 mL) foi gradualmente adicionada em gotas à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada por 1 hora. À mistura de reação, água (1.0 mL) e uma solução de hidróxido de sódio aquoso (1.0 M, 500 μL) foram gradualmente adicionados em gotas a 0°C. O precipitado resultante foi removido por filtração e lavado com 10% de metanol/THF (100 mL). O filtrado combinado foi concentrado sob pressão reduzida. Ao resíduo, água (20 mL) foi adicionada, e a mistura resultante foi em seguida extraída com ace-tato de etila (20 mL x 2). A camada orgânica foi lavada com salmoura (20 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, e em seguida concentrada sob pressão reduzida para obter o composto do título (1.55 g) como um produto bruto. Exemplo de referência 11 Síntese de cloridrato de (R)-1-(3-ciclopropoxifenil)etanamina [Fórmula 26]
Figure img0026
[00249]3-Ciclopropoxibenzonitrila (443 mg) obtido de acordo com um método descrito no documento (Tetrahedron Lett., 40, 2633-2636 (1999)) foi dissolvido em dietil éter (4.0 mL) e tolueno (10 mL). À solução, uma solução de DIBAL em he- xano (1.0 M, 6.8 mL) foi adicionada em gotas a -78°C, e a mistura foi agitada a - 78°C por 2 horas. À mistura de reação, metanol (2.0 mL) foi adicionada a -78°C, e a mistura foi adicionalmente agitada por 20 minutos. À mistura de reação, ácido clorídricodiluído (1.0 M, 10 mL) foi adicionada a 0°C, e a mistura foi agitada por 30 minutos.Água (20 mL) foi em seguida adicionada a mesma. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (20 mL x 3). A camada orgânica foi lavada com salmoura (30 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (20% de acetato de etila/hexano). O composto obtido foi dissolvido em tolueno (7.5 mL). À solução, (S)-(-)-2-metil-2-propanossulfinamida (267 mg) e tetraisopropóxido de titânio(860 μL) foram adicionados, e a mistura foi agitada a 75°C por 6 horas. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, e uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (15 mL) foi em seguida adicionada a mesma. O precipitado resultante foi removido por filtração e lavado com acetato de etila (20 mL x 6). O filtrado combinado foi removido com salmoura (50 mL), seco sobre sulfato de magnésio anidro, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em THF (3.0 mL). À mistura, uma solução de brometo de metilmagnésio em dietil éter (3.0 M, 1.5 mL) foi adicionada em gotas a 0°C, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. À mistura de reação, uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio (10 mL) foi adicionada a 0°C, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (20 mL x 2). A camada orgânica foi lavada com salmoura (20 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (50% de acetato de etila/hexano). O composto obtido foi dissolvido em metanol (7.0 mL). À solução, uma solução de ácido clorídrico-dioxano (4.0 M, 550 μL) foi adicionada, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi em seguida co-evaporado com tolueno (5.0 mL x 3) para obter o composto do título (374 mg). Exemplo de referência 12 Síntese de 3-(3-(ciclopropilmetóxi)fenil)pentan-3-amina [Fórmula 27]
Figure img0027
[00250]A uma solução de magnésio (280 mg) em THF (2.5 mL), iodo (10 mg) foi adicionado à temperatura ambiente. Em seguida, uma pequena quantidade de uma solução de 1-bromo-3-(ciclopropilmetóxi)benzeno (2.27 g) obtido de acordo com um método descrito no documento (Izvestiya akademi Nauk SSSR, Seriya Khi- micheskaya, 12, 2752-2755 (1989)) em THF (3.5 mL) foi adicionada a mesma, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 10 minutos até que a cor do iodo de-saparecesse. A quantidade restante da solução de 1-bromo-3- (ciclopropilmetóxi)benzeno em THF foi adicionada a mesma, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora até que o magnésio desaparecesse. À mistura de reação, uma solução de 3-pentanona (1.02 g) em THF (3.0 mL) foi adicionada, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. À mistura de reação, uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio (10 ml) foi adicionada a 0°C, e a ca-mada aquosa foi extraída com acetato de etila (20 mL x 2). A camada orgânica foi lavada com salmoura (20 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de co-luna em sílica gel (30% de acetato de etila/hexano). O composto obtido foi dissolvido em clorofórmio (20 mL). À solução, azida de sódio (1.7 g) foi adicionada. À mistura de reação, ácido trifluoracético (3.2 mL) foi adicionada em gotas a 0°C, e a mistura foi em seguida agitada à temperatura ambiente por 1 hora. À mistura de reação, água (20 mL) foi adicionada, e a mistura resultante foi em seguida extraída com clorofórmio (20 mL). A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (20 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de co-luna em sílica gel (10% de acetato de etila/hexano). O composto obtido foi dissolvido em metanol (10 mL). À solução, 10% de paládio-carbono (260 mg) foi adicionada, e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas sob uma atmosfera de hidrogênio. O precipitado foi removido por filtração através de uma almofada de celite e lavado com metanol (100 mL). Em seguida, o filtrado combinado foi con-centrado sob pressão reduzida para obter o composto do título (1.70 g) como um produto bruto. Exemplo de referência 13 Síntese de cloridrato de (R)-1-(3-(1-aminoetil)fenóxi)-2-metilpropan-2-ol [Fórmula 28]
Figure img0028
[00251](3-formilfenóxi)acetato de metila (1.05 g) foi dissolvido em tolueno (12 mL). À solução, 1, 3-propanodiol (477 μL) e monohidrato de ácido p- toluenossulfônico (10 mg) foram adicionados, e a mistura foi aquecida a refluxo a 125°C por 18 horas um aparelho Dean-Stark. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, em seguida lavada com uma solução aquosa de carbonato de sódio a 5% (10 mL), seca sobre carbonato de potássio, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em THF (4.0 mL). À mistura, uma solução de brometo de metilmagnésio em dietil éter (3.0 M, 4.2 mL) foi adicionada em gotas a 0°C, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. À mistura de reação, uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio (10 mL) foi adicionada a 0°C, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (20 mL x 2). A camada orgânica foi lavada com salmoura (20 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por croma- tografia de coluna em sílica gel (33% de acetato de etila/hexano). O composto obtido foi dissolvido em THF (15 mL). A solução concentrada de ácido clorídrico (15 mL) foi adicionada, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 15 minutos. Após extraída com acetato de etila (50 mL x 3), a camada orgânica combinada foi lavada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (50 mL) e salmoura (50 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, e em seguida concentrada sob pressão re-duzida. O resíduo foi dissolvido em tolueno (7.0 mL). À mistura, (S)-(-)-2-metil-2- propanossulfinamida (412 mg) e tetraisopropóxido de titânio (1.3 mL) foram adicio-nados, e a mistura foi agitada a 75°C por 6 horas. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, e uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (15 mL) foi em seguida adicionada a mesma. O precipitado resultante foi removido por filtração e lavado com acetato de etila (20 mL x 6). O filtrado combinado foi removido com salmoura (50 mL), seco sobre sulfato de magnésio anidro, e em seguida con-centrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (6.0 mL). À mistura, 2,6-lutidina (900 μL) e trifluormetanossulfonato de trimetilsilila (doravante, referido como TMSOTf; 840 μL) foram adicionados, e a mistura foi agitada à tempe-ratura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi em seguida purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (25% de acetato de etila/hexano). O composto obtido foi dissolvido em THF (4.0 mL). À solução, uma solução de brometo de metilmagnésio em dietil éter (3.0 M, 1.4 mL) foi adicionada em gotas a 0°C, e a mistura foi agitada a 0°C por 3 horas. À mistura de reação, uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio (10 mL) foi adicionada a 0°C, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (20 mL x 2). A camada orgânica foi lavada com salmoura (20 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por croma- tografia de coluna em sílica gel (50% de acetato de etila/hexano). O composto obtido foi dissolvido em metanol (5.0 mL). À solução, uma solução de ácido clorídrico- dioxano (4.0 M, 1.1 mL) foi adicionada, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi em seguida co-evaporado com tolueno (5.0 mL x 3) para obter o composto do título (348 mg). Exemplo de referência 14 Síntese de (S)-2-(3-(ciclopentilóxi)-4-fluorfenil)-2-(trimetilsililóxi)butan-1- amina [Fórmula 29]
Figure img0029
[00252]Ácido 4-Fluor-3-hidroxibenzóico (9.88 g) foi dissolvido em etanol (165 mL). À solução, ácido sulfúrico (2.10 mL) foi adicionada, e a mistura foi aquecida a refluxo a 90°C por 2 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi neutralizado pela adição de água (100 mL) e bicarbonato de sódio (7.0 g), e foi em seguida extraído comacetato de etila (100 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (100 mL), seca sobre sulfato de magnésio anidro, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O composto de etil éster obtido (11.2 g) foi dissolvido em DMF (73 mL). À solução, carbonato de potássio (16.8 g) e bromociclo- pentano (22.8 mL) foram adicionados, e a mistura foi agitada a 125°C por 3 horas. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, água (150 mL) foi em seguida adicionada a mesma, e a mistura resultante foi em seguida extraída com tolueno (150 mL). A camada orgânica foi lavada com água (150 mL) e salmoura (100 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O 3-ciclopentilóxi-4-fluorbenzoato de etila (16.0 g) foi dissolvido em etanol (20 mL) e água (20 mL). À mistura, uma solução de hidróxido de sódio aquoso (4.0 M, 45.6 mL) foi adicionada, e a mistura foi agitada a 55°C por 3 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi em seguida acidificado pela adi- ção de ácido clorídrico (6.0 M, 41 mL), e foi em seguida extraído com acetato de etila (200 mL). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O ácido 3-ciclopentilóxi-4-fluorbenzóico (13.6 g) foi dissolvido em DMF (150 mL). À solução, cloridrato de 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida (doravante, referido como EDC-HCl; 17.4 g) e 1- hidroxiibenzotriazol (doravante, referido como HOBt; 9.79 g) foram adicionados, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 5 minutos. À mistura de reação, Clo- ridrato de N,O-dimetilhidroxiilamina (7.07 g) e trietilamina (11.0 mL) foram adicionados, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 13 horas. À mistura de reação, água (200 mL) foi adicionada, e a mistura resultante foi em seguida extraída com tolueno (200 mL). A camada orgânica foi lavada com água (200 mL) e salmoura (200 mL), seca sobre sulfato de magnésio anidro, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (33% de acetato de etila/hexano). O composto obtido (16.1 g) foi dissolvido em THF (150 mL). À solução, uma solução de brometo de etilmagnésio em THF (1.0 M, 150 mL) foi adicionada em gotas a 0°C, e a mistura foi agitada a 0°C por 2.5 horas. Uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio (100 mL) foi adicionada ao mesmo a 0°C, e a mistura resultante foi em seguida extraída com acetato de etila (100 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (100 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (5% de acetato de etila/hexano). O composto obtido (12.9 g) foi co-evaporada com tolueno (30 mL x 2).
[00253]Brometo de (Metil)trifenilfosfônio (25.4 g) foi suspenso em THF (200 mL). À suspensão, uma solução de sal de sódio de bis(trimetilsilil)amida (doravante, referido como NaHMDS) em THF (1.0 M, 71.0 mL) foi adicionada a 0°C, e a mistura foi agitada a 0°C por 30 minutos. A mistura de reação foi resfriada a -78°C. Uma solução de THF (30 mL) do composto acima que foi co-evaporada com tolueno foi adi- cionada a mesma, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas. À mistura de reação, ácido acético (3.0 mL) foi adicionada, e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi suspenso em 10% de acetato de etila/hexano (50 mL). O precipitado foi removido por filtração e em seguida lavado com 10% de acetato de etila/hexano (50 mL x 3). O filtrado combinado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (5% de acetato de etila/hexano). O composto obtido (12.8 g) foi dissolvido em terc- butanol (230 mL) e água (230 mL). À solução, AD-mix α (76.0 g) foi adicionada a 0°C, e a mistura foi vigorosamente agitada a 0°C por 5 horas. À mistura de reação, uma solução aquosa saturada de bissulfito de sódio (150 mL) foi adicionada a 0°C para dissolver o precipitado, e a mistura resultante foi em seguida extraída com acetato de etila (150 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (100 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (40% de acetato de etila/hexano). Uma alíquota (1.25 g) do composto obtido (14.7 g) foi dissolvida em diclorometano (8.0 mL). À solução, trietilamina (975 μL) e cloreto de metanossulfoni- la (400 μL) foram adicionados a 0°C, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. À mistura de reação, uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (10 mL) foi adicionada, e a camada aquosa foi extraída com clorofórmio (20 mL x 2). A camada orgânica foi lavada com salmoura (10 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em DMF (7.0 mL). À solução, azida de sódio (1.33 g) foi adicionada, e a mistura foi agitada a 75°C por 15 horas. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, água (10 mL) foi em seguida adicionada a mesma, e a mistura resultante foi em seguida extraída com acetato de etila (20 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (10 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (20% de acetato de etila/hexano). O composto obtido foi dissolvido em a diclorometano (8.0 mL). À solução, 2,6-lutidina (700 μL) e TMSOTf (740 μL) foram adicionados, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi em seguida purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (15% de acetato de etila/hexano). O com-posto obtido foi dissolvido em metanol (8.0 mL). À solução, 10% de paládio-carbono (180 mg) foram adicionalmente adicionados, e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora sob uma atmosfera de hidrogênio. O precipitado foi removido por filtração através de uma almofada de celite e lavado com metanol (100 mL). Em seguida, o filtrado combinado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto do título (983 mg) como um produto bruto. Exemplo de referência 15 (3-(ciclopropilmetóxi)-4-fluorfenil)(4-fluorfenil)metanamina [Fórmula 30]
Figure img0030
[00254]Ácido 4-Fluor-3-hidroxibenzóico (2.0 g) foi dissolvido em DMF (15 mL). À solução, (clorometil)ciclopropano (2.4 mL), carbonato de potássio (3.9 g), e iodeto de potássio (212 mg) foram adicionados, e a mistura foi agitada a 90°C por 6 horas. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, água (30 mL) foi em seguida adicionada a mesma, e a mistura resultante foi em seguida extraída com tolueno (30 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (30 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em tolueno (10 mL). À mistura, uma solução de DIBAL em hexano (1.0 M, 20 mL) foi adicionada em gotas a 0°C, e a mistura de reação foi agitada a 0°C por 2 horas. À mistura de reação, água (1.0 mL) e uma solução de hidróxido de sódio aquoso (1.0 M, 1.0 mL) foram gradualmente adicionados. O precipitado resultante foi removido por filtração e lavado com acetato de etila (10 mL x 5). Em seguida, o filtrado combinado foi concentrado sob pressão reduzida. Ao resíduo, água (20 mL) foi adicionada, e a mistura resultante foi em seguida extraída com acetato de etila (30 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (15 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (40% de acetato de etila/hexano). O composto obtido foi dissolvido em diclorometano (20 mL). À solução, dióxido de manganês (8.6 g) foi adicionada à temperatura ambiente, e a mistura foi aquecida a refluxo a 45°C por 6 horas. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, e o precipitado foi removido por filtração e lavado com clorofórmio (20 mL x 4). Em seguida, o filtrado combinado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em THF (2.0 mL). À mistura, uma solução de 4-fluorbrometo de fenil- magnésio em THF (1.0 M, 12 mL) foi adicionada em gotas a 0°C, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. À mistura de reação, uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio (10 mL) foi adicionada a 0°C, e a mistura resultante foi em seguida extraída com acetato de etila (15 mL x 2). A camada orgânica foi lavada com salmoura (20 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (30% de acetato de etila/hexano). O composto obtido foi dissolvido em clorofórmio (10 mL). À solução, azida de sódio (1.9 g) foi adicionada. À mistura de reação, ácido trifluoracético (3.6 mL) foi adicionada em gotas a 0°C, e a mistura foi em seguida agitada à temperatura ambiente por 1 hora. À mistura de reação, água (10 mL) foi adicionada, e a mistura resultante foi em seguida extraída com clorofórmio (10 mL). A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (10 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, e em seguida con- centrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (20% de acetato de etila/hexano). O composto obtido foi dissolvido em metanol (30 mL). À solução, 10% de paládio-carbono (420 mg) foi adicionada, e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas sob uma atmosfera de hidrogênio. O precipitado foi removido por filtração através de uma almofada de celite e lavado com metanol (80 mL). Em seguida, o filtrado combinado foi con-centrado sob pressão reduzida para obter o composto do título (2.08 g) como um produto bruto. Exemplo de referência 16 2-(3-(ciclopropilmetóxi)-4-fluorfenil)propan-2-amina [Fórmula 31]
Figure img0031
[00255]Ácido 4-Fluor-3-hidroxibenzóico (660 mg) foi dissolvido em DMF (5.0 mL). À solução, (clorometil)ciclopropano (800 μL), carbonato de potássio (1.3 g), e iodeto de potássio (71 mg) foram adicionados, e a mistura foi agitada a 90°C por 6 horas. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, água (10 mL) foi em seguida adicionada a mesma, e a mistura resultante foi em seguida extraída com tolueno (10 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (10 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em THF (1.0 mL). À mistura, uma solução de brometo de metilmagné- sio em THF (1.0 M, 12 mL) foi adicionada em gotas a 0°C, e a mistura foi aquecida a refluxo a 85°C por 2 horas. À mistura de reação, uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio (10 mL) foi adicionada a 0°C, e a mistura resultante foi em seguida extraída com acetato de etila (10 mL x 2). A camada orgânica foi lavada com salmoura (10 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (20% de acetato de etila/hexano). O composto obtido foi dissolvido em clorofórmio (6.0 mL). À solução, azida de sódio (830 mg) foi adicionada. À mistura, ácido trifluoracético (1.3 mL) foi adicionada em gotas a 0°C, e a mistura foi em seguida agitada à temperatura ambiente por 1 hora. À mistura de reação, água (5.0 mL) foi adicionada, e a mistura resultante foi em seguida extraída com clorofórmio (10 mL). A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (10 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (20% de acetato de etila/hexano). O composto obtido foi dissolvido em metanol (10 mL). À solução, 10% de paládio-carbono (250 mg) foi adicionada, e a mistura de re-ação foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas sob uma atmosfera de hidrogê-nio. O precipitado foi removido por filtração através de uma almofada de celite e la- vado com metanol (80 mL). Em seguida, o filtrado combinado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto do título (610 mg) como um produto bruto. Exemplo de referência 17 1-(3-(ciclopropilmetóxi)-4-fluorfenil)etanamina [Fórmula 32]
Figure img0032
[00256]Ácido 4-Fluor-3-hidroxibenzóico (558 mg) foi dissolvido em DMF (5.0 mL). À solução, (clorometil)ciclopropano (666 μL), carbonato de potássio (990 mg), e iodeto de potássio (60 mg) foram adicionados, e a mistura foi agitada a 90°C por 6 horas. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, água (10 mL) foi em seguida adicionada a mesma, e a mistura resultante foi em seguida extraída com tolueno (10 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (10 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em tolueno (4.0 mL). À mistura, uma solução de DIBAL em hexano (1.0 M, 7.6 mL) foi em seguida adicionado em gotas a 0°C, e a mistura de reação foi agi-tada a 0°C por 2 horas. À mistura de reação, água (1.0 mL) e uma solução de hidró-xido de sódio aquoso (1.0 M, 1.0 mL) foram gradualmente adicionados. O precipitado foi removido por filtração e lavado com acetato de etila (10 mL x 5). Em seguida, o filtrado combinado foi concentrado sob pressão reduzida. Ao resíduo, água (10 mL) foi adicionada, e a mistura resultante foi em seguida extraída com acetato de etila (15 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (10 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (40% de acetato de eti- la/hexano). O resíduo foi dissolvido em diclorometano (10 mL). À solução, dióxido de manganês (5.0 g) foi adicionada à temperatura ambiente, e a mistura foi aquecida a refluxo a 45°C por 6 horas. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, e o precipitado foi removido por filtração e lavado com clorofórmio (15 mL x 4). Em seguida, o filtrado combinado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em THF (3.0 mL). À mistura, uma solução de brometo de metilmagné- sio em THF (1.0 M, 1.4 mL) foi adicionada em gotas a 0°C, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. À mistura de reação, uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio (3.0 mL) foi adicionada a 0°C, e a mistura resultante foi em seguida extraída com acetato de etila (10 mL x 2). A camada orgânica foi lavada com salmoura (10 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O composto obtido foi dissolvido em THF (5.0 mL). À mistura, azida de difenilfosforila (650 μL) e DBU (494 μL) foram adicionados em gotas à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada por 1 hora. À mistura de reação, salmoura (10 mL) foi adicionada, e a mistura resultante foi em seguida extraída com acetato de etila (15 mL x 2). A camada orgânica foi lavada com salmoura (10 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (20% de acetato de etila/hexano). O composto obtido foi dissolvido em metanol (5.5 mL). À solução, 10% de paládio-carbono (100 mg) foi adicionada, e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas sob uma atmosfera de hidrogênio. O precipitado foi removido por filtração através de uma almofada de celite e lavado com metanol (50 mL). Em seguida, o filtrado combinado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto do título (412 mg) como um produto bruto. Exemplos de Referência 18 a 87
[00257]Aminas mostradas nas tabelas abaixo foram sintetizadas de acordo com qualquer método dos Exemplos de Referência 1 a 9, 11, 12, e 15 a 17. [Tabela 1]
Figure img0033
Figure img0034
[Tabela 2]
Figure img0035
Figure img0036
[Tabela 3]
Figure img0037
Figure img0038
[Tabela 4]
Figure img0039
Figure img0040
[Tabela 5]
Figure img0041
Figure img0042
[Tabela 6]
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Figure img0044
[Tabela 7]
Figure img0045
[Tabela 8]
Figure img0046
[Tabela 9]
Figure img0047
Exemplo de referência 88 Síntese de N-(3-(ciclopropilmetóxi)benzil)-3-(metoximetóxi)propano-1- Sulfonamide [Fórmula 33]
Figure img0048
[00258]A (3-(ciclopropilmetóxi)fenil)metanamina (10.0 g) obtida no Exemplo de referência 1 foi dissolvida em diclorometano (50 mL). À solução, trietilamina (11.9 g) e cloreto de 3-cloropropanossulfonila (10.6 g) foram adicionados a 0°C, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 12 horas. À mistura de reação, água (100 mL) foi adicionada, e a mistura resultante foi em seguida extraída com clorofórmio (50 mL). A camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico diluído (1.0 M, 100 mL) e salmoura (100 ml), seca sobre sulfato de sódio anidro, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em DMF (100 mL). À mistura, acetato de sódio (10.2 g) e iodeto de sódio (18.6 g) foram adicionados, e a mistura foi agitada a 80°C por 8 horas. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, água (100 mL) foi em seguida adicionada a mesma, e a mistura resultante foi em seguida extraída com acetato de etila (80 mL x 2). A camada orgânica foi lavada com salmoura (100 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (50% de acetato de etila/hexano). O composto obtido foi dissolvido em a 5 a 10% ácido clorídrico/solução de metanol (100 mL), e a solução foi aquecida a refluxo a 80°C por 1 hora. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por croma- tografia de coluna em sílica gel (66% de acetato de etila/hexano). O composto obtido foi dissolvido em diclorometano (80 mL). À solução, N,N-diisopropiletilamina (14.1 mL) e clorometil metil éter (4.1 mL) foram adicionados, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. À mistura de reação, uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio (50 mL) foi adicionada, e a mistura resultante foi em seguida extraída com clorofórmio (50 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (30 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (25% de acetato de etila/hexano) para obter o composto do título (11.5 g). Exemplo de referência 89 Síntese de (S)-N-(2-(3-(ciclopentilóxi)-4-fluorfenil)-2-(trimetilsililóxi)butil)-3- (metoximetóxi)propano-1-sulfonamida [Fórmula 34]
Figure img0049
[00259]A (S)-2-(3-(ciclopentilóxi)-4-fluorfenil)-2-(trimetilsililóxi)butan-1-amina (983 mg) obtida no exemplo de referência 14 foi dissolvida em diclorometano (5.0 mL). À solução, trietilamina (560 μL) e cloreto de 3-cloropropanossulfonila (380 μL) foram adicionados a 0°C, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1.5 horas. À mistura de reação, água (10 mL) foi adicionada, e a mistura resultante foi em seguida extraída com clorofórmio (20 mL). A camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico diluído (1.0 M, 10 mL) e salmoura (10 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em DMF (7.0 mL). À mistura, acetato de sódio (385 mg) e iodeto de sódio (703 mg) foram adicionados, e a mistura foi agitada a 80°C por 8 horas. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, água (10 mL) foi em seguida adicionado à mistura de reação, e a mistura resultante foi em seguida extraída com acetato de etila (20 mL x 2). A camada orgânica foi lavada com salmoura (100 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (20% de acetato de etila/hexano). O composto obtido foi dissolvido em uma solução de metilamina em metanol (40%, 4.0 mL), e a solução foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e em seguida purificada por cromatografia de coluna em sílica gel (40% de acetato de etila/hexano). O composto obtido foi dissolvido em diclorometano (5.0 mL). À solução, N,N-diisopropiletilamina (430 μL) e clo- rometil metil éter (110 μL) foram adicionados, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. À mistura de reação, uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio (10 ml) foi adicionada, e a mistura resultante foi em seguida extraída com clorofórmio (20 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (10 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resí- duo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (20% de acetato de eti- la/hexano) para obter o composto do título (238 mg). Exemplo de referência 90 Síntese de (R)-3-(metoximetóxi)-N-(1-(3-(2-metil-2- (trimetilsililóxi)propóxi)fenil)etil) propano-1-sulfonamida [Fórmula 35]
Figure img0050
[00260]O (R)-1-(3-(1-aminoetóxi)fenóxi)-2-metilpropan-2-ol (348 mg) obtido no exemplo de referência 13 foi dissolvido em diclorometano (5.0 mL). À solução, trietilamina (665 μL) e cloreto de 3-cloropropanossulfonila (231 μL) foram adicionados a 0°C, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. À mistura de reação, água (10 mL) foi adicionada, e a mistura resultante foi em seguida extraída com clorofórmio (20 mL). A camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico diluído (1.0 M, 10 mL) e salmoura (10 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em a diclorometano so-lução (3.0 mL). À mistura, 2,6-lutidina (280 μL) e TMSOTf (275 μL) foram adicionados, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi em seguida purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (20% de acetato de etila/hexano). O composto obtido foi dissolvido em DMF (5.0 mL). À solução, acetato de sódio (195 mg) e iodeto de sódio (354 mg) foram adicionados, e a mistura foi agitada a 80°C por 8 horas. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, água (10 mL) foi em seguida adicionada a mesma, e a mistura resultante foi em seguida extraída com acetato de etila (20 mL x 2). A camada orgânica foi lavada com salmoura (10 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (25% de acetato de eti- la/hexano). O composto obtido foi dissolvido em uma solução de metilamina em me- tanol (40%, 10 mL), e a solução foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e em seguida purificada por cromatografia de coluna em sílica gel (40% de acetato de etila/hexano). O composto obtido foi dissolvido em diclorometano (2.5 mL). À solução, N,N-diisopropiletilamina (270 μL) e clorometil metil éter (82 μL) foram adicionados, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1.5 horas. À mistura de reação, uma solução aquosa satu-rada de cloreto de amônio (5.0 mL) foi adicionada, e a mistura resultante foi em se-guida extraída com clorofórmio (10 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (5.0 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (20% de acetato de etila/hexano) para obter o composto do título (146 mg).
[00261]Compostos mostrados na tabela abaixo foram sintetizados de acordo com o método do exemplo de referência 88 usando qualquer amina obtida nos exemplos de referência 2 a 12, 15 a 48, e 50 a 87 ou amina usualmente conhecida. [Tabela 10]
Figure img0051
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[Tabela 11]
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[Tabela 12]
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[Tabela 13]
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[Tabela 14]
Figure img0059
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[Tabela 15]
Figure img0061
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[Tabela 16]
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[Tabela 17]
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Figure img0066
[Tabela 18]
Figure img0067
[Tabela 19]
Figure img0068
[Tabela 20]
Figure img0069
[Tabela 21]
Figure img0070
[00262]Nas tabelas mostradas acima, a amina usada no exemplo de refe-rência 165 foi sintetizada de acordo com um método descrito no documento (J. Med. Chem., 44, 3937-3945 (2001)). Da mesma forma, a amina usada no exemplo de re-ferência 168 foi sintetizada de acordo com um método descrito no documento (Synthesis, 24-26 (1978)). Exemplo de referência 182 Síntese de 5-(clorometil)-N-(1,2-difeniletil)tiofeno-2-sulfonamida [Fórmula 36]
Figure img0071
[00263]Uma solução de clorofórmio (30 mL) de 2-(clorometil)tiofeno (724 mg) foi adicionada a uma mistura de ácido clorossulfônico (907 μL) e pentacloreto de fósforo (1.14 g) a 0°C, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. À mistura de reação, ice (20.0 g) foi adicionada, e a mistura resultante foi em seguida extraída com clorofórmio (20 mL x 3). A camada orgânica foi lavada com salmoura (30 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (12 mL). À mistura, trietilamina (880 μL) e 1,2-difeniletanamina (812 μL) foram adicionados a 0°C, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. À mistura de reação, água (10 mL) foi adicionada, e a mistura resultante foi em seguida extraída com clorofórmio (50 mL). A camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico diluído (1.0 M, 10 mL) e salmoura (10 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (50% de acetato de etila/hexano) para obter o composto do título (204 mg). Exemplo de referência 183 Síntese de N-benzidril-4-(bromometil)benzenossulfonamida [Fórmula 37]
Figure img0072
[00264]Benzidrilamina (640 μL) foi dissolvida em diclorometano (5.0 mL). À solução, trietilamina (645 μL) e cloreto de 4-(bromometil)benzenossulfonila (1.0 g) foram adicionados a 0°C, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. À mistura de reação, água (10 mL) foi adicionada, e a mistura resultante foi em seguida extraída com clorofórmio (30 mL). A camada orgânica foi lavada com sal-moura (15 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (40% de acetato de etila/hexano) para obter o composto do título (753 mg). Exemplo de referência 184 Síntese de (R)-4-(bromometil)-N-(1-(3-(ciclopropilmetóxi)-4-fluorfenil)propil) benzenossulfonamida [Fórmula 38]
Figure img0073
[00265]O composto do título (216 mg) foi obtido de acordo com o método do exemplo de referência 183 a partir de cloridrato de (R)-1-(3-(ciclopropilmetóxi)-4- fluorfenil)propan-1-amina (171 mg) obtido no exemplo de referência 24 e cloreto de 4-(bromometil)benzenossulfonila (204 mg). Exemplo de referência 185 Síntese de (R)-N-(1-(3-(ciclopropilmetóxi)-4-fluorfenil)etil)-3-hidróxi-N- (metoximetil)propano-1-sulfonamida [Fórmula 39]
Figure img0074
[00266]O cloridrato de (R)-1-(3-(ciclopropilmetóxi)-4-fluorfenil)etanamina (1.20 g) obtido no exemplo de referência 6 foi dissolvido em diclorometano (7.5 mL). À solução, trietilamina (1.6 mL) e cloreto de 3-cloropropanossulfonila (550 μL) foram adicionados a 0°C, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. À mistura de reação, água (10 mL) foi adicionada, e a mistura resultante foi em seguida extraída com clorofórmio (30 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (15 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (40% de acetato de etila/hexano). O composto obtido foi dissolvido em diclorometano (7.0 mL). À solução, N,N-diisopropiletilamina (5.0 mL) e clorometil metil éter (1.5 mL) fo- ram adicionados, e a mistura foi agitada a 40°C por 6 horas. À mistura de reação, uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio (10 mL) foi adicionada, e a mistura resultante foi em seguida extraída com clorofórmio (20 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (10 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de co-luna em sílica gel (20% de acetato de etila/hexano). O composto obtido foi dissolvido em DMF (8.0 mL). À solução, acetato de sódio (887 mg) e iodeto de sódio (1.62 g) foram adicionados, e a mistura foi agitada a 80°C por 8 horas. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, água (20 mL) foi em seguida adicionada a mesma, e a mistura resultante foi em seguida extraída com acetato de etila (20 mL x 2). A camada orgânica foi lavada com salmoura (20 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (50% de acetato de etila/hexano). O composto obtido foi dissolvido em uma solução de metilamina em metanol (40%, 7.0 mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi con-centrada sob pressão reduzida e em seguida purificada por cromatografia de coluna em sílica gel (66% de acetato de etila/hexano) para obter o composto do título (932 mg). Exemplo de referência 186 Síntese de (R,E)-N-(1-(3-(ciclopropilmetóxi)-4-fluorfenil)etil)-5-hidróxi-N- (metoximetil)pent-3-eno-1-sulfonamida [Fórmula 40]
Figure img0075
[00267]A (metoximetil)propano -1-sulfonamida (844 mg) obtida no exemplo de referência 185 foi dissolvida em diclorometano (10 mL). À solução, um reagente Dess-Martin (1.4 g) foi adicionado, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1.5 horas. À mistura de reação, uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (20 mL) e uma solução aquosa saturada de tiossulfato de sódio (20 mL) foram adicionadas, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (30 mL x 2). A camada orgânica foi lavada com salmoura (15 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi co-evaporado com tolueno (15 mL x 2), e o resíduo foi em seguida dissolvido em THF (2.5 mL).
[00268]Fosfonoacetato de trietila (695 μL) foi adicionado a uma suspensão de hidreto de sódio (55%, 150 mg) em THF (5.0 mL) a 0°C, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 15 minutos. À mistura de reação, uma solução de THF do composto acima que foi co-evaporada com tolueno foi adicionada a mesma a 0°C, e a mistura foi aquecida a refluxo a 70°C por 1 hora. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio (10 mL) foi adicionada a mesma, e a mistura resultante foi em seguida extraída com acetato de etila (20 mL x 2). A camada orgânica foi lavada com salmoura (10 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (33% de acetato de etila/hexano). O composto obtido foi dissolvido em THF (8.0 mL). À solução, uma solução de DIBAL em THF (1.0 M, 4.0 mL) foi adicionada a -78°C, e a mistura foi agitada a -78°C por 1 hora. À mistura de reação, água (10 mL) foi adicionada, e a mistura resultante foi em seguida extraída com acetato de etila (20 mL x 3). A camada orgânica foi lavada com salmoura (10 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por croma- tografia de coluna em sílica gel (50% de acetato de etila/hexano) para obter o com-posto do título (330 mg). Exemplo de referência 187 Síntese de (R)-N-(1-(3-(ciclopropilmetóxi)-4-fluorfenil)etil)-5-hidróxi-N- (metoximetil)pentano-1-sulfonamida [Fórmula 41]
Figure img0076
[00269]A (R,E)-N-(1-(3-(ciclopropilmetóxi)-4-fluorfenil)etil)-5-hidróxi-N- (metoximetil)pent-3-eno-1-sulfonamida (296 mg) obtida no exemplo de referência 186 foi dissolvida em acetato de etila (5.0 mL). À solução, 10% de paládio-carbono (170 mg) foi adicionado, e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas sob uma atmosfera de hidrogênio. O precipitado foi removido por filtra- ção através de uma almofada de celite e lavado com acetato de etila (100 mL). Em seguida, o filtrado combinado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto do título (208 mg) como um produto bruto. Exemplo de referência 188 Síntese de (S)-terc-butil-2-(3-(ciclopentilóxi)-4-fluorfenil)-2- (trimetilsililóxi)butil(3-hidroxiipropilsulfonil)carbamato [Fórmula 42]
Figure img0077
[00270]A (S)-2-(3-(ciclopentilóxi)-4-fluorfenil)-2-(trimetilsililóxi)butan-1-amina (983 mg) obtida no exemplo de referência 14 foi dissolvida em diclorometano (5.0 mL). À solução, trietilamina (560 L) e cloreto de 3-cloropropanossulfonila (380 L) foram adicionados a 0C, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1.5 horas. À mistura de reação, água (10 mL) foi adicionada, e a mistura resultante foi em seguida extraída com clorofórmio (20 mL). A camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico diluído (1.0 M, 10 mL) e salmoura (10 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em DMF (7.0 mL). À mistura, acetato de sódio (385 mg) e iodeto de sódio (703 mg) ram adicionados, e a mistura foi agitada a 80C por 8 horas. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, água (10 mL) foi em seguida adicionada a mesma, e a mistura resultante foi em seguida extraída com acetato de etila (20 mL 2). A camada orgânica foi lavada com salmoura (15 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (50% de acetato de etila/hexano). O composto obtido foi dissolvido em diclorometano (5.0 mL). À solução, N,N-dimetilamino-4- piridina (doravante, referido como DMAP; 21 mg) e dicarbonato de di-terc-butila (doravante, referido como Boc2O; 367 mg) foram adicionados à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada por 3 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (25% de acetato de etila/hexano). O composto obtido foi dissolvido em uma solução de metilamina em metanol (40%, 5.0 mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi em seguida purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (50% de acetato de etila/hexano) para obter o composto do título (309 mg).
Exemplos de Referência 189 a 214
[00271]Compostos mostrados nas tabelas abaixo foram sintetizados de acordo com qualquer método dos exemplos de referência 185 a 188 usando qualquer amina dos exemplos de referência 1, 3, 8, 24, 25, 29, 37, 49, 62, 75, 76, 78, 79, e 82 a 85 ou amina comercialmente disponível. [Tabela 22]
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[Tabela 23]
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[Tabela 24]
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[Tabela 25]
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Exemplo de referência 215 Síntese de 4-(aminometil)-N-(3-(ciclopropilmetóxi)benzil)piperidina-1- sulfonamida [Fórmula 43]
Figure img0086
[00272]A (3-(ciclopropilmetóxi)fenil)metanamina (817 mg) obtida no exemplo de referência 1 foi dissolvida em diclorometano (4.0 mL). À solução, ácido clorossul- fônico (100 μL) foi gradualmente adicionado a 0°C, e a mistura foi agitada a 0°C por 30 minutos e à temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi em seguida co-evaporado com tolueno (5.0 mL x 3). O resíduo foi dissolvido em tolueno (4.0 mL). À mistura, pentacloreto de fósforo (312 mg) foi adicionado, e a mistura foi agitada a 70°C por 1.5 horas. O precipitado foi removido por filtração e lavado com tolueno (5.0 mL x 3). Em seguida, o filtrado combinado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em THF (2.0 mL). A mistura foi adicionada a uma solução de THF (8.0 mL) de 4-((terc- butildimetilsililóxi)metil)piperidina (344 mg) obtida de acordo com um método descrito no documento (J. Org. Chem., 71, 9045-9050 (2006)) e trietilamina (280 μL), e a mis-tura foi agitada à temperatura ambiente por 20 horas. À mistura de reação, água (5.0 mL) foi adicionada, e a mistura resultante foi em seguida extraída com acetato de etila (15 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (5.0 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (10% de acetato de eti- la/hexano). O sólido amarelo obtido (212 mg) foi dissolvido em THF (2.0 mL). À solu-ção, uma solução de fluoreto de tetrabutilamônio (doravante, referido como TBAF) em THF (1.0 M, 700 μL) foi adicionada, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos e a 50°C por 1 hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi em seguida purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (60% de acetato de etila/hexano). O óleo amarelo pálido obtido (122 mg) foi dissolvido em diclorometano (1.0 mL). À solução, trietilamina (58 μL) e cloreto de metanossulfonila (29 μL) foram adicionados, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. À mistura de reação, água (5.0 mL) foi adicionada, e a mistura resultante foi em seguida extraída com acetato de etila (5.0 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (3.0 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em DMF (2.0 mL). À solução, azida de sódio (67 mg) foi adicionada, e a mistura foi agitada a 50°C por 14 horas. À mistura de reação, água (5.0 mL) foi adicionada, e a mistura resultante foi em seguida extraída com acetato de etila (10 mL). A camada orgânica foi lavada com água (5.0 mL) e salmoura (3.0 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por croma- tografia de coluna em sílica gel (20% de acetato de etila/hexano). O óleo incolor obtido (106 mg) foi dissolvido em THF (2.5 mL). À solução, água (500 μL) e polímero suportado com trifenilfosfina (2.3 mmol/g, 365 mg) foram adicionados, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos e a 50°C por 1 hora. A resina foi removida por filtração e lavada com THF (5.0 mL x 4). Em seguida, o filtrado combinado foi concentrado. O resíduo foi co-evaporado com etanol (3.0 mL x 3) e tolueno (3.0 mL x 3) para obter o composto do título (101 mg) como um produto bruto. Exemplo de referência 216 Síntese de 4-(aminometil)-N-benzilpiperidina-1-sulfonamida [Fórmula 44]
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[00273]O composto do título foi obtido de acordo com o método do exemplo de referência 215 a partir de benzilamina comercialmente disponível. Exemplo de referência 217 Síntese de (R)-1-(3-bromopropilsulfonil)-2-((terc- butildimetilsililóxi)difenilmetil) pirrolidina [Fórmula 45]
Figure img0088
[00274](R)-Difenil(pirrolidin-2-il)metanol (945 mg) e trietilamina (543 μL) fo-ram dissolvidos em dietil éter (40 mL). À solução, cloreto de 3-cloropropanossulfonila (454 μL) foi adicionada a 0°C, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas. À mistura de reação, água (20 mL) foi adicionada, e a mistura resultante foi em seguida extraída com acetato de etila (30 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (20 mL), seca sobre sulfato de magnésio anidro, e em seguida con-centrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (30 mL). À mistura, 2,6-lutidina (1.05 mL) e trifluormetanossulfonato de terc-butildimetilsilila (1.72 mL) foram adicionados, e a mistura foi aquecida a refluxo a 55°C por 10 horas. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, uma solução aquosa satu-rada de cloreto de amônio (20 mL) foi em seguida adicionada a mesma, e a mistura resultante foi em seguida dividida. A camada orgânica foi lavada com água (20 mL) e salmoura (20 mL), seca sobre sulfato de magnésio anidro, e em seguida concentra- da sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (17% de acetato de etila/hexano). O composto obtido foi dissolvido em 3- pentanona (50 mL). À solução, brometo de lítio (1.89 g) foi adicionado, e a mistura foi aquecida a refluxo a 120°C por 3 horas. A mistura de reação foi resfriada à tem-peratura ambiente, água (20 mL) foi em seguida adicionada a mesma, e a mistura resultante foi em seguida extraída com acetato de etila (20 mL). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi reagido com brometo de lítio novamente sob as mes-mascondições como acima mencionadas, e o resíduo obtido foi co-evaporado com tolueno (5.0 mL x 3) para obter o composto do título (1.2 g) como um óleo amarelo pálido. Exemplo de referência 218 Síntese de (R)-1-(3-bromopropilsulfonil)-2-((terc-butildimetilsililóxi)bis(4- fluorfenil) metil)pirrolidina [Fórmula 46]
Figure img0089
[00275]O composto do título (930 mg) foi obtido como um óleo amarelo pálido de acordo com o método do exemplo de referência 217 a partir de (R)-bis(4- fluorfenil)(pirrolidin-2-il)metanol (1.0 g) obtido de acordo com um método descrito no documento (Tetrahedron Asymmetry, 14 (1), 95-100 (2003)). Exemplo de referência 219 Síntese de (R)-1-(3-bromopropilsulfonil)-2-((terc-butildimetilsililóxi)bis(3- fluorfenil) metil)pirrolidina [Fórmula 47]
Figure img0090
[00276]O composto do título (910 mg) foi obtido como um óleo amarelo pálido de acordo com o método do exemplo de referência 217 a partir de (R)-bis(3- fluorfenil)(pirrolidin-2-il)metanol (1.0 g) obtido de acordo com um método descrito no documento (Tetrahedron Asymmetry, 14 (1), 95-100 (2003)). Exemplo de referência 220 Síntese de N-metil-1-(1-fenilciclopropil)metanamina [Fórmula 48]
Figure img0091
[00277]Ácido 1-Fenilciclopropanocarboxílico (2.95 g) foi dissolvido em DMF (120 mL). À solução, EDC-HCl (5.2 g), HOBt (3.2 g), e uma solução de metilamina em metanol (40%, 1.94 mL) foram adicionados, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 5 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (50% de acetato de etila/hexano). Uma alíquota (1.1 g) do composto de amida obtido (2.9 g) foi dissolvida em THF (60 mL). À solução, uma solução de LAH em THF (2.4 M, 7.9 mL) foi adicionada em gotas a 0°C, e a mistura foi aquecida a refluxo a 80°C por 12 horas. À mistura de reação, água (4.0 mL) foi gradualmente adicionada em gotas a 0°C. O precipitado foi removido por filtração e lavado com THF (60 mL). Em seguida, o fil-trado combinado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto do título (1.0 g) como um óleo incolor. Exemplo de referência 221 Síntese de 3-bromo-N-metil-N-((1-fenilciclopropil)metil)propano-1- sulfonamida [Fórmula 49]
Figure img0092
[00278]A N-metil-1-(1-fenilciclopropil)metanamina (1.0 g) obtida no exemplo de referência 220 foi dissolvida em dietil éter (40 mL). À solução, trietilamina (887 μL) e cloreto de 3-cloropropanossulfonila (703 μL) foram adicionados a 0°C, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas. À mistura de reação, água (10 mL) foi adicionada, e a mistura resultante foi em seguida dividida. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (33% de acetato de etila/hexano). O composto obtido foi dissolvido em 3-pentanona (100 mL). À solução, brometo de lítio (4.27 g) foi adicionado, e a mistura foi aquecida a refluxo a 120°C por 3 horas. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, água (50 mL) foi em seguida adicionada a mesma, e a mistura resultante foi em seguida extraída com acetato de etila (50 mL). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi reagido com brometo de lítio novamente sob as mesmas condições como acima mencionadas, e o resíduo obtido foi co-evaporado com tolueno (20 mL x 3) para ob-ter o composto do título (1.69 g) como um óleo incolor. Exemplo de referência 222 Síntese de 2-(3-(ciclopropilmetóxi)fenil)-N-metiletanamina [Fórmula 50]
Figure img0093
[00279]3-(2-Hidroxietil)fenol (2.5 g) foi dissolvido em DMF (18 mL). À solu-ção, carbonato de potássio (5.0 g), iodeto de sódio (271 mg), e (clorome- til)ciclopropano (1.75 mL) foram adicionados, e a mistura foi agitada a 80°C por 5 horas. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, água (40 mL) foi em seguida adicionada a mesma, e a mistura resultante foi em seguida extraída com acetato de etila (40 mL). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio ani-dro e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (17% de acetato de etila/hexano). Uma alíquo-ta (500 mg) do composto de monoálcool obtido (2.6 g) foi dissolvida em diclorometa- no (10 mL). À solução, trietilamina (540 μL) e cloreto de metanossulfonila (242 μL) foram adicionados, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. À mistura de reação, uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (10 mL) foi adicionada, e a mistura resultante foi dividida. A camada orgânica foi lavada com água (10 mL) e salmoura (10 mL), seca sobre sulfato de magnésio anidro, e em se-guida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em THF (6.0 mL). À solução, uma solução aquosa de metilamina (40%, 6.0 mL) foi adicionada, e a mis-tura foi agitada a 60°C por 4 horas em um tubo vedado. A mistura de reação foi res-friadaà temperatura ambiente e em seguida concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo, uma solução de hidróxido de sódio aquoso (1.0 M, 10 mL) foi adicionada, e a mistura resultante foi em seguida extraída com dietil éter (20 mL). A camada orgâ-nica foi extraída com ácido clorídrico diluído (1.0 M, 20 mL), e a camada aquosa foi modificada para básica pela adição de uma solução de hidróxido de sódio aquoso (4.0 M, 20 mL), e foi em seguida extraída com dietil éter (20 mL). A camada orgânica foi seca sobre carbonato de potássio e concentrada sob pressão reduzida para obter o composto do título (310 mg) como um óleo incolor. Exemplo de referência 223 Síntese de 3-bromo-N-(3-(ciclopropilmetóxi)fenetil)-N-metilpropano-1- sulfonamida [Fórmula 51]
Figure img0094
[00280]A 2-(3-(ciclopropilmetóxi)fenil)-N-metiletanamina (140 mg) obtida no exemplo de referência 222 foi dissolvida em dietil éter (3.0 mL). À solução, trietilami- na (170 μL) e cloreto de 3-cloropropanossulfonila (108 μL) foram adicionados a 0°C, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas. À mistura de reação, água (10 mL) foi adicionada, e a mistura resultante foi dividida. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (33% de acetato de etila/hexano). O composto obtido foi dissolvido em 3-pentanona (13 mL). À solução, brometo de lítio (560 mg) foi adicionado, e a mistura foi aquecida a refluxo a 120°C por 3 horas. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, água (10 mL) foi em seguida adicionada a mesma, e a mistura resultante foi em seguida extraída com acetato de etila (10 mL). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi reagido com brometo de lítio novamente sob as mesmas condições como acima menciona-das, e o resíduo obtido foi co-evaporado com tolueno (10 mL x 3) para obter o com-posto do título (249 mg) como um óleo incolor. Exemplo de referência 224 Síntese de 4-(metoximetóxi)-2-metilbutan-2-ilcarbamato de benzila [Fórmula 52]
Figure img0095
[00281]3-amino-3-metilbutanoato de etila (480 mg) obtido de acordo com um método descrito no documento (J. Med. Chem., 34, 633-642 (1991)) foi dissolvido em THF (3.0 mL). A solução foi gradualmente adicionada em uma solução de LAH em THF (2.4 M, 2.1 mL) à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada a 45°C por 16 horas. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, e água (1.5 mL) foi em seguida adicionada em gotas a mesma a 0°C. O precipitado resultante foi re- movido por filtração e lavado com metanol (20 mL) e THF (20 mL). Em seguida, o filtrado combinado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi dissol-vido em metanol (10 mL). À mistura, pirocarbonato de dibenzila (1.2 mL) foi adicio-nado, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 14 horas. A mistura de rea-ção foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi em seguida purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (40% de acetato de etila/hexano). O óleo inco-lor obtido (486 mg) foi dissolvido em diclorometano (4.0 mL). À solução, N,N- diisopropiletilamina (3.5 mL) e clorometil metil éter (789 μL) foram adicionados, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 14 horas. À mistura de reação, uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio (10 mL) foi adicionada, e a mistura resultante foi em seguida extraída com acetato de etila (15 mL). A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio (10 mL x 3) e salmoura (10 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (20% de acetato de etila/hexano) para obter o composto do título (529 mg) como um óleo incolor. Neste contexto, o grupo benziloxicarbonila é indicado como Cbz. Exemplo de referência 225 Síntese de 5-(metoximetóxi)-2-metilpentan-2-ilcarbamato de benzila [Fórmula 53]
Figure img0096
[00282]O composto do título (1.24 g) foi obtido como um óleo amarelo pálido de acordo com o método do exemplo de referência 224 a partir de 4-hidróxi-1,1- dimetilbutilamina (527 mg) obtida de acordo com um método descrito no documento (J. Am. Chem. Soc., 77, 1079-1083 (1955)). Exemplo de referência 226 Síntese de 5-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metóxi)-2-metilpentan- 2-ilcarbamato de benzila [Fórmula 54]
Figure img0097
[00283]O 5-(metoximetóxi)-2-metilpentan-2-ilcarbamato de benzila (369 mg) obtido no exemplo de referência 225 foi dissolvido em diclorometano (1.0 mL). À so-lução, uma solução de tricloreto de boro (doravante, referido como BCl3) em diclo- rometano (1.0 M, 330 μL) foi gradualmente adicionada a 0°C, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pres-são reduzida, e o resíduo foi em seguida dissolvido em 1,2-dicloroetano (doravante, referido como DCE). À mistura, 2,4-bis(trimetilsililóxi)pirimidina (256 mg) obtida de acordo com um método descrito no documento (Nucleosides & Nucleotides, 4, 565-585 (1985)) e iodo (10 mg) foram adicionados, e a mistura foi aquecida a refluxo a 93°C por 1.5 horas. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, uma solução aquosa saturada de bissulfito de sódio (10 mL) foi em seguida adicionada a mesma, e a mistura resultante foi em seguida extraída com acetato de etila (30 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por croma- tografia de coluna em sílica gel (5% de metanol/clorofórmio) e cromatografia de co-luna de fase reversa C18 (50% de metanol/água) para obter o composto do título (206 mg) como uma goma incolor. Exemplo de referência 227 Síntese de N-(4-(metoximetóxi)-2-metilbutan-2-il)benzenossulfonamida [Fórmula 55]
Figure img0098
[00284]O 4-(metoximetóxi)-2-metilbutan-2-ilcarbamato de benzila (525 mg) obtido no exemplo de referência 224 foi dissolvido em metanol (10 mL). À solução, 5% de paládio-carbono (400 mg) foi adicionada, e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora sob uma atmosfera de hidrogênio. O precipitado foi removido por filtração através de uma almofada de celite e lavado com metanol (30 mL). Em seguida, o filtrado combinado foi concentrado sob pressão reduzida. O re-síduo foi dissolvido em diclorometano (5.0 mL). À mistura, trietilamina (520 μL) e clo-reto de benzenossulfonila (360 μL) foram adicionados, e a mistura foi agitada à tem-peratura ambiente por 15 horas. À mistura de reação, água (10 mL) foi adicionada, e a mistura resultante foi em seguida extraída com acetato de etila (10 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (10 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatogra- fia de coluna em sílica gel (30% de acetato de etila/hexano) para obter o composto do título (285 mg) como um óleo incolor. Exemplo de referência 228 Síntese de N-(5-(metoximetóxi)-2-metilpentan-2-il)benzenossulfonamida [Fórmula 56]
Figure img0099
[00285]O composto do título (197 mg) foi obtido como um óleo incolor de acordo com o método do exemplo de referência 227 a partir do 5-(metoximetóxi)-2- metilpentan-2-ilcarbamato de benzila (369 mg) obtido no exemplo de referência 225. Exemplo de referência 229 Síntese de 3-(ciclopropilmetóxi)-N-(5-(metoximetóxi)-2-metilpentan-2-il) ben- zenossulfonamida [Fórmula 57]
Figure img0100
[00286]O 5-(metoximetóxi)-2-metilpentan-2-ilcarbamato de benzila (242 mg) obtido no exemplo de referência 225 foi dissolvido em metanol (5.0 mL). À solução, 10% de paládio-carbono (250 mg) foi adicionada, e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora sob uma atmosfera de hidrogênio. O precipitado foi removido por filtração através de uma almofada de celite e lavado com metanol (20 mL). Em seguida, o filtrado combinado foi concentrado sob pressão reduzida. O re-síduo foi dissolvido em diclorometano (3.0 mL). À solução, trietilamina (170 μL) e 3- benzoiloxicloreto de benzenossulfonila (297 mg) obtido de acordo com um método descrito no documento (J. Pesticide. Chem., 13, 107-115 (1988)) foram adicionados, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. À mistura de reação, água (7.0 mL) foi adicionada, e a mistura resultante foi em seguida extraída com acetato de etila (10 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (10 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (30% de acetato de etila/hexano). O óleo incolor obtido (165 mg) foi dissolvido em uma solução de meti- lamina em metanol (40%, 3.0 mL), e a solução foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resí-duo foi em seguida dissolvido em DMF (3.0 mL). À solução, carbonato de potássio (102 mg), iodeto de potássio (6.0 mg), e (clorometil)ciclopropano (34 μL) foram adi-cionados, e a mistura foi agitada a 90°C por 14 horas. A mistura de reação foi resfri-ada à temperatura ambiente, água (10 mL) foi em seguida adicionada a mesma, e a mistura resultante foi em seguida extraída com acetato de etila (15 mL). A camada orgânica foi lavada com água (10 mL) e salmoura (10 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purifi-cado por cromatografia de coluna em sílica gel (30% de acetato de etila/hexano) pa- ra obter o composto do título (124 mg) como um óleo incolor. Exemplo de referência 230 Síntese de 3-(2,2-difluoretóxi)-N-(5-(metoximetóxi)-2-metilpentan-2-il) ben- zenossulfonamida
Figure img0101
[00287]O composto do título (367 mg) foi obtido como uma goma amarelo pálida de acordo com o método do exemplo de referência 229 a partir do 5- (metoximetóxi)-2-metilpentan-2-ilcarbamato de benzila (628 mg) obtido no exemplo de referência 225. Exemplo de referência 231 Síntese de 3-(ciclopentilóxi)-N-(5-(metoximetóxi)-2-metilpentan-2-il) benze- nossulfonamida [Fórmula 59]
Figure img0102
[00288]O composto do título (379 mg) foi obtido como uma goma amarelo pálida de acordo com o método do exemplo de referência 229 a partir do 5- (metoximetóxi)-2-metilpentan-2-ilcarbamato de benzila (628 mg) obtido no exemplo de referência 225. Exemplo de referência 232 Síntese de (Z)-N-(5-(metoximetóxi)-2-metilpentan-2-il)-3-(prop-1-enil) benze- nossulfonamida [Fórmula 60]
Figure img0103
[00289]O 5-(metoximetóxi)-2-metilpentan-2-ilcarbamato de benzila (3.24 g) obtido no exemplo de referência 225 foi dissolvido em metanol (25 mL). À solução, 5% de paládio-carbono (600 mg) foi adicionada, e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas sob uma atmosfera de hidrogênio. O precipitado foi removido por filtração através de uma almofada de celite e lavado com metanol (150 mL). Em seguida, o filtrado combinado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (30 mL). À mistura, trietilamina (2.45 mL) e 3-bromocloreto de benzenossulfonila (2.06 mL) foram adicionados, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 14 horas. À mistura de reação, água (100 mL) foi adicionada, e a mistura resultante foi em seguida extraída com acetato de etila (100 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (100 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi puri-ficado por cromatografia de coluna em sílica gel (25% de acetato de etila/hexano). Uma alíquota (951 mg) do óleo incolor obtido (2.85 g) foi co-evaporada com tolueno (10 mL x 3), e o resíduo foi em seguida dissolvido em THF (20 mL). À solução, uma solução de n-butillítio em hexano (2.59 M, 2.0 mL) foi gradualmente adicionada em gotas a -78°C, e a mistura foi agitada por 5 minutos. À mistura de reação, DMF (0.48 mL) foi adicionada a -78°C, e a mistura foi agitada a -78°C por 1 hora. À mistura de reação, ácido acético (740 μL) foi adicionada, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 20 minutos. À mistura de reação, água (40 mL) foi adicionada, e a mis-tura resultante foi em seguida extraída com acetato de etila (30 mL). A camada or-gânica foi lavada com salmoura (30 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatogra- fia de coluna em sílica gel (40% de acetato de etila/hexano).
[00290]Brometo de etiltrifenilfosfônio (501 mg) foi suspenso em THF (4.5 mL). À suspensão, uma solução de NaHMDS em THF (1.0 M, 1.35 mL) foi adiciona- da a 0°C, e a mistura foi agitada a 0°C por 30 minutos. À mistura de reação, uma solução de THF (1.0 mL) do óleo incolor acima mencionado (148 mg) que foi obtido por purificação de cromatografia de coluna foi gradualmente adicionada a -78°C, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. À mistura de reação, uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio (10 mL) foi adicionada, e a mistura resultante foi em seguida extraída com acetato de etila (20 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (10 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de co-luna em sílica gel (20% de acetato de etila/hexano) para obter o composto do título (138 mg) como um óleo incolor. Exemplo de referência 233 Síntese de N-(4-(metoximetóxi)butil)benzenossulfonamida [Fórmula 61]
Figure img0104
[00291]4-Aminobutanol (700 mg) foi dissolvido em THF (12.5 mL). À solução, óxido de magnésio (1.58 g), água (3.2 mL), e cloreto de benzenossulfonila (1.15 mL) foram adicionados, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. O precipitado foi removido por filtração, e lavado com clorofórmio (50 mL). Em seguida, o filtrado combinado foi concentrado sob pressão reduzida. Ao resíduo, água (20 mL) foi adicionada, e a mistura resultante foi em seguida extraída com acetato de etila (20 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (20 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (100% de acetato de etila). O óleo incolor obtido (1.48 g) foi dissolvido em diclorometano (7.5 mL). À solução, N,N- diisopropiletilamina (3.43 mL) e clorometil metil éter (1.0 mL) foram adicionados, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1.5 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi em seguida purificado por croma- tografia de coluna em sílica gel (50% de acetato de etila/hexano) para obter o com-posto do título (1.36 g) como um óleo incolor. Exemplo de referência 234 Síntese de N-(1-(3-(metoximetóxi)propil)ciclopropil)benzenossulfonamida [Fórmula 62]
Figure img0105
[00292]O composto do título (178 mg) foi obtido como um óleo incolor de acordo com o método do exemplo de referência 233 a partir de cloridrato de 1- aminociclopropanopropanol (138 mg) obtido de acordo com um método descrito no documento (J. Heterocyclic. Chem., 25, 1769-1772 (1988)). Exemplo de referência 235 Síntese de 3-metóxi-N-(1-(3- (metoximetóxi)propil)ciclopropil)benzenossulfonamida [Fórmula 63]
Figure img0106
[00293]O composto do título (192 mg) foi obtido como um óleo incolor de acordo com o método do exemplo de referência 233 a partir de cloridrato de 1- aminociclopropanopropanol (138 mg) obtido de acordo com um método descrito no documento (J. Heterocyclic. Chem., 25, 1769-1772 (1988)) e 3-metoxicloreto de benzenossulfonila (140 μL). Exemplo de referência 236 Síntese de 3-(ciclopropilmetóxi)-N-(4-(metoximetóxi)butil)benzenossulfonamida
Figure img0107
[Fórmula 64]
Figure img0108
[00294]Um óleo incolor (285 mg) foi obtido de acordo com o método do exemplo de referência 233 a partir de 4-aminobutanol (89 mg) e 3-benzoiloxicloreto de benzenossulfonila (300 mg) obtido de acordo com um método descrito no docu-mento (J. Pesticide. Chem., 13, 107-115 (1988)). Este óleo foi dissolvido em metanol (5.0 mL). À solução, DBU (441 mg) foi adicionada, e a mistura foi agitada à tempera-tura ambiente por 45 minutos. À mistura de reação, ácido acético (210 μL) foi adicio-nada, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 10 minutos. A mistura de reação foi em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (100% de acetato de etila). O óleo incolor obtido (147 mg) foi dissolvido em DMF (4.0 mL). À solução, carbonato de potássio (141 mg), iodeto de potássio (8.5 mg), e (clorometil)ciclopropano (47 μL) foram adi-cionados, e a mistura foi agitada a 90°C por 14 horas. A mistura de reação foi resfri-ada à temperatura ambiente, água (10 mL) foi em seguida adicionada a mesma, e a mistura resultante foi em seguida extraída com acetato de etila (10 mL). A camada orgânica foi lavada com água (10 mL) e salmoura (10 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purifi-cado por cromatografia de coluna em sílica gel (30% de acetato de etila/hexano) para obter o composto do título (91 mg) como um óleo incolor. Exemplo de referência 237 Síntese de 3-(ciclopropilmetóxi)-N-(1-(3-(metoximetóxi)propil)ciclopropil) benzenossulfonamida [Fórmula 65]
Figure img0109
[00295]O composto do título (312 mg) foi obtido como um óleo incolor de acordo com o método do exemplo de referência 236 a partir de cloridrato de 1- aminociclopropanopropanol (258 mg) obtido de acordo com um método descrito no documento (J. Heterocyclic. Chem., 25, 1769-1772 (1988)) e 3-benzoiloxicloreto de benzenossulfonila (504 mg) obtido de acordo com um método descrito no documen-to (J. Pesticide. Chem., 13, 107-115 (1988)). Exemplo de referência 238 Síntese de 5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)-2-metilpentan-2- ilcarbamato de benzila [Fórmula 66]
Figure img0110
[00296]4-Hidróxi-1,1-dimetilbutilamina (7.34 g) obtida de acordo com um mé-todo descrito no documento (J. Am. Chem. Soc., 77, 1079-1083 (1955)) foi dissolvida em diclorometano (100 mL). À solução, N-(benziloxicarbonilóxi)succinimida facilmentedisponível (18.0 g) foi adicionada, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 14 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo, água (200 mL) foi em seguida adicionado, e a mistura resultante foi em seguida extraída com acetato de etila (200 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (100 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (40% de acetato de etila/hexano). O óleo incolor obtido (3.32 g) foi dissolvido em THF (130 mL). À solução, trifenilfosfina (4.50 g) e 3-benzoilpirimidina -2,4(1H,3H)-diona (3.14 g) obtida de acordo com um método descrito no documento (J. Med. Chem., 50, 6032-6038 (2007)) foram adicionados, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 5 minutos. À mistura de reação, uma solução de tolueno de DEAD (2.2 M, 7.81 mL) foi gradualmente adicionada em gotas, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi em seguida purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (60% de acetato de etila/hexano). O composto obtido foi dissolvido em uma solução de metilamina em metanol (40%, 50 mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi em seguida purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (3% de metanol/clorofórmio) para obter o composto do título (3.59 g) como uma espuma. Exemplos de Referência 239 e 240 Síntese de 5-hidróxi-2-metilpentan-2-ilcarbamato de terc-butila e 5-hidróxi- 2,2-dimetilpirrolidina-1-carboxilato de terc-butila [Fórmula 67]
Figure img0111
[00297]2-Amino-2-metil-1-propanol (9.54 mL) foi dissolvido em metanol (200 mL). À solução, Boc2O (26.2 g) foi adicionada, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi em seguida purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (30% de acetato de etila/hexano). Uma alíquota (15.5 g) do sólido incolor obtido (19.2 g) foi dissolvido em tolueno (65 mL) e sulfóxido de dimetila (doravante, referido como DMSO; 65 mL). À solução, piridina (9.71 mL), ácido trifluoracético (4.46 mL), e EDC-HCl (46.0 g) foram adicionados, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. À mistura de reação, água (250 mL) foi adicionada, e a mistura re- sultante foi em seguida extraída com acetato de etila (250 mL x 2). A camada orgâ-nica foi lavada com salmoura (100 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi co-evaporado com tolueno (20 mL x 3).
[00298]Hidreto de sódio (55%, 4.36 g) foi suspenso em THF (80 mL). À sus-pensão, fosfonoacetato de trietila (20.6 mL) foi gradualmente adicionada a 0°C, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 15 minutos. À mistura de reação, uma solução de THF (80 mL) do resíduo que foi obtida por co-evaporação com tolu- eno foi adicionada em gotas a 0°C, e a mistura foi aquecida a refluxo a 70°C por 1 hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo, uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio (150 mL) foi em seguida adicionado, e a mistura resultante foi em seguida extraída com 50% de acetato de etila/hexano (200 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (100 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi puri-ficado por cromatografia de coluna em sílica gel (15% de acetato de etila/hexano). O óleo amarelo pálido obtido (17.2 g) foi dissolvido em acetato de etila (100 mL). À so-lução, 10% de paládio-carbono (6.0 g) foi adicionada, e a mistura de reação foi agi-tada à temperatura ambiente por 3 horas sob uma atmosfera de hidrogênio. O preci-pitado foi removido por filtração através de uma almofada de celite e lavado com acetato de etila (600 mL). Em seguida, o filtrado combinado foi concentrado sob pressão reduzida. O óleo incolor obtido (17.2 g) foi co-evaporado com tolueno (20 mL x 1), e o resíduo foi em seguida dissolvido em THF (200 mL). À mistura, uma solução de borohidreto de lítio em THF (2.0 M, 55.4 mL) foi adicionada, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 3 dias. À mistura de reação, uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio (100 mL) foi gradualmente adicionada em gotas a 0°C, e a mistura resultante foi em seguida extraída com acetato de etila (50 mL x 3). A camada orgânica foi lavada com salmoura (100 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi puri- ficado por cromatografia de coluna em sílica gel (Exemplo de referência 240: 20% de acetato de etila/hexano, Exemplo de referência 239: 70% de acetato de etila/hexano) para obter o composto do títulos dos exemplos de Referência 239 (5.9 g) e 240 (7.5 g) como uma goma incolor e um sólido incolor, respectivamente. Exemplo de referência 241 Síntese de 5-(metoximetiltio)-2-metilpentan-2-ilcarbamato de terc-butila [Fórmula 68]
Figure img0112
[00299]O 5-hidróxi-2-metilpentan-2-ilcarbamato de terc-butila (743 mg) obtido no exemplo de referência 239 foi dissolvido em piridina (10 mL). À solução, cloreto de metanossulfonila (320 μL) foi adicionada, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. À mistura de reação, água (20 mL) foi adicionada, e a mistura resultante foi em seguida extraída com acetato de etila (20 mL x 4). A camada orgâ-nica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi co-evaporado com tolueno (10 mL x 3), e o resíduo foi em seguida dissolvido em DMF (13 mL). À mistura, carbonato de potássio (1.42 g) e ácido tioacético (490 μL) foram adicionados, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2.5 horas. À mistura de reação, água (25 mL) foi adicionada, e a mistu-ra resultante foi em seguida extraída com acetato de etila (25 mL). A camada orgâni-ca foi lavada com água (20 mL) e salmoura (20 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em metanol (10 mL). À mistura, metóxido de sódio (369 mg) foi adicionada, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura de reação foi concen-trada sob pressão reduzida, uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio (15 mL) foi em seguida adicionada a mesma, e a mistura resultante foi em seguida extra-ída com acetato de etila (20 mL x 2). A camada orgânica foi lavada com salmoura (10 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (5.0 mL). À mistura, N,N- diisopropiletilamina (2.08 mL) e clorometil metil éter (650 μL) foram adicionados, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 4 horas. À mistura de reação, uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio (10 mL) foi adicionada, e a mistura resultante foi em seguida extraída com acetato de etila (10 mL). A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio (10 mL) e sal-moura (10 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (15% de acetato de etila/hexano) para obter o composto do título (788 mg) como um óleo incolor. Exemplo de referência 242 Síntese de (E)-N-(7-bromo-2-metilept-5-en-2-il)-3-(ciclopropilmetóxi) benze- nossulfonamida [Fórmula 69]
Figure img0113
[00300]O 5-hidróxi-2,2-dimetilpirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (940 mg) obtido no exemplo de referência 240 foi dissolvido em tolueno (20 mL). À solução, (trifenilfosforanilideno)acetato de etila (1.74 g) foi adicionado, e a mistura foi aqueci-da a refluxo a 125°C por 18 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi em seguida purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (15% de acetato de etila/hexano). A goma amarelo pálida obtida (530 mg) foi co- evaporada com tolueno (10 mL x 2), e o resíduo foi em seguida dissolvido em THF (10 mL). À solução, uma solução de DIBAL em THF (1.0 M, 9.3 mL) foi gradualmente adicionada a -78°C, e a mistura foi agitada a -78°C por 2 horas. À mistura de reação, uma solução aquosa saturada de sal Rochelle (20 mL) e salmoura (10 mL) fo- ram gradualmente adicionados a -78°C, e a mistura foi agitada à temperatura ambi-ente por 14 horas. Após extraída com acetato de etila (20 mL x 3), a camada orgâni-ca foi seca sobre sulfato de sódio anidro e em seguida concentrada sob pressão re-duzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (40% de acetato de etila/hexano). O óleo incolor obtido (450 mg) foi dissolvido em uma solu-ção de ácido clorídrico-dioxano (4.0 M, 5.0 mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 50 minutos. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi em seguida co-evaporado com tolueno (10 mL x 3). O resíduo foi dis-solvido em THF (4.0 mL) e água (1.0 mL). À solução, trietilamina (340 μL), óxido de magnésio (373 mg), e 3-benzoiloxicloreto de benzenossulfonila (604 mg) obtida de acordo com um método descrito no documento (J. Pesticide. Chem., 13, 107-115 (1988)) foram adicionados, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 ho-ras. O precipitado foi removido por filtração e lavado com acetato de etila (50 mL) e água (10 mL). Em seguida, o filtrado combinado foi concentrado sob pressão reduzi-da. Ao resíduo, salmoura (20 mL) foi adicionada, e a mistura resultante foi em segui-daextraída com acetato de etila (20 mL). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi puri-ficado por cromatografia de coluna em sílica gel (40% de acetato de etila/hexano). O óleo incolor obtido (310 mg) foi dissolvido em uma solução de metilamina em meta-nol (40%, 3.0 mL), e a solução foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi em seguida dissolvido em DMF (4.0 mL). À mistura, carbonato de potássio (213 mg), iodeto de potássio (17 mg), e (clorometil)ciclopropano (78 μL) foram adicionados, e a mistura foi agitada a 90°C por 14 horas. A mistura de reação foi resfriada à temperatura am-biente,água (10 mL) foi em seguida adicionada a mesma, e a mistura resultante foi em seguida extraída com acetato de etila (15 mL). A camada orgânica foi lavada com água (10 mL) e salmoura (10 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, e em se- guida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (30% de acetato de etila/hexano). O óleo amarelo pálido ob-tido foi dissolvido em THF (4.5 mL). À solução, trifenilfosfina (275 mg) e tetrabrometo de carbono (348 mg) foram adicionados, e a mistura foi agitada à temperatura ambi-ente por 45 minutos. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi em seguida purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (20% de acetato de etila/hexano) para obter o composto do título (220 mg) como um sólido incolor. Exemplo de referência 243 Síntese de N-(1-(3-aminopropóxi)-2-metilpropan-2-il)benzenossulfonamida [Fórmula 70]
Figure img0114
[00301]3-Benziloxipropanol (1.25 g) foi dissolvido em diclorometano (15 mL). À solução, trietilamina (1.57 mL) e cloreto de metanossulfonila (700 μL) foram adici-onados, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. À mistura de reação, água (30 mL) foi adicionada, e a mistura resultante foi em seguida extraída com acetato de etila (30 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (10 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi co-evaporado com tolueno (10 mL x 2).
[00302]2-Amino-2-metil-1-propanol (669 mg) foi dissolvido em DMF (20 mL). À solução, hidreto de sódio (55%, 328 mg) foi adicionada, e a mistura foi agitada a 50°C por 1.5 horas. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente. Uma solução de DMF (10 mL) do resíduo acima que foi co-evaporada com tolueno foi em seguida gradualmente adicionada em gotas a mesma a 0°C, e a mistura foi agitada a 0°C por 5 horas. À mistura de reação, acetato de etila (10 mL) foi adicionada, e a mistura resultante foi em seguida extraída com ácido clorídrico diluído (1.0 M, 20 mL). A camada aquosa foi modificada para básica (aproximadamente pH 14) pela adição de uma solução de hidróxido de sódio aquoso (1.0 M, 25 mL), e foi em segui-daextraído com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi co-evaporado com tolueno (10 mL x 2), e o resíduo foi em seguida dissolvido em diclorometano (20 mL). À mistura, trietilamina (840 μL) e cloreto de benzenossulfonila (570 μL) foram adicionados, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 14 horas. À mistura de reação, água (30 mL) foi adicionada, e a mistura resultante foi em seguida extraída com acetato de etila (50 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (20 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (15% de acetato de etila/hexano). O óleo incolor obtido (885 mg) foi dissolvido em metanol (15 mL). À solução, 10% de paládio-carbono (1.6 g) foi adicionada, e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 22 horas sob uma atmosfera de hidrogênio. O precipitado foi removido por filtração através de uma almofada de celite e lavado com metanol (150 mL). Em seguida, o filtrado combinado foi concentrado. O resíduo (666 mg) foi dissolvido em diclorometano (10 mL). À solução, trietilamina (490 μL) e cloreto de metanossulfonila (200 μL) foram adicionados, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 15 minutos. À mistura de reação, água (20 mL) foi adicionada, e a mistura resultante foi em seguida extraída com acetato de etila (30 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (10 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo (847 mg) foi dissolvido em DMF (15 mL). À solução, azida de sódio (453 mg) foi adicionada, e a mistura foi agitada a 60°C por 45 minutos. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, água (30 mL) foi em seguida adicionada a mesma, e a mistura resultante foi em seguida extraída com acetato de etila (30 mL). A camada orgânica foi lavada com água (20 mL) e salmoura (20 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por croma- tografia de coluna em sílica gel (20% de acetato de etila/hexano). O óleo incolor ob-tido (643 mg) foi dissolvido em metanol (10 mL). À solução, 5% de paládio-carbono (640 mg) foi adicionado, e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos sob uma atmosfera de hidrogênio. O precipitado foi removido por fil-tração através de uma almofada de celite e lavado com metanol (150 mL). Em se-guida, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto do título (600 mg) como um produto bruto. Exemplo de referência 244 Síntese de N-(1-(3-aminopropóxi)-2-metilpropan-2-il)-3-(ciclopropilmetóxi) benzenossulfonamida [Fórmula 71]
Figure img0115
[00303]3-Benziloxipropanol (1.33 g) foi dissolvido em diclorometano (15 mL). À solução, trietilamina (1.45 mL) e cloreto de metanossulfonila (0.68 mL) foram adicionados, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. À mistura de reação, água (30 mL) foi adicionada, e a mistura resultante foi em seguida extraída com acetato de etila (30 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (10 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, e em seguida concentrada sob pressão reduzida.O resíduo foi co-evaporado com tolueno (10 mL x 2).
[00304]2-Amino-2-metil-1-propanol (669 mg) foi dissolvido em DMF (20 mL). À solução, hidreto de sódio (55%, 328 mg) foi adicionado, e a mistura foi agitada a 50°C por 2 horas. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente. Uma solução de DMF (10 mL) do resíduo acima que foi co-evaporada com tolueno foi em seguida gradualmente adicionada em gotas a mesma a 0°C, e a mistura foi agitada a 0°C por 6.5 horas. À mistura de reação, acetato de etila (10 mL) foi adicionada, e a mistura resultante foi em seguida extraída com ácido clorídrico diluído (1.0 M, 20 mL). A camada aquosa foi modificada para básica (aproximadamente pH 14) pela adição de uma solução de hidróxido de sódio aquoso (1.0 M, 25 mL), e foi em seguidaextraído com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi co-evaporado com tolueno (10 mL x 2), e o resíduo foi em seguida dissolvido em diclorometano (20 mL). À mistura, trietilamina (0.60 mL) e 3-benzoiloxicloreto de benzenossulfonila (976 mg) obtido de acordo com um método descrito no documento (J. Pesticide. Chem., 13, 107-115 (1988)) foram adicionados, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 3 dias. À mistura de reação, água (30 mL) foi adicionada, e a mistura resultante foi em seguida extraída com acetato de etila (50 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (20 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (25% de acetato de etila/hexano).
[00305]O óleo incolor obtido (1.26 g) foi dissolvido em uma solução de meti- lamina em metanol (40%, 10 mL), e a solução foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi em seguida dissolvido em metanol (30 mL). À solução, 10% de paládio- carbono (2.4 g) foi adicionada, e a mistura de reação foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio à temperatura ambiente por 1.5 horas e a 45°C por 2 horas. O precipitado foi removido por filtração através de uma almofada de celite e lavado com metanol (60 mL). Em seguida, o filtrado combinado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi co-evaporado com tolueno (10 mL), e o resíduo foi em seguida dissolvido em DMF (12.5 mL). À mistura, carbonato de potássio (688 mg), iodeto de potássio (50 mg), e (clorometil)ciclopropano (250 μL) foram adicionados, e a mistura foi agitada a 90°C por 12 horas. À mistura de reação, água (30 mL) foi adicionada, e a mistura resultante foi em seguida extraída com acetato de etila (35 mL). A camada orgânica foi lavada com água (30 mL) e salmoura (20 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (40% de acetato de etila/hexano). O produto bruto obtido (1.10 g) foi dissolvido em diclorometano (6.0 mL). À solução, trietilamina (400 μL) e cloreto de metanossulfonila (190 μL) foram adicionados, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. À mistura de reação, água (20 mL) foi adicionada, e a mistura resultante foi em seguida extraída com acetato de etila (30 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (10 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em DMF (15 mL). À mistura, azida de sódio (435 mg) foi adicionada, e a mistura foi agitada a 60°C por 1 hora. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, água (30 mL) foi em seguida adicionada a mesma, e a mistura resultante foi em seguida extraída com acetato de etila (30 mL). A camada orgânica foi lavada com água (20 mL) e salmoura (20 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (20% de acetato de etila/hexano). O óleo incolor obtido (790 mg) foi dissolvido em metanol (10 mL). À solução, 5% de paládio- carbono (300 mg) foi adicionada, e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos sob uma atmosfera de hidrogênio. O precipitado foi removido por filtração através de uma almofada de celite e lavado com metanol (60 mL). Em seguida, o filtrado combinado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto do título (730 mg) como um produto bruto. Exemplo de referência 245 Síntese de N-(2-(4-(bromometil)fenil)propan-2-il)benzenossulfonamida [Fórmula 72]
Figure img0116
[00306]2-p-Tolilpropan-2-amina (550 mg) obtida de acordo com um método descrito no documento (Tetrahedron Lett., 38, 1241-1244 (1997)) foi dissolvida em diclorometano (10 mL). À solução, trietilamina (1.04 mL) e cloreto de benzenossulfo- nila (670 μL) foram adicionados, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 3 dias. À mistura de reação, água (30 mL) foi adicionada, e a mistura resultante foi em seguida extraída com acetato de etila (30 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (10 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (20% de acetato de etila/hexano). Uma alíquota (145 mg) do sólido amarelo obtido (511 mg) foi dissolvida em acetato de etila (1.5 mL), e a solução foi adicionada a uma solução aquosa (1.0 mL) de bromato de sódio (302 mg). À mistura de reação, uma solução aquosa (1.0 mL) de bissulfito de sódio (208 mg) foi gradualmente adicionada em gotas durante 15 minutos, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 3.5 horas. À mistura de reação, uma solução aquosa saturada de tiossul- fato de sódio (10 mL) foi adicionada, e a mistura resultante foi em seguida extraída com acetato de etila (10 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (10 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, e em seguida concentrada sob pressão reduzida para obter o composto do título (180 mg) como um produto bruto. Exemplo de referência 246 Síntese de N-(2-(4-(bromometil)fenil)propan-2-il)-3- metoxibenzenossulfonamida [Fórmula 73]
Figure img0117
[00307]2-p-Tolilpropan-2-amina (745 mg) obtida de acordo com um método descrito no documento (Tetrahedron Lett., 38, 1241-1244 (1997)) foi dissolvido em diclorometano (5.0 mL). À solução, trietilamina (1.39 mL) e 3-metoxicloreto de ben- zenossulfonila (1.06 mL) foram adicionados, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 20 horas. À mistura de reação, água (30 mL) foi adicionada, e a mistu- ra resultante foi em seguida extraída com acetato de etila (30 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (10 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (20% de acetato de etila/hexano). Uma alíquota (160 mg) do óleo amarelo pálido obtido (904 mg) foi dissolvido em tetracloreto de carbono (5.0 mL). À solução, N-bromossuccinimida (89 mg) e azobisisobutironitrila (doravante, referido como AIBN; 2.0 mg) foram adicionadas, e a mistura foi aquecida a refluxo a 90°C por 2 horas. O precipitado foi removido por filtração e lavado com clorofórmio (30 mL). Em seguida, o filtrado combinado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi suspenso em 50% de clorofórmio/hexano (5.0 mL). O precipitado foi removido por filtração novamente e lavado com 50% de clorofórmio/hexano (20 mL). Em seguida, o filtrado combinado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto do título (185 mg) como um produto bruto. Exemplo de referência 247 Síntese de N-(2-(4-(bromometil)fenil)propan-2-il)-3-(ciclopropilmetóxi) ben- zenossulfonamida [Fórmula 74]
Figure img0118
[00308]2-p-Tolilpropan-2-amina (298 mg) obtido de acordo com um método descrito no documento (Tetrahedron Lett., 38, 1241-1244 (1997)) foi dissolvido em diclorometano (5.0 mL). À solução, trietilamina (420 μL) e 3-benzoiloxicloreto de benzenossulfonila (445 mg) obtidos de acordo com um método descrito no documento (J. Pesticide. Chem., 13, 107-115 (1988)) foram adicionados, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas. À mistura de reação, água (15 mL) foi adicionada, e a mistura resultante foi em seguida extraída com acetato de etila (20 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (10 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (20% de acetato de etila/hexano). A goma incolor obtida (316 mg) foi dissolvida em uma solução de metilamina em metanol (40%, 4.0 mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi em seguida co-evaporado com tolueno (5.0 mL). O resíduo foi em seguida dissolvido em DMF (5.0 mL). À mistura, carbonato de potássio (213 mg), iodeto de potássio (13 mg), e (clorometil)ciclopropano (78 μL) foram adicionados, e a mistura foi agitada a 90°C por 16 horas. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, água (15 mL) foi em seguida adicionada a mesma, e a mistura resultante foi em seguida extraída com acetato de etila (20 mL). A camada orgânica foi lavada com água (15 mL) e salmoura (10 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (20% de acetato de etila/hexano). O sólido incolor obtido (233 mg) foi dissolvido em tetracloreto de carbono (6.0 mL). À solução, N-bromossuccinimida (125 mg) e AIBN (3.0 mg) foram adicionados, e a mistura foi aquecida a refluxo a 90°C por 2 horas. O precipitado foi removido por filtração e lavado com clorofórmio (30 mL). Em seguida, o filtrado combinado foi concentrado sob pressão reduzida. Ao resíduo, salmoura (10 mL) foi adicionada, e a mistura resultante foi em seguida extraída com 50% de acetato de etila/hexano (10 mL). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e em seguida concentrada sob pressão reduzida para obter o composto do título (255 mg) como um produto bruto. Exemplo de referência 248 Síntese de N-(2-(6-(bromometil)piridin-3-il)propan-2-il)-3-(ciclopropilmetóxi) benzenossulfonamida [Fórmula 75]
Figure img0119
[00309]6-(Hidroximetil)nicotinonitrila (1.59 g) obtido de acordo com um método descrito em JP-A-2006-508054 foi dissolvido em DMF (30 mL). À solução, imi- dazol (2.1 g) e cloreto de terc-butildimetilsilila (2.33 g) foram adicionados, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1.5 horas. À mistura de reação, água (60 mL) foi adicionada, e a mistura resultante foi em seguida extraída com 50% de acetato de etila/hexano (60 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (30 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (5% de acetato de etila/hexano). O sólido incolor obtido (1.99 g) foi co-evaporado com tolueno (10 mL x 3).
[00310]Cloreto de cério foi suspenso em THF, e a suspensão foi vigorosamente agitada à temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi ultraso- nicada por 5 minutos e em seguida resfriada a -78°C. Uma solução de metillítio em dietil éter (1.09 M, 5.5 mL) foi gradualmente adicionada em gotas a mesma, e a mistura de reação foi agitada a -78°C por 30 minutos. Uma alíquota (497 mg) do sólido incolor acima mencionado que foi co-evaporado com tolueno foi dissolvido em THF (2.0 mL), e esta solução foi gradualmente adicionada à mistura de reação a -78°C, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. À mistura de reação, uma solução aquosa saturada de amônia (5.0 mL) foi adicionada, e a mistura foi vigorosamente agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. O precipitado foi removido por filtração através de uma almofada de celite e lavado com THF (100 mL). Em seguida, o filtrado combinado foi concentrado sob pressão reduzida. Ao resíduo, água (20 mL) foi adicionada, e a mistura resultante foi em seguida extraída com clorofórmio (30 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (20 mL), seca sobre sulfa- to de sódio anidro, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (6.0 mL). À mistura, trietilamina (420 μL) e 3- benzoiloxicloreto de benzenossulfonila (593 mg) obtidos de acordo com um método descrito no documento (J. Pesticide. Chem., 13, 107-115 (1988)) foram adicionados, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 3 dias. À mistura de reação, água (10 mL) foi adicionada, e a mistura resultante foi em seguida extraída com acetato de etila (15 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (10 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (50% de acetato de eti- la/hexano). O óleo laranja pálido obtido (700 mg) foi dissolvido em uma solução de metilamina em metanol (40%, 3.0 mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 20 minutos. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi em seguida purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (60% de acetato de etila/hexano). O óleo amarelo pálido obtido (522 mg) foi dissolvido em DMF (12 mL). À solução, carbonato de potássio (332 mg), iodeto de potássio (20 mg), e (clorometil)ciclopropano (122 μL) foram adicionados, e a mistura foi agitada a 90°C por 18 horas. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, água (20 mL) foi em seguida adicionada a mesma, e a mistura resultante foi em seguida extraída com acetato de etila (30 mL). A camada orgânica foi lavada com água (25 mL) e salmoura (20 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (5% de metanol/clorofórmio) para obter um composto dessililado (254 mg). O composto dessililado (249 mg) foi dissolvido em THF (3.0 mL). À solução, trifenil- fosfina (182 mg) e tetrabrometo de carbono (230 mg) foram adicionados, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi em seguida purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (60% de acetato de etila/hexano) para obter o composto do títu- lo (226 mg) como uma goma lilás. Exemplo 1 Síntese de N-(3-(ciclopropilmetóxi)benzil)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin- 1(2H)-il)metóxi)propano-1-sulfonamida [Fórmula 76]
Figure img0120
[00311]A N-(3-(ciclopropilmetóxi)benzil)-3-(metoximetóxi)L propano-1- sulfonamida (6.8 g) obtida no exemplo de referência 88 foi dissolvida em diclorome- tano (20 mL). À solução, uma solução de BCl3 em diclorometano (1.0 M, 6.7 mL) foi adicionada a 0°C, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1.5 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em DCE (25 mL).
[00312]2,4-Bis(trimetilsililóxi)pirimidina (7.1 g) obtida de acordo com um método descrito no documento (Nucleosides & Nucleotides, 4, 565-585 (1985)) foi dissolvida em DCE (150 mL). À solução, a solução de DCE (30 mL) do resíduo acima mencionado e iodo (180 mg) foram adicionados, e a mistura foi aquecida a refluxo a 95°C por 3.5 horas. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, água (350 mL) e uma solução aquosa saturada de tiossulfato de sódio (10 mL) foram em seguida adicionadas a mesma, e a mistura resultante foi em seguida extraída com 10% de metanol/clorofórmio (100 mL x 3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (150 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (100% de acetato de etila) para obter o composto do título (3.5 g, rendimento: 42%) como um sólido branco. 1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 0.30-0.39 (2H, m), 0.57-0.68 (2H, m), 1.20-1.31 (1H, m), 1.96-2.09 (2H, m), 3.0 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.57-3.64 (2H, m), 3.81 (2H, d, J = 6.9 Hz), 4.25 (2H, d, J = 6.1 Hz), 4.89 (1H, brs), 5.09 (2H, s), 5.75 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 6.76-6.90 (3H, m), 7.20-7.29 (2H, m), 8.9 (1H, brs) Exemplos 2 a 94
[00313]Compostos mostrados abaixo foram sintetizados de acordo com o método do exemplo 1 a partir dos compostos obtidos nos exemplos de Referência 89 a 181, respectivamente. Os resultados são mostrados nas tabelas abaixo. Exemplo 2 (R)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metóxi)-N-(1-(3-(2-hidróxi-2- metilpropóxi)fenil)etil)propano-1-sulfonamida Exemplo 3 (S)-N-(2-(3-(ciclopentilóxi)-4-fluorfenil)-2-hidroxiibutil)-3-((2,4-dioxo-3,4- dihidropirimidin-1(2H)-il)metóxi)propano-1-sulfonamida Exemplo 4 N-(3-ciclobutoxibenzil)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)- il)metóxi)propano-1-sulfonamida Exemplo 5 (R)-N-(1-(3-(ciclopentilóxi)fenil)etil)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)- il)metóxi)propano-1-sulfonamida Exemplo 6 3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metóxi)-N-((R)-1-(3-((R)- tetrahidrofuran-3-ilóxi)fenil)etil)propano-1-sulfonamida Exemplo 7 N-(3-(ciclopropilmetóxi)-4-fluorbenzil)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin- 1(2H)-il)metóxi)propano-1-sulfonamida Exemplo 8 (R)-N-(1-(3-(ciclopropilmetóxi)-4-fluorfenil)etil)-3-((2,4-dioxo-3,4- dihidropirimidin-1(2H)-il)metóxi)propano-1-sulfonamida Exemplo 9 (R)-N-(1-(3-(ciclopropilmetóxi)-4-fluorfenil)-2-metilpropil)-3-((2,4-dioxo-3,4- dihidropirimidin-1(2H)-il)metóxi)propano-1-sulfonamida Exemplo 10 N-((3-(ciclopropilmetóxi)fenil)(fenil)metil)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin- 1(2H)-il)metóxi)propano-1-sulfonamida Exemplo 11 N-(1-(3-(ciclopropilmetóxi)fenil)etil)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)- il)metóxi)propano-1-sulfonamida Exemplo 12 N-(3-(ciclopropilmetiltio)benzil)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)- il)metóxi)propano-1-sulfonamida Exemplo 13 (R)-N-(1-(3-ciclopropoxifenil)etil)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)- il)metóxi)propano-1-sulfonamida Exemplo 14 N-(3-(3-(ciclopropilmetóxi)fenil)pentan-3-il)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin- 1(2H)-il)metóxi)propano-1-sulfonamida Exemplo 15 3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metóxi)-N-(fenil(3-(1,1,2,2- tetrafluoretóxi)fenil)metil)propano-1-sulfonamida Exemplo 16 3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metóxi)-N-((3- isobutoxifenil)(fenil)metil)propano-1-sulfonamida Exemplo 17 N-(bis(3-(ciclopropilmetóxi)fenil)metil)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin- 1(2H)-il)metóxi)propano-1-sulfonamida Exemplo 18 3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metóxi)-N-((3-((S)-2- metilbutóxi)fenil)(fenil)metil)propano-1-sulfonamida Exemplo 19 N-((3-(ciclopropilmetóxi)-4-fluorfenil)(4-fluorfenil)metil)-3-((2,4-dioxo-3,4- dihidropirimidin-1(2H)-il)metóxi)propano-1-sulfonamida Exemplo 20 N-(3-(3-(ciclopropilmetóxi)-4-fluorfenil)pentan-3-il)-3-((2,4-dioxo-3,4- dihidropirimidin-1(2H)-il)metóxi)propano-1-sulfonamida Exemplo 21 N-(3-(ciclopentilóxi)benzil)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)- il)metóxi)propano-1-sulfonamida Exemplo 22 (R)-N-(1-(3-(ciclopropilmetóxi)-4-fluorfenil)propil)-3-((2,4-dioxo-3,4- dihidropirimidin-1(2H)-il)metóxi)propano-1-sulfonamida Exemplo 23 (R)-N-(1-(3-(ciclopropilmetóxi)fenil)etil)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin- 1(2H)-il)metóxi)propano-1-sulfonamida Exemplo 24 (R)-N-(1-(3-(ciclopentilóxi)-4-fluorfenil)etil)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin- 1(2H)-il)metóxi)propano-1-sulfonamida Exemplo 25 N-(1-(3-(ciclopropilmetóxi)-4-fluorfenil)-2-metilpropil)-3-((2,4-dioxo-3,4- dihidropirimidin-1(2H)-il)metóxi)propano-1-sulfonamida Exemplo 26 N-(2-(3-(ciclopropilmetóxi)fenil)propan-2-il)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin- 1(2H)-il)metóxi)propano-1-sulfonamida Exemplo 27 (R)-N-(1-(3-(ciclopropilmetóxi)fenil)propil)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin- 1(2H)-il)metóxi)propano-1-sulfonamida Exemplo 28 N-(2-(3-(ciclopropilmetóxi)-4-fluorfenil)propan-2-il)-3-((2,4-dioxo-3,4- dihidropirimidin-1(2H)-il)metóxi)propano-1-sulfonamida Exemplo 29 N-((3-(ciclobutilmetóxi)fenil)(fenil)metil)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin- 1(2H)-il)metóxi)propano-1-sulfonamida Exemplo 30 N-(ciclopropil(3-(ciclopropilmetóxi)fenil)metil)-3-((2,4-dioxo-3,4- dihidropirimidin-1(2H)-il)metóxi)propano-1-sulfonamida Exemplo 31 N-(1-(3-(ciclopropilmetóxi)fenil)-2-metilpropil)-3-((2,4-dioxo-3,4- dihidropirimidin-1(2H)-il)metóxi)propano-1-sulfonamida Exemplo 32 N-(1-(3-(ciclopentilóxi)fenil)etil)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)- il)metóxi)propano-1-sulfonamida Exemplo 33 N-(3-ciclopropoxibenzil)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)- il)metóxi)propano-1-sulfonamida Exemplo 34 N-(1-(3-(ciclopropilmetóxi)-4-fluorfenil)propil)-3-((2,4-dioxo-3,4- dihidropirimidin-1(2H)-il)metóxi)propano-1-sulfonamida Exemplo 35 (S)-N-(1-(3-(ciclopropilmetóxi)-4-fluorfenil)-2-metilpropil)-3-((2,4-dioxo-3,4- dihidropirimidin-1(2H)-il)metóxi)propano-1-sulfonamida Exemplo 36 N-(1-(3-(ciclopropilmetóxi)-4-fluorfenil)etil)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin- 1(2H)-il)metóxi)propano-1-sulfonamida Exemplo 37 (R)-N-((3-(ciclopropilmetóxi)-4-fluorfenil)(4-fluorfenil)metil)-3-((2,4-dioxo-3,4- dihidropirimidin-1(2H)-il)metóxi)propano-1-sulfonamida Exemplo 38 (S)-N-((3-(ciclopropilmetóxi)-4-fluorfenil)(tiofen-2-il)metil)-3-((2,4-dioxo-3,4- dihidropirimidin-1(2H)-il)metóxi)propano-1-sulfonamida Exemplo 39 N-(1-(3-(ciclopropilmetóxi)fenil)ciclopentil)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin- 1(2H)-il)metóxi)propano-1-sulfonamida Exemplo 40 (R)-N-(ciclopropil(3-(ciclopropilmetóxi)-4-fluorfenil)metil)-3-((2,4-dioxo-3,4- dihidropirimidin-1(2H)-il)metóxi)propano-1-sulfonamida Exemplo 41 (R)-N-(1-(3-(ciclopentilóxi)fenil)propil)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin- 1(2H)-il)metóxi)propano-1-sulfonamida Exemplo 42 (R)-N-((3-(ciclopentilóxi)fenil)(ciclopropil)metil)-3-((2,4-dioxo-3,4- dihidropirimidin-1(2H)-il)metóxi)propano-1-sulfonamida Exemplo 43 (R)-N-(1-(3-ciclopropoxifenil)propil)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)- il)metóxi)propano-1-sulfonamida Exemplo 44 N-(3-(ciclopentilóxi)-4-fluorbenzil)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)- il)metóxi)propano-1-sulfonamida Exemplo 45 N-(3-(ciclohexilóxi)benzil)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)- il)metóxi)propano-1-sulfonamida Exemplo 46 3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metóxi)-N-(3-(tetrahidro-2H-piran-4- ilóxi)benzil)propano-1-sulfonamida Exemplo 47 (R)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metóxi)-N-(1-(3-(tetrahidro-2H- piran-4-ilóxi)fenil)etil)propano-1-sulfonamida Exemplo 48 (R)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metóxi)-N-(1-(4-fluor-3- (tetrahidro-2H-piran-4-ilóxi)fenil)etil)propano-1-sulfonamida Exemplo 49 3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metóxi)-N-((R)-1-(3-((S)- tetrahidrofuran-3-ilóxi)fenil)etil)propano-1-sulfonamida Exemplo 50 N-(3-(1,3-difluorpropan-2-ilóxi)benzil)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin- 1(2H)-il)metóxi)propano-1-sulfonamida Exemplo 51 (R)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metóxi)-N-(1-(3-(1,1,2,2- tetrafluoretóxi)fenil)etil)propano-1-sulfonamida Exemplo 52 (R)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metóxi)-N-(1-(3- (neopentilóxi)fenil)etil)propano-1-sulfonamida Exemplo 53 (R)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metóxi)-N-(1-(3-(2,2,2- trifluoretóxi)fenil)etil)propano-1-sulfonamida Exemplo 54 (R)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metóxi)-N-(1-(4-fluor-3-(2,2,2- trifluoretóxi)fenil)etil)propano-1-sulfonamida Exemplo 55 (R)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metóxi)-N-(1-(3- (perfluoretóxi)fenil)etil)propano-1-sulfonamida Exemplo 56 (R)-N-(1-(3-(1,3-difluorpropan-2-ilóxi)fenil)etil)-3-((2,4-dioxo-3,4- dihidropirimidin-1(2H)-il)metóxi)propano-1-sulfonamida Exemplo 57 (R)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metóxi)-N-(1-(3-(prop-2- inilóxi)fenil)etil)propano-1-sulfonamida Exemplo 58 (R)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metóxi)-N-(1-(3- isobutoxifenil)etil)propano-1-sulfonamida Exemplo 59 3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metóxi)-N-((R)-1-(3-((S)-2- metilbutóxi)fenil)etil)propano-1-sulfonamida Exemplo 60 (R)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metóxi)-N-(1-(3-((1- metilciclopropil)metóxi)fenil)etil)propano-1-sulfonamida Exemplo 61 (R)-N-(1-(3-(2,2-difluoretóxi)fenil)etil)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)- il)metóxi)propano-1-sulfonamida Exemplo 62 N-((R)-1-(3-((S)-but-3-in-2-ilóxi)fenil)etil)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin- 1(2H)-il)metóxi)propano-1-sulfonamida Exemplo 63 N-((R)-1-(3-((R)-but-3-in-2-ilóxi)fenil)etil)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin- 1(2H)-il)metóxi)propano-1-sulfonamida Exemplo 64 (R)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metóxi)-N-(1-(3- (fluormetóxi)fenil)etil)propano-1-sulfonamida Exemplo 65 (R)-N-(1-(3-(ciclopentilmetóxi)fenil)etil)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin- 1(2H)-il)metóxi)propano-1-sulfonamida Exemplo 66 N-((R)-1-(3-((R)-1-metilpropóxi)fenil)etil)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin- 1(2H)-il)metóxi)propano-1-sulfonamida Exemplo 67 N-((R)-1-(3-((s)-1-metilpropóxi)fenil)etil)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin- 1(2H)-il)metóxi)propano-1-sulfonamida Exemplo 68 (R)-N-(1-(3-(2,2-difluoretóxi)-4-fluorfenil)etil)-3-((2,4-dioxo-3,4- dihidropirimidin-1(2H)-il)metóxi)propano-1-sulfonamida Exemplo 69 (R)-N-(1-(3-(alilóxi)fenil)etil)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)- il)metóxi)propano-1-sulfonamida Exemplo 70 3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metóxi)-N-((R)-1-(3-((S)-pentan-2- ilóxi)fenil)etil)propano-1-sulfonamida Exemplo 71 3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metóxi)-N-((R)-1-(3-((R)-pentan-2- ilóxi)fenil)etil)propano-1-sulfonamida Exemplo 72 (R)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metóxi)-N-(1-(3-(2,2,3,3,3- pentafluorpropóxi)fenil)etil)propano-1-sulfonamida Exemplo 73 (R)-N-(1-(3-(2-ciclopropiletóxi)fenil)etil)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin- 1(2H)-il)metóxi)propano-1-sulfonamida Exemplo 74 N-benzil-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metóxi)propano-1- sulfonamida Exemplo 75 3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metóxi)-N-(2-fenilpropan-2- il)propano-1-sulfonamida Exemplo 76 N-benzidril-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metóxi)propano-1- sulfonamida Exemplo 77 3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metóxi)-N-(fenil(o- tolil)metil)propano-1-sulfonamida Exemplo 78 N-(bis(4-fluorfenil)metil)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)- il)metóxi)propano-1-sulfonamida Exemplo 79 (R)-1-((3-(2-benzidrilpirrolidin-1-ilsulfonil)propóxi)metil)pirimidina -2,4(1H,3H)- diona Exemplo 80 (R)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metóxi)-N-(1-hidróxi-4-metil- 1,1-difenilpentan-2-il)propano-1-sulfonamida Exemplo 81 3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metóxi)-N-(1- fenilciclopentil)propano-1-sulfonamida Exemplo 82 (R)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metóxi)-N-(1-feniletil)propano- 1-sulfonamida Exemplo 83 (R)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metóxi)-N-(1- fenilpropil)propano-1-sulfonamida Exemplo 84 (R)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metóxi)-N-(1-(2- fluorfenil)etil)propano-1-sulfonamida Exemplo 85 (R)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metóxi)-N-(1-(2- metoxifenil)etil)propano-1-sulfonamida Exemplo 86 (R)-N-(1-(2-clorofenil)etil)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)- il)metóxi)propano-1-sulfonamida Exemplo 87 (R)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metóxi)-N-(1-(3- fluorfenil)etil)propano-1-sulfonamida Exemplo 88 (R)-N-(1-(3-clorofenil)etil)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)- il)metóxi)propano-1-sulfonamida Exemplo 89 (R)-N-(1-(3-bromofenil)etil)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)- il)metóxi)propano-1-sulfonamida Exemplo 90 (R)-N-(1-(2-bromofenil)etil)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)- il)metóxi)propano-1-sulfonamida Exemplo 91 (R)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metóxi)-N-(1-(2- etinilfenil)etil)propano-1-sulfonamida Exemplo 92 N,N-dibenzil-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metóxi)propano-1- sulfonamida Exemplo 93 3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metóxi)-N-((3- fluorfenil)(fenil)metil)propano-1-sulfonamida Exemplo 94 N-(1-(4-clorofenil)etil)-3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)- il)metóxi)propano-1-sulfonamida [Tabela 26]
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[Tabela 27]
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[Tabela 28]
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[Tabela 29]
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[Tabela 30]
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[Tabela 31]
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[Tabela 32]
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[Tabela 33]
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[Tabela 34]
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[Tabela 35]
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[Tabela 36]
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[Tabela 37]
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[Tabela 38]
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[Tabela 39]
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[Tabela 40]
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[Tabela 41]
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[Tabela 42]
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[Tabela 43]
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[Tabela 44]
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[Tabela 45]
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[Tabela 46]
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[Tabela 47]
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[Tabela 48]
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[Tabela 49]
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[Tabela 50]
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[Tabela 51]
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[Tabela 52]
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[Tabela 53]
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[Tabela 54]
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[Tabela 55]
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Exemplo 95 Síntese de 5-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metil)-N-(1,2- difeniletil)tiofeno-2-sulfonamida [Fórmula 77]
Figure img0178
[00314]A 5-(clorometil)-N-(1,2-difeniletil)tiofeno-2-sulfonamida (193 mg) obtida no exemplo de referência 182 foi dissolvida em DCE (4.0 mL). À solução, uma solução de 2,4-bis(trimetilsililóxi)pirimidina (190 mg) obtida de acordo com um método descrito no documento (Nucleosides & Nucleotides, 4, 565-585 (1985)) em diclo- rometano (2.0 mL), iodo (30 mg), e iodeto de tetra-n-butilamônio (36 mg) foram adicionados, e a mistura foi aquecida a refluxo a 95°C por 15 horas. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, água (50 mL) e uma solução aquosa saturada de tiossulfato de sódio (5.0 mL) foram em seguida adicionadas a mesma, e a mistura resultante foi em seguida extraída com 10% de metanol/clorofórmio (30 mL x 3). A camada orgânica foi lavada com salmoura (50 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (100% de acetato de etila) para obter o composto do título (58 mg, rendimento: 25%). 1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 3.03 (2H, d, J = 6.7 Hz), 5.00 (2H, s), 5.61 (1H, brs), 5.70-5.77 (2H, m), 5.95-7.25 (13H, m), 8.92 (1H, brs) Exemplo 96 Síntese de N-benzidril-4-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)- il)metil)benzenossulfonamida [Fórmula 78]
Figure img0179
[00315]O composto do título (118 mg, rendimento: 44%) foi obtido de acordo com o método do exemplo 95 a partir da N-benzidril-4- (bromometil)benzenossulfonamida (250 mg) obtida no exemplo de referência 183 e 2,4-bis(trimetilsililóxi)pirimidina (230 mg) obtida de acordo com um método descrito no documento (Nucleosides & Nucleotides, 4, 565-585 (1985)). 1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 4.89 (2H, s), 5.25 (1H, d, J = 7.6 Hz), 5.64 (1H, d, J = 7.6 Hz), 5.76 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.06-7.26 (13H, m), 7.62-7.65 (2H, m), 8.41 (1H, brs) Exemplo 97 (R)-N-(1-(3-(ciclopropilmetóxi)-4-fluorfenil)propil)-4-((2,4-dioxo-3,4- dihidropirimidin-1(2H)-il)metil)benzenossulfonamida [Fórmula 79]
Figure img0180
[00316]O composto do título (140 mg, rendimento: 60%) foi obtido de acordo com o método do exemplo 95 a partir da (R)-4-(bromometil)-N-(1-(3- (ciclopropilmetóxi)-4-fluorfenil)propil)benzenossulfonamida (216 mg) obtida no exemplo de referência 184 e 2,4-bis(trimetilsililóxi)pirimidina (190 mg) obtida de acordo com um método descrito no documento (Nucleosides & Nucleotides, 4, 565- 585 (1985)). 1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 0.27-0.31 (2H, m), 0.59-0.62 (2H, m), 0.81 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.18-1.29 (1H, m), 1.65-1.88 (2H, m), 3.62-3.70 (2H, m), 4.10-4.19 (1H, m), 4.88 (2H, s), 5.72 (1H, d, J = 7.6 Hz), 5.78 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.55-6.82 (3H, m), 7.14-7.56 (5H, m), 9.39 (1H, brs) Exemplo 98 Síntese de (R)-N-(1-(3-(ciclopropilmetóxi)-4-fluorfenil)etil)-3-(2,4-dioxo-3,4- dihidropirimidin-1(2H)-il)propano-1-sulfonamida [Fórmula 80]
Figure img0181
[00317]A (R)-N-(1-(3-(ciclopropilmetóxi)-4-fluorfenil)etil)-3-hidróxi-N- (metoximetil)propano -1-sulfonamida (87 mg) obtida no exemplo de referência 185 foi dissolvida em THF (4.0 mL). À solução, trifenilfosfina (131 mg) e 3- benzoilpirimidina -2,4(1H,3H)-diona (100 mg) obtidos de acordo com um método descrito no documento (J. Med. Chem., 50, 6032-6038 (2007)) foram adicionados, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 5 minutos. À mistura de reação, uma solução de DEAD em tolueno (2.2 M, 210 μL) foi gradualmente adicionada em gotas, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 4 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi em seguida purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (70% de acetato de etila/hexano). O composto obtido foi dissolvido em uma solução de metilamina em metanol (40%, 2.0 mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi em seguida purificado por croma- tografia de coluna em sílica gel (100% de acetato de etila). O composto obtido foi dissolvido em dioxano (600 μL). À solução, uma solução de ácido clorídrico-dioxano (4.0 M, 200 μL) foi adicionada, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi neutralizada pela adição de uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (4.0 mL) a 0°C, e foi em seguida extraída com acetato de etila (10 mL x 2). A camada orgânica foi lavada com salmoura (10 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (100% de acetato de eti- la) para obter o composto do título (32 mg, rendimento: 33%). 1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 0.34-0.40 (2H, m), 0.63-0.71 (2H, m), 1.24-1.32 (1H, m), 1.52 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.92-2.18 (2H, m), 2.64-2.73 (2H, m), 3.66-3.75 (2H, m), 3.83 (2H, d, J = 6.5 Hz), 4.54-4.64 (1H, m), 4.93-5.08 (1H, m), 5.68 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.82-6.90 (4H, m), 8.75 (1H, brs) Exemplo 99 Síntese de (S)-N-(2-(3-(ciclopentilóxi)-4-fluorfenil)-2-hidroxibutil)-3-(2,4-dioxo- 3,4-dihidroxipirimidin-1(2H)-il)propano-1-sulfonamida [Fórmula 81]
Figure img0182
[00318]O 2-(3-(ciclopentilóxi)-4-fluorfenil)-2-(trimetilsililóxi)butil(3- hidroxipropilsulfonil) carbamato de (S)-terc-butila (249 mg) obtido no exemplo de re-ferência 188 foi dissolvido em THF (4.5 mL). À solução, trifenilfosfina (163 mg) e 3- benzoilpirimidina -2,4(1H,3H)-diona (114 mg) obtidas de acordo com um método descrito no documento (J. Med. Chem., 50, 6032-6038 (2007)) foram adicionados, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 5 minutos. À mistura de reação, uma solução de DEAD em tolueno (2.2 M, 250 μL) foi gradualmente adicionada em gotas, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 4 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi em seguida purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (50% de acetato de etila/hexano). O composto obtido foi dissolvido em uma solução de metilamina em metanol (40%, 4.0 mL), e a solução foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi em seguida purificado por croma- tografia de coluna em sílica gel (100% de acetato de etila). O composto obtido foi dissolvido em diclorometano (3.0 mL). À solução, ácido trifluoracético (470 μL) foi adicionada, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi neutralizada pela adição de uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (10 mL) a 0°C, e foi em seguida extraída com clorofórmio (20 mL x 2). A camada orgânica foi lavada com salmoura (10 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (100% de acetato de etila) para obter o composto do título (38.5 mg, rendimento: 18%). 1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 0.76 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.59-1.92 (11H, m), 2.052.13 (2H, m), 2.90-2.99 (3H, m), 3.40-3.43 (2H, m), 3.81 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.83 (1H, brs), 5.69 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.82-7.06 (3H, m), 7.20 (1H, d, J = 7.9 Hz) Exemplos 100 a 127
[00319]Compostos mostrados abaixo foram sintetizados de acordo com o método do exemplo 98 a partir dos compostos obtidos nos exemplos de Referência 186, 187, e 189 a 214, respectivamente. Os resultados são mostrados nas tabelas abaixo. Exemplo 100 (R,E)-N-(1-(3-(ciclopropilmetóxi)-4-fluorfenil)etil)-5-(2,4-dioxo-3,4- dihidropirimidin-1(2H)-il)pent-3-eno-1-sulfonamida Exemplo 101 (R)-N-(1-(3-(ciclopropilmetóxi)-4-fluorfenil)etil)-5-(2,4-dioxo-3,4- dihidropirimidin-1(2H)-il)pentano-1-sulfonamida Exemplo 102 (R)-N-(1-(3-(ciclopropilmetóxi)fenil)propil)-3-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin- 1(2H)-il)propano-1-sulfonamida Exemplo 103 N-(3-(ciclopropilmetóxi)benzil)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)- il)pentano-1-sulfonamida Exemplo 104 (R)-N-(1-(3-(ciclopentilóxi)fenil)etil)-3-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)- il)propano-1-sulfonamida Exemplo 105 (R,E)-N-(1-(3-(ciclopentilóxi)fenil)etil)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)- il)pent-3-eno-1-sulfonamida Exemplo 106 (R)-N-(1-(3-(ciclopentilóxi)fenil)etil)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)- il)pentano-1-sulfonamida Exemplo 107 (R)-N-(1-(3-(2,2-difluoretóxi)fenil)etil)-3-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)- il)propano-1-sulfonamida Exemplo 108 (R)-N-(1-(3-(ciclopropilmetóxi)fenil)etil)-3-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin- 1(2H)-il)propano-1-sulfonamida Exemplo 109 (R)-N-(1-(3-(ciclopropilmetóxi)fenil)etil)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin- 1(2H)-il)pentano-1-sulfonamida Exemplo 110 (R,E)-N-(1-(3-(ciclopropilmetóxi)fenil)etil)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin- 1(2H)- il)pent-3-eno-1-sulfonamida Exemplo 111 N-benzidril-3-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)propano-1-sulfonamida Exemplo 112 N-((3-(ciclopropilmetóxi)fenil)(fenil)metil)-3-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin- 1(2H)-il)propano-1-sulfonamida Exemplo 113 (E)-N-(3-(ciclopropilmetóxi)benzil)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)- il)pent-3-eno-1-sulfonamida Exemplo 114 (R)-N-((3-(ciclopropilmetóxi)fenil)(4-fluorfenil)metil)-3-(2,4-dioxo-3,4- dihidropirimidin-1(2H)-il)propano-1-sulfonamida Exemplo 115 (R)-N-(1-(3-(ciclopropilmetóxi)-4-fluorfenil)propil)-3-(2,4-dioxo-3,4- dihidropirimidin-1(2H)-il)propano-1-sulfonamida Exemplo 116 (R)-N-((3-(ciclopropilmetóxi)-4-fluorfenil)(4-fluorfenil)metil)-3-(2,4-dioxo-3,4- dihidropirimidin-1(2H)-il)propano-1-sulfonamida Exemplo 117 (R)-3-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)-N-(1-feniletil)propano-1- sulfonamida Exemplo 118 (R)-3-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)-N-(1-fenilpropil)propano-1- sulfonamida Exemplo 119 (R)-3-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)-N-(1-(2-fluorfenil)etil)propano-1- sulfonamida Exemplo 120 (R)-N-(1-(2-clorofenil)etil)-3-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)propano- 1-sulfonamida Exemplo 121 (R)-3-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)-N-(1-(3-fluorfenil)etil)propano-1- sulfonamida Exemplo 122 (R)-3-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)-N-(1-(2-etinilfenil)etil)propano- 1-sulfonamida Exemplo 123 (R)-N-(1-(2-bromofenil)etil)-3-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)propano- 1-sulfonamida Exemplo 124 (R)-3-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)-N-(1-o-toliletil)propano-1- sulfonamida Exemplo 125 (R)-3-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)-N-(1-(2- (trifluormetil)fenil)etil)propano-1-sulfonamida Exemplo 126 (S)-3-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)-N-(1-feniletil)propano-1- sulfonamida Exemplo 127 (S)-N-(2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-3-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)- il)propano-1-sulfonamida [Tabela 56]
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[Tabela 57]
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[Tabela 58]
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[Tabela 59]
Figure img0189
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[Tabela 60]
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[Tabela 61]
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[Tabela 62]
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[Tabela 63]
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[Tabela 64]
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[Tabela 65]
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[Tabela 66]
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[Tabela 67]
Figure img0204
Figure img0205
Exemplo 128 Síntese de N-(3-(ciclopropilmetóxi)benzil)-4-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin- 1(2H)-il)metil)piperidina-1-sulfonamida [Fórmula 82]
Figure img0206
[00320]A 4-(aminometil)-N-(3-(ciclopropilmetóxi)benzil)piperidina-1- sulfonamida (101 mg) obtida no exemplo de referência 215 foi dissolvida em DMF (1.0 mL). À solução, a peneira molecular 4A (doravante, referido como MS 4A; 20 mg) e uma alíquota (1.2 mL) de uma solução de isocianato de 3-metóxi-2-propenoila (64 mg) em tolueno (2.0 mL) obtida de acordo com um método descrito no documento (J. Heterocyclic Chem., 36, 293 (1999)) foram gradualmente adicionada a 0°C, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 3 dias. À mistura de reação, água (5.0 mL) foi adicionada, e a mistura resultante foi em seguida extraída com acetato de etila (10 mL). A camada orgânica foi lavada com água (5.0 mL) e salmoura (5.0 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (70% de acetato de etila/hexano). O óleo incolor obtido (104 mg) foi dissolvido em uma solução de ácido clorídrico-dioxano (4.0 M, 2.0 mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1.5 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi co-evaporado com tolueno (5.0 mL). O resíduo foi em seguida purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (2% de metanol/clorofórmio) para obter o composto do título (63 mg, rendimento: 64%) as um sólido incolor. 1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 0.28-0.33 (2H, m), 0.53-0.57 (2H, m), 1.08-1.13 (3H, m), 1.54-1.60 (2H, m), 2.40-2.68 (2H, m), 3.46-3.55 (4H, m), 3.78 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.01 (2H, d, J = 5.9 Hz), 5.53 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.75-6.90 (3H, m), 7.17-7.24 (2H, m), 7.57 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.67 (1H, brs), 11.2 (1H, brs) Exemplo 129 Síntese de N-benzil-4-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)- il)metil)piperidina-1-sulfonamida [Fórmula 83]
Figure img0207
[00321]O composto do título (9.2 mg) foi obtido como um sólido incolor de acordo com o método do exemplo 128 a partir do composto obtido no exemplo de referência 216. 1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 1.03-1.15 (2H, m), 1.49-1.62 (2H, m), 1.62-1.82 (1H, m), 2.49-2.58 (2H, m), 3.47-3.54 (4H, m), 4.03 (2H, d, J = 6.2 Hz), 5.53 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.22-7.36 (5H, m), 7.58 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.70 (1H, t, J = 6.2 Hz), 11.2 (1H, brs) Exemplo 130 Síntese de (R)-1-(3-(2-(hidroxiidifenilmetil)pirrolidin-1- ilsulfonil)propil)pirimidina -2,4(1H,3H)-diona [Fórmula 84]
Figure img0208
[00322]A (R)-1-(3-bromopropilsulfonil)-2-((terc- butildimetilsililóxi)difenilmetil)pirrolidina (1.18 g) obtida no exemplo de referência 217 foi dissolvido em DCE (50 mL). À solução, 2,4-bis(trimetilsililóxi)pirimidina (1.11 g) obtida de acordo com um método descrito no documento (Nucleosides & Nucleotides, 4, 565-585 (1985)) e iodo (55 mg) foram adicionados, e a mistura foi aquecida a refluxo a 93°C por 10 horas. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente,água (20 mL) e uma solução aquosa saturada de tiossulfato de sódio (1.0 mL) foram em seguida foram adicionadas à mesma, e a mistura foi em seguida extraída com 10% de metanol/clorofórmio (10 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (20 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (2% de metanol/clorofórmio). O composto obtido foi dissolvido em THF (3.0 mL). À solução, uma solução de TBAF em THF (1.0 M, 1.1 mL) foi adicionada, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi em seguida purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (2.5% de metanol/clorofórmio) para obter o composto do título (70 mg, rendimento: 5.4%) como uma espuma. 1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 1.62-1.67 (3H, m), 1.81-1.84 (2H, m), 1.98-2.12 (2H, m), 2.35-2.40 (1H, m), 3.22-3.24 (1H, m), 3.40-3.64 (3H, m), 5.22 (1H, d, J = 6.2 Hz), 5.57 (1H, d, J = 7.6 Hz), 5.65 (1H, brs), 7.05-7.53 (11H, m), 11.3 (1H, brs) Exemplo 131 Síntese de (R)-1-(3-(2-(bis(4-fluorfenil)(hidróxi)metil)pirrolidin-1- ilsulfonil)propil)pirimidina -2,4(1H,3H)-diona [Fórmula 85]
Figure img0209
[00323]O composto do título (80 mg, rendimento: 8.1%) foi obtido como uma espuma por síntese de acordo com o método do exemplo 130 a partir da (R)-1-(3- bromopropilsulfonil)-2-((terc-butildimetilsililóxi)bis(4-fluorfenil)metil)pirrolidina (920 mg) obtida no exemplo de referência 218. 1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 1.71-1.79 (5H, m), 2.00-2.09 (1H, m), 2.43-2.72 (2H, m), 3.20-3.27 (1H, m), 3.51-3.70 (3H, m), 5.06 (1H, d, J = 6.5 Hz), 5.56 (1H, d, J = 7.8 Hz), 5.78 (1H, brs), 6.98-7.12 (4H, m), 7.38-7.57 (5H, m), 11.0 (1H, brs) Exemplo 132 Síntese de (R)-1-(3-(2-(bis(3-fluorfenil)(hidróxi)metil)pirrolidin-1- ilsulfonil)propil)pirimidina -2,4(1H,3H)-diona [Fórmula 86]
Figure img0210
[00324]O composto do título (40 mg, rendimento: 4.2%) foi obtido como uma espuma por síntese de acordo com o método do exemplo 130 a partir da (R)-1-(3- bromopropilsulfonil)-2-((terc-butildimetilsililóxi)bis(3-fluorfenil)metil)pirrolidina (910 mg) obtida no exemplo de referência 219. 1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.53-1.58 (1H, m), 1.72-1.91 (2H, m), 2.02-2.17 (3H, m), 2.48-2.66 (2H, m), 3.03-3.10 (1H, m), 3.34 (1H, s), 3.67-3.79 (3H, m), 5.22 (1H, dd, J = 3.8, 8.6 Hz), 5.73 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.93-7.00 (2H, m), 7.17-7.33 (7H, m), 8.66 (1H, brs) Exemplo 133 Síntese de 3-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)-N-metil-N-((1- fenilciclopropil)metil)propano-1-sulfonamida [Fórmula 87]
Figure img0211
[00325]A 3-bromo-N-metil-N-((1-fenilciclopropil)metil)propano-1-sulfonamida (1.69 g) obtida no exemplo de referência 221 foi dissolvida em DCE (100 mL). À solução, 2,4-bis(trimetilsililóxi)pirimidina (1.1 g) obtida de acordo com um método descrito no documento (Nucleosides & Nucleotides, 4, 565-585 (1985)) e iodo (124 mg) foi adicionada, e a mistura foi aquecida a refluxo a 93°C por 10 horas. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, água (50 mL) e uma solução aquosa saturada de tiossulfato de sódio (5 mL) foram em seguida adicionadas a mesma, e a mistura foi em seguida extraída com 10% de metanol/clorofórmio (50 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (50 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatogra- fia de coluna em sílica gel (2% de metanol/clorofórmio) para obter o composto do título (43 mg, rendimento: 3.0%) como uma espuma. 1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 0.83 (4H, s), 1.71-1.82 (2H, m), 2.66 (3H, s), 2.78 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.33 (2H, m) 3.62 (2H, t, J = 7.3 Hz), 5.56 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.15-7.36 (5H, m), 7.54 (1H, d, J = 7.8 Hz), 11.2 (1H, s) Exemplo 134 Síntese de N-(3-(ciclopropilmetóxi)fenetil)-3-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin- 1(2H)-il)-N-metilpropano-1-sulfonamida [Fórmula 88]
Figure img0212
[00326]O composto do título (34 mg, rendimento: 13%) foi obtido como uma espuma por síntese de acordo com o método do exemplo 133 a partir da 3-bromo-N- (3-(ciclopropilmetóxi) fenetil)-N-metilpropano-1-sulfonamida (249 mg) obtida no exemplo de referência 223. 1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 0.32-0.38 (2H, m), 0.61-0.68 (2H, m), 1.22-1.31 (1H, m), 2.08-2.18 (2H, m), 2.74 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.83-2.88 (5H, m), 3.45 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.79 (2H, d, J = 6.8 Hz), 3.86 (2H, t, J = 7.0 Hz), 5.71 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.76-6.80 (3H, m), 7.18-7.27 (2H, m), 8.39 (1H, brs) Exemplo 135 Síntese de N-(5-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metóxi)-2- metilpentan-2-il)-3-metoxibenzenossulfonamida [Fórmula 89]
Figure img0213
[00327]O 5-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metóxi)-2-metilpentan-2- ilcarbamato de benzila (2.80 g) obtido no exemplo de referência 226 foi dissolvido em metanol (40 mL). À solução, 10% de paládio-carbono (600 mg) foi adicionada, e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas sob uma atmos- fera de hidrogênio. O precipitado foi removido por filtração através de uma almofada de celite e lavado com metanol (120 mL). Em seguida, o filtrado combinado foi con- centrado sob pressão reduzida. Uma alíquota (14.5 mg) do resíduo foi dissolvida em diclorometano (1.5 mL). À mistura, trietilamina (17 μL) e 3-metoxicloreto de benze- nossulfonila (13 μL) foram adicionados, e a mistura foi agitada à temperatura ambi- ente por 3 dias. À mistura de reação, água (5.0 mL) foi adicionada, e a mistura resultante foi em seguida extraída com acetato de etila (10 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (5.0 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (4% de metanol/clorofórmio) para obter o composto do título (10 mg, rendimento: 40%) como uma espuma. 1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 1.02 (6H, s), 1.34-1.46 (4H, m), 3.26-3.32 (2H, m), 3.79 (3H, s), 5.01 (2H, s), 5.60 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.11-7.15 (1H, m), 7.32-7.48 (4H, m), 7.65 (1H, d, J = 7.9 Hz), 11.31 (1H, brs) Exemplos 136 a 156
[00328]Compostos mostrados abaixo foram sintetizados de acordo com o método do exemplo 135 a partir do composto do exemplo de referência 226. Os resultadossão mostrados nas tabelas abaixo. Exemplo 136 4-cloro-N-(5-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metóxi)-2-metilpentan-2- il)benzenossulfonamida Exemplo 137 3,4-dicloro-N-(5-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metóxi)-2- metilpentan-2-il)benzenossulfonamida Exemplo 138 4,5-dicloro-N-(5-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metóxi)-2- metilpentan-2-il)tiofeno-2-sulfonamida Exemplo 139 3,5-dicloro-N-(5-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metóxi)-2- metilpentan-2-il)benzenossulfonamida Exemplo 140 N-(5-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metóxi)-2-metilpentan-2- il)tiofeno-2-sulfonamida Exemplo 141 3-bromo-N-(5-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metóxi)-2-metilpentan- 2-il)benzenossulfonamida Exemplo 142 2-cloro-N-(5-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metóxi)-2-metilpentan-2- il)benzenossulfonamida Exemplo 143 N-(5-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metóxi)-2-metilpentan-2-il)-3- (trifluormetóxi)benzenossulfonamida Exemplo 144 N-(5-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metóxi)-2-metilpentan-2-il)-2- metóxi-4-metilbenzenossulfonamida Exemplo 145 3-(difluormetóxi)-N-(5-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metóxi)-2- metilpentan-2-il)benzenossulfonamida Exemplo 146 3-(N-(5-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metóxi)-2-metilpentan-2- il)sulfamoil)fenilbenzoato Exemplo 147 5-(dimetilamino)-N-(5-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metóxi)-2- metilpentan-2-il)naftaleno-1-sulfonamida Exemplo 148 3-cloro-N-(5-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metóxi)-2-metilpentan-2- il)benzenossulfonamida Exemplo 149 4,5-dibromo-N-(5-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metóxi)-2- metilpentan-2-il)tiofeno-2-sulfonamida Exemplo 150 N-(5-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metóxi)-2-metilpentan-2-il)-3- fluorbenzenossulfonamida Exemplo 151 N-(5-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metóxi)-2-metilpentan-2-il)-2- metilbenzenossulfonamida Exemplo 152 2-ciano-N-(5-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metóxi)-2-metilpentan- 2-il)benzenossulfonamida Exemplo 153 N-(5-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metóxi)-2-metilpentan-2-il)-4- metilbenzenossulfonamida Exemplo 154 N-(5-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metóxi)-2-metilpentan-2-il)-3- metilbenzenossulfonamida Exemplo 155 2-(N-(5-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metóxi)-2-metilpentan-2- il)sulfamoil)benzoato de metila Exemplo 156 2-bromo-N-(5-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metóxi)-2-metilpentan- 2-il)benzenossulfonamida [Tabela 68]
Figure img0214
Figure img0215
[Tabela 69]
Figure img0216
[Tabela 70]
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[Tabela 71]
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Figure img0220
[Tabela 72]
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Figure img0222
[Tabela 73]
Figure img0223
Figure img0224
[Tabela 74]
Figure img0225
Exemplo 157 N-(4-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metóxi)-2- metilbutan-2-il)benzenossulfonamida [Fórmula 90]
Figure img0226
[00329]A N-(4-(metoximetóxi)-2-metilbutan-2-il)benzenossulfonamida (275 mg) obtida no exemplo de referência 227 foi dissolvida em diclorometano (1.0 mL). À solução, uma solução de BCl3 em diclorometano (1.0 M, 0.32 mL) foi gradualmente adicionada a 0°C, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi em seguida dissolvido em DCE (10 mL). À mistura, 2,4-bis(trimetilsililóxi)pirimidina (256 mg) obtida de acordo com um método descrito no documento (Nucleosides & Nucleotides, 4, 565-585 (1985)) e iodo (10 mg) foram adicionados, e a mistura foi aquecida a refluxo a 93°C por 1.5 horas. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, uma solução aquosa saturada de bissulfito de sódio (5.0 mL) foi em seguida adicionada a mesma, e a mistura resultante foi em seguida extraída com acetato de etila (20 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (10 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (3% de metanol/clorofórmio) para obter o composto do título (120 mg, rendimento: 34%) como uma espuma. 1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 1.02 (6H, s), 1.66-1.71 (2H, m), 3.43-3.48 (2H, m), 4.99 (2H, s), 5.60 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.49-7.61 (4H, m), 7.64 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.77-7.81 (2H, m), 11.31 (1H, brs) Exemplos 158 a 167
[00330]Compostos mostrados abaixo foram sintetizados de acordo com o método do exemplo 157 a partir dos compostos obtidos nos exemplos de referência 228 a 237, respectivamente. Os resultados são mostrados nas tabelas abaixo. [0525] Exemplo 158 N-(5-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metóxi)-2-metilpentan-2- il)benzenossulfonamida Exemplo 159 3-(ciclopropilmetóxi)-N-(5-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metóxi)-2- metilpentan-2-il)benzenossulfonamida Exemplo 160 3-(2,2-difluoretóxi)-N-(5-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metóxi)-2- metilpentan-2-il)benzenossulfonamida Exemplo 161 3-(ciclopentilóxi)-N-(5-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metóxi)-2- metilpentan-2-il)benzenossulfonamida Exemplo 162 (Z)-N-(5-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metóxi)-2-metilpentan-2-il)- 3-(prop-1-enil)benzenossulfonamida Exemplo 163 N-(4-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)- il)metóxi)butil)benzenossulfonamida Exemplo 164 N-(1-(3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)- il)metóxi)propil)ciclopropil)benzenossulfonamida Exemplo 165 N-(1-(3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metóxi)propil)ciclopropil)-3- metoxibenzenossulfonamida Exemplo 166 3-(ciclopropilmetóxi)-N-(4-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)- il)metóxi)butil)benzenossulfonamida Exemplo 167 3-(ciclopropilmetóxi)-N-(1-(3-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)- il)metóxi)propil)ciclopropil)benzenossulfonamida [Tabela 75]
Figure img0227
Tabela 76]
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Figure img0229
Tabela 77]
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Figure img0231
Tabela 78]
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Figure img0233
Tabela 79]
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Exemplos 168 a 171
[00331]Compostos mostrados abaixo foram sintetizados de acordo com o método do exemplo 135 a partir do composto do exemplo de referência 238. Os resultadossão mostrados nas tabelas abaixo. Exemplo 168 2-cloro-N-(5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)-2-metilpentan-2- il)benzenossulfonamida Exemplo 169 2-bromo-N-(5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)-2-metilpentan-2- il)benzenossulfonamida Exemplo 170 N-(5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)-2-metilpentan-2-il)-2- nitrobenzenossulfonamida Exemplo 171 Ácido 2-(N-(5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)-2-metilpentan-2- il)sulfamoil)benzóico [Tabela 80]
Figure img0235
Figure img0236
[Tabela 81]
Figure img0237
Exemplo 172 Síntese de N-(5-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metiltio)-2- metilpentan-2-il)benzenossulfonamida [Fórmula 91]
Figure img0238
[00332]O 5-(metoximetiltio)-2-metilpentan-2-ilcarbamato de terc-butila (780 mg) obtido no exemplo de referência 241 foi dissolvido em diclorometano (3.0 mL). À solução, uma solução de BCI3 em diclorometano (1.0 M, 940 μL) foi gradualmente adicionada a 0°C, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1.5 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi em seguida dissolvido em DCE (28 mL). À mistura, 2,4-bis(trimetilsililóxi)pirimidina (1.08 g) obtida de acordo com um método descrito no documento (Nucleosides & Nucleotides, 4, 565-585 (1985)) e iodo (28 mg) foram adicionados, e a mistura foi aquecida a refluxo a 93°C por 24 horas. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, uma solução aquosa saturada de bissulfito de sódio (25 mL) foi em seguida adicionada a mesma, e a mistura resultante foi em seguida extraída com acetato de etila (50 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (20 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (85% de acetato de etila/hexano). Uma alíquota (220 mg) da goma incolor obtida (503 mg) foi dissolvida em uma solução de ácido clorídrico-dioxano (4.0 M, 4.0 mL), e a solução foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi em seguida co-evaporado com tolueno (5.0 mL x 3). O resíduo foi dissolvido em diclorometano (3.0 mL) e DMF (2.0 mL). À mistura, trietilamina (260 μL) e cloreto de benzenossulfonila (120 μL) foram adicionados, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 24 horas. À mistura de reação, água (5.0 mL) foi adicionada, e a mistura resultante foi em seguida extraída com acetato de etila (10 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (5.0 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatogra- fia de coluna em sílica gel (90% de acetato de etila/hexano) para obter o composto do título (23.4 mg, rendimento: 9.5%) como uma espuma. 1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 1.00 (6H, s), 1.38-1.43 (4H, m), 2.40-2.45 (2H, m), 4.81 (2H, s), 5.62 (1H, dd, J = 2.0, 7.9 Hz), 7.44 (1H, brs), 7.50-7.61 (3H, m), 7.70 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.79-7.82 (2H, m), 11.34 (1H, brs) Exemplo 173 Síntese de (E)-3-(ciclopropilmetóxi)-N-(7-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin- 1(2H)-il)-2-metilept-5-en-2-il)benzenossulfonamida [Fórmula 92]
Figure img0239
[00333]A (E)-N-(7-bromo-2-metilept-5-en-2-il)-3- (ciclopropilmetóxi)benzenossulfonamida (214 mg) obtida no exemplo de referência 242 foi dissolvida em DCE (5.0 mL). À solução, 2,4-bis(trimetilsililóxi)pirimidina (198 mg) obtida de acordo com um método descrito no documento (Nucleosides & Nucleotides, 4, 565-585 (1985)) e iodo (5 mg) foram adicionados, e a mistura foi aquecida a refluxo a 90°C por 3 horas. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, uma solução aquosa saturada de bissulfito de sódio (5.0 mL) foi em seguida adicionada a mesma, e a mistura resultante foi em seguida extraída com acetato de etila (15 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (10 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (2% de metanol/clorofórmio) para obter o composto do título (108 mg, rendimento: 47%) como uma espuma. 1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 0.29-0.35 (2H, m), 0.52-0.59 (2H, m), 1.05 (6H, s), 1.18-1.24 (1H, m), 1.38-1.44 (2H, m), 1.90-1.94 (2H, m), 3.84 (2H, d, J = 6.9 Hz), 4.15 (2H, d, J = 5.3 Hz), 5.32-5.51 (2H, m), 5.55 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.08-7.11 (1H, m), 7.30-7.44 (4H, m), 7.51 (1H, d, J = 7.8 Hz), 11.23 (1H, brs) Exemplo 174 Síntese de N-(1-(3-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)propóxi)-2- metilpropan-2-il)benzenossulfonamida [Fórmula 93]
Figure img0240
[00334]A N-(1-(3-aminopropóxi)-2-metilpropan-2-il)benzenossulfonamida (600 mg) obtida no exemplo de referência 243 foi dissolvida em DMF (6.0 mL). À solução, MS 4A (100 mg) e uma alíquota (4.0 mL) de uma solução de isocianato de 3-metóxi-2-propenoila (442 mg) em tolueno (6.0 mL) obtidas de acordo com um método descrito no documento (J. Heterocyclic Chem., 36, 293 (1999)) foram gradualmente adicionadas a -40°C, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 14 horas. À mistura de reação, água (10 mL) foi adicionada, e a mistura resultante foi em seguida extraída com acetato de etila (20 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (10 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (80% de acetato de etila/hexano). O sólido amarelo pálido obtido (253 mg) foi dissolvido em etanol. À solução, ácido clorídrico concentrado (1.0 mL) foi adicionado, e a mistura foi aquecida a refluxo a 80°C por 30 minutos. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi co-evaporado com etanol (5.0 mL x 3). O resíduo foi em seguida purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (4% de metanol/clorofórmio) para obter o composto do título (206 mg, rendimento: 27%) como uma goma incolor. 1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 1.04 (6H, s), 1.67-1.76 (2H, m), 3.14 (2H, s), 3.22 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.67 (2H, t, J = 6.8 Hz), 5.52 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.50-7.61 (5H, m), 7.78-7.84 (2H, m), 11.19 (1H, brs) Exemplo 175 Síntese de 3-(ciclopropilmetóxi)-N-(1-(3-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)- il)propóxi)-2-metilpropan-2-il)benzenossulfonamida [Fórmula 94]
Figure img0241
[00335]O composto do título (215 mg, rendimento: 23%) foi obtido como uma goma amarelo pálida por síntese de acordo com o método do exemplo 174 a partir da N-(1-(3-aminopropóxi)-2-metilpropan-2-il)-3- (ciclopropilmetóxi)benzenossulfonamida (730 mg) obtida no exemplo de referência 244. 1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 0.30-0.35 (2H, m), 0.53-0.58 (2H, m), 1.05 (6H, s), 1.17-1.24 (1H, m), 1.70-1.77 (2H, m), 3.14 (2H, s), 3.22 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.67 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.85 (2H, d, J = 6.9 Hz), 5.52 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.11-7.14 (1H, m), 7.33-7.48 (4H, m), 7.54 (1H, d, J = 7.7 Hz), 11.20 (1H, brs) Exemplos 176 a 179
[00336]Compostos mostrados abaixo foram sintetizados de acordo com o método do exemplo 173 a partir dos compostos obtidos nos exemplos de referência 245 a 248, respectivamente. Os resultados são mostrados nas tabelas abaixo. Exemplo 176 N-(2-(4-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metil)fenil)propan-2- il)benzenossulfonamida Exemplo 177 N-(2-(4-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)metil)fenil)propan-2-il)-3- metoxibenzenossulfonamida Exemplo 178 3-(ciclopropanometóxi)-N-(2-(4-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)- il)metil)fenil)propan-2-il)benzenossulfonamida Exemplo 179 3-(ciclopropanometóxi)-N-(2-(6-((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)- il)metil)piridin-3-il)propan-2-il)benzenossulfonamida [Tabela 82]
Figure img0242
[Tabela 83]
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Figure img0244
Exemplo Comparativo 1 1-((2-Tritilóxi)etóxi)metil)pirimidina -2,4-(1H,3H)-diona [Fórmula 95]
Figure img0245
[00337]O composto do título foi sintetizado de acordo com um método descrito em WO2005-065689 (Documento Patenteado 1). Exemplo Comparativo 2 4-(2,4-Dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)-N-hidróxi-2-(N-metil-4- fenoxifenilsulfonamida)butanamida
Figure img0246
[00338]O composto do título foi sintetizado de acordo com um método descrito em JP-A-2002-284686.
Exemplo de Teste 1 (efeito inibitório de dUTPase humana)
[00339]A atividade inibitória do composto da presente invenção contra dU- TPase humana foi determinada medindo a produção de monofosfato de [5-3H] deoxiuridina (doravante, referido como [5-3H] dUMP) a partir de trifosfato de [5-3H] deoxiuridina (doravante, referido como [5-3H] dUTP) de acordo com o método mostrado abaixo.
[00340]Especificamente, 0.2 mL no total de uma solução contendo 0.02 mL de dUTP a 1μM (incluindo 588 Bq/mL [5-3H] dUTP), 0.05 mL de uma solução de Tris tampão a 0.2 M (pH 7.4), 0.05 mL de cloreto de magnésio a 16 mM, 0.02 mL de 2- mercaptoetanol a 20 mM, 0.02 mL de uma solução aquosa a 1% de albumina derivada de soro fetal bovino, 0.02 mL de concentrações variadas de soluções de composto de teste água pura como um controle, e 0.02 mL de uma solução de dUTPase humana (expresso usando E. coli e purificado) foi reagida a 37°C por 15 minutos. Imediatamente após a reação, a solução foi aquecida a 100°C por 1 minuto para concluir a reação, seguida por centrifugação a 15000 rpm por 2 minutos. Uma alíquota (150 μL) do sobrenadante assim obtido por centrifugação foi analisada usando uma coluna Atlantis dC18 (fabricada por Water Corp., 4.6x250 mm) e a cromatogra- fia líquida de alto desempenho (fabricada por Shimadzu Corp., Prominence). Eluição foi realizada em uma taxa de fluxo de 0.8 mL/min por 30 minutos por um gradiente de concentração a partir de uma solução misturada em 4:6 de uma fase móvel A (10 mM de dihidrogeno fosfato de potássio (pH 6.7), 10 mM de tetrabutilamônio, e 0.25% de metanol) e uma fase móvel B (50 mM de dihidrogeno fosfato de potássio (pH 6.7), 5.6 mM de tetrabutilamônio, e 30% de metanol) à fase móvel B. O eluato foi misturado com um cintilidador (fabricado por PerkinElmer Co., Ltd., Ultima-Flo AP) em uma razão de 1:2, e a radioatividade do [5-3H] dUMP produzido (TA 10.2 min) foi medida usando um Radiomatic Flow Scintillation Analyzer (fabricado por PerkinElmer Co., Ltd., 525TR).
[00341]A atividade inibitória do composto de teste foi determinada de acordo com a fórmula mostrada abaixo. Uma concentração na qual a solução de teste inibe 50% da quantidade de [5-3H] dUMP produzida por dUTPase humana é mostrada como IC50 (μM) nas Tabelas 84 e 85.
Figure img0247
Dados da atividade inibitória de dUTPase humana são mostrados nas tabelas abaixo. Tabela 84
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Figure img0249
Tabela 85
Figure img0250
Figure img0251
[00342]O compostos da presente invenção exibiram muito mais atividade inibitória de dUTPase humana potente do que cada composto do Exemplo Comparativo 1 descrito no exemplo de WO2005-065689 (Documento Patenteado 1) o qual teve efeito inibitório de dUTPase e é estruturalmente similar ao mesmo, e Exemplo Comparativo 2 descrito no exemplo de JP-A-2002-284686 o qual é estruturalmente similar ao mesmo.

Claims (5)

1. Composto de uracila CARACTERIZADO pelo fato de que é representado pela fórmula geral (I) ou um sal do mesmo:
Figure img0252
em que: n representa 1; K representa uma ligação simples, um átomo de oxigênio, ou um grupo vini- leno; Y representa um grupo etileno ou trimetileno, desde que quando K represen-ta uma ligação simples, a porção (CH2)n-K-Y representa um grupo trimetileno ou pentametileno; e Z representa -SO2NR1R2, em que: R1 representa um átomo de hidrogênio, e R2 representa um grupo benzila que é opcionalmente substituído, em que quando um grupo metileno do grupo benzila tem um substituinte, ele pode ter 1 substituinte selecionado a partir de um grupo metila, um grupo etila, um grupo isopropila, um grupo fenila, um grupo 3- ciclopropilmetoxifenila e um grupo 4-fluorfenila; quando um grupo fenila do grupo benzila tem um substituinte, ele pode ter 1 a 2 substituintes selecionados a partir de um átomo de cloro, um átomo de bromo, um átomo de flúor, um grupo metila, um grupo trifluormetila, um grupo etinila, um grupo isobutóxi, um grupo 2-metilbutóxi, um grupo alilóxi, um grupo 2,2-difluoretóxi, um grupo 2,2,2-trifluoretóxi, um grupo ciclo- pentilóxi, um grupo ciclopropilmetóxi, um grupo tetraidrofuran-3-ilóxi, e um grupo te- traidropiran-4-ilóxi.
2. Composto de uracila ou o sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é selecionado a partir do seguinte grupo: N-(3-(ciclopropilmetóxi)benzil)-3-((2,4-dioxo-3,4-diidropirimidin-1(2H)- il)metóxi)propano-1-sulfonamida, (R)-N-(1-(3-(ciclopentilóxi)fenil)etil)-3-((2,4-dioxo-3,4-diidropirimidin-1(2H)- il)metóxi)propano-1-sulfonamida, 3-((2,4-dioxo-3,4-diidropirimidin-1(2H)-il)metóxi)-N-((R)-1-(3-((R)- tetraidrofuran-3-ilóxi)fenil)etil)propano-1-sulfonamida, N-(3-(ciclopropilmetóxi)-4-fluorbenzil)-3-((2,4-dioxo-3,4-diidropirimidin-1(2H)- il)metóxi)propano-1-sulfonamida, (R)-N-(1-(3-(ciclopropilmetóxi)-4-fluorfenil)etil)-3-((2,4-dioxo-3,4- diidropirimidin-1(2H)-il)metóxi)propano-1-sulfonamida, N-(1-(3-(ciclopropilmetóxi)fenil)etil)-3-((2,4-dioxo-3,4-diidropirimidin-1(2H)- il)metóxi)propano-1-sulfonamida, N-(3-(ciclopentilóxi)benzil)-3-((2,4-dioxo-3,4-diidropirimidin-1(2H)- il)metóxi)propano-1-sulfonamida, (R)-N-(1-(3-(ciclopropilmetóxi)-4-fluorfenil)propil)-3-((2,4-dioxo-3,4- diidropirimidin-1(2H)-il)metóxi)propano-1-sulfonamida, (R)-N-(1-(3-(ciclopropilmetóxi)fenil)etil)-3-((2,4-dioxo-3,4-diidropirimidin- 1(2H)-il)metóxi)propano-1-sulfonamida, (R)-N-(1-(3-(ciclopentilóxi)-4-fluorfenil)etil)-3-((2,4-dioxo-3,4-diidropirimidin- 1(2H)-il)metóxi)propano-1-sulfonamida, (R)-3-((2,4-dioxo-3,4-diidropirimidin-1(2H)-il)metóxi)-N-(1-(3-(tetraidro-2H- piran-4-ilóxi)fenil)etil)propano-1-sulfonamida, (R)-3-((2,4-dioxo-3,4-diidropirimidin-1(2H)-il)metóxi)-N-(1-(3-(2,2,2- trifluoretóxi)fenil)etil)propano-1-sulfonamida, (R)-3-((2,4-dioxo-3,4-diidropirimidin-1(2H)-il)metóxi)-N-(1-(4-fluor-3-(2,2,2- trifluoretóxi)fenil)etil)propano-1-sulfonamida, (R)-3-((2,4-dioxo-3,4-diidropirimidin-1(2H)-il)metóxi)-N-(1-(3- isobutoxifenil)etil)propano-1-sulfonamida, 3-((2,4-dioxo-3,4-diidropirimidin-1(2H)-il)metóxi)-N-((R)-1-(3-((S)-2- metilbutóxi)fenil)etil)propano-1-sulfonamida, (R)-N-(1-(3-(2,2-difluoretóxi)fenil)etil)-3-((2,4-dioxo-3,4-diidropirimidin-1(2H)- il)metóxi)propano-1-sulfonamida, (R)-N-(1-(3-(alilóxi)fenil)etil)-3-((2,4-dioxo-3,4-diidropirimidin-1(2H)- il)metóxi)propano-1-sulfonamida, (R)-3-((2,4-dioxo-3,4-diidropirimidin-1(2H)-il)metóxi)-N-(1-feniletil)propano-1- sulfonamida, (R)-N-(1-(3-(ciclopropilmetóxi)fenil)propil)-3-(2,4-dioxo-3,4-diidropirimidin- 1(2H)-il)propano-1-sulfonamida, (R)-3-(2,4-dioxo-3,4-diidropirimidin-1(2H)-il)-N-(1-feniletil)propano-1- sulfonamida, (R)-3-(2,4-dioxo-3,4-diidropirimidin-1(2H)-il)-N-(1-(2-fluorfenil)etil)propano-1- sulfonamida, (R)-N-(1-(2-clorofenil)etil)-3-(2,4-dioxo-3,4-diidropirimidin-1(2H)-il)propano-1- sulfonamida, (R)-3-(2,4-dioxo-3,4-diidropirimidin-1(2H)-il)-N-(1-(2-etinilfenil)etil)propano-1- sulfonamida, (R)-N-(1-(2-bromofenil)etil)-3-(2,4-dioxo-3,4-diidropirimidin-1(2H)-il)propano- 1-sulfonamida, e (R)-3-(2,4-dioxo-3,4-diidropirimidin-1(2H)-il)-N-(1-o-toliletil)propano-1- sulfonamida.
3. Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de que compre-ende um composto de uracila ou um sal do mesmo, conforme definido na reivindica- ção 1 ou 2.
4. Inibidor dUTPase humano CARACTERIZADO pelo fato de que compre-ende um composto de uracila ou um sal do mesmo, conforme definido na reivindica-ção 1 ou 2.
5. Uso de um composto de uracila ou de um sal do mesmo, conforme defini-do na reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADO pelo fato de que é para preparar um medicamento para tratar um tumor maligno (câncer de cabeça e pescoço, câncer de esôfago, câncer gástrico, câncer de cólon, câncer do reto, câncer de fígado, câncer de vesícula biliar/duto biliar, câncer de pâncreas, câncer de pulmão, câncer de ma-ma, câncer de ovário, câncer cervical, câncer endometrial, câncer de rim, câncer da bexiga urinária, câncer de próstata, tumor de testículo, osteossarcoma/sarcoma de tecido mole, leucemia, linfoma maligno, mieloma múltiplo, câncer de pele e tumor de cérebro), malária ou tuberculose, ou um medicamento anti-Helicobacter pylori, anti- parasítico ou antiviral.
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