BG106492A - Хиназолинови производни и приложението им като фармацевтични средства - Google Patents

Хиназолинови производни и приложението им като фармацевтични средства Download PDF

Info

Publication number
BG106492A
BG106492A BG106492A BG10649202A BG106492A BG 106492 A BG106492 A BG 106492A BG 106492 A BG106492 A BG 106492A BG 10649202 A BG10649202 A BG 10649202A BG 106492 A BG106492 A BG 106492A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
alkyl
group
defined above
optionally substituted
hydrogen
Prior art date
Application number
BG106492A
Other languages
English (en)
Inventor
Andrew Mortlock
Nicholas KEEN
Frederic Jung
Andrew BREWSTER
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9922170.7A external-priority patent/GB9922170D0/en
Priority claimed from GBGB9922154.1A external-priority patent/GB9922154D0/en
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of BG106492A publication Critical patent/BG106492A/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до приложение на съединение с формула или на негова сол, естер, амид или пролекарство, в която формула Х е О или S, S(O) или S(O)2, NH или NR12, където R12 е водород или C1-6алкил; R5 е избран от групата: NHC(O)OR9, NHC(O)R9,NHS(O)2R9, C(O)R9, C(O)OR9, S(O)R9, S(O)OR9, S(O)2OR9, C(O)NR10R11, S(O)NR10R11, S(O)ONR10R11, където R9, R10 или R11 са различни специфични органични групи; R6 е водород, евентуално заместен хидрокарбил или евентуално заместен хетероциклил; R7 и R8са различни органични специфични групи; R1, R2, R3, R4 са избрани независимо от халогено, циано, нитро, С1-3 алкилсулфанил, -N(OH)R13-, където R7 е водород или C1-3 алкил, или R15X1-, където X1 представлява директна връзка, -O-, -CH2-, -OCO-, карбонил, -S-, -SO-, -SO2-, -NR16CO-, -CONR16-, -SO2NR16-, -NR17SO2- или -NR18-, където R16, R17 и R18 поотделно и независимо представляват водород, C1-3 алкил или C1-3 алкоксиC2-3 алкил, и R9 е водород, евентуално заместен хидрокарбил, в даден случай заместен хетероциклил или евентуално заместен алкокси. Съединенията се използват при получаването на лекарствено средство, приложимо за инхибиране на aurora 2 киназа.

Description

ХИНАЗОЛИНОВИ ПРОИЗВОДНИ И ТЯХНОТО
ПРИЛОЖЕНИЕ КАТО ФАРМАЦЕВТИЧНИ СРЕДСТВА
Област на техниката
Настоящето изобретение се отнася до някои хиназолинови производни, приложими при лечението на някои болести, поспециално на пролиферативна болест, такава като рак, и при получаването на лекарствени средства, приложими при лечението I на пролиферативна болест, до нови хиназолинови съединения и до методи за тяхното получаване, както и до фармацевтични състави, които ги съдържат като активна съставка.
Предшестващо състояние на техниката
Ракът (както и други хиперпролиферативни болести) се характеризира с неконтролирана клетъчна пролиферация. Тази липса на нормална регулация на клетъчната пролиферация изглежда често се появява като резултат от генетично увреждане на пътищата на клетъчен обмен, които контролират хода на клетъчния цикъл.
| В еукариотите клетъчният цикъл е до голяма степен [
| контролиран от подредена каскада от протеинова фосфорилация.
| Понастоящем са идентифицирани редица фамилии протеинкинази,
I ( които играят критична роля в тази каскада. Активността на много ) от тези кинази в туморите при хора е увеличена в сравнение с ! нормалната тъкан. Това може да се дължи или на увеличени нива на експресия на протеина (например в резултат на генна
I амплификация) или на промени в експресията на съактиватори или инхибиращи протеини.
Първите идентифицирани и най-много изследвани от тези регулатори на клетъчния цикъл са циклинзависимите кинази (или CDK). Активността на специфични циклинзависими кинази в специфични моменти е важна както за иницирането, така и за координираното протичане на клетъчния цикъл. Така например протеинът CDK4 се явява контролиращ навлизането в клетъчния цикъл (преходът G0-G1-S) посредством фосфорилиране на ретинобластомния генен продукт pRb. Последният стимулира освобождаването на транскрипционния фактор E2F от pRb, който впоследствие действа за увеличаване на транскрипцията на гени, необходими за навлизането във фаза S. Каталитичната активност на CDK4 се стимулира чрез свързване към партниращия протеин, Cyclin D. Една от първите демонстрации на директна връзка между рака и клетъчния цикъл е направеното наблюдение, че в редица тумори при хора генът Cyclin D1 е амплифициран и нивата на протеина Cyclin D нарастват (а следователно нараства и активността на CDK4) (Reviewed in Sherr, 1996, Science 274: 16721677; Pines, 1995, Seminars in Cancer Biology 6: 63-72). Други изследвания (Loda et al., 1997, Nature Medicine 3(2): 231-234; Gemma et al., 1996, International Journal of Cancer 68(5): 605-11; Elledge et al. 1996, Trends in Cell Biology 6; 388-392) показват, че отрицателните регулатори на функцията на CDK в човешките тумори са често с понижена регулация или са изтрити и това отново води до неподходящо активиране на тези кинази.
Напоследък са идентифицирани протеинкинази, които са структурно различни от фамилията CDK и играят критична роля в регулацията на клетъчния цикъл и които също така изглеждат важни за онкогенезата. Те включват новите идентифицирани човешки хомолози на белтъците на Drosophila aurora и S.cerevisiae
Ipll. Drosophila aurora и S.cerevisiae Ipll, които са силно хомоложни на ниво аминокиселинна последователност, кодират серин/треонин протеинкинази. Известно е, че и aurora, и Ipll участват в контрола на прехода от фаза G2 на клетъчния цикъл през митоза, центрозомно действие, образуване на митотично вретено и подходящо разделяне/сегрегация на хромозома на дъщерни клетки. Двата човешки хомолога на тези гени, наречени auroral и aurora2, кодират регулиращите клетъчния цикъл протеинкинази. Те показват пикова експресия и киназна активност на границата G2/M (aurora2) и в самата митоза (auroral). Различни наблюдения включват участието на човешките aurora протеини, и по-специално на aurora2 при рак. Генът aurora2 се картира към хромозомна 20ql3 - област, която често се амплифицира в човешките тумори, в това число тумори на гърдата и на дебелото черво. Aurora2 може би е главният таргетен ген на този ампликон, тъй като в начални колоректални злокачествени тумори ДНК на aurora2 е амплифицирана, а мРНК на aurora2 е свръхекспресирана с повече от 50%. В тези тумори нивата на протеина aurora2 изглежда са силно повишени в сравнение със съседната нормална тъкан. Освен това трансфекцията на фибробласти на гризачи с човешка aurora2 води до трансформация, притежаваща способността да се разраства в мек агар и да образува тумори в голи мишки (Bischoff et al., 1998, The EMBO Journal. 17(11): 3052-3065). Друга работа (Zhou et al., 1998, Nature Genetics. 20(2): 189-93) показва, че изкуствена свръхекспресия на aurora2 води до повишение на броя на центрозомите и нарастване на неконтролираното изменение на броя на хромозомите.
Вжно е, че беше показано също, че елиминирането на експресията и действието на aurora2 чрез десинсибилизиращо олигонуклеотидно третиране на човешки туморни клетъчни линии (WO 97/22702 и WO 99/3778) води до задържане на клетъчния цикъл на фаза G2 от цикъла и оказва антипролиферативен ефект в тези туморни клетъчни линии. Това показва, че инхибирането на функцията на aurora2 ще има антипролиферативен ефект, който може да бъде полезен за лечението на тумори при хора, както и на други хиперпролиферативни болести.
Досега са предлагани редица хиназолинови производни за приложение при инхибиране на различни кинази. Например WO 96/09294, WO 96/33981 и ЕР 0837 063 описват приложението на някои хиназолинови съединения като инхибитори на рецепторни тирозинкинази, които могат да бъдат от полза за лечението на пролиферативна болест.
Заявителите откриха серия съединения, които инхибират действието на aurora2 киназа и които по този начин са от полза при лечението пролиферативна болест като рак, по-специално при такива болести като рак на гърдата и колоректума, за които е известно, че aurora2 киназата е активна.
Техническа същност на изобретението
Настоящето изобретение предоставя приложението на съединение с формула (I)
R' или негова сол, естер, амид или пролекарство, където (I)
X е О или S, S(O) или S(0)2, NH или NR12, където R12 e водород или С^алкил;
R5 е избран от групата: NHC(O)OR9, NHC(O)R9, NHS(O)2R9, C(O)R9, C(O)OR9, S(O)R9, S(O)OR9, S(O)2OR9, C(O)NR10Rn, S(O)NR10R11, S(O)ONR10Rn, където R9, R10 или R11 са независимо избрани от водород, евентуално заместен хидрокарбил и евентуално заместен хетероциклил и R10 и R11 заедно с азотния атом, към който са прикачени, могат допълнително да образуват евентуално заместен хетероциклен пръстен, който евентуално съдържа допълнителни хетероатоми;
R6 е водород, евентуално заместен хидрокарбил или евентуално заместен хетероциклил;
8
R и R са независимо избрани от водород, хало, С^алкил, С].4алкокси, СЬ4алкоксиметил, ди(С!_4алкокси)метил, Сфдалканоил, трифлуорометил, циано, амино, С2.5алкенил, С2.5алкинил, фенилова група, бензилова група или 5-6-членна хетероциклена група с 1-3 хетероатома, избрани независимо от О, S и N, която хетероциклена група може да бъде ароматна или неароматна и може да бъде наситена (свързана посредством пръстенен въглероден или азотен атом) или ненаситена (свързана посредством пръстенен въглероден атом) и която фенилова, бензилова или хетероциклена група може да носи при един или повече пръстенни въглеродни атоми до 5 заместителя, избрани от хидрокси, халогено, С].3-алкил, С1.3алкокси, С1.3алканоилокси, трифлуорометил, циано, амино, нитро, С2.4.алканоил, С1.4алканоиламино, С!.4алкоксикарбонил, С1.4алкилсулфанил, С^алкилсулфинил, С1.4алкилсулфонил, карбамоил, М-С1.4алкилкарбамоил, Н,К-ди(С1.4алкил)-
карбамоил, аминосулфонил, N-С^алкиламиносулфонил, Ν,Ν-ди(С1.4алкил)аминосулфонил, С1.4алкилсулфониламино и наситена хетероциклена група, избрана от морфолино, тиоморфолино, пиролидинил, пиперазинил, пиперидинил, имидазолидинил и пиразолидинил, която наситена хетероциклена група може да носи 1 или 2 заместителя, избрани от оксо, хидрокси, халогено, С^алкил, С^залкокси, С^залканоилокси, трифлуорометил, циано, амино, нитро и С1.4алкоксикарбонил, и
R1, R2, R3, R4 са независимо избрани от халогено, циано, П 1 -1 нитро, С1.3алкилсулфанил, -N(OH)R - (където R е водород или Срзалкил), или R15X1-(KbfleTO X1 представлява директна връзка, -О-, -СН2-, -ОСО-, карбонил, -S-, -SO-, -SO2-, -NR16CO-, -CONR16-, -SO2NR16-, -NR17SO2- или -NR18- (където R16, R17 и R18 поотделно и независимо представляват водород, Сладкия или С1.3алкоксиС2.3алкил) и R13 е водород, евентуално заместен хидрокарбил, евентуално заместен хетероциклил или евентуално заместен алкокси;
при получаването на лекарствено средство, приложимо за инхибиране на aurora2 киназа.
По-точно, такива лекарствени средства са от полза при лечението на пролиферативна болест, като рак, и по-специално видове рак, при които aurora 2 е нерегулирана, като рак на колона и на гърдата.
В настоящата спецификация терминът 'алкил', когато е използван самостоятелно или като наставка включва правоверижни или разклонени структури. Ако не е указано друго, тези групи могат да съдържат до 10, за предпочитане до 6 и повече предпочитано до 4 въглеродни атома. Аналогично, термините алкенил и алкинил се отнасят до ненаситени прави или разклонени структури, съдържащи например от 2 до 10, за предпочитане от 2 до 6 въглеродни атома. Циклични групи като циклоалкил, циклоалкенил и циклоалкинил са подобни по природа, но притежават най-малко 3 въглеродни атома. Термини като алкокси включват алкилови групи, както е прието в практиката.
Терминът хало включва флуоро, хлоро, бромо и йодо. Цитирането на арилови групи включва ароматни карбоциклени групи като фенил и нафтил. Терминът хетероциклил включва ароматни или неароматни пръстени, съдържащи например от 4 до 20, най-подходящо от 5 до 8 пръстенни атома, поне един от които е хетероатом като кислород, сяра или азот. Примерите за такива групи включват фурил, тиенил, пиролил, пиролидинил, имидазолил, триазолил, тиазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, пиразолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, хинолинил, изохинолинил, хиноксалинил, бензотиазолил, бензоксазолил, бензотиенил или бензофурил. Примерите за неароматни хетероциклени групи включват морфолино, пиперидино, азетидин, тетрахидрофурил, тетрахидропиридил. В случая с бициклени пръстени те могат да съдържат ароматна и неароматна част.
Хетероарил се отнася до тези групи, описани по-горе, които имат ароматен характер. Терминът аралкил се отнася до арилзаместени алкилови групи като бензил.
Другите изрази, използвани в спецификацията, включват хидрокарбил, който се отнася до всяка структура, съдържаща въглеродни и водородни атоми. Групата може да бъде наситена или ненаситена. Тя може да бъде например алкил, алкенил, алкинил, арил, аралкил, циклоалкил, циклоалкенил или циклоалкинил или комбинации от тях.
Примери за такива комбинации са алкил, алкенил или алкинил, заместени с арил, аралкил, циклоалкил, циклоалкенил или циклоалкинил, или арил, хетероциклил, алкокси, аралкил, циклоалкил, циклоалкенил или циклоалкинил, заместени с алкил, алкенил, алкинил или алкокси, но се имат предвид и други.
По-точно хидрокарбиловите групи включват алкил, алкенил, алкинил, арил, аралкил, циклоалкил, циклоалкенил или циклоалкинил.
Терминът функционална група се отнася до реактивни заместители като нитро, циано, хало, оксо, =CR78R79, C(O)XR77, OR77, S(O)yR77, NR78R79, C(O)NR78R79, OC(O)NR78R79, =NOR77, -NR77C(O)xR78, -NR77CONR78R79, -N=CR78R79, S(O)yNR78R79 или -NR77S(O)yR78, където R77, R78 и R79 са независимо избрани от водород, евентуално заместен хидрокарбил, евентуално заместен 70 7Q хетероциклил или евентуално заместен алкокси, или R и R заедно образуват евентуално заместен пръстен, който евентуално съдържа допълнителни хетероатоми като кислород, азот, S, S(0) или S(O)2, където х е цяло число със стойност 1 или 2, а у е 0 или цяло число със стойност 1 -3.
Подходящите евентуални заместители за хидрокарбиловите, хетероциклиловите или алкокси групи R77, R78 и R79, както и пръстените, образувани от R и R включват хало, перхалоалкил като трифлуорометил, меркапто, тиоалкил, хидрокси, карбокси, алкокси, хетероарил, хетероарилокси, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил, алкенилокси, алкинилокси, алкоксиалкокси, арилокси (където ариловата група може да бъде заместена от хало, нитро, или хидрокси), циано, нитро, амино, моно- или диалкиламино, оксимино или S(O)yR90, където у е както е дефиниран погоре и R90 е хидрокарбилова група като алкил.
По-точно, евентуалните заместители за хидрокарбиловите, 77 78 79 хетероциклиловите или алкокси групи R , R и R включват хало, перхалоалкил като трифлуорометил, меркапто, хидрокси, карбокси, алкокси, хетероарил, хетероарилокси, алкенилокси, алкинилокси, алкоксиалкокси, арилокси (където ариловата група може да бъде заместена от хало, нитро, или хидрокси), циано, нитро, амино, моноили диалкиламино, оксимино или S(O)yR90, където у е както е дефиниран по-горе и R90 е хидрокарбилова група като алкил.
Някои съединения с формула (I) могат да съдържат хирален център. Изобретението включва приложението на всички техни енантиомерни форми, както и смеси от тях, в това число рацемични смеси.
По-специално, R15 е водород или алкилова група, евентуално заместен с една или повече групи, избрани от функционалните групи както са дефинирани по-горе, или алкенил, алкинил, арил, хетероциклил, циклоалкил, циклоалкенил или циклоалкинил, всеки от които може да бъде заместен с функционална група според дефинираното по-горе, и където всяка арилова, хетероциклилова, циклоалкилова, циклоалкенилова, циклоалкинилова група може също така евентуално да бъде заместена с хидрокарбил като алкил, алкенил или алкинил.
R13 е избран например от една от следващите двадесет и две групи:
1) водород или Сь5алкил, който може да бъде незаместен или да бъде заместен с една или повече функционални групи;
2) -RaX2C(O)R19 (където X2 представлява -О- или -NR20- (където R20 представлява водород или алкил, евентуално заместен с функционална група) и R19 представлява С^алкил, -NR21R22 или -OR23 (където R21, R22 и R23, които могат да бъдат еднакви или различни, поотделно представляват водород или алкил, евентуално заместен с функционална група);
3) -RbX3R24 (където X3 представлява -0-, -С(О)-, -S-, -SO-, -SO2-, -ОС(О)-, -NR25C(O)s-, -C(O)NR26-, -SO2NR27-, -NR28SO2- или -NR29- (където R25, R26, R27, R28 и R29 поотделно и независимо представляват водород или алкил, евентуално заместен с функционална група и s е 1 или 2) и R24 представлява водород, хидрокарбил (както е дефиниран тук) или наситена хетероциклена група, където хидрокарбиловите или хетероциклените групи могат да бъдат евентуално заместени с една или повече функционални групи, а хетероциклените групи могат допълнително да бъдат заместени с хидрокарбилова група;
4) -RcX4RcX5Rj0 (където X4 и X5, които могат да бъдат еднакви или различни, са поотделно -О-, -С(О)-, -S-, -SO-, -SO2-, -ОС(О)-, -NR31C(O)S-, -C(O)XNR32-, -SO2NR33-, -NR34SO2- или -NR35-, (където Rjl, Rj2, R33, Rj4 и R35 поотделно и независимо представляват водород или алкил, евентуално заместен с функционална група и s е 1 или 2) и R представлява водород или алкил, евентуално заместен с функционална група;
36
5) R , където R е С3.6циклоалкилов или наситен хетероциклен пръстен (свързан посредством въглерод или азот), която циклоалкилова или хетероциклена група може да бъде заместена с една или повече функционални групи или с хидрокарбилова или хетероциклилова група, която хидрокарбилова или хетероциклилова група може да бъде евентуално заместена с една или повече функционални групи;
6) -R R (където R е както е дефиниран по-горе);
7) -ReR36 (където R36 е както е дефиниран по-горе);
8) -R R (където R е както е дефиниран по-горе);
9) R37 (където R37 представлява пиридонова група, арилова група или ароматна хетероциклена група (свързана посредством въглерод или азот) с 1-3 хетероатома, избрани от Ο, N и S, която пиридонова, арилова или ароматна хетероциклена група може да бъде заместена с една или повече функционални групи или с хидрокарбилова група, евентуално заместена с една или повече функционални или хетероциклени групи, или с хетероциклена група, евентуално заместена с една или повече функционални или хидрокарбилови групи;
10) -R8R37 (където R37 е както е дефиниран по-горе);
11) -RhR37 (където R37 е както е дефиниран по-горе);
12) -R’R (където R е както е дефиниран по-горе);
13) -Rjx6R37 (където X6 представлява -О-, -S-, -SO-, -SO2-, -ОС(О)-, -NR42C(O)-, -C(O)NR43-, -SO2NR44-, -NR45SO2- или -NR46- (където R42, R43, R44, R43 и R46 поотделно и независимо представляват водород или алкил, евентуално заместен с функционална група) и R37 е както е дефиниран по-горе);
14) -RkX7R37 (където X7 представлява -0-, -С(О)-, -S-, -SO-, -SO2-, -ОС(О)-, -NR47C(O)-, -C(O)NR48-, -SO2NR49-, -NR50SO2- или -NR51- (където R , R , R49, R50 и R51 поотделно и независимо представляват водород или алкил, евентуално заместен с функционална група) и R37 е както е дефиниран по-горе);
15) -RmX8R37 (където X8 представлява -0-, -С(О)-, -S-, -SO-, -SO2-, -ОС(О)-, -NR52C(O)-, -C(O)NR53-, -SO2NR54-, -NR55SO2- или -NR56- (където R52, R53, R54, R55 и R56 поотделно и независимо представляват водород или алкил, евентуално заместен с функционална група) и R е както е дефиниран по-горе);
16) -RnXRnR37 (където X9 представлява -0-, -С(0)-, -S-, -SO-, -SO2-, -ОС(О)-, -NR57C(O)-, -C(O)NR58-, -SO2NR59-, -NR60SO2- или -NR61- (където R57, R58, R59, R60 и R61 поотделно и независимо представляват водород или алкил, евентуално заместен с функционална група) и R37 е както е дефиниран по-горе);
17) -RpX9-RpRj6 (където X9 и Rj6 са според дефинираното по-горе);
18) С2.5алкенил, който може да бъде незаместен или да бъде заместен с една или повече функционални групи;
19) С2.5алкинил, който може да бъде незаместен или да бъде заместен с една или повече функционални групи;
20) -R^R^6 (където X9 и R36 са според дефинираното по-горе);
9 и' 6 9 36
21) -RllX RUR (където X и R са според дефинираното по-горе); и
22) -RvR62(Rv)q(X9)rR63(KbfleTO X9 е както е дефиниран по-горе, q е 0 или 1, г е 0 или 1, и R е С^залкиленова група или циклична група, избрана от двувалентна циклоалкилова или хетероциклена група, като С1.3алкиленовата група може да бъде заместена с една или повече функционални групи, а цикличната група може да бъде заместена с една или повече функционални групи или с хидрокарбилова група, евентуално заместена с една или повече функционални или хетероциклени групи, или с хетероциклена група, евентуално заместена с една или повече функционални г-з или хидрокарбилови групи; и R е водород, С^алкилова или циклична група, избрана от циклоалкил или хетероциклена група, като С^алкиловата група може да бъде заместена с една или повече функционални групи, а цикличната група може да бъде заместена с една или повече функционални групи или с хидрокарбилова група, евентуално заместена с една или повече функционални или хетероциклени групи, или с хетероциклена група, евентуално заместена с една или повече функционални или хидрокарбилни групи; и където Ra, Rb, Rc, Rc, Rd, Rg, RJ, Rn, Rn, Rp, Rp, R1, Ru, Rv и Rv са независимо избрани от Cj^алкиленови групи, евентуално заместени с една или повече заместващи функционални групи,
Re, Rh, Rk и Rl са независимо избрани от Сз.залкениленови групи, евентуално заместени с една или повече функционални групи, и Rf, R1, Rm и Ru са независимо избрани от Сз^алкиниленови групи, евентуално заместени с една или повече функционални групи.
По-конкретен пример за следващите двадесет и две групи за R15 са:
1) водород или С1.5алкил, който може да бъде незаместен или да бъде заместен с една или повече групи, избрани от хидрокси, оксиранил, флуоро, хлоро, бромо и амино (включително С1.3алкил и трифлуорометил);
2) -RaX2C(O)R19 (където X2 представлява -О- или -NR20- (където R20 представлява водород, С^алкил или С1.3алкоксиС2.залкил) и R19 представлява С1.3алкил, -NR21R22 или -OR23 (където R21, R22 и R23, които могат да бъдат еднакви или различни, поотделно представляват водород, С1.5алкил, хидроксиС^алкил или (4.3алкоксиС2_залкил));
3) -RbX3R24 (където X3 представлява -О-, -С(О)-, -S-, -SO-, -SO2-, -ОС(О)-, -NR25C(O)s-, -NR25C(O)NR26-, -C(O)NR26-, -SO2NR27-, -NR28SO2- или -NR29- (където R25, R26, R27, R28 и R29 поотделно и независимо представляват водород, С^залкил, хидроксиС^залкил или С1.3алкоксиС2_залкил и s е 1 или 2) и R24 представлява водород, С1.6алкилова, С1.6алкенилова или циклична група, избрана от циклопропилова, циклобутилова, циклопентилова, циклохексилова, фенилова или 5-6-членна наситена хетероциклена група с 1-2 хетероатома, избрани независимо от О, S и N, като С1.6алкиловата група може да носи 1, 2 или 3 заместителя, избрани от оксо, хидрокси, халогено, циклопропил, амино, С1.4алкиламино, ди-С1.4алкиламино, С1.4алкилтио, СЬ4алкокси, а цикличната група може да носи 1 или 2 заместителя, избрани от оксо, хидрокси, халогено, циано, С^цианоалкил, Q.4алкил, С1.4хидроксиалкил, СЬ4алкокси, С1.4алкоксиС1.4алкил, С1.4алкилсулфонилС1_4алкил, С^алкоксикарбонил, С1.4аминоалкил, С1.4алкиламино, ди(С1.4алкил)амино, С1.4алкиламиноС1.4алкил, ди(С1.4алкил)аминоС1.4алкил, С^алканоил, Сь4алкиламиноС1.4алкокси, ди(С1.4алкил)аминоС1.4алкокси и групата -(-O-)f(Rb)gD (където f е 0 или 1, g е 0 или 1 и пръстенът D е циклична група, избрана от С3.6циклоалкилова, арилова или 5-6членна наситена или ненаситена хетероциклена група с 1-2 хетероатома, избрани независимо от О, S и N, която циклична група може да носи един или повече заместители, избрани от хало и С^далкил));
4) -RCX4RCX5R30 (където X4 и X5, които могат да бъдат еднакви или различни, са поотделно -0-, -С(О)-, -S-, -SO-, -S02-, -NR31C(O)S-, -C(O)XNR32-, -SO2NR33-, -NR34SO2- или -NR35- (където R31, R32, R , R и R поотделно и независимо представляват водород, С^алкил, хидроксиС^залкил или С^залкоксиС^залкил и s е 1 или 2) и R представлява водород, С1.3алкил, хидроксиС^алкил или СьзалкоксиС2.залкил);
36
5) R (където R е 4-6-членен циклоалкилов или наситен хетероциклен пръстен (свързан посредством въглерод или азот) с
- 2 хетероатома, избрани независимо от О, S и N, като циклоалкиловата или хетероциклената група може да носи 1 или заместителя, избрани от оксо, хидрокси, халогено, циано, С^далкил, хидроксиС^далкил, цианоС^далкил, циклопропил, СЬ4алкилсулфонилС^далкил, С^далкоксикарбонил, карбоксамидо, С^даминоалкил, С1.4алкиламино, ди(С1.4алкил)амино, С^далкиламиноС1.4алкил, С^далканоил, ди(С1.4алкил)аминоС1.4алкил, С1.4алкиламиноС1.4алкокси, ди(С1.4алкил)аминоС1.4алкокси нитро, амино, С^далкокси, С^дхидроксиалкокси, карбокси, трифлуорометил, -C(O)NR38R39, -NR40C(O)R41 (където R38, R39, R40 и R41, които могат да бъдат еднакви или различни, поотделно представляват водород, С^далкил, хидроксиС^далкил или (4.3алкоксиС2.залкил) и групата -(-О-)£(С1.4алкил)8пръстенО (където f е 0 или 1, g е 0 или 1 и пръстенът D е циклична група, избрана от Сз_6циклоалкилова, арилова или 5-6-членна наситена или ненаситена хетероциклена група с 1 -2 хетероатома, избрани независимо от О, S и N, която циклична група може да носи един или повече заместители, избрани от хало и С^далкил);
6) -RdR36 (където R36 е както е дефиниран по-горе);
7) -ReR36 (където R36 е както е дефиниран по-горе);
8) -Rf R36 (където R36 е както е дефиниран по-горе);
37
9) R (където R представлява пиридонова група, фенилова група или 5-6-членна ароматна хетероциклена група (свързана посредством въглерод или азот) с 1 -3 хетероатома, избрани от О, N и S, която пиридонова, фенилова или ароматна хетероциклена група може да носи до 5 заместителя, избрани от хидрокси, нитро, халогено, амино, С^далкил, С^далкокси, Сфдхидроксиалкил, С1.4аминоалкил, С1.4алкиламино, С^дхидроксиалкокси, оксо, цианоС^далкил, циклопропил, С^далкилсулфонилС^далкил, С1.4алкоксикарбонил, ди(С1.4алкил)амино, С1.4алкиламиноС1.4алкил, С1.4алканоил, ди(С1.4алкил)аминоС1.4алкил, С^алкиламиноС^алкокси, ди(С1.4алкил)аминоС1.4алкокси, карбокси, карбоксамидо, трифлуорометил, циано, -C(O)NR38R39, -NR40C(O)R41 (където R38, R39, R40 и R41, които могат да бъдат еднакви или различни, поотделно представляват водород, Сь4алкил, хидроксиС1.4алкил или СфзалкоксиСз.залкил) и | групата -(-О-^С^.далкил^пръстенО (където f е 0 или 1, g е 0 или
I
I 1 и пръстенът D е циклична група, избрана от С3.6цикло| алкилова, арилова или 5-6-членна наситена или ненаситена | хетероциклена група с 1-2 хетероатома, избрани независимо от О,
S и N, която циклична група може да носи един или повече заместители, избрани от хало и С^алкил);
10) -RSR (където R е както е дефиниран по-горе);
11) -RhR37 (където R37 е както е дефиниран по-горе);
12) -R'R37 (където R37 е както е дефиниран по-горе);
13) -R-*X6R37 (където X6 представлява -О-, -С(О)-, -S-, -SO-, -SO2-, -ОС(О)-, -NR42C(O)-, -C(O)NR43-, -SO2NR44-, -NR45SO2- или -NR46- (където R42, R43, R44, R45 и R46 поотделно и независимо представляват водород, С^алкил, хидроксиС^алкил или С^алкоксиС2.3алкил) и R е както е дефиниран по-горе);
14) -RkX7R37 (където X7 представлява -0-, -С(О)-, -S-, -SO-, -SO2-,
-NR47C(O)-, -C(O)NR48-, -SO2NR49-, -NR50SO2- или -NR51- (където „47 „48 „49 „50 „51
R , R , R , R и R поотделно и независимо представляват водород, С1.3алкил, хидроксиС^алкил или СфзалкоксиС^залкил) hR е както е дефиниран по-горе);
15) -RmX8R37 (където X8 представлява -0-, -С(О)-, -S-, -SO-, -SO?-, -NR52C(O)-, -C(O)NR53-, -SO2NR54-, -NR55SO2- или -NR56- (където R52, R33, R54, R35 и R36 поотделно и независимо представляват водород, С1.3алкил, хидроксиСх.залкил или С1.3алкоксиС2.залкил) и R е както е дефиниран по-горе);
16) -RnX9RnR37 (където X9 представлява -О-, -С(О)-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR57C(O)-, -C(O)NR58-, -SO2NR59-, -NR60SO2- или -NR61- (където R57, R38, R39, R60 и R61 поотделно и независимо представляват водород, С^алкил, хидроксиС1_залкил или С^залкоксиСз-залкил) и R е както е дефиниран по-горе);
17) -RpX9-RpR36 (където X9 и R36 са според дефинираното по-горе);
18) С2.5алкенил, който може да бъде незаместен или да бъде заместен с една или повече групи, избрани от хидрокси, флуоро, амино, С1.4ал кил амино, карбокси (и по-специално негови алкилестери) Н,М-ди(С1.4алкил)амино, аминосулфонил, N-C^алкиламиносулфонил и М,М-ди(С1.4алкил)аминосулфонил;
19) С2.5алкинил, който може да бъде незаместен или да бъде заместен с една или повече групи, избрани от хидрокси, флуоро, амино, С^алкиламино, М,М-ди(С1.4алкил)амино, аминосулфонил, Н-СЬ4ал кил аминосулфонил и М,М-ди(С1.4алкил)аминосул фонил;
20) -R'XVR36 (където X9 и R36 са според дефинираното по-горе);
21) -RuX9RuR36 (където X9 и R36 са според дефинираното по-горе); и
22) - RvR62(Rv )ч(Х9)Д63(където X9 е както е дефиниран по-горе, q е 0 или 1, г е 0 или 1, и R ' е С1.3алкиленова група или циклична група, избрана от циклопропиленова, циклобутиленова, циклопентиленова, циклохексиленова или 5-6-членна наситена хетероциклена група с 1-2 хетероатома, избрани независимо от О, S и N, като С^алкиленовата група може да носи 1 или 2 заместителя, избрани от оксо, хидрокси, халогено и СЬ4алкокси, а цикличната група може да носи 1 или 2 заместителя, избрани от оксо, хидрокси, халогено, циано, С1.4цианоалкил, С1.4алкил, Сь4хидроксиалкил, СЬ4алкокси, С1.4алкоксиС1.4алкил, С1.4алкил- сулфонилС1.4алкил, С1.4алкоксикарбонил, С^аминоалкил, С^алкиламино, ди(С1.4алкил)амино, С1.4алкиламиноС1.4алкил, ди(С1.4алкил)аминоС1.4алкил, С^алкиламиноС^алкокси, ди(С1.4алкил)аминоС1.4алкокси и групата -(-О-)г(С1.4алкил)§пръстенО (където f е 0 или 1, g е 0 или 1 и пръстенът D е циклична група, избрана от Сз.6циклоалкилова, арилова или 5-6членна наситена или ненаситена хетероциклена група с 1-2 хетероатома, избрани независимо от О, S и N, която циклична група може да носи един или повече заместители, избрани от хало и СЬ4алкил); и R е водород, С1.3алкилова или циклична група, избрана от циклопропилова, циклобутилова, циклопентилова, циклохексилова и 5-6-членна наситена или ненаситена хетероциклена група с 1-2 хетероатома, избрани независимо от О, S и N, като С^алкиловата група може да носи 1 или 2 заместителя, избрани от оксо, хидрокси, халогено, С[.4алкокси, а цикличната група може да носи 1 или 2 заместителя, избрани от оксо, хидрокси, халогено, циано, Сь4цианоалкил, Сь4алкил, С1.4хидроксиалкил, Сь4алкокси, СмалкоксиС!_4алкил, С1.4алкилсулфонилС1.4алкил, С1.4алкоксикарбонил, С1.4аминоалкил, С1.4алкиламино, ди(С1.4алкил)амино, С1.4алкиламиноС1.4алкил, ди(С1.4алкил)аминоС1.4алкил, С^алкиламиноС^алкокси, ди(С1.4алкил)аминоС1.4алкокси и групата -(-О-)^С1.4алкил)§пръстенО (където f е 0 или 1, g е 0 или 1 и пръстенът D е циклична група, избрана от С3.6циклоалкилова, арилова или 5-6-членна наситена или ненаситена хетероциклена група с 1-2 хетероатома, избрани независимо от О,
S и N, която циклична група може да носи един или повече заместители, избрани от хало и Смалкил);
и където Ra, Rb, Rb’, Rc, Rc’, Rd, Rg, Rj, Rn, Rn', Rp, Rp’, Rf, Ru’, Rv и ν'
R са независимо избрани от С1.8алкиленови групи, евентуално заместени с един или повече заместители, избрани от хидрокси, халогено, амино,
Re, Rh, Rk и Rf са независимо избрани от С2.8алкениленови групи, евентуално заместени с един или повече заместители, избрани от хидрокси, халогено, амино, и R1 може допълнително да е връзка;
Rf, R1, Rm и Ru са независимо избрани от С2.5алкиниленови групи, евентуално заместени с един или повече заместители, избрани от хидрокси, халогено, амино.
По-специално R1, R2, R3, R4 са независимо избрани от хало, циано, нитро, трифлуорометил, Смалкил, -NR13R14 (където R13 и R14, които могат да бъдат еднакви или различни, поотделно представляват водород или Смалкил) или -Х^15 (където X1 представлява директна връзка, -О-, -СН2-, -ОСО-, карбонил, -S-, -SO-SO2-, -NR16CO-, -CONR16-, -SO2NR16-, -NR17SO2- или -NR18- (където R16, R17 и R18 поотделно и независимо представляват водород, Ομ3алкил или С1.3алкоксиС2.3алкил), и R15 е избран от една от следните групи:
Г) водород или С1.5алкил, който може да бъде незаместен или да бъде заместен с една или повече групи, избрани от хидрокси, флуоро или амино;
2') С1.5алкилХ2СОЕ19 (където X2 представлява -О- или -NR20-, където R представлява водород, С^алкил или С1.3алкоксиС2.залкил) и R19 представлява С^алкил, -NR21R22 или -OR23 (където R , R и R , които могат да бъдат еднакви или различни, поотделно представляват водород, С1_3алкил или С^залкоксиС2.3алкил));
3') С^алкилХ^24 (където X3 представлява -0-, -S-, -SO-, -SO2-, -ОСО-, -NR25CO-, -CONR26-, -SO2NR27-, -NR28SO2- или -nr297A 77 7R 7Q (където Rrj, R, Rx/, R° и Rzy поотделно и независимо представляват водород, С1.3алкил или С1_залкоксиС2.3алкил) и R24 представлява водород, С^алкилова, циклопентилова, циклохексилова или 5-6-членна наситена хетероциклена група с 1 - 2 хетероатома, избрани независимо от О, S и N, като С^з. алкиловата група може да носи 1 или 2 заместителя, избрани от оксо, хидрокси, халогено и С^-алкокси, а цикличната група може да носи 1 или 2 заместителя, избрани от оксо, хидрокси, халогено, С1.4алкил, С1.4хидроксиалкил и С^алкокси);
4') С1.5алкилХ4С1.5алкилХ^30 (където X4 и X5, които могат да бъдат еднакви или различни, са поотделно -О-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR31CO-, -CONR32-, -SO2NR33-, -NR34SO2- или -NR35- (където r31, r32, r33, r34 и r35 поотделно и независимо представляват водород, С^залкил или С1_залкоксиС2.3алкил) и R представлява водород или С1.3алкил);
5') R' (където R е 5-6-членна наситена хетероциклена група (свързан посредством въглерод или азот) с 1-2 хетероатома, избрани независимо от О, S и N, която хетероциклена група може да носи 1 или 2 заместителя, избрани от оксо, хидрокси, халогено, С1.4алкил, С1.4хидроксиалкил, Сь4алкокси, С1.4алкоксиС^алкил и С1.4алкилсулфонилС1.4алкил);
аг аг
6') С^алкилК (където R е както е дефиниран по-горе в (5'));
лг аг
7') C2.5aлκeнилR (където R е както е дефиниран по-горе в (5'));
ar of.
8') С2.5алкинш^ (където R е както е дефиниран по-горе в (5'));
37
9') R (където R представлява пиридонова група, фенилова група или 5-6-членна ароматна хетероциклена група (свързана посредством въглерод или азот) с 1-3 хетероатома, избрани от О, N и S, която пиридонова, фенилова или ароматна хетероциклена група може да носи до 5 заместителя при наличния въглероден атом, избрани от хидрокси, халогено, амино, С^алкил, Сг_4алкокси, С1.4хидроксиалкил, С1.4аминоалкил, С^алкиламино, С1.4хидроксиалкокси, карбокси, трифлуорометил, циано, -CONR38R39 и -NR40COR41 (където R38, R39, R40 и R41, които могат да бъдат еднакви или различни, поотделно представляват водород, С^алкил или С^алкоксиС^алкил));
10') C1.5aлκилR37 (където R37 е както е дефиниран по-горе в (9'));
л у 2 у
11’) Сз^алкенилИ3 (където R е както е дефиниран по-горе в (9'));
37
12') СЗ.залкинш^·5 (където R е както е дефиниран по-горе в (9'));
13') С1.5алкилХ^37 (където X6 представлява -0-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR42CO-, -CONR43-, -SO2NR44-, -NR45SO2- или -NR46- (където R42, R43, R44, R45 и R46 поотделно и независимо представляват водород, С^алкил или С].3алкоксиС2.3алкил) и R37 е както е дефиниран по-горе);
14') С2.5алкенилХ7К37 (където X7 представлява -О-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR47CO-, -CONR48-, -SO2NR49-, -NR50SO2- или -NR51- (където R47, R48, R49, R50 и R51 поотделно и независимо представляват водород, С^залкил или С^алкоксиС^залкил) и R37 е както е дефиниран по-горе в (9'));
15') С2.5алкинилХ^37 (където X8 представлява -О-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR52CO-, -CONR53-, -SO2NR54-, -NR55SO2- или -NR56- (където R32, R53, R54, R55 и R56 поотделно и независимо представляват водород, С^залкил или С^алкоксиС^залкил) и R37 е както е дефиниран по-горе);
16') СЬзалкилХ Cj^anKHnR (където X представлява -0-, -S-, -SO-, -S02-, -NR57CO-, -CONR58-, -SO2NR59-, -NR60SO2- или -NR61(където R57, R58, R59, R60 и R61 поотделно и независимо представляват водород, С^алкил или С^залкоксиС^алкил) и R е както е дефиниран по-горе); и
17) C1.зaлκилX9C1.зaлκилR36 (където X9 и R36 са според дефинираното по-горе в (5')).
За предпочитане R1 е водород. Подходящо е R4 да бъде водород или заместител с малък обем, като хало, С^алкил или С1.4алкокси например метокси.
За предпочитане R1 и R4 са едновременно водород.
В едно предпочитано изпълнение, най-малко една от групите R2 или R3, за предпочитане R3, съдържа верига от най-малко 3 и за предпочитане от най-малко 4 евентуално заместени въглеродни или хетероатоми като кислород, азот или сяра. Най-предпочитано е нш>
веригата да бъде заместена с полярна група, която способства за разтварянето.
Подходящо е R3 да бъде групата Х^15.
В този случай X1 за предпочитане е кислород и R15 включва метиленова група в непосредствено съседство с X1. За предпочитане е, когато участват мостови алкиленови, алкениленови или алкиниленови групи Ra, Rb, Rb, Rc, Rc, Rd, Rg, R\ Rn, Rn, Rp, R1, Ru, Rv, Rv, Re, Rh, Rk, Rl, Rf, R1, Rm и Ru, поне една от тези групи да включва заместител и по-специално хидрокси заместител.
По-точно R13 е избран от групата с горните формули (1), (3), (6), (10) или (22) и за предпочитане е избран от групите (1) или (10) по-горе. Специални групи R15 са такива от горната група (1), поспециално алкил, като метил, или халозаместен алкил, или тези от горната група (10). В едно подходящо изпълнение поне единият от R или R е групата ОС^алкилВ , a R е хетероциклен пръстен като N-свързан морфолинов пръстен, например 3морфолинопропокси.
Други предпочитани за R групи са горните групи с формула ?9 (3), по-специално тези, при които X е NR' .
Уместно е R да бъде избран от хало, циано, нитро, трифлуорометил, С^алкил, -NR JR (където R1J и R , които могат да бъдат еднакви или различни, поотделно представляват водород 1 15 2 или С!.залкил) или групата -X R . Педпочитани за R примери от групата -Х^15 включват изброените по-горе във връзка с R3.
Други примери за R2 и R3 включват метокси или 3,3,3трифлуороетокси.
За предпочитане X е NH или О и най-предпочитано е NH.
Отделни примери за R6 включват Н или хетероциклени групи като н-морфолино. За предпочитане обаче R6 е водород.
В едно специално изпълнение R5 е групата NHC(O)R9 или NHS(O)2R9, където R9 е както е дефиниран по-горе.
В едно алтернативно изпълнение R5 е групата C(O)R9, C(O)OR9, S(O)R9, S(O)OR9, S(O)2OR9, C(O)NR10 R11, S(O)NR10Rn или S(O)ONR10Rn, където R9 R10 и R11 са според дефинираното погоре.
Отделни примери за R9, R10 или R11 включват:
арил, евентуално заместен с една или повече функционални групи;
Сз_6циклоалкил, евентуално заместен с една или повече функционални групи;
аралкил, евентуално заместен с една или повече функционални групи, като ариловата част може да включва допълнително един или повече алкилови заместители;
хетероциклил, евентуално заместен с една или повече функционални, алкилови, алкенилови или алкинилови групи; алкил, евентуално заместен с функционална, или циклоалкилова, или хетероциклена група, където циклоалкиловата или хетероциклената група може от своя страна да бъде евентуално заместена с една или повече функционални или алкилови групи; алкенил, евентуално заместен с функционална, или арилова, или хетероциклена група, където ариловата или хетероциклената група може да бъде евентуално заместена с една или повече функционални или алкилови групи; и алкинил, евентуално заместен с функционална група или арилова или хетероциклена група, където ариловата или хетероциклената група може да бъде евентуално заместена с една или повече функционални или алкилови групи.
Отделни примери за евентуално заместени арилови групи R9, R10 или R11 включват фенил, евентуално заместен с до 5 групи, избрани от нитро, хало, карбокси, циано, С^алкил, С1.4алкокси, С1.4алкилтио, ацетокси, ацетамидо, хидрокси, аминосулфонил, С1.4алкилсулфонил, трифлуорометил, аралкил или аралкилокси, където ариловите пръстени в заместителя могат от своя страна да бъдат заместени например с хало, нитро или Сь4алкил.
Подходящите евентуално заместени Сз_6циклоалкилови групи R9, R10 и R11 включват евентуално заместен циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклохексил, всеки от които може да бъде евентуално заместен например с нитро, хало, карбокси, циано, С|.4алкил, СЬ4алкокси, С1.4алкилтиоацетокси, ацетамидо, хидрокси, аминосулфонил, С1.4алкилсулфонил, трифлуорометил, аралкил, аралкилокси или арил, като ариловите пръстени в заместителя могат от своя страна да бъдат заместени например с хало, нитро или С1„4алкил.
Подходящите евентуално заместени аралкилови групи R9, R10 и R11 включват евентуално заместен бензил, фенилетил или фенилпропил, като фениловият пръстен е евентуално заместен например с до 5 групи, избрани от нитро, хало, карбокси, циано, Сь4алкил, С1.4алкокси, С^алкилтио, ацетокси, ацетамидо,
ΜΐΜ· хидрокси, аминосулфонил, С1.4алкилсулфонил, трифлуорометил, аралкил или аралкилокси, като ариловите пръстени в заместителя могат от своя страна да бъдат заместени например с хало, карбокси, трифлуорометил, нитро или С^алкил и по-специално с нитро, С1.4алкокси, хало, хидрокси, трифлуорометил или карбокси.
Подходящите евентуално заместени хетероциклилови групи R9, R10 и R11 включват пиридил, пиразин, пиримидинил, пиролидино, фурил, тетрахидрофурил, оксазолил, морфолино, тиадиазол, индолил, хинолинил, изохинолинил, пиразолил, метилендиоксибензил, тиофен, бензотиофен, като всичките могат евентуално да бъдат заместени например с една или повече групи, избрани от нитро, хало, карбокси, циано, С^алкил, С1.4алкокси, СЬ4алкилтио, ацетокси, ацетамидо, хидрокси, аминосулфонил, Сь4алкилсулфонил, трифлуорометил, аралкил или аралкилокси, като ариловите пръстени в заместителя могат от своя страна да бъдат заместени например с хало, карбокси, трифлуорометил, нитро или СЬ4алкил; и по-специално с С1.4алкил, хало или нитро.
Подходящите евентуални заместители за алкиловите групи R9, R10 или R11 включват амино, моно- или ди-С1.4алкиламино, хидрокси, Сь4алкокси, хетероциклил (като тиофен, тетрахидротиофен-1,1-диоксид, пиролидино, морфолино, фурил или тетрахидрофурил), ацетамидо, арилокси като фенокси, алкилС^тио, ароил като бензоил, като ариловият пръстен може от своя страна да бъде заместен например с хало, нитро, карбокси, трифлуорометил, циклоалкил (като циклохексил) или циклоалкенил (като циклохексенил).
Подходящите евентуални заместители за алкениловите или алкиниловите групи R9, R10 или R11 включват нитро, хало, карбокси, циано, СЬ4алкил, С1.4алкокси, С].4алкилтио, ацетокси, ацетамидо, хидрокси, аминосулфонил, С1.4алкилсулфонил, трифлуорометил, аралкил или аралкилокси, като ариловите пръстени в заместителя могат от своя страна да бъдат заместени например с хало, карбокси, трифлуорометил, нитро или С1_4алкил. По-специално такива групи са заместени с арил като фенил, като ариловият пръстен може от своя страна да бъде заместен например с хало, нитро, карбокси, трифлуорометил.
8
Подходящите R и R са независимо избрани от водород, хало, Сь4алкокси като метокси или етокси, циано, трифлуорометил или фенил.
8
R и R са за предпочитане водород.
За предпочитане X е NH или О и най-предпочитано е NH.
В едно специално изпълнение настоящето изобретение предоставя приложението на съединение с формула (II)
R7
X/NHZR64
(II) или негова сол, естер, амид или пролекарство; където
X, R1, R2, R3, R4, R6, R7 и R8 са според дефинираното във връзка с формула (I);
Z е C(O) или S(O)2 и
R64 е евентуално заместен хидрокарбил или евентуално заместен хетероциклил;
за получаването на лекарствено средство, приложимо за инхибиране на aurora2 киназа.
По-специално се предоставя приложението на съединение с формула (ПС)
R7 y^NHZR64
(ПС) или негова сол, естер или амид; където
8
X е О, или S, S(O) или S(O)2, или NR , където R е водород или С^алкил;
Z е С(О) или S(O)2,
R64 е евентуално заместен хидрокарбил или евентуално заместен хетероциклил;
8
R и R са независимо избрани от водород, хало, Сфдалкил, Сфдалкокси, С^далкоксиметил, ди(С1.4алкокси)метил, С^далканоил, трифлуорометил, циано, амино, С2.5алкенил, С2.5алкинил, фенилова група, бензилова група или 5-6-членна хетероциклена група с 1 -3 хетероатома, избрани независимо от О, S и N, която хетероциклена група може да бъде ароматна или неароматна и може да бъде наситена (свързана посредством пръстенен въглероден или азотен атом) или ненаситена (свързана посредством пръстенен въглероден атом) и която фенилова, бензилова или хетероциклена група може да носи при един или повече пръстенни въглеродни атоми до 5 заместителя, избрани от хидрокси, халогено, С^алкил, С^алкокси, С^алканоилокси, трифлуорометил, циано, амино, нитро, С2.4алканоил, Ci^aaKaHOHnaMHHO, С^алкоксикарбонил, С^алкилсулфанил, С1.4алкилсулфинил, С1.4алкилсулфонил, карбамоил, NСЬ4ал кил карбамоил, П,М-ди(С1.4алкил)карбамоил, аминосулфонил, N-С/^алкиламиносулфонил, Н,Н-ди(С1.4алкил)аминосулфонил, СЬ4алкилсулфониламино, и наситена хетероциклена група, избрана от морфолино, тиоморфолино, пиролидинил, пиперазинил, пиперидинил, имидазолидинил и пиразолидинил, която наситена хетероциклена група може да носи 1 или 2 заместителя, избрани от оксо, хидрокси, халогено, С^алкил, С^алкокси, С^алканоилокси, трифлуорометил, циано, амино, нитро и С^алкоксикарбонил, и където R1, R2, R3 и R4 са независимо избрани от хало, циано, нитро, трифлуорометил, С^алкил, -NR13R14 (където R13 и R14, които могат да бъдат еднакви или различни, поотделно представляват водород или СЬзалкил) или -Х^15 (където X1 представлява директна връзка, -О-, -СН2-, -ОСО-, карбонил, -S-, -SO-, -SO2-, -NR16CO-, -CONR16-, -SO2NR16-, -NR17SO2- или -NR18- (където R16, R17 и R18 поотделно и независимо представляват водород, С^алкил или С^алкоксиС2.3алкил) и R15 е избран от една от следните групи:
i
Г) водород или С^алкил, който може да бъде незаместен или да бъде заместен с една или повече групи, избрани от хидрокси, флуоро или амино;
2') С^залкилХ^ОЯ19 (където X2 представлява -О- или -NR20, където R представлява водород, С^алкил или С^залкоксиС2.залкил) и R19 представлява С^иалкил, -NR21R22 или -OR23 (където R , R“ и R“ , които могат да бъдат еднакви или различни, поотделно представляват водород, С1.3алкил или C^алкоксиС2_залкил));
3') С^алкилХ^24 (където X3 представлява -О-, -S-, -SO-, -SO2-, -ОСО-, -NR25CO-, -CONR26-, -SO2NR27-, -NR28SO2- или -NR2975 7Г 77 70 70 (където R , R , R , R“° и Rv поотделно и независимо представляват водород, С^алкил или С1.3алкоксиС2_залкил) и R24 представлява водород, С^алкилова, циклопентилова, циклохексилова или 5-6-членна наситена хетероциклена група с 1-2 хетероатома, избрани независимо от О, S и N, като Q.3алкиловата група може да носи 1 или 2 заместителя, избрани от оксо, хидрокси, халогено и С1.4.алкокси, а цикличната група може да носи 1 или 2 заместителя, избрани от оксо, хидрокси, халогено, С1.4алкил, С1.4хидроксиалкил и С1.4алкокси);
4') С1.5алкилХ4С1.5алкилХ5К30 (където X4 и X5, които могат да бъдат еднакви или различни, са поотделно -О-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR31CO-, -CONR32-, -SO2NR33-, -NR34SO2- или -NR35- (където R31, Rj2, R33, R34 и R35 поотделно и независимо представляват водород, С!.3алкил или С1.3алкоксиС2.3алкил) и R представлява водород или Сьзалкил);
Mt
36
5') R (където R е 5-6-членна наситена хетероциклена група (свързана посредством въглерод или азот) с 1 - 2 хетероатома, избрани независимо от О, S и N, която хетероциклена група може да носи 1 или 2 заместителя, избрани от оксо, хидрокси, халогено, С!.4алкил, С1.4хидроксиалкил, С^далкокси, СфдалкоксиСфдалкил и С^далкилсулфонилСфдалкил);
qz qz
6') С1.5алкш^ (където R е както е дефиниран по-горе в (5'));
qz qz
7') С2_5алкешг^ (където R е както е дефиниран по-горе в (5'));
qz qz
8') C2.5aлκинилR (където R' е както е дефиниран по-горе в (5'));
37
9') R (където R представлява пиридонова група, фенилова група или 5-6-членна ароматна хетероциклена група (свързана посредством въглерод или азот) с 1 - 3 хетероатома, избрани от Ο, N и S, която пиридонова, фенилова или ароматна хетероциклена група може да носи до 5 заместителя при наличния въглероден атом, избрани от хидрокси, халогено, амино, С^далкил, С1.далкокси, С^дхидроксиалкил, С^даминоалкил, С^далкиламино, С^дхидроксиалкокси, карбокси, трифлуорометил, циано, -CONR38R39 и -NR40COR41 (където R38, R39, R40 и R41, които могат да бъдат еднакви или различни, поотделно представляват водород, Сь4алкил или С^алкоксиС2.залкил));
10') Срзалкш^37 (където R37 е както е дефиниран по-горе в (9'));
11') C2.5aлκeнилR37 (където R37 е както е дефиниран по-горе в (9')); 12') C2.5aлκинилR37 ((където R37 е както е дефиниран по-горе в (9'));
13') Ср5алкилХ6К37 (където X6 представлява -О-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR42CO-, -CONR43-, -SO2NR44-, -NR45SO2- или -NR46- (където _ 42 т^43 т-».44 -гч45 т^46
R , R , R , R и R поотделно и независимо представляват водород, Смалкил или С^алкоксиСг-залкил) и R е както е дефиниран по-горе);
14') С2.5алкенилХ^37 (където X7 представлява -О-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR47CO-, -CONR48-, -SO2NR49-, -NR50SO2- или -NR51- (където R47, R48, R49, R50 и R51 поотделно и независимо представляват водород, Смалкил или С1.3алкоксиС2.3алкил) и R е както е дефиниран по-горе в (9'));
15') С2.5алкинилХ^37 (където X8 представлява -О-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR52CO-, -CONR53-, -SO2NR54-, -NR55SO2- или -NR56- (където R52, R53, R54, R55 и R56 поотделно и независимо представляват водород, Cj-залкил или С1.3алкоксиС2.3алкил) и R е както е дефиниран по-горе);
Q 37 9
16') Cj-залкилХ Ci.^KmiR (където X представлява -О-, -S-, -SO-, -SO2-; -NR57CO-, -CONR58-, -SO2NR59-, -NR60SO2- или -NR61(където R57, R58, R59, R60 и R61 поотделно и независимо представляват водород, С1.3алкил или С2.3алкоксиС2.3алкил) и Rj7 е както е дефиниран по-горе); и
17') СрзалкилХ^.залкш^36 (където X9 и R36 са според дефинирането по-горе в (5'));
при получаването на лекарствено средство, приложимо за инхибиране на aurora2 киназа.
За предпочитане Z е С(О).
За предпочитане X е NH или О и най-предпочитано е NH.
Отделни примери за групи R64 включват групите, изброени по-горе за R9, и по-точно са евентуално заместени с С^алкил, евентуално заместен С2.6 алкенил, евентуално заместен фенил, нафтил или бензил, евентуално заместен хетероциклил като пиридил и фуранил.
Подходящите заместители за хидрокарбиловите или хетероциклиловите групи R64 включват функционална група според дефинираното по-горе. Хетероциклените групи могат да бъдат допълнително заместени с хидрокарбилни групи като алкилови, алкенилови или алкинилови групи.
Заместителите на R включват по-специално хало, нитро, евентуално заместен С^алкокси, С1.4алкоксиметил, ди(С1.4алкокси)метил, С1.4алканоил, трифлуорометил, циано, амино, С2.5алкенил, С2.5алкинил, фенилова група, бензилова група или 5-6членна хетероциклена група с 1-3 хетероатома, избрани независимо от О, S и N, която хетероциклена група може да бъде ароматна или неароматна и може да бъде наситена (свързана посредством пръстенен въглероден или азотен атом) или ненаситена (свързана посредством пръстенен въглероден атом) и която фенилова, бензилова или хетероциклена група може да носи при един или повече пръстенни въглеродни атоми до 5 заместителя, избрани от хидрокси, халогено, С1.3алкил, С^алкокси, С^алканоилокси, трифлуорометил, циано, амино, нитро, С2.4алканоил, С1.4алканоиламино, С1.4алкоксикарбонил, С1.4алкилсулфанил, С^алкилсулфинил, С1.4алкилсулфонил, карбамоил, М-С1.4алкилкарбамоил, Х^-ди(С1.4алкил)карбамоил, аминосулфонил, 1М-С1.4алкиламино35 сулфонил, М,М-ди(С1.4алкил)аминосулфонил, Сь4алкилсулфониламино и наситена хетероциклена група, избрана от морфолино, тиоморфолино, пиролидинил, пиперазинил, пиперидинил имидазолидинил и пиразолидинил, която наситена хетероциклена група може да носи 1 или 2 заместителя, избрани от оксо, хидрокси, халогено, Сиалкил, С^алкокси, С^алканоилокси, трифлуорометил, циано, амино, нитро и С^алкоксикарбонил.
Друга специална заместваща група за R64 е група с формула (Ш)
(III) където q' е 0, 1, 2, 3 или 4;
R е водород, хидрокси, С^алкил, С^алкокси, амино, NС^алкиламино, АЦУДС^балкилДамино, хидроксиС2.6алкокси, С^алкоксиС2.6алкокси, аминоС2.6алкокси, //-С^балкиламиноС^балкокси, МЛ^-(С]_балкил)2аминоС2.балкокси или Сз^циклоалкил или R70 е с формула (IV):
—К—J (IV) където
J е арил, хетероарил или хетероциклил и К е връзка, окси, имино, ^(С1.6алкил)имино, оксиС^алкилен, иминоС^балкилен, N(С1.балкил)иминоС1.6алкилен, -NHC(O)-, -SO2NH-, -NHSO2- или -ХНС(О)-С1.6алкилен-, като всяка арилова, хетероарилова или хетероциклилова група в групата R може да бъде евентуално заместена с една или повече групи, избрани от хидрокси, хало, трифлуорометил, циано, меркапто, нитро, амино, карбокси, карбамоил, формил, сулфамоил, С^алкил, С2.балкенил, С2.6алкинил, С].6алкокси, -О-(С1.3алкил)-О-, С1.6алкил8(О)п- (където η е 0-2), ^Сь6алкиламино, Л^ЛЦС^алкил^амино, С^алкоксикарбонил, М-С^алкилкарбамоил, Д^ЛЦС^алкил^карбамоил, С2.6алканоил, С1.6алканоилокси, С^алканоил амино, МС^алкилсулфамоил, ////-(С^алкил^сулфамоил, С ^алкилсулфониламино и С1.6алкилсулфонил-М(С1.6алкил)амино, като подходящ също е и оксо, или всяка арилова, хетероарилова или хетероциклилова група в групата R може да бъде евентуално заместена с една или повече групи с формула (V):
—В1—(СН2)р—А1 (V) където А1 е хало, хидрокси, С^алкокси, циано, амино, N-C^алкиламино, -^М(С1_балкил)2амино, карбокси, С^балкоксикарбонил, карбамоил, МС ].6ал кил карбамоил или ΛζΜ(Ο14^κωιкарбамоил, р е 1 - 6, и В1 е връзка, окси, имино, М(С1_балкил)имино или -NHC(O)-, при условие, че р е 2 или повече, освен ако В1 е връзка или -NHC(O)-;
или всяка арилова, хетероарилова или хетероциклилова група в групата R70 може да бъде евентуално заместена с една или повече групи с формула (VA):
където D1 е арил, хетероарил или хетероциклил и Е1 е връзка, алкилен, оксиС^алкилен, окси, имино, ?/-(С1.6алкил)имино, иминоС].6алкилен, Ал(С1.6алкил)иминоС1.6алкилен, С1.6-алкиленоксиС^алкилен, С^алкилениминоС^алкилен, С1.6-алкилен-7У-(С1. 6алкил)иминоС1.6алкилен, -NHC(O)-, -NHSO2-, -SO2NH- или -ЬГНЦС^-С^балкилен-, като всяка арилова, хетероарилова или хетероциклилова група в заместителя при R4 може да бъде евентуално заместена с една или повече групи, избрани от хидрокси, хало, Сь6алкил, С^алкокси, карбокси, С^алкоксикарбонил, карбамоил, М-С^алкилкарбамоил, М(С].6алкил)2карбамоил, С2.6алканоил, амино, ТУ-С^алкиламино и y/V-(Ci.6алкил)2амино, и всяка Сз_7циклоалкилова или хетероциклена група в групата R може да бъде евентуално заместена с един или два оксо или тиооксо заместителя, и всяка от групите R , дефинирани по-горе, която съдържа СН2 група, прикачена към 2 въглеродни атома или СН3 група, прикачена към въглероден атом, може евентуално да носи при всяка от споменатите СН2 или СН3 групи заместител, избран от хидрокси, амино, С1.6алкокси, М-С^алкиламино, ^^(С1_балкил)2амино и хетероциклил.
В един друг вариант R може да бъде циклоалкенил или циклоалкинил като циклохексенил, алкенил, евентуално заместен с арил, като стирил, или алкил, заместен с циклоалкенил като циклохексенилетил.
Примерите за хетероциклени групи за R включват пиридил, метилдиоксифенил, фурил, пиролил, тиофен, хинолил, изохинолил, тиазолил, тиадиазолил, пиразолил, тетрахидротиофен-1,1-диоксид, диоксан, тетрахидрофурил, пиразинил, имидазолил, тетрахидропиран, индолил, инданил, пиролидин или изоксазолил.
Специален пример за група R във формула (III) е фенил. За предпочитане R70 е халозаместен фенил, като специално предпочитан пример е 2-хлоро-4-флуорофенил.
Отделни примери за R в този случай включват евентуално заместен фенил и по-специално моно- или дихалофенил или евентуално заместен пиридил като нитропиридил.
За предпочитане q' е 0.
Специфични примери за R64 включват фенил, 2-фуран, (Е)СН=СН-фенил, 3,4,5-триметоксифенил, 2,4-дифлуорофенил, 2нитро-4,5-диметоксифенил, 2,4-динитрофенил, 2-флуоробензил, циклопентил, 1-метилбут-З-енил, CH2CN, н-хептил, 2-(метилтио)етил, 2-етоксиетил, С(СНз)=СН2, 5-метил-2-пиразин, 3-фурил, 3цианофенил, 4-ацетоксифенил, 2-нитро-З-метоксифенил, 2-метилтиофенил, 3-ацетоксифенил, 4-аминосулфонил- 1-хидрокси-2-нафтил, 2-пиридил, 2-хинолинил, 1,5-диметил-1Н-пиразолил, 2-флуоро-5нитрофенил, 3-пиридил, 2-хлоро-З-пиридил, 2-флуорофенил, 2,3дифлуорофенил, 2,5-дифлуорофенил, 2,3-диметоксифенил, 3,5диметокси-4-хидрокси-фенил, З-хлоро-4-карбоксифенил, З-нитро-4(метилсулфонил)-фенил, З-нитро-4-метоксифенил, (Е)-СН=СН-(2нитрофенил), (Е)-СН=СН-(3-нитрофенил), (Е)-СН=СН-(4-нитрофенил), (Е)-СН=СН-(4-хлорофенил), (Е)-СН=СН-(2,3,4-трифлуорофенил), (Е)-СН=СН-(3-(трифлуорометил)фенил), (Е)-СН=СН-(4флуорофенил), 2-индолил, 5-флуоро-2-индолил, 3-флуорофенил, 3,5динитрофенил, 3-(трифлуорометил)бензил, 3-флуоробензил, 4-
хлоробензил, 4-метоксибензил, 4-(изопропил)бензил, 3-нитробензил,
2- феноксиетил, 2-(3,4-диметоксифенил)етил, 2-(4-хлоробензоил)етил, З-хлоро-1-пропил, З-фенокси-1-пропил, З-фенил-1-пропил, 3бензоилпропил, дец-9-енил, 1-метилбут-1-енил, (2-тиофен)метил, (3тиофен)метил, 2-(3-нитро-4-хидроксифенил)етил, 3,5-дифлуоробензил, 4-фенилбензил, 3,4-метилендиоксибензил, 2,6-дифлуоробензил, 4-(н-бутокси)бензил, З-метил-1-бутил, пент-4-инил, 3феноксибензил, 3-(5-бромо-4-метокси)тиофен, 3-(5-хлоро-4метокси)тиофен, З-метокси-4-етоксибензил, 4-(бензилокси)бензил,
3- (2-тиофен)пропил, хекс-5-инил, 1-(4-хлорофенил)циклопропил, циклопентилметил, 2-(циклопентил)етил, циклохексилметил, 2(циклохексил)етил, 3-(циклохексил)пропил, 1-феноксиетил, (Е)С(СН3) = СН-фенил, 2-хлоро-5-нитрофенил, метил, н-хептил, 2 фурил, 3-фурил, (2-тиофен)метил, 2-индолил, 2,4-дифлуорофенил, (3нитро-4-(метилсулфонил))фенил, пент-4-инил, 5-метил-2-пиразинил, циклопентил, (циклохексил)метил, З-нитро-4-метоксифенил, 2тетрахидрофурил, 2-пиридил, 3-пиридил, (Е)-СН=СН-(4нитрофенил), 1,5-диметил-пиразол-З-ил, циклобутил, 2-метоксифенил, 3-нитрофенил, 4-нитрофенил, циклохексил, 4-нитропирол-2ил, З-нитро-4-метилфенил, З-нитро-4-флуорофенил, (3-тиофен)метил, З-хлоро-2-бензотиофен, 5-хлоро-2-индолил, (1-пиперидин)етил, 3,4-метилендиоксифенил, бут-3-инил, 3-цианофенил, 2(ацетамидо)етил, 4-(трифлуорометил)фенил, З-хлоро-4-флуорофенил, 4-флуоро-3-(трифлуорометил)фенил, 4-флуорофенил, 5бромо-2-тиофен, 4-метоксифенил, 6-метил-З-пиридил, 5-нитро-2фурил, 2-нитрофенил, (Е)-СН=СН-(3-хлорофенил), 2-тиофен, циклопропил, метилфенил, 2-хлорофенил, 2-флуорофенил, 2,5дихлорофенил, 3-флуорофенил, 6-хлоро-З-пиридил, 5-бромо-2-фурил, З-нитро-2-метил фенил, 3-хлорофенил, 3-(тетрахидротиофен-1,1’диоксид)метил, 2-метоксиетил, 2-(метилтио)фенил.
За предпочитане R64 е фенил или халозаместен фенил, като по-специално предпочитаният пример е 2-хлоро-4-флуорофенил.
В едно алтернативно изпълнение изобретението предоставя приложението на съединение с формула (VI)
R7 II
r65 (VI) или негова сол, естер, амид или пролекарство;
където
X, R1, R2, R3, R4, R6, R7 и R8 са според дефинираното във връзка с формула (I);
Y е С, S или S(O),
R65 е групата R9, OR9 или NR10Rn, където R9, R10 и R11 са според дефинираното във връзка с формула (I), при получаването на лекарствено средство, приложимо за инхибирането на aurora2 киназа.
Съединението с формула (VI) може да бъде например съединение с формула (VIC)
(VIC) или негова сол, естер или амид;
където
Я
X, R и R са според дефинираното във връзка с формула (I);
Y е С, S или S(O),
R65 е групата R9, OR9 или NR10Rn, където R9, R10 и R11 са според дефинираното във връзка с формула (I), и
R1, R2, R3, R4 са независимо избрани от хало, циано, нитро, трифлуорометил, С1.3алкил, -NR1JR14 (където R10 и R , които могат да бъдат еднакви или различни, поотделно представляват водород или Сладкия) или -X R (където X представлява директна връзка, -О-, -СН2-, -ОСО-, карбонил, -S-, -SO-, -SO2-, -NR16CO-, -CONR16-, -SO2NR16-, -NR17SO2- или -NR18- (където R16, R17 и R18 поотделно и независимо представляват водород, С^алкил или С^залкоксиС2.3алкил) и R15 е избран от една от следните групи:
Г) водород или С1.5алкил, който може да бъде незаместен или да бъде заместен с една или повече групи, избрани от хидрокси, флуоро или амино;
2') С!.5алкилХ2С(Ж19 (където X2 представлява -О- или -NR20, където R20 представлява водород, С^алкил или С1.3алкоксиС2.342 алкил) и R19 представлява С^алкил, -NR21R22 или -OR23 (където R21, R22 и R23, които могат да бъдат еднакви или различни, поотделно представляват водород, Q.3алкил или С^залкоксиС2.3алкил));
3’) С^алкилХ^24 (където X3 представлява -О-, -S-, -SO-, -SO2-, -ОСО-, -NR25CO-, -CONR26-, -SO2NR27-, -NR28SO2- или -NR297f> 77 7Я 79 (където RXJ, R , R% R° и Rz поотделно и независимо представляват водород, С^алкил или С^залкоксиС^залкил) и R24 представлява водород, С^алкилова, циклопентилова, циклохексилова или 5-6-членна наситена хетероциклена група с 1 - 2 хетероатома, избрани независимо от О, S и N, като С^залкиловата група може да носи 1 или 2 заместителя, избрани от оксо, хидрокси, халогено и С^далкокси, а цикличната група може да носи 1 или 2 заместителя, избрани от оксо, хидрокси, халогено, С^далкил, С!.4хидроксиалкил и С^далкокси);
4') С1.5алкилХ4С1.5алкилХ^30 (където X4 и X5, които могат да бъдат еднакви или различни, са поотделно -О-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR31CO-, -CONR32-, -SO2NR33-, -NR34SO2- или -NR35- (където R·51, R32, R33, R34 и R35 поотделно и независимо представляват водород, С^залкил или С^залкоксиС^алкил) и R30 представлява водород или С1_залкил);
5’) Rj6 (където R36 е 5-6-членна наситена хетероциклена група (свързана посредством въглерод или азот) с 1-2 хетероатома, избрани независимо от О, S и N, която хетероциклена група може да носи 1 или 2 заместителя, избрани от оксо, хидрокси, халогено, С!.4алкил, СЬ4хидроксиалкил, СЬ4алкокси, С^алкоксиС^алкил и С^алкилсулфонилС^алкил);
ЗА
6') С-^алкилИ. (където R е както е дефиниран по-горе в (5'));
ЗА ЗА
7') С2.5алкеш«Л (където R е както е дефиниран по-горе в (5'));
ЗА ЗА
8') С2.5алкинилК (където R е както е дефиниран по-горе в (5'));
9') R (където R представлява пиридонова група, фенилова група или 5-6-членна ароматна хетероциклена група (свързана посредством въглерод или азот) с 1 -3 хетероатома, избрани от О, N и S, която пиридонова, фенилова или ароматна хетероциклена група може да носи при наличния въглероден атом до 5 заместителя, избрани от хидрокси, халогено, амино, С1.4алкил, С].4алкокси, С1.4хидроксиалкил, С1.4аминоалкил, С1.4алкиламино, С!.4хидроксиалкокси, карбокси, трифлуорометил, циано, -CONR38R39 и -NR40COR41 (където R38, R39, R40 и R41, които могат да бъдат еднакви или различни, поотделно представляват водород, Сь4алкил или С^залкоксиСфзалкил));
37
10') C1.5aлκилR (където R е както е дефиниран по-горе в (9'));
37
1Г) C2.5aлκeнилR (където R е както е дефиниран по-горе в (9'));
37
12') С2.5алкинш^ (където R е както е дефиниран по-горе в (9'));
13') С^алкилХ^37 (където X6 представлява -О-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR42CO-, -CONR43-, -SO2NR44-, -NR45SO2- или -NR46- (където 42 d 43 т) 44 d 45 TT d 46
R , R , K , K ик поотделно и независимо представляват водород, Сфзалкил или С1.3алкоксиС2.3алкил) и R37 е както е дефиниран по-горе);
14') С2.5алкенилХ^37 (където X7 представлява -О-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR47CO-> -CONR48-, -SO2NR49-, -NR50SO2- или -NR51- (където R47, R48, R49, R50 и R51 поотделно и независимо представляват водород, С^залкил или С^алкоксиС^залкил) и R е както е дефиниран по-горе в (9');
Ο Ο-γ О
15') С2.5алкинилХ R (където X представлява -О-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR52CO-, -CONR53-, -SO2NR54-, -NR55SO2- или -NR56- (където R52, R53, R54, R55 и R56 поотделно и независимо представляват водород, С^залкил или С^залкоксиС^залкил) и R е както е дефиниран по-горе);
16') С1.3алкилХ9С1.залкшЛ37 (където X9 представлява -О-, -S-, -SO-, -S02-, -NR57CO-, -CONR58-, -SO2NR59-, -NR60SO2- или -NR61(където R57, R58, R59, R60 и R61 поотделно и независимо представляват водород, С!.залкил или С^залкоксиС^алкил) и R е както е дефиниран по-горе); и
17') С1.залкилХ9С1.3алкш^36 (където X9 и R36 са както е дефинирано по-горе в (5')).
За предпочитане Y е въглероден атом или S(0) група, като най-предпочитано е въглерод.
Примерите за R65 включват R9 или OR групи, където R9 е водород, евентуално заместен С1.6алкил или евентуално заместен арил, като евентуално заместен фенил. Подходящите заместители за алкиловите или ариловите групи R9 включват функционални групи, като дефинираните по-горе, и по-специално нитро, хало като флуоро, или циано.
Следващите примери за R65 групи включват NR10Rn, където поне единият от R10 или R11 е водород, а другият е избран от водород, евентуално заместен С].6алкил, евентуално заместен арил или евентуално заместен хетероциклил. Подходящите евентуални заместители за R или R включват функционални групи като дефинираните по-горе и по-специално нитро, хало като флуоро или циано, халоалкил като трифлуорометил, алкокси като метокси. Алкиловите групи R10 или R11 могат също така да бъдат заместени с арилови, циклоалкилови, циклоалкенилови, циклоалкинилови или хетероциклени групи, всяка от които може от своя страна да бъде заместена с функционална група, като хало, или алкилова група като метил. Ариловите и хетероциклени групи R10 и R11 могат да бъдат заместени с алкилови групи като метил.
В едно специално изпълнение групата Y(O)R65 е група с подформула (VII)
R66
О (VII)
АА А 7 където R и R са независимо избрани от водород, евентуално заместен хидрокарбил или евентуално заместен АА А7 хетероциклил или R и R заедно с азотния атом, към който са прикачени, образуват евентуално заместен хетероциклен пръстен.
Примерите за групи за R66 и R67 включват групата -(CH2)q’R70, където q' и R70 са според дефинираното по-горе във връзка с формула (III)’ zz А7
Подходящо е единият от R или R да е водород или метил, етил или пропил, евентуално заместен с хидрокси, като за zz А 7 предпочитане единият от R и R е водород. В този случай е подходящо другият да бъде по-голям заместител, например с наймалко 4 въглеродни или хетероатома, и е евентуално заместен хидрокарбил или евентуално заместен хетероциклил. Отделните АА А7 евентуално заместени хидрокарбилни групи за R или R включват алкилова, циклоалкилова, алкенилова или арилова, всяка от които е евентуално заместена с функционална група, както е дефинирана по-горе, или в случая с арилови групи - с алкилова група, а в случая с алкилова група - с арилова или хетероциклена група, всяка от които може от своя страна евентуално да бъде заместена с алкилова или функционална група. Примерите за евентуално заместени арилови групи R66 или R67 включват фенил евентуално заместен с една или повече групи, избрани от С^балкилова група като метилова или етилова (всяка от които може да бъде евентуално заместена с функционална група като хидрокси) или функционална група, както е дефинирана по-горе (като хало например флуоро, хлоро или бромо, хидрокси, алкокси като метокси, трифлуорометил, нитро, циано, трифлуорометокси, CONH2, С(О)СН3, амино или диметиламино).
Когато R66 или R67 е евентуално заместена алкилова група, подходящо е тя да бъде СЬбалкилова група, евентуално заместена с една или повече функционални групи (като циано, хидрокси, алкокси, по-специално метокси, СООалкил като СООСН3) или арил евентуално заместен с функционална група според дефинираното по-горе (по-специално във връзка със самите R66 или R67) или евентуално заместена хетероциклена група като N-метилпирол.
67
Когато R или R е евентуално заместен циклоалкил, подходящо е той да бъде циклохексил, евентуално заместен с функционална група като хидрокси.
67
Когато R или R е евентуално заместен алкенил, подходящо е той да бъде проп-2-енил.
Когато R66 или R67 е евентуално заместен хетероциклил или R66 и R67 заедно образуват хетероциклена група, тогава тя може да бъде ароматна или неароматна и включва по-специално пиперидин, пиперазин, морфолино, пиролидин или пиридин, всеки от които може евентуално да бъде заместен с функционална група като хидрокси, с алкокси като метокси или с алкил като метил, който от своя страна може да бъде заместен например с хидрокси група.
Подходящите пролекарства на съединенията с формула (I) са групи, които повишават разтворимостта и включват фосфатни и сулфатни, по-специално фосфатни групи, както и техни алкилови, арилови или аралкилови производни като дибензилфосфат. Пролекарствената група може да бъде прикачена на всяка подходяща позиция в молекулата, например като производно на хидрокси група, като по-специално е благоприятно тя да участва в една или повече от групите R1, R2, R3 или R4 - за предпочитане в R2 или R3.
Подходящите фармацевтично приемливи соли на съединенията с формула (I) включват киселинно присъединителни соли като метансулфонат, фумарат, хидрохлорид, хидробромид, цитрат, малеат и соли, получени с фосфорната и сярната киселина. В зависимост от въведените функционални групи и от валентността на катионите и анионите е възможно да има повече от един катион или анион. Когато съединението с формула (I) включва киселинна група, солите могат да бъдат алкални, като сол на алкален метал, например натриева, сол на алкалоземен метал, например калциева или магнезиева, сол на органичен амин, например триетиламин, морфолин, TV-метил пиперидин, Nетилпиперидин, прокаин, дибензиламин, Л^Х-дибензилетиламин или на аминокиселини, например лизин. Предпочитана фармацевтично приемлива сол е натриевата сол.
Хидролизиращ се in vivo естер на съединение с формула (I), съдържащ карбоксилна или хидроксилна група например е фармацевтично приемлив естер, който в човешкото или животинското тяло се хидролизира, давайки изходната киселина или алкохол.
Подходящите фармацевтично приемливи естери за карбокси групата включват С^алкилови естери, като метилов или етилов естер, С^алкоксиметилови естери, например метоксиметилов, С^алканоилоксиметилови естери, например пивалоилоксиметилов и фталидилов естер, Сз^циклоалкоксикарбонилоксиСфбалкилови естери, например 1-циклохексилкарбонилоксиетил; 1,3-диоксолен-2онилметилестери, например 5-метил-1,3-диоксолен-2-онилметил; и С!.6алкоксикарбонилоксиетилови естери, например 1-метоксикарбонилоксиетил, и могат да бъдат получени при всяка карбоксилна група в съединенията от изобретението.
Един хидролизиращ се in vivo естер на съединение с формула (I), съдържащ хидрокси група, включва неорганични естери, като фосфатни естери и α-ацилоксиалкилови етери и съответните съединения, които вследствие на хидролизата in vivo на естера се разрушават, давайки изходната хидрокси група. Примерите за аацилоксиалкилетери включват ацетоксиметокси и 2,2-диметилпропионилоксиметокси. Изборът на хидролизиращи се in vivo естеробразуващи групи за хидрокси включва алканоил, бензоил, фенилацетил и заместен бензоил-и фенилацетил, алкоксикарбонил (давайки алкилкарбонатни естери), диалкилкарбамоил и N(диалкиламиноетил)-ДГ-алкилкарбамоил (давайки карбамати), диалкиламиноацетил и карбоксиацетил.
Подходящите амиди се получават от съединения с формула (I), които притежават карбоксилна група, която е превърната в амид, като М-С^алкил- и П,М-ди-(С1.6алкил)амид, като N-метил, Nетил, N-пропил, Ν,Ν-диметил, N-етил-М-метил или Ν,Ν-диетиламид.
Естери, които не се хидролизират in vivo, могат да бъдат полезни като междинни съединения при производството на съединенията с формула (I).
Отделни примери на съединения с формула (I) са дадени подолу в Таблици 1-16.
Таблица 1
No. R9 No. R9
1 фенил 45 2-индолил
2 2-фуран 46 5-флуоро-2-индолил
3 (Е)-СН=СН-фенил 47 3-флуорофенил
4 3,4,5-триметоксифенил 48 3,5-динитрофенил
5 2,4-дифлуорофенил 49 3-(трифлуорометил)бензил
No. R9 No. R9
6 2-нитро-4,5диметоксифенил 50 4-флуоробензил
7 2,4-динитрофенил 51 4-хлоробензил
8 2-флуоробензил 52 4-метоксибензил
9 циклопентил 53 4-(«зо-пропил)бензил
10 1-метилбут-З-енил 54 3-нитробензил
11 ch2cn 55 2-феноксиетил
12 н-хептил 56 2-(3,4-диметоксифенил)етил
13 2-(метилтио)етил 57 2-(4-метоксибензоил)етил
14 2-етоксиетил 58 3-хлоро- 1-пропил
15 С(СН3)=СН2 59 З-фенокси-1-пропил
16 5-метил-2-пиразин 60 3-фенил- 1-пропил
17 3-фурил 61 3-бензоилпропил
18 3-цианофенил 62 дец-9-енил
19 4- ацетоксифенил 63 1-метилбут-1-енил
20 2-нитро-З-метоксифенил 64 (2-тиофен)метил
21 2-метилтиофенил 65 (З-тиофен)метил
22 3-ацетоксифенил 66 2-(3-нитро-4хидроксифенил) етил
23 4-аминосулфонил-1- хидрокси-2-нафтил 67 3,5-дифлуоробензил
24 2-пиридил 68 4-фенилбензил
No. R9 No. R9
25 2-хинолинил 69 3,4-метилендиоксибензил
26 1,5-диметил- 1Н-пиразолил 70 2,6-дифлуоробензил
27 2-флуоро-5-нитрофенил 71 4-(н-бутокси)бензил
28 3-пиридил 72 З-метил-1-бутил
29 2-хлоро-З-пиридил 73 пент-4-инил
30 2-флуорофенил 74 3-феноксибензил
31 2,3-дифлуорофенил 75 3-(5-бромо-4-метокси) тиофен
32 2,5 -дифлуорофенил 76 3-(5-хлоро-4-метокси)тиофен
33 2,3-диметоксифенил 77 З-метокси-4-етоксибензил
34 3,5-диметокси-4-хидрокси- фенил 78 4-(бензилокси)бензил
35 З-хлоро-4-карбоксифенил 79 3-(2-тиофен)пропил
36 З-нитро-4- (метилсулфонил)фенил 80 хекс-5-инил
37 З-нитро-4-метоксифенил 81 1-(4-хлорофенил)- циклопропил
38 (Е)-СН=СН-(2нитрофенил) 82 циклопентилметил
39 (Е)-СН=СН-(3нитрофенил) 83 2-(циклопентил)етил
40 (Е)-СН=СН-(4нитрофенил) 84 циклохексилметил
No. R9 No. R9
41 (E)-CH=CH-(4хлорофенил) 85 2-(циклохексил)етил
42 (E)-CH=CH-(2,3,4трифлуорофенил) 86 3-(циклохексил)пропил
43 (E)-CH=CH-(3- (трифлуорометил)фенил) 87 1 -феноксиетил
44 (E)-CH=CH-(4флуорофенил) 88 (Е)-С(СН3)=СН-фенил
Таблица 2
С-ие No. R3 R7 R7
89 ОСН3 С1 Н
90 ОСН3 сн3 Н
91 ОСН3 н СН3
92 ОСН3 ОСНз Н
93 ОСНз CN Н
I
94 осн3 Н CF3
95 бензилокси СН3 Η
96 бензилокси CN Η
97 ОСН2СН2СН2-(4-морфолин) СН3 Η
98 ОСН2СН2СН2-(4-морфолин) CF3 Η
Таблица 3
Съединение No. R7 Съединение No. R7
99 Η 100 Cl
Таблица 4
No. R9 No. R9
101 фенил 133 4-нитропирол-2-ил
102 mpem-бутокси 134 З-нитро-4-метил фенил
103 2-хлоро-5-нитрофенил 135 З-нитро-4-флуорофенил
104 CH3 136 (З-тиофен)метил
105 н-хептил 137 З-хлоро-2-бензотиофен
106 2-фурил 138 5-хлоро-2-индолил
107 3-фурил 139 (1-пиперидин)етил
108 (2-тиофен)метил 140 3,4-метилендиоксифенил
109 2-индолил 141 проп-3-инил
110 2,4-дифлуорофенил 142 3-цианофенил
111 (З-нитро-4- (метилсулфонил))фенил 143 2-(ацетамидо)етил
112 пент-4-инил 144 4-(трифлуорометил)фенил
113 2-флуоро-5-нитрофенил 145 З-хлоро-4-флуорофенил
114 2-нитро-З-метоксифенил 146 4-флуоро-З- (трифлуорометил)-фенил
115 2-метилтио-фенил 147 4-флуорофенил
116 5-метил-2-пиразинил 148 5-бромо-2-тиофен
117 хекс-5-инил 149 4-метоксифенил
118 циклопентил 150 6-метил-З-пиридил
119 (циклохексил)метил 151 5-нитро-2-фурил
120 З-нитро-4-метоксифенил 152 2-нитрофенил
No. R9 No. R9
121 2-тетрахидрофурил 153 (Е)-СН=СН-(3хлорофенил)
122 2-пиридил 154 2-тиофен
123 3-пиридил 155 циклопропил
124 (Е)-СН=СН-(4- нитрофенил) 156 3-метилфенил
125 2,4-динитрофенил 157 2-хлорофенил
126 3-ацетоксифенил 158 2-флуорофенил
127 1,5-диметил-пиразол-З-ил 159 2,5-дихлорофенил
128 циклобутил 160 3-флуорофенил
129 2-метоксифенил 161 6-хлоро-З-пиридил
130 3-нитрофенил 162 5-бромо-2-фурил
131 4-нитрофенил 163 З-нитро-2-метилфенил
132 циклохексил 164 3-хлорофенил
Таблица 5
No. R9 No. R9
165 фенил 178 2,4-динитрофенил
166 2-хлоро-5-нитрофенил 179 2,4-дифлуорофенил
167 циклопентил 180 пент-4-инил
168 (циклохексил)метил 181 3-(тетрахидротиофен- 1, Г-диоксид)метил
169 З-нитро-4-метоксифенил 182 2-метоксиетил
170 н-хептил 183 2-флуоро-5-нитрофенил
171 2-фурил 184 2-нитро-З-метоксифенил
172 3-фурил 185 2-(метилтио)фенил
173 (2-тиофен)метил 186 5-метил-2-пиразинил
174 2-индолил 187 хекс-5-инил
175 2-тетрахидрофурил 188 3-ацетоксифенил
176 2-пиридил 189 1,5-диметил-З-пиразолил
177 3-пиридил
Таблица 6
ο
KHMt
С-ие No. R6 R2 R3
190 Η ацетокси ОСН3
191 Η 2-метоксиетокси 2-метоксиетокси
192 Η ОСН3 бензилокси
193 Η ОСН3 (1-метил-4пиперидин)метокси
194 4-морфолин ОСН3 ОСН3
195 Η OH ОСН3
196 Η ОСН3 ОН
Таблица 7
NH
Съединение No. R2
197 ОСН2СН2(4-морфолин)
198 ОСН2СН2СН2(4-морфолин)
199 ОСН2СН2СН2(4-тиоморфол ин-1, Гдиоксид)
200 3-(метилсулфонил)пропокси
201 (1-триазолил)етокси
202 2-(диметиламино)етокси
203 (З-пиридил)метокси
204 2-метоксиетокси
205 3-(диметиламино)пропокси
206 бензилокси
207 2-хидроксиетокси
Таблица 8
NH
С-ие No. R3
208 ОСН2СН2СН2(4-тиоморфолин-1, Г-диоксид)
209 ОСН2СН2СН2(4-морфолин)
210 ОСН2СН2(4-морфолин)
С-ие No. R3
211 2-(диметиламино)етокси
212 (1 -триазолил )етокси
213 3-(метилсулфонил)пропокси
214 №(/ирет-бутоксикарбонил)-2-аминоетокси
215 (З-пиридил)метокси
216 2-метоксиетокси
217 ацетокси
218 3,4,5-триф луоробензил
219 ОСН2СН2СН2(1-(4,5-дихидро-1Н-имидазолил))
220 (Z)-4-( 1-пиролидин)бут-2-енокси
221 (Е) -4- (1 -пиро л идин) бут-2-енокси
222 (7)-4-(4-морфолин)бут-2-енокси
223 (Е)-4-(4-морфолин)бут-2-енокси
224 (Е)-4-(1-метил-4-пиперазин)бут-2-енокси
225 2-хидроксиетокси
226 3-хлоропропокси
227 (S)
228 №(/71/?е/п-бутоксикарбонил)-3-пиролидинокси
229 N- (изо- пропил )-3-азетидинокси
С-ие No. R3
230 0 (R)
където * означава точката на закрепване
Таблица 9
NH
С-ие No. R3
231 2-(2,2,2-трифлуороетокси)етокси
232 2-аминоетокси
233 О-(З-пиролидин)
234 2-пиролидинометокси
235 О-(4-пиперидин)
236 О-( 1-метил-4-пиперидин)
237 (1-метил-2-пиролидин)метокси
238 О-( 1-метил-З-пиролидин)
239 ОСН2СН2СН2-Х(СН3)-(2-метоксиетил)
240 OCH2CH2CH2-N(CH3)-COCH3
С-ие No. R3
241 OCH2CH2CH2-N(CH3)-CO-N(CH3)2
242 О-(1-(2-хидроксиетил)-3-пиролидин)
243 О-(1-(2-метоксиетил)-3-пиролидин)
244 O-( 1-(цианометил)-3-пиролидин)
245 О-(1-(2-хидроксиетил)-4-пиперидин)
246 О-( 1-(цианометил)-4-пиперидин)
247 (1-(циклопропил)метил-2-пиролидин)метокси
248 (1-(циклобутил)метил-2-пиролидин)метокси
249 (1-(2-хидроксиетил)-2-пиролидин)метокси
250 (1-(2-(тиоетил)етил)-2-пиролидин)метокси
251 (1-(циклопропил)метил-4-пиперидин)метокси
252 (1 - (2-хидроксиетил) -4-пиперидин)метокси
253 (1-(2-метоксиетил)-4-пиперидин)метокси
254 (1-(цианометил)-4-пиперидин)метокси
255 (4,5-дихидро-2-имидазолил)метокси
Таблица 10
Ο
—ма
No. RB No. RB
256 ΝΗ-(2-τΗθφβΗ)ΜετΗΠ 307 МН-(2-(2-тиофен)етил)
257 NH-(2-N-aii;eTaMHflo)eTHn 308 NH-( 1-хидрокси-2-хексил)
258 NH-(2-(fln-u3oпропиламино)етил) 309 NH-( 1-хидрокси-4(метилтио)-4 -бутил)
259 NH-(2-MeTwiTHo)eTmi 310 NH-(2-( 1-метил-2пиролидино)етил)
260 NH-( 1-карбоксамидо)етил) 311 NH-(5-MeTHn-2фурил)метил
261 ΝΗ-(υΗκποπροπκπ) 312 ΝΗ-(3-τ6τρ3ΧΗΑροΊΉθφεΗ- Ι,Γ-диоксид)
262 ΝΗ-(ΠΗΚΠ0Πρ0ΠΠΠ)Μ6ΤΗΠ 313 ΝΗ-(2,2-;ΐΗΜετΗπ-3хидрокси- 1-пропил)
263 NH-(u,Hiaio6yTwi) 314 №1-(3-тиофен)метил
264 NH-(ijHiGJioneHTiLJi) 315 4-тиоморфолин
265 NH-( 1-имидазолил )пропил 316 ^хидроксиетил)-(2-(4морфолино)етил)
266 NH-циклохексил 317 ди(2-хидроксиетил) амино
267 NH-(4-xHflpoKcn)- циклохексил 318 1-пиперидин
268 NH- (циклохексил )метил 319 ΝΗ-(4-πηρ^ιπμ)μ6τππ
269 NH-(l,3-flHXHflpoKCH-2- метил-2-пропил) 320 NH-( 1,3-дихидрокси-2пропил)
270 три(хидроксиметил) - метиламино 321 NH-CH3
271 МН-(3-(хидроксиметил)-4- хидрокси-3-бутил) 322 14(СН3)-(метилсулфонил)
272 NH-( 1-хидрокси-4-метил-2пентил) 323 диетил амино
273 №Н-(1-етил-2пиролидино)метил 324 азепинил
274 NH-(2-okco-1пиролидино)пропил 325 N (СН3) - (2-хидроксиети л)
275 МН-(2-тетрахидрофурил) метил 326 1-(2,5-дихидропирол)
276 4-(карбоксамидо)пиперидин 327 N(CH3)-(2- (диметиламино)етил)
211 1ЧН-(2-(4-морфолино)етил) 328 1-метил-4-пиперазин
278 NH-(3-(4- морфолино)пропил) 329 1-циклопропил-4пиперазин
279 NH-(2-( 1-пиперидино)етил) 330 2-(хидроксиметил)пиролидин
280 NH-(2-( 1-пиролидино)етил) 331 4-хидроксипиперидин
281 >1Н-(3-хидрокси-2-метил-2хексил) 332 1-(2-(4-морфолино)етил)- 4-пиперазин
282 МН-(2-метил- 1-хидрокси-2пропил) 333 1-(3-хидроксипропил)-4- пиперазин
283 МН-(2-метил-4-хидрокси-2- бутил) 334 N(CH2CH3)-(2хидроксиетил)
284 МН-(изо-пропил) 335 3-хидроксипиролидин
285 NH-( Г-хидрокси-2-пропил) 336 М(СН3)-(2-цианоетил)
286 МН-(1-хидрокси-2-бутил) 337 (4-пиперидино)пиперидин
287 МН-(2,3-дихидроксипропил) 338 2,6-диметил-4-морфолин
288 КН-(2-(диметиламино)- етил) 339 1-ацетил-4-пиперазин
289 МН-(2-(диетиламино)етил) 340 М(СН3)-алил
290 МН-(2-метоксиетил) 341 2-метилпиролидин
291 1ЧН-(2-(2-хидроксиетокси)етил) 342 М(СН2СН3)-(изо-бутил)
292 ?Ш-(2-хидроксиетил) 343 М(СН2СН3)-(2-цианоетил)
293 Г9Н-(2-меркаптоетил) 344 N(CH3)-(u3o-6yTwi)
294 КН-(2-(тиоетил)етил) 345 4-етил- 1-пиперазин
295 ИН-(З-етоксипропил) 346 4-(4-флуорофенил)-1- пиперазин
296 КН-(З-н-бутоксипропил) 347 2-карбокси-З-тиазолидин
297 NH-(3-XHflpoKCHnponiLn) 348 4-(2-хидроксиетил)-1- пиперидин
298 НН-(5-хидроксипентил) 349 К(СН3)-(3-пиридил)метил
299 NH-( 1-метокси-2-пропил) 350 ^СН3)-(2-пиридил)метил
300 Г4Н-(4-хидроксибутил) 351 2,5-диметилпиролидин
301 МН-(3-метил-5-пиразолил) 352 1-(1,2,3,6-тетрахидро- пиридил)
302 Г4Н-(1-метил-4пиперазинил)пропил 353 4-метилпиперидин
303 ?4Н-(4-карбоетокси-4- 354 4-(2-хидроксиетил)-1-
пиперидинил) пиперазин
304 ΝΗ-(2-(λη-ηбутил)амино)етил 355 2-(2-хидроксиетил)пиперидин
305 ИН-(2-(ди-нпропил)амино)етил 356 2-етил-4,5-дихидро-1имидазолил
306 NH-(TeTpaxHflponHpafflui)- метил 357 4,5-дихидро-1-имидазолил
Таблица 11
NH
No. RB No. RB
358 ИН-(2-ацетамидо)етил 400 4-метил-1-пиперазин
359 NH-( 1-карбоксамидо)етил 401 диетил амино
360 NH-циклопропил 402 ди-(2-хидроксиетил)амино
361 NH-(nHKnonponroi)MeTmi 403 N(CH3)-( 1-метил-Зпиролидинил)
362 NH-циклобутил 404 N(CH3)-CH2CONH-CH3
363 NH-циклопентил 405 2-оксо-4-пиперазин
364 NH-(3-( 1-имидазолил)- пропил 406 ИН-(4-хидрокси-3тетрахидрофурил)
No. RB No. RB
365 NH-циклохексил 407 4-метилпиперидин
366 ИН-(4-хидрокси)- циклохексил 408 3,5-диметилпиперидин
367 NH-(4H^oxeKcwi)MeTWi 409 Н(СН3)-(4-хидрокси-4-метил- 3-тетрахидропиранил)
368 NH-( 1 Д-ди(хидроксиметил)- етил 410 1-(2,3-дихидропиролил)
369 ХН-(три(хидроксиметил)метил) 411 2-(хидроксиметил)-4хидроксипиролидин
370 NH-(3-(xHflpoKCHMeTra)-4хидрокси-3-бутил) 412 N(CH3)-(3-xHflpoKCH-4тетрахидропиранил)
371 NH-( 1-хидрокси-4-метил-2пентил) 413 ^СН3)-(циклобутил)метил)
372 NH-(2-TeTpaxmjpo(|)ypmi)- метил 414 3-хидроксиазетидин
373 4-(карбоксамидо)пиперидин 415 ^СН3)-(2-цианоетил)
374 ИН-(2-(4-морфолин)етил) 416 N(CH3) -(2-(4-морфолино) етил)
375 NH-(2-Meiwi-3-xHflpoKCH-2- пропил) 417 1-(2-метоксиетил)-4- пиперазин
376 ИН-(2-метил-4-хидрокси-2бутил) 418 2,6-диметилморфолин
377 NH-мзо-пропил 419 тиоморфолин
378 NH-( 1-хидрокси-2-пропил) 420 2-метилпиперидин
No. RB No. RB
379 NH-( 1-хидрокси-2-бутил) 421 2,6-диметилпиперидин
380 М-1-(2,3-дихидроксипропил) 422 2-(хидроксиметил)пиперидин
381 ХН-(2-метоксиетил) 423 3-(хидрокси)пиперидин
382 ХН-(2-хидроксиетокси)етил 424 1-(2,5-дихидропиролил)
383 NH-(2-MepKanToeTiui) 425 ди(2-метоксиетил)амино
384 NH-(2-THoeTwi)eTwi 426 4-хидроксипиперидин
385 NH-(3-(flHeTPLnaMHHo)пропил) 427 2-(карбоксамидо)пиролидин
386 ХН-(З-етоксипропил) 428 4-(изо-пропил)- 1-пиперазин
387 ΝΗ-(3-χπιψοκεΗπροπ№ΐ) 429 ^СН3)-((2-тетрахидрофурил)метил)
388 NH-(5-XHflpoKCHneHTM) 430 4-ацетил-1 -пиперидин
389 2-(карбоксамидо)пиролидин 431 3-хидроксипиролидин
390 NH-(3-мeτил-5-πиpaзoлил) 432 N(CH3)-( 1-метил-4пиперидинил)
391 NH-(2-TeTpaximponHpaH)- метил 433 4-пиролидино- 1-пиперидин
392 NH-( 1-хидрокси-6-хексил) 434 4-метил- 1-диазепинил
393 НН-(5-метил-2-фурил)-метил 435 2,2-диметил-4- тетрахидропиранил
394 NH-(2-MeTmi-3-XHflpOKCH-2пропил) 436 1-(2-хидроксиетил)-4- пиперазин
395 ΝΗ-(3-ΤΗθφ6Η)Μετιιπ 437 N(CH3) - (2-хидроксиетил)
No. RB No. RB
396 NH-2-хидроксиетил 438 2-(хидроксиметил)пиролидин
397 ΝΗ-(2-τΜθφεΗ)ΜετΗπ 439 3-(хидроксиметил)пиперидин
398 пиперидин 440 2,5-диметил-1-пиперазин
399 пиролидин 441 NH-СНз
Таблица 12
No. RB No. RB
442 NH-(3-димeτилaминo)eτил 484 NH-( 1-хидрокси-4-метил- 2-пентил)
443 NH-(3-flHeTHnaMHHo)eTmi 485 NH-( 1-хидрокси-2-бутил)
444 NH-(2-(2-XHflpOKCHeTOKCH)- етил) 486 2-(карбоксамидо)пиролидин
445 NH-(2-xnflp0KCHeTwi) 487 NH-( 1-хидрокси-4-метил- 2-пентил)
446 КН-(2-(тиоетил)етил) 488 NH-( 1-хидрокси-2-бутил)
No. RB No. RB
447 МН-(3-диетиламино)пропил 489 МН-(З-диметиламино)- етил
448 ХН-(З-етоксипропил) 490 НН-(2-(2-хидроксиетокси)етил)
449 ХН-(З-хидроксипропил) 491 МН-(2-хидроксиетил)
450 НН-(5-хидроксипентил) 492 ИН-(2-(тиоетил)етил)
451 КН-(4-хидроксибутил) 493 МН-(З-диетиламино)- пропил
452 НН-(5-метил-3-пиразолил) 494 МН-(З-етоксипропил)
453 NH-( 1-хидроксициклохексил )- метил 495 НН-(З-хидроксипропил)
454 №Н-(2-(2-тиофен)етил) 496 КН-(5-хидроксипентил)
455 NH-( 1-хидрокси-2-хексил) 497 №1-(4-хидроксибутил)
456 NH-(2-( 1-метил-2пиролидино)етил) 498 ИН-(5-метил-3пиразолил)
457 МН-(5-метил-2-фурил)метил 499 NH-( 1-хидроксициклохексил)метил
458 NH-(2,2-димeτил-3-xидpoκcи- 1-пропил) 500 №1-(2-(2-тиофен)етил)
459 НН-(3-тиофен)метил 501 NH-( 1-хидрокси-2-хексил)
460 NH- (2,3 - дихидроксипропил) 502 NH-(2-( 1-метил-2пиролидино)етил)
461 NH-циклобутил 503 ИН-(5-метил-2фурил)метил
No. RB No. RB
462 NH-циклопентил 504 НН-(2,2-диметил-3хидрокси-1-пропил)
463 NH-(3-( l-имидазолил )пропил) 505 ИН-(3-тиофен)метил
464 NH-циклохексил 506 NH-циклобутил
465 NH- (4-хи дроксицикл охексил) 507 NH-циклопентил
466 №{-(циклохексил)метил 508 NH-циклохексил
467 NH-(l,3-flHXHflpoKCH-2-Me™i- 2-пропил) 509 NH-(4-xHflpOKCH)- циклохексил
468 NH-TpH(xHflpoKCHMeTmi)- метил 510 ИН-(циклохексил)метил
469 КН-(3-(хидроксиметил)-4хидрокси-3-бутил) 511 NH-( 1,3-дихидрокси-2метил-2-пропил)
470 NH-(l-eTwi-2пиролидино)метил 512 НН-(3-(хидроксиметил)-4хидрокси-3-бутил)
471 NH-(2-τeτpaxидpoφypил)- метил 513 ИН-(1-етил-2пиролидино)метил
472 4-(карбоксамидо)пиперидин 514 НН-(2-тетрахидрофурил)- метил
473 NH-(2-(4-мopφoлинo)eτил) 515 4-(карбоксамидо)пиперидин
474 NH-(2-MeTWi-3-xHflpoKCH-2- пропил) 516 NH-(2-(4- морфолино)етил)
475 ИН-(2-метил-4-хидрокси-2бутил) 517 НН-(2-метил-3-хидрокси- 2-пропил)
ммм
МК
No. RB No. RB
476 NH-(«3o-nponmn) 518 NH-(2-Meiwi-4-xHflpoKCH- 2-бутил)
477 NH-( 1-метил-2-хидроксиетил) 519 NH-(w3o-пропил)
478 NH-циклопропил 520 NH-(l-MeTwi-2хидроксиетил)
479 ΝΗ-(2-ΤΗθφεΗ)ΜετΗΠ (S) 521 NH-циклопропил
480 NH-(N-aneTHJi-2-aMHHoeTiui) 522 ΝΗ-(2-τποφ6Η)ΜετΗπ (R)
481 NH-(2-(MeiwiTHo)eTnn) 523 NH-(N-aneTmi-2аминоетил)
482 NH-(2-( 1-пиперидино)етил) 524 ΝΗ-(2-(ΜετΗπτΗθ)ετΗπ)
483 2-(карбоксамидо)пиролидин 525 ди(2-хидроксиетил)амино
Таблица 13
Съединение No. Rc Rd
526 трет-бутил трет-бутил
527 бензил бензил
528 Н Н
Таблица 14
No. R3 R2
529 (E)-CH=CH-CO-OCH3 OCH3
530 (E)-CH=CH-CO2H OCH3
531 3-хидроксипроп-1 -енил ОСН3
532 (E)-CH=CH-CO-( 1-пиперидин) ОСН3
533 3-хидроксипропил ОСН3
534 (E)-CH=CH-CO-(4-(2- (диметиламино)етил)-1-пиперазин) ОСН3
535 З-хидрокси-З-метил бут- 1-инил Н
536 3-хидрокси-проп- 1-инил ОСНз
537 nh2 н
538 NHCO-(4-nHpHflwi) н
539 NHCO-(2-( 1-пиперидино)етил) н
540 NHCO-(aneTOKCHMeTM) н
Таблица 15
R9
No. X R9 re
541 0 фенил Η
542 NH СН3 ОСН3
Таблица 16
No. R3 X R5 Re rf
543 OCH3 NH СО-(н-бутокси) н н
544 OCH3 NH СО-фенил н н
545 ОСН3 NH SO2NH2 н н
546 ОСН3 NH 8О2-(4-нитрофенил) н н
No. R3 X R5 Re rf
547 OCH3 NH С(ЖН-(2-цианофенил) Η Cl
548 OCH3 NH СО-(4-флуорофенил) Η F
549 OCH3 NH SO2NH-(4,5-flHMeTiM-2- оксазолил) Η Η
550 OCH3 O SO2NH2 Η Η
551 OCH3 0 CHO Η ОСНз
552 OCH3 O метил сулфонил Η Η
553 OCH3 O СО-фенил Η Η
554 OCH3 O CHO OEt Η
555 OCH3 NH CONH-(H-xenTwi) Η Η
556 OCH3 NH CONH-(3-MeTOKCHnporn«i) Η Η
557 OCH3 NH CONH-(4-φлyopoбeнзил) Η Η
558 OCH3 NH CONH-(2-(n,HicnoxeKC-1енил)етил) Η Η
559 OCH3 NH CONH- (2-тиофен) етил Η Η
560 OCH3 NH CONH-CH2CF3 Η Η
561 OCH3 NH СОНН-(2-(метилтио)етил) Η Η
562 OCH3 NH CONH-( 1-инданил) Η Η
563 OCH3 NH CONH-циклохексил Η Η
564 OCH3 NH СОИНфциклохексил)- Η Η
No. R3 X R5 re rf
метил
565 OCH3 NH CONH-(6-xnopo-3пиридил) Η Η
566 OCH3 Н С(ЖН-(4-нитробензил) Η Η
567 ОСН3 NH CONH-(2-( 1,3,4тиадиазол)) Η Η
568 ОСН3 NH ССЖН-(2-пиридил) Η Η
569 осн3 NH CONH-( 1-изохинолил) Η Η
570 осн3 NH СО№1-(3-(трифлуорометил)-4-нитрофенил)) Η Η
571 осн3 NH CONH-( 1,3-диметилбутил- 1-ил) Η Η
572 ОСН2СН2СН2 (4-морфолин) NH СО2Н Η Η
573 ОСН2СН2СН2 (4-морфолин) NH SO2NH2 Η Η
574 ОСН2СН2СН2 (4-морфолин) NH SO2NH-(5-MeT0Kcn-2- пиримидинил) Η Η
575 ОСН2СН2СН2 (4-морфолин) ΝΉ SO2NH-(4,5-flHMeT№i-2- оксазолил) Η Η
576 ОСН2СН2СН2 (4-морфолин) NH SO2NH-(3,4-flHMeTwi-5- изоксазолил) Η Η
577 бензилокси NH conh2 Η Η
No. R3 X R5 re rf
578 бензилокси NH СО-фенил Η Η
579 OCH2CF3 NH СО-(4-флуорофенил) Η C1
580 OCH2CH2CH2 (4-морфолин) NH СОНН-(циклопентил) Η Η
581 OCH2CH2CH2 (4-морфолин) NH СОИН-(циклохексил) Η Η
582 OCH2CH2CH2 (4-морфолин) NH CONH- (циклохексил)метил Η Η
583 OCH2CH2CH2 (4-морфолин) NH СОИН-(6-хлоро-3пиридил) Η Η
584 OCH2CH2CH2 (4-морфолин) NH С(ЖН-(2-фурил)метил Η Η
585 OCH2CH2CH2 (4-морфолин) NH ССЖН-(2-тетрахидрофурил)метил Η Η
586 OCH2CH2CH2 (4-морфолин) NH СО№Н-(2-пиридил) Η Η
587 OCH2CH2CH2 (4-морфолин) NH СОИН-(З-пиридил) Η Η
588 OCH2CH2CH2 (4-морфолин) NH СОХН-(1,3-диметилЬи1у-1- ил) Η Η
589 OCH2CH2CH2 (4-морфолин) NH CONH-CH2CF3 Η Η
No. R3 X R5 Re rf
590 OCH2CH2CH2 (4-морфолин) NH СОНН-(З-етоксипропил) н н
591 OCH2CH2CH2 (4-морфолин) NH СОНН-(3-(метилтио)пропил) н н
592 OCH2CH2CH2 (4-морфолин) NH CONH-( 1-метил-2- метоксиетил) н н
593 OCH2CH2CH2 (4-морфолин) NH СОИН-(3-метилциклохексил) н н
594 OCH2CH2CH2 (4-морфолин) NH СОНН-(2-инданил) н н
595 OCH2CH2CH2 (4-морфолин) NH СОНН-(2-(циклохекс-1енил)етил) н н
596 OCH2CH2CH2 (4-морфолин) NH СОНН-2-(2-тиофен)етил н н
597 OCH2CH2CH2 (4-морфолин) NH СОИН-(5-метил-2фурил)метил н н
598 OCH2CH2CH2 (4-морфолин) NH СО№1-(3-(тетрахидро- тиофен-1,1 ’-диоксид) н н
599 OCH3 NH СОНН-(2-метилпентил) н н
600 OCH3 NH СОНН-(З-етоксипропил) н н
601 ОСН3 NH СОИН-(3-(метилтио)пропил) н н
602 ОСН3 NH СОИН-(н-хексил) н н
No. R3 X R5 Re rf
603 OCH2CF3 NH CONH2 н н
604 och2cf3 NH 8О2НН-(4,5-диметил-2- оксазолил) Н н
605 och2cf3 NH СО-(4-хлорофенил) н С1
606 och2cf3 NH 8О^Н-фенил н н
607 och2cf3 NH СО-фенил Н н
608 och2cf3 NH 8О2-(4-нитрофенил) Н н
609 och2cf3 NH ССЖН-(3-(трифлуорометил)фенил) Н н
610 och2cf3 NH СО№1-2-(метилтио)етил н н
611 och2cf3 NH СОНН-(циклопентил) н н
612 och2cf3 NH CONH-(циклохексил) н н
613 och2cf3 NH С(ЖН(6-хлоро-3пиридил) н н
614 och2cf3 NH ССШН-(2-тетрахидрофурил-метил) н н
615 och2cf3 NH CONH-(2-(4морфолино)етил) н н
616 och2cf3 NH С(ЖН-(2-пиридил) н н
617 och2cf3 NH С(ЖН-(3-пиридил) н н
618 och2cf3 NH CONH-( 1,3-диметилЬи1у- 1-ил) н н
No. R3 X R5 Re rf
619 OCH2CF3 NH CONH-CH2CF3 н н
620 och2cf3 NH CONH-(2,3дихидроксипропил) н н
621 och2cf3 NH СОНН-(2-метилпентил) н н
622 och2cf3 NH СОИН-(3-(диметиламино)пропил н н
623 och2cf3 NH СОИН-(З-етоксипропил) н н
624 och2cf3 NH CONH-(3- метилциклохексил) н н
625 och2cf3 NH СОИН-(2-инданил) н н
626 och2cf3 NH ССЖН-(2-(циклохекс-1енил)етил) н н
627 och2cf3 NH ССЖН-2-(2-тиофен)етил н н
628 och2cf3 NH CONH-(2-( 1-метил-2пиролидино)етил) н н
В горните таблици Ph е фенил, Ме е метил и Et е етил.
Някои съединения с формула (I) са нови и формират следващия аспект на изобретението. Така изобретението предоставя по-нататък съединение с формула (ИА), което съдържа съединение с формула (II) според дефинираното по-горе или негова сол, естер, амид или пролекарство, при условие, че (i) когато R1, R4, R6, R7 и R8 са водород и R2 и R3 са водород или метокси, R64 е различен от фенил;
(ii) когато R1, R4, R6, R7 и R8 са водород и R2 и R3 са метокси, a Z е C(O), R64 е различен от метил; и (iii) когато R , R , R , R , R , R и R8 са едновременно водород, X е кислород, R6 е 4-метил-1-пиперазинил и Z е С(О), R64 е различен от метил.
Примери за такива съединения са съединения с формула (ПС)
R7 y^NHZR“ (ПС) или тяхна сол, естер или амид; където
X е О или S, S(O) или S(O)2, или NR8, където R8 е водород или С^алкил;
Z е С(О) или S(O)2,
R е евентуално заместен хидрокарбил или евентуално заместен хетероциклил;
R7 и R8 са независимо избрани от водород, хало, С^алкил, Сь4алкокси, С1.4алкоксиметил, ди(Смалкокси)метил, С^алканоил, трифлуорометил, циано, амино, С2.5алкенил, С2.5алкинил, фенилова група, бензилова група или 5-6-членна хетероциклена група с 1 - 3 хетероатома, избрани независимо от О, S и N, която хетероциклена група може да бъде ароматна или неароматна и може да бъде наситена (свързана посредством пръстенен въглероден или азотен атом) или ненаситена (свързана посредством пръстенен въглероден атом), и която фенилова, бензилова или хетероциклена група може да носи при един или повече пръстенни въглеродни атоми до 5 заместителя, избрани от хидрокси, халогено, С^алкил, С^алкокси, Сьзалканоилокси, трифлуорометил, циано, амино, нитро, С2.4. алканоил, С^далканоиламино, С1.4алкоксикарбонил, Сь4алкилсулфанил, Ci-далкилсулфинил, Сфдалкилсулфонил, карбамоил, NС].4алкилкарбамоил, М^-ди(С1.4алкил)карбамоил, аминосулфонил, N-Сз.далкиламиносулфонил, М^-ди(С1.4алкил)аминосулфонил, Cj.4алкилсулфониламино и наситена хетероциклена група, избрана от морфолино, тиоморфолино, пиролидинил, пиперазинил, пиперидинил, имидазолидинил и пиразолидинил, която наситена хетероциклена група може да носи 1 или 2 заместителя, избрани от оксо, хидрокси, халогено, С^алкил, Сфзалкокси, С^алканоилокси, трифлуорометил, циано, амино, нитро и С^далкоксикарбонил, и където
7 3 4
R , R, R и R са независимо избрани от хало, циано, нитро, трифлуорометил, Ci-залкил, -NR13R14 (където R13 и R14, които могат да бъдат еднакви или различни, поотделно представляват водород или Сьзалкил) или -XTR15 (където X1 представлява директна връзка, -О-, -СН2-, -ОСО-, карбонил, -S-, -SO-, -SO2-, -NR16CO-, -CONR16-, -SO2NR16-, -NR17SO,- или -NR18- (където R16, R17 и R18 поотделно и независимо представляват водород, С^алкил или С^алкоксиС2.3алкил) и R15 е избран от една от следните групи:
Г) водород или С^алкил, който може да бъде незаместен или да бъде заместен с една или повече групи, избрани от хидрокси, флуоро или амино;
2') С1.5алкилХ2СОК19 (където X2 представлява -О- или -NR20-, където R представлява водород, Сьзалкил или С1.3алкоксиС2_залкил) и R19 представлява Сьзалкил, -NR21R22 или -OR23 (където R , R и R , които могат да бъдат еднакви или различни, поотделно представляват водород, С^алкил или С1.3алкоксиС2.залкил));
3') С^алкилХ^24 (където X3 представлява -0-, -S-, -SO-, -SO2-, -ОСО-, -NR25CO-, -CONR26-, -SO2NR27-, -NR28SO2- или -NR29(където R , R’ , R , R“ и R“ поотделно и независимо представляват водород, С^алкил или С1.3алкоксиС2.3алкил) и R24 представлява водород, С^залкил, циклопентил, циклохексил или 5-6-членна наситена хетероциклена група с 1 - 2 хетероатома, избрани независимо от О, S и N, като С^алкиловата група може да носи 1 или 2 заместителя, избрани от оксо, хидрокси, халогено и Сь4алкокси и която циклична група може да носи 1 или 2 заместителя, избрани от оксо, хидрокси, халогено, С^алкил, С1.4хидроксиалкил и С^алкокси);
4') С1.5алкилХ4С1.5алкилХ^30 (където X4 и X5, които могат да бъдат еднакви или различни, са поотделно -0-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR31CO-, -CONR32-, -SO2NR33-, -NR34SO2- или -NR35- (където R , R “, R , R и R поотделно и независимо представляват водород, С1.3алкил или С1.3алкоксиС2.3алкил) и R30 представлява водород или Ci-залкил);
5') Rj6 (където R36 е 5-6-членна наситена хетероциклена група (свързана посредством въглерод или азот) с 1 - 2 хетероатома, избрани независимо от О, S и N, която хетероциклена група ма може да носи 1 или 2 заместителя, избрани от оксо, хидрокси, халогено, С^алкил, С^дхидроксиалкил, С1.4алкокси, €^.4алкоксиС1.4алкил и С1.4алкилсулфонилС1.4алкил);
6') С^алкилЯ (където R е както е дефиниран по-горе в (5’));
36
7') С2.5алкенилЯ (където R е както е дефиниран по-горе в (5'));
ЗА ЗА
8') С2.5алкинилЯ (където R е както е дефиниран по-горе в (5'));
9') RJ (където R представлява пиридонова група, фенилова група или 5-6-членна ароматна хетероциклена група (свързана посредством въглерод или азот) с 1 - 3 хетероатома, избрани от Ο, N и S, която пиридонова, фенилова или ароматна хетероциклена група може да носи при наличния въглероден атом до 5 заместителя, избрани от хидрокси, халогено, амино, С!_4алкил, С!.4алкокси, С!.4хидроксиалкил, С^аминоалкил, С^алкиламино, Смхидроксиалкокси, карбокси, трифлуорометил, циано, -CONR38R39 и -NR40COR41 (където R38, R39, R40 и R41, които могат да бъдат еднакви или различни, поотделно представляват водород, СЬ4алкил или С^алкоксиС^залкил));
10') Cj.sanKHnR (където R е както е дефиниран по-горе в (9'));
1Г) С2_5алкенилЯ (където R е както е дефиниран по-горе в (9')); 12') С2.5алкинилЯ37 (където R37 е както е дефиниран по-горе в (9')); 13') С1.5алкилХ6Я37 (където X6 представлява -О-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR42CO-, -CONR43-, -SO2NR44-, -NR45SO2- или -NR46- (където R42, R43, R44, R45 и R46 поотделно и независимо представляват водород, Cj-залкил или С^залкоксиС^залкил) и R37 е както е дефиниран по-горе);
ί
I
I ίΐ
37 7
14') С^алкенилХ R (където X представлява -Ο-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR47CO-, -CONR48-, -SO2NR49-, -NR50SO2- или -NR51- (където R47, R48, R49, R50 и R51 представляват поотделно и независимо водород, Сьзалкил или С1.3алкоксиС2.3алкил) и R е както е дефиниран по-горе в (9'));
15') С2.5алкинилХ^37 (където X8 представлява -О-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR52CO-, -CONR53-, -SO2NR54-, -NR55SO2- или -NR56- (където rj 52 T) 53 τι 54 ό 55 t-j56
R , R , R , R и R поотделно и независимо представляват водород, Сьзалкил или С1.3алкоксиС2.3алкил) и R е както е дефиниран по-горе);
16') Cj-^k^X^.^k^iR37 (където X9 представлява -0-, -S-, -S0-, -S02-, -NR57CO-, -CONR58-, -SO2NR59-, -NR60SO2- или -NR61(където R57, R58, R59, R60 и R61 поотделно и независимо представляват водород, Cj-залкил или С1.3алкоксиС2.3алкил) и R е както е дефиниран по-горе); и
36 9 36
17') С!.3алкилХ Q.^k^R (където X и R са според дефинираното по-горе в (5')); при условие, че i) когато R1, R4, R7 и R са водород и R“ и R са водород или са метокси, R е различен от фенил; и (п) когато R1, R4, R6, R7 и R8 са водород и R2 и R3 са метокси и Z е С(0), R64 е различен от метил.
Специално предпочитана група нови съединения са съединения с формула (ПВ)
или техни соли, естери, амиди или пролекарства, където
R1, R4, R6, R7, R8, R64, Z и X са според дефинирането в 7’ 3’ 23 претенция 15 и R- и R са съответно групите R и R при условие, че най-малко една от споменатите групи, за предпочитане R3 е група с подформула X^R15, където X1 е както е дефиниран по-горе и R15 е групата R15 според дефинираното по-горе в претенция 1, при условие, че тя е различна от метил.
или тяхна сол, естер или амид; където
R1, R4, R7, R8, X, Z и R64 са според дефинираното във връзка с
7' 3’ 7 1 формула (ПС) и R“ и R са групите Rz и R , както съответно са дефинирани във връзка с формула (ПС), при условие, че най-малко една от споменатите групи, за предпочитане R3 е група с под86 формула X^R15, където X1 е както е дефиниран във връзка с формула (ПС), и R15 е групата R15, както е дефинирана във връзка с формула (ПС), при условие, че тя е различна от метил.
Предпочитаните променливи, както са описани по-горе, когато е възможно, са приложими към формули (ПА), (ПВ), (ПС) и (IID).
Едно друго изпълнение на изобретението предоставя съединение с формула (VIA)
(VIA) или негова сол, естер, амид или пролекарство, където X, Y, R1, R4, R6, R7, R8 са според дефинираното във връзка с 65 формула (I), R е според дефинираното съответно във връзка с формула (VI) и R и R са еквивалентни на R и R според дефинираното по-горе във връзка с формула (I) с това изключение, че поне единият от R68 или R69 е група с подформула XTR15, където Rb е според дефинираното във връзка с формула (I), при условие, че когато единият от споменатите R68 или R69 е морфолинопропокси, другият не е група с подформула (18); и освен това при условие, че когато единият от споменатите R68 или R69 е метоксиетокси, другият не е метокси.
Специални примери са съединения с формула (VIB)
или тяхна сол, естер или амид, където X, Y, R1, R4, R7, R8 са според дефинираното във връзка със съединение (VIC), R65 е според дефинираното във връзка със
ГО Λ Q съединение (VIC) и R и R са еквивалентни на R и R според дефинираното във връзка със съединение (VIC), с това изключение, че поне единият от R68 или R69 е група с подформула Х^15, където Rb е според дефинираното във връзка със съединение (VIC) при го гп условие, че когато единият от споменатите R или R е морфолинопропокси, другият не е група с подформула (18), както е дефинирано в претенция 18; и при допълнително условие, че когато единият от споменатите R68 или R69 е метоксиетокси, другият не е метокси.
В друго изпълнение изобретението предоставя съединение с формула (VID), което е сходно по структура с горното съединение (VIA), но в което X, Y, R1, R4, R6, R7, R8 и R65 са според
ZQ дефинираното във връзка с формула (VI), R е хало, циано, нитро, трифлуорометил, Ci-залкил, -NR13R14 (където R13 и R14 са според дефинираното по-горе във връзка с формула (I) или групата -Х^15, където X1 и R15 са според дефинираното по-горе във връзка с формула (I) и R15 е по-специално група от подгрупа (1) или (10) и R69 е С^ алкокси, евентуално заместен с флуор или групата X12R71, в която X12 е избран от групата, дефинирана по-горе за X1, и R71 е хетероциклена група и по-специално 5-6-членна ароматна хетероциклена група (свързана посредством азот) с 1-3 хетероатома, избрани от Ο, N и S; при условие, че най-малко единият от R68 и R69 е различен от незаместен метокси.
За предпочитане най-малко единият от R68 или R69 е избран от групите (1), (3), (6), (10) или (22) според дефинираното във връзка с формула (VIA).
Предпочитан пример за R69 е 3-морфолинопропокси.
За предпочитане поне R69 е различен от незаместен алкокси.
Когато R68 или R69 е незаместен алкокси, той е за предпочитане метокси.
Подходящи хало заместители за R68 и R69 са флуоро.
Другите примери за R68 и/или R69 включват 3,3,3-трифлуороетокси.
Отново предпочитаните променливи, дефинирани по-горе се прилагат, когато е възможно, по отношение на формула (VIA), (VIB), (VIC) или (VID).
В новите съединения X за предпочитане е NH.
Също така за предпочитане X1 е кислород.
Съединения с формула (I) могат да бъдат получени по известни в практиката или по аналогични на тях методи. Например, съединение с формула (I) може да бъде получено чрез взаимодействие на съединение с формула (VIII)
(VIII) където R1, R2”, R3” и R4 са еквивалентни на групите R1, R2, R3 и R4 според дефинираното във връзка с формула (I) или са техни прекурсори и R е отцепваща се група, със съединение с формула (IX)
7 8 където X, R , R и R са според дефинираното във връзка с формула (I), и след това, ако е желателно или необходимо, превръщане на групата R1, R2, R3 или R4 съответно в група R1, R2, R3 и R4 или в друга такава група.
Подходящите отцепващи се групи за R включват хало, като хлоро, мезилат и тозилат. Подходящо е реакцията да се извърши в органичен разтворител като алкохол, такъв като изопропанол, при повишена температура, като подходяща е температурата на кипене на разтворителя.
1’ τί 7’ 3’ 4'
Превръщането на група R , R, R или R съответно в група R1, R2, R3 и R4 или в друга такава група, може да бъде от изключителна полза във връзка с получаването на съединения с формула (ПВ), като примери за такива получавания са предоставени по-нататък.
Съединенията с формула (VIII) и (IX) са или известни съединения или могат да бъдат получени от известни съединения по обичайните методи.
Приложението на такива методи за получаване на нови съединения от изобретението формира един следващ аспект от изобретението. Така изобретението предоставя по-нататък метод за получаване на съединение с формула (ПА), (ПВ), (ПС), (IID), (VIA) или (VIB), който метод се състои във взаимодействие на съединение с формула (VIII')
R (VIII')
1’ 1 където R е еквивалентен на съответната група с формула R според дефинираното във връзка със споменатото съединение с формула (ПА), (ПВ), (ПС), (IID), (VIA) или (VIB) или негов прекурсор;
R е еквивалентен на съответната група с формула R или R или R според дефинираното във връзка със споменатото съединение с формула (ПА), (ПВ), (ПС), (IID), (VIA) или (VIB) или негов прекурсор;
R3 е еквивалентен на съответната група с формула R3 или R3, или И69според дефинираното във връзка със споменатото съединение с формула (ПА), (ПВ), (ПС), (IID), (VIA) или (VIB) или негов прекурсор;
R4 е еквивалентен на съответната група с формула R4 според дефинираното във връзка със споменатото съединение с формула (ПА), (ПВ), (ПС), (IID), (VIA) или (VIB) или негов прекурсор,
Г» £
R е група R , когато участва в съединение с всяка от формули (ПА), (ПВ), (ПС), (IID), (VIA) или (VIB) или, когато липсва, е заменена от водород, и R85 е отцепваща се група, със съединение с формула (IX')
X^R86 (IX’)
8 където X, R и R са според дефинираното във връзка със съответното съединение съгласно всяка претенция от 19 до 26, и R86 е група с формула NHZR64 или Y(O)R65, където Z, R64, Y и R65 са според дефинираното във връзка със споменатото съединение във всяка претенция от 19 до 26; и след това, ако е желателно или необходимо, превръщане на група R1, R2 , R3 или R4 в група R1, R2
7' 68 3 3' 69 4 или R или R , R или R или R и R съответно или в друга такава група.
Съединенията с формула (I) са инхибитори на aurora2 киназа. В резултат на това те могат да бъдат използвани за лечение на болест, опосредствана от тази киназа, по-специално пролиферативна болест.
Съгласно един следващ аспект на настоящето изобретение се предоставя метод за инхибиране на aurora2 киназа в топлокръвно животно, като човек, нуждаещ се от такова лечение, който се състои в прилагане на споменатото животно на ефективно количество от съединение с формула (I) или негова фармацевтично приемлива сол, или хидролизиращ се in vivo естер, или амид, или пролекарство.
Новите съединения с формула (I) досега не са предлагани за използване в терапията. Така, в един следващ аспект на изобретението се предоставя съединение с формула (ПА), (ПВ) или (VIA), както е дефинирано тук, или негова фармацевтично приемлива сол или хидролизиращ се in vivo естер, или амид, или пролекарство за приложение в метод за лечение на човек или животно. По-специално съединенията се използват в методи за лечение на пролиферативна болест като рак и по-специално рак на колоректума или гърдата, където aurora2 е нерегулирана.
Подходящо е прилагането на съединения с формула (I) под формата на фармацевтичен състав. Предпочитани съединения с формула (I), които се използват в съставите от изобретението, са описани по-горе.
Някои от тях са нови и формират следващия аспект на изобретението. Така изобретението предоставя също така фармацевтичен състав, съдържащ съединение с формула (ПА), (ПВ) или (VIA), както е дефинирано тук, или негова фармацевтично приемлива сол или хидролизиращ се in vivo естер, в комбинация с фармацевтично приемлив носител.
Съставите от съединения с формула (I) могат да бъдат във форма, удобна за орална употреба (например като таблетки, хапчета, твърди или меки капсули, водни или маслени суспензии, емулсии, диспергируеми прахове или гранули, сиропи или еликсири), за локално прилагане (например под формата на кремове, мехлеми, гелове или водни или маслени разтвори или суспензии), за прилагане чрез инхалация (например под формата на фино раздробен прах или течен аерозол), за прилагане чрез инсуфлация (например под формата на фино раздробен прах) или за парентерално прилагане (например под формата на стерилен воден или маслен разтвор за венозно, подкожно или мускулно дозиране или под формата на свещички за ректално дозиране).
Съставите от изобретението могат да бъдат получени по традиционните методи с използване на конвенционални, известни в практиката фармацевтични ексципиенти. Така съставите, предназначени за орална употреба, могат да съдържат например едно или повече оцветяващи, подслаждащи, ароматизиращи и/или консервиращи средства.
Подходящите фармацевтично приемливи ексципиенти за получаване на таблетки например включват инертни разредители като лактоза, натриев карбонат, калциев фосфат или калциев карбонат; гранулиращи и дезинтегриращи средства, като царевично нишесте или алгинова киселина; свързващи вещества като нишесте; мазилни средства като магнезиев стеарат, стеаринова киселина или талк; консервиращи средства като етил- или пропил-рхидроксибензоат; и антиоксиданти като аскорбинова киселина. Таблетираните форми могат да бъдат непокрити или покрити с цел модифициране на разпадането им и следващата абсорбция на активната съставка в стомашно-чревния тракт или за подобряване на стабилността и/или вида им, като и в двата случая се използват конвенционалните средства за покрития и известни в практиката методи.
Съставите за орална употреба могат да бъдат под формата на твърди желатинови капсули, в които активната съставка е смесена с твърд инертен разредител, например калциев карбонат, калциев фосфат или каолин, или под формата на меки желатинови капсули, в които активната съставка е смесена с вода или с масло като фъстъчено масло, течен парафин или зехтин.
Водните суспензии обикновено съдържат активната съставка във фино разпратена форма заедно с едно или повече суспендиращи средства като натриева карбоксиметилцелулоза, метилцелулоза, хидроксипропилметилцелулоза, натриев алгинат, поливинилпиролидон, трагакантова и акациева смола; диспергиращи или омокрящи средства като лецитин или кондензационни продукти на алкиленоксид с мастни киселини (например полиоксиетиленстеарат), или кондензационни продукти на етиленоксид с алифатни алкохоли с дълга верига, например хептадекаетиленоксицетанол, или кондензационни продукти на етиленоксид с частични естери, получени от мастни киселини и хекситол като полиоксиетиленсорбитолмоноолеат, или кондензационни продукти на етиленоксид с частични естери, получени от мастни киселини и хекситолови анхидриди, например полиетилен сорбитанмоноолеат. Водните суспензии могат да съдържат също така един или повече консерванта (като етил- или пропил-р-хидроксибензоат), антиоксиданти (като аскорбинова киселина), оцветяващи, ароматизиращи и/или подслаждащи средства (като захароза, захарин или аспартам).
Маслените суспензии могат да бъдат формулирани чрез суспендиране на активната съставка в растително масло (като фъстъчено масло, зехтин, сусамово масло или кокосово масло) или в минерално масло (като течен парафин). Маслените суспензии могат да съдържат също така и сгъстители като пчелен восък, твърд парафин или цетилов алкохол. За да се получи орален препарат с добър вкус, могат да бъдат прибавени подслаждащи средства, като изброените по-горе, и ароматизиращи средства. Тези състави могат да бъдат консервирани чрез прибавяне на антиоксидант като аскорбинова киселина.
-мЛ* .
Диспергируемите прахове и гранули, подходящи за приготвяне на водни суспензии чрез прибавяне на вода, обикновено съдържат активната съставка заедно с диспергиращо или омокрящо средство, суспендиращо средство и един или повече консерванти. Примерите за подходящи диспергиращи, омокрящи и суспендиращи средства са между споменатите по-горе. Могат да участват също така и допълнителни ексципиенти като подслаждащи, ароматизиращи и оцветяващи средства.
фармацевтичните състави от изобретението могат да бъдат също и под формата на маслено-водни емулсии. Маслената фаза може да бъде растително масло, като зехтин или фъстъчено масло, или минерално масло, например течен парафин, или смес от тях. Подходящи емулгиращи средства могат да бъдат например естествени смоли като акация или трагакант, естествени фосфатиди като соев лецитин, естери или частични естери, получени от мастни киселини и хекситолови анхидриди (например сорбитанмоноолеат) и кондензационни продукти на споменатите частични естери с етиленоксид като полиоксиетиленсорбитанмоноолеат. Емулсиите могат да съдържат също подслаждащи, ароматизиращи и кондензиращи средства.
Сиропи и еликсири могат да бъдат формулирани с подслаждащи средства като глицерол, пропиленгликол, сорбитол, аспартам или захароза и могат да съдържат също омекчаващо, консервиращо, ароматизиращо и/или оцветяващо средство, фармацевтичните състави могат да бъдат също под формата на стерилна инжекционна водна или маслена суспензия, която може да бъде произведена по известни в практиката методи с използване на едно или повече от споменатите по-горе подходящи диспергиращи или омокрящи и суспендиращи средства. Стерилният инжекционен препарат може да бъде също така стерилен инжекционен разтвор или суспензия в нетоксичен парентерално приемлив разредител или разтворител, например разтвор в 1,3-бутандиол.
Свещички могат да бъдат получени чрез смесване на активната съставка с подходящ недразнещ ексципиент, който е твърд при нормална и течен при ректална тмпература и следователно се стапя в ректума, освобождавайки лекарството. Подходящите ексципиенти включват например какаово масло и полиетиленгликоли.
формите за локално прилагане, като кремове, мехлеми, телове и водни или маслени разтвори или суспензии, могат найобщо да бъдат получени чрез формулиране на активната съставка с традицинен локално приемлив носител или разредител с използване на известен в практиката конвенционален метод.
Съставите за прилагане чрез инсуфлация могат да бъдат под формата на фино раздробени съдържащи прах частички със среден диаметър например 30 μ и много по-малки, като от своя страна прахът съдържа или само активна съставка или активна съставка, разредена с един или повече физиологично приемливи носители като лактоза. Прахът за инсуфлация се съхранява в капсула, съдържаща например 1 до 50 mg от активната съставка за използване с турбоинхалиращо устройство, такова като устройството, което се използва за инсуфлация на известното средство натриев кромогликат.
Съставите за прилагане чрез инхалация могат да бъдат под формата на конвенционален аерозол под налягане, предназначен да освобождава активната съставка, или под формата на аерозол, съдържащ фино разделени твърди или течни капчици. Могат да бъдат използвани обичайните аерозолни пропеленти като летливи флуорирани въглеводороди или въглеводороди, като пулверизиращото устройство обикновено е пригодено да освобождава отмерено количество от активната съставка.
За допълнителна информация за получаване на лекарствени форми читателят може да се обърне към глава 25.2, том 5 на Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990.
Количеството на активната съставка, което се смесва с един или повече ексципиенти, за да се получи единична дозирана форма, варира в зависимост от лекувания пациент и от определения път на въвеждане. Например форма, предназначена за орално прилагане на хора, обикновено съдържа например от 0.5 mg до 2 g активно съединение, съчетано с подходящо количество от ексципиентите, което може да варира от около 5 до около 98 тегловни процента от общия състав. Единичните дозирани форми обикновено съдържат от 1 mg до около 500 mg активна съставка. За допълнителна информация за пътищата на въвеждане и режимите на дозиране читателят може да се обърне към глава 25.2, том 5 на Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990.
Размерът на дозата от съединение с формула I за терапевтични или профилактични цели естествено ще варира в зависимост от естеството и остротата на състоянията, възрастта и пола на животното или пациента и пътя на въвеждане съгласно известни принципи в медицината. Както беше споменато по-горе, съединенията с формула I са приложими за лечение на болести или медицински състояния, дължащи се единствено или отчасти на действието на aurora2 киназа.
При използването на съединение с формула I за терапевтични или профилактични цели то обикновено се прилага така, че да се получи дневна доза в интервала например от 0.5 mg до 75 mg на килограм телесно тегло, дадени ако се изисква на разделени дози. Общо взето, когато се използва парентералния път на въвеждане, се прилагат по-ниски дози. Така например за венозно прилагане обикновено се използват например дози в интервала от 0.5 mg до 30 mg/kg телесно тегло. Подобно на това при прилагане чрез инхалация се използват например дози в интервала от 0.5 mg до 25 mg/kg телесно тегло.
Дефинираното по-горе лечение може да бъде прилагано като единствена терапия или да включва в допълнение към използването на съединения в съответствие с изобретението и/или съединения от изобретението, една или повече други субстанции и/или други лечения. Такова комбинирано лечение може да бъде осъществено посредством едновременно, последователно или разделено прилагане на отделните компоненти на лечението. В областта на медицинската онкология е нормална практика да се използва комбинация от различни терапивтични форми за лечение на пациент с карцином. Другите компоненти на такова комбинирано лечение могат да бъдат например хирургична интервенция, лъчелечение или химиотерапия. Такава химиотерапия може да включва една или повече от следните категории терапевтични средства:
(i) антиинвазионни средства (например металопротеиназни инхибитори като маримастат и инхибитори на действието на урокиназен плазминоген активаторен рецептор);
(й) антипролиферативни/антинеоп ластични лекарства и комбинации от тях, както се използват в медицинската онкология, като платинови производни (например цис-платин, карбоплатин); алкилиращи средства (например циклофосфамид, нитроген мустард, мелфалан, хлорамбуцил, бузулфан и нитрозоуреи); антиметаболити (например антифолати като флуоропиримидини, подобни на 5флуороурацил и тегафур, ралтитрексед, метотрексат, цитозин арабинозид и хидроксиуреа); противотуморни антибиотици (например антрациклини като адрамицин, блеомицин, доксорубицин, дауномицин, епирубицин, идарубицин, митомицин-С, дактиномицин и митрамицин); антимитотични средства (например винца алкалоиди като винкристин, винбластин, виндезин и винорелбин и таксоиди като таксол и таксотер); и топоизомеразни инхибитори (например епиподофилотоксини като етопозид и тенипозид, амсакрин, топотекан и камптотецин);
(iii) цитостатични средства като антиестрогени (например тамоксифен, торемифен, ралоксифен, дролоксифен и йодоксифен); антиандрогени (например бикалутамид, флутамид, нилутамид и ципротеронацетат); LHRH антагонисти или LHRH агонисти (например госерелин, лейпрорелин и бусерелин); прогестогени (например мегестролацетат); ароматни инхибитори (например като анастрозол, летразол, воразол и екземестан) и инхибитори на 5редуктаза като финастерид;
(iv) инхибитори на действието на растежен фактор, като такива инхибитори например включват антитела на растежен фактор, антитела на рецептора на растежен фактор, инхибитори на тирозинкиназа и инхибитори на серин/треонинкиназа, например инхибитори на фамилията на епидермалните растежни фактори (например EGFR тирозинкиназни инхибитори) например инхибитори на фамилията на растежните фактори, произхождащи от тромбоцити и например инхибитори на фамилията на хепатоцитните растежни фактори; и (ν) антиангиогенни средства като тези, които инхибират съдовия ендотелен растежен фактор, като съединенията, разкрити в Международни патентни публикации WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 и WO 98/13354 и тези, които действат по други механизми (например линомид, инхибитори на действието на интегрин ανρ3 и ангиостатин).
Такива комбинирани продукти използват съединения от изобретението в описаните по-горе обхвати от дози, а другите фармацевтично активни средства - в одобрените за тях обхвати от дози.
Примери за изпълнение на изобретението
Изобретението ще бъде илюстрирано със следващите неограничаващи го примери, в които могат да бъдат използвани стандартни методи, известни на специалиста химик, както и методи, аналогични на описаните в тези примери, и в които, ако не е указано друго:
(i) изпаряването е извършено във вакуум на ротационен изпарител и процедурите на обработка са проведени след отстраняване чрез филтруване на остатъчните твърди вещества, например сушителите;
(ii) операциите са извършвани при температура на околната среда, обикновено в интервала 18-25°С и във въздушна среда, ако не е указано друго, или ако специалиста не би предпочел да работи в атмосфера на инертен газ като аргон;
(iii) колонната хроматография (по бързия метод) и течната хроматография при средно налягане (MPLC) са провеждани върху силикагел Merck Kieselgel (Art. 9385) или върху силикагел за обратнофазова хроматография Merck Lichroprep RP-18 (Art. 9303), получени от Е. Merck, Darmstadt, Germany; хроматографията със свързана фаза е извършена с използване на патрони Varian Mega Bond Elut (10 g, код за поръчка 1225-6034), получен от Varian Sample Preparation Products, Калифорния, САЩ;
(iv) добивите са дадени само с илюстративна цел и не са задължително максималните, които могат да бъдат получени;
(ν) структурите на крайните продукти с формула (I) са потвърдени посредством ядрен (обикновено протонен) магнитен резонансен (NMR) и масспектрален метод; стойностите на
101 химичното изместване при протонния магнитен резонанс са определени в деутериран DMSOd6 (ако не е указано друго) върху делта-скалата (ppm отместване спрямо тетраметилсилан) с използване на спектрометър Varian Gemini 2000, работещ при сила на полето 500 MHz или спектрометър Bruker DPX300, работещ при сила на полето 500 MHz; и различните пикове са показани като: s, синглет; d, дублет; dd, двоен дублет; t, триплет; q, квартет; qu, квинтет; т, мултиплет; bs, широк синглет; масспектрометрията (MS) е извършена чрез електропулверизация върху маса VG;
(vi) роботизираните синтези са извършени чрез използване на робот Zymate ХР, с прибавяне на разтворителите посредством Zymate Master Laboratory Station и разбъркване посредством Stem RS5000 Reacto-Station при 25°С;
(vii) обработката и пречистването на реакционните смеси от роботизираните синтези са извършени както следва: изпаряването е извършвано във вакуум с използване на Savant AES 2000; колонната хроматография е провеждана с прилагане или на система Anachem Sympur MPLC или на система Jones Flashmaster MPLC върху силикагел, като са използвани на патрони Varian Megbond Elut; структурите на крайните продукти са потвърдени с LCMS върху система Micromass OpenLynx при следващите условия и са посочени като време на задържане (RT) в минути:
Колона: 4.6 mm х 3 cm Hichrom RPB
Разтворител A: 5% метанол във вода + 0. 1 % мравчена киселина
Разтворител В: 5% метанол в ацетонитрил + 0. 1 % мравчена киселина
Дебит: 1.4 ml / min
Време на изтичане: 5 минути с 4.5-минутен градиент от 0-100% В Дължина на вълната: 254 nm, широчина на лентата 10 nm
102
Масдетектор: Micromass Platform LC
Инжекционен обем: 0.002 ml
(vii) Аналитичната течна хроматография при средно налягане LCMS на съединения, които не са получени чрез роботизирани синтези, са извършени на система Waters Alliance НТ с използване на следващите условия и са посочени като време на задържане (RT) в минути:
Колона: 2.0 mm х 5 cm Phenomenex Max-RP 80A
Разтворител A: вода
Разтворител В: ацетонитрил
Разтворител С: метанол + 1% мравчена киселина
Дебит: 1.1 ml / min
Време на изтичане: 5 минути с 4.5-минутен градиент от 0-95% В + константни 5% разтворител С
Дължина на вълната: 254 nm, широчина на лентата 10 nm
Инжекционен обем: 0.005 ml
Масдетектор: Micromass ZMD
(viii) Препаративната високоефективна течна хроматография (HPLC) е проведена на инструмент Gilson с използване на следващите условия и са посочени като време на задържане (RT) в минути:
Колона: 21 mm х 10 cm Hichrom RPB
Разтворител A: вода + 0.1% трифлуорооцетна киселина,
Разтворител В: ацетонитрил 4- 0.1% трифлуорооцетна киселина
Дебит: 18 ml / min
Време на изтичане: 15 минути при 10-минутен градиент от 5- 100% В
Дължина на вълната: 254 nm, широчина на лентата 10 nm
Инжекционен обем: 2.0-4.0 ml
103 (ix) междинните съединения не са напълно охарактеризирани и чистотата им е оценена посредством тънкослойна хроматография (TLC), високоефективна течна хроматография (HPLC), инфрачервена спектроскопия (IR), масспектроскопия (MS) или ядрено-магнитен резонансен анализ (NMR);
Изобретението е илюстрирано със следните примери.
Пример 1-Получаване на Съединение No. 1 от Таблица 1
Разтвор на 4-хлоро-6,7-диметоксихиназолин (3.176 g, 14.13 mmol) и М-бензоил-4-аминоанилин (3.00 g, 14.13 mmol) в изопропанол (200 ml) се загрява при кипене в продължение на 3 , след което реакционната смес се оставя да се охлади до температурата на околната среда. Утаената твърда фаза се събира чрез вакуум-филтруване и се промива с диетилетер (2 х 50 ml). Изсушаването на полученото вещество дава съединението, посочено в заглавието (5.66 g, 92 % добив), под формата на бледожълто твърдо вещество.
!H-NMR (DMSO d6): 11.29 (s, 1H), 10.39 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.98 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.89 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.65 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.50-7.63 (m, 3H), 7.32 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.98 (s, 3H);
MS (+ve ESI): 401 (M+H)+.
4-Хлоро-6,7-диметоксихиназолин и М-бензоил-4-аминоанилин, използвани като изходни вещества, са получени както следва: а) Смес от 4,5-диметоксиантранилова киселина (19.7 g, 100 mmol) и формамид (10 ml) се загрява при 190°С в продължение на 5 часа. Сместа се оставя да се охлади до около 80°С и се прибавя вода (50 ml). След това сместа се оставя да престои 3 часа при температура на околната среда. Събирането на твърдото вещество чрез вакуумфилтруване, последвано от измиване с вода (2 х 50 ml) и
104 изсушаване във вакуум, дава 6,7-диметокси-3,4-дихидрохиназолин-4он (3.65 g, 18% добив) под формата на бяло твърдо вещество.
^-NMR (DMSO d6): 12.10 (s, 1Н), 7.95 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.84 (s, 3H);
MS (-ve ESI): 205 (M-H)‘.
b) Диметилформамид (0.2 ml) се прибавя на капки към разтвор на
6,7-диметокси-3,4-дихидро-хиназолин-4-он (10.0 g, 48.5 mmol) в тионилхлорид (200 ml) и реакционната смес се загрява при кипене в продължение на 6 часа. Реакционната смес се охлажда, излишният тионилхлорид се отстранява във вакуум и остатъкът се превръща в азеотропна смес с толуен (2 х 50 ml) за отстраняване на последният остатък от тионилхлорида. Остатъкът се разтваря в дихлорометан (550 ml), разтворът се измива с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (2 х 250 ml) и органичната фаза се изсушава над магнезиев сулфат. Изпаряването на разтворителя във вакуум дава 4хлоро-6,7-диметоксихиназолин (10.7 g, 98% добив) под формата на бяло твърдо вещество.
^-NMR (DMSO d6): 8.86 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.98 (s, 3H);
MS (+ve ESI): 225 (M+H)+.
c) Към разбъркван разтвор на 1,4-фенилендиамин (10.0 g, 92.5 mmol) и триетиламин (14.2 ml, 102 mmol) в дихлорометан (250 ml) при 0°С се прибавя бензоилхлорид (10.7 ml, 92.5 mmol). Реакционната смес се оставя да се затопли до температурата на околната среда за 3 часа, твърдото вещество се отделя чрез филтруване и към филтрата се прибавя вода (100 ml), която предизвиква утаяване на второ твърдо вещество. Събирането на това твърдо вещество чрез филтруване и изсушаване във вакуум дава И-бензоил-4-аминоанилин (5.55 g, 28% добив) под формата на бяло твърдо вещество.
105 'Н-NMR (DMSO d6): 9.83 (s, 1H), 7.90 (d, 2H, J = 7Hz), 7.42-7.56 (m, 3H), 7.35 (d, 2H, J = 8 Hz), 6.53 (d, 2H, J = 8 Hz), 4.88 (s, 2H);
MS (-ve ESI): 211 (M-H)‘.
Пример 2 - ПолучаВане на Съединение No. 2 от Таблица 1
Към разтвор на 4-(4-аминоанилино)-6,7-диметокснхиназолин (100 mg, 0.34 mmol) и триетиламин (0.052 ml, 0.37 mmol) в дихлорометан при температура на околната среда в инертна атмосфера се прибавя 2-фуроилхлорид (44 mg, 0.34 mmol). Реакционната смес се разбърква в продължение на 2 часа при температура на околната среда, прибавя се още фуроилхлорид (15 mg, 0.11 mmol), реакционната смес се разбърква допълнително още 30 минути и след това летливите вещества се отстраняват във вакуум. Пречистването на суровия продукт посредством бърза хроматография върху силикагел при елуиране с 5 % метанол в дихлорометан, дава съединението, посочено в заглавието (70 mg, 53% добив) под формата на стъклообразно жълто твърдо вещество. !H-NMR (DMSO d6); 10.15 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.92 (d, 1H, J = 1 Hz), 7.82 (s, 1H), 7.73 (s, 4H), 7.30 (d, 1H, J = 3 Hz), 7.15 (s, 1H), 6.68 (dd, 1H, J =1, 3 Hz), 3.95 (s, 3H), 3.90 (s, 3H);
MS (-ve ESI): 389 (M-H)’.
Пример 3 - ПолучаВане на Съединение No. 3 от Таблица 1
Към разтвор на 4-(4-аминоанилино)-6,7-диметоксихиназолин (50 mg, 0.17 mmol) и канелена киселина (28 mg, 0.19 mmol) в диметилформамид (0.8 ml) се прибавят 1-(3-диметиламинопропил)3-етилкарбодиимид хидрохлорид (EDCI) (48.5 mg, 0.25 mmol) и 4(диметиламино)пиридин (3 mg, 0.025 mmol) и реакционната смес се разбърква при 50°С в продължение на 18 часа. Реакционната смес се охлажда, излива се във вода (10 ml), третира се с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (3 ml) и твърдото вещество се мшш
106 събира чрез вакуумфилтруване. Изсушаването във вакуум дава съединението, посочено в заглавието (60 mg, 83% добив), под формата на кафяво твърдо вещество.
^-NMR (DMSO d6): 10.18 (s, Ш), 9.42 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.72 (s, 4H), 7.61 (s, 2H), 7.58 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.35-7.50 (m, 3H), 7.17 (s, 1H), 6.83 (d, 1H, J = 8 Hz), 3.95 (s, 3H), 3.91 (s, 3H);
MS (+ve ESI): 427.5 (M+H)+.
Пример 4 - Получаване на Съединение No. 4 от Таблица 1
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 3, но излиза от 3,4,5-триметоксибензоена киселина (39.4 mg, 0.186 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (69 mg, 83% добив), под формата на жълто твърдо вещество.
*H-NMR (DMSO d6): 10.11 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.68-7.79 (m, 4H), 7.29 (s, 2H), 7.15 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.87 (s, 6H), 3.72 (s, 3H);
MS (-ve ESI): 489 (M-H)'.
Пример 5..- Получаване на Съединение No. 5 от Таблица 1
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 3, но излиза от 2,4-дифлуоробензоена киселина (59 mg, 0.37 mmol) и се извършва при 80°С, дава съединението, посочено в заглавието (70 mg, 48% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
!H-NMR (DMSO d6): 9.48 (bs, Ш), 8.41 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.66-7.78 (m, 5H), 7.35-7.45 (m, 1H), 7.15-7.26 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 3.95 (s, 3H),
3.90 (s, 3H);
MS (-ve ESI): 435 (M-H)‘.
Пример 6 - Получаване на Съединение No. 6 в Таблица 1
107
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 3, но излиза от 3,4-диметокси-6-нитробензоена киселина (84 mg, 0.37 mmol) и се извършва при 80°С, дава съединението, посочено в заглавието (57 mg, 33% добив), под формата на бледожълто твърдо вещество.
^-NMR (DMSO d6): 10.47 (s, 1Н), 9.46 (s, 1Н), 8.42 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.63-7.78 (m, 5H), 7.27 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.90 (s, 6H);
MS (-ve ESI): 504 (M-H)*.
Пример 7 - Получаване на Съединение No, 7 от Таблица 1
Към суспензия от 2,4-динитробензоена киселина (71.5 mg, 0.337 mmol) в диметилформамид (1.5 ml) се прибавя О-(7азабензотриазол- 1-ил )-М,Ь1,№,№-тетраметилурониев хексафлуорофосфат (HATU) (192 mg, 0.50 mmol). След 5 минути се прибавя 4-(4аминоанилино)-6,7-диметоксихиназолин (100 mg, 0.17 mmol) и реакционната смес се загрява в продължение на 3 часа при 50°С. Реакционната смес се охлажда, излива се във вода (15 ml) и се прибавя диетилетер (5 ml). Утаеното твърдо вещество се събира чрез вакуумфилтруване и се промива с вода (10 ml) и диетилетер (10 ml). Изсушаването на твърдото вещество във вакуум дава съединението, посочено в заглавието (57 mg, 34% добив) под формата на бяло твърдо вещество.
!H-NMR (DMSO d6): 10.86 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.83 (d, 1H, J = 1 Hz),
8.65 (dd, 1H, J = 8, 1 Hz), 8.42 (s, 1H), 8.09 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.85 (s, 1H), 7.79 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.66 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.17 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.91 (s, 3H);
MS(+ve ESI): 491 (M+H)+.
Пример 8 - Получаване на Съединение No. 8 от Таблица 1
1МШМ
108
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 7, но излиза от (2-флуорофенил)оцетна киселина (57 mg, 0.37 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (116 mg, 60% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
^-NMR (DMSO d6): 10.96 (bs, Ш), 10.34 (bs, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.70 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.55 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.25-7.45 (m, 2H), 7.10-7.22 (m, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.74 (s, 2H);
MS(+ve ESI): 433 (M+H)+.
Пример 9 - Получаване на Съединение No. 9 от Таблица 1
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 7, но излиза от циклопентанкарбоксилна киселина (42 mg, 0.37 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (125 mg, 69% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
!H-NMR (DMSO d6): 10.96 (bs, Ш), 9.99 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.70 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.52 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.20 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 2.69-2.88 (m, 1H), 1.43-1.93 (m, 8H);
MS (+ve ESI): 393 (M+H)+.
Пример 10 - Получаване на Съединение No. 10 от Таблица 1
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 7, но излиза от 2-метил-4-пентенова киселина (42 mg, 0.37 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (85 mg, 47% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
!H-NMR (DMSO d6): 10.96 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.70 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.52 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.20 (s, 1H), 5.645.87 (m, 1H), 5.07 (dd, 1H, J = 17,1 Hz), 5.00 (dd, 1H, J = 10, 1 Hz),
3.99 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 2.03-2.64 (m, 3H), 1.05 (d, 3H, J = 7 Hz); MS (+ve ESI): 393 (M+H)+.
109
Пример 11 - ПолучаВане на Съединение No. 11 от Таблица 1
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 7, но излиза от цианооцетна киселина (31.6 mg, 0.37 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (126 mg, 73% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
2H-NMR (DMSO d6): 10.85 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.55-7.68 (m, 4H), 7.20 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.91 (s, 2H);
MS (+ve ESI): 364 (M^H)+.
Пример 12 - ПолучаВане на Съединение No. 12 от Таблица 1
Към разтвор на октанова киселина (53 mg, 0.371 mmol) в диметилацетамид (1.0 ml) се прибавя О-(7-азабензотриазол-1-ил)Ν,Ν,Ν',Ν’-тетраметилурониев хексафлуорофосфат (HATU) (192 mg, 0.50 mmol). След 20 минути се прибавя разтвор на 4-(4аминоанилино)-6,7-диметоксихиназолин (100 mg, 0.17 mmol) в диметилацетамид (1.0 ml) и реакционната смес се загрява при 50°С в продължение на 2 часа. Реакционната смес се охлажда и се излива във вода (10 ml). Утаеното твърдо вещество се събира чрез вакуумфилтруване и се промива с вода (10 ml) и диетилетер (10 ml). (При някои аналогични реакции (описани в примери 23-99) на този етап не става утаяване на твърдо вещество и е необходимо да се неутрализира реакционната смес чрез прибавяне на наситен воден разтвор на натриев бикарбонат, за да се предизвика утаяване на свободната база вместо хексафлуорофосфатната сол, която се получава в този пример). Изсушаването на твърдото вещество във вакуум дава съединението, посочено в заглавието (133 mg, 69% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
*H-NMR (DMSO d6): 10.96 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.69 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.52 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.20 (s, 1 Hz), 4.00
110 (s, ЗН), 3.99 (s, ЗН), 2.30 (t, 2H, J = 7 Hz), 1.52-1.65 (m, 2H), 1.27-1.36 (m, 8H), 0.86 (t, 3H, J = 6 Hz);
MS(+veESI): 423 (M+H)+.
Пример 13 - Получаване на Съединение No. 13 nm Таблица 1
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 12, но излиза от 3-(метилтио)пропанова киселина (45 mg, 0.37 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (151 mg, 82% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
JH-NMR (DMSO d6): 10.95 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.69 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.53 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.20 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 2.76 (t, 2H, J = 7 Hz), 2.63 (t, 2H, J = 7 Hz), 2.08 (s, 3H);
MS (+ve ESI): 399 (M+H)+.
Пример 14 - Получаване на Съединение No. 14 nm Таблица 1
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 12, но излиза от 3-етоксипропанова киселина (44 mg, 0.37 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (139 mg, 76% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
!H-NMR (DMSO d6): 10.96 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.70 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.53 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.20 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.66 (t, 2H, J = 6 Hz), 3.43 (q, 2H, J = 7 Hz), 2.55 (t, 2H, J = 6 Hz), 1.08 (t, 3H, J = 7 Hz);
MS (+ve ESI): 397 (M+H)+.
Пример 15 - Получаване на Съединение No. 15 nm Таблица 1
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 12, но излиза от метакрилова киселина (32 mg, 0.37 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (118 mg, 69% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
Ill ^-NMR (DMSO d6): 10.96 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.79 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.55 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.20 (s, 1H), 5.81 (s, 1H), 5.52 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 1.95 (s, 3H);
MS (+ve ESI): 365 (M+H)+.
Пример 16 - ПолучаВане на Съединение No. 16 от Таблица 1
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 12, но излиза от 5-метил-2-пиразинкарбоксилна киселина (31 mg, 0.22 mmol) и 4-(4-аминоанилино)-6,7-диметоксихиназолин (60 mg, 0.20 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (94 mg, 83% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
JH-NMR (DMSO d6): 10.91 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.01 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.63 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.21 (s, 1H), 3.99 (s, 6H), 2.63 (s, 3H);
MS (+ve ESI): 417 (M+H)+.
Пример 17 - ПолучаВане на Съединение No. 17 от Таблица 1
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 12, но излиза от 3-фуроена киселина (25 mg, 0.22 mmol) и 4-(4аминоанилино)-6,7-диметоксихиназолин (60 mg, 0.20 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (79 mg, 73% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
!H-NMR (DMSO d6): 10.99 (s, 1H), 10.04 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.38 (d, 1H, J = 1Hz), 8.06 (s, 1H), 7.78-7.86 (m, 3H), 7.60 (d, 2H, J = 8 Hz),
7.21 (s, 1H), 7.00 (d, 1H, J = 1 Hz), 4.00 (s, 3H), 3.99 (s, 3H);
MS (+ve ESI): 391 (M+H)+.
Пример 18 --Получаване на Съединение No, IS om Таблица 1
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 12, но излиза от 3-цианобензоена киселина (55 mg, 0.37 mmol) и реакционната смес се загрява в продължение на 4 часа, дава
112 съединението, посочено в заглавието (159 mg, 83% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
^-NMR (DMSO d6): 11.00 (s, 1Н), 10.54 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.25 (d, 1H, J = 8 Hz), 8.07 (d, 1H, J = 8 Hz), 8.05 (s, 1H), 7.88 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.75 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.64 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.21 (s, 1H), 4.00 (s, 6H);
MS (+ve ESI): 426 (M+H)+.
Пример 19 - Получаване на Съединение No. 19 от Таблица 1
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 12, но излиза от 4-ацетоксибензоена киселина (67 mg, 0.37 mmol) и реакционната смес се загрява в продължение на 3 часа, дава съединението, посочено в заглавието (150 mg, 70% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
JH-NMR (DMSO d6): 10.93 (s, 1H), 10.38 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.03 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.99 (s, 1H), 7.88 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.62 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.30 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.21 (s, 1H), 3.99 (s, 6H), 2.30 (s, 3H); MS (+ve ESI): 459 (M+H)+.
Пример 20 - Получаване на Съединение No. 20 от Таблица 1
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 12, но излиза от З-метокси-2-нитробензоена киселина (73 mg, 0.37 mmol) и реакционната смес се загрява в продължение на 3 часа, дава съединението, посочено в заглавието (185 mg, 89% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
!H-NMR (DMSO d6): 10.96 (s, 1H), 10.79 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.78 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.76 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.62 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.53 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.44 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.21 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.93 (s, 3H);
MS (+ve ESI): 476 (M+H)+.
113
Пример 21 - ПолучаВане на Съединение No. 21 от Таблица 1
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 12, но излиза от 2-(метилтио)бензоена киселина (62 mg, 0.37 mmol) и реакционната смес се загрява в продължение на 3 часа, дава съединението, посочено в заглавието (134 mg, 67% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
Ή-NMR (DMSO d6): 10.29 (bs, 1Н), 9.45 (s, 1Н), 8.42 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.71 (s, 4H), 7.37-7.53 (m, 3H), 7.21-7.29 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 2.44 (s, 3H);
MS (-ve ESI): 445 (M-H)'.
Пример 22 - ПолучаВане на Съединение No. 22 от Таблица 1
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 12, но излиза от 3-ацетоксибензоена киселина (67 mg, 0.37 mmol) и реакционната смес се загрява в продължение на 3 часа, дава съединението, посочено в заглавието (150 mg, 74% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
Ή-NMR (DMSO d6): 11.00 (bs, 1H), 10.41 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.83-7.91 (m, 1H), 7.87 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.69-7.72 (m, 1H), 7.547.63 (m, 1H), 7.61 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.37 (dd, 1H, J = 8, 1.5 Hz), 7.20 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 2.30 (s, 3H);
MS (+ve ESI): 459 (M+H)+.
Пример 23 - ПолучаВане на Съединение No. 23 от Таблица 1
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 12, но излиза от 4-аминосулфонил-1-хидрокси-2-нафтоена киселина (94 mg, 0.37 mmol) и реакционната смес се загрява в продължение на 3 часа, дава съединението, посочено в заглавието (66 mg, 36% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
114 ^-NMR (DMSO d6): 14.05 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.44 (d, 1H, J = 8 Hz), 8.28 (d, 1H, J = 8 Hz), 8.01 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.75 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.67 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.40-7.50 (m, 1H), 7.25-7.32 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.79 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.91 (s, 3H);
MS (-ve ESI): 544 (M-H)'.
Пример 24 - Получаване на Съединение No. 24 nm Таблица 1
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 12, но излиза от 2-пиколинова киселина (27 mg, 0.22 mmol) и 4-(4аминоанилино)-6,7-диметоксихиназолин (60 mg, 0.20 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (94 mg, 85% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
^-NMR (DMSO d6): 10.92 (bs, 1H), 10.76 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.73 (d, 1H, J = 5 Hz), 7.98-8.20 (m, 5H), 7.64-7.71 (m, 1H), 7.63 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.21 (s, 1H), 3.99 (s, 6H);
MS(+ve ESI): 402 (M+H)+.
Пример 25 - Получаване на Съединение No. 25 от Таблица 1
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 12, но излиза от хиналдинова киселина (38 mg, 0.22 mmol) и 4-(4аминоанилино)-6,7-диметоксихиназолин (60 mg, 0.20 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (108 mg, 89% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
^-NMR (DMSO d6): 10.96 (bs, 1H), 10.86 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.64 (d, 1H, J = 8 Hz), 8.26 (d, 2H, J = 8 Hz), 8.03-8.14 (m, 4H), 7.88-7.96 (m, 1H), 7.75 (t, 1H, J = 7 Hz), 7.67 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.22 (s, 1H), 4.00 (s, 6H);
MS (+ve ESI): 452 (M+H)+.
Пример 26 - Получаване на Съединение No. 26 nm Таблица 1 »011ЮП'ЙШ1Ю11
115
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 12, но излиза от 1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксилна киселина (31 mg, 0.22 mmol) и 4-(4-аминоанилино)-6,7-диметоксихиназолин (60 mg, 0.20 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (83 mg, 73% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
^-NMR (DMSO d6): 10.97 (bs, ΙΗ), 10.05 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.92 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.55 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.20 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 2.30 (s, 3H);
MS (+ve ESI): 419 (M+H)+.
Пример 27 - ПолучаВане на Съединение No. 27 от Таблица 1
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 12, но излиза от 2-флуоро-5-нитробензоена киселина (69 mg, 0.37 mmol) и реакционната смес се загрява в продължение на 3 часа, дава съединението, посочено в заглавието (140 mg, 68% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
!H-NMR (DMSO d6): 10.97 (bs, ΙΗ), 10.78 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.518.58 (m, 1H), 8.42-8.50 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.82 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.61-7.72 (m, 3H), 7.22 (s, 1H), 4.00 (s, 6H);
MS(+ve ESI): 464 (M+H)+.
Пример 28 - ПолучаВане на Съединение No. 28 от Таблица 1
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 12, но излиза от никотинова киселина (27 mg, 0.22 mmol) и 4-(4аминоанилино)-6,7-диметоксихиназолин (60 mg, 0.20 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (77 mg, 70% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
‘н-NMR (DMSO d6): 10.99 (bs, ΙΗ), 10.56 (s, 1H), 9.12 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 8.81 (s, 1H), 8.76 (dd, 1H, J = 5, 1.5 Hz), 8.27-8.33 (m, 1H), 8.05 (s,
116
1Н), 7.88 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.63 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.56-7.60 (m, 1H),
7.21 (s, 1H), 4.00 (s, 6H);
MS (+ve ESI): 402 (M+H)+.
Пример 29 - Получаване на Съединение No. 29 от Таблица 1
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 12, но излиза от 2-хлороникотинова киселина (35 mg, 0.22 mmol) и 4-(4аминоанилино)-6,7-диметоксихиназолин (60 mg, 0.20 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (44 mg, 50% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
]H-NMR (DMSO d6): 10.98 (bs, 1H), 10.86 (s, 1H), 8.49-8.54 (m, 1H),
8.41 (s, 1H), 8.07 (dd, 1H, J = 8, 2 Hz), 7.83 (s, 1H), 7.66-7.78 (m, 4H), 7.51-7.58 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.91 (s, 3H);
MS (+ve ESI): 436 (M+H)+.
Пример 30 - Получаване на Съединение No. 30 от Таблица 1
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 12, но излиза от 2-флуоробензоена киселина (52 mg, 0.37 mmol) и реакционната смес се загрява в продължение на 3 часа, дава съединението, посочено в заглавието (52 mg, 37% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
!H-NMR (DMSO d6): 10.36 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.84 (s, I 1H), 7.74 (s, 4H), 7.63-7.72 (m, 1H), 7.52-7.62 (m, 1H), 7.28-7.39 (m, j 2H), 7.16 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.91 (s, 3H);
i MS (+ve ESI): 419 (M+H)+.
I
I Пример 31 - Получаване на Съединение No. 31 от Таблица 1 j
j Реакция, която е аналогична на описаната в пример 12, но !
j излиза от 2,3-дифлуоробензоена киселина (59 mg, 0.37 mmol), дава j съединението, посочено в заглавието (82 mg, 56% добив), под
J формата на бяло твърдо вещество.
j mawtiaaiafci
117 ^-NMR (DMSO d6): 8.42 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.68-7.79 (m, 4H), 7.52-
7.66 (m, 1H), 7.44-7.51 (m, 1H), 7.29-7.39 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.91 (s, 3H);
MS (+ve ESI): 437 (M+H)+.
Пример 32 - Получаване на Съединение No. 32 от Таблица 1
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 12, но излиза от 2,5-дифлуоробензоена киселина (59 mg, 0.37 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (75 mg, 51 % добив) под формата на бяло твърдо вещество.
!H-NMR (DMSO d6): 10.44 (bs, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.67-7.78 (m, 4H), 7.49-7.57 (m, 1H), 7.36-7.45 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.91 (s, 3H);
MS (+ve ESI): 437 (M+H)+.
Пример 33 - Получаване на Съединение No. 33 от Таблица 1
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 12, но излиза от 2,3-метоксибензоена киселина (68 mg, 0.37 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (154 mg, 75 % добив) под формата на бяло твърдо вещество.
^-NMR (DMSO d6): 11.00 (bs, 1H), 10.36 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.84 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.58 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.08-7.24 (m, 4H), 4.00 (s, 6H), 3.85 (s, 3H), 3.81 (s, 3H);
MS (+ve ESI): 461 (M+H)+.
Пример 34 - Получаване на Съединение No. 34 nm Таблица 1
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 12, но излиза от 3,5-диметокси-4-хидроксибензоена киселина (73 mg, 0.37 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (42 mg, 26% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
118 ^-NMR (DMSO d6): 9.79 (s, 1H), 9.53 (bs, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.71 (s, 4H), 7.25 (s, 2H), 7.15 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.77 (s, 6H);
MS (+ve ESI): 477 (M+H)+.
Пример 35 - ПолучаВане на Съединение No. 35 от Таблица 1
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 12, но излиза от З-хлоро-4-карбоксибензоена киселина (75 mg, 0.37 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (164 mg, 78% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
JH-NMR (DMSO d6): 10.85 (s, 1H), 10.82 (bs, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.43 (d, 1H, J =1.5 Hz), 8.30 (dd, 1H, J = 8, 1.5 Hz), 8.03 (s, 1H), 7.91 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.80 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.65 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.21 (s, 1H), 3.98 (s, 6H);
MS (+ve ESI): 480 (M+H)+.
Пример 36 - ПолучаВане на Съединение No. 36 от Таблица 1
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 12, но излиза от 4-(метилсулфонил)-3-нитробензоена киселина (91 mg, 0.37 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (150 mg, 66% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
!H-NMR (DMSO d6): 10.97 (bs, 1H), 10.78 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.58 (d, 1H, J = 1 Hz), 8.45 (dd, 1H, J = 8, 1 Hz), 8.30 (d, 1H, J = 8 Hz), 8.05 (s, 1H), 7.88 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.67 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.21 (s, 1H), 4.00 (s, 6H), 3.54 (s, 3H);
MS (+ve ESI): 524 (M+H)+.
Пример 37 - ПолучаВане на Съединение No. 37 nm Таблица 1
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 12, но излиза от 4-метокси-З-нитробензоена киселина (73 mg, 0.37 mmol),
119 дава съединението, посочено в заглавието (160 mg, 76% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
XH-NMR (DMSO d6): 10.98 (bs, Ш), 10.46 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.53 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 8.28 (dd, 1H, J = 8,1.5 Hz), 8.05 (s, 1H), 7.87 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.63 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.53 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.21 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.99 (s, 3H);
MS (+ve ESI): 476 (M+H)+.
Пример 38 - Получаване на Съединение No. 38 от Таблица 1
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 12, но излиза от 2-нитроканелена киселина (73 mg, 0.37 mmol) и реакционната смес се загрява в продължение на 2.5 часа, дава съединението, посочено в заглавието (75 mg, 79% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
]H-NMR (DMSO d6): 9.47 (bs, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.07 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.90-7.62 (m, 9H), 7.17 (s, 1H), 6.85 (d, 1H, J = 16 Hz), 3.95 (s, 3H), 3.92 (s, 3H);
MS (+ve ESI): 472 (M+H)+.
Пример 39 - Получаване на Съединение No. 39 от Таблица 1
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 12, но излиза от 3-нитроканелена киселина (43 mg, 0.22 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (86 mg, 91% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
!H-NMR (DMSO d6); 10.31 (bs, 1H), 8.47 (m, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.23 (dd, 1H, J = 8, 1.5 Hz), 8.08 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.84 (s, 1H), 7.67-7.78 (m, 6H), 7.18 (s, 1H), 7.04 (d, 1H, J = 16 Hz), 3.95 (s, 3H), 3.92 (s, 3H); MS (+ve ESI): 472 (M+H)+.
Пример 40 - Получаване на Съединение No. 40 от Таблица 1
120
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 12, но излиза от 4-нитроканелена киселина (43 mg, 0.22 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (66 mg, 69% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
^-NMR (DMSO d6): 10.42 (bs, Ш), 9.48 (bs, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.29 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.90 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.85 (s, 1H), 7.74 (s, 4H), 7.69 (d, 1H, J = 16 Hz), 7.18 (s, 1H), 7.05 (d, 1H, J = 16 Hz), 3.96 (s, 3H), 3.92 (s, 3H);
MS (+ve ESI): 472 (M+H)+.
Пример 41 - Получаване на Съединение No. 41 от Таблица 1
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 12, но излиза от 4-хлороканелена киселина (40 mg, 0.22 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (55 mg, 59% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
^-NMR (DMSO d6): 10.24 (bs, Ш), 9.46 (bs, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.72 (s, 4H), 7.66 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.58 (d, 1H, J = 16 Hz), 7.50 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.17 (s,lH), 6.86 (d, 1H, J = 16 Hz), 3.95 (s, 3H), 3.92 (s, 3H);
MS(+ve ESI): 461(M+H)+.
Пример 42 - Получаване на Съединение No. 42 от Таблица 1
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 12, но излиза от 2,3,4-трифлуороканелена киселина (45 mg, 0.22 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (64 mg, 66% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
^-NMR (DMSO d6): 10.33 (bs, Ш), 9.45 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.73 (s, 4H), 7.52-7.63 (m, 1H), 7.58 (d, 1H, J = 16 Hz), 7.35-7.47 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.95 (d, 1H, J = 16 Hz), 3.96 (s, 3H), 3.92 (s, 3H);
121
MS(+ve ESI): 481 (M+H)+
Пример 43 - Получаване на Съединение No. 43 от Таблица 1
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 12, но излиза от 3-(трифлуорометил)-канелена киселина (48 mg, 0.22 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (104 mg, 81% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
XH-NMR (DMSO d6): 10.97 (bs, 1H), 10.38 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.93 (d, 1H, J = 7 Hz), 7.81 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.63-
7.80 (m, 3H), 7.60 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.20 (s, 1H), 6.96 (d, 1H, J = 16 Hz), 4.00 (s, 6H);
MS (+ve ESI): 495 (M+H)+.
Пример 44 - Получаване на Съединение No. 44 от Таблица 1
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 12, но излиза от 4-флуороканелена киселина (37 mg, 0.22 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (83 mg, 70% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
2H-NMR (DMSO d6): 10.94 (bs, 1H), 10.32 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.80 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.71 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.69 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.60 (d, 1H, J = 16 Hz), 7.59 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.30 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.27 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.20 (s, 1H), 6.78 (d, 1H, J = 16 Hz), 4.00 (s, 3H), 3.99 (s, 3H);
MS (+ve ESI): 445 (M+H)+.
Пример 45 - Получаване на Съединение No. 45 от Таблица 1
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 12, но излиза от индол-2-карбоксилна киселина (36 mg, 0.22 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (53 mg, 60% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
122 'll-NMR (DMSO d6): 11.72 (bs, 1H), 10.23 (bs, 1H), 9.48 (bs, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.73-7.86 (m, 4H), 7.67 (d, 1H, J = 7 Hz), 7.48 (d, 1H, J = 7 Hz), 7.42 (s, 1H), 7.22 (t, 1H, J = 7 Hz), 7.19 (s, 1H), 7.06 (t, 1H, J = 7 Hz), 3.96 (s, 3H), 3.93 (s, 3H);
MS (+ve ESI): 440 (M+H)+.
Пример 46 - ПолучаВане на Съединение No. 46 от Таблица 1
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 12, но излиза от 5-флуороиндол-2-карбоксилна киселина (40 mg, 0.22 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (58 mg, 63% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
^-NMR (DMSO d6): 11.82 (bs, Ш), 10.25 (s, Ш), 9.48 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.72-7.84 (m, 4H), 7.39-7.50 (m, 3H), 7.18 (s, 1H), 7.037.13 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.93 (s, 3H);
MS (+ve ESI): 458 (M+H)+.
Пример 47 - ПолучаВане на Съединение No. 47 от Таблица 1
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 12, но излиза от 3-флуоробензоена киселина (31 mg, 0.22 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (81 mg, 71% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
^-NMR (DMSO d6): 11.00 (bs, Ш), 10.43 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.89 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.74-7.84 (m, 2H), 7.55-7.63 (m, 1H), 7.62 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.40-7.49 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 4.00 (s, 6H);
MS (+ve ESI): 419 (M+H)+.
Пример 48 - ПолучаВане на Съединение No. 48 от Таблица 1
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 12, но излиза от 3,5-динитробензоена киселина (47 mg, 0.22 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (97 mg, 75% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
123
Ή-NMR (DMSO d6): 10.98 (bs, 1H), 10.97 (s, 1H), 9.18 (d, 2H, J = 1 Hz), 9.02 (t, 1H, J = 1 Hz), 8.83 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.92 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.69 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.22 (s, 1H), 4.00 (s, 6H);
MS (+ve ESI): 491 (M+H)+.
Пример 49 - ПолучаВане на Съединение No. 49 nm Таблица 1
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 12, но излиза от 3-(трифлуорометил)-фенилоцетна киселина (75.5 mg, 0.37 mmol) и реакционната смес се загрява в продължение на 18 часа, дава съединението, посочено в заглавието (103 mg, 64% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
Ή-NMR (DMSO d6): 10.20 (s, 1Н), 9.40 (s, 1Н), 8.40 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.69 (m, 3H), 7.54-7.63 (m, 5H), 7.15 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.78 (s, 2H);
MS (+ve ESI): 483 (M+H)+.
Пример 50 - ПолучаВане на Съединение No. 50 nm Таблица 1
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 12, но излиза от 4-флуорофенилоцетна киселина (57.0 mg, 0.37 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (141 mg, 73% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
Ή-NMR (DMSO d6): 10.52 (s, 1H), 10.24 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.66 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.34-7.39 (m, 2H), 7.19 (d, 2H), 7.13 (m, 1H), 3.96 (s, 6H), 3.65 (s, 2H);
MS (+ve ESI): 433 (M+H)+.
Пример 51 - ПолучаВане на Съединение No. 51 от Таблица 1
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 12, но излиза от 4-хлорофенилоцетна киселина (62.9 mg, 0.37 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (167 mg, 84% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
124 ^-NMR (DMSO de): 10.43 (s, 1H), 10.24 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.66 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.35 (m, 4H), 7.19 (s, 1H), 3.96 (s, 6H), 3.66 (s, 2H);
MS (+ve ESI): 449 (M+H)+.
Пример 52 - Получаване на Съединение No. 52 от Таблица 1
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 12, но излиза от 4-метоксифенилоцетна киселина (61.4 mg, 0.37 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (155 mg, 78% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
XH-NMR (DMSO de): 10.41 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.66 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.19 (s, 1H), 6.89 (d, 2H), 3.96 (s, 6H), 3.72 (s, 3H), 3.56 (s, 2H);
MS (+ve ESI): 445 (M+H)+.
Пример 53 - Получаване на Съединение No. 53 от Таблица 1
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 12, но излиза от 4-изопропилфенилоцетна киселина (65.9 mg, 0.37 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (143 mg, 93% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
XH-NMR (DMSO de): 10.09 (s, Ш), 9.39 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.67 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.16 (d, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.58 (s, 2H), 2.80-2.85 (m, 1H), 1.91 (s, 3H), 1.68 (s, 3H);
MS (+ve ESI): 457 (M+H)+.
Пример 54 - Получаване на Съединение No. 54 от Таблица 1
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 12, но излиза от 3-нитрофенилоцетна киселина (67.0 mg, 0.37 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (104 mg, 67% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
125 'H-NMR (DMSO d6): 10.23 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.10-8.14 (m, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.66-7.70 (m, 2H), 7.57-7.63 (m, 3H), 7.15 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.84 (s, 2H);
MS (+ve ESI): 460 (M+H)+.
Пример 55 - Получаване на Съединение No. 55 от Таблица!
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 12, но излиза от 3-феноксипропанова киселина (61.4 mg, 0.37 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (103 mg, 52% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
XH-NMR (DMSO d6): 10.93 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8: 04 (s, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.56 (d, 2H), 7.29 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 6.93 (m, 3H), 4.30 (t, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 2.80 (t, 2H);
MS (+ve ESI): 445 (M+H)+.
Пример 56 - Получаване на Съединение No. 56 от Таблица 1
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 12, но излиза от 3-(3,4-диметоксифенил)пропанова киселина (77.7 mg, 0.37 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (164 mg, 77% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
XH-NMR (DMSO d6): 10.89 (s, 1H), 10.01 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.69 (d, 2H), 7.54 (d, 2H), 7.20 (s, 1H), 6.85 (m, 2H), 6.76 (m, 1H),
3.99 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 2.86 (t, 2H), 2.61 (t, 2H);
MS (+ve ESI): 489 (M+H)+.
Пример 57 - Получаване на Съединение No, 57 от Таблица 1
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 12, но излиза от 3-(4-метоксибензоил)-пропанова киселина (77.0 mg, 0.37 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (61 mg, 37% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
126 'Н-NMR (DMSO d6): 9.98 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.66 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.04 (d, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.28 (t, 2H), 2.70 (t, 2H);
MS (+ve ESI): 487 (M+H)+.
Пример 58 - ПолучаВане на Съединение No. 58 от Таблица 1
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 12, но излиза от 4-хлоромаслена киселина (45.1 mg, 0.37 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (132 mg, 72% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
^-NMR (DMSO d6): 10.97 (s, Ш), 10.09 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.22 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.70 (t, 2H), 3.28 (t, 2H), 207-2.04 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 401 (M+H)+.
Пример 59 - ПолучаВане на Съединение No. 59 от Таблица 1
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 12, но излиза от 4-феноксимаслена киселина (66.6 mg, 0.37 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (157 mg, 77% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
^-NMR (DMSO d6): 10.92 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.53 (d, 2H), 7.28 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 6.93 (m, 3H), 4.02 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 2.49 (m, 2H), 2.05 (m, 2H); MS (+ve ESI): 459 (M+H)+.
Пример 60 - ПолучаВане на Съединение No. 60 от Таблица 1
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 12, но излиза от 4-фенилмаслена киселина (60.7 mg, 0.37 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (143 mg, 72% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
127 XH-NMR (DMSO d6): 10.92 (s, 1H), 10.0 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.53 (d, 2H), 7.28 (m, 2H), 7.10-7.20 (m, 4H), 3.99 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 2.6 (t, 2H), 2.35 (t, 2H), 1.91 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 443 (M+H)+.
Пример 61 - Получаване на Съединение No. 61 от Таблица 1
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 12, но излиза от 4-бензоилмаслена киселина (71.0 mg, 0.37 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (174 mg, 85% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
*H-NMR (DMSO d6): 10.94 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.96 (d, 2H), 7.70 (d, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.53 (m, 4H), 7.20 (s, 1H),
3.99 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.09 (t, 2H), 2.24 (t, 2H), 1.95 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 471 (M+H)+.
Пример 62 - Получаване на Съединение No. 62 от Таблица 1
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 12, но излиза от ундец-10-енова киселина (68.1 mg, 0.37 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (149 mg, 73% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
XH-NMR (DMSO d6): 10.92 (s, Ш), 9.97 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.20 (s, 1H), 6.70-6.85 (m, 1H), 4.90-5.00 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 2.31 (t, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.60 (t, 2H), 1.20-1.40 (m, 10H);
MS (+ve ESI): 463 (M+H)+.
Пример 63 - Получаване на Съединение No. 63 от Таблица 1
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 12, но излиза от транс-2-метилпент-2-енова киселина (42.2 mg, 0.37 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (47 mg, 36% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
128 ^-NMR (DMSO d6): 9.59 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.45-7.50 (m, 4H), 7.15 (s, 1H), 6.34 (t, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 2.10-2.19 (m, 3H), 1.83(s, 3H), 1.04 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 393 (M+H)+.
Пример 64 - ПолучаВане на Съединение No. 64 от Таблица 1
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 12, но излиза от 2-тиофеноцетна киселина (52.5 mg, 0.37 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (84 mg, 59% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
^-NMR (DMSO d6): 10.18 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.67 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 7.38-7.36 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.97 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.86 (s, 2H);
MS (+ve ESI): 421 (M+H)+.
Пример 65 - Получаване на Съединение No. 65 от Таблица 1
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 12, но излиза от 3-тиофеноцетна киселина (52.5 mg, 0.37 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (116 mg, 61% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
^-NMR (DMSO d6): 10.89 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.5 l(d, 2H), 7.47-7.54 (m, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.09 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.70 (s, 2H);
MS (+ve ESI): 421 (M+H)+.
Пример 66 Получаване на Съединение No. 66 от Таблица 1
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 12, но излиза от 3-(4-хидрокси-3-нитрофенил)пропанова киселина (78.1 mg,
0.37 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (156 mg, 73% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
ЙМШМНММ
129 *H-NMR (DMSO d6): 10.80 (s, 1H), 10.70 (s, 1H), 10.02 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.63-7.68 (m, 2H), 7.55 (m, 2H), 7.45-7.50 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.05 (d, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 2.92 (m, 2H), 2.54-2.68 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 490 (M+H)+.
Пример 67 - ПолучаВане на Съединение No. 67 от Таблица 1
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 12, но излиза от 3,5-дифлуорофенил-оцетна киселина (63.6 mg, 0.37 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (133 mg, 66% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
^-NMR (DMSO d6): 10.88 (s, Ш), 10.32 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.56 (d, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.05 (d, 2H),
3.99 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.74 (s, 2H);
MS (+ve ESI): 451 (M+H)+.
Пример 68 - ПолучаВане на Съединение No. 68 от Таблица 1
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 12, но излиза от 4-бифенилоцетна киселина (78.4 mg, 0.37 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (108 mg, 65% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
^-NMR (DMSO d6): 10.18 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.68 (m, 3H), 7.62 (m, 5H), 7.34-7.43 (m, 4H), 7.35 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.69 (s, 2H);
MS (+ve ESI): 491 (M+H)+.
Пример 69 - ПолучаВане на Съединение No. 69 от Таблица 1
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 12, но излиза от (3,4-метилендиокси-фенил)оцетна киселина (66.6 mg, 0.37 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (155 mg, 76% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
130 JH-NMR (DMSO d6): 10.80 (s, 1H), 10.21 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 7.21 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.8 (d, 1H), 5.98 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.56 (s, 2H);
MS (+ve ESI): 459 (M+H)+.
Пример 70 - Получаване на Съединение No. 70 от Таблица 1
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 12, но излиза от 2,6-дифлуорофенилоцетна киселина (63.6 mg, 0.37 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (158 mg, 79% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
^-NMR (DMSO d6): 10.92 (s, Ш), 10.42 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.12 (m, 2H),
3.98 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.82 (s, 2H);
MS(+ve ESI): 451 (M+H)+.
Пример 71- Получаване на Съединение No. 71 от Таблица 1
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 12, но излиза от 4-(н-бутокси)фенилоцетна киселина (77.2 mg, 0.37 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (110 mg, 67% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
*H-NMR (DMSO dft): 10.05 (s, Ш), 9.40 (s, 1Н), 8.41 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.24 (d, 2H), 7.15 (s, 1H), 6.85 (d, 2H), 3.92 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 1.67 (m, 2H), 1.41 (m, 2H), 0.90 (t, 3H);
MS (+ve ESI): 487 (M+H)+.
Пример 72 - Получаване на Съединение No. 72 от Таблица 1
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 12, но излиза от 4-метилпентанова киселина (42.9 mg, 0.37 mmol), дава
131 съединението, посочено в заглавието (108 mg, 60% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
^-NMR (DMSO d6): 10.95 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.22 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.96 (s, 3H),
2.33 (t, 2H), 1.58 (m, 1H), 1.52 (m, 2H), 0.88 (d, 6H);
MS (+ve ESI): 395 (M+H)+.
Пример 73 - Получаване на Съединение No. 73 от Таблица 1
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 12, но излиза от 5-хексинова киселина (41.4 mg, 0.37 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (144 mg, 80% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
{H-NMR (DMSO d6): 10.93 (s, 1H), 10.04 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.22 (s, 1H), 4.0 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 2.82 (t, 1H), 2.43 (t, 2H), 2.21 (m, 2H), 1.75 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 391 (M+H)+.
Пример 74 - Получаване на Съединение No. 74 от Таблица 1
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 12, но излиза от 3-феноксифенилоцетна киселина (84.4 mg, 0.37 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (121 mg, 71% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
!H-NMR (DMSO d6): 10.10 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.35 (m, 3H), 7.17 (s, 1H), 7.13 (m, 2H), 7.03 (m, 3H), 6.95 (dd, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.62 (s, 2H); MS (+ve ESI): 507 (M+H)+.
Пример 75 - Получаване на Съединение No. 75 от Таблица 1
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 12, но излиза от 2-бромо-3-метокситиофен-4-карбоксилна киселина (87.3
132 mg, 0.37 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (190 mg,
86% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
^-NMR (DMSO dfi): 10.92 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.22 (s, 1H), 4.00 (s, 3H),
3.99 (s, 3H), 3.90 (s, 3H);
MS(+ve ESI): 515 (M+H)+.
Пример 76 - Получаване на Съединение No. 76 от Таблица 1
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 12, но излиза от 2-хлоро-3-метокситиофен-4-карбоксилна киселина (71.0 mg, 0.37 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (166 mg, 80% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
XH-NMR (DMSO d6): 10.98 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.22 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.93 (s, 3H); MS(+ve ESI): 471 (M+H)+.
Пример 77 - Получаване на Съединение No. 77 от Таблица 1
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 12, но излиза от (4-етокси-3-метокси-фенил)оцетна киселина (77.7 mg, 0.37 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (54 mg, 33% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
^-NMR (DMSO d6): 10.05 (s, Ш), 9.41 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.69 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.17 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.88 (d, 1H),
6.83 (d, 1H), 3.97 (q, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 1.30 (t, 3H);
MS (+ve ESI): 489 (M+H)+.
Пример 78 - Получаване на Съединение No. 78 nm Таблица 1
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 12, но излиза от 4-бензилоксифенилоцетна киселина (89.5 mg, 0.37 mmol), iMMaiMt
133 дава съединението, посочено в заглавието (102 mg, 58% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
Ή-NMR (DMSO d6): 10.08 (s, 1Н), 9.41 (s, 1Н), 8.40 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.40 (m, 5H), 7.26 (d, 2H), 7.15 (s, 1H),
6.95 (d, 2H), 5.08 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.53 (s, 2H);
MS (+ve ESI): 521 (M+H)+.
Пример 79 Получаване на Съединение No. 79 от Таблица 1
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 12, но излиза от 4-(2-тиенил)маслена киселина (62.9 mg, 0.37 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (133 mg, 67% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
Ή-NMR (DMSO d6): 10.95 (s, 1Н), 10.05 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.31 (d, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.88 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 2.88 (t, 2H), 2.41 (t, 2H), 1.93 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 449 (M+H) +
Пример 80 - Получаване на Съединение No. 80 от Таблица 1
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 12, но излиза от 6-хептинова киселина (46.6 mg, 0.37 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (132 mg, 71% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
‘Η-NMR (DMSO d6): 10.95 (s, 1Н), 10.05 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.20 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 2.78 (t, 1H), 2.35 (t, 2H), 2.20 (m, 2H), 1.71 (m. 2H), 1.50 (m, 2H); MS (+ve ESI): 405 (M+H)+.
Пример 81 - ПолучаВане на Съединение No. 81 от Таблица 1
134
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 12, но излиза от 1-(4-хлорофенил)-циклопропанкарбоксилна киселина (72.5 mg, 0.37 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (114 mg, 71% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
^-NMR (DMSO d6): 9.41 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.43 (s, 4H), 7.18 (s, 1H), 3.92 (s, 3H),
3.89 (s, 3H), 1.48 (m, 2H), 1.10 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 475 (M+H)+.
Пример 82^Получаване на Съединение No. 82 от Таблица 1
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 12, но излиза от циклопентилоцетна киселина (47.4 mg, 0.37 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (139 mg, 75% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
^-NMR (DMSO d6); 10.95 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.20 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.99 (s, 3H),
2.31 (m, 2H), 2.25 (m, 1H), 1.75 (m, 2H), 1.55 (m, 4H), 1.15 (m, 2H); MS (+ve ESI): 407 (M+H)+.
Пример 83 - Получаване на Съединение No. 83 от Таблица 1
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 12, но излиза от 3-(циклопентил)-пропанова киселина (52.5 mg, 0.37 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (137 mg, 72% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
JH-NMR (DMSO d6): 10.95 (s, 1H), 10.02 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.21 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.87 (s, 3H),
2.35 (t, 2H), 1.75 (m, 3H), 1.55 (m, 6H), 1.10 (m, 2H);
135
MS (+ve ESI): 421 (M+H)+.
Пример 84 - Получаване на Съединение No. 84 от Таблица 1
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 12, но излиза от циклохексаноцетна киселина (52.5 mg, 0.37 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (106 mg, 56% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
JH-NMR (DMSO d6): 10.90 (s, ΙΗ), 10.01 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.22 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.99 (s, 1H), 2.2 (d, 2H), 1.71 (m, 6H), 1.20 (m, 3H), 0.98 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 421 (M+H)+.
Пример 85 - Получаване на Съединение No. 85 nm Таблица 1
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 12, но излиза от 3-(циклохексил)-пропанова киселина (57.7 mg, 0.37 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (141 mg, 73% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
JH-NMR (DMSO d6): 10.95 (s, ΙΗ), 10.00 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.20 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.99 (s, 3H),
2.35 (t, 2H), 1.71 (m, 6H), 1.51 (m, 2H), 1.15 (m, 5H), 0.90 (m, 2H); MS (+ve ESI): 435 (M+H)+.
Пример 86 - Получаване на Съединение No. 86 от Таблица 1
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 12, но излиза от 4-(циклохексил)маслена киселина (62.9 mg, 0.37 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (146 mg, 73% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
'Н-NMR (DMSO d6): 10.95 (s, ΙΗ), 10.00 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.20 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.97 (s, 3H),
2.31 (t, 2H), 1.60 (m, 7H), 1.18 (m, 6H), 0.85 (m, 2H);
136
MS (+ve ESI): 449 (M+H)+.
Пример 87 - ПолучаВане на Съединение No. 87 от Таблица ΐ
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 12, но излиза от 2-феноксипропанова киселина (61.4 mg, 0.37 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (140 mg, 93% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
2H-NMR (DMSO d6): 10.15 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 6.95 (m, 3H), 4.88 (q, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 1.55 (d, 3H);
MS (+ve ESI): 445 (M+H)+.
Пример 88 - ПолучаВане на Съединение No. 88 от Таблица 1
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 21, но излиза от α-метилканелена киселина (59.9 mg, 0.37 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (44 mg, 30% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
2H-NMR (DMSO d6): 12.55 (s, 1H), 9.96 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.71 (s, 4H), 7.32-7.49 (m, 6H), 7.18 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 2.13 (s, 3H);
MS(+ve ESI): 441 (M+H)+.
Пример 89 - ПолучаВане на Съединение No. 89 от Таблица 2
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 1, но излиза от №бензоил-2-хлоро-4-аминоанилин (5.60 g, 22.7 mmol) и 4хлоро-6,7-диметоксихиназолин (5.10 g, 22.7 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (10.53 g, 98% добив), под формата на бледожълто твърдо вещество.
137 ^-NMR (DMSO d6): 11.51 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.99 (m, 3H), 7.51-7.78 (m, 5H), 7.36 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 4.00 (s, 3H);
MS (+ve ESI): 435 (M+H)+.
И-Бензоил-2-хлоро-4-аминоанилинът, използван като изходно съединение, се получава както следва:
a) Смес от 2-хлоро-4-нитроанилин (15.0 g, 86.9 mmol), триетиламин (13.3 ml, 95.6 mmol) и бензоилхлорид (11.1 ml, 95.6 mmol) се загряват в продължение на 2 часа при кипене в толуен (200 ml) в инертна атмосфера. Реакционната смес се оставя една нощ да се охлади до температурата на околната среда, което предизвиква утаяване на бяло твърдо вещество. Твърдото вещество се събира чрез вакуумфилтруване, промива се с толуен (3 х 50 ml) и се изсушава във вакуум. Суровият продукт се разтваря в дихлорометан (300 ml) и се промива с 2.0 N воден разтвор на солна киселина (3 х 100 ml), вода (100 ml), наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (3 х 100 ml) и вода (100 ml). Изсушаването на органичния слой над магнезиев сулфат, последвано от изпаряването на разтворителя във вакуум, дава М-бензоил-2-хлоро-4-нитроанилин (6.83 g, 28% добив), под формата на жълто кристално твърдо вещество.
JH-NMR (DMSO d6): 10.25 (s, 1H), 8.40 (d, 1H, J = 2 Hz), 8.25 (dd,
1H, J = 2,8 Hz), 8.05 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.51-7.65 (m, 3H);
MS (-ve ESI): 275 (M-H)',
MS (+ve ESI): 277 (M+H)+.
b) Смес от М-бензоил-2-хлоро-4-нитроанилин (5.77 g, 20.8 mmol) и калай(П) хлорид (23.5 g, 104 mmol) се загряват в етилацетат (250 ml) в продължение на 2 часа при кипене в инертна атмосфера. Реакционната смес се оставя да се охлади до температурата на околната среда и се прибавя концентриран воден разтвор на амоняк
138 (40 ml). Реакционната смес се филтрува, твърдото вещество се измива с етилацетат (3 х 30 ml) и смесените органични слоеве се изпаряват във вакуум. Изсушаването на полученото твърдо вещество във вакуум дава Н-бензоил-2-хлоро-4-аминоанилин (4.63 g, 90% добив) под формата на кремаво кристално твърдо вещество.
]H-NMR (DMSO d6): 9.67 (s, 1H), 7.94 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.45-7.58 (m, 3H), 7.08 (d, 1H, J = 8 Hz), 6.67 (d, 1H, J = 2 Hz), 6.51 (dd, 1H, J = 2,8 Hz), 5.34 (s, 2H);
MS (-ve ESI): 245 (M-H)',
MS (+ve ESI): 247 (M+H)+.
Пример 90 - Получаване на Съединение No. 90 от Таблица 2
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 1, но излиза от №бензоил-2-метил-4-аминоанилин (111 mg, 0.50 mmol) и 4-хлоро-6,7-диметоксихиназолин (100 mg, 0.45 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (188 mg, 94% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
ί JH-NMR (DMSO d6): 11.29 (s, 1H), 9.94 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.27 (s,
I 1H), 7.99 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.44-7.63 (m, 6H), 7.34 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), j 3.99 (s, 3H);
j MS (-ve ESI): 413 (M-H)’, j MS(+ve ESI): 415 (M+H)+.
№Бензоил-2-метил-4-аминоанилин, използван като изходно съединение, се получава както следва:
а) Смес от 2-метил-4-нитроанилин (2.03 g, 13.3 mmol), триетиламин ί
j (2.00 ml, 14.6 mmol) и бензоилхлорид (1.70 ml, 14.6 mmol) се загрява в j продължение на 2 часа при кипене в толуен (50 ml) в инертна j атмосфера. Реакционната смес се оставя една нощ да се охлади до
I температурата на околната среда, което предизвиква утаяване на ί i
139 бяло твърдо вещество. Твърдото вещество се събира чрез вакуумфилтруване, промива се с толуен (3 х 50 ml), разтваря се в дихлорометан (100 ml) и се промива с вода (3 х 50 ml). Изсушаването на органичния слой над магнезиев сулфат, последвано от изпаряване на разтворителя във вакуум дава 1\[-бензоил-2-метил-4-нитроанилин (3.06 g, 90% добив) под формата на бяло твърдо вещество.
^-NMR (DMSO d6): 8.50 (d, 1 Н, J = 8 Hz), 8.14-8.19 (m, 2H), 7.87-
7.91 (m, 3H), 7.51-7.65 (m, 3H), 2.45 (s, 3H);
MS (-ve ESI): 255 (M-H)’,
MS (+ve ESI): 257 (M+H)+.
b) Смес от Ь1-бензоил-2-метил-4-нитроанилин (2.93 g, 11.4 mmol) и калай(П) хлорид (12.9 g, 57.2 mmol) се загрява в продължение на 2 часа при кипене в етилацетат (100 ml) в инертна атмосфера. Реакционната смес се оставя да се охлади до температурата на околната среда и се прибавя концентриран воден разтвор на амоняк (20 ml). Реакционната смес се филтрува, твърдото вещество се измива с етилацетат (3 х 30 ml) и смесените органични слоеве се изпаряват във вакуум. Изсушаването на полученото твърдо вещество във вакуум дава №бензоил-2-метил-4-аминоанилин (1.03 g, 40% добив) под формата на бяло кристално твърдо вещество.
^-NMR (DMSO d6): 9.51 (s, 1H), 7.94 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.44-7.56 (m, 3H), 6.88 (d, 1H, = 8 Hz), 6.44 (d, 1H, J = 2 Hz), 6.39 (dd, 1H, J = 2, 8 Hz), 4.91 (s, 2H), 2.05 (s, 3H);
MS (-ve ESI): 225 (M-H)',
MS (+ve ESI): 227 (M+H)+.
Пример 91 - Получаване на Съединение No, 91 от Таблица 2
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 1, но излиза от №(4-амино-3-метилфенил)бензамид (90.8 mg, 0.40 mmol) и jjflOriW*
140
4-хлоро-6,7-диметоксихиназолин (90 mg, 0.40 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (145 mg, 81% добив), под формата на бледожълто твърдо вещество.
^-NMR (DMSO d6): 11.27 (s, 1H), 10.33 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.98 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.80 (d, 1H, J = 2 Hz), 7.74 (dd, 1H, J = 2, 8 Hz), 7.51-7.63 (m, 3H), 7.34 (s, 1H), 7.28 (d, 1H, J = 8 Hz), 3.99 (s, 6H), 2.20 (s, 3H);
MS (-ve ESI): 413 (M-H)',
MS(+ve ESI): 415 (M+H)+
Пример 92 Получаване на Съединение No. 92 от Таблица 2
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 1, но излиза от Н-бензоил-2-метокси-4-аминоанилин хидрохлорид (127 mg, 0.45 mmol) и 4-хлоро-6,7-диметоксихиназолин (102 mg, 0.45 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (176 mg, 84% добив), под формата на бледожълто твърдо вещество.
!H-NMR (DMSO d6): 11.43 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.96 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.83 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.48-7.61 (m, 4H),
7.36 (s, 1H), 7.34 (dd, 1H, J = 2,8 Hz), 4.03 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.85 (s, 3H);
MS (-ve ESI): 429 (M-H)’,
MS (+ve ESI): 431 (M+H)+.
Н-Бензоил-2-метокси-4-аминоанилин, използван като изходно съединение, се получава както следва:
а) Смес от 2-метокси-4-нитроанилин (2.23 g, 13.3 mmol), триетиламин (2.00 ml, 14.6 mmol) и бензоилхлорид (1.70 ml, 14.6 mmol) се разбърква в продължение на 24 часа в толуен (50 ml) в инертна атмосфера при температура на околната среда. Твърдото вещество се събира чрез вакуумфилтруване и се промива с толуен (3
141 х 50 ml) и диетилетер (50 ml). Пречистването на суровия продукт посредством бърза хроматография върху силикагел при елуиране с дихлорометан дава М-бензоил-2-метокси-4-нитроанилин (2.79 g, 77% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
Ή-NMR (DMSO d6): 8.75 (s, 1Н), 8.75 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.99 (dd, 1H, J = 2, 8 Hz), 7.91 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.80 (d, 1H, J = 2 Hz), 7.51-7.63 (m, 3H), 4.07 (s, 3H);
MS (-ve ESI): 271 (M-H)‘,
MS (+ve ESI): 273 (M+H)+.
b) Смес от Ь1-бензоил-2-метокси-4-нитроанилин (2.63 g, 9.66 mmol) и калай(П) хлорид (10.9 g, 48.3 mmol) се загрява в продължение на 4 часа при кипене в етилацетат (200 ml) в инертна атмосфера. Реакционната смес се оставя да се охлади до температурата на околната среда и се прибавя концентриран воден разтвор на амоняк (20 ml). Реакционната смес се филтрува, твърдото вещество се измива с етилацетат (3 х 30 ml) и след това смесените органични слоеве се изпаряват във вакуум. Оранжевото твърдо вещество се разтваря в етилацетат (45 ml) и се прибавя 1.0 N разтвор на сярна киселина в диетилетер (25 ml), което предизвиква утаяване на бяло твърдо вещество. Прекристализацията на това твърдо вещество в метанол/етилацетат дава №-бензоил-2-метокси-4-аминоанилин хидрохлорид (1.06 g, 39% добив) под формата на бяло кристално твърдо вещество.
^-NMR (DMSO d6): 9.51 (s, Ш), 7.94 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.74 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.46-7.60 (m, 3H), 7.01 (d, 1H, J = 2 Hz), 6.90 (dd, 1H, J = 2, 8 Hz), 3.81 (s, 3H);
MS (-ve ESI): 225 (M-H)‘,
MS (+ve ESI): 227 (M+H)+.
Пример 9.3 - Получаване на Съединение No. 93 от Таблица 2
142
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 1, но излиза от М-бензоил-2-циано-4-аминоанилин (107 mg, 0.45 mmol) и 4хлоро-6,7-диметоксихиназолин (101 mg, 0.45 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (21 mg, 10% добив), под формата на бледожълто твърдо вещество.
XH-NMR (DMSO d6): 12.46 (s, Ш), 10.00 (s, 1H), 8.60 (s, 2H), 8.40 (dd, 1H, J = 2,8 Hz), 8.18 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.95 (s, 1H), 7.79 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.48-7.58 (m, 3H), 7.22 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.99 (s, 3H);
MS (-ve ESI): 424 (M-H)’,
MS (+ve ESI): 426 (M+H)+.
Ь1-Бензоил-2-циано-4-аминоанилин, използван като изходно съединение, се получава както следва:
а) Смес от 2-циано-4-нитроанилин (5.00 g, 30.6 mmol), триетиламин (4.70 ml, 33.7 mmol) и бензоилхлорид (3.90 ml, 33.7 mmol) се загряват в продължение на 3 часа при кипене в толуен (50 ml) в инертна атмосфера. Реакционната смес се оставя да се охлади до температурата на околната среда, твърдото вещество се събира чрез вакуумфилтруване и се промива с толуен (3 х 50 ml). Полученият продукт се разтваря в дихлорометан (100 ml) и се измива с 2.0 N воден разтвор на солна киселина (2 х 50 ml), с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (50 ml) и с вода (2 х 50 ml). Изсушаването на органичния слой над магнезиев сулфат, последвано от изпаряване на разтворителя във вакуум дава М,М-ди(бензоил)-2-метил-4нитроанилин (3.90 g, 62% добив) под формата на жълто твърдо вещество.
'H-NMR (DMSO d6): 8.61 (d, 1 Н, J = 2 Hz), 8.40 (dd, 1 H, J = 2, 8 Hz), 7.76 (d, 4H, J = 8 Hz), 7.34-7.51 (m, 7H);
MS(+veESI): 372(M+H)+.
143
b) Към разбъркван разтвор на Ь1,М-ди(бензоил)-2-метил-4нитроанилин (4.34 g, 11.7 mmol) в смес от вода (70 ml) и тетрахидрофуран (210 ml) при 0°С се прибавят хидрогенпероксид (8.60 ml, 76.2 mmol) и литиев хидроксид (0.98 g, 23.4 mmol). Реакционната смес се оставя да се затопли до температурата на околната среда за 18 часа и след това се охлажда отново до 0°С преди да се прибави 1.5 N воден разтвор на натриев сулфат (60 ml, 90 mmol). Тетрахидрофуранът се отстранява във вакуум и се подкислява до pH 6 чрез прибавяне на 2.0 N воден разтвор на солна киселина. Събирането на утаеното твърдо вещество чрез вакуумфилтруване дава Ь1-бензоил-2-циано-4-нитроанилин (3.04 g, 97% добив) под формата на бледожълто твърдо вещество.
!H-NMR (DMSO d6): 12.94 (s, Ш), 8.80 (d, 1H, J = 2 Hz), 8.54 (dd, 1H, J = 2,8 Hz), 8.19 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.90 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.54-7.65 (m, 4H);
MS (-ve ESI): 266 (M-H)',
MS (+ve ESI): 268 (M+H)+.
c) Смес от Г4-бензоил-2-циано-4-нитроанилин (3.38 g, 12.6 mmol) и калай(П) хлорид (14.3 g, 63.2 mmol) се загряват при кипене в етилацетат (200 ml) в продължение на 2.5 часа в инертна атмосфера. Реакционната смес се оставя да се охлади до температура на околната среда, прибавя се концентриран воден разтвор на амоняк (20 ml) и след това сместа се филтрува. Изпаряването на органичния слой във вакуум дава Ь1-бензоил-2-циано-4-аминоанилин (2.64 g, 88% добив) под формата на жълто твърдо вещество.
^-NMR (DMSO d6): 12.07 (s, 1H), 8.09 (m, 2H), 7.43-7.50 (m, 4H), 7.20 (d, 1H, J = 2 Hz), 7.10 (dd, 1H, J = 2,8 Hz), 5.63 (s, 3H);
MS (-ve ESI): 236 (M-H)’,
MS (+ve ESI): 238 (M+H)+.
144
Пример 94_- ПолучаВане на Съединение No. 94 от Таблица 2
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 1, но излиза от №бензоил-3-(трифлуорометил)-4-аминоанилин (154 mg, 0.55 mmol) и 4-хлоро-6,7-диметоксихиназолин (112 mg, 0.50 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (157 mg, 62% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
^-NMR (DMSO d6): 11.46 (s, 1H), 10.74 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.41 (d, 1H, J = 2 Hz), 8.22 (m, 2H), 8.02 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.51-7.65 (m, 4H),
7.36 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.98 (s, 3H);
MS (-ve ESI): 467 (M-H)',
MS (+ve ESI): 469 (M+H)+.
Н-Бензоил-3-(трифлуорометил)-4-аминоанилин, използван като изходно съединение, се получава както следва:
а) Смес от 3-(трифлуорометил)-4-нитроанилин (1.00 g, 4.85 mmol) и бензоилхлорид (0.62 ml, 5.34 mmol) се загряват при кипене в пиридин (20 ml) в продължение на 3 часа в инертна атмосфера. Реакционната смес се оставя да се охлади до температурата на околната среда, излива се във вода (200 ml) и се алкализира чрез прибавяне на 2.0 N воден разтвор на натриев хидроксид. Оделя се маслообразна течност, която при престояване една нощ при 4°С кристализира. Твърдото вещество се събира чрез вакуумфилтруване, промива се с вода (3 х 20 ml) и след това се пречиства посредством бърза хроматография върху силикагел при елуиране с дихлорометан. Това дава №бензоил-3-(трифлуорометил)-4-нитроанилин (1.01 g, 67% добив) под формата на бяло твърдо вещество.
!H-NMR (DMSO d6): 10.94 (s, 1H), 8.47 (d, 1H, J = 2 Hz), 8.32 (dd, 1H, J = 2, 8 Hz), 8.22 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.52-7.65 (m, 3H);
MS (-ve ESI): 309 (M-H)’,
MS (+ve ESI): 311 (M+H)+.
145
Ь) Към разтвор на №бензоил-3-(трифлуорометил)-4-нитроанилин (913 mg, 2.94 mmol) в етанол (50 ml) при температурата на околната среда се прибавя платинов диоксид (100 mg, 0.44 mmol) и реакционната смес се разбърква в продължение на 1.5 часа във водородна среда, филтруването на реакционната смес през слой от целит и изпаряването на разтворителя във вакуум дава N-бензоил-З(трифлуорометил)-4-аминоанилин (750 mg, 91% добив) под формата на белезникаво твърдо вещество.
2H-NMR (DMSO d6): 7.85 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.74 (s, 1H), 7.43-7.62 (m, 5H), 6.74 (d, 1H, J= 8 Hz), 4.14 (s, 1H);
MS (-ve ESI): 279 (M-H)',
MS (+ve ESI): 281 (M+H)+.
Пример J5 - Получаване на Съединение No. 95 om Таблица 2
Разтвор на 4-хлоро-6-метокси-7-бензилоксихиназолин (150 mg, 0.50 mmol) и №(4-амино-2-метилфенил)бензамид (113 mg, 0.50 mmol) в изопропанол (5.0 ml) се загрява в продължение на 30 минути при 40°С и след това 12 часа при 83°С, след което реакционната смес се оставя да се охлади до температурата на околната среда. Утаената твърда фаза се събира чрез вакуумфилтруване и се промива с диетилетер (2 х 10 ml). Изсушаването на това вещество дава съединението, посочено в заглавието (242 mg, 92% добив) под формата на белезникаво твърдо вещество.
‘H-NMR (DMSO d6): 11.32 (s, 1Н), 9.98 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.04 (d, 2H), 7.37-7.66 (m, 12H), 5.35 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 2.32 (s, 3H);
MS(+ve ESI): 491 (M+H)+.
Пример 96 - Получявяне на Съединение No. 96 ош Таблица 2
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 95, но излиза от №(4-амино-2-цианофенил)бензамид (118 mg, 0.50 mmol),
146 дава съединението, посочено в заглавието (230 mg, 86% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
^-NMR (DMSO d6): 12.56 (s, 1H), 10.91 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.15-8.26 (m, 3H), 7.83 (d, 1H), 7.34-7.65 (m, 9H), 5.32 (s, 2H), 4.05 (s, 3H);
MS (+ve ESI): 502 (M+H)+.
Пример 97 - Получаване на Съединение No. 97 от Таблица 2
Към разтвор на М-(4-амино-2-метилфенил)бензамид (113 mg, 0.50 mmol) и 4-хлоро-6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин (168 mg, 0.50 mmol) в изопропанол (5.0 ml) се прибавя разтвор на 1.0 N солна киселина в етер (0.50 ml, 0.50 mmol). Реакционната смес се загрява при 40°С в продължение на 30 минути и след това 12 часа при 83°С. Реакционната смес се оставя да се охлади до температурата на околната среда и утаената твърда фаза се събира чрез вакуумфилтруване и се промива с диетилетер (2 х 10 ml). Изсушаването на това вещество дава съединението, посочено в заглавието (275 mg, 98% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
JH-NMR (DMSO d6): 11.40 (s, 1H), 11.05 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.02 (d, 2H), 7.58 (m, 5H), 7.48 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 4.30 (t, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.99 (m, 2H), 3.85 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.29 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 2.35 (m, 2H), 2.30 (s, 3H);
MS (+ve ESI): 528 (M+H)+.
Пример 98 - Получаване на Съединение No, 98 от Таблица 2
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 97, но излиза от М-(4-амино-2-(трифлуорометил)фенил)бензамид (140 mg, 0.50 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (289 mg, 94% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
'н-NMR (DMSO d6): 11.70 (s, 1H), 11.05 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 8.90(s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.65 (m, 2H),
147
7.55 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 4.35 (t, 2H), 4.10 (s, 3H), 4.00 (m, 2H), 3.85 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 2.35 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 582 (M+H)+.
Пример 99 ^Получаване на Съединение No. 99 om Таблица 3
Разтвор на 4-хлоро-6,7-диметоксихиназолин (224 mg, 1.00 mmol), калиев карбонат (152 mg, 1.10 mmol) и И-бензоил-4хидроксианилин (235 mg, 1.10 mmol) в диметилформамид (4 ml) се загрява в продължение на 2 часа при 110°С и след това реакционната смес се ставя да се охлади до температурата на околната среда. Реакционната смес се излива във вода и утаената твърда фаза се събира чрез вакуумфилтруване и се промива със смес от диетилетер (10 ml), етилацетат (10 ml) и изохексан (10 ml). Изсушаването на това вещество дава съединението, посочено в заглавието (325 mg, 81% добив), под формата на бежово твърдо вещество.
'H-NMR (DMSO d6): 10.33 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.95 (d, 2H, J = 8 Hz),
7.85 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.50-7.60 (m, 4H), 7.40 (s, 1H), 7.25 (d, 2H, J = 8 Hz), 4.00 (s, 6H);
MS (-ve ESI): 400 (M-H)’,
MS (+ve ESI): 402 (M+H)+.
И-Бензоил-4-хидроксианилин, използван като изходно съединение, се получава както следва:
Към разтвор на 4-аминофенол (2.18 g, 20.0 mmol) и триетиламин (10 ml) в тетрахидрофуран (75 ml) при температура на околната среда се прибавя на капки разтвор на бензоилхлорид (2.30 ml, 20.0 mmol) в тетрахидрофуран (25 ml) и реакционната смес се оставя на разбъркване още 18 часа. Излива се във вода и полученото твърдо вещество се събира чрез вакуумфилтруване. Прекристализацията в етилацетат/изохексан (1:1), последвана от изпаряване на разтворителя във вакуум дава И-бензоил-4148 хидроксианилин (3.05 g, 72% добив) под формата на бяло твърдо вещество.
^-NMR (DMSO d6): 9.95 (s, Ш), 9.20 (s, 1H), 7.90 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.60-7.80 (m, 5H), 6.75 (d, 2H, J = 8 Hz);
MS (-ve ESI): 212 (M-H)’, MS(+ve ESI): 214 (M+H)+.
Пример 100 ПолучаВане на Съединение No. 100 от Таблица 3
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 99, но излиза от Н-бензоил-2-хлоро-4-хидроксианилин (199 mg, 0.80 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (172 mg, 54% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
^-NMR (DMSO d6): 10.90 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.00 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.50-7.70 (m, 6H), 7.35-7.40 (m, 2H), 7.15 (d, 2H, J = 8 Hz), 4.00 (s, 6H); MS (-ve ESI): 434, 436 (M-H)’, MS (+ve ESI): 436, 438 (M+H)+.
И-Бензоил-2-хлоро-4-хидроксианилин, използван като изходно съединение, се получава както следва:
Към суспензия от З-хлоро-4-аминофенол хидрохлорид (1.80 g, 10.0 mmol) в тетрахидрофуран (200 ml), бензоилхлорид (3.00 ml, 20.0 mmol) се прибавя триетиламин и реакционната смес се оставя на разбъркване в продължение на 18 часа при температура на околната среда. Реакционната смес се филтрува и филтратът се изпарява във вакуум. Остатъкът се разтваря в метанол (200 ml), третира се с воден разтвор на калиев карбонат (0.6 N, 25 ml, 15 mmol) и сместа се разбърква в продължение на 4 часа при температурата на околната среда. Прибавянето на наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (100 ml) предизвиква утаяване на белезникаво твърдо вещество, което се събира чрез вакуумфилтруване. Изсушаването във вакуум дава П-бензоил-2-хлоро-4-хидроксианилин (2.08 g, 83% добив) под формата на бледорозово твърдо вещество.
149
Ή-NMR (DMSO d6): 9.80 (s, 1H), 7.95 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.45-7.60 (m, 3H), 7.25 (d, 1H, J = 8 Hz), 6.90 (d, 1H, J = 8 Hz), 6.75 (dd, 1H, J = 2, 8 Hz);
MS (-ve ESI): 246, 248 (M-H)‘,
MS (+ve ESI): 248, 250 (M+H)+.
Пример 101 - ПолучаВане на Съединение No. 101 от Таблица 4
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 1, но излиза от 4-хлоро-6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин (3.37 g, 10.0 mmol), дава след пречистване посредством бърза хроматография върху силикагел при елуиране с 10 % метанол в дихлорометан съединението, посочено в заглавието (3.00 g, 58% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
Ή-NMR (DMSO d6): 10.22 (s, 1Н), 9.45 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.75 (dd, 4H), 7.55 (m, 3H), 7.15 (s, 1H), 4.20 (t, 3H),
3.95 (s, 3H), 3.60 (t, 4H), 2.45 (m, 2H), 2.41 (m, 4H), 1.95 (m, 2H);
MS (-ve ESI): 512 (M-H)’,
MS(+ve ESI): 514 (M+H)+.
4-Хлоро-6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин, използван като изходно съединение, се получава както следва:
а) Смес от морфолин (261 ml, 3.00 mol) и 1-бромо-З-хлоропропан (148 ml, 1.50 mol) в толуен (900 ml) се разбърква в продължение на 18 часа при температура на околната среда. Прибавя се допълнително 1-бромо-З-хлоропропан (25 ml, 0.25 mol), реакционната смес се разбърква още един час и след това се филтрува за отстраняване на утаеното твърдо вещество, преди филтратът да бъде концентриран във вакуум. Дестилирането на суровото масло дава П-(3-хлоропропил)морфолин (119.3 g, 49% добив) като фракцията, кипяща при 70-80°С / 2.6 mm Hg:
150 ‘Н-NMR (DMSO d6): 3.65 (t, 2H), 3.55 (m, 4H), 2.41 (t, 2H), 2.39 (m, 4H), 1.85 (m, 2H);
MS(+ve ESI): 164(M+H)+.
b) Към разтвор на етилванилат (98 g, 0.50 mol) и разпратен калиев карбонат (104 g, 0.75 mol) в диметилформамид (300 ml) при 80°С се прибавя на капки за 30 минути М-(3-хлоропропил)морфолин (90 g, 0.55 mol). Реакционната смес се загрява при 80°С в продължение на 90 минути, охлажда се до температурата на околната среда, филтрува се и филтратът се концентрира във вакуум. Суровият продукт се разтваря в диетилетер (1000 ml), филтрува се и се промива с вода (2 х 200 ml) и с луга (200 ml). Изпаряването на разтворителя във вакуум дава етил-3-метокси-4-(3-морфолинопропокси)бензоат (161.5 g, 100% добив) под формата на бледожълто масло, което при престояване кристализира, давайки бледожълто твърдо вещество.
JH-NMR (DMSO d6): 7.55 (dd, ΙΗ), 7.41 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 4.30 (q, 2H), 4.05 (t, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.55 (m, 4H), 2.41 (t, 2H), 2.35 (m, 4H),
1.92 (m, 2H), 1.32 (t, 3H);
MS (-ve ESI): 324 (M-H)',
c) Концентрирана сярна киселина (110 ml) и концентрирана азотна киселина (19.0 ml, 0.289 mol) се прибавят внимателно за 50 минути при 5°С към двуфазна система, съдържаща разбъркван разтвор на етил-3-метокси-4-(3-морфолинопропокси)бензоат (76.5 g, 0.237 mol) в дихлорометан (600 ml), оцетна киселина (300 ml) и вода (70 ml). Реакционната смес се оставя 18 часа да се затопли до температурата на околната среда, водната фаза се отделя и водната фаза се довежда до pH 9 чрез прибавяне на 40 % воден разтвор на натриев хидроксид (775 ml). Екстракцията на водната фаза с дихлорометан (3 х 600 ml) и следващото изпаряване на разтворителя във вакуум
151 дава етил-3-метокси-4-(3-морфолинопропокси)-6-нитробензоат (141.3 g, 86% добив) под формата на жълта смола:
JH-NMR (CDC13): 7.50 (s, 1Н), 7.11 (s, 1Н), 4.41 (q, 2Н), 4.22 (t, 2Н), 4.0 (s, ЗН), 3.70 (m, 4Н), 2.50 (t, 2Н), 2.45 (т, 4Н), 2.05 (т, 2Н), 1.41 (t, ЗН);
MS (+ve ESI): 369 (М+Н)+.
d) Суспензия от етил-3-метокси-4-(3-морфолинопропокси)-6нитробензоат (132.2 g, 359 mmol) и 10% паладий върху въглен (3.0 g) в смес от етанол (200 ml) и етилацетат (2000 ml) се разбърква във водородна среда в продължение на 18 часа. Отстраняването на катализатора чрез филтруване, последвано от изпаряване на разтворителя във вакуум дава етил-3-метокси-4-(3-морфолинопропокси)-6-аминобензоат (122 g, 100 % добив) под формата на кафяво масло:
’H-NMR (DMSO d6): 7.15 (s, 1H), 6.40 (s, 2H), 6.35 (s, 1H), 4.20 (q, 2H), 3.95 (t, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.55 (m, 4H), 2.41 (t, 2H), 2.35 (m, 4H),
1.85 (m, 2H), 1.25 (t, 3H);
MS (-ve ESI): 337 (M-H)',
MS (+ve ESI): 339 (M+H)+.
e) Разтвор на етил-3-метокси-4-(3-морфолинопропокси)-6аминобензоат (130 g, 384 mmol) във формамид (280 ml) се загрява в продължение на 3 часа при 180°С, през което време от реакционната смес се отдестилира малко количество (25 ml) течност. Реакционната смес се охлажда до 125°С и излишният формамид се изпарява във вакуум. Разпрашаването на твърдия остатък с изопропанол (100 ml), последвано от изсушаване във вакуум дава 6метокси-7-(3-морфолинопропокси)-3,4-дихидрохиназолин-4-он (83.0 g, 68% добив) под формата на бледокафяво твърдо вещество.
152 ^-NMR (DMSO D6): 12.0 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 4.15 (t, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.61 (m, 4H), 2.45 (t, 2H), 2.35 (m, 4H),
1.92 (m, 2H);
MS (-ve ESI): 318 (M-H)’,
MS(+veESI): 320 (M+H)+.
f) Към разтвор на 6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)-3,4-дихидрохиназолин-4-он (83.0 g, 261 mmol) в тионилхлорид (700 ml) се прибавя на капки диметилформамид (2.0 ml) и реакционната смес се загрява при кипене в продължение на 3.5 часа. Охлажда се, излишният тионилхлорид се отстранява във вакуум, остатъкът се разтваря във вода (500 ml) и водният разтвор се довежда до pH 9 чрез прибавяне на наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (300 ml). Водната фаза се екстрахира с дихлорометан (2 х 400 ml), органичният разтвор се измива с луга (400 ml) и разтворителите се отстраняват във вакуум. Разпрашаването на твърдия остатък с етилацетат (150 ml), последвано от изсушаване във вакуум, дава 4хлоро-6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин (53 g, 60% добив), под формата на бледокафяво твърдо вещество.
^-NMR (CDC13); 8.85 (s, 1Н), 7.39 (s, Ш), 7.38 (s, 1H), 4.31 (t, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.70 (m, 4H), 2.60 (t, 2H), 2.51 (m, 4H), 2.12 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 338 (M+H)+.
Пример 102 - Получаване на Съединение No. 102 от Таблица 4
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 1, но излиза от 4-хлоро-6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин (8.44 g, 25.0 mmol) и М-(трет-бутоксикарбонил)-4-аминоанилин (5.73 g, 27.5 mmol) дава съединението, посочено в заглавието (13.79 g, 95% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
‘H-NMR (DMSO d6): 11.30 (S, 1Н), 9.45 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.55 (s, 4H), 7.41 (s, 1H), 4.32 (t, 2H), 4.0 (s, 3H), 3.95 (m, 2H), 3.85
153 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.3 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 2.31 (m, 2H), 1.50 (s, 9H);
MS (-ve ESI): 508 (M-H)',
MS(+ve ESI): 510 (M+H)+.
Пример 103 - ПолучаВане на Съединение No. 103 от Таблица 4
О-(7-Азабензотриазол-1-ил)-И,И,№,И-тетраметилурониев хексафлуорофосфат (HATU) (143 mg, 0.375 mmol) се прибавя към разтвор на 2-хлоро-5-нитробензоена киселина (33 mg, 0.275 mmol) в диметилацетамид (1.0 ml). След 20 минути се прибавя разтвор на 4(4-аминоанилино)-6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин (102 mg, 0.25 mmol) в диметилацетамид (1.0 ml) и реакционната смес се загрява в продължение на 18 часа Охлажда се, прибавя се вода (10 ml) и реакционната смес се неутрализира чрез прибавяне на наситен воден разтвор на натриев бикарбонат. Водната фаза се екстрахира с етилацетат. Изпаряването на разтворителя и изсушаването на твърдото вещество във вакуум дават съединението, посочено в заглавието (65 mg, 44% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
^-NMRCDMSO d6): 9.45 (s, Ш), 8.45 (d, 1Н, J = 8 Hz), 8.40 (s, 1H),
8.32 (m, 1H), 7.88 (m, 2H), 7.75 (m, 4H), 7.19 (s, 1H), 4.20 (t, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.61 (m, 4H), 2.45 (m, 6H), 1.95 (m, 2H);
MS (-ve ESI): 591, 593 (M-H)’,
MS (+ve ESI): 593, 595 (M+H)+.
4-(4-Аминоанилино)-6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин, използван като изходно вещество се получава както следва:
Към суспензия от 4-(4-(И-Вос-амино)анилино)-6-метокси-7-(3морфолинопропокси)хиназолин дихидрохлорид (100 mg, 0.172 mmol) в дихлорометан (2.0 ml) се прибавя трифлуорооцетна киселина (1.00 ml, 13.1 mmol) и реакционната смес се разбърква в продължение на
154 час при температурата на околната среда. Разтворителите се отстраняват във вакуум, остатъкът се суспендира във вода (2.0 ml) и се прибавя наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (4.0 ml). Водната фаза се екстрахира с дихлорометан (3 х 10 ml) и смесените органични слоеве се измиват с луга (25 ml) и се изпаряват във вакуум. Изсушаването на твърдото вещество във вакуум дава 4-(4аминоанилино)-6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин (53 mg, 75% добив) под формата на бяло твърдо вещество.
!H-NMR (DMSO d6): 9.19 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.10 (s, 1H), 6.61 (d, 2H), 5.0 (s, 2H), 4.15 (t, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.60 (m, 4H), 2.45 (t, 2H), 2.40 (m, 4H), 1.95 (m, 2H);
MS (-ve ESI): 408 (M-H)’,
MS (+ve ESI): 410 (M+H)+.
Пример 104 - Получаване на Съединение No. 104 от Таблица 4
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 1, но излиза от 4-хлоро-6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин (74 mg, 0.22 mmol) и 4-аминоацетанилид (33 mg, 0.24 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (108 mg, 97% добив), като бяло твърдо вещество.
!H-NMR (DMSO d6): 10.09 (s, Ш), 8.75 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.35 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.95 (m, 2H),
3.80 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.11 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.03 (s, 3H);
MS (-ve ESI): 450 (M-H)-.
Пример 105 - Получаване на Съединение No. 105 от Таблица 4
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 103, но излиза от октанова киселина (72 mg, 0.50 mmol) и 4-(4аминоанилино)-6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин (151 mg, 0.45 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (136 mg,
51% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
ММ
155 JH-NMR (DMSO d6): 9.82 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 7.14 (s, 1H), 4.16 (t, 2H), 3.94 (s, 3H),
3.57 (m, 4H), 2.42 (t, 2H), 2.36 (m, 4H), 2.28 (t, 2H), 1.90-2.00 (m, 2H), 1.50-1.65 (m, 2H), 1.20-1.27 (m, 8H), 0.85-0.80 (m, 3H);
Пример 106 - ПолучаВане на Съединение No. 106 от Таблица 4
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 103, но излиза от фуран-2-карбоксилна киселина (56 mg, 0.50 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (146.6 mg, 58% добив) под формата на белезникаво твърдо вещество.
^-NMR (DMSO d6): 9.45 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.70-7.80 (m, 4H), 7.31 (d, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.68 (m, 1H), 4.17 (t, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.57 (m, 4H), 2.42 (t, 2H), 2.36 (m, 4H), 1.90-1.99 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 504 (M+H)+.
Пример 107 - ПолучаВане на Съединение No. 107 от Таблица 4
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 103, но излиза от 3-фуроена киселина (56 mg, 0.50 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (135 mg, 54% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
‘H-NMR (DMSO d6): 9.95 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.65-7.75 (m, 4H), 7.15 (s, 1H), 7.00 (d, 1H), 4.17 (t, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.58 (m, 4H), 2.42 (t, 2H), 2.36 (m, 4H), 1.90-2.00 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 504 (M+H)+.
Пример 108 - ПолучаВане на Съединение No. 108 nm Таблица 4
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 103, но излиза от 2-тиофеноцетна киселина (71 mg, 0.50 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (149 mg, 56% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
156 XH-NMR (DMSO d6): 10.17 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.37 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.96 (m, 2H), 4.17 (t, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.58 (m, 4H), 2.43 (t, 2H), 2.35-
2.41 (m, 4H), 1.85-2.00 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 534 (M+H)+.
Пример 109 - Получаване на Съединение No. 109 от Таблица 4
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 103, но излиза от индол-2-карбоксилна киселина (80 mg, 0.50 mnmol), дава съединението, посочено в заглавието (170 mg, 62% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
XH-NMR (DMSO d6): 11.78 (s, 1H), 10.28 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.80 (d, 2H), 7.76 (d, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.45 (d, 1H),
7.40 (s, 1H), 7.17-7.22 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.05 (d, 1H), 4.17 (t, 2H),
3.95 (s, 3H), 3.57 (m, 4H), 2.45 (t, 2H), 2.37 (m, 4H), 1.90-2.00 (m, 2H); MS (+ve ESI): 553 (M+H)+.
Пример 110 - Получаване на Съединение No. 110 nm Таблица 4
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 103, но излиза от 2,4-дифлуоробензоена киселина (79 mg, 0.50 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (140 mg, 51% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
Ή-NMR (DMSO d6): 8.41 (s, 1Н), 7.83 (s, 1H), 7.70-7.80 (m, 5H), 7.357.45 (m, 1H), 7.16-7.25 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 4.19 (t, 2H), 3.95 (s, 3H),
3.57 (m, 4H), 2.45 (t, 2H), 2.37 (m, 4H), 1.92-1.97 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 550 (M+H)+.
Пример 111 - Получаване на Съединение No. Ill ош Таблица 4
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 103, но излиза от 4-метилсулфонил-З-нитробензоена киселина (122 mg, 0.50 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (199 mg, 63% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
157 JH-NMR (DMSO d6): 8.58 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.75-7.80 (m, 4H), 7.16 (s, 1H), 4.17 (t, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.57 (m, 4H), 3.53 (s, 3H), 2.44 (t, 2H), 2.37 (m, 4H), 1.92-2.00 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 637 (M+H)+.
Пример 112 - ПолучаВане на Съединение No. 112 от Таблица 4
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 103, но излиза от 5-хексинова киселина (56 mg, 0.50 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (146 mg, 58% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
!H-NMR (DMSO d6): 9.90 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.66 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.14 (s, 1H), 4.17 (t, 2H), 3.95 (s, 3H),
3.57 (m, 4H), 3.53 (s, 3H), 2.80 (m, 1H), 2.45-2.50 (m, 2H), 2.44 (t, 2H),
2.37 (m, 4H), 2.20-2.25 (m, 2H), 1.95-2.00 (m, 2H), 1.70-1.80 (m, 2H); MS (+ve ESI): 504 (M+H)+.
Пример 113 - ПолучаВане на Съединение No. 113 от Таблица 4
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 103, но излиза от 2-флуоро-5-нитробензоена киселина (92 mg, 0.50 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (180 mg, 62% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
JH-NMR (DMSO d6): 9.50 (s, 1H), 8.50-8.57 (m, 1H), 8.42 (m, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.70 (d, 2H), 7.67 (d, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.17 (t, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.57 (m, 4H), 2.44 (t, 2H), 2.37 (m, 4H), 1.95 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 577 (M+H)+.
Пример 114 - ПолучаВане на Съединение No. 114 от Таблица 4
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 103, но излиза от З-метокси-2-нитробензоена киселина (99 mg, 0.50 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (168 mg, 57% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
158
Ή-NMR (DMSO d6): 8.41 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7,75 (m, 2H), 7.67 (m, 3H), 7.50 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.15 (s, 1H), 4.17 (t, 2H), 3.95 (s, 3H),
3.93 (s, 3H), 3.57 (m, 4H), 2.44 (t, 2H), 2.37 (m, 4H), 1.95-2.00 (m, 2H); MS (+ve ESI): 589 (M+H)+.
Пример 115 - ПолучаВане на Съединение No. 115 от Таблица 4
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 103, но излиза от 3-(метилтио)-бензоена киселина (84 mg, 0.50 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (72 mg, 26% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
Ή-NMR (DMSO d6): 9.45 (s, 1Н), 8.40 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.71 (m, 4H), 7.40-7.51 (m, 3H), 7.24 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 4.17 (t, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.57 (m, 4H), 2.45-2.50 (m, 5H), 2.37 (m, 4H), 1.95-2.00 (m, 2H); MS (+ve ESI): 560 (M+H)+.
Пример 116 - ПолучаВане на Съединение No. 116 от Таблица 4
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 103, но излиза от 2-метилпиразин-5-карбоксилна киселина (69 mg, 0.50 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (117 mg, 44% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
Ή-NMR (DMSO d6): 9.16 (s, 1Н), 8.69 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.15 (s, 1H), 4.19 (t, 2H), 3.95 (s, 3H),
3.57 (m, 4H), 2.63 (s, 3H), 2.45 (t, 2H), 2.37 (m, 4H), 1.95 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 530 (M+H)+.
Пример 117 - ПолучаВане на Съединение No. 117 от Таблица 4
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 103, но излиза от 6-хептинова киселина (63 mg, 0.50 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (146 mg, 56% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
Ή-NMR (DMSO d6): 9.86 (s, 1Н), 9.40 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.66 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.14 (s, 1H), 4.16 (t, 2H), 3.94 (s, 3H), №
159
3.57 (m, 4H), 2.77 (m, 1H), 2.45 (t, 2H), 2.37 (m, 4H), 2.31 (t, 2H), 2.15-
2.22 (m, 2H), 1.90-2.00 (m, 2H), 0.60-0.70 (m, 2H), 0.40-0.55 (m, 2H); MS (+ve ESI): 518 (M+H)+.
Пример 118 - Получаване на Съединение No. 118 от Таблица 4
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 103, но излиза от циклопентанкарбоксилна киселина (57 mg, 0.50 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (150 mg, 59% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
^-NMR (DMSO d6): 9.85 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.60 (dd, 4H), 7.15 (s, 1H), 4.18 (t, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.61 (m, 4H), 2.79 (m, 1H), 2.50 (t, 2H), 2.38 (m, 4H), 1.95 (t, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.71 (m, 4H), 1.55 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 506 (M+H)+.
Пример 119 - Получаване на Съединение No. 119 ош Таблица 4
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 103, но излиза от циклохексилоцетна киселина (71 mg, 0.50 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (139 mg, 52% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
]H-NMR (DMSO d6): 9.86 (s, Ш), 9.42 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.62 (dd, 4H), 7.15 (s, 1H), 4.17 (t, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.58 (m, 4H),
2.42 (t, 2H), 2.38 (m, 4H), 2.18 (d, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.50-1.81 (m, 5H), 1.21 (m, 4H), 0.98 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 534 (M+H)+.
Пример 120 - Получаване на Съединение No. 120 от Таблица 4
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 103, но излиза от 4-метокси-З-нитробензоена киселина (99 mg, 0.50 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (172 mg, 59% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
‘H-NMR (DMSO d6): 10.38 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.31 (dd, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.78 (m, 4H), 7.53 (d, 1H), 7.18 (s, 1H),
160
4.21 (t, 2H), 4.02 (s, ЗН), 3.97 (s, ЗН), 3.58 (m, 4H), 2.46 (t, 2H), 2.40 (m, 4H), 1.95 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 589 (M+H)+.
Пример 121 - ПолучаВане на Съединение No. 121 от Таблица 4
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 103, но излиза от тетрахидро-2-фуроена киселина (58 mg, 0.50 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (151 mg, 60% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
^-NMR (DMSO d6): 9.68 (s, 1H), 9.5 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.69 (m, 4H), 7.15 (s, 1H), 4.39 (dd, 1H), 4.17 (t, 2H), 3.99 (dd, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.84 (dd, 1H), 3.58 (m, 4H), 2.45 (t, 2H), 2.38 (m, 4H), 1.97 (m, 4H), 1.87 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 508 (M+H)+.
Пример 122 - ПолучаВане на Съединение No. 122 ош Таблица 4
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 103, но излиза от пиколинова киселина (62 mg, 0.50 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (133 mg, 52% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
^-NMR (DMSO d6): 10.55 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.75 (d, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.08 (m, 1H), 7.91 (d, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.68 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 4.18 (t, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.58 (m, 4H), 2.45 (t, 2H), 2.38 (m, 4H), 1.95 (t, 2H);
MS (+ve ESI): 515 (M+H)+.
Пример 123 - ПолучаВане на Съединение No. 123 от Таблица 4
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 103, но излиза от никотинова киселина (62 mg, 0.50 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (139 mg, 54% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
'н-NMR (DMSO d6): 10.45 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 9.10 (d, 1H), 8.78 (d,
1H), 8.43 (s, 1H), 8.31 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.78 (m, 4H), 7.57 (m, 1H),
161
7.18 (s, 1H), 4.18 (t, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.58 (m, 4H), 2.45 (t, 2H), 2.35 (m, 4H), 1.95 (t, 2H);
MS (+ve ESI): 515 (M+H)+.
Пример 124 - ПолучаВане на Съединение No. 124 от Таблица 4
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 103, но излиза от 4-нитроканелена киселина (96 mg, 0.50 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (176 mg, 60% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
^-NMR (DMSO d6): 10.48 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.29 (d, 2H), 7.90 (d, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.71 (m, 4H), 7.70 (d, 1H, J = 16 Hz),
7.18 (s, 1H), 7.05 (d, 1H, J = 16 Hz), 4.18 (t, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.60 (m, 4H), 2.45 (t, 2H), 2.38 (m, 4H), 1.95 (t, 2H);
MS (+ve ESI): 585 (M+H)+.
Пример 125 - ПолучаВане на Съединение No. 125 от Таблица 4
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 103, но излиза от 2,4-динитробензоена киселина (106 mg, 0.50 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (181 mg, 60% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
!H-NMR (DMSO d6): 9.50 (s, 1H), 8.79 (d, 1H), 8.61 (dd, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.64 (d, 2H), 7.16 (s, 1H),
4.19 (t, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.58 (m, 4H), 2.47 (t, 2H), 2.40 (m, 4H), 1.95 (t, 2H);
MS (+ve ESI): 604 (M+H)+.
Пример 126 - ПолучаВане на Съединение No. 126 от Таблица 4
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 103, но излиза от 3-ацетоксибензоена киселина (90 mg, 0.50 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (161 mg, 56% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 1.56 минути;
162
MS (+ve ESI): 572 (M+H)+.
Пример 127 - ПолучаВане на Съединение No. 127 от Таблица 4
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 103, но излиза от 1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксилна киселина (70 mg, 0.50 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (146 mg, 55% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
^-NMR (DMSO d6): 9.90 (s, ΙΗ), 9.47 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.80 (d, 2H), 7.67 (d, 2H), 7.15 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.18 (t, 2H),
3.95 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.58 (m, 4H), 2.46 (t, 2H), 2.38 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 1.95 (t, 2H);
MS (+ve ESI): 532 (M+H)+.
Пример 128 Получаване на Съединение No. 128 от Таблица 4
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 103, но излиза от циклобутанкарбоксилна киселина (40 mg, 0.40 mmol) и 4(4-аминоанилино)-6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)-хиназолин (143 mg, 0.35 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (12 mg, 7% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
JH-NMR (DMSO d6): 9.71 (s, ΙΗ), 9.42 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.68 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.62 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.15 (s, 1H), 4.18 (t, 2H, J = 7 Hz), 3.95 (s, 3H), 3.58 (m, 4H), 3.22 (m, 1H), 2.46 (t, 2H, J = 7 Hz), 2.38 (m, 4H), 2.23 (m, 2H), 2.11 (m, 2H), 1.95 (t, 2H, J = 7 Hz),
1.95 (m, 1H), 1.82 (1H, m);
MS (+ve ESI): 492 (M+H)+.
Пример 129 - Получаване на Съединение No. 129 от Таблица 4
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 103, но излиза от 2-метоксибензоена киселина (61 mg, 0.40 mmol), дава i [ съединението, посочено в заглавието (134 mg, 70% добив), под ί
[ формата на бяло твърдо вещество.
j ^-NMR (DMSO d6): 9.71 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.84 (s, j 1H), 7.74 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.72 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.68 (d, 1H, J = 7 i
!
163
Hz), 7.52 (t, 1H, J = 7 Hz), 7.18 (d, 1H, J = 7 Hz), 7.15 (s, 1H), 7.08 (t, 1H, J = 7 Hz), 4.20 (t, 2H, J = 7 Hz), 3.97 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.60 (m, 4H), 2.46 (t, 2H, J = 7 Hz), 2.38 (m, 4H), 1.95 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 544 (M+H)+.
Пример 130 - Получаване на Съединение No. 130 от Таблица 4
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 103, но излиза от 3-нитробензоена киселина (67 mg, 0.40 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (153 mg, 78% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 3.31 минути;
MS (+ve ESI): 559 (M+H)+.
Пример 131 - ПолучаВане на Съединение No. 131 от Таблица 4
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 103, но излиза от 4-нитробензоена киселина (67 mg, 0.40 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (95 mg, 49% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
JH-NMR (DMSO d6): 9.71 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.41 (d, 2H, J = 8 Hz), 8.22 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.83 (s, 1H), 7.80 (bs, 4H), 7.17 (s, 1H), 4.20 (t, 2H, J = 7 Hz), 3.96 (s, 3H), 3.59 (m, 4H), 2.46 (t, 2H, J = 7 Hz), 2.38 (m, 4H), 1.95 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 559 (M+H)+.
Пример 132 - ПолучаВане на Съединение No. 132 от Таблица 4
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 103, но излиза от циклохексанкарбоксилна киселина (51 mg, 0.40 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (102 mg, 56% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
^-NMR (DMSO d6): 9.79 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.68 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.62 (d, 2H, J = .8 Hz), 7.15 (s, 1H), 4.18 (t, 2H, J = 7 Hz), 3.95 (s, 3H), 3.58 (m, 4H), 2.69 (m, 1H), 2.46 (t, 2H, J = 7
164
Hz), 2.38 (m, 4H), 1.95 (t, 2H, J = 7 Hz), 1.80 (m, 4H), 1.65 (m, 1H),
1.42 (m, 2H), 1.15-1.33 (m, 3H);
MS (+ve ESI): 520 (M+H)+.
Пример 133 - Получаване на Съединение No. 133 от Таблица 4
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 103, но излиза от 4-нитропирол-2-карбоксилна киселина (62 mg, 0.40 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (97 mg, 51% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
^-NMR (DMSO d6): 9.51 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.75 (m, 5H), 7.71 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 4.18 (t, 2H, J = 7 Hz), 3.95 (s, 3H), 3.58 (m, 4H), 2.46 (t, 2H, J = 7 Hz), 2.38 (m, 4H), 1.95 (m, 2H); MS (+ve ESI): 548 (M+H)+.
Пример 134 - Получаване на Съединение No. 134 от Таблица 4
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 103, но излиза от 4-метил-З-нитробензоена киселина (72 mg, 0.40 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (162 mg, 81% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
^-NMR (DMSO d6): 8.59 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.79 (bs, 4H), 7.63 (d, 1H), 7.15 (s, 1H), 4.19 (t, 3H), 3.95 (s, 3H),
3.60 (m, 4H), 2.59 (s, 3H), 2.43-2.33 (m, 6H), 1.85 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 573 (M+H)+.
Пример 135 - Получаване на Съединение No. 135 от Таблица 4
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 103, но излиза от 4-флуоро-З-нитробензоена киселина (74 mg, 0.40 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (96 mg, 48% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
‘H-NMR (DMSO d6): 9.52 (s, 1Н), 8.79 (d, 1H, J = 7 Hz), 8.43 (s, 1H),
8.40 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.78 (m, 5H), 7.18 (s, 1H), 4.18 (t, 2H, J = 7 Hz), 3.95 (s, 3H), 3.58 (m, 4H), 2.46 (t, 2H, J = 7 Hz), 2.38 (m, 4H), 1.95 (m, 2H);
165
MS (+ve ESI): 577 (M+H)+.
Пример 136 - Получаване на Съединение No. 136 от Таблица 4
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 103, но излиза от тиофен-3-оцетна киселина (57 mg, 0.40 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (148 mg, 79% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
^-NMR (DMSO d6): 9.42 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.68 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.60 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.50 (m, 1H), 7.33 (d, 1H, J = 2 Hz), 7.15 (s, 1H), 7.11 (d, 1H, J = 5 Hz), 4.18 (t, 2H, J = 7 Hz), 3.95 (s, 3H), 3.58 (m, 4H), 2.46 (t, 2H, J = 7 Hz), 2.38 (m, 4H), 1.95 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 534 (M+H)+.
Пример 137 - Получаване на Съединение No. 137 от Таблица 4
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 103, но излиза от З-хлоробензотиофен-2-карбоксилна киселина (85 mg, 0.40 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (189 mg, 89% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
*H-NMR (DMSO d6): 9.52 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.19 (m, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.81 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.75 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.63 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 4.18 (t, 2H, J = 7 Hz), 3.95 (s, 3H), 3.58 (m, 4H), 2.46 (t, 2H, J = 7 Hz), 2.38 (m, 4H), 1.95 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 603 (M+H)+.
Пример 138 - Получаване на Съединение No. 138 om Таблица 4
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 103, но излиза от 5-хлороиндол-2-карбоксилна киселина (78 mg, 0.40 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (167 mg, 81% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
‘H-NMR (DMSO d6): 9.52 (s, 1Н), 8.44 (s, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.81 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.76 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.49 (d, 1H, J = 7 Hz), 7.42 (s, 1H), 7.24 (d, 1H, J = 7 Hz), 7.19 (s, 1H), 4.18 (t, 2H, J = 7
166
Hz), 3.95 (s, ЗН), 3.58 (m, 4H), 2.46 (t, 2H, J = 7 Hz), 2.38 (m, 4H), 1.95 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 587 (M+H)+.
Пример 139 - Получаване на Съединение No. 139 от Таблица 4
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 103, но излиза от 1-пиперидинпропанова киселина (63 mg, 0.40 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (68 mg, 35% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
^-NMR (DMSO d6): 9.71 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.68 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.62 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.15 (s, 1H), 4.18 (t, 2H, J = 7 Hz); 3.95 (s, 3H), 3.58 (m, 4H), 2.60 (m, 4H), 2.46 (m, 4H),
2.38 (m, 4H), 1.95 (t, 2H, J = 7 Hz), 1.51 (m, 4H), 1.40 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 549 (M+H)+.
Пример 140 - Получаване на Съединение No. 140 от Таблица 4
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 103, но излиза от 3,4-метилендиоксибензоена киселина (66 mg, 0.40 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (119 mg, 61% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 3.21 минути;
MS (+ve ESI): 558 (M+H)+.
Пример 141 - Получаване на Съединение No. 141 от Таблица 4
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 103, но излиза от 3-бутинова киселина (39 mg, 0.40 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (119 mg, 69% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 2.82 минути;
MS (+ve ESI): 490 (M+H)+.
Пример 142 - Получаване на Съединение No. 142 от Таблица 4
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 103, но излиза от 3-цианобензоена киселина (59 mg, 0.40 mmol), дава
167 съединението, посочено в заглавието (156 mg, 83% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 3.18 минути;
MS (+ve ESI): 539 (М+Н)+.
Пример 143 - ПолучаВане на Съединение No. 143 от Таблица 4
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 103, но излиза от N-ацетил-З-аминопропанова киселина (52 mg, 0.40 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (55 mg, 30% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
^-NMR (DMSO d6): 9.95 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.68 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.61 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.15 (s, 1H), 4.18 (t, 2H, J = 7 Hz), 3.95 (s, 3H), 3.58 (m, 4H), 2.46 (m, 6H), 2.38 (m, 4H), 1.95 (m, 2H), 1.80 (s, 3H);
MS (+ve ESI): 523 (M+H)+.
Пример 144 - Получаване на Съединение No. 144 от Таблица 4
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 103, но излиза от 4-(трифлуорометил)бензоена киселина (76 mg, 0.40 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (153 mg, 75% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
!H-NMR (DMSO d6): 9.50 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.18 (2H, d, J = 7 Hz),
7.93 (2H, d, J = 7 Hz), 7.84 (s, 1H), 7.80 (m, 4H), 7.18 (s, 1H), 4.18 (t, 2H, J = 7 Hz), 3.95 (s, 3H), 3.58 (m, 4H), 2.46 (t, 2H, J = 7 Hz), 2.38 (m, 4H), 1.95 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 582 (M+H)+.
Пример 145 - Получаване на Съединение No. 145 от Таблица 4
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 103, но излиза от З-хлоро-4-флуоробензоена киселина (70 mg, 0.40 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (98 mg, 49% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
168
Ή-NMR (DMSO d6): 9.50 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.22 (m, 1H), 8.02 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.78 (m, 4H), 7.61 (t, 1H, J = 7 Hz), 7.17 (s, 1H), 4.18 (t, 2H, J = 7 Hz), 3.95 (s, 3H), 3.58 (m, 4H), 2.46 (t, 2H, J = 7 Hz), 2.38 (m, 4H), 1.95 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 566 (M+H)+.
Пример 146 --Получаване на Съединение No. 146 от Таблица 4
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 103, но излиза от 4-флуоро-3-(трифлуорометил)бензоена киселина (83 mg, 0.40 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (188 mg, 89% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 3.85 минути;
MS (-ve ESI): 598 (M-H)'.
Пример 147 - Получаване на Съединение No. 147 от Таблица 4
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 103, но излиза от 4-флуоробензоена киселина (56 mg, 0.40 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (146 mg, 78% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
Ή-NMR (DMSO d6): 9.52 (s, 1Н), 8.43 (s, 1H), 8.03 (d, 2H, J = 8 Hz),
7.85 (s, 1H), 7.77 (m, 4H), 7.38 (t, 2H, J = 8 Hz), 7.18 (s, 1H), 4.18 (t, 2H, J = 7 Hz), 3.95 (s, 3H), 3.58 (m, 4H), 2.46 (t, 2H, J = 7 Hz), 2.38 (m, 4H), 1.95 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 532 (M+H)+.
Пример 148 - Получаване на Съединение No. 148 от Таблица 4
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 103, но излиза от 5-бромотиофен-2-карбоксилна киселина (83 mg, 0.40 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (203 mg, 97% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
“Η-NMR (DMSO d6): 9.52 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.89 (d, 1 H, J = 5 Hz),
7.85 (s, 1H), 7,79 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.71 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.38 (d, 2H, J
169 = 1 Hz), 7.18 (s, 1H), 4.18 (t, 2H, J = 7 Hz), 3.95 (s, 3H), 3.58 (m, 4H),
2.46 (t, 2H, J = 7 Hz), 2.38 (m, 4H), 1.95 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 600 (M+H)+.
Пример 149 - Получаване на Съединение No. 149 от Таблица 4
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 128, но излиза от 4-метоксибензоена киселина (61 mg, 0.40 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (143 mg, 75% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
!H-NMR (DMSO d6): 9.71 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.98 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.85 (s, 1H), 7.78 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.71 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.18 (s, 1H), 7.08 (d, 2H, J = 8 Hz), 4.18 (t, 2H, J = 7 Hz), 3.95 (s, 3H),
3.85 (s, 3H), 3.58 (m, 4H), 2.46 (t, 2H, J = 7 Hz), 2.38 (m, 4H), 1.95 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 544 (M+H)+.
Пример 150 - Получаване на Съединение No. 150 от Таблица 4
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 103, но излиза от 6-метилникотинова киселина (55 mg, 0.40 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (104 mg, 56% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
]H-NMR (DMSO d6): 9.71 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 9.02 (d, 1H, J = 2 Hz), 8.45 (s, 1H), 8.23 (dd, 1H, J = 2, 7 Hz), 7.85 (s, 1H), 7.77 (s, 4H), 7.42 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.18 (s, 1H), 4.18 (t, 2H, J = 7 Hz), 3.95 (s, 3H), 3.58 (m, 4H), 2.57 (s, 3H), 2.46 (t, 2H, J = 7 Hz), 2.38 (m, 4H), 1.95 (t, 2H, J = 7 Hz);
MS (+ve ESI): 529 (M+H)+.
Пример 151 - ПолучаВане на Съединение No. 151 от Таблица 4
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 103, но излиза от 5-нитро-2-фуроена киселина (63 mg, 0.40 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (158 mg, 83% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
170
HPLC / LCMS (RT): 3.10 минути;
MS (-ve ESI): 548 (M-H)’.
Пример 152 - Получаване на Съединение No. 152 от Таблица 4
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 103, но излиза от 2-нитробензоена киселина (67 mg, 0.40 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (166 mg, 85% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 3.08 минути;
MS (+ve ESI): 559 (M+H)+.
Пример 153 - Получаване на Съединение No. 153 от Таблица 4
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 103, но излиза от 3-хлороканелена киселина (73 mg, 0.40 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (81 mg, 41% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 3.87 минути;
MS (+ve ESI): 574 (M+H)+.
Пример 154 - Получаване на Съединение No. 154 от Таблица 4
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 103, но излиза от тиофен-2-карбоксилна киселина (51 mg, 0.40 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (121 mg, 66% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 3.14 минути;
MS (+ve ESI): 520 (M+H)+.
Пример 155 - Получаване на Съединение No. 155 от Таблица 4
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 103, но излиза от циклопропанкарбоксилна киселина (34 mg, 0.40 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (147 mg, 88% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 2.82 минути;
MS (+ve ESI): 478 (M+H)+.
171
Пример 156 - ПолучаВане на Съединение No. 156 от Таблица 4
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 103, но излиза от 3-толуенова киселина (54 mg, 0.40 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (71 mg, 39% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
XH-NMR (DMSO d6): 9.71 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.73-7.83 (m, 6H), 7.43 (m, 2H), 7.17 (s, 1H), 4.20 (t, 2H, J = 7 Hz),
3.95 (s, 3H), 3.58 (m, 4H), 2.46 (t, 2H, J = 7 Hz), 2.40 (s, 3H), 2.36 (m, 4H), 1.95 (t, 2H, J = 7 Hz);
MS (+ve ESI): 528 (M+H)+.
Пример 157 - ПолучаВане на Съединение No. 157 от Таблица 4
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 103, но излиза от 2-хлоробензоена киселина (63 mg, 0.40 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (134 mg, 70% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
]H-NMR (DMSO d6): 9.71 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.73 (m, 4H), 7.44-7.62 (m, 4H), 7.17 (s, 1H), 4.18 (t, 2H, J = 7 Hz),
3.95 (s, 3H), 3.58 (m, 4H), 2.46 (t, 2H, J = 7 Hz), 2.38 (m, 4H), 1.95 (t, 2H, J = 7 Hz);
MS (+ve ESI): 548 (M+H)+.
Пример 158 - ПолучаВане на Съединение No. 158 nm Таблица 4
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 103, но излиза от 2-флуоробензоена киселина (56 mg, 0.40 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (138 mg, 74% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 3.21 минути;
MS (+ve ESI): 532 (M+H)+.
Пример 159 - ПолучаВане на Съединение No, 159 от Таблица 4
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 103, но излиза от 2,5-дихлоробензоена киселина (76 mg, 0.40 mmol), дава
172 съединението, посочено в заглавието (191 mg, 94% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 3.57 минути;
MS (+ve ESI): 582 (M+H)+.
Пример 160 - ПолучаВане на Съединение No. 160 от Таблица 4
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 103, но излиза от 3-флуоробензоена киселина (56 mg, 0.40 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (154 mg, 83% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 3.31 минути;
MS (+ve ESI): 532 (M+H)+.
Пример 161 - ПолучаВане на Съединение No. 161 от Таблица 4
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 103, но излиза от 6-хлороникотинова киселина (63 mg, 0.40 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (70 mg, 36% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
’H-NMR (DMSO d6): 9.71 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.94 (d, 1H, J = 2 Hz),
8.43 (s, 1H), 8.38 (dd, 1H, J = 2, 7 Hz), 7.84 (s, 1H), 7.80 (s, 4H), 7.72 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 4.18 (t, 2H, J = 7 Hz), 3.95 (s, 3H), 3.58 (m, 4H),
2.46 (t, 2H, J = 7 Hz), 2.38 (m, 4H), 1.95 (t, 2H, J = 7 Hz);
MS (+ve ESI): 549 (M+H)+.
Пример 162 - ПолучаВане на Съединение No. 162 от Таблица 4
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 103, но излиза от 5-бромо-2-фуроена киселина (76 mg, 0.40 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (192 mg, 94% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
’H-NMR (DMSO d6): 9.50 (s, 1Н), 8.42 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.74 (m, 4H), 7.38 (d, 1H, J = 5 Hz), 7.15 (s, 1H), 6.83 (d, 1H, J = 5 Hz), 4.18 (t, 2H, J = 7 Hz), 3.95 (s, 3H), 3.58 (m, 4H), 2.46 (t, 2H, J = 7 Hz), 2.38 (m, 4H), 1.95 (m, 2H);
173
MS (+ve ESI): 584 (M+H)+.
Пример 163 - Получаване на Съединение No. 163 от Таблица 4
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 103, но излиза от 2-метил-З-нитробензоена киселина (72 mg, 0.40 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (141 mg, 71% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 3.32 минути;
MS (4-ve ESI): 573 (M+H)+.
Пример 164 - ПолучаВане на Съединение No. 164 от Таблица 4
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 103, но излиза от 3-хлоробензоена киселина (63 mg, 0.40 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (46 mg, 24% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
!H-NMR (DMSO d6): 9.50 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.94 (d, 1H, J = 7 Hz), 7.86 (s, 1H), 7.78 (m, 4H), 7.62 (d, 1H, J = 7 Hz), 7.58 (t, 1H, J = 7 Hz), 7.15 (s, 1H), 4.18 (t, 2H, J = 7 Hz), 3.95 (s, 3H), 3.58 (m, 4H),
2.46 (t, 2H, J = 7 Hz), 2.38 (m, 4H), 1.95 (t, 2H, J = 7 Hz);
MS(+ve ESI): 548 (M+H)+.
Пример 165 - ПолучаВане на Съединение No. 165 от Таблица 5
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 1, но излиза от 4-хлоро-6-метокси-7-(2,2,2-трифлуороетокси)хиназолин (400 mg, 1.37 mmol) и М-бензоил-4-аминоанилин (290 mg, 1.37 mmol) в изопропанол (100 ml), дава съединението, посочено в заглавието (553 mg, 86% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество. ^-NMR (DMSO d6): 10.62 (s, 1H), 10.29 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.81 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.51 (m, 3H), 7.32 (s, 1H), 5.0 (dd, 2H), 3.95 (s, 3H);
MS (-ve ESI): 467 (M-H)’,
MS (+ve ESI): 469 (M+H)+.
174
4-Хлоро-6-метокси-7-(2,2,2-трифлуороетокси)хиназолин, използван като изходно вещество се получава както следва:
a) Към разтвор на етилванплат (58.9 g, 300 mmol) в диметилформамид (400 ml) се прибавя калиев карбонат (62.2 g, 450 mmol) и реакционната смес се загрява до 120°С. За 15 минути се прибавя 2,2,2-трифлуороетилметансулфонат (63.4 g, 360 mmol) и реакционната смес се загрява в продължение на 15 часа при 120°С. Реакционната смес се охлажда до температурата на околната среда, прибавя се диетилетер (400 ml) и реакционната смес се филтрува. филтратът се изпарява във вакуум и остатъкът се разтваря в смес от диетилетер (375 ml) и изохексан (375 ml). Органичният слой се концентрира във вакуум до общ обем 250 ml и твърдото вещество, което изкристализира, се събира чрез вакуумфилтруване. Изсушаването на твърдото вещество във вакуум дава етил-4-(2,2,2трифлуороетокси)-3-метоксибензоат (43.0 g, 52% добив) под формата на бяло кристално твърдо вещество.
JH-NMR (DMSO d6): 7.57 (dd, 1H, J = 2, 8 Hz), 7.49 (d, 1H, J = 2 Hz), 7.18 (d, 1H, J = 8 Hz), 5.81 (q, 2H, J = 7 Hz), 5.29 (q, 2H, J = 7 Hz), 3.82 (s, 3H), 1.30 (t, 3H, J = 7 Hz);
MS (+ve ESI): 279 (M+H)+.
b) Концентрирана сярна киселина (64 ml) и концентрирана азотна киселина (10.0 ml, 0.152 mol) се прибавят внимателно за 1 час при 5°С към двуфазна система, състояща се от разбъркван разтвор на етил-4-(2,2,2-трифлуороетокси)-3-метоксибензоат (35.3 g, 0.127 mol) в дихлорометан (340 ml), оцетна киселина (173 ml) и вода (40 ml). Реакционната смес се оставя да се затопли до температурата на околната среда за 60 часа (при енергично механично разбъркване), водната фаза се отделя и органичната фаза се измива с вода (6 х 250 ml). Органичната фаза се концентрира до общ обем —200 ml, прибавя се изохексан (150 ml) и утаеното твърдо вещество се събира
175 чрез вакуумфилтруване. Изсушаването на твърдото вещество във вакуум дава етил-3-метокси-4-(2,2,2-трифлуороетокси)-6-нитробензоат (21.7 g, 52% добив) под формата на жълто твърдо вещество. Матерните луги съдържат смес от продукта (28 %) и изходното вещество (72 %), което се рециклира в една следваща реакция.
*H-NMR (DMSO d6): 7.80 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 4.90 (q, 2H, J = 7 Hz),
4.20-4.35 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 1.32 (t, 3H, J = 7 Hz);
MS (+ve ESI): 324 (M+H)+.
c) Суспензия от етил-3-метокси-4-(2,2,2-трифлуороетокси)-6нитробензоат (24.0 g, 74.3 mmol) и 10 % паладий върху въглен (3.0 g) в смес от етанол (100 ml) и етилацетат (750 ml) се разбърква в продължение на 18 часа във водородна среда. Отстраняването на катализатора чрез филтруване, последвано от изпаряване на разтворителя във вакуум дава етил-3-метокси-4-(2,2,2-трифлуороетокси)-6-аминобензоат (20.2 g, 93% добив) под формата на бледокафяво твърдо вещество.
!H-NMR (DMSO d6): 7.20 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.40 (s, 2H), 5.70 (q, 2H, J = 7 Hz), 4.20 (q, 2H, J = 7 Hz), 3.65 (s, 3H), 1.32 (t, 3H, J = 7 Hz); MS (-ve ESI): 292 (M-H)';
MS (+ve ESI): 294 (M+H)+
d) Смес от етил-2-амино-4-(2,2,2-трифлуороетокси)-5-метоксибензоат (20.2 g, 69.1 mmol) и формамид (50 ml) се загрява в продължение на 6 часа при 175°С. Сместа се оставя да се охлади до температурата на околната среда, прибавя се етанол (150 ml) и реакционната смес се оставя да отстои в продължение на 18 часа. Събирането на утаената твърда фаза чрез вакуумфилтруване, последвано от измиване с етанол (2 х 50 ml) и изсушаване във вакуум дава 6-метокси-7-(2,2,2-трифлуороетокси)-3,4-дихидро-
176 хиназолин-4-он (15.8 g, 84% добив) под формата на бледокафяво кристално твърдо вещество.
^-NMR (DMSO d6): 12.10 (s, ΙΗ), 8.00 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 4.90 (q, 2H, J = 7Hz), 3.90 (s, 3H);
MS (-ve ESI): 273 (M-H)';
MS (+ve ESI): 275 (M+H)+.
е) Диметилформамид (0.1 ml) се прибавя на капки към разтвор на 6-метокси-7-(2,2,2-трифлуороетокси)-3,4-дихидрохиназолин-4-он (15.8 g, 57.7 mmol) в тионилхлорид (200 ml) и реакционната смес се загрява при кипене в продължение на 6 часа. Охлажда се, излишният тионилхлорид се отстранява във вакуум и остатъкът се превръща в азеотропна смес с толуен (2 х 50 ml) за отстраняване на последния останал тионилхлорид. Остатъкът се разтваря в дихлорометан (550 ml), разтворът се измива с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (2 х 250 ml) и органичната фаза се изсушава над магнезиев сулфат. Изпаряването на разтворителя във вакуум дава 4-хлоро-6-метокси-7-(2,2,2-трифлуороетокси)хиназолин (16.3 g, 97% добив) под формата на кремаво твърдо вещество.
!H-NMR (DMSO d6): 8.95 (s, ΙΗ), 7.65 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 5.05 (q, 2H, J = 7 Hz), 4.00 (s, 3H);
MS (+ve ESI): 293, 295 (M+H)+.
Пример 166 - Получаване на Съединение No. 166 от Таблица 5
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 103, но излиза от 4-(4-аминоанилино)-6-метокси-7-(2,2,2-трифлуороетокси)хиназолин (91 mg, 0.25 mmol) и 2-хлоро-З-нитробензоена киселина (54 mg, 0.27 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (82 mg, 60% добив), под формата на жълто твърдо вещество.
!H-NMR (DMSO d6): 10.69 (s, ΙΗ), 9.61 (s, 1H), 8.42 (m, 2H), 8.35 (dd, 1H), 7.90 (m, 2H), 7.75 (dd, 4H), 7.40 (s, 1H), 4.95 (q, 2H), 4.00 (s, 3H);
177
MS (-ve ESI): 546, 548 (M-H)’,
MS (+ve ESI): 548, 550 (M+H)+.
4-(4-Аминоанилино)-6-метокси-7-(2,2,2-трифлуороетокси)хиназолин, използван като изходно съединение, се получава както следва:
a) Разтвор на 4-хлоро-6-метокси-7-(2,2,2-трифлуороетокси)- хиназолин (4.50 g, 15.4 mmol) и №(т/?ет-бутоксикарбонил)-1,4фенилендиамин (3.21 g, 15.4 mmol) в изопропанол (150 ml) се загрява при кипене в продължение на 3.5 часа, след което реакционната смес се оставя да се охлади до температурата на околната среда и се излива във диетилетер (200 ml). Събирането на утаеното твърдо вещество чрез вакуумфилтруване и изсушаването му във вакуум дава 4-(4-(1Ч-Вос-амино)анилино)-6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин дихидрохлорид (7.50 g, 76% добив) под формата на бледожълто твърдо вещество.
JH-NMR (DMSO d6): 11.11 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.55 (s, 4H), 7.35 (s, 1H), 5.11 (q, 2H), 4.00 (s, 3H), 1.50 (s, 9H); MS (-ve ESI): 463 (M-H)’;
MS (+ve ESI): 465 (M+H)+.
b) Към суспензия от 4-(4-(М-Вос-амино)анилино)-6-метокси-7-(2,2,2трифлуороетокси)хиназолин (7.50 g, 11.7 mmol) в дихлорометан (80 ml) се прибавя трифлуорооцетна киселина (20.0 ml, 260 mmol) и реакционната смес се разбърква в продължение на 45 минути при температурата на околната среда. Разтворителите се отстраняват във вакуум, остатъкът се суспендира във вода (50 ml) и се прибавя наситен воден разтвор на натриев бикарбонат. Водната фаза се екстрахира с етилацетат (3 х 100 ml) и смесените органични слоеве се измиват с луга (100 ml) и се изпаряват във вакуум. Изсушаването на твърдото вещество във вакуум дава 4-(4-аминоанилино)-6ммм
178 метокси-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин (5.62 g, 100% добив), под формата на жълто твърдо вещество.
XH-NMR (DMSO de): 9.30 (s, Ш), 8.35 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.20-7.35 (m, 3H), 6.62 (d, 2H), 5.20 (s, 2H), 4.85-5.00 (m, 2H), 3.91 (s, 3H);
MS (-ve ESI): 363 (M-H)’,
MS (+ve ESI): 365 (M+H)+.
Пример 167 - Получаване на Съединение No. 167 от Таблица 5
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 103, но излиза от 4-(4-аминоанилино)-6-метокси-7-(2,2,2-трифлуороетокси)хиназолин (163 mg, 0.45 mmol) и циклопентанкарбоксилна киселина (57 mg, 0.50 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (56 mg, 25% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество. HPLC / LCMS (RT): 2.25 минути;
MS (+ve ESI): 461 (Μ+Η)+.
Пример 168 - Получаване на Съединение No. 168 от Таблица 5
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 103, но излиза от циклохексилоцетна киселина (71 mg, 0.50 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (65 mg, 27% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
XH-NMR (DMSO d6): 9.81 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.55-7.68 (m, 4H), 7.34 (s, 1H), 4.94 (q, 2H), 3.97 (s, 3H), 2.57 (d, 2H), 0.80-1.85 (m, 11H);
MS (+ve ESI): 489 (M+H)+.
Пример 169 - Получаване на Съединение No. 169 от Таблица 5
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 103, но излиза от 4-метокси-З-нитробензоена киселина (99 mg, 0.50 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (65 mg, 24% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
179 !H-NMR (DMSO d6): 10.34 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.30 (dd, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.91 (s, 4H), 7.52 (d, 1H), 7.36 (s, 1H),
4.95 (q, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.98 (s, 3H);
MS(+ve ESI): 544 (M+H)+.
Пример 170 - Получаване иа Съединение No. 170 от Таблица 5
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 103, но излиза от октанова киселина (72 mg, 0.50 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (104 mg, 43% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
JH-NMR (DMSO d6): 9.82 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.52-7.68 (m, 4H), 7.34 (s, 1H), 4.94 (q, 2H), 3.97 (s, 3H), 2.29 (t, 2H), 1.50-1.65 (m, 2H), 1.08-1.56 (m, 8H), 0.86 (t, 3H);
MS (+ve ESI): 491 (M+H)+.
Пример 171 - Получаване на Съединение No. 171 от Таблица 5
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 103, но излиза от фуран-2-карбоксилна киселина (56 mg, 0.50 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (132 mg, 58% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
2H-NMR (DMSO d6): 10.16 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.92 (m, 2H), 7.69 (m, 4H), 7.36 (s, 1H), 7.32 (dd, 1H), 6.69 (dd, 1H), 4.95 (q, 2H), 3.98 (s, 3H);
MS (+ve ESI): 459 (M+H)+.
Пример 172 - Получаване на Съединение No. 172 от Таблица 5
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 103, но излиза от 3-фуроена киселина (56 mg, 0.50 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (80 mg, 35% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
^-NMR (DMSO d6): 9.91 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.76-7.76 (m, 4H), 7.35 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 4.95 (q, 2H), 3.98 (s, 3H);
180
MS (+ve ESI): 459 (M+H)+.
Пример 173 - Получа Кане на Съединение No. 173 от Таблица 5
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 103, но излиза от 2-тиофеноцетна киселина (71 mg, 0.50 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (64 mg, 26% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 2.17 минути;
MS (+ve ESI): 489 (M+H)+.
Пример 174 - ПолучаВане на Съединение No. 174 от Таблица 5
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 103, но излиза от индол-2-карбоксилна киселина (80 mg, 0.50 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (8 mg, 3% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 2.41 минути;
MS (+ve ESI): 508 (М+Н)+.
Пример 175 - Получаване на Съединение No. 175 от Таблица 5
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 103, но излиза от тетрахидро-2-фуроена киселина (58 mg, 0.50 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (71 mg, 31% добив), под 'формата на белезникаво твърдо вещество.
^-NMR (DMSO d6): 9.62 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.68 (s, 4H), 7.35 (s, 1H), 4.95 (q, 2H), 4.38 (dd, 1H), 3.94-4.03 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.82 (dd, 1H), 1.78-2.27 (m, 4H);
MS (+ve ESI): 463 (M+H)+.
Пример 176 - ПолучаВане на Съединение No. 176 от Таблица 5
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 103, но излиза от пиколинова киселина (62 mg, 0.50 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (28 mg, 12% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
4*1
181
Ή-NMR (DMSO d6): 10.61 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 8.74 (m, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.12-8.19 (m, 1H), 8.02-8.09 (m, 1H), 7.92 (d, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.63-7.69 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 4.95 (q, 2H), 3.99 (s, 3H);
MS (+ve ESI): 470 (M+H)+.
k Пример 177 - ПолучаВане на Съединение No. 177 от Таблица 5
X
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 103, но излиза от никотинова киселина (62 mg, 0.50 mmol), дава i съединението, посочено в заглавието (14 mg, 6% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
Ή-NMR (DMSO d6): 10.43 (s, 1Н), 9.55 (s, 1H), 9.11 (d, 1H), 8.75 (dd, I 1H), 8.45 (s, 1H), 8.25-8.33 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.77 (s, 4H), 7.56 (dd, j 1H), 7.36 (s, 1H), 4.95 (q, 2H), 3.99 (s, 3H);
MS (+ve ESI): 470 (M+H)+.
j
Пример 178 - Получаване на Съединение No. 178 от Таблица 5
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 103, но излиза от 2,4-динитробензоена киселина (106 mg, 0.50 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (17 mg, 6% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
j HPLC I LCMS (RT): 2.36 минути;
j \1S (+ve ESI): 559 (M+H)+.
Пример 179 - Получаване на Съединение No. 179 от Таблица 5
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 103, но излиза от 2,4-дифлуоробензоена киселина (79 mg, 0.50 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (38 mg, 15% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
Ή-NMR (DMSO d6): 10.38 (s, 1Н), 9.54 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.70-7.76 (m, 4H), 7.40-7.45 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.22 (m, 1H), 4.91-5.00 (m, 2H); 3.98 (s, 3H);
MS (+ve ESI): 505 (M+H)+.
182
Пример 180 - Получаване на Съединение No. 180 от Таблица 5
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 103, но излиза от 5-хексинова киселина (56 mg, 0.50 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (39 mg, 17% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
^-NMR (DMSO d6): 9.90 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.66 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.34 (s, 1H), 4.90-5.00 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 2.78 (m, 1H), 2.40 (t, 2H), 2.20-2.25 (m, 2H), 1.78 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 459 (M+H)+.
Пример 181 - Получаване на Съединение No. 181 nm Таблица 5
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 103, но излиза от 3-сулфоланилоцетна киселина (89 mg, 0.50 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (58 mg, 22% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 1.86 минути;
MS (+ve ESI): 525 (М+Н)+.
Пример 182 - Получаване на Съединение No. 182 от Таблица 5
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 103, но излиза от 3-метоксипропионова киселина (52 mg, 0.50 mmol), дава -съединението, посочено в заглавието (14 mg, 6% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 1.84 минути; MS(+ve ESI): 451 (М+Н)+.
Пример 183 - Получаване на Съединение No. 183 от Таблица 5
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 103, но излиза от 2-флуоро-5-нитробензоена киселина (92 mg, 0.50 mmol), ! дава съединението, посочено в заглавието (115 mg, 43% добив), под ί
формата на белезникаво твърдо вещество.
JH-NMR (DMSO d6): 10.64 (s, Ш), 9.56 (s, 1H), 8.50-8.55 (m, 1H), 8.40\ 8.47 (m, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.64-7.79 (m, 5H), 7.36 (s, 1H), 4.90-5.00 (m,
2H), 3.99 (s, 3H);
ώάΖνΚ-'ώ·:·:'-/
183
MS (+ve ESI): 532 (Μ+Η)+.
Пример 184 - ПолучаВане на Съединение No. 184 от Таблица 5
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 103, но излиза от З-метокси-2-нитробензоена киселина (99 mg, 0.50 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (42 mg, 16% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
JH-NMR (DMSO d6): 10.55 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.66 (d, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.90-5.00 (m, 2H) 3.98 (s, 3H), 3.93 (s, 3H);
MS (+ve ESI): 544 (M+H)+.
Пример 185 - ПолучаВане на Съединение No. 185 оти Таблица 5
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 103, но излиза от 2-(метилтио)бензоена киселина (84 mg, 0.50 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (67 mg, 26% добив), под \ формата на белезникаво твърдо вещество.
!H-NMR (DMSO d6): 10.35 (s, 1H), 9.58 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.93 (s, I 1H), 7.73 (m, 4H), 7.50 (m, 2H), 7.42 (t, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.25 (t, 1H),
I 4.98 (dd, 2H), 4.00 (s, 3H), 2.45 (s, 3H);
I
I MS (+ve ESI): 515 (M+H)+.
Пример 186 - ПолучаВане на Съединение No. 186 от Таблица 5
I Реакция, която е аналогична на описаната в пример 103, но излиза от 2-метилпиразин-5-карбоксилна киселина (69 mg, 0.50
I mmol), дава съединението, посочено в заглавието (198 mg, 82%
I
I добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
j ^-NMR (DMSO d6): 10.64 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.69 (s,
1H), 8.45 (s, 1H), 7.89-7.92 (m, 3H), 7.76 (d, 2H), 7.36 (s, 1H), 4.90-5.00 (m, 2H) 3.98 (s, 3H), 2.63 (s, 3H);
MS (+ve ESI): 485 (M+H)+.
Пример 187 - ПолучаВане на Съединение No. 187 от Таблица 5
184
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 103, но излиза от 6-хептинова киселина (63 mg, 0.50 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (29 mg, 12% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 2.19 минути;
MS (+ve ESI): 473 (M+H)+.
Пример 188 - ПолучаВане на Съединение No. 188 от Таблица 5
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 103, но излиза от 3-ацетоксибензоена киселина (90 mg, 0.50 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (39 mg, 15% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
’H-NMR (DMSO d6): 10.23 (s, 1Н), 9.54 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.86-7.91 (m, 2H), 7.70-7.80 (m, 5H), 7.55-7.60 (m, 1H), 7.35-7.40 (m, 2H), 4.905.00 (m, 2H) 3.98 (s, 3H), 2.31 (s, 3H);
MS (+ve ESI): 527 (M+H)+.
Пример 189-r ПолучаВане на Съединение No. 189 om Таблица 5
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 103, но излиза от 1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксилна киселина (70 mg, 0.50 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (43 mg, 18% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
’H-NMR (DMSO d6): 9.87 (s, 1Н), 9.51 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.81 (d, 2H), 7.67 (d, 2H), 7.35 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 4.90-5.00 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 2.30 (s, 3H);
MS (+ve ESI): 487 (M+H)+.
Пример 190 - ПолучаВане на Съединение No. 190 от Таблица 6
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 1, но излиза от 4-хлоро-6-ацетокси-7-метоксихиназолин хидрохлорид (2.52 g, 8.75 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (4.09 g, 100% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
Μ
ЙШЙ*
185 ^-NMR (DMSO d6): 11.30 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.85 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 7.50 (m, 3H), 7.48 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.35 (s, 3H);
MS (-ve ESI): 427 (M-H)’, MS (+ve ESI): 429 (M+H)+.
4-Хлоро-6-ацетокси-7-метоксихиназолин, използван като изходно съединение, се получава както следва:
a) Смес от 6,7-диметокси-3,4-дихидро-хиназолин-4-он (20.0 g, 97 mmol) и рацемичен метионин (21.7 g, 146 mmol) в метансулфонова киселина (150 ml) се загрява в продължение на 5.5 часа при 100°С и след това се оставя за 18 часа да се охлади до температурата на околната среда. Реакционната смес се излива в студена вода (750 ml), pH на водния разтвор се настройва на pH 6 (чрез прибавяне на 2.0 N воден разтвор на натриев хидроксид) и полученото твърдо вещество се събира чрез вакуумфилтруване. Твърдото вещество се изсушава във вакуум и след това се разтваря в смес от пиридин (20 ml) и оцетен анхидрид (150 ml). Разтворът се загрява в продължение на 1 час при 100°С, охлажда се и се излива в студена вода (1050 ml). Събирането на полученото твърдо вещество чрез вакуумфилтруване, последвано от изсушаване във вакуум, дава 6-ацетокси7-метокси-3,4-дихидро-хиназолин-4-он (13.9 g, 57% добив) под формата на бледокафяво твърдо вещество.
^-NMR (DMSO d6): 12.16 (s, Ш), 8.05 (s, Ш), 7.75 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.25 (s, 3H);
MS (-ve ESI): 233 (M-H)',
b) Към разтвор на 6-ацетокси-7-метокси-3,4-дихидрохиназолин-4-он (13.8 g, 59.0 mmol) в тионилхлорид (150 ml) се прибавя на капки диметилформамид (0.25 ml) и реакционната смес се загрява при кипене в продължение на 1.5 часа. Охлажда се, излишният *
186 тионилхлорид се отстранява във вакуум и остатъкът се превръща в азеотропна смес с толуен (2 х 50 ml) за отстраняване на последния останал тионилхлорид. Изсушаването във вакуум дава 4-хлоро-6,7диметоксихиназолин хидрохлорид (14.7 g, 87% добив) под формата на бежово твърдо вещество, което се използва без допълнително пречистване.
^-NMR (DMSO d6): 9.00 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.35 (s, 3H);
MS (+ve ESI): 253 (M+H)+.
Пример 191 - Получаване на Съединение No. 191 от Таблица 6
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 1, но излиза от 4-хлоро-6,7-ди(2-метоксиетокси)хиназолин (200 mg, 0.64 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (285 mg, 91% добив), под формата на бледожълто твърдо вещество.
}H-NMR (DMSO d6): 11.29 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.97 (d, 2H, J = 7 Hz), 7.88 (d, 2H, J = 7 Hz), 7.65 (d, 2H, J = 7 Hz), 7.50-7.60 (m, 3H), 7.37 (s, 1H), 4.35 (m, 4H), 3.77 (m, 4H), 3.36 (s, 6H);
MS (+ve ESI): 489.5 (M+H)+.
4-Хлоро-6,7-ди(2-метоксиетокси)хиназолин, използван като изходно съединение, се получава в реакция, която е аналогична на описаната в пример lb) и излиза от 6,7-ди(2-метоксиетокси)-3,4-дихидрохиназолин-4-он (получен съгласно Патент на САЩ 5,747,498). ]H-NMR (DMSO d6): 8.83 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 4.35 (m, 4H), 3.75 (m, 4H), 3.36 (s, 6H);
MS (+ve ESI): 313 (M+H)+.
Пример 192 - Получаване на Съединение No, 192 от Таблица 6
Разтвор на 4-хлоро-6-метокси-7-бензилоксихиназолин (2.40 g, 8.00 mmol) и Н-бензоил-4-аминоанилин (1.70 g, 8.00 mmol) в изопропанол (100 ml) се загрява при кипене в продължение на 3
187 часа, преди реакционната смес да бъде оставена да се охлади до температурата на околната среда. Утаената твърда фаза се събира чрез вакуумфилтруване и се промива с диетилетер (2 х 50 ml). Изсушаването на това вещество дава съединението, посочено в заглавието (3.81 g, 100% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
*H-NMR (DMSO d6): 11.34 (s, 1H), 10.39 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.00 (d, 2H), 7.90 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 7.50 (m, 5H), 7.40 (m, 4H),
5.35 (s, 2H), 4.00 (s, 3H);
MS (-ve ESI): 475 (M-H)*;
MS (+ve ESI): 477 (M+H)+.
4-Хлоро-6-метокси-7-бензилоксихиназолин, използван като изходно съединение, се получава както следва:
a) Смес от 2-амино-4-бензилокси-5-метоксибензамид (10 g, 0.04mol получен съгласно/. Med. Chem. 1977, 20, 146-149) и реактив на Gold (7.4 g, 0.05 mol) в диоксан (100 ml) се разбърква и загрява при кипене в продължение на 24 часа. Към реакционната смес се прибавят натриев ацетат (3.02 g, 0.037 mol) и оцетна киселина (1.65 ml, 0.029 mol) и сместа се загрява още 3 часа. Летливите вещества се отстраняват чрез изпаряване, към остатъка се прибавя вода, твърдото вещество се събира чрез филтруване, промива се с вода и се изсушава. Прекристализацията в оцетна киселина дава 7бензилокси-6-метокси-3,4-дихидрохиназолин-4-он (8.7 g, 84% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
b) Към разтвор на 6-метокси-7-бензилокси-3,4-дихидрохиназолин-4он (5.00 g, 17.9 mmol) в тионилхлорид (100 ml) се прибавя на капки диметилформамид (0.2 ml) и реакционната смес се загрява при кипене в продължение на 1 час. Реакционната смес се охлажда, излишният тионилхлорид се отстранява във вакуум и остатъкът се превръща в азеотропна смес с толуен (3 х 50 ml) за отстраняване на
188 последния останал тионилхлорид. Остатъкът се разтваря в дихлорометан (550 ml), разтворът се измива с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (100 ml) и вода (100 ml) и органичната фаза се изсушава над магнезиев сулфат. Изпаряването на разтворителя във вакуум дава 4-хлоро-6,7-диметоксихиназолин (4.80 g, 90% добив), под формата на бледокафяво твърдо вещество.
JH-NMR (DMSO d6): 8.85 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.40 (m, 4H), 5.35 (s, 2H), 4.00 (s, 3H);
MS (+ve ESI): 301 (M+H)+.
Пример 193 - Получаване на Съединение No. 193 от Таблица 6
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 1, но излиза от 4-хлоро-6-метокси-7-((1-метил-4-пиперазинил)метокси)хиназолин (100 mg, 0.31 mmol), дава след пречистване чрез бърза хроматография върху силикагел при елуиране с 2-6% 2.0 N амоняк в метанол/дихлорометан (5:95) съединението, посочено в заглавието (21 mg, 14% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
JH-NMR (DMSO d6): 10.23 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.95 (d, 2H, J = 7 Hz), 7.83 (s, 1H), 7.69-7.80 (m, 4H), 7.46-7.64 (m, 3H), 7.15 (s, 1H), 3.98 (d, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.72-2.82 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.70-1.92 (m, 5H), 1.25-1.45 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 498.5 (M+H)+.
4-Хлоро-6-метокси-7-((1-метил-4-пиперазинил)метокси)хиназолин, използван като изходно съединение, се получава както следва:
а) Разтвор на щь-трет-бутилдикарбонат (41.7 g, 0.19 mol) в етилацетат (75 ml) се прибавя на капки към разтвор на етил-4пиперидинкарбоксилат (30 g, 0.19 mol) в етилацетат (150 ml), като температурата се поддържа в интервала 0-5°С. Реакционната смес се разбърква в продължение на 48 часа при температурата на околната среда, излива се във вода (300 ml) и органичният слой се отделя и се промива с i) вода (200 ml), Н) 0.1 N воден разтвор на солна киселина
189 (200 ml), iii) наситен разтвор на натриев бикарбонат (200 ml) и iv) луга (200 ml). Изпаряването и изсушаването във вакуум дава етил-4(1-7лрет-бутилоксикарбонилпиперидин)карбоксилат (48 g, 98% добив) под формата на бяло твърдо вещество.
ХН NMR (CDC13): 4.15 (q, 2Н), 3.91-4.10 (s, 2Н), 2.70-2.95 (t, 2Н), 2.35-
2.50 (m, 1Н), 1.80-2.00 (d, 2Н), 1.55-1.70 (т, 2Н), 1.45 (s, 9Н), 1.25 (t, ЗН);
b) Към разтвор на етил-4-(1-трет-бутилоксикарбонилпиперидин)карбоксилат (48 g, 0.19 mol) в сух тетрахидрофуран (180 ml) при 0°С се прибавя на капки разтвор на 1.0 N литиевоалуминиев хидрид в тетрахидрофуран (133 ml, 0.133 mol). Реакционната смес се разбърква 2 часа при 0°С, прибавят се вода (30 ml) и 2.0 N натриев хидроксид (10 ml) и утайката се филтрува през инфузорна пръст и се промива с етилацетат. филтратът се измива с вода и с луга, след което се изпарява, давайки 4-хидроксиметил-1-трет-бутилоксикарбонилпиперидин (36.3 g, 89% добив) под формата на бяло твърдо вещество.
!Н NMR (CDCI3): 4.10 (s, 2Н), 3.40-3.60 (t, 2Н), 2.60-2.80 (t, 2Н), 1.601.80 (m, 2Н), 1.35-1.55 (m, 10Н), 1.05-1.20 (т, 2Н);
MS(+ve ESI): 215 (М+Н)+.
c) Към разтвор на 4-хидроксиметил-1-/??/?е/и-бутилоксикарбонилпиперидин (52.5 g, 0.244 mol) в /т^ет-бутил метил етер (525 ml) се прибавя 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (42.4 g, 0.378 mol) и реакционната смес се разбърква в продължение на 15 минути при температурата на околната среда. Реакционната смес се охлажда до 5°С и на капки за 2 часа се прибавя разтвор на 4-толуенсулфонилхлорид (62.8 g, 0.33 mmol) в тлрет-бутилметилетер (525 ml), като температурата се поддържа 0°С. Реакционната смес се разбърква при температурата на околната среда в продължение на 1 час, прибавя се изохексан и получената утайка се събира чрез •nnnDriiiWBt
190 вакуумфилтруване. Изпаряването на разтворителя във вакуум дава твърдо вещество, което се разтваря в диетилетер (250 ml) и се промива последователно с 0.5 N воден разтвор на солна киселина (2 х 500 ml), с вода, с наситен разтвор на натриев бикарбонат и с луга. Изпаряването на разтворителя и изсушаването във вакуум дават 4(4-метилфенилсулфонилоксиметил)-1-трет-бутилоксикарбонилпиперидин (76.7 g, 85% добив) под формата на бяло твърдо вещество.
3Н NMR (CDC13): 7.80 (d, 2Н), 7.35(d, 2Н), 4.00-4.20 (s, 2Н), 3.85 (d, 1Н), 2.55-2.75 (m, 2Н), 2.45 (s, ЗН), 1.75-1.90 (т, 2Н), 1.65 (d, 2Н), 1.45 (s, 9Н), 1.00-1.20 (т, 2Н);
MS (+ve ESI): 392 (M+Na)+.
d) Към суспензия οτ етил-З-метокси-4-хидроксибензоат (19.6 g, 0.1 mol) и калиев карбонат (28 g, 0.2 mol) в сух диметилформамид (200 ml) се прибавя 4-(4-метилфенилсулфонилоксиметил)-1-третбутилоксикарбонилпиперидин (40 g, 0.11 mol) и реакционната смес се загрява в продължение на 2.5 часа при 95°С. Охлажда се до температурата на околната среда и се разделя между вода и етилацетат/диетилетер, след което органичният слой се измива с вода и с луга. Изпаряването на разтворителя във вакуум дава бистро масло, което при престояване кристализира. Събирането на твърдото вещество чрез вакуумфилтруване последвано от измиване с изохексан и изсушаване във вакуум, дава етил-3-метокси-4-(1/71/>е/72-бутилоксикарбонилпиперидин-4-илметокси)бензоат (35 g, 89%) под формата на бяло твърдо вещество.
Температура на топене 81-83°С;
2Н NMR (CDCI3): 7.65 (d, 1Н), 7.55 (s, 1Н), 6.85 (d, 1Н), 4.35 (q, 2Н), 4.05-4.25 (s, 2Н), 3.95 (s, ЗН), 3.90 (d, 2Н), 2.75 (t, 2Н), 2.00-2.15 (ш, 2Н), 1.80-1.90 (d, 2Н), 1.48 (s, 9Н), 1.40 (t, ЗН), 1.20-1.35 (m, 2Н);
MS (+ve ESI): 416 (M+Na)+.
191
e) формалдехид (35 ml от 37% разтвор във вода, 420 mmol) се прибавя към разтвор на етил-3-метокси-4-(1-т/?ет-бутилоксикарбонилпиперидин-4-илметокси)бензоат (35 g, 89 mmol) в мравчена киселина (35 ml) и реакционната смес се загрява в продължение на 3 часа при 95°С. Охлажда се, летливите вещества се отстраняват във вакуум и остатъкът се разтваря в дихлорометан. Прибавя се 3.0 N хлороводород в диетилетер (40 ml, 120 mmol) заедно с малко диетилетер, при което се утаява твърдо вещество. Събирането на твърдото вещество чрез вакуумфилтруване, последвано от изсушаване във вакуум, дава етил-3-метокси-4-(1-метилпиперидин4-илметокси)бензоат (30.6g, 100% добив) под формата на бяло твърдо вещество.
NMR (DMSO d6): 7.60 (d, ΙΗ), 7.48 (s, 1H), 7.10 (d, 1H), 4.30 (q, 2H), 3.90-4.05 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.35-3.50 (s, 2H), 2.90-3.10 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.00-2.15 (s, 1H), 1.95 (d, 2H), 1.50-1.70 (m, 2H), 1.29 (t, 3H);
MS (+ve ESI): 308 (M+H)+.
f) Към разтвор на етил-3-метокси-4-(1-метилпиперидин-4- илметокси)бензоат (30.6 g, 89 mmol) в дихлорометан (75 ml) при 0- f 5°С се прибавя трифлуорооцетна киселина (37.5 ml) и след това на капки за 15 минути се добавя разтвор на димяща азотна киселина (7.42 ml, 178 mmol) в дихлорометан (15 ml). Реакционната смес се разбърква в продължение на 2 часа при температурата на околната среда, летливите вещества се отстраняват във вакуум и остатъкът се разтваря в дихлорометан (50 ml). Разтворът се охлажда до 0-5°С, прибавя се диетилетер (50 ml) и получената утайка се събира чрез вакуумфилтруване и се изсушава във вакуум. Твърдото вещество се разтваря в дихлорометан (500 ml), прибавя се 3.0 N хлороводород в диетилетер (30 ml), последван от диетилетер (500 ml), което предизвиква утаяване на твърдо вещество. Събирането на твърдото вещество чрез вакуумфилтруване, последвано от изсушаване във
192 вакуум, дава етил-3-метокси-4-(1-метилпиперидин-4-илметокси)-6нитробензоат (28.4 g, 82% добив) под формата на бяло твърдо вещество.
!Н NMR (DMSO d6): 7.66 (s, 1Н), 7.32 (s, 1H), 4.30 (q, 2H), 4.05 (d, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.40-3.50 (d, 2H), 2.90-3.05 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 1.75-
2.10 (m, 3H), 1.45-1.65 (m, 2H), 1.30 (t, 3H);
MS (+ve ESI): 353 (M+H)+.
g) Суспензия от етил-3-метокси-4-(1-метилпиперидин-4-илметокси)6-нитробензоат (3.89 g, lOmmol) в метанол (80 ml), съдържаща 10% платина върху активен въглен (50% тегл.) (389 mg), се хидрогенира при налягане 1.8 атмосфери, докато спре поглъщането на водород. Реакционната смес се филтрува през целит, филтратът се изпарява, остатъкът се разтваря във вода (30 ml) и се довежда pH 10 с наситен разтвор на натриев бикарбонат. Сместа се разрежда с етилацетат/ диетилетер (1:1) и органичният слой се отделя. Водният слой се екстрахира допълнително с етилацетат/етер и органичните слоеве се смесват и се измиват с вода и с луга. Изпаряването на разтворителя във вакуум, последвано от разпрашаване със смес от диетилетер/ изохексан, след изсушаване във вакуум дава етил-6-амино-Зметокси-4-(1-метилпиперидин-4-илметокси)бензоат (2.58 g, 80% добив) под формата на бяло твърдо вещество.
Температура на топене 111-112°С;
!Н NMR (CDC13): 7.33 (s, 1Н), 6.13 (s, 1Н), 5.55 (s, 2Н), 4.30 (q, 2Н),
3.85 (d, 2Н), 3.80 (s, ЗН), 2.90 (d, 2Н); 2.29 (s, ЗН), 1.95 (t, 2Н), 1.85 (т, ЗН), 1.40-1.50 (т, 2Н), 1.35 (t, ЗН);
MS (+ve ESI): 323 (М+Н)+.
h) Разтвор на етил-6-амино-3-метокси-4-(1-метилпиперидин-4илметокси)бензоат (16.1 g, 50 mmol) в 2-метоксиетанол (160 ml), съдържащ формамидинацетат (5.2 g, 50 mmol), се загрява в продължение на 2 часа при 115°С. Всеки 30 минути в продължение
193 на 4 часа се прибавя на порции формамидинацетат (10.4 g, 100 mmol) и след последното прибавяне реакционната смес се загрява в продължение на 30 минути. Реакционната смес се охлажда, летливите вещества се отстраняват във вакуум и остатъкът се разтваря в етанол (100 ml) и дихлорометан (50 ml), филтрува се и филтратът се концентрира до краен обем 100 ml. Събирането на утаеното твърдо вещество чрез вакуумфилтруване (при 5°С), последвано от изсушаване във вакуум дава 6-метокси-7-((1метилпиперидин-4-ил)метокси)-3,4-дихидрохиназолин-4-он (12.7 g, 70% добив) под формата на бяло твърдо вещество.
*Н NMR (DMSO d6): 7.97 (s, 1Н), 7.44 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.00 (d, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.80 (d, 2H), 2.16 (s, 2H), 1.90 (s, 3H), 1.90 (t, 1H),
1.75 (d, 2H), 1.25-1.40 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 304 (M+H)+.
i) Разтвор на 6-метокси-7-((1-метилпиперидин-4-ил)метокси)-3,4дихидрохиназолин-4-он (2.8 g, 9.24 mmol) в тионилхлорид (28 ml), съдържащ диметилформамид (0.28 ml), се загрява при кипене в продължение на 1 час. Реакционната смес се охлажда, летливите вещества се отстраняват във вакуум и полученото твърдо вещество се разпрашава с диетилетер, филтрува се, промива се с диетилетер и се изсушава във вакуум. Твърдото вещество се разтваря в дихлорометан и се промива с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат, с вода и с луга. Изпаряването на разтворителя и изсушаването във вакуум дават 4-хлоро-6-метокси-7-((1метилпиперидин-4-ил)метокси)хиназолин (2.9 g, 98% добив).
*Н NMR (DMSO d6): 8.90 (s, 1Н), 7.46 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 4.12 (d, 2H), 4.02 (s, 3H), 2.85 (d, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.00 (t, 1H), 1.75-1.90 (m, 3H), 1.30-1.50 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 322 (M+H)+.
Пример 194 - Получаване на Съединение No. 19.4 от Таблица 6
194
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 1, но излиза от 2-(1-морфолино)-4-хлоро-6,7-диметоксихиназолин (90 mg, 0.29 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (123 mg, 81% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
XH-NMR (DMSO d6): 10.76 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 8.86 (d, 2H, J = 8 Hz), 8.09 (s, 1H), 7.95 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.63 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.52 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.45-7.61 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.80 (m, 4H), 3.70 (m, 4H);
MS (+ve ESI): 484.5 (M-H)+.
2-(1-Морфолино)-4-хлоро-6,7-диметоксихиназолин, използван като изходно съединение, се получава както следва:
Разтвор на 2,4-дихлоро-6,7-диметоксихиназолин (1.55 g, 6.00 mmol) и N-метилморфолин (1.32 ml, 12.0 mmol) в диоксан (30 ml) се загрява при кипене в продължение на 24 часа в инертна атмосфера. Реакционната смес се охлажда и се разбърква 15 минути с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (40 ml), след което се екстрахира с етилацетат (2 х 50 ml). Измиването на смесените органични слоеве с луга (50 ml), последвано от изпаряване на разтворителя във вакуум, дава 2-(1-морфолино)-4-хлоро-6,7диметоксихиназолин (1.67 g, 90% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
XH-NMR (DMSO d6): 7.15 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.60-3.79 (m, 8H);
MS (+ve ESI): 310 (M+H)+.
Пример 195 - Получаване на Съединение No, 195 nm Таблица 6
4-((4-(М-Бензоил)амино)анилино)-6-ацетокси-7-метоксихиназолин хидрохлорид (4.40 g, 9.48 mmol) се разтваря в смес от метанол (100 ml) и концентриран воден разтвор на амоняк (50 ml) и разтворът се загрява в продължение на 2 часа при 50°С. Разтворителите се изпаряват във вакуум, получената бяла паста се
195 отделя чрез филтруване и след това се разпрашава с метанол (75 ml). Твърдото вещество се разбърква с 5.0 N солна киселина (150 ml) и твърдата хидрохлоридна сол се събира чрез вакуумфилтруване. Изсушаването във вакуум дава съединението, посочено в заглавието (3.74 g, 93% добив), под формата на бледожълто твърдо вещество.
Ή-NMR (DMSO de): 10.94 (s, 1Н), 10.39 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.80 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.50 (m, 3H), 7.30 (s, 1H), 3.95 (s, 3H);
MS (-ve ESI): 385 (M-H)’,
MS (+ve ESI): 387 (M+H)+.
Пример 196 - Получаване на Съединение No. 196 от Таблица 6
Разтвор на 4-((4-(№-бензоил)амино)анилино)-6-метокси-7бензилоксихиназолин (3.70 g, 7.20 mmol) в трифлуорооцетна киселина (50 ml) се загрява при кипене в продължение на 2 часа. Реакционната смес се охлажда, изпарява се във вакуум и така полученият остатък се разпрашава с диетилетер (3 х 25 ml). Изсушаването на това вещество дава съединението, посочено в заглавието (3.84 g, 100% добив), под формата на бледожълто твърдо вещество.
‘Η-NMR (DMSO d6): 10.97 (s, Ш), 10.37 (s, 1Н), 8.75 (s, 1Н), 8.05 (s, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.90 (d, 2H), 7.60 (m, 5H), 7.20 (s, 1H), 4.00 (s, 3H); MS (-ve ESI): 385 (M-H)’, MS (+ve ESI): 387 (M+H)+.
Пример 197 - Получаване на Съединение No, 197 nm Таблица 7
Диетилазодикарбоксилат (0.06 ml, 0.33 mmol) се прибавя към разбърквана суспензия от 4-((4-(№-бензоил)амино)анилино)-6хидрокси-7-метоксихиназолин (106 mg, 0.25 mmol), триетиламин (0.036 ml, 0.27 mmol), Н-(3-хидроксиетил)морфолин (65 mg, 0.50 mmol) и трифенилфосфин (65 mg, 0.33 mmol) в дихлорометан (10 ml). Реакционната смес се разбърква в продължение на 15 минути при
196 температурата на околната среда, прибавят се допълнително трифенилфосфин и диетилазодикарбоксилат (в предишните количества) и след още 2 часа разбъркване се прибавят допълнително трифенилфосфин и диетилазодикарбоксилат (в предишните количества). Реакционната смес се излива в колона SCX, която се промива с 0-10% метанол в дихлорометан преди елуирането на продукта със смес от 3% амоняк в 20% метанол/дихлорометан. Пречистването на суровия продукт посредством бърза хроматография върху силикагел при елуиране с 0-20% метанол в дихлорометан, дава съединението, посочено в заглавието (32 mg, 26% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
^-NMR (DMSO d6): 10.22 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.75 (dd, 4H), 7.50 (m, 3H), 7.15 (s, 1H), 4.25 (t, 2H),
3.90 (s, 3H), 3.60 (t, 4H), 2.80 (t, 2H), 2.55 (t, 4H);
MS (-ve ESI): 498 (M-H)’,
MS (+ve ESI): 500 (M+H)+.
Пример 198 - ПолучаВане на Съединение No. 198 от Таблица 7
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 197, но излиза от 4-((4-(№бензоил)амино)анилино)-6-хидрокси-7-метоксихиназолин (164 mg, 0.389 mmol) и №-(3-хидроксипропил)-морфолин (113 mg, 0.78 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (43 mg, 21% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
JH-NMR (DMSO d6): 10.22 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.75 (dd, 4H), 7.55 (m, 3H), 7.15 (s, 1H), 4.20 (t, 2H),
3.90 (s, 3H), 3.60 (t, 4H), 2.45 (m, 2H), 2.39 (m, 4H), 2.00 (m, 2H); MS (-ve ESI) :512 (M-H)', MS (+ve ESI): 514 (M+H)+.
Пример 199 - ПолучаВане на Съединение No. 199 от Таблица 7
197
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 197, но излиза от 4-((4-(Н-бензоил)амино)анилино)-6-хидрокси-7-метоксихиназолин (164 mg, 0.389 mmol) и 4-(3-хидроксипропил)тиоморфолин-1,1-диоксид (96 mg, 0.50 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (30 mg, 14% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
’H-NMR (DMSO d6): 10.23 (s, 1Н), 9.45 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.00 (d, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.75 (dd, 4H), 7.60 (m, 3H), 7.20 (s, 1H), 4.20 (t, 2H),
3.90 (s, 3H), 3.10 (m, 4H), 2.95 (m, 4H), 2.70 (t, 2H), 2.00 (m, 2H);
MS (-ve ESI): 560 (M-H)’,
MS (+ve ESI): 562 (M+H)+.
Пример 200 - Получаване на Съединение No. 200 от Таблица 7
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 197, но излиза от 4-((4-(Н-бензоил)амино)анилино)-6-хидрокси-7-метоксихиназолин хидрохлорид (100 mg, 0.236 mmol) и 3-хидроксипропил метилсулфон (55 mg, 0.40 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (41 mg, 41% добив), под формата на бледожълто твърдо вещество.
’H-NMR (DMSO d6): 10.24 (bs, 1Н), 9.47 (s, 1Н), 8.43 (s, 1H), 7.97 (d, 2H, J = 7 Hz), 7.88 (s, 1H), 7.69-7.82 (m, 4H), 7.49-7.62 (m, 3H), 7.19 (s, 1H), 4.28 (t, 2H, J = 6 Hz), 3.95 (s, 3H), 3.25-3.38 (m, 2H), 3.04 (s, 3H),
2.20-2.33 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 507 (M+H)+.
Пример 201 - Получаване на Съединение No, 201 от Таблица 7
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 197, но излиза от 4-((4-(№бензоил)амино)анилино)-6-хидрокси-7-метоксихиназолин хидрохлорид (165 mg, 0.39 mmol) и 1-(2-хидроксиетил)1,2,4-триазол (88 mg, 0.78 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (30 mg, 16% добив), под формата на бледожълто твърдо вещество.
Μ·ΜΝ··Μ
198 ]H-NMR (DMSO d6): 10.23 (bs, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.97 (d, 2H, J = 7 Hz), 7.89 (s, 1H), 7.79 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.74 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.50-7.61 (m, 3H), 7.18 (s, 1H), 4.70 (t, 2H, J = 7 Hz), 4.51 (t, 2H, J = 7 Hz), 3.92 (s, 3H);
MS (+ve ESI): 482 (M+H)+.
Пример 202 - ПолучаВане на Съединение No. 202 от Таблица 7
Трибутилфосфин (0.193 ml, 0.78 mmol) и Ν,Νдиметилетаноламин (0.052 ml, 0.52 mmol) се прибавят в инертна атмосфера при температурата на околната среда към разтвор на 4((4-(Х-бензоил)амино)анилино)-6-хидрокси-7-метоксихиназолин (100 mg, 0.26 mmol) в тетрахидрофуран. След 5 минути бавно, за 10 минути се прибавя 1,1’-(азодикарбонил)дипиперидин (196 mg, 0.78 mmol) и реакционната смес се оставя на разбъркване още 2 часа. Допълнително се прибавят трибутилфосфин и 1,1’-(азодикарбонил)дипиперидин (в предишните количества) и реакционната смес се оставя на разбъркване още 40 минути. Реакционната смес се излива в колона SCX, която се промива с 0-10% метанол в дихлорометан преди елуиране на продукта със смес от 3% амоняк в 20% метанол/ дихлорометан. Пречистването на суровия продукт посредством бърза хроматография върху силикагел при елуиране с 5-10% метанол в дихлорометан дава съединението, посочено в заглавието (42 mg, 36% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
JH-NMR (DMSO d6): 10.23 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.95 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.84 (s, 1H), 7.75 (m, 4H), 7.50-7.61 (m, 3H), 7.16 (s, 1H), 4.20 (t, 2H, J = 7 Hz), 3.93 (s, 3H), 2.75 (t, 2H, J = 7 Hz), 2.27 (s, 6H);
MS (+ve ESI): 458 (M+H)+.
Пример 203 - ПолучаВане на Съединение No. 203 от Таблица 7
Натриев хидрид (60% дисперсия в минерално масло: 26 mg, 0.65 mmol) и бензилтриетиламониев бромид (104 mg, 0.45 mmol) се
199 прибавят при температурата на околната среда към суспензия от 4((4-(М-бензоил)амино)анилино)-6-хидрокси-7-метоксихиназолин (164 mg, 0.389 mmol). Прибавя се 3-пиколилхлорид хидрохлорид (85 mg, 0.52 mmol) и реакционната смес се разбърква в продължение на 3 часа. Натриев хидрид (10.0 mg, 0.25 mmol) и диметилформамид (3.0 ml) се прибавят и реакционната смес се загрява 3 часа при 50°С. Охлажда се, прибавя се диетилетер (10 ml) и утаеното твърдо вещество се събира чрез вакуумфилтруване. Пречистването посредством обратнофазова препаративна хроматография под високо налягане (HPLC), при елуиране с 5-95% ацетонитрил във вода, дава съединението, посочено в заглавието (25 mg, 20% добив), под формата на жълто-кафяво твърдо вещество.
^-NMR (DMSO d6): 10.24 (bs, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.77 (d, 1 H, J = 1 Hz), 8.60 (d, 1H, J = 5 Hz), 8.45 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.94-8.00 (m, 3H), 7.72-7.83 (m, 4H), 7.43-7.63 (m, 4H), 7.21 (s, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.93 (s, 3H);
MS (+ve ESI): 478 (M+H)+.
Пример 204 - Получаване на Съединение No. 204 от Таблица 7
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 203, но излиза от 4-((4-(Н-бензоил)амино)анилино)-6-хидрокси-7-метоксихиназолин (100 mg, 0.25 mmol) и метил-2-хлороетилетер (0.024 ml, 0.26 mmol) и реакционната смес се загрява в продължение на 18 часа при 80°С, дава съединението, посочено в заглавието (32 mg, 28% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
XH-NMR (DMSO d6): 10.23 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.97 (d, 2H, J = 7 Hz), 7.86 (s, 1H), 7.70-7.82 (m, 4H), 7.49-7.62 (m, 3H), 7.18 (s, 1H), 4.24-4.31 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.73-3.81 (m, 2H), 3.36 (s, 3H); MS (+ve ESI): 445 (M+H) + .
Пример 205 - Получаване на Съединение No. 205 от Таблица 7
1ММЙИ
200
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 203, но излиза от 4-((4-(1Ч-бензоил)амино)анилино)-6-хидрокси-7-метоксихиназолин (100 mg, 0.25 mmol) и 3-(диметиламино)-1-хлоропропан хидрохлорид (41 mg, 0.26 mmol) и реакционната смес се загрява в продължение на 2.5 часа при 150°С, дава съединението, посочено в заглавието (53 mg, 43% добив), под формата на бледокафяво твърдо вещество.
XH-NMR (DMSO d6): 10.23 (bs, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.97 (d, 2H, J = 7 Hz), 7.86 (s, 1H), 7.69-7.81 (m, 4H), 7.47-7.63 (m, 3H), 7.16 (s, 1H), 4.18 (t, 2H, J = 7 Hz), 3.92 (s, 3H), 2.46 (t, 2H, J = 7 Hz), 2.19 (s, 6H), 1.90-2.01 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 472 (M+H)+.
Пример 206 - ПолучаВане на Съединение No. 206 от Таблица 5
Калиев карбонат (178 mg, 1.29 mmol) и бензилтрибутиламониев бромид (46 mg, 0.13 mmol) се прибавят при температурата на околната среда към суспензия от 4-((4-(Nбензоил)амино)анилино)-6-хидрокси-7-метоксихиназолин (50 mg, 0.13 mmol) в диметилформамид (5 ml). Прибавя се бензилбромид (22 mg, 0.13 mmol) и реакционната смес се загрява 3 часа при 50°С Охлажда се, излива се във вода (10 ml) и утаеното твърдо вещество се събира чрез вакуумфилтруване. Пречистването посредством бърза хроматография върху силикагел при елуиране с етилацетат, дава съединението, посочено в заглавието (8 mg, 13% добив), под формата на жълто твърдо вещество.
^-NMR (DMSO d6): 10.23 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.95 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.78 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.72 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.48-7.59 (m, 5H), 7.37 (t, 2H, J = 7 Hz), 7.34 (m, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.92 (s, 3H);
MS (+ve ESI): 477 (M+H)+.
Пример 207 - ПолучаВане на Съединение No. 207 от Таблица 5
201
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 206, но излиза от 4-((4-(Н-бензоил)амино)анилино)-6-хидрокси-7-метоксихиназолин (154 mg, 0.40 mmol) и 2-бромоетанол (0.031 ml, 0.44 mmol) и реакционната смес се загрява в продължение на 4.5 часа при 80°С, дава съединението, посочено в заглавието (73 mg, 42% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
TH-NMR (DMSO d6): 10.23 (s, ΙΗ), 9.44 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.95 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.83 (s, 1H), 7.71-7.78 (m, 4H), 7.48-7.59 (m, 3H), 7.18 (s, 1H), 4.95 (t, 1H, J = 7 Hz), 4.19 (t, 2H, J = 7 Hz), 3.92 (s, 3H), 3.82 (m, 2H);
MS(+ve ESI): 431 (M+H)+.
Пример 208 - ПолучаВане на Съединение No. 208 nm Таблица 8
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 197, но излиза от 4-(3-хидроксипропил)тиоморфолин-1,1-диоксид (96 mg, 0.50 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (106 mg, 76% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
’Н-NMR (DMSO d6): 10.22 (s, ΙΗ), 9.45 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.75 (m, 4H), 7.55 (m, 3H), 7.20 (s, 1H), 4.20 (t, 2H),
3.95 (s, 3H), 3.10 (m, 4H), 2.90 (m, 4H), 2.60 (t, 2H), 1.95 (t, 2H);
MS (-ve ESI): 560 (M-H)’,
MS (+ve ESI): 562 (M+H)+.
Пример 209 - ПолучаВане на Съединение No. 209 nm Таблица 8
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 197, но излиза от 3-(диметиламино)пропанол (47 mg, 0.40 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (39 mg, 41% добив), под формата на бледожълто твърдо вещество.
’H-NMR (DMSO d6): 10.23 (s, ΙΗ), 9.45 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.97 (d, 2H, J = 7 Hz), 7.84 (s, 1H), 7.70-7.82 (m, 4H), 7.48-7.63 (m, 3H), 7.14 (s, 1H), 4.16 (t, 2H, J - 7 Hz), 3.97 (s, 3H), 2.41 (t, 2H, J = 7 Hz), 2.18 (6H, s), 1.86-1.99 (2H, m):
202
MS (+ve ESI): 472 (M+H)+.
Пример 210 - ПолучаВане на Съединение No. 210 от Таблица 8
Диетилазодикарбоксилат (DEAD) (0.118 ml, 0.75 mmol) се прибавя към суспензия от 4-((4-(М-бензоил)амино)анилино)-6метокси-7-хидроксихиназолинтрифлуороацетат (125 mg, 0.25 mmol), триетиламин (0.036 ml, 0.275 mmol), трифенилфосфин (196 mg, 0.75 mmol) и Н-(2-хидроксиетил)морфолин (0.061 ml, 0.50 mmol) в дихлорометан (10 ml). Реакционната смес се разбърква в продължение на 18 часа при температурата на околната среда и след това се добавят още диетилазодикарбоксилат (0.118 ml, 0.75 mmol), трифенилфосфин (196 mg, 0.75 mmol) и N-(2хидроксиетил)морфолин (0.061 ml, 0.50 mmol) и реакционната смес се разбърква в продължение на 30 минути. Реакционната смес се прехвърля в колона SCX и се пречиства посредством хроматография при елуиране с i) дихлорометан, п) 10% метанол в дихлорометан и iii) 2% амоняк/10% метанол в дихлорометан. Изпаряването на фракциите на продукта във вакуум дава съединението, посочено в заглавието (75 mg, 60% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
^-NMR (DMSO d6): 10.24 (s, 1H), 9.58 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.75 ( dd, 4H), 7.5 (m, 3H),’7.20 (s, 1H), 4.35 (m, 2H),
3.95 (s, 3H), 3.65 (m, 4H), 3.05 (m, 2H), 2.75 (m, 4H);
MS (-ve ESI): 498 (M-H)’,
MS (+ve ESI): 500 (M+H)+.
Пример 211 - Получаване иа Съединение No. 211 от Таблица 8
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 210, но излиза от 2-(диметиламино)етанол (0.40 ml, 0.40 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (17 mg, 19% добив), под формата на бледожълто твърдо вещество.
’H-NMR (DMSO d6): 10.23 (s, 1Н), 9.46 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.97 (d, 2H, J = 7 Hz), 7.85 (s, 1H), 7.70-7.81 (m, 4Й), 7.47-7.62 (m, 3H), 7.20 (s,
203
1Н), 4.23 (t, 2H, J = 5.5 Hz), 3.96 (s, 3H), 2.75 (t, 2H, J = 5.5 Hz), 2.27 (s, 6H);
MS (+ve ESI): 458 (M+H)+.
Пример 212- ПолучаВане на Съединение No, 212 от Таблица 8
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 210, но излиза от 1-(2-хидроксиетил)-1,2,4-триазол (57 mg, 0.50 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (21 mg, 18% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
!H-NMR (DMSO d6): 10.23 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.45 (s,lH), 8.00 (s, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.75 (dd, 4H), 7.55 (m, 3H), 7.20 (s, 1H), 4.65 (t, 2H), 4.55 (t, 2H), 3.90 (s, 3H);
MS (+ve ESI): 482 (M+H)+.
Пример 213 - ПолучаВане на Съединение No. 213 от Таблица 8
Триетиламин (0.031 ml, 0.22 mmol), трибутилфосфин (0.149 ml, 0.60 rnmol) и 3-хидроксипропилметилсулфон (55 mg, 0.40 mmol) се прибавят при температурата на околната среда към суспензия от 4((4-(М-бензоил)амино)анилино)-6-метокси-7-хидроксихиназолинтрифлуороацетат (100 mg, 0.200 mmol) в дихлорометан (10 ml). Реакционната смес се разбърква в продължение на 5 минути преди да се прибави 1,1’-(азодикарбонил)дипиперидин (151 mg, 0.60 mmol) и след това се разбърква още 15 минути. Добавят се трибутилфосфин (0.149 ml, 0.60 mmol) и 1,1-(азодикарбонил)дипиперидин (151 mg, 0.60 mmol) и реакционната смес се разбърква в продължение на 2 часа при температурата на околната среда. Реакционната смес се прехвърля в колона SCX, която се елуира с 05% метанол в дихлорометан преди елуирането на продукта с 3% амониев хидроксид / 20% метанол в дихлорометан. Изпаряването на желаните фракции във вакуум, последвано от разпрашаване на твърдия продукт с етилацетат, дава след изсушаване във вакуум
204 съединението, посочено в заглавието (45 mg, 44% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
^-NMR (DMSO d6): 10.24 (bs, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.97 (d, 2H, J = 7 Hz), 7.88 (s, 1H), 7.69-7.82 (m, 4H), 7.49-7.63 (m, 3H), 7.19 (s, 1H), 4.29 (t, 2H, J = 6 Hz), 3.99 (s, 3H), 3.23-3.38 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.15-2.31 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 507 (M+H)+.
Пример 214 - Получаване на Съединение No. 214 от Таблица 8
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 213, но излиза от 4-((4-(М-бензоил)амино)анилино)-6-метокси-7-хидроксихиназолин (100 mg, 0.26 mmol) и 1Ч-(т/2е/п-бутоксикарбонил)етаноламин (0.08 ml, 0.78 mmol), дава след пречистване посредством бърза хроматография върху силикагел при елуиране с 2-3.5% метанол в дихлорометан съединението, посочено в заглавието (130 mg, 54% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
]H-NMR(DMSO d6): 10.23 (s, 1Н), 9.45 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.96 (d, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.70-7.81 (m, 4H), 7.48-7.63 (m, 3H), 7.17 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.53 (t, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.31-3.41 (m, 2H), 1.38 (s, 9H);
MS (+ve ESI): 530 (M+H)+. .
Пример 215 - Получаване на Съединение No. 215 от Таблица 8
Разтвор на 4-((4-(Н-бензоил)амино)анилино)-6-метокси-7бензилоксихиназолинтрифлуороацетат (250 mg, 0.50 mmol), 3пиколилхлорид хидрохлорид (90 mg, 0.55 mmol) и калиев карбонат (230 mg, 1.65 mmol) в диметилацетамид (2.0 ml) се загрява в продължение на 2 часа при 100°С в инертна атмосфера Реакционната смес се охлажда до температурата на околната среда, разрежда се с вода (7.0 ml) и утаеното твърдо вещество се събира чрез вакуумфилтруване. Твърдото вещество се разтваря в малък обем диметилацетамид и се пречиства посредством хроматография в колона SCX, елуирана с i) дихлорометан, п) 10% метанол в
205 дихлорометан и iii) 2% амоняк/10% метанол в дихлорометан. Изпаряването на фракциите от продукта във вакуум дава съединението, посочено в заглавието (130 mg, 54% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
^-NMR (DMSO d6): 10.23 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.75 (d, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.9 (m, 4H), 7.75 (dd, 4H), 7.50 (m, 4H), 7.30 (s, 1H),
5.30 (s,2H), 3.95 (s, 3H);
MS (-ve ESI): 476 (M-H)',
MS (+ve ESI): 478 (M+H)+.
Пример 216 - Получаване на Съединение No. 216 от Таблица 8
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 215, но излиза от (2-хлороетил)метилетер (0.050 ml, 0.55 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (156 mg, 70% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
!H-NMR (DMSO d6): 11.39 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.00 (d, 2H), 7.90 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 7.55 (m, 3H), 7.40 (s, 1H),
4.30 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.75 (m, 2H), 3.30 (s,3H);
MS (-ve ESI): 443 (M-H)',
MS (+ve ESI): 445 (M+H)+.
Пример 217 - Получаване на Съединение No. 217 от Таблица 8
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 215, но излиза от оцетен анхидрид (0.10 ml, 1.06 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (65 mg, 49% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
JH-NMR (DMSO d6): 10.25 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.99 (d, 2H), 7.75 (dd, 4H), 7.55 (m, 3H), 7.50 (s, 1H), 3.99 (s, 3H),
2.30 (s, 3H);
MS (-ve ESI): 427 (M-H)’,
MS (+ve ESI): 429 (M+H)+.
206
Пример 218 - Получаване на Съединение No. 218 от Таблица 8
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 215, но излиза от 3,4,5-трифлуоробензилбромид (27 mg, 0.12 mmol) и реакционната смес се загрява в диметилформамид в продължение на 2.5 часа при температурата на околната среда, дава съединението, посочено в заглавието (25 mg, 39% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
Ή-NMR (DMSO d6): 10.28 (s, 1Н), 10.02 (bs, 1Н), 8.56 (s, 1H), 7.938.00 (m, 3H), 7.83 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.70 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.42-7.63 (m, 5H), 7.27 (s, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.99 (s, 3H);
MS(+ve ESI): 531 (M+H)+.
Пример 219 - Получаване на Съединение No. 219 nm Таблица 8
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 215, но излиза от 1-(3-бромопропил)-4,5-дихидроимидазол (327 mg, 0.97 mmol) и реакционната смес се загрява при 60°С в продължение на 24 часа, дава след пречистване посредством бърза хроматография върху силикагел при елуиране с 5-15% метанол в дихлорометан съединението, посочено в заглавието (84 mg, 26% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
Ή-NMR (DMSO d6, TFA): 8.87 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.98 (d, 2H), 7.93 (d, 2H), 7.63 (m, 3H), 7.56 (t, 2H), 7.35 (s, 1H), 4.30 (t, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.91 (s, 4H), 3.69 (t, 2H), 2.22 (t, 2H);
MS ES+:497 [M+H]+.
1-(3-Бромопропил)-4,5-дихидроимидазол, използван като изходно единение, се получава както по-долу:
Разтвор на 1-(3-хидроксипропил)-4,5-дихидроимидазол (1.0 g, 3.65 mmol) в тетрахидрофуран (15 ml) се привежда във взаимодействие с тетрабромметан (1.43 g, 5.47 mmol) и трифенилфосфин (1.43 g, 5.47 mmol) при температурата на околната среда в продължение на 18 часа. Изпаряването на разтворителя във мм*
207 вакуум и пречистването посредством бърза хроматография върху силикагел при елуиране с 10% метанол в дихлорометан, дава 1-(3бромопропил)-4,5-дихидроимидазол (429 mg, 35% добив) под формата на бяло твърдо вещество.
XH-NMR (DMSO d6): 8.45 (s, 1H), 3.83 (m, 4H), 3.57 (m, 4H), 2.14 (q, 2H).
Пример 220 - ПолучаВане на Съединение No. 220 от Таблица 8
Към разбърквана суспензия от калиев карбонат (178 mg, 1.29 mmol) и 4-((4-(№бензоил)амино)анилино)-6-метокси-7-хидроксихиназолин (100 mg, 0.26 mmol) в диметилацетамид (5 ml) се прибавя г^с-1,4-дихлоро-2-бутен (0.138 ml, 1.29 mmol) и реакционната смес се разбърква при температурата на околната среда в продължение на 8 часа. Прибавя се пиролидин (0.42 ml, 5.05 mmol), реакционната смес се разбърква 16 часа при температурата на околната среда, излива се във вода и полученото жълто твърдо вещество се събира чрез вакуумфилтруване. Пречистването посредством бърза хроматография върху силикагел при елуиране с 5% метанол в дихлорометан, дава съединението, посочено в заглавието (18 mg, 17% добив), под формата на бледожълто твърдо вещество.
XH-NMR (DMSO d6): 10.23 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.97 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.83 (s, 1H), 7.77 (m, 4H), 7.51-7.59 (m, 3H), 7.20 (s, 1H), 5.78 (m, 2H), 4.81 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.34 (m, 4H), 3.22 (m, 2H), 1.62 (m, 4H);
MS (-ve ESI): 508 (M-H)'.
Пример 221 - ПолучаВане на Съединение No. 221 от Таблица 8
Към разбърквана суспензия от калиев карбонат (178 mg, 1.29 mmol) и 4-((4-(П-бензоил)амино)анилино)-6-метокси-7-хидроксихиназолин (125 mg, 0.32 mmol) в диметилацетамид (6 ml) се прибавя шрйнс-1,4-дихлоро-2-бутен (0.138 ml, 1.29 mmol) и реакционната смес се разбърква в продължение на 18 часа при температурата на
208 околната среда. Допълнително се прибавят калиев карбонат (134 mg, 0.97 mmol) и игранс-1,4-дихлоро-2-бутен (0.102 ml, 0.97 mmol), реакционната смес се разбърква още 5 часа и се прибавя пиролидин (0.673 ml, 8.10 mmol). След 16 часа разбъркване при температурата на околната среда реакционната смес се излива във вода, водната фаза се екстрахира с етилацетат и смесените органични слоеве се изсушават над магнезиев сулфат. Изпаряването на разтворителя във вакуум дава съединението, посочено в заглавието (46 mg, 28% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
’H-NMR (DMSO d6): 10.22 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.94 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.83 (s, 1H), 7.76 (m, 4H), 7.48-7.59 (m, 3H), 7.17 (s, 1H), 4.71 (d, 2H, J = 6 Hz), 3.96 (s, 3H), 3.09 (d, 2H, J = 7 Hz), 2.40 (m, 4H), 1.64 (m, 4H);
MS (+ve ESI): 510 (M+H)+.
Пример 222 - ПолучаВане на Съединение No. 222 от Таблица 8
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 221, но излиза от пиперидин (0.80 ml, 8.10 mmol), дава след пречистване посредством обратнофазова HPLC съединението, посочено в заглавието (45 mg, 27% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
’H-NMR (DMSO d6): 10.23 (s, 1Н), 9.45 (s, 1Н), 8.40 (s, 1H), 7.98 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.84 (s, 1H), 7.77 (m, 4H), 7.51-7.59 (m, 3H), 7.17 (s, 1H),
5.86 (m, 2H), 4.72 (d, 2H, J = 6 Hz), 3.96 (s, 3H), 2.93 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 1.46 (m, 2H), 1.37 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 522 (M+H)+.
Пример 223 - ПолучаВане на Съединение No. 223 от Таблица 8
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 221, но излиза от морфолин (0.70 ml, 8.10 mmol), дава след пречистване посредством обратнофазова HPLC съединението, посочено в
209 заглавието (39 mg, 23% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
XH-NMR (DMSO d6): 10.23 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.95 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.82 (s, 1H), 7.77 (m, 4H), 7.51-7.60 (m, 3H), 7.18 (s, 1H),
5.86 (m, 2H), 4.71 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.56 (m, 4H), 2.96 (m, 2H), 2.32 (m, 4H);
MS (+ve ESI): 526 (M+H)+.
Пример 224 - Получаване на Съединение No. 224 от Таблица 8
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 221, но излиза от N-метилпиперидин (0.844 ml, 8.10 mmol), дава след пречистване посредством обратнофазова HPLC съединението, посочено в заглавието (23 mg, 13% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
]H-NMR (DMSO d6): 10.22 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.95 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.82 (s, 1H), 7.77 (m, 4H), 7.51-7.59 (m, 3H), 7.17 (s, 1H), 5.85 (m, 2H), 4.71 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.95 (m, 2H), 2.21-2.28 (m, 8H),
2.11 (s, 3H);
MS (+ve ESI): 539 (M+H)+.
Пример 225 - Получаване на Съединение No. 225 от Таблица 8
2-Бромоетанол (0.031 ml, 0.44 mmol) се прибавя към разбърквана суспензия от калиев карбонат (276 mg, 2.00 mmol) и 4((4-(Н-бензоил)амино)анилино)-6-метокси-7-хидроксихиназолинтрифлуороацетат (200 mg, 0.40 mmol) в диметилформамид (1 ml) и реакционната смес се разбърква в продължение на 3.5 часа при 85°С. Прибавя се 2-бромоетанол (0.031 ml, 0.44 mmol), реакционната смес се разбърква още 1 час, след което се излива във вода (10 ml) и твърдият продукт се събира чрез вакуумфилтруване. Пречистването посредством бърза хроматография върху силикагел при елуиране с 4-6% метанол в дихлорометан дава съединението, посочено в
210 заглавието (37 mg, 21% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
^-NMR (DMSO d6): 10.20 (s, Ш), 9.41 (s, Ш), 8.39 (s, Ш), 7.88 (d, 2H, J = 7 Hz), 7.80 (s, 1H), 7.73 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.69 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.42-7.54 (m, 3H), 7.12 (s, 1H), 4.88 (t, 1H, J = 7 Hz), 4.10 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.72 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 432 (M+H)+.
Пример 226 - Получаване на Съединение No. 226 от Таблица 8
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 225, но излиза от З-хлоро-1-бромопропан (0.256 ml, 2.59 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (897 mg, 75% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
’H-NMR (DMSO d6): 10.06 (s, Ш), 9.28 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.80 (d, 2H, J = 7 Hz), 7.70 (s, 1H), 7.62 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.58 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.30-7.41 (m, 3H), 7.00 (s, 1H), 4.08 (t, 2H, J = 7 Hz), 3.79 (s, 3H), 3.59 (t, 2H, J - 7 Hz), 2.04 (t, 2H, J = 7 Hz);
MS (+ve ESI): 464 (M+H)+.
Пример 227 - Получаване на Съединение No. 227 от Таблица 8 (28)-( + )-Глицидилтозилат (5.00 g, 21.9 mmol) се прибавя към разбърквана суспензия от калиев карбонат (7.26 g, 52.6 mmol) и 4((4-(Н-бензоил)амино)анилино)-6-метокси-7-хидроксихиназолин (6.77 g, 17.5 mmol) в диметилформамид (350 ml) и реакционната смес се разбърква в продължение на 3.5 часа при 60°С. Прибавя се допълнително (28)-(+)-глицидилтозилат (0.30 g, 1.1 mmol) и реакционната смес се разбърква още 3 часа при 60°С. Диметилформамидът се изпарява във вакуум и остатъкът се разпрашава с метанол и след това с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат. Разпрашаването с дихлорометан предизвиква втвърдяване на остатъка и впоследствие твърдото вещество се събира чрез вакуумфилтруване. Изсушаването във вакуум дава
211 съединението, посочено в заглавието (4.87 g, 63% добив), под формата на бледожълто твърдо вещество.
^-NMR (DMSO d6): 10.24 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.96 (d, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.68-7.82 (m, 4H), 7.44-7.63 (m, 3H), 7.19 (s, 1H), 4.52 (dd, 1H), 3.92-4.03 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.35-3.45 (m, 1H), 2.87 (t, 1H),
2.75 (m, 1H);
MS (+ve ESI): 443 (M+H)+.
Пример 228 - ПолучаВане на Съединение No. 228 от Таблица 8
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 225, но излиза от Н-(трет-бутоксикарбонил)-3-хидроксипиролидинметансулфонат (21 mg, 0.079 mmol) и използва предпочитано цезиев карбонат (108 mg, 0.33 mmol) вместо калиев карбонат, дава съединението, посочено в заглавието (30 mg, 82% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
]H-NMR (DMSO d6): 10.22 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.41 (m, 1H), 7.97 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.84 (s, 1H), 7.77 (m, 4H), 7.50-7.58 (m, 3H), 7.18 (s, 1H), 5.21 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.64 (m, 1H), 3.30-3.50 (m, 3H), 2.10-2.25 (m, 2H), 1.38 (s, 9H);
MS (+ve ESI): 556 (M+H)+. Н-(тре/и-Бутоксикарбонил)-3-хидроксипиролидинметансулфонат, използван като изходно съединение, се получава както следва:
Към разбъркван разтвор на Н-(трет-бутоксикарбонил)-3хидроксипиролидин (2.00 g, 10.7 mmol) в диетилетер (100 ml) се прибавя триетиламин (4.5 ml, 32.0 mmol) и реакционната смес се охлажда до 0°С преди да се прибави метансулфонилхлорид (1.65 ml, 21.4 mmol), разбърква се в продължение на 2 часа и се затопля от 0°С до температурата на околната среда. Реакционната смес се филтрува, филтратът се измива с 1.0 N солна киселина (100 ml) и с луга (100 ml) и се изсушава над магнезиев сулфат. Изпаряването на разтворителя във вакуум дава Н-(/77/?е/гг-бутоксикарбонил)-3212 хидроксипиролидин метансулфонат (2.9 g, 100% добив) под формата на безцветно масло.
^-NMR (DMSO d6): 5.12 (br s, 1H), 4.80 (m, 2H), 3.36-3.45 (m, 2H),
3.22 (s, 3H), 2.10 (m, 2H), 1.39 (s, 9H);
Пример 229 - ПолучаВане на Съединение No. 229 от Таблица 8
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 210, но излиза от N-изопропил-З-хидроксиазетидин (100 mg, 0.87 mmol), дава след пречистване посредством обратнофазова HPLC съединението, посочено в заглавието (21 mg, 10% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
XH-NMR (DMSO d6): 10.22 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.41 (m, 1H), 7.97 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.82 (s, 1H), 7.75 (m, 4H), 7.50-7.62 (m, 3H), 7.04 (s, 1H), 5.02 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.42 (t, 2H, J = 7 Hz), 3.21 (s, 3H), 2.89 (m, 1H), 2.78 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 2.30-2.45 (m, 2H), 1.81 (m, 1H);
MS (-ve ESI): 482 (M-H)’.
Пример 230 - ПолучаВане на Съединение No. 230 от Таблица 8
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 227, но излиза от (2Е)-(-)-глицидилтозилат (4.87 g, 21.3 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (5.15 mg, 60% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
^-NMR (DMSO d6): 10.23 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.64-7.82 (m, 4H), 7.46-7.63 (m, 3H), 7.19 (s, 1H), 4.53 (dd, 1H), 3.93-4.02 (m, 1H), 3.97 (s,3H), 3.34-3.45 (m, 1H), 2.87 (t, 1H), 2.70-2.80 (m, 1H);
MS (+ve ESI): 443 (M+H)+.
Пример 231 - ПолучаВане на Съединение No. 231 от Таблица 9
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 210, но излиза от 4-((4-(М-бензоил)амино)анилино)-6-метокси-7-(2хидроксиетокси)хиназолин (60 mg, 0.14 mmol) и 2,2,2-трифлуороетанол (0.104 ml, 0.417 mmol), дава съединението, посочено в
213 заглавието (14 mg, 20% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
^-NMR (DMSO D6): 10.23 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.64-7.82 (m, 4H), 7.46-7.63 (m, 3H), 7.19 (s, 1H), 4.25-
4.35 (m, 2H), 4.19 (t, 2H), 3.98-4.05 (m, 2H), 3.96 (s, 3H);
MS (-ve ESI): 443 (M-H)’.
Пример 232 - Получаване на Съединение No, 232 от Таблица 9
Към разбъркван разтвор на 4-((4-(М-бензоил)-амино)анилино)-6-метокси-7-((№/?2£>ет-бутоксикарбонил)-2-аминоетокси)хиназолин (35 mg, 0.066 mmol) се прибавя трифлуорооцетна киселина (1.5 ml) и реакционната смес се разбърква в продължение на 1 час при температурата на околната среда. Летливите вещества се отстраняват във вакуум, прибавя се вода (1 ml) и след това реакционната смес се неутрализира чрез прибавяне на наситен воден разтвор на натриев бикарбонат. Утаеното твърдо вещество се събира чрез вакуумфилтруване и се промива с диетилетер и вода. Изсушаването във вакуум дава съединението, посочено в заглавието, под формата на белезникаво твърдо вещество (25 mg, 88% добив).
!H-NMR (DMSO d6): 10.20 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.92 (d, 2H, J = 7 Hz), 7.79 (s, 1H), 7.73 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.67 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.46-7.56 (m, 3H), 7.11 (s, 1H), 4.04 (t, 2H, J = 7 Hz), 3.91 (s, 3H),
2.90 (m, 2H), 1.55-1.72 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 431 (M+H)+.
Пример 233 - Получаване на Съединение No. 233 от Таблица 9
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 232, но излиза от 4-((4-(Н-бензоил)амино)анилино)-6-метокси-7-((М-т/7е/?гбутоксикарбонил)-3-пиролидинокси)хиназолин (20 mg, 0.036 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (20 mg, 98% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
214 ^-NMR (DMSO d6): 10.34 (s, 1H), 9.18 (m, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.05 (s,
1H), 7.97 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.85 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.63 (d, 2H, J = 8
Hz), 7.50-7.59 (m, 3H), 7.38 (s, 1H), 5.35 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.24-3.64 (m, 5H), 2.21 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 456 (M+H)+.
Пример 234 - ПолучаВане на Съединение No. 234 от Таблица 9
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 232, но излиза от 4-((4-(И-бензоил)амино)анилино)-6-метокси-7-(((№-третбутоксикарбонил)-2-пиролидин)метокси)хиназолин (453 mg, 0.79 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (515 mg, 93% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
^-NMR (DMSO d6): 10.26 (s, 1H), 9.30 (m, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.98 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.86 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.63 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.51-7.60 (m, 3H), 7.34 (s, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.09 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.24 (m, 2H), 1.80-2.21 (m, 4H);
MS (+ve ESI): 470 (M+H)+.
Пример 235 - ПолучаВане на Съединение No. 235 от Таблица 9
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 232, но излиза от 4-((4-(К-бензоил)амино)анилино)-6-метокси-7-(((М-третбутоксикарбонил)-4-пиперидин)метокси)хиназолин (1.53 g, 3.19 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (1.00 g, 54% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
!H-NMR (DMSO d6): 10.36 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.62 (m, 1H), 8.35 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.98 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.88 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.507.65 (m, 5H), 7.32 (s, 1H), 4.10 (d, 2H, J = 8 Hz), 3.98 (s, 3H), 3.37 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.18 (m, 1H), 1.92 (m, 2H), 1.50 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 482 (M+H)+.
Пример 236 - ПолучаВане на Съединение No. 236 οπί Таблица 9
Към разбъркван разтвор на 4-((4-(М-бензоил)амино)анилино)6-метокси-7-(4-пиперидинокси)хиназолин (100 mg, 0.143 mmol) в
215 мравчена киселина (2 ml) се прибавя воден разтвор на параформалдехид (1 ml от 40% тегло/обем разтвор) и реакционната смес се разбърква в продължение на 16 часа при температурата на околната среда. Реакционната смес се загрява в продължение на 45 минути до 95°С, след което се охлажда и абсорбира върху силикагел. Пречистването посредством бърза хроматография върху силикагел при елуиране с 0-6% метанол в дихлорометан дава съединението, посочено в заглавието (32 mg, 48% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
’Н-NMR (DMSO d6): 10.22 (s, ΙΗ), 9.42 (s, 1H), 8.40 (m, 1H), 7.97 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.83 (s, 1H), 7.77 (m, 4H), 7.50-7.58 (m, 3H), 7.19 (s, 1H),
3.98 (s, 3H), 3.96 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.23 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.69 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 484 (M+H)+.
Пример 237 - Получаване на Съединение No. 237 от Таблица 9
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 236, но излиза от 4-((4-(Н-бензоил)амино)анилино)-6-метокси-7-(2пиролидинометокси)хиназолин (310 mg, 0.54 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (47 mg, 18% добив), под формата на жълто твърдо вещество.
’H-NMR (DMSO d6): 10.22 (s, ΙΗ), 9.44 (s, 1H), 8.41 (m, 1H), 7.97 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.82 (s, 1H), 7.75 (m, 4H), 7.50-7.58 (m, 3H), 7.18 (s, 1H), 4.06 (q, 1H, J = 7 Hz), 4.01 (q, 1H, J = 7 Hz), 3.95 (s, 3H), 3.00 (s, 3H),
2.95 (m, 1H), 2.65 (m, 2H), 2.21 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 1.62-1.75 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 484 (M+H)+.
Пример 238 - Получаване на Съединение-No. 238 от Таблица 9
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 236, но излиза от 4-((4-(Н-бензоил)амино)анилино)-6-метокси-7-(3пиролидинокси)хиназолин (100 mg, 0.146 mmol), дава съединението,
216 посочено в заглавието (32 mg, 48% добив), под формата на жълто твърдо вещество.
Ή-NMR (DMSO d6): 10.22 (s, 1Н), 9.44 (s, 1Н), 8.41 (m, 1H), 7.97 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.82 (s, 1H), 7.75 (m, 4H), 7.50-7.59 (m, 3H), 7.05 (s, 1H), 5.02 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.70-2.83 (m, 3H), 2.39 (m, 2H), 2.30 (s, 3H),
1.83 (m, 1H);
MS (+ve ESI): 470 (M+H)+.
Пример 239 - Получаване на Съединение No. 239 от Таблица 9
Към разбъркван разтвор на 2-метоксиетанол (18 mg, 0.24 mmol) и триетиламин (33 mg, 0.33 mmol) в тетрахидрофуран (1 ml) се прибавя метансулфонилхлорид (27 mg, 0.24 mmol) и реакционната смес се разбърква в продължение на 1 час при 0°С. Прибавя се разтвор на 4-((4-(М-бензоил)амино)анилино)-6-метокси-7-(Ь1-метил3-аминопропокси)хиназолин (100 mg, 0.22 mmol) в диметилацетамид (1 ml) и реакционната смес се разбърква в продължение на 16 часа при 60°С. След охлаждане до температурата на околната среда се прибавя наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (5 ml) и органичното вещество се екстрахира с етилацетат (3 х 10 ml). След изпаряване на разтворителя във вакуум пречистването посредством бърза хроматография върху силикагел при елуиране с 5-10% метанол в дихлорометан дава съединението, посочено в заглавието (26 mg, 23% добив), под формата на бледожълто твърдо вещество. JH-NMR (DMSO d6): 10.20 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.00 (d, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.60-7.70 (m, 4H), 7.40-7.50 (m, 3H), 7.10 (s, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.30-3.40 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.52 (m, 4H), 2.20 (s, 3H), 1.90 (t, 2H);
MS (+ve ESI): 516 (M+H)+,
MS (-ve ESI): 514 (M-H)'.
Пример 240 - Получаване на Съединение No. 240 ош Таблица 9
217
Към разбъркван разтвор на 4-((4-(И-бензоил)амино)анилино)-6-метокси-7-(М-метил-3-аминопропокси)хиназолин (100 mg, 0.22 mmol) и триетиламин (49 mg, 0.48 mmol) в диметилацетамид (1 ml) се прибавя ацетилхлорид (38 mg, 0.48 mmol) и реакционната смес се разбърква при температурата на околната среда в продължение на 16 часа. Прибавя се луга (10 ml), получената утайка се събира чрез вакуумфилтруване и се разтваря в метанол (0.5 ml). Прибавянето на диетилетер (5 ml) води до утаяване на твърдо вещество и изсушаването на това твърдо вещество във вакуум дава съединението, посочено в заглавието (80 mg, 73% добив), под формата на бледожълто твърдо вещество.
XH-NMR (DMSO d6): 10.65 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.00 (d, 2H), 7.80 (dd, 4H); 7.45-7.60 (m, 3H), 7.30 (s, 1H), 4.30 (t, 2H), 4.0 (s, 3H), 3.50 (t, 2H), 2.00-2.20 (m, 2H), 1.90 (s, 3H);
MS (+ve ESI): 500 (M+H)+
MS (-ve ESI): 498 (M-H)’.
Пример 241 - ПолучаВане на Съединение No. 241 от Таблица 9
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 240, но излиза от Ν,Ν-диметилкарбамоилхлорид (0.044 ml, 0.048 mmol), дава след пречистване посредством бърза хроматография върху силикагел при елуиране с 5-10% метанол в дихлорометан съединението, посочено в заглавието (55 mg, 48% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
Ή-NMR (DMSO d6): 10.22 (s, 1Н), 9.40 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.0 (d, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.75 (dd, 4H); 7.50-7.60 (m, 3H), 7.10 (s, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.20-3.30 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.70 (s, 6H), 1.90-2.10 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 529 (M+H) +
MS (-ve ESI): 527 (M-H)'.
218
Пример 242 - Получаване на Съединение No. 242 от Таблица 9
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 225, но излиза от 2-бромоетанол (0.031 ml, 0.44 mmol) и използва натриев йодид (66 mg, 0.44 mmol) под формата на катализатор дава съединението, посочено в заглавието (17 mg, 23% добив), под формата на бледожълто твърдо вещество.
^-NMR (DMSO d6): 10.22 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.97 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.84 (s, 1H), 7.76 (m, 4H), 7.50-7.58 (m, 3H), 7.07 (s, 1H), 5.06 (m, 1H), 4.55 (m,lH), 3.96 (s, 3H), 3.51 (q, 2H, J = 7 Hz), 3.03 (m, 1H), 2.83-2.97 (m, 2H), 2.38-2.67 (m, 4H), 1.82-1.90 (m, 1H);
MS (-ve ESI): 498 (M-H)'.
Пример 243 - Получаване на Съединение No. 243 от Таблица 9
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 225, но излиза от 2-бромоетилетилетер (0.012 ml, 0.13 mmol), дава след пречистване посредством бърза хроматография върху силикагел при елуиране с 5% метанол в дихлорометан съединението, посочено в заглавието (23 mg, 13% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
^-NMR (DMSO d6): 10.22 (s, Ш), 9.45 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.97 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.83(s, 1H), 7.76 (m, 4H), 7.50-7.60 (m, 3H), 6.91 (s, 1H),
4.90 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.73 (m, 2H), 3.04 (m, 2H), 2.34 (m, 1H), 0.87 (d, 6H, J = 7 Hz);
MS (-ve ESI): 512 (M-H)'.
Пример 244 - Получаване на Съединение No. 244 от Таблица 9
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 225, но излиза от бромоацетонитрил (0.024 ml, 0.35 mmol), дава след пречистване посредством обратнофазова HPLC съединението, посочено в заглавието (9 mg, 16% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
219 ^-NMR (DMSO d6): 10.22 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.96 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.83 (s, 1H), 7.76 (m, 4H), 7.49-7.59 (m, 3H), 7.09 (s, 1H),
5.12 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.87 (s, 2H), 2.98 (m, 1H), 2.84 (m, 2H), 2.402.58 (m, 2H), 1.87-1.94 (m, 1H);
MS (+ve ESI): 495 (M+H)+
Пример 245 - Получаване на Съединение No. 245 от Таблица 9
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 225, но излиза от 2-бромоетилметилетер (0.009 ml, 0.09 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (10 mg, 22% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
^-NMR (DMSO d6): 10.22 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.96 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.82 (s, 1H), 7.77 (m, 4H), 7.50-7.58 (m, 3H), 7.21 (s, 1H),
4.60 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.47 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.82 (m, 2H), 2.352.69 (m, 4H), 2.03 (m, 2H), 1.70 (m, 2H);
MS (-ve ESI): 526 (M-H)'.
Пример 246 - Получаване на Съединение No. 246 от Таблица 9
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 225, но излиза от бромоацетонитрил (0.009 ml, 0.09 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (25 mg, 55% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
LH-NMR (DMSO d6): 10.22 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.96 (d, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.76 (m, 4H), 7.49-7.58 (m, 3H), 7.24 (s, 1H), 4.66 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 2.77 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 2.09 (m, 2H), 1.74 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 509 (M+H)+.
Пример 247 - Получаване на Съединение No. 247 ош Таблица 9
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 225, но излиза от циклопропилметилбромид (0.042 ml, 0.43 mmol), дава след пречистване посредством обратнофазова HPLC съединението,
220 посочено в заглавието (25 mg, 33% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
XH-NMR (DMSO d6): 10.13 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.96 (d, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.64 (m, 4H), 7.40-7.49 (m, 3H), 7.05 (s, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.09 (m, 1H), 2.81 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 2.10-2.24 (m, 2H), 1.84 (m, 1H), 1.56-1.69 (m, 3H), 0.79 (m, 1H), 0.32 (m, 2H), 0.01 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 524 (M+H)+.
Пример 248 - Получаване на Съединение No. 248 от Таблица 9
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 225, но излиза от циклобутилметилбромид (0.048 ml, 0.43 mmol), дава след пречистване посредством обратнофазова HPLC съединението, посочено в заглавието (39 mg, 51% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
XH-NMR (DMSO d6): 10.22 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.96 (d, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.70-7.80 (m, 4H), 7.48-7.63 (m, 3H), 7.15 (s, 1H), 3.904.07 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.92-3.05 (m, 2H), 2.80-2.92 (m, 1H), 2.31-2.50 (m, 2H), 2.12-2.27 (m, 1H), 1.53-2.08 (m, 10H);
MS (+ve ESI): 538 (M+H)+.
Пример 249 - ПолучаВане на Съединение No. 249 от Таблица 9
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 225, но излиза от бромоетанол (0.030 ml, 0.43 mmol), дава след пречистване посредством обратнофазова HPLC съединението, посочено в заглавието (16 mg, 22% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
XH-NMR (DMSO d6): 10.22 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.76 (m, 4H), 7.48-7.61 (m, 3H), 7.17 (s, 1H), 4.38 (m, 2H), 4.06 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.50 (m, 2H), 2.91-3.11 (m, 1H), 2.27-2.40 (m, 2H), 1.92 (m, 1H), 1.60-1.78 (m, 3H);
221
MS (+ve ESI): 514 (M+H)+.
Пример 250 - ПолучаВане на Съединение No. 250 от Таблица 9
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 225, но излиза от (2-хлороетил)етилсулфид (0.050 ml, 0.43 mmol), дава след пречистване посредством обратнофазова HPLC съединението, посочено в заглавието (32 mg, 40% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
’H-NMR (DMSO d6): 10.22 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.77 (m, 4H), 7.50-7.59 (m, 3H), 7.16 (s, 1H), 4.00 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.05-3.15 (m, 2H), 2.98 (m, 1H), 2.50 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.30 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.59-1.75 (m, 3H), 1.15 (t, 3H, J = 7 Hz);
MS (+ve ESI): 558 (M+H)+.
Пример 251 - ПолучаВане на Съединение No. 251 от Таблица 9
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 225, но излиза от циклопропилметилбромид (0.063 ml, 0.64 mmol), дава след пречистване посредством обратнофазова HPLC съединението, посочено в заглавието (6 mg, 6% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
’H-NMR (DMSO d6): 10.18 (s, 1Н), 9.39 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.91 (d, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.64-7.75 (m, 4H), 7.41-7.57 (m, 3H), 7.08 (s, 1H), 3.95 (d, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.87-2.99 (m, 2H), 2.11 (d, 2H), 1.82-1.95 (m, 2H), 1.64-1.82 (m, 3H), 1.21-1.39 (m, 2H), 0.70-0.85 (m, 1H), 0.34-0.45 (m, 2H), 0.00 (m, 2H);
MS (-ve ESI): 536 (M-H)’.
Пример 252 - ПолучаВане на Съединение No. 252 от Таблица 9
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 225, но излиза от 2-бромоетанол (0.046 ml, 0.64 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (38 mg, 33% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
222 JH-NMR (DMSO d6): 10.22 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.70-7.81 (m, 4H), 7.48-7.62 (m, 3H), 7.13 (s, 1H), 4.30 (t, 1H), 3.98 (d, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.47 (q, 2H), 2.84-2.94 (m, 2H), 2.37 (t, 2H), 1.90-2.03 (m, 2H), 1.69-1.86(m,3H), 1.20-1.45 (m, 2H); MS(+veESI): 528 (M+H)+.
Пример 253 - ПолучаВане на Съединение No. 253 от Таблица 9
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 225, но излиза от (2-бромоетил)етилетер (0.061 ml, 0.64 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (73 mg, 62% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
JH-NMR (DMSO d6): 10.22 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.70-7.82 (m, 4H), 7.47- 7.62 (m, 3H), 7.13 (s, 1H), 3.98 (d, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.42 (t, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.85-2.95 (m, 2H), 2.39-
2.55 (m, 2H), 1.92-2.05 (m, 2H), 1.68-1.87 (m, 3H), 1.23-1.43 (m, 2H); MS (+ve ESI): 542 (M+H)+.
Пример 254 - Получаване на Съединение No. 254 от Таблица 9
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 225, но излиза от бромоацетонитрил (0.045 ml, 0.64 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (38 mg, 35% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
lH-NMR (DMSO d6): 10.31 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.84 (d, 2H), 7.67 (d, 2H), 7.48-7.63 (m, 3H), 7.20 (s, 1H), 4.05 (d, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 2.79-2.90 (m, 2H), 2.13-2.28 (m, 2H), 1.741.92 (m, 3H), 1.30-1.50 (m, 2H);
MS (-ve ESI): 521 (M-H)'.
Пример 255 - Получаване на. Съединение No. 255 nm Таблица 9 4-(Метилтио)-6-метокси-7-((4,5-дихидро-2-имидазолил)метокси)хиназолин (56 mg, 0.181 mmol) се загрява с 4аминобензанилид (192 mg, 0.905 mmol) в присъствието на паратолуенсулфонова киселина (192 mg, 0.905 mmol) в продължение
223 на 2 часа при 140°С преди изпаряване на разтворителя във вакуум. Пречистването посредством бърза хроматография върху силикагел при елуиране с 10% метанол в дихлорометан дава съединението, посочено в заглавието (12 mg, 14% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
^-NMR (DMSO d6): 9.53 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.09 (t, 1H), 7.99 (d, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.76 (d, 2H), 7.61 (dd, 1H), 7.56 (t, 2H),
7.12 (s, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.18 (q, 2H), 2.65 (t, 2H);
MS (-ve ESI): 468 (M-H)'.
4-(Метилтио)-6-метокси-7-((4,5-дихидро-2-имидазолил)метокси)хиназолин, използван като изходно съединение, се получава както следва:
a) Разтвор на 4-(метилтио)-6-метокси-7-хидроксихиназолин (250 mg, 1.126 mmol) в ацетон (5 ml) се загрява с бромоацетонитрил (0.12 ml, 1.69 mmol) в присъствието на калиев карбонат (233 mg, 1.69 mmol) в продължение на 16 часа при кипене. Към реакционната смес се прибавя вода и се екстрахира с етилацетат, органичната фаза се измива с наситен разтвор на луга, изсушава се над магнезиев сулфат, филтрува се и се изпарява. Пречистването посредством бърза хроматография върху силикагел при елуиране с 5% метанол в дихлорометан дава 4-(метилтио)-6-метокси-7-хидроксихиназолин (261 mg, 89 %) под формата на бяло твърдо вещество.
]H-NMR (DMSO d6): 8.90 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.69 (s, 3H);
b) Към разтвор на 4-(метилтио)-6-метокси-7-(цианометокси)хиназолин (300 mg, 1.15 mmol) в дихлорометан (20 ml) се прибавя излишък от безводна солна киселина в етанол (1 ml) и реакционната смес се разбърква в продължение на 20 часа при 4°С. Разтворителят се изпарява, към остатъка се прибавя етилендиамин (280 mg, 8.15 mmol) в етанол (10 ml) и сместа се загрява при кипене в
224 продължение на 2 часа. Изпаряването на разтворителя във вакуум и пречистването посредством бърза хроматография върху силикагел при елуиране с 5% метанол в дихлорометан дава 4-(метилтио)-6метокси-7-((4,5-дихидро-2-имидазолил)метокси)хиназолин (56 mg, 22% добив) под формата на бяло твърдо вещество.
!H-NMR (DMSO d6): 8.86 (s, Ш), 8.09 (t, Ш), 7.24 (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 3.99 (s, ЗН), 3.14 (q, 2H), 2.69 (s, ЗН), 2.61 (t, 2H);
Пример 256 - Получаване на Съединение No. 256 от Таблица 10
Към разбъркван разтвор на тиофен-2-метиламин (113 mg, 1.00 mmol) в диметилацетамид (5 ml) се прибавя 4-((4-(Nбензоил)амино)анилино)-6-метокси-7-(2-бромоетокси)хиназолин (99 mg, 0.2 mmol) и реакционната смес се загрява в продължение на 16 часа при 60°С. След охлаждане до температурата на околната среда, суровата реакционна смес се адсорбира върху силикагел. Пречистването посредством бърза хроматография, при елуиране с 010% метанол в дихлорометан, дава съединението, посочено в заглавието (45.2 mg, 37% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
!H-NMR (DMSO d6): 10.02 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.73 (d, 2H, J = 7 Hz), 7.64 (s, 1H), 7.57 (d, 2H, J = 7 Hz), 7.51 (d, 2H, J = 7 Hz), 7.29-7.38 (m, 3H), 7.19 (d,lH, J = 5 Hz), 6.80 (m, 1H0, 6.75 (m, 1H), 3.99 (m, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.79 (s, 2H);
MS (+ve ESI): 526 (M+H)+. 4-((4-(1М-Бензоил)-амино)анилино)-6-метокси-7-(2-бромоетокси)хиназолин, използван като изходно съединение, се получава както следва:
Смес от калиев карбонат (1.67 g, 12.1 mmol), 1,2-дибромоетан (2.33 ml, 25.9 mmol) и 4-((4-(№бензоил)амино)анилино)-6-метокси-7хидроксихиназолин (1.0 g, 2.59 mmol) в диметилформамид (85 ml) се загрява в продължение на 18 часа при 85°С. Реакционната смес се охлажда, филтрува и остатъкът се изпарява във вакуум.
225
Разпрашаването на остатъка с метанол/диетилетер дава 4-((4-(Nбензоил)амино)анилино)-6-метокси-7-(2-бромоетокси)хиназолин (1.15 g, 91% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
]H-NMR (DMSO d6): 10.24 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.00 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.76 (d, 2H, J = 7 Hz), 7.72 (d, 2H, J = 7 Hz), 7.557.64 (m, 3H), 7.18 (s, 1H), 4.20 (t, 2H, J = 7 Hz), 3.99 (s, 3H), 3.14 (m, 2H), 3.00 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 1.81 (s, 3H);
MS (+ve ESI): 493 (M+H)+.
Пример 257 - Получаване на Съединение No. 257 от Таблица 10
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 256, но излиза от N-ацетилетилендиамин (102 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (69.4 mg, 58% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
’H-NMR (DMSO d6): 10.25 (s, 1Н), 9.47 (s, 1Н), 8.42 (s, 1H), 7.96 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.74 (m, 4H), 7.48-7.57 (m, 3H), 7.20 (s, 1H), 4.48 (t, 2H, J = 7 Hz), 3.98 (s, 3H), 3.87 (t, 2H, J = 7Hz);
MS(+ve ESI): 515(M+H)+.
Пример.258 r Получаване на Съединение No. 258 om Таблица 10
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 256, но излиза от Ν,Ν-диизопропилетилендиамин (144 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (124.3 mg, 97% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
1H-NMR(DMSO d6): 10.18 (s, 1Н), 9.37 (s, 1Н), 8.35 (s, 1H), 7.90 (d, 2H, J = 7 Hz), 7.80 (s, 1H), 7.73 (d, 2H, J = 7 Hz), 7.68 (d, 2H, J = 7 Hz), 7.45-7.55 (m, 3H), 7.10 (s, 1H), 4.12 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.82-2.95 (m, 6H), 2.44-2.61 (m, 2H), 0.88 (m, 12H);
MS (+ve ESI): 557 (M+H)+.
Пример 259 - Получаване на Съединение No. 259 от Таблица 10
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 256, но излиза от 2-(метилтио)етиламин (91 mg, 1.00 mmol), дава
226 съединението, посочено в заглавието (81 mg, 69% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
^-NMR (DMSO d6): 10.26 (s, ΙΗ), 9.49 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.00 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.89 (s, 1H), 7.82 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.78 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.45-7.55 (m, 3H), 7.21 (s, 1H), 4.24 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.09 (m, 2H), 2.92 (t, 2H, J =7 Hz), 2.65 (t, 2H, J = 7 Hz), 2. 10 (s, 3H);
MS (+ve ESI): 504 (M+H)+.
Пример 260 - ПолучаВане на Съединение No. 260 от Таблица 10
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 256, но излиза от L-аланинамид хидрохлорид (88 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (15.9 mg, 14% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 5.29 минути;
MS (+ve ESI): 501 (М+Н)+.
Пример 261 - ПолучаВане на Съединение No. 261 от Таблица 10
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 256, но излиза от циклопропиламин (57 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (32.3 mg, 29% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
’H-NMR (DMSO d6): 10.05 (s, ΙΗ), 9.24 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.75 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.62 (s, 1H), 7.58 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.53 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.30-7.39 (m, 3H), 6.97 (s, 1H), 3.98 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.86 (m, 2H), 2.02 (m, 1H), 0.20 (m, 2H), 0.07 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 470 (M+H)+.
Пример 262 - ПолучаВане на Съединение No. 262 от Таблица 10
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 256, но излиза от циклопропанметиламин (71 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (71.4 mg, 63% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
227 ]H-NMR (DMSO d6): 10.09 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.79 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.69 (s, 1H), 7.60 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.55 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.32-7.41 (m, 3H), 7.04 (s, 1H), 4.08 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.92 (m, 2H), 2.40 (d, 2H, J = 7 Hz), 0.78 (m, 1H), 0.29 (m, 2H), 0.02 (m, 2H); MS (+ve ESI): 484 (M+H)+.
Пример 263 - Получаване на Съединение No. 263 от Таблица 10
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 256, но излиза от циклобутиламин (71 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (59.1 mg, 52% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
3H-NMR (DMSO d6): 10.27 (s, Ш), 9.50 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.01 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.89 (s, 1H), 7.82 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.77 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.54-7.63 (m, 3H), 7.21 (s, 1H), 4.24 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.42 (m, 1H), 3.04 (m, 2H), 2.18 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.59-1.76 (m, 4H); MS(+ve ESI): 484 (M+H)+.
Пример 264 - Получаване на Съединение No. 264 от Таблица 10
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 256, но излиза от циклопентиламин (85 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (48.4 mg, 42% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
'Н-NMR (DMSO d6): 10.28 (s, 1Н), 9.50 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.96 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.89 (s, 1H), 7.82 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.77 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.52-7.63 (m, 3H), 7.23 (s, 1H), 4.25 (t, 2H, J = 7 Hz), 3.98 (s, 3H),
3.25 (m, 1H), 3.09 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.40 (m, 2H);
MS ( + ve ESI): 498 (M+H)+.
Пример 265 - Получаване на Съединение No. 265 от Таблица 10
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 256, но излиза от 1-(3-аминопропил)имидазол (125 mg, 1.00 mmol), дава
228 съединението, посочено в заглавието (96.4 mg, 78% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
!H-NMR (DMSO d6): 10.25 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.99 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.89 (s, 1H), 7.82 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.77 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.52-7.63 (m, 3H), 7.20 (s, 1H), 7.17 (d, 1H, J = 7 Hz), 6.89 (s, 1H),
4.19 (t, 2H, J = 7 Hz), 4.03 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.96 (m, 2H), 2.52 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.40 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 538 (M+H)+.
Пример 266 - ПолучаВане на Съединение No. 266 ош Таблица 10
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 256, но излиза от циклохексиламин (99 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (78.9 mg, 67% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
^-NMR (DMSO d6): 10.07 (s, Ш), 9.31 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.79 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.72 (s, 1H), 7.61 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.56 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.34-7.44 (m, 3H), 7.05 (s, 1H), 4.14 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.05 (m, 2H), 2.69 (m, 1H), 1.80 (m, 2H), 1.69 (m, 1H), 1.55 (m, 3H), 1.41 (m, 2H), 0.90-1.16 (m, 4H);
MS (+ve ESI): 512 (M+H)+.
Пример 267 - ПолучаВане иа Съединение No. 267 от Таблица 10
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 256, но излиза от 4-аминоциклохексанол (115 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (67.5 mg, 55% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
!H-NMR (DMSO d6): 10.26 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.98 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.86 (s, 1H), 7.83 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.79 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.54-7.63 (m, 3H), 7.20 (s, 1H), 4.19 (t, 2H, J = 7 Hz), 3.99 (s, 3H), 3.37 (m, 1H), 3.01 (m, 2H), 2.57 (m, 1H), 1.80-1.94 (m, 2H), 1.41-1.66 (m, 4H), 1.19 (m, 1H), 1.06 (m, 1H);
MS (+ve ESI): 528 (M+H)+.
229
Пример 268 - ПолучаВане на Съединение No. 268 от Таблица 1
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 256, но излиза от циклохексанметиламин (113 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (80.4 mg, 66% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
Ή-NMR (DMSO d6): 10.07 (s, 1Н), 9.30 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.81 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.69 (s, 1H), 7.64 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.59 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.33-7.43 (m, 3H), 7.00 (s,lH), 4.02 (t, 2H, J = 7 Hz), 3.79 (s, 3H), 2.80 (m, 2H), 2.29 (m, 2H), 1.40-1.60 (m, 5H), 1.24 (m, 1H), 1.01 (m, 3H), 0.72 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 526 (M+H)+.
Пример 269 - ПолучаВане на Съединение No. 269 от Таблица 1
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 256, но излиза от 2-амино-2-метил-1,3-пропандиол (105 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (54.9 mg, 46% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
Ή-NMR (DMSO d6): 10.26 (s, 1Н), 9.50 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.00 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.89 (s, 1H), 7.84 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.79 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.54-7.63 (m, 3H), 7.20 (s, 1H), 4.55 (m, 2H), 4.22 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.32 (m, 4H), 3.07 (m, 2H), 0.99 (s, 3H);
MS(+ve ESI): 518 (M+H)+.
Пример 270 - Получаване на Съединение No. 270 от Таблица 1
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 256, но излиза от трис-(хидроксиметил)метиламин (121 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (15.1 mg, 12% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
Ή-NMR (DMSO d6): 10.05 (s, 1Н), 9.29 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.79 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.69 (s, 1H), 7.57 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.52 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.34-7.40 (m, 3H), 7.00 (s, 1H), 4.10 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.30 (m, 6H);
230
MS (+ve ESI): 534 (M+H)+.
Пример 271 Получаване на Съединение No. 271 от Таблица 10
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 256, но излиза от 2-амино-2-етил-1,3-пропандиол (119 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (59.1 mg, 48% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
^-NMR (DMSO d6): 10.27 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.00 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.89 (s, 1H), 7.83 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.78 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.55-7.64 (m, 3H), 7.20 (s, 1H), 5.10 (m, 1H), 4.33 (m, 2H), 4.19 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.30-3.45 (m, 4H), 2.95 (m, 2H), 1.52 (m, 1H), 1.36 (m, 1H), 0.83 (t, 3H, J = 7 Hz);
MS (+ve ESI): 532 (M+H)+.
Пример.272^ Получаване на Съединение No, 272 от Таблица 10
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 256, но излиза от (8)-левцинол (117 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (109.9 mg, 90% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
‘Н-NMR (DMSO d6): 10.03 (s, 1Н), 9.23 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.75 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.64 (s, 1H), 7.55 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.52 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.29-7.39 (m, 3H), 6.97 (s, 1H), 4.38 (m, 1H), 3.95 (t, 2H, J = 7 Hz), 3.73 (s, 3H), 2.93 (m, 2H), 2.79 (m, 1H), 2.53 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 0.851.03 (m, 2H), 0,65 (d, 6H, J = 7 Hz);
MS(+ve ESI): 530 (M+H)+.
Пример 273 - Получаване на Съединение No. 273 от Таблица 10
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 256, но излиза от 2-(аминометил)-1-етилпиролидин (128 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (113.1 mg, 91% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
JH-NMR (DMSO d6): 10.27 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.98 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.88 (s, 1H), 7.81 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.76 (d, 2H, J = 8
231
Hz), 7.52-7.63 (m, ЗН), 7.21 (s, 1H), 4.20 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.05 (m, 2H), 2.79 (m, 2H), 2.40-2.65 (m, 2H), 2.05-2.22 (m, 2H), 1.82 (m, 3H), 1.55-1.68 (m, 2H), 1.01 (t, 3H, J = 7 Hz);
MS (+ve ESI): 541 (M+H)+.
Пример 274 - ПолучаВане на Съединение No. 274 от Таблица 1
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 256, но излиза от 1-(3-аминопропил)-2-пиролидинон (142 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (127.2 mg, 100% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
^-NMR (DMSO d6): 10.27 (s, Ш), 9.48 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.99 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.89 (s, 1H), 7.81 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.76 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.54-7.63 (m, 3H), 7.20 (s, 1H), 6.61 (m, 1H), 4.22 (t, 2H, J = 7 Hz),
3.99 (s, 3H), 3.22 (t, 2H, J = 7 Hz), 2.97 (m, 2H), 2.93 (m, 2H), 2.20 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.60 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 555 (M+H)+.
Пример 275 - Получаване на Съединение No, 275 от Таблица 1
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 256, но излиза от тетрахидрофурфуриламин (101 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (87.4 mg, 74% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
]H-NMR (DMSO d6): 10.29 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.00 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.89 (s, 1H), 7.83 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.78 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.55-7.64 (m, 3H), 7.21 (s, 1H), 4.22 (t, 2H, J = 7 Hz), 4.00 (s, 3H),
3.95 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.04 (m, 2H), 2.71 (m, 2H), 1.80-2.01 (m, 2H), 1.57 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 514 (M+H)+.
Пример 276 - ПолучаВане на Съединение No. 276 от Таблица 10
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 256, но излиза от изонипекотинамид (128 mg, 1.00 mmol), дава
232 съединението, посочено в заглавието (76.4 mg, 61% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
^-NMR (DMSO d6): 10.25 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.98 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.86 (s, 1H), 7.81 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.76 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.52-7.63 (m, 3H), 7.21 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.26 (t, 2H, J = 7 Hz), 3.98 (s, 3H), 3.00 (m, 2H), 2.74 (m, 2H), 2.06 (m, 3H), 1.70 (m, 2H), 1.59 (m,2H);
MS (+ve ESI): 541 (M+H)+.
Пример 277 - ПолучаВане на Съединение No. 277 от Таблица 10
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 256, но излиза от 4-(2-аминоетил)морфолин (130 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (120.7 mg, 97% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
JH-NMR (DMSO d6): 10.25 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.97 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.85 (s, 1H), 7.81 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.76 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.52-7.63 (m, 3H), 7.20 (s, 1H), 6.50 (m, 1H), 4.21 (t, 2H, J = 7 Hz),
3.96 (s, 3H), 3.55 (m, 4H), 2.95 (m, 2H), 2.70 (m, 4H), 2.36 (m, 4H); MS(+ve ESI): 543 (M+H)+.
Пример 278 - ПолучаВане на Съединение No. 278 от Таблица 10
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 256, но излиза от 4-(3-аминопропил)морфолин (144 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (88.6 mg, 70% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
]H-NMR (DMSO d6): 10.22 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.97 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.85 (s, 1H), 7.79 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.73 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.52-7.62 (m, 3H), 7.16 (s, 1H), 4.21 (t, 2H, J = 7 Hz), 3.95 (s, 3H), 3.54 (m, 4H), 3.02 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 2.28 (m, 6H), 1.60 (m, 2H); MS(+ve ESI): 557 (M+H)+.
233
Пример 279 - Получаване на Съединение No. 279 от Таблица 10
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 256, но излиза от 2-пиперидиноетиламин (128 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (112.4 mg, 90% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
!H-NMR (DMSO d6): 10.21 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.98 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.86 (s, 1H), 7.78 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.73 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.52-7.62 (m, 3H), 7.16 (s, 1H), 4.20 (t, 2H, J = 7 Hz), 3.96 (s, 3H),
2.96 (m, 2H), 2.67 (m, 4H), 2.28-2.39 (m, 4H), 1.50 (m, 4H), 1.40 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 541 (M+H)+.
Пример 280 -Получаване на Съединение No. 280 nm Таблица 10
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 256, но излиза от 1-(2-аминоетил)пиролидин (114 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (56.6 mg, 47% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
JH-NMR (DMSO d6): 10.21 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.98 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.86 (s, 1H), 7.79 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.73 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.52-7.62 (m, 3H), 7.18 (s, 1H), 4.19 (t, 2H, J = 7 Hz), 3.94 (s, 3H), 3.00 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 2.42-2.59 (m, 2H), 1.67 (m, 4H);
MS (+ve ESI): 527 (M+H)+.
Пример 281 - Получаване на Съединение No. 281 от Таблица 10
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 256, но излиза от 2-амино-2-метил-3-хексанол (131 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (123.8 mg, 99% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
!H-NMR (DMSO d6): 10.01 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.73 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.62 (s, 1H), 7.57 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.51 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.28-7.38 (m, 3H), 6.96 (s, 1H), 4.40 (m, 1H), 3.93 (t, 2H, J = 7 Hz),
234
3.74 (s, ЗН), 3.04 (m, 2H), 2.70 (m, 2H), 0.90-1.35 (m, 4H), 0.80 (s, 6H), 0.65 (t, ЗН, J = 7 Hz);
MS (+ve ESI): 544 (M+H)+.
Пример 282 - ПолучаВане на Съединение No. 282 от Таблица 10
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 256, но излиза от 2-амино-2-метил-1-пропанол (89 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (62.6 mg, 54% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
’Н-NMR (DMSO d6): 10.05 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.78 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.67 (s, 1H), 7.59 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.53 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.32-7.43 (m, 3H), 6.98 (s, 1H), 4.40 (m, 1H), 3.98 (t, 2R, J = 7 Hz), 3.78 (s, 3H), 3.04 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 0.82 (s, 6H);
MS (+ve ESI): 502 (M+H)+.
Пример 283 - ПолучаВане на Съединение No. 283 от Таблица 10
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 256, но излиза от З-амино-З-метил-1-бутанол (103 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (51.8 mg, 43% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
’H-NMR (DMSO d6): 10.12 (s, 1Н), 9.34 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.88 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.76 (s, 1H), 7.68 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.63 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.42-7.52 (m, 3H), 7.08 (s, 1H), 4.10 (t, 2H, J = 7 Hz), 3.85 (s, 3H), 3.46 (t, 2H, J = 7 Hz), 2.92 (m, 2H), 1.50 (t, 2H, J = 7 Hz), 1.00 (s, 6H); MS (+ve ESI): 516 (M+H)+.
Пример 284 - ПолучаВане на Съединение No, 284 от Таблица 10
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 256, но излиза от изопропиламин (59 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (54.8 mg, 50% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
235 ’H-NMR (DMSO d6): 10.24 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.98 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.86 (s, 1H), 7.78 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.73 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.52-7.62 (m, 3H), 7.19 (s, 1H), 4.20 (t, 2H, J = 7 Hz), 3.96 (s, 3H),
2.99 (m, 1H), 1.03 (d, 6H, J = 7 Hz);
MS (+ve ESI): 472 (M+H)+.
Пример 285 - ПолучаВане на Съединение No. 285 от Таблица 10
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 256, но излиза от 2-амино-1-пропанол (75 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (43.9 mg, 39% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
’H-NMR (DMSO d6): 10.27 (s, 1Н), 9.43 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.98 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.86 (s, 1H), 7.82 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.77 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.62-7.72 (m, 3H), 7.20 (s, 1H), 4.58 (m, 1H), 4.37 (t, 2H, J = 7 Hz), 4.21 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.25-3.37 (m, 2H), 2.95-3.06 (m, 2H), 2.73 (m, 1H), 0.95 (d, 3H, J = 7 Hz);
MS (+ve ESI): 488 (M+H)+.
Пример 286 - ПолучаВане на Съединение No. 286 от Таблица 10
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 256, но излиза от 0-2-амино-1-бутанол (89 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (77.2 mg, 66% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 1.41 минути;
MS (+ve ESI): 502 (M+H)+.
Пример 287 - ПолучаВане да Съединение No. 287 nm Таблица 10
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 256, но излиза от 3-амино-1,2-пропандиол (91 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (48.3 mg, 41% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 5.16 минути;
236
MS (+ve ESI): 504 (M+H)+.
Пример 288--. Получаване на Съединение No. 288 nm Таблица 1ft
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 256, но излиза от Ν,Ν-диметилетилендиамин (88 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (55.8 mg, 48% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
XH-NMR (DMSO d6): 10.08 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.82 (d, 2H, J = 7 Hz), 7.71 (s, 1H), 7.65 (d, 2H, J = 7 Hz), 7.60 (d, 2H, J = 7 Hz), 7.35-7.45 (m, 3H), 7.03 (s, 1H), 4.06 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.84 (m, 2H), 2.58 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 2.01 (s, 6H);
MS (+ve ESI): 502 (M+H)+.
Пример 289 - Получаване на Съединение No. 289 от Таблица 1ft
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 256, но излиза от Ν,Ν-диетилетилендиамин (116 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (86.5 mg, 71% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
]H-NMR (DMSO d6): 10.20 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.93 (d, 2H, J = 7 Hz), 7.81 (s, 1H), 7.74 (d, 2H, J = 7 Hz), 7.69 (d, 2H, J = 7 Hz), 7.45-7.54 (m, 3H), 7.12 (s, 1H), 4.13 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.92 (t, 2H, J = 7 Hz), 2.60 (t, 2H, J = 7 Hz), 2.42 (m, 2H), 0.88 (t, 6H, J = 7 Hz);
MS (+ve ESI): 529 (M+H)+.
Пример 29ft - Получаване на Съединение No. 290 nm Таблица 1ft
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 256, но излиза от 2-метоксиетиламин (75 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (70.7 mg, 62% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
‘н-NMR (DMSO d6): 10.21 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.39 (s, Ш), 7.94 (d, 2H, J = 7 Hz), 7.84 (s, 1H), 7.77 (d, 2H, J = 7 Hz), 7.72 (d, 2H, J = 7
237
Hz), 7.47-7.56 (m, ЗН), 7.18 (s, ΙΗ), 4.21 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.45 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.08 (m, 2H), 2.85 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 488 (M+H)+.
Пример 291 - ПолучаВане да Съединение No. 291 от Таблица 10
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 256, но излиза от 2-(2-аминоетокси)етанол (105 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (70.3 mg, 59% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
’Н-NMR (DMSO d6): 10.28 (s, ΙΗ), 9.50 (s, ΙΗ), 8.46 (s, ΙΗ), 8.00 (d, 2H, J = 7 Hz), 7.89 (s, 1H), 7.82 (d, 2H, J = 7 Hz), 7.76 (d, 2H, J = 7 Hz), 7.54-7.63 (m, 3H), 7.23 (s, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.24 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.54 (m, 4H), 3.46 (m, 2H), 3.06 (m, 2H), 2.83 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 518 (M+H)+.
Пример 292 - ПолучаВане на Съединение No. 292 от Таблица 10
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 256, но излиза от етаноламин (61 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (51.3 mg, 46% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 1.48 минути;
MS (+ve ESI): 474 (М+Н)+.
Пример 293 - Получаване на Съединение No. 293 от Таблица 10
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 256, но излиза от 2-меркаптоетиламин хидрохлорид (77 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (72.7 mg, 64% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
’H-NMR (DMSO d6): 10.03 (s, ΙΗ), 9.26 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.76 (d, 2H, J = 7 Hz), 7.64 (s, 1H), 7.58 (d, 2H, J = 7 Hz), 7.53 (d, 2H, J = 7 Hz), 7.30-7.39 (m, 3H), 7.00 (s, 1H), 4.10 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.77 (m, 2H), 2.55 (m, 2H), 2.50 (m, 2H);
-и. I ТПШДИЙЙШ
ЙМН
238
MS(+ve ESI): 490 (М+Н)+.
Пример 294 - ПолучаВане на Съединение No. 294 от Таблица 10
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 256, но излиза от 2-(етилтио)етиламин (105 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (85.9 mg, 72% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
TH-NMR (DMSO d6): 10.03 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.76 (d, 2H, J = 7 Hz), 7.64 (s, 1H), 7.58 (d, 2H, J = 7 Hz), 7.53 (d, 2H, J = 7 Hz), 7.30-7.39 (m, 3H), 7.00 (s, 1H), 4.00 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.80 (m, 2H), 2.61 (m, 2H), 2.44 (m, 2H), 2.27 (m, 2H), 0.97 (t, 3H, J = 7 Hz); MS(+ve ESI): 518 (M+H)+.
Пример 295 - ПолучаВане на Съединение No. 295 от Таблица 10
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 256, но излиза от 3-етоксипропиламин (103 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (67.1 mg, 56% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
‘H-NMR (DMSO d6): 10.43 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.16 (d, 2H, J = 7 Hz), 8.05 (s, 1H), 7.99 (d, 2H, J = 7 Hz), 7.94 (d, 2H, J = 7 Hz), 7.69-7.78 (m, 3H), 7.39 (s, 1H), 4.40 (m, 2H), 4.17 (s, 3H), 3.60 (m, 4H), 3.22 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 1.90 (m, 2H) 1.27 (t, 3H, J = 7 Hz); MS (+ve ESI): 516 (M+H)+.
Пример 296 - ПолучаВане на Съединение No. 296 от Таблица 10
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 256, но излиза от 3-бутоксипропиламин (131 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (51.9 mg, 42% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
‘H-NMR (DMSO d6): 10.06 (s, 1Н), 9.29 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.79 (d, 2H, J = 7 Hz), 7.69 (s, 1H), 7.61 (d, 2H, J = 7 Hz), 7.56 (d, 2H, J = 7 Hz), 7.35-7.43 (m, 3H), 7.00 (s, 1H), 4.01 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.24 (t,
239
2Н, J = 7 Hz), 3.14 (m, 2H), 2.79 (m, 2H), 2.50 (m, 2H), 1.50 (m, 2H),
1.26 (m, 2H), 1.10 (m, 2H), 0.99 (t, 3H, J = 7 Hz);
MS(+ve ESI): 544 (M+H)+.
Пример 297^ ПолучаВанедаа Съединение No, 297 om Таблица 10
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 256, но излиза от З-амино-1-пропанол (75 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (58.1 mg, 51% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
Ή-NMR (DMSO d6): 10.20 (s, 1Н), 9.41 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.92 (d, 2H, J = 7 Hz), 7.81 (s, 1H), 7.76 (d, 2H, J = 7 Hz), 7.70 (d, 2H, J = 7 Hz), 7.48-7.57 (m, 3H), 7.16 (s, 1H), 4.17 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.41 (t, 2H, J = 7 Hz), 2.95 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 1.56 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 488 (M+H)+.
Пример 298 -. ПолучаВане на. Съединение Nm 298 от Таблица 10
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 256, но излиза от 5-амино-1-пентанол (103 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (66 mg, 55% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
Ή-NMR (DMSO d6): 10.28 (s, 1Н), 9.48 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.99 (d, 2H, J = 7 Hz), 7.86 (s, 1H), 7.80 (d, 2H, J = 7 Hz), 7.75 (d, 2H, J = 7 Hz), 7.52-7.60 (m, 3H), 7.19 (s, 1H), 4.20 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.40 (t, 2H, J = 7 Hz), 3.00 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 1.47 (m, 4H), 1.33 (m, 2H); MS (+ve ESI): 516 (M+H)+.
Пример 299 - ПолучаВане на Съединение No. 299 от Таблица 10
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 256, но излиза от 2-амино-1-метоксипропан (89 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (30.8 mg, 26% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
240 'Н-NMR (DMSO d6): 10.20 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.92 (d, 2H, J = 7 Hz), 7.83 (s, 1H), 7.75 (d, 2H, J = 7 Hz), 7.70 (d, 2H, J = 7 Hz), 7.46-7.56 (m, 3H), 7.19 (s, 1H), 4.21 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.20-3.35 (m, 5H), 3.07 (m, 2H), 1.00 (d, 3H, J = 7 Hz);
MS (+ve ESI): 502 (M+H)+.
Пример 300 - Получаване на Съединение No. 300 от Таблица 10
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 256, но излиза от 4-амино-1-бутанол (89 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (58.4 mg, 50% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
'Н-NMR (DMSO d6): 10.47 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.20 (d, 2H, J = 7 Hz), 8.08 (s, 1H), 8.01 (d, 2H, J = 7 Hz), 7.97 (d, 2H, J = 7 Hz), 7.73-7.82 (m, 3H), 7.40 (s, 1H), 4.39 (m, 2H), 4.20 (s, 3H), 3.62 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 1.69 (m, 4H);
MS (+ve ESI): 502 (M+H)+.
Пример 301 - Получаване на Съединение No. 301 от Таблица 10
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 256, но излиза от З-амино-5-метилпиразол (97 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (40.6 mg, 34% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 5.63 минути;
MS (+ve ESI): 510 (M+H)+.
Пример 302 - Получаване на Съединение No. 302 от Таблица 10
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 256, но излиза от 1-(3-аминопропил)-4-метилпиперазин (157 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (58.6 mg, 45% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
'H-NMR (DMSO d6): 10.43 (s, 1Н), 9.70 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.20 (d, 2H, J = 7 Hz), 8.10 (s, 1H), 8.03 (d, 2H, J = 7 Hz), 7.98 (d, 2H, J = 7
241
Hz), 7.77-7.86 (m, ЗН), 7.42 (s, 1H), 4.43 (m, 2H), 4.21 (s, 3H), 3.20 (m, 2H), 2.88 (m, 2H), 2.45-2.63 (m, 10H), 2.34 (s, 3H), 1.80 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 570 (M+H)+.
Пример 303 - ПолучаВане на Съединение No. 303 от Таблица 10
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 256, но излиза от етил-4-амино-1-пиперидинкарбоксилат (172 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (191.8 mg, 144% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
^-NMR (DMSO d6): 9.65 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.14 (d, 2H, J = 7 Hz), 8.02 (s, 1H), 7.96 (d, 2H, J = 7 Hz), 7.91 (d, 2H, J = 7 Hz), 7.67-7.76 (m, 3H), 7.35 (s, 1H), 4.34(m, 2H), 4.19 (s, 3H), 4.14 (q, 2H, J = 7 Hz), 4.05 (m, 2H), 3.17 (m, 2H), 2.95-3.10 (m, 3H), 1.99 (m, 2H), 1.85 (m, 2H),
1.32 (t, 3H, J = 7 Hz);
MS (+ve ESI): 585 (M+H)+.
Пример 304 - Получаване на Съединение No. 304 от Таблица 10
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 256, но излиза от 2-дибутиламиноетиламин (172 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (123.6 mg, 93% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 1.40 минути;
MS (+ve ESI): 586 (M+H)+.
Пример 305 - Получаване на Съединение No. 305 ош Таблица 10
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 256, но излиза от 2-ди-н-пропиламиноетиламин (144 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (123.4 mg, 97% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
JH-NMR (DMSO d6): 10.20 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.94 (d, 2H, J = 7 Hz), 7.80 (s, 1H), 7.75 (d, 2H, J = 7 Hz), 7.70 (d, 2H, J = 7 Hz), 7.47-7.55 (m, 3H), 7.13 (s, 1H), 4.15 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.91 (m,
242
2Н), 2.59 (m, 2Н), 2.40 (m, 2Н), 2.30 (m, 4Н), 1.31 (m, 4Н), 0.76 (t, ЗН, J = 7 Hz);
MS (+ve ESI): 557 (M+H)+.
Пример 306 - ПолучаВане на Съединение No. 306 от Таблица 10
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 256, но излиза от 1-аминометил-1-циклохексанол хидрохлорид (129 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (80 mg, 64% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 1.61 минути;
MS (+ve ESI): 542 (M+H)+.
Пример 307 - ПолучаВане на Съединение No. 307 от Таблица 10
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 256, но излиза от 2-тиофен етиламин (127 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (107.9 mg, 87% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
]H-NMR (DMSO d6): 10.28 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.01 (d, 2H, J = 7 Hz), 7.89 (s, 1H), 7.81 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.77 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.53-7.63 (m, 3H), 7.34 (d,lH, J = 5 Hz), 7.21 (s, 1H), 6.92-7.00 (m, 2H), 4.20 (t, 2H, J = 7 Hz), 2.89-3.00 (m, 6H);
MS (+ve ESI): 540 (M+H)+.
Пример 308 - Получаване на Съединение No. 308 от Таблица 10
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 256, но излиза от 2-амино-1-хексанол (117 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (115.2 mg, 94% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
^-NMR (DMSO d6): 10.30 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.99 (d, 2H, J = 7 Hz), 7.88 (s, 1H), 7.80 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.77 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.50-7.60 (m, 3H), 7.20 (s, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.19 (t, 2H, J = 7 Hz),
3.97 (s, 3H), 3.13 (m, 2H), 2.64 (m, 3H), 1.10-1.46 (m, 6H), 0.90 (t, 3H, J - 7 Hz);
243
MS (+ve ESI): 530 (M+H)+.
Пример 309 - ПолучаВане на Съединение No. 309 от Таблица 10
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 256, но излиза от 1-метионинол (135 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (111.7 mg, 89% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 1.53 минути;
MS (+ve ESI): 548 (M+H)+.
Пример 310 - ПолучаВане на Съединение No. 310 от Таблица 10
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 256, но излиза от 2-(2-аминоетил)-1-метилпиролидин (128 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (65.2 mg, 52% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 5.04 минути;
MS (+ve ESI): 541 (M+H)+.
Пример 311 - ПолучаВане на Съединение No. 311 от Таблица 10
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 256, но излиза от 5-метил-2-фуранметанамин (111 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (61.1 mg, 51% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
^-NMR (DMSO d6): 10.16 (s, Ш), 9.39 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.87 (d, 2H, J = 7 Hz), 7.79 (s, 1H), 7.71 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.66 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.42-7.52 (m, 3H), 7.10 (s,lH), 6.29 (d, 1H, J = 2 Hz), 5.99 (d, 1H, J = 2 Hz), 4.10 (t, 2H, J = 7 Hz), 3.90 (s, 3H), 3.71 (s, 2H), 2.96 (t, 2H, J = 7 Hz), 2.19 (s, 3H);
MS (+ve ESI): 524 (M+H)+.
Пример 312-Получаване на Съединение No, 312 от Таблица 10
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 256, но излиза от тетрахидро-3-тиофенамин-1,1-диоксид (135 mg, 1.00
244 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (53.7 mg, 43% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 1.45 минути;
MS (+ve ESI): 548 (M+H)+.
Пример 313 - Получаване на Съединение No. 313 от Таблица 10
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 256, но излиза от 3-амино-2,2-диметил-1-пропанол (103 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (69.2 mg, 58% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
*H-NMR (DMSO d6): 10.10 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.82 (d, 2H, J = 7 Hz), 7.71 (s, 1H), 7.66 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.62 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.39-7.48 (m, 3H), 7.04 (s, 1H), 4.05 (t, 2H, J = 7 Hz), 3.82 (s, 3H), 3.07 (d, 2H, J = 7 Hz), 2.80 (t, 2H, J = 7 Hz), 0.70 (s, 3H), 0.69 (s, 3H); MS (+ve ESI): 516 (M+H)+.
Пример 314 - Получаване на Съединение No. 314 от Таблица 10
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 256, но излиза от 3-(аминометил)тиофен дихидрохлорид (113 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (122.5 mg, 100% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 1.56 минути;
MS (+ve ESI): 526 (M+H)+.
Пример 315 - Получаване на Съединение No. 315 от Таблица 10
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 256, но излиза от тиоморфолин (0.10 ml, 1.0 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (21 mg, 20% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
'H-NMR (DMSO d6): 10.27 (s, 1H), 9.80 (bs, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.96 (d, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.81 (d, 2H), 7.71 (d, 2H), 7.49-7.63 (m, 3H), 7.28 (s, IH), 4.48 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.10-3.55 (m, 6H), 2.78-2.95 (m, 4H);
245
MS (+ve ESI): 515.7 (M+H)+.
Пример 316 ПолучаВане на Съединение No. 316 от Таблица 10
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 256, но излиза от №(2-хидроксиетил)-1-(2-аминоетил)морфолин (50 mg, 0.26 mnmol), дава съединението, посочено в заглавието (59 mg, 49% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
JH-NMR (DMSO d6): 10.09 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.81 (d, 2H, J = 7 Hz), 7.70 (s, 1H), 7.67 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.62 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.38-7.47 (m, 3H), 7.04 (s, 1H), 4.29 (m, 1H), 4.03 (t, 2H, J = 7 Hz), 3.81 (s, 3H), 3.35-3.42 (m, 4H), 3.31 (m, 2H), 2.82 (t, 2H, J = 7 Hz), 2.59 (t, 4H, J = 7 Hz), 2.53 (m, 2H), 2.13-2.30 (m, 6H);
MS (-ve ESI): 585 (M-H)-.
Пример 317 - Получаване на Съединение No. 317 от Таблица 10
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 256, но излиза от диетаноламин (0.097 ml, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (49 mg, 47% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
3H-NMR (DMSO d6): 10.31 (s, Ш), 9.53 (s, 1Н), 8.51 (s, Ш), 8.06 (d, 2H, J = 7 Hz), 7.93 (s, 1H), 7.86 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.81 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.60-7.70 (m, 3H), 7.26 (s, 1H), 4.37 (t, 2H, J = 7 Hz), 4.25 (t, 2H, J = 7 Hz), 4.03 (s, 3H), 3.52 (m, 4H), 3.08 (t, 2H, J = 7 Hz), 2.79 (t, 4H, J = 7 Hz);
MS (+ve ESI): 517.9 (M+H)+.
Пример 318 - Получаване на Съединение No. 318 nm Таблица 10
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 256, но излиза от пиперидин (0.10 ml, 1.00 mmol), дава след пречистване посредством бърза хроматография върху силикагел при елуиране с 0-5% метанол в дихлорометан, съдържащ 2% амоняк съединението, посочено в заглавието (34 mg, 68% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
246 ]H-NMR (DMSO d6): 9.50 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.99 (d, 2H, J = 7 Hz), 7.88 (s, 1H), 7.82 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.76 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.54-7.64 (m, 3H), 7.22 (s, 1H), 4.26 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.32-3.45 (m, 4H), 2.76 (m, 2H), 1.54 (m, 4H), 1.42 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 498 (M+H)+.
MS (-ve ESI): 496 (M-H)*.
Пример 319 - Получаване на Съединение No. 319 от Таблица 10
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 256, но излиза от 4-(аминометил)пиридин (108 mg, 1.0 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (62.5 mg, 60% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 5.27 минути;
MS (+ve ESI); 521 (М+Н)+.
Пример 320 - Получаване на Съединение No. 320 от Таблица 10
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 256, но излиза от 2-амино-1,3-пропандиол (91 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (45 mg, 45% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
’H-NMR (DMSO d6): 10.13 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.86 (d, 2H, J = 7 Hz), 7.77 (s, 1H), 7.69 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.63 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.40-7.49 (m, 3H), 7.08 (s, 1H), 4.28 (t, 2H, J = 7 Hz), 4.08 (t, 2H, J = 7 Hz), 3.84 (s, 3H), 3.19-3.33 (m, 4H), 2.91 (t, 2H, J = 7 Hz), 2.51 (m, 1H);
MS (+ve ESI): 504 (M+H)+.
Пример 321 - Получаване на Съединение No. 321 от Таблица 10
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 256, но излиза от разтвор на метиламин в тетрахидрофуран (40.5 ml от 2.0 N разтвор, 81 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (2.20 g, 61% добив), под формата на бяло твърдо вещество, след
247 пречистване посредством бърза хроматография върху силикагел при елуиране с 1-5% метанол в дихлорометан:
’H-NMR (DMSO d6): 10.22 (s, 1Н), 9.43 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.98 (d, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.70-7.79 (m, 4H), 7.45-7.60 (m, 3H), 7.15 (s, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.90 (t, 2H), 2.37 (s, 3H);
MS (+ve ESI): 444 (M+H)+
MS (-ve ESI): 442 (M-H)'
Пример 322 - ПолучаВане на Съединение No. 322 от Таблица 10
Към разбъркван разтвор на 4-((4-(М-бензоил)амино)анилино)6-метокси-7-(^метил-3-аминоетокси)хиназолин (150 mg, 0.34 mmol) и триетиламин (34 mg, 0.34 mmol) в диметилацетамид (0.5 ml) се прибавя метансулфонилхлорид (58 mg, 0.51 mmol) и реакционната смес се разбърква при температурата на околната среда в продължение на 3 часа. Прибавя се 2.0 N солна киселина (10 ml), получената утайка се събира чрез вакуумфилтруване и се промива с i) вода (10 ml), й) наситен разтвор на натриев бикарбонат разтвор (10 ml) и iii) луга (10 ml) преди абсорбирането му върху силикагел. Пречистването посредством бърза хроматография върху силикагел при елуиране с 5-10% метанол в дихлорометан дава съединението, посочено в заглавието (76 mg, 43% добив), под формата на бледожълто твърдо вещество.
’H-NMR (DMSO d6): 10.23 (s, 1Н), 9.42 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.70-7.80 (m, 4H); 7.45-7.60 (m, 3H), 7.20 (s, 1H), 4.30 (t, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.60 (t, 2H), 3.0 (s, 3H), 2.90 (t, 3H);
MS(+ve ESI): 522 (M+H)+
MS(-ve ESI): 520 (M-H)’
Пример 323 --Получаване на Съединение No. 323 от Тяблпця 10
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 256, но излиза от диетиламин (73 mg, 1.00 mmol), дава съединението,
248 посочено в заглавието (28 mg, 29% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 3.27 минути;
MS (+ve ESI): 486 (M+H)+.
Пример 324 - Получаване на Съединение No. 324 от Таблица 10
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 256, но излиза от хексаметиленимин (99 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (50 mg, 49% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 3.41 минути;
MS (+ve ESI): 512 (M+H)+.
Пример 325 - Получаване на Съединение No. 325 от Таблица 10
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 256, но излиза от N-метилетаноламин (75 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (45 mg, 46% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 3.13 минути;
MS (+ve ESI): 488 (M+H)+.
Пример 326 - Получаване, на Съединение No. 326 от Таблица 10
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 256, но излиза от 3-пиролин (69 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (16 mg, 16% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
’H-NMR (DMSO d6): 10.26 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.97 (d, 2H, J = 7 Hz), 7.86 (s, 1H), 7.77 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.59 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.53-7.60 (m, 3H), 7.20 (s, 1H), 5.82 (s, 2H), 4.22 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.55 (s, 4H), 3.07 (t, 2H, J = 6 Hz);
MS (+ve ESI): 482 (M+H)+.
Пример 327 - Получаване на Съединение No, 327 ош Таблица 10
249
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 256, но излиза от Ν,Ν,Ν’-триметилетилендиамин (102 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (41 mg, 40% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 3.04 минути;
MS (+ve ESI): 515 (M+H)+.
Пример 328 - Получаване на Съединение No. 328 от Таблица 10
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 256, но излиза от N-метилпиперазин (100 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (43 mg, 42% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 3.11 минути;
MS (+ve ESI): 513 (M+H)+.
Пример 329 - Получаване на Съединение No. 329 от Таблица 10
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 256, но излиза от N-циклопропилпиперазин (126 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (16 mg, 14% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 3.24 минути;
MS (+ve ESI): 539 (M+H)+.
Пример 330 - Получаване на Съединение No. 330 от Таблица 10
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 256, но излиза от S-пролинол (101 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (56 mg, 55% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 3.21 минути;
MS (+ve ESI): 514 (М+Н)+.
Пример 331 -Получаване на СъединешшЪкъ ЗЗ! от Таблица 10
250
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 256, но излиза от 4-хидроксипиперидин (101 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (61 mg, 59 % добив), под формата на бяло твърдо вещество.
XH-NMR (DMSO d6): 9.50 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.01 (d, 2H, J = 7 Hz),
7.86 (s, 1H), 7.81 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.76 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.54-7.64 (m, 3H), 7.22 (s, 1H), 4.59 (m, 1H), 4.26 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.49 (m, 1H),
2.87 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 2.20 (m, 2H), 1.75 (m 2H), 1.42 (m, 2H); MS (+ve ESI): 514 (M+H)+.
Пример 332 - Получаване на Съединение No. 332 от Таблица 10
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 256, но излиза от Н-(2-(1-морфолино)етил)пиперазин (199 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (19 mg, 16% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 3.09 минути;
MS (+ve ESI): 612 (M+H)+.
Пример 333 - Получаване на Съединение No. 333 ош Таблица 10
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 256, но излиза от И-(3-хидроксипропил)пиперазин (144 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (53 mg, 48% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 3.11 минути;
MS (+ve ESI): 557 (M+H)+.
Пример 334 - Получаване на Съединение No. 334 от Таблица 10
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 256, но излиза от N-етилетаноламин (89 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (36 mg, 36% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 3.20 минути;
MS (+ve ESI): 502 (М+Н)+.
251
Пример 335 - ПолучаВане на Съединение No, 335 от Таблица 10
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 256, но излиза от 3-хидроксипиролидин (87 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (35 mg, 35% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
^-NMR (DMSO d6): 10.26 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.97 (d, 2H, J = 7 Hz), 7.85 (s, 1H), 7.80 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.75 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.53-7.60 (m, 3H), 7.19 (s, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.23 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 2.68-2.92 (m, 5H), 2.00 (m, 2H), 1.55 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 500 (M+H)+.
Пример 336 - ПолучаВане на Съединение No. 336 от Таблица 10
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 256, но излиза от М-метил-2-цианоетиламин (84 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (75 mg, 75% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
’H-NMR (DMSO d6): 9.50 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.00 (d, 2H, J = 7 Hz),
7.86 (s, 1H), 7.81 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.76 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.54-7.64 (m, 3H), 7.22 (s, 1H), 4.26 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 2.93 (t, 2H, J = 7 Hz), 2.81 (m, 2H), 2.72 (m, 2H), 2.38 (s, 3H);
MS(+ve ESI): 497 (M+H)+.
Пример 337 - ПолучаВане на Съединение No. 337 от Таблица 10
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 256, но излиза от 4-пиперидинопиперидин (168 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (57 mg, 49% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 3.13 минути;
MS(+ve ESI): 581 (М+Н)+.
Пример 338 - ПолучаВане на Съединение No. 338 от Таблица 10
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 256, но излиза от 2,6-диметилморфолин (115 mg, 1.00 mmol), дава
252 съединението, посочено в заглавието (37 mg, 35% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 3.36 минути;
MS (+ve ESI): 528 (М+Н)+.
Пример 339 - ПолучаВане на Съединение No. 339 nm Таблица 10
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 256, но излиза от N-ацетилпиперазин (128 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (60 mg, 55% добив) под формата на бяло твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 3.16 минути;
MS (+ve ESI): 541 (М+Н)+.
Пример 340 - ПолучаВане на Съединение No. 340 от Таблица 10
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 256, но излиза от N-метилалиламин (71 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (38 mg, 39% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 3.29 минути;
MS (+ve ESI): 484 (M+H)+.
Пример 341 - ПолучаВане на Съединение No. 341 от Таблица 10
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 256, но излиза от 2-метилпиролидин (85 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (80 mg, 80 % добив) под формата на бяло твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 3.31 минути;
MS (+ve ESI): 498 (M+H)+.
Пример 342 - ПолучаВане на Съединение No. 342 от Таблица 10
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 256, но излиза от N-етилизопропиламин (87 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (29 mg, 29% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
253
HPLC / LCMS (RT): 3.36 минути;
MS (+ve ESI): 500 (M+H)+.
Пример 343 - ПолучаВане на Съединение No. 343 от Таблица 10
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 256, но излиза от №етил-2-цианоетиламин (98 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (51 mg, 50% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 3.27 минути;
MS(+ve ESI): 511 (М+Н)+.
Пример 344 - Получаване на Съединение No. 344 от Таблица 10
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 256, но излиза от И-метил-2-метил пропил амин (87 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (25 mg, 25% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 3.44 минути;
MS(+ve ESI): 500 (M+H)+.
Пример 345 - Получаване на Съединение No. 345 от Таблица 10
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 256, но излиза от N-етилпиперазин (114 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (91 mg, 86% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
‘H-NMR (DMSO d6): 9.50 (s, 1Н), 8.44 (s, 1H), 8.00 (d, 2H, J = 7 Hz),
7.86 (s, 1H), 7.82 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.77 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.53-7.63 (m, 3H), 7.22 (s, 1H), 4.25 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 2.79 (m, 2H), 2.30-2.65 (m, 8H), 2.31 (q, 2H, J = 7 Hz), 1.00 (t, 3H, J = 7 Hz);
MS (+ve ESI): 527 (M+H)+.
Пример 346 - Получаване на Съединение No. 346 от Таблица 10
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 256, но излиза от Н-(4-флуорофенил)пиперазин (180 mg, 1.00 mmol), дава
254 съединението, посочено в заглавието (87 mg, 72% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
^-NMR (DMSO d6): 9.48 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.96 (d, 2H, J = 7 Hz),
7.83 (s, 1H), 7.78 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.72 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.50-7.61 (m, 3H), 7.20 (s, 1H), 7.03 (m, 2H), 6.93 (m, 2H), 4.28 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.08 (m, 4H), 2.85 (m, 2H), 2.67 (m, 4H);
MS (+ve ESI): 593 (M+H)+.
Пример 347 - Получаване на Съединение No. 347 от Таблица 10
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 256, но излиза от тиазолин-2-карбоксилна киселина (133 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (48 mg, 44% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 3.39 минути;
MS (+ve ESI): 546 (M+H)+.
Пример 348 - Получаване на Съединение No. 348 nm Таблица 10
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 256, но излиза от 4-(2-хидроксиетил)пиперидин (129 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (75 mg, 69% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
‘H-NMR (DMSO d6): 9.50 (s, Ш), 8.45 (s, 1H), 8.00 (d, 2H, J = 7 Hz),
7.88 (s, 1H), 7.82 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.76 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.54-7.64 (m, 3H), 7.22 (s, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.26 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.40-3.48 (m, 2H), 2.99 (m, 2H), 2.79 (m, 2H), 2.05 (m, 2H) ), 1.65 (m, 2H), 1.39 (m, 3H), 1.19 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 542 (M+H)+.
Пример 349 - Получаване на Съединение No. 349 от Таблица 10
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 256, но излиза от Н-метил-3-(аминометил)пиридин (122 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (21 mg, 20% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
255
HPLC / LCMS (RT): 3.13 минути;
MS (+ve ESI): 535 (M+H)+.
Пример 350 - ПолучаВане на Съединение No. 350 от Таблица 10
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 256, но излиза от Н-метил-2-(аминометил)пиридин (122 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (62 mg, 58% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
'H-NMR (DMSO d6): 9.50 (s, 1H), 8.50 (d, 1H, J = 5 Hz), 8.45 (s, 1H), 8.00 (d, 2H, J = 7 Hz), 7.89 (s, 1H), 7.75-7.84 (m,5H), 7.53-7.64 (m, 4H),
7.27 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 4.31 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.79 (s, 2H), 2.90 (t, 2H, J = 7 Hz), 2.36 (s, 3H);
MS (+ve ESI): 535 (M+H)+.
Пример 351 - ПолучаВане на Съединение No. 351 от Таблица 10
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 256, но излиза от 2,5-диметилпиролидин (99 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (36 mg, 35% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 3.39 минути;
MS(+ve ESI): 512 (M+H)+.
Пример 352 - ПолучаВане на Съединение No. 352 от Таблица 10
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 256, но излиза от 1,2,3,6-тетрахидропиперидин (183 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (29 mg, 29% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 3.27 минути;
MS (+ve ESI): 496 (M+H)+.
Пример 353 - ПолучаВане на Съединение No. 353 от Таблица 10
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 256, но излиза от 4-метилпиперидин (99 mg, 1.00 mmol), дава съединението,
256 посочено в заглавието (15 mg, 14% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 3.46 минути;
MS (+ve ESI): 512 (M+H)+.
Пример 354 - Получаване на Съединение No. 354 nm Таблица 10
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 256, но излиза от М-(2-хидроксиетил)пиперазин (130 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (75 mg, 70% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
JH-NMR (DMSO d6): 9.50 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.99 (d, 2H, J = 7 Hz),
7.87 (s, 1H), 7.80 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.74 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.54-7.64 (m, 3H), 7.24 (s, 1H), 4.44 (s, 1H), 4.26 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.54 (m, 2H), 2.80 (t, 2H, J = 7 Hz), 2.40-2.70 (m, 10H);
MS (+ve ESI): 484 (M+H)+.
Пример 355 - Получаване на Съединение No. 355 от Таблица 10
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 256, но излиза от 2-(2-хидроксиетил)пиперидин (129 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (48 mg, 44% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 3.30 минути;
MS (+ve ESI): 542 (M+H)+.
Пример 356 - Получаване на Съединение No. 356 от Таблица 10
4-((4-(Н-Бензоил)амино)анилино)-6-метокси-7-(2-бромоетокси)хиназолин (100 mg, 0.202 mmol) в DMF (5 ml) се загрява с излишък от 2-етилимидазолин в присъствието на калиев карбонат (56 mg, 0.405 mmol) в продължение на 2 часа при 100°С. Разтворителят се изпарява във вакуум, към реакционната смес се прибавя вода, pH се настройва на 4 със солна киселина (2.0 N) и твърдата фаза се събира чрез вакуумфилтруване. Пречистването посредством бърза хроматография върху силикагел при елуиране с
257
5% метанол в дихлорометан, дава съединението, посочено в заглавието (48 mg, 46% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
Ή-NMR (DMSO d6, TFA): 8.89 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.99 (d, 2H), 7.94 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 7.63 (d, 1H), 7.56 (t, 2H), 7.33 (s, 1H), 4.44 (t, 2H), 4.01 (m, 7H), 3.81 (t, 2H), 2.80 (q, 2H), 1.26 (t, 3H);
MS (+ve ESI): 511 (M+H)+.
Пример 357 - Получаване на Съединение No. 357 nm Таблица 10
Реакция, която е аналогична на описаната при синтеза на съединение 356, но излиза от имидазолин (460 mg, 2.13 mmol) и реакционната смес се загрява в продължение на 2 часа при 80°С, дава съединението, посочено в заглавието (150 mg, 44% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
Ή-NMR (DMSO d6): 9.47 (s, 1Н), 8.42 (s, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.73 (d, 2H), 7.57 (d, 1H) 7.52 (t, 2H), 7.20 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 4.24 (t, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.60 (t, 2H), 3.53 (t, 2H), 3.27 (t, 2H);
MS (+ve ESI): 483 (M+H)+.
Пример 358 - Получаване на Съединение No. 358 nm Таблица 11
Към разтвор на 4-((4-(№бензоил)амино)анилино)-6-метокси7-(3-хлоропропокси)хиназолин (92.5 mg, 0.20 mmol) в диметилацетамид (2.0 ml) се прибавят натриев йодид (15.0 mg, 0.10 mmol) и N-ацетилетилендиамин (102 mg, 1.00 mmol) и реакционната смес се загрява в продължение на 24 часа при 100°С. Сместа се оставя да се охлади, прибавя се метанол (0.50 ml) и реакционната смес се абсорбира върху нормалнофазов силикагел. Пречистването посредством бърза хроматография върху силикагел при елуиране с 0-20% метанол в дихлорометан (съдържащ 1% воден разтвор на амоняк), дава съединението, посочено в заглавието (45.6 mg, 43% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
258
HPLC / LCMS (RT): 5.21 минути;
MS (+ve ESI): 529.4 (M+H)+.
Пример 359 - Получаване на Съединение No. 359 от Таблица 11
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 358, но излиза от L-аланинамид хидрохлорид (88 mg, 1.0 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (18.7 mg, 18% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 5.27 минути;
MS (+ve ESI): 515.4 (M+H)+.
Пример 360 - Получаване на Съединение No. 360 от Таблица 11
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 358, но излиза от циклопропиламин (57 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (15.5 mg, 16% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 5.42 минути;
MS (+ve ESI): 484.3 (M+H)+.
Пример 361 - Получаване на Съединение No. 361 от Таблица 11
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 358, но излиза от циклопропанметиламин (71 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (64.3 mg, 65% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 5.56 минути;
MS (+ve ESI): 498.4 (M+H)+.
Пример 362 - Получаване на Съединение No. 362 от Таблица 11
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 358, но излиза от циклобутиламин (71 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (17.5 mg, 18% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 5.40 минути;
MS (+ve ESI): 498.4 (M+H)+.
259
Пример 363 -Получаване на Съединение No. 363 от Таблица 11
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 358, но излиза от циклопентиламин (85 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (15.7 mg, 15% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 5.58 минути;
MS (+ve ESI): 512.4 (M+H)+.
Пример 364 ПолучаВане на Съединение No. 364 от Таблица 11
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 358, но излиза от 1-(3-аминопропил)имидазол (125 mg, 1.0 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (113.8 mg, 103% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 4.90 минути;
MS (+ve ESI): 552.7 (M+H)+.
Пример 365 - Получаване на Съединение No. 365 от Таблица 11
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 358, но излиза от циклохексиламин (99 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (158.2 mg, 150% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 5.55 минути;
MS (+ve ESI): 526.4 (M+H)+.
Пример 366 - Получаванена Съединение No. 366 om Таблица 11
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 358, но излиза от 4-аминоцикл охексанол (115 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (52.6 mg, 49% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 5.24 минути;
MS (+ve ESI): 542.4 (M+H)+.
Пример 367 - ПолучаВане на Съединение No. 367 от Таблица 11
260
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 358, но излиза от циклохексанметиламин (113 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (126.5 mg, 117% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 5.76 минути;
MS (+ve ESI): 540.4 (M+H)+.
Пример 368 - Получаване на Съединение No. 368 nm Таблица 11
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 358, но излиза от 2-амино-2-метил-1,3-пропандиол (105 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (52 mg, 49% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 5.21 минути;
MS (+ve ESI): 532.3 (M+H)+.
Пример 369 - Получаване на Съединение No. 369 от Таблица 11
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 358, но излиза от трис-(хидроксиметил)метиламин (121 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (27 mg, 25% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 5.14 минути;
MS (+ve ESI): 548.3 (M+H)+.
Пример 370 - Получаване на Съединение No. 370 от Таблица 11
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 358, но излиза от 2-амино-2-етил-1,3-пропандиол (119 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (55.5 mg, 51% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 5.20 минути;
MS (+ve ESI): 546.4 (M+H)+.
Пример 371 - Получаване на Съединение No. 371 от Таблица 11
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 358, но излиза от (З)-левцинол (117 mg, 1.00 mmol), дава съединението,
261 посочено в заглавието (75 mg, 69% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 5.46 минути;
MS (+ve ESI): 544.4 (M+H)+.
Пример 372 - ПолучаВане на Съединение No. 372 от Таблица 11
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 358, но излиза от тетрахидрофурфуриламин (101 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (73.8 mg, 70% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 5.43 минути;
MS (+ve ESI): 528.4 (M+H)+.
Пример 373 - ПолучаВане на Съединение No. 373 от Таблица 11
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 358, но излиза от изонипекотинамид (128 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (109.8 mg, 99% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 5.18 минути;
MS (+ve ESI): 555.4 (M+H)+.
Пример 374 - ПолучаВане на Съединение No. 374 от Таблица 11
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 358, но излиза от 4-(2-аминоетил)морфолин (130 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (79.4 mg, 71% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 5.08 минути;
MS (+ve ESI): 557.4 (M+H)+.
Пример 375 - ПолучаВанена Съединение No. 375 nm Таблица 11
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 358, но излиза от 2-амино-2-метил-1-пропанол (89 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (59.2 mg, 57% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
262
HPLC I LCMS (RT): 5.33 минути;
MS (+ve ESI): 516.4 (M+H)+.
Пример 376 - ПолучаВане на Съединение No. 376 от Таблица 11
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 358, но излиза от З-амино-З-метил-1-бутанол (103 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (47.7 mg, 45% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 5.27 минути;
MS (+ve ESI): 530.4 (M+H)+.
Пример 377 - ПолучаВане на Съединение No. 377 от Таблица 11
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 358, но излиза от изопропиламин (59 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (65.4 mg, 67% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 5.32 минути;
MS(+ve ESI): 486.3 (M+H)+.
Пример 378 - ПолучаВане на Съединение No. 378 от Таблица 11
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 358, но излиза от 2-амино-1-пропанол (75 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (63.8 mg, 64% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 5.18 минути;
MS (+ve ESI): 502.4 (M+H)+.
Пример 379 - ПолучаВане на Съединение No. 379 от Таблица 11
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 358, но излиза от 0-2-амино-1-бутанол (89 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (70.7 mg, 69 % добив), под формата на бяло твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 5.22 минути;
MS (+ve ESI): 516.4 (M+H)+.
263
Пример 380 - Получаване на Съединение No. 380 от Таблица 11
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 358, но излиза от 3-амино-1,2-пропандиол (91 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (22.1 mg, 21% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 1.66 минути;
MS (+ve ESI): 518.4 (М+Н)+.
Пример 381 - Получаване на Съединение No. 381 от Таблица 11
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 358, но излиза от 2-метоксиетиламин (75 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (67.1 mg, 67% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 5.47 минути;
MS (+ve ESI): 502.4 (М+Н)+.
Пример 382 - Получаване на Съединение No. 382 от Таблица 11
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 358, но излиза от 2-(2-аминоетокси)етанол (105 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (75.8 mg, 71% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 5.24 минути;
MS (+ve ESI): 532.4 (M+H)+.
Пример 383 - Получаване на Съединение No. 383 от Таблица 11
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 358, но излиза от 2-меркаптоетиламин хидрохлорид (77 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (31.8 mg, 33% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 1.81 минути;
MS (+ve ESI): 488.3 (M+H)+.
Пример 384 - Получаване на Съединение No. 384 от Таблица 11
264
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 358, но излиза от 2-(етилтио)етиламин (105 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (194.4 mg, 193% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 1.92 минути;
MS (+ve ESI): 504.3 (M+H)+.
Пример 385 - Получаване на.Съединение No. 385 от Таблица 11
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 358, но излиза от 3-диетиламинопропиламин (130 mg, 1.0 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (25.3 mg, 24% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 5.02 минути;
MS (+ve ESI): 532.2 (M+H)+.
Пример 386 - Получаване на Съединение No. 386 от Таблица 11
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 358, но излиза от 3-етоксипропиламин (103 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (15.9 mg, 14% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 5.44 минути;
MS (+ve ESI): 557.4 (M+H)+.
Пример 387 - Получаване на Съединение No. 387 от Таблица 11
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 358, но излиза от З-амино-1-пропанол (75 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (112.7 mg, 106% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 5.23 минути;
MS (+ve ESI): 530.4 (M+H)+.
Пример 388 - Получаване на Съединение No, 388 ош Таблица 11
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 358, но излиза от 5-амино-1-пентанол (103 mg, 1.00 mmol), дава
265 съединението, посочено в заглавието (11.9 mg, 12% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 5.37 минути;
MS (+ve ESI): 502.4 (M+H)+.
Пример 389 - ПолучаВане на Съединение No. 389 от Таблица 11
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 358, но излиза от D-пролинамид (114 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (15.4 mg, 15% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT) 5.34 минути;
MS (+ve ESI): 530.4 (M+H)+.
Пример 390 - ПолучаВане на Съединение No. 390 от Таблица 11
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 358, но излиза от З-амино-5-метилпиразол (97 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (150.6 mg, 139% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 5.52 минути;
MS (+ve ESI): 541.3 (M+H)+.
Пример 391 - Получаване на Съединение No. 391 ош Таблица 11
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 358, но излиза от 1-аминометил-1-циклохексанол хидрохлорид (129 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (153.9 mg, 147% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 5.54 минути;
MS (+ve ESI): 524.4 (M+H)+
Пример 392 - ПолучаВане на Съединение No. 392 от Таблица 11
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 358, но излиза от 2-амино-1-хексанол (117 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (52.6 mg, 47% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
266
HPLC I LCMS (RT): 5.53 минути;
MS (+ve ESI): 556.7 (M+H)+.
Пример 393 - ПолучаВане на Съединение No. 393 от Таблица 11
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 358, но излиза от 5-метил-2-фуранметанамин (111 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (63.1 mg, 58% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 5.58 минути;
MS (+ve ESI): 544.4 (M+H)+.
Пример 394 - ПолучаВане на Съединение No. 394 от Таблица 11
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 358, но излиза от 3-амино-2,2-диметил-1-пропанол (103 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (151 mg, 140% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 5.38 минути;
MS (+ve ESI): 538.3 (M+H)+.
Пример 395 - ПолучаВане на Съединение No. 395 от Таблица 11
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 358, но излиза от 3-аминометилтиофен дихидрохлорид (113 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (113.4 mg, 107% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 5.64 минути;
MS (+ve ESI): 530.4 (M+H)+.
Пример 396 - Получаване на Съединение No. 396 οιη Таблица 11
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 358, но излиза от етаноламин (61 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (46.1 mg, 43% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 5.19 минути;
MS (+ve ESI): 540.3 (M+H)+.
267
Пример 397 - Получаване на Съединение No. 397 от Таблица 11
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 358, но излиза от тиофен-2-метиламин (113 mg, 1.0 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (10.8 mg, 10% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 5.64 минути;
MS (+ve ESI): 540.3 (M+H)+.
Пример 398 - Получаване на Съединение No. 398 от Таблица 11
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 358, но излиза от пиперидин (0.11 ml, 1.1 mmol) и избягва използването на катализатора натриев йодид, дава съединението, посочено в заглавието (18.7 mg, 18% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
XH-NMR (DMSO d6): 10.23 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.67-7.82 (m, 4H), 7.45-7.63 (m, 3H), 7.15 (s, 1H), 4.15 (t, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.26-2.47 (m, 6H), 1.85-2.00 (m, 2H), 1.44-1.56 (m, 4H), 1.30-1.44 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 512.6 (M+H)+.
Пример 399 - Получаване на Съединение No. 399 nm Таблица 11
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 358, но излиза от пиролидин (0.09 ml, 1.1 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (38 mg, 36% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
'H-NMR (DMSO d6): 10.23 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.68-7.82 (m, 4H), 7.46-7.63 (m, 3H), 7.14 (s, 1H), 4.17 (t, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.40-2.63 (m, 6H), 1.89-2.02 (m, 2H), 1.60-1.77 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 498.6 (M+H)+.
Пример 400 - Получаване на Съединение No. 400 nm Таблица 11
268
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 358, но излиза от N-метилпиперазин (0.12 ml, 1.1 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (47 mg, 41% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
^-NMR (DMSO d6): 10.23 (m, s), 9.44 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.96 (d, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.68-7.82 (m, 4H), 7.47-7.62 (m, 3H), 7.14 (s, 1H), 4.15 (t, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.22-2.50 (m, 10H), 2.14 (s, 3H), 1.85-1.99 (m, 2H); MS (+ve ESI): 527.6 (M+H)+.
Пример 401- Получаване на Съединение No. 401 nm Таблица 11
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 358, но излиза от диетиламин (0.11 ml, 1.1 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (49 mg, 43% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
‘H-NMR (DMSO d6): 10.23 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.70-7.81 (m, 4H), 7.46-7.62 (m, 3H), 7.14 (s, 1H), 4.16 (t, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.56 (t, 2H), 2.50 (q, 4H), 1.82-1.94 (m, 2H), 0.95 (t, 6H);
MS (+ve ESI): 500.6 (M+H)+.
Пример 402 - Получаване на Съединение No. 402 от Таблица 11
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 358, но излиза от диетаноламин (0.10 ml, 1.1 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (24 mg, 27% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
‘H-NMR (DMSO d6): 10.23 (s, 1Н), 9.44 (s, 1Н), 8.41 (s, 1H), 7.96 (d, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.68-7.82 (m, 4H), 7.46-7.63 (m, 3H), 7.16 (s, 1H), 4.30 (t, 2H), 4.18 (t, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.34-3.49 (m, 4H), 2.64 (t, 2H), 2.44-
2.60 (m, 4H), 1.82-1.95 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 532.6 (M+H)+.
Пример 403 - Получаване на Съединение No, 403 nm Таблпия 11
269
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 358, но излиза от Ν,Ν’-диметил-З-аминопиролидин (114 mg, 1.0 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (85 mg, 78% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 5.08 минути;
MS (+ve ESI): 541 (M+H)+.
Пример 404 - Получаване на Съединение No. 404 ош Таблица 11
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 358, но излиза от 2-(И-метиламино) N-метилацетамид (102 mg, 1.0 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (30 mg, 28% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 5.44 минути;
MS (+ve ESI): 529 (M+H)+.
Пример 405 - Получаване на Съединение No. 405 от Таблица 11
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 358, но излиза от 2-оксопиперазин (100 mg, 1.0 mnmol), дава съединението, посочено в заглавието (80 mg, 76% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 5.35 минути;
MS (+ve ESI): 527 (M+H)+.
Пример 406 - Получаване на Съединение No. 406 ош Таблица 11
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 358, но излиза от З-амино-4-хидрокситетрахидрофуран (103 mg, 1.0 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (18 mg, 17% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 5.30 минути;
MS (+ve ESI): 530 (M+H)+.
Пример 407 - Получаване на Съединение No, 407 ош Таблица 11
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 358, но излиза от 4-метилпиперидин (99 mg, 1.0 mmol), дава съединението,
270 посочено в заглавието (96 mg, 91% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 5.59 минути;
MS (+ve ESI): 526 (M+H)+.
Пример 408 - Получаване на Съединение No. 408 от Таблица 11
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 358, но излиза от 3,5-диметилпиперидин (113 mg, 1.0 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (85 mg, 79% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 5.68 минути;
MS (+ve ESI): 540 (M+H)+.
Пример 409 - ПолучаВане на Съединение No. 409 от Таблица 11
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 358, но излиза от Н-метил-3-амино-4-хидрокси-4-метилтетрахидропиран (145 mg, 1.0 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (11 mg, 10% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 5.52 минути;
MS (+ve ESI): 572 (M+H)+.
Пример 410 - ПолучаВане на Съединение No. 410 от Таблица 11
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 358, но излиза от З-аминоциклопент-1-ен (83 mg, 1.0 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (76 mg, 75% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 5.64 минути;
MS (+ve ESI): 510 (M+H)+.
Пример 411 - ПолучаВане на_Съединение No. 411 om Таблица 11
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 358, но излиза от (2S, 4П)-2-(хидроксиметил)-4-хидроксипиролидин (117 mg, 1.0 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (80 mg, 74% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
271
HPLC I LCMS (RT): 5.26 минути;
MS (+ve ESI): 544 (M+H)+.
Пример 412 - ПолучаВане на Съединение No. 412 от Таблица 11
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 358, но излиза от /?грднс-Н-метил-3-хидрокси-4-аминотетрахидропиран (131 mg, 1.0 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (58 mg, 52% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 5.38 минути;
MS(+ve ESI): 558 (M+H)+.
Пример 413 - Получаване на Съединение No. 413 от Таблица 11
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 358, но излиза от N-метилциклобутилметиламин (99 mg, 1.0 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (83 mg, 79% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 5.60 минути;
MS(+ve ESI): 526 (M+H)+.
Пример 414 - ПолучаВане на Съединение No. 414 от Таблица 11
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 358, но излиза от 3-хидроксиазетидин (73 mg, 1.0 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (19 mg, 19% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 5.40 минути;
MS (+ve ESI): 500 (M+H)+.
Пример 415 - ПолучаВане на Съединение No. 415 от Таблица 11
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 358, но излиза от N-метил-З-цианометиламин (84 mg, 1.0 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (63 mg, 62% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 5.33 минути;
MS(+ve ESI): 511 (М+Н)+.
272
Пример 416 - ПолучаВане на Съединение No. 416 от Таблица 11
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 358, но излиза от Н-метил-1-(2-аминоетил)морфолин (144 mg, 1.0 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (91 mg, 80% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 5.38 минути;
MS (+ve ESI): 571 (M+H)+.
Пример 417 - ПолучаВане на Съединение No. 417 от Таблица 11
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 358, но излиза от 1-(2-метоксиетил)пиперазин (144 mg, 1.0 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (52 mg, 46% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 5.44 минути;
MS(+ve ESI): 571 (М+Н)+.
Пример 418 - ПолучаВане на Съединение No. 418 от Таблица 11
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 358, но излиза от 2,6-диметилморфолин (115 mg, 1.0 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (38 mg, 35 % добив), под формата на бяло твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 5.47 минути;
MS (+ve ESI): 542 (M+H)+.
Пример 419 - ПолучаВане на Съединение No. 419 от Таблица 11
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 358, но излиза от тиоморфолин (103 mg, 1.0 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (69 mg, 65% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 5.52 минути;
MS (+ve ESI): 530 (M+H)+.
Пример 420 - ПолучаВане на Съединение No. 420 от Таблица 11
273
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 358, но излиза от 2-метилпиперидин (99 mg, 1.0 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (103 mg, 98% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 5.46 минути;
MS (+ve ESI): 526 (М+Н)+.
Пример 421 - ПолучаВане на Съединение No. 421 от Таблица 11
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 358, но излиза от 2,6-диметилпиперидин (113 mg, 1.0 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (69 mg, 64% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 5.60 минути;
MS(+ve ESI): 540 (M+H)+.
Пример 422 - ПолучаВане на Съединение No. 422 от Таблица 11
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 358, но излиза от 2-пиперидинметанол (115 mg, 1.0 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (66 mg, 61% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 5.46 минути;
MS (+ve ESI): 542 (M+H)+.
Пример 423 - ПолучаВане на Съединение No, 423 от Таблица 11
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 358, но излиза от 3-хидроксипиперидин (101 mg, 1.0 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (89 mg, 84% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 5.31 минути;
MS (+уе ESI): 528 (М+Н)+.
Пример 424 - ПолучаВане на Съединение No. 424 от Таблица 11
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 358, но излиза от 3-пиролин (69 mg, 1.0 mmol), дава съединението, посочено
274 в заглавието (33 mg, 33% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 6.46 минути;
MS (+ve ESI): 494 (M+H)+.
Пример 425 - Получаване на Съединение No. 425 от Таблица 11
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 358, но излиза от бис-(2-метоксиетил)амин (133 mg, 1.0 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (43 mg, 38% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 5.50 минути;
MS (+ve ESI): 560 (M+H)+.
Пример 426 - Получаване на Съединение No, 426 от Таблица 11
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 358, но излиза от 4-хидроксипиперидин (101 mg, 1.0 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (90 mg, 85% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 5.25 минути;
MS (+ve ESI): 528 (M+H)+.
Пример 427 - Получаване на Съединение No. 427 от Таблица 11
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 358, но излиза от L-пролинамид (114 mg, 1.0 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (87 mg, 81% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 5.40 минути;
MS (+ve ESI): 541 (M+H)+.
Пример 428 - Получаване на Съединение No. 428 от Таблица 11
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 358, но излиза от 1-изопропилпиперазин (128 mg, 1.0 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (22 mg, 20% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
275
HPLC I LCMS (RT): 5.44 минути;
MS(+ve ESI): 555 (M+H)+.
Пример 429 - ПолучаВане на Съединение No. 429 от Таблица 11
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 358, но излиза от N-метилтетрахидрофурфуриламин (115 mg, 1.0 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (106 mg, 98% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 5.52 минути;
MS (+ve ESI): 542 (M+H)+.
Пример 430 - ПолучаВане на Съединение No. 430 nm Таблица 11
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 358, но излиза от 4-ацетилпиперидин хидрохлорид (163 mg, 1.0 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (55 mg, 50% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 5.59 минути;
MS (+ve ESI): 554 (M+H)+.
Пример 431 - ПолучаВане на Съединение No. 431 от Таблица 11
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 358, но излиза от (Е)-З-пиридинол (87 mg, 1.0 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (100 mg, 97% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 5.34 минути;
MS (+ve ESI): 514 (M+H)+.
Пример 432 - ПолучаВане на Съединение No. 432 от Таблица 11
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 358, но излиза от 1-метил-4-(метиламино)пиперидин (128 mg, 1.0 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (83 mg, 75% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 5.10 минути;
MS (+ve ESI): 555 (M+H)+.
276
Пример 433 - Получаване на Съединение No, 433 от Таблица 11
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 358, но излиза от 4-(1-пиролидинил)пиперидин (154 mg, 1.0 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (103 mg, 89% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 5.07 минути;
MS (+ve ESI): 581 (M+H)+.
Пример 434 - Получаване на Съединение No. 434 от Таблица 11
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 358, но излиза от 1-метилхомопиперазин (114 mg, 1.0 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (63 mg, 58% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 5.03 минути;
MS (+ve ESI): 541 (M+H)+.
Пример 435 - Получаване на Съединение No. 435 от Таблица 11
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 358, но излиза от 4-амино-2,2-диметилтетрахидропиран (126 mg, 1.0 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (63 mg, 57% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 5.44 минути;
MS (+ve ESI): 556 (M+H)+.
Пример 436 - Получаване на Съединение No. 436 от Таблица 11
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 358, но излиза от М-(2-хидроксиетил)пиперазин (128 mg, 1.0 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (91 mg, 82% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 5.25 минути;
MS (+ve ESI): 557 (M+H)+.
Пример 437 - Получаване на Съединение No, 437 от Таблица 11
277
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 358, но излиза от 2-(метиламино)етанол (75 mg, 1.0 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (81 mg, 81% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 5.24 минути;
MS (+ve ESI): 502 (M+H)+.
Пример 438 - Получаване на Съединение No. 438 от Таблица 11
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 358, но излиза от (8)-пиролидинметанол (101 mg, 1.0 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (87 mg, 83% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 5.39 минути;
MS (+ve ESI): 528 (M+H)+.
Пример 439 - Получаване на Съединение No. 439 от Таблица 11
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 358, но излиза от 3-пиперидинметанол (115 mg, 1.0 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (105 mg, 97% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 5.34 минути;
MS (+ve ESI): 542 (M+H)+.
Пример 440 - Получаване на Съединение No. 440 от Таблица 11
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 358, но излиза от цпс-2,5-диметилпиперазин (114 mg, 1.0 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (91 mg, 84% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 5.16 минути;
MS (+ve ESI): 541 (M+H)+.
Пример 441 - Получаване на Съединение No. 441 от Таблица 11
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 358, но излиза от разтвор на метиламин в тетрахидрофуран (60 ml от 2.0 N
278 разтвор, 120 mmol), дава след пречистване посредством бърза хроматография върху силикагел при елуиране с 5-10% метанол в дихлорометан съединението, посочено в заглавието (2.6 g, 38% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
^-NMR (DMSO d6): 10.30 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.98 (d, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.70-7.80 (m, 4H); 7.45-7.60 (m, 3H), 7.15 (s, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.62 (t, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.82-1.98 (m, 2H);
MS (-ve ESI): 456 (M-H)‘
Пример 442 - Получаване на Съединение No. 442 nm Таблица 12
Към разбъркван разтвор на Ν,Ν-диметилетилендиамин (88 mg, 1.00 mmol) в диметилацетамид (2 ml) се прибавя (R)-4-((4-(Nбензоил)амино)анилино)-6-метокси-7-(глицидил)хиназолин (88 mg, 0.2 mmol) и реакционната смес се разбърква в продължение на 24 часа при 50°С. Реакционната смес се оставя да се охлади до температурата на околната среда, разрежда се с метанол (5 ml) и се абсорбира върху силикагел, за да се хроматографира. Пречистването посредством бърза хроматография върху силикагел при елуиране с 0-10% метанол в дихлорометан дава съединението, посочено в заглавието (36 mg, 34% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 4.93 минути;
MS ( + ve ESI): 531 (M + H) + .
Пример 443 - ПолучаВане на Съединение No. 443 от Таблица 12
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 442, но излиза от Ν,Ν-диетилетилендиамин (116 mg, 1.00 mmol) и Sенантиомера на изходния епоксид, дава съединението, посочено в заглавието (102 mg, 91% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 4.98 минути;
MS(+ve ESI): 559 (M+H)+.
279
Пример 444 - ПолучаВане на Съединение No. 444 от Таблица 12
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 442, но излиза от 2-(2-аминоетокси)етанол (105 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (71 mg, 67% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 5.17 минути;
MS (+ve ESI): 548 (M+H)+.
Пример 445 - ПолучаВане на Съединение No. 445 от Таблица 12
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 442, но излиза от етаноламин (62 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (33 mg, 33% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 5.18 минути;
JH-NMR (DMSO d6): :
MS (+ve ESI): 504 (M+H)+.
Пример 446 - ПолучаВане на Съединение No, 446 от Таблица 12
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 442, но излиза от 2-(етилтио)етиламин (106 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (28 mg, 26% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 5.51 минути;
MS (+ve ESI): 548 (M+H)+.
Пример 447 - ПолучаВане на Съединение No. 447 от Таблица 12
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 442, но излиза от 3-(диетиламино)пропиламин (130 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (29 mg, 26% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 4.97 минути;
MS (+ve ESI): 573 (М+Н)+.
Пример 448 - ПолучаВане на Съединение No. 448 от Таблица 12
280
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 442, но излиза от 3-етоксипропиламин (104 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (68 mg, 62% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 5.41 минути;
MS (+ve ESI): 546 (M+H)+.
Пример 449 - Получаване на Съединение No. 449 om Таблица 12
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 442, но излиза от З-амино-1-пропиламин (75 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (35 mg, 34% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 5.20 минути;
MS (+ve ESI): 518 (M+H)+.
Пример 450 - Получаване на Съединение No. 450 om Таблица 12
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 442, но излиза от 5-амино-1-пентиламин (103 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (67 mg, 62% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 5.26 минути;
MS (+ve ESI): 546 (M+H)+.
Пример. 451 - Получаване на Съединение No. 451 om Таблица 12
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 442, но излиза от 4-амино-1-бутанол (89 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (47 mg, 44% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 5.16 минути;
MS(+ve ESI): 532 (M+H)+.
Пример 452 - Получаване на Съединение No. 452 om Таблица 12
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 442, но излиза от З-амино-5-метилпиразол (98 mg, 1.00 mmol), дава
2S1 съединението, посочено в заглавието (35 mg, 32% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 5.44 минути;
MS(+ve ESI): 540 (M+H)+.
Пример 453 - ПолучаВане на Съединение No. 453 от Таблица 12
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 442, но излиза от 1-(аминометил)-1-циклохексанол хидрохлорид (167 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (36 mg, 32% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 5.50 минути;
MS (+ve ESI): 572 (M+H)+.
Пример 454 - ПолучаВане на Съединение No. 454 от Таблица 12
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 442, но излиза от тиофен-2-етиламин (128 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (24 mg, 21% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 5.68 минути;
^-NMR (DMSO d6): :
MS (+ve ESI): 570 (M+H)+.
j
Пример 455 - ПолучаВане на Съединение No. 455 от Таблица 12
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 442, но излиза от 2-амино-1-хексанол (118 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (66 mg, 59% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 5.55 минути;
MS (+ve ESI): 560 (M+H)+.
Пример 456 - ПолучаВане на Съединение No. 456 от Таблица 12
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 442, но излиза от 2-(2-аминоетил)-1-метилпиролидин (128 mg, 1.00 mmol),
КИМ·
282 дава съединението, посочено в заглавието (46 mg, 41% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 5.05 минути;
MS (+ve ESI): 571 (M+H)+.
Пример 457 - Получаване на Съединение No. 457 от Таблица 12
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 442, но излиза от 5-метил-2-фуранметиламин (112 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (27 mg, 24% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 5.56 минути;
MS (+ve ESI): 554 (M+H)+.
Пример 458 - Получаване на Съединение No. 458 от Таблица 12
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 442, но излиза от 3-амино-2,2-диметил-1-пропанол (104 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (106 mg, 95% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 5.34 минути;
MS (+ve ESI): 546 (M+H)+.
Пример 459 - Получаване на Съединение No. 459 от Таблица 12
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 443, но излиза от 3-аминометилтиофен хидрохлорид (150 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (55 mg, 50% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 5.54 минути;
MS (+ve ESI): 556 (M+H)+.
Пример 460 - Получаване на Съединение No. 460 ош Таблица 12
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 443, но излиза от 3-аминопропан-1,2-диол (91 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (11 mg, 10% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
283
HPLC / LCMS (RT): 5.16 минути;
MS (+ve ESI): 534 (M+H)+.
Пример 461 - ПолучаВане на Съединение No. 461 от Таблица 12
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 443, но излиза от циклобутиламин (72 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (58 mg, 56% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 5.34 минути;
MS (+ve ESI): 514 (M+H)+.
Пример 462 - Получаване на Съединение No. 462 от Таблица 12
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 443, но излиза от циклопентиламин (86 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (74 mg, 71% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 5.34 минути;
MS (+ve ESI): 528 (M+H)+.
Пример 463 - Получаване на Съединение No. 463 от Таблица 12
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 443, но излиза от 1-(3-аминопропил)имидазол (125 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (92 mg, 81% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 4.92 минути;
MS (+ve ESI): 568 (M+H)+.
Пример 464 - Получаване на Съединение No, 464 от Таблица 12
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 442, но излиза от циклохексиламин (100 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (58 mg, 53% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 5.51 минути;
MS (+ve ESI): 542 (M+H)+.
284
Пример 465 - ПолучаВане на Съединение No. 465 от Таблица 12
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 442, но излиза от 4-аминоциклохексанол (116 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (56 mg, 51% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 5.17 минути;
MS (+ve ESI): 558 (M+H)+.
Пример 466 - ПолучаВане на Съединение No. 466 от Таблица 12
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 442, но излиза от циклохексанметиламин (114 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (68 mg, 62% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 5.77 минути;
MS (+ve ESI): 556 (M+H)+
Пример 467 - ПолучаВане на Съединение No. 467 от Таблица 12
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 442, но излиза от 2-амино-2-метил-1,3-пропандиол (106 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (66 mg, 60% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 5.25 минути;
MS (+ve ESI): 548 (M+H)+.
Пример 468 - ПолучаВане на Съединение No. 468 от Таблица 12
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 443, но излиза от 2-амино-2-(хидроксиметил)-1,3-пропандиол (122 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (18 mg, 16% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 5.21 минути;
MS (+ve ESI): 564 (М+Н)+.
Пример 469 - ПолучаВане на Съединение No. 469 от Таблица 12
285
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 442, но излиза от 2-амино-2-етил-1,3-пропандиол (120 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (56 mg, 49% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 5.26 минути;
MS (+ve ESI): 562 (M+H)+.
Пример 470 - Получаване на Съединение No. 470 от Таблица 12
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 442, но излиза от 2-(аминоетил)-1-етилпиролидин (128 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (74 mg, 65% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 5.01 минути;
MS (+ve ESI): 571 (M+H)+.
Пример 471 - Получаване на Съединение No. 471 ош Таблица 12
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 442, но излиза от тетрахидрофурфуриламин (102 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (73 mg, 67% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 5.41 минути;
MS (+ve ESI): 544 (M+H)+.
Пример 472 - Получаване на Съединение No. 472 от Таблица 12
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 442, но излиза от изонипекотинамид (128 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (86 mg, 75% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 5.18 минути;
MS (+ve ESI): 571 (M+H)+.
Пример 473 - Получаване на Съединение No. 473 ош Таблица 12
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 442, но излиза от 4-(2-аминоетил)морфолин (130 mg, 1.00 mmol), дава
286 съединението, посочено в заглавието (112 mg, 98% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 5.04 минути;
MS (+ve ESI): 573 (M+H)+.
Пример 474 - Получаване на Съединение No. 474 от Таблица 12
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 442, но излиза от 2-амино-2-метил-1-пропанол (89 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (75 mg, 71% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 5.22 минути;
MS (+ve ESI); 532 (M+H)+.
Пример 475 - Получаване на Съединение No. 475 от Таблица 12
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 442, но излиза от З-амино-З-метил-1-бутанол (103 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (48 mg, 44% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 5.28 минути;
MS (+ve ESI): 546 (M+H)+.
Пример 476 - Получаване на Съединение No. 476 от Таблица 12
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 442, но излиза от изопропиламин (59 mg, 1.00 rnmol), дава съединението, посочено в заглавието (73 mg, 73% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 5.17 минути;
MS (+ve ESI): 502 (M+H)+.
Пример 477 - Получаване на Съединение No. 477 от Таблица 12
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 442, но излиза от 2-амино-1-пропанол (75 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (59 mg, 57% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
287
HPLC I LCMS (RT): 5.18 минути;
MS (+ve ESI): 518 (M+H)+
Пример 478 - Получаване на Съединение No, 478 ош Таблица 12
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 442, но излиза от циклопропиламин (57 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (59 mg, 59% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 5.24 минути;
MS (+ve ESI): 500 (M+H)+.
Пример 479 - Получаване на Съединение No. 479 ош Таблица 12
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 442, но излиза от тиофен-2-метиламин (113 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (14 mg, 13% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 5.50 минути;
MS (+ve ESI): 556 (M+H)+.
Пример 480 - Получаване на Съединение No. 480 от Таблица 12
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 442, но излиза от N-ацетилетилендиамин (102 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (73 mg, 67% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 5.21 минути;
MS (+ve ESI): 545 (M+H)+.
Пример 481 - Получаване на Съединение No. 481 от Таблица 12
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 442, но излиза от 2-(метилтио)етиламин (92 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (51 mg, 48% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 5.34 минути;
MS (+ve ESI): 534 (M+H)+.
288
Пример 482 - Получаване на Съединение No. 482 от Таблица 12
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 442, но излиза от Ь1-(2-аминоетил)пиперидин (128 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (99 mg, 87% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 4.92 минути;
MS (+ve ESI): 571 (M+H)+.
Пример 483 - Получаване на Съединение No. 483 от Таблица 12
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 443, но излиза от L-пролинамид (114 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (112 mg, 99% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 5.38 минути;
MS (+ve ESI): 557 (M + H)+.
Пример 484 - Получаване на Съединение No. 484 от Таблица 12
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 443, но излиза от S-левцинол (117 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (76 mg, 68% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 5.44 минути;
MS (+ve ESI): 560 (M+H)+.
Пример 485 - Получаване на Съединение No. 485 от Таблица 12
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 443, но излиза от О-2-амино-1-бутанол (75 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (78 mg, 73% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 5.27 минути;
MS(+ve ESI): 532 (M+H)+.
Пример 486 - Получаване на Съединение No. 486 от Таблица 12
289
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 442, но излиза от L-пролинамид (114 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (109 mg, 96% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 5.28 минути;
MS (+ve ESI): 557 (M+H)+.
Пример 487 - ПолучаВане на Съединение No. 487 от Таблица 12
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 442, но излиза от S-левцинол (117 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (71 mg, 64% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 5.26 минути;
MS(+ve ESI): 560 (M+H)+.
Пример 488 - ПолучаВане на Съединение No. 488 от Таблица 12
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 442, но излиза от О-2-амино-1-бутанол (75 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (59 mg, 57% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 5.24 минути;
MS (+ve ESI): 518 (M+H)+.
Пример 489 - ПолучаВане на Съединение No. 489 от Таблица 12
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 443, но излиза от Ν,Ν-диметилетилендиамин (88 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (38 mg, 36% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 4.92 минути;
MS (+ve ESI): 531 (M+H)+.
Пример 490 - ПолучаВане на Съединение No. 490 от Таблица 12
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 443, но излиза от 2-(2-аминоетокси)етанол (105 mg, 1.00 mmol), дава
290 съединението, посочено в заглавието (73 mg, 67% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 5.19 минути;
MS (+ve ESI): 548 (M+H)+.
Пример 491 - ПолучаВане на Съединение No. 491 от Таблица 12
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 443, но излиза от етаноламин (61 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (63 mg, 63% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 5.17 минути;
MS (+ve ESI): 504 (M+H)+.
Пример 492 - ПолучаВане на Съединение No. 492 от Таблица 12
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 443, но излиза от 2-(етилтио)етиламин (105 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (28 mg, 25% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 5.53 минути;
MS (+ve ESI): 548 (M+H)+.
Пример 493 - ПолучаВане на Съединение No. 493 от Таблица 12
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 443, но излиза от 3-(диетиламино)пропиламин (130 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (40 mg, 35% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 5.02 минути;
MS (+ve ESI): 573 (M+H)+.
Пример 494 - ПолучаВане на Съединение No. 494 от Таблица 12
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 443, но излиза от 3-етоксипропиламин (103 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (84 mg, 77% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
291
HPLC / LCMS (RT): 5.43 минути;
MS (+ve ESI): 546 (M+H)+.
Пример 495 - Получаване на Съединение No. 495 om Таблица 12
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 443, но излиза от З-амино-1-пропанол (75 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (61 mg, 59% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 5.16 минути;
MS (+ve ESI): 518 (M+H)+.
Пример 496 - Получаване на Съединение No. 496 om Таблица 12
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 443, но излиза от 5-амино-1-пентанол (103 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (65 mg, 60% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 5.21 минути;
MS (+ve ESI): 546 (M+H)+.
Пример 497 - Получаване на Съединение No. 497 om Таблица 12
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 443, но излиза от 4-амино-1-бутанол (89 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (45 mg, 42% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 5.24 минути;
MS (+ve ESI): 532 (M+H)+.
Пример 498 - Получаване на Съединение No. 498 om Таблица 12
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 443, но излиза от З-амино-5-метилпиразол (98 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (38 mg, 35% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 5.48 минути;
MS (+ve ESI): 540 (M+H)+.
292
Пример 499 - Получаване на Съединение No. 499 от Таблица 12
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 443, но излиза от 1-(аминометил)-1-циклохексанол (129 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (108 mg, 95% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 5.52 минути;
MS (+ve ESI): 572 (M+H)+.
Пример 500 - ПолучаВане на Съединение No. 500 от Таблица 12
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 443, но излиза от тиофен-2-етиламин (127 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (62 mg, 54% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 5.70 минути;
MS (+ve ESI): 570 (M+H)+.
Пример ЗОТ- ПодучаВане на Съединение No. 501 om Таблица 12
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 443, но излиза от 2-амино-1-хексанол (117 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (88 mg, 79% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 5.56 минути;
MS (+ve ESI): 560 (M+H)+.
Пример 502 - Получаване на Съединение No. 502 от Таблица 12
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 443, но излиза от 2-(2-аминоетил)-1-метилпиролидин (128 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (108 mg, 95% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 4.98 минути;
MS (+ve ESI): 571 (M+H) +
Пример 503 - ПолучаВане на Съединение No. 503 от Таблица 12 ynWagjgii
293
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 443, но излиза от 5-метил-2-фуранметиламин (111 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (55 mg, 50% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 5.51 минути;
MS (+ve ESI): 554 (M+H)+.
Пример 504 - Получаване на Съединение No. 504 от Таблица 12
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 443, но излиза от 3-амино-2,2-диметил-1-пропанол (103 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (56 mg, 50% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 5.48 минути;
MS (+ve ESI): 556 (M+H)+.
Пример 505 - Получаване на Съединение No. 505 от Таблица 12
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 442, но излиза от 3-аминометилтиофен хидрохлорид (150 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (105 mg, 97% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 5.34 минути;
MS (+ve ESI): 546 (M+H)+.
Пример 506 - Получаване на Съединение No. 506 от Таблица 12
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 442, но излиза от циклобутиламин (71 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (80 mg, 78% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 5.36 минути;
MS (+ve ESI): 514 (M+H)+.
Пример 507 - Получаване на Съединение No. 507 от Таблица 12
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 442, но излиза от циклопентиламин (85 mg, 1.00 mmol), дава съединението,
294 посочено в заглавието (83 mg, 78% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 5.37 минути;
MS (+ve ESI): 528 (M+H)+.
Пример 508 - ПолучаВане на Съединение No. 508 от Таблица 12
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 443, но излиза от циклохексиламин (99 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (77 mg, 71% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 5.50 минути;
MS (+ve ESI): 542 (M+H)+.
Пример 509 .-Получаване на Съединение No. 509 от Таблица 12
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 443, но излиза от 4-аминоциклохексанол (115 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (35 mg, 31% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 5.35 минути;
MS(+ve ESI): 558 (M+H)+.
Пример 510 - Получаване на Съединение No. 510 от Таблица 12
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 443, но излиза от циклохексанметиламин (113 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (97 mg, 87% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 5.66 минути;
MS (+ve ESI): 556 (M+H)+.
Пример 511 - Получаване на Съединение No. 511 от Таблица 12
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 443, но излиза от 2-амино-2-метил-1,3-пропандиол (105 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (105 mg, 96% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
295
HPLC / LCMS (RT): 5.17 минути;
MS (+ve ESI): 548 (M+H)+.
Пример 512 - Получаване на Съединение No. 512 от Таблица 12
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 443, но излиза от 2-амино-2-етил-1,3-пропандиол (119 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (112 mg, 99% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 5.24 минути;
MS (+ve ESI): 562 (M+H)+.
Пример 513 - Получаване на Съединение No. 513 ош Таблица 12
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 443, но излиза от 2-(аминометил)-1-етилпиролидин (128 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (108 mg, 95% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 4.95 минути;
MS(+ve ESI): 571 (M+H)+.
Прц.мер 514 - Получаване на Съединение No. 514 от Таблица 12
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 443, но излиза от тетрахидрофурфуриламин (102 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (92 mg, 84% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 5.44 минути;
MS (+ve ESI): 544 (M+H)+.
Пример 515 - Получаване на Съединение No. 515 от Таблица 12
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 443, но излиза от изонипекотинамид (128 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (94 mg, 82% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 5.24 минути;
MS (+ve ESI): 571 (M+H)+.
296
Пример 516 - Получаване на Съединение No. 516 от Таблица 12
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 443, но излиза от 4-(2-аминоетил)морфолин (128 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (77 mg, 67% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 5.02 минути;
MS (+ve ESI): 573 (M+H)+.
Пример 517 - Получаване на Съединение No. 517 от Таблица 12
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 443, но излиза от 2-амино-2-метил-1-пропанол (89 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (71 mg, 67% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 5.21 минути;
MS (+ve ESI): 532 (M+H)+.
Пример 518 - Получаване на Съединение No. 518 от Таблица 12
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 443, но излиза от З-амино-З-метил-1-бутанол (103 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (68 mg, 62% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 5.26 минути;
MS (+ve ESI); 546 (M+H)+.
Пример 519 - Получаване на Съединение No. 519 от Таблица 12
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 443, но излиза от изопропиламин (59 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (76 mg, 76% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 5.26 минути;
MS (+ve ESI): 502 (Μ+Η)+.
Пример 520 - Получаване на Съединение Να.. 520 от Таблица 12
297
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 443, но излиза от 2-амино-1-пропанол (75 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (56 mg, 54% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 5.17 минути;
MS (+ve ESI): 518 (M+H)+.
Пример 521 - ПолучаВане на Съединение No. 521 от Таблица 12
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 443, но излиза от циклопропиламин (57 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (58 mg, 58% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 5.26 минути;
MS (+ve ESI): 500 (M+H)+.
Пример 522 - Получаване на Съединение No. 522 от Таблица 12
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 443, но излиза от тиофен-2-метиламин (114 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (55 mg, 50% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 5.48 минути;
MS (+ve ESI): 556 (M+H)+.
Пример 523 - Получаване на Съединение No. 523 от Таблица 12
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 443, но излиза от N-ацетилетилендиамин (102 mg, 1.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (98 mg, 90% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 5.21 минути;
MS (+ve ESI): 545 (M+H)+.
Пример 524 - Получаване на Съединение No. 524 ηιη Таблица 12
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 443, но излиза от 2-(метилтио)етиламин (92 mg, 1.00 mmol), дава
ЙМ
298 съединението, посочено в заглавието (76 mg, 71% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 5.32 минути;
MS (+ve ESI): 534 (M+H)+.
Пример 525 - ПолучаВане на Съединение No. 525 nm Таблица 12
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 442, но излиза от диетаноламин (0.5 ml), дава съединението, посочено в заглавието (16 mg, 16% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
2H-NMR (DMSO d6): 10.23 (s, ΙΗ), 9.45 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.66-7.82 (m, 4H), 7.46-7.63 (m, 3H), 7.18 (s, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.17 (m, 1H), 3.99-4.07 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.39-
3.50 (m, 4H), 2.51-2.71 (m, 6H);
MS (+ve ESI): 548 (M+H)+.
Пример 526 - ПолучаВане на Съединение No. 526 от Таблица 13
Ди-/н/?ет-бутил-Н,Н-диетилфосфорамид (0.42 ml, 1.51 mmol) се прибавя на капки за 2 минути към суспензия от 4-((4-(Nбензоил)амино)анилино)-6-метокси-7-(2-хидроксиетокси)хиназолин (500 mg, 1.16 mmol) и тетразол (244 mg, 0.348 mmol) в тетрахидрофуран (16 ml) при температурата на околната среда. Реакционната смес се разбърква в продължение на 1 час при температурата на околната среда, преди да се прибави още ди/нре/77-бутил-К,М-диетилфосфорамид (0.42 ml, 1.51 mmol) и се разбърква допълнително още 5 часа. Прибавя се ш-хлоробензоена киселина (70%, 0.572 g, 2.32 mmol), реакционната смес се разбърква при температурата на околната среда в продължение на 30 минути и след това излива се във вода. Екстракцията на водната фаза с дихлорометан (3 х 25 ml), последвана от изпаряване на разтворителя във вакуум и разпрашаване на полученото жълто твърдо вещество с
299 диетилетер, дава съединението, посочено в заглавието (163 mg, 23% добив), под формата на бледожълто твърдо вещество.
’H-NMR (DMSO d6): 10.23 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.96 (d, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.70-7.81 (m, 4H), 7.48-7.62 (m, 3H), 7.19 (s, 1H), 4.30-
4.38 (m, 2H), 4.18-4.28 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 1.42 (s, 18H);
MS (+ve ESI): 623 (M+H)+.
Пример 527 - Получаване на Съединение No. 527 nm Таблица 13
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 526, но излиза от ди-бензил-М,1Ч-диетилфосфорамид (0.27 ml, 0.91 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (69 mg, 14% добив), под формата на бледожълто твърдо вещество.
XH-NMR (DMSO d6): 10.23 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.96 (d, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.70-7.82 (m, 4H), 7.47-7.63 (m, 3H), 7.25-7.42 (m, 10H), 7.20 (s, 1H), 5.08 (s, 2H), 5.05 (s, 2H), 4.30-4.43 (m, 4H), 3.88 (s, 3H);
MS (+ve ESI): 691 (M + H)+.
Пример 528 - Получаване на Съединение No. 528 nm Таблица 13
Към разтвор на 4-((4-(№бензоил)амино)анилино)-6-метокси7-(2-((дибензилокси)фосфоно)етокси)хиназолин (170 mg, 0.246 mmol) в дихлорометан (30 ml) се прибавя триметилсилилбромид (0.325 ml, 2.46 mmol) и реакционната смес се разбърква при температурата на околната среда в продължение на 16 часа. Разтворителят се отстранява във вакуум, прибавя се метанол (10 ml) и се изпарява във вакуум. Разпрашаването на остатъка с диетилетер дава след продължително изсушаване във вакуум съединението, посочено в заглавието (125 mg, 100% добив), под формата на бледожълто твърдо вещество.
XH-NMR (DMSO d6): 11.04 (s, 1H), 10.37 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.10 (s,
1H), 7.97 (d, 2H), 7.90 (d, 2H), 7.48-7.67 (m, 5H), 7.24 (s, 1H), 4.34-4.43 (m, 2H), 4.19-4.29 (m, 2H), 4.00 (s, 3H);
fete
300
MS (-ve ESI): 509 (M-H)’.
Пример 529 - ПолучаВане на Съединение No. 529 от Таблица 14
4-(Метилтио)-6-метокси-7-(3-карбометоксипроп-1-енил)хиназолин (1 g, 3.45 mmol) се загрява с 4-аминобензанилид (3.66 g, 17.2 mmol) в продължение на 2 часа в отсъствие на разтворител при 140°С. Пречистването на остатъка посредством бърза хроматография върху силикагел при елуиране с 5-10% метанол в дихлорометан дава съединението, посочено в заглавието (850 mg, 54% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
^-NMR (DMSO d6): 10.33 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.07 (m, 4H), 7.91 (d, 2H, J = 7 Hz), 7.86 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.607.70 (m, 3H), 6.99 (d, 2H, J = 17 Hz), 4.15 (s, 3H), 3.82 (s, 3H);
MS (+ve ESI): 456 (M+H)+.
4-((4-(И-Бензоил)амино)анилино)-6-метокси-7-(3-карбоксипроп-1енил))хиназолин, използван като изходно вещество се получава както следва:
а) 4-((4-(М-бензоил)амино)анилино)-6-метокси-7-(трифлуорометансулфонилокси)хиназолин (3.04 g, 8.21 mmol), метилакрилат (1.48 ml, 16.4 mmol), 1,3-бис(дифенилфосфин)пропан (95 mg, 0.23 mmol), триетиламин (1.26 ml, 9.03 mmol) и паладиев ацетат (46 mg, 0.2 mmol) се загряват в диметилформамид (36 ml) при 100°С под азот в продължение на 1.5 часа. Сместа се охлажда, разтворителите се изпаряват във вакуум и се прибавя солна киселина (2.0 N). Водната фаза се екстрахира с дихлорометан, органичната фаза се измива с луга и се изсушава над магнезиев сулфат преди изпаряването на разтворителя във вакуум. Пречистването посредством бърза хроматография върху силикагел при елуиране с 4% метанол в дихлорометан дава 4-(метилтио)-6-метокси-7-(3-карбометоксипроп1-енил)хиназолин (1.82 g, 76% добив) под формата на бяло твърдо вещество.
301 *H-NMR (DMSO d6): 8.95 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.99 (d, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 2.72 (s, 3H);
Пример 530 - ПолучаВане на Съединение No. 530 от Таблица 14
Към разтвор на 4-((4-(№бензоил)амино)анилино)-6-метокси7-(3-карбометоксипроп-1-енил))хиназолин (150 mg, 0.33 mmol) в етанол при 80°С за 45 минути се прибавя разтвор на натриев хидроксид (26 mg, 0.66 mmol) във вода (0.5 ml). Разтворителят се изпарява във вакуум, прибавя се вода и сместа се подкислява със солна киселина (2.0 N) до pH 2. Събирането на твърдото вещество чрез вакуумфилтруване дава съединението, посочено в заглавието (135 mg, 93 %), под формата на бяло твърдо вещество.
^-NMR (DMSO d6): 10.50 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.06 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.98 (m, 4H), 7.80 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.607.70 (m, 3H), 6.82 (d, 2H, J = 17 Hz), 4.19 (s, 3H);
MS (+ve ESI): 442 (M+H)+.
Пример 531 - ПолучаВане на Съединение No. 531 от Таблица 14
4-(Метилтио)-6-метокси-7-(3-хидроксипроп-1-енил)хиназолин (100 mg, 0.38 mmol) се загрява с 4-аминобензанилид (405 mg, 1.91 mmol), в отсъствие на разтворител при 140°С в продължение на 1.5 часа. Пречистването на остатъка посредством бърза хроматография върху силикагел при елуиране с 5-10% метанол в дихлорометан дава съединението, посочено в заглавието (66 mg, 40% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
]H-NMR (DMSO d6): 9.64 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.99 (d, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.82 (m, 5H), 7.58 (m, 3H), 6.97 (d, 1H), 6.68 (m, 1H), 5.01 (t, 1H),
4.20 (m, 2H), 4.03 (s, 3H);
MS (+ve ESI): 427 (M+H)+. 4-(Метилтио)-6-метокси-7-(3-хидроксипроп-1-енил)хиназолин, използван като изходно вещество, се получава както следва:
302
a) 6-Метокси-7-бензилокси-3,4-дихидрохиназолин-4-он (50 g, 0.177 mol) в пиридин (2 1) се привежда във взаимодействие с фосфорен пентасулфид (95 g, 0.213 mol) при кипене в продължение на 8 часа. Сместа се охлажда, излива се във вода (6 000 ml), твърдото вещество филтрува и се промива с вода. Това твърдо вещество се разтваря във воден разтвор на натриев хидроксид (6 N), неразтвореното вещество се отделя чрез филтруване и разтворът се подкислява със солна киселина (6 N) до pH 2. Утайката се филтрува, промива се с вода и метанол и се изсушава във вакуум над фосфорен пентоксид, давайки 6-метокси-7-бензилокси-3,4-дихидрохиназолин-4-тион (42.8 g, 81% добив).
^-NMR (DMSO d6, TFA): 8.25 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.43 (t, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.30 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.93 (s, 3H);
MS (+ve ESI): 298 (M+H)+.
b) Натриев хидроксид (1.0 Ν, 200 ml) се прибавя към разтвор на 6метокси-7-бензилокси-3,4-дихидрохиназолин-4-тион (30 g, 0.1 mol) в тетрахидрофуран (100 ml) и след това при температурата на околната среда за 30 минути бавно се прибавя метилйодид (7.5 ml, 0.12 mol). pH на разтвора се настройва на 7 със солна киселина (2.0 N), реакционната смес се разрежда с вода и твърдото вещество се възстановява чрез вакуумфилтруване. Изсушаването във вакуум дава 4-(метилтио)-6-метокси-7-бензилоксихиназолин (29.5 g, 94% добив):
‘H-NMR (DMSO d6, TFA): 9.17 (s, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.45 (t, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.37 (s, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 2.80 (s. 3H); MS (+ve ESI): 283 (M+H)+.
c) Разтвор на 4-(метилтио)-6-метокси-7-бензилоксихиназолин (29.5 g, 0.095 mol) в трифлуорооцетна киселина (250 ml) се загрява при кипене в продължение на 3 часа. Сместа се охлажда, прибавя се вода и pH се настройва на 5 с натриев хидроксид (2.0 N). Твърдото
303 вещество се филтрува, промива се с вода и диетилетер и се изсушава във вакуум. Твърдото вещество се разтваря отново в метанол (2000 ml) и вода (500 ml), pH се настройва на 7 с натриев хидроксид (2.0 N) и утаеното твърдо вещество се събира чрез вакуумфилтруване. Изсушаването във вакуум дава 4-(метилтио)-6-метокси-7-хидроксихиназолин (19.18 g, 91% добив):
!H-NMR (DMSO d6, TFA): 9.26 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 4.04 (s, 3H), 2.87 (s, 3H);
MS (+ve ESI): 223 (M+H)+.
d) Разтвор на 4-(метилтио)-6-метокси-7-хидроксихиназолин (2.28 g, 10.3 mmol) и пиридин (0.91 ml) в дихлорометан (20 ml) се прибавя бавно при 0°С към разтвор на трифлуорометансулфонов анхидрид (1.9 ml, 11.3 mmol) в дихлорометан (20 ml). Сместа се разбърква в продължение на 40 минути при 0°С, след което се прибавя солна киселина (0.5 N, 50 ml) и сместа се екстрахира с етилацетат. Органичната фаза се измива с луга, изсушава се над магнезиев сулфат и се изпарява във вакуум. Пречистването посредством бърза хроматография върху силикагел при елуиране с 1:1 изохексан: етилацетат, дава 4-(метилтио)-6-метокси-7-(трифлуорометансулфонилокси)хиназолин (3.04 g, 80% добив):
JH-NMR (DMSO d6): 9.02 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 4.11 (s, 3H), 2.74 (s, 3H);
e) Суспензия от 4-(метилтио)-6-метокси-7-(трифлуорометансулфонилокси)хиназолин (1.1 g, 3.1 mmol), Е-3-(трибутилстанил)-2пропен-1-ол (1.12 g, 3.23 mmol), бисдихлоро(трифенилфосфин)паладий (44 mg, 0.06 mmol) и литиев хлорид (395 mg, 9.32 mmol) в диметилформамид (14 ml) се загрява в продължение на 3 часа при 65°С. Сместа се охлажда до температурата на околната среда, твърдото вещество се възстановява чрез вакуумфилтруване и се
304 промива с етер. Изсушаването във вакуум дава 4-(метилтио)-6метокси-7-(3-хидроксипроп-1-енил)хиназолин (355 mg, 44% добив):
‘H-NMR (DMSO d6): 8.89 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.98 (d,
1H), 6.75 (m, 1H), 5.04 (t, 1H), 4.21 (m, 2H). 4.01 (s, 3H), 2.71 (s, 3H);
Пример 532 - Получаване на Съединение No. 532 om Таблица 14
Диизопропилетиламин (0.07 ml, 0.38 mmol) се прибавя към суспензия от 4-((4-(Н-бензоил)амино)анилино)-6-метокси-7-(3карбоксипроп-1-енил))хиназолин (120 mg, 0.27 mmol, 1-(2аминоетил)пиперидин (0.039 ml, 0.27 mmol) и 1-(3диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид хидрохлорид (73 mg, 0.38 mmol) в диметилформамид (4 ml) и реакционната смес се разбърква при температурата на околната среда в продължение на 16 часа. Изпаряването на разтворителя във вакуум дава след пречистване посредством обратнофазова HPLC съединението, посочено в заглавието (60 mg, 40% добив).
’H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.91 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.00 (m, 5H), 7.80 (d, 1H), 7.68 (m, 2H), 7.58 (m, 3H), 6.34 (d, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.57 (m, 4H), 3.21 (m, 2H), 2.97 (m, 2H), 1.82 (m, 1H), 1.70 (m, 4H), 1.40 (m, 1H);
MS(+ve ESI): 551 (M+H)+.
Пример 533 - Получаване на Съединение No. 533 om Таблица 14
10% Паладий върху въглен (30 mg) се прибавя към разтвор на 4-((4-(Н-бензоил)амино)анилино)-6-метокси-7-(3-хидроксипроп-1енил)хиназолин (120 mg, 0.28 mmol) в етанол (10 ml), диметилформамид (1 ml) и тетрахидрофуран (5 ml) и реакционната смес се разбърква във водородна среда (50 psi) в продължение на 20 часа, преди катализаторът да бъде отстранен чрез филтруване и разтворителят изпарен във вакуум. Пречистването посредством бърза хроматография върху силикагел при елуиране с 15% метанол
305 в дихлорометан, дава съединението, посочено в заглавието (90 mg,
75% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
XH-NMR (DMSO d6): 9.58 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.98 (d, 2H), 7.84 (s,
1H), 7.81 (d, 2H), 7.78 (d, 2H), 7.57 (m, 4H), 4.53 (t, 1H), 3.99 (s, 3H),
3.46 (q, 2H), 2.77 (t, 2H), 1.77 (q, 2H);
MS (+ve ESI): 229 (M+H)+.
Пример 534 - ПолучаВане на Съединение No. 534 от Таблица 14
Реакция, която е аналогична на описаната при синтеза на съединение 532, но излиза от 1-(2-диметиламиноетил)пиперазин (76 mg, 0.28 mmol), дава след пречистване чрез обратнофазова препаративна HPLC съединението, посочено в заглавието (41 mg, 25% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
!H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.93 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.00 (m, 4H), 7.90 (d, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.60 (m, 4H), 4.12 (s, 3H), 4.05 (m, 4H), 3.55 (m, 4H), 3.36 (m, 4H), 2.88 (s, 6H);
MS(+ve ESI): 580 (M+H)+.
Пример 535 - Получаване на Съединение No. 535 пш Таблица 14
4-(Метилтио)-7-(3-хидрокси-3-метилбут- 1-инил)хиназолин (240 mg, 0.93 mmol) се загрява с 4-аминобензанилид (1.38 g, 6.51 mmol) в продължение на 1.5 часа в отсъствие на разтворител при 140°С. Пречистването посредством бърза хроматография върху силикагел при елуиране с 5-15% метанол в дихлорометан дава съединението, посочено в заглавието (344 mg, 88% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
^-NMR (DMSO d6): 9.88 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.80 (s, 4H), 7.72 (s, 1H), 7.57 (m, 4H), 5.59 (s, 1H), 1.52 (s, 6H); MS (+ve ESI): 423 (M+H)+.
4-(Метилтио)-7-(3-хидрокси-3-метилбут-1-инил)хиназолин, използван като изходно съединение, се получава както следва:
306
a) Трифлуорометансулфонов анхидрид (0.96 ml, 5.73 mmol) и пиридин (0.46 ml, 5.73 mmol) се прибавят към разтвор на 7бензилокси-3,4-дихидрохиназолин-4-тион (1.0 g, 5.21 mmol) в метилен хлорид (20 ml) в продължение на 1.5 часа при 0°С. След това към сместа се прибавя солна киселина (0.5 N) и се екстрахира с етилацетат. Органичната фаза се измива луга, изсушава се над магнезиев сулфат и разтворителите се отстраняват във вакуум. Пречистването посредством бърза хроматография върху силикагел при елуиране с изохексан/етилацетат (1:4) дава 4-(метилтио)-7(трифлуорометансулфонилокси)хиназолин (800 mg, 50% добив).
’H-NMR (DMSO d6): 9.11 (s, 1Н), 8.36 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 1.73 (s, 3H);
b) 4-(Метилтио)-7-(трифлуорометансулфонилокси)хиназолин (592 mg, 1.82 mmol) в диметилформамид (20 ml) се привежда във взаимодействие с 2-метил-3-бутин-2-ол (0.53 ml, 0.54 mmol) в присъствието на бис-дихлоро(трифенилфосфин)паладий (64 mg, 0.091 mmol), мед(1) йодид (20 mg) и триетиламин (1.1 ml, 0.8 mmol) в продължение на 2.5 часа при 90°С. Разтворителят се отстранява във вакуум, прибавя се воден разтвор на солна киселина (2N) и сместа се екстрахира с етилацетат. Органичната фаза се измива с луга, изсушава се над магнезиев сулфат и разтворителите се изпаряват във вакуум. Пречистването посредством бърза хроматография върху силикагел при елуиране с изохексан/етилацетат (55:45) дава 4(метилтио)-7-(3-хидрокси-3-метилбут-1-инил)хиназолин (243 mg, 51% добив).
’H-NMR (DMSO d6): 9.01 (s, 1Н), 8.08 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 5.60 (s, 1H), 2.70 (s, 3H), 1.51 (s, 6H);
Пример 536 - ПолучаВане на Съединение No, 536 от Таблица 14
4-(Метилтио)-6-метокси-7-(3-хидроксипроп-1-инил)хиназолин (120 mg, 0.461 mmol) се загрява с 4-аминобензанилид (490 mg, 2.31 mmol), в отсъствие на разтворител при 140°С в продължение на 1.5
307 часа. Пречистването на остатъка посредством бърза хроматография върху силикагел при елуиране със 7.5% метанол в дихлорометан, дава съединението, посочено в заглавието (42 mg, 21% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
^-NMR (DMSO d6): 9.72 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.75 (m, 3H), 7.58 (d, 1H), 7.54 (t, 2H), 5.43 (t, 1H),
4.38 (d, 2H), 4.01 (s, 3H);
MS (+ve ESI): 425 (M+H)+. 4-(Метилтио)-6-метокси-7-(3-хидроксипроп-1-инил)хиназолин, използван като изходно вещество се получава както следва:
4-(Метилтио)-6-метокси-7-(трифлуорометансулфонилокси)хиназолин (1.0 g, 2.82 mmol) в диметилформамид (30 ml) се привежда във взаимодействие с пропаргилалкохол (0.51 ml, 8.75 mmol) в присъствието на бисдихлоро(трифенилфосфин)паладий (100 mg, 0.14 mmol), мед(1) йодид (40 mg) и триетиламин (1.7 ml, 0.0124 mmol) при 90°С в продължение на 2.5 часа под азот. Разтворителят се изпарява във вакуум, прибавят се вода и солна киселина (2.0 N) и сместа се екстрахира с етилацетат. Пречистването посредством бърза хроматография върху силикагел при елуиране със 7.5% метанол в дихлорометан, дава 4-(метилтио)-6-метокси-7-(3хидроксипроп-1-инил)хиназолин (122 mg, 17% добив).
JH-NMR (DMSO d6): 8.91 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 5.46 (t, 1H), 4.38 (d, 2H), 3.99 (s, 3H), 2.70 (s, 3H);
Пример 537 - Получаване на Съединение No. 537 от Таблица 14
Към разбъркван разтвор на 4-((4-(М-бензоил)амино)анилино)7-нитрохиназолин (500 mg, 1.3 mmol) в етанол (66 ml), вода (33 ml) и оцетна киселина (1 ml) при кипене за 1 час се прибавя на порции железен прах (325 меша, 730 mg, 13 mmol). Сместа се охлажда до 50°С и се прибавя разтвор на амоняк (28%, 5 ml). Утайката се събира чрез вакуумфилтруване, промива се с топъл етанол и
308 разтворителят се изпарява във вакуум. Пречистването посредством бърза хроматография върху силикагел при елуиране с 5% метанол в дихлорометан, дава 4-((4-(М-бензоил)амино)анилино)-7-аминохиназолин (461 mg, 100% добив).
Ή-NMR (DMSO d6): 8.60 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.00 (d, 2H), 7.86 (d, 2H), 7.66 (d, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.56 (t, 2H), 7.03 (dd, 1H), 6.90 (s, 2H),
6.76 (d, 1H);
MS (+ve ESI): 356 (M+H)+.
4-((4-(№бензоил)амино)анилино)-7-нитрохиназолин, използван като изходно вещество се получава както следва:
Разтвор на 4-хлоро-7-нитрохиназолин (500 mg, 2.38 mmol) в изопропанол (15 ml) се привежда във взаимодействие с 4аминобензанилид (607 mg, 2.86 mmol) при кипене в продължение на 2 часа. Събирането на утаеното твърдо вещество при охлаждане дава 4-((4-(1Ч-бензоил)амино)анилино)-7-нитрохиназолин (920 mg, 100% добив).
Ή-NMR (DMSO d6): 9.08 (d, 1Н), 8.95 (s, 1H), 8.68 (d, 1H), 8.53 (dd, 1H), 8.03 (d, 2H), 7.92 (d, 2H), 7.80 (d, 2H), 7.63 (d, 1H), 7.57 (t, 2H);
Пример 538 - ПолучаВане на Съединение No, 538 от Таблица 14
Изоникотиноилхлорид хидрохлорид (95 mg, 0.507 mmol) се прибавя към разтвор на 4-((4-(№бензоил)амино)анилино)-7аминохиназолин (150 mg, 0.422 mmol) и триетиламин (0.5 ml) в пиридин (3 ml) и реакционната смес се разбърква при температурата на околната среда в продължение на 3 часа. Разтворителят се изпарява, към остатъка се прибавя вода и утайката се филтрува, промива се с вода и се изсушава във вакуум. Разпрашаването на полученото твърдо вещество с метанол дава съединението, посочено в заглавието (66 mg, 33% добив), под формата на бледожълто твърдо вещество.
ОЙ
309 ^-NMR (DMSO d6, TFA): 9.02 (d, 2H), 8.94 (d, 1H), 8.78 (d, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.22 (d, 2H), 8.11 (d, 1H), 7.99 (d, 2H), 7.93 (dd, 2H), 7.72 (m, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.56 (t, 2H);
MS (+ve ESI): 461 (M+H)+.
Пример 539 - ПолучаВане на Съединение No. 539 от Таблица 14
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 538, но излиза от 3-(1-пиперидин)пропионил хлорид (0.84 mmol), дава след пречистване посредством обратнофазова препаративна HPLC съединението, посочено в заглавието (18 mg, 9% добив).
^-NMR (DMSO d6, TFA): 8.89 (s, 1H), 8.78 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 7.99 (d, 2H), 7.92 (dd, 2H), 7.71 (d, 1H), 7.69 (m, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.55 (t, 2H), 3.42 (m, 4H), 3.05 (t, 2H), 2.96 (t, 2H), 1.80 (m, 5H), 1.43 (m, 1H); MS (+ve ESI): 495 (M+H)+.
Пример 540 - ПолучаВане на Съединение No. 540 от Таблица 14
4-(Метилтио)-7-(Н-2-ацетоксиацетил)хиназолин (78 mg, 0.268 mmol) се загрява с 4-аминобензанилид при 150°С в продължение на
1.5 часа (без допълнителен разтворител). Пречистването посредством бърза хроматография върху силикагел при елуиране с 5% метанол в дихлорометан дава съединението, посочено в заглавието (40 mg, 32% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
^-NMR (DMSO d6): 9.71 (bs, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.79 (d, 4H), 7.72 (dd, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.54 (t, 2H), 4.73 (s, 2H), 2.15 (s,3H);
MS (+ve ESI): 456 (M+H)+.
4-(Метилтио)-7-(Н-2-ацетоксиацетил)хиназолин, използван като изходно вещество се получава както следва:
а) Железен прах (325 меша, 1.35 g, 52 mmol) се прибавя на порции към разбъркван разтвор на 4-(метилтио)-7-нитрохиназолин (1.44 g, 6.52 mmol) в етанол (130 ml), вода (65 ml) и оцетна киселина (1.15 машнмйймй
310 ml) при кипене за 1.5 часа. Сместа се охлажда до 50°С и се прибавя разтвор на амоняк (28%, 5 ml). Утайката се събира чрез вакуумфилтруване, промива се с топъл етанол и разтворителят се изпарява във вакуум. Пречистването посредством бърза хроматография върху силикагел при елуиране с 5% метанол в дихлорометан дава 4-(метилтио)-7-аминохиназолин (1.17 g, 94% добив).
^-NMR (DMSO d6): 8.65 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.00 (dd, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.35 (s, 2H), 2.60 (s, 3H);
b) Ацетоксиацетилхлорид (0.093 ml, 0.864 mmol) се прибавя при 0°C към разтвор на 4-(метилтио)-7-аминохиназолин (150 mg, 0.785 mmol) и триетиламин (150 mg, 1.49 mmol) в пиридин (4 ml) и реакционната смес се разбърква в продължение на 1 час. Разтворителят се изпарява във вакуум, към остатъка се прибавя вода и сместа се екстрахира с дихлорометан и се изпаряват във вакуум. Пречистването посредством бърза хроматография, върху силикагел при елуиране с 5% метанол в дихлорометан, дава 4-(метилтио)-7-(И2-ацетоксиацетил)хиназолин (78 mg, 34% добив) под формата на бяло твърдо вещество.
JH-NMR (DMSO d6): 8.92 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.76 (dd, 1H), 4.74 (s, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.14 (s, 3H);
Пример 541 - ПолучаВане ня Съединение No. 541 от Таблица 15
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 99, но излиза от №(4-хидроксифенил)бензенсулфонамид (299 mg, 1.20 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (198 mg, 45% добив), под формата на бежово твърдо вещество.
!H-NMR (DMSO d6): 10.32 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.80 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.55-7.70 (m, 3H), 7.51 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.20 (s, 4H), 4.00 (s, 6H); MS (-ve ESI): 436 (M-H)', MS (+ve ESI): 438 (M+H)+.
311 №(4-Хидроксифенил)бензенсулфонамид, използван като изходно съединение, се получава както следва:
Разтвор на бензенсулфонилхлорид (2.54 ml, 20.0 mmol) в тетрахидрофуран (10 ml) се прибавя на капки към разтвор на 4аминофенол (1.09 g, 10.0 mmol) в пиридин (20 ml) при температурата на околната среда и реакционната смес се оставя на разбъркване още 18 часа. Реакционната смес се излива в 2.0 N солна киселина (125 ml) и водната фаза се екстрахира с диетилетер (3 х 50 ml). Смесените органични слоеве се измиват с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (100 ml), изсушават се над магнезиев сулфат и се изпаряват във вакуум. Изсушаването във вакуум дава N-(4хидроксифенил)бензенсулфонамид (694 mg, 28% добив) под формата на бежово твърдо вещество.
‘H-NMR (DMSO d6): 9.70 (s, 1Н), 9.25 (s, 1H), 7.62-7.69 (m, 2H), 7.45-
7.55 (m, 3H), 6.80-6.85 (m, 2H), 6.50-6.60 (m, 2H);
MS (-ve ESI): 248 (M-H)',
MS (+ve ESI): 250 (M+H)+.
Пример_542 - Получаване на Съединение No. 542 ош Таблица 15
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 1, но излиза от Н-(3-метокси-4-аминофенил)метансулфонамид (128 mg, 0.59 mmol) и 4-хлоро-6,7-диметоксихиназолин хидрохлорид (154 mg, 0.59 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (122 mg, 51% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
‘H-NMR (DMSO d6): 11.02 (s, 1Н), 9.93 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.32 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.31 (s, 1H), 7.00 (d, 1H, J = 2 Hz), 6.89 (dd, 2H, J = 2,8 Hz), 3.96 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.74 (s, 3H);
MS (-ve ESI): 403 (M-H)’, MS(+ve ESI): 405 (M+H)+.
Пример 543 - Получаване на Съединение No. 543 от Таблица 16
312
Разтвор на н-бутил-4-аминобензоат (103 mg, 0.535 mmol) в изопропанол (7 ml) се прибавя към 4-хлоро-6,7-диметоксихиназолин хидрохлорид (140 mg, 0.535 mmol) и реакционната смес се загрява при 73°С в продължение на 2 часа, след което се охлажда до 5°С. Утаеното твърдо вещество се събира чрез вакуумфилтруване и се промива с диетилетер (2x5 ml). Изсушаването на това вещество дава съединението, посочено в заглавието (149 mg, 73% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
]H-NMR (DMSO d6): 11.40 (s, 1Н), 8.87 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.04 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.93 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.36 (s, 1H), 4.28 (t, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 1.70 (qu, 2H, J = 7 Hz), 1.43 (m, 2H), 0.94 (t, 3H, J = 7 Hz);
MS (-ve ESI): 380 (M-H)’,
MS (+ve ESI): 382 (M+H)+.
Пример 544 - ПолучаВане на Съединение No. 544 от Таблица 16
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 543, но излиза от 4-аминобензофенон (90 mg, 0.46 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (116 mg, 66% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
'H-NMR (DMSO d6): 11.40 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.97 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.85 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.75 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.67 (m, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 4.00 (s, 3H);
MS (-ve ESI): 384 (M-H)',
MS (+ve ESI): 386 (M+H)+.
Пример 545 - ПолучаВане на Съединение No. 545 от Таблица 16
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 543, но излиза от сулфаниламид (104 mg, 0.60 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (122 mg, 56% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
Mi
313 1 H-NMR (DMSO d6): 11.48 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.91 (s, 4H), 7.38 (s, 2H), 7.35 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 4.00 (s, 3H);
MS(+ve ESI): 361 (M+H)+.
Пример 546 - Получаване на Съединение No. 546 от Таблица 16
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 543, но излиза от 4-нитрофенилсулфонил анилин (164 mg, 0.59 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (146 mg, 53% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
XH-NMR (DMSO d6): 11.36 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.40 (d, 2H, J = 8 Hz), 8.23-8.28 (m, 3H), 8.05-8.10 (m, 4H), 7.33 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.97 (s, 3H);
MS (+ve ESI): 467 (M+H)+.
Пример 547 - Получаване на Съединение No. 547 ош Таблица 16
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 543, но излиза от Н-(2-цианофенил)-4-амино-2-хлоробензамид (143 mg, 0.52 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (168 mg, 70% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
'H-NMR (DMSO d6): 11.32 (s, 1Н), 8.90 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.88 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.74 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.65 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.43 (t, 1H, J = 7 Hz), 7.35 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 4.00 (s, 3H);
MS (+ve ESI): 460 (M+H)+.
Н-(2-Цианофенил)-4-амино-2-хлоробензамид, използван като изходно съединение, се получава както следва:
а) Разтвор на 2-хлоро-4-нитробензоена киселина (6.00 g, 29.8 mmol) в тионилхлорид (20 ml) се загрява при кипене в продължение на 2.5 часа. Реакционната смес се охлажда, излишният тионилхлорид се изпарява във вакуум и остатъкът се превръща в азеотропна смес с толуен (2 х 25 ml). Остатъкът се разтваря в толуен (35 ml), прибавя се 2-аминобензонитрил (1.75 g, 14.8 mmol) и реакционната смес се загрява при кипене в продължение на 2 часа. Охлажда се,
314 разтворителят се отстранява във вакуум и остатъкът се абсорбира върху силикагел. Пречистването посредством бърза хроматография върху силикагел при елуиране с дихлорометан, дава N-(2цианофенил)-2-хлоро-4-нитробензамид (1.30 g, 27% добив), под формата на бледожълто твърдо вещество.
MS (+ve CI): 322 (М+Н)+.
b) №(2-Цианофенил)-2-хлоро-4-нитробензамид (1.30 g, 4.04 mmol) се прибавя към разбърквана при 0°С суспензия от калай(П) хлорид дихидрат (4.42 g, 23 mmol) в солна киселина (52 ml). Реакционната смес се оставя да се затопли до температурата на околната среда за 2 часа и се прибавя воден разтвор на натриев хидроксид, за да доведе реакционната смес до pH 10. Екстракцията на водния слой с дихлорометан (3 х 50 ml), последвана от изпаряване на разтворителя във вакуум, дава Н-(2-цианофенил)-4-амино-2-хлоробензамид (0.19 g, 16% добив) под формата на бяло твърдо вещество.
MS (+ve CI): 292 (М+Н)+.
Пример 548 - ПолучаВане на Съединение No. 548 от Таблица 16
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 543, но излиза от 4-амино-2,4’-дифлуоробензофенон (438 mg, 2.00 mmol) и 4хлоро-6,7-диметоксихиназолин хидрохлорид (458 mg, 2.00 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (389 mg, 46% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
'Н-NMR (DMSO d6): 11.40 (s, ΙΗ), 8.93 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.02 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.82-7.87 (m, 4H), 7.71 (t, 2H, J = 8 Hz), 7.40 (t, 2H, J = 8 Hz), 7.35 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 4.00 (s, 3H);
MS (-ve ESI): 420 (M-H)',
MS (+ve ESI): 422 (M+H)+.
Пример 549 - ПолучаВане на Съединение No, 549 от Таблица 16
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 543, но излиза от 4-амино-М-(4,5-диметил-2-оксазолил)бензенсулфонамид
315 (150 mg, 0.56 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (90 mg, 38% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
'Н-NMR (DMSO d6): 11.35 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.87-7.94 (m, 4H), 7.33 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.94 (s, 3H); MS (-ve ESI): 454 (M-H)*, MS (+ve ESI): 456 (M+H)+.
Пример 550 - Получаване на Съединение No. 550 от Таблица 16
Разтвор на 4-хлоро-6,7-диметоксихиназолин (224 mg, 1.00 mmol), калиев карбонат (152 mg, 1.10 mmol) и 4-хидроксибензенсулфонамид (87 mg, 0.50 mmol) в диметилформамид (4 ml) се загрява при 110°С в продължение на 2 часа, след което реакционната смес се оставя да се охлади до температурата на околната среда. Реакционната смес се излива във вода и утаената твърда фаза се събира чрез вакуумфилтруване и се промива със смес от диетилетер (10 ml), етилацетат (10 ml) и изохексан (10 ml). Изсушаването на това вещество дава съединението, посочено в заглавието (48 mg, 26% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
*H-NMR (DMSO d6): 8.55 (s, 1Н), 7.90 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.50-7.60 (m, 3H), 7.35-7.45 (m, 3H), 4.00 (s, 6H);
MS (-ve ESI): 360 (M-H)',
MS (+ve ESI): 362 (M+H)+.
Пример 551 - Получаване на Съединение No. 551 от Таблица 16
4-Хлоро-6,7-диметоксихиназолин (112 mg, 0.50 mmol) и калиев карбонат (69 mg, 0.50 mmol) се прибавят последователно към разбърквана суспензия от 4-хидрокси-2-метоксибензалдехид (76 mg, 0.50 mmol)) в диметилформамид (3 ml). Реакционната смес се загрява при 100°С в продължение на 4 часа, след което се оставя на разбъркване още 36 часа при температурата на околната среда. Прибавя се луга (10 ml) и реакционната смес се оставя да престои 16 часа, след което твърдото вещество се събира чрез
316 вакуумфилтруване (аналогични реакционни смеси, които не дават твърди утайки, се екстрахират с дихлорометан (2x5 ml) и дихлорометановият слой се изпарява във вакуум, давайки твърд продукт). Изсушаването във вакуум дава съединението, посочено в заглавието (140 mg, 86% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
*H-NMR (DMSO d6): 10.35 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.07 (dd, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.99 (s, 3H),
3.94 (s, 3H);
MS (+ve ESI): 341 (M+H)+.
Пример 552 - ПолучаВане на Съединение No. 552 от Таблица 16
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 551, но излиза от 4-(метилсулфонил)фенол (86 mg, 0.50 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (143 mg, 82% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
^-NMR (DMSO d6): 8.60 (s, 1H), 8.07 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.30 (s, 3H);
MS (+ve ESI): 361 (M+H)+.
Пример 553 - ПолучаВане на Съединение No. 553 от Таблица 16
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 551, но излиза от 4-хидроксибензофенон (99 mg, 0.50 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (156 mg, 81% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
LH-NMR (DMSO d6): 8.62 (s, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.80 (d, 2H), 7.71 (t, 1H), 7.58-7.66 (m, 3H), 7.55 (d, 2H), 7.44 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 4.00 (s, 3H);
MS (+ve ESI): 387 (M+H)+.
Пример 554 - ПолучаВане на Съединение No. 554 от Таблица 16
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 551, но излиза от З-етокси-4-хидроксибензалдехид (83 mg, 0.50 mmol), дава
317 съединението, посочено в заглавието (159 mg, 90% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
Ή-NMR (DMSO d6): 10.02 (s, 1Н), 8.53 (s, 1H), 7.64-7.70 (m, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 4.06 (q, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 1.00 (t, 3H);
MS (+ve ESI): 355 (M+H)+.
Пример 555 - ПолучаВане на Съединение No. 555 от Таблица 16
Смес от 4-(4-карбокси)анилино)-6,7-диметоксихиназолин (100 mg, 0.28 mmol), 4-(диметиламино)пиридин (67 mg, 0.55 mmol), нхептиламин (0.045 ml, 0.031 mmol) и 1-(3-диметиламинопропил)-3етилкарбодиимид хидрохлорид (EDCI) (58 mg, 0.31 mmol) в диметилацетамид (3.0 ml) се разбърква при температурата на околната среда в продължение на 16 часа. Реакционната смес се подкислява чрез прибавяне на 2.0 N солна киселина (7.0 ml, 14.0 mmol) и утаеното твърдо вещество се събира чрез вакуумфилтруване. Изсушаването във вакуум дава съединението, посочено в заглавието (114 mg, 90% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
Ή-NMR (DMSO d6): 11.54 (s, 1Н), 8.85 (s, 1H), 8.45-8.50 (m, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.80 (d, 2H), 7.40 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.95(s, 3H), 3.25 (m, 2H), 1.45-1.60 (m, 2H), 1.20-1.40 (m, 8H), 0.80-0.90 (m, 3H);
MS (-ve ESI): 421 (M-H)’, MS(+ve ESI): 423 (M+H)+. 4-(4-Карбокси)анилино)-6,7-диметоксихиназолин, използван като изходно съединение, се получава както следва:
а) Разтвор на метил-4-аминобензоат (151 mg, 1.00 mmol) и 4-хлоро-
6,7-диметоксихиназолин (224 mg, 1.00 mmol) в изопропанол (200 ml) се загрява при кипене в продължение на 3 часа, след което реакционната смес се оставя да се охлади до температурата на околната среда. Утаената твърда фаза се събира чрез
318 вакуумфилтруване и се промива с диетилетер (2 х 50 ml). Изсушаването на това вещество дава 4-(4-карбометокси)анилино)-
6,7-диметоксихиназолин (363 mg, 97% добив) под формата на бяло твърдо вещество.
^-NMR (DMSO d6): 11.50 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.05 (d, 2H), 7.95 (d, 2H), 7.4 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 4.00 (s, 3H);
MS (-ve ESI): 338 (M-H)’,
MS (+ve ESI): 340 (M+H)+.
b) Воден разтвор на натриев хидроксид (2.0 N, 2.0 ml, 4.0 mmol) се прибавя към разтвор на 4-(4-карбоетокси)анилино)-6,7диметоксихиназолин (325 mg, 0.87 mmol) в метанол (10 ml) и реакционната смес се загрява при кипене в продължение на 4 часа. Реакционната смес се оставя да се охлади до температурата на околната среда, подкислява се с 2.0 N солна киселина и твърдото вещество се събира чрез вакуумфилтруване. Твърдото вещество се разтваря в ацетон (20 ml), утаява се чрез прибавяне на диетилетер (20 ml) и твърдото вещество се събира чрез вакуумфилтруване. Изсушаването във вакуум дава 4-(4-(2-карбокси)етенил)анилино-6,7диметоксихиназолин (296 mg, 94% добив) под формата на бяло твърдо вещество.
]H-NMR (DMSO d6 + NaOD): 7.70 (s, 1H), 7.60 (d, 3H), 7.00 (d, 2H), 6.72 (s, 1H), 3.85 (s, 6H);
MS (-ve ESI): 324 (M-H)’,
MS (+ve ESI): 326 (M+H)+.
Пример 556- Получаване на Съединение No. 556 от Таблица 16
Разтвор на 1-(3-диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид хидрохлорид (EDCI) (63 mg, 0.33 mmol) и 4-(диметиламинопиридин (73 mg, 0.60 mmol) в диметилацетамид (3.0 ml) се прибавя към 3мегоксипропиламин (29 mg, 0.33 mmol) и 4-(4-карбокси)анилино)-
6,7-диметоксихиназолин (108 mg, 0.30 mmol). Реакционната смес се
319 разбърква при температурата на околната среда в продължение на 48 часа и след това се загрява 4 часа при 100°С, след което се охлажда до температурата на околната среда. Прибавя се луга (10 ml) и реакционната смес се оставя да престои в продължение на 16 часа, след което твърдото вещество се събира чрез вакуумфилтруване (аналогични реакционни смеси, които не дават твърди утайки, се екстрахират с дихлорометан (2x5 ml) и дихлорометановият слой се изпарява във вакуум, давайки твърд продукт). Изсушаването във вакуум дава съединението, посочено в заглавието (66.3 mg, 56% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
’H-NMR (DMSO d6): 9.61 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.45 (t, 1H), 7.98 (d, 2H), 7.88-7.95 (m, 3H), 7.25 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.45 (t, 2H), 3.30-3.35 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 1.75-1.85 (m, 2H);
MS(+ve ESI): 397 (M+H)+.
Пример 557 - Получаване на Съединение No. 557 om Таблица 16
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 556, но излиза от 4-флуоробензиламин (41 mg, 0.33 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (117.6 mg, 91% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
’H-NMR (DMSO d6): 9.61 (s, 1H), 8.95 (t, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.90-8.00 (m, 4H), 7.88 (s, 1H), 7.35-7.40 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.10-7.20 (m, 2H),
4.50 (d, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.96 (s, 3H);
MS (+ve ESI): 433 (M+H)+.
Пример 558 - Получаване на Съединение No. 558 om Таблица 16
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 556, но излиза от циклохексенилетиламин (41 mg, 0.33 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (127.7 mg, 98% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
320 ’H-NMR (DMSO d6): 9.68 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.30 (t, 1H), 8.0 (d, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.25 (s, 1H), 5.50 (t, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.35-3.40 (m, 2H), 2.20-2.25 (m, 2H), 1.92-2.00 (m, 4H), 1.50-1.70 (m, 4H);
MS (+ve ESI): 433 (M+H)+.
Пример 559 - ПолучаВане на Съединение No. 559 от Таблица 16
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 556, но излиза от 2-(аминоетил)тиофен (42 mg, 0.33 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (114.2 mg, 88% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
’H-NMR (DMSO d6): 9.62 (s, 1Н), 8.60 (s, 1H), 8.55 (t, 1H), 8.0 (d, 2H), 7.88-7.95 (m, 3H), 7.35 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.98-7.01 (m, 1H), 6.95-6.97 (m, 1H), 4.0 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.50-3.57 (m, 2H), 3.08-3.15 (m, 2H); MS (+ve ESI): 435 (M+H)+.
Пример 560 - Получаване на Съединение No. 560 от Таблица 16
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 556, но излиза от 2,2,2-трифлуороетиламин хидрохлорид (33 mg, 0.33 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (115.7 mg, 95% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
’H-NMR (DMSO d6): 9.65 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.98 (d, 2H), 7.93 (d, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.10 (m, 2H), 4.00 (s, 3H),
3.95 (s, 3H);
MS (+ve ESI): 407 (M+H)+.
Пример 561 - ПолучаВане на Съединение No. 561 от Таблица 16
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 556, но излиза от 2-(метилтио)етиламин (30 mg, 0.33 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (101.2 mg, 85% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
ΚϊίΜΙ
321 ]H-NMR (DMSO d6): 9.60 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.50 (m, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.88 (m, 3H), 7.23 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.50 (m, 2H), 2.70 (m, 2H), 2.15 (s, 3H);
MS (+ve ESI): 399 (M+H)+.
Пример 562 - ПолучаВане на Съединение No. 562 от Таблица 16
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 556, но излиза от 1-аминоиндан (44 mg, 0.33 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (107 mg, 81% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
]H-NMR (DMSO d6): 9.60 (s, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.97 (s, 4H), 7.90 (s, 1H), 7.25 (m, 5H), 5.60 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.00 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.00 (m, 1H);
MS (+ve ESI): 441 (M+H)+.
Пример 563 - Получаване на Съединение No. 563 от Таблица 16
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 556, но излиза от циклохексиламин (33 mg, 0.33 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (81.8 mg, 67% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
‘H-NMR (DMSO d6): 9.6 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.90 (m, 5H), 7.25 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.75 (m, 1H), 1.85 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.60 (m, 1H), 1.30 (m, 4H), 1.12 (m, 1H);
MS (+ve ESI): 407 (M+H)+.
Пример 564 - ПолучаВане на Съединение No. 564 run Таблица 16
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 556, но излиза от (аминометил)циклохексан (37 mg, 0.33 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (96.7 mg, 77% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
jH-NMR (DMSO d6): 9.60 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.30 (m, 1H), 7.90 (m, 5H), 7.25 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.13 (m, 1H), 1.72 (m, 4H),
1.60 (m, 2H), 1.20 (m, 3H), 0.95 (m, 2H);
322
MS (+ve ESI): 421 (M+H)+.
Пример 565 - ПолучаВане на Съединение No. 565 от Таблица 16
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 556, но излиза от 5-амино-2-хлоропиридин (42 mg, 0.33 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (120.8 mg, 92% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
^-NMR (DMSO d6): 10.50 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.85 (d, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.05 (m, 4H), 7.90 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.97 (s, 3H);
MS (+ve ESI): 436 (M+H)+.
Пример 566 - Получаване на Съединение No. 566 nm Таблица 16
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 556, но излиза от 4-нитробензиламин хидрохлорид (50 mg, 0.33 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (134.4 mg, 98% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
]H-NMR (DMSO d6): 9.75 (s, 1H), 9.15 (m, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.20 (d, 2H), 8.00 (m, 5H), 7.62 (d, 2H), 7.22 (s, 1H), 4.60 (d, 2H), 4.00 (s, 3H),
3.95 (s, 3H);
MS (+ve ESI): 460 (M+H)+.
Пример 567 - Получаване на Съединение No. 567 nm Таблица 16
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 556, но излиза от 2-амино-1,3,4-тиадиазол (33 mg, 0.33 rnmol), дава съединението, посочено в заглавието (112.9 mg, 92% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
*H-NMR (DMSO d6): 12.95 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 5.58 (s, 1H), 8.20 (d, 2H), 8.05 (d, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 4.00 (s, 3H),
3.95 (s, 3H);
MS (+ve ESI): 409 (M+H)+.
Пример 568 - Получаване_на Съединение No. 568 om Таблица 16
323
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 556, но излиза от 2-аминопиридин (31 mg, 0.33 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (73.8 mg, 61% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
^-NMR (DMSO d6): 10.62 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.40 (m, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.10 (d, 2H), 8.05 (d, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.15 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.96 (s, 3H);
MS (+ve ESI): 402 (M+H)+.
Пример 569 - ПолучаВане на Съединение No. 569 от Таблица 16
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 556, но излиза от 1-аминоизохинолин (48 mg, 0.33 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (84.1 mg, 62% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
!H-NMR (DMSO d6): 10.86 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.42 (m, 1H), 8.16 (d, 2H, J = 8 Hz), 8.07 (d, 2H, J = 8 Hz), 8.04 (t, 2H, J = 7 Hz), 7.93 (s, 1H), 7.68-7.88 (m, 3H), 7.25 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.96 (s, 3H);
MS (+ve ESI): 452 (M+H)+.
Пример 570 - ПолучаВане на Съединение No. 570 от Таблица 16
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 556, но излиза от 5-амино-2-нитробензотрифлуорид (68 mg, 0.33 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (19.9 mg, 13% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
^-NMR (DMSO d6): 10.90 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.10 (s, 4H), 7.90 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.95 (s, 3H);
MS (+ve ESI): 514 (M+H)+.
Пример 571 - ПолучаВане на Съединение No, 571 от Таблица 16
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 556, но излиза от 1,3-диметилбутиламин (33 mg, 0.33 mmol), дава
324 съединението, посочено в заглавието (66.9 mg, 55% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
'H-NMR (DMSO d6): 9.65 (s, 1Н), 8.52 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.90 (m, 5H), 7.21 (s, 1H), 4.15 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 1.65 (m, 1H),
1.55 (m, 1H), 1.25 (m, 1H), 1.12 (d, 3H), 0.90 (d, 6H);
MS (+ve ESI): 409 (M+H)+.
Пример 572 - ПолучаВане на Съединение No. 572 от Таблица 16
Разтвор на 4-хлоро-6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин (6.90 g, 20.0 mmol) и 4-аминобензоена киселина (2.90 g, 21.2 mmol) в изопропанол (100 ml) се загрява при кипене в продължение на 3 часа, след което реакционната смес се оставя да се охлади до температурата на околната среда. Утаената твърда фаза се събира чрез вакуумфилтруване и се промива с диетилетер (2 х 50 ml). Изсушаването на това вещество дава съединението, посочено в заглавието (9.08 g, 89% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
‘H-NMR (DMSO d6): 11.70 (s, 1Н), 11.20 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.95 (dd, 4H), 7.55 (s, 1H), 4.30 (t, 2H), 4.05 (s, 3H), 4.00 (d, 2H), 3.85 (t, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 2.35 (m, 2H);
MS (-ve ESI): 437 (M-H)’,
MS (+ve ESI): 439 (M+H)+.
Пример 573 - ПолучаВане на Съединение No. 573 от Таблица 16
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 543, но излиза от сулфаниламид (86 mg, 0.50 mmol) и 4-хлоро-6-метокси-7(З-морфолинопропокси)хиназолин (168 g, 0.50 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (231 mg, 98% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
‘H-NMR (DMSO d6): 8.80 (s, 1Н), 8.25 (s, 1H), 7.90 (dd, 4H), 7.40 (s, 3H), 4.30 (t, 2H), 3.05 (s, 3H), 4.00 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 2.30 (m, 2H);
325
MS (+ve ESI): 437 (M+H)+.
Пример 574 ПолучаВане на Съединение No. 574 nm Таблица 16
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 543, но излиза от Н-(5-метоксипиримидин-2-ил)-4-аминобензенсулфонамид (60 mg, 0.24 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (123 mg, 85% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
^-NMR (DMSO d6): 8.81 (s, 1H), 8.27-8.32 (m, 3H), 7.94-8.05 (m, 4H), 7.37 (s, 1H), 4.30 (t, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.91-4.02 (m, 2H), 3.70-3.85 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.00-3.58 (m, 6H), 2.22-2.37 (m, 2H) ;
MS (+ve ESI): 582 (M+H)+.
Пример 575 - ПолучаВане на Съединение No. 575 от Таблица 16
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 543, но излиза от №(4,5-диметилоксазин-2-ил)-4-аминобензенсулфонамид (57 mg, 0.24 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (138 mg, 99% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
*H-NMR (DMSO d6): 11.81 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.92 (s, 4H), 7.37 (s, 1H), 4.30 (t, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.73-4.02 (m, 4H), 3.02-3.57 (m, 6H), 2.23-2.38 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.95 (s, 3H);
MS (+ve ESI): 569 (M+H)+.
Пример 576 - ПолучаВане на Съединение No. 576 от Таблица 1
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 543, но излиза от М-(3,4-диметилизоксазин-5-ил)-4-аминобензенсулфонамид (57 mg, 0.24 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (45 mg, 36% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
^-NMR (DMSO d6): 8.84 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.05 (d, 2H), 7.84 (d, 2H), 7.38 (s, 1H), 4.31 (t, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.69-4.03 (m, 4H), 3.00-3.58 (m, 6H), 2.22-2.38 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.69 (s, 3H);
MS (+ve ESI): 569 (M+H)+.
Пример 577 - ПолучаВане на Съединение No. 577 от Таблица 16
326
Разтвор на 4-хлоро-6-метокси-7-бензилоксихиназолин (150 mg, 0.50 mmol) и 4-аминобензамид (68 mg, 0.50 mmol) в изопропанол (200 ml) се загрява при кипене в продължение на 3 часа, след което реакционната смес се оставя да се охлади до температурата на околната среда. Утаената твърда фаза се събира чрез вакуумфилтруване и се промива с диетилетер (2 х 50 ml). Изсушаването на това вещество дава съединението, посочено в заглавието (196 mg, 90% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
JH-NMR (DMSO d6): 11.2 (s, 1H), 8.8 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.95 (d, 3H), 7.80 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.35-7.45 (m, 5H), 5.34 (s, 2H); 4.02 (s, 3H); MS (+ve ESI): 401 (M+H)+.
Пример 578 - Получаване на Съединение No. 578 от Таблица 16
Разтвор на 4-хлоро-6-метокси-7-бензилоксихиназолин (виж пример 577) (150 mg, 0.50 mmol) и 4-аминобензофенон (99 mg, 0.50 mmol) в изопропанол (200 ml) се загрява при кипене в продължение на 3 ч., след което реакционната смес се оставя да се охлади до температурата на околната среда. Утаената твърда фаза се събира чрез вакуумфилтруване и се промива с диетилетер (2 х 50 ml). Изсушаването на това вещество дава съединението, посочено в заглавието (233 mg, 94% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
^-NMR (DMSO d6): 11.22 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.98 (d, 2H), 7.87 (d, 2H), 7.74-7.77 (m, 2H), 7.65-7.69 (m, 1H), 7.50-7.60 (m, 4H), 7.40-7.45 (m, 4H), 5.35 (s, 2H), 4.03 (s, 3H);
MS (+ve ESI): 462 (M+H)+.
Пример 579 - Получаване на Съединение No. 579 от Таблица 16
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 543, но излиза от 4-амино-2-хлоро-4’-флуоробензофенон (777 mg, 3.11 mmol) и 4-хлоро-6-метокси-7-(2,2,2-трифлуороетокси)хиназолин (932 g, 2.83 &
327 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (1.10 g, 77% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
’H-NMR (DMSO d6): 11.40 (s, 1Н), 8.90 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.96 (dd, 2H, J = 2,8 Hz), 7.81-7.86 (m, 4H), 7.63 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.38-7.43 (m, 3H), 5.07 (q, 2H, J = 7 Hz), 4.07 (s, 3H);
MS (-ve ESI): 504 (M-H)',
MS (+ve ESI): 506 (M+H)+.
Пример 580 - Получаване на Съединение No. 580 om Таблица 16
О-(7-Азабензотриазол-1-ил)-^^№,№-тетраметилурониев хексафлуорофосфат (HATU) (192 mg, 0.50 mmol) се прибавя към суспензия от 4-(4-карбоксифенил)-6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин (232 mg, 0.50 mmol) в диметилформамид (4.5 ml). След 5 минути се прибавя циклопентиламин (42.8 mg, 0.50 mmol) и реакционната смес се загрява в продължение на 16 часа при 50°С. Охлажда се, излива се във вода (10 ml) и се прибавя диетилетер (5 ml). Утаеното твърдо вещество се събира чрез вакуумфилтруване и се промива с вода (10 ml) и диетилетер (10 ml). Изсушаването на твърдото вещество във вакуум дава съединението, посочено в заглавието (63.4 mg, 28% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
’H-NMR (DMSO d6): 9.57 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.82-7.95 (m, 5H), 7.20 (s, 1H), 4.13-4.28 (m, 1H), 4.19 (t, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.53-
3.61 (m, 4H), 2.46 (t, 2H), 2.31-2.40 (m, 4H), 1.46-2.03 (m, 10H);
MS (+ve ESI): 506 (M+H)+.
Пример 581 - Получаване на Съединение No. 581 om Таблица 16
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 580, но излиза от циклохексиламин (49.8 mg, 0.50 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (65.8 mg, 28% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
328 'Н-NMR (DMSO d6): 9.56 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.80-7.95 (m, 5H), 7.19 (s, 1H), 4.19 (t, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.69-3.83 (m, 1H), 3.52-
3.62 (m, 4H), 2.45 (t, 2H), 2.32-2.40 (m, 4H), 1.56-2.03 (m, 7H), 1.01-1.41 (m, 5H);
MS (+ve ESI): 520 (M+H)+.
Пример 582 - Получаване на Съединение No. 582 от Таблица 16
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 580, но излиза от циклохексилметиламин (56.9 mg, 0.50 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (158.8 mg, 66% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
'H-NMR (DMSO d6): 9.57 (s, 1Н), 8.50 (s, 1H), 8.29 (t, 1H), 7.80-7.95 (m, 5H), 7.20 (s, 1H), 4.19 (t, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.52-3.61 (m, 4H), 3.11 (t, 2H), 2.45 (t, 2H), 2.32-2.41 (m, 4H), 1.89-2.01 (m, 2H), 1.45-1.77 (m, 6H), 1.06-1.28 (m, 3H), 0.82-1.02 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 534 (M+H)+.
Пример 583 - Получаване на Съединение No. 583 от Таблица 16
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 580, но излиза от 5-амино-2-хлоропиридин (64.6 mg, 0.50 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (215 mg, 86% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
'Н-NMR (DMSO d6): 10.47 (s, 1Н), 9.68 (s, 1H), 8.81 (d, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.27 (dd, 1H), 7.97-8.08 (m, 4H), 7.87 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.54-3.63 (m, 4H), 2.47 (t, 2H), 2.32-2.43 (m, 4H), 1.89-2.03 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 549 (M+H)+.
Пример 584 - Получаване на Съединение No. 584 от Таблица 16
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 580, но излиза от фурфуриламин (48.8 mg, 0.50 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (147 mg, 63% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
329 ]H-NMR (DMSO d6): 9.59 (s, 1H), 8.86 (t, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.86-7.98 (m, 4H), 7.85 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.40 (t, 1H), 6.27 (d, 1H), 4.47 (d, 2H), 4.19 (t, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.54-3.62 (m, 4H), 2.45 (t, 2H), 2.33-2.40 (m, 4H), 1.89-2.03 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 518 (M+H)+.
Пример 585 - Получаване на Съединение No. 585 от Таблица 16
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 580, но излиза от тетрахидрофурфуриламин (50.8 mg, 0.50 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (45.9 mg, 19% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
^-NMR (DMSO d6): 9.58 (s, Ш), 8.51 (s, 1H), 8.39 (t, 1H), 7.84-7.97 (m, 4H), 7.85 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.19 (t, 2H), 3.92-4.05 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.73-3.85 (m, 1H), 3.55-3.67 (m, 1H), 3.53-3.61 (m, 4H), 3.23-3.38 (m, 2H), 2.45 (t, 2H), 2.33-2.42 (m, 4H), 1.52-2.03 (m, 6H);
MS (+ve ESI): 522 (M+H)+.
Пример 586 - Получаване на Съединение No. 586 от Таблица 16
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 580, но излиза от 2-аминопиридин (47.3 mg, 0.50 rnmol), дава съединението, посочено в заглавието (72.5 mg, 31% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
^-NMR (DMSO d6): 10.61 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.39 (dd, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.97-8.13 (m, 4H), 7.87 (s, 1H), 7.78-7.87 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.10-7.18 (m, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.53-3.63 (m, 4H), 2.46 (t, 2H), 2.33-2.42 (m, 4H), 1.89-2.02 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 515 (M+H)+.
Пример 587 - Получаване на Съединение No. 587 от Таблица 16
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 580, но излиза от 3-аминопиридин (47.3 mg, 0.50 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (204 mg, 88% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
330
Ή-NMR (DMSO d6) 10.33 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 8.94 (d, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.27-8.32 (m, 1H), 8.15-8.23 (m, 1H), 8.03 (s, 4H), 7.87 (s, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.54-3.62 (m, 4H), 2.46 (t, 2H), 2.33-2.42 (m, 4H), 1.89-2.03 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 515 (M+H)+.
Пример 588 - Получаване на Съединение No. 588 nm Таблица 16
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 580, но излиза от 1,3-диметилбутиламин (50.9 mg, 0.50 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (32.2 mg, 14% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
Ή-NMR (DMSO d6): 9.58 (s, 1Н), 8.50 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.83-7.94 (m, 4H), 7.85 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.19 (t, 2H), 4.05-4.20 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.53-3.61 (m, 4H), 2.45 (t, 2H), 2.32-2.41 (m, 4H), 1.89-2.02 (m, 2H), 1.17-1.71 (m, 3H), 1.13 (d, 3H), 0.89 (d, 6H);
MS (+ve ESI): 522 (M+H)+.
Пример 589 - Получаване на Съединение No. 589 от Таблица 16
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 580, но излиза от 2,2,2-трифлуороетиламин хидрохлорид (67.8 mg, 0.50 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (173.6 mg, 74% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
Ή-NMR (DMSO d6): 9.63 (s, 1Н), 8.95 (t, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.89-8.02 (m, 4H), 7.86 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 4.19 (t, 2H), 4.01-4.17 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.53-3.63 (m, 4H), 2.45 (t, 2H), 2.33-2.42 (m, 4H), 1.89-2.02 (m, 2H); MS (+ve ESI): 520 (M+H)+.
Пример 590 - Получаване на Съединение No, 590 от Таблица 16
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 580, но излиза от 3-етоксипропиламин (51.8 mg, 0.50 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (31.8 mg, 13% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
331 XH-NMR (DMSO d6): 9.57 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.32 (t, 1H), 7.82-7.96 (m, 4H), 7.85 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.19 (t, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.53-3.62 (m, 4H), 3.25-3.47 (m, 6H), 2.45 (t, 2H), 2.33-2.42 (m, 4H), 1.89-2.02 (m, 2H), 1.70-1.82 (m, 2H), 1.11 (t, 3H);
MS (+ve ESI): 524 (M+H)+.
Пример 591 - Получаване на Съединение No. 591 от Таблица 16
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 580, но излиза от 3-(метилтио)пропиламин (52.9 mg, 0.50 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (143 mg, 60% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
XH-NMR (DMSO d6): 9.59 (s, Ш), 8.50 (s, 1H), 7.89 (m, 4H), 7.85 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.19 (t, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.53-3.62 (m, 4H), 3.27- 3.37 (m, 4H), 2.43 (t, 2H), 2.33-2.42 (m, 4H), 1.89-2.02 (m, 2H), 1.75-1.82 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 526 (M+H)+.
Пример, 592 - ПолучаВане на Съединение No. 592 от Таблица 16
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 580, но излиза от 2-амино-1-метоксипропан (44.8 mg, 0.50 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (11.8 mg, 5% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
'H-NMR (DMSO d6): 9.59 (s, 1Н), 8.50 (s, 1H), 7.89 (m, 4H), 7.85 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.19 (m, 4H), 3.97 (s, 3H), 3.53-3.62 (m, 4H), 3.40 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.45 (t, 2H), 2.33-2.42 (m, 4H), 1.96 (m, 2H), 1.14 (d, 3H, J = 7 Hz);
MS (+ve ESI): 510 (M+H)+.
Пример 593 - ПолучаВане на Съединение No. 593 от Таблица 16
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 580, но излиза от 3-метилциклохексиламин (56.9 mg, 0.50 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (160 mg, 66% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
332 ’Н-NMR (DMSO d6): 9.57 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.83-7.95 (m, 4H), 7.85 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.19 (t, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.70-3.87 (m, 1H), 3.53-3.63 (m, 4H), 2.45 (t, 2H), 2.33-2.42 (m, 4H), 0.72-2.02 (m, UH), 0.92 (d, 3H);
MS (+ve ESI): 534 (M+H)+.
Пример 594 - ПолучаВане на Съединение No. 594 от Таблица 16
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 580, но излиза от 2-аминоиндан (66.9 mg, 0.50 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (222 mg, 88% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
]H-NMR (DMSO d6): 9.58 (s, Ш), 8.53 (d, ΙΗ), 8.50 (s, 1H), 7.86-7.97 (m, 4H), 7.85 (s, 1H), 7.09-7.27 (m, 5H), 4.63-4.79 (m, 1H), 4.19 (t, 2H),
3.97 (s, 3H), 3.53-3.62 (m, 4H), 3.19-3.32 (m, 2H), 2.91-3.03 (m, 2H), 2.45 (t, 2H), 2.32-2.42 (m, 4H), 1.88-2.02 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 580 (M+H)+.
Пример 595 - ПолучаВане на Съединение No. 595 от Таблица 16
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 580, но излиза от циклохексенилетиламин (62.9 mg, 0.50 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (120 mg, 48% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
’H-NMR (DMSO d6): 9.57 (s, ΙΗ), 8.50 (s, 1H), 8.28 (t, 1H), 7.79-7.957.79 (m, 5H), 7.20 (s, 1H), 5.43 (s, 1H), 4.19 (t, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.53-
3.63 (m, 4H), 3.23-3.39 (m, 2H), 2.45 (t, 2H), 2.33-2.42 (m, 4H), 2.16 (t, 2H), 1.88-2.03 (m, 6H), 1.63-1.43 (m, 4H);
MS (+ve ESI): 546 (M+H)+.
Пример 596 - Получаване на Съединение No. 596 nm Таблица 16
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 580, но излиза от 2-тиофенетиламин (63.9 mg, 0.50 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (207 mg, 83% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
333 JH-NMR (DMSO d6): 9.58 (s, 1H), 8.52 (t, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.82-7.97 (m, 4H), 7.85 (s, 1H), 7.30-7.35 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.89-6.98 (m, 2H), 4.19 (t, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.54-3.62 (m, 4H), 3.50 (q, 2H), 3.08 (t, 2H), 2.45 (t, 2H), 2.33-2.42 (m, 4H), 1.89-2.02 (m, 2H);
MS(+veESI): 548 (M+H)+.
Пример 597 - ПолучаВане на Съединение No. 597 от Таблица 1
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 580, но излиза от 5-метил-2-(аминометил)фуран (55.9 mg, 0.50 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (203 mg, 84% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
JH-NMR (DMSO d6): 9.59 (s, 1H), 8.79 (t, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.87-7.98 (m, 4H), 7.85 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.13 (d, 1H), 5.99 (d, 1H), 4.41 (d, 2H), 4.19 (t, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.53-3.62 (m, 4H), 2.45 (t, 2H), 2.33-2.42 (m, 4H), 2.23 (s, 3H), 1.89-2.02 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 532 (M+H)+.
Пример 598 - Получаване на Съединение No. 598 от Таблица 16
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 580, но излиза от 3-аминотетрахидротиофен-8,8-диоксид дихидрохлорид (104.5 mg, 0.50 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (217 mg, 86% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
[H-NMR (DMSO d6): 9.61 (s, 1H), 8.62 (m, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.97 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.93 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.86 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.69 (m, 1H), 4.19 (t, 2H, J = 7 Hz), 3.97 (s, 3H), 3.53-3.62 (m, 4H), 3.44-3.50 (m, 1H), 3.21-3.36 (m, 2H), 3.08-3.14 (m, 1H), 2.45 (t, 2H), 2.33-2.42 (m, 4H), 2.16-2.26 (m, 2H), 1.89-2.02 (m, 2H);
MS(+ve ESI): 556 (M+H)+.
Пример 599 - ПолучаВане на Съединение No. 599 от Таблица 16
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 556, но излиза от 2-метил-пентиламин (33 mg, 0.33 mmol), дава
334 съединението, посочено в заглавието (59 mg, 43% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
’H-NMR (DMSO d6): 9.66 (s, 1Н), 8.54 (s, 1H), 8.33 (t, 1H), 7.87-7.99 (m, 5H), 7.23 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.17-3.26 (m, 1H), 3.033.14 (m, 1H), 1.68-1.83 (m, 1H), 1.03-1.48 (m, 4H), 0.84-0.95 (m, 6H); MS (+ve ESI): 409 (M+H)+.
Пример 600 - Получаване на Съединение No. 600 от Таблица 16
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 556, но излиза от 3-етоксипропиламин (34 mg, 0.33 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (95 mg, 70% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
’H-NMR (DMSO d6): 9.62 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.35 (t, 1H), 7.83-7.99 (m, 5H), 7.22 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.25-3.50 (m, 6H), 1.741.85 (m, 2H), 1.15 (t, 3H);
MS (+ve ESI): 411 (M+H)+.
Пример 601 - Получаване на Съединение No. 601 от Таблица 16
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 556, но излиза от 3-(метилтио)пропиламин (35 mg, 0.33 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (83 mg, 61% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
’H-NMR (DMSO d6): 9.62 (s, 1Н), 8.56 (s, 1H), 8.40 (t, 1H), 7.87-7.99 (m, 5H), 7.23 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.27-3.43 (m, 2H), 2.55 (t, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.78-1.88 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 413 (M+H)+.
Пример 602 - Получаване на Съединение No. 602 от Таблица 16
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 556, но излиза от хексиламин (33 mg, 0.33 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (74 mg, 54% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
335 ‘H-NMR (DMSO d6): 9.63 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.34 (t, 1H), 7.84-8.00 (m, 5H), 7.23 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.20-3.36 (m, 2H), 1.481.59 (m, 2H), 1.23-1.41 (m, 6H), 0.90 (t, 3H);
MS (+ve ESI): 409 (M+H)+.
Пример 603 - ПолучаВане на Съединение No. 603 от Таблица 16
Разтвор на 1.0 N солна киселина в етер (0.50 ml, 0.50 mmol) се прибавя към разтвор на 4-аминобензамид (78 mg, 0.50 mmol) и 4хлоро-6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин (168 mg, 0.50 mmol) в изопропанол (5.0 ml). Реакционната смес се загрява в продължение на 30 минути при 40°С и след това 12 часа при 83°С. Реакционната смес се оставя да се охлади до температурата на околната среда и утаената твърда фаза се събира чрез вакуумфилтруване и се промива с диетилетер (2 х 10 ml). Изсушаването на това вещество дава съединението, посочено в заглавието (222 mg, 94% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
‘H-NMR (DMSO d6): 11.49 (s, 1Н), 11.03 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.00 (m, 3H), 7.87 (d, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 4.36 (t, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.71-4.05 (m, 4H), 2.85-3.68 (m, 6H), 2.24-2.41 (m, 2H); MS(+ve ESI): 438 (M+H)+.
Пример 604 - ПолучаВане на Съединение No. 604 ош Таблица 16
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 603, но излиза от Н-(4,5-диметилоксазол-2-ил)сулфаниламид (135 mg, 0.50 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (279 mg, 92% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
‘H-NMR (DMSO d6): 11.88 (s, 1Н), 11.57 (s, 1H), 11.05 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.96 (s, 4H), 7.45 (s, 1H), 4.34 (t, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.74-4.07 (m, 4H), 2.96-3.65 (m, 6H), 2.29-2.43 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.97 (s, 3H);
336
MS (-ve ESI): 569 (M-H)’.
Пример 605 - ПолучаВане на Съединение No. 605 ош Таблица 16
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 603, но излиза от 4-амино-2,4’-дихлоробензофенон (133 mg, 0.50 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (296 mg, 98% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
JH-NMR (DMSO d6): 11.52 (s, 1H), 10.94 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.79 (d, 2H), 7.69 (d, 2H), 7.65 (s, 1H),
7.44 (s, 1H), 4.35 (t, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.76-4.09 (m, 4H), 2.90-3.72 (m, 6H), 2.28-2.42 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 569 (M+H)+.
Пример 606 - ПолучаВане на Съединение No. 606 от Таблица 16
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 603, но излиза от сулфаниланилид (129 mg, 0.50 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (283 mg, 97% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
]H-NMR (DMSO d6): 11.49 (s, 1H), 11.00 (s, 1H), 10.32 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.00 (d, 2H), 7.85 (d, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.27 (t, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.05 (t, 1H), 4.34 (t, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.75-4.04 (m, 4H), 2.87-3.70 (m, 6H), 2.25-2.39 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 550 (M+H)+.
Пример 607 - ПолучаВане на Съединение No. 607 οιη Таблица 16
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 603, но излиза от 4-аминобензофенон (99 mg, 0.50 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (244 mg, 91% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
‘H-NMR (DMSO d6): 11.57 (s, 1H), 11.08 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.05 (d, 2H), 7.89 (d, 2H), 7.80 (d, 2H), 7.71 (t, 1H), 7.61 (t, 2H), 7.47 (s, IH), 4.35 (t, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.76-4.06 (m, 4H), 2.94-3.67 (m, 6H), 2.30-2.42 (m, 2H);
337
MS (+ve ESI): 499 (M+H)+.
Пример 608 - ПолучаВане на Съединение No. 608 от Таблица 16
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 603, но излиза от 4-(4-нитрофенилсулфонил)анилин (139 mg, 0.50 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (289 mg, 94% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
2H-NMR (DMSO d6): 11.60 (s, 1H), 11.00 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.44 (s, 2H), 8.27 (d, 2H), 8.23 (m, 4H), 7.45 (s, 1H), 4.30 (t, 2H), 4.05 (s, 3H), 4.00 (m, 2H), 3.83 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 2.35 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 580 (M+H)+.
Пример 609 - ПолучаВане на Съединение No. 609 nm Таблица 16
Разтвор на 1-(3-диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид хидрохлорид (EDCI) (106 mg, 0.55 mmol) и 4-(диметиламино)пиридин (190 mg, 1.55 mmol) в диметилацетамид (5 ml) се прибавя към смес от 4-(4-карбоксианилино)-6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин дихидрохлорид (виж пример 29) (256 mg, 0.17 mmol) и 3-(трифлуорометил)анилин (0.063 ml, 0.50 mmol) и реакционната смес се разбърква при температурата на околната среда в продължение на 18 часа. Реакционната смес се излива във вода (15 ml) и утаеното твърдо вещество се събира чрез вакуумфилтруване. Изсушаването във вакуум дава съединението, посочено в заглавието (247 mg, 85% добив), под формата на бледокафяво твърдо вещество.
!H-NMR (DMSO d6): 9.65 (s, 1H), 8.55 (s,lH), 8.25 (s,lH), 8.05 (d, 1H), 8.00 (s, 4H), 7.85 (s, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.20 (t, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.60 (m, 4H), 2.45 (t, 2H), 2.40 (m, 4H), 1.95 (m, 2H); MS (-ve ESI): 580 (M-H)’, MS (+ve ESI): 582 (M+H)+.
338
Пример 610 - Получаване на Съединение No. 610 от Таблица 16
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 581, но излиза от 2-(метилтио)етиламин (40 mg, 0.44 mmol) и 4-((4карбокси)анилино)-6-метокси-7-(2,2,2-трифлуороетокси)хиназолин (157 mg, 0.4 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (147 mg, 79% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 2.11 минути;
MS (+ve ESI): 467 (M+H)+. 4-((4-Карбокси)анилино)-6-метокси-7-(2,2,2-трифлуороетокси)хиназолин, използван като изходно съединение, се получава както следва:
Смес от 4-хлоро-6-метокси-7-(2,2,2-трифлуороетокси)хиназолин (3.8 g, 13 mmol) и 4-аминобензоена киселина (1.78 g, 13 mmol) се загряват в етиленгликолдиметилетер (DME) (75 ml) при 60°С в продължение на 3 часа. Реакционната смес се охлажда и утаеното бледожълто твърдо вещество се събира чрез вакуумфилтруване. Изсушаването във вакуум дава 4-((4-карбокси)анилино)-6-метокси-7-(2,2,2-трифлуороетокси)хиназолин (5.37 g, 96% добив), под формата на бледожълто твърдо вещество.
^-NMR (DMSO d6): 8.85 (s, 1H), 8.45 (s,lH), 8.00 (d, 2H), 7.95 (d, 2H), 7.45 (s, 1H), 5.05 (m, 2H), 4.05 (s, 3H);
MS (-ve ESI): 392 (M-H)’,
MS (+ve ESI): 394 (M+H)+.
Пример 611 - Получаване на Съединение No. 611 от Таблица 16
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 610, но излиза от циклопентиламин (37 mg, 0.44 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (45 mg, 25% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 2.23 минути;
MS (+ve ESI): 461 (M+H)+.
339
Пример 612 ПолучаВане на Съединение No. 612 от Таблица 16
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 610, но излиза от циклохексиламин (44 mg, 0.44 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (78 mg, 41% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 2.38 минути;
MS (+ve ESI): 475 (M+H)+.
Пример 613 - Получаване на Съединение No. 613 от Таблица 16
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 610, но излиза от 5-амино-2-хлоропиридин (56 mg, 0.44 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (188 mg, 94% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 2.39 минути;
MS (+ve ESI): 504 (M+H)+.
Пример 614 - ПолучаВане на Съединение No. 614 от Таблица 16
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 610, но излиза от тетрахидрофурфуриламин (44 mg, 0.44 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (140 mg, 74% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 1.98 минути;
MS (+ve ESI): 477 (M+H)+.
Пример 615 - ПолучаВане на Съединение No. 615 от Таблица 16
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 610, но излиза от 4-(2-аминоетил)морфолин (57 mg, 0.44 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (169 mg, 84% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 1.51 минути;
MS (+ve ESI): 506 (M+H)+.
Пример 616 - ПолучаВане на Съединение No. 616 от Таблица 16
340
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 610, но излиза от 2-аминопиридин (41 mg, 0.44 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (80 mg, 43% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 2.05 минути;
MS (+ve ESI): 470 (M+H)+.
Пример 617 - Получаване на Съединение No. 617 om Таблица 16
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 610, но излиза от 3-аминопиридин (41 mg, 0.44 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (173 mg, 92% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 1.83 минути;
MS (+ve ESI): 470 (M+H)+.
Пример 618 - Получаване на Съединение No. 618 om Таблица 16
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 610, но излиза от 1,3-диметилбутиламин (44 mg, 0.44 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (47 mg, 25% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 2.47 минути;
MS (+ve ESI): 477 (M+H)+.
Пример 619 - Получаване на Съединение No. 619 om Таблица 16
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 610, но излиза от 2,2,2-трифлуороетиламин хидрохлорид (60 mg, 0.44 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (111 mg, 59% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 2.16 минути;
MS (+ve ESI): 475 (M+H)+.
Пример 620 - Получаване на Съединение No. 620 om Таблица 16
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 610, но излиза от 3-амино-1,2-пропандиол (40 mg, 0.44 mmol), дава
341 съединението, посочено в заглавието (16 mg, 9% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 1.71 минути;
MS (+ve ESI): 467 (M+H)+.
Пример 621 - Получаване на Съединение No. 621 от Таблица 16
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 610, но излиза от 2-метил-1-амиламин (40 mg, 0.44 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (78 mg, 41% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 2.53 минути;
MS (+ve ESI): 477 (M+H)+.
Пример 622 - Получаване на Съединение No. 622 от Таблица 16
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 610, но излиза от 3-диметиламинопропиламин (45 mg, 0.44 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (14 mg, 8% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 1.49 минути;
MS (+ve ESI): 478 (M+H)+.
Пример 623 - Получаване на Съединение No. 623 от Таблица 16
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 610, но излиза от 3-етоксипропиламин (45 mg, 0.44 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (116 mg, 61% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 2.16 минути;
MS (+ve ESI): 479 (M+H)+.
Пример 624 - Получаване на Съединение No. 624 от Таблица 16
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 610, но излиза от 3-метилциклохексиламин (50 mg, 0.44 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (132 mg, 68% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
342
HPLC / LCMS (RT): 2.59 минути;
MS (+ve ESI): 489 (M+H)+.
Пример 625 - ПолучаВане на Съединение No. 625 ош Таблица 16
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 610, но излиза от 2-аминоиндан (59 mg, 0.44 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (193 mg, 95% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 2.53 минути;
MS (+ve ESI): 509 (M+H)+.
Пример 626 - ПолучаВане на Съединение No. 626 от Таблица 16
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 610, но излиза от циклохексенилетиламин (55 mg, 0.44 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (180 mg, 90% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 2.67 минути;
MS (+ve ESI): 521 (M+H)+.
Пример 627 - ПолучаВане на Съединение No. 627 от Таблица 16
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 610, но излиза от 2-тиофенетиламин (56 mg, 0.44 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (131 mg, 65% добив), под формата на бяло твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 2.39 минути;
MS (+ve ESI): 503 (M+H)+.
Пример 628 - ПолучаВане на Съединение No. 628 от Таблица 16
Реакция, която е аналогична на описаната в пример 610, но излиза от 2-(2-аминоетил)-1-метилпиролидин (56 mg, 0.44 mmol), дава съединението, посочено в заглавието (50 mg, 25% добив), под формата на белезникаво твърдо вещество.
HPLC / LCMS (RT): 1.48 минути;
MS (+ve ESI): 504 (M+H)+.
343
Биологичншданни
Съединенията от изобретението инхибират серин/треонин киназната активност на aurora2 киназа и по този начин инхибират клетъчния цикъл и клетъчната пролиферация. Тези свойства могат да бъдат оценени например като се използва един или повече от дадените по-долу методи:
(а) Тест за инхибиране in vitro на aurora2 киназа
Анализът определя способноста на изпитваното съединение да инхибира серин/треонин киназната активност. ДНК, кодираща aurora2 може да бъде получена чрез общ генен синтез или чрез клониране. Тази ДНК впоследствие може да бъде експресирана в подходяща експресионна система, за да се получи полипептид с серин/треонин киназна активност. В случая с аигога2, кодиращата последователност е получена от комплементарна ДНК чрез полимеразна верижна реакция (PCR) и клонирана в местата BamHl и Not 1 на рестрикционна ендонуклеаза на експресионния вектор pFastBac НТс на бакуловирус (GibcoBRL/Life technologies). Праймерът 5' PCR съдържа разпознаваща последователност за рестрикционната ендонуклеаза BamHl 5' към кодиращата последователност на aurora2. Това позволява вмъкване на аигога2 гена в рамката с 6 хистидинови остатъка, спейсерен участък и място на разкъсване под действието на rTEV протеаза, кодирано от вектора pFastBac НТс. Праймерът 3' PCR замества стопкодона на aurora2 с допълнително кодираща последователност, последвана от стопкодон и разпознаваща последователност за рестрикционната ендонуклеаза Not 1. Тази допълнителна кодираща последователност (5' TAC CCA TAC GAT GTT CCA GAT TAC GCT ТСТ ТАА 3') кодира за полипептидната последователност YPYDVPDYAS. Тази последователност, получена от белтъка на инфлуенца хемаглутин се използва често като tag-епитопна последователност, която може да
344 бъде идентифицирана при използване на специфични моноклонални антитела. Рекомбинантният вектор pFastBac следователно кодира N-терминално свързаните 6 хистидинови остатъци с епитоп на инфлуенца хемаглутин, С-терминално свързан с aurora2 протеин. Подробности за методите за подреждане на молекулите на рекомбинантна ДНК могат да бъдат намерени в стандартни източници, например Sambrook et al. 1989, Molecular Cloning - A Laboratory humanual, 2nd Едийоп, Cold Spring Harbor Laboratory press и Ausubel et al. 1999, Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley and Sons Inc.
Получаването на рекомбинантен вирус може да бъде изпълнено като се следвва производствения протокол от GibcoBRL. Накратко, векторът pFastBac-1, носещ aurora2 ген се трансформира в клетки Е. coli DHIOBac, съдържащи бакуловирсния геном (бакмидна ДНК) и при разместване в клетките участъкът на вектора pFastBac, съдържащ устойчив на гентамицин ген и aurora2 гена, включващ бакуловирусния полихедринов промотор, се премества директно в бакмидната ДНК. Чрез подбор на гентамицин, канамицин, тетрациклин и Х-гал, получените бели колонии би трябвало да съдържат рекомбинантна бакмидна ДНК, кодираща aurora2. От малко количество култура от няколко ВНЮВас бели колонии се екстрахира бакмидна ДНК и се трансфектира в клетки на Spodoptera frugiperda Sf21, култивирани в среда ТС100 (GibcoBRL), съдържаща 10% серум, с използване на реактив CellFECTIN (GibcoBRL) като се следват инструкциите на производителя. Вирусните частички се добиват чрез събиране на клетъчната културална среда 72 часа след трансфектция. 0.5 ml от средата се използват за заразяване на 100 ml суспензионна култура от Sf21, съдържаща 1 х 10 клетки/ml. 48 часа след заразяването клетъчната културална среда се събира и се определя вирусния жм
345 титър, като се използва на стандартен метод на анализ на плаки. Вирусните култури се използват за заразяване на клетки Sf9 и High 5 при степен на инфектиране (MOI) 3 за оценяване на експресията ня рекомбинантен аигога2 протеин.
За експресия на aurora2 киназната активност в голям мащаб, клетки Sf21 от насекоми се култивират при 28°С в среда ТС100 с добавка на 10% фетален волски серум (Viralex) и 0.2% F68 Pluronic (Sigma) върху ротатор Wheaton при 3 оборота на минута. Когато плътността на клетките достигне 1.2х 106 клетки ml'1, те се заразяват с aurora2 рекомбинантен вирус при степен на инфектиране 1 и 48 часа по-късно клетките се събират. Всичките следващи етапи на пречистване се провеждат при 4°С. Замръзените пелети от инсектни клетки, съдържащи общо 2.0 х 108 клетки, се размръзяват и разрежат с лизиращ буфер (25 mM HEPES (N-p-хидроксиетил]пиперазин-И-[2-етансулфонова киселина]) рН7.4 при 4°С, 100 тМ КС1, 25 тМ NaF, 1 тМ Na3VO4, 1 тМ PMSF (фенилметилсулфонилфлуорид), 2 тМ 2-меркаптоетанол, 2 тМ имидазол, 1 pg/ml апротинин, 1 pg/ml пепстатин, 1 pg/ml лейпептин), като се използва 1.0 ml на 3 х 10 клетки. Лизисът се извършва при използване на хомогенизатор Dounce, след което лизатът се центрофугира в продължение на 35 минути при 41,000 g. Аспирираната надутайкова течност се прехвърля посредством помпа в хроматографска колона с диаметър 5 mm, съдържаща 500 μΐ Ni NTA (нитротриоцетна киселина) агароза (Qiagen, кат. по. 30250), която предварително се калибрира с лизиращ буфер. Базовото ниво на UV абсорбция за елуента се получава след промиване на колоната с 12 ml лизиращ буфер, последван от 7 ml промивен буфер (25 mM HEPES рН7.4 при 4°С, 100 тМ КС1, 20 тМ имидазол, 2 тМ 2-меркаптоетанол). Свързяният aurora2 протеин се елуира от колоната като се използва елуиращ буфер (25 mM HEPES рН7.4 при 4°С, 100 тМ КС1, 400 тМ
346 имидазол, 2 mM 2-меркаптоетанол). Събира се елуираната фракция (2.5 ml), съответстваща на пик в UV абсорбция. Елуираната фракция, съдържаща активна aurora2 киназа, се диализира изчерпателно срещу диализиращ буфер (25 mM HEPES рН7.4 при 4°С, 45% глицерол (обем/обем), 100 тМ КС1, 0.25% Nonidet Р40 (обем/обем), 1 тМ дитиотрейтол).
При анализа всяка нова партида aurora2 ензим се титрува чрез разреждане с ензимен разредител (25 mM Tris-HCl рН7.5, 12.5 тМ КС1, 0.6 тМ дитиотрейтол). При една типична партида изходният ензим се разрежда 1: 666 с ензимен разредител и 20 μΐ от разредения ензим се използва за всяка анализирана ямка. Изпитваните съединения (при 10 тМ в диметилсулфоксид (DMSO)) се разреждат с вода и 10 μΐ от разреденото съединение се прехвърлят в ямките на опитните плочи. Общите и празните контролни ямки съдържат вместо съединението 2.5% DMSO. Към всички ямки, освен в празните ямки, се прибавят 20 μΐ от прясно разредения ензим. Към празните ямки се прибавят към 20 μΐ ензимен разредител. След това към тестваните ямки се прибавят 20 μΐ от реакционната смес (25 mM Tris-HCl, 78.4 mM КС1, 2.5 тМ NaF, 0.6 тМ дитиотрейтол, 6.25 тМ МпС12, 6.25 тМ АТР, 7.5 μΜ пептиден субстрат [биотинLRRWSLGLRRWSLGLRRWSLGLRRWSLG]), съдържащ 0.2 pCi [γ'χ PjATP (Amersham Pharmacia, специфична активност >2500Ci/mmol) за стартиране на реакцията. Плочите се инкубират при стайна температура в продължение на 60 минути. За спиране на реакцията към всичките ямки се прибавят 100 μΐ 20% обем/обем ортофосфорна киселина. Пептидният субстрат се поема върху положително зареден нитроцелулозен филтър РЗО (Whatman), като се използва харвестер за 96-ямкови плочи (TomTek) и след това се изследва за включване на Р с бета-брояч. Стойностите за празната (без ензим) и общата (без съединение) контрола се
347 използват за определяне на областта на разреждане на тестваното съединение, при която се получава 50% инхибиране на ензимната активност.
При това изпитване съединение 1 от Таблица 1 показва 50% инхибиране на ензимната активност при концентрация 0.374 μΜ, а съединение 101 от Таблица 4 показва 50% инхибиране на ензимната активност при концентрация 0.0193 μΜ. При това изпитване съединение 557 от Таблица 16 показва 50% инхибиране на ензимната активност при концентрация 0.519 μΜ.
(Ь)_Анализ in vitro на клетъчна пролиферапия
Този и други анализи могат да бъдат използвани за определяне на способността на изпитваното съединение да инхибира растежа на адхерентни клетъчни линии у бозайник, например човешката туморна клетъчна линия MCF7.
Анализ 1: MCF-7 (АТСС НТВ-22) или други адхерентни клетки се засяват обикновено при 1 х 10 клетки на ямка (с изключение на периферните ямки) в DMEM (Sigma Aldrich) без фенолово червено, плюс 10% фетален волски серум, 1% L-глутамин и 1 % пеницилин/стрептомицин в чисти 96-ямкови плочи, третирани с клетъчна култура (Costar). На следващия ден (ден 1), средата се отстранява от нетретираната контролна плоча и плочата се съхранява при -80°С. Останалите плочи се дозират със съединение (разредено от 10 mM изходен разтвор в DMSO с използване на DMEM (без фенолово червено, 10% FCS, 1% Е-глутамин, 1% пеницилин/стрептомицин). Във всяка плоча са включени нетретирани контролни ямки. След 3 дни в присъствие / отсъствие на съединение (ден 4) средата се отстранява и плочите се съхраняват при -80°С. Двадесет и четири часа по-късно плочите се размръзяват при стайна температура и се определя клетъчната плътност, като се използва кит за отчитане на клетъчната )МММ
348 пролиферация CyQUANT (с-7026/с-7027 Molecular Probes Inc.) съгласно инструкциите на производителя. Накратко, към всяка ямка се прибавят 200 μΐ клетъчен лизат/оцветяваща смес (10 μΐ от 20 X клетъчен лизиращ буфер В, 190 μΐ стерилна вода, 0.25 μΐ багрило CYQUANT GR) и плочите се инкубират в продължение на 5 минути на тъмно при стайна температура. Впоследствие се измерва флуоресценцията на ямките с използване на флуоресцентен брояч за плочи (показание 70, 2 отчитания на ямка, 1 цикъл с възбуждане 485 nm и излъчване 530 nm, използване на флуоресцентен брояч за плочи CytoFluor (Perseptive Biosystems Inc.)). Стойностите от ден 1 и ден 4 (третиране със съединение) заедно със стойностите за нетретираните клетки се използват за определяне на областта на разреждане на изпитваното съединеие, при която се получава 50% инхибиране на клетъчната пролиферация. При този тест съединение no. 1 от Таблица 1 е ефективно при концентрация 8.03 μΜ, а съединение по. 101 от Таблица 4 е ефективно при концентрация 1.06 μΜ. Съединение 557 от Таблица 16 е ефективно при този тест при концентрация е ефективно при концентрация 1.57 μΜ. Тези стойности могат да бъдат използвани също така за изчисляване на областта на разреждане на тестваното съединение, при която клетъчната плътност пада под контролната стойност в ден 1. Това показва цитотоксичността на съединението.
Анализ 2: Този анализ определя способността на изпитваното съединение да инхибира включването на тимидиновия аналог 5’бромо-2’-дезоксиуридин (BrdU) в клетъчната ДНК. MCF-7 или други адхерентни клетки се засяват обикновено при 0.8 х 104 клетки на ямка в DMEM (Sigma Aldrich) без фенолово червено, плюс 10% фетален волски серум, 1% L-глутамин и 1% пеницилин/стрептомицин (50 μΐ) в 96-ямкови плочи, третирани с клетъчна култура (Costar) и се оставят да прилепнат една нощ. На следващия ден клетките са дозирани със съединение (разредено от
349 mM изходен разтвор в DMSO с използване на DMEM (без фенолово червено, 10% FCS, 1% L-глутамин, 1% пеницилин/стрептомицин). Във всяка плоча са включени нетретирани контролни ямки и ямките, съдържащи съединение, известно че дава 100% инхибиране на включването на BrdU. След 48 часа в присъствие/отсъствие на изпитваното съединение се определя способността на клетките да включвате на BrdU за двучасов период на белязане, като се използва кит на Boehringer (Roche) за имуносорбентен анализ (ELISA) на клетъчната пролиферация на BrdU (кат. No. 1 647 229) съгласно инструкциите на производителя. Накратко, към всяка ямка се прибавян 15 μΐ маркерен реактив BrdU (разреден 1:100 в среда DMEM без фенолово червено, 10% FCS, 1% L-глутамин, 1% пеницилин/стрептомицин) и плочите се връщат за овлажняване (+5% СО2) в продължение на 2 часа в инкубатор при 37°С. След 2 часа маркерът се отстранява чрез отдекантиране и плочата се изтръсква върху хартиена салфетка. Прибавя се разтвор FixDenat (50 μΐ на ямка) и плочата се инкубира при разклащане в продължение на 45 минути при стайна температура. Разтворът FixDenat се отстранява чрез чрез отдекантиране и плочата се изтръсква върху хартиена салфетка. След това плочата се измива еднократно с буфериран с фосфат физиологичен разтвор (PBS) и се прибавят 100 μΐ / ямка разтвор на антитяла Anti-BrdU-POD (разреден 1: 100 в буфер за разреждане на антитяло). Впоследствие плочата се инкубира при разклащане в продължение на 90 минути при стайна температура. Несвързаното Anti-BrdU-POD антитяло се отстранява чрез отдекантиране и измиване на плочата 5-кратно с PBS преди сухото й оцветяване. Прибавя се разтвор на субстрат на ТМВ (100 μΐ/ ямка) и се инкубира с разклащате в продължение на около 10 минути при стайна температура, докато се появи промяна на цвета. Тогава се определя оптическата плътност на ямките при 690 nm дължина на вълната с използване на отчитащо устройство
350
Titertek Multiscan plate reader. Стойностите за третираните със съединение, нетретираните и със 100% инхибиране контроли се използват за определяне на областта на разреждане на тестваното съединение, която дава 50% инхибиране на свързването на BrdU. При този тест съединение 1 от Таблица 1 е ефективно при концентрация 1.245 μΜ, а съединение 101 от Таблица 4 е ефективно при концентрации 0.159-0.209μΜ (с) Анализ in vitro на клетъчния цикъл
Този анализ определя способността на тестваното съединение да блокира клетки в определени фази от клетъчния цикъл. В този анализ могат да бъдат използвани редиця различни бозайникови клетъчни линии. Тук като пример са включени MCF7 клетки. MCF7 клетки се засяват при 3 х 103 клетки на колба Т25 (Costar) в 5 ml DMEM (без фенолово червено 10% FCS, 1%Ь-глутамин 1% пеницилин / стрептомицин). След това колбите се инкубират една нощ в овлажнен инкубатор при 37°С и с 5% СО2. На следващия ден в колбата се прибавя 1 ml от DMEM (без фенолово червено 10% FCS, 1% L-глутамин 1% пеницилин / стрептомицин), съдържащ подходящата концентрация на изпитваното съединение, разтворено в DMSO. Включени са също така контроли без третиране със съединение (0.5% DMSO). Впоследствие клретките се инкубират определено време (обикновено 24 часа) със съединението. След изтичане на това време средата се аспирира от клетките и те се измиват с 5 ml предварително затоплен (37°С) стерилен PBSA, след което се отделят от стените на колбата чрез бързо инкубиране с трипсин и следващо ресуспендиране в 10ml 1% Bovine Serum Albumin (BSA, Sigma-Aldrich Co.) в стерилен PBSA. Тогава пробите се центрофугират в продължение на 10 минути при 2200 оборота / минута. Надутайковата течност се аспирира и пелетите от клетки се ресуспендират в 200 μΐ 0.1% (тегло/обем) Tris натриев цитрат,
351
0.0564% (тегло/обем) NaCI, 0.03% (обем/обем) Nonidet NP40, [pH 7.6]. Прибавя се пропридиев йодид (Sigma Aldrich Co.) до 40 gg/ml и RNAase A (Sigma Aldrich Co.) до 100 pg/ml. Клетките след това се инкубират в продължение на 30 минути при 37°С. Пробите се центрофугират 10 минути при 2200 оборота/минута, надутайковата течност се отстранява и оставащата пелета (зародиши) се ресуспендира в 200 μΐ стерилен PBSA. Всяка проба се всмуква 10кратно със спринцовка като се използва игла 21. Впоследствие пробите се прехвърлят в LPS-епруветки и се анализира съдържанието на ДНК в клетката посредством сортиране на флуоресцентно активираните клетки (FACS) при използване на FACScan струен цитометър (Becton Дискшвоп). Обикновено се отчитат 25000 сигнала и се записват с използване на софтуер CellQuest vl.l (Verity Software). Посредством софтуер Modfit (Verity Software) се отчита нарушението на клетъчния цикъл на популацията и се изразява като процент от клетки във фази G0/G1, S и G2/M от клетъчния цикъл. Третирането на MCF7 клетки с 25 μΜ съединение 1 от Таблица 1 или 2.12 μΜ от съединение 101 от Таблица 4 в продължение на 24 часа предизвиква следните нарушения на клетъчния цикъл.
Третиране % Клетки в G1 % Клетки в S % Клетки в G2/M
DMSO (контрола съединение 1) 49.9 39.2 10.9
25 μΜ съединение 1 25.82 17.71 56.47
DMSO (контрола съединение 101) 57.5 31.95 10.55
2.12μΜ съединение 101 19.69 12.4 68.21
352

Claims (31)

ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ
1 4 7 8 2 3 когато R , R , R и R са водород и R и R са водород или са метокси, R64 е различен от фенил; и (ii) когато R1, R4, R6, R7 и R8 са 7 3 64 водород и R“ и R са метокси и Z е С(О), R е различен от метил.
1 4 6 7 8 7 3 (i) когато R , R , R , R и R са водород и R и R са водород или метокси, R64 е различен от фенил;
(п) когато R1, R4, R6, R7 и R8 са водород и R2 и R3 са метокси, a Z е С(О), R64 е различен от метил; и
382 (iii) когато R1, R2+, R3, R4, R6, R7 и R8 са едновременно водород, X е кислород, R6 е 4-метил-1-пиперазинил и Z е С(О), R64 е различен от метил.
1 15 където X е кислород и R включва метил енова група, непосредствено съседна на X1.
1 - 2 хетероатома, избрани независимо от О, S и N, като циклоалкиловата или хетероциклената група може да носи 1 или
1) водород или С1.5алкил, който може да бъде незаместен или да бъде заместен с една или повече групи, избрани от хидрокси, оксиранил, флуоро, хлоро, бромо и амино (включително Q.3алкил и трифлуорометил);
1) водород или С!.5алкил, който може да бъде незаместен или да бъде заместен с една или повече функционални групи;
1. Приложение на съединение с формула (I)
R7 5 (ί) или негова сол, естер, амид или пролекарство, където
X е О или S, S(O) или S(O)2, NH или NR12, където R12 е водород или С].6алкил;
R3 е избран от групата: NHC(O)OR9, NHC(O)R9, NHS(O)2R9, C(O)R9, C(O)OR9, S(O)R9, S(O)OR9, S(O)2OR9, C(O)NR10Rn, S(O)NR10Rn, S(O)ONR10Rn, където R9, R10 или R11 са независимо избрани от водород, евентуално заместен хидрокарбил и евентуално заместен хетероциклил и R10 и R11 заедно с азотния атом, към който са прикачени, могат допълнително да образуват евентуално заместен хетероциклен пръстен, който евентуално съдържа допълнителни хетероатоми;
R6 е водород, евентуално заместен хидрокарбил или евентуално заместен хетероциклил;
353
2') С].5алкилХ2ОЖ19 (където X2 представлява -О- или -NR20, където R” представлява водород, Смалкил или С^алкоксиС^379
1Q 71 77 73 алкил) и R представлява С^алкил, -NR R или -OR (където R21, R22 и R23, които могат да бъдат еднакви или различни, поотделно представляват водород, С^алкил или С^залкоксиС2.3алкил));
2') C1.5aлκилX2COR19 (където X2 представлява -О- или -NR20 * * *, Ί0 където R представлява водород, С^алкил или С1.3алкокси19 7] 97 73
С2.3алкил) и R представлява С1.3алкил, -NR R или -OR (където R , R и R“ , които могат да бъдат еднакви или различни, поотделно представляват водород, Сьзалкил или СьзалкоксиС2.3алкил));
2') CYsanKnnX'COR (където X“ представлява -О- или -NR -,;
ί 7Q където R' представлява водород, С1.3алкил или С^алкоксиС^з-j i 1Q 71 77 7Я * алкил) и R представлява С^алкил, -NR R или -OR (където
R“ , R и R“'1, които могат да бъдат еднакви или различни, поотделно представляват водород, С1.3алкил или С^алкоксиС2.3алкил));
2 заместителя, избрани от оксо, хидрокси, халогено, циано, С^далкил, хидроксиС1.4алкил, цианоС^алкил, циклопропил, СЬ4алкилсулфонилС1.4алкил, Сь4алкоксикарбонил, карбоксамидо, С^аминоалкил, Сь4алкиламино, ди(С1.4алкил)амино, Сь4алкиламиноС^алкил, С^алканоил, ди(С1.4алкил)аминоС1.4алкил, С1.4алкиламиноС1.4алкокси, ди(С1.4алкил)аминоС1.4алкокси, нитро, амино, Сь4алкокси, С^^хидроксиалкокси, карбокси, трифлуорометил, -C(O)NR3SR39, -NR40C(O)R41 (където R38, R39, R40 и R41, които могат да бъдат еднакви или различни, поотделно представляват водород, С].4алкил, хидроксиС!.4алкил или С^алкоксиС2.3алкил) и групата -(-О-)£(С1.4алкил)§пръстенО (където f е 0 или 1, g е 0 или 1 и пръстенът D е циклична група, избрана от С3.6циклоалкилова, арилова или 5-6-членна наситена или ненаситена хетероциклена група с 1-2 хетероатома, избрани независимо от О, S и N, която циклична група може да носи един или повече заместители, избрани от хало и С1_4алкил);
2) -RaX“C(O)R (където X представлява -О- или -NR - (където R представлява водород, С].3алкил или С^залкоксиСз.залкил) и R19 представлява С1.3алкил, -NR21R22 или -OR23 (където R21, R22 и R‘\ които могат да бъдат еднакви или различни, поотделно представляват водород, С1.5алкил, хидроксиС1.5алкил или Q.3алкоксиС2.3алкил));
2) -RaX2C(O)R19 (където X2 представлява -О- или -NR20- (където R20 представлява водород или алкил, евентуално заместен с функционална група) и R представлява С1_залкил, -NR' R или -OR“ (където R , R и R\ които могат да бъдат еднакви или различни, поотделно представляват водород или алкил, евентуално заместен с функционална група);
2. Приложение съгласно претенция 1, където в съединението с формула (I) най-малко една от групите R1, R2, R3, R4 е групата R15X!- и R15 е водород, евентуално заместена хидрокарбилова група, избрана от алкил, алкенил, алкинил, арил, аралкил, циклоалкил, циклоалкенил или циклоалкинил или комбинации от тях; или евентуално заместена хетероциклилова група с от 4 до 20 пръстенни атома, най-малко един от които е хетероатом като кислород, сяра или азот и където евентуалните заместители съдържат най-малко една функционална група, избрана от нитро, циано, хало, оксо, =CR78R79, C(O)xR77, OR77, S(O)yR77, NR78R79, C(O)NR78R79, OC(O)NR78R79, =NOR77, -NR77C(O)xR78, -nr77conr78r79,
-N=CR78R79, S(O)yNR78R79 или -NR77S(O)yR78, където R77, R78 и R79 са избрани независимо от водород, евентуално заместен хидрокарбил, евентуално заместен хетероциклил или евентуално
-70 70 заместен алкокси, или R и R заедно образуват евентуално заместен пръстен, който евентуално съдържа допълнителни хетероатоми, като кислород, азот, S, S(O) или S(O)2, където х е цяло число от 1 или 2, а у е 0 или цяло число от 1 до 3.
3') С^алкилХ^24 (където X3 представлява -О-, -S-, -SO-, -SO2-, -ОСО-, -NR25CO-, -CONR26-, -SO2NR27-, -NR28SO2- или -NR29(където R, R, R', R и R' поотделно и независимо представляват водород, С^алкил или СфзалкоксиСфзалкил) и R24 представлява водород, С!.залкилова, циклопентилова, циклохексилова или 5-6-членна наситена хетероциклена група с 1 - 2 хетероатома, избрани независимо от О, S и N, като С^залкиловата група може да носи 1 или 2 заместителя, избрани от оксо, хидрокси, халогено и Cj-далкокси, а цикличната група може да носи 1 или 2 заместителя, избрани от оксо, хидрокси, халогено, С^далкил, С1.4хидроксиалкил и Cj^aaKOKcn);
3') С1.5алкилХ^· (където X представлява -0-, -S-, -SO-, -SO2-,
-0С0-, -NR25CO-, -CONR26-, -SO2NR27-, -NR28SO2- или -NR29(където R , R , R‘ , R“ и R поотделно и независимо представляват водород, Сьзалкил или С^залкоксиС^залкил) и
R24 представлява водород, С1.3алкилова, циклопентилова, циклохексилова или 5-6-членна наситена хетероциклена група с 1-2 хетероатома, избрани независимо от О, S и N, като Q.3алкиловата група може да носи 1 или 2 заместителя, избрани от
374 оксо, хидрокси, халогено и C^.алкокси, а цикличната група може да носи 1 или 2 заместителя, избрани от оксо, хидрокси, халогено, С1.4алкил, С^хидроксиалкил и С!.4алкокси);
3') Ck^kwiX3R24 (където X3 представлява -О-, -S-, -SO-, -SO2-, -ОСО-, -NR25CO-, -CONR26-, -SO2NR27-, -NR28SO2- или -NR29(където R , R“ , R , R и R поотделно и независимо представляват водород, Срзалкил или С1_залкоксиС2.3алкил) и R24 представлява водород, Срзалкилова, циклопентилова, циклохексилова или 5-6-членна наситена хетероциклена група с 1 - 2 хетероатома, избрани независимо от О, S и N, като Ср3.
367 алкиловата група може да носи 1 или 2 заместителя, избрани от оксо, хидрокси, халогено и С^-алкокси, а цикличната група може да носи 1 или 2 заместителя, избрани от оксо, хидрокси, халогено, С^алкил, С^хидроксиалкил и С^алкокси);
3) -RbX3R24 (където X3 представлява -0-, -С(О)-, -S-, -SO-, -SO2-, -ОС(О)-, -NR25C(O)s-, -NR25C(O)NR26-, -C(O)NR26-, -so2nr27-, -NR28SO2- или -NR29- (където R25, R26, R27, R28 и R29 поотделно и независимо представляват водород, С^залкил, хидроксиС^залкил или С^алкоксиСз.залкил и s е 1 или 2) и R24 представлява водород, С^алкилова, С^алкенилова или циклична група,
360 избрана от циклопропилова, циклобутилова, циклопентилова, циклохексилова, фенилова или 5-6-членна наситена хетероциклена група с 1-2 хетероатома, избрани независимо от О, S и N, като С^алкиловата група може да носи 1, 2 или 3 заместителя, избрани от оксо, хидрокси, халогено, циклопропил, амино, СЬ4ал кил амино, ди-С1.4алкиламино, СЬ4алкилтио, С^алкокси, а цикличната група може да носи 1 или 2 заместителя, избрани от оксо, хидрокси, халогено, циано, С^цианоалкил, С^алкил, С].4хидроксиалкил, С^алкокси, С1.4алкоксиС1.4алкил, С1.4алкилсулфонилС1.4алкил, С^алкоксикарбонил, С^аминоалкил, С1.4алкиламино, ди(С!.4алкил)амино, С1.4алкиламиноС1.4алкил, ди(С1.4алкил)аминоС1.4алкил, С1.4алканоил, С^алкиламиноС].4алкокси, ди(С1.4алкил)аминоС1.4алкокси и групата -(-O-)f(Rb)gD (където f е 0 или 1, g е 0 или 1 и пръстенът D е С3.6циклоалкилова, арилова или 5-6-членна наситена или ненаситена хетероциклена група с 1-2 хетероатома, избрани независимо от О, S и N, която циклична група може да носи един или повече заместители, избрани от хало и С1.4алкил));
3) -RbX3R24 (където X3 представлява -0-, -С(О)-, -S-, -SO-, -S02-, -0С(0)-, -NR25C(O)S-, -C(O)NR26-, -SO2NR27-, -NR28SO2- или
70 7·4 7Α 77 7R 7Q
-NR' - (където R , R , R“ , R' и R поотделно и независимо представляват водород или алкил, евентуално заместен с функционална група и s е 1 или 2) и R24 представлява водород, хидрокарбил (както е дефиниран тук) или наситена хетероциклена група, където хидрокарбиловите или хетероциклените групи могат да бъдат евентуално заместени с
356 една или повече функционални групи, а хетероциклените групи могат допълнително да бъдат заместени с хидрокарбилова група;
3. Приложение съгласно претенция 2, където хидрокарбиловите, хетероциклиловите или алкокси групите R77, R78 и R , както и пръстените, образувани от R и R , са евентуално
355 заместени с хало, перхалоалкил, меркапто, алкилтио, хидрокси, карбокси, алкокси, хетероарил, хетероарилокси, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил, алкенилокси, алкинилокси, алкоксиалкокси, арилокси (където ариловата група може да бъде заместена с хало, нитро, или хидрокси), циано, нитро, амино, моноили диалкиламино, оксимино или S(O)yR90, където у е според дефинираното по-горе и R90 е алкил.
4’ д
R е еквивалентен на съответната група с формула R , както е дефинирана във връзка със споменатото съединение от претенции от 19 до 26 или негов прекурсор;
! ifr ί
386
R6 е група R6, когато участва в съединението от всяка претенция от 18 до 26, или когато липсва, е заменена от водород, и
R е отцепваща се група, със съединение с формула (IX')
R7 ^/Cr86 (И1)
4') С^алкилХ^.залкилХ^0 (където X4 и X5, които могат да бъдат еднакви или различни, са поотделно -О-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR31CO-, -CONR32-, -SO2NR33-, -NR34SO2- или -NR35- (където q j q7 qq ПД
R'1 , R3, R'\ RJ и R поотделно и независимо представляват водород, С^алкил или С^алкоксиС^залкил) и R30 представлява водород или С].3алкил);
qz
4') С1.5алкилХ4С1_5алкилХ5К30 (където X4 и X5, които могат да бъдат еднакви или различни, са поотделно -О-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR31CO-, -CONR32-, -SO2NR33-, -NR34SO2- или -NR35- (където R , R , R , R и R поотделно и независимо представляват водород, С1.3алкил или С1_залкоксиС2.3алкил) и R30 представлява водород или Cj-залкил);
36 36
4') С1.5алкилХ4С1.5алкилХ5К30 (където X4 и X5, които могат да бъдат еднакви или различни, са поотделно -О-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR31CO-, -CONR32-, -SO2NR33-, -NR34SO2- или -NR35- (където R‘ , R , R , R'4 и R33 поотделно и независимо представляват водород, СЬзалкил или С^залкоксиСфзалкил) и R представлява водород или Сфзалкил);
36 36
4) -RcX4RcX:iR·’0 (където X4 и Х?, които могат да бъдат еднакви или различни, са поотделно -О-, -С(О)-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR31C(O)S-, -C(O)XNR32-, -SO,NR33-, -NR34SO2- или -NR35- (където R31, R32, R‘J, R и R поотделно и независимо представляват водород, Срзалкил, хидроксиС1.3алкил или С1.3алкоксиС2.3алкил и s е 1 или 2) и R1 представлява водород, С1.3алкил, хидроксиСьзалкил или С1.3алкоксиС2.3алкил);
361 < Qi
4) -RcX4RcX5R30 (където X4 и X5, които могат да бъдат еднакви или различни, са поотделно -О-, -С(О)-, -S-, -SO-, -SO2-, -ОС(О)-, -NR31C(O)S-, -C(O)XNR32-, -SO2NR33-, -NR34SO2- или -NR35-, (където R , RR , R и R поотделно и независимо представляват водород или алкил, евентуално заместен с функционална група и s е 1 или 2) и R представлява водород или алкил, евентуално заместен с функционална група;
36 ”*6
4. Приложение съгласно всяка от предшестващите претенции, където в съединението с формула (I) най-малко една от групите R1, R2, RJ или R4 е групата XxR15 и R15 е избран от една от следващите двадесет и две групи:
5') R (където RJ е 5-6-членна наситена хетероциклена група (свързана посредством въглерод или азот) с 1-2 хетероатома, избрани независимо от О, S и N, която хетероциклена група може да носи 1 или 2 заместителя, избрани от оксо, хидрокси,
380 халогено, Сь4алкил, Смхидроксиалкил, С^алкокси, С^алкоксиС1_4алкил и С1.4алкилсулфонилС1.4алкил);
36 36
5') R (където R е 5-6-членна наситена хетероциклена група (свързана посредством въглерод или азот) с 1 - 2 хетероатома, избрани независимо от О, S и N, която хетероциклена група може да носи 1 или 2 заместителя, избрани от оксо, хидрокси, халогено, Сь4алкил, С1.4хидроксиалкил, Смалкокси, С^алкоксиС].4алкил и С1.4алкилсулфонилС1.4алкил);
36 36
5’) R (където R е 5-6-членна наситена хетероциклена група (свързана посредством въглерод или азот) с 1-2 хетероатома, избрани независимо от О, S и N, която хетероциклена група може да носи 1 или 2 заместителя, избрани от оксо, хидрокси, халогено, С!_4алкил, С^хидроксиалкил, С!.4алкокси, С^алкоксиС!.4алкил и С1.4алкилсулфонилС1.4алкил);
5) R‘ (където R е 4-6-членен циклоалкилов или наситен хетероциклен пръстен (свързан посредством въглерод или азот) с
5. Приложение съгласно претенция 4, където в съединението с формула (I) най-малко една от групите R1, R2, R3 или R4 е група X’R13 и R10 е избран от една от следващите двадесет и две групи:
5) R' , където R е Сз_6циклоалкилов или наситен хетероциклен пръстен (свързан посредством въглерод или азот), която циклоалкилова или хетероциклена група може да бъде заместена с една или повече функционални групи или с хидрокарбилова или хетероциклилова група, която хидрокарбилова или хетероциклилова група може да бъде евентуално заместена с една или повече функционални групи;
6') С1.5алкилК‘ (където R е както е дефиниран по-горе в (5'));
за за
6') Cj-^^KnaR (където R е както е дефиниран по-горе в (5’));
6') С^алкш^·36 (където Rj6 е както е дефиниран по-горе в (5'));
-V 7 £.
6. Приложение съгласно всяка от предшестващите претенции, където в съединението с формула (I), R1, R2, R3, R4 са независимо избрани от хало, циано, нитро, трифлуорометил, Ci-залкил, -NR13R14 (където R13 и R14, които могат да бъдат еднакви или различни, поотделно представляват водород или С^алкил) или -X’R15 (където X1 представлява директна връзка, -0-, -СН2-, -ОСО-, карбонил, -S-, -SO- -S02-, -NR16CO-, -CONR16-, -SO2NR16-, -NR17SO2- или -NR18(къдего R16, R17 и R18 поотделно и независимо представляват водород, С^з-алкил или СрзалкоксиС^алкил), и R15 е избран от една от следните групи:
Г) водород или С^алкил, който може да бъде незаместен или да бъде заместен с една или повече групи, избрани от хидрокси, флуоро или амино;j
6) -RdRj6 (където R'’6 е както е дефиниран по-горе);
6) -RdR'’6 (където R°6 е както е дефиниран по-горе);
7 8 където X, R и R са според дефинираното във връзка със съответното съединение съгласно всяка претенция от 19 до 26, и R86 е група с формула NHZR64 или Y(O)R65, където Z, R64, Y и R65 са според дефинираното във връзка със споменатото съединение във всяка претенция от 19 до 26; и след това, ако е желателно или необходимо, превръщане на група R1, R2 , R3 или R4 в група R1, R2 или R2 или R68, R3 или R3 или R69 и R4 съответно, или в друга такава група.
7') Сл.^алкеншЖ (където R е както е дефиниран по-горе в (5'));
7') C2_5aaKeHHaRj6 (където R36 е както е дефиниран по-горе в (5'));
7 8
R и R са независимо избрани от водород, хало, С1.4алкил, С1.4алкокси, С1.4алкоксиметил, ди(С1.4алкокси)метил, С1.4алканоил, трифлуорометил, циано, амино, С2.5алкенил, С2.5алкинил, фенилова група, бензилова група или 5-6-членна хетероциклена група с 1 -3 хетероатома, избрани независимо от О, S и N, която хетероциклена група може да бъде ароматна или неароматна и може да бъде наситена (свързана посредством пръстенен въглероден или азотен атом) или ненаситена (свързана посредством пръстенен въглероден атом) и която фенилова, бензилова или хетероциклена група може да носи при един или повече пръстенни въглеродни атоми до 5 заместителя, избрани от хидрокси, халогено, С^алкил, С^алкокси, С].3алканоилокси, трифлуорометил, циано, амино, нитро, С2.4алканоил, С1.4алканоиламино, С^алкоксикарбонил, С1.4алкилсулфанил, С1.4алкилсулфинил, С1.4алкилсулфонил, карбамоил, NС].4алкилкарбамоил, Н,Н-ди(С1.4алкил)карбамоил, аминосулфонил, N-С^алкиламиносулфонил, Н,Н-ди(С1.4алкил)аминосулфонил, С^алкилсулфониламино, и наситена хетероциклена група, избрана от морфолино, тиоморфолино, пиролидинил, пиперазинил, пиперидинил, имидазолидинил и пиразолидинил, която наситена хетероциклена група може да носи 1 или 2 заместителя, избрани от оксо, хидрокси, халогено, С^алкил, С1_3алкокси, С^алканоилокси, трифлуорометил, циано, амино, нитро и СЬ4алкоксикарбонил, и
Λ- 373 където R1, R2, R3 и R4 са независимо избрани от хало, циано, 1*31/1 1*3 1 А нитро, трифлуорометил, Срзалкил, -NR R (където R и R , които могат да бъдат еднакви или различни, поотделно представляват водород или С1.3алкил) или -Х^15 (където X1 представлява директна връзка, -0-, -СН2-, -ОСО-, карбонил, -S-, -SO-SO2-, -NR16CO-, -CONR16-, -SO2NR16-, -NR17SO2- или -NR18- (където R16, R17 и R18 поотделно и независимо представляват водород, С^залкил или С^залкоксиСз.залкил) и R15 е избран от една от следните групи:
Г) водород или С^алкил, който може да бъде незаместен или да бъде заместен с една или повече групи, избрани от хидрокси, флуоро или амино;
7. Приложение съгласно всяка от предшестващите претенции, където в съединението с формула (I), R1 е водород и R4 е водород, хало, СЬ4алкил или С^алкокси.
7') C2.saaKeHHnR (където R e както е дефиниран по-горе в (5'));
7 1Q 770
7) -ReR’6 (където R'’6 е както е дефиниран по-горе);
7 10 7 7П
7) -ReR’6 (където R’6 е както е дефиниран по-горе);
7 8
R и R са независимо избрани от водород, хало, С^алкил, С^алкокси, С^алкоксиметил, ди(С1.4алкокси)метил, Сь4алканоил, трифлуорометил, циано, амино, С2.5алкенил, С2.5алкинил, фенилова група, бензилова група или 5-6-членна хетероциклена група с 1-3 хетероатома, избрани независимо от О, S и N, която хетероциклена група може да бъде ароматна или неароматна и може да бъде наситена (свързана посредством пръстенен въглероден или азотен атом) или ненаситена (свързана посредством пръстенен въглероден атом) и която фенилова, бензилова или хетероциклена група може да носи при един или повече пръстенни въглеродни атоми до 5 заместителя, избрани от хидрокси, халогено, Cj-залкил, С!.залкокси, С^залканоилокси, трифлуорометил, циано, амино, нитро, С2.4алканоил, С^алканоиламино, С^алкоксикарбонил, С^алкилсулфанил, С^алкилсулфинил, С1Лалкилсулфонил, карбамоил, N-С^алкилкарбамоил, Н,Н-ди(С1.4алкил)карбамоил, аминосулфонил, Х-С].4алкиламиносулфонил, Ν,Ν-ди(С!.4алкил)аминосулфонил, Сь4алкилсулфониламино и наситена хетероциклена група, избрана от морфолино, тиоморфолино, пиролидинил, пиперазинил, пиперидинил, имидазолидинил и пиразолидинил, която наситена хетероциклена група може да носи 1 или 2 заместителя, избрани от оксо, хидрокси, халогено, С^алкил, С|.залкокси, Ci-залканоилокси, трифлуорометил, циано, амино, нитро и С^алкоксикарбонил, и
R1, R2, R3, R4 са независимо избрани от халогено, циано, нитро, С]_залкилсулфанил, -N(OH)R - (където R e водород или С|.залкил), или R15Xx- (където X1 представлява директна връзка, -О-, -СН2-, -ОСО-, карбонил, -S-, -SO-, -SO2-, -NR16CO-, -CONR16-,
354
-SO2NR16-, -NR17SO2- или -NR18- (където R16, R17 и R18 поотделно и независимо представляват водород, С^залкил или С1.3алкоксиС2.3алкил) и R15 е водород, евентуално заместен хидрокарбил, евентуално заместен хетероциклил или евентуално заместен алкокси, при получаването на лекарствено средство, приложимо за инхибиране на aurora2 киназа.
8') С2.5алкиши^·’6 (където R36 е както е дефиниран по-горе в (5'));
8') C2.5aaKHHHaR· (където R е както е дефиниран по-горе в (5'));
8. Приложение съгласно всяка от предшестващите претенции, където най-малко една от групите R2 или R3 съдържа верига от наймалко 3 евентуално заместени въглеродни атома или хетероатома, избрани от кислород, азот или сяра.
8') С2_5алкинш^ (където R е както е дефиниран по-горе в (5'));
8) -R* R'16 (където R36 е както е дефиниран по-горе);
8) -RfRj6 (където Rj6 е както е дефиниран по-горе);
9') R‘ (където R представлява пиридонова група, фенилова група или 5-6-членна ароматна хетероциклена група (свързана посредством въглерод или азот) с 1-3 хетероатома, избрани от О, N и S, която пиридонова, фенилова или ароматна хетероциклена група може да носи при наличния въглероден атом до 5 заместителя, избрани от хидрокси, халогено, амино, Сь4алкил, С|.4алкокси, С^хидроксиалкил, С1.4аминоалкил, СЬ4алкиламино, С].4хидроксиалкокси, карбокси, трифлуорометил, циано, -CONR38R39 и -NR40COR41 (където R38, R39, R40 и R41, които могат да бъдат еднакви или различни, поотделно представляват водород, СЬ4алкил или С1_залкоксиС2_залкил));
37 37
9') RJ (където R представлява пиридонова група, фенилова група или 5-6-членна ароматна хетероциклена група (свързана посредством въглерод или азот) с 1 - 3 хетероатома, избрани от Ο, N и S, която пиридонова, фенилова или ароматна хетероциклена група може да носи до 5 заместителя при наличния въглероден атом, избрани от хидрокси, халогено, амино, С].4алкил, С^алкокси, С^хидроксиалкил, С^аминоалкил, СЬ4алкиламино, С1.4хидроксиалкокси, карбокси,
375 трифлуорометил, циано, -CONR38R39 и -NR40COR41 (където R38,
R\ R и R , които могат да бъдат еднакви или различни, поотделно представляват водород, СЬ4алкил или С^залкоксиС2.3алкил));
3737
9. Приложение съгласно претенция 8, където споменатата верига е заместена с полярна група, подпомагаща разтварянето.
9') R1 (където R представлява пиридонова група, фенилова група или 5-6-членна ароматна хетероциклена група (свързана посредством въглерод или азот) с 1-3 хетероатома, избрани от О, N и S, която пиридонова, фенилова или ароматна хетероциклена група може да носи до 5 заместителя при наличния въглероден атом, избрани от хидрокси, халогено, амино, С^алкил, Сь4алкокси, С].4хидроксиалкил, С^аминоалкил, Смалкиламино,
368
С].4хидроксиалкокси, карбокси, трифлуорометил, циано, -CONR38R39 и -NR40COR41 (където R38, R39, R40 и R41, които могат да бъдат еднакви или различни, поотделно представляват водород, С^алкил или С^алкоксиС^залкил));
9) R? (където R представлява пиридонова група, фенилова група или 5-6-членна ароматна хетероциклена група (свързана посредством въглерод или азот) с 1 -3 хетероатома, избрани от О, **1—1
362
N и S, която пиридонова, фенилова или ароматна хетероциклена група може да носи до 5 заместителя, избрани от хидрокси, нитро, халогено, амино, С^алкил, С1.4алкокси, С^^идроксиалкил, С1.4аминоалкил, С1.4алкиламино, Сь4хидроксиалкокси, оксо, цианоС1.4алкил, циклопропил, С^алкилсулфонилС^алкил, С1.4алкоксикарбонил, ди(С].4алкил)амино, С1.4алкиламиноС1.4алкил, С1.4алканоил, ди(С1.4алкил)аминоС1.4алкил, С^алкиламиноС^алкокси, ди(С1.4алкил)аминоС1.4алкокси, карбокси, карбоксамидо, трифлуорометил, циано, -C(O)NR38R39, -NR40C(O)R41 (където R?8, R39, R40 и R41, които могат да бъдат еднакви или различни, поотделно представляват водород, Смалкил, хидроксиСмалкил или С1.3алкоксиС2.залкил) и групата -(-О-)((С1.4алкил)§пръстенО (където f е 0 или 1, g е 0 или 1 и пръстенът D е циклична група, избрана от С3.6циклоалкилова, арилова или 5-6-членна наситена или ненаситена хетероциклена група с 1-2 хетероатома, избрани независимо от О, S и N, която циклична група може да носи един или повече заместители, избрани от хало и С1.4алкил);
9 * 36 9 36
9) R (където R представлява пиридонова група, арилова група или ароматна хетероциклена група (свързана посредством въглерод или азот) с 1-3 хетероатома, избрани от Ο, N и S, която пиридонова, арилова или ароматна хетероциклена група може да бъде заместена с една или повече функционални групи или с хидрокарбилова група, евентуално заместена с една или повече функционални или хетероциклени групи, или с хетероциклена
357 група, евентуално заместена с една или повече функционални или хидрокарбилови групи;
0*7 Ί*7
10’) Cj.sanKHnR'1 (където R е както е дефиниран по-горе в (9'));
1Г) С2.5алкеншЖ37 (където R37 е както е дефиниран по-горе в (9’));
37 37
10') С].5алкшЛ (където R е както е дефиниран по-горе в (9'));
1Г) С2.5алкенилИ37 (където R37 е както е дефиниран по-горе в (9'));
п 7Q7
10. Приложение съгласно всяка от предшестващите претенции, където в съединението с формула (I), R3 е група Х^12 * * 15
10') C1.5aлκилR37 (където R37 е както е дефиниран по-горе в (9'));
1Г) С2.5алкеншЛ37 (където R37 е както е дефиниран по-горе в (9'));
37 37
10) -RgR (където R е както е дефиниран по-горе);
10) -RgR (където R е както е дефиниран по-горе);
11. Приложение съгласно претенция 10, където най-малко единият от R1, R2, R3 или R4 е група x’R15, която включва мостови алкиленови, алкениленови или алкиниленови групи Ra, Rb, Rb, Rc, и най-малко една такава група включва хидрокси-заместител.
11) -R R (където R е както е дефиниран по-горе);
137 л 7
11) -RhR37 (където R37 е както е дефиниран по-горе);
12') C2.5anKHHHnRJ (където R е както е дефиниран по-горе в (9'));
12') С2.5алкинилК ((където R е както е дефиниран по-горе в (9'));
12. Приложение съгласно всяка от предшестващите претенции, където в съединението с формула (I) R5 е група
NHC(O)R9 или NHS(O)2R9, където R9 е според дефинираното в претенция 1.
370
12') С2.5алкинш^ (където R е както е дефиниран по-горе в (9'));
12) -R R (където RJ е както е дефиниран по-горе);
12) -R‘R (където R е както е дефиниран по-горе);
13') С^алкилХ^37 (където X6 представлява -О-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR42CO-, -CONR43-, -SO2NR44-, -NR45SO2- или -NR46- (където R42, R43, R44, R45 и R46 поотделно и независимо представляват водород, С^залкил или С].залкоксиС2.3алкил) и R37 е както е дефиниран по-горе);
381
13') С1.5алкилХ^37 (където X6 представлява -О-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR42CO-, -CONR43-, -SO2NR44-, -NR45SO2- или -NR46- (където n42 i->43 r>44 n45r>46
R , R , R , R и R поотделно и независимо представляват водород, С^залкил или С^алкоксиСт-залкил) и R37 е както е дефиниран по-горе);
13. Приложение съгласно всяка претенция от 1 до 11, където в съединението с формула (I) R5 е групата C(O)R9, C(O)OR9, S(O)R9, S(O)OR9, S(O)2OR9, C(O)NR10 R11, S(O)NR10Rn или S(O) O NR10Rn където R9, R10hRu са според дефинираното в претенция 1.
13') С^алкилХ1^37 (където X6 представлява -О-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR42CO-, -CONR43-, -SO2NR44-, -NR45SO2- или -NR46- (където R , R , R , R и R поотделно и независимо представляват водород, С^алкил или С1.3алкоксиС2.3алкил) и R37 е както е дефиниран по-горе);
13) -RJX6R37 (където X6 представлява -О-, -С(О)-, -S-, -SO-, -SO2-, -ОС(О)-, -NR42C(O)-, -C(O)NR43-, -SO2NR44-, -NR45SO2- или -NR46- (където R42, R43, R44, R45 и R46 поотделно и независимо представляват водород, С1.3алкил, хидроксиСкзалкил или СьзалкоксиС2.3алкил) и R е както е дефиниран по-горе);
ма·
363
13) -Rix6R37 (където X6 представлява -0-, -S-, -SO-, -S02-, -ОС(О)-, -NR42C(O)-, -C(O)NR43-, -SO2NR44-, -NR45SO2- или -NR46- (където R42, R43, R44, R45 и R46 поотделно и независимо представляват водород или алкил, евентуално заместен с функционална група) и
Λ -7
R·’ е както е дефиниран по-горе);
14') С2.5алкенилХ7К37 (където X7 представлява -О-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR47CO-, -CONR48-, -SO2NR49-, -NR50SO2- или -NR51- (където R47, R48, R49, R50 и R51 поотделно и независимо представляват водород, Cj-залкил или С!.залкоксиС2_залкил) и R е както е дефиниран по-горе в (9');
О Qy Q
14') С2.5алкенилХ^37 (където X7 представлява -0-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR47CO-, -CONR48-, -SO2NR49-, -NR50SO2- или -NR51- (където г) 47 г) 48 ο 49 т~) 50т}51
R , R , R , R и R поотделно и независимо представляват водород, С^залкил или С1.3алкоксиС2.3алкил) и R е както е дефиниран по-горе в (9'));
14. Приложение съгласно претенция 12 или претенция 13, където R9, R10 или R11 са избрани независимо от арил, евентуално заместен с една или повече функционални групи;
Сз_6циклоалкил евентуално заместен с една или повече функционални групи;
аралкил евентуално заместен с една или повече функционални групи и където ариловата част може да съдържа допълнително един или повече алкилови заместители;
хетероциклил, евентуално заместен с една или повече функционални, алкилови, алкенилови или алкинилови групи;
алкил, евентуално заместен с функционална група или циклоалкилова или хетероциклилова група, където циклоалкиловата или хетероциклиловата група може от своя страна да бъде евентуално заместена с една или повече функционални или алкилови групи;
алкенил, евентуално заместен с функционална група или арилова или хетероциклилова група, където ариловата или хетероциклиловата група може да бъде евентуално заместена с една или повече функционални или алкилови групи; и алкинил, евентуално заместен с функционална група или арилова или хетероциклилова група, където ариловата или хетероциклиловата група може да бъде евентуално заместена с една или повече функционални групи или алкилови групи.
371
14') С2.3алкенилХ^37 (където X7 представлява -О-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR47CO-, -CONR48-, -SO2NR49-, -NR50SO2- или -NR51- (където r>47 rj 48 ο 49 г>50 т-j 51
К , R , R , R ик поотделно и независимо представляват водород, С1.3алкил или С].3алкоксиС2.3алкил) и R е както е дефиниран по-горе в (9'));
14) -RkX7R37 (където X7 представлява -0-, -С(О)-, -S-, -SO-, -S02-, -NR47C(O)-, -C(O)NR48-, -SO2NR49-, -NR50SO2- или -NR51- (където R47, R48, R49, R50 и R51 поотделно и независимо представляват водород, С!.3алкил, хидроксиСьзалкил или С1.3алкоксиС2.3алкил) и R е както е дефиниран по-горе);
14) -RkX7R37 (където X7 представлява -О-, -С(О)-, -S-, -SO-, -S02-, -ОС(О)-, -NR47C(O)-, -C(O)NR48-, -SO2NR49-, -NR50SO2- или -NR51- (където R47, R48, R49, R50 и R51 поотделно и независимо представляват водород или алкил, евентуално заместен с функционална група) и R' е както е дефиниран по-горе);
15') С2.5алкинилХ R (където X представлява -О-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR52CO-, -CONR53-, -SO2NR54-, -NR55SO2- или -NR56- (където R?2, R53, R54, R35 и R56 поотделно и независимо представляват водород, С^алкил или С1.залкоксиС2_залкил) и R е както е дефиниран по-горе);
15') С2.5алкинилХ^37 (където Xs представлява -О-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR52CO-, -CONR53-, -SO2NR54-, -NR55SO2- или -NR56- (където R'\ R63, R34, R55 и R56 поотделно и независимо представляват водород, С1.3алкил или С1.3алкоксиС2.3алкил) и R37 е както е дефиниран по-горе);
15. Приложение съгласно претенция 1, където съединението с формула (I) е съединение с формула (II)
R7 >X/NHZRM (II) или негова сол, естер, амид или пролекарство; където
X, R1, R2, R3, R4, R6, R7 и R8 са както са дефинирани в претенция 1;
Z е С(О) или S(O)2 и
R е евентуално заместен хидрокарбил или евентуално заместен хетероциклил;
15') С2.5алкинилХ^37 (където X8 представлява -О-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR52CO-, -CONR53-, -SO2NR54-, -NR55SO2- или -NR56- (където R?2, R54, R55 и R56 поотделно и независимо представляват водород, С].3алкил или С^залкоксиС^залкил) и R е както е дефиниран по-горе);
15) -RmX8R37 (където X8 представлява -0-, -С(0)-, -S-, -SO-, -S02-, -NR52C(O)-, -C(O)NR53-, -SO2NR54-, -NR55SO2- или -NR56- (където R52, R33, R54, R55 и R56 поотделно и независимо представляват водород, Ср3алкил, хидроксиС1.3алкил или С1.3алкоксиС2.3алкил) и R е както е дефиниран по-горе);
15) -RmX8R37 (където X8 представлява -О-, -С(0)-, -S-, -SO-, -SO2-, -ОС(О)-, -NR52C(O)-, -C(O)NR53-, -SO2NR54-, -NR55SO2- или -NR56- (където Rd2, R53, R54, R55 и R56 поотделно и независимо представляват водород или алкил, евентуално заместен с функционална група) и R е както е дефиниран по-горе);
16') C1.зaлκилX9C1.зaлκилR37 (където X9 представлява -О-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR57CO-, -CONR58-, -SO2NR59-, -NR60SO2- или -NR61(където R , R , R , R и R поотделно и независимо представляват водород, Сладкия или С1.3алкоксиС2.3алкил) и R·'7 е както е дефиниран по-горе); и
16') C].зaлκилX9C1.зaлκилR37 (където X9 представлява -0-, -S-, -SO-,
-SO2-. -NR57CO-, -CONR58-, -SO2NR59-, -NR60SO2- или -NR61376 (където R57, R58, R59, R60 и R61 поотделно и независимо представляват водород, С^алкил или С2.3алкоксиС2.3алкил) и
R е както е дефиниран по-горе); и
16. Приложение съгласно претенция 15, където съединението с формула (II) е съединение с формула (ИС) (ИС) или негова сол, естер или амид; където
372
X е О, или S, S(O) или S(0)2, или NR8, където R8 е водород или С^алкил;
Z е С(О) или S(O)2,
R е евентуално заместен хидрокарбил или евентуално заместен хетероциклил;
16') С1.3алкилХ9С].залкилН37 (където X9 представлява -О-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR57CO-, -CONR58-, -SO2NR59-, -NR60SO2- или -NR61(където R57, R58, R59, R60 и R61 поотделно и независимо
369 представляват водород, С1.3алкил или С^залкоксиС^залкил) и
R е както е дефиниран по-горе); и
16) -RnX9RnR37 (където X9 представлява -О-, -С(О)-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR57C(O)-, -C(O)NR58-, -SO2NR59-, -NR60SO2- или -NR61- (където R57, R38, R59, R60 и R61 поотделно и независимо представляват водород, Сьзалкил, хидроксиС^алкил или С1.3алкоксиС2.залкил) и R е както е дефиниран по-горе);
16) -RnXRnR37 (където X9 представлява -0-, -С(0)-, -S-, -SO-, -SO2-, -0С(0)-, -NR57C(O)-, -C(O)NR58-, -SO2NR59-, -NR60SO2- или -NR61- (където R57, R58, R59, R60 и R61 поотделно и независимо представляват водород или алкил, евентуално заместен с функционална група) и R е както е дефиниран по-горе);
358
17') CJ.зaлκилX9C1.зaлκилR36 (където X9 и R36 са както е дефинирано по-горе в (5')).
17. Приложение съгласно претенция 1, където съединението с формула (I) е съединение с формула (VI)
R II
R65 (VI) или негова сол, естер, амид или пролекарство;
където
X, R1, R2, R3, R4, R6, R7 и R8 са както са дефинирани в претенция 1;
Υ е С, S или S(O),
R6'’ е група R9, OR9 или NR10RH където R9, R10 и R11 са според дефинираното в претенция 1.
17') С ^ал килХ9^.Залкил R36 (където X9 и R36 са според дефинирането по-горе в (5'));
при получаването на лекарствено средство, приложимо за инхибиране на aurora2 киназа.
17') С1_залкилХ9С1_залкю^36 (където X9 и R36 са според дефинираното по-горе в (5')).
17) -RPX9-RPR36 (където X9 и R?6 са според дефинираното по-горе);
17) -RPX -RPR (където X и R° са според дефинираното по-горе);
18. Приложение съгласно претенция 17, където съединението с формула (VI) е съединение с формула (VIC)
377 или негова сол, естер или амид;
където
X е О, или S, S(O) или S(O)2, или NR8, където R8 е водород или С].6алкил;
Y е С, S или S(O),
R65 е групата R9, OR9 или NR10Rn, където R9, R10 и R11 са независимо избрани от водород, евентуално заместен хидрокарбил и евентуално заместен хетероциклил и R10 и R11 заедно с азотния атом, към който са прикачени, могат да образуват евентуално заместен хетероциклен пръстен, който евентуално съдържа допълнителни хетероатоми;
R° и са независимо избрани от водород, хало, С1.4алкил, СЬ4алкокси, С1.4алкоксиметил, ди^^алкокс^метил, С^алканоил, трифлуорометил, циано, амино, С2.5алкенил, С2.5алкинил, фенилова група, бензилова група или 5-6-членна хетероциклена група с 1-3 хетероатома, избрани независимо от О, S и N, която хетероциклена група може да бъде ароматна или неароматна и може да бъде наситена (свързана посредством пръстенен въглероден или азотен атом) или ненаситена (свързана посредством пръстенен въглероден атом) и която фенилова, бензилова или хетероциклена група може да носи при един или повече пръстенни
378 въглеродни атоми до 5 заместителя, избрани от хидрокси, халогено, С^-алкил, Cj-залкокси, С^алканоилокси, трифлуорометил, циано, амино, нитро, С2.4.алканоил, СЬ4алканоиламино, С^алкоксикарбонил, С1.4алкилсулфанил, С^алкилсулфинил, С^алкилсулфонил, карбамоил, М-Сь4алкилкарбамоил, М,М-ди(С!.4алкил)карбамоил, аминосулфонил, М-С1.4алкиламиносулфонил, Ν,Ν-ди(С!.4алкил)аминосулфонил, С^алкилсулфониламино и наситена хетероциклена група, избрана от морфолино, тиоморфолино, пиролидинил, пиперазинил, пиперидинил, имидазолидинил и пиразолидинил, която наситена хетероциклена група може да носи 1 или 2 заместителя, избрани от оксо, хидрокси, халогено, Сьзалкил, Cj-залкокси, С^алканоилокси, трифлуорометил, циано, амино, нитро и С[.4алкоксикарбонил, и
R1, R2, R3, R4 са независимо избрани от хало, циано, нитро, трифлуорометил, Смалкил, -NR13R14 (където R13 и R14, които могат да бъдат еднакви или различни, поотделно представляват водород или Смалкил) или -X]R15 (където X1 представлява директна връзка, -0-, -СН2-, -0С0-, карбонил, -S-, -SO-, -S02-, -NR16CO-, -CONR16-, -SO2NR16-, -NR17SO2- или -NR18- (където R16, R17 и R18 поотделно и независимо представляват водород, Смалкил или С^алкоксиС2.3алкил) и R15 е избран от една от следните групи:
Г) водород или С!.5алкил, който може да бъде незаместен или да бъде заместен с една или повече групи, избрани от хидрокси, флуоро или амино;
18) С2.5алкенил, който може да бъде незаместен или да бъде заместен с една или повече групи, избрани от хидрокси, флуоро, амино, Сфдалкиламино, карбокси (и по-специално негови алкилестери) Х,Х-ди(С1.4алкил)амино, аминосулфонил, алкиламиносулфонил и Н,П-ди(С1.4алкил)аминосулфонил;
18) С2.5алкенил, който може да бъде незаместен или да бъде заместен с една или повече функционални групи;
19. Съединение с формула (ПА), което включва съединение с формула (II), както е дефинирано в претенция 15, или негова сол, естер, амид или пролекарство, при условие, че
19) С2.5алкинил, който може да бъде незаместен или да бъде заместен с една или повече групи, избрани от хидрокси, флуоро, амино, С].4алкиламино, П,П-ди(С1.4алкил)амино, амино-
364 сулфонил, М-^далкиламиносулфонил и Н,Н-ди(С1.4алкил)аминосул фони л;
19) С2.5алкинил, който може да бъде незаместен или да бъде заместен с една или повече функционални групи;
20. Съединение с формула (ПС), както е дефинирано в претенция 16, или негова сол, естер или амид, при условие, че i)
20) -R'XVR36 (където X9 и R36 са според дефинираното по-горе);
20) -RtX9Rt'R36 (където X9 и R36 са според дефинираното по-горе);
21. Съединение с формула (ПВ) ^^NHZR64 (ПВ) или негова сол, естер, амид или пролекарство, където R1, R4, R6, R7, R8, R64, Z и X са според дефинирането в претенция 15 и R и R са съответно групите R и R при условие, че най-малко една от споменатите групи, за предпочитане R3 е група с подформула X^R13, където X1 е както е дефиниран по-горе и R15 е групата R15 според дефинираното по-горе в претенция 1, при условие, че тя е различна от метил.
21) -RUX9RUR36 (където X9 и R36 са според дефинираното по-горе); и
21) -RUX9RUR36 (където X9 и R'6 са според дефинираното по-горе); и
22. Съединение с формула (IID) или негова сол, естер или амид;
където R1, R4, R7, R8, X, Z и R64 са както са дефинирани в претенция 16 и R- и R са групите R- и RJ, както съответно са дефинирани в претенция 16, при условие, че най-малко една от споменатите групи, за предпочитане R? е група с под-формула X^R15, където X1 е както е дефиниран в претенция 16, и R е групата R , както е дефинирана в претенция 16, при условие, че тя е различна от метил.
22) - RVR62(RV )ч(Х9)Д63(където X9 е както е дефиниран по-горе, q е 0 или 1, г е 0 или 1, и R е С1.3алкиленова група или циклична група, избрана от циклопропиленова, циклобутиленова, циклопентиленова, циклохексиленова или 5-6-членна наситена хетероциклена група с 1-2 хетероатома, избрани независимо от О, S и N, като Сфзалкиленовата група може да носи 1 или 2 заместителя, избрани от оксо, хидрокси, халогено и С^алкокси, а цикличната група може да носи 1 или 2 заместителя, избрани от оксо, хидрокси, халогено, циано, Смцианоалкил, С1.4алкил, Сфдхидроксиалкил, С].4алкокси, С1.4алкоксиС1.4алкил, С1.4алкилсулфонилС1.4алкил, С1.4алкоксикарбонил, С1.4аминоалкил, Сь4алкиламино, ди(С1.4алкил)амино, С1.4алкиламиноС1.4алкил, ди(С1.4алкил)аминоС1.4алкил, С1.4алкиламиноС1.4алкокси, ди(С1.4алкил)аминоС1.4алкокси и групата -(-О-)((С1.4алкил)§пръстенБ (където f е 0 или 1, g е 0 или 1 и пръстенът D е циклична група, избрана от С3.бциклоалкилова, арилова или 5-6членна наситена или ненаситена хетероциклена група с 1-2 хетероатома, избрани независимо от О, S и N, която циклична група може да носи един или повече заместители, избрани от хало и С].4алкил); и R е водород, С1.3алкилова или циклична група, избрана от циклопропилова, циклобутилова, циклопентилова, циклохексилова и 5-6-членна наситена или ненаситена хетероциклена група с 1-2 хетероатома, избрани aHMMMi
365 независимо от O, S и N, като С1.3алкиловата група може да носи 1 или 2 заместителя, избрани от оксо, хидрокси, халогено, С].4алкокси, а цикличната група може да носи 1 или 2 заместителя, избрани от оксо, хидрокси, халогено, циано, Смцианоалкил, Сь4алкил, С^хидроксиалкил, Сь4алкокси, С^алкоксиСЬ4алкил, С1.4алкилсулфонилС1.4алкил, С^алкоксикарбонил, С!.4аминоалкил, С1.4алкиламино, ди(С1.4алкил)амино, С1.4алкиламиноС1.4алкил, ди(С1.4алкил)аминоС1.4алкил, Cj.4алкиламиноС1.4алкокси, ди(С1.4алкил)аминоС1.4алкокси и групата -(-О-)г(С1.4алкил)§пръстенО (където f е 0 или 1, g е 0 или 1 и пръстенът D е циклична група, избрана от С3.6циклоалкилова, арилова или 5-6-членна наситена или ненаситена хетероциклена група с 1-2 хетероатома, избрани независимо от О, S и N, която циклична група може да носи един или повече заместители, избрани от хало и Сц4алкил);
и където Ra, Rb, Rb', Rc, Rc', Rd, R«, R1, Rn, R', Rp, Rp’, R*', R“', Rv и Rv са независимо избрани от С1.8алкиленови групи, евентуално заместени с един или повече заместители, избрани от хидрокси, халогено, амино,
Re, Rh, Rk и R1 са независимо избрани от С2.8алкениленови групи, евентуално заместени с един или повече заместители, избрани от хидрокси, халогено, амино, и R1 може допълнително да е връзка;
Rf, R1, Rm и Ru са независимо избрани от С2.5алкиниленови групи, евентуално заместени с един или повече заместители, избрани от хидрокси, халогено, амино.
366
22) -RvR62(Rv)q(X9)rR63(KbfleTO X9 е както е дефиниран по-горе, q е
0 или 1, г е 0 или 1, и R е С^алкиленова група или циклична група, избрана от двувалентна циклоалкилова или хетероциклена група, като С1.3алкиленовата група може да бъде заместена с една или повече функционални групи, а цикличната група може да бъде заместена с една или повече функционални групи или с хидрокарбилова група, евентуално заместена с една или повече функционални или хетероциклени групи, или с хетероциклена група, евентуално заместена с една или повече функционални или хидрокарбилови групи; и R ~ е водород, С1.3алкилова или циклична група, избрана от циклоалкил или хетероциклена група, като С^-алкиловата група може да бъде заместена с една или повече функционални групи, а цикличната група може да бъде заместена с една или повече функционални групи или с хидрокарбилова група, евентуално заместена с една или повече функционални или хетероциклени групи, или с хетероциклена група, евентуално заместена с една или повече функционални или хидрокарбилни групи;
359 и където Ra, Rb, Rc, Rc', Rd, R8, Rj, Rn, Rn', Rp, Rp’, Rf, Ru', Rv и Rv’ ca независимо избрани от С1,8алкиленови групи, евентуално заместени с една или повече заместващи функционални групи, Re, Rh, Rk и Rr са независимо избрани от С2.8алкениленови групи, евентуално заместени с една или повече функционални групи, и Rf, R', Rm и Ru са независимо избрани от С^алкиниленови групи, евентуално заместени с една или повече функционални групи.
23. Съединение с формула (VIA) или негова сол, естер, амид или пролекарство, където X, Y, R1, R4, R6, R7, R8 са както са дефинирани в претенция 1, R6? е както е дефиниран в претенция 17 и R68 и R69 са еквивалентни на R и R както са дефинирани по-горе в претенция 1
384
Ай AO с това изключение, че поне единият от R или R е група с подформула XJR15, където Pi5 е както е дефиниран във всяка претенция от 1 до 6, при условие, че когато единият от споменатите R68 или R69 е морфолинопропокси, другият не е група с подформула (18) както е дефинирана във всяка претенция от 1 до 6; и освен това при условие, че когато единият от споменатите R68 или R69 е метоксиетокси, другият не е метокси.
24. Съединение съгласно претенция 23 с формула (VIB)
R7 II
Аа R6S
R1 1 R R6S\ Г N R R4 N
(VIB) или негова сол, естер или амид, където X, Y, R , R , R , R са както са дефинирани в претенция 18, Rfo е както е дефиниран в претенция 18 и R68 и R69 са еквивалентни на R2 и RJ както са дефинирани в претенция 18, с това изключение, че поне единият от R68 или R69 е група с подформула Х^15, където R15 е както е дефиниран в претенция 18 при условие, че когато единият от споменатите R68 или R69 е морфолинопропокси, другият не е група с подформула (18) както е дефинирана в претенция 18; и при допълнително условие, че когато единият от споменатите R68 или R69 е метоксиетокси, другият не е метокси.
385
25. Съединение съгласно всяка претенция от 19 до 24, където XeNH.
26. Съединение съгласно всяка претенция от 19 до 24, където X1 е кислород.
27. Метод за получаване на съединение съгласно всяка претенция от 19 до 26, характеризиращ се с това, че се състои във взаимодействие на съединение с формула (VIII')
R1 R85 където
R1 е еквивалентен на съответната група с формула R1, както е дефинирана във връзка със споменатото съединение от претенции от 19 до 26, или негов прекурсор;
R' е еквивалентен на съответната група с формула R-, или R, или R , както е дефинирана във връзка със споменатото съединение от претенции от 19 до 26, или негов прекурсор;
R3 е еквивалентен на съответната група с формула R3 или R3, или R69, както е дефинирана във връзка със споменатото съединение от претенции от 19 до 26, или негов прекурсор;
28. Метод за инхибиране на aurora2 киназа в топлокръвно животно, като човек, нуждаещо се от такова лечение, който се състои в прилагане на споменатото животно на ефективно количество от съединение с формула (I), както е дефинирано в претенция 1, или негова фармацевтично приемлива сол, или хидролизиращ се in vivo естер, или амид, или пролекарство.
29. Съединение с формула (ПА), (ПВ) или (VIA), както е дефинирано съответно в претенция 19, или претенция 20, или претенция 23, или негова фармацевтично приемлива сол, или хидролизиращ се in vivo естер, или амид, или пролекарство, или съединение с формула (ПС), (IID) или (VIB), както е дефинирано съответно в претенция 21, 22 или 24, или негова фармацевтично
387 приемлива сол, или хидролизиращ се in vivo естер, или амид, за приложение в метод за лечение на човек или животно.
30. фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа съединение с формула (ПА), (ИВ) или (VIA), както е дефинирано съответно в претенция 19, или претенция 20, или претенция 23, или негова фармацевтично приемлива сол, или хидролизиращ се in vivo естер, или амид, или пролекарство, или съединение с формула (ПС), (IID) или (VIB), както е дефинирано съответно в претенция 21, 22 или 24, или негова фармацевтично приемлива сол, или хидролизиращ се in vivo естер, или амид в комбинация с фармацевтично приемлив носител.
31. Приложение съгласно всяка претенция от 1 до 15 или 17, където съединението с формула (I) е пролекарство.
BG106492A 1999-09-21 2002-03-07 Хиназолинови производни и приложението им като фармацевтични средства BG106492A (bg)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9922170.7A GB9922170D0 (en) 1999-09-21 1999-09-21 Chemical compounds
GBGB9922154.1A GB9922154D0 (en) 1999-09-21 1999-09-21 Chemical compounds
PCT/GB2000/003580 WO2001021596A1 (en) 1999-09-21 2000-09-18 Quinazoline derivatives and their use as pharmaceuticals

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG106492A true BG106492A (bg) 2003-01-31

Family

ID=26315940

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG106492A BG106492A (bg) 1999-09-21 2002-03-07 Хиназолинови производни и приложението им като фармацевтични средства

Country Status (24)

Country Link
US (1) US7709479B1 (bg)
EP (1) EP1218354B1 (bg)
JP (1) JP4870304B2 (bg)
KR (1) KR20020032612A (bg)
CN (1) CN1391562A (bg)
AT (1) ATE449083T1 (bg)
AU (1) AU7301000A (bg)
BG (1) BG106492A (bg)
BR (1) BR0014116A (bg)
CA (1) CA2384291A1 (bg)
CO (1) CO5200785A1 (bg)
CZ (1) CZ20021009A3 (bg)
DE (1) DE60043349D1 (bg)
EE (1) EE200200119A (bg)
ES (1) ES2334879T3 (bg)
HK (1) HK1046686A1 (bg)
HU (1) HUP0300059A3 (bg)
IL (1) IL148576A0 (bg)
IS (1) IS6305A (bg)
NO (1) NO20021399L (bg)
PL (1) PL354323A1 (bg)
RU (1) RU2002110461A (bg)
SK (1) SK3822002A3 (bg)
WO (1) WO2001021596A1 (bg)

Families Citing this family (111)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6495550B2 (en) * 1999-08-04 2002-12-17 Icagen, Inc. Pyridine-substituted benzanilides as potassium ion channel openers
WO2001010380A2 (en) 1999-08-04 2001-02-15 Icagen, Inc. Benzanilides as potassium channel openers
UA73993C2 (uk) 2000-06-06 2005-10-17 Астразенека Аб Хіназолінові похідні для лікування пухлин та фармацевтична композиція
SK2142003A3 (en) 2000-08-21 2003-07-01 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives, process for their preparation, pharmaceutical composition comprising same and their use
WO2002036587A2 (en) 2000-11-01 2002-05-10 Cor Therapeutics, Inc. Process for the production of 4-quinazolinylpiperazin-1-carboxylic acid phenylamides
EP1408980A4 (en) * 2001-06-21 2004-10-20 Ariad Pharma Inc NEW QUINAZOLINES AND THEIR USE
EP1447405A4 (en) * 2001-10-17 2005-01-12 Kirin Brewery QUINOLINE OR QUINAZOLINE DERIVATIVES INHIBITING THE AUTOPHOSPHORYLATION OF FIBROBLAST GROWTH FACTOR RECEPTORS
WO2003035602A1 (fr) * 2001-10-25 2003-05-01 Sankyo Company, Limited Modulateurs lipidiques
RU2323215C2 (ru) 2001-12-24 2008-04-27 Астразенека Аб Замещенные производные хиназолина как ингибиторы ауроракиназы
MXPA04006882A (es) 2002-01-17 2004-12-06 Neurogen Corp Analogos substituidos de quinazolin-4-ilamina como moduladores de receptores de capsaicina.
US6924285B2 (en) 2002-03-30 2005-08-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
ES2400339T3 (es) * 2002-07-15 2013-04-09 Symphony Evolution, Inc. Compuestos, composiciones farmacéuticas de los mismos y su uso en el tratamiento del cáncer
US7482488B2 (en) * 2002-08-29 2009-01-27 Temple University - Of The Commonwealth System Of Higher Education Aryl and heteroaryl propene amides, derivatives thereof and therapeutic uses thereof
JP2006515847A (ja) 2002-12-13 2006-06-08 ニューロジェン・コーポレーション カプサイシン受容体調節剤としてのカルボン酸、ホスフェート又はホスホネート置換キナゾリン−４−イルアミン類縁体
BR0317433A (pt) * 2002-12-18 2005-11-16 Pfizer Prod Inc Derivados bicìclicos para o tratamento do crescimento celular anormal
MXPA05006920A (es) 2002-12-24 2006-02-10 Astrazeneca Ab Compuestos de quinazolina.
DK1847539T3 (da) 2002-12-24 2009-11-09 Astrazeneca Ab Quinazolin-derivater
CA2522079A1 (en) * 2003-04-16 2004-11-04 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives for treatment of cancer
ES2308182T3 (es) * 2003-06-02 2008-12-01 Astrazeneca Ab Derivadosde (3-((quinazolin-4-il)amino)-1h-pirazol-1-il)acetamida y compuestos relacionados como inhibidores de quinasas aurora para el tratamiento de enfermedades proliferativas tales como el cancer.
US8309562B2 (en) 2003-07-03 2012-11-13 Myrexis, Inc. Compounds and therapeutical use thereof
CA2531142A1 (en) * 2003-07-03 2005-01-13 Cambridge University Technical Services Ltd Use of aurora kinase inhibitors for reducing the resistance of cancer cells
US7691870B2 (en) * 2003-07-11 2010-04-06 Merck Patent Gmbh Benzimidazole carboxamides as raf kinase inhibitors
US7329664B2 (en) 2003-07-16 2008-02-12 Neurogen Corporation Substituted (7-pyridyl-4-phenylamino-quinazolin-2-yl)-methanol analogues
GB0317665D0 (en) 2003-07-29 2003-09-03 Astrazeneca Ab Qinazoline derivatives
GB0322409D0 (en) 2003-09-25 2003-10-29 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
EP2612853A1 (en) * 2003-09-26 2013-07-10 Exelixis Inc. c-Met modulators and methods of use
US20090099165A1 (en) 2003-10-14 2009-04-16 Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Protein Kinase Inhibitors
US7326712B2 (en) 2003-10-14 2008-02-05 Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Substituted tricyclic compounds as protein kinase inhibitors
GB0326459D0 (en) * 2003-11-13 2003-12-17 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
CA2545711A1 (en) 2003-11-13 2005-06-02 Ambit Biosciences Corporation Urea derivatives as kinase modulators
EP1713781B1 (en) 2004-02-03 2008-11-05 AstraZeneca AB Quinazoline derivatives
US7625949B2 (en) 2004-04-23 2009-12-01 Roche Palo Alto Llc Methods for treating retroviral infections
US7166738B2 (en) 2004-04-23 2007-01-23 Roche Palo Alto Llc Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
US7459562B2 (en) 2004-04-23 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Monocyclic heterocycles as kinase inhibitors
TW200538453A (en) 2004-04-26 2005-12-01 Bristol Myers Squibb Co Bicyclic heterocycles as kinase inhibitors
US20050288290A1 (en) 2004-06-28 2005-12-29 Borzilleri Robert M Fused heterocyclic kinase inhibitors
US7439246B2 (en) 2004-06-28 2008-10-21 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic kinase inhibitors
US7432373B2 (en) 2004-06-28 2008-10-07 Bristol-Meyers Squibb Company Processes and intermediates useful for preparing fused heterocyclic kinase inhibitors
WO2006025490A1 (ja) * 2004-09-01 2006-03-09 Mitsubishi Pharma Corporation 分子シャペロン機能調節剤
US7285569B2 (en) 2004-09-24 2007-10-23 Hoff Hoffmann-La Roche Inc. Tricycles, their manufacture and use as pharmaceutical agents
AR050948A1 (es) 2004-09-24 2006-12-06 Hoffmann La Roche Derivados de ftalazinona; su obtencion y su utilizacion en la fabricacion de medicamentos para el tratamiento del cancer.
AU2005293336B2 (en) 2004-10-12 2009-05-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US7713973B2 (en) 2004-10-15 2010-05-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
US8258145B2 (en) 2005-01-03 2012-09-04 Myrexis, Inc. Method of treating brain cancer
EP1833482A4 (en) 2005-01-03 2011-02-16 Myriad Genetics Inc COMPOUNDS AND ITS THERAPEUTIC USE
WO2006108489A1 (en) 2005-04-14 2006-10-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Aminopyrazole derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
KR20080020602A (ko) * 2005-04-28 2008-03-05 수퍼젠, 인크. 단백질 키나아제 저해제
GB0509227D0 (en) * 2005-05-05 2005-06-15 Chroma Therapeutics Ltd Intracellular enzyme inhibitors
WO2007033196A1 (en) 2005-09-14 2007-03-22 Bristol-Myers Squibb Company Met kinase inhibitors
US8119655B2 (en) 2005-10-07 2012-02-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
CN101291905A (zh) 2005-10-19 2008-10-22 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 苯乙酰胺nnrt抑制剂
CA2856037C (en) 2005-12-28 2017-03-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters
US7671221B2 (en) 2005-12-28 2010-03-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
CN101003514A (zh) 2006-01-20 2007-07-25 上海艾力斯医药科技有限公司 喹唑啉衍生物、其制备方法及用途
UY30183A1 (es) 2006-03-02 2007-10-31 Astrazeneca Ab Derivados de quinolina
WO2008001886A1 (fr) 2006-06-30 2008-01-03 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Inhibiteur d'aurora
SG175609A1 (en) 2006-10-09 2011-11-28 Takeda Pharmaceutical Kinase inhibitors
CA2664631A1 (en) * 2006-10-12 2008-04-17 David J. Bearss Quinoline derivatives for modulating dna methylation
EP2089364B1 (en) 2006-11-08 2013-06-12 Bristol-Myers Squibb Company Pyridinone compounds
EP1921070A1 (de) 2006-11-10 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung
MX2009007610A (es) 2007-02-06 2009-07-24 Boehringer Ingelheim Int Heterociclicos biciclicos, medicamentos que contienen estos compuestos, su utilizacion y procedimientos para su preparacion.
EP2155656A2 (en) * 2007-04-16 2010-02-24 Cipla Limited Process for the preparation of gefitinib
CN101878203A (zh) 2007-10-29 2010-11-03 纳科法尔马有限公司 作为抗癌剂的新的4-(四唑-5-基)喹唑啉衍生物
AU2008337286B2 (en) * 2007-12-19 2014-08-07 Cancer Research Technology Limited Pyrido[2,3-b]pyrazine-8-substituted compounds and their use
KR101596527B1 (ko) 2008-01-23 2016-02-22 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 ４-피리디논 화합물 및 암에 대한 그의 용도
WO2009098061A1 (de) 2008-02-07 2009-08-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Spirocyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
US20110269758A1 (en) * 2008-07-03 2011-11-03 Merck Patent Gmbh Naphthyridinones as protein kinase inhibitors
EP2149565A1 (de) * 2008-07-24 2010-02-03 Bayer Schering Pharma AG Sulfonsubstituierte Chinazolinderivate als Immunmodulatoren zur Behandlung von enzündlichen und allergischen Erkrankungen
JP5539351B2 (ja) 2008-08-08 2014-07-02 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング シクロヘキシルオキシ置換ヘテロ環、これらの化合物を含有する医薬、およびそれらを生成するための方法
TWI447108B (zh) 2009-01-16 2014-08-01 Exelixis Inc Ｎ－（４－｛〔６，７雙（甲氧基）喹啉－４－基〕氧基｝苯基）－ｎ’－（４－氟苯基）環丙烷－１，１－二甲醯胺之蘋果酸鹽及其結晶型
BRPI1008325A2 (pt) * 2009-02-11 2020-08-25 Merck Patent Gmbh carboxamidas azaeterocíclicas de amino
UA108618C2 (uk) 2009-08-07 2015-05-25 Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку
SG178592A1 (en) 2009-09-03 2012-04-27 Bristol Myers Squibb Co Quinazolines as potassium ion channel inhibitors
US9180127B2 (en) * 2009-12-29 2015-11-10 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Type II Raf kinase inhibitors
KR101217526B1 (ko) * 2010-06-11 2013-01-02 한미사이언스 주식회사 아마이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물
EP2423208A1 (en) * 2010-08-28 2012-02-29 Lead Discovery Center GmbH Pharmaceutically active compounds as Axl inhibitors
EA023998B1 (ru) 2011-03-04 2016-08-31 Глэксосмитклайн Интеллекчуал Проперти Дивелопмент Лимитед Аминохинолины в качестве ингибиторов киназ
US8658655B2 (en) * 2011-03-24 2014-02-25 Fox Chase Cancer Center Inhibition of activated cdc42-associated kinase 1
KR101317809B1 (ko) 2011-06-07 2013-10-16 한미약품 주식회사 암세포의 성장을 억제하는 아마이드 유도체 및 비금속염 활택제를 포함하는 약학 조성물
TWI547494B (zh) 2011-08-18 2016-09-01 葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 作為激酶抑制劑之胺基喹唑啉類
TW201425307A (zh) 2012-09-13 2014-07-01 Glaxosmithkline Llc 作為激酶抑制劑之胺基－喹啉類
AR092529A1 (es) * 2012-09-13 2015-04-22 Glaxosmithkline Llc Compuesto de aminoquinazolina, composicion farmaceutica que lo comprende y uso de dicho compuesto para la preparacion de un medicamento
KR20140096571A (ko) 2013-01-28 2014-08-06 한미약품 주식회사 1-(4-(4-(3,4-디클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조방법
JP6301374B2 (ja) 2013-02-21 2018-03-28 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ キナーゼ阻害剤としてのキナゾリン類
WO2014148136A1 (ja) * 2013-03-19 2014-09-25 岐阜市 抗アレルギー活性化合物及びその用途
AP2016009088A0 (en) 2013-09-16 2016-03-31 Astrazeneca Ab Therapeutic polymeric nanoparticles and methods of making and using same
SG10201901192TA (en) * 2014-09-10 2019-03-28 Epizyme Inc Smyd inhibitors
JP6861166B2 (ja) 2015-03-27 2021-04-21 ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド サイクリン依存性キナーゼの阻害剤
WO2016168704A1 (en) * 2015-04-16 2016-10-20 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Ksr antagonists
US10858316B2 (en) 2015-07-10 2020-12-08 University Of Maryland, Baltimore Small molecule inhibitors of the MCL-1 oncoprotein and uses thereof
KR20180086187A (ko) 2015-10-05 2018-07-30 더 트러스티이스 오브 콜롬비아 유니버시티 인 더 시티 오브 뉴욕 자가포식 유동의 활성체 및 포스포리파제 d 및 타우를 포함하는 단백질 응집물의 클리어런스 및 단백질질환의 치료
CN105384699B (zh) 2015-10-23 2016-10-12 中国人民解放军南京军区南京总医院 一种新型喹唑啉衍生物lu1501及其制备方法和应用
CN105399689B (zh) * 2015-12-03 2017-03-01 中国人民解放军南京军区南京总医院 一种新型喹唑啉衍生物lu1503及其制备方法和应用
CN105503747B (zh) * 2015-12-03 2017-12-19 中国人民解放军南京军区南京总医院 一种喹唑啉衍生物lu1507及其制备方法和应用
CN105541807B (zh) * 2015-12-03 2018-04-24 中国人民解放军南京军区南京总医院 一种新型喹唑啉衍生物lu1506及其制备方法和应用
CN105481835B (zh) * 2015-12-03 2018-09-04 中国人民解放军南京军区南京总医院 一种喹唑啉衍生物lu1508及其制备方法和应用
CN105461642B (zh) * 2015-12-03 2017-03-22 中国人民解放军南京军区南京总医院 一种新型喹唑啉衍生物lu1505及其制备方法和应用
CN105503835B (zh) * 2015-12-03 2018-04-24 中国人民解放军南京军区南京总医院 一种新型喹唑啉衍生物lu1510及其制备方法和应用
CN105418517B (zh) * 2015-12-03 2017-03-22 中国人民解放军南京军区南京总医院 一种新型喹唑啉衍生物lu1509及其制备方法和应用
CN105503836B (zh) * 2015-12-03 2018-04-24 中国人民解放军南京军区南京总医院 一种新型喹唑啉衍生物lu1502及其制备方法和应用
CN105884699B (zh) * 2016-05-11 2019-05-07 中国药科大学 4-取代苯胺喹唑啉类衍生物及其制备方法和用途
CA3059660A1 (en) * 2017-04-27 2018-11-01 Astrazeneca Ab Phenoxyquinazoline compounds and their use in treating cancer
JP7128204B2 (ja) * 2017-04-27 2022-08-30 アストラゼネカ・アクチエボラーグ Ｃ５－アニリノキナゾリン化合物及び癌の処置におけるそれらの使用
AU2018312110B2 (en) 2017-08-04 2023-03-16 Bioventures, Llc Linear lipopeptide paenipeptins and methods of using the same
CN110372666B (zh) * 2018-04-13 2022-11-08 华东理工大学 喹唑啉类化合物作为egfr三突变抑制剂及其应用
WO2020049208A1 (es) 2018-09-09 2020-03-12 Fundacio Privada Institut De Recerca De La Sida - Caixa Aurora cinasa como diana para tratar, prevenir o curar una infección por vih o sida
CN111303024B (zh) * 2018-12-12 2023-03-28 安徽中科拓苒药物科学研究有限公司 一种喹啉结构的pan-KIT激酶抑制剂及其用途
CN109776432B (zh) * 2019-03-21 2020-07-24 广州六顺生物科技股份有限公司 一种多靶点激酶抑制剂、药物组合物及多靶点激酶抑制剂的制备方法和应用
CN112778217B (zh) * 2019-11-08 2024-01-26 沈阳化工研究院有限公司 一种喹唑啉类化合物及其应用
WO2022179608A1 (zh) * 2021-02-25 2022-09-01 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 多靶点蛋白激酶抑制剂的用途
CN113004211A (zh) * 2021-03-29 2021-06-22 鲁东大学 喹唑啉-4-硒醚衍生物及制备方法和生物活性

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL78381B2 (bg) * 1972-08-09 1975-06-30
US5710158A (en) * 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
AU661533B2 (en) * 1992-01-20 1995-07-27 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
DE4208254A1 (de) * 1992-03-14 1993-09-16 Hoechst Ag Substituierte pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als schaedlingsbekaempfungsmittel und fungizid
GB9510757D0 (en) 1994-09-19 1995-07-19 Wellcome Found Therapeuticaly active compounds
TW321649B (bg) * 1994-11-12 1997-12-01 Zeneca Ltd
DE69622183D1 (de) 1995-11-07 2002-08-08 Kirin Brewery Chinolinderivate und chinazolinderivate welche die autophosphorylierung des von blutplättchen abstammenden wachstumsfaktorrezeptors inhibiren und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
DK0868519T3 (da) 1995-12-18 2006-05-08 Sugen Inc Diagnose og behandling af AUR-1- og/eller AUR-2-relaterede lidelser
GB9624482D0 (en) * 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
KR19990082463A (ko) * 1996-02-13 1999-11-25 돈 리사 로얄 혈관 내피 성장 인자 억제제로서의 퀴나졸린유도체
CN1116286C (zh) * 1996-03-05 2003-07-30 曾尼卡有限公司 4－苯胺基喹唑啉衍生物
JPH107657A (ja) * 1996-06-19 1998-01-13 Sankyo Co Ltd スルホンアミド化合物
GB9718972D0 (en) 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6251912B1 (en) * 1997-08-01 2001-06-26 American Cyanamid Company Substituted quinazoline derivatives
RS49779B (sr) * 1998-01-12 2008-06-05 Glaxo Group Limited, Biciklična heteroaromatična jedinjenja kao inhibitori protein tirozin kinaze
GB9800575D0 (en) * 1998-01-12 1998-03-11 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
EP1117653B1 (en) * 1998-10-01 2003-02-05 AstraZeneca AB Quinoline and quinazoline derivatives and their use as inhibitors of cytokine mediated diseases

Also Published As

Publication number Publication date
NO20021399D0 (no) 2002-03-20
ATE449083T1 (de) 2009-12-15
NO20021399L (no) 2002-04-30
DE60043349D1 (de) 2009-12-31
CZ20021009A3 (cs) 2002-06-12
KR20020032612A (ko) 2002-05-03
US7709479B1 (en) 2010-05-04
EE200200119A (et) 2003-04-15
EP1218354B1 (en) 2009-11-18
JP4870304B2 (ja) 2012-02-08
HUP0300059A3 (en) 2003-08-28
IS6305A (is) 2002-03-18
IL148576A0 (en) 2002-09-12
JP2003509499A (ja) 2003-03-11
EP1218354A1 (en) 2002-07-03
ES2334879T3 (es) 2010-03-17
SK3822002A3 (en) 2002-10-08
HUP0300059A2 (hu) 2003-07-28
CO5200785A1 (es) 2002-09-27
WO2001021596A1 (en) 2001-03-29
HK1046686A1 (zh) 2003-01-24
BR0014116A (pt) 2002-05-21
RU2002110461A (ru) 2004-03-10
AU7301000A (en) 2001-04-24
CA2384291A1 (en) 2001-03-29
CN1391562A (zh) 2003-01-15
PL354323A1 (en) 2004-01-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG106492A (bg) Хиназолинови производни и приложението им като фармацевтични средства
EP1218357B1 (en) Quinazoline derivatives
US7235559B1 (en) Therapeutic quinazoline derivatives
BG106491A (bg) Хиназолинови съединения и фармацевтични състави които ги съдържат
RU2260007C2 (ru) Производные амида, способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция, способ ингибирования
US20030105129A1 (en) Chemical compounds
BG107376A (bg) Заместени хиназолинови производни и тяхното използване като инхибитори