UA74206C2 - Імідазоло-5-іл-2-анілінопіримідини як агенти для інгібування проліферації клітин - Google Patents
Імідазоло-5-іл-2-анілінопіримідини як агенти для інгібування проліферації клітин Download PDFInfo
- Publication number
- UA74206C2 UA74206C2 UA2003042977A UA200342977A UA74206C2 UA 74206 C2 UA74206 C2 UA 74206C2 UA 2003042977 A UA2003042977 A UA 2003042977A UA 200342977 A UA200342977 A UA 200342977A UA 74206 C2 UA74206 C2 UA 74206C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- sulfamoyl
- alkyl
- formula
- compound
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title claims abstract description 27
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 title claims description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 244
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 178
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 77
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 66
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims abstract description 30
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 claims abstract description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 11
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 229
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 153
- -1 nitro, cyano, hydroxy, amino, carboxy, carbamoyl Chemical group 0.000 claims description 148
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 112
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 64
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 62
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 59
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 50
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 49
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 48
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 43
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 43
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 43
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 38
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 31
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 30
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 28
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 27
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 25
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 23
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 17
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 16
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 14
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 14
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 12
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 12
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 11
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 11
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 11
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 11
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 10
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 claims description 10
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 9
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 9
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 9
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 claims description 9
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 8
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 8
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 claims description 8
- 206010051113 Arterial restenosis Diseases 0.000 claims description 6
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 claims description 6
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 6
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 claims description 6
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 claims description 6
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 6
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 6
- 208000038016 acute inflammation Diseases 0.000 claims description 6
- 230000006022 acute inflammation Effects 0.000 claims description 6
- 125000004656 alkyl sulfonylamino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 6
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 claims description 6
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 claims description 6
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 claims description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 6
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 claims description 6
- 230000000893 fibroproliferative effect Effects 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 6
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 6
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 5
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 5
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 5
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000012010 growth Effects 0.000 claims description 5
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 5
- 210000001210 retinal vessel Anatomy 0.000 claims description 5
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 4
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims description 4
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 claims description 4
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 claims description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 claims description 3
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 claims description 3
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims description 3
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims description 3
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims description 3
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 3
- XTFIVUDBNACUBN-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trinitro-1,3,5-triazinane Chemical compound [O-][N+](=O)N1CN([N+]([O-])=O)CN([N+]([O-])=O)C1 XTFIVUDBNACUBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 claims description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 claims 2
- 208000000252 angiomatosis Diseases 0.000 claims 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 claims 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 claims 1
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 210000003905 vulva Anatomy 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 115
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 88
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 72
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 51
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 51
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 41
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 38
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 37
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 36
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 35
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 34
- 239000000047 product Substances 0.000 description 34
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 33
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 30
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 29
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 29
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 29
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 29
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 28
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Natural products OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 18
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 17
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 17
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 17
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 16
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 15
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 15
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpentane Chemical compound CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 14
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 13
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 13
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 12
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 12
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 12
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 12
- 102000003909 Cyclin E Human genes 0.000 description 11
- 108090000257 Cyclin E Proteins 0.000 description 11
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 11
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 9
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide Inorganic materials [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 7
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000011161 development Methods 0.000 description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 6
- 208000024963 hair loss Diseases 0.000 description 6
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- XDSYAIICRRZSJX-UHFFFAOYSA-N carbamimidoyl(phenyl)azanium;hydrogen carbonate Chemical compound OC(O)=O.NC(N)=NC1=CC=CC=C1 XDSYAIICRRZSJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 5
- 201000011066 hemangioma Diseases 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 5
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 5
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- GVAHJJWRUPHVGW-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)-1-(2,3-dimethylimidazol-4-yl)prop-2-en-1-one Chemical compound CN(C)C=CC(=O)C1=CN=C(C)N1C GVAHJJWRUPHVGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000016736 Cyclin Human genes 0.000 description 4
- 108050006400 Cyclin Proteins 0.000 description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- DAZXVJBJRMWXJP-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylethylamine Chemical compound CCN(C)C DAZXVJBJRMWXJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XGXNTJHZPBRBHJ-UHFFFAOYSA-N n-phenylpyrimidin-2-amine Chemical compound N=1C=CC=NC=1NC1=CC=CC=C1 XGXNTJHZPBRBHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 4
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DWLMIHRZURMFAQ-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chlorophenyl)guanidine Chemical compound NC(N)=NC1=CC=CC(Cl)=C1 DWLMIHRZURMFAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XKPFKMJJVRQAPO-UHFFFAOYSA-N 4-(2,3-dimethylimidazol-4-yl)pyrimidin-2-amine Chemical compound CN1C(C)=NC=C1C1=CC=NC(N)=N1 XKPFKMJJVRQAPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N Leupeptin Natural products CC(C)CC(NC(C)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 3
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 3
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-Chlorosuccinimide Substances ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 3
- 229910052777 Praseodymium Inorganic materials 0.000 description 3
- 101150060303 SOK2 gene Proteins 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 3
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 3
- 229960004405 aprotinin Drugs 0.000 description 3
- 238000007080 aromatic substitution reaction Methods 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N barbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 3
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N leupeptin Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 3
- 108010052968 leupeptin Proteins 0.000 description 3
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 3
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 230000017095 negative regulation of cell growth Effects 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 3
- 230000003658 preventing hair loss Effects 0.000 description 3
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 3
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 2
- JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolanyl Chemical group [CH]1OCCO1 JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 1-(1-oxo-2H-isoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-N-[2-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]pyrazole-4-carboxamide Chemical compound O=C1NC=CC2=C(C=CC=C12)N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(F)(F)F APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CXHBDLBUHRTUCX-UHFFFAOYSA-N 1-(1-tritylimidazol-4-yl)ethanone Chemical compound C1=NC(C(=O)C)=CN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXHBDLBUHRTUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UELKIIFZVNFDDY-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-(3,3,3-trifluoropropylsulfanyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)CCSC1=CC=C(Br)C=C1 UELKIIFZVNFDDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SBASXUCJHJRPEV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyethoxy)ethanol Chemical compound COCCOCCO SBASXUCJHJRPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 2
- HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-ethyl-8-(morpholin-4-ylmethyl)-4,7-dihydropyrrolo[4,5]pyrido[1,2-d]pyrimidin-2-one Chemical compound C=1C2=C3N(CC)C(=O)N(C=4C(=C(OC)C=C(OC)C=4F)F)CC3=CN=C2NC=1CN1CCOCC1 HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXLUXSTWBTZSKD-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)-1-(1-tritylimidazol-4-yl)prop-2-en-1-one Chemical compound C1=NC(C(=O)C=CN(C)C)=CN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FXLUXSTWBTZSKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZBKLEBLCPWCQI-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)-1-(2-methyl-1h-imidazol-5-yl)prop-2-en-1-one Chemical compound CN(C)C=CC(=O)C1=CN=C(C)N1 IZBKLEBLCPWCQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAXDZWQIWUSWJH-UHFFFAOYSA-N 3-methoxypropan-1-amine Chemical compound COCCCN FAXDZWQIWUSWJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DAUUUCULWCEHGZ-UHFFFAOYSA-N 4-(3-ethyl-2-methylimidazol-4-yl)-n-phenylpyrimidin-2-amine Chemical compound CCN1C(C)=NC=C1C1=CC=NC(NC=2C=CC=CC=2)=N1 DAUUUCULWCEHGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FTBCOQFMQSTCQQ-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenethiol Chemical compound SC1=CC=C(Br)C=C1 FTBCOQFMQSTCQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POXFXTSTVWDWIR-UHFFFAOYSA-N 4-iodobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=C(I)C=C1 POXFXTSTVWDWIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MYLBTCQBKAKUTJ-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-6,8-bis(methylsulfanyl)pyrrolo[1,2-a]pyrazine Chemical compound C1=CN=CC2=C(SC)C(C)=C(SC)N21 MYLBTCQBKAKUTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100401208 Chlamydomonas reinhardtii METM gene Proteins 0.000 description 2
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 2
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 2
- 101000939500 Homo sapiens UBX domain-containing protein 11 Proteins 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 2
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 description 2
- 108050002653 Retinoblastoma protein Proteins 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100029645 UBX domain-containing protein 11 Human genes 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- XYXNTHIYBIDHGM-UHFFFAOYSA-N ammonium thiosulfate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[O-]S([O-])(=O)=S XYXNTHIYBIDHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 2
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 2
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 2
- 125000005101 aryl methoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 description 2
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 2
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 2
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 2
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 2
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 2
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 2
- FYGTYCKLWZVDDV-UHFFFAOYSA-N n-(3-chlorophenyl)-4-(1-tritylimidazol-4-yl)pyrimidin-2-amine Chemical compound ClC1=CC=CC(NC=2N=C(C=CN=2)C=2N=CN(C=2)C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 FYGTYCKLWZVDDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 2
- 229950000964 pepstatin Drugs 0.000 description 2
- 108010091212 pepstatin Proteins 0.000 description 2
- FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N pepstatin A Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CC(C)C FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical group FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 2
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 description 2
- 125000005505 thiomorpholino group Chemical group 0.000 description 2
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 2
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- IHIXIJGXTJIKRB-UHFFFAOYSA-N trisodium vanadate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-][V]([O-])([O-])=O IHIXIJGXTJIKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 2
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- SYSFTTYJTWPOOR-UHFFFAOYSA-N (2-diphenylphosphanyl-1-naphthalen-1-yl-3h-naphthalen-2-yl)-diphenylphosphane Chemical group C1C=C2C=CC=CC2=C(C=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)C1(P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 SYSFTTYJTWPOOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N (3r)-7-[(1s,2s,4ar,6s,8s)-2,6-dimethyl-8-[(2s)-2-methylbutanoyl]oxy-1,2,4a,5,6,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl]-3-hydroxy-5-oxoheptanoic acid Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CCC(=O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H](C)C[C@@H]21 OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- MUHCEAIVGKVBHE-UHFFFAOYSA-N 1,2,5-thiadiazol-3-one Chemical compound OC=1C=NSN=1 MUHCEAIVGKVBHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004517 1,2,5-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- FUOSTELFLYZQCW-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazol-3-one Chemical compound OC=1C=CON=1 FUOSTELFLYZQCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005871 1,3-benzodioxolyl group Chemical group 0.000 description 1
- NOLHRFLIXVQPSZ-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidin-4-one Chemical compound O=C1CSCN1 NOLHRFLIXVQPSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005940 1,4-dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- AMCBMIZVYBLKQA-UHFFFAOYSA-N 1-(1-tritylimidazol-4-yl)ethanol Chemical compound C1=NC(C(O)C)=CN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 AMCBMIZVYBLKQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YISBSCKPBDXRLO-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methyl-1-tritylimidazol-4-yl)ethanone Chemical compound CC1=NC(C(=O)C)=CN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YISBSCKPBDXRLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAMRPCWGGNWUEF-UHFFFAOYSA-N 1-(3-benzyl-2-methylimidazol-4-yl)-3-(dimethylamino)prop-2-en-1-one Chemical compound CN(C)C=CC(=O)C1=CN=C(C)N1CC1=CC=CC=C1 UAMRPCWGGNWUEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCTKNNKPTHHMRU-UHFFFAOYSA-N 1-(3-but-3-enyl-2-methylimidazol-4-yl)-3-(dimethylamino)prop-2-en-1-one Chemical compound CN(C)C=CC(=O)C1=CN=C(C)N1CCC=C LCTKNNKPTHHMRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGCYNMXZSRVKIH-UHFFFAOYSA-N 1-(3-but-3-enyl-2-methylimidazol-4-yl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CN=C(C)N1CCC=C LGCYNMXZSRVKIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMHKREROEFVVOL-UHFFFAOYSA-N 1-(3-ethyl-2-methylimidazol-4-yl)ethanone Chemical compound CCN1C(C)=NC=C1C(C)=O FMHKREROEFVVOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBBKCUGGTZSDJD-UHFFFAOYSA-N 1-(3-methylimidazol-4-yl)ethanol Chemical compound CC(O)C1=CN=CN1C DBBKCUGGTZSDJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVZZKSUKAQCUDG-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-(3,3,3-trifluoropropylsulfonyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)CCS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 NVZZKSUKAQCUDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYFJLXXVMAJKNN-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-butylsulfanylbenzene Chemical compound CCCCSC1=CC=C(Br)C=C1 CYFJLXXVMAJKNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEUYZNNBXLMFCW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-methylsulfanylbenzene Chemical compound CSC1=CC=C(Br)C=C1 YEUYZNNBXLMFCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJLFSYRGFJDJMQ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-methylsulfonylbenzene Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 FJLFSYRGFJDJMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYMMHMQYIXNGJM-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-1-phenylguanidine Chemical compound NC(=N)N(Cl)C1=CC=CC=C1 XYMMHMQYIXNGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTXXGFXIJMMZOP-UHFFFAOYSA-N 1-chloropropane;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCl ZTXXGFXIJMMZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- TWRUAOUDLJOMMI-UHFFFAOYSA-N 2-(1,2-oxazol-3-yloxy)ethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.NCCOC=1C=CON=1 TWRUAOUDLJOMMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXUMZQBGZEFIF-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)ethyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCOS(=O)(=O)C(F)(F)F)C(=O)C2=C1 HIXUMZQBGZEFIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPMQSZDCZSXGCH-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methyl-1h-imidazol-5-yl)ethanol Chemical compound CC1=NC(CCO)=CN1 GPMQSZDCZSXGCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOXFMYVTSLAQMO-UHFFFAOYSA-N 2-Pyridinemethanamine Chemical compound NCC1=CC=CC=N1 WOXFMYVTSLAQMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 2-acetyloxybenzoic acid;[(2s,3r)-4-(dimethylamino)-3-methyl-1,2-diphenylbutan-2-yl] propanoate;1,3,7-trimethylpurine-2,6-dione Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O.CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C.C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 0.000 description 1
- WKNMKGVLOWGGOU-UHFFFAOYSA-N 2-aminoacetamide;hydron;chloride Chemical compound Cl.NCC(N)=O WKNMKGVLOWGGOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXAVXPMQTGXXJZ-UHFFFAOYSA-N 2-aminoacetic acid;2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol Chemical compound NCC(O)=O.OCC(N)(CO)CO AXAVXPMQTGXXJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- ZPNWNLNPDRYULE-UHFFFAOYSA-N 2-iodobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1I ZPNWNLNPDRYULE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethanamine Chemical compound COCCN ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCVDRKJGVQKLMR-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound COCCOS(=O)(=O)C(F)(F)F XCVDRKJGVQKLMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWULFIBGPXWGFG-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-imidazole-5-carbaldehyde Chemical compound CC1=NC=C(C=O)N1 ZWULFIBGPXWGFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMXXGLKUDDNLIC-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)-1-(3-methylimidazol-4-yl)prop-2-en-1-one Chemical compound CN(C)C=CC(=O)C1=CN=CN1C RMXXGLKUDDNLIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRVXSISGYBMIHR-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[3-(2-amino-2-oxoethyl)phenyl]-5-chlorophenyl]-3-(5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)propanoic acid Chemical compound S1C(C)=CN=C1C(CC(O)=O)C1=CC(Cl)=CC(C=2C=C(CC(N)=O)C=CC=2)=C1 SRVXSISGYBMIHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYWXYRRKTGPYJB-UHFFFAOYSA-N 3-benzyl-2-methylimidazole-4-carbaldehyde Chemical compound CC1=NC=C(C=O)N1CC1=CC=CC=C1 OYWXYRRKTGPYJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDFDHBSESGTDAL-UHFFFAOYSA-N 3-methoxypropan-1-ol Chemical compound COCCCO JDFDHBSESGTDAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRQCAZXFZRBMRX-UHFFFAOYSA-N 3-methoxypropyl methanesulfonate Chemical compound COCCCOS(C)(=O)=O FRQCAZXFZRBMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNYKZFOZWZMEJD-UHFFFAOYSA-N 3-methylimidazole-4-carbaldehyde Chemical compound CN1C=NC=C1C=O BNYKZFOZWZMEJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- QMEHPLCOBIOVAP-UHFFFAOYSA-N 4-(2,3-dimethylimidazol-4-yl)-n-phenylpyrimidin-2-amine Chemical compound CN1C(C)=NC=C1C1=CC=NC(NC=2C=CC=CC=2)=N1 QMEHPLCOBIOVAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZNBHFIWOSIMED-UHFFFAOYSA-N 4-(3-benzyl-2-methylimidazol-4-yl)-n-(3-chlorophenyl)pyrimidin-2-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN1C(C)=NC=C1C(N=1)=CC=NC=1NC1=CC=CC(Cl)=C1 TZNBHFIWOSIMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAKCGBGWTHBQPH-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methylimidazol-4-yl)-n-phenylpyrimidin-2-amine Chemical compound CN1C=NC=C1C1=CC=NC(NC=2C=CC=CC=2)=N1 UAKCGBGWTHBQPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPFDTGHBCIHCLY-UHFFFAOYSA-N 4-[2-methyl-3-(2,2,2-trifluoroethyl)imidazol-4-yl]-n-phenylpyrimidin-2-amine Chemical compound FC(F)(F)CN1C(C)=NC=C1C1=CC=NC(NC=2C=CC=CC=2)=N1 JPFDTGHBCIHCLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQEPZHPATDPKPO-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(2,3-dimethylimidazol-4-yl)pyrimidin-2-yl]amino]benzenesulfonamide Chemical compound CN1C(C)=NC=C1C1=CC=NC(NC=2C=CC(=CC=2)S(N)(=O)=O)=N1 UQEPZHPATDPKPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDQRGAHTHCBASJ-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(2,3-dimethylimidazol-4-yl)pyrimidin-2-yl]amino]benzenesulfonyl fluoride Chemical compound CN1C(C)=NC=C1C1=CC=NC(NC=2C=CC(=CC=2)S(F)(=O)=O)=N1 MDQRGAHTHCBASJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHXRYOSNKJOSGW-UHFFFAOYSA-N 4-[[5-bromo-4-(3-methylimidazol-4-yl)pyrimidin-2-yl]amino]benzenesulfonamide Chemical compound CN1C=NC=C1C1=NC(NC=2C=CC(=CC=2)S(N)(=O)=O)=NC=C1Br QHXRYOSNKJOSGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVFHXORCDVURDC-UHFFFAOYSA-N 4-[[5-chloro-4-(2,3-dimethylimidazol-4-yl)pyrimidin-2-yl]amino]benzenesulfonamide Chemical compound CN1C(C)=NC=C1C1=NC(NC=2C=CC(=CC=2)S(N)(=O)=O)=NC=C1Cl ZVFHXORCDVURDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGQGXIVCGKMRAM-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-methylbenzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC(S(N)(=O)=O)=CC=C1N IGQGXIVCGKMRAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLFRQYKZFKYQLO-UHFFFAOYSA-N 4-aminobutan-1-ol Chemical compound NCCCCO BLFRQYKZFKYQLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCNTZFIIOFTKIY-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxypyridine Chemical compound OC1=CC=NC=C1 GCNTZFIIOFTKIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQZFABSTXSNEQH-UHFFFAOYSA-N 4-iodobenzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=C(I)C=C1 KQZFABSTXSNEQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATWMMWPERDAQSC-UHFFFAOYSA-N 4-iodobenzenesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)C1=CC=C(I)C=C1 ATWMMWPERDAQSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFAREXHITCIFFQ-UHFFFAOYSA-N 4-n-[4-(2,3-dimethylimidazol-4-yl)pyrimidin-2-yl]benzene-1,4-diamine Chemical compound CN1C(C)=NC=C1C1=CC=NC(NC=2C=CC(N)=CC=2)=N1 XFAREXHITCIFFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSNLDUOQYSMBMI-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-4-(2,3-dimethylimidazol-4-yl)pyrimidin-2-amine Chemical compound CN1C(C)=NC=C1C1=NC(N)=NC=C1Br QSNLDUOQYSMBMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBQNLTUOJQMPKQ-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-4-(2,3-dimethylimidazol-4-yl)pyrimidin-2-amine Chemical compound CN1C(C)=NC=C1C1=NC(N)=NC=C1Cl SBQNLTUOJQMPKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000256844 Apis mellifera Species 0.000 description 1
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 229940123587 Cell cycle inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 1
- 208000003322 Coinfection Diseases 0.000 description 1
- 102000002554 Cyclin A Human genes 0.000 description 1
- 108010068192 Cyclin A Proteins 0.000 description 1
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- 229940123780 DNA topoisomerase I inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N Droloxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=C(O)C=CC=1)\C1=CC=C(OCCN(C)C)C=C1 ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 1
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108090000100 Hepatocyte Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100021866 Hepatocyte growth factor Human genes 0.000 description 1
- 101000693611 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase SBK2 Proteins 0.000 description 1
- 101000916503 Homo sapiens Zinc finger CCHC domain-containing protein 12 Proteins 0.000 description 1
- 101150017040 I gene Proteins 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700026244 Open Reading Frames Proteins 0.000 description 1
- 102100038124 Plasminogen Human genes 0.000 description 1
- 108010051456 Plasminogen Proteins 0.000 description 1
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 108700025701 Retinoblastoma Genes Proteins 0.000 description 1
- 102100025559 Serine/threonine-protein kinase SBK2 Human genes 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 1
- 239000000365 Topoisomerase I Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 102000004357 Transferases Human genes 0.000 description 1
- 108090000992 Transferases Proteins 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700025716 Tumor Suppressor Genes Proteins 0.000 description 1
- 102000044209 Tumor Suppressor Genes Human genes 0.000 description 1
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 1
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 102100028878 Zinc finger CCHC domain-containing protein 12 Human genes 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003838 adenosines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 1
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003432 anti-folate effect Effects 0.000 description 1
- 230000001740 anti-invasion Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940127074 antifolate Drugs 0.000 description 1
- 239000003080 antimitotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940045719 antineoplastic alkylating agent nitrosoureas Drugs 0.000 description 1
- 239000003972 antineoplastic antibiotic Substances 0.000 description 1
- 229940045985 antineoplastic platinum compound Drugs 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 1
- 238000012925 biological evaluation Methods 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- YAYRGNWWLMLWJE-UHFFFAOYSA-L carboplatin Chemical compound O=C1O[Pt](N)(N)OC(=O)C11CCC1 YAYRGNWWLMLWJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 125000001721 carboxyacetyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000026374 cyclin catabolic process Effects 0.000 description 1
- KZZKOVLJUKWSKX-UHFFFAOYSA-N cyclobutanamine Chemical compound NC1CCC1 KZZKOVLJUKWSKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004850 cyclobutylmethyl group Chemical group C1(CCC1)C* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- IGSKHXTUVXSOMB-UHFFFAOYSA-N cyclopropylmethanamine Chemical compound NCC1CC1 IGSKHXTUVXSOMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUDMZGLFZNLYEY-UHFFFAOYSA-N cyclopropylmethanol Chemical compound OCC1CC1 GUDMZGLFZNLYEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000978 cyproterone acetate Drugs 0.000 description 1
- UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N cyproterone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)[C@@H]3C[C@@H]3[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-UHFFFAOYSA-N deoliosyl-3C-alpha-L-digitoxosyl-MTM Natural products CC=1C(O)=C2C(O)=C3C(=O)C(OC4OC(C)C(O)C(OC5OC(C)C(O)C(OC6OC(C)C(O)C(C)(O)C6)C5)C4)C(C(OC)C(=O)C(O)C(C)O)CC3=CC2=CC=1OC(OC(C)C1O)CC1OC1CC(O)C(O)C(C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 125000005117 dialkylcarbamoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N dimethylaminopropylamine Chemical compound CN(C)CCCN IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 229950004203 droloxifene Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- FMVJYQGSRWVMQV-UHFFFAOYSA-N ethyl propiolate Chemical compound CCOC(=O)C#C FMVJYQGSRWVMQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVECLJDRPFNRRQ-UHFFFAOYSA-N ethyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound CCOS(=O)(=O)C(F)(F)F UVECLJDRPFNRRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 125000006260 ethylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 238000010265 fast atom bombardment Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N finasteride Chemical compound N([C@@H]1CC2)C(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]2(C)CC1 DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N 0.000 description 1
- 229960004039 finasteride Drugs 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 150000005699 fluoropyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004052 folic acid antagonist Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 238000001502 gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 229960003690 goserelin acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960000789 guanidine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N guanidinium chloride Chemical compound [Cl-].NC(N)=[NH2+] PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 150000002485 inorganic esters Chemical class 0.000 description 1
- 229910003480 inorganic solid Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- VDBNYAPERZTOOF-UHFFFAOYSA-N isoquinolin-1(2H)-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC=CC2=C1 VDBNYAPERZTOOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGIYRDNGCNKGJU-UHFFFAOYSA-N isothiazolinone Chemical compound O=C1C=CSN1 MGIYRDNGCNKGJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000000021 kinase assay Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 1
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 1
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- PPNAOCWZXJOHFK-UHFFFAOYSA-N manganese(2+);oxygen(2-) Chemical class [O-2].[Mn+2] PPNAOCWZXJOHFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCSMOTCMPXTDND-OUAUKWLOSA-N marimastat Chemical compound CNC(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)[C@H](O)C(=O)NO OCSMOTCMPXTDND-OUAUKWLOSA-N 0.000 description 1
- 229950008959 marimastat Drugs 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical class ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 239000003475 metalloproteinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMAKHNTVDGLIRY-UHFFFAOYSA-N methyl prop-2-ynoate Chemical compound COC(=O)C#C IMAKHNTVDGLIRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004458 methylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 1
- 230000002297 mitogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRDBVUKNJZDJFN-UHFFFAOYSA-N n-(3-chlorophenyl)-4-(1h-imidazol-5-yl)pyrimidin-2-amine Chemical compound ClC1=CC=CC(NC=2N=C(C=CN=2)C=2NC=NC=2)=C1 BRDBVUKNJZDJFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDHIHTLXZSEYFY-UHFFFAOYSA-N n-(3-chlorophenyl)-4-(2-methyl-1h-imidazol-5-yl)pyrimidin-2-amine Chemical compound N1C(C)=NC=C1C1=CC=NC(NC=2C=C(Cl)C=CC=2)=N1 RDHIHTLXZSEYFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-UHFFFAOYSA-N n-[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[2-[(carbamoylamino)carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amin Chemical compound C1CCC(C(=O)NNC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(COC(C)(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJZLRGRVWJKCMV-UHFFFAOYSA-N n-[4-[[4-(2,3-dimethylimidazol-4-yl)pyrimidin-2-yl]amino]phenyl]acetamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1NC1=NC=CC(C=2N(C(C)=NC=2)C)=N1 AJZLRGRVWJKCMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYDMOUSBLGOESH-UHFFFAOYSA-N n-[4-[[4-(2,3-dimethylimidazol-4-yl)pyrimidin-2-yl]amino]phenyl]methanesulfonamide Chemical compound CN1C(C)=NC=C1C1=CC=NC(NC=2C=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=2)=N1 FYDMOUSBLGOESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNVRJGIVDSQCOP-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-methylethanamine Chemical compound CCN(C)CC GNVRJGIVDSQCOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017066 negative regulation of growth Effects 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 description 1
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- YNOGYQAEJGADFJ-UHFFFAOYSA-N oxolan-2-ylmethanamine Chemical compound NCC1CCCO1 YNOGYQAEJGADFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005476 oxopyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 150000003058 platinum compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 229940095055 progestogen systemic hormonal contraceptives Drugs 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011814 protection agent Substances 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- IDXKTTNFXPPXJY-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-1-ium;chloride Chemical compound Cl.C1=CN=CN=C1 IDXKTTNFXPPXJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 1
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 108091006082 receptor inhibitors Proteins 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- BTIHMVBBUGXLCJ-OAHLLOKOSA-N seliciclib Chemical compound C=12N=CN(C(C)C)C2=NC(N[C@@H](CO)CC)=NC=1NCC1=CC=CC=C1 BTIHMVBBUGXLCJ-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- FZHAPNGMFPVSLP-UHFFFAOYSA-N silanamine Chemical compound [SiH3]N FZHAPNGMFPVSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIVNPJMFVYWSIS-UHFFFAOYSA-N silicon monoxide Chemical compound [Si-]#[O+] LIVNPJMFVYWSIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052814 silicon oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002901 sodium glycerophosphate Drugs 0.000 description 1
- REULQIKBNNDNDX-UHFFFAOYSA-M sodium;2,3-dihydroxypropyl hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OCC(O)COP(O)([O-])=O REULQIKBNNDNDX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002594 sorbent Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000012089 stop solution Substances 0.000 description 1
- 238000012799 strong cation exchange Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- GPTXCAZYUMDUMN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(2-hydroxyethyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCO GPTXCAZYUMDUMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004192 tetrahydrofuran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006223 tetrahydrofuranylmethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- BHBIPLOIWQSVID-UHFFFAOYSA-N thiohypofluorous acid Chemical compound SF BHBIPLOIWQSVID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 1
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005951 trifluoromethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 229910000166 zirconium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Abstract
Описуються сполуки формули (І), де R1, R2, R3, R4, R5, R6, р, q і n визначаються в межах фармацевтично прийнятних солей і складних ефірів, що гідролізуються in vivo. Також описуються способи їхнього одержання і використання як лікарських засобів, зокрема лікарських засобів для продукування інгібіторного впливу на клітинний цикл (проти проліферації клітин) у теплокровної тварини, такої як людина.
Description
Опис винаходу
Даний винахід відноситься до піримідинових похідних або до їх фармацевтично прийнятних солей, або до їх складних ефірів, що гідролізуються іп мімо, які володіють інгібіторною активністю по відношенню до клітинного циклу, і, відповідно, є придатними для використання, завдяки їх активності проти проліферації клітин (наприклад, проти раку), і з цієї причини є придатними для використання в способах лікування організму людини або тварини. Даний винахід також відноситься до способів одержання вказаних піримідинових похідних, до фармацевтичних композицій, що містять їх, і до їх використання при виробництві лікарських засобів, що 70 використовуються для продукування впливу проти проліферації клітин у теплокровної тварини, такої як людина.
Сімейство внутрішньоклітинних білків, які називаються циклінами, грає центральну роль в клітинному циклі.
Синтез і деградація циклінів щільно контролюється, так що їх рівень експресування коливається протягом клітинного циклу. Цикліни зв'язуються з циклін-залежними серин/фреонін кіназами (СОК), і це зв'язування є самим важливим для активності СОК (таких як СОКІ, СОК2, СОКА і/або СОКб) в клітині. Хоча конкретні деталі 72 відносно того, як кожний з цих факторів об'єднується для регуляції активності СОК, є малозрозумілим, рівновага між ними двома диктує, чи буде клітина розвиватися в межах клітинного циклу чи ні.
Останні дослідження конвергенції онкогена і гена супресора пухлини ідентифікують входження в клітинний цикл як ключову точку для контролю мітогенезу пухлин. Більш того СОК, видимо, знаходяться в циклі після деякої кількості сигнальних шляхів онкогена. Розрегуляція активності СОК шляхом позитивної регуляції циклінів або стирання ендогенних інгібіторів, видимо, є важливою віссю між мітогенними сигнальними шляхами і проліферацією клітин пухлини.
Відповідно, було виявлено, що інгібітор клітинних циклокіназ, особливо, інгібітори СОК2, СОКА і/або СОКб (які працюють в 5-фазі, (31-5 і (31-5 фазі, відповідно), повинен являти собою цінність як інгібітор проліферації клітини, такої як зростання ракових клітин у ссавців. с
Даний винахід базується на виявленні того факту, що певні піримідинові сполуки несподівано інгібують Ге) вплив клітинних циклокіназ, демонструючи селективність по відношенню до СОК2, СОКА і СОКб, і, таким чином, володіють властивостями, направленими проти проліферації клітин. Такі властивості, як очікується, представляють цінність при лікуванці хворобливих станів, що зв'язуються з відхиленнями в клітинних циклах і в проліферації клітин, таких як ракові захворювання (солідні пухлини і різні види лейкемії), ее, фібропроліферативні і диференціаційні розлади, псоріаз, ревматоїдний артрит, саркома Капоши, хемангіома, «з гострі і хронічні невропатії, атерома, атеросклероз, артеріальний рестеноз, аутоїмунні захворювання, гостре і хронічне запалення, захворювання кісток і захворювання очей з проліферацією ретинальних судин. сч
Відповідно, даний винахід передбачає сполуку фррмули (1): «І
М К ! - ва де
М і
З. 0 і - г» "о де:
ВЕ! являє собою галоген, нітро, ціано, гідрокси, аміно, карбокси, карбамоїл, меркапто, С 4.валкіл, Сі валкокси, -і Со валкеніл або С» валкініл; їз р дорівнює 0-4; де значення в' можуть бути однаковими або різними;
В? являє собою сульфамоїл або групу К2-К.-; о 4 дорівнює 0-2; де значення в2 можуть бути однаковими або різними; і де рд-0-5; (ав) 50 ВЗ являє собою галоген, нітро, ціано, гідрокси, трифторметил, трифторметокси, аміно, карбокси, карбамоїл,
Ф меркапто, сульфамоїл, С.ізалкіл, Созалкеніл, Созалкініл, С. залкокси, С. залканоїл, М-(С. залкіл)аміно,
М,М-(С.залкіл)»;аміно, Сі. залканошаміно, М-(С. залкіл)карбамоїл, М,М-(С4 залкіл)»карбамоїл, Сі залкіл З(О)4, де а дорівнює 0-2, М-(С4 залкіл)усульфамоїл або М,М-(С4 залкіл)у»сульфамоїл; де КЗ може бути необов'язково 5Б заміщенім на атомі вуглецю одним або декількома К-; п дорівнює 0-2, де значення ее можуть бути однаковими або різними; о В" являє собою водень, С 4 валкіл, Со валкеніл, Со валкініл, Сз вциклоалкіл, феніл або гетероциклічну групу, іме) пов'язану з вуглецем; де 7 може бути необов'язково заміщеним на атомі вуглецю одним або декількома КУ; і де, якщо вказана гетероциклічна група містить залишок -МН-, його азот може бути необов'язково заміщеним 60 групою, вибраною з В";
В? ї 85 є незалежно вибраними з водню, галогену, нітро, ціано, гідрокси, трифторметокси, аміно, карбокси, карбамоїлу, меркапто, сульфамоїлу, С.валкілу, Совалкенілу, С»овалкінілу, С.валкокси, С. валканоїлу,
Сі валканоїлокси, /М-(С- валкіл)аміно, /М,М-(С. валкіл)»гаміно, С. валканоїламіно, /-М-(С. валкіл)укарбамоїлу,
М,М-(С4.валкіл)»-карбамоїлу, С. валкіле(О)4, де а дорівнює 0-2, Сі валкоксикарбонілу, М-(С.4 валкіл)усульфамоїлу, бо М,М-(С4 валкіл)уосульфамоїлу, Сі валкілсульфоніламіно, Сзациклоалкілу або 4-7 членної насиченої гетероциклічної групи; де КЗ і К5 незалежно один від одного можуть бути необов'язково заміщеними на атомі вуглецю одним або декількома К?; і де, якщо вказана 4-7 членна насичена гетероциклічна група містить залишок -МН-, його азот може бути необов'язково заміщеним групою, вибраною з В; 9 К? є вибраним з С..валкілу, Со балкенілу, Со валкінілу, Сз.вциклоалкілу, Сз вциклоалкілС . валкілу, фенілу, гетероциклічної групи, фенілС. валкілу або (гетероциклічна група)С..валкілу; де К? може бути необов'язково заміщеним на атомі вуглецю одним або декількома КУ; і де, якщо виказана гетероциклічна група містить залишок -МН-, його азот може бути необов'язково заміщеним групою, вибраною з В"; 70 В? являє собою -С(0)-, -Щ(В .")С(0)-, -СЧ(ОМ(В 7)-, -8(0)-, -ОС(ОМ(В")80»-, -502М(В")- або -Щ(В")80»-; де К т являє собою водень або С. валкіл, необов'язково заміщений одним або декількома К, і г дорівнює 1-2;
ВУ, ве ії Ві є незалежно вибраними з галогену, нітро, ціано, гідрокси, аміно, карбокси, карбамоїлу, меркапто, сульфамоїлу, Сі валкілу, Совалкенілу, Совалкінілу, С-валкокси, Су валкоксисС. валкокси,
Сі валкоксисС 4 валкоксисС у валкокси, С. валканоїлу, Су валканоїлокси, ІМ-(С.. валкіл)аміно, 15... М,М-(С. валкіл)»-гаміно, С. валканоїламіно, М-(С. валкіл)карбамоїлу, М,М-(С.4 валкіл)»карбамоїлу, С. валкіле(О) а, де а дорівнює 0-2, С..валкоксикарбоні|лу, /М-(С-.валкіл)усульфамоїлу, /- М,М-(С..валкіл)»гсульфамоїлу,
С. валкілсульфоніламіно, Сз.ациклоалкілу, фенілу, гетероциклічної групи, фенілС. валкіл-Ко-, (гетероциклічна група)С 4. валкіл-Б2-, феніл-КО- або (гетероциклічна група)-Ко-; де КУ, ке ів! незалежно один від одного можуть бути необов'язково заміщеними на атомі вуглецю одним або декількома В); і де, якщо вказана гетероциклічна 720 група містить залишок -МН-, його азот може бути необов'язково заміщеним групою, вибраною з ЕК;
КК? являє собою -О-, -М(К Р)-, -С(0)-, -Щ(КР)С(О)-, -«Ф(СОМ(КР)-, -ФК(О)5-, -502М(КР)- або -М(КР)БО»-; де КР являє собою водень або С. валкіл, і з дорівнює 0-2;
ВО Ов"; Ве ої в" є незалежно вибраними з Сідалкілу, Сідалканоїлу, Сі алкілсульфонілу, с
С. далкоксикарбонілу, карбамоїлу, М-(С..лалкіл)карбамоїлу, М,М-(С..далкіл) карбамоїлу, бензилу, о бензилокрикарбонілу, бензоїлу і фенілсульфонілу; де в, ет, ВК К", незалежно один від одного, можуть бути необов'язково заміщеними на атомі вуглецю одним абр декількома В; і ве, ве, В! і в) є незалежно вибраними з галогену, нітро, ціано, гідрокси, трифторметокси, трифторметилу, аміно, карбокси, карбамоїлу, меркапто, сульфамоїлу, метилу, етилу, метокси, етокси, ацетилу, ацетокси, о метиламіну, етиламіно, диметиламіно, діетиламіно, М-метил-М-етиламіно, ацетиламіно, М-метилкарбамоїлу, о
М-етилкарбамоїлу, М,М-диметилкарбамоїлу, М,М-діетилкарбамоїлу, М-метил-М-етилкарбамоїлу, метилтіо, етилтіо, метилсульфінілу, етилсульфінілу, мезилу, етилсульфонілу, метоксикарбонілу, етоксикарбонілу, с
М-метилсульфамоїлу, М-етилсульфамоїлу, М,М-диметилсульфамоїлу, М,М-діетилсульфамоїлу або «Кг
М-метил-М-етилсульфамоїл; або їх фармацевтично прийнятну сіль або їх складний ефір, що гідролізується іп мімо. -
В іншому аспекті даного винаходу передбачаєтьс" сполука формули (1):
А: | « ва ще р о) с З « в ! ;з2 ща в.
І: ! -і Ф «їз» ' де: їмо) В являє собою галоген, нітро, ціано, гідрокси, аміно, карбокси, карбамоїл, меркапто, С 4.валкіл, Сі валкокси,
ОО 0700 Совалкеніл або С» валкініл; р дорівнює 0-4; де значення в! можуть бути однаковими або різними; с В? являє собою сульфамоїл або групу К2-К.-; 4 дорівнює 0-2; де значення в2 можуть бути однаковими або різними; і де рд-0-5;
ВЗ являє собою галоген, нітро, ціано, гідрокси, трифторметил, трифторметокси, аміно, карбокси, карбамоїл, меркапто, сульфамоїл, С.ізалкіл, Созалкеніл, Созалкініл, С. залкокси, С. залканоїл, М-(С. залкіл)аміно, (Ф. М,М-(С.залкіл)»аміно, С..залканоїламіно, М-(С.4 залкіл)укарбамоїл, М,М-(С4-залкіл)»карбамоїл, С.залкіле(О)4, де ко а дорівнює 0-2, М-(С. залкіл)усульфамоїл або М,М-(С. залкіл)уосульфамоїл; де КЗ може бути необов'язково заміщеним на атомі вуглецю одним або декількома К-; 60 п дорівнює 0-2, де значення К можуть бути однаковими або різними;
В" являє собою водень, С 4.валкіл, Со валкеніл, Со валкініл, Сз вциклоалкіл, феніл або гетероциклічну групу, пов'язану з вуглецем; де 7 може бути необов'язково заміщеним на атомі вуглецю одним або декількома ВУ; і де, якщо вказана гетероциклічна група містить залишок -МН-, його азот може бути необов'язково заміщеним групою, вибраною з КГ"; бо 25 ї 25 є незалежно вибраними з водню, галогену, нітро, ціано, гідрокси, трифторметокси, аміно, карбокси,
карбамоїлу, меркапто, сульфамоїлу, С.валкілу, Совалкенілу, С»овалкінілу, С.валкокси, С. валканоїлу,
Сі валканоїлокси, М-(С. валкіл)даміно, М,М-(С. валкіл)»гаміно, С. валканоїламіно, М-(С- валкіл) карбамоїлу,
М,М-(С 4 валкіл)»карбамоїлу, Сі валкіле(0)», де а дорівнфеє 0-2, Су. валкоксикарбонілу, М-(С.4. валкіл)усульфамоїлу, 500 М.МА(Сі-валкіл)».сульфамоїл|у, С.-валкілсульфоніламіно, Сзвциклоалкілу або 4-7-членної насиченої гетероциклічної групи; де КЗ і К5 незалежно один від одного можуть бути необов'язково заміщеними на атомі вуглецю одним або декількома КК"; і де, якщо вказана 4-7--ленна насичена гетероциклічна група містить залишок -МН-, його азот може бути необов'язково заміщеним групою, вибраною з В;
КК? є вибраним з С..валкілу, Со валкенілу, Со-валКінілу, Сз. ациклоалкілу, Сз.ациклоалкілС 4. валкілу, фенілу, гетероциклічної групи, фенілС. валкілу або (гетероциклічна група)С..валкілу; де К? може бути необов'язково заміщеним на атомі вуглецю одним або декількома КУ; і де, якщо вказана гетероциклічна група містить залишок -МН-, його азот може бути необов'язково заміщеним групою, вибраною з В";
В? являє собою -С(0)-, -М(В.7)С(0)-, -С(ОМ(В7)-, -«В(О0)-, -ВО»М(В ")- або -МЩ(В")80»-; де К" являє собою водень або С. валкіл, необов'язково заміщений одним або декількома ві, і г дорівнює 1-2;
ВЗ, Ве і В! є незалежно вибраними з галогену, нітро, ціано, гідрокси, аміно, карбокси, карбамоїлу, меркапто, сульфамоїлу, С. валкілу, Со валкенілу, Со валкінілу, Сі. валкокси, С. валканоїлу, С. валканоїлокси,
М-(С. валкіл) аміно, М,ч-(С. валкіл)»аміно, С. валканоїламіно, М-(С..валкіл)карбамоїлу,
М,М-(С4.валкіл)»карбамоїлу, С. валкіле(О)4 де а дорівнює 0-2, С. валкоксикарбонілу, М-(С4 валкіл)усульфамоїлу,
М,М-(С. валкіл)уосульфамоїлу, С. валкілсоульфоніламіно, Сзвциклоалкілу, фенілу, гетероциклічної групи, феніл-КО- або (гетероциклічна група)-КО-; де БУ, 5 |в! незалежно один від одного можуть бути необов'язково заміщеними на атомі вуглецю одним або декількома КВ); і де, якщо вказана гетероциклічна група містить залишок -МН-, його азот може бути необов'язково заміщеним групою, вибраною з ВК;
КК? являє собою -О-, -М(К Р)-, - (0), -М(КРІС(О)-, -С(О)М(КР)-, -5(0)5-, -502МЩ(КР)- або -М(КР)5О»-; де КР являє см собою водень або С. валкіл, і з дорівнює 0-2; о
ВО в", Ве Її в" є незалежно вибраними оз Сіалкілу, Сілалканоїлу, Сі .лалкілсульфонілу,
С. далкоксикарбонілу, карбамоїлу, М-(С..лалкіл)карбамоїлу, М,М-(С..лалкіл)карбамоїлу, бензилу, бензилоксикарбонілу, бензоїлу і фенілсульфонілу; де В, В" ії ВК незалежно один від одного можуть бути «ОО необов'язково заміщеними на атомі вуглецю одним або декількома Вії о
Во, ве, В! ії в) є незалежно вибраними з галогену, нітро, ціано, гідрокси, трифторметокси, трифторметилу, аміно, карбокси, карбамоїлу, меркапто, сульфамоїлу, метилу, етилу, метокси, етокси, ацетилу, ацетокси, с метиламіно, етиламіно, диметиламіно, діетиламіно, М-метил-М-етиламіно, ацетиламіно, М-метилкарбамоїлу, «г
М-етилкарбамоїлу, М,М-диметилкарбамоїлу, М,М-діетилкарбамоїлу, М-метил-М-етилкарбамоїлу, метилтіо,
Зо етилтіо, метилсульфінілу, етилсульфінілу, мезилу, етилсульфонілу, метоксикарбонілу, етоксикарбонілу, ї-
М-метилсульфамоїлу, М-етилсульфамоїлу, М,М-диметилсульфамоїлу, М,М-діетилсульфамоїлу або
М-метил-М-етилсульфамоїлу; або їх фармацевтично прийнятну сіль, або їх складний ефір, що гідролізується іп мімо. «
У даному описі термін "алкіл" включає в себе алі|ікільні групи, як з прямим, так і з розгалуженим ланцюгом, але посилання на індивідуальні алкільні групи, такі як "пропіл", вказують тільки на варіант з прямим З с ланцюгом. Наприклад, "С. валкіл" включає в себе С. алкіл, С.--залкіл, пропіл, ізофопіл і трет-бутил. Однак, » посилання на індивідуальні алкільні групи, такі як "пропіл", вказують тільки на варіант з прямим ланцюгом, а посилання на індивідуальні алкільні групи з розгалуженим ланцюгом, такі як "ізопропіл" вказують тільки на варіант з розгалуженим ланцюгом. Подібна ж умова застосовується до інших радикалів, наприклад "фенілС.і валкіл" включає в себе фенілС. ларікіл, бензил, 1-фенілетил і 2-фенілетил. Термін "галоген" ш- відноситься до фтору, хлору, брому і йоду. їх Там, де необов'язкові замісники вибираються з "однієї або декількох" груп, необхідно зрозуміти, що це визначення включає в себе всі замісники, які вибирають тільки з однієї з вказаних груп або замісники, які о вибирають з двох або з декількох вказаних груп. о 20 "Гетероциклічна група" являє собою насичене, часткове насичене або ненасичене, моно або біциклічне кільце, що містить 4-12 атомів, з яких, щонайменше, один атом вибирається з азоту, сірки або кисню, який, щи якщо не вказано іншого, може бути пов'язаний з атомами вуглецю або азоту, де група -«СНо- може необов'язково бути замінена -С(0)-, кільцевий атом азоту може необов'язково нести на собі С. валкільну групу і утворювати четвертинну сполуку, або кільцевий атом азоту і/або сірки може необов'язково бути окислений, з утворенням 22 М-оксидів і/або 5-оксидів. Приклади і відповідні значення терміну "гетероциклічна група" являють собою
ГФ) морфоліно, піперидил, піридил, піраніл, піроліл, ізотіазоліл, індоліл, хіноліл, тієніл, 1,3-бензодіоксоліл, тіадіазоліл, піперазиніл, тіазолідиніл, піролідиніл, тіоморфоліно, піролініл, гомопіперазиніл, о З,5-діоксапіперидиніл, тетрагідропіраніл, імідазоліл, піримідил, піразиніл, піридазиніл, ізоксазоліл,
М-метилпіроліл, 4-піридон, 1-ізохінолон, 2-піролідон, 4-тіазолідон, піридин-М-оксид і / хінолін-М-оксид. 60 Переважно, "гетероциклічна група" являє собою насичене, часткове насичене або ненасичене, моно або біциклічне кільце, що містить 5 або 6 атомів, з яких, щонайменше, один атом вибирається з азоту, сірки або кисню, він може, якщо не вказано іншого, бути пов'язаним з атомами вуглецю або азоту, група -СН 5- може необов'язково бути замінена -С(0)-, і кільцевий атом сірки може бути необов'язково окислений з утворенням
З-оксидів. Більш переважно "гетероциклічна група" являє собою тетрагідрофурил, піридил, піролидиноніл, бо морфоліно, імідазоліл, піперидиніл або піролідиніл. Особливо, "гетероциклічна група" являє собою тетрагідрофурил або морфоліно. В іншому аспекті даного винаходу, особливо, "гетероциклічна група" являє собою тетрагідрофуран-2-іл, 2-оксопіролидин-1-іл, фуран-2-іл, оксазоліл, морфоліно, піперидиніл, тіазоліл, піразиніл, ізоксазоліл, тетрагідропіран, піридил, ізоксазоліл, ізотіазоліл, 1,2,5-тіадіазоліл, фталімідо. "4-7--ленна насичена гетероциклічна група" являє собою насичене моноциклічне кільце, що містить 4-7 атомів, з яких, щонайменше, один атом вибирається з азоту, сірки або кисню, який може, якщо не вказано іншого, бути пов'язаний з атомами вуглецю або азоту, де група -СН»- може необов'язково бути замінена -С(0)-, і атом сірки може бути необов'язково окислений з утворенням 5-оксидів. Приклади і відповідні значення терміну "гетероциклічна група" являють собою морфоліно, піперидил, 1,4-діоксаніл, 1,3-діоксоланіл, 1,2-оксатіоланіл, 70 імідазолідиніл, піразолідиніл, піперазиніл, тіазолідиніл, піролідиніл, тіоморфоліно, гомопіперазиніл. |і тетрагідропіраніл.
Приклад "С. валканоїлокси" являє собою ацетокси. Приклади "С 4.валкоксикарбонілу" включають в себе
Сі. лалкоксикарбоніл, метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, н- і трет-бутоксикарбоніл. Приклади "С. валкокси" включають в себе С. лалкокси, Сі залкокси, метокси, етокси і пропокси. Приклади "С. валканоїламіно" включають 75. 8 себе формамідо, ацетамідо і пропіоніламіно. Приклади "С. валкіля(О)4 де а дорівнює 0-2" включають в себе С. валкілсульфоніл, метилтіо, етилтіо, метилсульфініл, етилсульфініл, мезил і етилсульфоніл. Приклади "Сі.валкілС(О),, де г дорівнює 1-2" включають в себе метилсульфініл, етилсульфініл, мезил і етилсульфонил.
Приклади "С. валканоїлу" включають в себе С. свалканоїл, пропіоніл і ацетил. Приклади "М-С. валкіламіно" включають в себе метиламіно і етиламіно. Приклади "М,М-(С.4. валкіл)улхаміно" включають ди-М-метиламіно, 2о Ді-«(М-етил)аміно і М-етил-М-метиламіно. Приклади "Со. валкенілу" являють собою вініл, аліл і 1-пропеніл.
Приклади "Со валкінілу" являють собою етиніл, 1-пропініл і 2-пропініл. Приклади "М-(С 4 валкіл)усульфамоїлу" являють собою М-(метил)сульфамоїл і М-(етил)усульфамоїл. Приклади "М-(С 4.валкіл)уєосульфамоїлу" являють собою М,М-(диметил)сульфамоїл і М-(метил)-М-(етил)сульфамоїл. Приклади "М-(С. валкіл)укарбамоїлу" являють собою М-(С4.лалкіл)карбамоїл, метиламінокарбоніл і етиламінокарбоніл. Приклади "М,М-(С..валкіл)»карбамоїлу" сч об ЯВЛЯЮТЬ собою ММ(С /4.лалкіл)»ькарбамоїл, диметиламінокарбоніл і метилетиламінокарбоніл. Приклади "Сзвциклоалкілу" являють собою циклопропіл, циклобутил, циклопропіл і циклогексил. Приклади і) "(гетероциклічна група)С-.валкілу" включають в себе піридилметил, З-морфолінопропіл і 2-піримід-2-ілетил.
Приклади "Сз дциклоалкілС .валкілу" являють собою циклопропілетил, циклобутилметил, 2-циклопропілпропіл і циклогексилетил. «о зо Придатна для використання фармацевтично прийнятна сіль сполуки згідно з даним винаходом являє собою, наприклад, кислотно-адитивну сіль сполуки згідно з даним винаходом, яка є досить основною, наприклад, о кислотно-адитивна сіль, наприклад, неорганічної або органічної кислоти, наприклад, хлористоводневої, с бромисто-водневої, сірчаної, фосфорної, трифтороцтової, лимонної або малеїнової кислоти. Крім того, придатна для використання фармацевтично прийнятна сіль сполуки згідно з даним винаходом, яка є досить кислотною, - з5 ЯВЛЯЄ собою сіль лужного металу, наприклад, сіль натрію або калію, сіль лужноземельного металу, наприклад, ча сіль кальцію або магнію, сіль амонію або сіль органічної основи, яка дає фізіологічно прийнятний катіон, наприклад, сіль метиламіну, диметиламіну, триметиламіну, піперидину, морфоліну або трис-(2-гідроксіетил)аміну.
Складний ефір, що гідролізується іп мімо, сполуки формули (І), що містить карбокси або гідроксигрупу, « 470 являє собою, наприклад, фармацевтично прийнятний складний ефір, який гідролізується в організмілюдини або 7) с тварини, з одержанням початкової кислоти або спирту. Придатні для використання фармацевтично прийнятні . складні ефіри для карбокси включають вв себе С 3 в6алкоксиметилові складні ефіри, наприклад, и? метоксиметиловий, С. валканоїлоксиметилові складні ефіри, наприклад, півалоїлоксиметиловий, фталідилові складні ефіри, Сз вциклоалкоксикарбонілоксісСі.балкілові складні ефіри, наприклад, 1-циклогексилкарбонілоксіетиловий; 1,3-діоксолен-2-онілметилові складні ефіри, наприклад, -І Б-метил-1,3-діоксолен-2-онілметиловий; і Сі валкоксикарбонілоксіетилові складні ефіри, наприклад, 1-метоксикарбонілоксіетиловий, і можуть бути утворені на будь-якій карбоксигрупі в сполуках згідно з даним о винаходом. ко Складний ефір, що гідролізується іп мімо, сполуки формули (І), що містить гідроксигрупу, включає в себе неорганічний складні ефіри, такі як фосфатні складні ефіри, і о -ацилоксіалкілові прості ефіри, і родинні о сполуки, які внаслідок гідролізу складного ефіру іп мімо розпадаються, з одержанням початкової гідроксигрупи.
Ф Приклади о-ацилоксіалкілових простих ефірів включають в себе ацетоксиметокси і 2,2-диметилпропіонілоксиметоксй. Вибір груп, утворюючих складні ефіри, що гідролізуються іп мімо, для гідрокси, включає в себе алканоїл, бензоїл, фенілацетил, і заміщений бензоїл і фенілацетил, алкоксикарбоніл (з одержанням алкілкарбонатних складних ефірів), діалкілкарбамоїл і М-(діалкіламіноетил)-М-алкілкарбамоїл (з одержанням карбаматів), діалкіламіноацетил і карбоксіацетил. Приклади замісників на бензоїлі включають в о себе морфоліно і піперазино, пов'язані з кільцевим атомом азоту через метиленову групу в 3- або 4-положенні ко бензоїльного кільця.
Деякі сполуки формули (І) можуть мати хіральні центри і/або геометричні ізомерні центри (Е-і 2-ізомери), бо і необхідно зрозуміти, що даний винахід охоплює всі такі оптичні ізомери, діастереоізомери і геометричні ізомери, які володіють інгібіторною активністю по відношенню до СОК.
Даний винахід відноситься до будь-якої таутомерної форми сполук формули (І), які володіють інгібіторною активністю по відношенню до СОК, і до всіх них разом. Зокрема, фахівець в даній області помітить, що там, де К4 являє собою водень, імідазольне кільце, зображене на формулі (І), може таутомеризуватися. 65 Необхідно також зрозуміти, що певні сполуки формули (І), можуть існувати як в сольватованій, так і в несольватованій формах, наприклад, в таких формах, як гідратовані форми. Необхідно зрозуміти, що даний винахід охоплює всі сольватовані форми, які володіють інгібіторною активністю по відношенню до СОК.
Переважні значення К", 2, КЗ, КТ, В», РЕ, п, р і д є наступними. Такі значення можуть використовуватися там, де це необхідно, разом з будь-яким з визначень, пунктів формули винаходу або втілень, визначених вище або нижче.
Переважно, В! являє собою галоген, аміно, С. валкіл або С. валкокси.
Більш переважно, В являє собою галоген, С. далкіл або Сі далкокси.
Конкретно, В! являє собою хлор, С. залкіл або Сі залкокси.
Більш конкретно, ВК! являє собою хлор. то В іншому аспекті даного винаходу, в", переважно, являє собою галоген, аміно, С..валкіл або С. валкокси.
В іншому аспекті даного винаходу, 2", більш переважно, являє собою хлор, аміно, метил або метокси.
Переважно, р дорівнює 0-2; де значення КЕ" можуть бути однаковими або різними.
Більш переважно, р дорівнює 0 або 1.
В одному з аспектів даного винаходу, переважно, р дорівнює 0.
В іншому аспекті даного винаходу, переважно, р дорівнює 1.
Переважно, коли р дорівнює 1, Б" являє собою групу, що знаходиться в мета- або параположенні по відношенню до -МН-групи аніліну формули (1).
Більш переважно, коли р дорівнює 1, В! знаходиться в метаположенні по відношенню до -МН-групи аніліну формули (1).
Переважно, К2 являє собою сульфамоїл або групу К2-К-; де
К? є вибраним з С. валкілу, Сз.вциклоалкілу, Сз.ациклоалкілС і валкілу, фенілу, гетероциклічної групи, фенілС. валкілу або (гетероциклічна група)С- валкілу, де КЗ може бути необов'язково заміщеним на атомі вуглецю одним або декількома КУ; с
В? являє собою -М(К "7)С(О), -С(ООМ(В. 7)3-, -502М(В 7)- або -М(ВК 7)505-; де В" являє собою водень; (о)
КЗ є вибраним з галогену, гідрокси, аміно, карбамоїлу, С..валкілу або С..валкокси; і
В) є вибраним з галогену або гідрокси.
Більш переважно, ВЕ? являє собою сульфамоїл або групу Б2-В-; де (Се)
КЗ? є вибраним з С..валкілу, Сз. вциклоалкілС і валкілу, фенілС.. валкілу або (гетероциклічна група)С. валкілу; о де К2 може бути необов'язково заміщеним на атомі вуглецю одним або декількома КУ;
ЕЕ? являє собою -МЖ(К")50»5-; де К" являє собою водень; с
КЗ є вибраним з галогену, гідрокси, карбамоїлу або С. валкокси; і «І
В) є вибраним з гідрокси. їч-
Конкретно, 2 являє собою сульфамоїл, М-(тетрагідрофуран-2-ілметил)сульфамоїл,
ІМ-ІЗ-(2-оксопіролідин-1-іл)упропіл|Ісульфамоїл, / М-(З-метоксипропіл)усульфамоїл, / М-(4-фторбензил)сульфамоїл,
М-(циклопропілметил)сульфамоїл, М-пропілсульфамоїл, ІМ-(2,3-дигідроксипропіл)сульфамоїл,
І-(2-(2-гідроксіетокси)етил|сульфамоїл, / М-(фуран-2-ілметил)сульфамоїл, / М-(2-гідроксіетил)усульфамоїл або «
М-(карбамоїлметил)сульфамоїл. з с В іншому аспекті даного винаходу, В, переважно, являє собою сульфамоїл або групу К2-Б2-; де "з КЗ? є вибраним з С. валкілу, Со.валкенілу, Со-валкінілу, Сз вциклоалкілу, фенілу або гетероциклічної групи; де " КК? може бути необов'язково заміщеним на атомі вуглецю одним або декількома КУ;
В? являє собою -М(В 7)С(0)-, -С(ОМЩ(В3-, -8(0),, -ОС(ОМ(В"380»-, -502М(В 7)- або -Щ(ВК ")50»-; де В" являє собою водень або С. валкіл, і г дорівнює 2; і КУ є вибраним з галогену, гідрокси, аміно, ціано, карбамоїлу, Сі-валкілу, С.і-валкокси, «г» С. валкоксисС, далкокси, С. валкоксисС у валкоксисС у валкокси, М,М-(С. валкіл)»аміно, Су валкіле(О)а де а дорівнює з 2, Сз вциклоалкілу, фенілу, гетероциклічної групи, фенілС. валкіл-Ко- або (гетероциклічна група)-Ко-; де Ве може бути необов'язково заміщеним на атомі вуглецю одним або декількома К); о В являє собою -О-; і 4) В) є вибраним з галогену, гідрокси, метилу або метокси.
В іншому аспекті даного винаходу, К2, більш переважно, являє собою сульфамоїл або групу К2-К-; де
КУ є вибраним з метилу, етилу, пропілу, трет-бутилу, пентилу, 1,1-диметилпропілу, 2,2-диметилпропілу, алілу, 2-пропінілу, циклопропілу, циклобутилу, фенілу або оксазолілу; де КУ може бути необов'язково заміщеним
ГФ) на атомі вуглецю одним або декількома КУ; г В? являє собою -М(В "7)С(О0)-, -ФОМ(В 73-, -8(0)5-, - ОС(ОМ(В"380»-, -502МЩ(В")- або -Щ(К 7)50»-; де В" являє собою водень або метил; во КУ є вибраним з фтору, гідрокси, аміно, ціано, карбамоїлу, метилу, метокси, етокси, ізопропокси, етоксіетокси, етоксіетоксіетокси, М,М-диметиламіно, мезилу, циклопропілу, фенілу, тетрагідрофуранілу, 2-оксопіролідинілу, 1,3-діоксоланілу, морфоліно, піперидинілу, фурану, тіазолілу, піразинілу, ізоксазолілу, тетрагідропірану, піридилу, бензилокси, ізоксазолілокси, ізотіазолілокси, 1,2,5-тіадіазолілокси, де КУ може бути необов'язково заміщеним на атомі вуглецю одним або декількома В 65 ВІ є вибраним з фтору, гідрокси, метилу або метокси.
В іншому аспекті даного винаходу, конкретно, в? являє собою сульфамоїл,
М-(трет-бутоксикарбоніл)усульфамоїл, М-(тетрагідрофур-2-ілметил)сульфамоїл,
М-(циклопропілметил)сульфамоїл, М-(фур-2-ілметил)сульфамоїл, М-(ціанометил)сульфамоїл,
М-(2,2-диметил-1,3-діоксолан-4-ілметил)сульфамоїл, М-(карбамоїлметил)сульфамоїл, М-метилсульфамоїл,
М-(4-фторбензил)сульфамоїл, М-(піридин-2-ілметил)сульфамоїл, М-(піридин-3-ілметил)сульфамоїл,
М-(4-метилтіазол-2-іл)усульфамоїл, М-(З-метилізоксазол-5-ілметил)сульфамоїл,
М-(тетрагідропіран-2-ілметил)сульфамоїл, М-(2-метилпіразин-5-іл)усульфамоїл,
ІМ-(2-(2-гідроксіетокси)етил|сульфамоїл, М-(2-гідроксіетил)сульфамоїл, ІМ-(2,2,2-трифторетил)сульфамоїл,
М-(2-метоксіетил)сульфамоїл, М-(2-мезилетил)сульфамоїл, М-(2-бензилоксіетил)сульфамоїл, 7/0. М-(2,2-диметоксіетил)сульфамоїл, М-(2-(М,М-диметиламіно)етил|сульфамоїл,
М-(2-піперидин-1-ілетил)сульфамоїл, М-(2-(метоксиметокси)етил|сульфамоїл, М-етилсульфамоїл,
ІМ-(2-(2-метоксіетокси)етил|сульфамоїл, М-12-(2-(2-метоксіетокси)етокси|етил)сульфамоїл,
ІМ-(2-42-(2-(2-метоксіетокси)етокси|етокси)етил)сульфамоїл, М-(2-піридин-2-ілетил)сульфамоїл,
М-(2-піридин-4-ілетил)сульфамоїл, М-(2-ізоксазол-З-ілоксіетил)сульфамоїл, 75 М-(2-ізотіазол-З-ілоксіетил)сульфамоїл, М-(2-1,2,5-тіадіазол-З-ілоксіетил)сульфамоїл,
М-метил-М-(2-метоксіетил)сульфамоїл, М-|З-(2-оксопіролідин-1-ил)пропіл|Ісульфамоїл,
М-(З-метоксипропіл)сульфамоїл, М-пропілсульфамоїл, ІМ-(2,3-дигідроксипропіл)сульфамоїл,
М-(З-морфолінопропіл)сульфамоїл, М-І3-(М,М-диметиламіно)пропіл|сульфамоїл,
ІМ-(3,3,3-трифторпропіл)сульфамоїл, М-(2,2-диметил-3-гідроксипропіл)сульфамоїл,
М-(З-гідроксипропіл)сульфамоїл, М-(З-етоксипропіл)сульфамоїл, М-(2-гідроксипропіл)сульфамоїл,
М-(З-ізопропоксипропіл)сульфамоїл, М-(З-ізопропокси-2-гідроксипропіл)сульфамоїл,
М-(3-ізоксазол-З-ілоксипропіл)сульфамоїл, М-(З3-ізотіазол-З3-ілоксипропіл)сульфамоїл,
ІМ-(3-1,2,5-тіадіазол-З-ілоксипропіл)сульфамоїл, М-(1,1-диметилпропіл)сульфамоїл,
М-метил-М-(З-морфолінопропіл)сульфамоїл, М-бутилсульфамоїл, М-трет-бутилсульфамоїл, сч
М-(2-гідроксибутил)сульфамоїл, М-метил-М-трет-бутилсульфамоїл, М-пентилсульфамоїл,
М-(5-гідроксипентил)сульфамоїл, М-(4,5-диметилоксазол-2-іл)усульфамоїл, М-(циклопропіл)сульфамоїл, і)
М-(циклобутил)сульфамоїл, М-(З-трифторметилфеніл)сульфамоїл, М-алілсульфамоїл, М-(2-пропініл)усульфамоїл,
М-метилкарбамоїл, ацетамідо, мезиламіно або мезил.
В іншому аспекті даного винаходу, більш конкретно, БК? являє собою М-(циклопропілметил)сульфамоїл, (Те)
М-(2,2,2-трифторетил)сульфамоїл, М-(2-метоксіетил)сульфамоїл, М-(З-метоксипропіл)сульфамоїл,
М-(циклопропіл) сульфамоїл або М-(циклобутил)сульфамоїл. о
Переважно, 4 дорівнює 0 або 1. Ге
В одному з аспектів даного винаходу, переважно, 4 дорівнює 0.
В іншому аспекті даного винаходу, переважно, 4 дорівнює 1. в
Переважно, коли 4 дорівнює 1, К2 знаходиться в мета- або параположенні по відношенню до -МН-групи - аніліну формули (1).
Більш переважно, коли 4 дорівнює 1, В? знаходиться в параположенні по відношенню до -МН-групи аніліну формули (1). «
Переважно, ріа-о-3.
Більш переважно, рд дорівнює 0-2. т с Конкретно, ряд дорівнює 0 або 1. ч В одному з аспектів даного винаходу, переважно, рд дорівнює 0. » В іншому аспекті даного винаходу, переважно, рад дорівнює 1.
Переважно, ЕЗ являє собою галоген.
Більш переважно, КЗ являє собою бром. їх В іншому аспекті даного винаходу, переважно, КЗ являє собою бром або хлор. ї Переважно, п дорівнює 0 або 1. т В одному з аспектів даного винаходу, більш переважно, п дорівнює 0.
В іншому аспекті даного винаходу, більш переважно, п дорівнює 1. (ав) 50 Переважно, коли п дорівнює 1, ЕЗ знаходиться в 5-положенні піримідинового кільця.
Ф Переважно ВЕ" являє собою водень, С 1-всалкіл, Со валкеніл, Со валкініл; де В може бути необов'язково заміщеним на атомі вуглецю одним або декількома КУ; де КЗ є таким, як визначено тут нижче.
Більш переважно, ВЕ являє собою водень або С. валкіл; де В може бути необов'язково заміщеним на атомі вуглецю одним або декількома ву;
ГФ) ВУ є вибраним з аміно, С. валкокси, Сі валканоїламіно, С. валкілсульфоніламіно, фенілу, гетероциклічної кю групи, або (гетероциклічна група)-КО-; де БУ може бути необов'язково заміщеним на атомі вуглецю одним або декількома Б); во во являє собою -(СО)М(КР)-; де КР являє собою водень; і
К/ являє собою галоген.
Конкретно, В являє собою водень або С 1-валкіл; де В може бути необов'язково заміщеним на атомі вуглецю одним або декількома ву;
ВЗ є вибраним з аміно, Сі валкокси, фенілу або гетероциклічної групи. бо Більш конкретно, ВК" являє собою водень, метил, етил, бензил, 2-фталімідоетил, 2-аміноетил або
2-метоксіетил.
Конкретно, переважний КК" являє собою метил або етил.
В іншому аспекті даного винаходу, переважно, ЕВ" являє собою водень, С. валкіл або Со валкеніл; де ВЕ може бути необов'язково заміщеним на атомі вуглецю одним або декількома ВЗ: де
ВУ є вибраним з галогену, аміно, Сі. валкокси, Сі валканоїламіно, Сі валкілсульфоніламіно, фенілу або гетероциклічної групи.
В іншому аспекті даного винаходу, більш переважно, В являє собою водень, метил, етил, ізопропіл або
З-бутеніл; де В може бути необов'язково заміщеним на атомі вуглецю одним або декількома ВЗ; де то ВУ є вибраним з фтору, аміно, метокси, ацетамідо, мезиламіно, фенілу або фталімідо.
В іншому аспекті даного винаходу, конкретно, ВЕ? являє собою водень, метил, етил, ізопропіл, З-бутеніл, бензил, 2-фталімідоетил, 2-аміноетил, 2-метоксіетил, 2-ацетамідоетил, 2-мезиламіноетил або 2,2,2-трифторетил.
В іншому аспекті даного винаходу, більш конкретно, В" являє собою метил, етил або ізопропіл.
Переважно, В і ВЗ є незалежно вибраними з водню або С. валкілу.
Більш переважно КЗ і 25 є незалежно вибраними з водню або метилу.
Конкретно, ЕЕ? є вибраним з водню або метилу, і КЗ являє собою водень.
В іншому аспекті даного винаходу, переважно, Во і 25 є незалежно вибраними з водню або С..валкілу; де во і 25 незалежно один від одного можуть бути необов'язково заміщеними на атомі вуглецю одним або декількома
ВУ; де
ВЕ? є вибраним з галогену або метокси.
В іншому аспекті даного винаходу, більш переважно, В? і 85 є незалежно вибраними з водню, метилу, етилу Га або ізопропілу; де КЕ? і К9 незалежно один від одного можуть бути необов'язково заміщеними на атомі вуглецю о одним або декількома К-; де
КК? є вибраним з фтору або метокси.
В іншому аспекті даного винаходу, більш переважно, В і 25 є незалежно вибраними з водню, метилу, етилу, ізопропілу, трифторметилу або метоксиметилу. і-й : : : 5 Е прб
В іншому аспекті даного винаходу, більш переважно, К" являє собою метил або ізопропіл, і К" являє собою і «в) водень.
З цієї причини, в іншому аспекті даного винаходу, передбачається сполука формули (І) (як показано вище) де: см
В" являє собою хлор; «І р дорівнює 0 або 1; їм
В? являє собою сульфамоїл або групу Б2-Б-;
КУ є вибраним з С. .валкілу, Сз вциклоалкілС валкілу, фенілС. валкілу або (гетероциклічна група)С. валкілу; де К2 може бути необов'язково заміщеним на атомі вуглецю одним або декількома КУ; «
ЕЕ? являє собою -М(К")5О0»; де К" являє собою водень;
КЗ є вибраним з галогену, гідрокси, карбамоїлу або С. валкокси; З с В! є вибраним з гідрокси;
Із» а дорівнює 0 або 1; ра дорівнює 0 або 1; п дорівнює 0; - 75 ВЕ" являє собою водень або С. валкіл; де ВЕ може бути необов'язково заміщеним на атомі вуглецю одним або декількома КУ; ве ВЗ є вибраним з аміно, Сі валкокси, фенілу або гетероциклічної групи; і ко 25 ї КЕ? є незалежно вибраними з водню або С. валкілу; або їх фармацевтично прийнятна сіль або їх складний ефір, що гідролізується іп мімо. о З цієї причини, в подальшому аспекті даного винаходу, передбачається сполука формули (І) (як зображено
ФО вище), де:
В" являє собою хлор; р дорівнює 0 або 1; і, коли Р дорівнює 1, В" знаходиться в метаположенні по відношенню до -МН-групи аніліну 22 формули (1);
ГФ) в: являє собою сульфамоїл, М-(тетрагідрофуран-2-ілметил)сульфамоїл,
ІМ-ІЗ-(2-оксопіролідин-1-іл)упропіл|Ісульфамоїл, / М-(З-метоксипропіл)усульфамоїл, / М-(4-фторбензил)сульфамоїл, де М-(циклопропілметил)сульфамоїл, М-пропілсульфамоїл, ІМ-(2,3-дигідроксипропіл)сульфамоїл,
І-(2-(2-гідроксіетокси)етил|сульфамоїл, / М-(фуран-2-ілметил)сульфамоїл, / М-(2-гідроксіетил)усульфамоїл або 60 М-(карбамоїлметил)сульфамоїл; 4 дорівнює 0 або 1; і, коли 4 дорівнює 1, В? знаходиться в параположенні по відношенню до -МН-групи аніліну формули (1); ра дорівнює 1; п дорівнює 0; бо ВЕ являє собою метил або етил; і
ВЗ є вибраним з водню або метилу, і КЗ являє собою водень; або її фармацевтично прийнятна сіль, або її складний ефір, що гідролізується іп мімо.
З цієї причини, в подальшому додатковому аспекті даного винаходу, передбачається сполука формули (І) (як зображено вище), де:
В" являє собою галоген, аміно, С. валкіл або Сі валкокси; р дорівнює 0-2; де значення в' можуть бути однаковими або різними;
В? являє собою сульфамоїл або групу К2-Б2-; де
КЗ? є вибраним з С. валкілу, Со.валкенілу, Со-валкінілу, Сз вциклоалкілу, фенілу або гетероциклічної групи; де то КК? може бути необов'язково заміщеним на атомі вуглецю одним або декількома К?;
В? являє собою -М(В "7)С(О0)-, -ОФОМ(В 73-, -(0)-, - ОС(ОМЕ"І50»-, -502МЩ(В")- або -Щ(В 7)50»-; де В" являє собою водень або С. валкіл, і г дорівнює 2;
КУ є вибраним з галогену, гідрокси, аміно, ціано, карбамоїлу, Сі-валкілу, С.і-валкокси, 75 С. валкоксисС, валкокси, Су-валкоксисС і валкоксиС .валкокси, М,М-(С-.-валкіл)»аміно, Сі-валкіле(О)а4 де а дорівнює 2, Са вциклоалкілу, фенілу, гетероциклічної групи, фенілС. валкіл-КО- або (гетероциклічна група)-Ко-; де КУ може бути необов'язково заміщеним на атомі вуглецю одним або декількома БК);
В? являє собою -О-;
В) є вибраним з галогену, гідрокси, метилу або метокси; а дорівнює 0 або 1;
ВЗ являє собою галоген; п дорівнює 0 або 1;
В" являє собою водень, С 1-далкіл або С» валкеніл; де ВЕ може бути необов'язково заміщеним на атомі сч Вуглецю одним або декількома КУ; де
ВУ є вибраним з галогену, аміно, Сі. валкокси, Сі валканоїламіно, Сі валкілсульфоніламіно, фенілу або і) гетероциклічної групи; і
В? і 25 є незалежно вибраними з водню або С. валкілу; де ВЕ? ї 9 незалежно один від одного можуть бути необов'язково заміщеними на атомі вуглецю одним або декількома Кг; де (Се)
К? є вибраним з галогену або метокси, о або її фармацевтично прийнятна сіль, або її складний ефір, що гідролізується іп мімо.
З цієї причини, в іншому подальшому додатковому аспекті даного винаходу, передбачається сполука с формули (І) (як зображено вище), де: «г
В являє собою хлор, аміно, метил або метокси, р дорівнює 0-2; де значення в' можуть бути однаковими або різними; -
В? являє собою сульфамоїл, М-(тетрагідрофур-2-ілметил)сульфамоїл, М-(циклопропілметил)сульфамоїл,
М-(фур-2-ілметил)сульфамоїл, М-(2,2-диметил-1,3-діоксолан-4-ілметил)сульфамоїл, М-(ціанометил)сульфамоїл,
М-(карбамоїлметил)сульфамоїл, М-метилсульфамоїл, М-(4-фторбензил)сульфамоїл, « дю М-(піридин-2-ілметил)сульфамоїл, М-(піридин-3-ілметил)сульфамоїл, М-(4-метилтіазол-2-іл)сульфамоїл, з
М-(З-метилізоксазол-5-ілметил)сульфамоїл, М-тетрагідропіран-2-ілметил)сульфамоїл, с М-(2-метилпіразин-5-іл)усульфамоїл, ІМ-(2-(2-гідроксіетокси)етил|сульфамоїл, М-(2-гідроксіетил)сульфамоїл, ; з» ІМ-(2,2,2-трифторетил)сульфамоїл, М-(2-метоксіетил)сульфамоїл, М-(2-мезилетил) сульфамоїл,
М-(2-бензилоксіетил)сульфамоїл, М-(2,2-диметоксіетил)усульфамоїл, /-М-(2-(М,М-диметиламіно)етил|сульфамоїл,
М-(2-піперидин-1-ілетил)сульфамоїл, М-(2-(метоксиметокси)етил|сульфамоїл, М-етилсульфамоїл, й . й . - ІМ-(2-(2-метоксіетокси)етил|сульфамоїл, М-12-(2-(2-метоксіетокси)етокси|етил)ісульфамоїл,
ІМ-(2-42-(2-(2-метоксіетокси)етокси|етокси)етил)сульфамоїл, М-(2-піридин-2-ілетил)сульфамоїл, т» М-(2-піридин-4-ілетил)сульфамоїл, М-(2-ізоксазол-З-ілоксіетил)сульфамоїл,
М-(2-ізотіазол-З-ілоксіетил)усульфамоїл, -М-(2-1,2-5-тіадіазол-3-ілоксіетил)сульфамоїл,
М-метил-М-(2-метоксіетил)сульфамоїл, М-|3-(2-оксопіролідин-І-іл)упропіл|сульфамоїл, (ав) 50 М-(З-метоксипропіл)сульфамоїл, М-пропілсульфамоїл, ІМ-(2,3-дигідроксипропіл)сульфамоїл,
Ф М-(З-морфолінопропіл)сульфамоїл, М-І3-(М,М-диметиламіно)пропіл|сульфамоїл,
ІМ-(3,3,3-трифторпропіл)сульфамоїл, М-(2,2-диметил-3-гідроксипропіл)сульфамоїл,
М-(З-гідроксипропіл)сульфамоїл, М-(З-етоксипропіл)сульфамоїл, М-(2-гідроксипропіл)сульфамоїл,
М-(З-ізопропоксипропіл)сульфамоїл, М-(З-ізопропокси-2-гідроксипропіл) сульфамоїл,
М-(3-ізоксазол-З-ілоксипропіл)сульфамоїл, М-(З3-ізотіазол-З3-ілоксипропіл)сульфамоїл,
ГФ) ІМ-(3-1,2-5-тіадіазол-З-ілоксипропіл)сульфамоїл, М-(1,1-диметилпропіл)сульфамоїл, 7 М-метил-М-(З-морфолінопропіл)сульфамоїл, М-бутилсульфамоїл, М-трет-бутилсульфамоїл,
М-(2-гідроксибутил)сульфамоїл, М-метил-трет-бутилсульфамоїл, М-пентилсульфамоїл,
М-(5-гідроксипентил)сульфамоїл, М-(4,5-диметилоксазол-2-іл)усульфамоїл, М-(циклопропіл)сульфамоїл, 60 М-(циклобутил)сульфамоїл, М-(З-трифторметилфеніл)сульфамоїл, М-алілсульфамоїл, М-(2-пропініл)усульфамоїл,
М-метилкарбамоїл, ацетамідо, мезиламіно або мезил; а дорівнює 0 або 1;
ВЗ являє собою бром або хлор; бе п дорівнює 0 або 1;
ВК являє собою водень, метил, етил, ізопропіл, З-бутенін, бензил, 2-фталімідоетил, 2-аміноетил,
2-метоксіетил, 2-ацетамідоетил, 2-мезиламіноетил або 2,2,2-трифторетил;
В? ї 25 є незалежно вибраними з водню, метилу, етилу, ізопропілу, трифторметилу або метоксиметилу; або її фармацевтично прийнятна сіль, або її складний ефір, що гідролізується іп мімо.
В іншому аспекті даного винаходу, переважні сполуки згідно з даним винаходом являють собою будь-яку сполуку з представлених прикладів або її фармацевтично прийнятну сіль, або її складний ефір, що гідролізується іп мімо.
Ще в одному аспекті даного винаходу, переважні сполуки даного винаходу являють собою сполуки, одержані в прикладах 25, 37, 42, 43, 53, 61, 121, 122, 123 і 136. 70 Переважні аспекти даного винаходу являють собою такі аспекти, які відносяться до сполуки формули (І) або до її фармацевтично прийнятної солі.
Інший аспект даного винаходу передбачає спосіб одержання сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі або її складного ефіру, що гідролізується іп мімо, цей спосіб (де В", 2, 3, В", ЕР, 25 п, ріа, якщо не вказано іншого, є такими, як визначено в формулі (І)), складається з:
Способу а) взаємодії піримідину формули (І):
М їх (в ва
М
Вол е ч Фо с де І являє собою групу, що замінюється; з аніліном формули (І): г) в є, (г, (се) сп о або с
Способу Б) взаємодії сполуки формули (ІМ): «І
Я ї- щей де
МН, (в,
Фо « із сполукою формули (М): - с Я ;» п Ши :з а); т їх де г І:5 о а 4») де Т являє собою О або 5; КХ можуть бути однаковими або різними, і є вибраними з С. валкілу;
Способу с) для сполук формули (І), де К2 являє собою сульфамоїл або групу Б 2-К2-, і В? являє собою -МНЗО»5-; взаємодії піримідину формули (МІ): х- (Ф) (83 Ко оре іме) 4 То,
В. вх 60 з еЕ (У) 65 де Х являє собою групу, що замінюється; з аміном формули (МІ):
К-МН, (УП)
Способу а) для сполук формули (І); взаємодії піримідину формули (МІП)
І ко (3 М
Кі п ві ди вЕЇ
СУ) із сполукою формули (ІХ):
У.
Ї де, (8-2 ші де У являє собою групу, що замінюється; і після цього, якщо необхідно: ї) перетворення сполуки формули (І) в іншу сполуку формули (1); ї) видалення будь-яких захисних груп; с ії) утворення фармацевтично прийнятної солі або складного ефіру, що гідролізується іп мімо. г)
Ї являє собою групу, що замінюється, придатні для використання значення для І являють собою, наприклад, галогенову або сульфонілоксигрупу, наприклад хлор, бром, метансульфонілокси або толуол-4-сульфонілоксигрупу.
Х являє собою групу, що замінюється, придатні для використання значення для Х являють собою, наприклад, ікс, трупу фтору або хлору. Переважно, Х являє собою фтор. о
М являє собою групу, що замінюється, придатні для використання значення для У являють собою, наприклад, галогенову або сульфонілокси групу, наприклад, бром, йод або трифторметансульфонілоксигрупу. Переважно, У с являє собою йод. «Е
Конкретні умови реакції для вказаних вище реакцій є наступними.
Зо Спосіб а) Піримідини формули (ІЇ) і аніліни формули (Ії) можуть взаємодіяти разом: ї- ї) в присутності відповідного розчинника, наприклад, кетону, такого як ацетон, або спирту, такого як етанол або бутанол, або ароматичного вуглеводню, такого як толуол або М-метилпіролідин, необов'язково, в присутності відповідної кислоти, наприклад, неорганічної кислоти, такої як хлористоводнева кислота або « сірчана кислота, або органічної кислоти, такої як оцтова кислота або мурашина кислота (або відповідної кислоти Л'юїса) і при температурі в межах від 02С до температури кипіння, переважно, при температурі кипіння; З с або "» ії) при стандартних умовах Бухвальда Інаприклад, дивись -). Ат. Спет. ос, 118, 7215; 9. Ат. Спет. 5ос, " 119, 8451; 9. Огд. Спет., 62, 1568 апа 6066), наприклад, в присутності ацетату паладію, у відповідному розчиннику, наприклад, в ароматичному розчиннику, такому як толуол, бензол або ксилол, з відповідною основою, наприклад, з неорганічною основою, такою як карбонат цезію, або з органічною основою, такою як
Ше трет-бутоксидкалій, в присутності відповідного ліганду, такого як 2,2'-біс(ідифенілфосфіно)-1,1-бінафтил, і ї» при температурі в інтервалі від 25 до 80260. юю Піримідини формули (ІІ), де І являє собою хлор, можуть бути приготовлені відповідно до схеми 1: о 50 42)
Ф) іме) 60 б5
ЕЕ
Ї М.
М з зр 3 здх 0
Я д
Й т НА СМЕ,
МаОМе, п-ВиОнН Ву З,- моста В | но щ де сли)
М (У еЕ е 70 мамо,
НС (га) он сх (ву йо ах 5ОС, А - 4
Ко ех вк з Фа)
Схема І
Аніліни формули (ІП) є комерційно доступними сполуками, або вони відомі з літератури, або вони приготовляються за допомогою стандартних способів, відомих в даній області.
Спосіб 5) Сполуки формули (ІМ) і сполуки формули (М) взаємодіють разом у відповідному розчиннику, такому як М-метилпіролідинон або бутанол, при температурі в інтервалі 100-2002С, переважно, в інтервалі 150-17026. сч
Взаємодія переважно проводиться в присутності відповідної основи, такої, наприклад, як гідрид натрію, метоксид натрію або карбонат калію. о
Сполуки формули (М) можуть бути приготовлені відповідно до схеми 2: в! он «со
Мемеві, ТНЕ 4 є ' 4
Во В шт нн В в о з -0с і:
Я- (ув) рн сч
І: ВЕ
МО, « | доксан. М а) са ОМЕРМА,А в А в « (Ус) - с Е ;» Схема 2
Сполуки формули (ІМ) і (Ма) є комерційно доступними сполуками, або вони відомі з літератури, або вони приготовляються за допомогою стандартних способів, відомих в даній області.
Ше Спосіб с) Сполуки формули (МІ) і аміни формули (МІЇ) можуть взаємодіяти разом в присутності інертного ї» розчинника, такого як М-метилпіролідинон або піридин, в присутності основи, наприклад, неорганічної основи, такої як карбонат цезію, або в присутності органічної основи, такої як надлишок (МІ), і при температурі в о інтервалі від 25 до 8020. ав) 20 Сполуки формули (МІ) (де Х являє собою хлор) можуть бути приготовлені відповідно до схеми 3: с» м. Ж осі, СІЗН
ХУ з (В3х в (рон 'Дл 10 У р с 4 в к- В. о ї- сла) іме) еЕ
Схема 3 60
Сполуки формули (Міа) можуть бути приготовлені відповідно до способу а, способу р або способом ад, де 4 дорівнює 0.
Спосіб 4) Сполуки формули (МІЇІ) ії аміни формули (ІХ) можуть взаємодіяти разом при стандартних умовах
Бухвальда, як описано в способі а. 65 Синтез сполук формули (МІЇЇ) описаний в схемі 1.
Сполуки формули (ІХ) є комерційно доступними сполуками, або вони відомі з літератури, або вони приготовляються за допомогою стандартних способів, відомих в даній області.
Аміни формули (МІ) є комерційно доступними сполуками, або вони відомі з літератури, або вони приготовляються за допомогою стандартних способів, відомих в даній області.
Деякі з різних кільцевих замісників в сполуках згідно з даним винаходом можуть бути введені за допомогою стандартних реакцій ароматичного заміщення або генеруватися за допомогою звичайних модифікацій функціональних груп, або до, або безпосередньо після процесів, розглянутих вище, і, як такі, включаються в аспект способу даного винаходу. Такі взаємодії і модифікації включають в себе, наприклад, введення замісника за допомогою реакції ароматичного заміщення, відновлення замісників, алкілування замісників і окислення /о замісників. Реагенти і реакційні умови для таких процедур є добре відомими в області хімії. Конкретні приклади реакцій ароматичного заміщення включають в себе введення нітрогрупи з використанням концентрованої азотної кислоти, введення ацильної групи з використанням, наприклад, ацилгалогеніду і кислоти
Л'юїса (такої як трихлорид алюмінію) в умовах Фриделя-Крафтса; введення алкільної групи з використанням алкілгалогеніду і кислоти Л'юїса (такої як трихлорид алюмінію) в умовах Фриделя-Крафтса; і введення групи /5 галогену. Конкретні приклади модифікацій включають в себе відновлення нітрогрупи до аміногрупи, наприклад, шляхом каталітичного гідрування за допомогою нікелевого каталізатора, або обробку за допомогою заліза в присутності хлористоводневої кислоти при нагріванні; окислення алкілтіо до алкілсульфінілу або алкілсульфонілу.
Можна також помітити, що в деяких з реакцій, розглянутих тут, може бути необхідним/бажаним захищати які-небудь чутливі групи в сполуках. Випадки, де захист є необхідним або бажаним, і відповідні способи для захисту відомі фахівцям в даній області. Можуть бути використані звичайні захисні групи відповідно до стандартної практики (люстрації дивись в Т.М. ОКееп, Ргоїесіїме Сгоцрв іп Огдапіс Зупіпезів, допп УМіеу апа
Зопв, 1991). Таким чином, якщо реагенти включають в себе такі групи як аміно, карбокси або гідрокси, може виявитися бажаним захищати групу в деяких з реакцій, що розглядаються тут. с
Придатна для використання захисна група для аміно або алкіламіногрупи являє собою, наприклад, ацильну групу, наприклад, алканоїльну групу, таку як ацетильна, алкоксикарбонільна група, наприклад, і) метоксикарбонільна, етоксикарбонільна або трет-бутоксикарбонільна група, арилметоксикарбонільна група, наприклад, бензилоксикарбонільна або ароїльна група, наприклад, бензоїльна. Умови зняття захисту вказаних вище захисних груп за необхідністю розрізнюються в залежності від вибору захисної групи. Так, наприклад, Ге зо ацильна група, така як алканоїльна або алкоксикарбонільна група, або ароїльна група, може бути видалена, наприклад, шляхом гідролізу за допомогою відповідної основи, такої як гідроксид лужного металу, наприклад, о гідроксид літію або натрію. Альтернативно, ацильна група, така як трет-бутоксикарбонільна група, може бути с видалена, наприклад, шляхом обробки за допомогою відповідної кислоти, такою як хлористоводнева, сірчана або фосфорна кислота, або трифтороцтова кислота, і арилметоксикарбонільна група, така як - бензилоксикарбонільна група, може бути видалена, наприклад, шляхом гідрування над каталізатором, таким як ча паладій-на-вугіллі, або шляхом обробки за допомогою кислоти Л'юїса, наприклад, бортрис(трифторацетату).
Відповідна альтернативна захисна група для первинної аміногрупи являє собою, наприклад, фталоїльну групу, яка може бути видалена шляхом обробки за допомогою алкіламіну, наприклад, диметиламінопропіламіну, або за допомогою гідразину. «
Відповідна захисна група для гідроксигрупи являє собою, наприклад, ацильну групу, наприклад, алканоїльну пт») с групу, таку як ацетильна, ароїльна група, наприклад, бензоїльна, або арилметильна група, наприклад, бензильна. Умови для зняття захисту з вказаних вище захисних груп будуть змінюватися в залежності від вибору ;» захисної групи. Так, наприклад, ацильна група, така як алканоїльна або ароїльна група, може бути видалена, наприклад, шляхом гідролізу за допомогою відповідної основи, такої як гідроксид лужного металу, наприклад, гідроксид літію або натрію. Альтернативно, арилметильна група, така як бензильна група, може бути видалена, -І наприклад, шляхом гідрування над каталізатором, таким як паладій-на-вугіллі.
Відповідна захисна група для карбоксигрупи являє собою, наприклад, етерифікуючу групу, наприклад, о метильну або етильну групу, яка може бути видалена, наприклад, шляхом гідролізу за допомогою основи, такої
ГІ як гідроксид натрію, або, наприклад, трет-бутильну групу, яка може бути видалена, наприклад, шляхом обробки 5о за допомогою кислоти, наприклад, органічної кислоти, такої як трифтороцтова кислота, або, наприклад, о бензильну групу, яка може бути видалена, наприклад, шляхом гідрування над каталізатором, таким як
Ф паладій-на-вугіллі.
Захисні групи можуть бути видалені на будь-якій зручній стадії синтезу, з використанням звичайних методик, добре відомих в даній області. 5Б Як затверджувалося вище, сполуки, що визначаються в даному винаході, володіють активністю проти проліферації клітин, такою як протиракова активність, яка, як передбачається, виникає в зв'язку з
Ф) інгібіторною активністю сполуки по відношенню до СОК. Ці властивості можуть бути оцінені, наприклад, з ка використанням процедури, приведеної нижче:
Аналізи 60 Використовуються наступні скорочення:
НЕРЕЗ являє собою М-І(2-гідроксіетил|піперазин-М'-(2-етансульфонову кислоту)
ОТ являє собою дитіофреїтол
РМ5Е являє собою фенілметилсульфонілфторид
Сполуки досліджуються за допомогою аналізу кінази іп міго в 9б-ямковому форматі з використанням 65 ЗсіпіШабйоп Ргохітйу Авззау (ЗРА - одержано від Атегепат) для вимірювання включення
Іу-33-РІ-аденозинтрифосфату в субстрат, що досліджується (білок ретинобластоми - 5Т; З5Т-КБ). У кожну ямку вміщується сполука, що підлягає дослідженню (розбавлена в ДМСО і у воді, для коректування концентрацій), а в контрольні ямки або росковітин як інгібіторний контроль, або ДМСО як позитивний контроль.
У кожну ямку додають приблизно 0,2мкл частково очищених ферменту СБК2/циклін Е (кількість залежить від активності ферменту), розбавленого в 25мкл інкубаційного буферу, а потім 20мкл суміші з5Т-КВ/АТР/АТРЗЗ (містить О,5мкг З5Т-КЬ і 0,2мкМ АТР, і 0,14мккюрі (у-33-РІ-аденозинтрифосфату в інкубаційному буфері), і одержану в результаті суміш обережно струшують, а потім інкубують при кімнатній температурі протягом 60 хвилин.
Потім в кожну ямку додають по 150мкл стоп-розчину, що містить (0,8мг/ямка кульок Ргоївеіп А-РМТ 5РА 7/0. «Атегвнат)), 20пМ/ямка антиглютатіон трансферази, Іде кролика (одержаний від Моіесшціаг Ргорев), б1ММ ЕОТА і БОММ НЕРЕЗ, рН 7,5, що містить О0,0595 азиду натрію.
Планшети герметизують за допомогою ущільнень для планшетів Торзеа!-5, залишають на дві години, а потім центрифугують при 2500об/хв, 1124 х д, протягом 5 хвилин. Здійснюють відліки планшетів на Торсоцпі, по 30 секунд на кожну ямку.
Інкубаційний буфер, що використовується для розбавлення сумішей ферменту і субстрату, містить 5Х0ОММ
НЕРЕЗБ, рН 7,5, 10мММ Мпсі», їмМ ОТТ, 100мкМ ванадату натрію, 100мкМ Мак, 10мММ гліцерофосфату натрію,
ВЗА (кінцева концентрація мг/мл).
Субстрат, що досліджується
У цьому аналізі використовується тільки частина білка ретинобластоми (|Зсіепсе 1987 Маг 13;235(4794):1394-1399; ее МУ.Н., ВооКеїеіп К., Нопоу Р., Моцпу Г.3., Зпем/ У.М., Гее Е.У.), злитого з міткою
ОТ. Здійснюють РСК гена ретинобластоми, що кодує амінокислоти 379-928, (одержані від плазміда ретинобластоми АТСС рі КЬКМІ), і послідовність клонується у вектор злиття роОЕх 27 |Зтіїй О.В. апа доппзоп,
К.5. Сепе 67, 31 (1988)); який містить промотор (ас для експресії, що індукується, внутрішній ген Іас | Я для використання в якій-небудь клітині-хазяїні Е.Соїї, і кодуючий регіон для розщеплення тромбіну (одержаний від Ге
РІаптасіа Віоїесі), який використовується для ампліфікації амінокислот 792-928. Ця послідовність знову о клонується в рОЕх 2Т.
Послідовність 792-928 ретинобластоми, одержана таким чином, експресується в Е.Соїї (клітини ВІ 21 (ОЕЗ) рі уз5), використовуючи методики експресії, що індукується, і очищають таким чином.
Пасту Е.соїї повторно суспендують в 1Омл/г буфері МЕТМ (50мММ Ттів, рН 7,5, 120мМ Масі, 1мМ ЕОТА, со 0,5Убоб./об. МР-40, ММ РМ5Е, мкг/мл лейпептину, 1мкг/мл апротиніну і їІмкг/мл пепстатину) і обробляють ультразвуком протягом 2 х45 секунд на 100мл гомогенату. Після центрифугування супернатант завантажують в о 10мл глютатіону в колонку Зерпагозе (Рпагтасіа Віоїесп, Негіз, ОК) і промивають буфером МЕТМ. Після се промивання кіназним буфером (50ММ НЕРЕБ, рН 7,5, 10мММ Мосі», 1мМ ОТТ, 1ММ РМ5Е, мкг/мл лейпептину, « 1мкг/мл апротиніну і їмкг/мл пепстатину), білок елююють за допомогою 50мММ відновленого глютатіону в кіназному буфері. Фракції, що містять 55Т-КЬ (792-927), збирають і піддають діалізу протягом ночі з кіназним - буфером зовні. Кінцевий продукт аналізують за допомогою гель-електрофорезу (поліакриламідний гель), з використанням додецилсульфату натрію (505), використовуючи гелі на основі 8-1695 Трис-гліцину (Момех, Зап
Оіедо, ОА). «
СОКО2 і циклін Е
Відкриті рамки зчитування СОК2 і цикліну Е виділяють за допомогою РСК із зворотною траскриптазою, - с використовуючи мРНК клітин Нега і активованих Т лімфоцитів як шаблони, і клонують у вектор експресії комах "з ру/1393 (одержують від Іпимйгодеп 1995, номер за каталогом: М1392-20). Потім СОК2 і циклін Е дуально и експресують використовуючи стандартну техніку спільного інфікування вірусом Васшціодоїд| в клітинну систему комах ЗЕ21 (клітини Зродоріега Егидірегаа, одержані з тканини яєчників РаїЇ Агту УУогт - комерційно доступні).
Приклад продукування цикліну Е/СОК2 -і Наступний далі приклад приводить деталі продукування цикліну Е/СОКО2 в клітинах ЗЕ21 (в ТС 100 ж 10965 їх ЕВЗ (ТО5) ж 0,295 Ріцгопіс), що одержали дуальне інфікування МОЇ З кожним вірусом, цикліном Е і СОК2О.
Клітини ЗЕ21, вирощені в культурі у флаконі, що обертається, до кількості 2,33 х10бклітин/мл, о використовуються для інокуляції 10 хб5О0Омл колб, що обертаються, при 0,2 х1Обклітин/мл. Флакони, що о 20 обертаються, інкубують на стійці, що обертається, при 282С.
Через З дні (72 години), роблять підрахунок клітин, і середнє значення для 2 флаконів, як виявлено, щі становить 1,86х10клітин/мл (9995 життєздатних). Потім культури інфікуються дуальними вірусами при МОЇ З для кожного вірусу. ря Віруси змішуються разом перед доданням до культур, і культури повертають на стійку, що обертається, при 2896.
ГФ) Через 2 дні (48 годин) після інфікування, збирають 5 літрів культури. Загальна кількість клітин при зборі ко становить 1,58Х10клітин/мл (9995 життєздатність). Клітини центрифугують при 2500об/хв, ЗОхв., 42С, в Негаеив
Отпігцде 2,0 К5, порціями по 250мл. Супернатант зливають. во Часткове спільне очищення СОК?2 і цикліну Е
Клітини 5Е21 повторно суспендують в лізисному буфері (50ММ тів, рН 8,2, 10мМ Масі», 1мМ ОТТ, 10ММ гліцерофосфату, 0,1мМ ортованадату натрію, О0,1мММ Маг, 1ММ РМ5БЕ, мкг/мл лейпептину і 1мкг/мл апротиніну) і гомогенізують протягом 2 хвилин в 1Омл гомогенізаторі Юоипсе. Після центрифугування, супернатант завантажують в аніонообмінну колонку Рогов НО/М 1,4/100 (РЕ Віозузіетвз, Непога, ОК). СОКО2 і циклін Е 65 спільно елююються на початку проходження 0-1М градієнта Масі (здійснюють в лізисному буфері мінус інгібітори протеази), в 20 об'ємах колонки. Спільне елюювання відстежується за допомогою вестерн-блотингу з використанням антитіл як проти СОК2, так і проти цикліну Е (Запіа Стги: Віоїесппоіоду, СаЇМогпіа, О5).
Аналогічно, можуть бути побудовані аналізи, сконструйовані для оцінки інгібування СОКА і СОКб6. СОК2 (Мо доступу ЕМВІ Хб62071) може бути використаний разом з цикліном А або цикліном Е (дивись ЕМВІ, номер доступу М73812), і подальші деталі таких аналізів містяться в Міжнародній публікації РСТ Моуу099/21845, відповідні розділи Біохімічна і Біологічна Оцінка з якої включаються сюди як посилання.
Хоча фармакологічні властивості сполук формули (І) змінюються разом з структурними змінами, загалом, активність, якою володіють сполуки формули (І), може бути продемонстрована при концентраціях або дозах ІСво в межах від 250мМкМ до 1нМ. 70 При дослідженні у вказаному вище аналізі іп мікго, інгібіторна активність СОК2 з прикладу 14 виміряна як
ІСво-0,14бмкм.
Активність іп мімо сполук згідно з даним винаходом може бути оцінена за допомогою стандартних методик, наприклад, шляхом вимірювання інгібування зростання клітин і оцінки цитотоксичності.
Інгібування зростання клітин може бути виміряно шляхом фарбування клітин за допомогою сульфородаміну 7/5 В (ЗКВ), флуоресцентного барвника, який забарвлює білки, і, як наслідок, дає оцінку кількості білка (тобто клітин) в ямці дивись Воуй, М.К. (1989) еїайв5 ої Ше МС ргесіїпісаї апійитоицг агид аівсомегу зсгееп.
Ргіп. Ргас Опсої! 10:1-12). Таким чином, при вимірюванні інгібування зростання клітин передбачаються наступні деталі:
Клітини у відповідному середовищі, в об'ємі 10Омкл, вміщуються в 96 ямкові планшети; середовища являють собою модифіковані Дюльбекко середовища Ігла для МСЕ-7, 5К-ОТ-18 і ЗК-ОТ-1. Клітинам дають можливість прикріпитися протягом ночі, потім додають інгібіторні сполуки при різних концентраціях, при максимальній концентрації 19060 ДМСО (об'єм/об'єм). Контрольний планшет аналізується для одержання значення для кількості клітин перед дозуванням. Клітини інкубуються при 372С, (595 СО») протягом трьох днів.
Після проходженні трьох днів, в планшети додають ТСА до кінцевої концентрації 1695 (об'єм/об'єм). Потім с планшети інкубують при 42С протягом 1 години, супернатант видаляють, і планшети промивають у водопровідній о воді. Після сушіння додають 100мкл барвника ЗКВ (0,495 ЗКВ в 190 оцтовій кислоті), протягом ЗО хвилин, при 372С. Надлишок ЗКВ видаляють і планшети промивають в 195 оцтовій кислоті. ЗКВ, пов'язаний з білком, солюбілізують в 1О0ММ Тгіз, рН 7,5, і струшують протягом ЗО хвилин при кімнатній температурі. Значення ОЮ реєструють при 54Онм, і концентрація інгібітору, що викликає 5095 інгібування росту, визначається за (Се) напівлогарифмічним графіком концентрації інгібітору як функції коефіцієнта поглинання. Концентрація сполуки, о яка знижує оптичну щільність до значення, більш низького, ніж те, яке виходить, коли клітини вміщуються в планшет на початку експерименту, дає значення для токсичності. с
Типові значення ІС 9 для сполук згідно з даним винаходом, коли вони досліджуються в аналізі з « використанням 5КВ, знаходяться в межах від 1мММ до 1нМ.
Зо Відповідно до подальшого аспекту даного винаходу, передбачається фармацевтична композиція, яка містить /ї- піримідинове похідне формули (І), або його фармацевтично прийнятну сіль, або його складний ефір, що гідролізується іп мімо, як визначено вище, в поєднанні з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм.
Композиція може знаходитися в формі, придатній для використання при пероральному введенні, наприклад, « у вигляді таблетки або капсули, для парентеральної ін'єкції (включаючи внутрішньовенну, підшкірну, внутрішньом'язову, внутрішньосудинну ін'єкцію або вливання), у вигляді стерильного розчину, суспензії або З с емульсії, для місцевого введення, у вигляді мазі або крему, або для ректального введення, у вигляді "» супозиторію. " Як правило, вказані вище композиції можуть бути приготовлені звичайним способом, з використанням звичайних розріджувачів.
Сполука формули (І), як правило, може бути введена теплокровній тварині, при одиничній дозі, що - знаходиться в межах 5-5000мг на квадратний метр поверхні тіла тварини, тобто, приблизно 0,1-10Омг/кг, і це, їз як правило, забезпечує терапевтично-ефективну дозу. Одинична дозована форма, така як таблетка або капсула, повинна, як правило, містити, наприклад, 1-250мг активного інгредієнта. Переважно, використовується денна їмо) доза в межах 1-50мг/кг. Однак щоденна доза за необхідністю буде мінятися, в залежності від суб'єкта, що о 250 піддається лікуванню, конкретного способу введення і тяжкості захворювання, яке зазнає лікування. Відповідно до цього, оптимальна доза може бути визначена лікуючим лікарем, який лікує конкретного пацієнта. ії; Відповідно до подальшого аспекту даного винаходу, створюється сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль, або її складний ефір, що гідролізується іп мімо, як визначено вище, для використання в способі лікування організму людини або тварини за допомогою терапії. 29 Автори виявили, що сполуки, що визначаються в даному винаході, або їх фармацевтично прийнятна сіль або
ГФ! їх складний ефір, що гідролізується іп мімо, є ефективними інгібіторами клітинного циклу (агентами проти проліферації клітин), як передбачається, ця властивість виникає через їх властивості відносно інгібування ко СОК. Відповідно, сполуки згідно з даним винаходом, як очікується, є придатними для використання при лікуванні захворювань або медичних станів, що опосередковуються повністю або частково, ферментами СОК, тобто 60 сполуки можуть використовуватися для надання інгібіторного впливу на СОК у теплокровної тварини, потребуючої такого лікування. Таким чином, сполуки згідно з даним винаходом передбачають спосіб лікування проліферації злоякісних клітин, інгібуванням ферментів, що характеризується СОК, тобто ці сполуки можуть бути використані для надання протипроліферативного впливу, що опосередковується повністю або частково інгібуванням СОК. Така сполука згідно з даним винаходом, як очікується, володіє широким набором бо протиракових властивостей, оскільки СОК беруть участь в розвитку багатьох поширених ракових захворюваннях у людей, таких як лейкемія і рак грудей, легенів, товстої кишки, прямої кишки, шлунка, простати, сечового міхура, підшлункової залози і яєчників. Таким чином, очікується, що сполука згідно з даним винаходом буде володіти протираковою активністю по відношенню до цих ракових захворювань. У доповнення до цього, очікується, що сполука згідно з даним винаходом буде володіти активністю проти ряду лейкемій, злоякісних захворювань лімфатичної системи і солідних пухлин, такий як карциноми і саркоми, в таких тканинах, як печінка, нирки, простата і підшлункова залоза. Конкретно, такі сполуки згідно з даним винаходом, як очікується, переважно сповільнюють зростання первинних і вторинних солідних пухлин, наприклад, товстої кишки, грудей, простати, легенів і шкіри. Більш конкретно, такі сполуки згідно з даним винаходом або їх фармацевтично прийнятна сіль, або їх складний ефір, що гідролізується іп мімо, як очікується, інігбують /о Зростання тих первинних і вторинних солідних пухлин, які асоціюються з СОК, особливо тих пухлин, які істотно залежать від СОК при їх зростанні і поширенні, включаючи, наприклад, певні пухлини товстої кишки, грудей, простати, легенів, жіночих зовнішніх статевих органів і шкіри.
У доповнення до цього, очікується, що сполука згідно з даним винаходом буде володіти активністю проти інших захворювань, пов'язаних з проліферацією клітин, в широкому діапазоні інших хворобливих станів, 7/5 Включаючи різні види лейкемії, фібропроліферативні і диференціаційні розлади, псоріаз, ревматоїдний артрит, саркому Капоши, хемангіому, гострі і хронічні невропатії, атерому, атеросклероз, артеріальний рестеноз, аутоімунні захворювання, гострі і хронічні запалення, захворювання кісток і захворювання очей з проліферацією ретинальних судин.
Таким чином, відповідно до цього даний винахід відноситься до сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі або її складного ефіру, що гідролізується іп мімо, як визначено вище, для використання як лікарського засобу; і використанню сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, або її складного ефіру, що гідролізується іп мімо, як визначено вище, для одержання лікарського засобу для продукування інгібіторного впливу на клітинний цикл (проти проліферації клітин) у теплокровної тварини, такої як людина.
Зокрема, інгібіторний вплив проводиться шляхом запобігання входу або розвитку в З фазі шляхом інгібування сч
СОК2, СОКА і/або СОКб, особливо, СОКО.
Відповідно до подальшої особливості даний винахід відноситься до сполуки формули (І) або її (8) фармацевтично прийнятної солі, або її складного ефіру, що гідролізується іп мімо, як визначено тут вище, для одержання лікарського засобу, призначеного для лікування ракових захворювань (солідних пухлин і різних видів лейкемії), фібропроліферативних і диференціаційних розладів, псоріазу, ревматоїдного артриту, саркоми Ге зо Капоши, хемангіоми, гострих і хронічних невропатій, атероми, атеросклерозу, артеріального рестенозу, аутоїмунних захворювань, гострих і хронічних запалень, захворювання кісток і захворювання очей з о проліферацією ретинальних судин, зокрема, при лікуванні ракових захворювань. с
Крім того, даний винахід відноситься до способу продукування інгібіторного впливу на клітинний цикл (проти проліферації клітин) у теплокровної тварини, такої як людина, потребуючої такого лікування, який « зв Включає в себе введення вказаній тварині ефективної кількості сполуки, як визначено безпосередньо вище. ї-
Зокрема, інгібіторний вплив здійснюється шляхом запобігання входу або розвитку в З фазі шляхом інгібування
СОК2, СОКА і/або СОКб, особливо, СОКО.
Даний винахід також відноситься до способу продукування інгібіторного впливу на клітинний цикл (проти проліферації клітин) у теплокровної тварини, такої як людина, потребуючої такого лікування, який включає в « себе введення вказаній тварині ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, пе) с або її складного ефіру, що гідролізується іп мімо, як визначено тут вище. Зокрема, інгібіторний вплив здійснюється шляхом запобігання входу або розвитку в З фазі шляхом інгібування СОК2, СОКА і/або СОКб, з особливо, СОК2.
Більш того даний винахід відноситься до способу лікування ракових захворювань (солідних пухлин і різних
ВИДІВ лейкемії), фібропроліферативних і диференціаційних розладів, псоріазу, ревматоїдного артриту, саркоми -І Капоши, хемангіоми, гострих і хронічних невропатій, атероми, атеросклерозу, артеріального рестенозу, аутоїмуних захворювань, гострого і хронічного запалення, захворювання кісток і захворювання очей з о проліферацією ретинальних судин, у теплокровних тварин, таких як людина, потребуючих такого лікування, який ко включає в себе введення вказаній тварині ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, або її складного ефіру, що гідролізується іп мімо, як визначено тут вище. о Зокрема, передбачається спосіб лікування ракового захворювання у теплокровної тварини, такої як людина,
Ф потребуючої такого лікування, який включає в себе введення вказаній тварині ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, або її складного ефіру, що гідролізується іп мімо, як визначено тут вище. 5Б У подальшому аспекті даного винаходу передбачається фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль, або її складний ефір, що гідролізується іп мімо, як (Ф, визначено тут вище, в поєднанні з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм, придатна для ка продукування інгібіторного впливу на клітинний цикл (проти проліферації клітин) у теплокровної тварини, такої як людина. 60 У подальшому аспекті даного винаходу передбачається фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль, або її складний ефір, що гідролізується іп мімо, як визначено тут вище, в поєднанні з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм, придатна при лікуванні ракових захворювань (солідних пухлин і різних видів лейкемії), фібропроліферативних і диференціаційних розладів, псоріазу, ревматоїдного артриту, саркоми Капоши, хемангіоми, гострих і хронічних 65 Невропатій, атероми, атеросклерозу, артеріального рестенозу, аутоїмунних захворювань, гострих і хронічних запалень, захворювання кісток і захворювання очей з проліферацією ретинальних судин, у теплокровної тварини, такої як людина.
Далі даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції, яка містить сполуку формули (1) або її фармацевтично прийнятну сіль, або її складний ефір, що гідролізується іп мімо, як визначено тут вище, в поєднанні з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм, придатної при лікуванні ракового захворювання у теплокровної тварини, такої як людина.
Запобігання синтезу ДНК клітинами шляхом інгібування основної ініціюючої активності при входженні в 5 фазу, такої як ініціація СОК2, може бути корисним також при захисті нормальних клітин організму від токсичності циклоспецифічних фармацевтичних агентів. інгібування СОК2 або 4 буде запобігати розвитку 7/0 Клітинного циклу у нормальних клітин, що могло б обмежувати токсичність циклоспецифічних фармацевтичних агентів, які діють в З фазі, в (32 фазі або при мітозі. Такий захист може приводити до запобігання втраті волосся, звичайно пов'язаній із застосуванням цих агентів.
З цієї причини, в подальшому аспекті даного винаходу передбачається сполука формули (І), як визначено вище, або її фармацевтично прийнятна сіль, або її складний ефір, що гідролізується іп мімо, для використання /5 як агента для захисту клітин.
З цієї причини, в подальшому аспекті даного винаходу передбачається сполука формули (І), як визначено тут вище або її фармацевтично прийнятна сіль, або її складний ефір, що гідролізується іп мімо, для використання при запобіганні втраті волосся, що відбувається при лікуванні злоякісних станів за допомогою фармацевтичних агентів.
Приклади фармацевтичних агентів для лікування злоякісних станів, які, як відомо, викликають втрату волосся, включають в себе алкілуючі агенти, такі як іфосфамід і циклофосфамід; антиметаболіти, такі як метотрексат, 5-фтороурацил, гемцитабін і цитарабін; міпса алкалоліди і аналоги, такі як вінкристин, вінбалстин, віндезин, вінорелбін; таксани, такі як паклітаксель і доцетаксель; інгібітори топоізомерази І, такі як іринтотекан і топотекан; цитоксичні антибіотики, такі як доксорубіцин, даунорубіцин, мітоксантрон, сч актиноміцин-О і мітоміцин; і інші, такі як етопозид і третиноїн.
В іншому аспекті даного винаходу, сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль, або її і) складний ефір, що гідролізується іп мімо, можуть вводитися в поєднанні з одним або декількома з вказаних вище фармацевтичних агентів. У цьому випадку, сполука формули (І) може вводитися за допомогою системних або несистемних засобів. Зокрема, сполука формули (І) може вводитися за допомогою несистемних засобів, Ге зо наприклад, місцевого введення.
Тому даний винахід стосується способу запобігання втраті волосся під час лікування одного або більше о злоякісних станів у теплокровної тварини, такої як людина, за допомогою фармацевтичних агентів, що включає с введення вказаній тварині ефективної кількості сполуки формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі або ефіру, що гідролізується іп мімо. «
Крім того, винахід стосується способу запобігання втраті волосся під час лікування одного або більше ї- злоякісних станів у теплокровної тварини, такої як людина, фармацевтичними агентами шляхом введення вказаній тварині ефективної кількості сполуки формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі або її складного ефіру, що гідролізується іп мімо, з ефективною кількістю вказаного фармацевтичного агента, при одночасному, послідовному або роздільному введенні. «
Відповідно до подальшого аспекту даного винаходу передбачається фармацевтична композиція, придатна в с для запобіганні втраті волосся, виникаючій в зв'язку з лікуванням злоякісних станів за допомогою . фармацевтичних агентів, яка містить сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль, або її складний и?» ефір, що гідролізується іп мімо, Її вказаний фармацевтичний агент, в поєднанні з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм.
Відповідно до подальшого аспекту даного винаходу передбачається набір, що містить сполуку формули (І) -І або її фармацевтично прийнятну сіль, або її складний ефір, що гідролізується іп мімо, і фармацевтичний агент для лікування злоякісних станів, про який відомо, що він викликає втрату волосся. о Відповідно до подальшого аспекту даного винаходу передбачається набір, що містить: ко а) сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль, або її складний ефір, що гідролізується іп мімо, в першій стандартній дозованій формі; о Б) фармацевтичний агент для лікування злоякісних станів, про який відомо, що він викликає втрату волосся;
Ф у другій стандартній дозованій формі; і с) контейнер для розміщення вказаних першої і другої дозованих форм.
Відповідно до іншої особливості даного винаходу, передбачається застосування сполуки формули (І) або її дв фармацевтично прийнятної солі, або її складного ефіру, що гідролізується іп мімо, при виробництві лікарського засобу для запобігання втраті волосся під час лікування злоякісних станів за допомогою фармацевтичних (Ф, агентів. ка Відповідно до подальшого аспекту даного винаходу, передбачається комбіноване лікування для запобігання втраті волосся, яке включає в себе введення ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично во прийнятної солі, або її складного ефіру, що гідролізується іп мімо, необов'язково, разом з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм, з одночасним, послідовним або роздільним введенням ефективної кількості фармацевтичного агента для лікування злоякісних станів теплокровній тварині, такій як людина.
Як указано вище, розмір дози, необхідної для терапевтичного або профілактичного лікування конкретного захворювання, пов'язаного з проліферацією клітин, за необхідністю буде змінюватися, в залежності від об'єкта 65 Лікування, способу введення і тяжкості захворювання, що зазнає лікування. Передбачається стандартна доза, що знаходиться в діапазоні, наприклад, 1-100мг/кг, переважно 1-5Омг/кг.
Інгібіторна активність по відношенню до СОК, визначена вище, може застосовуватися як єдиний вид терапії або може включати в себе, в доповнення до сполуки згідно з даним винаходом, одну або декілька інших речовин і/або видів лікування. Таке комбіноване лікування може бути досягнуте шляхом одночасного, послідовного або роздільного введення індивідуальних компонентів лікування. В області медичної онкології нормальною практикою є використання поєднання різних форм лікування для лікування кожного пацієнта з раковим захворюванням. У медичній онкології, іншим компонентом (компонентами) такого комбінованого лікування, в доповнення до лікування з інгібуванням клітинного циклу, визначеного вище, може бути хірургія, радіаційна терапія або хіміотерапія. Така хіміотерапія може включати три головних категорії терапевтичного агента: 70 (Ї) інші агенти, що інгібують клітинний цикл, які працюють за тими ж самими механізмами, що і описані вище, або за іншими; (ї) цитостатичні агенти, такі як антиестрогени (наприклад, тамоксифен, тореміфен, ралоксифен, дролоксифен, йодоксифен), прогестогени (наприклад, мегестрол ацетат), інгібітори ароматази (наприклад, анастрозол, летразол, воразол ексеместан), антипрогестогени, антиандрогени (наприклад, флутамід, нілутамід, бікалютамід, ципротерон ацетат), агоністи і антагоністи ІНКН (наприклад, гозерелін ацетат, люпролід), інгібітори тестостерон Б5о-дигідроредуктази (наприклад, фінастерид), антиіїнвазивні агенти (наприклад, інгібітори металопротеїнази, подібні маримастату, і інгібітори активатора функції рецептора плазміногену урокінази) і інгібітори функції фактора росту (такі фактори росту включають в себе, наприклад, фактор росту, одержаний з тромбоцитів, і фактор росту гепатоцитів, такі інгібітори включають в себе антитіла факторів росту, антитіла рецепторів фактора росту, інгібітори тирозинкінази і інгібітори серин/фреонін кінази); і (ії) лікарські засоби проти проліферації/новоутворень і їх поєднання, які використовуються в медичній онкології, такі як антиметаболіти (наприклад, антифоліати, подібні метотрексату, фторпіримідини, подібні 5-фторурацилу, аналоги пурину і аденозину, цитозин арабінозид); протипухлинні антибіотики (наприклад, антрацикліни, подібні доксорубіцину, дауноміцину, епірубіцину і ідарубіцину, мітоміцин-С, дактиноміцин, с Мітраміцин); сполуки платини (наприклад, цисплатин, карбоплатин); алкілуючі агенти (наприклад, азотистий іприт, мельфалан, хлорамбуцил, бусульфан, циклофосфамід, іфосфамід, нітрозосечовини, тіотепа); о антимітотичні агенти (наприклад, вінка алкалоїди, подібні вінкристину, і таксоїди, подібні таксолу, таксотере); інгібітори топоіїзомерази (наприклад, епіподофілотоксини, подібні етопозиду і теніпозиду, амсакрин, топотекан). Відповідно до цього аспекту даного винаходу, передбачається фармацевтичний продукт, «о що містить сполуку формули (І), як визначено вище, і додаткову протипухлинну речовину, як визначено вище, для комбінованого лікування ракового захворювання. о
У доповнення до їх використання в терапевтичній медицині, сполуки формули (І) і їх фармацевтично Га прийнятні солі є також корисними як фармакологічні інструменти при розробці і стандартизації систем дослідження іп мійго і іп мімо для оцінки впливу інгібіторів, на їх активність відносно клітинного циклу, на - з5 лабораторних тваринах, таких як коти, собаки, кролики, мавпи, щури і миші, як частина дослідження нових че терапевтичних агентів.
Для вказаної вище іншої фармацевтичної композиції, способу, процесу, використання і особливостей виробництва лікарських засобів, також заявляються альтернативні і переважні втілення сполук згідно з даним винаходом, описаних тут. «
Приклади шщ с Тепер винахід буде ілюструватися за допомогою наступних далі необмежувальних прикладів, в яких, якщо не й затверджується іншого: «» () температури приведені в градусах Цельсію (С); операції здійснюють при кімнатній температурі або температурі навколишнього середовища, тобто, при температурі в межах 18-259С; (ї) органічні розчини сушать над безводним сульфатом магнію; випаровування розчинника здійснюють з -і використанням роторного випарника при зниженому тиску (600-4000 Паскалів; 4,5-ЗОмм.рт.ст.), при температурі їз бані аж до 602С; (її) хроматографія означає флеш-хроматографію на силікагелії тонкошарову хроматографію (ТШХ) ко здійснюють на пластинах, покритих силікагелем; о 50 (ім) як правило, після здійснення реакцій, проводять ТШХ, і часи реакцій приведені тільки для ілюстрації; (М) кінцеві продукти мають задовільні спектри протонного ядерного магнітного резонансу (ЯМР) і/або 4) мас-спектри; (мі) виходи приведені тільки для ілюстрації, і вони не обов'язково є тими, які можуть бути одержані при ретельній розробці способу; якщо потрібно більше матеріалу, приготування повторюють; (мії) коли вони приведені, дані ЯМР приводяться в формі значень дельта для головних діагностичних о протонів, вони приводяться в мільйонних частках (м.д.) по відношенню до тетраметилсилану (ТМ5), як внутрішній стандарт, визначаються при ЗООМГЦц, з використанням пердейтерій диметил сульфоксиду їмо) (ДМСО-аб) як розчинника, якщо не указано іншого; (мії) хімічні символи мають їх звичайні значення; використовуються одиниці і символи СІ; 60 (їх) відношення розчинників приведені в об'єм/об'єми (об./об.); і (9 мас-спектри одержують при енергії електронів 70 електронвольт, в режимі хімічної іонізації (СІ), використовуючи пряму експозицію зразка; там, де указано, іонізація здійснюється за допомогою електронного удару (ЕЇ), бомбардуванням швидкими атомами (РАВ) або електророзпиленням (Е5Р); приводяться значення для т/2; як правило, повідомляється тільки про іони, які показують початкову масу; і якщо не стверджується бо іншого, іон порівняння являє собою (МН); (хі) якщо не стверджується іншого, сполука, що містить асиметрично заміщений атом вуглецю і/або сірки, не дозволяються; (хі) там, де синтез описується, як аналогічний тому, який описаний в попередньому прикладі, кількості, що використовуються є еквівалентами мілімолярних відношень по відношенню до тих, які використовуються в попередньому прикладі; (хуї) використовуються наступні скорочення:
ТГФ тетрагідрофуран;
ДМФ М,М-диметилформамід;
ОМЕОМА диметилформамід диметилацеталь; 70 ЕЮОАс етилацетат;
Меон метанол;
ЕЮН етанол;
ОСМ дихлорметан; і
ДМСО диметилсульфоксид. хмії) там, де згадується колонка Ізоїше ЗСХ-2, це означає "іонообмінний" екстракційний картридж для адсорбції основних сполук, тобто поліпропіленову трубку, що містить сильний катіонообмінний сорбент на основі бензолсульфонової кислоти, що використовується відповідно до інструкцій виробника, одержаний від
Іпіегпайопаї! Зогрепі Тесппоіодієз І ітіей, Суйтуп Вивіпезз Рагк, Непдеса, Міа Сіатогдап, ОК, СЕ82 7К)); хмії) там, де згадується амінова колонка ІзоІшще, це означає "іонообмінний" екстракційний картридж для адсорбції кислотних сполук, тобто поліпропіленову трубку, що містить аміносилан, ковалентно пов'язаний з частками з окислу кремнію, що використовується відповідно до інструкцій виробника, одержаний від
Іпіегпайопаї! Зогрепі Тесппоіодієз І ітіей, Суйтуп Вивіпезз Рагк, Непдеса, Міа Сіатогдап, ОК, СЕ82 7К)); хіх) там, де згадується колонка Спетеїці, це означає екстракційний картридж для видалення води, тобто поліпропіленову трубку, що містить діатомову землю, що використовується відповідно до інструкцій виробника, сч одержаний від Магіап, Нагрог Сіту, СаїйМогпіа, ОБА.
Приклад 1 (8) 2-(3-Хлораніліно)-4-(2-метилімідазол-5-іл)піримідин
Гідрид натрію (45мг бОбо суспензії в мінеральному маслі, 1,12ммоль) додають до суспензії, що перемішується, 5-(3З-диметиламінопроп-2-ен-1-оїл)-2-метилімідазолу (100мг, О,5бммоль) і З-хлорфенілгуанідину Ге зо (Зомг, б,обммоль) в сухому 1-бутанолі (400мл) в атмосфері азоту. Суміш перемішують при температурі навколишнього середовища протягом 15 хвилин, потім нагрівають при 1262 протягом 26 годин. Реакційній о суміші дають можливість охолодитися, і леткі продукти видаляють шляхом випаровування. Залишок Га суспендують у воді (2Омл), і додають оцтову кислоту (б7мкл), і розчин екстрагують ОСМ (Зх20Омл). Екстракти об'єднують, сушать (Ма»ЗО)), і розчинник видаляють шляхом випаровування. Залишок очищають за допомогою З
Зз5 Колонкової хроматографії, елююючи ЮСМ/Меон (100:0, із збільшенням полярності до 92:8), з одержанням ч- вказаної в заголовку сполуки, ЗЗмг (21905), у вигляді твердого продукту. ЯМР: 2,35 (с, ЗН), 6,95 (д, 1Н), 7,23 (д, 1Н), 7,30 (т, 1Н), 7,67 (с, 1Н), 7,72 (с, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 8,43 (д, 1Н), 9,62 (с, 1Н), 12,15 (с, 1Н); т/2: 286.
Приклад 2 « 2-(3-(Хлораніліно)-4-(1,2-диметилімідазол-5-іл)піримідин 5-(3-Диметиламінопроп-2-ен-1-оїл)-1,2-диметилімідазол (спосіб 1; 111мг, 0,58ммоль) і З-хлорфенілгуанідин й) с (97мг, О,5в8ммоль) обробляють, як описано в прикладі 1, з одержанням вказаної в заголовку сполуки, 51мг (29965), ц у вигляді твердого продукту. ЯМР: 2,40 (с, ЗН), 3,97 (с, ЗН), 6,98 (д, 1Н), 7,15 (д, 1Н), 7,30 (т, 1Н), 7,58 "» (д, 1Н), 7,67 (с, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 8,40 (д, 1Н), 9,68 (с, 1Н); т/2: 300.
Приклад З 2-Аніліно-(2-метилімідазол-5-іл)піримідин -І Гідрид натрію (16б7мг бОбо суспензії в мінеральному маслі, 4,18ммоль) додають до суспензії, що перемішується, 5-(З-диметиламінопроп-2-ен-1-оїл)-2-метилімідазолу (25Омг, 1,39ммоль) і фенілгуанідин е бікарбонату (275мг, 1,39ммоль), суспендують в сухому 1-бутанолі (1Омл), в атмосфері азоту, і суміш ко перемішують і нагрівають в атмосфері азоту, при 1262С, протягом 18 годин. Реакційній суміші дають можливість о 50 оХхолодитися, а потім додають фенілгуанідин бікарбонат (275мг, 1,39ммоль) і гідрид натрію (111мг 6095 суспензія в мінеральному маслі, 2,78ммоль), і суміш перемішують і нагрівають при 12623 протягом додаткових 20 годин. 4) Потім реакційну суміш витягують, як описано в прикладі 1, з одержанням вказаної в заголовку сполуки 159мгГ, (4695) у вигляді твердого продукту. ЯМР: 2,33 (с, ЗН), 6,92 (т, 1Н), 7,18 (д, 1Н), 7,27 (т, 2Н), 7,67 (с, 1Н), 7,80 (д, 2Н), 8,36 (д, 1Н), 9,37 (с, 1Н), 12,12 (с, 1Н); т/2: 252.
Приклад 4 о 4-(2-Метилімідазол-5-іл)-2-(4-сульфамо/їланіліно)піримідин
Тіонілхлорид (2,О0мл) додають до 2-аніліно-4-(2-метилімідазол-5-іл)упіримідину (приклад 3; ОВмг, їмо) О,ЗОммоль), охолодженому при 02С, в атмосфері азоту. Додають хлорсульфонову кислоту (104мкл, 1,5бммоль), і суміш перемішують при 02 протягом 30 хвилин. Надлишок тіонілхлориду видаляють шляхом випаровування, і 60 залишок обробляють сумішшю ТГФ (4,Омл) і концентрованого водного розчину амонію (1,Омл).
Суміш перемішують протягом 15 хвилин, і леткі продукти видаляють шляхом випаровування. Залишок розтирають з водою, і осаджений твердий продукт збирають шляхом фільтрування, промивають дистильованою водою і сушать у вакуумі з одержанням вказаної в заголовку сполуки, б2мг, (48965). ЯМР: 2,33 (с, ЗН), 7,10 (с, 2Н), 7,24 (д, 1Н), 7,72 (т, ЗН), 7,95 (д, 2Н), 8,43 (д, 1Н), 9,83 (с, 1Н); т/2: 331. 65 Приклад 5 2-Аніліно-4-(1,2-диметилімідазол-5-іл)піримідин
5-(3-Диметиламінопроп-2-еноїл)-1,2-диметилімідазол (спосіб 1; 314мг, 1,62ммоль) і фенілгуанідин бікарбонат (321мг, 1,62ммоль) обробляють, як описано в прикладі 1, з одержанням вказаної в заголовку сполуки, 113мг, (26965), у вигляді твердого продукту. ЯМР: 2,37 (с, ЗН), 3,93 (с, ЗН), 6,95 (т, 1Н), 7,08 (д, 1Н), 7,28 8-00 (т,2Н), 7,59 (с, 1Н), 7,69 (д, 2Н), 8,35 (д, 1Н), 9,43 (с, 1Н); т/2: 266.
Приклад 6 4-(1,2-Диметилімідазол-5-іл)-2-(4-сульфамоїланіліно)піримідин
Тіонілхлорид (2,0мл) додають до 2-аніліно-4-(1,2-диметилімідазол-5-іл)упіримідину (приклад 5; 94мг,
О,Збммоль), охолодженому при 02С, в атмосфері азоту. Додають хлорсульфонову кислоту (94мкл, 1,5бммоль), і 70 суміш перемішують при 02С протягом 30 хвилин, потім дають можливість нагрітися і перемішують протягом двох годин при температурі навколишнього середовища, а потім нагрівають при 909С протягом однієї години.
Надлишок тіонілхлориду видаляють шляхом випаровування, і залишок азеотропно відганяють разом з толуолом.
Одержаний сирий сульфонілхлорид обробляють сумішшю ТГФ (4,Омл), води (2,0мл) і концентрованого водного розчину амонію (1,0мл). Суміш перемішують протягом 15 хвилин, і леткі продукти видаляють шляхом 75 випаровування. Залишок розтирають з водою (мл), і осаджений твердий продукт збирають шляхом фільтрування, промивають дистильованою водою і сушать у вакуумі. Сирий продукт потім суспендують і перемішують в ОСМ (1Омл), що містить декілька крапель МеоОН. Твердий продукт збирають шляхом фільтрування, промивають ОСМ і сушать у вакуумі з одержанням вказаної в заголовку сполуки, б7мг (5496). ЯМР: 2,38 (с, ЗН), 3,96 (с, ЗН), 7,13 (с, 2Н), 7,20 (д, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 7,73 (д, 2Н), 7,88 (д, 2Н), 8,43 (д,
ЛН), 9,88 (с, 1Н); т/: 345.
Приклад 7 4-(1-Бензил-2-метилімідазол-5-іл)-2-(З-хлораніліно)піримідин
Метоксид натрію (36,8мг, О,бдммоль) додають до суспензії, що перемішується, 1-бензил-5-(З3-диметиламінопроп-2-ен-1-оїл)-2-метилімідазолу (спосіб 5; 153Змг, О,57ммоль) і ЄМ
З-хлорфенілгуанідину (10бмг, О,б2ммоль) в сухому 1-бутанолі (1,0мл) в атмосфері азоту. Реакційну суміш о нагрівають із зворотним холодильником протягом 4 годин, потім дають їй можливість охолодитися. Леткі продукти видаляють шляхом випаровування, і залишок розподіляють між Е(ОАс і насиченим водним розчином бікарбонату натрію. Органічну фазу відділяють, сушать, і розчинник видаляють шляхом випаровування. Залишок очищають за допомогою колонкової хроматографії, елююючи ЮОСМ і 7М метанольним розчином амонію (97:3),3з3 «0 одержанням вказаної в заголовку сполуки, 7Змг (3495). ЯМР: 2,35 (с, ЗН), 5,78 (с, 2Н), 6,84-7,00 (м, 5Н), 7,07 (т, 1Н), 7,15-7,30 (м, 4Н), 7,56-7,65 (м, 2Н), 8,29 (д, 1Н); т/2 374. о
Приклад 8 см 2-(3-Хлораніліно)-4-(1-(2-метоксіетил)імідазол-5-іл|Іпіримідин гідрохлорид
Трифторметилсульфоновий ангідрид (0,1бмл, 0,9Зммоль) додають до розчину 2-метоксіетанолу (73,7мл, З 0,88ммоль) і дізопропілетиламіну (0,20мл, 1,17ммоль) в ОСМ (мл), при -202С, і розчин перемішують протягом ї-
ЗО хвилин. Потім цю суміш додають до розчину 2-(3-хлораніліно)-4-(1-трифенілметилімідазол-4-іл)піримідину (спосіб 2; З0Омг, О,58ммоль) в ОСМ (бмл) при -202С, і реакційній суміші дають можливість нагрітися, і перемішують протягом 2 годин при температурі навколишнього середовища. Суміш розподіляють між Е(ОАсС і « насиченим водним розчином бікарбонату натрію. Органічну фазу відділяють, сушать, і леткі продукти видаляють шляхом випаровування. Залишок очищають за допомогою колонкової хроматографії, елююючи ОСМ і 7М т с метанольним розчином амонію (99,5:0,5, із збільшенням полярності до 96:4). Очищений продукт розчиняють в ч простому ефірі, і обробляють ефірним розчином хлористого водню. Преципітат збирають шляхом фільтрування, "» ОМ ; . промивають простим ефіром і сушать з одержанням вказаної в заголовку сполуки, 132мг (6996). ЯМР: 3,17 (с,
ЗН), 3,63 (т, 2Н), 4,96 (т, 2Н), 5,86 (ушир.с, 1Н), 7,04 (д, 1Н), 7,28-7,44 (м, 2Н), 7,60 (д, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 8,64 (д, 1Н), 9,28 (с, 1Н), 10,0 (с, 1Н); т/2: 330. -і Приклад 9 їз 2-(3-Хлораніліно)-4-(імідазол-5-іл)піримідин
Суміш 2-(3-хлораніліно)-4-(1-трифенілметилімідазол-4-іл)упіримідину (спосіб 2; 256бмг, О,Б5ммоль) в МмМеон іме) (Змл) і 2М хлористоводневої кислоти (мл) перемішують протягом 15 хвилин. Леткі продукти видаляють шляхом о 50 випаровування, і залишок розподіляють між Е(Ас і насиченим водним розчином бікарбонату натрію. Органічний шар відділяють, сушать, і розчинник видаляють шляхом випаровування. Залишок очищають за допомогою
І) колонкової хроматографії елююючи ОСМ і 7М метанольним розчином амонію (99,5:0,5, із збільшенням полярності до 93:7), з одержанням вказаної в заголовку сполуки, 102мг (7590), у вигляді твердого продукту.
ЯМР: 6,95 (дд, 1Н), 7,25-7,33 (м, 2Н), 7,73 (дд, 1Н), 7,81 (д, 2Н), 8,06 (с, 1Н), 8,46 (д, 1Н), 9,68 (с, 1Н), 22 12,48 (ушир.с, 1Н); т/: 270.
Ге! Приклад 10 2-(3-Хлораніліно)-4-(1-(2-фталімідоетил)імідазол-5-іл|піримідин ко 2-Фталімідоетилтрифлат (6ббОмг, 2,04ммоль) додають до розчину 2-(3-хлораніліно)-4-(1-трифенілметилімідазол-4-іл) піримідину (спосіб 2; 1,00г, 1,р95ммоль) в ОСМ (5мл), і 60 реакційну суміш перемішують протягом 4 годин. Розчинник видаляють шляхом випаровування, і до залишку додають МеоН (бмл) і 2М хлористоводневу кислоту (1,5мл). Суміш перемішують протягом 5 хвилин, леткі продукти видаляють шляхом випаровування, і залишок розподіляють між Е(ОАс і насиченим водним розчином бікарбонату натрію. Одержаний преципітат збирають шляхом фільтрування, промивають водою і Ес і сушать, з одержанням вказаної в заголовку сполуки, З5О0мг (4095), у вигляді твердого продукту. ЯМР: 3,81-3,96 (м, 2Н), б5 4,77-4,92 (м, 2Н), 6,98 (д, 1Н), 7,06 (д, 7Н), 7,31 (т, 1), 7,37 (д, 1Н), 7,63-7,80 (м, 6Н), 7,92 (с, 1Н), 8,27 (д, 1Н), 9,50 (с, 1Н); т/2: 443.
Приклад 11-12
Наступні далі сполуки приготовляють за допомогою способу, аналогічного тому, що описується в прикладі 10, з використанням відповідних початкових матеріалів ", але при витягуванні органічний шар відділяють, сушать, розчинник видаляють шляхом випаровування, і залишок очищають за допомогою колонкової хроматографії, елююючи ОСМ і 7М метанольним розчином амонію (99,5:0,5, із збільшенням полярності до 93:7). 1Н), 7,87-7,91 (м, 1Н), 8,44 (д, 1Н), 9,62 (с, 1Н)
Й
(с, 1Н), 7,87 (с, 1Н), 8,38 (д, 1Н)
Приклад 13 4-(1--2-Аміноетіл)імідазол-5-іл1-2-(3З-хлораніліно)піримідин
Гідразин гідрат (54мл, 1,7Зммоль) додають до суспензії 2-(3-хлораніліно)-4-(1-(2- фталімідоетил)імідазол-5-іл|піримідину (приклад 10; 16Змг, 0,37ммоль) в ЕН (Б5Бмл), і суміш нагрівають із зворотним холодильником протягом 2 годин. Суміші дають можливість охолодитися, леткі продукти видаляють шляхом випаровування, і залишок очищають за допомогою колонкової хроматографії, елююючи ОСМ і 7М метанольним розчином амонію (90:10), з одержанням вказаної в заголовку сполуки, бОмг (5995), у вигляді твердого продукту. ЯМР: 1,41 (ушир.с, 2Н), 2,99 (т, 2Н), 4,55 (т, 2Н), 7,00-7,09 (м, 2Н), 7,22-7,35 (м, ЗН), 7,65-7,70 (м, 2Н), 7,73-7,78 (м, 1Н), 8,39 (д, 1Н); т/2: 315.
Приклад 14 се 2-Аніліно-4-(1-метилімідазол-5-іл)піримідин о
Метоксид натрію (2,63г, 48,7/ммоль) додають до розчину 5-(З-диметиламінопроп-2-ен-1-оїл)-1-метилімідазолу (спосіб 4; 2,91г, 16,2ммоль) і фенілгуанідин бікарбонату (3,52г, 17,9ммоль) в 2-пропанолі (14мл), і реакційну суміш нагрівають із зворотним холодильником протягом З годин. Реакційній суміші дають можливість охолодитися, і розподіляють між ЕЮАс і насиченим водним розчином бікарбонату натрію. Органічну фазу іс), відділяють, сушать, і розчинник видаляють шляхом випаровування. Залишок очищають за допомогою колонкової о хроматографії, елююючи ОСМ і 7М метанольним розчином амонію (97:3), з одержанням вказаної в заголовку сполуки, 2,57г (6490), у вигляді твердого продукту; т/: 252. с
Приклад 15 «т 4-(1-Метилімідазол-5-іл)-2-(4-сульфамо/їланіліно)піримідин 3 Хлорсульфонову кислоту (0,48мл, 7, 1бммоль) додають до суспензії /ї- 2-аніліно-4-(1-метилімідазол-5-іл)упіримідину (приклад 14; 44У9мг, 1,/7Уммоль) в тіонілхлориді (Омл), охолодженої при 092. Суміші дають можливість нагрітися до температури навколишнього середовища, потім нагрівають із зворотним холодильником протягом ЗО хвилин. Леткі продукти видаляють шляхом випаровування, і « залишок сушать у високому вакуумі. До залишку додають 7М метанольний розчин амонію (ЗОмл), і суміш перемішують протягом 10 хвилин. Леткі продукти видаляють шляхом випаровування, з одержанням вказаної в в) с заголовку сполуки, ЗбОмг (6195), у вигляді твердого продукту. ЯМР: 4,04 (с, ЗН), 7,15 (с, 2Н), 7,27 (д, 1Н), "» 7,73 (д, 2Н), 7,84-7,91 (м, ЗН), 8,06 (с, 1Н), 8,50 (д, 1Н), 9,92 (с, 1Н); т/2: 331. " Приклад 16 2-(4-(ІМ-(3-Метоксипропіл)сульфамоїлІаніліно)-4-(1-метилімідазол-5-іл)піримідин
Хлорсульфонову кислоту (0,22мл, З,18мМмоль) додають до суспензії - 2-аніліно-4-(1-метилімідазол-5-іл)упіримідину (приклад 14; 200Омг, 08Оммоль) в тіонілхлориді (4мл), ї5» охолодженої при 09С. Суміші дають можливість нагрітися до температури навколишнього середовища, перемішують протягом 15 хвилин, потім нагрівають із зворотним холодильником протягом 20 хвилин. Леткі де продукти видаляють шляхом випаровування, і твердий залишок сушать у високому вакуумі. Залишок о 20 суспендують в піридині (Змл), охолоджують до -202С, і додають діізопропілетиламін (0,5бмл, З,98ммоль), а потім З-метоксипропіламін (0,1бмл, 1,60ммоль). Реакційній суміші дають можливість нагрітися до температури с навколишнього середовища, і перемішують протягом ЗО хвилин. Додають ЕЮАс (15мл), і суміш промивають насиченим водним розчином бікарбонату натрію (15мл), а потім насиченим розчином солі (15мл). Розчинник видаляють шляхом випаровування, і залишок очищають за допомогою колонкової хроматографії, елююючи ОСМ 25 | 2М метанольним розчином амонію (100:0, із збільшенням полярності до 85:15), з одержанням вказаної в
ГФ) заголовку сполуки, 89мг (2895), у вигляді твердого продукту. ЯМР: 1,75 (м, 2Н), 2,76 (кв, 2Н), 3,14 (с, ЗН), 3,22-3,30 (м, 2Н), 4,01 (с, ЗН), 7,25 (д, 1Н), 7,34 (т, 1Н), 7,70 (д, 2Н), 7,77 (с, 1Н), 7,83 (с, 1Н), 7,91 по (д, 2Н), 8,47 (д, 1Н), 9,92 (с, 1Н); т/: 403.
Приклади 17-25 60 Наступні далі сполуки приготовляють способом, аналогічним тому, що описується в прикладі 15, з використанням відповідних проміжних сполук.
Пр. Сполука ЯМР т/х б5
17 4-(1-Метилімідазол-5-іл)-2-І4-(М-пропілсульфамо/л)анілін|Іпіримідин 0,77 (т, ЗН), 1,35 (м, 2Н), 2,67 (кв, 2Н), 373 4,01 (с, ЗН), 7,25 (д, 1Н), 7,34 (т, 1Н), 7,69 (д, 2Н), 7,77 (с, 1Н), 7,83 (с, 1Нн), 7,90 (д, 2Н), 8,47 (д, 1Н), 9,92 (с, 1Н) 18 |2-44-(М-(2,3-дигідроксипропіл)сульфамоїліаніліно)-4-(1-метилімідазол-5-іл)піримідин 2,53-2,64 (м, 1Н), 2,79-2,90 (м, 1Н), 3,25 405 (т, 2Н), 3,39-3,50 (м, 1Н), 4,02 (с, ЗН), 4,49 (т, 1Н), 4,71 (д, 1Н), 7,22-7,29 (м, 2Н), 7,70 (д, 2Н), 7,77 (с, 1Н), 7,83 (с, 1Н), 7,91 (д, 2Н), 8,47 (д, 1Н), 9,93 (с, 1Н) 19. 2-(4-4М4-(2-(2-гідроксіетокси)етил|сульфамо!л)аніліно)-4-(1-метилімідазол-5-іл)піримідин 2,88 (кв, 2Н), 3,24-3,48 (м, 6Н), 4,02 (с, 19
ЗН), 4,51 (т, 1Н), 7,25 (д, 1Н), 7,42 (т, 1Н), 7,70 (д,2Н), 7,77 (С1Н), 7,83 (с, 1Н), 7,90 (д, 2Н), 8,47 (д, 1Н), 9,92 (с, 1Н) 20 2--А4-ІМ-(2-Фуранілметил)сульфамої!ліанілін)-4-(1-метилімідазол-5-іл)піримідин 3,97 (д,2Н), 4,02 (с,3Н), 6,16 (дд, 1Н), 6,30 1411 (дд, 1Н), 7,25 (д, 1Н), 7,47-7,50 (м, 1Н), 7,68 (д, 2Н), 7,77 (с, 1Н), 7,83 (с, 1Нн), 7,85-7,94 (м, ЗН), 8,48 (д, 1Н),9,91(с, 1Н) 21 |2-4А-(ІМ-2-Гідроксіетил)сульфамо!л|аніліно)-4-(1-метилімідазол-5-іл)піримідин 2,17 (кв, 2Н), 3,55 (кв, 2Н), 4,02 (с, ЗН), 375 4,61 (т, 1Н), 7,25 (д, 1Н), 7,33 (т, 1Нн), 7,70 (д, 2Н), 7,77 (с, 1Н), 7,83 (с, 1Нн), 7,90 (д, 2Н), 8,47 (д, 1Н), 9,91 (с, 1Н) 22. 2--А--ІМ-Карбамоїлметил)сульфамо!ліаніліно)-4-(1-метилімідазол-5-іл)піримідин 3,29-3,37 (м, 2Н), 4,02 (с, ЗН), 7,06 з88 (ушир.с, 1Н), 7,20 (ушир.с, 1Н), 7,25 (д, 1Н), 7,58 (т, 1Н), 7,71 (д, 2Н), 7,77 (с, 1Н), 7,83 (с, 1Н), 7,90 (д, 2Н), 8,47 (д, 1н), 9,93 (с, 1Н) 23 4-(1,2-Диметилімідазол-5-іл)-2-44-М-(З-метоксипропіл)сульфамо!ліаніліно)піримідин 1,75 (м, 2Н), 2,37 (с, ЗН), 2,76 (т, 2Н), дл 3,14 (с, ЗН), 3,26 (т, 2Н), 3,96 (с, ЗН), се 7,19 (д, 1Н), 7,33 (ушир.с, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 7,68 (д, 2Н), 7,92 (д, ?Н), 8,43 (д, (о) 1н), 9,91(с, 1Н) 24 А-(1,2-Диметилімідазол-5-іл)-2-44-(М-(4-фторбензил)сульфамо!ліаніліно)піримідин 2,37 (с, ЗН), 3,94 (с, 2Н), 3,95 (с, ЗН), 53 7,04-7,12 (м, 2Н), 7,20 (д, 1Н), 7,24-7,29 (м, 2Н), 7,63 (с, 1Н), 7,70 (д, 2Н), (Се) зо 7,88-7,95 (м, ЗН), 8,43 (д, 1Н), 9,91 (с, 1Н) 25 2--А-ІМ-(Циклопропілметил)сульфамоїліаніліно)-4-(1,2-диметилімідазол-5-іл)піримідин 0,00-0,05 (м, 2Н), 0,27-0,33 (м, 2Н), 0,7-0,81399 о (м, 1Н), 2,34 (с, ЗН), 2,59 (т, 2Н), 3,91 (с, сч
ЗН), 7,15 (д, 1Н), 7,44 (т, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 7,66 (д, 2Н), 7,87 (д, ?Н), 8,39 (д, «т 1н), 9,86 (с, 1Н) -
Приклад 26 4-(1,2-Диметилімідазол-5-іл)-2-(4--ІМ-ІЗ-(піролидин-2-он-1-іл)упропіл|Ісульфамоїл)аніліно)піримідин
Ефірний розчин хлористого водню (1 мл 1М розчину, 1,0ммоль) додають до розчину 4-(М-(З-(піролідин-2-он-1-іл)упропіл|сульфамоїл)аніліну (спосіб 13, ЗООмг, 1,0ммоль) в Меон (мінімальний « об'єм). Леткі продукти видаляють шляхом випаровування, і до залишку додають ціанамід (5Омг, 1,2ммоль), а шщ с потім диметилацетамід (О0,5мл). Суміш нагрівають до 1009С протягом 30 хвилин. Додають й 5-(З-диметиламінопроп-2-еноїл)-1,2-диметилімідазол (спосіб 1; 18Омг, 0,9Зммоль) і метоксид натрію (11Омг, и"? 2,О0ммоль), і суміш нагрівають із зворотним холодильником протягом однієї години. Суміші дають можливість охолодитися, і розподіляють між ЕЮАс і водним розчином бікарбонату натрію. Органічний шар відділяють, промивають насиченим розчином солі, сушать (Ма»зО)) і леткі продукти видаляють шляхом випаровування. -І Залишок очищають за допомогою колонкової хроматографії, елююючи ОСМ і 7М метанольним розчином амонію (96:4), з одержанням вказаної в заголовку сполуки, 220мг (5095). ЯМР: 1,48-1,58 (м, 2Н), 1,79-1,89 (м, 2Н), , т, п с, п Кв, З, т, З, т, З, с, хї, д, п т, ть 2,14 2Н), 2,37 ЗН), 2,68 2Н), 3,10 2Н), 3,21 2Н), 3,95 ЗН), 7,19 1), 7,34 ка 1Н), 7,63 (с, 1Н) 7,69 (д, 2Н), 7,92 (д, 2Н) 8,43 (д, 1Н), 9,92 (с, 1Н); т/2: 470.
Приклад 27 о Наступну далі сполуку приготовляють способом, аналогічним тому, що описується в прикладі 26, з 4») використанням відповідних проміжних сполук. 27 А-(1,2-Диметилімідазол-5-пт)-2-4-І(М-(2-тетрагідрофуранілметил)сульфамо!ліанілінупіримідин 1,45-1,56 (м, 1Н), 1,68-1,88 (м, ЗН), дг3 2,37 (с, ЗН), 2,75 (т, 2Н), 3,51-3,58
ГФ) (м, 1Н), 3,63-3,70 (м, 1Н), 3,73-3,82 (м, 1Н), 3,95 (с, ЗН), 7,19 (д, 1Н), ко 7,Аб (т, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 7,70 (д, 2Н), 7,91 (д, 2Н), 8,43 (д, 1Н), 9,90 (с, 1Н) бо Приклад 28 2-Аніліно-4-(1-етил-2-метилімідазол-5-іл)піримідин 5-(3-Диметиламінопроп-2-ен-1-оїл)-1-етил-2-метилімідазол (спосіб 16; 2,10г, 10,їммоль), фенілгуанідин бікарбонат (2,2г, 11,1ммоль) і метоксид натрію (1,2г, 22,2ммоль) суспендують в безводному ОМА (15мл), і суміш в нагрівають при 1102 протягом 18 годин. Реакційній суміші дають можливість охолодитися до температури навколишнього середовища, і виливають у воду (5Омл). Розчин екстрагують ЕЮАс (2х5Омл). Об'єднані екстракти промивають водою (2х5Омл), а потім насиченим розчином солі (2х50мл), сушать, і леткі продукти видаляють шляхом випаровування. Залишок розтирають з простим ефіром, збирають шляхом фільтрування, і сушать на повітрі, з одержанням вказаної в заголовку сполуки (1,48г, 5395) у вигляді червонувато-коричневого твердого продукту. ЯМР 1,17 (т, ЗН), 2,38 (с, ЗН), 4,52 (кв, 2Н), 6,93 (т, 1Н), 7,08 (д, 1Н), 7,27 (т, 2Н), 7,60 (с, 1Н), 7,62 (д, 2Н), 8,35 (д, 1Н), 9,35 (с, 1Н); т/2 280.
Приклади 29-33
Наступні далі сполуки синтезують аналогічно способу прикладу 28. то 29 |2-Аніліно-4-(1-метил-2-етилімідазол-5-іл)піримідин 1,23 (т, ЗН), 2,90 (кв, 2Н), 3,92 (с, ЗН), 280 | Спос.20 6,92 (т, 1Н), 7,08 (д, 1Н), 7,25 (т, 2Н), 7,59 (с, 1Н), 7,70 (д, 1Н), 8,38 (д, 1Н), 9,42 (с, 1Н)
ЗО 2-Аніліно-4-(1-(2,2,2-трифторетил)-2-метилімідазол-5-іл)піримідин 2,А1 (с, ЗН), 5,76 (кв, 2Н), 6,98 (т, 1Н), 334 | Спос.21 7,13 (ДН), 7,29 (т, ЗН), 7,60 (д, 2Н), 7,71 (с, 1Н), 8,38 (д, 1Н), 8,56 (с, 1Н) 311 |2-Аніліно-4-(1,2,4-триметилімідазол-5-іл)піримідин 2,26 (с, ЗН), 2,32 (с, ЗН), 3,72 (с, ЗН), 6,85 279 | Спос.24 (д, 1Н), 6,94 (дд, 1Н), 7,24 (дд, 1Н), 7,73 (д, 2Н), 8,42 (д, 1Н), 9,45 (с, 1Н) 322 |2-Аніліно-4-(1-ізопропіл-2-метилімідазол-5-іл)піримідин 1,44 (д,бН), 2,51(с,3Н), 5,72 (септаплет, 1Н), 294 | Спос.19 6,99 (т, 1Н), 7,04 (д, 1Н), 7,30 (т, 2Н), 7,42 (с, 1Н), 7,67 (д, 2Н), 8,39 (д, 1Н), 9,42 (с, 1Н) 333 |2-Аніліно-4-(1-метил-2-метоксиметилімідазол-5-іл)піримідин 3,30 (с, ЗН) 3,99 (с, ЗН), 4,50 (с, 2Н), 6,94 296 | Спос.25 (т, 1Н), 7,13 (д, 1Н), 7,28 (т, 2Н), 7,65 (с, 1Н), 7,69 (д, 2Н), 8,41 (д, 1Н), 9,48 (с, 1Н) 1 Реакційну суміш нагрівають при 1502С протягом 18 годин. Додають воду, осаджений твердий продукт збирають шляхом фільтрування, і с очищають за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі, елююючи ЮОСМ/Меон (100:0, із збільшенням полярності до 95:5). Ге)
З Очищають за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі, елююючи ОСМ/Меон (100:0, із збільшенням полярності до 97:3). (Се) 20 Приклад 34 4-(1,2-Диметилімідазол-5-іл)-2-(4-мезиламіноаніліно)піримідин (ав)
Метансульфонілхлорид (0,055мл, 0О,71ммоль) додають до розчину сч 4-(1,2-диметилімідазол-5-іл)-2-(4-аміноаніліно)упіримідину (приклад 165; 0,18г, Обаіммоль) і піридину (0,052мл, 0,б4ммоль) в ОСМ (2,Омл), охолодженому при 42С. Суміші дають можливість нагрітися до температури Ж з5 навколишнього середовища. Суміш розподіляють між насиченим водним розчином бікарбонату натрію і ЕоАс. чн
Органічний шар відділяють, леткі продукти випаровують, і залишок очищають за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, елююючи ЮОСМ//М метанольним розчином амонію (96:4), з одержанням вказаної в заголовку сполуки (0,15г, 6595) у вигляді твердого продукту. ЯМР: 2,36 (с, ЗН), 2,90 (с, ЗН), 3,91 (с, ЗН), 7,06 (д, 1Н), 7,14 (д, 2Н), 7,57 (с, 1Н), 7,64 (д, 2Н), 8,33 (д, 1Н), 9,37 (ушир.с, 1Н), 9,42 (с, 1Н); т/2 359. « 20 Приклад 35 з с 4-(1,2-Диметилімідазол-5-іл)-2-14-(М-(2-метоксіетил)сульфамоїлі|аніліно)піримідин
Натрій трет-бутоксид (1,04г, 10, вммоль) додають до дегазованого розчину :з» 2-аміно-4-(1,2-диметилімідазол-5-іл)іпіримідину (спосіб 26; 567мг, Зммоль),
М-(2-метоксіетил)-4-йодбензолсульфонаміду (спосіб 4о; 1,54г, 4,5ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипаладію(0) (72мг, 0О,1бммоль) і 2,2-біс(дифенілфосфіно)-1,1-бінафтилу (102мг, -І 0О,15ммоль) в діоксані (Збмл), і суміш нагрівають при 8092 протягом ночі. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури, і додають Меон (5мл), і суміш виливають в колонку Ізоїще 5СХ-2, елююючи спочатку ве меон (10х3Омл), а потім продукт елююють 295 метанольним розчином амонію (10хЗОмл). Розчинник видаляють ко шляхом випаровування, і залишок розчиняють в ЕАс (100мл), промивають водою (З х1О0Омл), а потім насиченим розчином солі (10О0мл), сушать, і розчинник видаляють шляхом випаровування, з одержанням о вказаної в заголовку сполуки (1,01г, 8490) у вигляді піни. ЯМР 2,40 (с, ЗН), 3,07 (кв, 2Н), 3,20 (с, ЗН), 3,38 4»! (т, 2Н), 3,86 (с, ЗН), 5,00 (т, 1Н), 6,95 (д, 1Н), 7,47 (с, 2Н), 7,71 (м, 4Н), 8,36 (д, 1Н); т/2 403.
Приклади 36-72
Наступні далі сполуки синтезують аналогічно способу прикладу 35. (Ф; 36 |4-(1,2-Диметилімідазол-5-іл)-2-І4-(М-трет-бутоксикарбонілсульфамо!л)аніліно|піримідин 1,40 (сн), 445 | Спос.54, ко 2,49 (с, ЗН), Спос.26 3,96 (с, ЗН), 7,03 (д, МН), во 7,38 (с, 1Н), 7,82 (д, ?Н), 7,96 (д, 2Н), 8,08 (с, 1Н), 8,43 (д, 1Н) б5
37 14-(1-Етил-2-метилімідазол-5-іл)-2-А4-(М-(2-метоксіетил)сульфамо!ліаніліно)піримідин 1,25 (т, ЗН), 417 | Спос.40, 2,40 (с, ЗН), Спос.27 3,05 (кв, 2Н), 3,20 (с, ЗН), 3,36 (т, 2Н), 4,АЗ (кв, 2Н), 4,92 (т, 1Н), 6,95 (д, 1Н), 7,32 (с, 1Н), 7,5О (с, 1Н), 7,12 (м, 4Н), 8,35 (д, 1Н) 38 |4-(1,2-Диметилімідазол-5-іл)-2-4-(М-2,2-диметил-1,3-діоксалон-4-ілметил)сульфамо!ліаніліно)піримідин 1,20 (с, ЗН), 459 | Спос.42, 1,25 (с, ЗН), Спос.26 2,АО (с, ЗН), 2,91 (м, 1Н), 3,12 (м, 1), 3,60 (м, 1Н), 3,86 (с, ЗН), 3,92 (м, 1Н), 4,13 (м, 1Н), 4,83 (т, 1Н), 6,95 (д, 1Н), 7,38 (с, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 7,12 (м, 4Н), 8,35 (д, 1Н) 39 |4-(1,2-Диметилімідазол-5-іл)-2-1А4-(М-(2-бензилоксіетил)сульфамої!л|аніліноупіримідин 2,40 (с, ЗН), 479 | Спос.43, 3,12 (кв, 2Н), Спос.26 см 3,46 (т, 2Н), 29 3,90 (с, ЗН), Ге) 4,37 (с, 2Н), 4,95 (тн), 6,95 (дн), 7,20 (м, БН), 7,АО (с, 1Н), ке, 7,Аб (с, 1Н), о 7,73 (м.АН), 8,33 (д, 1Н) сч 40 (4-(1,2-Диметилімідазол-5-іл)-2-А-(М-(2,2-диметоксіетил)сульфамоїліаніліно)піримідин 2,40 (с, ЗН), 433 | Спос.44, 3,00 (т, 2Н), Спос.26 чІ 3,28 (с, 6Н), 3,89 (с, ЗН), - 4,28 (т, 1Н), 4,75 (т, 1Н), 6,95 (д, 1Н), 7,АО (с, 1Н), 7,48 (с, 1Н), « 7,16 (м, 4Н), 70 8,32 (д, 1Н) 8 с 41 (4-(1-Етил-2-метилімідазол-5-іл)-2-(4-1М-(2-(2-тетрагідрофур-2-іл)уметил|сульфамоїл)аніліно)піримідин 1,24 (т, ЗН), 441 | Спос.45, ч » 1,50 (м, 1Н), Спос.27 щі 1,80 (м, ЗН), 2,АЗ (с, ЗН), 2,80 (т, 1Н), 3,62 (кв, 1Н), -і 3,74 (м, 1Н), 3,84, (м, 1Н), ве 4,13 (кв, 2Н), 7,32 (д, 1Н), іме) 7,56 (т, 1Н), 7.78 (д, 2Н), о 7,84 (д, 2Н), 8,50 (д, 1Н), щи 9,90 (с, 1Н) 42 (А-(1-Етил-2-метилімідазол-5-іл)-2-14-ІМ-(З-метоксипропіл)сульфамої!л|анілінозпіримідин 1,18 (т, ЗН), 431 | Спос.46, 1 1,58 (м,2Н), Спос.27 2,АО (с, ЗН), 2,18 (кв, 2Н),
ГФ) 3,16 (с, ЗН), 3,30 (м, 2Н), ко 4,58 (кв, 2Н), 7,20 (д, 1Н), 7,36 (т, 1Н), 60 7,70 (м.3Н), 7,80 (д, 2Н), 8,АТ (ДН), 9,80 (с, 1Н) б5
43 (4-(1-Етил-2-метилімідазол-5-іл)-2-14-ІМ-(циклопропілметил)сульфамо!л|аніліно)піримідин 0,01 (кв, 2Н), 413 | Спос.А1, 1 0,40 (кв, 2Н), Спос.27 0,81 (м, 1Нн), 1,24 (т, ЗН), 2,АО (с, ЗН), 2,18 (т, 2Н), 4,42 (кв, 2Н), 4,56 (т, 1Н), 6,96 (д, 1Н), 7,30 (с, 1Н), 7,5О (с, 1Н), 7,68 (д, ?Н), 7,76 (д, 2Н), 8,36 (Д, 1Н) 44 (А-(1,2-Диметилімідазол-5-іл)-2-4-(М-(2-метоксіетил)-М-метилсульфамо!ліаніліно)піримідин 2,40 (с, ЗН), 417 | Спос.62, 2,18 (с, ЗН), Спос.26 3,16 (т, 2Н), 3,22 (с, ЗН), 3,45 (т, ЗН), 3,89 (с, ЗН), 6,95 (д, 1Н), 7,37 (с, 1Н), 7,Аб (с, 1Н), 7,70 (мн), 8,38 (д, 1Н) 45 (А4-(1-Етил-2-метилімідазол-5-іл)-2-14-ІМ-(2-метоксіетил-М-метилсульфамо!ліаніліно)піримідин 1,24 (т, ЗН), 431 | Спос. 1 2,АО (с, ЗН), 62, 2,18 (с, ЗН), Спос.27 3,16 (т, 2Н), Ге! 3,23 (с, ЗН), 29 3,АБ(Т, ЗН), Ге) 4,АЗ (кв, 2Н), 6,95 (д, 1Н), 7,26 (с, 1Н), 7,Аб (с, 1Н), 7,70 (м, 4Н), ке, 8,38 (д, 1Н) о 46 /(4-(1,2-Диметилімідазол-5-іл)-2-(4-мезиланіліно)піримідин 2,40 (с, ЗН), 344 Спос. 1 2,98 (с, ЗН), 65, сем 3,86 (с, ЗН), Спос.26 6,96 (д, 1Н), чІ 7,АО (с, 1Н), 7,51 (сн), - 7,80 (мн), 8,38 (д, 1Н) 47 (А-(1,2-Диметилімідазол-5-іл)-2-4-(ІМ-(З-морфолінопропіл)-М-метилсульфамоїліаніліно)піримідин 1,76 (м, 2Н), 486 | Спос.б63 2,40 (м, вН), « 2,А6 (с, ЗН), 2,73 (с, ЗН), - 3,10 (т, ЗН), с 7,11 (м, 4Н), п » 3,97 (с, ЗН), щі 7,03 (д, 1Н), 7,37 (с, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 7.17 (м, ан), - 8,40 (д, 1Н) їх 48 (4-(1,2-Диметилімідазол-5-іл)-2-4-(3-ІМ,М-диметиламіно)пропілсульфоніліаніліно)піримідин 1,87 (м, 2Н), 415 | Спос.70, 1 2,16 (с, 6Н), Спос.26 2,33 (т, 2Н), іме) 2,5О (с, ЗН), с ШІ 3,16 (м, 2Н), 3,96 (с, ЗН),
Ф 7,02 (д, 1Н), 7,АБ (с, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 7,83 (м, 4Н), 8,41 (д, 1Н) 49 (4-(1,2-Диметилімідазол-5-іл)-2-(4-(3,3,З-трифторпропілсульфоніл)аніліно|піримідин 2,А8 (с, ЗН), 426 | Спос.71, (Ф) 2,57 (м, 2Н), Спос.26 3,31 (м, 2Н), о 3,96 (с, ЗН), 7,03 (д, 1Н), во 7,56 (с, 2Н), 7,84 (м, 4Н), 8,40 (д, 1Н) б5
50 |4-(1,2-Диметилімідазол-5-іл)-2-(4-бутилсульфоніланіліно)піримідин 0,80 (т, ЗН), 386 / Спос.72, 1 1,31 (м,2Н), Спос. 26 1,51 (м.2Нн), 2,38 (с, ЗН), 3,19 (м, 2Н), 3,96 (с, ЗН), 7,20 (д, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 7,76 (д, 2Н), 7,98 (д, 2Н), 8,43 (д, 1Н), 10,05 (с, 1Н) 51 |4-(1,2-Диметилімідазол-5-іл)-2-(4-(З-метоксипропілсульфоніл)аніліно|піримідин 2,02 (м, 2Н), 402 | Спос.74, 1 2,48 (с, ЗН), Спос.26 3,20 (м, 2Н), 3,27 (с, ЗН), 3,45 (т, 2Н), 3,95 (с, ЗН), 7,03 (д, 1Н), 7,56 (с, 2Н), 7,83 (с,. 4Н), 8,40 (д, 1Н) 52 |4-(1-Етил-2-метилімідазол-5-іл)-2-(4--М-(2-(метоксиметокси)етил|сульфамо/!ліаніліно)піримідин 1,34 (т, ЗН), 447 | Спос.39, 1 2,50 (с, ЗН), Спос.27 3,17 (кв, 2Н), 3,31 (с, ЗН), 3,59 (т, 2Н), 4,53 (м, 4Н), 5,09 (т, 1Н), Ге! 7,03 (д, 1Н), 29 4,39 (с, 1Н), Ге) 7,56 (с, 1Н), 7,80 (м, 4Н), 8,39 (д, 1Н) 53 |4-(1-Етил-2-метилімідазол-5-іл)-2-І(4-(М-циклопропілсульфамо/л)аніліно|піримідин 0,33 (м, 2Н), 399) Спос.47, (Се) 1 0,45 (м, 2Н), Спос.27 1,12 (т, ЗН), о 2,08 (м, 1Н), 2,АО (с, ЗН), сеІ 4,59 (кв, 2Н), 7,16 (д, 1Нн), чІ 7,68 (м, ЗН), 7,86 (д, 2Н), в. 8,41 (д, 1Н), 9,80 (с, 1Н) 54 |4-(1-Етил-2-метилімідазол-5-іл)-2-А-(М-(4-метилтіазол-2-ілметил)сульфамо/!ліаніліно)піримідин 1,24 (т, ЗН), 470 | Спос.48, 2 2,23 (с, ЗН), Спос.27 « 2,70 (с, ЗН), 410 (д, 2Н), - 4,70 (кв, 2Н), с 7,12 (с, 1Н),
Із» що (д, 1Н),
ТЗ (д, 2Н), 7,86 (д, ?Н), 8,40 (м, 2Н), 8,65 (д, 1Н), -і 10,11 (с, тн) їх 55 |4-(1-Етил-2-метилімідазол-5-іл)-2-44-(М-(З-метилізоксазол-5-ілметил)сульфамоїлі|аніліно)піримідин 1,24 (т, ЗН), 454 | Спос.49, 2 2,10 (с, ЗН), Спос.27 2,68 (с, ЗН), о 4,10 (д, 2Н), с ШІ 4,70 (кв, 2Н), 6,03 (с, 1Н), о 7,37 (д, 1Н), 7,69 (д, 2Н), 7,84 (д, 2Н), 8,20 (т, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 8,63 (д, 1Н),
ГФ) 10,09 (с, 1Н) 56 |(4-(1-Етил-2-метилімідазол-5-іл)-2-А-(М-(1,4-діоксан-2-ілметил)сульфамо/!лІаніліно)піримідин 1,23 (т, ЗН), 459 | Спос.50, ю 2 2,70 (с, ЗН), Спос.27 2,14 (т, 2Н), во 3,10 (м, 1), 3,70 (м, 6Н), 4,70 (кв, 2Н), 7,35 (д, 1Н), 7,59 (т, 1Н), 7,72 (д, 2Н), 7,86 (д, 2Н), бо 8,40 (с, 1Н), 8,63 (д, 1Н), 10,09 (ушир.с, -28- 1в)
57 |5-Хлор-4-(1,2-диметилімідазол-5-іл)-2-(4-(М-пропілсульфамо/л)аніліно|піримідин 0,78 (т, ЗН), 419 |Спос.111, 1,35 (м, 2Н), М-Н-|Спос.51 2.А (с, ЗН), 2,67 (м, 2Н), 3,8 (с, ЗН), 7,33 (т, тн), 7,65 (с, 1Н), 7,72 (д, 2Н), 7,87 (д, 2Н), 8,63 (с, 1Н), 10,14 (сн) 58 5-Хлор-4-(1,2-диметилімідазол-5-іл)-2-44-ІМ-(циклопропілметил)сульфамо!ліаніліно)піримідин 0,0 (м, 2Н), 431 |Спос.111, 0,27 (м, 2Н), М-Н- |Спос.41 0,72 (м, 1Н), 2,35 (с, ЗН), 2,57 (т, 2Н), 3,73 (с, ЗН), 7 Аз (т, 1Нн), 7,6 (с, 1Нн), 7,66 (д, 2Н), 7,8 (д, 2Н), 8,55 (с, 1Н), 10,08 (с, 1Н). 59 |5-Хлор-4-(1,2-диметилімідазол-5-іл)-2-(4-(М-(З-метоксипропіл)сульфамо!л|аніліно)піримідин 1,57 (м, 2Н), 449 |Спос.111, 2,42 (с, ЗН), М-Н- |Спос.46 2,15 (м, 2Н), 3,13 (с, ЗН), 3,25 (м, 2Н), 3,78 (с, ЗН), Ге! 7,35 (т, тн), 29 7,63 (с, 18), Ге) 7,7 (д, 2Н), 7,87 (д, 2Н), 8,6 (с, 1Н), 10,15 (с, 1Н) «со 5-Хлор-4-(1,2-диметилімідазол-5-іл)-2-(4-(М-(трет-бутил)сульфамо/л|аніліно)піримідин 1,07 (с, 9Н), 433 |Спос.111, 2 А (с, ЗН), М-Н- Спос.52 о 3,78 (с, ЗН), 7,21 (с, 1Н), сем 7,65 (с, 1Н), 7,73 (д, 2Н), чІ 7,83 (д, ?Н), 8,6 (с, 1Н), - 10,12 (с, 1Н) 61 14-(1-(2-Метоксіетіл)-2-метилімідазол-5-іл|-2-44-(М-(2-метоксіетил)сульфамо!л|анілінозпіримідин 2,40 (с, ЗН), 447 | Спос.28,
З 2,89 (с, ЗН), Спос.40 3,12 (сЗН), « 3,18 (с, ЗН), 3,31 (т, 2Н), - 3,52 (т, 2Н), с АТ (т, 2Н), ч » 7,24 (д, 1Н), щі 7,50 (ушир, с, 1), 7,71 (д,
ЗН), 7,88 (д, 2Н), 8,42 (д, -і 1Н), 9,81 (с, 1Н) їх 62 (А-(1-(1-Бутен-4-іл)-2-метилімідазол-5-іл|-2-А4-(М-(2-метоксіетил)сульфамо!ліаніліно)піримідин 2,29 (кв, 2Н), 443 | Спос.29, 4 2,39 (с, ЗН), Спос.40 2,88 (ушир. кв, іме) 2Н), 3,18 (с, с ШІ ЗН), 3,30 (т, 2Н), 4,63 (т,
Ф 2Н), 4,84 (д, 1Н), 4,88 (с, 1Н), 5,62 (м, 1Н), 7,22 (д, 1н), 7,48 (ушир.т, 1Н),
ГФ) 7,67 (с, 1Н), 7,71 (д, 2Н), іме) 7,87 (д, ?Н), 8,44 (д, 1Н), во 9,82 (с, 1Н) 63 |2-Аніліно-5-бром-4-(1,2-диметилімідазол-5-іл)піримідин 2,39 (с, ЗН), 3АЗ | Спос.61 5 3,70 (с, ЗН), 6,99 (дд, 1Н), 7,30 (дд, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 7,64 (д, ?Н), бБ 8,60 (с, 1Н), 9,70 (с, 1Н)
64 /(4-(1-Метил-2-етилімідазол-5-іл)-2-А4-(М-(тетрагідрофур-2-ілметил)сульфамоїлі|аніліно)піримідин 1,41 (т, ЗН), 443 | Спос.30, 6 1,96 (м.4Н), Спос.4А5 2,17 (кв, 2Н), 2,93 (м, 1Н), 3,16 (м, 1Н), 3,73 (м, 2Н), 3,96 (с, ЗН), 4,82 (М.1Н), 7,01 (дн), 7,38 (с, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 7,80 (м, 4Н), 8,39 (д, 1Н) 65 /4-(1-Метил-2-етилімідазол-5-іл)-2-А4-(М-(2-метоксіетил)сульфамо!ліаніліно)піримідин 1,39 (т, ЗН), 417 | Спос.30, б 2,18 (кв, 2Н), Спос.40 3, 13 (кв, 2Н), 3,28 (с, ЗН), 3,45 (т, 2Н), 3,95 (с, ЗН), 4,92 (т, 1Н), 7,03 (д, 1Н), 7,АО (с, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,80 (м, 4Н), 8,39 (д, 1Н) 66 /(4-(1-Метил-2-ізопропілімідазол-5-іл)-2-14-(М-(2-метоксіетил)сульфамо!л|анілінозпіримідин 1,40 (т, ЗН), 431 | Спос.31, 7 3,15 (кв, 2Н), Спос.40 3,30 (с, ЗН), 3,42 (т, 2Н), Ге! 3,96 (с, ЗН), 29 4,98 (т, 1Н), Ге) 7,03 (д, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,80 (м, 4Н), 8,40 (д, 1Н) ке, 67 |4-(1-Метил-2-ізопропілімідазол-5-іл)-2-44-(М-(циклопропілметил)сульфамо/!ліаніліно)піримідин 0,08 (м, 2Н), 427 | Спос.31, І ав 7 0,39 (м, 2Н), Спос.41
О, 84 (м, 1Н), сем 1,30 (д, 6Н), 2,67 (м, 2Н), чІ 3,20 (м, 1Н), 3,96 (с, ЗН), - 7,27 (д, 1Нн), 7,5О (т, 1Н), 7,69 (с, 1Н), 7,75 (д, 2Н), 7,97 (д, 2Н), « 8,43 (д, 1Н), т0 9,93 (с, 1Н) 8 с 68 |4-(1-Метил-2-ізопропілімідазол-5-іл)-2-14-ІМ-(тетрагідрофур-2-ілметил)сульфамої!ліаніліно)піримідин 1,41 (д, 6бН), 457 | Спос.31, п » 7 1,90 (м, ЗН), Спос.45 щі 2,94 (м, 1Н), 3,15 (м, 2Н), 3,72 (кв, 1Н), 3,80 (кв, 1Н), -І 3,95 (м, 1Н), 4,04 (с, ЗН), ве 4,82 (т, 1Н), 7,08 (д, 1Н), іме) 7,36 (с, 1Н), 7,60 (с, 1Н), о 7,82 (м.АН),
Ф 8,41 (д-2Н) 69 /4-(1-Метил-2-етилімідазол-5-іл)-2-4-(М-(циклопропілметил)сульфамої!лі|аніліно)піримідин 0,10 (м, 2Н), 413 | Спос.30, б 0,45 (м, 2Н), Спос.41
О, 91 (м, тн), 1,30 (т, ЗН), 2,82 (м, 4Н),
ГФ) 3,96 (с, ЗН), 4,76 (м, 1Н), іме) 7,03 (д, 1Н), 7,Аб (с, 1Н), 7,58 (с, 1Н), бо 7,82 (м, 4Н), 8,40 (д, 1Н) б5
70 14-(1-Метил-2-трифторметилімідазол-5-іл)-2-14-І(М-(тетрагідрофур-2-ілметил)сульфамо!ліанілінупіримідин 1,51 (м, 1Н), 483 | Спос.32, 7 1,78 (м, ЗН), Спос.4А5 2,14 (т, 2Н), 3,56 (м, 1Н), 3,65 (кв, 1Н), 3,76 (м, 1н), 4,16 (с, ЗН), 7,36 (д, 1Н), 7,49 (т, 1Н), 7,73 (д, 2Н), 7,80 (м, ЗН), 8,60 (д, 1Н), 10,10 (с, 1н) 71 |15-Хлор-4-(1,2-диметилімідазол-5-іл)-2-І(4-(М-трет-бутил-М-метилсульфамоїл)аніліно|піримідин 1,23 (с, 9Н), 447 |Спос.111, 2,42 (с, ЗН), М-Н- |Спос.64 2,85 (с, ЗН), 3,77 (с, ЗН), 7,65 (с, 1Н), 7,7 (д, 2Н), 7,87 (д, 2Н), 8,62 (с, 1Н), 10,17 (с, 1Нн) 72 (А-(1-Етил-2-метилімідазол-5-іл)-2-І4-(М-алілсульфамоїл)аніліно|піримідин 1,20 (т, ЗН), 399) Спос.27, 2,39 (с, ЗН), Спос.53 3,40 (м, 2Н), 4,57 (кв, 2Н), 5,00 (д, 1Н), 5,14 (ДН), 5,67 (м.1Н), см 7,21 (д, 1Нн), 29 7,59 (т, 1Н), Ге) 7,68 (с, 1Н), 7,70 (д, 2Н), 7,89 (д, 2Н), 8,43 (д, 1Н), 9,82 (с, 1Н) ке, (ав) 1 Очищають за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі, елююючи ЮОСМ/295 метанольним розчином амонію (100:0, із збільшенням полярності до 95:5). се 2 Очищають за допомогою препаративної ВЕРХ (градієнт НгО:СНЗСМ (5:95, із збільшенням полярності до 95:5), що містить 0,296 ТФО « протягом 8хв. на 21х100мм деактивованої КРВ основній колонці з набиванням із С18).
З Реакційну суміш випаровують перед витяганням у водній фазі з екстрагуванням ЕОАс. Сирий продукт очищають за допомогою - флеш-хроматографії на силікагелі, елююючи ОСМ/295 метанольним розчином амонію (100:0, із збільшенням полярності до 92:8). 4 Реакційну суміш випаровують перед витяганням у водній фазі з екстрагуванням ЕОАс. Сирий продукт очищають за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі, елююючи ОСМ/Меон (98:2, із збільшенням полярності до 92:8). «
З Очищають за допомогою флеш-хроматографії, елююючи ОСМ/Меон (100:0, із збільшенням полярності до 95:5). б Очищають за допомогою флеш-хроматографії, елююючи ЕІОАсС/Меон (100:0, із збільшенням полярності до 80:20). - с 1 Очищають за допомогою флеш-хроматографії, елююючи ЕІОАсС/Меон (100:0, із збільшенням полярності до 90:10). . и?
Приклад 73 4-(1,2-Диметилімідазол-5-іл)-2-(4-ІМ-(2-(2-метоксіетокси)етил|сульфамоїл)аніліно)піримідину гідрохлорид 1М Ефірний розчин хлористого водню (мл) додають до розчину це. 4-(1,2-диметилімідазол-5-іл)-2-(4-(М-трет-бутоксикарбоніл)-М-(2-(2-метоксіетокси)етил|Ісульфамоїл)аніліно)пірим ї» ідину (спосіб 55; 77мг, 0,14ммоль) в безводному діоксані (2мл), і суміш перемішують при температурі навколишнього середовища протягом 5 днів. Леткі продукти видаляють шляхом випаровування, і залишок о розтирають з простим ефіром, збирають шляхом фільтрування, промивають простим ефіром (2 х1Омл) і сушать, ав! 20 з одержанням вказаної в заголовку сполуки (б5мг (9695)) у вигляді жовтого твердого продукту. ЯМР 2,70 (с, ЗН),
Ф 2,86 (м, 2Н), 3,18 (с, ЗН), 3,36 (м, 4Н), 3,42 (м, 2Н), 4,08 (с, ЗН), 7,38 (д, 1Н), 7,58 (с, 1), 7,74 (д, 2Н), 7,93 (д, 2Н), 8,40 (с, 1Н), 8,69 (д, 1Н), 10,25 (с, 1Н); т/2 447.
Приклади 74-75
Наступні далі сполуки синтезують аналогічно способу прикладу 73. (ФІ Пр. Сполука ЯМР т/й ЗМ ко 60 б5
74 |4-(1,2-Диметилімідазол-5-іл)-2-І4-(М-(2-(2-(2-метоксіетокси)етокси|)етил)ісульфамо!л)аніліно|піримідин 2,63 (с, ЗН), 491 |Спос.56 гідрохлорид 2,84 (м, 2Н), 3,20 (с, ЗН), 3,40 (м, 1он), 4,08 (с, ЗН), 7,38 (д, тн), 7,48 (м, 1Н), 7,73 (д, 2Н), 7,90 (д, 2Н), 8,38 (с, 1Н), 8,66 (ід, 1н), 10,22 (с, 1Н) 75 |4-(1,2-Диметилімідазол-5-іл)-2-14-(М-(2-2-(2-(2-метоксіетокси)етокси|етокси)етил)сульфамо!лі|аніліно)пір 2,68 (с, ЗН), 1535|Спос.57 имідин гідрохлорид 2,85 (м, 2Н), 3,20 (с, ЗН), 3,40 (м, 14Н), 4,08 (с, ЗН), 7,32 (д, тн), 7,46 (м, 1Н), 7,73 (д, 2Н), 7,89 (д, 2н), 8,40 (с, 1Н), 8,62 (ід, 1н), 10,22 (с, 1Н)
Приклад 76 4-(1,2-Диметилімідазол-5-іл)-2-14-(М-(2-мезилетил)сульфамоїлі|аніліно)піримідин с 4-Диметиламінопіридин (Змг, 0,025ммоль) і З-метоксипропіламін (200мкл, 2ммоль) додають до розчину о 4-(1,2-диметилімідазол-5-іл)-2-(4-(фторсульфоніл)аніліно)піримідину (спосіб 59; 87мг, 0,25ммоль) в ММР (Тмл), і суміш нагрівають при 1009 протягом 18 годин. Суміші дають можливість охолодитися до температури навколишнього середовища, і розчинник видаляють шляхом випаровування. Залишок очищають за допомогою препаративної РХ-МС (постійний потік 59Увоб./об. (3596 МНз в Меон) з градієнтом НоО:СНьУСМ) (5:95, із ікс, збільшенням полярності до 95:5) протягом 7,5хв.), з одержанням вказаної в заголовку сполуки (91мг, 81965) у о вигляді твердого продукту. ЯМР 2,38 (с, ЗН), 2,97 (с, ЗН), 3,11 (м, 2Н), 3,21 (м, 2Н), 3,95 (с, ЗН), 7,20 (д, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 7,75 (м, ЗН), 7,95 (д, 2Н), 8,43 (д, 1Н), 9,95 (с, 1Н); т/: 451. с
Приклади 77-79 «г
Наступні далі сполуки синтезують аналогічно способу прикладу 76. і - 77 |А-(1,2-Диметилімідазол-5-іл)-2-44-ІМ-(З-морфолінопропіл)сульфамої!ліаніліно)піримідин 1,58 (м, 2Н), 2,33 (м, 9Н), 3,02 (т, 1472 2Н), 3,64 (м, БН), 3,90 (с, ЗН), 6,95 (д, 1Н), 7,45 (м, 2Н), 7,72 (м, АН), « 8,35 (д, 1Н) З7З т0 78 14-(1,2-Диметилімідазол-5-іл)-2-(4-4М-(2-(М,М-диметиламіно)етил|сульфамоїл)аніліно)піримідин 2,01 (с, 6Н), 2,24 (т, 2Н), 2,40 (с, 416 с ЗН), 2,91 (т, 2Н), 3,93 (с, ЗН), 6,95 а (д, 1Н), 7,42 (м, 2Н), 7,72 (м, АН), и? 8,34 (д, 1Н) 79 І4-(1,2-Диметилімідазол-5-іл)-2-44-І(М-(2-піперидин-1-ілетил)сульфамої!ліаніліно)піримідин 1,40 (м, 6Н), 2,13 (м, ЗН), 2,30 (м, 1456 бН), 2,89 (т, 2Н), 3,90 (с, ЗН), 6,95 (д, 1Н), 7,АБ (М, 2Н), 7,72 (м, АН), -і 8,35 (д, 1Н) т Приклад 80 ко 411-(2-Метоксіетил)-2-метилімідазол-5-ілІ-(4-(М-(тетрагідрофур-2-ілметил)сульфамоїлі|аніліно)піримідин о 50 Суміш 4-(1--2-метоксіетил)-2-метилімідазол-5-іл|-2-М-(4-фторсульфоніланіліно)піримідину (спосіб бо; 200мг, 0,5їммоль) і диметиламінопіридину, нанесеного на полістирол (800мг: 1,бммоль/г смоли) в 4) 1-метил-2-піролідоні (Амл) перемішують протягом 10 хвилин при температурі навколишнього середовища.
Додають тетрагідрофурфуриламін (258мг, 2,55ммоль), і реакційну суміш нагрівають при 902С протягом 40 годин, потім, при 1002С протягом 48 годин. Леткі продукти видаляють шляхом випаровування, і залишок очищають за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, елююючи ЮОСМ/Меон (99:11, із збільшенням полярності до
Ге! 96:4), для одержання очищеного продукту (120мг), розтирають з простим ефіром, збирають шляхом фільтрування і сушать при 802 у вакуумі, з одержанням вказаної в заголовку сполуки (55мг, 2395). ЯМР 1,52 о (м, 71), 1,70-1,88 (м, ЗН), 2,39 (с, ЗН), 2,75 (м, 2Н), 3,10 (с, ЗН), 3,49 (т, 2Н), 3,55 (м, 1Н), 3,67 (м, 1Н), 3,78 (м, 1Н), 4,74 (т, 2Н), 7,23 (д, 1Н), 7,49 (т, 1Н), 7,70 (д, ЗН), 7,85 (д, 2Н), 8,42 (д, 1Н), 9,79 (с, 1Н); т/2 473. 60 Приклади 81-82
Наступні далі сполуки синтезують аналогічно прикладу 80.
Пр. Сполука ЯМР т/х б5
81 4-(1-(2-Метоксіетил)-2-метилімідазол-5-іл|-2-44-(М-(циклопропілметил)сульфамо!ліаніліно)піримідин 0,06 (м, 2Н), 0,34 (м, 2Н), 0,79 дз 1 (м, 1Н), 2,40 (с, ЗН), 2,62 (т, 2Н), 3,11 (с, ЗН), 3,50 (т, 2Н), 4,16 (т, 2Н), 7,24 (д, 1Н), 7,50 (т, 1Н), 7,69 (с, 1Н), 7,70 (д, 2Н), 7,87 (д, 2Н), 8,42 (д, 1Н), 9,79 (с, 1Н) 82 4-(1-(2-Метоксіетил)-2-метилімідазол-5-ілІ|-2-44-(М-(З-метоксипропіл)сульфамо!ліаніліно)піримідин 1,60 (м, 2Н), 2,40 (с, ЗН), 2,77 461 2 (ушир.т, 2Н), 3,12 (с, ЗН), 3,15 (с, ЗН), 3,28 (м, 2Н), 3,52 (т, 70 2Н), 4,74 (т, 2Н), 7,24 (д, 1Н), 7,36 (ушир.с, 1Н), 7,70 (д, ЗН), 7,88 (д, 2Н), 8,40 (д, 1Н), 9,80 (с, 1Н)
Приклад 83 4-(1-Етил-2-метилімідазол-5-іл)-2-(4-(М-(гідроксіетил)сульфамоїл)аніліно)піримідин
Хлорсульфонову кислоту (15Омкл, 2,16бммоль) додають по краплях до розчину 2-аніліно-4-(1-етил-2-метилімідазол-5-іл)піримідину (приклад 28; 150мг, 0,54ммоль) в тіонілхлориді (Змл), охолодженому при 02С, і суміш перемішують при 02С протягом 10 хвилин, потім нагрівають при 90922 протягом 90 хвилин. Леткі продукти видаляють шляхом випаровування, і залишок сушать у високому вакуумі («2мм.рт.ст) протягом 1 години. Одержаний твердий продукт вміщують в атмосферу азоту, і додають розчин етаноламіну (494мг, 8,1ммоль) в Меон (Змл). Суміш перемішують протягом ЗО хвилин, і леткі продукти випаровують у вакуумі. Додають воду (20мл), і осаджений твердий продукт збирають шляхом фільтрування, промивають водою сч 29 (2х10мл) і простим ефіром (2х1Омл), і сушать у вакуумі при 602С, з одержанням вказаної в заголовку сполуки (У (177мг, 8195) у вигляді бежевого твердого продукту. ЯМР 1,22 (т, ЗН), 2,41 (с, ЗН), 2,80 (с, 2Н), 3,38 (кв, 2Н), 4,63 (м, ЗН), 7,20 (д, 1Н), 7,36 (с, 1Н), 7,77 (с, 1Н), 7,82 (д, 2Н), 7,91 (д, 2Н), 8,34 (д, 1Н), 9,85 (с, 1Н); т/з: 403.
Приклади 84-125 со зо Наступні далі сполуки синтезують аналогічно способу прикладу 83. «в) 84 |4-(1-етил-2-метилімідазол-5-іл)-2-4-(М-(З-гідрокси-2,2-диметилпропіл)сульфамої!лі|анілінопіримідин 0,76 (с, 6Н), 1,20 445 |Пр.28 с (т, ЗН), 2,40 (с, -
ЗН), 2,57 (м, 2Н), 3,06 (д, 2Н), 4,40
Зо (т, 1Н), 4,55 (кв, - 2Н), 7,20 (м, 2Н), 7,68 (м, ЗН), 7,84 (д, 2Н), 8,40 (д, 1Н), 9,80 (с, 1Н) « 85 |4-(1-Етил-2-метилімідазол-5-іл)-2-44-(М-(З-гідроксипропіл)сульфамої!ліаніліно)піримідин 1,18 (т, ЗН), 1,50 417 |Пр.28 2 (м, 2Н), 2,38 (с с ЗН), 2,78 (т, 2Н), 3,38 (кв, 2Н), 4,38 . а (т, 1Н), 4,58 (кв, 2Н), 7,20 (д, 1Н), 7,28 (с, 1Н), 7,68 (м, ЗН), 7,84 -І (д.2Н), 8.41 (д, 1Н), 9,80 (с, 1Н) ї 4-(1,2-Диметилімідазол-5-іл)-2-(4-(М-алілсульфамо/л)аніліно|піримідин 2,38 (с, ЗН), 3,4 з83 Пр.5 (т, 2Н), 3,96 (с, (м-В)- ко ЗН), 5,0 (д, 18), 5,13 (д, 1Н), 5,65 («в) (м, 1Н), 72 (д, 1Н), 7,55 (т, 1Н), 4) 7, 63 (с, 1Н), 7, 68 (д, 2Н), 7,9 (д, 2Н), 8,АЗ (д, 1Н), 9,93 (с, 1Н) 87 |4-(1,2-Диметилімідазол-5-іл)-2-4-І(М-(1-пропін-3-іл)усульфамоїліаніліно)піримідин 2,50 (с, ЗН - ДМСО 381 Пр.5
ГФ) пік), 3,02 (с, 1Н), (м-н); 3,63 (м, 2Н), 4,03 ко (с, ЗН), 7,25 (д, 1Н), 7,72 (д, 2Н), 7,93 (м, ЗН), 8,0 60 (д, 2Н), 8,55 (д, 1Н), 10,07 (с, 1Н) б5
88 4-(1,2-Диметилімідазол-5-іл)-2-14-(М-(2,2-диметил-З-гідроксипропіл)сульфамо!ліаніліно)піримідин О,73 (с, 6Н), 2,38 429 Пр.5 (с, ЗН), 2,55 (д, (М-Н)- 2Н), 3,07 (д, 2Н), 3,95 (с, ЗН), 44 (т, 1Н), 7,15 (с, 1Н),7,2 (д, тн), 7,63 (с, 1Нн), 7,68 (д, 2Н), 7,9 (д, 2Н), 8,43 (д, 1Н), 9,97 (с, 1Н) 4-(1,2-Диметилімідазол-5-іл)-2-4-І(ІМ-(З-гідроксипропіл)сульфамо!ліаніліно)піримідин 1,5 (м, 2Н), 2,37 до Пр.5 (с, ЗН), 2,76 (м, (м-н): 2Н), 3,33 (м, 2Н), 3,95 (с, ЗН), 4,36 (т, 1Н), 7,2 (д, 1Н), 7,27 (т, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 7,67 19 (д, 2Н), 7,9 (д, 2Н), 8,43 (д, 1Н), 9,92 (с, 1Н) 4-(1,2-Диметилімідазол-5-іл)-2-(4--М-етилсульфамої!л)аніліно|піримідин 0,97 (т, ЗН), 2,38 371 Пр.5 (с, ЗН), 2,77 (м, (М-Н)- 2Н), 3,96 (с, ЗН), 7,2 (д, тн), 7,3 (т, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 7,68 (д, 2Н), 7,92 (д, 2Н), 8,43 (д, 1Н), 9,93 (с, 1Н) 91 14-(1,2-Диметилімідазол-5-іл)-2-4-ІМ-(2-гідроксіетил)сульфамо!ліаніліно)піримідин 2,37 (с, ЗН), 2,77 387 Пр.5 с (т, 2Н), 3,33 (м, (м-н): (5) 2Н), 3,93 (с, ЗН), 4,62 (т, 1Нн), 7,18 (д, 1Н), 7,3 (с, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 7,7 (д, 2н), 7,9 (Се) (д, 2Н), 8,43 (д, 1Н), 9,93 (с, 1Н) о 92 4-(1,2-Диметилімідазол-5-іл)-2-(4-1М-(2-(2-гідроксіетокси)етил|сульфамоїл)аніліно)піримідин 2,37 (с, ЗН), 2,5 АЗ1 Пр.5 (м.2Н),2,33(м, (М-н)- се
АН), 3,43 (м, 2Н), 3,96 (с, ЗН), 4,5 - (Ну 72 (д,
Зо 1Н), 7,42 (т, 1Н), - 7,63 (с, 1Н), 7,7 (д, 2Н), 7,92 (д, 2Н), 8,43 (д, 1Н), 9,93 (с, 1Н) « 93 |4-(1,2-Диметилімідазол-5-іл)-2-44-ІМ-(пірид-2-ілметил)сульфамо!/!ліаніліно)піримідин 2,4 (с, ЗН), 3,95 АЗА Пр.5 (с, ЗН), 4,07 (с, (м-н); - с 2Н), 7,2 (м, 2Н), 7,35 (д, 1Н), 7,63 :з» (с, 1), 7,7 (м,
ЗН), 7,88 (д, 2Н), 8,0 (с, 1нН), 8,43 (м, 2Н), 9,93 (с, 1Н) -І 94 |4-(1,2-Диметилімідазол-5-іл)-2-44-ІМ-(пірид-3-ілметил)сульфамо!/!ліаніліно)піримідин 2,4 (с, ЗН), 3,96 АЗА Пр.5 (с, ЗН), 4,02 (д, (М-Н)- с» 2Н), 7,2 (д, 1Н), 7,27 (м, 1Нн), 7, 63 іме) (м. 2Н)У, 77 (д, 2Н), 7,9 (д, 2Н), (ав) 8,03 (т, 1Н), 8,4 (м,ЗН), 9,93 (с, 1Н) м, 95 /4-(1,2-Диметилімідазол-5-іл)-2-(4-(М-пентилсульфамоїл)аніліно|піримідин 0,8 (т, 3Н), 1,2 413 Пр.Б (м, АН), 1,35 (м, (М-Н)- 2Н), 2,38 (с, ЗН), 2,7 (м, 2Н), 3,95 (с, ЗН), 7.2 (д,
ГФ) 1Н), 7,3 (т, 1), 7,63 (с, 1Н), 7,67 іме) (д, 2Н), 7,82 (д, 2Н), 8,43 (д, 1Н), 9,93 (с, 1Н) 60 96 /4-(1,2-Диметилімідазол-5-іл)-2-4-ІМ-(5-гідроксипентил)сульфамо!ліаніліно)піримідин 1,27 (м, 6Н), 2,36 1429 Пр.5 (с, ЗН), 2,7 (м, (М-Н)- 2Н), 3,27 (м, 2Н), 3,96 (с, ЗН), 4,27 (т, 1Н), 7,2 (д, 1Н), 7,3 (т, 1), 65 7,63 (с1Н), 7,67 (д, 2Н), 7,9 (д, 2Н), 8,43 (д, 1Н), -34- 9,92 (с, 1Н)
97 |4-(1,2-Диметилімідазол-5-іл)-2-4-(М-(З-етоксипропіл)сульфамо!ліаніліно)піримідин 1,03 (т, ЗН), 1,57 дг3 Пр.5 (м, 2Н), 2,37 (с, (м-н):
ЗН), 2,77 (м, 2Н), 3,27 (м, 4Н), 3,95 (с, ЗН), 7,2 (д, 1Н), 7,33 (т, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 7,67 (д, 2Н), 7,93 (д, 2Н), 8,43 (д, 1Н), 9,93 (с, 1Н) 4-(1,2-Диметилімідазол-5-іл)-2-(4-ІМ-(2-гідроксипропілусульфамо!ліаніліно)піримідин 1,02 (д,ЗН), 24 до Пр.5 (с, ЗН), 2,65 (м, (м-н): 2Н), 3,57 (м, 1Н), 3,98 (с, ЗН), 4,63 (д, 18), 7,22 (д, 1Н), 7,32 (т, 1Н), 7,67 (с, 1н), 7,7 (д, 2Н), 7,92 (д, 2Н), 8,43 (д, 1Н), 9,92 (с, 1Н) 4-(1,2-Диметилімідазол-5-іл)-2-4-ІМ-(З-ізопропоксипропіл)сульфамо!ліаніліно)піримідин 1,0 (д, 6Н), 1,55 дз Пр.5 (м,2Н), 2,38 (с, (М-Н)-
ЗН), 2,76 (м, 2Н), 3,27 (м, 2Н), 34 (м, 1Н), 3,95 (с,
ЗН), 7,18 (д, 1Н), 7,3 (т, 1н), 7,63 (с, 1Н), 7,68 (д, 2Н), 7,92 (д, 2Н), см 8,43 (д, 1Н), 9,93 (сн) о 100 4-(1,2-Диметилімідазол-5-іл)-2-14-(М-(2-гідроксибутил)сульфамо!ліаніліно)піримідин О,8 (т, ЗН), 1,22 15 Пр.5 (м, 1Н), 1,4 (м, (м-н); 1Н), 2,37 (с, ЗН), 2,65 (м, 2Н), 3,27 (Се) зо (м, 1Н), 3,95 (с,
ЗН), 4,55 (д, 1Н), І ав 7,2 (д, 1Н), 7,25 (т, 1Н), 7,63 (с, се 1Н), 7,7 (д, 2Н), 7,92 (д, 2Н), 843 «І (д, 1Н), 9,92 (с, 1Н)
Зо 101 4-(1,2-Диметилімідазол-5-іл)-2-4-(М-(2-пірид-2-ілетил)сульфамої!ліаніліно)піримідин 2,38 (с, ЗН), 2,83 дав Пр.5 в. (т, 2Н), 3,07 (м, (М-Н)- 2Н), 3,95 (с,ЗН), 7,18 (м,3ЗН), 7,47 (т, 1Н), 7,63 (с, « 1Н), 7,67 (м, ЗН), 7,9 (д, ?Н), 842 8 с (д, 2Н), 9,93 (с, 1Н) 102 4-(1,2-Диметилімідазол-5-іл)-2-44-(М-(2-трид-4-ілетил)сульфамо!/!ліаніліно)піримідин 2,37 (с, ЗН), 2,7 дав Пр.5 :з» (т,2Н), 3,0 (м, (м-н)- 2Н), 3,95 (с,ЗН), 7,17 (м, ЗН), 7,5 (т, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 7,67 (д, 2Н),
Ше 7,9 (д, 2Н), 8,42 їх (м, ЗН), 9,93 (с, 1Н) 103 4-(1-Метил-2-етилімідазол-5-іл)-2-(4-Н-циклопропілсульфамо!л)аніліно|піримідин 0,30 (м, 2Н), 0,44 399 |Пр.29 ко (м, 2Н), 1,23 (т,
ЗН),2,06(м, 1Н), (ав) 2,73 (кв, 2Н), 3,95 (с, ЗН), 7,20 (д, 42) 1Н), 7,69 (м, 4Н), 7,90 (д, 2Н), 8,43 (д, 1Н), 9,80 (с, 1Н) 104 4-(1-(2,2,2-Трифторетил)-2-метилімідазол-5-іл|-2-44-("М-(циклопропілметил)сульфамо!ліаніліно)піримідин 0,02 (м, 2Н), 0,30 467 |Пр.30 | (м, 2Н), 0,78 (м,
ГФ) 1Н), 2,40 (с, ЗН), 2,59 (т, 2Н), 5,76 ко (кв, 2Н), 7,21 (д.1Н), 7,46 (т, 1Н), 7,65(д, 2Н), бо 7,73 (сн), 7,81 (д, 2Н), 8,42 (д, 1Н), 9,93 (с, 1Н) б5
105 4-(1-(-2,2,2-Трифторетил)-2-метилімідазол-5-ілІ|-2-(4-(М-(2-метоксіетил)сульфамо!ліаніліно)піримідин 2,50 (с,3Н), 3,13 471 |Пр.30 1 (м, 2Н), 3,29 (с,
ЗН), 3,41 (Т2Н), 5,05 (ушир.с, 1Н), 5,38 (кв, 2Н), 7,03 (дД.1Н), 7,48 (с, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 7,70 (д, 2Н), 7,81 (д2Н), 8,41 (Д, тн) 106 4-(1-(2,2,2-Трифторетил)-2-метилімідазол-5-іл|-2-(4--"М-циклопропілсульфамоїл)аніліно)піримідин 0,30 (м, 2Н), 0,47 453 |Пр.30 70 1 (м, 2Н), 2,03 (м, 1Н), 2,40 (с, ЗН), 5,77 (кв, 2Н), 7,20 (д, 1Н), 7,73 (м,4Н), 7,81 (д, 2Н), 8,42 (д, 1Н), 9,96 (с, 1Н) 107 4-(1-Ізопропіл-2-метилімідазол-5-іл)-2-44-(М-(2-метоксіетил)сульфамо!ліаніліно)піримідин 1,48 (д, 6Н), 2,51 431 |Пр.32 5 (с, ЗН), 2,86 (м, 2Н), 3,16 (с, ЗН), 3,29 (т, 2Н), 5,66 (септ, 1Н), 7,14 (д, 1Н), 7,46 (с, 1Н), 7,49 (т, 1Н), 7,69 (д, 2Н), 7,89 (д, 2Н), 8,45 (д, 1Н), 9,88 (с, 1Н) 108 4-(1,2,4-Триметилімідазол-5-іл)-2-44-(М-(2-метоксіетил)сульфамо!ліаніліно)піримідин 2,28 (с, ЗН), 2,35 416 |Пр.31 з (с, ЗН), 2,90 (кв, се 2Н), 3,18 (с, ЗН), 3,75 (с, ЗН), 6,98 о) (д, 1Н), 7,44 (т, 1Н), 7,70 (д, 2Н), 7,95 (д, 2Н), 8,52 (д, 1Н), 9,95 (с, 1Н) (Се) 109 5-Бром-4-(1,2-диметилімідазол-5-іл)-2-(4-сульфамоїіланіліно)піримідин 2,АА4 (с, ЗН), 3,75 424 |Пр.63 (с, ЗН), 7,15 (с, | «в) 2Н), 7,65 (с, 1Н), 7,75 (д, 2Н), 7,85 с (д, 2Н), 8,70 (с, 1Н), 10,15 (с, 1Н) - 110 5-Бром-4-(1,2-циметилімідазол-5-іл)-2-4-(М-пропілсульфамо/л)аніліно|піримідин 0,78 (т, ЗН), 1,39 466 |Пр.63 - (кв, 2Н), 2,41 (с,
ЗН), 2,68 (кв, 2Н), 3,75 (с, ЗН), 7,35 (т, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 7,70 (д, 2Н), « 7,88 (д, 2Н), 8,70 (с, 1Н) в) с 111 5-Бром-4-(1,2-циметилімідазол-5-іл)-2-14-(М-(З-метоксипропіл)сульфамо!ліаніліно)піримідин 1,58 (кв, 2Н), 2,40 498 |Пр.63 и 4 (с, ЗН), 2,76 (кв, а 2Н), 3,14 (с, ЗН), 3,28 (м, 2Н), 3,73 (с, ЗН), 7,36 (т, 1Н), 7,64 (с, 1Н), -І 7,71 (д2Н), 7,87 (д, 2Н), 8,70 (с, 1Н) т. 112 5-Бром-4-(1,2-циметилімідазол-5-іл)-2-4-(М-метилсульфамої!л)аніліно|піримідин 2,38 (с, 6Н), 3,75 438 |Пр.63 4 (с, ЗН), 7,10 (м, їмо) 1Н), 7,62 (с, 1Н), 7,70 (д, 2Н), 7,87 о (д, 2Н), 8,70 (с, 1Н)
Я») 113 5-Бром-4-(1,2-циметилімідазол-5-іл)-2-14-(М-(циклопропілметил)сульфамо!ліаніліно)піримідин 0,05 (кв, 2Н), 0,31 476 |Пр.63 4 (кв, 2Н), 0,78 (м, 1Н), 2,39 (с, ЗН), 2,60 (т, 2Н), 3,72 (с, ЗН), 7,45 (т, 1Н), 7,60 (с, 1Н),
ГФ) 7,70 (д, 2Н), 7,82 (д, 2Н), 8,70 (с, 1Н) ю 114 4-(1,2,4-Триметилімідазол-5-іл)-2-(4-сульфамо/!ланіліно)піримідин 2,26 (с, ЗН), 2,34 358 |Пр.31
З (с, ЗН), 3,76 (с, во ЗН), 6,95 (с1Н), 7,14 (с2Н), 7,72 (д, 2Н), 7,90 (с, 2Н), 8,50 (с, 1Н), 9,90 (с, 1Н) б5
115/14-(1,2,4-Триметилімідазол-5-іл)-2-І4-(М-метилсульфамоїл)аніліно|Іпіримідин 2,23 (с, ЗН), 2,32 372 |Пр.31
З (с, ЗН), 2,38 (д,
ЗН), 3,75 (с, ЗН), 6,98 (с, 1Нн), 7,18 (м, 1Н), 7,67 (д, 2Н) 7,95 (д, 2Н), 8,50 (д, 1Н), 9,98 (с, 1Н) 116 4-(1,2,4-Триметилімідазол-5-іл)-2-44-(М-(3-М,М-циметиламінопропіл)сульфамо!ліаніліно)піримідин 1,45 (кв, 2Н), 2,05 444 | Пр.31 5 (с, ЗН), 2,12 (т, 70 2Н), 2,15 (с, ЗН), 2,35 (с, ЗН), 2,75 (кв, 2Н), 3,72 (С,
ЗН), 6,95 (д, 1Н), 7,За2(т, 1Нн), 7,68 (д, 2Н), 7,93 (д, 2Н), 8,50 (д, 1Н), 9,95 (с, 1Н) 117 4-(1,2,4-Триметилімідазол-5-іл)-2-(4-(М-трет-бутилсульфамої!л)аніліно|піримідин 1,08 (с, 9Н), 2,27 414 |Пр.31
З (с, ЗН), 2,34 (с,
ЗН), 3,72 (с, ЗН), 6,95 (д, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 7,70 (д, 2Н), 7,90 (д, 2Н), 8,50 (д, 1Н), 9,90 (с, 1Н) 118 14-(1,2,4-Триметилімідазол-5-іл)-2-14-(М-(1,1-циметилпропіл)сульфамо!ліаніліно)піримідин 0,71 (т, ЗН), 1,01 428 |Пр.31
З (с, ЗН), 1,21 (кв, 2Н), 2,30 (с, ЗН), с 2,40 (с, ЗН), 3,77 (с, ЗН), 7,0 о) (дн), 7,14 (сС,1Н), 7,70 (д, 2Н), 7,89 (д, 2Н), 8,58 (д, 1Н), 9,98 (Се) зо (с, 1Н) 11914-(1,2,4-Триметилімідазол-5-іл)-2-І4--(М-циклопропілсульфамої!л)аніліно|піримідин 0,04 (м, 2Н), 0,15 398 |Пр.31 (ав)
З (м, 2Н), 1,78 (м, 1Н), 3,40 (с, ЗН), с 6,64 (д, 2Н), 7,32 (с, 1Н), 7,38 « (д,2Нн), 7,62 3о (ДН), 8,20 (д, - 1Н), 9,63 (с, 1Н) 120 4-(1,2-Диметилімідазол-5-іл)-2-І4-(М-пропілсульфамо/л)аніліно|піримідин 0,75-0,80 (т, ЗН), 387 | Пр.5 1,29-1,41 (м, 2Н), 2,37 (с, ЗН), « 2,64-2,70 (кв, 2н), 3,95 (с, ЗН), 7,18 - с (д, 1Н), 7,32 (т, 1Н), 7,62 (с, 1Н), :з» 7,68 (д, 2Н), 7,90 (д, 2Н), 8,42 (д, 1Н), 9,89 (с, 1Н) 121 14-(1,2-Диметилімідазол-5-іл)-2-І4--(М-циклопропілсульфамої!л)аніліно|піримідин 0,00-0,06 (м, 2Н), 385 | Пр.5 -І 0,08-0,17 (м, 2Н), 1,74-1,80 (м, тн), с» 2,05 (с, ЗН), 3,63 (с, ЗН), 6,87 (д, ко 1Н), 7,31 (с, 1Н), 7,33 (ушир.с, 1Н), (ав) 7,38 (д,2Н), 7,61 (д.2Н), 811 (д, 42) 1Н), 9,60 (с, 1Н) 122 4-(1,2-Диметилімідазол-5-іл)-2-І4-(-М-циклобутилсульфамої!л)аніліно|піримідин 1,4-1,50 (м.2Н), 399 |Пр.5 1,65-1,78 (м, 2Н), 1,84-1,93 (м.2Н), 29 2,37 (с, ЗН),
ГФ) 3,52-3,66 (м, 1Н), 3,94(с, ЗН), 7,19 ко (д, 1Н), 7,63-7,71 (м, АН), 7,89(д, 2Н), 8,43 (д, 1Н), 60 9,89 (с, 1Н) 123 4-(1,2-Диметилімідазол-5-іл)-2-14-(М-(2,2,2-трифторетил)сульфамо!ліаніліно)піримідин 2,38 (с, ЗН), 3,63 421 Пр.Б (кв, 2Н), 3,95 (с,
ЗН), 7,20 (д, 1Н), 7,63 (с, 1Нн), 7,73 (д, 2Н), 7,93 (д, 6Б 2Н), 8,35 (ушир.с, 1Н), 8,43 (д, 1Н), 9,94 (с, 1Н)
124 4-(1,2-Диметилімідазол-5-іл)-2-44-("М-(З-трифторметилфеніл)сульфамо!ліаніліно)піримідин 2,36 (с, ЗН), 3,89 489 Пр.Б5 (с, ЗН), 7,19 (д, 1Н), 7,32-7,37 (м,
ЗН), 7,44 (д, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 7,69 (д, 2Н), 7,87 (д, 2Н), 8,40 (д, 1Н), 9,93 (с, 1Н), 10,50 (ушир.с, 1Н) 125 4-1-Етил-2-метилімідазол-5-іл)-2-(4-(М-метилсульфамої!л)аніліноіпіримідин 9,81 (с, 1Н), 8,43 373 |Пр.28 (д, 18), 7,91 (д, 2Н), 7,75-7,65 (м,
ЗН), 7,27-7,18 (м, 2Н), 4,60 (кв, 2Н), 2,А2-2,37 (м, 6Н), 1,19 (т, ЗН) й ! ще І
Очищають за допомогою флеш-хроматографії, елююючи ЮСМ/295 метанольним розчином амонію (100:0, із збільшенням полярності до 95:5).
З Очищають за допомогою флеш-хроматографії, елююючи ОСМ/Меон (10020, із збільшенням полярності до 95:5). 4 Очищають за допомогою флеш-хроматографії, елююючи ОСМ/Меон (100:0 із збільшенням полярності до 98:2).
З Продукт виділяють шляхом витягання у водній фазі і екстракції ЕГОАс. Екстракти промивають ЇМ водним розчином оцтової кислоти і водним розчином бікарбонату натрію.
Приклад 126 4-(1-Етил-2-метилімідазол-5-іл)-2-(4-14-(2-(2-гідроксіетокси)етил|сульфамоїл|аніліно)піримідин с
Хлорсульфонову кислоту (15Омкл, 2,16бммоль) додають по краплях до розчину о 2-аніліно-4-(1-етил-2-метилімідазол-5-іл)піримідину (приклад 28; 150мг, 0,54ммоль) в тіонілхлориді (Змл), охолодженому до 02С, і суміш перемішують протягом 10 хвилин при 02С, потім нагрівають при 902 протягом 90 хвилин.
Леткі продукти видаляють шляхом випаровування, і одержаний твердий продукт вміщують у високий (Се) вакуум («2мм.рт.ст.) протягом 1 години. Одержаний твердий продукт вміщують в атмосферу азоту, і обережно о додають розчин 2-(2-аміноетил)іетанолу (114мг, 1,08ммоль) і діетилметиламіну в Меон (Змл). Розчин перемішують протягом 30 хвилин, і леткі продукти випаровують. Додають воду (20мл), і осаджений твердий с продукт збирають шляхом фільтрування і промивають водою (2 х1Омл). Залишок розчиняють в Меон (5мл), і « завантажують в амінову колонку Ізоїшще, елююють Меон (ЗОмл), і фракції, що містять продукт, випаровують, з одержанням вказаної в заголовку сполуки (190мг, 79905) у вигляді бежевого твердого продукту. ЯМР 1,18 (т, ЗН), о 2,39 (с, ЗН), 2,89 (т, 2Н), 3,15 (м, 7Н), 4,38 (кв, 2Н), 7,21 (д, 71), 7,71 (м, ЗН), 7,89 (д, 2Н), 8,41 (д, 1Н), 9,82 (с, 1Н); т/2 447.
Приклади 127-144 «
Наступні далі сполуки синтезують аналогічно способу прикладу 126. - с ч 127 1А4-(1-Етил-2-метилімідазол-5-іл)-2-4-(М-(З-ізопропокси-2-гідроксипропіл)усульфамої!ліанілінозпіримідин 11,01 (д, 6Н), 1,20 475 Пр.28 и? (т, ЗН), 2,40 (с,
ЗН), 2,62 (м, 1Н), 2,81 (м, 1Н), 3,23 (д, 2Нн), 3,50 (м, -І 2Н), А,АВ (кв, 2Н), 4,16 (с, 1Н), 7,20 г» (д, 1н), 7,70 (м,
ЗН), 7,84 (д, 2Н), ко 8,40 (д, 1Н), 9,81 (с. тн) о 128 (4-(1-Етил-2-метилімідазол-5-іл)-2-4-І(ІМ-(2-ізоксазол-З-ілоксіетил)сульфамо!ліаніліно)піримідин 1,19 (т, ЗН), 2,40 АТО | Спос.85, (с, ЗН), 3,13 (т, Пр.28 що 2Н), 4.17 (т, 2Н), 4,54 (кв, 2Н), 6,12 (д, 18), 7,20 (д, 1Н), 7,70 (м, АН), 59 7,86 (д, 2Н), 8,40 (Ф. (д, 1Нн), 8,60 (д, 1Н), 9,80 (с, 1Н) ко 129 (4-(1-Етил-2-метилімідазол-5-іл)-2-4-(М-(2-ізотіазол-З-ілоксіетил)сульфамо!ліаніліно)піримідин 1,19 (т, ЗН), 2,39 486 | Спос.86, 1 (с, ЗН), 3,13 (кв, Пр.28 2Н), 4,26 (т, 2Н), бо 4,55 (кв, 2Н), 6,67 (д, 18), 7,20 (д, 1Н), 7,70 (м, АН), 7,84 (д,2Н), 8,40 (д.1Н), 8,81 (д, 1Н), 9,80 (с, 1Н) б5
130 (4-(1-Єтил-2-метилімідазол-5-іл)-2-(4-1М-(2-(1,2,5-тіадіазол-З-ілокси)етил|сульфамо/!л)аніліно)піримідин 1,19 (т, ЗН), 2,39 АВТ | Спос.87, (с, ЗН), 3,18 (кв, Пр.28 2Н), 4,34 (т, 2Н), 4,56 (кв, 2Н), 7,20 (д, 1Н), 7,70 (м,
АН), 7,86 (д, 2Н), 8,25 (с, 1Нн), 8,40 (д, 1Н), 9,80 (с, 1Н) 131 (4-(1-Єтил-2-метилімідазол-5-іл)-2-4-І(М-(3-ізоксазол-З-ілоксипропіл)сульфамої!ліаніліно)піримідин 1,18 (т, ЗН), 1,80 4АВ8А | Спос.88, 1 (м, 2Н), 2,38 (с, Пр.28 70 ЗН), 2,84 (кв, 2Н), 4,16 (т, 2Н), 4,56 (кв, 2Н), 6,25 (С, 1Н), 7,20 (д, 1Н), 7,49 (т, 1Н), 7,68 (м, ЗН), 7,87 (д, 2Н), 8,40 (д, 1Н), 8,59 (с, 1Н), 9,80(с, 1Н) 132 (4-(1-Єтил-2-метилімідазол-5-іл)-2-4-(М-(З-ізотіазол-З-ілоксипропіл)сульфамої!ліаніліно)піримідин 1,18 (т, ЗН), 1,80 500 | Спос.89, 1 (м,2Н), 2,38 (с, Пр.28
ЗН), 2,84 (кв, 2Н), 4,26 (т, 2Н), 4,56 (кв, 2Н), 6,69 (д, 1Н), 7,20 (д, 1Н), 7,А5 (т, 1Н), 7,68 (м, ЗН), 7,87 (д, 2Н), 8,40 (д, 1Н), 8,80 (д, 1Н), 9,80 см (с, 1Н) о 133 (4-(1-Єтил-2-метилімідазол-5-іл)-2-(4-1М-(3-(1,2,5-тіадіазол-З-ілокси)пропіл|ісульфамо/!л)аніліно)піримідин 1,18 (т, ЗН), 1,85 501 Спос.90, 1 (м, 2Н), 2,38 (с, Пр.28
ЗН), 2,91(кв, 2Н), 4,36 (т, 2Н), 4,56 (кв, 2Н), 7,20 (д, (Се) 1Н), 7,45 (т, 1Н), 7,68 (м, ЗН), 7,87 І ав (д, 2Н), 8,30 (с, 1Н), 8,40 (д, 1Н), се 9,80 (с, 1Н) 134 (4-(1-Метил-2-етилімідазол-5-іл)-2-(4-(-М-циклобутилсульфамої!л)аніліно|піримідин 1,23 (т, ЗН), 1,45 413! Пр.29 « (м, 2Н), 1,70 (м,
Зо 2Н), 1,87 (М, 2Н), - 2,93 (кв, 2Н), 3,58 (м, 1Н), 3,95 (с,3Н), 7,20 (д, 1н), 7,69 (м, 4Н), « 7,90 (д, 2Н), 8,43 (д, 1Н), 9,86 (с, 1Н) 8 с 135 (Трифторетил)-2-метилімідазол-5-іл|-2-(4--М-циклобутилсульфамо!л)аніліно|піримідин 1,45 (м, 2Н), 1,70 467 Пр.30 1 (м, 2Н), 1,87 (м, :з» 2Н), 2,40 (с, ЗН), 3,58 (м, 1Н), 5,80 (кв, 2Н), 7,23 (д, « піша ' д, 8,
Ше (д, 1Н), 9,96 (с, 1Н) с» 136 (4-(1-Ізопропіл-2-метилімідазол-5-іл)-2-(І4-(-М-циклобутилсульфамої!л)аніліно|піримідин 1,45 (м, 8Н), 1,72 427| Пр.32 2 (м, 2Н), 1,88 (м, ко 2Н), 3,30 (с, ЗН), 3,60 (м, 1Н), 5,60 (ав) 50 (септ, 1Н), 7,16 (д, 1Н), 7,48 (с, 42) 1Н), 7,68 (д, 2Н), 7,74 (д, 1Н), 7,88 (д, 2Н), 8,48 (д, 1Н), 9,90 (с, 1Н) 29 137 14-(1-Ізопропіл-2-метилімідазол-5-іл)-2-І4-(М-циклопропілсульфамо!л)аніліно|піримідин 0,40 (м, 2Н), 0,50 413 Пр.32
ГФ) З (м, 2Н), 1,50 (д, 6Н), 2,12 (м, 1Н), ко 2,52 (с, ЗН), 5,70 (м, 1Н), 7,17 (д, 1Н), 7,48 (с, 1Н), бо 7,71 (сн), 7,75 (д, 2Н), 7,93 (д, 2Н), 8,49 (д, 1Н), 9,93 (с, 1Н) б5
138 (4-(1-Ізопропіл-2-метилімідазол-5-іл)-2-(4-(М-(циклопропілметил)сульфамо!ліаніліно)піримідин 0,09 (м, 2Н), 0,36 427| Пр.32 4 (м, 2Н), 0,81 (м, 1Н), 1,49 (д, 6Н), 2,60 (с, ЗН), 2,65 (т, 2Н), 5,70 (м, 1Н)У, 7,17 (д, 1Н), 7,АВ (с, 1Н), 7,53 (т, 1Н), 7,72 (д, 2Н), 7,90 (д, 2Н), 8,48 (д, 1Н), 9,90 (с, 1Н) 139 (4-(1-Ізопропіл-2-метилімідазол-5-іл)-2-14-(М-(ціанометил)сульфамо!ліаніліно)піримідин 1,46 (д, 6Н), 2,48 412) Пр.32 5 (с, ЗН), 4,04 (д, 2Н), 5,66 (септ, 1Н), 7,15 (д, 1Н), 7,Аб (с, 1Н), 7,71 (д2Н), 792 (д, 2Н), 8,32 (т, 1Н), 8,48 (д, 1Н), 9,95 (с, 1Н) 140 (4-(1-Ізопропіл-2-метилімідазол-5-іл)-2-(4-(М-(пірид-2-ілметил)сульфамо/!ліаніліно)піримідин 1,46 (д, 6Н), 3,29 464 Пр.32 6 (с, ЗН), 4,05 (ушир.д, 2Н), 5,67 (септ, 1Н), 7,13 (д, 1Н), 7,21 (м, 1Н), 7,36 (д, 1Н), 7,АЗ (с.1Н), 7,69 (м, ЗН), 7,86 (д, 2Н), 8,02 (ушир.т, сем 1Н), 8,42 (д, 1Н), 29 8,Аб (д, 1Н), 9,88 Ге) (с, 1Н) 141 14-(1-Етил-2-метилімідазол-5-іл)-2-14-ІМ-(5-метилпіразин-2-ілметил)сульфамо!л|аніліно)піримідин 1,20 (т, ЗН), 2,40 465 Пр.28 (с, 6Н), 4,11 (с, 2Н), 4,60 (кв, 2Н), (Се) 7,24 (д, 1Н), 7,68 (м, ЗН), 7,85 о (д,2Н), 8,10 (с, 1Н) 8,36 (с, 1Н), се 8,42 (с, 1Н), 8,45 (д, 1Н), 9,82 (с, 1Н) чІ 142 (А4--1-Метил-2-метоксиметилімідазол-5-іл)-2-4-(М-(2-метоксіетил)сульфамо!ліаніліно)піримідин 2,88 (т, 2Н), 3,17 433 Пр.33
Зо (с, ЗН), 3,30 (м, -
БН), 4,05 (с, ЗН), 4,55 (с, 2Н), 7,28 (д, 1Н), 7,49 (т, 1Н), 7,74 (д, ЗН), « 7,92 (д, 2Н), 8,50 (д, 1Н), 9,98 (с, 1Н) 8 с 143 (4-(1,2-Диметилімідазол-5-іл)-2-4-(М-(З-ізотіазол-З-ілоксипропіл)сульфамої!ліаніліно)піримідин 1,81 (м, 2Н), 2,36 А48б | Пр.5, (с, ЗН), 2,87 Спос.89 :з» (кв,2Н), 3,96 (с,
ЗН), 4,13 (т, 2Н), 6,68 (д, 1Н), 7,20 (д, 1Н), 7,43 (т, 1Н), 7,62 (с, 1Н),
Ше 7,68 (д, 2Н), 7,89 (д, 2Н), 8,42 (д, е 1Н), 8,80 (д, 1Н), ко 9,89 (с, 1Н) 144 |(4-(1-Етил-2-метилімідазол-5-іл)-2-14-(ІМ-(2-пропініл)усульфамо/!ліаніліно)піримідин 1,20 (т, ЗН), 2,40 399) Пр.28 (ав) (с, ЗН), 3,05 (с, 1Н), 3,65 (с, 2Н), 42) 4,60 (кв, ?Н), 7,21 (д, 1Н), 7,68 (с, 1НУ, 7,71 (д, 2Н), 7,90 (д, ЗН), 8,45 (д, 1Н), 9,85 (с, о 1Н); т/2 397 о 2 Взаємодіє з 4 еквівалентами цикл обутил аміну/12 еквівалентами диметилетиламіну. Очищають за допомогою флеш-хроматографії, елююючи 60 оСМ/Меосн (98:22, із збільшенням полярності до 95:5).
З Взаємодіє з 4 еквівалентами циклопропіламіну/12 еквівалентами диметилетиламіну. Очищають за допомогою флеш-хроматографії, елююючи осСМ/Меосн (98:22, із збільшенням полярності до 94:6). 4 Взаємодіє з 4 еквівалентами циклопропілметиламіну/12 еквівалентами диметилетиламіну. Очищають за допомогою флеш-хроматографії, елююючи ОСМ/Меон (98:2 із збільшенням полярності до 94:6). ї диметилетиламіну. Продукт екстрагують з водного розчину бікарбонату натрію за допомогою ОСМ. 5) Взаємодіє з 4 еквівалентами 2-амінометилпіридину/9 еквівалентами лиметилетиламіну. Очищають за допомогою флеш-хроматографії, елююючи ОСМ/Месйн (98:2, із збільшенням полярності до 90:10). -40-
Приклад 145 5-Бром-4-(1,2-диметилімідазол-5-іл)-2-(4-(М-(2-метоксіетил)сульфамоїлі|аніліно)піримідин
Бром (вВмкл, О,14ммоль) додають до розчину 4-(1,2-диметилімідазол-5-іл)-2-14-(М-(2-метоксіетил)сульфамоїлі|аніліно)піримідину (приклад 35; 52мг, 0,1Зммоль) в крижаній оцтовій кислоті (2мл), нагрітого до 602. Суміш нагрівають при 602С протягом 4 годин, потім розчинник видаляють шляхом випаровування. Залишок розчиняють в ОСМ (20мл), промивають насиченим водним розчином бікарбонату натрію (2Омл), сушать (колонка Спетеїшї 1005), і очищають за допомогою 70 флеш-хроматографії, елююючи ЮОСМ/295 метанольним розчином амонію (100:0, із збільшенням полярності до 97:3), з одержанням вказаної в заголовку сполуки (З7мг, 6090) у вигляді білої піни. ЯМР 2,40 (с, ЗН), 3,06 (кв, 2Н), 3,20 (с, ЗН), 3,36 (т, 2Н), 3,68 (с, ЗН), 5,00 (т, 1), 7,56 (с, 1Н), 7,67 (д, 2Н), 7,73 (д, 2Н), 7,80 (с, 1Н), 8,53 (с, 1Н); т/2 483.
Приклади 146-148 75 Наступні далі сполуки синтезують аналогічно способу прикладу 145. 146 |5-Бром-4-(1-Етил-2-метилімідазол-5-іл)-2-(4-(ІМ-(2-метоксіетил)сульфамоїлі|аніліно)піримідин 1,25 (т, ЗН), 2,50 (с, 497 Пр.37
ЗН), 3,15 (кв, 2Н), 3,26 (с, ЗН), 3,42 (т, 2Н), 4,33 (кв,2Н), 4,92 (т, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 7,71 (д, 2Н), 7,82 (м, ЗН), 8,61 (с, 1Н) 147 5-Бром-4-(1-(2-метоксіетил)-2-метилімідазол-5-ілІ|-2-14-(М-(2-метоксіетил)сульфамо!ліаніліно)піримідин 2,42 (с, ЗН), 2,89 (м, 525 |Пр.61 1 2Н), 3,02 (с, ЗН), Га 3,16 (с, ЗН), 3,29 (м, 2Н), 3,36 (т, 2Н), Ге) 4,51 (т, 2Н), 7,49 (т, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,72 (д, 2Н), 7,85 (д.2Н), 8,74 (с, 1Н), 10,15 (с, 1Н) ее, 148 5-Бром-4-(1-(2-метоксіетил)-2-метилімідазол-5-ілІ|-2-44-(М-(З-метоксипропіл)сульфамо!ліаніліно)піримідин 1,59 (квін, 2Н), 2,44 539 |Пр.82 І «в 2 (с, ЗН), 2,78 (кв, 2Н), 3,05 (с, ЗН), Ге 3,17 (с, ЗН), 3,28 (т, 2Н), 3,39 (т, 2Н), ЧІ 4,55 (т, ?2Н), 7,39 (т, 1Н), 7,61 (с, 1Н), - 7,73 (д, 2Н), 7,88 (д, 2Н), 8,77 (с, 1Н), 10,19 (с, 1Н) 5 т0 2 Екстрагують в ЕОАс. Очищають за допомогою колонкової хроматографії, елююючи ЮСМ/2965 метанольним розчином амонію (982, із с збільшенням полярності до 94:6). . є» Приклад 149 5-Хлор-4-(1-етил-2-метилімідазол-5-іл)-2-(4-(М-(2-метоксіетил)сульфамоїлі|аніліно)піримідин
М-Хлорсукцинімід (вОмг, О,бммоль) додають до розчину -і 4-(1-етил-2-метилімідазол-5-іл)-2-(4-(М-(2-метоксіетил)сульфамоїліаніліно)піримідину (приклад 37; 208мг, ї» О,бммоль) в крижаній оцтовій кислоті (бмл), і суміш нагрівають при 602С протягом З годин. Розчинник випаровують, і залишок розчиняють в ОСМ (ЗОмл), промивають насиченим водним розчином бікарбонату натрію ко (20мл), водний шар екстрагують ОСМ (20мл). Екстракти в ОСМ об'єднують, сушать (колонка Спетеїці 1005), і о 50 розчинник випаровують. Залишок очищають за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі, елюоюючи ОСМ/290 метанольним розчином амонію (100:0, із збільшенням полярності до 97:3), з одержанням вказаної в заголовку
І) сполуки (110мг, 4495) у вигляді білої піни. ЯМР 1,24 (т, ЗН), 2,45 (с, ЗН), 3,09 (кв, 2Н), 3,28 (с, ЗН), 3,40 (т, 2Н), 4,32 (т, 2Н), 4,92 (т, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 7,72 (д, 2Н), 7,83 (д, 2Н), 7,88 (с, 1Н), 8,49 (с, 1Н); т/2 451.
Приклади 150-153 оо Наступні далі сполуки синтезують аналогічно способу прикладу 149. щі ко 150 |5-Хлор-4-(1,2-диметилімідазол-5-іл)-2-14-ІМ-(2-метоксіетил)сульфамо!л|аніліно)піримідин 2,50 (с, ЗН), 3,15 (кв, 1437 |Пр.35 2Н), 3,26 (с, ЗН), 3,42 (т, 2Н), 3,78 (с, ЗН), 60 4,92 (т, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 7,71 (д, 2Н), 8,01 (д,3Н), 8,07 (Сс/1Н), 8,61 (с, 1) б5 -д41-
151 5-Хлор-4-(1-етил-2-метилімідазол-5-іл)-2-14-(М-(тетрагідрофур-2-ілметил)сульфамо!ліаніліно)піримідин 1,24 (т, ЗН), 1,50 (м, 477 Пр.А1 1 1Н), 1,84 (м, ЗН), 2,48 (с, ЗН), 2,90 (м, 1Н), 3,12 (м, 1Н), 3,73 (м, 2Н), 3,94 (м, 1Н), 4,37 (кв, 2Н), 4,83 (т, 1Н), 7,36 (с, 1Н), 7,70 (д, 2Н), 7,81 (д, 2Н), 7,89(с, 1Н), 8,44 (с, 1Н) 152 5-Хлор-4-(1-етил-2-метилімідазол-5-іл)-2-І4-(М-циклопропілсульфамо!л)аніліно|піримідин 0,60 (м, 4Н), 1,25 (т, 433 Пр.53 70 1 ЗН), 2,31 (м, 1Н), 2,53 (с, ЗН), 4,39 (кв, 2Н), 4,96 (ушир.с, 1Н), 7,З7(с, 1Н), 7,71 (д.2Н), 7,85 (м, ЗН), 8,45 (с, 1Н) 153 |5-Хлор-4-(1-(2-метоксіетил)-2-метилімідазол-5-іл|-2-44-(М-(2-метоксіетил)сульфамої!л|аніліноупіримідин 2,44 (с, ЗН), 2,87 (кв, 481 |Пр.61 1 2Н), 3,03 (с, ЗН), 3,15 (с, ЗН), 3,29 (м, 2Н), 3,38 (м, 2Н), 4,60 (м, 2Н), 7,50 (ушир.т, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 7,72 (д, 2Н), 7,83 (д, ?2Н), 8,63 (с, 13), 1010 (с, 1Н)
Приклад 154 Га 4-(1,2-Диметилімідазол-5-іл)-2-(4-(М-(2,3-дигідроксипропіл)сульфамоїліаніліно)піримідин
Воду (0,5мл), а потім тФОо (2,5мл), додають до розчину о 4-(1,2-диметилімідазол-5-іл)-2-14-(М-(2,2-диметил-1,3-діоксолан-4-ілметил)сульфамоїл) аніліно)піримідину (приклад 38,119мг, О,2бммоль) в ОСМ (2мл), і суміш перемішують при температурі навколишнього середовища протягом 1 години. Розчинник випаровують, і до залишку додають 1М ефірного розчину хлористого водню (5мл)і «о зо ефіру (2О0мл). Одержаний преципітат збирають шляхом фільтрування, і сушать у вакуумі. Твердий продукт суспендують в Меон (2мл), і додають 1М водний розчин гідроксиду літію (2мл), і суміш перемішують протягом 1 о години при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш виливають в колонку ІвоЇїшще ЗСХ-2, С промивають МеонН (1О0х15мл), і продукт елююють 296 метанольним розчином амонію (5хі5мл). Розчинник видаляють шляхом випаровування, з одержанням вказаної в заголовку сполуки (ббмг, 6195) у вигляді білого З твердого продукту. ЯМР 2,38 (с, ЗН), 2,60 (м, 1Н), 2,83 (м, 1), 3,25 (м, 2Н), 3,43 (м, 1Н), 3,95 (с, ЗН), че 4,48 (т, 1Н), 4,70 (д, 1Н), 7,20 (м, 2Н), 7,62 (с, 1Н), 7,69 (д, 2Н), 7,90 (д, 2Н), 8,41 (д, 1Н), 9,90 (с, 1Н); т/2 419.
Приклад 155 5-Хлор-4-(1,2-диметилімідазол-5-іл)-2-(4-сульфамоїланіліно)піримідин «
Суміш 5-хлор-4-(1,2-диметилімідазол-5-іл)-2-4-ІМ-(трет-бутил)сульфамоїлі|аніліно)піримідину (приклад 60; 40. 116мг, 0,267ммоль), трифтороцтової кислоти (2,7мл), води (0,Змл) і анізолу (145мкл, 1,34ммоль), перемішують щей с при температурі навколишнього середовища протягом 72 годин. Потім суміш концентрують шляхом ц випаровування, і залишок обробляють водою і ефіром. Осаджений твердий продукт збирають шляхом ,» фільтрування, промивають водою і простим ефіром, і сушать, з одержанням вказаної в заголовку сполуки (87мг, 8690) у вигляді білого твердого продукту. ЯМР: 2,4 (с, ЗН), 3,78 (с, ЗН), 7,15 (с, 2Н), 7,65 (с, 1Н), 7,73 (д, 2Н), 7,83 (д, 2Н), 8,6 (с, 1Н), 10,11 (с, 1Н); т/2 378 (М-Н). -| Приклад 156 ї» Наступну далі сполуку синтезують аналогічно способу прикладу 155. юю 156 5-Хлор-4-(1,2-диметилімідазол-5-іл)-2-(4--М-метилсульфамо/л)аніліноіпіримідин 2,38 (д, ЗН), 2,43 (с, ЗН), 3,78 (с, ЗН), 391 Пр.71 о 7,2(1Н, кв), 7,67 (м, ЗН), 7,87 (д, 2Н), (М-Н)-
Ф 8,63 (с, 1Н), 10,17 (с, 1Н)
Приклад 157 5-Бром-4-(1-метилімідазол-5-іл)-2-(4-сульфамоїланіліно)піримідин 29 Бром (75,5мг, 0,47ммоль) додають до розчину 4-(1-метилімідазол-5-іл)-2-(4-сульфамоїланіліно)піримідину (ФІ (приклад 15; 0,14г, 0,42ммоль) і ацетату натрію (41,7мг, О,5іммоль) в оцтовій кислоті (4мл), і суміш юю перемішують протягом 1 години. Леткі продукти випаровують, і залишок розподіляють між Е(Ас і насиченим водним розчином бікарбонату калію. Органічну фазу відділяють і сушать. Залишок заздалегідь абсорбують на силікагелі, і очищають за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, елююючи ЮОСМ/296 метанольним бо розчином амонію (9:1), з одержанням вказаної в заголовку сполуки (9мг, 52965). ЯМР 10,14 (с, 1Н), 8,75 (с, 1Н), 7,90-7,69 (м, 4Н), 7,17 (с, 2Н), 3,84 (с, ЗН); т/2 409.
Приклад 158 2-(3-Хлораніліно)-4-(1-(2-ацетамідоетил)імідазол-5-іл|піримідин
Оцтовий ангідрид (0,58мкл, 1,0ммоль) додають до розчину бо 2-(З-хлораніліно)-4-(1-(2-аміноетил)імідазол-5-іл|Іпіримідину (приклад 13; 0,30г, О0,бЗммоль) в піридині (2мл) при -д42-
020. Суміші дають можливість нагрітися до температури навколишнього середовища, і перемішують протягом 2 годин. Додають 7М метанольного розчину амонію (0,5мл), і суміш розбавляють ЕЮАс (1Омл). Преципітат видаляють шляхом фільтрування, і фільтрат заздалегідь абсорбують на силікагелі, Її очищають за допомогою КолонКової хроматографії на силікагелі, елюоюючи ОСМ/295 метанольним розчином амонію (11:1), з одержанням вказаної в заголовку сполуки (88мг, 3990) у вигляді білого твердого продукту. ЯМР 9,68 (с, 1Н), 8,43 (д, 1Н), 8,03-7,96 (м, 2Н), 7,81 (с, 1Н), 7,79 (с, 1Н), 7,60 (дд, 1Н), 7,33 (т, 71Н), 7,12 (д, 1Н), 6,98 (дд, 1Н), 4,56-4,46 (м, 2Н), 3,44-3,37 (м, 2Н), 1,80 (с,З3Н);т/2 357.
Приклад 159 70 Наступну далі сполуку синтезують аналогічно способу прикладу 158, з використанням відповідного сульфонілхлориду замість оцтового ангідриду. 7,57 (дд, 1Н), 7,33 (т, 1Н), 7,24 (д, 1Н), 7,22-7,17 (м, 395 1), 7,00 (дд, 1Н), 4,64-4,57 (м, ?Н), 3,29-3,22 (м, 2Н), 2,78 (с, ЗН)
Приклад 160 4-(1,2-Диметилімідазол-5-іл)-2-І(4-(М-метилсульфамоїл)аніліно|піримідин
М-Метил-4-амінобензолсульфонамід (спосіб 110; 250мг, 1,3ммоль) розчиняють в Меон, (Змл) і додають їм
НСЇ в ефірі (1,Змл, 1,3ммоль). Додають ціанамід (б8мг, 1,бммоль) разом з ОМА (0,5мл). Суміш нагрівають до 1002 протягом ЗОхв. До неї додають 5-(З-диметиламінопроп-2-ен-1-оїл)-1,2-диметилімідазол (спосіб 15; 23Омг, 1,2ммоль) і метоксид натрію (15О0мг, 2,бммоль), і нагрівають до 1802 протягом 71 години. Реакційну суміш виливають в насичений розчин бікарбонату натрію, і одержаний твердий продукт збирають. Твердий продукт С розтирають з гарячим ДМФ і фільтрують. Фільтрат випаровують у вакуумі і очищають за допомогою о флеш-хроматографії на силікагелі, елююючи ЮСМ/296 метанольним розчином амонію (100:0, із збільшенням полярності до 85:15), з одержанням білого твердого продукту, яким дигерують разом з ацетонітрилом, з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді твердого продукту (84мг, 2090). ЯМР: 2,38 (д, 6Н), 3,95 (с,
ЗН), 7,19 (д, 2Н), 7,63 (с, 1Н), 7,68 (д, 2Н), 7,93 (д, 2Н), 8,43 (д, 1Н), 9,91 (с, 1Н); т/2 359. (Се)
Приклади 161-164 о
Наступні далі сполуки синтезують аналогічно способу прикладу 160. с ; (с, ЗН), 3,90 (с, ЗН), 7,20 (д, ча 1Н), 7,30 (ушир.кв, 1Н), 7,37(с, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 8,16 (с/1Н), 8,27 (с,1Н), 8,40 (д, 1Н) 162 |4-(1,2-Диметилімідазол-5-іл)-2-44-(М-(4,5-диметилоксазол-2-іл)сульфамої!л|аніліно)піримідин 1,91 (с, ЗН), 2,02 (с, ЗН), 2,37 440 Спос.15 « (с, ЗН), 3,94 (с, ЗН), 7,16 (д, з тд. оН) ВА (дО, 982 З с (с, 1н) ч » 163 |4-(1,2-Диметилімідазол-5-іл)-2-І4-(М-метилкарбамої!л)аніліно|піримідин 2,36 (с, ЗН), 2,76 (д, ЗН), 3,95 |323 Спос.15 и (с, ЗН), 7,14 (д, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 7,77 (с, 4Н), 8,20 шир.кв, 1Н), 8,40 1н ще с 1) ТИТА ь їх (с, ЗН), 7,02 (д, 1Н), 7,47 (д, 2Н), 7,57 (м, ЗН), 8,31 (ДН),
ГФ 9,33 (с.1Н), 9,77 (с, 18) (ав) 50 Приклад 165
Ф 4-(1,2-Диметилімідазол-5-іл)-2-(4-аміноаніліно)піримідин
Гідроксид натрію (1,2г, З, Оммоль) додають до розчину 4-(1,2-диметилімідазол-5-іл)-2-(4-ацетамідоаніліно)піримідину (приклад 164; 1,25г, 3,88ммоль) в ізопропанолі (12мл) і воді (О,5мл), і суміш нагрівають із зворотним холодильником протягом 90 хвилин. Суміші дають 59 можливість охолодитися, і її розподіляють між насиченим водним розчином бікарбонату натрію і ЕЮАс.
ГФ) Органічний шар відділяють, і леткі продукти випаровують. Залишок очищають за допомогою колонкової 7 хроматографії на силікагелі, елююючи ЮОСМ//М метанольним розчином амонію (96:4), з одержанням вказаної в заголовку сполуки (0,75г, 6990) у вигляді коричневого твердого продукту. ЯМР: 2,33 (с, ЗН), 3,85 (с, ЗН), 4,75 (ушир.с, 2Н), 6,51 (д, 2Н), 6,92 (д, 1Н), 7,22 (д, 2Н), 7,51 (с, 1Н), 8,22 (д, 1Н), 8,90 (с, 1Н); т/2 28. бо Приготування початкових матеріалів:
Початкові матеріали для прикладів вище або є комерційно доступними, або легко приготовляються за допомогою стандартних способів з відомих матеріалів. Наприклад, наступні далі реакції являють собою ілюстрацію, але не обмеження, деяких з початкових матеріалів, що використовуються у вказаних вище реакціях.
Спосіб 1 бо 5-(3-Диметиламінопрол-2-еноїл)-1,2-диметилімідазол -А3-
5--3-Диметиламінопроп-2-еноїл)-2-метилімідазол (З35Омг, 1,р95ммоль) суспендують в ОМЕОМА (14мл) і суміш перемішують і нагрівають при 1002С протягом 56 годин. Надлишок ОМЕОМА видаляють шляхом випаровування, і залишок очищають за допомогою хроматографії елююючи ОСМ/Меон (94:6), з одержанням вказаної в заголовку сполуки 111мг, (2995) у вигляді твердого продукту. ЯМР (СОСІ 3): 2,40 (с, ЗН), 3,00 (с, 6Н), 3,88 (с, ЗН), 5,50 (д, 1Н), 7,47 (с, 1Н), 7, 65 (д, 1Н);т/7: 194.
Спосіб 2 2-(3-Хлораніліно)-4-"1-трифенілметилімідазол-4-іл)піримідин 4-(3-Диметиламінопроп-2-ен-1-оїл)-1-трифенілметилімідазол (спосіб 3) обробляють З-хлорфенілгуанідином 7/0 за умов аналогічних тим, які описуються в прикладі 7, з одержанням вказаної в заголовку сполуки; т/2: 514.
Спосіб З 4-(3-Диметиламінопроп-2-ен-1-оїл)-1-трифенілметилімідазол
Суспензію 4-ацетил-1-трифенілметилімідазолу (спосіб 6; 11,9г, 33,9ммоль) в ОМЕОМА (ЗОмл) нагрівають із зворотним холодильником протягом 24 годин. Розчину дають можливість охолодитися, і преципітат збирають 75 шляхом фільтрування, з одержанням вказаної в заголовку сполуки 10,7г, (7890). т/2: 408.
Способи 4-5
Наступні далі сполуки приготовляють за допомогою процедури способу 3. 20
Спосіб 6 4-Ацетил-1-трифенілметилімідазол
Розчин 4-(1-гідроксіетил)-1-трифенілметилімідазолу (спосіб 10; З30,5г, 8бммоль) в діоксані (50Омл) см 25 й й й й нагрівають до 1002. Додають діоксид марганцю (63,6бг, 0,7Змоль), по частинах, так що підтримується помірна о дефлегмація. Суміші дають можливість трохи охолодитися, і неорганічні тверді продукти видаляють шляхом фільтрування. Леткі продукти видаляють з фільтрату шляхом випаровування, з одержанням вказаної в заголовку сполуки З0,Зг, (99905) у вигляді твердого продукту. ЯМР: 2,55 (с, ЗН), 7,04-7,40 (м, 15Н), 7,43 (с, 1Н), 7,57 (с, 1Н). «со 30 Способи 7-8
Наступні далі сполуки приготовляють за допомогою процедури способу 6. о см « 35 | 8 |Бзацетил.и.бензил-о-метилімідагол ІЯМР: 2,38 (с, З), ЗН), 5,60 (с, 2Н), 24), 7.22-т,31 (м, (с, 11) 2,44 (с, 6,99 (д, ЗН), 7.77 (с, 1Н)) Кк
Спосіб 9 5-(1-Гідроксіетил)-1-метилімідазол
Метилмагнійбромід (10О0мл, ЗМ розчин в діетиловому ефірі, О,3О0моль) додають по краплях до розчину « 5-форміл-1-метилімідазолу (14,5г, О0,1Змоль) в ТГФ (750мл), охолоджують до -202С таким чином, що температура З реакції підтримується нижче за З С. Суміші дають можливість нагрітися до температури навколишнього с середовища, і обережно додають воду (150мл). Водну суміш безперервно екстрагують ЕЮАс. Екстракт в ЕЮАс :з» сушать, і леткі продукти видаляють шляхом випаровування, з одержанням вказаної в заголовку сполуки 14 4"г, (8895) у вигляді твердого продукту. ЯМР: 1,41 (д, ЗН), 4,65-4,77 (м, 1Н), 4,96-5,11 (м, 1Н), 6,72 (с, 1Н), 7,47 (с, 1Н).
Способи 10-11 - 15 Наступні далі сполуки приготовляють за допомогою процедури способу 9. 2» 10. 14-(1-Гідроксіетил)-1-трифенілметилімідазол о |ЯМР: 1,28 (д, ЗН), 4,58 (м, 1Н), 4,83 (д, 1Н), 6,65 (с, 1Н), 7,03-7,10 (м, 6Н), 7,23 ю Вінні око Мн нн о 42) Спосіб 12 1-Бензил-5-форміл-2-метилімідазол
Бензилбромід (21,4мл, 0,18моль) обережно додають до суміші 4-форміл-2-метилімідазолу (18,1г, О0,1бмоль) і карбонату калію (45,0г, О0,ЗЗмоль) в ДМФ (100Омл) при 02С, і реакційній суміші дають можливість нагрітися до о температури навколишнього середовища. Потім суміш розподіляють між ЕЮАс і насиченим водним розчином бікарбонату натрію, органічну фазу відділяють і сушать. Леткі продукти видаляють шляхом випаровування, з ко одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді сирої суміші регіоїзомерів 32,0г, (9995). М/»: 201.
Спосіб 13 бо 4-ІМ-ІЗ-Піролідин-2-он-1-іл)/пропілісульфамо/л)анілін
Сульфанілфторид (6,5г, 37,1ммоль), З-(піролідин-2-он-1-іл)/пропіламін (5,79г, 40,ммоль) і триетиламін (5,69мл, 40,вммоль) в н-бутанолі (15мл) нагрівають із зворотним холодильником протягом 10 годин. Суміші дають можливість охолодитися, додають окисел кремнію, і леткі продукти випаровують. Залишок очищають за допомогою хроматографії, елююючи ЮОСМ/Меон (100:0), із збільшенням полярності до (90:10), з одержанням 65 вказаної в заголовку сполуки. М/:: 297.
Спосіб 14 -дА-
Наступну далі сполуку приготовляють з використанням процедури способу 13.
Г 44. Ам. Тетрагідрофуранілметил)сульфамоїлі|анілін
Спосіб 15 5-(3-Диметиламінопроп-2-ен-1-оїл)-1,2-диметилімідазол 2-Метил-4-ацетилімідазол (129г, 1,04моль) розчиняють в суміші ДМФ (90Омл) і ДМФ-ЮОМА (1,5л), і суміш нагрівають із зворотним холодильником, в атмосфері азоту, протягом 18 годин. Реакційній суміші дають можливість охолодитися до температури навколишнього середовища, продукт кристалізується. Твердий продукт збирають шляхом фільтрування, промивають ДМФ.БМА, а потім простим ефіром, і сушать у вакуумі при 402С, з одержанням вказаної в заголовку сполуки (115г, 5795) у вигляді блідо-коричневого кристалічного твердого продукту. ЯМР 2,13 (с, ЗН), 2,95 (с, 6Н), 3,78 (с, ЗН), 5,56 (д, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 7,53 (с, 1Н); т/» 94. /5 Способи 16-25
Наступні далі сполуки синтезують способом, аналогічним способу 15. 16 /5--3-Диметиламінопроп-2-ен-1-оїл)-1-етил-2-метилімідазол 1,17 (т, ЗН), 2,16 (с, ЗН), 2,95 (с, 6Н), 4,27 208 | Спос.35 1 (кв, 2Н), 5,57 (д, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 7,53 (с, 1Н) 17 І5-(3-Диметиламінопроп-2-ен-1-оїл)-1-(2-метоксіетил)-2-метилімідазол 2,29 (с, ЗН), 2,95 (ушир.с, 6Н), З, 15 (с,ЗН), 238 | Спос.36 2 3,52 (т, 2Н), 4,41 (т, 2Н), 5,58 (д.1Н), 7,51 (д, 1Н), 7,58 (с, 1Н) 18. 1-(1-Бутен-4-іл)-5-(З-диметиламінопроп-2-ен-1-оїл)-2-метилімідазол (СОСІЗ) 2,41 (с, ЗН), 2,49 (кв, 2Н), 2,99 23А | Спос.37
З (ушир.с, 6Н), 4,39 (т, 2Н), 5,02 (с, 1Н), 5,07 (д, 1Н), 5,52 (д, 1Н), 5,79 (м, 1Н), 7,49 (с, с 1Н), 7,66 (д, 1Н) о 19 /15-(3-Диметиламінопроп-2-ен-1-оїл)-1-(ізопропіл)-2-метилімідазол 1,43 (д, 6Н), 2,40 (с, ЗН), 2,95 (ушир.с, 6Н), 222 | Спос.101 7 3,31 (с, ЗН), 5,22 (септ, 1Н), 5,54 (д, 1Н), 7,А8 (с, 1Н), 7,52 (Д, 1Н) 20 |5-"3-Диметиламінопроп-2-ен-1-оїл)-1-метил-2-етилімідазол 1,20 (т, ЗН), 2,62 (кв, 2Н), 2,95 (с, 6Н), 3,78 208 | Спос.96 Ге) 20 1 (с, ЗН), 5,56 (д, 1Н), 7,51(м, 2Н) 21 І5--3-Диметиламінопроп-2-ен-1-оїл)-1-(2,2,2-трифторетил)-2-метилімідазол 2,34 (с, ЗН), 2,85 (с, ЗН), 3,10 (с, ЗН), 5,46 262 | Спос.109 ав) 1 (кв, 2Н), 5,57 (д, 1Н), 7,56 (д, 1Н), 7,62 (с, 1Н) 22 |5-"3-Диметиламінопроп-2-ен-1-оїл)-1-метил-2-ізопропілімідазол 1,20 (д,6Н), 3,05 (м, 1Н), 3,80 (с, ЗН), 5,53 222 | Спос.98 с 5 (д, 1Н), 7,50 (м, 2Н) « 23 |5-"3-Диметиламінопроп-2-ен-1-оїл)-1-метил-2-трифторметилімідазол 2,95 (с, ЗН), 3,15 (с, ЗН), 4,11 (с, ЗН), 5,49 248 | Спос.92 6 (д, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 7,73 (д, 1Н) ч- 24 |5-(З-диметиламінопроп-2-ен-1-оїл)-1,2,4-триметилімідазол 2,21 (с, ЗН), 2,22 (с, ЗН), 2,90 (с, ЗН), 3,05 207 | Спос.107 4 (с, ЗН), 3,58 (с, ЗН), 5,28 (д, 1Н), 7,51 (д, 1Н) 25 |5-(3-Диметиламінопроп-2-ен-1-оїл)-1-метил-2-метоксиметилімідазол 2,87 (с, ЗН), 3,05 (с, ЗН), 3,20 (с, ЗН), 3,83 224 | Спос.93 5 (с, ЗН), 4,45 (с, 2Н), 5,58 (д, 1Н), 7,55 (д, « 1Н), 7,59 (с, 1Н) - с 1 Тільки ДМФ-ОМА використовується як розчинник. м з» 2 Продукти реакції витягують шляхом випаровування. Одержану смолу суспендують в простому ефірі (бОмл), нерозчинні продукти видаляють " шляхом фільтрування, і фільтрат випаровують, з одержанням продукту в твердому вигляді.
З Реакційну суміш нагрівають 96 годин. Реакційну суміш випаровують, і залишок очищають за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі, елююючи ОСМ/Месн (100:0, із збільшенням полярності до 95:5). - 4 Реакційну суміш нагрівають із зворотним холодильником в чистому ДМФ.БМА протягом 72 годин. Реакційну суміш випаровують, і залишок їх розтирають з простим ефіром, і твердий продукт збирають за допомогою фільтрування. 5 Очищають за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі, елююючи ОСМ/295 метанольним розчином амонію (100:0, із збільшенням ке полярності до 95:5). о 50 б Очищають за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі, елююючи ЕОАсС/Меон (100:0, із збільшенням полярності до 70:30). 1 Очищають за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі, елююючи ОСМ/Меон (982, із збільшенням полярності до 92,5:7,5). 42)
Спосіб 26 2-Аміно-4-(1,2-диметилімідазол-5-іл)піримідин 25 5-(3-Диметиламінопроп-2-ен-1-оїл)-1,2-диметилімідазол (спосіб 15; 2,8г, 14,5ммоль) і гуанідингідрохлорид
Ге! (3,5г, 36,3ммоль) суспендують в 1-бутанолі (ЗОмл). Метоксид натрію (3,1г, 5вммоль) додають за один раз, і суміш нагрівають із зворотним холодильником, в атмосфері азоту, протягом 18 годин. Реакційній суміші дають іме) можливість охолодитися до температури навколишнього середовища, і заздалегідь абсорбують на силікагелі, і очищають за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, елююючи ЮОСМ/290 метанольним розчином 60 амонію (100:0, із збільшенням полярності до 95:5), з одержанням вказаної в заголовку сполуки (2,3г, 8490). ЯМР 2,16 (с, ЗН), 3,93 (с, ЗН), 6,52 (с, 2Н), 6,80 (д, 1Н), 7,47 (с, 1Н), 8,17 (д, 1Н); т/з2 190.
Способи 27-32
Наступні далі сполуки синтезують способом аналогічним способу 26. 6Б Пр. Сполука ЯМР т/х ЗМ -ДБ-
2Н), 6,78 (д, 1Н), 7,41 (сн), 8,14 (ДИН) 2Н), 6,49 (ушир.с, 2Н), 6,83 (д, 1Н), 7,51 (с, 1Н),
Ви (дин) 1Н), 5,80 (м, 1Н), 6,49 (ушир.с, 2Н), 6,84 (д, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 8,13 (д, 1Н) 2Н), 6,83 (д, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 8,12 (д, 1Н) ' 2Н), 6,83 (д, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 8,22 (д, 1Н) 1Н), 8,35 (д, 1Н) ! екстрагують ЕЇОАс. Екстракт промивають насиченим розчином солі, сушать і випаровують. випаровують. го
Спосіб 33 1-"Трифенілметил)-2-метил-4-(2-гідроксіетил)імідазол
Трифенілметилхлорид (24,5г, 8вммоль) в ДМФ (10Омл) додають по краплях протягом 1 години до розчину Га 2-метил-4-(2-гідроксіетил)імідазолу (10г, ВОммоль) і триетиламіну в ДМФ (100мл). Реакційну суміш перемішують при температурі навколишнього середовища протягом 18 годин, а потім леткі продукти видаляють шляхом о випаровування. Одержаний твердий продукт перетирають з водою (З х5О0Омл) і ефіром (200мл), збирають шляхом фільтрування і сушать у вакуумі при 602С, з одержанням вказаної в заголовку сполуки (23,7г, 80905) У вигляді блідо-жовтого твердого продукту. ЯМР 1,43 (д, ЗН), 1,62 (с, ЗН), 2,53 (с, 1Н), 4,80 (кв, 1Н), 6,59 (се) (с, 1Н), 7,13 (м, 6Н), 7,37 (м, 9Н); т/2 369. о
Спосіб 34 1-"Трифенілметил)-2-метил-4-ацетилімідазол с 1-«"Трифенілметил)-2-метил-4-(2-гідроксіетил)імідазол (спосіб 33; 23,7г, б4ммоль) суспендують в хлороформі « (180мл) в атмосфері азоту. Активований оксид марганцю(ІМ) (27,8г, 320моль) додають за один раз, і суміш нагрівають із зворотним холодильником протягом З годин. Реакційній суміші дають можливість охолодитися, ї- потім фільтрують Через пад з діатомової землі, і пад ретельно промивають хлороформом. Фільтрат випаровують, з одержанням вказаної в заголовку сполуки (23,4г, 10095) у вигляді блідо-жовтого порошку. ЯМР 1,71 (с, ЗН), 2,53 (с, ЗН), 7,13 (м, 6Н), 7,37 (м, 9Н), 7,52 (с, 1Н); т/2 367. «
Спосіб 35 1-Етил-2-метил-5-ацетилімідазол - с Етилтрифлат (1їмл, 83,2ммоль) додають по краплях протягом 15 хвилин до розчину и 1-«"Трифенілметил)-2-метил-4-ацетилімідазолу (спосіб 34; 23,4г, баммоль) в ОСМ (ЗООмл), і суміш перемішують є» протягом 5 годин при температурі навколишнього середовища. Розчин розбавляють ОСМ (10Омл) і екстрагують 1М водним розчином лимонної кислоти (бх7бмл). Водні екстракти об'єднують, твердий продукт підлужують бікарбонатом натрію і екстрагують ОСМ (5х7Ббмл). Органічні екстракти об'єднують, сушать і випаровують, з і одержанням вказаної в заголовку сполуки (8,59г, 8895) у вигляді блідо-жовтого масла. ЯМР 1,32 (т, ЗН), 2,41 їх (с, 6Н), 4,29 (кв, 2Н), 7,68 (с, 1Н); т/2 153.
Спосіб 36 де 1--2-Метоксіетил)-2-метил-5-ацетилімідазол о 20 Розчин 2-метоксіетилтрифлату (приготовляють в кількості бммоль з 2-метоксіетанолу (І трифторметансульфонового ангідриду за допомогою способу, опублікованого в Зупіпезіз 1982 85) в ОСМ (20мл) 0 додають по краплях до розчину 1-(трифенілметил)-2-метил-4-ацетилімідазолу (спосіб 34; 1,5г, 4Аммоль) в ОСМ (бБмл), і суміш перемішують протягом 40 годин при температурі навколишнього середовища. Леткі продукти видаляють шляхом випаровування, з одержанням твердого продукту (2,4г), який очищають за допомогою го флеш-хроматографії на силікагел, елююючи ОСМ/Меон (100:0, із збільшенням полярності до 95:5), з
Ф! одержанням вказаної в заголовку сполуки (ббОмг, 8890) у вигляді твердого продукту. ЯМР (СОСІ з) 1,91 (с, ЗН), 1,49 (с, ЗН), 2,02 (с, ЗН), 2,43 (м, 2Н), 3,31 (м, 2Н), 6,87 (с, 1Н); т/2 183. о Спосіб 37 1-(1-Бутен-4-іл)-2- метил-5-ацетилімідазол 60 Вказану в заголовку сполуку синтезують способом, аналогічним способу 36, з використанням трифлату, одержаного з циклопропанметанолу. Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді масла після флеш-хроматографії на силікагелі, елююючи ЮСМ/Меон (100:0, із збільшенням полярності до 96:4). ЯМР (СОСІ») 2,43 (м, 8Н), 4,32 (т, 2Н), 5,02 (м, 1Н), 5,08 (с, 1Н), 5,74 (м, 1Н), 7,69 (с, 1Н); т/з: 179.
Спосіб 38 бо ТМ-(2-(Метоксиметокси)етил)|карбамоїлоксиметилі| феніл
Хлорметилметиловий простий ефір (бБмл, б5ммоль) обережно додають до розчину -4в-
ІМ-(2-гідроксіетил)укарбамоїлоксиметил|фенілу (6,45г, ЗЗммоль) і діізопропілетиламіну (12мл, 7Оммоль) в ОСМ (5Омл), і реакційну суміш перемішують при температурі навколишнього середовища протягом 4 годин. Леткі продукти видаляють шляхом випаровування, і залишок розчиняють в Е(ЮАс (100мл), промивають 1М водним /Возчином лимонної кислоти (2х50мл), насиченим водним розчином бікарбонату натрію (5Омл), а потім насиченим розчином солі (50мл), сушать і випаровують, з одержанням вказаної в заголовку сполуки (7,64г, 97905) у вигляді безбарвного масла. ЯМР 3,34 (с, ЗН), 3,42 (кв, 2Н), 3,61 (т, 2Н), 4,60 (с, ЗН), 5,14 (м, ЗН), 7,34 (м, 5Н); т/2 262 (Ма-Ма)".
Спосіб 39 70 -(2-"Метоксиметокси)етил1-4-йодбензолсульфонамід
Суспензію «(М-(2-(метоксиметокси)етил)|карбамоїлоксиметил) фенілу (спосіб з38, 2,4г, 1О0ммоль) і 1095 паладію на вугіллі (ЗООмг) в ТГФ (20мл) перемішують в атмосфері водню, при температурі навколишнього середовища, протягом 18 годин. Каталізатор видаляють шляхом фільтрування, і фільтрат вміщують в атмосферу азоту.
Додають триетиламін (мл, 7,5ммоль) і 4-йодфенілсульфонілхлорид (1,82г, бммоль), і суміш перемішують при 75 температурі навколишнього середовища протягом 2 годин. Реакційну суміш виливають в суміш Е(ОАс (ЗОмл) і 1М водного розчину лимонної кислоти (ЗОмл). Фази розділяють, і водну фазу промивають Е(ОАс (ЗОмл).
Органічні екстракти об'єднують, промивають 1М водним розчином лимонної кислоти (2х3Омл), насиченим розчином солі (ЗОмл), сушать, і леткі продукти видаляють шляхом випаровування, з одержанням вказаної в заголовку сполуки (2,18г, 9895) у вигляді віскоподібного твердого продукту. ЯМР 3,15 (кв, 2Н), 3,31 (с, ЗН), 3,59 (т, 2Н), 4,53 (с, 2Н), 4,96 (т, 1Н), 7,58 (д, 2Н), 7,90 (д, 2Н); т/2 370 (М-Н)
Спосіб 40
М-(2-Метоксіетил)-4-йодбензолсульфонамід
Розчин 4-йодфенілсульфонілхлориду (3,64г, 12ммоль) в ЮОСМ (ЗОмл) додають по краплях до розчину 2-метоксіетиламіну (1,3мл, 1Б5ммоль) і триетиламіну (2мл, 1Бммоль) в ОСМ (бОмл), охолоджують на крижаній бані ЄМ до 09С. Потім суміші дають можливість нагрітися до температури навколишнього середовища, і перемішують о протягом 1 години. Розчинник видаляють шляхом випаровування, і одержане в результаті масло розчиняють
ЕЮОАс (100мл) і промивають 1н водним розчином лимонної кислоти (2х100мл), насиченим розчином солі (100мл) і сушать. Леткі продукти видаляють шляхом випаровування, з одержанням вказаної в заголовку сполуки (4,1г, 10090) у вигляді прозорого масла. ЯМР 3,12 (2Н, кв), 3,28 (ЗН, з), 3,44 (2Н, т), 4,90 (1Н, т), 7,57 (2Н, д), ісе) 7,81 (2Н, д);т/2: 342. о
Способи 41-53
Наступні далі сполуки синтезують способом, аналогічним способу 40. с « " - 7,АТ (д, 2Н), 7,72 (т, ЗН), 7,91 (д,2Н) 3,60 (м, 1Н), 3,92 (м, 1Н), 4,13 (м, 1Н), 4,71 (т, 1Н), 7,52 (д, 2Н), 7,80 (д, 2Н) « е з 1 7,25 (м, БН), 7,48 (д, 2Н), 7,79 (д, 2Н) я ч 7,51 (д, 2Н), 7,80 (д, 2Н) " 3,65 (м, 2Н), 3,84 (м, 1Н), 4,89 (т, 1Н), 7,49 (д, 2Н), 7,80 (д, ?2Н) » -І 5,10 (с, 1Н), 7,51 (д, 2Н), 7,80 (д, 2Н) 47 |М-(Циклопропіл)-4-йодбензолсульфонамід 0,60 (АН, д), 2,27 (1Н, м), 4,85 (1Н, с), 7,60 (2Н, д), 7,90 (2Н, д) 322 во ря иа, » 7,94 (д, 2Н), 8,60 (т, 1Н) а" 7,93 (д, 2Н), 8,43 (т, 1Н) (М-Н)- й 7,51 (д, ?2Н), 7,83 (д, 2Н) (м-н)- 2 7,57 (д, 2Н), 7,87 (д, 2Н) (М-Н)- ; 2 (М-НУ. й 7,52 (д, ?Н), 7,85 (т, 1Н), 7,96 (д, 2Н) ев НН 1 Початковий матеріал приготовляють у відповідності до ЧАС 1966; мо! 88, 2302.
Спосіб 54 65 М-трет-Бутоксикарбоніл-4-йодбензолсульфонамід
Розчин ди-трет-бутил дикарбонату (10г, 4бммоль) в ОСМ (8Омл) додають по краплях протягом 15хв. до -Д7-
розчину, що перемішується, 4-йодбензолсульфонаміду (11,3г, 40ммоль), 4-диметиламінопіридину (488мг, 4ммоль) і триетиламіну (б,2мл, 44ммоль) в ЮОСМ (5Омл). Реакційну суміш перемішують при температурі навколишнього середовища протягом 2 годин, а потім розчинник видаляють шляхом випаровування. Залишок
Возчиняють в ЕЮАс (240мл), промивають 1М водним розчином лимонної кислоти (2 х1бОмл), насиченим розчином солі (1бОмл), сушать, і видаляють розчинник шляхом випаровування, з одержанням оранжевого твердого продукту. Сирий продукт перекристалізують з Е(ОАс/ізогексану, збирають шляхом фільтрування, двічі промивають ізогексаном і сушать, з одержанням вказаної в заголовку сполуки (10,25г, 6790) у вигляді білуватих кристалів. ЯМР 1,40 (с, 9Н), 7,71 (д, 2Н), 7,90 (д, 2Н) ;т/2 382 (М-Н).
Спосіб 55 4-(1,2-Диметилімідазол-5-іл)-2-(4--М-(трет-бутоксикарбоніл)-М-(2-(2-метоксіетокси)етил|Ісульфамоїл)аніліно) піримідин 2-(2-Метоксіетокси)етанол (5Омкл, 0,4ммоль), а потім діїзопропілу азодикарбоксилат (0,мл, 0,4ммоль), додають до розчину, що перемішується, 75. 4-(1,2-диметилімідазол-5-іл)-2-14-І(ІМ-(третбутоксикарбоніл)сульфамоїл|аніліно)дпіримідину (приклад 36; ООмг, 0О,2ммоль) і трифенілфосфіну (105мг, О4ммоль) в безводному ТГФ (4мл), в атмосфері азоту, при 020.
Реакційній суміші дають можливість нагрітися до температури навколишнього середовища, і перемішують протягом 1 години. Суміш виливають безпосередньо в колонку Ізоїще 5СХ-2, елююють спочатку МеОоНнН (дх15мл), а потім продукт елююють 296 метанольним розчином амонію (бх15мл). Розчинник випаровують, і залишок розчиняють в Е(Ас (25мл), промивають насиченим водним розчином бікарбонату натрію (2 х25мл), сушать, і випаровують розчинник, з одержанням вказаної в заголовку сполуки (77мг, 7195) у вигляді жовтого масла. ЯМР 1,38 (с, 9Н), 2,49 (с, ЗН), 3,38 (с, ЗН), 3,56 (м, 2Н), 3,68 (м, 2Н), 3,76 (т, 2Н), 3,96 (с, ЗН), 4,06 (т, 2Н), 7,03 (д, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,78 (д, 2Н), 7,93 (д, 2Н), 8,40 (д, 1Н); т/2 547.
Способи 56-57 с
Наступні далі сполуки синтезують способом, аналогічним способу 55. г) 56 4-(1,2-Диметилімідазол-5-іл)-2-І(І4-(М-(трет-бутоксикарбоніл)-М-2-(2-(2-метоксіетокси)етокси|етилусульфамо!л)аніліно|піримідин (Се) о с « м. ші с ;» -І
ЧК» іме) о 50 42)
Ф) іме) 60 б5
57 4-(1,2-Диметилімідазол-5-іл)-2-14-(М-(трет-бутоксикарбоніл)-(М-(2-(2-(2-(2-метоксіетокси)етокси|етокси)етил)сульфамо!ліаніліно)пісимідин с о (Се)
Зо о с з 1,38 591 |Пр.36 - (с,9Н) 2 Ав (с, зн), « 3,37 дю й - с зн) 3,56 :з» (м, 2Нн), 3,65 (м, 8н), і 3,79 (т, ве 2Нн), ка 3,96 (с,
Га ШК зн) 4,04 4) (т, 2Нн), 7,01 (д, 1н), 7 А (Ф, с, 1н), іме) 7,56 (с, 1), бо 7,79 (д, 2Нн), 7,92 (д, 2Нн), б5 8,40 (дн)
1,38 |635|Пр.36 (с, он), 2,48 (с, зн), 3,37 (с, зн), 3,56 (м, 2Н), 3,65 (м, 12н), 3,79 (т, 2Н), 3,96 (с, зн), 404 (т, тих 7,01 (д, 1н), тА (с, 1н), с 7,56 (в о 1н), 7,9 (д, 2н), Ге) 7,92 д о 2н), вдо с ід 1 «
Спосіб 58 4-Йодбензолсульфонілфторид ї- 18-Краун-б (0,5г) і фторид калію (11,6г, 200ммоль) додають до розчину йодбензолсульфонілхлориду (30,3Гг, 10Оммоль) в ацетонітрилі (100мл), і суспензію перемішують протягом 18 годин при температурі навколишнього середовища. Нерозчинні продукти видаляють шляхом фільтрування, і розчинник видаляють з фільтрату шляхом « 20 випаровування. Залишок розчиняють в Е(ОАс (З00Омл), промивають водою (2 х150мл), насиченим розчином солі з с (100мл), сушать, і випаровують розчинник, з одержанням вказаної в заголовку сполуки (27,54г, 96905) у вигляді білого твердого продукту. ЯМР 7,70 (д, 2Н), 8,01 (д, 2Н); т/2 286. :з» Спосіб 59 4-(1,2-Диметилімідазол-5-іл)-2-(4-(фторсульфоніл)аніліно|піримідин
Карбонат цезію (2,3г, 7,2ммоль) додають до дегазованого розчину - 2-аміно-4-(1,2-диметилімідазол-5-іл)піримідину (спосіб 26; 756мг, 4ммоль), 4-йодсульфонілфториду (спосіб 58; 1,50г, 5,2мМмМоль), трис(дибензилиденацетон)дипаладію(О) (92мг, О,18ммоль) і - 2,2'-біс(дифенілфосфіно)-1,1-бінафтилу (124мг, 0,18ммоль) в діоксані (Збмл), в атмосфері азоту. Суміш з нагрівають при 8092С протягом 18 годин, а потім дають їй можливість охолодитися до температури 5 навколишнього середовища. Суміш виливають у воду (50мл), і екстрагують ОСМ (2х5Омл). Органічні екстракти о об'єднують, промивають насиченим розчином солі (5Омл), сушать, і випаровують розчинник. Залишок
Ф заздалегідь абсорбують на силікагелі і очищають за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, елююючи ЮСМ/295 метанольним розчином амонію (100:0, із збільшенням полярності до 97:3), з одержанням вказаної в заголовку сполуки (984мг, 7190) у вигляді блідо-жовтого твердого продукту. ЯМР 2,38 (с, ЗН), 3,96 дво (с, ЗН), 7,28 (д, 1Н), 7,65 (с, 1Н), 8,00 (д, 2Н), 8,13 (с, 2Н), 8,47 (д, 1Н), 10,32 (с, 1Н); т/2 348.
Спосіб 60 (Ф, 4-(1--2-Метоксіетил)-2-метилімідазол-5-іл|-2-М-(4-фторсульфоніланіліно)піримідин ка Вказану в заголовку сполуку синтезують із сполуки способу 28, способом, аналогічним способу 59, за винятком того, що реакційну суміш випаровують перед витяганням водною фазою і екстрагуванням ЕАс. бо Сирий продукт очищають за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, елоюючи ОСМ/Меон (9822, із збільшенням полярності до 96:4). ЯМР: (СОСІ 5) 2,52 (с, ЗН), 3,27 (с, ЗН), 3,61 (т, 2Н), 4,68 (т, 2Н), 7,11 (д, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 7,89 (д, 2Н), 7,96 (д, 2Н), 8,41 (д, 1Н); т/2 392.
Спосіб 61 2-Аміно-5-бром-4-(1,2-диметилімідазол-5-іл)піримідин 65 Вказані в заголовку сполуки синтезують із сполуки способу 26, способом, аналогічним способу прикладу 145, за винятком того, що реакційну суміш нагрівають при 602С протягом 1,5 годин, розбавляють водою і підлужують -БО0-
2М водним розчином гідроксиду натрію. Одержаний твердий продукт збирають шляхом фільтрування і сушать у вакуумі при 602С. ЯМР: 2,38 (с, ЗН), 3,72 (с, ЗН), 6,84 (с, 2Н), 7,55 (с, 1Н), 8,38 (с, 1Н); т/2 269.
Спосіб 62
М-(2-Метоксіетил)-М-метил-4-йодбензолсульфонамід
Гідрид натрію (144мг, З,бммоль) додають по частинах до розчину
М-(2-метоксіетил)-4-йодбензолсульфонаміду (спосіб 40, 1г, Зммоль) в ТГФ (1Омл), і суміш перемішують при температурі навколишнього середовища протягом 15 хвилин. Додають йодметан (23Омкл, З,бммоль), і реакційну суміш перемішують протягом 18 годин. Обережно додають воду (ЗОмл), і суміш екстрагують ефіром (4Омл). 7/0 Об'єднані органічні шари промивають насиченим розчином солі (50мл), сушать, і випаровують леткі продукти.
Залишок очищають за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі, елююючи ізогексан/ЕЮОАс (100:0, із збільшенням полярності до 10:1), з одержанням вказаної в заголовку сполуки (7ЗОмг, 6990) у вигляді прозорого масла. ЯМР 2,78 (с, ЗН), 3,16 (т, 2Н), 3,22 (с, ЗН), 3,45 (т, ЗН), 7,42 (д, 2Н), 7,80 (д, 2Н); т/2 356.
Способи 63-64
Наступні далі сполуки синтезують способом, аналогічним способу 62.
АН), 7,АВ8 (д, 2Н), 7,87 (д, 2Н) ю
Спосіб 65 4-Мезилбромбензол
До розчину 4-бромтіоанізолу (22,3г, 1їммоль) в ОСМ (250мл) частинами по 10г додають м-хлорпероксибензойну кислоту (40г, 23ммоль). Преципітат видаляють шляхом фільтрування і промивають с ром. Фільтрат випаровують у вакуумі, і одержаний твердий продукт перекристалізують з ЕН (біля 180мл),з (9 одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді безбарвних кристалів 11,7г (4595). Т.пл. 1003-1062.
Спосіб 66
М-(3-Морфолінопропіл)-4-йодбензолсульфонамід 4-Йодфенілсульфонілхлорид (3,03г, їОммоль) в ОСМ (ЗОмл) по краплях додають протягом 15 хвилин до ї-о 3о розчину 4-(3З-амінопропіл)уморфоліну (1,75мл, 12ммоль) і триетиламіну (1,7мл, 12ммоль) в ОСМ (5Омл), «2 охолодженому на крижаній бані. Суміші дають можливість нагрітися до температури навколишнього середовища, і перемішують протягом 15 хвилин. Додають воду (5Омл), і фази розділяють. Органічний шар см промивають водою (5Омл) і насиченим розчином солі (5Омл), сушать (колонка Спетеїші 1010) і випаровують, з.йї чЕ одержанням вказаної в заголовку сполуки (4,10г, 10095) у вигляді бежевого твердого продукту. ЯМР 1,70 (м, 2Н), 2,43 (м, 6Н), 3,14 (т, 2Н), 3,71 (м, 4Н), 7,08 (с, 1Н), 7,58 (д, 2Н), 7,85 (д, 2Н); т/2411. ге
Спосіб 67 1-ІЗ-ІМ,М-Диметиламіно)протлтіо|-4-бромбензол
З-«(Диметиламіно)пропілхлориду гідрохлорид (3,48г, 22ммоль) по частинах додають до суспензії « дю 4-бромтіофенолу (3,78г, 20ммоль) і карбонату калію (5,52г, 40ммоль) в ДМФ (40мл), і реакційну суміш з нагрівають до 602С протягом 15 хвилин. Суміші дають можливість охолодитися до температури навколишнього с середовища, виливають у воду (10Омл) і екстрагують Е(Ас (2х100Омл). Екстракти об'єднують, промивають :з» насиченим розчином солі (Зх100мл), сушать (колонка Спетеїці 1010) і випаровують, з одержанням вказаної в заголовку сполуки (5,25г, 96905) у вигляді блідо-жовтого масла. ЯМР 1,76 (м, 2Н), 2,20 (с, 6Н), 2,35 (т, 2Н), 450 2.93 (т, 2Н), 7,18 (д, 2Н), 7,38 (д, 2Н); т/2 276. -І Спосіб 68 1-(3,3,3-Трифторпропілтіо)-4-бромбензол ве З-Бром-1,1,1-трифторпропан (6б40мкл, бммоль) додають до суміші 4-бромтіофенолу (945мг, Бмоль) і
ГІ карбонату калію (7бОмг, 5,бммоль) в ДМФ (Б5мл), і реакційну суміш нагрівають при 402 протягом 1 години. о 50 Суміші дають можливість охолодитися до температури навколишнього середовища, виливають у воду (50мл) і екстрагують ЕЮАс (2хЗ3Омл). Екстракти об'єднують, промивають насиченим розчином солі (ЗхЗОмл), сушать
ФО (колонка Спетеїші 1010) і випаровують, з одержанням вказаної в заголовку сполуки (1,36бг, 9590) у вигляді блідо-жовтого масла. ЯМР 2,56 (м, 2Н), 3,13 (т, 2Н), 7,31 (д, 2Н), 7,51 (д, 2Н); т/2 285 (М).
Спосіб 69 1-(1-Бутилтіо)-4-бромбензол о Вказані в заголовку сполуки синтезують способом, аналогічним способу 68. ЯМР 0,85 (т, ЗН), 1,38 (м, 2Н), 1,51 (м, 2Н), 2,96 (т, 2Н), 7,23 (д, 2Н), 7,46 (д, 2Н); т/2 244 (МУ. о Спосіб 70 1-І3-(«М,М-Диметиламіно)пропілсульфоніл|-4-бромбензол 60 Оксон (14г, 2З3ммоль) додають до розчину 1-І3-«-М,М-диметиламіно)пропілтіо|-4-бромбензолу (спосіб 67; 5,24г, 19ммоль) в Меон (15Омл) і воді (ЗОмл), і суміш перемішують при температурі навколишнього середовища протягом 90 хвилин. Реакційну суміш виливають в колонку Ізоїще 5СХ-2, промивають МЕеОН (бх4іОмл), і елююють продукт 295 метанольним розчином амонію (10х4Омл). Розчинник випаровують, і залишок очищають за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі, елююючи ЮОСМ/296 метанольним розчином амонію бо (100:0, із збільшенням полярності до 94:6), з одержанням вказаної в заголовку сполуки (4,68г, 8095) у вигляді блідо-жовтого масла. ЯМР 1,62 (м, 2Н), 2,03 (с, 6Н), 2,19 (т, 2Н), 3,32 (м, 2Н), 7,81 (м, 4Н); т/2 306.
Спосіб 71 1-(3,3,3-Трифторпропілсульфоніл)-4-бромбензол
Оксон (3,7г, бммоль) додають до розчину 1-(3,3,3-трифторпропілтіо)-4-бромбензолу (спосіб 68, 1,36, 4,75ммоль) в Меон (25мл) і воді (мл), і суміш перемішують при температурі навколишнього середовища протягом 18 годин. МеоН випаровують, і додають воду (20мл), і суміш екстрагують ОСМ. Екстракти сушать (колонка Спетеїші СЕ 1005), і розчинник видаляють шляхом випаровування, з одержанням вказаної в заголовку сполуки (1,43г, 9595) у вигляді білого твердого продукту. ЯМР 2,62 (м, 2Н), 3,67 (м, 2Н), 7,86 (с, 4Н); т/2 316 (М).
Спосіб 72 1-41-Бутилсульфоніл)-4-бромбензол
Вказану в заголовку сполуку синтезують із сполуки за способом 69 способом, аналогічним способу 71. ЯМР: 0,80 (т, ЗН), 1,31 (м, 2Н), 1,47 (м, 2Н), 3,29 (т, 2Н), 7,78 (д, 2Н), 7,86 (д, 2Н); т/2 276 (М).
Спосіб 73
З-Метокси-1-пропанолметансульфонат
Метансульфонілхлорид (1,75мл, 22ммоль) додають до розчину З-метокси-1-пропанолу (1,81г, 20ммоль) і триетиламіну (3,3Бмл, 24ммоль) в ЮОСМ (4Омл), охолодженого на крижаній бані, і суміш перемішують при температурі навколишнього середовища протягом 18 годин. Додають ЮОСМ (25мл) і воду (5Омл), і фази розділяють, і водний шар екстрагують ОСМ (25мл). Екстракти об'єднують, промивають водою (5Омл) і насиченим розчином солі (5Омл), сушать (колонка Спетеїш СЕ1010) і випаровують, з одержанням вказаної в заголовку сполуки 3,25г (9795) у вигляді блідо-жовтого масла. ЯМР 2,00 (м, 2Н), 3,01 (с, ЗН), 3,35 (с, ЗН), 3,49 (т, 2Н), 4,38 (т, 2Н).
Спосіб 74 1--3-Метоксипропілсульфоніл)-4-бромбензол с
Карбонат калію (2,8г, 2оммоль) додають до розчину З-метоксипропан-1-іл метансульфонату (спосіб 73; 3,25г, о 19,3ммоль) і 4-бромтіофенолу (3,48г, 18,4ммоль) в ДМФ (ЗОмл), і суміш нагрівають при 402 протягом 4 годин.
Суміші дають можливість охолодитися до температури навколишнього середовища, виливають у воду (100Омл), і екстрагують ЕЮАс (2х5Омл). Екстракти об'єднують, промивають насиченим водним розчином бікарбонату натрію (5Омл) і насиченим розчином солі (2х5Омл), сушать (колонка Спетеїцші СЕ1010), і видаляють леткі продукти іс), шляхом випаровування. Залишок розчиняють в Меон (15Омл), і по частинах додають воду (ЗОмл) і оксон (13,4г, о 21,бммоль). Суміш перемішують при температурі навколишнього середовища протягом 18 годин. Меон випаровують, додають воду (5Омл), і розчин екстрагують ОСМ (Зх5Омл). Екстракти об'єднують, промивають с насиченим розчином солі (5О0мл), сушать (колонка Спетеїш! СЕ1010) і випаровують. Залишок очищають за «фр допомогою флеш-хроматографії на силікагелі, елююючи ізогексан:Е(Ас (100:0, із збільшенням полярності до 3о 90:10), з одержанням вказаної в заголовку сполуки (3,32г, 6295) у вигляді безбарвного масла. ЯМР 1,95 (м, 2Н), - 3,19 (м, 2Н), 3,26 (с, ЗН), 3,41 (т, 2Н), 7,70 (д, 2Н), 7,78 (д, 2Н).
Спосіб 75
З-Гідроксіізоксазол «
Гідроксиламіну гідрохлорид (З5г, О0,5моль) додають до розчину гідроксиду натрію (58г, 1,45моль) у воді (580мл). Додають Меон (боОмл), а потім по частинах додають етилпропіолят (Звмл, 0,37моль), і одержаний З с розчин перемішують при температурі навколишнього середовища протягом 6 днів. Суміш підкисляють до рН 2 "з концентрованою хлористоводневою кислотою, а потім насиченим хлоридом натрію. Розчин екстрагують ОСМ " (8х50Омл), екстракти об'єднують, сушать, і випаровують розчинник. Твердий залишок промивають гарячим ізогексаном (ЗхЗООмл), і кінцевій суспензії дають можливість охолодитися, і одержаний твердий продукт - 15 збирають шляхом фільтрування, сушать у вакуумі, з одержанням вказаної в заголовку сполуки (11,16г, 35905) У вигляді білого твердого продукту, що кристалізувався. ЯМР 6,04 (с, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 11,16 (с, 1Н); т/2 85 (М). ве Спосіб 76 г) 3-Оксо-2,3-дигідроізотіазол
Гліцинамід.НСІ (тІмоль) суспендують в ДМФ (500мл) і по краплях додають ЗО 2Сіо (ЗООмл) протягом 1,5 о години з охолоджуванням, підтримуючи температуру реакції в межах між 5 і 1020. Реакційну суміш перемішують
Ф при 10-159С2 протягом б годин, в цей момент обережно додають воду (500мл). Твердий продукт видаляють шляхом фільтрування, і фільтрат екстрагують простим ефіром (2л). Ефірний розчин промивають насиченим розчином солі (200мл) і випаровують у вакуумі, з одержанням блідо-жовтого твердого продукту (132г) - А.
Водний шар екстрагують ОСМ (2хб0Омл). Порції ОСМ об'єднують і промивають ефіром і водою. Органічний шар промивають насиченим розчином солі і випаровують у вакуумі, з одержанням кремового твердого продукту (18Гг)
Ф, - В. А і В об'єднують, розчиняють в ефірі, сушать і додають активоване деревне вугілля. Розчин фільтрують, і ко фільтрат випаровують у вакуумі, з одержанням блідо-жовтого твердого продукту (104,3г). Цей твердий продукт розтирають з ізогексаном, з одержанням вказаної в заголовку сполуки (91,3г, 9090). Т.пл.: 102-596. 60 Спосіб 77
Етинілкарбамоїл
До рідкого амонію (ЗООмл) протягом 2 годин додають метилпропіолат (52,4г, 0,62моль), підтримуючи температуру при -702С. Амонію дають можливість випаруватися, і реакційну суміш випаровують у вакуумі, з одержанням вказаної в заголовку сполуки (43г), яку використовують без додаткового очищення. Т.пл.: 54-55960. 65 Спосіб 78 3-Оксо-2,3-дигідро-1,2,5-тіадіазол
До розчину, що перемішується, етинілкарбамоїлу (спосіб 77; 43г, 0,62моль) у воді (310мл), охолодженому на крижаній бані, за один раз додають тіосульфат амонію (92,35г, 0,62моль). Реакційній суміші дають можливість нагрітися до кімнатної температури протягом 5 годин. До реакційної суміші швидко, протягом 10 хвилин, додають
ВОЗчЧИН йоду (79,2г, 0,31моль) в Меон (Тл), з одержанням темного розчину. Додають амоній тіосульфат, до тих пір, поки не одержать жовтий розчин. Розчинник випаровують приблизно до 40Омл, і суміш екстрагують простим ефіром (ЗхЗ0Омл). Ефірний розчин промивають насиченим розчином солі (100мл), пропускають через папір для розділення фаз і випаровують у вакуумі, з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді блідо-оранжевого твердого продукту (32,8г, 5290). Т.пл.: 70-7196, 70 Спосіб 79 3-(2-(Бутоксикарбоніламіно)етокси|ізоксазол
Діїзопропілазодікарбоксилат (1,Тмл, 5,5мММоль) додають по краплях до розчину 2-(трет-бутоксикарбоніламіно)етанолу (85Омкл, 5,бммоль), З-гідроксіїзоксазолу (спосіб 75; 425мг, БбБммоль) і трифенілфосфіну (1,44г, 5,бммоль) в ТГФ (20О0мл), і суміш перемішують при температурі навколишнього 75 середовища протягом 18 годин. Розчинник випаровують, і залишок очищають за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі, елююючи ізогексан:'Е1:ОАс (100:0, із збільшенням полярності до 4:1), з одержанням вказаної в заголовку сполуки (50бмг, 4495) у вигляді білого твердого продукту. ЯМР 1,43 (с, 9Н), 3,56 (м, 2Н), 4,32 (м, 2Н), 4,90 (с, 1Н), 5,98 (с, 1Н), 8,16 (с, 1Н); т/2 229.
Способи 80-84
Наступні далі сполуки синтезують способом, аналогічним способу 79, з використанням відповідного аміну і гетероциклу як початкових матеріалів.
Монети ЕНН Жив 1Н), 8,81 (д, 1Н) 7 о 1Н), 6,83 (м, 1Н), 8,61 (с, 1Н) 83 |3-(З-(трет-(Бутоксикарбоніламіно)пропокси|ізотіазол 1,36 (с, 9Н), 1,80 (м, 2Н), 3,04 (кв,2Н), 4,17 (т, 2Н), 6,71 (д, 259 Спос.76 нн ен ех Мн шк НА ШК 84 |3-(З-(трет-(Бутоксикарбоніламіно)пропокси)|-1,2,5-тіадіазол 1,36 (с,9Н), 1,80 (м, 2Н), 3,04 (кв, 2Н), 4,17 (т, 2Н), 6,80 (м, 260 Спос.78 ротом етенятнни оди ет юнюм ре о с
Спосіб 85 3-(2-Аміноетокси)ізоксазолу гідрохлорид в
АМ Хлористий водень в діоксані (1Омл) додають до розчину з 3-(2-(трет-бутоксикарбоніламіно)етокси|їзоксазолу (спосіб 79; 50Омг, 2,2ммоль) в діоксані (1Омл), і суміш перемішують при температурі навколишнього середовища протягом З днів. Одержаний твердий продукт збирають шляхом фільтрування, промивають ефіром і сушать, з одержанням вказаної в заголовку сполуки (298мг, 8395) у вигляді білого твердого продукту. ЯМР 3,20 (м, 2Н), 4,39 (т, 2Н), 6,13 (с, 1Н), 8,30 (с, ЗН), « 8,69 (с, 1Н); т/2 129. шщ с Способи 86-90 й Наступні далі сполуки синтезують способом, аналогічним способу 85. и? 45/86 32 Аміноетокси)зотіазолу гідрохлорид 0039 (м, ОН), 446 (т ОН), 6,76 (д, 1Н), 7.28 (с, 1Н), 8.40 (с, ЗН), 8,87 (д, 1Н) 145 Спос.в0) - 2 89 з дмнопролокси зотіволуідрахлорид 0202 (м. 29), 289 (м, 2Н). 436 С 2Н), БВ (д, ТР), ВО (с, ЗН), ВВ С, 1) 169 Стос о /80 З4З-Амінопропокси) 1.2,5-тадіазолугідрохлорид 2,02(м, 2), 23 (мон 44 (т о) во (с, З ве(сН) 0000000 160 спос
Ге Шо Способи 91-94
Ф Наступні далі сполуки синтезують за допомогою процедури, як описано ДдХОС 1987, 2714-2716. щі о ю
Способи 95-109 60 Наступні далі сполуки приготовляють з використанням процедур, аналогічних тим, що описуються в дос 1987, 2714-2726. 95 |(5-Метил-4-(М-метил-М-пропіоніламіно)ізоксазол 1,09 (т, ЗН), 2,08 (кв, 2Н), 2,38 (с, ЗН), 3,16 169 Спос.91 65 (с, ЗН), 8,16 (с, 1Н)
Бонні НО ЕЕ він ПІБ (с, ЗН), 7,72 (с; 1Н) (с, ЗН), 8,20 (с, 1Н)
Ман кс асо НИКА (с, ЗН), 7,75 (с, 1Н) прежнеентнння 0 селнеененя ее септаплет), 8,01 (с, 1Н) 70 (с, ЗН), 4,99 (1Н, септаплет), 8,09 (с, 1Н) (ушир.м, 1Н), 7,81 (с, 1Н) поз здиметтлмноютают єнота 00005000 2Н), 8,06 (с, 1Н) з 7
Спосіб 110
М-Метил-4-амінобензолсульфонамід 4-Амінобензолсульфонілфторид (200мг, 1,14ммоль) розчиняють в розчині метиламіну в ЕЮН (Змл, с 25 надлишок), і нагрівають до 802С протягом 45 хвилин, потім охолоджують до кімнатної температури і залишають ге) перемішуватися протягом ночі. Розчинник випаровують у вакуумі, і азеотропно відганяють разом з ефіром, з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді твердого продукту (16бОмг, 7596). ЯМР: 2,12 (с, ЗН), 5,85 (с, 2Н), 6,59 (д, 2Н), 7,37 (д, 2Н); т/з 187.
Спосіб 111 шо 30 2-Аміно-4-(1,2-диметилімідазол-5-іл)-5-хлорпіримідин ав! 2-Аміно-4-(1,2-диметилімідазол-б5-іл)піримідин (спосіб 26; 378мг, 2ммоль) і М-хлорсукцинімід (267мгГ, 2ммоль) розчиняють в крижаній оцтовій кислоті (7мл), в атмосфері азоту. Реакційну суміш нагрівають при 659 с протягом 18 годин, коли додають додатковий М-хлорсукцинімід (89мг, 0,б6бммоль), і реакційну суміш нагрівають ч;Е при 652С протягом додаткових 2 годин. Леткі продукти видаляють шляхом випаровування, і залишок розчиняють 35 у воді (1Омл). Значення рН розчину доводять до 11-12 шляхом додання 4095 водного розчину гідроксиду натрію. ї-
Осаджений твердий продукт збирають шляхом фільтрування, і обережно промивають водою, сушить у вакуумі при 602С, з одержанням вказаної в заголовку сполуки (3З44мг, 7790) у вигляді жовтого твердого продукту. ЯМР 2,35 (с, ЗН), 3,75 (с, ЗН), 4,83 (с, 2Н), 7,53 (с, 1Н), 8,27 (с, 1Н); т/2 224. « 20 Приклад 166 -о
Наступне далі ілюструє найбільш типові фармацевтичні дозовані форми, що містять сполуку формули (І) або с її фармацевтично прийнятну сіль, або її складний ефір, що гідролізується іп мімо (тут і далі, сполука Х), для :з» терапевтичного або профілактичного використання у людей: -І ї» ю о 50 т
Натрій юстрмелою 180 о з 60 ов со» капсула 2 Лактоза Євр. Фарм. А88,5 (е): Ін'єкція | (БОмг/мл) 1М розчин гідроксиду натрію 15,096о0б'єм/об'єм
О,1М Хлористоводневої кислоти (для доведення рН до 7,6)
Поліетиленгліколь 400 4,595 мас/об'єм
Вода для ін'єкції до 10095
Натрій фосфат Брит. Фарм. 3,буомас/об'єм
О,1М розчин гідроксиду натрію |15,096об'єм/об'єм
Вода для ін'єкції до 10095 (9): Ін'єкція ЇЇ (мг/мл, рН 6, за допомогою буфера) с
Натрій фосфат Брит. Фарм. 2,2696мас/об'єм (8)
Поліетиленгліколь 400 3З,5БУмас/об'єм
Вода для ін'єкції до 10095 (се)
Зауваження о
Вказані вище препарати можуть бути одержані за допомогою звичайних процедур, добре відомих в області с фармацевтики. Таблетки (а)-(с) можуть бути забезпечені покриттям для ентерального всмоктування за допомогою звичайних засобів, наприклад, шляхом створення покриття з ацетатфталату целюлози. « і -
Claims (26)
1. Сполука формули (1): « 40 М М ! З с зро (3, Гл (т и » те п в «І ві - Пл 45 м'я щу - і т т» ЕЕ де де: в" б Ї і І і б бамої. (Фі. іл, С о являє собою галоген, нітро, ціано, гідрокси, аміно, карбокси, карбамоїл, меркапто, С 4 .валкіл, Сі валкокси, Фо Со. валкеніл або С». валкініл; р дорівнює 0-4; де значення в можуть бути однаковими або різними; В? являє собою сульфамоїл або групу К2-К.-; 4 дорівнює 0-2; де значення в2 можуть бути однаковими або різними; і де рд-0-5; ВЗ являє собою галоген, нітро, ціано, гідрокси, трифторметил, трифторметокси, аміно, карбокси, карбамоїл, іФ) меркапто, сульфамоїл, С.ізалкіл, Созалкеніл, Созалкініл, С. залкокси, С. залканоїл, М-(С. залкіл)аміно, км М,М-(С.залкіл)»аміно, С..залканоїламіно, М-(С.4 залкіл)укарбамоїл, М,М-(С4-залкіл)»карбамоїл, С.залкіле(О)4, де а дорівнює 0-2, М-(С. залкіл)усульфамоїл або М,М-(С. залкіл)уосульфамоїл; де КЗ може бути необов'язково бо заміщеним на атомі вуглецю одним або декількома К-; п дорівнює 0-2, де значення в можуть бути однаковими або різними; В" являє собою водень, С 4.валкіл, Со валкеніл, Со валкініл, Сз вциклоалкіл, феніл або гетероциклічну групу, зв'язану з вуглецем; де Б" може бути необов'язково заміщеним на атомі вуглецю одним або декількома В 9; і де, якщо вказана гетероциклічна група містить залишок -МН-, його азот може бути необов'язково заміщеним б5 групою, вибраною з КГ";
В? ї 85 є незалежно вибраними з водню, галогену, нітро, ціано, гідрокси, трифторметокси, аміно, карбокси, карбамоїлу, меркапто, сульфамоїлу, С.валкілу, Совалкенілу, С»овалкінілу, С.валкокси, С. валканоїлу, Сі валканоїлокси, /М-(С- валкіл)аміно, /М,М-(С. валкіл)»гаміно, С. валканоїламіно, /-М-(С. валкіл)укарбамоїлу,
М.М-(С. валкіл)»карбамоїлу, С. валкіле(О)4, де а дорівнює 0-2, С. валкоксикарбонілу, М-(С. валкіл)усульфамоїлу, М,М-(С 4 валкіл)осульфамоїлу, С. валкілсульфоніламіно, Сз вциклоалкілу або 4-7--ленної насиченої гетероциклічної групи; де В? і ЕК? незалежно один від одного можуть бути необов'язково заміщеними на атомі вуглецю одним або декількома КК"; і де, якщо вказана 4-7--ленна насичена гетероциклічна група містить залишок -МН-, його азот може бути необов'язково заміщеним групою, вибраною з В; КК? є вибраним з С..валкілу, Совалкенілу, Совалкінілу, Сз.ациклоалкілу, Сз вциклоалкілС . валкілу, фенілу, гетероциклічної групи, фенілС. валкілу або (гетероциклічна група)С..валкілу; де К? може бути необов'язково заміщеним на атомі вуглецю одним або декількома КУ; і де, якщо вказана гетероциклічна група містить залишок -МН-, його азот може бути необов'язково заміщеним групою, вибраною з В"; В? являє собою -С(0)-, -Щ(В .")С(0)-, -СЧ(ОМ(В 7)-, -8(0)-, -ОС(ОМ(В")80»-, -502М(В")- або -Щ(В")80»-; де К т являє собою водень або С..валкіл, необов'язково заміщений одним або декількома В. ї г дорівнює 1-2; ВУ, ве ії Ві є незалежно вибраними з галогену, нітро, ціано, гідрокси, аміно, карбокси, карбамоїлу, меркапто, сульфамоїлу, Сі валкілу, Совалкенілу, Совалкінілу, Стівалкокси, С. валкоксісС- валкокси, Сі валкоксіс валкоксіС- валкокси, С. валканоїлу, С. валканоїлокси, М-(С. валкіл)аміно, М,М-(С. валкіл)»аміно,
С. валканоїламіно, М-(С; валкіл)укарбамоїлу, М,М-(С. валкіл)»карбамоїлу, Сі валкіле(О)4, де а дорівнює 0-2,
С. валкоксикарбонілу, ІМ-(С. валкіл)усульфамоїлу, М, ч-(С. валкіл)угсульфамоїлу, С. валкілсульфоніламіно, Сзациклоалкілу, фенілу, гетероциклічної групи, фенілС. валкіл-Ко-, (гетероциклічна група)С. валкіл-К-, феніл-Ко. або (гетероциклічна група)-Бе-; де КУ, 95 ії в! незалежно один від одного можуть бути необов'язково сч заміщеними на атомі вуглецю одним або декількома БК); і де, якщо вказана гетероциклічна група містить залишок -МН-, його азот може бути необов'язково заміщеним групою, вибраною з ВК; о Кк являє собою -О-, -М(К Р)-, -С(0)-, -ЩАР)С(О)-, -«С(ОМ(КР)-, -8(О)5-, -ЗО2М(КР)- або -М(КР)5О»-; де КР являє собою водень або С. валкіл, і з дорівнює 0-2; ВУ ОА", ВК ої В" є незалежно вибраними з С.далкілу, С.далканоїлу, С. .далкілсульфонілу, (Се)
С. далкоксикарбонілу, карбамоїлу, М-(С..лалкіл)карбамоїлу, М,М-(С..лалкіл)карбамоїлу, бензилу, о бензилоксикарбонілу, бензоїлу і фенілсульфонілу; де В, В, ВК Її Вл, незалежно один від одного, можуть бути необов'язково заміщеними на атомі вуглецю одним або декількома в; і с ве, ве, В! і в) є незалежно вибраними з галогену, нітро, ціано, гідрокси, трифторметокси, трифторметилу, Ж аміно, карбокси, карбамоїлу, меркапто, сульфамоїлу, метилу, етилу, метокси, етокси, ацетилу, ацетокси, м метиламіну, етиламіно, диметиламіно, діетиламіно, М-метил-М-етиламіно, ацетиламіно, М-метилкарбамоїлу, М-етилкарбамоїлу, М,М-диметилкарбамоїлу, М,М-діетилкарбамоїлу, М-метил-М-етилкарбамоїлу, метилтіо, етилтіо, метилсульфінілу, етилсульфінілу, мезилу, етилсульфонілу, метоксикарбонілу, етоксикарбонілу, М-метилсульфамоїлу, М-етилсульфамоїлу, М,М-диметилсульфамоїлу, М,М-діетилсульфамоїлу або « 20 М-метил-М-етилсульфамоїлу; з або її фармацевтично прийнятна сіль або її складний ефір, що гідролізується іп мімо.
с
2. Сполука формули (І) за п. 1, де Б' являє собою галоген, аміно, С 46алкіл або Сі валкокси, або її :з» фармацевтично прийнятна сіль, або її складний ефір, що гідролізується іп мімо.
3. Сполука формули (І) або за п. 1, або за п. 2, де р дорівнює 0-2; де значення КЕ" можуть бути однаковими або різними, або її фармацевтично прийнятна сіль, або її складний ефір, що гідролізується іп мімо. -І
4. Сполука формули (І) за будь-яким з пп. 1-3, де К? являє собою сульфамоїл або групу К2-КР-; де їх КЗ? є вибраним з С. валкілу, Со.валкенілу, Со-валкінілу, Сз вциклоалкілу, фенілу або гетероциклічної групи; де КЕ? може бути необов'язково заміщеним на атомі вуглецю одним або декількома КУ; де В? являє собою -М(В .7)С(0)-, -С(ОМ(В7)-, -8(0),, -ОС(ОМ(В ")80»-, -502МЩ(В7)- або -М(В 7)80»-; де В" о 20 являє собою водень або С. .валкіл, і г дорівнює 2; Ф КЗ є вибраним з галогену, гідрокси, аміно, ціано, карбамоїлу, С. валкілу, С4.валкокси, Сі валкоксісС і валкокси, С) валкоксіс валкоксіС- валкокси, М,М-(С. валкіл)»гаміно, Сі валкіле(О)4, де а дорівнює 2, С»звциклоалкілу, фенілу, гетероциклічної групи, фенілС. валкіл-Ко- або (гетероциклічна група)-Ке-; де КУ може бути необов'язково заміщеним на атомі вуглецю одним або декількома ву; Кг являє собою -О-; і о В) є вибраним з галогену, гідрокси, метилу або метокси; іме) або її фармацевтично прийнятна сіль, або її складний ефір, що гідролізується іп мімо.
5. Сполука формули (І) за будь-яким з пп. 1-4, де 4 дорівнює 0 або 1, або її фармацевтично прийнятна 60 сіль, або її складний ефір, що гідролізується іп мімо.
6. Сполука формули (І) за будь-яким з пп. 1-5, де 4 дорівнює 1, і Б? знаходиться в параположенні по відношенню до -МН-групи аніліну формули (І), або її фармацевтично прийнятна сіль, або її складний ефір, що гідролізується іп мімо.
7. Сполука формули (І) за будь-яким з пп. 1-6, де КЗ являє собою галоген, або її фармацевтично прийнятна бо сіль, або її складний ефір, що гідролізується іп мімо.
8. Сполука формули (І) за будь-яким з пп. 1-7, де п дорівнює 0 або 1, або її фармацевтично прийнятна -58в-
сіль, або її складний ефір, що гідролізується іп мімо.
9. Сполука формули (І) за будь-яким з пп. 1-8, де ЕК" являє собою водень, С /.валкіл або Со валкеніл; де В? може бути необов'язково заміщеним на атомі вуглецю одним або декількома КЗ; де ВУ є вибраним з галогену, аміно, Сі. валкокси, Сі валканоїламіно, Сі валкілсульфоніламіно, фенілу або гетероциклічної групи; або її фармацевтично прийнятна сіль, або її складний ефір, що гідролізується іп мімо.
10. Сполука формули (І) за будь-яким з пп. 1-9, де КЕ? і КЗ є незалежно вибраними з водню або С. валкілу; де ВЗ ії 9 незалежно один від одного можуть бути необов'язково заміщеними на атомі вуглецю одним або то декількома БК; де К? є вибраним з галогену або метокси; або її фармацевтично прийнятна сіль, або її складний ефір, що гідролізується іп мімо.
11. Сполука формули (І) за п. 1, де: В" являє собою хлор, аміно, метил або метокси; р дорівнює 0-2; де значення в можуть бути однаковими або різними; В? являє собою сульфамоїл, М-(тетрагідрофур-2-илметил)сульфамоїл, М-(циклопропілметил)сульфамоїл, М-(фур-2-илметил)сульфамоїл, М-(2,2-диметил-1,3-діоксолан-4-ілметил)сульфамоїл, М-(ціанометил)сульфамоїл, М-(карбамоїлметил)сульфамоїл, М-метилсульфамоїл, М-(4-фторбензил)сульфамоїл, М-(піридин-2-ілметил)сульфамоїл, М-(піридин-3-ілметил)сульфамоїл, М-(4-метилтіазол-2-іл)сульфамоїл, М-(З-метилоксазол-5-ілметил)сульфамоїл, М-(тетрагідропіран-2-ілметил)сульфамоїл, М-(2-метилпіразин-5-іл)усульфамоїл, ІМ-(2-(2-гідроксіетоксі)етил|сульфамоїл, М-(2-гідроксіетил)сульфамоїл, ІМ-(2,2,2-трифторетил)сульфамоїл, М-(2-метоксіетил)сульфамоїл, М-(2-мезилетил)сульфамоїл, М-(2-бензилоксіетил)сульфамоїл, М-(2,2-диметоксіетил)усульфамоїл, М-(2-(М,М-диметиламіно)етилІісульфамоїл, СМ М-(2-піперидин-1-ілетил)сульфамоїл, М-(2-(метоксиметоксі)етил|сульфамоїл, М-етилсульфамоїл, о ІМ-(2-(2-метоксіетоксі)етил|сульфамоїл, М-12-(2-(2-метоксіетокси)етокси|етил)сульфамоїл, ІМ-(2-42-(2-(2-метоксіетоксі)етокси|етокси)етил)сульфамоїл, М-(2-піридин-2-ілетил)сульфамоїл, М-(2-піридин-4-ілетил)сульфамоїл, М-(2-ізоксазол-З-ілоксіетил)сульфамоїл, М-(2-ізотіазол-З-ілоксиетил)сульфамоїл, М-(2-1,2,5-тіадіазол-З-ілоксіетил)сульфамоїл, (Се) М-метил-М-(2-метоксіетил)сульфамоїл, М-|З-(2-оксопіролідин-1-іл)упропіл|Ісульфамоїл, М-(З-метоксипропіл)сульфамоїл, М-пропілсульфамоїл, ІМ-(2,3-дигідроксипропіл)сульфамоїл, о М-(З-морфолінопропіл)сульфамоїл, М-І3-(М,М-диметиламіно)пропіл|сульфамоїл, Ге ІМ-(3,3,3-трифторпропіл)сульфамоїл, М-(2,2-диметил-3-гідроксипропіл)сульфамоїл, М-(З-гідроксипропіл)сульфамоїл, М-(З-етоксипропіл)сульфамоїл, М-(2-гідроксипропіл)сульфамоїл, З М-(З-ізопропоксипропіл)усульфамоїл, М-(З-ізопропокси-2-гідроксипропіл)сульфамоїл, ї- М-(3-ізоксазол-З-ілоксипропіл)сульфамоїл, М-(З3-ізотіазол-З3-ілоксипропіл)сульфамоїл, ІМ-(3-1,2,5-тіадіазол-З-ілоксипропіл)сульфамоїл, М-(1,1-диметилпропіл)сульфамоїл, М-метил-М-(З-морфолінопропіл)сульфамоїл, М-бутилсульфамоїл, М-трет-бутилсульфамоїл, « М-(2-гідроксибутил)сульфамоїл, М-метил-М-трет-бутилсульфамоїл, М-пентилсульфамоїл, М-(5-гідроксипентил)сульфамоїл, М-(4,5-диметилоксазол-2-іл)усульфамоїл, М-(циклопропіл)сульфамоїл, - с М-(циклобутил)сульфамоїл, М-(З-трифторметилфеніл)сульфамоїл, М-алілсульфамоїл, М-(2-пропініл)усульфамоїл, а М-метилкарбамоїл, ацетамідо, мезиламіно або мезил; ,» а дорівнює 0 або 1; ВЗ являє собою бром або хлор; п дорівнює 0 або 1; - ВК являє собою водень, метил, етил, ізопропіл, З-бутеніл, бензил, 2-фталімідоетил, 2-аміноетил, їх 2-метоксіетил, 2-ацетамідоетил, 2-мезиламіноетил або 2,2,2-трифторетил; В? ї 25 є незалежно вибраними з водню, метилу, етилу, ізопропілу, трифторметилу або метоксиметилу; ді або її фармацевтично прийнятна сіль, або її складний ефір, що гідролізується іп мімо. ав | 20
12. Сполука формули (І) за п. 1, вибрана з: 2--4-(М-(циклопропілметил)сульфамоїлі|аніліно)-4-(1,2-диметилімідазол-5-іл)піримідину; с 4-(1-етил-2-метилімідазол-5-іл)-2-14-ІМ-(2-метоксіетил)сульфамоїліаніліно)піримідину; 4-(1-етил-2-метилімідазол-5-іл)-2-14-(М-(З-метоксипропіл)сульфамоїліаніліно)піримідину; 4-(1-етил-2-метилімідазол-5-іл)-2-14-ІМ-(циклопропілметил)сульфамої!л|аніліно)піримідину; 4-(1-етил-2-метилімідазол-5-іл)-2-І4-(М-циклопропілсульфамо/!л)аніліно|піримідину; ГФ) 4-(1-метил-2-ізопропілімідазол-5-іл)-2-44-ІМ-(циклопропілметил)сульфамоїлі|аніліно)піримідину; 4-(1,2-диметилімідазол-5-іл)-2-І4-(М-циклопропілсульфамо/!л)аніліно|піримідину; ко 4- 4 Й Й - і -2- Щ 4 щі ті Й Й . (1,2-диметилімідазол-5-іл)-2-І4--(М-циклобутилсульфамої!л)аніліно|піримідину; 4-(1,2-диметилімідазол-5-іл)-2-14-(М-(2,2,2-трифторетил)сульфамоїлі|аніліно)піримідину і 60 4-(1-ізопропіл-2-метилімідазол-5-іл)-2-І(4-(М-циклобутилсульфамоїл)аніліно|піримідину; або її фармацевтично прийнятна сіль, або її складний ефір, що гідролізується іп мімо.
13. Сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль, або її складний ефір, що гідролізується іп мімо, за будь-яким з пп. 1-12, придатна як лікарський засіб.
14. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль, або її бо складний ефір, що гідролізується іп мімо, за будь-яким з пп. 1-12, в поєднанні з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм.
15. Фармацевтична композиція за п. 14, яка містить сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль, або її складний ефір, що гідролізується іп мімо, за будь-яким з пп. 1-12, в поєднанні з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм, придатна для продукування інгібіторного впливу на клітинний цикл (проти проліферації клітин) у теплокровної тварини, такої як людина.
16. Застосування сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, або її складного ефіру, що гідролізується іп мімо, за будь-яким з пп. 1-12, у виробництві лікарських засобів, придатних при наданні інгібіторного впливу на клітинний цикл (проти проліферації клітин) у теплокровних тварин, таких як людина. 70
17. Спосіб продукування інгібіторного впливу на клітинний цикл (проти проліферації клітин) у теплокровної тварини, такої як людина, потребуючої такого лікування, при якому вводять вказаній тварині ефективну кількість сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, або її складного ефіру, що гідролізується іп мімо, за будь-яким з пп. 1-12.
18. Спосіб одержання сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі або ефіру, що 7/5 Підролізується іп мімо, за п. 1, при якому проводять взаємодію піримідину формули (ІЇ) М СО) й (З, с М і 20 ща не ін р: З рі рБ5 рб : . с 25 де КУ, К", КУ, КУ, п мають значення вказані вище, а І є групою, що заміщується, з аніліном формули (ЇЇ) і) НАМ (1) (2, (Се) 30 щи о де В", В2, р, 4 мають значення, вказані вище, і, сч якщо необхідно, наступне перетворення сполуки формули (І) в іншу сполуку формули (І); видалення будь-якої захисної групи; чІ утворення фармацевтично прийнятної солі або солі, що гідролізується іп мімо. 35 ! м - - ! ! і -
19. Спосіб одержання сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі або ефіру, що гідролізується іп мімо, за п. 1, при якому проводять взаємодію сполуки формули (ІМ) (М но що « І 40 МН. о Ір - с (г з де В", В2, р, 4 мають значення вказані вище; із сполукою формули (М) Ех що - ІЧ - т» (г, г ка Т 7 ие и 4») ІЧ ід р: де ВЗ, 27, В», 5, п мають значення, вказані вище, Т є О або 5; КХ може бути однаковим або різним і Ф) вибраний з С. валкілу, і, ка якщо необхідно, наступне перетворення сполуки формули (І) в іншу сполуку формули (І); видалення будь-якої захисної групи; во утворення фармацевтично прийнятної солі або солі, що гідролізується іп мімо.
20. Спосіб одержання сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі або ефіру, що гідролізується іп мімо, за п. 1, де К? є сульфамоїльною групою або групою К2-К., і ЕР являє собою групу МНЗО» -, при якому здійснюють взаємодію піримідину формули (МІ) б5 щу; м рого пи Се 2 ЗО, В пулу х з 70 І-й де КЗ, ВУ, Е?, 25, п мають значення, вказані вище, а Х є групою, що заміщується, з аміном формули (МІЇ) КЗ-МН»,, (МІ) де К? має значення, вказане вище, і, якщо необхідно, наступне перетворення сполуки формули (І) в іншу сполуку формули (І); видалення будь-якої захисної групи; утворення фармацевтично прийнятної солі або солі, що гідролізується іп мімо.
21. Спосіб одержання сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі або ефіру, що Гідролізується іп мімо, за п. 1, при якому проводять взаємодію піримідину формули (МІП) М МН. (МІ) хе (3, з шк ЇМ с дл о іш що (Се) де ВЗ, ВК", 5, В, п мають значення, вказані вище, о із сполукою формули (ІХ) не (іх) с Зо щи - де В", В2, р, 4 мають значення, вказані вище, а У є групою, що заміщується; і, якщо необхідно, наступне перетворення сполуки формули (І) в іншу сполуку формули (І); видалення будь-якої захисної групи; « утворення фармацевтично прийнятної солі або солі, що гідролізується іп мімо. з с
22. Застосування сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, або її складного ефіру, що гідролізується іп мімо, за будь-яким з пп. 1-12, у виробництві лікарських засобів, придатних для лікування раку. ;»
23. Застосування сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, або її складного ефіру, що гідролізується іп мімо, за будь-яким з пп. 1-12, у виробництві лікарських засобів, придатних для лікування лейкемії і раку грудей, легень, товстої кишки, прямої кишки, шлунка, простати, сечового міхура, підшлункової -І залози і яєчників.
24. Застосування сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, або її складного ефіру, що ве гідролізується іп мімо, за будь-яким з пп. 1-12, у виробництві лікарських засобів, придатних для лікування ко лейкемій, лімфоїдних злоякісних і солідних пухлин, таких як карцинома і саркома тканин, таких як печінка, нирки, простата і підшлункова залоза. о
25. Застосування сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, або її складного ефіру, що Ф гідролізується іп мімо, за будь-яким з пп. 1-12, у виробництві лікарських засобів, придатних для уповільнення росту первинних і рецидивуючих солідних пухлин, наприклад, товстої кишки, грудей, простати, легень і шкіри.
26. Застосування сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, або її складного ефіру, що ов Підролізується іп мімо, за будь-яким з пп. 1-12, у виробництві лікарських засобів, придатних для інгібування росту первинних і рецидивуючих солідних пухлин, наприклад, деяких пухлин товстої кишки, грудей, простати, Ф) легень, вульви і шкіри. ка 27. Застосування сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, або її складного ефіру, що гідролізується іп мімо, за будь-яким з пп. 1-12, у виробництві лікарських засобів, придатних для лікування бо раку (солідних пухлин і лейкемій), фібропроліферативних і диференціюючих порушень, псоріазу, ревматоїдного артриту, саркоми Капоші, ангіоматозу, гострих і хронічних нефропатій, атероми, атеросклерозу, артеріального рестенозу, аутоїмунних захворювань, гострого і хронічного запалення, захворювань кісток і захворювань очей з поліферацією сітчастих судин. 65 Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2005, М 11, 15.11.2005. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0021726.5A GB0021726D0 (en) | 2000-09-05 | 2000-09-05 | Chemical compounds |
| PCT/GB2001/003864 WO2002020512A1 (en) | 2000-09-05 | 2001-08-30 | Imidazolo-5-yl-2-anilino-pyrimidines as agents for the inhibition of the cell proliferation |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA74206C2 true UA74206C2 (uk) | 2005-11-15 |
Family
ID=9898838
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2003042977A UA74206C2 (uk) | 2000-09-05 | 2001-08-30 | Імідазоло-5-іл-2-анілінопіримідини як агенти для інгібування проліферації клітин |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6969714B2 (uk) |
| EP (1) | EP1351958B1 (uk) |
| JP (1) | JP3523641B2 (uk) |
| KR (1) | KR100802368B1 (uk) |
| CN (1) | CN1269813C (uk) |
| AR (1) | AR033836A1 (uk) |
| AT (1) | ATE269327T1 (uk) |
| AU (2) | AU8419201A (uk) |
| BG (1) | BG107579A (uk) |
| BR (1) | BR0113496A (uk) |
| CA (1) | CA2417148C (uk) |
| CZ (1) | CZ2003617A3 (uk) |
| DE (1) | DE60103935T2 (uk) |
| DK (1) | DK1351958T3 (uk) |
| EE (1) | EE05430B1 (uk) |
| ES (1) | ES2221904T3 (uk) |
| GB (1) | GB0021726D0 (uk) |
| HK (1) | HK1057553A1 (uk) |
| HU (1) | HUP0302922A3 (uk) |
| IL (1) | IL154292A0 (uk) |
| IS (1) | IS2055B (uk) |
| MX (1) | MXPA03001511A (uk) |
| MY (1) | MY127126A (uk) |
| NO (1) | NO324059B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ523787A (uk) |
| PL (1) | PL360627A1 (uk) |
| PT (1) | PT1351958E (uk) |
| RU (1) | RU2284327C2 (uk) |
| SK (1) | SK287277B6 (uk) |
| TW (1) | TWI242559B (uk) |
| UA (1) | UA74206C2 (uk) |
| WO (1) | WO2002020512A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA200300612B (uk) |
Families Citing this family (54)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9828511D0 (en) | 1998-12-24 | 1999-02-17 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| GB9919778D0 (en) | 1999-08-21 | 1999-10-27 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| GB0004888D0 (en) | 2000-03-01 | 2000-04-19 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical compounds |
| GB0004890D0 (en) | 2000-03-01 | 2000-04-19 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical compounds |
| GB0004886D0 (en) | 2000-03-01 | 2000-04-19 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical compounds |
| GB0004887D0 (en) | 2000-03-01 | 2000-04-19 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical compounds |
| GB0007371D0 (en) | 2000-03-28 | 2000-05-17 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical compounds |
| GB0016877D0 (en) | 2000-07-11 | 2000-08-30 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| US7129242B2 (en) | 2000-12-06 | 2006-10-31 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Anilinopyrimidine derivatives as JNK pathway inhibitors and compositions and methods related thereto |
| US7122544B2 (en) * | 2000-12-06 | 2006-10-17 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Anilinopyrimidine derivatives as IKK inhibitors and compositions and methods related thereto |
| GB0103926D0 (en) | 2001-02-17 | 2001-04-04 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0113041D0 (en) | 2001-05-30 | 2001-07-18 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0205688D0 (en) * | 2002-03-09 | 2002-04-24 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0205690D0 (en) * | 2002-03-09 | 2002-04-24 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0205693D0 (en) * | 2002-03-09 | 2002-04-24 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| JP2005524672A (ja) * | 2002-03-09 | 2005-08-18 | アストラゼネカ アクチボラグ | Ｃｄｋ阻害活性を有するイミダゾリル置換ピリミジン誘導体 |
| AR039241A1 (es) * | 2002-04-04 | 2005-02-16 | Biogen Inc | Heteroarilos trisustituidos y metodos para su produccion y uso de los mismos |
| DE10239042A1 (de) * | 2002-08-21 | 2004-03-04 | Schering Ag | Makrozyclische Pyrimidine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
| UA80295C2 (en) * | 2002-09-06 | 2007-09-10 | Biogen Inc | Pyrazolopyridines and using the same |
| GB0226583D0 (en) * | 2002-11-14 | 2002-12-18 | Cyclacel Ltd | Compounds |
| GB0311274D0 (en) | 2003-05-16 | 2003-06-18 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0311276D0 (en) * | 2003-05-16 | 2003-06-18 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| TW200528101A (en) | 2004-02-03 | 2005-09-01 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| JP2008515986A (ja) | 2004-10-13 | 2008-05-15 | ワイス | Ｎ−ベンゼンスルホニル置換アニリノ−ピリミジン類似物 |
| KR20070083836A (ko) * | 2004-10-28 | 2007-08-24 | 아이알엠 엘엘씨 | 헷지혹 경로 조절제로서의 화합물 및 조성물 |
| NZ555474A (en) * | 2004-12-17 | 2010-10-29 | Astrazeneca Ab | 4-(4-(imidazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) benzamides as CDK inhibitors |
| CN1939910A (zh) * | 2004-12-31 | 2007-04-04 | 孙飘扬 | 氨基嘧啶类化合物及其盐和其制备方法与药物用途 |
| GB0504753D0 (en) * | 2005-03-08 | 2005-04-13 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| KR20080033450A (ko) * | 2005-07-30 | 2008-04-16 | 아스트라제네카 아베 | 증식성 질환의 치료에 사용하기 위한 이미다졸릴-피리미딘화합물 |
| KR100674813B1 (ko) * | 2005-08-05 | 2007-01-29 | 일양약품주식회사 | Ｎ-페닐-2-피리미딘-아민 유도체 및 그의 제조방법 |
| CA2623374A1 (en) | 2005-09-30 | 2007-04-05 | Astrazeneca Ab | Imidazo [1,2-a] pyridine having anti-cell-proliferation activity |
| UY29827A1 (es) * | 2005-10-03 | 2007-05-31 | Astrazeneca Ab | 2-amina-pirimidina-4-(2-metil-1-(tetrahidro-2h-piran-4-il)-1-imidazol-5-y1) sustituidas y sus derivados, composiciones farmacéuticas que las contienen, procesos para su preparación y aplicaciones |
| US20080214560A1 (en) * | 2005-10-03 | 2008-09-04 | Astrazeneca Ab | Use of Pyrimidine Derivatives in the Manufacture of a Medicament for Prevention and/or Treatment of Alzheimer's Disease |
| JP2009534365A (ja) * | 2006-04-21 | 2009-09-24 | アストラゼネカ アクチボラグ | Ａｄｇ受容体修飾物質として有用なスルホンアミド化合物 |
| TW200811169A (en) * | 2006-05-26 | 2008-03-01 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| CN101472916A (zh) | 2006-06-21 | 2009-07-01 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 化合物 |
| TW200815417A (en) * | 2006-06-27 | 2008-04-01 | Astrazeneca Ab | New compounds II |
| TW200815418A (en) * | 2006-06-27 | 2008-04-01 | Astrazeneca Ab | New compounds I |
| BRPI0909041A2 (pt) * | 2008-03-14 | 2015-07-28 | Basf Se | Compostos, uso de compostos, processo para preparar compostos, composições agroquímicas, método para combater fungos fitopatogênicos, e, semente. |
| AU2009271003A1 (en) * | 2008-07-14 | 2010-01-21 | Gilead Sciences, Inc. | Imidazolylpyrimidine compounds as HDAC and/or CDK inhibitors |
| CN101503402B (zh) * | 2009-03-10 | 2014-06-25 | 沈阳药科大学 | 2-苯胺嘧啶衍生物及其制备和用途 |
| RU2011140238A (ru) | 2009-04-15 | 2013-05-20 | Астразенека Аб | Имидазол-замещенные пиримидины, полезные в лечении заболеваний, ассоциированных с киназой-3 гликогенсинтазы, таких как болезнь альцгеймера |
| ES2577829T3 (es) | 2010-06-04 | 2016-07-19 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Derivados de aminopirimidina como moduladores de la LRRK2 |
| HUE037844T2 (hu) | 2010-11-10 | 2018-09-28 | Genentech Inc | Pirazol-aminopirimidin-származékok mint LRRK2 modulátorok |
| CN106928192B (zh) * | 2015-12-29 | 2020-11-13 | 中国科学院广州生物医药与健康研究院 | 一种嘧啶类化合物及其制备方法和应用 |
| US11066404B2 (en) | 2018-10-11 | 2021-07-20 | Incyte Corporation | Dihydropyrido[2,3-d]pyrimidinone compounds as CDK2 inhibitors |
| US11384083B2 (en) | 2019-02-15 | 2022-07-12 | Incyte Corporation | Substituted spiro[cyclopropane-1,5′-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin]-6′(7′h)-ones as CDK2 inhibitors |
| US11472791B2 (en) | 2019-03-05 | 2022-10-18 | Incyte Corporation | Pyrazolyl pyrimidinylamine compounds as CDK2 inhibitors |
| US11919904B2 (en) | 2019-03-29 | 2024-03-05 | Incyte Corporation | Sulfonylamide compounds as CDK2 inhibitors |
| US11440914B2 (en) | 2019-05-01 | 2022-09-13 | Incyte Corporation | Tricyclic amine compounds as CDK2 inhibitors |
| US11447494B2 (en) | 2019-05-01 | 2022-09-20 | Incyte Corporation | Tricyclic amine compounds as CDK2 inhibitors |
| KR20220064369A (ko) | 2019-08-14 | 2022-05-18 | 인사이트 코포레이션 | Cdk2 저해제로서의 이미다졸릴 피리디미딘일아민 화합물 |
| CA3157681A1 (en) | 2019-10-11 | 2021-04-15 | Incyte Corporation | Bicyclic amines as cdk2 inhibitors |
| CN113999210B (zh) * | 2021-12-03 | 2023-05-23 | 郑州大学第一附属医院 | 一组2-苯氨基-4-三氮唑基嘧啶类衍生物及其应用 |
Family Cites Families (64)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4659363A (en) | 1983-07-25 | 1987-04-21 | Ciba-Geigy Corporation | N-(2-nitrophenyl)-2-aminopyrimidine derivatives, the preparation and use thereof |
| US4946956A (en) | 1988-09-21 | 1990-08-07 | Uniroyal Chemical Company, Inc. | Arylenediamine substituted pyrimidines |
| HU206337B (en) | 1988-12-29 | 1992-10-28 | Mitsui Petrochemical Ind | Process for producing pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions |
| US4983608A (en) | 1989-09-05 | 1991-01-08 | Hoechst-Roussell Pharmaceuticals, Inc. | N-substituted-4-pyrimidinamines and pyrimidinediamines |
| GB9012592D0 (en) | 1990-06-06 | 1990-07-25 | Smithkline Beecham Intercredit | Compounds |
| EP0584222B1 (en) | 1991-05-10 | 1997-10-08 | Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. | Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit egf and/or pdgf receptor tyrosine kinase |
| US5521184A (en) | 1992-04-03 | 1996-05-28 | Ciba-Geigy Corporation | Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof |
| US5516775A (en) | 1992-08-31 | 1996-05-14 | Ciba-Geigy Corporation | Further use of pyrimidine derivatives |
| KR100262254B1 (ko) | 1992-10-05 | 2000-07-15 | 나카히로 마오미 | 피리미딘 화합물 |
| WO1995009851A1 (en) | 1993-10-01 | 1995-04-13 | Ciba-Geigy Ag | Pharmacologically active pyrimidineamine derivatives and processes for the preparation thereof |
| EP0672035A1 (en) | 1993-10-01 | 1995-09-20 | Novartis AG | Pyrimidineamine derivatives and processes for the preparation thereof |
| US5543520A (en) | 1993-10-01 | 1996-08-06 | Ciba-Geigy Corporation | Pyrimidine derivatives |
| DK0672041T3 (da) | 1993-10-01 | 2002-02-25 | Novartis Ag | Farmakologisk aktive pyridinderivater og fremgangsmåder til fremstilling deraf |
| GB9325217D0 (en) | 1993-12-09 | 1994-02-09 | Zeneca Ltd | Pyrimidine derivatives |
| US5494998A (en) | 1994-11-14 | 1996-02-27 | Akzo Nobel N.V. | Polymerization of carbon monoxide and ethylene using catalyst containing non-coordinating, non-acidic anion |
| DK0813525T3 (da) | 1995-03-10 | 2004-02-16 | Berlex Lab | Benzamidinderivater, deres fremstilling og anvendelse som antikoagulanter |
| US5739143A (en) | 1995-06-07 | 1998-04-14 | Smithkline Beecham Corporation | Imidazole compounds and compositions |
| IL118544A (en) | 1995-06-07 | 2001-08-08 | Smithkline Beecham Corp | History of imidazole, the process for their preparation and the pharmaceutical preparations containing them |
| GB9523675D0 (en) | 1995-11-20 | 1996-01-24 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
| EP0889888A4 (en) | 1996-03-25 | 2003-01-08 | Smithkline Beecham Corp | NEW TREATMENT OF LESIONS IN THE CENTRAL NERVOUS SYSTEM |
| AU2381397A (en) | 1996-04-19 | 1997-11-12 | Novo Nordisk A/S | Modulators of molecules with phosphotyrosine recognition units |
| TW440563B (en) | 1996-05-23 | 2001-06-16 | Hoffmann La Roche | Aryl pyrimidine derivatives and a pharmaceutical composition thereof |
| ES2239357T3 (es) * | 1996-06-10 | 2005-09-16 | MERCK & CO., INC. | Imidazoles sustituidos que tienen actividad inhibidora de citoquinas. |
| GB9619284D0 (en) | 1996-09-16 | 1996-10-30 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
| AU5147598A (en) | 1996-10-17 | 1998-05-11 | Smithkline Beecham Corporation | Methods for reversibly inhibiting myelopoiesis in mammalian tissue |
| GB9622363D0 (en) | 1996-10-28 | 1997-01-08 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
| ZA9711092B (en) | 1996-12-11 | 1999-07-22 | Smithkline Beecham Corp | Novel compounds. |
| JP2001509805A (ja) | 1997-02-05 | 2001-07-24 | ワーナー−ランバート・コンパニー | 細胞増殖阻害剤としてのピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジンおよび４−アミノピリミジン |
| DE19710435A1 (de) | 1997-03-13 | 1998-09-17 | Hoechst Ag | Verwendung von Pyrimidinderivaten zur Prävention von Krebs allein oder in Kombination mit anderen therapeutischen Maßnahmen |
| GB9705361D0 (en) | 1997-03-14 | 1997-04-30 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
| JP2002501532A (ja) | 1997-05-30 | 2002-01-15 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | 新規血管形成阻害薬 |
| CA2293436C (en) | 1997-06-12 | 2010-10-26 | Rhone-Poulenc Rorer Limited | Imidazolyl-cyclic acetals as tnf inhibitors |
| TW517055B (en) | 1997-07-02 | 2003-01-11 | Smithkline Beecham Corp | Novel substituted imidazole compounds |
| JP2001519345A (ja) | 1997-10-02 | 2001-10-23 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | プレニルタンパク質トランスフェラーゼの阻害剤 |
| EP1021173A1 (en) | 1997-10-10 | 2000-07-26 | Imperial College Innovations Limited | Use of csaid?tm compounds for the management of uterine contractions |
| AU1507199A (en) | 1997-12-15 | 1999-07-05 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel pyrimidine-5-carboxamide derivatives |
| US6335340B1 (en) | 1997-12-19 | 2002-01-01 | Smithkline Beecham Corporation | compounds of heteroaryl substituted imidazole, their pharmaceutical compositons and uses |
| WO1999041253A1 (en) | 1998-02-17 | 1999-08-19 | Tularik Inc. | Anti-viral pyrimidine derivatives |
| DK0945443T3 (da) | 1998-03-27 | 2003-06-02 | Janssen Pharmaceutica Nv | HIV-hæmmende pyrimidinderivater |
| GB9806739D0 (en) | 1998-03-28 | 1998-05-27 | Univ Newcastle Ventures Ltd | Cyclin dependent kinase inhibitors |
| WO2000012485A1 (en) | 1998-08-29 | 2000-03-09 | Astrazeneca Ab | Pyrimidine compounds |
| ES2270612T3 (es) | 1998-08-29 | 2007-04-01 | Astrazeneca Ab | Compuestos de pirimidina. |
| NZ510587A (en) | 1998-09-18 | 2003-11-28 | Abbott Gmbh & Co | 4-aminopyrrolopyrimidines as kinase inhibitors |
| GB9828511D0 (en) | 1998-12-24 | 1999-02-17 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| GB9903762D0 (en) | 1999-02-18 | 1999-04-14 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB9905075D0 (en) | 1999-03-06 | 1999-04-28 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| US6627633B2 (en) | 1999-03-17 | 2003-09-30 | Albany Molecular Research, Inc. | 6-substituted biaryl purine derivatives as potent cyclin/CDK inhibitors and antiproliferative agents |
| GB9907658D0 (en) | 1999-04-06 | 1999-05-26 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| GB9914258D0 (en) | 1999-06-18 | 1999-08-18 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
| GB9919778D0 (en) | 1999-08-21 | 1999-10-27 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| GB9924862D0 (en) | 1999-10-20 | 1999-12-22 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
| JP2003512467A (ja) | 1999-10-27 | 2003-04-02 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | チアゾールおよびイミダゾ（４，５−ｂ）ピリジン化合物ならびにそれらの医薬用途 |
| DE60037597T2 (de) * | 1999-11-22 | 2008-12-11 | Smithkline Beecham P.L.C., Brentford | Imidazol- Derivate |
| DE60043397D1 (de) | 1999-12-28 | 2010-01-07 | Pharmacopeia Inc | Cytokine, insbesondere tnf-alpha, hemmer |
| AU3704101A (en) | 2000-02-17 | 2001-08-27 | Amgen Inc | Kinase inhibitors |
| GB0004886D0 (en) | 2000-03-01 | 2000-04-19 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical compounds |
| GB0004888D0 (en) | 2000-03-01 | 2000-04-19 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical compounds |
| GB0004890D0 (en) | 2000-03-01 | 2000-04-19 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical compounds |
| GB0004887D0 (en) | 2000-03-01 | 2000-04-19 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical compounds |
| GB0007371D0 (en) | 2000-03-28 | 2000-05-17 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical compounds |
| GB0016877D0 (en) | 2000-07-11 | 2000-08-30 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0103926D0 (en) | 2001-02-17 | 2001-04-04 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0113041D0 (en) | 2001-05-30 | 2001-07-18 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| JP2005511608A (ja) * | 2001-11-07 | 2005-04-28 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | アミノピリミジン類及び−ピリジン類 |
-
2000
- 2000-09-05 GB GBGB0021726.5A patent/GB0021726D0/en not_active Ceased
-
2001
- 2001-08-30 KR KR1020037003215A patent/KR100802368B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-08-30 PT PT01963159T patent/PT1351958E/pt unknown
- 2001-08-30 BR BR0113496-5A patent/BR0113496A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-08-30 HU HU0302922A patent/HUP0302922A3/hu unknown
- 2001-08-30 AU AU8419201A patent/AU8419201A/xx active Pending
- 2001-08-30 CZ CZ2003617A patent/CZ2003617A3/cs unknown
- 2001-08-30 RU RU2003109612/04A patent/RU2284327C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-08-30 AU AU2001284192A patent/AU2001284192B2/en not_active Ceased
- 2001-08-30 ES ES01963159T patent/ES2221904T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-30 AT AT01963159T patent/ATE269327T1/de active
- 2001-08-30 US US10/363,655 patent/US6969714B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-30 PL PL36062701A patent/PL360627A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-08-30 EP EP01963159A patent/EP1351958B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-30 SK SK241-2003A patent/SK287277B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-08-30 NZ NZ523787A patent/NZ523787A/en unknown
- 2001-08-30 CN CNB018151744A patent/CN1269813C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-30 MX MXPA03001511A patent/MXPA03001511A/es active IP Right Grant
- 2001-08-30 DK DK01963159T patent/DK1351958T3/da active
- 2001-08-30 IL IL15429201A patent/IL154292A0/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-08-30 DE DE60103935T patent/DE60103935T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-30 EE EEP200300088A patent/EE05430B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-08-30 UA UA2003042977A patent/UA74206C2/uk unknown
- 2001-08-30 WO PCT/GB2001/003864 patent/WO2002020512A1/en active IP Right Grant
- 2001-08-30 JP JP2002525133A patent/JP3523641B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-30 CA CA2417148A patent/CA2417148C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-09-03 MY MYPI20014136 patent/MY127126A/en unknown
- 2001-09-05 AR ARP010104228A patent/AR033836A1/es unknown
- 2001-09-11 TW TW090122494A patent/TWI242559B/zh not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-01-22 ZA ZA200300612A patent/ZA200300612B/en unknown
- 2003-02-12 IS IS6715A patent/IS2055B/is unknown
- 2003-02-21 BG BG107579A patent/BG107579A/bg unknown
- 2003-03-04 NO NO20031006A patent/NO324059B1/no not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-01-19 HK HK04100403A patent/HK1057553A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-06-29 US US11/169,197 patent/US20060004033A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA74206C2 (uk) | Імідазоло-5-іл-2-анілінопіримідини як агенти для інгібування проліферації клітин | |
| JP3569524B1 (ja) | 化合物 | |
| RU2299201C2 (ru) | Производные пиримидина, способ их получения (варианты), фармацевтические композиции (варианты) и способ ингибирования | |
| RU2248976C2 (ru) | Имидазо[1,2-а]пиридиновые и пиразол[2,3-а]пиридиновые производные | |
| AU2005315392B2 (en) | 4- (4- (imidazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) benzamides as CDK inhibitors | |
| JP2003528861A (ja) | ４−アミノ―５−シアノ―２−アニリノ―ピリミジン誘導体及びその細胞周期キナーゼ阻害剤としての使用 | |
| JP2006528962A (ja) | ２−アニリノ−４−（イミダゾール−５−イル）−ピリミジン誘導体、および、ｃｄｋ（ｃｄｋ２）阻害剤としてのそれらの使用 | |
| US7485638B2 (en) | Pyrimidine compounds | |
| US7446105B2 (en) | Pyrimidine compounds | |
| JP2005524672A (ja) | Ｃｄｋ阻害活性を有するイミダゾリル置換ピリミジン誘導体 | |
| ES2315675T3 (es) | Compuestos de n-(((4-sustituida piperazin-1-il)sulfonil-metil)alquil)-n-hidroxiformamida como inhibidores de metaloproteinasa. | |
| UA77472C2 (en) | Inhibitors of cytosolic phospholipase a2 |