KR20020032612A - 퀴나졸린 유도체 및 그의 의약으로서의 용도 - Google Patents

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니콜라스 존 킨
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앤드류 조지 브루스터
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다비드 에 질레스
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Abstract

하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 염, 에스테르, 아미드 또는 프로드러그의, 오로라2 키나아제 억제용 약제의 제조에 있어서의 용도:
<화학식 I>
식 중, X는 O, S, S(O) 또는 S(O)2이거나 NH 또는 NR12(여기서, R12는 수소 또는 C1-6알킬임)이고;
R5는 NHC(O)OR9, NHC(O)R9, NHS(O)2R9, C(O)R9, C(O)OR9, S(O)R9, S(O)OR9, S(O)2OR9, C(O)NR10R11, S(O)NR10R11, S(O)ONR10R11(여기서, R9, R10또는 R11은 여러 가지 구체적 유기기임)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6은 수소, 임의치환된 히드로카르빌 또는 임의치환된 헤테로시클릴이고;
R7및 R8은 여러 가지 구체적 유기기이고;
R1, R2, R3, R4는 할로게노, 시아노, 니트로, C1-3알킬술파닐, -N(OH)R13-(여기서, R13은 수소 또는 C1-3알킬임), 또는 R15X1-{여기서, X1은 직접적 결합, -O-, -CH2-, -OCO-, 카르보닐, -S-, -SO2-, -NR16CO-, -CONR16-, -SO2NR16-, -NR17SO2- 또는 -NR18-(이때, R16, R17및 R18은 각각 독립적으로 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타냄)를 나타내고, R15는 수소, 임의치환된 히드로카르빌, 임의치환된 헤테로시클릴 또는 임의치환된 알콕시임}로부터 독립적으로 선택된다.

Description

퀴나졸린 유도체 및 그의 의약으로서의 용도 {Quinazoline Derivatives And Their Use As Pharmaceuticals}
암 (및 다른 초증식성 질병)은 제어되지 않는 세포 증식이 특징이다. 이처럼 세포 증식이 정상적인 조절을 상실하는 것은 세포 순환을 통해 진행을 제어하는 세포 통로의 유전적 손상의 결과로 발생하는 것처럼 보이는 경우가 종종 있다.
진핵 생물에 있어서, 세포 순환은 대체로 정렬된 단계의 단백질 인산화 반응에 의해 제어된다. 이 단계에서 중요한 역할을 하는 여러 군의 단백질 키나아제가 확인되었다. 이들 키나아제 중 다수의 활성이 정상 조직에 비하여 인간 종양에서 증가한다. 이것은 (예를 들면, 유전자 증폭의 결과로) 단백질의 발현 수준이 증가하거나, 보조 활성제 또는 억제 단백질의 발현에 변화가 생김으로써 발생할 수 있다.
이러한 세포 순환 조절자에 관해 처음으로 확인되고 가장 널리 연구된 것은시클린 의존성 키나아제(cyclin dependent kinases; CDK)이다. 특이적 시점에서의 특이적 CDK 활성은 세포 순환 전반에 걸쳐 개시 및 조화된 진행 모두에 중요하다. 예를 들면, CDK4 단백질은 망막모세포종 유전자 생성물 pRb를 인산화함으로써 세포 순환 안으로의 진입을 제어하는 것으로 보인다. 이것은 pRb로부터 전사 인자 E2F의 방출을 자극하고, 이어서 이것은 S 상에 진입하는 데 필요한 유전자의 전사를 증가시키는 작용을 한다. CDK4의 촉매 활성은 짝 단백질인 시클린 D에 결합함으로써 자극된다. 암과 세포 순화 사이의 직접적인 관련을 처음으로 실증한 것 중 하나는 많은 인간 종양에서 시클린 D1 유전자가 증폭되고 시클린 D 단백질 수준이 증가하는 (따라서 CDK4의 활성이 증가하는) 것을 관찰한 것이다 (참조: [Sherr, 1996, Science 274: 1672-1677]; [Pines, 1995, Seminars in Cancer Biology 6: 63-72]). 다른 연구([Loda et al., 1997, Nature Medicine 3(2): 231-234]; [Gemma et al., 1996, International Journal of Cancer 68(5): 605-11]; [Elledge et al. 1996, Trends in Cell Biology 6, 388-392])에서는 CDK 기능의 음성 조절자가 인간 종양에서 하향 조절되거나 삭제되어 다시 이러한 키나아제의 활성화가 부적절하게 되는 일이 많다는 것을 보여주었다.
보다 최근에는, CDK 군과 구조적으로 구분되고, 세포 순환의 조절에 중요한 역할을 하며, 종양 발생에서도 중요한 것으로 보이는 단백질 키나아제를 확인하였다. 여기에는 새롭게 확인된Drosophila오로라 및S.cerevisiaeIpl1 단백질의 인간 동족체가 포함된다.Drosophila오로라 및S.cerevisiaeIpl1은 아미노산 서열 수준에 있어서 높은 상동성을 가지며, 세린/트레오닌 단백질 키나아제를 암호화한다. 오로라 및 Ipl1은 둘다 세포 순환의 G2 상으로부터 유사 분열, 중심체 기능, 분열 방추자의 형성 및 적절한 염색체 분열/분리를 통해 딸세포로의 전이를 제어하는 데 관여하는 것으로 알려져 있다. 이 유전자들의 2개의 인간 동족체는 오로라1 및 오로라2로 불리며, 세포 순환 조절된 단백질 키나아제를 암호화한다. 이들은 G2/M 경계(오로라2) 및 유사 분열 자체(오로라1)에서 발현 및 키나아제 활성의 피크를 나타낸다. 여러 관찰 결과는 인간 오로라 단백질, 특히 오로라2가 암과 관련이 있음을 암시한다. 오로라2 유전자는 염색체 20q13에 매핑되며, 염색체 20q13은 유방 및 결장 종양을 포함한 인간 종양에서 종종 증폭되는 영역이다. 오로라2는 이 앰플리콘(amplicon)의 주요 목적 유전자일 수 있는데, 왜냐 하면 주요한 인간 결장직장암 중 50% 이상에서 오로라2 DNA가 증폭되고 오로라2 mRNA가 과발현되기 때문이다. 이들 종양에서, 오로라2 단백질 수준은 인접한 정상 조직에 비해 매우 높게 나타난다. 또한, 인간 오로라2를 이용하여 설치류 섬유아세포를 트랜스펙션시키면 형질 전환이 일어나, 연질 한천에서 성장하고 누드 마우스에 종양을 형성할 수 있게 된다([Bischoff et al., 1998, The EMBO Journal. 17(11): 3052-3065]). 다른 연구([Zhou et al., 1998, Nature Genetics. 20 (2): 189-93])에서는 오로라2를 인공적으로 과발현시키면 중심체 수가 증가하고 이수성이 증가하게 된다는 것을 보여주었다.
중요한 것으로서, 인간 종양 세포주를 안티센스 올리고뉴클레오티드 치료하여 오로라2 발현 및 기능을 중지시키면(WO 97/22702 및 WO 99/3778), 세포 순환의 G2 상에서 세포 순환이 정지되고 상기 종양 세포주에 항증식 효과를 발휘한다는 것도 실증되었다. 이것은, 오로라2의 기능의 억제가 인간 종양 및 다른 초증식성 질병의 치료에 유용할 수 있다는 것을 의미한다.
지금까지 많은 수의 퀴나졸린 유도체가 여러 가지 질병의 억제 용도에 제시되었다. 예를 들면, WO 96/09294, WO 96/33981 및 EP 0 837 063에서는 특정 퀴나졸린 화합물을 수용체 티로신 키나제 억제제로 사용하는 것을 기재하고 있는데, 이것은 증식성 질병의 치료에 유용할 수 있다.
본 발명은 특정 질병, 특히 암과 같은 증식성 질병의 치료 및 증식성 질병의 치료에 사용되는 약제의 제조에 사용되는 특정 퀴나졸린 유도체, 신규한 퀴나졸린 화합물 및 그 제조 방법, 및 상기 화합물들을 활성 성분으로 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 출원인은 오로라2 키나아제의 효과를 억제하고, 따라서 암과 같은 증식성 질병, 특히 오로라2 키나아제가 활성을 갖는 것으로 알려진 결장직장암 또는 유방암과 같은 질병의 치료에 유용한 일련의 화합물을 발견하였다.
본 발명은, 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 염, 에스테르, 아미드 또는 프로드러그의, 오로라2 키나아제 억제용 약제의 제조에 있어서의 용도를 제공한다:
식 중, X는 O, S, S(O) 또는 S(O)2이거나 NH 또는 NR12(여기서, R12는 수소 또는 C1-6알킬임)이고;
R5는 NHC(O)OR9, NHC(O)R9, NHS(O)2R9, C(O)R9, C(O)OR9, S(O)R9, S(O)OR9, S(O)2OR9, C(O)NR10R11, S(O)NR10R11, S(O)ONR10R11(여기서, R9, R10또는 R11은 수소, 임의치환된 히드로카르빌 및 임의치환된 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되고, R10및 R11은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 임의로 헤테로 원자를 더 함유하는 임의치환된 헤테로시클릭 고리를 추가적으로 형성할 수 있음)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6은 수소, 임의치환된 히드로카르빌 또는 임의치환된 헤테로시클릴이고;
R7및 R8은 수소, 할로, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알콕시메틸, 디(C1-4알콕시)메틸, C1-4알카노일, 트리플루오로메틸, 시아노, 아미노, C2-5알케닐, C2-5알키닐, 페닐기, 벤질기, 또는 1 내지 3개의 헤테로 원자(O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택됨)를 갖는 5 내지 6원 헤테로시클릭기{여기서, 상기 헤테로시클릭기는 방향족이거나 비방향족일 수 있고, 포화(고리 탄소 또는 질소 원자를 통해 연결)되거나 불포화(고리 탄소 원자를 통해 연결)될 수 있고, 상기 페닐, 벤질 또는 헤테로시클릭기는 히드록시, 할로게노, C1-3알킬, C1-3알콕시, C1-3알카노일옥시, 트리플루오로메틸, 시아노, 아미노, 니트로, C2-4알카노일, C1-4알카노일아미노, C1-4알콕시카르보닐, C1-4알킬술파닐, C1-4알킬술피닐, C1-4알킬술포닐, 카르바모일, N-C1-4알킬카르바모일, N,N-디(C1-4알킬)카르바모일, 아미노술포닐, N-C1-4알킬아미노술포닐, N,N-디(C1-4알킬)아미노술포닐, C1-4알킬술포닐아미노, 및 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피롤리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 이미다졸리디닐 및 피라졸리디닐로부터 선택된 포화 헤테로시클릭기(이 포화 헤테로시클릭기는 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-3알킬, C1-3알콕시, C1-3알카노일옥시, 트리플루오로메틸, 시아노, 아미노, 니트로 및 C1-4알콕시카르보닐로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체를 지닐 수 있음)로부터 선택된 5개 이하의 치환체를 1개 이상의 고리 탄소 원자 상에 지닐 수 있음}로부터 독립적으로 선택되고;
R1, R2, R3, R4는 할로게노, 시아노, 니트로, C1-3알킬술파닐, -N(OH)R13-(여기서, R13은 수소 또는 C1-3알킬임), 또는 R15X1-{여기서, X1은 직접적 결합, -O-, -CH2-, -OCO-, 카르보닐, -S-, -SO-, -SO2-, -NR16CO-, -CONR16-, -SO2NR16-, -NR17SO2- 또는 -NR18-(이때, R16, R17및 R18은 각각 독립적으로 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타냄)를 나타내고, R15는 수소, 임의치환된 히드로카르빌, 임의치환된 헤테로시클릴 또는 임의치환된 알콕시임}로부터 독립적으로 선택된다.
특히, 이러한 약제는 암과 같은 증식성 질병, 특히 결장암 또는 유방암과 같이 오로라2가 상향 조절되는 암의 치료에 있어서 유용하다.
본 명세서에서, "알킬"이란 용어는 단독으로나 접두어로 사용되며 직쇄, 분지쇄 구조를 포함한다. 달리 언급하지 않으면, 이 기는 탄소 원자를 10개 이하, 바람직하게는 6개 이하, 더욱 바람직하게는 4개 이하 함유할 수 있다. 유사하게, "알케닐" 및 "알키닐"이란 용어는 탄소 원자를 예를 들어 2 내지 10 개, 바람직하게는 2 내지 6 개 함유하는 불포화 직쇄 또는 분지쇄 구조를 말한다. 시클로알킬, 시클로알케닐 및 시클로알키닐과 같은 시클릭 잔기는 성질이 유사하지만 3개 이상의 탄소 원자를 갖는다. "알콕시"와 같은 용어는 당업계에서 이해하는 바와 같이 알킬기를 포함한다.
"할로"란 용어는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 포함한다. 아릴기에는 페닐 및 나프틸과 같은 방향족 카르보시클릭기가 포함된다. "헤테로시클릴"이란 용어는 고리 원자를 예를 들면 4 내지 20 개, 적합하게는 5 내지 8 개 함유하고, 이 중 1 이상이 산소, 황 또는 질소와 같은 헤테로 원자인 방향족 또는 비방향족 고리를 포함한다. 이러한 기의 예에는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 티아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴녹사리닐, 벤조티아졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조티에닐 또는 벤조푸릴이 포함된다. 비방향족 헤테로시클릴 기의 예에는 모르폴리노, 피페리디노, 아제티딘, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피리딜이 포함된다. 이중 고리의 경우, 방향족 및 비방향족 부분을 포함할 수 있다.
"헤테로아릴"이란 방향족 특성을 가진 상기 기들을 말한다. "아르알킬"이란 용어는 아릴 치환된 알킬기(예: 벤질)를 말한다.
명세서에 사용되는 다른 표현으로서 "히드로카르빌"이 포함되며, 이것은 탄소 및 수소 원자를 포함하는 임의의 구조를 말한다. 잔기는 포화 또는 불포화일 수 있다. 예를 들면, 이것은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 시클로알키닐, 또는 이들의 조합일 수 있다.
이러한 조합의 예에는 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 시클로알키닐로 치환된 알킬, 알케닐 또는 알키닐, 또는 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 알콕시로 치환된 아릴, 헤테로시클릴, 알콕시, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 시클로알키닐이 있지만, 다른 것들도 생각할 수 있다.
특히, 히드로카르빌 기에는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 시클로알키닐이 포함된다.
"관능기"란 용어는 반응성 치환체, 예를 들면 니트로, 시아노, 할로, 옥소, =CR78R79, C(O)xR77, OR77, S(O)yR77, NR78R79, C(O)NR78R79, OC(O)NR78R79, =NOR77, -NR77C(O)xR78, -NR77CONR78R79, -N=CR78R79, S(O)yNR78R79또는 -NR77S(O)yR78(여기서, R77, R78및 R79는 수소, 임의치환된 히드로카르빌, 임의치환된 헤테로시클릴 또는 임의치환된 알콕시로부터 독립적으로 선택되거나, R78및 R79는 함께 산소, 질소, S, S(O)또는 S(O)2와 같은 헤테로 원자를 임의로 더 포함하는 임의치환된 고리를 형성하고, x는 1 또는 2의 정수이고, y는 0 또는 1 내지 3의 정수임)을 말한다.
히드로카르빌, 헤테로시클릴 또는 알콕시 기 R77, R78및 R79, 및 R78및 R79에 의해 형성되는 고리에 적합한 임의적 치환체에는 할로, 퍼할로알킬(예: 트리플루오로메틸), 메르캅토, 티오알킬, 히드록시, 카르복시, 알콕시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 알콕시알콕시, 아릴옥시(여기서, 아릴기는 할로, 니트로 또는 히드록시에 의해 치환될 수 있음), 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-알킬 아미노, 옥시미노 또는 S(O)yR90(여기서, y는 위에서 정의한 바와 같고, R90은 히드로카르빌 기(예: 알킬)임)이 포함된다.
특히, 히드로카르빌, 헤테로시클릴 또는 알콕시기 R77, R78및 R79에 대한 임의적 치환체에는, 할로, 퍼할로알킬(예: 트리플루오로메틸), 메르캅토, 히드록시, 카르복시, 알콕시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 알콕시알콕시, 아릴옥시(여기서, 아릴기는 할로, 니트로 또는 히드록시에 의해 치환될 수 있음), 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-알킬 아미노, 옥시미노 또는 S(O)yR90(여기서, y는 상기 정의한 바와 같고 R90은 히드로카르빌기(예: 알킬)임)이 포함된다.
화학식 I의 일정한 화합물은 키랄 중심을 포함할 수 있고 본 발명은 그의 모든 에난티오머 형태, 및 라세미 혼합물을 비롯한 그의 혼합물을 포함한다.
특히, R15는 수소 또는 알킬기로서, 임의적으로, 상기한 관능기로부터 선택된 1 이상의 기, 또는 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로시클릴, 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 시클로알키닐(이들 중 어떤 것도 상기한 관능기로 치환될 수 있고, 임의의 아릴, 헤테로시클릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐 기가 히드로카르빌(예: 알킬, 알케닐 또는 알키닐)로 임의적으로 치환될 수도 있음)로 치환될 수 있다.
예를 들면, R15는 하기 22개의 기 중 하나로부터 선택된다:
1) 치환되지 않거나 1 이상의 관능기로 치환될 수 있는 C1-5알킬, 또는 수소;
2) -RaX2C(O)R19{여기서, X2는 -O- 또는 -NR20-(이때, R20은 수소, 또는 하나의 관능기로 임의치환된 알킬을 나타냄)를 나타내고, R19는 C1-3알킬, -NR21R22또는 -OR23(이때, R21, R22및 R23은 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소, 또는 하나의 관능기로 임의치환된 알킬을 나타냄)를 나타냄};
3) -RbX3R24{여기서, X3는 -O-, -C(O)-, -S-, -SO-, -SO2-, -OC(O)-, -NR25C(O)s-, -C(O)NR26-, -SO2NR27-, -NR28SO2- 또는 -NR29-(이때, R25, R26, R27, R28및R29는 각각 독립적으로 수소, 또는 하나의 관능기로 임의치환된 알킬이고, s는 1 또는 2임)이고, R24는 수소, 히드로카르빌(본 명세서에서 정의한 바와 같음) 또는 포화 헤테로시클릭기를 나타내고, 이때, 상기 히드로카르빌 또는 헤테로시클릭기는 1 이상의 관능기에 의해 임의치환될 수 있고, 상기 헤테로시클릭기는 하나의 히드로카르빌기에 의해 추가로 치환될 수 있음};
4) -RcX4Rc'X5R30{여기서, X4및 X5는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 -O-, -C(O)-, -S-, -SO-, -SO2-, -OC(O)-, -NR31C(O)s-, -C(O)xNR32-, -SO2NR33-, -NR34SO2- 또는 -NR35-(이때, R31, R32, R33, R34및 R35는 각각 독립적으로 수소, 또는 하나의 관능기에 의해 임의치환된 알킬을 나타내고, s는 1 또는 2임)를 나타내고, R30은 수소, 또는 하나의 관능기에 의해 임의치환된 알킬을 나타냄};
5) R36{여기서, R36은 C3-6시클로알킬 또는 포화 헤테로시클릭 고리(탄소 또는 질소를 통해 연결)이고, 상기 시클로알킬 또는 헤테로시클릭기는 1 이상의 관능기에 의해 치환될 수 있거나, 1 이상의 관능기에 의해 임의치환될 수 있는 하나의 히드로카르빌 또는 헤테로시클릴기에 의해 치환될 수 있음};
6) -RdR36{여기서, R36은 상기 정의한 바와 같음};
7) -ReR36{여기서, R36은 상기 정의한 바와 같음};
8) -RfR36{여기서, R36은 상기 정의한 바와 같음};
9) R37{여기서, R37은 피리돈기, 아릴기, 또는 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 갖는 방향족 헤테로시클릭기(탄소 또는 질소를 통해 연결)를 나타내고, 상기 피리돈, 아릴 또는 방향족 헤테로시클릭기는 1 이상의 관능기에 의해 치환될 수 있거나, 1 이상의 관능기 또는 헤테로시클릴기에 의해 임의치환된 하나의 히드로카르빌기에 의해 치환될 수 있거나, 또는 1 이상의 관능기 또는 히드로카르빌기에 의해 임의치환된 하나의 헤테로시클릴기에 의해 치환될 수 있음};
10) -RgR37{여기서, R37은 상기 정의한 바와 같음};
11) -RhR37{여기서, R37은 상기 정의한 바와 같음};
12) -RiR37{여기서, R37은 상기 정의한 바와 같음};
13) -RjX6R37{여기서, X6은 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -OC(O)-, -NR42C(O)-, -C(O)NR43-, -SO2NR44-, -NR45SO2- 또는 -NR46-(이때, R42, R43, R44, R45및 R46은 각각 독립적으로 수소, 또는 하나의 관능기로 임의치환된 알킬을 나타냄)를 나타내고, R37은 상기 정의한 바와 같음};
14) -RkX7R37{여기서, X7은 -O-, -C(O)-, -S-, -SO-, -SO2-, -OC(O)-, -NR47C(O)-, -C(O)NR48-, -SO2NR49-, -NR50SO2- 또는 -NR51-(이때, R47, R48, R49, R50및 R51은 각각 독립적으로 수소, 또는 하나의 관능기로 임의치환된 알킬을 나타냄)를 나타내고, R37은 상기 정의한 바와 같음};
15) -RmX8R37{여기서, X8은 -O-, -C(O)-, -S-, -SO-, -SO2-, -OC(O)-, -NR52C(O)-, -C(O)NR53-, -SO2NR54-, -NR55SO2- 또는 -NR56-(이때, R52, R53, R54, R55및 R56은 각각 독립적으로 수소, 또는 하나의 관능기로 임의치환된 알킬을 나타냄)를 나타내고, R37은 상기 정의한 바와 같음};
16) -RnX9Rn'R37{여기서, X9은 -O-, -C(O)-, -S-, -SO-, -SO2-, -OC(O)-, -NR57C(O)-, -C(O)NR58-, -SO2NR59-, -NR60SO2- 또는 -NR61-(이때, R57, R58, R59, R60및 R61은 각각 독립적으로 수소, 또는 하나의 관능기로 임의치환된 알킬을 나타냄)를 나타내고, R37은 상기 정의한 바와 같음};
17) -RpX9Rp'R36{여기서, X9및 R36은 상기 정의한 바와 같음};
18) 치환되지 않거나 1 이상의 관능기로 치환될 수 있는 C2-5알케닐;
19) 치환되지 않거나 1 이상의 관능기로 치환될 수 있는 C2-5알키닐;
20) -RtX9Rt'R36{여기서, X9및 R36은 상기 정의한 바와 같음};
21) -RuX9Ru'R36{여기서, X9및 R36은 상기 정의한 바와 같음}; 및
22) -RvR62(Rv')q(X9)rR63{여기서, X9는 상기 정의한 바와 같고, q는 0 또는 1이고, r은 0 또는 1이고, R62는 C1-3알킬렌기이거나, 2가 시클로알킬 또는 헤테로시클릭기로부터 선택된 시클릭기이고(이때, 상기 C1-3알킬렌기는 1 이상의 관능기에 의해 치환될 수 있고, 상기 시클릭기는 1 이상의 관능기에 의해 치환될 수 있거나, 1 이상의 관능기 또는 헤테로시클릴기에 의해 임의치환된 하나의 히드로카르빌기에 의해 치환될 수 있거나, 또는 1 이상의 관능기 또는 히드로카르빌기에 의해 임의치환된 하나의 헤테로시클릴기에 의해 치환될 수 있음), R63은 수소 또는 C1-3알킬이거나, 시클로알킬 또는 헤테로시클릭기로부터 선택된 시클릭기임(이때, 상기 C1-3알킬기는 1 이상의 관능기에 의해 치환될 수 있고, 상기 시클릭기는 1 이상의 관능기에 의해 치환될 수 있거나, 1 이상의 관능기 또는 헤테로시클릴기에 의해 임의치환된 하나의 히드로카르빌기에 의해 치환될 수 있거나, 또는 1 이상의 관능기 또는 히드로카르빌기에 의해 임의치환된 하나의 헤테로시클릴기에 의해 치환될 수 있음)}
[상기 기들에서, Ra, Rb, Rc, Rc', Rd, Rg, Rj, Rn, Rn', Rp, Rp', Rt', Ru', Rv및Rv'은 1 이상의 치환체 관능기에 의해 임의치환된 C1-8알킬렌기로부터 독립적으로 선택되고,
Re, Rh, Rk및 Rt는 1 이상의 관능기에 의해 임의치환된 C2-8알케닐렌기로부터 독립적으로 선택되고,
Rf, Ri, Rm및 Ru는 1 이상의 관능기에 의해 임의치환된 C2-8알키닐렌기로부터 독립적으로 선택된다].
R15의 22개의 기의 특정 예는 다음과 같다:
1) 치환되지 않거나 히드록시, 옥시라닐, 플루오로, 클로로, 브로모 및 아미노로부터 선택된 1 이상의 기로 치환될 수 있는 C1-5알킬(C1-3알킬 및 트리플루오로메틸을 포함함), 또는 수소;
2) -RaX2C(O)R19{여기서, X2는 -O- 또는 -NR20-(이때, R20은 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타냄)를 나타내고, R19는 C1-3알킬, -NR21R22또는 -OR23을 나타냄(이때, R21, R22및 R23은 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소, C1-5알킬, 히드록시C1-5알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타냄)};
3) -RbX3R24{여기서, X3는 -O-, -C(O)-, -S-, -SO-, -SO2-, -OC(O)-, -NR25C(O)s-, -NR25C(O)NR26-, -C(O)NR26-, -SO2NR27-, -NR28SO2- 또는 -NR29-(이때, R25, R26, R27, R28및 R29는 각각 독립적으로 수소, C1-3알킬, 히드록시C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬이고, s는 1 또는 2임)이고, R24는 수소, C1-6알킬 또는 C2-6알케닐이거나, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐로부터 선택된 시클릭기이거나, 또는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 갖는 5 또는 6원 포화 헤테로시클릭기를 나타내고, 이때, 상기 C1-6알킬기는 옥소, 히드록시, 할로게노, 시클로프로필, 아미노, C1-4알킬아미노, 디-C1-4알킬아미노, C1-4알킬티오, C1-4알콕시로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체를 지닐 수 있고, 상기 시클릭기는 옥소, 히드록시, 할로게노, 시아노, C1-4시아노알킬, C1-4알킬, C1-4히드록시알킬, C1-4알콕시, C1-4알콕시C1-4알킬, C1-4알킬술포닐C1-4알킬, C1-4알콕시카르보닐, C1-4아미노알킬, C1-4알킬아미노, 디(C1-4알킬)아미노, C1-4알킬아미노C1-4알킬, 디(C1-4알킬)아미노C1-4알킬, C1-4알카노일, C1-4알킬아미노C1-4알콕시, 디(C1-4알킬)아미노C1-4알콕시 및 -(-O-)f(Rb')gD기(이때, f는 0 또는 1이고, g는 0 또는 1이고, 고리 D는C3-6시클로알킬기 또는 아릴이거나, O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 갖는 5 또는 6원 포화 또는 불포화 헤테로시클릭기이며, 여기서, 상기 시클릭기는 할로 또는 C1-4알킬로부터 선택된 1 이상의 치환체를 지닐 수 있음)로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체를 지닐 수 있음};
4) -RcX4Rc'X5R30{여기서, X4및 X5는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 -O-, -C(O)-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR31C(O)s-, -C(O)xNR32-, -SO2NR33-, -NR34SO2- 또는 -NR35-를 나타내고(이때, R31, R32, R33, R34및 R35는 각각 독립적으로 수소, C1-3알킬, 히드록시C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬이고, s는 1 또는 2임), R30은 수소, C1-3알킬, 히드록시C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타냄};
5) R36{여기서, R36은 4 내지 6원 시클로알킬이거나, O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 갖는 포화 헤테로시클릭 고리(탄소 또는 질소를 통해 연결)이고, 이때, 상기 시클로알킬 또는 헤테로시클릭기는 옥소, 히드록시, 할로게노, 시아노, C1-4알킬, 히드록시C1-4알킬, 시아노C1-4알킬, 시클로프로필, C1-4알킬술포닐C1-4알킬, C1-4알콕시카르보닐, 카르복사미도, C1-4아미노알킬, C1-4알킬아미노, 디(C1-4알킬)아미노, C1-4알킬아미노C1-4알킬, C1-4알카노일, 디(C1-4알킬)아미노C1-4알킬, C1-4알킬아미노C1-4알콕시, 디(C1-4알킬)아미노C1-4알콕시, 니트로, 아미노, C1-4알콕시, C1-4히드록시알콕시, 카르복시, 트리플루오로메틸, -C(O)NR38R39, -NR40C(O)R41(이때, R38, R39, R40및 R41은 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소, C1-4알킬, 히드록시C1-4알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타냄), 및 -(-O-)f(C1-4알킬)gD기(이때, f는 0 또는 1이고, g는 0 또는 1이고, 고리 D는 C3-6시클로알킬, 아릴, 또는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 갖는 5 또는 6원 포화 또는 불포화 헤테로시클릭기로부터 선택된 시클릭기이며, 상기 시클릭기는 할로 또는 C1-4알킬로부터 선택된 1 이상의 치환체를 지닐 수 있음)로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체를 지닐 수 있음};
6) -RdR36{여기서, R36은 상기 정의한 바와 같음};
7) -ReR36{여기서, R36은 상기 정의한 바와 같음};
8) -RfR36{여기서, R36은 상기 정의한 바와 같음};
9) R37{여기서, R37은 피리돈기, 페닐기, 또는 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 갖는 5 또는 6원 방향족 헤테로시클릭기(탄소 또는 질소를 통해 연결)를 나타내고, 상기 피리돈, 페닐 또는 방향족 헤테로시클릭기는 히드록시, 니트로, 할로게노, 아미노, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4히드록시알킬, C1-4아미노알킬, C1-4알킬아미노, C1-4히드록시알콕시, 옥소, 시아노C1-4알킬, 시클로프로필, C1-4알킬술포닐C1-4알킬, C1-4알콕시카르보닐, 디(C1-4알킬)아미노, C1-4알킬아미노C1-4알킬, C1-4알카노일, 디(C1-4알킬)아미노C1-4알킬, C1-4알킬아미노C1-4알콕시, 디(C1-4알킬)아미노C1-4알콕시, 카르복시, 카르복사미도, 트리플루오로메틸, 시아노, -C(O)NR38R39, -NR40C(O)R41(이때, R38, R39, R40및 R41은 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소, C1-4알킬, 히드록시C1-4알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타냄), 및 -(-O-)f(C1-4알킬)gD기(이때, f는 0 또는 1이고, g는 0 또는 1이고, 고리 D는 C3-6시클로알킬기, 아릴, 또는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 갖는 5 또는 6원 포화 또는 불포화 헤테로시클릭기로부터 선택된 시클릭기이며, 상기 시클릭기는 할로 또는 C1-4알킬로부터 선택된 1 이상의 치환체를 지닐 수 있음)로부터 선택된 5개 이하의 치환체를 지닐 수 있음};
10) -RgR37{여기서, R37은 상기 정의한 바와 같음};
11) -RhR37{여기서, R37은 상기 정의한 바와 같음};
12) -RiR37{여기서, R37은 상기 정의한 바와 같음};
13) -RjX6R37{여기서, X6은 -O-, -C(O)-, -S-, -SO-, -SO2-, -OC(O)-, -NR42C(O)-, -C(O)NR43-, -SO2NR44-, -NR45SO2- 또는 -NR46-(이때, R42, R43, R44, R45및 R46은 각각 독립적으로 수소, C1-3알킬, 히드록시C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타냄)를 나타내고, R37은 상기 정의한 바와 같음};
14) -RkX7R37{여기서, X7은 -O-, -C(O)-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR47C(O)-, -C(O)NR48-, -SO2NR49-, -NR50SO2- 또는 -NR51-(이때, R47, R48, R49, R50및 R51은 각각 독립적으로 수소, C1-3알킬, 히드록시C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타냄)를 나타내고, R37은 상기 정의한 바와 같음};
15) -RmX8R37{여기서, X8은 -O-, -C(O)-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR52C(O)-, -C(O)NR53-, -SO2NR54-, -NR55SO2- 또는 -NR56-(이때, R52, R53, R54, R55및 R56은 각각 독립적으로 수소, C1-3알킬, 히드록시C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타냄)를 나타내고, R37은 상기 정의한 바와 같음};
16) -RnX9Rn'R37{여기서, X9은 -O-, -C(O)-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR57C(O)-, -C(O)NR58-, -SO2NR59-, -NR60SO2- 또는 -NR61-(이때, R57, R58, R59, R60및 R61은 각각 독립적으로 수소, C1-3알킬, 히드록시C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타냄)를 나타내고, R37은 상기 정의한 바와 같음};
17) -RpX9Rp'R36{여기서, X9및 R36은 상기 정의한 바와 같음};
18) 치환되지 않거나, 히드록시, 플루오로, 아미노, C1-4알킬아미노, 카르복시(및 특히 그의 알킬 에스테르), N,N-디(C1-4알킬)아미노, 아미노술포닐, N-C1-4알킬아미노술포닐 및 N,N-디(C1-4알킬)아미노술포닐로부터 선택된 1 이상의 기로 치환될 수 있는 C2-5알케닐;
19) 치환되지 않거나, 히드록시, 플루오로, 아미노, C1-4알킬아미노, N,N-디(C1-4알킬)아미노, 아미노술포닐, N-C1-4알킬아미노술포닐 및 N,N-디(C1-4알킬)아미노술포닐로부터 선택된 1 이상의 기로 치환될 수 있는 C2-5알키닐;
20) -RtX9Rt'R36{여기서, X9및 R36은 상기 정의한 바와 같음};
21) -RuX9Ru'R36{여기서, X9및 R36은 상기 정의한 바와 같음}; 및
22) -RvR62(Rv')q(X9)rR63{여기서, X9는 상기 정의한 바와 같고, q는 0 또는 1이고, r은 0 또는 1이고, R62는 C1-3알킬렌기이거나, 시클로프로필렌, 시클로부틸렌, 시클로펜틸렌, 시클로헥실렌, 또는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 갖는 5 또는 6원 포화 헤테로시클릭기로부터 선택된 시클릭기이고, 이때, 상기 C1-3알킬렌기는 옥소, 히드록시, 할로게노 및 C1-4알콕시로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체를 지닐 수 있고, 상기 시클릭기는 옥소, 히드록시, 할로게노, 시아노, C1-4시아노알킬, C1-4알킬, C1-4히드록시알킬, C1-4알콕시, C1-4알콕시C1-4알킬, C1-4알킬술포닐C1-4알킬, C1-4알콕시카르보닐, C1-4아미노알킬, C1-4알킬아미노, 디(C1-4알킬)아미노, C1-4알킬아미노C1-4알킬, 디(C1-4알킬)아미노C1-4알킬, C1-4알킬아미노C1-4알콕시, 디(C1-4알킬)아미노C1-4알콕시 및 -(-O-)f(C1-4알킬)gD기(이때, f는 0 또는 1이고, g는 0 또는 1이고, 고리 D는 C3-6시클로알킬기, 아릴, 또는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 갖는 5 또는 6원 포화 또는 불포화 헤테로시클릭기로부터 선택된 시클릭기이며, 상기 시클릭기는 할로 또는 C1-4알킬로부터 선택된 1 이상의 치환체를 지닐 수 있음)로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체를 지닐 수 있고, R63은 수소 또는 C1-3알킬이거나, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 또는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 갖는 5 또는 6원 포화 또는 불포화 헤테로시클릭기로부터 선택된 시클릭기이고, 이때, 상기 C1-3알킬기는 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-4알콕시로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체를 지닐 수 있고, 상기 시클릭기는 옥소, 히드록시, 할로게노, 시아노, C1-4시아노알킬, C1-4알킬, C1-4히드록시알킬, C1-4알콕시, C1-4알콕시C1-4알킬, C1-4알킬술포닐C1-4알킬, C1-4알콕시카르보닐, C1-4아미노알킬, C1-4알킬아미노, 디(C1-4알킬)아미노, C1-4알킬아미노C1-4알킬, 디(C1-4알킬)아미노C1-4알킬, C1-4알킬아미노C1-4알콕시, 디(C1-4알킬)아미노C1-4알콕시 및 -(-O-)f(C1-4알킬)gD기(이때, f는 0 또는 1이고, g는 0 또는 1이고, 고리 D는 C3-6시클로알킬, 아릴, 또는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 갖는 5 또는 6원 포화 또는 불포화 헤테로시클릭기로부터 선택된 시클릭기이며, 상기 시클릭기는 할로 또는 C1-4알킬로부터 선택된 1 이상의 치환체를 지닐 수 있음)로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체를 지닐 수 있음}
[상기 기에서, Ra, Rb, Rb', Rc, Rc', Rd, Rg, Rj, Rn, Rn', Rp, Rp', Rt', Ru', Rv및 Rv'은 히드록시, 할로게노, 아미노로부터 선택된 1 이상의 치환체에 의해 임의치환된 C1-8알킬렌기로부터 독립적으로 선택되고,
Re, Rh, Rk및 Rt는 히드록시, 할로게노, 아미노로부터 선택된 1 이상의 치환체에 의해 임의치환된 C2-8알케닐렌기로부터 독립적으로 선택되고, Rt는 추가적으로 결합일 수 있으며,
Rf, Ri, Rm및 Ru는 히드록시, 할로게노, 아미노로부터 선택된 1 이상의 치환체에 의해 임의치환된 C2-5알키닐렌기로부터 독립적으로 선택된다].
특히, R1, R2, R3또는 R4는 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, C1-3알킬, -NR13R14(여기서, R13및 R14는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소 또는 C1-3알킬을 나타냄), 또는 -X1R15로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, X1은 직접적 결합, -O-, -CH2-, -OCO-, 카르보닐, -S-, -SO-, -SO2-, -NR16CO-, -CONR16-, -SO2NR16-, -NR17SO2- 또는 -NR18-(이때, R16, R17및 R18은 각각 독립적으로 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타냄)를 나타내고, R15는 하기 기들 중 하나로부터 선택된다:
1') 치환되지 않거나 히드록시, 플루오로 또는 아미노로부터 선택된 1 이상의 기로 치환될 수 있는 C1-5알킬, 또는 수소;
2') C1-5알킬X2COR19{여기서, X2는 -O- 또는 -NR20-(이때, R20은 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타냄)를 나타내고, R19는 C1-3알킬, -NR21R22또는 -OR23을 나타냄(이때, R21, R22및 R23은 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타냄)};
3') C1-5알킬X3R24{여기서, X3는 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -OC(O)-, -NR25CO-, -C(O)NR26-, -SO2NR27-, -NR28SO2- 또는 -NR29-(이때, R25, R26, R27, R28및 R29는 각각 독립적으로 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬임)를 나타내고, R24는 수소, C1-3알킬, 시클로펜틸, 시클로헥실, 또는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 갖는 5 또는 6원 포화 헤테로시클릭기를 나타내고, 이때, 상기 C1-3알킬기는 옥소, 히드록시, 할로게노 및 C1-4알콕시로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체를 지닐 수 있고, 상기 시클릭기는 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-4알킬, C1-4히드록시알킬 및 C1-4알콕시로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체를 지닐 수 있음};
4') C1-5알킬X4C1-5알킬X5R30{여기서, X4및 X5는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR31CO-, -CONR32-, -SO2NR33-, -NR34SO2- 또는 -NR35-를 나타내고(이때, R31, R32, R33, R34및 R35는 각각 독립적으로 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬임), R30은 수소 또는 C1-3알킬을 나타냄};
5') R36{여기서, R36은 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 갖는 5 또는 6원 포화 헤테로시클릭 고리(탄소 또는 질소를 통해 연결)이고, 이때, 상기 헤테로시클릭기는 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-4알킬, C1-4히드록시알킬, C1-4알콕시, C1-4알콕시C1-4알킬 및 C1-4알킬술포닐C1-4알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체를 지닐 수 있음};
6') C1-5알킬R36{여기서, R36은 상기 5')에서 정의한 바와 같음};
7') C2-5알케닐R36{여기서, R36은 상기 5')에서 정의한 바와 같음};
8') C2-5알키닐R36{여기서, R36은 상기 5')에서 정의한 바와 같음};
9') R37{여기서, R37은 피리돈기, 페닐기, 또는 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 갖는 5 또는 6원 방향족 헤테로시클릭기(탄소 또는 질소를 통해 연결)를 나타내고, 상기 피리돈, 페닐 또는 방향족 헤테로시클릭기는 히드록시, 할로게노, 아미노, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4히드록시알킬, C1-4아미노알킬, C1-4알킬아미노, C1-4히드록시알콕시, 카르복시, 트리플루오로메틸, 시아노, -C(O)NR38R39, 및 -NR40C(O)R41(이때, R38, R39, R40및 R41은 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소, C1-4알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타냄)로부터 선택된 5개 이하의 치환체를 가능한 탄소 원자 상에 지닐 수 있음};
10') C1-5알킬R37{여기서, R37은 상기 9')에서 정의한 바와 같음};
11') C2-5알케닐R37{여기서, R37은 상기 9')에서 정의한 바와 같음};
12') C2-5알키닐R37{여기서, R37은 상기 9')에서 정의한 바와 같음};
13') C1-5알킬X6R37{여기서, X6은 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR42CO-, -CONR43-, -SO2NR44-, -NR45SO2- 또는 -NR46-(이때, R42, R43, R44, R45및 R46은 각각 독립적으로 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타냄)를 나타내고, R37은 상기 9')에서 정의한 바와 같음};
14') C2-5알케닐X7R37{여기서, X7은 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR47CO-, -CONR48-, -SO2NR49-, -NR50SO2- 또는 -NR51-(이때, R47, R48, R49, R50및 R51은 각각 독립적으로 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타냄)를 나타내고, R37은 상기 9')에서 정의한 바와 같음};
15') C2-5알키닐X8R37{여기서, X8은 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR52CO-, -CONR53-, -SO2NR54-, -NR55SO2- 또는 -NR56-(이때, R52, R53, R54, R55및 R56은 각각 독립적으로 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타냄)를 나타내고, R37은 상기 정의한 바와 같음};
16') C1-3알킬X9C1-3알킬R37{여기서, X9은 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR57CO-, -CONR58-, -SO2NR59-, -NR60SO2- 또는 -NR61-(이때, R57, R58, R59, R60및 R61은 각각 독립적으로 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타냄)를 나타내고, R37은 상기 정의한 바와 같음}; 및
17') C1-3알킬X9C1-3알킬R36{여기서, X9및 R36은 상기 5')에서 정의한 바와 같음}.
R1은 수소가 바람직하다. R4는 수소 또는 작은 치환체, 예를 들면 할로, C1-4알킬 또는 C1-4알콕시(예: 메톡시)가 적합하다.
R1과 R4둘다 수소인 것이 바람직하다.
바람직한 구체예에서, 1 이상의 기 R2또는 R3, 바람직하게는 R3은 3개 이상의, 바람직하게는 4개 이상의 임의적으로 치환된 탄소 원자 또는 헤테로 원자(예: 산소, 질소 또는 황)의 사슬을 포함한다. 상기 사슬은 용해도에 도움이 되는 극성 기에 의해 치환되는 것이 가장 바람직하다.
R3은 X1R15기가 적합하다.
이 경우에 바람직하게는, X1은 산소이고, R15는 X1에 바로 인접한 메틸렌기를 포함한다. 바람직하게는, 가교(bridging) 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌기인 Ra, Rb, Rb', Rc, Rc', Rd, Rg, Rj, Rn, Rn', Rp, Rt', Ru', Rv, Rv', Re, Rh, Rk, Rt, Rf, Ri, Rm및 Ru가 존재하는 경우, 상기 기들 중 적어도 하나는 치환체, 특히 히드록시 치환체를 포함한다.
특히, R15는 상기 화학식 (1), (3), (6), (10) 또는 (22)의 기로부터 선택되고, 바람직하게는 상기 (1) 또는 (10)의 기로부터 선택된다. R15의 기는 특히 상기 (1)의 기, 그 중에서도 알킬(예: 메틸 또는 할로 치환된 알킬), 또는 상기 (10)의 기이다. 한 적합한 구체예에서, R2또는 R3중 1 이상은 OC1-5알킬R36이고, R36은 헤테로시클릭 고리, 예를 들면 N-연결된 모르폴린 고리(예: 3-모르폴리노프로폭시)이다.
R3의 다른 바람직한 기는 상기 화학식 (3)의 기, 특히 X3이 NR29인 기이다.
R2는 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, C1-3알킬, -NR13R14(여기서, R13및 R14는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소 또는 C1-3알킬을 나타냄), 또는 -X1R15기로부터 선택되는 것이 적합하다. R2의 -X1R15의 바람직한 예에는 R3과 관련하여 위에서 열거한 것들을 포함한다.
R2및 R3의 다른 예에는 메톡시 또는 3,3,3-트리플루오로에톡시가 포함된다.
X는 NH 또는 O가 바람직하고 NH가 가장 바람직하다.
R6의 특정 예에는 수소 또는 헤테로시클릭 고리(예: n-모르폴리노)가 포함된다. 하지만, 바람직하게는 R6는 수소이다.
특정 구체예에서, R5는 NHC(O)R9또는 NHS(O)2R9기(여기서, R9는 위에서 정의한 바와 같음)이다.
다른 구체예에서, R5는 C(O)R9, C(O)OR9, S(O)R9, S(O)OR9, S(O)2OR9, C(O)NR10R11, S(O)NR10R11또는 S(O)ONR10R11이고, 이때, R9, R10및 R11은 상기 정의한 바와 같다.
R9, R10또는 R11의 특정 예에는,
1 이상의 관능기로 임의치환된 아릴,
1 이상의 관능기로 임의치환된 C3-6시클로알킬,
1 이상의 관능기로 임의치환된 아르알킬(여기서, 상기 아릴 부분은 1 이상의 알킬 치환체를 더 포함할 수 있음),
1 이상의 관능성 알킬, 알케닐 또는 알키닐기로 임의치환된 헤테로시클릴,
하나의 관능기 또는 시클로알킬 또는 헤테로시클릴기에 의해 임의치환된 알킬(여기서, 상기 시클로알킬 또는 헤테로시클릴기 자체는 1 이상의 관능기 또는 알킬기로 임의치환될 수 있음),
하나의 관능기 또는 아릴 또는 헤테로시클릴기에 의해 임의치환된 알케닐(여기서, 상기 아릴 또는 헤테로시클릴기는 1 이상의 관능기 또는 알킬기로 치환될 수 있음), 및
하나의 관능기 또는 아릴 또는 헤테로시클릴기에 의해 임의치환된 알키닐(여기서, 상기 아릴 또는 헤테로시클릴기는 1 이상의 관능기 또는 알킬기로 임의치환될 수 있음)
이 포함된다.
임의적으로 치환된 아릴기 R9, R10또는 R11의 특정 예에는 니트로, 할로, 카르복시, 시아노, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알킬티오, 아세톡시, 아세트아미도 히드록시, 아미노술포닐, C1-4알킬술포닐, 트리플루오로메틸, 아르알킬 또는 아르알킬옥시 (여기서, 치환체 내의 아릴 고리 자신은 예를 들어 할로, 니트로 또는 C1-4알킬로 치환될 수 있음)로부터 선택된 5개 이하의 기로 임의적으로 치환된 페닐이 포함된다.
임의적으로 치환된 C3-6시클로알킬기 R9, R10및 R11로서 적합한 것에는 임의적으로 치환된 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실[이들 중 어떤 것도 예를 들면 니트로, 할로, 카르복시, 시아노, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알킬티오아세톡시, 아세트아미도, 히드록시, 아미노술포닐, C1-4알킬술포닐, 트리플루오로메틸, 아르알킬, 아르알킬옥시 또는 아릴(여기서, 치환체 내의 아릴 고리 자신은 예를 들어 할로, 니트로 또는 C1-4알킬로 치환될 수 있음)로 임의적으로 치환될 수 있음]이 포함된다.
임의적으로 치환된 아르알킬기 R9, R10및 R11로서 적합한 것에는 임의적으로 치환된 벤질, 페닐에틸 또는 페닐프로필[여기서, 페닐 고리는 니트로, 할로, 카르복시, 시아노, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알킬티오, 아세톡시, 아세트아미도 히드록시, 아미노술포닐, C1-4알킬술포닐, 트리플루오로메틸, 아르알킬 또는 아르알콕시(여기서, 치환체 내의 아릴 고리 자신은 예를 들면 할로, 카르복시, 트리플루오로메틸, 니트로 또는 C1-4알킬, 특히 니트로, C1-4알콕시, 할로, 히드록시, 트리플루오로메틸 또는 카르복시로 치환될 수 있음)로부터 선택된 예를 들어 5개 이하의 기로 임의적으로 치환됨]이 포함된다.
임의적으로 치환된 헤테로시클릴기 R9, R10및 R11로서 적합한 것에는 피리딜, 피라진, 피리미디닐, 피롤리디노, 푸릴, 테트라히드로푸릴, 옥사졸릴, 모르폴리노, 티아디아졸, 인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 피라졸릴, 메틸렌디옥시벤질, 티오펜, 벤조티오펜[이들 모두는 니트로, 할로, 카르복시, 시아노, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알킬티오, 아세톡시, 아세트아미도 히드록시, 아미노술포닐, C1-4알킬술포닐, 트리플루오로메틸, 아르알킬 또는 아르알콕시(여기서, 치환체 내의 아릴 고리 자신은 예를 들면 할로, 카르복시, 트리플루오로메틸, 니트로 또는 C1-4알킬, 특히 C1-4알킬, 할로 또는 니트로로 치환될 수 있음)로부터 선택된 예를 들어 1 이상의 기로 치환될 수 있음]이 포함된다.
알킬기 R9, R10또는 R11에 적합한 임의적 치환체에는 아미노, 모노- 또는 디-C1-4알킬아미노, 히드록시, C1-4알킬아미노, 히드록시, C1-4알콕시, 헤테로시클릴(예: 티오펜, 테트라히드로티오펜-1,1-디옥사이드, 피롤리디노, 모르폴리노, 푸릴 또는 테트라히드로푸릴) C1-4알콕시, 아세트아미도, 아릴옥시(예: 페닐옥시), 알킬C1-4티오, 아로일(예: 벤조일)[여기서, 아릴 고리 자신은 예를 들면 할로, 카르복시, 트리플루오로메틸 니트로, 카르복시, 트리플루오로메틸, 시클로알킬(예: 시클로헥실) 또는 시클로알케닐(예: 시클로헥세닐)로 치환될 수 있음]이 포함된다.
알케닐 또는 알키닐기 R9, R10또는 R11에 적합한 임의적 치환체에는 니트로, 할로, 시아노, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알킬티오, 아세톡시, 아세트아미도 히드록시, 아미노술포닐, C1-4알킬술포닐, 트리플루오로메틸, 아르알킬 또는 아르알킬옥시 (치환체 내의 아릴 고리 자신은 예를 들면 할로, 카르복시, 트리플루오로메틸 니트로 또는 C1-4알킬로 치환될 수 있음)가 포함된다. 특히, 이러한 기들은 아릴(예: 페닐)[여기서, 아릴 고리 자신은 예를 들면 할로, 니트로, 카르복시, 트리플로오로메틸로 치환될 수 있음]에 의해 치환된다.
R7및 R8은 수소, 할로, C1-4알콕시(예: 메톡시 또는 에톡시), 시아노, 트리플루오로메틸 또는 페닐로부터 독립적으로 선택되는 것이 적합하다.
바람직하게는 R7및 R8은 수소이다.
X는 NH 또는 O가 바람직하고 NH가 가장 바람직하다.
특정 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 (II)의 화합물, 또는 그의 염, 에스테르, 아미드 또는 프로드러그의, 오로라2 키나아제의 억제에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의 용도를 제공한다:
식 중, X, R1, R2, R3, R4, R6, R7및 R8은 화학식 I에 관하여 정의한 바와 같고,
Z는 C(O) 또는 S(O)2이고,
R64는 임의치환된 히드로카르빌 또는 임의치환된 헤테로시클릴이다.
특히, 본 발명은 하기 화학식 IIC의 화합물 또는 그의 염, 에스테르 또는 아미드의, 오로라2 키나아제 억제용 약제의 제조에 있어서의 용도를 제공한다:
식 중, X는 O 또는 S, S(O) 또는 S(O)2, 또는 NR8이고(여기서, R8은 수소 또는 C1-6알킬임);
Z는 C(O) 또는 S(O)2이고;
R65는 임의치환된 히드로카르빌 또는 임의치환된 헤테로시클릴이고;
R7및 R8은 수소, 할로, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알콕시메틸, 디(C1-4알콕시)메틸, C1-4알카노일, 트리플루오로메틸, 시아노, 아미노, C2-5알케닐, C2-5알키닐, 페닐기, 벤질기, 또는 1 내지 3개의 헤테로 원자(O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택됨)를 갖는 5 내지 6원 헤테로시클릭기{여기서, 상기 헤테로시클릭기는 방향족이거나 비방향족일 수 있고, 포화(고리 탄소 또는 질소 원자를 통해 연결)되거나 불포화(고리 탄소 원자를 통해 연결)될 수 있고, 상기 페닐, 벤질 또는 헤테로시클릭기는 히드록시, 할로게노, C1-3알킬, C1-3알콕시, C1-3알카노일옥시, 트리플루오로메틸, 시아노, 아미노, 니트로, C2-4알카노일, C1-4알카노일아미노, C1-4알콕시카르보닐, C1-4알킬술파닐, C1-4알킬술피닐, C1-4알킬술포닐, 카르바모일, N-C1-4알킬카르바모일, N,N-디(C1-4알킬)카르바모일, 아미노술포닐, N-C1-4알킬아미노술포닐, N,N-디(C1-4알킬)아미노술포닐, C1-4알킬술포닐아미노, 및 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피롤리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 이미다졸리디닐 및 피라졸리디닐로부터 선택된 포화 헤테로시클릭기(옥소, 히드록시, 할로게노, C1-3알킬, C1-3알콕시, C1-3알카노일옥시, 트리플루오로메틸, 시아노, 아미노, 니트로 및 C1-4알콕시카르보닐로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체를 지닐 수 있음)로부터 선택된 5개 이하의 치환체를 1개 이상의 고리 탄소 원자 상에 지닐 수 있음}로부터 독립적으로 선택되고;
R1, R2, R3, R4는 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, C1-3알킬, -NR13R14(여기서, R13및 R14는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소 또는 C1-3알킬을 나타냄), 또는 -X1R15로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, X1은 직접적 결합, -O-, -CH2-, -OCO-, 카르보닐, -S-, -SO-, -SO2, -NR16CO-, -CONR16-, -SO2NR16-, -NR17SO2- 또는 -NR18-(여기서, R16, R17및 R18은 각각 독립적으로 수소, C1-3알킬 또는C1-3알콕시C2-3알킬을 나타냄)를 나타내고, R15는 하기 기들 중 하나로부터 선택된다:
1') 치환되지 않거나 히드록시, 플루오로 또는 아미노로부터 선택된 1 이상의 기로 치환될 수 있는 C1-5알킬, 또는 수소;
2') C1-5알킬X2COR19{여기서, X2는 -O- 또는 -NR20-(이때, R20은 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타냄)를 나타내고, R19는 C1-3알킬, -NR21R22또는 -OR23을 나타냄(이때, R21, R22및 R23은 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타냄)};
3') C1-5알킬X3R24{여기서, X3는 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -OC(O)-, -NR25CO-, -C(O)NR26-, -SO2NR27-, -NR28SO2- 또는 -NR29-(이때, R25, R26, R27, R28및 R29는 각각 독립적으로 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬임)을 나타내고, R24는 수소, C1-3알킬, 시클로펜틸, 시클로헥실, 또는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 갖는 5 또는 6원 포화 헤테로시클릭기를 나타내고, 이때, 상기 C1-3알킬기는 옥소, 히드록시, 할로게노 및 C1-4알콕시로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체를 지닐 수 있고, 상기 시클릭기는 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-4알킬, C1-4히드록시알킬 및 C1-4알콕시로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체를 지닐 수 있음};
4') C1-5알킬X4C1-5알킬X5R30{여기서, X4및 X5는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR31CO-, -CONR32-, -SO2NR33-, -NR34SO2- 또는 -NR35-를 나타내고(이때, R31, R32, R33, R34및 R35는 각각 독립적으로 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타냄), R30은 수소 또는 C1-3알킬을 나타냄};
5') R36{여기서, R36은 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 갖는 5 또는 6원 포화 헤테로시클릭 고리(탄소 또는 질소를 통해 연결)이고, 이때, 상기 헤테로시클릭기는 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-4알킬, C1-4히드록시알킬, C1-4알콕시, C1-4알콕시C1-4알킬 및 C1-4알킬술포닐C1-4알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체를 지닐 수 있음};
6') C1-5알킬R36{여기서, R36은 상기 5')에서 정의한 바와 같음};
7') C2-5알케닐R36{여기서, R36은 상기 5')에서 정의한 바와 같음};
8') C2-5알키닐R36{여기서, R36은 상기 5')에서 정의한 바와 같음};
9') R37{여기서, R37은 피리돈기, 페닐기, 또는 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 갖는 5 또는 6원 방향족 헤테로시클릭기(탄소 또는 질소를 통해 연결)를 나타내고, 이때, 상기 피리돈, 페닐 또는 방향족 헤테로시클릭기는 히드록시, 할로게노, 아미도, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4히드록시알킬, C1-4아미노알킬, C1-4알킬아미노, C1-4히드록시알콕시, 카르복시, 트리플루오로메틸, 시아노, -C(O)NR38R39, 및 -NR40C(O)R41(이때, R38, R39, R40및 R41은 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소, C1-4알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타냄)로부터 선택된 5개 이하의 치환체를 가능한 탄소 원자 상에 지닐 수 있음};
10') C1-5알킬R37{여기서, R37은 상기 9')에서 정의한 바와 같음};
11') C2-5알케닐R37{여기서, R37은 상기 9')에서 정의한 바와 같음};
12') C2-5알키닐R37{여기서, R37은 상기 9')에서 정의한 바와 같음};
13') C1-5알킬X6R37{여기서, X6은 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR42CO-, -CONR43-, -SO2NR44-, -NR45SO2- 또는 -NR46-(이때, R42, R43, R44, R45및 R46은 각각 독립적으로 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타냄)를 나타내고, R37은 상기 9')에서 정의한 바와 같음};
14') C2-5알케닐X7R37{여기서, X7은 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR47CO-, -CONR48-, -SO2NR49-, -NR50SO2또는 -NR51-(이때, R47, R48, R49, R50및 R51은 각각 독립적으로 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타냄)를 나타내고, R37은 상기 9')에서 정의한 바와 같음};
15') C2-5알키닐X8R37{여기서, X8은 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR52CO-, -CONR53-, -SO2NR54-, -NR55SO2- 또는 -NR56-(이때, R52, R53, R54, R55및 R56은 각각 독립적으로 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타냄)를 나타내고, R37은 상기 정의한 바와 같음};
16') C1-3알킬X9C1-3알킬R37{여기서, X9은 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR57CO-, -CONR58-, -SO2NR59-, -NR60SO2- 또는 -NR61-(이때, R57, R58, R59, R60및 R61은 각각 독립적으로 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타냄)를 나타내고, R37은 상기 정의한 바와 같음}; 및
17') C1-3알킬X9C1-3알킬R36{여기서, X9및 R36은 상기 5')에서 정의한 바와 같음}.
바람직하게는, Z는 C(O)이다.
바람직하게는, X는 NH 또는 O이고, 가장 바람직하게는 NH이다.
R64기의 특정 예에는 R9에 대해 나열한 기, 특히 임의적으로 치환된 C1-6알킬, 임의적으로 치환된 C2-6알케닐, 임의적으로 치환된 페닐, 나프틸 또는 벤질, 임의적으로 치환된 헤테로시클릴(예: 피리딜, 푸라닐)이 포함된다.
히드로카르빌 또는 헤테로시클릴기 R64에 적합한 치환체에는 위에서 정의한 바와 같은 관능기가 포함된다. 헤테로시클릴기는 알킬기, 알케닐 또는 알키닐과 같은 히드로카르빌기로 더 치환될 수 있다.
특히, R64의 치환체에는 할로, 니트로, 임의적으로 치환된 C1-6알콕시, C1-4알콕시메틸,디(C1-4알콕시)메틸, C1-4알카노일, 트리플루오로메틸, 시아노, 아미노, C2-5알케닐, 페닐기, 벤질기, 또는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1-3 개의 헤테로 원자를 갖는 5-6원 헤테로시클릭기[여기서, 헤테로시클릭 기는 방향족 또는 비방향족일 수 있고, 포화(고리 탄소 또는 질소 원자를 통해 연결) 또는 불포화 (고리 탄소 원자를 통해 연결)일 수 있으며, 페닐, 벤질 또는 헤테로시클릭 기는 1 이상의 고리 탄소 원자 상에 히드록시, 할로게노, C1-3알킬, C1-3알콕시, C1-3알카노일옥시, 트리플루오로메틸, 시아노, 아미노, 니트로, C2-4알카노일, C1-4알카노일아미노, C1-4알콕시카르보닐, C1-4알킬술파닐, C1-4알킬술피닐, C1-4알킬술포닐, 카르바모일, N-C1-4알킬카르바모일, N,N-디(C1-4알킬)카르바모일, 아미노술포닐, N-C1-4-알킬아미노술포닐, N,N-디(C1-4알킬)아미노술포닐, C1-4알킬술포닐아미노 및 포화 헤테로시클릭기(포화 헤테로시클릭기는 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피롤리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐 이미다졸리디닐 및 피라졸리디닐 중에서 선택된 것이고, 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-3알킬, C1-3알콕시, C1-3알카노일옥시, 트리플루오로메틸, 시아노, 아미노, 니트로 및 C1-4알콕시카르보닐 중에서 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 가질 수 있음) 중에서 선택된 5개 이하의 치환체를 가질 수 있음]가 포함된다.
R64의 추가의 특정 치환기는 하기 화학식 III의 기이다:
상기 식에서,
q'는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
R70은 수소, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 아미노, N-C1-6알킬아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, 히드록시C2-6알콕시, C1-6알콕시C2-6알콕시, 아미노C2-6알콕시, N-C1-6-알킬아미노C2-6알콕시, N,N-(C1-6알킬)2아미노C2-6알콕시 또는 C3-7시클로알킬, 또는하기 화학식 IV:
-K-J
[여기서, J는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고, K는 화학결합, 옥시, 이미노, N-(C1-6알킬)이미노, 옥시C1-6알킬렌, 이미노C1-6알킬렌, N-(C1-6알킬)이미노C1-6알킬렌, -NHC(O)-, -SO2NH-, -NHS02- 또는 -NHC(O)-C1-6알킬렌-임]
의 기이고,
R70기 내의 임의의 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴기는 히드록시, 할로, 트리플루오로메틸, 시아노, 메르캅토, 니트로, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 포르밀, 술파모일, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, -O-(C1-3알킬)-O-, C1-6알킬S(O)n-(여기서, n은 0-2), N-C1-6알킬아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알콕시카르보닐, N-C1-6알킬카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, C2-6알카노일, C1-6알카노일옥시, C1-6알카노일아미노, N-C1-6알킬술파모일, N,N-(C1-6알킬)2술파모일, C1-6알킬술포닐아미노 및 C1-6알킬술포닐-N-(C1-6알킬)아미노, 및 적합하게는 옥소 중에서 선택된 1 이상의 기에 의해 임의적으로 치환되거나,
R70기 내의 임의의 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴기는 1 이상의 하기 화학식 V:
-B1-(CH2)p-A1
[여기서, A1은 할로, 히드록시, C1-6알콕시, 시아노, 아미노, N-C1-6알킬아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, 카르복시, C1-6알콕시카르보닐, 카르바모일, N-C1-6알킬카르바모일 또는 N,N-(C1-6알킬)2카르바모일이고, p는 1-6이고, B1은 화학결합, 옥시, 이미노, N-(C1-6알킬)이미노 또는 -NHC(O)-이되, 단, B1이 화학결합 또는 -NHC(O)-가 아니면 p는 2 이상임]
의 기로 임의적으로 치환되거나,
R70기 내의 임의의 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기는 1 이상의 하기 화학식 VA:
-E1-D1
[여기서, D1은 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고 E1은 화학결합, C1-6알킬렌, 옥시C1-6알킬렌, 옥시, 이미노, N-(C1-6알킬)이미노, 이미노C1-6알킬렌, N-(C1-6알킬)-이미노C1-6알킬렌, C1-6알킬렌-옥시C1-6알킬렌, C1-6알킬렌-이미노C1-6알킬렌, C1-6알킬렌-N-(C1-6알킬)-이미노C1-6알킬렌, -NHC(O)-, -NHSO2-, -SO2NH- 또는 NHC(O)-C1-6알킬렌임]
의 기로 임의적으로 치환될 수 있고,
R4상의 치환체 내의 임의의 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴기는 히드록시, 할로, C1-6알킬, C1-6알콕시, 카르복시, C1-6알콕시카르보닐, 카르바모일, N-C1-6알킬카르바모일, N-(C1-6알킬)2카르바모일, C2-6알카노일, 아미노, N-C1-6알킬아미노 및 N,N-(C1-6알킬)2아미노 중에서 선택된 1 이상의 기로 임의적으로 치환될 수 있고,
R70기 내의 임의의 C3-7시클로알킬 또는 헤테로시클릴기는 1 또는 2개의 옥소 또는 티옥소 치환체로 임의적으로 치환될 수 있고,
앞에서 정의한 R70기 중, 2개의 탄소 원자에 부착된 CH2기 또는 하나의 탄소 원자에 부착된 CH3기를 포함하는 어떤 것도 각 상기 CH2또는 CH3기 상에 히드록시, 아미노, C1-6알콕시, N-C1-6알킬아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노 및 헤테로시클릴 중에서 선택된 치환체를 임의적으로 가질 수 있다.
추가의 다른 구체예에서, R70은 시클로알케닐 또는 시클로알키닐, 예를 들면 시클로헥세닐, 아릴(예: 스티릴)에 의해 임의적으로 치환된 알케닐, 또는 시클로알케닐(예: 시클로헥세닐에틸)에 의해 치환된 알킬일 수 있다.
R70의 헤테로시클릴기의 예에는 피리딜, 메틸렌디옥시페닐, 푸릴, 피롤릴, 티오펜, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 피라졸릴, 테트라히드로티오펜-1,1-디옥사이드, 디옥산, 테트라히드로푸릴, 피라지닐, 이미다졸릴, 테트라히드로피란, 인돌릴, 인다닐, 피롤리딘, 또는 이소옥사졸릴이 포함된다.
화학식 III에서 R70기의 특정 예는 페닐이다. 바람직하게는, R70은 할로 치환된 페닐이고, 2-클로로-4-플루오로페닐이 특히 바람직한 예이다.
이 경우의 R70의 특정 예에는 임의적으로 치환된 페닐, 특히 모노- 또는 디-할로페닐, 또는 임의적으로 치환된 피리딜(예: 니트로피리딜)이 포함된다.
바람직하게는 q'는 0이다.
R64의 구쳬적인 예에는 페닐, 2-푸란, (E)-CH=CH-페닐, 3,4,5-트리메톡시페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2-니트로-4,5-디메톡시페닐, 2,4-디니트로페닐, 2-플루오로벤질, 시클로펜틸, 1-메틸부트-3-에닐, CH2CN n-헵틸, 2-(메틸티오)에틸, 2-에톡시에틸, C(CH3)=CH2, 5-메틸-2-피라진 3-푸릴, 3-시아노페닐, 4-아세톡시페닐, 2-니트로-3-메톡시페닐, 2-메틸티오페닐, 3-아세톡시페닐, 4-아미노술포닐-1-히드록시-2-나프틸, 2-피리딜, 2-퀴놀리닐, 1,5-디메틸-1H-피라졸릴, 2-플루오로-5-니트로페닐, 3-피리딜, 2-클로로-3-피리딜, 2-플루오로페닐, 2,3-디플루오로페닐, 2,5-디플루오로페닐, 2,3-디메톡시페닐, 3,5-디메톡시-4-히드록시-페닐, 3-클로로-4-카르복시페닐, 3-니트로-4-(메틸술포닐)-페닐, 3-니트로-4-메톡시페닐, (E)-CH=CH-(2-니트로페닐), (E)-CH=CH-(3-니트로페닐), (E)-CH=CH-(4-니트로페닐), (E)-CH=CH-(4-클로로페닐), (E)-CH=CH-(2,3,4-트리플루오로-페닐), (E)-CH=CH-(3-(트리플루오로메틸)페닐), (E)-CH=CH-(4-플루오로페닐), 2-인돌릴, 5-플루오로-2-인돌릴, 3-플루오로페닐, 3,5-디니트로페닐, 3-(트리플루오로메틸)벤질, 3-플루오로벤질, 4-클로로벤질, 4-메톡시벤질, 4-(이소-프로필)벤질, 3-니트로벤질, 2-페녹시에틸, 2-(3,4-디메톡시페닐)에틸, 2-(4-클로로벤조일)에틸, 3-클로로-1-프로필 3-페녹시-1-프로필, 3-페닐-1-프로필, 3-벤조일프로필, 데크-9-에닐, 1-메틸부트-1-에닐, (2-티오펜)메틸, (3-티오펜)메틸, 2-(3-니트로-4-히드록시페닐)에틸, 3,5-디플루오로벤질, 4-페닐벤질, 3,4-메틸렌디옥시벤질, 2,6-디플루오로벤질, 4-(n-부톡시)벤질, 3-메틸-1-부틸펜트-4-이닐, 3-페녹시벤질, 3-(5-브로모-4-메톡시)티오펜, 3-(5-클로로-4-메톡시)-티오펜, 3-메톡시-4-에톡시벤질, 4-(벤질옥시)벤질 3-(2-티오펜)프로필, 헥스-5-이닐, 1-(4-클로로페닐)시클로프로필, 시클로펜틸메틸, 2-(시클로펜틸)에틸, 시클로헥실메틸, 2-(시클로헥실)에틸, 3-(시클로헥실)프로필 1-페녹시에틸, (E)-C(CH3)=CH-페닐, 2-클로로-5-니트로페닐, 메틸. n-헵틸 2-푸릴, 3-푸릴, (2-티오펜)메틸, 2-인돌릴, 2,4-디플루오로페닐, (3-니트로-4-(메틸술포닐))-페닐, 펜트-4-이닐, 5-메틸-2-피라지닐, 시클로펜틸, (시클로헥실)메틸, 3-니트로-4-메톡시페닐, 2-테트라히드로푸릴, 2-피리딜, 3-피리딜, (E)-CH=CH-(4-니트로페닐), 1,5-디메틸-피라졸-3-일, 시클로부틸, 2-메톡시페닐, 3-니트로페닐, 4-니트로페닐 시클로헥실, 4-니트로피롤-2-일, 3-니트로-4-메틸페닐, 3-니트로-4-플루오로페닐,(3-티오펜)메틸, 3-클로로-2-벤조티오펜, 5-클로로-2-인돌릴, (1-피페리딘) 에틸, 3,4-메틸렌디옥시페닐, 부트-3-이닐, 3-시아노페닐, 2-(아세트아미도)에틸, 4-(트리플루오로메틸)페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 4-플루오로-3-(트리플루오로메틸) -페닐, 4-플루오로페닐, 5-브로모-2-티오펜, 4-메톡시페닐, 6-메틸-3-피리딜, 5-니트로-2-푸릴, 2-니트로페닐, (E)-CH=CH-(3-클로로페닐), 2-티오펜, 시클로프로필, -메틸페닐 2-클로로페닐, 2-플루오로페닐, 2,5-디클로로페닐, 3-플루오로페닐, 6-클로로-3-피리딜, 5-브로모-2-푸릴, 3-니트로-2-메틸페닐, 3-클로로페닐, 3-(테트라히드로티오펜-1-1'-디옥사이드)메틸, 2-메톡시에틸, 2-(메틸티오)페닐이 포함된다.
바람직하게는, R64는 페닐 또는 할로 치환된 페닐이고 2-클로로-4-플루오로페닐이 특히 바람직한 예이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 VI의 화합물, 또는 그의 염, 에스테르, 아미드 또는 프로드러그의, 오로라2 키나아제 억제용 약제의 제조에 있어서의 용도를 제공한다:
식 중, X, R1, R2, R3, R4, R6, R7및 R8은 화학식 I에 관하여 정의한 바와 같고;
Y는 C, S 또는 S(O)이고;
R65는 R9, OR9또는 NR10R11(여기서, R9, R10및 R11은 화학식 I에 관하여 정의한 바와 같음)이다.
예를 들면, 화학식 VI의 화합물은 하기 화학식 VIC의 화합물, 또는 그의 염, 에스테르 또는 아미드일 수 있다:
식 중, X, R7및 R8은 화학식 I에 관하여 정의한 바와 같고;
Y는 C, S 또는 S(O)이고;
R65는 R9,OR9또는 NR10R11(여기서, R9, R10및 R11은 화학식 I에 관하여 정의 한 바와 같음)이고;
R1, R2, R3, R4는 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, C1-3알킬, -NR13R14(여기서, R13및 R14는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소 또는 C1-3알킬을 나타냄), 또는 -X1R15로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, X1은 직접적 결합, -O-, -CH2-, -OCO-, 카르보닐, -S-, -SO-, -SO2, -NR16CO-, -CONR16-, -SO2NR16-, -NR17SO2- 또는 -NR18-(이때, R16, R17및 R18은 각각 독립적으로 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타냄)를 나타내고, R15는 하기 기들 중 하나로부터 선택된다:
1') 치환되지 않거나 히드록시, 플루오로 또는 아미노로부터 선택된 1 이상의 기로 치환될 수 있는 C1-5알킬, 또는 수소;
2') C1-5알킬X2COR19{여기서, X2는 -O- 또는 -NR20-(이때, R20은 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타냄)를 나타내고, R19는 C1-3알킬, -NR21R22또는 -OR23을 나타냄(이때, R21, R22및 R23은 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타냄)};
3') C1-5알킬X3R24{여기서, X3는 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -OC(O)-, -NR25CO-, -C(O)NR26-, -SO2NR27-, -NR28SO2또는 -NR29-(이때, R25, R26, R27, R28및 R29는 각각 독립적으로 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬임)을 나타내고, R24는 수소, C1-3알킬, 시클로펜틸, 시클로헥실, 또는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 갖는 5 또는 6원 포화 헤테로시클릭기를 나타내고, 이때, 상기 C1-3알킬기는 옥소, 히드록시, 할로게노 및 C1-4알콕시로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체를 지닐 수 있고, 상기 시클릭기는 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-4알킬, C1-4히드록시알킬 및 C1-4알콕시로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체를 지닐 수 있음};
4') C1-5알킬X4C1-5알킬X5R30{여기서, X4및 X5는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR31CO-, -CONR32-, -SO2NR33-, -NR34SO2- 또는 -NR35-를 나타내고(이때, R31, R32, R33,R34및 R35는 각각 독립적으로 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타냄), R30은 수소 또는 C1-3알킬을 나타냄};
5') R36{여기서, R36은 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 갖는 5 또는 6원 포화 헤테로시클릭 고리(탄소 또는 질소를 통해 연결)이고, 이때, 상기 헤테로시클릭기는 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-4알킬, C1-4히드록시알킬, C1-4알콕시, C1-4알콕시C1-4알킬 및 C1-4알킬술포닐C1-4알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체를 지닐 수 있음};
6') C1-5알킬R36{여기서, R36은 상기 5')에서 정의한 바와 같음};
7') C2-5알케닐R36{여기서, R36은 상기 5')에서 정의한 바와 같음};
8') C2-5알키닐R36{여기서, R36은 상기 5')에서 정의한 바와 같음};
9') R37{여기서, R37은 피리돈기, 페닐기, 또는 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 갖는 5 또는 6원 방향족 헤테로시클릭기(탄소 또는 질소를 통해 연결)를 나타내고, 이때, 상기 피리돈, 페닐 또느 방향족 헤테로시클릭기는 히드록시, 할로게노, 아미노, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4히드록시알킬, C1-4아미노알킬, C1-4알킬아미노, C1-4히드록시알콕시, 카르복시, 트리플루오로메틸, 시아노, -C(O)NR38R39, 및 -NR40C(O)R41(이때, R38, R39, R40및 R41은 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소, C1-4알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타냄)로부터 선택된 5개 이하의 치환체를 가능한 탄소 원자 상에 지닐 수 있음};
10') C1-5알킬R37{여기서, R37은 상기 9')에서 정의한 바와 같음};
11') C2-5알케닐R37{여기서, R37은 상기 9')에서 정의한 바와 같음};
12') C2-5알키닐R37{여기서, R37은 상기 9')에서 정의한 바와 같음};
13') C1-5알킬X6R37{여기서, X6은 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR42CO-, -CONR43-, -SO2NR44-, -NR45SO2- 또는 -NR46-(이때, R42, R43, R44, R45및 R46은 각각 독립적으로 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타냄)를 나타내고, R37은 상기 9')에서 정의한 바와 같음};
14') C2-5알케닐X7R37{여기서, X7은 -O-, -S-, -SO-, -SO2, -NR47CO-, -CONR48-, -SO2NR49-, -NR50SO2- 또는 -NR51-(이때, R47, R48, R49, R50및 R51은 각각 독립적으로 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타냄)를 나타내고, R37은 상기 9')에서 정의한 바와 같음};
15') C2-5알키닐X8R37{여기서, X8은 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR52CO-, -CONR53-, -SO2NR54-, -NR55SO2- 또는 -NR56-(이때, R52, R53, R54, R55및 R56은 각각 독립적으로 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타냄)를 나타내고, R37은 상기 정의한 바와 같음};
16') C1-3알킬X9C1-3알킬R37{여기서, X9은 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR57CO-, -CONR58-, -SO2NR59-, -NR60SO2- 또는 -NR61-(이때, R57, R58, R59, R60및 R61은 각각 독립적으로 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타냄)를 나타내고, R37은 상기 정의한 바와 같음}; 및
17') C1-3알킬X9C1-3알킬R36{여기서, X9및 R36은 상기 5')에서 정의한 바와 같음}.
바람직하게는, Y는 탄소 원자 또는 S(O)기이고, 가장 바람직하게는 탄소이다.
R65의 예에는 R9또는 OR9(여기서, R9는 수소, 임의적으로 치환된 C1-6알킬 또는 임의적으로 치환된 아릴, 예를 들면 임의적으로 치환된 페닐임)이 포함된다. 알킬 또는 아릴기 R9에 적합한 치환체에는 위에서 정의한 바와 같은 관능기가 포함되지만, 특히 니트로, 할로(예: 플루오로), 또는 시아노이다.
R65기의 추가 예에는 NR10R11(여기서, R10또는 R11중 적어도 하나는 수소이고, 다른 하나는 수소, 임의적으로 치환된 C1-6알킬, 임의적으로 치환된 아릴 또는 임의적으로 치환된 헤테로시클릴 중에서 선택된다. R10또는 R11에 적합한 임의적 치환체에는 위에서 정의한 바와 같은 관능기가 포함되지만, 특히 니트로, 할로(예: 플루오로), 또는 시아노, 할로알킬(예: 트리플루오로메틸), 알콕시(예: 메톡시)이다.알킬기 R10또는 R11은 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐 또는 헤테로시클릭기(이들은 어떤 것도 자신이 관능기, 예를 들면 할로, 또는 알킬기(예: 메틸)로 치환될 수 있음)로 치환될 수도 있다. 아릴 및 헤테로시클릭기 R10및 R11은 알킬기(예: 메틸)로 치환될 수 있다.
특정 구체예에서, Y(O)R65기는 하기 화학식 VII의 기이다:
상기 식에서, R66및 R67은 수소, 임의적으로 치환된 히드로카르빌 또는 임의적으로 치환된 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되거나, R66및 R67은 그들이 부착된 질소 원자와 함께 임의적으로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
R66및 R67기의 예에는 -(CH2)q'R70기(여기서, q' 및 R70은 상기 화학식 III와 관련하여 정의한 바와 같음)가 포함된다.
적합하게는, R66또는 R67중 하나는 수소, 또는 히드록시로 임의적으로 치환된 메틸, 에틸 또는 프로필이고, 바람직하게는, R66또는 R67중 하나는 수소이다. 이 경우에, 다른 하나는 적합하게는 보다 큰 치환체, 예를 들면 4개 이상의 탄소또는 헤테로 원자를 갖는 치환체이고, 임의적으로 치환된 히드로카르빌 또는 임의적으로 치환된 헤테로시클릴이다. R66또는 R67의 임의적으로 치환된 히드로카르빌기에는 특히 알킬, 시클로알킬, 알케닐 또는 아릴[이들 중 어떤 것도 위에서 정의한 바와 같은 관능기로 임의적으로 치환되거나, 아릴기의 경우, 알킬기로 치환되고, 알킬기의 경우, 아릴 또는 헤테로시클릭기(이들 자신은 알킬 또는 관능기로 임의적으로 치환될 수 있음)로 치환됨]이 포함된다. 임의적으로 치환된 아릴기 R66또는 R67의 예에는 C1-6알킬기(예: 메틸 또는 에틸)(이들은 히드록시와 같은 관능기로 임의적으로 치환될 수 있음), 또는 위에서 정의한 바와 같은 관능기[예를 들면, 할로(예: 플루오로, 클로로 또는 브로모), 히드록시, 알콕시(예: 메톡시), 트리플루오로메틸, 니트로, 시아노, 트리플루오로메톡시, CONH2, C(O)CH3, 아미노, 또는 디메틸아미노]가 포함된다.
R66또는 R67이 임의적으로 치환된 알킬기인 경우, 적합하게는, 1 이상의 관능기[예를 들면, 시아노, 히드록시, 알콕시(특히, 메톡시), COO알킬(예: COOCH3)]로 임의적으로 치환된 C1-6알킬기, 또는 (특히, R66또는 R67자신과 관련하여) 상기 정의한 바와 같은 관능기로 임의적으로 치환된 아릴, 또는 임의적으로 치환된 헤테로시클릭기(예: N-메틸 피롤)이다.
R66또는 R67이 임의적으로 치환된 시클로알킬인 경우, 히드록시와 같은 관능기로 임의적으로 치환된 시클로헥실이 적합하다.
R66또는 R67이 임의적으로 치환된 알케닐인 경우, 프로프-2-에닐이 적합하다.
R66또는 R67이 임의적으로 치환된 헤테로시클릴이거나, R66과 R67이 함께헤테로시클릭기를 형성하는 경우, 이들은 방향족 또는 비방향족일 수 있고, 특히, 피페리딘, 피페라진, 모르폴리노, 피롤리딘 또는 피리딘[이들은 어떤 것도 관능기, 예를 들면 히드록시, 알콕시(예: 메톡시), 또는 알킬(예: 메틸)(자신이 예를 들면 히드록시로 치환될 수 있음)로 임의적으로 치환될 수 있음]이 포함된다.
화학식 I의 화합물의 적합한 프로드러그는 용해도를 증진시키는 기들로서, 포스페이트 및 술페이트가 포함되고, 특히 포스페이트 및 그의 알킬, 아릴 또는 아르알킬 유도체(예: 디벤질포스페이트)이다. 프로드러그 잔기는 분자 내 임의의 적합한 위치에, 예를 들면 히드록시기의 유도체로서 부착될 수 있지만, 특히, 유리하게는 R1, R2, R3또는 R4중 1 이상에, 바람직하게는 R2또는 R3상에 존재할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염으로서 적합한 것에는 산 부가 염, 예를 들면 메탄술포네이트, 푸마레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 시트레이트, 말레에이트, 및 인산 및 황산으로 형성된 염이 포함된다. 대전된관능기의 수 및 양이온 또는 음이온의 원자가에 따라 1 이상의 양이온 또는 음이온이 있을 수 있다. 화학식 I의 화합물이 산 관능성을 포함하는 경우, 염은 염기 염, 예를 들면 알칼리 금속(예: 나트륨) 염, 알칼리토 금속(예: 칼슘 또는 마그네슘) 염, 또는 유기 아민(예: 트리에틸아민, 모르폴린, N-메틸피페리딘, N-에틸피페리딘, 프로카인, 디벤질아민, N,N-디벤질에틸아민 또는 아미노산, 예를 들면 리신) 염일 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염으로서 나트륨 염이 바람직하다.
카르복시 또는 히드록시기를 함유하는 화학식 I의 화합물의 생체내 가수분해성 에스테르는, 예를 들면, 인체 또는 동물 체내에서 가수분해되어 모산(parent acid) 또는 모알코올(parent alcohol)을 생성하는 약학적으로 허용가능한 에스테르이다.
카르복시에 적합한 약학적으로 허용가능한 에스테르에는 C1-6알킬(예: 메틸 또는 에틸) 에스테르, C1-6알콕시메틸(예: 메톡시메틸) 에스테르, C1-6알카노일옥시메틸(예: 피발로일옥시메틸, 프탈리딜) 에스테르, C3-8시클로알콕시-카르보닐옥시C1-6알킬(예: 1-시클로헥실카르보닐옥시에틸) 에스테르, 1,3-디옥솔렌-2-오닐메틸(예: 5-메틸-1,3-디옥솔렌-2-오닐메틸) 에스테르, 및 C1-6알콕시카르보닐옥시에틸(예: 1-메톡시카르보닐옥시에틸) 에스테르이 포함되고, 본 발명의 화합물 내 임의의 카르복시기에서 형성될 수 있다.
히드록시를 함유하는 화학식 I의 화합물의 생체내 가수분해성 에스테르에는 무기 에스테르, 예를 들면 포스페이트 에스테르 및 α-아실옥시알킬 에테르, 및 에스테르의 생체내 가순분해의 결과 분해되어 모 히드록시기를 생성하는 관련 화합물이 포함된다. α-아실옥시알킬 에테르의 예에는 아세톡시메톡시 및 2,2-디메틸프로피오닐옥시메톡시가 포함된다. 히드록시용 기를 형성하는 생체내 가수분해성 에스테르에는 알카노일, 벤조일, 페닐아세틸 및 치환된 벤조일 및 페닐아세틸, 알콕시카르보닐(알킬 카르보네이트 에스트르 생성), 디알킬카르바모일 및 N-(디알킬아미노에틸)-N-알킬카르바모일(카르바메이트 생성), 디알킬아미노아세틸 및 카르복시아세틸이 포함된다.
적합한 아미드는, N-C1-6알킬 및 N,N-디-(C1-6알킬)아미드(예를 들면, N-메틸, N-에틸, N-프로필, N,N-디메틸, N-에틸-N-메틸 또는 N,N-디에틸아미드)와 같은 아미드로 유도화되는 카르복시기를 갖는 화학식 I의 화합물로부터 유도된다.
생체내 가수분해성이 아닌 에스테르는 화학식 I의 화합물의 제조에서 중간체로서 유용할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 특정 예를 하기 표 1 내지 16에 나타내었다.
No. R9 No. R9
1 페닐 45 2-인돌릴
2 2-푸란 46 5-플루오로-2-인돌릴
3 (E)-CH=CH-페닐 47 3-플루오로페닐
4 3,4,5-트리메톡시페닐 48 3,5-디니트로페닐
5 2,4-디플루오로페닐 49 3-(트리플루오로메틸)벤질
6 2-니트로-4,5-디메톡시페닐 50 4-플루오로벤질
7 2,4-디니트로페닐 51 4-클로로벤질
8 2-플루오로벤질 52 4-메톡시벤질
9 시클로펜틸 53 4-(이소-프로필)벤질
10 1-메틸부트-3-에닐 54 3-니트로벤질
11 CH2CN 55 2-페녹시에틸
12 n-헵틸 56 2-(3,4-디메톡시페닐)에틸
13 2-(메틸티오)에틸 57 2-(4-메톡시벤조일)에틸
14 2-에톡시에틸 58 3-클로로-1-프로필
15 C(CH3)=CH2 59 3-페녹시-1-프로필
16 5-메틸-2-피라진 60 3-페닐-1-프로필
17 3-푸릴 61 3-벤조일프로필
18 3-시아노페닐 62 데크-9-에닐
19 4-아세톡시페닐 63 1-메틸부트-1-에닐
20 2-니트로-3-메톡시페닐 64 (2-티오펜)메틸
21 2-메틸티오페닐 65 (3-티오펜)메틸
22 3-아세톡시페닐 66 2-(3-니트로-4-히드록시페닐)에틸
23 4-아미노술포닐-1-히드록시-2-나프틸 67 3,5-디플루오로벤질
24 2-피리딜 68 4-페닐벤질
25 2-퀴놀리닐 69 3,4-메틸렌디옥시벤질
26 1,5-디메틸-1H-피라졸릴 70 2,6-디플루오로벤질
27 2-플루오로-5-니트로페닐 71 4-(n-부톡시)벤질
28 3-피리딜 72 3-메틸-1-부틸
29 2-클로로-3-피리딜 73 펜트-4-이닐
30 2-플루오로페닐 74 3-페녹시벤질
31 2,3-디플루오로페닐 75 3-(5-브로모-4-메톡시)티오펜
32 2,5-디플루오로페닐 76 3-(5-클로로-4-메톡시)티오펜
33 2,3-디메톡시페닐 77 3-메톡시-4-에톡시벤질
34 3,5-디메톡시-4-히드록시-페닐 78 4-(벤질옥시)벤질
35 3-클로로-4-카르복시페닐 79 3-(2-티오펜)프로필
36 3-니트로-4-(메틸술포닐)-페닐 80 헥스-5-이닐
37 3-니트로-4-메톡시페닐 81 1-(4-클로로페닐)시클로프로필
38 (E)-CH=CH-(2-니트로페닐) 82 시클로펜틸메틸
39 (E)-CH=CH-(3-니트로페닐) 83 2-(시클로펜틸)에틸
40 (E)-CH=CH-(4-니트로페닐) 84 시클로헥실메틸
41 (E)-CH=CH-(4-클로로페닐) 85 2-(시클로헥실)에틸
42 (E)-CH=CH-(2,3,4-트리플루오로-페닐) 86 3-(시클로헥실)프로필
43 (E)-CH=CH-(3-(트리플루오로메틸)페닐) 87 1-페녹시에틸
44 (E)-CH=CH-(4-플루오로페닐) 88 (E)-C(CH3)=CH-페닐
No. R3 R7 R7'
89 OCH3 Cl H
90 OCH3 CH3 H
91 OCH3 H CH3
92 OCH3 OCH3 H
93 OCH3 CN H
94 OCH3 H CF3
95 벤질옥시 CH3 H
96 벤질옥시 CN H
97 OCH2CH2CH2-(4-모르폴린) CH3 H
98 OCH2CH2CH2-(4-모르폴린) CF3 H
No. R7 No. R7
99 H 100 Cl
No. R9 No. R9
165 페닐 178 2,4-디니트로페닐
166 2-클로로-5-니트로페닐 179 2,4-디플루오로페닐
167 시클로펜틸 180 펜트-4-이닐
168 (시클로헥실)메틸 181 3-(테트라히드로티오펜-1,1'-디옥사이드)메틸
169 3-니트로-4-메톡시페닐 182 2-메톡시에틸
170 n-헵틸 183 2-플루오로-5-니트로페닐
171 2-푸릴 184 2-니트로-3-메톡시페닐
172 3-푸릴 185 2-(메틸티오)페닐
173 (2-티오펜)메틸 186 5-메틸-2-피라지닐
174 2-인돌릴 187 헥스-5-이닐
175 2-테트라히드로푸릴 188 3-아세톡시페닐
176 2-피리딜 189 1,5-디메틸-3-피라졸릴
177 3-피리딜
No. R6 R2 R3
190 H 아세톡시 OCH3
191 H 2-메톡시에톡시 2-메톡시에톡시
192 H OCH3 벤질옥시
193 H OCH3 (1-메틸-4-피페리딘)메톡시
194 4-모르폴린 OCH3 OCH3
195 H OH OCH3
196 H OCH3 OH
No. R2
197 OCH2CH2(4-모르폴린)
198 OCH2CH2CH2(4-모르폴린)
199 OCH2CH2CH2(4-티오모르폴린-1,1'-디옥사이드)
200 3-(메틸술포닐)프로폭시
201 (1-트리아졸릴)에톡시
202 2-(디메틸아미노)에톡시
203 (3-피리딜)메톡시
204 2-메톡시에톡시
205 3-(디메틸아미노)프로폭시
206 벤질옥시
207 2-히드록시에톡시
No. R3
208 OCH2CH2CH2(4-티오모르폴린-1,1'-디옥사이드)
209 OCH2CH2CH2(4-모르폴린)
210 OCH2CH2(4-모르폴린)
211 2-(디메틸아미노)에톡시
212 (1-트리아졸릴)에톡시
213 3-(메틸술포닐)프로폭시
214 N-(t-부톡시카르보닐)-2-아미노에톡시
215 (3-피리딜)메톡시
216 2-메톡시에톡시
217 아세톡시
218 3,4,5-트리플루오로벤질
219 OCH2CH2CH2(1-(4,5-디히드로-1-H-이미다졸릴))
220 (Z)-4-(1-피롤리딘)부트-2-에녹시
221 (E)-4-(1-피롤리딘)부트-2-에녹시
222 (Z)-4-(4-모르폴린)부트-2-에녹시
223 (E)-4-(4-모르폴린)부트-2-에녹시
224 (E)-4-(1-메틸-4-피페라진)부트-2-에녹시
225 2-히드록시에톡시
226 3-클로로프로폭시
227
228 N-(t-부톡시카르보닐)-3-피롤리디녹시
229 N-(이소-프로필)-3-아제티디녹시
230
*는 부착 위치를 나타냄.
No. R3
231 2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에톡시
232 2-아미노에톡시
233 O-(3-피롤리딘)
234 2-피롤리디노메톡시
235 O-(4-피페리딘)
236 O-(1-메틸-4-피페리딘)
237 (1-메틸-2-피롤리딘)메톡시
238 O-(1-메틸-3-피롤리딘)
239 OCH2CH2CH2-N(CH3)-(2-메톡시에틸)
240 OCH2CH2CH2-N(CH3)-COCH3
241 OCH2CH2CH2-N(CH3)-CO-N(CH3)2
242 O-(1-(2-히드록시에틸)-3-피롤리딘)
243 O-(1-(2-메톡시에틸)-3-피롤리딘)
244 O-(1-(시아노메틸)-3-피롤리딘)
245 O-(1-(2-히드록시에틸)-4-피페리딘)
246 O-(1-(시아노메틸)-4-피페리딘)
247 (1-(시클로프로필)메틸-2-피롤리딘)메톡시
248 (1-(시클로부틸)메틸-2-피롤리딘)메톡시
249 (1-(2-히드록시에틸)-2-피롤리딘)메톡시
250 (1-(2-(티오에틸)에틸)-2-피롤리딘)메톡시
251 (1-(시클로프로필)메틸-4-피페리딘)메톡시
252 (1-(2-히드록시에틸)-4-피페리딘)메톡시
253 (1-(2-메톡시에틸)-4-피페리딘)메톡시
254 (1-(시아노메틸)-4-피페리딘)메톡시
255 (4,5-디히드로-2-이미다졸릴)메톡시
287 NH-(2,3-디히드록시프로필) 338 2,6-디메틸-4-모르폴린
288 NH-(2-(디메틸아미노)에틸) 339 1-아세틸-4-피페라진
289 NH-(2-(디에틸아미노)에틸) 340 N(CH3)-알릴
290 NH-(2-메톡시에틸) 341 2-메틸피롤리딘
291 NH-(2-(2-히드록시에톡시)에틸) 342 N(CH2CH3)-(이소-부틸)
292 NH-(2-히드록시에틸) 343 N(CH2CH3)-(2-시아노에틸)
293 NH-(2-메르캅토에틸) 344 N(CH3)-(이소-부틸)
294 NH-(2-(티오에틸)에틸) 345 4-에틸-1-피페라진
295 NH-(3-에톡시프로필) 346 4-(4-플루오로페닐)-1-피페라진
296 NH-(3-n-부톡시프로필) 347 2-카르복시-3-티아졸리딘
297 NH-(3-히드록시프로필) 348 4-(2-히드록시에틸)-1-피페리딘
298 NH-(5-히드록시펜틸) 349 N(CH3)-(3-피리딜)메틸
299 NH-(1-메톡시-2-프로필) 350 N(CH3)-(2-피리딜)메틸
300 NH-(4-히드록시부틸) 351 2,5-디메틸피롤리딘
301 NH-(3-메틸-5-피라졸릴) 352 1-(1,2,3,6-테트라히드로피리딜)
302 NH-(1-메틸-4-피페라지닐)-프로필 353 4-메틸피페리딘
303 NH-(4-카르보에톡시-4-피페리디닐) 354 4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진
304 NH-(2-(디-n-부틸)아미노)에틸 355 2-(2-히드록시에틸)피페리딘
305 NH-(2-(디-n-프로필)아미노)에틸 356 2-에틸-4,5-디히드로-1-이미다졸릴
306 NH-(테트라히드로피라닐)메틸 357 4,5-디히드로-1-이미다졸릴
364 NH-(3-(1-이미다졸릴)프로필 406 NH-(4-히드록시-3-테트라히드로푸릴)
365 NH-시클로헥실 407 4-메틸피페리딘
366 NH-(4-히드록시)시클로헥실 408 3,5-디메틸피페리딘
367 NH-(시클로헥실)메틸 409 N(CH3)-(4-히드록시-4-메틸-3-테트라히드로피라닐
368 NH-(1,1-디(히드록시메틸)에틸 410 1-(2,3-디히드로피롤릴)
369 NH-(트리(히드록시메틸)-메틸) 411 2-(히드록시메틸)-4-히드록시피롤리딘
370 NH-(3-(히드록시메틸)-4-히드록시-3-부틸) 412 N(CH3)-(3-히드록시-4-테트라히드로피라닐
371 NH-(1-히드록시-4-메틸-2-펜틸) 413 N(CH3)-(시클로부틸)메틸)
372 NH-(2-테트라히드로푸릴)메틸 414 3-히드록시아제티딘
373 4-(카르복스아미도)피페리딘 415 N(CH3)-(2-시아노에틸)
374 NH-(2-(4-모르폴린)에틸) 416 N(CH3)-(2-(4-모르폴리노)에틸)
375 NH-(2-메틸-3-히드록시-2-프로필) 417 1-(2-메톡시에틸)-4-피페라진
376 NH-(2-메틸-4-히드록시-2-부틸) 418 2,6-디메틸모르폴린
377 NH-이소-프로필 419 티오모르폴린
378 NH-(1-히드록시-2-프로필) 420 2-메틸피페리딘
379 NH-(1-히드록시-2-부틸) 421 2,6-디메틸피페리딘
380 NH-(2,3-디히드록시프로필) 422 2-(히드록시메틸)피페리딘
381 NH-(2-메톡시에틸) 423 3-(히드록시)피페리딘
382 NH-(2-히드록시에톡시)에틸 424 1-(2,5-디히드로피롤릴)
383 NH-(2-메르캅토에틸) 425 디(2-메톡시에틸)아미노
384 NH-(2-티오에틸)에틸 426 4-히드록시피페리딘
385 NH-(3-(디에틸아미노)프로필) 427 2-(카르복스아미도)피롤리딘
386 NH-(3-에톡시프로필) 428 4-(이소-프로필)-1-피페라진
387 NH-(3-히드록시프로필) 429 N(CH3)-((2-테트라히드로푸릴)메틸)
388 NH-(5-히드록시펜틸) 430 4-아세틸-1-피페리딘
389 2-(카르복스아미도)피롤리딘 431 3-히드록시피롤리딘
390 NH-(3-메틸-5-피라졸릴) 432 N(CH3)-(1-메틸-4-피페리디닐)
391 NH-(2-테트라히드로피란)-메틸 433 4-피롤리디노-1-피페리딘
392 NH-(1-히드록시-6-헥실) 434 4-메틸-1-디아제피닐
393 NH-(5-메틸-2-푸릴)-메틸 435 2,2-디메틸-4-테트라히드로피라닐
394 NH-(2-메틸-3-히드록시-2-프로필) 436 1-(2-히드록시에틸)-4-피페라진
395 NH-(3-티오펜)메틸 437 N(CH3)-(2-히드록시에틸)
396 NH-2-히드록시에틸 438 2-(히드록시메틸)-피롤리딘
397 NH-(2-티오펜)메틸 439 3-(히드록시메틸)피페리딘
398 피페리딘 440 2,5-디메틸-1-피페라진
399 피롤리딘 441 NH-CH3
471 NH-(2-테트라히드로푸릴)메틸 513 NH-(1-에틸-2-피롤리디노)메틸
472 4-(카르복스아미도)피페리딘 514 NH-(2-테트라히드로푸릴)메틸
473 NH-(2-(4-모르폴리노)에틸) 515 4-(카르복스아미도)피페리딘
474 NH-(2-메틸-3-히드록시-2-프로필) 516 NH-(2-(4-모르폴리노)에틸)
475 NH-(2-메틸-4-히드록시-2-부틸) 517 NH-(2-메틸-3-히드록시-2-프로필)
476 NH-(이소-프로필) 518 NH-(2-메틸-4-히드록시-2-부틸)
477 NH-(1-메틸-2-히드록시에틸) 519 NH-(이소-프로필)
478 NH-시클로프로필 520 NH-(1-메틸-2-히드록시에틸)
479 NH-(2-티오펜)메틸(S) 521 NH-시클로프로필
480 NH-(N-아세틸-2-아미노에틸) 522 NH-(2-티오펜)메틸(R)
481 NH-(2-(메틸티오)에틸) 523 NH-(N-아세틸-2-아미노에틸)
482 NH-(2-(1-피페리디노)에틸) 524 NH-(2-(메틸티오)에틸)
483 2-(카르복스아미도)피롤리딘 525 디(2-히드록시에틸)아미노
No. RC RD
526 t-부틸 t-부틸
527 벤질 벤질
528 H H
No. R3 R2
529 (E)-CH=CH-CO-OCH3 OCH3
530 (E)-CH=CH-CO2H OCH3
531 3-히드록시프로프-1-에닐 OCH3
532 (E)-CH=CH-CO-(1-피페리딘) OCH3
533 3-히드록시프로필 OCH3
534 (E)-CH=CH-CO-(4-(2-(디메틸아미노)에틸)-1-피페라진) OCH3
535 3-히드록시-3-메틸부트-1-이닐 H
536 3-히드록시-프로프-1-이닐 OCH3
537 NH3 H
538 NHCO-(4-피리딜) H
539 NHCO-(2-(1-피페리디노)에틸) H
540 NHCO-(아세톡시메틸) H
No. X R9 RE
541 O 페닐 H
542 NH CH3 OCH3
572 OCH2CH2CH2(4-모르폴린) NH CO2H H H
573 OCH2CH2CH2(4-모르폴린) NH SO2NH2 H H
574 OCH2CH2CH2(4-모르폴린) NH SO2NH-(5-메톡시-2-피리미디닐) H H
575 OCH2CH2CH2(4-모르폴린) NH SO2NH-(4,5-디메틸-2-옥사졸릴) H H
576 OCH2CH2CH2(4-모르폴린) NH S02NH-(3,4-디메틸-5-이소옥사졸릴) H H
577 벤질옥시 NH CONH2 H H
578 벤질옥시 NH CO-페닐 H H
579 OCH2CF3 NH CO-(4-플루오로페닐) H Cl
580 OCH2CH2CH2(4-모르폴린) NH CONH-(시클로펜틸) H H
581 OCH2CH2CH2(4-모르폴린) NH CONH-(시클로헥실) H H
582 OCH2CH2CH2(4-모르폴린) NH CONH-(시클로헥실)메틸 H H
583 OCH2CH2CH2(4-모르폴린) NH CONH-(6-클로로-3-피리딜) H H
584 OCH2CH2CH2(4-모르폴린) NH CONH-(2-푸릴)메틸 H H
585 OCH2CH2CH2(4-모르폴린) NH CONH-(2-테트라히드로푸릴)메틸 H H
586 OCH2CH2CH2(4-모르폴린) NH CONH-(2-피리딜) H H
587 OCH2CH2CH2(4-모르폴린) NH CONH-(3-피리딜) H H
588 OCH2CH2CH2(4-모르폴린) NH CONH-(1,3-디메틸부트-1-일) H H
589 OCH2CH2CH2(4-모르폴린) NH CONH-CH2CF3 H H
590 OCH2CH2CH2(4-모르폴린) NH CONH-(3-에톡시프로필) H H
591 OCH2CH2CH2(4-모르폴린) NH CONH-(3-(메틸티오)프로필) H H
592 OCH2CH2CH2(4-모르폴린) NH CONH-(1-메틸-2-메톡시-에틸) H H
593 OCH2CH2CH2(4-모르폴린) NH CONH-(3-메틸시클로헥실) H H
594 OCH2CH2CH2(4-모르폴린) NH CONH-(2-인다닐) H H
595 OCH2CH2CH2(4-모르폴린) NH CONH-(2-(시클로헥스-1-에닐)-에틸) H H
596 OCH2CH2CH2(4-모르폴린) NH CONH-2-(2-티오펜)에틸 H H
597 OCH2CH2CH2(4-모르폴린) NH CONH-(5-메틸-2-푸릴)메틸 H H
598 OCH2CH2CH2(4-모르폴린) NH CONH-(3-(테트라히드로-티오펜-1,1'-디옥사이드 H H
599 OCH3 NH CONH-(2-메틸펜틸) H H
600 OCH3 NH CONH-(3-에톡시프로필) H H
601 OCH3 NH CONH-(3-(메틸티오)프로필) H H
602 OCH3 NH CONH-(n-헥실) H H
603 OCH2CF3 NH CONH2 H H
604 OCH2CF3 NH S02NH-(4,5-디메틸-2-옥사졸릴) H H
605 OCH2CF3 NH CO-(4-클로로페닐) H Cl
606 OCH2CF3 NH S02NH-페닐 H H
607 OCH2CF3 NH CO-페닐 H H
608 OCH2CF3 NH S02-(4-니트로페닐) H H
609 OCH2CF3 NH CONH-(3-(트리플루오로메틸)페닐) H H
610 OCH2CF3 NH CONH-2-(메틸티오)에틸 H H
611 OCH2CF3 NH CONH-(시클로펜틸) H H
612 OCH2CF3 NH CONH-(시클로헥실) H H
613 OCH2CF3 NH CONH(6-클로로-3-피리딜) H H
614 OCH2CF3 NH CONH-(2-테트라히드로푸릴메틸) H H
615 OCH2CF3 NH CONH-(2-(4-모르폴리노)에틸) H H
616 OCH2CF3 NH CONH-(2-피리딜) H H
617 OCH2CF3 NH CONH-(3-피리딜) H H
618 OCH2CF3 NH CONH-(1,3-디메틸부트-1-일) H H
619 OCH2CF3 NH CONH-CH2CF3 H H
620 OCH2CF3 NH COHN-(2,3-디히드록시프로필) H H
621 OCH2CF3 NH CONH-(2-메틸펜틸) H H
622 OCH2CF3 NH CONH-(3-(디메틸아미노)-프로필) H H
623 OCH2CF3 NH CONH-(3-에톡시프로필) H H
624 OCH2CF3 NH CONH-(3-메틸시클로헥실) H H
625 OCH2CF3 NH CONH-(2-인다닐) H H
626 OCH2CF3 NH CONH-(2-(시클로헥스-1-에닐)에틸) H H
627 OCH2CF3 NH CONH-2-(2-티오펜)에틸 H H
628 OCH2CF3 NH CONH-(2-(1-메틸-2-피롤리디노)에틸) H H
상기 모든 표에서, Ph는 페닐이고, Me는 메틸이고, Et는 에틸이다.
화학식 I의 일정 화합물들은 신규한 것이고, 본 발명의 추가 일면을 형성한다. 따라서, 본 발명은, 상기 정의한 바와 같은 화학식 II의 화합물을 포함하되, 단, 식 중,
(i) R1, R4, R6, R7및 R8이 모두 수소이고, R2및 R3이 둘다 수소이거나 둘다 메톡시인 경우, R64는 페닐이 아니고;
(ii) R1, R4, R6, R7및 R8이 모두 수소이고, R2및 R3이 메톡시이고, Z가 C(O)인 경우, R64는 메틸이 아니고;
(iii) R1, R2, R3, R4, R6, R7및 R8이 모두 수소이고, X가 산소이고, R6이 4-메틸-1-피페라지닐이고, Z가 C(O)인 경우, R64는 메틸이 아닌,
화학식 IIA의 화합물, 또는 그의 염, 에스테르, 아미드 또는 프로드러그를 더 제공한다.
이러한 화합물의 예로 하기 화학식 IIC의 화합물 및 그의 염, 에스테르 또는 아미드가 있다:
<화학식 IIC>
상기 식에서,
X는 O, 또는 S, S(O) 또는 S(O)2, 또는 NR8(여기서, R8은 수소 또는 C1-6알킬임)이고;
Z는 C(O) 또는 S(O)2이고;
R64는 임의적으로 치환된 히드로카르빌 또는 임의적으로 치환된 헤테로시클릴이고;
R7및 R8은 수소, 할로, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알콕시메틸, 디(C1-4알콕시)메틸, C1-4알카노일, 트리플루오로메틸, 시아노, 아미노, C2-5알케닐, C2-5알키닐, 페닐기, 벤질기, 또는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로 원자를 갖는 5-6원 헤테로시클릭기[여기서, 헤테로시클릭기는 방향족 또는 비방향족일 수 있고, 포화(고리 탄소 또는 질소 원자를 통해 연결) 또는 불포화(고리 탄소 원자를 통해 연결)일 수 있고, 페닐기, 벤질기 또는 헤테로시클릭기는 1 이상의 고리 탄소 상에 히드록시, 할로게노, C1-3알킬, C1-3알콕시, C1-3알카노일옥시, 트리플루오로메틸, 시아노, 아미노, 니트로, C2-4알카노일, C1-4알카노일아미노, C1-4알콕시카르보닐, C1-4알킬술파닐, C1-4알킬술피닐, C1-4알킬술포닐, 카르바모일, N-C1-4알킬카르바모일, N,N-디(C1-4알킬)카르바모일, 아미노술포닐, N-C1-4알킬아미노술포닐, N,N-디(C1-4알킬)아미노술포닐, C1-4알킬술포닐아미노, 및 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피롤리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐 이미다졸리디닐 및 피라졸리디닐 중에서 선택된 포화 헤테로시클릭기(이 포화 헤테로시클릭기는 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-3알킬, C1-3알콕시, C1-3알카노일옥시, 트리플루오로메틸, 시아노, 아미노, 니트로 및 C1-4알콕시카르보닐 중에서 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 가질 수 있음) 중에서 선택된 5개 이하의 치환체를 가질 수 있음] 중에서 독립적으로 선택되고;
R1, R2, R3및 R4는 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, C1-3알킬, -NR13R14(여기서, R13및 R14는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 수소 또는 C1-3알킬을 나타냄), 또는 -X1R15중에서 독립적으로 선택되고, 여기서, X1은 직접 결합, -O-, -CH2-, -OCO-, 카르보닐, -S-, -SO-, -SO2-, -NR16CO-, -CONR16-, -SO2NR16-, -NR17SO2- 또는 -NR18-(여기서, R16, R17및 R18은 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타냄)을 나타내고, R15는 다음 기들 중 하나로부터 선택된다:
1') 치환되지 않거나 히드록시, 플루오로 또는 아미노로부터 선택된 1 이상의 기로 치환될 수 있는 C1-5알킬, 또는 수소;
2') C1-5알킬X2COR19{여기서, X2는 -O- 또는 -NR20-(이때, R20은 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타냄)를 나타내고, R19는 C1-3알킬, -NR21R22또는 -OR23을 나타냄(이때, R21, R22및 R23은 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타냄)};
3') C1-5알킬X3R24{여기서, X3는 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -OC(O)-, -NR25CO-, -C(O)NR26-, -SO2NR27-, -NR28SO2- 또는 -NR29-(이때, R25, R26, R27, R28및 R29는 각각 독립적으로 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬임)을 나타내고, R24는 수소, C1-3알킬, 시클로펜틸, 시클로헥실, 또는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 갖는 5 또는 6원 포화 헤테로시클릭기를 나타내고, 이때, 상기 C1-3알킬기는 옥소, 히드록시, 할로게노 및 C1-4알콕시로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체를 지닐 수 있고, 상기 시클릭기는 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-4알킬, C1-4히드록시알킬 및 C1-4알콕시로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체를 지닐 수 있음};
4') C1-5알킬X4C1-5알킬X5R30{여기서, X4및 X5는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR31CO-, -CONR32-, -SO2NR33-, -NR34SO2- 또는 -NR35-를 나타내고(이때, R31, R32, R33, R34및 R35는 각각 독립적으로 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타냄), R30은 수소 또는 C1-3알킬을 나타냄};
5') R36{여기서, R36은 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 갖는 5 또는 6원 포화 헤테로시클릭 고리(탄소 또는 질소를 통해 연결)이고, 이때, 상기 헤테로시클릭기는 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-4알킬, C1-4히드록시알킬, C1-4알콕시, C1-4알콕시C1-4알킬 및 C1-4알킬술포닐C1-4알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체를 지닐 수 있음};
6') C1-5알킬R36{여기서, R36은 상기 5')에서 정의한 바와 같음};
7') C2-5알케닐R36{여기서, R36은 상기 5')에서 정의한 바와 같음};
8') C2-5알키닐R36{여기서, R36은 상기 5')에서 정의한 바와 같음};
9') R37{여기서, R37은 피리돈기, 페닐기, 또는 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 갖는 5 또는 6원 방향족 헤테로시클릭기(탄소 또는 질소를 통해 연결)를 나타내고, 이때, 상기 피리돈, 페닐 또는 방향족 헤테로시클릭기는 히드록시, 할로게노, 아미노, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4히드록시알킬, C1-4아미노알킬, C1-4알킬아미노, C1-4히드록시알콕시, 카르복시, 트리플루오로메틸, 시아노, -C(O)NR38R39, 및 -NR40C(O)R41(이때, R38, R39, R40및 R41은 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소, C1-4알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타냄)로부터 선택된 5개 이하의 치환체를 가능한 탄소 원자 상에 지닐 수 있음};
10') C1-5알킬R37{여기서, R37은 상기 9')에서 정의한 바와 같음};
11') C2-5알케닐R37{여기서, R37은 상기 9')에서 정의한 바와 같음};
12') C2-5알키닐R37{여기서, R37은 상기 9')에서 정의한 바와 같음};
13') C1-5알킬X6R37{여기서, X6은 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR42CO-, -CONR43-, -SO2NR44-, -NR45SO2- 또는 -NR46-(이때, R42, R43, R44, R45및 R46은 각각 독립적으로 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타냄)를 나타내고, R37은 상기 9')에서 정의한 바와 같음};
14') C2-5알케닐X7R37{여기서, X7은 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR47CO-, -CONR48-, -SO2NR49-, -NR50SO2- 또는 -NR51-(이때, R47, R48, R49, R50및 R51은 각각 독립적으로 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타냄)를 나타내고, R37은 상기 9')에서 정의한 바와 같음};
15') C2-5알키닐X8R37{여기서, X8은 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR52CO-, -CONR53-, -SO2NR54-, -NR55SO2- 또는 -NR56-(이때, R52, R53, R54, R55및 R56은 각각 독립적으로 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타냄)를 나타내고, R37은 상기 정의한 바와 같음};
16') C1-3알킬X9C1-3알킬R37{여기서, X9은 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR57CO-, -CONR58-, -SO2NR59-, -NR60SO2- 또는 -NR61-(이때, R57, R58, R59, R60및 R61은 각각 독립적으로 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타냄)를 나타내고, R37은 상기 정의한 바와 같음}; 및
17') C1-3알킬X9C1-3알킬R36{여기서, X9및 R36은 상기 5')에서 정의한 바와 같음};
단, i) R1, R4, R7및 R8이 모두 수소이고, R2및 R3이 둘다 수소이거나 둘다 메톡시인 경우, R64는 페닐이 아니고;
ii) R1, R4, R6, R7및 R8이 모두 수소이고, R2및 R3이 메톡시이고, Z가 C(O)인 경우, R64는 메틸이 아니다.
특히 바람직한 신규 화합물 군은 하기 화학식 IIB의 화합물, 또는 그의 염, 에스테르, 아미드 또는 프로드러그이다:
식 중, R1, R4, R6, R7, R8, R64, Z 및 X는 청구항 15에서 정의한 바와 같고, R2'및 R3'은 각각 R2및 R3이되, 단, 상기 기들 중 하나 이상, 바람직하게는 R3'은 화학식 X1-R15'(여기서, X1은 상기 정의한 바와 같고, R15'은 청구항 1에서 정의한 바와 같되, 단, 메틸은 아님)이다.
여기에는 하기 화학식 IID의 화합물, 또는 그의 염, 에스테르 또는 아미드가 포함된다:
식 중, R1, R4, R7, R8, X, Z 및 R64는 화학식 IIC에 관하여 정의한 바와 같고, R2'및 R3'은 각각 화학식 IIC에 관하여 정의한 바와 같은 R2및 R3이되, 단, 상기 기들 중 하나 이상, 바람직하게는 R3'은 화학식 X1-R15'(여기서, X1은 화학식 IIC에 관하여 정의한 바와 같고, R15'은 화학식 IIC에 관하여 정의한 바와 같은 R15이되, 단, 메틸은 아님)이다.
상기한 바와 같은 바람직한 변수는 화학식 IIA, IIB, IIC 및 IID에도 가능하면 적용된다.
본 발명의 또다른 구체예에서는 하기 화학식 VIA의 화합물, 또는 그의 염, 에스테르, 아미드 또는 프로드러그를 제공한다:
식 중, X, Y, R1, R4, R6, R7, R8은 화학식 I에 관하여 정의한 바와 같고, R65는 화학식 VI에 관하여 정의한 바와 같고, R68및 R69는 이들 중 적어도 하나가 화학식 X1R15(여기서, R15는 화학식 I에 관한여 정의한 바와 같음)인 것을 제외하고는 화학식 I에 관하여 정의한 바와 같은 R2및 R3에 해당하되, 단, 상기 R68또는 R69중 어느 하나가 모르폴리노프로폭시일 경우, 나머지는 화학식 18)의 기가 아니며, 또한 상기 R68또는 R69중 어느 하나가 메톡시에톡시일 경우, 나머지는 메톡시가 아니다.
특정 예는 하기 화학식 VIB의 화합물, 또는 그의 염, 에스테르 또는 아미드이다:
식 중, X, Y, R1, R4, R6, R7, R8은 화학식 VIC에 관하여 정의한 바와 같고, R65는 화학식 VIC에 관하여 정의한 바와 같고, R68및 R69는 이들 중 적어도 하나가 화학식 X1R15(여기서, R15는 화학식 VIC에 관하여 정의한 바와 같음)인 것을 제외하고는 화학식 VIC에 관하여 정의한 바와 같은 R2및 R3에 해당하되, 단, 상기 R68또는 R69중 어느 하나가 모르폴리노프르폭시일 경우, 나머지는 청구항 18에서 정의한 바와 같은 화학식 18)의 기가 아니며, 또한 상기 R68또는 R69중 어느 하나가 메톡시에톡시일 경우, 나머지는 메톡시가 아니다.
또다른 구체예에서, 본 발명은, 상기 화학식 VIA와 구조가 유사하지만, X, Y, R1, R4, R6, R7, R8및 R65가 화학식 VI과 관련하여 정의한 바와 같고, R68이 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, C1-3알킬, -NR13R14(여기서, R13및 R14는 화학식 I과 관련하여 상기 정의한 바와 같음), 또는 -X1R15기(여기서, X1및 R15는 화학식 I과 관련하여 정의한 바와 같고, R15는 특히 하부 군 (1) 또는 (10)의 기임)이고, R69가 플루오르 또는 X12R71기(여기서, X12는 상기 X1에 대해 정의한 기로부터 선택된 것임)에 의해 임의적으로 치환된 C1-6알콕시이고, R71이 헤테로시클릭기, 특히, O, N 및 S 중에서 선택된 1-3 개의 헤테로 원자를 갖는(질소를 통해 연결) 5-6원 방향족 헤테로시클릭기이고, 단, R68과 R69중 적어도 하나는 비치환된 메톡시 이외의 것인 화학식 VID의 화합물을 제공한다.
바람직하게는, 화학식 VIA와 관련하여 정의한 바와 같이 R68또는 R69중 적어도 하나는 (1), (3), (6), (10) 또는 (22)군 중에서 선택된다.
R69의 바람직한 예는 3-모르폴리노프로폭시이다.
바람직하게는, 적어도 R69는 비치환된 알콕시 이외의 것이다.
R68또는 R69가 비치환된 알콕시인 경우, 바람직하게는 메톡시이다.
R68및 R69에 적합한 할로 치환체는 플루오로이다.
R68및(또는) R69의 다른 예에는 3,3,3-트리플루오로에톡시가 포함된다.
상기 정의한 바람직한 변수가 화학식 VIA, VIB, VIC 또는 VID와 관련하여 가능하면 다시 적용된다.
바람직하게는, 상기 신규한 화합물에서, X는 NH이다.
또한, 바람직하게는, X1은 산소이다.
화학식 I의 화합물은 당업계에 공지된 방법 또는 그와 유사한 방법에 의하여 제조할 수 있다. 예를 들면, 화학식 I의 화합물은, 하기 화학식 VIII의 화합물을 하기 화학식 IX의 화합물과 반응시킨 후에, 필요하다면, R1', R2", R3"및 R4'의 기를 각각 R1,R2,R3및 R4의 기 또는 다른 그러한 기로 전환시킴으로써 제조할 수 있다:
[여기서, R1', R2", R3", 및 R4'는 화학식 I에 관하여 정의한 바와 같은 기 R1, R2, R3및 R4, 또는 그의 전구체에 해당하고, R85는 이탈기임]
[여기서, X, R5, R7및 R8은 화학식 I에 관하여 정의한 바와 같음].
R85에 적당한 이탈기에는 할로, 예를 들면 클로로, 메실레이트 및 토실레이트가 포함된다. 알코올(예: 이소프로판올)과 같은 유기 용매에서, 승온 하에, 편리하게는 용매의 환류 온도에서, 반응을 시키는 것이 적합하다.
R1', R2", R3"또는 R4'기를 각각 R1, R2, R3및 R4기로 또는 상이한 그런 기로 전환하는 것이 화학식 IIB의 화합물의 제조와 관련하여 특히 유용할 수 있으며, 이러한 제조의 예들을 아래에서 설명한다.
화학식 VIII 및 IX의 화합물들은 공지된 화합물이거나 공지된 화합물로부터 통상의 방법에 의하여 유도할 수 있다.
본 발명의 신규한 화합물을 제조하는 데 그러한 방법을 이용하는 것은 본 발명의 추가의 일면을 형성한다. 따라서, 본 발명은 또한, 하기 화학식 VIII'의 화합물을 하기 화학식 IX'의 화합물과 반응시키는 단계, 및 필요하다면, 기 R1', R2", R3"또는 R4'을 각각 기 R1, R2또는 R2'또는 R68, R3또는 R3'또는 R69, 및 R4로 전환시키거나, 다른 그러한 기로 전환시키는 단계를 포함하는, 화학식 IIA, IIB, IIC, IID, VIA 또는 VIB의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
식 중, R1'은 상기 화학식 IIA, IIB, IIC, IID, VIA 또는 VIB에 관하여 정의한 바와 같은 R1의 기, 또는 그의 전구체에 해당하고;
R2"은 상기 화학식 IIA, IIB, IIC, IID, VIA 또는 VIB에 관하여 정의한 바와 같은 R2또는 R2'또는 R68의 기, 또는 그의 전구체에 해당하고;
R3"은 상기 화학식 IIA, IIB, IIC, IID, VIA 또는 VIB에 관하여 정의한 바와 같은 R3또는 R3'또는 R69의 기, 또는 그의 전구체에 해당하고;
R4'은 상기 화학식 IIA, IIB, IIC, IID, VIA 또는 VIB에 관하여 정의한 바와 같은 R4의 기, 또는 그의 전구체에 해당하고;
R6'은 상기 화학식 IIA, IIB, IIC, IID, VIA 또는 VIB 중 어느 하나의 화합물에 존재하는 경우 R6이고, R6이 없을 경우에는 수소이고;
R85는 이탈기이고;
X, R7및 R8은 청구항 제19항 내지 제26항 중 어느 한 항에 따른 화합물에 관하여 정의한 바와 같고;
R86은 화학식 NHZR64또는 Y(O)R65(여기서, Z, R64, Y 및 R65는 청구항 제19항 내지 제26항 중 어느 한 항의 화합물에 관하여 정의한 바와 같음)의 기이다.
화학식 I의 화합물들은 오로라 2 키나아제의 억제제이다. 결과적으로, 이 화합물들은 이 매개물에 의해 발생하는 질병, 특히 증식성 질병을 치료하는 데 사용할 수 있다.
본 발명은 또한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학상 허용가능한 염 또는 그의 생체내 가수분해 가능한 에스테르 또는 아미드 또는 그의 프로드러그의 유효량을 인간 등의 온혈 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 그러한 치료를 필요로 하는 상기 동물에게서 오로라2 키나아제를 억제하는 방법을 제공한다.
지금까지 화학식 I의 화합물을 요법(therapy)에 사용하는 것은 제안된 바 없다. 따라서, 본 발명은 또한, 본 명세서에서 정의한 바와 같은 화학식 IIA, IIB 또는 VIA의 화합물, 또는 그의 제약학상 허용가능한 염, 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르 또는 아미드 또는 프로드러그의, 요법에 의하여 인체 또는 동물을치료하는 방법에서의 용도를 제공한다. 특히, 상기 화합물들은 암과 같은 증식성 질병, 특히 오로라 2가 상향 조절되는 결장직장암 또는 유방암과 같은 암의 치료 방법에 사용된다.
화학식 I의 화합물은 약학 조성물의 형태로 투여하는 것이 적합하다. 본 발명의 조성물에 사용하기에 바람직한 화학식 I의 화합물은 상기한 바와 같다.
이들 중 일부는 신규한 것으로서, 본 발명의 추가의 일면을 형성한다. 따라서, 본 발명은 또한 본 명세서에서 정의하는 바와 같은 화학식 IIA, IIB 또는 VIA의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 생체내 가수분해성 에스테르와 함께, 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
화학식 I의 화합물의 조성물은 경구 사용(예를 들면, 정제, 구중정, 경질 또는 연질 캡슐, 수성 또는 유성 현탁액, 에멀젼, 분산성 분말 또는 과립, 시럽 또는 일릭서제로서), 국부 사용(예를 들면, 크림, 연고, 겔, 또는 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액으로서), 흡입 투여(예를 들면, 미분 분말 또는 액상 에어로졸로서), 통기(insufflation) 투여(예를 들면, 미분 분말로서), 또는 주사 투여(예를 들면, 정맥내, 피하, 또는 근육내 투여용 살균 수성 또는 유성 용액으로서, 또는 직장 투여용 좌약으로서)에 적합한 형태일 수 있다.
본 발명의 조성물은 당업계에서 잘 알려진 통상의 약학 부형제를 이용한 통상의 방법에 의하여 얻을 수 있다. 따라서, 경구용 조성물은, 예를 들면 1 이상의 착색제, 감미제, 향미제 및(또는) 방부제를 포함할 수 있다.
정제 제형에 적합한 약학적으로 허용가능한 부형제에는, 예를 들면 불활성희석제(예: 락토스, 탄산나트륨, 인산칼슘 또는 탄산칼슘), 과립제 및 붕해제(예: 옥수수 전분 또는 알긴산), 결합제(예: 전분), 윤활제(예: 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 활석), 방부제(예: 에틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트), 산화방지제(예: 아스코르빈산)이 포함된다. 정제 제형은 코팅을 하지 않을 수도 있고, 당업계에서 잘 알려진 통상의 코팅제 및 방법을 이용해서 코팅을 하여 그의 붕해 및 그 후 위장관 내 활성 성분의 흡수를 개질하거나 그의 안정성 및(또는) 외관을 개선시킬 수 있다.
경구용 조성물은 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들면 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합되어 들어있는 경질 젤라틴, 또는 활성 성분이 물 또는 오일(예: 피넛유, 액상 파라핀 또는 올리브유)과 혼합되어 들어있는 연질 젤라틴 캡슐 형태일 수 있다.
수성 현탁액은 일반적으로 미분 형태의 활성 성분과 함께 1 이상의 현탁제(예: 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 알긴산나트륨, 폴리비닐-피롤리돈, 트라가칸트 고무 및 아카시아 고무), 분산제 또는 습윤제[예를 들면, 레시틴 또는 알킬렌 옥사이드와 지방산(예: 폴리옥시에틸렌 스테아레이트와의 축합 생성물), 또는 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방족 알코올(예: 헵타데카에틸렌옥시에탄올)과의 축합 생성물, 또는 에틸렌 옥사이드와, 지방산 및 헥시톨(예: 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레이트)로부터 유도된 부분적 에스테르와의 축합 생성물, 또는 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방족 알코올(예: 헵타데카에틸렌옥시에탄올)과의 축합 생성물, 또는 에틸렌 옥사이드와, 지방산 및 헥시톨(예: 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레이트)로부터 유도된 부분적 에스테르와의 축합 생성물, 또는 에틸렌 옥사이드와, 지방산 및 헥시톨 무수물(예: 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레이트)으로부터 유도된 부분적 에스테르와의 축합 생성물]를 함유한다. 수성 현탁액은 또한 1 이상의 방부제(예: 에틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트), 산화방지제(예: 아스코르빈산), 착색제, 향미제, 및(또는) 감미제(예: 수크로스, 사카린 또는 아스파르탐)를 함유할 수 있다.
유성 현탁액은 활성 성분을 식물유(예: 낙화생유, 올리브유, 참기름 또는 코코넛유) 또는 광유(예: 액상 파라핀) 중에 현탁시킴으로써 제조할 수 있다. 유성 현탁액은 또한 증점제(예: 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올)를 함유할 수 있다. 상기한 바와 같은 감미제, 및 향미제를 첨가하여 맛있는 경구 제제를 제공할 수 있다. 이러한 조성물은 아스코르빈산과 같은 산화방지제를 첨가하여 보존할 수 있다.
물을 첨가하여 수성 현탁액을 제조하기 위한 분산성 분말 및 과립은 일반적으로 활성 성분과 함께 분산제 또는 습윤제, 현탁제 및 1 이상의 방부제를 함유할 수 있다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제는 위에서 이미 언급한 것들로 예를 들 수 있다. 감미제, 향미제 및 착색제와 같은 추가 부형제도 존재할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 또한 수중유(oil-in-water) 에멀젼 형태일 수 있다. 유성상은 식물유(예: 올리브유 또는 낙화생유), 또는 광유(예: 액상 파라핀), 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 에멀젼화제는, 예를 들면 천연 고무(예: 아카시아 고무 또는 트라가칸트 고무), 천연 포스파타이드[예를 들면, 대두, 레시틴, 지방산 및 헥시톨 무수물(예: 소르비탄 모노올레이트)로부터 유도된 에스테르 또는 부분적 에스테르, 및 상기 부분적 에스테르와 에틸렌 옥사이드와의 축합 생성물(예: 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트)일 수 있다. 상기 에멀젼은 또한 감미제, 향미제 및 방부제를 함유할 수도 있다.
시럽 및 일릭서제는 감미제(예: 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨, 아스파르탐 또는 수크로스)로 제조할 수 있고, 진통제, 방부제, 향미제 및(또는) 착색제를 함유할 수도 있다.
상기 약학 조성물은 살균 주사성 수성 또는 유성 현탁액 형태일 수도 있으며, 이것은 위에서 언급한, 1 이상의 적절한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 이용하여 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다. 살균 주사 제제는 또한 무독성의 주사용으로 허용가능한 희석제 또는 용매, 예를 들면 1,3-부탄디올 중의 살균 주사 용액 또는 현탁액일 수 있다.
좌약 제형은 활성 성분을, 통상의 온도에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체이므로 직장 내에서 용융되어 약물을 방출하는 적합한 비자극성 부형제와 혼합하여 제조할 수 있다. 적합한 부형제에는, 예를 들면 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다.
국부 제형, 예를 들면 크림, 연고, 겔 및 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액은 일반적으로 활성 성분을 당업계에서 잘 알려진 통상의 방법을 이용하여 통상의 국부적으로 허용가능한 부형제 또는 희석제와 혼합하여 얻을 수 있다.
통기(insufflation) 투여용 조성물은 평균 직경이 예를 들면 30 μ 이하인입자를 함유하는 미분된 분말의 형태일 수 있다. 상기 분말 자체는 활성 성분만을 포함하거나 1 이상의 생리학적으로 허용가능한 담체(예: 락토스)로 희석시킨 것이다. 이어서 편리하게는 통기용 분말을 예를 들면 1 내지 50 mg의 활성 성분을 함유하는 캡슐에 담아 터보 흡입기 장치(예를 들면, 공지된 약제인 나트륨 크로모글리케이트의 통기용으로 사용되는 것)를 이용하여 사용한다.
흡입 투여용 조성물은 미분된 고체 또는 액적을 함유하는 에어로졸로서 활성 성분을 분배하도록 배치된 통상의 압축 에어로졸 형태일 수 있다. 통상의 에어로졸 추진제, 예를 들면 휘발성 플루오르화 탄화수소 또는 탄화수소를 사용할 수 있고, 에어로졸 장치는 정량된 양의 활성 성분을 분배하도록 배치되는 것이 편리하다.
제형에 관한 추가 내용은 [Corwin Hansch(Chairman of Editorial Board), Comprehensive Medicinal Chemistry, Vol. 5, Chapter 25.2, Pergamon Press, 1990]을 참조한다.
1 이상의 부형제와 혼합하여 단일 제형을 제조하는 활성 성분의 양은 치료 대상 및 특정 투여 경로에 따라 반드시 변할 것이다. 예를 들면, 인간의 경구 투여용 제제은 일반적으로, 예를 들면 0.5 mg 내지 2 g의 활성 약제를 적절하고 편리한 양의 부형제(전체 조성물의 약 5 내지 약 98 중량% 범위에서 변할 수 있음)와 컴파운딩하여 함유할 것이다. 단위 제형은 일반적으로 약 1 mg 내지 약 500 mg의 활성 성분을 함유할 것이다. 투여 경로 및 섭생에 관한 추가 정보는 [Corwin Hansch(Chairman of Editorial Board), Comprehensive Medicinal Chemistry, Vol.5, Chapter 25.2, Pergamon Press, 1990]을 참조한다.
치료 또는 예방 목적으로 사용하는 화학식 I의 화합물의 투여량은, 잘 알려진 의학 원리에 따르면, 동물 또는 환자의 상태의 성질 및 정도, 연령 및 성별, 및 투여 경로에 따라 자연히 변할 것이다. 상기한 바와 같이, 화학식 I의 화합물은 오로라 2 키나아제에 단독으로 또는 부분적으로 그 원인이 있는 질병 또는 질환을 치료하는 데 유용하다.
화학식 I의 화합물을 치료 또는 예방 목적에 사용하는 경우, 분할 투여가 필요하다면, 일반적으로 일일 투여량이, 예를 들면 체중 1 kg당 0.5 mg 내지 75 mg을 받아들이도록 투여한다. 일반적으로, 주사 경로를 사용하는 경우, 보다 낮은 양을 투여한다. 따라서, 예를 들면, 정맥내 투여의 경우, 사용하는 투여량의 범위가 예를 들면 체중 1 kg당 0.5 mg 내지 30 mg이 일반적이다. 마찬가지로, 흡입 투여의 경우, 예를 들면 체중 1 kg당 0.5 mg 내지 25 mg의 투여량을 사용한다.
앞에서 설명한 치료법은 단독으로 적용될 수도 있고, 본 발명에 따른 화합물을 사용하는 외에, 1 이상의 다른 물질 및(또는) 치료법을 포함할 수도 있다. 이러한 공동 치료법은 치료법의 개별 성분들을 동시, 순차 또는 분리 투여하여 달성할 수 있다. 의학 종양학 분야에서, 상이한 형태 치료법을 조합하여 각 암 환자를 치료하는 것은 보통 있는 일이다. 이러한 공동 치료법의 다른 성분은, 예를 들면 수술, 방사선 요법 또는 화학 요법일 수 있다. 화학 요법은 하기 종류의 치료제 중 1 이상을 포함할 수 있다.
(i) 항침입제 (예를 들면, 마리마스타트(marimastat) 같은 메탈로프로티나아제(metalloproteinase) 억제제 및 유로키나아제 플라스미노겐(urokinase plasminogen) 활성화제 수용체 기능의 억제제);
(ii) 종양학에서 사용되는 항증식성/항종양성 약물 및 그의 배합물, 예를 들면 백금 유도체(예: 시스-플라틴, 카르보플라틴); 알킬화제(예: 시클로포스파미드, 질소 머스타드, 멜파란, 클로람부실, 부술판 및 니트로소우레아); 항대사물질[예: 항폴레이트제(anti-folates); 예를 들면 5-플루오로우라실 및 테가푸르 같은 플루오로피리미딘, 랄티트렉스트(raltitrexed), 메토트렉세이트(methotrexate), 시토신 아라비노사이드 및 히드록시우레아]; 항종양 항생제(예: 아드리아마이신 같은 안스라사이클린, 블레오마이신, 독소루비신, 다우노마이신, 에피루비신, 이다루비신, 미토마이신-C, 닥티노마이신 및 미스라마이신); 항유사분열제(예: 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신 및 비노렐빈 같은 빈카 알칼로이드, 및 탁솔 및 탁소테레 같은 탁소이드); 및 토포이소머라제 억제제(예: 에토포사이드 및 테니포사이드 같은 에피포도필로톡신, 아마사크린, 토포테칸 및 캄프토테신);
(iii) 세포 증식 억제제, 예를 들면 항에스트로겐제(예: 타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜, 드롤록시펜 및 요오독시펜); 항안드로겐제(예: 비칼루타미드, 플루타미드, 닐루타미드 및 시프로테론 아세테이트); LHRH 길항제 또는 LHRH 작동제(예: 고세렐린, 류프로렐린 및 부세렐린); 프로게스토겐(예: 메게스트롤 아세테이트); 아로마타아제 억제제(예: 아나스트로졸, 레트라졸, 보라졸 및 이그제메스탄 (exemestane)) 및 5-리덕타아제(예: 피나스테라이드)의 억제제;
(iv) 성장 인자 기능의 억제제, 예를 들면 이러한 억제제에는 성장 인자 항체, 성장 인자 수용체 항체, 티로신 키나아제 억제제 및 세린/트레오닌 키나아제 억제제, 예를 들면 표피 성장 인자 군의 억제제(예: EGFR 티로신 키나아제 억제제), 예를 들면 혈소판 유도 성장 인자 군의 억제제 및 예를 들면 간세포 성장 인자 군의 억제제; 및
(v) 항맥관형성제, 예를 들면 혈관 내피 성장 인자를 억제하는 것들, 예를 들면 국제특허출원 WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 및 WO 98/13354에 개시된 화합물들, 및 다른 메카니즘에 의해 작용하는 것들(예를 들면, 리노마이드, 인테그린 ανβ3 기능의 억제제 및 안지오스타틴).
이러한 배합 제품들은 앞에서 설명한 투여 범위 내의 본 발명의 화합물 및 인정된 투여 범위 내의 다른 약학 활성제를 사용한다.
이제 하기 비제한적인 실시예들에서 본 발명을 설명할 것이다. 숙련된 화학자에게 알려진 통상의 기술 및 이 실시예들에서 설명하는 것과 유사한 기술을 적당한 경우 사용할 수 있고, 달리 언급이 없으면,
(i) 증발은 진공 하의 회전식 증발에 의해 수행하였고, 후처리 절차는 건조제와 같은 잔류 고체를 여과에 의해 제거한 후에 수행하였다;
(ii) 조작은 주위 온도에서, 보통 18-25℃ 범위에서 및 달리 언급이 없으면, 또는 아니면 당업자가 아르곤과 같은 불활성 기체 분위기 하에서 조작하지 않으면, 공기 중에서 수행하였다;
(iii) 컬럼 크로마토그래피(플래쉬 절차에 의해) 및 중간 압력 액체 크로마토그래피(MPLC)는 E. Merck(독일 담슈타트(Darmstadt) 소재)로부터 입수한 MerckKieselgel 실리카(Art. 9385) 또는 Merck Lichroprep RP-18(Art. 9303) 역상 실리카 상에서 수행하였고, 결합 용출 크로마토그래피(bond elute chromatography)는 Varian Sample Preparation Products(미국 캘리포니아 소재)로부터 입수한 Varian Mega Bond Elut 카트리지(10 g, 주문 코드 1225-6034)를 이용하여 수행하였다;
(iv) 수율은 예로서만 나타낸 것이고 반드시 얻을 수 있는 최대값은 아니다;
(v) 화학식 I의 최종 생성물의 구조는 일반적으로 핵(일반적으로 양성자) 자기 공명법(NMR) 및 질량 스펙트럼 기술에 의해 확인하였고, 양성자 자기 공명 전이 값은 중수소화된 DMSOd6(달리 언급이 없으면) 중에서 델타 스케일로(테트라메틸실란으로부터 ppm 하장(downfield)), 장 강도 300 MHz에서 운전되는 Varian Gemini 2000 분광계, 또는 장 강도 300 MHz에서 운전되는 Bruker DPX300 분광계를 이용하여 측정하였고, 피크 다중성은 다음과 같이 나타내었다: s, 단일선; d, 이중선; dd, 이중 이중선; t, 삼중선; q, 사중선; qu, 오중선; m, 다중선; bs, 광폭 단일선; 질량 분광법(MS)은 VG 플랫폼에서 전기분무에 의해 수행하였다;
(vi) 로봇 합성(robotic synthesis)은 Zymate XP 로봇을 이용하여, Zymate Master Laboratory Station을 통해 용액을 첨가하고, 25℃에서 Stem RS5000 Reacto-Station을 통해 교반하여 수행하였다;
(vii) 로봇 합성으로부터 나온 반응 혼합물의 후처리 및 정제는 다음과 같이 수행하였다: 증발은 Savant AES 2000을 이용하여 진공 하에 수행하였고, 컬럼 크로마토그래피는 Anachem Sympur MPLC 또는 Jones Flashmaster MPLC 시스템을 이용하여 실리카 상에서 Varian Mega Bond Elut 카트리지를 이용하여 수행하였고, 최종 생성물의 구조는 다음을 이용하는 Micromass OpenLynx 시스템 상에서 LCMS에 의해 확인하였고 체류 시간(RT)을 분으로 표시하였다:
컬럼: 4.6 mm x 3 cm Hichrom RPB
용매 A: 물 중의 5% 메탄올 + 0.1% 포름산
용매 B: 아세토니트릴 중의 5% 메탄올 + 0.1% 포름산
유속: 1.4 ml/분
운전 시간: 5분, 0-100% B로부터 4.5분 구배
파장: 254 nm, 대역폭 10 nm
질량 검출기: Micromass Platform LC
주입 부피: 0.002 ml
(vii) 로봇 합성에 의해 제조되지 않은 화합물에 대한 분석 LCMS는 다음을 이용한 Waters Alliance HT 시스템 상에서 수행하였고 체류 시간(RT)을 분으로 나타내었다:
컬럼: 2.0 mm x 5 cm Phenomenex Max-RP 80A
용매 A: 물
용매 B: 아세토니트릴
용매 C: 메탄올 + 1% 포름산
유속: 1.1 ml/분
운전 시간: 5분, 0-95% B + 5% 용매 C로부터 4.5분 구배
파장: 254 nm, 대역폭 10 nm
주입 부피: 0.005 ml
질량 검출기: Micromass ZMD
(viii) 제조 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)를 다음을 이용한 Gilson 장치 상에서 수행하였고 체류 시간(RT)을 분으로 표시하였다:
컬럼: 21 mm x 10 cm Hichrom RPB
용매 A: 물 + 0.1% 트리플루오로아세트산
용매 B: 아세토니트릴 + 0.1% 트리플루오로아세트산
유속: 18 ml/분
운전 시간: 15분, 5-100% B로부터 10분 구배
파장: 254 nm, 대역폭 10 nm
주입 부피: 2.0-4.0 ml
(ix) 중간체는 대체로 완전히 특성 분석을 하지 않았고, 순도는 박층 크로마토그래피(TLC), HPLC, 적외선(IR), MS 또는 NMR 분석에 의해 평가하였다.
하기 실시예들은 본 발명을 예시한다.
실시예 1 - 표 1의 화합물 1번의 제조
이소프로판올(200 ml) 중 4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린(3.176 g, 14.13 mmol) 및 N-벤조일 4-아미노아닐린(3.00 g, 14.13 mmol)의 용액을 환류 하에 3 시간 동안 가열한 후, 반응물을 주위 온도로 냉각시켰다. 침전된 고체를 흡입 여과에 의해 모으고 디에틸 에테르(2 x 50 ml)로 세척하였다. 이 물질을 건조시켜 표제 화합물(5.66 g, 92% 수율)을 연황색 고체로 얻었다:
출발 물질로 사용된 4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린 및 N-벤조일 4-아미노아닐린은 다음과 같이 얻었다:
a) 4,5-디메톡시안스라닐산(19.7 g, 100 mmol)과 포름아미드(10 ml)의 혼합물을 190℃에서 5 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 약 80℃로 냉각시킨 후, 물(50 ml)을 첨가하였다. 이어서, 주위 온도에서 3 시간 동안 놓아두었다. 흡입 여과에 의해 고체를 모은 후, 물(2 x 50 ml)로 세척하고 진공 하에 건조시켜 6,7-디메톡시-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(3.65 g, 18% 수율)을 백색 고체로 얻었다:
b) 디메틸포름아미드(0.2 ml)를 티오닐 클로라이드(200 ml) 중 6,7-디메톡시-3,4-디히드로-퀴나졸린-4-온(10.0 g, 48.5 mmol)의 용액에 적가하고, 반응물을 환류 하에 6 시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 여분의 티오닐 클로라이드를 진공 하에 제거한 후, 잔류물을 톨루엔(2 x 50 ml)으로 공비 증류하여 마지막 티오닐 클로라이드를 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄(550 ml) 중에 용해시키고, 용액을 포화 수성 탄산수소나트륨(2 x 250 ml)으로 세척한 후, 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 진공 하에 용매를 증발시켜 4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린(10.7 g, 98% 수율)을 백색 고체로 얻었다:
MS (+ve ESI) : 225 (M+H)+.
c) 벤조일 클로라이드(10.7 ml, 92.5 ml)를 디클로로메탄(250 ml) 중의 1,4-페닐렌디아민(10.0 g, 92.5 mmol) 및 트리에틸아민(14.2 ml, 102 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 3 시간에 걸쳐 주위 온도로 데우고, 고체를 여과해 낸 후, 물(100 ml)을 여과액에 첨가하여 두번째 고체 침전을 일으켰다. 이 고체를 흡입 여과에 의해 모으고, 진공 하에 건조시켜, N-벤조일 4-아미노아닐린(5.55 g, 28% 수율)을 백색 고체로 얻었다:
실시예 2 - 표 1의 화합물 2번의 제조
2-푸로일 클로라이드(44 mg, 0.34 mmol)를 디클로로메탄 중 4-(4-아미노아닐리노)-6,7-디메톡시퀴나졸린(100 mg, 0.34 mmol) 및 트리에틸아민(0.052 ml, 0.37 mmol)의 용액에 주위 온도에서 불활성 분위기 하에서 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하고, 추가의 푸로일 클로라이드를 첨가하고(15 mg, 0.11 mmol), 반응물을 30분 더 교반한 후, 이어서 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 미정제 생성물을 실리카겔상 플래쉬 크로마토그래피(디클로로메탄 중의 5% 메탄올로 용출)에 의해 정제하여, 표제 화합물(70 mg, 53 % 수율)을 투명한 황색 고체로 얻었다:
실시예 3 - 표 1의 화합물 3번의 제조
1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDCI) (48. 5 mg, 0.25 mmol) 및 4-(디메틸아미노)피리딘(3 mg, 0.025 mmol)을 디메틸포름아미드(0.8 ml) 중 4-(4-아미노아닐리노)-6,7-디메톡시퀴나졸린(50 mg, 0.17 mmol) 및 신남산(28 mg, 0.19 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 50℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 물(10 ml) 속에 붓고, 탄산수소나트륨 포화 수용액(3 ml)으로 처리한 후, 흡입 여과에 의해 고체 물질을 모았다. 진공 하에 건조시켜 표제 화합물(60 mg, 83 % 수율)을 갈색 고체로 얻었다:
실시예 4 - 표 1의 화합물 4번의 제조
실시예 3에서 설명한 반응과 유사하지만, 3,4,5-트리메톡시벤조산(39.4 mg,0.186 mmol)으로 출발하여 표제 화합물(69 mg, 83% 수율)을 황색 고체로 얻었다:
실시예 5 - 표 1의 화합물 5번의 제조
실시예 3에서 설명한 반응과 유사하지만, 2,4-디플루오로벤조산(59 mg, 0.38 mmol)으로 출발하여 표제 화합물(70 mg, 48% 수율)을 백색 고체로 얻었다:
실시예 6 - 표 1의 화합물 6번의 제조
실시예 3에서 설명한 반응과 유사하지만, 3,4-디메톡시-6-니트로벤조산(84 mg, 0.37 mmol)으로 출발하여 표제 화합물(57 mg, 33% 수율)을 연황색 고체로 얻었다:
실시예 7 - 표 1의 화합물 7번의 제조
0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU)(192 mg, 0.50 mmol)를 디메틸포름아미드(1.5 ml) 중 2,4-디니트로벤조산(71.5 mg, 0.337 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 5분 후에, 4-(4-아미노아닐리노)-6,7-디메톡시퀴나졸린(100 mg, 0.17 mmol)을 첨가하고, 반응물을 50℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 물(15 ml) 속에 붓고, 디에틸 에테르(5 ml)를 첨가하였다. 침전된 고체를 흡입 여과에 의해 모으고, 물(10 ml) 및 디에틸 에테르(10 ml)로 세척하였다. 진공 하에 고체를 건조시켜 표제 화합물(57 mg, 34% 수율)을 백색 고체로 얻었다:
실시예 8 - 표 1의 화합물 8번의 제조
실시예 7에서 설명한 반응과 유사하지만, (2-플루오로페닐)아세트산(57 mg, 0.37 mmol)으로 출발하여 표제 화합물(116 mg, 60% 수율)을 백색 고체로 얻었다:
실시예 9 - 표 1의 화합물 9번의 제조
실시예 7에서 설명한 반응과 유사하지만, 시클로펜탄 카르복실산(42 mg, 0.37 mmol)으로 출발하여 표제 화합물(125 mg, 69% 수율)을 백색 고체로 얻었다:
실시예 10 - 표 1의 화합물 10번의 제조
실시예 7에서 설명한 반응과 유사하지만, 2-메틸-4-펜테노산(42 mg, 0.37mmol)으로 출발하여 표제 화합물(85 mg, 47% 수율)을 백색 고체로 얻었다:
실시예 11 - 표 1의 화합물 11번의 제조
실시예 7에서 설명한 반응과 유사하지만, 시아노아세트산(31.6 mg, 0.37 mmol)으로 출발하여 표제 화합물(126 mg, 73% 수율)을 백색 고체로 얻었다:
실시예 12 - 표 1의 화합물 12번의 제조
0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU)(192 mg, 0.50 mmol)를 디메틸아세트아미드(1.0 ml) 중 옥타노산(53 mg, 0.371 mmol)의 용액에 첨가하였다. 20분 후에, 4-(4-아미노아닐리노)-6,7-디메톡시퀴나졸린(100 mg, 0.17 mmol)을 첨가하고, 반응물을 50℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 물(10 ml) 속에 부었다. 침전된 고체를 흡입 여과에 의해 모으고, 물(10 ml) 및 디에틸 에테르(10 ml)로 세척하였다. ((실시예 23-99에서 설명하는) 일부 유사한 반응의 경우, 이 단계에서 침전이 발생하지 않아서, 중탄산나트륨 포화 수용액을 첨가함으로써 반응 혼합물을 중화하여, 본 실시예에서 얻은 헥사플루오로포스페이트 염 대신 자유 염기의 침전을 일으킬 필요가 있었다). 진공 하에 고체를 건조시켜 표제 화합물(133 mg, 69% 수율)을 백색 고체로얻었다:
실시예 13 - 표 1의 화합물 13번의 제조
실시예 12에서 설명한 반응과 유사하지만, 3-(메틸티오)프로파노산(45 mg, 0.37 mmol)으로 출발하여 표제 화합물(151 mg, 82% 수율)을 백색 고체로 얻었다:
실시예 14 - 표 1의 화합물 14번의 제조
실시예 12에서 설명한 반응과 유사하지만, 3-에톡시프로파노산(44 mg, 0.37 mmol)으로 출발하여 표제 화합물(139 mg, 76% 수율)을 백색 고체로 얻었다:
실시예 15 - 표 1의 화합물 15번의 제조
실시예 12에서 설명한 반응과 유사하지만, 메타크릴산(32 mg, 0.37 mmol)으로 출발하여 표제 화합물(118 mg, 692% 수율)을 백색 고체로 얻었다:
실시예 16 - 표 1의 화합물 16번의 제조
실시예 12에서 설명한 반응과 유사하지만, 5-메틸-2-피라진 카르복실산(31 mg, 0.22 mmol) 및 4-(4-아미노아닐리노)-6,7-디메톡시퀴나졸린(60 mg, 0.20 mmol)으로 출발하여 표제 화합물(94 mg, 83% 수율)을 백색 고체로 얻었다:
실시예 17 - 표 1의 화합물 17번의 제조
실시예 12에서 설명한 반응과 유사하지만, 3-푸로산(25 mg, 0.22 mmol) 및 4-(4-아미노아닐리노)-6,7-디메톡시퀴나졸린(60 mg, 0.20 mmol)으로 출발하여 표제 화합물(79 mg, 73% 수율)을 백색 고체로 얻었다:
MS (+ve ESI) : 391 (M+H)+.
실시예 18 - 표 1의 화합물 18번의 제조
실시예 12에서 설명한 반응과 유사하지만, 3-시아노벤조산(55 mg, 0.37 mmol)으로 출발하고 반응물을 4 시간 동안 가열하여, 표제 화합물(159 mg, 83% 수율)을 백색 고체로 얻었다:
실시예 19 - 표 1의 화합물 19번의 제조
실시예 12에서 설명한 반응과 유사하지만, 4-아세톡시벤조산(67 mg, 0.37 mmol)으로 출발하고 반응물을 3 시간 동안 가열하여, 표제 화합물(150 mg, 70% 수율)을 백색 고체로 얻었다:
실시예 20 - 표 1의 화합물 20번의 제조
실시예 12에서 설명한 반응과 유사하지만, 3-메톡시-2-니트로벤조산(73 mg, 0.37 mmol)으로 출발하고 반응물을 3 시간 동안 가열하여, 표제 화합물(185 mg, 89% 수율)을 백색 고체로 얻었다:
실시예 21 - 표 1의 화합물 21번의 제조
실시예 12에서 설명한 반응과 유사하지만, 2-(메틸티오)벤조산(62 mg, 0.37 mmol)으로 출발하고 반응물을 3 시간 동안 가열하여, 표제 화합물(134 mg, 67% 수율)을 백색 고체로 얻었다:
실시예 22 - 표 1의 화합물 22번의 제조
실시예 12에서 설명한 반응과 유사하지만, 3-아세톡시벤조산(67 mg, 0.37 mmol)으로 출발하고 반응물을 3 시간 동안 가열하여, 표제 화합물(150 mg, 74% 수율)을 백색 고체로 얻었다:
실시예 23 - 표 1의 화합물 23번의 제조
실시예 12에서 설명한 반응과 유사하지만, 4-아미노술포닐-1-히드록시-2-나프토산(94 mg, 0.37 mmol)으로 출발하고 반응물을 3 시간 동안 가열하여, 표제 화합물(66 mg, 36% 수율)을 백색 고체로 얻었다:
실시예 24 - 표 1의 화합물 24번의 제조
실시예 12에서 설명한 반응과 유사하지만, 2-피콜린산(27 mg, 0.22 mmol) 및4-(4-아미노아닐리노)-6,7-디메톡시퀴나졸린(60 mg, 0.20 mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(94 mg, 85% 수율)을 백색 고체로 얻었다:
실시예 25 - 표 1의 화합물 25번의 제조
실시예 12에서 설명한 반응과 유사하지만, 퀴날드산(38 mg, 0.22 mmol) 및 4-(4-아미노아닐리노)-6,7-디메톡시퀴나졸린(60 mg, 0.20 mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(108 mg, 89% 수율)을 백색 고체로 얻었다:
실시예 26 - 표 1의 화합물 26번의 제조
실시예 12에서 설명한 반응과 유사하지만, 1,5-디메틸-1H-피라졸-3-카르복실산(31 mg, 0.22 mmol) 및 4-(4-아미노아닐리노)-6,7-디메톡시퀴나졸린(60 mg, 0.20 mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(83 mg, 73% 수율)을 백색 고체로 얻었다:
실시예 27 - 표 1의 화합물 27번의 제조
실시예 12에서 설명한 반응과 유사하지만, 2-플루오로-5-니트로벤조산(69mg, 0.37 mmol)으로 출발하고 반응물을 3 시간 동안 가열하여, 표제 화합물(140 mg, 68% 수율)을 백색 고체로 얻었다:
실시예 28 - 표 1의 화합물 28번의 제조
실시예 12에서 설명한 반응과 유사하지만, 니코틴산(27 mg, 0.22 mmol) 및 4-(4-아미노아닐리노)-6,7-디메톡시퀴나졸린(60 mg, 0.20 mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(77 mg, 70% 수율)을 백색 고체로 얻었다:
실시예 29 - 표 1의 화합물 29번의 제조
실시예 12에서 설명한 반응과 유사하지만, 2-클로로니코틴산(35 mg, 0.22 mmol) 및 4-(4-아미노아닐리노)-6,7-디메톡시퀴나졸린(60 mg, 0.20 mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(44 mg, 50% 수율)을 백색 고체로 얻었다:
실시예 30 - 표 1의 화합물 30번의 제조
실시예 12에서 설명한 반응과 유사하지만, 2-플루오로벤조산(52 mg, 0.22mmol)으로 출발하고 반응물을 3 시간 동안 가열하여, 표제 화합물(52 mg, 37% 수율)을 백색 고체로 얻었다:
실시예 31 - 표 1의 화합물 31번의 제조
실시예 12에서 설명한 반응과 유사하지만, 2,3-디플루오로벤조산(59 mg, 0.37 mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(82 mg, 56% 수율)을 백색 고체로 얻었다:
실시예 32 - 표 1의 화합물 32번의 제조
실시예 12에서 설명한 반응과 유사하지만, 2,5-디플루오로벤조산(59 mg, 0.37 mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(75 mg, 51% 수율)을 백색 고체로 얻었다:
MS (+ve ESI) : 437 (M+H)+.
실시예 33 - 표 1의 화합물 33번의 제조
실시예 12에서 설명한 반응과 유사하지만, 2,3-메톡시벤조산(68 mg, 0.37mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(154 mg, 75% 수율)을 백색 고체로 얻었다:
MS (+ve ESI) :461 (M+H)+.
실시예 34 - 표 1의 화합물 34번의 제조
실시예 12에서 설명한 반응과 유사하지만, 3,5-디메톡시-4-히드록시벤조산 (73 mg, 0.37 mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(42 mg, 26% 수율)을 백색 고체로 얻었다:
실시예 35 - 표 1의 화합물 35번의 제조
실시예 12에서 설명한 반응과 유사하지만, 3-클로로-4-카르복시벤조산(75 mg, 0.37 mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(164 mg, 78% 수율)을 백색 고체로 얻었다:
실시예 36 - 표 1의 화합물 36번의 제조
실시예 12에서 설명한 반응과 유사하지만, 4-(메틸술포닐)-3-니트로벤조산 (91 mg, 0.37 mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(150 mg, 66% 수율)을 백색 고체로얻었다:
실시예 37 - 표 1의 화합물 37번의 제조
실시예 12에서 설명한 반응과 유사하지만, 4-메톡시-3-니트로벤조산(73 mg, 0.37 mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(160 mg, 76% 수율)을 백색 고체로 얻었다:
실시예 38 - 표 1의 화합물 38번의 제조
실시예 12에서 설명한 반응과 유사하지만, 2-니트로신남산(73 mg, 0.37 mmol)으로 출발하고 반응물을 2.5 시간 동안 가열하여, 표제 화합물(75 mg, 79% 수율)을 백색 고체로 얻었다:
실시예 39 - 표 1의 화합물 39번의 제조
실시예 12에서 설명한 반응과 유사하지만, 3-니트로신남산(43 mg, 0.37 mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(86 mg, 91% 수율)을 백색 고체로 얻었다:
MS (+ve ESI) :472 (M+H)+.
실시예 40 - 표 1의 화합물 40번의 제조
실시예 12에서 설명한 반응과 유사하지만, 4-니트로신남산(43 mg, 0.22 mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(66 mg, 69% 수율)을 백색 고체로 얻었다:
실시예 41 - 표 1의 화합물 41번의 제조
실시예 12에서 설명한 반응과 유사하지만, 4-클로로신남산(40 mg, 0.22 mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(55 mg, 59% 수율)을 백색 고체로 얻었다:
실시예 42 - 표 1의 화합물 42번의 제조
실시예 12에서 설명한 반응과 유사하지만, 2,3,4-트리플루오로신남산(45 mg, 0.22 mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(64 mg, 66% 수율)을 백색 고체로 얻었다:
실시예 43 - 표 1의 화합물 43번의 제조
실시예 12에서 설명한 반응과 유사하지만, 3-(트리플루오로메틸)-신남산(48mg, 0.22 mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(104 mg, 81% 수율)을 백색 고체로 얻었다:
실시예 44 - 표 1의 화합물 44번의 제조
실시예 12에서 설명한 반응과 유사하지만, 4-플루오로신남산(37 mg, 0.22 mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(83 mg, 70% 수율)을 백색 고체로 얻었다:
실시예 45 - 표 1의 화합물 45번의 제조
실시예 12에서 설명한 반응과 유사하지만, 인돌-2-카르복실산(36 mg, 0.22 mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(53 mg, 60% 수율)을 백색 고체로 얻었다:
실시예 46 - 표 1의 화합물 46번의 제조
실시예 12에서 설명한 반응과 유사하지만, 5-플루오로인돌-2-카르복실산(40 mg, 0.22 mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(58 mg, 63% 수율)을 백색 고체로 얻었다:
실시예 47 - 표 1의 화합물 47번의 제조
실시예 12에서 설명한 반응과 유사하지만, 3-플루오로벤조산(31 mg, 0.22 mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(81 mg, 71% 수율)을 백색 고체로 얻었다:
실시예 48 - 표 1의 화합물 48번의 제조
실시예 12에서 설명한 반응과 유사하지만, 3,5-디니트로벤조산(47 mg, 0.22 mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(97 mg, 75% 수율)을 백색 고체로 얻었다:
실시예 49 - 표 1의 화합물 49번의 제조
실시예 12에서 설명한 반응과 유사하지만, 3-(트리플루오로메틸)-페닐아세트산(75.5 mg, 0.37 mmol)으로 출발하고 반응물을 18 시간 동안 가열하여, 표제 화합물(103 mg, 64% 수율)을 백색 고체로 얻었다:
실시예 50 - 표 1의 화합물 50번의 제조
실시예 12에서 설명한 반응과 유사하지만, 4-플루오로페닐아세트산(57.0 mg, 0.37 mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(141 mg, 73% 수율)을 백색 고체로 얻었다:
실시예 51 - 표 1의 화합물 51번의 제조
실시예 12에서 설명한 반응과 유사하지만, 4-클로로페닐아세트산(62.9 mg, 0.37 mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(167 mg, 84% 수율)을 백색 고체로 얻었다:
실시예 52 - 표 1의 화합물 52번의 제조
실시예 12에서 설명한 반응과 유사하지만, 4-메톡시페닐아세트산(61.4 mg, 0.37 mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(155 mg, 78% 수율)을 백색 고체로 얻었다:
실시예 53 - 표 1의 화합물 53번의 제조
실시예 12에서 설명한 반응과 유사하지만, 4-이소프로필페닐아세트산(65.9 mg, 0.37 mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(143 mg, 93% 수율)을 백색 고체로 얻었다:
실시예 54 - 표 1의 화합물 54번의 제조
실시예 12에서 설명한 반응과 유사하지만, 3-니트로페닐아세트산(67.0 mg, 0.37 mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(104 mg, 67% 수율)을 백색 고체로 얻었다:
MS (+ve ESI) : 460 (M+H)+.
실시예 55 - 표 1의 화합물 55번의 제조
실시예 12에서 설명한 반응과 유사하지만, 3-페녹시프로파노산(61.4 mg, 0.37 mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(103 mg, 52% 수율)을 백색 고체로 얻었다:
실시예 56 - 표 1의 화합물 56번의 제조
실시예 12에서 설명한 반응과 유사하지만, 3-(3,4-디메톡시-페닐)프로파노산 (77.7 mg, 0.37 mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(164 mg, 77% 수율)을 백색 고체로 얻었다:
실시예 57 - 표 1의 화합물 57번의 제조
실시예 12에서 설명한 반응과 유사하지만, 3-(4-메톡시벤조일)-프로파노산 (77.0 mg, 0.37 mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(61 mg, 37% 수율)을 백색 고체로 얻었다:
실시예 58 - 표 1의 화합물 58번의 제조
실시예 12에서 설명한 반응과 유사하지만, 4-클로로부티르산(45.1 mg, 0.37 mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(132 mg, 72% 수율)을 백색 고체로 얻었다:
실시예 59 - 표 1의 화합물 59번의 제조
실시예 12에서 설명한 반응과 유사하지만, 4-페녹시부티르산(66.6 mg, 0.37mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(157 mg, 77% 수율)을 백색 고체로 얻었다:
실시예 60 - 표 1의 화합물 60번의 제조
실시예 12에서 설명한 반응과 유사하지만, 4-페녹시부티르산(60.7 mg, 0.37 mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(143 mg, 72% 수율)을 백색 고체로 얻었다:
실시예 61 - 표 1의 화합물 61번의 제조
실시예 12에서 설명한 반응과 유사하지만, 4-벤조일부티르산(71.0 mg, 0.37 mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(174 mg, 85% 수율)을 백색 고체로 얻었다:
실시예 62 - 표 1의 화합물 62번의 제조
실시예 12에서 설명한 반응과 유사하지만, 운데크-10-엔산(68.1 mg, 0.37 mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(149 mg, 73% 수율)을 백색 고체로 얻었다:
실시예 63 - 표 1의 화합물 63번의 제조
실시예 12에서 설명한 반응과 유사하지만, 트란스-2-메틸펜트-2-에노산(42.2 mg, 0.37 mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(47 mg, 36% 수율)을 백색 고체로 얻었다:
실시예 64 - 표 1의 화합물 64번의 제조
실시예 12에서 설명한 반응과 유사하지만, 2-티오펜아세트산(52.5 mg, 0.37 mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(84 mg, 59% 수율)을 백색 고체로 얻었다:
실시예 65 - 표 1의 화합물 65번의 제조
실시예 12에서 설명한 반응과 유사하지만, 3-티오펜아세트산(52.5 mg, 0.37 mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(116 mg, 61% 수율)을 백색 고체로 얻었다:
MS (+ve ESI) : 421 (M+H)+.
실시예 66 - 표 1의 화합물 66번의 제조
실시예 12에서 설명한 반응과 유사하지만, 3-(4-히드록시-3-니트로페닐)프로파노산(78.1 mg, 0.37 mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(156 mg, 73% 수율)을 백색 고체로 얻었다:
실시예 67 - 표 1의 화합물 67번의 제조
실시예 12에서 설명한 반응과 유사하지만, 3,5-디플루오로페닐-아세트산 (63.6 mg, 0.37 mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(133 mg, 66% 수율)을 백색 고체로 얻었다:
실시예 68 - 표 1의 화합물 68번의 제조
실시예 12에서 설명한 반응과 유사하지만, 4-비페닐아세트산(78.4 mg, 0.37 mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(108 mg, 65% 수율)을 백색 고체로 얻었다:
실시예 69 - 표 1의 화합물 69번의 제조
실시예 12에서 설명한 반응과 유사하지만, (3,4-메틸렌디옥시-페닐)아세트산(66.6 mg, 0.37 mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(155 mg, 76% 수율)을 백색 고체로 얻었다:
실시예 70 - 표 1의 화합물 70번의 제조
실시예 12에서 설명한 반응과 유사하지만, 2,6-디플루오로페닐-아세트산 (63.6 mg, 0.37 mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(158 mg, 79% 수율)을 백색 고체로 얻었다:
실시예 71 - 표 1의 화합물 71번의 제조
실시예 12에서 설명한 반응과 유사하지만, 4-(n-부톡시)페닐아세트산(77.2 mg, 0.37 mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(110 mg, 67% 수율)을 백색 고체로 얻었다:
실시예 72 - 표 1의 화합물 72번의 제조
실시예 12에서 설명한 반응과 유사하지만, 4-메틸펜타노산(42.9 mg, 0.37mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(108 mg, 60% 수율)을 백색 고체로 얻었다:
실시예 73 - 표 1의 화합물 73번의 제조
실시예 12에서 설명한 반응과 유사하지만, 5-헥시노산(41.4 mg, 0.37 mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(144 mg, 80% 수율)을 백색 고체로 얻었다:
실시예 74 - 표 1의 화합물 74번의 제조
실시예 12에서 설명한 반응과 유사하지만, 3-페녹시페닐아세트산(84.4 mg, 0.37 mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(121 mg, 71% 수율)을 백색 고체로 얻었다:
실시예 75 - 표 1의 화합물 75번의 제조
실시예 12에서 설명한 반응과 유사하지만, 2-브로모-3-메톡시티오펜-4-카르복실산(87.3 mg, 0.37 mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(190 mg, 86% 수율)을 백색고체로 얻었다:
실시예 76 - 표 1의 화합물 76번의 제조
실시예 12에서 설명한 반응과 유사하지만, 2-클로로-3-메톡시티오펜-4-카르복실산(71.0 mg, 0.37 mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(166 mg, 80% 수율)을 백색 고체로 얻었다:
실시예 77 - 표 1의 화합물 77번의 제조
실시예 12에서 설명한 반응과 유사하지만, (4-에톡시-3-메톡시-페닐)아세트산(77.7 mg, 0.37 mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(54 mg, 33% 수율)을 백색 고체로 얻었다:
실시예 78 - 표 1의 화합물 78번의 제조
실시예 12에서 설명한 반응과 유사하지만, 4-벤질옥시페닐-아세트산(89.5 mg, 0.37 mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(102 mg, 58% 수율)을 백색 고체로 얻었다:
실시예 79 - 표 1의 화합물 79번의 제조
실시예 12에서 설명한 반응과 유사하지만, 4-(2-티에닐)부티르산(62.9 mg, 0.37 mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(133 mg, 67% 수율)을 백색 고체로 얻었다:
실시예 80 - 표 1의 화합물 80번의 제조
실시예 12에서 설명한 반응과 유사하지만, 6-헵티노산(46.6 mg, 0.37 mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(132 mg, 71% 수율)을 백색 고체로 얻었다:
MS (+ve ESI) :405 (M+H)+.
실시예 81 - 표 1의 화합물 81번의 제조
실시예 12에서 설명한 반응과 유사하지만, 1-(4-클로로페닐)-시클로프로판 카르복실산(72.5 mg, 0.37 mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(114 mg, 71% 수율)을백색 고체로 얻었다:
실시예 82 - 표 1의 화합물 82번의 제조
실시예 12에서 설명한 반응과 유사하지만, 시클로펜틸아세트산(47.4 mg, 0.37 mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(139 mg, 75% 수율)을 백색 고체로 얻었다:
실시예 83 - 표 1의 화합물 83번의 제조
실시예 12에서 설명한 반응과 유사하지만, 3-(시클로펜틸)-프로파노산(52.5 mg, 0.37 mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(137 mg, 72% 수율)을 백색 고체로 얻었다:
실시예 84 - 표 1의 화합물 84번의 제조
실시예 12에서 설명한 반응과 유사하지만, 시클로헥산아세트산(52.5 mg,0.37 mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(106 mg, 56% 수율)을 백색 고체로 얻었다:
실시예 85 - 표 1의 화합물 85번의 제조
실시예 12에서 설명한 반응과 유사하지만, 3-(시클로헥실)-프로파노산(57.7 mg, 0.37 mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(141 mg, 73% 수율)을 백색 고체로 얻었다:
실시예 86 - 표 1의 화합물 86번의 제조
실시예 12에서 설명한 반응과 유사하지만, 4-(시클로헥실)부티르산(62.9 mg, 0.37 mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(146 mg, 73% 수율)을 백색 고체로 얻었다:
실시예 87 - 표 1의 화합물 87번의 제조
실시예 12에서 설명한 반응과 유사하지만, 2-페녹시프로파노산(61.4 mg,0.37 mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(140 mg, 93% 수율)을 백색 고체로 얻었다:
실시예 88 - 표 1의 화합물 88번의 제조
실시예 21에서 설명한 반응과 유사하지만, α-메틸신남산(59.9 mg, 0.37 mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(44 mg, 30% 수율)을 백색 고체로 얻었다:
실시예 89 - 표 2의 화합물 89번의 제조
실시예 1에서 설명한 반응과 유사하지만, N-벤조일 2-클로로-4-아미노아닐린 (5.60 g, 22.7 mmol) 및 4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린(5.10 g, 22.7 mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(10.53 g, 98% 수율)을 연황색 고체로 얻었다:
출발 물질로 사용된 N-벤조일 2-클로로-4-아미노아닐린은 다음과 같이 얻었다:
a) 2-클로로-4-니트로아닐린(15.0 g, 86.9 mmol), 트리에틸아민(13.3 ml, 95.6 mmol) 및 벤조일 클로라이드(11.1 ml, 95.6 mmol)를 톨루엔(200 ml) 중에서 환류 하에 2 시간 동안 불활성 분위기 하에서 가열하였다. 반응물을 밤새 주위 온도로 냉각시켜 백색 고체의 침전을 일으켰다. 흡입 여과에 의해 고체를 모으고, 톨루엔(3 x 50 ml)으로 세척한 후, 진공 하에 건조시켰다. 미정제 생성물을 디클로로메탄(300 ml) 중에 용해시키고 2.0 N 염산 수용액(3 x 100 ml), 물(100 ml), 및 중탄산나트륨 포화 수용액(3 x 100 ml) 및 물(100 ml)로 세척하였다. 황산마그네슘 상에서 유기층을 건조시킨 후, 진공 하에 용매를 증발시켜, N-벤조일 2-클로로-4-니트로아닐린(6.83 g, 28% 수율)을 황색 결정성 고체로 얻었다:
MS (+ve ESI) : 277 (M+H)+.
b) N-벤조일 2-클로로-4-니트로아닐린(5.77 g, 20.8 mmol) 및 염화주석 (II)(23.5 g, 104. mmol)을 에틸 아세테이트(250 ml) 중에서 환류 하에 2 시간 동안 불활성 분위기 하에서 가열하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각시키고 농축 수성 암모니아(40 ml)를 첨가하였다. 반응물을 여과하고, 고체 물질을 에틸 아세테이트(3 x 30 ml)로 세척한 후, 유기층들을 합친 것을 진공 하에 증발시켰다. 생성된 고체를 진공 하에 건조시켜, N-벤조일 2-클로로-4-아미노아닐린(4.63 g, 90% 수율)을 크림색의 결정성 고체로 얻었다:
실시예 90 - 표 2의 화합물 90번의 제조
실시예 1에서 설명한 반응과 유사하지만, N-벤조일 2-메틸-4-아미노아닐린 (111 mg, 0.50 mmol) 및 4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린(100 mg, 0.45 mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(188 mg, 94% 수율)을 백색 고체로 얻었다:
출발 물질로 사용된 N-벤조일 2-메틸-4-아미노아닐린은 다음과 같이 얻었다:
a) 2-메틸-4-니트로아닐린(2.03 g, 13.3 mmol), 트리에틸아민(2.00 ml, 14.6 mmol) 및 벤조일 클로라이드(1.70 ml, 14.6 mmol)의 혼합물을 톨루엔(50 ml) 중에서 환류 하에 2 시간 동안 불활성 분위기 하에서 가열하였다. 반응물을 밤새 주위 온도로 냉각시켜 백색 고체의 침전을 일으켰다. 흡입 여과에 의해 고체를 모으고, 톨루엔(3 x 50 ml)으로 세척하고, 디클로로메탄(100 ml) 중에 용해시키고, 물(3 x 50 ml)로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 진공 하에 용매를 증발시켜 N-벤조일 2-메틸-4-니트로아닐린(3.06 g, 90% 수율)을 백색 고체로 얻었다:
b) N-벤조일 2-메틸-4-니트로아닐린(2.93 g, 11.4 mmol) 및 염화주석(II) (12.9 g, 57.2 mmol)의 혼합물을 에틸 아세테이트(100 ml) 중에서 환류 하에 2 시간 동안 불활성 분위기 하에서 가열하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각시키고 농축 수성 암모니아(20 ml)를 첨가하였다. 반응물을 여과하고, 고체 물질을 에틸 아세테이트(3 x 30 ml)로 세척한 후, 이어서 유기층들을 합친 것을 진공 하에 증발시켰다. 생성된 고체를 진공 하에 건조시켜, N-벤조일 2-메틸-4-아미노아닐린(1.03 g, 40% 수율)을 백색 결정성 고체로 얻었다:
실시예 91 - 표 2의 화합물 91번의 제조
실시예 1에서 설명한 반응과 유사하지만, N-(4-아미노-3-메틸페닐)벤즈아미드(90.8 mg, 0.40 mmol) 및 4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린(90 mg, 0.40 mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(145 mg, 81% 수율)을 연황색 고체로 얻었다:
실시예 92 - 표 2의 화합물 92번의 제조
실시예 1에서 설명한 반응과 유사하지만, N-벤조일 2-메톡시-4-아미노아닐린 히드로클로라이드(127 mg, 0.45 mmol) 및 4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린(102 mg, 0.45 mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(176 mg, 84% 수율)을 연황색 고체로 얻었다:
출발 물질로 사용된 N-벤조일 2-메톡시-4-아미노아닐린은 다음과 같이 얻었다:
a) 2-메톡시-4-니트로아닐린(2.23 g, 13.3 mmol), 트리에틸아민(2.00 ml, 14.6 mmol) 및 벤조일 클로라이드(1.70 ml, 14.6 mmol)의 혼합물을 톨루엔(50 ml) 중에서 24 시간 동안 불활성 분위기 하에 주위 온도에서 교반하였다. 흡입 여과에 의해 고체를 모으고, 톨루엔(3 x 50 ml) 및 디에틸 에테르(50 ml)로 세척하였다. 미정제 생성물을 실리카겔상 플래쉬 크로마토그래피(디클로로메탄으로 용출)에 의해 정제하여, N-벤조일 2-메톡시-4-니트로아닐린(2.79 g, 77% 수율)을 백색 고체로 얻었다:
b) N-벤조일 2-메톡시-4-니트로아닐린(2.63 g, 9.66 mmol) 및 염화주석(II) (10.9 g, 48.3. mmol)의 혼합물을 에틸 아세테이트(200 ml) 중에서 환류 하에 4 시간 동안 불활성 분위기 하에서 가열하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각시키고 농축 수성 암모니아(20 ml)를 첨가하였다. 반응물을 여과하고, 고체 물질을 에틸 아세테이트(3 x 30 ml)로 세척한 후, 이어서 유기층들을 합친 것을 진공 하에 증발시켰다. 오렌지색 고체를 에틸 아세테이트(45 ml) 중에 용해시키고, 디에틸 에테르(25 ml) 중 염화수소의 1.0 N 용액을 참가하여, 백색 고체의 침전을 일으켰다. 이 고체를 메탄올/에틸 아세테이트로부터 재결정화하여, N-벤조일 2-메톡시-4-아미노아닐린 히드로클로라이드(1.06 g, 39% 수율)를 백색 결정성 고체로 얻었다:
실시예 93 - 표 2의 화합물 93번의 제조
실시예 1에서 설명한 반응과 유사하지만, N-벤조일 2-시아노-4-아미노아닐린 (107 mg, 0.45 mmol) 및 4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린(101 mg, 0.45 mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(21 mg, 10% 수율)을 연황색 고체로 얻었다:
출발 물질로 사용된 N-벤조일 2-시아노-4-아미노아닐린은 다음과 같이 얻었다:
a) 2-시아노-4-니트로아닐린(5.00 g, 30.6 mmol), 트리에틸아민(4.70 ml, 33.7 mmol) 및 벤조일 클로라이드(3.90 ml, 33.7 mmol)의 혼합물을 환류 하에 톨루엔(50 ml) 중에서 3 시간 동안 불활성 분위기 하에서 가열하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, 흡입 여과에 의해 고체를 모으고, 톨루엔(3 x 50 ml)으로 세척하였다. 생성물을 디클로로메탄(100 ml) 중에 용해시키고, 2.0 N 염산 수용액(2 x 50 ml), 중탄산나트륨 포화 수용액(50 ml) 및 물(2 x 50 ml)로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 진공 하에 용매를 증발시켜, N,N-디(벤조일) 2-메틸-4-니트로아닐린(3.90 g, 62% 수율)을 황색 고체로 얻었다:
b) 과산화수소(8.60 ml, 76.2 mmol) 및 수산화리튬(0.98 g, 23.4 mmol)을 물(70 ml) 및 테트라히드로푸란(210 ml)의 혼합물 중의 N,N-디(벤조일) 2-메틸-4-니트로아닐린(4.34 g, 11.7 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 주위 온도로 18 시간에 걸쳐 데우고, 이어서 0℃로 재냉각시킨 후, 1.5 N 황산나트륨 수용액(60 ml, 90 mmol)을 첨가하였다. 테트라히드로푸란을 진공 하에 제거한 후, 2.0 N 염산 수용액을 첨가하여 pH 6으로 산성화시켰다. 흡입 여과에 의해 침전된 고체를 모아, N-벤조일 2-시아노-4-니트로아닐린(3.04 g, 97% 수율)을 연황색 고체로 얻었다:
c) N-벤조일 2-시아노-4-니트로아닐린(3.38 g, 12.6 mmol) 및 염화주석(II)(14.3 g, 63.2 mmol)의 혼합물을 에틸 아세테이트(200 ml) 중에서 환류 하에 2.5 시간 동안 불활성 분위기 하에서 가열하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, 농축 수성 암모니아(20 ml)를 첨가하고, 이어서 반응물을 여과하였다. 유기층을 진공 하에 증발시켜, N-벤조일 2-시아노-4-아미노아닐린(2.64 g, 88% 수율)을 황색 고체로 얻었다:
실시예 94 - 표 2의 화합물 94번의 제조
실시예 1에서 설명한 반응과 유사하지만, N-벤조일 3-(트리플루오로메틸)-4-아미노아닐린(154 mg, 0.55 mmol) 및 4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린(112 mg, 0.50 mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(157 mg, 62% 수율)을 백색 고체로 얻었다:
MS (-ve ESI) : 467 (M-H)-,
MS (+ve ESI) : 469 (M+H)+.
출발 물질로 사용된 N-벤조일 2-(트리플루오로메틸)-4-아미노아닐린은 다음과 같이 얻었다:
a) 3-(트리플루오로메틸)-4-니트로아닐린(1.00 g, 4.85 mmol) 및 벤조일 클로라이드(0.62 ml, 5.34 mmol)의 혼합물을 피리딘(20 ml) 중에서 환류 하에 3 시간동안 불활성 분위기 하에서 가열하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, 물(200 ml) 속에 붓고, 2.0 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 염기화하였다. 유성 액체를 분리해 내고 4℃에서 밤새 놓아두어 결정화시켰다. 흡입 여과에 의해 고체를 모으고, 물(3 x 20 ml)로 세척하고, 이어서 실리카겔상 플래쉬 크로마토그래피(디클로로메탄으로 용출)에 의해 정제하였다. 이렇게 하여, N-벤조일 3-(트리플루오로메틸)-4-니트로아닐린(1.01 g, 67% 수율)을 백색 고체로 얻었다:
b) 이산화백금(100 mg, 0.44 mmol)을 에탄올(50 ml) 중 N-벤조일 3-(트리플루오로메틸)-4-니트로아닐린(913 mg, 2.94 mmol)의 용액에 주위 온도에서 첨가하고, 반응물을 1.5 시간 동안 수소 분위기 하에서 교반하였다. 셀라이트 패드를 통해 반응물을 여과하고, 진공 하에 용매를 증발시켜, N-벤조일 3-(트리플루오로메틸)-4-아미노아닐린(750 mg, 91% 수율)을 회백색 고체로 얻었다:
실시예 95 - 표 2의 화합물 95번의 제조
이소프로판올(5.0 ml) 중 4-클로로-6-메톡시-7-벤질옥시퀴나졸린(150 mg, 0.50 mmol) 및 N-(4-아미노-2-메틸페닐)벤즈아미드(113 mg, 0.50 mmol)의 용액을 40℃에서 30분 동안 및 이어서 83℃에서 12 시간 동안 가열한 후, 반응물을 주위온도로 냉각시켰다. 침전된 고체를 흡입 여과에 의해 모으고, 디에틸 에테르(2 x 10 ml)로 세척하였다. 이 물질을 건조시켜 표제 화합물(242 mg, 92% 수율)을 회백색 고체로 얻었다:
실시예 96 - 표 2의 화합물 96번의 제조
실시예 95에서 설명한 반응과 유사하지만, N-(4-아미노-2-시아노페닐)벤즈아미드(118 mg, 0.50 mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(230 mg, 86% 수율)을 백색 고체로 얻었다:
실시예 97 - 표 2의 화합물 97번의 제조
에테르 중의 1.0 N 염산 용액(0.50 ml, 0.50 mmol)을 이소프로판올(5.0 ml) 중 N-(4-아미노-2-메틸페닐)벤즈아미드(113 mg, 0.50 mmol) 및 4-클로로-6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린(168 mg, 0.50 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 40℃에서 30분 동안 및 이어서 83℃에서 12 시간 동안 가열하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, 침전된 고체를 흡입 여과에 의해 모으고, 디에틸 에테르(2 x 10 ml)로 세척하였다. 이 물질을 건조시켜 표제 화합물(275 mg, 98% 수율)을 백색 고체로 얻었다:
실시예 98 - 표 2의 화합물 98번의 제조
실시예 97에서 설명한 반응과 유사하지만, N-(4-아미노-2-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드(140 mg, 0.50 mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(289 mg, 94% 수율)을 백색 고체로 얻었다:
실시예 99 - 표 3의 화합물 99번의 제조
디메틸포름아미드(4 ml) 중 4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린(224 mg, 1.00 mmol), 탄산칼륨(152 mg, 1.10 mmol) 및 N-벤조일 4-히드록시아닐린(235 mg, 1.10 mmol)의 용액을 110℃에서 2 시간 동안 가열한 후, 반응물을 주위 온도로 냉각시켰다. 반응물을 물 속에 붓고, 침전된 고체를 흡입 여과에 의해 모으고, 디에틸 에테르(10 ml), 에틸 아세테이트(10 ml) 및 이소헥산(10 ml)의 혼합물로 세척하였다.이 물질을 건조시켜, 표제 화합물(325 mg, 81% 수율)을 베이지색 고체로 얻었다:
출발 물질로 사용된 N-벤조일 4-히드록시아닐린은 다음과 같이 얻었다:
테트라히드로푸란(25 ml) 중 벤조일 클로라이드(2.30 ml, 20.0 mmol)의 용액을 테트라히드로푸란(75 ml) 중 4-아미노페놀(2.18 g, 20.0 mmol) 및 트리에틸아민 (10 ml)의 용액에 주위 온도에서 적가하고, 반응물을 18 시간 더 교반하였다. 반응물을 물 속에 붓고, 형성된 고체 물질을 흡입 여과에 의해 모았다. 에틸 아세테이트/이소헥산(1: 1)으로부터 재결정화한 후, 진공 하에 용매를 증발시켜, N-벤조일 4-히드록시아닐린(3.05 g, 72 % 수율)을 백색 고체로 얻었다:
실시예 100 - 표 3의 화합물 100번의 제조
실시예 99에서 설명한 반응과 유사하지만, N-벤조일 2-클로로-4-히드록시아닐린(199 mg, 0.80 mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(172 mg, 54% 수율)을 백색 고체로 얻었다:
출발 물질로 사용된 N-벤조일 2-클로로-4-히드록시아닐린은 다음과 같이 얻었다:
트리에틸아민을 테트라히드로푸란(200 ml) 중 3-클로로-4-아미노페놀 히드로클로라이드(1.80 g, 10.0 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 벤조일 클로라이드(3.00 ml, 20.0 mmol)을 첨가한 후, 반응물을 18 시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 반응물을 여과하고, 여과액을 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 메탄올(200 ml) 중에 용해시키고, 탄산칼륨 수용액(0.6 N, 25 ml, 15 mmol)으로 처리하고, 혼합물을 4 시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 탄산수소나트륨 포화 수용액(100 ml)을 첨가하여 회백색 고체의 침전을 일으키고, 이것을 흡입 여과에 의해 모았다. 진공 하에 건조시켜, N-벤조일 2-클로로-4-히드록시아닐린(2.08 g, 83% 수율)을 연자주색 고체로 얻었다:
실시예 101 - 표 4의 화합물 101번의 제조
실시예 99에서 설명한 반응과 유사하지만, 4-클로로-6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린(3.37 g, 10.0 mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(3.00 g, 58% 수율)을 실리카겔상 플래쉬 크로마토그래피(디클로로메탄 중의 10% 메탄올로 용출)에 의한 정제 후 백색 고체로 얻었다:
출발 물질로 사용된 4-클로로-6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린은 다음과 같이 얻었다:
a) 톨루엔(900 ml) 중 모르폴린(261 ml, 3.00 mol) 및 1-브로모-3-클로로프로판(148 ml, 1.50 mol)의 혼합물을 18 시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 추가의 1-브로모-3-클로로프로판(25 ml, 0.25 mol)을 첨가하고, 반응물을 1 시간 더 교반하고, 이어서 여과하여 침전된 고체를 제거한 후, 여과액을 진공 하에 농축하였다. 미정제 오일을 증류하여 N-(3-클로로프로필)-모르폴린(119.3 g, 49% 수율)을 70-80℃/2.6 mmHg에서 끓는 분획물로 얻었다:
b) N-(3-클로로프로필)모르폴린(90 g, 0.55 mol)을 30분에 걸쳐 디메틸포름아미드(300 ml) 중 에틸 바닐레이트(98 g, 0.50 mol) 및 분말형 탄산칼륨(104 g, 0.75 mol)의 용액에 80℃에서 적가하였다. 반응물을 80℃에서 90분 동안 가열하고, 주위 온도로 냉각시키고, 여과한 후, 여과액을 진공 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 디에틸 에테르(1000 ml) 중에 용해시키고, 여과하고, 물(2 x 200 ml) 및 간수(200 ml)로 세척하였다. 진공 하에 용매를 증발시켜, 에틸 3-메톡시-4-(3-모르폴리노프로폭시)벤조에이트(161.5 g, 100% 수율)를 연황색 오일로 얻고, 이를 방치하여 결정화함으로써 연황색 고체를 얻었다:
c) 농축 황산(110 ml) 및 농축 질산(19.0 ml, 0.289 mol)을 50분에 걸쳐 디클로로메탄(600 ml), 아세트산(300 ml) 및 물(70 ml) 중 에틸 3-메톡시-4-(3-모르폴리노프로폭시)벤조에이트(76.5 g, 0.237 mol)의 교반 용액을 함유하는 2상계에 5℃에서 조심스럽게 첨가하였다. 반응물을 18 시간에 걸쳐 주위 온도로 데우고, 수성상을 분리하고, 40% 수산화나트륨 수용액(775 ml)을 첨가하여 pH 9로 만들었다. 수성상을 디클로로메탄(3 x 600 ml)으로 추출하고, 이어서 진공 하에 용매를 증발시켜 에틸 3-메톡시-4-(3-모르폴리노프로폭시)-6-니트로벤조에이트(141.3 g, 86% 수율)를 황색 고무로 얻었다:
d) 에탄올(200 ml) 및 에틸 아세테이트(2000 ml)의 혼합물 중 에틸 3-메톡시-4-(3-모르폴리노프로폭시)-6-니트로벤조에이트(132.2 g, 359 mmol)의 현탁액을 수소 분위기 하에서 18 시간 동안 교반하였다. 여과에 의해 촉매를 제거한 후, 진공 하에 용매를 제거하여 에틸 3-메톡시-4-(3-모르폴리노프로폭시)-6-아미노벤조에이트(122 g, 100% 수율)를 갈색 오일로 얻었다:
e) 포름아미드(280 ml) 중 에틸 3-메톡시-4-(3-모르폴리노프로폭시)-6-아미노벤조에이트(130 g, 384 mmol)의 용액을 180℃에서 3 시간 동안 가열하고, 이동안 적은 양(25 ml)의 액체를 반응에서 증류해 냈다. 반응물을 125℃로 냉각시키고, 여분의 포름아미드를 진공 하에 증발시켰다. 고체 잔류물을 이소프로판올(100 ml)로 트리츄레이션(trituration) 한 후, 진공 하에 건조시켜, 6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(83.0 g, 68% 수율)을 연갈색 고체로 얻었다:
f) 디메틸포름아미드(2.0 ml)를 티오닐 클로라이드(700 ml) 중 6-메톡시-7- (3-모르폴리노프로폭시)-3,4-디히드로-퀴나졸린-4-온(83.0 g, 261 mmol)의 용액에 적가하고, 반응물을 환류 하에 3.5 시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 여분의 티오닐 클로라이드를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 물(500 ml) 중에 용해시킨 후, 이 수용액에 중탄산나트륨 포화 수용액(300 ml)을 첨가하여 pH 9로 만들었다. 수성상을 디클로로메탄(2 x 400 ml)으로 추출하고, 유기 용액을 간수(400ml)로 세척한 후, 진공 하에 용매를 제거하였다. 고체 잔류물을 에틸 아세테이트(150 ml)로 트리츄레이션(trituration) 한 후, 진공 하에 건조시켜, 4-클로로-6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린(53 g, 60% 수율)을 연갈색 고체로 얻었다:
실시예 102 - 표 4의 화합물 102번의 제조
실시예 1에서 설명한 반응과 유사하지만, 4-클로로-6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린(8.44 mg, 25.0 mmol) 및 N-(t-부톡시카르보닐)-4-아미노아닐린(5.73 g, 27.5 mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(13.79 mg, 95% 수율)을 백색 고체로 얻었다:
실시예 103 - 표 4의 화합물 103번의 제조
0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU)(143 mg, 0.375 mmol)를 디메틸아세트아미드(1.0 ml) 중 2-클로로-5-니트로벤조산(33 mg, 0.275 mmol)의 용액에 첨가하였다. 20분 후에, 디메틸아세트아미드(1.0 ml) 중 4-(4-아미노아닐리노)-6-메톡시-7-(3모르폴리노프로폭시)퀴나졸린(102 mg, 0.25 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응물을 50℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 물(10 ml)을 첨가하한 후, 중탄산나트륨 포화 수용액을 첨가하여 중화하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 용매를 증발시키고 진공 하에 고체를 건조시켜, 표제 화합물(65 mg, 44% 수율)을 백색 고체로 얻었다:
출발 물질로 사용된 4-(4-아미노아닐리노)-6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린은 다음과 같이 얻었다:
트리플루오로아세트산(1.00 ml, 13.1 mmol)을 디클로로메탄(2.0 ml) 중 4-(4-(N-Boc-아미노)아닐리노)-6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린 디히드로클로라이드(100 mg, 0.172 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 반응물을 1 시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 진공 하에 용매를 제거하고, 잔류물을 물(2.0 ml) 중에 현탁시키고, 중탄산나트륨 포화 수용액(4.0 ml)을 첨가하였다. 수성상을 디클로로메탄(3 x 10 ml)으로 추출하고, 유기층들을 합친 것을 간수(25 ml)로 세척한 후, 진공 하에 증발시켰다. 진공 하에 고체를 건조시켜, 4-(4-아미노아닐리노)-6-메톡시 -7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린(53 mg, 75% 수율)을 백색 고체로 얻었다:
실시예 104 - 표 4의 화합물 104번의 제조
실시예 1에서 설명한 반응과 유사하지만, 4-클로로-6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린(74 mg, 0.22 mmol) 및 4-아미노아세트아닐라이드(33 mg, 0.24 mmol)로 출발하여, 표제 화합물(108 mg, 97% 수율)을 백색 고체로 얻었다:
실시예 105 - 표 4의 화합물 105번의 제조
실시예 103에서 설명한 반응과 유사하지만, 옥타노산(72 mg, 0.50 mmol) 및 4-(4-아미노아닐리노)-6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린(151 mg, 0.45 mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(136 mg, 51% 수율)을 백색 고체로 얻었다:
실시예 106 - 표 4의 화합물 106번의 제조
실시예 103에서 설명한 반응과 유사하지만, 푸란-2-카르복실산(56 mg, 0.50 mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(146.6 mg, 58% 수율)을 회백색 고체로 얻었다:
실시예 107 - 표 4의 화합물 107번의 제조
실시예 103에서 설명한 반응과 유사하지만, 3-푸로산(56 mg, 0.50 mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(135 mg, 54% 수율)을 회백색 고체로 얻었다:
실시예 108 - 표 4의 화합물 108번의 제조
실시예 103에서 설명한 반응과 유사하지만, 2-티오펜아세트산(71 mg, 0.50 mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(149 mg, 56% 수율)을 회백색 고체로 얻었다:
실시예 109 - 표 4의 화합물 109번의 제조
실시예 103에서 설명한 반응과 유사하지만, 인돌-2-카르복실산(80 mg, 0.50 mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(170 mg, 62% 수율)을 회백색 고체로 얻었다:
실시예 110 - 표 4의 화합물 110번의 제조
실시예 103에서 설명한 반응과 유사하지만, 2,4-디플루오로벤조산(79 mg, 0.50 mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(140 mg, 51% 수율)을 회백색 고체로 얻었다:
실시예 111 - 표 4의 화합물 111번의 제조
실시예 103에서 설명한 반응과 유사하지만, 4-메틸술포닐-3-니트로벤조산 (122 mg, 0.50 mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(199 mg, 63% 수율)을 회백색 고체로 얻었다:
실시예 112 - 표 4의 화합물 112번의 제조
실시예 103에서 설명한 반응과 유사하지만, 5-헥시노산(56 mg, 0.50 mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(146 mg, 58% 수율)을 회백색 고체로 얻었다:
실시예 113 - 표 4의 화합물 113번의 제조
실시예 103에서 설명한 반응과 유사하지만, 2-플루오로-5-니트로벤조산(92 mg, 0.50 mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(180 mg, 62% 수율)을 회백색 고체로 얻었다:
실시예 114 - 표 4의 화합물 114번의 제조
실시예 103에서 설명한 반응과 유사하지만, 3-메톡시-2-니트로벤조산(99 mg, 0.50 mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(168 mg, 57% 수율)을 회백색 고체로 얻었다:
실시예 115 - 표 4의 화합물 115번의 제조
실시예 103에서 설명한 반응과 유사하지만, 3-(메틸티오)-벤조산(84 mg, 0.50 mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(72 mg, 26% 수율)을 백색 고체로 얻었다:
실시예 116 - 표 4의 화합물 116번의 제조
실시예 103에서 설명한 반응과 유사하지만, 2-메틸피라진-5-카르복실산(69 mg, 0.50 mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(117 mg, 44% 수율)을 백색 고체로 얻었다:
실시예 117 - 표 4의 화합물 117번의 제조
실시예 103에서 설명한 반응과 유사하지만, 6-헵티노산(63 mg, 0.50 mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(146 mg, 56% 수율)을 회백색 고체로 얻었다:
실시예 118 - 표 4의 화합물 118번의 제조
실시예 103에서 설명한 반응과 유사하지만, 시클로펜탄-카르복실산(57 mg, 0.50 mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(150 mg, 59% 수율)을 회백색 고체로 얻었다:
실시예 119 - 표 4의 화합물 119번의 제조
실시예 103에서 설명한 반응과 유사하지만, 시클로헥실아세트산(71 mg, 0.50mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(139 mg, 52% 수율)을 회백색 고체로 얻었다:
실시예 120 - 표 4의 화합물 120번의 제조
실시예 103에서 설명한 반응과 유사하지만, 4-메톡시-3-니트로벤조산(99 mg, 0.50 mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(172 mg, 59% 수율)을 회백색 고체로 얻었다:
실시예 121 - 표 4의 화합물 121번의 제조
실시예 103에서 설명한 반응과 유사하지만, 테트라히드로 2-푸로산(58 mg, 0.50 mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(151 mg, 60% 수율)을 회백색 고체로 얻었다:
실시예 122 - 표 4의 화합물 122번의 제조
실시예 103에서 설명한 반응과 유사하지만, 피콜리산(62 mg, 0.50 mmol)으로출발하는 반응을 통해 표제 화합물(133 mg, 52% 수율)을 회백색 고체로 얻었다:
실시예 123 - 표 4의 화합물 123번의 제조
실시예 103에서 설명한 반응과 유사하지만, 니코틴산(62 mg, 0.50 mmol)으로 출발하는 반응을 통해 표제 화합물(139 mg, 54% 수율)을 회백색 고체로 얻었다:
실시예 124 - 표 4의 화합물 124번의 제조
실시예 103에서 설명한 반응과 유사하지만, 4-니트로신남산(96 mg, 0.50 mmol)으로 출발하는 반응을 통해 표제 화합물(176 mg, 60% 수율)을 회백색 고체로 얻었다:
실시예 125 - 표 4의 화합물 125번의 제조
실시예 103에서 설명한 반응과 유사하지만, 2,4-디니트로벤조산(106 mg, 0.50 mmol)으로 출발하는 반응을 통해 표제 화합물(181 mg, 60% 수율)을 회백색 고체로 얻었다:
MS (+ve ESI) : 604 (M+H)+
실시예 126 - 표 4의 화합물 126번의 제조
실시예 103에서 설명한 반응과 유사하지만, 아세톡시벤조산(90 mg, 0.50 mmol)으로 출발하는 반응을 통해 표제 화합물(161 mg, 56% 수율)을 회백색 고체로 얻었다:
HPLC / LCMS (RT) : 1.56 분 :
MS (+ve ESI) : 572 (M+H)+.
실시예 127 - 표 4의 화합물 127번의 제조
실시예 103에서 설명한 반응과 유사하지만, 1,5-디메틸-1H-피라졸-3-카르복실산(70 mg, 0.50 mmol)으로 출발하는 반응을 통해 표제 화합물(146 mg, 55% 수율)을 회백색 고체로 얻었다:
실시예 128 - 표 4의 화합물 128번의 제조
실시예 103에서 설명한 반응과 유사하지만, 시클로부탄-카르복실산(40 mg,0.40 mmol) 및 4-(4-아미노아닐리노)-6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)-퀴나졸린 (143 mg, 0.35 mmol)으로 출발하는 반응을 통해 표제 화합물(12 mg, 7% 수율)을 백색 고체로 얻었다:
실시예 129 - 표 4의 화합물 129번의 제조
실시예 103에서 설명한 반응과 유사하지만, 2-메톡시벤조산(61 mg, 0.40 mmol)으로 출발하는 반응을 통해 표제 화합물(134 mg, 70% 수율)을 백색 고체로 얻었다:
실시예 130 - 표 4의 화합물 130번의 제조
실시예 103에서 설명한 반응과 유사하지만, 3-니트로벤조산(67 mg, 0.40 mmol)으로 출발하는 반응을 통해 표제 화합물(153 mg, 78% 수율)을 백색 고체로 얻었다:
HPLC / LCMS (RT) : 3.31 분 :
MS (+ve ESI) : 559 (M+H)+.
실시예 131 - 표 4의 화합물 131번의 제조
실시예 103에서 설명한 반응과 유사하지만, 4-니트로벤조산(67 mg, 0.40 mmol)으로 출발하는 반응을 통해 표제 화합물(95 mg, 49% 수율)을 백색 고체로 얻었다:
실시예 132 - 표 4의 화합물 132번의 제조
실시예 103에서 설명한 반응과 유사하지만, 시클로헥산-카르복실산(51 mg, 0.40 mmol)으로 출발하는 반응을 통해 표제 화합물(102 mg, 56% 수율)을 백색 고체로 얻었다:
실시예 133 - 표 4의 화합물 133번의 제조
실시예 103에서 설명한 반응과 유사하지만, 4-니트로피롤-2-카르복실산(62 mg, 0.40 mmol)으로 출발하는 반응을 통해 표제 화합물(97 mg, 51% 수율)을 백색고체로 얻었다:
실시예 134 - 표 4의 화합물 134번의 제조
실시예 103에서 설명한 반응과 유사하지만, 4-메틸-3-니트로-벤조산(72 mg, 0.40 mmol)으로 출발하는 반응을 통해 표제 화합물(162 mg, 81% 수율)을 백색 고체로 얻었다:
실시예 135 - 표 4의 화합물 135번의 제조
실시예 103에서 설명한 반응과 유사하지만, 4-플루오로-3-니트로-벤조산(74 mg, 0.40 mmol)으로 출발하는 반응을 통해 표제 화합물(96 mg, 48% 수율)을 백색 고체로 얻었다:
실시예 136 - 표 4의 화합물 136번의 제조
실시예 103에서 설명한 반응과 유사하지만, 티오펜-3-아세트산(57 mg, 0.40 mmol)으로 출발하는 반응을 통해 표제 화합물(148 mg, 79% 수율)을 백색 고체로 얻었다:
실시예 137 - 표 4의 화합물 137번의 제조
실시예 103에서 설명한 반응과 유사하지만, 3-클로로벤조티오펜-2-카르복실산(85 mg, 0.40 mmol)으로 출발하는 반응을 통해 표제 화합물(189 mg, 89% 수율)을 백색 고체로 얻었다:
실시예 138 - 표 4의 화합물 138번의 제조
실시예 103에서 설명한 반응과 유사하지만, 5-클로로 인돌-2-카르복실산(78 mg, 0.40 mmol)으로 출발하는 반응을 통해 표제 화합물(167 mg, 81% 수율)을 백색 고체로 얻었다:
실시예 139 - 표 4의 화합물 139번의 제조
실시예 103에서 설명한 반응과 유사하지만, 1-피페리딘 프로파노산(63 mg, 0.40 mmol)으로 출발하는 반응을 통해 표제 화합물(68 mg, 35% 수율)을 백색 고체로 얻었다:
실시예 140 - 표 4의 화합물 140번의 제조
실시예 103에서 설명한 반응과 유사하지만, 3,4-메틸렌디옥시벤조산(66 mg, 0.40 mmol)으로 출발하는 반응을 통해 표제 화합물(119 mg, 61% 수율)을 백색 고체로 얻었다:
HPLC / LCMS (RT) : 3.21 분 :
MS (+ve ESI) : 558 (M+H)+.
실시예 141 - 표 4의 화합물 141번의 제조
실시예 103에서 설명한 반응과 유사하지만, 3-부티노산(39 mg, 0.40 mmol)으로 출발하는 반응을 통해 표제 화합물(119 mg, 69% 수율)을 백색 고체로 얻었다:
HPLC / LCMS (RT) : 2.82 분 :
MS (+ve ESI) : 490 (M+H)+.
실시예 142 - 표 4의 화합물 142번의 제조
실시예 103에서 설명한 반응과 유사하지만, 3-시아노벤조산(59 mg, 0.40mmol)으로 출발하는 반응을 통해 표제 화합물(156 mg, 83% 수율)을 백색 고체로 얻었다:
HPLC / LCMS (RT) : 3.18 분 :
MS (+ve ESI) : 539 (M+H)+.
실시예 143 - 표 4의 화합물 143번의 제조
실시예 103에서 설명한 반응과 유사하지만, N-아세틸 3-아미노프로파노산 (52 mg, 0.40 mmol)으로 출발하는 반응을 통해 표제 화합물(55 mg, 30% 수율)을 백색 고체로 얻었다:
실시예 144 - 표 4의 화합물 144번의 제조
실시예 103에서 설명한 반응과 유사하지만, 4-(트리플루오로메틸)-벤조산 (76 mg, 0.40 mmol)으로 출발하는 반응을 통해 표제 화합물(153 mg, 75% 수율)을 백색 고체로 얻었다:
실시예 145 - 표 4의 화합물 145번의 제조
실시예 103에서 설명한 반응과 유사하지만, 3-클로로-4-플루오로-벤조산(70mg, 0.40 mmol)으로 출발하는 반응을 통해 표제 화합물(98 mg, 49% 수율)을 백색 고체로 얻었다:
실시예 146 - 표 4의 화합물 146번의 제조
실시예 103에서 설명한 반응과 유사하지만, 4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤조산(83 mg, 0.40 mmol)으로 출발하는 반응을 통해 표제 화합물(188 mg, 89% 수율)을 백색 고체로 얻었다:
HPLC / LCMS (RT) : 3.85 분 :
MS (-ve ESI) : 598 (M-H)-.
실시예 147 - 표 4의 화합물 147번의 제조
실시예 103에서 설명한 반응과 유사하지만, 4-플루오로벤조산(56 mg, 0.40 mmol)으로 출발하는 반응을 통해 표제 화합물(146 mg, 78% 수율)을 백색 고체로 얻었다:
실시예 148 - 표 4의 화합물 148번의 제조
실시예 103에서 설명한 반응과 유사하지만, 5-브로모 티오펜-2-카르복실산(83 mg, 0.40 mmol)으로 출발하는 반응을 통해 표제 화합물(203 mg, 97% 수율)을 백색 고체로 얻었다:
실시예 149 - 표 4의 화합물 149번의 제조
실시예 103에서 설명한 반응과 유사하지만, 4-메톡시벤조산(61 mg, 0.40 mmol)으로 출발하는 반응을 통해 표제 화합물(143 mg, 75% 수율)을 백색 고체로 얻었다:
실시예 150 - 표 4의 화합물 150번의 제조
실시예 103에서 설명한 반응과 유사하지만, 6-메틸니코틴산(55 mg, 0.40 mmol)으로 출발하는 반응을 통해 표제 화합물(104 mg, 56% 수율)을 백색 고체로 얻었다:
실시예 151 - 표 4의 화합물 151번의 제조
실시예 103에서 설명한 반응과 유사하지만, 5-니트로-2-푸로산(63 mg, 0.40 mmol)으로 출발하는 반응을 통해 표제 화합물(158 mg, 83% 수율)을 백색 고체로 얻었다:
HPLC / LCMS (RT) : 3.10 분 :
MS (-ve ESI) : 548 (M-H)-.
실시예 152 - 표 4의 화합물 152번의 제조
실시예 103에서 설명한 반응과 유사하지만, 2-니트로벤조산(67 mg, 0.40 mmol)으로 출발하는 반응을 통해 표제 화합물(166 mg, 85% 수율)을 백색 고체로 얻었다:
HPLC / LCMS (RT) : 3.08 분 :
MS (+ve ESI) : 559 (M+H)+.
실시예 153 - 표 4의 화합물 153번의 제조
실시예 103에서 설명한 반응과 유사하지만, 3-클로로신남산(73 mg, 0.40 mmol)으로 출발하는 반응을 통해 표제 화합물(81 mg, 41% 수율)을 백색 고체로 얻었다:
HPLC / LCMS (RT) : 3.87 분 :
MS (+ve ESI) : 574 (M+H)+.
실시예 154 - 표 4의 화합물 154번의 제조
실시예 103에서 설명한 반응과 유사하지만, 티오펜-2-카르복실산(51 mg, 0.40 mmol)으로 출발하는 반응을 통해 표제 화합물(121 mg, 66% 수율)을 백색 고체로 얻었다:
HPLC / LCMS (RT) : 3.14 분 :
MS (+ve ESI) : 520 (M+H)+.
실시예 155 - 표 4의 화합물 155번의 제조
실시예 103에서 설명한 반응과 유사하지만, 시클로프로판 카르복실산(34 mg, 0.40 mmol)으로 출발하는 반응을 통해 표제 화합물(147 mg, 88% 수율)을 백색 고체로 얻었다:
HPLC / LCMS (RT) : 2.82 분 :
MS (+ve ESI) : 478 (M+H)+.
실시예 156 - 표 4의 화합물 156번의 제조
실시예 103에서 설명한 반응과 유사하지만, 3-톨루산(54 mg, 0.40 mmol)으로 출발하는 반응을 통해 표제 화합물(71 mg, 39% 수율)을 백색 고체로 얻었다:
실시예 157 - 표 4의 화합물 157번의 제조
실시예 103에서 설명한 반응과 유사하지만, 2-클로로벤조산(63 mg, 0.40mmol)으로 출발하는 반응을 통해 표제 화합물(134 mg, 70% 수율)을 백색 고체로 얻었다:
실시예 158 - 표 4의 화합물 158번의 제조
실시예 103에서 설명한 반응과 유사하지만, 2-플루오로벤조산(56 mg, 0.40 mmol)으로 출발하는 반응을 통해 표제 화합물(138 mg, 74% 수율)을 백색 고체로 얻었다:
HPLC / LCMS (RT) : 3.21 분 :
MS (+ve ESI) : 532 (M+H)+.
실시예 159 - 표 4의 화합물 159번의 제조
실시예 103에서 설명한 반응과 유사하지만, 2,5-디클로로벤조산(76 mg, 0.40 mmol)으로 출발하는 반응을 통해 표제 화합물(191 mg, 94% 수율)을 백색 고체로 얻었다:
HPLC / LCMS (RT) : 3.57 분 :
MS (+ve ESI) : 582 (M+H)+.
실시예 160 - 표 4의 화합물 160번의 제조
실시예 103에서 설명한 반응과 유사하지만, 3-플루오로벤조산(56 mg, 0.40mmol)으로 출발하는 반응을 통해 표제 화합물(154 mg, 83% 수율)을 백색 고체로 얻었다:
HPLC / LCMS (RT) : 3.31 분 :
MS (+ve ESI) : 532 (M+H)+.
실시예 161 - 표 4의 화합물 161번의 제조
실시예 103에서 설명한 반응과 유사하지만, 6-클로로니코틴산(63 mg, 0.40 mmol)으로 출발하는 반응을 통해 표제 화합물(70 mg, 36% 수율)을 백색 고체로 얻었다:
실시예 162 - 표 4의 화합물 162번의 제조
실시예 103에서 설명한 반응과 유사하지만, 5-브로모-2-푸로산(76 mg, 0.40 mmol)으로 출발하는 반응을 통해 표제 화합물(192 mg, 94% 수율)을 백색 고체로 얻었다:
실시예 163 - 표 4의 화합물 163번의 제조
실시예 103에서 설명한 반응과 유사하지만, 2-메틸-3-니트로-벤조산(72 mg,0.40 mmol)으로 출발하는 반응을 통해 표제 화합물(141 mg, 71% 수율)을 백색 고체로 얻었다:
HPLC / LCMS (RT) : 3.32 분 :
MS (+ve ESI) : 573 (M+H)+.
실시예 164 - 표 4의 화합물 164번의 제조
실시예 103에서 설명한 반응과 유사하지만, 3-클로로벤조산(63 mg, 0.40 mmol)으로 출발하는 반응을 통해 표제 화합물(46 mg, 24% 수율)을 백색 고체로 얻었다:
실시예 165 - 표 5의 화합물 165번의 제조
실시예 103에서 설명한 반응과 유사하지만, 이소프로판올(100 ml) 중의 4-클로로-6-메톡시-7-(2,2,2-트리플루오로에톡시)퀴나졸린(400 mg, 1.37 mmol) 및 N-벤조일 4-아미노아닐린(290 mg, 1.37 mmol)으로 출발하는 반응을 통해 표제 화합물(553 mg, 86% 수율)을 회백색 고체로 얻었다:
출발 물질로 사용된 4-클로로-6-메톡시-7-(2,2,2-트리플루오로에톡시)퀴나졸린은 다음과 같이 얻었다:
a) 탄산칼륨(62.2 g, 450 mmol)을 디메틸포름아미드(400 ml) 중 에틸 바닐레이트(58.9 g, 300 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 120℃로 가열하였다. 2,2,2-트리플루오로에틸 메탄술포네이트(63.4 g, 360 mmol)를 15분에 걸쳐 첨가하고, 반응물을 120℃에서 15 시간 동안 가열하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, 디에틸 에테르(400 ml)를 첨가한 후, 반응물을 여과하였다. 여과액을 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 디에틸 에테르(375 ml) 및 이소헥산(375 ml)의 혼합물 중에 용해시켰다. 유기층을 진공 하에서 총부피 250 ml로 농축시키고 결정화된 고체를 흡입 여과에 의해 모았다. 진공 하에 고체를 건조시켜 에틸 4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-3-메톡시벤조에이트(43.0 g, 52% 수율)를 백색 결정성 고체로 얻었다:
b) 농축 황산(64 ml) 및 농축 질산(10.0 ml, 0.152 mol)을 1 시간에 걸쳐 조심스럽게, 5℃에서, 디클로로메탄(340 ml) 중 에틸 4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-3-메톡시벤조에이트(35.3 g, 0.127 mol)의 교반 용액, 아세트산(173 ml) 및 물(40 ml)을 함유하는 2상계에 첨가하였다. 반응물을 60 시간에 걸쳐 (격렬히 기계 교반시키면서) 실온으로 데우고, 수성상을 분리시킨 후, 유기상을 물(6 x 250 ml)로 세척하였다. 유기상을 전체 부피 ~200 ml로 농축시키고, 이소헥산(150 ml)을 첨가한 후, 침전된 고체를 흡입 여과에 의해 모았다. 진공 하에 고체를 건조시켜 에틸 3-메톡시-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-6-니트로벤조에이트(21.7 g, 52% 수율)를 황색 고체로 얻었다. 모액 중에는 생성물(28%) 및 출발 물질(72%)의 혼합물이 들어 있었고, 이를 후반응에 순환시켰다:
c) 에탄올(100 ml) 및 에틸 아세테이트(750 ml)의 혼합물 중 에틸 3-메톡시-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-6-니트로벤조에이트(24.0 g, 74.3 mmol) 및 탄소 상의 10% 팔라듐(3.0 g)의 현탁액을 수소 분위기 하에서 18 시간 동안 교반시켰다. 촉매를 여과에 의해 제거한 후, 진공 하에 용매를 증발시켜 에틸 3-메톡시-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-6-아미노벤조에이트(20.2 g, 93% 수율)를 연갈색 고체로 얻었다:
d) 에틸 2-아미노-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-5-메톡시벤조에이트(20.2 g, 69.1 mmol)와 포름아미드(50 ml)의 혼합물을 175℃에서 6 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에탄올(150 ml)을 첨가한 후, 반응물을 18 시간 동안 놓아 두었다. 침전된 고체를 여과에 의해 모은 후, 에탄올(2 x 50 ml)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 6-메톡시-7-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(15.8 g, 84% 수율)을 연갈색 결정성 고체로 얻었다:
e) 디메틸포름아미드(0.1 ml)를 티오닐 클로라이드(200 ml) 중 6-메톡시-7-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(15.8 g, 57.7 mmol)의 용액에 적가하고, 반응물을 환류 하에 6 시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 여분의 티오닐 클로라이드를 진공 하에 제거한 후, 잔류물을 톨루엔(2 x 50 ml)과 공비 증류시켜 마지막 티오닐 클로라이드를 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄(550 ml) 중에 용해시키고, 이 용액을 탄산수소나트륨의 포화 수용액(2 x 250 ml)으로 세척한 후, 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 진공 하에 용매를 증발시켜 4-클로로-6-메톡시-7-(2,2,2-트리플루오로에톡시)퀴나졸린(16.3 g, 97% 수율)을 크림색 고체로 얻었다:
MS (+ve ESI) : 293, 295 (M+H)+.
실시예 166 - 표 5의 화합물 166번의 제조
실시예 103에서 설명한 반응과 유사하지만, 4-(4-아미노아닐리노)-6-메톡시 -7-(2,2,2-트리플루오로에톡시)퀴나졸린(91 mg, 0.25 mmol) 및 2-클로로-3-니트로벤조산(54 mg, 0.27 mmol)으로 출발하는 반응을 통해 표제 화합물(82 mg, 60% 수율)을 황색 고체로 얻었다:
출발 물질로 사용된 4-(4-아미노아닐리노)-6-메톡시-7-(2,2,2-트리플루오로에톡시)퀴나졸린은 다음과 같이 얻었다:
a) 이소프로판올(150 ml) 중 4-클로로-6-메톡시-7-(2,2,2-트리플루오로에톡시)퀴나졸린(4.50 g, 15.4 mmol) 및 N-(t-부톡시카르보닐)-1,4-페닐렌디아민(3.21 g, 15.4 mmol)의 용액을 환류 하에 3.5 시간 동안 가열한 후, 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, 반응물을 디에틸 에테르(200 ml) 안에 부었다. 침전된 고체를 흡입 여과에 의해 모으고, 진공 하에 건조시켜 4-(4-(N-Boc-아미노)아닐리노)-6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린(7.50 g, 76% 수율)을 연황색 고체로 얻었다:
b) 트리플루오로아세트산(20.0 ml, 260 mmol)을 디클로로메탄(80 ml) 중 4-(4-(N-Boc-아미노)아닐리노)-6-메톡시-7-(2,2,2-트리플루오로에톡시)퀴나졸린(7.50 g, 11.7 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 반응물을 45분 동안 주위 온도에서 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 물(50 ml) 중에 현탁시키고, 중탄산나트륨 포화 수용액을 첨가하였다. 수성상을 에틸 아세테이트(3 x 100 ml)로 추출하고, 유기층들을 합친 것을 간수(100 ml)로 세척하고, 진공 하에 증발시켰다. 고체를 진공 하에 건조시켜 4-(4-아미노아닐리노)-6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린(5.62 g, 100% 수율)을 황색 고체로 얻었다:
실시예 167 - 표 5의 화합물 167번의 제조
실시예 103에서 설명한 반응과 유사하지만, 4-(4-아미노아닐리노)-6-메톡시 -7-(2,2,2-트리플루오로에톡시)퀴나졸린(163 mg, 0.45 mmol) 및 시클로펜탄카르복실산(57 mg, 0.50 mmol)으로 출발하는 반응을 통해 표제 화합물(56 mg, 25% 수율)을 회백색 고체로 얻었다:
HPLC / LCMS (RT) : 2.25 분 :
MS (+ve ESI) : 461 (M+H)+.
실시예 168 - 표 5의 화합물 168번의 제조
실시예 103에서 설명한 반응과 유사하지만, 시클로헥실아세트산(71 mg, 0.50 mmol)으로 출발하는 반응을 통해 표제 화합물(65 mg, 27% 수율)을 회백색 고체로 얻었다:
실시예 169 - 표 5의 화합물 169번의 제조
실시예 103에서 설명한 반응과 유사하지만, 4-메톡시-3-니트로-벤조산(99mg, 0.50 mmol)으로 출발하는 반응을 통해 표제 화합물(65 mg, 24% 수율)을 백색 고체로 얻었다:
실시예 170 - 표 5의 화합물 170번의 제조
실시예 103에서 설명한 반응과 유사하지만, 옥타노산(72 mg, 0.50 mmol)으로 출발하는 반응을 통해 표제 화합물(104 mg, 43% 수율)을 회백색 고체로 얻었다:
실시예 171 - 표 5의 화합물 171번의 제조
실시예 103에서 설명한 반응과 유사하지만, 푸란-2-카르복실산(56 mg, 0.50 mmol)으로 출발하는 반응을 통해 표제 화합물(132 mg, 58% 수율)을 회백색 고체로 얻었다:
실시예 172 - 표 5의 화합물 172번의 제조
실시예 103에서 설명한 반응과 유사하지만, 3-푸로산(56 mg, 0.50 mmol)으로출발하는 반응을 통해 표제 화합물(80 mg, 35% 수율)을 회백색 고체로 얻었다:
MS (+ve ESI) : 459 (M+H)+.
실시예 173 - 표 5의 화합물 173번의 제조
실시예 103에서 설명한 반응과 유사하지만, 2-티오펜아세트산(71 mg, 0.50 mmol)으로 출발하는 반응을 통해 표제 화합물(64 mg, 26% 수율)을 회백색 고체로 얻었다:
HPLC / LCMS (RT) : 2.17 분 :
MS (+ve ESI) : 489 (M+H)+.
실시예 174 - 표 5의 화합물 174번의 제조
실시예 103에서 설명한 반응과 유사하지만, 인돌-2-카르복실산(80 mg, 0.50 mmol)으로 출발하는 반응을 통해 표제 화합물(8 mg, 3% 수율)을 회백색 고체로 얻었다:
HPLC / LCMS (RT) : 2.41 분 :
MS (+ve ESI) : 508 (M+H)+.
실시예 175 - 표 5의 화합물 175번의 제조
실시예 103에서 설명한 반응과 유사하지만, 테트라히드로 2-푸로산(58 mg,0.50 mmol)으로 출발하는 반응을 통해 표제 화합물(71 mg, 31% 수율)을 회백색 고체로 얻었다:
실시예 176 - 표 5의 화합물 176번의 제조
실시예 103에서 설명한 반응과 유사하지만, 피콜린산(62 mg, 0.50 mmol)으로 출발하는 반응을 통해 표제 화합물(28 mg, 12% 수율)을 회백색 고체로 얻었다:
실시예 177 - 표 5의 화합물 177번의 제조
실시예 103에서 설명한 반응과 유사하지만, 니코틴산(62 mg, 0.50 mmol)으로 출발하는 반응을 통해 표제 화합물(14 mg, 6% 수율)을 회백색 고체로 얻었다:
실시예 178 - 표 5의 화합물 178번의 제조
실시예 103에서 설명한 반응과 유사하지만, 2,4-디니트로벤조산(106 mg, 0.50 mmol)으로 출발하는 반응을 통해 표제 화합물(17 mg, 6% 수율)을 회백색 고체로 얻었다:
HPLC / LCMS (RT) : 2.36 분 :
MS (+ve ESI) : 559 (M+H)+.
실시예 179 - 표 5의 화합물 179번의 제조
실시예 103에서 설명한 반응과 유사하지만, 2,4-디플루오로벤조산(79 mg, 0.50 mmol)으로 출발하는 반응을 통해 표제 화합물(38 mg, 15% 수율)을 회백색 고체로 얻었다:
실시예 180 - 표 5의 화합물 180번의 제조
실시예 103에서 설명한 반응과 유사하지만, 5-헥시노산(56 mg, 0.50 mmol)으로 출발하는 반응을 통해 표제 화합물(39 mg, 17% 수율)을 회백색 고체로 얻었다:
실시예 181 - 표 5의 화합물 181번의 제조
실시예 103에서 설명한 반응과 유사하지만, 3-술포라닐 아세트산(89 mg, 0.50 mmol)으로 출발하는 반응을 통해 표제 화합물(58 mg, 22% 수율)을 회백색 고체로 얻었다:
HPLC / LCMS (RT) : 1.86 분 :
MS (+ve ESI) : 525 (M+H)+.
실시예 182 - 표 5의 화합물 182번의 제조
실시예 103에서 설명한 반응과 유사하지만, 3-메톡시-프로피온산(52 mg, 0.50 mmol)으로 출발하는 반응을 통해 표제 화합물(14 mg, 6% 수율)을 회백색 고체로 얻었다:
HPLC / LCMS (RT) : 1.84 분 :
MS (+ve ESI) : 451 (M+H)+.
실시예 183 - 표 5의 화합물 183번의 제조
실시예 103에서 설명한 반응과 유사하지만, 2-플루오로-5-니트로-벤조산(92 mg, 0.50 mmol)으로 출발하는 반응을 통해 표제 화합물(115 mg, 43% 수율)을 회백색 고체로 얻었다:
실시예 184 - 표 5의 화합물 184번의 제조
실시예 103에서 설명한 반응과 유사하지만, 3-메톡시-2-니트로벤조산(99 mg, 0.50 mmol)으로 출발하는 반응을 통해 표제 화합물(42 mg, 16% 수율)을 회백색 고체로 얻었다:
실시예 185 - 표 5의 화합물 185번의 제조
실시예 103에서 설명한 반응과 유사하지만, 2-(메틸티오)벤조산(84 mg, 0.50 mmol)으로 출발하는 반응을 통해 표제 화합물(67 mg, 26% 수율)을 회백색 고체로 얻었다:
실시예 186 - 표 5의 화합물 186번의 제조
실시예 103에서 설명한 반응과 유사하지만, 2-메틸피라진-5-카르복실산(69 mg, 0.50 mmol)으로 출발하는 반응을 통해 표제 화합물(198 mg, 82% 수율)을 회백색 고체로 얻었다:
실시예 187 - 표 5의 화합물 187번의 제조
실시예 103에서 설명한 반응과 유사하지만, 6-헵티노산(63 mg, 0.50 mmol)으로 출발하는 반응을 통해 표제 화합물(29 mg, 12% 수율)을 회백색 고체로 얻었다:
HPLC / LCMS (RT) : 2.19 분 :
MS (+ve ESI) : 473 (M+H)+.
실시예 188 - 표 5의 화합물 188번의 제조
실시예 103에서 설명한 반응과 유사하지만, 3-아세톡시벤조산(90 mg, 0.50 mmol)으로 출발하는 반응을 통해 표제 화합물(39 mg, 15% 수율)을 회백색 고체로 얻었다:
실시예 189 - 표 5의 화합물 189번의 제조
실시예 103에서 설명한 반응과 유사하지만, 1,5-디메틸-1H-피라졸-3-카르복실산(70 mg, 0.50 mmol)으로 출발하는 반응을 통해 표제 화합물(43 mg, 18% 수율)을 회백색 고체로 얻었다:
실시예 190 - 표 6의 화합물 190번의 제조
실시예 1에서 설명한 반응과 유사하지만, 4-클로로-6-아세톡시-7-메톡시퀴나졸린 히드로클로라이드(2.52 g, 8.75 mmol)으로 출발하는 반응을 통해 표제화합물(4.09 g, 100% 수율)을 백색 고체로 얻었다:
출발 물질로 사용된 4-클로로-6-아세톡시-7-메톡시퀴나졸린은 다음과 같이 얻었다:
a) 메탄술폰산(150 ml) 중 6,7-디메톡시-3,4-디히드로-퀴나졸린-4-온(20.0 g, 97 mmol) 및 라세미 메티오닌(21.7 g, 146 mmol)의 혼합물을 100℃에서 5.5 시간 동안 가열시키고 나서 18 시간에 걸쳐 주위 온도로 냉각시켰다. 반응물을 냉수(750 ml) 안에 붓고, 수용액의 pH를 (2.0 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하여) pH 6으로 조정한 후, 형성된 고체를 흡입 여과에 의해 모았다. 고체를 진공 하에 건조시키고 나서 피리딘(20 ml) 및 아세트산 무수물(150 ml)의 혼합물 중에 용해시켰다. 이 용액을 100℃에서 1 시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 냉수(1050 ml) 안에 부었다. 생성된 고체를 흡입 여과에 의해 모은 후, 진공 하에 건조시켜, 6-아세톡시-7-메톡시-3,4-디히드로-퀴나졸린-4-온(13.9 g, 57% 수율)을 연갈색 고체로 얻었다:
b) 디메틸포름아미드(0.25 ml)를 티오닐 클로라이드(150 ml) 중 6-아세톡시-7-메톡시-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(13.8 g, 59.0 mmol)의 용액에 적가하고, 반응물을 환류 하에 1.5 시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 여분의 티오닐 클로라이드를 진공 하에 제거한 후, 잔류물을 톨루엔(2 x 50 ml)으로 공비 증류하여 마지막 티오닐 클로라이드를 제거하였다. 진공 하에 건조시켜, 4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린 히드로클로라이드(14.7 g, 87% 수율)를 베이지색 고체로 얻고, 이것은 추가 정제 없이 사용하였다:
실시예 191 - 표 6의 화합물 191번의 제조
실시예 1에서 설명한 반응과 유사하지만, 4-클로로-6,7-디(2-메톡시에톡시)퀴나졸린(200 mg, 0.64 mmol)으로 출발하는 반응을 통해 표제 화합물(285 mg, 91% 수율)을 연황색 고체로 얻었다:
출발 물질로 사용된 4-클로로-6,7-디(2-메톡시에톡시)퀴나졸린은 실시예 1 b)에서 설명한 반응과 유사하지만, 6,7-디(2-메톡시에톡시)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(미국 특허 제5,747,498호에 따라 제조)으로 출발하는 반응을 통해 얻었다:
실시예 192 - 표 6의 화합물 192번의 제조
이소프로판올(100 ml) 중 4-클로로-6-메톡시-7-벤질옥시퀴나졸린(2.40 g, 8.00 mmol) 및 N-벤조일 4-아미노아닐린(1.70 g, 8.00 mmol)의 용액을 환류 하에 3 시간 동안 가열한 후, 반응물을 주위 온도로 냉각시켰다. 침전된 고체를 흡입 여과에 의해 모으고, 디에틸 에테르(2 x 50 ml)로 세척하였다. 이 물질을 건조시켜 표제 화합물(3.81 g, 100% 수율)을 회백색 고체로 얻었다:
출발 물질로 사용된 4-클로로-6-메톡시-7-벤질옥시퀴나졸린은 다음과 같이 얻었다:
a) 디옥산(100 m) 중 2-아미노-4-벤질옥시-5-메톡시벤즈아미드(10g, 0.04 mol - [J. Med. Chem. 1977, 20, 146-149]에 따라 제조), 및 골드 시약(Gold's reagent)(7.4g, 0.05 mol)의 혼합물을 환류 하에 24 시간 동안 교반하고 가열하였다. 나트륨 아세테이트(3.02g, 0.037 mol) 및 아세트산(1.65ml, 0.029 mol)을 반응 혼합물에 첨가하고 3 시간 더 가열하였다. 휘발성 물질을 증발시켜 제거하고, 잔류물에 물을 첨가하고, 고체를 여과에 의해 모으고, 물로 세척한 후 건조시켰다. 아세트산으로부터 재결정화시켜 7-벤질옥시-6-메톡시-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온 (8.7g, 84% 수율)을 백색 고체로 얻었다.
b) 디메틸포름아미드(0.2 ml)를 티오닐 클로라이드(100 ml) 중 6-메톡시7-벤질옥시-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(5.00 g, 17.9 mmol)의 용액에 적가하고, 반응물을 환류 하에 1 시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 여분의 티오닐 클로라이드를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 톨루엔(3 x 50 ml)으로 공비 증류하여 마지막 티오닐 클로라이드를 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄(550 ml) 중에 용해시키고, 이 용액을 탄산수소나트륨 포화 수용액(100 ml) 및 물(100 ml)로 세척한 후, 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 진공 하에 용매를 증발시켜 4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린(4.80 g, 90% 수율)을 연갈색 고체로 얻었다:
실시예 193 - 표 6의 화합물 193번의 제조
실시예 1에서 설명한 반응과 유사하지만, 4-클로로-6-메톡시-7-((1-메틸-4-피페라지닐)메톡시)퀴나졸린(100 mg, 0.31 mmol)으로 출발하는 반응을 통해, 실리카겔상 플래쉬 크로마토그래피(메탄올성 디클로로메탄(5:95) 중의 2-6% 2.0 N 암모니아로 용출)에 의해 정제 후, 표제 화합물(21 mg, 14% 수율)을 백색 고체로 얻었다:
출발 물질로서 사용된 4-클로로-6-메톡시-7-((1-메틸-4-피페라지닐)메톡시)퀴나졸린은 다음과 같이 얻었다:
a) 에틸 아세테이트(75ml) 중의 디-t-부틸 디카보네이트(41.7g, 0.19mol)의용액을 온도를 0 내지 5℃ 범위에서 유지시키면서 에틸 아세테이트(150ml) 중의 에틸 4-피페리딘카르복실레이트(30g, 0.19mol)의 용액에 적가하였다. 반응물을 주위 온도에서 48시간 동안 교반시키고, 물(300ml)에 붓고, 유기층을 분리시키고 i) 물(200ml), ii) 0.1N 염산 수용액(200ml), iii) 포화 탄산수소나트륨(200ml) 및 iv) 염수(200ml)로 세척하였다. 증발 및 진공 건조로 백색 고체인 에틸 4-(1-t-부틸옥시카르보닐-피페리딘)카르복실레이트(48g, 수율 98%)를 얻었다:
b) 테트라히드로푸란 중의 1.0N 수소화리튬알루미늄 용액(133ml, 0.133mol)을 0℃에서 건조 테트라히드로푸란(180ml) 중의 에틸 4-(1-t-부틸옥시카르보닐피페리딘)카르복실레이트(48g, 0.19mol)에 적가하였다. 반응물을 2시간 동안 0℃에서 교반하고, 물(30ml) 및 2.0N 수산화나트륨(10ml)를 가하고 침전물을 규조토를 통해 여과하고 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 물 및 염수로 세척하고 증발시켜 4-히드록시메틸-1-t-부틸옥시카르보닐피페리딘(36.3g, 수율 89%)를 백색 고체로서 얻었다:
c) 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄(42.4g, 0.378mol)을 t-부틸 메틸 에테르(525ml) 중의 4-히드록시메틸-1-t-부틸옥시카르보닐피페리딘(52.5g, 0.244mol)의 용액에 가하고 반응물을 주위온도에서 15분간 교반하였다. 반응물을5℃로 냉각하고 온도를 0℃로 유지하면서 t-부틸 메틸 에테르(525ml) 중의 4-톨루엔술포닐 클로라이드(62.8g, 0.33mmol)의 용액을 2시간에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 주위온도에서 1시간 동안 교반하고, 이소헥산을 가하고, 생성 침전물을 감압 여과로 수거하였다. 진공하에 용매를 증발시켜 고체를 얻었는데, 이를 디에틸 에테르(250ml)에 용해시키고, 0.5N 염산 수용액(2 x 500ml), 물, 포화 탄산수소나트륨 및 염수로 연속하여 세척하였다. 용매 증발 및 진공 건조로 백색 고체인 4-(4-메틸페닐술포닐옥시-메틸)-1-t-부틸옥시카르보닐피페리딘(76.7g, 수율 85%)를 얻었다:
d) 4-(4-메틸페닐술포닐옥시메틸)-1-t-부틸옥시카르보닐피페리딘(40g, 0.11mol) 을 건조 디메틸포름아미드(200ml) 중의 에틸 3-메톡시-4-히드록시벤조에이트(19.6g, 0.1mol) 및 탄산칼륨(28g, 0.2mol)의 현탁액에 가하고 반응물을 95℃에서 2.5 시간 동안 가열하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, 물과 에틸 아세테이트/디에틸 에테르 사이에 분배시킨 다음, 유기층을 물 및 염수로 세척하였다. 진공하에 용매를 증발시켜 방치시 결정화되는 투명한 오일을 얻었다. 감압여과에 의해 고체의 수거에 이어서 이소헥산으로 세척하고 진공 건조시켜 백색 고체인 에틸 3-메톡시-4-(1-t-부틸옥시카르보닐피페리딘-4-일메톡시) 벤조에이트(35g, 89%)를 얻었다:
융점 81-83℃:
e) 포름알데히드(37% 수용액 35ml, 420mmol)를 포름산(35ml) 중의 에틸 3-메톡시-4-(1-t-부틸옥시카르보닐피페리딘-4일메톡시) 벤조에이트(35g, 89mmol)에 가하고, 반응물을 95℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 휘발성물질을 진공 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄에 용해시켰다. 디에틸에테르(40ml, 120mmol) 중의 3.ON 염산 용액을 소량의 디에틸 에테르와 함께 가하고, 고체를 침전시켰다. 감압 여과에 의한 고체의 수거에 이어서, 진공 건조시켜 백색 고체인 에틸 3-메톡시-4-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시) 벤조에이트(30.6g, 수율 100%)를 얻었다:
f) 트리플루오로아세트산(37.5ml)을 디클로로메탄(75ml) 중의 에틸 3-메톡시-4-(l-메틸피페리딘-4-일메톡시) 벤조에이트(30.6g, 89mmol)에 0 내지 5℃에서 가하고 디클로로메탄(15ml) 중의 발연 질산(7.42ml, 178mmol)을 15분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반시키고, 휘발성물질을 진공제거하고, 잔류물을 디클로로메탄(50ml)에 용해시켰다. 반응물을 0 내지 5℃로 냉각시키고, 디에틸 에테르(50ml)를 가하고, 생성된 침전물을 감압여과로 수거하고, 진공건조시켰다. 상기 고체를 디클로로메탄(500ml)에 넣고, 디에틸 에테르(30ml) 중의 3.ON 염산 용액을 가한 다음 디에틸 에테르(500ml)를 가하여 고체를 침전시켰다. 감압여과에 의해 고체를 수거한 다음 진공 건조시켜 백색 고체인 에틸 3-메톡시-4-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)-6-니트로벤조에이트(28.4g, 수율 82%)를 얻었다:
g) 활성화 탄소(50% 습윤)(389mg)에 담지된 10% 백금을 함유하는 메탄올(80ml) 중의 에틸 3-메톡시-4-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)-6-니트로벤조에이트(3.89g, lOmmol)를 1.8기압에서 수소 첨가가 중지될 때까지 수소화반응 시켰다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 여액을 증발시키고, 잔류물을 물(30ml)에 용해시키고 탄산수소나트륨 포화용액으로 pH를 10으로 맞추었다. 혼합물을 에틸 아세테이트/디에틸 에테르(1:1)로 희석시키고, 유기층을 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트/에테르로 추가로 추출하고 유기층을 수거한 후 물 및 염수로 세척하였다. 진공하에 용매를 증발시킨 다음, 디에틸 에테르/이소헥산의 혼합물로 분쇄하여, 진공 건조후에 백색 고체인 에틸 6-아미노-3-메톡시-4-(1-메틸피페리딘-4-yl메톡시) 벤조에이트(2.58g, 수율 80%)를 얻었다:
융점. 111-112℃
h) 포름아미딘 아세테이트(5.2g, 50mmol)을 함유하는 2-메톡시에탄올(160ml) 중의 에틸 6-아미노-3-메톡시-4-(1-메틸피페리딘-4일메톡시) 벤조에이트(16.1g, 50mmol)용액을 115℃에서 2시간 동안 가열하였다. 포름아미딘 아세테이트(10.4g, 100mmol)을 매 30분 마다 여러번으로 나누어 4시간에 걸쳐 가하고, 반응물을 마지막 첨가 후 30분간 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 휘발성물질을 진공제거하고, 잔류물을 에탄올(100ml) 및 디클로로메탄(50ml)에 용해시켰다. 반응물을 여과하고, 여액을 최종 부피 100ml로 농축시켰다. 감압 여과에 의한 침전된 고체의 수거(5℃에서)에 이어서 진공하에 건조시켜 백색 고체인 6-메톡시-7((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(12.7g, 수율 70%)를 얻었다:
i) 디메틸포름아미드(0.28ml)를 함유하는 티오닐 클로라이드(28ml) 중의 6-메톡시-7-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(2.8g, 9.24mmol)을 1시간 동안 가열환류시켰다. 반응물을 냉각시키고, 휘발성물질을 진공제거하고, 생성된 고체를 디에틸 에테르로 분쇄하고, 여과시키고, 디에틸 에테르 로 세척하고 진공 건조시켰다. 고체를 디클로로메탄에 용해시키고, 포화 탄산수소나트륨, 물 및 염수로 세척하였다. 용매의 증발 및 진공 건조로 4-클로로-6-메톡시-7-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)퀴나졸린(2.9g, 수율 98%)을 얻었다:
실시예 194 - 표 6의 화합물 번호 194의 제조
실시예 1에 기술한 것과 유사한 반응이지만, 2-(1-모르폴리노)-4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린(90mg, 0.29mmol)로 출발하여, 표제 화합물(123mg, 수율 81%)를 회백색 고체로서 얻었다:
출발물질로서 사용된 2-(1-모르폴리노)-4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린을 다음과 같이 얻었다:
디옥산(30ml) 중의 2,4-디클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린(1.55g, 6.00mmol) 및 N-메틸모르폴린(1.32ml, 12.0mmol)을 불활성 대기하에서 24시간 동안 가열환류시켰다. 반응물을 냉각시키고, 포화 중탄산나트륨 용액(40ml)와 함께 15분간 교반시킨 다음, 에틸 아세테이트(2 x 50ml)로 추출하였다. 수거한 유기층을 염수(50ml)로 세척한 다음 용매를 진공증발시켜 백색 고체인 2-(1-모르폴리노)-4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린(1.67g, 수율 90%)을 얻었다:
실시예 195 - 표 6의 화합물 번호 195의 제조
4-((4-(N-벤조일) 아미노) 아닐리노)-6-아세톡시-7-메톡시퀴나졸린 히드로클로라이드(4.40g, 9.48mmol)을 메탄올(100ml) 및 농축 암모니아 수용액(50ml)에 용해시키고 용액을 50℃에서 2시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 증발시키고, 생성된 백색 페이스트를 여과 제거한 다음, 메탄올(75ml)로 분쇄하였다. 고체를 5.0N 염산(150ml)과 함께 교반시키고, 고상 염산염을 감압여과로 수거하였다. 징공하에 건조시켜 표제 화합물(3.74g, 수율 93%)을 담황색 고체로서 얻었다:
실시예 196 - 표 6의 화합물 번호 196의 제조
트리플루오로아세트산(50ml) 중의 4-((4-(N-벤조일)아미노)아닐리노)-6-메톡시-7-벤질옥시퀴나졸린(3.70g, 7.20mmol)을 2시간 동안 가열환류시켰다. 반응물을 냉각시키고, 진공 증발시키고, 그렇게 형성된 잔류물을 디에틸 에테르(3 x 25ml)로 분쇄하였다. 이 물질의 건조로 표제 화합물(3.84g, 수율 100%)을 담황색 고체로서 얻었다:
실시예 197 - 표 7의 화합물 번호 197의 제조
디에틸 아조디카르복실레이트(0.06ml, 0.33mmol)을 디클로로메탄(10ml) 중의 4-((4-(N-벤조일)아미노)아닐리노)-6-히드록시-7-메톡시퀴나졸린(106mg, 0.25mmol), 트리에틸아민(0.036ml, 0.27mmol), N-(3-히드록시에틸)모르폴린(65mg, 0.50mmol) 및 트리페닐포스핀(65mg, 0.33mmol)의 교반된 현탁액에 가하였다. 반응물을 주위온도에서 15분간 교반시키고, 추가의 트리페닐포스핀 및 디에틸 아조디카르복실레이트를 가한 다음(전과 같은 양), 추가로 2시간 동안 교반시키고, 트리페닐포스핀 및 디에틸 아조디카르복실레이트를 가하였다(전과 같은 양). 반응 혼합물을 디클로로메탄 중의 0-10% 메탄올로 세척한 SCX 컬럼에 붓고, 생성물을 20% 디클로로메탄의 메탄올 용액 중의 3% 암모니아로 용리하였다. 조 생성물의 실리카겔상 플래쉬크로마토그래피(용리액; 디클로로메탄 중의 0-20% 메탄올)로의 정제로 백색 고체인 표제 화합물(32mg, 수율 26%)을 얻었다:
실시예 198 - 표 7의 화합물 번호 198의 제조
실시예 197에서 기술한 방법과 유사하지만, 4-((4-(N-벤조일)-아미노)아닐리노)-6-히드록시-7-메톡시퀴나졸린(164mg, 0.389mmol) 및 N-(3-히드록시프로필)-모르폴린(113mg, 0.78mmol)로 출발하여 백색 고체인 표제 화합물(43mg, 수율 21%)을얻었다:
실시예 199 - 표 7의 화합물 번호 199의 제조
실시예 197에서 기술한 방법과 유사하지만, 4-((4-(N-벤조일)-아미노)아닐리노)-6-히드록시-7-메톡시퀴나졸린(164mg, 0.389mmol) 및 4-(3-히드록시프로필)-티오모르폴린-1,1-디옥사이드(96mg, 0.50mmol)로 출발하여 백색 고체인 표제 화합물(30mg, 수율 14%)을 얻었다:
실시예 200 - 표 7의 화합물 번호 200의 제조
실시예 197에서 기술한 방법과 유사하지만, 4-((4-(N-벤조일)-아미노)아닐리노)-6-히드록시-7-메톡시퀴나졸린 히드로클로라이드(100mg, 0.236mmol) 및 3-히드록시프로필 메틸술폰(55mg, 0.40mmol)로 출발하여 담황색 고체인 표제 화합물(41mg, 수율 41%)을 얻었다:
실시예 201 - 표 7의 화합물 번호 201의 제조
실시예 197에서 기술한 방법과 유사하지만, 4-((4-(N-벤조일)-아미노)아닐리노)-6-히드록시-7-메톡시퀴나졸린 히드로클로라이드(165mg, 0.39mmol) 및 1-(2-히드록시에틸)-1,2,4-트리아졸(88mg, 0.78mmol)로 출발하여 담황색 고체인 표제 화합물(30mg, 수율 16%)을 얻었다:
MS (+ve ESI) :482 (M+H)+.
실시예 202 - 표 7의 화합물 번호 202의 제조
트리부틸포스핀(0.193ml, 0.78mmol) 및 N,N-디메틸에탄올아민(0.052ml, 0.52mmol)을 불활성 대기하에서 테트라히드로푸란 중의 4-((4-(N-벤조일)아미노)아닐리노)-6히드록시-7-메톡시퀴나졸린(100mg, 0.26mmol)에 주위온도에서 가하였다. 5분 후, 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘(196mg, 0.78mmol)을 천천히 10분에 걸쳐 가하고, 반응물을 추가로 2시간 동안 교반시켰다. 추가의 트리부틸포스핀 및 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘(전과 같은 양)을 가하고, 40분간 교반시켰다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 중의 0-10% 메탄올로 세척한 SCX 컬럼에 붓고, 생성물을 20% 메탄올성 디클로로메탄 중의 3% 암모니아로 용리시켰다. 조 생성물의 실리카겔상 플래쉬크로마토그래피에 의한 정제(디클로로메탄 중의 5-10% 메탄올로 용리) 백색 고체인 표제 화합물(42mg, 수율 36%)을 얻었다:
실시예 203 - 표 7의 화합물 번호 203의 제조
수소화나트륨(광유 중의 60% 분산액: 26mg, 0.65mmol) 및 벤질 트리에틸암모늄 브로마이드(104mg, 0.45mmol)을 주위온도에서 4-((4-(N-벤조일)아미노)아닐리노)-6-히드록시-7-메톡시퀴나졸린(164mg, 0.389mmol)의 현탁액에 가하였다. 3-피콜릴 클로라이드 히드로클로라이드(85mg, 0.52mmol)을 가하고, 반응물을 3시간 동안 교반시켰다. 수소화나트륨(10.0mg, 0.25mmol) 및 디메틸포름아미드(3.0ml)를 가하고, 반응물을 50℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 디에틸 에테르(10ml)를 가하고, 침전된 고체를 감압여과로 수거하였다. 역상 분취용 고압 크로마토그래피(hplc)(물 중의 5-95% 아세토니트릴로 용리)에 의한 정제로 표제 화합물(25mg, 수율 20%)을 황갈색 고체로서 얻었다:
실시예 204 - 표 7의 화합물 번호 204의 제조
실시예 203에서 기술한 방법과 유사하지만, 4-((4-(N-벤조일)아미노)아닐리노)-6-히드록시-7-메톡시퀴나졸린(100mg, 0.25mmol) 및 메틸 2-클로로에틸 에테르(0.024ml, 0.26mmol)로 출발하고, 반응물을 80℃에서 18 시간 동안 가열하여, 표제 화합물(32mg, 수율 28%)을 백색 고체로서 얻었다:
실시예 205 - 표 7의 화합물 번호 205의 제조
실시예 203에서 기술한 방법과 유사하지만, 4-((4-(N-벤조일)아미노)아닐리노)-6-히드록시-7-메톡시퀴나졸린(100mg, 0.25mmol) 및 3-(디메틸아미노)-1-클로로프로판 히드로클로라이드(41mg, 0.26mmol)로 출발하고, 반응물을 150℃에서 2.5 시간 동안 가열하여, 표제 화합물(53mg, 수율 43%)을 담갈색 고체로서 얻었다:
실시예 206 - 표 5의 화합물 번호 206의 제조
탄산칼륨(178mg, 1.29mmol) 및 벤질 트리부틸암모늄 브로마이드(46mg, 0.13mmol)을 주위온도에서 디메틸포름아미드(5ml) 중의 4-((4-(N-벤조일)아미노)아닐리노)-6-히드록시-7-메톡시-퀴나졸린(50mg, 0.13mmol)의 현탁액에 가하였다. 벤질 브로마이드(22mg, 0.13mmol)을 가하고, 반응물을 50℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 물(10ml)에 붓고, 침전된 고체를 감압여과로 수거하였다. 실리카겔상 플래쉬크로마토그래피(에틸 아세테이트로 용리)에 의한 정제로표제 화합물(8mg, 수율 13%)을 황색 고체로서 얻었다:
실시예 207 - 표 5의 화합물 번호 207의 제조
실시예 206에서 기술한 방법과 유사하지만, 4-((4-(N-벤조일)아미노)아닐리노)-6-히드록시-7-메톡시퀴나졸린(154mg, 0.40mmol) 및 2-브로모에탄올(0.031ml, 0.44mmol)로 출발하고, 반응물을 80℃에서 4.5시간 동안 가열하여, 표제 화합물(73mg, 수율 42%)을 백색 고체로서 얻었다:
실시예 208 - 표 8의 화합물 번호 208의 제조
실시예 197에서 기술한 방법과 유사하지만, 4-(3-히드록시프로필)티오모르폴린-1,1-디옥사이드(96mg, 0.50mmol)로 출발하여, 표제 화합물(106mg, 수율 76%)을 백색 고체로서 얻었다:
실시예 209 - 표 8의 화합물 번호 209의 제조
실시예 197에서 기술한 방법과 유사하지만,3-(디메틸아미노)-프로판올(47mg, 0.40mmol)로 출발하여, 표제 화합물(39mg, 수율 41%)을 담황색 고체로서 얻었다:
실시예 210 - 표 8의 화합물 번호 210의 제조
디에틸 아조디카르복실레이트(DEAD)(0.118ml, 0.75mmol)을 디클로로메탄(10ml) 중의 4-((4-(N-벤조일)아미노)아닐리노)-6-메톡시-7-히드록시퀴나졸린 트리플루오로아세테이트(125mg, 0.25mmol), 트리에틸아민(0.036ml, 0.275mmol), 트리페닐포스핀(196mg, 0.75mmol) 및 N-(2-히드록시에틸)모르폴린(0.061ml, 0.50mmol)의 현탁액에 가하였다. 반응물을 주위온도에서 18시간 동안 교반시킨 다음 추가로 디에틸 아조디카르복실레이트(0.118ml, 0.75mmol), 트리페닐포스핀(196mg, 0.75mmol) 및 N-(2-히드록시에틸)모르폴린(0.061ml, 0.50mmol)을 가하고, 반응물을 30분간 교반시켰다. 반응 혼합물을 SCX 컬럼으로 옮기고, 크로마토그래피(용리액; i) 디클로로메탄, ii) 디클로로메탄 중의 10% 메탄올 및 iii) 2% 암모니아/ 디클로로메탄 중의 10% 메탄올)로 정제하였다. 생성 분획물의 진공 증발로 표제 화합물(75mg, 수율 60%)을 백색 고체로서 얻었다:
실시예 211 - 표 8의 화합물 번호 211의 제조
실시예 210에서 기술한 방법과 유사하지만, 2-(디메틸아미노)-에탄올(0.40ml, 0.40mmol)로 출발하여, 표제 화합물(17mg, 수율 19%)을 담황색 고체로서 얻었다:
실시예 212 - 표 8의 화합물 번호 212의 제조
실시예 210에서 기술한 방법과 유사하지만, 1-(2히드록시에틸)-1,2,4-트리아졸(57mg, 0.50mmol)로 출발하여, 표제 화합물(21mg, 수율 18%)을 백색 고체로서 얻었다:
실시예 213 - 표 8의 화합물 번호 213의 제조
트리에틸아민(0.031ml, 0.22mmol), 트리부틸포스핀(0.149ml, 0.60mmol) 및3-히드록시프로필 메틸술폰(55mg, 0.40mmol)을 주위온도에서 디클로로메탄(10ml) 중의 4-((4-(N-벤조일)아미노)아닐리노)-6-메톡시-7-히드록시퀴나졸린 트리플루오로아세테이트(100mg, 0.200mmol)의 현탁액에 가하였다. 반응물을 5분간 교반시킨 후, 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘(151mg, 0.60mmol)을 가한 다음, 추가로 15분간 교반시켰다. 트리부틸포스핀(0.149ml, 0.60mmol) 및 1,1'-(아조디카르보닐) 디피페리딘(151mg, 0.60mmol)을 가하고, 반응물을 주위온도에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 SCX 컬럼(디클로로메탄 중의 0-5% 메탄올로 용리)으로 옮긴 후, 생성물을 3% 수산화암모늄/디클로로메탄 중의 20% 메탄올로 용리하였다. 목적 분획물의 진공 증발에 이어서, 상기 고상 생성물을 에틸 아세테이트로 분쇄하고, 진공 건조 후에 표제 화합물(45mg, 수율 44%)을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 214 - 표 8의 화합물 번호 214의 제조
실시예 213에서 기술한 방법과 유사하지만, 4-((4-(N-벤조일)-아미노)아닐리노)-6-메톡시-7-히드록시퀴나졸린(lOOmg, 0.26mmol) 및 N-(t-부톡시카르보닐)-에탄올아민(0.08ml, 0.78mmol)로 출발하여, 실리카겔상 플래쉬크로마토그래피(디클로로메탄 중의 2-3.5% 메탄올로 용리)에 의한 정제 후 표제 화합물(130mg, 수율 54%)을백색 고체로서 얻었다:
실시예 215 - 표 8의 화합물 번호 215의 제조
디메틸아세트아미드(2.0ml) 중의 4-((4-(N-벤조일)아미노)아닐리노)-6-메톡시-7-벤질옥시퀴나졸린 트리플루오로아세테이트(250mg, 0.50mmol), 3-피콜릴 클로라이드 히드로클로라이드(90mg, 0.55mmol) 및 탄산칼륨(230mg, 1.65mmol)을 불활성 대기하에 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 주위온도로 냉각시키고, 물(7.0ml)로 희석하고, 침전된 고체를 감압여과로 수거하였다. 상기 고체를 소량의 디메틸아세트아미드에 용해시키고, SCX 컬럼 상에서 크로마토그래피(용리액; i) 디클로로메탄, ii) 디클로로메탄 중의 10% 메탄올 및 iii) 2% 암모니아/디클로로메탄 중의 10% 메탄올)로 정제하였다. 생성 분획물의 진공 증발로 표제 화합물(130mg, 수율 54%)을 백색 고체로서 얻었다:
실시예 216 - 표 8의 화합물 번호 216의 제조
실시예 215에서 기술한 방법과 유사하지만,(2-클로로에틸)메틸 에테르(0.050ml, 0.55mmol)로 출발하여, 표제 화합물(156mg, 수율 70%)을 백색 고체로서 얻었다: ]
실시예 217 - 표 8의 화합물 번호 217의 제조
실시예 215에서 기술한 방법과 유사하지만, 아세트산 무수물(0.10ml, 1.06mmol)로 출발하여, 표제 화합물(65mg, 수율 49%)을 백색 고체로서 얻었다:
실시예 218 - 표 8의 화합물 번호 218의 제조
실시예 215에서 기술한 방법과 유사하지만, 3,4,5-트리플루오로벤질 브로마이드(27mg, 0.12mmol)로 출발하고, 반응물을 주위온도에서 디메틸포름아미드 중에서 2.5시간 동안 가열하여, 표제 화합물(25mg, 수율 39%)을 백색 고체로서 얻었다:
실시예 219 - 표 8의 화합물 번호 219의 제조
실시예 215에서 기술한 방법과 유사하지만, 1-(3-브로모프로필)-4,5-디히드로이미다졸(327mg, 0.97mmol)로 출발하고, 반응물을 60℃에서 24시간 동안 가열하여, 실리카겔상 플래쉬크로마토그래피(디클로로메탄 중의 5-15% 메탄올로 용리)에 의한 정제 후 표제 화합물(84mg, 수율 26%)을 백색 고체로서 얻었다:
출발물질로서 사용된 1-(3-브로모프로필)-4,5-디히드로이미다졸을 다음과 같은 방법으로 얻었다:
테트라히드로푸란(15ml) 중의 1-(3-히드록시프로필)-4,5-디히드로이미다졸(1.0g, 3.65mmol) 용액을 사브롬화탄소(1.43g, 5.47mmol) 및 트리페닐포스핀(1.43g, 5.47mmol)과 주위온도에서 18시간 동안 반응시켰다. 진공하에서 용매를 증발시키고 실리카겔상 플래쉬크로마토그래피(디클로로메탄 중의 10% 메탄올로 용리)에 의한 정제로 1-(3-브로모프로필)-4,5-디히드로이미다졸(429mg, 수율 35%)을 백색 고체로서 얻었다:
실시예 220 - 표 8의 화합물 번호 220의 제조
시스-1,4-디클로로-2-부텐(0.138ml, 1.29mmol)을 디메틸아세트아미드(5ml) 중의 탄산칼륨(178mg, 1.29mmol) 및 4-((4-(N-벤조일)아미노)아닐리노)-6-메톡시-7-히드록시퀴나졸린(100mg, 0.26mmol)의 교반된 현탁액에 가하고, 반응물을 주위온도에서 8시간 동안 교반시켰다. 피롤리딘(0.42ml, 5.05mmol)을 가하고, 반응물을 주위온도에서 16시간 동안 교반시키고, 물에 붓고, 생성된 황색 고체를 감압여과에의해 수거하였다. 실리카겔상 플래쉬크로마토그래피(디클로로메탄 중의 5% 메탄올로 용리)에 의한 정제로 표제 화합물(18mg, 수율 17%)을 담황색 고체로서 얻었다:
실시예 221 - 표 8의 화합물 221의 제조
트랜스-1,4-디클로로-2-부텐(0.138ml, 1.29mmol)을 디메틸아세트아미드(6ml) 중의 탄산칼륨(178mg, 1.29mmol) 및 4-((4-(N-벤조일)아미노)아닐리노)-6-메톡시-7-히드록시퀴나졸린(125mg, 0.32mmol)의 교반된 현탁액에 가하고, 반응물을 주위온도에서 18시간 동안 교반시켰다. 추가의 탄산칼륨(134mg, 0.97mmol) 및 트랜스-1,4-디클로로-2-부텐(0.102ml, 0.97mmol)을 가하고, 반응물을 추가로 5시간 동안 교반시키고, 피롤리딘(0.673ml, 8.10mmol)을 가하였다. 주위온도에서 16시간 동안 교반 후, 반응물을 물에 붓고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 수거한 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매의 진공 증발로 표제 화합물(46mg, 수율 28%)을 백색 고체로서 얻었다:
실시예 222 - 표 8의 화합물 번호 222의 제조
실시예 221에서 기술한 방법과 유사하지만, 피페리딘(0.80ml, 8.10mmol)로출발하여, 역상 hplc로의 정제 후, 표제 화합물(45mg, 수율 27%)을 백색 고체로서 얻었다:
실시예 223 - 표 8의 화합물 번호 223의 제조
실시예 221에서 기술한 방법과 유사하지만, 모르폴린(0.70ml, 8.10mmol)으로 출발하여, 역상 hplc로의 정제 후, 표제 화합물(39mg, 수율 23%)을 백색 고체로서 얻었다:
MS(+ve ESI): 526(M+H)+.
실시예 224 - 표 8의 화합물 번호 224의 제조
실시예 221에서 기술한 방법과 유사하지만, N-메틸피페리딘(0.844ml, 8.10mmol)로 출발하여, 역상 hplc로의 정제 후, 표제 화합물(23mg, 수율 13%)을 백색 고체로서 얻었다:
실시예 225 - 표 8의 화합물 번호 225의 제조
2-브로모에탄올(0.031ml, 0.44mmol)을 디메틸포름아미드(1ml) 중의 탄산칼륨(276mg, 2.00mmol) 및 4-((4-(N-벤조일)아미노)아닐리노)-6메톡시-7-히드록시-퀴나졸린 트리플루오로아세테이트(200mg, 0.40mmol)의 교반된 현탁액에 가하고, 반응물을 85℃에서 3.5시간 동안 교반시켰다. 2-브로모에탄올(0.031ml, 0.44mmol)을 가하고, 반응물을 추가로 1시간 동안 교반시킨 다음, 물(10ml)에 붓고, 고상 생성물을 감압여과에 의해 수거하였다. 실리카겔상 플래쉬크로마토그래피(디클로로메탄 중의 4-6% 메탄올로 용리)에 의한 정제로 표제 화합물(37mg, 수율 21%)을 백색 고체로서 얻었다:
실시예 226 - 표 8의 화합물 번호 226의 제조
실시예 225에서 기술한 방법과 유사하지만, 3-클로로-1-브로모-프로판(0.256ml, 2.59mmol)로 출발하여, 표제 화합물(897mg, 수율 75%)을 백색 고체로서 얻었다:
실시예 227 - 표 8의 화합물 번호 227의 제조
(2S)-(+)-글리시딜 토실레이트(5.00g, 21.9mmol)을 디메틸포름아미드(350ml)중의 탄산칼륨(7.26g, 52.6mmol) 및 4-((4-(N-벤조일)아미노)아닐리노)-6메톡시-7-히드록시퀴나졸린(6.77g, 17.5mmol)의 교반된 현탁액에 가하고, 반응물을 60℃에서 3.5시간 동안 교반시켰다. 추가의(2S)-(+)-글리시딜 토실레이트(0.30g, 1.1mmol)를 가하고, 반응물을 60℃에서 추가로 3시간 동안 교반시켰다. 디메틸포름아미드를 진공하에 증발시키고, 잔류물을 메탄올로 분쇄한 다음 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 분쇄하였다.
디클로로메탄으로의 분쇄는 잔류물이 고화되게 하였고, 이어서 상기 고체를 감암여과에 의해 수거하였다. 진공 건조로 표제 화합물(4.87g, 수율 63%)을 담황색 고체로서 얻었다:
실시예 228 - 표 8의 화합물 번호 228의 제조
실시예 225에서 기술한 방법과 유사하지만, N-(t-부톡시카르보닐)-3-히드록시피롤리딘 메탄술포네이트(21mg, 0.079mmol)로 출발하고, 탄산칼륨보다는 탄산세슘(108mg, 0.33mmol)을 사용하여, 표제 화합물(30mg, 수율 82%)을 백색 고체로서 얻었다:
출발물질로서 사용된 N-(t-부톡시카르보닐)-3-히드록시피롤리딘 메탄술포네이트는 다음과 같은 방법으로 얻었다:
트리에틸아민(4.5ml, 32.0mmol)을 디에틸 에테르(100ml) 중의 N-(t-부톡시-카르보닐)-3-히드록시피롤리딘(2.00g, 10.7mmol)의 교반된 용액에 가하고, 반응물을 0℃로 냉각시킨 후, 메탄술포닐 클로라이드(1.65ml, 21.4mmol)을 가하고, 2시간 동안 교반시키고, 0℃에서 주위온도로 가온하였다. 반응물을 여과하고, 여액을 1.0N 염산(100ml) 및 염수(100ml)로 세척한 후 황산마그네슘 상에서 건조시켰다.
용매의 진공 증발로 N-(t-부톡시카르보닐)-3-히드록시피롤리딘 메탄술포네이트(2.9g, 수율 100%)를 무색 오일로서 얻었다:
실시예 229 - 표 8의 화합물 번호 229의 제조
실시예 210에서 기술한 방법과 유사하지만, N-이소프로필-3-히드록시아제티딘(100mg, 0.87mmol)로 출발하여, 역상 hplc로 정제한 후, 표제 화합물(21mg, 수율 10%)을 회백색 고체로서 얻었다.
실시예 230 - 표 8의 화합물 번호 230의 제조
실시예 227에서 기술한 방법과 유사하지만,(2R)-(-)-글리시딜토실레이트(4.87g, 21.3mmol)로 출발하여, 표제 화합물(5.15 gmg, 수율 60%)을 백색 고체로서 얻었다:
실시예 231 - 표 9의 화합물 번호 231의 제조
210에서 기술한 방법과 유사하지만, 4-((4-(N-벤조일)-아미노)아닐리노)-6-메톡시-7-(2-히드록시에톡시)퀴나졸린(60mg, 0.14mmol) 및 2,2,2-트리플루오로에탄올(0.104ml, 0.417mmol)로 출발하여, SCX 컬럼 상에서 플래쉬크로마토그래피(디클로로메탄 중의 0-20% 메탄올로 용리)에 의한 정제 후, 표제 화합물(14mg, 수율 20%)을 백색 고체로서 얻었다,
실시예 232 - 표 9의 화합물 번호 232의 제조
트리플루오로아세트산(1.5ml)를 4-((4-(N-벤조일)-아미노)아닐리노)-6-메톡시-7-((N-t-부톡시카르보닐)-2-아미노에톡시)퀴나졸린(35mg, 0.066mmol)의 교반된 용액에 가하고, 주위온도에서 1시간 동안 반응물을 교반시켰다. 휘발성물질을 진공 증발시키고, 물(1ml)를 가한 다음, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여 반응물을 중화시켰다. 침전된 고체를 감압여과에 의해 수거하고, 디에틸 에테르 및 물로 세척하였다. 진공 건조로 표제 화합물을 회백색 고체(25mg, 수율 88%)로서 얻었다:
실시예 233 - 표 9의 화합물 번호 233의 제조
실시예 232에서 기술한 방법과 유사하지만, 4-((4-(N-벤조일)-아미노)아닐리노)-6-메톡시-7-((N-t-부톡시카르보닐)-3-피롤리딘옥시)퀴나졸린(20mg, 0.036mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(20mg, 수율 98%)을 회백색 고체로서 얻었다:
실시예 234 - 표 9의 화합물 번호 234의 제조
실시예 232에서 기술한 방법과 유사하지만, 4-((4-(N-벤조일)-아미노)아닐리노)-6-메톡시-7-(((N-t-부톡시카르보닐)-2-피롤리딘)메톡시)퀴나졸린(453mg, 0.79mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(515mg, 수율 93%)을 회백색 고체로서 얻었다:
실시예 235 - 표 9의 화합물 번호 235의 제조
실시예 232에서 기술한 방법과 유사하지만, 4-((4-(N-벤조일)-아미노)아닐리노)-6-메톡시-7-(((N-t-부톡시카르보닐)-4-피페리딘)메톡시)퀴나졸린(1.53g, 3.19mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(1.00g, 수율 54%)을 회백색 고체로서 얻었다:
실시예 236 - 표 9의 화합물 번호 236의 제조
파라포름알데히드의 수용액(1ml,40% w/v 용액)을 포름산(2ml) 중의 4-((4-(N-벤조일)아미노)아닐리노)-6-메톡시-7-(4-피페리딘옥시)퀴나졸린(100mg, 0.143mmol)의 교반된 용액에 가하고, 반응물을 주위온도에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응물을 95℃로 45분간 가열한 다음, 냉각시키고, 실리카겔에 흡수시켰다. 실리카겔상 플래쉬크로마토그래피(디클로로메탄 중의 0-6% 메탄올로 용리)에 의한 정제로 표제 화합물(32mg, 수율 48%)을 회백색 고체로서 얻었다:
실시예 237 - 표 9의 화합물 번호 237의 제조
실시예 236에서 기술한 방법과 유사하지만, 4-((4-(N-벤조일)-아미노)아닐리노)-6-메톡시-7-(2-피롤리디노메톡시)퀴나졸린(310mg, 0.54mmol)로 출발하여, 표제화합물(47mg, 수율 18%)을 황색 고체로서 얻었다:
실시예 238 - 표 9의 화합물 번호 238의 제조
실시예 236에서 기술한 방법과 유사하지만, 4-((4-(N-벤조일)-아미노)아닐리노)-6-메톡시-7-(3-피롤리딘옥시)퀴나졸린(100mg, 0.146mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(32mg, 수율 48%)을 황색 고체로서 얻었다:
실시예 239 - 표 9의 화합물 번호 239의 제조
메탄 술포닐 클로라이드(27mg, 0.24mmol)를 테트라히드로푸란(1ml) 중의 2-메톡시에탄올(18mg, 0.24mmol) 및 트리에틸아민(33mg, 0.33mmol)의 교반된 용액에 가하고, 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 디메틸아세트아미드(1ml) 중의 4-((4-(N-벤조일)-아미노)아닐리노)-6-메톡시-7-(N-메틸-3-아미노프로폭시)퀴나졸린(100mg, 0.22mmol)의 용액을 가하고, 반응물을 60℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 주위온도로 냉각시킨 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액(5ml)을 가하고, 유기 물질을 에틸 아세테이트(3 x 10ml)로 추출하였다. 용매의 진공 증발 후, 실리카겔상 플래쉬크로마토그래피(디클로로메탄 중의 5-10% 메탄올로 용리)에 의한 정제로표제 화합물(26mg, 수율 23%)을 담황색 고체로서 얻었다:
실시예 240 - 표 9의 화합물 번호 240의 제조
아세틸 클로라이드(38mg, 0.48mmol)를 디메틸아세트아미드(1ml) 중의 4-((4-(N-벤조일)-아미노)아닐리노)-6-메톡시-7-(N-메틸-3-아미노프로폭시)퀴나졸린(100mg, 0.22mmol) 및 트리에틸아민(49mg, 0.48mmol)의 교반된 용액에 가하고, 반응물을 주위온도에서 16시간 동안 교반하였다. 염수(10ml)를 가하고, 생성된 침전물을 감압여과로 수거하고, 메탄올(0.5ml)에 넣었다. 디에틸 에테르(5ml)를 첨가하여 고체가 침전되게 하고, 이 고체를 진공 건조시켜 표제 화합물(80mg, 수율 73%)을 담황색 고체로서 얻었다:
실시예 241 - 표 9의 화합물 번호 241의 제조
실시예 240에서 기술한 방법과 유사하지만, N,N-디메틸-카르바모일 클로라이드(0.044ml, 0.048mmol)로 출발하여, , 실리카겔상 플래쉬크로마토그래피(디클로로메탄 중의 5-10% 메탄올로 용리)로 정제 후, 표제 화합물(55mg, 수율 48%)을 백색고체로서 얻었다:
실시예 242 - 표 9의 화합물 번호 242의 제조
실시예 225에서 기술한 방법과 유사하지만, 2-브로모에탄올(0.031ml, 0.44mmol)로 출발하고, 요오드화나트륨(66mg, 0.44mmol) 촉매로 사용하여, 표제 화합물(17mg, 수율 23% yield)을 담황색 고체로서 얻었다.
실시예 243 - 표 9의 화합물 번호 243의 제조
실시예 225에서 기술한 방법과 유사하지만, 2-브로모에틸 에틸 에테르(0.012ml, 0.13mmol)로 출발하여, 실리카겔상 플래쉬크로마토그래피(디클로로메탄 중의 5% 메탄올로 용리)에 의한 정제 후, 표제 화합물(23mg, 수율 13%)을 백색 고체로서 얻었다:
실시예 244 - 표 9의 화합물 번호 244의 제조
실시예 225에서 기술한 방법과 유사하지만, 브로모아세토니트릴(0.024ml, 0.35mmol)로 출발하여, 역상 hplc로 정제 후, 표제 화합물(9mg, 수율 16%)을 백색 고체로서 얻었다:
실시예 245 - 표 9의 화합물 번호 245의 제조
실시예 225에서 기술한 방법과 유사하지만, 2-브로모에틸 메틸 에테르(0.009ml, 0.09mmol)로 출발하여, 표제 화합물(10mg, 수율 22%)을 백색 고체로서 얻었다:
실시예 246 - 표 9의 화합물 번호 246의 제조
실시예 225에서 기술한 방법과 유사하지만, 브로모아세토니트릴(0.009ml, 0.09mmol)로 출발하여, 표제 화합물(25mg, 수율 55%)을 회백색 고체로서 얻었다:
실시예 247 - 표 9의 화합물 번호 247의 제조
실시예 225에서 기술한 방법과 유사하지만, 시클로프로필메틸 브로마이드(0.042ml, 0.43mmol)로 출발하여, 역상 hplc로 정제 후, 표제 화합물(25mg, 수율 33%)을 회백색 고체로서 얻었다:
실시예 248 - 표 9의 화합물 번호 248의 제조
실시예 225에서 기술한 방법과 유사하지만, 시클로부틸메틸 브로마이드(0.048ml, 0.43mmol)로 출발하여, 역상 hplc로 정제 후, 표제 화합물(39mg, 수율 51%)을 회백색 고체로서 얻었다:
실시예 249 - 표 9의 화합물 번호 249의 제조
실시예 225에서 기술한 방법과 유사하지만, 브로모에탄올(0.030ml, 0.43mmol)로 출발하여, 역상 hplc로 정제 후, 표제 화합물(16mg, 수율 22%)을 회백색 고체로서 얻었다:
실시예 250 - 표 9의 화합물 번호 250의 제조
실시예 225에서 기술한 방법과 유사하지만,(2-클로로에틸) 에틸 설파이드(0.050ml, 0.43mmol)로 출발하여, 역상 hplc로 정제 후, 표제 화합물(32mg, 수율 40%)을 회백색 고체로서 얻었다:
실시예 251 - 표 9의 화합물 번호 251의 제조
실시예 225에서 기술한 방법과 유사하지만, 시클로프로필메틸 브로마이드(0.063ml, 0.64mmol)로 출발하여, 역상 hplc로 정제 후, 표제 화합물(6mg, 수율 6%)을 회백색 고체로서 얻었다:
실시예 252 - 표 9의 화합물 번호 252의 제조
실시예 225에서 기술한 방법과 유사하지만, 2-브로모에탄올(0.046ml, 0.64mmol)로 출발하여, 표제 화합물(38mg, 수율 33%)을 회백색 고체로서 얻었다:
MS(+ve ESI): 528(M+H)+.
실시예 253 - 표 9의 화합물 번호 253의 제조
실시예 225에서 기술한 방법과 유사하지만,(2-브로모에틸)-에틸 에테르(0.061ml, 0.64mmol)로 출발하여, 표제 화합물(73mg, 수율 62%)을 백색 고체로서 얻었다:
실시예 254 - 표 9의 화합물 번호 254의 제조
실시예 225에서 기술한 방법과 유사하지만, 브로모아세토니트릴(0.045ml, 0.64mmol)로 출발하여, 표제 화합물(38mg, 수율 35%)을 회백색 고체로서 얻었다:
실시예 255 - 표 9의 화합물 번호 255의 제조
4-(메틸티오)-6-메톡시-7-((4,5-디히드로-2-이미다졸릴)메톡시)퀴나졸린(56mg, 0.181mmol)을 파라톨루엔술폰산(192mg, 0.905mmol)의 존재하에 4-아미노벤즈아닐리드(192mg, 0.905mmol)와 함께 140℃에서 2시간 동안 가열한 후, 용매를 진공 증발시켰다. 실리카겔상 플래쉬크로마토그래피(디클로로메탄 중의 10% 메탄올로 용리)에 의한 정제로 표제 화합물(12mg, 수율 14%)을 백색 고체로서 얻었다:
출발 물질로서 사용된 4-(메틸티오)-6-메톡시-7-((4,5-디히드로-2-이미다졸릴)메톡시)퀴나졸린을 다음과 같은 방법으로 얻었다:
a) 아세톤(5ml) 중의 4-(메틸티오)-6-메톡시-7-히드록시퀴나졸린(250mg, 1.126mmol)의 용액을 탄산칼륨(233mg, 1.69mmol)의 존재하에 16시간 동안 브로모아세토니트릴(0.12ml, 1.69mmol)과 함께 가열 환류시켰다. 물을 반응 혼합물에 가하고, 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 실리카겔상 플래쉬크로마토그래피(디클로로메탄 중의 5% 메탄올로 용리)로 4-(메틸티오)-6-메톡시-7히드록시퀴나졸린(261mg, 89%)을 백색 고체로서 얻었다:
b) 과량의 에탄올(1ml) 중의 무수 염산을 디클로로메탄(20ml) 중의 4-(메틸티오)-6-메톡시-7-(시아노메톡시)퀴나졸린(300mg, 1.15mmol)의 용액에 가하고, 반응물을 4℃에서 20시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시키고, 에탄올(10ml) 중의 에틸렌 디아민(280mg, 8.15mmol)을 잔류물에 가하고, 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 용매를 진공 증발시키고, 실리카겔상 플래쉬크로마토그래피(디클로로메탄 중의 5% 메탄올)에 의한 정제로 4-(메틸티오)-6-메톡시-7-((4,5-디히드로-2-이미다졸릴)메톡시)퀴나졸린(56mg, 수율 22%)을 백색 고체로서 얻었다:
실시예 256 - 표 10의 화합물 번호 256의 제조
4-((4-(N-벤조일)-아미노)아닐리노)-6-메톡시-7-(2-브로모에톡시)퀴나졸린(99mg, 0.2mmol)을 디메틸아세트아미드(5ml) 중의 티오펜-2-메틸아민(113mg, 1.00mmol)의 교반된 용액에 가하고, 반응물을 60℃에서 16시간 동안 가열하였다. 주위온도로 냉각 후, 조생성 반응 혼합물을 실리카겔에 흡수시켰다. 플래쉬크로마토그래피(디클로로메탄 중의 0-10% 메탄올로 용리)에 의한 정제로 표제 화합물(45.2mg, 수율 37%)을 회백색 고체로서 얻었다:
출발물질로서 사용된 4-((4-(N-벤조일)-아미노)아닐리노)-6-메톡시-7-(2-브로모에톡시)퀴나졸린을 다음과 같은 방법으로 얻었다:
디메틸포름아미드(85ml) 중의 탄산칼륨(1.67g, 12.1mmol), 1,2-디브로모에탄(2.33ml, 25.9mmol) 및 4-((4-(N-벤조일)아미노)아닐리노)-6-메톡시-7-히드록시퀴나졸린(1.0g, 2.59mmol)을 85℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 여과하고, 잔류물을 진공 증발시켰다. 잔류물의 메탄올/디에틸 에테르로의 분쇄로 4-((4-(N-벤조일)-아미노)아닐리노)-6-메톡시-7-(2-브로모에톡시)퀴나졸린(1.15g, 수율 91%)을 백색 고체로서 얻었다:
실시예 257 - 표 10의 화합물 번호 257의 제조
실시예 256에서 기술한 방법과 유사하지만, N-아세틸 에틸렌 디아민(102mg, 1.00mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(69.4mg, 수율 58%)을 백색 고체로서 얻었다:
실시예 258 - 표 10의 화합물 번호 258의 제조
실시예 256에서 기술한 방법과 유사하지만, N,N-디이소프로필-에틸렌디아민(144mg, 1.00mmol)으로 출발하여, 표제화합물(124.3mg, 수율 97%)을 백색 고체로서 얻었다:
실시예 259 - 표 10의 화합물 번호 259의 제조
실시예 256에서 기술한 방법과 유사하지만, 2-(메틸티오)-에틸아민(91mg, 1.00mmol)로 출발하여 표제 화합물(81mg, 수율 69%)을 백색 고체로서 얻었다:
실시예 260 - 표 10의 화합물 번호 260의 제조
실시예 256에서 기술한 방법과 유사하지만, L-알라닌아미드 히드로클로라이드(88mg, 1.00mmol)로 출발하여, 표제 화합물(15.9mg, 수율 14%)을 백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 5.29 분:
MS(+ve ESI): 501(M+H)+.
실시예 261 - 표 10의 화합물 번호 261의 제조
실시예 256에서 기술한 방법과 유사하지만, 시클로프로필-아민(57mg, 1.00mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(32.3mg, 수율 29%)을 회백색 고체로서 얻었다:
실시예 262 - 표 10의 화합물 번호 262의 제조
실시예 256에서 기술한 방법과 유사하지만, 시클로프로판-메틸아민(71mg, 1.00mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(71.4mg, 수율 63%)을 회백색 고체로서 얻었다:
실시예 263 - 표 10의 화합물 번호 263의 제조
실시예 256에서 기술한 방법과 유사하지만, 시클로부틸아민(71mg, 1.00mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(59.1mg, 수율 52%)을 회백색 고체로서 얻었다:
실시예 264 - 표 10의 화합물 번호 264의 제조
실시예 256에서 기술한 방법과 유사하지만, 시클로펜틸아민(85mg, 1.00mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(48.4mg, 수율 42%)을 회백색 고체로서 얻었다:
실시예 265 - 표 10의 화합물 번호 265의 제조
실시예 256에서 기술한 방법과 유사하지만, 1-(3- 아미노프로필)-이미다졸(125mg, 1.00mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(96.4mg, 수율 78%)을 회백색 고체로서 얻었다:
실시예 266 - 표 10의 화합물 번호 266의 제조
실시예 256에서 기술한 방법과 유사하지만, 시클로헥실아민(99mg, 1.00mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(78.9mg, 수율 67%)을 회백색 고체로서 얻었다:
실시예 267 - 표 10의 화합물 번호 267의 제조
실시예 256에서 기술한 방법과 유사하지만, 4-아미노시클로헥산올(115mg,1.00mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(67.5mg, 수율 55%)을 회백색 고체로서 얻었다:
실시예 268 - 표 1의 화합물 번호 268의 제조
실시예 256에서 기술한 방법과 유사하지만, 시클로헥산 메틸아민(113mg, 1.00mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(80.4mg, 수율 66%)을 회백색 고체로서 얻었다:
실시예 269 - 표 1의 화합물 번호 269의 제조
실시예 256에서 기술한 방법과 유사하지만, 2-아미노-2-메틸-1,3-프로판디올 (105mg, 1.00mmol)로 출발하여, 표제 화합물(54.9mg, 수율 46%)을 회백색 고체로서 얻었다:
실시예 270 - 표 1의 화합물 번호 270의 제조
실시예 256에서 기술한 방법과 유사하지만, 트리스(히드록시메틸) 메틸아민(121mg, 1.00mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(15.1mg, 수율 12%)을 회백색 고체로서 얻었다:
실시예 271 - 표 10의 화합물 번호 271의 제조
실시예 256에서 기술한 방법과 유사하지만, 2-아미노-2-에틸-1,3-프로판디올 (119mg, 1.00mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(59.1mg, 수율 48%)을 회백색 고체로서 얻었다:
실시예 272 - 표 10의 화합물 번호 271의 제조
실시예 256에서 기술한 방법과 유사하지만, (S)-류시놀(117mg, 1.00mmol)로 출발하여, 표제 화합물(109.9mg, 수율 90%)을 회백색 고체로서 얻었다:
실시예 273 - 표 10의 화합물 번호 273의 제조
실시예 256에서 기술한 방법과 유사하지만, 2-(아미노메틸)-1-에틸피롤리딘(128mg, 1.00mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(113.1mg, 수율 91%)을 회백색 고체로서 얻었다:
실시예 274 - 표 1의 화합물 번호 274의 제조
실시예 256에서 기술한 방법과 유사하지만, 1-(3-아미노프로필)-2-피롤리디논(142mg, 1.00mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(127.2mg, 수율 100%)을 회백색 고체로서 얻었다:
실시예 275 - 표 1의 화합물 번호 275의 제조
실시예 256에서 기술한 방법과 유사하지만, 테트라히드로푸르푸릴아민(101mg, 1.00mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(87.4mg,수율 74%)을 회백색 고체로서 얻었다:
실시예 276 - 표 10의 화합물 번호 276의 제조
실시예 256에서 기술한 방법과 유사하지만, 이소니페코타미드(128mg, 1.00mmol)로 출발하여, 표제 화합물(76.4mg, 수율 61%)을 회백색 고체로서 얻었다:
실시예 277 - 표 10의 화합물 번호 277의 제조
실시예 256에서 기술한 방법과 유사하지만, 4-(2-아미노에틸)모르폴린(130mg, 1.00mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(120.7mg, 수율 97%)을 회백색 고체로서 얻었다:
실시예 278 - 표 10의 화합물 번호 278의 제조
실시예 256에서 기술한 방법과 유사하지만, 4-(3-아미노프로필)모르폴린(144mg, 1.00mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(88.6mg, 수율 70%)을 회백색 고체로서 얻었다:
MS(+ve ESI): 557(M+H)+.
실시예 279 - 표 10의 화합물 번호 279의 제조
실시예 256에서 기술한 방법과 유사하지만, 2-피페리디노에틸아민(128mg, 1.00mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(112.4mg, 수율 90%)을 회백색 고체로서 얻었다:
실시예 280 - 표 10의 화합물 번호 280의 제조
실시예 256에서 기술한 방법과 유사하지만, 1-(2-아미노에틸)-피롤리딘(114mg, 1.00mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(56.6mg, 수율 47%)을 회백색 고체로서 얻었다:
실시예 281 - 표 10의 화합물 번호 281의 제조
실시예 256에서 기술한 방법과 유사하지만, 2-아미노-2-메틸-3-헥산올(131mg, 1.00mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(123.8mg, 수율 99%)을 회백색 고체로서 얻었다:
실시예 282 - 표 10의 화합물 번호 282의 제조
실시예 256에서 기술한 방법과 유사하지만, 2-아미노-2-메틸-1-프로판올(89mg, 1.00mmol)로 출발하여, 표제 화합물(62.6mg, 수율 54%)을 회백색 고체로서 얻었다:
실시예 283 - 표 10의 화합물 번호 283의 제조
실시예 256에서 기술한 방법과 유사하지만, 3-아미노-3-메틸-1-부탄올(103mg, 1.00mmol)로 출발하여, 표제 화합물(51.8mg, 수율 43%)을 회백색 고체로서 얻었다:
실시예 284 - 표 10의 화합물 번호 284의 제조
실시예 256에서 기술한 방법과 유사하지만, 이소프로필아민(59mg, 1.00mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(54.8mg, 수율 50%)을 회백색 고체로서 얻었다:
실시예 285 - 표 10의 화합물 번호 285의 제조
실시예 256에서 기술한 방법과 유사하지만, 2-아미노-1-프로판올(75mg, 1.00mmol)로 출발하여, 표제 화합물(43.9mg, 수율 39%)을 회백색 고체로서 얻었다:
실시예 286 - 표 10의 화합물 번호 286의 제조
실시예 256에서 기술한 방법과 유사하지만, D-2-아미노-1-부탄올(89mg, 1.00mmol)로 출발하여, 표제 화합물(77.2mg, 수율 66%)을 회백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 1.41 분:
MS(+ve ESI): 502(M+H)+.
실시예 287 - 표 10의 화합물 번호 287의 제조
실시예 256에서 기술한 방법과 유사하지만, 3-아미노-1,2-프로판디올(91mg, 1.00mmol)로 출발하여, 표제 화합물(48.3mg, 수율 41%)을 회백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 5.16 분:
MS(+ve ESI): 504(M+H)+.
실시예 288 - 표 10의 화합물 번호 288의 제조
실시예 256에서 기술한 방법과 유사하지만, N,N-디메틸-에틸렌디아민(88mg, 1.00mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(55.8mg, 수율 48%)을 회백색 고체로서 얻었다:
실시예 289 - 표 10의 화합물 번호 289의 제조
실시예 256에서 기술한 방법과 유사하지만, N, N-디에틸-에틸렌디아민(116mg, 1.00mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(86.5mg, 수율71%)을 회백색 고체로서 얻었다:
실시예 290 - 표 10의 화합물 번호 290의 제조
실시예 256에서 기술한 방법과 유사하지만, 2-메톡시에틸-아민(75mg, 1.00mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(70.7mg, 수율 62%)을 회백색 고체로서 얻었다:
실시예 291 - 표 10의 화합물 번호 291의 제조
실시예 256에서 기술한 방법과 유사하지만, 2-(2-아미노-에톡시)에탄올(105mg, 1.00mmol)로 출발하여, 표제 화합물(70.3mg, 수율 59%)을 회백색 고체로서 얻었다:
실시예 292 - 표 10의 화합물 번호 292의 제조
실시예 256에서 기술한 방법과 유사하지만, 에탄올아민(61mg, 1.00mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(51.3mg, 수율 46%)을 회백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 1.48 분:
MS(+ve ESI): 474(M+H)+.
실시예 293 - 표 10의 화합물 번호 293의 제조
실시예 256에서 기술한 방법과 유사하지만, 2-메르캅토-에틸아민 히드로클로라이드(77mg, 1.00mmol)로 출발하여, 표제 화합물(72.7mg, 수율 64%)을 회백색 고체로서 얻었다:
실시예 294 - 표 10의 화합물 번호 294의 제조
실시예 256에서 기술한 방법과 유사하지만, 2-(에틸티오) 에틸아민(105mg, 1.00mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(85.9mg, 수율 72%)을 회백색 고체로서 얻었다:
실시예 295 - 표 10의 화합물 번호 295의 제조
실시예 256에서 기술한 방법과 유사하지만, 3-에톡시프로필아민(103mg,1.00mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(67.1mg, 수율 56%)을 회백색 고체로서 얻었다:
실시예 296 - 표 10의 화합물 번호 296의 제조
실시예 256에서 기술한 방법과 유사하지만, 3-부톡시프로필아민(131mg, 1.00mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(51.9mg, 수율 42%)을 회백색 고체로서 얻었다:
실시예 297 - 표 10의 화합물 번호 297의 제조
실시예 256에서 기술한 방법과 유사하지만, 3-아미노-1-프로판올(75mg, 1.00mmol)로 출발하여, 표제 화합물(58.1mg, 수율 51%)을 회백색 고체로서 얻었다:
실시예 298 - 표 10의 화합물 번호 298의 제조
실시예 256에서 기술한 방법과 유사하지만, 5-아미노-1-펜탄올(103mg, 1.00mmol)로 출발하여, 표제 화합물(66mg, 수율 55%)을 회백색 고체로서 얻었다:
실시예 299 - 표 10의 화합물 번호 299의 제조
실시예 256에서 기술한 방법과 유사하지만, 2-아미노-1-메톡시프로판(89mg, 1.00mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(30.8mg, 수율 26%)을 회백색 고체로서 얻었다:
MS (+ve ESI) : 502 (M+H)+.
실시예 300 - 표 10의 화합물 번호 300의 제조
실시예 256에서 기술한 방법과 유사하지만, 4-아미노-1-부탄올(89mg, 1.00mmol)로 출발하여, 표제 화합물(58.4mg, 수율 50%)을 회백색 고체로서 얻었다:
실시예 301 - 표 10의 화합물 번호 301의 제조
실시예 256에서 기술한 방법과 유사하지만, 3-아미노-5-메틸-피라졸(97mg, 1.00mmol)로 출발하여, 표제 화합물(40.6mg, 수율 34%)을 회백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 5.63 분:
MS(+ve ESI): 510(M+H)+.
실시예 302 - 표 10의 화합물 번호 302의 제조
실시예 256에서 기술한 방법과 유사하지만, 1-(3- 아미노프로필)-4-메틸피페라진(157mg, 1.00mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(58.6mg, 수율 45%)을 회백색 고체로서 얻었다:
실시예 303 - 표 10의 화합물 번호 303의 제조
실시예 256에서 기술한 방법과 유사하지만, 에틸-4-아미노-1-피페리딘카르복실레이트(172mg, 1.00mmol)로 출발하여, 표제 화합물(191.8mg, 수율 144%)을 회백색 고체로서 얻었다:
실시예 304 - 표 10의 화합물 번호 304의 제조
실시예 256에서 기술한 방법과 유사하지만, 2-디부틸아미노에틸아민(172mg,1.00mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(123.6mg, 수율 93%)을 회백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 1.40 분:
MS(+ve ESI): 586(M+H)+.
실시예 305 - 표 10의 화합물 번호 305의 제조
실시예 256에서 기술한 방법과 유사하지만, 2-디-n-프로필아미노에틸아민(144mg, 1.00mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(123.4mg, 수율 97%)을 회백색 고체로서 얻었다:
실시예 306 - 표 10의 화합물 번호 306의 제조
실시예 256에서 기술한 방법과 유사하지만, 1-아미노메틸-1-시클로헥산올 히드로클로라이드(129mg, 1.00mmol)로 출발하여, 표제 화합물(80mg, 수율 64%)을 회백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 1.61 분:
MS(+ve ESI): 542(M+H)+.
실시예 307 - 표 10의 화합물 번호 307의 제조
실시예 256에서 기술한 방법과 유사하지만, 2-티오펜 에틸아민(127mg, 1.00mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(107.9mg, 수율 87%)을 회백색 고체로서 얻었다:
실시예 308 - 표 10의 화합물 번호 308의 제조
실시예 256에서 기술한 방법과 유사하지만, 2-아미노-1-헥산올(117mg, 1.00mmol)로 출발하여, 표제 화합물(115.2mg, 수율 94%)을 회백색 고체로서 얻었다:
실시예 309 - 표 10의 화합물 번호 309의 제조
실시예 256에서 기술한 방법과 유사하지만, 1-메티오닌올(135mg, 1.00mmol)로 출발하여, 표제 화합물(111.7mg, 수율 89%)을 회백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 1.53 분:
MS(+ve ESI): 548(M+H)+.
실시예 310 - 표 10의 화합물 번호 310의 제조
실시예 256에서 기술한 방법과 유사하지만, 2-(2- 아미노에틸)-l-메틸피롤리딘(128mg, 1.00mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(65.2mg, 수율 52%)을 회백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 5.04 분:
MS(+ve ESI): 541(M+H)+.
실시예 311 - 표 10의 화합물 번호 311의 제조
실시예 256에서 기술한 방법과 유사하지만, 5-메틸-2-푸란메탄아민(111mg, 1.00mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(61.1mg, 수율 51%)을 회백색 고체로서 얻었다:
실시예 312 - 표 10의 화합물 번호 312의 제조
실시예 256에서 기술한 방법과 유사하지만, 테트라히드로-3-티오펜아민 1, 1-디옥사이드(135mg, 1.00mmol)로 출발하여, 표제 화합물(53.7mg, 수율 43%)을 회백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 1.45 분:
MS(+ve ESI): 548(M+H)+.
실시예 313 - 표 10의 화합물 번호 313의 제조
실시예 256에서 기술한 방법과 유사하지만, 3-아미노-2,2-디메틸-1-프로판올(103mg, 1.00mmol)로 출발하여, 표제화합물(69.2mg, 수율 58%)을 회백색 고체로서 얻었다:
실시예 314 - 표 10의 화합물 번호 314의 제조
실시예 256에서 기술한 방법과 유사하지만, 3-(아미노메틸)-티오펜 디히드로클로라이드(113mg, 1.00mmol)로 출발하여, 표제 화합물(122.5mg, 수율 100%)을 회백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 1.56 분:
MS(+ve ESI): 526(M+H)+.
실시예 315 - 표 10의 화합물 번호 315의 제조
실시예 256에서 기술한 방법과 유사하지만, 티오모르폴린(0.10ml, 1.0mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(21mg, 수율 20%)을 백색 고체로서 얻었다:
MS(+ve ESI): 515.7(M+H)+.
실시예 316 - 표 10의 화합물 번호 316의 제조
실시예 256에서 기술한 방법과 유사하지만, N-(2히드록시에틸)-1-(2-아미노에틸) 모르폴린(50mg, 0.26mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(59mg, 수율 49%)을 백색 고체로서 얻었다:
실시예 317 - 표 10의 화합물 번호 317의 제조
실시예 256에서 기술한 방법과 유사하지만, 디에탄올아민(0.097ml, 1.00mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(49mg, 수율 47%)을 백색 고체로서 얻었다:
실시예 318 - 표 10의 화합물 번호 318의 제조
실시예 256에서 기술한 방법과 유사하지만, 피페리딘(0.10ml, 1.00mmol)으로 출발하여, 실리카겔상 플래쉬크로마토그래피(2% 암모니아를 함유하는 디클로로메탄 중의 0-5% 메탄올로 용리)에 의한 정제 후, 표제 화합물(34mg, 수율 68%)을 백색 고체로서 얻었다:
실시예 319 - 표 10의 화합물 번호 319의 제조
실시예 256에서 기술한 방법과 유사하지만, 4-(아미노메틸)-피리딘(108mg, 1.0mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(62.5mg, 60% yield)을 회백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 5.27 분:
MS(+ve ESI): 521(M+H)+.
실시예 320 - 표 10의 화합물 번호 320의 제조
실시예 256에서 기술한 방법과 유사하지만, 2-아미노-1, 3-프로판디올(91mg, 1.00mmol)로 출발하여, 표제 화합물(45mg, 수율 45%)을 백색 고체로서 얻었다:
실시예 321 - 표 10의 화합물 번호 321의 제조
실시예 256에서 기술한 방법과 유사하지만, 테트라히드로푸란 중의 메틸아민의 용액(2.0 N 용액 40.5ml, 81mmol)으로 출발하여, 실리카겔상 플래쉬크로마토그래피(디클로로메탄 중의 1-5% 메탄올로 용리)에 의한 정제 후, 표제 화합물(2.20g, 수율 61%)을 백색 고체로서 얻었다:
실시예 322 - 표 10의 화합물 번호 322의 제조
메탄술포닐 클로라이드(58mg, 0.51mmol)를 디메틸아세트아미드(0.5ml) 중의 4-((4-(N-벤조일)-아미노)아닐리노)-6-메톡시-7-(N-메틸-3-아미노에톡시)퀴나졸린(150mg, 0.34mmol) 및 트리에틸아민(34mg, 0.34mmol)의 교반된 용액에 가하고, 반응물을 주위온도에서 3시간 동안 교반하였다. 2.0N 염산(10ml)을 가하고, 생성된 침전물을 감압여과에 의해 수거하고, i) 물(10ml), ii) 포화 탄산수소나트륨 용액(10ml) 및 iii) 염수(10ml)로 세척한 후, 실리카겔에 흡수시켰다. 실리카겔상 플래쉬크로마토그래피(디클로로메탄 중의 5-10% 메탄올로 용리)에 의한 정제 후, 표제 화합물(76mg, 수율 43%)을 담황색 고체로서 얻었다:
실시예 323 - 표 10의 화합물 번호 323의 제조
실시예 256에서 기술한 방법과 유사하지만, 디에틸아민(73mg, 1.00mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(28mg, 수율 29%)을 회백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 3.27 분:
MS(+ve ESI): 486(M+H)+.
실시예 324 - 표 10의 화합물 번호 324의 제조
실시예 256에서 기술한 방법과 유사하지만, 헥사메틸렌-이민(99mg, 1.00mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(50mg, 수율 49%)을 회백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 3.41 분:
MS(+ve ESI): 512(M+H)+.
실시예 325 - 표 10의 화합물 번호 325의 제조
실시예 256에서 기술한 방법과 유사하지만, N-메틸 에탄올아민(75mg, 1.00mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(45mg, 수율 46%)을 회백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 3.13 분:
MS(+ve ESI): 488(M+H)+.
실시예 326 - 표 10의 화합물 번호 326의 제조
실시예 256에서 기술한 방법과 유사하지만, 3-피롤린(69mg, 1.00mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(16mg, 수율 16%)을 회백색 고체로서 얻었다:
실시예 327 - 표 10의 화합물 번호 327의 제조
실시예 256에서 기술한 방법과 유사하지만, N,N,N'-트리메틸 에틸렌디아민(102mg, 1.00mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(41mg, 수율 40%)을 회백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 3.04 분:
MS(+ve ESI) : 515(M+H)+.
실시예 328 - 표 10의 화합물 번호 328의 제조
실시예 256에서 기술한 방법과 유사하지만, N-메틸 피페라진(100mg,1.00mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(43mg, 수율 42%)을 백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 3.11 분:
MS(+ve ESI): 513(M+H)+.
실시예 329 - 표 10의 화합물 번호 329의 제조
실시예 256에서 기술한 방법과 유사하지만, N-시클로프로필 피페라진(126mg, 1.00mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(16mg, 수율 14%)을 백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 3.24 분:
MS(+ve ESI): 539(M+H)+.
실시예 330 - 표 10의 화합물 번호 330의 제조
실시예 256에서 기술한 방법과 유사하지만, S-프롤리놀(101mg, 1.00mmol)로 출발하여, 표제 화합물(56mg, 수율 55%)을 회백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 3.21 분:
MS(+ve ESI): 514(M+H)+.
실시예 331 - 표 10의 화합물 번호 331의 제조
실시예 256에서 기술한 방법과 유사하지만, 4-히드록시 피페리딘(101mg, 1.00mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(61mg, 수율 59%)을 백색 고체로서 얻었다:
실시예 332 - 표 10의 화합물 번호 332의 제조
실시예 256에서 기술한 방법과 유사하지만, N-(2-(1-모르폴리노)에틸)피페라진(199mg, 1.00mmol)로 출발하여, 표제 화합물(19mg, 수율 16%)을 회백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 3.09 분:
MS(+ve ESI): 612(M+H)+.
실시예 333 - 표 10의 화합물 번호 333의 제조
실시예 256에서 기술한 방법과 유사하지만, N-(3-히드록시프로필)피페라진(144mg, 1.00mmol)로 출발하여, 표제 화합물(53mg, 수율 48%)을 회백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 3.11 분:
MS(+ve ESI): 557(M+H)+.
실시예 334 - 표 10의 화합물 번호 334의 제조
실시예 256에서 기술한 방법과 유사하지만, N-에틸 에탄올아민(89mg, 1.00mmol)로 출발하여, 표제 화합물(36mg, 수율 36%)을 회백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 3.20 분:
MS(+ve ESI): 502(M+H)+.
실시예 335 - 표 10의 화합물 번호 335의 제조
실시예 256에서 기술한 방법과 유사하지만, 3-히드록시 피롤리딘(87mg,1.00mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(35mg, 수율 35%)을 백색 고체로서 얻었다:
실시예 336 - 표 10의 화합물 번호 336의 제조
실시예 256에서 기술한 방법과 유사하지만, N-메틸 2-시아노-에틸아민(84mg, 1.00mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(75mg, 수율 75%)을 회백색 고체로서 얻었다:
실시예 337 - 표 10의 화합물 번호 337의 제조
실시예 256에서 기술한 방법과 유사하지만, 4-피페리디노-피페리딘(168mg, 1.00mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(57mg, 수율 49%)을 백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 3.13 분:
MS(+ve ESI): 581(M+H)+.
실시예 338 - 표 10의 화합물 번호 338의 제조
실시예 256에서 기술한 방법과 유사하지만, 2,6-디메틸 모르폴린(115mg, 1.00mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(37mg, 수율 35%)을 백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 3.36 분:
MS(+ve ESI): 528(M+H)+.
실시예 339 - 표 10의 화합물 번호 339의 제조
실시예 256에서 기술한 방법과 유사하지만, N-아세틸 피페라진(128mg, 1.00mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(60mg, 수율 55%)을 백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 3.16 분:
MS(+ve ESI): 541(M+H)+.
실시예 340 - 표 10의 화합물 번호 340의 제조
실시예 256에서 기술한 방법과 유사하지만, N-메틸 알릴아민(71mg, 1.00mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(38mg, 수율 39%)을 회백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 3.29 분:
MS(+ve ESI): 484(M+H)+.
실시예 341 - 표 10의 화합물 번호 341의 제조
실시예 256에서 기술한 방법과 유사하지만, 2-메틸-피롤리딘(85mg, 1.00mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(80mg, 수율 80%)을 백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 3.31 분:
MS(+ve ESI): 498(M+H)+.
실시예 342 - 표 10의 화합물 번호 342의 제조
실시예 256에서 기술한 방법과 유사하지만, N-에틸 이소프로필아민(87mg, 1.00mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(29mg, 수율 29%)을 회백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 3.36 분:
MS(+ve ESI): 500(M+H)+.
실시예 343 - 표 10의 화합물 번호 343의 제조
실시예 256에서 기술한 방법과 유사하지만, N-에틸 2-시아노-에틸아민(98mg, 1.00mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(51mg, 수율 50%)을 회백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 3.27 분:
MS(+ve ESI): 511(M+H)+.
실시예 344 - 표 10의 화합물 번호 344의 제조
실시예 256에서 기술한 방법과 유사하지만, N-메틸 2-메틸-프로필아민(87mg, 1.00mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(25mg, 수율 25%)을 회백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 3.44 분:
MS(+ve ESI): 500(M+H)+.
실시예 345 - 표 10의 화합물 번호 345의 제조
실시예 256에서 기술한 방법과 유사하지만, N-에틸피페라진(114mg, 1.00mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(91mg, 수율 86%)을 회백색 고체로서 얻었다:
실시예 346 - 표 10의 화합물 번호 346의 제조
실시예 256에서 기술한 방법과 유사하지만, N-(4-플루오로페닐) 피페라진(180mg, 1.00mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(87mg, 수율 72%)을 회백색고체로서 얻었다:
실시예 347 - 표 10의 화합물 번호 347의 제조
실시예 256에서 기술한 방법과 유사하지만, 티아졸린-2-카르복실산(133mg, 1.00mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(48mg, 수율 44%)을 회백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 3.39 분:
MS(+ve ESI): 546(M+H)+.
실시예 348 - 표 10의 화합물 번호 348의 제조
실시예 256에서 기술한 방법과 유사하지만, 4-(2히드록시에틸)-피페리딘(129mg, 1.00mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(75mg, 수율 69%)을 회백색 고체로서 얻었다:
실시예 349 - 표 10의 화합물 번호 349의 제조
실시예 256에서 기술한 방법과 유사하지만, N-메틸-3-(아미노메틸) 피리딘(122mg, 1.00mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(21mg, 수율 20%)을 회백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 3.13 분:
MS(+ve ESI): 535(M+H)+.
실시예 350 - 표 10의 화합물 번호 350의 제조
실시예 256에서 기술한 방법과 유사하지만, N-메틸-2-(아미노메틸) 피리딘(122mg, 1.00mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(62mg, 수율 58%)을 회백색 고체로서 얻었다:
실시예 351 - 표 10의 화합물 번호 351의 제조
실시예 256에서 기술한 방법과 유사하지만, 2,5-디메틸-피롤리딘(99mg, 1.00mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(36mg, 수율 35%)을 백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 3.39 분:
MS(+ve ESI): 512(M+H)+.
실시예 352 - 표 10의 화합물 번호 352의 제조
실시예 256에서 기술한 방법과 유사하지만, 1,2,3,6-테트라히드로-피페리딘(183mg, 1.00mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(29mg, 수율 29%)을 백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 3.27 분:
MS(+ve ESI): 496(M+H)+.
실시예 353 - 표 10의 화합물 번호 353의 제조
실시예 256에서 기술한 방법과 유사하지만, 4-메틸피페리딘(99mg, 1.00mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(15mg, 수율 14%)을 회백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 3.46 분:
MS(+ve ESI): 512(M+H)+.
실시예 354 - 표 10의 화합물 번호 354의 제조
실시예 256에서 기술한 방법과 유사하지만, N-(2히드록시에틸)-피페라진(130mg, 1.00mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(75mg, 수율 70%)을 회백색 고체로서 얻었다:
MS (+ve ESI) : 484 (M+H)+.
실시예 355 - 표 10의 화합물 번호 355의 제조
실시예 256에서 기술한 방법과 유사하지만, 2-(2히드록시에틸)-피페리딘(129mg, 1.00mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(48mg, 수율 44%)을 회백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 3.30 분:
MS(+ve ESI): 542(M+H)+.
실시예 356 - 표 10의 화합물 번호 356의 제조
DMF(5ml) 중의 4-((4-(N-벤조일)아미노)아닐리노)-6-메톡시-7-(2-브로모에톡시)퀴나졸린(100mg, 0.202mmol)을 탄산칼륨(56mg, 0.405mmol)의 존재하에 과량의 2-에틸이미다졸린과 함께 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 증발시키고, 물을 반응 혼합물에 가하고, 염산(2.0N)으로 pH를 4로 조정하고, 고체를 감압여과에 의해 수거하였다. 실리카겔상 플래쉬크로마토그래피(디클로로메탄 중의 5% 메탄올로 용리)에 의한 정제로 표제 화합물(48mg, 수율 46%)을 백색 고체로서 얻었다:
실시예 357 - 표 10의 화합물 번호 357의 제조
화합물 356의 합성에 대하여 기술한 방법과 유사하지만, 이미다졸린(460mg, 2.13mmol)으로 출발하고, 80℃에서 2시간 동안 가알하여, 표제 화합물(150mg, 수율 44%)을 백색 고체로서 얻었다:
실시예 358 - 표 11의 화합물 번호 358의 제조
디메틸아세트아미드(2.0ml) 중의 4-((4-(N-벤조일)아미노)아닐리노)-6-메톡시-7-(3-클로로프로폭시)퀴나졸린(92.5mg, 0.20mmol)의 용액에 요오드화나트륨(15.0mg, 0.10mmol) 및 N-아세틸에틸렌디아민(102mg, 1. 00mmol)을가하고, 반응물을 100℃에서 24시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 메탄올(0.50ml)을 가하고, 반응혼합물을 정상 실리카겔에 흡수시켰다. 실리카겔상 플래쉬크로마토그래피(디클로로메탄(1% 수성 암모니아 함유) 중의 0-20% 메탄올로 용리)에 의한 정제로 표제 화합물(45.6mg, 수율 43%)을 백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 5.21 분:
MS(+ve ESI): 529.4(M+H)+.
실시예 359 - 표 11의 화합물 번호 359의 제조
실시예 358에서 기술한 방법과 유사하지만, L-알라닌아미드 히드로클로라이드(88mg, 1.0mmol)로 출발하여, 표제 화합물(18.7mg, 수율 18%)을 백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 5.27 분:
MS(+ve ESI): 515.4(M+H)+.
실시예 360 - 표 11의 화합물 번호 360의 제조
실시예 358에서 기술한 방법과 유사하지만, 시클로프로필아민(57mg, 1.00mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(15.5mg, 수율 16%)을 백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 5.42 분:
MS(+ve ESI): 484.3(M+H)+.
실시예 361 - 표 11의 화합물 번호 361의 제조
실시예 358에서 기술한 방법과 유사하지만, 시클로프로판-메틸아민(71mg, 1.00mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(64.3mg, 수율 65%)을 백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 5.56 분:
MS(+ve ESI): 498.4(M+H)+.
실시예 362 - 표 11의 화합물 번호 362의 제조
실시예 358에서 기술한 방법과 유사하지만, 시클로부틸아민(71mg, 1.00mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(17.5mg, 수율 18%)을 백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 5.40 분:
MS(+ve ESI): 498.4(M+H)+.
실시예 363 - 표 11의 화합물 번호 363의 제조
실시예 358에서 기술한 방법과 유사하지만, 시클로펜틸아민(85mg, 1.00mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(15.7mg, 수율 15%)을 백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 5.58 분:
MS(+ve ESI): 512.4(M+H)+.
실시예 364 - 표 11의 화합물 번호 364의 제조
실시예 358에서 기술한 방법과 유사하지만, 1-(3-아미노프로필)-이미다졸(125mg, 1.0mmol)로 출발하여, 표제 화합물(113.8mg, 수율 103%)을 백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 4.90 분:
MS(+ve ESI): 552.7(M+H)+.
실시예 365 - 표 11의 화합물 번호 365의 제조
실시예 358에서 기술한 방법과 유사하지만, 시클로헥실아민(99mg, 1.00mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(158.2mg, 수율 150%)을 백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 5.55 분:
MS(+ve ESI): 526.4(M+H)+.
실시예 366 - 표 11의 화합물 번호 366의 제조
실시예 358에서 기술한 방법과 유사하지만, 4-아미노시클로-헥산올(115mg, 1.00mmol)로 출발하여, 표제 화합물(52.6mg, 수율 49%)을 백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 5.24 분:
MS(+ve ESI): 542.4(M+H)+.
실시예 367 - 표 11의 화합물 번호 367의 제조
실시예 358에서 기술한 방법과 유사하지만, 시클로헥산-메틸아민(113mg, 1.00mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(126.5mg, 수율 117%)을 백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 5.76 분:
MS(+ve ESI): 540.4(M+H)+.
실시예 368 - 표 11의 화합물 번호 368의 제조
실시예 358에서 기술한 방법과 유사하지만, 2-아미노-2-메틸-1,3-프로판디올(105mg, 1.00mmol)로 출발하여, 표제 화합물(52mg, 수율 49%)을 백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 5.21 분:
MS(+ve ESI): 532.3(M+H)+.
실시예 369 - 표 11의 화합물 번호 369의 제조
실시예 358에서 기술한 방법과 유사하지만, 트리스(히드록시메틸)-메틸아민(121mg, 1.00mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(27mg, 수율 25%)을 백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 5.14 분:
MS(+ve ESI): 548.3(M+H)+.
실시예 370 - 표 11의 화합물 번호 370의 제조
실시예 358에서 기술한 방법과 유사하지만, 2-아미노-2-에틸-1,3-프로판디올(119mg, 1.00mmol)로 출발하여, 표제 화합물(55.5mg, 수율 51%)을 백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 5.20 분:
MS(+ve ESI): 546.4(M+H)+.
실시예 371 - 표 11의 화합물 번호 371의 제조
실시예 358에서 기술한 방법과 유사하지만, (S)-류시놀(117mg, 1.00mmol)로 출발하여, 표제 화합물(75mg, 수율 69%)을 백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 5.46 분:
MS(+ve ESI): 544.4(M+H)+.
실시예 372 - 표 11의 화합물 번호 372의 제조
실시예 358에서 기술한 방법과 유사하지만, 테트라히드로푸르푸릴아민(101mg, 1.00mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(73.8mg,수율 70%)을 백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 5.43 분:
MS(+ve ESI): 528.4(M+H)+.
실시예 373 - 표 11의 화합물 번호 373의 제조
실시예 358에서 기술한 방법과 유사하지만, 이소니페코타미드(128mg, 1.00mmol)로 출발하여, 표제 화합물(109.8mg, 수율 99%)을 백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 5.18 분:
MS(+ve ESI): 555.4(M+H)+.
실시예 374 - 표 11의 화합물 번호 374의 제조
실시예 358에서 기술한 방법과 유사하지만, 4-(2-아미노에틸)-모르폴린(130mg, 1.00mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(79.4mg, 수율 71%)을 백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 5.08 분:
MS(+ve ESI): 557.4(M+H)+.
실시예 375 - 표 11의 화합물 번호 375의 제조
실시예 358에서 기술한 방법과 유사하지만, 2-아미노-2-메틸-1-프로판올(89mg, 1.00mmol)로 출발하여, 표제 화합물(59.2mg, 수율 57%)을 백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 5.33 분:
MS(+ve ESI): 516.4(M+H)+.
실시예 376 - 표 11의 화합물 번호 376의 제조
실시예 358에서 기술한 방법과 유사하지만, 3-아미노-3-메틸-1-부탄올(103mg, 1.00mmol)로 출발하여, 표제 화합물(47.7mg, 수율 45%)을 백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 5.27 분:
MS(+ve ESI): 530.4(M+H)+.
실시예 377 - 표 11의 화합물 번호 377의 제조
실시예 358에서 기술한 방법과 유사하지만, 이소프로필아민(59mg, 1.00mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(65.4mg, 수율 67%)을 백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 5.32 분:
MS(+ve ESI): 486.3(M+H)+.
실시예 378 - 표 11의 화합물 번호 378의 제조
실시예 358에서 기술한 방법과 유사하지만, 2-아미노-1-프로판올(75mg, 1.00mmol)로 출발하여, 표제 화합물(63.8mg, 수율 64%)을 백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 5.18 분:
MS(+ve ESI): 502.4(M+H)+.
실시예 379 - 표 11의 화합물 번호 379의 제조
실시예 358에서 기술한 방법과 유사하지만, D-2-아미노-1-부탄올(89mg, 1.00mmol)로 출발하여, 표제 화합물(70.7mg, 수율 69%)을 백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 5.22 분:
MS(+ve ESI): 516.4(M+H)+.
실시예 380 - 표 11의 화합물 번호 380의 제조
실시예 358에서 기술한 방법과 유사하지만, 3-아미노-1,2-프로판디올(91mg, 1.00mmol)로 출발하여, 표제 화합물(22.1mg, 수율 21%)을 백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 1.66 분:
MS(+ve ESI): 518.4(M+H)+.
실시예 381 - 표 11의 화합물 번호 381의 제조
실시예 358에서 기술한 방법과 유사하지만, 2-메톡시에틸-아민(75mg, 1.00mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(67.1mg, 수율 67%)을 백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 5.47 분:
MS(+ve ESI): 502.4(M+H)+.
실시예 382 - 표 11의 화합물 번호 382의 제조
실시예 358에서 기술한 방법과 유사하지만, 2-(2- 아미노에톡시)-에탄올(105mg, 1.00mmol)로 출발하여, 표제 화합물(75.8mg, 수율 71%)을 백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 5.24 분:
MS(+ve ESI): 532.4(M+H)+.
실시예 383 - 표 11의 화합물 번호 383의 제조
실시예 358에서 기술한 방법과 유사하지만, 2-메르캅토에틸-아민 히드로클로라이드(77mg, 1.00mmol)로 출발하여, 표제 화합물(31.8mg, 수율 33%)을 백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 1.81 분:
MS(+ve ESI): 488.3(M+H)+.
실시예 384 - 표 11의 화합물 번호 384의 제조
실시예 358에서 기술한 방법과 유사하지만, 2-(에틸티오)에틸아민(105mg, 1.00mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(194.4mg, 수율 193%)을 백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 1.92 분:
MS(+ve ESI): 504.3(M+H)+.
실시예 385 - 표 11의 화합물 번호 385의 제조
실시예 358에서 기술한 방법과 유사하지만, 3-디에틸아미노프로필아민(130mg, 1.0mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(25.3mg, 수율 24%)을 백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 5.02 분:
MS(+ve ESI): 532.2(M+H)+.
실시예 386 - 표 11의 화합물 번호 386의 제조
실시예 358에서 기술한 방법과 유사하지만, 3-에톡시프로필아민(103mg, 1.00mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(15.9mg, 수율 14%)을 백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 5.44 분:
MS(+ve ESI): 557.4(M+H)+.
실시예 387 - 표 11의 화합물 번호 387의 제조
실시예 358에서 기술한 방법과 유사하지만, 3-아미노-1프로판올(75mg, 1.00mmol)로 출발하여, 표제 화합물(112.7mg, 수율 106%)을 백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 5.23 분:
MS(+ve ESI): 530.4(M+H)+.
실시예 388 - 표 11의 화합물 번호 388의 제조
실시예 358에서 기술한 방법과 유사하지만, 5-아미노-1-펜탄올(103mg, 1.00mmol)로 출발하여, 표제 화합물(11.9mg, 수율 12%)을 백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 5.37 분:
MS(+ve ESI): 502.4(M+H)+.
실시예 389 - 표 11의 화합물 번호 389의 제조
실시예 358에서 기술한 방법과 유사하지만, D-프롤린아미드(114mg, 1.00mmol)로 출발하여, 표제 화합물(15.4mg, 수율 15%)을 백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT) 5. :34 min
MS(+ve ESI): 530.4(M+H)+.
실시예 390 - 표 11의 화합물 번호 390의 제조
실시예 358에서 기술한 방법과 유사하지만, 3-아미노-5-메틸피라졸(97mg, 1.00mmol)로 출발하여, 표제 화합물(150.6mg, 수율 139%)을 백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 5.52 분:
MS(+ve ESI): 541.3(M+H)+.
실시예 391 - 표 11의 화합물 번호 391의 제조
실시예 358에서 기술한 방법과 유사하지만, 1-아미노메틸-1-시클로헥산올 히드로클로라이드(129mg, 1.00mmol)로 출발하여, 표제 화합물(153.9mg, 수율 147%)을 백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 5.54 분:
MS(+ve ESI): 524.4(M+H)+.
실시예 392 - 표 11의 화합물 번호 392의 제조
실시예 358에서 기술한 방법과 유사하지만, 2-아미노-1-헥산올(117mg, 1.00mmol)로 출발하여, 표제 화합물(52.6mg, 수율 47%)을 백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 5.53 분:
MS(+ve ESI): 556.7(M+H)+.
실시예 393 - 표 11의 화합물 번호 393의 제조
실시예 358에서 기술한 방법과 유사하지만, 5-메틸-2-푸란메탄아민(111mg, 1.00mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(63.1mg, 수율 58%)을 백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 5.58 분:
MS(+ve ESI): 544.4(M+H)+.
실시예 394 - 표 11의 화합물 번호 394의 제조
실시예 358에서 기술한 방법과 유사하지만, 3-아미노-2,2-디메틸-1-프로판올(103mg, 1.00mmol)로 출발하여, 표제 화합물(151mg, 수율 140%)을 백색고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 5.38 분:
MS(+ve ESI): 538.3(M+H)+.
실시예 395 - 표 11의 화합물 번호 395의 제조
실시예 358에서 기술한 방법과 유사하지만, 3-아미노메틸-티오펜 디히드로클로라이드(113mg, 1.00mmol)로 출발하여, 표제 화합물(113.4mg, 수율 107%)을 백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 5.64 분:
MS(+ve ESI): 530.4(M+H)+.
실시예 396 - 표 11의 화합물 번호 396의 제조
실시예 358에서 기술한 방법과 유사하지만, 에탄올아민(61mg, 1.00mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(46.1mg, 수율 43%)을 백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 5.19 분:
MS(+ve ESI): 540.3(M+H)+.
실시예 397 - 표 11의 화합물 번호 397의 제조
실시예 358에서 기술한 방법과 유사하지만, 티오펜-2-메틸아민(113mg, 1.0mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(10.8mg, 수율 10%)을 백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 5.64 분:
MS(+ve ESI): 540.3(M+H)+.
실시예 398 - 표 11의 화합물 번호 398의 제조
실시예 358에서 기술한 방법과 유사하지만, 피페리딘(0.11ml, 1.1mmol)으로출발하고, 요오드화나트륨 촉매를 생략하여t, 표제 화합물(18.7mg, 수율 18%)을 백색 고체로서 얻었다:
실시예 399 - 표 11의 화합물 번호 399의 제조
실시예 358에서 기술한 방법과 유사하지만, 피롤리딘(0.09ml, 1.1mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(38mg, 수율 36%)을 백색 고체로서 얻었다:
실시예 400 - 표 11의 화합물 번호 400의 제조
실시예 358에서 기술한 방법과 유사하지만, N-메틸 피페라진(0.12ml, 1.1mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(47mg, 수율 41%)을 백색 고체로서 얻었다:
실시예 401 - 표 11의 화합물 번호 401의 제조
실시예 358에서 기술한 방법과 유사하지만, 디에틸아민(0.11ml, 1.1mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(49mg, 수율 43%)을 백색 고체로서 얻었다:
실시예 402 - 표 11의 화합물 번호 402의 제조
실시예 358에서 기술한 방법과 유사하지만, 디에탄올아민(0.10ml, 1.1mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(24mg, 수율 27%)을 백색 고체로서 얻었다:
실시예 403 - 표 11의 화합물 번호 403의 제조
실시예 358에서 기술한 방법과 유사하지만, N,N'-디메틸-3-아미노피롤리딘 (114mg, 1.0mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(85mg, 수율 78%)을 백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 5.08 분:
MS(+ve ESI): 541(M+H)+.
실시예 404 - 표 11의 화합물 번호 404의 제조
실시예 358에서 기술한 방법과 유사하지만, 2-(N-메틸아미노)-N-메틸아세트아미드(102mg, 1.0mmol)로 출발하여, 표제 화합물(30mg, 수율 28%)을 백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 5.44 분:
MS(+ve ESI): 529(M+H)+.
실시예 405 - 표 11의 화합물 번호 405의 제조
실시예 358에서 기술한 방법과 유사하지만, 2-옥소피페라진(100mg, 1.0mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(80mg, 수율 76%)을 백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 5.35 분:
MS(+ve ESI): 527(M+H)+.
실시예 406 - 표 11의 화합물 번호 746의 제조
실시예 358에서 기술한 방법과 유사하지만, 3-아미노-4-히드록시 테트라히드로푸란(103mg, 1.0mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(18mg, 수율 17%)을 백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 5.30 분:
MS(+ve ESI): 530(M+H)+.
실시예 407 - 표 11의 화합물 번호 407의 제조
실시예 358에서 기술한 방법과 유사하지만, 4-메틸피페리딘(99mg, 1.0mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(96mg, 수율 91%)을 백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 5.59 분:
MS(+ve ESI): 526(M+H)+.
실시예 408 - 표 11의 화합물 번호 408의 제조
실시예 358에서 기술한 방법과 유사하지만, 3,5-디메틸-피페리딘(113mg, 1.0mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(85mg, 수율 79%)을 백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 5.68 분:
MS(+ve ESI): 540(M+H)+.
실시예 409 - 표 11의 화합물 번호 409의 제조
실시예 358에서 기술한 방법과 유사하지만, N-메틸 3-아미노-4-히드록시-4-메틸 테트라히드로피란(145mg, 1.0mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(11mg, 수율 10%)을 백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 5.52 분:
MS(+ve ESI): 572(M+H)+.
실시예 410 - 표 11의 화합물 번호 410의 제조
실시예 358에서 기술한 방법과 유사하지만, 3-아미노시클로펜트-1-엔(83mg, 1.0mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(76mg, 수율 75%)을 백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 5.64 분:
MS(+ve ESI): 510(M+H)+.
실시예 411 - 표 11의 화합물 번호 411의 제조
실시예 358에서 기술한 방법과 유사하지만, (2S,4R)-2-(히드록시메틸)-4-히드록시피롤리딘(117mg, 1.0mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(80mg, 수율 74%)을 백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 5.26 분:
MS(+ve ESI): 544(M+H)+.
실시예 412 - 표 11의 화합물 번호 412의 제조
실시예 358에서 기술한 방법과 유사하지만, 트랜스-N-메틸-3-히드록시-4-아미노-테트라히드로피란(131mg, 1.0mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(58mg, 수율 52%)을 백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 5.38 분:
MS(+ve ESI): 558(M+H)+.
실시예 413 - 표 11의 화합물 번호 413의 제조
실시예 358에서 기술한 방법과 유사하지만, N-메틸 시클로부틸메틸아민(99mg, 1.0mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(83mg, 수율 79%)을 백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 5.60 분:
MS(+ve ESI): 526(M+H)+.
실시예 414 - 표 11의 화합물 번호 414의 제조
실시예 358에서 기술한 방법과 유사하지만, 3-히드록시 아제티딘(73mg, 1.0mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(19mg, 수율 19%)을 백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 5.40 분:
MS(+ve ESI): 500(M+H)+.
실시예 415 - 표 11의 화합물 번호 415의 제조
실시예 358에서 기술한 방법과 유사하지만, N-메틸 3-시아노-메틸아민(84mg, 1.0mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(63mg, 수율 62%)을 백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 5.33 분:
MS(+ve ESI) : 511(M+H)+.
실시예 416 - 표 11의 화합물 번호 416의 제조
실시예 358에서 기술한 방법과 유사하지만, N-메틸 1-(2-아미노에틸) 모르폴린(144mg, 1.0mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(91mg, 수율 80%)을 백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 5.38 분:
MS(+ve ESI): 571(M+H)+.
실시예 417 - 표 11의 화합물 번호 417의 제조
실시예 358에서 기술한 방법과 유사하지만, 1-(2메톡시-에틸) 피페라진(144mg, 1.0mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(52mg, 수율 46%)을 백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 5.44 분:
MS(+ve ESI): 571(M+H)+.
실시예 418 - 표 11의 화합물 번호 418의 제조
실시예 358에서 기술한 방법과 유사하지만, 2,6-디메틸모르폴린(115mg, 1.0mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(38mg, 수율 35%)을 백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 5.47 분:
MS(+ve ESI): 542(M+H)+.
실시예 419 - 표 11의 화합물 번호 419의 제조
실시예 358에서 기술한 방법과 유사하지만, 티오모르폴린(103mg, 1.0mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(69mg, 수율 65%)을 백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 5.52 분:
MS(+ve ESI): 530(M+H)+.
실시예 420 - 표 11의 화합물 번호 420의 제조
실시예 358에서 기술한 방법과 유사하지만, 2-메틸피페리딘(99mg, 1.0mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(103mg, 수율 98%)을 백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 5.46 분:
MS(+ve ESI): 526(M+H)+.
실시예 421 - 표 11의 화합물 번호 421의 제조
실시예 358에서 기술한 방법과 유사하지만, 2,6-디메틸피페리딘(113mg, 1.0mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(69mg, 수율 64%)을 백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 5.60 분:
MS(+ve ESI): 540(M+H)+.
실시예 422 - 표 11의 화합물 번호 422의 제조
실시예 358에서 기술한 방법과 유사하지만, 2-피페리딘-메탄올(115mg, 1.0mmol)로 출발하여, 표제 화합물(66mg, 수율 61%)을 백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 5.46 분:
MS(+ve ESI): 542(M+H)+.
실시예 423 - 표 11의 화합물 번호 423의 제조
실시예 358에서 기술한 방법과 유사하지만, 3히드록시-피페리딘(101mg,1.0mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(89mg, 수율 84%)을 백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 5.31 분:
MS(+ve ESI): 528(M+H)+.
실시예 424 - 표 11의 화합물 번호 424의 제조
실시예 358에서 기술한 방법과 유사하지만, 3-피롤린(69mg, 1.0mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(33mg, 수율 33%)을 백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 6.46 분:
MS(+ve ESI): 494(M+H)+.
실시예 425 - 표 11의 화합물 번호 425의 제조
실시예 358에서 기술한 방법과 유사하지만, 비스-(2-메톡시에틸) 아민(133mg, 1.0mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(43mg, 수율 38%)을 백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 5.50 분:
MS(+ve ESI): 560(M+H)+.
실시예 426 - 표 11의 화합물 번호 426의 제조
실시예 358에서 기술한 방법과 유사하지만, 4-히드록시-피페리딘(101mg, 1.0mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(90mg, 수율 85%)을 백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 5.25 분:
MS(+ve ESI): 528(M+H)+.
실시예 427 - 표 11의 화합물 번호 427의 제조
실시예 358에서 기술한 방법과 유사하지만, L-프롤린아미드(114mg, 1.0mmol)로 출발하여, 표제 화합물(87mg, 수율 81%)을 백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 5.40 분:
MS(+ve ESI): 541(M+H)+.
실시예 428 - 표 11의 화합물 번호 428의 제조
실시예 358에서 기술한 방법과 유사하지만, 1-이소프로필-피페라진(128mg, 1.0mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(22mg, 수율 20%)을 백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 5.44 분:
MS(+ve ESI): 555(M+H)+.
실시예 429 - 표 11의 화합물 번호 429의 제조
실시예 358에서 기술한 방법과 유사하지만, N-메틸 테트라히드로푸르푸릴아민(115mg, 1.0mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(106mg, 수율 98%)을 백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 5.52 분:
MS(+ve ESI): 542(M+H)+.
실시예 430 - 표 11의 화합물 번호 430의 제조
실시예 358에서 기술한 방법과 유사하지만, 4-아세틸 피페리딘 히드로클로라이드(163mg, 1.0mmol)로 출발하여, 표제 화합물(55mg, 수율 50%)을 백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 5.59 분:
MS(+ve ESI): 554(M+H)+.
실시예 431 - 표 11의 화합물 번호 431의 제조
실시예 358에서 기술한 방법과 유사하지만, (R)-3-피리디놀(87mg, 1.0mmol)로 출발하여, 표제 화합물(100mg, 수율 97%)을 백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 5.34 분:
MS(+ve ESI): 514(M+H)+.
실시예 432 - 표 11의 화합물 번호 432의 제조
실시예 358에서 기술한 방법과 유사하지만, 1-메틸-4-(메틸아미노) 피페리딘(128mg, 1.0mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(83mg, 수율 75%)을 백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 5.10 분:
MS(+ve ESI): 555(M+H)+.
실시예 433 - 표 11의 화합물 번호 433의 제조
실시예 358에서 기술한 방법과 유사하지만, 4-(1-피롤리디닐)-피페리딘(154mg, 1.0mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(103mg, 수율 89%)을 백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 5.07 분:
MS(+ve ESI): 581(M+H)+.
실시예 434 - 표 11의 화합물 번호 434의 제조
실시예 358에서 기술한 방법과 유사하지만, 1- 메틸 호모-피페라진(114mg,1.0mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(63mg, 수율 58%)을 백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 5.03 분:
MS(+ve ESI): 541(M+H)+.
실시예 435 - 표 11의 화합물 번호 435의 제조
실시예 358에서 기술한 방법과 유사하지만, 4-아미노-2,2-디메틸테트라히드로피란(126mg, 1.0mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(63mg, 수율 57%)을 백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 5.44 분:
MS(+ve ESI): 556(M+H)+.
실시예 436 - 표 11의 화합물 번호 436의 제조
실시예 358에서 기술한 방법과 유사하지만, N-(2-히드록시에틸) 피페라진(128mg, 1.0mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(91mg, 수율 82%)을 백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 5.25 분:
MS(+ve ESI): 557(M+H)+.
실시예 437 - 표 11의 화합물 번호 437의 제조
실시예 358에서 기술한 방법과 유사하지만, 2-(메틸아미노)-에탄올(75mg, 1.0mmol)로 출발하여, 표제 화합물(81mg, 수율 81%)을 백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 5.24 분:
MS(+ve ESI): 502(M+H)+.
실시예 438 - 표 11의 화합물 번호 438의 제조
실시예 358에서 기술한 방법과 유사하지만, (S)-피롤리딘메탄올(101mg, 1.0mmol)로 출발하여, 표제 화합물(87mg, 수율 83%)을 백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 5.39 분:
MS(+ve ESI): 528(M+H)+.
실시예 439 - 표 11의 화합물 번호 439의 제조
실시예 358에서 기술한 방법과 유사하지만, 3-피페리딘메탄올(115mg, 1.0mmol)로 출발하여, 표제 화합물(105mg, 수율 97%)을 백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 5.34 분:
MS(+ve ESI): 542(M+H)+.
실시예 440 - 표 11의 화합물 번호 440의 제조
실시예 358에서 기술한 방법과 유사하지만, 시스-2,5-디메틸-피페라진(114mg, 1.0mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(91mg, 수율 84%)을 백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 5.16 분:
MS(+ve ESI): 541(M+H)+.
실시예 441 - 표 11의 화합물 번호 441의 제조
실시예 358에서 기술한 방법과 유사하지만, 테트라히드로푸란 중의 메틸아민의 용액(2.ON 용액 60ml, 120mmol)으로 출발하여, 실리카겔상 플래쉬크로마토그래피(디클로로메탄 중의 5-10% 메탄올로 용리)에 의한 정제 후, 표제 화합물(2.6g,수율 38%)을 백색 고체로서 얻었다:
실시예 442 - 표 12의 화합물 번호 442의 제조
(R)-4-((4-(N-벤조일)아미노)아닐리노)-6-메톡시-7-(글리시딜)퀴나졸린(88mg, 0.2mmol)을 디메틸아세트아미드(2ml) 중의 N,N-디메틸에틸렌디아민(88mg, 1.00mmol)의 교반된 용액에 가하고, 반응물을 50℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 주위온도로 냉각시키고, 메탄올(5ml)로 희석하고, 크로마토그래피를 위한 실리카겔에 흡수시켰다. 실리카겔상 플래쉬크로마토그래피(디클로로메탄 중의 0-10% 메탄올로 용리)에 의한 정제 후, 표제 화합물(36mg, 수율 34%)을 회백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 4.93 분:
MS(+ve ESI) : 531(M+H)+.
실시예 443 - 표 12의 화합물 번호 443의 제조
실시예 442에서 기술한 방법과 유사하지만, N,N-디에틸-에틸렌디아민(116mg, 1.00mmol) 및 상기 출발 에폭시드의 S 에난티오머로 출발하여, 표제 화합물(102mg, 수율 91%)을 회백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 4.98 분:
MS(+ve ESI): 559(M+H)+.
실시예 444 - 표 12의 화합물 번호 444의 제조
실시예 442에서 기술한 방법과 유사하지만, 2-(2- 아미노에톡시)-에탄올(105mg, 1.00mmol)로 출발하여, 표제 화합물(71mg, 수율 67%)을 회백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 5.17 분:
MS(+ve ESI): 548(M+H)+.
실시예 445 - 표 12의 화합물 번호 445의 제조
실시예 442에서 기술한 방법과 유사하지만, 에탄올아민(62mg, 1.00mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(33mg, 수율 33%)을 회백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 5.18 분:
MS(+ve ESI): 504(M+H)+.
실시예 446 - 표 12의 화합물 번호 446의 제조
실시예 442에서 기술한 방법과 유사하지만, 2-(에틸티오) 에틸아민(106mg, 1.00mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(28mg, 수율 26%)을 회백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 5.51 분:
MS(+ve ESI): 548(M+H)+.
실시예 447 - 표 12의 화합물 번호 447의 제조
실시예 442에서 기술한 방법과 유사하지만, 3-(디에틸아미노)-프로필아민(130mg, 1.00mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(29mg, 수율 26%)을 회백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 4.97 분:
MS(+ve ESI): 573(M+H)+.
실시예 448 - 표 12의 화합물 번호 448의 제조
실시예 442에서 기술한 방법과 유사하지만, 3-에톡시프로필아민(104mg, 1.00mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(68mg, 수율 62%)을 회백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 5.41 분:
MS(+ve ESI): 546(M+H)+.
실시예 449 - 표 12의 화합물 번호 449의 제조
실시예 442에서 기술한 방법과 유사하지만, 3-아미노-1-프로필아민(75mg, 1.00mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(35mg, 수율 34%)을 회백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 5.20 분:
MS(+ve ESI): 518(M+H)+.
실시예 450 - 표 12의 화합물 번호 450의 제조
실시예 442에서 기술한 방법과 유사하지만, 5-아미노-1-펜틸아민(103mg, 1.00mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(67mg, 수율 62%)을 회백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 5.26 분:
MS(+ve ESI): 546(M+H)+.
실시예 451 - 표 12의 화합물 번호 451의 제조
실시예 442에서 기술한 방법과 유사하지만, 4-아미노-1-부탄올(89mg, 1.00mmol), 표제 화합물(47mg, 수율 44%)을 회백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 5.16 분:
MS(+ve ESI): 532(M+H)+.
실시예 452 - 표 12의 화합물 번호 452의 제조
실시예 442에서 기술한 방법과 유사하지만, 3-아미노-5-메틸피라졸(98mg, 1.00mmol)로 출발하여, 표제 화합물(35mg, 수율 32%)을 회백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 5.44 분:
MS(+ve ESI): 540(M+H)+.
실시예 453 - 표 12의 화합물 번호 453의 제조
실시예 442에서 기술한 방법과 유사하지만, 1-(아미노메틸)-1-시클로헥산올 히드로클로라이드(167mg, 1.00mmol)로 출발하여, 표제 화합물(36mg, 수율 32%)을 회백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 5.50 분:
MS(+ve ESI): 572(M+H)+.
실시예 454 - 표 12의 화합물 번호 454의 제조
실시예 442에서 기술한 방법과 유사하지만, 티오펜-2-에틸아민(128mg, 1.00mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(24mg, 수율 21%)을 회백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 5.68 분:
MS(+ve ESI): 570(M+H)+.
실시예 455 - 표 12의 화합물 번호 455의 제조
실시예 442에서 기술한 방법과 유사하지만, 2-아미노-1-헥산올(118mg,1.00mmol)로 출발하여, 표제 화합물(66mg, 수율 59%)을 회백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 5.55 분:
MS(+ve ESI): 560(M+H)+.
실시예 456 - 표 12의 화합물 번호 456의 제조
실시예 442에서 기술한 방법과 유사하지만, 2-(2-아미노에틸)-1-메틸피롤리딘(128mg, 1.00mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(46mg, 수율 41%)을 회백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 5.05 분:
MS(+ve ESI): 571(M+H)+.
실시예 457 - 표 12의 화합물 번호 457의 제조
실시예 442에서 기술한 방법과 유사하지만, 5-메틸-2-푸란-메틸아민(112mg, 1.00mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(27mg, 수율 24%)을 회백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 5.56 분:
MS(+ve ESI): 554(M+H)+.
실시예 458 - 표 12의 화합물 번호 458의 제조
실시예 442에서 기술한 방법과 유사하지만, 3-아미노-2,2-디메틸-1-프로판올(104mg, 1.00mmol)로 출발하여, 표제 화합물(106mg, 수율 95%)을 회백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 5.34 분:
MS(+ve ESI): 546(M+H)+.
실시예 459 - 표 12의 화합물 번호 459의 제조
실시예 443에서 기술한 방법과 유사하지만, 3-아미노메틸-티오펜 히드로클로라이드(150mg, 1.00mmol)로 출발하여, 표제 화합물(55mg, 수율 50%)을 회백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 5.54 분:
MS(+ve ESI): 556(M+H)+.
실시예 460 - 표 12의 화합물 번호 460의 제조
실시예 443에서 기술한 방법과 유사하지만, 3-아미노프로판-1,2-디올(91mg, 1.00mmol)로 출발하여, 표제 화합물(11mg, 수율 10%)을 회백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 5.16 분:
MS(+ve ESI): 534(M+H)+.
실시예 461 - 표 12의 화합물 번호 461의 제조
실시예 443에서 기술한 방법과 유사하지만, 시클로부틸아민(72mg, 1.00mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(58mg, 수율 56%)을 회백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 5.34 분:
MS(+ve ESI): 514(M+H)+.
실시예 462 - 표 12의 화합물 번호 462의 제조
실시예 443에서 기술한 방법과 유사하지만, 시클로펜틸아민(86mg, 1.00mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(74mg, 수율 71%)을 회백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 5.34 분:
MS(+ve ESI): 528(M+H)+.
실시예 463 - 표 12의 화합물 번호 463의 제조
실시예 443에서 기술한 방법과 유사하지만, 1-(3- 아미노프로필)-이미다졸(125mg, 1.00mmol)로 출발하여, 표제 화합물(92mg, 수율 81%)을 회백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 4.92 분:
MS(+ve ESI): 568(M+H)+.
실시예 464 - 표 12의 화합물 번호 464의 제조
실시예 442에서 기술한 방법과 유사하지만, 시클로헥실아민(100mg, 1.00mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(58mg, 수율 53%)을 회백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 5.51 분:
MS(+ve ESI): 542(M+H)+.
실시예 465 - 표 12의 화합물 번호 465의 제조
실시예 442에서 기술한 방법과 유사하지만, 4-아미노시클로헥산올(116mg, 1.00mmol)로 출발하여, 표제 화합물(56mg, 수율 51%)을 회백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 5.17 분:
MS(+ve ESI): 558(M+H)+.
실시예 466 - 표 12의 화합물 번호 466의 제조
실시예 442에서 기술한 방법과 유사하지만, 시클로헥산메틸아민(114mg, 1.00mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(68mg, 수율 62%)을 회백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 5.77 분:
MS(+ve ESI): 556(M+H)+.
실시예 467 - 표 12의 화합물 번호 467의 제조
실시예 442에서 기술한 방법과 유사하지만, 2-아미노-2-메틸-1,3-프로판디올(106mg, 1.00mmol)로 출발하여, 표제 화합물(66mg, 수율 60%)을 회백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 5.25 분:
MS(+ve ESI): 548(M+H)+.
실시예 468 - 표 12의 화합물 번호 468의 제조
실시예 443에서 기술한 방법과 유사하지만, 2-아미노-2-(히드록시메틸)-1,3-프로판디올(122mg, 1.00mmol)로 출발하여, 표제 화합물(18mg, 수율 16%)을 회백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 5.21 분:
MS(+ve ESI): 564(M+H)+.
실시예 469 - 표 12의 화합물 번호 469의 제조
실시예 442에서 기술한 방법과 유사하지만, 2-아미노-2-에틸-1,3-프로판디올(120mg, 1.00mmol)로 출발하여, 표제 화합물(56mg, 수율 49%)을 회백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 5.26 분:
MS(+ve ESI): 562(M+H)+.
실시예 470 - 표 12의 화합물 번호 470의 제조
실시예 442에서 기술한 방법과 유사하지만, 2-(아미노에틸)-1-에틸피롤리딘(128mg, 1.00mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(74mg, 수율 65%)을 회백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 5.01 분:
MS(+ve ESI) : 571(M+H)+.
실시예 471 - 표 12의 화합물 번호 471의 제조
실시예 442에서 기술한 방법과 유사하지만, 테트라히드로푸르푸릴아민(102mg, 1.00mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(73mg, 수율 67%)을 회백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 5.41 분:
MS(+ve ESI): 544(M+H)+.
실시예 472 - 표 12의 화합물 번호 472의 제조
실시예 442에서 기술한 방법과 유사하지만, 이소니페코타미드(128mg, 1.00mmol)로 출발하여, 표제 화합물(86mg, 수율 75%)을 회백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 5.18 분:
MS(+ve ESI) : 571(M+H)+.
실시예 473 - 표 12의 화합물 번호 473의 제조
실시예 442에서 기술한 방법과 유사하지만, 4-(2-아미노에틸)-모르폴린(130mg, 1.00mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(112mg,수율 98%)을 회백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 5.04 분:
MS(+ve ESI): 573(M+H)+.
실시예 474 - 표 12의 화합물 번호 474의 제조
실시예 442에서 기술한 방법과 유사하지만, 2-아미노-2-메틸-1-프로판올(89mg, 1.00mmol)로 출발하여, 표제 화합물(75mg, 수율 71%)을 회백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 5.22 분:
MS(+ve ESI): 532(M+H)+.
실시예 475 - 표 12의 화합물 번호 475의 제조
실시예 442에서 기술한 방법과 유사하지만, 3-아미노-3-메틸-1-부탄올(103mg, 1.00mmol)로 출발하여, 표제 화합물(48mg, 수율 44%)을 회백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 5.28 분:
MS(+ve ESI): 546(M+H)+.
실시예 476 - 표 12의 화합물 번호 476의 제조
실시예 442에서 기술한 방법과 유사하지만, 이소프로필아민(59mg, 1.00mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(73mg, 수율 73%)을 회백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 5.17 분:
MS(+ve ESI): 502(M+H)+.
실시예 477 - 표 12의 화합물 번호 477의 제조
실시예 442에서 기술한 방법과 유사하지만, 2-아미노-1-프로판올(75mg, 1.00mmol)로 출발하여, 표제 화합물(59mg, 수율 57%)을 회백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 5.18 분:
MS(+ve ESI): 518(M+H)+.
실시예 478 - 표 12의 화합물 번호 478의 제조
실시예 442에서 기술한 방법과 유사하지만, 시클로프로필아민(57mg, 1.00mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(59mg, 수율 59%)을 회백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 5.24 분:
MS(+ve ESI): 500(M+H)+.
실시예 479 - 표 12의 화합물 번호 479의 제조
실시예 442에서 기술한 방법과 유사하지만, 티오펜-2-메틸아민(113mg, 1.00mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(14mg, 수율 13%)을 회백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 5.50 분:
MS(+ve ESI): 556(M+H)+.
실시예 480 - 표 12의 화합물 번호 480의 제조
실시예 442에서 기술한 방법과 유사하지만, N-아세틸에틸렌디아민(102mg, 1.00mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(73mg, 수율 67%)을 회백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 5.21 분:
MS(+ve ESI): 545(M+H)+.
실시예 481 - 표 12의 화합물 번호 481의 제조
실시예 442에서 기술한 방법과 유사하지만, 2-(메틸티오)에틸아민(92mg, 1.00mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(51mg, 수율 48%)을 회백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 5.34 분:
MS(+ve ESI): 534(M+H)+.
실시예 482 - 표 12의 화합물 번호 482의 제조
실시예 442에서 기술한 방법과 유사하지만, N-(2-아미노에틸)-피페리딘(128mg, 1.00mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(99mg, 수율 87%)을 회백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 4.92 분:
MS(+ve ESI): 571(M+H)+.
실시예 483 - 표 12의 화합물 번호 483의 제조
실시예 443에서 기술한 방법과 유사하지만, L-프롤린아미드(114mg, 1.00mmol)로 출발하여, 표제 화합물(112mg, 수율 99%)을 회백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 5.38 분:
MS(+ve ESI): 557(M+H)+.
실시예 484 - 표 12의 화합물 번호 484의 제조
실시예 443에서 기술한 방법과 유사하지만, S-류시놀(117mg, 1.00mmol)로 출발하여, 표제 화합물(76mg, 수율 68%)을 회백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 5.44 분:
MS(+ve ESI): 560(M+H)+.
실시예 485 - 표 12의 화합물 번호 485의 제조
실시예 443에서 기술한 방법과 유사하지만, D-2-아미노-1-부탄올(75mg, 1.00mmol)로 출발하여, 표제 화합물(78mg, 수율 73%)을 회백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 5.27 분:
MS(+ve ESI): 532(M+H)+.
실시예 486 - 표 12의 화합물 번호 486의 제조
실시예 442에서 기술한 방법과 유사하지만, L-프롤린아미드(114mg, 1.00mmol)로 출발하여, 표제 화합물(109mg, 수율 96%)을 회백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 5.28 분:
MS(+ve ESI): 557(M+H)+.
실시예 487 - 표 12의 화합물 번호 487의 제조
실시예 442에서 기술한 방법과 유사하지만, S-류시놀(117mg, 1.00mmol)로 출발하여, 표제 화합물(71mg, 수율 64%)을 회백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 5.26 분:
MS(+ve ESI): 560(M+H)+.
실시예 488 - 표 12의 화합물 번호 488의 제조
실시예 442에서 기술한 방법과 유사하지만, D-2-아미노-1-부탄올(75mg, 1.00mmol)로 출발하여, 표제 화합물(59mg, 수율 57%)을 회백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 5.24 분:
MS(+ve ESI): 518(M+H)+.
실시예 489 - 표 12의 화합물 번호 489의 제조
실시예 443에서 기술한 방법과 유사하지만, N,N-디메틸에틸렌디아민(88mg, 1.00mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(38mg, 수율 36%)을 회백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 4.92 분:
MS(+ve ESI) : 531(M+H)+.
실시예 490 - 표 12의 화합물 번호 490의 제조
실시예 443에서 기술한 방법과 유사하지만, 2-(2-아미노에톡시)-에탄올(105mg, 1.00mmol)로 출발하여, 표제 화합물(73mg, 수율 67%)을 회백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 5.19 분:
MS(+ve ESI): 548(M+H)+.
실시예 491 - 표 12의 화합물 번호 491의 제조
실시예 443에서 기술한 방법과 유사하지만, 에탄올아민(61mg, 1.00mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(63mg, 수율 63%)을 회백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 5.17 분:
MS(+ve ESI): 504(M+H)+.
실시예 492 - 표 12의 화합물 번호 492의 제조
실시예 443에서 기술한 방법과 유사하지만, 2-(에틸티오)에틸아민(105mg, 1.00mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(28mg, 수율 25%)을 회백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 5.53 분:
MS(+ve ESI): 548(M+H)+.
실시예 493 - 표 12의 화합물 번호 493의 제조
실시예 443에서 기술한 방법과 유사하지만, 3-(디에틸아미노)-프로필아민(130mg, 1.00mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(40mg, 수율 35%)을 회백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 5.02 분:
MS(+ve ESI): 573(M+H)+.
실시예 494 - 표 12의 화합물 번호 494의 제조
실시예 443에서 기술한 방법과 유사하지만, 3-에톡시프로필아민(103mg, 1.00mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(84mg, 수율 77%)을 회백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 5.43 분:
MS(+ve ESI): 546(M+H)+.
실시예 495 - 표 12의 화합물 번호 495의 제조
실시예 443에서 기술한 방법과 유사하지만, 3-아미노-1-프로판올(75mg, 1.00mmol)로 출발하여, 표제 화합물(61mg, 수율 59%)을 회백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 5.16 분:
MS(+ve ESI): 518(M+H)+.
실시예 496 - 표 12의 화합물 번호 496의 제조
실시예 443에서 기술한 방법과 유사하지만, 5-아미노-1-펜탄올(103mg, 1.00mmol)로 출발하여, 표제 화합물(65mg, 수율 60%)을 회백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 5.21 분:
MS(+ve ESI): 546(M+H)+.
실시예 497 - 표 12의 화합물 번호 497의 제조
실시예 443에서 기술한 방법과 유사하지만, 4-아미노-1-부탄올(89mg, 1.00mmol)로 출발하여, 표제 화합물(45mg, 수율 42%)을 회백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 5.24 분:
MS(+ve ESI): 532(M+H)+.
실시예 498 - 표 12의 화합물 번호 498의 제조
실시예 443에서 기술한 방법과 유사하지만, 3-아미노-5-메틸-피라졸(98mg, 1.00mmol)로 출발하여, 표제 화합물(38mg, 수율 35%)을 회백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 5.48 분:
MS(+ve ESI): 540(M+H)+.
실시예 499 - 표 12의 화합물 번호 499의 제조
실시예 443에서 기술한 방법과 유사하지만, 1-(아미노메틸)-1-시클로헥산올(129mg, 1.00mmol)로 출발하여, 표제 화합물(108mg,수율 95%)을 회백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 5.52 분:
MS(+ve ESI): 572(M+H)+.
실시예 500 - 표 12의 화합물 번호 500의 제조
실시예 443에서 기술한 방법과 유사하지만, 티오펜-2-에틸-아민(127mg, 1.00mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(62mg, 수율 54%)을 회백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 5.70 분:
MS(+ve ESI): 570(M+H)+.
실시예 501 - 표 12의 화합물 번호 501의 제조
실시예 443에서 기술한 방법과 유사하지만, 2-아미노-1-헥산올(117mg, 1.00mmol)로 출발하여, 표제 화합물(88mg, 수율 79%)을 회백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 5.56 분:
MS(+ve ESI): 560(M+H)+.
실시예 502 - 표 12의 화합물 번호 502의 제조
실시예 443에서 기술한 방법과 유사하지만, 2-(2-아미노에틸)-1-메틸피롤리딘(128mg, 1.00mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(108mg, 수율 95%)을 회백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 4.98 분:
MS(+ve ESI) : 571(M+H)+.
실시예 503 - 표 12의 화합물 번호 503의 제조
실시예 443에서 기술한 방법과 유사하지만, 5-메틸-2-푸란메틸아민(111mg, 1.00mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(55mg, 수율 50%)을 회백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 5.51 분:
MS(+ve ESI): 554(M+H)+.
실시예 504 - 표 12의 화합물 번호 504의 제조
실시예 443에서 기술한 방법과 유사하지만, 3-아미노-2,2-디메틸-1-프로판올(103mg, 1.00mmol)로 출발하여, 표제 화합물(56mg, 수율 50%)을 회백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 5.48 분:
MS(+ve ESI): 556(M+H)+.
실시예 505 - 표 12의 화합물 번호 505의 제조
실시예 442에서 기술한 방법과 유사하지만, 3-아미노메틸티오펜 히드로클로라이드(150mg, 1.00mmol)로 출발하여, 표제 화합물(105mg, 수율 97%)을 회백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 5.34 분:
MS(+ve ESI): 546(M+H)+.
실시예 506 - 표 12의 화합물 번호 506의 제조
실시예 442에서 기술한 방법과 유사하지만, 시클로부틸아민(71mg, 1.00mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(80mg, 수율 78%)을 회백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 5.36 분:
MS(+ve ESI): 514(M+H)+.
실시예 507 - 표 12의 화합물 번호 507의 제조
실시예 442에서 기술한 방법과 유사하지만, 시클로펜틸아민(85mg, 1.00mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(83mg, 수율 78%)을 회백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 5.37 분:
MS(+ve ESI): 528(M+H)+.
실시예 508 - 표 12의 화합물 번호 508의 제조
실시예 443에서 기술한 방법과 유사하지만, 시클로헥실아민(99mg, 1.00mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(77mg, 수율 71%)을 회백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 5.50 분:
MS(+ve ESI): 542(M+H)+.
실시예 509 - 표 12의 화합물 번호 509의 제조
실시예 443에서 기술한 방법과 유사하지만, 4-아미노시클로-헥산올(115mg, 1.00mmol)로 출발하여, 표제 화합물(35mg, 수율 31%)을 회백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 5. 35 분:
MS(+ve ESI): 558(M+H)+.
실시예 510 - 표 12의 화합물 번호 510의 제조
실시예 443에서 기술한 방법과 유사하지만, 시클로헥산메틸아민(113mg, 1.00mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(97mg, 수율 87%)을 회백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 5.66 분:
MS(+ve ESI): 556(M+H)+.
실시예 511 - 표 12의 화합물 번호 511의 제조
실시예 443에서 기술한 방법과 유사하지만, 2-아미노-2-메틸-1,3-프로판디올(105mg, 1.00mmol)로 출발하여, 표제 화합물(105mg, 수율 96%)을 회백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 5.17 분:
MS(+ve ESI): 548(M+H)+.
실시예 512 - 표 12의 화합물 번호 512의 제조
실시예 443에서 기술한 방법과 유사하지만, 2-아미노-2-에틸-1,3-프로판디올(119mg, 1.00mmol)로 출발하여, 표제 화합물(112mg, 수율 99%)을 회백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 5.24 분:
MS(+ve ESI): 562(M+H)+.
실시예 513 - 표 12의 화합물 번호 513의 제조
실시예 443에서 기술한 방법과 유사하지만, 2-(아미노메틸)-1-에틸피롤리딘(128mg, 1.00mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(108mg, 수율 95%)을 회백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 4.95 분:
MS(+ve ESI) : 571(M+H)+.
실시예 514 - 표 12의 화합물 번호 514의 제조
실시예 443에서 기술한 방법과 유사하지만, 테트라히드로푸르푸릴아민(102mg, 1.00mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(92mg, 수율 84%)을 회백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 5.44 분:
MS(+ve ESI): 544(M+H)+.
실시예 515 - 표 12의 화합물 번호 515의 제조
실시예 443에서 기술한 방법과 유사하지만, 이소니페코타미드(128mg, 1.00mmol)로 출발하여, 표제 화합물(94mg, 수율 82%)을 회백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 5.24 분:
MS(+ve ESI): 571(M+H)+.
실시예 516 - 표 12의 화합물 번호 516의 제조
실시예 443에서 기술한 방법과 유사하지만, 4-(2-아미노에틸) 모르폴린(128mg, 1.00mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(77mg, 수율 67%)을 회백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 5.02 분:
MS(+ve ESI): 573(M+H)+.
실시예 517 - 표 12의 화합물 번호 517의 제조
실시예 443에서 기술한 방법과 유사하지만, 2-아미노-2-메틸-1-프로판올(89mg, 1.00mmol)로 출발하여, 표제 화합물(71mg, 수율 67%)을 회백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 5.21 분:
MS(+ve ESI): 532(M+H)+.
실시예 518 - 표 12의 화합물 번호 518의 제조
실시예 443에서 기술한 방법과 유사하지만, 3-아미노-3-메틸-1-부탄올(103mg, 1.00mmol)로 출발하여, 표제 화합물(68mg, 수율 62%)을 회백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 5.26 분:
MS(+ve ESI): 546(M+H)+.
실시예 519 - 표 12의 화합물 번호 519의 제조
실시예 443에서 기술한 방법과 유사하지만, 이소프로필아민(59mg, 1.00mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(76mg, 수율 76%)을 회백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 5.26 분:
MS(+ve ESI): 502(M+H)+.
실시예 520 - 표 12의 화합물 번호 520의 제조
실시예 443에서 기술한 방법과 유사하지만, 2-아미노-1-프로판올(75mg, 1.00mmol)로 출발하여, 표제 화합물(56mg, 수율 54%)을 회백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 5.17 분:
MS(+ve ESI): 518(M+H)+.
실시예 521 - 표 12의 화합물 번호 521의 제조
실시예 443에서 기술한 방법과 유사하지만, 시클로프로필아민(57mg,1.00mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(58mg, 수율 58%)을 회백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 5.26 분:
MS(+ve ESI): 500(M+H)+.
실시예 522 - 표 12의 화합물 번호 522의 제조
실시예 443에서 기술한 방법과 유사하지만, 티오펜-2-메틸아민(114mg, 1.00mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(55mg, 수율 50%)을 회백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 5.48 분:
MS(+ve ESI): 556(M+H)+.
실시예 523 - 표 12의 화합물 번호 523의 제조
실시예 443에서 기술한 방법과 유사하지만, N-아세틸에틸렌디아민(102mg, 1.00mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(98mg, 수율 90%)을 회백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 5.21 분:
MS(+ve ESI): 545(M+H)+.
실시예 524 - 표 12의 화합물 번호 524의 제조
실시예 443에서 기술한 방법과 유사하지만, 2-(메틸티오)-에틸아민(92mg, 1.00mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(76mg, 수율 71%)을 회백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 5.32 분:
MS(+ve ESI): 534(M+H)+.
실시예 525 - 표 12의 화합물 번호 525의 제조
실시예 442에서 기술한 방법과 유사하지만, 디에탄올아민(0.5ml)으로 출발하여, 표제 화합물(16mg, 수율 16%)을 회백색 고체로서 얻었다:
MS(+ve ESI): 548(M+H) +.
실시예 526 - 표 13의 화합물 번호 526의 제조
디-t-부틸-N,N-디에틸포스포르아미드(0.42ml, 1.51mmol)를 테트라히드로푸란(16ml) 중의 4-((4-(N-벤조일)아미노)아닐리노)-6메톡시-7-(2-히드록시에톡시)퀴나졸린(500mg, 1.16mmol) 및 테트라졸(244mg, 0.348mmol)의 현탁액에 주위온도에서 2분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 주위온도에서 1시간 동안 교반시킨 후, 디-t-부틸-N,N-디에틸포스포르아미드(0.42ml, 1.51mmol)를 더 첨가하고, 5시간 동안 더 교반시켰다. 메타클로로벤조산(70% 활성의 0.572g, 2.32mmol)을 가하고, 반응물을 주위온도에서 30분간 교반시킨 다음 물에 부었다.
수성상을 디클로로메탄(3 x 25ml)으로 추출한 후, 용매를 진공하에 증발시키고, 생성된 황색 고체를 디에틸 에테르로 분쇄하여 표제 화합물(163mg, 수율 23%)을 담황색 고체로서 얻었다:
실시예 527 - 표 13의 화합물 번호 527의 제조
실시예 526에서 기술한 방법과 유사하지만, 디벤질-N,N-디에틸포스포르아미드(0.27ml, 0.91mmol)로 출발하여, 표제 화합물(69mg, 수율 14%)을 담황색 고체로서 얻었다:
실시예 528 - 표 13의 화합물 번호 528의 제조
트리메틸실릴 브로마이드(0.325ml, 2.46mmol)를 디클로로메탄(30ml) 중의 4-((4-(N-벤조일)아미노)아닐리노)-6-메톡시-7-(2-((디벤질옥시)포스포노)에톡시)퀴나졸린(170mg, 0.246mmol)의 용액에 가하고, 반응물을 주위온도에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 증발시키고, 메탄올(10ml)을 가하고, 이것을 진공하에 증발시켰다.
잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하여, 진공하에 건조를 연장한 후, 표제 화합물(125mg, 수율 100%)을 담황색 고체로서 얻었다:
실시예 529 - 표 14의 화합물 번호 529의 제조
4-(메틸티오)-6-메톡시-7-(3-카르보메톡시프로프-l-에닐))퀴나졸린(1g, 3.45mmol)을 용매의 부재하에 140℃에서 2시간 동안 4-아미노벤즈아닐리드(3.66g, 17.2mmol)와 함께 가열하였다. 잔류물의 실리카겔상 플래쉬크로마토그래피(디클로로메탄 중의 5-10% 메탄올로 용리)에 의한 정제 후, 표제 화합물(850mg, 수율 54%)을 백색 고체로서 얻었다:
출발물질로서 사용된 4-((4-(N-벤조일)아미노)아닐리노)-6-메톡시-7-(3-카르복시프로프-1-에닐))퀴나졸린을 다음과 같은 방법으로 얻었다:
a) 4-((4-(N-벤조일)아미노)아닐리노)-6-메톡시-7-(트리플루오로메탄술포닐옥시)퀴나졸린(3.04g, 8.21mmol), 메틸 아크릴레이트(1.48ml, 16.4mmol), 1,3-비스(디페닐포스핀)프로판(95mg, 0.23mmol), 트리에틸아민(1.26ml, 9.03mmol) 및 팔라듐 아세테이트(46mg, 0.2mmol)를 디메틸포름아미드(36ml) 중에서 100℃에서 1.5시간 동안 아르곤하에 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 용매를 진공 증발시키고, 염산(2.0N)을 가하였다. 수성상을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조한 후, 용매를 진공 증발시켰다. 실리카겔상 플래쉬크로마토그래피(디클로로메탄 중의 4% 메탄올로 용리)에 의한 정제로 4-(메틸티오)-6-메톡시-7-(3-카르보메톡시프로프-1-에닐))퀴나졸린(1.82g, 수율 76%)을 백색 고체로서 얻었다:
실시예 530 - 표 14의 화합물 번호 530의 제조
물(0.5ml) 중의 수산화나트륨(26mg, 0.66mmol)의 용액을 에탄올 중의 4-((4-(N-벤조일)아미노)아닐리노)-6-메톡시-7-(3-카르보메톡시프로프-1-에닐))퀴나졸린(150mg, 0.33mmol)의 용액에 80℃에서 45분에 걸쳐 가하였다. 용매를 진공 증발시키고, 물을 가하고, 혼합물을 염산(2.ON)으로 산성화하여 pH 2로 만들었다. 감압여과에 의한 고체의 수거로 표제 화합물(135mg, 93%)을 백색 고체로서 얻었다:
실시예 531 - 표 14의 화합물 번호 531의 제조
4-(메틸티오)-6-메톡시-7-(3-히드록시프로프-l-에닐)퀴나졸린(100mg, 0.38mmol)을 용매의 부재하에 140℃에서 1.5시간 동안 4-아미노벤즈아닐리드(405mg, 1.91mmol)와 함께 가열하였다. 잔류물을 실리카겔상 플래쉬크로마토그래피(디클로로메탄 중의 5-10% 메탄올로 용리)로 정제하여, 표제 화합물(66mg, 수율 40%)을 백색 고체로서 얻었다:
출발물질로서 사용된 4-(메틸티오)-6-메톡시-7-(3-히드록시프로프-1-에닐) 퀴나졸린을 다음과 같은 방법으로 얻었다:
a) 피리딘(2L) 중의 6-메톡시-7-벤질옥시-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(50g, 0.177 mol)을 오황화인(95g, 0.213mol)과 8시간 동안 환류하에 반응시켰다. 혼합물을 냉각시키고, 물(6000ml)에 붓고, 고체롤 여과하고, 물로 세척하였다. 이 고체를 수산화나트륨 수용액(6N)에 넣고, 불용성 물질을 여과 제거하고, 용액을염산(6N)으로 산성화하여 pH를 2로 만들었다. 침전물을 여과하고, 물 및 메탄올로 세척하고, 진공하에 오산화인 상에서 건조시켜 6-메톡시-7-벤질옥시-3,4-디히드로퀴나졸린-4-티온(42.8g, 수율 81%)을 얻었다.
b) 수산화나트륨(1.0N, 200ml)을 테트라히드로푸란(100ml) 중의 6-메톡시-7벤질옥시-3,4-디히드로퀴나졸린-4-티온(30g, 0.1mol)의 용액에 가한 다음, 요오드화메틸(7.5ml, 0.12mol)을 주위온도에서 30분에 걸쳐 천천히 가하였다. 이어서, 용액의 pH를 염산(2.0 N)으로 7로 맞추고, 반응물을 물로 희석하고, 고체를 감압여과로 회수하였다. 진공 건조로 4-(메틸티오)-6-메톡시-7-벤질옥시퀴나졸린(29.5g, 수율 94%)을 얻었다:
c) 트리플루오로아세트산(250ml) 중의 4-(메틸티오)-6-메톡시-7-벤질옥시퀴나졸린(29.5g, 0.095 mol)의 용액을 3시간 동안 가열환류시켰다. 혼합물을 냉각시키고, 물을 가하고, 수산화나트륨(2.0N)으로 pH를 5로 맞추었다. 고체를 여과하고, 물 및 디에틸 에테르로 세척하고, 진공 건조시켰다. 고체를 메탄올(2000ml) 및 물(500ml)에 다시 용해시키고, 수산화나트륨(2.0N)으로 pH를 7로 맞추고, 침전된 고체를 감압여과로 수거하였다. 진공 건조로 4-(메틸티오)-6-메톡시-7-히드록시-퀴나졸린(19.18g, 수율 91%)을 얻었다:
d) 디클로로메탄(20ml) 중의 4-(메틸티오)-6-메톡시-7-히드록시퀴나졸린(2.28g, 10.3mmol) 및 피리딘(0.91ml)의 용액에 디클로로메탄(20ml) 중의 트리플산 무수물(1.9ml, 11.3mmol)의 용액에 0℃에서 천천히 가하였다. 혼합물을 0℃에서 40분간 교반시킨 다음, 염산(0.5N, 50ml)을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 증발시켰다.
실리카겔상 플래쉬크로마토그래피(1:1 이소헥산:에틸 아세테이트로 용리)에 의한 정제로 4-(메틸티오)-6-메톡시-7-(트리플루오로메탄술포닐옥시)- 퀴나졸린(3.04g, 수율 80%)을 얻었다:
e) 디메틸포름아미드(14ml) 중의 4-(메틸티오)-6-메톡시-7(트리플루오로메탄술포닐옥시)퀴나졸린(1.1g, 3.1mmol), E-3-(트리부틸스탄닐)-2-프로펜-1-올(1.12g, 3.23mmol), 비스디클로로(트리페닐포스핀) 팔라듐(44mg, 0.06mmol) 및 염화리튬(395mg, 9.32mmol)의 현탁액을 65℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주위온도로 냉각시키고, 고체를 감압여과에 의해 회수하고, 에테르로 세척하였다. 진공 건조시켜 4-(메틸티오)-6-메톡시-7-(3-히드록시프로프-l-에닐)퀴나졸린(355mg, 수율 44%)을 얻었다:
실시예 532 - 표 14의 화합물 번호 532의 제조
디이소프로필에틸아민(0.07ml, 0.38mmol)을 디메틸포름아미드(4ml) 중의 4((4-(N-벤조일)아미노)아닐리노)-6-메톡시-7-(3-카르복시프로프-1-에닐))퀴나졸린(120mg, 0.27mmol), 1-(2-아미노에틸) 피페리딘(0.039ml, 0.27mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(73mg, 0.38mmol)의 현탁액에 가하고, 반응물을 주위온도에서 16시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공 증발시켜, 역상 hplc에 의한 정제 후, 표제 화합물(60mg, 수율 40%)을 얻었다:
실시예 533 - 표 14의 화합물 번호 533의 제조
탄소(30mg)에 담지된 10% 팔라듐을 에탄올(10ml), 디메틸포름아미드(1ml) 및 테트라히드로푸란(5ml) 중의 4-((4-(N-벤조일)아미노)-아닐리노)-6-메톡시-7-(3-히드록시프로프-l-에닐)퀴나졸린(120mg, 0.28mmol)의 용액에 가하고, 반응물을 수소 대기(50 psi)하에 20시간 동안 교반시킨 후, 촉매를 여과 제거하고, 용매를 진공 증발시켰다. 실리카겔상 플래쉬크로마토그래피(디클로로메탄 중의 15% 메탄올로용리)에 의한 정제로 표제 화합물(90mg, 수율 75%)을 백색 고체로서 얻었다:
실시예 534 - 표 14의 화합물 번호 534의 제조
화합물 532의 합성에 대하여 기술한 방법과 유사하지만, 1-(2-디메틸아미노에틸)피페라진(76mg, 0.28mmol)로 출발하여, 역상 분취용 hplc에 의한 정제 후, 표제 화합물(41mg, 수율 25%)을 백색 고체로서 얻었다:
실시예 535 - 표 14의 화합물 번호 535의 제조
4-(메틸티오)-7-(3-히드록시-3-메틸부트-1-이닐)퀴나졸린(240mg, 0.93mmol)을 용매의 부재하에 140℃에서 1.5시간 동안 4-아미노벤즈아닐리드(1.38g, 6.51mmol)와 함께 가열하였다. 실리카겔상 플래쉬크로마토그래피(디클로로메탄 중의 5-15% 메탄올로 용리)에 의한 정제로 표제 화합물(344mg, 수율 88%)을 백색 고체로서 얻었다:
출발물질로서 사용된 4-(메틸티오)-7-(3-히드록시-3-메틸부트-1-이닐)퀴나졸린을 다음과 같은 방법으로 얻었다:
a) 트리플루오로메탄술폰산 무수물(0.96ml, 5.73mmol) 및 피리딘(0.46ml, 5.73mmol)을 염화메틸렌(20ml) 중의 7-벤질옥시-3,4-디히드로퀴나졸린-4-티온(1.0g, 5.21mmol)의 용액에 0℃에서 1.5시간 동안 가하였다. 이어서, 염산(0.5N)을 상기 혼합물에 가하고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 실리카겔상 플래쉬크로마토그래피(이소헥산/에틸 아세테이트(1:4)로 용리)에 의한 정제로 4-(메틸티오)-7-(트리플루오로메탄술포닐옥시)퀴나졸린(800mg, 수율 50%)을 얻었다:
b) 디메틸포름아미드(20ml) 중의 4-(메틸티오)-7-(트리플루오로메탄술포닐옥시)퀴나졸린(592mg, 1.82mmol)을 비스디클로로(트리페닐포스핀) 팔라듐(64mg, 0.091mmol), 요오드화구리(I)(20mg) 및 트리에틸아민(1.1ml, 0.8mmol)의 존재하에 90℃에서 2.5시간 동안 2-메틸-3-부틴-2-올(0.53ml, 0.54mmol)과 반응시켰다. 용매를 진공 제거하고, 염산(2N) 수용액을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 진공 증발시켰다. 실리카겔상 플래쉬크로마토그래피(이소헥산/에틸 아세테이트(55:45)로 용리)에 의한 정제로 4-(메틸티오)-7-(3-히드록시-3-메틸부트-1-이닐)퀴나졸린(243mg, 수율 51%)을 얻었다:
실시예 536 - 표 14의 화합물 번호 536의 제조
4-(메틸티오)-6-메톡시-7-(3-히드록시프로프-1-이닐)퀴나졸린(120mg, 0.461mmol)을 용매의 부재하에 140℃에서 1.5시간 동안 4-아미노벤즈아닐리드(490mg, 2.31mmol)와 함께 가열하였다. 잔류물의 실리카겔상 플래쉬크로마토그래피(디클로로메탄 중의 7.5% 메탄올로 용리)에 의해 표제 화합물(42mg, 수율 21%)을 백색고체로서 얻었다:
출발물질로서 사용된 4-(메틸티오)-6-메톡시-7-(3-히드록시프로프-1-이닐)퀴나졸린을 다음과 같은 방법으로 얻었다:
디메틸포름아미드(30ml) 중의 4-(메틸티오)-6-메톡시-7-(트리플루오로메탄술포닐옥시)퀴나졸린(1.0g, 2.82mmol)을 비스디클로로(트리페닐포스핀) 팔라듐(100mg, 0.14mmol), 요오드화구리(I)(40mg) 및 트리에틸아민(1.7ml, 0.0124mmol)의 존재하에 90℃에서 2.5시간 동안 아르곤하에 프로파질 알코올 (0.51ml, 8.75mmol)과 반응시켰다. 용매를 진공 증발시키고, 물 및 염산(2.0N)을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 실리카겔상 플래쉬크로마토그래피(디클로로메탄 중의 7.5% 메탄올로 용리)에 의한 정제로 4-(메틸티오)-6-메톡시-7-(3-히드록시프로프-1-이닐)퀴나졸린(122mg, 수율 17%)을 얻었다:
실시예 537 - 표 14의 화합물 번호 537의 제조
철가루(325 메쉬, 730mg, 13mmol)를 에탄올(66ml), 물(33ml) 및 아세트산(1ml) 중의 4-((4-(N-벤조일)아미노)아닐리노)-7-니트로퀴나졸린(500mg, 1.3mmol)의 교반된 용액에 환류하에 1시간 동에 여러번에 걸쳐 가하였다. 혼합물을 50℃로 냉각시키고, 암모니아 용액(28%, 5ml)을 가하였다. 침전물을 감압여과에 의해 수거하고, 따뜻한 에탄올로 세척하고, 용매를 진공 증발시켰다. 실리카겔상 플래쉬크로마토그래피(디클로로메탄 중의 5% 메탄올로 용리)에 의한 정제로 4-((4-(N-벤조일)아미노)아닐리노)-7-아미노퀴나졸린(461mg, 수율 100%)을 얻었다:
출발물질로서 사용된 4-((4-(N-벤조일)아미노)아닐리노)-7-니트로퀴나졸린을 다음과 같은 방법으로 얻었다:
이소프로판올(15ml) 중의 4-클로로-7-니트로퀴나졸린(500mg, 2.38mmol)의 용액을 환류하에 2시간 동안 4-아미노벤즈아닐리드(607mg, 2.86mmol)와 반응시켰다. 냉각시 침전되는 고체를 수거하여, 4-((4-(N-벤조일)아미노)아닐리노)-7-니트로퀴나졸린(920mg, 수율 100%)을 얻었다:
실시예 538 - 표 14의 화합물 번호 538의 제조
이소니코티노일 클로라이드 히드로클로라이드(95mg, 0.507mmol)를 피리딘(3ml) 중의 4-((4-(N-벤조일)아미노)아닐리노)-7-아미노퀴나졸린(150mg, 0.422mmol) 및 트리에틸아민(0.5ml)의 용액에 가하고, 반응물을 주위온도에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 물을 잔류물에 가하고, 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 진공하에 건조시켰다.
생성 고체를 메탄올로 분쇄하여 표제 화합물(66mg, 수율 33%)을 담황색 고체로서 얻었다:
실시예 539 - 표 14의 화합물 번호 539의 제조
실시예 538에서 기술한 방법과 유사하지만, 3-(1-피페리딘) 프로피오닐 클로라이드(0.84mmol)로 출발하여, 역상 분취용 hplc에 의한 정제 후, 표제 화합물(18mg, 수율 9%)을 얻었다:
실시예 540 - 표 14의 화합물 번호 540의 제조
4-(메틸티오)-7-(N-2-아세톡시아세틸)퀴나졸린(78mg, 0.268mmol)을 4-아미노벤즈아닐리드와 함께 150℃에서 1.5시간 동안(추가의 용매 없이) 가열하였다.
실리카겔상 플래쉬크로마토그래피(디클로로메탄 중의 5% 메탄올로 용리)에 의한 정제로 표제 화합물(40mg, 수율 32%)을 백색 고체로서 얻었다:
출발물질로서 사용된 4-(메틸티오)-7-(N-2-아세톡시아세틸)퀴나졸린을 다음과 같은 방법으로 얻었다:
a) 철가루(325 메쉬, 1.35g, 52mmol)를 에탄올(130ml), 물(65ml) 및 아세트산(1.15ml) 중의 4-(메틸티오)-7-니트로퀴나졸린(1.44g, 6.52mmol)의 교반된 용액에 환류하에 1.5시간 동안 여러번에 걸쳐 가하였다. 혼합물을 50℃로 냉각시키고, 암모니아 용액(28%, 5ml)을 가하였다. 침전물 감압여과에 의해 수거하고, 따뜻한 에탄올로 세척하고, 용매를 진공 증발시켰다. 실리카겔상 플래쉬크로마토그래피(디클로로메탄 중의 5% 메탄올로 용리)에 의한 정제로 4-(메틸티오)-7-아미노퀴나졸린(1.17g, 수율 94%)을 얻었다:
b) 아세톡시아세틸 클로라이드(0.093ml, 0.864mmol)를 피리딘(4ml) 중의 4-(메틸티오)-7-아미노퀴나졸린(150mg, 0.785mmol) 및 트리에틸아민(150mg, 1.49mmol)의 용액에 0℃에서 가하고, 반응물을 1시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공 증발시키고, 물을 잔류물에 가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 진공 증발시켰다. 실리카겔상 플래쉬크로마토그래피(디클로로메탄 중의 5% 메탄올로 용리)에 의한 정제로 4-(메틸티오)-7-(N-2-아세톡시아세틸) 퀴나졸린(78mg, 수율 34%)을 백색 고체로서 얻었다:
실시예 541 - 표 15의 화합물 번호 541의 제조
실시예 99에서 기술한 방법과 유사하지만, N-(4-히드록시페닐) 벤젠술폰아미드(299mg, 1.20mmol)로 출발하여, 표제 화합물(198mg, 수율 45%)을 베이지색 고체로서 얻었다:
출발물질로서 사용된 N-(4-히드록시페닐) 벤젠술폰아미드를 다음과 같은 방법으로 얻었다:
테트라히드로푸란(10ml) 중의 벤젠술포닐 클로라이드(2.54ml, 20.0mmol)의 용액을 피리딘(20ml) 중의 4-아미노페놀(1.09g, 10.0mmol)의 용액에 주위온도에서 적가하고, 반응물을 추가로 18시간 동안 교반시켰다. 반응물을 2.ON 염산(125ml)에 붓고, 수성상을 디에틸 에테르(3 x 50ml)로 추출하였다. 수거한 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액(100ml)으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 증발시켰다. 진공 건조로 N-(4-히드록시페닐) 벤젠술폰아미드(694mg, 수율28%)를 베이지색 고체로서 얻었다:
실시예 542 - 표 15의 화합물 번호 542의 제조
실시예 1에서 기술한 방법과 유사하지만, N-(3-메톡시-4-아미노페닐) 메탄술폰아미드(128mg, 0.59mmol) 및 4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린 히드로클로라이드(154mg, 0.59mmol)로 출발하여, 표제 화합물(122mg, 수율 51%)을 회백색 고체로서 얻었다:
실시예 543 - 표 16의 화합물 번호 543의 제조
이소프로판올(7ml) 중의 n-부틸 4-아미노벤조에이트(103mg, 0.535mmol)의 용액을 4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린 히드로클로라이드(140mg, 0.535mmol)에 가하고, 반응물을 73℃에서 2시간 동안 가열한 후, 5℃로 냉각하였다. 침전된 고체를 감압여과로 수거하고, 디에틸 에테르(2 x 5ml)로 세척하였다. 상기 물질을 건조시켜 표제 화합물(149mg, 수율 73%)을 회백색 고체로서 얻었다:
MS(+ve ESI): 382 (M+H)+.
실시예 544 - 표 16의 화합물 번호 544의 제조
실시예 543에서 기술한 방법과 유사하지만, 4-아미노벤조페논(90mg, 0.46mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(116mg, 수율 66%)을 백색 고체로서 얻었다:
실시예 545 - 표 16의 화합물 번호 545의 제조
실시예 543에서 기술한 방법과 유사하지만, 술프아닐리드(104mg, 0.60mmol)로 출발하여, 표제 화합물(122mg, 수율 56%)을 백색 고체로서 얻었다:
실시예 546 - 표 16의 화합물 번호 546의 제조
실시예 543에서 기술한 방법과 유사하지만, 4-니트로페닐-술포닐 아닐린(164mg, 0.59mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(146mg, 수율 53%)을 백색 고체로서 얻었다:
실시예 547 - 표 16 화합물 번호 547의 제조
실시예 543에서 기술한 방법과 유사하지만, N-(2시아노페닐)-4-아미노-2-클로로벤즈아미드(143mg, 0.52mmol)로 출발하여, 표제 화합물(168mg, 수율 70%)을 백색 고체로서 얻었다:
MS(+ve ESI): 460(M+H) +.
출발물질로서 사용된 N-(2-시아노페닐)-4-아미노-2-클로로벤즈아미드를 다음과 같은 방법으로 얻었다:
a) 티오닐 클로라이드(20ml) 중의 2-클로로-4-니트로벤조산(6.00g, 29.8mmol)을 2.5시간 동안 가열환류시켰다. 반응물을 냉각시키고, 과량의 티오닐 클로라이드를 진공 증발시키고, 잔류물을 톨루엔(2 x 25ml)으로 공비혼합물로 만들었다. 잔류물을 톨루엔(35ml)에 넣고, 2-아미노벤조니트릴(1.75g, 14.8mmol)을 가하고, 반응물을 2시간 동안 가열환류시켰다. 반응물을 냉각시키고, 용매를 진공 제거하고, 잔류물을 실리카겔에 흡수시켰다. 실리카겔상 플래쉬크로마토그래피(디클로로메탄으로 용리)에 의한 정제로 N-(2-시아노페닐)-2-클로로-4-니트로벤즈아미드(1.30g, 수율 27%)를 담황색 고체로서 얻었다:
MS(+ve CI) : 322(M+H)+.
b) N-(2-시아노페닐)-2-클로로-4-니트로벤즈아미드(1.30g, 4.04mmol)를 염산(52ml) 중의 염화주석(II) 이수화물(4.42g, 23mmol)의 교반된 현탁액에 0℃에서 가하였다. 반응물을 주위온도로 2시간에 걸쳐 가온되게 하고, 수산화나트륨 수용액을 가하여 반응물의 pH가 10이 되도록 하였다.
수성층을 디클로로메탄(3 x 50ml)으로 추출한 다음, 용매를 진공 증발시켜 N-(2-시아노페닐)-4-아미노-2-클로로벤즈아미드(0.19g, 수율 16%)을 백색 고체로서 얻었다:
MS(+ve CI) : 292(M+H)+.
실시예 548 - 표 16의 화합물 번호 548의 제조
실시예 543에서 기술한 방법과 유사하지만, 4-아미노-2,4'-디플루오로벤조페논(438mg, 2.00mmol) 및 4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린 히드로클로라이드(458mg, 2.00mmol)로 출발하여, 표제 화합물(389mg, 수율 46%)을 백색 고체로서 얻었다:
실시예 549 - 표 16의 화합물 번호 549의 제조
실시예 543에서 기술한 방법과 유사하지만, 4-아미노-N-(4,5-디메틸-2-옥사졸릴) 벤젠술폰아미드(150mg, 0.56mmol)로 출발하여, 표제 화합물(90mg, 수율 38%)을 백색 고체로서 얻었다:
실시예 550 - 표 16의 화합물 번호 550의 제조
디메틸포름아미드(4ml) 중의 4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린(224mg, 1.00mmol), 탄산칼륨(152mg, 1.10mmol) 및 4-히드록시벤젠술폰아미드(87mg, 0.50mmol)의 용액을 110℃로 2시간 동안 가열한 후, 반응물을 주위온도로 냉각시켰다. 반응물을 물에 붓고, 침전된 고체를 감압여과에 의해 수거하고, 디에틸 에테르(10ml), 에틸 아세테이트(10ml) 및 이소헥산(10ml)의 혼합물로 세척하였다. 이 물질의 건조로 표제 화합물(48mg, 수율 26%)을 백색 고체로서 얻었다:
실시예 551 - 표 16의 화합물 번호 551의 제조
4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린(112mg, 0.50mmol) 및 탄산칼륨(69mg, 0.50mmol)을 디메틸포름아미드(3ml) 중의 4-히드록시-2-메톡시벤즈알데히드(76mg, 0.50mmol)의 교반된 현탁액에 연속적으로 가하였다. 반응물을 100℃에서 4시간 동안 가열한 다음 주위온도에서 추가로 36시간 동안 교반시켰다. 염수(10ml)를 가하고, 반응물을 16시간 동안 방치한 후, 고체를 감압여과로 수거하였다(고체 침전물을 생성하지 못한 유사 반응물들은 디클로로메탄(2 x 5ml)으로 추출하고, 디클로로메탄층을 진공 증발시켜 고체생성물을 얻음). 진공 건조시켜 표제 화합물(140mg, 수율 86%)을 백색 고체로서 얻었다:
실시예 552 - 표 16의 화합물 번호 552의 제조
실시예 551에서 기술한 방법과 유사하지만, 4-(메틸술포닐)-페놀(86mg, 0.50mmol)로 출발하여, 표제 화합물(143mg, 수율 82%)을 백색 고체로서 얻었다:
실시예 553 - 표 16의 화합물 번호 553의 제조
실시예 551에서 기술한 방법과 유사하지만, 4-히드록시벤조페논(99mg, 0.50mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(156mg, 수율 81%)을 백색 고체로서 얻었다:
실시예 554 - 표 16의 화합물 번호 554의 제조
실시예 551에서 기술한 방법과 유사하지만, 3-에톡시-4-히드록시벤즈알데히드(83mg, 0.50mmol)로 출발하여, 표제 화합물(159mg, 수율 90%)을 백색 고체로서얻었다:
실시예 555 - 표 16의 화합물 번호 555의 제조
디메틸아세트아미드(3.0ml) 중의 4-(4--카르복시)아닐리노)-6,7-디메톡시퀴나졸린(100mg, 0.28mmol), 4-(디메틸아미노)-피리딘(67mg, 0.55mmol), n-헵틸아민 (0.045ml, 0.031mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(EDCI)(58mg, 0.31mmol)의 혼합물을 주위온도에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응물을 2.ON 염산(7.0ml, 14.0mmol)을 첨가하여 산성화하고, 침전된 고체를 감압여과에 의해 수거하였다. 진공 건조시켜 표제 화합물(114mg, 수율 90%)을 백색 고체로서 얻었다:
출발물질로서 사용된 4-(4-카르복시)아닐리노)-6,7-디메톡시퀴나졸린을 다음과 같은 방법으로 얻었다:
a) 이소프로판올(200ml) 중의 메틸 4-아미노벤조에이트(151mg, 1.00mmol) 및 4-클로로-6, 7디메톡시퀴나졸린(224mg, 1.00mmol)의 용액을 3시간 동안 가열환류시킨 후, 반응물을 주위온도로 냉각시켰다. 침전된 고체를 감압여과로 수거하고, 디에틸 에테르(2 x 50ml)로 세척하였다. 이 물질을 건조시켜 4-(4-카르보메톡시)아닐리노)-6,7-디메톡시퀴나졸린(363mg, 수율 97%)을 백색 고체로서 얻었다:
b) 수산화나트륨 수용액(2.ON, 2.0ml, 4.0mmol)을 메탄올(10ml) 중의 4-(4-카르보에톡시)아닐리노)-6,7-디메톡시퀴나졸린(325mg, 0.87mmol)의 용액에 가하고, 반응물을 4시간 동안 가열환류시켰다. 반응물을 주위온도로 냉각시키고, 2.ON 염산으로 산성화하고, 고체물질을 감압여과로 수거하였다. 고체를 아세톤(20ml)에 넣고, 디에틸 에테르(20ml)를 첨가하여 침전시키고, 감압여과로 수거하였다. 진공 건조시켜 4-(4-(2-카르복시)에테닐)아닐리노-6,7-디메톡시퀴나졸린(296mg, 수율 94%)을 백색 고체로서 얻었다:
MS(+ve ESI): 326(M+H) +.
실시예 556 - 표 16의 화합물 번호 556의 제조
디메틸아세트아미드(3.0ml) 중의 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(EDCI)(63mg, 0.33mmol) 및 4-(디메틸아미노) 피리딘(73mg, 0.60mmol)의 용액을 3-메톡시프로필아민(29mg, 0.33mmol) 및 4-(4-카르복시)아닐리노)-6,7-디메톡시퀴나졸린(108mg, 0.30mmol)에 가하였다. 반응물을주위온도에서 48시간 동안 교반한 다음, 100℃에서 4시간 동안 가열한 후, 주위온도로 냉각시켰다. 염수(10ml)를 가하고, 반응물을 16시간 동안 방치한 후 고체를 감압여과에 의해 수거하였다(고상 침전물을 얻는데 실패한 유사 반응들은 디클로로메탄(2 x 5ml)으로 추출하고, 디클로로메탄층을 진공 증발시켜 고체 생성물을 얻었음). 진공 건조시켜 표제 화합물(66.3mg, 수율 56%)을 백색 고체로서 얻었다:
실시예 557 - 표 16의 화합물 번호 557의 제조
실시예 556에서 기술한 방법과 유사하지만, 4-플루오로벤질아민(41mg, 0.33mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(117.6mg, 수율 91%)을 백색 고체로서 얻었다:
MS (+ve ESI) :443 (M+H)+.
실시예 558 - 표 16의 화합물 번호 558의 제조
실시예 556에서 기술한 방법과 유사하지만, 시클로헥세닐에틸아민(41mg, 0.33mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(127.7mg, 수율 98%)을 백색 고체로서 얻었다:
실시예 559 - 표 16의 화합물 번호 559의 제조
실시예 556에서 기술한 방법과 유사하지만, 2-(아미노에틸)-티오펜(42mg, 0.33mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(114.2mg, 수율 88%)을 백색 고체로서 얻었다:
실시예 560 - 표 16의 화합물 번호 560의 제조
실시예 556에서 기술한 방법과 유사하지만, 2,2,2-트리플루오로에틸아민 히드로클로라이드(33mg, 0.33mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(115.7mg, 수율 95%)을 백색 고체로서 얻었다:
실시예 561 - 표 16의 화합물 번호 561의 제조
실시예 556에서 기술한 방법과 유사하지만, 2-(메틸티오)-에틸아민(30mg, 0.33mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(101.2mg, 수율 85%)을 백색 고체로서 얻었다:
실시예 562 - 표 16의 화합물 번호 562의 제조
실시예 556에서 기술한 방법과 유사하지만, 1-아미노인단(44mg, 0.33mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(107mg, 수율 81%)을 백색 고체로서 얻었다:
실시예 563 - 표 16의 화합물 번호 563의 제조
실시예 556에서 기술한 방법과 유사하지만, 시클로헥실아민(33mg, 0.33mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(81.8mg, 수율 67%)을 백색 고체로서 얻었다:
실시예 564 - 표 16의 화합물 번호 564의 제조
실시예 556에서 기술한 방법과 유사하지만, (아미노메틸) 시클로헥산(37mg, 0.33mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(96.7mg, 수율 77%)을 백색 고체로서 얻었다:
실시예 565 - 표 16의 화합물 번호 565의 제조
556에서 기술한 방법과 유사하지만, 5-아미노-2-클로로피리딘(42mg, 0.33mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(120.8mg, 수율 92%)을 백색 고체로서 얻었다:
실시예 566 - 표 16의 화합물 번호 566의 제조
실시예 556에서 기술한 방법과 유사하지만, 4-니트로벤질아민 히드로클로라이드(50mg, 0.33mmol)로 출발하여, 표제 화합물(134.4mg, 수율 98%)을 백색 고체로서 얻었다:
실시예 567 - 표 16의 화합물 번호 567의 제조
실시예 556에서 기술한 방법과 유사하지만, 2-아미노-1, 3,4-티아디아졸(33mg, 0.33mmol)로 출발하여, 표제 화합물(112.9mg, 수율 92%)을 백색 고체로서 얻었다:
실시예 568 - 표 16의 화합물 번호 568의 제조
실시예 556에서 기술한 방법과 유사하지만, 2-아미노피리딘(31mg, 0.33mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(73.8mg, 수율 61%)을 백색 고체로서 얻었다:
실시예 569 - 표 16의 화합물 번호 569의 제조
실시예 556에서 기술한 방법과 유사하지만, 1- 아미노이소퀴놀린(48mg, 0.33mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(84.1mg, 수율 62%)을 백색 고체로서 얻었다:
실시예 570 - 표 16의 화합물 번호 570의 제조
실시예 556에서 기술한 방법과 유사하지만, 5아미노-2-니트로벤조트리플루오라이드(68mg, 0.33mmol)로 출발하여, 표제 화합물(19.9mg, 수율 13%)을 백색 고체로서 얻었다:
실시예 571 - 표 16의 화합물 번호 571의 제조
실시예 556에서 기술한 방법과 유사하지만, 1,3-디메틸부틸아민(33mg,0.33mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(66.9mg, 수율 55%)을 백색 고체로서 얻었다:
실시예 572 - 표 16의 화합물 번호 572의 제조
이소프로판올(100ml) 중의 4-클로로-6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시) 퀴나졸린(6. 90g, 20.0mmol) 및 4-아미노벤조산(2.90g, 21.2mmol)을 3시간 동안 가열환류시킨 후, 반응물을 주위온도로 냉각시켰다. 침전된 고체를 감염여과로 수거하고, 디에틸 에테르(2 x 50ml)로 세척하였다. 이 물질을 건조시켜 표제 화합물(9.08g, 수율 89%)을 백색 고체로서 얻었다:
실시예 573 - 표 16의 화합물 번호 573의 제조
실시예 543에서 기술한 방법과 유사하지만, 이소프로판올(100ml), 술파닐아미드(86mg, 0.50mmol) 및 4-클로로-6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시) 퀴나졸린(168g, 0.50mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(231mg, 수율 98%)을 백색 고체로서 얻었다:
실시예 574 - 표 16의 화합물 번호 574의 제조
실시예 543에서 기술한 방법과 유사하지만, N-(5- 메톡시피리미딘-2-일)-4-아미노벤젠술폰아미드(60mg, 0.24mmol)로 출발하여, 표제 화합물(123mg, 수율 85%)을 백색 고체로서 얻었다:
실시예 575 - 표 16의 화합물 번호 575의 제조
실시예 543에서 기술한 방법과 유사하지만, N-(4,5-디메틸옥사진-2-일)-4-아미노벤젠술폰아미드(57mg, 0.24mmol)로 출발하여, 표제 화합물(138mg, 수율 99%)을 백색 고체로서 얻었다:
실시예 576 - 표 1의 화합물 번호 576의 제조
실시예 543에서 기술한 방법과 유사하지만, N-(3,4-디메틸이소옥사진-5-일)-4-아미노벤젠술폰아미드(57mg, 0.24mmol)로 출발하여, 표제 화합물(45mg, 수율36%)을 백색 고체로서 얻었다:
실시예 577 - 표 16의 화합물 번호 577의 제조
이소프로판올(200ml) 중의 4-클로로-6-메톡시-7-벤질옥시퀴나졸린(150mg, 0.50mmol) 및 4-아미노벤즈아미드(68mg, 0.50mmol)를 3시간 동안 가열환류시킨 후, 반응물을 주위온도로 냉각시켰다. 침전된 고체를 감압여과로 수거하고, 디에틸 에테르(2 x 50ml)로 세척하였다. 이 물질을 건조시켜, 표제 화합물(196mg, 수율 90%)을 회백색 고체로서 얻었다:
실시예 578 - 표 16의 화합물 번호 578의 제조
이소프로판올(200ml) 중의 4-클로로-6-메톡시-7-벤질옥시퀴나졸린(실시예 577 참조)(150mg, 0.50mmol) 및 4-아미노벤조페논(99mg, 0.50mmol)을 3시간 동안 가열환류시킨 후, 반응물을 주위온도로 냉각시켰다. 침전된 고체를 감압여과로 수거하고, 디에틸 에테르(2 x 50ml)로 세척하였다. 이 물질을 건조시켜, 표제 화합물(233mg, 수율 94%)을 회백색 고체로서 얻었다:
실시예 579 - 표 16의 화합물 번호 579의 제조
실시예 543에서 기술한 방법과 유사하지만, 4-아미노-2-클로로-4'-플루오로벤조페논(777mg, 3.11mmol) 및 4-클로로-6-메톡시-7-(2,2,2-트리플루오로에톡시) 퀴나졸린(932g, 2.83mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(1.10g, 수율 77%)을 백색 고체로서 얻었다:
실시예 580 - 표 16의 화합물 번호 580의 제조
0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU)(192mg, 0.50mmol)를 디메틸포름아미드(4.5ml) 중의 4-(4-카르복시페닐)-6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시) 퀴나졸린(232mg, 0.50mmol)의 현탁액에 가하였다. 5분 후, 시클로펜틸아민(42.8mg, 0.50mmol)을 가하고, 반응물을 50℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 물(10ml)에 붓고, 디에틸 에테르(5ml)를 가하였다. 침전된 고체를 감압여과로 수거하고, 물(10ml) 및 디에틸 에테르(10ml)로 세척하였다. 고체를 진공 건조시켜 표제 화합물(63.4mg, 수율 28%)을 백색 고체로서 얻었다:
실시예 581 - 표 16의 화합물 번호 581의 제조
실시예 580에서 기술한 방법과 유사하지만, 시클로헥실아민(49.8mg, 0.50mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(65.8mg, 수율 28%)을 백색 고체로서 얻었다:
실시예 582 - 표 16의 화합물 번호 582의 제조
실시예 580에서 기술한 방법과 유사하지만, 시클로헥실메틸아민(56.9mg, 0.50mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(158.8mg, 수율 66%)을 백색 고체로서 얻었다:
실시예 583 - 표 16의 화합물 번호 583의 제조
실시예 580에서 기술한 방법과 유사하지만, 5-아미노-2-클로로피리딘(64.6mg, 0.50mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(215mg, 수율 86%)을 백색 고체로서 얻었다:
실시예 584 - 표 16의 화합물 번호 584의 제조
실시예 580에서 기술한 방법과 유사하지만, 푸르푸릴아민(48.8mg, 0.50mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(147mg, 수율 63%)을 백색 고체로서 얻었다:
실시예 585 - 표 16의 화합물 번호 585의 제조
실시예 580에서 기술한 방법과 유사하지만, 테트라히드로푸르푸릴아민(50.8mg, 0.50mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(45.9mg, 수율 19%)을 백색 고체로서 얻었다:
실시예 586 - 표 16의 화합물 번호 586의 제조
실시예 580에서 기술한 방법과 유사하지만, 2-아미노피리딘(47.3mg, 0.50mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(72.5mg, 수율 31%)을 백색 고체로서 얻었다:
실시예 587 - 표 16의 화합물 번호 587의 제조
실시예 580에서 기술한 방법과 유사하지만, 3-아미노피리딘(47.3mg,0.50mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(204mg, 수율 88%)을 백색 고체로서 얻었다:
실시예 588 - 표 16의 화합물 번호 588의 제조
실시예 580에서 기술한 방법과 유사하지만, 1,3-디메틸부틸아민(50.9mg, 0.50mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(32.2mg, 수율 14%)을 백색 고체로서 얻었다:
실시예 589 - 표 16의 화합물 번호 589의 제조
실시예 580에서 기술한 방법과 유사하지만, 2,2,2-트리플루오로에틸아민 히드로클로라이드(67.8mg, 0.50mmol)로 출발하여, 표제 화합물(173.6mg, 수율 74%)을 백색 고체로서 얻었다:
실시예 590 - 표 16의 화합물 번호 590의 제조
실시예 580에서 기술한 방법과 유사하지만, 3-에톡시프로필아민(51.8mg,0.50mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(31.8mg, 수율 13%)을 백색 고체로서 얻었다:
실시예 591 - 표 16의 화합물 번호 591의 제조
실시예 580에서 기술한 방법과 유사하지만, 3-(메틸티오) 프로필아민(52.9mg, 0.50mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(143mg, 수율 60%)을 백색 고체로서 얻었다:
실시예 592 - 표 16의 화합물 번호 592의 제조
실시예 580에서 기술한 방법과 유사하지만, 2-아미노-1-메톡시프로판(44.8mg, 0.50mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(11.8mg, 수율 5%)을 백색 고체로서 얻었다:
실시예 593 - 표 16의 화합물 번호 593의 제조
실시예 580에서 기술한 방법과 유사하지만, 3-메틸시클로헥실아민(56.9mg,0.50mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(160mg, 수율 66%)을 백색 고체로서 얻었다:
실시예 594 - 표 16의 화합물 번호 594의 제조
실시예 580에서 기술한 방법과 유사하지만, 2-아미노인단(66.9mg, 0.50mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(222mg, 수율 88%)을 백색 고체로서 얻었다:
실시예 595 - 표 16의 화합물 번호 595의 제조
실시예 580에서 기술한 방법과 유사하지만, 시클로헥세닐-에틸아민(62.9mg, 0.50mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(120mg, 수율 48%)을 백색 고체로서 얻었다:
실시예 596 - 표 16의 화합물 번호 596의 제조
실시예 580에서 기술한 방법과 유사하지만, 2-티오펜 에틸아민(63.9mg,0.50mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(207mg, 수율 83%)을 백색 고체로서 얻었다:
실시예 597 - 표 1의 화합물 번호 597의 제조
실시예 580에서 기술한 방법과 유사하지만, 5-메틸-2-(아미노메틸) 푸란(55.9mg, 0.50mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(203mg, 수율 84%)을 백색 고체로서 얻었다:
실시예 598 - 표 16의 화합물 번호 598의 제조
실시예 580에서 기술한 방법과 유사하지만, 3-아미노테트라히드로티오펜-S, S-디옥사이드 디히드로클로라이드(104.5mg, 0.50mmol)로 출발하여, 표제 화합물(217mg, 수율 86%)을 백색 고체로서 얻었다:
실시예 599 - 표 16의 화합물 번호 599의 제조
실시예 556에서 기술한 방법과 유사하지만, 2-메틸펜틸아민(33mg, 0.33mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(59mg, 수율 43%)을 백색 고체로서 얻었다:
실시예 600 - 표 16의 화합물 번호 600의 제조
실시예 556에서 기술한 방법과 유사하지만, 3-에톡시프로필아민(34mg, 0.33mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(95mg, 수율 70%)을 백색 고체로서 얻었다:
실시예 601 - 표 16의 화합물 번호 601의 제조
실시예 556에서 기술한 방법과 유사하지만, 3-(메틸티오) 프로필아민(35mg, 0.33mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(83mg, 수율 61%)을 백색 고체로서 얻었다:
실시예 602 - 표 16의 화합물 번호 602의 제조
실시예 556에서 기술한 방법과 유사하지만, 헥실아민(33mg, 0.33mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(74mg, 수율 54%)을 백색 고체로서 얻었다:
실시예 603 - 표 16의 화합물 번호 603의 제조
에테르(0.50ml, 0.50mmol) 중의 1.ON 염산 용액을 이소프로판올(5.0ml) 중의 4-아미노벤즈아미드(78mg, 0.50mmol) 및 4-클로로-6-메톡시-7-(3- 모르폴리노프로폭시)-퀴나졸린(168mg, 0.50mmol)의 용액에 가하였다. 반응물을 40℃에서 30분간 가열한 다음, 83℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응물을 주위온도로 냉각시키고, 침전된 고체를 감압여과로 수거하고, 디에틸 에테르(2 x 10ml)로 세척하였다. 이 물질을 건조시켜 표제 화합물(222mg, 수율 94%)을 백색 고체로서 얻었다:
실시예 604 - 표 16의 화합물 번호 604의 제조
실시예 603에서 기술한 방법과 유사하지만, N-(4,5-디메틸옥사졸-2-일) 술파닐아미드(135mg, 0.50mmol)로 출발하여, 표제 화합물(279mg, 수율 92%)을 백색 고체로서 얻었다:
실시예 605 - 표 16의 화합물 번호 605의 제조
실시예 603에서 기술한 방법과 유사하지만, 4-아미노-2,4'-디클로로벤조페논(133mg, 0.50mmol)으로 출발하여, 표제화합물(296mg, 수율 98%)을 백색 고체로서 얻었다:
실시예 606 - 표 16의 화합물 번호 606의 제조
실시예 603에서 기술한 방법과 유사하지만, 술파닐아닐리드(129mg, 0.50mmol)로 출발하여, 표제 화합물(283mg, 수율 97%)을 백색 고체로서 얻었다:
실시예 607 - 표 16의 화합물 번호 607의 제조
실시예 603에서 기술한 방법과 유사하지만, 4-아미노벤조페논(99mg, 0.50mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(244mg, 수율 91%)을 백색 고체로서 얻었다:
MS(+ve ESI): 499(M+H) +.
실시예 608 - 표 16의 화합물 번호 608의 제조
실시예 603에서 기술한 방법과 유사하지만, 4-(4-니트로페닐술포닐) 아닐린(139mg, 0.50mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(289mg, 수율 94%)을 백색 고체로서 얻었다:
실시예 609 - 표 16의 화합물 번호 609의 제조
디메틸아세트아미드(5ml) 중의 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(EDCI)(106mg, 0.55mmol) 및 4-(디메틸아미노)피리딘(190mg, 1.55mmol)의 용액을 4-(4-카르복시아닐리노)-6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시) 퀴나졸린 디히드로클로라이드(실시예 29 참조)(256mg, 0.17mmol) 및 3-(트리플루오로메틸) 아닐린(0.063ml, 0.50mmol)의 혼합물에 가하고, 반응물을 주위온도에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(15ml)에 붓고, 침전된 고체 물질을 감압여과로 수거하였다. 진공 건조시켜 표제 화합물(247mg, 수율 85%)을 담갈색 고체로서 얻었다:
실시예 610 - 표 16의 화합물 번호 610의 제조
실시예 581에서 기술한 방법과 유사하지만, 2-(메틸티오)-에틸아민(40mg, 0.44mmol) 및 4-((4-카르복시)아닐리노)-6-메톡시-7-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-퀴나졸린(157mg, 0.4mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(147mg, 수율 79%)을 백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 2.11 분:
MS(+ve ESI): 467(M+H)+.
출발물질로서 사용된 4-((4-카르복시)아닐리노)-6-메톡시-7-(2,2,2-트리플루오로에톡시) 퀴나졸린을 다음과 같은 방법으로 얻었다:
4-클로로-6-메톡시-7-(2,2,2-트리플루오로에톡시) 퀴나졸린(3.8g, 13mmol) 및 4-아미노벤조산(1.78g, 13mmol)의 혼합물을 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(DME)(75ml) 중에서 60℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 침전된 담황색 고체를 감압여과로 수거하였다. 진공 건조시켜 4-((4-카르복시)아닐리노)-6-메톡시-7-(2,2,2-트리플루오로에톡시)퀴나졸린(5.37g, 수율 96%)을 담황색 고체로서 얻었다:
실시예 611 - 표 16의 화합물 번호 611의 제조
실시예 610에서 기술한 방법과 유사하지만, 시클로펜틸아민(37mg, 0.44mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(45mg, 수율 25%)을 백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 2.23 분:
MS(+ve ESI): 461(M+H)+.
실시예 612 - 표 16의 화합물 번호 612의 제조
실시예 610에서 기술한 방법과 유사하지만, 시클로헥실아민(44mg, 0.44mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(78mg, 수율 41%)을 백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 2.38 분:
MS(+ve ESI): 475(M+H)+.
실시예 613 - 표 16의 화합물 번호 613의 제조
실시예 610에서 기술한 방법과 유사하지만, 5-아미노-2-클로로피리딘(56mg, 0.44mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(188mg, 수율 94%)을 백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 2.39 분:
MS(+ve ESI): 504(M+H)+.
실시예 614 - 표 16의 화합물 번호 614의 제조
실시예 610에서 기술한 방법과 유사하지만, 테트라히드로푸르푸릴아민(44mg, 0.44mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(140mg, 수율 74%)을 백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 1.98 분:
MS(+ve ESI): 477(M+H)+.
실시예 615 - 표 16의 화합물 번호 615의 제조
실시예 610에서 기술한 방법과 유사하지만, 4-(2-아미노에틸)-모르폴린(57mg, 0.44mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(169mg, 수율 84%)을 백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 1.51 분:
MS(+ve ESI): 506(M+H)+.
실시예 616 - 표 16의 화합물 번호 616의 제조
실시예 610에서 기술한 방법과 유사하지만, 2-아미노피리딘(41mg, 0.44mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(80mg, 수율 43%)을 백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 2.05 분:
MS(+ve ESI): 470(M+H)+.
실시예 617 - 표 16의 화합물 번호 617의 제조
실시예 610에서 기술한 방법과 유사하지만, 3-아미노피리딘(41mg, 0.44mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(173mg, 수율 92%)을 백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 1.83 분:
MS(+ve ESI): 470(M+H)+.
실시예 618 - 표 16의 화합물 번호 618의 제조
실시예 610에서 기술한 방법과 유사하지만, 1,3-디메틸부틸아민(44mg, 0.44mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(47mg, 수율 25%)을 백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 2.47 분:
MS(+ve ESI): 477(M+H)+.
실시예 619 - 표 16의 화합물 번호 619의 제조
실시예 610에서 기술한 방법과 유사하지만, 2,2,2-트리플루오로에틸아민 히드로클로라이드(60mg, 0.44mmol)로 출발하여, 표제 화합물(111mg, 수율 59%)을 백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 2.16 분:
MS(+ve ESI): 475(M+H)+.
실시예 620 - 표 16의 화합물 번호 620의 제조
실시예 610에서 기술한 방법과 유사하지만, 3-아미노-1, 2-프로판디올(40mg, 0.44mmol)로 출발하여, 표제 화합물(16mg, 수율 9%)을 백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 1.71 분:
MS(+ve ESI): 467(M+H)+.
실시예 621 - 표 16의 화합물 번호 621의 제조
실시예 610에서 기술한 방법과 유사하지만, 2-메틸-1-아밀아민(40mg, 0.44mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(78mg, 수율 41%)을 백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 2.53 분:
MS(+ve ESI): 477(M+H)+.
실시예 622 - 표 16의 화합물 번호 622의 제조
실시예 610에서 기술한 방법과 유사하지만, 3-디메틸아미노프로필아민(45mg, 0.44mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(14mg, 수율 8%)을 백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 1.49 분:
MS(+ve ESI): 478(M+H)+.
실시예 623 - 표 16의 화합물 번호 623의 제조
실시예 610에서 기술한 방법과 유사하지만, 3-에톡시프로필아민(45mg, 0.44mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(116mg, 수율 61%)을 백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 2.16 분:
MS(+ve ESI): 479(M+H)+.
실시예 624 - 표 16의 화합물 번호 624의 제조
실시예 610에서 기술한 방법과 유사하지만, 3-메틸시클로헥실아민(50mg, 0.44mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(132mg, 수율 68%)을 백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 2.59 분: MS(+ve ESI): 489(M+H)+.
실시예 625 - 표 16의 화합물 번호 625의 제조
실시예 610에서 기술한 방법과 유사하지만, 2-아미노인단(59mg, 0.44mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(193mg, 수율 95%)을 백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 2.53 분: MS(+ve ESI): 509(M+H)+.
실시예 626 - 표 16의 화합물 번호 626의 제조
실시예 610에서 기술한 방법과 유사하지만, 시클로헥세닐에틸아민(55mg, 0.44mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(180mg, 수율 90%)을 백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 2.67 분: MS(+ve ESI): 521(M+H)+.
실시예 627 - 표 16의 화합물 번호 627의 제조
실시예 610에서 기술한 방법과 유사하지만, 2-티오펜 에틸아민(56mg, 0.44mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(131mg, 수율 65%)을 백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 2.39 분: MS(+ve ESI): 503(M+H)+.
실시예 628 - 표 16의 화합물 번호 628의 제조
실시예 610에서 기술한 방법과 유사하지만, 2-(2-아미노에틸)-1-메틸피롤리딘(56mg, 0.44mmol)으로 출발하여, 표제 화합물(50mg, 수율 25%)을 회백색 고체로서 얻었다:
HPLC/LCMS(RT): 1.48 분: MS(+ve ESI): 504(M+H)+.
생물학적 데이터
본 발명의 화합물은 오로라2 키나아제의 세린/트레오닌 키나아제 활성을 억제하며, 따라서 세포순환 및 세포증식을 억제한다. 이러한 특성들은, 예를 들어, 하기 개시된 절차중 하나 이상을 사용하여 평가될 수 있다:
(a)생체내 오로라2 키나아제 억제 시험
이 분석법은 세린/트레오닌 키나아제 활성 억제를 위한 시험 화합물의 성능을 결정한다. 오로라2 코딩 DNA는 전체 유전자 합성 또는 클로닝에 의해 얻을 수 있다. 이어서, 이 DNA를 적합한 발현 시스템에서 발현시켜 세린/트레오닌 키나아제 활성을 갖는 폴리펩티드를 얻을 수 있다. 오로라2의 경우, 코딩 서열은 중합효소 연쇄 반응(PCR)에 의해 cDNA로부터 단리시켰고, 바큘로바이러스 발현 벡터pFastBac HTc(GibcoBRL/Life Technologies)의 BamH1 및 Not1 제한효소(restriction endonuclease) 자리에 클로닝된다. 5'PCR 프라이머는 오로라2 코딩 서열에 대한 제한효소 BamH1 5'을 위한 인지 서열을 포함하였다. 이것은 상기 오로라2 유전자를 pFastBac HTc 벡터에 의해 코딩된 6개의 히스티딘 잔기, 간격부위(spacer region) 및 rTEV 단백분해효소 분열자리로 프레임 내에 삽입되게 한다. 3'PCR 프라이머는 제한효소 Not1에 대한 종결코돈 및 인지서열이 뒤따르는 추가의 코딩 서열로 오로라2 종결코돈을 치환한다. 이 추가의 코딩 서열(5' TAC CCA TAC GAT GTT CCA GAT TAC GCT TCT TAA 3')은 폴리펩티드 서열 YPYDVPDYAS을 코딩한다. 인플루엔자 헤마글루틴(hemagglutin) 단백질로부터 유도된 이 서열은 종종 특정 단클론성 항체를 사용하여 동정될 수 있는 태그 에피토프(tag epitope)로서 사용된다. 따라서, 재조합 pFastBac 벡터는 N-말단으로 6 히스 태깅되고, C-말단으로 인플루엔자 헤마글루틴 에피토프 태깅된 오로라2 단백질을 코딩한다. 재조합 DNA 분자의 어셈블리를 위한 방법에 대한 상세한 설명은 표준 교재, 예를 들어 [Sambrook 등, 1989, Molecular Cloning - A Laboratory Manual, 2nd Edition, Cold Spring Harbor Laboratory press] 및 [Ausubel 등, 1999, Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley and Sons Inc.]에서 볼 수 있다.
재조합 바이러스의 생성은 GibcoBRL로부터의 제조자 프로토콜(manufacturer's protocol)에 따라 행할 수 있다. 요약하면, 오로라2 유전자를 운반하는 pFastBac-1 벡터는 바큘로스바이러스 게놈(bacmid DNA)을 포함하는 대장균(E. coli) DH10Bac 세포로 변형되고, 세포 내에서의 전위과정 사건을 통하여, 젠타마이신 내성 유전자를 함유하는 pFastBac 벡터 및 바큘로스바이러스 폴리헤드린 촉진자(promoter)를 포함하는 상기 오로라2 유전자의 한 부위가 직접 bacmid DNA로 전위되었다. 젠타마이신, 카나마이신, 테트라시클린 및 X-gal에 대한 선택에 의해, 생성된 백색 콜로니는 오로라2 코딩 재조합 bacmid DNA를 함유한다. 수개의 BH10Bac 백색 콜로니의 소규모 배양으로부터 bacmid DNA를 추출하였고 제조자 지침(manufacturer's instructions)을 따르는 CellFECTIN 시약(GibcoBRL)을 사용하여 10% 혈청을 함유하는 TC100배지(GibcoBRL)에서 생장시킨 밤나방 일종(Spodoptera frugiperda) Sf21 세포로 트랜스펙셔닝시켰다. 트랜스펙션 72시간 후 세포 배양 배지를 수거하여 바이러스 입자를 수득하였다. 배지 0.5mls를 사용하여 1 x 107세포/ml를 함유하는 Sf21s의 100ml 현탁 배양액을 감염시켰다. 세포 배양 배지를 감염 48시간 후 수득하고 표준 플라크 분석 방법을 사용하여 바이러스 역가를 결정하였다. 바이러스 저장액을 사용하여, 재조합 오로라 2 단백질의 발현을 확인하기 위해 감염다중도(MOI) 3으로 Sf9 및 "High 5" 세포를 감염시켰다.
오로라2 키나아제 활성의 대규모 발현을 위하여, Sf21 감염 세포를 3r.p.m.에서 휘튼 롤러 리그(Wheaton roller rig) 상에서 10% 우태아혈청(Viralex) 및 0.2% F68 플루로닉(Pluronic)이 보충된 TC100 배지에서 28℃에서 생장시켰다. 세포 밀도가 1.2 x 106세포 ml-1에 도달할 경우, 이것을 순수플라크(plaque-pure) 오로라2 재조합 바이러스로 감염다중도 1로 감염시키고, 48시간 후 수득하였다. 모든 후속 정제 단계는 4℃에서 수행하였다. 총 2.0 x 108세포를 함유하는 냉동 감염세포 펠렛을 해동시키고 세포용해액(lysis buffer){25mM HEPES(N-[2-히드록시에틸]피페라진-N'-[2-에탄술폰산])pH7.4(4℃), 100mM KCl, 25mM NaF, 1mM Na3VO4, 1mM PMSF(페닐메틸술포닐 플루오라이드), 2mM 2-메르캅토에탄올, 2mM 이미다졸, 1㎍/ml 아프로티닌, 1㎍/ml 펩스타틴, 1㎍/ml 류펩틴}으로 세포 3 x 107당 1.0ml를 사용하여 희석 시켰다. 다운스(dounce) 균질화기를 사용하여 세포용해를 행한 후, 세포용해질(lysate)을 41,000g에서 35분간 원심분리하였다. 세포용해액에서 평형을 이룬 500㎕ Ni NTA(니트릴로-트리-아세트산) 아가로오스(Qiagen, Product no. 30250)를 함유하는 직경 5mm 크로마토그래피 컬럼에 흡인된 상청액을 펌프질하였다. 상기 컬럼을 세포용해액 12ml로 세척한 후 세척 완충액(25mM HEPES pH 7.4, 4℃, 100mM KCl, 20mM 이미다졸, 2mM 2-마르캅토에탄올) 7ml로 세척한 후 용리액에 대한 UV 흡광의 기준선에 도달하였다. 결합된 오로라2 단백질을 용리 완충액(25mM HEPES pH 7.4(4℃), 100mM KCl, 400mM 이미다졸, 2mM 2-메르캅토에탄올)을 사용하여 컬럼으로부터 용리시켰다. UV 흡광에서 정점에 해당하는 용리 분획물(2.5ml)을 수거하였다. 활성 오로라2 키나아제를 함유하는 상기 용리 분획물을 투석 완충액(25mM HEPES pH7.4(4℃), 45% 글리세롤(v/v), 100mM KCl, 0.25% Nonidet P40(v/v), 1mM 디티오트레이톨)에 대하여 철저하게 투석하였다.
오로라 2 효소의 각각의 새로운 배치(batch)를 효소 희석액(25mM 트리스-HCl pH7.5, 12.5mM KCl, 0.6mM DTT)로 희석시켜 상기 분석법에서 적정하였다. 하나의전형적 배치에 대하여, 저장 효소를 효소 희석액으로 666 대 1로 희석시키고 희석 효소 20㎕를 각 분석 웰(well)에 대하여 사용하였다. 시험 화합물(디메틸술폭시드(DMSO) 중에서 10mM)을 물로 희석시키고, 희석된 화합물 10㎕를 분석 플레이트 중의 웰로 옮겼다. "전체(total)" 및 "블랭크(blank)" 대조 웰은 화합물 대신에 2.5% DMSO를 포함하였다. 새로 희석된 효소 20 마이크로리터를 "블랭크" 웰을 빼고, 모든 웰에 가하였다. 효소 희석액 20 마리크로리터를 "블랭크" 웰에 가하였다. 0.2μCi [γ33P]ATP(Amersham Pharmacia, 고유활성 ≥2500Ci/mmol)를 함유하는 반응 믹스(25mM 트리스-HCl pH7.5, 78.4mM KCl, 2.5mM NaF, 0.6mM 디티오트레이톨, 6.25mM MnCl2, 6.25mM ATP, 7.5μM 펩티드 기질[biotin-LRRWSLGLRRWSLGLRRWSLGLRRWSLG]) 20 마이크로리터를 모든 시험 웰에 가하여 반응을 개시하였다. 상기 플레이트를 실온에서 60분간 인큐베이션시켰다. 반응을 종결시키기 위해, 20% v/v 오르토인산 100㎕를 모든 웰에 가하였다. 상기 펩티드 기질을 96-웰 플레이트 수집기(harvester)(TomTek)를 사용하여 양성-대전된 니트로셀룰로오스 P30 필터매트(filtermat; Whatman) 상에서 포획한 다음, 베타 플레이트 계수기(counter)로33P의 도입을 분석하였다. "블랭크"(효소 없음) 및 "전체"(화합물 없음) 대조 값을 사용하여, 효소 활성 50% 억제를 제공하는 시험 화합물의 희석 범위를 결정하였다.
이 시험에서, 표 1의 화합물 1은 농도 0.374μM에서 효소 활성 50% 억제를 제공하였고, 표 4의 화합물 101은 농도 0.0193μM에서 효소 활성 50% 억제를 제공하였다. 이 시험에서, 표 16의 화합물 557은 농도 0.519μM에서 효소 활성 50% 억제를 제공하였다.
(b)생체내 세포 증식 분석시험
이 분석 및 다른 분석법들을 사용하여 부착성 포유동물 세포주, 예를 들어 인간 종양 세포주 MCF7의 성장을 억제하는 시험 화합물의 성능을 결정할 수 있다.
분석 1 : MCF-7(ATCC HTB-22) 또는 기타 부착성 세포를 96 웰 조직 배양액 처리된 깨끗한 플레이트 중에서 10% 우태아혈청, 1% L-글루타민 및 1% 페니실린/스트렙토마이신 이외에, 페놀 레드 없는 DMEM(Sigma Aldrich) 중에 웰(주위 웰 제외) 당 1 x 103세포로 뿌렸다. 다음날(1일), 비처리 대조 플레이트로부터 배지를 제거하고, 플레이트를 -80℃에서 저장하였다. 나머지 플레이트를 DMEM(10% FCS, 1% L-글루타민, 1% 페니실린/스트렙토마이신, 페놀 레드 없음)를 사용하여, DMSO 중의 모액 10mM로부터 희석된 화합물로 투여하였다. 비처리 대조 웰을 각 플레이트 상에 넣었다. 화합물의 존재/부재하에 3일 후(4일) 배지를 제거하고 플레이트를 -80℃에서 저장하였다. 24시간뒤에, 플레이트를 실온에서 해동시키고 제조자 지침에 따라 CyQUANT 세포 증식 분석 키트(c-7026/c-7027 Molecular Probes Inc.)를 사용하여 세포 밀도를 결정하였다. 요약하면, 세포 용해/염료 혼합물(20X 세포 용해액 B 10㎕, 무균수 190㎕, CYQUANT GR 염료 0.25㎕) 200㎕를 각 웰에 가하고 플레이트를 실온 및 암실에서 5분간 인큐베이션시켰다. 이어서, 형광 마이크로플레이트 판독기(microplate reader){gain 70,2 reads per well, CytoFluor platereader(PerSeptive Biosystems Inc.)을 사용하여 여기 485nm 및 방출 530nm로 1순환}를 사용하여 웰의 형광을 측정하였다. 비처리 세포로부터의 값과 함께 1일 및 4일의 값(화합물 처리)을 사용하여 세포 증식 50% 억제를 제공하는 시험 화합물의 희석 범위를 결정하였다. 표 1의 화합물 번호 1은 이 시험에서 8.03μM에서 효과적이었고, 표 4의 화합물 번호 101은 이 시험에서 1.06μM에서 효과적이었다. 표 16의 화합물 557은 이 시험에서 1.57μM에서 효과적이었다. 이 값들은 또한 세포 밀도가 1일 대조 값보다 낮게 떨어지는 시험화합물의 희석 범위를 계산하기 위해 사용될 수 있다. 이것은 화합물의 세포독성을 가리킨다.
분석 2 : 이 분석법은 티미딘 유사체, 5'-브로모-2'-데옥시-우리딘(BrdU)의 세포 DNA로의 도입을 억제하는 시험 화합물의 성능을 결정한다. MCF-7 또는 기타 부착성 세포를 96 웰 조직 배양액 처리된 96 웰 플레이트(Costar) 중에서 10% 우태아혈청, 1% L-글루타민 및 1% 페니실린/스트렙토마이신(50㎕/웰) 이외에, 페놀 레드 없는 DMEM(Sigma Aldrich) 중에 웰 당 0.8 x 104세포로 뿌리고, 밤새도록 부착되게 하였다. 다음날 세포에 화합물{DMEM(10% FCS, 1% L-글루타민, 1% 페니실린/스트렙토마이신, 페놀 레드 없음)을 사용하여 DMSO 중의 10mM 저장액으로부터 희석됨}을 투여하였다. 비처리 대조 웰 및 BrdU 도입의 100% 억제를 제공하는 것으로 알려진 화합물을 함유하는 웰을 각 플레이트 상에 넣었다. 시험 화합물의 존재/부재하에 48시간 후, 2시간의 라벨링(labelling) 기간에 걸쳐 BrdU를 도입시키는 세포의 능력을 뵈링거(Boehringer; Roche) 세포 증식 BrDU ELISA 키트(cat. No. 1647 229)를 사용하여 제조자 지침에 따라 측정하였다. 요약하면, BrDU 라벨링 시약(희석 1:100 배지중 1:100으로 희석 - DMEM 10% FCS, 1% L-글루타민, 1% 페니실린/스트렙토마이신, 페놀 레드 없음) 15㎕를 각 웰에 가하고 플레이트를 다시 가습(+5% CO2) 37℃ 인큐베이터에 2시간 동안 놓았다. 2시간 후, 라벨링 시약을 경사분리 및 종이타올 위에 플레이트를 두드려 제거하였다. FixDenat 용액(웰 당 50㎕)을 가하고 플레이트를 실온에서 진탕시키면서 45분간 인큐베이션하였다. 경사분리 및 종이타올 위에 플레이트를 거꾸로하여 두드려 FixDenat 용액을 제거하였다. 이어서, 플레이트를 인산 완충 염수(PBS)로 한번 세척하고 항-BrdU-POD 항체 용액(희석 1:100 항체 희석 완충액 중에서) 100㎕/웰을 가하였다. 이어서 플레이트를 실온에서 진탕시키면서 90분간 인큐베이션시켰다. 경사분리 및 플레이트를 얼룩 건조되기 전에 PBS로 5회 세척하여 비결합 항-BrdU-POD 항체를 제거하였다. TMB 기질 용액을 가하고(100㎕/웰) 색상 변화가 명백해질 때까지 진탕시키면서 실온에서 대략 10분간 인큐베이션시켰다. 이어서, 웰의 광학 밀도를 Titertek Multiscan 플레이트 판독기를 사용하여 690nm 파장에서 측정하였다. 처리된 화합물, 비처리 및 100% 억제 대조 화합물로부터의 값들을 사용하여 BrdU 도입의 50% 억제를 제공하는 시험 화합물의 희석 범위를 결정하였다. 표 1의 화합물 1은 이 시험에서 1.245μM에서 효과적이었고, 표 4의 화합물 101은 0.159 내지 0.209μM에서 효과적이었다.
(c) 생체내 세포순환 분석 시험
이 분석법은 세포순환의 특정 상들로 세포를 구속하는 시험 화합물의 성능을 결정한다. 다수의 상이한 포유동물 세포주가 이 분석에서 사용될 수 있고, MCF7 세포가 예로서 본 명세서에 도입되었다. MCF-7 세포를 DMEM(10% FCS, 1% L-글루타민, 1% 페니실린/스트렙토마이신, 페놀 레드 없음) 5ml 중의 T25 플라스크(Costar) 당 3 x 105세포로 뿌렸다. 이어서, 플라스크를 5% CO2를 갖는 가습 37℃ 인큐베이터에서 밤새 인큐베이션시켰다. 다음날 적절한 농도의 시험 화합물을 지닌 DMEM(10% FCS, 1% L-글루타민, 1% 페니실린/스트렙토마이신, 페놀 레드 없음) 1ml를 플라스크에 가하였다. 화합물이 없는 대조 처리도 포함되었다(0.5% DMSO). 이어서, 세포를 화합물과 함께 제한된 시간(일반적으로 24시간) 동안 인큐베이션 시켰다. 이시간 후, 세포로부터 배지를 흡입시키고, 이것을 미리 가온된(37℃) 무균 PBSA 5ml로 세척한 다음, 트립신으로의 인큐베이션에 이어서 1% 소혈청알부민(BSA, Sigma-Aldrich Co.) 10ml 중에 재현탁시켜 플라스크로부터 분리하였다. 이어서, 표본들을 2200rpm에서 10분간 원심분리시켰다. 상청액을 흡인시키고, 세포 펠렛을 0.1% (w/v) 트리스 시트르산나트륨, 0.0564% (w/v) NaCl, 0.03% (v/v) Nonidet NP40 200㎕ [pH 7.6] 중에 재현탁시켰다. 요오드화프로프리듐(Sigma Aldrich Co.)을 40㎍/ml로 가하고 RNAase A(Sigma Aldrich Co.)를 100㎍/ml로 가하였다. 이어서 세포를 37℃에서 30분간 인큐베이션시켰다. 표본들을 2200rpm에서 10분간 원심분리하고, 상청액을 제거하고, 잔류 펠렛(세포핵)을 무균 PBSA 200㎕ 중에 재현탁시켰다. 이어서, 각 표본에 21 게이지 바늘을 사용하여 10회 주사하였다. 이어서표본들을 LPS 튜브로 옮기고, FACScan 유세포분석기(flow cytometer)(Becton Dickinson)를 사용하는 형광 활성화 세포 분류(FACS)에 의해 세포당 DNA 내용물을 분석하였다. 대체로 CellQuest v1.1 소프트웨어(Verity Software)를 사용하여 25000 사건이 계수되었고 기록되었다. 모집단의 세포순환 분포를 Modfit 소프트웨어(Verity Software)를 사용하여 계산하였고 세포순환의 GO/G1, S 및 G2/M 상 중의 세포의 백분율로서 표현되었다. 표 1의 화합물 25μM 또는 표 4의 화합물 101 2.12μM로 24시간 동안 MCF7을 처리하면 세포순환 분포에서 다음과 같은 변화를 가져온다:
처리 G1 중의 세포% S 중의 세포 % G2/M 중의 세포 %
DMSO(대조-화합물 1) 49.9 39.2 10.9
25μM 화합물 1 25.82 17.71 56.47
DMSO(대조-화합물 101) 57.5 31.95 10.55
2.12μM 화합물 101 19.69 12.4 68.21

Claims (31)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 염, 에스테르, 아미드 또는 프로드러그의, 오로라2 키나아제의 억제용 약제의 제조에 있어서의 용도:
    <화학식 I>
    식 중, X는 O, S, S(O) 또는 S(O)2이거나 NH 또는 NR12(여기서, R12는 수소 또는 C1-6알킬임)이고;
    R5는 NHC(O)OR9, NHC(O)R9, NHS(O)2R9, C(O)R9, C(O)OR9, S(O)R9, S(O)OR9, S(O)2OR9, C(O)NR10R11, S(O)NR10R11, S(O)ONR10R11(여기서, R9, R10또는 R11은 수소, 임의치환된 히드로카르빌 및 임의치환된 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되고, R10및 R11은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 임의로 헤테로 원자를 더 함유하는 임의치환된 헤테로시클릭 고리를 추가적으로 형성할 수 있음)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R6은 수소, 임의치환된 히드로카르빌 또는 임의치환된 헤테로시클릴이고;
    R7및 R8은 수소, 할로, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알콕시메틸, 디(C1-4알콕시)메틸, C1-4알카노일, 트리플루오로메틸, 시아노, 아미노, C2-5알케닐, C2-5알키닐, 페닐기, 벤질기, 또는 1 내지 3개의 헤테로 원자(O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택됨)를 갖는 5 내지 6원 헤테로시클릭기{여기서, 상기 헤테로시클릭기는 방향족이거나 비방향족일 수 있고, 포화(고리 탄소 또는 질소 원자를 통해 연결)되거나 불포화(고리 탄소 원자를 통해 연결)될 수 있고, 상기 페닐, 벤질 또는 헤테로시클릭기는 히드록시, 할로게노, C1-3알킬, C1-3알콕시, C1-3알카노일옥시, 트리플루오로메틸, 시아노, 아미노, 니트로, C2-4알카노일, C1-4알카노일아미노, C1-4알콕시카르보닐, C1-4알킬술파닐, C1-4알킬술피닐, C1-4알킬술포닐, 카르바모일, N-C1-4알킬카르바모일, N,N-디(C1-4알킬)카르바모일, 아미노술포닐, N-C1-4알킬아미노술포닐, N,N-디(C1-4알킬)아미노술포닐, C1-4알킬술포닐아미노, 및 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피롤리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 이미다졸리디닐 및 피라졸리디닐로부터 선택된 포화 헤테로시클릭기(이 포화 헤테로시클릭기는 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-3알킬, C1-3알콕시, C1-3알카노일옥시, 트리플루오로메틸, 시아노, 아미노, 니트로 및 C1-4알콕시카르보닐로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체를 지닐 수 있음)로부터 선택된 5개 이하의 치환체를 1개 이상의 고리 탄소 원자 상에 지닐 수 있음}로부터 독립적으로 선택되고;
    R1, R2, R3, R4는 할로게노, 시아노, 니트로, C1-3알킬술파닐, -N(OH)R13-(여기서, R13은 수소 또는 C1-3알킬임), 또는 R15X1-{여기서, X1은 직접적 결합, -O-, -CH2-, -OCO-, 카르보닐, -S-, -SO-, -SO2-, -NR16CO-, -CONR16-, -SO2NR16-, -NR17SO2- 또는 -NR18-(이때, R16, R17및 R18은 각각 독립적으로 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타냄)를 나타내고, R15는 수소, 임의치환된 히드로카르빌, 임의치환된 헤테로시클릴 또는 임의치환된 알콕시임}로부터 독립적으로 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물이, 1 이상의 기 R1, R2, R3, R4가 R15X1-이고, R15는 수소이거나, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 시클로알키닐 또는 이들의 조합으로부터 선택된 임의치환된 히드로카르빌기이거나, 4 내지 20개의 고리 원자(이 중 하나 이상이 산소, 황 또는 질소와 같은 헤테로 원자임)를 갖는 임의치환된 헤테로시클릴기{여기서, 임의치환체는 니트로, 시아노, 할로, 옥소, =CR78R79, C(O)xR77, OR77, S(O)yR77, NR78R79,C(O)NR78R79, OC(O)NR78R79, =NOR77, -NR77C(O)xR78, -NR77CONR78R79, -N=CR78R79, S(O)yNR78R79또는 -NR77S(O)yR78(여기서, R77, R78및 R79는 수소, 임의치환된 히드로카르빌, 임의치환된 헤테로시클릴 또는 임의치환된 알콕시로부터 독립적으로 선택되거나, R78및 R79는 함께 산소, 질소, S, S(O) 또는 S(O)2와 같은 헤테로 원자를 임의로 더 포함하는 임의치환된 고리를 형성하고, x는 1 또는 2의 정수이고, y는 0 또는 1 내지 3의 정수임)로부터 선택된 1종 이상의 관능기를 포함함}인 용도.
  3. 제2항에 있어서, 히드로카르빌, 헤테로시클릴 또는 알콕시기 R77, R78및 R79, 및 R78및 R79에 의해 형성된 고리들이 할로, 퍼할로알킬, 메르캅토, 알킬티오, 히드록시, 카르복시, 알콕시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 알콕시알콕시, 아릴옥시(여기서, 아릴기는 할로, 니트로 또는 히드록시에 의해 치환될 수 있음), 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-알킬아미노, 옥시미노 또는 S(O)yR90(여기서, y는 상기 정의한 바와 같고 R90은 알킬임)에 의해 임의로 치환된 것인 용도.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물에서,1 이상의 기 R1, R2, R3또는 R4는 X1R15이고, R15는 하기 22개의 기 중의 하나인 용도:
    1) 치환되지 않거나 1 이상의 관능기로 치환될 수 있는 C1-5알킬, 또는 수소;
    2) -RaX2C(O)R19{여기서, X2는 -O- 또는 -NR20-(이때, R20은 수소, 또는 하나의 관능기로 임의치환된 알킬을 나타냄)를 나타내고, R19는 C1-3알킬, -NR21R22또는 -OR23(이때, R21, R22및 R23은 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소, 또는 하나의 관능기로 임의치환된 알킬을 나타냄)를 나타냄};
    3) -RbX3R24{여기서, X3는 -O-, -C(O)-, -S-, -SO-, -SO2-, -OC(O)-, -NR25C(O)s-, -C(O)NR26-, -SO2NR27-, -NR28SO2- 또는 -NR29-(이때, R25, R26, R27, R28및 R29는 각각 독립적으로 수소, 또는 하나의 관능기로 임의치환된 알킬이고, s는 1 또는 2임)이고, R24는 수소, 히드로카르빌(본 명세서에서 정의한 바와 같음) 또는 포화 헤테로시클릭기를 나타내고, 이때, 상기 히드로카르빌 또는 헤테로시클릭기는 1 이상의 관능기에 의해 임의치환될 수 있고, 상기 헤테로시클릭기는 하나의 히드로카르빌기에 의해 추가로 치환될 수 있음};
    4) -RcX4Rc'X5R30{여기서, X4및 X5는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 -O-,-C(O)-, -S-, -SO-, -SO2-, -OC(O)-, -NR31C(O)s-, -C(O)xNR32-, -SO2NR33-, -NR34SO2- 또는 -NR35-(이때, R31, R32, R33, R34및 R35는 각각 독립적으로 수소, 또는 하나의 관능기에 의해 임의치환된 알킬을 나타내고, s는 1 또는 2임)를 나타내고, R30은 수소, 또는 하나의 관능기에 의해 임의치환된 알킬을 나타냄};
    5) R36{여기서, R36은 C3-6시클로알킬 또는 포화 헤테로시클릭 고리(탄소 또는 질소를 통해 연결)이고, 상기 시클로알킬 또는 헤테로시클릭기는 1 이상의 관능기에 의해 치환될 수 있거나, 1 이상의 관능기에 의해 임의치환될 수 있는 하나의 히드로카르빌 또는 헤테로시클릴기에 의해 치환될 수 있음};
    6) -RdR36{여기서, R36은 상기 정의한 바와 같음};
    7) -ReR36{여기서, R36은 상기 정의한 바와 같음};
    8) -RfR36{여기서, R36은 상기 정의한 바와 같음};
    9) R37{여기서, R37은 피리돈기, 아릴기, 또는 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 갖는 방향족 헤테로시클릭기(탄소 또는 질소를 통해 연결)를 나타내고, 상기 피리돈, 아릴 또는 방향족 헤테로시클릭기는 1 이상의 관능기에 의해 치환될 수 있거나, 1 이상의 관능기 또는 헤테로시클릴기에 의해 임의치환된 하나의 히드로카르빌기에 의해 치환될 수 있거나, 또는 1 이상의 관능기 또는 히드로카르빌기에 의해 임의치환된 하나의 헤테로시클릴기에 의해 치환될 수 있음};
    10) -RgR37{여기서, R37은 상기 정의한 바와 같음};
    11) -RhR37{여기서, R37은 상기 정의한 바와 같음};
    12) -RiR37{여기서, R37은 상기 정의한 바와 같음};
    13) -RjX6R37{여기서, X6은 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -OC(O)-, -NR42C(O)-, -C(O)NR43-, -SO2NR44-, -NR45SO2- 또는 -NR46-(이때, R42, R43, R44, R45및 R46은 각각 독립적으로 수소, 또는 하나의 관능기로 임의치환된 알킬을 나타냄)를 나타내고, R37은 상기 정의한 바와 같음};
    14) -RkX7R37{여기서, X7은 -O-, -C(O)-, -S-, -SO-, -SO2-, -OC(O)-, -NR47C(O)-, -C(O)NR48-, -SO2NR49-, -NR50SO2- 또는 -NR51-(이때, R47, R48, R49, R50및 R51은 각각 독립적으로 수소, 또는 하나의 관능기로 임의치환된 알킬을 나타냄)를 나타내고, R37은 상기 정의한 바와 같음};
    15) -RmX8R37{여기서, X8은 -O-, -C(O)-, -S-, -SO-, -SO2-, -OC(O)-, -NR52C(O)-, -C(O)NR53-, -SO2NR54-, -NR55SO2- 또는 -NR56-(이때, R52, R53, R54, R55및 R56은 각각 독립적으로 수소, 또는 하나의 관능기로 임의치환된 알킬을 나타냄)를 나타내고, R37은 상기 정의한 바와 같음};
    16) -RnX9Rn'R37{여기서, X9은 -O-, -C(O)-, -S-, -SO-, -SO2-, -OC(O)-, -NR57C(O)-, -C(O)NR58-, -SO2NR59-, -NR60SO2- 또는 -NR61-(이때, R57, R58, R59, R60및 R61은 각각 독립적으로 수소, 또는 하나의 관능기로 임의치환된 알킬을 나타냄)를 나타내고, R37은 상기 정의한 바와 같음};
    17) -RpX9Rp'R36{여기서, X9및 R36은 상기 정의한 바와 같음};
    18) 치환되지 않거나 1 이상의 관능기로 치환될 수 있는 C2-5알케닐;
    19) 치환되지 않거나 1 이상의 관능기로 치환될 수 있는 C2-5알키닐;
    20) -RtX9Rt'R36{여기서, X9및 R36은 상기 정의한 바와 같음};
    21) -RuX9Ru'R36{여기서, X9및 R36은 상기 정의한 바와 같음}; 및
    22) -RvR62(Rv')q(X9)rR63{여기서, X9는 상기 정의한 바와 같고, q는 0 또는 1이고, r은 0 또는 1이고, R62는 C1-3알킬렌기이거나, 2가 시클로알킬 또는 헤테로시클릭기로부터 선택된 시클릭기이고(이때, 상기 C1-3알킬렌기는 1 이상의 관능기에 의해 치환될 수 있고, 상기 시클릭기는 1 이상의 관능기에 의해 치환될 수 있거나, 1 이상의 관능기 또는 헤테로시클릴기에 의해 임의치환된 하나의 히드로카르빌기에 의해 치환될 수 있거나, 또는 1 이상의 관능기 또는 히드로카르빌기에 의해 임의치환된 하나의 헤테로시클릴기에 의해 치환될 수 있음), R63은 수소 또는 C1-3알킬이거나, 시클로알킬 또는 헤테로시클릭기로부터 선택된 시클릭기임(이때, 상기 C1-3알킬기는 1 이상의 관능기에 의해 치환될 수 있고, 상기 시클릭기는 1 이상의 관능기에 의해 치환될 수 있거나, 1 이상의 관능기 또는 헤테로시클릴기에 의해 임의치환된 하나의 히드로카르빌기에 의해 치환될 수 있거나, 또는 1 이상의 관능기 또는 히드로카르빌기에 의해 임의치환된 하나의 헤테로시클릴기에 의해 치환될 수 있음)}
    [상기 기들에서, Ra, Rb, Rc, Rc', Rd, Rg, Rj, Rn, Rn', Rp, Rp', Rt', Ru', Rv및 Rv'은 1 이상의 치환체 관능기에 의해 임의치환된 C1-8알킬렌기로부터 독립적으로 선택되고,
    Re, Rh, Rk및 Rt는 1 이상의 관능기에 의해 임의치환된 C2-8알케닐렌기로부터 독립적으로 선택되고,
    Rf, Ri, Rm및 Ru는 1 이상의 관능기에 의해 임의치환된 C2-8알키닐렌기로부터 독립적으로 선택된다].
  5. 제4항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물에서, 1종 이상의 기 R1, R2, R3또는 R4는 X1R15이고, R15는 하기 22개의 기 중 하나로부터 선택된 것인 용도:
    1) 치환되지 않거나 히드록시, 옥시라닐, 플루오로, 클로로, 브로모 및 아미노로부터 선택된 1 이상의 기로 치환될 수 있는 C1-5알킬(C1-3알킬 및 트리플루오로메틸을 포함함), 또는 수소;
    2) -RaX2C(O)R19{여기서, X2는 -O- 또는 -NR20-(이때, R20은 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타냄)를 나타내고, R19는 C1-3알킬, -NR21R22또는 -OR23을 나타냄(이때, R21, R22및 R23은 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소, C1-5알킬, 히드록시C1-5알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타냄)};
    3) -RbX3R24{여기서, X3는 -O-, -C(O)-, -S-, -SO-, -SO2-, -OC(O)-, -NR25C(O)s-, -NR25C(O)NR26-, -C(O)NR26-, -SO2NR27-, -NR28SO2- 또는 -NR29-(이때, R25,R26, R27, R28및 R29는 각각 독립적으로 수소, C1-3알킬, 히드록시C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬이고, s는 1 또는 2임)이고, R24는 수소, C1-6알킬 또는 C2-6알케닐이거나, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐로부터 선택된 시클릭기이거나, 또는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 갖는 5 또는 6원 포화 헤테로시클릭기를 나타내고, 이때, 상기 C1-6알킬기는 옥소, 히드록시, 할로게노, 시클로프로필, 아미노, C1-4알킬아미노, 디-C1-4알킬아미노, C1-4알킬티오, C1-4알콕시로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체를 지닐 수 있고, 상기 시클릭기는 옥소, 히드록시, 할로게노, 시아노, C1-4시아노알킬, C1-4알킬, C1-4히드록시알킬, C1-4알콕시, C1-4알콕시C1-4알킬, C1-4알킬술포닐C1-4알킬, C1-4알콕시카르보닐, C1-4아미노알킬, C1-4알킬아미노, 디(C1-4알킬)아미노, C1-4알킬아미노C1-4알킬, 디(C1-4알킬)아미노C1-4알킬, C1-4알카노일, C1-4알킬아미노C1-4알콕시, 디(C1-4알킬)아미노C1-4알콕시 및 -(-O-)f(Rb')gD기(이때, f는 0 또는 1이고, g는 0 또는 1이고, 고리 D는 C3-6시클로알킬기 또는 아릴이거나, O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 갖는 5 또는 6원 포화 또는 불포화 헤테로시클릭기이며, 여기서, 상기 시클릭기는 할로 또는 C1-4알킬로부터 선택된 1 이상의 치환체를 지닐 수있음)로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체를 지닐 수 있음};
    4) -RcX4Rc'X5R30{여기서, X4및 X5는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 -O-, -C(O)-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR31C(O)s-, -C(O)xNR32-, -SO2NR33-, -NR34SO2- 또는 -NR35-를 나타내고(이때, R31, R32, R33, R34및 R35는 각각 독립적으로 수소, C1-3알킬, 히드록시C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬이고, s는 1 또는 2임), R30은 수소, C1-3알킬, 히드록시C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타냄};
    5) R36{여기서, R36은 4 내지 6원 시클로알킬이거나, O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 갖는 포화 헤테로시클릭 고리(탄소 또는 질소를 통해 연결)이고, 이때, 상기 시클로알킬 또는 헤테로시클릭기는 옥소, 히드록시, 할로게노, 시아노, C1-4알킬, 히드록시C1-4알킬, 시아노C1-4알킬, 시클로프로필, C1-4알킬술포닐C1-4알킬, C1-4알콕시카르보닐, 카르복사미도, C1-4아미노알킬, C1-4알킬아미노, 디(C1-4알킬)아미노, C1-4알킬아미노C1-4알킬, C1-4알카노일, 디(C1-4알킬)아미노C1-4알킬, C1-4알킬아미노C1-4알콕시, 디(C1-4알킬)아미노C1-4알콕시, 니트로, 아미노, C1-4알콕시, C1-4히드록시알콕시, 카르복시, 트리플루오로메틸, -C(O)NR38R39, -NR40C(O)R41(이때, R38, R39, R40및 R41은 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소,C1-4알킬, 히드록시C1-4알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타냄), 및 -(-O-)f(C1-4알킬)gD기(이때, f는 0 또는 1이고, g는 0 또는 1이고, 고리 D는 C3-6시클로알킬, 아릴, 또는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 갖는 5 또는 6원 포화 또는 불포화 헤테로시클릭기로부터 선택된 시클릭기이며, 상기 시클릭기는 할로 또는 C1-4알킬로부터 선택된 1 이상의 치환체를 지닐 수 있음)로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체를 지닐 수 있음};
    6) -RdR36{여기서, R36은 상기 정의한 바와 같음};
    7) -ReR36{여기서, R36은 상기 정의한 바와 같음};
    8) -RfR36{여기서, R36은 상기 정의한 바와 같음};
    9) R37{여기서, R37은 피리돈기, 페닐기, 또는 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 갖는 5 또는 6원 방향족 헤테로시클릭기(탄소 또는 질소를 통해 연결)를 나타내고, 상기 피리돈, 페닐 또는 방향족 헤테로시클릭기는 히드록시, 니트로, 할로게노, 아미노, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4히드록시알킬, C1-4아미노알킬, C1-4알킬아미노, C1-4히드록시알콕시, 옥소, 시아노C1-4알킬, 시클로프로필, C1-4알킬술포닐C1-4알킬, C1-4알콕시카르보닐, 디(C1-4알킬)아미노, C1-4알킬아미노C1-4알킬, C1-4알카노일, 디(C1-4알킬)아미노C1-4알킬, C1-4알킬아미노C1-4알콕시, 디(C1-4알킬)아미노C1-4알콕시, 카르복시, 카르복사미도, 트리플루오로메틸, 시아노, -C(O)NR38R39, -NR40C(O)R41(이때, R38, R39, R40및 R41은 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소, C1-4알킬, 히드록시C1-4알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타냄), 및 -(-O-)f(C1-4알킬)gD기(이때, f는 0 또는 1이고, g는 0 또는 1이고, 고리 D는 C3-6시클로알킬기, 아릴, 또는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 갖는 5 또는 6원 포화 또는 불포화 헤테로시클릭기로부터 선택된 시클릭기이며, 상기 시클릭기는 할로 또는 C1-4알킬로부터 선택된 1 이상의 치환체를 지닐 수 있음)로부터 선택된 5개 이하의 치환체를 지닐 수 있음};
    10) -RgR37{여기서, R37은 상기 정의한 바와 같음};
    11) -RhR37{여기서, R37은 상기 정의한 바와 같음};
    12) -RiR37{여기서, R37은 상기 정의한 바와 같음};
    13) -RjX6R37{여기서, X6은 -O-, -C(O)-, -S-, -SO-, -SO2-, -OC(O)-, -NR42C(O)-, -C(O)NR43-, -SO2NR44-, -NR45SO2- 또는 -NR46-(이때, R42, R43, R44, R45및 R46은 각각 독립적으로 수소, C1-3알킬, 히드록시C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타냄)를 나타내고, R37은 상기 정의한 바와 같음};
    14) -RkX7R37{여기서, X7은 -O-, -C(O)-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR47C(O)-, -C(O)NR48-, -SO2NR49-, -NR50SO2- 또는 -NR51-(이때, R47, R48, R49, R50및 R51은 각각 독립적으로 수소, C1-3알킬, 히드록시C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타냄)를 나타내고, R37은 상기 정의한 바와 같음};
    15) -RmX8R37{여기서, X8은 -O-, -C(O)-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR52C(O)-, -C(O)NR53-, -SO2NR54-, -NR55SO2- 또는 -NR56-(이때, R52, R53, R54, R55및 R56은 각각 독립적으로 수소, C1-3알킬, 히드록시C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타냄)를 나타내고, R37은 상기 정의한 바와 같음};
    16) -RnX9Rn'R37{여기서, X9은 -O-, -C(O)-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR57C(O)-, -C(O)NR58-, -SO2NR59-, -NR60SO2- 또는 -NR61-(이때, R57, R58, R59, R60및 R61은 각각 독립적으로 수소, C1-3알킬, 히드록시C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타냄)를 나타내고, R37은 상기 정의한 바와 같음};
    17) -RpX9Rp'R36{여기서, X9및 R36은 상기 정의한 바와 같음};
    18) 치환되지 않거나, 히드록시, 플루오로, 아미노, C1-4알킬아미노, 카르복시(및 특히 그의 알킬 에스테르), N,N-디(C1-4알킬)아미노, 아미노술포닐, N-C1-4알킬아미노술포닐 및 N,N-디(C1-4알킬)아미노술포닐로부터 선택된 1 이상의 기로 치환될 수 있는 C2-5알케닐;
    19) 치환되지 않거나, 히드록시, 플루오로, 아미노, C1-4알킬아미노, N,N-디(C1-4알킬)아미노, 아미노술포닐, N-C1-4알킬아미노술포닐 및 N,N-디(C1-4알킬)아미노술포닐로부터 선택된 1 이상의 기로 치환될 수 있는 C2-5알키닐;
    20) -RtX9Rt'R36{여기서, X9및 R36은 상기 정의한 바와 같음};
    21) -RuX9Ru'R36{여기서, X9및 R36은 상기 정의한 바와 같음}; 및
    22) -RvR62(Rv')q(X9)rR63{여기서, X9는 상기 정의한 바와 같고, q는 0 또는 1이고, r은 0 또는 1이고, R62는 C1-3알킬렌기이거나, 시클로프로필렌, 시클로부틸렌, 시클로펜틸렌, 시클로헥실렌, 또는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 갖는 5 또는 6원 포화 헤테로시클릭기로부터 선택된 시클릭기이고, 이때, 상기 C1-3알킬렌기는 옥소, 히드록시, 할로게노 및 C1-4알콕시로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체를 지닐 수 있고, 상기 시클릭기는 옥소, 히드록시, 할로게노, 시아노, C1-4시아노알킬, C1-4알킬, C1-4히드록시알킬, C1-4알콕시, C1-4알콕시C1-4알킬, C1-4알킬술포닐C1-4알킬, C1-4알콕시카르보닐, C1-4아미노알킬, C1-4알킬아미노, 디(C1-4알킬)아미노, C1-4알킬아미노C1-4알킬, 디(C1-4알킬)아미노C1-4알킬, C1-4알킬아미노C1-4알콕시, 디(C1-4알킬)아미노C1-4알콕시 및 -(-O-)f(C1-4알킬)gD기(이때, f는 0 또는 1이고, g는 0 또는 1이고, 고리 D는 C3-6시클로알킬기, 아릴, 또는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 갖는 5 또는 6원 포화 또는 불포화 헤테로시클릭기로부터 선택된 시클릭기이며, 상기 시클릭기는 할로 또는 C1-4알킬로부터 선택된 1 이상의 치환체를 지닐 수 있음)로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체를 지닐 수 있고, R63은 수소 또는 C1-3알킬이거나, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 또는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 갖는 5 또는 6원 포화 또는 불포화 헤테로시클릭기로부터 선택된 시클릭기이고, 이때, 상기 C1-3알킬기는 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-4알콕시로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체를 지닐 수 있고, 상기 시클릭기는 옥소, 히드록시, 할로게노, 시아노, C1-4시아노알킬, C1-4알킬, C1-4히드록시알킬, C1-4알콕시, C1-4알콕시C1-4알킬, C1-4알킬술포닐C1-4알킬, C1-4알콕시카르보닐, C1-4아미노알킬, C1-4알킬아미노, 디(C1-4알킬)아미노, C1-4알킬아미노C1-4알킬, 디(C1-4알킬)아미노C1-4알킬, C1-4알킬아미노C1-4알콕시, 디(C1-4알킬)아미노C1-4알콕시 및 -(-O-)f(C1-4알킬)gD기(이때, f는 0 또는 1이고, g는 0 또는 1이고, 고리 D는 C3-6시클로알킬, 아릴, 또는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 갖는 5 또는 6원 포화 또는 불포화 헤테로시클릭기로부터 선택된 시클릭기이며, 상기 시클릭기는 할로 또는 C1-4알킬로부터 선택된 1 이상의 치환체를 지닐 수 있음)로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체를 지닐 수 있음}
    [상기 기에서, Ra, Rb, Rb', Rc, Rc', Rd, Rg, Rj, Rn, Rn', Rp, Rp', Rt', Ru', Rv및 Rv'은 히드록시, 할로게노, 아미노로부터 선택된 1 이상의 치환체에 의해 임의치환된 C1-8알킬렌기로부터 독립적으로 선택되고,
    Re, Rh, Rk및 Rt는 히드록시, 할로게노, 아미노로부터 선택된 1 이상의 치환체에 의해 임의치환된 C2-8알케닐렌기로부터 독립적으로 선택되고, Rt는 추가적으로 결합일 수 있으며,
    Rf, Ri, Rm및 Ru는 히드록시, 할로게노, 아미노로부터 선택된 1 이상의 치환체에 의해 임의치환된 C2-5알키닐렌기로부터 독립적으로 선택된다].
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물에서, R1, R2, R3또는 R4는 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, C1-3알킬, -NR13R14(여기서, R13및 R14는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소 또는 C1-3알킬을 나타냄), 또는 -X1R15로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, X1은 직접적 결합, -O-, -CH2-, -OCO-, 카르보닐, -S-, -SO-, -SO2-, -NR16CO-, -CONR16-, -SO2NR16-, -NR17SO2- 또는 -NR18-(이때, R16, R17및 R18은 각각 독립적으로 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타냄)를 나타내고, R15는 하기 기들 중 하나로부터 선택된 것인 용도:
    1') 치환되지 않거나 히드록시, 플루오로 또는 아미노로부터 선택된 1 이상의 기로 치환될 수 있는 C1-5알킬, 또는 수소;
    2') C1-5알킬X2COR19{여기서, X2는 -O- 또는 -NR20-(이때, R20은 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타냄)를 나타내고, R19는 C1-3알킬, -NR21R22또는 -OR23을 나타냄(이때, R21, R22및 R23은 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타냄)};
    3') C1-5알킬X3R24{여기서, X3는 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -OC(O)-, -NR25CO-, -C(O)NR26-, -SO2NR27-, -NR28SO2- 또는 -NR29-(이때, R25, R26, R27, R28및 R29는 각각 독립적으로 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬임)를 나타내고, R24는 수소, C1-3알킬, 시클로펜틸, 시클로헥실, 또는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 갖는 5 또는 6원 포화 헤테로시클릭기를 나타내고, 이때, 상기 C1-3알킬기는 옥소, 히드록시, 할로게노 및 C1-4알콕시로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체를 지닐 수 있고, 상기 시클릭기는 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-4알킬, C1-4히드록시알킬 및 C1-4알콕시로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체를 지닐 수 있음};
    4') C1-5알킬X4C1-5알킬X5R30{여기서, X4및 X5는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR31CO-, -CONR32-, -SO2NR33-, -NR34SO2- 또는 -NR35-를 나타내고(이때, R31, R32, R33, R34및 R35는 각각 독립적으로 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬임), R30은 수소 또는 C1-3알킬을 나타냄};
    5') R36{여기서, R36은 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 갖는 5 또는 6원 포화 헤테로시클릭 고리(탄소 또는 질소를 통해 연결)이고, 이때, 상기 헤테로시클릭기는 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-4알킬, C1-4히드록시알킬, C1-4알콕시, C1-4알콕시C1-4알킬 및 C1-4알킬술포닐C1-4알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체를 지닐 수 있음};
    6') C1-5알킬R36{여기서, R36은 상기 5')에서 정의한 바와 같음};
    7') C2-5알케닐R36{여기서, R36은 상기 5')에서 정의한 바와 같음};
    8') C2-5알키닐R36{여기서, R36은 상기 5')에서 정의한 바와 같음};
    9') R37{여기서, R37은 피리돈기, 페닐기, 또는 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 갖는 5 또는 6원 방향족 헤테로시클릭기(탄소 또는 질소를 통해 연결)를 나타내고, 상기 피리돈, 페닐 또는 방향족 헤테로시클릭기는 히드록시, 할로게노, 아미노, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4히드록시알킬, C1-4아미노알킬, C1-4알킬아미노, C1-4히드록시알콕시, 카르복시, 트리플루오로메틸, 시아노, -C(O)NR38R39, 및 -NR40C(O)R41(이때, R38, R39, R40및 R41은 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소, C1-4알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타냄)로부터 선택된 5개 이하의 치환체를 가능한 탄소 원자 상에 지닐 수 있음};
    10') C1-5알킬R37{여기서, R37은 상기 9')에서 정의한 바와 같음};
    11') C2-5알케닐R37{여기서, R37은 상기 9')에서 정의한 바와 같음};
    12') C2-5알키닐R37{여기서, R37은 상기 9')에서 정의한 바와 같음};
    13') C1-5알킬X6R37{여기서, X6은 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR42CO-, -CONR43-, -SO2NR44-, -NR45SO2- 또는 -NR46-(이때, R42, R43, R44, R45및 R46은 각각 독립적으로 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타냄)를 나타내고, R37은 상기 9')에서 정의한 바와 같음};
    14') C2-5알케닐X7R37{여기서, X7은 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR47CO-, -CONR48-, -SO2NR49-, -NR50SO2- 또는 -NR51-(이때, R47, R48, R49, R50및 R51은 각각 독립적으로 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타냄)를 나타내고, R37은 상기 9')에서 정의한 바와 같음};
    15') C2-5알키닐X8R37{여기서, X8은 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR52CO-, -CONR53-, -SO2NR54-, -NR55SO2- 또는 -NR56-(이때, R52, R53, R54, R55및 R56은 각각 독립적으로 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타냄)를 나타내고, R37은 상기 정의한 바와 같음};
    16') C1-3알킬X9C1-3알킬R37{여기서, X9은 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR57CO-, -CONR58-, -SO2NR59-, -NR60SO2- 또는 -NR61-(이때, R57, R58, R59, R60및 R61은 각각 독립적으로 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타냄)를 나타내고, R37은 상기 정의한 바와 같음}; 및
    17') C1-3알킬X9C1-3알킬R36{여기서, X9및 R36은 상기 5')에서 정의한 바와 같음}.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물에서, R1은 수소이고, R4는 수소, 할로, C1-4알킬 또는 C1-4알콕시인 용도.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 1 이상의 R2및 R3가 3개 이상의 임의치환된 탄소 원자, 또는 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 헤테로 원자의 사슬을 포함하는 것인 용도.
  9. 제8항에 있어서, 상기 사슬이 용해도에 도움이되는 극성 기에 의해 치환된것인 용도.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물에서, R3는 X1R15기이고, 이때, X1은 산소이고, R15는 X1에 바로 인접해 있는 메틸렌기를 포함하는 것인 용도.
  11. 제10항에 있어서, R1, R2, R3또는 R4중 1 이상이 가교(bridging) 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌기인 Ra, Rb, Rb', Rc, Rc', Rd, Rg, Rj, Rn, Rn', Rp, Rt', Ru', Rv, Rv', Re, Rh, Rk, Rt, Rf, Ri, Rm및 Ru를 포함하는 X1R15기이고, 상기 기들 중 적어도 하나는 히드록시 치환체를 포함하는 것인 용도.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물에서, R5는 NHC(O)R9또는 NHS(O)2R9이고, 이때, R9는 제1항에서 정의한 바와 같은 것인 용도.
  13. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물에서, R5는 C(O)R9, C(O)OR9, S(O)R9, S(O)OR9, S(O)2OR9, C(O)NR10R11, S(O)NR10R11또는S(O)ONR10R11이고, 이때, R9, R10및 R11은 제1항에서 정의한 바와 같은 것인 용도.
  14. 제12항 또는 제13항에 있어서, R9, R10또는 R11이,
    1 이상의 관능기로 임의치환된 아릴,
    1 이상의 관능기로 임의치환된 C3-6시클로알킬,
    1 이상의 관능기로 임의치환된 아르알킬(여기서, 상기 아릴 부분은 1 이상의 알킬 치환체를 더 포함할 수 있음),
    1 이상의 관능성 알킬, 알케닐 또는 알키닐기로 임의치환된 헤테로시클릴,
    하나의 관능기 또는 시클로알킬 또는 헤테로시클릴기에 의해 임의치환된 알킬(여기서, 상기 시클로알킬 또는 헤테로시클릴기 자체는 1 이상의 관능기 또는 알킬기로 임의치환될 수 있음),
    하나의 관능기 또는 아릴 또는 헤테로시클릴기에 의해 임의치환된 알케닐(여기서, 상기 아릴 또는 헤테로시클릴기는 1 이상의 관능기 또는 알킬기로 치환될 수 있음), 및
    하나의 관능기 또는 아릴 또는 헤테로시클릴기에 의해 임의치환된 알키닐(여기서, 상기 아릴 또는 헤테로시클릴기는 1 이상의 관능기 또는 알킬기로 임의치환될 수 있음)
    로부터 독립적으로 선택된 것인 용도.
  15. 제1항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물이 하기 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염, 에스테르, 아미드 또는 프로드러그인 용도:
    <화학식 II>
    식 중, X, R1, R2, R3, R4, R6, R7및 R8은 제1항에서 정의한 바와 같고,
    Z는 C(O) 또는 S(O)2이고,
    R64는 임의치환된 히드로카르빌 또는 임의치환된 헤테로시클릴이다.
  16. 제15항에 있어서, 상기 화학식 (II)의 화합물이 하기 화학식 (IIC)의 화합물 또는 그의 염, 에스테르 또는 아미드인, 오로라2 키나아제의 억제에 사용하기 위한 약제 제조에 있어서의 용도:
    <화학식 IIC>
    식 중, X는 O 또는 S, S(O) 또는 S(O)2, 또는 NR8이고(여기서, R8은 수소 또는 C1-6알킬임);
    Z는 C(O) 또는 S(O)2이고;
    R65는 임의치환된 히드로카르빌 또는 임의치환된 헤테로시클릴이고;
    R7및 R8은 수소, 할로, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알콕시메틸, 디(C1-4알콕시)메틸, C1-4알카노일, 트리플루오로메틸, 시아노, 아미노, C2-5알케닐, C2-5알키닐, 페닐기, 벤질기, 또는 1 내지 3개의 헤테로 원자(O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택됨)를 갖는 5 내지 6원 헤테로시클릭기{여기서, 상기 헤테로시클릭기는 방향족이거나 비방향족일 수 있고, 포화(고리 탄소 또는 질소 원자를 통해 연결)되거나 불포화(고리 탄소 원자를 통해 연결)될 수 있고, 상기 페닐, 벤질 또는 헤테로시클릭기는 히드록시, 할로게노, C1-3알킬, C1-3알콕시, C1-3알카노일옥시, 트리플루오로메틸,시아노, 아미노, 니트로, C2-4알카노일, C1-4알카노일아미노, C1-4알콕시카르보닐, C1-4알킬술파닐, C1-4알킬술피닐, C1-4알킬술포닐, 카르바모일, N-C1-4알킬카르바모일, N,N-디(C1-4알킬)카르바모일, 아미노술포닐, N-C1-4알킬아미노술포닐, N,N-디(C1-4알킬)아미노술포닐, C1-4알킬술포닐아미노, 및 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피롤리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 이미다졸리디닐 및 피라졸리디닐로부터 선택된 포화 헤테로시클릭기(옥소, 히드록시, 할로게노, C1-3알킬, C1-3알콕시, C1-3알카노일옥시, 트리플루오로메틸, 시아노, 아미노, 니트로 및 C1-4알콕시카르보닐로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체를 지닐수 있음)로부터 선택된 5개 이하의 치환체를 1개 이상의 고리 탄소 원자 상에 지닐 수 있음}로부터 독립적으로 선택되고;
    R1, R2, R3, R4는 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, C1-3알킬, -NR13R14(여기서, R13및 R14는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소 또는 C1-3알킬을 나타냄), 또는 -X1R15로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, X1은 직접적 결합, -O-, -CH2-, -OCO-, 카르보닐, -S-, -SO-, -SO2-, -NR16CO-, -CONR16-, -SO2NR16-, -NR17SO2- 또는 -NR18-(여기서, R16, R17및 R18은 각각 독립적으로 수소, C1-3알킬 또는C1-3알콕시C2-3알킬을 나타냄)를 나타내고, R15는 하기 기들 중 하나로부터 선택된다:
    1') 치환되지 않거나 히드록시, 플루오로 또는 아미노로부터 선택된 1 이상의 기로 치환될 수 있는 C1-5알킬, 또는 수소;
    2') C1-5알킬X2COR19{여기서, X2는 -O- 또는 -NR20-(이때, R20은 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타냄)를 나타내고, R19는 C1-3알킬, -NR21R22또는 -OR23을 나타냄(이때, R21, R22및 R23은 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타냄)};
    3') C1-5알킬X3R24{여기서, X3는 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -OC(O)-, -NR25CO-, -C(O)NR26-, -SO2NR27-, -NR28SO2- 또는 -NR29-(이때, R25, R26, R27, R28및 R29는 각각 독립적으로 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬임)을 나타내고, R24는 수소, C1-3알킬, 시클로펜틸, 시클로헥실, 또는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 갖는 5 또는 6원 포화 헤테로시클릭기를 나타내고, 이때, 상기 C1-3알킬기는 옥소, 히드록시, 할로게노 및 C1-4알콕시로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체를 지닐 수 있고, 상기 시클릭기는 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-4알킬, C1-4히드록시알킬 및 C1-4알콕시로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체를 지닐 수 있음};
    4') C1-5알킬X4C1-5알킬X5R30{여기서, X4및 X5는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR31CO-, -CONR32-, -SO2NR33-, -NR34SO2- 또는 -NR35-를 나타내고(이때, R31, R32, R33, R34및 R35는 각각 독립적으로 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타냄), R30은 수소 또는 C1-3알킬을 나타냄};
    5') R36{여기서, R36은 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 갖는 5 또는 6원 포화 헤테로시클릭 고리(탄소 또는 질소를 통해 연결)이고, 이때, 상기 헤테로시클릭기는 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-4알킬, C1-4히드록시알킬, C1-4알콕시, C1-4알콕시C1-4알킬 및 C1-4알킬술포닐C1-4알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체를 지닐 수 있음};
    6') C1-5알킬R36{여기서, R36은 상기 5')에서 정의한 바와 같음};
    7') C2-5알케닐R36{여기서, R36은 상기 5')에서 정의한 바와 같음};
    8') C2-5알키닐R36{여기서, R36은 상기 5')에서 정의한 바와 같음};
    9') R37{여기서, R37은 피리돈기, 페닐기, 또는 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 갖는 5 또는 6원 방향족 헤테로시클릭기(탄소 또는 질소를 통해 연결)를 나타내고, 이때, 상기 피리돈, 페닐 또는 방향족 헤테로시클릭기는 히드록시, 할로게노, 아미노, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4히드록시알킬, C1-4아미노알킬, C1-4알킬아미노, C1-4히드록시알콕시, 카르복시, 트리플루오로메틸, 시아노, -C(O)NR38R39, 및 -NR40C(O)R41(이때, R38, R39, R40및 R41은 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소, C1-4알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타냄)로부터 선택된 5개 이하의 치환체를 가능한 탄소 원자 상에 지닐 수 있음};
    10') C1-5알킬R37{여기서, R37은 상기 9')에서 정의한 바와 같음};
    11') C2-5알케닐R37{여기서, R37은 상기 9')에서 정의한 바와 같음};
    12') C2-5알키닐R37{여기서, R37은 상기 9')에서 정의한 바와 같음};
    13') C1-5알킬X6R37{여기서, X6은 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR42CO-, -CONR43-, -SO2NR44-, -NR45SO2- 또는 -NR46-(이때, R42, R43, R44, R45및 R46은 각각 독립적으로 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타냄)를 나타내고, R37은 상기 9')에서 정의한 바와 같음};
    14') C2-5알케닐X7R37{여기서, X7은 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR47CO-, -CONR48-, -SO2NR49-, -NR50SO2- 또는 -NR51-(이때, R47, R48, R49, R50및 R51은 각각 독립적으로 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타냄)를 나타내고, R37은 상기 9')에서 정의한 바와 같음};
    15') C2-5알키닐X8R37{여기서, X8은 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR52CO-, -CONR53-, -SO2NR54-, -NR55SO2- 또는 -NR56-(이때, R52, R53, R54, R55및 R56은 각각 독립적으로 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타냄)를 나타내고, R37은 상기 정의한 바와 같음};
    16') C1-3알킬X9C1-3알킬R37{여기서, X9은 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR57CO-, -CONR58-, -SO2NR59-, -NR60SO2- 또는 -NR61-(이때, R57, R58, R59, R60및 R61은 각각 독립적으로 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타냄)를 나타내고, R37은 상기 정의한 바와 같음}; 및
    17') C1-3알킬X9C1-3알킬R36{여기서, X9및 R36은 상기 5')에서 정의한 바와 같음}.
  17. 제1항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물이 하기 화학식 (VI)의 화합물, 또는 그의 염, 에스테르, 아미드 또는 프로드러그인 용도:
    <화학식 VI>
    식 중, X, R1, R2, R3, R4, R6, R7및 R8은 제1항에서 정의한 바와 같고;
    Y는 C, S 또는 S(O)이고;
    R65는 R9, OR9또는 NR10R11(여기서, R9, R10및 R11은 제1항에서 정의한 바와 같음)이다.
  18. 제17항에 있어서, 상기 화학식 (VI)의 화합물이 하기 화학식 (VIC)의 화합물, 또는 그의 염, 에스테르 또는 아미드인 용도:
    <화학식 VIC>
    식 중, X는 O, 또는 S, S(O) 또는 S(O)2, 또는 NR8(여기서, R8은 수소 또는 C1-6알킬임)이고;
    Y는 C, S 또는 S(O)이고;
    R65는 R9, OR9또는 NR10R11(여기서, R9, R10및 R11은 수소, 임의치환된 히드로카르빌 및 임의치환된 헤테로시클릴로부터 선택되고, R10및 R11은 이들에 부착된 질소 원자와 함께 임의로 추가의 헤테로 원자를 포함하는 임의치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    R7및 R8은 수소, 할로, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알콕시메틸, 디(C1-4알콕시)메틸, C1-4알카노일, 트리플루오로메틸, 시아노, 아미노, C2-5알케닐, C2-5알키닐, 페닐기, 벤질기, 또는 1 내지 3개의 헤테로 원자(O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택됨)를 갖는 5 내지 6원 헤테로시클릭기{여기서, 상기 헤테로시클릭기는 방향족이거나 비방향족일 수 있고, 포화(고리 탄소 또는 질소 원자를 통해 연결)되거나 불포화(고리 탄소 원자를 통해 연결)될 수 있고, 상기 페닐, 벤질 또는 헤테로시클릭기는 히드록시, 할로게노, C1-3알킬, C1-3알콕시, C1-3알카노일옥시, 트리플루오로메틸, 시아노, 아미노, 니트로, C2-4알카노일, C1-4알카노일아미노, C1-4알콕시카르보닐, C1-4알킬술파닐, C1-4알킬술피닐, C1-4알킬술포닐, 카르바모일, N-C1-4알킬카르바모일, N,N-디(C1-4알킬)카르바모일, 아미노술포닐, N-C1-4알킬아미노술포닐, N,N-디(C1-4알킬)아미노술포닐, C1-4알킬술포닐아미노, 및 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피롤리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 이미다졸리디닐 및 피라졸리디닐로부터 선택된 포화 헤테로시클릭기(옥소, 히드록시, 할로게노, C1-3알킬, C1-3알콕시, C1-3알카노일옥시, 트리플루오로메틸, 시아노, 아미노, 니트로 및 C1-4알콕시카르보닐로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체를 지닐 수 있음)로부터 선택된 5개 이하의 치환체를 1개 이상의 고리 탄소 원자 상에 지닐 수 있음}로부터 독립적으로 선택되고;
    R1, R2, R3, R4는 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, C1-3알킬, -NR13R14(여기서, R13및 R14는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소 또는 C1-3알킬을 나타냄), 또는 -X1R15로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, X1은 직접적 결합, -O-, -CH2-, -OCO-, 카르보닐, -S-, -SO-, -SO2-, -NR16CO-, -CONR16-, -SO2NR16-, -NR17SO2- 또는 -NR18-(이때, R16, R17및 R18은 각각 독립적으로 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타냄)를 나타내고, R15는 하기 기들 중 하나로부터 선택된다:
    1') 치환되지 않거나 히드록시, 플루오로 또는 아미노로부터 선택된 1 이상의 기로 치환될 수 있는 C1-5알킬, 또는 수소;
    2') C1-5알킬X2COR19{여기서, X2는 -O- 또는 -NR20-(이때, R20은 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타냄)를 나타내고, R19는 C1-3알킬, -NR21R22또는 -OR23을 나타냄(이때, R21, R22및 R23은 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타냄)};
    3') C1-5알킬X3R24{여기서, X3는 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -OC(O)-, -NR25CO-, -C(O)NR26-, -SO2NR27-, -NR28SO2- 또는 -NR29-(이때, R25, R26, R27, R28및 R29는 각각 독립적으로 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬임)을 나타내고, R24는 수소, C1-3알킬, 시클로펜틸, 시클로헥실, 또는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 갖는 5 또는 6원 포화 헤테로시클릭기를 나타내고, 이때, 상기 C1-3알킬기는 옥소, 히드록시, 할로게노 및 C1-4알콕시로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체를 지닐 수 있고, 상기 시클릭기는 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-4알킬, C1-4히드록시알킬 및 C1-4알콕시로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체를 지닐 수 있음};
    4') C1-5알킬X4C1-5알킬X5R30{여기서, X4및 X5는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR31CO-, -CONR32-, -SO2NR33-, -NR34SO2- 또는 -NR35-를 나타내고(이때, R31, R32, R33, R34및 R35는 각각 독립적으로 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타냄), R30은 수소 또는 C1-3알킬을 나타냄};
    5') R36{여기서, R36은 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 갖는 5 또는 6원 포화 헤테로시클릭 고리(탄소 또는 질소를 통해 연결)이고, 이때, 상기 헤테로시클릭기는 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-4알킬, C1-4히드록시알킬, C1-4알콕시, C1-4알콕시C1-4알킬 및 C1-4알킬술포닐C1-4알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체를 지닐 수 있음};
    6') C1-5알킬R36{여기서, R36은 상기 5')에서 정의한 바와 같음};
    7') C2-5알케닐R36{여기서, R36은 상기 5')에서 정의한 바와 같음};
    8') C2-5알키닐R36{여기서, R36은 상기 5')에서 정의한 바와 같음};
    9') R37{여기서, R37은 피리돈기, 페닐기, 또는 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 갖는 5 또는 6원 방향족 헤테로시클릭기(탄소 또는 질소를 통해 연결)를 나타내고, 이때, 상기 피리돈, 페닐 또는 방향족 헤테로시클릭기는 히드록시, 할로게노, 아미노, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4히드록시알킬, C1-4아미노알킬, C1-4알킬아미노, C1-4히드록시알콕시, 카르복시, 트리플루오로메틸, 시아노, -C(O)NR38R39, 및 -NR40C(O)R41(이때, R38, R39, R40및 R41은 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소, C1-4알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타냄)로부터 선택된 5개 이하의 치환체를 가능한 탄소 원자 상에 지닐 수 있음};
    10') C1-5알킬R37{여기서, R37은 상기 9')에서 정의한 바와 같음};
    11') C2-5알케닐R37{여기서, R37은 상기 9')에서 정의한 바와 같음};
    12') C2-5알키닐R37{여기서, R37은 상기 9')에서 정의한 바와 같음};
    13') C1-5알킬X6R37{여기서, X6은 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR42CO-, -CONR43-, -SO2NR44-, -NR45SO2- 또는 -NR46-(이때, R42, R43, R44, R45및 R46은 각각 독립적으로 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타냄)를 나타내고, R37은 상기 9')에서 정의한 바와 같음};
    14') C2-5알케닐X7R37{여기서, X7은 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR47CO-, -CONR48-, -SO2NR49-, -NR50SO2- 또는 -NR51-(이때, R47, R48, R49, R50및 R51은 각각 독립적으로 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타냄)를 나타내고, R37은 상기 9')에서 정의한 바와 같음};
    15') C2-5알키닐X8R37{여기서, X8은 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR52CO-, -CONR53-, -SO2NR54-, -NR55SO2- 또는 -NR56-(이때, R52, R53, R54, R55및 R56은 각각 독립적으로 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타냄)를 나타내고, R37은 상기 정의한 바와 같음};
    16') C1-3알킬X9C1-3알킬R37{여기서, X9은 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR57CO-, -CONR58-, -SO2NR59-, -NR60SO2- 또는 -NR61-(이때, R57, R58, R59, R60및 R61은 각각 독립적으로 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타냄)를 나타내고, R37은 상기 정의한 바와 같음}; 및
    17') C1-3알킬X9C1-3알킬R36{여기서, X9및 R36은 상기 5')에서 정의한 바와 같음}.
  19. 제15항에서 정의한 바와 같은 화학식 (II)의 화합물을 포함하되, 단, 식 중,
    (i) R1, R4, R6, R7및 R8이 모두 수소이고, R2및 R3이 둘다 수소이거나 둘다 메톡시인 경우, R64는 페닐이 아니고;
    (ii) R1, R4, R6, R7및 R8이 모두 수소이고, R2및 R3이 메톡시이고, Z가 C(O)인 경우, R64는 메틸이 아니고;
    (iii) R1, R2, R3, R4, R6, R7및 R8이 모두 수소이고, X가 산소이고, R6이 4-메틸-1-피페라지닐이고, Z가 C(O)인 경우, R64는 메틸이 아닌
    화학식 (IIA)의 화합물, 또는 그의 염, 에스테르, 아미드 또는 프로드러그.
  20. 제16항에서 정의한 바와 같지만, 단, 식 중,
    (i) R1, R4, R7및 R8이 모두 수소이고, R2및 R3이 둘다 수소이거나 둘다 메톡시인 경우, R64는 페닐이 아니고;
    (ii) R1, R4, R6, R7및 R8이 모두 수소이고, R2및 R3이 메톡시이고, Z가C(O)인 경우, R64는 메틸이 아닌
    화학식 (IIC)의 화합물, 또는 그의 염, 에스테르 또는 아미드.
  21. 하기 화학식 (IIB)의 화합물, 또는 그의 염, 에스테르, 아미드 또는 프로드러그:
    <화학식 IIB>
    식 중, R1, R4, R6, R7, R8, R64, Z 및 X는 제15항에서 정의한 바와 같고, R2'및 R3'은 각각 R2및 R3이되, 단, 상기 기들 중 하나 이상, 바람직하게는 R3'은 화학식 X1-R15'(여기서, X1은 상기 정의한 바와 같고, R15'은 제1항에서 정의한 바와 같되, 단, 메틸은 아님)이다.
  22. 하기 화학식 (IID)의 화합물, 또는 그의 염, 에스테르 또는 아미드:
    <화학식 IID>
    식 중, R1, R4, R7, R8, X, Z 및 R64는 제16항에서 정의한 바와 같고, R2'및 R3'은 각각 제16항에서 정의한 바와 같은 R2및 R3이되, 단, 상기 기들 중 하나 이상, 바람직하게는 R3'은 화학식 X1-R15'(여기서, X1은 제16항에서 정의한 바와 같고, R15'은 제16항에서 정의한 바와 같은 R15이되, 단, 메틸은 아님)이다.
  23. 하기 화학식 (VIA)의 화합물, 또는 그의 염, 에스테르, 아미드 또는 프로드러그:
    <화학식 VIA>
    식 중, X, Y, R1, R4, R6, R7, R8은 제1항에서 정의한 바와 같고, R65는 제17항에서 정의한 바와 같고, R68및 R69는 이들 중 적어도 하나가 화학식 X1R15(여기서, R15는 제1항 내지 6항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 같음)인 것을 제외하고는 제1항에서 정의한 바와 같은 R2및 R3에 해당하되, 단, 상기 R68또는 R69중 어느 하나가 모르폴리노프로폭시일 경우, 나머지는 제1항 내지 6항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 같은 화학식 (18)의 기가 아니며, 또한 상기 R68또는 R69중 어느 하나가 메톡시에톡시일 경우, 나머지는 메톡시가 아니다.
  24. 제23항에 있어서, 하기 화학식 (VIB)의 화합물 또는 그의 염, 에스테르 또는 아미드.
    <화학식 VIB>
    식 중, X, Y, R1, R4, R6, R7, R8은 제18항에서 정의한 바와 같고, R65는 제18항에서 정의한 바와 같고, R68및 R69는 이들 중 적어도 하나가 화학식 X1R15(여기서, R15는 제18항에서 정의한 바와 같음)인 것을 제외하고는 제18항에서 정의한 바와 같은 R2및 R3에 해당하되, 단, 상기 R68또는 R69중 어느 하나가 모르폴리노프로폭시일 경우, 나머지는 제18항에서 정의한 바와 같은 화학식 (18)의 기가 아니며, 또한 상기 R68또는 R69중 어느 하나가 메톡시에톡시일 경우, 나머지는 메톡시가 아니다.
  25. 제19항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 식 중, X가 NH인 화합물.
  26. 제19항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 식 중, X1이 산소인 화합물.
  27. 하기 화학식 (VIII')의 화합물을 하기 화학식 (IX')의 화합물과 반응시키는 단계, 및 필요하다면, 기 R1', R2", R3"또는 R4'을 각각 기 R1, R2또는 R2'또는 R68, R3또는 R3'또는 R69, 및 R4로 전환시키거나, 다른 상기 기로 전환시키는 단계를 포함하는, 제19항 내지 제26항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법:
    <화학식 VIII'>
    <화학식 IX'>
    식 중, R1'은 제19항 내지 26항의 화합물에 대하여 정의한 R1의 기 또는 그의 전구체에 해당하고;
    R2"은 제19항 내지 26항의 화합물에 대하여 정의한 R2또는 R2'또는 R68의 기 또는 그의 전구체에 해당하고;
    R3"은 제19항 내지 26항의 화합물에 대하여 정의한 R3또는 R3'또는 R69의 기 또는 그의 전구체에 해당하고;
    R4'은 제19항 내지 26항의 화합물에 대하여 정의한 R4의 기 또는 그의 전구체에 해당하고;
    R6'은 제18항 내지 26항 중 어느 한 항의 화합물에 존재하는 경우 R6이고, R6이 없을 경우에는 수소이고;
    R85는 이탈기이고;
    X, R7및 R8은 제19항 내지 26항 중 어느 한 항에 따른 화합물에 대하여 정의한 바와 같고;
    R86은 화학식 NHZR64또는 Y(O)R65(여기서, Z, R64, Y 및 R65는 제19항 내지 26항 중 어느 한 항의 화합물에 대하여 정의한 바와 같음)의 기이다.
  28. 제1항에서 정의한 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학상 허용가능한 염 또는 그의 생체내 가수분해 가능한 에스테르 또는 아미드 또는 그의 프로드러그의 유효량을 인간 등의 온혈 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 그러한 치료를 필요로 하는 상기 동물에게서 오로라2 키나아제를 억제하는 방법.
  29. 인간 또는 동물의 치료 요법에서 사용하기 위한, 제19항 또는 제20항 또는 제23항에서 각각 정의한 바와 같은 화학식 (IIA), (IIB) 또는 (VIA)의 화합물 또는 그의 제약학상 허용가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르 또는 아미드 또는 프로드러그, 또는 제21항, 제22항 또는 제24항에서 각각 정의한 바와 같은 화학식 (IIC), (IID) 또는 (VIB)의 화합물 또는 그의 제약학상 허용가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르 또는 아미드.
  30. 제19항 또는 제20항 또는 제23항에서 각각 정의한 바와 같은 화학식 (IIA), (IIB) 또는 (VIA)의 화합물 또는 그의 제약학상 허용가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르 또는 아미드 또는 프로드러그, 또는 제21항, 제22항 또는 제24항에서 각각 정의한 바와 같은 화학식 (IIC), (IID) 또는 (VIB)의 화합물 또는 그의 제약학상 허용가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르 또는 아미드를 제약학상 허용가능한 담체와 함께 포함하는 제약 조성물.
  31. 제1항 내지 제15항 또는 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물이 프로드러그인 용도.
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