JPWO2009147843A1 - ヒトデオキシウリジントリホスファターゼ阻害活性を有する新規ウラシル化合物又はその塩 - Google Patents
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Abstract
Description
dUTPase阻害剤としては、例えば、トリリン酸ミミック型低分子化合物(例えば、特許文献3、非特許文献10など)、5’−O−置換フェニル−デオキシウリジン化合物(非特許文献11)が知られている。しかしながら、これらはいずれもヒトdUTPaseに対する阻害活性が十分ではなく、医薬品として用いられる化合物ではない。
従って、より優れたヒトdUTPase阻害活性を有し、dUTPaseに関連する疾患の治療剤、例えば抗腫瘍薬等として有用なdUTPase阻害剤の開発が強く望まれている。
Xは、結合、酸素原子、硫黄原子、炭素数2〜6のアルケニレン基、置換基を有していてもよい2価の芳香族炭化水素基、又は置換基を有していてもよい2価の飽和若しくは不飽和複素環基を示し、
Yは、結合、又は一つの炭素原子上にシクロアルキリデン構造を有していてもよい炭素数1〜8の直鎖状若しくは分枝状のアルキレン基を示し、
Zは、−SO2NR1R2又は−NR3SO2−R4を示し、
R1及びR2は、同一又は相異なって、水素原子、炭素数1〜6のアルキル基又は置換基を有していてもよいアラルキル基(該アラルキル基を構成する芳香族炭化水素基がフェニル基である場合には、該フェニル基と置換基とが一緒になって縮合二環式炭化水素基を形成してもよい)を示すか、或いは、隣接する窒素原子と一緒になって、置換基を有していてもよい飽和複素環基を形成する基を示し、
R3は、水素原子又は炭素数1〜6のアルキル基を示し、
R4は、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基又は置換基を有していてもよい不飽和複素環基を示す。〕
で表されるウラシル化合物又はその塩を提供するものである。
また、本発明は、式(I)で表されるウラシル化合物又はその塩を含有するヒトdUTPase阻害剤を提供するものである。
また、本発明は、式(I)で表されるウラシル化合物又はその塩を必要とされる患者に投与することを特徴とするヒトdUTPaseに起因する疾患の処置方法を提供するものである。
国際公開2005065689号公報(特許文献1)には、ウラシル環N−1位置換基の末端として、トリチル基、トリフェニルシリル基等の置換基(−E(R6)(R7)(R8)基)を有するウラシル化合物が開示され、dUTPase阻害活性を示し、抗マラリア薬として有用であることが記載されている。しかしながら、本発明化合物の有するスルホンアミド結合を有する化合物は開示されていない。
特開2002−284686号公報には、ウラシル環N−1位置換基として、ヒドロキサム酸残基を介してスルホンアミド結合を有するウラシル化合物が開示されている。すなわちウラシル環N−1位に結合するアルキレン鎖に、置換基としてヒドロキサム酸基等を有する点で本発明化合物と相違する。またMMP阻害作用を有することは記載されているが、dUTPase阻害活性については全く言及されていない。
後述の試験例で示すように、国際公開2005065689号公報(特許文献1)及び特開2002−284686号公報の実施例化合物は、ヒトdUTPase阻害活性を殆ど示さなかった。
前記の置換基において、アルキル基、ハロゲノアルキル基としては、好ましくは炭素数1〜6の直鎖状若しくは分枝状のアルキル基又はこれらのアルキル基に前記のハロゲン原子が置換した基を示し、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基等が挙げられる。
前記の置換基において、シクロアルキル−アルキル基としては、好ましくは炭素数3〜7のシクロアルキルで置換された炭素数1〜6のアルキル基であり、シクロプロピルメチル基、シクロプロピルエチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基等が挙げられる。
前記の置換基において、アルキニル基としては、炭素−炭素三重結合を含む、好ましくは炭素数2〜6のアルキニル基を示し、エチニル基、プロパルギル基等が挙げられる。
前記の置換基において、シクロアルキル−アルコキシ基としては、好ましくは炭素数3〜7のシクロアルキルで置換された炭素数1〜6のアルコキシ基であり、シクロプロピルメトキシ基、シクロプロピルエトキシ基、シクロブチルメトキシ基、シクロペンチルメトキシ基等が挙げられる。
前記の置換基において、アラルキルオキシ基としては、好ましくは、前記のアラルキル基を有するオキシ基を示し、ベンジルオキシ基、フェニルエトキシ基、フェニルプロポキシ基、ナフチルメトキシ基、ナフチルエトキシ基等が挙げられる。
前記の置換基において、アルキルチオ基としては、好ましくは、前記の炭素数1〜6のアルキル基を有するチオ基を示し、メチルチオ基、エチルチオ基、n−プロピルチオ基等が挙げられる。
前記の置換基において、シクロアルキル−アルキルチオ基としては、好ましくは炭素数3〜7のシクロアルキル基で置換された炭素数1〜6のアルキルチオ基であり、シクロプロピルメチルチオ基、シクロプロピルエチルチオ基、シクロブチルメチルチオ基、シクロペンチルメチルチオ基等が挙げられる。
前記の置換基において、シクロアルキル−アルキルアミノ基としては、前記のシクロアルキル基で置換されたアルキルアミノ基を示し、シクロプロピルメチルアミノ基、シクロブチルメチルアミノ基、シクロペンチルメチルアミノ基等が挙げられる。
前記の置換基において、アルキルカルボニル基としては、好ましくは炭素数1〜6のアルキルカルボニル基であり、メチルカルボニル基、エチルカルボニル基等が挙げられる。
前記の置換基において、アルコキシカルボニル基としては、好ましくは炭素数1〜6のアルコキシカルボニル基であり、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、tert−ブチルカルボニル基等が挙げられる。
前記の置換基において、アシル基としては、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、n−ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基などの直鎖又は分枝を有する炭素数1〜6のアシル基、ベンゾイル基等が挙げられる。
前記の置換基において、アシルオキシ基としては、アセトキシ基、プロピオニルオキシ基、n−ブチリルオキシ基、イソブチリルオキシ基、バレリルオキシ基、イソバレリルオキシ基、ピバロイルオキシ基などの直鎖又は分枝を有する炭素数1〜6のアシルオキシ基、ベンゾイルオキシ基等が挙げられる。
前記の置換基において、飽和複素環オキシ基としては、前記の飽和複素環基を有するオキシ基を示し、テトラヒドロフリルオキシ基、テトラヒドロピリルオキシ基等が挙げられる。
X中、「炭素数2〜6のアルケニレン基」としては、ビニレン基、アリレン基、メチルビニレン基、プロペニレン基、ブテニレン基、ペンテニレン基、ヘキセニレン基等が挙げられるが、炭素数2〜4のアルケニレン基が好ましく、ビニレン基がより好ましい。
前記「アラルキル基」を構成する芳香族炭化水素基がフェニル基である場合に、該フェニル基と置換基とが一緒になって形成してもよい「縮合二環式炭化水素基」としては、フェニル環を含む炭素数9〜10の二環性の炭化水素基を示し、例えば1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン基、1,4−ジヒドロナフタレン基、1,2−ジヒドロナフタレン基、インデン基、インダン基等が挙げられ、インダン基が好ましい。
また、該置換基の2個以上が炭素数1〜6のアルキル基である場合は、該アルキル基の炭素原子同士がシクロアルキリデン構造を形成していてもよい。
一般式(I)中、R1、R2が隣接する窒素原子と一緒になって形成していてもよい「置換基を有していてもよい飽和複素環基」の「置換基」としては、前記の置換基が挙げられ、置換基を有していてもよいアラルキル基が好ましく、置換基を有していてもよいベンジル基がより好ましい。
また、R1及びR2が、隣接する窒素原子と一緒になって、置換基を有していてもよいピロリジニル基を形成する基であるのも好ましい例示として挙げられる。
R4中、「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」の「芳香族炭化水素基」としては、前記の芳香族炭化水素基が例示され、dUTPase阻害活性の点で、フェニル基、ナフチル基が好ましい。
R4中、「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」の「置換基」としては、前記の「置換基」が挙げられ、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、炭素数1〜6のアルキル基、炭素数2〜6のアルケニル基、ハロゲン置換されていてもよい炭素数1〜6のアルコキシ基、炭素数3〜7のシクロアルコキシ基、炭素数3〜7のシクロアルキル−アルコキシ基、カルボキシル基、炭素数1〜6のアルコキシカルボニル基、アシルオキシ基、モノ又はジアルキルアミノ基が好ましい。また、上記アシルオキシ基としては、炭素数2〜8のアシルオキシ基が好ましい。これらのうち、好適な具体例としては、塩素原子、臭素原子、フッ素原子、ニトロ基、メチル基、プロペニル基、メトキシ基、シクロプロピルオキシ基、シクロプロピルメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、ジフルオロエトキシ基、トリフルオロメトキシ基、ベンゾイルオキシ基、メトキシカルボニル基、ジメチルアミノ基が挙げられ、その個数は0〜2個である。
R4中、「置換基を有していてもよい不飽和複素環基」の「置換基」としては、前記の置換基が例示され、ハロゲン原子が好ましく、塩素原子がより好ましい。該置換基の個数は0〜2個が好ましい。
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・(R)−3−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−N−(1−フェニルエチル)プロパン−1−スルホンアミド
・(R)−N−(1−(2−クロロフェニル)エチル)−3−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)プロパン−1−スルホンアミド
・(R)−3−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−N−(1−(2−エチニルフェニル)エチル)プロパン−1−スルホンアミド
・(R)−N−(1−(2−ブロモフェニル)エチル)−3−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)プロパン−1−スルホンアミド
・(R)−3−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−N−(1−o−トリルエチル)プロパン−1−スルホンアミド
[工程A]
(a)本工程では、容易に入手可能な3−シアノフェノール(1)と一般式(2)で表されるアルキルハライド、アルキルメシレート、アルキルトシレート、又はアルキルトリフルオロメタンスルホネート等を塩基存在下反応させることで、前記一般式(4)で表される化合物を製造できる。
用いる反応溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限はないが、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン(以下THF)、ジオキサン、アセトン、ジメトキシエタン、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド(以下DMF)、N,N−ジメチルアセトアミド(以下DMA)、ジメチルスルホキシド(以下DMSO)等が例示され、好ましくはDMFである。
用いる塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基やトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、ピリジン、ルチジン、コリジン等の有機アミン類が例示され、好ましくは炭酸カリウムである。その当量数は0.8〜10当量であり、好ましくは1.0〜5.0当量である。
一般式(2)の当量数は0.8〜10当量であり、好ましくは1.0〜5.0当量である。反応温度は20〜150℃であり、好ましくは50〜130℃である。反応時間は0.5〜24時間であり、好ましくは1.0〜12時間である。
用いる反応溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限はないが、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン (以下DCE)、ベンゼン、キシレン、トルエン、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、ジエチルエーテル、THF、ジオキサン、アセトン、ジメトキシエタン、アセトニトリル、DMF等が例示され、好ましくはTHFである。
光延反応に用いられる試薬としては、通常光延反応に用いることができる試薬であれば特に制限はないがジエチルアゾジカルボキシレート(以下DEAD)、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(以下DIAD)のようなジ低級アルキルアゾジカルボキシレート、又は1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジンのようなアゾジカルボニル等のアゾ化合物とトリフェニルホスフィンのようなトリアリールホスフィン又はトリ−n−ブチルホスフィンのようなトリ低級アルキルホスフィン等の組み合わせである。好ましくDEAD、トリフェニルホスフィンの組み合わせである。
一般式(3)、ジ低級アルキルアゾジカルボキシレート又はアゾ化合物、トリアリールホスフィン又はトリ低級アルキルホスフィンの当量数は、それぞれ0.8〜5.0当量であり、好ましくは1.0〜2.0当量である。反応温度は−20℃〜120℃であり、好ましくは0〜60℃である。反応時間は0.1〜24時間であり、好ましくは0.2〜6.0時間である。
本工程では、一般式(4)で表されるシアノ化合物を通常公知の還元剤と反応させることで、一般式(5)で表される化合物を製造できる。
用いる反応溶媒としては、用いる還元反応の種類によって異なるがメタノール、エタノール、1−プロパノール、2−プロパノール、tert−ブチルアルコール、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジエチルエーテル、THF、ジオキサン等が例示され、好ましくはTHFである。
用いる還元剤としては、水素化アルミニウムリチウム(以下LAH)、水素化ジエトキシアルミニウムリチウム、水素化トリエトキシアルミニウムリチウム、水素化トリ−tert−ブトキシアルミニウムリチウム、水素化アルミニウムマグネシウム、水素化アルミニウム塩化マグネシウム、水素化アルミニウムナトリウム、水素化トリエトキシアルミニウムナトリウム、水素化ビス(2−メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム、又はパラジウム/炭素、水酸化パラジウム、白金のような触媒を用いた接触還元が例示され、好ましくはLAHである。その当量数は、0.5〜5.0当量であり、好ましくは0.8〜2.0当量である。反応温度は0℃〜100℃であり 、好ましくは20〜60℃である。反応時間は、0.1〜24時間であり、好ましくは0.2〜6.0時間である。
本工程では、容易に入手可能な化合物 (6) のカルボキシ基を、アルコール化合物(7)で通常公知の方法によりエステル化した後、[A−1]の工程と同様の方法で、一般式(8)で表される化合物を製造できる。
本工程では、一般式(8)で表される化合物を通常公知の還元剤と反応させることで、一般式(9)で表される化合物を製造できる。
用いる反応溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限はないが、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、THF、ジオキサン等が例示され、好ましくはTHFである。
用いる還元剤としては、LAH、水素化ジエトキシアルミニウムリチウム、水素化トリエトキシアルミニウムリチウム、水素化トリ−t−ブトキシアルミニウムリチウム、水素化アルミニウムマグネシウム、水素化アルミニウム塩化マグネシウム、水素化アルミニウムナトリウム、水素化トリエトキシアルミニウムナトリウム、水素化ビス(2−メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム(以下DIBAL)、水素化ホウ素リチウム等が例示され、好ましくは水素化ホウ素リチウムである。その当量数は、0.8〜10当量であり、好ましくは1.0〜5.0当量である。反応温度は0℃〜溶媒の沸点温度であり、好ましくは溶媒の沸点温度である。反応時間は、0.1〜24時間であり、好ましくは0.5〜12時間である。
本工程では、一般式(9)で表される化合物を通常公知の酸化剤と反応させることで、一般式(10)で表されるアルデヒド化合物を製造できる。
用いる反応溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限はないが、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、DCE、クロロベンゼン、トルエン、キシレン等が例示され、好ましくはジクロロメタンである。
用いる酸化剤としては、無水クロム酸、ピリジン及び無水酢酸の複合試薬、ピリジウムクロロクロメート、ピリジウムジクロメート等のクロム系酸化剤、Dess−Martin試薬等の高原子価ヨウ素酸化剤、DMSOと無水酢酸、塩化オキザリル、ジシクロヘキシルカルボジイミド(以下DCC)、又は1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(以下EDC・HCl)とを組み合わせて用いるDMSO系酸化剤、酸化マンガン(IV)、2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−1−オキシルラジカルが例示され、好ましくは酸化マンガン(IV)である。その当量数は、0.8〜30当量であり、好ましくは1.0〜20当量である。反応温度は−20〜150℃であり、好ましくは0〜100℃である。反応時間は、0.1〜24時間であり、好ましくは0.5〜12時間である。
またRbが水素原子の場合には、容易に入手可能な3−ヒドロキシベンズアルデヒドを出発原料として、[A−1]と同様の方法により一般式(10)で表される化合物を製造することができる。さらに、一般式(4)で示されるニトリル化合物を通常公知の還元反応、例えばDIBAL還元法により、一般式(10)で表される化合物を製造することもできる。
本工程では、前記一般式(10)で表される化合物又は容易に入手可能なアルデヒドを、容易に入手可能な2−メチル−2−プロパンスルフィンアミドと酸性条件下反応させることで、前記一般式(11)で表される化合物を製造できる。
用いる反応溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限はないが、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、THF、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トルエン、キシレン等が例示され、好ましくはトルエンである。
用いる酸としては、塩酸、硫酸、パラトルエンスルホン酸、或いはチタニウムテトライソプロポキシド、チタニウムテトラエトキシド等のルイス酸が例示され、好ましくはチタニウムテトライソプロポキシドである。2−メチル−2−プロパンスルフィンアミドとチタニウムテトライソプロポキシドの当量数は、それぞれ0.8〜10当量であり、好ましくは1.0〜3.0当量である。反応温度は20〜150℃であり、好ましくは50〜120℃である。反応時間は0.1〜24時間であり、好ましくは0.5〜6.0時間である。
本工程では一般式(11)で表される化合物を、RdMgHalで表されるGrignard試薬(12)又はRdLiで表される有機リチウム試薬(13)と反応させることで、一般式(14)で表される化合物をジアステレオ選択的に製造できる。
用いる反応溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限はないが、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、THF、ジメトキシエタン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トルエン、キシレン等が例示される。Grignard試薬又は有機リチウム試薬の当量は0.8〜20当量であり、好ましくは1.0〜10当量である。反応温度は、−100℃〜100℃であり、好ましくは−78℃〜50℃である。反応時間は0.1〜24時間であり、好ましくは0.5〜12時間である。
本工程では、一般式(14)で表される化合物を酸で処理することで、一般式(15)で表される化合物を製造できる。
用いる溶媒としては反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限はないが、メタノール、エタノール、1−プロパノール、2−プロパノール、1−ブタノール、2−ブタノールなどのアルコール類及びジオキサン、酢酸エチル等が例示され、好ましはメタノールである。
用いる酸としては塩酸、硫酸、リン酸などが例示され、好ましくは塩酸である。その当量数は、0.1〜10当量であり、好ましくは1.0〜2.0当量である。反応温度は−20℃〜100℃であり、好ましくは0〜50℃である。反応時間は0.01〜24時間であり、好ましくは0.1〜1.0時間である。
本工程では、一般式(8)で表される化合物を、通常公知の方法により加水分解した後、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩を塩基存在下縮合することにより、一般式(16)で表される化合物を製造できる。
用いる反応溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限はないが、DMF、トルエン、ジクロロメタン、アセトニトリル、THF等が例示され、好ましくはDMFである。
縮合剤としては、DCC、EDC・HCl、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(以下HOBt)等が例示され、好ましくはEDC・HCl、HOBtの組み合わせである。その当量数はそれぞれ0.8〜2.0当量であり、好ましくは1.0〜1.5当量である。
N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩の当量数は0.8〜2.0当量であり、好ましくは1.0〜1.5当量である。
塩基としてはトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、ピリジン、ルチジン、コリジン等の有機アミン類が例示され、好ましくはトリエチルアミンである。その当量数は0.8〜3.0当量であり、好ましくは1.0〜2.0当量である。反応温度は0〜100℃であり、好ましくは10〜40℃である。反応時間は0.1〜24時間であり、好ましくは0.5〜4.0時間である。
本工程では、一般式(16)で表される化合物を、ReMgHalで表されるGrignard試薬と反応させることで、一般式(17)で表される化合物を製造できる。
用いる反応溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限はないが、トルエン、THF、ジクロロメタン、ジオキサン等が例示され、好ましくはTHFである。
Grignard試薬の当量数は1.0〜5.0当量であり、好ましくは3.0〜4.0当量である。反応温度は−80℃〜50℃であり、好ましくは−78℃〜30℃である。反応時間は0.5〜12時間であり、好ましくは1.0時間〜6.0時間である。
本工程では、一般式(17)で表される化合物を、塩基性条件下、メチルトリフェニルホスホニウムブロミドと反応させることで、一般式(18)で表される化合物を製造できる。
用いる反応溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限はないが、DMF、トルエン、ジクロロメタン、アセトニトリル、THF等が例示され、好ましくはTHFである。用いる塩基としては、ビス(トリメチルシリル)アミド ナトリウム塩(以下NaHMDS)、n−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の金属水素化物塩等が例示され、好ましくはNaHMDSである。その当量数は0.8〜2.0当量であり、好ましくは1.0〜1.5当量である。メチルトリフェニルホスホニウムブロミドの当量数は0.9〜5.0当量であり、好ましくは1.0〜1.5当量である。反応温度は−100〜100℃であり、好ましくは−78〜40℃である。反応時間は0.5〜24時間であり、好ましくは1.0〜5.0時間である。
本工程では、一般式(18)で表される化合物を、AD−mix又は四酸化オスミウムと反応させることで、一般式(19)で表される化合物を製造できる。
用いる反応溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限はないが、DMF、トルエン、ジクロロメタン、アセトニトリル、THF、水、アルキルアルコール等が例示され、好ましくはtert−ブタノール/水(1/1)溶液である。反応温度は−20〜100℃であり、好ましくは0〜10℃である。反応時間は0.5〜24時間であり、好ましくは1.0〜5.0時間である。
また一般式(19)で表される化合物を、[B−5]と同様の方法により一般式(10)で表される化合物から製造することもできる。
本工程では、例えば文献(Chemistry Express, 7, 865−868(1992))記載の方法に準じて得られる3−(メルカプトフェニル)メタノール(20)を一般式(19)で表される化合物に導く工程であり、[A−1]と同様の方法で製造することができる。
(a)m=0、Re、Re’のいずれかが水素原子の場合
本工程では、一般式(19)で表される化合物を、通常公知のアジド化試薬と反応させることで一般式(21)で表される化合物を製造できる。
用いる反応溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限はないが、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジエチルエーテル、THF、ジオキサン等が例示され、好ましくはTHFである。
用いる塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基やトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン(以下DBU)、N−メチルモルホリン、ピリジン、ルチジン、コリジン等の有機アミン類が例示され、好ましくはDBUである。その当量数は0.8〜5.0当量であり、好ましくは1.0〜2.0当量である。
アジド化試薬としてはジフェニルリン酸アジド、四臭化炭素・トリフェニルホスフィン及びアジ化ナトリウム、ビス(2,4−ジクロロフェニル)クロロホスフェート及びアジ化ナトリウムが例示され、好ましくはジフェニルリン酸アジドである。その当量数は0.8〜5.0当量であり、好ましくは1.0〜3.0当量である。反応温度は0〜120℃であり、好ましくは20〜100℃である。反応時間は0.1〜24時間であり、好ましくは0.5〜12時間である。
本工程では、一般式(19)で表される化合物の1級ヒドロキシル基を、通常公知の方法によりメタンスルホニル化した後、アジド化試薬と反応させることにより一般式(21)で表される化合物を製造できる。
アジド化に用いる反応溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限はないが、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジエチルエーテル、THF、ジオキサン、DMFが例示され、好ましくはDMFである。
用いるアジド化試薬としてはアジ化ナトリウム、アジ化リチウムが例示され、好ましくはアジ化ナトリウムである。その当量数は0.8〜10当量であり、好ましくは1.0〜5.0当量である。反応温度は0〜150℃であり、好ましくは20〜120℃である。反応時間は0.1〜24時間であり、好ましくは0.5〜12時間である。
また一般式(21)で表される化合物において、m=1, Re’がヒドロキシル基の場合、3級ヒドロキシル基はさらに通常公知の方法で塩基存在下、トリメチルシリル基で保護することができる。
用いる反応溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限はないが、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トルエン、キシレン等が例示され、好ましくはジクロロメタンである。
用いる塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基やトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、N−メチルモルホリン、ピリジン、ルチジン、コリジン等の有機アミン類が例示され、好ましくはルチジンである。その当量数は0.8〜10当量であり、好ましくは1.0〜5.0当量である。トリメチルシリル化試薬としてはトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート、N,O−ビストリメチルシリルアセトアミド、トリメチルシリルイミダゾールが例示され、好ましくはトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネートである。その当量数は0.8〜10当量であり、好ましくは1.0〜5.0当量である。反応温度は−20〜120℃であり、好ましくは0〜50℃である。反応時間は0.1〜24時間であり、好ましくは0.5〜12時間である。
本工程では、一般式(21)で表される化合物を金属水素化物で還元することで、一般式(22)で表される化合物を製造できる。
用いる反応溶媒は、反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限はないが、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジエチルエーテル、THF、ジオキサン等が例示され、好ましくはTHFである。
用いる金属水素化物としては、LAH、水素化ジエトキシアルミニウムリチウム、水素化トリエトキシアルミニウムリチウム、水素化トリ−tert−ブトキシアルミニウムリチウム、水素化アルミニウムマグネシウム、水素化アルミニウム塩化マグネシウム、水素化アルミニウムナトリウム、水素化トリエトキシアルミニウムナトリウム等が例示され、好ましくはLAHである。その当量数は、0.8〜5.0当量であり、好ましくは1.0〜3.0当量である。反応温度は−20℃〜100℃であり、好ましくは0〜60℃である。反応時間は、0.1〜24時間であり、好ましくは0.5〜6.0時間である。
また一般式(21)で表される化合物を、通常公知の接触還元法によって、或いは、Staudinger反応(Helv. Chim. Acta, 2, 635(1919))によっても、一般式(22)で表される化合物を製造できる。
本工程では、一般式(23)で表される化合物を、[A−1]と同様の方法によりアルキル化した後、通常公知の方法、例えば削状マグネシウムと反応させることによりGrignard試薬を調製し、続いて一般式(25)で表される公知のケトン又はアルデヒドと反応させて、一般式(24)で表される化合物を製造できる。
用いる反応溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限はないが、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジエチルエーテル、THF、ジオキサン等が例示され、好ましくはTHFである。一般式(25)で表される化合物の当量数は、0.8〜5.0当量であり、好ましくは1.0〜2.0当量である。反応温度は−78℃〜100℃であり、好ましくは0〜60℃である。反応時間は、0.1〜24時間であり、好ましくは0.5〜6.0時間である。
本工程では、一般式(26)で表される化合物を、[B−5]と同様の方法により、一般式(24)で表される化合物を製造することができる。
本工程では、一般式(24)で表される化合物を、[C−6]、[C−7]と同様の方法により、アジド化後、一般式(27)で表されるアミン化合物を製造できる。
本工程では、容易に入手可能な一般式(28)で表されるアルデヒド化合物を、通常公知の方法により、例えばジオールによるアセタール保護した後、[B−5]と同様の方法によりGrignard試薬と反応させることにより、一般式(29)で表される化合物を製造できる。
本工程では、一般式(29)で表される化合物を、通常公知の方法により脱保護してアルデヒド化合物を得た後、[B−4]と同様の方法により、一般式(30)で表される化合物を製造できる。
本工程では、一般式(30)で表される化合物の3級ヒドロキシル基を、例えばシリル化剤等で保護した後、[B−5]と同様の方法によりRdを導入することにより、一般式(31)で表される化合物を製造できる。
本工程は、一般式(31)で表される化合物を、[B−6]と同様の方法により、一般式(32)で表される化合物を製造することができる。
本工程では、容易に入手可能な化合物(33)を一般式(5)、(15)、(22)、(27)、(32)で表されるいずれかのアミン又は容易に入手可能なアミンと、塩基存在下反応させることで一般式(34)で表される化合物を製造できる。Rhがヒドロキシル基の場合には[E−3]と同様の方法により、シリル化剤等で保護することができる。
用いる反応溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限はないが、アセトン、THF、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、DMF、DMA、アセトニトリル等が例示され、好ましくはジクロロメタンである。
用いる塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基やトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、ピリジン、ルチジン、コリジン等の有機アミン類が例示され、好ましくはトリエチルアミンである。塩基及びアミンの当量数はそれぞれ0.5〜10当量であり、好ましくは0.7〜5.0当量である。反応温度は−20℃〜100℃であり、好ましくは0〜50℃である。反応時間は0.1〜24時間であり、好ましくは0.2〜6.0時間である。
本工程では、一般式(34)で表されるクロロ化合物を、通常公知の方法によりアセトキシ化試薬と反応してアセトキシ化した後、通常公知の脱アセチル化方法により、一般式(35)で表されるアルコール化合物を製造できる。
本工程では、一般式(35)で表される化合物を、通常公知の方法によりメトキシメチル化(MOM化)し、続いてルイス酸処理した後、ヨウ素存在下、文献(Nucleosides & Nucleotides, 4, 565−585(1985))記載の方法で得られる2,4−ビス(トリメチルシリルオキシ)ピリミジンと反応させることで、一般式(36)で表される化合物を製造できる。
ルイス酸処理に用いる溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限はないが、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、DCE、トルエン、キシレン等が例示され、好ましくはジクロロメタンである。ルイス酸としては三塩化ホウ素(以下、BCl3)、三フッ化ホウ素、三臭化ホウ素等が例示され、好ましくはBCl3である。その当量数は0.01〜10当量であり、好ましくは0.2〜0.5当量である。反応温度は−20〜100℃であり、好ましくは0〜50℃である。反応時間は0.1〜24時間であり、好ましくは0.5〜5.0時間である。
2,4−ビス(トリメチルシリルオキシ)ピリミジンと反応させる際の溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限はないが、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、DCE、トルエン、キシレン等が例示され、好ましくはDCE又はトルエンである。2,4−ビス(トリメチルシリルオキシ)ピリミジンの当量数は0.8〜10当量であり、好ましくは0.9〜5.0当量である。ヨウ素の当量数は0.001〜1.0当量であり、好ましくは0.05〜0.5当量である。反応温度は20〜150℃であり、好ましくは50〜100℃である。反応時間は0.1〜120時間であり、好ましくは0.5〜100時間である。
本工程では、一般式(34)で表される化合物を、通常公知の方法により、スルホンアミド基上窒素原子を例えばメトキシメチル基、tert−ブトキシカルボニル基等の保護基により保護した後、[F−2]と同様の方法により、一般式(37)で表される化合物を製造できる。
本工程では、一般式(37)で表されるアルコール化合物を、[B−3]と同様の方法によりアルデヒド化合物に変換した後、Horner−Wadsworth−Emmons試薬と反応させることにより一般式(38)で表される化合物を製造できる。
用いる反応溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限はないが、ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、THF、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジメトキシエタン、DMSO等が例示され、好ましくはTHFである。
Horner−Wadsworth−Emmons試薬はトリエチルホスホノアセテートを、例えば水素化ナトリウム、ナトリウムアミド,リチウムジイソプロピルアミド,ナトリウムメトキシドなどの塩基で処理し調製する。塩基の当量数は0.1〜10当量であり、好ましくは0.8〜2.0当量である。反応温度は−20℃〜100℃であり、好ましくは0〜70℃である。反応時間は0.05〜12時間であり、好ましくは0.1〜2.0時間である。
Horner−Wadsworth−Emmons試薬の当量数は0.1〜10当量、好ましくは0.3〜5.0当量である。反応温度は0℃〜150℃であり、好ましくは10℃〜100℃である。反応時間は0.05〜12時間であり、好ましくは0.1〜4.0時間である。
本工程では、一般式(38)で表される化合物を、通常公知の還元方法、好ましくはDIBAL還元法により、一般式(39)で表される化合物を製造することができる。
本工程では、一般式(39)で表される化合物を、通常公知の接触還元法により、一般式(40)で表される化合物を製造できる。
用いる反応溶媒は反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限はないがメタノール、エタノール、1−プロパノール、2−プロパノール、tert−ブチルアルコール、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジエチルエーテル、THF、ジオキサン、酢酸エチル、酢酸ブチル等が例示され、好ましくはメタノール又は酢酸エチルである。
用いる触媒としては、5〜10%パラジウム/炭素、水酸化パラジウム、白金、ラネーニッケル、酸化白金、ロジウム−酸化アルミニウムが例示され、好ましくは5〜10%パラジウム/炭素である。その当量数は0.001〜10当量であり、好ましくは0.01〜5.0当量である。反応温度は0℃〜100℃であり、好ましくは20〜60℃である。反応時間は、0.1〜24時間であり、好ましくは0.2〜6.0時間である。
本工程では、文献(J. Med. Chem., 50, 6032−6038(2007))記載の方法に準じて得られる3−ベンゾイルピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン(41)と、一般式(37)、(39)、(40)で表されるいずれかのアルコール化合物を、[工程A−1](b)と同様に光延反応することにより、一般式(42)で表される化合物を製造できる。
本工程では、一般式(42)で表される化合物を、通常公知の脱保護方法により、脱ベンゾイル化、脱Pg化し、一般式(43)で表される化合物を製造できる。
本工程では、一般式(44)で表される化合物を通常公知のクロロスルホニル化試薬と反応させることで、一般式(45)で表される化合物を製造できる。
用いる反応溶媒は反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限はないが、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等が例示され好ましくはジクロロメタンである。
クロロスルホニル化試薬としては、クロロスルホン酸、スルフリルクロリド或いはクロロスルホン酸と五塩化リン、オキシ塩化リンの組み合わせ、スルフリルクロリドとDMFの組み合わせが例示され、好ましくはクロロスルホン酸と五塩化リンの組み合わせである。その当量数はそれぞれ0.8〜5.0当量であり、好ましくは1.0〜3.0当量である。反応温度は−20℃〜100℃であり、好ましくは0〜80℃である。反応時間は、0.1〜24時間であり、好ましくは0.2〜5.0時間である。
本工程では、一般式(45)で表される化合物を一般式(46)で表されるアミン化合物と[F−1]と同様にして反応させることで、一般式(47)で表される化合物を製造することができる。
本工程では、一般式(47)で表される化合物と文献(Nucleosides & Nucleotides, 4, 565−585(1985))記載の方法で得られる2,4−ビス(トリメチルシリルオキシ)ピリミジンを、ヨウ素及び必要に応じてヨウ化テトラ−n−ブチルアンモニウム存在下反応させることで、一般式(48)で表される化合物を製造できる。
用いる溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限はないが、DCE、THF、ジオキサン、アセトニトリル、トルエン等が例示され、好ましくはDCE又はトルエンである。
2,4−ビス(トリメチルシリルオキシ)ピリミジンの当量数は、0.5〜5.0当量であり、好ましくは1.0〜1.5当量である。ヨウ素及びヨウ化テトラ−n−ブチルアンモニウムの当量数は、それぞれ0.01〜1.0当量であり、好ましくは0.1〜0.5当量である。
反応温度は10〜100℃であり、好ましくは70〜95℃である。反応時間は、0.1〜120時間であり、好ましくは0.5〜100時間である。
[I−1]
本工程では、一般式(46)で表される化合物を、[H−1]と同様の方法により一般式(49)で表される化合物を製造することができる。
[I−2]
本工程では、一般式(49)で表される化合物と、文献(J. Org. Chem., 71, 9045−9050(2006))記載の方法で得られる4−((tert−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)ピペリジンを反応させた後、通常公知の脱TBS化反応より、一般式(50)で表される化合物を製造することができる。
[I−3]
本工程では、一般式(50)で表される化合物を、[C−6]、[C−7]と同様の方法で、ヒドロキシル基をメタンスルホニル化した後、アジド化して還元反応することにより、一般式(51)で表される化合物を製造することができる。
本工程では、一般式(51)で表されるアミン化合物を、モレキュラーシーブス 4A(以下MS 4A)存在下、文献(J. Heterocyclic Chem., 36, 293(1999))記載の方法で得られる3−メトキシ−2−プロペノイルイソシアネートと反応させることにより、一般式(52)で表される化合物を製造できる。
用いる反応溶媒としては、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジエチルエーテル、THF、ジオキサン、DMF等が例示され、好ましくはDMF及びトルエンである。3−メトキシ−2−プロペノイルイソシアネートの当量数は0.5〜5.0当量であり、好ましくは1.0〜2.0当量である。反応温度は−80℃〜100℃であり、好ましくは−50〜50℃である。反応時間は、0.1〜24時間であり、好ましくは0.2〜16時間である。
本工程では、一般式(52)で表される化合物を、通常公知の酸と反応させることで、一般式(53)で表される化合物を製造できる。
用いる反応溶媒としては、水、メタノール、エタノール、1−プロパノール、2−プロパノール、tert−ブチルアルコール、ジオキサン、THF、酢酸エチル、酢酸ブチル等が例示され、好ましくはエタノール、ジオキサンである。用いる酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸、リン酸のような無機酸又は酢酸、蟻酸、蓚酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸のような有機酸等のブレンステッド酸或いは BCl3、三フッ化ホウ素、三臭化ホウ素等のようなルイス酸、又は酸性イオン交換樹脂等が例示され、好ましくは塩酸、硫酸である。
その当量数は0.5〜100当量であり、好ましくは1.0〜50当量である。反応温度は0〜120℃であり、好ましくは10〜80℃である。反応時間は、0.1〜5.0時間であり、好ましくは0.2〜2.5時間である。
本工程では、容易に入手可能な化合物(54)とアミン、例えばメチルアミンを縮合することにより、一般式(55)で表される化合物を製造できる。
用いる反応溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限はないが、DMF、トルエン、ジクロロメタン、アセトニトリル、THF等が例示され、好ましくはDMFである。
用いる縮合剤としては、DCC、EDC・HCl、HOBt等が例示され、好ましくはEDC・HClとHOBtの組み合わせである。EDC・HClとHOBtの当量数はどちらも0.5〜5.0当量であり、好ましくは1.0〜1.8当量である。反応温度は0〜100℃であり、好ましくは10〜40℃である。反応時間は0.5〜24時間であり、好ましくは1.0〜5.0時間である。
本工程では、一般式(55)で表される化合物を、LAHで還元することにより、一般式(56)で表される化合物を製造できる。
用いる反応溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限はないが、THF、ジオキサン、ジアルキルエーテル、トルエン、ジクロロメタン、等が例示され、好ましくはTHFである。LAHの当量数は0.5〜10当量であり、好ましくは1.0〜5.0当量である。反応温度は0〜100℃であり、好ましくは20〜90℃である。反応時間は0.5〜48時間であり、好ましくは1.0〜24時間である。
[J−3]
本工程では、容易に入手可能な3−ヒドロキシフェネチルアルコール(57)を、[A−1]と同様の方法により、一般式(58)で表される化合物を製造することができる。
本工程では、一般式(58)で表される化合物を、[C−6](b)と同様の方法でメタンスルホニル化後、メチルアミンを封管中で反応させることにより、一般式(59)で表される化合物を合成することが出来る。
用いるメチルアミンとの反応溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限はないが、THF、ジオキサン、ジアルキルエーテル、トルエン、ジクロロメタン、等が例示され、好ましくはTHFである。メチルアミンの当量数は0.1〜10000当量であり、好ましくは1.0〜1000当量である。反応温度は−90〜200℃であり、好ましくは30〜90℃である。反応時間は0.5〜48時間であり、好ましくは2.0〜10時間である。
本工程では、一般式(56)、(59)で表されるアミン又は容易に入手可能なアミン、例えばアミンが(R)−ビス(4−フルオロフェニル)(ピロリジン−2−イル)メタノールの場合、Tetrahedron Asymmetry, 14, 95−100(2003)記載の方法に準じて合成できるアミンと、容易に入手可能な3−クロロプロパンスルホニルクロリド(33)を、[F−1]と同様の方法により、一般式(60)で表される化合物を製造できる。
本工程では、一般式(60)で表されるクロロ化合物を、好ましくは臭化リチウム等の臭化物塩と通常公知の方法で反応させることによりブロモ置換した後、[工程H−3]と同様の方法により、一般式(61)で表される化合物を製造できる。
一般式(61)で表される化合物において、ヒドロキシル基等が保護基により保護されている場合には、通常公知の方法により脱保護してもよい。
本工程では、容易に入手可能な一般式(62)で表されるアミノアルコール化合物に、通常公知の方法によりアミノ基をCbz化することにより、一般式(63)で表される化合物を製造できる。
一般式(62)で表されるアミノアルコール化合物は、例えばP=2の場合には、J. Med. Chem., 34, 633−642(1991)に記載の方法で得られるエチル 3−アミノ−3−メチルブタノエートをLAHにより還元することにより製造でき、またRl及びRl’がメチル基の場合には、J. Am. Chem. Soc., 77, 1079−1083(1955)に記載の方法により製造でき、さらにRl及びRl’が根元の炭素原子と一緒になってシクロプロパン環を形成している場合には、J. Heterocyclic. Chem., 25, 1769−1772(1988)に記載の方法により製造することができる。
本工程では、一般式(63)で表される化合物のヒドロキシル基を通常公知の方法によりMOM化した後、[F−3]と同様の方法により、一般式(64)で表される化合物を製造することができる。
[K−3]
本工程では、一般式(64)で表される化合物を、通常公知の脱Cbz化方法、例えばパラジウム−炭素を水素雰囲気下反応させることにより脱Cbz化した後、容易に入手可能な置換基を有していてもよいアリールスルホニルクロリド(例えば、J. Pesticide. Chem., 13, 107−115(1988))記載の方法に準じて製造可能)を、塩基性条件下でスルホンアミド化することにより、一般式(66)で表される化合物を製造できる。
用いる反応溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限はないが、ジクロロメタン、DMF、酢酸エチル、THF、ジオキサン、ジエチルエーテル、アセトニトリル等が例示され、好ましくはジクロロメタンである。
置換されていても良いアリールスルホニルクロリドの当量数は、0.9〜5.0当量であり、好ましくは1.0〜1.5当量である。
用いる塩基としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、ピリジン、ルチジン、コリジン、DBU等の有機アミン類が例示され、好ましくはトリエチルアミンである。当量数は0.9〜10当量であり、好ましくは1.0〜3.0当量である。
反応温度は0〜60℃であり、好ましくは0〜30℃である。反応時間は、0.1〜100時間であり、好ましくは1.0〜72時間である。
本工程では、一般式(62)で表されるアミノアルコール化合物に、容易に入手可能な置換されていても良いアリールスルホニルクロリド(例えば、J. Pesticide. Chem., 13, 107−115(1988))記載の方法)を、[F−1]と同様の方法により反応させた後、MOM化することにより、一般式(65)で表される化合物を製造できる。
本工程では、必要に応じて一般式(62)で表されるアミノアルコール化合物のアミノ基を、通常公知の方法により保護基を用いることができ、例えば保護基としてはtert−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等を用いることができる。
[K−5]
本工程では、一般式(65)で表される化合物を、[F−3]と同様の方法により、一般式(66)で表される化合物を製造することができる。
[K−6]
本工程では、一般式(63)で表される化合物を、[G−5]、[G−6]と同様の方法でウラシル化することにより、一般式(67)で表される化合物を製造することができる。
[K−7]
本工程では、一般式(67)で表される化合物を、[K−3]と同様の方法により、一般式(68)で表される化合物を製造することができる。
本工程では、一般式(62)で表される化合物のアミノ基を、通常公知の方法により保護基、好ましくはBoc基で保護した後、ヒドロキシル基を通常公知の方法でメタンスルホニル化し、さらにチオ酢酸を塩基性条件下反応させチオアセチル化することにより、一般式(69)で表される化合物を製造できる。
チオアセチル化に用いる反応溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限はないが、ジクロロメタン、THF、DMF等が例示され、好ましくはDMFである。
チオアセチル化に用いる塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基やトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、ピリジン、ルチジン、コリジン、DBU等の有機アミン類が例示され、好ましくは炭酸カリウムである。当量数は、0.8〜5.0当量であり、好ましくは1.0〜4.0当量である。
チオアセチル化の反応温度は0〜40℃であり、好ましくは15〜30℃である。反応時間は、0.1〜12時間であり、好ましくは0.2〜6.0時間である。
本工程では、一般式(69)で表されるチオアセチル化合物を、通常公知の方法により脱アセチル化してチオール基とした後、通常公知の方法によりMOM化し、さらに[F−3]と同様の方法により、一般式(70)で表される化合物を製造できる。
[L−3]
本工程では、一般式(70)で表される化合物のBoc基を通常公知の方法により除去した後、[F−1]と同様の方法により容易に入手可能な置換されていても良いアリールスルホニルクロリドと反応することにより、一般式(71)で表される化合物を製造することができる。
本工程では、一般式(62)で表される化合物を製造する過程において得られた一般式(72)で表される化合物(後述の参考例236、238参照)に、容易に入手可能なエチル(トリフェニルホスホラニリデン)アセテートを反応させることにより、一般式(73)で表される化合物を製造できる。
用いる反応溶媒としては、トルエン、キシレン等が例示され、好ましくはトルエンである。エチル(トリフェニルホスホラニリデン)アセテートの当量数は、0.8〜3.0当量であり、好ましくは1.0〜2.0当量である。
反応温度は80〜150℃であり、好ましくは100〜130℃である。反応時間は、0.5〜24時間であり、好ましくは1.0〜18時間である。
[L−5]
本工程では、一般式(73)で表される化合物のエステル基を、通常公知の方法により還元してアルコール体とした後、アミン保護基、好ましくはBoc基を除去し、さらに[F−1]と同様の方法により容易に入手可能な置換されていても良いアリールスルホニルクロリドと反応することにより、一般式(74)で表される化合物を製造することができる。
本工程では、一般式(74)で表される化合物のヒドロキシル基を、通常公知の方法、例えばトリフェニルホスフィン及び四臭化炭素によりブロモ化した後、[H−3]と同様の方法により、一般式(75)で表される化合物を製造することができる。
本工程では、容易に入手可能な一般式(76)で表される、一方のヒドロキシル基が保護基、例えばベンジル基等に保護された、ジアルコール化合物のヒドロキシル基を、通常公知の方法によりメタンスルホニル化した後、容易に入手可能な一般式(62)で表される化合物を塩基性条件下反応させることで、一般式(77)で表される化合物を製造できる。
用いる溶媒としては、THF、DMF等が例示され、好ましくはDMFである。一般式(62)で表される化合物の当量数は0.5〜1.5当量であり、好ましくは0.8〜1.2当量である。用いる塩基としては水素化ナトリウム、n−ブチルリチウム等が例示され、好ましくは水素化ナトリウムである。当量数は、0.5〜1.5当量であり、好ましくは0.8〜1.2当量である。
反応温度は−20〜60℃であり、好ましくは0〜50℃である。反応時間は、0.5〜10時間であり、好ましくは1.0〜6.5時間である。
本工程では、一般式(77)で表される化合物のアミノ基を、[F−1]と同様の方法でアリールスルホンアミド化することにより、一般式(78)で表される化合物を製造することができる。
[M−3]
本工程では、一般式(78)で表される化合物のヒドロキシル基の保護基を除去し、[C−6]、[C−7]と同様の方法によりアミン体を製造した後、[I−4]と同様の方法により、一般式(79)で表される化合物を製造できる。
[M−4]
本工程では、一般式(79)で表される化合物を、[I−5]と同様の方法により、一般式(80)で表される化合物を製造することができる。
本工程では、例えばTetrahedron Lett., 38, 1241−1244(1997)記載の方法に準じて容易に入手可能な一般式(81)で表される化合物を、[F−1]と同様の方法によりアリールスルホンアミド化することにより、一般式(82)で表される化合物を製造することができる。
[N−2]
本工程では、一般式(82)で表される化合物のメチル基を通常公知のブロモ化剤、例えば臭素酸ナトリウム及び亜硫酸水素ナトリウム、或いはN−ブロモスクシンイミド及びアゾビスイソブチロニトリル(AIBN)と反応させてブロモ化した後、、[H−3]と同様の方法により、一般式(83)で表される化合物を製造できる。
本工程では、特開2006−508054号公報記載の方法で得られる6−(ヒドロキシメチル)ニコチノニトリル(84)のヒドロキシル基に、通常公知の方法により保護基、好ましくはTBS基を導入した化合物に塩化セリウム、メチルリチウムから調製することができるメチル化剤と反応させた後、[F−1]と同様の方法により、容易に入手可能な置換されていても良いアリールスルホニルクロリドと反応させることにより、一般式(85)で表される化合物を製造することができる。
メチル化に用いる反応溶媒としては、THF、ジオキサン、ジエチルエーテル等が例示され、好ましくはTHF、ジエチルエーテルである。塩化セリウムの当量数は、1.0〜5.0当量であり、好ましくは2.0〜4.0当量である。メチルリチウムの当量数は、1.0〜5.0当量であり、好ましくは2.0〜4.0当量である。
メチル化の反応温度は−100〜40℃であり、好ましくは−78〜30℃である。反応時間は、0.5〜5.0時間であり、好ましくは2.0〜3.0時間である。
本工程では一般式(85)で表される化合物のヒドロキシル基の保護基を除去した後、[L−6]と同様の方法により、ヒドロキシル基をブロモ化してウラシルを導入することにより、一般式(86)で表される化合物を製造できる。
本発明のウラシル化合物又はその塩を医薬組成物に含有せしめる場合、必要に応じて薬学的担体と配合し、予防又は治療目的に応じて各種の投与形態を採用可能であり、該形態としては、例えば、経口剤、注射剤、坐剤、軟膏剤、貼付剤等が挙げられるが、経口剤が好ましい。これらの投与形態は、各々当業者に公知慣用の製剤方法により製造できる。
滑沢剤としては、精製タルク、ステアリン酸塩ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ホウ砂、ポリエチレングリコール等が挙げられる。
着色剤としては、酸化チタン、酸化鉄等が挙げられる。
矯味・矯臭剤としては白糖、橙皮、クエン酸、酒石酸等が挙げられる。
また、前記投与形態を有する薬剤の1日あたりの投与量は、患者の症状、体重、年齢、性別等によって異なり一概には決定できないが、通常成人(体重50kg)1日あたり約0.05〜5000mg程度であり、0.1〜1000mgが好ましく、これを1日1回又は2〜3回程度に分けて投与するのが好ましい。
本発明化合物を含有する薬剤を投与することにより治療できる疾病としては、悪性腫瘍、マラリア、結核等が挙げられ、例えば悪性腫瘍の場合、頭頚部癌、食道癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、肝臓癌、胆嚢・胆管癌、膵臓癌、肺癌、乳癌、卵巣癌、子宮頚癌、子宮体癌、腎癌、膀胱癌、前立腺癌、精巣腫瘍、骨・軟部肉腫、白血病、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、皮膚癌、脳腫瘍等が挙げられる。また、抗ピロリ菌薬、抗寄生虫薬、抗ウイルス薬としても使用できる。
(3−(シクロプロピルメトキシ)フェニル)メタンアミンの合成
(3−シクロブトキシフェニル)メタンアミンの合成
(R)−1−(3−(シクロペンチルオキシ)フェニル)エタンアミン塩酸塩の合成
(R)−1−(3−((R)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)フェニル)エタンアミン塩酸塩の合成
(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−フルオロフェニル)メタンアミンの合成
(R)−1−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−フルオロフェニル)エタンアミン塩酸塩の合成
(R)−1−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−フルオロフェニル)−2−メチルプロパン−1−アミン塩酸塩の合成
(3−(シクロプロピルメトキシ)フェニル)(フェニル)メタンアミンの合成
1−(3−(シクロプロピルメトキシ)フェニル)エタンアミンの合成
(3−(シクロプロピルメチルチオ))フェニルメタンアミンの合成
(R)−1−(3−シクロプロポキシフェニル)エタンアミン塩酸塩の合成
3−(3−(シクロプロピルメトキシ)フェニル)ペンタン−3−アミンの合成
(R)−1−(3−(1−アミノエチル)フェノキシ)−2−メチルプロパン−2−オール塩酸塩の合成
(S)−2−(3−(シクロペンチルオキシ)−4−フルオロフェニル)−2−(トリメチルシリルオキシ)ブタン−1−アミンの合成
臭化(メチル)トリフェニルホスホニウム(25.4g)をTHF(200mL)に懸濁し、0℃でビス(トリメチルシリル)アミドナトリウム塩(以下NaHMDS)のTHF溶液(1.0M,71.0mL)を加え、0℃で30分撹拌した。反応液を−78℃に冷却し、トルエン共沸した化合物のTHF(30mL)溶液を加え、室温で3時間撹拌した。反応液に酢酸(3.0mL)加え、減圧濃縮した。残渣を10%酢酸エチル/ヘキサン(50mL)に懸濁し、不溶物を濾去した後、10%酢酸エチル/ヘキサン(50mLx3)で洗浄し、合一した濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(5%酢酸エチル/ヘキサン)で精製した。得られた化合物(12.8g)tert−ブタノール(230mL)、水(230mL)に溶解し、0℃でAD−mixα(76.0g)を加え、0℃で5時間激しく撹拌した。反応液に0℃で飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液(150mL)を加え不溶物を溶解し、酢酸エチル(150mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(40%酢酸エチル/ヘキサン)で精製した。得られた化合物(14.7g)の内、一部(1.25g)をジクロロメタン(8.0mL)に溶解し、トリエチルアミン(975μL)、メタンスルホニルクロリド(400μL)を0℃で加え、室温で30分撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)を加え、水層をクロロホルム(20mLx2)で抽出した。有機層を飽和食塩水(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をDMF(7.0mL)に溶解し、アジ化ナトリウム(1.33g)を加え75℃で15時間撹拌した。反応液を放冷後、水(10mL)を加え、酢酸エチル(20mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20%酢酸エチル/ヘキサン)で精製した。得られた化合物をジクロロメタン溶液(8.0mL)に溶解し、2,6−ルチジン(700μL)、TMSOTf(740μL)を加え室温で1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(15%酢酸エチル/ヘキサン)で精製した。得られた化合物をメタノール(8.0mL)に溶解し、さらに10%パラジウム−炭素(180mg)を加え水素雰囲気下、反応液を室温で1時間撹拌した。不溶物をセライトを用いて濾去し、メタノール(100mL)で洗浄後、合一した濾液を減圧濃縮することで標記化合物(983mg)を粗生成物として得た。
(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−フルオロフェニル)(4−フルオロフェニル)メタンアミン
2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−フルオロフェニル)プロパン−2−アミン
1−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−フルオロフェニル)エタンアミン
以下の表に示すアミンは参考例1〜9、11、12、15〜17のいずれかの方法に準じて合成した。
N−(3−(シクロプロピルメトキシ)ベンジル)−3−(メトキシメトキシ)プロパン−1−スルホンアミドの合成
(S)−N−(2−(3−(シクロペンチルオキシ)−4−フルオロフェニル)−2−(トリメチルシリルオキシ)ブチル)−3−(メトキシメトキシ)プロパン−1−スルホンアミドの合成
(R)−3−(メトキシメトキシ)−N−(1−(3−(2−メチル−2−(トリメチルシリルオキシ)プロポキシ)フェニル)エチル)プロパン−1−スルホンアミドの合成
5−(クロロメチル)−N−(1,2−ジフェニルエチル)チオフェン−2−スルホンアミドの合成
N−ベンズヒドリル−4−(ブロモメチル)ベンゼンスルホンアミドの合成
(R)−4−(ブロモメチル)−N−(1−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−フルオロフェニル)プロピル)ベンゼンスルホンアミドの合成
(R)−N−(1−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−フルオロフェニル)エチル)−3−ヒドロキシ−N−(メトキシメチル)プロパン−1−スルホンアミドの合成
(R,E)−N−(1−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−フルオロフェニル)エチル)−5−ヒドロキシ−N−(メトキシメチル)ペント−3−エン−1−スルホンアミドの合成
水素化ナトリウム(55%,150mg)のTHF懸濁液(5.0mL)に0℃でトリエチルホスホノアセテート(695μL)を加え、室温で15分撹拌した。反応液にトルエン共沸した残渣のTHF溶液を0℃で加え、70℃で1時間加熱還流した。反応液を放冷し、飽和塩化アンモニウム水溶液(10mL)を加え、酢酸エチル(20mLx2)で抽出した。有機層を飽和食塩水(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(33%酢酸エチル/ヘキサン)で精製した。得られた化合物をTHF(8.0mL)に溶解し、−78℃でDIBALのTHF溶液(1.0M,4.0mL)を加え−78℃で1時間撹拌した。反応液に水(10mL)を加え、酢酸エチル(20mLx3)で抽出した。有機層を飽和食塩水(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(50%酢酸エチル/ヘキサン)で精製することで標記化合物(330mg)を得た。
(R)−N−(1−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−フルオロフェニル)エチル)−5−ヒドロキシ−N−(メトキシメチル)ペンタン−1−スルホンアミドの合成
(S)−tert−ブチル−2−(3−(シクロペンチルオキシ)−4−フルオロフェニル)−2−(トリメチルシリルオキシ)ブチル(3−ヒドロキシプロピルスルホニル)カーバメートの合成
以下の表に示す化合物は参考例1,3,8,24,25,29,37,49,62,75,76,78,79,82〜85のアミン若しくは容易に入手可能なアミンを用いて、参考例185〜188のいずれかの方法に準じて合成した。
4−(アミノメチル)−N−(3−(シクロプロピルメトキシ)ベンジル)ピペリジン−1−スルホンアミドの合成
4−(アミノメチル)−N−ベンジルピペリジン−1−スルホンアミドの合成
(R)−1−(3−ブロモプロピルスルホニル)−2−((tert−ブチルジメチルシリルオキシ)ジフェニルメチル)ピロリジンの合成
(R)−1−(3−ブロモプロピルスルホニル)−2−((tert−ブチルジメチルシリルオキシ)ビス(4−フルオロフェニル)メチル)ピロリジンの合成
(R)−1−(3−ブロモプロピルスルホニル)−2−((tert−ブチルジメチルシリルオキシ)ビス(3−フルオロフェニル)メチル)ピロリジンの合成
N−メチル−1−(1−フェニルシクロプロピル)メタンアミンの合成
3−ブロモ−N−メチル−N−((1−フェニルシクロプロピル)メチル)プロパン−1−スルホンアミドの合成
2−(3−(シクロプロピルメトキシ)フェニル)−N−メチルエタンアミンの合成
3−ブロモ−N−(3−(シクロプロピルメトキシ)フェネチル)−N−メチルプロパン−1−スルホンアミドの合成
ベンジル4−(メトキシメトキシ)−2−メチルブタン−2−イルカーバメートの合成
ベンジル5−(メトキシメトキシ)−2−メチルペンタン−2−イルカーバメートの合成
ベンジル5−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)−2−メチルペンタン−2−イルカーバメートの合成
N−(4−(メトキシメトキシ)−2−メチルブタン−2−イル)ベンゼンスルホンアミドの合成
N−(5−(メトキシメトキシ)−2−メチルペンタン−2−イル)ベンゼンスルホンアミドの合成
3−(シクロプロピルメトキシ)−N−(5−(メトキシメトキシ)−2−メチルペンタン−2−イル)ベンゼンスルホンアミドの合成
3−(2,2−ジフルオロエトキシ)−N−(5−(メトキシメトキシ)−2−メチルペンタン−2−イル)ベンゼンスルホンアミドの合成
3−(シクロペンチルオキシ)−N−(5−(メトキシメトキシ)−2−メチルペンタン−2−イル)ベンゼンスルホンアミドの合成
参考例232
(Z)−N−(5−(メトキシメトキシ)−2−メチルペンタン−2−イル)−3−(プロプ−1−エニル)ベンゼンスルホンアミドの合成
N−(4−(メトキシメトキシ)ブチル)ベンゼンスルホンアミドの合成
N−(1−(3−(メトキシメトキシ)プロピル)シクロプロピル)ベンゼンスルホンアミドの合成
(3−メトキシ−N−(1−(3−(メトキシメトキシ)プロピル)シクロプロピル)ベンゼンスルホンアミドの合成
3−(シクロプロピルメトキシ)−N−(4−(メトキシメトキシ)ブチル)ベンゼンスルホンアミドの合成
3−(シクロプロピルメトキシ)−N−(1−(3−メトキシメトキシ)プロピル)シクロプロピル)ベンゼンスルホンアミドの合成
ベンジル5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メチルペンタン−2−イルカーバメートの合成
tert−ブチル5−ヒドロキシ−2−メチルペンタン−2−イルカーバメート及びtert−ブチル5−ヒドロキシ−2,2−ジメチルピロリジン−1−カルボキシレートの合成
tert−ブチル5−(メトキシメチルチオ)−2−メチルペンタン−2−イルカーバメートの合成
(E)−N−(7−ブロモ−2−メチルヘプト−5−エン−2−イル)−3−(シクロプロピルメトキシ)ベンゼンスルホンアミドの合成
N−(1−(3−アミノプロポキシ)−2−メチルプロパン−2−イル)ベンゼンスルホンアミドの合成
N−(1−(3−アミノプロポキシ)−2−メチルプロパン−2−イル)−3−(シクロプロピルメトキシ)ベンゼンスルホンアミドの合成
N−(2−(4−(ブロモメチル)フェニル)プロパン−2−イル)ベンゼンスルホンアミドの合成
N−(2−(4−(ブロモメチル)フェニル)プロパン−2−イル)−3−メトキシベンゼンスルホンアミドの合成
N−(2−(4−(ブロモメチル)フェニル)プロパン−2−イル)−3−(シクロプロピルメトキシ)ベンゼンスルホンアミドの合成
N−(2−(6−(ブロモメチル)ピリジン−3−イル)プロパン−2−イル)−3−(シクロプロピルメトキシ)ベンゼンスルホンアミドの合成
N−(3−(シクロプロピルメトキシ)ベンジル)−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)プロパン−1−スルホンアミドの合成
以下の化合物は各々参考例89〜181で得られた化合物から、実施例1の方法に準じて合成した。結果を以下の表に示す。
(R)−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)−N−(1−(3−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)フェニル)エチル)プロパン−1−スルホンアミド
実施例3
(S)−N−(2−(3−(シクロペンチルオキシ)−4−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシブチル)−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)プロパン−1−スルホンアミド
実施例4
N−(3−シクロブトキシベンジル)−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)プロパン−1−スルホンアミド
実施例5
(R)−N−(1−(3−(シクロペンチルオキシ)フェニル)エチル−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)プロパン−1−スルホンアミド
3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)−N−((R)−1−(3−((R)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)フェニル)エチル)プロパン−1−スルホンアミド
実施例7
N−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−フルオロベンジル)−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)プロパン−1−スルホンアミド
実施例8
(R)−N−(1−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−フルオロフェニル)エチル)−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)プロパン−1−スルホンアミド
実施例9
(R)−N−(1−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−フルオロフェニル)−2−メチルプロピル)−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)プロパン−1−スルホンアミド
実施例10
N−((3−(シクロプロピルメトキシ)フェニル)(フェニル)メチル−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)プロパン−1−スルホンアミド
N−(1−(3−(シクロプロピルメトキシ)フェニル)エチル−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)プロパン−1−スルホンアミド
実施例12
N−(3−(シクロプロピルメチルチオ)ベンジル)−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)プロパン−1−スルホンアミド
実施例13
(R)−N−(1−(3−シクロプロポキシフェニル)エチル)−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)プロパン−1−スルホンアミド
実施例14
N−(3−(3−(シクロプロピルメトキシ)フェニル)ペンタン−3−イル)−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)プロパン−1−スルホンアミド
3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)−N−(フェニル(3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル)メチル)プロパン−1−スルホンアミド
実施例16
3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)−N−((3−(イソブトキシフェニル)(フェニル)メチル)プロパン−1−スルホンアミド
実施例17
N−(ビス(3−(シクロプロピルメトキシ)フェニル)メチル)−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)プロパン−1−スルホンアミド
実施例18
3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)−N−((3−((S)−2−メチルブトキシ)フェニル)(フェニル)メチル)プロパン−1−スルホンアミド
実施例19
N−((3−(シクロプロピルメトキシ)−4−フルオロフェニル)(4−フルオロフェニル)メチル)−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)プロパン−1−スルホンアミド
実施例20
N−(3−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−フルオロフェニル)ペンタン−3−イル)−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)プロパン−1−スルホンアミド
N−(3−(シクロペンチルオキシ)ベンジル)−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)プロパン−1−スルホンアミド
実施例22
(R)−N−(1−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−フルオロフェニル)プロピル)−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)プロパン−1−スルホンアミド
実施例23
(R)−N−(1−(3−(シクロプロピルメトキシ)フェニル)エチル)−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)プロパン−1−スルホンアミド
実施例24
(R)−N−(1−(3−(シクロペンチルオキシ)−4−フルオロフェニル)エチル)−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)プロパン−1−スルホンアミド
実施例25
N−(1−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−フルオロフェニル)−2−メチルプロピル)−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)プロパン−1−スルホンアミド
N−(2−(3−(シクロプロピルメトキシ)フェニル)プロパン−2−イル)−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)プロパン−1−スルホンアミド
実施例27
(R)−N−(1−(3−(シクロプロピルメトキシ)フェニル)プロピル)−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)プロパン−1−スルホンアミド
実施例28
N−(2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−フルオロフェニル)プロパン−2−イル)−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)プロパン−1−スルホンアミド
実施例29
N−((3−(シクロブチルメトキシ)フェニル)(フェニル)メチル−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)プロパン−1−スルホンアミド
実施例30
N−(シクロプロピル(3−(シクロプロピルメトキシ)フェニル)メチル)−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)プロパン−1−スルホンアミド
N−(1−(3−(シクロプロピルメトキシ)フェニル)−2−メチルプロピル)−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)プロパン−1−スルホンアミド
実施例32
N−(1−(3−(シクロペンチルオキシ)フェニル)エチル)−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)プロパン−1−スルホンアミド
実施例33
N−(3−シクロプロポキシベンジル)−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)プロパン−1−スルホンアミド
実施例34
N−(1−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−フルオロフェニル)プロピル)−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)プロパン−1−スルホンアミド
実施例35
(S)−N−(1−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−フルオロフェニル)−2−メチルシプロピル)−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)プロパン−1−スルホンアミド
N−(1−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−フルオロフェニル)エチル)−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)プロパン−1−スルホンアミド
実施例37
(R)−N−((3−(シクロプロピルメトキシ)−4−フルオロフェニル)(4−フルオロフェニル)メチル)−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)プロパン−1−スルホンアミド
実施例38
(S)−N−((3−(シクロプロピルメトキシ)−4−フルオロフェニル)(チオフェン−2−イル)メチル)−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)プロパン−1−スルホンアミド
実施例39
N−(1−(3−(シクロプロピルメトキシ)フェニル)シクロペンチル)−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)プロパン−1−スルホンアミド
実施例40
(R)−N−(シクロプロピル(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−フルオロフェニル)メチル)−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)プロパン−1−スルホンアミド
(R)−N−(1−(3−(シクロペンチルオキシ)フェニル)プロピル)−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)プロパン−1−スルホンアミド
実施例42
(R)−N−((3−(シクロペンチルオキシ)フェニル)(シクロプロピル)メチル−3−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)プロパン−1−スルホンアミド
実施例43
(R)−N−(1−(3−シクロプロポキシフェニル)プロピル)−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)プロパン−1−スルホンアミド
実施例44
N−(3−(シクロペンチルオキシ)−4−フルオロベンジル)−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)プロパン−1−スルホンアミド
実施例45
N−(3−(シクロヘキシルオキシ)ベンジル)−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)プロパン−1−スルホンアミド
3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ−N−(3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンジル)プロパン−1−スルホンアミド
実施例47
(R)−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ−N−(1−(3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル)エチル)プロパン−1−スルホンアミド
実施例48
(R)−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ−N−(1−(4−フルオロ−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル)エチル)プロパン−1−スルホンアミド
実施例49
3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ−N−((R)−1−(3−((S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)フェニル)エチル)プロパン−1−スルホンアミド
実施例50
N−(3−(1,3−ジフルオロプロパン−2−イルオキシ)ベンジル)−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)プロパン−1−スルホンアミド
(R)−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ−N−(1−(3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル)エチル)プロパン−1−スルホンアミド
実施例52
(R)−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ−N−(1−(3−(ネオペンチルオキシ)フェニル)エチル)プロパン−1−スルホンアミド
実施例53
(R)−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ−N−(1−(3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)プロパン−1−スルホンアミド
実施例54
(R)−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ−N−(1−(4−フルオロ−3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)プロパン−1−スルホンアミド
実施例55
(R)−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)−N−(1−(3−(パーフルオロエトキシ)フェニル)エチル)プロパン−1−スルホンアミド
(R)−N−(1−(3−(1,3−ジフルオロプロパン−2−イルオキシ)フェニル)エチル)−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)プロパン−1−スルホンアミド
実施例57
(R)−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)−N−(1−(3−(プロプ−2−イニルオキシ)フェニル)エチル)プロパン−1−スルホンアミド
実施例58
(R)−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)−N−(1−(3−イソブトキシフェニル)エチル)プロパン−1−スルホンアミド
実施例59
3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)−N−((R)−1−(3−((S)−2−メチルブトキシ)フェニル)エチル)プロパン−1−スルホンアミド
実施例60
(R)−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)−N−(1−(3−((1−メチルシクロプロピル)メトキシ)フェニル)エチル)プロパン−1−スルホンアミド
(R)−N−(1−(3−(2,2−ジフルオロエトキシ)フェニル)エチル)−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)プロパン−1−スルホンアミド
実施例62
N−((R)−1−(3−((S)−ブト−3−イン−2−イルオキシ)フェニル)エチル)−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)プロパン−1−スルホンアミド
実施例63
N−((R)−1−(3−((R)−ブト−3−イン−2−イルオキシ)フェニル)エチル)−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)プロパン−1−スルホンアミド
実施例64
(R)−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)−N−(1−(3−(フルオロメトキシ)フェニル)エチル)プロパン−1−スルホンアミド
実施例65
(R)−N−(1−(3−(シクロペンチルメトキシ)フェニル)エチル)−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)プロパン−1−スルホンアミド
N−((R)−1−(3−((R)−1−メチルプロポキシ)フェニル)エチル)−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)プロパン−1−スルホンアミド
実施例67
N−((R)−1−(3−((s)−1−メチルプロポキシ)フェニル)エチル)−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)プロパン−1−スルホンアミド
実施例68
(R)−N−(1−(3−(2,2−ジフルオロエトキシ)−4−フルオロフェニル)エチル)−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)プロパン−1−スルホンアミド
実施例69
(R)−N−(1−(3−(アリルオキシ)フェニル)エチル)−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)プロパン−1−スルホンアミド
実施例70
3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)−N−((R)−1−(3−((S)−ペンタン−2−イルオキシ)フェニル)エチル)プロパン−1−スルホンアミド
3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)−N−((R)−1−(3−((R)−ペンタン−2−イルオキシ)フェニル)エチル)プロパン−1−スルホンアミド
実施例72
(R)−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)−N−(1−(3−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロポキシ)フェニル)エチル)プロパン−1−スルホンアミド
実施例73
(R)−N−(1−(3−(2−シクロプロピルエトキシ)フェニル)エチル)−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)プロパン−1−スルホンアミド
実施例74
N−ベンジル−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)プロパン−1−スルホンアミド
実施例75
3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)−N−(2−フェニルプロパン−2−イル)プロパン−1−スルホンアミド
N−ベンズヒドリル−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)プロパン−1−スルホンアミド
実施例77
3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)−N−(フェニル(o−トリル)メチル)プロパン−1−スルホンアミド
実施例78
N−(ビス(4−フルオロフェニル)メチル)−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)プロパン−1−スルホンアミド
実施例79
(R)−(1−((3−(2−ベンズヒドリルピロリジン−1−イルスルホニル)プロポキシ)メチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン
実施例80
(R)−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)−N−(1−ヒドロキシ−4−メチル−1,1−ジフェニルペンタン−2−イル)プロパン−1−スルホンアミド
3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)−N−(1−フェニルシクロペンチル)プロパン−1−スルホンアミド
実施例82
(R)−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)−N−(1−フェニルエチル)プロパン−1−スルホンアミド
実施例83
(R)−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)−N−(1−フェニルプロピル)プロパン−1−スルホンアミド
実施例84
(R)−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)−N−(1−(2−フルオロフェニル)エチル)プロパン−1−スルホンアミド
実施例85
(R)−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)−N−(1−(2−メトキシフェニル)エチル)プロパン−1−スルホンアミド
(R)−N−(1−(2−クロロフェニル)エチル)−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)プロパン−1−スルホンアミド
実施例87
(R)−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)−N−(1−(3−フルオロフェニル)エチル)プロパン−1−スルホンアミド
実施例88
(R)−N−(1−(3−クロロフェニル)エチル)−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)プロパン−1−スルホンアミド
実施例89
(R)−N−(1−(3−ブロモフェニル)エチル)−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)プロパン−1−スルホンアミド
実施例90
(R)−N−(1−(2−ブロモフェニル)エチル)−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)プロパン−1−スルホンアミド
(R)−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)−N−(1−(2−エチニルフェニル)エチル)プロパン−1−スルホンアミド
実施例92
N,N−ジベンジル−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)プロパン−1−スルホンアミド
実施例93
3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)−N−((3−フルオロフェニル)(フェニル)メチル)プロパン−1−スルホンアミド
実施例94
N−(1−(4−クロロフェニル)エチル)−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)プロパン−1−スルホンアミド
5−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メチル)−N−(1,2−ジフェニルエチル)チオフェン−2−スルホンアミドの合成
N−ベンズヒドリル−4−[{2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル}メチル]ベンゼンスルホンアミドの合成
(R)−N−(1−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−フルオロフェニル)プロピル)−4−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド
(R)−N−(1−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−フルオロフェニル)エチル)−3−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)プロパン−1−スルホンアミドの合成
(S)−N−(2−(3−(シクロペンチルオキシ)−4−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシブチル)−3−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロキシピリミジン−1(2H)−イル)プロパン−1−スルホンアミドの合成
以下の化合物は各々参考例186,187,189〜214で得られた化合物から、実施例98の方法に準じて合成した。結果を以下の表に示す。
(R,E)−N−(1−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−フルオロフェニル)エチル)−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)ペント−3−エン−1−スルホンアミド
実施例101
(R)−N−(1−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−フルオロフェニル)エチル)−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)ペンタン−1−スルホンアミド
実施例102
(R)−N−(1−(3−(シクロプロピルメトキシ)フェニル)プロピル−3−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)プロパン−1−スルホンアミド
実施例103
N−(3−(シクロプロピルメトキシ)ベンジル)−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)ペンタン−1−スルホンアミド
実施例104
(R)−N−(1−(3−(シクロペンチルオキシ)フェニル)エチル)−3−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)プロパン−1−スルホンアミド
実施例105
(R,E)−N−(1−(3−(シクロペンチルオキシ)フェニル)エチル)−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)ペント−3−エン−1−スルホンアミド
(R)−N−(1−(3−(シクロペンチルオキシ)フェニル)エチル)−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)ペンタン−1−スルホンアミド
実施例107
(R)−N−(1−(3−(2,2−ジフルオロエトキシ)フェニル)エチル)−3−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)プロパン−1−スルホンアミド
(R)−N−(1−(3−(シクロプロピルメトキシ)フェニル)エチル)−3−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)プロパン−1−スルホンアミド
実施例109
(R)−N−(1−(3−(シクロプロピルメトキシ)フェニル)エチル)−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)ペンタン−1−スルホンアミド
実施例110
(R,E)−N−(1−(3−(シクロプロピルメトキシ)フェニル)エチル)−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)ペント−3−エン−1−スルホンアミド
N−ベンズヒドリル−3−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)プロパン−1−スルホンアミド
実施例112
N−((3−(シクロプロピルメトキシ)フェニル)(フェニル)メチル)−3−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)プロパン−1−スルホンアミド
実施例113
(E)−N−(3−(シクロプロピルメトキシ)ベンジル)−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)ペント−3−エン−1−スルホンアミド
実施例114
(R)−N−((3−(シクロプロピルメトキシ)フェニル)(4−フルオロフェニル)メチル−3−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)プロパン−1−スルホンアミド
実施例115
(R)−N−(1−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−フルオロフェニル)プロピル−3−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)プロパン−1−スルホンアミド
(R)−N−((3−(シクロプロピルメトキシ)−4−フルオロフェニル)(4−フルオロフェニル)メチル−3−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)プロパン−1−スルホンアミド
実施例117
(R)−3−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−N−(1−フェニルエチル)プロパン−1−スルホンアミド
実施例118
(R)−3−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−N−(1−フェニルプロピル)プロパン−1−スルホンアミド
実施例119
(R)−3−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−N−(1−(2−フルオロフェニル)エチル)プロパン−1−スルホンアミド
実施例120
(R)−N−(1−(2−クロロフェニル)エチル)−3−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)プロパン−1−スルホンアミド
(R)−3−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−N−(1−(3−フルオロフェニル)エチル)プロパン−1−スルホンアミド
実施例122
(R)−3−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−N−(1−(2−エチニルフェニル)エチル)プロパン−1−スルホンアミド
実施例123
(R)−N−(1−(2−ブロモフェニル)エチル)−3−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)プロパン−1−スルホンアミド
実施例124
(R)−3−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−N−(1−o−トリルエチル)プロパン−1−スルホンアミド
実施例125
(R)−3−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−N−(1−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)プロパン−1−スルホンアミド
実施例126
(S)−3−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−N−(1−フェニルエチル)プロパン−1−スルホンアミド
実施例127
(S)−N−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)−3−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)プロパン−1−スルホンアミド
N−(3−(シクロプロピルメトキシ)ベンジル)−4−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メチル)ピペリジン−1−スルホンアミドの合成
N−ベンジル−4−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メチル)ピペリジン−1−スルホンアミドの合成
(R)−1−(3−(2−(ヒドロキシジフェニルメチル)ピロリジン−1−イルスルホニル)プロピル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンの合成
(R)−1−(3−(2−(ビス(4−フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)ピロリジン−1−イルスルホニル)プロピル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンの合成
(R)−1−(3−(2−(ビス(3−フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)ピロリジン−1−イルスルホニル)プロピル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンの合成
3−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−N−メチル−N−((1−フェニルシクロプロピル)メチル)プロパン−1−スルホンアミドの合成
N−(3−(シクロプロピルメトキシ)フェネチル)−3−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−N−メチルプロパン−1−スルホンアミドの合成
N−(5−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)−2−メチルペンタン−2−イル)−3−メトキシベンゼンスルホンアミドの合成
以下の化合物は参考例226の化合物から、実施例135の方法に準じて合成した。結果を以下の表に示す。
実施例136
4−クロロ−N−(5−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)−2−メチルペンタン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例137
3,4−ジクロロ−N−(5−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)−2−メチルペンタン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例138
4,5−ジクロロ−N−(5−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)−2−メチルペンタン−2−イル)チオフェン−2−スルホンアミド
実施例139
3,5−ジクロロ−N−(5−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)−2−メチルペンタン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド
N−(5−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)−2−メチルペンタン−2−イル)チオフェン−2−スルホンアミド
実施例141
3−ブロモ−N−(5−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)−2−メチルペンタン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例142
2−クロロ−N−(5−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)−2−メチルペンタン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例143
N−(5−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)−2−メチルペンタン−2−イル)−3−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド
実施例144
N−(5−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)−2−メチルペンタン−2−イル)−2−メトキシ−4−メチルベンゼンスルホンアミド
実施例145
3−(ジフルオロメトキシ)−N−(5−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)−2−メチルペンタン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド
3−(N−(5−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)−2−メチルペンタン−2−イル)スルファモイル)フェニルベンゾエート
実施例147
5−(ジメチルアミノ)−N−(5−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)−2−メチルペンタン−2−イル)ナフタレン−1−スルホンアミド
実施例148
3−クロロ−N−(5−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)−2−メチルペンタン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例149
4,5−ジブロモ−N−(5−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)−2−メチルペンタン−2−イル)チオフェン−2−スルホンアミド
実施例150
N−(5−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)−2−メチルペンタン−2−イル)−3−フルオロベンゼンスルホンアミド
N−(5−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)−2−メチルペンタン−2−イル)−2−メチルベンゼンスルホンアミド
実施例152
2−シアノ−N−(5−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メチルペンタン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例153
N−(5−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)−2−メチルペンタン−2−イル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド
実施例154
N−(5−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)−2−メチルペンタン−2−イル)−3−メチルベンゼンスルホンアミド
実施例155
メチル2−(N−(5−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)−2−メチルペンタン−2−イル)スルファモイル)ベンゾエート
実施例156
2−ブロモ−N−(5−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)−2−メチルペンタン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド
N−(4−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)−2−メチルブタン−2−イル)ベンゼンスルホンアミドの合成
以下の化合物は各々参考例228〜237で得られた化合物から、実施例157の方法に準じて合成した。結果を以下の表に示す。
N−(5−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)−2−メチルペンタン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例159
3−(シクロプロピルメトキシ)−N−(5−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)−2−メチルペンタン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例160
3−(2,2−ジフルオロエトキシ)−N−(5−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)−2−メチルペンタン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例161
3−(シクロペンチルオキシ)−N−(5−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)−2−メチルペンタン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例162
(Z)−N−(5−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)−2−メチルペンタン−2−イル)−3−(プロプ−1−エニル)ベンゼンスルホンアミド
N−(4−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)ブチル)ベンゼンスルホンアミド
実施例164
N−(1−(3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)プロピル)シクロプロピル)ベンゼンスルホンアミド
実施例165
N−(1−(3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)プロピル)シクロプロピル)−3−メトキシベンゼンスルホンアミド
実施例166
3−(シクロプロピルメトキシ)−N−(4−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)ブチル)ベンゼンスルホンアミド
実施例167
3−(シクロプロピルメトキシ)−N−(1−(3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)プロピル)シクロプロピル)ベンゼンスルホンアミド
以下の化合物は参考例238の化合物から、実施例135の方法に準じて合成した。結果を以下の表に示す。
実施例168
2−クロロ−N−(5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メチルペンタンン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例169
2−ブロモ−N−(5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メチルペンタンン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例170
N−(5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メチルペンタン−2−イル)−2−ニトロベンゼンスルホンアミド
実施例171
2−(N−(5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メチルペンタン−2−イル)スルファモイル)ベンゾイックアシッド
N−(5−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メチルチオ)−2−メチルペンタン−2−イル)ベンゼンスルホンアミドの合成
(E)−3−(シクロプロピルメトキシ)−N−(7−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)2−メチルヘプト−5−エン−2−イル)ベンゼンスルホンアミドの合成
N−(1−(3−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)プロポキシ)−2−メチルプロパン−2−イル)ベンゼンスルホンアミドの合成
3−(シクロプロピルメトキシ)−N−(1−(3−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)プロポキシ)−2−メチルプロパン−2−イル)ベンゼンスルホンアミドの合成
以下の化合物は各々参考例245〜248で得られた化合物から、実施例173の方法に準じて合成した。結果を以下の表に示す。
N−(2−(4−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メチル)フェニル)プロパン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例177
N−(2−(4−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メチル)フェニル)プロパン−2−イル)−3−メトキシベンゼンスルホンアミド
実施例178
3−(シクロプロパンメトキシ)−N−(2−(4−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メチル)フェニル)プロパン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例179
3−(シクロプロパンメトキシ)−N−(2−(6−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メチル)ピリジン3−イル)プロパン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド
1−((2−トリチルオキシ)エトキシ)メチル)ピリミジン−2,4−(1H,3H)−ジオン
比較例2
4−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−(N−メチル−4−フェノキシフェニルスルホンアミド)ブタナミド
本発明化合物のヒトdUTPaseに対する阻害活性を、下記方法により[5−3H]デオキシウリジントリホスフェート(以下、[5−3H]dUTP)からの[5−3H]デオキシウリジンモノホスフェート(以下、[5−3H]dUMP)の生成を測定することにより求めた。
すなわち、1μMdUTP(588Bq/mLの[5−3H]dUTPを含む)0.02mL、0.2Mトリス緩衝液(pH7.4)0.05mL、16mM塩化マグネシウム0.05mL、20mM2−メルカプトエタノール0.02mL、1%ウシ胎児血清由来アルブミン水溶液0.02mL、種々濃度の被検化合物溶液又は対照として純水0.02mL及び大腸菌を用いて発現させ精製したヒトdUTPase溶液0.02mLの計0.2mLを37℃で15分間反応させた。反応後直ちに100℃で1分間加熱して反応を停止させ、15000rpmで2分間遠心分離した。遠心分離後、得られた上清の一部(150μL)をAtlantisdC18カラム(Waters社製、4.6×250mm)を用いて高速液体クロマトグラフ(島津製作所製、Prominence)にて分析した。流速0.8mL/minで移動相A(10mMリン酸二水素カリウム(pH6.7)、10mMテトラブチルアンモニウム、0.25%メタノール)と移動相B(50mMリン酸二水素カリウム(pH6.7)、5.6mMテトラブチルアンモニウム、30%メタノール)の4:6混液から移動相Bへの30分間濃度勾配により溶離した。溶離液に1:2の比率でシンチレーター(パーキンエルマー社製、Ultima−FloAP)を混和し、Radiomatic Flow Scintillation Analyzer(パーキンエルマー社製、525TR)にて生成した[5−3H]dUMP(RT10.2min)の放射活性を測定した。
被検化合物の阻害活性は次式により求め、ヒトdUTPaseによって生成する[5−3H]dUMPの量を50%阻害する被検液の濃度をIC50(μM)として表84、85に示した。
Claims (10)
- 一般式(I)
Xは、結合、酸素原子、硫黄原子、炭素数2〜6のアルケニレン基、置換基を有していてもよい2価の芳香族炭化水素基、又は置換基を有していてもよい2価の飽和若しくは不飽和複素環基を示し、
Yは、結合、又は一つの炭素原子上にシクロアルキリデン構造を有していてもよい炭素数1〜8の直鎖状若しくは分枝状のアルキレン基を示し、
Zは、−SO2NR1R2又は−NR3SO2−R4を示し、
R1及びR2は、同一又は相異なって、水素原子、炭素数1〜6のアルキル基又は置換基を有していてもよいアラルキル基(該アラルキル基を構成する芳香族炭化水素基がフェニル基である場合には、該フェニル基と置換基とが一緒になって縮合二環式炭化水素基を形成してもよい)を示すか、或いは、隣接する窒素原子と一緒になって、置換基を有していてもよい飽和複素環基を形成する基を示し、
R3は、水素原子又は炭素数1〜6のアルキル基を示し、
R4は、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基又は置換基を有していてもよい不飽和複素環基を示す。〕
で表されるウラシル化合物又はその塩。 - nが1又は3を示し、
Xが、単結合、酸素原子、硫黄原子、炭素数2〜4のアルケニレン基、2価の芳香族炭化水素基又は2価の飽和若しくは不飽和複素環基を示し、
Yが、単結合、又は一つの炭素原子上に炭素数3〜6のシクロアルキリデン構造を有していてもよい炭素数1〜6の直鎖状若しくは分枝状のアルキレン基を示し(但し、Xが単結合を示す場合は、(CH2)n−X−Yは、炭素数3〜6のアルキレン基を示す。)、
Zが、−SO2NR1R2又は−NR3SO2−R4を示し、
R1が、水素原子又は炭素数1〜3のアルキル基を示し、R2が炭素数6〜14の芳香族炭化水素基で置換されている炭素数1〜6の直鎖状若しくは分枝状のアルキル基であり、該芳香族炭化水素基、該アルキル基は、それぞれ置換基を有していてもよく(該芳香族炭化水素基がフェニル基である場合には、該フェニル基と置換基とが一緒になって縮合二環式炭化水素基を形成してもよい)、又はR1及びR2が隣接する窒素原子と一緒になって、置換基を有していてもよいピロリジニル環を形成する基を示し、
R3が、水素原子を示し、
R4が、置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよいナフチル基又は置換基を有していてもよいチエニル基を示す請求項1に記載のウラシル化合物又はその塩。 - nが1又は3を示し、
Xが、単結合、酸素原子、硫黄原子、ビニレン基、フェニレン基、又はチエニル基、ピペリジニル基若しくはピリジル基に由来する2価の基を示し、
Yが、単結合、又は一つの炭素原子上に炭素数3〜6のシクロアルキリデン構造を有していてもよい炭素数1〜6の直鎖状若しくは分枝状のアルキレン基を示し(但し、Xが単結合を示す場合は、(CH2)n−X−Yは、炭素数3〜6のアルキレン基を示す。)、
Zが、−SO2NR1R2又は−NR3SO2−R4を示し、
R1が、水素原子又は炭素数1〜3のアルキル基を示し、R2が、置換基を有していてもよいベンジル基又は置換基を有していてもよいフェニルエチル基を示し〔該ベンジル基のメチレン基及び該フェニルエチル基のエチレン基が置換基を有する場合は、該置換基として、ヒドロキシル基、炭素数1〜6のアルキル基、炭素数3〜7のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基又は不飽和複素環基を、同一又は相異なって1〜3個有していてもよく(該置換基の2個以上が炭素数1〜6のアルキル基である場合は、該アルキル基の炭素原子同士がシクロアルキリデン構造を形成してもいてもよい。)、該ベンジル基及び該フェニルエチル基のフェニル基が置換基を有する場合は、該置換基として、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい炭素数1〜6のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数2〜6のアルキニル基、置換基若しくはシクロアルキリデン構造を有していてもよい直鎖状若しくは分枝状の炭素数1〜6のアルコキシ基、炭素数3〜7のシクロアルコキシ基、炭素数3〜7のシクロアルキル−アルコキシ基、炭素数3〜7のシクロアルキル-アルキルチオ基及び飽和複素環オキシ基のいずれかを1〜2個有していてもよく、該ベンジル基のメチレン基又は該フェニルエチル基のエチレン基、及び該ベンジル基及び該フェニルエチル基のフェニル基の置換基が一緒になって、該フェニル基との縮合二環式炭化水素基を形成してもよい。〕、又はR1及びR2が、隣接する窒素原子と一緒になって、置換基を有していてもよいピロリジニル環を形成する基を示し、
R3が、水素原子を示し、
R4が、置換基としてハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、炭素数1〜6のアルキル基、炭素数2〜6のアルケニル基、炭素数1〜6のアルコキシ基、炭素数1〜6のハロゲノアルコキシ基、炭素数3〜7のシクロアルキル-アルコキシ基、炭素数3〜7のシクロアルコキシ基、カルボキシル基、炭素数1〜6のアルコキシカルボニル基、アシルオキシ基のいずれかを1〜2個を有していてもよいフェニル基、置換基としてモノ又はジアルキルアミノ基を有していてもよいナフチル基又は置換基としてハロゲン原子を有していてもよいチエニル基を示す、請求項1又は2に記載のウラシル化合物又はその塩。 - nが1を示し、Xが単結合、酸素原子、又はビニレン基を示し、Yが炭素数1〜4の直鎖状のアルキレン基を示し(但し、Xが単結合を示す場合は、(CH2)n−X−Yは、トリメチレン基、又はペンタメチレン基を示す。)、
Zが−SO2NR1R2を示し、
R1が水素原子を示し、R2が、置換基を有していてもよいベンジル基又は置換基を有していてもよいフェニルエチル基を示し〔該ベンジル基のメチレン基及び該フェニルエチル基のエチレン基が置換基を有する場合は、該置換基として、ヒドロキシル基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、イソブチル基、シクロプロピル基、置換基を有していてもよいフェニル基又はチエニル基を、同一又は相異なって1〜3個有していてもよく(該置換基の2個以上が炭素数1〜6のアルキル基である場合は、該アルキル基の炭素原子同士がシクロアルキリデン構造を形成してもいてもよい。)、該ベンジル基及び該フェニルエチル基のフェニル基が置換基を有する場合は、該置換基として、ハロゲン原子、炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のハロゲノアルキル基、炭素数2〜6のアルキニル基、置換基としてヒドロキシル基、炭素数2〜6のアルケニル基若しくは炭素数2〜6のアルキニル基のうちいずれか又はシクロアルキリデン構造を有していてもよい直鎖状若しくは分枝状の炭素数1〜6のアルコキシ基、炭素数1〜6のハロゲノアルコキシ基、炭素数3〜7のシクロアルコキシ基、炭素数3〜7のシクロアルキル−アルコキシ基、炭素数3〜7のシクロアルキル-アルキルチオ基及び飽和複素環オキシ基のいずれかを1〜2個有していてもよい。〕、又はR1及びR2が、隣接する窒素原子と一緒になって、アラルキル基を有していてもよいピロリジニル基を示し、該アラルキル基は置換基としてヒドロキシル基、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいフェニル基のいずれかを有していてもよい、請求項1〜3のいずれかに記載のウラシル化合物又はその塩。 - nが1を示し、Xが単結合、酸素原子、又はビニレン基を示し、Yがエチレン基、又はトリメチレン基を示し(但し、Xが単結合を示す場合は、(CH2)n−X−Yは、トリメチレン基、又はペンタメチレン基を示す。)、
Zが−SO2NR1R2を示し、
R1が水素原子を示し、R2が、置換基を有していてもよいベンジル基を示し〔該ベンジル基のメチレン基が置換基を有する場合は、該置換基として、メチル基、エチル基、イソプロピル基、フェニル基、3−シクロプロピルメトキシフェニル基、又は4−フルオロフェニル基を1個有していてもよく、該ベンジル基のフェニル基が置換基を有する場合は、該置換基として、塩素原子、臭素原子、フッ素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、エチニル基、イソブトキシ基、2−メチルブトキシ基、アリルオキシ基、2,2−ジフルオロエトキシ基、2,2,2−トリフルオロエトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロプロピルメトキシ基、テトラヒドロフラン−3−イルオキシ基、及びテトラヒドロピラン−4−イルオキシ基のいずれかを1〜2個有していてもよい。〕、請求項1〜4のいずれかに記載のウラシル化合物又はその塩。 - 下記の群から選択される、請求項1〜5のいずれかに記載のウラシル化合物又はその塩:
・N−(3−(シクロプロピルメトキシ)ベンジル)−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)プロパン−1−スルホンアミド
・(R)−N−(1−(3−(シクロペンチルオキシ)フェニル)エチル−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)プロパン−1−スルホンアミド
・3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)−N−((R)−1−(3−((R)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)フェニル)エチル)プロパン−1−スルホンアミド
・N−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−フルオロベンジル)−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)プロパン−1−スルホンアミド
・(R)−N−(1−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−フルオロフェニル)エチル)−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)プロパン−1−スルホンアミド
・N−(1−(3−(シクロプロピルメトキシ)フェニル)エチル−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)プロパン−1−スルホンアミド
・N−(3−(シクロペンチルオキシ)ベンジル)−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)プロパン−1−スルホンアミド
・(R)−N−(1−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−フルオロフェニル)プロピル)−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)プロパン−1−スルホンアミド
・(R)−N−(1−(3−(シクロプロピルメトキシ)フェニル)エチル)−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)プロパン−1−スルホンアミド
・(R)−N−(1−(3−(シクロペンチルオキシ)−4−フルオロフェニル)エチル)−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)プロパン−1−スルホンアミド
・(R)−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ−N−(1−(3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル)エチル)プロパン−1−スルホンアミド
・(R)−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ−N−(1−(3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)プロパン−1−スルホンアミド
・(R)−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ−N−(1−(4−フルオロ−3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)プロパン−1−スルホンアミド
・(R)−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)−N−(1−(3−イソブトキシフェニル)エチル)プロパン−1−スルホンアミド
・3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)−N−((R)−1−(3−((S)−2−メチルブトキシ)フェニル)エチル)プロパン−1−スルホンアミド
・(R)−N−(1−(3−(2,2−ジフルオロエトキシ)フェニル)エチル)−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)プロパン−1−スルホンアミド
・(R)−N−(1−(3−(アリルオキシ)フェニル)エチル)−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)プロパン−1−スルホンアミド
・(R)−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)−N−(1−フェニルエチル)プロパン−1−スルホンアミド
・(R)−N−(1−(3−(シクロプロピルメトキシ)フェニル)プロピル−3−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)プロパン−1−スルホンアミド
・(R)−3−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−N−(1−フェニルエチル)プロパン−1−スルホンアミド
・(R)−3−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−N−(1−(2−フルオロフェニル)エチル)プロパン−1−スルホンアミド
・(R)−N−(1−(2−クロロフェニル)エチル)−3−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)プロパン−1−スルホンアミド
・(R)−3−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−N−(1−(2−エチニルフェニル)エチル)プロパン−1−スルホンアミド
・(R)−N−(1−(2−ブロモフェニル)エチル)−3−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)プロパン−1−スルホンアミド
・(R)−3−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−N−(1−o−トリルエチル)プロパン−1−スルホンアミド - 請求項1〜6のいずれかに記載のウラシル化合物又はその塩を含有する医薬組成物。
- 請求項1〜6のいずれかに記載のウラシル化合物又はその塩を含有するヒトdUTPase阻害剤。
- 請求項1〜6のいずれかに記載のウラシル化合物又はその塩のヒトdUTPase阻害剤製造のための使用。
- 請求項1〜6のいずれかに記載のウラシル化合物又はその塩を必要とされる患者に投与することを特徴とするヒトdUTPaseに起因する疾患の処置方法。
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