KR100802368B1 - 세포 증식의 억제제로서의 이미다졸로-5-일-2-아닐리노-피리미딘 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식 (I)(식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, p, q 및 n은 본 명세서에 정의된 바와 같음)의 화합물, 및 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 및 생체내 가수분해 가능한 에스테르에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이들의 제조 방법 및 이들의 약제, 특히 사람과 같은 온혈 동물에 있어 세포 주기 억제(항 세포 증식) 효과를 생성시키기 위한 약제에 관한 것이다.

Description

세포 증식의 억제제로서의 이미다졸로-5-일-2-아닐리노-피리미딘{IMIDAZOLO-5-YL-2-ANILINO-PYRIMIDINES AS AGENTS FOR THE INHIBITION OF THE CELL PROLIFERATION}
본 발명은 피리미딘 유도체, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르에 관한 것으로, 이들은 세포 주기 억제 활성을 보유하고, 따라서 항 세포 증식(예컨대, 항암) 활성에 유용하며, 그러므로 사람 또는 동물 신체의 치료 방법에 유용하다. 또한, 본 발명은 상기 피리미딘 유도체의 제조 방법, 상기 피리미딘 유도체를 함유하는 약학 조성물 및 사람과 같은 온혈 동물에 있어 항 세포 증식 효과의 생성에 유용한 약제의 제조에서의 상기 피리미딘 유도체의 용도에 관한 것이다.
사이클린이라고 불리우는 세포내 단백질의 부류는 세포 주기에 중심 역할을 한다. 사이클린의 합성 및 분해는 그 발현 수준이 세포 주기 동안 변동하도록 엄격하게 제어된다. 사이클린은 사이클린 의존성 세린/트레오닌 키나제(CDK)에 결합되며, 이러한 회합은 세포 내의 CDK(예컨대, CDK1, CDK2, CDK4 및/또는 CDK6) 활성에 필수적이다. 이들 각각의 인자가 어떻게 화합하여 CDK 활성을 조절하는 지에 관한 정확하고 상세한 내용이 불충분하게 이해되고 있다고 할지라도, 이들 사이클린과 CDK 간의 균형은 세포가 세포 주기를 통해 진행될 것인가의 여부를 알려준다.
최근, 종양 형성 유전자(oncogene) 및 종양 억제 유전자의 연구는 종양 내에서 유사분열생식의 핵심 제어 지점으로서 세포 주기 내로의 진입 조절을 확인하는 데 집중되고 있다. 게다가, CDK는 다수의 종양 형성 유전자 신호 경로의 하류인 것으로 여겨진다. 사이클린의 상승 조절 및/또는 내인성 억제제의 결손에 의한 CDK 활성의 비조절은 유사분열생식 신호 경로와 종양 세포의 증식 사이에 중요한 축인 것으로 여겨진다.
따라서, 세포 주기 키나제의 억제제, 특히 CDK2, CDK4 및/또는 CDK6(이들은 S-단계, G1-S 및 G1-S 단계에서 각각 작동한다)의 억제제는 세포 증식, 예컨대 포유동물 암 세포의 성장의 선택적인 억제제로서 유효해야 할 것으로 인지되고 있다.
본 발명은 특정한 피리미딘 화합물이 CDK2, CDK4 및 CDK6에 대한 선택성을 나타내는 세포 주기 키나제의 효과를 현저히 억제시키고, 따라서 항 세포 증식 특성을 보유한다는 발견을 기초로 한 것이다. 그러한 특성은 변형 세포 주기 및 세포 증식과 관련된 질환 상태, 예컨대 암(고형 종양 및 백혈병), 섬유증식성 및 섬유분화성 장애, 건선, 류마티스양 관절염, 카포시 육종, 혈관종, 급성 및 만성 신증, 아테롬증, 아테롬성 경화증, 동맥 재발협착증, 자가면역 질환, 급성 및 만성 염증, 골 질환 및 망막 혈관 증식을 지닌 안 질환의 치료에 유용할 것으로 기대된다.
따라서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르를 제공한다:
Figure 112003007574336-pct00001
상기 식 중에서,
R1은 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, C1-6알킬, C1-6알콕시, C2-6알케닐 또는 C2-6알키닐이고,
p는 0-4이며, 여기서 R1의 의미는 동일하거나 또는 상이할 수 있고,
R2는 설파모일 또는 Ra-Rb-기이며,
q는 0-2이고, 여기서 R2의 의미는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, p + q = 0-5이고,
R3은 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1-3알킬, C2-3알케닐, C2-3 알키닐, C1-3알콕시, C1-3알카노일, N-(C1-3알킬)아미노, N,N-(C1-3 알킬)2아미노, C1-3알카노일아미노, N-(C1-3알킬)카르바모일, N,N-(C1-3알킬)2카르바모일, C1-3 알킬S(0)a(여기 서, a는 0-2임), N-(C1-3알킬)설파모일 또는 N,N-(C1-3알킬)2설파모일이며, 여기서 R3은 탄소 상에서 1개 이상의 Rc에 의해 임의로 치환될 수 있고,
n은 0-2이며, 여기서 R3의 의미는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며,
R4는 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-8시클로알킬, 페닐 또는 탄소 결합 헤테로시클릭기이고, 여기서 R4는 탄소 상에서 1개 이상의 Rd에 의해 임의로 치환될 수 있으며, 상기 헤테로시클릭기가 -NH- 부위를 함유하는 경우, 상기 질소는 Rn 중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고,
R5 및 R6은 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, C1-6알킬S(O)a(여기서, a는 0-2임), C1-6알콕시카르보닐, N-(C1-6알킬)설파모일, N,N-(C1-6알킬)2설파모일, C1-6알킬설포닐아미노, C3-8시클로알킬 또는 4-7원 포화 헤테로시클릭기 중에서 선택되며, 여기서 R5 및 R6은 서로 독립적으로 탄소 상에서 1개 이상의 Re에 의해 임의로 치환될 수 있고, 상기 4-7원 포화 헤테로시클릭기가 -NH- 부위를 함유하는 경우, 상기 질소는 Rf 중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있으며,
Ra는 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-8시클로알킬, C3-8시클로알킬C1-6알킬, 페닐, 헤테로시클릭기, 페닐C1-6알킬 또는 (헤테로시클릭기)C1-6알킬 중에서 선택되고, 여기서 Ra는 탄소 상에서 1개 이상의 Rg에 의해 임의로 치환될 수 있으며, 상기 헤테로시클릭기가 -NH- 부위를 함유하는 경우, 상기 질소는 Rh 중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고,
Rb는 -C(O)-, -N(Rm)C(O)-, -C(O)N(Rm)-, -S(O)r-, -OC(O)N(R m)SO2-, -SO2N(Rm)- 또는 -N(Rm)SO2-이며, 여기서 Rm은 수소이거나 1개 이상의 Ri에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬이고, r은 1-2이며,
Rd, Rg 및 Ri는 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알콕시C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, C1-6알킬S(O)a(여기서, a는 0-2임), C1-6알콕시카르보닐, N-(C1-6알킬)설파모일, N,N-(C1-6알킬)2설파모일, C1-6알킬설포닐아미노, C3-8시클로알킬, 페닐, 헤테로시클릭기, 페닐C1-6알킬-Ro-, (헤테로시클릭기)C1-6알킬-Ro-, 페닐-Ro- 또는 (헤테로시클릭기)-Ro- 중에서 선택되고, 여기서 Rd, Rg 및 Ri는 서로 독립적으로 탄소 상에서 1개 이상의 Rj에 의해 임의로 치환될 수 있으며, 상기 헤테로시클릭기가 -NH- 부위를 함유하는 경우, 상기 질소는 Rk 중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고,
Ro은 -O-, -N(Rp)-, -C(O)-, -N(Rp)C(O)-, -C(O)N(Rp)-, -S(O)s-, -SO2N(Rp)- 또는 -N(Rp)SO2-이며, 여기서 Rp는 수소 또는 C1-6알킬이고, s는 0-2이며,
Rf, Rh, Rk 및 Rn은 독립적으로 C1-4알킬, C1-4알카노일, C1-4알킬설포닐, C1-4알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, 벤질, 벤질옥시카르보닐, 벤조일 및 페닐설포닐 중에서 선택되고, 여기서 Rf, Rh, Rk 및 Rn은 서로 독립적으로 탄소 상에서 1개 이상의 Rl에 의해 임의로 치환될 수 있으며,
Rc, Re, Rl 및 Rj는 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 아세틸, 아세톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, 아세틸아미노, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일, N-메틸-N-에틸카르바모일, 메틸티오, 에틸티오, 메틸설피닐, 에틸설피닐, 메실, 에틸설포닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, N-메틸설파모일, N-에틸설파모일, N,N-디메틸설파모일, N,N-디에틸설파모일 또는 N-메틸-N-에틸설파모일 중에서 선택된다.
또 다른 양태에서 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르를 제공한다:
화학식 (I)
Figure 112003007574336-pct00002
상기 식 중에서,
R1은 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, C1-6알킬, C1-6알콕시, C2-6알케닐 또는 C2-6알키닐이고,
p는 0-4이며, 여기서 R1의 의미는 동일하거나 또는 상이할 수 있고,
R2는 설파모일 또는 Ra-Rb-기이며,
q는 0-2이고, 여기서 R2의 의미는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, p + q = 0-5이고,
R3은 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1-3알킬, C2-3알케닐, C2-3 알키닐, C1-3알콕시, C1-3알카노일, N-(C1-3알킬)아미노, N,N-(C1-3 알킬)2아미노, C1-3알카노일아미노, N-(C1-3알킬)카르바모일, N,N-(C1-3알킬)2카르바모일, C1-3 알킬S(0)a(여기서, a는 0-2임), N-(C1-3알킬)설파모일 또는 N,N-(C1-3알킬)2설파모일이며, 여기서 R3은 탄소 상에서 1개 이상의 Rc에 의해 임의로 치환될 수 있고,
n은 0-2이며, 여기서 R3의 의미는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며,
R4는 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-8시클로알킬, 페닐 또는 탄소 결합 헤테로시클릭기이고, 여기서 R4는 탄소 상에서 1개 이상의 Rd에 의해 임의로 치환될 수 있으며, 상기 헤테로시클릭기가 -NH- 부위를 함유하는 경우, 상기 질소는 Rn 중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고,
R5 및 R6은 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, C1-6알킬S(O)a(여기서, a는 0-2임), C1-6알콕시카르보닐, N-(C1-6알킬)설파모일, N,N-(C1-6알킬)2설파모일, C1-6알킬설포닐아미노, C3-8시클로알킬 또는 4-7원 포화 헤테로시클릭기 중에서 선택되며, 여기서 R5 및 R6은 서로 독립적으로 탄소 상에서 1개 이상의 Re에 의해 임의로 치환될 수 있고, 상기 4-7원 포화 헤테로시클릭기가 -NH- 부위를 함유하는 경우, 상기 질소는 Rf 중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있으며,
Ra는 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-8시클로알킬, C3-8시클로알킬C1-6알킬, 페닐, 헤테로시클릭기, 페닐C1-6알킬 또는 (헤테로시클릭기)C1-6알킬 중에서 선택되고, 여기서 Ra는 탄소 상에서 1개 이상의 Rg에 의해 임의로 치환될 수 있으며, 상기 헤테로시클릭기가 -NH- 부위를 함유하는 경우, 상기 질소는 Rh 중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고,
Rb는 -C(O)-, -N(Rm)C(O)-, -C(O)N(Rm)-, -S(O)r- -SO2 N(Rm)- 또는 -N(Rm)SO2-이며, 여기서 Rm은 수소이거나 1개 이상의 Ri에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬이고, r은 1-2이며,
Rd, Rg 및 Ri는 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, C1-6알킬S(O)a(여기서, a는 0-2임), C1-6알콕시카르보닐, N-(C1-6알킬)설파모일, N,N-(C1-6알킬)2설파모일, C1-6알킬설포닐아미노, C3-8시클로알킬, 페닐, 헤테로시클릭기, 페닐-Ro- 또는 (헤테로시클릭기)-Ro- 중에서 선택되고, 여기서 Rd, Rg 및 Ri는 서로 독립적으로 탄소 상에서 1개 이상의 Rj에 의해 임의로 치환될 수 있으며, 상기 헤테로시클릭기가 -NH- 부위를 함유하는 경우, 상기 질소는 Rk 중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고,
Ro은 -O-, -N(Rp)-, -C(O)-, -N(Rp)C(O)-, -C(O)N(Rp)-, -S(O)s-, -SO2N(Rp)- 또는 -N(Rp)SO2-이며, 여기서 Rp는 수소 또는 C1-6알킬이고, s는 0-2이며,
Rf, Rh, Rk 및 Rn은 독립적으로 C1-4알킬, C1-4알카노일, C1-4알킬설포닐, C1-4알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, 벤질, 벤질옥시카르보닐, 벤조일 및 페닐설포닐 중에서 선택되고, 여기서 Rf, Rh 및 Rk는 서로 독립적으로 탄소 상에서 1개 이상의 Rl에 의해 임의로 치환될 수 있으며,
Rc, Re, Rl 및 Rj는 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 아세틸, 아세톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, 아세틸아미노, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일, N-메틸-N-에틸카르바모일, 메틸티오, 에틸티오, 메틸설피닐, 에틸설피닐, 메실, 에틸설포닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, N-메틸설파모일, N-에틸설파모일, N,N-디메틸설파모일, N,N-디에틸설파모일 또는 N-메틸-N-에틸설파모일 중에서 선택된다.
본 명세서에서 용어 "알킬"은 직쇄형 및 분지쇄형 알킬기를 모두 포함하지만, "프로필"과 같은 개별 알킬기는 단지 직쇄형 알킬기 변형만을 특정한다는 것을 의미한다. 예를 들면, "C1-6알킬"은 C1-4알킬, C1-3알킬, 프로필, 이소프로필 및 t-부틸을 포함한다. 그러나, "프로필"과 같은 개별 알킬기는 단지 직쇄형 알킬기 변형 만을 특정한다는 것을 의미하고, "이소프로필"과 같은 개별 분지쇄형 알킬기는 단지 분지쇄형 알킬기 변형만을 특정한다는 것을 의미한다. 유사한 관례를 다른 라디칼에도 적용하며, 예를 들면 "페닐C1-6알킬"은 페닐C1-4알킬, 벤질, 1-페닐에틸 및 2-페닐에틸을 포함한다. 용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 의미한다.
임의의 치환체가 "1개 이상"의 기 중에서 선택되는 경우, 이러한 정의는 1종의 특정 기 중에서 선택된 치환체 또는 2종 이상의 특정기 중에서 선택된 치환체를 모두 포함하는 것으로 이해해야 한다.
"헤테로시클릭기"는 1개 이상의 원자가 질소, 황 또는 산소 중에서 선택되고, 달리 특별하게 언급이 없는 한 탄소 또는 질소 연결될 수 있는 4-12개 원자를 함유하는 포화, 일부 포화 또는 불포화 모노시클릭 또는 바이시클릭 고리이며, 여기서 -CH2-기는 -C(O)-에 의해 임의로 치환될 수 있고, 고리상 질소 원자는 C1-6알킬기를 임의로 보유하고, 4급 화합물을 형성할 수 있거나, 또는 고리상 질소 및/또는 황 원자는 임의로 산화되어 N-옥사이드 또는 S-옥사이드를 형성할 수 있다. 용어 "헤테로시클릭기"의 예 및 적당한 의미로는 모르폴리노, 피페리딜, 피리딜, 피라닐, 피롤릴, 이소티아졸릴, 인돌릴, 퀴놀릴, 티에닐, 1,3-벤조디옥솔릴, 티아디아졸릴, 피페라지닐, 티아졸리디닐, 피롤리디닐, 티오모르폴리노, 피롤리닐, 호모피페라지닐, 3,5-디옥사피페리디닐, 테트라히드로피라닐, 이미다졸릴, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 이속사졸릴, N-메틸피롤릴, 4-피리돈, 1-이소퀴놀론, 2-피롤리돈, 4-티아졸리돈, 피리딘 N-옥사이드 및 퀴놀린-N-옥사이드가 있다. "헤테로시클릭기"는 1개 이상의 원자가 질소, 황 또는 산소 중에서 선택되고, 달리 특별한 언급이 없는 한 탄소 또는 질소 연결될 수 있는 5개 또는 6개의 원자를 함유하는 포화, 일부 포화 또는 불포화 모노시클릭 또는 바이시클릭 고리이고, 여기서 -CH2-기는 -C(O)-에 의해 임의로 치환될 수 있으며, 고리상 황 원자는 임의로 산화되어 S-옥사이드를 형성할 수 있는 것이 바람직하다. "헤테로시클릭기"는 테트라히드로푸릴, 피리딜, 피롤리디노닐, 모르폴리노, 이미다졸릴, 피페리디닐 또는 피롤리디닐인 것이 보다 바람직하다. 구체적으로, "헤테로시클릭기"는 테트라히드로푸릴 또는 모르폴리노이다. 본 발명의 또 다른 양태에서, 구체적으로 "헤테로시클릭기"는 테트라히드로푸란-2-일, 2-옥소피롤리딘-1-일, 푸란-2-일, 옥사졸릴, 모르폴리노, 피페리디닐, 티아졸릴, 피라지닐, 이속사졸릴, 테트라히드로피란, 피리딜, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 프탈이미도이다.
"4-7원 포화 헤테로시클릭 고리"는 1개 이상의 원자가 질소, 황 또는 산소 중에서 선택되고, 달리 특별한 언급이 없는 한 탄소 또는 질소 연결될 수 있는 4-7개의 원자를 함유하는 포화 모노시클릭 고리이며, 여기서 -CH2-기는 -C(O)-에 의해 임의로 치환될 수 있고, 황 원자는 임의로 산화되어 S-옥사이드를 형성할 수 있다. 용어 "헤테로시클릭기"의 예 및 적당한 의미로는 모르폴리노, 피페리딜, 1,4-디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 1,2-옥사티올라닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피페라지닐, 티아졸리디닐, 피롤리디닐, 티오모르폴리노, 호모피페라지닐 및 테트라히드로피라닐이 있다.
"C1-6알카노일옥시"의 예로는 아세톡시가 있다. "C1-6알콕시카르보닐"의 예로는 C1-4알콕시카르보닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n- 및 t-부톡시카르보닐을 들 수 있다. "C1-6알콕시"의 예로는 C1-4알콕시, C1-3알콕시, 메톡시, 에톡시 및 프로폭시를 들 수 있다. "C1-6알카노일아미노"의 예로는 포름아미도, 아세트아미도 및 프로피오닐아미도를 들 수 있다. "C1-6알킬S(O)a(여기서, a는 0-2임)"의 예로는 C1-4알킬설포닐, 메틸티오, 에틸티오, 메틸설피닐, 에틸설피닐, 메실 및 에틸설포닐을 들 수 있다. "C1-6알킬S(O)r(여기서, r은 0-2임)"의 예로는 메틸설피닐, 에틸설피닐, 메실 및 에틸설포닐을 들 수 있다. "C1-6알카노일"의 예로는 C1-4알카노일, 프로피오닐 및 아세틸을 들 수 있다. "N-C1-6알킬아미노"의 예로는 메틸아미노 및 에틸아미노를 들 수 있다. "N,N-(C1-6알킬)2아미노"의 예로는 디-N-메틸아미노, 디-(N-에틸)아미노 및 N-에틸-N-메틸아미노를 들 수 있다. "C2-6알케닐"의 예로는 비닐, 알릴 및 1-프로페닐을 들 수 있다. "C2-6알키닐"의 예로는 에티닐, 1-프로피닐 및 2-프로피닐을 들 수 있다. "N-(C1-6알킬)설파모일"의 예로는 N-(메틸)설파모일 및 N-(에틸)설파모일을 들 수 있다. "N,N-(C1-6알킬)2설파모일"의 예로는 N,N-(디메틸)설파모일 및 N-(메틸)-N-(에틸)설파모일을 들 수 있다. "N-(C1-6알킬)카르바모일"의 예로는 N- (C1-4알킬)카르바모일, 메틸아미노카르보닐 및 에틸아미노카르보닐을 들 수 있다. "N,N-(C1-6알킬)2카르바모일"의 예로는 N,N-(C1-4알킬)2 알킬카르바모일, 디메틸아미노카르보닐 및 메틸에틸아미노카르보닐을 들 수 있다. "C3-8시클로알킬"의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로프로필 및 시클로헥실을 들 수 있다. "(헤테로시클릭기)C1-6알킬"의 예로는 피리딜메틸, 3-모르폴리노프로필 및 2-피리미드-2-일에틸을 들 수 있다. "C3-8시클로알킬C1-6알킬"의 예로는 시클로프로필에틸, 시클로부틸메틸, 2-시클로프로필프로필 및 시클로헥실에틸을 들 수 있다.
본 발명 화합물의 적당한 약학적으로 허용 가능한 염으로는, 예를 들면 충분하게 염기성인 본 발명의 화합물의 산 부가 염, 예를 들면 무기산 또는 유기산, 예를 들면 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 트리플루오로아세트산, 시트르산 또는 말레산과의 산 부가 염이 있다. 또한, 충분하게 산성인 본 발명 화합물의 적당한 약학적으로 허용 가능한 염으로는, 예를 들면 알칼리 금속 염, 예를 들면 나트륨 또는 칼륨 염, 알칼리 토금속 염, 예를 들면 칼슘 또는 마그네슘 염, 암모늄 염 또는 생리학적으로 허용 가능한 양이온을 제공할 수 있는 유기 염기와의 염, 예를 들면 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 피페리딘, 모르폴린 또는 트리스(2-히드록시에틸)아민과의 염이 있다.
카르복시기 또는 히드록시기를 함유하는 화학식 (I)의 화합물의 생체내 가수분해 가능한 에스테르로는, 예를 들면 사람 또는 동물 신체 내에서 가수분해되어 모체 산 또는 모체 알콜을 생성하는 약학적으로 허용 가능한 에스테르가 있다. 카르복시의 경우에 적합한 약학적으로 허용 가능한 에스테르로는 C1-6알콕시메틸 에스테르, 예를 들면 메톡시메틸 에스테르, C1-6알카노일옥시메틸 에스테르, 예를 들면 피발로일옥시메틸 에스테르, 프탈리딜 에스테르, C3-8시클로알콕시카르보닐옥시C1-6알킬 에스테르, 예를 들면 1-시클로헥실카르보닐옥시에틸 에스테르, 1,3-디옥솔렌-2-오닐메틸 에스테르, 예를 들면 5-메틸-1,3-디옥솔렌-2-오닐메틸 에스테르, 및 C1-6알콕시카르보닐옥시에틸 에스테르, 예를 들면 1-메톡시카르보닐옥시에틸 에스테르를 들 수 있고, 상기 에스테르는 본 발명의 화합물에서 임의의 카르복시기에 형성될 수 있다.
히드록시기를 함유하는 화학식 (I)의 화합물의 생체내 가수분해 가능한 에스테르로는 무기 에스테르, 예컨대 포스페이트 에스테르 및 α-아실옥시알킬 에테르, 그리고 에스테르 생체내 가수분해의 결과로서 붕괴되어 모체 히드록시기를 생성하는 관련된 화합물이 있다. α-아실옥시알킬 에테르의 예로는 아세톡시메톡시 에테르 및 2,2-디메틸프로피오닐옥시-메톡시 에테르를 들 수 있다. 히드록시의 경우 생체내 가수분해 가능한 에스테르 형성기의 선택의 예로는 알카노일, 벤조일, 페닐아세틸, 치환된 벤조일 및 페닐아세틸, 알콕시카르보닐(알킬 카르보네이트 에스테르를 생성함), 디알킬카르바모일 및 N-(디알킬아미노에틸)-N-알킬카르바모일(카르바메이트를 생성함), 디알킬아미노아세틸 및 카르복시아세틸을 들 수 있다. 벤조일 상에 존재하는 치환체의 예로는 고리상 질소 원자에서 메틸렌기를 통해 벤조일 고리의 3번 또는 4번 위치에 연결된 모르폴리노 및 피페라지노를 들 수 있다.
화학식 (I)의 일부 화합물은 키랄성 중심부 및/또는 기하 이성질체 중심부를 가질 수 있는데(E-이성질체 또는 Z-이성질체), 본 발명은 CDK 억제 활성을 보유하는 그러한 모든 광학 이성질체, 부분입체 이성질체 및 기하 이성질체를 포함하는 것으로 이해해야 한다.
본 발명은 CDK 억제 활성을 보유하는 화학식 (I)의 화합물의 모든 호변 이성질체 형태 및 임의의 호변 이성질체 형태에 관한 것이다. 특히, 당업자라면은 R4이 수소인 경우, 화학식 (I)에 도시된 바와 같은 이미다졸 고리는 호변 이성질체를 가질 수 있는 것으로 이해해야 한다.
또한, 화학식 (I)의 특정 화합물은 용매화 형태 뿐만 아니라, 예를 들면 수화 형태와 같은 비용매화 형태로 존재할 수 있다는 점을 이해해야 한다. 본 발명은 CDK 억제 활성을 보유하는 그러한 모든 용매화된 형태를 포함하는 것으로 이해해야 한다.
R1, R2, R3, R4, R5, R6, n, p 및 q의 바람직한 의미는 다음과 같다. 그러한 의미는 이전에 또는 이후에 정의된 정의, 특허청구범위 또는 실시양태 중 어느 하나에 적용되는 경우에 사용할 수 있다.
R1은 할로, 아미노, C1-6알킬 또는 C1-6알콕시인 것이 바람직하다.
R1은 할로, 아미노, C1-4알킬 또는 C1-4알콕시인 것이 보다 바람직하다.
구체적으로, R1은 클로로, 아미노, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시이다.
보다 구체적으로, R1은 클로로이다.
본 발명의 또 다른 양태에서, R1은 할로, 아미노, C1-6알킬 또는 C1-6알콕시인 것이 바람직하다.
본 발명의 또 다른 양태에서, R1은 클로로, 아미노, 메틸 또는 메톡시인 것이 보다 바람직하다.
p는 0-2인 것이 바람직하고, 여기서 R1의 의미는 동일하거나 또는 상이할 수 있다.
p는 0 또는 1인 것이 보다 바람직하다.
본 발명의 한 양태에서, p는 0인 것이 바람직하다.
본 발명의 또 다른 양태에서, p는 1인 것이 바람직하다.
p가 1인 경우, R1은 화학식 (I)의 아닐린의 -NH-에 대하여 메타 또는 파라 위치인 것이 바람직하다.
p가 1인 경우, R1은 화학식 (I)의 아닐린의 -NH-에 대하여 메타 위치인 것이 보다 바람직하다.
R2는 설파모일 또는 Ra-Rb-기이고, 여기서
Ra는 C1-6알킬, C3-8시클로알킬, C3-8시클로알킬C1-6알킬, 페닐, 헤테로시클릭기, 페닐C1-6알킬 또는 (헤테로시클릭기)C1-6알킬 중에서 선택되고, 여기서 Ra는 탄소 상에서 1개 이상의 Rg에 의해 임의로 치환될 수 있으며,
Rb는 -N(Rm)C(O)-, -C(O)N(Rm)-, -SO2N(Rm)- 또는 -N(Rm)SO2-이고, 여기서 Rm은 수소이며,
Rg는 할로, 히드록시, 아미노, 카르바모일, C1-6알킬 또는 C1-6알콕시 중에서 선택되고, 여기서 Rg는 탄소 상에서 1개 이상의 Rj에 의해 임의로 치환될 수 있으며,
Rj는 할로 또는 히드록시 중에서 선택되는 것이 바람직하다.
R2는 설파모일 또는 Ra-Rb-기이고, 여기서
Ra는 C1-6알킬, C3-8시클로알킬C1-6알킬, 페닐C1-6알킬 또는 (헤테로시클릭기)C1-6알킬 중에서 선택되고, 여기서 Ra는 탄소 상에서 1개 이상의 Rg에 의해 임의로 치환될 수 있으며,
Rb는 -N(Rm)SO2-이고, 여기서 Rm은 수소이며,
Rg는 할로, 히드록시, 카르바모일 또는 C1-6알콕시 중에서 선택되고, 여기서 Rg는 탄소 상에서 1개 이상의 Rj에 의해 임의로 치환될 수 있으며,
Rj는 히드록시 중에서 선택되는 것이 보다 바람직하다.
구체적으로, R2는 설파모일, N-(테트라히드로푸란-2-일메틸)설파모일, N-[3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로필]설파모일, N-(3-메톡시프로필)설파모일, N-(4-플루오로벤질)설파모일, N-(시클로프로필메틸)설파모일, N-프로필설파모일, N-(2,3-디히드로폭시프로필)설파모일, N-[2-(2-시클로프로필에톡시)에틸]설파모일, N-(푸란-2-일메틸)설파모일, N-(2-히드록시에틸)설파모일 또는 N-(카르바모일메틸)설파모일이다.
본 발명의 또 다른 양태에서, R2는 설파모일 또는 Ra-Rb-기이고, 여기서
Ra는 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-8시클로알킬, 페닐 또는 헤테로시클릭기 중에서 선택되고, 여기서 Ra는 탄소 상에서 1개 이상의 Rg에 의해 임의로 치환될 수 있으며,
Rb는 -N(Rm)C(O)-, -C(O)N(Rm)-, -S(O)r-, -OC(O)N(Rm )SO2-, -SO2N(Rm)- 또는 -N(Rm)SO2-이고, 여기서 Rm은 수소 또는 C1-6알킬이며, r은 2이고,
Rg는 할로, 히드록시, 아미노, 시아노, 카르바모일, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알콕시C1-6알콕시, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알킬S(O)a(a는 2임), C3-8시클로알킬, 페닐, 헤테로시클릭기, 페닐C1-6알킬-Ro- 또는 (헤테로시클릭기)-Ro- 중에서 선택되며, 여기서 Rg는 탄소 상에서 1개 이상의 Rj에 의해 임의로 치환될 수 있고,
Ro은 -O-이며,
Rj는 할로, 히드록시, 메틸 또는 메톡시 중에서 선택되는 것이 바람직하다.
본 발명의 또 다른 양태에서, R2는 설파모일 또는 Ra-Rb-기이고, 여기서
Ra는 메틸, 에틸, 프로필, t-부틸, 펜틸, 1,1-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 알릴, 2-프로피닐, 시클로프로필, 시클로부틸, 페닐 또는 옥사졸릴 중에서 선택되며, 여기서 Ra는 탄소 상에서 1개 이상의 Rg에 의해 임의로 치환될 수 있으며,
Rb는 -N(Rm)C(O)-, -C(O)N(Rm)-, -S(O)2-, -OC(O)N(Rm )SO2-, -SO2N(Rm)- 또는 -N(Rm)SO2-이고, 여기서 Rm은 수소 또는 메틸이며,
Rg는 플루오로, 히드록시, 아미노, 시아노, 카르바모일, 메틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 에톡시에톡시, 에톡시에톡시에톡시, N,N-디메틸아미노, 메실, 시클로프로필, 페닐, 테트라히드로푸라닐, 2-옥소피롤리디닐, 1,3-디옥솔라닐, 모르폴리노, 피페리디닐, 푸란, 티아졸릴, 피라지닐, 이속사졸릴, 테트라히드로피란, 피리딜, 벤질옥시, 이속사졸릴옥시, 이소티아졸릴옥시, 1,2,5-티아디아졸릴옥시 중에서 선택되고, 여기서 Rg는 탄소 상에서 1개 이상의 Rj에 의해 임의로 치환될 수 있으며,
Rj는 플루오로, 히드록시, 메틸 또는 메톡시 중에서 선택되는 것이 보다 바람직하다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 구체적으로 R2는 설파모일, N-(t-부톡시카르보닐)설파모일, N-(테트라히드로푸르-2-일메틸)설파모일, N-(시클로프로필메틸)설파모일, N-(푸르-2-일메틸)설파모일, N-(시아노메틸)설파모일, N-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메틸)설파모일, N-(카르바모일메틸)설파모일, N-메틸설파모일, N-(4-플루오로벤질)설파모일, N-(피리딘-2-일메틸)설파모일, N-(피리딘-3-일메틸)설파모일, N-(4-메틸티아졸-2-일)설파모일, N-(3-메틸이속사졸-5-일메틸)설파모일, N-(테트라히드로피란-2-일메틸)설파모일, N-(2-메틸피라진-5-일)설파모일, N-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]설파모일, N-(2-히드록시에틸)설파모일, N-(2,2,2-트리플루오로에틸)설파모일, N-(2-메톡시에틸)설파모일, N-(2-메틸에틸)설파모일, N-(2-벤질옥시에틸)설파모일, N-(2,2-디메톡시에틸)설파모일, N-[2-(N,N-디메틸아미노)에틸]설파모일, N-(2-피페리딘-1-일에틸)설파모일, N-[2-(메톡시메톡시)에틸]설파모일, N-에틸설파모일, N-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]설파모일, N-{2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]에틸}설파모일, N-(2-{2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]에톡시}에틸)설파모일, N-(2-피리딘-2-일에틸)설파모일, N-(2-피리딘-4-일에틸)설파모일, N-(2-이속사졸-3-일옥시에틸)설파모일, N-(2-이소티아졸-3-일옥시에틸)설파모일, N-(2-1,2,5-티아디아졸-3-일옥시에틸)설파모일, N-메틸-N-(2-메톡시에틸)설파모일, N-[3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로필]설파모일, N-(3-메톡시프로필)설파모일, N-프로필설파모일, N-(2,3-디히드록시프로필)설파모일, N-(3-모르폴리노프로필)설파모일, N-[3-(N,N-디메틸아미노)프로필]설파모일, N-(3,3,3-트리플루오로프로필)설파모일, N-(2,2-디메틸-3-히드록시프로필)설파모일, N-(3-히드록시프로필)설파모일, N-(3-에톡시프로필)설파모일, N-(2-히드록시프로필)설파모일, N-(3-이소프로폭시프로필)설파모일, N-(3-이소프로폭시-2-히드록시프로필)설파모일, N-(3-이속사졸-3-일옥시프로필)설파모일, N-(3-이소티아졸-3-일옥시프로필)설파모일, N-(3-1,2,5-티아디아졸-3-일옥시프로필)설파모일, N-(1,1-디메틸프로필)설파모일, N-메틸-N-(3-모르폴리노프로필)설파모일, N-부틸설파모일, N-t-부틸설파모일, N-(2-히드록시부틸)설파모일, N-메틸-N-t-부틸설파모일, N-펜틸설파모일, N-(5-히드록시펜틸)설파모일, N-(4,5-디메틸옥사졸-2-일)설파모일, N-(시클로프로필)설파모일, N-(시클로부틸)설파모일, N-(3-트리플루오로메틸페닐)설파모일, N-알릴설파모일, N-(2-프로피닐)설파모일, N-메틸카르바모일, 아세트아미도, 메실아미노 또는 메실이다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 보다 구체적으로 R2는 N-(시클로프로필메틸)설 파모일, N-(2,2,2-트리플루오로에틸)설파모일, N-(2-메톡시에틸)설파모일, N-(3-메톡시프로필)설파모일, N-(시클로프로필)설파모일 또는 N-(시클로부틸)설파모일이다.
q는 0 또는 1인 것이 바람직하다.
본 발명의 한 양태에서, q는 0인 것이 바람직하다.
본 발명의 또 다른 양태에서, q는 1인 것이 바람직하다.
q가 1인 경우, R2는 화학식 (I)의 아닐린의 -NH-에 대하여 메타 또는 파라 위치인 것이 바람직하다.
q가 1인 경우, R2는 화학식 (I)의 아닐린의 -NH-에 대하여 파라 위치인 것이 보다 바람직하다.
p + q는 0-3인 것이 바람직하다.
p + q는 0-2인 것이 보다 바람직하다.
구체적으로, p + q는 0 또는 1이다.
본 발명의 한 양태에서, p + q는 0인 것이 바람직하다.
본 발명의 또 다른 양태에서, p + q는 1인 것이 바람직하다.
R3은 할로인 것이 바람직하다.
R3은 브로모인 것이 보다 바람직하다.
본 발명의 또 다른 양태에서, R3은 브로모 또는 클로로인 것이 바람직하다.
n은 0 또는 1인 것이 바람직하다.
본 발명의 한 양태에서, n은 0인 것이 보다 바람직하다.
본 발명의 또 다른 양태에서, n은 1인 것이 보다 바람직하다.
n이 1인 경우, R3은 피리미딘 고리의 5번 위치에 존재하는 것이 바람직하다.
R4는 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐이고, 여기서 R4는 탄소 상에서 1개 이상의 Rd에 의해 임의로 치환될 수 있으며, Rd는 이전에 정의한 바와 같은 것이 바람직하다.
R4는 수소 또는 C1-6알킬이고, 여기서 R4는 탄소 상에서 1개 이상의 Rd 에 의해 임의로 치환될 수 있으며,
Rd는 아미노, C1-6알콕시, C1-6알카노일아미노, C1-6알킬설포닐아미노, 페닐, 헤테로시클릭기, 또는 (헤테로시클릭기)-Ro- 중에서 선택되고, 여기서 Rd는 탄소 상에서 1개 이상의 Rj에 의해 임의로 치환될 수 있으며,
Ro는 -C(O)N(Rp)-이고, 여기서 Rp는 수소이며,
Rj는 할로인 것이 보다 바람직하다.
구체적으로, R4는 수소 또는 C1-6알킬이고, 여기서 R4는 탄소 상에서 1개 이상 의 Rd에 의해 임의로 치환될 수 있으며,
Rd는 아미노, C1-6알콕시, 페닐 또는 헤테로시클릭기 중에서 선택된다.
보다 구체적으로, R4는 수소, 메틸, 에틸, 벤질, 2-프탈이미도에틸, 2-아미노에틸 또는 2-메톡시에틸이다.
구체적으로, R4는 메틸 또는 에틸인 것이 바람직하다.
본 발명의 또 다른 양태에서, R4는 수소, C1-6알킬 또는 C2-6알케닐이고, 여기서 R4는 탄소 상에서 1개 이상의 Rd에 의해 임의로 치환될 수 있으며,
Rd는 할로, 아미노, C1-6알콕시, C1-6알카노일아미노, C1-6알킬설포닐아미노, 페닐 또는 헤테로시클릭기 중에서 선택되는 것이 바람직하다.
본 발명의 또 다른 양태에서, R4는 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 3-부테닐이고, 여기서 R4는 탄소 상에서 1개 이상의 Rd에 의해 임의로 치환될 수 있으며,
Rd는 플루오로, 아미노, 메톡시, 아세트아미도, 메실아미노, 페닐 또는 프탈이미도 중에서 선택되는 것이 보다 바람직하다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 구체적으로 R4는 수소, 메틸, 에틸, 이소프로 필, 3-부테닐, 벤질, 2-프탈이미도에틸, 2-아미노에틸, 2-메톡시에틸, 2-아세트아미도에틸, 2-메실아미노에틸 또는 2,2,2-트리플루오로에틸이다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 보다 구체적으로 R4는 메틸, 에틸 또는 이소프로필이다.
R5 및 R6은 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬 중에서 선택되는 것이 바람직하다.
R5 및 R6은 독립적으로 수소 또는 메틸 중에서 선택되는 것이 보다 바람직하다.
구체적으로 R5는 수소 또는 메틸 중에서 선택되고, R6은 수소이다.
본 발명의 또 다른 양태에서, R5 및 R6은 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬 중에서 선택되고, 여기서 R5 및 R6은 서로 독립적으로 탄소 상에서 1개 이상의 Re에 의해 임의로 치환될 수 있으며,
Re는 할로 또는 메톡시 중에서 선택되는 것이 바람직하다.
본 발명의 또 다른 양태에서, R5 및 R6은 독립적으로 수소, 메틸, 에틸 또는 이소프로필 중에서 선택되고, 여기서 R5 및 R6은 서로 독립적으로 탄소 상에서 1개 이상의 Re에 의해 임의로 치환될 수 있으며,
Re는 플루오로 또는 메톡시 중에서 선택되는 것이 보다 바람직하다.
본 발명의 또 다른 양태에서, R5 및 R6은 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 트리플루오로메틸 또는 메톡시메틸 중에서 선택되는 것이 보다 바람직하다.
본 발명의 또 다른 양태에서, R5는 메틸 또는 이소프로필이고, R6은 수소인 것이 보다 바람직하다.
그러므로, 본 발명의 또 다른 양태에서, 본 발명은 (상기 설명한 바와 같은) 화학식 (I)의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르를 제공한다:
상기 화학식 (I) 중에서,
R1은 클로로이고,
p는 0 또는 1이며,
R2는 설파모일 또는 Ra-Rb-기이고, 여기서
Ra는 C1-6알킬, C3-8시클로알킬C1-6알킬, 페닐C1-6알킬 또는 (헤테로시클릭기)C1-6알킬 중에서 선택되며, 여기서 Ra는 탄소 상에서 1개 이상의 Rd에 의해 임의로 치환될 수 있고,
Rb는 -N(Rm)SO2-이며, 여기서 Rm은 수소이고,
Rg는 할로, 히드록시, 카르바모일 또는 C1-6알콕시 중에서 선택되며,
Rj는 히드록시로부터 선택되고,
q는 0 또는 1이며,
p + q는 0 또는 1이고,
n은 0이며,
R4는 수소 또는 C1-6알킬이고, 여기서 R4는 탄소 상에서 1개 이상의 Rd 에 의해 임의로 치환될 수 있으며,
Rd는 아미노, C1-6알콕시, 페닐 또는 헤테로시클릭기 중에서 선택되고,
R5 및 R6은 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬 중에서 선택된다.
그러므로, 본 발명의 또 다른 양태에서, 본 발명은 (상기 설명한 바와 같은) 화학식 (I)의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르를 제공한다:
상기 화학식 (I) 중에서,
R1은 클로로이고,
p는 0 또는 1이며, p가 1인 경우, R1은 화학식 (I)의 아닐린의 -NH-에 대하여 메타 위치이고,
R2는 설파모일, N-(테트라히드로푸란-2-일메틸)설파모일, N-[3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로필]설파모일, N-(3-메톡시프로필)설파모일, N-(4-플루오로벤질)설파모일, N-(시클로프로필메틸)설파모일, N-프로필설파모일, N-(2,3-디히드로프로필)설파모일, N-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]설파모일, N-(푸란-2-일메틸)설파모일, N-(2-히드록시에틸)설파모일 또는 N-(카르바모일메틸)설파모일이며,
q는 0 또는 1이고, q가 1인 경우, R2는 화학식 (I)의 아닐린의 -NH-에 대하여 메타 위치이며,
p + q는 1이고,
n은 0이며,
R4는 수소 또는 메틸이고,
R5는 수소 또는 메틸 중에서 선택되며, R6은 수소이다.
그러므로, 본 발명의 또 다른 추가 양태에서, 본 발명은 (상기 설명한 바와 같은) 화학식 (I)의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르를 제공한다:
상기 화학식 (I) 중에서,
R1은 할로, 아미노, C1-6알킬 또는 C1-6알콕시이고,
p는 0-2이며, R1의 의미는 동일하거나 또는 상이할 수 있고,
R2는 설파모일 또는 Ra-Rb-이며, 여기서
Ra는 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-8시클로알킬, 페닐 또는 헤테로시클릭기 중에서 선택되고, 여기서 Ra는 탄소 상에서 1개 이상의 Rg에 의해 임의로 치환될 수 있으며,
Rb는 -N(Rm)C(O)-, -C(O)N(Rm)-, -S(O)r-, -OC(O)N(Rm )SO2-, -SO2N(Rm)- 또는 -N(Rm)SO2-이고, 여기서 Rm은 수소 또는 C1-6알킬이며, r는 2이고,
Rg는 할로, 히드록시, 아미노, 시아노, 카르바모일, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알콕시C1-6알콕시, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알킬S(O)a(여기서, a는 2임), C3-8시클로알킬, 페닐, 헤테로시클릭기, 페닐C1-6알킬-Ro- 또는 (헤테로시클릭기)-Ro- 중에서 선택되며, 여기서 Rg는 탄소 상에서 1개 이상의 Rj에 의해 임의로 치환될 수 있고,
Ro는 -O-이며,
Rj는 할로, 히드록시, 메틸 또는 메톡시 중에서 선택되고,
q는 0 또는 1이며,
R3은 할로이고,
n은 0 또는 1이며,
R4는 수소, C1-6알킬 또는 C2-6알케닐이고, 여기서 R4는 탄소 상에서 1개 이상의 Rd에 의해 임의로 치환될 수 있으며,
Rd는 할로, 아미노, C1-6알콕시, C1-6알카노일아미노, C1-6알킬설포닐아미노, 페닐 또는 헤테로시클릭기 중에서 선택되고,
R5 및 R6은 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬 중에서 선택되며, 여기서 R5 및 R6은 서로 독립적으로 1개 이상의 Re에 의해 임의로 치환될 수 있고,
Re는 할로 또는 메톡시 중에서 선택된다.
그러므로, 본 발명의 또 다른 추가 양태에서, 본 발명은 (상기 설명한 바와 같은) 화학식 (I)의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르를 제공한다:
상기 화학식 (I) 중에서,
R1은 클로로, 아미노, 메틸 또는 메톡시이고,
p는 0-2이며, R1의 의미는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며,
R2는 설파모일, N-(테트라히드로푸르-2-일메틸)설파모일, N-(시클로프로필메틸)설파모일, N-(푸르-2-일메틸)설파모일, N-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메틸)설파모일, N-(시아노메틸)설파모일, N-(카르바모일메틸)설파모일, N-메틸설파모일, N-(4-플루오로벤질)설파모일, N-(피리딘-2-일메틸)설파모일, N-(피리딘-3-일메틸)설파모일, N-(4-메틸티아졸-2-일)설파모일, N-(3-메틸이속사졸-5-일메틸)설파모일, N-(테트라히드로피란-2-일메틸)설파모일, N-(2-메틸피라진-5-일)설파모일, N-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]설파모일, N-(2-히드록시에틸)설파모일, N-(2,2,2-트리플루오로에틸)설파모일, N-(2-메톡시에틸)설파모일, N-(2-메실에틸)설파모일, N-(2-벤질옥시에틸)설파모일, N-(2,2-디메톡시에틸)설파모일, N-[2-(N,N-디메틸아미노)에틸]설파모일, N-(2-피페리딘-1-일에틸)설파모일, N-[2-(메톡시메톡시)에틸]설파모일, N-에틸설파모일, N-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]설파모일, N-{2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]에틸}설파모일, N-(2-{2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]에톡시}에틸)설파모일, N-(2-피리딘-2-일에틸)설파모일, N-(2-피리딘-4-일에틸)설파모일, N-(2-이속사졸-3-일옥시에틸)설파모일, N-(2-이소티아졸-3-일옥시에틸)설파모일, N-(2-1,2,5-티아디아졸-3-일옥시에틸)설파모일, N-메틸-N-(2-메톡시에틸)설파모일, N-[3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로필]설파모일, N-(3-메톡시프로필)설파모일, N-프로필설파모일, N-(2,3-디히드록시프로필)설파모일, N-(3-모르폴리노프로필)설파모일, N-[3-(N,N-디메틸아미노)프로필]설파모일, N-(3,3,3-트리플루오로프로필)설파모일, N-(2,2-디메틸-3-히드록시프로필)설파모일, N-(3-히드록시프로필)설파모일, N-(3-에톡시프로필)설파모일, N-(2-히드록시프로필)설파모일, N-(3-이소프로폭시프로필)설파모일, N-(3-이소프로폭시-2-히드록시프로필)설파모일, N-(3-이속사졸-3-일옥시프로필)설파모일, N-(3-이소티아졸-3-일옥시프로필)설파모일, N-(3-1,2,5-티아디아졸-3-일옥시프로필)설파모일, N-(1,1-디메틸프로필)설파모일, N-메틸-N-(3-모르폴리노프로필)설파모일, N-부틸설파모일, N-t-부틸설파모일, N-(2-히드록시부틸)설파모일, N-메틸-N-t-부틸설파모일, N-펜틸설파모일, N-(5-히드록시펜틸)설파모일, N-(4,5-디메틸옥사졸-2-일)설파모일, N-(시클로프로필)설파모일, N-(시클로부틸)설파모일, N-(3-트리플루오로메틸페닐)설파모일, N-알릴설파모일, N-(2-프로피닐)설파모일, N-메틸카르바모일, 아세트아미도, 메실아미노 또는 메실이고,
q는 0 또는 1이며,
R3은 브로모 또는 클로로이고,
n은 0 또는 1이며,
R4는 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 3-부테닐, 벤질, 2-프탈이미도에틸, 2-아미노에틸, 2-메톡시에틸, 2-아세트아미도에틸, 2-메실아미노에틸 또는 2,2,2-트리플루오로에틸이고,
R5 및 R6은 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 트리플루오로메틸 또는 메톡시메틸 중에서 선택된다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 본 발명의 바람직한 화합물은 실시예 중 어느 하나이거나 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르이다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 본 발명의 바람직한 화합물은 실시예 25, 37, 42, 43, 53, 67, 121, 122, 123 및 136이다.
본 발명의 바람직한 양태는 화학식 (I)의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 양태들이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르를 제조하는 방법을 제공하며, 상기 방법은
공정 a): 하기 화학식 (II)의 피리미딘을 하기 화학식 (III)의 아닐린과 반응시키는 공정, 또는
공정 b): 하기 화학식 (IV)의 화합물을 하기 화학식 (V)의 화합물과 반응시키는 공정, 또는
공정 c): R2가 설파모일 또는 Ra-Rb-기이고, 여기서 Rb가 -NHSO2-인 화학식 (I)의 화합물의 경우, 하기 화학식 (VI)의 피리미딘을 하기 화학식 (VII)의 아민과 반응시키는 공정, 또는
공정 d): 화학식 (I)의 화합물의 경우, 하기 화학식 (VIII)의 피리미딘을 하기 화학식 (IX)의 화합물과 반응시키는 공정, 그리고 이후에 필요하다면
i) 화학식 (I)의 화합물을 화학식 (I)의 또 다른 화합물로 전환시키는 공정,
ii) 임의의 보호기를 제거하는 공정,
iii) 상기 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르를 형성시키는 공정
으로 구성되어 있다:
Figure 112003007574336-pct00003
Figure 112003007574336-pct00004
Figure 112003007574336-pct00005
Figure 112003007574336-pct00006
Figure 112003007574336-pct00007
Figure 112003007574336-pct00008
Figure 112003007574336-pct00009
Figure 112003007574336-pct00010
상기 식들 중에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, n, p 및 q는 달리 특별한 언급이 없는 한 화학식 (I)에서 정의한 바와 같고,
L은 치환 가능한 기이며,
Rx는 동일하거나 또는 상이할 수 있고, C1-6알킬 중에서 선택되며,
T는 O 또는 S이고,
X는 치환 가능한 기이고,
Y는 치환 가능한 기이다.
L은 치환 가능한 기이며, L에 적합한 의미로는, 예를 들면 할로게노기 또는 설포닐옥시기, 예를 들면 클로로, 브로모, 메탄설포닐옥시 또는 톨루엔-4-설포닐옥시 기가 있다.
X는 치환 가능한 기이며, X에 적합한 의미로는, 예를 들면 플루오로 또는 클로로 기가 있다. X는 플루오로인 것이 바람직하다.
Y는 치환 가능한 기이며, Y에 적합한 의미로는, 예를 들면 할로게노 또는 설포닐옥시 기, 예를 들면 브로모, 요오도 또는 트리플루오로메탄설포닐옥시 기가 있다. Y는 요오도인 것이 바람직하다.
상기 반응들에 대한 특정 반응 조건들은 다음과 같다.
공정 a): 화학식 (II)의 피리딘과 화학식 (III)의 아닐린은
i) 적당한 용매, 예를 들면 케톤, 예컨대, 아세톤 또는 알콜, 예컨대 에탄올 또는 부탄올, 또는 방향족 탄화수소, 예컨대 톨루엔 또는 N-메틸 피롤리돈의 존재 하에서, 임의로 적당한 산, 예를 들면 무기산, 예컨대 염산 또는 황산, 또는 유기산, 예컨대 아세트산 또는 포름산(또는 적당한 루이스산)의 존재 하에서, 그리고 0℃ 내지 환류 온도 범위, 바람직하게는 환류 온도에서, 또는
ii) 표준 부흐발트(Buchwald) 조건(예를 들면, 문헌[J. Am. Chem. Soc., 118, 7215]; 문헌[J. Am. Chem. Soc., 119, 8451]; 문헌[J. Org. Chem., 62, 1568 및 6066] 참조), 예를 들면 팔라듐 아세테이트의 존재 하에서, 적당한 염기, 예를 들면 무기 염기, 예컨대 탄산세슘 또는 유기 염기, 예컨대 칼륨 t-부톡사이드와 함께 적당한 용매, 예를 들면 방향족 용매, 예컨대 톨루엔, 벤젠 또는 크실렌 중에서, 적당한 리간드, 예컨대 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸의 존재 하에서, 그리고 25℃ 내지 80℃ 범위의 온도에서
함께 반응시킬 수 있다.
L이 클로로인 화학식 (II)의 피리미딘은 하기 반응식 1에 따라 제조할 수 있다:
Figure 112003007574336-pct00011
화학식 (III)의 아닐린은 상업적으로 구입 가능한 화합물이거나, 또는 문헌 상에 공지되어 있거나, 또는 해당 기술 분야에 공지된 표준 방법에 의해 제조한다.
공정 b): 화학식 (IV)의 화합물과 화학식 (V)의 화합물은 적당한 용매, 예컨대 N-메틸피롤리디논 또는 부탄올 중에서, 그리고 100-200℃ 범위, 바람직하게는 150-170℃ 범위의 온도에서 함께 반응시킨다. 상기 반응은, 예를 들면 수소화나트륨, 나트륨 메톡사이드 또는 탄산세슘과 같은 적당한 염기의 존재 하에서 수행하는 것이 바람직하다.
화학식 (V)의 화합물은 하기 반응식 2에 따라 제조할 수 있다:
Figure 112003007574336-pct00012
화학식 (IV)의 화합물 및 화학식 (Va)의 화합물은 상업적으로 구입 가능한 화합물이거나, 또는 문헌에 공지되어 있거나, 또는 해당 기술 분야에 공지된 표준 방법에 따라 제조한다.
공정 c): 화학식 (VI)의 화합물 및 화학식 (VII)의 아민은 불활성 용매, 예컨대 N-메틸피롤리디논 또는 피리딘의 존재 하에서, 염기, 예를 들면 무기 염기, 예컨대 탄산세슘의 존재 하에서 또는 유기 염기, 예컨대 과량의 화학식 (VII)의 화합물의 존재 하에서, 그리고 25℃ 내지 80℃ 범위의 온도에서 함께 반응시킬 수 있다.
화학식 (VI)(여기서, X가 클로로임)의 화합물은 하기 반응식 3에 따라 제조할 수 있다;
Figure 112003007574336-pct00013
화학식 (VIa)의 화합물은 q가 0인 경우 공정 a), 공정 b) 또는 공정 d)에 따라 제조할 수 있다.
공정 d): 화학식 (VIII)의 화합물 및 화학식 (IX)의 아민은 공정 a)에서 설명한 바와 같이 표준 부흐발트 조건 하에서 함께 반응시킬 수 있다.
화학식 (VIII)의 화합물의 합성은 상기 반응식 1에서 설명한다.
화학식 (IX)의 아민은 상업적으로 구입 가능한 화합물이거나, 문헌에 공지되어 있거나, 또는 해당 기술 분야에 공지된 표준 공정에 의해 제조할 수 있다.
화학식 (VI)의 아닐린은 상업적으로 구입 가능한 화합물이거나, 문헌에 공지되어 있거나, 또는 해당 기술 분야에 공지된 표준 공정에 따라 제조한다.
본 발명의 화합물에서 다양한 고리 치환체 중 특정 치환체는 표준 방향족 치환 반응에 의해 도입되거나, 또는 상기 언급한 공정들을 수행하기 전에 또는 직후에 종래의 작용기 변형 반응에 의해 생성될 수 있고, 이들 반응은 본 발명의 공정 양태에 포함된다는 점을 이해해야 한다. 그러한 치환 반응 및 변형 반응으로는, 예를 들면 방향족 치환 반응에 의한 도입, 치환체의 환원 반응, 치환체의 알킬화 반 응 및 치환체의 산화 반응을 들 수 있다. 이러한 절차를 위한 시약 및 반응 조건은 화학 기술 분야에 잘 알려져 있다. 방향족 치환 반응의 구체적인 예로는 진한 질산을 사용하는 니트로기의 도입, 예를 들면 프리델 크라프츠(Friedel Crafts) 조건 하에서 아실 할라이드 및 루이스산(예컨대, 알루미늄 트리클로라이드)를 사용하는 아실기의 도입, 프리델 크라프츠 조건 하에서 알킬 할라이드 및 루이스산(예컨대, 알루미늄 트리클로라이드)을 사용하는 알킬기의 도입, 및 할로게노기의 도입을 들 수 있다. 변형 반응의 구체적인 예로는, 예를 들면 니켈 촉매로 접촉 수소화하거나 또는 가열하면서 염산의 존재 하에 철로 처리함으로써 수행하는 니트로기에서 아미노기로의 환원 반응, 알킬티오에서 알킬설피닐 또는 알킬설포닐로의 산화 반응을 들 수 있다.
또한, 본 명세서에서 언급한 반응 중 일부에서는 화합물 내의 임의의 민감성 기를 보호하는 것이 필수적이거나 또는 바람직할 수 있다는 점을 이해해야 한다. 보호가 필수적이거나 바람직한 실제 예 및 적합한 보호 방법은 해당 기술 분야에서 당업자에게 공지되어 있다. 종래의 보호기는 표준 실제 수단(예시를 위해서는 문헌[T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991]을 참조할 수 있음)에 따라 사용할 수 있다. 따라서, 반응물이 아미노기, 카르복시기 또는 히드록시기와 같은 기를 포함하는 경우, 본 명세서에서 언급한 반응 중 일부에서는 기를 보호하는 것이 바람직할 수 있다.
아미노기 또는 알킬아미노기에 적합한 보호기의 예로는, 아실기, 예를 들면 알카노일기, 예컨대 아세틸, 알콕시카르보닐기, 예컨대 메톡시카르보닐, 에톡시카 르보닐 또는 t-부톡시카르보닐, 아릴메톡시카르보닐기, 예컨대 벤조일옥시카르보닐, 또는 아로일기, 예컨대 벤조일이 있다. 상기 보호기에 대한 탈보호 조건은 보호기의 선택에 따라 기본적으로 달라진다. 따라서, 예를 들면 아실기, 예컨대 알카노일기 또는 알콕시카르보닐기, 또는 아로일기는, 예를 들면 적당한 염기, 예컨대 알칼리 금속 수산화물, 예를 들면 수산화리튬 또는 수산화나트륨으로 가수분해시킴으로서 제거할 수 있다. 대안으로, 아실기, 예컨대 t-부톡시카르보닐기는, 예를 들면 적당한 산, 예컨대 염산, 황산 또는 인산 또는 트리플루오로아세트산으로 처리함으로써 제거할 수 있고, 아릴메톡시카르보닐기, 예컨대 벤질옥시카르보닐기는, 예를 들면 탄소상의 팔라듐과 같은 촉매 위에서 수소화하거나 또는 루이스산, 예를 들면 보론 트리스(트리플루오로아세테이트)로 처리함으로써 제거할 수 있다. 1차 아미노기에 적합한 대체 보호기로는, 예를 들면 알킬아민, 예를 들면 디메틸아미노프로필아민으로 처리하거나 또는 히드라진으로 처리함으로써 제거할 수 있는 프탈로일기가 있다.
히드록시기에 적합한 보호기의 예로는 아실기, 예를 들면 알카노일기, 예컨대 아세틸, 아로일기, 예컨대 벤조일, 또는 아릴메틸기, 예컨대 벤질이 있다. 상기 보호기에 대한 탈보호 조건은 보호기의 선택에 따라 기본적으로 달라진다. 따라서, 예를 들면 아실기, 예컨대 알카노일기 또는 아로일기는, 예를 들면 적당한 염기, 예컨대 알칼리 금속 수산화물, 예를 들면 수산화리륨 또는 수산화나트륨으로 가수분해함으로써 제거할 수 있다. 대안으로, 아릴메틸기, 예컨대 벤질기는, 예를 들면 탄소상의 팔라듐과 같은 촉매 위에서 수소화함으로써 제거할 수 있다.
카르복시기에 적합한 보호기의 예로는 에스테르화기, 예를 들면 수산화나트륨과 같은 염기로 처리함으로써 제거할 수 있는 메틸기 또는 에틸기, 또는 예를 들면 산, 예를 들면 트리플루오로아세트산과 같은 유기산으로 처리함으로써 제거할 수 있는 t-부틸기, 또는 예를 들면 탄소상 팔라듐과 같은 촉매 위에서 수소화함으로써 제거할 수 있는 벤질기가 있다.
보호기는 화학 기술 분야에 잘 알려진 종래의 기법을 이용하는 합성에서 임의의 편리한 단계에서 제거할 수 있다.
이전에 정의한 바와 같이, 본 발명에 정의된 화합물은 이 화합물의 CDK 억제 활성으로부터 발생되는 것으로 여겨지는 항 세포 증식, 예컨대 항암 활성을 보유한다. 이들 특성은, 예를 들면 하기 설명된 절차를 이용하여 평가할 수 있다.
측정검사(assay)
다음과 같은 약어들이 사용되었다:
HEPES = N-[2-히드록시에틸]피페라진-N'-[2-에탄설폰산]
DTT = 디티오트레이톨
PMSF = 페닐메틸설포닐 플루오라이드
화합물은 [γ-33-P]-아데노신 트리포스페이트의 시험 기질(GST-망막아세포종 단백질; GST-Rb) 내로의 혼입을 측정하기 위한 SPA(Scintillation Proximity Assay, Amersharm으로부터 구입함)를 사용하여 96웰 포맷에서 시험관내 키나제 측정검사로 시험하였다. 각각의 웰에는 시험하고자 하는 화합물(농도를 보정하기 위해 DMSO 및 물에 희석한 것임)을 배치하고, 대조 웰에는 억제제 대조군으로서 로스 코비틴 또는 양성 대조군으로서 DMSO를 배치하였다.
각각의 웰에는 25 ㎕ 항온처리용 버퍼 중에 희석된 CDK2/사이클린 E 일부 정제된 효소 약 0.2 ㎕(효소 활성에 의존적인 양)를 첨가한 후, GST-Rb/ATP/ATP33 혼합물(항온처리용 버퍼 중에 0.5 ㎍ GST-Rb 및 0.2 μM ATP와 0.14 μCi[γ-33-P]-아데노신 트리포스페이트를 함유함)을 첨가하고, 이 형성된 혼합물을 가볍게 흔든 후, 실온에서 60 분 동안 항온처리하였다.
이어서, 각각의 웰에는 프로테인 A-PVT SPA 비이드(Amersham) 0.8 mg/웰, 항 글루타티온 트랜스퍼라제, 토끼 IgG(Molecular Probes로부터 구입함) 20 pM/웰, 61 mM EDTA 및 0.05% 아지드화나트륨을 함유하는 50 mM HEPES(pH 7.5)를 함유하는 150 μL 정지 용액을 첨가하였다.
상기 플레이트는 Topseal-S 플레이트 밀봉제로 밀봉하고, 2 시간 동안 방치한 후, 5 분 동안 2500 rpm, 1124 ×g.로 회전시켰다. 상기 플레이트는 웰 당 30 초 동안 Topcount 상에서 판독하였다.
상기 항온처리용 버퍼는 효소를 희석시키는 데 사용하고, 기질 혼합물은 50 mM HEPES pH7.5, 10 mM MnCl2, 1 mM DTT, 100 μM 나트륨 바나데이트, 100 μM NaF, 10 mM 나트륨 글리세로포스페이트, BSA(1 mg/ml 최종)을 함유하였다.
시험 기질
이러한 측정검사에서는 망막아세포종 단백질(Science 1987 Mar 13; 235(4794): 1394-1399; Lee W.H., Bookstein R., Hong F., Young L. J., Shew J. Y., Lee E.Y.)의 일부만을 사용하여 GST 태그에 융합시켰다. 망막아세포종 유전자 암호화 아미노산 379-928(망막아세포종 플라스미드 ATCC pLRbRNL로부터 얻은 것임)의 PCR을 수행하고, 서열을 pGEx 2T 융합 벡터(Smith D.B. 및 Johnson, K.S. Gene 67, 31(1998); 유도성 발현을 위한 tac 프로모터, 임의의 E.Coli 호스트에 사용하기 위한 내부 lac Iq 유전자, 및 트롬빈 절단을 위한 코딩 부위를 함유한 것임; Pharmacia Biotech로부터 구입함) 내로 클로닝하고, 이것을 사용하여 아미노산 792-928을 증폭시켰다. 이러한 서열은 다시 pGEx 2T 내로 클로닝하였다.
이와 같이 얻은 망막아세포종 792-928 서열은 표준 유도성 발현 기법을 이용하여 E. Coli(BL21(DE3) pLysS 세포)에서 발현시키고, 다음과 같이 정제하였다.
E. Coli 페이스트는 NETN 버퍼(50 mM Tris pH 7.5, 120 mM NaCl, 1mM EDTA, 0.5% v/v NP-40, 1 mM PMSF, 1 μg/ml 루펩틴, 1 μg/ml 아프로티닌 및 1 μg/ml 펩스타틴) 10 ml/g 중에 재현탁시키고, 100 ml 균질화물 당 2 ×45 초 동안 초음파 처리하였다. 원심분리 후, 상청액은 10 ml 글루타티온 세파로스 컬럼(영국 헤르츠 소재의 Pharmacia Biotech로부터 구입함)에 적재하고, NETN 버퍼로 세척하였다. 키나제 버퍼(50 mM HEPES pH 7.5, 10 mM MgCl2, 1 mM DTT, 1 mM PMSF, 1 μg/ml 루펩틴, 1 μg/ml 아프로티닌 및 1 μg/ml 펩스타틴)로 세척한 후, 단백질은 키나제 버퍼 중의 50 mM 감소된 글루타티온으로 용출시켰다. GST-Rb(792-927)를 함유하는 분획들을 풀링하고, 키나제 버퍼로 밤새 투석하였다. 최종 생성물은 8-16% Tris-Glycine gel(미국 샌디에고 소재 Novex로부터 구입함)을 사용하여 SDS(Sodium Dodeca Sulfate) PAGE(Polyacrylamide gel)에 의해 분석하였다.
CDK2 및 사이클린 E
CDK2 및 사이클린 E의 오픈 리딩 프레임은 HeLa 세포를 사용하여 역전사효소-PCR에 의해 분리하고, 주형(template)으로서 T 세포 mRNA를 활성화시키며, 곤충 발현 벡터 pVL 1393(Invitrogen 1995 catalogue number: V1292-20로부터 구입함) 내로 클로닝하였다. 이어서, CDK2 및 사이클린 E는 곤충 SF21 세포 시스템(Fall Army Worm의 난소 조직으로부터 유도된 Spodoptera Frugiperda 세포, 시중으로부터 구입 가능함)에서 (표준 바이러스 바쿨로골드(Baculrogold) 동시감염 기법을 이용하여) 이중 발현시켰다.
사이클린 E/CDK2의 생성 예
다음의 예는 사이클린 E 및 CDK2의 각 바이러스에 대하여 이중 감염 MOI 3을 갖고 있는 (TC100 + 10% FBS(TCS) + 0.2% Pluronic 중의) SF21 세포에서 사이클린 E/CDK2의 생성에 관한 상세한 내용을 제공한다.
로울러 병 배양액 중에서 2.33 ×106 세포/ml로 성장한 SF21 세포는 10 ×500 ml 로울러 병을 0.2 ×10E6 세포/ml로 접종시키는 데 사용하였다. 상기 로울러 병은 로울러 리그(rig) 상에서 28℃로 항온처리하였다.
3 일(72 시간) 후, 세포를 계수하고, 2개의 병으로부터 평균을 구하였는데 1.86 ×10E6 세포/ml(99% 생존 가능함)인 것으로 밝혀졌다. 이어서, 상기 배양액은 각각의 바이러스에 대하여 MOI 3으로 이중 바이러스에 의해 감염시켰다.
바이러스는 배양액에 첨가하기 전에 함께 혼합하고, 배양액은 28℃에서 로울러 리그로 복귀시켰다.
감염 후 2 일(48 시간)이 경과한 다음, 배양액 5 리터를 수집하였다. 수집한 상태에서 계수된 총 세포는 1.58 ×10E6 세포/ml(99% 생존 가능함)이었다. 상기 세포는 250 ml로 Heraeus Omnifuge 2.0 RS에서 2500 rpm, 30 분, 4℃로 회전시켰다. 상청액은 버렸다.
CDK2 및 사이클린 E의 부분적인 동시정제
SF21 세포는 용해 버퍼(50 mM Tris pH 8.2, 10 mM MgCl2, 1 mM DTT, 10 mM 글리세로포스페이트, 0.1 mM 나트륨 오르토바나데이트, 0.1 mM NaF, 1 mM PMSF, 1 μg/ml 루펩틴 및 1 μg/ml 아프로티닌) 중에 재현탁시키고, 10 ml Dounce 균질화기 중에서 2 분 동안 균질화시켰다. 원심분리 후, 상청액은 Poros HQ/M 1.4/100 음이온 교환 컬럼(PE Biosystems, 영국 허트포드 소재) 상에 적재하였다. CDK2 및 사이클린 E는 0-1M NaCl 구배(프로테아제 억제제를 제외한 용해 버퍼 중에서 운전)로 개시하여 20 컬럼 부피에 걸쳐 동시 용출시켰다. 동시 용출은 항 CDK2 항체 및 항 사이클린 E 항체(Santa Cruz Bioltechnology, 미국 캘리포니아주 소재)를 모두 사용하여 웨스턴 블롯(western blot)에 의해 확인하였다.
유사하게, CDK4 및 CDK6의 억제를 평가하기 위해 설계된 측정검사를 구성할 수 있다. CDK2(EMBL Accession No. X62071)는 사이클린 A 또는 사이클린 E(EMBL Accession No. M73812)와 함께 사용할 수 있으며, 그러한 측정검사에 관한 보다 상세한 내용은 본 명세서에 참고 인용되어 있는 PCT 국제 공개 번호 WO 99/21845호(관련 부분: Biochemical & Biological Evalucation)에 포함되어 있다.
화학식 (I)의 화합물의 약리학적 특성은 구조 변화에 따라 달라지지만, 일반적으로 화학식 (I)의 화합물이 보유한 활성은 250 μM 내지 1 nM 범위의 IC50 농도 또는 용량에서 입증할 수 있다.
상기 시험관내 측정검사로 시험한 경우, 실시예 14의 CDK2 억제 활성은 IC = 0.146 μM로서 측정되었다.
본 발명의 화합물의 시험관내 활성은 표준 기법에 의해, 예를 들면 세포 성장의 억제를 측정하고 세포 독성을 평가함으로써 평가할 수 있다.
세포 성장의 억제는 단백질을 염색하는 형광 염료인 SRB(Sulforhodamine B)를 사용하여 세포를 염색함으로써 측정할 수 있고, 그러므로 웰 내의 단백질(즉, 세포)의 양의 추정값을 제공한다(문헌[Boyd, M.R.(1989) Status of the NCI preclinical antitumour drug discovery screen. Prin. Prac Oncol 10:1-12] 참조). 따라서, 세포 성장의 억제를 측정하는 것에 관한 상세한 내용은 다음과 같다:
세포는 96 웰 플레이트에서 100 μl 부피의 적당한 배지 중에서 플레이팅하였다: 상기 배지는 MCF-7, SK-UT-1B 및 SK-UT-1에 대한 Dulbecco's Modified Eagle 배지였다. 상기 세포는 밤새 부착시킨 후, 억제제 화합물은 1% DMSO(v/v)의 최대 농도 중에서 다양한 농도로 첨가할 수 있다. 대조 플레이트는 측정검사하여 투여하 기 전 세포에 대한 평가를 부여하였다. 세포는 37℃에서 (5% CO2)로 3 일 동안 항온 처리하였다.
3 일 중 마지막 날에는 TCA를 플레이트에 첨가하여 최종 농도 10% (v/v)로 만들었다. 플레이트는 4℃에서 1 시간 동안 항온 처리하고, 상청액은 제거하며, 플레이트는 수도물로 세척하였다. 건조시킨 후, 100 μl SRB 염료(1% 아세트산 중의 0.4% SRB)는 37℃에서 30 분 동안 첨가하였다. 과량의 SRB는 제거하고, 플레이트는 1% 아세트산으로 세척하였다. 단백질에 결합된 SRB는 10 mM Tris pH7.5 중에 가용화시키고, 실온에서 30 분 동안 흔들었다. OD는 540 nm에서 판독하고, 성장의 50% 억제를 발생시키는 억제제의 농도는 억제제 농도 대 흡수도의 1/2 로그 곡선으로터 측정하였다. 광학 밀도를 세포가 실험 초기에 플레이팅 처리된 경우 얻어진 것 이하로 감소시킨 화합물의 농도는 독성에 대한 유효성을 부여하였다.
SRB 측정검사로 시험했을 때 본 발명의 화합물에 대한 전형적인 IC50 값은 1 mM 내지 1 nM 범위 내이다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은 이전에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 피리미딘 유도체, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르를 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
상기 조성물은, 예를 들면 정제 또는 캡슐과 같은 경구 투여에 적합한 형태, 멸균된 용액, 현탁액 또는 에멀션과 같은 (정맥내, 피하, 근육내, 혈관내 또는 주 입을 비롯한) 비경구 주사 투여에 적합한 형태, 연고 또는 크림과 같은 국부 투여에 적합한 형태, 또는 좌약과 같은 직장 투여에 적합한 형태로 존재할 수 있다.
일반적으로, 상기 조성물은 종래의 부형제를 사용하여 종래의 방식으로 제조할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 보통 동물 신체 면적 m2 당 5-5000 mg 범위 내의 단위 투여량, 즉 대락 0.1-100 mg/kg으로 온혈 동물에게 투여할 수 있으며, 이것은 보통 치료 효과적인 투여량을 제공한다. 정제 또는 캡슐과 같은 단위 투여량 형태는 보통, 예를 들면 1-250 mg의 활성 성분을 함유한다. 1일 투여량은 1-50 mg/kg 범위 내에 있는 것이 바람직하다. 그러나, 상기 1일 투여량은 치료하고자 하는 호스트, 구체적인 투여 경로, 및 처리하고자 하는 질병의 중증도에 따라 기본적으로 달라진다. 따라서, 최적 용량은 임의의 특정 환자를 치료하고 있는 전문의에 의해 결정할 수 있다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은 요법에 의해 사람 또는 동물 신체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 이전에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르를 제공한다.
본 발명자들은 본 발명에 정의된 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르가 효과적인 세포 주기 억제제(항 세포 증식제)이고, 그 특성이 CDK 억제 특성으로부터 야기된 것으로 간주되고 있다는 점을 발견하게 되었다. 따라서, 본 발명의 화합물은 CDK 효소에 의해 단독으로 또는 부분적으로 매개된 질환 또는 의학적 상태의 치료에 유용할 것으로 예상된다. 즉, 상기 화합물은 그러한 치료가 요구되는 온혈 동물에 있어 CDK 억제 효과를 생성시키는 데 사용할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 CDK 효소의 억제를 특징으로 하는 악성 세포의 증식을 치료하기 위한 방법을 제공한다. 즉, 상기 화합물은 CDK의 억제에 의해 단독으로 또는 부분적으로 매개된 항 증식 효과를 생성시키는 데 사용할 수 있다. 이러한 본 발명의 화합물은 CDK가 백혈병 및 유방, 폐, 결장, 직장, 위, 전립선, 방광, 췌장 및 난소 암과 같은 많은 일반적인 사람 암과 관련되어 있기 때문에 광범위한 항암 특성을 보유할 것으로 예상된다. 따라서, 본 발명의 화합물은 이들 암에 대한 항암 활성을 보유할 것으로 예상된다. 또한, 본 발명의 화합물은 광범위한 백혈병, 림프계 악성종양 및 고형 종양, 예컨대 간, 신장, 전립선 및 췌장와 같은 조직에서의 암종 및 육종에 대하여 활성을 보유할 것으로 예상된다. 특히, 그러한 본 발명의 화합물은, 예를 들면 결장, 유방, 전립선, 폐 및 피부의 원발성 및 재발성 고형 종양의 성장을 유리하게 지연시킬 것으로 예상된다. 보다 구체적으로, 그러한 본 발명의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르는 CDK와 관련된 원발성 및 재발성 고형 종양, 특히 예를 들면 결장, 유방, 전립선, 폐, 외음부 및 피부의 특정 종양을 비롯하여 성장 및 전개를 위해 CDK에 두드러지게 의존적인 종양의 성장을 억제시킬 것으로 예상된다.
또한, 본 발명의 화합물은 백혈병, 섬유증식성 및 섬유분화성 장애, 건선, 류마티스양 관절염, 카포시 육종, 혈관종, 급성 및 만성 신증, 아테롬증, 아테롬성 경화증, 동맥 재발협착증, 자가면역 질환, 급성 및 만성 염증, 골 질환 및 망막 혈관 증식을 지닌 안 질환을 비롯하여 광범위한 다른 질환 상태에서 다른 세포 증식 질환에 대한 활성을 보유할 것으로 예상된다.
따라서, 이러한 본 발명의 양태에 따르면, 본 발명은 약제로서 사용하기 위한 이전에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르; 및 사람과 같은 온혈 동물에 있어 세포 주기 억제(항 세포 증식) 효과의 생성에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 이전에 정의한 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르의 용도를 제공한다. 구체적으로, 억제 효과는 CDK2, CDK4 및/또는 CDK6, 특히 CDK2의 억제에 의해 S 단계 내로의 진입 또는 그 S 단계를 통과하는 진행을 방지함으로써 생성된다.
본 발명의 추가 특징에 따르면, 본 발명은 암(고형 종양 및 백혈병), 섬유증식성 및 섬유분화성 장애, 건선, 류마티스양 관절염, 카포시 육종, 혈관종, 급성 및 만성 신증, 아테롬증, 아테롬성 경화증, 동맥 재발협착증, 자가면역 질환, 급성 및 만성 염증, 골 질환 및 망막 혈관 증식을 지닌 안 질환의 치료, 구체적으로 암의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 이전에 정의한 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르를 제공한다.
이러한 본 발명의 추가 특징에 따르면, 본 발명은 이전에 바로 정의한 바와 같은 화합물의 효과적인 양을 세포 주기 억제(항 세포 증식) 효과의 치료가 필요한사람과 같은 온혈 동물에게 투여하는 단계를 포함하여, 상기 동물에 있어 상기 세포 주기 억제(항 세포 증식) 효과를 생성시키는 방법을 제공한다. 구체적으로, 억제 활성은 CDK2, CDK4 및/또는 CDK6, 특히 CDK2의 억제에 의해 S 단계 내로의 진입 또는 그 S 단계를 통과하는 진행을 방지함으로써 생성된다.
이러한 본 발명 양태의 추가 특징에 따르면, 본 발명은 이전에 정의한 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르의 효과적인 양을 세포 주기 억제(항 세포 증식) 효과의 치료가 필요한 사람과 같은 온혈 동물에게 투여하는 단계를 포함하여, 상기 동물에 있어 상기 세포 주기 억제(항 세포 증식) 효과를 생성시키는 방법을 제공한다. 구체적으로, 억제 활성은 CDK2, CDK4 및/또는 CDK6, 특히 CDK2의 억제에 의해 S 단계 내로의 진입 또는 그 S 단계를 통과하는 진행을 방지함으로써 생성된다.
이러한 본 발명의 양태의 추가 특징에 따르면, 본 발명은 이전에 정의한 바아 같은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르의 효과적인 양을 암(고형 종양 및 백혈병), 섬유증식성 및 섬유분화성 장애, 건선, 류마티스양 관절염, 카포시 육종, 혈관종, 급성 및 만성 신증, 아테롬증, 아테롬성 경화증, 동맥 재발협착증, 자가면역 질환, 급성 및 만성 염증, 골 질환 및 망막 혈관 증식을 지닌 안 질환의 치료가 필요한 사람과 같은 온혈 동물에게 투여하는 단계를 포함하여, 상기 동물에 있어 상기 질환들을 치료하는 방법을 제공한다.
구체적으로, 본 발명은 이전에 정의한 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르의 효과적인 양을 암의 치료가 필요한 사람과 같은 온혈 동물에게 투여하는 단계를 포함하여, 상기 동물에 있어 상기 암을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 추가 양태에서, 본 발명은 사람과 같은 온혈 동물에 있어 세포 주기 억제(항 세포 증식) 효과의 생성에 사용하기 위한, 이전에 정의한 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르를 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 추가 양태에서, 본 발명은 사람과 같은 온혈 동물에 있어 암(고형 종양 및 백혈병), 섬유증식성 및 섬유분화성 장애, 건선, 류마티스양 관절염, 카포시 육종, 혈관종, 급성 및 만성 신증, 아테롬증, 아테롬성 경화증, 동맥 재발협착증, 자가면역 질환, 급성 및 만성 염증, 골 질환 및 망막 혈관 증식을 지닌 안 질환의 치료에 사용하기 위한, 이전에 정의한 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르를 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 추가 양태에서, 본 발명은 사람과 같은 온혈 동물에 있어 암의 치료에 사용하기 위한, 이전에 정의한 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르를 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
또한, CDK2 억제와 같은 필수적인 S 단계 개시 활성의 억제에 의해 세포의 DNA 합성으로의 진입을 방지히는 공정은 주기 특이적 약학 제제의 독성으로부터 신체의 정상 세포를 보호하는 데 유용할 수도 있다. CDK2 또는 CDK4의 억제는 S 단계, G2 또는 유사분열에서 작용하는 주기 특이적 약학 제제의 독성을 제한할 수 있는 정상 세포에서 세포 주기 내로의 진행을 방지한다. 이러한 보호는 보통 이들 제제와 관련된 모발 손실의 방지를 형성시킬 수 있다.
그러므로, 본 발명의 추가 양태에서, 본 발명은 세포 보호제로서 사용하기 위한, 이전에 정의한 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르를 제공한다.
그러므로, 본 발명의 추가 양태에서, 본 발명은 약학 제제를 사용하여 악성 증상을 치료하는 동안에 발생할 수 있는 모발 손실을 방지하는 데 사용하기 위한, 이전에 정의한 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르를 제공한다.
상기 모발 손실을 발생시키는 것으로 알려진 악성 증상을 치료하기 위한 약학 제제의 예로는 알킬화제, 이포스파미드 및 시클로포스파미드; 항대사물질, 예컨대 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실, 겜시타빈 및 시타라빈; 빈카 알칼로이드 및 유사체, 예컨대 빈크리스틴, 빈발스틴, 빈데신, 비노렐빈; 탁산, 예컨대 파클리탁셀 및 도세탁셀; 토포이소머라제 I 억제제, 예컨대 이린토테칸 및 토포테칸; 세포독성 항생제, 예컨대 독소루비신, 다우노루비신, 미톡산트론, 악티노마이신-D 및 미토마이신; 및 기타, 예컨대 에토포사이드 및 트레티노인을 들 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르는 1 종 이상의 상기 약학 제제와 함께 투여할 수 있다. 이러한 실례에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 전신 수단 또는 비전신 수단에 의해 투여할 수 있다. 구체적으로, 화학식 (I)의 화합물은 비전신 수단, 예를 들면 국부 투여에 의해 투여할 수 있다.
그러므로, 본 발명의 추가 특징에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르의 효과적인 양을 사람과 같은 온혈 동물에게 투여하는 단계를 포함하여, 상기 동물에 있어 약학 제제를 사용하여 1 이상의 악성 증상을 치료하는 동안에 발생하는 모발 손실을 방지하는 방법을 제공한다.
본 발명의 추가 특징에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르의 효과적인 양을 약학 제제의 효과적인 양과 함께 동시 투여, 순차적 투여 또는 별도 투여 방식으로 사람과 같은 온혈 동물에게 투여하는 단계를 포함하여, 상기 동물에 있어 상기 약학 제제를 사용하여 1 이상의 악성 종양 증상을 치료하는 동안에 발생하는 모발 손실을 방지하는 방법을 제공한다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르, 및 약학 제제를 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는, 상기 약학 제제를 사용하여 악성 증상을 치료하는 동안에 발생하는 모발 손실을 방지하는 데 사용 하기 위한 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은 모발 손실을 발생시키는 것으로 알려진 악성 증상을 치료하기 위한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르, 및 약학 제제를 포함하는 키트를 제공한다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은
(a) 제1 단위 제형으로서 화학식 (I)의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르,
(b) 제2 단위 제형으로서 모발 손실을 발생시키는 것으로 알려진 악성 증상을 치료하기 위한 약학 제제, 및
(c) 상기 제1 제형 및 제2 제형을 함유하기 위한 용기 수단
을 포함하는 키트를 제공한다.
본 발명의 또 다른 추가 특징에 따르면, 본 발명은 약학 제제를 사용하여 악성 증상을 치료하는 동안에 발생하는 모발 손실을 방지하기 위한 약제의 제조에서의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르의 용도를 제공한다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은 사람과 같은 온혈 동물에게 화학식 (I)의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르의 효과적인 양, 및 임의로 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체를 악성 증상을 치료하기 위한 약학 제제의 효과적인 양과 함께 동시 투여, 순 차적 투여 또는 별도 투여 방식으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에 있어 모발 손실을 방지하기 위한 조합 치료법을 제공한다.
상기 언급한 바와 같이, 특정한 세포 증식 질환의 요법적 또는 예방적 치료에 요구되는 투여량 크기는 치료하고자 하는 호스트, 투여 경로 및 치료하고 있는 질병의 중증도에 따라 반드시 달라진다. 고려되는 단위 투여량은, 예를 들면 1-100 mg/kg, 바람직하게는 1-50 mg/kg 범위이다.
이전에 정의한 CDK 억제 활성은 단독 요법으로 적용할 수 있거나, 또는 본 발명의 화합물 이외에도 1 이상의 다른 물질 및/또는 치료를 포함할 수 있다. 이러한 병용 치료는 그 치료의 개별 성분들을 동시에, 순차적으로 또는 별도로 투여하는 방식에 의해 달성할 수 있다. 의학적 종양학의 분야에서, 암을 지닌 각각의 환자를 치료하기 위한 치료의 상이한 형태들의 조합을 이용하는 것이 일반적인 관행이다. 의학적 종양학에서, 이전에 정의한 세포 주기 억제 치료 이외에도 그러한 병용 치료의 다른 성분(들)은 외과술, 방사선요법 또는 화학요법일 수 있다. 이러한 화학 요법은 다음과 같은 3가지 주요 카테고리의 치료제를 포함할 수 있다:
(i) 이전에 정의한 것들과 동일하거나 또는 상이한 메카니즘에 의해 작용하는 다른 세포 주기 억제제,
(ii) 항에스트로겐(예, 타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜, 드롤록시펜, 요오독시펜), 프로게스토겐(예, 메게스트롤 아세테이트), 아로마타제 억제제(예, 아나스트로졸, 레트라졸, 보라졸, 엑세메스탄), 항프로게스토겐, 항안드로겐(예, 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 시프로테론 아세테이트), LHRH 작동물질 및 길항 물질(예, 고세렐린 아세테이트, 루프롤리드), 5α-디히드로리덕타제(예, 피나스테리드), 항침윤제(예, 메탈로프로테이나제 억제제류 마리마스타트 및 우로키나제 플라스미노겐 작동자 수용체 기능의 억제제), 및 성장 인자 기능의 억제제(이러한 성장 인자로는, 예를 들면 혈소판 유도된 성장 인자 및 간세포 성장 인자를 들 수 있고, 그러한 억제제로는 성장 인자 항체, 성장 인자 수용체 항체, 티로신 키나제 억제제 및 세린/트레오닌 키나제 억제제를 들 수 있음), 및
(iii) 의학적 종양학에서 사용하고 있는 바와 같은 항증식성/항신생물성 약물 및 이들의 조합물, 예컨대 항대사물질(예, 항엽산제류 메토트렉세이트, 플루오로피리미딘류 5-플루오로우라실, 푸린 및 아데노신 유사체, 시토신 아라비노사이드), 항종양 항생제(예, 안트라사이클린류 독소루비신, 다우노마이신, 에피루비신 및 이다루비신, 미토마이신-C, 닥티노마이신, 미트라마이신), 백금 유도체(예, 시스플라틴, 카르보플라틴), 알킬화제(예, 질소 머스타드, 멜팔란, 클로람부실, 부술판, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 니트로소우레아, 티오테파), 항유사분열제(예, 빈카 알칼로이드류 빈크리스틴 및 탁소이드류 탁솔, 탁소테레), 토포이소머라제 억제제(예, 에피포도필로톡신류 에토포사이드 및 테니포사이드, 암사크린, 토포테칸).
이러한 본 발명의 양태에 따르면, 본 발명은 암의 병용 치료를 위한, 이전에 정의한 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이전에 정의한 바와 같은 추가 항종양 물질을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
치료 의약품에 사용하는 것 이외에도, 화학식 (I)의 화합물 및 이것의 약학 적으로 허용 가능한 염은 신규한 치료제의 연구개발의 부문에서 또한 고양이, 개, 토끼, 원숭이, 래트 및 마우스와 같은 실험용 동물에 있어 세포 주기 활성의 억제제의 효과를 평가하기 위한 시험관내 및 생체내 시험 시스템의 개발 및 표준화에 약리학적 도구로서 유용하다.
또한, 상기 다른 약학 조성물, 공정, 방법, 용도 및 악제 제조 특징에 있어서, 본 명세서에 기술된 본 발명 화합물의 대안적이고 선택적인 실시양태들도 적용된다.
이하, 본 발명은 하기 실시예에 의해 예시하지만, 이 실시예에 의해 국한되는 것은 아니다. 그리고, 이 실시예에서는 달리 언급이 없는 한 다음과 같이 수행하였다.
(i) 온도는 섭씨 온도(℃)로 기재하고, 조작은 실온 또는 주위 온도, 즉 18-25℃ 범위의 온도에서 수행하였다.
(ii) 유기 용액은 무수 황산마그네슘으로 건조시켰고, 용매의 증발은 60℃ 이하의 조(bath) 온도로 감압(600-4000 파스칼, 4.5-30 mmHg) 하에 회전 증발기를 사용하여 수행하였다.
(iii) 크로마토그래피는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피를 의미하고, 박층 크로마토그래피(TLC)는 실리카 겔 플레이트 상에서 수행하였다.
(iv) 일반적으로, 반응의 과정은 연속하여 TLC를 수행하였고, 반응 시간은 단지 예시적으로만 기재한다.
(v) 최종 생성물은 만족할 만한 양성자 핵 자기 공명(NMR) 스펙트럼 및/또는 질량 분광 데이터를 나타내었다.
(vi) 수율은 단지 예시적으로만 기재한 것으로, 반드시 정교한 공정 전개에 의해 얻을 수 있는 것은 아니며, 물질이 더 필요한 경우에는 제조를 반복하였다.
(vii) NMR 데이터가 기재된 경우, 이 NMR 데이터는 주요 진단 양성자에 대한 델타 값의 형태로 존재하며, 달리 특별한 언급이 없는 한 용매로서 DMSO-d6(perdeuterio dimethyl sulphoxide)를 사용하여 300MHz에서 측정했을 때 국제 표준으로서 테트라메틸실란(TMS)에 상대적인 ppm(part per million)으로 기재한다.
(viii) 화학 기호는 통상적인 의미들을 가지며, SI 단위 및 기호가 사용된다.
(ix) 용매 비율은 부피:부피(v/v)의 용어로 기재한다.
(x) 질량 스펙트럼은 직접 노출 프로브를 사용하여 화학 이온화(CI) 방식으로 70 전자 볼트의 전자 에너지에 의해 수행하여 얻었고, 여기서 상기 언급한 이온화는 전자 충격(EI), 급속 원자 충격(FAB) 또는 일렉트로스프레이(ESP)에 의해 수행하였는데, m/z 값에 대한 값이 기재되고, 일반적으로 모체 질량을 나타내는 이온만이 기록되며, 달리 특별한 언급이 없는 한 질량 이온이 (MH)+으로 인용된다.
(xi) 달리 특별한 언급이 없는 한 비대칭적으로 치환된 탄소 원자 및/또는 황 원자를 함유하는 화합물은 분해하지 않았다.
(xii) 합성이 이전 실시예에서 설명과 유사한 방식으로 설명되는 경우, 사용 된 양은 이전 실시예에서 사용된 것에 대하여 밀리몰 비율의 당량이다.
(xvi) 약어는 다음과 같이 사용하였다.
THF = 테트라히드로푸란,
DMF = N,N-디메틸포름아미드,
DMFDMA = 디메틸포름아미드 디메틸아세탈,
EtOAc = 에틸 아세테이트,
MeOH = 메탄올,
DCM = 디클로로메탄, 및
DMSO = 디메틸설폭사이드.
(xvii) Isolute SCX-2 컬럼을 언급하는 경우, 이것은 영국 CF82 7RJ 미드 글라모간 헨지오드 다이프린 비즈니스 파크에 소재하는 인터내셔날 소벤트 테크놀로지스 리미티드로부터 구입한 제조회사의 사용설명서에 따라 사용되는, 염기성 화합물을 흡착시키기 위한 "이온 교환" 추출 카트리지, 즉 벤젠설폰산계 강한 양이온 교환 흡착제를 함유하는 폴리프로필렌 튜브를 의미한다.
(xviii) Isolute 아민 컬럼을 언급하는 경우, 이것은 영국 CF82 7RJ 미드 글라모간 헨지오드 다이프린 비즈니스 파크에 소재하는 인터내셔날 소벤트 테크놀로지스 리미티드로부터 구입한 제조회사의 사용설명서에 따라 사용되는, 산성 화합물을 흡착시키기 위한 "이온 교환" 추출 카트리지, 즉 실리카 입자에 공유 결합된 아미노 실란을 함유하는 폴리프로필렌 튜브를 의미한다.
(xix) Chemelut 컬럼을 언급하는 경우, 이것은 미국 캘리포니아주 하버 시티 에 소재하는 베리언으로부터 구입한 사용설명서에 따라 사용되는, 물을 제거하기 위한 추출 커트리지, 즉 규조토를 함유하는 폴리프로필렌 튜브를 의미한다.
실시예 1
2-(3-클로로아닐리노)-4-(2-메틸이미다졸-5-일)피리미딘
수소화나트륨(미네랄 오일 중의 60% 현탁액 45 mg, 1.12 mmol)을 질소 하에 무수 1-부탄올(4.0 ml) 중의 5-(3-디메틸아미노프로프-2-엔-1-오일)-2-메틸이미다졸(100 mg, 0.56 mmol) 및 3-클로로페닐구아니딘(95 mg, 0.56 mmol)의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 이 혼합물을 주위 온도에서 15 분 동안 교반한 후, 126℃에서 26 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 휘발성 물질을 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 물(20 ml)에 현탁시키고, 아세트산(67 ㎕)을 첨가한 다음, 이 용액을 DCM(3 ×20 ml)으로 추출하였다. 추출물을 합하고, Na2SO4로 건조시키며, 용매를 증발에 의해 제거하였다. 잔류물은 DCM/MeOH(100:0에서 극성이 증가된 92:8에 이르는 구배)로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(33 mg, 21%)을 고체로서 얻었다. NMR: 2.35(s, 3H), 6.95(d, 1H), 7.23(d, 1H), 7.30(d, 1H), 7.67(s, 1H), 7.72(s, 1H), 8.05(s, 1H), 8.43(d, 1H), 9.62(s, 1H), 12.15(s, 1H); m/z: 286.
실시예 2
2-(3-클로로아닐리노)-4-(1,2-디메틸이미다졸-5-일)피리미딘
5-(3-디메틸아미노프로프-2-엔-1-오일)-1,2-디메틸이미다졸(방법 1; 111 mg, 0.58 mmol) 및 3-클로로페닐구아니딘(97 mg, 0.58 mmol)을 실시예 1에서 설명한 바와 같이 처리하여 표제 화합물(51 mg, 29%)을 고체로서 얻었다. NMR: 2.40(s, 3H), 3.97(s, 3H), 6.98(d, 1H), 7.15(d, 1H), 7.30(t, 1H), 7.58(d, 1H), 7.67(s, 1H), 7.97(s, 1H), 8.40(d, 1H), 9.68(s, 1H); m/z: 300.
실시예 3
2-아닐리노-4-(2-메틸이미다졸-5-일)피리미딘
수소화나트륨(미네랄 오일 중의 60% 현탁액 167 mg, 4.18 mmol)을 질소 하에 무수 1-부탄올(10 ml)에 현탁된 5-(3-디메틸아미노프로프-2-엔-오일)-2-메틸이미다졸(250 mg, 1.39 mmol) 및 페닐구아니딘 수소 카르보네이트(275 mg, 1.39 mmol)의 교반된 현탁액에 첨가하고, 이 혼합물을 교반하며, 질소 하에 126℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 냉각시키고, 추가의 페닐구아니딘 수소 카르보네이트(275 mg, 1.39 mmol) 및 수소화나트륨(미네날 오일 중의 60% 현탁액 111 mg, 2.78 mmol)을 첨가하며, 이 혼합물을 교반하고, 126℃에서 추가의 20 시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물은 실시예 1에서 설명한 바와 같이 후처리하여 표제 화합물(159 mg, 46%)을 고체로서 얻었다. NMR: 2.33(s, 3H), 6.92(t, 1H), 7.18(d, 1H), 7.27(t, 2H), 7.67(s, 1H), 7.80(d, 2H), 8.36(d, 1H), 9.37(s, 1H), 12.12(s, 1H); m/z: 252.
실시예 4
4-(2-메틸이미다졸-5-일)-2-(4-설파모일아닐리노)피리미딘
티오닐 클로라이드(2.0 ml)를 질소 하에 0℃에서 냉각된 2-아닐리노-4-(2-메 틸이미다졸-5-일)피리미딘(실시예 3; 98 mg, 0.39 mmol)에 첨가하였다. 클로로설폰산(104 ㎕, 1.56 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반하였다. 과량의 티오닐 클로라이드를 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 THF(4.0 ml)와 진한 암모니아 수용액(1.0 ml)의 혼합물로 처리하였다. 이 혼합물을 15 분 동안 교반하고, 휘발성 물질을 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 물로 분쇄하고, 침전된 고체를 여과에 의해 수집하며, 증류수로 세척하고, 진공 하에 건조시켜서 표제 화합물(62 mg, 48%)을 얻었다. NMR: 2.33(s, 3H), 7.10(s, 2H), 7.24(d, 1H), 7.72(m, 3H), 7.95(d, 2H), 8.43(d, 1H), 9.83(s, 1H); m/z: 331.
실시예 5
2-아닐리노-4-(1,2-디메틸이미다졸-5-일)피리미딘
5-(3-디메틸아미노프로프-2-에노일)-1,2-디메틸이미다졸(방법 1; 314 mg, 1.62 mmol) 및 페닐구아니딘 수소 카르보네이트(321 mg, 1.62 mmol)를 실시예 1에서 설명한 바와 같이 처리하여 표제 화합물(113 mg, 26%)을 고체로서 얻었다. NMR: 2.37(s, 3H), 3.98(s, 3H), 6.95(t, 1H), 7.08(d, 1H), 7.28(t, 2H), 7.59(s, 1H), 7.69(d, 2H), 8.35(d, 1H), 9.43(s, 1H); m/z: 266.
실시예 6
4-(1,2-디메틸이미다졸-5-일)-2-(4-설파모일아닐리노)피리미딘
티오닐 클로라이드(2.0 ml)를 질소 하에 0℃에서 냉각된 2-아닐리노-4-(1,2-디메틸이미다졸-5-일)피리미딘(실시예 5; 0.94 mg, 0.36 mmol)에 첨가하였다. 클로로설폰산(94 ㎕, 1.56 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반한 후, 가온하고, 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하며, 이어서 90℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 과량의 티올 클로라이드를 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 톨루엔과 공비하였다. 형성된 미정제 설포닐 클로라이드를 THF(4.0 ml), 물(2.0 ml) 및 진한 암모나아 수용액(1.0 ml)의 혼합물로 처리하였다. 이 혼합물을 15 분 동안 교반하고, 휘발성 물질을 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 물(5 ml)로 분쇄하고, 침전된 고체를 여과에 의해 수집하며, 증류수로 세척하고, 진공 하에 건조시켰다. 이어서, 미정제 생성물은 몇방울의 MeOH를 함유하는 DCM에 현탁시키고, 교반하였다. 고체 생성물을 여과에 의해 수집하고, DCM으로 세척하며, 진공 하에 건조시켜서 표제 화합물(67 mg, 54%)을 얻었다. NMR: 2.38(s, 3H), 3.96(s, 3H), 7.13(s, 2H), 7.20(d, 1H), 7.63(s, 1H), 7.73(d, 2H), 7.88(d, 2H), 8.43(d, 1H), 9.88(s, 1H); m/z: 345.
실시예 7
4-(1-벤질-2-메틸이미다졸-5-일)-2-(3-클로로아닐리노)피리미딘
나트륨 메톡사이드(36.8 mg, 0.68 mmol)를 질소 하에 무수 1-부탄올(1.0 ml) 중의 1-벤질-5-(3-디메틸아미노프로프-2-엔-1-오일)-2-메틸이미다졸(방법 5; 153 mg, 0.57 mmol) 및 3-클로로페닐구아니딘(106 mg, 0.62 mmol)의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 환류에서 4 시간 동안 가열한 후, 냉각시켰다. 휘발성 물질을 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 EtOAc와 포화 탄산수소나트륨 수용액 사이에 분배하였다. 유기상을 분리하고, 건조시키며, 용매를 증발에 의해 제거하였다. 잔류물은 DCM 및 7M 메탄올성 암모나아 용액(97:3)으로 용출시키는 컬럼 크로 마토그래피로 정제하여 표제 화합물(73 mg, 34%)을 얻었다. NMR: 2.35(s, 3H), 5.78(s, 2H), 6.84-7.00(m, 5H), 7.07(t, 1H), 7.15-7.30(m, 4H), 7.56-7.65(m, 2H), 8.29(d,1H); m/z 374.
실시예 8
2-(3-클로로아닐리노)-4-[1-(2-메톡시에틸)이미다졸-5-일]피리미딘 히드로클로라이드
트리플루오로메틸설폰산 무수물(0.16 ml, 0.93 mmol)을 -20℃에서 DCM(1 ml) 중의 메톡시에탄올(73.7 ml, 0.88 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.20 ml, 1.17 mmol)의 용액에 첨가하고, 이 용액을 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 -20℃에서 DCM(5 ml) 중의 2-(3-클로로아닐리노)-4-(1-트리페닐메틸이미다졸-4-일)피리미딘(방법 2; 300 mg, 0.58 mmol)의 용액에 첨가하고, 이 반응 혼합물을 가온하며, 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc와 포화 탄산수소나트륨 수용액 사이에 분배하였다. 유기상을 분리하고, 건조시키며, 휘발성 물질을 증발에 의해 제거하였다. 잔류물은 DCM 및 7M 메탄올성 암모니아 용액(99.5:0.5에서 극성이 증가된 96:4에 이르는 구배)로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 정제된 생성물은 에테르성 염화수소에 용해시키거나 또는 그 에테르성 염화수소로 처리하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 에테르로 세척하며, 건조시켜서 표제 화합물(132 mg, 69%)을 얻었다. NMR: 3.17(s, 3H), 3.63(t, 2H), 4.96(t, 2H), 5.86(brs, 1H), 7.04(d, 1H), 7.28-7.44(m, 2H), 7.60(d, 1H), 7.88(s, 1H), 8.56(s, 1H), 8,64(d, 1H), 9.28(s, 1H), 10.0(s, 1H); m/z: 330.
실시예 9
2-(3-클로로아닐리노)-4-(이미다졸-5-일)피리미딘
MeOH(3 ml)와 2M 염산(1 ml) 중의 2-(3-클로로아닐리노)-4-(1-트리페닐메틸이미아졸-4-일)피리미딘(방법 2; 256 mg, 0.5 mmol)의 혼합물을 15 분 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 EtOAc와 포화 탄산수소나트륨 수용액 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키며, 용매를 증발에 의해 제거하였다. 잔류물은 DCM 및 7M 메탄올성 암모니아 용액(99.5:0.5에서 극성이 증가된 93:7에 이르는 구배)로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(102 mg, 75%)을 고체로서 얻었다. NMR: 6.95(dd, 1H), 7.25-7.33(m, 2H), 7.73(dd, 1H), 7.81(d, 2H), 8.06(s, 1H), 8.46(s, 1H), 9.68(s, 1H), 12.48(brs, 1H); m/z: 270.
실시예 10
2-(3-클로로아닐리노)-4-[1-(2-프탈이미도에틸)이미다졸-5-일]피리미딘
2-프탈이미도에틸 트리플레이트(660 mg, 2.04 mmol)를 DCM(5 ml) 중의 2-(3-클로로아닐리노)-4-(1-트리페닐메틸이미다졸-4-일)피리미딘(방법 2; 1.00 g, 1.95 mmol)의 용액에 첨가하고, 이 반응 혼합물을 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발에 의해 제거하고, 잔류물에 MeOH(6 ml) 및 2M 염산(1.5 ml)을 첨가하였다. 이 혼합물을 5 분 동안 교반하고, 휘발성 물질을 증발에 의해 제거하며, 잔류물을 EtOAc와 포화 탄산수소나트륨 수용액 사이에 분배하였다. 형성된 침전물을 여과에 수집하고, 물 및 EtOAc로 세척하며, 건조시켜서 표제 화합물(350 mg, 40%)을 고체로서 얻었다. NMR: 3.81-3.96(m, 2H), 4.77-4.92(m, 2H), 6.98(d, 1H), 7.06(d, 1H), 7.31(t, 1H), 7.37(d, 1H), 7.63-7.80(m, 6H), 7.92(s,1H), 8.27(d, 1H), 9.50(s, 1H); m/z: 443.
실시예 11-12
하기 화합물들은 적당한 출발 물질1을 사용하여 실시예 10에서 설명한 것과 유사한 방법에 의해 제조하였고, 그러나 후처리에서는 유기층을 분리하고, 건조시키며, 용매를 증발에 의해 제거하였고, 잔류물은 DCM 및 7M 메탄올성 암모니아 용액(99.5:0.5에서 극성이 증가된 93:7에 이르는 구배)로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
실시예 화합물 NMR m/z
11 2-(3-클로로아닐리노)-4-(1-에틸이미다졸-5-일)피리미딘
Figure 112003007574336-pct00014
 300
12 2-(3-클로로아닐리노)-4-(1-메틸이미다졸-5-일)피리미딘
Figure 112003007574336-pct00015
 286
1 실시예 12의 경우, 사용된 트리플레이트 출발 물질은 트리메틸실릴메틸 트리플레이트이었다.
실시예 13
4-[1-(2-아미노에틸)이미다졸-5-일]-2-(3-클로로아닐리노)피리미딘
히드라진 수화물(54 ml, 1.73 mmol)을 EtOH(5 ml) 중의 2-(3-클로로아닐리노)-4-[1-(2-프탈이미도에틸)이미다졸-5-일]피리미딘(실시예 10; 163 mg, 0.37 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 이 혼합물을 환류에서 2 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 휘발성 물질을 증발에 의해 제거하며, 잔류물은 DCM 및 7M 메탄올성 암모니아 용액(90:10)으로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(69 mg, 59%)을 고체 생성물로서 얻었다. NMR: 1.41(brs, 2H), 2.99(t, 2H), 4.55(t, 2H), 7.00-7.09(m, 2H), 7.22-7.35(m, 3H), 7.65-7.70(m, 2H), 7.73-7.78(m, 1H), 8.39(d, 1H); m/z: 315.
실시예 14
2-아닐리노-4-(1-메틸이미다졸-5-일)피리미딘
나트륨 메톡사이드(2.63 g, 48.7 mmol)를 2-프로판올(14 ml) 중의 5-(3-디메틸아미노프로프-2-엔-1-오일)-1-메틸이미다졸(방법 4; 2.91 mg, 16.2 mmol) 및 페닐구아니딘 수소 카르보네이트(3.52 g, 17.9 mmol)의 용액에 첨가하고, 이 반응 혼합물을 환류에서 3 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, EtOAc와 포화 탄산수소나트륨 수용액 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 건조시키며, 용매를 증발에 의해 제거하였다. 잔류물은 DCM 및 7M 메탄올성 암모니아 용액(93:7)으로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(2.57 mg, 64%)을 고체로서 얻었다. m/z: 252.
실시예 15
4-(1-메틸이미다졸-5-일)-2-(4-설파모일아닐리노)피리미딘
클로로설폰산(0.48 ml, 7.16 mmol)을 0℃에서 냉각된 티오닐 클로라이드(9 ml) 중의 2-아닐리노-4-(1-메틸이미다졸-5-일)피리미딘(실시예 14; 449 mg, 1.79 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 이 혼합물을 주위 온도로 가온하고, 환류에서 30 분 동안 가열하였다. 휘발성 물질을 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 잔류물에 7M 메탄올성 암모니아(30 ml)를 첨가하고, 이 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 증발에 의해 제거하여 표제 화합물(360 mg, 61%)을 고체 생성물로서 얻었다. NMR: 4.04(s, 3H), 7.15(s, 2H), 7.27(d, 1H), 7.73(d, 2H), 7.84-7.91(m, 3H), 8.06(s, 1H), 8.50(d, 1H), 9.92(s, 1H); m/z: 331.
실시예 16
2-{4-[N-(3-메톡시프로필)설파모일]아닐리노}-4-(1-메틸이미다졸-5-일)피리미딘
클로로설폰산(0.22 ml, 3.18 mmol)을 0℃에서 냉각된 티오닐 클로라이드(9 ml) 중의 2-아닐리노-4-(1-메틸이미다졸-5-일)피리미딘(실시예 14; 200 mg, 0.80 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 이 혼합물을 주위 온도로 가온하고, 15 분 동안 교반한 후, 환류에서 20 분 동안 가열하였다. 휘발성 물질을 증발에 의해 제거하고, 고체 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 잔류물을 피리딘(3 ml)에 현탁시키고, -20℃로 냉각시키며, 디이소프로필에틸 아민(0.56 ml, 3.98 mmol)과 이어서 3-메톡시프로필 아민(0.16 ml, 1.60 mmol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 주위 온도로 가온하고, 30 분 동안 교반하였다. EtOAc(15 ml)를 첨가하고, 이 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액(15 ml), 이어서 염수(15 ml)로 세척하였다. 용매를 증발에 의해 제거하고, 잔류물은 DCM 및 2M 메탄올성 암모니아 용액(100:0에서 극성이 증가된 85:15에 이르는 구배)으로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(89 mg, 28%)을 고체 생성물로서 얻었다. NMR: 1.75(m, 2H), 2.76(q, 2H), 3.14(s, 3H), 3.22-3.30(m, 2H), 4.01(s, 3H), 7.25(d, 1H), 7.34(t, 1H), 7.70(d, 2H), 7.77(s, 1H), 7.83(s, 1H), 7.91(d, 2H), 8.47(d, 1H), 9.92(s,1H); m/z: 403.
실시예 17-25
하기 화합물들은 적당한 중간체를 사용하여 실시예 16에서 설명한 것과 유사한 방법에 의해 제조하였다.
실시예 화합물 NMR m/z
17 4-(1-메틸이미다졸-5-일)-2-[4-(N-프로필설파모일)아닐리노]피리미딘
Figure 112003007574336-pct00016
 373
18 2-{4-[N-(2,3-디히드록시프로필)설파모일]아닐리노}-4-(1-메틸이미다졸-5-일)피리미딘
Figure 112003007574336-pct00017
 405
19 2-(4-{N-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]설파모일}아닐리노)-4-(1-메틸이미다졸-5-일)피리미딘
Figure 112003007574336-pct00018
 419
20 2-{4-[N-(2-푸라닐메틸)설파모일]아닐리노}-4-(1-메틸이미다졸-5-일)피리미딘
Figure 112003007574336-pct00019
 411
21 2-{4-[N-(2-히드록시에틸)설파모일]아닐리노}-4-(1-메틸이미다졸-5-일)피리미딘
Figure 112003007574336-pct00020
 375

22 2-{4-[N-(카르바모일메틸)설파모일]아닐리노}-4-(1-메틸이미다졸-5-일)피리미딘
Figure 112003007574336-pct00021
 388
23 4-(1,2-디메틸이미다졸-5-일)-2-{4-[N-(3-메톡시프로필)설파모일]아닐리노}피리미딘
Figure 112003007574336-pct00022
 417
24 4-(1,2-디메틸이미다졸-5-일)-2-{4-[N-(4-플루오로벤질)설파모일]아닐리노}피리미딘
Figure 112003007574336-pct00023
 453
25 2-{4-[N-(시클로프로필메틸)설파모일]아닐리노}-4-(1,2-디메틸아미다졸-5-일)피리미딘
Figure 112003007574336-pct00024
 399

실시예 26
4-(1,2-디메틸이미다졸-5-일)-2-(4-{N-[3-(피롤리딘-2-온-1-일)프로필]설파모일}아닐리노)피리미딘
에테르성 염화수소(1M 용액 1 ml, 1.0 mmol)를 MeOH(최소 부피) 중의 4-{N-[3-(피롤리딘-2-온-1-일)프로필]설파모일}아닐린(방법 13; 300 mg, 1.0 mmol)의 용액에 첨가하였다. 휘발성 물질을 증발에 의해 제거하고, 잔류물에 시안아미드(50 mg, 1.2 mmol)와 이어서 디메틸아세트아미드(0.5 ml)를 첨가하였다. 이 혼합물을 100℃로 30 분 동안 가열하였다. 5-(3-디메틸아미노프로프-2-에노일)-1,2-디메틸이미다졸(방법 1; 180 mg, 0.93 mmol) 및 나트륨 메톡사이드(110 mg, 2.0 mmol)를 첨 가하고, 이 혼합물을 환류에서 1 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, EtOAc와 탄산수소나트륨 수용액 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하며, Na2SO4로 건조시키고, 휘발성 물질을 증발에 의해 제거하였다. 잔류물은 DCM 및 7M 메탄올성 암모니아 용액(6:4)으로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(220 mg, 50%)을 얻었다. NMR: 1.48-1.58(m, 2H), 1.79-1.89(m, 2H), 2.14(t, 2H), 2.37(s, 3H), 2.68(q, 2H), 3.10(t, 2H), 3.21(t, 2H), 3.95(s, 3H), 7.19(d, 1H), 7.34(t, 1H), 7.63(s, 1H), 7.69(d, 2H), 7.92(d, 2H), 8.43(d, 1H), 9.92(s, 1H); m/z: 470.
실시예 27
하기 화합물은 적당한 중간체를 사용하여 실시예 26에서 설명한 것과 유사한 방법에 의해 제조하였다.
실시예 화합물 NMR, DMSO-d6, 300MHz 약 303.1k m/z
27 4-(1,2-디메틸이미다졸-5-일)-2-{4-[N-(2-테트라히드로푸라닐메틸)설파모일]아닐리노}피리미딘
Figure 112003007574336-pct00025
 429

실시예 28
2-아닐리노-4-(1-에틸-2-메틸이미다졸-5-일)피리미딘
5-(3-디메틸아미노프로프-2-엔-1-오일)-1-에틸-2-메틸이미다졸(방법 16; 2.10 g, 10.01 mmol), 페닐구아니딘 수소 카르보네이트(2.2 g, 11.1 mmol) 및 나트 륨 메톡사이드(1.2 g, 22.2 mmol)를 무수 DMA(15 ml)에 현탁시키고, 이 혼합물을 110℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 물(50 ml)에 부어 넣었다. 이 용액을 EtOAc(2 ×50 ml)로 추출하였다. 합한 추출물을 물(2 ×50 ml)과 이어서 염수(2 ×50 ml)로 세척하고, 건조시키며, 휘발성 물질을 증발에 제거하였다. 잔류물을 에테르로 분쇄하고, 여과에 의해 수집하며, 공기 건조시켜서 표제 화합물(1.48 g, 53%)을 적갈색 고체로서 얻었다. NMR: 1.17(t, 3H), 2.38(s, 3H), 4.52(q, 2H), 6.93(t, 2H), 7.08(d, 2H), 7.27(t, 2H), 7.60(s, 1H), 7.62(d, 2H), 8.35(d, 1H), 9.35(s, 1H); m/z 280.
실시예 29-33
하기 화합물들은 실시예 28과 유사한 방법으로 합성하였다.
실시예 화합물 NMR m/z 합성 방법
29 2-아닐리노-4-(1-메틸-2-에틸이미다졸-5-일)피리미딘
Figure 112003007574336-pct00026
 280 방법 20
30 2-아닐리노-4-[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2-메틸이미다졸-5-일]피리미딘
Figure 112003007574336-pct00027
 334 방법 21
31 1 2-아닐리노-4-(1,2,4-트리메틸이미다졸-5-일)피리미딘
Figure 112003007574336-pct00028
 279 방법 24
32 2 2-아닐리노-4-(1-이소프로필-2-메틸이미다졸-5-일)피리미딘
Figure 112003007574336-pct00029
 294 방법 19

33 3 2-아닐리노-4-(1-메틸-2-메톡시메틸이미다졸-5-일)피리미딘
Figure 112003007574336-pct00030
 296 방법 25
1 반응 혼합물을 150℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 물을 첨가하고, 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, DCM/MeOH(100:0에서 극성이 증가된 95:5에 이르는 구배)로 용출시키는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다.
2 고체를 EtOAc로부터 결정화시켰다.
3 DCM/MeOH(100:0에서 극성이 증가된 97:3에 이르는 구배)로 용출시키는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다.
실시예 34
4-(1,2-디메틸이미다졸-5-일)-2-(4-메실아미노아닐리노)피리미딘
메탄설포닐 클로라이드(0.055 ml, 0.71 mmol)를 4℃에서 냉각된 DCM(2.0 ml) 중의 4-(1,2-디메틸이미다졸-5-일)-2-(4-아미노아닐리노)피리미딘(실시예 165; 0.18 g, 0.64 mmol) 및 피리미딘(0.052 ml, 0.64 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 주위 온도로 가온하였다. 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 휘발성 물질을 증발시키며, 잔류물은 DCM/7M 메탄올성 암모니아(96:4)로 용출시키는 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.15 g, 65%)을 고체로서 얻었다. NMR: 2.36(s, 3H), 2.90(s, 3H), 3.91(s, 3H), 7.06(d, 1H), 7.14(d, 2H), 7.57(s, 1H), 7.64(d, 2H), 8.33(d, 1H), 9.37(brs, 1H), 9.42(s, 1H); m/z: 359.
실시예 35
4-(1,2-디메틸이미다졸-5-일)-2-{4-[N-(2-메톡시에틸)설파모일]아닐리노}피리미딘
나트륨 t-부톡사이드(1.04 g, 10.8 mmol)를 디옥산(36 ml) 중의 2-아미노-4-(1,2-디메틸이미다졸-5-일)피리미딘(방법 26; 567 mg, 3 mmol), N-(2-메톡시에틸)-4-요오도벤젠설폰아미드(방법 40; 1.54 g, 4.5 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐(O)(72 mg, 0.15 mmol) 및 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸
(102 mg, 0.15 mmol)의 탈기된 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 80℃에서 밤새 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, MeOH(5 ml)를 첨가하며, 이 혼합물을 Isolute SCX-2 컬럼에 부어 넣고, 먼저 MeOH(10 ×30 ml)로 용출시키며, 이어서 생성물을 2% 메탄올성 암모니아(10 ×30 ml)로 용출시켰다. 용매를 증발에 의해 제거하고, 잔류물은 EtOAc(100 ml)에 용해시키며, 물(3 ×100 ml)과 이어서 염수(100 ml)로 세척하고, 건조시키며, 용매를 증발에 의해 제거하여 표제 화합물(1.01 g, 84%)을 포움으로서 얻었다. NMR: 2.40(s, 3H), 3.07(q, 2H), 3,20(s, 3H), 3.38(t, 2H), 3.86(s, 3H), 5.00(t, 1H), 6.95(d, 1H), 7.47(s, 2H), 7.71(m, 4H), 8.36(d, 1H); m/z: 403.
실시예 36-72
하기 화합물들은 실시예 35와 유사한 방법으로 합성하였다.
실시예 화합물 NMR m/z 합성 방법
36 4-(1,2-디메틸이미다졸-5-일)-2-[4-(N-t-부톡시카르보닐설파모일)아닐리노]피리미딘
Figure 112007069738363-pct00031
 445 방법 54, 방법 26
37 4-(1-에틸-2-메틸이미다졸-5-일)-2-{4-[N-(2-메톡시에틸)설파모일]아닐리노}피리미딘
Figure 112007069738363-pct00032
 417 방법 40, 방법 27
38 4-(1,2-디메틸이미다졸-5-일)-2-{4-[N-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메틸)설파모일]아닐리노}피리미딘
Figure 112007069738363-pct00033
 459 방법 42, 방법 26
39 4-(1,2-디메틸이미다졸-5-일)-2-{4-[N-(2-벤질옥시에틸)설파모일]아닐리노}피리미딘
Figure 112007069738363-pct00034
 479 방법 43, 방법 26
40 4-(1,2-디메틸이미다졸-5-일)-2-{4-[N-(2,2-디메톡시에틸)설파모일]아닐리노}피리미딘
Figure 112007069738363-pct00035
 433 방법 44, 방법 26
41 4-(1-에틸-2-메틸이미다졸-5-일)-2-(4-{N-[2-(2-테트라히드로푸르-2-일)메실]설파모일}아닐리노)피리미딘
Figure 112007069738363-pct00036
 441 빙법 45, 방법 27
42 1 4-(1-에틸-2-메틸이미다졸-5-일)-2-{4-[N-(3-메톡시프로필)설파모일]아닐리노}피리미딘
Figure 112007069738363-pct00037
 431 방법 46, 방법 27
43 1 4-(1-에틸-2-메틸이미다졸-5-일)-2-{4-[N-(시클로프로필메틸)설파모일]아닐리노}피리미딘
Figure 112003007574336-pct00038
 413 방법 41, 방법 27
44 4-(1,2-디메틸이미다졸-5-일)-2-{4-[N-(2-메톡시에틸-N-메틸설파모일]아닐리노}피리미딘
Figure 112003007574336-pct00039
 417 방법 62, 방법 26
45 1 4-(1-에틸-2-메틸이미다졸-5-일)-2-{4-[N-(2-메톡시에톡틸)-N-메틸설파모일]아닐리노}피리미딘
Figure 112003007574336-pct00040
 431 방법 62, 방법 27
46 1 4-(1,2-디메틸이미다졸-5-일)-2-(4-메실아닐리노)피리미딘
Figure 112003007574336-pct00041
 344 방법 65, 방법 26
47 4-(1,2-디메틸이미다졸-5-일)-2-{4-[N-(3-모르폴리노프로필)-N-메틸설파모일]아닐리노}피리미딘
Figure 112003007574336-pct00042
 486 방법 63
48 1 4-(1,2-디메틸이미다졸-5-일)-2-{4-[3-(N,N-디메틸아미노)프로필설포닐]아닐리노}피리미딘
Figure 112003007574336-pct00043
 415 방법 70, 방법 26
49 4-(1,2-디메틸이미다졸-5-일)-2-[4-(3,3,3-트리플루오로프로필설포닐)아닐리노}피리미딘
Figure 112003007574336-pct00044
 426 방법 71, 방법 26
50 1 4-(1,2-디메틸이미다졸-5-일)-2-(4-부틸설포닐아닐리노)피리미딘
Figure 112003007574336-pct00045
 386 방법 72, 방법 26

51 1 4-(1,2-디메틸이미다졸-5-일)-2-[4-(3-메톡시프로필설포닐)아닐리노]피리미딘
Figure 112007069738363-pct00046
 402 방법 74, 방법 26
52 1 4-(1-에틸-2-메틸이미다졸-5-일)-2-(4-{N-[2-(메톡시-메톡시)에틸]설파모일}아닐리노)피리미딘
Figure 112007069738363-pct00047
 447 방법 39, 방법 27
53 1 4-(1-에틸-2-메틸이미다졸-5-일)-2-[4-(N-시클로프로필설파모일)아닐리노]피리미딘
Figure 112007069738363-pct00048
 399 방법 47, 방법 27
54 2 4-(1-에틸-2-메틸이미다졸-5-일)-2-{4-[N-(4-메틸티아졸-2-일메틸)설파모일]아닐리노}피리미딘
Figure 112007069738363-pct00049
 470 방법 48, 방법 27
55 2 4-(1-에틸-2-메틸이미다졸-5-일)-2-{4-[N-(3-메틸이속사졸-5-일메틸)설파모일]아닐리노}피리미딘
Figure 112007069738363-pct00050
 454 방법 49, 방법 27
56 2 4-(1-에틸-2-메틸이미다졸-5-일)-2-{4-[N-(1,4-디옥산-2-일메틸)설파모일]아닐리노}피리미딘
Figure 112007069738363-pct00051
 459 방법 50, 방법 27
57 5-클로로-4-(1,2-디메틸이미다졸-5-일)-2-[4-(N-프로필설파모일)아닐리노]피리미딘
Figure 112007069738363-pct00052
 419 (M-H)- 방법 111, 방법 51
58 5-클로로-4-(1,2-디메틸이미다졸-5-일)-2-{4-[N-(시클로프로필메틸)설파모일]아닐리노}피리미딘
Figure 112007069738363-pct00053
 431 (M-H)- 방법 111, 방법 41
59 5-클로로-4-(1,2-디메틸이미다졸-5-일)-2-{4-[N-(3-메톡시프로필)설파모일]아닐리노}피리미딘
Figure 112003007574336-pct00054
 449 (M-H)- 방법 111, 방법 46
60 5-클로로-4-(1,2-디메틸이미다졸-5-일)-2-{4-[N-(t-부틸)설파모일]아닐리노}피리미딘
Figure 112003007574336-pct00055
 433 (M-H)- 방법 111, 방법 52
61 3 4-[1-(2-메톡시에틸)-2-메틸이미다졸-5-일]-2-{4-[N-(2-메톡시에틸)설파모일]아닐리노}피리미딘
Figure 112003007574336-pct00056
 447 방법 28, 방법 40
62 4 4-[1-(1-부텐-4-일)-2-메틸이미다졸-5-일]-2-{4-[N-(2-메톡시에틸)설파모일]아닐리노}피리미딘
Figure 112003007574336-pct00057
 443 방법 29, 방법 40
63 5 2-아닐리노-5-브로모-4-(1,2-디메틸이미다졸-5-일)피리미딘
Figure 112003007574336-pct00058
 343 방법 61
64 6 4-(1-메틸-2-에틸이미다졸-5-일)-2-{4-[N-(테트라히드로푸르-2-일메틸)설파모일]아닐리노}피리미딘
Figure 112003007574336-pct00059
 443 방법 30, 방법 45

65 6 4-(1-메틸-2-에틸이미다졸-5-일)-2-{4-[N-(2-메톡시에틸)설파모일]아닐리노}피리미딘
Figure 112003007574336-pct00060
 417 방법 30, 방법 40
66 7 4-(1-메틸-2-이소프로필이미다졸-5-일)-2-{4-[N-(2-메톡시에틸)설파모일]아닐리노}피리미딘
Figure 112003007574336-pct00061
 431 방법 31, 방법 40
67 7 4-(1-메틸-2-이소프로필이미다졸-5-일)-2-{4-[N-(시클로프로필메틸)설파모일]아닐리노}피리미딘
Figure 112003007574336-pct00062
 427 방법 31, 방법 41
68 7 4-(1-메틸-2-이소프로필이미다졸-5-일)-2-{4-[N-(테트라히드로푸르-2-일메틸)설파모일]아닐리노}피리미딘
Figure 112003007574336-pct00063
 457 방법 31, 방법 45
69 6 4-(1-메틸-2-에틸이미다졸-5-일)-2-{4-[N-(시클로프로필메틸)설파모일]아닐리노}피리미딘
Figure 112003007574336-pct00064
 413 방법 30, 방법 41
70 7 4-(1-메틸-2-트리플루오로메틸이미다졸-5-일)-2-{4-[N-(테트라히드로푸르-2-일메틸)설파모일]아닐리노}피리미딘
Figure 112003007574336-pct00065
 483 방법 32, 방법 45




71 5-클로로-4-(1,2-디메틸이미다졸-5-일)-2-[4-(N-t-부틸-N-메틸설파모일)아닐리노]피리미딘
Figure 112003007574336-pct00066
 447 (M-H)- 방법 111, 방법 64
72 4-(1-에틸-2-메틸이미다졸-5-일)-2-[4-(N-알릴설파모일)아닐리노]피리미딘
Figure 112003007574336-pct00067
 399 방법 27, 방법 53
1 DCM/2% 메탄올성 암모니아(100:0에서 극성이 증가된 95:5에 이르는 구배)로 용출시키는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다.
2 정제용 HPLC(0.2% TFA를 함유하는 H2O:CH3CN(5:95에서 극성이 증가된 95:5에 이르는 구배)의 구배를 사용하여 21 ×100 mm RPB 염기 탈활성화된 C18 컬럼 상에서 8 분에 걸쳐 수행함)로 정제하였다.
3 반응 혼합물은 EtOAc 추출에 의한 수성 후처리 전에 증발시켰다. 미정제 생성물은 DCM/2% 메탄올성 암모니아(100:0에서 극성이 증가된 92:8)로 용출시키는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로로마토그래피로 정제하였다.
4 반응 혼합물은 EtOAc 추출에 의한 수성 후처리 전에 증발시켰다. 미정제 생성물은 DCM/MeOH(98:2에서 극성이 증가된 92:8에 이르는 구배)로 용출시키는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다.
5 DCM/MeOH(100:0에서 극성이 증가된 95:5에 이르는 구배)로 용출시키는 플래 쉬 크로마토그래피로 정제하였다.
6 EtOAc/MeOH(100:0에서 극성이 증가된 80:20에 이르는 구배)로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다.
7 EtOAc/MeOH(100:0에서 극성이 증가된 90:10에 이르는 구배)로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다.
실시예 73
4-(1,2-디메틸이미다졸-5-일)-2-(4-{N-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]설파모일}아닐리노)피리미딘 히드로클로라이드
1M 에테르성 염화수소(4 ml)를 무수 디옥산(2 ml) 중의 4-(1,2-디메틸이미다졸-5-일)-2-(4-(N-t-부톡시카르보닐)-N-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]설파모일)아닐리노)피리미딘(방법 55; 77 mg, 0.14 mmol)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 주위 온도에서 5 일 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 에테르로 분쇄하며, 여과에 의해 수집하고, 에테르(2 ×10 ml)로 세척하며, 건조시켜서 표제 화합물(65 mg, 96%)을 황색 고체로서 얻었다. NMR: 2.70(s, 3H), 2.86(m, 2H), 3.18(s, 3H), 3.36(m, 4H), 3.42(m, 2H), 4.08(s, 3H), 7.38(d, 1H), 7.58(s, 1H), 7.74(d, 2H), 7.93(d, 2H), 8.40(s, 1H), 8.69(d, 1H), 10.25(s, 1H); m/z: 447.
실시예 74-75
하기 화합물들은 실시예 73과 유사한 방법으로 합성하였다.
실시예 화합물 NMR m/z 합성 방법
74 4-(1,2-디메틸이미다졸-5-일)-2-[4-(N-{2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]에틸}설파모일)아닐리노]피리미딘 히드로클로라이드
Figure 112003007574336-pct00068
 491 방법 56
75 4-(1,2-디메틸이미다졸-5-일)-2-{4-[N-(2-{2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]에톡시}에틸)설파모일]아닐리노}피리미딘 히드로클로라이드
Figure 112003007574336-pct00069
 535 방법 57

실시예 76
4-(1,2-디메틸이미다졸-5-일)-2-{4-[N-(2-메실에틸)설파모일]아닐리노}피리미딘
4-디메틸아미노피리딘(3 mg, 0.025 mmol) 및 2-(메틸설포닐)에틸아민(200 ㎕, 2 mmol)을 NMP(1 ml) 중의 4-(1,2-디메틸이미다졸-5-일)-2-(4-플루오로설포닐)아닐리노)피리미딘(방법 59; 87 mg, 0.25 mmol)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 100℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 용매를 증발에 의해 제거하였다. 잔류물은 정제용 LCMS(H2O:CH3CN(5:95에서 극성이 증가된 95:5에 이르는 구배)의 구배와 함께 7.5 분에 걸쳐 5% v/v(MeOH 중의 35% NH3)의 일정한 흐름을 사용함)로 정제하여 표제 화합물(91 mg, 81%)을 고체로서 얻었다. NMR: 2.38(s, 3H), 2.97(s, 3H), 3.11(m, 2H), 3.21(m, 2H), 3.95(s, 3H), 7.20(d, 1H), 7.61(s, 1H), 7.75(m, 3H), 7.95(d, 2H), 8.43(d, 1H), 9.95(s, 1H); m/z: 451.
실시예 77-79
하기 화합물들은 실시예 76과 유사한 방법으로 합성하였다.
실시예 화합물 NMR m/z
77 4-(1,2-디메틸이미다졸-5-일)-2-{4-[N-(3-모르폴리노프로필)설파모일]아닐리노}피리미딘
Figure 112003007574336-pct00070
 472
78 4-(1,2-디메틸이미다졸-5-일)-2-(4-{N-[2-(N,N-디메틸아미노)에틸]설파모일}아닐리노)피리미딘
Figure 112003007574336-pct00071
 416
79 4-(1,2-디메틸이미다졸-5-일)-2-{4-[N-(2-피페리딘-1-일에틸)설파모일]아닐리노}피리미딘
Figure 112003007574336-pct00072
 456

실시예 80
4-[1-(2-메톡시에틸)-2-메틸이미다졸-5-일]-2-{4-[N-(테트라히드로푸르-2-일메틸)설파모일]아닐리노}피리미딘
1-메틸-2-피롤리돈(4 ml) 중의 4-[1-(2-메톡시에틸)-2-메틸이미다졸-5-일]-2-N-(4-플루오로설포닐아닐리노)피리미딘(방법 60; 200 mg, 0.51 mmol) 및 폴리스티렌 지지된 디메틸아미노피리딘(800 mg, 1.6 mmol/g 수지)의 혼합물을 주위 온도에서 10 분 동안 교반하였다. 테트라히드로푸르푸릴아민(258 mg, 2.55 mmol)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 90℃에서 40 시간 동안, 이어서 100℃에서 48 시간 동안 가열하였다. 휘발성 물질을 증발에 의해 제거하고, 잔류물은 DCM/MeOH(99:1에서 극성이 증가된 96:4에 이르는 구배)로 용출시키는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 정제된 생성물(120 mg)을 얻고, 이것을 에테르로 분쇄하며, 여과에 의해 수집하고, 80℃에서 진공 하에 건조시켜서 표제 화합물(55 mg, 23%)을 얻었다. NMR: 1.52(m, 1H), 1.70-1.88(m, 3H), 2.39(s, 3H), 2.75(m. 2H), 3.10(s, 3H), 3.49(t, 2H), 3.55(m, 1H), 3.67(m, 1H), 3.78(m, 1H), 4.74(t, 2H), 7.23(d, 1H), 7.49(t, 2H), 7.70(d, 3H), 7.85(d, 2H), 8.42(d, 1H), 9.79(s, 1H); m/z 473.
실시예 81-82
하기 화합물들은 실시예 80과 유사한 방법으로 합성하였다.
실시예 화합물 NMR m/z
81 1 4-[1-(2-메톡시에틸)-2-메틸이미다졸-5-일]-2-{4-[N-(시클로프로필메틸)설파모일]아닐리노}피리미딘
Figure 112003007574336-pct00073
 443
82 2 4-[1-(2-메톡시에틸)-2-메틸이미아졸-5-일]-2-{4-[N-(3-메톡시프로필)설파모일]아닐리노}피리미딘
Figure 112003007574336-pct00074
 461
1DCM/MeOH(98:2에서 극성이 증가된 90:10에 이르는 구배)로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
2DCM/MeOH(98:2에서 극성이 증가된 95:5에 이르는 구배)로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
실시예 83
4-(1-에틸-2-메틸이미다졸-5-일)-2-(4-(N-(히드록시에틸)설파모일)아닐리노) 피리미딘
클로로설폰산(150 ㎕, 2.16 mmol)을 0℃에서 냉각된 티오닐 클로라이드(3 ml) 중의 2-아닐리노-4-(1-에틸-2-메틸이미다졸-5-일)피리미딘(실시예 28; 150 mg, 0.54 mmol)의 용액에 적가하고, 이 혼합물을 0℃에서 10 분 동안 교반한 후, 90℃에서 90 분 동안 가열하였다. 휘발성 물질을 증발에 의해 제거하고, 잔류물은 고진공(＜ 2 mmHg) 하에 1 시간 동안 건조시켰다. 형성된 고체를 질소 하에 방치하고, MeOH(3 ml) 중의 에탄올아민(494 mg, 8.1 mmol)의 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 휘발성 물질을 진공 하에 증발시켰다. 물(20 ml)을 첨가하고, 침전된 고체를 여과에 의해 수집하며, 물(2 ×10 ml)과 에테르(2 ×10 ml)로 세척하고, 60℃에서 진공 하에 건조시켜서 표제 화합물(177 mg, 81%)을 베이지색 고체로서 얻었다. NMR: 1.22(t, 3H), 2.41(s, 3H), 2.80(s, 2H), 3.38(q, 2H), 4.63(m, 3H), 7.20(d, 1H), 7.36(s, 1H), 7.77(s, 1H), 7.82(d, 2H), 7.91(d, 2H), 8.34(d, 1H), 9.85(s, 1H); m/z: 403.
실시예 84-125
하기 화합물들은 실시예 83과 유사한 방법으로 합성하였다.



실시예 화합물 NMR m/z 합성 방법
84 4-(1-에틸-2-메틸이미다졸-5-일)-2-{4-[N-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)설파모일]아닐리노피리미딘
Figure 112003007574336-pct00075
 445 실시예 28
85 4-(1-에틸-2-메틸이미다졸-5-일)-2-{4-[N-(3-히드록시프로필)설파모일]아닐리노}피리미딘
Figure 112003007574336-pct00076
 417 실시예 28
86 4-(1,2-디메틸이미다졸-5-일)-2-[4-(N-알릴설파모일)아닐리노]피리미딘
Figure 112003007574336-pct00077
 383 (M-H)- 실시예 5
87 4-(1,2-디메틸이미다졸-5-일)-2-{4-[N-(1-프로핀-3-일)설파모일]아닐리노}피리미딘
Figure 112003007574336-pct00078
 381 (M-H)- 실시예 5
88 4-(1,2-디메틸이미다졸-5-일)-2-{4-[N-(2,2-디메틸-3-히드록시프로필)설파모일]아닐리노}피리미딘
Figure 112003007574336-pct00079
 429 (M-H)- 실시예 5
89 4-(1,2-디메틸이미다졸-5-일)-2-{4-[N-(3-히드록시프로필)설파모일]아닐리노}피리미딘
Figure 112003007574336-pct00080
 401 (M-H)- 실시예 5
90 4-(1,2-디메틸이미다졸-5-일)-2-[4-(N-에틸설파모일)아닐리노]피리미딘
Figure 112003007574336-pct00081
 371 (M-H)- 실시예 5

91 4-(1,2-디메틸이미다졸-5-일)-2-{4-[N-(2-히드록시에틸)설파모일]아닐리노}피리미딘
Figure 112003007574336-pct00082
 387 (M-H)- 실시예 5
92 4-(1,2-디메틸이미다졸-5-일)-2-(4-{N-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]설파모일}아닐리노)피리미딘
Figure 112003007574336-pct00083
 431 (M-H)- 실시예 5
93 4-(1,2-디메틸이미다졸-5-일)-2-{4-[N-(피리드-2-일메틸)설파모일]아닐리노}피리미딘
Figure 112003007574336-pct00084
 434 (M-H)- 실시예 5
94 4-(1,2-디메틸이미다졸-5-일)-2-{4-[N-(피리드-3-일메틸)설파모일]아닐리노}피리미딘
Figure 112003007574336-pct00085
 434 (M-H)- 실시예 5
95 4(1,2-디메틸이미다졸-5-일)-2-[4-(N-펜틸설파모일)아닐리노]피리미딘
Figure 112003007574336-pct00086
 413 (M-H)- 실시예 5
96 4-(1,2-디메틸이미다졸-5-일)-2-{4-[N-(5-히드록시펜킬)설파모일]아닐리노}피리미딘
Figure 112003007574336-pct00087
 429 (M-H)- 실시예 5
97 4-(1,2-디메틸이미다졸-5-일)-2-{4-[N-(3-에톡시프로필)설파모일]아닐리노}피리미딘
Figure 112003007574336-pct00088
 429 (M-H)- 실시예 5



98 4-(1,2-디메틸이미다졸-5-일)-2-(4-[N-(2-히드록시프로필)설파모일]아닐리노}피리미딘
Figure 112003007574336-pct00089
 401 (M-H)- 실시예 5
99 4-(1,2-디메틸이미다졸-5-일)-2-{4-[N-(3-이소프로폭시프로필)설파모일]아닐리노}피리미딘
Figure 112003007574336-pct00090
 443 (M-H)- 실시예 5
100 4-(1,2-디메틸이미다졸-5-일)-2-{4-[N-(2-히드록시부틸)설파모일]아닐리노}피리미딘
Figure 112003007574336-pct00091
 415 (M-H)- 실시예 5
101 4-(1,2-디메틸이미다졸-5-일)-2-{4-[N-(2-피리드-2-일에틸)설파모일]아닐리노}피리미딘
Figure 112003007574336-pct00092
 448 (M-H)- 실시예 5
102 4-(1,2-디메틸이미다졸-5-일)-2-{4-[N-(2-피리드-4-일에틸)설파모일]아닐리노}피리미딘
Figure 112003007574336-pct00093
 448 (M-H)- 실시예 5
103 4-(1-메틸-2-에틸이미다졸-5-일)-2-[4-(N-시클로프로필설파모일)아닐리노]피리미딘
Figure 112003007574336-pct00094
 399 실시예 29
104 1 4-[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2-메틸이미다졸-5-일]-2-{4-[N-(시클로프로필메틸)설파모일]아닐리노}피리미딘
Figure 112003007574336-pct00095
 467 실시예 30

105 1 4-[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2-메틸이미다졸-5-일]-2-{4-[N-(2-메톡시에틸)설파모일]아닐리노}피리미딘
Figure 112003007574336-pct00096
 471 실시예 30
106 1 4-[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2-메틸이미다졸-5-일]-2-(4-(N-시클로프로필설파모일)아닐리노)피리미딘
Figure 112003007574336-pct00097
 453 실시예 30
107 5 4-(1-이소프로필-2-메틸이미다졸-5-일)-2-{4-[N-(2-메톡시에틸)설파모일]아닐리노}피리미딘
Figure 112003007574336-pct00098
 431 실시예 32
108 3 4-(1,2,4-트리메틸이미다졸-5-일)-2-{4-[N-(2-메톡시에틸)설파모일]아닐리노}피리미딘
Figure 112003007574336-pct00099
 416 실시예 31
109 5-브로모-4-(1,2-디메틸이미다졸-5-일)-2-(4-설파모일아닐리노)피리미딘
Figure 112003007574336-pct00100
 424 실시예 63
110 5-브로모-4-(1,2-디메틸이미다졸-5-일)-2-[4-(N-프로필설파모일)아닐리노]피리미딘
Figure 112003007574336-pct00101
 466 실시예 63
111 4 5-브로모-4-(1,2-디메틸이미다졸-5-일)-2-{4-[N-(3-메톡시프로필)설파모일]아닐리노}피리미딘
Figure 112003007574336-pct00102
 496 실시예 63
112 4 5-브로모-4-(1,2-디메틸이미다졸-5-일)-2-[4-(N-메틸설파모일)아닐리노)피리미딘
Figure 112003007574336-pct00103
 438 실시예 63
113 4 5-브로모-4-(1,2-디메틸이미다졸-5-일)-2-{4-[4-[N-(시클로프로필메틸)설파모일]아닐리노}피리미딘
Figure 112003007574336-pct00104
 476 실시예 63

114 3 4-(1,2,4-트리메틸이미다졸-5-일)-2-(4-설파모일아닐리노)피리미딘
Figure 112003007574336-pct00105
 358 실시예 31
115 3 4-(1,2,4-트리메틸이미다졸-5-일)-2-[4-(N-메틸설파모일)아닐리노]피리미딘
Figure 112003007574336-pct00106
 372 실시예 31
116 3 4-(1,2,4-트리메틸이미다졸-5-일)-2-{4-[N-(3-N,N-디메틸아미노프로필)설파모일]아닐리노}피리미딘
Figure 112003007574336-pct00107
 444 실시예 31
117 3 4-(1,2,4-트리메틸이미다졸-5-일)-2-[4-(N-t-부틸설파모일)아닐리노]피리미딘
Figure 112003007574336-pct00108
 414 실시예 31
118 3 4-(1,2,4-트리메틸이미다졸-5-일)-2-{4-[N-(1,1-디메틸프로필)설파모일]아닐리노}피리미딘
Figure 112003007574336-pct00109
 428 실시예 31
119 3 4-(1,2,4-트리메틸이미다졸-5-일)-2-[4-(N-시클로프로필설파모일)아닐리노}피리미딘
Figure 112003007574336-pct00110
 398 실시예 31
120 4-(1,2-디메틸이미다졸-5-일)-2-[4-(N-프로필설파모일)아닐리노]피리미딘
Figure 112003007574336-pct00111
 387 실시예 5
121 4-(1,2-디메틸이미다졸-5-일)-2-[4-(N-시클로프로필설파모일)아닐리노]피리미딘
Figure 112003007574336-pct00112
 385 실시예 5


122 4-(1,2-디메틸이미다졸-5-일)-2-[4-(N-시클로부틸설파모일)아닐리노]피리미딘
Figure 112003007574336-pct00113
 399 실시예 5
123 4-(1,2-디메틸이미다졸-5-일)-2-{4-[N-(2,2,2-트리플루오로에틸)설파모일]아닐리노}피리미딘
Figure 112003007574336-pct00114
 427 실시예 5
124 4-(1,2-디메틸이미다졸-5-일)-2-{4-[N-(3-트리플루오로메틸페닐)설파모일]아닐리노}피리미딘
Figure 112003007574336-pct00115
 489 실시예 5
125 4-(1-에틸-2-메틸이미다졸-5-일)-2-[4-(N-메틸설파모일)아닐리노]피리미딘
Figure 112003007574336-pct00116
 373 실시예 28
1 DCM/2% 메탄올성 암모니아(100:0에서 극성이 증가된 95:5에 이르는 구배)로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다.
2 Isolute 아민 컬럼에 통과시킴으로써 정제하였다.
3 DCM/MeOH(100:0에서 극성이 증가된 95:5에 이르는 구배)로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다.
4 DCM/MeOH(100:0에서 극성이 증가된 98:2에 이르는 구배)로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다.
5 생성물은 수성 후처리 및 EtOAc에 의한 추출을 수행하여 분리하였다. 추출물을 1M 아세트산 수용액 및 중탄산나트륨 수용액으로 세척하였다.
실시예 126
4-(1-에틸-2-메틸이미다졸-5-일)-2-(4-{N-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]설파모일}아닐리노)피리미딘
클로로설폰산(150 ㎕, 21.6 mmol)을 0℃에서 냉각된 티오닐 클로라이드(3 ml) 중의 2-아닐리노-4-(1-에틸-2-메틸이미다졸-5-일)피리미딘(실시예 28; 150 mg, 0.54 mmol)의 용액에 적가하고, 이 혼합물을 0℃에서 10 분 동안 교반한 후, 90℃에서 90 분 동안 가열하였다. 휘발성 물질을 증발에 의해 제거하고, 형성된 고체를 고진공(＜ 2 mmHg) 하에 1 시간 동안 방치하였다. 형성된 고체를 질소 하에 방치하고, MeOH(3 ml) 중의 2-(2-아미노에틸)에탄올(114 mg, 1.08 mmol) 및 디에틸메틸아민의 용액을 주의하여 첨가하였다. 이 용액을 30 분 동안 교반하고, 휘발성 물질을 증발시켰다. 물(20 ml)을 첨가하고, 침전된 고체를 여과에 의해 수집하며, 물(2 ×10 ml)로 세척하였다. 잔류물을 MeOH(5 ml)에 용해시키고, Isolute 아민 컬럼에 적재하며, MeOH(30 ml)로 용출시키고, 생성물을 함유하는 분획은 증발시켜서 표제 화합물(190 mg, 79%)을 베이지색 고체로서 얻었다. NMR: 1.18(t, 3H), 2.39(s, 3H), 2.89(t, 2H), 3.15(m, 7H), 4.38(q, 2H), 7.21(d, 1H), 7.71(m, 3H), 7.89(d, 2H), 8.41(d, 1H), 9.82(s, 1H); m/z: 447.
실시예 127-144
하기 화합물들은 실시예 126과 유사한 방법으로 합성하였다.
실시예 화합물 NMR m/z 합성 방법
127 4-(1-에틸-2-메틸이미다졸-5-일)-2-{4-[N-(3-이소프로폭시-2-히드록시프로필)설파모일]아닐리노}피리미딘
Figure 112007069738363-pct00117
 475 실시예 28
128 4-(1-에틸-2-메틸이미다졸-5-일)-2-{4-[N-(2-이속사졸-3-일옥시에틸)설파모일]아닐리노}피리미딘
Figure 112007069738363-pct00118
 470 방법 85, 실시예 28
129 1 4-(1-에틸-2-메틸이미다졸-5-일)-2-{4-[N-(2-이소티아졸-3-일옥시에틸)설파모일]아닐리노}피리미딘
Figure 112007069738363-pct00119
 486 방법 86, 실시예 28
130 4-(1-에틸-2-메틸이미다졸-5-일)-2-(4-{N-[2-(1,2,5-티아디아졸-3-일옥시)에틸]설파모일}아닐리노)피리미딘
Figure 112007069738363-pct00120
 487 방법 87, 실시예 28
131 1 4-(1-에틸-2-메틸이미다졸-5-일)-2-{4-[N-(3-이속사졸-3-일옥시프로필)설파모일]아닐리노}피리미딘
Figure 112007069738363-pct00121
 484 방법 88, 실시예 28
132 1 4-(1-에틸-2-메틸이미다졸-5-일)-2-{4-[N-(3-이소티아졸-3-일옥시프로필)설파모일]아닐리노}피리미딘
Figure 112007069738363-pct00122
 500 방법 89, 실시예 28
133 1 4-(1-에틸-2-메틸이미다졸-5-일)-2-(4-{N-[3-(1,2,5-티아디아졸-3-일옥시)프로필]설파모일}아닐리노)피리미딘
Figure 112003007574336-pct00123
 501 방법 90, 실시예 28
134 4-(1-메틸-2-에틸이미다졸-5-일)-2-[4-(N-시클로부틸설파모일)아닐리노]피리미딘
Figure 112003007574336-pct00124
 413 실시예 29
135 1 4-[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2-메틸이미다졸-5-일)-2-[4-(N-시클로부틸설파모일)아닐리노]피리미딘
Figure 112003007574336-pct00125
 467 실시예 30
136 2 4-(1-이소프로필-2-메틸이미다졸-5-일)-2-[4-(N-시클로부틸설파모일)아닐리노]피리미딘
Figure 112003007574336-pct00126
 427 실시예 32
137 3 4-(1-이소프로필-2-메틸이미아다졸-5-일)-2-[4-(N-시클로프로필설파모일)아닐리노]피리미딘
Figure 112003007574336-pct00127
 413 실시예 32
138 4 4-(1-이소프로필-2-메틸이미다졸-5-일)-2-{4-[N-(시클로프로필메틸)설파모일]아닐리노}피리미딘
Figure 112003007574336-pct00128
 427 실시예 32
139 5 4-(1-이소프로필-2-메틸이미다졸-5-일)-2-{4-[N-(시아노메틸)설파모일]아닐리노}피리미딘
Figure 112003007574336-pct00129
 412 실시예 32
140 6 4-(1-이소프로필-2-메틸이미다졸-5-일)-2-{4-[N-(피리드-2-일메틸)설파모일]아닐리노}피리미딘
Figure 112003007574336-pct00130
 464 실시예 32
141 4-(1-에틸-2-메틸이미아졸-5-일)-2-{4-[N-(5-메틸피라진-2-일메틸)설파모일]아닐리노}피리미딘
Figure 112003007574336-pct00131
 465 실시예 28
142 4-(1-메틸-2-메톡시메틸이미다졸-5-일)-2-{4-[N-(2-메톡시에틸)설파모일]아닐리노}피리미딘
Figure 112003007574336-pct00132
 433 실시예 33
143 4-(1,2-디메틸이미다졸-5-일)-2-{4-[N-(3-이소티아졸-3-일옥시프로필)설파모일]아닐리노}피리미딘
Figure 112003007574336-pct00133
 486 실시예 5, 방법 89
144 4-(1-에틸-2-메틸이미다졸-5-일)-2-{4-[N-(2-프로필)설파모일]아닐리노}피리미딘
Figure 112003007574336-pct00134
 399 실시예 28
1 DCM/2% MeOH(100:0에서 극성이 증가된 95:5에 이르는 구배)로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다.
2 4 당량의 시클로부틸아민/12 당량의 디메틸에틸아민과 반응시켰다. DCM/MeOH(98:2에서 극성이 증가된 95:5에 이르는 구배)로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다.
3 4 당량의 시클로프로필아민/12 당량의 디메틸에틸아민과 반응시켰다. DCM/MeOH(98:2에서 극성이 증가된 94:6에 이르는 구배)로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다.
4 4 당량의 시클로프로필메틸아민/12 당량의 디메틸에틸아민과 반응시켰다. DCM/MeOH(98:2에서 극성이 증가된 94:6에 이르는 구배)로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다.
5 5.75 당량의 아미노아세토니트릴/9 당량의 디메틸에틸아민과 반응시켰다. 생성물은 DCM을 사용하여 중탄산나트륨 수용액으로부터 추출하였다.
6 4 당량의 2-아미노메틸피리미딘/9 당량의 디메틸에틸아민과 반응시켰다. DCM/MeOH(98:2에서 극성이 증가된 90:10에 이르는 구배)로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다.
실시예 145
5-브로모-4-(1,2-디메틸이미다졸-5-일)-2-{4-[N-(2-메톡시에틸)설파모일]아닐리노}피리미딘
브로민(8 ㎕, 0.14 mmol)은 60℃에서 가열된 빙초산(2 ml) 중의 4-(1,2-디메틸이미다졸-5-일)-2-{4-[N-(2-메톡시에틸)설파모일]아닐리노}피리미딘(실시예 35; 52 mg, 0.13 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 4 시간 동안 가열한 후, 용매를 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 DCM(20 ml)에 용해시키고, 포화 탄산수소나트륨 수용액(20 ml)으로 세척하며, Chemelut 컬럼 1005로 건조시키고, DCM/2% 메탄올성 암모니아(100:0에서 극성이 증가된 97:3에 이르는 구배)로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(37 mg, 60%)을 백색 포움으로서 얻었다. NMR: 2.40(s, 3H), 3.06(q, 2H), 3.20(s, 3H), 3.36(t, 2H), 3.68(s, 3H), 5.00(t, 1H), 7.56(s, 1H), 7.67(d, 2H), 7.73(d, 2H), 7.80(s, 1H), 8.53(s, 1H); m/z 483.
실시예 146-148
하기 화합물들은 실시예 145와 유사한 방법으로 합성하였다.
실시예 화합물 NMR m/z 합성 방법
146 5-브로모-4-(1-에틸-2-메틸이미다졸-5-일)-2-{4-[N-(2-메톡시에틸)설파모일]아닐리노}피리미딘
Figure 112003007574336-pct00135
 497 실시예 37
147 1 5-브로모-4-[1-(2-메톡시에틸)-2-메틸이미다졸-5-일]-2-{4-[N-(2-메톡시에틸)설파모일]아닐리노}피리미딘
Figure 112003007574336-pct00136
 525 실시예 61
148 2 5-브로모-4-[1-(2-메톡에틸)-2-메틸이미다졸-5-일]-2-{4-[N-(3-메톡시프로필)설파모일]아닐리노}피리미딘
Figure 112003007574336-pct00137
 539 실시예 82
1 EtOAc 내로 추출하였다. DCM/MeOH(96:4에서 극성이 증가된 90:10에 이르는 구배)로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
2 EtOAc 내로 추출하였다. DCM/2% 메탄올성 암모니아(98:2에서 극성이 증가된 94:6에 이르는 구배)로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
실시예 149
5-클로로-4-(1-에틸-2-메틸이미다졸-5-일)-2-{4-[N-(2-메톡시에틸)설파모일]아닐리노}피리미딘
N-클로로숙신이미드(80 mg, 0.60 mmol)를 빙초산(5 ml) 중의 4-(1-에틸-2-메틸이미다졸-5-일)-2-{4-[4-(2-메톡시에틸)설파모일]아닐리노}피리미딘(실시예 37; 208 mg, 0.5 mmol)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 60℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 DCM(30 ml)에 용해시키며, 포화 탄산수소나트륨 수용액(20 ml)으로 세척하고, 수층을 DCM(20 ml)으로 추출하였다. DCM 추출물을 합하고, Chemelut 컬럼 1005로 건조시키며, 용매를 증발시켰다. 잔류물은 DCM/2% 메탄올성 암모니아(100:0에서 극성이 증가된 97:3에 이르는 구배)로 용출시키는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(110 mg, 44%)을 백색 포움으로서 얻었다. NMR: 1.24(t, 3H), 2.45(s, 3H), 3.09(q, 2H), 3.28(s, 3H), 3.40(t, 2H), 4.32(t, 2H), 4.92(t, 1H), 7.40(s, 1H), 7.72(d, 2H), 7.83(d, 2H), 7.88(s, 1H), 8.49(s, 1H); m/z: 451.
실시예 150-153
하기 화합물들은 실시예 149와 유사한 방법으로 합성하였다.
실시예 화합물 NMR m/z 합성 방법
150 5-클로로-4-(1,2-디메틸이미다졸-5-일)-2-{4-[N-(2-메톡시에틸)설파모일]아닐리노}피리미딘
Figure 112003007574336-pct00138
 437 실시예 35
151 1 5-클로로-4-(1-에틸-2-메틸이미다졸-5-일)-2-{4-[N-(테트라히드로푸르-2-일메틸)설파모일]아닐리노}피리미딘
Figure 112003007574336-pct00139
 477 실시예 41
152 1 5-클로로-4-(1-에틸-2-메틸이미다졸-5-일)-2-[4-(N-시클로프로필설파모일)아닐리노]피리미딘
Figure 112003007574336-pct00140
 433 실시예 53
153 1 5-클로로-4-[1-(2-메톡시에틸)-2-메틸이미다졸-5-일]-2-{4-[N-(2-메톡시에틸)설파모일]아닐리노}피리미딘
Figure 112003007574336-pct00141
 481 실시예 61
1 DCM/MeOH(98:2에서 극성이 증가된 96:4에 이르는 구배)로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
실시예 154
4-(1,2-디메틸이미다졸-5-일)-2-{4-[N-(2,3-디히드록시프로필)설파모일]아닐리노}피리미딘
물(0.5 ml)과 이어서 TFA(2.5 ml)을 DCM(2 ml) 중의 4-(1,2-디메틸이미다졸-5-일)-2-{4-[N-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔론-4-일메틸)설파모일]아닐리노}피리미딘(실시예 38; 119 mg, 0.26 mmol)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 주위 온도에서 1 시 간 동안 교반하였다. 용매를 증발에 의해 제거하고, 잔류물에 1M 에테르성 염화수소(5 ml)와 에테르(20 ml)를 첨가하였다. 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켰다. 고체를 MeOH(2 ml)에 현탁시키고, 1M 수산화리튬 수용액(2 ml)을 첨가하며, 이 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Isolute SCX-2 컬럼에 부어 넣고, MeOH(10 ×15 ml)로 세척하며, 생성물을 2% 메탄올성 암모니아(5 ×15 ml)로 용출시켰다. 용매를 증발에 의해 제거하여 표제 화합물(66 mg, 61%)을 백색 고체로서 얻었다. NMR: 2.38(s, 3H), 2.60(m, 1H), 2.83(m, 1H), 3.25(m, 2H), 3.43(m, 1H), 3.95(s, 3H), 4.48(t, 1H), 4.70(d, 1H), 7.20(m, 2H), 7.62(s, 1H), 7.69(d, 2H), 7.90(d, 2H), 8.41(d, 1H), 9.90(s, 1H); m/z: 419.
실시예 155
5-클로로-4-(1,2-디메틸이미다졸-5-일)-2-(4-설파모일아닐리노)피리미딘
5-클로로-4-(1,2-디메틸이미다졸-5-일)-2-{4-[N-(t-부틸)설파모일]아닐리노}피리미딘(실시예 60; 116 mg, 0.267 mmol), 트리플루오로아세트산(2.7 ml), 물(0.3 ml) 및 아니솔(145 ㎕, 1.34 mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 72 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 증발에 의해 농축시키고, 잔류물을 물과 에테르로 처리하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물과 에테르로 세척하며, 건조시켜서 표제 화합물(87 mg, 86%)을 백색 고체로서 얻었다. NMR: 2.4(s, 3H), 3.78(s, 3H), 7.15(s, 2H), 7.65(s, 1H), 7.73(d, 2H), 7.83(d, 2H), 8.6(s, 1H), 10.11(s, 1H); m/z: 378(M-H)-.
실시예 156
하기 화합물은 실시예 155와 유사한 방법으로 합성하였다.
실시예 화합물 NMR m/z 합성 방법
156 5-클로로-4-(1,2-디메틸이미다졸-5-일)-2-[4-(N-메틸설파모일)아닐리노]피리미딘
Figure 112003007574336-pct00142
 391 (M-H)- 실시예 71

실시예 157
5-브로모-4-(1-메틸이미다졸-5-일)-2-(4-설파모일아닐리노)피리미딘
브로민(75.5 mg, 0.47 mmol)을 아세트산(4 ml) 중의 4-(1-메틸이미다졸-5-일)-2-(4-설파모일아닐리노)피리미딘(실시예 15; 0.14 g, 0.42 mmol) 및 아세트산나트륨(41.7 mg, 0.51 mmol)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 증발시키고, 잔류물을 EtOAc와 포화 탄산수소칼륨 수용액 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고 건조시켰다. 잔류물은 실리카 겔 상에 예비 흡수시키고, DCM/2% 메탄올성 암모니아(9:1)로 용출시키는 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(91 mg, 52%)을 얻었다. NMR: 10.14(s, 1H), 8.75(s, 1H), 7.90-7.69(m, 4H), 7.17(s, 2H), 3.84(s, 3H); m/z: 409.
실시예 158
2-(3-클로로아닐리노)-4-[1-(2-아세트아미도에틸)이미다졸-5-일]피리미딘
아세트산 무수물(0.58 ㎕, 1.0 mmol)을 0℃에서 피리미딘(2 ml) 중의 2-(3-클로로아닐리노)-4-[1-(2-아미노에틸)이미다졸-5-일]피리미딘(실시예 13; 0.30 g, 0.63 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 주위 온도로 가온하고, 2 시간 동안 교반하였다. 7M 메탄올성 암모니아(0.5 ml)를 첨가하고, 이 혼합물을 EtOAc(10 ml)로 희석시켰다. 침전물을 여과에 의해 제거하고, 여과액을 실리카 겔 상에 예비 흡수시키고, DCM/2% 메탄올성 암모니아(11:1)로 용출시키는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(88 mg, 39%)을 백색 고체로서 얻었다. NMR: 9.68(d, 1H), 8.43(d, 1H), 8.03-7.96(m, 2H), 7.81(s, 1H), 7.79(s, 1H), 7.60(dd, 1H), 7.33(t, 1H), 7.12(d, 1H), 6.98(dd, 1H), 4.56-4.46(m, 2H), 3.44-3.37(m, 2H), 1.80(s, 3H); m/z: 357.
실시예 159
하기 화합물들은 아세트산 무수물 대신에 적당한 설포닐 클로라이드를 사용하여 실시예 158과 유사한 방법으로 합성하였다.
실시예 화합물 NMR m/z 합성 방법
159 2-(3-클로로아닐리노)-4-[1-(2-메실아미노에틸)이미다졸-5-일]피리미딘
Figure 112003007574336-pct00143
 393, 395 실시예 13

실시예 160
4-(1,2-디메틸이미다졸-5-일)-2-[4-(N-메틸설파모일)아닐리노]피리미딘
N-메틸-4-아미노벤젠설폰아미드(방법 110; 250 mg, 1.3 mmol)를 MeOH(3 ml)에 용해시키고, 에테르 중의 1M HCl(1.3 mmol, 1.3 ml)를 첨가하였다. 시안아미드(68 mg, 1.6 mmol)를 DMA(0.5 ml)와 함께 첨가하였다. 이 혼합물을 100℃로 30 분 동안 가열하였다. 여기에 5-(3-디메틸아미노프로프-2-엔-1-오일)-1,2-디메틸아미다졸(방법 15; 230 mg, 1.2 mmol) 및 나트륨 메톡사이드(150 mg, 2.6 mmol)를 첨가하고, 180℃로 1 시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액 내로 부어 넣고, 형성된 고체를 수집하였다. 고체를 가온 DMF로 분쇄하고, 여과하였다. 여과액은 진공 하에 건조시키고, DCM/2% 메탄올성 암모니아(100:0에서 극성이 증가된 85:15에 이르는 구배)로 용출시키는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체를 얻고, 이것을 아세토니트릴로 탈기 처리하여 표제 화합물(84 mg, 20%)을 고체로서 얻었다. NMR: 2.38(d, 6H), 3.95(s, 2H), 7.19(d, 2H), 7.63(s, 1H), 7.68(d, 2H), 7.93(d, 2H), 8.43(d, 1H), 9.91(s, 1H); m/z: 359.
실시예 161-164
하기 화합물들은 실시예 160과 유사한 방법으로 합성하였다.
실시예 화합물 NMR m/z 합성 방법
161 4-(1,2-디메틸이미다졸-5-일)-2-[2-메톡시-4-(N-메틸설파모일)-5-메틸아닐리노]피리미딘
Figure 112003007574336-pct00144
 403 방법 15
162 4-(1,2-디메틸이미다졸-5-일)-2-{4-[N-(4,5-디메틸옥사졸-2-일)설파모일]아닐리노}피리미딘
Figure 112003007574336-pct00145
 440 방법 15
163 4-(1,2-디메틸이미다졸-5-일)-2-[4-(N-메틸카르바모일)아닐리노]피리미딘
Figure 112003007574336-pct00146
 323 방법 15
164 4-(1,2-디메틸이미다졸-5-일)-2-(4-아세트아미도아닐리노)피리미딘
Figure 112003007574336-pct00147
 323 방법 15

실시예 165
4-(1,2-디메틸이미다졸-5-일)-2-(4-아미노아닐리노)피리미딘
수소화나트륨(1.2 mg, 3.0 mmol)을 이소프로판올(12 ml)과 물(0.5 ml) 중의 4-(1,2-디메틸이미다졸-5-일)-2-(4-아세트아미도아닐리노)피리미딘(실시예 164; 1.25 g, 3.88 mmol)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 환류 하에 90 분 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 포화 탄산수소나트륨 수용액과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 휘발성 물질을 증발시켰다. 잔류물은 DCM/7M 메탄올성 암모니아(96:4)로 용출시키는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.75 g, 69%)을 갈색 고체로서 얻었다. NMR: 2.33(s, 3H), 3.85(s, 3H), 4.75(brs, 2H), 6.51(d, 2H), 6.92(d, 1H), 7.22(d, 2H), 7.51(s, 1H), 8.22(d, 1H), 8.90(s, 1H); m/z: 281.
출발 물질의 제조
상기 실시예를 위한 출발 물질은 상업적으로 구입 가능하거나, 또는 공지된 물질로부터 표준 방법에 의해 용이하게 제조한다. 예를 들면, 하기 반응들은 이들 반응에 사용된 출발 물질 중 일부를 예시하기 위한 것이지 제한하기 위한 것은 아니다.
방법 1
5-(3-디메틸아미노프로프-2-에노일)-1,2-디메틸이미다졸
5-(3-디메틸아미노프로프-2-에노일)-2-메틸이미다졸(350 mg, 1.95 mmol)을 DMFDMA(14 ml)에 현탁시키고, 이 혼합물을 교반하며, 100℃에서 56 시간 동안 가열하였다. 과량의 DMFDMA를 증발에 의해 제거하고, 잔류물은 DCM/MeOH(94:6)로 용출시키는 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(111 mg, 29%)을 고체로서 얻었다. NMR(CDCl3): 2.40(s, 3H), 3.00(s, 6H), 3.88(s, 3H), 5.50(d, 1H), 7.47(s, 1H), 7.65(d, 1H); m/z: 194.
방법 2
2-(3-클로로아닐리노)-4-(1-트리페닐메틸이미다졸-4-일)피리미딘
4-(3-디메틸아미노프로프-2-엔-1-일오일)-1-트리페닐메틸이미다졸(방법 3)을 실시예 7에서 설명한 것과 유사한 조건 하에 3-클로로페닐구아니딘으로 처리하여 표제 화합물을 얻었다. m/z: 514.
방법 3
4-(3-디메틸아미노프로프-2-엔-1-오일)-1-트리페닐메틸이미다졸
DMFDMA(30 ml) 중의 4-아세틸-1-트리페닐메틸이미다졸(방법 6; 11.9 g, 33.9 mmol)의 현탁액을 환류에서 24 시간 동안 가열하였다. 이 용액을 냉각시키고, 첨전물을 여과에 의해 수집하여 표제 화합물(10.7 g, 78%)을 얻었다. m/z: 408.
방법 4-5
하기 화합물들은 방법 3의 절차에 의해 제조하였다.
방법 화합물 m/z
4 5-(3-디메틸아미노프로프-2-엔-1-오일)-1-메틸이미다졸 180
5 1-벤질-5-(3-디메틸아미노프로프-2-엔-1-오일)-2-메틸이미다졸 270

방법 6
4-아세틸-1-트리페닐메틸이미다졸
디옥산(500 ml) 중의 4-(1-히드록시에틸)-1-트리페닐메틸이미다졸(방법 10; 30.5 g, 86 mmol)의 용액을 100℃로 가열하였다. 이산화망간(63.6 g, 9,73 mol)을 온화한 환류가 유지되도록 약간씩 첨가하였다. 이 혼합물을 가볍게 약간 냉각시키고, 무기 고체를 여과에 의해 제거하였다. 휘발성 물질을 증발에 의해 여과액으로부터 증발시켜서 표제 화합물(30.3 g, 99%)을 고체 생성물로서 얻었다. NMR: 2.55(s, 3H), 7.04-7.40(m, 15H), 7.43(s, 1H), 7.57(s, 1H).
방법 7-8
하기 화합물들은 방법 6의 절차에 의해 제조하였다.
방법 화합물 데이타
7 5-아세틸-1-메틸이미다졸 m/z: 125
8 5-아세틸-1-벤질-2-메틸이미다졸 NMR: 2.38(s, 3H), 2.44(s, 3H), 5.60(s, 2H), 6.99(d, 2H), 7.22-7.31(m, 3H), 7.77(s, 1H)

방법 9
5-(1-히드록시에틸)-1-메틸이미다졸
메틸 마그네슘 브로마이드(디에틸 에테르 중의 3M 용액 100 ml, 0.30 mol)를 반응 온도가 3℃ 이하에서 유지되도록 -20℃로 냉각된 THF(750 ml) 중의 5-포르밀-1-메틸이미다졸(14.5 mg, 0.13 mol)의 용액에 적가하였다. 이 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 물(150 ml)을 주의하여 첨가하였다. 이 수성 혼합물을 EtOAc로 지속적으로 추출하였다. EtOAc 추출물을 건조시키고, 휘발성 물질을 증발에 의해 제거하여 표제 화합물(14.4 g, 88%)을 고체 생성물로서 얻었다. NMR: 1.41(d, 3H), 4.65-4.77(m, 1H), 4.96-5.11(m, 1H), 6.72(s, 1H), 7.47(s, 1H).
방법 10-11
하기 화합물들은 방법 9의 절차에 의해 제조하였다.
방법 화합물 데이타
10 4-(1-히드록시에틸)-1-트리페닐메틸이미다졸 NMR: 1.28(d, 3H), 4.58(m, 1H), 4.83(d, 1H), 6.65(s, 1H), 7.03-7.10(m, 6H), 7.23(d, 1H), 7.33-7.43(m, 9H)
11 1-벤질-5-(1-히드록시에틸)-2-메틸이미다졸 m/z: 217

방법 12
1-벤질-5-포르밀-2-메틸이미다졸
벤질 브로마이드(21.4 ml, 0.18 mol)를 0℃에서 DMF(100 ml) 중의 4-포르밀-2-메틸이미다졸(18.1 g, 0.16 mol) 및 탄산칼륨(45.0 g, 0.33 mol)의 혼합물에 주의하여 첨가하고, 이 반응 혼합물을 주위 온도로 가온하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAc와 포화 탄산수소나트륨 수용액 사이에 분배하며, 유기 상을 분리하고 건조시켰다. 휘발성 물질을 증발에 의해 제거하여 표제 화합물(32 g, 99%)을 위치이성질제(regioisomer)의 미정제 혼합물로서 얻었다. m/z: 201.
방법 13
4-{N-[3-(피롤리딘-2-온-1-일)프로필]설파모일}아닐린
n-부탄올(15 ml) 중의 설파닐릴 플루오라이드(6.5 g, 37.1 mmol), 3-(피롤리딘-2-온-1-일)프로필아민(5.79 g, 40.8 mmol) 및 트리에틸아민(5.69 ml, 40.8 mmol)의 혼합물을 환류에서 10 시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 냉각시키고, 실리카를 첨가하며, 휘발성 물질을 증발시켰다. 잔류물은 DCM/MeOH(100:0에서 극성이 증가된 90:10에 이르는 구배)로 용출시키는 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. m/z: 297.
방법 14
하기 화합물은 방법 13의 절차를 이용하여 제조하였다.
방법 화합물 m/z
14 4-[N-(2-테트라히드로푸라닐메틸)설파모일]아닐린 257

방법 15
5-(3-디메틸아미노프로프-2-엔-1-오일)-1,2-디메틸이미다졸
2-메틸-4-아세틸이미다졸(129 g, 1.04 mol)을 DMF(900 ml) 및 DMF.DMA(1.5 l)의 혼합물에 용해시키고, 이 혼합물을 환류 하에, 그리고 질소 대기 하에 18 시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 생성물을 결정화시켰다. 고체 생성물을 여과에 의해 수집하고, DMF.DMA로 세척한 후, 40℃에서 진공 하에 건조시켜서 표제 화합물(115 g, 57%)을 담갈색 결정질 고체로서 얻었다. NMR: 2.13(s, 3H), 2.95(s, 6H), 3.78(s, 3H), 5.56(d, 1H), 7.50(d, 1H), 7.53(s, 1H); m/z: 194.
방법 16-25
하기 화합물들은 방법 15와 유사한 방법으로 합성하였다.
방법 화합물 NMR m/z 합성 방법
16 1 5-(3-디메틸아미노프로프-2-엔-1-오일)-1-에틸-2-메틸이미다졸
Figure 112003007574336-pct00148
 208 방법 35
17 2 5-(3-디메틸아미노프로프-2-엔-1-오일)-1-(2-메톡시에틸)-2-메틸이미다졸
Figure 112003007574336-pct00149
 238 방법 36
18 3 1-(1-부텐-4-일)-5-(3-디메틸아미노프로프-2-엔-1-오일)-2-메틸이미다졸
Figure 112003007574336-pct00150
 234 방법 37
19 7 5-(3-디메틸아미노프로프-2-엔-1-오일)-1-(이소프로필)-2-메틸이미다졸
Figure 112003007574336-pct00151
 222 방법 101
20 1 5-(3-디메틸아미노프로프-2-엔-1-오일)-1-메틸-2-에틸이미다졸
Figure 112003007574336-pct00152
 208 방법 96
21 1 5-(3-디메틸아미노프로프-2-엔-1-오일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2-메틸이미다졸
Figure 112003007574336-pct00153
 262 방법 109
22 5 5-(3-디메틸아미노프로프-2-엔-1-일)-1-메틸-2-이소프로필이미다졸
Figure 112003007574336-pct00154
 222 방법 98
23 6 5-(3-디메틸아미노프로프-2-엔-1-오일)-1-메틸-2-트리플루오로메틸이미다졸
Figure 112003007574336-pct00155
 248 방법 92
24 4 5-(3-디메틸아미노프로프-2-엔-1-오일)-1,2,4-트리메틸이미다졸
Figure 112003007574336-pct00156
 207 방법 107
25 5 5-(3-디메틸아미노프로프-2-엔-1-오일)-1-메틸-2-메톡시메틸이미다졸
Figure 112003007574336-pct00157
 224 방법 93
1 DMF.DMA만을 용매로 사용하였다.
2 반응 혼합물을 증발에 의해 후처리하였다. 형성된 검을 에테르(60 ml)에 현탁시키고, 불용성 물질을 여과에 의해 제거하며, 여과액을 증발시켜서 생성물을 고체로서 얻었다.
3 반응 혼합물을 96 시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물은 DCM/MeOH(100:0에서 극성이 증가된 95:5에 이르는 구배)로 용출시키는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다.
4 반응 혼합물을 순수한 DMF.DMA 중에서 환류 하에 72 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 에테르로 분쇄하며, 고체 생성물을 여과에 의해 수집하였다.
5 DCM/2% 메탄올성 암모니아(100:0에서 극성이 증가된 95:5에 이르는 구배)로 용출시키는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다.
6 EtOAc/2% MeOH(100:0에서 극성이 증가된 70:30에 이르는 구배)로 용출시키는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다.
7 DCM/MeOH(98:2에서 극성이 증가된 92.5-7.5에 이르는 구배)로 용출시키는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다.
실시예 26
2-아미노-4-(1,2-디메틸이미다졸-5-일)피리미딘
5-(3-디메틸아미노프로프-2-엔-1-오일)-1,2-디메틸이미다졸(방법 15; 2.8 g, 14.5 mmol) 및 구아니딘 히드로클로라이드(3.5 g, 36.3 mmol)를 1-부탄올(30 ml)에 첨가하였다. 나트륨 메톡사이드(3.1 g, 58 mmol)를 일부 첨가하고, 이 혼합물을 환류 하에, 그리고 질소 대기 하에 18 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 실리카 겔 상에 예비 흡수시키며, DCM/2% 메탄올성 암모니아(100:0에서 극성이 증가된 95:5에 이르는 구배)로 용출시키는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(2.3 g, 84%)을 얻었다. NMR: 2.16(s, 3H), 3.93(s, 3H), 6.52(s, 2H), 6.80(d, 2H), 7.47(s, 1H), 8.17(d, 1H); m/z: 190.
방법 27-32
하기 화합물들은 방법 26과 유사한 방법으로 합성하였다.
실시예 화합물 NMR m/z 합성 방법
27 2-아미노-4-(1-에틸-2-메틸이미다졸-5-일)피리미딘
Figure 112003007574336-pct00158
 204 방법 16
28 1 2-아미노-4-[1-(2-메톡시에틸)-2-메틸이미다졸-5-일]피리미딘
Figure 112003007574336-pct00159
 234 방법 17

29 2 2-아미노-4-[1-(1-부텐-4-일)-2-메틸이미다졸-5-일]피리미딘
Figure 112003007574336-pct00160
 230 방법 18
30 3 2-아미노-4-(1-메틸-2-에틸이미다졸-5-일)피리미딘
Figure 112003007574336-pct00161
 204 방법 20
31 3 2-아미노-4-(1-메틸-2-이소프로필이미다졸-5-일)피리미딘
Figure 112003007574336-pct00162
 218 방법 22
32 4 2-아미노-4-(1-메틸-2-트리플루오로메틸이미다졸-5-일)피리미딘
Figure 112003007574336-pct00163
 244 방법 23
1 반응 혼합물을 2 시간 40 분 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 증발시키고, 물을 첨가하며, 이 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 이 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키며, 증발시켰다.
2 반응 혼합물을 진공 하에 증발시켰다. 물을 첨가하고, EtOAc 내로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키며, 증발시켰다.
3 EtOAc/MeOH(100:0에서 극성이 증가된 50:50에 이르는 구배)로 용출시키는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
4 EtOAc/MeOH(100:0에서 극성이 증가된 70:30에 이르는 구배)로 용출시키는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
실시예 33
1-(트리페닐메틸)-2-메틸-4-(2-히드록시에틸)이미다졸
DMF(100 ml) 중의 트리페닐메틸 클로라이드(24.5 mg, 88 mmol)를 DMF(100 ml) 중의 2-메틸-4-(2-히드록시에틸)이미다졸(10 g, 80 mmol) 및 트리에틸아민의 용액을 1 시간에 걸쳐 적가하였다. 이 반응 혼합물을 주위 온도에서 18 시간 동안 교반한 후, 휘발성 물질을 증발에 의해 제거하였다. 형성된 고체를 물(3 ×500 ml) 및 에테르(200 ml)로 분쇄하고, 여과에 의해 수집하며, 60℃에서 진공 하에 건조시켜서 표제 화합물(23.7 g, 80%)을 담황색 고체로서 얻었다. NMR: 1,43(d, 3H), 1.62(d, 3H), 2.53(s, 1H), 4.80(q, 1H), 6.59(s, 1H), 7.13(m, 6H), 7.37(m, 9H); m/z: 369.
방법 34
1-(트리페닐메틸)-2-메틸-4-아세틸이미다졸
1-(트리페닐메틸)-2-메틸-4-(2-히드록시에틸)이미다졸(방법 33; 23.7 g, 64 mmol)을 질소 하에 클로로포름(180 ml)에 현탁시켰다. 활성화된 산화망간(IV)(27.8 g, 320 ml)을 일부 첨가하고, 이 혼합물을 환류에서 3 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 규조토 패드를 통해 여과하고, 이 패드를 클로로포름으로 완전히 세척하였다. 여과액을 증발시켜서 표제 화합물(23.4 g, 100%)을 담황색 분말로서 얻었다. NMR: 1.71(s, 3H), 2.53(m, 3H), 7.13(m, 6H), 7.37(m, 9H), 7.52(s, 1H); m/z: 367.
실시예 35
1-에틸-2-메틸-5-아세틸이미다졸
에틸 트리플레이트(11 ml, 83.2 mmol)를 DCM(300 ml) 중의 1-(트리페닐메틸)-2-메틸-4-아세틸이미다졸(방법 34; 23.4 g, 64 mmol)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 주위 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 이 용액을 DCM(100 ml)로 희석시키고, 1M 시트르산 수용액(5 ×75 ml)으로 추출하였다. 수성 추출물을 합하고, 고체 탄산수소나트륨을 사용하여 염기성으로 만들며, 이것을 DCM(5 ×75 ml)으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 건조시키며, 증발시켜서 표제 화합물(8.59 g, 88%)을 담황색 오일로서 얻었다. NMR: 1.32(t, 3H), 2.41(s, 6H), 4.29(q, 2H), 7.68(s, 1H); m/z: 153.
실시예 36
1-(2-메톡시에틸)-2-메틸-5-아세틸이미다졸
DCM(20 ml) 중의 2-메톡시에틸 트리플레이트(2-메톡시에탄올 및 트리플루오로메탄설폰산 무수물로부터 문헌[Synthesis 1982 85)]에 공개된 방법에 의해 6 mmol의 크기로 제조된 것)의 용액을 DCM(5 ml) 중의 1-(트리페닐메틸)-2-메틸-4-아세틸이미다졸(방법 34; 1.5 g, 4 mmol)의 용액에 적가하고, 이 혼합물을 주위 온도에서 40 시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 증발에 의해 제거하여 고체(2.4 g)를 얻고, 이것은 DCM/MeOH(100:0에서 극성이 증가된 95:5에 이르는 구배)로 용출시키는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(660 mg, 88%)을 고체로서 얻었다. NMR(CDCl3): 1.31(s, 3H), 1.49(s, 3H), 2.02(s, 3H), 2.43(m, 2H), 3.31(m, 2H), 6.87(s, 1H); m/z: 183.
실시예 37
1-(1-부텐-4-일)-2-메틸-5-아세틸이미다졸
표제 화합물은, 시클로프로판메탄올로부터 유도된 트리플레이트를 사용하여 방법 36과 유사한 방법으로 합성하였다. 상기 표제 화합물은 DCM/MeOH(100:0에서 극성이 증가된 96:4에 이르는 구배)로 용출시키는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 처리한 후 오일로서 얻었다. NMR(CDCl3): 2.43(m, 8H), 4.32(m, 2H), 5.02(m, 1H), 5.08(s, 1H), 5.74(m, 1H), 7.69(s, 1H); m/z: 179.
방법 38
벤질[2-(메톡시메톡시)에틸)]카르바메이트
클로로메틸 메틸 에테르(5 ml, 65 mmol)를 주의하여 DCM( 50 ml) 중의 벤질(2-히드록시에틸)카르바메이트(6.45 g, 33 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(12 ml, 70 mmol)의 용액에 첨가하고, 이 반응 혼합물을 주위 온도에서 4 시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 EtOAc(100 ml)에 용해시키며, 1M 아세트산 수용액(2 ×50 ml), 포화 탄산수소나트륨 수용액(50 ml), 이어서 염수(50 ml)로 세척하고, 건조시키며, 증발시켜서 표제 화합물(7.64 g, 97%)을 무색 오일로서 얻었다. NMR: 3.34(s, 3H), 3.42(q, 2H), 3.61(t, 2H), 4.60(s, 3H), 5.14(m, 3H), 7.34(m, 5H); m/z: 263(M+Na)+.
방법 39
N-[2-(메톡시메톡시)에틸]-4-요오도벤젠설폰아미드
THF(20 ml) 중의 벤질[2-(메톡시메톡시)에틸]카르바메이트(방법 38; 2.4 g, 10 mmol) 및 탄소 상의 10% 팔라듐(300 mg)의 현탁액을 수소 대기 하에 주위 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 질소 하에 방치하였다. 트리에틸아민(1 ml, 7.5 mmol) 및 4-요오도페닐설포닐 클로라이드(1.82 g, 6 mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 EtOAc(30 ml)와 1M 시트르산 수용액(30 ml)의 혼합물 내에 부어 넣었다. 상을 분리하고, 수상을 EtOAc(30 ml)로 세척하였다. 유기 추출물을 합하고, 1M 시트르산 수용액(2 ×30 ml), 염수(30 ml)로 세척하며, 건조시키고, 휘발성 물질을 증발에 의해 제거하여 표제 화합물(2.18 g, 98%)을 왁스상 고체로서 얻었다. NMR: 3.15(q, 2H), 3.31(s, 3H), 3.59(t, 2H), 4.53(s, 2H), 4.96(t, 1H), 7.58(d, 2H), 7.90(d, 2H); m/z: 370(M-H)-.
방법 40
N-(2-메톡시에틸)-4-요오도벤젠설폰아미드
DCM(30 ml) 중의 4-요오도페닐설포닐 클로라이드(3.64 g, 12 mmol)의 용액을 빙조에 의해 0℃로 냉각된 DCM(60 ml) 중의 2-메톡시에틸아민(1.3 ml, 15 mmol) 및 트리에틸아민(2 ml, 15 mmol)의 용액에 적가하였다. 이 혼합물을 주위 온도로 가온하고, 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발에 의해 제거하고, 형성된 오일을 EtOAc(100 ml)에 용해시키며, 1N 시트르산 수용액(2 ×100 ml), 염수(100 ml)로 세척하고, 건조시켰다. 휘발성 물질을 증발에 의해 제거하여 표제 화합물(4.1 g, 100%)을 투명한 오일로서 얻었다. NMR: 3.12(2H, q), 3.28(3H, s), 3.44(2H, t), 4.90(1H, t), 7.57(2H, d), 7.81(2H, d); m/z: 342.
방법 41-53
하기 화합물들은 방법 40과 유사한 방법으로 합성하였다.
방법 화합물 NMR m/z
41 N-(시아노프로필메틸)-4-요오도벤젠설폰아미드
Figure 112007069738363-pct00164
 336
42 N-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메틸)-4-요오도벤젠설폰아미드
Figure 112007069738363-pct00165
 396
43 1 N-(2-벤질옥시에틸)-4-요오도벤젠설폰아미드
Figure 112007069738363-pct00166
 418
44 N-(2,2-디메톡시에틸)-4-요오도벤젠설폰아미드
Figure 112007069738363-pct00167
 370
45 N-(테트라히드로푸르-2-일메틸)-4-요오도벤젠설폰아미드
Figure 112007069738363-pct00168
 368
46 N-(3-메톡시프로필)-4-요오도벤젠설폰아미드
Figure 112007069738363-pct00169
 356
47 N-(시클로프로필)-4-요오도벤젠설폰아미드
Figure 112007069738363-pct00170
 322 (M-H)-
48 N-(4-메틸티아졸-2-일메틸)-4-요오도벤젠설폰아미드
Figure 112007069738363-pct00171
 395
49 N-(3-메틸이속사졸-5-일메틸)-4-요오도벤젠설폰아미드
Figure 112007069738363-pct00172
 377 (M-H)-
50 N-(1,4-디옥산-2-일메틸)-4-요오도벤젠설폰아미드
Figure 112007069738363-pct00173
 382 (M-H)-
51 2 N-프로필-4-요오도벤젠설폰아미드
Figure 112007069738363-pct00174
 324 (M-H)-
52 2 N-(t-부틸)-4-요오도벤젠설폰아미드
Figure 112007069738363-pct00175
 338 (M-H)-
53 N-알릴-4-요오도벤젠설포닐아미드
Figure 112007069738363-pct00176
 322
1 출발 물질은 문헌[JACS 1996; vol 88, 2302]에 따라 제조하였다.
2 과량의 반응성 아민을 트리에틸아민으로 대체하였다.
방법 54
N-t-부톡시카르보닐-4-요오도벤젠설폰아미드
DCM(80 ml) 중의 디-t-부틸 디카르보네이트(10 g, 46 mmol)의 용액을 15 분에 걸쳐 DCM(50 ml) 중의 4-요오도벤젠설폰아미드(11.3 g, 40 mmol), 4-디메틸아미노피리딘(488 mg, 4 mmol) 및 트리에틸아민(6.2 ml, 44 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하고, 이어서 용매를 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 EtOAc(240 ml)에 용해시키고, 1M 수성 시트르산 수용액(2 ×160 ml), 염수(160 ml)로 세척하며, 건조시키고, 용매를 증발에 의해 제거하여 오렌지색 고체를 얻었다. 미정제 생성물을 EtOAc/이소헥산으로부터 재결정화시키고, 여과에 의해 수집하며, 이소헥산으로 2회 세척하고, 건조시켜서 표제 화합물(10.25 g, 67%)을 회백색 결정으로서 얻었다. NMR: 1.40(s, 9H), 7.71(d, 2H), 7.90(d, 2H); m/z 382(M-H)-.
방법 55
4-(1,2-디메틸이미다졸-5-일)-2-(4-{N-(t-부톡시카르보닐)-N-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]설파모일}아닐리노)피리미딘
2-(2-메톡시에톡시)에탄올(50 ㎕, 0.4 mmol)과, 이어서 디이소프로필 아조디카르복실실레이트(0.1 ml, 0.4 mmol)를 0℃에서 질소 하에 무수 THF(4 ml) 중의 4-(1,2-디메틸이미다졸-5-일)-2-{4-[N-(t-부톡시카르보닐)설파모일]아닐리노}피리미 딘(실시예 26; 90 mg, 0.2 mmol) 및 트리페닐포스핀(105 mg, 0.4 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 주위 온도로 가온하고, 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 Isolute SCX-2 컬럼에 직접 부어 넣고, 먼저 MeOH(8 ×15 ml)로 추출한 후, 생성물을 2% 메탄올성 암모니아(6 ×15 ml)로 용출시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 EtOAc(25 ml)에 용해시키며, 포화 탄산수소나트륨 수용액(2 ×25 ml)으로 세척하고, 건조시키며, 용매를 증발시켜서 표제 화합물(77 mg, 71%)을 황색 오일로서 얻었다. NMR: 1.38(s, 9H), 2.49(s, 3H), 3.38(s, 3H), 3.56(m, 2H), 3.68(m, 2H), 3.76(t, 2H), 3.96(s, 3H), 4.06(t, 2H), 7.03(d, 1H), 7.49(s, 1H), 7.58(s, 1H), 7.78(d, 2H), 7.93(d, 2H), 8.40(d, 1H); m/z: 547.
방법 56-57
하기 화합물들은 방법 55와 유사한 방법으로 합성하였다.
방법 화합물 NMR m/z 합성 방법
56 4-(1,2-디메틸이미다졸-5-일)-2-[4-(N-부톡시카르보닐)-N-{2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]에틸}설파모일)아닐리노]피리미딘
Figure 112003007574336-pct00177
 591 실시예 36
57 4-(1,2-디메틸이미다졸-5-일)-2-{4-[N-(t-부톡시카르보닐)-N-(2-{2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]에톡시}에틸)설파모일]아닐리노}피리미딘
Figure 112003007574336-pct00178
 635 실시예 36

방법 58
4-요오도벤젠설포닐 플루오라이드
18-크라운-6(0.5 g) 및 플루오르화칼륨(11.6 g, 200 mmol)을 아세토니트릴(100 ml) 중의 요오도벤젠설포닐 클로라이드(30.3 g, 100 mmol)의 용액에 첨가하고, 이 현탁액을 주위 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 불용성 물질을 여과에 의해 제거하고, 용매를 증발에 의해 여과액으로부터 제거하였다. 잔류물을 EtOAc(300 ml)에 용해시키고, 물(2 ×150 ml), 염수(100 ml)로 세척하며, 건조시키고, 용매를 증발시켜서 표제 화합물(27.54 g, 96%)을 백색 고체로서 얻었다. NMR: 7.70(d, 2H), 8.01(d, 2H); m/z: 286.
방법 59
4-(1,2-디메틸이미다졸-5-일)-2-[4-(플루오로설포닐)아닐리노]피리미딘
탄산세슘(2.3 g, 7.2 mmol)을 질소 하에 디옥산(36 ml) 중의 2-아미노-4-(1,2-디메틸이미다졸-5-일)피리미딘(방법 26; 756 mg, 4 mmol), 4-요오도설포닐 플루오라이드(방법 58; 1.50 g, 5.2 mmol) 및 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(124 mg, 0.18 mmol)의 탈기 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 80℃에서 18 시간 동안 가열한 후, 주위 온도로 냉각시켰다. 혼합물을 물(50 ml)에 부어 넣고, DCM(2 ×50 ml)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수(50 ml)로 세척하며, 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물은 실리카 겔 상에 예비 흡수시키고, DCM/2% 메탄올성 암모니아(100:0에서 극성이 증가된 97:3에 이르는 구배)로 용출시키는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(984 mg, 71%)을 담황색 고체로서 얻었다. NMR: 2.38(s, 3H), 3.96(s, 3H), 7.28(d, 1H), 7.65(s, 1H), 8.00(d, 2H), 8.13(s, 2H), 8.47(d, 1H), 10.32(s, 1H); m/z: 348.
방법 60
4-[1-(2-메톡시에틸)-2-메틸이미다졸-5-일]-2-N-(4-플루오로설포닐아닐리노)피리미딘
표제 화합물은, 반응 혼합물을 수성 후처리 이전에 증발시키고, 추출을 EtOAc에 의해 수행했다는 점을 제외하고는, 방법 59와 유사한 방법으로 방법 28로부터 합성하였다. 미정제 생성물은 DCM/MeOH(98:2에서 극성이 증가된 96:4에 이르는 구배)로 용출시키는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. NMR(CDCl3): 2.52(s, 3H), 3.27(s, 3H), 3.61(t, 2H), 4.68(t, 2H), 7.11(d, 1H), 7.52(s, 1H), 7.61(s, 1H), 7.89(d, 2H), 7.96(d, 2H), 8.41(d, 1H); m/z: 392.
방법 61
2-아미노-5-브로모-4-(1,2-디메틸이미다졸-5-일)피리미딘
표제 화합물은, 반응 혼합물을 60℃에서 1.5 시간 동안 가열하고, 물로 희석시키며, 2M 수산화나트륨 수용액을 사용하여 염기성으로 만들었다는 점을 제외하고는, 실시예 145와 유사한 방법으로 방법 26으로부터 제조하였다. 형성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 60℃에서 vac 오븐 내에 건조시켰다. NMR: 2.38(s, 3H), 3.72(s, 3H), 6.84(s, 2H), 7.55(s, 1H), 8.38(s, 1H); m/z: 269.
방법 62
N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-4-요오도벤젠설폰아미드
수소화나트륨(144 mg, 3.6 mmol)을 THF(10 ml) 중의 N-(2-메톡시에틸)-4-요오도벤젠설폰아미드(방법 40; 1 g, 3 mmol)의 용액에 조금씩 첨가하고, 이 혼합물을 주위 온도에서 15 분 동안 교반하였다. 요오도메탄(230 ㎕, 3.6 mmol)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 18 시간 동안 교반하였다. 물(30 ml)을 주의하여 첨가하고, 혼합물을 에테르(40 ml)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수(5 ml)로 세척하고, 건조시키며, 휘발성 물질을 증발시켰다. 잔류물은 이소헥산/EtOAc(100:0에서 극성이 증가된 10:1에 이르는 구배)로 용출시키는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(730 mg, 69%)을 투명한 오일로서 얻었다. NMR: 2.78(s, 3H), 3.16(t, 2H), 3.22(s, 3H), 3.45(t, 3H), 7.42(d, 2H), 7.80(d, 2H); m/z: 356.
방법 63-64
하기 화합물들은 방법 62와 유사한 방법으로 합성하였다.
방법 화합물 NMR m/z 합성 방법
63 N-(3-모르폴리노프로필)-N-메틸-4-요오도벤젠설폰아미드
Figure 112003007574336-pct00179
 425 실시예 66
64 N-(t-부틸)-N-메틸-4-요오도벤젠설폰아미드
Figure 112003007574336-pct00180
 n/a 실시예 52

방법 65
4-메실브로모벤젠
DCM(250 ml) 중의 4-브로모티오아니솔(22.3 g, 11 mmol)의 용액에 m-클로로퍼옥시벤조산(40 g, 23 mmol)을 10 g씩 첨가하였다. 침전물을 여과에 의해 제거하고, DCM으로 세척하였다. 여과액을 진공 하에 증발시키고, 형성된 고체를 EtOH(약 180 ml)로부터 재결정화시켜서 표제 화합물(11.7 g, 45%)을 무색 결정으로서 얻었다. mp: 103-106℃.
방법 66
N-(3-모르폴리노프로필)-4-요오도벤젠설폰아미드
DCM(30 ml) 중의 4-요오도페닐설포닐 클로라이드(3.03 g, 10 mmol)를 15 분에 걸쳐 빙조에 냉각된 DCM(50 ml) 중의 4-(3-아미노프로필)모르폴린(1.75 ml, 12 mmol) 및 트리에틸아민(1.71 ml, 12 mmol)의 용액에 적가하였다. 이 혼합물을 주위 온도로 가온하고, 15 분 동안 교반하였다. 물(50 ml)을 첨가하고, 상을 분리하였다. 유기층을 물(50 ml)과 염수(50 ml)로 세척하고, Chemelut 컬럼 1010으로 건조시키며, 증발시켜서 표제 화합물(4.10 g, 100%)을 베이지색 고체로서 얻었다. NMR: 1.70(m, 2H), 2.43(m, 6H), 3.14(t, 2H), 3.71(m, 4H), 7.08(s, 1H), 7.58(d, 2H), 7.85(d, 2H); m/z: 411.
방법 67
1-[3-(N,N-디메틸아미노)프로필티오]-4-브로모벤젠
3-(디메틸아미노)프로필 클로라이드 히드로클로라이드(3.48 g, 22 mmol)를 DMF(40 ml) 중의 4-브로모티오페놀(3.78 g, 20 mmol) 및 탄산칼륨(5.52 g, 40 mmol)의 현탁액에 조금씩 첨가하고, 이 반응 혼합물을 60℃로 15 분 동안 가열하였 다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 물(100 ml)에 부어 넣으며, EtOAc(2 ×30 ml)로 추출하였다. 추출물을 합하고, 염수(3 × 30 ml)로 세척하며, Chemelut 컬럼 1010으로 건조시키고, 증발시켜서 표제 화합물(5.25 g, 96%)을 담황색 오일로서 얻었다. NMR: 1.76(m, 2H), 2.20(s, 6H), 2.35(t, 2H), 2.93(t, 2H), 7.18(d, 2H), 7.38(d, 2H); m/z: 276.
방법 68
1-(3,3,3-트리플루오로프로필티오)-4-브로모벤젠
3-브로모-1,1,1-트리플루오로프로판(640 ㎕, 6 mmol)을 DMF(5 ml) 중의 4-브로모티오페놀(945 mg, 5 mmol) 및 탄산칼륨(760 mg, 5.5 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 이 반응 혼합물을 40℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 물(50 ml)에 부어 넣으며, EtOAc(2 ×30 ml)로 추출하였다. 추출물을 합하고, 염수(3 ×30 ml)로 세척하며, Chemelut 컬럼 1010으로 건조시키고, 증발시켜서 표제 화합물(1.36 g, 95%)을 담황색 오일로서 얻었다. NMR: 2.56(m, 2H), 3.13(t, 2H), 7.31(d, 2H), 7.51(d, 2H); m/z: 285(M+).
방법 69
1-(1-부틸티오)-4-브로모벤젠
표제 화합물은 방법 68과 유사한 방법으로 합성하였다. NMR: 0.85(t, 3H), 1.38(m, 2H), 1.51(m, 2H), 2.96(t, 2H), 7.23(d, 2H), 7.46(d,2H); m/z: 244(M+).
방법 70
1-[3-(N,N-디메틸아미노)프로필설포닐]-4-브로모벤젠
옥손(14 g, 13 mmol)을 MeOH(150 ml)와 물(30 ml) 중의 1-[3-(N,N-디메틸아미노)프로필티오]-4-브로모벤젠(방법 67; 5.24 g, 19.1 mmol)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 주위 온도에서 90 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Isolute SCX-2 컬럼에 부어 넣고, MeOH(6 ×40 ml)로 세척하며, 생성물을 2% 메탄올성 암모니아(10 ×40 ml)로 용출시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물은 DCM/2% 메탄올성 암모니아(100:0에서 극성이 증가된 94:6에 이르는 구배)로 용출시키는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(4.68 g, 80%)을 담황색 오일로서 얻었다. NMR: 1.62(m, 2H), 2.03(s, 6H), 2.19(t, 2H), 3.32(m, 2H), 7.81(m, 4H); m/z: 306.
방법 71
1-(3,3,3-트리플루오로프로필설포닐)-4-브로모벤젠
옥손(3.7 g, 6 mmol)을 MeOH(25 ml) 및 물(5 ml) 중의 1-(3,3,3-트리플루오로티오)-4-브로모벤젠(방법 68; 1.36 g, 4.75 mmol)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 주위 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. MeOH를 증발시키고, 물(20 ml)을 첨가며, 이 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 추출물을 Chemelut 컬럼 CE1005로 건조시키고, 용매를 증발에 의해 제거하여 표제 화합물(1.43 g, 95%)을 백색 고체로서 얻었다. NMR: 2.62(m, 2H), 3.67(m, 2H), 7.86(s, 4H); m/z: 316(M+).
방법 72
1-(1-부틸설포닐)-4-브로모벤젠
표제 화합물은 방법 71과 유사한 방법으로 방법 69로부터 합성하였다. NMR: 0.80(t, 3H), 1.31(m, 2H), 1.47(m, 2H), 3.29(t, 2H), 7.78(d, 2H), 7.86(d, 2H); m/z: 276(M+).
방법 73
3-메톡시-1-프로판올 메탄설포네이트
메탄설포닐 클로라이드(1.75 ml, 22 mmol)를 빙조에 냉각된 DCM(40 ml) 중의 3-메톡시-1-프로판올(1.81 g, 20 mmol) 및 트리에틸아민(3.35 ml, 24 mmol)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 주위 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. DCM(25 ml)와 물(25 ml)을 첨가하고, 상을 분리하며, 수층을 DCM(25 ml)로 추출하였다. 추출물을 합하고, 물(50 ml)과 염수(50 ml)로 세척하며, Chemelut 컬럼 CE1010으로 건조시키고, 증발시켜서 표제 화합물(3.25 g, 97%)을 담황색 오일로서 얻었다. NMR: 2.00(m, 2H), 3.01(s, 3H), 3.35(s, 3H), 3.49(t, 2H), 4.38(t, 2H).
방법 74
1-(3-메톡시프로필설포닐)-4-브로모벤젠
탄산칼륨(2.8 g, 20 mmol)을 DMF(30 ml) 중의 3-메톡시프로판-1-일 메탄설포네이트(방법 73; 3.25 g, 19.3 mmol) 및 4-브로모티오페놀(3.48 g, 18.4 mmol)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 40℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 물(100 ml)에 부어 넣으며, EtOAc(2 ×50 ml)로 추출하였다. 추출물을 합하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액(50 ml) 및 염수(2 ×50 ml)로 세척하며, Chemelut 컬럼 CE1010으로 건조시키고, 휘발성 물질을 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 MeOH(150 ml)로 용해시키고, 물(30 ml)과 옥손(13.4 g, 21.6 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 이 혼합물을 주위 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. MeOH를 증발시키고, 물(50 ml)을 첨가하며, 이 용액을 DCM(3 ×50 ml)으로 추출하였다. 추출물을 합하고, 염수(50 ml)로 세척하며, CHemelut 컬럼 CE1010으로 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물은 이소헥산:EtOAc(100:0에서 극성이 증가된 90:10에 이르는 구배)로 용출시키는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(3.32 g, 62%)을 무색 오일로서 얻었다. NMR: 1.95(m, 2H), 3.19(m, 2H), 3.26(s, 3H), 3.41(t, 2H), 7.70(d, 2H), 7.78(d, 2H).
방법 75
3-히드록시이속사졸
히드록실아민 히드로클라이드(35 g, 0.5 mol)를 수(580 ml) 중의 수산화나트륨(58 g, 1.45 mol)의 용액에 첨가하였다. 이어서, MeOH(600 ml)과, 이어서 에틸 프로피올레이트(38 ml, 0.37 mol)을 조금씩 첨가하고, 이 형성된 혼합물을 주위 온도에서 6 일 동안 교반하였다. 혼합물은 진한 염산을 사용하여 pH 2의 산성으로 만든 후, 염화나트륨으로 포화시켰다. 이 용액을 DCM(8 ×500 ml)로 추출하고, 추출물을 합하며, 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 고체 잔류물을 고온 이소헥산(3 ×300 ml)로 세척하고, 최종 현탁액을 냉각시키며, 형성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켜서 표제 화합물(11.16 g, 35%)을 결정화된 백색 고체로 서 얻었다. NMR: 6.04(s, 1H), 8.43(s, 1H), 11.16(s, 1H); m/z 85(M+).
방법 76
3-옥소-2,3-디히드로이소티아졸
글리신아미드.HCl(1 mol)를 DMF(500 ml)에 현탁시키고, SOCl2(300 ml)을 반응 온도가 5-10℃로 유지되도록 냉각하면서 1.5 시간에 걸쳐 적가하였다. 이 반응 혼합물을 10-15℃에서 6 시간 동안 교반하고, 이 때 물(500 mg)을 주의하여 첨가하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 에테르(2 l)로 추출하였다. 에테르성 용액을 염수(200 ml)로 세척하고, 진공 하에 증발시켜서 담황색 고체(132 g)-A를 얻었다, 수층을 DCM(2 ×600 ml)로 추출하였다. DCM 분획을 합하고, 에테르와 물로 세척하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 진공 하에 증발시켜서 크림상 고체(18 g)-B를 얻었다. A 및 B를 합하고, 에테르에 용해시키며, 건조시키고, 활성탄을 첨가하였다. 이 용액을 여과하고, 여과액을 진공 하에 증발시켜서 담황색 고체(104.3 g)를 얻었다. 이 고체를 이소헥산으로 분쇄하여 표제 화합물(91.3 g, 90%)을 얻었다. mp: 102-105℃.
방법 77
프로피올아미드
액상 암모니아(300 ml)에 온도를 -70℃로 유지하면서 메틸 프로피올레이트(52.4 g, 0.62 mol)를 2 시간에 걸쳐 첨가하였다. 이 암모니아를 방치하여 증발시키고, 반응 혼합물을 진공 하에 증발시켜서 표제 화합물(43 g, mp: 54-55℃)을 얻었으며, 이것은 추가 정제 없이 사용하였다.
방법 78
3-옥소-2,3-디히드로-1,2,5-티아디아졸
빙조에 냉각된 수(310 ml) 중의 프로피올아미드(방법 77; 43 g, 0.62 mol)의 교반된 용액에 암모늄 티오설페이트(92.35 g, 0.62 mol)를 일부 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 5 시간에 걸쳐 가온하였다. 이 반응 혼합물에 MeOH(1 l) 중의 요오드(79.2 g, 0.31 mol)의 용액을 10 분에 걸쳐 빠르게 첨가하여 어두운 색상의 용액을 얻었다. 암모늄 티오설페이트를 황색 용액이 얻어 질 때까지 첨가하였다. 용매를 증발시켜서 약 400 ml가 되게 하고, 이것을 에테르(3 ×300 ml)로 추출하였다. 에테르성 용액을 염수(100 ml)로 세척하고, 상 분리 페이퍼에 통과시키며, 진공 하에 증발시켜서 표제 화합물(32.8 g, 52%)을 엷은 오렌지색 고체로서 얻었다. mp: 70-71℃.
방법 79
3-[2-(t-부톡시카르보닐아미노)에톡시]이속사졸
디이소프로필 아조디카르복실레이트(1.1 ml, 5.5 mmol)를 THF(20 ml) 중의 2-(t-부톡시카르보닐아미노)에탄올(850 ㎕, 5.5 mmol), 3-히드록시이속사졸(방법 75; 425 mg, 5 mmol) 및 트리페닐포스핀(1.44 g, 5.5 mmol)의 용액에 적가하고, 이 혼합물을 주위 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물은 이소헥산:EtOAc(100:0에서 극성이 증가된 4:1에 이르는 구배)로 용출시키는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(506 mg, 44%)을 백색 고체로서 얻었다. NMR: 1.43(s, 9H), 3.56(m, 2H), 4.32(m, 2H), 4.90(s, 1H), 5.98(s, 1H), 8.16(s, 1H); m/z: 229.
방법 80-84
하기 화합물들은 출발 물질로서 적당한 아민 및 헤테로사이클을 사용하여 방법 79와 유사한 방법으로 합성하였다.
방법 화합물 NMR m/z 합성 방법
80 3-[2-(t-부톡시카르보닐아미노)에톡시]이소티아졸
Figure 112007069738363-pct00181
 245 방법 76
81 3-[2-(t-부톡시카르보닐아미노)에톡시]-1,2,5-티아디아졸
Figure 112007069738363-pct00182
 246 방법 78
82 3-[3-(t-부톡시카르보닐아미노)프로폭시]이속사졸
Figure 112007069738363-pct00183
 243 방법 75
83 3-[3-(t-부톡시카르보닐아미노)프로폭시]이소티아졸
Figure 112007069738363-pct00184
 359 방법 76
84 3-[3-(t-부톡시카르보닐아미노)프로폭시]-1,2,5-티아디아졸
Figure 112007069738363-pct00185
 260 방법 78
방법 85
3-(2-아미노에톡시)이속사졸 히드로클로라이드
디옥산(10 ml) 중의 4M 염화수소를 디옥산(10 ml) 중의 3-[2-(t-부톡시카르보닐아미노)에톡시]이속사졸(방법 79; 500 mg, 2.2 mmol)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 주위 온도에서 3 일 동안 교반하였다. 이 형성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 에테르로 세척하며, 건조시켜서 표제 화합물(298 mg, 83%)을 백색 고체로서 얻었다. NMR: 3.20(m, 2H), 4.39(t, 2H), 6.13(s, 1H), 8.30(s, 3H), 8.69(s, 1H); m/z: 129.
방법 86-90
하기 화합물들은 방법 85와 유사한 방법으로 합성하였다.
방법 화합물 NMR m/z 합성 방법
86 3-(2-아미노에톡시)이소티아졸 히드로클로라이드
Figure 112007069738363-pct00186
 145 방법 80
87 3-(2-아미노에톡시)-1,2,5-티아디아졸 히드로클로라이드
Figure 112007069738363-pct00187
 146 방법 81
88 3-(3-아미노프로폭시)이속사졸 히드로클로라이드
Figure 112007069738363-pct00188
 143 방법 82
88 3-(3-아미노프로폭시)이소티아졸 히드로클로라이드
Figure 112007069738363-pct00189
 159 방법 83
90 3-(3-아미노프로폭시)-1,2,5-티아디아졸 히드로클로라이드
Figure 112007069738363-pct00190
 160 방법 84
방법 91-94
하기 화합물들은 문헌[JOC 1987, 2714-2716]에 설명되어 있는 바와 같은 절차에 의해 합성하였다.
방법 화합물
91 5-메틸-4-(메틸아미노)이속사졸 히드로클로라이드
92 5-아세틸-2-(트리플루오로메틸)이미다졸
93 5-아세틸-2-(메톡시메틸)이미다졸
94 N-(5-메틸-4-이속사졸릴)-2,2,2-트리플로로아세아미드
방법 95-109
하기 화합물들은 문헌[JOC 1987, 2714-2726]에 설명된 것들과 유사한 절차를 이용하여 합성하였다.
방법 화합물 NMR m/z 합성 방법
95 5-메틸-4-(N-메틸-N-프로피오닐아미노)이속사졸
Figure 112007069738363-pct00191
 169 방법 91
96 1-메틸-2-에틸-5-아세틸이미다졸
Figure 112007069738363-pct00192
 153 방법 95
97 5-메틸-4-(N-메틸-N-이소부티릴아미노)이속사졸
Figure 112007069738363-pct00193
 183 방법 91
98 1-메틸-2-이소프로필-5-아세틸이미다졸
Figure 112007069738363-pct00194
 167 방법 97
99 4-(이소프로필아미노)-5-메틸이속사졸
Figure 112007069738363-pct00195
 141 4-아미노-5-메틸이속사졸
100 5-메틸-4-(N-이소프로필아세트아미도)이속사졸
Figure 112007069738363-pct00196
 183 방법 99
101 5-아세틸-1-이소프로필-2-메틸이미다졸
Figure 112007069738363-pct00197
 167 방법 100
102 3,5-디메틸-4-아미노이속사졸
Figure 112007069738363-pct00198
 112
103 N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-5-메틸-4-아미노이속사졸
Figure 112007069738363-pct00199
 181 방법 94
104 3,5-디메틸-4-포름아미도이속사졸
Figure 112007069738363-pct00200
 140 방법 102
105 3,5-디메틸-4-메틸아미노이속사졸
Figure 112007069738363-pct00201
 n/a 방법 104
106 3,5-디메틸-4-(N-메틸아세틸아미도)이속사졸
Figure 112007069738363-pct00202
 168 방법 105
107 1,2,4-트리메틸-5-아세틸이미다졸
Figure 112007069738363-pct00203
 152 방법 106
108 N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-N-(5-메틸-4-이속사졸릴)아세트아미드
Figure 112007069738363-pct00204
 223 방법 103
109 1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2-메틸-5-아세틸이미다졸
Figure 112007069738363-pct00205
 207 방법 108
방법 110
N-메틸-4-아미노벤젠설폰아미드
4-아미노벤젠설포닐플루오라이드(200 mg, 1.14 mmol)를 EtOH 중의 메틸아민의 용액(3 ml, 과량)에 용해시키고, 80℃로 45 분 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시키고, 방치하여 밤새 교반하였다. 용매를 진공 하에 증발시키고, 에테르와 공비시켜서 표제 화합물(160 mg, 75%)을 고체로서 얻었다. NMR: 2.12(s, 3H), 5.85(s, 2H), 6.59(d, 2H), 7.37(d, 2H); m/z: 187.
방법 111
2-아미노-4-(1,2-디메틸이미다졸-5-일)-5-클로로피리미딘
2-아미노-4-(1,2-디메틸이미다졸-5-일)피리미딘(방법 26; 378 mg, 2 mmol) 및 N-클로로숙신이미드(267 mg, 2 mmol)을 질소 대기 하에 빙초산(7 ml)에 용해시켰다. 이 반응 혼합물을 65℃에서 18 시간 동안 가열하고, 이 때 추가의 N-클로로숙신이미드(89 mg, 0.66 mmol)를 첨가하며, 이 반응 혼합물을 65℃에서 2 시간 동 안 더 가열하였다. 휘발성 물질을 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 물(10 ml)에 용해시켰다. 이 용액을 40% 수산화나트륨 수용액을 첨가함으로써 pH 11-12로 조정하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 약간 세척하며, 60℃에서 진공 하에 건조시켜서 표제 화합물(344 mg, 77%)을 황색 고체로서 얻었다. NMR: 2.35(s, 3H), 3.75(s, 3H), 4.83(s, 2H), 7.53(s, 1H), 8.27(s, 1H); m/z: 224.
실시예 166
다음은 사람에 있어 치료 또는 예방 용도에 적용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르(이후에는 화합물 X라고 칭함)를 함유하는 대표적인 약학 제형(dosage form)을 예시한 것이다.
(a): 정제 I mg/정제
화합물 X 100
락토즈(유럽 약전) 182.75
크로스카르멜로즈 나트륨 12.0
옥수수 전분 페이스트(5% w/v 페이스트) 2.25
마그네슘 스테아레이트 3.0

(b): 정제 II mg/정제
화합물 X 50
락토즈(유럽 약전) 223.75
크로스카르멜로즈 나트륨 6.0
옥수수 전분 15.0
폴리비닐피롤리돈(5% w/v 페이스트) 2.25
마그네슘 스테아레이트 3.0

(c): 정제 III mg/정제
화합물 X 1.0
락토즈(유럽 약전) 93.25
크로스카르멜로즈 나트륨 4.0
옥수수 전분 페이스트(5% w/v 페이스트) 0.75
마그네슘 스테아레이트 1.0
(d): 캡슐 mg/캡슐
화합물 X 10
락토즈(유럽 약전) 488.5
마그네슘 스테아레이트 1.5

(e): 주사액 I (50 mg/ml)
화합물 X 5.0% w/v
1M 수산화나트륨 용액 15.0% v/v
0.1M 염산 (pH를 7.6으로 조정하는 양)
폴리에틸렌 글리콜 400 4.5% w/v
주사용 수 100%로의 충전량

(f): 주사액 II 10 mg/ml
화합물 X 1.0% w/v
인산나트륨 BP 3.6% w/v
0.1M 수산화나트륨 용액 15.0% v/v
주사용 수 100%로의 충전량

(G): 주사액 III (1 mg/ml, pH 6으로 완충됨)
화합물 X 0.1% w/v
인산나트륨 BP 2.26% w/v
시트르산 0.38% w/v
폴리에틸렌 글리콜 400 3.5% w/v
주사용 수 100%로의 충전량

유의
상기 제제들은 약학 기술 분야에 잘 알려진 종래의 절차에 의해 얻을 수 있다. 정제 (a)-(c)는 종래의 수단, 예를 들면 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트의 코팅을 제공하는 수단에 의해 장용 코팅할 수 있다.

Claims (17)

  1. 화학식 (I)의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염:
    화학식 (I)
    Figure 112007069738363-pct00206
    상기 식 중에서,
    R1은 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, C1-6알킬, C1-6알콕시, C2-6알케닐 또는 C2-6알키닐이고,
    p는 0-4이며, 여기서 R1의 의미는 동일하거나 또는 상이할 수 있고,
    R2는 설파모일 또는 Ra-Rb-기이며,
    q는 0-2이고, 여기서 R2의 의미는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, p + q = 0-5이고,
    R3은 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1-3알킬, C2-3알케닐, C2-3알키닐, C1-3알콕시, C1-3알카노일, N-(C1-3알킬)아미노, N,N-(C1-3알킬)2아미노, C1-3알카노일아미노, N-(C1-3알킬)카르바모일, N,N-(C1-3알킬)2카르바모일, C1-3알킬S(0)a(여기서, a는 0-2임), N-(C1-3알킬)설파모일 또는 N,N-(C1-3알킬)2설파모일이며, 여기서 R3은 탄소 상에서 1개 이상의 Rc에 의해 임의로 치환될 수 있고,
    n은 0-2이며, 여기서 R3의 의미는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며,
    R4는 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-8시클로알킬, 페닐 또는 탄소 결합 헤테로시클릭기이고, 여기서 R4는 탄소 상에서 1개 이상의 Rd에 의해 임의로 치환될 수 있으며, 상기 헤테로시클릭기가 -NH- 부위를 함유하는 경우, 상기 질소는 Rn 중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고,
    R5 및 R6은 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, C1-6알킬S(O)a(여기서, a는 0-2임), C1-6알콕시카르보닐, N-(C1-6알킬)설파모일, N,N-(C1-6알킬)2설파모일, C1-6알킬설포닐아미노, C3-8시클로알킬 또는 4-7원 포화 헤테로시클릭기 중에서 선택되며, 여기서 R5 및 R6은 서로 독립적으로 탄소 상에서 1개 이상의 Re에 의해 임의로 치환될 수 있고, 상기 4-7원 포화 헤테로시클릭기가 -NH- 부위를 함유하는 경우, 상기 질소는 Rf 중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있으며,
    Ra는 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-8시클로알킬, C3-8시클로알킬C1-6알킬, 페닐, 헤테로시클릭기, 페닐C1-6알킬 또는 (헤테로시클릭기)C1-6알킬 중에서 선택되고, 여기서 Ra는 탄소 상에서 1개 이상의 Rg에 의해 임의로 치환될 수 있으며, 상기 헤테로시클릭기가 -NH- 부위를 함유하는 경우, 상기 질소는 Rh 중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고,
    Rb는 -C(O)-, -N(Rm)C(O)-, -C(O)N(Rm)-, -S(O)r-, -OC(O)N(Rm)SO2-, -SO2N(Rm)- 또는 -N(Rm)SO2-이며, 여기서 Rm은 수소이거나 1개 이상의 Ri에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬이고, r은 1-2이며,
    Rd, Rg 및 Ri는 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알콕시C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, C1-6알킬S(O)a(여기서, a는 0-2임), C1-6알콕시카르보닐, N-(C1-6알킬)설파모일, N,N-(C1-6알킬)2설파모일, C1-6알킬설포닐아미노, C3-8시클로알킬, 페닐, 헤테로시클릭기, 페닐C1-6알킬-Ro-, (헤테로시클릭기)C1-6알킬-Ro-, 페닐-Ro- 또는 (헤테로시클릭기)-Ro- 중에서 선택되고, 여기서 Rd, Rg 및 Ri는 서로 독립적으로 탄소 상에서 1개 이상의 Rj에 의해 임의로 치환될 수 있으며, 상기 헤테로시클릭기가 -NH- 부위를 함유하는 경우, 상기 질소는 Rk 중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고,
    Ro은 -O-, -N(Rp)-, -C(O)-, -N(Rp)C(O)-, -C(O)N(Rp)-, -S(O)s-, -SO2N(Rp)- 또는 -N(Rp)SO2-이며, 여기서 Rp는 수소 또는 C1-6알킬이고, s는 0-2이며,
    Rf, Rh, Rk 및 Rn은 독립적으로 C1-4알킬, C1-4알카노일, C1-4알킬설포닐, C1-4알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, 벤질, 벤질옥시카르보닐, 벤조일 및 페닐설포닐 중에서 선택되고, 여기서 Rf, Rh, Rk 및 Rn은 서로 독립적으로 탄소 상에서 1개 이상의 Rl에 의해 임의로 치환될 수 있으며,
    Rc, Re, Rl 및 Rj는 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 아세틸, 아세톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, 아세틸아미노, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일, N-메틸-N-에틸카르바모일, 메틸티오, 에틸티오, 메틸설피닐, 에틸설피닐, 메실, 에틸설포닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, N-메틸설파모일, N-에틸설파모일, N,N-디메틸설파모일, N,N-디에틸설파모일 또는 N-메틸-N-에틸설파모일 중에서 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, R1은 할로, 아미노, C1-6알킬 또는 C1-6알콕시인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제1항에 있어서, p는 0-2이고, R1의 의미는 동일하거나 또는 상이할 수 있는 것인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제1항에 있어서,
    R2는 설파모일 또는 Ra-Rb-기이고, 여기서
    Ra는 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-8시클로알킬, 페닐 또는 헤테로시클릭기 중에서 선택되고, 여기서 Ra는 탄소 상에서 1개 이상의 Rg에 의해 임의로 치환될 수 있으며,
    Rb는 -N(Rm)C(O)-, -C(O)N(Rm)-, -S(O)r-, -OC(O)N(Rm)SO2-, -SO2N(Rm)- 또는 -N(Rm)SO2-이고, 여기서 Rm은 수소 또는 C1-6알킬이며, r는 2이고,
    Rg는 할로, 히드록시, 아미노, 시아노, 카르바모일, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알콕시C1-6알콕시, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알킬S(O)a(여기서, a는 2임), C3-8시클로알킬, 페닐, 헤테로시클릭기, 페닐C1-6알킬-Ro- 또는 (헤테로시클릭기)-Ro- 중에서 선택되고, 여기서 Rg는 탄소 상에서 1개 이상의 Rj에 의해 임의로 치환될 수 있으며,
    Ro는 -O-이고,
    Rj는 할로, 히드록시, 메틸 또는 메톡시 중에서 선택되는 것인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제1항에 있어서, q는 0 또는 1인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제1항에 있어서, q는 1이고, R2는 화학식 (I)의 아닐린의 -NH-에 대하여 파라 위치에 존재하는 것인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염.
  7. 제1항에 있어서, R3은 할로인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염.
  8. 제1항에 있어서, n은 0 또는 1인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염.
  9. 제1항에 있어서,
    R4는 수소, C1-6알킬 또는 C2-6알케닐이고, 여기서 R4는 탄소 상에서 1개 이상의 Rd에 의해 임의로 치환될 수 있으며,
    Rd는 할로, 아미노, C1-6알콕시, C1-6알카노일아미노, C1-6알킬설포닐아미노, 페닐 또는 헤테로시클릭기 중에서 선택되는 것인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염.
  10. 제1항에 있어서,
    R5 및 R6은 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬 중에서 선택되며, 여기서 R5 및 R6은 서로 독립적으로 탄소 상에서 1개 이상의 Re에 의해 임의로 치환될 수 있고,
    Re는 할로 또는 메톡시 중에서 선택되는 것인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염.
  11. R1은 클로로, 아미노, 메틸 또는 메톡시이며,
    p는 0-2이고, R1의 의미는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며,
    R2는 설파모일, N-(테트라히드로푸르-2-일메틸)설파모일, N-(시클로프로필메틸)설파모일, N-(푸르-2-일메틸)설파모일, N-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메틸)설파모일, N-(시아노메틸)설파모일, N-(카르바모일메틸)설파모일, N-메틸설파모일, N-(4-플루오로벤질)설파모일, N-(피리딘-2-일메틸)설파모일, N-(피리딘-3-일메틸)설파모일, N-(4-메틸티아졸-2-일)설파모일, N-(3-메틸이속사졸-5-일메틸)설파모일, N-(테트라히드로피란-2-일메틸)설파모일, N-(2-메틸피라진-5-일)설파모일, N-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]설파모일, N-(2-히드록시에틸)설파모일, N-(2,2,2-트리플루오로에틸)설파모일, N-(2-메톡시에틸)설파모일, N-(2-메실에틸)설파모일, N-(2-벤질옥시에틸)설파모일, N-(2,2-디메톡시에틸)설파모일, N-[2-(N,N-디메틸아미노)에틸]설파모일, N-(2-피페리딘-1-일에틸)설파모일, N-[2-(메톡시메톡시)에틸]설파모일, N-에틸설파모일, N-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]설파모일, N-{2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]에틸}설파모일, N-(2-{2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]에톡시}에틸)설파모일, N-(2-피리딘-2-일에틸)설파모일, N-(2-피리딘-4-일에틸)설파모일, N-(2-이속사졸-3-일옥시에틸)설파모일, N-(2-이소티아졸-3-일옥시에틸)설파모일, N-(2-1,2,5-티아디아졸-3-일옥시에틸)설파모일, N-메틸-N-(2-메톡시에틸)설파모일, N-[3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로필]설파모일, N-(3-메톡시프로필)설파모일, N-프로필설파모일, N-(2,3-디히드록시프로필)설파모일, N-(3-모르폴리노프로필)설파모일, N-[3-(N,N-디메틸아미노)프로필]설파모일, N-(3,3,3-트리플루오로프로필)설파모일, N-(2,2-디메틸-3-히드록시프로필)설파모일, N-(3-히드록시프로필)설파모일, N-(3-에톡시프로필)설파모일, N-(2-히드록시프로필)설파모일, N-(3-이소프로폭시프로필)설파모일, N-(3-이소프로폭시-2-히드록시프로필)설파모일, N-(3-이속사졸-3-일옥시프로필)설파모일, N-(3-이소티아졸-3-일옥시프로필)설파모일, N-(3-1,2,5-티아디아졸-3-일옥시프로필)설파모일, N-(1,1-디메틸프로필)설파모일, N-메틸-N-(3-모르폴리노프로필)설파모일, N-부틸설파모일, N-t-부틸설파모일, N-(2-히드록시부틸)설파모일, N-메틸-N-t-부틸설파모일, N-펜틸설파모일, N-(5-히드록시펜틸)설파모일, N-(4,5-디메틸옥사졸-2-일)설파모일, N-(시클로프로필)설파모일, N-(시클로부틸)설파모일, N-(3-트리플루오로메틸페닐)설파모일, N-알릴설파모일, N-(2-프로피닐)설파모일, N-메틸카르바모일, 아세트아미도, 메실아미노 또는 메실이고,
    q는 0 또는 1이며,
    R3은 브로모 또는 클로로이고,
    n은 0 또는 1이며,
    R4는 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 3-부테닐, 벤질, 2-프탈이미도에틸, 2-아미노에틸, 2-메톡시에틸, 2-아세트아미도에틸, 2-메실아미노에틸 또는 2,2,2-트리플루오로에틸이고,
    R5 및 R6은 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 트리플루오로메틸 또는 메톡시메틸 중에서 선택되는 것인 (제1항에서 도시된 바와 같은) 화학식 (I)의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염.
  12. 2-{4-[N-(시클로프로필메틸)설파모일]아닐리노}-4-(1,2-디메틸이미다졸-5-일)피리미딘,
    4-(1-에틸-2-메틸이미다졸-5-일)-2-{4-[N-(2-메톡시에틸)설파모일]아닐리노}피리미딘,
    4-(1-에틸-2-메틸이미다졸-5-일)-2-{4-[N-(3-메톡시프로필)설파모일]아닐리노}피리미딘,
    4-(1-에틸-2-메틸이미다졸-5-일)-2-{4-[N-(시클로프로필메틸)설파모일]아닐리노}피리미딘,
    4-(1-에틸-2-메틸이미다졸-5-일)-2-[4-(N-시클로프로필설파모일)아닐리노]피리미딘,
    4-(1-메틸-2-이소프로필이미다졸-5-일)-2-{4-[N-(시클로프로필메틸)설파모일]아닐리노}피리미딘,
    4-(1,2-디메틸이미다졸-5-일)-2-[4-(N-시클로프로필설파모일)아닐리노]피리미딘,
    4-(1,2-디메틸이미다졸-5-일)-2-[4-(N-시클로부틸설파모일)아닐리노]피리미딘,
    4-(1,2-디메틸이미다졸-5-일)-2-{4-[N-(2,2,2-트리플루오로에틸)설파모일]아닐리노}피리미딘, 및
    4-(1-이소프로필-2-메틸이미다졸-5-일)-2-[4-(N-시클로부틸설파모일)아닐리노]피리미딘 중에서 선택된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염.
  13. 화학식 (I)의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법으로서,
    공정 a): 하기 화학식 (II)의 피리미딘을 하기 화학식 (III)의 아닐린과 반응시키는 공정, 또는
    공정 b): 하기 화학식 (IV)의 화합물을 하기 화학식 (V)의 화합물과 반응시키는 공정, 또는
    공정 c): R2가 설파모일 또는 Ra-Rb-기이고, Rb가 -NHSO2-인 화학식 (I)의 화합물의 경우, 하기 화학식 (VI)의 피리미딘을 하기 화학식 (VII)의 아민과 반응시키는 공정, 또는
    공정 d): 화학식 (I)의 화합물의 경우, 하기 화학식 (VIII)의 피리미딘을 하기 화학식 (IX)의 화합물과 반응시키는 공정, 그리고 이후에 필요하다면
    i) 화학식 (I)의 화합물을 화학식 (I)의 또 다른 화합물로 전환시키는 공정,
    ii) 임의의 보호기를 제거하는 공정,
    iii) 약학적으로 허용 가능한 염을 형성하는 공정
    을 포함하는 방법:
    화학식 (II)
    Figure 112007069738363-pct00207
    화학식 (III)
    Figure 112007069738363-pct00208
    화학식 (IV)
    Figure 112007069738363-pct00209
    화학식 (V)
    Figure 112007069738363-pct00210
    화학식 (VI)
    Figure 112007069738363-pct00211
    화학식 (VII)
    Figure 112007069738363-pct00212
    화학식 (VIII)
    Figure 112007069738363-pct00213
    화학식 (IX)
    Figure 112007069738363-pct00214
    상기 식들 중에서,
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, n, p 및 q는 달리 특별한 언급이 없는 한 제1항에서 정의한 바와 같고,
    L은 치환 가능한 기이며,
    T는 O 또는 S이고,
    Rx는 동일하거나 또는 상이할 수 있고, C1-6알킬 중에서 선택되며,
    X는 치환 가능한 기이고,
    Y는 치환 가능한 기이다.
  14. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 것인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염.
  15. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염을 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 암 치료용 약학 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 상기 암이 백혈병, 림프계 악성종양과, 암종 및 육종과 같은 같은 고형 종양인 약학 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 상기 고형 종양이 방광암, 유방암, 결장암, 신장암, 간암, 폐암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 직장암, 피부암, 위암 및 외음부암인 약학 조성물.
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