PT2295414E - Composto de uracilo que possui actividade inibidora sobre a desoxiuridina-trifosfatase humana ou um seu sal - Google Patents

Composto de uracilo que possui actividade inibidora sobre a desoxiuridina-trifosfatase humana ou um seu sal Download PDF

Info

Publication number
PT2295414E
PT2295414E PT09758110T PT09758110T PT2295414E PT 2295414 E PT2295414 E PT 2295414E PT 09758110 T PT09758110 T PT 09758110T PT 09758110 T PT09758110 T PT 09758110T PT 2295414 E PT2295414 E PT 2295414E
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
group
carbon atoms
mixture
sulfonamide
added
Prior art date
Application number
PT09758110T
Other languages
English (en)
Inventor
Masayoshi Fukuoka
Tatsushi Yokogawa
Seiji Miyahara
Hitoshi Miyakoshi
Wakako Yano
Junko Taguchi
Yayoi Takao
Original Assignee
Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Taiho Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Publication of PT2295414E publication Critical patent/PT2295414E/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

ΕΡ 2 295 414/ΡΤ DESCRIÇÃO "Composto de uracilo que possui actividade inibidora sobre a desoxiuridina-trifosfatase humana ou vim seu sal"
Campo do invento 0 presente invento refere-se a um novo composto de uracilo ou um seu sal, o qual possui uma potente actividade inibidora da desoxiuridina-trifosfatase humana e é útil como agente terapêutico para uma doença associada a desoxiuridina-trifosfatase, por exemplo, como um fármaco antitumoral.
Antecedentes do invento
Yong J. Lee et al., Journal of the American Chemical Society, vol. 99, n°23, 1977, pp. 7679-7685 e Shvetsov Yu. S. et al., Bulletin of the Academy of Sciences of the USSR, Division of Chemical Science (English translation), vol. 27, n°l, 1978, pp. 149-153 divulgam compostos da presente fórmula (I).
Jiang Y. L. et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry, vol. 14, n° 16, 2006, pp. 5666-5672, divulgam a síntese e a avaliação de alto rendimento de bibliotecas de uracilo com simetria rotacional para a inibição de dUTPase humana. A desoxiuridina-trifosfatase (daqui em diante também referida como dUTPase (EC3.6.1.23)) é uma enzima de reparação de ADN preventiva. Esta enzima reconhece especificamente apenas desoxiuridina-trifosfato (daqui em diante, referido como dUTP) entre os trifosfatos de nucleósido canónicos e hidrolisa o dUTP em desoxiuridina-monofosfato (daqui em diante referido como dUMP) e pirofosfato (Documento não ligado a patente 1). Pensa-se que a enzima é responsável por duas reacções, (1) diminuição da quantidade de reservas de dUTP intracelulares para evitar a incorporação errada de uracilo em vez de timina no ADN, e (2) fornecimento de um substrato dUMP para timidilato-sintase responsável por uma importante via de novo para o fornecimento de timina para o ADN (Documento não ligado a patente 2). A dUTPase é conhecida por ser uma enzima essencial para a viabilidade celular tanto de procariotas como de eucariotas. 2 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ
Foi portanto sugerido que esta enzima pode ser um alvo para fármacos antitumorais (Documentos não ligados a patente 3 e 4), fármacos anti-malária (Documento de patente 1 e Documento não ligado a patente 5), fármacos anti-tuberculose (Documento não ligado a patente 6), fármacos anti-Helicobacter pylori (Documento de patente 2), fármacos anti-parasitários para trypanosoma, leishmania, ou similares (Documento não ligado a patente 7), e fármacos antivirais para vírus do herpes (e.g., vírus de herpes simplex humano, citomegalovírus, ou vírus de Epstein-Barr) (Documento não ligado a patente 8), vírus vaccinia (Documento não ligado a patente 9), ou similares.
Assim, a dUTPase tem sido objecto de atenção como alvo para agentes terapêuticos contra diversas doenças, e os inibidores de dUTPase têm sido também amplamente estudados.
Por exemplo, um composto de baixo peso molecular que mimetiza dUTP (e.g., Documento de patente 3 e Documento não ligado a patente 10) e um composto de fenil-desoxiuridina 5'-O-substituído (Documento não ligado a patente 11) são conhecidos como inibidores de dUTPase. No entanto, nenhum destes compostos possui suficiente actividade inibidora contra a dUTPase humana e está disponível como medicamento.
Como tal, é urgentemente requerido o desenvolvimento de potentes inibidores de dUTPase humana que sejam úteis como agentes terapêuticos para uma doença associada a dUTPase, por exemplo, um fármaco antitumoral.
Documentos relacionados
Documentos de patente
Documento de patente 1: fascículo do pedido WO 2005/065689
Documento de patente 2: fascículo do pedido WO 2003/089461
Documento de patente 3: fascículo do pedido WO 1995/15332
Documentos não ligados a patente
Documento nao ligado a patente 1: Structure, 4, 1077-1092 (1996) 3 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ
Documento não ligado a patente 2: Acta Biochim. Pol., 44, 159-171 (1997) Documento não ligado a patente 3: Câncer Reseach, 60 , 3493- 3503, July 1 (2000) Documento não ligado a patente 4: Curr. Protein Pept . Sei., 2, 361-370 (2001) Documento não ligado a patente 5: Structure, 13, 329-338 (2005) Documento não ligado í a patente 6: J. Mol. Biol., 341, 503-517 (2004) Documento não ligado a patente 7: Bioorg. Med. Chem. Lett., 16, 3809-3812 (2006) Documento não ligado a patente 8: Curr. Protein Pept . Sei., 2, 371-379 (2001)
Documento não ligado a patente 9: Acta Crystallogr. D. Biol. Crystallogr, 63, 571-580 (2007)
Documento não ligado a patente 10: Mol. Pharmacol., 29, 288-292 (1986)
Documento não ligado a patente 11: Nucleosides Nucleotides & Nucleic acids, 20, 1691-1704 (2001)
Sumário do invento
Problemas a resolver pelo invento
Um objecto do presente invento é proporcionar um composto de uracilo ou um seu sal, que possua uma potente actividade inibidora de dUTPase humana e seja útil como, por exemplo, fármaco antitumoral.
Meios para a resolução dos problemas
Os presentes inventores conduziram estudos aplicados para conseguir o objecto e, como resultado, constataram que um composto de uracilo possuindo uma estrutura de sulfonamida na posição N-l do anel uracilo ou um seu sal possui uma potente actividade inibidora de dUTPase humana e é útil como, por exemplo, fármaco antitumoral. O presente invento foi atingido com base nesta constatação. O presente invento proporciona um composto de uracilo representado pela fórmula seguinte (I) ou um seu sal: 4 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ Ο
I (CH2)n—Χ-Υ-Ζ (ΐ) em que η representa um inteiro de 1 a 3; X representa uma ligação, um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre, um grupo alcenileno possuindo 2 a 6 átomos de carbono, um grupo hidrocarboneto aromático divalente que é opcionalmente substituído, ou um grupo heterocíclico divalente saturado ou insaturado, que é opcionalmente substituído; Y representa uma ligação ou um grupo alquileno linear ou ramificado possuindo 1 a 8 átomos de carbono, que opcionalmente possui uma estrutura cicloalquilideno em um átomo de carbono; e Z representa -S02NR1R2 ou -NR3S02-R4, em que R1 e R2 são iguais ou diferentes e cada representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo possuindo 1 a 6 átomos de carbono, ou um grupo aralquilo que é opcionalmente substituído, em que quando um grupo hidrocarboneto aromático que constitui o grupo aralquilo é um grupo fenilo, o grupo fenilo pode formar um grupo hidrocarboneto bicíclico condensado, juntamente com o substituinte, ou R1 e R2 são tomados juntamente com o átomo de azoto adjacente para formar um grupo heterocíclico saturado que é opcionalmente substituído; R3 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo possuindo 1 a 6 átomos de carbono; e R4 representa um grupo hidrocarboneto aromático que é opcionalmente substituído ou um grupo heterocíclico insaturado que é opcionalmente substituído. 5 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ Ο presente invento também proporciona uma composição farmacêutica que contém o composto de uracilo representado pela fórmula (I) ou o seu sal. 0 presente invento também proporciona um inibidor da dUTPase humana contendo o composto de uracilo representado pela fórmula (I) ou o seu sal. 0 presente invento também proporciona a utilização do composto de uracilo representado pela fórmula (I) ou o seu sal para a produção de um inibidor da dUTPase humana. 0 presente invento também proporciona um método para o tratamento de uma doença atribuida a dUTPase humana, incluindo a administração do composto de uracilo representado pela fórmula (I) ou o seu sal a um paciente com essa necessidade.
Efeitos do invento 0 novo composto de uracilo do presente invento ou o seu sal possui potente actividade inibidora da dUTPase humana e é útil como agente terapêutico para uma doença associada a dUTPase, por exemplo, como um fármaco antitumoral.
Descrição detalhada do invento
Um novo composto de uracilo do presente invento é representado pela fórmula geral (I) e caracterizado por possuir uma estrutura de sulfonamida na posição N-l do anel uracilo.
Em WO 2005/065689 (Documento de patente 1) divulga-se um composto de uracilo que possui um substituinte tal como um grupo tritilo ou trifenilsililo (nele representado por um grupo -E(R6) (R7) (R8)) na extremidade de um substituinte na posição N-l do anel uracilo. O composto de uracilo ai descrito exibe actividade inibidora da dUTPase e é útil como fármaco anti-malária. No entanto, este documento não divulga um composto que possua a ligação de sulfonamida exibida pelo composto do presente invento. 6 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ
Em JP-A-2002-284686 divulga-se um composto de uracilo que possui uma ligação sulfonamida via um resíduo de ácido hidroxâmico como substituinte na posição N-l do anel uracilo. Especificamente, o composto de uracilo aí descrito difere do composto do presente invento por possuir um substituinte tal como um grupo ácido hidroxâmico na cadeia alquileno ligado à posição N-l do anel uracilo. Este documento descreve o efeito inibidor de MMP do composto de uracilo mas não faz menção à actividade inibidora da dUTPase.
Como mostrado no Exemplo de teste descrito adiante, os compostos descritos nos Exemplos de WO 2005/065689 (Documento de patente 1) e JP-A-2002-284686 mal exibiram actividade inibidora da dUTPase humana.
No presente fascículo, um "grupo hidrocarboneto aromático" é preferivelmente um grupo hidrocarboneto aromático possuindo 6 a 14 átomos de carbono. Exemplos destes incluem os grupos fenilo e naftilo. O grupo fenilo é mais preferível.
No presente fascículo, um "grupo hidrocarboneto aromático divalente" é preferivelmente um grupo hidrocarboneto aromático divalente possuindo 6 a 14 átomos de carbono. Exemplos destes incluem os grupos fenileno e naftileno. O grupo fenileno é mais preferível.
Um "grupo heterocíclico saturado ou insaturado" é preferivelmente um grupo heterocíclico saturado ou insaturado monocíclico ou bicíclico possuindo 1 ou 2 átomos seleccionados de átomos de oxigénio, azoto e enxofre. Exemplos destes incluem grupos pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, hexametilenoimino, morfolino, tiomorfolino, homopiperidinilo, imidazolilo, tienilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolinilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirazilo, pirimidinilo, piridazilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, metilenodioxifenilo, etilenodioxifenilo, benzofuranilo, di-hidrobenzofuranilo, benzimidazolilo, benzoxazole, benzotiazolilo, purinilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo e quinoxalilo. Destes, os grupos heterocíclicos saturados ou insaturados de 5 a 7 membros possuindo 1 átomo de azoto ou enxofre são preferíveis. Os grupos piperidinilo, 7 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ tienilo e piridilo sao mais preferíveis em termos de actividade inibidora da dUTPase.
Um "grupo heterocíclico divalente saturado ou insaturado" é preferivelmente um grupo heterocíclico divalente saturado ou insaturado monocíclico ou bicíclico possuindo 1 ou 2 átomos seleccionados de átomos de oxigénio, azoto e enxofre. Exemplos destes incluem grupos divalentes derivados de grupos pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, hexametilenoimino, morfolino, tiomorfolino, homopiperidinilo, imidazolilo, tienilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolinilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirazilo, pirimidinilo, piridazilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, metilenodioxifenilo, etilenodioxifenilo, benzofuranilo, di-hidrobenzofuranilo, benzimidazolilo, benzoxazole, benzotiazolilo, purinilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo e quinoxalilo. Destes, os grupos heterociclicos divalentes saturado ou insaturados de 5 a 7 membros possuindo 1 átomo de azoto ou enxofre são preferíveis. Os grupos divalentes derivados de grupos piperidinilo, tienilo e piridilo são mais preferíveis em termos de actividade inibidora da dUTPase.
Um "grupo heterocíclico saturado" é preferivelmente um grupo heterocíclico monocíclico saturado possuindo 1 ou 2 átomos seleccionados de átomos de oxigénio, azoto e enxofre. Exemplos destes incluem grupos pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, hexametilenoimino, morfolino, tiomorfolino e homopiperidinilo. Destes, os grupos heterociclicos saturados de 5 a 7 membros possuindo 1 átomo de azoto são preferíveis. Os grupos piperidinilo e pirrolidinilo são mais preferíveis em termos de actividade inibidora de dUTPase.
Exemplos de um "grupo aralquilo" incluem grupos alquilo substituídos por um grupo hidrocarboneto aromático possuindo 6 a 10 átomos de carbono e especificamente incluem grupos alquilo possuindo 1 a 6 átomos de carbono que são substituídos por um grupo fenilo, e grupos alquilo possuindo 1 a 6 átomos de carbono que são substituídos por um grupo naftilo.
Exemplos de um grupo (substituinte) pelo qual o grupo hidrocarboneto aromático, o grupo heterocíclico saturado ou 8 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ insaturado e ο grupo aralquilo podem ser substituídos incluem um átomo de halogéneo, um grupo hidroxilo, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo alquilo, um grupo halogenoalquilo, um grupo cicloalquilo, um grupo cicloalquilo-alquilo, um grupo aralquilo, um grupo alcenilo, um grupo alcinilo, um grupo alcoxi, um grupo halogenoalcoxi, um grupo cicloalcoxi, um grupo cicloalquil-alcoxi, um grupo aralquiloxi, um grupo alquiltio, um grupo cicloalquil-alquiltio, um grupo amino, um grupo mono- ou di-alquilamino, um grupo cicloalquil-alquilamino, um grupo carboxilo, um grupo alquilcarbonilo, um grupo alcoxicarbonilo, um grupo acilo, um grupo aciloxi, um grupo oxo, um grupo heterocíclico saturado ou insaturado, um grupo hidrocarboneto aromático, e um grupo heterociclicoxi saturado. Quando o substituinte está presente, o seu número é tipicamente de 1 a 3.
Exemplos do átomo de halogéneo utilizado como substituinte incluem átomos de cloro, bromo, flúor e iodo. 0 grupo alquilo ou halogenoalquilo utilizado como substituinte refere-se preferivelmente a um grupo alquilo linear ou ramificado possuindo 1 a 6 átomos de carbono ou ao grupo alquilo que é substituído pelo átomo de halogéneo exemplificado anteriormente. Exemplos deste incluem os grupos metilo, etilo, n-propilo, isopropilo e trifluorometilo. 0 grupo cicloalquilo utilizado como substituinte é preferivelmente um grupo cicloalquilo possuindo 3 a 7 átomos de carbono. Exemplos deste incluem os grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo e ciclo-hexilo. 0 grupo cicloalquil-alquilo utilizado como substituinte é preferivelmente um grupo alquilo possuindo 1 a 6 átomos de carbono que é substituído por um grupo cicloalquilo possuindo 3 a 7 átomos de carbono. Exemplos deste incluem os grupos ciclopropilmetilo, ciclopropiletilo, ciclobutilmetilo e ciclopentilmetilo. 0 grupo aralquilo utilizado como substituinte refere-se preferivelmente a um grupo alquilo linear ou ramificado possuindo 1 a 6 átomos de carbono que é substituído por um grupo hidrocarboneto aromático possuindo 6 a 14 átomos de 9 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ carbono. Exemplos deste incluem os grupos benzilo, feniletilo, fenilpropilo, naftilmetilo e naftiletilo. 0 grupo alcenilo utilizado como substituinte contém uma ligação dupla carbono-carbono e refere-se preferivelmente a um grupo alcenilo possuindo 2 a 6 átomos de carbono. Exemplos deste incluem os grupos vinilo, alilo, metilvinilo, propenilo, butenilo, pentenilo e hexenilo. 0 grupo alcinilo utilizado como substituinte contém uma ligação tripla carbono-carbono e refere-se preferivelmente a um grupo alcinilo possuindo 2 a 6 átomos de carbono. Exemplos deste incluem os grupos etinilo e propargilo. 0 grupo alcoxi ou halogenoalcoxi utilizado como substituinte refere-se preferivelmente a um grupo alcoxi linear ou ramificado possuindo 1 a 6 átomos de carbono ou ao grupo alcoxi que é substituído pelo átomo de halogéneo exemplificado anteriormente. Exemplos deste incluem os grupos metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, 1-metilpropoxi, n-butoxi, isobutoxi, 2-metil-butoxi, neopentiloxi, pentan-2-iloxi, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, 1,1-difluoroetoxi, 2,2-difluoroetoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, 1,1,2,2-tetrafluoroetoxi, perfluoroetoxi, 3-fluoro-2-(fluorometil)-propoxi, 1,3-difluoropropan-2-iloxi e 2,2,3,3,3-pentafluoro-l-propoxi. 0 grupo cicloalcoxi utilizado como substituinte é preferivelmente um grupo cicloalcoxi possuindo 3 a 7 átomos de carbono. Exemplos deste incluem os grupos ciclopropoxi, ciclobutoxi, ciclopentiloxi e ciclo-hexiloxi. 0 grupo cicloalquil-alcoxi utilizado como substituinte é preferivelmente um grupo alcoxi possuindo 1 a 6 átomos de carbono que é substituído por um cicloalquilo possuindo 3 a 7 átomos de carbono. Exemplos deste incluem os grupos ciclopropilmetoxi, ciclopropiletoxi, ciclobutilmetoxi e ciclopentilmetoxi. 0 grupo aralquiloxi utilizado como substituinte refere-se preferivelmente a um grupo oxi possuindo o grupo aralquilo exemplificado anteriormente. Exemplos deste incluem os grupos 10 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ benziloxi, feniletoxi, fenilpropoxi, naftilmetoxi e naftiletoxi. 0 grupo alquiltio utilizado como substituinte refere-se preferivelmente a um grupo tio possuindo o grupo alquilo possuindo 1 a 6 átomos de carbono exemplificado anteriormente. Exemplos deste incluem os grupos metiltio, etiltio e n-propiltio. O grupo cicloalquil-alquiltio utilizado como substituinte é preferivelmente um grupo alquiltio possuindo 1 a 6 átomos de carbono que é substituído por um grupo cicloalquilo possuindo 3 a 7 átomos de carbono. Exemplos deste incluem os grupos ciclopropilmetiltio, ciclopropiletiltio, ciclobutil-metiltio e ciclopentilmetiltio. 0 grupo mono- ou di-alquilamino utilizado como substituinte refere-se a um grupo amino mono- ou di-substituido pelo grupo alquilo exemplificado anteriormente. Exemplos deste incluem os grupos metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino e metiletilamino. O grupo cicloalquil-alquilamino utilizado como substituinte refere-se a um grupo alquilamino substituído pelo grupo cicloalquilo exemplificado anteriormente. Exemplos deste incluem os grupos ciclopropilmetilamino, ciclobutilmetilamino e ciclopentilmetilamino. O grupo alquilcarbonilo utilizado como substituinte é preferivelmente um grupo alquilcarbonilo possuindo 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos deste incluem os grupos metilcarbonilo e etilcarbonilo. 0 grupo alcoxicarbonilo utilizado como substituinte é preferivelmente um grupo alcoxicarbonilo possuindo 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos deste incluem os grupos metoxicarbonilo, etoxicarbonilo e tert-butilcarbonilo.
Exemplos do grupo acilo utilizado como substituinte incluem grupos acilo lineares ou ramificados possuindo 1 a 6 átomos de carbono, tais como os grupos formilo, acetilo, propionilo, n-butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo e pivaloílo e um grupo benzoilo. 11 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ
Exemplos do grupo aciloxi utilizado como substituinte incluem grupos aciloxi lineares ou ramificados possuindo 1 a 6 átomos de carbono, tais como os grupos acetoxi, propioniloxi, n-butiriloxi, isobutiriloxi, valeriloxi, isovaleriloxi e pivaloiloxi, e um grupo benzoiloxi. 0 grupo heterocíclico saturado ou insaturado utilizado como substituinte refere-se preferivelmente a um grupo heterocíclico saturado ou insaturado monocíclico ou bicíclico possuindo preferivelmente 1 ou 2 átomos seleccionados de átomos de oxigénio, azoto e enxofre. Exemplos deste incluem os grupos pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, hexametilenoimino, morfolino, tiomorfolino, homopiperidinilo, tetra-hidrofurilo, tetra-hidropirilo, imidazolilo, tienilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolinilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirazilo, pirimidinilo, piridazilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, metilenodioxifenilo, etilenodioxifenilo, benzofuranilo, di-hidrobenzofuranilo, benzimidazolilo, benzoxazole, benzotiazolilo, purinilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo e quinoxalilo. 0 grupo hidrocarboneto aromático utilizado como substituinte refere-se preferivelmente a um grupo hidrocarboneto aromático possuindo 6 a 14 átomos de carbono. Exemplos deste incluem os grupos fenilo e naftilo. 0 grupo heterociclicoxi saturado utilizado como substituinte refere-se a um grupo oxi possuindo o grupo heterocíclico saturado exemplificado anteriormente. Exemplos deste incluem os grupos tetra-hidrofuriloxi e tetra-hidropiriloxi.
Na fórmula geral (I), n representa um inteiro de 1 a 3 e é preferivelmente 1 ou 3, mais preferivelmente 1, em termos de actividade inibidora da dUTPase.
Na fórmula geral (I), X representa uma ligação, um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre, um grupo alcenileno possuindo 2 a 6 átomos de carbono, um grupo hidrocarboneto aromático divalente que é opcionalmente substituído, ou um 12 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ grupo heterocíclico divalente saturado ou insaturado que é opcionalmente substituído. A ligação representada por X é preferivelmente uma ligação simples.
Exemplos do "grupo alcenileno possuindo 2 a 6 átomos de carbono" representado por X incluem os grupos vinileno, alileno, metilvinileno, propenileno, butenileno, pentenileno e hexenileno. Os grupos alcenileno possuindo 2 a 4 átomos de carbono são preferíveis. 0 grupo vinileno é mais preferível.
Exemplos do "grupo hidrocarboneto aromático divalente" ou do "grupo heterocíclico divalente saturado ou insaturado" no "grupo hidrocarboneto aromático divalente que é opcionalmente substituído ou o grupo heterocíclico divalente saturado ou insaturado que é opcionalmente substituído" representado por X incluem o grupo hidrocarboneto aromático divalente exemplificado anteriormente e o grupo heterocíclico divalente saturado ou insaturado exemplificado anteriormente. Os grupos fenileno, naftileno, tienileno, piperidinileno e piridileno são particularmente preferíveis.
Exemplos preferíveis da porção X em termos de actividade inibidora de dUTPase incluem uma ligação simples, um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre, um grupo vinileno, um grupo fenileno, um grupo tienileno, um grupo piperidinileno e um grupo piridileno. Em particular, a ligação simples, o átomo de oxigénio e o grupo vinileno são preferíveis.
Na fórmula geral (I), Y representa uma ligação ou um grupo alquileno linear ou ramificado possuindo 1 a 8 átomos de carbono que opcionalmente possui uma estrutura cicloalquilideno num átomo de carbono.
Neste contexto, exemplos do "grupo alquileno linear ou ramificado possuindo 1 a 8 átomos de carbono" no "grupo alquileno linear ou ramificado possuindo 1 a 8 átomos de carbono que opcionalmente possui uma estrutura cicloalquilideno num átomo de carbono" incluem os grupos metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno, pentametileno, hexametileno, propileno, butileno, dimetiltrimetileno, 13 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ dimetiltetrametileno, etiltrimetileno e dietiltetrametileno. Os grupos alquileno lineares ou ramificados possuindo 1 a 6 átomos de carbono são preferíveis. Os grupos alquileno lineares possuindo 1 a 4 átomos de carbono são mais preferíveis. 0 "cicloalquilideno" no "grupo alquileno linear ou ramificado possuindo 1 a 8 átomos de carbono que opcionalmente possui uma estrutura cicloalquilideno num átomo de carbono" é preferivelmente cicloalquilideno possuindo 3 a 6 átomos de carbono. Exemplos deste incluem ciclopropilideno, ciclobutilideno, ciclopentilideno e ciclo-hexilideno.
Na fórmula geral (I), quando X representa uma ligação simples, a porção (CH2)n_X_Y é preferivelmente um grupo alquileno possuindo 3 a 6 átomos de carbono. 0 grupo é mais preferivelmente um grupo trimetileno ou pentametileno.
Exemplos preferíveis da porção Y em termos de actividade inibidora de dUTPase incluem uma ligação simples, ou um grupo alquileno linear ou ramificado possuindo 1 a 6 átomos de carbono que opcionalmente possuem uma estrutura cicloalquilideno possuindo 3 a 6 átomos de carbono em um átomo de carbono (quando X representa uma ligação simples, a porção (CH2) η—X—Y representa um grupo trimetileno ou pentametileno). Os grupos etileno e trimetileno são mais preferíveis.
Na fórmula geral (I), Z é -S02NR1R2 ou -NR3SC>2-R4 e é preferivelmente -S02NR1R2.
Na porção representada por Z, R1 e R2 são iguais ou diferentes e cada representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo possuindo 1 a 6 átomos de carbono, ou um grupo aralquilo que é opcionalmente substituído(s), em que quando um grupo hidrocarboneto aromático constituindo o grupo aralquilo é um grupo fenilo, o grupo fenilo pode formar um grupo hidrocarboneto bicíclico condensado, juntamente com o substituinte, ou R1 e R2 são tomados juntamente com o átomo de azoto adjacente para formar um grupo heterociclico saturado que é opcionalmente substituído. 14 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ Ο "grupo alquilo possuindo 1 a 6 átomos de carbono" representado por R1 e R2 refere-se a um grupo alquilo linear ou ramificado possuindo 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos deste incluem os grupos metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, tert-butilo, n-pentilo e n-hexilo. Os grupos alquilo possuindo 1 a 3 átomos de carbono são preferíveis. 0 grupo metilo é mais preferível. 0 "grupo aralquilo" no "grupo aralquilo que é opcionalmente substituído" representado por R1 e R2 é preferivelmente um grupo alquilo linear ou ramificado possuindo 1 a 6 átomos de carbono que é substituído por um grupo hidrocarboneto aromático possuindo 6 a 14 átomos de carbono (cada um do grupo alquilo e grupo hidrocarboneto aromático é opcionalmente substituído). Exemplos do "grupo alquilo linear ou ramificado possuindo 1 a 6 átomos de carbono que é substituído por um grupo hidrocarboneto aromático possuindo 6 a 14 átomos de carbono" incluem os grupos benzilo, feniletilo, fenilpropilo, naftilmetilo e naftiletilo. Os grupos benzilo e feniletilo são preferíveis. 0 grupo benzilo é mais preferível.
Quando um grupo hidrocarboneto aromático constituindo o "grupo aralquilo" é um grupo fenilo, o "grupo hidrocarboneto bicíclico condensado" que o grupo fenilo pode formar juntamente com o substituinte refere-se a um grupo hidrocarboneto bicíclico contendo um anel fenilo e possuindo 9 a 10 átomos de carbono. Exemplos deste incluem os grupos 1,2,3, 4-tetra-hidronaftaleno, 1, 4-di-hidronaftaleno, 1,2-di-hidronaftaleno, indeno e indano. O grupo indano é preferível.
Quando o grupo alquilo no grupo alquilo linear ou ramificado que constitui o "grupo aralquilo", possuindo 1 a 6 átomos de carbono que é substituído por um grupo hidrocarboneto aromático possuindo 6 a 14 átomos de carbono (cada um do grupo alquilo e grupo hidrocarboneto aromático é opcionalmente substituído) possui um substituinte(s), exemplos do substituinte incluem: um grupo hidroxilo; grupos alquilo possuindo 1 a 6 átomos de carbono, tais como os grupos metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, 2-metilpropilo, n-butilo, isobutilo e n-pentilo; grupos cicloalquilo possuindo 3 a 7 átomos de carbono, tais como os grupos 15 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo e ciclo-hexilo; grupos alquiltio possuindo 1 a 6 átomos de carbono, tais como os grupos metiltio, etiltio, n-propiltio e isopropiltio; e grupos hidrocarboneto aromático (e.g., fenilo) ou heterocíclico insaturado (e.g., tienilo) que é opcionalmente substituído tal como por um átomo de halogéneo (e.g., átomos de flúor, cloro e bromo), um grupo metoxi, um grupo etoxi, um grupo n-propoxi, um grupo isopropoxi, um grupo isobutoxi, um grupo ciclobutoxi, um grupo ciclopentiloxi e um grupo ciclopropilmetoxi. 0 grupo alquilo pode possuir 1 a 3 substituintes que são iguais ou diferentes e cada um é seleccionado a partir destes substituintes.
Quando dois ou mais dos substituintes são respectivamente um grupo alquilo possuindo 1 a 6 átomos de carbono, os átomos de carbono destes grupos alquilo podem formar em conjunto uma estrutura cicloalquilideno.
Quando o grupo hidrocarboneto aromático no grupo alquilo linear ou ramificado, que constitui o "grupo aralquilo", possuindo 1 a 6 átomos de carbono que é substituído por um grupo hidrocarboneto aromático possuindo 6 a 14 átomos de carbono (cada um do grupo alquilo e grupo hidrocarboneto aromático é opcionalmente substituído) possui um substituinte(s), exemplos do substituinte incluem: átomos de halogéneo tais como átomos de flúor, cloro, bromo e iodo; grupos alquilo possuindo 1 a 6 átomos de carbono (e.g., metilo, etilo, fluorometilo, difluorometilo e trifluorometilo) que é opcionalmente substituído tal como por um átomo de halogéneo; grupos alcinilo possuindo 2 a 6 átomos de carbono que são opcionalmente substituídos; grupos alcoxi possuindo 1 a 6 átomos de carbono (e.g., grupos isobutoxi, 2-metilbutoxi, aliloxi, 2,2-difluoroetoxi e 2,2,2-trifluoroetoxi) que são opcionalmente substituídos tais como por um grupo hidroxilo, um átomo de halogéneo (e.g., átomos de flúor, cloro e bromo), um grupo alcenilo possuindo 2 a 6 átomos de carbono (e.g., um grupo vinilo), e um grupo alcinilo possuindo 2 a 6 átomos de carbono (e.g., um grupo etinilo), ou uma estrutura cicloalquilideno; grupos cicloalcoxi possuindo 3 a 7 átomos de carbono, tais como grupos ciclopropoxi, ciclobutoxi, ciclopentiloxi e ciclo-hexiloxi; grupos cicloalquil-alcoxi possuindo 3 a 7 átomos de carbono, tais como grupos 16 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ ciclopropilmetoxi, ciclopropiletoxi, ciclobutilmetoxi e ciclopentilmetoxi; grupos oxi heterocíclicos saturados tais como grupos tetra-hidrofuran-3-iloxi e tetra-hidro-2H-piran-4-iloxi; e grupos cicloalquil-alquiltio possuindo 3 a 7 átomos de carbono, tais como grupos ciclopropilmetiltio e ciclobutilmetiltio. 0 grupo hidrocarboneto aromático pode possuir 1 a 2 substituintes seleccionados a partir destes substituintes.
Na fórmula geral (I), exemplos do "grupo heterociclico saturado" no "grupo heterociclico saturado que é opcionalmente substituído" que R1 e R2 podem formar, juntamente com o átomo de azoto adjacente, incluem o grupo heterociclico saturado exemplificado anteriormente. 0 grupo pirrolidinilo é preferível em termos de actividade inibidora da dUTPase.
Na fórmula geral (I), exemplos do "substituinte" no "grupo heterociclico saturado que é opcionalmente substituído" que R1 e R2 podem formar, juntamente com o átomo de azoto adjacente, incluem o substituinte exemplificado anteriormente. Um grupo aralquilo que é opcionalmente substituído(s) é preferível. Um grupo benzilo que é opcionalmente substituído é mais preferível. 0 substituinte(s) que o grupo aralquilo pode possuir é preferivelmente um grupo hidroxilo, um átomo de halogéneo, ou um grupo fenilo que é opcionalmente substituído. 0 grupo aralquilo pode possuir 1 a 3 substituintes seleccionados a partir destes substituintes.
Um grupo metileno no grupo benzilo pode ser substituído por um grupo hidroxilo e/ou um grupo fenilo que pode possuir substituição por flúor. Destes grupos benzilo, um grupo benzilo que possa ter substituição por flúor no seu anel fenilo é preferível. 0 número do substituinte que o grupo heterociclico saturado pode possuir é preferivelmente 1.
Especificamente, exemplos preferíveis da porção R1 incluem um átomo de hidrogénio e um grupo alquilo possuindo 1 a 3 átomos de carbono em termos de actividade inibidora de dUTPase, e o átomo de hidrogénio é mais preferível. Exemplos preferíveis da porção R2 incluem um grupo benzilo que é 17 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ opcionalmente substituído e um grupo feniletilo que é opcionalmente substituído em termos de actividade inibidora de dUTPase, e o grupo benzilo que é opcionalmente substituído é mais preferível. Quando um grupo metileno do grupo benzilo ou um grupo etileno do grupo feniletilo possui um substituinte(s), pode possuir 1 a 3 substituintes que são iguais ou diferentes e cada é seleccionado de um grupo hidroxilo, um grupo alquilo possuindo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo cicloalquilo possuindo 3 a 7 átomos de carbono, um grupo alquiltio possuindo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo hidrocarboneto aromático que é opcionalmente substituído e um grupo heterocíclico insaturado que é opcionalmente substituído, em que quando dois ou mais dos substituintes são respectivamente um grupo alquilo possuindo 1 a 6 átomos de carbono, os átomos de carbono destes grupos alquilo podem formar em conjunto uma estrutura cicloalquilideno. Quando um grupo fenilo do grupo benzilo ou feniletilo possui um substituinte(s) , pode possuir 1 a 2 substituintes seleccionados de um átomo de halogéneo, um grupo etinilo, um grupo alcoxi linear ou ramificado possuindo 1 a 6 átomos de carbono que é opcionalmente substituído, um grupo cicloalcoxi possuindo 3 a 7 átomos de carbono, um grupo cicloalquil-alcoxi possuindo 3 a 7 átomos de carbono, um grupo cicloalquil-alquiltio possuindo 3 a 7 átomos de carbono e um grupo oxi heterocíclico saturado.
Alternativamente, R1 e R2 são preferivelmente tomados juntamente com o átomo de azoto adjacente para formar um grupo pirrolidinilo que é opcionalmente substituído.
Na porção representada por Z, R3 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo possuindo 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos do "grupo alquilo possuindo 1 a 6 átomos de carbono" incluem o mesmo grupo alquilo tal como exemplificado para R1 e R2. Destes, o átomo de hidrogénio é preferível em termos de actividade inibidora da dUTPase.
Na porção representada por Z, R4 representa um grupo hidrocarboneto aromático que é opcionalmente substituído ou um grupo heterocíclico insaturado que é opcionalmente substituído. 18 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ
Exemplos do "grupo hidrocarboneto aromático" no "grupo hidrocarboneto aromático que é opcionalmente substituído" representado por R4 incluem o grupo hidrocarboneto aromático exemplificado anteriormente. Os grupos fenilo e naftilo são preferíveis em termos de actividade inibidora da dUTPase.
Exemplos do "substituinte" no "grupo hidrocarboneto aromático que é opcionalmente substituído" representado por R4 incluem o "substituinte" exemplificado anteriormente. 0 substituinte é preferivelmente um átomo de halogéneo, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo alquilo possuindo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alcenilo possuindo 2 a 6 átomos de carbono, um grupo alcoxi possuindo 1 a 6 átomos de carbono que pode ser substituído por halogéneo, um grupo cicloalcoxi possuindo 3 a 7 átomos de carbono, um grupo cicloalquil-alcoxi possuindo 3 a 7 átomos de carbono, um grupo carboxilo, um grupo alcoxicarbonilo possuindo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo aciloxi, ou um grupo mono- ou di-alquilamino. 0 grupo aciloxi é preferivelmente um grupo aciloxi possuindo 2 a 8 átomos de carbono. Destes, exemplos preferíveis do substituinte especificamente incluem um átomo de cloro, um átomo de bromo, um átomo de flúor, um grupo nitro, um grupo metilo, um grupo propenilo, um grupo metoxi, um grupo ciclopropiloxi, um grupo ciclopropilmetoxi, um grupo difluorometoxi, um grupo difluoroetoxi, um grupo trifluorometoxi, um grupo benzoíloxi, um grupo metoxicarbonilo e um grupo dimetilamino. 0 número de substituintes é 0 a 2.
Exemplos do "grupo heterocíclico insaturado" no "grupo heterocíclico insaturado que é opcionalmente substituído" representado por R4 incluem o grupo heterocíclico insaturado exemplificado anteriormente, e o grupo tienilo é preferível em termos de actividade inibidora da dUTPase.
Exemplos do "substituinte" no "grupo heterocíclico insaturado que é opcionalmente substituído" representado por R4 incluem o substituinte exemplificado anteriormente, e o átomo de halogéneo é preferível, e o átomo de cloro é mais preferível. 0 número de substituintes é preferivelmente 0 a 2.
No presente invento, o composto de uracilo é preferivelmente um composto de uracilo representado pela 19 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ
fórmula geral (I) em que n representa 1; X representa uma ligação simples, um átomo de oxigénio ou um grupo vinileno; Y representa um grupo etileno ou trimetileno, desde que quando X representa uma ligação simples, a porção (CH2)n-X-Y representa um grupo trimetileno ou pentametileno; e Z representa -S02NR1R2, em que R1 representa um átomo de hidrogénio, e R2 representa um grupo benzilo que é opcionalmente substituído [quando um grupo metileno do grupo benzilo possui um substituinte, pode possuir 1 substituinte seleccionado de um grupo metilo, um grupo etilo, um grupo isopropilo, um grupo fenilo, um grupo 3-ciclopropilmetoxifenilo e um grupo 4-fluorofenilo; quando um grupo fenilo do grupo benzilo possui um substituinte (s), pode possuir 1 a 2 substituintes seleccionados de um átomo de cloro, um átomo de bromo, um átomo de flúor, um grupo metilo, um grupo trifluorometilo, um grupo etinilo, um grupo isobutoxi, um grupo 2-metilbutoxi, um grupo aliloxi, um grupo 2,2-difluoroetoxi, um grupo 2,2,2-trifluoroetoxi, um grupo ciclopentiloxi, um grupo ciclopropilmetoxi, um grupo tetra-hidrofuran-3-iloxi e um grupo tetra-hidropiran-4-iloxi] .
No presente invento, exemplos particularmente preferíveis do composto de uracilo incluem os compostos seguintes: • N-(3-(ciclopropilmetoxi)benzil)-3-((2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-1(2H)-il)metoxi)propano-l-sulfonamida, • (R)-N-(1-(3-(ciclopentiloxi)fenil)etil)-3-((2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-1(2H)-il)metoxi)propano-l-sulfonamida, • 3-((2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l(2H)-il)metoxi)-N-((R)-1-(3-((R)-tetra-hidrofuran-3-iloxi)fenil)etil)-propano-l-sulfonamida, • N-(3-(ciclopropilmetoxi)-4-fluorobenzil)-3-((2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-1(2H)-il)metoxi)propano-l-sulfonamida, • (R)-N-(1-(3-(ciclopropilmetoxi)-4-fluorofenil)etil)-3- ((2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l(2H)-il)metoxi)propano-l-sulf onamida, • N-(1-(3-(ciclopropilmetoxi)fenil)etil)-3-((2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-1(2H)-il)metoxi)propano-l-sulfonamida, • N-(3-(ciclopentiloxi)benzil)-3-((2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l (2H)-il)metoxi)propano-l-sulfonamida, 20 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ • (R)-Ν-(1-(3-(ciclopropilmetoxi)-4-fluorofenil)propil)-3-((2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l(2H)-il)metoxi)propano-1-sulfonamida, • (R)-N-(1-(3-(ciclopropilmetoxi)fenil)etil)-3-((2,4-dioxo- 3.4- di-hidropirimidin-l(2H)-il)metoxi)propano-1-sulfonamida, • (R)-N-(1-(3-(ciclopentiloxi)-4-fluorofenil)etil)-3-((2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l(2H)-il)metoxi)propano-1-sulfonamida, • (R)-3-((2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l(2H)-il)metoxi)-N-(1-(3-(tetra-hidro-2H-piran-4-iloxi)fenil)etil)propano-1-sulfonamida, • (R)-3-((2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l(2H)-il)metoxi)-N-(1-(3-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)propano-1- sulfonamida, • (R)-3-((2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l(2H)-il)metoxi)-N-(1-(4-fluoro-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)propano-1-sulfonamida, • (R)-3-((2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l(2H)-il)metoxi)-N-(1-(3-isobutoxifenil)etil)propano-1-sulfonamida, • 3-((2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l(2H)-il)metoxi)-N-((R)—1—(3—((S)-2-metilbutoxi)fenil)etil)propano-1-sulfonamida, • (R)-N-(1-(3-(2,2-difluoroetoxi)fenil)etil)-3-((2,4-dioxo- 3.4- di-hidropirimidin-l(2H)-il)metoxi)propano-1-sulfonamida, • (R)-N-(l-(3-(aliloxi)fenil)etil)-3-((2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l (2H)-il)metoxi)propano-1-sulfonamida, • (R)-3-((2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l(2H)-il)metoxi)-N-(1-feniletil)propano-1-sulfonamida, • (R)-N-(1-(3-(ciclopropilmetoxi)fenil)propil)-3-(2,4-dioxo- 3.4- di-hidropirimidin-l(2H)-il)propano-l-sulfonamida, • (R)-3-(2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l(2H)-il)-N-(1-feniletil)propano-l-sulfonamida, • (R)-3-(2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l(2H)-il)-N-(1-(2-fluorofenil)etil)propano-l-sulfonamida, • (R)-N-(l-(2-clorofenil)etil)-3-(2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l (2H)-il)propano-l-sulfonamida, • (R)-3-(2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l(2H)-il)-N-(1-(2-etinilfenil)etil)propano-l-sulfonamida, • (R)-N-(1-(2-bromofenil)etil)-3-(2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l (2H)-il)propano-l-sulfonamida, e • (R)-3-(2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l(2H)-il)-N-(l-o-toliletil)propano-l-sulfonamida. 21 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ Ο composto de uracilo do presente invento pode ser produzido de acordo com os seguintes esquemas reaccionais: [Passo A] [Fórmula 2]
em que Ra representa qualquer de um átomo de hidrogénio, um grupo etinilo, um grupo alquilo linear ou ramificado possuindo 1 a 6 átomos de carbono que pode possuir um substituinte (s), um grupo cicloalquilo possuindo 3 a 7 átomos de carbono, um grupo cicloalquilo-alquilo possuindo 3 a 7 átomos de carbono, e um grupo heterocíclico saturado; e Lg representa um grupo lábil tal como um átomo de halogéneo, um grupo metanossulfoniloxi, um grupo p-toluenossulfoniloxi ou um grupo trifluorometanossulfoniloxi.
[ A—1 ] (a) Neste passo, o facilmente disponível 3-cianofenol (1) e halogeneto de alquilo, mesilato de alquilo, tosilato de alquilo ou trifluorometanossulfonato de alquilo representado pela fórmula geral (2) podem reagir na presença de uma base para produzir um composto representado pela fórmula geral (4).
Pode ser utilizado sem limitações qualquer solvente reaccional que não afecte a reacção. Exemplos deste incluem éter dietílico, tetra-hidrofurano (daqui em diante, referido como THF), dioxano, acetona, dimetoxietano, acetonitrilo, N,N-dimetilformamida (daqui em diante, referida como DMF), N,N-dimetilacetamida (daqui em diante, referida como DMA) e dimetilsulfóxido (daqui em diante, referido como DMSO). Preferivelmente, o solvente reaccional é DMF.
Exemplos da base incluem: bases inorgânicas tais como bicarbonato de sódio, carbonato de sódio, carbonato de 22 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ potássio, carbonato de césio, hidreto de sódio, hidreto de potássio, hidróxido de sódio e hidróxido de potássio; e aminas orgânicas tais como trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, piridina, lutidina e colidina. Preferivelmente, a base é carbonato de potássio. 0 seu número de equivalentes é de 0,8 a 10 equivalentes, preferivelmente 1,0 a 5,0 equivalentes. O número de equivalentes do composto da fórmula geral (2) é de 0,8 a 10 equivalentes, preferivelmente 1,0 a 5,0 equivalentes. A temperatura reaccional é de 20 a 150°C, preferivelmente 50 a 130°C. O tempo de reacção é de 0,5 a 24 horas, preferivelmente 1,0 a 12 horas. (b) Neste passo, o facilmente disponível 3-cianofenol (1) e o álcool representado pela fórmula geral (3) podem ser condensados por meio da reacção de Mitsunobu para produzir o composto representado pela fórmula geral (4).
Pode ser utilizado sem limitações qualquer solvente reaccional que não afecte a reacção. Exemplos deste incluem diclorometano, 1,2-dicloroetano (daqui em diante, referido como DCE), benzeno, xileno, tolueno, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de butilo, éter dietilico, THF, dioxano, acetona, dimetoxietano, acetonitrilo e DMF. Preferivelmente, o solvente reaccional é THF.
Qualquer reagente que possa habitualmente ser utilizado na reacção de Mitsunobu pode ser utilizado nesta reacção sem limitações. Exemplos deste incluem combinações de azodicarboxilato de di-alquilo inferior (e.g., azodicarboxilato de dietilo (daqui em diante, referido como DEAD) ou azodicarboxilato de diisopropilo (daqui em diante, referido como DIAD)) ou um composto azo (e.g., azodicarbonilo tal como 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina) com triarilfosfina (e.g., trifenilfosfina) ou fosfina de tri-alquilo inferior (e.g., tri-n-butilfosfina). Preferivelmente, o reagente é uma combinação de DEAD com trifenilfosfina. O número de equivalentes do álcool da fórmula geral (3), o azodicarboxilato de di-alquilo inferior ou composto azo, e a triarilfosfina ou fosfina de tri-alquilo inferior é 23 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ respectivamente de 0,8 a 5,0 equivalentes, preferivelmente 1,0 a 2,0 equivalentes. A temperatura reaccional é de -20 a 120°C, preferivelmente 0 a 60°C. O tempo de reacção é de 0,1 a 24 horas, preferivelmente 0,2 a 6,0 horas.
[ A— 2 ]
Neste passo, o composto ciano representado pela fórmula geral (4) pode reagir com um agente redutor do conhecimento geral para produzir um composto representado pela fórmula geral (5).
Um solvente reaccional difere dependendo do tipo de reacção de redução. Exemplos deste incluem metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, álcool tert-butilico, dimetoxietano, éter dietilenoglicoldimetilico, éter diisopropílico, éter dietílico, THF e dioxano. Preferivelmente, o solvente reaccional é THF.
Exemplos do agente redutor incluem hidreto de alumínio e lítio (daqui em diante, referido como LAH), hidreto de dietoxialumínio e lítio, hidreto de trietoxialumínio e lítio, hidreto de tri-tert-butoxialumínio e lítio, hidreto de alumínio e magnésio, hidreto de alumínio com cloreto de magnésio, hidreto de alumínio e sódio, hidreto de trietoxialumínio e sódio, hidreto de bis(2-metoxietoxi)-alumínio e sódio e catalisadores utilizados para hidrogenação, tais como paládio/carbono, hidróxido de paládio e platina. Preferivelmente, o agente redutor é LAH. O seu número de equivalentes é de 0,5 a 5,0 equivalentes, preferivelmente 0,8 a 2,0 equivalentes. A temperatura reaccional é de 0 a 100°C, preferivelmente 20 a 60°C. O tempo de reacção é de 0,1 a 24 horas, preferivelmente 0,2 a 6,0 horas. 24 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ [Passo Β] [Fórmula 3] ho2c
(6) 1) RcOH (7) 2) Ra-Lg (2)ou RaOH (3) B-1 B-3
B-4
B-2 HO· ORa
Rb (9)
RdMgHal (12) , RdLi (13) B-5
Rd
ARa (14)
em que Ra e Lg são como definido anteriormente; A representa um átomo de hidrogénio, um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre, ou uma ligação; Rb representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo; Rc representa um grupo alquilo linear ou ramificado possuindo 1 a 6 átomos de carbono que pode possuir um substituinte(s); Rd representa um grupo alquilo linear ou ramificado possuindo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo cicloalquilo possuindo 3 a 7 átomos de carbono, um grupo hidrocarboneto aromático que pode possuir um substituinte(s), ou um grupo heterocíclico insaturado que pode possuir um substituinte(s); e Hal representa um átomo de halogéneo.
[B-1]
Neste passo, o grupo carboxi de um composto facilmente disponível (6) é esterificado com um composto de álcool (7) por meio de um processo conhecido, e o composto resultante pode depois ser reagido do mesmo modo que no passo [A—1] para produzir um composto representado pela fórmula geral (8).
[B-2]
Neste passo, o composto representado pela fórmula geral (8) pode ser reagido com um agente redutor habitualmente 25 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ conhecido para produzir um composto representado pela fórmula geral (9).
Pode ser utilizado sem limitações qualquer solvente reaccional que não afecte a reacção. Exemplos deste incluem éter dietílico, éter diisopropílico, THF e dioxano. Preferivelmente, o solvente reaccional é THF.
Exemplos do agente redutor utilizado incluem LAH, hidreto de dietoxialuminio e litio, hidreto de trietoxialuminio e litio, hidreto de tri-tert-butoxialuminio e litio, hidreto de alumínio e magnésio, hidreto de alumínio com cloreto de magnésio, hidreto de alumínio e sódio, hidreto de trietoxialuminio e sódio, hidreto de bis(2-metoxietoxi)-alumínio e sódio, hidreto de diisobutilalumínio (daqui em diante, referido como DIBAL), e boro-hidreto de litio. Preferivelmente, o agente redutor é boro-hidreto de litio. 0 seu número de equivalentes é de 0,8 a 10 equivalentes, preferivelmente 1,0 a 5,0 equivalentes. A temperatura reaccional é de 0 até ao ponto de ebulição do solvente, preferivelmente o ponto de ebulição do solvente. O tempo de reacção é de 0,1 a 24 horas, preferivelmente 0,5 a 12 horas.
[B-3 ]
Neste passo, o composto representado pela fórmula geral (9) pode ser reagido com um agente oxidante habitualmente conhecido para produzir um composto de aldeído representado pela fórmula geral (10).
Qualquer solvente reaccional que não afecte a reacção pode ser utilizado sem limitações. Exemplos deste incluem diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, DCE, clorobenzeno, tolueno e xileno. Preferivelmente, o solvente reaccional é diclorometano.
Exemplos do agente oxidante incluem: um reagente complexo de anidrido crómico, piridina e anidrido acético; agentes oxidantes baseados em crómio tais como clorocromato de piridínio e dicromato de piridínio; agentes oxidantes de iodo hipervalentes tais como um reagente de Dess-Martin; agentes oxidantes baseados em DMSO tais como DMSO utilizados 26 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ em combinação com anidrido acético, cloreto de oxalilo, diciclo-hexilcarbodiimida (daqui em diante, referida como DCC) ou cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil) -carbodiimida (daqui em diante, referido como EDC-HC1); óxido de manganês(IV); e radicais de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina-1-oxilo. Preferivelmente, o agente oxidante é óxido de manganês (IV) . O seu número de equivalentes é de 0,8 a 30 equivalentes, preferivelmente 1,0 a 20 equivalentes. A temperatura reaccional é de -20 a 150°C, preferivelmente 0 a 100°C. O tempo de reacção é de 0,1 a 24 horas, preferivelmente 0,5 a 12 horas.
Quando Rb é um átomo de hidrogénio, o facilmente disponível 3-hidroxibenzaldeído pode ser reagido como material de partida do mesmo modo que no passo [A-l] para produzir o composto representado pela fórmula geral (10). Além disso, o composto de nitrilo representado pela fórmula geral (4) pode ser reduzido por meio de uma reacção de redução habitualmente conhecida, por exemplo, um método de redução de DIBAL, para produzir o composto representado pela fórmula geral (10).
[ B—4 ]
Neste passo, o composto representado pela fórmula geral (10) ou um aldeído facilmente disponível pode ser reagido com uma 2-metil-2-propanossulfinamida facilmente disponível sob condições acídicas para produzir um composto representado pela fórmula geral (11).
Qualquer solvente reaccional que não afecte a reacção pode ser utilizado sem limitações. Exemplos deste incluem éter dietílico, éter diisopropílico, THF, dioxano, diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, tolueno e xileno. Preferivelmente, o solvente reaccional é tolueno.
Exemplos do ácido incluem ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido p-toluenossulfónico e ácido de Lewis (e.g., tetraisopropóxido de titânio e tetraetóxido de titânio). Preferivelmente, o ácido é tetraisopropóxido de titânio. O número de equivalentes de 2-metil-2-propanossulfinamida e tetraisopropóxido de titânio é respectivamente de 0,8 a 10 27 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ equivalentes, preferivelmente 1,0 a 3,0 equivalentes. A temperatura reaccional é de 20 a 150°C, preferivelmente 50 a 120°C. O tempo de reacção é de 0,1 a 24 horas, preferivelmente 0,5 a 6,0 horas.
[ B—5 ]
Neste passo, o composto representado pela fórmula geral (11) pode ser reagido com um reagente de Grignard (12) representado por RdMgHal ou um reagente de litio orgânico (13) representado por RdLi para produzir um composto representado pela fórmula geral (14) diastereosselectivamente.
Qualquer solvente reaccional que não afecte a reacção pode ser utilizado sem limitações. Exemplos deste incluem éter dietilico, éter diisopropílico, éter tert-butilmetilico, éter ciclopentilmetilico, THF, dimetoxietano, dioxano, diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, tolueno e xileno. O número de equivalentes do reagente de Grignard ou reagente de litio orgânico é de 0,8 a 20 equivalentes, preferivelmente 1,0 a 10 equivalentes. A temperatura reaccional é de -100 a 100°C, preferivelmente -78 a 50°C. O tempo de reacção é de 0,1 a 24 horas, preferivelmente 0,5 a 12 horas.
[B-6]
Neste passo, o composto representado pela fórmula geral (14) pode ser tratado com um ácido para produzir um composto representado pela fórmula geral (15).
Qualquer solvente que não afecte a reacção pode ser utilizado sem limitações. Exemplos deste incluem: álcoois tais como metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol e 2-butanol; dioxano; e acetato de etilo. Preferivelmente, o solvente é metanol.
Exemplos do ácido incluem ácido clorídrico, ácido sulfúrico e ácido fosfórico. Preferivelmente, o ácido é ácido clorídrico. O seu número de equivalentes é de 0,1 a 10 equivalentes, preferivelmente 1,0 a 2,0 equivalentes. A temperatura reaccional é de -20 a 100°C, preferivelmente 0 a 28 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ 50°C. Ο tempo de reacção é de 0,01 a 24 horas, preferivelmente 0,1 a 1,0 horas.
[Passo C] [Fórmula 4]
em que Ra, Rb e Rc são como definido anteriormente; Re e Re são iguais ou diferentes e cada representa um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um grupo alquilo possuindo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo cicloalquilo possuindo 3 a 7 átomos de carbono, um grupo hidrocarboneto aromático que pode possuir um substituinte(s), ou um grupo heterociclico insaturado que pode possuir um substituinte(s); A representa um átomo de oxigénio ou de enxofre; e m representa um inteiro de 0 a 1.
[C-l]
Neste passo, o composto representado pela fórmula geral (8) pode ser hidrolisado por um processo geral e depois condensado com cloridrato de N,O-dimetil-hidroxilamina na presença de uma base para produzir um composto representado pela fórmula geral (16). 29 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ
Qualquer solvente reaccional que não afecte a reacção pode ser utilizado sem limitações. Exemplos deste incluem DMF, tolueno, diclorometano, acetonitrilo e THF. Preferivelmente, o solvente reaccional é DMF.
Exemplos de um agente de condensação incluem DCC, EDC-HC1, e 1-hidroxibenzotriazole (daqui em diante, referido como HOBt). Preferivelmente, o agente de condensação é uma combinação de EDC-HC1 com HOBt. 0 seu número de equivalentes é respectivamente de 0,8 a 2,0 equivalentes, preferivelmente 1,0 a 1,5 equivalentes. O número de equivalentes do cloridrato de N,O-dimetil-hidroxilamina é de 0,8 a 2,0 equivalentes, preferivelmente 1,0 a 1,5 equivalentes.
Exemplos da base incluem aminas orgânicas tais como trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, diisopropil-etilamina, N-metilmorfolina, piridina, lutidina e colidina. Preferivelmente, a base é trietilamina. O seu número de equivalentes é de 0,8 a 3,0 equivalentes, preferivelmente 1,0 a 2,0 equivalentes. A temperatura reaccional é de 0 a 100°C, preferivelmente 10 a 40 °C. O tempo de reacção é de 0,1 a 24 horas, preferivelmente 0,5 a 4,0 horas.
[C-2 ]
Neste passo, o composto representado pela fórmula geral (16) pode ser reagido com um reagente de Grignard representado por ReMgHal para produzir um composto representado pela fórmula geral (17).
Qualquer solvente reaccional que não afecte a reacção pode ser utilizado sem limitações. Exemplos deste incluem tolueno, THF, diclorometano e dioxano. Preferivelmente, o solvente reaccional é THF. O número de equivalentes do reagente de Grignard é de 1,0 a 5,0 equivalentes, preferivelmente 3,0 a 4,0 equivalentes. A temperatura reaccional é de -80 a 50°C, preferivelmente -78 a 30°C. O tempo de reacção é de 0,5 a 12 horas, preferivelmente 1,0 a 6,0 horas. 30 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ [C-3 ]
Neste passo, ο composto representado pela fórmula geral (17) pode ser reagido com brometo de metiltrifenilfosfónio sob condições básicas para produzir um composto representado pela fórmula geral (18).
Qualquer solvente reaccional que não afecte a reacção pode ser utilizado sem limitações. Exemplos deste incluem DMF, tolueno, diclorometano, acetonitrilo e THF. Preferivelmente, o solvente reaccional é THF. Exemplos de uma base incluem sal de sódio de bis(trimetilsilil)amida (daqui em diante, referido como NaHMDS), n-butil-litio, sec-butil-lítio, e um sal de hidreto de metal (e.g., hidreto de sódio e hidreto de potássio). Preferivelmente, a base é NaHMDS. O seu número de equivalentes é de 0,8 a 2,0 equivalentes, preferivelmente 1,0 a 1,5 equivalentes. O número de equivalentes do brometo de metiltrifenilfosfónio é de 0,9 a 5,0 equivalentes, preferivelmente 1,0 a 1,5 equivalentes. A temperatura reaccional é de -100 a 100°C, preferivelmente -78 a 40°C. O tempo de reacção é de 0,5 a 24 horas, preferivelmente 1,0 a 5,0 horas.
[ C—4 ]
Neste passo, o composto representado pela fórmula geral (18) pode ser reagido com AD-mix ou tetróxido de ósmio para produzir um composto representado pela fórmula geral (19).
Qualquer solvente reaccional que não afecte a reacção pode ser utilizado sem limitações. Exemplos deste incluem DMF, tolueno, diclorometano, acetonitrilo, THF, água e álcool alquilico. Preferivelmente, o solvente reaccional é uma solução de tert-butanol/água (1/1) . A temperatura reaccional é de -20 a 100°C, preferivelmente 0 a 10°C. O tempo de reacção é de 0,5 a 24 horas, preferivelmente 1,0 a 5,0 horas. O composto representado pela fórmula geral (19) também pode ser produzido a partir do composto representado pela fórmula geral (10) do mesmo modo que no passo [B-5]. 31 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ [C-5 ]
Neste passo, 3-(mercaptofenil)metanol (20) obtido de acordo com um processo descrito, por exemplo, no documento Chemistry Express, 7, 865-868 (1992) é levado ao composto representado pela fórmula geral (19) do mesmo modo que no passo [A—1].
[C-6] (a) m = 0 e ou Re ou Re' = átomo de hidrogénio
Neste passo, o composto representado pela fórmula geral (19) pode ser reagido com um reagente de azidação geral para produzir um composto representado pela fórmula geral (21).
Qualquer solvente reaccional que não afecte a reacção pode ser utilizado sem limitações. Exemplos deste incluem dimetoxietano, éter dietilenoglicoldimetilico, éter diisopropilico, éter dietilico, THF e dioxano. Preferivelmente, o solvente reaccional é THF.
Exemplos de uma base incluem: bases inorgânicas tais como bicarbonato de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, hidreto de sódio, hidreto de potássio, hidróxido de sódio e hidróxido de potássio; e aminas orgânicas tais como trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, diisopropiletilamina, 1,8-diazabiciclo[5.4,0]-7-undeceno (daqui em diante referido como DBU) , N-metil-morfolina, piridina, lutidina e colidina. Preferivelmente, a base é DBU. O seu número de equivalentes é de 0,8 a 5,0 equivalentes, preferivelmente 1,0 a 2,0 equivalentes.
Exemplos do reagente de azidação incluem azida de difenilfosforilo, tetrabrometo de carbono·trifenilfosfina e azida de sódio, bis(2,4-diclorofenil)clorofosfato e azida de sódio. Preferivelmente, o reagente de azidação é azida de difenilfosforilo. O seu número de equivalentes é de 0,8 a 5,0 equivalentes, preferivelmente 1,0 a 3,0 equivalentes. A temperatura reaccional é de 0 a 120°C, preferivelmente 20 a 100°C. O tempo de reacção é de 0,1 a 24 horas, preferivelmente 0,5 a 12 horas. 32 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ (b) m = 1 e Re< = grupo hidroxilo
Neste passo, o grupo hidroxilo primário do composto representado pela fórmula geral (19) é metanossulfonilado por meio de um processo geral, e o composto resultante pode então ser reagido com um reagente de azidação para produzir um composto representado pela fórmula geral (21).
Qualquer solvente reaccional que não afecte a reacção pode ser utilizado na azidação sem limitações. Exemplos deste incluem dimetoxietano, éter dietilenoglicoldimetilico, éter diisopropilico, éter dietilico, THF, dioxano e DMF. Preferivelmente, o solvente reaccional é DMF.
Exemplos do reagente de azidação utilizado incluem azida de sódio e azida de litio. Preferivelmente, o agente de azidação é azida de sódio. 0 seu número de equivalentes é de 0,8 a 10 equivalentes, preferivelmente 1,0 a 5,0 equivalentes. A temperatura reaccional é de 0 a 150°C, preferivelmente 20 a 120°C. O tempo de reacção é de 0,1 a 24 horas, preferivelmente 0,5 a 12 horas. O composto representado pela fórmula geral (21) em que m = 1 e Re’ = um grupo hidroxilo, o seu grupo hidroxilo terciário pode ser adicionalmente protegido com um grupo trimetilsililo na presença de uma base por meio de um processo geral.
Qualquer solvente reaccional que não afecte a reacção pode ser utilizado sem limitações. Exemplos deste incluem diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, tolueno e xileno. Preferivelmente, o solvente reaccional é diclorometano.
Exemplos da base incluem: bases inorgânicas tais como bicarbonato de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, hidreto de sódio, hidreto de potássio, hidróxido de sódio e hidróxido de potássio; e aminas orgânicas tais como trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, diisopropiletilamina, DBU, N-metilmorfolina, piridina, lutidina e colidina. Preferivelmente, a base é lutidina. O seu número de equivalentes é de 0,8 a 10 33 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ equivalentes, preferivelmente 1,0 a 5,0 equivalentes. Exemplos de um reagente de trimetilsililação incluem trifluorometano-sulfonato de trimetilsililo, N,O-bistrimetil-sililacetamida e trimetilsililimidazole. Preferivelmente, o reagente de trimetilsililação é trifluorometanossulfonato de trimetilsililo. O seu número de equivalentes é de 0,8 a 10 equivalentes, preferivelmente 1,0 a 5,0 equivalentes. A temperatura reaccional é de -20 a 120°C, preferivelmente 0 a 50°C. O tempo de reacção é de 0,1 a 24 horas, preferivelmente 0,5 a 12 horas.
[C-7]
Neste passo, o composto representado pela fórmula geral (21) pode ser reduzido com um hidreto de metal para produzir um composto representado pela fórmula geral (22).
Qualquer solvente reaccional que não afecte a reacção pode ser utilizado sem limitações. Exemplos deste incluem dimetoxietano, éter dietilenoglicoldimetilico, éter diisopropilico, éter dietilico, THF e dioxano. Preferivelmente, o solvente reaccional é THF.
Exemplos do hidreto de metal incluem LAH, hidreto de dietoxialuminio e litio, hidreto de trietoxialumínio e litio, hidreto de tri-tert-butoxialuminio e litio, hidreto de alumínio e magnésio, hidreto de alumínio com cloreto de magnésio, hidreto de alumínio e sódio e hidreto de trietoxialumínio e sódio. Preferivelmente, o hidreto de metal é LAH. O seu número de equivalentes é de 0,8 a 5,0 equivalentes, preferivelmente 1,0 a 3,0 equivalentes. A temperatura reaccional é de -20 a 100°C, preferivelmente 0 a 60°C. O tempo de reacção é de 0,1 a 24 horas, preferivelmente 0,5 a 6,0 horas. O composto representado pela fórmula geral (21) pode também ser reduzido por meio do processo geral para hidrogenação ou reacção de Staudinger (Helv. Chim. Acta, 2, 635 (1919)) para produzir o composto representado pela fórmula geral (22). 34 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ [Passo D] [Fórmula 5] BK/wOHu,
RD 1) Ra-Lg (2) ou RaOH (3)2> O R«V <25>D-1
Ra HO- Rd
(23) (24) R1
(26) ORa RbD-2 ORa Rb D-3
em que Ra, Rb, Rd e Lg são como definido anteriormente; Rd é igual a ou diferente de Rd e representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo possuindo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo cicloalquilo possuindo 3 a 7 átomos de carbono, um grupo cicloalquil-alquiltio possuindo 3 a 7 átomos de carbono, um grupo hidrocarboneto aromático que pode possuir um substituinte(s), ou um grupo heterocíclico insaturado que pode possuir um substituinte(s) ; e Rf representa um grupo removedor de electrões tal como um grupo formilo, acilo ou éster.
[D-1]
Neste passo, um composto representado pela fórmula geral (23) é alquilado do mesmo modo que no passo [A— 1 ] e depois reagido por meio de um processo geral, por exemplo, com aparas de magnésio, para preparar um reagente de Grignard, o qual pode depois reagido com uma cetona ou um aldeído conhecidos (representados pela fórmula geral (25)) para produzir um composto representado pela fórmula geral (24).
Qualquer solvente reaccional que não afecte a reacção pode ser utilizado sem limitações. Exemplos deste incluem dimetoxietano, éter dietilenoglicoldimetílico, éter diisopropílico, éter dietílico, THF e dioxano. Preferivelmente, o solvente reaccional é THF. 0 número de equivalentes do 35 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ composto representado pela fórmula geral (25) é de 0,8 a 5,0 equivalentes, preferivelmente 1,0 a 2,0 equivalentes. A temperatura reaccional é de -78 a 100°C, preferivelmente 0 a 60°C. O tempo de reacção é de 0,1 a 24 horas, preferivelmente 0,5 a 6,0 horas.
[D-2]
Neste passo, o composto representado pela fórmula geral (26) pode ser reagido do mesmo modo que no passo [B—5] para produzir o composto representado pela fórmula geral (24).
[ D—3 ]
Neste passo, o composto representado pela fórmula geral (24) pode sofrer azidação do mesmo modo que nos passos [C—6] e [C—7] para produzir um composto de amina representado pela fórmula geral (27).
[Passo E] [Fórmula 6]
em que R0’ e Rg representam um grupo alquilo linear ou ramificado possuindo 1 a 6 átomos de carbono que pode possuir um substituinte(s); Rd e Hal são como definido anteriormente; e n representa 1 ou 2. 36 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ [Ε-1]
Neste passo, um composto de aldeído facilmente disponível representado pela fórmula geral (28) pode ser protegido com acetal, por exemplo, com diol, por meio de um processo geral e depois ser reagido com um reagente de Grignard do mesmo modo que no passo [B —5] para produzir um composto representado pela fórmula geral (29).
[E-2]
Neste passo, o composto representado pela fórmula geral (29) é desprotegido por um processo geral para obter um composto de aldeído, o qual pode ser depois reagido do mesmo modo que no passo [B—4] para produzir um composto representado pela fórmula geral (30).
[E-3 ]
Neste passo, o grupo hidroxilo terciário do composto representado pela fórmula geral (30) é protegido, por exemplo, com um agente de sililação, e a porção Rd pode depois ser introduzida no composto resultante do mesmo modo que no passo [B—5] para produzir um composto representado pela fórmula geral (31).
[ E—4 ]
Neste passo, o composto representado pela fórmula geral (31) pode ser reagido do mesmo modo que no passo [B-6] para produzir um composto representado pela fórmula geral (32). 37 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ [Passo F] [Fórmula 7]
em que Ra, Rb, Re, A e m são como definido anteriormente; e Rh representa um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um grupo trialquilsililoxi, um grupo alquilo possuindo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo cicloalquilo possuindo 3 a 7 átomos de carbono, um grupo hidrocarboneto aromático que pode possuir um substituinte(s) ou um grupo heterocíclico insaturado que pode possuir um substituinte(s), desde que quando ambos Re e Rh são um grupo alquilo possuindo 1 a 6 átomos de carbono, os átomos de carbono destes grupos alquilo podem formar em conjunto uma estrutura cicloalquilideno.
[F-l]
Neste passo, um composto (33) facilmente disponível pode ser reagido com qualquer amina representada pelas fórmulas gerais (5), (15), (22), (27) e (32) ou uma amina facilmente disponível na presença de uma base para produzir um composto representado pela fórmula geral (34) . Quando Rh é um grupo hidroxilo, pode ser protegido, por exemplo, com um agente de sililação do mesmo modo que no passo [E — 3] .
Qualquer solvente reaccional que não afecte a reacção pode ser utilizado sem limitações. Exemplos deste incluem acetona, THF, éter dietílico, éter diisopropílico, dioxano, diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, DMF, DMA e acetonitrilo. Preferivelmente, o solvente reaccional é diclorometano. 38 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ
Exemplos da base incluem: bases inorgânicas tais como bicarbonato de sódio, carbonato de sódio e carbonato de potássio; e aminas orgânicas tais como trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, diisopropiletilamina, N-metil-morfolina, piridina, lutidina e colidina. Preferivelmente, a base é trietilamina. O número de equivalentes de base e de amina é respectivamente de 0,5 a 10 equivalentes, preferivelmente 0,7 a 5,0 equivalentes. A temperatura reaccional é de -20 a 100°C, preferivelmente 0 a 50°C. O tempo de reacção é de 0,1 a 24 horas, preferivelmente 0,2 a 6,0 horas.
[F-2]
Neste passo, o composto de cloro representado pela fórmula geral (34) pode sofrer acetoxilação por meio de reacção com um agente de acetoxilação por meio de um processo geral e depois desacetilado por meio de um processo geral para produzir um composto de álcool representado pela fórmula geral (35).
[F-3]
Neste passo, o composto representado pela fórmula geral (35) pode ser metoximetilado (induzido por MOM) por meio de um processo geral, subsequentemente tratado com ácido de Lewis e depois reagido com 2, 4-bis(trimetilsililoxi)-pirimidina obtida de acordo com um processo descrito no documento Nucleosides & Nucleotides, 4, 565-585 (1985), na presença de iodo, para produzir um composto representado pela fórmula geral (36).
Qualquer solvente que não afecte a reacção pode ser utilizado no tratamento com ácido de Lewis sem limitações. Exemplos deste incluem diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, DCE, tolueno e xileno. Preferivelmente, o solvente é diclorometano. Exemplos do ácido de Lewis incluem tricloreto de boro (daqui em diante, referido como BC13) , trifluoreto de boro e tribrometo de boro. Preferivelmente, o ácido de Lewis é BCI3. O seu número de equivalentes é de 0,01 a 10 equivalentes, preferivelmente 39 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ 0,2 a 0,5 equivalentes. A temperatura reaccional é de -20 a 100°C, preferivelmente 0 a 50°C. O tempo de reacção é de 0,1 a 24 horas, preferivelmente 0,5 a 5,0 horas.
Qualquer solvente que não afecte a reacção pode ser utilizado na reacção com 2,4-bis(trimetilsililoxi)pirimidina sem limitações. Exemplos deste incluem diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, DCE, tolueno e xileno. Preferivelmente, o solvente é DCE ou tolueno. O número de equivalentes de 2,4-bis(trimetilsililoxi)pirimidina é de 0,8 a 10 equivalentes, preferivelmente 0,9 a 5,0 equivalentes. O número de equivalentes de iodo é de 0,001 a 1,0 equivalentes, preferivelmente 0,05 a 0,5 equivalentes. A temperatura reaccional é de 20 a 150°C, preferivelmente 50 a 100°C. O tempo de reacção é de 0,1 a 120 horas, preferivelmente 0,5 a 100 horas. 40 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ [Passo G] [Fórmula 8] 40 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ
Ο
G-6 em que Ra, Rb, Rc, Re, Rh, A e m são como definido anteriormente; Pg representa um grupo protector para o átomo de azoto no grupo sulfonamida; E representa uma ligação ou um grupo vinileno, desde que quando E representa uma ligação, a porção CH2-E-(CH2) o representa um grupo n-propileno ou n-pentileno; o representa um inteiro de 1 a 3; e Bz representa um grupo benzoilo. 41 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ [G-1]
Neste passo, ο átomo de azoto no grupo sulfonamida do composto representado pela fórmula geral (34) é protegido com um grupo protector, por exemplo, um grupo metoximetilo ou tert-butoxicarbonilo, por meio de um processo geral, e o composto resultante pode ser reagido do mesmo modo que no passo [F-2] para produzir um composto representado pela fórmula geral (37).
[G-2]
Neste passo, o composto de álcool representado pela fórmula geral (37) pode ser convertido num composto de aldeído do mesmo modo que no passo [B—3] e depois reagido com um reagente de Horner-Wadsworth-Emmons para produzir um composto representado pela fórmula geral (38).
Qualquer solvente reaccional que não afecte a reacção pode ser utilizado sem limitações. Exemplos deste incluem benzeno, tolueno, éter dietílico, éter diisopropílico, THF, éter dietilenoglicoldimetílico, dimetoxietano e DMSO. Preferivelmente, o solvente reaccional é THF. 0 reagente de Horner-Wadsworth-Emmons é preparado por tratamento de fosfonoacetato de trietilo com uma base, por exemplo, hidreto de sódio, amida de sódio, diisopropilamida de lítio ou metóxido de sódio. 0 número de equivalentes de base é de 0,1 a 10 equivalentes, preferivelmente 0,8 a 2,0 equivalentes. A temperatura reaccional é de -20 a 100°C, preferivelmente 0 a 70°C. O tempo de reacção é de 0,05 a 12 horas, preferivelmente 0,1 a 2,0 horas. O número de equivalentes do reagente de Horner-Wadsworth-Emmons é de 0,1 a 10 equivalentes, preferivelmente 0,3 a 5,0 equivalentes. A temperatura reaccional é de 0 a 150°C, preferivelmente 10 a 100°C. O tempo de reacção é de 0,05 a 12 horas, preferivelmente 0,1 a 4,0 horas.
[G-3 ] 42 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ
Neste passo, ο composto representado pela fórmula geral (38) pode reagir por meio de um processo de redução geral, preferivelmente um processo de redução de DIBAL, para produzir um composto representado pela fórmula geral (39).
[G-4]
Neste passo, o composto representado pela fórmula geral (39) pode reagir por meio de um processo geral para hidrogenação, para produzir um composto representado pela fórmula geral (40).
Qualquer solvente reaccional que não afecte a reacção pode ser utilizado sem limitações. Exemplos deste incluem metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, álcool tert-butilico, dimetoxietano, éter dietilenoglicoldimetilico, éter diisopropilico, éter dietilico, THF, dioxano, acetato de etilo e acetato de butilo. Preferivelmente, o solvente reaccional é metanol ou acetato de etilo.
Exemplos de um catalisador incluem paládio a 5 a 10%/carbono, hidróxido de paládio, platina, níquel de Raney, óxido de platina e óxido de ródio-alumínio. Preferivelmente, o catalisador é paládio a 5 a 10%/carbono. O seu número de equivalentes é de 0,001 a 10 equivalentes, preferivelmente 0,01 a 5,0 equivalentes. A temperatura reaccional é de 0 a 100°C, preferivelmente 20 a 60°C. O tempo de reacção é de 0,1 a 24 horas, preferivelmente 0,2 a 6,0 horas.
[G-5]
Neste passo, 3-benzoílpirimidina-2,4(1H,3H)-diona (41) obtida de acordo com um processo descrito no documento J. Med. Chem., 50, 6032-6038 (2007) e qualquer composto de álcool representado pelas fórmulas gerais (37), (39) e (40) podem ser tratados numa reacção de Mitsunobu do mesmo modo que no passo [A—1] (b) para produzir um composto representado pela fórmula geral (42).
[G-6]
Neste passo, um composto representado pela fórmula geral (42) pode ser desbenzoílado e Pg-desprotegido por meio de um 43 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ processo de desprotecçao geral para produzir um composto representado pela fórmula geral (43) .
[Passo H] [Fórmula 9]
Re
(47) (48) em que Hal, Rb, Re e Re’ são como definido anteriormente; R1 representa qualquer de um átomo de hidrogénio, um grupo alcoxi linear ou ramificado possuindo 1 a 6 átomos de carbono que pode possuir um substituinte(s), um grupo cicloalcoxi possuindo 3 a 7 átomos de carbono, um grupo cicloalquil-alcoxi possuindo 3 a 7 átomos de carbono, um grupo oxi heterocíclico saturado e um grupo cicloalquil-alquiltio possuindo 3 a 7 átomos de carbono; e Ar representa um grupo hidrocarboneto aromático ou um grupo heterocíclico insaturado.
[H-l]
Neste passo, um composto representado pela fórmula geral (44) pode ser reagido com um reagente de clorossulfonilação geral para produzir um composto representado pela fórmula geral (45).
Qualquer solvente reaccional que não afecte a reacção pode ser utilizado sem limitações. Exemplos deste incluem 44 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ diclorometano, clorofórmio e tetracloreto de carbono. Preferivelmente, o solvente reaccional é diclorometano.
Exemplos do reagente de clorossulfonilação incluem ácido clorossulfónico, cloreto de sulfurilo, uma combinação de ácido clorossulfónico com pentacloreto de fósforo ou oxicloreto de fósforo e uma combinação de cloreto de sulfurilo com DMF. Preferivelmente, o reagente de clorossulfonilação é uma combinação de ácido clorossulfónico com pentacloreto de fósforo. 0 seu número de eguivalentes é respectivamente de 0,8 a 5,0 equivalentes, preferivelmente 1,0 a 3,0 eguivalentes. A temperatura reaccional é de -20 a 100°C, preferivelmente 0 a 80°C. 0 tempo de reacção é de 0,1 a 24 horas, preferivelmente 0,2 a 5,0 horas.
[H—2 ]
Neste passo, o composto representado pela fórmula geral (45) e um composto de amina representado pela fórmula geral (46) podem ser reagidos do mesmo modo gue no passo [F—1] para produzir um composto representado pela fórmula geral (47).
[H-3 ]
Neste passo, o composto representado pela fórmula geral (47) e 2,4-bis(trimetilsililoxi)pirimidina obtida de acordo com um processo descrito no documento Nucleosides & Nucleotides, 4, 565-585 (1985) podem ser reagidos na presença de iodo e, se necessário, na presença de iodeto de tetra-n-butilamónio para produzir um composto representado pela fórmula geral (48).
Qualquer solvente que não afecte a reacção pode ser utilizado sem limitações. Exemplos deste incluem DCE, THF, dioxano, acetonitrilo e tolueno. Preferivelmente, o solvente é DCE ou tolueno. 0 número de equivalentes de 2,4-bis(trimetilsililoxi)-pirimidina é de 0,5 a 5,0 equivalentes, preferivelmente 1,0 a 1,5 equivalentes. O número de equivalentes de iodo e de iodeto de tetra-n-butilamónio é respectivamente de 0,01 a 1,0 equivalentes, preferivelmente 0,1 a 0,5 equivalentes. 45 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ A temperatura reaccional é de 10 a 100°C, preferivelmente 70 a 95°C. O tempo de reacção é de 0,1 a 120 horas, preferivelmente 0,5 a 100 horas.
[Passo I] [Fórmula 10] H,N Re R O R5 R0’ ci-s-N'q^ oH k ^Rb 1-1 (46) (49)
TBSO
HN 1-2
R1 Rb 1-3 1-4
R1 Rb
R1 Rb em que Rb, Re e Re< são como definido anteriormente; R1 representa qualquer de um átomo de hidrogénio, um grupo alcoxi linear ou ramificado possuindo 1 a 6 átomos de carbono que pode possuir um substituinte(s), um grupo cicloalcoxi possuindo 3 a 7 átomos de carbono, um grupo cicloalquil-alcoxi possuindo 3 a 7 átomos de carbono, um grupo oxi heterociclico saturado, e um grupo cicloalquil-alquiltio possuindo 3 a 7 átomos de carbono; e TBS representa um grupo tert-butildimetilsililo.
Neste passo, o composto representado pela fórmula geral (46) pode ser reagido do mesmo modo que no passo [H-l] para produzir um composto representado pela fórmula geral (49).
Neste passo, o composto representado pela fórmula geral (49) e 4-((tert-butildimetilsililoxi)metil)piperidina obtida 46 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ de acordo com um processo descrito no documento J. Org. Chem., 71, 9045-9050 (2006) podem ser reagidos e depois o grupo TBS ser desprotegido por meio de um processo geral para produzir um composto representado pela fórmula geral (50).
[1-3]
Neste passo, o grupo hidroxilo do composto representado pela fórmula geral (50) é sujeito a metanossulfonilação, e depois sujeito a azidação e reduzido para produzir um composto representado pela fórmula geral (51) do mesmo modo que nos passos [C—6] e [C— 7] .
[1-4]
Neste passo, o composto de amina representado pela fórmula geral (51) pode ser reagido com isocianato de 3-metoxi-2-propenoílo obtido de acordo com um processo descrito no documento J. Heterocyclic Chem., 36, 293 (1999) na presença de um peneiro molecular de 4Â (daqui em diante, referido como MS 4A) para produzir um composto representado pela fórmula geral (52).
Exemplos de um solvente reaccional utilizado incluem dimetoxietano, éter dietilenoglicoldimetilico, éter diisopropilico, éter dietílico, THF, dioxano e DMF. Preferivelmente, o solvente reaccional é DMF e tolueno. O número de equivalentes de isocianato de 3-metoxi-2-propenoílo é de 0,5 a 5,0 equivalentes, preferivelmente 1,0 a 2,0 equivalentes. A temperatura reaccional é de -80 a 100°C, preferivelmente -50 a 50°C. O tempo de reacção é de 0,1 a 24 horas, preferivelmente 0,2 a 16 horas.
[1-5]
Neste passo, o composto representado pela fórmula geral (52) pode ser reagido com um ácido geral para produzir um composto representado pela fórmula geral (53).
Exemplos de um solvente reaccional utilizado incluem água, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, álcool tert-butilico, dioxano, THF, acetato de etilo e acetato de butilo. 47 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ
Preferivelmente, ο solvente reaccional é etanol ou dioxano. Exemplos do ácido incluem: ácido de Broensted tal como ácidos inorgânicos incluindo ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido perclórico e ácido fosfórico, e ácidos orgânicos incluindo ácido acético, ácido fórmico, ácido oxálico, ácido metanossulfónico, ácido p-toluenossulfónico, ácido trifluoroacético e ácido trifluorometanossulfónico; ácido de Lewis tal como BCI3, trifluoreto de boro e tribrometo de boro; e resinas de permuta iónica acídicas. Preferivelmente, o ácido é ácido clorídrico ou ácido sulfúrico. 0 seu número de equivalentes é de 0,5 a 100 equivalentes, preferivelmente 1,0 a 50 equivalentes. A temperatura reaccional é de 0 a 120°C, preferivelmente 10 a 80°C. O tempo de reacção é de 0,1 a 5,0 horas, preferivelmente 0,2 a 2,5 horas.
[Passo J] [Fórmula 11] R\ Re V H00C^7\r’ R\ Re y MeHNOCT/M·’ Rí Re ' MeHN. Y Ar’ J-1 J-2 (54) (55) (56)
em que Ra, Re e Re são como definido anteriormente, desde que quando ambos Re e Re são um grupo alquilo possuindo 1 a 6 átomos de carbono, os átomos de carbono destes grupos alquilo podem formar em conjunto uma estrutura cicloalquilideno; R3 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo possuindo 1 a 3 átomos de carbono, e Rk representa um grupo 48 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ feniletilo que pode possuir um substituinte(s) (quando um grupo etileno do grupo feniletilo possui um substituinte(s), pode possuir 1 a 3 substituintes que são iguais ou diferentes e cada é seleccionado de um grupo alquilo possuindo 1 a 6 átomos de carbono e um grupo cicloalquilo possuindo 3 a 7 átomos de carbono, em que quando dois ou mais substituintes são respectivamente um grupo alquilo possuindo 1 a 6 átomos de carbono, os átomos de carbono destes grupos alquilo podem formar em conjunto uma estrutura cicloalquilideno; quando um grupo fenilo do grupo feniletilo possui um substituinte (s), pode possuir 1 a 2 substituintes seleccionados de um átomo de halogéneo, um grupo alcoxi linear ou ramificado possuindo 1 a 6 átomos de carbono que pode possuir um substituinte(s), um grupo cicloalcoxi possuindo 3 a 7 átomos de carbono, e um grupo cicloalquil-alcoxi possuindo 3 a 7 átomos de carbono), ou e Rk são tomados juntamente com o átomo de azoto adjacente para formar um grupo pirrolidinilo que pode possuir um substituinte (s); e Ar' representa um grupo hidrocarboneto aromático que pode possuir um subst ituinte (s) ou um grupo heterociclico insaturado que pode possuir um substituinte (s) .
[J-l]
Neste passo, um composto (54) facilmente disponível e uma amina, por exemplo, metilamina, podem ser condensados para produzir um composto representado pela fórmula geral (55).
Qualquer solvente reaccional que não afecte a reacção pode ser utilizado sem limitações. Exemplos deste incluem DMF, tolueno, diclorometano, acetonitrilo e THF. Preferivelmente, o solvente reaccional é DMF.
Exemplos de um agente de condensação incluem DCC, EDC-HC1 e HOBt. Preferivelmente, o agente de condensação é uma combinação de EDC-HC1 com HOBt. 0 número de equivalentes de EDC-HC1 e de HOBt é para ambos de 0,5 a 5,0 equivalentes, preferivelmente 1,0 a 1,8 equivalentes. A temperatura reaccional é de 0 a 100°C, preferivelmente 10 a 40°C. O tempo de reacção é de 0,5 a 24 horas, preferivelmente 1,0 a 5,0 horas. 49 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ [J-2]
Neste passo, ο composto representado pela fórmula geral (55) pode ser reduzido com LAH para produzir um composto representado pela fórmula geral (56).
Qualquer solvente reaccional que não afecte a reacção pode ser utilizado sem limitações. Exemplos deste incluem THF, dioxano, éter dialquílico, tolueno e diclorometano. Preferivelmente, o solvente reaccional é THF. 0 número de equivalentes de LAH é de 0,5 a 10 equivalentes, preferivelmente 1,0 a 5,0 equivalentes. A temperatura reaccional é de 0 a 100°C, preferivelmente 20 a 90°C. O tempo de reacção é de 0,5 a 48 horas, preferivelmente 1,0 a 24 horas.
[J-3]
Neste passo, o álcool 3-hidroxifenetilico (57) facilmente disponível pode ser reagido do mesmo modo que no passo [A—1] para produzir um composto representado pela fórmula geral (58).
[J-4]
Neste passo, o composto representado pela fórmula geral (58) pode ser tratado por metanossulfonilação do mesmo modo que no passo [C—6 ] (b) e depois reagido com metilamina num tubo selado para sintetizar um composto representado pela fórmula geral (59).
Qualquer solvente que não afecte a reacção pode ser utilizado na reacção com metilamina sem limitações. Exemplos deste incluem THF, dioxano, éter dialquílico, tolueno e diclorometano. Preferivelmente, o solvente é THF. O número de equivalentes de metilamina é de 0,1 a 10000 equivalentes, preferivelmente 1,0 a 1000 equivalentes. A temperatura reaccional é de -90 a 200°C, preferivelmente 30 a 90°C. 0 tempo de reacção é de 0,5 a 48 horas, preferivelmente 2,0 a 10 horas.
[J-5]
Neste passo, a amina representada pela fórmula geral (56) ou (59) ou uma amina facilmente disponível (por exemplo, 50 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ quando a amina é (R)-bis(4-fluorofenil)(pirrolidin-2-il)-metanol, pode ser sintetizada de acordo com um processo descrito em Tetrahedron Asymmetry, 14, 95-100 (2003)) e o facilmente disponível cloreto de 3-cloropropanossulfonilo (33) podem ser reagidos do mesmo modo que no passo [F—1] para produzir um composto representado pela fórmula geral (60).
[J-6]
Neste passo, o composto de cloro representado pela fórmula geral (60) pode ser substituído com bromo através de uma reacção com um sal de brometo, preferivelmente brometo de lítio, por meio de um processo geral e depois reagido do mesmo modo que no passo [ H—3 ] para produzir um composto representado pela fórmula geral (61).
Quando um grupo hidroxilo do composto representado pela fórmula geral (61) é protegido, pode ser desprotegido por meio de um processo geral.
[Passo K] [Fórmula 12]
o o
K-6 O
K-1 CbzHI
(66) (65) (62) 51 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ em que R1 e R1’ são iguais ou diferentes e cada representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo possuindo 1 a 6 átomos de carbono, ou os átomos de carbono destes grupos alquilo de R1 e R1’ podem formar em conjunto uma estrutura cicloalquilideno; Rm e R™' são iguais ou diferentes e cada representa um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo alquilo linear ou ramificado possuindo 1 a 6 átomos de carbono que pode possuir um substituinte(s) , um grupo cicloalquilo possuindo 3 a 7 átomos de carbono, um grupo alcoxi linear ou ramificado possuindo 1 a 6 átomos de carbono que pode possuir um substituinte(s), um grupo cicloalcoxi possuindo 3 a 7 átomos de carbono, um grupo cicloalquil-alcoxi possuindo 3 a 7 átomos de carbono, um grupo benzoiloxi, um grupo nitro, um grupo ciano, um grupo alcoxicarbonilo possuindo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo dimetilamino, um grupo 1-alcenilo possuindo 3 a 6 átomos de carbono, ou um grupo carboxilo; Ar" é o mesmo que Ar' ; p representa um inteiro de 2 a 3; Cbz representa um grupo benziloxicarbonilo; e MOM representa um grupo metoximetilo.
[K-1]
Neste passo, o grupo amino de um composto de aminoálcool facilmente disponível representado pela fórmula geral (62) pode ser protegido com um grupo Cbz por meio de um processo geral para produzir um composto representado pela fórmula geral (63). 0 composto de aminoálcool representado pela fórmula geral (62) em que, por exemplo, P = 2, pode ser produzido por redução de 3-amino-3-metilbutanoato de etilo obtido de acordo com um processo descrito em J. Med. Chem., 34, 633-642 (1991) com LAH; o composto de aminoálcool representado pela fórmula geral (62) em que R1 e R1’ são ambos grupos metilo pode ser produzido de acordo com um processo descrito em J. Am. Chem. Soc.r 77, 1079-1083 (1955); e o composto de aminoálcool representado pela fórmula geral (62) em que R1 e R1 formam um anel ciclopropano juntamente com o átomo de carbono interjacente pode ser produzido de acordo com um processo descrito em J. Heterocyclic. Chem., 25, 1769-1772 (1988). 52 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ [ Κ— 2 ]
Neste passo, ο grupo hidroxilo do composto representado pela fórmula geral (63) é induzido por MOM através de um processo geral, e o composto resultante pode depois ser reagido do mesmo modo que no passo [F—3] para produzir um composto representado pela fórmula geral (64).
[K-3]
Neste passo, o composto representado pela fórmula geral (64) pode ser desprotegido por um processo geral de desprotecção por Cbz, por exemplo, é desprotegido com paládio-carbono sob uma atmosfera de hidrogénio, e depois tratado com cloreto de arilsulfonilo facilmente disponível que pode possuir um substituinte(s) (o qual pode ser produzido de acordo com um processo descrito em e.g., J. Pesticide. Chem., 13, 107-115 (1988)) sob condições básicas para produzir um composto de sulfonamida representado pela fórmula geral (66).
Qualquer solvente reaccional que não afecte a reacção pode ser utilizado sem limitações. Exemplos deste incluem diclorometano, DMF, acetato de etilo, THF, dioxano, éter dietílico e acetonitrilo. Preferivelmente, o solvente reaccional é diclorometano. O número de equivalentes do cloreto de arilsulfonilo que pode ser substituído é de 0,9 a 5,0 equivalentes, preferivelmente 1,0 a 1,5 equivalentes.
Exemplos de uma base incluem aminas orgânicas tais como trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, diisopropil-etilamina, N-metilmorfolina, piridina, lutidina, colidina e DBU. Preferivelmente, a base é trietilamina. O seu número de equivalentes é de 0,9 a 10 equivalentes, preferivelmente 1,0 a 3,0 equivalentes. A temperatura reaccional é de 0 a 60°C, preferivelmente 0 a 30°C. O tempo de reacção é de 0,1 a 100 horas, preferivelmente 1,0 a 72 horas. 53 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ [ Κ— 4 ]
Neste passo, ο composto de aminoálcool representado pela fórmula geral (62) pode ser reagido com cloreto de arilsulfonilo facilmente disponível que pode ser substituído (o qual pode ser produzido de acordo com um processo descrito em, e.g., J. Pesticide. Chem., 13, 107-115 (1988)) do mesmo modo que no passo [F—1 ] e depois induzido por MOM para produzir um composto representado pela fórmula geral (65).
Neste passo, o grupo amino do composto de aminoálcool representado pela fórmula geral (62) pode ser protegido, se necessário, com um grupo protector por meio de um processo geral. Por exemplo, pode ser utilizado como grupo protector um grupo tert-butoxicarbonilo ou um grupo benziloxicarbonilo.
[K-5]
Neste passo, o composto representado pela fórmula geral (65) pode ser reagido do mesmo modo que no passo [F-3] para produzir um composto representado pela fórmula geral (66).
[K-6]
Neste passo, o composto representado pela fórmula geral (63) pode ser reagido do mesmo modo que nos passos [G-5] e [G— 6] para produzir um composto de uracilo representado pela fórmula geral (67).
[K-7]
Neste passo, o composto representado pela fórmula geral (67) pode ser reagido do mesmo modo que no passo [K-3] para produzir um composto representado pela fórmula geral (68). 54 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ [Passo L] [Fórmula 13] Ο
r'x r1’Η,Ν N
OH P
BocHN R'v R1’ L-1
SAc P L-2
HN O^N uip .NHBoc
(62) (69) (70) R> V
em que Ar, R1, R1', Rm, R1"’ e p sao como definido anteriormente; e Boc representa um grupo tert-butoxicarbonilo.
[L-1]
Neste passo, o grupo amino do composto representado pela fórmula geral (62) é protegido com um grupo protector, preferivelmente um grupo Boc, por meio de um processo geral, e o grupo hidroxilo do composto resultante é depois tratado por metanossulfonilação por meio de um processo geral. Além disso, o composto resultante pode ser tratado com ácido tioacético sob condições básicas para produzir um composto de tioacetilo representado pela fórmula geral (69).
Qualquer solvente reaccional que não afecte a reacção pode ser utilizado na tioacetilação sem limitações. Exemplos deste incluem diclorometano, THF e DMF. Preferivelmente, o solvente reaccional é DMF. 55 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ
Exemplos de uma base na tioacetilação incluem: bases inorgânicas tais como bicarbonato de sódio, carbonato de sódio e carbonato de potássio; e aminas orgânicas tais como trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, diisopropil-etilamina, N-metilmorfolina, piridina, lutidina, colidina e DBU. Preferivelmente, a base é carbonato de potássio. 0 seu número de equivalentes é de 0,8 a 5,0 equivalentes, preferivelmente 1,0 a 4,0 equivalentes. A temperatura reaccional da tioacetilação é de 0 a 40°C, preferivelmente 15 a 30°C. O tempo de reacção é de 0,1 a 12 horas, preferivelmente 0,2 a 6,0 horas.
[L-2]
Neste passo, o composto de tioacetilo representado pela fórmula geral (69) é desacetilado por meio de um processo geral para formar um grupo tiol, que pode depois ser induzido por MOM por meio de um processo geral e reagir adicionalmente do mesmo modo que no passo [F—3] para produzir um composto representado pela fórmula geral (70).
[L-3]
Neste passo, o grupo Boc do composto representado pela fórmula geral (70) é removido por um processo geral, e o composto resultante pode depois ser reagido com cloreto de arilsulfonilo facilmente disponível que pode ser substituído do mesmo modo que no passo [F — 1 ] para produzir um composto representado pela fórmula geral (71).
[L-4]
Neste passo, um composto representado pela fórmula geral (72) (ver Exemplos de Referência 236 e 238 descritos em seguida) obtido no processo de produção do composto representado pela fórmula geral (62) pode ser reagido com (trifenilfosforanilideno)acetato de etilo facilmente disponível para produzir um composto representado pela fórmula geral (73).
Exemplos de um solvente reaccional incluem tolueno e xileno. Preferivelmente, o solvente reaccional é tolueno. O 56 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ número de equivalentes de (trifenilfosforanilideno)acetato de etilo é de 0,8 a 3,0 equivalentes, preferivelmente 1,0 a 2,0 equivalentes. A temperatura reaccional é de 80 a 150°C, preferivelmente 100 a 130°C. O tempo de reacção é de 0,5 a 24 horas, preferivelmente 1,0 a 18 horas.
[L-5]
Neste passo, o grupo éster do composto representado pela fórmula geral (73) é reduzido por meio de um processo geral para formar uma forma álcool, seguido de remoção do seu grupo protector de amina, preferivelmente o grupo Boc. Além disso, o composto resultante pode ser reagido com cloreto de arilsulfonilo facilmente disponível que pode ser substituído do mesmo modo que no passo [F—1 ] para produzir um composto representado pela fórmula geral (74).
[L-6]
Neste passo, o grupo hidroxilo do composto representado pela fórmula geral (74) é tratado por bromação com, por exemplo, trifenilfosfina e tetrabrometo de carbono, por um processo geral habitualmente conhecido na especialidade, e o composto resultante pode ser depois reagido do mesmo modo que no passo [H—3] para produzir um composto representado pela fórmula geral (75). 57 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ [Passo Μ] [Fórmula 14] 57 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ
(79)
(80) são como definido anteriormente; a 3; e Bn representa um grupo em que Ar, R1, R1', Rm, R™’ e p q representa um inteiro de 2 benzilo.
[M-l]
Neste passo, o grupo hidroxilo de um composto de diálcool facilmente disponível representado pela fórmula geral (76) cujo grupo hidroxilo é protegido com um grupo protector, por exemplo, um grupo benzilo, é sujeito a metanossulfonilação por meio de um processo geral, e o composto resultante pode então ser reagido com o composto facilmente disponível representado pela fórmula geral (62) sob condições básicas para produzir um composto representado pela fórmula geral (77) .
Exemplos de um solvente incluem THF e DMF.
Preferivelmente, o solvente é DMF. 0 número de equivalentes do composto representado pela fórmula geral (62) é de 0,5 a 1,5 equivalentes, preferivelmente 0,8 a 1,2 equivalentes. Exemplos de uma base incluem hidreto de sódio e n-butil-lítio. Preferivelmente, a base é hidreto de sódio. O seu número de equivalentes é de 0,5 a 1,5 equivalentes, preferivelmente 0,8 a 1,2 equivalentes. 58 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ A temperatura reaccional é de -20 a 60°C, preferivelmente 0 a 50 °C. O tempo de reacção é de 0,5 a 10 horas, preferivelmente 1,0 a 6,5 horas.
[M-2 ]
Neste passo, o grupo amino do composto representado pela fórmula geral (77) pode ser tratado do mesmo modo que no passo [F—1] para produzir um composto de arilsulfonamida representado pela fórmula geral (78).
[M-3]
Neste passo, o grupo protector para o grupo hidroxilo do composto representado pela fórmula geral (78) é removido, e uma sua forma de amina pode depois ser produzida do mesmo modo que nos passos [C—6 ] e [C— 7 ] e depois reagida do mesmo modo que no passo [1-4] para produzir um composto representado pela fórmula geral (79) .
[M-4]
Neste passo, o composto representado pela fórmula geral (79) pode ser reagido do mesmo modo que no passo [1-5] para produzir um composto representado pela fórmula geral (80).
[Passo N] [Fórmula 15]
em que Ar, R1, R1', Rm e R1"’ são como definido anteriormente. 59 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ [Ν-1]
Neste passo, um composto facilmente disponível representado pela fórmula geral (81) (o qual pode ser produzido de acordo com um processo descrito em, e.g., Tetrahedron Lett., 38, 1241-1244 (1997)) pode ser tratado do mesmo modo que no passo [F—1 ] para produzir um composto de arilsulfonamida representado pela fórmula geral (82).
[N—2 ]
Neste passo, o grupo metilo do composto representado pela fórmula geral (82) pode ser sujeito a bromação com um agente geral de bromação, por exemplo, bromato de sódio e bissulfito de sódio ou N-bromosuccinimida e azobis-isobutironitrilo (AIBN), e o composto resultante pode depois ser reagido do mesmo modo que no passo [H—3] para produzir um composto representado pela fórmula geral (83).
[N-3]
Neste passo, um grupo protector, preferivelmente um grupo TBS, é introduzido por meio de um processo geral no grupo hidroxilo de 6-(hidroximetil)nicotinonitrilo (84) obtido de acordo com um processo descrito em JP-A-2006-508054, e o composto obtido pode ser reagido com um agente de metilação que pode ser preparado a partir de metil-lítio e cloreto de cério, e depois reagido com cloreto de arilsulfonilo facilmente disponível que pode ser substituído do mesmo modo que no passo [F—1] para produzir um composto representado pela fórmula geral (85).
Exemplos de um solvente reaccional utilizado na metilação incluem THF, dioxano e éter dietílico. Preferivelmente, o solvente reaccional é THF ou éter dietílico. 0 número de equivalentes do cloreto de cério é de 1,0 a 5,0 equivalentes, preferivelmente 2,0 a 4,0 equivalentes. O número de equivalentes de metil-lítio é de 1,0 a 5,0 equivalentes, preferivelmente 2,0 a 4,0 equivalentes. A temperatura reaccional da metilação é de -100 a 40°C, preferivelmente -78 a 30°C. O tempo de reacção é de 0,5 a 5,0 horas, preferivelmente 2,0 a 3,0 horas. 60 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ [Ν-4]
Neste passo, ο grupo protector para o grupo hidroxilo do composto representado pela fórmula geral (85) é removido, e o grupo hidroxilo do composto resultante pode depois ser sujeito a bromação e ser então reagido do mesmo modo gue no passo [L — 6] para produzir um composto de uracilo representado pela fórmula geral (86). 0 assim produzido composto do presente invento e os intermediários sintéticos podem habitualmente ser isolados e purificados através dos procedimentos gerais de separação/purificação, por exemplo, recristalização, cristalização, destilação e cromatografia em coluna. 0 composto do presente invento e os intermediários sintéticos podem habitualmente formar os seus sais farmacologicamente aceitáveis por meio de um processo geral e podem ser interconvertidos com os seus sais respectivos.
Como se mostra nos Exemplos descritos adiante, o composto de uracilo do presente invento ou o seu sal possui uma potente actividade inibidora da dUTPase e é portanto útil como medicamento, tal como fármaco antitumoral. O composto de uracilo do presente invento ou o seu sal, guando contido numa composição farmacêutica, é formulado, se necessário, com um transportador farmacêutico e pode ser preparado em diversas formas de administração adoptadas de acordo com um propósito preventivo ou terapêutico. Exemplos da forma incluem agentes orais, injecções, supositórios, unguentos e pensos. Os agentes orais são preferíveis. Estas formas de administração podem respectivamente ser produzidas por meio de um processo de formação geral utilizado habitualmente pelos peritos na especialidade. Várias substâncias transportadoras orgânicas ou inorgânicas utilizadas habitualmente como materiais farmacêuticos são utilizadas como transportador farmacêutico. Exemplos do transportador farmacêutico formulados incluem: excipientes, ligantes, desintegrantes, lubrificantes e agentes corantes para preparações sólidas; e solventes, 61 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ agentes solubilizantes, agentes suspensores, agentes de tonicidade, tampões e agentes amaciadores para preparações liquidas. Aditivos farmacêuticos tais como conservantes, antioxidantes, agentes corantes, agentes edulcorantes e estabilizantes podem também ser utilizados, se necessário.
Para as preparações sólidas orais podem ser adicionados um excipiente e, se necessário, um ligante, um desintegrante, um lubrificante, um agente corante, um agente aromatizante/desodorizante e similares ao composto do presente invento e depois preparadas em comprimidos, comprimidos revestidos, grânulos, pós, cápsulas e similares por meio de um processo padronizado.
Exemplos do excipiente incluem lactose, sacarose, D-manitol, glucose, amido, carbonato de cálcio, caulino, celulose microcristalina e anidrido silicico.
Exemplos do ligante incluem água, etanol, 1-propanol, 2-propanol, xarope simples, soluções de glucose, soluções de α-amido, soluções de gelatina, D-manitol, carboximetil-celulose, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilamido, metilcelulose, etilcelulose, goma-laca, fosfato de cálcio e polivinilpirrolidona.
Exemplos do desintegrante incluem amido seco, alginato de sódio, ágar em pó, bicarbonato de sódio, carbonato de cálcio, laurilsulfato de sódio, estearato de monoglicérido e lactose.
Exemplos do lubrificante incluem talco purificado, estearato de sódio, estearato de magnésio, bórax e polietilenoglicol.
Exemplos do agente corante incluem óxido de titânio e óxido de ferro.
Exemplos do agente aromatizante/desodorizante incluem sacarose, casca de laranja, ácido cítrico e ácido tartárico.
Para as preparações líquidas orais podem ser adicionados um agente aromatizante, um tampão, um estabilizante, um 62 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ agente desodorizante e similares ao composto do presente invento e preparados em soluções para administração oral, xaropes, elixires e similares por meio de um processo padronizado. Neste caso, pode ser utilizado qualquer dos agentes aromatizantes/desodorizantes anteriormente exemplificados. Exemplos do tampão incluem citrato de sódio. Exemplos do estabilizante incluem goma adragante, goma arábica e gelatina. As preparações orais também podem ser revestidas, se necessário, por revestimento entérico ou através de um processo conhecido na especialidade para o propósito de efeitos sustentados. Exemplos de um tal agente de revestimento incluem hidroxipropilmetilcelulose, etilcelulose, hidroximetilcelulose, hidroxipropilcelulose, polioxietilenoglicol e Tween 80 (marca registada).
Para preparar as injecções podem ser adicionados um ajustador de pH, um tampão, um estabilizante, um agente de tonicidade, um anestésico local e similares ao composto do presente invento e preparados em injecções subcutâneas, intramusculares e intravenosas por meio de um processo padronizado. Neste caso, exemplos do ajustador de pH e do tampão incluem citrato de sódio, acetato de sódio e fosfato de sódio. Exemplos do estabilizante incluem pirossulfito de sódio, EDTA, ácido tioglicólico e ácido tioláctico. Exemplos do anestésico local incluem cloridrato de procaina e cloridrato de lidocaina. Exemplos do agente de tonicidade incluem cloreto de sódio, glucose, D-manitol e glicerina.
Para preparar os supositórios, podem ser adicionados um transportador farmacêutico conhecido no estado da técnica, por exemplo, polietilenoglicol, lanolina, manteiga de cacau ou triglicérido de ácido gordo e, se necessário, um tensioactivo tal como Tween 80 (marca registada) ao composto do presente invento e depois preparados nos supositórios através de um processo padronizado.
Para preparar os unguentos podem ser formulados uma base, um estabilizante, um agente molhante, um conservante e similares habitualmente utilizados, se necessário, com o composto do presente invento e misturados e preparados nos unguentos por meio de um processo padronizado. Exemplos da base incluem parafina liquida, vaselina branca, cera de 63 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ abelha branca, álcool octildodecílico e parafina. Exemplos do conservante incluem p-hidroxibenzoato de metilo, p-hidroxibenzoato de etilo e p-hidroxibenzoato de propilo.
Para preparar os pensos, os unguentos, creme, gel, pasta ou similares podem ser aplicados a um suporte habitual através de um processo padronizado. Exemplos de um suporte apropriado incluem tecido tecido ou não tecido feito de algodão, fibra descontinua ou fibra química, e películas ou folhas de espuma de cloreto de vinilo, polietileno ou poliuretano mole. A quantidade do composto do presente invento para ser formulado em qualquer das anteriormente mencionadas formas unitárias de dosagem varia dependendo, por exemplo, da condição de um paciente ao qual vai ser aplicado ou da forma de dosagem. Em geral, a quantidade é aproximadamente 0,05 a 1000 mg para o agente oral, aproximadamente 0,01 a 500 mg para a injecção e aproximadamente 1 a 1000 mg para o supositório, por forma unitária de dosagem. A dosagem diária do fármaco possuindo qualquer das formas de dosagem anteriormente mencionadas varia dependendo, por exemplo, da condição, peso corporal, idade e sexo do paciente e pode ser seleccionada apropriadamente. A dose diária para um adulto (peso corporal: 50 kg) é geralmente de aproximadamente 0,05 a 5000 mg, preferivelmente 0,1 a 1000 mg. Preferivelmente, o fármaco é administrado a uma dose diária única ou de um modo dividido (e.g., 2 ou 3).
Exemplos da doença que pode ser tratada pela administração do fármaco contendo o composto do presente invento incluem tumor maligno, malária e tuberculose. Exemplos do tumor maligno incluem cancro na cabeça e pescoço, cancro esofágico, cancro gástrico, cancro do cólon, cancro do recto, cancro do fígado, cancro da vesícula/ducto biliar, cancro do pâncreas, cancro do pulmão, cancro da mama, cancro do ovário, cancro do colo do útero, cancro do endométrio, cancro do rim, cancro da bexiga, cancro da próstata, cancro do testículo, sarcoma osteogénico/tecido mole, leucemia, linfoma maligno, mieloma múltiplo, cancro da pele e tumor cerebral. O composto do presente invento pode também ser 64 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ utilizado como fármaco anti-Helicobacter pylori, anti-parasitário ou antiviral.
Exemplos
Daqui em diante, o presente invento será descrito mais especificamente com referência a Exemplos de Referência, Exemplos e Exemplo de Teste. No entanto, não se pretende que o presente invento seja limitado a estes Exemplos.
Exemplo de Referência 1 Síntese de (3-(ciclopropilmetoxi)fenil)metanamina [Fórmula 16]
Dissolveu-se 3-cianofenol (12,4 q) em N,N-dimetil-formamida (daqui em diante, referida como DMF; 100 mL) . A solução juntaram-se carbonato de potássio (30,5 q), iodeto de potássio (1,74 g) e (clorometil)ciclopropano (10,2 mL), e a mistura foi agitada a 90°C durante 4 horas. À mistura reaccional juntou-se água (130 mL) e a mistura resultante foi depois extraída com tolueno (130 mL) . A camada orgânica foi lavada com salmoura (100 mL) , seca sobre sulfato de sódio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (daqui em diante, referido como THF; 6 0 mL) . À solução adicionou-se gradualmente gota a gota a 0°C uma solução de hidreto de alumínio e lítio (daqui em diante, referido como LAH) em THF (2,4 M, 68 mL) , e a mistura reaccional foi depois agitada a 45°C durante 4 horas. À mistura reaccional foram gradualmente adicionados a 0°C água (10 mL) , uma solução aquosa de hidróxido de sódio (1,0 M, 10 mL) e água (5,0 mL) . O precipitado resultante foi removido por filtração e lavado com metanol a 10%/THF (400 mL). Depois, o filtrado combinado foi concentrado sob pressão reduzida. Ao resíduo juntou-se água (50 mL) e a mistura resultante foi depois extraída com acetato de etilo (50 mL χ 3). A camada orgânica foi lavada com salmoura (50 mL) , seca sobre sulfato de sódio anidro, e depois concentrada sob 65 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ pressão reduzida para obter o composto em título (18,1 g) como um produto em bruto.
Exemplo de Referência 2 Síntese de (3-ciclobutoxifenil)metanamina [Fórmula 17]
3-Cianofenol (1,25 g) , trifenilfosfina (2,9 g) e ciclobutanol (1,2 mL) foram dissolvidos em THF (15 mL) . À solução foi gradualmente adicionada gota a gota a 0°C uma solução em tolueno de azodicarboxilato de dietilo (daqui em diante, referido como DEAD) (2,2 M, 5,0 mL) , e a mistura foi depois agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo juntou-se depois acetato de etilo (20 mL), e a camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de hidróxido de sódio (1,0 M, 5,0 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo a 40%/hexano). O composto obtido foi dissolvido em THF (5,0 mL) . À solução foi gradualmente adicionada gota a gota a 0°C uma solução de LAH em THF (2,4 M, 5,3 mL) , e a mistura foi agitada a 45°C durante 4 horas. À mistura reaccional foram gradualmente adicionadas a 0°C água (1,0 mL), uma solução aquosa de hidróxido de sódio (1,0 M, 1,0 mL) e água (0,5 mL) . O precipitado resultante foi removido por filtração e lavado com metanol a 10%/THF (40 mL) . Depois, o filtrado combinado foi concentrado sob pressão reduzida. Ao resíduo juntou-se água (5,0 mL) e a mistura resultante foi depois extraída com acetato de etilo (20 mL x 3) . A camada orgânica foi lavada com salmoura (20 mL) , depois seca sobre sulfato de sódio anidro, e concentrada sob pressão reduzida para obter o composto em título (1,25 g) como um produto em bruto. 66 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ
Exemplo de Referência 3 Síntese de cloridrato de (R)-1-(3-(ciclopentiloxi)fenil)- etanamina [Fórmula 18] .O.
3-Hidroxibenzaldeído (12,2 g) foi dissolvido em DMF (120 mL). À solução juntaram-se bromociclopentano (32,8 mL), carbonato de potássio (27,6 g) e iodeto de potássio (1,66 g), e a mistura foi agitada a 120°C durante 3,5 horas. A mistura reaccional foi arrefecida a temperatura ambiente, juntou-se-lhe água (120 mL) e a mistura resultante foi depois extraída com tolueno (120 mL) . A camada orgânica foi lavada com água (120 mL) , uma solução aquosa de hidróxido de sódio (1,0 M, 120 mL) e salmoura (100 mL) , seca sobre sulfato de sódio anidro e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em tolueno (250 mL) . À solução juntaram-se (S)-(-)-2-metil-2-propanossulfinamida (13,3 g) e tetra-isopropóxido de titânio (44,4 mL) e a mistura foi agitada a 70°C durante 6 horas. A mistura reaccional foi arrefecida a temperatura ambiente e juntou-se-lhe então uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (130 mL) . O precipitado resultante foi removido por filtração e lavado com acetato de etilo (200 mL χ 4). O filtrado combinado foi concentrado sob pressão reduzida. Ao resíduo juntou-se salmoura (200 mL) e a mistura resultante foi depois extraída com acetato de etilo (200 mL). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e depois concentrada sob pressão reduzida. Uma alíquota (1,47 g) do resíduo (29,3 g) foi dissolvida em THF (7,5 mL) . À solução juntou-se uma solução de brometo de metilmagnésio em éter dietílico (3,0 M, 3,33 mL) gota a gota a 0°C, e a mistura foi agitada a 0°C durante 4 horas. À mistura reaccional juntou-se uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio (6,0 mL) a 0°C durante 5 minutos, e a mistura resultante foi depois extraída com acetato de etilo (10 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (6,0 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia 67 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ em coluna de sílica gel (acetato de etilo a 40%/hexano) . 0 composto obtido (1,09 g) foi dissolvido em metanol (10 mL) . À solução juntou-se uma solução de ácido clorídrico-dioxano (4,0 M, 1,1 mL) e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida e depois o resíduo foi co-evaporado com tolueno (5,0 mL χ 3) para obter o composto em título (845 mg).
Exemplo de Referência 4
Sintese de cloridrato de (R)-1-(3-((R)-tetra-hidrofuran-3-iloxi)fenil)etanamina [Fórmula 19] .O,
3-Hidroxibenzaldeído (1,3 g), trifenilfosfina (3,6 g) e (S)-(+)-tetra-hidro-3-furanol (1,2 mL) foram dissolvidos em THF (20 mL). À solução foi gradualmente adicionada uma solução de DEAD em tolueno (2,2 M, 6,2 mL) gota a gota a 0°C, e a mistura foi depois agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida e juntou-se acetato de etilo (20 mL) . A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de hidróxido de sódio (1,0 M, 5,0 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo a 50%/hexano). O composto obtido foi dissolvido em tolueno (6,5 mL). À solução juntaram-se (S)-(-)-2-metil-2-propanossulfinamida (330 mg) e tetraisopropóxido de titânio (1,1 mL) e a mistura foi agitada a 75°C durante 6 horas. A mistura reaccional foi arrefecida a temperatura ambiente e depois juntou-se uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (10 mL) . O precipitado resultante foi removido por filtração e lavado com acetato de etilo (20 mL χ 4) . O filtrado combinado foi concentrado sob pressão reduzida. Ao resíduo juntou-se salmoura (30 mL) e a mistura resultante foi depois extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em THF (7,5 68 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ mL) . À solução juntou-se uma solução de brometo de metilmagnésio em éter dietílico (3,0 M, 1,7 mL) gota a gota a 0°C, e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. À mistura reaccional juntou-se uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio (10 mL) a 0°C durante 10 minutos e a mistura resultante foi depois extraída com acetato de etilo (15 mL) . A camada orgânica foi lavada com salmoura (10 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo a 100%). O composto obtido foi dissolvido em metanol (5,0 mL). À solução juntou-se uma solução de ácido clorídrico-dioxano (4,0 M, 470 pL) e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida e depois o resíduo foi co-evaporado com tolueno (4,0 mL χ 3) para obter o composto em título (244 mg).
Exemplo de Referência 5 Síntese de (3-(ciclopropilmetoxi)-4-fluorofenil)metanamina [Fórmula 20]
Dissolveu-se ácido 4-fluoro-3-hidroxibenzóico (15,0 g) em DMF (200 mL). À solução adicionaram-se (clorometil)-ciclopropano (18,0 mL) , carbonato de potássio (29,2 g) e iodeto de potássio (1,6 g) , e a mistura foi agitada a 90°C durante 6 horas. A mistura reaccional foi arrefecida a temperatura ambiente, juntou-se-lhe então água (120 mL) e a mistura resultante foi depois extraída com tolueno (120 mL) . A camada orgânica foi lavada com salmoura (100 mL) , seca sobre sulfato de sódio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em tolueno (65 mL) . À solução juntou-se uma solução de hidreto de diisobutilaluminio em hexano (daqui em diante, referido como DIBAL) (1,0 M, 130 mL) gota a gota a 0°C, e a mistura reaccional foi agitada a 0°C durante 2 horas. À mistura reaccional juntaram-se gradualmente água (10 mL) e uma 69 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ solução aquosa de hidróxido de sódio (1,0 M, 10 mL) . O precipitado resultante foi removido por filtração e lavado com acetato de etilo (100 mL χ 5). Depois, o filtrado combinado foi concentrado sob pressão reduzida. Ao resíduo juntou-se água (100 mL) e a mistura resultante foi depois extraída com acetato de etilo (150 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (50 mL) , seca sobre sulfato de sódio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo a 40%/hexano). O composto obtido foi dissolvido em THF (75 mL). À solução juntaram-se azida de difenilfosforilo (12,9 mL) e 1,8-diazabiciclo[5.4,0]-7- undeceno (daqui em diante, referido como DBU) (9,4 mL) , gota a gota a temperatura ambiente, e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. À mistura reaccional juntou-se salmoura (100 mL) e a camada aquosa foi extraída com acetato de etilo (100 mL χ 2) . A camada orgânica foi lavada com salmoura (100 mL) , depois seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo a 20%/hexano). O composto obtido foi dissolvido em THF (80 mL) . À solução, uma solução de LAH em THF (2,4 M, 40 mL) foi gradualmente adicionada gota a gota a 0°C, e a mistura foi agitada a 0°C durante 1 hora. À mistura reaccional juntaram-se gradualmente água (5,0 mL) e uma solução aquosa de hidróxido de sódio (1,0 M, 5,0 mL), gota a gota a 0°C. O precipitado resultante foi removido por filtração e lavado com metanol a 10%/THF (200 mL) . Depois, o filtrado combinado foi concentrado sob pressão reduzida. Ao resíduo juntou-se salmoura (100 mL) e a mistura resultante foi depois extraída com acetato de etilo (150 mL) . A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o composto em título (10,5 g) como um produto em bruto. 70 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ
Exemplo de Referência 6 Síntese de cloridrato de (R)-1-(3-(ciclopropilmetoxi)-4-fluorofenil)etanamina [Fórmula 21]
Dissolveu-se ácido 4-fluoro-3-hidroxibenzóico (12,0 g) em etanol (200 mL). À solução juntou-se ácido sulfúrico (3,5 mL) e a mistura foi aquecida a refluxo a 105°C durante 4 horas. A mistura reaccional foi arrefecida a temperatura ambiente, e depois concentrada sob pressão reduzida. Ao residuo juntaram-se água (100 mL) e carbonato de sódio (18,0 g) e a camada aquosa foi extraída com acetato de etilo (100 mL x 2). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (100 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi co-evaporado com tolueno (15 mL χ 2), e o resíduo foi depois dissolvido em DMF (100 mL) . À mistura juntaram-se (clorometil)ciclopropano (6,9 mL), carbonato de potássio (19,8 g) e iodeto de potássio (1,2 g) , e a mistura foi agitada a 90°C durante 3,5 horas. A mistura reaccional foi arrefecida a temperatura ambiente, juntou-se-lhe então água (200 mL) e a mistura resultante foi depois extraída com tolueno (100 mL χ 2) . A camada orgânica foi lavada com salmoura (100 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em THF (75 mL) . À mistura juntou-se uma solução de boro-hidreto de lítio em THF (2,0 M, 54 mL) gota a gota a temperatura ambiente, e a mistura foi aquecida a refluxo a 80°C durante 3,5 horas. A mistura reaccional foi arrefecida a temperatura ambiente, juntou-se-lhe então água (200 mL) gota a gota a 0°C, e a mistura resultante foi depois extraída com acetato de etilo (100 mL χ 2). A camada orgânica foi lavada com salmoura (100 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (250 mL). À mistura juntou-se dióxido de manganês (86 g) a temperatura ambiente e a mistura foi aquecida a refluxo a 45°C durante 6 horas. A mistura reaccional foi arrefecida a temperatura ambiente e o 71 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ precipitado foi removido por filtração e lavado com clorofórmio (100 mL x 4). Depois, o filtrado combinado foi concentrado. O resíduo foi dissolvido em tolueno (150 mL) . À solução juntaram-se (S) -(-)-2-metil-2-propanossulfinamida (8,5 g) e tetraisopropóxido de titânio (28,4 mL), e a mistura foi agitada a 75°C durante 6 horas. A mistura reaccional foi arrefecida a temperatura ambiente, e juntou-se-lhe depois uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (150 mL) . O precipitado resultante foi removido por filtração e lavado com acetato de etilo (200 mL χ 6) . O filtrado combinado foi concentrado sob pressão reduzida. Ao residuo juntou-se salmoura (150 mL) e a mistura resultante foi depois extraída com acetato de etilo (200 mL). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em THF (85 mL). À mistura juntou-se uma solução de brometo de metilmagnésio em éter dietílico (3,0 M, 42 mL) gota a gota a 0°C e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. À mistura reaccional juntou-se uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio (100 mL) a 0°C durante 10 minutos, e a mistura resultante foi depois extraída com acetato de etilo (100 mL χ 2) . A camada orgânica foi lavada com salmoura (100 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo a 50%/hexano). O composto obtido foi dissolvido em metanol (70 mL). À solução juntou-se uma solução de ácido clorídrico-dioxano (4,0 M, 13 mL) e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi depois co-evaporado com tolueno (40 mL χ 3) para obter o composto em título (9,09 g).
Exemplo de Referência 7 Síntese de cloridrato de (R)-1-(3-(ciclopropilmetoxi)-4-fluorofenil)-2-metilpropan-1-amina [Fórmula 22]
F 72 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ
Dissolveu-se ácido 4-fluoro-3-hidroxibenzóico (1,2 g) em etanol (20 mL) . À solução juntou-se ácido sulfúrico (350 pL) e a mistura foi aquecida a refluxo a 105°C durante 4 horas. A mistura reaccional foi arrefecida a temperatura ambiente, e depois concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo juntaram-se água (10 mL) e carbonato de sódio (1,8 g) e a camada aquosa foi extraída com acetato de etilo (20 mL χ 2) . A camada orgânica foi lavada com salmoura (20 mL) , seca sobre sulfato de sódio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi co-evaporado com tolueno (4,0 mL χ 2) e o resíduo foi depois dissolvido em DMF (50 mL) . À solução juntaram-se (clorometil)ciclopropano (762 pL) , carbonato de potássio (2,1 g) e iodeto de potássio (133 mg), e a mistura foi agitada a 90°C durante 3,5 horas. A mistura reaccional foi arrefecida a temperatura ambiente, juntou-se-lhe então água (20 mL) e a mistura resultante foi depois extraída com tolueno (20 mL χ 2). A camada orgânica foi lavada com salmoura (20 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em THF (8,0 mL). À mistura juntou-se uma solução de boro-hidreto de lítio em THF (2,0 M, 7,5 mL) gota a gota a temperatura ambiente, e a mistura foi aquecida a refluxo a 75°C durante 3,5 horas. A mistura reaccional foi arrefecida a 0°C, e juntou-se-lhe então água (20 mL) gota a gota à mesma temperatura. A camada aquosa foi extraída com acetato de etilo (20 mL χ 2). A camada orgânica foi lavada com salmoura (20 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (25 mL) . À mistura juntou-se dióxido de manganês (8,6 g) a temperatura ambiente, e a mistura foi aquecida a refluxo a 45°C durante 6 horas. A mistura reaccional foi arrefecida a temperatura ambiente e o precipitado foi depois removido por filtração e lavado com clorofórmio (20 mL χ 4) . Depois, o filtrado combinado foi concentrado. O resíduo foi dissolvido em tolueno (17,5 mL) . À mistura juntaram-se (R)-(-)-2-metil-2-propanossulfinamida (985 mg) e tetraisopropóxido de titânio (3,3 mL) e a mistura foi agitada a 75°C durante 6 horas. A mistura reaccional foi arrefecida a temperatura ambiente, e juntou-se-lhe depois uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (15 mL). 0 precipitado resultante foi removido por filtração e lavado com acetato de etilo (20 mL χ 6) . O filtrado combinado foi 73 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ lavado com salmoura (50 mL) , seco sobre sulfato de magnésio anidro, e depois concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em THF (85 mL) . À mistura juntou-se uma solução de isopropil-lítio em THF (0,7 M, 12 mL) gota a gota a -78°C, e a mistura foi agitada a -78°C durante 45 minutos. À mistura reaccional juntou-se uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio (10 mL) a -78 °C, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etilo (20 mL χ 2). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo a 50%/hexano). O composto obtido foi dissolvido em metanol (7,0 mL) . À solução juntou-se uma solução de ácido clorídrico-dioxano (4,0 M, 470 pL) , e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi depois co-evaporado com tolueno (10 mL χ 3) para obter o composto em título (425 mg).
Exemplo de Referência 8 Síntese de (3-(ciclopropilmetoxi)fenil)(fenil)metanamina [Fórmula 23]
Dissolveu-se 3-hidroxibenzaldeído (2,5 g) em DMF (25 mL) . À solução juntaram-se carbonato de potássio (6,2 g) , iodeto de potássio (350 mg) e (clorometil)ciclopropano (2,1 mL) , e a mistura foi agitada a 90°C durante 4 horas. À mistura reaccional juntou-se água (30 mL) e a mistura resultante foi depois extraída com tolueno (30 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (20 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em THF (3,0 mL) . À mistura juntou-se uma solução de brometo de fenilmagnésio em THF (1,0 M, 22,6 mL) gota a gota a 0°C, e a mistura foi agitada a temperatura 74 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ ambiente durante 2 horas. À mistura reaccional juntou-se uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio (10 mL) a 0°C, e a mistura resultante foi depois extraida com acetato de etilo (50 mL) . A camada orgânica foi lavada com salmoura (30 mL) , seca sobre sulfato de sódio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo a 40%/hexano) . O composto obtido foi dissolvido em clorofórmio (30 mL) . À solução juntou-se azida de sódio (3,5 g) . À mistura reaccional juntou-se ácido trifluoroacético (6,6 mL) gota a gota a 0°C, e a mistura foi depois agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. À mistura reaccional juntou-se água (20 mL) e a mistura resultante foi depois extraída com clorofórmio (20 mL) . A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (20 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo a 20%/hexano) . O composto obtido foi dissolvido em metanol (30 mL) . À solução juntou-se paládio a 10%-carbono (600 mg) e a mistura reaccional foi agitada a temperatura ambiente durante 2 horas sob uma atmosfera de hidrogénio. O precipitado foi removido por filtração através de uma almofada de Celite e lavado com metanol (100 mL). Depois, o filtrado combinado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto em titulo (2,79 g) como um produto em bruto.
Exemplo de Referência 9 Síntese de 1-(3-(ciclopropilmetoxi)fenil)etanamina [Fórmula 24]
Dissolveu-se 3-hidroxibenzaldeído (692 mg) em DMF (25 mL) . À solução juntaram-se carbonato de potássio (1,56 g) , iodeto de potássio (95 mg) e (clorometil)ciclopropano (578 pL) , e a mistura foi agitada a 90°C durante 4 horas. À mistura reaccional juntou-se água (20 mL) e a mistura resultante foi depois extraída com tolueno (20 mL). A camada 75 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ orgânica foi lavada com salmoura (20 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. O residuo foi dissolvido em THF (2,5 mL) . À mistura juntou-se uma solução de brometo de metilmagnésio em THF (1,0 M, 6,5 mL) gota a gota a 0°C, e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. À mistura reaccional juntou-se uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio (10 mL) a 0°C, e a mistura resultante foi depois extraída com acetato de etilo (20 mL x 2) . A camada orgânica foi lavada com salmoura (20 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo a 40%/hexano). 0 composto obtido foi dissolvido em THF (5,0 mL). À solução juntaram-se azida de difenilfosforilo (875 pL) e DBU (592 pL) gota a gota a temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante 1 hora. À mistura reaccional juntou-se salmoura (10 mL) e a mistura resultante foi depois extraída com acetato de etilo (20 mL χ 2) . A camada orgânica foi lavada com salmoura (10 mL) , seca sobre sulfato de sódio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo a 20%/hexano). O composto obtido foi dissolvido em metanol (7,5 mL). À solução juntou-se paládio a 10%-carbono (180 mg) e a mistura reaccional foi agitada a temperatura ambiente durante 2 horas sob uma atmosfera de hidrogénio. O precipitado foi removido por filtração através de uma almofada de Celite e lavado com metanol (100 mL) . Depois, o filtrado combinado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto em título ( 740 mg) como um produto em bruto.
Exemplo de Referência 10 Síntese de (3-(ciclopropilmetiltio))fenilmetanamina [Fórmula 25]
3-(Mercaptofenil)metanol (1,77 g) obtido de acordo com um processo descrito no documento Chemistry Express, 7, 865- 76 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ 868 (1992) foi dissolvido em DMF (7,5 mL). À solução juntaram-se carbonato de potássio (2,0 g) e (bromometil)ciclopropano (1,29 mL) e a mistura foi agitada a 90°C durante 4 horas. À mistura reaccional juntou-se água (20 mL) e a mistura resultante foi depois extraída com tolueno (20 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (20 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em THF (25 mL). À mistura juntaram-se azida de difenilfosforilo (3,5 mL) e DBU (2,7 mL) gota a gota a temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante 1 hora. À mistura reaccional juntou-se salmoura (20 mL) e a mistura resultante foi depois extraída com acetato de etilo (20 mL x 2) . A camada orgânica foi lavada com salmoura (20 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo a 20%/hexano). O composto obtido foi dissolvido em THF (12,5 mL). À solução foi gradualmente adicionada uma solução de LAH em THF (2,4 M, 7,3 mL), gota a gota a temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante 1 hora. À mistura reaccional foram gradualmente adicionadas água (1,0 mL) e uma solução aquosa de hidróxido de sódio (1,0 M, 500 pL) , gota a gota a 0°C. O precipitado resultante foi removido por filtração e lavado com metanol a 10%/THF (100 mL) . O filtrado combinado foi concentrado sob pressão reduzida. Ao resíduo juntou-se água (20 mL) e a mistura resultante foi depois extraída com acetato de etilo (20 mL χ 2) . A camada orgânica foi lavada com salmoura (20 mL) , seca sobre sulfato de sódio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida para obter o composto em título (1,55 g) como um produto em bruto.
Exemplo de Referência 11 Síntese de cloridrato de (R)-1-(3-ciclopropoxifenil)etanamina [Fórmula 26]
3-Ciclopropoxibenzonitrilo (443 mg) obtido de acordo com um processo descrito no documento Tetrahedron Lett., 40, 77 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ 2633-2636 (1999) foi dissolvido em éter dietilico (4,0 mL) e tolueno (10 mL). À solução juntou-se uma solução de DIBAL em hexano (1,0 M, 6,8 mL) gota a gota a -78°C, e a mistura foi agitada a -78°C durante 2 horas. À mistura reaccional juntou-se metanol (2,0 mL) a -78°C, e a mistura foi ainda agitada durante 20 minutos. À mistura reaccional juntou-se ácido clorídrico diluído (1,0 M, 10 mL) a 0°C, e a mistura foi agitada durante 30 minutos. Juntou-se-lhe depois água (20 mL). A camada aquosa foi extraída com acetato de etilo (20 mL x 3). A camada orgânica foi lavada com salmoura (30 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo a 20%/hexano) . O composto obtido foi dissolvido em tolueno (7,5 mL) . À solução juntaram-se (S) -(-)-2-metil-2-propanossulfinamida (267 mg) e tetraisopropóxido de titânio (860 pL), e a mistura foi agitada a 75°C durante 6 horas. A mistura reaccional foi arrefecida a temperatura ambiente, e juntou-se-lhe depois uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (15 mL). O precipitado resultante foi removido por filtração e lavado com acetato de etilo (20 mL χ 6). O filtrado combinado foi lavado com salmoura (50 mL) , seco sobre sulfato de magnésio anidro, e depois concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em THF (3,0 mL) . À mistura juntou-se uma solução de brometo de metilmagnésio em éter dietilico (3,0 M, 1,5 mL) , gota a gota a 0°C, e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. À mistura reaccional juntou-se uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio (10 mL) a 0°C, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etilo (20 mL χ 2). A camada orgânica foi lavada com salmoura (20 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo a 50%/hexano). O composto obtido foi dissolvido em metanol (7,0 mL). À solução juntou-se uma solução de ácido clorídrico-dioxano (4,0 M, 550 pL) e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi depois co-evaporado com tolueno (5,0 mL χ 3) para obter o composto em título (374 mg). 78 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ
Exemplo de Referência 12 Síntese de 3-(3-(ciclopropilmetoxi)fenil)pentan-3-amina [Fórmula 27]
A uma solução de magnésio (280 mg) em THF (2,5 mL) juntou-se iodo (10 mg) a temperatura ambiente. Depois, juntou-se-lhe uma pequena quantidade de uma solução de l-bromo-3-(ciclopropilmetoxi)benzeno (2,27 g) obtida de acordo com um processo descrito no documento Izvestiya akademi Nauk SSSR, Seriya Khimicheskaya, 12, 2752-2755 (1989) em THF (3,5 mL) , e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 10 minutos até a cor de iodo desaparecer. Juntou-se a quantidade remanescente da solução de l-bromo-3-(ciclopropilmetoxi)benzeno em THF, e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 1 hora até o magnésio ter desaparecido. À mistura reaccional juntou-se uma solução de 3-pentanona (1,02 g) em THF (3,0 mL) e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. À mistura reaccional juntou-se uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio (10 ml) a 0°C, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etilo (20 mL x 2). A camada orgânica foi lavada com salmoura (20 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. 0 residuo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo a 30%/hexano). O composto obtido foi dissolvido em clorofórmio (20 mL) . À solução adicionou-se azida de sódio (1,7 g) . À mistura reaccional juntou-se ácido trifluoroacético (3,2 mL) gota a gota a 0°C, e a mistura foi depois agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. À mistura reaccional juntou-se água (20 mL) e a mistura resultante foi depois extraída com clorofórmio (20 mL) . A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (20 mL) , seca sobre sulfato de sódio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo a 10%/hexano). O composto obtido foi dissolvido em metanol (10 79 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ mL) . À solução juntou-se paládio a 10%-carbono (260 mg) e a mistura reaccional foi agitada a temperatura ambiente durante 2 horas sob uma atmosfera de hidrogénio. O precipitado foi removido por filtração através de uma almofada de Celite e lavado com metanol (100 mL). Depois, o filtrado combinado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto em titulo (1,70 g) como um produto em bruto.
Exemplo de Referência 13 Síntese de cloridrato de (R)-1-(3-(1-aminoetil)fenoxi)-2-metilpropan-2-ol [Fórmula 28]
CIH · H2N O"
OH
Dissolveu-se (3-formilfenoxi)acetato de metilo (1,05 g) em tolueno (12 mL) . À solução juntaram-se 1,3-propanodiol (477 pL) e ácido p-toluenossulfónico mono-hidratado (10 mg), e a mistura foi aquecida a refluxo a 125°C durante 18 horas utilizando um dispositivo Dean-Stark. A mistura reaccional foi arrefecida a temperatura ambiente, depois lavada com uma solução aquosa de carbonato de sódio a 5%(10 mL), seca sobre carbonato de potássio, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em THF (4,0 mL). À mistura juntou-se uma solução de brometo de metilmagnésio em éter dietílico (3,0 M, 4,2 mL) gota a gota a 0°C, e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. À mistura reaccional juntou-se uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio (10 mL) a 0°C, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etilo (20 mL χ 2) . A camada orgânica foi lavada com salmoura (20 mL) , seca sobre sulfato de sódio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo a 33%/hexano). O composto obtido foi dissolvido em THF (15 mL) . À solução juntou-se ácido clorídrico concentrado (15 mL) e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 15 minutos. Após ter sido extraida com acetato de etilo (50 mL χ 3), a camada orgânica combinada foi lavada com 80 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (50 mL) e salmoura (50 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em tolueno (7,0 mL). À mistura juntaram-se (S)-(-)-2-metil-2-propanossulfinamida (412 mg) e tetraisopropóxido de titânio (1,3 mL) , e a mistura foi agitada a 75°C durante 6 horas. A mistura reaccional foi arrefecida a temperatura ambiente, e juntou-se-lhe depois uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (15 mL). 0 precipitado resultante foi removido por filtração e lavado com acetato de etilo (20 mL χ 6). 0 filtrado combinado foi lavado com salmoura (50 mL) , seco sobre sulfato de magnésio anidro e depois concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi dissolvido em diclorometano (6,0 mL). À mistura juntaram-se 2,6-lutidina (900 pL) e trifluorometanossulfonato de trimetilsililo (daqui em diante, referido como TMSOTf; 840 pL) , e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi depois purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo a 25%/hexano) . 0 composto obtido foi dissolvido em THF (4,0 mL) . À solução juntou-se uma solução de brometo de metilmagnésio em éter dietílico (3,0 M, 1,4 mL) gota a gota a 0°C, e a mistura foi agitada a 0°C durante 3 horas. À mistura reaccional juntou-se uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio (10 mL) a 0°C, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etilo (20 mL χ 2) . A camada orgânica foi lavada com salmoura (20 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo a 50%/hexano). O composto obtido foi dissolvido em metanol (5,0 mL) . À solução juntou-se uma solução de ácido cloridrico-dioxano (4,0 M, 1,1 mL) , e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi depois co-evaporado com tolueno (5,0 mL χ 3) para obter o composto em título (348 mg). 81 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ
Exemplo de Referência 14 Síntese de (S)-2-(3-(ciclopentiloxi)-4-fluorofenil)-2- (trimetilsililoxi)butan-l-amina [Fórmula 29]
\ OTMS
h2n
Dissolveu-se ácido 4-fluoro-3-hidroxibenzóico (9,88 g) em etanol (165 mL). À solução juntou-se ácido sulfúrico (2,10 mL) e a mistura foi aquecida a refluxo a 90 °C durante 2 horas. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi neutralizado pela adição de água (100 mL) e bicarbonato de sódio (7,0 g), e foi depois extraído com acetato de etilo (100 mL) . A camada orgânica foi lavada com salmoura (100 mL), seca sobre sulfato de magnésio anidro e depois concentrada sob pressão reduzida. 0 composto de éster de etilo obtido (11,2 g) foi dissolvido em DMF (73 mL) . À solução juntaram-se carbonato de potássio (16,8 g) e bromociclopentano (22,8 mL) , e a mistura foi agitada a 125°C durante 3 horas. A mistura reaccional foi arrefecida a temperatura ambiente, juntou-se-lhe depois água (150 mL) , e a mistura resultante foi depois extraída com tolueno (150 mL). A camada orgânica foi lavada com água (150 mL) e salmoura (100 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. 0 3-ciclopentiloxi-4-fluorobenzoato de etilo obtido (16,0 g) foi dissolvido em etanol (20 mL) e água (20 mL) . À mistura adicionou-se uma solução aquosa de hidróxido de sódio (4,0 M, 45,6 mL) , e a mistura foi agitada a 55°C durante 3 horas. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi depois acidificado pela adição de ácido clorídrico (6,0 M, 41 mL) , e foi depois extraído com acetato de etilo (200 mL). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e depois concentrada sob pressão reduzida. O ácido 3-ciclo-pentiloxi-4-fluorobenzóico obtido (13,6 g) foi dissolvido em DMF (150 mL) . À solução juntaram-se cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (daqui em diante, referido como EDC-HC1; 17,4 g) e 1-hidroxibenzotriazole (daqui em 82 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ diante, referido como HOBt; 9, 79 g), e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 5 minutos. À mistura reaccional juntaram-se cloridrato de N,O-dimetil-hidroxilamina (7,07 g) e trietilamina (11,0 mL) , e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 13 horas. À mistura reaccional juntou-se água (200 mL) e a mistura resultante foi depois extraída com tolueno (200 mL) . A camada orgânica foi lavada com água (200 mL) e salmoura (200 mL), seca sobre sulfato de magnésio anidro e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo a 33%/hexano). O composto obtido (16,1 g) foi dissolvido em THF (150 mL) . À solução juntou-se uma solução de brometo de etilmagnésio em THF (1,0 M, 150 mL) gota a gota a 0°C, e a mistura foi agitada a 0°C durante 2,5 horas. Juntou-se depois uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio (100 mL) a 0°C, e a mistura resultante foi depois extraída com acetato de etilo (100 mL) . A camada orgânica foi lavada com salmoura (100 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo a 5%/hexano). O composto obtido (12,9 g) foi co-evaporado com tolueno (30 mL χ 2).
Suspendeu-se brometo de (metil)trifenilfosfónio (25,4 g) em THF (200 mL). À suspensão juntou-se uma solução de sal de sódio de bis(trimetilsilil)amida (daqui em diante, referido como NaHMDS) em THF (1,0 M, 71,0 mL) a 0°C, e a mistura foi agitada a 0°C durante 30 minutos. A mistura reaccional foi arrefecida a -78°C. Juntou-se-lhe uma solução em THF (30 mL) do composto anterior que foi co-evaporado com tolueno, e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 3 horas. À mistura reaccional juntou-se ácido acético (3,0 mL) e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi suspenso em acetato de etilo a 10%/hexano (50 mL). O precipitado foi removido por filtração e depois lavado com acetato de etilo a 10%/hexano (50 mL χ 3). O filtrado combinado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo a 5%/hexano). O composto obtido (12,8 g) foi dissolvido em tert-butanol (230 mL) e água (230 mL) . À solução juntou-se AD-mix α (76,0 g) a 0°C, e a mistura foi agitada vigorosamente a 0°C durante 5 horas. À mistura reaccional juntou-se uma solução aquosa saturada de bissulfito 83 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ de sódio (150 mL) a 0°C para dissolver o precipitado e a mistura resultante foi depois extraída com acetato de etilo (150 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (100 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo a 40%/hexano). Uma alíquota (1,25 g) do composto obtido (14,7 g) foi dissolvida em diclorometano (8,0 mL). À solução juntaram-se trietilamina (975 pL) e cloreto de metanossulfonilo (400 pL) a 0°C, e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos. À mistura reaccional juntou-se uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (10 mL) , e a camada aquosa foi extraída com clorofórmio (20 mL χ 2) . A camada orgânica foi lavada com salmoura (10 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em DMF (7,0 mL). À solução juntou-se azida de sódio (1,33 g) , e a mistura foi agitada a 75°C durante 15 horas. A mistura reaccional foi arrefecida a temperatura ambiente, água (10 mL) foi depois adicionada, e a mistura resultante foi depois extraída com acetato de etilo (20 mL) . A camada orgânica foi lavada com salmoura (10 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e depois concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo a 20%/hexano). O composto obtido foi dissolvido em diclorometano (8,0 mL) . À solução juntaram-se 2,6-lutidina ( 700 pL) e TMSOTf (740 pL) , e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi depois purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo a 15%/hexano). O composto obtido foi dissolvido em metanol (8,0 mL). À solução juntou-se ainda paládio a 10%-carbono (180 mg), e a mistura reaccional foi agitada a temperatura ambiente durante 1 hora sob uma atmosfera de hidrogénio. O precipitado foi removido por filtração através de uma almofada de Celite e lavado com metanol (100 mL). Depois, o filtrado combinado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto em título (983 mg) como um produto em bruto. 84 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ
Exemplo de Referência 15 (3-(ciclopropilmetoxi)-4-fluorofenil)(4-fluorofenil)metanamina [Fórmula 30]
Acido 4-fluoro-3-hidroxibenzóico (2,0 g) foi dissolvido em DMF (15 mL). À solução juntaram-se (clorometil)ciclopropano (2,4 mL), carbonato de potássio (3,9 g) e iodeto de potássio (212 mg), e a mistura foi agitada a 90°C durante 6 horas. A mistura reaccional foi arrefecida a temperatura ambiente, juntou-se-lhe então água (30 mL) e a mistura resultante foi depois extraída com tolueno (30 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (30 mL) , seca sobre sulfato de sódio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em tolueno (10 mL) . À mistura juntou-se uma solução de DIBAL em hexano (1,0 M, 20 mL) gota a gota a 0°C, e a mistura reaccional foi agitada a 0°C durante 2 horas. À mistura reaccional foram gradualmente adicionadas água (1,0 mL) e um solução aquosa de hidróxido de sódio (1,0 M, 1,0 mL) . O precipitado resultante foi removido por filtração e lavado com acetato de etilo (10 mL χ 5) . Depois, o filtrado combinado foi concentrado sob pressão reduzida. Ao resíduo juntou-se água (20 mL) e a mistura resultante foi depois extraída com acetato de etilo (30 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (15 mL) , seca sobre sulfato de sódio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo a 40%/hexano). O composto obtido foi dissolvido em diclorometano (20 mL) . À solução juntou-se dióxido de manganês (8,6 g) a temperatura ambiente, e a mistura foi aquecida a refluxo a 45°C durante 6 horas. A mistura reaccional foi arrefecida a temperatura ambiente, e o precipitado foi removido por filtração e lavado com clorofórmio (20 mL χ 4) . Depois, o filtrado combinado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em 85 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ THF (2,0 mL) . À mistura juntou-se uma solução de 4-fluoro-brometo de fenilmagnésio em THF (1,0 M, 12 mL) gota a gota a 0°C, e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. À mistura reaccional juntou-se uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio (10 mL) a 0°C, e a mistura resultante foi depois extraída com acetato de etilo (15 mL x 2) . A camada orgânica foi lavada com salmoura (20 mL) , seca sobre sulfato de sódio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo a 30%/hexano). O composto obtido foi dissolvido em clorofórmio (10 mL) . À solução juntou-se azida de sódio (1,9 g) . À mistura reaccional juntou-se ácido trifluoroacético (3,6 mL) gota a gota a 0°C, e a mistura foi depois agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. À mistura reaccional juntou-se água (10 mL) e a mistura resultante foi depois extraída com clorofórmio (10 mL) . A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (10 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo a 20%/hexano). O composto obtido foi dissolvido em metanol (30 mL). À solução juntou-se paládio a 10%-carbono (420 mg) e a mistura reaccional foi agitada a temperatura ambiente durante 2 horas sob uma atmosfera de hidrogénio. 0 precipitado foi removido por filtração através de uma almofada de Celite e lavado com metanol (80 mL). Depois, o filtrado combinado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto em título (2,08 g) como um produto em bruto.
Exemplo de Referência 16 2-(3-(ciclopropilmetoxi)-4-fluorofenil)propan-2-amina [Fórmula 31]
Ácido 4-fluoro-3-hidroxibenzóico (660 mg) foi dissolvido em DMF (5,0 mL) . À solução juntaram-se (clorometil)-ciclopropano (800 pL) , carbonato de potássio (1,3 g) e iodeto 86 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ de potássio (71 mg), e a mistura foi agitada a 90°C durante 6 horas. A mistura reaccional foi arrefecida a temperatura ambiente, juntou-se-lhe água (10 mL) e a mistura resultante foi depois extraida com tolueno (10 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (10 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em THF (1,0 mL) . À mistura juntou-se uma solução de brometo de met ilmagnésio em THF (1,0 M, 12 mL) gota a gota a 0°C, e a mistura foi aquecida a refluxo a 85°C durante 2 horas. À mistura reaccional juntou-se uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio (10 mL) a 0°C, e a mistura resultante foi depois extraída com acetato de etilo (10 mL x 2) . A camada orgânica foi lavada com salmoura (10 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo a 20%/hexano). O composto obtido foi dissolvido em clorofórmio (6,0 mL) . À solução juntou-se azida de sódio (830 mg). À mistura juntou-se ácido trifluoroacético (1,3 mL) gota a gota a 0°C, e a mistura foi depois agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. À mistura reaccional juntou-se água (5,0 mL) e a mistura resultante foi depois extraída com clorofórmio (10 mL). A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (10 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo a 20%/hexano). O composto obtido foi dissolvido em metanol (10 mL). À solução juntou-se paládio a 10%-carbono (250 mg) e a mistura reaccional foi agitada a temperatura ambiente durante 2 horas sob uma atmosfera de hidrogénio. O precipitado foi removido por filtração através de uma almofada de Celite e lavado com metanol (80 mL) . Depois, o filtrado combinado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto em título (610 mg) como um produto em bruto. 87 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ
Exemplo de Referência 17 1-(3-(ciclopropilmetoxi)-4-fluorofenil)etanamina [Fórmula 32]
H2N
V Ácido 4-fluoro-3-hidroxibenzóico (558 mg) foi dissolvido em DMF (5,0 mL) . À solução juntaram-se (clorometil)-ciclopropano (666 pL), carbonato de potássio (990 mg) e iodeto de potássio (60 mg), e a mistura foi agitada a 90°C durante 6 horas. A mistura reaccional foi arrefecida a temperatura ambiente, juntou-se-lhe água (10 mL) e a mistura resultante foi depois extraída com tolueno (10 mL) . A camada orgânica foi lavada com salmoura (10 mL) , seca sobre sulfato de sódio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em tolueno (4,0 mL). À mistura juntou-se então uma solução de DIBAL em hexano (1,0 M, 7,6 mL) gota a gota a 0°C, e a mistura reaccional foi agitada a 0°C durante 2 horas. À mistura reaccional juntaram-se gradualmente água (1,0 mL) e uma solução aquosa de hidróxido de sódio (1,0 M, 1,0 mL). 0 precipitado foi removido por filtração e lavado com acetato de etilo (10 mL χ 5). Depois, o filtrado combinado foi concentrado sob pressão reduzida. Ao resíduo juntou-se água (10 mL) e a mistura resultante foi depois extraída com acetato de etilo (15 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (10 mL) , seca sobre sulfato de sódio anidro e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo a 40%/hexano). O resíduo foi dissolvido em diclorometano (10 mL) . À solução juntou-se dióxido de manganês (5,0 g) a temperatura ambiente, e a mistura foi aquecida a refluxo a 45°C durante 6 horas. A mistura reaccional foi arrefecida a temperatura ambiente e o precipitado foi removido por filtração e lavado com clorofórmio (15 mL χ 4) . Depois, o filtrado combinado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em THF (3,0 mL) . À mistura juntou-se uma solução de brometo de metilmagnésio em THF (1,0 M, 1,4 mL) gota a gota a 0°C, e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. À 88 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ mistura reaccional juntou-se uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio (3,0 mL) a 0°C, e a mistura resultante foi depois extraída com acetato de etilo (10 mL χ 2) . A camada orgânica foi lavada com salmoura (10 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. O composto obtido foi dissolvido em THF (5,0 mL) . À mistura juntaram-se azida de difenilfosforilo (650 pL) e DBU (494 pL) gota a gota a temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante 1 hora. À mistura reaccional juntou-se salmoura (10 mL) e a mistura resultante foi depois extraída com acetato de etilo (15 mL χ 2). A camada orgânica foi lavada com salmoura (10 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo a 20%/hexano). O composto obtido foi dissolvido em metanol (5,5 mL) . À solução juntou-se paládio a 10%-carbono (100 mg) e a mistura reaccional foi agitada a temperatura ambiente durante 2 horas sob uma atmosfera de hidrogénio. 0 precipitado foi removido por filtração através de uma almofada de Celite e lavado com metanol (50 mL). Depois, o filtrado combinado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto em título (412 mg) como um produto em bruto.
Exemplos de Referência 18 a 87
As aminas mostradas nas Tabelas seguintes foram sintetizadas de acordo com quaisquer dos processos dos Exemplos de Referência 1 a 9, 11, 12 e 15 a 17. 89 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ [Tabela 1]
Exemplo de Referência Material de partida Amina Processo de produção 18 0 hA^^ocf2chf2 h2N^0.ocf2chf2 8 19 0 hW" Η2Ν^ζ 8 20 by°^v HzN iTY0^7 12 21 0 nWH H2N^^° = 8 22 Λχ 16 23 NC^0H .,-0-¾ 1 24 Λχ \ CIH · H2N^^j^j^0/V\7 6 90 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ [Tabela 2]
Exemplo de Referência Material de partida Amina Processo de produção 25 0 hW" CIH · 3 26 Λχ CIH · H2N 6 27 "*CC H2N 10°^7 15 28 X O £ o 8 29 CIH · 3 30 0 ηΛ0"°η η2ν^0-ο"Χ3 8 31 hXç^oh H2N 10"°"^ 8 32 0 «W 8 91 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ [Tabela 3]
Exemplo de Referência Material de partida Amina Processo de produção 33 0 hW" Άχο 9 34 NC^r°v H2N WV/Ov 1 35 "*CC H2N iCC0^7 17 36 Λχ" CIH · 7 37 Άχ φ CIH · 6 38 Άχ Çs cih · h2n 6 39 HjN T0"°^v 12 40 -Λχ v CIH · 6 92 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ [Tabela 4]
Exemplo de Referência Material de partida Amina Processo de produção 41 0 hW" CIH · 3 42 nWH v CIH · 3 43 / CIH · 11 44 Λχ -xcro 5 45 nc^ç^oh "•"Xr°O 2 46 nc^oh "·ΝΧτ°Ό 2 47 0 nWH ΛΧΌ 4 48 Λχ CIH · 6 93 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ [Tabela 5]
Exemplo de Referência Material de partida Amina Processo de produção 49 H\y°" Φ CIH · 3 50 0 nWH 4 51 Ν^0Η "'XrXF 2 52 0 H^OCF2CHF2 CIH · 3 53 X O X CIH · 4 54 CIH · 3 55 Λχ· CIH · H2N^^|j^j^0^CF3 6 56 nWH CIH · H2NA^j^OCF2CF3 3 94 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ [Tabela 6]
Exemplo de Referência Material de partida Amina Processo de produção 57 0 hW" CIH · H2N^X|j^j^0v^vF 3 58 nWH CIH · H2N^py°^ 3 59 HA^yOH CIH · 3 60 hAç^oh CIH · 3 61 hXç^oh CIH · 4 62 0 CIH · 3 63 0 CIH · H2N^j^^0^^ 4 64 0 nWH CIH · H2N^j^°^% 4 65 0 nWH CIH · 4 95 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ [Tabela 7]
Exemplo de Referência Material de partida Amina Processo de produção 66 0 hW" CIH · 4 67 nWH CIH · 4 68 HA^yOH ' n CIH · 4 69 Λχ CIH · H2N^Q^°CH2CHF2 6 70 CIH · 3 71 0 CIH · 4 72 0 CIH · 4 73 0 nWH CIH H2N^j^0^CF2CF3 3 96 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ [Tabela 8]
Exemplo de Referência Material de partida Amina Processo de produção 74 0 hW" CIH · 4 75 nXo / CIH · H2N^xj'''^ 3 76 -¾ = F CIH · H2N^^j^| 3 77 0 θ' -¾ Ξ 0' CIH · 3 78 0 Cl Ξ Cl CIH · H2N^^^j 3 79 LL X CIH · H2N^^|J^^F 3 80 CIH · 3 81 CIH · H2N^p^Br 3 82 λ! 5 CIH · H2N^jp 5 3 97 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ [Tabela 9]
Exemplo de Referência Material de partida Amina Processo de produção 83 0 Br hA0 Ξ Br CIH · H2N^V^i 3 84 -¾ CIH · 3 85 0 cf3 Ξ ÇF3 CIH · H2N^V^i 3 86 cT T| íT^i 8 87 "V, Άχ 8
Exemplo de Referência 88 Síntese de N-(3-(ciclopropilmetoxi)benzil)-3-(metoximetoxi)-propano-l-sulfonamida [Fórmula 33] MOMO"
0 u ji H 'S-N II O
°^V A (3-(ciclopropilmetoxi)fenil)metanamina (10,0 g) obtida no Exemplo de Referência 1 foi dissolvida em diclorometano (50 mL). À solução juntaram-se trietilamina (11,9 g) e cloreto de 3-cloropropanossulfonilo (10,6 g) a 0°C, e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 12 horas. À mistura reaccional juntou-se água (100 mL) e a mistura 98 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ resultante foi depois extraída com clorofórmio (50 mL). A camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico diluído (1,0 M, 100 mL) e salmoura (100 ml), seca sobre sulfato de sódio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em DMF (100 mL). À mistura juntaram-se acetato de sódio (10,2 g) e iodeto de sódio (18,6 g), e a mistura foi agitada a 80°C durante 8 horas. A mistura reaccional foi arrefecida a temperatura ambiente, juntou-se-lhe então água (100 mL) e a mistura resultante foi depois extraída com acetato de etilo (80 mL χ 2) . A camada orgânica foi lavada com salmoura (100 mL) , seca sobre sulfato de sódio anidro e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo a 50%/hexano). O composto obtido foi dissolvido numa solução de ácido clorídrico 5 a 10%/metanol (100 mL) e a solução foi aquecida a refluxo a 80°C durante 1 hora. A mistura reaccional foi arrefecida a temperatura ambiente e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo a 66%/hexano). O composto obtido foi dissolvido em diclorometano (80 mL). À solução juntaram-se N,N-diisopropil-etilamina (14,1 mL) e éter clorometilmetílico (4,1 mL) , e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. À mistura reaccional juntou-se uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio (50 mL) e a mistura resultante foi depois extraída com clorofórmio (50 mL) . A camada orgânica foi lavada com salmoura (30 mL) , seca sobre sulfato de sódio anidro e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel (25% acetato de etilo/hexano) para obter o composto em título (11,5 g) .
Exemplo de Referência 89 Síntese de (S)-N-(2-(3-(ciclopentiloxi)-4-fluorofenil)-2-(trimetilsililoxi)butil)-3-(metoximetoxi)propano-l-sulfonamida [Fórmula 34]
99 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ A (S)-2-(3-(ciclopentiloxi)-4-fluorofenil)-2-(trimetil-sililoxi)butan-l-amina (983 mg) obtida no Exemplo de Referência 14 foi dissolvida em diclorometano (5,0 mL) . À solução juntaram-se trietilamina (560 pL) e cloreto de 3-cloropropanossulfonilo (380 pL) a 0°C, e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 1,5 horas. À mistura reaccional juntou-se água (10 mL) e a mistura resultante foi depois extraída com clorofórmio (20 mL). A camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico diluído (1,0 M, 10 mL) e salmoura (10 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em DMF (7,0 mL). À mistura juntaram-se acetato de sódio (385 mg) e iodeto de sódio (703 mg) e a mistura foi agitada a 80°C durante 8 horas. A mistura reaccional foi arrefecida a temperatura ambiente, juntou-se então água (10 mL) à mistura reaccional, e a mistura resultante foi depois extraída com acetato de etilo (20 mL χ 2) . A camada orgânica foi lavada com salmoura (100 mL) , seca sobre sulfato de sódio anidro e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo a 20%/hexano). O composto obtido foi dissolvido numa solução de metilamina em metanol (40%, 4,0 mL) , e a solução foi agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida e depois purificada por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo a 40%/hexano). O composto obtido foi dissolvido em diclorometano (5,0 mL). À solução juntaram-se N,N-diisopropil-etilamina (430 pL) e éter clorometilmetílico (110 pL) , e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. À mistura reaccional juntou-se uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio (10 ml) e a mistura resultante foi depois extraída com clorofórmio (20 mL) . A camada orgânica foi lavada com salmoura (10 mL) , seca sobre sulfato de sódio anidro e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo a 20%/hexano) para obter o composto em título (238 mg).
Exemplo de Referência 90 Síntese de (R)-3-(metoximetoxi)-N-(1-(3-(2-metil-2-(trimetil-sililoxi)propoxi)fenil)etil)propano-l-sulfonamida 100 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ [Fórmula 35]
Ο (R)-1-(3-(1-aminoetoxi)fenoxi)-2-metilpropan-2-ol (348 mg) obtido no Exemplo de Referência 13 foi dissolvido em diclorometano (5,0 mL). À solução juntaram-se trietilamina (665 pL) e cloreto de 3-cloropropanossulf onilo (231 pL) a 0°C, e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. À mistura reaccional juntou-se água (10 mL) e a mistura resultante foi depois extraida com clorofórmio (20 mL). A camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico diluído (1,0 M, 10 mL) e salmoura (10 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido numa solução de diclorometano (3,0 mL). À mistura juntaram-se 2,6-lutidina (280 pL) e TMSOTf (275 pL), e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi depois purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo a 20%/hexano). 0 composto obtido foi dissolvido em DMF (5,0 mL). À solução juntaram-se acetato de sódio (195 mg) e iodeto de sódio (354 mg), e a mistura foi agitada a 80°C durante 8 horas. A mistura reaccional foi arrefecida a temperatura ambiente, juntou-se-lhe então água (10 mL) e a mistura resultante foi depois extraída com acetato de etilo (20 mL χ 2) . A camada orgânica foi lavada com salmoura (10 mL) , seca sobre sulfato de sódio anidro e depois concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo a 25%/hexano) . O composto obtido foi dissolvido numa solução de metilamina em metanol (40%, 10 mL) , e a solução foi agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida e depois purificada por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo a 40%/hexano). O composto obtido foi dissolvido em diclorometano (2,5 mL) . À solução adicionaram-se N,N-diisopropiletilamina (270 pL) e éter clorometilmetílico (82 pL) , e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 1,5 horas. À mistura reaccional 101 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ juntou-se uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio (5,0 mL), e a mistura resultante foi depois extraída com clorofórmio (10 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (5,0 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo a 20%/hexano) para obter o composto em titulo (146 mg).
Os compostos mostrados nas Tabelas seguintes foram sintetizados de acordo com o processo do Exemplo de Referência 88, utilizando qualquer amina obtida nos Exemplos de Referência 2 a 12, 15 a 48 e 50 a 87, ou uma amina habitualmente conhecida.
[Tabela 10]
Exemplo de Referência Amina do Exemplo de Referência No. (ou fórmula estrutural de amina conhecida) Produto 91 2 Γη MOMO ^^ S-hL ii — O 0 92 3 ^3» Π ΓΛ 93 4 H po MOMO'ΓΝγ^Λο.''^/ 94 5 h nrF 95 6 h nrF MOMO^^S-N 96 7 MOMO^^S-N 102 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ [Tabela 11]
Exemplo de Referência Amina do Exemplo de Referência No. (ou fórmula estrutural de amina conhecida) Produto 97 8 O H O J V 98 9 99 10 100 11 H A MOMO S-nAAq^ 101 12 0 ^ MOMO^^^^S-N— II O 102 18 o H MOMO/N^S-Nv/LÃ^or ir_ ^ OCF2CHF2 103 19 0 H 103 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ [Tabela 12]
Exemplo de Referência Amina do Exemplo de Referência No. (ou fórmula estrutural de amina conhecida) Produto 104 20 h η MOMO SHSL Jk 105 21 O H MOMO^'^^S-NL /v 0 106 15 O h bV õ r^íl F 107 22 ο MOMO^^^^S-N— II O hep7 \ 108 23 H ΓΛ MOMO/x/NS-N^^k0Ay O 109 24 ^ h nrF momo^^s-ν,ΛΛο^ 110 25 H A momo^^s-nvA^o^_^ 104 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ [Tabela 13]
Exemplo de Referência Amina do Exemplo de Referência No. (ou fórmula estrutural de amina conhecida) Produto 111 26 ^^3 h nrF ΓΛ momct^^s-n Λ7 112 27 h nrF 113 28 o H MOMO^^^^S-N— II 0 114 29 H 115 16 o H MOMO^^^^S-N— II 0 A^ 116 30 0 H 117 31 118 32 momo^^s-n^5^Ao^__7 105 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ [Tabela 14]
Exemplo de Referência Amina do Exemplo de Referência No. (ou fórmula estrutural de amina conhecida) Produto 119 33 h A ΓΛ 120 34 H jA A MOM(T v 0 121 35 H jAfF 122 36 /χ/χί H rAF 123 17 H fYF 124 37 H AfF MOMO S-N. AA„/\ ΰ 0 v F 125 38 0H MOMO^^^S-l\L As. A 6 X °V \"S 126 39 h Ai 106 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ [Tabela 15]
Exemplo de Referência Amina do Exemplo de Referência No. (ou fórmula estrutural de amina conhecida) Produto 127 40 h nrF 128 41 h Γλ MOMCT^^^S—N 6 k 129 42 ^^3 h ΓΛ MOMCT^^S-N Λ7 ° X 130 43 ^^3 H A MOMO s*-* '6 ^ 131 44 h nrF γλ MOMO^^S-N J^0A/ O 132 45 0 133 46 ^^3 H momo^^s-n^^Ao^^ 0 134 47 H 3^9 135 48 /s^íi h nrF o? 107 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ [Tabela 16]
Exemplo de Referência Amina do Exemplo de Referência No. (ou fórmula estrutural de amina conhecida) Produto 136 50 η A Pb MOMCT^— S-N. 137 51 /sysi? Η A f O 138 52 H jA MOMO^^^-Ny^JhOCF2CHF2 139 53 H A 140 54 h n MOMO^^S-Ny*Jh0^CF3 141 55 ^p? h nrF MOMO^^S-Ny^Jh0^CF3 142 56 ΜΟΜΟ^-^ΝγΡ^ΟΟΡ2ΟΡ3 143 57 H fF 144 58 H 108 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ [Tabela 17]
Exemplo de Referência Amina do Exemplo de Referência No. (ou fórmula estrutural de amina conhecida) Produto 145 59 146 60 MOMO S-hL As-A /v/v μ γ ^ 0 r N 0 1 = 147 61 momo^^s-nvA^Ao/^ 148 62 149 63 momo^^s-n^A^XqA^ 150 64 ^^3 H Ξ- momo^^s-nA^AqA^ 151 65 H MOMO v S-N. AÀ xss .F ii bf — 0 — 0 i 152 66 momo^^s-n^A^o^^ 153 67 ^^3\ h j^ji = MOMO v S-N. AÂ Λ/ μ Y ^ 0 v 0 1 109 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ [Tabela 18]
Exemplo de Referência Amina do Exemplo de Referência No. (ou fórmula estrutural de amina conhecida) Produto 154 68 ----------H f 155 69 /s^ii h nrF MOMO^^|-Ny,Jh0^CHF2 156 70 MOMO S-N. As. A. ii Yp — 0 0 1 157 71 MOMO^^S-N^XX0J^\ 158 72 MOM(T ^ S-N. A. A II Y v o v x 0 1 159 73 H A 160 74 MOMO^^S-N^XX0^^^ 161 h2n^^) H MOMO v S-N. AJ1 II v v 0 162 h2nx |X) MOMO S-N— II 0 hO 110 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ [Tabela 19]
Exemplo de Referência Amina do Exemplo de Referência No. (ou fórmula estrutural de amina conhecida) Produto 163 r^íl O H O T r^Tl 164 H2n^Çi o H ο | 165 F ryF MOMO ^ 0 T r^íl ^=r F 166 hnÇ3 o ^ MOMO^^^^S—N \ O i 167 H LOH MOMO S-N. o [Γ 168 h2n^JO H MOMCj — ° O 111 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ [Tabela 20]
Exemplo de Referência Amina do Exemplo de Referência No. (ou fórmula estrutural de amina conhecida) Produto 169 h2n^JO momo^^^ s-n^A^ 0 1 170 75 H MOMO' S—NyV1 6 X 171 76 H MOMO S-N^A^ o T τ 172 77 ^^3 H MOMO S-N^A^A ° τ x 173 78 MOMO S-N^AAJ ° í Cl 174 79 ^^3 η n MOMO^^^S—N^AAj. 175 80 momo^^s-n^A^Ac| 176 81 MOMO^ — S—N. ΑΛ ii bT Br 0 I 177 83 MOMO^^^ S-N^AíA ^ ^ Br 112 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ [Tabela 21]
Exemplo de Referência Amina do Exemplo de Referência No. (ou fórmula estrutural de amina conhecida) Produto 178 82 f MOMO S-Ν^^Λχ ° ^ ) 179 9 hn /=\ ,? MOMO^^^S-N /=\ ° M 180 86 MOMO >5*. ° 181 87 h rr01 MOMO S-N 0 |
Nas Tabelas mostradas anteriormente, a amina utilizada no Exemplo de Referência 165 foi sintetizada de acordo com um processo descrito no documento J. Med. Chem., 44, 3937-3945 (2001). De igual modo, a amina utilizada no Exemplo de Referência 168 foi sintetizada de acordo com um processo descrito no documento Synthesis, 24-26 (1978).
Exemplo de Referência 182
Sintese de 5-(clorometil)-N-(1,2-difeniletil)tiofeno-2-sulfonamida [Fórmula 36]
Uma solução em clorofórmio (30 mL) de 2-(clorometil) 113 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ tiofeno (724 mg) foi adicionada a uma mistura de ácido clorossulfónico (907 pL) e pentacloreto de fósforo (1,14 g) a 0°C, e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos. À mistura reaccional juntou-se gelo (20,0 g), e a mistura resultante foi depois extraída com clorofórmio (20 mL x 3). A camada orgânica foi lavada com salmoura (30 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (12 mL). À mistura juntaram-se trietilamina (880 pL) e 1,2-difeniletanamina (812 pL) a 0°C, e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. À mistura reaccional juntou-se água (10 mL) e a mistura resultante foi depois extraída com clorofórmio (50 mL) . A camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico diluído (1,0 M, 10 mL) e salmoura (10 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo a 50%/hexano) para obter o composto em título (204 mg).
Exemplo de Referência 183 Síntese de N-benzidril-4-(bromometil)benzenossulfonamida [Fórmula 37]
Benzidrilamina (640 pL) foi dissolvida em diclorometano (5,0 mL) . À solução juntaram-se trietilamina (645 pL) e cloreto de 4-(bromometil)benzenossulfonilo (1,0 g) a 0°C, e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. À mistura reaccional juntou-se água (10 mL) e a mistura resultante foi depois extraída com clorofórmio (30 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (15 mL) , seca sobre sulfato de sódio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo a 40%/hexano) para obter o composto em título (753 mg). 114 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ
Exemplo de Referência 184 Síntese de (R)-4-(bromometil)-N-(1-(3-(ciclopropilmetoxi)-4-fluorofenil)propil)benzenossulfonamida [Fórmula 38]
O
Br 0 composto em título (216 mg) foi obtido de acordo com o processo do Exemplo de Referência 183 a partir do cloridrato de (R) -1-(3-(ciclopropilmetoxi)-4-fluorofenil)propan-l-amina (171 mg) obtida no Exemplo de Referência 24 e cloreto de 4-(bromometil)benzenossulfonilo (204 mg).
Exemplo de Referência 185 Síntese de (R)-N-(1-(3-(ciclopropilmetoxi)-4-fluorofenil)-etil)-3-hidroxi-N-(metoximetil)propano-l-sulfonamida [Fórmula 39]
O cloridrato de (R)-1-(3-(ciclopropilmetoxi)-4-fluorofenil ) etanamina (1,20 g) obtido no Exemplo de Referência 6 foi dissolvido em diclorometano (7,5 mL). À solução juntaram-se trietilamina (1,6 mL) e cloreto de 3-cloropropanossulfonilo (550 pL) a 0°C, e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. À mistura reaccional juntou-se água (10 mL) e a mistura resultante foi depois extraída com clorofórmio (30 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (15 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo a 40%/hexano). O composto obtido foi dissolvido em diclorometano (7,0 mL) . À solução juntaram-se N,N-diisopropiletilamina (5,0 mL) e éter clorometilmetilico (1,5 mL) , e a mistura foi agitada a 40°C durante 6 horas. À mistura reaccional juntou- 115 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ se uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio (10 mL) e a mistura resultante foi depois extraida com clorofórmio (20 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (10 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo a 20%/hexano). 0 composto obtido foi dissolvido em DMF (8,0 mL) . À solução juntaram-se acetato de sódio (887 mg) e iodeto de sódio (1,62 g), e a mistura foi agitada a 80°C durante 8 horas. A mistura reaccional foi arrefecida a temperatura ambiente, juntou-se-lhe água (20 mL) e a mistura resultante foi depois extraida com acetato de etilo (20 mL χ 2) . A camada orgânica foi lavada com salmoura (20 mL) , seca sobre sulfato de sódio anidro e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo a 50%/hexano). O composto obtido foi dissolvido numa solução de metilamina em metanol (40%, 7,0 mL), e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida e depois purificada por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo a 66%/hexano) para obter o composto em título (932 mg).
Exemplo de Referência 186 Síntese de (R,E)-N-(1-(3-(ciclopropilmetoxi)-4-fluorofenil)-etil)-5-hidroxi-N-(metoximetil)pent-3-eno-l-sulfonamida [Fórmula 40]
A (R)-N-(1-(3-(ciclopropilmetoxi)-4-fluorofenil)etil)-3-hidroxi-N-(metoximetil)propano-l-sulfonamida (844 mg) obtida no Exemplo de Referência 185 foi dissolvida em diclorometano (10 mL). À solução juntou-se um reagente de Dess-Martin (1,4 g) e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 1,5 horas. À mistura reaccional juntaram-se uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (20 mL) e uma solução aquosa saturada de tiossulfato de sódio (20 mL) , e a camada aquosa foi extraída com acetato de etilo (30 mL χ 2) . A camada 116 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ orgânica foi lavada com salmoura (15 mL) , seca sobre sulfato de sódio anidro e depois concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi co-evaporado com tolueno (15 mL x 2), e o resíduo foi depois dissolvido em THF (2,5 mL).
Juntou-se fosfonoacetato de trietilo (695 pL) a uma suspensão de hidreto de sódio (55%, 150 mg) em THF (5,0 mL) a 0°C, e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 15 minutos. À mistura reaccional juntou-se uma solução em THF a 0°C do composto anterior que foi co-evaporado com tolueno, e a mistura foi aquecida a refluxo a 70°C durante 1 hora. A mistura reaccional foi arrefecida a temperatura ambiente, juntou-se-lhe uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio (10 mL) e a mistura resultante foi depois extraída com acetato de etilo (20 mL χ 2) . A camada orgânica foi lavada com salmoura (10 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo a 33%/hexano) . O composto obtido foi dissolvido em THF (8,0 mL). À solução adicionou-se uma solução de DIBAL em THF (1,0 M, 4,0 mL) a -78°C, e a mistura foi agitada a -78°C durante 1 hora. À mistura reaccional juntou-se água (10 mL) e a mistura resultante foi depois extraída com acetato de etilo (20 mL χ 3) . A camada orgânica foi lavada com salmoura (10 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo a 50%/hexano) para obter o composto em título (330 mg).
Exemplo de Referência 187 Síntese de (R)-N-(1-(3-(ciclopropilmetoxi)-4-fluorofenil)-etil)-5-hidroxi-N-(metoximetil)pentano-l-sulfonamida [Fórmula 41]
A (R,E)-N-(1-(3-(ciclopropilmetoxi)-4-fluorofenil)etil)-5-hidroxi-N-(metoximetil)pent-3-eno-l-sulfonamida (296 mg) obtida no Exemplo de Referência 186 foi dissolvida em acetato de etilo (5,0 mL). À solução juntou-se paládio a 10%-carbono 117 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ (170 mg) e a mistura reaccional foi agitada a temperatura ambiente durante 2 horas sob uma atmosfera de hidrogénio. O precipitado foi removido por filtração através de uma almofada de Celite e lavado com acetato de etilo (100 mL) . Depois, o filtrado combinado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto em título (208 mg) como um produto em bruto.
Exemplo de Referência 188 Síntese de 2-(3-(ciclopentiloxi)-4-fluorofenil)-2-(trimetil-sililoxi)butil(3-hidroxipropilsulfonil)carbamato de (S)-tert-butilo [Fórmula 42]
A (S)-2-(3-(ciclopentiloxi)-4-fluorofenil)-2-(trimetil-sililoxi)butan-l-amina (983 mg) obtida no Exemplo de Referência 14 foi dissolvida em diclorometano (5,0 mL) . À solução juntaram-se trietilamina (560 pL) e cloreto de 3-cloropropanossulfonilo (380 pL) a 0°C, e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 1,5 horas. À mistura reaccional juntou-se água (10 mL), e a mistura resultante foi depois extraída com clorofórmio (20 mL). A camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico diluído (1,0 M, 10 mL) e salmoura (10 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em DMF (7,0 mL). À mistura adicionaram-se acetato de sódio (385 mg) e iodeto de sódio (703 mg), e a mistura foi agitada a 80°C durante 8 horas. A mistura reaccional foi arrefecida a temperatura ambiente, juntou-se-lhe então água (10 mL) e a mistura resultante foi depois extraída com acetato de etilo (20 mL x 2) . A camada orgânica foi lavada com salmoura (15 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (50% acetato de etilo/hexano). O composto obtido foi dissolvido em diclorometano (5,0 mL). À solução juntaram-se N,N-dimetil- 118 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ amino-4-piridina (daqui em diante, referida como DMAP; 21 mg) e dicarbonato de di-tert-butilo (daqui em diante, referido como B0C2O; 36 7 mg) a temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante 3 horas. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo a 25%/hexano). 0 composto obtido foi dissolvido numa solução de metilamina em metanol (40%, 5,0 mL), e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi depois purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo a 50%/hexano) para obter o composto em título (309 mg) .
Exemplos de Referência 189 a 214
Os compostos mostrados nas Tabelas seguintes foram sintetizados de acordo com qualquer processo dos Exemplos de Referência 185 a 188 utilizando qualquer amina dos Exemplos de Referência 1, 3, 8, 24, 25, 29, 37, 49, 62, 75, 76, 78, 79 e 82 a 85 ou uma amina disponível comercialmente. 119 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ [Tabela 22]
Exemplo de Referência Amina do Exemplo de Referência No. (ou fórmula estrutural de amina disponível comercialmente) Produto Processo de produção 189 29 ^ Am MOM [1 H0^AN 185 190 1 A? MOM \ ll 187 191 3 MOM fí?^\\ f~\ 0Ay 185 192 3 mom ji | \ 186 193 3 mom r\ ho/WNs_n 187 194 62 Ho^rr^°^F 185 195 25 A mom fy Η0^|-Νγ\Λο^ 185 196 25 Λ mom \ y 187 197 25 Am mom \ y ho^v^|-nAAo^ 186 120 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ [Tabela 23]
Exemplo de Referência Amina do Exemplo de Referência No. (ou fórmula estrutural de amina disponível comercialmente) Produto Processo de produção 198 O MOM 0 T r^íl 185 199 8 0 ^ π MOM 185 121 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ [Tabela 24]
Exemplo de Referência Mina do Exemplo de Referência No. (ou fórmula estrutural de amina disponível comercialmente) Produto Processo de produção 200 1 MOM \ || 186 201 49 O rííí^Ti /v. ___u MOM F 185 202 24 MOM 185 203 37 0 r^VF MOM 1 Η0^Γτ^ο^ F 185 204 h2n^J0 Boc 188 205 75 boc 0 k 188 206 76 Boc 188 207 78 Boc Π ° ^ Cl 188 122 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ [Tabela 25]
Exemplo de Referência Amina do Exemplo de Referência No. (ou fórmula estrutural de amina disponível comercialmente) Produto Processo de produção 208 79 ^ _ í? Boc f^i1 Ho^^s-N^bptF 188 209 82 Boc ) 188 210 83 Boc HO^^^^S-N γΛϋ ^ ^ Br 188 211 84 Boc 188 212 85 Boc ΗΟ^^Β-Ν^γ!1 0 ' CF3 188 213 h2n^JO Boc 0 Ξ 188 214 0 D ^\l| Boc HO S-Ν^Λ^ 0 \_J 188
Exemplo de Referência 215 Síntese de 4-(aminometil)-N-(3-(ciclopropilmetoxi)benzil)-piperidina-l-sulfonamida [Fórmula 43]
A (3-(ciclopropilmetoxi)fenil)metanamina (817 mg) obtida 123 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ no Exemplo de Referência 1 foi dissolvida em diclorometano (4,0 mL) . À solução foi gradualmente adicionado ácido cloro-sulfónico (100 pL) a 0°C, e a mistura foi agitada a 0°C durante 30 minutos e a temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi depois co-evaporado com tolueno (5,0 mL χ 3). O resíduo foi dissolvido em tolueno (4,0 mL). À mistura juntou-se pentacloreto de fósforo (312 mg) e a mistura foi agitada a 70°C durante 1,5 horas. O precipitado foi removido por filtração e lavado com tolueno (5,0 mL χ 3) . Depois, o filtrado combinado foi concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi dissolvido em THF (2,0 mL). A mistura foi adicionada a uma solução em THF (8,0 mL) de 4-((tert-butildimetilsililoxi)metil)piperidina (344 mg) obtida de acordo com um processo descrito no documento J. Org. Chem., 71, 9045-9050 (2006) e trietilamina (280 pL), e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 20 horas. À mistura reaccional juntou-se água (5,0 mL) e a mistura resultante foi depois extraída com acetato de etilo (15 mL) . A camada orgânica foi lavada com salmoura (5,0 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo a 10%/hexano). O sólido amarelo obtido (212 mg) foi dissolvido em THF (2,0 mL) . À solução juntou-se uma solução de fluoreto de tetrabutilamónio (daqui em diante, referida como TBAF) em THF (1,0 M, 700 pL) , e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos e a 50°C durante 1 hora. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi depois purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo a 60%/hexano). O óleo amarelo pálido obtido (122 mg) foi dissolvido em diclorometano (1,0 mL) . À solução juntaram-se trietilamina (58 pL) e cloreto de metanossulfonilo (29 pL), e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos. À mistura reaccional juntou-se água (5,0 mL) e a mistura resultante foi depois extraída com acetato de etilo (5,0 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (3,0 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em DMF (2,0 mL). À solução juntou-se azida de sódio (67 mg) e a mistura foi agitada a 50°C durante 14 horas. À mistura reaccional juntou-se água (5,0 mL) e a mistura resultante foi depois extraída 124 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ com acetato de etilo (10 mL). A camada orgânica foi lavada com água (5,0 mL) e salmoura (3,0 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo a 20%/hexano). O óleo incolor obtido (106 mg) foi dissolvido em THF (2,5 mL). À solução juntaram-se água (500 pL) e trifenilfosfina suportada por polímero (2,3 mmol/g, 365 mg) , e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos e a 50 °C durante 1 hora. A resina foi removida por filtração e lavada com THF (5,0 mL χ 4). Depois, o filtrado combinado foi concentrado. O resíduo foi co-evaporado com etanol (3,0 mL χ 3) e tolueno (3,0 mL χ 3) para obter o composto em título (101 mg) como um produto em bruto.
Exemplo de Referência 216 Síntese de 4-(aminometil)-N-benzilpiperidina-l-sulfonamida [Fórmula 44]
O composto em título foi obtido de acordo com o processo do Exemplo de Referência 215, a partir de benzilamina disponível comercialmente.
Exemplo de Referência 217 Síntese de (R)-1-(3-bromopropilsulfonil)-2-((tert-butil-dimetilsililoxi)difenilmetil)pirrolidina [Fórmula 45]
(R)-Difenil(pirrolidin-2-il)metanol (945 mg) e trietilamina (543 pL) foram dissolvidos em éter dietílico (40 mL) . À solução juntou-se cloreto de 3-cloropropanossulfonilo 125 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ (454 μΐι) a 0°C, e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 3 horas. À mistura reaccional juntou-se água (20 mL) e a mistura resultante foi depois extraída com acetato de etilo (30 mL) . A camada orgânica foi lavada com salmoura (20 mL), seca sobre sulfato de magnésio anidro e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (30 mL) . À mistura juntaram-se 2,6-lutidina (1,05 mL) e trifluorometanossulfonato de tert-butildimetilsililo (1,72 mL) , e a mistura foi aquecida a refluxo a 55°C durante 10 horas. A mistura reaccional foi arrefecida a temperatura ambiente, juntou-se-lhe então uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio (20 mL) , e a mistura resultante foi depois repartida. A camada orgânica foi lavada com água (20 mL) e salmoura (20 mL) , seca sobre sulfato de magnésio anidro e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo a 17%/hexano). O composto obtido foi dissolvido em 3-pentanona (50 mL) . À solução juntou-se brometo de lítio (1,89 g) e a mistura foi aquecida a refluxo a 120°C durante 3 horas. A mistura reaccional foi arrefecida a temperatura ambiente, juntou-se-lhe então água (20 mL) e a mistura resultante foi depois extraída com acetato de etilo (20 mL). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e depois concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo obtido foi reagido novamente com brometo de lítio sob as mesmas condições anteriores, e o resíduo obtido foi co-evaporado com tolueno (5,0 mL χ 3) para obter o composto em título (1,2 g) como um óleo amarelo pálido.
Exemplo de Referência 218 Síntese de (R)-1-(3-bromopropilsulfonil)-2-((tert-butil-dimetilsililoxi)bis(4-fluorofenil)metil)pirrolidina [Fórmula 46]
126 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ Ο composto em título (930 mg) foi obtido como um óleo amarelo pálido de acordo com o processo do Exemplo de Referência 217 a partir de (R)-bis(4-fluorofenil)(pirrolidin-2-il)metanol (1,0 g) obtido de acordo com um processo descrito no documento Tetrahedron Asymmetry, 14 (1), 95-100 (2003) .
Exemplo de Referência 219 Síntese de (R)-1-(3-bromopropilsulfonil)-2-((tert-butil-dimetilsililoxi)bis(3—fluorofenil)metil)pirrolidina [Fórmula 47]
F
O composto em título (910 mg) foi obtido como um óleo amarelo pálido de acordo com o processo do Exemplo de Referência 217 a partir de (R)-bis(3—fluorofenil)(pirrolidin-2-il)metanol (1,0 g) obtido de acordo com um processo descrito no documento Tetrahedron Asymmetry, 14 (1), 95-100 (2003) .
Exemplo de Referência 220 Síntese de N-metil-1-(1-fenilciclopropil)metanamina [Fórmula 48]
Ácido 1-fenilciclopropanocarboxílico (2,95 g) foi dissolvido em DMF (120 mL) . À solução juntaram-se EDOHC1 (5,2 g) , HOBt (3,2 g) e uma solução de metilamina em metanol (40%, 1,94 mL), e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 5 horas. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por 127 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo a 50%/hexano). Uma alíquota (1,1 g) do composto de amida obtido (2,9 g) foi dissolvida em THF (60 mL) . À solução juntou-se uma solução de LAH em THF (2,4 M, 7,9 mL) gota a gota a 0°C, e a mistura foi aquecida a refluxo a 80°C durante 12 horas. À mistura reaccional foi gradualmente adicionada água (4,0 mL) gota a gota a 0°C. O precipitado foi removido por filtração e lavado com THF (60 mL) . Depois, o filtrado combinado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto em título (1,0 g) como um óleo incolor.
Exemplo de Referência 221 Síntese de 3-bromo-N-metil-N-((1-fenilciclopropil)metil)- propano-l-sulfonamida [Fórmula 49]
A N-metil-1-(1-fenilciclopropil)metanamina (1,0 g) obtida no Exemplo de Referência 220 foi dissolvida em éter dietílico (40 mL). À solução juntaram-se trietilamina (887 pL) e cloreto de 3-cloropropanossulfonilo (703 pL) a 0°C, e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 3 horas. À mistura reaccional juntou-se água (10 mL) e a mistura resultante foi depois repartida. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo a 33%/hexano). O composto obtido foi dissolvido em 3-pentanona (100 mL). À solução juntou-se brometo de lítio (4,27 g) e a mistura foi aquecida a refluxo a 120°C durante 3 horas. A mistura reaccional foi arrefecida a temperatura ambiente, juntou-se-lhe água (50 mL) e a mistura resultante foi depois extraída com acetato de etilo (50 mL) . A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi reagido de novo com brometo de lítio sob as mesmas condições anteriores, e o resíduo obtido foi co-evaporado com tolueno (20 mL χ 3) para obter o composto em título (1,69 g) como um óleo incolor. 128 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ
Exemplo de Referência 222 Síntese de 2-(3-(ciclopropilmetoxi)fenil)-N-metiletanamina [Fórmula 50]
3-(2-Hidroxietil)fenol (2,5 g) foi dissolvido em DMF (18 mL). À solução juntaram-se carbonato de potássio (5,0 g), iodeto de sódio (271 mg) e (clorometil)ciclopropano (1,75 mL) , e a mistura foi agitada a 80°C durante 5 horas. A mistura reaccional foi arrefecida a temperatura ambiente, juntou-se-lhe água (40 mL), e a mistura resultante foi depois extraída com acetato de etilo (40 mL). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo a 17%/hexano). Uma alíquota (500 mg) do composto de monoálcool obtido (2,6 g) foi dissolvido em diclorometano (10 mL) . À solução juntaram-se trietilamina (540 pL) e cloreto de metanossulfonilo (242 pL) , e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos. À mistura reaccional juntou-se uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (10 mL), e a mistura resultante foi repartida. A camada orgânica foi lavada com água (10 mL) e salmoura (10 mL) , seca sobre sulfato de magnésio anidro e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em THF (6,0 mL) . À solução juntou-se uma solução aquosa de metilamina (40%, 6,0 mL) , e a mistura foi agitada a 60°C durante 4 horas num tubo selado. A mistura reaccional foi arrefecida a temperatura ambiente e depois concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo juntou-se uma solução aquosa de hidróxido de sódio (1,0 M, 10 mL), e a mistura resultante foi depois extraída com éter dietílico (20 mL) . A camada orgânica foi extraída com ácido clorídrico diluído (1,0 M, 20 mL), e a camada aquosa foi tornada básica através da adição de uma solução aquosa de hidróxido de sódio (4,0 M, 20 mL) , e foi depois extraída com éter dietílico (20 mL). A camada orgânica foi seca sobre carbonato de potássio e concentrada sob pressão reduzida para obter o composto em titulo (310 mg) como um óleo incolor. 129 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ
Exemplo de Referência 223 Síntese de 3-bromo-N-(3-(ciclopropilmetoxi)fenetil)-N-metil-propano-l-sulfonamida [Fórmula 51]
A 2-(3-(ciclopropilmetoxi)fenil)-N-metiletanamina (140 mg) obtida no Exemplo de Referência 222 foi dissolvida em éter dietílico (3,0 mL) . À solução juntaram-se trietilamina (170 pL) e cloreto de 3-cloropropanossulf onilo (108 pL) a 0°C, e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 3 horas. À mistura reaccional juntou-se água (10 mL) e a mistura resultante foi repartida. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo a 33%/hexano). O composto obtido foi dissolvido em 3-pentanona (13 mL) . À solução juntou-se brometo de lítio (560 mg) e a mistura foi aquecida a refluxo a 120°C durante 3 horas. A mistura reaccional foi arrefecida a temperatura ambiente, juntou-se-lhe água (10 mL) e a mistura resultante foi depois extraída com acetato de etilo (10 mL) . A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi reagido de novo com brometo de litio sob as mesmas condições anteriores e o resíduo obtido foi co-evaporado com tolueno (10 mL χ 3) para obter o composto em título (249 mg) como um óleo incolor.
Exemplo de Referência 224 Síntese de 4-(metoximetoxi)-2-metilbutan-2-ilcarbamato de benzilo [Fórmula 52]
CbzHNj ΌΜΟΜ 130 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ 3-amino-3-metilbutanoato de etilo (480 mg) obtido de acordo com um processo descrito no documento J. Med. Chem., 34, 633-642 (1991) foi dissolvido em THF (3,0 mL). A solução foi gradualmente adicionado a uma solução de LAH em THF (2,4 M, 2, 1 mL) a temperatura ambiente, e a mistura foi agitada a 45°C durante 16 horas. A mistura reaccional foi arrefecida a temperatura ambiente, e juntou-se depois água (1,5 mL) gota a gota a 0°C. O precipitado resultante foi removido por filtração e lavado com metanol (20 mL) e THF (20 mL). Depois, o filtrado combinado foi concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo obtido foi dissolvido em metanol (10 mL) . À mistura juntou-se pirocarbonato de dibenzilo (1,2 mL) e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 14 horas. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi depois purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo a 40%/hexano) . O óleo incolor obtido (486 mg) foi dissolvido em diclorometano (4,0 mL). À solução juntaram-se N,N-diisopropiletilamina (3,5 mL) e éter clorometilmetílico (789 pL) , e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 14 horas. À mistura reaccional juntou-se uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio (10 mL) , e a mistura resultante foi depois extraída com acetato de etilo (15 mL) . A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio (10 mL χ 3) e salmoura (10 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo a 20%/hexano) para obter o composto em título (529 mg) como um óleo incolor. Neste contexto, o grupo benziloxicarbonilo é indicado como Cbz.
Exemplo de Referência 225 Síntese de 5-(metoximetoxi)-2-metilpentan-2-ilcarbamato de benzilo [Fórmula 53]
CbzHr
OMOM O composto em título (1,24 g) foi obtido como um óleo amarelo pálido de acordo com o processo do Exemplo de 131 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ
Referência 224 a partir de 4-hidroxi-l,1-dimetilbutilamina (527 mg) obtida de acordo com um processo descrito no documento J. Am. Chem. Soc., 77, 1079-1083 (1955).
Exemplo de Referência 226 Síntese de 5-((2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l(2H)-il)-metoxi)-2-metilpentan-2-ilcarbamato de benzilo [Fórmula 54]
O
0 5-(metoximetoxi)-2-metilpentan-2-ilcarbamato de benzilo (369 mg) obtido no Exemplo de Referência 225 foi dissolvido em diclorometano (1,0 mL) . À solução foi gradualmente adicionada a 0°C uma solução de tricloreto de boro (daqui em diante, referida como BC13) em diclorometano (1,0 M, 330 pL) , e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi depois dissolvido em 1,2-dicloro-etano (daqui em diante, referido como DCE). À mistura juntaram-se 2, 4-bis(trimetilsililoxi)pirimidina (256 mg) obtida de acordo com um processo descrito no documento Nucleosides & Nucleotides, 4, 565-585 (1985) e iodo (10 mg), e a mistura foi aquecida a refluxo a 93°C durante 1,5 horas. A mistura reaccional foi arrefecida a temperatura ambiente, juntou-se-lhe uma solução aquosa saturada de bissulfito de sódio (10 mL) e a mistura resultante foi depois extraída com acetato de etilo (30 mL) . A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatograf ia em coluna de sílica gel (5% metanol/clorofórmio) e cromatografia em coluna Cis de fase inversa (metanol a 50%/água) para obter o composto em título (206 mg) como uma goma incolor. 132 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ
Exemplo de Referência 227 Síntese de N-(4-(metoximetoxi)-2-metilbutan-2-il)benzeno-sulfonamida [Fórmula 55]
0 4-(metoximetoxi)-2-metilbutan-2-ilcarbamato de benzilo (525 mg) obtido no Exemplo de Referência 224 foi dissolvido em metanol (10 mL) . À solução juntou-se paládio a 5%-carbono (400 mg) e a mistura reaccional foi agitada a temperatura ambiente durante 1 hora sob uma atmosfera de hidrogénio. O precipitado foi removido por filtração através de uma almofada de Celite e lavado com metanol (30 mL) . Depois, o filtrado combinado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (5,0 mL) . À mistura juntaram-se trietilamina (520 pL) e cloreto de benzeno-sulfonilo (360 pL), e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 15 horas. À mistura reaccional juntou-se água (10 mL) e a mistura resultante foi depois extraída com acetato de etilo (10 mL) . A camada orgânica foi lavada com salmoura (10 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo a 30%/hexano) para obter o composto em título (285 mg) como um óleo incolor.
Exemplo de Referência 228 Síntese de N-(5-(metoximetoxi)-2-metilpentan-2-il)benzeno-sulfonamida [Fórmula 56]
O composto em titulo (197 mg) foi obtido como um óleo incolor de acordo com o processo do Exemplo de Referência 227 a partir do 5-(metoximetoxi)-2-metilpentan-2-ilcarbamato de benzilo (369 mg) obtido no Exemplo de Referência 225. 133 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ
Exemplo de Referência 229 Síntese de 3-(ciclopropilmetoxi)-N-(5-(metoximetoxi)-2-metil-pentan-2-il)benzenossulfonamida [Fórmula 57]
O
0 5-(metoximetoxi)-2-metilpentan-2-ilcarbamato de benzilo (242 mg) obtido no Exemplo de Referência 225 foi dissolvido em metanol (5,0 mL) . À solução juntou-se paládio a 10%-carbono (250 mg) e a mistura reaccional foi agitada a temperatura ambiente durante 1 hora sob uma atmosfera de hidrogénio. O precipitado foi removido por filtração através de uma almofada de Celite e lavado com metanol (20 mL) . Depois, o filtrado combinado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (3,0 mL). À solução juntaram-se trietilamina (170 pL) e cloreto de 3-benzoíloxibenzenossulfonilo (297 mg) obtido de acordo com um processo descrito no documento J. Pesticide. Chem., 13, 107-115 (1988), e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. À mistura reaccional juntou-se água (7,0 mL) e a mistura resultante foi depois extraída com acetato de etilo (10 mL) . A camada orgânica foi lavada com salmoura (10 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo a 30%/hexano). O óleo incolor obtido (165 mg) foi dissolvido numa solução de metilamina em metanol (40%, 3,0 mL) , e a solução foi agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi depois dissolvido em DMF (3,0 mL). À solução juntaram-se carbonato de potássio (102 mg), iodeto de potássio (6,0 mg) e (clorometil) ciclopropano (34 pL) , e a mistura foi agitada a 90°C durante 14 horas. A mistura reaccional foi arrefecida a temperatura ambiente, juntou-se-lhe então água (10 mL) e a mistura resultante foi depois extraída com acetato de etilo (15 mL). A camada orgânica foi 134 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ lavada com água (10 mL) e salmoura (10 mL) , seca sobre sulfato de sódio anidro e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo a 30%/hexano) para obter o composto em título (124 mg) como um óleo incolor.
Exemplo de Referência 230 Síntese de 3-(2,2-difluoroetoxi)-N-(5-(metoximetoxi)-2-metil-pentan-2-il)benzenossulfonamida [Fórmula 58]
O composto em título (367 mg) foi obtido como uma goma amarelo pálido de acordo com o processo do Exemplo de Referência 229 a partir do 5-(metoximetoxi)-2-metilpentan-2-ilcarbamato de benzilo (628 mg) obtido no Exemplo de Referência 225.
Exemplo de Referência 231 Síntese de 3-(ciclopentiloxi)-N-(5-(metoximetoxi)-2-metil-pentan-2-il)benzenossulfonamida [Fórmula 59]
O composto em título (3 79 mg) foi obtido como uma goma amarelo pálido de acordo com o processo do Exemplo de Referência 229 a partir do 5-(metoximetoxi)-2-metilpentan-2-ilcarbamato de benzilo (628 mg) obtido no Exemplo de Referência 225. 135 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ
Exemplo de Referência 232 Síntese de (Z)-N-(5-(metoximetoxi)-2-metilpentan-2-il)-3-(prop-l-enil)benzenossulfonamida [Fórmula 60]
O 5-(metoximetoxi)-2-metilpentan-2-ilcarbamato de benzilo (3,24 g) obtido no Exemplo de Referência 225 foi dissolvido em metanol (25 mL) . À solução juntou-se paládio a 5%-carbono (600 mg) e a mistura reaccional foi agitada a temperatura ambiente durante 3 horas sob uma atmosfera de hidrogénio. O precipitado foi removido por filtração através de uma almofada de Celite e lavado com metanol (150 mL). Depois, o filtrado combinado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (30 mL). À mistura juntaram-se trietilamina (2,45 mL) e cloreto de 3-bromo-benzenossulfonilo (2,06 mL), e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 14 horas. À mistura reaccional juntou-se água (100 mL) e a mistura resultante foi depois extraída com acetato de etilo (100 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (100 mL) , seca sobre sulfato de sódio anidro e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo a 25%/hexano) . Uma alíquota (951 mg) do óleo incolor obtido (2,85 g) foi co-evaporada com tolueno (10 mL x 3), e o resíduo foi depois dissolvido em THF (20 mL). À solução foi gradualmente adicionada gota a gota a -78°C uma solução de n-butil-lítio em hexano (2,59 M, 2,0 mL), e a mistura foi agitada durante 5 minutos. À mistura reaccional juntou-se DMF (0,48 mL) a -78°C, e a mistura foi agitada a -78°C durante 1 hora. À mistura reaccional juntou-se ácido acético (740 pL) e a mistura foi agitada a temperatura ambiente for 20 minutos. À mistura reaccional juntou-se água (40 mL) e a mistura resultante foi depois extraída com acetato de etilo (30 mL) . A camada orgânica foi lavada com salmoura (30 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado 136 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo a 40%/hexano).
Suspendeu-se brometo de etiltrifenilfosfónio (501 mg) em THF (4,5 mL). À suspensão juntou-se uma solução de NaHMDS em THF (1,0 M, 1,35 mL) a 0°C, e a mistura foi agitada a 0°C durante 30 minutos. À mistura reaccional foi gradualmente adicionada a -78°C uma solução em THF (1,0 mL) do anterior óleo incolor (148 mg) que tinha sido obtido por purificação por cromatografia em coluna, e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. À mistura reaccional juntou-se uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio (10 mL) e a mistura resultante foi depois extraída com acetato de etilo (20 mL) . A camada orgânica foi lavada com salmoura (10 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo a 20%/hexano) para obter o composto em título (138 mg) como um óleo incolor.
Exemplo de Referência 233 Síntese de N-(4-(metoximetoxi)butil)benzenossulfonamida [Fórmula 61]
4-Aminobutanol (700 mg) foi dissolvido em THF (12,5 mL). À solução juntaram-se óxido de magnésio (1,58 g) , água (3,2 mL) e cloreto de benzenossulfonilo (1,15 mL), e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. O precipitado foi removido por filtração, e lavado com clorofórmio (50 mL). Depois, o filtrado combinado foi concentrado sob pressão reduzida. Ao resíduo juntou-se água (20 mL) e a mistura resultante foi depois extraída com acetato de etilo (20 mL) . A camada orgânica foi lavada com salmoura (20 mL) , seca sobre sulfato de sódio anidro e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo a 100%). O óleo incolor obtido (1,48 g) foi dissolvido em diclorometano (7,5 mL) . À solução adicionaram-se N,N-diisopropiletilamina (3,43 137 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ mL) e éter clorometilmetílico (1,0 mL) , e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 1,5 horas. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi depois purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo a 50%/hexano) para obter o composto em título (1,36 g) como um óleo incolor.
Exemplo de Referência 234 Síntese de N-(1-(3-(metoximetoxi)propil)ciclopropil)benzeno-sulfonamida [Fórmula 62]
0 composto em título (178 mg) foi obtido como um óleo incolor de acordo com o processo do Exemplo de Referência 233 a partir de cloridrato de 1-aminociclopropanopropanol (138 mg) obtido de acordo com um processo descrito no documento J. Heterocyclic. Chem., 25, 1769-1772 (1988).
Exemplo de Referência 235 Síntese de 3-metoxi-N-(1-(3-(metoximetoxi)propil)ciclopropil)-benzenossulfonamida [Fórmula 63]
MeO
O composto em título (192 mg) foi obtido como um óleo incolor de acordo com o processo do Exemplo de Referência 233 a partir de cloridrato de 1-aminociclopropanopropanol (138 mg) obtido de acordo com um processo descrito no documento J. Heterocyclic. Chem., 25, 1769-1772 (1988) e cloreto de 3-metoxibenzenossulfonilo (140 pL). 138 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ
Exemplo de Referência 236 Síntese de 3-(ciclopropilmetoxi)-N-(4-(metoximetoxi)butil)-benzenossulfonamida [Fórmula 64]
O
Um óleo incolor (285 mg) foi obtido de acordo com o processo do Exemplo de Referência 233 a partir de 4-aminobutanol (89 mg) e cloreto de 3-benzoíloxibenzeno-sulfonilo (300 mg) obtido de acordo com um processo descrito no documento J. Pesticide. Chem., 13, 107-115 (1988)). Este
óleo foi dissolvido em metanol (5,0 mL). À solução juntou-se DBU (441 mg) e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 45 minutos. À mistura reaccional juntou-se ácido acético (210 pL) e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 10 minutos. A mistura reaccional foi depois concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel (acetato de etilo a 100%) . 0 óleo incolor obtido (147 mg) foi dissolvido em DMF (4,0 mL). À solução juntaram-se carbonato de potássio (141 mg), iodeto de potássio (8,5 mg) e (clorometil)ciclopropano (47 pL) , e a mistura foi agitada a 90°C durante 14 horas. A mistura reaccional foi arrefecida a temperatura ambiente, juntou-se-lhe água (10 mL) e a mistura resultante foi depois extraída com acetato de etilo (10 mL). A camada orgânica foi lavada com água (10 mL) e salmoura (10 mL) , seca sobre sulfato de sódio anidro e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo a 30%/hexano) para obter o composto em título (91 mg) como um óleo incolor.
Exemplo de Referência 237 Síntese de 3-(ciclopropilmetoxi)-N-(1-(3-(metoximetoxi)-propil)ciclopropil)benzenossulfonamida 139 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ [Fórmula 65] ο .ΟΜΟΜ \=/ ΰ Η 0 composto em título (312 mg) foi obtido como um óleo incolor de acordo com o processo do Exemplo de Referência 236 a partir de cloridrato de 1-aminociclopropanopropanol (258 mg) obtido de acordo com um processo descrito no documento J. Heterocyclic. Chem., 25, 1769-1772 (1988) e cloreto de 3-benzoíloxibenzenossulfonilo (504 mg) obtido de acordo com um processo descrito no documento J. Pesticide. Chem., 13, 107-115 (1988) .
Exemplo de Referência 238 Síntese de 5-(2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l(2H)-il)-2-metilpentan-2-ilcarbamato de benzilo [Fórmula 66]
NHCbz 4-Hidroxi-l,1-dimetilbutilamina (7,34 g) obtida de acordo com um processo descrito no documento J. Am. Chem. Soc. , 77, 1079-1083 (1955) foi dissolvida em diclorometano (100 mL) . À solução juntou-se N-(benziloxicarboniloxi)-succinimida facilmente disponível (18,0 g) , e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 14 horas. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo juntou-se água (200 mL) e a mistura resultante foi depois extraída com acetato de etilo (200 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (100 mL) , seca sobre sulfato de sódio anidro e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo a 40%/hexano). O óleo incolor obtido 140 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ (3,32 g) foi dissolvido em THF (130 mL) . À solução juntaram-se trifenilfosfina (4,50 g) e 3-benzoílpirimidina-2,4(1H,3H)-diona (3,14 g) obtida de acordo com um processo descrito no documento J. Med. Chem.r 50, 6032-6038 (2007), e a mistura foi agitada a temperatura ambiente for 5 minutos. À mistura reaccional foi gradualmente adicionada gota a gota uma solução em tolueno de DEAD (2,2 M, 7,81 mL) , e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 30 horas. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida, e o residuo foi depois purificado por cromatografia em coluna de silica gel (acetato de etilo a 60%/hexano) . O composto obtido foi dissolvido numa solução de metilamina em metanol (40%, 50 mL), e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida, e o residuo foi depois purificado por cromatografia em coluna de silica gel (metanol a 3%/clorofórmio) para obter o composto em titulo (3,59 g) como uma espuma.
Exemplos de Referência 239 e 240 Síntese de 5-hidroxi-2-metilpentan-2-ilcarbamato de tert-butilo e 5-hidroxi-2,2-dimetilpirrolidina-l-carboxilato de tert-butilo [Fórmula 67]
Boc Exemplo de Referência 239 Exemplo de Referência 240 2-Amino-2-metil-l-propanol (9,54 mL) foi dissolvido em metanol (200 mL) . À solução juntou-se B0C2O (26,2 g) e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi depois purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo a 30%/hexano). Uma alíquota (15,5 g) do sólido incolor obtido (19,2 g) foi dissolvida em tolueno (65 mL) e dimetilsulfóxido (daqui em diante, referido como DMSO; 65 mL) . À solução juntaram-se piridina (9,71 mL), ácido trifluoroacético (4,46 mL) e EDOHC1 (46,0 g) , e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos. À mistura reaccional juntou-se água (250 mL) e a mistura resultante foi depois extraída com acetato de etilo 141 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ (250 mL χ 2). A camada orgânica foi lavada com salmoura (100 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e depois concentrada sob pressão reduzida. O residuo foi co-evaporado com tolueno (20 mL χ 3) .
Suspendeu-se hidreto de sódio (55%, 4,36 g) em THF (80 mL). À suspensão foi gradualmente adicionado a 0°C fosfonoacetato de trietilo (20,6 mL), e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 15 minutos. À mistura reaccional juntou-se uma solução em THF (80 mL) do residuo que foi obtido por co-evaporação com tolueno, gota a gota a 0°C, e a mistura foi aquecida a refluxo a 70°C durante 1 hora. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida. Ao residuo juntou-se então uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio (150 mL), e a mistura resultante foi depois extraída com acetato de etilo a 50%/hexano (200 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (100 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo a 15%/hexano). O óleo amarelo pálido obtido (17,2 g) foi dissolvido em acetato de etilo (100 mL) . À solução juntou-se paládio a 10%-carbono (6,0 g) , e a mistura reaccional foi agitada a temperatura ambiente durante 3 horas sob uma atmosfera de hidrogénio. O precipitado foi removido por filtração através de uma almofada de Celite e lavado com acetato de etilo (600 mL). Depois, o filtrado combinado foi concentrado sob pressão reduzida. O óleo incolor obtido (17,2 g) foi co-evaporado com tolueno (20 mL χ 1), e o resíduo foi depois dissolvido em THF (200 mL) . À mistura juntou-se uma solução de boro-hidreto de lítio em THF (2,0 M, 55,4 mL) , e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 3 dias. À mistura reaccional foi gradualmente adicionada gota a gota a 0°C uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio (100 mL), e a mistura resultante foi depois extraída com acetato de etilo (50 mL χ 3). A camada orgânica foi lavada com salmoura (100 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (Exemplo de Referência 240: acetato de etilo a 20%/hexano, Exemplo de Referência 239: acetato de etilo a 70%/hexano) para obter o composto nos títulos dos Exemplos de Referência 239 (5, 9 g) e 240 (7, 5 g) como uma goma incolor e um sólido incolor, respectivamente. 142 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ
Exemplo de Referência 241 Síntese de 5-(metoximetiltio)-2-metilpentan-2-ilcarbamato de tert-butilo [Fórmula 68]
0 5-hidroxi-2-metilpentan-2-ilcarbamato de tert-butilo (743 mg) obtido no Exemplo de Referência 239 foi dissolvido em piridina (10 mL) . À solução juntou-se cloreto de metanossulfonilo (320 pL) , e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. À mistura reaccional juntou-se água (20 mL) e a mistura resultante foi depois extraída com acetato de etilo (20 mL χ 4). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e depois concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi co-evaporado com tolueno (10 mL χ 3), e o resíduo foi depois dissolvido em DMF (13 mL) . À mistura juntaram-se carbonato de potássio (1,42 g) e ácido tioacético (490 pL), e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 2,5 horas. À mistura reaccional juntou-se água (25 mL) e a mistura resultante foi depois extraída com acetato de etilo (25 mL). A camada orgânica foi lavada com água (20 mL) e salmoura (20 mL) , seca sobre sulfato de sódio anidro e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em metanol (10 mL). À mistura juntou-se metóxido de sódio (369 mg), e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida, juntou-se-lhe uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio (15 mL) e a mistura resultante foi depois extraída com acetato de etilo (20 mL χ 2). A camada orgânica foi lavada com salmoura (10 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (5,0 mL). À mistura juntaram-se N,N-diisopropil-etilamina (2,08 mL) e éter clorometilmetílico (650 pL) , e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 4 horas. À mistura reaccional juntou-se uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio (10 mL), e a mistura resultante foi depois extraída com acetato de etilo (10 mL). A camada orgânica foi 143 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio (10 mL) e salmoura (10 mL) , seca sobre sulfato de sódio anidro e depois concentrada sob pressão reduzida. O residuo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo a 15%/hexano) para obter o composto em título (788 mg) como um óleo incolor.
Exemplo de Referência 242 Síntese de (E)-N-(7-bromo-2-metil-hept-5-en-2-il)-3-(ciclo-propilmetoxi)benzenossulfonamida [Fórmula 69]
O 5-hidroxi-2,2-dimetilpirrolidina-l-carboxilato de tert-butilo (940 mg) obtido no Exemplo de Referência 240 foi dissolvido em tolueno (20 mL). À solução juntou-se (trifenil-fosforanilideno)acetato de etilo (1,74 g) , e a mistura foi aquecida a refluxo a 125°C durante 18 horas. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi depois purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo a 15%/hexano) . A goma amarelo pálido obtida (530 mg) foi co-evaporada com tolueno (10 mL χ 2), e o resíduo foi depois dissolvido em THF (10 mL) . À solução foi gradualmente adicionada a -78°C uma solução de DIBAL em THF (1,0 M, 9,3 mL), e a mistura foi agitada a -78°C durante 2 horas. À mistura reaccional juntaram-se gradualmente a -78°C uma solução aquosa saturada de sal de Rochelle (20 mL) em salmoura (10 mL), e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 14 horas. Após ser extraída com acetato de etilo (20 mL χ 3) , a camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e depois concentrada sob pressão reduzida. O residuo foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel (acetato de etilo a 40%/hexano) . O óleo incolor obtido (450 mg) foi dissolvido numa solução de ácido clorídrico-dioxano (4,0 M, 5,0 mL) e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 50 minutos. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi depois co- 144 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ evaporado com tolueno (10 mL χ 3) . O resíduo foi dissolvido em THF (4,0 mL) e água (1,0 mL) . À solução juntaram-se trietilamina (340 pL) , óxido de magnésio (373 mg) e cloreto de 3-benzoíloxibenzenossulfonilo (604 mg) obtido de acordo com um processo descrito no documento J. Pesticide. Chem., 13, 107-115 (1988), e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. O precipitado foi removido por filtração e lavado com acetato de etilo (50 mL) e água (10 mL). Depois, o filtrado combinado foi concentrado sob pressão reduzida. Ao resíduo juntou-se salmoura (20 mL) e a mistura resultante foi depois extraída com acetato de etilo (20 mL) . A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo a 40%/hexano) . O óleo incolor obtido (310 mg) foi dissolvido numa solução de metilamina em metanol (40%, 3,0 mL) , e a solução foi agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi depois dissolvido em DMF (4,0 mL). À mistura juntaram-se carbonato de potássio (213 mg), iodeto de potássio (17 mg) e (clorometil)ciclopropano (78 pL) , e a mistura foi agitada a 90°C durante 14 horas. A mistura reaccional foi arrefecida a temperatura ambiente, juntou-se-lhe então água (10 mL) , e a mistura resultante foi depois extraída com acetato de etilo (15 mL). A camada orgânica foi lavada com água (10 mL) e salmoura (10 mL) , seca sobre sulfato de sódio anidro e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo a 30%/hexano). O óleo amarelo pálido obtido foi dissolvido em THF (4,5 mL) . À solução juntaram-se trifenilfosfina (275 mg) e tetrabrometo de carbono (348 mg), e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 45 minutos. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi depois purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo a 20%/hexano) para obter o composto em título (220 mg) como um sólido incolor.
Exemplo de Referência 243 Síntese de N-(1-(3-aminopropoxi)-2-metilpropan-2-il)benzeno-sulfonamida 145 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ [Fórmula 70]
3-Benziloxipropanol (1,25 g) foi dissolvido em diclorometano (15 mL) . À solução juntaram-se trietilamina (1,57 mL) e cloreto de metanossulfonilo (700 pL) , e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos. À mistura reaccional juntou-se água (30 mL) e a mistura resultante foi depois extraída com acetato de etilo (30 mL) . A camada orgânica foi lavada com salmoura (10 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e depois concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi co-evaporado com tolueno (10 mL χ 2). 2-Amino-2-metil-l-propanol (669 mg) foi dissolvido em DMF (20 mL) . À solução juntou-se hidreto de sódio (55%, 328 mg) e a mistura foi agitada a 50°C durante 1,5 horas. A mistura reaccional foi arrefecida a temperatura ambiente. Uma solução em DMF (10 mL) do anterior resíduo que foi co-evaporado com tolueno foi depois gradualmente adicionada gota a gota a 0°C, e a mistura foi agitada a 0°C durante 5 horas. À mistura reaccional juntou-se acetato de etilo (10 mL) e a mistura resultante foi depois extraída com ácido clorídrico diluído (1,0 M, 20 mL) . A camada aquosa foi tornada básica (aproximadamente pH 14) através da adição de uma solução aquosa de hidróxido de sódio (1,0 M, 25 mL) , e foi depois extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi co-evaporado com tolueno (10 mL χ 2), e o resíduo foi depois dissolvido em diclorometano (20 mL). À mistura juntaram-se trietilamina (840 pL) e cloreto de benzenossulfonilo (570 mL), e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 14 horas. À mistura reaccional juntou-se água (30 mL) e a mistura resultante foi depois extraída com acetato de etilo (50 mL) . A camada orgânica foi lavada com salmoura (20 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo a 15%/hexano) . 0 óleo incolor obtido (885 mg) foi dissolvido em metanol (15 mL). À solução juntou-se paládio a 10%-carbono (1,6 g) e a mistura reaccional foi 146 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ agitada a temperatura ambiente durante 22 horas sob uma atmosfera de hidrogénio. 0 precipitado foi removido por filtração através de uma almofada de Celite e lavado com metanol (150 mL) . Depois, o filtrado combinado foi concentrado. O resíduo (666 mg) foi dissolvido em diclorometano (10 mL) . À solução juntaram-se trietilamina (490 pL) e cloreto de metanossulfonilo (200 pL) , e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 15 minutos. À mistura reaccional juntou-se água (20 mL) e a mistura resultante foi depois extraída com acetato de etilo (30 mL) . A camada orgânica foi lavada com salmoura (10 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo (847 mg) foi dissolvido em DMF (15 mL). À solução juntou-se azida de sódio (453 mg), e a mistura foi agitada a 60°C durante 45 minutos. A mistura reaccional foi arrefecida a temperatura ambiente, juntou-se-lhe água (30 mL) e a mistura resultante foi depois extraída com acetato de etilo (30 mL). A camada orgânica foi lavada com água (20 mL) e salmoura (20 mL) , seca sobre sulfato de sódio anidro e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo a 20%/hexano) . O óleo incolor obtido (643 mg) foi dissolvido em metanol (10 mL). À solução juntou-se paládio a 5%-carbono (640 mg) e a mistura reaccional foi agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos sob uma atmosfera de hidrogénio. O precipitado foi removido por filtração através de uma almofada de Celite e lavado com metanol (150 mL) . Depois, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto em título (600 mg) como um produto em bruto.
Exemplo de Referência 244 Síntese de N-(1-(3-aminopropoxi)-2-metilpropan-2-il)-3-(ciclopropilmetoxi)benzenossulfonamida [Fórmula 71]
O
3-Benziloxipropanol (1,33 g) foi dissolvido em 147 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ diclorometano (15 mL) . À solução juntaram-se trietilamina (1,45 mL) e cloreto de metanossulfonilo (0,68 mL) , e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos. À mistura reaccional juntou-se água (30 mL) e a mistura resultante foi depois extraída com acetato de etilo (30 mL) . A camada orgânica foi lavada com salmoura (10 mL) , seca sobre sulfato de sódio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi co-evaporado com tolueno (10 mL x 2). 2-Amino-2-metil-l-propanol (669 mg) foi dissolvido em DMF (20 mL) . À solução juntou-se hidreto de sódio (55%, 328 mg) e a mistura foi agitada a 50°C durante 2 horas. A mistura reaccional foi arrefecida a temperatura ambiente. Uma solução em DMF (10 mL) do anterior resíduo que foi co-evaporado com tolueno foi depois gradualmente adicionada gota a gota a 0°C, e a mistura foi agitada a 0°C durante 6,5 horas. À mistura reaccional juntou-se acetato de etilo (10 mL) e a mistura resultante foi depois extraída com ácido clorídrico diluído (1,0 M, 20 mL) . A camada aquosa foi tornada básica (aproximadamente pH 14) através da adição de uma solução aquosa de hidróxido de sódio (1,0 M, 25 mL) , e foi depois extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi co-evaporado com tolueno (10 mL x 2) , e o resíduo foi depois dissolvido em diclorometano (20 mL) . À mistura juntaram-se trietilamina (0,60 mL) e cloreto de 3-benzoíloxibenzenossulfonilo (976 mg) obtido de acordo com um processo descrito no documento J. Pesticide. Chem., 13, 107-115 (1988), e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 3 dias. À mistura reaccional juntou-se água (30 mL) e a mistura resultante foi depois extraída com acetato de etilo (50 mL) . A camada orgânica foi lavada com salmoura (20 mL) , seca sobre sulfato de sódio anidro e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo a 25%/hexano). O óleo incolor obtido (1,26 g) foi dissolvido numa solução de metilamina em metanol (40%, 10 mL) , e a solução
foi agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi depois dissolvido em metanol (30 mL) . À solução juntou-se paládio a 10%-carbono (2,4 g) e a mistura 148 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ reaccional foi agitada sob uma atmosfera de hidrogénio a temperatura ambiente durante 1,5 horas e a 45°C durante 2 horas. 0 precipitado foi removido por filtração através de uma almofada de Celite e lavado com metanol (60 mL). Depois, o filtrado combinado foi concentrado sob pressão reduzida. O residuo foi co-evaporado com tolueno (10 mL) , e o residuo foi depois dissolvido em DMF (12,5 mL) . À mistura juntaram-se carbonato de potássio (688 mg), iodeto de potássio (50 mg) e (clorometil)ciclopropano (250 pL) , e a mistura foi agitada a 90°C durante 12 horas. À mistura reaccional juntou-se água (30 mL) e a mistura resultante foi depois extraída com acetato de etilo (35 mL) . A camada orgânica foi lavada com água (30 mL) e salmoura (20 mL) , seca sobre sulfato de sódio anidro e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo a 40%/hexano). O produto em bruto obtido (1,10 g) foi dissolvido em diclorometano (6,0 mL). À solução juntaram-se trietilamina (400 pL) e cloreto de metano-sulfonilo (190 pL), e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos. À mistura reaccional juntou-se água (20 mL) e a mistura resultante foi depois extraída com acetato de etilo (30 mL) . A camada orgânica foi lavada com salmoura (10 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em DMF (15 mL). À mistura juntou-se azida de sódio (435 mg) e a mistura foi agitada a 60°C durante 1 hora. A mistura reaccional foi arrefecida a temperatura ambiente, juntou-se-lhe água (30 mL) e a mistura resultante foi depois extraída com acetato de etilo (30 mL) . A camada orgânica foi lavada com água (20 mL) e salmoura (20 mL) , seca sobre sulfato de sódio anidro e depois concentrada sob pressão reduzida. O residuo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo a 20%/hexano). O óleo incolor obtido (790 mg) foi dissolvido em metanol (10 mL). À solução juntou-se paládio a 5%-carbono (300 mg) e a mistura reaccional foi agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos sob uma atmosfera de hidrogénio. O precipitado foi removido por filtração através de uma almofada de Celite e lavado com metanol (60 mL). Depois, o filtrado combinado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto em título (730 mg) como um produto em bruto. 149 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ
Exemplo de Referência 245 Síntese de N-(2-(4-(bromometil)fenil)propan-2-il)benzeno-sulfonamida [Fórmula 72]
2-p-Tolilpropan-2-amina (550 mg) obtida de acordo com um processo descrito no documento Tetrahedron Lett., 38, 1241- 1244 (1997) foi dissolvida em diclorometano (10 mL). À solução juntaram-se trietilamina (1,04 mL) e cloreto de benzenossulfonilo (670 pL) , e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 3 dias. À mistura reaccional juntou-se água (30 mL) e a mistura resultante foi depois extraída com acetato de etilo (30 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (10 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo a 20%/hexano) . Uma alíquota (145 mg) do sólido amarelo obtido (511 mg) foi dissolvida em acetato de etilo (1,5 mL) , e a solução foi adicionada a uma solução aquosa (1,0 mL) de bromato de sódio (302 mg) . À mistura reaccional foi ainda adicionada gradualmente uma solução aquosa (1,0 mL) de bissulfito de sódio (208 mg), gota a gota durante 15 minutos, e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 3,5 horas. À mistura reaccional juntou-se uma solução aquosa saturada de tiossulfato de sódio (10 mL) e a mistura resultante foi depois extraída com acetato de etilo (10 mL) . A camada orgânica foi lavada com salmoura (10 mL) , seca sobre sulfato de sódio anidro e depois concentrada sob pressão reduzida para obter o composto em título (180 mg) como um produto em bruto.
Exemplo de Referência 246 Síntese de N-(2-(4-(bromometil)fenil)propan-2-il)-3-metoxi-benzenossulfonamida 150 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ [Fórmula 73] 150 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ Br
Ο ιι
OMe 2-p-Tolilpropan-2-amina (745 mg) obtida de acordo com um processo descrito no documento Tetrahedron Lett., 38, 1241- 1244 (1997) foi dissolvida em diclorometano (5,0 mL). À solução juntaram-se trietilamina (1,39 mL) e cloreto de 3-metoxibenzenossulfonilo (1,06 mL) , e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 20 horas. À mistura reaccional juntou-se água (30 mL) e a mistura resultante foi depois extraida com acetato de etilo (30 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (10 mL) , seca sobre sulfato de sódio anidro e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo a 20%/hexano) . Uma alíquota (160 mg) do óleo amarelo pálido obtido (904 mg) foi dissolvida em tetracloreto de carbono (5,0 mL) . À solução juntaram-se N-bromossuccinimida (89 mg) e azobisisobutironitrilo (daqui em diante, referido como AIBN; 2,0 mg), e a mistura foi aquecida a refluxo a 90°C durante 2 horas. O precipitado foi removido por filtração e lavado com clorofórmio (30 mL). Depois, o filtrado combinado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi suspenso em clorofórmio a 50%/hexano (5,0 mL). O precipitado foi de novo removido por filtração e lavado com clorofórmio a 50%/hexano (20 mL). Depois, o filtrado combinado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto em titulo (185 mg) como um produto em bruto.
Exemplo de Referência 247
Sintese de N-(2-(4-(bromometil)fenil)propan-2-il)-3-(ciclo-propilmetoxi)benzenossulfonamida [Fórmula 74]
O
151 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ 2-p-Tolilpropan-2-amina (298 mg) obtida de acordo com um processo descrito no documento Tetrahedron Lett., 38, 1241-1244 (1997) foi dissolvida em diclorometano (5,0 mL). À solução juntaram-se trietilamina (420 pL) e cloreto de 3-benzoíloxibenzenossulfonilo (445 mg) obtido de acordo com um processo descrito no documento J. Pesticide. Chem., 13, 107-115 (1988), e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 16 horas. À mistura reaccional juntou-se água (15 mL) e a mistura resultante foi depois extraída com acetato de etilo (20 mL) . A camada orgânica foi lavada com salmoura (10 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e depois concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo a 20%/hexano). A goma incolor obtida (316 mg) foi dissolvida numa solução de metilamina em metanol (40%, 4,0 mL) , e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi depois co-evaporado com tolueno (5,0 mL). O resíduo foi depois dissolvido em DMF (5,0 mL) . À mistura juntaram-se carbonato de potássio (213 mg), iodeto de potássio (13 mg) e (clorometil) ciclopropano (78 pL) , e a mistura foi agitada a 90°C durante 16 horas. A mistura reaccional foi arrefecida a temperatura ambiente, juntou-se-lhe água (15 mL) e a mistura resultante foi depois extraída com acetato de etilo (20 mL). A camada orgânica foi lavada com água (15 mL) e salmoura (10 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo a 20%/hexano). O sólido incolor obtido (233 mg) foi dissolvido em tetracloreto de carbono (6,0 mL) . À solução juntaram-se N-bromossuccinimida (125 mg) e AIBN (3,0 mg), e a mistura foi aquecida a refluxo a 90°C durante 2 horas. O precipitado foi removido por filtração e lavado com clorofórmio (30 mL) . Depois, o filtrado combinado foi concentrado sob pressão reduzida. Ao resíduo juntou-se salmoura (10 mL) e a mistura resultante foi depois extraída com acetato de etilo a 50%/hexano (10 mL) . A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e depois concentrada sob pressão reduzida para obter o composto em título (255 mg) como um produto em bruto. 152 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ
Exemplo de Referência 248 Síntese de N-(2-(6-(bromometil)piridin-3-il)propan-2-il)-3-(ciclopropilmetoxi)benzenossulfonamida [Fórmula 75]
O
6-(Hidroximetil)nicotinonitrilo (1,59 g) obtido de acordo com um processo descrito em JP-A-2006-508054 foi dissolvido em DMF (30 mL) . À solução juntaram-se imidazole (2,1 g) e cloreto de tert-butildimetilsililo (2,33 g) , e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 1,5 horas. À mistura reaccional juntou-se água (60 mL) , e a mistura resultante foi depois extraída com acetato de etilo a 50%/hexano (60 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (30 mL) , seca sobre sulfato de sódio anidro e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo a 5%/hexano). 0 sólido incolor obtido (1,99 g) foi co-evaporado com tolueno (10 mL x 3).
Suspendeu-se cloreto de cério em THF, e a suspensão foi vigorosamente agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura reaccional foi tratada com ultrassons durante 5 minutos e depois arrefecida a -78°C. Uma solução de metil-lítio em éter dietílico (1,09 M, 5,5 mL) foi-lhe gradualmente adicionada gota a gota, e a mistura reaccional foi agitada a -78°C durante 30 minutos. Uma alíquota (497 mg) do anterior sólido incolor que foi co-evaporado com tolueno foi dissolvida em THF (2,0 mL) , e esta solução foi gradualmente adicionada à mistura reaccional a -78°C, e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. À mistura reaccional juntou-se uma solução aquosa saturada de amoníaco (5,0 mL), e a mistura foi vigorosamente agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos. O precipitado foi removido por filtração através de uma almofada de Celite e lavado com THF (100 mL). Depois, o filtrado combinado foi concentrado sob pressão reduzida. Ao resíduo juntou-se água (20 mL) e a mistura resultante foi depois extraída com clorofórmio (30 mL). A 153 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ camada orgânica foi lavada com salmoura (20 mL) , seca sobre sulfato de sódio anidro e depois concentrada sob pressão reduzida. O residuo foi dissolvido em diclorometano (6,0 mL) . À mistura juntaram-se trietilamina (420 pL) e cloreto de 3-benzoíloxibenzenossulfonilo (593 mg) obtido de acordo com um processo descrito no documento J. Pesticide. Chem., 13, 107-115 (1988), e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 3 dias. À mistura reaccional juntou-se água (10 mL) e a mistura resultante foi depois extraída com acetato de etilo (15 mL) . A camada orgânica foi lavada com salmoura (10 mL) , seca sobre sulfato de sódio anidro e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo a 50%/hexano). O óleo laranja pálido obtido (700 mg) foi dissolvido numa solução de metilamina em metanol (40%, 3,0 mL) , e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 20 minutos. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi depois purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo a 60%/hexano). O óleo amarelo pálido obtido (522 mg) foi dissolvido em DMF (12 mL) . À solução juntaram-se carbonato de potássio (332 mg), iodeto de potássio (20 mg) e (clorometil) ciclopropano (122 pL) , e a mistura foi agitada a 90°C durante 18 horas. A mistura reaccional foi arrefecida a temperatura ambiente, juntou-se-lhe água (20 mL) e a mistura resultante foi depois extraída com acetato de etilo (30 mL) . A camada orgânica foi lavada com água (25 mL) e salmoura (20 mL) , seca sobre sulfato de sódio anidro e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (5% metanol/clorofórmio) para obter um composto dessililado (254 mg). O composto dessililado (249 mg) foi dissolvido em THF (3,0 mL). À solução juntaram-se trifenilfosfina (182 mg) e tetrabrometo de carbono (230 mg), e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi depois purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo a 60%/hexano) para obter o composto em título (226 mg) como uma goma púrpura.
Exemplo 1 Síntese de N-(3-(ciclopropilmetoxi)benzil)-3-((2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-1(2H)-il)metoxi)propano-l-sulfonamida 154 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ [Fórmula 76]
A 3-(metoximetoxi)-N-(3-(ciclopropilmetoxi)benzil)-1-propanossulfonamida (6,8 g) obtida no Exemplo de Referência 88 foi dissolvida em diclorometano (20 mL). À solução juntou-se uma solução de BCI3 em diclorometano (1,0 M, 6,7 mL) a 0°C, e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 1,5 horas. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida, e o residuo foi dissolvido em DCE (25 mL). 2, 4-Bis(trimetilsililoxi)pirimidina (7,1 g) obtida de acordo com um processo descrito no documento Nucleosides & Nucleotides, 4, 565-585 (1985) foi dissolvida em DCE (150 mL) . À solução juntaram-se a solução em DCE (30 mL) do anterior residuo e iodo (180 mg), e a mistura foi aquecida a refluxo a 95°C durante 3,5 horas. A mistura reaccional foi arrefecida a temperatura ambiente, juntaram-se-lhe então água (350 mL) e uma solução aquosa saturada de tiossulfato de sódio (10 mL), e a mistura resultante foi depois extraída com 10% metanol/clorofórmio (100 mL χ 3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (150 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo a 100%) para obter o composto em título (3,5 g, rendimento: 42%) como um sólido branco. 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm) : 0,30-0, 39 (2H, m) , 0,57-0,68 (2H, m) , 1,20-1,31 (1H, m) , 1,96-2,09 (2H, m) , 3,0 (2H, t, J=7, 2 Hz), 3,57-3,64 (2H, m) , 3, 81 (2H, d, J=6, 9 Hz) , 4,25 (2H, d, J=6, 1 Hz), 4,89 (1H, s largo), 5, 09 (2H, s) , 5, 75 (1H, dd, J=7, 9, 1,8 Hz), 6, 76- -6, , 90 (3H, m) , 7,20- -7,29 (2H, m) , 8,9 (1H, s largo) .
Exemplos 2 a 94
Os compostos mostrados em seguida foram sintetizados de acordo com o processo do Exemplo 1 a partir dos compostos 155 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ obtidos nos Exemplos de Referência 89 a 181, respectivamente. Os resultados são mostrados nas Tabelas seguintes.
Exemplo 2 (R) -3-((2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l(2H)-il)metoxi)-N-(1-(3-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)fenil)etil)propano-1- sulfonamida
Exemplo 3 (S) -N-(2-(3-(ciclopentiloxi)-4-fluorofenil)-2-hidroxibutil)-3-((2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l(2H)-il)metoxi)propano-1-sulfonamida
Exemplo 4 N-(3-ciclobutoxibenzil)-3-((2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-1(2H)-il)metoxi)propano-1-sulfonamida
Exemplo 5 (R) -N-(1-(3-(ciclopentiloxi)fenil)etil)-3-((2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l (2H)-il)metoxi)propano-1-sulfonamida
Exemplo 6 3-((2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l(2H)-il)metoxi)-N-( (R) -1-(3-((R)-tetra-hidrofuran-3-iloxi)fenil)etil)propano-l-sulfonamida
Exemplo 7 N-(3-(ciclopropilmetoxi)-4-fluorobenzil)-3-((2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-1(2H)-il)metoxi)propano-l-sulfonamida
Exemplo 8 (R)-N-(1-(3-(ciclopropilmetoxi)-4-fluorofenil)etil)-3-((2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l(2H)-il)metoxi)propano-l-sulf onamida
Exemplo 9 (R)-N-(1-(3-(ciclopropilmetoxi)-4-fluorofenil) -2-metilpropil)-3-((2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l(2H) -il)metoxi)propano-l-sulfonamida 156 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ
Exemplo 10 Ν- ((3-(ciclopropilmetoxi)fenil) (fenil)metil)-3-((2, 4-dioxo- 3.4- di-hidropirimidin-l(2H)-il)metoxi)propano-l-sulfonamida
Exemplo 11 N-(1-(3-(ciclopropilmetoxi)fenil)etil)-3-((2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l (2H)-il)metoxi)propano-l-sulfonamida
Exemplo 12 N-(3-(ciclopropilmetiltio)benzil)-3-((2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l (2H)-il)metoxi)propano-l-sulfonamida
Exemplo 13 (R)-N-(1-(3-ciclopropoxifenil)etil)-3-((2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l (2H)-il)metoxi)propano-l-sulfonamida
Exemplo 14 N-(3-(3-(ciclopropilmetoxi)fenil)pentan-3-il)-3-((2,4-dioxo- 3.4- di-hidropirimidin-l(2H)-il)metoxi)propano-l-sulfonamida
Exemplo 15 3-((2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l(2H)-il)metoxi)-N-(fenil(3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil)metil)propano-l-sulf onamida
Exemplo 16 3-((2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l(2H)-il)metoxi)-N-( (3-isobutoxifenil)(fenil)metil)propano-l-sulfonamida
Exemplo 17 N-(bis(3-(ciclopropilmetoxi)fenil)metil)-3-((2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-1(2H)-il)metoxi)propano-l-sulfonamida
Exemplo 18 3-((2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l(2H)-il)metoxi)-N-((3-((S)-2-metilbutoxi)fenil)(fenil)metil)propano-l-sulfonamida
Exemplo 19 N-((3-(ciclopropilmetoxi)-4-fluorofenil)(4-fluorofenil)metil)-3-((2, 4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l(2H)-il)metoxi)propano-l-sulf onamida 157 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ
Exemplo 20 Ν-(3-(3-(ciclopropilmetoxi)-4-fluorofenil)pentan-3-il)-3-((2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l(2H)-il)metoxi)propano-1-sulfonamida
Exemplo 21 N-(3-(ciclopentiloxi)benzil)-3-((2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l (2H)-il)metoxi)propano-1-sulfonamida
Exemplo 22 (R)-N-(1-(3-(ciclopropilmetoxi)-4-fluorofenil)propil)-3-((2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l(2H)-il)metoxi)propano-1-sulfonamida
Exemplo 23 (R)-N-(1-(3-(ciclopropilmetoxi)fenil)etil)-3-((2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-1(2H)-il)metoxi)propano-l-sulfonamida
Exemplo 24 (R)-N-(1-(3-(ciclopentiloxi)-4-fluorofenil)etil)-3-((2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l(2H)-il)metoxi)propano-l-sulf onamida
Exemplo 25 N-(1-(3-(ciclopropilmetoxi)-4-fluorofenil)-2-metilpropil)-3-((2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l(2H)-il)metoxi)propano-l-sulf onamida
Exemplo 26 N-(2-(3-(ciclopropilmetoxi)fenil)propan-2-il)-3-((2,4-dioxo- 3.4- di-hidropirimidin-l(2 H)-il)metoxi)propano-l-sulfonamida
Exemplo 27 (R)-N-(1-(3-(ciclopropilmetoxi)fenil)propil)-3-((2,4-dioxo- 3.4- di-hidropirimidin-l(2H)-il)metoxi)propano-l-sulfonamida
Exemplo 28 N-(2-(3-(ciclopropilmetoxi)-4-fluorofenil)propan-2-il)-3-((2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l(2H)-il)metoxi)propano-l-sulf onamida 158 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ
Exemplo 29 Ν-((3-(ciclobutilmetoxi)fenil)(fenil)metil)-3-((2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l(2H)-il)metoxi)propano-l-sulfonamida
Exemplo 30 N-(ciclopropil(3-(ciclopropilmetoxi)fenil)metil)-3-((2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l(2H)-il)metoxi)propano-l-sulf onamida
Exemplo 31 N-(1-(3-(ciclopropilmetoxi)fenil)-2-metilpropil)-3-((2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l(2H)-il)metoxi)propano-l-sulf onamida
Exemplo 32 N-(1-(3-(ciclopentiloxi)fenil)etil)-3-((2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l (2H)-il)metoxi)propano-l-sulfonamida
Exemplo 33 N-(3-ciclopropoxibenzil)-3-((2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin 1(2H)-il)metoxi)propano-l-sulfonamida
Exemplo 34 N-(1-(3-(ciclopropilmetoxi)-4-fluorofenil)propil)-3-((2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l(2H)-il)metoxi)propano-l-sulf onamida
Exemplo 35 (S)-N-(1-(3-(ciclopropilmetoxi)-4-fluorofenil)-2-metilpropil) 3-((2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l(2H)-il)metoxi)propano-1 sulfonamida
Exemplo 36 N-(1-(3-(ciclopropilmetoxi)-4-fluorofenil)etil)-3-((2,4-dioxo 3,4-di-hidropirimidin-l(2H)-il)metoxi)propano-l-sulfonamida
Exemplo 37 (R)-N-((3-(ciclopropilmetoxi)-4-fluorofenil)(4-fluorofenil)-metil)-3-((2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l(2H)-il)metoxi)-propano-l-sulfonamida 159 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ
Exemplo 38 (S)-Ν-((3-(ciclopropilmetoxi)-4-fluorofenil)(tiofen-2-il)-metil)-3-((2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l(2H)-il)metoxi)-propano-l-sulfonamida
Exemplo 39 N-(1-(3-(ciclopropilmetoxi)fenil)ciclopentil)-3-((2,4-dioxo-3, 4-di-hidropirimidin-l(2H)-il)metoxi)propano-l-sulfonamida
Exemplo 40 (R)-N-(ciclopropil(3-(ciclopropilmetoxi)-4-fluorofenil)metil) 3-((2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l(2H)-il)metoxi)propano-1 sulfonamida
Exemplo 41 (R)-N-(1-(3-(ciclopentiloxi)fenil)propil)-3-((2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-1(2H)-il)metoxi)propano-l-sulfonamida
Exemplo 42 (R)-N-((3-(ciclopentiloxi)fenil)(ciclopropil)metil)-3-((2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l(2H)-il)metoxi)propano-l-sulf onamida
Exemplo 43 (R)-N-(1-(3-ciclopropoxifenil)propil)-3-((2,4-dioxo-3, 4-di-hidropirimidin-l (2H)-il)metoxi)propano-l-sulfonamida
Exemplo 44 N-(3-(ciclopentiloxi)-4-fluorobenzil)-3-((2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l (2H)-il)metoxi)propano-l-sulfonamida
Exemplo 45 N-(3-(ciclo-hexiloxi)benzil)-3-((2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l (2H)-il)metoxi)propano-l-sulfonamida
Exemplo 46 3-((2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l(2H)-il)metoxi)-N-(3-(tetra-hidro-2H-piran-4-iloxi)benzi1)propano-l-sulfonamida 150 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ
Exemplo 47 (R)-3-((2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l(2H)-il)metoxi)-N-(1-(3-(tetra-hidro-2H-piran-4-iloxi)fenil)etil)propano-1-sulfonamida
Exemplo 48 (R)-3-((2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l(2H)-il)metoxi)-N-(1-(4-fluoro-3-(tetra-hidro-2H-piran-4-iloxi)fenil)etil)-propano-1-sulfonamida
Exemplo 49 3-((2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l(2H)-il)metoxi)-N-((R)-1-(3-((S)-tetra-hidrofuran-3-iloxi)fenil)etil)propano-1-sulfonamida
Exemplo 50 N-(3-(1,3-difluoropropan-2-iloxi)benzil)-3-((2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-1(2H)-il)metoxi)propano-l-sulfonamida
Exemplo 51 (R)-3-((2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l(2H)-il)metoxi)-N-(1-(3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil)etil)propano-l- sulf onamida
Exemplo 52 (R)-3-((2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l(2H)-il)metoxi)-N-(1-(3-(neopentiloxi)fenil)etil)propano-l-sulfonamida
Exemplo 53 (R)-3-((2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l(2H)-il)metoxi)-N-(1-(3-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)propano-l-sulfonamida
Exemplo 54 (R)-3-((2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l(2H)-il)metoxi)-N-(1-(4-fluoro-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)propano-l-sulf onamida
Exemplo 55 (R)-3-((2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l(2H)-il)metoxi)-N-(1-(3-(perfluoroetoxi)fenil)etil)propano-l-sulfonamida 161 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ
Exemplo 56 (R)-Ν-(1-(3-(1,3-difluoropropan-2-iloxi)fenil)etil)-3-((2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l(2H)-il)metoxi)propano-1-sulfonamida
Exemplo 57 (R)-3-((2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l(2H)-il)metoxi)-N-(1-(3-(prop-2-iniloxi)fenil)etil)propano-l-sulfonamida
Exemplo 58 (R)-3-((2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l(2H)-il)metoxi)-N-(1-(3-isobutoxifenil)etil)propano-l-sulfonamida
Exemplo 59 3-((2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l(2H)-il)metoxi)-N-((R)-1-(3-((S)-2-metilbutoxi)fenil)etil)propano-l-sulfonamida
Exemplo 60 (R)-3-((2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l(2H)-il)metoxi)-N-(1-(3-((1-metilciclopropil)metoxi)fenil)etil)propano-l-sulf onamida
Exemplo 61 (R)-N-(l-(3-(2,2-difluoroetoxi)fenil)etil)-3-((2,4-dioxo-3,4 di-hidropirimidin-1(2H)-il)metoxi)propano-l-sulfonamida
Exemplo 62 N-((R)-1-(3-((S)-but-3-in-2-iloxi)fenil)etil)-3-((2,4-dioxo- 3.4- di-hidropirimidin-l(2H)-il)metoxi)propano-l-sulfonamida
Exemplo 63 N-((R)-1-(3-((R)-but-3-in-2-iloxi)fenil)etil)-3-((2,4-dioxo- 3.4- di-hidropirimidin-l(2H)-il)metoxi)propano-l-sulfonamida
Exemplo 64 (R)-3-((2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l(2H)-il)metoxi)-N-(1-(3-(fluorometoxi)fenil)etil)propano-l-sulfonamida
Exemplo 65 (R)-N-(1-(3-(ciclopentilmetoxi)fenil)etil)-3-((2,4-dioxo-3,4 di-hidropirimidin-1(2H)-il)metoxi)propano-l-sulfonamida 162 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ
Exemplo 66 Ν-((R)-1-(3-((R)-1-metilpropoxi)fenil)etil)-3-((2,4-dioxo- 3.4- di-hidropirimidin-l(2H)-il)metoxi)propano-1-sulfonamida
Exemplo 67 N-((R)-1-(3-((s)-1-metilpropoxi)fenil)etil)-3-((2,4-dioxo- 3.4- di-hidropirimidin-l(2H)-il)metoxi)propano-1-sulfonamida
Exemplo 68 (R)-N-(1-(3-(2,2-difluoroetoxi)-4-fluorofenil)etil)-3-((2,4 dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l(2H)-il)metoxi)propano-1-sulfonamida
Exemplo 69 (R)-N-(1-(3-(aliloxi)fenil)etil)-3-((2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l (2H)-il)metoxi)propano-1-sulfonamida
Exemplo 70 3-((2, 4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l(2H)-il)metoxi)-N-((R) 1-(3-((S)-pentan-2-iloxi)fenil)etil)propano-1-sulfonamida
Exemplo 71 3-((2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l(2H)-il)metoxi)-N-((R) 1-(3-((R)-pentan-2-iloxi)fenil)etil)propano-1-sulfonamida
Exemplo 72 (R)-3-((2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l(2H)-il)metoxi)-N-(1-(3-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi)fenil)etil)propano-1- sulfonamida
Exemplo 73 (R)-N-(1-(3-(2-ciclopropiletoxi)fenil)etil)-3-((2,4-dioxo- 3.4- di-hidropirimidin-l(2H)-il)metoxi)propano-1-sulfonamida
Exemplo 74 N-benzil-3-((2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l(2H)-il)-metoxi)propano-1-sulfonamida
Exemplo 75 3-((2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l(2H)-il)metoxi)-N-(2-fenilpropan-2-il)propano-1-sulfonamida 163 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ
Exemplo 76 N-benzidril-3-((2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l(2H)-il)-metoxi)propano-l-sulfonamida
Exemplo 77 3 - ( (2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l(2H)-il)metoxi) -N-(fenil(o-tolil)metil)propano-l-sulfonamida
Exemplo 78 N-(bis(4-fluorofenil)metil)-3-((2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l (2H)-il)metoxi)propano-l-sulfonamida
Exemplo 79 (R)-1-((3-(2-benzidrilpirrolidin-l-ilsulfonil)propoxi)-metil)pirimidina-2,4(lH,3H)-diona
Exemplo 80 (R)-3-((2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l(2H)-il)metoxi)-N-(l-hidroxi-4-metil-l,1-difenilpentan-2-il)propano-l-sulf onamida
Exemplo 81 3-((2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l(2H)-il)metoxi)-N-(1-fenilciclopentil)propano-l-sulfonamida
Exemplo 82 (R)-3-((2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l(2H)-il)metoxi)-N-(1-feniletil)propano-l-sulfonamida
Exemplo 83 (R)-3-((2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l(2H)-il)metoxi)-N-(1-fenilpropil)propano-l-sulfonamida
Exemplo 84 (R)-3-((2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l(2H)-il)metoxi)-N-(1-(2-fluorofenil)etil)propano-l-sulfonamida
Exemplo 85 (R)-3-((2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l(2H)-il)metoxi)-N-(1-(2-metoxifenil)etil)propano-l-sulfonamida 164 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ
Exemplo 86 (R)-Ν-(1-(2-clorofenil)etil)-3-((2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-1(2H)-il)metoxi)propano-l-sulfonamida
Exemplo 87 (R)—3—((2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l(2H)-il)metoxi)-N-(l-(3-fluorofenil)etil)propano-l-sulfonamida
Exemplo 88 (R)-N-(1-(3-clorofenil)etil)-3-((2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l (2H)-il)metoxi)propano-l-sulfonamida
Exemplo 89 (R)-N-(1-(3-bromofenil)etil)-3-((2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l (2H)-il)metoxi)propano-l-sulfonamida
Exemplo 90 (R)-N-(1-(2-bromofenil)etil)-3-((2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l (2H)-il)metoxi)propano-l-sulfonamida
Exemplo 91 (R)-3-((2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l(2H)-il)metoxi)-N-(l-(2-etinilfenil)etil)propano-l-sulfonamida
Exemplo 92 N,N-dibenzil-3-((2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l(2H)-il)metoxi)propano-l-sulfonamida
Exemplo 93 3-((2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l(2H)-il)metoxi)-N-((3-fluorofenil)(fenil)metil)propano-l-sulfonamida
Exemplo 94 N-(1-(4-clorofenil)etil)-3-((2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-1(2H)-il)metoxi)propano-1-sulfonamida 165 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ [Tabela 26]
Exemplo
Exemplo de Referência No .
Produto
Rendi mento(%> H-RMN δ (ppm)
Forma 90
52 89
49 (CDC13) 1,36 (6H, s), 1,53 (3H, α 11 -u 0 Hz), 1,88 -1,96 (2H, m), 2,61 (1H, s largo), 2 ,68-2,89 (2H, m), 3,42- 3,57 (2H, m) , 3,82 (2H, 1 LO LO sP Cfl 4,62 (1H, m) , 4,82 (1H, s largo), 5,03 (2H, s), 5,75 (1H, d, J=8,1 Hz ) , 6,82 -6,92 (3H, m), 7, 19-7,30 (2H, m) , 8,93 (1H, s largo) Espuma < CDCI3 > 0,76 (3H, t, J=7,3 Hz) , 1,61-2,10 (12H, m), 2,90-2,99 (3H , m) , 3,40- 3,42 (2H, m), 3,61 (2H, t, J=6,2 Hz), 4,82 -4,89 (2H, m) , 5,10(2H, s) , 5,75 (1H, d, J=8,1 Hz), 6,81- 7,07 (3H, m), 7,28 (1H, co II t) t5 Hz), 9,20 (1H, s largo) Espuma 91
34 (CDCI3) 1,50-2,21 (8H, m), m) , 2,99-3,08 (2H, m), 4,20-4,29 4,68 (1H, m), 92 cr n
44 2,40-2,52 (1H, (2H, m), 3,60-3,69 (2H, m), 4,60-(2H, s), 5,76 6, 74-6, 90 (3H, 5, 10 (1H, d, J=8,1 Hz), m) , 7,19-7,32 largo) (2H, m) , 8,72 (1H,
Espuma (CDCI3) 1, 53 (3H, d, J = 6,8 Hz) , 1,56- 1,98 (1 0H , m) , 2,67- 2, 78 OH, m) , 2 , 80- 2, 91 OH, m) , 3, 42- -3,60 (2H, m) , 4, 51- -4,63 (2H, m) , 4, 74- 4, 89 OH, m) , 5, 05 (2H, s) , 5, 76 OH, dd, J= = 7, 8, 2,2 Hz ) , 6, 77 -6, 89 (3H, m) , 7, 20- -7,27 (2H, m) , 8,31 (1H , s largo) Espuma 166 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ [Tabela 27]
Exemplo
Exemplo de Referência No .
Produto
Rendi mento(%) 1H-RMN δ (ppm)
Forma
O 93 HN 0^l2 Μ H o
,c° 41 (CDC13) 1,52 (3H, d, J=6,8 Hz), 1,85-1,92 (2H, m), 2,10-2,29 (2H, m), 2,68-2,88 (2H, m), 3, 43-3,56 (2H, m), 3,89-4,04 (4H, m), 4,53-4,61 (1H, m) , 4, 92-4, 96 (1H, m), 5,05 (2H, s), 5,12 (1H, d, J=7,0 Hz), 5,76 (1H, d, J=8,1 Hz), 6,75-6,92 (3H, m) , 7,20-7,29 (2H, m), 9,11 (1H, s largo)
Espuma 94 HN O^N o 27 ( cdci3 > 0,31-0,40 (2H, m), 0,55-0,69 (2H, m), 1,19-1,36 (1H, m), 1,90-2,10 (2H, m) , 2,98 (2H, t, J=7,8 Hz), 3,62 (2H, t, J=5,9 Hz), 3,87 (2H, d, J=6, 8 Hz), 4,21 (2H, d, J=5,9 Hz), 5,09 (2H, s), 5,28-5,39 (1H, m) , 5,77 (1H, d, J=7,8 Hz), 6,77-7,09 (3H, m) , 7,29 (1H, d, J=8,l Hz), 9,51 (1H, s largo)
Espuma
O 95 HN N.
46 (CDC13) 0,31 -0,38 (2H, m) r 0,59- -0,69 (2H, m) , 1,20-1 ,38 (1H, m) , 1, 52 (3H , d, J=6, 8 Hz ) , 1,80-1, 98 (2H, m) , 2 ,51- 2, 88 (2H, m) , 3,53 (2H, t, J = 5,9 Hz ) , 3, 88 (2H, d, J = 7, 0 Hz ) , 4 ,51- 4,62 (1H, m) , 5, 06 (2H, s) , 5, 14 (1H, d, J: = 6, 8 Hz ) r 5, 77 ' (1H r dd, J=8, 1 Hz, 1,6 Hz ) , 6,85 -7, 11 (3 H, m) , 7,29 (1H, d, J= = 7,0 Hz ) , 9, 12 (1H, s largo) Espuma 167 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ [Tabela 28]
Exemplo
Exemplo de Referência No .
Produto
Rendi mento(%> H-RMN δ (ppm) 96 cr n
39 (CDC13) 0,32-0,40 (2H, m), 0,60-0,69 (2H, m) , 0, 78-0, 82 (3H, m) , 1,03-1,07 (3H, m), 1,21-1,29 (1H, m), 1,70- 2.02 (3H, m), 2,50-2,85 (2H, m), 3,47 (2H, t, J=5,9 Hz), 3,89 (2H, d, J=7, 0 Hz), 4,02-4,13 (1H, m) , 5.03 (2H, s), 5,48 (1H, s largo), 5,78 (1H, d, J=8, 1 Hz), 6,75-7,09 (3H, m) , 7,23 (1H, d, J=7,3 Hz), 9,30 (1H, s largo)
Espuma 10 97
55 (CDC13) 0,31-0,37 (2H, m) , 0,61-0,67 (2H, m), 1,22-1,29 (1H, m), 1,82-2,00 (2H, m) , 2,82 (2H, t, J=6,4 Hz), 3,48 (2H, t, J=6,2 Hz), 3,77 (2H, d, J=6,9 Hz), 5,02 (2H, s), 5,33 (1H, s largo), 5,68 (1H, d, J=7,4 Hz), 5,74 (1H, dd, J=8,0, 2,1 Hz), 6, 79-6, 92 (3H, m) , 7,20-7, 39 (7H, m), 8,83 (1H, s largo)
Espuma 11 98
(CDCI3) 0,31-0,38 (2H, m), 0,59-0,67 m), 1,19-1,30 (1H, m), 1,52 J=6,8 Hz), 1, 78-2, 00 (2H, m) 52 (2H, (2H, d, 2,63-m) , -4,62 (1H, m) , 4,84-4,91 (1H, m) , 5,06 Hz ) , 6,85- 7,05 (3H, m) , 7,20-7,30 (2H, m) , 2, 94 3,81 (2H, 5, 77 (2H, m), 3,44-3,59 (2H, (2H, d, J=6,8 Hz) , 4, 51- 5,14 (1H, d, J=6, 8 (1H, dd, J=8,1, 2,2 Hz) 8,69 (1H, Espuma largo) 168ΕΡ 2 295 414/ΡΤ [Tabela 29]
Exemplo
Exemplo de Referência No .
Produto
Rendi mento 1H-RMN δ (ppm)
Forma 12 13
HN O^N o
S""V 32 (CDC13) 0, 24- -0,28 (2H, m) , 0, δε -0, 62 (2H, m) 1, 00- co 0 (1H, m) , ι, 96- -2, 09 (2H, m) 2, 87 (2 H, d, J= = 7,0 Hz) , 3, 01 (2H, t, J= = 7,1 ! Hz) , . 3,62 (2H, t, j= = 6,2 Hz) , 4, 25 (2H, d, J= =6,2 Hz ) , 5, 05 (1H, s largo), 5,09 (2H, s), 5,76 (1H, dd, J=7,8, J=1,6 Hz), 7,10-7,29 (5H, m) , 9,03 (1H, s largo) Espuma (CDC13)
HN I? H O
Λ 47 0,71-0,85 (4H, m) , 1,54 (3H, d, J=6,9 Hz), 1, 78-1, 96 (2H, m) , 2, 62-2,90 (2H, m) , 3,49-3,61 (2H, m) , 3,75-3,88 (1H, m), 4,51-4,62 (1H, m), 5,01 (2H, s), 5,13 (1H, d, J=6, 9 Hz), 5,74 (1H, d, J=7, 9 Hz), 6,90-7,10 (3H, m) , 7,19-7,32 (2H, m), 9,11 (1H, s largo) Espuma (DMSO-d6)
'^7 38 0, 28-0,33 (2H, m), 0,51-0,59 (2H, m) , 0,68 (6H, t, J=7,3 Hz), 1,11-1,23 (1H, m) , 1,71-1,98 (4H, m) , 2,00-2,18 (2H, m) , 2, 32-2,39 (2H, m) , 3,35-3,44 (2H, m) , 3,78 (2H, d, J=7, 0 Hz), 4,99 (2H, s), 5,60 (1H, d, J=7,8 Hz), 6,74-7,22 (5H, m), 7,62 (1H, d, J=7,8 Hz), 11,3 (1H, s largo) Espuma [Tabela 30]
Exemplo
Exemplo de Referência No .
Produto
Rendi mento 1H-RMN δ (ppm)
Forma 15 102
31 (CDC13) 1,84-1,94 (2H, m), 2,79-2,86 (2H, m) , 3,47 (2 H, t, J=5,9 Hz), 5,00 (2H, s), 5,70-6,12 (4H, m) , 7,14-7,39 (10H, m), 9,25 (1H, s largo)
Espuma 16 103
42 (CDCI3) 1, 00 (6H, d, J= =6,5 Hz) , 1, 82- -1,96 (2H, m) , 2,00-2,09 (1H, m) , 2,81 (2H, , t, J=7, 3 Hz) , 3,48 (2H, t, J=5,9 Hz) , 3,68 (2H, d, J= =6,5 Hz) , 5,01 (2H, s) , 5, 37 (1H, d, J= = 7,6 Hz) , 5,67 (1H, d, J=7,6 Hz) , 5, 74 (1H , dd , J= 8,1, 2,2 Hz) , 6, 79 -6,90 (3H, m) , 7, 17 -7, 38 ( 7H, m) , 8,90 (1H, s largo)
Espuma 17 104
39 (CDCI3) 0, 26 -0,31 (4H, m) , 0, 51- -0, 58 (4H, m) , 1, 12- -1,24 (2H, m) , 1, 61- -1, 78 (2H, m) , 2, 69- -2, 78 (2H, m) , 3, 32- -3, 40 (2H, m) , 3, 76 (4H, d, J= =6,8 Hz) , 4, 93 (2H, s) , 5, 48 (1H, s largo), 5,59 (1H, d, J =8,1 Hz) , 6,75- -6, 98 (7H, m) , 7,19 (2H, t, J= = 8, 1 Hz) , 7, 57 (1H, d, J = 8,1 Hz) , 8,32 (1H, s largo) Espuma 169 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ [Tabela 31]
Exemplo
Exemplo de Referência No .
Produto
Rendi mento (%) H-RMN δ (ppm) (CDCls) 0,93 (3H, t, J=7,3 Hz), 0,99 18 105
44 J=6,5 Hz ) , 1, 99 Hz ) , (2H, (1H, (1H, J=8,1, 2,2 7, 17-7,36 1,52-1,59 (2H, (3H, m) , 2,82 (2H, 3,50 (2 H, t, J=6,2 ddd, J=8 , 1, 8,1, s largo), 5,03 d, ,1=1,(, Hz), 5,74 Hz ) , ( 7H, m) , t, Hz ) 1,6 Hz) (2H, s) (3H, d, 1, 77-1=1,( 3, 75 5, 00 5,69 dd, (1H, 6, 79-6,89 (3H, m) , m) , 8,19 (1H, s largo) Espuma (CDC13) 19 106
0,31-0,37 (2H, m), 0,61-0,67 (2H, m), 1,23-1,30 (1H, m) , 1,86-2,05 (2H, m), 2,81 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,52 (2H, t, J=6,2 Hz), 3,83 (2H, d, 1=1,0 Hz), 4,09-4,18 (1H, m) , 5,03 (2H, s), 5,62-5,69 (1H, m) , 5,74 (1H, d, 1=1,0 Hz), 6,77-7,31 (8H, m) , 8,99 (1H, s largo)
Espuma (CDCI3) 20 107
O
0,27-0,31 (2H, m), 0,61-0,68 (2H, m) , 0,69 (6 H, t, J=6,2 Hz), 1,21- 1,29 (1H, m) , 1,81-1,98 (4H, m) , 2,08-2,22 (2H, m), 2,64 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,56 (2H, t, J=5,9 Hz), 3,78 (2H, d, 1=1,0 Hz), 4,51 (1H, s largo), 5,08 (2H, s), 5,77 (1H, d, 1=1,0 Hz), 6,91-7,12 (3H, m) , 7,29 (1H, d, 1=1,0 Hz), 8,40(1H, s largo) Espuma 170ΕΡ 2 295 414/ΡΤ [Tabela 32]
Exemplo
Exemplo de Referência No .
Produto
Rendi mento 1H-RMN δ (ppm)
Forma 21 108 HN O^N o
0 u μ H 38 (CDC13) 1,68-1,97 (8H, m) , 1,98-2,16 (2H, m) , 2,92-3,08 (2H, m) , 3, 60-3,69 (2H, m) , 4,25 (2H, d, J=6, 1 Hz), 4, 74-4, 79 (2H, m) , 5,01 (2H, s), 5,76 (1H, dd, J=7,9, 2,1 Hz), 6, 78-6, 90 (3H, m) , 7,19-7,29 (2H, m), 8,66 (1H, s largo)
Espuma 22 109
44 (CDC13) 0,32- 0,39 (2H, m) , 0,63- 0, 71 (2H, m), 0,89 (3H, t, J=7, 3 Hz), 1,20-1 .,38 (1H, m), 1 , 71-1, 99 (4H, m) , 2,53-2,89 (2H, m), 3,41- 3,50 (2H, m) 3,88 (2H, d, J = 7,1 Hz) , 4,21- 4,38 (1H, m), 5, 04 (2H, s), 5,12 (1H, d, J=7, 1 Hz) , 5, 78 (1H, dd, J=7, 9 , 2,0 Hz) , 6, , 75 -7,09 (3H, m), 7,20 (1H, d, J=7,9 Hz), 8,97 (1H, s largo) Espuma 23 110
40 (CDCI3) 0,31-0,38 (2H, m) , 0, 59-0,67 (2H, m) , 1,19-1,30 (1H, m), 1,52 (3H, d, J=6,8 Hz), 1, 78-2, 00 (2H, m) , 2,51-2,88 (2H, m) , 3,44-3, 59 (2H, m) , 3,88 (2H, d, J=7,0 Hz), 4,51-4,62 (1H, m), 5,06 (2H, s), 5,14 (1H, d, J=7, 0 Hz), 5,77 (1H, d, J=7, 8 Hz), 6,85-6,99 (3H, m) , 7, 20-7,30 (2H, m) , 9,12 (1H, s largo) Espuma [Tabela 33]
Exemplo
Exemplo de Referência No .
Produto
Rendi mento 1H-RMN δ (ppm)
Forma 24 111 HN cAn b0'—
O 40 (CDC13) 1,52 (3H, d, J=7,0 Hz), m), 1, 76-2, 00 (8H, m) , m), 3,53 (2H, t, J=5,9 (1H, m), 4, 77-4, 85 (1H, s), 5,06-5,11 (1H, m), J=8,1, 2,2 Hz), 6,92-7,04 1,61-1,70 (2H, 2,65-2, 90 (2H, Hz), 4,52-4,61 m) , 5,05 (2H, 5,77 (1H, dd, (3H, m), 7,19 (1H, d, J=8,l Hz), 9,04 (1H, s largo)
Espuma 25 112
46 (CDCI3) 0,32-0,40 (2H, m), 0,60-0,69 (2H, m), 0, 78-0, 82 (3H, m) , 1,03-1,07 (3H, m) , 1,21-1,29 (1H, m), 1,70-2,02 (3H, m), 2,50-2, 85 (2H, m) , 3,47 (2H, t, J=5,9 Hz), 3,89 (2H, d, J=7,0 Hz), 4,02-4,13 (1H, m), 5,03 (2H, s), 5,23 (1H, d, J=8,1 Hz), 5,78 (1H, d, J=8,1 Hz), 6,75-7,09 (3H, m), 7,23 (1H, d, J=7,8 Hz), 8,8 (1H, s largo)
Espuma 26 113
31 (CDC13) 0,30-0,35 1,22-1,31 2,08 (2H, 3,59 (2H, J=7, 6 Hz) , (2H, s), 5 6,76-6,88 7,24-7,30 Espuma (2H, m) , 0, 62-0, 73 (2H, m) , (1H, m) , 1,74 (6H, s), 1,96- m) , 2,81 (2H, t, J=7, 0 Hz), t, J=5,9 Hz), 3,81 (2H, d, 4,63 (1H, s largo), 5,10 ,76 (1H, dd, J=7, 8, 1,1 Hz), (1H, m) , 7,05-7,10 (2H, m) , (2H, m) , 8,35 (1H, s largo) 171 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ [Tabela 34]
Exemplo
Exemplo de Referência
Produto
Rendi mento H-RMN δ (ppm)
Forma 27 114 cr 'n
42 (CDC13) 0, 32-0,37 (2H, m) , 0,60 0,88 (3H, t, J=7,4 Hz), m) , 1,70-2,01 (4H, m), m) , 3,40-3,55 (2H, m) , J=6,9 Hz), 4,21-4,38 (1H, d, J=7, 4 Hz), 5,02 (1H, d, J=8,0 Hz), 6,80 7, 20-7, 35 (2H, m) , 8,58 -0,70 (2H, m) , 1,18-1,32 (1H, 2,53-2,90 (2H, 3,83 (2H, d, (1H, m) , 4,85 (2H, s), 5,67 -6,91 (3H, m) , (1H, s largo)
Espuma 28 115
HN O^N 25 (DMSO-d6) 0,30-0,35 1,18-1,26 1,88 (2H, 3,50 (2H, 5,02 (2H, 6,90-7,48 Hz), 11,3 (2H, m), 0,54 (1H, m) , 1,56 m), 2,62-2,78 m) , 3,87 (2H, s), 5,60 (1H, (4H, m) , 7,65 (1H, s largo) -0,62 (2H, m) , (6H, s), 1,74- (2H, m) , 3,42-d, J=7, 3 Hz ) , d, J=7, 86 Hz ) , (1H, d, J=7, 8
Espuma 29 116
36 (CDC13) 1,68-1,78 2,06-2,21 2, 83-2,90 3,89 (2H, 5,42 (1H, J=7,3 Hz) 6,76-6,90 9,00 (1H, Espuma (2H, m) , 1,81 (2H, m), 2,68 (2H, m), 3,41 d, J=6,8 Hz), d, J=7,6 Hz ) , 5,74 (1H, (3H, m), 7,19 3 largo) 2,02 (4H, m) , -2,83 (1H, m) , -3,50 (2H, m) , 5,01 (2H, s) , 5,67 (1H, d, d, J=7, 3 Hz) , 7,40 (7H, m) , 172 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ [Tabela 35]
173ΕΡ 2 295 414/ΡΤ [Tabela 36]
Exemplo
Exemplo de Referência No .
Produto
Rendi mento 1H-RMN δ (ppm)
Forma ( cdci3 > 0,32-0,39 0,89 (3H, (2H, m) , t, J=7,3 0,63-0,71 (2H, m), Hz), 1,20-1,38 (1H, 34 121
HN
O ^ N mH O
46 2,53-2, 89 (2H, m) , J=7,1 m), 1,71-1,99 (4H, m) , 3, 41 -3,50 (2H, : m), 3,88 (2H, d, Hz) , 4,21- 4,38 (1H, m), 5, 04 (2H, 5,22 (1H, d, J= = 7, 0 Hz) , 5, 78 (1H, J=7, 9, 2,0 Hz), 6,75-7,09 (3H, m), (1H, d, J=8 !, 1 Hz) , 9, 11 (1H , s largo) dd, 7,20 Espuma 35 122 O ô HN cAn o o
° H 40 (CDCI3) 0, 32- -0,40 (2H, m), 0, 60- -0,69 (2H, m) , 0, 78- -0,82 (3H, m), 1, 03- -1, 07 (3H, m) , 1, 21- -1,29 (1H, m), 1, 70- -2, 02 (3H, m) , 2, 50- -2,85 (2H, m) , 3, 47 (2H, t, J =5, 9 Hz) , 3,89 (2H, d, J=7 , 0 Hz ) , 4, 02- 4, 13 (1H, m), 5,03 (2H, 0 , 5,42 (1H, - d, 8, 4 Hz) , 5, 78 (1H, d, J= -8,1 Hz) , 6 , 75- 7, 09 (3H, m), 7,23 (1H, d, J= = 7,3 Hz) , 9,20 (1H, s largo) Espuma 36 123
48 (CDCI3) 0, 31- -0 38 (2H, m), 0,59 -0,69 (2H m) , 1, 20- -1 38 (1H, m) , 1,52 (3H, d, J=6, 8 Hz) , 1 80 -1,98 (2H, m) , 2, 51- -2,88 (2H, m) , 3, 53 (2H, t, J= 5,9 Hz , 3,88 (2H, d, J = 7 0 Hz) , 4, 51- 4,62 (1H, m), 5,06 (2H, s , 5,06 -5, 19 (1H, m) , 5, 77 (1H, d, J =8 , 1 Hz) , 6, 85- Ί, 11 (3H, m), 7,29 (1H, d J =7,0 Hz) , 9 , 05 (1H, s largo) Espuma [Tabela 37]
Exemplo
Exemplo de Referência
Produto
Rendi mento 2H-RMN δ (ppm)
Forma 37 124 HN Μ H o
57 (CDC13) (0,31-0,37 1,23-1,30 2,81 (2H, J=6,2 Hz), (2H, (2H, m), 0,61-0,67 (2H, m), (1H, m), 1, 86-2,05 (2H, m), t, J=7,3 Hz), 3,52 (2H, t, 3,83 (2H, d, J=7,0 Hz), 5,03 5,45 (1H, s largo), 5,62-5,69 (1H, m), 5,74 (1H, d, 7,31 (8H, m), 8,99 (1H, J=7,8 Hz), s largo) 6, 77-
Espuma 38 125 cr n
33 (CDC13) 0. 31-0,38 (2H, m), 0,61-0,68 (2H, m) , 1, 23-1,33 (1H, m), 1,92-2,01 (2H, m) , 2,85 (2H, t, J=6,9 Hz), 3,51-3,57 (1H, m) , 3,86 (2H, d, J=6,9 Hz), 5,05 (2H, s), 5,32 (1H, s largo), 5,76 (1H, d, J=8,1 Hz), 5,84-5,89 (1H, m), 6,89- 7,14 (6H, m) , 7,19-7,32 (2H, m)
Espuma 39 126 O ò
HN ΐί H
21 (CDCI3 > 0,31-0,38 1,23-1,31 2,42-2,53 3,81 (2H, largo), 5, Hz), 6,75-m), 7,30-7 Espuma (2H, m), 0,60-0,69 (2H, m), (1H, m), 1, 74-2,38 (10H, m), (2H, m), 3,38-3,45 (2H, m), d, J=6,9 Hz), 4,95 (1H, s 06 (2H, s), 5,77 (1H, d, J=7,9 -6,83 (1H, m), 7, 02-7, 09 (2H, ,41 (2H, m) , 8,90 (1H, s largo) 174ΕΡ 2 295 414/ΡΤ [Tabela 38]
Exemplo de
Exemplo Referência
Produto
Rendi mento 1H-RMN δ (ppm)
No .
Forma
O 40 127
HN
39 (CDC13) 0, 33- O co co (8H, m) , 1,22- -1, 40 (2H, m), 1, 89- 2,08 (2H, m) , 2,63- -2, 94 (2H, m), 3, 53- 3,58 (2H, m) , 3, 73- -3, 78 (1H, m), 3, 91 (2H, d, J= =6,8 Hz) , 5,08 (2H, s) , 5, 20 (1H, s largo), 5, 19 (1H, d, J= = 7, 8 Hz) , 6,90- -1, 09 (3H, m) , 7,27 (1H, d, J= = 8, 1 Hz) , 9,08 (1H, s largo) 41 128 HN cAn bQ—
s-N^0lo/O 33
Espuma (CDCI3) 0,90 (3H, t, J=7,6 Hz), 1,54-1,98 (12H, m), 2,52-2,90 (2H, m), 3,40-3,47 (2H, m), 4,21-4,28 (1H, m) , 4,74-4,79 (1H, m), 5,02 (2H, s), 5,2 (1H, s largo), 5,76 (1H, d, J=7, 8 Hz), 6,78- 6,85 (3H, m) , 7,20-7, 27 (2H, m) , 9,12 (1H, s largo) Espuma (CDCI3) 42 129
HN O^N ι-Ν^ζΧ0Χ) 50 0, 30- -0,77 (4H, m) , 1, 14- -1, 29 (1H, m), 1, 63- -2,00 (10H, m) , 2, ,61 -2 , 89 (2H, m), 3, 42- -3,56 (2H, m) , 3, 6 7- -3, 81 (1H, m), 4, 74- -4, 79 (1H, m) , 4, 90- -4, 98 (1H, m), 5, 04 (2H, s) , 5 , 76 (1H, dd , J= -7,8, 1, 9 Hz) , 6, 78 -6,94 (3H, m) , 7, 18-7 ,30 (2H, m) , ε ,80 (1H, s largo) Espuma [Tabela 39]
Exemplo
Exemplo de Referência No .
Produto
Rendi mento 1H-RMN δ (ppm)
Forma 43 130
HN 11 H b°^—£_N O χΟ^ 47 (CDCI3) 0,74-0,81 (4H, m) , 0,90 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,81-1,96 (4H, m) , 2, 60-2,87 (2H, m) , 3,34-3,51 (2H, m) , 3, 70-3, 75 (1H, m) , 4,11-4,22 (1H, m) , 4, 89-5,02 (1H, m) , 5,03 (2H, s), 5,76 (1H, dd, J=8,l, 2,2 Hz), 6,85-7, 04 (3H, m) , 7,19-7,29 (2H, m), 8,89 (1H, s largo)
Espuma 44 131
HN O^N b°^^~—'m_N O 31 (CDC13) 1, 73-1,96 (8H, m) , 1,99-2,15 (2H, m) , 2,99 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,61-3,66 (2H, m) , 4,23 (2H, d, J=5,9 Hz), 4,76-4,88 (2H, m), 5,1 (2H, s), 5,76 (1H, dd, .1=1,9, 2,1 Hz), 6,74-7,12 (3H, m) , 7,26 (1H, d, 1=1,9 Hz), 8,66 (1H, s largo)
Espuma (CDCI3) 1,23-1,65 1, 95-2,08 45 132
HN O^N' - - b0^^-----^_N > O 52 (8H, m) , (2H, m) , 1, 74-1, 88 (2H, m) , 3,01 (2H, t, J=7, 3 3,62 (2H, t, J: =5, 9 Hz) , 4, ,23- LO co e1 m) , 4, 82- LO sP (1H, m) , 5, 09 (2H, 5, 76 (1H, d, J= = 7, 8 Hz) , 6 , 81- -6, 92 m) , 7, 21- co Os] r~~ (2H, m) , 8, 86 (1H, s largo) Espuma 175ΕΡ 2 295 414/ΡΤ [Tabela 40]
Exemplo
Exemplo de Referência No .
Produto
Rendi mento 1H-RMN δ (ppm)
Forma 46 47
HN í? H ^ O (CDC13) 1, 72- -1,86 (2H, . m) , 1,98-2,12 (4H, m) , 3,04 (2H, t, J = =7,3 Hz), 3 ,54- 3,68 (4H, m) , 3, 91 -4,07 (2H, m) , 4,26 (2H, d, J=6, 1 Hz ), 4,45- 4,52 (1H, m) , 4,79 (1H, s largo), 5, 11 (2H, s) , 5,77 (1H, dd, J=8,1, 2, 1 Hz ) , 6,81-6,92 (3H, m) , 7,21- 7,25 (2H, m) , 8,66 (1H, s largo) Espuma (CDC13)
1, 53 (3H, d, J= = 7, . 0 Hz ) , 1, 71- 2,10 (6H, m) , 2,64-2 , 91 (2H, m) , 3 ,51- 3, 66 (4H, m) , 3, 92- LO O sP (2H, m) , 4, 48- 4,59 (2H, m) , 5,06 (2H, s) , 5, 16 (1H, d, J=6 , 8 Hz), 5; ,76 (1H , d, J= = 8,1 Hz) , 6,81- 6, 92 (3H, m) , 7 ,21- 7, 27 (2H, m) , 9,22 (1H, s largo) Espuma (CDCI3) 1, 51 (3H, d, J=6,8 Hz), m) , 2,62-2,91 (2H, m) , m), 3,96-4, 04 (2H, m) , 48 135 cr n
49 m) , 5,06 (2H, s), 5,35 5,77 (1H, d, J=7,83 (3H, m), 7,26 (1H, d, (1H, s largo) Espuma 1,74-2,08 (6H, 3,51-3,62 (4H, 4, 45-4, 59 (2H, (1H, s largo) , Hz), 6,90-7,10 J=7, 8 Hz), 9,38 [Tabela 41]
Exemplo
Exemplo de Referência No .
Produto
Rendi mento 1H-RMN δ (ppm) 49 136
HN
O 39 t CDCI3 > 1,52 (3H, d, J=6,8 Hz) , 1,85-1,92 (2H, m) , 2,10-2,29 (2H, m), 2,68-2,88 (2H, m) , 3,43-3,56 (2H, m), 3,89-4,04 (4H, m) , 4,53-4,61 (2H, m), 4,92-4,96 OH, m) , 5,05 (2H, s), 5,76 (1H, d, J =8,1 Hz) , 6,75-6,92 (3H, m) , 7,20-7,29 (2H, m) , 8,30 (1H, s largo) Espuma 50 137
44 (CDCI3) 2, 00- 2, 12 (2H, m) , 3,02 (2H , t, II -U O Hz ) , 3,63 (2H, t, J = 5, 7 Hz ) , 4,27 (2H, d, J=5 4 Hz ) , 4,55 -4,61 (2H, m) , 4,69- 4, 81 ( 4H, m) , 5, 10 (2H, s) , 5, 75 OH, d, J= 7,6 Hz ) , σι co -u 1 7, 03 (3H, m) , 7,20-^ ,31 (2H, m) , 8 , 49 (1H, s largo) Espuma 51 138 O ò
HN π H O
70 (CDCI3) 1,56 (3H, t, J=7, 0 Hz), 1, 88-1,96 (2H, m), 2,69-2,88 (2H, m), 3,53 (2H, t, J=5,4 Hz), 4, 62-4, 70 (1H, m) , 4,85 (1H, s largo) 5,05 (2H, s), 5,75 (1H, t, J=7,8 Hz, 2,2 Hz), 5,92-6,13 (1H, m) , 7,13-7,29 (4H, m) , 7,40 (1H, d, J=7,8 Hz), 9,25 (1H, s largo) Espuma 176 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ [Tabela 42]
Exemplo
Exemplo de Referência No .
Produto
Rendi mento 1H-RMN δ (ppm)
Forma 52 139
62 (CDC13) 1, 04 (9H, d, J=6,8 Hz ) , 1, 54 (3H, d, II σι co Hz) , 1, 85-1, 96 (2H, m) , 2,65- 2, 90 (2H, m) , 3,48-3,56 (2H, m) , 3,60 (2H, s), 4,52-4,59 (1H, m) , 4,61- 4,69 (1H, m), 5,05 (2H, s) , 5, 75 (1H, dd, J=8,1, 2,3 Hz ) , 6, 79- 6,88 (3H, m) , 7,17-7,28 (2H, m) , 8, 47 (1H, s largo) Espuma 53 140 HN a^N'' ν' h o
O 'CF, 46 (DMSO-d6 1, 37 (3H, d, J=6, 8 Hz ) , 1,69 -1, 80 (2 H, m) , 2,58- -2, 70 (1H, m) , 2, 72- 2, 88 (1H, , m) , 3, 31- -3, 46 (2H, m) , 4, 39- 4, 45 (1H, m) , 4,69- 4, 79 (2H, m) , 4, 99 (2H, s) , 5,60 (1H, dd, J= a, 1 , 0, 8 Hz) , 6 , 91 -7,08 (3H, , m) , 7, 26- 7,31 (1H, m) , 7,63 (1H, dd, J= 2,1 , 0, 8 Hz) , 7, . 73 (1H, d, J=8,6 Hz), 11,3(1H, s largo)
Espuma 54 141
HN o
N" TT H
F O^CF, 48 (DMSO-d6 1,37 (3H, d, II σι co Hz ) , 1,69- O CO (2 H, m) , 2,56- -2,90 (2 H, m) , 3 ,38- 3, 43 (2H, m) , 4,37- -4, 48 OH, m) , 4, 74- 4, 89 (2H, m) , 5,00 (2H, s) , 5,60 (1H, d, J=7, 8 Hz ) , 7, 03- 7, 09 (1H, m) , 7,20- -7,32 (2H, m) , 7,63 (1H, d, J=7, 8 Hz ) , 7, 71 OH, d, II CO Hz) , . 11,3 (1H, s largo) Espuma (CDC13) 55 142
HN
OCF,CF, 40 1.53 (2H, 3.54 4, 88 5, 75 (3H, m) , (2H, (1H, (1H, d, J=6,8 2,67-2, 85 m) , 4,58 s largo), d, J=7, 8 (5H, m), 8,55 (1H, Espuma
Hz), 1,84-1,98 (2H, m) , 3,46- -4,63 (1H, m), 5,05 (2H, s), Hz), 6,82-7,29 largo) 177 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ [Tabela 43]
Exemplo
Exemplo de Referência No .
Produto
Rendi- 1H-RMN δ (ppm) mento 0 . Forma \ ^} 56 143
57 144
O
58 145
O
(CDC13) 1.53 (3H, d, J=7,0 Hz), 1, 85-1, 92 (2H, m), 2,67-2, 90 (2H, m) , 3,43-3,52 (2H, m), 4,55-4,63 (3H, m) , 4,69-4, 77 (3H, m), 5.00 (1H, s largo), 5,05 (2H, s), 5,76 (1H, dd, J=7,8, 2,2 Hz), 6,88-7,01 (3H, m), 7, 20-7, 29 (2H, m) , 8,97 (1H, s largo) Espuma (CDC13) 1.53 (3H, d, J=6,8 Hz), 1,84-1, 97 (2H, m) , 2,55 (1H, s), 2,61-2,89 (2H, m) , 3, 45-3,53 (2H, m) , 4, 52-4, 58 (1H, m) , 4,71 (2H, s), 5,05 (2H, s), 5,10 (1H, s largo), 5,76 (1H, d, J=7,8 Hz), 6, 88-6,97 (3H, m) , 7,21-7,32 (2H, m) , 9.08 (1H, s largo) Espuma (CDCI3) 1.01 (6H, d, J=6,8 Hz), 1,52 (3H, d, J=7, 0 Hz), 1,82-1,96 (2H, m) , 2,00- 2.09 (1H, m), 2,65-2, 90 (2H, m) , 3,48- 3,59 (2H, m) , 3,71 (2H, d, J=6,5 Hz), 4, 50-4, 57 (1H, m) , 5,04 (2H, s), 5,50 (1H, d, J=7, 0 Hz), 5,75 (1H, d, J=7,8 Hz), 6,79-6,90 (3H, m) , 7,17-7,29 (2H, m) , 8,90 (1H, s largo) Espuma [Tabela 44]
Exemplo de Rendi- 1H—RMN δ (ppm) Exemplo Referência No, Produto mento <%) Forma (CDC13) 0,95 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,02 (3H, d, O X J=6,8 Hz), 1,53 (3H, d, J=6,8 Hz), 1, 54-1,62 (2H, m) , 1, 80-1,93 (3H, m) , 59 146 48 2, 67-2,88 (2H, m) , 3,47-3,56 (2H, m) , 3,71-3,88 (2H, m) , 4, 53-4, 62 (1H, m) , 5,05 (2H, s), 5,06 (1H, s largo), 5,78 (1H, d, J=7, 9 Hz), 6, 79-6,92 (3H, m) , 7,22-7,31 (2H, m) , 9,09 (1H, s largo) Espuma 0 HN il II H t cdci3 > 0. 41-0,46 (2H, m), 0,47-0,54 (2H, m) , 1,23 (3H, s), 1,52 (3H, d, J=7,0 Hz), 1, 80-1, 98 (2H, m), 2,66-2, 90 (2H, m) , 60 147 48 3, 48-3,53 (2H, m) , 3,73 (2H, s), 4,51-4,60 (1H, m), 5,05 (2H, s), 5,32 (1H, s largo), 5,76 (1H, d, J=7,8 Hz), 6,84- 0 | Ζλ 6, 94 (3H, m) , 7,20-7,31 (2H, m) , 9,45 (1H, s largo) Espuma (DMSO-dg) 1,37 (3H, d, J=6,8 Hz), 1,61-1,84 (2H, O JL m) , 2,53-2,67 (1H, m) , 2,71-2,90 (1H, m) , 3,31-3,40 (2H, m) , 4, 23-4, 46 (3H, 61 148 HN ^Í1 0*V O |_| nY^^o^chf2 40 m) , 4,99 (2H, s), 5,60 (1H, d, J=7, 8 Hz), 6,39 (1H, tt, J=54,6, 3,5 Hz), 6, 86-7, 03 (3H, m) , 7, 23-7, 30 (1H, m) , 0 l 7,62 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,73 (1H, d, J=8,6 Hz), 11,3 (1H, s largo) Espuma 178ΕΡ 2 295 414/ΡΤ [Tabela 45]
Exemplo
Exemplo de Referência No .
Produto
Rendi mento 1H-RMN δ (ppm)
Forma 62 149
14 (CDC13) 1, 53 (3H, d, J=6,5 Hz) , 1,67 (3H, d, J=6,8 Hz) , 1,84-2,00 (2H, m), 2,50- 2, 78 (2H, m) , 3f46-3,53 (2H, m) , 4,56- 4, 66 (3H, m), 5,04 (1H, s largo), 5,05 (2H, s) , 5,75 (1H, dd, J=8, 1 Hz, 2,4 Hz) , 6,79- -6,97 (3H, m) , 7, 20-7,29 (2H, m) , 8 , 35 (1H, s largo) Espuma 63 150
13 (CDC13) 1,53 (3H, d, J=6,5 Hz), 1,67 (3H, d, J=6,8 Hz), 1,84-2,00 (2H, m), 2,50- 2,78 (2H, m), 3,46-3, 53 (2H, m) , 4,56-4,66 (3H, m) , 5,04 (1H, s largo), 5,05 (2H, s), 5,75 (1H, dd, J=8,l, 2,4 Hz), 6, 79-6,97 (3H, m), 7, 20-7, 29 (2H, m) , 8,52 (1H, s largo)
Espuma 64 151
69 ( CDCI3 ) 1,53 (3H, d, J= =6,8 Hz) , 1,84-1,98 (2H, m) , 2,67-2,85 (2H, m), 3,46-3,54 (2H, m) , 4,16-4,20 (1H, m), 4,27-4,30 (1H, m) , 4,56-4,67 (1H, m), 4,67-4,70 (1H, m) , 4,80-4,85 (1H, m), 5,01-5,04 (1H, m) , 5,04 (2H, s) , 5,75 (1H, d, J=7, 8 Hz) , 6,82—6,95 (3H, m) , 7,21-7,31 (2H, m) , 8,95 (1H, s largo) Óleo amarelo pálido [Tabela 46]
Exemplo
Exemplo de Referência No .
Produto
Rendi mento 1H-RMN δ (ppm)
Forma
O 65 152 HN' c/V ff o
47 (CDC13) 1,25- -1, ,33 (2H, m), 1,53 (3H, d , J =7,0 Hz) , 1 ,54-1,78 (6H, m) , 1,81- -1, 94 (2H, m) , 2, 32-2,38 (1H, m) , 2,66- 2, 91 (2H, m) , 3, 45-3,55 (2H, m) , 3, 82 (2H, d, J=7, 0 Hz) , 4 , 53-4 , 60 (1H, m) , 4,95 (1H, S largo), 5,05 (2 H, s) , 5, 75 (1H, d, J = 7 ,8 Hz), 6,77- -6,89 (3H, m) , 7 , 20- 7, 27 (2H, m) , 9, 12 (1H, s largo) Espuma 66 153
51 (CDCI3) 0, 98 (3H, t, J=7, 3 Hz) , 1 , 29 (3H , d, J= =6,2 Hz) , 1, ,53 (3H, d, J= 6, 8 Hz) , 1, 62- -1, 78 (2H, m) , . 1,84- -2, 00 (2H, m) , 2, . 74- -2, 94 (2H, m) , . 3,48- -3, 53 (2H, m) , 4, 33- -4, 42 (1H, m) , . 4,51- -4, 62 (1H, m) , 4, 66- -4, 72 (1H, m), 5,05 (2H, s), 5, 75 (1H, d , J= = 7, 8 Hz) , , 6,79 -6, 90 (3H, m) , 7, 20- -7, 28 (2H, m), 8,43 (1H r S largo) Espuma 67 154
HIM-A
o N O
39 (CDCI3) 0, 98 (3H, t, J=7, 3 Hz) , 1 , 29 (3H , d, J= =6, 2 Hz) , 1, , 53 (3H, d, J= 6, 8 Hz) , 1, 62- -1,78 (2H, m) , 1,84- -2, 00 (2H, m) , 2, . 74- -2,94 (2H, m) , 3,48- -3, 53 (2H, m) , 4, 33- -4, 42 (1H, m) , 4,51- -4, 67 (2H, m) , 5, 05 (2H, s), 5, 75 (1H, d, J= = 7, 8 Hz) , 6, 79- -6,90 (3H, m) , 7,20- -1, 28 (2H, m) , 8, 19 (1H, s largo) Espuma 179ΕΡ 2 295 414/ΡΤ [Tabela 47]
Exemplo
Exemplo de Referência No .
Produto
Rendi mento (%) 2H-RMN δ (ppm)
Forma 68 155
HN | ΐί H
o chf2 45 (DMSO-d6) I, 37 (3H, d, J=6,8 Hz), m) , 2,67-2,90 (2H, m) J=6,2 Hz), 4,31-4,48 (2H, s), 5,60 (1H, d, (1H, tt, J=54, 3,5 Hz), m) , 7,16-7,31 (2H, m) J=7, 8 Hz), 7,71 (1H, II, 3 (1H, s largo) 1,61-1,84 (2H, , 3,42 (2H, t, (3H, m), 5,00 J=7, 8 Hz ) , 6,42 6,98-7, 04 (1H, , 7,64 (1H, d, d, J=8,6 Hz) ,
Espuma 69 156
35 (DMSO-d6) 1,35 (3H , d, J=7 ,0 Hz) , 1,6 7- 1 , 77 (2H, m) , 2,49- -2,6 0 (1H, m) , 2, 75- 2 , 95 (1H, m) , 3,25- -3,40 (2H, m) , 4, 36- 4 ,45 (1H, m) , 4,52- -4, 55 (2H, m) , 4, 97 (2H, s) , 5,24 (1H, , d, J=1C ), 5 Hz ) , 5 ,38 (1H, d, J=16 ,7 Hz) , 5,59 (1H, d, J=7, 8 Hz) , 5, 95 — 6, 08 (1H, m) , 6 78- 6,96 (3H, m) , 7, 17- -7,24 (1H , m) , 7 ,61 (1H, d, J = 7,8 Hz) , 7, 72 (1H r d, J 8,6 Hz ) , 11,3 (1H, s largo) Espuma
O 70 157
HN CÍ^N" ϊί H
23 (CDC13) 0. 94 (3H, t, J=7, 0 Hz), 1,26 (3H, d, J=6,2 Hz), 1,38-1,50 (2H, m), 1,55 (3H, d, J=6,8 Hz), 1,62-1, 74 (2H, m) , 1, 84-1, 99 (2H, m) , 2, 75-2, 90 (2H, m) , 3, 48-3,55 (2H, m) , 4, 33-4, 42 (1H, m) , 4,51-4,62 (1H, m) , 4,98 (1H, s largo), 5,05 (2 H, s), 5,75 (1H, d, J=7, 8 Hz), 6, 79-6, 90 (3H, m) , 7,19- 7,30 (2H, m), 8,94 (1H, s largo) Espuma [Tabela 48]
Exemplo
Exemplo de Referência No .
Produto
Rendi mento 1H-RMN δ (ppm)
Forma (CDC13) 0,94 (3H, t, J=7,0 Hz), 1,26 (3H J=6,2 Hz), 1,38-1,50 (2H, m) , 71 158
HN
N í? H
24 (3H, d, J=6, 8 Hz), 1,62-1, 74 (2H, 1, 84-1, 99 (2H, m) , 2, 75-2, 90 (2H, 3, 48-3,55 (2H, m) , 4, 33-4, 42 (1H, 4,51-4,62 (1H, m) , 4,94 (1H, largo), 5,05 (2H, s), 5,75 (1H, J=7, 8 Hz), 6, 79-6, 90 (3H, m) , 7 7,30 (2H, m), 8,90 (1H, s largo) , d, 1,55 m) , m) , m) , s d, ,19-
Espuma 72 159 HN cAn' μ H U-°---Nl
60 (CDC13) 1,54 (3H, d, J=6,8 Hz), 1,88-2,05 (2H, m) , 2,70-2,88 (2H, m) , 3,50-3,57 (2H, m) , 4,40 (2H, t, 11,3 Hz), 4,59-4,65 (1H, m) , 4,76 (1H, s largo), 5,05 (2H, s), 5,75 (1H, dd, J=7,8, 2,2 Hz), 6, 82-7, 04 (3H, m) , 7,21-7,35 (2H, m) , 8,42 (1H, s largo) Espuma 180 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ [Tabela 49]
Exemplo
Exemplo de Referência No .
Produto
Rendi mento 1H-RMN δ (ppm)
Forma
O 73 160 HN cArt 9 η Γ |]
41 (CDC13) 0,11-0,16 0,80-0,89 1,67 (2H, 2,65-2,89 (2H, m), (2H, t, J=6,8 Hz), (2H, s), 5,14 (1H, J=7,8 Hz), 6,82-6,91 (3H, (2H, m), 9,19 (1H, s largo) (2H, m), 0,43-0,53 (2H, m), (1H, m), 1,53 (3H, d, J=7,0 Hz), q, J=6,8 Hz), 1,85-2,01 (2H, m), 3,48-3,55 (2H, m) , 4,03 4,51-4,62 (1H, m), 5,05 s largo), 5,76 (1H, d, m), 7,21-7,29
Espuma 74 161
50 (DMSO-d6) 1,85-1,93 3,39 (2H, J=6,2 Hz), J=7,8 Hz) (2H, m) , 2,95-3, 00 (2H, m) , t, J=6,5 Hz), 4,18 (2H, d, 5,10 (2H, s), 5,68 (1H, d, 7, 30-7, 40 (5H, m) , 7,69- 7,74 (2H, m) , 1,4 (1H, s largo)
Espuma 75 162
HN O^N
0 u μ HUOs/V-fN, O 29 (DMSO-d6) 1,54 (6H, s), 1, 70-1,76 (2H, m) , 2,54 (2H, t, J=7,8 Hz), 3,30-3, 39 (2H, m) , 4,90 (2H, s), 5,57 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,16-7,45 (6H, m) , 7,60 (1H, d, J=7, 8 Hz), 11,3 (1H, s largo)
Espuma [Tabela 50]
Exemplo Exemplo de Referência No . Produto Rendi- mento (%> 1H—RMN δ (ppm) Forma 76 163 o HN ll ο 0Γ 32 ( cdci3 > 1, 82-1,93 (2H, m) , 2,78 (2H, t, J=5, 7 Hz), 3,45 (2H, t, J=5,9 Hz), 5,00 (2H, s), 5,56 (1H, d, J=7,6 Hz), 5,70-5,75 (1H, m), 7,18 (1H, d, J=7, 8 Hz), 7,24-7,37 (11H, m), 9,15 (1H, s largo) Espuma 77 164 o HN il o jT ] 51 (CDC13) 1,95-2,05 (2H, m), 2,32 (3H, s), 2,80 (2H, t, J=6,2 Hz), 3,52 (2H, t, J=5,9 Hz), 4,84 (1H, s largo), 5,04 (2H, s), 5,74 (1H, dd, J=7,8, 2,2 Hz), 5,96 (1H, d, J=7, 0 Hz), 7,17-7,36 (10H, m), 7,98 (1H, s largo) Espuma 78 165 0 HN Π ο ΊΓ F 25 < cdci3 > 1, 89-2,04 (2H, m) , 2,83 (2H, t, J=7,6 Hz), 3,53 (2H, t, J=6,2 Hz), 5,04 (2H, s), 5,71 (1H, s largo), 5,75 (1H, d, J=7, 8 Hz), 7, 02-7, 08 (3H, m) , 7,20 (1H, d, J=7, 8 Hz), 7, 23-7, 30 (6H, m) , 9,15 (1H, s largo) Espuma 79 166 0 HN ll ALU-o CHO 20 t cdci3 > 1,65-2,01 (6H, m), 2,04-2,32 (2H, m), 3,12-3,19 (1H, m) , 3,39-3,44 (2H, m), 3,64-3,71 (1H, m) , 4,05 (1H, d, J=9,5 Hz), 4,96 (1H, t, J=9,5 Hz), 5,07 (2H, s), 5,75 (1H, d, J=7, 8 Hz), 7,10-7,34 (11H, m) , 8,86 (1H, s largo) Espuma 181ΕΡ 2 295 414/ΡΤ [Tabela 51]
Exemplo de Exemplo Referência [Produto No .
Rendi mento(%> H-RMN δ (ppm)
Forma
O 80 167 HN m
22 (CDC13) 1,07 (3H, d, J=6,5 Hz), 1,26 (3H, d, J=6,5 Hz), 1,50-1,55 (2H, m), 1,82- 2,50 (4H, m) , 2,66-2, 73 (1H, m) , 3,60 (2H, t, J=5,9 Hz), 4, 35-4, 42 (2H, m) , 4, 80-4, 85 (1H, m) , 5,24 (2H, s), 5,94 (1H, dd, J=7, 8 Hz, 2,2 Hz), 7,35-7,82 (11H, m), 8,35 (1H, s largo)
Espuma 81 168
26 (CDC13) 1,69-2,28 (10H, m) , 2,42-2,55 (2H, m), 3,38 (2H, t, J=6,2 Hz), 4,96 (1H, s largo), 5,03 (2 H, s), 5,77 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,20-7,36 (5H, m), 7,49 (1H, d, J=7,3 Hz), 8,96 (1H, s largo)
Espuma (DMSO-d6) 1,37 (3H, 82 169 HN i
9 H O
42 d, J=7, 0 Hz), 1,61-1,81 m) , 2,50-2,60 (1H, m) , : m) , 3,25-3,40 (2H, m) , m) , 4,97 (2H, s) , 5,60 (1H, J=7, 8 Hz), 7,19-7,37 (1H, d, J=7, 8 Hz), J=8,64 Hz), 11,3 (1H, ; Espuma (1H, d, (5H, m), 7,62 7,75 (1H, d, largo) [Tabela 52]
Exemplo de Exemplo Referência [Produto No .
Rendi mento 1H-RMN δ (ppm)
Forma 83 170
HN
»jO (DMSO-d6 0, 82 3H, t, J=7, 3 Hz) , LO LO -1,82 (4H, m) , 2 ,36- 2,47 (1H, m), 2,66- -2, 77 OH, m) , 3 ,20- 3,30 (2H, m), co o sP -4,17 OH, 41 m) , 4 , 96 (2H, s), 5,61 (1H, d, II OO Hz), 7, 20-7, 35 (5H, m) , J=7, 8 Hz), 7,77 (1H, 11,3 (1H, s largo) 7,60 (1H, d, d, J=8,9 Hz),
Espuma 84 171 d!) HN |( 9 o
37 (DMSO-d6) 1,39 (3H, d, J=6,8 Hz), 1,71-1,83 (2H, m) , 2,66-2, 76 (1H, m) , 2, 84-2, 95 (1H, m) , 3,42 (2H, t, J=6,2 Hz), 4,68-4,76 (1H, m), 5,01 (2H, s), 5,61 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,11-7,35 (3H, m) , 7,48-7,54 (1H, m) , 7,64 (1H, d, J=7, 8 Hz), 7,88 (1H, d, J=7,8 Hz), 11,3 (1H, s largo)
Espuma 85 172
38 (DMSO-d6) 1,30 (3H, d, J=7, 0 Hz) m) , 2,57-2,67 (1H, m) , 3, 27-3,32 (2H, 4, 72-4, 80 (1H, m) , (1H, d, J=7, 8 Hz) , 7,17-7,24 (1H, m) , 7,62 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,68 (1H, J=8,9 Hz), 11,3 (1H, s largo) Espuma 1,64-1,81 (2H, 2, 78-2,87 (1H, 3,78 (3H, s), (2H, s), 5,60 6,89-6, 97 (2H, m) , 7, 36-7, 39 (1H, m) , d, m) m) 4, 182 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ [Tabela 53]
183 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ [Tabela 54]
Exemplo
Exemplo de Referência No .
Produto
Rendi mento (%> H-RMN δ (ppm) 89 176 ò
HN
40 (DMSO -d6) 1,37 (3H, d, J=6, 8 Hz ) , 1,71-1,83 (2H, m) , 2,65- -2, 75 (1H, m) , 2,84- 2, 95 (1H, m) , 3, 40 -3, 47 (2H, m) , 4, 43- 4, 48 (1H, m) , 5,02 (2H, s), 5,61 (1H, d, J=8, 1 Hz ) , 7,26-7, 46 (3H, m) , 7,58 (1H, s largo), 7,65 (1H, d, J=8, 1 Hz ) , 7,80 (1H, d, J=8, 4 Hz) , 11,3 (1H, s largo) Espuma 90 177
35 (DMSO-d6) 1,34 (3H, d, m) , m) , m) , Hz) m) , J=7, 0 Hz) , m), m) , s), 5,61 (1H, m) , (2H, m), (1H, (2H, 2,63-2,74 3,32-3,43 5,00 (2H, 7,16-7,22 7,54-7,62 J=7,8 Hz), 8,04 (1H, 11,3 (1H, s largo) 1,67-1,85 (2H, 2,82-2,93 (1H, 4,81-4,84 (1H, (1H, d, J=8, 1 7, 38-7, 44 (1H, 7,64 (1H, d, d, J=7, 6 Hz) ,
Espuma 91 178
O 15 (CDC13) 1,56 (3H, d, J=7, 0 Hz), 1,83-2,00 (2H, m) , 2,70-2,93 (2H, m), 3,36-3,56 (2H, m) , 4,97 (1H, s), 5,03 (2H, s), 5,25 (1H, d, J=8,4 Hz), 5,76 (1H, d, J=8,l Hz), 7,20-7,41 (5H, m) , 7,52 (1H, d, J=8,l Hz), 8,58 (1H, s largo)
Espuma 92 179 H/) of r\J ° 35 (DMSO-d6) 1,88 (2H, t, J=6,9 Hz), 3,11 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,52 (2H, t, J=6,3 Hz), 4,30 (4H, s), 5,05 (2H, s), 5,61 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,21-7,33 (10H, m) , 7,68 (1H, d, J=7,9 Hz), 11,3 (1H, s largo)
Espuma [Tabela 55]
Exemplo Exemplo de Referência No . Produto Rendi- mento <%) 1H—RMN δ (ppm) Forma 93 180 ° 0 27 ( cdci3 > 1,84-1,94 (2H, m), 2,80-2,86 (2H, m) , 3, 45-3,50 (2H, t, J=5,7 Hz), 5,01 (2H, s), 5,72 (1H, t, J=8,4 Hz), 5,86 (1H, d, J=7,8 Hz), 6,96-7,38 (11H, m), 9,39 (1H, s largo) Espuma 94 181 «A 32 ( cdci3 > 1,52 (3H, d, J=6,8 Hz), 1,89-1,94 (2H, m) , 2,71-2,83 (2H, m) , 3,55 (2H, t, J=5,9 Hz), 4,60-4,65 (1H, m) , 4,85 (1H, d, J=6,2 Hz), 5,77 (1H, d, J=7,8 Hz), 5,06 (2H, s), 7,21-7,36 (5H, m) , 8,60 (1H, s largo) Espuma 184 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ
Exemplo 95 Síntese de 5-((2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l(2H)-il)-metil)-N-(1,2-difeniletil)tiofeno-2-sulfonamida [Fórmula 77]
O
A 5-(clorometil)-N-(1,2-difeniletil)tiofeno-2- sulfonamida (193 mg) obtida no Exemplo de Referência 182 foi dissolvida em DCE (4,0 mL). À solução juntaram-se uma solução de 2,4-bis(trimetilsililoxi)pirimidina (190 mg) obtida de acordo com um processo descrito no documento Nucleosides & Nucleotides, 4, 565-585 (1985) em diclorometano (2,0 mL), iodo (30 mg) e iodeto de tetra-n-butilamónio (36 mg) , e a mistura foi aquecida a refluxo a 95°C durante 15 horas. A mistura reaccional foi arrefecida a temperatura ambiente, juntaram-se-lhe água (50 mL) e uma solução aquosa saturada de tiossulfato de sódio (5,0 mL) , e a mistura resultante foi depois extraída com metanol a 10%/clorofórmio (30 mL χ 3). A camada orgânica foi lavada com salmoura (50 mL) , seca sobre sulfato de sódio anidro e depois concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo a 100%) para obter o composto em título (58 mg, rendimento: 25%). 1H-RMN (CDC13) δ (ppm) : 3,03 (2H, d, J=6,7 Hz), 5,00 (2H, s), 5,61 (1H, s largo), 5, 70-5, 77 (2H, m) , 5,95-7,25 (13H, m), 8,92 (1H, s largo).
Exemplo 96 Síntese de N-benzidril-4-((2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-1(2H)-il)metil)benzenossulfonamida 185 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ [Fórmula 78] Ο
0 composto em título (118 mg, rendimento: 44%) foi obtido de acordo com o processo do Exemplo 95 a partir de N-benzidril-4-(bromometil)benzenossulfonamida (250 mg) obtida no Exemplo de Referência 183 e 2,4-bis(trimetilsililoxi)-pirimidina (230 mg) obtida de acordo com um processo descrito no documento Nucleosides & Nucleotides, 4, 565-585 (1985). 1H-RMN (CDC13) δ (ppm) : 4,89 (2H, s) , 5,25 (1H, d, J=7, 6
Hz), 5,64 (1H, d, J=7,6 Hz), 5,76 (1H, d, J=8,l Hz), 7,06- 7,26 (13H, m), 7,62-7,65 (2H, m), 8,41 (1H, s largo).
Exemplo 97 (R)-N-(1-(3-(ciclopropilmetoxi)-4-fluorofenil)propil)-4-((2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l(2H)-il)metil)benzeno-sulfonamida [Fórmula 79]
O composto em titulo (140 mg, rendimento: 60%) foi obtido de acordo com o processo do Exemplo 95 a partir de (R)-4-(bromometil)-N-(1-(3-(ciclopropilmetoxi)-4-fluorofenil)-propil)benzenossulfonamida (216 mg) obtida no Exemplo de Referência 184 e 2,4-bis(trimetilsililoxi)pirimidina (190 mg) obtida de acordo com um processo descrito no documento Nucleosides & Nucleotides, 4, 565-585 (1985). 186 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ 1H-RMN (CDC13) δ (ppm) : 0,27-0,31 (2Η, m) , 0,59-0,62 (2Η, m), 0,81 (3Η, t, J=7,6 Hz), 1,18-1,29 (1H, m) , 1,65-1,88 (2H, m) , 3,62-3, 70 (2H, m) , 4,10-4,19 (1H, m) , 4,88 (2H, s) , 5,72 (1H, d, J=7,6 Hz), 5,78 (1H, d, J=8,l Hz), 6,55-6,82 (3H, m) , 7,14-7,56 (5H, m), 9,39 (1H, s largo).
Exemplo 98 Síntese de (R)-N-(1-(3-(ciclopropilmetoxi)-4-fluorofenil)-etil)-3-(2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l(2H)-il)propano-1-sulfonamida [Fórmula 80]
O
A (R)-N-(1-(3-(ciclopropilmetoxi)-4-fluorofenil)etil)-3-hidroxi-N-(metoximetil)propano-l-sulfonamida (87 mg) obtida no Exemplo de Referência 185 foi dissolvida em THF (4,0 mL). À solução juntaram-se trifenilfosfina (131 mg) e 3-benzoíl-pirimidina-2,4(1H,3H)-diona (100 mg) obtida de acordo com um processo descrito no documento J. Med. Chem., 50, 6032-6038 (2007) , e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 5 minutos. À mistura reaccional foi gradualmente adicionada gota a gota uma solução de DEAD em tolueno (2,2 M, 210 pL), e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi depois purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo a 70%/hexano). O composto obtido foi dissolvido numa solução de metilamina em metanol (40%, 2,0 mL) , e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi depois purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo a 100%). O composto obtido foi dissolvido em dioxano (600 pL) . À solução juntou-se uma solução de ácido clorídrico-dioxano (4,0 M, 200 pL) e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reaccional foi neutralizada pela adição de uma 187 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (4,0 mL) a 0°C, e foi depois extraída com acetato de etilo (10 mL χ 2) . A camada orgânica foi lavada com salmoura (10 mL) , seca sobre sulfato de sódio anidro e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo a 100%) para obter o composto em título (32 mg, rendimento: 33%). 1H-RMN (CDC13) δ (ppm) : 0,34-0, 40 (2H, m) , 0,63-0,71 (2H, m) , 1,24-1,32 (1H, m), 1,52 (3H, d, J=6,8 Hz), 1,92-2,18 (2H, m) , 2,64-2, 73 (2H, m) , 3, 66-3, 75 (2H, m) , 3,83 (2H, d, J=6,5 Hz), 4,54-4,64 (1H, m), 4,93-5,08 (1H, m), 5,68 (1H, d, J=7,3 Hz), 6,82-6,90 (4H, m), 8,75 (1H, s largo).
Exemplo 99 Síntese de (S)-N-(2-(3-(ciclopentiloxi)-4-fluorofenil)-2-hidroxibutil)-3-(2,4-dioxo-3,4-di-hidroxipirimidin-l(2H)-il)-propano-l-sulfonamida [Fórmula 81]
O 2-(3-(ciclopentiloxi)-4-fluorofenil)-2-(trimetil-sililoxi)butil(3-hidroxipropilsulfonil)carbamato de (S)-tert-butilo (249 mg) obtido no Exemplo de Referência 188 foi dissolvido em THF (4,5 mL) . À solução juntaram-se trifenil-fosfina (163 mg) e 3-benzoílpirimidina-2,4(1H,3H)-diona (114 mg) obtida de acordo com um processo descrito no documento J. Med. Chem., 50, 6032-6038 (2007), e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 5 minutos. À mistura reaccional foi gradualmente adicionada gota a gota uma solução de DEAD em tolueno (2,2 M, 250 pL) , e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi depois purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo a 50%/hexano). O composto obtido foi dissolvido numa solução de metilamina em metanol (40%, 4,0 mL) , e a solução 188 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ foi agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi depois purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo a 100%) . 0 composto obtido foi dissolvido em diclorometano (3,0 mL) . À solução juntou-se ácido trif luoroacético (470 pL) e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura reaccional foi neutralizada pela adição de uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (10 mL) a 0°C, e foi depois extraída com clorofórmio (20 mL χ 2). A camada orgânica foi lavada com salmoura (10 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo a 100%) para obter o composto em título (38,5 mg, rendimento: 18%) . 1H-RMN (CDC13) δ (ppm) : 0,76 (3H, t, J=7, 3 Hz), 1,59-1,92 (11H, m) , 2,05-2,13 (2H, m) , 2, 90-2, 99 (3H, m), 3, 40-3, 43 (2H, m) , 3,81 (2H, t, J=6,8 Hz), 4,83 (1H, s largo), 5,69 (1H, d, J=7,7 Hz), 6,82-7,06 (3H, m), 7,20 (1H, d, J=7,9 Hz).
Exemplos 100 a 127
Os compostos mostrados em seguida foram sintetizados de acordo com o processo do Exemplo 98 a partir dos compostos obtidos nos Exemplos de Referência 186, 187 e 189 a 214, respectivamente. Os resultados são mostrados nas Tabelas seguintes.
Exemplo 100 (R,E)-N-(1-(3-(ciclopropilmetoxi)-4-fluorofenil)etil)-5-(2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l(2H)-il)pent-3-eno-l-sulfonamida
Exemplo 101 (R)-N-(1-(3-(ciclopropilmetoxi)-4-fluorofenil)etil)-5-(2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l(2H)-il)pentano-l-sulfonamida
Exemplo 102 (R)-N-(1-(3-(ciclopropilmetoxi)fenil)propil)-3-(2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l(2H)-il)propano-1-sulfonamida 189 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ
Exemplo 103 Ν-(3-(ciclopropilmetoxi)benzil)-5-(2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-1(2H)-il)pentano-l-sulfonamida
Exemplo 104 (R)-N-(1-(3-(ciclopentiloxi)fenil)etil)-3-(2,4-dioxo-3,4-di hidropirimidin-1(2H)-il)propano-l-sulfonamida
Exemplo 105 (R,E)-N-(1-(3-(ciclopentiloxi)fenil)etil)-5-(2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-1(2H)-il)pent-3-eno-l-sulfonamida
Exemplo 106 (R)-N-(1-(3-(ciclopentiloxi)fenil)etil)-5-(2,4-dioxo-3,4-di hidropirimidin-1(2H)-il)pentano-l-sulfonamida
Exemplo 107 (R)-N-(1-(3-(2,2-difluoroetoxi)fenil)etil)-3-(2,4-dioxo-3,4 di-hidropirimidin-1(2H)-il)propano-l-sulfonamida
Exemplo 108 (R)-N-(1-(3-(ciclopropilmetoxi)fenil)etil)-3-(2,4-dioxo-3,4 di-hidropirimidin-1(2H)-il)propano-l-sulfonamida
Exemplo 109 (R)-N-(1-(3-(ciclopropilmetoxi)fenil)etil)-5-(2,4-dioxo-3,4 di-hidropirimidin-1(2H)-il)pentano-l-sulfonamida
Exemplo 110 (R,E)-N-(1-(3-(ciclopropilmetoxi)fenil)etil)-5-(2,4-dioxo- 3.4- di-hidropirimidin-1(2H)-il)pent-3-eno-l-sulfonamida
Exemplo 111 N-benzidril-3-(2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l(2H)-il)-propano-l-sulfonamida
Exemplo 112 N-((3-(ciclopropilmetoxi)fenil)(fenil)metil)-3-(2,4-dioxo- 3.4- di-hidropirimidin-l(2H)-il)propano-l-sulfonamida 190 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ
Exemplo 113 (Ε)-Ν-(3-(ciclopropilmetoxi)benzil)-5-(2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l (2H)-il)pent-3-eno-l-sulfonamida
Exemplo 114 (R)-N-((3-(ciclopropilmetoxi)fenil)(4-fluorofenil)metil)-3- (2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l(2H)-il)propano-l-sulfonamida
Exemplo 115 (R)-N-(1-(3-(ciclopropilmetoxi)-4-fluorofenil)propil)-3-(2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l(2H)-il)propano-l-sulfonamida
Exemplo 116 (R)-N-((3-(ciclopropilmetoxi)-4-fluorofenil)(4-fluorofenil)-metil)-3-(2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l(2H)-il)propano-l-sulf onamida
Exemplo 117 (R)-3-(2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l(2H)-il)-N-(1-feniletil)propano-l-sulfonamida
Exemplo 118 (R)-3-(2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l(2H)-il)-N-(1-fenilpropil)propano-l-sulfonamida
Exemplo 119 (R)-3-(2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l(2H)-il)-N-(1-(2-fluorofenil)etil)propano-l-sulfonamida
Exemplo 120 (R)-N-(1-(2-clorofenil)etil)-3-(2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l (2H)-il)propano-l-sulfonamida
Exemplo 121 (R)-3-(2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l(2H)-il)-N-(l-(3-fluorofenil)etil)propano-l-sulfonamida
Exemplo 122 (R)-3-(2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l(2H)-il)-N-(1-(2-etinilfenil)etil)propano-l-sulfonamida 191 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ
Exemplo 123 (R)-Ν-(1-(2-bromofenil)etil)-3-(2, 4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-1(2H)-il)propano-l-sulfonamida
Exemplo 124 (R)-3-(2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l(2H)-il)-N-(l-o-toliletil)propano-l-sulfonamida
Exemplo 125 (R) -3-(2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l(2H)-il)-N-(1-(2-(trifluorometil)fenil)etil)propano-l-sulfonamida
Exemplo 126 (S) -3-(2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l(2H)-il)-N-(1-feniletil)propano-l-sulfonamida
Exemplo 127 (S)-N-(2,3-di-hidro-lH-inden-l-il)-3-(2,4-dioxo-3, 4-di-hidropirimidin-l (2H)-il)propano-l-sulfonamida [Tabela 56]
Exemplo Exemplo de Referência No . Produto Rendi- mento <%) 2H-RMN δ (ppm) Forma < cdci3 ) o 0, 35-0,38 (2H, m) , 0,63-0,68 (2H, m) , 1, 22-1,30 (1H, m) , 1,70 (3H, d, J=7, 0 HN |1 Hz), 2,50-2,61 (2H, m) , 3, 02-3,09 (2H, 100 186 Cr^IST 9 H fY 35 m) , 3,88 (2H, d, J=6,8 Hz), 4,22-4,26 hV-vs-NJvl0^v7 (2H, m) , 4,52-4, 59 (1H, m) , 5,06-5,12 (1H, m) , 5,51-5,77 (3H, m), 6,82-7,19 (4H, m), 8,55 (1H, s largo) Espuma (CDC13) o 0, 33-0,37 (2H, m), 0,62-0,69 (2H, m) , 1 1, 22-1,39 (3H, m) , 1,53 (3H, d, J=7,0 ΠΝ' |) Hz), 1,54-1, 78 (4H, m) , 2,61-2,82 (2H, 101 187 tí^J 9 H fY 17 m) , 3,62-3, 70 (3H, m) , 3,89 (2H, d, J=6,9 Hz), 4, 52-4, 63 (1H, m) , 5,71 o 1 V (1H, d, J=7,8 Hz), 6,82-7,12 (4H, m) Espuma (CDC13) 0,35-0,38 (2H, m), 0,62-0, 70 (2H, m) , o 0,90 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,22-1,32 (1H, 1 m), 1,75-2,01 (4H, m) , 2,53-2,64 (2H, HV ll ^ m), 3,57-3, 79 (2H, m) , 3,80 (2H, d, 102 189 Μ* H n 39 J=6,8 Hz), 4,26-4,32 (1H, m), 4,80 (1H, s largo), 5,65 (1H, d, J=7,8 Hz), o T V 6,82 (2H, d, J=7,0 Hz), 7,10 (1H, d, \ J=7,8 Hz), 7,22-7,29 (2H, m), 9,11 (1H, s largo) Espuma 192ΕΡ 2 295 414/ΡΤ [Tabela 57]
Exemplo
Exemplo de Referência No .
Produto
Rendi mento 1H-RMN δ (ppm) 103
•°^7
Forma (CDC13) 55 0,33-0,38 (2H, m) , 0,61-0,68 (2H, m), 1,22-1,30 (1H, m), 1,39-1,44 (2H, m), 1,60-1,71 (2H, m), 1, 79-1, 86 (2H, m) , 2,94 (2H, t, J=7,6 Hz), 3,70 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,80 (2H, d, J=7,0 Hz), 4,26 (2H, d, J=5,9 Hz), 4,72 (1H, s largo), 5,70 (1H, dd, J=8,l, 1,9 Hz), 6, 79-6, 90 (3H, m), 7,11 (1H, d, J=7,6 Hz), 104 191
HN O^lsR $ H
Ό
38 7,22-7,29 (1H, m), 8,45 (1H, s largo)_ Espuma (CDC13) 1,53 (3H, d, J=6,8 Hz), 1,56-1, 70 (2H, m), 1, 72-2, 09 (8H, m), 2,58 -2, 74 (2H, m), 3,64- 3,89 (2H, m), 4,55-4,60 (1H, m), 4,65-4,73 (1H, m), 4,74-4,80 (1H, m), 5,66 (1H, d, J=7,9 Hz), 6,81-6,88 (3H, m), 7,13 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,25-7,29 (1H, m), 8,22 (1H, s largo)_
Espuma [Tabela 58]
[Tabela 59]
Exemplo
Exemplo de Referência No .
Produto
Rendi mento H-RMN δ (ppm)
Forma 107 194
26 (CDC13) 1,53 (3H, 2,67 (2H, 4,2 (2H, (1H, m), J=7,9 Hz) 6,81—6,95 d, J=6,9 Hz), t, J=6,8 Hz), td, J=13,0 Hz, 4,84-4,90 (1H, . 6,10 (1H, tt, (3H, m), 7,12 2,01-2,13 (2H, 3,63-3,91 (2H, 3,8 Hz), 4,53-m), 5,67 (1H, J=55 Hz, 0,8 (1H, d, J=7,9 m), m), 4,62 d, Hz), Hz), 7,22-7,31 (1H, m), 8,44 (1H, s largo)
Espuma 108 195
36 (CDC13) 0,33-0,39 (2H, m), 0,62-0,70 (2H, m), 1,22-1,30 (1H, m), 1,53 (3H, d, J=6,8 Hz), 1,92-2,18 (2H, m), 2,61-2,72 (2H, m), 3,61-3,70 (2H, m), 3,80 (2H, d, J=6,8 Hz), 4,53-4,61 (1H, m), 4,80 (1H, s largo), 5,66 (1H, d, J=7,8 Hz), 6,82-6,90 (3H, m), 7,12 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,22-7,29 (1H, m), 8,85 (1H, s largo) Espuma 193 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ [Tabela 60]
Exemplo de Exemplo Referência [Produto No .
Rendi mento (%) 1H-RMN δ (ppm)
Forma (CDC13)
O
33 0,33-0,37 (2H, m), 0,62-0,69 (2H, m), 1,22-1,36 (3H, m) , 1,53 (3H, d, J=6,8 Hz), 1,54-1,78 (4H, m), 2,61-2,82 (2H, m) , 3,65 (2H, t, J=8,l Hz), 3,80 (2H, d, J=7, 0 Hz), 4,54-4,63 (1H, m) , 4,77 (1H, s largo), 5,69 (1H, dd, J=8,l, 1,9 Hz), 6,81-6,90 (3 H, m), 7,09 (1H, d, J=7, 8 Hz), 7,22-7,29 (1H, m), 8,55 (1H, s largo) Espuma [Tabela 61]
Exemplo de Rendi- 1H—RMN δ (ppm) Exemplo Referência Produto mento Forma No . <%) O HN |] 9 η A (cdci3 > 0,34-0,37 (2H, m), 0,62-0,69 (2H, m), 1,22-1,30 (1H, m), 1,53 (3H, d, J=6,8 Hz), 2,32-2,41 (2H, m), 2,60-2,83 (2H, m) , 3,80 (2 H, d, J=6,8 Hz), 110 197 35 4,20-4,24 (2H, m) , 4,52-4, 58 (2H, m) , 5, 48-5,58 (2H, m) , 5,71 (1H, d, J=8,l Hz), 6,81-6,90 (3H, m) , 7,11 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,22-7,29 (1H, m), 8,23 (1H, s largo) Espuma 0 A (DMSO-dg) 1,73-1,81 (2H, m) , 2,71-2,77 (2H, m) , 111 198 Cr^NT η Η o 38 3,52-3,59 (2H, m) , 5,50 (1H, dd, J=8,0, 2,2 Hz), 5,59 (1H, d, J=9,6 Hz), 7,21-7,40 (11H, m) , 8,4 (1H, d, J=9,7 Hz), 11,2 (1H, s largo) Espuma O (CDC13) HN il ff η f\ 0,31-0,37 (2H, m), 0,61-0,68 (2H, m), 1,22-1,28 (1H, m), 2,00-2,09 (2H, m), 2,72 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,70-3,80 112 199 37 (4H, m) , 5,13-5,18 (1H, m), 5,63-5,70 (2H, m), 6,82-6,91 (3H, m), 7,09 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,22-7,30 (6H, m), 8,22 (1H, s largo) Espuma 194 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ [Tabela 62]
[Tabela 63]
195 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ [Tabela 64]
Exemplo
Exemplo de Referência
No .
Produto
Rendi- 1H-RMN δ (ppm) mento 0 Forma l -o í o 119 206
(DMSO-d6) 1,39 (3H, d, J=7,0 Hz), 1,85-1,90 (2H, m), 2,67-2,78 (1H, m), 2,83-2,91 (1H, m) , 3,59-3,71 (2H, m) , 4,69-4,80 (1H, m), 5,53 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,09-7,31 (3H, m) , 7, 46-7,53 (1H, m) , 7,52 (1H, d, J=7, 8 Hz), 7,89 (1H, s largo), 11,2 (1H, s largo) 120 207
57 121 208
54
Espuma (DMSO-d6) 1,35 (3H, d, J=6,8 Hz), 1,85-1,90 (2H, m), 2,69-2, 77 (1H, m) , 2,82-2,90 (1H, m) , 3,61-3,70 (2H, m) , 4,82-4,89 (1H, m), 5,53 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,24-7,30 (1H, m) , 7,35-7, 40 (2H, m) , 7.51 (1H, d, J=7, 8 Hz), 7,57-7,60 (1H, m), 8,02 (1H, s largo), 11,2 (1H, s largo) Espuma (DMSO-d6) 1,37 (3H, d, J=7,0 Hz), 1,82-1,92 (2H, m) , 2,67-2, 88 (2H, m), 3,62-3,68 (2H, m), 4,45-4,51 (1H, m), 5,53 (1H, d, J=7, 8 Hz), 7, 03-7,09 (1H, m) , 7,17-7,22 (2H, m) , 7,33-7,41 (1H, m) , 7.51 (1H, d, J=7, 8 Hz), 7,82 (1H, d, J=6,2 Hz), 11,2 (1H, s largo) Espuma [Tabela 65]
Exemplo Exemplo de Referência No . Produto Rendi mento <%) 1H—RMN δ (ppm) Forma o (DMSO-dg) X 1,36 (3H, d, J=7,3 Hz), 1, 77-1, 87 (2H, ^ il m) , 2,61-2,72 (1H, m) , 2, 77-2,88 (1H, β o .. m) , 3,56 (2H, m) , 4,43 (1H, s), 4,87- 122 209 O^N mH I 49 4,96 (1H, m) , 5,52 (1H, d, J=8,l Hz), 7,25 (1H, t, J=7,3 Hz), 7, 40-7, 50 (3H, o T m) , 7,56 (1H, d, J=8,l Hz), 7,97 (1H, s 1 I largo), 11,2 (1H, s largo) 1 1 Espuma (DMSO-dg) 0 1,34 (3H, d, J=6,8 Hz), 1,84-1,92 ji (2H, m), 2,64-2,75 (1H, m), 2,80-2,91 HN il (1H, m) , 3,58-3, 70 (2H, m), 4,78-4,85 123 210 O .. 55 (1H, m), 5,53 (1H, d, J=7,8 Hz), o N mH 7,16-7,22 (1H, m) , 7,42 (1H, t, J=7,8 Hz), 7,50 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,53- ° T T 7,61 (2 H, m) , 8,06 (1H, s largo), Br 11,2 (1H, s largo) Espuma 196ΕΡ 2 295 414/ΡΤ [Tabela 66]
[Tabela 67]
Exemplo Exemplo de Referência No . Produto Rendi- mento (%) 1H—RMN δ (ppm) Forma o (DMSO-dg) X 1,36 (3H, d, J=7, 0 Hz), 1, 74-1,86 (2H, HN il m) , 2,55-2,60 (1H, m) , 2, 70-2, 77 (1H, 126 213 X β o 45 m) , 3,50-3,67 (2H, m) , 4,41-4,42 (1H, O^N μ H m) , 5,52 (1H, d, J=7, 8 Hz), 7,20-7,36 (5H, m) , 7,47 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,78 o i (1H, s largo), 11,2 (1H, s largo) — Espuma o (DMSO-dg) II 1,77-1,91 (2H, m) , 1,98-2,09 (2H, m) , hnA 2,68-2,94 (2H, m) , 3,10-3,18 (2H, m) , 127 214 _X J) o 39 3,80 (2H, t, J=7, 0 Hz), 4,72-4,81 (1H, CtA " H JL J m) , 5,58 (1H, d, J=7, 8 Hz), 7,20-7,33 (4H, m) , 7,62 (1H, d, J=6,5 Hz), 7,65 6 i / (1H, d, J=7,8 Hz), 11,2 (1H, s largo) Espuma
Exemplo 128 Síntese de N-(3-(ciclopropilmetoxi)benzil)-4-((2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-1(2H)-il)metil)piperidina-l-sulfonamida [Fórmula 82]
O
197 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ Α 4-(aminometil)-Ν-(3-(ciclopropilmetoxi)benzil)- piperidina-l-sulfonamida (101 mg) obtida no Exemplo de Referência 215 foi dissolvida em DMF (1,0 mL) . À solução foram gradualmente adicionados a 0°C um peneiro molecular de 4Ã (daqui em diante, referido como MS 4A; 20 mg) e uma aliquota (1,2 mL) de uma solução de isocianato de 3-metoxi-2-propenoílo (64 mg) em tolueno (2,0 mL) obtida de acordo com um processo descrito no documento J. Heterocyclic Chem., 36, 293 (1999), e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 3 dias. À mistura reaccional juntou-se água (5,0 mL) e a mistura resultante foi depois extraida com acetato de etilo (10 mL) . A camada orgânica foi lavada com água (5,0 mL) e salmoura (5,0 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo a 70%/hexano) . O óleo incolor obtido (104 mg) foi dissolvido numa solução de ácido cloridrico-dioxano (4,0 M, 2,0 mL), e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 1,5 horas. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi co-evaporado com tolueno (5,0 mL). O resíduo foi depois purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (2% metanol/clorofórmio) para obter o composto em título (63 mg, rendimento: 64%) como um sólido incolor. 1H-RMN (DMSO-de) δ (ppm) : 0,28-0,33 (2H, m) , 0,53-0,57 (2H, m) , 1,08-1,13 (3H, m) , 1,54-1,60 (2H, m), 2, 40-2,68 (2H, m) , 3,46-3,55 (4H, m) , 3,78 (2H, d, J=7,0 Hz), 4,01 (2H, d, J=5, 9 Hz), 5,53 (1H, d, J=7,8 Hz), 6,75-6, 90 (3H, m) , 7,17- 7,24 (2H, m) , 7,57 (1H, d, J=8,l Hz), 7,67 (1H, s largo), 11,2 (1H, s largo).
Exemplo 129 Síntese de N-benzil-4-((2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l(2H)-il)metil)piperidina-l-sulfonamida [Fórmula 83]
O
198 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ Ο composto em título (9,2 mg) foi obtido como um sólido incolor de acordo com o processo do Exemplo 128 a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 216. 1H-RMN (DMSO-de) δ (ppm) : 1,03-1,15 (2H, m) , 1,49-1,62 (2H, m) , 1,62-1,82 (1H, m) , 2,49-2,58 (2H, m) , 3, 47-3,54 (4H, m), 4,03 (2H, d, J=6,2 Hz), 5,53 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,22-7,36 (5H, m), 7,58 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,70 (1H, t, J=6,2 Hz), 11,2 (1H, s largo).
Exemplo 130 Síntese de (R)-1-(3-(2-(hidroxidifenilmetil)pirrolidin-l-il-sulfonil)propil)pirimidina-2,4(1H,3H)-diona [Fórmula 84]
O
A (R)-1-(3-bromopropilsulfonil)-2-((tert-butildimetil-sililoxi)difenilmetil)pirrolidina (1,18 g) obtida no Exemplo de Referência 217 foi dissolvida em DCE (50 mL) . À solução juntaram-se 2, 4-bis(trimetilsililoxi)pirimidina (1,11 g) obtida de acordo com um processo descrito no documento Nucleosides & Nucleotides, 4, 565-585 (1985) e iodo (55 mg), e a mistura foi aquecida a refluxo a 93°C durante 10 horas. A mistura reaccional foi arrefecida a temperatura ambiente, juntaram-se água (20 mL) e uma solução aquosa saturada de tiossulfato de sódio (1,0 mL), e a mistura foi depois extraída com metanol a 10%/clorofórmio (10 mL) . A camada orgânica foi lavada com salmoura (20 mL) , seca sobre sulfato de sódio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (metanol a 2%/clorofórmio). O composto obtido foi dissolvido em THF (3,0 mL) . À solução juntou-se uma solução de TBAF em THF (1,0 M, 1,1 mL) e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi depois 199 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (2,5% metanol/clorofórmio) para obter o composto em título (70 mg, rendimento: 5,4%) como uma espuma. 1H-RMN (DMSO-d6) δ (ppm) : 1, 62-1,67 (3H, m) , 1,81-1,84 (2H, m), 1,98-2,12 (2H, m) , 2,35-2, 40 (1H, m) , 3,22-3,24 (1H, m) , 3, 40-3,64 (3H, m) , 5,22 (1H, d, J=6,2 Hz), 5,57 (1H, d, J=7,6
Hz), 5,65 (1H, s largo), 7,05-7,53 (11H, m), 11,3 (1H, s largo).
Exemplo 131 Síntese de (R)-1-(3-(2-(bis(4-fluorofenil)(hidroxi)metil)-pirrolidin-l-ilsulfonil)propil)pirimidina-2,4(1H,3H)-diona [Fórmula 85]
O
O composto em título (80 mg, rendimento: 8,1%) foi obtido como uma espuma através de síntese de acordo com o processo do Exemplo 130 a partir da (R)-1-(3-bromopropilsulfonil)-2-((tert-butildimetilsililoxi)bis(4-fluorofenil)metil)pirrolidina (920 mg) obtida no Exemplo de Referência 218. 1H-RMN (DMSO-d6) δ (ppm): 1,71-1,79 (5H, m) , 2,00-2,09 (1H, m) , 2, 43-2, 72 (2H, m) , 3,20-3,27 (1H, m) , 3,51-3,70 (3H, m) , 5,06 (1H, d, J=6,5 Hz), 5,56 (1H, d, J=7,8 Hz), 5,78 (1H, s largo), 6,98-7,12 (4H, m), 7, 38-7, 57 (5H, m) , 11,0 (1H, s largo).
Exemplo 132 Síntese de (R)-1-(3-(2-(bis(3-fluorofenil)(hidroxi)metil)-pirrolidin-l-ilsulfonil)propil)pirimidina-2,4(1H,3H)-diona 200 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ [Fórmula 86] Ο
0 composto em título (40 mg, rendimento: 4,2%) foi obtido como uma espuma através de síntese de acordo com o processo do Exemplo 130 a partir da (R)-1-(3-bromopropilsulfonil)-2-((tert-butildimetilsililoxi)bis(3-fluorofenil)metil)pirrolidina (910 mg) obtida no Exemplo de Referência 219. 1H-RMN (CDC13) δ (ppm) : 1,53-1, 58 (1H, m) , 1,72-1,91 (2H, m), 2,02-2,17 (3H, m), 2,48-2,66 (2H, m), 3,03-3,10 (1H, m), 3,34 (1H, s), 3,67-3,79 (3H, m), 5,22 (1H, dd, J=3,8, 8,6 Hz), 5,73 (1H, d, J=7, 8 Hz), 6,93-7, 00 (2H, m) , 7,17-7,33 (7H, m), 8,66 (1H, s largo).
Exemplo 133 Síntese de 3-(2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l(2H)-il)-N- metil-N-((1-fenilciclopropil)metil)propano-l-sulfonamida [Fórmula 87]
O
A 3-bromo-N-metil-N-((1-fenilciclopropil)metil)propano-l-sulf onamida (1,69 g) obtida no Exemplo de Referência 221 foi dissolvida em DCE (100 mL). À solução juntaram-se 2,4-bis(trimetilsililoxi)pirimidina (1,1 g) obtida de acordo com um processo descrito no documento Nucleosides & Nucleotides, 4, 565-585 (1985) e iodo (124 mg), e a mistura foi aquecida a refluxo a 93°C durante 10 horas. A mistura reaccional foi arrefecida a temperatura ambiente, juntaram-se água (50 mL) e uma solução aquosa saturada de tiossulfato de 201 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ sódio (5 mL) , e a mistura foi depois extraída com metanol a 10%/clorofórmio (50 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (50 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e depois concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (metanol a 2%/clorofórmio) para obter o composto em título (43 mg, rendimento: 3,0%) como uma espuma. 1H-RMN (DMSO-dg) δ (ppm) : 0,83 (4H, s), 1,71-1,82 (2H, m) , 2,66 (3H, s), 2,78 (2H, t, J=7,6 Hz), 3,33 (2H, m) 3,62 (2H, t, J=7,3 Hz), 5,56 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,15-7,36 (5H, m) , 7,54 (1H, d, J=7,8 Hz), 11,2 (1H, s).
Exemplo 134 Síntese de N-(3-(ciclopropilmetoxi)fenetil)-3-(2, 4-dioxo-3, 4-di-hidropirimidin-1(2H)-il)-N-metilpropano-l-sulfonamida [Fórmula 88]
0 composto em título (34 mg, rendimento: 13%) foi obtido como uma espuma através de síntese de acordo com o processo do Exemplo 133 a partir da (R)-1-(3-bromopropilsulfonil)-2-((tert-butildimetilsililoxi)bis(3—fluorofenil)metil)pirrolidina (249 mg) obtida no Exemplo de Referência 223. 1H-RMN (CDC13) δ (ppm): 0,32-0,38 (2H, m) , 0,61-0,68 (2H, m) , 1,22-1,31 (1H, m) , 2,08-2,18 (2H, m) , 2,74 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,83-2,88 (5H, m) , 3,45 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,79 (2H, d, J=6,8 Hz), 3,86 (2H, t, J=7, 0 Hz), 5,71 (1H, d, J=7,8 Hz), 6,76-6,80 (3H, m), 7,18-7,27 (2H, m), 8,39 (1H, s largo).
Exemplo 135 Síntese de N-(5-((2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l(2H)-il)-metoxi)-2-metilpentan-2-il)-3-metoxibenzenossulfonamida 202 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ [Fórmula 89]
Ο 5-((2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l(2Η)-il)metoxi)-2-metilpentan-2-ilcarbamato de benzilo (2,80 g) obtido no Exemplo de Referência 226 foi dissolvido em metanol (40 mL). À solução juntou-se paládio a 10%-carbono (600 mg) e a mistura reaccional foi agitada a temperatura ambiente durante 2 horas sob uma atmosfera de hidrogénio. O precipitado foi removido por filtração através de uma almofada de Celite e lavado com metanol (120 mL). Depois, o filtrado combinado foi concentrado sob pressão reduzida. Uma alíquota (14,5 mg) do resíduo foi dissolvida em diclorometano (1,5 mL) . À mistura juntaram-se trietilamina (17 pL) e cloreto de 3-metoxi-benzenossulfonilo (13 pL), e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 3 dias. À mistura reaccional juntou-se água (5,0 mL) e a mistura resultante foi depois extraída com acetato de etilo (10 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (5,0 mL) , seca sobre sulfato de sódio anidro e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (metanol a 4%/clorofórmio) para obter o composto em título (10 mg, rendimento: 40%) como uma espuma. 1H-RMN (DMSO-de) δ (ppm) : 1,02 (6H, s) , 1,34-1,46 (4H, m) , 3,26-3,32 (2H, m), 3,79 (3H, s), 5,01 (2H, s), 5,60 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,11-7,15 (1H, m), 7,32-7, 48 (4H, m) , 7,65 (1H, d, J=7,9 Hz), 11,31 (1H, s largo).
Exemplos 136 a 156
Os compostos mostrados em seguida foram sintetizados de acordo com o processo do Exemplo 135 a partir do composto do Exemplo de Referência 226. Os resultados são mostrados nas Tabelas seguinte. 203 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ
Exemplo 136 4-cloro-N-(5-((2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l(2H)-il)-metoxi)-2-metilpentan-2-il)benzenossulfonamida
Exemplo 137 3.4- dicloro-N-(5-((2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l(2H)-il) metoxi)-2-metilpentan-2-il)benzenossulfonamida
Exemplo 138 4.5- dicloro-N-(5-((2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l(2H)-il) metoxi)-2-metilpentan-2-il)tiofeno-2-sulfonamida
Exemplo 139 3.5- dicloro-N-(5-((2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l(2H)-il) metoxi)-2-metilpentan-2-il)benzenossulfonamida
Exemplo 140 N-(5-((2, 4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l(2H)-il)metoxi) - 2-metilpentan-2-il)tiofeno-2-sulfonamida
Exemplo 141 3-bromo-N-(5-((2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l(2H)-il)-metoxi)-2-metilpentan-2-il)benzenossulfonamida
Exemplo 142 2- cloro-N-(5-((2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l(2H)-il)-metoxi)-2-metilpentan-2-il)benzenossulfonamida
Exemplo 143 N-(5-((2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l(2H)-il)metoxi)-2-metilpentan-2-il)-3-(trifluorometoxi)benzenossulfonamida
Exemplo 144 N-(5-((2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l(2H)-il)metoxi) -2-metilpentan-2-il)-2-metoxi-4-metilbenzenossulfonamida
Exemplo 145 3- (difluorometoxi)-N-(5-((2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-1(2H)-il)metoxi)-2-metilpentan-2-il)benzenossulfonamida 204 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ
Exemplo 146 3-(Ν-(5-((2,4-diοχο-3,4-di-hidropirimidin-l(2Η)-il)metoxi)-2 metilpentan-2-il)sulfamoíl)fenilbenzoato
Exemplo 147 5-(dimetilamino)-N-(5-((2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-1(2H)-il)metoxi)-2-metilpentan-2-il)naftaleno-l-sulfonamida
Exemplo 148 3-cloro-N-(5-((2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l(2H)-il)-metoxi)-2-metilpentan-2-il)benzenossulfonamida
Exemplo 149 4,5-dibromo-N-(5-((2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l(2H)-il) metoxi)-2-metilpentan-2-il)tiofeno-2-sulfonamida
Exemplo 150 N-(5-((2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l(2H)-il)metoxi)-2-metilpentan-2-il)-3-fluorobenzenossulfonamida
Exemplo 151 N-(5-((2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l(2H)-il)metoxi) -2-metilpentan-2-il)-2-metilbenzenossulfonamida
Exemplo 152 2-ciano-N-(5-((2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l(2H)-il)-metoxi)-2-metilpentan-2-il)benzenossulfonamida
Exemplo 153 N-(5-((2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l(2H)-il)metoxi) -2-metilpentan-2-il)-4-metilbenzenossulfonamida
Exemplo 154 N-(5-((2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l(2H)-il)metoxi)-2-metilpentan-2-il)-3-metilbenzenossulfonamida
Exemplo 155 2-(N-(5-((2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l(2H)-il)metoxi)-2 metilpentan-2-il)sulfamoíl)benzoato de metilo 205 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ
Exemplo 156 2-bromo-N-(5-((2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l(2H)-il)-metoxi)-2-metilpentan-2-il)benzenossulfonamida [Tabela 68]
Exemplo Produto Rendimento(%) 1H—RMN δ (ppm) Forma 136 °H o x=/ 1 H ?f/=\ 35 ( cd3od > 1,12 (6H, s), 1, 45-1,54 (4H, m) , 3, 42-3, 46 (2H, m) , 5,11 (2H, s), 5,69 (1H, d, J=7, 8 Hz), 7,52-7,55 (2H, m) , 7,60 (1H, d, J=7,8 Hz), 7, 82-7, 85 (2H, m) Goma incolor 137 0 Λ , H M_/=\ ~N~r\ha 34 t cd3od > 1,14 (6H, s), 1,52-1,54 (4H, m) , 3, 42-3, 47 (2H, m) , 5,11 (2H, s), 5,69 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,60 (1H, d, J=7, 8 Hz), 7,68-7, 79 (2H, m) , 7, 89-7, 99 (1H, m) Cl Goma incolor 138 0 ηΛ u O Η μ //Tr —N-S—f 11 V-A. o s XCI 66 (CD3OD > 1,10 (6H, s), 1,55-1,59 (4H, m) , 3, 48-3,50 (2H, m) , 5,13 (2H, s), 5,69 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,45 (1H, s) , 7,61 (1H, d, J=7,8 Hz) Goma incolor [Tabela 69]
206ΕΡ 2 295 414/ΡΤ [Tabela 70]
Rendimento (%) 1H-RMN δ (ppm)
Forma (CD3OD) 1,01 (6H, s) , 3,30-3,33 (2H, 44 5,60 (1H, d, 7,37 (1H, m) , 1,40-1,49 (4H, m), m) , 5,00 (2H, s) , J=7,8 Hz), 7,34-7, 40-7,52 (3H, m) , 7, 94-7, 97 (1H, m) Goma incolor (CDCI3) 1,17 6H, s) , 1,58 -1,64 (4H, m) , 3,51-3 , 55 (2H, m) , 5,10 (1H , s largo) , 5 15 (2H, s , 5,79 (1H , d, 11 -u co Hz ) 7, 34 (1H, d, J=7,8 Hz) , 7,37-7 , 41 (1H, m) , 7,52-7,58 (1H, m) 7 73- 7, 75 (1H, m) , 7,81- 7, 84 (1H, m), 8,86 (1H, s largo) Goma incolor (CD3OD) 1 08 (6H, s) , 1, 43 -1 49 (2H, m) , 1 52- -1,56 (2H m) , 2 , 41 (3H, s) , 3 37- -3, 40 (2H m) , 3 93 (3H, s) , 5 10 (2H, s) , 5,69 (1H, d, J = 7, 8 Hz ) , 6, 84 -6,87 (1H, m , 6 , 97- 6 99 (1H, m) , 7,59- 7, 67 (2H, m) Goma incolor [Tabela 71]
Exemplo
Produto
Rendimento(%) 1H-RMN δ (ppm)
Forma 145 cr 'n
OCHF, 75 (CDCI3) 1,18 (6H, s) , 3,50-3,54 (2H, m) , largo), 5,14 (2H, s J=8,1 Hz), 6,58 (1H, 7, 28-7, 34 (2H, m) , m) , 7, 62-7, 66 (1H, (1H, m), 8,57 (1H, s 1,56-1,62 (4H, m) , 4,97 (1H, s , 5,78 (1H, d, t, J=78,3 Hz), 7, 47-7, 53 (1H, m) , 7,72-7,75 largo)
Goma incolor 146 cr n
44 (CDC13) 1.22 (6H, s), 1,54-1,57 (4H, m), 3,50-3,53 (2H, m) , 4,81 (1H, s largo), 5,12 (2H, s), 5,75 (1H, d, J=8, 1 Hz), 7,27-7,81 (8H, m) , 8,19- 8.22 (2H, m), 9,57 (1H, s largo)
Goma incolor 147
53 ( CDCI3 ) 1,09 (6H, s), 1,50-1,56 (4H, m) , 2,89 (6H, s), 3,38-3,42 (2H, m) , 4, 75 (1H, s largo), 5,09 (2H, s) , 5, 76 (1H, d, J=8, 1 Hz) , 7, 16- 7,29 (3H, m) , 7, 50-7, 54 (2H, m) , 8 , 15- 8,29 (2H, m) , 8,51-8,54 (1H, m) Goma incolor 207 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ [Tabela 72]
Exemplo Produto Rendimento(%) 1H—RMN δ (ppm) Forma 148 o cr* i\r h ° /=\ ° 29 ( cd3od > 1,13 (6H, s), 1, 49-1,53 (4H, m) , 3,39-3, 44 (2H, m) , 5,11 (2H, s), 5,70 (1H, d, J=7, 9 Hz), 7,51-7,61 (2H, m) , 7,61 (1H, d, J=7,9 Hz), 7, 77-7, 85 (2H, m) UI Goma incolor 149 ΟΓ'ΙΤ -4οΓ 24 ( cd3od > 1,22 (6H, s), 1,55-1,58 (4H, m) , 3, 44-3, 48 (2H, m) , 5,13 (2H, s), 5,70 (1H, d, J=7, 9 Hz), 7,44 (1H, s) , 7,61 (1H, d, J=7,9 Hz) U ~ IJf Goma incolor 150 o «A ο^ν'Ι |h 9 /=\ i= 42 (CD3OD > 1,03 (6H, s), 1, 42-1,44 (4H, m) , 3,33-3,35 (2H, m) , 5,01 (2H, s), 5,60 (1H, d, J=8, 1 Hz), 7,20-7,25 (2H, m) , 7, 46-7,58 (3H, m) Goma incolor [Tabela 73]
Exemplo Produto Rendimento(%) 1H—RMN δ (ppm) Forma 151 0 39 (DMSO-d6) 1,01 (6H, s), 1,19-1,25 (4H, m) , 2,57 (3H, s), 3,27-3,38 (2H, m) , 5,00 (2H, s), 5,60 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,30-7, 49 (4H, m) , 7,63-7,86 (2H, m) , 11,30 (1H, s largo) Sólido incolor 152 O VS NC 0 N— 23 (DMSO-d6) 1,07 (6H, s), 1,39-1, 49 (4H, m) , 3,28-3,33 (2H, m) , 5,01 (2H, s), 5,60 (1H, d, J=7, 8 Hz), 7,65 (1H, d, J=7, 8 Hz), 7,75-7,81 (1H, m) , 7,85-7,91 (2H, m) , 8,04-8, 07 (2H, m), 11,31 (1H, s largo) Espuma 153 „A 44 (DMSO-dg) 1.00 (6H, s), 1,32-1, 45 (4H, m) , 2,36 (3H, s), 3,31-3,38 (2H, m), 5.01 (2 H, s), 5,60 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,32-7,35 (3H, m), 7,64-7,69 (3 H, m) , 11,31 (1H, s largo) Sólido incolor 208 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ [Tabela 74]
Exemplo Produto Rendimento(%) U-RMN δ (ppm) Forma 154 o «A «V 1 H 8 M * o '— 36 (DMSO-d6) 1,01 (6H, s), 1,32-1,45 (4H, m), 2,36 (3H, s), 3,25-3,38 (2H, m), 5,00 (2H, s), 5,60 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,36-7, 44 (3H, m), 7,58-7,66 (3H, m) , 11,31 (1H, s largo) Espuma 155 o ΟΤ'Ν'Ι 1 Η ° /=\ 16 (DMSO-d6) 1,03 (6H, s), 1,38-1,45 (4H, m) , 3,25-3,38 (2H, m) , 3,82 (3H, s), 5,01 (2H, s), 5,60 (1H, d, J=7, 9 Hz), 7,15 (1H, s), 7,57-7, 72 (4H, m) , 7,94-7,97 (1H, m), 11,31 (1H, s largo) Goma incolor 156 O HN il B, 14 (DMSO-d6) 1,05 (6H, s), 1,43-1,46 (4H, m), 3,27-3,41 (2H, m), 5,02 (2H, s), 5,61 (1H, d, J=7, 8 Hz), 7,46-7,58 (3H, m), 7,66 (1H, d, J=7,8 Hz), 7, 79-7, 83 (1H, m) , 8,02-8,07 (1H, m), 11,32 (1H, s largo) Goma incolor
Exemplo 157 Síntese de N-(4-((2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l(2H)-il)-metoxi)-2-metilbutan-2-il)benzenossulfonamida [Fórmula 90]
A N-(4-(metoximetoxi)-2-metilbutan-2-il)benzeno-sulfonamida (275 mg) obtida no Exemplo de Referência 227 foi dissolvida em diclorometano (1,0 mL) . À solução foi gradualmente adicionada a 0°C uma solução de BC13 em diclorometano (1,0 M, 0,32 mL) , e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi depois dissolvido em DCE (10 mL). À mistura juntaram-se 2, 4-bis(trimetilsililoxi)pirimidina (256 mg) obtida de acordo com um processo descrito no documento Nucleosides & Nucleotides, 4, 565-585 (1985) e iodo (10 mg), e a mistura 209 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ foi aquecida a refluxo a 93°C durante 1,5 horas. A mistura reaccional foi arrefecida a temperatura ambiente, juntou-se-lhe uma solução aquosa saturada de bissulfito de sódio (5,0 mL), e a mistura resultante foi depois extraída com acetato de etilo (20 mL) . A camada orgânica foi lavada com salmoura (10 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (metanol a 3%/clorofórmio) para obter o composto em título (120 mg, rendimento: 34%) como uma espuma. 1H-RMN (DMSO-de) δ (ppm) : 1,02 (6H, s) , 1,66-1,71 (2H, m) , 3,43-3,48 (2H, m), 4,99 (2H, s), 5,60 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,49-7,61 (4H, m) , 7,64 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,77-7,81 (2H, m) , 11,31 (1H, s largo).
Exemplos 158 a 167
Os compostos mostrados em seguida foram sintetizados de acordo com o processo do Exemplo 157 a partir dos compostos obtidos nos Exemplos de Referência 228 a 237, respectivamente. Os resultados são mostrados nas Tabelas seguintes.
Exemplo 158 N-(5-((2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l(2H)-il)metoxi) -2-metilpentan-2-il)benzenossulfonamida
Exemplo 159 3- (ciclopropilmetoxi)-N-(5-((2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-1(2H)-il)metoxi)-2-metilpentan-2-il)benzenossulfonamida
Exemplo 160 3-(2,2-difluoroetoxi)-N-(5-((2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-1(2H)-il)metoxi)-2-metilpentan-2-il)benzenossulfonamida
Exemplo 161 3-(ciclopentiloxi)-N-(5-((2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-1(2H)-il)metoxi)-2-metilpentan-2-il)benzenossulfonamida
Exemplo 162 (Z)-N-(5-((2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l(2H)-il)metoxi)-2-metilpentan-2-il)-3-(prop-l-enil)benzenossulfonamida 210 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ
Exemplo 163 Ν-(4-((2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l(2Η)-il)metoxi)-butil)benzenossulfonamida
Exemplo 164 N-(1-(3-((2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l(2H)-il)metoxi)-propil)ciclopropil)benzenossulfonamida
Exemplo 165 N-(1-(3-((2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l(2H)-il)metoxi)-propil)ciclopropil)-3-metoxibenzenossulfonamida
Exemplo 166 3-(ciclopropilmetoxi)-N-(4-((2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-1(2H)-il)metoxi)butil)benzenossulfonamida
Exemplo 167 3-(ciclopropilmetoxi)-N-(1-(3-((2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l (2H)-il)metoxi)propil)ciclopropil)-benzenossulfonamida [Tabela 75]
211 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ [Tabela 76]
[Tabela 77]
[Tabela 78]
Exemplo Exemplo de Referência No. Produto Rendi- mento (%> 1H—RMN δ (ppm) Forma 164 234 o Vji 0 to^V!-o 43 (DMSO-d6) 0,32-0,36 (2H, m) , 0, 48-0,53 (2H, m) , 1,17-23 (2H, m), 1,44-1,49 (2H, m), 3,19-3,34 (2H, m), 4,96 (2H, s), 5,60 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,51-7,63 (4H, m), 7, 76-7, 78 (2H, m), 8,08 (1H, s largo), 11,32 (1H, s largo) Espuma 165 235 0 HN li X Ji OMe 0 t o ffM H M _// o —' 52 (DMSO-d6) 0,33-0,38 (2H, m) , 0,51-0,55 (2H, m) , 1,17-22 (2H, m), 1,43-1,51 (2H, m), 3,19-3,25 (2H, m), 3,79 (3H, s), 5,00 (2H, s), 5,60 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,13-7,46 (4H, m) , 7,61 (1H, d, J=7,8 Hz), 8,08 (1H, s largo), 11,31 (1H, s largo) Goma incolor 212 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ [Tabela 79]
Exemplo Exemplo de Referência No . Produto Rendi mento (%> 1H—RMN δ (ppm) Forma 166 236 0 HN il 47 (DMS0-d6) 0,32-0,36 (2H, m), 0,53-0,60 (2H, m), 1,19-24 (1H, m), 1,35-1, 49 (4H, m) , 2,66-2,73 (2H, m), 3,32-3,36 (2H, m), 3,86 (2H, d, J=6,9 Hz), 5,00 (2H, s), 5,58 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,14-7,55 (5H, m), 7,64 (1H, d, J=7,8 Hz), 11,31 (1H, s largo) Goma amarelo pálido 167 237 „A 56 (DMSO-de) 0,30-0,37 (4H, m), 0,50-0,60 (4H, m), 1,18-24 (3H, m), 1,46-1,52 (2H, m), 3,21-3,27 (2H, m), 3,85 (2H, d, J=6,9 Hz), 4,97 (2H, s), 5,59 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,12-7,16 (1H, m), 7,24-7,32 (2H, m), 7,40-7,46 (1H, m), 7,61 (1H, d, J=7,9 Hz), 8,04 (1H, s largo), 11,30 (1H, s largo) Goma amarelo pálido
Exemplos 168 a 171
Os compostos mostrados em seguida foram sintetizados de acordo com o processo do Exemplo 135 a partir do composto do Exemplo de Referência 238. Os resultados são mostrados nas Tabelas seguintes.
Exemplo 168 2-cloro-N-(5-(2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l(2H)-il)-2-metilpentan-2-il)benzenossulfonamida
Exemplo 169 2-bromo-N-(5-(2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l(2H)-il)-2-metilpentan-2-il)benzenossulfonamida
Exemplo 170 N-(5-(2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l(2H)-il)-2-metilpentan-2-il)-2-nitrobenzenossulfonamida
Exemplo 171 Ácido 2-(N-(5-(2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l(2H)-il)-2-metilpentan-2-il)sulfamoil)benzóico 213ΕΡ 2 295 414/ΡΤ [Tabela 80]
[Tabela 81]
Exemplo Produto Rendimento 1H—RMN δ (ppm) (%> Forma 0 II (DMSO-d6) 1,07 (6H, s), 1, 42-1, 47 (2H, m) , 1,53-1,58 (2H, m), 3,58 (2H, t, ηνΛ 170 OoN H í? )=\ 35 J=6,5 Hz), 5,53 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,57 (1H, d, J=7, 8 Hz), 7,79-7,92 (4H, m) , 8, 04-8, 09 (1H, m), 11,19 (1H, s largo) Espuma 0 II (DMSO-d6) 1,06 (6H, s), 1,39-1,55 (4H, m) , 3,54 (2H, t, J=6,6 Hz), 5,52 (1H, HlA 171 ho2c H N_)=\ _N1 Vi 65 dd, J=2,3, 7,8 Hz), 7,13-7,27 (2H, m) , 7,53 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,62-7,66 (3H, m) , 7,91-7,94 (1H, m) , 11,18 (1H, s largo) Sólido incolor
Exemplo 172 Síntese de N-(5-((2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l(2H)-il)-metiltio)-2-metilpentan-2-il)benzenossulfonamida [Fórmula 91]
O
214 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ Ο 5-(metoximetiltio)-2-metilpentan-2-ilcarbamato de tert-butilo (780 mg) obtido no Exemplo de Referência 241 foi dissolvido em diclorometano (3,0 mL) . À solução foi gradualmente adicionada a 0°C uma solução de BCI3 em diclorometano (1,0 M, 940 pL) , e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 1,5 horas. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi depois dissolvido em DCE (28 mL). À mistura juntaram-se 2,4-bis(trimetilsililoxi)pirimidina (1,08 g) obtida de acordo com um processo descrito no documento Nucleosides & Nucleotides, 4, 565-585 (1985) e iodo (28 mg), e a mistura foi aquecida a refluxo a 93°C durante 24 horas. A mistura reaccional foi arrefecida a temperatura ambiente, juntou-se-lhe uma solução aquosa saturada de bissulfito de sódio (25 mL) , e a mistura resultante foi depois extraída com acetato de etilo (50 mL) . A camada orgânica foi lavada com salmoura (20 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo a 85%/hexano). Uma alíquota (220 mg) da goma incolor obtida (503 mg) foi dissolvida numa solução de ácido clorídrico-dioxano (4,0 M, 4,0 mL), e a solução foi agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi depois co-evaporado com tolueno (5,0 mL χ 3). O resíduo foi dissolvido em diclorometano (3,0 mL) e DMF (2,0 mL). À mistura juntaram-se trietilamina (260 pL) e cloreto de benzenossulfonilo (120 pL) , e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 24 horas. À mistura reaccional juntou-se água (5,0 mL) e a mistura resultante foi depois extraída com acetato de etilo (10 mL) . A camada orgânica foi lavada com salmoura (5,0 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo a 90%/hexano) para obter o composto em título (23,4 mg, rendimento: 9,5%) como uma espuma. 1H-RMN (DMSO-de) δ (ppm) : 1,00 (6H, s) , 1,38-1,43 (4H, m) , 2, 40-2, 45 (2H, m) , 4,81 (2H, s) , 5,62 (1H, dd, J=2,0, 7,9 Hz), 7,44 (1H, s largo), 7,50-7,61 (3H, m) , 7,70 (1H, d, J=7,9 Hz), 7, 79-7, 82 (2H, m) , 11,34 (1H, s largo). 215 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ
Exemplo 173 Síntese de (E)-3-(ciclopropilmetoxi)-N-(7-(2,4-dioxo-3, 4-di-hidropirimidin-1(2H)-il)-2-metil-hept-5-en-2-il)benzeno-sulfonamida [Fórmula 92]
A (E)-N-(7-bromo-2-metil-hept-5-en-2-il)-3-(ciclopropilmetoxi ) benzenossulf onamida (214 mg) obtida no Exemplo de Referência 242 foi dissolvida em DCE (5,0 mL) . À solução juntaram-se 2, 4-bis(trimetilsililoxi)pirimidina (198 mg) obtida de acordo com um processo descrito no documento Nucleosides & Nucleotides, 4, 565-585 (1985) e iodo (5 mg), e a mistura foi aquecida a refluxo a 90°C durante 3 horas. A mistura reaccional foi arrefecida a temperatura ambiente, juntou-se-lhe uma solução aquosa saturada de bissulfito de sódio (5,0 mL), e a mistura resultante foi depois extraída com acetato de etilo (15 mL) . A camada orgânica foi lavada com salmoura (10 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (metanol a 2%/clorofórmio) para obter o composto em título (108 mg, rendimento: 47%) como uma espuma. 1H-RMN (DMS0-d6) δ (ppm) : 0,29-0,35 (2H, m) , 0,52-0,59 (2H, m) , 1,05 (6H, s), 1,18-1,24 (1H, m) , 1,38-1, 44 (2H, m) , 1,90-1,94 (2H, m), 3,84 (2H, d, J=6,9 Hz), 4,15 (2H, d, J=5,3 Hz), 5,32-5,51 (2H, m) , 5,55 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,08-7,11 (1H, m) , 7,30-7, 44 (4H, m) , 7,51 (1H, d, J=7,8 Hz), 11,23 (1H, s largo).
Exemplo 174 Síntese de N-(1-(3-(2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l(2H)-il)propoxi)-2-metilpropan-2-il)benzenossulfonamida 216 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ 216 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ [Fórmula 93] Ο
Η ΟΓ A Ν-(1-(3-aminopropoxi)-2-metilpropan-2-il)benzeno- sulfonamida (600 mg) obtida no Exemplo de Referência 243 foi dissolvida em DMF (6,0 mL) . À solução foram gradualmente adicionados a -40°C MS 4A (100 mg) e uma aliquota (4,0 mL) de uma solução de isocianato de 3-metoxi-2-propenoílo (442 mg) em tolueno (6,0 mL) obtida de acordo com um processo descrito no documento J. Heterocyclic Chem., 36, 293 (1999), e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 14 horas. À mistura reaccional juntou-se água (10 mL) e a mistura resultante foi depois extraída com acetato de etilo (20 mL) . A camada orgânica foi lavada com salmoura (10 mL) , seca sobre sulfato de sódio anidro e depois concentrada sob pressão reduzida. 0 residuo foi purificado por cromatografia em
coluna de sílica gel (acetato de etilo a 80%/hexano). O sólido amarelo pálido obtido (253 mg) foi dissolvido em etanol. À solução juntou-se ácido clorídrico concentrado (1,0 mL) e a mistura foi aquecida a refluxo a 80 °C durante 30 minutos. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi co-evaporado com etanol (5,0 mL χ 3). 0 resíduo foi depois purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (metanol a 4%/clorofórmio) para obter o composto em título (206 mg, rendimento: 27%) como uma goma incolor. 1H-RMN (DMSO-dg) δ (ppm) : 1,04 (6H, s) , 1, 67-1,76 (2H, m) , 3,14 (2H, s), 3,22 (2H, t, J=6,0 Hz), 3,67 (2H, t, J=6,8 Hz), 5,52 (1H, d, J=7, 9 Hz), 7,50-7,61 (5H, m) , 7,78-7,84 (2H, m) , 11,19 (1H, s largo).
Exemplo 175 Síntese de 3-(ciclopropilmetoxi)-N-(1-(3-(2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-1(2H)-il)propoxi)-2-metilpropan-2-il)benzeno-sulfonamida 217 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ [Fórmula 94] 217 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ
0~~λ Ο Ο
0 composto em título (215 mg, rendimento: 23%) foi obtido como uma goma amarelo pálido através de síntese de acordo com o processo do Exemplo 174 a partir da N-(1-(3-aminopropoxi)-2-metilpropan-2-il)-3-(ciclopropilmetoxi)-benzenossulfonamida (730 mg) obtida no Exemplo de Referência 244 . 1H-RMN (DMSO-dí 5) δ (ppm) : 0,30-0,35 (2H, m) , 0,53 -o, 58 (2H, m) , 1,05 (6H, s) , 1,17-1,24 (1H, m), 1, 70- -i, 77 (2H , m ) , 3,14 (2H, s) , 3,22 (2H, t, J=5,9 Hz), 3,67 (2H, t, . J=6,8 Hz ) , 3,85 (2H, d, J=6, 9 Hz) , 5,52 (1H, d, J= 7,7 Hz) , 7, 11 -7, 14 (1H, m) , 7,33 -7, 48 (4H , m) , 7,54 (1H, d, , J=7 , 7 Hz) , 11, 20 (1H, s largo).
Exemplos 176 a 179
Os compostos mostrados em seguida foram sintetizados de acordo com o processo do Exemplo 173 a partir de compostos obtidos nos Exemplos de Referência 245 a 248, respectivamente. Os resultados são mostrados nas Tabelas seguintes.
Exemplo 176 N-(2-(4-((2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l(2H)-il)metil)-fenil)propan-2-il)benzenossulfonamida
Exemplo 177 N-(2-(4-((2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l(2H)-il)metil)-fenil)propan-2-il)-3-metoxibenzenossulfonamida
Exemplo 178 3-(ciclopropanometoxi)-N-(2-(4-((2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l (2H)-il)metil)fenil)propan-2-il)benzenossulfonamida 218 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ
Exemplo 179 3-(ciclopropanometoxi)-Ν-(2-(6-((2,4-dioxo-3,4-di-hidro-pirimidin-1(2H)-il)metil)piridin-3-il)propan-2-il)benzeno-sulfonamida [Tabela 82]
Exemplo Exemplo de Referência No. Produto Rendi- mento (%) 'H-RMN δ (ppm) Forma 176 245 1-¾ Ordr H H _/=\ O '—' 74 (DMSO—d6) 1,45 (6H, s), 4,76 (2H, s), 5,62 (1H, dd, J=2,3, 7,9 Hz), 7,03 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,23 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,31-7,52 (5H, m) , 7,72 (1H, d, J=7, 9 Hz), 8,06 (1H, s largo), 11,33 (1H, s largo) Espuma 177 246 Ό4 OMe 56 (DMSO-d6) 1,46 (6H, s), 3,72 (3H, s), 4,77 (2H, s), 5,61 (1H, d, J=7,9 Hz), 6,96-7,10 (5H, m), 7,22-7,28 (3H, m), 7,70 (1H, d, J=7,9 Hz), 8,04 (1H, s largo), 11,31 (1H, s largo) Espuma [Tabela 83]
Exemplo Exemplo de Referência No. Produto Rendi mento (%> 1H—RMN δ (ppm) Forma 178 247 Cr^rsr 38 (DMSO—d6) 0,30-0,36 (2H, m), 0,54-0,61 (2H, m), 1,19- I, 24 (1H, m), 1,45 (6H, s), 3,79 (2H, d, J=6,9 Hz), 4,76 (2H, s), 5,60 (1H, d, J=7,8 Hz), 6,97-7,06 (5H, m), 7,20-7,26 (3H, m), 7,69 (1H, d, J=7,9 Hz), 8,02 (1H, s largo), II, 32 (1H, s largo) Espuma (DMSO—d6) 0 0,31-0,36 (2H, m) , 0,54-0,61 (2H, m) , ukA 1,19-1,27 (1H, m) , 1,48 (6H, s), 3,81 J j) (2H, d, J=7, 1 Hz), 4,88 (2H, s), 5,61 179 248 Cr^N /qXNV 57 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,01-7,09 (4H, m) , f N=\ h 9 /={ v 7, 24-7,30 (1H, m) , 7,63 — 7,68 (2H, m) , 8,16 (1H, s largo), 8,42 (1H, d, J=2,5 0 Hz), 11,32 (1H, s largo) Espuma
Exemplo Comparativo 1 1-((2-Tritiloxi)etoxi)metil)pirimidina-2,4-(1H,3H)-diona 219 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ [Fórmula 95] 219 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ Ο
0 composto em título foi sintetizado de acordo com um processo descrito em WO 2005-065689 (Documento de patente 1).
Exemplo Comparativo 2 4-(2,4-Dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l(2H)-il)-N-hidroxi-2-(N-metil-4-fenoxifenilsulfonamida)butanamida [Fórmula 96]
O composto em título foi sintetizado de acordo com um processo descrito em JP-A-2002-284686.
Exemplo de teste 1 (Efeito inibidor de dUTPase humana) A actividade inibidora do composto do presente invento contra a dUTPase humana foi determinada pela medição da produção de monofosfato de [ 5-3H]desoxiuridina (daqui em diante, referido como [5-3H]dUMP) a partir de trifosfato de [ 5-3H]desoxiuridina (daqui em diante, referido como [5-3H]dUTP) de acordo com um método mostrado em seguida.
Especificamente, 0,2 mL no total de uma solução contendo 0,02 mL de dUTP 1 μΜ (incluindo 588 Bq/mL [5-3H]dUTP), 0,05 mL de uma solução de tampão Tris 0,2 M (pH 7,4), 0,05 mL de cloreto de magnésio 16 mM, 0,02 mL de 2-mercaptoetanol 20 mM, 0,02 mL de uma solução aquosa a 1% de albumina derivada de 220 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ soro de bovino fetal, 0,02 mL de concentrações variáveis de soluções de composto de teste ou de água pura como controlo, e 0,02 mL de uma solução de dUTPase humana (expressa usando E. coli e purificada) reagiram a 37°C durante 15 minutos. Imediatamente após a reacção, a solução foi aquecida a 100°C durante 1 minuto para terminar a reacção, seguido de centrifugação a 15000 rpm durante 2 minutos. Uma alíquota (150 pL) do sobrenadante assim obtido por centrifugação foi analisada utilizando uma coluna Atlantis dC18 (fabricada por Waters Corp., 4,6x250 mm) e um cromatógrafo líquido de alto rendimento (fabricado por Shimadzu Corp., Prominence). A eluição foi realizada a um caudal de 0,8 mL/min durante 30 minutos por um gradiente de concentração a partir de uma solução mista 4:6 de uma fase móvel A (di-hidrogenofosfato de potássio 10 mM (pH 6,7), tetrabutilamónio 10 mM e metanol a 0,25%) e uma fase móvel B (di-hidrogenofosfato de potássio 50 mM (pH 6,7), tetrabutilamónio 5,6 mM e metanol a 30%) para a fase móvel B. 0 eluato foi misturado com um cintilador (fabricado por PerkinElmer Co., Ltd., Ultima-Flo AP) a uma razão 1:2, e a radioactividade do [5-3H]dUMP produzido (RT 10,2 min) foi medida utilizando um analisador de cintilação Radiomatic Flow (fabricado por PerkinElmer Co., Ltd., 525TR). A actividade inibidora do composto de teste foi determinada de acordo com a fórmula mostrada em seguida. A concentração à qual a solução de teste inibe 50% da quantidade de [5-3H]dUMP produzida por dUTPase humana é mostrada como IC5o (μΜ) nas Tabelas 84 e 85.
Taxa inibidora (%) = [-
Quantidade de [5-3H] dUMP na presença de solução de teste (dpm) Quantidade de [5-JH] dUMP como controlo (dpm) ] x 100
Os dados de actividade inibidora de dUTPase humana são mostrados nas Tabelas seguintes. 1 221 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ [Tabela 84]
Exemplo No. IC50 (μΜ) Exemplo No. IC50 (μΜ) Exemplo No. IC50 (μΜ) Exemplo No. IC50 (μΜ) 1 0,33 35 1,55 69 0, 74 116 0,35 2 1, 87 36 0, 15 70 0,76 118 9,80 3 0,87 37 0, 10 71 0,93 128 0,27 4 0,61 38 0, 03 72 0,66 130 0,48 5 0,06 39 0,28 73 0,51 131 0,40 6 0, 46 40 0, 10 76 2,10 132 0,38 7 0,64 41 0, 04 77 5,69 133 6,56 8 0,09 42 0,33 78 2,58 134 4,54 9 0,04 43 0, 09 79 1,65 135 1, 12 10 0,16 44 0, 16 80 1,30 136 3,94 11 0, 49 45 2, 01 81 9, 44 137 2, 05 12 2,83 46 2,35 83 4, 78 138 3,89 13 0,33 47 0,21 87 7, 13 139 4,99 14 0,21 48 0, 14 93 4,63 141 4,35 15 0,94 49 0,94 96 4,62 142 7,64 16 0,60 50 2, 03 97 0,58 145 6,29 17 0,21 51 0, 83 98 0,66 146 8,68 18 1,65 52 0,51 99 1,81 147 9,50 19 0,24 53 0,23 100 0,04 148 2, 77 20 0,19 54 0,23 101 0,07 149 7,65 21 0,27 55 0, 41 102 0,61 150 5,67 22 0,03 56 0, 85 103 0,52 151 5, 70 23 0, 05 57 1, 18 104 1, 46 154 8,82 24 0,04 58 0,31 105 0,17 156 8,94 25 0,10 59 0, 72 106 0,12 158 9,48 26 0,52 60 0, 49 107 1, 72 159 0,26 27 0,04 61 0, 14 108 1, 71 160 0, 14 28 0,36 62 0,37 109 0,12 161 0,24 29 0,89 63 0, 47 110 0, 05 162 3,96 30 0,36 64 0, 41 111 8,27 164 6,02 31 0,33 65 1, 00 112 2,23 165 1,86 32 0,14 66 0, 46 113 0,41 166 0,64 33 1, 13 67 0, 43 114 0,58 167 0,13 34 0,03 68 0, 11 115 0,25 173 0,04 [Tabela 85]
Exemplo No. IC50 (μΜ) 175 0,33 176 2,69 177 2,57 178 0,24 179 0,11 Exemplo Comparativo 1 185 Exemplo Comparativo 2 97, 2 222 ΕΡ 2 295 414/ΡΤ
Os compostos do presente invento exibiram uma actividade inibidora de dUTPase humana muito mais potente do que cada composto do Exemplo Comparativo 1 divulgado no Exemplo de WO 2005-065689 (Documento de patente 1) que possui um efeito inibidor de dUTPase e lhe é estruturalmente similar, e no Exemplo Comparativo 2 divulgado no Exemplo de JP-A-2002-284686 que lhe é estruturalmente similar.
Lisboa, 2012-11-14

Claims (9)

  1. ΕΡ 2 295 414/ΡΤ 1/8 REIVINDICAÇÕES 1. Composto de uracilo representado pela fórmula geral (I) ou um seu sal: O
    (CH2)n—X-Y-Z (i em que n representa um inteiro de 1 a 3; X representa uma ligação, um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre, um grupo alcenileno possuindo 2 a 6 átomos de carbono, um grupo hidrocarboneto aromático divalente que é opcionalmente substituído, ou um grupo heterocíclico divalente saturado ou insaturado, que é opcionalmente substituído; Y representa uma ligação ou um grupo alquileno linear ou ramificado possuindo 1 a 8 átomos de carbono, que opcionalmente possui uma estrutura cicloalquilideno em um átomo de carbono; e Z representa -S02NR1R2 ou -NR3SC>2-R4, em que R1 e R2 são iguais ou diferentes e cada representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo possuindo 1 a 6 átomos de carbono, ou um grupo aralquilo que é opcionalmente substituído, em que quando um grupo hidrocarboneto aromático que constitui o grupo aralquilo é um grupo fenilo, o grupo fenilo pode formar um grupo hidrocarboneto bicíclico condensado, juntamente com o substituinte, ou R e R sao tomados juntamente com o átomo de azoto adjacente para formar um grupo heterocíclico saturado que é opcionalmente substituído; R3 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo possuindo 1 a 6 átomos de carbono; e ΕΡ 2 295 414/ΡΤ 2/8 r4 representa um grupo hidrocarboneto aromático que é opcionalmente substituido ou um grupo heterocíclico insaturado que é opcionalmente substituido, com a excepção de um composto de uracilo representado pela fórmula geral (I), em que • n é 3, X representa uma ligação, Y representa uma ligação, Z representa -NR3SC>2R4, R3 representa um átomo de hidrogénio, R4 representa um grupo 5-(dimetilamino)-1-naftilo; ou • n é 3, X representa uma ligação, Y representa uma ligação, Z representa -NR3SC>2R4, R3 representa um átomo de hidrogénio, R4 representa um grupo 4-metilfenilo.
  2. 2. Composto de uracilo ou o seu sal de acordo com a reivindicação 1, em que n representa 1 ou 3; X representa uma ligação simples, um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre, um grupo alcenileno possuindo 2 a 4 átomos de carbono, um grupo hidrocarboneto aromático divalente, ou um grupo heterocíclico divalente saturado ou insaturado; Y representa uma ligação simples ou um grupo alquileno linear ou ramificado possuindo 1 a 6 átomos de carbono que opcionalmente possui uma estrutura cicloalquilideno possuindo 3 a 6 átomos de carbono em um átomo de carbono, desde que quando X representa uma ligação simples, a porção (CH2)n-X-Y representa um grupo alquileno possuindo 3 a 6 átomos de carbono; e Z representa -S02NR1R2 ou -NR3S02-R4, em que R1 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo possuindo 1 a 3 átomos de carbono, e R2 representa um grupo alquilo linear ou ramificado possuindo 1 a 6 átomos de carbono que é substituido por um grupo hidrocarboneto aromático possuindo 6 a 14 átomos de carbono, em que cada um do grupo hidrocarboneto aromático e grupo alquilo é opcionalmente substituido, em que quando o grupo ΕΡ 2 295 414/ΡΤ 3/8 hidrocarboneto aromático é um grupo fenilo, o grupo fenilo pode formar um grupo hidrocarboneto biciclico condensado juntamente com o substituinte, ou R1 e R2 são tomados juntamente com o átomo de azoto adjacente para formar um anel pirrolidinilo que é opcionalmente substituído; R3 representa um átomo de hidrogénio; e R4 representa um grupo fenilo que é opcionalmente substituído, um grupo naftilo que é opcionalmente substituído ou um grupo tienilo que é opcionalmente substituído.
  3. 3. Composto de uracilo ou o seu sal de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que n representa 1 ou 3; X representa uma ligação simples, um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre, um grupo vinileno, um grupo fenileno, ou um grupo divalente derivado de um grupo tienilo, piperidinilo ou piridilo; Y representa uma ligação simples ou um grupo alquileno linear ou ramificado possuindo 1 a 6 átomos de carbono que opcionalmente possui uma estrutura cicloalquilideno possuindo 3 a 6 átomos de carbono em um átomo de carbono, desde que quando X representa uma ligação simples, a porção (CH2)n-X-Y representa um grupo alquileno possuindo 3 a 6 átomos de carbono; e Z representa -S02NR1R2 ou -NR3S02-R4, em que R1 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo possuindo 1 a 3 átomos de carbono, e R2 representa um grupo benzilo que é opcionalmente substituído ou um grupo feniletilo que é opcionalmente substituído (quando um grupo metileno do grupo benzilo ou um grupo etileno do grupo feniletilo possui um substituinte, pode possuir 1 a 3 subst ituintes que são iguais ou diferentes e cada é seleccionado de um grupo hidroxilo, um grupo alquilo possuindo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo cicloalquilo possuindo 3 a 7 átomos de carbono, um grupo hidrocarboneto aromático que é opcionalmente ΕΡ 2 295 414/ΡΤ 4/8 substituído, e um grupo heterocíclico insaturado que é opcionalmente substituído, em que quando dois ou mais dos substituintes são respectivamente um grupo alquilo possuindo 1 a 6 átomos de carbono, os átomos de carbono destes grupos alquilo podem formar em conjunto uma estrutura cicloalquilideno; quando um grupo fenilo do grupo benzilo ou feniletilo possui um substituinte, pode possuir 1 a 2 substituintes seleccionados de um átomo de halogéneo, um grupo alquilo possuindo 1 a 6 átomos de carbono que é opcionalmente substituído, um grupo alcinilo possuindo 2 a 6 átomos de carbono que é opcionalmente substituído, um grupo alcoxi linear ou ramificado possuindo 1 a 6 átomos de carbono que é opcionalmente substituído ou uma estrutura cicloalquilideno, um grupo cicloalcoxi possuindo 3 a 7 átomos de carbono, um grupo cicloalquil-alcoxi possuindo 3 a 7 átomos de carbono, um grupo cicloalquil-alquiltio possuindo 3 a 7 átomos de carbono, e um grupo oxi heterocíclico saturado; e os substituintes no grupo metileno do grupo benzilo ou grupo etileno do grupo feniletilo e no grupo fenilo do grupo benzilo ou feniletilo podem formar em conjunto um grupo hidrocarboneto bicíclico condensado com o grupo fenilo), ou R1 e R2 são tomados juntamente com o átomo de azoto adjacente para formar um anel pirrolidinilo que é opcionalmente substituído; R3 representa um átomo de hidrogénio; e R4 representa um grupo fenilo que pode possuir 1 a 2 substituintes seleccionados de um átomo de halogéneo, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo alquilo possuindo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alcenilo possuindo 2 a 6 átomos de carbono, um grupo alcoxi possuindo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo halogenoalcoxi possuindo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo cicloalquil-alcoxi possuindo 3 a 7 átomos de carbono, um grupo cicloalcoxi possuindo 3 a 7 átomos de carbono, um grupo carboxilo, um grupo alcoxicarbonilo possuindo 1 a 6 átomos de carbono, e um grupo aciloxi, um grupo naftilo que pode possuir um grupo mono- ou di-alquilamino como substituinte, ou um grupo tienilo que pode possuir um átomo de halogéneo como substituinte. ΕΡ 2 295 414/ΡΤ 5/8
  4. 4. Composto de uracilo ou o seu sal de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3, em que n representa 1; X representa uma ligação simples, um átomo de oxigénio, ou um grupo vinileno; Y representa um grupo alquileno linear possuindo 1 a 4 átomos de carbono, desde que quando X representa uma ligação simples, a porção (CH2)n-X-Y representa um grupo trimetileno ou pentametileno; e Z representa -S02NR1R2, em que R1 representa um átomo de hidrogénio, e R2 representa um grupo benzilo que é opcionalmente substituído ou um grupo feniletilo que é opcionalmente substituído (quando um grupo metileno do grupo benzilo ou um grupo etileno do grupo feniletilo possui um substituinte, pode possuir 1 a 3 substituintes que são iguais ou diferentes e cada é seleccionado de um grupo hidroxilo, um grupo metilo, um grupo etilo, um grupo isopropilo, um grupo isobutilo, um grupo ciclopropilo e um grupo fenilo ou tienilo que é opcionalmente substituído, em que quando dois ou mais dos substituintes são respectivamente um grupo alquilo possuindo 1 a 6 átomos de carbono, os átomos de carbono destes grupos alquilo podem formar em conjunto uma estrutura cicloalquilideno; quando um grupo fenilo do grupo benzilo ou feniletilo possui um substituinte, pode possuir 1 a 2 substituintes seleccionados de um átomo de halogéneo, um grupo alquilo possuindo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo halogenoalquilo possuindo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alcinilo possuindo 2 a 6 átomos de carbono, um grupo alcoxi linear ou ramificado possuindo 1 a 6 átomos de carbono que pode possuir qualquer substituinte de um grupo hidroxilo, um grupo alcenilo possuindo 2 a 6 átomos de carbono, e um grupo alcinilo possuindo 2 a 6 átomos de carbono ou uma estrutura cicloalquilideno, um grupo halogenoalcoxi possuindo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo cicloalcoxi possuindo 3 a 7 átomos de carbono, um grupo cicloalquil-alcoxi possuindo 3 a 7 átomos de carbono, um grupo cicloalquil-alquiltio possuindo 3 a 7 átomos de carbono, e um grupo oxi heterociclico saturado), ou R1 e R são tomados juntamente com o átomo de azoto adjacente para formar um grupo pirrolidinilo que pode possuir um grupo aralquilo, grupo aralquilo esse que pode possuir como ΕΡ 2 295 414/ΡΤ 6/8 substituinte qualquer de um grupo hidroxilo, um átomo de halogéneo, e um grupo fenilo que é opcionalmente substituído.
  5. 5. Composto de uracilo ou o seu sal de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4, em que n representa 1; X representa uma ligação simples, um átomo de oxigénio, ou um grupo vinileno; Y representa um grupo etileno ou trimetileno, desde que quando X representa uma ligação simples, a porção (CH2)n-X-Y representa um grupo trimetileno ou pentametileno; e Z representa -S02NR1R2, em que R1 representa um átomo de hidrogénio, e R2 representa um grupo benzilo que é opcionalmente substituído, em que quando um grupo metileno do grupo benzilo possui um substituinte, pode possuir 1 substituinte seleccionado de um grupo metilo, um grupo etilo, um grupo isopropilo, um grupo fenilo, um grupo 3-ciclopropilmetoxifenilo e um grupo 4-fluorofenilo; quando um grupo fenilo do grupo benzilo possui um substituinte, pode possuir 1 a 2 substituintes seleccionados de um átomo de cloro, um átomo de bromo, um átomo de flúor, um grupo metilo, um grupo trifluorometilo, um grupo etinilo, um grupo isobutoxi, um grupo 2-metilbutoxi, um grupo aliloxi, um grupo 2,2-difluoroetoxi, um grupo 2,2,2-trifluoroetoxi, um grupo ciclopentiloxi, um grupo ciclopropilmetoxi, um grupo tetra-hidrofuran-3-iloxi e um grupo tetra-hidropiran-4-iloxi.
  6. 6. Composto de uracilo ou o seu sal de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 5, o qual é seleccionado do grupo seguinte: • N-(3-(ciclopropilmetoxi)benzil)-3-((2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-1(2H)-il)metoxi)propano-1-sulfonamida, • (R)-N-(1-(3-(ciclopentiloxi)fenil)etil)-3-((2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-1(2H)-il)metoxi)propano-l-sulfonamida, • 3-((2, 4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l(2H)-il)metoxi)-N-((R)-1-(3-((R)-tetra-hidrofuran-3-iloxi)fenil)etil)-propano-l-sulfonamida, 2 295 414/ΡΤ 7/8 Ν-(3-(ciclopropilmetoxi)-4-fluorobenzil)-3-((2,4-dioxo- 3.4- di-hidropirimidin-l(2H)-il)metoxi)propano-1-sulfonamida, (R)-N-(1-(3-(ciclopropilmetoxi)-4-fluorofenil)etil)-3-((2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l(2H)-il)metoxi)propano 1-sulfonamida, N-(1-(3-(ciclopropilmetoxi)fenil)etil)-3-((2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-1(2H)-il)metoxi)propano-1-sulfonamida, N-(3-(ciclopentiloxi)benzil)-3-((2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l (2H)-il)metoxi)propano-1-sulfonamida, (R)-N-(1-(3-(ciclopropilmetoxi)-4-fluorofenil)propil)-3-((2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l(2H)-il)metoxi)propano 1-sulfonamida, (R)-N-(1-(3-(ciclopropilmetoxi)fenil)etil)-3-((2,4-dioxo- 3.4- di-hidropirimidin-l(2H)-il)metoxi)propano-1-sulfonamida, (R)-N-(1-(3-(ciclopentiloxi)-4-fluorofenil)etil)-3-( (2,4— dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l(2H)-il)metoxi)propano-1-sulfonamida, (R)-3-((2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l(2H)-il)metoxi)- N-(l-(3-(tetra-hidro-2H-piran-4-iloxi)fenil)etil)propano- 1-sulfonamida, (R)-3-((2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l(2H)-il)metoxi)-N-(1-(3-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)propano-1-sulfonamida, (R)-3-((2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l(2H)-il)metoxi)-N-(1-(4-fluoro-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)propano 1-sulfonamida, (R)-3-((2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l(2H)-il)metoxi)-N-(1-(3-isobutoxifenil)etil)propano-1-sulfonamida, 3-((2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l(2H)-il)metoxi)-N-((R)-1-(3-((S)-2-metilbutoxi)fenil)etil)propano-1-sulfonamida, ΕΡ 2 295 414/ΡΤ 8/8 • (R)-Ν-(1-(3-(2,2-difluoroetoxi)fenil)etil)-3-((2,4-dioxo- 3.4- di-hidropirimidin-l(2H)-il)metoxi)propano-1-sulfonamida, • (R)-N-(1-(3-(aliloxi)fenil)etil)-3-((2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l (2H)-il)metoxi)propano-1-sulfonamida, • (R)-3-((2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l(2H)-il)metoxi)-N-(1-feniletil)propano-1-sulfonamida, • (R)-N-(1-(3-(ciclopropilmetoxi)fenil)propil)-3-(2,4-dioxo- 3.4- di-hidropirimidin-l(2H)-il)propano-1-sulfonamida, • (R)-3-(2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l(2H)-il)-N-(1-feniletil)propano-1-sulfonamida, • (R)-3-(2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l(2H)-il)-N-(1-(2-fluorofenil)etil)propano-1-sulfonamida, • (R)-N-(l-(2-clorofenil)etil)-3-(2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l (2H)-il)propano-l-sulfonamida, • (R)-3-(2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l(2H)-il)-N-(1-(2-etinilfenil)etil)propano-l-sulfonamida, • (R)-N-(1-(2-bromofenil)etil)-3-(2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l (2H)-il)propano-l-sulfonamida, e • (R)-3-(2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l(2H)-il)-N-(1-o-toliletil)propano-l-sulfonamida.
  7. 7. Composição farmacêutica que compreende um composto de uracilo ou um seu sal de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 6.
  8. 8. Inibidor de dUTPase humana que compreende um composto de uracilo ou um seu sal de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 6.
  9. 9. Utilização de um composto de uracilo ou um seu sal de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 6 para a produção de um inibidor de dUTPase humana. Lisboa, 2012-11-14
PT09758110T 2008-06-03 2009-06-02 Composto de uracilo que possui actividade inibidora sobre a desoxiuridina-trifosfatase humana ou um seu sal PT2295414E (pt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2008146334 2008-06-03

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PT2295414E true PT2295414E (pt) 2012-11-30

Family

ID=41397926

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT09758110T PT2295414E (pt) 2008-06-03 2009-06-02 Composto de uracilo que possui actividade inibidora sobre a desoxiuridina-trifosfatase humana ou um seu sal

Country Status (21)

Country Link
US (1) US8530490B2 (pt)
EP (1) EP2295414B1 (pt)
JP (1) JP4688975B2 (pt)
KR (1) KR101384940B1 (pt)
CN (1) CN102056905B (pt)
AU (1) AU2009254656B2 (pt)
BR (1) BRPI0913590B1 (pt)
CA (1) CA2726579C (pt)
CY (1) CY1113244T1 (pt)
DK (1) DK2295414T3 (pt)
ES (1) ES2392220T3 (pt)
HK (1) HK1154385A1 (pt)
HR (1) HRP20120820T1 (pt)
MX (1) MX2010013275A (pt)
MY (1) MY149180A (pt)
PL (1) PL2295414T3 (pt)
PT (1) PT2295414E (pt)
RU (1) RU2495873C2 (pt)
SI (1) SI2295414T1 (pt)
TW (1) TWI466871B (pt)
WO (1) WO2009147843A1 (pt)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8883759B2 (en) * 2009-11-30 2014-11-11 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Anti-tumor effect potentiator
SG10202010626PA (en) * 2011-03-31 2020-11-27 Schaefer Konstanze Perfluorinated compounds for the non-viral transfer of nucleic acids
US9809571B2 (en) 2013-01-07 2017-11-07 University Of Southern California Deoxyuridine triphosphatase inhibitors
WO2015103489A1 (en) 2014-01-03 2015-07-09 University Of Southern California Heteroatom containing deoxyuridine triphosphatase inhibitors
WO2016175324A1 (ja) * 2015-04-30 2016-11-03 大鵬薬品工業株式会社 抗腫瘍剤の副作用軽減剤
WO2016178416A1 (ja) 2015-05-01 2016-11-10 大鵬薬品工業株式会社 ウラシル化合物の新規結晶
US10570100B2 (en) 2015-07-08 2020-02-25 University Of Southern California Deoxyuridine triphosphatase inhibitors containing amino sulfonyl linkage
EA037990B1 (ru) 2015-07-08 2021-06-21 Св6 Терапьютикс (Най) Лимитед Ингибиторы дезоксиуридинтрифосфатазы, содержащие гидантоин
WO2017006270A1 (en) 2015-07-08 2017-01-12 University Of Southern California Deoxyuridine triphosphatase inhibitors
WO2017006283A1 (en) 2015-07-08 2017-01-12 Cv6 Therapeutics (Ni) Limited Deoxyuridine triphosphatase inhibitors containing cyclopropano linkage
US11612653B2 (en) 2016-01-08 2023-03-28 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Anti-tumor agent containing immunomodulator, and antitumor effect potentiator
WO2018098208A1 (en) 2016-11-23 2018-05-31 Cv6 Therapeutics (Ni) Limited Nitrogen ring linked deoxyuridine triphosphatase inhibitors
WO2018098206A1 (en) * 2016-11-23 2018-05-31 Cv6 Therapeutics (Ni) Limited Hydantoin containing deoxyuridine triphosphatase inhibitors
WO2018098204A1 (en) * 2016-11-23 2018-05-31 Cv6 Therapeutics (Ni) Limited 6-membered uracil isosteres
WO2018098209A1 (en) * 2016-11-23 2018-05-31 Cv6 Therapeutics (Ni) Limited Amino sulfonyl compounds
US11014924B2 (en) 2016-11-23 2021-05-25 Cv6 Therapeutics (Ni) Limited Hydantoin containing deoxyuridine triphosphatase inhibitors
US11247984B2 (en) 2017-01-05 2022-02-15 Cv6 Therapeutics (Ni) Limited Uracil containing compounds
BR112022026247A2 (pt) 2020-06-26 2023-01-17 Cv6 Therapeutics Ni Ltd Método para aumentar a eficácia terapêutica de um agente de imunoterapia, método de tratamento de câncer e método de inibição do crescimento de uma célula de câncer
CN111763176A (zh) * 2020-07-10 2020-10-13 常州制药厂有限公司 一种GnRH受体拮抗剂关键中间体及其制备方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4341161A1 (de) 1993-12-02 1995-06-08 Michael Prof Dr Zeppezauer Membrangängiger Wirkstoff zur Störung der DNA-Biosynthese
ATE245631T1 (de) * 1995-03-29 2003-08-15 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Uracilderivate und diese enthaltende antitumoreffekt-verstärker sowie antitumormittel
RU2102390C1 (ru) * 1996-06-06 1998-01-20 Научно-исследовательская лаборатория иммунохимиотерапии лепры и иммунотропных средств с клиникой и опытно-экспериментальным производством МЗМП России N-(6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидинил-5-сульфонил) пиразин-2-карбоксамид, обладающий противолепрозной, противотуберкулезной и иммунотропной активностью, способ его получения
JP2002028486A (ja) * 2000-07-14 2002-01-29 Toyobo Co Ltd アルデヒド類吸着分解剤及びその製造方法
JP2002284686A (ja) * 2001-03-28 2002-10-03 Sankyo Co Ltd スルホンアミド化合物を含有する医薬組成物
AU2003218933A1 (en) 2002-04-17 2003-11-03 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Purified dutpase from helicobacter pylori
GB0219896D0 (en) 2002-08-27 2002-10-02 Bayer Ag Dihydropyridine derivatives
JP4534122B2 (ja) * 2003-12-26 2010-09-01 トヨタ自動車株式会社 ハイブリッドシステム
GB0400290D0 (en) * 2004-01-08 2004-02-11 Medivir Ab dUTPase inhibitors
WO2008016522A2 (en) * 2006-07-24 2008-02-07 Gilead Sciences, Inc. Hiv reverse transcriptase inhibitors
US8883759B2 (en) * 2009-11-30 2014-11-11 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Anti-tumor effect potentiator

Also Published As

Publication number Publication date
CY1113244T1 (el) 2016-04-13
BRPI0913590B1 (pt) 2021-07-06
AU2009254656B2 (en) 2013-07-18
ES2392220T3 (es) 2012-12-05
US20110082163A1 (en) 2011-04-07
KR101384940B1 (ko) 2014-04-11
EP2295414A1 (en) 2011-03-16
AU2009254656A2 (en) 2011-01-13
KR20110013427A (ko) 2011-02-09
RU2010154425A (ru) 2012-07-20
BRPI0913590A2 (pt) 2015-10-20
CN102056905B (zh) 2014-03-26
TW201000452A (en) 2010-01-01
EP2295414A4 (en) 2011-09-14
HRP20120820T1 (hr) 2012-11-30
CA2726579A1 (en) 2009-12-10
HK1154385A1 (en) 2012-04-20
DK2295414T3 (da) 2012-10-22
SI2295414T1 (sl) 2012-12-31
JP4688975B2 (ja) 2011-05-25
PL2295414T3 (pl) 2013-02-28
US8530490B2 (en) 2013-09-10
AU2009254656A1 (en) 2009-12-10
TWI466871B (zh) 2015-01-01
EP2295414B1 (en) 2012-09-26
WO2009147843A1 (ja) 2009-12-10
CA2726579C (en) 2015-02-17
RU2495873C2 (ru) 2013-10-20
JPWO2009147843A1 (ja) 2011-10-27
MY149180A (en) 2013-07-31
CN102056905A (zh) 2011-05-11
MX2010013275A (es) 2011-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PT2295414E (pt) Composto de uracilo que possui actividade inibidora sobre a desoxiuridina-trifosfatase humana ou um seu sal
US6235771B1 (en) Anilide derivative, production and use thereof
JP6543366B2 (ja) 新しいサリチル酸誘導体、薬学上許容可能なその塩、その組成物及びその使用方法
CA2190973C (en) Novel 4,6-diarylpyrimidine derivatives and salts thereof
JP2001520222A (ja) イミダゾール誘導体およびファルネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビターとしてのそれらの使用
UA74206C2 (uk) Імідазоло-5-іл-2-анілінопіримідини як агенти для інгібування проліферації клітин
JP2011231015A (ja) 含窒素複素環を有する新規ウラシル化合物又はその塩
JP2010090128A (ja) 結晶質の化合物ビス［（ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３ｒ，５ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸］カルシウム塩
WO2011065545A1 (ja) ｄＵＴＰａｓｅ阻害活性を有する５－フルオロウラシル化合物又はその塩
EP1025088A1 (en) Imidazole derivatives and their use as farnesyl protein transferase inhibitors
BG106492A (bg) Хиназолинови производни и приложението им като фармацевтични средства
AU2020323429A1 (en) Urea compound for antagonizing LPA1 receptor
TW200906384A (en) Amine compounds and pharmaceutical use thereof
TW200306810A (en) Inhibitor against the production and secretion of β -amyloid protein
EP1099692B1 (en) N,n-substituted cyclic amine derivatives
JPH11269140A (ja) 分化誘導剤
TWI233358B (en) Preventive or recurrence-suppressive agents for liver cancer
EP3040329B1 (en) Aromatic compound and use thereof in the treatment of disorders associated with bone metabolism
KR20120089234A (ko) 디페닐술파이드 유도체 및 이를 유효 성분으로서 함유하는 약제
JP2010526045A (ja) Ｃｄｃ２５ホスファターゼインヒビターとしてのトリアミノピリミジン誘導体
JP2011195452A (ja) アミド構造を有する新規ウラシル化合物又はその塩
Markaryan et al. Synthesis and antiarrhythmic properties of N-acylamino derivatives of 1, 6, 7-substituted 1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline-4-spirocyclopentanes and their analogs