TWI466871B - 具羥尿苷三磷酸酶抑制活性之新穎尿嘧啶化合物或其鹽 - Google Patents

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Hitoshi Miyakoshi
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Description

具羥尿苷三磷酸酶抑制活性之新穎尿嘧啶化合物或其鹽
本發明係關於一種新穎尿嘧啶化合物或其鹽，其具有優異之羥尿苷三磷酸酶抑制活性，可有效地用作與羥尿苷三磷酸酶關聯之疾病的治療劑，例如抗癌藥等。
羥尿苷三磷酸酶(以下，亦稱為dUTPase(EC3.6.1.23))係預防性之DNA修復酶(deoxyribonucleic acid repair enzymes，去氧核糖核酸修復酶)。其係於天然型核酸三磷酸體中，僅特異地識別羥尿苷三磷酸酯(以下稱為dUTP)，將其分解成羥尿苷單磷酸酯(以下稱為dUMP)與焦磷酸之酶(非專利文獻1)，一般認為其負責如下兩個反應：(1)降低細胞內之dUTP庫(dUTP pool)之量，從而避免尿嘧啶代替胸腺嘧啶而誤併入至DNA中；(2)供給擔負用以向DNA中供給胸腺嘧啶之重要之重新合成途徑(de novo pathway)的胸腺嘧啶核甘酸合成酶的基質dUMP(非專利文獻2)。
眾所周知，dUTPase係細胞在原核生物、真核生物兩方中生存所必需之物質。因此，暗示該酶可能成為如下藥物之靶標：抗癌藥(非專利文獻3、4)、抗瘧疾藥(專利文獻1及非專利文獻5)、抗結核藥(非專利文獻6)、抗幽門螺旋菌藥(專利文獻2)、錐體蟲或利什曼原蟲等之抗寄生蟲藥(非專利文獻7)以及人疱疹單純型病毒、細胞巨大病毒、Epstein-Barr病毒等疱疹病毒(非專利文獻8)或牛痘病毒(非專利文獻9)等之抗病毒藥。
如以上所述，dUTPase作為針對各種疾病之治療劑之靶標而受到關注，且關於dUTPase抑制劑亦正在廣泛地開展研究。
作為dUTPase抑制劑，例如已知有：三磷酸模擬型低分子化合物(例如專利文獻3、非專利文獻10等)、5'-0-取代苯基-羥尿苷化合物(非專利文獻11)。但是，該等對人dUTPase之抑制活性均不充分，並非可用作醫藥之化合物。
因此，強烈期待開發出一種具有更優異之人dUTPase抑制活性，可有效地用作與dUTPase關聯之疾病之治療劑，例如抗癌藥等的dUTPase抑制劑。
[先行技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]國際公開第2005/065689號小冊子
[專利文獻2]國際公開第2003/089461號小冊子
[專利文獻3]國際公開第1995/15332號小冊子
[非專利文獻]
[非專利文獻1]Structure,4,1077-1092(1996)
[非專利文獻2]Acta Biochim.Pol.,44,159-171(1997)
[非專利文獻3]Cancer Reseach,60,3493-3503,July 1(2000)
[非專利文獻4]Curr.Protein Pept.Sci.,2,361-370(2001)
[非專利文獻5]Structure,13,329-338(2005)
[非專利文獻6]J.Mol.Biol.,341,503-517(2004)
[非專利文獻7]Bioorg.Med.Chem.Lett.,16,3809-3812(2006)
[非專利文獻8]Curr.Protein Pept.Sci.,2,3711-380(2001)
[非專利文獻9]Acta Crystallogr.D.Biol.Crystallogr,63,571-580(2007)
[非專利文獻10]Mol.Pharmacol.,29,288-292(1986)
[非專利文獻11]Nucleosides Nucleotides & Nucleic acids,20,1691-1704(2001)
本發明之目的在於提供一種具有優異之人dUTPase抑制活性，可有效地用作抗癌藥等之尿嘧啶化合物或其鹽。
本發明者們為解決上述課題而進行銳意研究，結果發現，於尿嘧啶環N-1位上具有磺醯胺結構之尿嘧啶化合物或其鹽具有優異之人dUTPase抑制活性，可有效地用作抗癌藥等，從而完成了本發明。
即，本發明提供一種以下述式(I)所表示之尿嘧啶化合物或其鹽：
[化1]
[通式(I)中，n表示1~3，X表示鍵結、氧原子、硫原子、碳數為2~6之伸烯基、可具有取代基之2價芳香族烴基、或者可具有取代基之2價飽和或不飽和雜環基，Y表示鍵結、或者可於一個碳原子上具有亞環烷基結構之碳數為1~8的直鏈狀或分枝狀伸烷基，Z表示-SO2 NR1 R2 或-NR3 SO2 -R4 ，R1 及R2 為相同或相異，表示氫原子、碳數為1~6之烷基或可具有取代基之芳烷基(構成該芳烷基之芳香族烴基為苯基時，該苯基與取代基可一起形成縮合雙環式烴基)，或表示與鄰接之氮原子一起形成可具有取代基之飽和雜環基的基，R3 表示氫原子或碳數為1~6之烷基，R4 表示可具有取代基之芳香族烴基或可具有取代基之不飽和雜環基]。
又，本發明提供一種含有以式(I)所表示之尿嘧啶化合物或其鹽之醫藥組合物。
又，本發明提供一種含有以式(I)所表示之尿嘧啶化合物或其鹽之人dUTPase抑制劑。
又，本發明提供一種以式(I)所表示之尿嘧啶化合物或其鹽之用途，其係用以製造人dUTPase抑制劑者。
又，本發明提供一種疾病之治療方法，其係治療由人dUTPase所引起之疾病者，其特徵在於：將以式(I)所表示之尿嘧啶化合物或其鹽投予給需要之患者。
本發明之新穎之尿嘧啶化合物或其鹽具有優異之人dUTPase抑制活性，可有效地用作與dUTPase關聯之疾病的治療劑，例如抗癌藥。
本發明之新穎之尿嘧啶化合物的特徵在於：其係以上述通式(I)表示，於尿嘧啶環N-1位上具有磺醯胺結構。
於國際公開2005065689號公報(專利文獻1)中，揭示有具有三苯甲基、三苯基矽烷基等之取代基(-E(R6 )(R7 )(R8 )基)作為尿嘧啶環N-1位取代基之末端的尿嘧啶化合物，記載了其表現dUTPase抑制活性，可有效地用作抗瘧疾藥。但是，並未揭示含有本發明化合物所含之磺醯胺鍵之化合物。
於日本專利特開2002-284686號公報中，揭示有經由羥肟酸殘基而具有磺醯胺鍵作為尿嘧啶環N-1位取代基的尿嘧啶化合物。即，該尿嘧啶化合物於在鍵結於尿嘧啶環N-1位上之伸烷基鏈上，具有羥肟酸基等作為取代基方面與本發明之化合物不同。又，記載了其具有MMP(matrix metalloproteinase，基質金屬蛋白酶)抑制作用，但完全未提及dUTPase抑制活性。
如後述之試驗例中所示，國際公開2005065689號公報(專利文獻1)及日本專利特開2002-284686號公報之實施例化合物幾乎不表現人dUTPase抑制活性。
於本案說明書中，作為「芳香族烴基」，較好的是碳數為6~14之芳香族烴基，可例示苯基、萘基，更好的是苯基。
於本案說明書中，作為「2價芳香族烴基」，較好的是碳數為6~14之2價芳香族烴基，可例示伸苯基、伸萘基，更好的是伸苯基。
又，作為「飽和或不飽和雜環基」，較好的是具有1個或2個之氧原子、氮原子、硫原子中之任一原子的單環性或雙環性之飽和或不飽和雜環基，例如可列舉：吡咯啶基、哌啶基、哌基、六亞甲亞胺基、啉基、硫代啉基、高哌啶基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、吡唑啉基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基、噠基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、亞甲二氧基苯基、伸乙二氧基苯基、苯并呋喃基、二氫苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹啉基等。其中，較好的是具有1個之氮原子或硫原子之任一者的5員~7員之飽和或不飽和雜環基，就dUTPase抑制活性方面而言，更好的是哌啶基、噻吩基、吡啶基。
作為「2價飽和或不飽和雜環基」，較好的是具有1個或2個之氧原子、氮原子、硫原子中之任一原子的單環性或雙環性之2價飽和或不飽和雜環基，例如可列舉源自下述基之2價基等：吡咯啶基、哌啶基、哌基、六亞甲亞胺基、啉基、硫代啉基、高哌啶基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、吡唑啉基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡唑基、密啶基、噠基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、亞甲二氧基苯基、伸乙二氧基苯基、苯并呋喃基、二氫苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹啉基。其中，較好的是具有1個之氮原子或硫原子中之任一者的5員~7員之2價飽和或不飽和雜環基，就dUTPase抑制活性方面而言，更好的是源自哌啶基、噻吩基、吡啶基之2價基。
又，作為「飽和雜環基」，較好的是具有1個或2個之氧原子、氮原子、硫原子中之任一原子的單環性之飽和雜環基，例如可列舉：吡咯啶基、哌啶基、哌基、六亞甲亞胺基、啉基、硫代啉基、高哌啶基等。其中，較好的是含有1個氮原子之5員~7員之飽和雜環基，就dUTPase抑制活性方面而言，更好的是哌啶基、吡咯啶基。
作為「芳烷基」，可列舉經碳數為6~10之芳香族烴基取代之烷基，具體而言可列舉：經苯基取代之碳數為1~6之烷基、經萘基取代之碳數為1~6之烷基等。
作為可於上述芳香族烴基、飽和或不飽和之雜環基及芳烷基上進行取代之基(取代基)，例如可列舉：鹵素原子、羥基、氰基、硝基、烷基、鹵化烷基、環烷基、環烷-烷基、芳烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵化烷氧基、環烷氧基、環烷-烷氧基、芳烷氧基、烷硫基、環烷-烷硫基、胺基、單或二烷基胺基、環烷-烷基胺基、羧基、烷基羰基、烷氧基羰基、醯基、醯氧基、側氧基、飽和或不飽和雜環基、芳香族烴基、飽和雜環氧基等，於存在上述取代基之情形時，其個數典型的是1~3個。
於上述取代基中，作為鹵素原子，可列舉：氯原子、溴原子、氟原子、碘原子。
於上述取代基中，作為烷基、鹵化烷基，較好的是表示碳數為1~6之直鏈狀或分枝狀烷基、或者上述鹵素原子於該等烷基上進行取代所得之基，可列舉：甲基、乙基、正丙基、異丙基、三氟甲基等。
上述取代基中，作為環烷基，較好的是碳數為3~7之環烷基，可列舉：環丙基、環丁基、環戊基、環己基等。
上述取代基中，作為環烷-烷基，較好的是經碳數為3~7之環烷基取代的碳數為1~6之烷基，可列舉：環丙甲基、環丙乙基、環丁甲基、環戊甲基等。
於上述取代基中，作為芳烷基，較好的是表示經碳數為6~14之芳香族烴基取代的碳數為1~6之直鏈狀或分枝狀烷基，可列舉：苄基、苯乙基、苯丙基、萘甲基、萘乙基等。
上述取代基中，作為烯基，表示包含碳-碳雙鍵，較好的是碳數為2~6之烯基，可列舉：乙烯基、烯丙基、甲基乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基等。
於上述取代基中，作為炔基，表示包含碳-碳三鍵，較好的是碳數為2~6之炔基，可列舉：乙炔基、炔丙基等。
上述取代基中，作為烷氧基、鹵化烷氧基，較好的是表示碳數為1~6之直鏈狀或分枝狀烷氧基、或者上述鹵素原子於該等烷氧基上進行取代所成得基，可列舉：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、1-甲基丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、2-甲基-丁氧基、新戊氧基、戊烷-2-基氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、1,1-二氟乙氧基、2,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、1,1,2,2-四氟乙氧基、全氟乙氧基、3-氟-2-(氟甲基)-丙氧基、1,3-二氟丙烷-2-基氧基、2,2,3,3,3-五氟-1-丙氧基等。
於上述取代基中，作為環烷氧基，較好的是碳數為3~7之環烷氧基，可列舉：環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基等。
於上述取代基中，作為環烷-烷氧基，較好的是經碳數為3~7之環烷基取代之碳數為1~6之烷氧基，可列舉：環丙甲氧基、環丙乙氧基、環丁甲氧基、環戊甲氧基等。
於上述取代基中，作為芳烷氧基，較好的是表示含有上述芳烷基之氧基，可列舉：苄氧基、苯基乙氧基、苯基丙氧基、萘基甲氧基、萘基乙氧基等。
於上述取代基中，作為烷硫基，較好的是表示含有上述碳數為1~6之烷基之硫基，可列舉：甲硫基、乙硫基、正丙硫基等。
於上述取代基中，作為環烷-烷硫基，較好的是經碳數為3~7之環烷基取代的碳數為1~6之烷硫基，可列舉：環丙甲硫基、環丙乙硫基、環丁甲硫基、環戊甲硫基等。
於上述取代基中，作為單或二烷基胺基，表示經上述烷基單取代或雙取代之胺基，可列舉：甲基胺基、二甲基胺基、乙基胺基、二乙基胺基、甲基乙基胺基等。
於上述取代基中，作為環烷-烷基胺基，表示經上述環烷基取代之烷基胺基，可列舉：環丙甲基胺基、環丁甲基胺基、環戊甲基胺基等。
於上述取代基中，作為烷基羰基，較好的是碳數為1~6之烷基羰基，可列舉：甲基羰基、乙基羰基等。
於上述取代基中，作為烷氧基羰基，較好的是碳數為1~6之烷氧基羰基，可列舉：甲氧基羰基、乙氧基羰基、第三丁基羰基等。
於上述取代基中，作為醯基，可列舉：甲醯基、乙醯基、丙醯基、正丁醯基、異丁醯基、戊醯基、異戊醯基、三甲基乙醯基等直鏈或具有分枝之碳數為1~6之醯基、苯甲醯基等。
於上述取代基中，作為醯氧基，可列舉：乙醯氧基、丙醯氧基、正丁醯氧基、異丁醯氧基、戊醯氧基、異戊醯氧基、三甲基乙醯氧基等之直鏈或具有分枝之碳數為1~6之醯氧基、苯甲醯氧基等。
於上述取代基中，作為飽和或不飽和雜環基，較好的是表示具有較好的是1個或2個之氧原子、氮原子、硫原子中之任一原子的單環性或雙環性之飽和或不飽和雜環基，例如可列舉：吡咯啶基、哌啶基、哌基、六亞甲亞胺基、啉基、硫代啉基、高哌啶基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、吡唑啉基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基、噠基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、亞甲二氧基苯基、伸乙二氧基苯基、苯并呋喃基、二氫苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹啉基等。
於上述取代基中，作為芳香族烴基，較好的是表示碳數為6~14之芳香族烴基，可列舉苯基、萘基等。
於上述取代基中，作為飽和雜環氧基，表示含有上述飽和雜環基之氧基，可列舉四氫呋喃氧基、四氫哌喃氧基等。
於通式(I)中，n表示1~3，就dUTPase抑制活性方面而言，較好的是1或3，更好的是1。
於通式(I)中，X表示鍵結、氧原子、硫原子、碳數為2~6之伸烯基、可具有取代基之2價芳香族烴基、或者可具有取代基之2價飽和或不飽和雜環基。
於X中，作為鍵結，較好的是單鍵。
於X中，作為「碳數為2~6之伸烯基」，可列舉：伸乙烯基、丙炔基、甲基伸乙烯基、伸丙烯基、伸丁烯基、伸戊烯基、伸己烯基等，較好的是碳數為2~4之伸烯基，更好的是伸乙烯基。
作為X中之「可具有取代基之2價芳香族烴基、或者可具有取代基之2價飽和或不飽和雜環基」的「2價芳香族烴基」或者「2價飽和或不飽和雜環基」，可列舉上述2價芳香族烴基、以及上述2價飽和或不飽和雜環基，特別好的是伸苯基、伸萘基、伸噻吩基、伸哌啶基、伸吡啶基。
作為X，就dUTPase抑制活性方面而言，較好之示例可列舉單鍵、氧原子、硫原子、伸乙烯基、伸苯基、伸噻吩基、伸哌啶基、伸吡啶基，特別好的是單鍵、氧原子、伸乙烯基。
於通式(I)中，Y表示鍵結、或者可於一個碳原子上具有亞環烷基結構的碳數為1~8之直鏈狀或分枝狀伸烷基。
此處，作為「可於一個碳原子上具有亞環烷基結構的碳數為1~8之直鏈狀或分枝狀伸烷基」之「碳數為1~8之直鏈狀或分枝狀伸烷基」，可列舉：亞甲基、伸乙基、三亞甲基、四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基、伸丙基、伸丁基、二甲基三亞甲基、二甲基四亞甲基、乙基三亞甲基、二乙基四亞甲基等，較好的是碳數為1~6之直鏈狀或分枝狀伸烷基，更好的是碳數為1~4之直鏈狀伸烷基。
又，所謂「可於一個碳原子上具有亞環烷基結構的碳數為1~8之直鏈狀或分枝狀伸烷基」之「亞環烷基」，較好的是碳數為3~6之亞環烷基，可列舉：亞環丙基、亞環丁基、亞環戊基、亞環己基。
又，通式(I)中X表示單鍵時，(CH2 )n -X-Y較好的是碳數為3~6之伸烷基，作為該基，更好的是三亞甲基、五亞甲基。
作為Y，就dUTPase抑制活性方面而言，較好之例可列舉單鍵、或者可於一個碳原子上具有碳數為3~6之亞環烷基結構的碳數為1~6之直鏈狀或分枝狀伸烷基(其中，X表示單鍵時，(CH2 )n -X-Y表示三亞甲基或五亞甲基)，更好的是伸乙基、三亞甲基。
於通式(I)中，Z為-SO2 NR1 R2 或-NR3 SO2 -R4 ，較好的是-SO2 NR1 R2 。
於Z中，R1 及R2 為相同或相異，表示氫原子、碳數為1~6之烷基或可具有取代基之芳烷基(構成該芳烷基之芳香族烴基為苯基時，該苯基與取代基可一起形成縮合雙環式烴基)，或表示與鄰接之氮原子一起形成可具有取代基之飽和雜環基的基。
於R1 及R2 中，作為「碳數為1~6之烷基」，表示碳數為1~6之直鏈狀或分枝狀烷基，可列舉：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、正己基等，較好的是碳數為1~3之烷基，更好的是甲基。
於R1 及R2 中，作為「可具有取代基之芳烷基」之「芳烷基」，較好的是，經可具有取代基之碳數為6~14之芳香族烴基取代的碳數為1~6之直鏈狀或分枝狀烷基。作為該「經碳數為6~14之芳香族烴基取代的碳數為1~6之直鏈狀或分枝狀烷基」，可列舉：苄基、苯乙基、苯丙基、萘甲基、萘乙基等，較好的是苄基、苯乙基，更好的是苄基。
作為當構成上述「芳烷基」之芳香族烴基為苯基時，該苯基可與取代基一起形成之「縮合雙環式烴基」，表示含有苯環之碳數為9~10之雙環性烴基，例如可列舉：1,2,3,4-四氫化萘基、1,4-二氫化萘基、1,2-二氫化萘基、茚基、茚滿基等，較好的是茚滿基。
構成上述「芳烷基」的經碳數為6~14之可具有取代基之芳香族烴基所取代的碳數為1~6之直鏈狀或分枝狀烷基中，於該烷基具有取代基時，作為該取代基，可列舉可具有如下取代基之芳香族烴基(例如苯基等)或不飽和雜環基(例如噻吩基等)：羥基；甲基、乙基、正丙基、異丙基、2-甲基丙基、正丁基、異丁基、正戊基等碳數為1~6之烷基；環丙基、環丁基、環戊基、環己基等碳數為3~7之環烷基；甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基等碳數為1~6之烷硫基；鹵素原子(例如氟原子、氯原子、溴原子等)；甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、異丁氧基、環丁氧基、環戊氧基、環丙甲氧基等，該等可含有相同或相異之1~3個。
又，於該取代基之2個以上為碳數1~6之烷基時，該烷基之碳原子彼此可形成亞環烷基結構。
又，構成上述「芳烷基」的經碳數為6~14之可具有取代基之芳香族烴基取代的碳數為1~6之直鏈狀或分枝狀烷基中，於該芳香族烴基具有取代基時，作為該取代基，可列舉：氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等鹵素原子；可具有鹵素原子等取代基之碳數為1~6之烷基(例如甲基、乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基等)；可具有取代基之碳數為2~6之炔基；可具有羥基、鹵素原子(例如氟原子、氯原子、溴原子等)、碳數為2~6之烯基(例如乙烯基等)、碳數為2~6之炔基(例如乙炔基等)等之取代基或者亞環烷基結構的直鏈狀或分枝狀的碳數1~6之烷氧基(例如異丁氧基、2-甲基丁氧基、烯丙氧基、2,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基等)；環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基等碳數為3~7之環烷氧基；環丙甲氧基、環丙乙氧基、環丁甲氧基、環戊甲氧基等碳數為3~7之環烷-烷氧基；四氫呋喃-3-基氧基、四氫-2H-哌喃-4-基氧基等飽和雜環氧基以及環丙甲硫基、環丁甲硫基等碳數為3~7之環烷-烷硫基，可具有1~2個該等之任一者。
於通式(I)中，作為R1 及R2 可與鄰接之氮原子一起形成之「可具有取代基之飽和雜環基」之「飽和雜環基」，可列舉上述飽和雜環基，就dUTPase抑制活性方面而言，較好的是吡咯啶基。
於通式(I)中，作為R1 、R2 可與鄰接之氮原子一起形成之「可具有取代基之飽和雜環基」之「取代基」，可列舉上述取代基，較好的是可具有取代基之芳烷基，更好的是可具有取代基之苄基。
又，作為該芳烷基可具有之取代基，較好的是羥基、鹵素原子、可具有取代基之苯基，可具有1~3個該等之任一者。
又，於上述苄基中，苄基上之亞甲基可經羥基、及/或可經氟取代之苯基取代，於該等之中，較好的是該苄基之苯環上可取代有氟之苄基。又，該飽和雜環基可具有之取代基之個數較好的是1個。
即，作為R1 ，就dUTPase抑制活性方面而言，可列舉氫原子、碳數為1~3之烷基作為較好之示例，更好的是氫原子。又，作為R2 ，就dUTPase抑制活性方面而言，可列舉可具有取代基之苄基、可具有取代基之苯乙基作為較好之示例，更好的是可具有取代基之苄基[該苄基之亞甲基及該苯乙基之伸乙基具有取代基時，可具有1~3個相同或相異之下述基作為該取代基(該取代基之2個以上為碳數1~6之烷基時，該烷基之碳原子彼此可形成亞環烷基結構)：羥基、碳數為1~6之烷基、碳數為3~7之環烷基、碳數為1~6之烷硫基、可具有取代基之芳香族烴基或不飽和雜環基；該苄基及該苯乙基之苯基具有取代基時，可具有1~2個下述任一者作為該取代基：鹵素原子、乙炔基、可具有取代基之直鏈狀或分枝狀的碳數為1~6之烷氧基、碳數為3~7之環烷氧基、碳數為3~7之環烷-烷氧基、碳數為3~7之環烷-烷硫基及飽和雜環氧基]。
又，作為R1 及R2 之較好之示例，亦可列舉與鄰接之氮原子一起為形成可具有取代基之吡咯啶基之基的情形。
於Z中，R3 表示氫原子或碳數為1~6之烷基，作為「碳數為1~6之烷基」，可列舉與R1 及R2 中之烷基相同之基。其中，就dUTPase抑制活性方面而言，較好的是氫原子。
於Z中，R4 表示可具有取代基之芳香族烴基或者可具有取代基之不飽和雜環基。
於R4 中，作為「可具有取代基之芳香族烴基」之「芳香族烴基」，可例示上述芳香族烴基，就dUTPase抑制活性方面而言，較好的是苯基、萘基。
於R4 中，作為「可具有取代基之芳香族烴基」之「取代基」，可列舉上述「取代基」，較好的是鹵素原子、氰基、硝基、碳數為1~6之烷基、碳數為2~6之烯基、可經鹵素取代之碳數為1~6之烷氧基、碳數為3~7之環烷氧基、碳數為3~7之環烷-烷氧基、羧基、碳數為1~6之烷氧基羰基、醯氧基、單或二烷基胺基。又，作為上述醯氧基，較好的是碳數為2~8之醯氧基。於該等之中，作為較好之具體例，可列舉：氯原子、溴原子、氟原子、硝基、甲基、丙烯基、甲氧基、環丙氧基、環丙甲氧基、二氟甲氧基、二氟乙氧基、三氟甲氧基、苯甲醯氧基、甲氧基羰基、二甲基胺基，其個數為0~2個。
於R4 中，作為「可具有取代基之不飽和雜環基」之「不飽和雜環基」，可例示上述不飽和雜環基，就dUTPase抑制活性方面而言，較好的是噻吩基。
於R4 中，作為「可具有取代基之不飽和雜環基」之「取代基」，可例示上述取代基，較好的是鹵素原子，更好的是氯原子。該取代基之個數較好的是0~2個。
於本發明中，較好之尿嘧啶化合物係以如下之通式(I)所表示者，亦即，該通式(I)中，n表示1，X表示單鍵、氧原子或伸乙烯基，Y表示伸乙基或三亞甲基(其中，X表示單鍵時，(CH2 )n -X-Y表示三亞甲基或五亞甲基)，Z表示-SO2 NR1 R2 ，R1 表示氫原子，R2 表示可具有取代基之苄基[該苄基之亞甲基具有取代基時，可具有1個下述基作為該取代基：甲基、乙基、異丙基、苯基、3-環丙甲氧苯基或4-氟苯基；該苄基之苯基具有取代基時，可具有1~2個下述任一者作為該取代基：氯原子、溴原子、氟原子、甲基、三氟甲基、乙炔基、異丁氧基、2-甲基丁氧基、烯丙氧基、2,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、環戊氧基、環丙甲氧基、四氫呋喃-3-基氧基及四氫哌喃-4-基氧基]。
於本發明中，作為特別好之尿嘧啶化合物，例如可列舉以下化合物。
．N-(3-(環丙甲氧基)苄基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺．(R)-N-(1-(3-(環戊氧基)苯基)乙基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺．3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)-N-((R)-1-(3-(R)-四氫呋喃-3-基氧基)苯基)乙基)丙烷-1-磺醯胺．N-(3-(環丙甲氧基)-4-氟苄基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺．(R)-N-(1-(3-(環丙甲氧基)-4-氟苯基)乙基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺．N-(1-(3-(環丙甲氧基)苯基)乙基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺．N-(3-(環戊氧基)苄基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺．(R)-N-(1-(3-(環丙甲氧基)-4-氟苯基)丙基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺．(R)-N-(1-(3-(環丙甲氧基)苯基)乙基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺．(R)-N-(1-(3-(環戊氧基)-4-氟苯基)乙基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺．(R)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)-N-(1-(3-(四氫-2H-哌喃-4-基氧基)苯基)乙基)丙烷-1-磺醯胺．(R)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)-N-(1-(3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙基)丙烷-1-磺醯胺．(R)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)-N-(1-(4-氟-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙基)丙烷-1-磺醯胺．(R)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)-N-(1-(3-異丁氧苯基)乙基)丙烷-1-磺醯胺．3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)-N-((R)-1-(3-((S)-2-甲基丁氧基)苯基)乙基)丙烷-1-磺醯胺．(R)-N-(1-(3-(2,2-二氟乙氧基)苯基)乙基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺．(R)-N-(1-(3-(烯丙氧基)苯基)乙基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺．(R)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)-N-(1-苯乙基)丙烷-1-磺醯胺．(R)-N-(1-(3-(環丙甲氧基)苯基)丙基)-3-(2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)丙烷-1-磺醯胺．(R)-3-(2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)-N-(1-苯乙基)丙烷-1-磺醯胺．(R)-3-(2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)-N-(1-(2-氟苯基)乙基)丙烷-1-磺醯胺．(R)-N-(1-(2-氯苯基)乙基)-3-(2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)丙烷-1-磺醯胺．(R)-3-(2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)-N-(1-(2-乙炔苯基)乙基)丙烷-1-磺醯胺．(R)-N-(1-(2-溴苯基)乙基)-3-(2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)丙烷-1-磺醯胺．(R)-3-(2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)-N-(1-鄰甲苯乙基)丙烷-1-磺醯胺本發明之尿嘧啶化合物可根據下述反應步驟式而製造。
[步驟A]
[式中，Ra 表示氫原子、乙炔基或者可具有取代基之直鏈狀或分枝狀的碳數為1~6之烷基、碳數為3~7之環烷基、碳數為3~7之環烷-烷基以及飽和雜環基中之任一者，Lg表示鹵素原子、甲磺醯氧基、對甲苯磺醯氧基、三氟甲磺醯氧基等之脫離基]。
[A-1]
(a)於該步驟中，使可容易地獲得之3-氰基苯酚(1)與以通式(2)所表示之鹵烷、甲磺酸烷基酯、甲苯磺酸烷基酯或三氟甲磺酸烷基酯等，於鹼之存在下進行反應，藉此可製造以上述通式(4)所表示之化合物。
作為所使用之反應溶劑，只要為不會對反應造成影響者則並無特別限制，可例示：二乙醚、四氫呋喃(以下稱為THF)、二烷、丙酮、二甲氧基乙烷、乙腈、N,N-二甲基甲醯胺(以下稱為DMF)、N,N-二甲基乙醯胺(以下稱為DMA)、二甲基亞碸(以下稱為DMSO)等，較好的是DMF。
作為所使用之鹼，可例示：碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫化鈉、氫化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀等之無機鹼，或者三甲胺、三乙胺、三丙胺、二異丙基乙胺、N-甲基啉、吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶等之有機胺類，較好的是碳酸鉀。其當量數為0.8~10當量，較好的是1.0~5.0當量。
通式(2)之當量數為0.8~10當量，較好的是1.0~5.0當量。反應溫度為20~150℃，較好的是50~130℃。反應時間為0.5~24小時，較好的是1.0~12小時。
(b)於該步驟中，利用光延反應使可容易地獲得之3-氰基苯酚(1)與以通式(3)所表示之醇進行縮合，藉此可製造以通式(4)所表示之化合物。
作為所使用之反應溶劑，只要為不會對反應造成影響者則並無特別限制，可例示：二氯甲烷、1,2-二氯乙烷(以下稱為DCE)、苯、二甲苯、甲苯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、二乙醚、THF、二烷、丙酮、二甲氧基乙烷、乙腈、DMF等，較好的是THF。
作為用於光延反應之試劑，只要為通常可用於光延反應之試劑則並無特別限制，可例示：偶氮二甲酸二乙酯(以下稱為DEAD)、偶氮二甲酸二異丙酯(以下稱為DIAD)等偶氮二甲酸二低級烷基酯，或者1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶等偶氮二羰基等之偶氮化合物與三苯基膦等之三芳基膦或三-正丁基膦等之三低級烷基膦等的組合。較好的是DEAD、三苯基膦之組合。
通式(3)、偶氮二甲酸二低級烷基酯或偶氮化合物、三芳基膦或三低級烷基膦之當量數分別為0.8~5.0當量，較好的是1.0~2.0當量。反應溫度為-20℃~120℃，較好的是0~60℃。反應時間為0.1~24小時，較好的是0.2~6.0小時。
[A-2]
於該步驟中，使以通式(4)所表示之氰基化合物與通常公知之還原劑進行反應，藉此可製造以通式(5)所表示之化合物。
所使用之反應溶劑因所採用之還原反應之種類而不同，可例示：甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、第三丁醇、二甲氧基乙烷、二乙二醇二甲醚、二異丙醚、二乙醚、THF、二烷等，較好的是THF。
作為所使用之還原劑，可例示：氫化鋁鋰(以下稱為LAH)、二乙氧基氫化鋁鋰、三乙氧基氫化鋁鋰、三-第三丁氧基氫化鋁鋰、氫化鋁鎂、氫化鋁氯化鎂、氫化鋁鈉、三乙氧基氫化鋁鈉、雙(2-甲氧基乙氧基)鋁氫化鈉、或使用鈀/碳、氫氧化鈀、鉑等觸媒之催化還原，較好的是LAH。其當量數為0.5~5.0當量，較好的是0.8~2.0當量。反應溫度為0℃~100℃，較好的是20~60℃。反應時間為0.1~24小時，較好的是0.2~6.0小時。
[步驟B]
[式中，Ra 及Lg與上述同義，A表示氫原子、氧原子、硫原子或鍵結，Rb 表示氫原子或鹵素原子，Rc 表示可具有取代基的直鏈狀或分枝狀的碳數為1~6之烷基，Rd 表示直鏈狀或分枝狀的碳數為1~6之烷基、碳數為3~7之環烷基、可具有取代基之芳香族烴基或不飽和雜環基，Hal表示鹵素原子]。
[B-1]
於該步驟中，利用醇化合物(7)，藉由通常公知之方法使可容易地獲得之化合物(6)之羧基酯化後，藉由與步驟[A-1]相同之方法，可製造以通式(8)所表示之化合物。
[B-2]
於該步驟中，使以通式(8)所表示之化合物與通常公知之還原劑進行反應，藉此可製造以通式(9)所表示之化合物。
作為所使用之反應溶劑，只要為不會對反應造成影響者則並無特別限制，可例示二乙醚、二異丙醚、THF、二烷等，較好的是THF。
作為所使用之還原劑，可例示：LAH、二乙氧基氫化鋁鋰、三乙氧基氫化鋁鋰、三-第三丁氧基氫化鋁鋰、氫化鋁鎂、氫化鋁氯化鎂、氫化鋁鈉、三乙氧基氫化鋁鈉、雙(2-甲氧基乙氧基)鋁氫化鈉、二異丁基氫化鋁(以下稱為DIBAL)、硼氫化鋰等，較好的是硼氫化鋰。其當量數為0.8~10當量，較好的是1.0~5.0當量。反應溫度為0℃~溶劑之沸點溫度，較好的是溶劑之沸點溫度。反應時間為0.1~24小時，較好的是0.5~12小時。
[B-3]
於該步驟中，使以通式(9)所表示之化合物與通常公知之氧化劑進行反應，藉此可製造以通式(10)所表示之醛化合物。
作為所使用之反應溶劑，只要為不會對反應造成影響者則並無特別限制，可例示：二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、DCE、氯苯、甲苯、二甲苯等，較好的是二氯甲烷。
作為所使用之氧化劑，可例示：鉻酸酐、吡啶及乙酸酐之複合試劑；氯鉻酸吡啶鎓鹽、二鉻酸吡啶鎓鹽等之鉻系氧化劑；Dess-Martin試劑等之高原子價碘氧化劑；組合使用了DMSO與乙酸酐、草醯氯、二環己基碳化二亞胺(以下稱為DCC)、或1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(以下稱為EDC．HCl)之DMSO系氧化劑；氧化錳(IV)；2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基，較好的是氧化錳(IV)。其當量數為0.8~30當量，較好的是1.0~20當量。反應溫度為-20~150℃，較好的是0~100℃。反應時間為0.1~24小時，較好的是0.5~12小時。
又，Rb 為氫原子時，可以可容易地獲得之3-羥基苯甲醛作為起始原料，藉由與[A-1]相同之方法製造以通式(10)所表示之化合物。另外，亦可使用以通式(4)所表示之腈化合物，藉由通常公知之還原反應，例如DIBAL還原法而製造以通式(10)所表示之化合物。
[B-4]
於該步驟中，使以上述通式(10)所表示之化合物或可容易地獲得之醛、與可容易地獲得之2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺，於酸性條件下進行反應，藉此可製造以上述通式(11)所表示之化合物。
作為所使用之反應溶劑，只要為不會對反應造成影響者則並無特別限制，可例示：二乙醚、二異丙醚、THF、二烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、甲苯、二甲苯等，較好的是甲苯。
作為所使用之酸，可例示：鹽酸、硫酸、對甲苯磺酸或者四異丙醇鈦、四乙醇鈦等之路易斯酸，較好的是四異丙醇鈦。2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺與四異丙醇鈦之當量數分別為0.8~10當量，較好的是1.0~3.0當量。反應溫度為20~150℃，較好的是50~120℃。反應時間為0.1~24小時，較好的是0.5~6.0小時。
[B-5]
於該步驟中，使以通式(11)所表示之化合物、與以Rd Mg Hal所表示之格林納試劑(Grignard reagent)(12)或以Rd Li所表示之有機鋰試劑(13)進行反應，藉此可非對映選擇性地製造以通式(14)所表示之化合物。
作為所使用之反應溶劑，只要為不會對反應造成影響者則並無特別限制，可例示：二乙醚、二異丙醚、第三丁基甲醚、環戊基甲醚、THF、二甲氧基乙烷、二烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、甲苯、二甲苯等。格林納試劑或有機鋰試劑之當量為0.8~20當量，較好的是1.0~10當量。反應溫度為-100℃~100℃，較好的-78℃~50℃。反應時間為0.1~24小時，較好的是0.5~12小時。
[B-6]
於該步驟中，利用酸對以通式(14)所表示之化合物進行處理，藉此可製造以通式(15)所表示之化合物。
作為所使用之溶劑，只要為不會對反應造成影響者則並無特別限制，可例示：甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇等之醇類及二烷、乙酸乙酯等，較好的是甲醇。
作為所使用之酸，可例示鹽酸、硫酸、磷酸等，較好的是鹽酸。其當量數為0.1~10當量，較好的是1.0~2.0當量。反應溫度為-20℃~100℃，較好的是0~50℃。反應時間為0.01~24小時，較好的是0.1~1.0小時。
[步驟C]
[式中，Ra 、Rb 及Rc 與上述同義，Re 及Re' 為相同或相異，表示氫原子、羥基、碳數為1~6之烷基、碳數為3~7之環烷基、可具有取代基之芳香族烴基或不飽和雜環基，A表示氧原子或硫原子，m表示0~1之整數]。
[C-1]
於該步驟中，藉由通常公知之方法將以通式(8)所表示之化合物加以水解後，於鹼之存在下使N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽縮合，藉此可製造以通式(16)所表示之化合物。
作為所使用之反應溶劑，只要為不會對反應造成影響者則並無特別限制，可例示：DMF、甲苯、二氯甲烷、乙腈、THF等，較好的是DMF。
作為縮合劑，可例示：DCC、EDC．HCl、1-羥基苯并三唑(以下稱為HOBt)等，較好的是EDC．HCl與HOBt之組合。其當量數分別為0.8~2.0當量，較好的是1.0~1.5當量。N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽之當量數為0.8~2.0當量，較好的是1.0~1.5當量。
作為鹼，可例示：三甲胺、三乙胺、三丙胺、二異丙基乙胺、N-甲基啉、吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶等之有機胺類，較好的是三乙胺。其當量數為0.8~3.0當量，較好的是1.0~2.0當量。反應溫度為0~100℃，較好的是10~40℃。反應時間為0.1~24小時，較好的是0.5~4.0小時。
[C-2]
於該步驟中，使以通式(16)所表示之化合物與以Re MgHal所表示之格林納試劑進行反應，藉此可製造以通式(17)所表示之化合物。
作為所使用之反應溶劑，只要為不會對反應造成影響者則並無特別限制，可例示：甲苯、THF、二氯甲烷、二烷等，較好的是THF。格林納試劑之當量數為1.0~5.0當量，較好的是3.0~4.0當量。反應溫度為-80℃~50℃，較好的是-78℃~30℃。反應時間為0.5~12小時，較好的是1.0小時~6.0小時。
[C-3]
於該步驟中，使以通式(17)所表示之化合物於鹼性條件下，與甲基三苯基溴化鏻進行反應，藉此可製造以通式(18)所表示之化合物。
作為所使用之反應溶劑，只要為不會對反應造成影響者則並無特別限制，可例示：DMF、甲苯、二氯甲烷、乙腈、THF等，較好的是THF。作為所使用之鹼，可例示：雙(三甲基矽烷基)胺鈉鹽(以下稱為NaHMDS)、正丁基鋰、第二丁基鋰以及氫化鈉、氫化鉀等之金屬氫化物鹽等，較好的是NaHMDS。其當量數為0.8~2.0當量，較好的是1.0~1.5當量。甲基三苯基溴化鏻之當量數為0.9~5.0當量，較好的是1.0~1.5當量。反應溫度為-100~100℃，較好的是-78~40℃。反應時間為0.5~24小時，較好的是1.0~5.0小時。
[C-4]
於該步驟中，使以通式(18)所表示之化合物與AD-mix或四氧化鋨進行反應，藉此可製造以通式(19)所表示之化合物。
作為所使用之反應溶劑，只要為不會對反應造成影響者則並無特別限制，可例示：DMF、甲苯、二氯甲烷、乙腈、THF、水、烷基醇等，較好的是第三丁醇/水(1/1)溶液。反應溫度為-20~100℃，較好的是0~10℃。反應時間為0.5~24小時，較好的是1.0~5.0小時。
又，亦可藉由與[B-5]相同之方法，由以通式(10)所表示之化合物來製造以通式(19)所表示之化合物。
[C-5]
該步驟係將例如依照文獻(Chemistry Express.7,865-868(1992))中記載之方法所獲得的3-(巰基苯基)甲醇(20)導入至以通式(19)所表示之化合物中的步驟，可利用與[A-1]相同之方法進行製造。
[C-6]
(a)m=0，Re 、Re' 之任一者為氫原子之情形於該步驟中，使以通式(19)所表示之化合物與通常公知之疊氮化試劑進行反應，藉此可製造以通式(21)所表示之化合物。
作為所使用之反應溶劑，只要為不會對反應造成影響者則並無特別限制，可例示：二甲氧基乙烷、二乙二醇二甲醚、二異丙醚、二乙醚、THF、二烷等，較好的是THF。
作為所使用之鹼，可例示：碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫化鈉、氫化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀等之無機鹼，或者三甲胺、三乙胺、三丙胺、二異丙基乙胺、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一烯(以下稱為DBU)、N-甲基啉、吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶等之有機胺類，較好的是DBU。其當量數為0.8~5.0當量，較好的是1.0~2.0當量。
作為疊氮化試劑，可例示：疊氮磷酸二苯酯、四溴化碳-三苯基膦與疊氮化鈉、氯代磷酸雙(2,4-二氯苯基)酯與疊氮化鈉，較好的是疊氮磷酸二苯酯。其當量數為0.8~5.0當量，較好的是1.0~3.0當量。反應溫度為0~120℃，較好的是20~100℃。反應時間為0.1~24小時，較好的是0.5~12小時。
(b)m=1，Re' 為羥基之情形
於該步驟中，藉由通常公知之方法，使以通式(19)所表示之化合物之一級羥基甲磺醯化後，與疊氮化試劑進行反應，藉此可製造以通式(21)所表示之化合物。
作為用於疊氮化之反應溶劑，只要為不會對反應造成影響者則並無特別限制，可例示：二甲氧基乙烷、二乙二醇二甲醚、二異丙醚、二乙醚、THF、二烷、DMF，較好的是DMF。
作為所使用之疊氮化試劑，可例示疊氮化鈉、疊氮化鋰，較好的是疊氮化鈉。其當量數為0.8~10當量，較好的是1.0~5.0當量。反應溫度為0~150℃，較好的是20~120℃。反應時間為0.1~24小時，較好的是0.5~12小時。
又，於以通式(21)所表示之化合物中，m=1，Re' 為羥基時，三級羥基可進一步藉由通常公知之方法，於鹼之存在下，利用三甲基矽烷基加以保護。
作為所使用之反應溶劑，只要為不會對反應造成影響者則並無特別限制，可例示：二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、甲苯、二甲苯等，較好的是二氯甲烷。
作為所使用之鹼，可例示：碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫化鈉、氫化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀等之無機鹼，或者三甲胺、三乙胺、三丙胺、二異丙基乙胺、DBU、N-甲基啉、吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶等之有機胺類，較好的是二甲基吡啶。其當量數為0.8~10當量，較好的是1.0~5.0當量。作為三甲基矽烷化試劑，可例示：三氟甲磺酸三甲基矽烷基酯、N,O-雙三甲基矽烷基乙醯胺、三甲基矽烷基咪唑，較好的是三氟甲磺酸三甲基矽烷基酯。其當量數為0.8~10當量，較好的是1.0~5.0當量。反應溫度為-20~120℃，較好的是0~50℃。反應時間為0.1~24小時，較好的是0.5~12小時。
[C-7]
於該步驟中，利用金屬氫化物還原以通式(21)所表示之化合物，藉此可製造以通式(22)所表示之化合物。
所使用之反應溶劑只要為不會對反應造成影響者則並無特別限制，可例示：二甲氧基乙烷、二乙二醇二甲醚、二異丙醚、二乙醚、THF、二烷等，較好的是THF。
作為所使用之金屬氫化物，可例示：LAH、二乙氧基氫化鋁鋰、三乙氧基氫化鋁鋰、三-第三丁氧基氫化鋁鋰、氫化鋁鎂、氫化鋁氯化鎂、氫化鋁鈉、三乙氧基氫化鋁鈉等，較好的是LAH。其當量數為0.8~5.0當量，較好的是1.0~3.0當量。反應溫度為-20℃~100℃，較好的是0~60℃。反應時間為0.1~24小時，較好的是0.5~6.0小時。
又，亦可使用以通式(21)所表示之化合物，藉由通常公知之催化還原法或施陶丁格反應(Staudinger Reaction，Helv.Chim.Acta,2,635(1919))來製造以通式(22)所表示之化合物。
[步驟D]
[式中，Ra 、Rb 、Rd 及Lg與上述同義，Rd' 與Rd 為相同或相異，表示氫原子、碳數為1~6之烷基、碳數為3~7之環烷基、碳數為3~7之環烷-烷硫基、可具有取代基之芳香族烴基或不飽和雜環基，Rf 表示甲醯基、醯基、酯基等之電子吸引性基]。
[D-1]
於該步驟中，利用與[A-1]相同之方法，使以通式(23)所表示之化合物烷基化後，利用通常公知之方法，例如使其與屑狀鎂進行反應，藉此製備格林納試劑，繼而使其與以通式(25)所表示之公知之酮或醛進行反應，從而可製造以通式(24)所表示之化合物。
作為所使用之反應溶劑，只要為不會對反應造成影響者則並無特別限制，可例示：二甲氧基乙烷、二乙二醇二甲醚、二異丙醚、二乙醚、THF、二烷等，較好的是THF。以通式(25)所表示之化合物之當量數為0.8~5.0當量，較好的是1.0~2.0當量。反應溫度為-78℃~100℃，較好的是0~60℃。反應時間為0.1~24小時，較好的是0.5~6.0小時。
[D-2]
於該步驟中，可使用以通式(26)所表示之化合物，藉由與[B-5]相同之方法而製造以通式(24)所表示之化合物。
[D-3]
於該步驟中，可藉由與[C-6]、[C-7]相同之方法，使以通式(24)所表示之化合物疊氮化後，製造以通式(27)所表示之胺化合物。
[步驟E]
[式中，Rc' 及Rg 表示可具有取代基的直鏈狀或分枝狀的碳數為1~6之烷基，Rd 及Hal與上述同義，n表示1或2]。
[E-l]
於該步驟中，對可容易地獲得之以通式(28)所表示之醛化合物，藉由通常公知之方法，例如利用二醇加以縮醛保護後，藉由與[B-5]相同之方法，使其與格林納試劑進行反應，藉此可製造以通式(29)所表示之化合物。
[E-2]
於該步驟中，藉由通常公知之方法對以通式(29)所表示之化合物進行脫保護而獲得醛化合物後，利用與[B-4]相同之方法，藉此可製造以通式(30)所表示之化合物。
[E-3]
於該步驟中，利用例如矽烷化劑等對以通式(30)所表示之化合物之3級羥基進行保護後，藉由與[B-5]相同之方法導入Rd ，藉此可製造以通式(31)所表示之化合物。
[E-4]
於該步驟中，可使用以通式(31)所表示之化合物，藉由與[B-6]相同之方法而製造以通式(32)所表示之化合物。
[步驟F]
[式中，Ra 、Rb 、Re 、A及m與上述同義，Rh 表示氫原子、羥基、三烷基矽烷氧基、碳數為1~6之烷基、碳數為3~7之環烷基、可具有取代基之芳香族烴基或不飽和雜環基(其中，Re 及Rh 均為碳數為1~6之烷基時，該烷基之碳原子彼此可形成亞環烷基結構)]
[F-1]
於該步驟中，使可容易地獲得之化合物(33)與以通式(5)、(15)、(22)、(27)、(32)所表示之任一胺或可容易地獲得之胺，於鹼之存在下進行反應，藉此可製造以通式(34)所表示之化合物。Rh 為羥基時，可藉由與[E-3]相同之方法，利用矽烷化劑等對其進行保護。
作為所使用之反應溶劑，只要為不會對反應造成影響者則並無特別限制，可例示：丙酮、THF、二乙醚、二異丙醚、二烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、DMF、DMA、乙腈等，較好的是二氯甲烷。
作為所使用之鹼，可例示：碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀等之無機鹼，或三甲胺、三乙胺、三丙胺、二異丙基乙胺、N-甲基啉、吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶等之有機胺類，較好的是三乙胺。鹼及胺之當量數分別為0.5~10當量，較好的是0.7~5.0當量。反應溫度為-20℃~100℃，較好的是0~50℃。反應時間為0.1~24小時，較好的是0.2~6.0小時。
[F-2]
於該步驟中，藉由通常公知之方法，使以通式(34)所表示之氯化合物與乙醯氧化試劑進行反應而乙醯氧化後，藉由通常公知之脫乙醯化方法，可製造以通式(35)所表示之醇化合物。
[F-3]
於該步驟中，藉由通常公知之方法，使以通式(35)所表示之化合物甲氧甲基化(MOM化)，繼而進行路易斯酸處理，然後於碘之存在下，使其與藉由文獻(Nucleotsides & Nucleotides,4,565-585(1985))中所記載之方法而獲得的2,4-雙(三甲基矽烷氧基)嘧啶進行反應，藉此可製造以通式(36)所表示之化合物。
作為用於路易斯酸處理之溶劑，只要為不會對反應造成影響者則並無特別限制，可例示：二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、DCE、甲苯、二甲苯等，較好的是二氯甲烷。作為路易斯酸，可例示：三氯化硼(以下稱為BCl3 )、三氟化硼、三溴化硼等，較好的是BCl3 。其當量數為0.01~10當量，較好的是0.2~0.5當量。反應溫度為-20~100℃，較好的是0~50℃。反應時間為0.1~24小時，較好的是0.5~5.0小時。
作為與2,4-雙(三甲基矽烷氧基)嘧啶進行反應時之溶劑，只要為不會對反應造成影響者則並無特別限制，可例示：二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、DCE、甲苯、二甲苯等，較好的是DCE或甲苯。2,4-雙(三甲基矽烷氧基)嘧啶之當量數為0.8~10當量，較好的是0.9~5.0當量。碘之當量數為0.001~1.0當量，較好的是0.05~0.5當量。反應溫度為20~150℃，較好的是50~100℃。反應時間為0.1~120小時，較好的是0.5~100小時。
[步驟G]
[式中，Ra 、Rb 、Rc 、Re 、Rh 、A及m與上述同義，Pg表示磺醯胺基上之氮原子之保護基，E表示鍵結或伸乙烯基(其中，E表示鍵結時，CH2 -E-(CH2 )o表示正伸丙基或正伸戊基)，o表示1~3之整數，Bz表示苯甲醯基]
[G-1]
於該步驟中，對以通式(34)所表示之化合物，藉由通常公知之方法，以例如甲氧基甲基、第三丁氧基羰基等保護基對磺醯胺基上之氮原子進行保護後，藉由與[F-2]相同之方法，可製造以通式(37)所表示之化合物。
[G-2]
於該步驟中，藉由與[B-3]相同之方法，將以通式(37)所表示之醇化合物轉換成醛化合物後，使其與霍納爾-沃茲沃思-埃蒙斯試劑(Horner-Wadsworth-Emmons reagent)進行反應，藉此可製造以通式(38)所表示之化合物。
作為所使用之反應溶劑，只要為不會對反應造成影響者則並無特別限制，可例示：苯、甲苯、二乙醚、二異丙醚、THF、二乙二醇二甲醚、二甲氧基乙烷、DMSO等，較好的是THF。
霍納爾-沃茲沃思-埃蒙斯試劑係利用例如氫化鈉、鈉胺、二異丙胺鋰、甲醇鈉等之鹼，對膦醯基乙酸三乙酯進行處理而製備。鹼之當量數為0.1~10當量，較好的是0.8~2.0當量。反應溫度為-20℃~100℃，較好的是0~70℃。反應時間為0.05~12小時，較好的是0.1~2.0小時。
霍納爾-沃茲沃思-埃蒙斯試劑之當量數為0.1~10當量，較好的是0.3~5.0當量。反應溫度為0℃~150℃，較好的是10℃~100℃。反應時間為0.05~12小時，較好的是0.1~4.0小時。
[G-3]
於該步驟中，可使用以通式(38)所表示之化合物，藉由通常公知之還原方法，較好的是DIBAL還原法而製造以通式(39)所表示之化合物。
[G-4]
於該步驟中，可使用以通式(39)所表示之化合物，藉由通常公知之催化還原法而製造以通式(40)所表示之化合物。
所使用之反應溶劑只要為不會對反應造成影響者則並無特別限制，可例示：甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、第三丁醇、二甲氧基乙烷、二乙二醇二甲醚、二異丙醚、二乙醚、THF、二烷、乙酸乙酯、乙酸丁酯等，較好的是甲醇或乙酸乙酯。
作為所使用之觸媒，可例示：5~10%鈀/碳、氫氧化鈀、鉑、雷氏鎳、氧化鉑、銠-氧化鋁，較好的是5~10%鈀/碳。其當量數為0.001~10當量，較好的是0.01~5.0當量。反應溫度為0℃~100℃，較好的是20~60℃。反應時間為0.1~24小時，較好的是0.2~6.0小時。
[G-5]
於該步驟中，使依照文獻(J.Med.Chem.,50,6032-6038(2007))中所記載之方法所獲得之3-苯甲醯基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(41)、與以通式(37)、(39)、(40)所表示之任一醇化合物，以與[步驟A-1](b)相同之方式進行光延反應，藉此可製造以通式(42)所表示之化合物。
[G-6]
於該步驟中，藉由通常公知之脫保護方法，使以通式(42)所表示之化合物脫苯甲醯化、脫Pg化，從而可製造以通式(43)所表示之化合物。
[步驟H]
[式中，Hal、Rb 、Re 及 Re' 與上述同義，Ri 表示氫原子、可具有取代基之直鏈狀或分枝狀的碳數為1~6之烷氧基、碳數為3~7之環烷氧基、碳數為3~7之環烷-烷氧基、飽和雜環氧基及碳數為3~7之環烷-烷硫基中之任一者，Ar表示芳香族烴基或不飽和雜環基]。
[H-1]
於該步驟中，使以通式(44)所表示之化合物與通常公知之氯磺醯化試劑進行反應，藉此可製造以通式(45)所表示之化合物。
所使用之反應溶劑只要為不會對反應造成影響者則並無特別限制，可例示：二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等，較好的是二氯甲烷。
作為氯磺醯化試劑，可例示：氯磺酸；磺醯氯；或者氯磺酸與五氯化磷、氧氯化磷之組合；磺醯氯與DMF之組合，較好的是氯磺酸與五氯化磷之組合。其當量數分別為0.8~5.0當量，較好的是1.0~3.0當量。反應溫度為-20℃~100℃，較好的是0~80℃。反應時間為0.1~24小時，較好的是0.2~5.0小時。
[H-2]
於該步驟中，使以通式(45)所表示之化合物與以通式(46)所表示之胺化合物，以與[F-1]相同之方式進行反應，藉此可製造以通式(47)所表示之化合物。
[H-3]
於該步驟中，使以通式(47)所表示之化合物、與利用文獻(Nucleosides & Nucleotides,4,565-585(1985))中所記載之方法所獲得之2,4-雙(三甲基矽烷氧基)嘧啶，於碘及視需要之四正丁基碘化銨之存在下進行反應，藉此可製造以通式(48)所表示之化合物。
作為所使用之溶劑，只要為不會對反應造成影響者則並無特別限制，可例示：DCE、THF、二烷、乙腈、甲苯等，較好的是DCE或甲苯。
2,4-雙(三甲基矽烷氧基)嘧啶之當量數為0.5~5.0當量，較好的是1.0~1.5當量。碘及四正丁基碘化銨之當量數分別為0.01~1.0當量，較好的是0.1~0.5當量。
反應溫度為10~100℃，較好的是70~95℃。反應時間為0.1~120小時，較好的是0.5~100小時。
[步驟I]
[式中，Rb 、Re 及Re' 與上述同義。Ri 表示氫原子、可具有取代基的直鏈狀或分枝狀的碳數為1~6之烷氧基、碳數為3~7之環烷氧基、碳數為3~7之環烷-烷氧基、飽和雜環氧基及碳數為3~7之環烷-烷硫基中之任一者，TBS表示第三丁基二甲基矽烷基]。
[I-1]
於該步驟中，可使用以通式(46)所表示之化合物，藉由與[H-1]相同之方法而製造以通式(49)所表示之化合物。
[I-2]
於該步驟中，使以通式(49)所表示之化合物、與利用文獻(J.Org.Chem.,71,9045-9050(2006))中所記載之方法所獲得之4-((第三丁基二甲基矽烷氧基)甲基)哌啶進行反應後，藉由通常公知之脫TBS化反應，可製造以通式(50)所表示之化合物。
[I-3]
於該步驟中，對以通式(50)所表示之化合物，利用與[C-6]、[C-7]相同之方法使羥基甲磺醯化後，使其疊氮化並進行還原反應，藉此可製造以通式(51)所表示之化合物。
[I-4]
於該步驟中，使以通式(51)所表示之胺化合物於分子篩4A(以下稱為MS 4A)之存在下，與利用文獻(J.Heterocyclic Chem.,36,293(1999))中所記載之方法所獲得之3-甲氧基-2-丙烯醯基異氰酸酯進行反應，藉此可製造以通式(52)所表示之化合物。
作為所使用之反應溶劑，可例示：二甲氧基乙烷、二乙二醇二甲醚、二異丙醚、二乙醚、THF、二烷、DMF等，較好的是DMF及甲苯。3-甲氧基-2-丙烯醯基異氰酸酯之當量數為0.5~5.0當量，較好的是1.0~2.0當量。反應溫度為-80℃~100℃，較好的是-50~50℃。反應時間為0.1~24小時，較好的是0.2~16小時。
[I-5]
於該步驟中，使以通式(52)所表示之化合物與通常公知之酸進行反應，藉此可製造以通式(53)所表示之化合物。
作為所使用之反應溶劑，可例示：水、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、第三丁醇、二烷、THF、乙酸乙酯、乙酸丁酯等，較好的是乙醇、二烷。作為所使用之酸，可例示：鹽酸、氫溴酸、硫酸、過氯酸、磷酸等無機酸或乙酸、甲酸、草酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸等有機酸等之布忍斯特酸，或者BCl3 、三氟化硼、三溴化硼等路易斯酸，或者酸性離子交換樹脂等，較好的是鹽酸、硫酸。其當量數為0.5~100當量，較好的是1.0~50當量。反應溫度為0~120℃，較好的是10~80℃。反應時間為0.1~5.0小時，較好的是0.2~2.5小時。
[步驟J]
[式中，Ra 、Re 、Re' 與上述同義(其中，Re 及Re' 均為碳數為1~6之烷基時，該烷基之碳原子彼此可形成亞環烷基結構)，Rj 表示氫原子、碳數為1~3之烷基，Rk 表示可具有取代基之苯乙基(該苯乙基之伸乙基具有取代基時，可具有1~3個相同或相異之下述基作為該取代基(該取代基之2個以上為碳數為1~6之烷基時，該烷基之碳原子彼此可形成亞環烷基結構)：碳數為1~6之烷基、碳數為3~7之環烷基；該苯乙基之苯基具有取代基時，可具有1~2個下述任一者作為該取代基：鹵素原子、可具有取代基的直鏈狀或分枝狀的碳數為1~6之烷氧基、碳數為3~7之環烷氧基、碳數為3~7之環烷-烷氧基)，或者Rj 及Rk 與鄰接之氮原子一起表示形成可具有取代基之吡咯啶基之基，Ar'表示可具有取代基之芳香族烴基或不飽和雜環基]。
[J-1]
於該步驟中，使可容易地獲得之化合物(54)與胺例如甲胺進行縮合，藉此可製造以通式(55)所表示之化合物。
作為所使用之反應溶劑，只要為不會對反應造成影響者則並無特別限制，可例示：DMF、甲苯、二氯甲烷、乙腈、THF等，較好的是DMF。
作為所使用之縮合劑，可例示：DCC、EDC．HCl、HOBt等，較好的是EDC．HCl與HOBt之組合。EDC．HCl與HOBt之當量數均為0.5~5.0當量，較好的是1.0~1.8當量。反應溫度為0~100℃，較好的是10~40℃。反應時間為0.5~24小時，較好的是1.0~5.0小時。
[J-2]
於該步驟中，利用LAH還原以通式(55)所表示之化合物，藉此可製造以通式(56)所表示之化合物。
作為所使用之反應溶劑，只要為不會對反應造成影響者則並無特別限制，可例示：THF、二烷、二烷基醚、甲苯、二氯甲烷等，較好的是THF。LAH之當量數為0.5~10當量，較好的是1.0~5.0當量。反應溫度為0~100℃，較好的是20~90℃。反應時間為0.5~48小時，較好的是1.0~24小時。
[J-3]
於該步驟中，可使用可容易地獲得之3-羥基苯乙醇(57)，藉由與[A-1]相同之方法而製造以通式(58)所表示之化合物。
[J-4]
於該步驟中，利用與[C-6](b)相同之方法，使以通式(58)所表示之化合物甲磺醯化後，使其與甲胺在封管中進行反應，藉此可合成以通式(59)所表示之化合物。
作為所使用之與甲胺之反應溶劑，只要為不會對反應造成影響者則並無特別限制，可例示：THF、二烷、二烷基醚、甲苯、二氯甲烷等，較好的是THF。甲胺之當量數為0.1~10000當量，較好的是1.0~1000當量。反應溫度為-90~200℃，較好的是30~90℃。反應時間為0.5~48小時，較好的是2.0~10小時。
[J-5]
於該步驟中，藉由與[F-1]相同之方法，使以通式(56)、(59)所表示之胺或可容易地獲得之胺，例如於胺為(R)-雙(4-氟苯基)(吡咯啶-2-基)甲醇之情形時，係可依照Tetrahedron Asymmetry,14,95-100(2003)中所記載之方法而合成之胺，與可容易地獲得之3-氯丙烷磺醯氯(33)進行反應，從而可製造以通式(60)所表示之化合物。
[J-6]
於該步驟中，利用通常公知之方法，使以通式(60)所表示之氯化合物與較好的是溴化鋰等之溴化物鹽進行反應，藉此進行溴取代，然後藉由與[步驟H-3]相同之方法，可製造以通式(61)所表示之化合物。
當以通式(61)所表示之化合物中的羥基等受到保護基保護時，可藉由通常公知之方法進行脫保護。
[步驟K] [化12]
[式中，R1 及R1' 為相同或相異，表示氫原子、碳數為1~6之烷基，或者R1 及R1' 之該烷基之碳原子彼此可形成亞環烷基結構，Rm 及Rm' 為相同或相異，表示氫原子、鹵素原子、可具有取代基的直鏈狀或分枝狀的碳數為1~6之烷基、碳數為3~7之環烷基、可具有取代基的直鏈狀或分枝狀的碳數為1~6之烷氧基、碳數為3~7之環烷氧基、碳數為3~7之環烷-烷氧基、苯甲醯氧基、硝基、氰基、碳數為1~6之烷氧基羰基、二甲基胺基、碳數為3~6之1-烯基、羧基，Ar"與Ar'同義，p表示2~3之整數，Cbz表示苄氧基羰基，MOM表示甲氧基甲基]。
[K-1]
於該步驟中，於可容易地獲得之以通式(62)所表示之胺醇化合物中，藉由通常公知之方法使胺基Cbz化，藉此可製造以通式(63)所表示之化合物。
對於以通式(62)所表示之胺醇化合物，例如P=2時，可藉由利用LAH，將以J.Med.Chem.,34,633-642(1991)中所記載之方法所獲得之3-胺基-3-甲基丁酸乙酯還原而製造，又，R1 及R1 '為甲基時，可藉由J.Am.Chem.Soc.,77,1079-1083(1955)中所記載之方法而製造，另外，於R1 及R1 '與根部之碳原子一起形成環丙烷環之情形時，可藉由J.Heterocyclic.Chem.,25,1769-1772(1988)中所記載之方法而製造。
[K-2]
於該步驟中，藉由通常公知之方法，使以通式(63)所表示之化合物之羥基MOM化後，藉由與[F-3]相同之方法，可製造以通式(64)所表示之化合物。
[K-3]
於該步驟中，將以通式(64)所表示之化合物以通常公知之脫Cbz化方法，例如使其與鈀-碳在氫氣環境下反應而使其脫Cbz化，然後使用可容易地獲得之可具有取代基之芳基磺醯氯(例如可依照J.Pesticide.Chem.,13,107-115(1988))中記載之方法而製造)，使其於鹼性條件下磺醯胺化，藉此可製造以通式(66)所表示之化合物。
作為所使用之反應溶劑，只要為不會對反應造成影響者則並無特別限制，可例示：二氯甲烷、DMF、乙酸乙酯、THF、二烷、二乙醚、乙腈等，較好的是二氯甲烷。
可經取代之芳基磺醯氯之當量數為0.9~5.0當量，較好的是1.0~1.5當量。
作為所使用之鹼，可例示：三甲胺、三乙胺、三丙胺、二異丙基乙胺、N-甲基啉、吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶、DBU等之有機胺類，較好的是三乙胺。當量數為0.9~10當量，較好的是1.0~3.0當量。
反應溫度為0~60℃，較好的是0~30℃。反應時間為0.1~100小時，較好的是1.0~72小時。
[K-4]
於該步驟中，藉由與[F-1]相同之方法，使以通式(62)所表示之胺醇化合物、與可容易地獲得之可經取代之芳基磺醯氯(例如藉由J.Pesticide.Chem.,13,107-115(1988)中記載之方法而製造)進行反應，然後使其MOM化，藉此可製造以通式(65)所表示之化合物。
於該步驟中，可視需要藉由通常公知之方法，對以通式(62)所表示之胺醇化合物之胺基使用保護基，例如作為保護基，可使用第三丁氧基羰基、苄氧基羰基等。
[K-5]
於該步驟中，可使用以通式(65)所表示之化合物，藉由與[F-3]相同之方法而製造以通式(66)所表示之化合物。
[K-6]
於該步驟中，利用與[G-5]、[G-6]相同之方法，使以通式(63)所表示之化合物尿嘧啶化，藉此可製造以通式(67)所表示之化合物。
[K-7]
於該步驟中，可使用以通式(67)所表示之化合物，藉由與[K-3]相同之方法而製造以通式(68)所表示之化合物。
[步驟L]
[式中，Ar、Rl 、Rl' 、Rm 、Rm' 及p與上述同義。Boc表示第三丁氧基羰基]
[L-1]
於該步驟中，藉由通常公知之方法，以保護基，較好的是Boc基對以通式(62)所表示之化合物之胺基加以保護後，利用通常公知之方法使羥基甲磺醯化，進而於鹼性條件下與硫乙酸反應而使其硫乙醯化，藉此可製造以通式(69)所表示之化合物。
作為用於硫乙醯化之反應溶劑，只要為不會對反應造成影響者則並無特別限制，可例示：二氯甲烷、THF、DMF等，較好的是DMF。
作為用於硫乙醯化之鹼，可例示：碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀等之無機鹼或者三甲胺、三乙胺、三丙胺、二異丙基乙胺、N-甲基啉、吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶、DBU等之有機胺類，較好的是碳酸鉀。當量數為0.8~5.0當量，較好的是1.0~4.0當量。
硫乙醯化之反應溫度為0~40℃，較好的是15~30℃。反應時間為0.1~12小時，較好的是0.2~6.0小時。
[L-2]
於該步驟中，藉由通常公知之方法，使以通式(69)所表示之硫乙醯化合物脫乙醯化而形成硫醇基後，藉由通常公知之方法使其MOM化，進而藉由與[F-3]相同之方法，可製造以通式(70)所表示之化合物。
[L-3]
於該步驟中，藉由通常公知之方法將以通式(70)所表示之化合物之Boc基除去後，藉由與[F-1]相同之方法，使其與可容易地獲得之可經取代之芳基磺醯氯進行反應，藉此可製造以通式(71)所表示之化合物。
[L-4]
於該步驟中，使在製造以通式(62)所表示之化合物之過程中所得的以通式(72)所表示之化合物(參照後述參考例236、238)、與可容易地獲得之(三苯基亞正膦基)乙酸乙酯進行反應，藉此可製造以通式(73)所表示之化合物。
作為所使用之反應溶劑，可例示甲苯、二甲苯等，較好的是甲苯。(三苯基亞正膦基)乙酸乙酯之當量數為0.8~3.0當量，較好的是1.0~2.0當量。
反應溫度為80~150℃，較好的是100~130℃。反應時間為0.5~24小時，較好的是1.0~18小時。
[L-5]
於該步驟中，藉由通常公知之方法將以通式(73)所表示之化合物之酯基還原而形成醇體後，除去胺保護基，較好的是Boc基，進而藉由與[F-1]相同之方法，使其與可容易地獲得之可經取代之芳基磺醯氯反應，藉此可製造以通式(74)所表示之化合物。
[L-6]
於該步驟中，藉由通常公知之方法，例如利用三苯基膦及四溴化碳使以通式(74)所表示之化合物的羥基溴化後，藉由與[H-3]相同之方法，可製造以通式(75)所表示之化合物。
[步驟M]
[式中，Ar、Rl 、Rl' 、Rm 、Rm' 及p與上述同義。q表示2~3之整數，Bn表示苄基]
[M-1]
於該步驟中，對可容易地獲得的以通式(76)所表示的一方之羥基由保護基例如苄基等所保護之二醇化合物，藉由通常公知之方法使其羥基甲磺醯化，然後於鹼性條件下與可容易地獲得之以通式(62)所表示之化合物反應，藉此可製造以通式(77)所表示之化合物。
作為所使用之溶劑，可例示THF、DMF等，較好的是DMF。以通式(62)所表示之化合物之當量數為0.5~1.5當量，較好的是0.8~1.2當量。作為所使用之鹼，可例示：氫化鈉、正丁基鋰等，較好的是氫化鈉。鹼之當量數為0.5~1.5當量，較好的是0.8~1.2當量。
反應溫度為-20~60℃，較好的是0~50℃。反應時間為0.5~10小時，較好的是1.0~6.5小時。
[M-2]
於該步驟中，藉由與[F-1]相同之方法，使以通式(77)所表示之化合物之胺基實現芳基磺醯胺化，藉此可製造以通式(78)所表示之化合物。
[M-3]於該步驟中，將以通式(78)所表示之化合物之羥基之保護基除去，利用與[C-6]、[C-7]相同之方法而製造胺體後，藉由與[I-4]相同之方法，可製造以通式(79)所表示之化合物。 [M-4]
於該步驟中，可使用以通式(79)所表示之化合物，藉由與[I-5]相同之方法而製造以通式(80)所表示之化合物。
[步驟N]
[式中，Ar、Rl 、Rl' 、Rm 、Rm '與上述同義]
[N-1]
於該步驟中，藉由與[F-1]相同之方法，使例如可依照Tetrahedron Lett.,38,1241-1244(1997)中所記載之方法而容易地獲得的以通式(81)所表示之化合物芳基磺醯胺化，藉此可製造以通式(82)所表示之化合物。
[N-2]
於該步驟中，使以通式(82)所表示之化合物之甲基與通常公知之溴化劑，例如溴酸鈉及亞硫酸氫鈉、或者N-溴丁二醯亞胺及偶氮二異丁腈(AIBN)進行反應而溴化後，藉由與[H-3]相同之方法，可製造以通式(83)所表示之化合物。
[N-3]
於該步驟中，使對利用日本專利特開2006-508054號公報中記載之方法所得的6-(羥基甲基)煙酸腈(84)之羥基，藉由通常公知之方法而導入保護基，較好的是導入TBS基而成之化合物，與可由氯化鈰、甲基鋰而製備之甲基化劑進行反應，然後藉由與[F-1]相同之方法，使其與可容易地獲得之可經取代之芳基磺醯氯進行反應，藉此可製造以通式(85)所表示之化合物。
作為用於甲基化之反應溶劑，可例示：THF、二烷、二乙醚等，較好的是THF、二乙醚。氯化鈰之當量數為1.0~5.0當量，較好的是2.0~4.0當量。甲基鋰之當量數為1.0~5.0當量，較好的是2.0~4.0當量。
甲基化之反應溫度為-100~40℃，較好的是-78~30℃。反應時間為0.5~5.0小時，較好的是2.0~3.0小時。
[N-4]
於該步驟中，將以通式(85)所表示之化合物之羥基的保護基除去後，藉由與[L-6]相同之方法，使羥基溴化且導入尿嘧啶，藉此可製造以通式(86)所表示之化合物。
對於以如上方式所製造之本發明化合物及合成中間物，通常可藉由公知之分離純化方法，例如再結晶、結晶、蒸餾、管柱層析法等進行離析、純化。本發明化合物及合成中間物通常可利用公知之方法而形成其藥理學上所容許之鹽，並且可相互轉換。
如後述之實施例所示，本發明之尿嘧啶化合物或其鹽具有優異之dUTPase抑制活性，故可有效地用作以抗癌藥等為代表之醫藥。
於使本發明之尿嘧啶化合物或其鹽含於醫藥組合物中之情形時，可視需要與藥物載體進行調配，且可根據預防或治療目的而採用各種投予形態，作為該形態，例如可列舉：口服劑、注射劑、栓劑、軟膏劑、貼劑等，較好的是口服劑。該等投予形態分別可藉由業者公知慣用之製劑方法而製造。
藥物載體可使用慣用作製劑素材之各種有機或無機載體物質，可以下述形式而調配：固體製劑中之賦形劑、黏合劑、崩解劑、潤滑劑、著色劑；液體製劑中之溶劑、溶解助劑、懸浮劑、等張劑、緩衝劑、鎮痛劑等。又，亦可視需要使用防腐劑、抗氧化劑、著色劑、甜味劑、穩定劑等之製劑添加物。
於製備口服用固體製劑之情形時，可於本發明化合物中添加賦形劑以及視需要之黏合劑、崩解劑、潤滑劑、著色劑、矯味/矯臭劑等後，藉由常法而製造錠劑、包衣錠劑、顆粒劑、散劑、膠囊劑等。
作為賦形劑，可列舉：乳糖、白糖、D-甘露醇、葡萄糖、澱粉、碳酸鈣、高嶺土、微晶纖維素、矽酸酐等。作為黏合劑，可列舉：水、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、單糖漿、葡萄糖液、α-澱粉液、明膠液、D-甘露醇、羧基甲基纖維素、羥基丙基纖維素、羥基丙基澱粉、甲基纖維素、乙基纖維素、蟲膠、磷酸鈣、聚乙烯吡咯啶酮等。
作為崩解劑，可列舉：乾燥澱粉、海藻酸鈉、瓊脂粉末、碳酸氫鈉、碳酸鈣、月桂基硫酸鈉、硬脂酸單甘油酯、乳糖等。
作為潤滑劑，可列舉：純化滑石粉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、硼砂、聚乙二醇等。
作為著色劑，可列舉氧化鈦、氧化鐵等。
作為矯味．矯臭劑，可列舉：白糖、橙皮、檸檬酸、酒石酸等。
於製備口服用液體製劑之情形時，可於本發明化合物中添加矯味劑、緩衝劑、穩定劑、矯臭劑等，藉由常法而製造內服液劑、糖漿劑、酏劑等。於該情形時，作為矯味/矯臭劑，可列舉上述所列舉者，作為緩衝劑，可列舉檸檬酸鈉等，作為穩定劑，可列舉黃蓍、阿拉伯膠、明膠等。根據需要，亦可對製劑實施腸溶性塗佈，或者為了使效果得以持續而藉由公知之方法實施塗佈。上述塗佈劑可列舉：羥基丙基甲基纖維素、乙基纖維素、羥基甲基纖維素、羥基丙基纖維素、聚氧乙二醇、Tween80(註冊商標)等。
於製備注射劑之情形時，可於本發明化合物中添加pH值調節劑、緩衝劑、穩定劑、等張劑、局部麻醉劑等，藉由常法而製造皮下、肌內及靜脈內用注射劑。作為該情形之pH值調節劑及緩衝劑，可列舉：檸檬酸鈉、乙酸鈉、磷酸鈉等。作為穩定劑，可列舉：焦亞硫酸鈉、EDTA(ethylenediaminetetraacetic acid，乙二胺四乙酸)、硫醇乙酸、硫代乳酸等。作為局部麻醉劑，可列舉鹽酸普魯卡因、鹽酸利多卡因等。作為等張劑，可列舉：氯化鈉、葡萄糖、D-甘露醇、甘油等。
於製備栓劑之情形時，可於本發明化合物中添加業界公知之製劑用載體，例如聚乙二醇、羊毛脂、可可脂、脂肪酸三甘油酯等，進而視需要添加Tween80(註冊商標)等界面活性劑等後，藉由常法而製造。
於製備軟膏劑之情形時，視需要於本發明化合物中調配通常所使用之基劑、穩定劑、濕潤劑、保存劑等，藉由常法加以混合且製成製劑。作為基劑，可列舉：液態石蠟、白凡士林、白蜂蠟、辛基十二烷醇、石蠟等。作為保存劑，可列舉：對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯等。
於製備貼劑之情形時，藉由常法於通常之支持體上塗佈上述軟膏、霜劑、凝膠、糊劑等即可。作為支持體，較適宜的是由棉、人造短纖維、化學纖維所構成之織布、不織布或者軟質氯乙烯、聚乙烯、聚胺基甲酸酯等之薄膜或發泡體片材。
應於上述各投予單位形態中調配之本發明化合物之量，根據應使用其之患者之症狀、或者其劑形等而不固定，一般相對於每一投予單位形態，口服劑約為0.05~1000 mg，注射劑約為0.01~500 mg，栓劑約為1~1000 mg左右。
又，具備上述投予形態之藥劑之每日投予量根據患者之症狀、體重、年齡、性別等而不同，無法一概而定，通常成人(體重50 kg)每日約為0.05~5000 mg左右，較好的是0.1~1000 mg，較好的是將其1日1次或分成2~3次左右進行投予。
作為可藉由投予含有本發明化合物之藥劑而治療之疾病，可列舉惡性腫瘤、瘧疾、結核等，例如於惡性腫瘤之情形時，可列舉：頭頸癌、食道癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、肝癌、膽嚢/膽管癌、胰臟癌、肺癌、乳癌、卵巢癌、子宮頸癌、子宮體癌、腎癌、膀胱癌、前列腺癌、睪丸瘤、骨/軟組織肉瘤、白血病、惡性淋巴瘤、多發性骨髓瘤、皮膚癌、腦瘤等。又，亦可用作抗幽門螺旋菌藥、抗寄生蟲藥、抗病毒藥。
[實施例]
以下表示參考例、實施例、試驗例，藉此對本發明加以更詳細之說明，但本發明並不限定於該等實施例。
參考例1
(3-(環丙甲氧基)苯基)甲胺之合成 將3-氰基苯酚(12.4 g)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(以下稱為DMF，100 mL)中，添加碳酸鉀(30.5 g)、碘化鉀(1.74 g)、(氯甲基)環丙烷(10.2 mL)，於90℃下攪拌4小時。於反應液中添加水(130 mL)，以甲苯(130 mL)進行萃取。利用飽和食鹽水(100 mL)清洗有機層，以無水硫酸鈉加以乾燥後，進行減壓濃縮。將殘渣溶解於四氫呋喃(以下稱為THF，60 mL)中，於0℃下，緩緩滴加氫化鋰鋁(以下稱為LAH)之THF溶液(2.4 M，68 mL)，然後將反應液於45℃下攪拌4小時。於0℃下，於反應液中緩緩添加水(10 mL)、氫氧化鈉水溶液(1.0 M，10 mL)、水(5.0 mL)。過濾除去所產生之析出物，利用10%甲醇/THF(400 mL)清洗後，對合而為一之濾液進行減壓濃縮。於殘渣中添加水(50 mL)，以乙酸乙酯(50 mL×3)進行萃取。利用飽和食鹽水(50 mL)清洗有機層，以無水硫酸鈉加以乾燥後，進行減壓濃縮，藉此以粗產物獲得標記化合物(18.1 g)。
參考例2 (3-環丁氧苯基)甲胺之合成
將3-氰基苯酚(1.25 g)、三苯基膦(2.9 g)、環丁醇(1.2 mL)溶解於THF(15 mL)中，於0℃下緩緩滴加偶氮二甲酸二乙酯(以下稱為DEAD)之甲苯溶液(2.2 M，5.0 mL)後，於室溫下攪拌2小時。對反應液進行減壓濃縮後，於殘渣中添加乙酸乙酯(20 mL)，利用氫氧化鈉水溶液(1.0 M，5.0 mL)清洗有機層，以無水硫酸鈉加以乾燥後，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(40%乙酸乙酯/己烷)對殘渣進行純化。將所得之化合物溶解於THF(5.0 mL)中，於0℃下，緩緩滴加LAH之THF溶液(2.4 M，5.3 mL)，於45℃下攪拌4小時。於0℃下，於反應液中緩緩添加水(1.0 mL)、氫氧化鈉水溶液(1.0 M，1.0 mL)、水(0.5 mL)。過濾除去所產生之析出物，利用10%甲醇/THF(40 mL)進行清洗後，對合而為一之濾液進行減壓濃縮。於殘渣中添加水(5.0 mL)，以乙酸乙酯(20 mL×3)進行萃取。利用飽和食鹽水(20 mL)清洗有機層後，以無水硫酸鈉加以乾燥，進行減壓濃縮，從而以粗產物獲得標記化合物(1.25 g)。
參考例3
(R)-1-(3-(環戊氧基)苯基)乙胺鹽酸鹽之合成
將3-羥基苯甲醛(12.2 g)溶解於DMF(120 mL)中，添加溴環戊烷(32.8 mL)、碳酸鉀(27.6 g)、碘化鉀(1.66 g)，於120℃下攪拌3.5小時。將反應液放置冷卻後，添加水(120 mL)，以甲苯(120 mL)進行萃取。利用水(120 mL)、氫氧化鈉水溶液(1.0 M，120 mL)、飽和食鹽水(100 mL)清洗有機層，以無水硫酸鈉加以乾燥後，進行減壓濃縮。將殘渣溶解於甲苯(250 mL)中，添加(S)-(-)-2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺(13.3 g)、四異丙醇鈦(44.4 mL)，於70℃下攪拌6小時。將反應液放置冷卻後，添加飽和碳酸氫鈉水溶液(130 mL)。過濾除去所產生之析出物，利用乙酸乙酯(200 mL×4)進行清洗，對合而為一之濾液進行減壓濃縮。於殘渣中添加飽和食鹽水(200 mL)，以乙酸乙酯(200 mL)進行萃取。利用無水硫酸鎂乾燥有機層後，進行減壓濃縮。將殘渣(29.3 g)中之一部分(1.47 g)溶解於THF(7.5 mL)中，於0℃下滴加溴化甲基鎂之二乙醚溶液(3.0 M，3.33 mL)，於0℃下攪拌4小時。於0℃下，歷時5分鐘向反應液中添加飽和氯化銨水溶液(6.0 mL)，以乙酸乙酯(10 mL)進行萃取。利用飽和食鹽水(6.0 mL)清洗有機層，以無水硫酸鈉加以乾燥後，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(40%乙酸乙酯/己烷)對殘渣進行純化。將所得之化合物(1.09 g)溶解於甲醇(10 mL)中，添加鹽酸-二烷溶液(4.0 M，1.1 mL)，於室溫下攪拌30分鐘。對反應液進行減壓濃縮後，利用甲苯(5.0 mL x 3)進行共沸，藉此獲得標記化合物(845 mg)。
參考例4 (R)-1-(3-((R)-四氫呋喃-3-基氧基)苯基)乙胺鹽酸鹽之合成
將3-羥基苯甲醛(1.3 g)、三苯基膦(3.6 g)、(S)-(+)-四氫-3-呋喃(1.2mL)溶解於THF(20 mL)中，於0℃下緩緩滴加DEAD之甲苯溶液(2.2 M，6.2 mL)，然後於室溫下攪拌2小時。對反應液進行減壓濃縮後，添加乙酸乙酯(20 mL)，利用氫氧化鈉水溶液(1.0 M，5.0 mL)清洗有機層，以無水硫酸鈉加以乾燥後，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(50%乙酸乙酯/己烷)對殘渣進行純化。將所得之化合物溶解於甲苯(6.5 mL)中，添加(S)-(-)-2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺(330 mg)、四異丙醇鈦(1.1 mL)，於75℃下攪拌6小時。將反應液放置冷卻後，添加飽和碳酸氫鈉水溶液(10 mL)。過濾除去所產生之析出物，利用乙酸乙酯(20 mL×4)進行清洗，對合而為一之濾液進行減壓濃縮。於殘渣中添加飽和食鹽水(30 mL)，以乙酸乙酯進行萃取，利用無水硫酸鎂乾燥有機層後，進行減壓濃縮。將殘渣溶解於THF(7.5 mL)中，於0℃下滴加溴化甲基鎂之二乙醚溶液(3.0 M，1.7 mL)，於室溫下攪拌2小時。於0℃下，歷時10分鐘向反應液中添加飽和氯化銨水溶液(10 mL)，以乙酸乙酯(15 mL)進行萃取。利用飽和食鹽水(10 mL)清洗有機層，以無水硫酸鈉加以乾燥後，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(100%乙酸乙酯)對殘渣進行純化。將所得之化合物溶解於甲醇(5.0 mL)中，添加鹽酸-二烷溶液(4.0 M，470 μL)，於室溫下攪拌30分鐘。對反應液進行減壓濃縮後，利用甲苯(4.0 mL×3)進行共沸，藉此獲得標記化合物(244 mg)。
參考例5 (3-(環丙甲氧基)-4-氟苯基)甲胺之合成
將4-氟-3-羥基苯甲酸(15.0 g)溶解於DMF(200 mL)中，添加(氯甲基)環丙烷(18.0 mL)、碳酸鉀(29.2 g)、碘化鉀(1.6 g)，於90℃下攪拌6小時。將反應液放置冷卻後，添加水(120 mL)，以甲苯(120 mL)進行萃取。利用飽和食鹽水(100 mL)清洗有機層，以無水硫酸鈉加以乾燥後，進行減壓濃縮。將殘渣溶解於甲苯(65 mL)中，於0℃下滴加二異丁基氫化鋁(以下稱為DIBAL)之己烷溶液(1.0 M，130 mL)，將反應液於0℃下攪拌2小時。於反應液中，緩緩添加水(10 mL)、氫氧化鈉水溶液(1.0 M，10 mL)。過濾除去所產生之析出物，利用乙酸乙酯(100 mL×5)進行清洗後，對合而為一之濾液進行減壓濃縮。於殘渣中添加水(100 mL)，以乙酸乙酯(150 mL)進行萃取。利用飽和食鹽水(50 mL)清洗有機層，以無水硫酸鈉加以乾燥後，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(40%乙酸乙酯/己烷)對殘渣進行純化。將所得之化合物溶解於THF(75 mL)中，並於室溫下滴加疊氮磷酸二苯酯(12.9 mL)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一烯(以下稱為DBU)(9.4 mL)，於室溫下攪拌1小時。於反應液中添加飽和食鹽水(100 mL)，以乙酸乙酯(100 mL×2)對水層進行萃取。利用飽和食鹽水(100 mL)清洗有機層後，以無水硫酸鈉加以乾燥，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(20%乙酸乙酯/己烷)對殘渣進行純化。將所得之化合物溶解於THF(80 mL)中，於0℃下緩緩滴加LAH之THF溶液(2.4 M，40 mL)，於0℃下攪拌1小時。於0℃下，於反應液中緩緩滴加水(5.0 mL)、氫氧化鈉水溶液(1.0 M，5.0 mL)。過濾除去析出物，利用10%甲醇/THF(200 mL)進行清洗後，對合而為一之濾液進行減壓濃縮。於殘渣中添加飽和食鹽水(100 mL)，以乙酸乙酯(150 mL)進行萃取，利用無水硫酸鈉乾燥有機層，進行減壓濃縮，藉此以粗產物獲得標記化合物(10.5 g)。
參考例6 (R)-1-(3-(環丙甲氧基)-4-氟苯基)乙胺鹽酸鹽之合成
將4-氟-3-羥基苯甲酸(12.0 g)溶解於乙醇(200 mL)中，添加硫酸(3.5 mL)，於105℃下加熱回流4小時。將反應液放置冷卻後，進行減壓濃縮。於殘渣中添加水(100 mL)、碳酸鈉(18.0 g)，以乙酸乙酯(100 mL×2)對水層進行萃取。利用飽和食鹽水(100 mL)清洗混合之有機層，以無水硫酸鈉加以乾燥後，進行減壓濃縮。利用甲苯(15 mL×2)使殘渣共沸後，將其溶解於DMF(100 mL)中，添加(氯甲基)環丙烷(6.9 mL)、碳酸鉀(19.8 g)、碘化鉀(1.2 g)，於90℃下攪拌3.5小時。將反應液放置冷卻後，添加水(200 mL)，以甲苯(100 mL×2)進行萃取。利用飽和食鹽水(100 mL)清洗有機層，以無水硫酸鈉加以乾燥後，進行減壓濃縮。將殘渣溶解於THF(75 mL)中，於室溫下滴加硼氫化鋰之THF溶液(2.0 M，54 mL)，於80℃下加熱回流3.5小時。將反應液放置冷卻後，於0℃下滴加水(200 mL)，以乙酸乙酯(100 mL×2)進行萃取。利用飽和食鹽水(100 mL)清洗有機層，以無水硫酸鈉加以乾燥後，進行減壓濃縮。將殘渣溶解於二氯甲烷(250 mL)中，於室溫下添加二氧化錳(86 g)，於45℃下加熱回流6小時。將反應液放置冷卻後，過濾除去不溶物，利用氯仿(100 mL×4)進行清洗後，對合而為一之濾液進行濃縮。將殘渣溶解於甲苯(150 mL)中，添加(S)-(-)-2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺(8.5 g)、四異丙醇鈦(28.4 mL)，於75℃下攪拌6小時。將反應液放置冷卻後，添加飽和碳酸氫鈉水溶液(150 mL)。過濾除去所產生之析出物，利用乙酸乙酯(200 mL×6)進行清洗，對合而為一之濾液進行減壓濃縮。於殘渣中添加飽和食鹽水(150 mL)，以乙酸乙酯(200 mL)進行萃取。利用無水硫酸鎂乾燥有機層後，進行減壓濃縮。將殘渣溶解於THF(85 mL)中，於0℃下滴加溴化甲基鎂之二乙醚溶液(3.0 M，42 mL)，於室溫下攪拌2小時。於0℃下，歷時10分鐘向反應液中添加飽和氯化銨水溶液(100 mL)，以乙酸乙酯(100 mL×2)進行萃取。利用飽和食鹽水(100 mL)清洗有機層，以無水硫酸鈉加以乾燥後，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(50%乙酸乙酯/己烷)對殘渣進行純化。將所得之化合物溶解於甲醇(70 mL)中，添加鹽酸-二烷溶液(4.0 M，13 mL)，於室溫下攪拌30分鐘。對反應液進行減壓濃縮後，利用甲苯(40 mL×3)使殘渣共沸，藉此獲得標記化合物(9.09 g)。
參考例7(R)-1-(3-(環丙甲氧基)-4-氟苯基)-2-甲基丙烷-1-胺鹽酸鹽之合成
將4-氟-3-羥基苯甲酸(1.2 g)溶解於乙醇(20 mL)中，添加硫酸(350 μL)，於105℃下加熱回流4小時。將反應液放置冷卻後，進行減壓濃縮。於殘渣中添加水(10 mL)、碳酸鈉(1.8 g)，以乙酸乙酯(20 mL×2)對水層進行萃取。利用飽和食鹽水(20 mL)清洗有機層，以無水硫酸鈉加以乾燥後，進行減壓濃縮。利用甲苯(4.0 mL×2)使殘渣共沸後，將其溶解於DMF(50 mL)中，添加(氯甲基)環丙烷(762 μL)、碳酸鉀(2.1 g)、碘化鉀(133 mg)，於90℃下攪拌3.5小時。將反應液放置冷卻後，添加水(20 mL)，以甲苯(20 mL×2)進行萃取。利用飽和食鹽水(20 mL)清洗有機層，以無水硫酸鈉加以乾燥後，進行減壓濃縮。將殘渣溶解於THF(8.0 mL)中，於室溫下滴加硼氫化鋰之THF溶液(2.0 M，7.5 mL)，於75℃下加熱回流3.5小時。將反應液放置冷卻後，於0℃下滴加水(20 mL)，以乙酸乙酯(20 mL×2)對水層進行萃取。利用飽和食鹽水(20 mL)清洗有機層，以無水硫酸鈉加以乾燥後，進行減壓濃縮。將殘渣溶解於二氯甲烷(25 mL)中，於室溫下添加二氧化錳(8.6 g)，於45℃下加熱回流6小時。將反應液放置冷卻後，過濾除去不溶物，利用氯仿(20 mL×4)進行清洗，然後對合而為一之濾液進行濃縮。將殘渣溶解於甲苯(17.5 mL)中，添加(R)-(-)-2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺(985 mg)、四異丙醇鈦(3.3 mL)，於75℃下攪拌6小時。放置冷卻後，添加飽和碳酸氫鈉水溶液(15 mL)。過濾除去所產生之析出物，利用乙酸乙酯(20 mL×6)進行清洗。利用飽和食鹽水(50 mL)清洗合而為一之濾液，以無水硫酸鎂加以乾燥後，進行減壓濃縮。將殘渣溶解於THF(85 mL)中，並於-78℃下滴加異丙基鋰之THF溶液(0.7 M，12 mL)，於-78℃下攪拌45分鐘。於-78℃下，於反應液中添加飽和氯化銨水溶液(10 mL)，以乙酸乙酯(20 mL×2)對水層進行萃取。利用飽和食鹽水(20 mL)清洗混合之有機層，以無水硫酸鈉加以乾燥後，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(50%乙酸乙酯/己烷)對殘渣進行純化。將所得之化合物溶解於甲醇(7.0 mL)中，添加鹽酸-二烷溶液(4.0 M,470 μL)，於室溫下攪拌30分鐘。對反應液進行減壓濃縮後，利用甲苯(10 mL×3)使殘渣共沸，藉此獲得標記化合物(425 mg)。
參考例8 (3-(環丙甲氧基)苯基)(苯基)甲胺之合成
將3-羥基苯甲醛(2.5 g)溶解於DMF(25 mL)中，添加碳酸鉀(6.2 g)、碘化鉀(350 mg)、(氯甲基)環丙烷(2.1 mL)，於90℃下攪拌4小時。於反應液中添加水(30 mL)，以甲苯(30 mL)進行萃取。利用飽和食鹽水(20 mL)清洗有機層，以無水硫酸鈉加以乾燥後，進行減壓濃縮。將殘渣溶解於THF(3.0 mL)中，於0℃下滴加溴化苯基鎂之THF溶液(1.0 M，22.6 mL)，於室溫下攪拌2小時。於0℃下，於反應液中添加飽和氯化銨水溶液(10 mL)，以乙酸乙酯(50 mL)進行萃取。利用飽和食鹽水(30 mL)清洗有機層，以無水硫酸鈉加以乾燥後，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(40%乙酸乙酯/己烷)對殘渣進行純化。將所得之化合物溶解於氯仿(30 mL)中，添加疊氮化鈉(3.5 g)。於0℃下，於反應液中滴加三氟乙酸(6.6 mL)後，於室溫下攪拌1小時。於反應液中添加水(20 mL)，以氯仿(20 mL)進行萃取。利用飽和碳酸氫鈉水溶液(20 mL)清洗有機層，以無水硫酸鈉加以乾燥後，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(20%乙酸乙酯/己烷)對殘渣進行純化。將所得之化合物溶解於甲醇(30 mL)中，添加10%鈀-碳(600 mg)，於氫氣環境下，將反應液以室溫攪拌2小時。使用矽藻土過濾除去不溶物，利用甲醇(100 mL)進行清洗後，對合而為一之濾液進行減壓濃縮，藉此以粗產物獲得標記化合物(2.79 g)。
參考例9 1-(3-(環丙甲氧基)苯基)乙胺之合成 [化24]
將3-羥基苯甲醛(692 mg)溶解於DMF(25 mL)中，添加碳酸鉀(1.56 g)、碘化鉀(95 mg)、(氯甲基)環丙烷(578 μL)，於90℃下攪拌4小時。於反應液中添加水(20 mL)，以甲苯(20 mL)進行萃取。利用飽和食鹽水(20 mL)清洗有機層，以無水硫酸鈉加壓乾燥後，進行減壓濃縮。將殘渣溶解於THF(2.5 mL)中，於0℃下滴加溴化甲基鎂之THF溶液(1.0 M,6.5 mL)，於室溫下攪拌2小時。於0℃下，於反應液中添加飽和氯化銨水溶液(10 mL)，以乙酸乙酯(20 mL×2)進行萃取。利用飽和食鹽水(20 mL)清洗有機層，以無水硫酸鈉加以乾燥後，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(40%乙酸乙酯/己烷)對殘渣進行純化。將所得之化合物溶解於THF(5.0 mL)中，於室溫下滴加疊氮磷酸二苯酯(875 μL)、DBU(592 μL)，攪拌1小時。於反應液中添加飽和食鹽水(10 mL)，以乙酸乙酯(20 mL×2)進行萃取。利用飽和食鹽水(10 mL)清洗有機層，以無水硫酸鈉加以乾燥後，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(20%乙酸乙酯/己烷)對殘渣進行純化。將所得之化合物溶解於甲醇(7.5 mL)中，添加10%鈀-碳(180 mg)，於氫氣環境下，將反應液以室溫攪拌2小時。使用矽藻土過濾除去不溶物，利用甲醇(100 mL)進行清洗後，對合而為一之濾液進行減壓濃縮，藉此以粗產物獲得標記化合物(740 mg)。
參考例10 (3-(環丙甲硫基))苯基甲胺之合成
將依照文獻(Chemistry Express,7,865-868(1992))中記載之方法所得之3-(巰基苯基)甲醇(1.77 g)溶解於DMF(7.5 mL)中，添加碳酸鉀(2.0 g)、(溴甲基)環丙烷(1.29 mL)，於90℃下攪拌4小時。於反應液中添加水(20 mL)，以甲苯(20 mL)進行萃取。利用飽和食鹽水(20 mL)清洗有機層，以無水硫酸鈉加以乾燥後，進行減壓濃縮。將殘渣溶解於THF(25 mL)中，於室溫下滴加疊氮磷酸二苯酯(3.5 mL)、DBU(2.7 mL)，攪拌1小時。於反應液中添加飽和食鹽水(20 mL)，以乙酸乙酯(20 mL×2)進行萃取。利用飽和食鹽水(20 mL)清洗有機層，以無水硫酸鈉加以乾燥後，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(20%乙酸乙酯/己烷)對殘渣進行純化。將所得之化合物溶解於THF(12.5 mL)中，於室溫下緩緩滴加LAH之THF溶液(2.4 M，7.3 mL)，攪拌1小時。於0℃下，於反應液中緩緩滴加水(1.0 mL)、氫氧化鈉水溶液(1.0 M，500 μL)。過濾除去所產生之析出物，利用10%甲醇/THF(100 mL)進行清洗，對合而為一之濾液進行減壓濃縮。於殘渣中添加水(20 mL)，以乙酸乙酯(20 mL×2)進行萃取。利用飽和食鹽水(20 mL)清洗有機層，以無水硫酸鈉加以乾燥後，進行減壓濃縮，藉此以粗產物獲得標記化合物(1.55 g)。
參考例11 (R)-1-(3-環丙氧基苯基)乙胺鹽酸鹽之合成
將依照文獻(Tetrahedron Lett.,40,2633-2636(1999))中記載之方法所得之3-環丙氧基苯甲腈(443 mg)溶解於二乙醚(4.0 mL)、甲苯(10 mL)中，於-78℃下滴加DIBAL之己烷溶液(1.0 M，6.8 mL)，於-78℃下攪拌2小時。於-78℃下，於反應液中添加甲醇(2.0 mL)，進而攪拌20分鐘。於0℃下，於反應液中添加稀鹽酸(1.0 M，10 mL)，攪拌30分鐘後，添加水(20 mL)。以乙酸乙酯(20 mL×3)對水層進行萃取，利用飽和食鹽水(30 mL)清洗有機層，以無水硫酸鈉加以乾燥後，進行減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析法(20%乙酸乙酯/己烷)對殘渣進行純化。將所得之化合物溶解於甲苯(7.5 mL)中，添加(S)-(-)-2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺(267 mg)、四異丙醇鈦(860 μL)，於75℃下攪拌6小時。將反應液放置冷卻後，添加飽和碳酸氫鈉水溶液(15 mL)。過濾除去所產生之析出物，以乙酸乙酯(20 mL×6)進行清洗，利用飽和食鹽水(50 mL)清洗合而為一之濾液，以無水硫酸鎂加以乾燥後，進行減壓濃縮。將殘渣溶解於THF(3.0 mL)中，於0℃下滴加溴化甲基鎂之二乙醚溶液(3.0 M，1.5 mL)，於室溫下攪拌2小時。於0℃下，於反應液中添加飽和氯化銨水溶液(10 mL)，以乙酸乙酯(20 mL×2)對水層進行萃取。利用飽和食鹽水(20 mL)清洗有機層，以無水硫酸鈉加以乾燥後，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(50%乙酸乙酯/己烷)對殘渣進行純化。將所得之化合物溶解於甲醇(7.0 mL)中，添加鹽酸-二烷溶液(4.0 M，550 μL)，於室溫下攪拌30分鐘。對反應液進行減壓濃縮後，利用甲苯(5.0 mL×3)使殘渣共沸，藉此獲得標記化合物(374 mg)。
參考例12 3-(3-(環丙甲氧基)苯基)戊烷-3-胺之合成
於室溫下，於鎂(280 mg)之THF(2.5 mL)溶液中添加碘(10 mg)後，少量添加依照文獻(Izvestiya akademi Nauk SSSR,Seriya Khimicheskaya,12,2752-2755(1989)中記載之方法所得之1-溴-3-(環丙甲氧基)苯(2.27 g)之THF溶液(3.5 mL)，直至碘之顏色消失，於室溫下攪拌10分鐘。添加剩餘之1-溴-3-(環丙甲氧基)苯之THF溶液，於室溫下攪拌1小時直至鎂消失。於反應液中添加3-戊酮(1.02 g)之THF(3.0 mL)溶液，於室溫下攪拌2小時。於0℃下，於反應液中添加飽和氯化銨水溶液(10 ml)，以乙酸乙酯(20 mL×2)對水層進行萃取。利用飽和食鹽水(20 mL)清洗有機層，以無水硫酸鈉加以乾燥後，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(30%乙酸乙酯/己烷)對殘渣進行純化。將所得之化合物溶解於氯仿(20 mL)中，添加疊氮化鈉(1.7 g)。於0℃下，於反應液中滴加三氟乙酸(3.2 mL)，然後於室溫下攪拌1小時。於反應液中添加水(20 mL)，以氯仿(20 mL)進行萃取。利用飽和碳酸氫鈉水溶液(20 mL)清洗有機層，以無水硫酸鈉加以乾燥後，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(10%乙酸乙酯/己烷)對殘渣進行純化。將所得之化合物溶解於甲醇(10 mL)中，添加10%鈀-碳(260 mg)，於氫氣環境下，將反應液以室溫攪拌2小時。使用矽藻土過濾除去不溶物，利用甲醇(100 mL)進行清洗後，對合而為一之濾液進行減壓濃縮，藉此以粗產物獲得標記化合物(1.70 g)。
參考例13 (R)-1-(3-(1-胺基乙基)苯氧基)-2-甲基丙烷-2-醇鹽酸鹽之合成
將(3-甲醯基苯氧基)乙酸甲酯(1.05 g)溶解於甲苯(12 mL)中，添加1,3-丙二醇(477 μL)、對甲苯磺酸一水合物(10 mg)，使用Dean-Stark裝置，於125℃下加熱回流18小時。將反應液放置冷卻後，利用5%碳酸鈉水溶液(1.0 mL)進行清洗，以碳酸鉀加以乾燥，然後進行減壓濃縮。將殘渣溶解於THF(4.0 mL)中，於0℃下滴加溴化甲基鎂之二乙醚溶液(3.0 M，4.2 mL)，於室溫下攪拌2小時。於0℃下，於反應液中添加飽和氯化銨水溶液(10 mL)，以乙酸乙酯(20 mL×2)對水層進行萃取。利用飽和食鹽水(20 mL)清洗有機層，以無水硫酸鈉加以乾燥後，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(33%乙酸乙酯/己烷)對殘渣進行純化。將所得之化合物溶解於THF(15 mL)中，添加濃鹽酸(15 mL)，於室溫下攪拌15分鐘。以乙酸乙酯(50 mL×3)進行萃取，利用飽和碳酸氫鈉水溶液(50 mL)、飽和食鹽水(50 mL)清洗合而為一之有機層，以無水硫酸鈉加以乾燥後，進行減壓濃縮。將殘渣溶解於甲苯(7.0 mL)中，添加(S)-(-)-2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺(412 mg)、四異丙醇鈦(1.3 mL)，於75℃下攪拌6小時。放置冷卻後，添加飽和碳酸氫鈉水溶液(15 mL)。過濾除去所產生之析出物，以乙酸乙酯(20 mL×6)進行清洗。利用飽和食鹽水(50 mL)清洗合而為一之濾液，以無水硫酸鎂加以乾燥後，進行減壓濃縮。將殘渣溶解於二氯甲烷溶液(6.0 mL)中，添加2,6-二甲基吡啶(900 μL)、三氟甲磺酸三甲基矽烷基酯(以下稱為TMSOTf，840 μL)，於室溫下攪拌1小時。對反應液進行減壓濃縮後，利用矽膠管柱層析法(25%乙酸乙酯/己烷)對殘渣進行純化。將所得之化合物溶解於THF(4.0 mL)中，於0℃下滴加溴化甲基鎂之二乙醚溶液(3.0 M，1.4 mL)，於0℃下攪拌3小時。於0℃下，於反應液中添加飽和氯化銨水溶液(10 mL)，以乙酸乙酯(20 mL×2)對水層進行萃取。利用飽和食鹽水(20 mL)清洗有機層，以無水硫酸鈉加以乾燥後，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(50%乙酸乙酯/己烷)對殘渣進行純化。將所得之化合物溶解於甲醇(5.0 mL)中，添加鹽酸-二烷溶液(4.0 M，1.1 mL)，於室溫下攪拌30分鐘。對反應液進行減壓濃縮後，利用甲苯(5.0 mL×3)使殘渣共沸，藉此獲得標記化合物(348 mg)。
參考例14 (S)-2-(3-(環戊氧基)-4-氟苯基)-2-(三甲基矽烷氧基)丁烷-1-胺之合成
將4-氟-3-羥基苯甲酸(9.88 g)溶解於乙醇(165 mL)中，添加硫酸(2.10 mL)，於90℃下加熱回流2小時。減壓濃縮反應液，於殘渣中添加水(100 mL)、碳酸氫鈉(7.0 g)加以中和，然後以乙酸乙酯(100 mL)進行萃取。利用飽和食鹽水(100 mL)清洗有機層，以無水硫酸鎂加以乾燥後，進行減壓濃縮。將所得之乙酯體(11.2 g)溶解於DMF(73 mL)中，添加碳酸鉀(16.8 g)、溴環戊烷(22.8 mL)，於125℃下攪拌3小時。將反應液放置冷卻後，添加水(150 mL)，以甲苯(150 mL)進行萃取。利用水(150 mL)、飽和食鹽水(100 mL)清洗有機層，以無水硫酸鈉加以乾燥後，進行減壓濃縮。將所得之3-環戊氧基-4-氟苯甲酸乙酯(16.0 mg)溶解於乙醇(20 mL)、水(20 mL)中，添加氫氧化鈉水溶液(4.0 M，45.6 mL)，於55℃下攪拌3小時。對反應液進行減壓濃縮後，於殘渣中添加鹽酸(6.0 M，41 mL)而使其呈酸性，以乙酸乙酯(200 mL)進行萃取。利用無水硫酸鈉乾燥有機層後，進行減壓濃縮。將所得之3-環戊氧基-4-氟苯甲酸(13.6 g)溶解於DMF(150 mL)中，添加1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(以下稱為EDC-HCl，17.4 g)、1-羥基苯并三唑(以下稱為HOBt，9.79 g)，於室溫下攪拌5分鐘。於反應液中添加N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(7.07 g)、三乙胺(11.0 mL)，於室溫下攪拌13小時。於反應液中添加水(200 mL)，以甲苯(200 mL)進行萃取。利用水(200 mL)、飽和食鹽水(200 mL)清洗有機層，以無水硫酸鎂加以乾燥後，進行減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析法(33%乙酸乙酯/己烷)對殘渣進行純化。將所得之化合物(16.1 g)溶解於THF(150 mL)中，於0℃下滴加溴化乙基鎂之THF溶液(1.0 M，150 mL)，於0℃下攪拌2.5小時。於0℃下添加飽和氯化銨水溶液(100 mL)，以乙酸乙酯(100 mL)進行萃取。利用飽和食鹽水(100 mL)清洗有機層，以無水硫酸鈉加以乾燥後，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(5%乙酸乙酯/己烷)對殘渣進行純化。利用甲苯(30 mL×2)使所得之化合物(12.9 g)共沸。
使(甲基)三苯基溴化鏻(25.4 g)懸浮於THF(200 mL)中，於0℃下添加雙(三甲基矽烷基)胺鈉鹽(以下稱為NaHMDS)之THF溶液(1.0 M，71.0 mL)，於0℃下攪拌30分鐘。將反應液冷卻至-78℃，添加利用甲苯而共沸之化合物之THF(30 mL)溶液，於室溫下攪拌3小時。於反應液中添加乙酸(3.0 mL)，進行減壓濃縮。使殘渣懸浮於10%乙酸乙酯/己烷(50 mL)中，過濾除去不溶物後，利用10%乙酸乙酯/己烷(50 mL×3)進行清洗，對合而為一之濾液進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(5%乙酸乙酯/己烷)對殘渣進行純化。將所得之化合物(12.8 g)溶解於第三丁醇(230 mL)、水(230 mL)中，於0℃下添加AD-mixα(76.0 g)，於0℃下遽烈攪拌5小時。於0℃下，於反應液中添加飽和亞硫酸氫鈉水溶液(150 mL)將不溶物溶解，以乙酸乙酯(150 mL)進行萃取。利用飽和食鹽水(100 mL)清洗有機層，以無水硫酸鈉加以乾燥後，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(40%乙酸乙酯/己烷)對殘渣進行純化。將所得之化合物(14.7 g)中之一部分(1.25 g)溶解於二氯甲烷(8.0 mL)中，於0℃下添加三乙胺(975 μL)、甲磺醯氯(400 μL)，於室溫下攪拌30分鐘。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液(10 mL)，以氯仿(20 mL×2)對水層進行萃取。利用飽和食鹽水(10 mL)清洗有機層，以無水硫酸鈉加以乾燥後，進行減壓濃縮。將殘渣溶解於DMF(7.0 mL)中，添加疊氮化鈉(1.33 g)，於75℃下攪拌15小時。將反應液放置冷卻後，添加水(10 mL)，以乙酸乙酯(20 mL)進行萃取。利用飽和食鹽水(10 mL)清洗有機層，以無水硫酸鈉加以乾燥後，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(20%乙酸乙酯/己烷)對殘渣進行純化。將所得之化合物溶解於二氯甲烷溶液(8.0 mL)中，添加2,6-二甲基吡啶(700 μL)、TMSOTf(740 μL)，於室溫下攪拌1小時。對反應液進行減壓濃縮後，利用矽膠管柱層析法(15%乙酸乙酯/己烷)對殘渣進行純化。將所得之化合物溶解於甲醇(8.0 mL)中，進而添加10%鈀-碳(180 mg)，於氫氣環境下，將反應液以室溫攪拌1小時。使用矽藻土過濾除去不溶物，利用甲醇(100 mL)進行清洗後，對合而為一之濾液進行減壓濃縮，藉此以粗產物獲得標記化合物(983 mg)。
參考例15 (3-(環丙甲氧基)-4-氟苯基)(4-氟苯基)甲胺
將4-氟-3-羥基苯甲酸(2.0 g)溶解於DMF(15 mL)中，添加(氯甲基)環丙烷(2.4 mL)、碳酸鉀(3.9 g)、碘化鉀(212 mg)，於90℃下攪拌6小時。將反應液放置冷卻後，添加水(30 mL)，以甲苯(30 mL)進行萃取。利用飽和食鹽水(30 mL)清洗有機層，以無水硫酸鈉加以乾燥後，進行減壓濃縮。將殘渣溶解於甲苯(10 mL)中，於0℃下滴加DIBAL之己烷溶液(1.0 M，20 mL)，將反應液於0℃下攪拌2小時。於反應液中緩緩添加水(1.0 mL)、氫氧化鈉水溶液(1.0 M，1.0 mL)。過濾除去所產生之析出物，以乙酸乙酯(10 mL×5)進行清洗後，對合而為一之濾液進行減壓濃縮。於殘渣中添加水(20 mL)，以乙酸乙酯(30 mL)進行萃取。利用飽和食鹽水(15 mL)清洗有機層，以無水硫酸鈉加以乾燥後，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(40%乙酸乙酯/己烷)對殘渣進行純化。將所得之化合物溶解於二氯甲烷(20 mL)中，於室溫下添加二氧化錳(8.6 g)，於45℃下加熱回流6小時。將反應液放置冷卻後，過濾除去不溶物，利用氯仿(20 mL×4)進行清洗後，對合而為一之濾液進行減壓濃縮。將殘渣溶解於THF(2.0 mL)中，於0℃下滴加溴化4-氟苯基鎂之THF溶液(1.0 M，12 mL)，於室溫下攪拌2小時。於0℃下，於反應液中添加飽和氯化銨水溶液(10 mL)，以乙酸乙酯(15 mL×2)進行萃取。利用飽和食鹽水(20 mL)清洗有機層，以無水硫酸鈉加以乾燥後，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(30%乙酸乙酯/己烷)對殘渣進行純化。將所得之化合物溶解於氯仿(10 mL)中，添加疊氮化鈉(1.9 g)。於0℃下，於反應液中滴加三氟乙酸(3.6 mL)後，於室溫下攪拌1小時。於反應液中添加水(10 mL)，以氯仿(10 mL)進行萃取。利用飽和碳酸氫鈉水溶液(10 mL)清洗有機層，以無水硫酸鈉加以乾燥後，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(20%乙酸乙酯/己烷)對殘渣進行純化。將所得之化合物溶解於甲醇(30 mL)中，添加10%鈀-碳(420 mg)，於氫氣環境下，將反應液以室溫攪拌2小時。使用矽藻土過濾除去不溶物，利用甲醇(80 mL)進行清洗後，對合而為一之濾液進行減壓濃縮，藉此以粗產物獲得標記化合物(2.08 g)。
參考例16 2-(3-(環丙甲氧基)-4-氟苯基)丙烷-2-胺
將4-氟-3-羥基苯甲酸(660 mg)溶解於DMF(5.0 mL)中，添加(氯甲基)環丙烷(800 μL)、碳酸鉀(1.3 g)、碘化鉀(71 mg)，於90℃下攪拌6小時。將反應液放置冷卻後，添加水(10 mL)，以甲苯(10 mL)進行萃取。利用飽和食鹽水(10 mL)清洗有機層，以無水硫酸鈉加以乾燥後，進行減壓濃縮。將殘渣溶解於THF(1.0 mL)中，於0℃下滴加溴化甲基鎂之THF溶液(1.0 M，12 mL)，於85℃下加熱回流2小時。於0℃下，於反應液中添加飽和氯化銨水溶液(10 mL)，以乙酸乙酯(10 mL×2)進行萃取。利用飽和食鹽水(10 mL)清洗有機層，以無水硫酸鈉加以乾燥後，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(20%乙酸乙酯/己烷)對殘渣進行純化。將所得之化合物溶解於氯仿(6.0 mL)中，添加疊氮化鈉(830 mg)。於0℃下，於反應液中滴加三氟乙酸(1.3 mL)後，於室溫下攪拌1小時。於反應液中添加水(5.0 mL)，以氯仿(10 mL)進行萃取。利用飽和碳酸氫鈉水溶液(10 mL)清洗有機層，以無水硫酸鈉加以乾燥後，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(20%乙酸乙酯/己烷)對殘渣進行純化。將所得之化合物溶解於甲醇(10 mL)中，添加10%鈀-碳(250 mg)，於氫氣環境下，將反應液以室溫攪拌2小時。使用矽藻土過濾除去不溶物，利用甲醇(80 mL)進行清洗後，對合而為一之濾液進行減壓濃縮，藉此以粗產物獲得標記化合物(610 mg)。
參考例17 1-(3-(環丙甲氧基)-4-氟苯基)乙胺
將4-氟-3-羥基苯甲酸(558 mg)溶解於DMF(5.0 mL)中，添加(氯甲基)環丙烷(666 μL)、碳酸鉀(990 mg)、碘化鉀(60 mg)，於90℃下攪拌6小時。將反應液放置冷卻後，添加水(10 mL)，以甲苯(10 mL)進行萃取。利用飽和食鹽水(10 mL)清洗有機層，以無水硫酸鈉加以乾燥後，進行減壓濃縮。將殘渣溶解於甲苯(4.0 mL)中後，於0℃下滴加DIBAL之己烷溶液(1.0 M，7.6 mL)，將反應液於0℃下攪拌2小時。於反應液中，緩緩添加水(1.0 mL)、氫氧化鈉水溶液(1.0 M，1.0 mL)。過濾除去所產生之析出物，利用乙酸乙酯(10 mL×5)進行清洗後，對合而為一之濾液進行減壓濃縮。於殘渣中添加水(10 mL)，以乙酸乙酯(15 mL)進行萃取。利用飽和食鹽水(10 mL)清洗有機層，以無水硫酸鈉加以乾燥後，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(40%乙酸乙酯/己烷)對殘渣進行純化。將殘渣溶解於二氯甲烷(10 mL)中，並於室溫下添加二氧化錳(5.0 g)，於45℃下加熱回流6小時。將反應液放置冷卻後，過濾除去不溶物，利用氯仿(15 mL×4)進行清洗後，對合而為一之濾液進行濃縮。將殘渣溶解於THF(3.0 mL)中，於0℃下滴加溴化甲基鎂之THF溶液(1.0 M，1.4 mL)，於室溫下攪拌2小時。於0℃下，於反應液中添加飽和氯化銨水溶液(3.0 mL)，以乙酸乙酯(10 mL×2)進行萃取。利用飽和食鹽水(10 mL)清洗有機層，以無水硫酸鈉加以乾燥後，進行減壓濃縮。將所得之化合物溶解於THF(5.0 mL)中，於室溫下滴加疊氮磷酸二苯酯(650 μL)、DBU(494 μL)，攪拌1小時。於反應液中添加飽和食鹽水(10 mL)，以乙酸乙酯(15 mL×2)進行萃取。利用飽和食鹽水(10 mL)清洗有機層，以無水硫酸鈉加以乾燥後，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(20%乙酸乙酯/己烷)對殘渣進行純化。將所得之化合物溶解於甲醇(5.5 mL)中，添加10%鈀-碳(100 mg)，於氫氣環境下，將反應液以室溫攪拌2小時。使用矽藻土過濾除去不溶物，利用甲醇(50 mL)進行清洗後，對合而為一之濾液進行減壓濃縮，藉此以粗產物獲得標記化合物(412 mg)。
參考例18~87
以下之表中所示之胺係依照參考例1~9、11、12、15~17中之任一方法而合成。
參考例88 N-(3-(環丙甲氧基)苄基)-3-(甲氧基甲氧基)丙烷-1-磺醯胺之合成
將藉由參考例1所得之(3-(環丙甲氧基)苯基)甲胺(10.0 g)溶解於二氯甲烷(50 mL)中，於0℃下添加三乙胺(11.9 g)、3-氯丙烷磺醯氯(10.6 g)，於室溫下攪拌12小時。於反應液中添加水(100 mL)，以氯仿(50 mL)進行萃取。利用稀鹽酸(1.0 M，100 mL)、飽和食鹽水(100 ml)清洗有機層，以無水硫酸鈉加以乾燥後，進行減壓濃縮。將殘渣溶解於DMF(100 mL)中，添加乙酸鈉(10.2 g)、碘化鈉(18.6 g)，於80℃下攪拌8小時。將反應液放置冷卻後，添加水(100 mL)，以乙酸乙酯(80 mL×2)進行萃取。利用飽和食鹽水(100 mL)清洗有機層，以無水硫酸鈉加以乾燥後，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(5%乙酸乙酯/己烷)對殘渣進行純化。將所得之化合物溶解於5~10%鹽酸/甲醇溶液(100 mL)中，於80℃下加熱回流1小時。將反應液放置冷卻後，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(66%乙酸乙酯/己烷)對殘渣進行純化。將所得之化合物溶解於二氯甲烷(80 mL)中，添加N,N-二異丙基乙胺(14.1 mL)、氯甲基甲醚(4.1 mL)，於室溫下攪拌1小時。於反應液中添加飽和氯化銨水溶液(50 mL)，以氯仿(50 mL)進行萃取。利用飽和食鹽水(30 mL)清洗有機層，以無水硫酸鈉加以乾燥後，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(25%乙酸乙酯/己烷)對殘渣進行純化，藉此獲得標記化合物(11.5 g)。
參考例89 (S)-N-(2-(3-(環戊氧基)-4-氟苯基)-2-(三甲基矽烷氧基)丁基)-3-(甲氧基甲氧基)丙烷-1-磺醯胺之合成
將藉由參考例14所得之(S)-2-(3-(環戊氧基)-4-氟苯基)-2-(三甲基矽烷氧基)丁烷-1-胺(983 mg)溶解於二氯甲烷(5.0 mL)中，於0℃下添加三乙胺(560 μL)、3-氯丙烷磺醯氯(380 μL)，於室溫下攪拌1.5小時。於反應液中添加水(10 mL)，以氯仿(20 mL)進行萃取。利用稀鹽酸(1.0 M，10 mL)、飽和食鹽水(10 mL)清洗有機層，以無水硫酸鈉加以乾燥後，進行減壓濃縮。將殘渣溶解於DMF(7.0 mL)中，添加乙酸鈉(385 mg)、碘化鈉(703 mg)，於80℃下攪拌8小時。將反應液放置冷卻後，於反應液中添加水(10 mL)，以乙酸乙酯(20 mL×2)進行萃取。利用飽和食鹽水(100 mL)清洗有機層，以無水硫酸鈉加以乾燥後，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(20%乙酸乙酯/己烷)對殘渣進行純化。將所得之化合物溶解於甲胺之甲醇溶液(40%，4.0 mL)中，於室溫下攪拌1小時。對反應液進行減壓濃縮後，利用矽膠管柱層析法(40%乙酸乙酯/己烷)進行純化。將所得之化合物溶解於二氯甲烷(5.0 mL)中，添加N,N-二異丙基乙胺(430 μL)、氯甲基甲醚(110 μL)，於室溫下攪拌1小時。於反應液中添加飽和氯化銨水溶液(10 ml)，以氯仿(20 mL)進行萃取。利用飽和食鹽水(10 mL)清洗有機層，以無水硫酸鈉加以乾燥後，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(20%乙酸乙酯/己烷)對殘渣進行純化，藉此獲得標記化合物(238 mg)。
參考例90 (R)-3-(甲氧基甲氧基)-N-(1-(3-(2-甲基-2-(三甲基矽烷氧基)丙氧基)苯基)乙基)丙烷-1-磺醯胺之合成
將藉由參考例13所得之(R)-1-(3-(1-胺基乙氧基)苯氧基)-2-甲基丙烷-2-醇(348 mg)溶解於二氯甲烷(5.0 mL)中，於0℃下添加三乙胺(665 μL)、3-氯丙烷磺醯氯(231 μL)，於室溫下攪拌2小時。於反應液中添加水(10 mL)，以氯仿(20 mL)進行萃取。利用稀鹽酸(1.0 M，10 mL)、飽和食鹽水(10 mL)清洗有機層，以無水硫酸鈉加以乾燥後，進行減壓濃縮。將殘渣溶解於二氯甲烷溶液(3.0 mL)中，添加2,6-二甲基吡啶(280 μL)、TMSOTf(275 μL)，於室溫下攪拌1小時。對反應液進行減壓濃縮後，利用矽膠管柱層析法(20%乙酸乙酯/己烷)對殘渣進行純化。將所得之化合物溶解於DMF(5.0 mL)中，添加乙酸鈉(195 mg)、碘化鈉(354 mg)，於80℃下攪拌8小時。將反應液放置冷卻後，添加水(10 mL)，以乙酸乙酯(20 mL×2)進行萃取。利用飽和食鹽水(10 mL)清洗有機層，以無水硫酸鈉加以乾燥後，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(25%乙酸乙酯/己烷)對殘渣進行純化。將所得之化合物溶解於甲胺之甲醇溶液(40%，10 mL)中，於室溫下攪拌1小時。對反應液進行減壓濃縮後，利用矽膠管柱層析法(40%乙酸乙酯/己烷)進行純化。將所得之化合物溶解於二氯甲烷(2.5 mL)中，添加N,N-二異丙基乙胺(270 μL)、氯甲基甲醚(82 μL)，於室溫下攪拌1.5小時。於反應液中添加飽和氯化銨水溶液(5.0 mL)，以氯仿(10 mL)進行萃取。利用飽和食鹽水(5.0 mL)清洗有機層，以無水硫酸鈉加以乾燥後，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(20%乙酸乙酯/己烷)對殘渣進行純化，藉此獲得標記化合物(146 mg)。
以下之表中所示之化合物係使用參考例2~12、15~48、50~87中所得之任一種胺或通常公知之胺，依照參考例88之方法而合成。
再者，於上述表中，參考例165中所使用之胺係藉由文獻(J.Med.Chem.,44,3937-3945(2001))中記載之方法而合成。同樣地，參考例168中所使用之胺係藉由文獻(SynthesiS,24-26(1978))中記載之方法而合成。
參考例182 5-(氯甲基)-N-(1,2-二苯基乙基)噻吩-2-磺醯胺之合成
於0℃下，將2-(氯甲基)噻吩(724 mg)之氯仿溶液(30 mL)添加於氯磺酸(907 μL)、五氯化磷(1.14 g)之混合物中，於室溫下攪拌30分鐘。於反應液中添加冰(20.0 g)，以氯仿(20 mL×3)進行萃取。利用飽和食鹽水(30 mL)清洗有機層，以無水硫酸鈉加以乾燥後，進行減壓濃縮。將殘渣溶解於二氯甲烷(12 mL)中，於0℃下添加三乙胺(880 μL)、1,2-二苯基乙胺(812 μL)，於室溫下攪拌2小時。於反應液中添加水(10 mL)，以氯仿(50 mL)進行萃取。利用稀鹽酸(1.0 M，10 mL)、飽和食鹽水(10 mL)清洗有機層，以無水硫酸鈉加以乾燥後，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(50%乙酸乙酯/己烷)對殘渣進行純化，藉此獲得標記化合物(204 mg)。
參考例183 N-二苯甲基-4-(溴甲基)苯磺醯胺之合成
將二苯甲胺(640 μL)溶解於二氯甲烷(5.0 mL)中，於0℃下添加三乙胺(645 μL)、4-(溴甲基)苯磺醯氯(1.0 g)，於室溫下攪拌2小時。於反應液中添加水(10 mL)，以氯仿(30 mL)進行萃取。利用飽和食鹽水(15 mL)清洗有機層，以無水硫酸鈉加以乾燥後，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(40%乙酸乙酯/己烷)對殘渣進行純化，藉此獲得標記化合物(753 mg)。
參考例184 (R)-4-(溴甲基)-N-(1-(3-(環丙甲氧基)-4-氟苯基)丙基)苯磺醯胺之合成
依照參考例183之方法，由藉由參考例24所得之(R)-1-(3-(環丙甲氧基)-4-氟苯基)丙烷-1-胺鹽酸鹽(171 mg)與4-(溴甲基)苯磺醯氯(204 mg)獲得標記化合物(216 mg)。參考例185(R)-N-(1-(3-(環丙甲氧基)-4-氟苯基)乙基)-3-羥基-N-(甲氧基甲基)丙烷-1-磺醯胺之合成
將藉由參考例6所得之(R)-1-(3-(環丙甲氧基)-4-氟苯基)乙胺鹽酸鹽(1.20 g)溶解於二氯甲烷(7.5 mL)中，於0℃下添加三乙胺(1.6 mL)、3-氯丙烷磺醯氯(550 μL)，於室溫下攪拌2小時。於反應液中添加水(10 mL)，以氯仿(30 mL)進行萃取。利用飽和食鹽水(15 mL)清洗有機層，以無水硫酸鈉加以乾燥後，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(40%乙酸乙酯/己烷)對殘渣進行純化。將所得之化合物溶解於二氯甲烷(7.0 mL)中，添加N,N-二異丙基乙胺(5.0 mL)、氯甲基甲醚(1.5 mL)，於40℃下攪拌6小時。於反應液中添加飽和氯化銨水溶液(10 mL)，以氯仿(20 mL)進行萃取。利用飽和食鹽水(10 mL)清洗有機層，以無水硫酸鈉加以乾燥後，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(20%乙酸乙酯/己烷)對殘渣進行純化。將所得之化合物溶解於DMF(8.0 mL)中，添加乙酸鈉(887 mg)、碘化鈉(1.62 g)，於80℃下攪拌8小時。將反應液放置冷卻後，添加水(20 mL)，以乙酸乙酯(20 mL×2)進行萃取。利用飽和食鹽水(20 mL)清洗有機層，以無水硫酸鈉加以乾燥後，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(50%乙酸乙酯/己烷)對殘渣進行純化。將所得之化合物溶解於甲胺之甲醇溶液(40%，7.0 mL)中，於室溫下攪拌1小時。對反應液進行減壓濃縮後，利用矽膠管柱層析法(66%乙酸乙酯/己烷)進行純化，藉此獲得標記化合物(932 mg)。
參考例186 (R,E)-N-(1-(3-(環丙甲氧基)-4-氟苯基)乙基)-5-羥基-N-(甲氧基甲基)戊-3-烯-1-磺醯胺之合成
將藉由參考例185所得之(R)-N-(1-(3-(環丙甲氧基)-4-氟苯基)乙基)-3-羥基-N-(甲氧基甲基)丙烷-1-磺醯胺(844 mg)溶解於二氯甲烷(10 mL)中，添加Dess-Martin試劑(1.4 g)，於室溫下攪拌1.5小時。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液(20 mL)及飽和硫代硫酸鈉水溶液(20 mL)，以乙酸乙酯(30 mL×2)對水層進行萃取。利用飽和食鹽水(15 mL)清洗有機層，以無水硫酸鈉加以乾燥後，進行減壓濃縮。利用甲苯(15 mL×2)使殘渣共沸後，將其溶解於THF(2.5 mL)中。
於0℃下，於氫化鈉(55%，150 mg)之THF懸浮液(5.0 mL)中添加膦醯基乙酸三乙酯(695 μL)，於室溫下攪拌15分鐘。於0℃下，於反應液中添加利用甲苯而共沸之殘渣之THF溶液，於70℃下加熱回流1小時。將反應液放置冷卻，添加飽和氯化銨水溶液(10 mL)，以乙酸乙酯(20 mL×2)進行萃取。利用飽和食鹽水(10 mL)清洗有機層，以無水硫酸鈉加以乾燥後，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(33%乙酸乙酯/己烷)對殘渣進行純化。將所得之化合物溶解於THF(8.0 mL)中，於-78℃下添加DIBAL之THF溶液(1.0 M，4.0 mL)，於-78℃下攪拌1小時。於反應液中添加水(10 mL)，以乙酸乙酯(20 mL×3)進行萃取。利用飽和食鹽水(10 mL)清洗有機層，以無水硫酸鈉加以乾燥後，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(50%乙酸乙酯/己烷)對殘渣進行純化，藉此獲得標記化合物(330 mg)。
參考例187 (R)-N-(1-(3-(環丙甲氧基)-4-氟苯基)乙基)-5-羥基-N-(甲氧基甲基)戊烷-1-磺醯胺之合成
將藉由參考例186所得之(R,E)-N-(1-(3-(環丙甲氧基)-4-氟苯基)乙基)-5-羥基-N-(甲氧基甲基)戊-3-烯-1-磺醯胺(296 mg)溶解於乙酸乙酯(5.0 mL)中，添加10%鈀-碳(170 mg)，於氫氣環境下，將反應液以室溫攪拌2小時。使用矽藻土過濾除去不溶物，利用乙酸乙酯(100 mL)進行清洗後，對合而為一之濾液進行減壓濃縮，藉此以粗產物獲得標記化合物(208 mg)。
參考例188 (S)-2-(3-(環戊氧基)-4-氟苯基)-2-(三甲基矽烷氧基)丁基(3-羥基丙基磺醯基)胺基甲酸第三丁酯之合成
將藉由參考例14所得之(S)-2-(3-(環戊氧基)-4-氟苯基)-2-(三甲基矽烷氧基)丁烷-1-胺(983 mg)溶解於二氯甲烷(5.0 mL)中，於0℃下添加三乙胺(560 μL)、3-氯丙烷磺醯氯(380 μL)，於室溫下攪拌1.5小時。於反應液中添加水(10 mL)，以氯仿(20 mL)進行萃取。利用稀鹽酸(1.0 M，10 mL)、飽和食鹽水(10 mL)清洗有機層，以無水硫酸鈉加以乾燥後，進行減壓濃縮。將殘渣溶解於DMF(7.0 mL)中，添加乙酸鈉(385 mg)、碘化鈉(703 mg)，於80℃下攪拌8小時。將反應液放置冷卻後，添加水(10 mL)，以乙酸乙酯(20 mL×2)進行萃取。利用飽和食鹽水(15 mL)清洗有機層，以無水硫酸鈉加以乾燥後，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(50%乙酸乙酯/己烷)對殘渣進行純化。將所得之化合物溶解於二氯甲烷(5.0 mL)中，並於室溫下添加N,N-二甲基胺基-4-吡啶(以下稱為DMAP，21 mg)，二碳酸-二-第三丁酯(以下稱為Boc2 O，367 mg)，攪拌3小時。減壓濃縮反應液，利用矽膠管柱層析法(25%乙酸乙酯/己烷)對殘渣進行純化。將所得之化合物溶解於甲胺之甲醇溶液(40%，5.0 mL)中，於室溫下攪拌1小時。對反應液進行減壓濃縮後，利用矽膠管柱層析法(50%乙酸乙酯/己烷)對殘渣進行純化，藉此獲得標記化合物(309 mg)。
參考例189~214
以下之表中所示之化合物係使用參考例1、3、8、24、25、29、37、49、62、75、76、78、79、82~85之胺或可容易地獲得之胺，依照參考例185~188中之任一方法而合成。
參考例215 4-(胺基甲基)-N-(3-(環丙甲氧基)苄基)哌啶-1-磺醯胺之合成
將藉由參考例1所得之(3-(環丙甲氧基)苯基)甲胺(817 mg)溶解於二氯甲烷(4.0 mL)中，於0℃下緩緩添加氯磺酸(100 μL)，於0℃下攪拌30分鐘，於室溫下攪拌1小時。對反應液進行減壓濃縮後，利用甲苯(5.0 mL×3)使殘渣共沸，並將其溶解於甲苯(4.0 mL)中。添加五氯化磷(312 mg)，於70℃下攪拌1.5小時。過濾除去不溶物，利用甲苯(5.0 mL×3)進行清洗後，對合而為一之濾液進行減壓濃縮。將殘渣溶解於THF(2.0 mL)中，並添加至利用文獻(J.Org.Chem.,71,9045-9050(2006))中記載之方法所得之4-((第三丁基二甲基矽烷氧基)甲基)哌啶(344 mg)及三乙胺(280 μL)之THF(8.0 mL)溶液中，於室溫下攪拌20小時。於反應液中添加水(5.0 mL)，以乙酸乙酯(15 mL)進行萃取。利用飽和食鹽水(5.0 mL)清洗有機層，以無水硫酸鈉加以乾燥後，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(10%乙酸乙酯/己烷)對殘渣進行純化。將所得之黃色固體(212 mg)溶解於THF(2.0 mL)中，添加四丁基氟化銨(以下稱為TBAF)之THF溶液(1.0 M，700 μL)中，於室溫下攪拌30分鐘，於50℃下攪拌1小時。對反應液進行減壓濃縮後，利用矽膠管柱層析法(60%乙酸乙酯/己烷)對殘渣進行純化。將所得之淡黃色油狀物質(122 mg)溶解於二氯甲烷(1.0 mL)中，添加三乙胺(58 μL)、甲磺醯氯(29 μL)，於室溫下攪拌30分鐘。於反應液中添加水(5.0 mL)，以乙酸乙酯(5.0 mL)進行萃取。利用飽和食鹽水(3.0 mL)清洗有機層，以無水硫酸鈉加以乾燥後，進行減壓濃縮。將殘渣溶解於DMF(2.0 mL)中，添加疊氮化鈉(67 mg)，於50℃下攪拌14小時。於反應液中添加水(5.0 mL)，以乙酸乙酯(10 mL)進行萃取。利用水(5.0 mL)、飽和食鹽水(3.0 mL)清洗有機層，以無水硫酸鈉加以乾燥後，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(20%乙酸乙酯/己烷)對殘渣進行純化。將所得之無色油狀物質(106 mg)溶解於THF(2.5 mL)中，添加水(500 μL)、聚合物結合型三苯基膦(2.3 mmol/g，365 mg)，於室溫下攪拌30分鐘，於50℃下攪拌1小時。過濾除去樹脂，利用THF(5.0 mL×4)進行清洗後，對合而為一之濾液進行濃縮。利用乙醇(3.0 mL×3)及甲苯(3.0 mL×3)使殘渣共沸，藉此以粗產物獲得標記化合物(101 mg)。
參考例216 4-(胺基甲基)-N-苄基哌啶-1-磺醯胺之合成
依照參考例215之方法，由可容易地獲得之苄胺獲得標記化合物。
參考例217 (R)-1-(3-溴丙基磺醯基)-2-((第三丁基二甲基矽烷氧基)二苯基甲基)吡咯啶之合成
將(R)-二苯基(吡咯啶-2-基)甲醇(945 mg)與三乙胺(543 μL)溶解於二乙醚(40 mL)中，於0℃下添加3-氯丙烷磺醯氯(454 μL)，於室溫下攪拌3小時。於反應液中添加水(20 mL)，以乙酸乙酯(30 mL)進行萃取。利用飽和食鹽水(20 mL)清洗有機層，以無水硫酸鎂加以乾燥後，進行減壓濃縮。將殘渣溶解於二氯甲烷(30 mL)中，添加2,6-二甲基吡啶(1.05 mL)、三氟甲磺酸第三丁基二甲基矽烷酯(1.72 mL)，於55℃下加熱回流10小時。將反應液放置冷卻後，添加飽和氯化銨水溶液(20 mL)，進行分液。利用水(20 mL)、飽和食鹽水(20 mL)清洗有機層，以無水硫酸鎂加以乾燥後，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(17%乙酸乙酯/己烷)對殘渣進行純化。將所得之化合物溶解於3-戊酮(50 mL)中，添加溴化鋰(1.89 g)中，於120℃下加熱回流3小時。將反應液放置冷卻後，添加水(20 mL)，以乙酸乙酯(20 mL)進行萃取。利用無水硫酸鎂乾燥有機層後，進行減壓濃縮。再次於相同條件下使所得之殘渣與溴化鋰進行上述反應，利用甲苯(5.0 mL×3)使所得之殘渣共沸，藉此以淡黃色油狀物質獲得標記化合物(1.2 g)。
參考例218 (R)-1-(3-溴丙基磺醯基)-2-((第三丁基二甲基矽烷氧基)雙(4-氟苯基)甲基)吡咯啶之合成
依照參考例217之方法，由依照文獻(Tetrahedron Asymmetry,14(1),95-100(2003))中記載之方法所得之(R)-雙(4-氟苯基)(吡咯啶-2-基)甲醇(1.0 g)，以淡黃色油狀物質獲得標記化合物(930 mg)。
參考例219 (R)-1-(3-溴丙基磺醯基)-2-((第三丁基二甲基矽烷氧基)雙(3-氟苯基)甲基)吡咯啶之合成
依照參考例217之方法，由依照文獻(Tetrahedron Asymmetry,14(1),95-100(2003))中記載之方法所得之(R)-雙(3-氟苯基)(吡咯啶-2-基)甲醇(1.0 g)，以淡黃色油狀物質獲得標記化合物(910 mg)。
參考例220 N-甲基-1-(1-苯基環丙基)甲胺之合成
將1-苯基環丙烷甲酸(2.95 g)溶解於DMF(120 mL)中，添加EDC-HCl(5.2 g)、HOBt(3.2 g)、甲胺之甲醇溶液(40%，1.94 mL)，於室溫下攪拌5小時。減壓濃縮反應液，利用矽膠管柱層析法(50%乙酸乙酯/己烷)對殘渣進行純化。將所得之醯胺體(2.9 g)中之一部分(1.1 g)溶解於THF(60 mL)中，於0℃下滴加LAH之THF溶液(2.4 M，7.9 mL)，於80℃下加熱回流12小時。於0℃下，於反應液中緩緩滴加水(4.0 mL)。過濾除去所產生之析出物，利用THF(60 mL)進行清洗後，對合而為一之濾液進行減壓濃縮，藉此以無色油狀物質獲得標記化合物(1.0 g)。
參考例221 3-溴-N-甲基-N-((1-苯基環丙基)甲基)丙烷-1-磺醯胺之合成
將藉由參考例220所得之N-甲基-1-(1-苯基環丙基)甲胺(1.0 g)溶解於二乙醚(40 mL)中，於0℃下添加三乙胺(887 μL)、3-氯丙烷磺醯氯(703 μL)，於室溫下攪拌3小時。於反應液中添加水(10 mL)，進行分液，利用無水硫酸鎂乾燥有機層後，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(33%乙酸乙酯/己烷)對殘渣進行純化。將所得之化合物溶解於3-戊酮(100 mL)中。添加溴化鋰(4.27 g)，於120℃下加熱回流3小時。將反應液放置冷卻後，添加水(50 mL)，以乙酸乙酯(50 mL)進行萃取。利用無水硫酸鎂乾燥有機層後，進行減壓濃縮。再次於相同條件下使所得之殘渣與溴化鋰進行上述反應，利用甲苯(20 mL×3)使所得之殘渣共沸，藉此以無色油狀物質獲得標記化合物(1.69 g)。
參考例222 2-(3-(環丙甲氧基)苯基)-N-甲基乙胺之合成
將3-(2-羥基乙基)苯酚(2.5 g)溶解於DMF(18 mL)中，添加碳酸鉀(5.0 g)、碘化鈉(271 mg)、(氯甲基)環丙烷(1.75 mL)，於80℃下攪拌5小時。將反應液放置冷卻後，添加水(40 mL)，以乙酸乙酯(40 mL)進行萃取。利用無水硫酸鎂乾燥有機層後，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(17%乙酸乙酯/己烷)對殘渣進行純化。將所得之單醇體(2.6 g)中之一部分(500 mg)溶解於二氯甲烷(10 mL)中，添加三乙胺(540 μL)、甲磺醯氯(242 μL)，於室溫下攪拌30分鐘。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液(10 mL)，進行分液。利用水(10 mL)、飽和食鹽水(10 mL)清洗有機層，以無水硫酸鎂加以乾燥後，進行減壓濃縮。將殘渣溶解於THF(6.0 mL)中，添加甲胺之水溶液(40%，6.0 mL)，於玻璃封管中、60℃下攪拌4小時。將反應液放置冷卻後，進行減壓濃縮。於殘渣中添加氫氧化鈉水溶液(1.0 M,10 mL)，以二乙醚(20 mL)進行萃取。以稀鹽酸(1.0M,20 mL)對有機層進行萃取，利用氫氧化鈉水溶液(4.0 M,20mL)使水層呈鹼性後，以二乙醚(20 mL)進行萃取。利用碳酸鉀乾燥有機層，進行減壓濃縮，藉此以無色油狀物質獲得標記化合物(310 mg)。
參考例223 3-溴-N-(3-環丙甲氧基)苯乙基)-N-甲基丙烷-1-磺醯胺之合成
將藉由參考例222所得之2-(3-(環丙甲氧基)苯基)-N-甲基乙胺(140 mg)溶解於二乙醚(3.0 mL)中，於0℃下添加三乙胺(170 μL)、3-氯丙烷磺醯氯(108 μL)，於室溫下攪拌3小時。於反應液中添加水(10 mL)，進行分液，利用無水硫酸鎂乾燥有機層，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(33%乙酸乙酯/己烷)對殘渣進行純化。將所得之化合物溶解於3-戊酮(13 mL)中，添加溴化鋰(560 mg)，於120℃下加熱回流3小時。將反應液放置冷卻後，添加水(10 mL)，以乙酸乙酯(10 mL)進行萃取。利用無水硫酸鎂乾燥有機層後，進行減壓濃縮。再次於相同條件下使所得之殘渣與溴化鋰進行反應，利用甲苯(10 mL×3)使所得之殘渣共沸，藉此以無色油狀物質獲得標記化合物(249 mg)。
參考例224 4-(甲氧基甲氧基)-2-甲基丁烷-2-基胺基甲酸苄酯之合成
將藉由文獻(J.Med.Chem.,34,633-642(1991))中記載之方法所得之3-胺基-3-甲基丁酸乙酯(480 mg)溶解於THF(3.0 mL)中，並於室溫下緩緩添加至LAH之THF溶液(2.4 M，2.1 mL)中，於45℃下攪拌16小時。將反應液放置冷卻後，於0℃下滴加水(1.5 mL)。過濾除去所產生之析出物，利用甲醇(20 mL)、THF(20 mL)進行清洗後，對合而為一之濾液進行減壓濃縮。將所得之殘渣溶解於甲醇(10 mL)中，添加焦碳酸二苄酯(1.2 mL)，於室溫下攪拌14小時。對反應液進行減壓濃縮後，利用矽膠管柱層析法(40%乙酸乙酯/己烷)對殘渣進行純化。將所得之無色油狀物質(486 mg)溶解於二氯甲烷(4.0 mL)中，添加N,N-二異丙基乙胺(3.5 mL)、氯甲基甲醚(789 μL)，於室溫下攪拌14小時。於反應液中添加飽和氯化銨水溶液(10 mL)，以乙酸乙酯(15 mL)進行萃取。利用飽和氯化銨水溶液(10 mL×3)、飽和食鹽水(10 mL)清洗有機層，以無水硫酸鈉加以乾燥後，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(20%乙酸乙酯/己烷)對殘渣進行純化，藉此以無色油狀物質獲得標記化合物(529 mg)。再者，將苄氧基羰基表記為Cbz。
參考例225 5-(甲氧基甲氧基)-2-甲基戊烷-2-基胺基甲酸苄酯之合成
依照參考例224之方法，由利用文獻(J.Am.Chem.Soc.,77,1079-1083(1955))中記載之方法所得之4-羥基-1,1-二甲基丁基胺(527 mg)，以淡黃色油狀物質獲得標記化合物(1.24 g)。
參考例226
5-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)-2-甲基戊烷-2-基胺基甲酸苄酯之合成
[化54]
將藉由參考例225所得之5-(甲氧基甲氧基)-2-甲基戊烷-2-基胺基甲酸苄酯(369 mg)溶解於二氯甲烷(1.0 mL)中，於0℃下緩緩添加三氯化硼(以下稱為BCl3 )之二氯甲烷溶液(1.0 M，330 μL)，於室溫下攪拌2小時。對反應液進行減壓濃縮後，將殘渣溶解於1,2-二氯乙烷(以下稱為DCE)中，添加利用文獻(Nucleosides & Nucleotides,4,565-585(1985))中記載之方法所得之2,4-雙(三甲基矽烷氧基)嘧啶(256 mg)、碘(10 mg)，於93℃下加熱回流1.5小時。將反應液放置冷卻後，添加飽和亞硫酸氫鈉水溶液(10 mL)，以乙酸乙酯(30 mL)進行萃取。利用飽和食鹽水清洗有機層，以無水硫酸鈉加以乾燥後，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(5%甲醇/氯仿)及C18 逆相管柱層析法(50%甲醇/水)對殘渣進行純化，藉此以無色橡膠狀物質獲得標記化合物(206 mg)。
參考例227 N-(4-(甲氧基甲氧基)-2-甲基丁烷-2-基)苯磺醯胺之合成
將藉由參考例224所得之4-(甲氧基甲氧基)-2-甲基丁烷-2-基胺基甲酸苄酯(525 mg)溶解於甲醇(10 mL)中，添加5%鈀-碳(400 mg)，於氫氣環境下，將反應液以室溫攪拌1小時。使用矽藻土過濾除去不溶物，利用甲醇(30 mL)進行清洗後，對合而為一之濾液進行濃縮。將殘渣溶解於二氯甲烷(5.0 mL)中，添加三乙胺(520 μL)、苯磺醯氯(360 μL)，於室溫下攪拌15小時。於反應液中添加水(10 mL)，以乙酸乙酯(10 mL)進行萃取。利用飽和食鹽水(10 mL)清洗有機層，以無水硫酸鈉加以乾燥後，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(30%乙酸乙酯/己烷)對殘渣進行純化，藉此以無色油狀物質獲得標記化合物(285 mg)。
參考例228 N-(5-(甲氧基甲氧基)-2-甲基戊烷-2-基)苯磺醯胺之合成
依照參考例227之方法，由藉由參考例225所得之5-(甲氧基甲氧基)-2-甲基戊烷-2-基胺基甲酸苄酯(369 mg)，以無色油狀物質獲得標記化合物(197 mg)。
參考例229 3-(環丙甲氧基)-N-(5-(甲氧基甲氧基)-2-甲基戊烷-2-基)苯磺醯胺之合成
將藉由參考例225所得之5-(甲氧基甲氧基)-2-甲基戊烷-2-基胺基甲酸苄酯(242 mg)溶解於甲醇(5.0 mL)中，添加10%鈀-碳(250 mg)，於氫氣環境下，將反應液以室溫攪拌1小時。使用矽藻土過濾除去不溶物，利用甲醇(20 mL)進行清洗後，對合而為一之濾液進行濃縮。將殘渣溶解於二氯甲烷(3.0 mL)中，添加三乙胺(170 μL)、利用文獻(J.Pesticide.Chem.,13,107-115(1988))中記載之方法所得之3-苯甲醯氧基苯磺醯氯(297 mg)，於室溫下攪拌2小時。於反應液中添加水(7.0 mL)，以乙酸乙酯(10 mL)進行萃取。利用飽和食鹽水(10 mL)清洗有機層，以無水硫酸鈉加以乾燥後，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(30%乙酸乙酯/己烷)對殘渣進行純化。將所得之無色油狀物質(165 mg)溶解於甲胺之甲醇溶液(40%，3.0 mL)中，於室溫下攪拌30分鐘。濃縮反應液後，將殘渣溶解於DMF(3.0 mL)中，添加碳酸鉀(102 mg)、碘化鉀(6.0 mg)、(氯甲基)環丙烷(34 μL)，於90℃下攪拌14小時。將反應液放置冷卻後，添加水(10 mL)，以乙酸乙酯(15 mL)進行萃取。利用水(10 mL)、飽和食鹽水(10 mL)清洗有機層，以無水硫酸鈉加以乾燥後，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(30%乙酸乙酯/己烷)對殘渣進行純化，藉此以無色油狀物質獲得標記化合物(124 mg)。
參考例230 3-(2,2-二氟乙氧基)-N-(5-(甲氧基甲氧基)-2-甲基戊烷-2-基)苯磺醯胺之合成
依照參考例229之方法，由藉由參考例225所得之5-(甲氧基甲氧基)-2-甲基戊烷-2-基胺基甲酸苄酯(628 mg)，以淡黃色橡膠狀物質獲得標記化合物(367 mg)。
參考例231 3-(環戊氧基)-N-(5-(甲氧基甲氧基)-2-甲基戊烷-2-基)苯磺醯胺之合成
依照參考例229之方法，由藉由參考例225所得之5-(甲氧基甲氧基)-2-甲基戊烷-2-基胺基甲酸苄酯(628 mg)，以淡黃色橡膠狀物質獲得標記化合物(379 mg)。
參考例232 (Z)-N-(5-(甲氧基甲氧基)-2-甲基戊烷-2-基)-3-(丙-1-烯基)苯磺醯胺之合成
將藉由參考例225所得之5-(甲氧基甲氧基)-2-甲基戊烷-2-基胺基甲酸苄酯(3.24 g)溶解於甲醇(25 mL)中，添加5%鈀-碳(600 mg)，於氫氣環境下，將反應液以室溫攪拌3小時。使用矽藻土過濾除去不溶物，利用甲醇(150 mL)進行清洗後，對合而為一之濾液進行濃縮。將殘渣溶解於二氯甲烷(30 mL)中，添加三乙胺(2.45 mL)、3-溴苯磺醯氯(2.06 mL)，於室溫下攪拌14小時。於反應液中添加水(100 mL)，以乙酸乙酯(100 mL)進行萃取。利用飽和食鹽水(100 mL)清洗有機層，以無水硫酸鈉加以乾燥後，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(25%乙酸乙酯/己烷)對殘渣進行純化。利用甲苯(10 mL×3)使所得之無色油狀物質(2.85 g)中之一部分(951 mg)共沸，然後溶解於THF(20 mL)中，並於-78℃下緩緩滴加正丁基鋰之己烷溶液(2.59 M，2.0 mL)，攪拌5分鐘。於-78℃下，於反應液中添加DMF(0.48 mL)，於-78℃下攪拌1小時。於反應液中添加乙酸(740 μL)，於室溫下攪拌20分鐘。於反應液中添加水(40 mL)，以乙酸乙酯(30 mL)進行萃取。利用飽和食鹽水(30 mL)清洗有機層，以無水硫酸鈉加以乾燥後，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(40%乙酸乙酯/己烷)對殘渣進行純化。
將乙基三苯基溴化鏻(501 mg)懸浮於THF(4.5 mL)中，於0℃下添加NaHMDS之THF溶液(1.0 M，1.35 mL)，於0℃下攪拌30分鐘。於-78℃下，於反應液中緩緩添加利用管柱層析純化所得之無色油狀物質(148 mg)之THF(1.0 mL)溶液，於室溫下攪拌1小時。於反應液中添加飽和氯化銨水溶液(10 mL)，以乙酸乙酯(20 mL)進行萃取。利用飽和食鹽水(10 mL)清洗有機層，以無水硫酸鈉加以乾燥後，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(20%乙酸乙酯/己烷)對殘渣進行純化，藉此以無色油狀物質獲得標記化合物(138 mg)。
參考例233 N-(4-(甲氧基甲氧基)丁基)苯磺醯胺之合成
將4-胺基丁醇(700 mg)溶解於THF(12.5 mL)中，添加氧化鎂(1.58 g)、水(3.2 mL)、苯磺醯氯(1.15 mL)，於室溫下攪拌2小時。過濾除去不溶物，以氯仿(50 mL)進行清洗後，對合而為一之濾液進行濃縮。於殘渣中添加水(20 mL)，以乙酸乙酯(20 mL)進行萃取。利用飽和食鹽水(20 mL)清洗有機層，以無水硫酸鈉加以乾燥後，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(100%乙酸乙酯)對殘渣進行純化。將所得之無色油狀物質(1.48 g)溶解於二氯甲烷(7.5 mL)中，添加N,N-二異丙基乙胺(3.43 mL)、氯甲基甲醚(1.0 mL)，於室溫下攪拌1.5小時。對反應液進行減壓濃縮後，利用矽膠管柱層析法(50%乙酸乙酯/己烷)對殘渣進行純化，藉此以無色油狀物質獲得標記化合物(1.36 g)。
參考例234 N-(1-(3-(甲氧基甲氧基)丙基)環丙基)苯磺醯胺之合成
依照參考例233之方法，由利用文獻(J.Heterocyclic,Chem.,25,1769-1772(1988))中記載之方法所得之1-胺基環丙烷丙醇鹽酸鹽(138 mg)，以無色油狀物質獲得標記化合物(178 mg)。
參考例235 (3-甲氧基-N-(1-(3-(甲氧基甲氧基)丙基)環丙基)苯磺醯胺之合成
依照參考例233之方法，由利用文獻(J.Heterocyclic.Chem.,25,1769-1772(1988))中記載之方法所得之1-胺基環丙烷丙醇鹽酸鹽(138 mg)與3-甲氧基苯磺醯氯(140 μL)，以無色油狀物質獲得標記化合物(192 mg)。
參考例236 3-(環丙甲氧基)-N-(4-(甲氧基甲氧基)丁基)苯磺醯胺之合成 [化64]
將依照參考例233之方法，由4-胺基丁醇(89 mg)與利用文獻(J.Pesticide.Chem.,13,107-115(1988))中記載之方法所得之3-苯甲醯氧基苯磺醯氯(300 mg)而得的無色油狀物質(285 mg)溶解於甲醇(5.0 mL)中，添加DBU(441 mg)，於室溫下攪拌45分鐘。於反應液中添加乙酸(210 μL)，於室溫下攪拌10分鐘後，減壓濃縮反應液。利用矽膠管柱層析法(100%乙酸乙酯)對殘渣進行純化。將所得之無色油狀物質(147 mg)溶解於DMF(4.0 mL)中，添加碳酸鉀(141 mg)、碘化鉀(8.5 mg)、(氯甲基)環丙烷(47 μL)，於90℃下攪拌14小時。將反應液放置冷卻後，添加水(10 mL)，以乙酸乙酯(10 mL)進行萃取。利用水(10 mL)、飽和食鹽水(10 mL)清洗有機層，以無水硫酸鈉加以乾燥後，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(30%乙酸乙酯/己烷)對殘渣進行純化，藉此以無色油狀物質獲得標記化合物(91 mg)。
參考例237 3-(環丙甲氧基)-N-(1-(3-甲氧基甲氧基)丙基)環丙基)苯磺醯胺之合成
依照參考例236之方法，由利用文獻(J.Heterocyclic.Chem.,25,1769-1772(1988))中記載之方法所得之1-胺基環丙烷丙醇鹽酸鹽(258 mg)、與利用文獻(J.Pesticide.Chem.,13,107-115(1988))中記載之方法所得之3-苯甲醯氧基苯磺醯氯(504 mg)，以無色油狀物質獲得標記化合物(312 mg)。
參考例238 5-(2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)-2-甲基戊烷-2-基胺基甲酸苄酯之合成
將利用文獻(J.Am.Chem.Soc.,77,1079-1083(1955))中記載之方法所得之4-羥基-1,1-二甲基丁基胺(7.34 g)溶解於二氯甲烷(100 mL)中，添加可容易地獲得之N-(苄氧基羰氧基)丁二醯亞胺(18.0 g)，於室溫下攪拌14小時。對反應液進行減壓濃縮後，於殘渣中添加水(200 mL)，以乙酸乙酯(200 mL)進行萃取。利用飽和食鹽水(100 mL)清洗有機層，以無水硫酸鈉加以乾燥後，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(40%乙酸乙酯/己烷)對殘渣進行純化。將所得之無色油狀物質(3.32 g)溶解於THF(130 mL)中，添加三苯基膦(4.50 g)、利用文獻(J.Med.Chem.,50,6032-6038(2007))中記載之方法所得之3-苯甲醯基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(3.14 g)，於室溫下攪拌5分鐘。於反應液中緩緩滴加DEAD之甲苯溶液(2.2 M，7.81 mL)，於室溫下攪拌30小時。對反應液進行減壓濃縮後，利用矽膠管柱層析法(60%乙酸乙酯/己烷)對殘渣進行純化。將所得之化合物溶解於甲胺之甲醇溶液(40%，50 mL)中，於室溫下攪拌30分鐘。對反應液進行減壓濃縮後，利用矽膠管柱層析法(3%甲醇/氯仿)對殘渣進行純化，藉此以泡沫狀物質獲得標記化合物(3.59 g)。
參考例239及240 5-羥基-2-甲基戊烷-2-基胺基甲酸第三丁酯及5-羥基-2,2-二甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯之合成
將2-胺基-2-甲基-1-丙醇(9.54 mL)溶解於甲醇(200 mL)中，添加Boc2 O(26.2 g)，於室溫下攪拌2小時。對反應液進行減壓濃縮後，利用矽膠管柱層析法(30%乙酸乙酯/己烷)對殘渣進行純化。將所得之無色固體(19.2 g)中之一部分(15.5 g)溶解於甲苯(65 mL)、二甲基亞碸(以下稱為DMSO，65 mL)中，添加吡啶(9.71 mL)、三氟乙酸(4.46 mL)、EDC．HCl(46.0 g)，於室溫下攪拌30分鐘。於反應液中添加水(250 mL)，以乙酸乙酯(250 mL×2)進行萃取。利用飽和食鹽水(100 mL)清洗有機層，以無水硫酸鈉加以乾燥後，進行減壓濃縮。利用甲苯(20 mL×3)使殘渣共沸。
將氫化鈉(55%，4.36 g)懸浮於THF(80 mL)中，於0℃下緩緩添加膦醯基乙酸三乙酯(20.6 mL)，於室溫下攪拌15分鐘。於0℃下，於反應液中滴加利用甲苯共沸所得之殘渣之THF(80 mL)溶液，於70℃下加熱回流1小時。對反應液進行減壓濃縮後，於殘渣中添加飽和氯化銨水溶液(150 mL)，以50%乙酸乙酯/己烷(200 mL)進行萃取。利用飽和食鹽水(100 mL)清洗有機層，以無水硫酸鈉加以乾燥後，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(15%乙酸乙酯/己烷)對殘渣進行純化。將所得之淡黃色油狀物質(17.2 g)溶解於乙酸乙酯(100 mL)中，添加10%鈀-碳(6.0 g)，於氫氣環境下，將反應液以室溫攪拌3小時。使用矽藻土過濾除去不溶物，利用乙酸乙酯(600 mL)進行清洗後，對合而為一之濾液進行濃縮。利用甲苯(20 mL×1)使所得之無色油狀物質(17.2 g)共沸，然後溶解於THF(200 mL)中，添加硼氫化鋰之THF溶液(2.0 M，55.4 mL)，於室溫下攪拌3日。於0℃下，於反應液中緩緩滴加飽和氯化銨水溶液(100 mL)，以乙酸乙酯(50 mL×3)進行萃取。利用飽和食鹽水(100 mL)清洗有機層，以無水硫酸鈉加以乾燥後，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(參考例240：20%乙酸乙酯/己烷；參考例239：70%乙酸乙酯/己烷)對殘渣進行純化，藉此分別以無色橡膠狀物質、無色固體獲得標記化合物239(5.9 g)、240(7.5 g)。
參考例241 5-(甲氧基甲硫基)-2-甲基戊烷-2-基胺基甲酸第三丁酯之合成
將藉由參考例239所得之5-羥基-2-甲基戊烷-2-基胺基甲酸第三丁酯(743 mg)溶解於。比啶(10 mL)中，添加甲磺醯氯(320 μL)，於室溫下攪拌1小時。於反應液中添加水(20 mL)，以乙酸乙酯(20 mL×4)進行萃取。利用無水硫酸鈉乾燥有機層後，進行減壓濃縮。利用甲苯(10 mL×3)使殘渣共沸後，將其溶解於DMF(13 mL)中，添加碳酸鉀(1.42 g)、硫乙酸(490 μL)，於室溫下攪拌2.5小時。於反應液中添加水(25 mL)，以乙酸乙酯(25 mL)進行萃取。利用水(20 mL)、飽和食鹽水(20 mL)清洗有機層，以無水硫酸鈉加以乾燥後，進行減壓濃縮。將殘渣溶解於甲醇(10 mL)中，添加甲醇鈉(369 mg)，於室溫下攪拌30分鐘。對反應液進行減壓濃縮後，添加飽和氯化銨水溶液(15 mL)，以乙酸乙酯(20 mL×2)進行萃取。利用飽和食鹽水(10 mL)清洗有機層，以無水硫酸鈉加以乾燥後，進行減壓濃縮。將殘渣溶解於二氯甲烷(5.0 mL)中，添加N,N-二異丙基乙胺(2.08 mL)、氯甲基甲醚(650 μL)，於室溫下攪拌4小時。於反應液中添加飽和氯化銨水溶液(10 mL)，以乙酸乙酯(10 mL)進行萃取。利用飽和氯化銨水溶液(10 mL)、飽和食鹽水(10 mL)清洗有機層，以無水硫酸鈉加以乾燥後，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(15%乙酸乙酯/己烷)對殘渣進行純化，藉此以無色油狀物質獲得標記化合物(788 mg)。
參考例242 (E)-N-(7-溴-2-甲基庚-5-烯-2-基)-3-(環丙甲氧基)苯磺醯胺之合成
將藉由參考例240所得之5-羥基-2,2-二甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(940 mg)溶解於甲苯(20 mL)中，添加(三苯基亞正膦基)乙酸乙酯(1.74 g)，於125℃下加熱回流18小時。對反應液進行減壓濃縮後，利用矽膠管柱層析法(15%乙酸乙酯/己烷)對殘渣進行純化。利用甲苯(10 mL×2)使所得之淡黃色橡膠狀物質(530 mg)共沸後，將其溶解於THF(10 mL)中，並於-78℃下緩緩滴加DIBAL之THF溶液(1.0 M，9.3 mL)，於-78℃下攪拌2小時。於-78℃下，於反應液中緩緩添加飽和羅謝耳鹽水(20 mL)、飽和食鹽水(10 mL)，於室溫下攪拌14小時。以乙酸乙酯(20 mL×3)進行萃取，並利用無水硫酸鈉乾燥有機層後，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(40%乙酸乙酯/己烷)對殘渣進行純化。將所得之無色油狀物質(450 mg)溶解於鹽酸-二烷溶液(4.0 M，5.0 mL)中，於室溫下攪拌50分鐘。對反應液進行減壓濃縮後，利用甲苯(10 mL×3)使殘渣共沸，並將其溶解於THF(4.0 mL)、水(1.0 mL)中。添加三乙胺(340 μL)、氧化鎂(373 mg)、利用文獻(J.Pesticide.Chem.,13,107-115(1988))中記載之方法所得之3-苯甲醯氧基苯磺醯氯(604 mg)，於室溫下攪拌2小時。過濾除去不溶物，利用乙酸乙酯(50 mL)、水(10 mL)進行清洗後，對合而為一之濾液進行濃縮。於殘渣中添加飽和食鹽水(20 mL)，以乙酸乙酯(20 mL)進行萃取。利用無水硫酸鈉乾燥有機層後，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(40%乙酸乙酯/己烷)對殘渣進行純化。將所得之無色油狀物質(310 mg)溶解於甲胺之甲醇溶液(40%，3.0 mL)中，於室溫下攪拌30分鐘。對反應液進行減壓濃縮後，將殘渣溶解於DMF(4.0 mL)中，添加碳酸鉀(213 mg)、碘化鉀(17 mg)、(氯甲基)環丙烷(78 μL)，於90℃下攪拌14小時。將反應液放置冷卻後，添加水(10 mL)，以乙酸乙酯(15 mL)進行萃取。利用水(10 mL)、飽和食鹽水(10 mL)清洗有機層，以無水硫酸鈉加以乾燥後，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(30%乙酸乙酯/己烷)對殘渣進行純化。將所得之淡黃色油狀物質溶解於THF(4.5 mL)中，添加三苯基膦(27 5mg)、四溴化碳(348 mg)，於室溫下攪拌45分鐘。對反應液進行減壓濃縮後，利用矽膠管柱層析法(20%乙酸乙酯/己烷)對殘渣進行純化，藉此以無色固體獲得標記化合物(220 mg)。
參考例243 N-(1-(3-胺基丙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)苯磺醯胺之合成
將3-苄氧基丙醇(1.25 g)溶解於二氯甲烷(15 mL)中，添加三乙胺(1.57 mL)、甲磺醯氯(700 μL)，於室溫下攪拌30分鐘。於反應液中添加水(30 mL)，以乙酸乙酯(30 mL)進行萃取。利用飽和食鹽水(10 mL)清洗有機層，以無水硫酸鈉加以乾燥後，進行減壓濃縮。利用甲苯(10 mL×2)使殘渣共沸。
將2-胺基-2-甲基-1-丙醇(669 mg)溶解於DMF(20 mL)中，添加氫化鈉(55%，328 mg)，於50℃下攪拌1.5小時。將反應液放置冷卻後，於0℃下緩緩滴加利用甲苯而共沸之殘渣之DMF(10 mL)溶液，於0℃下攪拌5小時。於反應液中添加乙酸乙酯(10 mL)，以稀鹽酸(1.0 M，20 mL)進行萃取。利用氫氧化鈉水溶液(1.0 M，25 mL)使水層呈鹼性(pH值約為14)後，以乙酸乙酯進行萃取。利用無水硫酸鈉乾燥有機層後，進行減壓濃縮。利用甲苯(10 mL×2)使殘渣共沸後，將其溶解於二氯甲烷(20 mL)中，添加三乙胺(840 μL)、苯磺醯氯(570 mL)，於室溫下攪拌14小時。於反應液中添加水(30 mL)，以乙酸乙酯(50 mL)進行萃取。利用飽和食鹽水(20 mL)清洗有機層，以無水硫酸鈉加以乾燥後，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(15%乙酸乙酯/己烷)對殘渣進行純化。將所得之無色油狀物質(885 mg)溶解於甲醇(15 mL)中，添加10%鈀-碳(1.6 g)，於氫氣環境下，將反應液以室溫攪拌22小時。使用矽藻土過濾除去不溶物，利用甲醇(150 mL)進行清洗後，對合而為一之濾液進行濃縮。將殘渣(666 mg)溶解於二氯甲烷(10 mL)中，添加三乙胺(490 μL)、甲磺醯氯(200 μL)，於室溫下攪拌15分鐘。於反應液中添加水(20 mL)，以乙酸乙酯(30 mL)進行萃取。利用飽和食鹽水(10 mL)清洗有機層，以無水硫酸鈉加以乾燥後，進行減壓濃縮。將殘渣(847 mg)溶解於DMF(15 mL)中，添加疊氮化鈉(453 mg)，於60℃下攪拌45分鐘。將反應液放置冷卻後，添加水(30 mL)，以乙酸乙酯(30 mL)進行萃取。利用水(20 mL)、飽和食鹽水(20 mL)清洗有機層，以無水硫酸鈉加以乾燥後，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(20%乙酸乙酯/己烷)對殘渣進行純化。將所得之無色油狀物質(643 mg)溶解於甲醇(10 mL)中，添加5%鈀-碳(640 mg)，於氫氣環境下，將反應液以室溫攪拌30分鐘。利用矽藻土過濾不溶物，以甲醇(150 mL)進行清洗後，濃縮濾液，藉此以粗產物獲得標記化合物(600 mg)。
參考例244 N-(1-(3-胺基丙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)-3-(環丙甲氧基)苯磺醯胺之合成
將3-苄氧基丙醇(1.33 g)溶解於二氯甲烷(15 mL)中，添加三乙胺(1.45 mL)、甲磺醯氯(0.68 mL)，於室溫下攪拌30分鐘。於反應液中添加水(30 mL)，以乙酸乙酯(30 mL)進行萃取。利用飽和食鹽水(10 mL)清洗有機層，以無水硫酸鈉加以乾燥後，進行減壓濃縮。利用甲苯(10 mL×2)使殘渣共沸。
將2-胺基-2-甲基-1-丙醇(669 mg)溶解於DMF(20 mL)中，添加氫化鈉(55%，328 mg)，於50℃下攪拌2小時。將反應液放置冷卻後，於0℃下緩緩滴加利用甲苯而共沸之殘渣之DMF(10 mL)溶液，於0℃下攪拌6.5小時。於反應液中添加乙酸乙酯(10 mL)，以稀鹽酸(1.0 M，20 mL)進行萃取。利用氫氧化鈉水溶液(1.0 M，25 mL)使水層呈鹼性(pH值約為14)後，以乙酸乙酯進行萃取。以無水硫酸鈉乾燥有機層後，進行減壓濃縮。利用甲苯(10 mL×2)使殘渣共沸後，將其溶解於二氯甲烷(20 mL)中，添加三乙胺(0.60 mL)、利用文獻(J.Pesticide.Chem.,13,107-115(1988))中記載之方法所得之3-苯甲醯氧基苯磺醯氯(976 mg)，於室溫下攪拌3日。於反應液中添加水(30 mL)，以乙酸乙酯(50 mL)進行萃取。利用飽和食鹽水(20 mL)清洗有機層，以無水硫酸鈉加以乾燥後，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(25%乙酸乙酯/己烷)對殘渣進行純化。
將所得之無色油狀物質(1.26 g)溶解於甲胺之甲醇溶液(40%，10 mL)中，於室溫下攪拌30分鐘。對反應液進行減壓濃縮後，將殘渣溶解於甲醇(30 mL)中，添加10%鈀-碳(2.4 g)，於氫氣環境下，將反應液以室溫攪拌1.5小時，以45℃攪拌2小時。使用矽藻土過濾除去不溶物，利用甲醇(60 mL)進行清洗後，對合而為一之濾液進行濃縮。利用甲苯(10 mL)使殘渣共沸後，將其溶解於DMP(12.5 mL)中，添加碳酸鉀(688 mg)、碘化鉀(50 mg)、(氯甲基)環丙烷(250 μL)，於90℃下攪拌12小時。於反應液中添加水(30 mL)，以乙酸乙酯(35 mL)進行萃取。利用水(30 mL)、飽和食鹽水(20 mL)清洗有機層，以無水硫酸鈉加以乾燥後，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(40%乙酸乙酯/己烷)對殘渣進行純化。將所得之粗產物(1.10 g)溶解於二氯甲烷(6.0 mL)中，添加三乙胺(400 μL)、甲磺醯氯(190 μL)，於室溫下攪拌30分鐘。於反應液中添加水(20 mL)，以乙酸乙酯(30 mL)進行萃取。利用飽和食鹽水(10 mL)清洗有機層，以無水硫酸鈉加以乾燥後，進行減壓濃縮。將殘渣溶解於DMF(15 mL)中，添加疊氮化鈉(435 mg)，於60℃下攪拌1小時。將反應液放置冷卻後，添加水(30 mL)，以乙酸乙酯(30 mL)進行萃取。利用水(20 mL)、飽和食鹽水(20 mL)清洗有機層，以無水硫酸鈉加以乾燥後，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(20%乙酸乙酯/己烷)對殘渣進行純化。將所得之無色油狀物質(790 mg)溶解於甲醇(10 mL)中，添加5%鈀-碳(300 mg)，於氫氣環境下，將反應液以室溫攪拌30分鐘。使用矽藻土過濾除去不溶物，利用甲醇(60 mL)進行清洗後，對合而為一之濾液進行濃縮，藉此以粗產物獲得標記化合物(730 mg)。
參考例245 N-(2-(4-(溴甲基)苯基)丙烷-2-基)苯磺醯胺之合成
將利用文獻(Tetrahedron Lett.,38,1241-1244(1997))中記載之方法所得之2-對甲苯基丙烷-2-胺(550 mg)溶解於二氯甲烷(10 mL)中，添加三乙胺(1.04 mL)、苯磺醯氯(670 μL)，於室溫下攪拌3日。於反應液中添加水(30 mL)，以乙酸乙酯(30 mL)進行萃取。利用飽和食鹽水(10 mL)清洗有機層，以無水硫酸鈉加以乾燥後，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(20%乙酸乙酯/己烷)對殘渣進行純化。將所得之黃色固體(511 mg)中之一部分(145 mg)溶解於乙酸乙酯(1.5 mL)中，添加溴酸鈉(302 mg)之水溶液(1.0 mL)，進而歷時15分鐘，將亞硫酸氫鈉(208 mg)之水溶液(1.0 mL)緩緩滴加至反應液中，於室溫下攪拌3.5小時。於反應液中添加飽和硫代硫酸鈉水(10 mL)，以乙酸乙酯(10 mL)進行萃取。利用飽和食鹽水(10 mL)清洗有機層，以無水硫酸鈉加以乾燥後，進行減壓濃縮，藉此以粗產物獲得標記化合物(180 mg)。
參考例246 N-(2-(4-(溴甲基)苯基)丙烷-2-基)-3-甲氧基苯磺醯胺之合成
將利用文獻(Tetrahedron Lett.,38,1241-1244(1997))中記載之方法所得之2-對甲苯基丙烷-2-胺(745 mg)溶解於二氯甲烷(5.0 mL)中，添加三乙胺(1.39 mL)、3-甲氧基苯磺醯氯(1.06 mL)，於室溫下攪拌20小時。於反應液中添加水(30 mL)，以乙酸乙酯(30 mL)進行萃取。利用飽和食鹽水(10 mL)清洗有機層，以無水硫酸鈉加以乾燥後，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(20%乙酸乙酯/己烷)對殘渣進行純化。將所得之淡黃色油狀物質(904 mg)中之一部分(160 mg)溶解於四氯化碳(5.0 mL)中，添加N-溴丁二醯亞胺(89 mg)、偶氮二異丁腈(以下稱為AIBN，2.0 mg)，於90℃下加熱回流2小時。過濾除去不溶物，以氯仿(30 mL)進行清洗後，對合而為一之濾液進行濃縮。將殘渣懸浮於50%氯仿/己烷(5.0 mL)中，再次過濾除去不溶物，利用50%氯仿/己烷(20 mL)進行清洗後，對合而為一之濾液進行濃縮，藉此以粗產物獲得標記化合物(185 mg)。
參考例247 N-(2-(4-(溴甲基)苯基)丙烷-2-基)-3-(環丙甲氧基)苯磺醯胺之合成
將利用文獻(Tetrahedron Lett.,38,1241-1244(1997))中記載之方法所得之2-對甲苯基丙烷-2-胺(298 mg)溶解於二氯甲烷(5.0 mL)中，添加三乙胺(420 μL)、利用文獻(J.Pesticide.Chem.,13,107-115(1988))中記載之方法所得之3-苯甲醯氧基苯磺醯氯(445 mg)，於室溫下攪拌16小時。於反應液中添加水(15 mL)，以乙酸乙酯(20 mL)進行萃取。利用飽和食鹽水(10 mL)清洗有機層，以無水硫酸鈉加以乾燥後，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(20%乙酸乙酯/己烷)對殘渣進行純化。將所得之無色橡膠狀物質(316 mg)溶解於甲胺之甲醇溶液(40%，4.0 mL)中，於室溫下攪拌30分鐘。對反應液進行減壓濃縮後，利用甲苯(5.0 mL)使殘渣共沸，然後將其溶解於DMF(5.0 mL)中，添加碳酸鉀(213 mg)、碘化鉀(13 mg)、(氯甲基)環丙烷(78 μL)，於90℃下攪拌16小時。將反應液放置冷卻後，添加水(15 mL)，以乙酸乙酯(20 mL)進行萃取。利用水(15 mL)、飽和食鹽水(10 mL)清洗有機層，以無水硫酸鈉加以乾燥後，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(20%乙酸乙酯/己烷)對殘渣進行純化。將所得之無色固體(233 mg)溶解於四氯化碳(6.0 mL)中，添加N-溴丁二醯亞胺(125 mg)、AIBN(3.0 mg)，於90℃下加熱回流2小時。過濾除去不溶物，利用氯仿(30 mL)進行清洗後，對合而為一之濾液進行濃縮。於殘渣中添加飽和食鹽水(10 mL)，以50%乙酸乙酯/己烷(10 mL)進行萃取。利用無水硫酸鈉乾燥有機層後，進行減壓濃縮，藉此以粗產物獲得標記化合物(255 mg)。
參考例248 N-(2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)丙烷-2-基)-3-(環丙甲氧基)苯磺醯胺之合成
將利用日本專利特開2006-508054號中記載之方法所得之6-(羥基甲基)煙酸腈(1.59 g)溶解於DMF(30 mL)中，添加咪唑(2.1 g)、第三丁基二甲基氯矽烷(2.33 g)，於室溫下攪拌1.5小時。於反應液中添加水(60 mL)，以50%乙酸乙酯/己烷(60 mL)進行萃取。利用飽和食鹽水(30 mL)清洗有機層，以無水硫酸鈉加以乾燥後，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(5%乙酸乙酯/己烷)對殘渣進行純化。利用甲苯(10 mL×3)使所得之無色固體(1.99 g)共沸。
將氯化鈰懸浮於THF中，於室溫下遽烈攪拌2小時。將反應液於超音波中曝露5分鐘後，使其冷卻至-78℃，並緩緩滴加甲基鋰之二乙醚溶液(1.09 M，5.5 mL)，將反應液於-78℃下攪拌30分鐘。將利用甲苯而共沸之無色固體中之一部分(497 mg)溶解於THF(2.0 mL)中，並於-78℃下緩緩添加至反應液中，於室溫下攪拌2小時。於反應液中添加飽和氨水(5.0 mL)，於室溫下遽烈攪拌30分鐘。使用矽藻土過濾除去不溶物，利用THF(100 mL)進行清洗後，對合而為一之濾液進行濃縮。於殘渣中添加水(20 mL)，以氯仿(30 mL)進行萃取。利用飽和食鹽水(20 mL)清洗有機層，以無水硫酸鈉加以乾燥後，進行減壓濃縮。將殘渣溶解於二氯甲烷(6.0 mL)中，添加三乙胺(420 μL)、利用文獻(J.Pesticide.Chem.,13,107-115(1988))中記載之方法所得之3-苯甲醯氧基苯磺醯氯(593 mg)，於室溫下攪拌3日。於反應液中添加水(10 mL)，以乙酸乙酯(15 mL)進行萃取。利用飽和食鹽水(10 mL)清洗有機層，以無水硫酸鈉加以乾燥後，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(50%乙酸乙酯/己烷)對殘渣進行純化。將所得之淡橙色油狀物質(700 mg)溶解於甲胺之甲醇溶液(40%，3.0 mL)中，於室溫下攪拌20分鐘。對反應液進行減壓濃縮後，利用矽膠管柱層析法(60%乙酸乙酯/己烷)對殘渣進行純化。將所得之淡黃色油狀物質(522 mg)溶解於DMF(12 mL)中，添加碳酸鉀(332 mg)、碘化鉀(20 mg)、(氯甲基)環丙烷(122 μL)，於90℃下攪拌18小時。將反應液放置冷卻後，添加水(20 mL)，以乙酸乙酯(30 mL)進行萃取。利用水(25 mL)、飽和食鹽水(20 mL)清洗有機層，以無水硫酸鈉加以乾燥後，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(5%甲醇/氯仿)對殘渣進行純化，藉此可獲得脫矽烷體(254 mg)。將脫矽烷體(249 mg)溶解於THF(3.0 mL)中，添加三苯基膦(182 mg)、四溴化碳(230 mg)，於室溫下攪拌1小時。對反應液進行減壓濃縮後，利用矽膠管柱層析法(60%乙酸乙酯/己烷)對殘渣進行純化，藉此以紫色橡膠狀物質獲得標記化合物(226 mg)。
實施例1 N-(3-(環丙甲氧基)苄基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺之合成
將藉由參考例88所得之3-(甲氧基甲氧基)-N-(3-(環丙甲氧基)苄基)-1-丙烷磺醯胺(6.8 g)溶解於二氯甲烷(20 mL)中，於0℃下添加BCl3 之二氯甲烷溶液(1.0 M，6.7 mL)，於室溫下攪拌1.5小時。減壓濃縮反應液，將殘渣溶解於DCE(25 mL)中。
將利用文獻(Nucleosides & Nucleotides,4,565-585(1985))中記載之方法所得之2,4-雙(三甲基矽烷氧基)嘧啶(7.1 g)溶解於DCE(150 mL)中，添加殘渣之DCE(30 mL)溶液及碘(180 mg)，於95℃下加熱回流3.5小時。將反應液放置冷卻後，添加水(350 mL)、飽和硫代硫酸鈉水溶液(10 mL)，以10%甲醇/氯仿(100 mL×3)進行萃取。利用飽和食鹽水(150 mL)清洗混合之有機層，以無水硫酸鈉加以乾燥後，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(100%乙酸乙酯)對殘渣進行純化，藉此以白色固體獲得標記化合物(3.5 g，產率為42%)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ(ppm)：0.30-0.39(2H,m),0.57-0.68(2H,m),1.20-1.31(1H,m),1.96-2.09(2H,m),3.0(2H,t,J=7.2 Hz),3.57-3.64(2H,m),3.81(2H,d,J=6.9 Hz),4.25(2H,d,J=6.1 Hz),4.89(1H,brs),5.09(2H,s),5.75(1H,dd,J=7.9,1.8 Hz),6.76-6.90(3H,m),7.20-7.29(2H,m),8.9(1H,brs)
實施例2~實施例94
以下化合物係依照實施例1之方法，分別由參考例89~181中所得之化合物而合成。結果示於以下之表中。
實施例2
(R)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)-N-(1-(3-(2-羥基-2-甲基丙氧基)苯基)乙基)丙烷-1-磺醯胺
實施例3
(S)-N-(2-(3-(環戊氧基)-4-氟苯基)-2-羥基丁基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺
實施例4
N-(3-環丁氧基苄基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺
實施例5
(R)-N-(1-(3-(環戊氧基)苯基)乙基-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺
實施例6
3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)-N-((R)-1-(3-((R)-四氫呋喃-3-基氧基)苯基)乙基)丙烷-1-磺醯胺
實施例7
N-(3-(環丙甲氧基)-4-氟苄基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺
實施例8
(R)-N-(1-(3-(環丙甲氧基)-4-氟苯基)乙基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺
實施例9
(R)-N-(1-(3-(環丙甲氧基)-4-氟苯基)-2-甲基丙基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺
實施例10
N-((3-(環丙甲氧基)苯基)(苯基)甲基-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺
實施例11
N-(1-(3-(環丙甲氧基)苯基)乙基-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺
實施例12
N-(3-(環丙甲硫基)苄基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺
實施例13
(R)-N-(1-(3-環丙氧基苯基)乙基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺
實施例14
N-(3-(3-(環丙甲氧基)苯基)戊烷-3-基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺
實施例15
3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)-N-(苯基(3-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基)甲基)丙烷-1-磺醯胺
實施例16
3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)-N-((3-(異丁氧苯基)(苯基)甲基)丙烷-1-磺醯胺
實施例17
N-(雙(3-(環丙甲氧基)苯基)甲基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺
實施例18
3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)-N-((3-((S)-2-甲基丁氧基)苯基)(苯基)甲基)丙烷-1-磺醯胺
實施例19
N-((3-(環丙甲氧基)-4-氟苯基)(4-氟苯基)甲基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺
實施例20
N-(3-(3-(環丙甲氧基)-4-氟苯基)戊烷-3-基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺
實施例21
N-(3-(環戊氧基)苄基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺
實施例22
(R)-N-(1-(3-(環丙甲氧基)-4-氟苯基)丙基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺
實施例23
(R)-N-(1-(3-(環丙甲氧基)苯基)乙基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺
實施例24
(R)-N-(1-(3-(環戊氧基)-4-氟苯基)乙基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺
實施例25
N-(1-(3-(環丙甲氧基)-4-氟苯基)-2-甲基丙基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺
實施例26
N-(2-(3-(環丙甲氧基)苯基)丙烷-2-基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺
實施例27
(R)-N-(1-(3-(環丙甲氧基)苯基)丙基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺
實施例28
N-(2-(3-(環丙甲氧基)-4-氟苯基)丙烷-2-基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺
實施例29
N-((3-(環丁甲氧基)苯基)(苯基)甲基-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺
實施例30
N-(環丙基(3-(環丙甲氧基)苯基)甲基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺
實施例31
N-(1-(3-(環丙甲氧基)苯基)-2-甲基丙基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺
實施例32
N-(1-(3-(環戊氧基)苯基)乙基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺
實施例33
N-(3-環丙氧基苄基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺
實施例34
N-(1-(3-(環丙甲氧基)-4-氟苯基)丙基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺
實施例35
(S)-N-(1-(3-(環丙甲氧基)-4-氟苯基)-2-甲基丙基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺
實施例36
N-(1-(3-(環丙甲氧基)-4-氟苯基)乙基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺
實施例37
(R)-N-((3-(環丙甲氧基)-4-氟苯基)(4-氟苯基)甲基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺
實施例38
(S)-N-((3-(環丙甲氧基)-4-氟苯基)(噻吩-2-基)甲基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺
實施例39
N-(1-(3-環丙甲氧基)苯基)環戊基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺
實施例40
(R)-N-(環丙基(3-(環丙甲氧基)-4-氟苯基)甲基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺
實施例41
(R)-N-(1-(3-(環戊氧基)苯基)丙基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺
實施例42
(R)-N-((3-(環戊氧基)苯基)(環丙基)甲基-3-(2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺
實施例43
(R)-N-(1-(3-環丙氧基苯基)丙基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺
實施例44
N-(3-(環戊氧基)-4-氟苄基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺
實施例45
N-(3-(環己氧基)苄基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺
實施例46
3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基-N-(3-(四氫-2H-哌喃-4-基氧基)苄基)丙烷-1-磺醯胺
實施例47
(R)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基-N-(1-(3-(四氫-2H-哌喃-4-基氧基)苯基)乙基)丙烷-1-磺醯胺
實施例48
(R)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基-N-(1-(4-氟-3-(四氫-2H-哌喃-4-基氧基)苯基)乙基)丙烷-1-磺醯胺
實施例49
3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基-N-((R)-1-(3-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)苯基)乙基)丙烷-1-磺醯胺
實施例50
N-(3-(1,3-二氟丙烷-2-基氧基)苄基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺
實施例51
(R)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基-N-(1-(3-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基)乙基)丙烷-1-磺醯胺
實施例52
(R)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基-N-(1-(3-(新戊氧基)苯基)乙基)丙烷-1-磺醯胺
實施例53
(R)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基-N-(1-(3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙基)丙烷-1-磺醯胺
實施例54
(R)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基-N-(1-(4-氟-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙基)丙烷-1-磺醯胺
實施例55
(R)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)-N-(1-(3-(全氟乙氧基)苯基)乙基)丙烷-1-磺醯胺
實施例56
(R)-N-(1-(3-(1,3-二氟丙烷-2-基氧基)苯基)乙基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺
實施例57
(R)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)-N-(1-(3-(丙-2-炔氧基)苯基)乙基)丙烷-1-磺醯胺
實施例58
(R)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)-N-(1-(3-異丁氧苯基)乙基)丙烷-1-磺醯胺
實施例59
3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)-N-((R)-1-(3-((S)-2-甲基丁氧基)苯基)乙基)丙烷-1-磺醯胺
實施例60
(R)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)-N-(1-(3-((1-甲基環丙基)甲氧基)苯基)乙基)丙烷-1-磺醯胺
實施例61
(R)-N-(1-(3-(2,2-二氟乙氧基)苯基)乙基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺
實施例62
N-((R)-1-(3-((S)-丁-3-炔-2-基氧基)苯基)乙基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺
實施例63
N-((R)-1-(3-((R)-丁-3-炔-2-基氧基)苯基)乙基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺
實施例64
(R)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)-N-(1-(3-(氟甲氧基)苯基)乙基)丙烷-1-磺醯胺
實施例65
(R)-N-(1-(3-(環戊甲氧基)苯基)乙基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺
實施例66
N-((R)-1-(3-((R)-1-甲基丙氧基)苯基)乙基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺
實施例67
N-((R)-1-(3-((S)-1-甲基丙氧基)苯基)乙基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺
實施例68
(R)-N-(1-(3-(2,2-二氟乙氧基)-4-氟苯基)乙基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺
實施例69
(R)-N-(1-(3-(烯丙氧基)苯基)乙基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺
實施例70
3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)-N-((R)-1-(3-((S)-戊烷-2-基氧基)苯基)乙基)丙烷-1-磺醯胺
實施例71
3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)-N-((R)-1-(3-((R)-戊烷-2-基氧基)苯基)乙基)丙烷-1-磺醯胺
實施例72
(R)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)-N-(1-(3-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)苯基)乙基)丙烷-1-磺醯胺
實施例73
(R)-N-(1-(3-(2-環丙乙氧基)苯基)乙基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺
實施例74
N-苄基-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺
實施例75
3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)-N-(2-苯基丙烷-2-基)丙烷-1-磺醯胺
實施例76
N-二苯甲基-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺
實施例77
3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)-N-(苯基(鄰甲苯基)甲基)丙烷-1-磺醯胺
實施例78
N-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺
實施例79
(R)-(1-((3-(2-二苯甲基吡咯啶-1-基磺醯基)丙氧基)甲基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
實施例80
(R)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)-N-(1-羥基-4-甲基-1,1-二苯基戊烷-2-基)丙烷-1-磺醯胺
實施例81
3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)-N-(1-苯基環戊基)丙烷-1-磺醯胺
實施例82
(R)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)-N-(1-苯乙基)丙烷-1-磺醯胺
實施例83
(R)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)-N-(1-苯基丙基)丙烷-1-磺醯胺
實施例84
(R)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)-N-(1-(2-氟苯基)乙基)丙烷-1-磺醯胺
實施例85
(R)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)-N-(1-(2-甲氧苯基)乙基)丙烷-1-磺醯胺
實施例86
(R)-N-(1-(2-氯苯基)乙基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺
實施例87
(R)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)-N-(1-(3-氟苯基)乙基)丙烷-1-磺醯胺
實施例88
(R)-N-(1-(3-氯苯基)乙基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺
實施例89
(R)-N-(1-(3-溴苯基)乙基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺
實施例90
(R)-N-(1-(2-溴苯基)乙基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺
實施例91
(R)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)-N-(1-(2-乙炔苯基)乙基)丙烷-1-磺醯胺
實施例92
N,N-二苄基-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺
實施例93
3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)-N-((3-氟苯基)(苯基)甲基)丙烷-1-磺醯胺
實施例94
N-(1-(4-氯苯基)乙基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺
實施例95 5-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲基)-N-(1,2-二苯基乙基)噻吩-2-磺醯胺之合成
將藉由參考例182所得之5-(氯甲基)-N-(1,2-二苯基乙基)噻吩-2-磺醯胺(193 mg)溶解於DCE(4.0 mL)中，添加利用文獻(Nucleosides & Nucleotides,4,565-585(1985))中記載之方法所得之2,4-雙(三甲基矽烷氧基)嘧啶(190 mg)之二氯甲烷(2.0 mL)溶液、碘(30 mg)、碘化四-正丁基(36 mg)，於95℃下加熱回流15小時。將反應液放置冷卻後，添加水(50 mL)、飽和硫代硫酸鈉水溶液(5.0 mL)，以10%甲醇/氯仿(30 mL×3)進行萃取。利用飽和食鹽水(50 mL)清洗有機層，以無水硫酸鈉加以乾燥後，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(100%乙酸乙酯)對殘渣進行純化，藉此獲得標記化合物(58 mg，產率為25%)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ(ppm)：3.03(2H,d,J=6.7 Hz),5.00(2H,s),5.61(1H,brs),5.70-5.77(2H,m),5.95-7.25(13H,m),8.92(1H,brs)
實施例96 N-二苯甲基-4-[{2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基}甲基]苯磺醯胺之合成
依照實施例95之方法，自藉由參考例183所得之N-二苯甲基-4-(溴甲基)苯磺醯胺(250 mg)與利用文獻(Nucleosides & Nucleotides,4,565-585(1985))中記載之方法所得之2,4-雙(三甲基矽烷氧基)嘧啶(230 mg)進行合成，藉此獲得標記化合物(118 mg，產率為44%)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ(ppm)：4.89(2H,s),5.25(1H,d,J=7.6 Hz),5.64(1H,d,J=7.6 Hz),5.76(1H,d,J=8.1 Hz),7.06-7.26(13H,m),7.62-7.65(2H,m),8.41(1H,brs)
實施例97 (R)-N-(1-(3-(環丙甲氧基)-4-氟苯基)丙基)-4-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲基)苯磺醯胺
依照實施例95之方法，自藉由參考例184所得之(R)-4-(溴甲基)-N-(1-(3-(環丙甲氧基)-4-氟苯基)丙基)苯磺醯胺(216 mg)與利用文獻(Nucleosides & Nucleotides,4,565-585(1985))中記載之方法所得之2,4-雙(三甲基矽烷氧基)嘧啶(190 mg)進行合成，藉此獲得標記化合物(140 mg，產率為60%)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ(ppm)：0.27-0.31(2H,m),0.59-0.62(2H,m),0.81(3H,t,J=7.6 Hz),1.18-1.29(1H,m),1.65-1.88(2H,m),3.62-3.70(2H,m),4.10-4.19(1H,m),4.88(2H,s),5.72(1H,d,J=7.6 Hz),5.78(1H,d,J=8.1 Hz),6.55-6.82(3H,m),7.14-7.56(5H,m),9.39(1H,brs)
實施例98 (R)-N-(1-(3-(環丙甲氧基)-4-氟苯基)乙基)-3-(2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)丙烷-1-磺醯胺之合成
將藉由參考例185所得之(R)-N-(1-(3-(環丙甲氧基)-4-氟苯基)乙基)-3-羥基-N-(甲氧基甲基)丙烷-1-磺醯胺(87 mg)溶解於THF(4.0 mL)中，添加三苯基膦(131 mg)、利用文獻(J.Med.Chem.,50,6032-6038(2007))中記載之方法所得之3-苯甲醯基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(100 mg)，於室溫下攪拌5分鐘。於反應液中緩緩滴加DEAD之甲苯溶液(2.2 M，210 μL)，於室溫下攪拌4小時。對反應液進行減壓濃縮後，利用矽膠管柱層析法(70%乙酸乙酯/己烷)對殘渣進行純化。將所得之化合物溶解於甲胺之甲醇溶液(40%，2.0 mL)中，於室溫下攪拌30分鐘。對反應液進行減壓濃縮後，利用矽膠管柱層析法(100%乙酸乙酯)對殘渣進行純化。將所得之化合物溶解於二烷(600 μL)中，添加鹽酸-二烷溶液(4.0 M，200 μL)，於室溫下攪拌1小時。於0℃下，於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液(4.0 mL)加以中和後，以乙酸乙酯(10 mL×2)進行萃取。利用飽和食鹽水(10 mL)清洗有機層，以無水硫酸鈉加以乾燥後，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(100%乙酸乙酯)對殘渣進行純化，藉此獲得標記化合物(32 mg，產率為33%)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ(ppm)：0.34-0.40(2H,m),0.63-0.71(2H,m),1.24-1.32(1H,m),1.52(3H,d,J=6.8 Hz),1.92-2.18(2H,m),2.64-2.73(2H,m),3.66-3.75(2H,m),3.83(2H,d,J=6.5 Hz),4.54-4.64(1H,m),4.93-5.08(1H,m),5.68(1H,d,J=7.3 Hz),6.82-6.90(4H,m),8.75(1H,brs)
實施例99 (S)-N-(2-(3-(環戊氧基)-4-氟苯基)-2-羥基丁基)-3-(2,4-二側氧基-3,4-二羥基嘧啶-1(2H)-基)丙烷-1-磺醯胺之合成
將藉由參考例188所得之(S)-2-(3-(環戊氧基)-4-氟苯基)-2-(三甲基矽烷氧基)丁基(3-羥基丙基磺醯基)胺基甲酸第三丁酯(249 mg)溶解於THF(4.5 mL)中，添加三苯基膦(163 mg)、利用文獻(J.Med.Chem.,50,6032-6038(2007))中記載之方法所得之3-苯甲醯基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(114 mg)，於室溫下攪拌5分鐘。於反應液中緩緩滴加DEAD之甲苯溶液(2.2 M，250 μL)，於室溫下攪拌4小時。對反應液進行減壓濃縮後，利用矽膠管柱層析法(50%乙酸乙酯/己烷)對殘渣進行純化。將所得之化合物溶解於甲胺之甲醇溶液(40%，4.0 mL)中，於室溫下攪拌30分鐘。對反應液進行減壓濃縮後，利用矽膠管柱層析法(100%乙酸乙酯)對殘渣進行純化。將所得之化合物溶解於二氯甲烷(3.0 mL)中，添加三氟乙酸(470 μL)，於室溫下攪拌2小時。於0℃下，於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液(10 mL)加以中和後，以氯仿(20 mL×2)進行萃取。利用飽和食鹽水(10 mL)清洗有機層，以無水硫酸鈉加以乾燥後，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(100%乙酸乙酯)對殘渣進行純化，藉此獲得標記化合物(38.5 mg，產率為18%)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ(ppm)：0.76(3H,t,J=7.3 Hz),1.59-1.92(11H,m),2.05-2.13(2H,m),2.90-2.99(3H,m),3.40-3.43(2H,m),3.81(2H,t,J=6.8 Hz),4.83(1H,brs),5.69(1H,d,J=7.7 Hz),6.82-7.06(3H,m),7.20(1H,d,J=7.9 Hz)
實施例100~實施例127
以下之化合物係依照實施例98之方法，分別由參考例186、187、189~214中所得之化合物而合成。結果示於以下之表中。
實施例100
(R,E)-N-(1-(3-(環丙甲氧基)-4-氟苯基)乙基)-5-(2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)戊-3-烯-1-磺醯胺
實施例101
(R)-N-(1-(3-(環丙甲氧基)-4-氟苯基)乙基)-5-(2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)戊烷-1-磺醯胺
實施例102
(R)-N-(1-(3-(環丙甲氧基)苯基)丙基-3-(2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)丙烷-1-磺醯胺
實施例103
N-(3-(環丙甲氧基)苄基)-5-(2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)戊烷-1-磺醯胺
實施例104
(R)-N-(1-(3-(環戊氧基)苯基)乙基)-3-(2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)丙烷-1-磺醯胺
實施例105
(R,E)-N-(1-(3-(環戊氧基)苯基)乙基)-5-(2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)戊-3-烯-1-磺醯胺
實施例106
(R)-N-(1-(3-(環戊氧基)苯基)乙基)-5-(2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)戊烷-1-磺醯胺
實施例107
(R)-N-(1-(3-(2,2-二氟乙氧基)苯基)乙基)-3-(2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)丙烷-1-磺醯胺
實施例108
(R)-N-(1-(3-(環丙甲氧基)苯基)乙基)-3-(2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)丙烷-1-磺醯胺
實施例109
(R)-N-(1-(3-(環丙甲氧基)苯基)乙基)-5-(2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)戊烷-1-磺醯胺
實施例110
(R,E)-N-(1-(3-(環丙甲氧基)苯基)乙基)-5-(2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)戊-3-烯-1-磺醯胺
實施例111
N-二苯甲基-3-(2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)丙烷-1-磺醯胺
實施例112
N-((3-(環丙甲氧基)苯基)(苯基)甲基)-3-(2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)丙烷-1-磺醯胺
實施例113
(E)-N-(3-(環丙甲氧基)苄基)-5-(2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)戊-3-烯-1-磺醯胺
實施例114
(R)-N-((3-(環丙甲氧基)苯基)(4-氟苯基)甲基-3-(2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)丙烷-1-磺醯胺
實施例115
(R)-N-(1-(3-(環丙甲氧基)-4-氟苯基)丙基-3-(2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)丙烷-1-磺醯胺
實施例116
(R)-N-((3-(環丙甲氧基)-4-氟苯基)(4-氟苯基)甲基-3-(2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)丙烷-1-磺醯胺
實施例117
(R)-3-(2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)-N-(1-苯乙基)丙烷-1-磺醯胺
實施例118
(R)-3-(2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)-N-(1-苯基丙基)丙烷-1-磺醯胺
實施例119
(R)-3-(2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)-N-(1-(2-氟苯基)乙基)丙烷-1-磺醯胺
實施例120
(R)-N-(1-(2-氯苯基)乙基)-3-(2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)丙烷-1-磺醯胺
實施例121
(R)-3-(2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)-N-(1-(3-氟苯基)乙基)丙烷-1-磺醯胺
實施例122
(R)-3-(2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)-N-(1-(2-乙炔苯基)乙基)丙烷-1-磺醯胺
實施例123
(R)-N-(1-(2-溴苯基)乙基)-3-(2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)丙烷-1-磺醯胺
實施例124
(R)-3-(2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)-N-(1-鄰甲苯乙基)丙烷-1-磺醯胺
實施例125
(R)-3-(2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)-N-(1-(2-(三氟甲基)苯基)乙基)丙烷-1-磺醯胺
實施例126
(S)-3-(2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)-N-(1-苯乙基)丙烷-1-磺醯胺
實施例127
(S)-N-(2,3-二氫-1H-茚-1-基)-3-(2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)丙烷-1-磺醯胺
實施例128 N-(3-(環丙甲氧基)苄基)-4-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲基)哌啶-1-磺醯胺之合成
將藉由參考例215所得之4-(胺基甲基)-N-(3-(環丙甲氧基)苄基)哌啶-1-磺醯胺(101 mg)溶解於DMF(1.0 mL)中，於0℃下緩緩添加分子篩4A(以下稱為MS 4A，20 mg)、以及利用文獻(J.Heterocyclic Chem.,36,293(1999))中記載之方法所得之3-甲氧基-2-丙烯醯基異氰酸酯(64 mg)之甲苯(2.0 mL)溶液中的一部分(1.2 mL)，於室溫下攪拌3日。於反應液中添加水(5.0 mL)，以乙酸乙酯(10 mL)進行萃取。利用水(5.0 mL)、飽和食鹽水(5.0 mL)清洗有機層，以無水硫酸鈉加以乾燥後，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(70%乙酸乙酯/己烷)對殘渣進行純化。將所得之無色油狀物質(104 mg)溶解於鹽酸-二烷溶液(4.0 M，2.0 mL)中，於室溫下攪拌1.5小時。減壓濃縮反應液，利用甲苯(5.0 mL)使殘渣共沸後，以矽膠管柱層析法(2%甲醇/氯仿)進行純化，藉此以無色固體獲得標記化合物(63 mg，產率為64%)。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ(ppm)：0.28-0.33(2H,m),0.53-0.57(2H,m),1.08-1.13(3H,m),1.54-1.60(2H,m),2.40-2.68(2H,m),3.46-3.55(4H,m),3.78(2H,d,J=7.0 Hz),4.01(2H,d,J=5.9 Hz),5.53(1H,d,J=7.8 Hz),6.75-6.90(3H,m),7.17-7.24(2H,m),7.57(1H,d,J=8.1 Hz),7.67(1H,brs),11.2(1H,brs)
實施例129 N-苄基-4-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲基)哌啶-1-磺醯胺之合成
依照實施例128之方法，由參考例216中所得之化合物，以無色固體獲得標記化合物(9.2mg)。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ(ppm)：1.03-1.15(2H,m),1.49-1.62(2H,m),1.62-1.82(1H,m),2.49-2.58(2H,m),3.47-3.54(4H,m),4.03(2H,d,J=6.2 Hz),5.53(1H,d,J=7.9 Hz),7.22-7.36(5H,m),7.58(1H,d,J=7.9 Hz),7.70(1H,t,J=6.2 Hz),11.2(1H,brs)
實施例130 (R)-1-(3-(2-(羥基二苯基甲基)吡咯啶-1-基磺醯基)丙基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮之合成
將藉由參考例217所得之(R)-1-(3-溴丙基磺醯基)-2-((第三丁基二甲基矽烷氧基)二苯基甲基)吡咯啶(1.18 g)溶解於DCE(50 mL)中，添加利用文獻(Nucleosides & Nucleotides,4,565-585(1985))中記載之方法所得之2,4-雙(三甲基矽烷氧基)嘧啶(1.11 g)、碘(55 mg)，於93℃下加熱回流10小時。將反應液放置冷卻後，添加水(20 mL)、飽和硫代硫酸鈉水溶液(1.0 mL)，以10%甲醇/氯仿(10 mL)進行萃取。利用飽和食鹽水(20 mL)清洗有機層，以無水硫酸鈉加以乾燥後，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(2%甲醇/氯仿)對殘渣進行純化。將所得之化合物溶解於THF(3.0 mL)中，添加TBAF之THF溶液(1.0 M，1.1 mL)，於室溫下攪拌3小時。對反應液進行減壓濃縮後，利用矽膠管柱層析法(2.5%甲醇/氯仿)對殘渣進行純化，藉此以泡沫狀物質獲得標記化合物(70 mg，產率為5.4%)。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ(ppm)：1.62-1.67(3H,m),1.81-1.84(2H,m),1.98-2.12(2H,m),2.35-2.40(1H,m),3.22-3.24(1H,m),3.40-3.64(3H,m),5.22(1H,d,J=6.2 Hz),5,57(1H,d,J=7.6 Hz),5.65(1H,brs),7.05-7.53(11H,m),11.3(1H,brs)
實施例131 (R)-1-(3-(2-(雙(4-氟苯基)(羥基)甲基)吡咯啶-1-基磺醯基)丙基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮之合成
依照實施例130之方法，自藉由參考例218所得之(R)-1-(3-溴丙基磺醯基)-2-((第三丁基二甲基矽烷氧基)雙(4-氟苯基)甲基)吡咯啶(920 mg)進行合成，藉此以泡沫狀物質獲得標記化合物(80 mg，產率為8.1%)。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ(ppm)：1.71-l.79(5H,m),2.00-2.09(1H,m),2.43-2.72(2H,m),3.20-3.27(1H,m),3.51-3.70(3H,m),5.06(1H,d,J=6.5 Hz),5.56(1H,d,J=7.8 Hz),5.78(1H,brs),6.98-7.12(4H,m),7.38-7.57(5H,m),11.0(1H,brs)
實施例132 (R)-1-(3-(2-(雙(3-氟苯基)(羥基)甲基)吡咯啶-1-基磺醯基)丙基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮之合成
依照實施例130之方法，自藉由參考例219所得之(R)-1-(3-溴丙基磺醯基)-2-((第三丁基二甲基矽烷氧基)雙(3-氟苯基)甲基)吡咯啶(910 mg)進行合成，藉此以泡沫狀物質獲得標記化合物(40 mg，產率為4.2%)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.53-1.58(1H,m),1.72-1.91(2H,m),2.02-2.17(3H,m),2.48-2.66(2H,m),3.03-3.10(1H,m),3.34(1H,s),3.67-3.79(3H,m),5.22(1H,dd,J=3.8,8.6 Hz),5.73(1H,d,J=7.8 Hz),6.93-7.00(2H,m),7.17-7.33(7H,m),8.66(1H,brs)
實施例133 3-(2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)-N-甲基-N-((1-苯基環丙基)甲基)丙烷-1-磺醯胺之合成
將藉由參考例221所得之3-溴-N-甲基-N-((1-苯基環丙基)甲基)丙烷-1-磺醯胺(1.69 g)溶解於DCE(100 mL)中，添加利用文獻(Nucleosides & Nucleotides,4,565-585(1985))中記載之方法所得之2,4-雙(三甲基矽烷氧基)嘧啶(1.1 g)、碘(124 mg)，於93℃下加熱回流10小時。將反應液放置冷卻後，添加水(50 mL)、飽和硫代硫酸鈉水溶液(5 mL)，以10%甲醇/氯仿(50 mL)進行萃取。利用飽和食鹽水(50 mL)清洗有機層，以無水硫酸鈉加以乾燥後，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(2%甲醇/氯仿)對殘渣進行純化，藉此以泡沫狀物質獲得標記化合物(43 mg，產率為3.0%)。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ(ppm)：0.83(4H,s),1.71-1.82(2H,m),2.66(3H,s),2.78(2H,t,J=7.6 Hz),3.33(2H,m)3.62(2H,t,J=7.3 Hz),5.56(1H,d,J=7.8 Hz),7.15-7.36(5H,m),7.54(1H,d,J=7.8 Hz),11.2(1H,s)
實施例134 N-(3-(環丙甲氧基)苯乙基)-3-(2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)-N-甲基丙烷-1-磺醯胺之合成
依照實施例133之方法，自藉由參考例223所得之(R)-1-(3-溴丙基磺醯基)-2-((第三丁基二甲基矽烷氧基)雙(3-氟苯基)甲基)比咯啶(249 mg)進行合成，藉此以泡沫狀物質獲得標記化合物(34 mg，產率為13%)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ(ppm)：0.32-0.38(2H,m),0.61-0.68(2H,m),1.22-1.31(1H,m),2.08-2.18(2H,m),2.74(2H,t,J=6.8 Hz),2.83-2.88(5H,m),3.45(2H,t,J=7.3 Hz),3.79(2H,d,J=6.8 Hz),3.86(2H,t,J=7.0 Hz),5.71(1H,d,J=7.8 Hz),6.76-6.80(3H,m),7.18-7.27(2H,m),8.39(1H,brs)
實施例135 N-(5-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)-2-甲基戊烷-2-基)-3-甲氧基苯磺醯胺之合成
將藉由參考例226所得之5-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)-2-甲基戊烷-2-基胺基甲酸苄酯(2.80 g)溶解於甲醇(40 mL)中，添加10%鈀-碳(600 mg)，於氫氣環境下，將反應液以室溫攪拌2小時。使用矽藻上過濾除去不溶物，利用甲醇(120 mL)進行清洗後，對合而為一之濾液進行濃縮。將殘渣中之一部分(14.5 mg)溶解於二氯甲烷(1.5 mL)中，添加三乙胺(17 μL)、3-甲氧基苯磺醯氯(13 μL)，於室溫下攪拌3日。於反應液中添加水(5.0 mL)，以乙酸乙酯(10 mL)進行萃取。利用飽和食鹽水(5.0 mL)清洗有機層，以無水硫酸鈉加以乾燥後，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(4%甲醇/氯仿)對殘渣進行純化，藉此以泡沫狀物質獲得標記化合物(10 mg，產率為40%)。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ(ppm)=1.02(6H,s),1.34-1.46(4H,m),3.26-3.32(2H,m),3.79(3H,s),5.01(2H,s),5.60(1H,d,J=7.9 Hz),7.11-7.15(1H,m),7.32-7.48(4H,m),7.65(1H,d,J=7.9 Hz),11.31(1H,brs)
實施例136~156
以下之化合物係依據實施例135之方法，由參考例226之化合物而合成。結果示於以下之表中。
實施例136
4-氯-N-(5-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)-2-甲基戊烷-2-基)苯磺醯胺
實施例137
3,4-二氯-N-(5-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)-2-甲基戊烷-2-基)苯磺醯胺
實施例138
4,5-二氯-N-(5-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)-2-甲基戊烷-2-基)噻吩-2-磺醯胺
實施例139
3,5-二氯-N-(5-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)-2-甲基戊烷-2-基)苯磺醯胺
實施例140
N-(5-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)-2-甲基戊烷-2-基)噻吩-2-磺醯胺
實施例141
3-溴-N-(5-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)-2-甲基戊烷-2-基)苯磺醯胺
實施例142
2-氯-N-(5-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)-2-甲基戊烷-2-基)苯磺醯胺
實施例143
N-(5-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)-2-甲基戊烷-2-基)-3-(三氟甲氧基)苯磺醯胺
實施例144
N-(5-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)-2-甲基戊烷-2-基)-2-甲氧基-4-甲基苯磺醯胺
實施例145
3-(二氟甲氧基)-N-(5-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)-2-甲基戊烷-2-基)苯磺醯胺
實施例146
3-(N-(5-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)-2-甲基戊烷-2-基)胺磺醯基)苯基苯甲酸酯
實施例147
5-(二甲基胺基)-N-(5-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)-2-甲基戊烷-2-基)萘-1-磺醯胺
實施例148
3-氯-N-(5-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)-2-甲基戊烷-2-基)苯磺醯胺
實施例149
4,5-二溴-N-(5-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)-2-甲基戊烷-2-基)噻吩-2-磺醯胺
實施例150
N-(5-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)-2-甲基戊烷-2-基)-3-氟苯磺醯胺
實施例151
N-(5-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)-2-甲基戊烷-2-基)-2-甲基苯磺醯胺
實施例152
2-氰基-N-(5-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)-2-甲基戊烷-2-基)苯磺醯胺
實施例153
N-(5-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)-2-甲基戊烷-2-基)-4-甲基苯磺醯胺
實施例154
N-(5-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)-2-甲基戊烷-2-基)-3-甲基苯磺醯胺
實施例155
2-(N-(5-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)-2-甲基戊烷-2-基)胺磺醯基)苯甲酸甲酯
實施例156
2-溴-N-(5-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)-2-甲基戊烷-2-基)苯磺醯胺
實施例157
N-(4-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)-2-甲基丁烷-2-基)苯磺醯胺之合成
將藉由參考例227所得之N-(4-(甲氧基甲氧基)-2-甲基丁烷-2-基)苯磺醯胺(275 mg)溶解於二氯甲烷(1.0 mL)中，於0℃下緩緩添加BCl3 之二氯甲烷溶液(1.0 M，0.32 mL)，於室溫下攪拌2小時。對反應液進行減壓濃縮後，將殘渣溶解於DCE(10 mL)中，添加利用文獻(Nucleosides & Nucleotides,4,565-585(1985))中記載之方法所得之2,4-雙(三甲基矽烷氧基)嘧啶(256 mg)、碘(10 mg)，於93℃下加熱回流1.5小時。將反應液放置冷卻後，添加飽和亞硫酸氫鈉水溶液(5.0 mL)，以乙酸乙酯(20 mL)進行萃取。利用飽和食鹽水(10 mL)清洗有機層，以無水硫酸鈉加以乾燥後，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(3%甲醇/氯仿)對殘渣進行純化，藉此以泡沫狀物質獲得標記化合物(120 mg，產率為34%)。
1 H-NMR(DMsO-d6 )δ(ppm)：1.02(6H,s),1.66-1.71(2H,m),3.43-3.48(2H,m),4.99(2H,s),5.60(1H,d,J=7.9 Hz),7.49-7.61(4H,m),7.64(1H,d,J=7.9 Hz),7.77-7.81(2H,m),11.31(1H,brs)
實施例158~167
以下之化合物係依照實施例157之方法，分別自參考例228~237中所得之化合物而合成。結果示於以下表中。
實施例158
N-(5-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)-2-甲基戊烷-2-基)苯磺醯胺
實施例159
3-(環丙甲氧基)-N-(5-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)-2-甲基戊烷-2-基)苯磺醯胺
實施例160
3-(2,2-二氟乙氧基)-N-(5-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)-2-甲基戊烷-2-基)苯磺醯胺
實施例161
3-(環戊氧基)-N-(5-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)-2-甲基戊烷-2-基)苯磺醯胺
實施例162
(Z)-N-(5-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)-2-甲基戊烷-2-基)-3-(丙-1-烯基)苯磺醯胺
實施例163
N-(4-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丁基)苯磺醯胺
實施例164
N-(1-(3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙基)環丙基)苯磺醯胺
實施例165
N-(1-(3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙基)環丙基)-3-甲氧基苯磺醯胺
實施例166
3-(環丙甲氧基)-N-(4-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丁基)苯磺醯胺
實施例167
3-(環丙甲氧基)-N-(1-(3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙基)環丙基)苯磺醯胺
實施例168~171
以下之化合物係依照實施例135之方法，自參考例238之化合物而合成。結果示於以下之表中。
實施例168
2-氯-N-(5-(2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)-2-甲基戊烷-2-基)苯磺醯胺
實施例169
2-溴-N-(5-(2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)-2-甲基戊烷-2-基)苯磺醯胺
實施例170
N-(5-(2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)-2-甲基戊烷-2-基)-2-硝基苯磺醯胺
實施例171
2-(N-(5-(2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)-2-甲基戊烷-2-基)胺磺醯基)苯甲酸
實施例172
N-(5-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲硫基)-2-甲基戊烷-2-基)苯磺醯胺之合成
將藉由參考例241所得之5-(甲氧基甲硫基)-2-甲基戊烷-2-基胺基甲酸第三丁酯(780 mg)溶解於二氯甲烷(3.0 mL)中，於0℃下緩緩添加BCl3 之二氯甲烷溶液(1.0 M，940 μL)，於室溫下攪拌1.5小時。對反應液進行減壓濃縮後，將殘渣溶解於DCE(28 mL)中，添加利用文獻(Nucleosides & Nucleotides,4,565-585(1985))中記載之方法所得之2,4-雙(三甲基矽烷氧基)嘧啶(1.08 g)、碘(28 mg)，於93℃下加熱回流24小時。將反應液放置冷卻後，添加飽和亞硫酸氫鈉水溶液(25 mL)，以乙酸乙酯(50 mL)進行萃取。利用飽和食鹽水(20 mL)清洗有機層，以無水硫酸鈉加以乾燥後，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(85%乙酸乙酯/己烷)對殘渣進行純化。將所得之無色橡膠狀物質(503 mg)中之一部分(220 mg)溶解於鹽酸-二烷溶液(4.0 M，4.0 mL)中，於室溫下攪拌30分鐘。對反應液進行減壓濃縮後，利用甲苯(5.0 mL×3)使殘渣共沸，將其溶解於二氯甲烷(3.0 mL)、DMF(2.0 mL)中，添加三乙胺(260 μL)、苯磺醯氯(120 μL)，於室溫下攪拌24小時。於反應液中添加水(5.0 mL)，以乙酸乙酯(10 mL)進行萃取。利用飽和食鹽水(5.0 mL)清洗有機層，以無水硫酸鈉加以乾燥後，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(90%乙酸乙酯/己烷)對殘渣進行純化，藉此以泡沫狀物質獲得標記化合物(23.4 mg，產率為9.5%)。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ(ppm)：1.00(6H,s),1.38-1.43(4H,m),2.40-2.45(2H,m),4.81(2H,s),5.62(1H,dd,J=2.0,7.9 Hz),7.44(1H,brs),7.50-7.61(3H,m),7.70(1H,d,J=7.9 Hz),7.79-7.82(2H,m),11.34(1H,brs)
實施例173
(E)-3-(環丙甲氧基)-N-(7-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)-2-甲基庚-5-烯-2-基)苯磺醯胺之合成
將藉由參考例242所得之(E)-N-(7-溴-2-甲基庚-5-烯-2-基)-3-(環丙甲氧基)苯磺醯胺(214 mg)溶解於DCE(5.0 mL)中，添加利用文獻(Nucleosides & Nucleotides,4,565-585(1985))中記載之方法所得之2,4-雙(三甲基矽烷氧基)嘧啶(198 mg)、碘(5 mg)，於90℃下加熱回流3小時。將反應液放置冷卻後，添加飽和亞硫酸氫鈉水溶液(5.0 mL)，以乙酸乙酯(15 mL)進行萃取。利用飽和食鹽水(10 mL)清洗有機層，以無水硫酸鈉加以乾燥後，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(2%甲醇/氯仿)對殘渣進行純化，藉此以泡沫狀物質獲得標記化合物(108 mg，產率為47%)。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ(ppm)：0.29-0.35(2H,m),0.52-0.59(2H,m),1.05(6H,s),1.18-1.24(1H,m),1.38-1.44(2H,m),1.90-1.94(2H,m),3.84(2H,d,J=6.9 Hz),4.15(2H,d,J=5.3 Hz),5.32-5.51(2H,m),5.55(1H,d,J=7.8 Hz),7.08-7.11(1H,m),7.30-7.44(4H,m),7.51(1H,d,J=7.8 Hz),11.23(1H,brs)
實施例174
N-(1-(3-(2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)丙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)苯磺醯胺之合成
將由參考例243所得之N-(1-(3-胺基丙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)苯磺醯胺(600 mg)溶解於DMF(6.0 mL)中，並於-40℃下緩緩添加MS 4A(100 mg)及利用文獻(J.Heterocyclic Chem.,36,293(1999))中記載之方法所得之3-甲氧基-2-丙烯醯基異氰酸酯(442 mg)之甲苯(6.0 mL)溶液中的一部分(4.0 mL)，於室溫下攪拌14小時。於反應液中添加水(10 mL)，以乙酸乙酯(20 mL)進行萃取。利用飽和食鹽水(10 mL)清洗有機層，以無水硫酸鈉加以乾燥後，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(80%乙酸乙酯/己烷)對殘渣進行純化。將所得之淡黃色固體(253 mg)溶解於乙醇中，添加濃鹽酸(1.0 mL)，於80℃下加熱回流30分鐘。減壓濃縮反應液，利用乙醇(5.0 mL×3)使殘渣共沸後，以矽膠管柱層析法(4%甲醇/氯仿)進行純化，藉此以無色橡膠狀物質獲得標記化合物(206 mg，產率為27%)。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ(ppm)：1.04(6H,s),1.67-1.76(2H,m),3.14(2H,s),3.22(2H,t,J=6.0 Hz),3.67(2H,t,J=6.8 Hz),5.52(1H,d,J=7.9 Hz),7.50-7.61(5H,m),7.78-7.84(2H,m),11.19(1H,brs)
實施例175
3-(環丙甲氧基)-N-(1-(3-(2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)丙氧基-2-甲基丙烷-2-基)苯磺醯胺之合成
依照實施例174之方法，自藉由參考例244所得之N-(1-(3-胺基丙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)-3-環丙甲氧基)苯磺醯胺(730 mg)進行合成，藉此以淡黃色橡膠狀物質獲得標記化合物(215 mg，產率為23%)。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ(ppm)：0.30-0.35(2H,m),0.53-0.58(2H,m),1.05(6H,s),1.17-1.24(1H,m),1.70-1.77(2H,m),3,14(2H,s),3,22(2H,t,J=5.9 Hz),3.67(2H,t,J=6.8 Hz),3.85(2H,d,J=6.9 Hz),5.52(1H,d,J=7.7 Hz),7.11-7.14(1H,m),7.33-7.48(4H,m),7.54(1H,d,J=7.7 Hz),11.20(1H,brs)
實施例176~179
以下之化合物係依照實施例173之方法，分別由參考例245~248中所得之化合物而合成。結果示於以下之表中。
實施例176
N-(2-(4-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲基)苯基)丙烷-2-基)苯磺醯胺
實施例177
N-(2-(4-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲基)苯基)丙烷-2-基)-3-甲氧基苯磺醯胺
實施例178
3-(環丙烷甲氧基)-N-(2-(4-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲基)苯基)丙烷-2-基)苯磺醯胺
實施例179
3-(環丙烷甲氧基)-N-(2-(6-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲基)吡啶-3-基)丙烷-2-基)苯磺醯胺
比較例1
1-((2-三苯甲氧基)乙氧基)甲基)嘧啶-2,4-(1H,3H)-二酮
利用國際公開WO2005-065689號(專利文獻1)中記載之方法而合成。
比較例2
4-(2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)-N-羥基-2-(N-甲基-4-苯氧基苯基磺醯胺)丁醯胺
利用日本專利特開2002-284686號公報中記載之方法而合成。
試驗例1(人dUTPase抑制作用)
藉由下述方法，測定自[5-3 H]羥尿苷三磷酸酯(以下稱為[5-3 H]dUTP)之[5-3 H]羥尿苷單磷酸酯(以下稱為[5-3 H]dUMp)之生成，藉此求出本發明化合物對人dUTPase之抑制活性。
即，使1 μM之dUTP(包含588 Bq/mL之[5-3 H]dUTP)0.02 mL、0.2 M之三緩衝液(Tris buffer)(pH值為7.4)0.05 mL、16 mM之氯化鎂0.05 mL、20 mM之2-巰基乙醇0.02 mL、1%源自胎牛血清之白蛋白水溶液0.02 mL該等各種濃度之被檢化合物溶液，或者作為對照之純水0.02 mL及使用大腸菌而表現且經純化之人dUTPase溶液0.02 mL共計0.2 mL於37℃下反應15分鐘。反應後，立即於100℃下加熱1分鐘，之後停止反應，以15000 rpm離心分離2分鐘。離心分離後，使用Atlantis dC18管柱(Waters公司製造，4.6×250 mm)，以高效液相層析儀(島津製作所製造，Prominence)，對所得之上清液之一部分(150 μL)進行分析。藉由以0.8 mL/min之流速，自流動相A(10 mM磷酸二氫鉀(pH值為6.7)、10 mM四丁基銨、0.25%甲醇)與流動相B(50 mM磷酸二氫鉀(pH值為6.7)、5.6 mM四丁基銨、30%甲醇)之4：6混合液流向流動相B的30分鐘濃度梯度進行溶離。以1：2之比率於溶離液中混合閃爍體(PerkinElmer公司製造，Ultima-Flo AP)，利用Radiomatic Flow Scintillation Analyzer(PerkinElmer公司製造，525TR)來測定所生成之[5-3 H]dUMP(RT 10.2 min)之放射性。
藉由下式求出被檢化合物之抑制活性，將由人dUTPase所生成之[5-3 H]dUMP之量抑制50%的被檢液之濃度以IC50 (μM)而示於表84、85中。
以下之表中表示人dUTPase抑制活性資料。
與國際公開2005-065689號公報(專利文獻1)中作為具有dUTPase抑制作用、結構類似之實施例而記載的比較例1、及日本專利特開2002-284686號公報中作為結構類似之實施例而記載的比較例2分別相比較，本發明化合物表現出極強之人dUTPase抑制活性。

Claims (8)

  1. 一種尿嘧啶化合物或其鹽，其係以通式(I)表示： [通式(I)中，n表示1~3，X表示鍵結、氧原子、硫原子、碳數為2~6之伸烯基、可具有取代基之2價芳香族烴基、或者可具有取代基之2價飽和或不飽和雜環基，Y表示鍵結、或者可於一個碳原子上具有亞環烷基結構之碳數為1~8的直鏈狀或分枝狀伸烷基，Z表示-SO2 NR1 R2 或-NR3 SO2 -R4 ，R1 及R2 為相同或相異，表示氫原子、碳數為1~6之烷基或可具有取代基之芳烷基(構成該芳烷基之芳香族烴基為苯基時，該苯基與取代基可一起形成縮合雙環式烴基)，或表示與鄰接之氮原子一起形成可具有取代基之飽和雜環基的基，R3 表示氫原子或碳數為1~6之烷基，R4 表示可具有取代基之芳香族烴基或可具有取代基之不飽和雜環基，其中，通式(I)所示之尿嘧啶化合物中，n為3、X表示鍵結、Y表示鍵結、Z表示-NR3 SO2 -R4 、R3 表示氫原子且 R4 表示5-(二甲胺)-1-萘基之情形，及n為3、X表示鍵結、Y表示鍵結、Z表示-NR3 SO2 -R4 、R3 表示氫原子且R4 表示4-甲基苯基之情形除外。]。
  2. 如請求項1之尿嘧啶化合物或其鹽，其中n表示1或3，X表示單鍵、氧原子、硫原子、碳數為2~4之伸烯基、2價芳香族烴基、或者2價飽和或不飽和雜環基，Y表示單鍵、或者可於一個碳原子上具有碳數為3~6之亞環烷基結構的碳數為1~6之直鏈狀或分枝狀伸烷基(其中，X表示單鍵時，(CH2 )n -X-Y表示碳數為3~6之伸烷基)，Z表示-SO2 NR1 R2 或-NR3 SO2 -R4 ，R1 表示氫原子或碳數為1~3之烷基，R2 為經碳數6~14之芳香族烴基取代的碳數1~6之直鏈狀或分枝狀烷基，該芳香族烴基與該烷基可分別具有取代基(該芳香族烴基為苯基時，該苯基與取代基可一起形成縮合雙環式烴基)，或者R1 及R2 表示與鄰接之氮原子一起形成可具有取代基之吡咯啶基環的基，R3 表示氫原子，R4 表示可具有取代基之苯基、可具有取代基之萘基或可具有取代基之噻吩基。
  3. 如請求項1之尿嘧啶化合物或其鹽，其中n表示1或3，X表示單鍵、氧原子、硫原子、伸乙烯基、伸苯基、 或者源自噻吩基、哌啶基或吡啶基之2價基，Y表示單鍵、或者可於一個碳原子上具有碳數為3~6之亞環烷基結構的碳數為1~6之直鏈狀或分枝狀伸烷基(其中，X表示單鍵時，(CH2 )n -X-Y表示碳數為3~6之伸烷基)，Z表示-SO2 NR1 R2 或-NR3 SO2 -R4 ，R1 表示氫原子或碳數為1~3之烷基，R2 表示可具有取代基之苄基或可具有取代基之苯乙基[該苄基之亞甲基及該苯乙基之伸乙基具有取代基時，可具有1~3個相同或相異之下述基作為該取代基(該取代基之2個以上為碳數1~6之烷基時，該烷基之碳原子彼此可形成亞環烷基結構)：羥基、碳數為1~6之烷基、碳數為3~7之環烷基、可具有取代基之芳香族烴基或不飽和雜環基；該苄基及該苯乙基之苯基具有取代基時，可具有1~2個下述任一者作為該取代基：鹵素原子、可具有取代基之碳數為1~6之烷基、可具有取代基之碳數為2~6之炔基、可具有取代基或亞環烷基結構之直鏈狀或分枝狀的碳數為1~6之烷氧基、碳數為3~7之環烷氧基、碳數為3~7之環烷-烷氧基、碳數為3~7之環烷-烷硫基及飽和雜環氧基；該苄基之亞甲基或該苯乙基之伸乙基、及該苄基及該苯乙基之苯基之取代基可一起與該苯基形成縮合雙環式烴基]，或者R1 及R2 表示與鄰接之氮原子一起形成可具有取代基之吡咯啶基環的基，R3 表示氫原子， R4 表示可具有1~2個下述任一者作為取代基之苯基：鹵素原子、氰基、硝基、碳數為1~6之烷基、碳數為2~6之烯基、碳數為1~6之烷氧基、碳數為1~6之鹵化烷氧基、碳數為3~7之環烷-烷氧基、碳數為3~7之環烷氧基、羧基、碳數為1~6之烷氧基羰基與醯氧基，可具有單或二烷基胺基作為取代基之萘基，或者可具有鹵素原子作為取代基之噻吩基。
  4. 如請求項1之尿嘧啶化合物或其鹽，其中n表示1，X表示單鍵、氧原子或伸乙烯基，Y表示碳數為1~4之直鏈狀伸烷基(其中，X表示單鍵時，(CH2 )n -X-Y表示三亞甲基或五亞甲基)，Z表示-SO2 NR1 R2 ，R1 表示氫原子，R2 表示可具有取代基之苄基或可具有取代基之苯乙基[該苄基之亞甲基及該苯乙基之伸乙基具有取代基時，可具有1~3個相同或相異之下述基作為該取代基(該取代基之2個以上為碳數1~6之烷基時，該烷基之碳原子彼此可形成亞環烷基結構)：羥基、甲基、乙基、異丙基、異丁基、環丙基、可具有取代基之苯基或噻吩基；該苄基及該苯乙基之苯基具有取代基時，可具有1~2個下述任一者作為該取代基：鹵素原子，碳數為1~6之烷基，碳數為1~6之鹵化烷基，碳數為2~6之炔基，可具有羥基、碳數為2~6之烯基或碳數為2~6之炔基中之任一者作為取代基或者具有亞環烷基結構之直鏈狀或分枝狀的碳數為1~6之烷氧基，碳數為1~6之鹵化烷氧 基，碳數為3~7之環烷氧基，碳數為3~7之環烷-烷氧基，碳數為3~7之環烷-烷硫基及飽和雜環氧基]，或者R1 及R2 與鄰接之氮原子一起表示可含有芳烷基之吡咯啶基，該芳烷基可具有羥基、鹵素原子、可具有取代基之苯基之任一者作為取代基。
  5. 如請求項1之尿嘧啶化合物或其鹽，其中n表示1，X表示單鍵、氧原子或伸乙烯基，Y表示伸乙基或三亞甲基(其中，X表示單鍵時，(CH2 )n -X-Y表示三亞甲基或五亞甲基)，Z表示-SO2 NR1 R2 ，R1 表示氫原子，R2 表示可具有取代基之苄基[該苄基之亞甲基具有取代基時，可具有1個下述基作為該取代基：甲基、乙基、異丙基、苯基、3-環丙甲氧苯基或4-氟苯基；該苄基之苯基具有取代基時，可具有1~2個下述任一者作為該取代基：氯原子、溴原子、氟原子、甲基、三氟甲基、乙炔基、異丁氧基、2-甲基丁氧基、烯丙氧基、2,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、環戊氧基、環丙甲氧基、四氫呋喃-3-基氧基及四氫哌喃-4-基氧基]。
  6. 如請求項1之尿嘧啶化合物或其鹽，其係選自下述之群中者：N-(3-(環丙甲氧基)苄基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺(R)-N-(1-(3-(環戊氧基)苯基)乙基-3-((2,4-二側氧基- 3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)-N-((R)-1-(3-((R)-四氫呋喃-3-基氧基)苯基)乙基)丙烷-1-磺醯胺N-(3-(環丙甲氧基)-4-氟苄基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺(R)-N-(1-(3-(環丙甲氧基)-4-氟苯基)乙基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺N-(1-(3-(環丙甲氧基)苯基)乙基-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺N-(3-(環戊氧基)苄基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺(R)-N-(1-(3-(環丙甲氧基)-4-氟苯基)丙基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺(R)-N-(1-(3-(環丙甲氧基)苯基)乙基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺(R)-N-(1-(3-(環戊氧基)-4-氟苯基)乙基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺(R)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基-N-(1-(3-(四氫-2H-哌喃-4-基氧基)苯基)乙基)丙烷-1-磺醯胺(R)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基-N-(1-(3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙基)丙烷-1-磺醯胺(R)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基- N-(1-(4-氟-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙基)丙烷-1-磺醯胺(R)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)-N-(1-(3-異丁氧苯基)乙基)丙烷-1-磺醯胺3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)-N-((R)-1-(3-((S)-2-甲基丁氧基)苯基)乙基)丙烷-1-磺醯胺(R)-N-(1-(3-(2,2-二氟乙氧基)苯基)乙基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺(R)-N-(1-(3-(烯丙氧基)苯基)乙基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺(R)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)-N-(1-苯乙基)丙烷-1-磺醯胺(R)-N-(1-(3-(環丙甲氧基)苯基)丙基-3-(2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)丙烷-1-磺醯胺(R)-3-(2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)-N-(1-苯乙基)丙烷-1-磺醯胺(R)-3-(2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)-N-(1-(2-氟苯基)乙基)丙烷-1-磺醯胺(R)-N-(1-(2-氯苯基)乙基)-3-(2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)丙烷-1-磺醯胺(R)-3-(2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)-N-(1-(2-乙炔苯基)乙基)丙烷-1-磺醯胺(R)-N-(1-(2-溴苯基)乙基)-3-(2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)丙烷-1-磺醯胺(R)-3-(2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)-N-(1-鄰 甲苯乙基)丙烷-1-磺醯胺。
  7. 一種醫藥組合物，其含有如請求項1至6中任一項之尿嘧啶化合物或其鹽。
  8. 一種人dUTPase抑制劑，其含有如請求項1至6中任一項之尿嘧啶化合物或其鹽。
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