SK3822002A3 - Quinazoline derivatives, process for the preparation thereof and their use - Google Patents

Quinazoline derivatives, process for the preparation thereof and their use Download PDF

Info

Publication number
SK3822002A3
SK3822002A3 SK382-2002A SK3822002A SK3822002A3 SK 3822002 A3 SK3822002 A3 SK 3822002A3 SK 3822002 A SK3822002 A SK 3822002A SK 3822002 A3 SK3822002 A3 SK 3822002A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
alkyl
carbon atoms
moiety
alkoxy
Prior art date
Application number
SK382-2002A
Other languages
English (en)
Inventor
Andrew Austen Mortlock
Nicholas John Keen
Frederic Henri Jung
Andrew George Brewster
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9922170.7A external-priority patent/GB9922170D0/en
Priority claimed from GBGB9922154.1A external-priority patent/GB9922154D0/en
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of SK3822002A3 publication Critical patent/SK3822002A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Deriváty chinazolínu, spôsob ich prípravy a ich použitie
Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka určitých derivátov chinazolínu na použitie pri liečení určitých ochorení, najmä proliferatívnych ochorení, ako je rakovina a pri príprave liečiv na použitie pri liečení proliferatívnych ochorení, ďalej sa vynález týka nových chinazolínových .zlúčenín a spôsobov ich prípravy a tiež farmaceutických 'kompozícií, ktoré ich obsahujú ako aktívnu zložku.
Doterajší stav techniky
Rakovina (a ďalšie hyperproliferatívne ochorenia) sa vyznačuje nekontrolovanou bunkovou proliferáciou. Tento nedostatok normálnej regulácie bunkovej proliferácie sa často vyskytuje ako dôsledok genetického poškodenia bunkových dráh, ktoré kontrolujú priebeh bunkového cyklu.
U eukaryotov je bunkový cyklus do značnej miery kontrolovaný pomocou postupnej kaskády fcsforyiácie proteínu. Teraz sa objavili niektoré skupiny proteínových kináz, ktoré hrajú rozhodujúcu úlohu v tejto kaskáde. Aktivita mnohých týchto kináz je zvýšená u človeka u nádorov v porovnaní s normálnym tkanivom. K tomuto môže dochádzať buď prostredníctvom zvýšenej hladiny exprimácie proteínu (ako napríklad dôsledku amplifikácie génu) alebo pomocou zmien exprimácie koaktivátorov alebo inhibičných proteínov.
Ako prvé sa z týchto regulátorov bunkového cyklu identifikovali a najpodrobnejšie študovali kinázy závislé od cyklínu (alebo CDK) . Aktivita špecifických CDK v špecifickom čase je nevyhnutná na iniciáciu a koordinovaný priebeh bunkového ,cyklu, kde sa napríklad ukázalo, že proteín CDK4 kontroluje vstup do bunkového cyklu (G0-G1-S prenos) prostredníctvom fosforylácie re2 tinoblastómového génového produktu pRb. Tak sa stimuluje uvoľnenie transkripčného faktora E2F z pRb, ktorý potom pôsobí za zvýšenia transkripcie génov potrebných pre vstup do S fázy. Katalytická aktivita CDK4 sa stimuluje väzbou k partnerskému proteínu, Cyklínu D. K jednej z prvých demonštrácií priamej väzby medzi rakovinou a bunkovým cyklom došlo pri zistení, že sa amplifikuje gén Cyklín Dl a zvyšuje sa hladina proteínu cyklínu D (a zvyšuje sa teda aktivita CDK4) u mnohých humánnych nádorov (zhrnuté v Sherr, 1996, Science 274: 1672-1677; Pines, 1995, Seminars in Cancer Biology 6: 63-72). Ďalšie štúdie (Loda a kol., 1997, Náture Medicíne 3 (2): 231-234; Gemma a kol., 1996, International Journal of Cancer 68 (S): 605-11; Elledge a kol., 1996, Trends in Celí Biology 6; 388-392) ukázali, že negatívne regulátory funkcie CDK sú často potláčané alebo vypustené u humánnych nádorov, čo znova vedie k nežiaducej aktivácii týchto kináz.
Nedávno sa identifikovali proteínové kinázy, ktoré sú štruktúrne odlišné od skupiny CDK, ktoré hrajú kľúčovú úlohu pri regulácii bunkového cyklu a ktoré sa často objavujú ako zložky dôležité pri onkogenéze. Zahŕňajú novo identifikované humánne homológy proteínov Drosophila aurora a S. cerevisiae Ipl 1. Drosophila aurora a S. cerevisiae Ipl 1, ktoré sú vysoko homológne na úrovni aminokyselinovej sekvencie, kódujú proteínovú kinézu serín/treonín. Ako o aurora, tak o Ipl 1 je známe, že sú zahrnuté do kontroly prenosu z G2 fázy bunkového cyklu prostredníctvom mitózy, centrozómovej funkcie, vzniku mitotického vrerienka a vhodnej separácie/segregácie chromozómu do dcérskych buniek. Dva humánne homológy týchto génov, nazývané ako auroral a aurora2, kódujú proteínové kinázy regulované bunkovým cyklom. Vykazujú maximum expresie a aktivity kinázy na G2/M hranici (aurora 2) a pri mitóze samotnej (auroral). Niektoré výskumy naznačujú účasť humánnych aurora proteínov, a najmä aurora2, pri rakovine. Gén aurora2 podlá mapy spadá na chromozóm 20ql3, čo je oblasť, ktorá je často amplifikovaná v humánnych nádoroch, vrátane rakoviny prsníkov a rakoviny hrubého čreva. Aurora2 môže byť hlavným výsledným génom tohto amp'likónu, pretože aurora2 DNA sa amplifikuje a aurora 2 mRNA sa nadmerne exprimuje u viac, ako 50% primárnych humánnych kolorektálnych nádorov. Ukázalo sa, že v týchto nádoroch hladina proteínu aurora2 je značne zvýšená v porovnaní s okolitým normálnym tkanivom. Okrem toho, transfekcia fibroblastov hlodavcov humánnym aurora2, vedie k transformácii, ktorá prepožičiava schopnosť rastu na mäkkom agare a tvoriť nádory u nahých myší (Bischoff a kol., 1998, The EMBO Journal, 17(11): 3052-3065). Ďalšia práca (Zhou a kol., 1998, Náture Genetics, 20(2): 189-93) ukázala, že umelá nadmerná exprimácia aurora2 vedie k zvýšeniu počtu centrozómov a zvýšeniu aneuploidie.
Dôležité je, že sa preukázalo, že zrušenie expresie a funkcie aurora2 pomocou antisense oligonukleotidovej liečby humánnych nádorových bunkových línií (WO 97/22702 a WO 99/37788) vedie k zastaveniu bunkového cyklu v G2 fáze bunkového cyklu a má antiproliferatívny účinok na tieto nádorové bunkové línie. To znamená, že inhibícia funkcie aurora2 bude mať antiproliferatívny účinok, ktorý môže byť vhodný pri liečení humánnych nádorov a ďalších hyperproliferatívnych ochorení.
Doteraz sa navrhlo veľa chinazolínových derivátov na použitie pri inhibícii rôznych kináz. Napríklad medzinárodné patentové prihlášky WO 96/09294, WO 96/15118 a WO 99/06378 opisujú použitie určitých chinazolínových zlúčenín ako receptorov inhibítc-rov tyrozínkinázy, ktoré môžu byť vhodné pri liečení proliferatívnych ochorení.
Prekvapujúco sa teraz objavila skupina zlúčenín, ktoré inhibujú účinok kinázy aurora2 a ktoré sú teda vhodné na použitie pri liečení proliferatívnych ochorení ako je rakovina, najmä takých ochorení, ako je rakovina hrubého čreva alebo prsníkov, kde je aktívna kináza aurora2.
Podstata vynálezu
Predložený vynález sa týka použitia zlúčeniny všeobecného vzorca I
alebo jej soli, esteru, amidu alebo preliečiva;' kde X je atóm kyslíka, atóm síry, skupina S(0) alebo skupina S(0)2, skupina NH alebo skupina NR12, kde R12 je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka;
R5 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina NHC(O)OR', skupina NHC(O)R9, skupina NHS(O)2R9, skupina C (O) R9, skupina C(O)OR9, skupina S(O)R9, skupina S (O) OR9, skupina S(O)2OR9, skupina C(O)NR10Ri:, skupina S(O)NR1GRU, skupina S (0) ONR10Rn, kde R9, R1Q alebo R11 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, prípadne substituovaná uhľovodíková skupina a prípadne substituovaná heterocyklylová skupina a R10 a R spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, môžu ďalej tvoriť prípadne substituovaný heterocyklický kruh, ktorý prípadne obsahuje ďalšie heteroatómy;
R6 je atóm vodíka, prípadne substituovaná uhľovodíková skupina alebo prípadne substituovaná heterocyklylová skupina;
R7 a R8 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, atóm halogénu, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyme5 tylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, di(alkoxy)metylová skupina obsahujúca v každej alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkanoylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, trifluórmetylová skupina, kyanoskupina, aminoskupina, alkenylová skupina obsahujúca 2 až 5 atómov uhlíka, alkinylová skupina obsahujúca 2 až 5 atómov uhlíka, fenylová skupina, benzylová skupina alebo päťčlenná až šesťčlenná heterocyklická skupina obsahujúca 1 až 3 heoeroatómy nezávisle vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm kyslíka, atóm síry a atóm dusíka, kde heterocyklická skupina môže byť aromatická alebo nearomatická a môže byť nasýtená (viazaná cez kruhový atóm uhlíka alebo atóm dusíka) alebo nenasýtená (viazaná cez kruhový atóm uhlíka), a kde fenylová skupina, benzylová skupina alebo heterocyklická skupina môže niesť na jednom alebo viacerých kruhových atómoch uhlíka až 5 substituentov vybraných zo skupiny, ktorú tvorí hydroxylová skupina, atóm halogénu, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, alkanoyloxyskupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, trifluórmetylová skupina, kyanoskupina, aminoskupina, nitroskupina, alkanoylová skupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka, aikanoylaminoskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxykarbonylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkylsulfanylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkylsulfinylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkylsulfenylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, karbamoylová skupina, N-alkylkarbamoylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, N, N-di(alkyl)karbamoylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, aminosulfonylová skupina, N-alkylaminosulfonylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, N, N-di(alkyl)aminosulfonylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkylsulfonylaminc skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka a nasýtená heterocyklická,skupina vybraná zo skupiny, ktorú tvorí morfolinoskupina, tiomorfolinoskupina, pyrolidinylová skupina, piperazinylová skupina, piperidinylová skupina, imidázolidi6 nylová skupina a pyrazolidinylová skupina a každá táto nasýtená heterocyklická skupina môže niesť 1 alebo 2 substituenty vybrané zo skupiny, ktorú tvorí oxoskupina, hydroxylová skupina, atómy halogénov, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, alkanoyloxy skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, trifluórmetylová skupina, kyanoskupina, aminoskupina, nitroskupina a alkoxykarbonylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka a
R1, R2, R3, R4 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, kyanoskupina, nitroskupina, alkylsulfanylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, skupina -N (OH) R13 (kde R13 je atóm vodíka, alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka), alebo skupina R15X1 (kde X1 je priama väzba, skupina -0-, skupina -CH2-, skupina -0C(0)-, skupina -C(0)-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NR16C(O)-, skupina -C(O)NR16-, skupina -SO2NRi6-, skupina -NR17SO2- alebo skupina -NR18- (kde R15, R a R sú každá nezávisle od seba atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka) a R15 je atóm vodíka, prípadne substituovaná uhľovodíková skupina, prípadne substituovaná heterocyklylová skupina alebo prípadne substituovaná alkoxyskupina, na prípravu liečiva na použitie pri inhibícii kinázy aurora 2.
Tieto liečiva sú zvlášť vhodné na liečenie proliferatívnych ochorení, ako je rakovina a najmä rakovina, pri ktorej je deregulovaná aurora 2, ako je rakovina hrubého čreva alebo rakovina prsníka.
V tomto opise znamená termín alkylová skupina, ak sa použije samostatne alebo ako prípona, štruktúru s priamym alebo rozvetveným reťazcom. Ak nie je uvedené inak, tieto skupiny obsahujú až 10, výhodne až 6 a výhodnejšie až 4 atómy uhlíka. Po7 dobne temíny alkenylová skupina a alkinylová skupina znamenajú nenasýtené priame alebo rozvetvené štruktúry obsahujúce napríklad 2 až 10, výhodne 2 až 6 atómov uhlíka. Cyklické skupiny, ako je cykloalkylovú skupina, cykloalkenylová skupina a cykloalkinylová skupina majú podobnú povahu, ale obsahujú najmenej 3 atómy uhlíka. Termíny, ako je alkoxyskupina, obsahujú alkylové skupiny, ktoré sú odborníkom v tejto oblasti známe.
Termín atóm halogénu zahŕňa atóm fluóru, chlóru, brómu a jódu.
Odkazy na arylové skupiny sa týkajú aromatických karbocyklických skupín, ako je fenylová skupina a naftylová skupina. Termín heterocyklylová skupina zahŕňa aromatické a nearomatické kruhy, obsahujúce napríklad 4 až 20, vhodne 5 až 8 atómov v kruhu, kde najmenej jeden z nich je heteroatóm, ako je atóm kyslíka, síry alebo dusíka. Medzi príklady takých skupín patrí furylová skupina, tienylová skupina, pyrolylová skupina, pyrolidinylová skupina, imidazolylová skupina, triazolylová skupina, tiazolylová skupina, tetrazolylová skupina, oxazolylová skupina, izoxazolylová skupina, pyrazolylová skupina, pyridylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyrazinylová skupina, pyridazinylová skupina, triazinylová skupina, ch'inolinylová skupina, izochinolinylová skupina, chinoxalinylová skupina, benzotiazolylová skupina, benzoxazolylová skupina, benzotienylová skupina alebo benzofurylová skupina. Medzi príklady nearomatických heterocyklylových skupín patrí morfolinoskupina, piperidinoskupina, azetidínová skupina, tetrahydrofurylová skupina, tetrahydropyridylová skupina. V prípade ak ide o bicyklické kruhy, môžu obsahovať aromatickú a nearomatickú časť.
Heteroarylová skupina zahŕňa skupiny opísané skôr, ktoré majú aromatický charakter. Termín arylalkylová skupina znamená arylovú skupinu substituovanú alkylovou skupinou, ako je benzylová skupina.
Medzi ďalšie výrazy používané v opise patrí uhľovodíková skupina, čo je akákoľvek štruktúra obsahujúca atómy uhlíka a vodíka. Skupina môže byť nasýtená alebo nenasýtená. Môže to byť napríklad alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina alebo cykloalkinylová skupina alebo ich kombinácie.
Príklady takých kombinácií sú alkylová skupina, alkenylová skupina alebo alkinylová skupina substituovaná arylovou skupinou, arylalkylovou skupinou, cykloalkylovou skupinou, cykloalkenylovou skupinou alebo cykloalkinylovou skupinou, alebo arylová skupina, heterocyklylová skupina, alkoxyskupina, arylalkylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina alebo cykloalkinylová skupina substituovaná alkylovou skupinou, alkenylovou skupinou, alkinylovou skupinou alebo alkoxyskupinou, môže však ísť tiež o ďalšie skupiny.
Medzi uhľovodíkové skupiny patrí najmä alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina alebo cykloalkinylová skupina.
Termín funkčná skupina znamená reaktívne substituenty, ako je nitroskupina, kyanoskupina, aróm halogénu, oxoskupina, skupina =CR/8R79, skupina C(O)XR77, skupina OR77, skupina S(O)yR7', skupina NR78R79, skupina C(O)NR78R79, skupina OC (0) NR78R79, skupina =NOR77, skupina -NR77C (0) ZR78, skupina -NR77CONR78R79, skupina -N=CR78R79, skupina S(O)yNR78R79 alebo skupina -NR77S (0) yR78, kde R77, R78 a R'9 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, prípadne substituovaná uhľovodíková skupina, prípadne substituovaná heterocyklylová skupina alebo prípadne substituovaná alkoxyskupina, alebo R78 a R'9 spolu tvoria prípadne substituovaný kruh, ktorý prípadne obsahuje ďalšie heteroatómy, ako je atóm kyslíka, dusíka, síry, skupinu S (0) alebo skupinu S (0)2, kde x je celé číslo 1 alebo 2, y je 0 alebo celé číslo 1 až 3.
Vhodnými prípadnými substituentami uhľovodíkovej skupiny, heterocyklylovej skupiny alebo alkoxyskupiny R77, R78 a R79 a tiež kruhov tvorených skupinami R78 a R79 sú atóm halogénu, perhalogenalkylová skupina, ako je trifluórmetylová skupina, merkaptoskupina, tioalkylová skupina, hydroxylová skupina, karboxylová skupina, alkoxyskupina, heteroarylová skupina, heteroaryloxyskupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, cykloalkinylová skupina, alkenyloxyskupina, alkinyloxyskupina, alkoxyalkoxyskupina, aryloxyskupina (kde arylová skupina môže byť substituovaná atómom halogénu, nitroskupinou alebo hydroxylovou skupinou) , kyanoskupina, nitroskupina, amínoskupina, mono- alebo di-alkylaminoskupina, oximinoskupina alebo skupina S(O)yR90, kde y je rovnaké, ako je definované skôr a R90 je uhlovodíková skupina, ako je alkylová skupina.
Vhodnými prípadnými substituentami uhľovodíkovej skupiny, heterocyklylovej skupiny alebo alkoxyskupiny R77, R78 a R79 sú atóm halogénu, perhalogenalkylová skupina, ako je trifluórmetylová skupina, merkaptoskupina, hydroxylová skupina, karboxylová skupina, alkoxyskupina, heteroarylová skupina, heteroaryloxyskupina, alkenyloxyskupina, alkinyloxyskupina, alkoxyalkoxyskupina, aryloxyskupina (kde arylová skupina môže byť substituovaná atómom halogénu, nitroskupinou alebo hydroxylovou skupinou), kyanoskupina, nitroskupina, amínoskupina, mono- alebo di-alkylaminoskupina, oximinoskupina alebo skupina S(O)yR90, kde y je rovnaké, ako je definované skôr a R90 je uhlovodíková skupina, ako je alkylová skupina.
Určité zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu obsahovať chirálne centrum a predložený vynález zahŕňa všetky ich enantiomérne formy a tiež ich zmesi, vrátane racemických zmesí.
R15 je najmä atóm vodíka alebo alkylová skupina, prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z funkčných skupín definovaných skôr alebo alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, heterocyklylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina alebo cykloalkinylová skupina, kde ktorákoľvek z týchto skupín môže byť substituovaná funkčnou skupinou definovanou skôr a kde ktorákoľvek arylová skupina, heterocyklylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, cykloalkinylová skupina môže byť tiež prípadne substituovaná uhľovodíkovou skupinou, ako je alkylová skupina, alkenylová skupina alebo alkinylová skupina.
R13 je napríklad vybrané z jednej z nasledujúcich 22 skupín:
1) atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 5 atómov uhlíka, ktorá môže byť nesubstituovaná alebo substituovaná jednou alebo viacerými funkčnými skupinami;
2) skupina -RaX2C (O) R19 (kde X2 je skupina -O- alebo skupina -NR20(kde R20 je atóm vodíka, alebo alkylová skupina prípadne substituovaná funkčnou skupinou) a R19 je alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, skupina -NR21R22 alebo skupina -OR23 (kde R21, R‘2 a R3, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, sú atóm vodíka alebo alkylová skupina prípadne substituovaná funkčnou skupinou);
3) skupina -RbX3R24 (kde X3 je skupina -0-, skupina -C(0)-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -SO2-, skupina -0C(0)-, skupina -NR25C(O)s-, skupina -C(O)NR26-, skupina -SO2NR2'-, skupina -NR28SO?- alebo skupina -NR29- (kde R25, R26, R27, R28 a R29 sú každá nezávisle od seba atóm vodíka alebo alkylová skupina prípadne substituovaná funkčnou skupinou a s je 1 alebo 2) a R24 je atóm vodíka, uhľovodíková skupina (ako je definovaná skôr) alebo nasýtená heterocyklická skupina, kde uhľovodíková alebo heterocyklická skupina môžu byť prípadne substituované jednou alebo viacerými funkčnými skupinami a heterocyklická skupiny môžu byť ďalej substituované uhľovodíkovou skupinou;
4) skupina -RCX4RC'X5R30 (kde X4 a X5, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, sú každá skupina -0-, skupina —C(0)—, skupina -S-, skúpi11 na -S0-, skupina -S02-, skupina -0C(0)-, skupina -NR31C(O)S-, skupina -C (O) XNR'2-, skupina -SO2NR33-, skupina -NR34SO2- alebo skupina -NR3- (kde R31, R32, R33, R34 a R35 sú každá nezávisle od seba atóm vodíka alebo alkylová skupina prípadne substituovaná funkčnou skupinou a s je 1 alebo 2) a R30 je atóm vodíka alebo alkylová skupina prípadne substituovaná funkčnou skupinou;
5) skupina R', kde R36 je cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 6 atómov uhlíka alebo nasýtená heterocyklická kruhová skupina (viazaná cez atóm uhlíka alebo atóm dusíka), kde cykloalkylová skupina alebo heterocyklická skupina môžu byť substituované ’ j ednou alebo viacerými funkčnými skupinami alebo uhľovodíkovou skupinou alebo heterocyklylovou skupinou, kde uhľovodíková skupina alebo heterocyklylová skupina môže byť prípadne substituovaná jednou alebo viacerými funkčnými skupinami;
6) skupina -RÓR36 (kde R36 je definovaná ' skôr);
7) skupina -RSR36 (kde r3C je definovaná skôr);
8) skupina -R:R36 (kde R36 je definovaná skôr);
9) skupina R' (kde R37 je pyridónová skupina, arylová skupina
alebo aromatická heterocyklická skupina (viazaná cez atóm uhlíka alebo atóm dusíka) obsahujúca 1 až 3 heteroatómy vybrané z atómu kyslíka, atómu dusíka a atómu síry, kde pyridónová skupina, arylová skupina alebo aromatická heterocyklická skupina môže byť substituovaná jednou alebo viacerými funkčnými skupinami alebo uhľovodíkovými skupinami, ktoré sú prípadne substituované jednou alebo viacerými funkčnými skupinami alebo heterocyklylovými skupinami alebo heterocyklylovou skupinou prípadne substituovanou jednou alebo viacerými funkčnými skupinami alebo uhľovodíkovými skupinami;
10) skupina -R?R37 (kde R3' je rovnaká, ako je definované skôr) ;
11) skupina -RhR37 (kde R37 je rovnaká, ako je definované skôr);
12) skupina -R1R37 (kde R37 je rovnaká, ako je definované skôr) ;
13) skupina -RJX6R 37 (kde X 0 je skupina -0- “ z skupina -S- , skupina
-S0-, skupina -S02-, skupina -0C(0)-, skupina -NR42C(O)-, .skupina -C (O) NR43-, skupina -SO2NR44-, skupina -NR45SO2- alebo skupina -NR46- (kde R42, R43, R44, R45 a R46 sú každá nezávisle atóm vodíka, alebo alkylová skupina prípadne substituovaná funkčnou skupinou) a R37 je rovnaká, ako je definované skôr) ;
14) skupina -RkX7R37 (kde X7 je skupina -0-, skupina —C(0) —, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -0C(0)-, skupina -NR47C(O)-, skupina -C(O)NR48-, skupina -SO2NR49-, skupina -NR50SO2alebo skupina -NR51- (kde R47, R48, R49, R50 a R51 sú každá nezávisle od seba atóm vodíka alebo alkylová skupina prípadne substituovaná funkčnou skupinou) a R37 je rovnaká ako je definované skôr) ;
15) skupina -RmX8R3, (kde X8 je skupina -0-, skupina -C(0)-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02~, skupina -0C(0)-, skupina -NR52C(O)-, skupina -C(O)NR53-, skupina -SO2NR54-, skupina -NR55SO2alebo skupina -NR56- (kde R52, R53, R54, R55 a R56 sú každá nezávisle od seba atóm vodíka alebo alkylová skupina prípadne substituovaná funkčnou skupinou) a R37 je definovaná skôr) ;
16) skupina -RnX9Rn'R37 (kde X9 je skupina -0-, skupina -C(0)-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -0C(0)-, skupina -NR57C(O) -, skupina -C(O)NR58-, skupina -SO2NR59-, skupina -NRo0SO2- alebo skupina -NR61- (kde R57, R58, R59, R60 a Rc' sú každá nezávisle od seba atóm vodíka alebo alkylová skupina prípadne substituovaná funkčnou skupinou) a R37 je definovaná skôr);
17) skupina -R?X9-RP'R3° (kde X9 a R36 sú definované skôr);
18) alkenylová skupina obsahujúca 2 až 5 atómov uhlíka, ktorá môže byť nesubstituovaná alebo ktorá môže byť substituovaná jednou alebo viacerými funkčnými skupinami;
19) alkinylová skupina obsahujúca 2 až 5 atómov uhlíka, ktorá môže byť nesubstituovaná alebo ktorá môže byť substituovaná jednou alebo viacerými funkčnými skupinami; 1
20) skupina -RtX9Rt'R36 (kde X9 a R36 sú definované skôr);
21) skupina -RUX9RU'R36 (kde X9 a R36 sú definované skôr); a
22) skupina -RVR62 (Rv') ~ (X9) rR°3 (kde X9 je definovaná skôr, q je 0 alebo 1, r je 0 alebo 1 a R62 je alkylénová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo cyklická skupina vybraná z dvojväzbovej cykloalkylovej skupiny alebo heterocyklickej skupiny, kde alkylénová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka môže byť substituovaná jednou alebo viacerými funkčnými skupinami a kde cyklická skupina môže byť substituovaná jednou alebo viacerými funkčnými skupinami alebo uhľovodíkovou skupinou prípadne substituovanou jednou alebo viacerými funkčnými skupinami alebo heterocyklylovými skupinami, alebo heterocyklylovou skupinou prípadne substituovanou jednou alebo viacerými funkčnými skupinami alebo uhľovodíkovými· skupinami; a R63 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, alebo cyklická skupina vybraná z cykloalkylovej skupiny alebo heterocyklickej skupiny, kde alkylénová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka môže byť substituovaná jednou alebo viacerými funkčnými skupinami a kde cyklická skupina môže byť substituovaná jednou alebo viacerými funkčnými skupinami alebo uhľovodíkovou skupinou prípadne substituovanou jednou alebo viacerými funkčnými skupinami alebo heterocyklickými skupinami alebo heterocyklylovou skupinou prípadne substituovanou jednou alebo viacerými funkčnými skupinami alebo uhľovodíkovými skupinami;
a kde Ra, Rb, Rc, Rc', Rd, Rg, Rj, Rn, Rn', Rp, Rp', Rc', Ru', Rv a Rv' sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvoria alkylénové skupiny obsahujúce 1 až 8 atómov uhlíka, prípadne substituované jednou alebo viacerými funkčnými skupinami;
Re, Rh, Rk a Rc sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvoria alkenylénové skupiny obsahujúce 2 až 8 atómov uhlíka, prípadne substituované jednou alebo viacerými funkčnými skupinami a
Rf, R1, Rm a Ru sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvoria alkinylénové skupiny obsahujúce 2 až 8 atómov uhlíka, prípadne substituované jednou alebo viacerými funkčnými skupinami .
R15 je napríklad vybraná z jednej z nasledujúcich 22 skupín:
1) atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 5 atómov uhlíka, ktorá môže byť nesubstituovaná alebo môže byť substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými zo skupiny, ktorú tvorí hydroxylová skupina, oxiranylová skupina, atóm fluóru, chlóru, brómu a aminoskupina (vrátane alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka a trifluórmetylovej skupiny);
2) skupina -RaX2C(O)R19 (kde X2 je skupina -0- alebo skupina -NR20(kde Rc je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkyiová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka) a R je alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, skupina -NR21R22 alebo skupina -OR23 (kde R21, R22 a R23, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, sú atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 5 atómov uhlíka, hydroxyalkylová skupina obsahujúca 1 až 5 atómov uhlíka alebo alkoxyalkyiová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka);
3) skupina -RbX3R24 (kde X3 je skupina -0-, skupina -C(0)-, sku15 pina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -0C(0)-, skupina -NR25C(O)S-, skupina -NR25C (O) NR26-, skupina -C (O) NR26-, skupina -SO2NR27-, skupina -NR28SO2- alebo skupina -NR29- (kde R25, R25, R27, R8 a R29 sú každá nezávisle od seba atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, hydroxyalkýlová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až atómy uhlíka a s je 1 alebo 2) a R24 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka alebo cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cykiopentylová skupina, cyklohexylová skupina, fenylová skupina alebo päťčlenná až šesťčlenná nasýtená heterocyklická skupina obsahujúca 1 až 2 heteroatómy nezávisle vybrané z atómu kyslíka, síry a dusíka, kde alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka môže niesť 1, 2 alebo 3 substituenty vybrané zo skupiny, ktorú tvorí oxoskupina, hydroxylová skupina, atóm halogénu, cyklopropylová skupina, aminoskupina, alkylaminoskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, dialkylaminoskupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkyltioskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka a kde cyklická skupina môže niesť 1 alebo 2 substituenty vybrané zo skupiny, ktorú tvorí oxoskupina, hydroxylová skupina, atóm halogénu, kyanoskupina, kyanoalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti aj v alkylovej časti i až atómy uhlíka, alkylsulfonylalkylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxykarbonylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, aminoalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkylaminoskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, di(alkyl)aminoskupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkylaminoaikylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, di(alkyl)aminoalkylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkanoylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkylaminoalkoxyskupina obsahujúca v alkylovej aj v alkoxylovej časti vždy 1 až 4 atómy uhlíka, di(alkyl)aminoalkoxyskupina obsahujúca v každej alkylovej aj v alkoxylovej časti vždy 1 až 4 atómy uhlíka a skupina - (-0-) f (Rb') gD (kde f je 0 alebo 1, g je 0 alebo 1 a kruh D je cyklická skupina vybraná zo skupiny, ktorú tvorí cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 6 atómov uhlíka, arylová skupina alebo päťčlenná až šesťčlenná nasýtená heterocyklická skupina obsahujúca 1 až 2 heteroatómy, vybrané z atómu kyslíka, atómu síry a atómu dusíka, kde cyklická skupina môže niesť jeden alebo viac substituentov vybraných z atómu halogénu a alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka) ;
4) skupina -RCX4RC'X5R30 (kde X4 a X5, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, sú každá skupina -0-, skupina -C(0)-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -SO2-, skupina -NR31C(O)S-, skupina -C (0) :.;NR32-, skupina -SO2NR33-, skupina -NR34SO2~ alebo skupina -NR35- (kde R31, R32, R33, R34 a R35 sú každá nezávisle od seba atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, hydroxyalkýlová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka a s je 1 alebo 2) a R30 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, hydroxyalkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka);
5) skupina R36 (kde R36 je štvorčlenná až šesťčlenná cykloalkylová skupina alebo nasýtený heterocyklický kruh (viazaný prostredníctvom atómu uhlíka alebo atómu dusíka) obsahujúca 1 až 2 heteroatómy nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm kyslíka, atóm síry a atóm dusíka, kde cykloalkylová skupina alebo heterocyklická skupina môže niesť 1 alebo 2 substituenty vy17 brané zo skupiny, ktorú tvorí oxoskupina, hydroxylová skupina, atóm halogénu, kyanoskupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkýlová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, kyanoalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, cyklopropylová skupina, alkylsulfonylalkylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxykarbonylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, karboxamidoskupina, aminoalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkylaminoskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, di(alkyl)aminoskupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkylaminoalkylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkanoylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, di(alkyl)aminoalkylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy .uhlíka, alkylaminoalkoxyskupina obsahujúca v alkylovej časti aj v alkoxylovej časti vždy 1 až 4 atómy uhlíka, di(alkyl)aminoalkoxyskupina obsahujúca v každej alkylovej časti aj v alkoxylovej časti vždy 1 až 4 atómy uhlíka, nitroskupina, aminoskupina, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, karboxylová skupina, trifluórmetylová skupina, skupina -C (0) NR38R39, skupina -NR40C (0’) R41 (kde R38, R39, R40 a R41, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, sú každá atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca i až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka) a skupina - (-0-) f (alkyl) gkruh D obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka (kde f je 0 alebo 1, g je 0 alebo 1 a kruh D je cyklická skupina vybraná zo skupiny, ktorú tvorí cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 6 atómov uhlíka, arylová skupina alebo päťčlenná až šesťčlenná nasýtená alebo nenasýtená heterocyklická skupina obsahujúca 1 až 2 heteroatómy vybrané nezávisle z atómu kyslíka, atómu síry a atómu dusíka, kde cyklická skupina môže niesť jeden alebo viac substituentov vybraných z atómu halogénu a alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka);
-RdR36 (kde R36 je definovaná skôr) ;
-ReR36 (kde R36 je definovaná skôr);
-RfR36 (kde R3° je definovaná skôr) ;
R37 ( kde R3 je pyridónová skupina, fenylová skupina
9) skupina R alebo päťčlenná alebo šesťčlenná aromatická heterocyklická skupina (viazaná cez atóm uhlíka alebo dusíka) obsahujúca 1 až 3 heteroatómy vybrané z atómu kyslíka, atómu dusíka a atómu síry, kde pyridónová skupina, fenylová skupina alebo aromatická heterocyklická skupina môže niesť až 5 substituentov vybraných zo skupiny, ktorú tvorí hydroxylová skupina, nitroskupina, atóm halogénu, amínoskupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, aminoalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkylaminoskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, oxoskupina, kyanoalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, cyklopropylová skupina, alkylsulfonylalkylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxykarbonylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, di(alkyl)amínoskupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkylaminoalkylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkanoylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, di(alkyl)aminoalkylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkylaminoalkoxyskupina obsahujúca v alkylovej časti aj v alkoxylovej časti vždy 1 až 4 atómy uhlíka, dí(alkyl)aminoalkoxyskupina obsahujúca v každej alkylovej časti aj v alkoxylovej časti vždy 1 až 4 atómy uhlíka, karboxylová skupina, karboxamidoskupina, trifluórmetylová skupina, kyanoskupina, skupina
40,
-C (O) NR38R39, skupina -NRUC(O)R >41 (kde R38,
R39, >40 ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, sú atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkylová skupina obsahu19 júca 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka) a skupina -(-0-)f(alkyl)gkruh D obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka (kde f je 0 alebo 1, g je 0 alebo 1 a kruh D je cyklická skupina vybraná zo skupiny, ktorú tvorí cykloalkylová skupina obsahujúca -3 až 6 atómov,, uhlíka, arylová skupina alebo päťčlenná až šesťčlenná nasýtená alebo nenasýtená heterocyklická skupina obsahujúca 1 až 2 heteroatómy nezávisle vybrané z atómu kyslíka, atómu síry a atómu dusíka, kde cyklická skupina môže niesť jeden alebo viac substituenzov
vybraných z atómu halogénu a alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až
4 atómy uhlíka);
10) skupina -RgR37 (kde R37 je definovaná skôr);
11) skupina -RhR37 (kde R37 je definovaná skôr);
12) skupina -R1R37 (kde R37 je definovaná skôr);
13) skupina -RjX6R' 37 (kde X6 je skupina -0-, skupina -C(C)-, sku-
pina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -0C(0)-, skupina
-NR42C(O)-, skupina -C(O)NR43-, skupina -SO2NR44-, skupina -NR45SC>2alebo skupina -NR46- (kde R42, R43, R44, R45 a R46 sú každá nezávisle atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, hydroxyalkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka) a R37 je definovaná skôr);
14) skupina -RkX7R37 (kde X7 je skupina· -0-, skupina -C(0)-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NR47C(O)-, skupina -C(O)NR48-, skupina -SO2NR49-, skupina -NR50SO2- alebo skupina -NR51- (kde R47, R48, R49, R50 a R51 sú každá nezávisle od seba atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, hydroxyalkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka) a R37 je definovaná skôr);
15) skupina -RmX8R37 (kde X8 je skupina -0-, skupina -C (O)-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NR52C(O)-, skupina -C (O) NR53-, skupina -SO2NR54-, skupina -NR55SO2- alebo -NR:c(kde R5% R53, R54, R35 a R56 sú každá nezávisle od seba atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, hydroxyalkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka) a R37 je definovaná skôr);
16) skupina -RnX9Rn'R37 (kde X9 je skupina -0-, skupina -C(0)-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NR;C(0)-, skupina -C(O)NR58-, skupina -SO2NR59-, skupina -NR60SO2- alebc skupina -NRo1- (kde R57, R:t, R59, R60 a R61 sú každá nezávisle od seba atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, hydroxyalkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka) a Rj7 je definovaná skôr) ;
17) skupina -RPX9-RP'R36 (kde X9 a R36 sú definované skôr);
18) alkenylová skupina obsahujúca 2 až 5 atómov uhlíka, ktorá môže byť nesubstituovaná alebo ktorá môže byť substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými zo skupiny, ktorú tvorí hydroxylová skupina, atóm fluóru, aminoskupina, alkylaminoskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, karboxylová skupina (a najmä jej alkylestery), N,N-di(alkyl)aminoskupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, aminosulfonylová skupina, N-alkylaminosulfonylová skupina obsahujúca Ί až 4 atómy uhlíka a
I
N,N-di(alkyl)aminosulfonylová skupina obsahujúca v každej alky21 lovej časti 1 až 4 atómy uhlíka;
19) alkinylová skupina obsahujúca 2 až 5 atómov uhlíka, ktorá môže byť nesubstituovaná alebo substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými zo skupiny, ktorú tvorí hydroxylová skupina, atóm fluóru, amínoskupina, alkylaminoskupina obsahujúca až 4 atómy uhlíka, N,N-di(alkyl)amínoskupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, aminosulfonylová skupina, N-alkylaminosulfonylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka a N,N-di(alkyl)aminosulfonylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka;
20) skupina -RtX9Rt'R3° (kde X9 a R36 sú definované skôr);
21) skupina -RuX9Ru'R3e (kde X9 a R36 sú definované skôr); a
22) skupina -RVR62 (Rv') q (X9) rR63 (kde X9 je definované skôr, q je 0 alebo 1, r je 0 alebo 1 a R62 je alkylénová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo cyklická skupina vybraná zo skupiny, ktorú tvorí cvklopropylénová skupina, cyklobutylénová skupina, cyklopentylénová skupina, cyklohexylénová skupina alebo päťčlenná až šesťčleriná nasýtená heterocyklická skupina obsahujúca 1 až heteroatómy vybrané z atómu kyslíka, atómu síry 1 a atómu dusíka, kde alkylénová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka môže niesť 1 alebo 2 substituenty vybrané zo skupiny, ktorú tvorí oxoskupina, hydroxylová skupina, atóm halogénu a alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka a kde cyklická skupina môže niesť 1 alebo 2 substituenty vybrané zo skupiny, ktorú tvorí oxoskupina, hydroxylová skupina, atóm halogénu, kyanoskupina, kyanoalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyaikylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti aj v alkylovej časti vždy 1 až 4 atómy uhlíka, alkylsulfonylalkylová skupina obsahujúca 'v každej alky22 lovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxykarbonylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, aminoalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkylaminoskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, di(alkyl)amínoskupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkylaminoalkylová i
skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až, 4 atómy uhlíka, di (alkyl)aminoalkylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkylaminoalkoxyskupina obsahujúca v alkylovej časti aj v alkoxylovej časti vždy 1 až 4 atómy uhlíka, di(alkyl)aminoalkoxyskupina obsahujúca v každej alkylovej časti aj v alkoxylovej časti vždy 1 až 4 atómy uhlíka a skupina - (-0-) f-(alkyl)g kruh D obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka (kde f je 0 alebo 1, g je 0 alebo 1 a kruh D je cyklická skupina vybraná z cykloalkylovej skupiny obsahujúcej 3 až 6 atómov uhlíka, arylovej skupiny alebo päťčlennej alebo šesťčlennej nasýtenej alebo nenasýtenej heterocyklickej skupiny obsahujúcej 1 až 2 heteroatómy vybrané z atómu kyslíka, atómu dusíka a atómu síry, kde cyklická skupina môže niesť jeden alebo viac' substituentov vybraných z atómu halogénu a alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka); a R63 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, alebo cyklická skupina vybraná zo skupiny, ktorú tvorí cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina a päťčlenná až šesťčlenná nasýtené alebo nenasýtená heterocyklická skupina obsahujúca 1 až 2 heteroatómy vybrané z atómu kyslíka, atómu dusíka a atómu síry, kde alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka môže niesť 1 alebo 2 substituenty vybrané zo skupiny, ktorú tvorí oxoskupina, hydroxylová skupina, atóm halogénu, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka a kde cyklická skupina môže niesť 1 alebo 2 substituenty vybrané zo skupiny, ktorú tvorí oxoskupina, hydroxylová skupina, atóm halogénu, kyanoskupina, kyanoalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkylová skupina obsahujúci 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkyiová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyalkýlová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti aj v alkylovej časti vždy 1 až 4 atómy uhlíka, alkylsulfonylalkylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxykarbonylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, aminoalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkylaminoskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, di(alkyl ) aminoskupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkylaminoalkylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, di (alkyl)aminoalkylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkylaminoalkoxyskupina obsahujúca v alkylovej časti aj v alkoxylovej časti vždy 1 až 4 atómy uhlíka, di(alkyl)aminoalkoxyskupina obsahujúca v každej alkylovej časti aj v alkoxylovej časti vždy 1 až 4 atómy uhlíka a skupina - (-0-) f (alkyl) gkruh D obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka (kde f je 0 alebo 1, g je 0 alebo 1 a kruh D je cyklická skupina vybraná zo skupiny, ktorú tvorí cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 6 atómov uhlíka, arylová skupina alebo päťčlenná alebo šesťčlenná nasýtená alebo nenasýtená heterocyklická skupina obsahujúca 1 až 2 heteroatómy vybrané z atómu kyslíka, atómu síry a atómu dusíka, kde cyklická Skupina môže niesť jeden alebo viac substituentov vybraných z atómu halogénu alebo alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka);
a kde Ra, Rb, Rb', Rc, Rc', Rd, Rg, Rj, R\ Rn', Rp, R?', Rb', Ru', Rv a Rv' sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí alkylénová skupina obsahujúca 1 až 8 atómov uhlíka, prípadne substituovaná , jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny, ktorú tvorí hydroxylová skupina, atóm halogénu a aminoskupina;
Re, Rb, R a Rb sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí alkenylénová skupina obsahujúca 2 až 8 atómov uhlíka, prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentami vybranými z hydroxylovej skupiny, atómu halogénu a aminoskupiny a Rt môže byť ďalej väzba;
Rf, R1, Rm a Ru sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí alkinylénová skupina obsahujúca 2 až 8 atómov uhlíka, prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentami vybranými z hydroxylovej skupiny, atómu halogénu a aminoskupiny.
R1, R2, R3, R4 sú nezávisle od seba vybrané napríklad zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, kyanoskupina, nitroskupina, trifluórmetylová skupina, alkylová skupina obsahujúca 1 az 3 atómy uhlíka, skupina -NR13R14 (kde R13 a R14, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, sú atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka), alebo skupina -X3R15 (kde X1 je priama väzba, skupina -0-, skupina -CH2-, skupina -0C0-, karbonylová skupina, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NR16C0-, skupina -CONR16-, skupina -SO2NR1d-, skupina -NR17SO2 alebo skupina -NR18- (kde R16, R17 a R18 sú každá nezávisle od seba atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka), a R15 je vybraná z jednej z nasledujúcich skupín:
ľ) atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 5 atómov uhlíka, ktorá môže byť nesubstituovaná alebo substituovaná jednou alebo niekoľkými skupinami vybranými z hydroxylovej skupiny, atóm fluóru alebo aminoskupiny;
2') skupina alkyl-X2COR19 obsahujúca v alkylovej časti 1 až 5 atómov uhlíka (kde X2 je skupina -0- alebo skupina -NR20- (kde R20 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka) a R19 je alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, skupina -NR21R22 alebo skupina -OR23 (kde R21, R22 a R23 , ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, sú· atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkyiová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka);
3') skupina alkyl-X3R24 obsahujúca v alkylovej časti 1 až 5 atómov uhlíka (kde X3 je skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -SO2-, skupina -0C0-, skupina -NR25CO-, skupina -CONR26-, skupina -SO2NR27-, skupina -NR28SO2~ alebo skupina -NR29- (kde R25, R~\ R2', R a R su kazda nezávisle od seba atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkyiová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka) a R24 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina alebo päťčlenná až šesťčlenná nasýtená heterocyklická skupina obsahujúca 1 až 2 heteroatómy nezávisle vybrané z atómu kyslíka, atómu síry a atómu dusíka, kde alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka môže niesť 1 alebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny, hydroxylovej skupiny, atómu halogénu a alkoxyskupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka, a kde cyklická skupina môže niesť 1 alebo 2 substituenty vybrané zo skupiny, ktorú tvorí oxoskupina, hydroxylová skupina, atóm haisgénu, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkylová skupina obsahujúca i až 4 atómy uhlíka a alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka);
4') skupina alkyi-X^-alkyl-X5R':0 obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 5 atómov uhlíka (kde X4 a X5, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, sú skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NRJ*CO-, skupina -CONR32-, skupina -SC:NR33-, skupina -NR34SO2~ alebo skupina NR35 (kde R31, R32, R33, R34 a R35 sú každá nezávisle od seba atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkyiová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka) a. R30 je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca ľ až 3 atómy uhlíka;
5') skupina R36 (kde R36 je päťčlenná až šesťčlenná nasýtená heterocyklická skupina (viazaná cez atóm uhlíka alebo atóm dusíka) obsahujúca 1 až 2 heteroatómy vybrané z atómu kyslíka, atómu síry a atómu dusíka, kde heterocyklická skupina môže niesť 1 alebo 2 substituenty vybrané zo skupiny, ktorú tvorí oxoskupina, hydroxylová skupina, atóm halogénu, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej aj v alkylovej časti vždy 1 až 4 atómy uhlíka a alkylsulfonylalkylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka);
6') skupina alkyl-R3° obsahujúca v alkylovej časti 1 až 5 atómov uhlíka (kde R36 je rovnaká, ako je definované v bode (5'));
ľ) skupina alkenyl-R36 obsahujúca v alkenylovej časti 2 až 5 atómov uhlíka (kde R36 je rovnaká, ako je definované v bode (5'));
8') skupina alkinyl-?/6 obsahujúca v alkinylovej časti 2 až 5 arómov uhlíka (kde R36 je rovnaká, ako je definované v bode (5'));
9') skupina R37 (kde R3' je pyridónová skupina, fenylová skupina alebo päťčlenná až šesťčlenná aromatická heterocyklická skupina (viazaná cez.atóm uhlíka alebo cez atóm dusíka) obsahujúca 1 až 3 heteroatómy vybrané z atómu kyslíka, atómu dusíka a atómu síry, kde pyridónová skupina, fenylová skupina alebo aromatická heterocyklická skupina môže niesť až 5 substituentov na dostupnom atóme uhlíka, vybraných zo skupiny, ktorú tvorí hydroxylová skupina, atóm halogénu, aminoskupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, amincalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkylaminoskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, karboxylová skupina, trifluórmetylová skupina, kyanoskupina, skupina
CONR38R39 a skupina -NR40COR41 (kde R3®, R39, R40 a R41, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, sú atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka);
10') skupina alkyl-R37 obsahujúca v alkylovej časti 1 až 5 atómov uhlíka (kde R37 je definovaná v bode (9'));
lľ) skupina alkenyl-R37 obsahujúca v alkenylovej časti 2 až 5 atómov uhlíka (kde R37 je definovaná v bode (9') ) ;
12') skupina alkínyl-R37 obsahujúca v alkinylovej časti 2 až 5 atómov uhlíka (kde R37 je definovaná v bode (9') ) ;
13') skupina alkyl-X°R37 obsahujúca v alkylovej časti 1 až 5 atómov uhlíka (kde X° je skupina -0-, skupina -S-, skupina -SO-, skupina -S02-, skupina -NR42CO-, skupina -CONR43-, skupina -S02NR44-, skupina -NR45SO2- .alebo skupina -NR46- (kde R42, R43, R44, R45 a R46 sú každá nezávisle od seba atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti, 2 až 3 atómy uhlíka) a R'37 je definovaná skôr) ;
14') skupina alkenyl-X7R3' obsahujúca v alkenylovej časti 2 až 5 atómov uhlíka (kde X7 je skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02~, skupina -NR47CO-, skupina -CONR48-, skupina -SO2NR49-, skupina -NR50SO2- alebo skupina -NR51-1 (kde R47, R48, R49, R50 a R51 sú každá nezávisle od seba atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka) a R37 je definovaná skôr) ;
15') skupina alkinyl-X8R37 obsahujúca v alkinylovej časti 2 až 5 atómov uhlíka (kde X8 je skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NR52CO-, skupina -CONR53-, skupina -S02-NR34-, skupina -NR35SO2- alebo skupina -NR56- (kde R52, R53, R54, R33 a R56 sú každá nezávisle od seba atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka) a R37 je definovaná skôr);
16') skupina alkyl-X9-alkyl-R37 obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka (kde X9 je skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NR57CO-, skupina -CONR58-, skupina -SO2NR59-, skupina -NR60SO2- alebo skupina -NR61- (kde R57, R , R , R a R je každá nezávisle atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka) a R37 je definovaná skôr) ; a
17') skupina alkyl-X9-alkyl-R36 obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka (kde X9 a R36 sú definované v bode (5')) .
Výhodne je R1 atóm vodíka. Výhodne je R4 atóm vodíka alebo malý substituent, ako je atóm halogénu, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, ako je metoxyskupina.
Výhodne sú obidve skupiny R1 a R4 atóm vodíka.
Vo výhodnom uskutočnení najmenej jedna zo skupín R2 alebo R3, výhodne R3, obsahuje reťazec s najmenej 3 a výhodne najmenej 4 prípadne substituovanými atómami uhlíka alebo heteroatómami, ako je atóm kyslíka, atóm dusíka alebo atóm síry. Najvýhodnejšie je reťazec substituovaný polárnou skupinou, ktorá napomáha rozpustnosti.
Vhodne je R3 skupina X^15.
Výhodne je v tomto prípade X1 atóm kyslíka a R15 zahŕňa metylénovú skupinu priamo susediacu s X1. Výhodne, ak je prítomná mostikujúca alkylénová skupina, alkenylénová skupina, alkinylénová skupina Ra, Rb, Rb', Rc, Rc', Rd, Rg, R;, Rn, Rn', Rp, Rc', Ru', Rv a Rv', Re, Rh, Rk, Rb, Rf, R1, Rm a Ru, najmenej jedna ,táto skupina , ' t obsahuje substituent a najmä hydroxylový substituent.
R*° je výhodne vybraná zo skupín (1), (3), (6), (10) alebo (22) uvedených skôr a výhodne je vybraná zo skupín (1) alebo (10) uvedených skôr. R15 je najmä skupina vybraná zo skupiny (1), zvlášť alkylová skupina, ako je metylová skupina alebo atómom halogénu substituovaná alkylová skupina alebo skupina vybraná zo skupiny (10). Vo vhodnom uskutočnení je najmenej jedna zo skupín R2 alebo R3 skupina O-alkyl-R36 obsahujúca v alkylovej časti 1 až 5 atómov uhlíka a R36 je heterocyklický kruh, ako je morfolínový kruh viazaný cez atóm dusíka, ako je 3-morfolinopropoxyskupina.
Ďalšími výhodnými skupinami R3 sú skupiny všeobecného vzorca (3) uvedeného skôr, najmä tie, kde X3 je skupina -NR25-.
R2 je výhodne vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, kyanoskupina, nitroskupina, trifluórmetylová skupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, skupina -NR1_R14 (kde R13 a R14, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, sú každá atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka) alebo skupina -X1R15. Výhodné príklady skupiny -x'R15 ako R sú uvedené skôr v súvislosti so skupinou R3.
Ďalšími príkladmi R2 a R3 sú metoxyskupina alebo 3,3,3-trifluóretoxyskupina.
X je výhodne skupina NH alebo atóm kyslíka a najvýhodnejšie skupina NH.
Medzi špeciálne príklady R6 patrí H. alebo heterocyklické skupiny, ako je n-morfolinoskupina: Výhodne je však R6 atóm vodíka.
V konkrétnom uskutočnení je R5 skupina NHC(O)R9 alebo skupina NHS(O)2R9, kde R9 je definovaná skôr.
V alternatívnom uskutočnení je R5 skupina C(O)R9; skupina C(O)OR9, skupina S(O)R9, skupina S(O)OR9, skupina S(O)2OR9, skupina C (O) NR1ORU, skupina S(O)NR10Rxl alebo skupina S (O) ONR10R11, kde R9, R10 a R11 sú definované skôr.
Medzi konkrétne príklady skupín R9, R10 alebo R11 patrí:
arylová skupina prípadne substituovaná jednou alebo viacerými funkčnými skupinami;
cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 6 atómov uhlíka prípadne substituovaná jednou alebo viacerými funkčnými skupinami;
arylalkylová skupina prípadne substituovaná jednou alebo viacerými funkčnými skupinami a kde arylová časť môže ďalej obsahovať jeden alebo viac alkylových substituentov;
heterocyklylová skupina prípadne substituovaná jednou alebo viacerými funkčnými skupinami, alkylovou skupinou, alkenylovou skupinou alebo alkinylovou skupinou;
alkylová skupina prípadne substituovaná funkčnou skupinou alebo cykloalkylová skupina alebo heterocyklylová skupina, kde cykloalkylová skupina alebo heterocyklylová skupina môže byť sama prípadne substituovaná jednou alebo viacerými funkčnými skupinami alebo alkylovými skupinami;
alkenylová skupina prípadne substituovaná funkčnou skupinou alebo arylovou skupinou alebo heterocyklylovou skupinou, kde arylová skupina alebo heterocyklylová skupina môže byť prípadne substituovaná jednou alebo viacerými funkčnými alebo alkylovými skupinami; a alkinylová skupina prípadne substituovaná funkčnou skupinou ale31 bo arylovou skupinou alebo heterocyklylovou skupinou, kde arylcvá skupina alebo heterocyklylová skupina môže byť prípadne substituovaná jednou alebo viacerými funkčnými alebo alkylovými skupinami .
Konkrétnymi príkladmi prípadne substituovaných arylových »11 skupín R3, R10 alebo R11 sú fenylová skupina prípadne substituovaná až piatimi skupinami vybranými zo skupiny, ktorú tvorí nitroskupina, atóm halogénu, karboxylová skupina, kyanoskupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkyltioskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, acetoxyskupina, acetamidoskupina, hydroxylová skupina, aminosulfonylová skupina, alkylsulfonylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, trifluórmetylová skupina, arylalkylová skupina, alebo arylalkyloxyskupina, kde arylové kruhy v substituentoch môžu byt samotné substituované napríklad atómom halogénu, nitroskupincu alebo alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka.
Vhodné prípadne substituované cykloalkylové skupiny R9, R a R11 zahŕňajú skupiny vybrané zo skupiny, ktorú tvorí prípadne substituovaná cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cykiopentylová skupina alebo cyklohexylová skupina, kde každá z týchto skupín môže byť prípadne substituovaná napríklad skupinou vybranou zp skupiny, ktorú tvorí nitroskupina, atóm halogénu, karboxylová skupina, kyanoskupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkyltioskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, acetoxyskupina, acetamidoskupina, hydroxylová skupina, aminosulfonylová skupina, alkylsulfonylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, trifluórmetylová skupina, arylalkylová skupina, arylalkoxyskupina, alebo arylová skupina, kde arylové skupiny môžu byť samotné substituované napríklad atómom halogénu, nitroskupincu alebo alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka.
Vhodnými prípadne substituovanými arylalkylovými skupinami
R9, R10 a R11 sú prípadne substituovaná benzylová skupina, fenyletylová skupina alebo fenylpropylová skupina, kde fenylový kruh je prípadne substituovaný napríklad až piatimi skupinami vybranými zo skupiny, ktorú tvorí nitroskupina, atóm halogénu, karboxylová skupina, kyanoskupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkyltioskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, acetoxyskupina, acetamidoskupina, hydroxylová skupina, aminosulfonylová skupina, alkylsulfonylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, trifluórmetylová skupina, arylalkylová skupina alebo arylalkyloxyskupina, kde arylové kruhy v substituentoch môžu byť samotné substituované napríklad atómom halogénu, karboxylovou skupinou, trifluórmetylovou skupinou, nitroskupinou alebo alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka a najmä nitroskupinou, alkoxyskupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, atómom halogénu, hydroxylovou skupinou, trifluórmetylovou skupinou alebo karboxylovou skupinou.
Vhodnými prípadne substituovanými heterocyklylovými skupinami R9, R10 a R11 sú pyridylová skupina, pyrazínová skupina, pyrimidinylová skupina, pyrolidinoskupina, furylová skupina, tetrahydrofurylová skupina, oxazolylová skupina, morfolinoskupina, tiadiazolová skupina, indolylová skupina, chinolinylová skupina, izochinolinylová skupina, pyrazolylová skupina, metyléndioxybenzylová skupina, tiofénová skupina, benzotiofénová skupina, kde všetky tieto skupiny môžu byť prípadne substituované napríklad jednou alebo viacerými skupinami vybranými zo skupiny, ktorú tvorí nitroskupina, atóm halogénu, karboxylová skupina, kyanoskupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkyltioskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, acetoxyskupina, acetamidoskupina, hydroxylová skupina, aminosulfonylová skupina, alkylsulfonylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, trifluórmetylová skupina, arylalkylová skupina alebo arylalkyloxyskupina, kde arylové kruhy v substituentoch môžu byť samotné substituované napríklad atómom halogénu, karboxylovou skupinou, trifluórmetylovou skupinou, nitroskupinou alebo alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka a najmä alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, atómom halogénu alebo nitroskupinou.
Vhodnými prípadnými substituentami pre alkylové skupiny vo význame R9, R10 alebo R11 sú amínoskupina, mono- alebo dialkylaminoskupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxylová skupina, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, heterocyklylová skupina (ako je tiofénová skupina, tetrahydrotiofén-1,1-dioxidová skupina, pyrolidinoskupina, morfolinoskupina, furylová skupina alebo tetrahydrofurylová skupina), alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka; acetamidoskupina, aryloxyskupina, ako je fenyloxyskupina, alkyltioskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, aroylová skupina, ako je benzoylová skupina, kde arylový kruh môže byť samotný substituovaný napríklad atómom halogénu, karboxylovou skupinou, trifluórmetylovou skupinou, nitroskupinou, karboxylovou skupinou, trifluórmetylovou skupinou, cykloalkylovou skupinou (ako je cyklohexylová skupina) alebo cykloalkenylovou skupinou (ako je cyklohexenylová skupina) .
Vhodnými prípadnými substituentami alkenylovej skupiny alebo alkinylovej skupiny vo význame R9, R10 alebo R11 sú nitroskupina, atóm halogénu, karboxylová skupina, kyanoskupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkyltioskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, acetoxyskupina, acetamidoskupina, hydroxylová skupina, aminosulfonylová skupina, alkylsulfonylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, trifluórmetylová skupina, arylalkylová skupina; alebo arylalkyloxyskupina, kde arylové kruhy v substituentoch môžu byť samotné substituované napríklad atómom halogénu, karboxylovou skupinou, trifluórmetylovou skupinou, nitroskupinou alebo alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka. Tieto skupiny sú najmä substituované arylovou skupinou, ako je fenylová skupina, kde arylové kruhy môžu byť samotné substituované napríklad atómom halogénu, nitroskupinou, karboxylovou skupinou, trifluórmetylovou skupinou.
Vhodne sú R7 a R8 nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, atóm halogénu, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, ako je metoxyskupina, alebo etoxyskupina, kyanoskupina, trifluórmetylová skupina, alebo fenylová skupina.
Výhodne sú R7 a R8 atóm vodíka.
Výhodne X je skupina NH alebo atóm kyslíka a najvýhodnejšie skupina NH.
V konkrétnom uskutočnení zlúčeniny všeobecného vzorca sa
II predložený vynález týka použitia
II) kde X, R1, R2, R3, R4, R6, všeobecným vzorcom I; Z je
R7 a R8 sú definované v súvislosti skupina C(0) alebo skupina S(0)2, a so
Rc4 je prípadne substituovaná uhľovodíková skupina alebo prípadne substituovaná heterocyklylová skupina; pri príprave liečiva na použitie pri inhibícii kinázy aurora 2.
Vynález sa zvlášť týka použitia zlúčeniny všeobecného vzorca
IIC
NHZR64
R4 (IIC) ' alebo jej soli, esteru alebo amidu;
kde X je atóm kyslíka, alebo atóm síry, skupina S(0) alebo skupina S (O) 2/ alebo skupina NR8, kde R8 je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka;
Z je skupina C(0) alebo skupina S(0)2,
R64 je prípadne substituovaná uhľovodíková skupina alebo prípadne substituovaná heterocyklylová skupina;
R7 a R8 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, halogénalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka,, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxymetylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, di(alkoxy)metylová skupina obsahujúca v každej alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkanoylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, trifluórmetylová- skupina, kyanoskupina, amínoskupina, alkenylová skupina obsahujúca 2 až 5 atómov uhlíka, alkinylová skupina .obsahujúca 2 až 5 atómov uhlíka, fenylová skupina, benzylová skupina alebo päťčlenná až šesťčlenná heterocyklická skupina obsahujúca 1 až 3 heteroatómy nezávisle vybrané z atómu kyslíka, atómu síry a atómu dusíka, kde heterocyklická skupina môže byť aromatická alebo nearomatická a môže byť nasýtená (viazaná cez kruhový atóm uhlíka alebo atóm dusíka) alebo nenasýtená (viazaná cez kruhový atóm uhlíka) a kde fenylová skupina, benzylová skupina alebo heterocyklická skupina môže niesť na jednom alebo viacerých kruhových atómoch uhlíka až 5 substituentov vybraných zo skupiny, ktorú tvorí hydroxylová skupina, atóm halogénu, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, alkanoyloxyskupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, trifluórmetylovú skupina, kyanoskupina, amínoskupina, nitroskupina, alkanoylová skupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka, alkanoylaminoskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxykarbonylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka; alkylsulfanylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkylsulfinylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkylsulfonylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, karbamoylová skupina, N-alkylkarbamoylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, N,N-di(alkyl)karbamoylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, aminosulfonylovú skupina, N-alkylaminosulfonylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, N,N-di(alkyl)aminosulŕonylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti i až 4 atómy uhlíka, alkylsulfonylaminoskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka a nasýtená heterocyklická skupina vybraná zo skupiny, ktorú tvorí morfolinoskupina, tiomorfolinoskupina, pyrolidinylová skupina, piperazinylová skupina, piperidinylovú skupina, imidazolidinylová skupina a pyrazolidinylová skupina, kde nasýtená heterocyklická skupina môže niesť 1 alebo 2 substituenty vybrané zo skupiny, ktorú tvorí oxoskupina, hydroxylová skupina, atóm halogénu, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, alkanoyloxyskupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, trifluórmetylovú skupina, kyanoskupina, amínoskupina, nitroskupina a alkoxykarbonylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka a kde R1, R2, R3 a R4 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, kyanoskupina, nitroskupina, trifluórmetylová skupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až' 3 atómy uhlíka, skupina -NR13R14 (kde R13 a R14, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, sú každá atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka) alebo skupina -X^15 (kde X1 je priama väzba, skupina -0-, skupina -CH2-, skupina -0C0-, karbonylová skupina, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NR16CO-, skupina -CONR16-, skupina -SO2NR16-, skupina -NR17SO2 alebo skupina -NR18- (kde R16, R17 a R18 sú každá nezávisle od seba atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka ä v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka), a R15 je vybraná z nasledujúcich skupín:
ľ) atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 5 atómov uhlíka, ktorá môže byť nesubstituovaná alebo substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z hydroxylovej skupiny, atóm fluóru alebo aminoskupiny;
2') skupina alkyl-X2COR19 obsahujúca v alkylovej časti 1 až 5 atómov uhlíka (kde X2 je skupina -O- alebo skupina -NR20- (kde R° je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka) a R19 je alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, skupina -NRľlR22 alebo skupina -OR23 (kde R21, R22 a R23 , ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, sú atóm vodíka,· alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka);
3') skupina alkyl-X3R‘4 obsahujúca v alkylovej časti 1 až 5 atómov uhlíka (kde X3 je skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -OCO-, skupina -NR25CO-, skupina -CONR26-, skupina -SO2NR27-, skupina -NR28SO2- alebo skupina -NR29- (kde R25, R26, R27, R28 a R29 sú každá nezávisle od seba atóm vodíka, alkylová skupina 'obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylová skupina ob38 sahujúca v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka) a R24 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina alebo päťčlenná až šesťčlenná nasýtená heterocyklická skupina obsahujúca 1 až 2 heteroatómy nezávisle vybrané z atómu kyslíka, atómu síry a atómu dusíka, kde 'alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka môže niesť 1 alebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny, hydroxylovej skupiny, atómu halogénu a alkoxyskupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka, a kde cyklická skupina môže niesť 1 alebo 2 substituenty vybrané zo skupiny, ktorú tvorí oxoskupina, hydroxylová skupina, atóm halogénu, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka a alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka);
4') skupina alkyl-X4-alkyl-X5R30 obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 5 atómov uhlíka (kde X4 a X5, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, sú skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -SO2-, skupina -NR31C0-, skupina -CONR32-, skupina -SO2NR33-, skupina -NR34SO2- alebo skupina NR35 (kde R31, R32, R33, R34 a R35 sú každá nezávisle od seba atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyaikylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka) a R30 je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka;
5') skupina R36 (kde R36 je päťčlenná až šesťčlenná nasýtená heterocyklická skupina (viazaná cez atóm uhlíka alebo atóm dusíka) obsahujúca 1 až 2 heteroatómy vybrané z atómu kyslíka, atómu síry a atómu dusíka, kde heterocyklická skupina môže niesť 1 alebo 2 substituenty vybrané zo skupiny, ktorú tvorí oxoskupina, hydroxylová skupina, atóm halogénu, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyaikylová skupina obsahujúca v alkoxylovej aj v alkylovej časti vždy 1 až 4 atómy uhlíka a alkylsulfonylalkylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka);
6') skupina alkyl-R36 obsahujúca v alkylovej časti 1 až 5 atómov uhlíka (kde R36 je rovnaká, ako je definované v bode (5'));
7') skupina alkenyl-R35 obsahujúca v alkenylovej časti 2 až 5 ató
mov uhlíka (kde R36 je rovnaká, ako je definované v bode (5') ) t
8') skupina alkinyl-R35 obsahujúca v alkinylovej časti 2 až 5 ató
mov uhlíka (kde R36 je rovnaká, ako je definované v bode (5') ) r
9') skupina R37 (kde R37 je pyridónová skupina, fenylová skupina alebo päťčlenná až šesťčlenná aromatická heterocyklická skupina (viazaná cez atóm uhlíka alebo cez atóm dusíka) obsahujúca 1 až 3 heteroatómy vybrané z atómu kyslíka, atómu dusíka a atómu síry, kde pyridónová skupina, fenylová skupina alebo aromatická heterocyklická skupina môže niesť až 5 substituentov na dostupnom atóme uhlíka, vybraných zo skupiny, ktorú tvorí hydroxylová skupina, atóm halogénu, aminoskupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, aminoalkylová skupina .obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkylaminoskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, karboxylová skupina, trifluórmetylová skupina, kyanoskupina, skupina
CONR38R39 a skupina -NR40COR41 (kde R38, R39, R40 a R41, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, sú atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka);
10') skupina alkyl-R37 obsahujúca v alkylovej časti 1 až 5 atómov uhlíka (kde R37 je definovaná v bode (9'));
lľ) skupina alkenyl-R37 obsahujúca v alkenylovej časti 2 až 5 atómov uhlíka (kde R37 je definovaná v bode (9'));
12') skupina alkinyl-R37 obsahujúca v alkinylovej časti 2 až 5 atómov uhlíka (kde R37 je definovaná v bode (9'));
13') skupina alkyl-X°R37 obsahujúca v alkylovej časti 1 až 5 atómov uhlíka (kde X6 je skupina -0-, skupina -S-, skupina -SO-, skupina -S02-, skupina -NR42CO-, skupina -CONR43-, skupina -S02NR44-, skupina -NR45SO2- alebo skupina -NR46- (kde R42, R43, R44, R45 a R46 sú každá nezávisle od seba atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka) a R37 je definovaná skôr) ;
14') skupina alkenyl-X7R37 obsahujúca v alkenylovej časti 2 až 5 atómov uhlíka (kde X' je skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02~, skupina -NR47CO-, skupina -CONR48-, skupina -S02— NR49-, skupina -NR5OSO2- alebo skupina -NR51- (kde R47, R48, R49, R50 a R31 sú každá nezávisle od seba atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka) a R3' je definovaná skôr);
15') skupina alkinyl-X8R37 obsahujúca v alkinylovej časti 2 až 5 atómov uhlíka (kde X3 je skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NR52CO-, skupina -CONR53-, skupina -S02-NR34-, skupina -NR55SO2- alebo skupina -NR56- (kde R52, R53, R54,
R55 a R56 sú každá nezávisle od seba atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka) a R37 je definovaná skôr);
16') skupina alkyl-X9-alkyl-R37 obsahujúca v každej alkylovej čas41 ti 1 až 3 atómy uhlíka (kde X9 je skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NR57CO-, skupina -CONR58-, skupina -SO2NR5'-, skupina -NR60SO2- alebo skupina -NR61- (kde R57, R58, R59, R60 a R61 je každá nezávisle atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka) a R37 je definovaná skôr); a
17') skupina alkyl-X9-alkyl-R3° obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka (kde X9 a R36 sú definované vbode (5')).
Výhodne je Z skupina C(0).
Výhodne je X skupina NH alebo atóm kyslíka a najvýhodnejšie skupina NH.
Medzi zvlášť výhodné príklady skupiny R64 patria skupiny uvedené skôr v súvislosti so skupinou R9 a sú to najmä prípadne substituovaná alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, prípadne substituovaná alkenylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka, prípadne substituovaná fenylová skupina, naftylová skupina alebo benzvlová skupina, prípadne substituovaná heterocyklylová skupina, ako je pyridylová skupina, furanylová skupina .
Vhodnými substituentami uhlovodíkovej skupina alebo heterocyklylovej skupiny vo význame R64 sú atóm halogénu, nitroskupina, prípadne substituovaná alkoxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxymetylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, di(alkoxy)metylová skupina obsahujúca v každej alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkanoylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, trifluórmetylová skupina, kyanoskupina, aminoskupina, alkenylová skupina obsahujúca 2 až 5 atómov uhlíka, alkinylová skupina obsahujúca 2 až 5 atómov uhlíka, fenylová skupina, benzylová skupina alebo päťčlenná až šesťčlenná heterocyklická skupina obsahujúca 1 až 3 heteroatómy nezávis42 le od seba vybrané z atómu kyslíka, atómu dusíka a atómu síry, kde heterocyklická skupina môže byť aromatická alebo nearomatická a môže byť nasýtená (viazaná cez kruhový atóm uhlíka alebo atóm dusíka) alebo nenasýtená (viazaná cez kruhový atóm uhlíka) a kde fenylová skupina, benzylová skupina alebo heterocyklická skupina môže niesť na jednom alebo viacerých kruhových arómoch uhlíka až 5 substituentov vybraných zo skupiny, ktorú tvorí hydroxylová skupina, aróm halogénu, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, alkanoyloxyskupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, trifluórmetylová skupina, kyanoskupina, amínoskupina, nitroskupina, alkanoylová skupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka, alkanoylaminoskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxykarbonylovú skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkylsulfanylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkylsulf i.nylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkylsulfonylová skupina obsahujúca 1 až 4 arómy uhlíka, karbamoylová skupina, N-alkylkarbamoylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, N,N-di(alkyl)karbamoylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, aminosulfonylová skupina, N-alkylaminosulfonylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, N,N-di(alkyl)aminosulfonylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkylsulfonylaminoskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, a nasýtená heterocyklická skupina vybraná zo skupiny, ktorú tvorí morfolinoskupina, tiomorfclinoskupina, pyrolidinyiová skupina, piperazinylová skupina, píperidinylová skupina, imidazolidinylová skupina a pyrazolidinylová skupina, kde nasýtené heterocyklická skupina môže niesť 1 alebo 2 substituenty vybrané zo skupiny, ktorú tvorí oxoskupina, hydroxylová skupina, atóm halogénu, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, alkanoyloxyskupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, trifluórmetylová skupina, kyanoskupina, amínoskupina, nitroskupina a alkoxykarbonylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka.
Ďalším výhodným substituentom skupiny R64 je skupina všeobecného vzorca III
R70 (III) kde q' je 0, 1, 2, 3 alebo 4;
R70 je atóm vodíka, hydroxylová skupina, alkylová skupina obsahujúča 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, aminoskupina, N-alkylaminoskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, N, N-(aikyl·)2aminoskupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až .6 atómov uhlíka, hydroxyalkoxyskupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka, alkoxyalkoxyskupina obsahujúca v prvej alkoxylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka a v druhej alkoxylovej časti 2 až 6 atómov uhlíka, aminoalkoxyskupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka, N-alkylaminoalkoxyskupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka a v alkoxylovej časti 2 až 6 atómov uhlíka, N,N-(aikyl)2aminoalkoxyskupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka a v alkoxylovej časti 2 až 6 atómov uhlíka alebo cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 7 atómov uhlíka, alebo R70 je skupina všeobecného vzorca IV:
-K-J (IV) kde J je arylová skupina, heteroarylová skupina alebo heterocyklylová skupina a K je väzba, oxyskupina, iminoskupina, N-(alkyl)iminoskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, oxyalkylénová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, iminoalkylénová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, N-(aikyl)iminoalkylénová skupina obsahujúca v alkylovej časti aj v alkylénovej časti· vždy 1 až 6 atómov uhlíka, skupina. -NHC(O)-, .skupina -SO2NH-, skupina -NHSO2- alebo skupina -NHC(O)-alkylén- obsahujúca v alkylénovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, a ktorákoľvek arylová skupina, heteroarylová skupina alebo heterocyklylová skupina v R70 môže byť prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými zo skupiny, ktorú tvorí hydroxylová skupina, atóm halogénu, trifluórmetylová skupina, kyanoskupina, merkaptoskupina, nitroskupina, aminoskupina, karboxylová skupina, karbamoylová skupina, formylová skupina, sulfamoylová skupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka, alkinylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, skupina -0-(alkyl)-0- obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, skupina alkylS(O)nobsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka (kde n je 0 až 2), N-alkylaminoskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, N,N-(alkyl)2aminoskupina obsahujúca v každej alkylovej 'časti 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxykarbonylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, N-alkylkarbamoylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, N,N-(alkyl)2karbamoyiová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, alkanoylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka, alkanoyloxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkanoylaminoskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, N-alkyisulfamoylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, N,N-(alkyl)2sulfamoylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, alkylsulfonylaminoskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka a alkylsulfonyl-N-(alkyl)aminoskupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, a vhodne tiež oxoskupina, alebo ktorákoľvek arylová skupina, heteroarylová skupina alebo heterocyklylová skupina v skupine R70 môže byť prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami všeobecného vzorca V:
-B1-(CH2)p-A1 (V) kde A1 je atóm halogénu, hydroxylová skupina, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, kyanoskupina, aminoskupina, N-al45 kylaminoskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, N,N-(alkyl)2aminoskupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, karbamoylová skupina, N-alkylkarbamoylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka alebo N,N-(alkyl)2karbamoylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, p je 1 až 6 a B1 je väzba, oxyskupina, iminoskupina, N-(alkyl)iminoskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka alebo skupina -NHC(O)-, s podmienkou, že p je 2 alebo viac, ak B1 nie je väzba alebo skupina -NHC(O)-;
alebo ktorákoľvek arylová skupina, heteroarylová skupina alebo heterocyklylová skupina v skupine R70 môže byť prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami všeobecného vzorca VA:
-E'-D1 (VA) kde D1 je arylová skupina, heteroarylová skupina alebo heterccyklylová skupina a E1 je väzba, alkylénová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, oxyalkylénová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, oxyskupina, iminoskupina, N-(alkyl)iminoskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, iminoalkylénová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, N-(alkyl)-iminoalkylénová skupina obsahujúca v alkylovej aj v alkylénovej časti vždy 1 až 6 atómov uhlíka, aikylénoxyalkylénová skupina obsahujúca v každej alkylénovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, alkyléniminoalkylénová skupina obsahujúca v každej alkylénovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, alkylén-N-(alkyl)-iminoalkylénová skupina obsahujúca v každej alkylénovej časti aj v alkylovej časti vždy 1 až 6 atómov uhlíka, skupina -NHC(O)-, skupina -NHSO2-, skupina -SO2NH- alebo skupina -NHC(0)-alkylén- obsahujúca v alkylénovej časti 1. až 6 atómov uhlíka, a ktorákoľvek arylová skupina, heteroarylová skupina alebo heterocyklylová skupina v substituente na .R4 môže byť pri46 padne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými zo skupiny, ktorú tvorí hydroxylová skupina, atóm halogénu, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, karbamoylová skupina, N-alkylkarbamoylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, N-(alkyl)2-karbamoylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, alkanoylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka, aminoskupina, N-alkylaminoskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka a N,N-(alkyl)2aminoskupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka , a ktorákoľvek cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 7 atómov uhlíka alebo heterocyklylová skupina v skupine R70 môže byť prípadne substituovaná jedným alebo dvoma oxo alebo tioxosubstituentami, a ktorákoľvek zo skupín R70 definovaných skôr, ktorá obsahuje skupinu CH2, ktorá je viazaná na dva atómy uhlíka, alebo skupinu CH3, ktorá je viazaná na atóm uhlíka môže prípadne niesť na každej z uvedených skupín CH2 alebo CH3 substituent vybraný zo skupiny, ktorú tvorí hydroxylová skupina, aminoskupina, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, N-alkylaminoskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, N, N-(alkyl)2aminoskupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka a heterocyklylová skupina.
V ďalšom alternatívnom uskutočnení môže byť R70 cykloalkenylová skupina alebo cykloalkinylová skupina, ako je cyklohexenylová skupina, alkenylová skupina prípadne substituovaná arylovou skupinou, ako je styrylová skupina alebo alkylová skupina substituovaná cykloalkenylovou skupinou, ako je cyklohexenyletylová skupina.
Príklady heterocyklylových skupín vo význame R70 sú pyridy47 lová skupina, metyléndioxyfenylová skupina, furylová skupina, pyrolylová skupina, tiofénová skupina, chinolylová skupina, izochinolylová skupina, tiazolylová skupina, tiadiazolylová skupina, pyrazolylová skupina, tetrahydrotiofén-1,1-dioxidová skupina, dioxánová skupina, tetrahydrofurylová skupina, pyrazinylová skupina, imidazolylová skupina, tetrahydropyránová skupina, indolylová skupina, indanylová skupina, pyrolidínová skupina alebo izoxazolylová skupina.
Špeciálnym príkladom skupiny R70 vo všeobecnom vzorci III je fenylová skupina. Výhodne je R70 atómom halogénu substituovaná fenylová skupina a zvlášť výhodným príkladom je 2-chlór-4-fluórfenylová skupina.
Špeciálnymi príkladmi skupín R70 sú v tomto prípade prípadne substituovaná fenylová skupina a najmä mono alebo di-halogénfenylová skupina alebo prípadne substituovaná pyridylová skupina, ako je nitropyridylová skupina.
Výhodne je q' 0.
Medzi konkrétne príklady skupín R64 patrí fenylová skupina, 2-furánová skupina, (E)-CH=CH-fenylová skupina, 3,4,5-trimetoxyfenylová skupina, 2,4-difluórfenylová skupina, 2-nitro-4,5-dimetoxyfenylová skupina, 2,4-dinitrofenylová skupina, 2-fluórbenzylová skupina, cyklopentylová skupina, l-metylbut-3-enylová skupina, skupina CH2CN, 'n-heptylová skupina, 2-(metyltio)etylová skupina, 2-etoxyetylová skupina, skupina C(CH3)=CH2, 5-metyl-2-pyrazínová skupina, 3-furylová skupina, 3-kyanofenylová skupina, 4-acetoxyfenylová skupina, 2-nitro-3-metoxyfenylová skupina, 2-metyltiofenylová skupina, 3-acetoxyfenylová skupina, 4-aminosulfonyl-l-hydroxy-2-naftylová skupina, 2-pyridylová skupina, 2-chinolinvlová skupina, 1,5-dimetyl-lH-pyrazolylová skupina, 2-fluór-5-nitrcfenylová skupina, 3-pyridylová skupina, 2-chlór-3-pyridylová skupina, 2-fluórfenylová skupina, 2,3-difluórfenylová skupina, 2,5-difluórfenylová skupina, 2,3-dimetoxyfenylová skupina, 3,5-dimetoxy-4-hydroxyfenylová skupina, 3-chlór-4-karboxyfenylová skupina, 3-nitro-4-(metylsulfonyl)fenylová skupina,
3-nitro-4-metoxyfenylová skupina, skupina (E)-CH=CH-(2-nitrofenyl), skupina (E)-CH=CH-(3-nitrofenyl) , skupina (£)-CH=CH-(4-nitrofenyl), skupina (E)-CH=CH-(4-chlórfenyl), skupina (E)-CH=CH-(2,3,4-trifluórfenyl), skupina (E)-CH=CH-(3-trifluórmetylfenyl), skupina (£)-CH=CH-(4-fluórfenyl) , 2-indolylová skupina, 5-fluór-2-indolylová skupina, 3-fluórfenylová skupina,
3.5- dinitrofenylová skupina, 3-(trifluórmetyl)benzylová skupina,
3-fluórbenzylová skupina, 4-chlórbenzylová skupina, 4-metoxybenzylová skupina, 4-( izopropyl)benzylová skupina, 3-nitrobenzylová skupina, 2-fenoxyetylová skupina, 2-(3,4-dimetoxyfenyl)etylová skupina, 2-(4-chlórbenzoyl)etylová skupina, 3-chlór-l-propylová skupina, 3-fenoxy-l-propylová skupina, 3-fenyl-l-propylová skupina, 3-benzoylpropylová skupina, dec-9-enylová skupina, 1-metylbut-l-enylová skupina, (2-tiofén)metylová skupina, (3-tiofén)metylová skupina, 2-(3-nitro-4-hydroxyfenyl) etylová skupina,
3.5- difluórbenzylová skupina, 4-fenylbenzylová skupina, 3,4-metyléndioxybenzylová skupina, 2,6-difluórbenzylová skupina, 4-(n— butoxy)benzylová skupina, 3-metyl-l-butylová skupina, pent-4-inylová skupina, 3-fenoxybenzylová skupina, 3-(5-bróm-4-metoxy)tiofénová skupina, 3-(5-chlór-4-metoxy)tiofénová skupina,
3-metoxy-4-etoxybenzylová skupina, 4t (benzyloxy)benzylová skupina, 3-(2-tiofén)propylová skupina, hex-5-inylová skupina, l—(4— chlórfenyl)cyklopropylová skupina, cyklopentylmetylová skupina, 2-(cyklopentyl)etylová skupina, cyklohexylmetylová skupina, 2-(cyklohexyl)etylová skupina, 3-(cyklohexyl)propylová skupina,
1- fenoxyetylová skupina, (E)-C(CH3) =CH-fenylová skupina, 2-chlór-5-nitrofenylová skupina, metylová skupina, n-heptylová skupina,
2- furylová skupina, 3-furylová skupina, (2-tiofén)metylová skupina, 2-indolylová skupina, 2,4-difluórfenylová skupina, (3-nitro-4-(metylsulfonyl))fenylová skupina, pent-4-inylová skupina, 5-metyl-2-pyrazinvlová skupina, cyklopentylová skupina, (cyklohexyl ) metylová skupina, 3-nitro-4-metoxyfenylová skupina, 2-tetrahydrofurylová skupina, 2-pyridylová skupina, 3-pyridylová sku49 pina, skupina (£)-CH=CH-(4-nitrofenyl), 1,5-dimetylpyrazol-3-ylová skupina, cyklobutylová skupina, 2-metoxyfenylová skupina,
3-nitrofenylová skupina, 4-nitrofenylová skupina, cyklohexylová skupina, 4-nitropyrol-2-ylová skupina, 3-nitro-4-metylfenylová skupina, 3-nitro-4-fluórfenylová skupina, (3-tiofén)metylová skupina, 3-chlór-2-benzotiofénová skupina, 5-chlór-2-indolylová skupina, (1-piperidín)etylová skupina, 3, 4-metyléndioxyfenylová skupina, but-3-inylová skupina, 3-kyanofenylová skupina,
2- (acetamido)etylová skupina, 4-(trifluórmetyl)fenylová skupina,
3- chlór-4—fluórfenylová skupina, 4-fluór-3-(trifluórmetyl)fenylová skupina, 4-fluórfenylová skupina, 5-bróm-2-tiofénová skupina, 4-metoxyfenylová skupina, 6-metyl-3-pyridylová skupina, 5-nitro-2—furylová skupina, 2-nitrofenylová skupina, skupina (£)-'CH=CH-(3-chlórfenyl) , 2-tiofénová skupina, cyklopropylová skupina, metylfenylová skupina, 2-chlórfenylová skupina, 2-fluórfenylová skupina, 2,5-dichlórfenylová skupina, 3-fluórfenylová skupina, 6-chlór-3-pyridyiová skupina, 5-bróm-2-furylová skupina, 3-nitro-2-metylfenylová skupina, 3-chlórfenylová skupina, 3-(tetrahydrotiofén-1, ľ-dioxid)metylová skupina, 2-metoxyetylová skupina, 2-(metyltio)fenylová skupina.
Výhodne je R64 fenylová skupina alebo atómom halogénu substituovaná fenylová skupina a zvlášť výhodným príkladom je 2-chlór-4-fluórfenylová skupina.
V alternatívnom uskutočnení sa predložený vynález týka použitia zlúčeniny všeobecného vzorca VI
R7
R4 \r65
R8 (VI) alebo jej soli, esteru, amidu alebo preliečiva;
kde X, R1, R2, R3, R4, R6, R7 a R8 sú definované v súvislosti so zlúčeninami všeobecného vzorca I;
Y je atóm uhlíka, atóm síry alebo skupina S (O),
R65 je skupina R9, skupina OR' alebo skupina NR1^1', kde R9, R10 a R11 sú definované v súvislosti so zlúčeninami všeobecného vzorca I, pri príprave liečiva na použitie pri inhibícii kinázy aurora 2.
Zlúčeninou všeobecného vzorca VI môže byť napríklad zlúčenina všeobecného vzorca VIC
(VIC) alebo jej sol, ester alebo amid;
kde X, R7 a R8 sú definované v súvislosti so zlúčeninami všeobecného vzorca I;
Y je atóm uhlíka, atóm síry alebo skupina S(0),
R°7 je skupina R9, skupina OR9 alebo skupina NR1ORU, kde R9, R10 a R11 sú definované v súvislosti so zlúčeninami všeobecného vzorca I; .
a R1, R2, R3 a R4 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, kyanoskupina, nitroskupina, trifluórmetylová skupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, skupina -NR13Rl4 (kde R13 a R14, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, sú každá atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka) , alebo skupina -X^15 (kde X1 je priama väzba, skupina -0-, skupina -CH2-, skupina -0C0-, karbonylová skupina, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02~, skupina -NR16CO-, skupina -CONRiC-, skupina -SO2NRl0-, skupina -NR17SO2- alebo skupina -NR18- (kde R16, R17 a R18 sú každá nezávisle od seba atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka), a R15 je vybraná z nasledujúcich skupín:
ľ) atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 5 atómov uhlíka, ktorá môže byť nesubstituovaná alebo substituovaná jednou alebo niekoľkými skupinami vybranými z hydroxylovej skupiny, atóm fluóru alebo aminoskupiny;
2') skupina alkyl-X2COR19 obsahujúca v alkylovej časti 1 až 5 atómov uhlíka (kde X‘ je skupina -0- alebo skupina -NR20- (kde R20 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až atómy uhlíka a v alkylovej častí 2 až 3 atómy uhlíka) a R19 je alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, skupina -NR21R22 alebo skupina -OR23 (kde R21, R22 a R23 , ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, sú atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka);
3') skupina alkyl-X3R2'= obsahujúca v alkylovej časti 1 až 5 atómov uhlíka (kde X3 je skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -SO?-, skupina -0C0-, skupina -NR25CO-, skupina -CONR26-, skupina -SO2NR2'-, skupina -NR28SO2- alebo skupina -NR29- (kde R25, R2c, R27, R28 a R29 sú každá nezávisle od seba atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka) a R24 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina alebo päťčlenná až šesťčlenná nasýtená heterocyklická skupina obsahujúca 1 až 2 heteroatómy nezávisle vybrané z atómu kyslíka, atómu síry a atómu dusíka, kde alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka môže niesť 1 alebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny, hydroxylovej skupiny, atómu halogénu a alkoxyskupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka, a kde cyklická skupina môže niesť 1 alebo 2 substituenty vybrané zo skupiny, ktorú tvorí oxoskupina, hydroxylová skupina, atóm halogénu, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka a alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka);
4') skupina alkyl-X4-alkyl-X5R30 obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 5 atómov uhlíka (kde X4 a X5, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, sú skupina -0-, skupina -S -, skupina -SO-, skupina —S02-, skupina -NR31CO-, skupina -CONR32-, skupina -SO2NR33-, skupina -NR34SO2- alebo skupina NR35 (kde R31, R32, R33, R34 a R35 sú každá nezávisle od seba atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka) a R30 je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka;
5') skupina R36 (kde R36 je päťčlenná až šesťčlenná ' nasýtená heterocyklická skupina (viazaná cez atóm uhlíka alebo atóm dusíka) obsahujúca 1 až 2 heteroatómy vybrané z atómu kyslíka, atómu síry a atómu dusíka, kde heterocyklická skupina môže niesť 1 alebo 2 substituenty vybrané zo skupiny, ktorú tvorí oxoskupina, hydroxylová skupina, atóm halogénu, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej aj v alkylovej časti vždy 1 až 4 atómy uhlíka a alkylsulfonylalkylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti ,1 až 4 atómy uhlíka) ;
6') skupina alkyl-R36 obsahujúca v alkylovej časti 1 až 5 atómov uhlíka (kde R36 je rovnaká, ako je definované v bode (5'))/
7') skupina alkenyl-R36 obsahujúca v alkenylovej časti 2 až 5 atómov uhlíka (kde R3° je rovnaká, ako je definované v bode (5'));
8') skupina alkinyl-Rj6 obsahujúca v alkinylovej časti 2 až 5 atómov uhlíka (kde R36 je rovnaká, ako je definované v bode (5'));
9') skupina R37 (kde R37 je pyridónová skupina, fenylová skupina alebo päťčlenná až šesťčlenná aromatická heterocyklická skupina (viazaná cez atóm uhlíka alebo cez atóm dusíka) obsahujúca 1 až 3 heteroatómy vybrané z atómu kyslíka, atómu dusíka a atómu síry, kde pyridónová skupina, fenylová skupina alebo aromatická heterocyklická skupina môže niesť až 5 substituentov na dostupnom atóme uhlíka, vybraných zo skupiny, ktorú tvorí hydroxylová skupina, atóm halogénu, .aminoskupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkyiová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, aminoalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkylaminoskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, hvdroxyalkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, karboxylová skupina, trifluórmetylová skupina, kyanoskupina, skupina
CONR38R39 a skupina -NR40COR41 (kde R38, R39, R40 a R41, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, sú atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka);
10') skupina alkyl-R37 obsahujúca v alkylovej časti 1 až 5 atómov uhlíka (kde R37 je definovaná v bode (9') ) ;
lľ) skupina alkenyl-RJ' obsahujúca v alkenylovej časti 2 až 5 atómov uhlíka (kde R37 je definovaná v bode (9'));
12') skupina alkínyl-R37 obsahujúca v alkinylovej časti 2 až 5 atómov uhlíka (kde R37 je definovaná v bode (9'));
13') skupina alkyl-X6R3' obsahujúca v alkylovej časti 1 až’ 5 atómov uhlíka (kde X6 je skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NR42CO-, skupina -CONR43-, skupina -S02NR44-, skupina -NR45SO2- alebo skupina -NR46- (kde R42, R43, R44, R45 a R46 sú každá nezávisle od seba atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka) a R3' je definovaná skôr);
14') skupina alkenyl-X7R37 obsahujúca v alkenylovej časti 2 až 5 atómov uhlíka (kde X7 je skupina -0-, skupina -S-, skupina -SO-, skupina -SO?-, skupina -NR47CO-, skupina -CONR48-, skupina -SO2NR49-, skupina -NR50SO2- alebo skupina -NR51- (kde R47, R48, R49,
R50 a R51 sú každá nezávisle od seba atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka) a R37 je definovaná skôr) ;
15') skupina alkinyl-X8R37 obsahujúca v alkinylovej časti 2 až 5 atómov uhlíka (kde X3 je skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NR52CO-, skupina -CONR53-, skupina -S02-NR54-, skupina -NR:5SO2- alebo skupina -NR56- (kde R52, R3', R54, R55 a R56 sú každá nezávisle od seba atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka) a R37 je definovaná skôr) ;
16') skupina alkyl-X^-alkyl-R37 obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka (kde X9 je skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NR57CO-, skupina -CONR58-, skupina -SO2NR59-, skupina -NR°°SO2- alebo skupina -NR61- (kde R57, R58, R59, R60 a R61 je každá nezávisle atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka) a R37 je definovaná skôr) ; a
17') skupina alkyl-X'-alkyl-R36 obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka (kde X9 a R36 sú definované v bode (5')).
Výhodne je Y atóm uhlíka alebo skupina S (0) a najvýhodnejšie atóm uhlíka.
Medzi príklady skupín R65 patrí skupina R9 alebo skupina OR9, kde R9 je atóm vodíka, prípadne substituovaná alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka alebo prípadne substituovaná arylová skupina, ako je prípadne substituovaná fenylová skupina. Vhodnými substituentami alkylovej skupiny alebo arylovej skupiny vo význame R9 sú funkčné skupiny definované skôr, ale najmä nitroskupina, atóm halogénu, ako je atóm fluóru alebo kyanoskupina.
Medzi ďalšie príklady skupín R65 patrí skupina NR1ORU, kde najmenej jedna zo skupín R10 alebo R11 je atóm vodíka a druhá je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, prípadne substituovaná alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, prípadne substituovaná arylová skupina alebo prípadne substituovaná heterocyklylová skupina. Vhodnými prípadnými substituentami R10 alebo R11 sú funkčné skupiny definované skôr, ale najmä nitroskupina, atóm halogénu, ako je atóm fluóru alebo kyanoskupina, halogénalkylová skupina, ako je trifluórmetylová skupina, alkoxyskupina, ako je metoxyskupina. Alkylové skupiny R10 alebo R11 môžu byť tiež substituované arylovou skupinou, cykloalkylovou skupinou, cykloalkenylovou skupinou, cykloalkinylovou skupinou alebo heterocyklickou skupinou, kde každá z týchto skupín môže byť samotná substituovaná funkčnou skupinou, ako je atóm halogénu, alebo alkylovou skupinou, ako je metylová skupina. Arylová skupina a heterocyklická skupina R10 a R11 môže byť substituovaná alkylovou skupinou, ako je metylová skupina.
V konkrétnom uskutočnení je skupina Y(O)R65 skupina všeobecného vzorca VII
R66
kde Rb6 a R67 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, prípadne substituovaná uhľovodíková skupina alebo prípadne substituovaná heterocyklylová skupina, alebo RSo a R67 spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, tvoria prípadne substituovaný heterocyklický kruh.
Príklady skupín R66 a R°7 sú skupina -(CH2)q'R70, kde q' a R70 sú rovnaké, ako je definované v súvislosti so zlúčeninami všeobecného vzorca III.
Výhodne je jedna zo skupín R66 alebo R°7 atóm vodíka alebo metylová skupina, etylová skupina alebo propylová skupina prípadne substituovaná hydroxylovou skupinou a výhodne je jedna zo skupín R66 alebo R67 atóm vodíka. V tomto prípade je druhá skupina výhodne velký substituent obsahujúci najmenej napríklad 4 atómy uhlíka alebo heteroatómy, a je to prípadne substituovaná uhľovodíková skupina alebo prípadne substituovaná heterocyklylová skupina. Prípadne substituovaná uhľovodíková skupina vo význame R66 alebo R°7 je najmä alkylová skupina, cykloalkylová skupina, alkenylová skupina alebo arylová skupina, kde každá z týchto skupín je prípadne substituovaná funkčnou skupinou, ktorá je definovaná skôr, alebo v prípade arylových skupín, alkylovou skupinou, a v prípade alkylovej skupiny, arylovou skupinou alebo heterocyklickou skupinou, kde každá z týchto skupín môže byť samotná prípadne substituovaná alkylovou skupinou alebo funkčnou skupinou. Medzi príklady prípadne substituovaných arylových skupín R66 alebo R67 patrí fenylová skupina prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, ako je metylová skupina alebo etylová skupina (kde každá táto skupina môže byť prípadne substituovaná funkčnou skupinou, ako je hydroxylová skupina) alebo funkčná skupina definovaná skôr (ako je atóm halogénu, ako je atóm fluóru, chlóru alebo brómu, hydroxylová skupina, alkoxyskupina, ako je metoxyskupina, trifluórmetylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, trifluórmetoxyskupina, skupina CONH2, skupina C(O)CH3, aminoskupina alebo dimetylaminoskupina).
Ak R66 alebo R°7 je prípadne substituovaná alkylová skupina, je to vhodne alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, prípadne substituovaná jednou alebo viacerými funkčnými skupinami (ako je kyanoskupina, hydroxylová skupina, alkoxyskupina, najmä metoxyskupina, COOalkylová skupina, ako je skupina COOCH3) alebo arylová skupina prípadne substituovaná funkčnou skupinou, ktorá je definovaná skôr (najmä v súvislosti so skupinami R66 alebo R°7 samotnými) alebo prípadne substituovaná heterocyklická skupina, ako je N-metylpyrolová skupina.
Ak R56 alebo R67 je prípadne substituovaná cykloalkylová skupina, je to vhodne cyklohexylová skupina prípadne substituovaná funkčnou skupinou, ako je hydroxylová skupina.
Ak R66 alebo R67 je prípadne substituovaná alkenylová skupina, je to vhodne prop-2-enylová skupina.
Ak R66 alebo R67 je prípadne substituovaná heterocyklylová skupina, alebo RS6 a R°7 spolu tvoria heterocyklickú skupinu, potom to môže byť aromatická alebo nearomatická skupina a je to najmä piperidínová skupina, piperazínová skupina, morfolínová skupina, pyrolidínová skupina alebo pyridínová skupina, kde ktorákoľvek táto' skupina môže byť prípadne substituovaná funkčnou skupinou, ako je hydroxylová skupina, alkoxyskupina, ako je metoxyskupina, alebo alkylová skupina, ako je metylová skupina, ktorá môže byť samotná substituovaná napríklad hydroxylovcu skupinou .
Vhodnými preliečivami zlúčenín všeobecného vzorca I sú skupiny, ktoré zlepšujú rozpustnosť a obsahujú fosfáty a sulfáty, najmä fosfáty a ich alkylové, arylové alebo arylalkylové deriváty, ako je dibenzylfosfát. Skupina preliečiva môže byť viazaná v ľubovoľnej vhodnej polohe molekuly, napríklad ako derivát hydroxylovej skupiny, ale najmä výhodne môže byť prítomná na jednej alebo niekoľkých skupinách R1, R2, R3 alebo R4, vhodne na skupine R2 alebo R3.
Vhodnými farmaceutický prijateľnými sólami zlúčenín všeobecného vzorca I sú kyslé adičné soli, ako je metánsulfonát, fumarát, hydrochlorid, hydrobromid, citrát, maleát a soli tvorené fosforečnou a sírovou kyselinou. Podľa počtu skupín s nábojom a veľkosti náboja katiónov alebo aniónov môže byť prítomný viac ako jeden katión alebo anión. Ak zlúčenina všeobecného vzorca I obsahuje kyslú skupinu, soli môžu byť zásadité, ako sú soli alkalických kovov napríklad sodíka, soli kovov alkalických zemín napríklad vápnika alebo horčíka, soli organických amínov napríklad trietylamínu, morfolínu, N-metylpiperidínu, N-etylpiperidínu, prokaínu, dibenzylamínu, N,N-dibenzyletylamínu alebo aminokyselín, napríklad lyzínu. Výhodné farmaceutický prijateľné soli sú sodné soli.
In vivo hydrolyzovatelným esterom zlúčenín všeobecného vzorca I obsahujúcich karboxylové alebo hydroxylové skupiny je napríklad farmaceutický prijateľný ester, ktorý sa v tele človeka alebo živočícha hydrolyzuje, pričom vzniká pôvodná kyselina alebo alkohol.
Vhodnými farmaceutický prijateľnými estermi karboxylových kyselín sú alkylestery obsahujúce v alkylovej časti 1 až β atómov uhlíka, ako sú metylestery alebo etylestery', alkoxymetylestery obsahujúce v alkoxylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka napríklad metoxymetylestery, alkanoyloxymetylestery obsahujúce v alkanoylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka napríklad pivaloyloxymetylestery, ftalidylestery, cykloalkoxykarbonyloxyalkylestery obsahujúce v cykloalkoxylovej časti 3 až 8 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka napríklad 1-cyklohexylkarbonyloxyetylestery; 1,3-dioxolen-2-onylmetylestery napríklad 5-metyl-1,3-dioxolen-2-onylmetylestery; a alkoxykarbonyloxyetylestery obsahujúce v alkoxylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka napríklad 1-metoxykarbonyloxyetylestery, 'a môžu byť tvorené ľubovoľnou karboxylovou skupinou zlúčenín podľa predloženého vynálezu.
Medzi in vivo hydrolyzovatelné estery zlúčenín všeobecného vzorca I obsahujúce hydroxylové skupiny patria aj anorganické estery, ako sú fosfátové estery a α-acyloxyalkylétery a ich príbuzné zlúčeniny, ktoré in vivo hydrolýzou uvoľňujú pôvodné hydroxyskupiny. Príklady α-acyloxyalkyléterov sú acetoxymetoxyétery a 2,2-dimetylpropionyloxymetoxyétery. Vhodné skupiny tvoriace in vivo hydrolyzovatelné estery hydroxyskupín sú alkanoylové, benzoylové, fenylacetylové a substituované benzoylové skupiny a fenylacetylové, alkoxykarbonylové (pričom sa získajú alkylkarboná60 tové estery) skupiny, dialkylkarbamoylové skupiny a N-(dialkylaminoetyl)-N-alkylkarbamoylové skupiny (pričom sa získajú karbamáty), dialkylaminoacetylové skupiny a karboxyacetylové skupiny.
Vhodné amidy vznikajú zo zlúčenín všeobecného vzorca I, ktoré obsahujú karboxylové skupiny, ktoré sa derivatizujú na amidy, ako je N-alkylamid a N,N-di(alkyl)amid obsahujúce v každej alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, ako je N-metylamid, N-etylamid, N-propylamid, N,N-dimetylamid, N-etyl-N-metylamid alebo N,N-dietylamid.
Estery, ktoré nie sú in vivo hydrolyzovateľné, môžu byť vhodné ako medziprodukty prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I.
Konkrétne príklady zlúčeniny všeobecného vzorca I sú uvedené v tabuľkách 1 až 16.
Tabulka 1 ch3o
NHCOR9
Č. R9 Č. R9
1 fenyl 45 2-indolyl
2 2-furán 46 5-fluór-2-indolyl
3 (E)-CH=CH-fenyl 47 3-fluórfenyl
4 3,4,5-trimetoxyfenyl 48 3,5-dinitrofenyl
5 2,4-difluórfenyl 49 3-(trifluórmetyl)benzyl
6 2-nitro-4,5-dimetoxyfenyl 50 4-fluórbenzyl
7 2,4-dinitrofenyl 51 4-chlórbenzyl
8 2-fluórbenzyl 52 4-metoxybenzyl
9 cyklopentyl 53 4- (izo-propyl)benzyl
10 l-metylbut-3-enyl 54 3-nitrobenzyl
11 ch2cn 55 2-fenoxyetyl
12 n-heptyl 56 2-(3,4-dimetoxyfenyl)etyl
13 2- (metyltio)etyl 57 2-(4-metoxybenzoyl)etyl
14 2-etoxyetyl 58 3-chlór-l-propyl
15 C (CH3) =ch2 59 3-fenoxy-1-propyl
16 5-metyl-2-pyrazín 60 3-fenyl-l-propyl
17 3-furyl 61 3-benzoyIpropy1
18 3-kyanofenyl 62 dec-9-enyl
19 4-acetoxyfenyl 63 1-metylbut-l-enyl
20 2-nitro-3-metoxyfenyl 64 (2-tiofén)metyl
21 2-metyltiofenyl 65 (3-tiofén)metyl
22 3-acetoxyfenyl 66 2-(3-nitro-4- hydroxyfenyl)etyl
23 4-aminosulfonyl-l-hydroxy2-naftyl 67 3,5-difluórbenzyl
24 2-pyridyl 68 4-fenylbenzyl
25 2-chinolinyi 69 3,4-metyléndioxybenzyl
26 1,5-dimetyl-l H-pyrazolyl 70 2, 6-difluórbenzyl
27 2-fluór-5-nitrofenyl 71 4- (n-butoxy)benzyl
28 3-pyridyl 72 3-metyl-l-butyl
29 2-chlór-3-pyridyl 73 pent-4-inyl
30 2-fluórfenyl 74 3-fenoxybenzyl
31 2,3-difluórfenyl 75 3-(5-brom-4-metoxy)tiofén
32 2, 5-difluórfenyl 76 3- (5-chlór-4-rhetoxy) tiofén
33 2,3-dimetoxyfenyl 77 3-metoxy-4-etoxybenzyl
34 3,5-dimetoxy-4-hydroxyfenyl 78 4- (benzyloxy)benzyl
35 3-chlór-4-karboxyfenyl 79 3- (2-tiofén)propyl
36 3-nitro-4-(metylsulfonyl)fenyl 80 hex-5-inyl
37 3-nitro-4-metoxyfenyl 81 1-(4-chlórfenyl)cyklo- propyl
38 (E)-CH=CH-(2-nitrofenyl) 82 cyklopentylmetyl
39 (E)-CH=CH-(3-nitrofenyl) 83 2-(cyklopentyl)etyl
40 (E)-CH=CH-(4-nitrofenyl) 84 cyklohexylmetyl
41 (E)-CH=CH-(4-chlórfenyl) 85 2- (cyklohexyl)etyl
42 (E)-CH=CH-(2,3,4-trifluórfenyl) 86 3-(cyklohexyl)propyl
43 (E)-CH=CH-(3-(trifluórmetyl )fenyl) 87 1-fenoxyetyl
44 (E)-CH=CH-(4-fluórfenyl) 88 (E)-C(CH3) =CH-fenyl
Tabulka 2
Sl. R3 R' Rz
89 och3 Cl H
90 och3 ch3 H
91 och3 H ch3
92 och3 och3 H
93 och3 CN H
94 och3 H ch3
95 benzyloxy ch3 H
96 benzyloxy CN H
97 OCH2CH2CH2- (4-morfolín) ch3 H
98 OCH2CH2CH2- (4-morfolín) cf3 H
Tabuľka 3
Sl. Rz Sl. R7
99 H 100 Cl
Tabulka 4
Č. R9 Č. R
101 fenyl 133 4-nitropyrol-2-yl
102 terc-butoxy 134 3-nitro-4-metylfenyl
103 2-chlór-5-nitrofenyl 135 3-nitro-4-fluórfenyl
104 ch3 136 (3-tiofén)metyl
105 n-heptyl 137 3-chlór-2-benzotiofén
106 2-furyi 138 5-chlór-2-indolyl
107 3-furyi 139 (1-piperidín)etyl
108 (2-tiofén)metyl 140 3,4-metyléndioxyfenyl
109 2-indolyl 141 prop-3-inyl
110 2,4-difluórfenyl 142 3-kyanofenyl
111 (3-nitro-4-(metylsulfo- nyl))fenyl 143 2-(acetamido)etyl
112 pent-4-inyl 144 4-(trifluórmetyl)fenyl
113 2-fluór-5-nitrofenyl 145 3-chlór-4-fluórfenyl
114 2-nitro-3-metoxyfenyl 146 4-fluór-3- (trifluórmetyl)fenyl
115 2-metyltio-fenyl 147 4-fluórfenyl
116 5-metyl-2-pyrazinyl . 148 5-brom-2-tiofén
117 hex-5-inyl 149 4-metoxyfenyl
' 118 cyklopenryl 150 6-metyl-3-pyridyl
119 (cyklohexyl)metyl 151 5-nitro-2-furyl
120 3-nitro-4-metoxyfenyl 152 2-nitrofenyl
121 2-tetrahydrofuryl 153 (E)-CH=CH-(3-chlórfenyl)
122 2-pyridyl 154 2-tiofén
123 3-pyridyl 155 cyklopropyl
124 (E)-CH=CH-(4-nitrofenyl) 156 3-metylfenyl
125 2,4-dinitrofenyl 157 2-chlórf eny,l
126 3-acetoxyfenyl· 1 158 2-fluórfenyl
127 1,5-dimetyl-,pyrazol-3-yl 159 2,5-dichlórfenyi
128 cyklobutyl 160 3-fluórfenyl
129 2-metoxyfenyl 161 6-chlór-3-pyridyl
130 3-nitrofenyl 162 5-brom-2-furyl
131 4-nitrofenyl 163 3-nitro-2-metylfenyl
132 cyklohexyl 164. 3-chlórfenyl
Tabulka 5
Č. R9 Č. R9
165 fenyl 178 2,4-dinitrofenyl
166 2-chlór-5-nitrofenyl 179 2,4-difluórfenyl
167 cyklopentyl 180 pent-4-inyl
168 (cyklohexyl)metyl 181 3- (tetrahydrofiofén-1,1'dioxid)metyl
169 3-nitro-4-metoxyfenyl 182 2-metoxyetyl
170 n-heptyl' 183 2-fluór-5-nitrofenyl
171 2-furyl 184 2-nirro-3-metoxyfenyl
172 3-furyl 185 2-(metyltio)fenyl
173 (2-tiofén)metyl 186 5-metyl-2-pyrazinyl
174 2-indolyl 187 hex-5-inyl
175 2-tetrahydrofuryl 188 3-acetoxyfenyl
176 2-pyridyl 189 1,5-crmetyl-3-pyrazolyl
177 3-pyridyl
Tabuľka 6
SI. R6 R2 R3
190 H acetoxy och3
191 H 2-metoxyetoxy 2-metoxyetoxy
192 H och3 benzyloxy
193 H och3 (l-metyl-4-piperidin)metoxy
194 4-morfolín och3 och3
195 H OH och3
196 H och3 OH
5\
Tabuľka Ί
SI. č. R2
197 OCH2CH2 (4-morfolín)
198 OCH2CH2CH2 (4-morfolín)
199 OCH2CH2CH2 (4-tiomorfolín-1,1'-dioxid)
200 3-(metylsulfonyl)propoxy
201 (1-triazolyl)etoxy
202 2-(dimetylamino)etoxy
203 (3-pyridýl)metoxy
204 2-metoxyetoxy
205 3-(dimetylamino)propoxy
206 benzyloxy
207 2-hydroxyetoxy
Tabuľka 8
Sl. č. R3
208 OCH2CH2CH2 (4-tiomórfolín-l, 1' -dioxid)
209 OCH2CH2CH2 (4-morfolín)
210 OCH2CH2 (4-morfolín)
211 2-(dimetylamino)etoxy
212 (1-triazolyl)etoxy
213 3-(metylsulfonyl)propoxy
214 N-(terc-butoxykarbonyl)-2-aminoetoxy
215 '(3-pyridýl) metoxy
216 2-metoxyetoxy
SI. č. R3
217 acetoxy
218 3,4,5-trifluórbenzyl
219 OCH2CH2CH2 (1-(4,5-dihydro-lH-imidazolyl))
220 (Z)-4-(1-pyrolidín)but-2-énoxy
221 (E)-4-(1-pyrolidín)but-2-énoxy
222 (Z)-4-(4-morfolín)but-2-énoxy
223 (E)-4 -(4-morfolín)but-2-énoxy
224 (E)-4-(i-metyl-4-piperazín)but-2-énoxy
225 2-hydroxyetoxy
226 3-chlórpropoxy
227 x (S)
228 N-(terc-butoxykarbonyl)-3-pyrolidínoxy
229 N-(izo-propyl)-3-azetidínoxy
230 O
' (R)
kde * znamená miesto pripojenia
Tabuľka 9
SI. č. R3
231 2-(2,2,2-trifluóretoxy)etoxy
232 2-aminoetoxy
233 0- (3-pyrolidín)
234 2-pyrolidinometoxy
235 0- (4-piperidín)
236 0- (l-metyl-4-piperidín)
237 (l-metyl-2-pyrolidín)metoxy
238 0- (l-metyl-3-pyrolidín)
239 OCH2CH2CH2-N (CH3) - (2-metoxyetyl)
240 OCH2CH2CH2-N (CH3) -COCH3
241 OCH2CH2CH2-N (CH3) -CO-N (CH3) 2
242 0- (1-(2-hydroxyetyl)-3-pyrolidín)
243 0- (1-(2-metoxyetyl)-3-pyrolidín)
244 0-(1-(kyanometyl)-3-pyrolidín)
SI. č. R3
245 0- (1- (2-hydroxyetyl)-4-piperidín)
246 0-(1-(kyanometyl)-4-piperidín)
247 (1-(cyklopropyl)metyl-2-pyrolidín)metoxy
248 (1-(cyklobutyl)metyl-2-pyrolidín)metoxy
249 (1-(2-hydroxyetyl)-2-pyrolidín)metoxy
250 (1-(2-(tioetyl)etyl)-2-pyrolidín)metoxy
251 (1-(cyklopropyl)metyl-4-piperidín)metoxy
252 (1-(2-hydroxyetyl)-4-piperidín)metoxy
253 (1-(2-metoxyetyl)-4-piperidín)metoxy
254 (1-(kyanometyl)-4-piperidín)metoxy
255 (4,5-dihydro-2-imidazoly1)metoxy
Tabuľka 10
Č. Ra Č. Rb
256 NH-(2-tiofén)metyl 307 NH-(2-(2-tiofén)etyl)
257 NH- (2-N-acetamido)etyl 308 NH-(1-hydroxy-2-hexyl)
258 NH- (2-(di-izo-propyiamino)etyl) 309 NH-(l-hydroxy-4-(metyltio)-4-butyl)
259 NH-(2-metyltio)etyl 310 NH- (2-(l-metyl-2-pyrolidino)etyl)
260 NH-(1-karboxamido)etyl) 311 NH-(5-metyl-2-furyl)metyl
261 NH-(cyklopropyl) 312 NH-(3-tetrahydrotiofén1,1'-dioxid)
262 NH-(cyklopropyl)metyl 313 NH-(2,2-dimetyl-3-hydroxy-1- propyl)
263 NH-(cyklobutyl) 314 NH - (3-tiofén)metyl
264 NH- (cyklopentyl) 315 4-tiomorfolín
265 NH-(1-imidazoly1)propyl 316 N- (hydroxyetyl)-(2-(4morfolín)etyl) .
266 NH-cyklohexyl 317 di (2-hydroxyetyl)amino
267 NH- (4-hydroxy)cyklohexyl 318 1-piperidín
268 NH-(cyklohexyl)metyl 319 NH-(4-pyridyl)metyl
269 NH- (1,3-dihydroxy-2-mety12-propyl) 320 NH-(1,3-dihydroxy-2-propyi)
270 tri(hydroxymetyl)-metyl,amino 321 nh-ch3
271 NH-(3-(hydroxymetyl)-4- 322 N- (CH3) - (metylsulf onyl)
Č. RB Č. Rb
hydroxy-3-butyl)
272 NH-(l-hydroxy-4-metyl-2pentyl) 323 dietylamino
273 NH-(1-etyl-2-pyrolidino)metyl 324 azepinyl
274 NH-(2-oxo-l-pyroldino)propyl 325 N- (CH3) - (2-hydroxyetyl)
275 NH-(2-tetrahydrofuryl)metyl 326 1- (2,5-dihydropyrolj
276 4-(karboxamido)piperidin 327 N- (CH3) - (2- (dimetylamino) etyl)
277 NH-(2-(4-morfolín)etyl) 328 1-metyl-4-piperazín
278 NH-(3-(4-morfolín)propyl) 329 l-cyklopropyl-4-piperazín
279 NH-(2-(1-piperidino)etyl) 330 2-(hydroxymetyl)pyrolidín
280 NH-(2-(1-pyrolidino)etyl) 331 4-hydroxypiperidín
281 NH-(3-hydroxy-2-metyl-2hexyi) 332 1-(2-(4-morfolín)etyl)-4piperazín
282 NH-(2-metyl-l-hydroxy-2propyl) 333 1- ( 3-hydroxypropyl)-4piperazín
283 NH-(2-metyl-4-hydroxy-2butyl) 334 N- (CH2CH3) - (2-hydroxyetyl)
284 NH-(izo-propyl) 335 3-hydroxypyrolidín
285 NH-(1-hydroxy-2-propyl) 336 N- (CH3) - (2-kyanoetyl)
286 NH-(l-hydroxy-2-butyl) 337 (4-piperidino)piperidin
287 NH-(2,3-dihydroxypropyl) 338 2,6-dimetyl-4-morfolín
288 NH-(2-(dimetylamino)etyl) 339 l-acetyl-4-piperazín
289 NH-(2-(dietylamino)etyl) 340 N- (CH3) -alyl
290 NH-(2-metoxyetyl) 341 2-metylpyrolidín
291 NH-(2-(2-hydroxyetoxy)etyl) 342 N (CH2CH3) - (izo-butyl)
292 NH- (2-hydroxyetyl) 343 N (CH2CH3) - (2-kyanoetyl)
293 NH-(2-merkaptoetyl) 344 N(CH3) -(izo-butyl)
294 NH-(2-(tioetyl)etyl) 345 4-etyl-1-piperazín
295 NH-(3-etoxypropyl) 346 4-(4-fluórfenyl)-1piperazín
296 (NH- 3-n-butoxypropyl) 347 2-karboxy-3-tiazolidín
297 NH-(3-hydroxypropyl) 348 4-(2-hydroxyetyl)-1piperidín
298 NH-(5-hydroxvpentyl) 349 N (CH3)-(3-pyridyl)metyl
299 NH-(l-metoxy-2-propyl) 350 N (CH3) - (2-pyridyl) metyl
300 NH-(4-hydroxybutyl) 351 2,5-dimetylpyrolidín
301 NH-(3-metyl-5-pyrazolyi) 352 1-(1,2,3,6-tetrahydropyridyl)
302 NH-(1-metyl-4-piperazinyl)propyl 353 4-metylpiperidín
303 NH-(4-karboetoxy-4-piperidinyl) 354 4- (2-hydroxyetyl)-1piperazín
Č. RB Č. Rb
304 NH-(2-(di-n-butyl)amino)etyl 355 2-(2- hydroxyetyl)piperidin
305 NH-(2-(di-n-propyl)amino)etyl 356 2-etyl-4,5-dihydro-limidazolyl
306 NH- (tetrahydropyranyl) metyl 357 4,5-dihydro-l-imidazolyl
Tabulka 11
Č. Rb Č. R3
358 NH-(2-acetamido)etyl 400 4-mety1-1-piperazín
359 NH-(1-karboxamido)etyl 401 dietylamino
360 NH-cyklopropyl 402 di- (2-hydroxyet.yl) amino
361 NH- (cyklopropyl)metyl 403 N- (CH3) - (l-metyl-3- pyrolidinyl)
362 NH-cyklobutyl 404 N (CH3) -CH2CONH-CH3
363 NH-cyklopentyl 405 2-0x0-4-piperazín
364 NH-(3-(1-imidazolyl)propyl 406 NH-(4-hydroxy-3-tetrahydrofuryl)
365 NH-cyklohexyl 407 4-metylpiperidín
366 NH- (4-hydroxy)cyklohexyl 408 3,5-dimetylpiperidín
367 NH-(cyklohexyl)metyl 409 N (CH3)-(4-hydroxy-4-metyl3-tetrahydropyranyl)
368 NH-(1,1-di(hydroxymetyl) etyl 410 1-(2,3-dihydropyrolyl)
369 NH- (tri.(hydroxymetyl) metyl) 411 2-(hydroxymetyl)-4 hydroxypyrolidín
370 NH- (3-(hydroxymetyl)-4hydroxy-3-butyl) 412 N(CH3) -(3-hydroxy-4tetrahydropyranyl)
371 NH-(l-hydroxy-4-metyl-2pentyl) 413 N-(CH3) -(cyklobutyl)metyl)
372 NH-(2-tetrahydrofuryl)metyl 414 3-hydroxyazetidín
Č. Rb Č. Rs
373 4-(karboxamido)piperidin 415 N-(CH3) -(2-kyanoetyl)
374 NH-(2-(4-morfolín)etyl) 416 N (CH3) - (2 - (4-morfolín) etyl)
375 NH-(2-metyl-3-hydroxy-2propyl) 417 1-(2-metoxyetyl)-4piperazín
376 NH-(2-metyl-4-hydroxy-2- butyl) 418 2,6-dimetylmorfolín
377 NH-izo-propyl 419 tiomorfolín
378 NH-(1-hydroxy-2-propyl) 420 2-metylpiperidín
379 NH-(l-hydroxy-2-butyl) 421 2,6-dimetylpiperidín
380 NH- (2,3-dihydroxypropyl) 422 2-(hydroxymetyl)piperidin
381 NH-(2-metoxyetyl) 423 3- (hydroxy)piperidin
382 NH- (2-hydroxyetoxy)etyl 424 1- (2,5-dihydropyrolyl)
383 NH-(2-merkaptoetyl) 425 di (2-metoxyetyl)amino
384 NH-(2-tioetyl)etyl 426 4-hydroxypiperidín
385 NH-(3-(diétylamino)propyl) 427 2-(karboxamido)pyrolidín
386 NH-(3-etoxypropyl) 428 4-(izo-propyl)-1piperazín
387 NH-(3-hydroxypropyl) 429 N-(CH3) -((2-tetrahydrofuryl)metyl)
388 NH-(5-hydroxypentyl) 430 4-acetyl-l-piperidín
389 2-(karboxamido)pyroldin 431 3-hydroxypyrolidín
390 NH-(3-metyl-5-pyrazolyl) 432 N- (CH3)-(1-metyl-4-piperidinyl )
391 NH-(2-tetrahydropyran)metyl 433 4-pyrolidino-1-piperidin
392 NH-(l-hydroxy-6-hexyl) 434 4-metyl-l-diazepinyi
393 NH-(5-metyl-2-furyl)-metyl 435 2,2-aimetyl-4-tetrahydropyranyl
394 NH-(2-metyl-3-hydroxy-2propyl) 436 1- (2-hydroxyetyl)-4piperazín
395 NH-(3-tiofén)metyl 437 N- (CH3) - (2-hydroxyetyl)
396 NH-2-hydroxyetyl 438 2-(hydroxymetyl)pyrolidín
397 NH-(2-tiofén)metyl 439 3-(hydroxymetyl)piperidin
398 piperidin 440 2,5-dimetyl-l-piperazín
399 pyrolidín 441 nh-ch3
Č. Rb Č. Rb
442 NH-(3-dimetylamino)etyl 484 NH-(l-hydroxy-4-metyl-2- pentyl)
443 NH-(3-dietylamino)etyl 485 NH-(l-hydroxy-2-butyl)
444 NH-(2-(2-hydroxyetoxy)etyl) 486 2-(karboxamido)pyrolidin
445 NH-(2-hydroxyetyl) 487 NH- (l-hydroxy-4-metyl-2pentyl)
446 NH-(2-(tioetyl)etyl) 488 NH-(1-hydroxy-2-butyl)
447 NH-(3-dietylamino)propyl 489 NH-(3-dimetylamino)etyl
448 NH-(3-etoxypropyl) 490 NH-(2-(2-hydroxyetoxy)etyl)
449 NH-(3-hydroxypropyl) 491 NH- (2-hydroxyetyl)
450 NH-(5-hydroxypentyl) 492 NH-(2-(tioetyl)etyl)
451 NH- (4-hydroxybutyl) 493 NH-(3-dietylamino)propyl
452 NH-(5-metyl-3-pyrazolyl) 494 NH- (3-etoxypropyl)
453 NH-(1-hydroxycyklohexyl) metyl 495 NH- (3-hydroxypropyl)
454 NH-(2-(2-tiofén)etyl) 496 NH- (5-hydroxypentyl)
455 NH-(l-hydroxy-2-hexyl) 497 NH-(4-hydroxybutyl)
456 NH- (2-(l-metyl-2-pyrolidino)etyl) 498 NH-(5-metyl-3-pyrazolyl)
457 NH-(5-metyl-2-furyl)metyl ' 499 NH-(1-hydroxycyklohexyl) metyl
458 NH-(2,2-dimetyl-3-hydroxy1-propyl) 500 NH-(2-(2-tiofén)etyl)
459 NH-(3-tiofén)metyl 501 NH-(l-hydroxy-2-hexyl)
460 NH-(2,3-dihydroxypropyl) 502 NH-(2-(1-metyl-2-pyrolidino)etyl)
461 NH-cyklobutyl 503 NH-(5-metyl-2-furyl)metyl
Č. Rb Č. Rb
462 NH-cyklopentyl 504 NH-(2,2-dimetyl-3-hydroxy-l-propyl)
463 NH-(3-(1-imidazolyl) propyi) 505 NH-(3-tiofén)metyl
464 NH-cyklohexyl 506 NH-cyklobutyl
465 NH-(4-hydroxycyklohexyl) 507 NH-cyklopentyl
466 NH- (cyklohexyl)metyl 508 NH-cyklohexyl
467 NH-(1,3-dihydroxy-2-metyl2-propvl) 509 NH-(4-hydroxy)cyklohexyl
468 NH-tri(hydroxymetyl)metyl 510 NH-(cyklohexyl)metyl
469 NH-(3-(hydroxymetyl)-4hydroxy-3-butyl) 511 NH-(1,3-dihydroxy-2metyl-2-propyl)
470 NH-(1-etyl-2-pyrolidino) metyl 512 NH-(3-(hydroxymetyl)-4hydroxy-3-butyl)
471 NH-(2- tetrahydrofuryl)metyl 513 NH-(1-etyl-2-pyrolidino )metyl
472 4-(karboxamido)piperidín 514 NH-(2- tetrahydrofuryl)metyl
473 NH-(2-(4-morfolín)etyl) 515 4-(karboxamido)piperidín
474 NH-(2-metyl-3-hydroxy-2propyl) 516 NH- (2-(4-morfolin)etyl)
475 NH-(2-metyl-4-hydroxy-2butyl) 517 NH-(2-metyl-3-hydroxy-2propyl)
476 NH-(izo-propyl) 518 NH-(2-metyl-4-hydroxy-2-butyl)
477 NH-(l-metyl-2-hydroxyetyl) 519 NH-(izo-propyl)
478 NH-cyklopropyl 520 NH- (l-metyl-2-hydroxyetyl)
479 NH- (2-tiofén)metyl 521 NH-cyklopropyl
480 NH-(N-acetyl-2-aminoetyl) 522 NH- (2-tiofén) metyl.
481 NH-(2-(metyltio)etyl) 523 NH-(N-acetyl-2-aminoetyl)
482 NH-(2-(l-piperidino)etyl) 524 NH-(2-(metyltio)etyl)
483 2-(karboxamido)pyrolidín 525 di (2-hydroxyetyl)amino
Tabulka 13
ORC
SI. č. Rc Rd
526 terc-butyl’ terc-butyl
527 benzyl benzyl
528 H H
Tabulka 14
Č. R·3 -η- R‘
529 (E)-CH=CH-CO-OCH3 och3
530 (E).-CH=CH-CO2H och3
531 3-hydroxyprop-l-enyl och3
532 (E)-CH=CH-CO-(1-piperidín) och3
533 3-hydroxypropyl och3
534 (E)-CH=CH-CO-(4-(2-(dimetylamino)etyl)-1-piperazín) OCH 3
535 3-hydroxy-3-metylbut-l-inyl H
Č. RJ R2
536 3-hydroxy-prop-l-inyl och3
537 nh2 H
538 NHCO-(4-pyridyl) H
539 NHCO-(2-(1-piperidino)etyl) H
540 NHCO-(acetoxymetyl) H
Tabulka 15
Č. X R5 Re
541 0 fenyl H
542 NH CH3 och3
Tabulka 16
č. RJ X R5 re Rf
543 och3 NH CO-(n-butoxy) H H
544 och3 NH CO-fenyl H H
545 och3 NH SO2NH2 H H
546 och3 NH SO2-(4-nitrofenyl) H H
547 och3 NH CONH-(2-kyanofenyl) H Cl
548 och3 NH CO-(4-fluórfenyl) H R
Č. R3 X R5 Re Rf
549 och3 NH SO2NH-(4,5-dimetyl-2-oxazolyl) H H
550 och3 0 SO2NH2 H H
551 och3 0 CHO H OCH3
552 och3 0 metylsulfonyl H H,
553 och3 0 CO-fenyl H H
554 och3 0 CHO OEt H
555 och3 NH CONH-(n-heptyl) H H
556 och3 NH CONH-(3-metoxypropyl) H H
557 och3 NH CONH-(4-fluórbenzyl) H H
558 och3 NH CONH-(2-(cyklohex-l-enyl)etyl) H H
559 och3 NH CONH-(2-tiofén)etyl H H
560 och3 NH CONH-CH2CF3 H H
561 och3 NH CONH-(2-(metyltio)etyl) H H
562 och3 NH CONH-(1-indanyl) H H
563 och3 NH CONH-cyklohexyl H H
564 och3 NH CONH-(cyklohexyl)metyl H H
565 och3 NH CONH-(6-chlór-3-pyridyl) H H
566 och3 H CONH-(4-nitrobenzyl) H H
567 och3 NH CONH-(2-(1,3,4-tiadiazol)) H H
568 och3 NH CONH-(2-pyridyl) H H
569 och3 NH CONH-(1-izochinolyl) H H
570 och3 NH CONH-(3-(trifluórmetyl)-4nitrofenyl)) H H
571 och3 NH CONH-(1,3-dimetylbuty-lyi) H H
572 OCH2CH2CH2- (4-morfolín) NH CO2H H H
573 OCH2CH2CH2_ (4-morfolín) NH so2nh2 H H '
574 OCH2CH2CH2. (4-morfolín) NH SO2NH-(5-metoxy-2-pyrimidinyl) ' H H
575 OCH2CH2CH2- (4-morfolín) NH SO2NH-(4,5-dimetyl-2-oxazolyl) H H
576 OCH2CH2CH2_ (4-morfolín) NH SO2NH-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl) H H
577 benzyloxy NH conh2 H H
Ί6
Č. R3 X R5 Re Rf
578 benzyloxy NH CO-fenyl H H
579 OCH2CF3 NH CO-(4-fluórfenyl) H Cl
580 och2ch2ch2. (4-morfolín) NH CONH-(cylopentyl) H H
581 och2ch2ch2. (4-morfolín) NH CONH-(cyklohexyl) H H
582 OCH2CH2CH2. (4-morfolín) NH CONH-(cyklohexyl)metyl H H
583 OCH2CH2CH2. (4-morfoiín) NH CONH-(6-chlór-3-pyridyl) H H
584 OCH2CH2CH2- (4-morfolín) NH CONH-(2-furyl)metyl H H
585 OCH2CH2CH2- (4-morfolín) NH CONH-(2-tetrahydrofuryl)metyl H H
586 OCH2CH2CH2. (4-morfolín) NH CONH-(2-pyridyl) H H
587 OCH2CH2CH2_ (4-morfolín) NH CONH-(3-pyridyl) H H
588 OCH2CH2CH2_ (4-morfolín) NH CONH-(1,3-dimetylbuty-1yi) H H
589 OCH2CH2CH2- (4-morfolín) NH CONH-CH2CF3 H H
590 OCH2CH2CH2. (4-morfolín) NH CONH-(3-etoxypropyl) H H
591 OCH2CH2CH2. (4-morfolín) NH CONH-(3-(metyltio)propyl) H H
592 OCH2CH2CH2- (4-morfolín) NH CONH-(l-metyl-2-metoxyetyl) H H
593 OCH2CH2CH2. (4-morfolín) NH CONH-(3-metylcyklohexyl) H H
594 OCH2CH2CH2(4-morfolín) NH CONH-(2-indanyl) H H
595 OCH2CH2CH2- (4-morfolín) NH CONH-(2-(cyklohex-l-enyl)enyl) H H
596 OCH2CH2CH2(4-morfolín) NH CONH-2-(2-tiofén)etyl H H
597 OCH2CH2CH2. (4-morfolín) NH CONH-(5-metyl-2-ŕuryl)metyl H H
598 OCH2CH2CH2(4-morfolín) NH CONH-(3-(tetrahydrotiofén-1,1'-dioxid) H H
Č. R3 x R5 Re ' Rf
599 och3 NH CONH-(2-metylpentyl) H H
600 och3 NH CONH-(3-etoxypropyl) H H
601 och3 NH CONH-(3-(metyltio)propyl) H H
602 och3 NH CONH-(n-hexyl) H H
603 och2cf3 NH conh2 H H
604 och2cf3 NH SO2NH-(4,5-dimetyl~2oxazolyl) H H
605 och2cf3 NH CO-(4-chlórfenyl) H H
606 och2cf3 NH SO2NH-fenyl H H
607 och2cf3 NH CO-fenyl H H
608 och2cf3 NH SO2- (4-nitrofenyl) H H
609 och2cf3 NH CONH-(3-(trifluórmetyl)fenyl) H H
610 och2cf3 NH CONH-2-(metyltio)etyl H H
611 och2cf3 NH CONH-(cyklopentyl) H H
612 och2cf3 NH CONH-(cyklohexyl) H H
613 och2cf3 NH CONH (,6-chlór-3-pyridyl) H H
614 och2cf3 NH CONH-(2-tetrahydrofurylmetyl) H H
615 och2cf3 NH CONH-(2-(4-morfolin)etyl) H H
616 och2cf3 NH CONH-(2-pyridyl) H H
617 och2cf3 NH .CONH-(3-pyridyl) H H
618 OCH2CF3 NH CONH-(1,3-dimetylbuty-lyi) H H
619 OCH2CF3 'NH conh-ch2cf3 H H
620 och2cf3 NH CONH-(2,3-dihydroxypropyl) H H
621 cch2cf3 NH CONH-(2-metylpentyl) H H
622 och2cf3 NH CONH-(3-(dimetylamino)propyl H H
623 och2cf3 NH CONH- (3-etoxypropyl). H H
624 CCH2CF3 NH CONH-(3-metylcyklohexyl) H H
625 cch2cf3 NH CONH-(2-indanyl) H H
626 och2cf3 NH CONH-(2-(cyklohex-1enyl)etyl) H H
627 och2cf3 NH CONH-2-(2-tiofén)etyl H H
628 och2cf3 NH CONH-(2-(l-metyl-2pyrolidino)etyl) H H
Vo všetkých tabuľkách uvedených skôr, znamená skratka Ph fe78 nylovú skupinu, Me metylovú skupinu a Et etylovú skupinu.
Niektoré zlúčeniny všeobecného vzorca I sú nové a tvoria ďalší aspekt podľa predloženého vynálezu. Vynález teda poskytuje zlúčeninu všeobecného vzorca IIA, ktorá zahŕňa zlúčeninu všeobecného vzorca II definovanú skôr alebo jej sol, ester, amid alebo preliečivo, s podmienkou, že (i) ak R1, R4, R:, R7 a R8 sú všetky atóm vodíka a R2 a R3 sú obidve atóm vodíka alebo obidve metoxyskupina, R64 je iná ako fenylová skupina;
(ii) ak R1, R4, R6, R7 a R8 sú všetky atóm vodíka a R2 a R3 sú metoxyskupina a Z je skupina C(0), R64 je iné ako metylová skupina;
(iii) ak R1, R2, R3, R4, R6, R7 a R8 sú všetky atóm vodíka, X je atóm kyslíka, R6 je 4-metyl-l-piperazinylová skupina a Z je skupina C (O), R64 je iná ako metylová skupina.
Príklady takých zlúčenín sú zlúčeniny všeobecného vzorca IIC
R7
NHZR64 (IIC)
R4 alebo ich sol, ester alebo amid;
kde X je atóm kyslíka, alebo atóm síry, skupina S(0) alebo skupina S (0)2, alebo skupina NR8, kde R8 je atóm vodíka alebo alky79 lová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka;
Z je skupina C(0) alebo skupina S(0)2,
R°4 je prípadne substituovaná uhlovodíková skupina alebo prípadne substituovaná heterocyklylová skupina;
R a R su nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, atóm halogénu, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxymetylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, di(alkoxy)metylová skupina obsahujúca v každej alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkanoylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, trifluórmetylová skupina, kyanoskupina, aminoskupina, alkenylová skupina obsahujúca 2 až 5 atómov uhlíka, alkinylová skupina obsahujúca 2 až 5 atómov uhlíka, fenylová skupina, benzylová skupina alebo päťčlenná až šesťčlenná heterocyklická skupina obsahujúca 1 až 3 heteroatómy nezávisle vybrané z atómu kyslíka, atómu síry a atómu dusíka, kde heterocyklická skupina môže byť aromatická alebo nearomatická a môže byť nasýtená (viazaná cez kruhový atóm uhlíka alebo atóm dusíka) alebo nenasýtená (viazaná cez kruhový atóm uhlíka) a kde fenylová skupina, benzylová skupina alebo heterocyklická skupina môže niesť na jednom alebo viacerých kruhových atómoch uhlíka až 5 substituentov vybraných zo skupiny, ktorú tvorí hydroxylová skupina, atóm halogénu, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, alkanoyloxyskupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, trifluórmetylová skupina, kyanoskupina, amínoskupina, nitroskupina, alkanoylová skupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka, alkanoylaminoskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxykarbonylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka; alkylsuifanylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkylsulfinylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkylsulfonylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, karbamoylová skupina, N-alkylkárbamoylová skupina obsa80 hujúcav alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, N,N-di(alkyl)karbamoylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, aminosulfonylová skupina, N-alkylaminosulfonylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, N,N-di(alkyl)aminosulfonylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkylsulfonylaminoskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka a nasýtená heterocyklická skupina vybraná zo skupiny, ktorú tvorí morfolinoskupina, tiomorfolinoskupina, pyrolidinylová skupina, piperazinylová skupina, piperidinylová skupina, imidazolidinylová skupina a pyrazolidinylová skupina, kde nasýtená heterocyklická skupina môže niesť 1 alebo 2 substituenty vybrané zo skupiny, ktorú tvorí oxoskupina, hydroxylová skupina, atóm halogénu, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, alkanoyloxyskupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, trifluórmetylová skupina, kyanoskupina, amínoskupina, nitroskupina a alkoxykarbonylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti i až 4 atómy uhlíka a kde R1, R2, R3 a R4 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, kyanoskupina, nitroskupina, trifluórmetylová skupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, skupina -NR13Ri4 (kde R13 a R14, ktoré môžu byť rovnaké alebc rôzne, sú každá atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka) alebo skupina -X3R15 (kde X1 je priama väzba, skupina -0-, skupina -CH2-, skupina -0C0-, karbonylová skupina, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NR16CO-, skupina -CONR16-, skupina -SO2NR*6-, skupina -NR1'SO2 alebo skupina -NR13- (kde R10, R17 a R1S sú každá nezávisle od seba atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka), a Rl5 je vybraná z nasledujúcich skupín:
ľ) atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 5 atómov uhlíka, ktorá môže byť nesubstituovaná alebo substituovaná jed81 nou alebo viacerými skupinami vybranými z hydroxylovej skupiny, atóm fluóru alebo aminoskupiny;
2') skupina alkyl-X2COR19 obsahujúca v alkylovej časti 1 až 5 atómov uhlíka (kde X2 je skupina -0- alebo skupina -NR20- (kde R20 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka) a R19 je alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, skupina -NR21R22 alebo skupina -OR23 (kde R21, R22 a R23 , ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, sú atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka);
3') skupina alkyl-X3R‘‘1 obsahujúca v alkylovej časti 1 až 5 atómov uhlíka (kde X3 je skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -SO2-, skupina -0C0-, skupina -NR25CO-, skupina -CONR25-, skupina -SO2NR27-, skupina -NR28SO2- alebo skupina -NR29- (kde R25, RA R27, R28 a R9 sú každá nezávisle od seba atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka) a R24 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina alebo päťčlenná až šesťčlenná nasýtená heterocyklická skupina obsahujúca 1 až 2 heteroatómy nezávisle vybrané z atómu kyslíka, atómu síry a atómu dusíka, kde alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka môže niesť 1 alebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny, hydroxylovej skupiny, atómu halogénu a alkoxyskupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka, a kde cyklická skupina môže niesť 1 alebo 2 substituenty vybrané zo skupiny, ktorú tvorí oxoskupina, hydroxylová skupina, atóm halogénu, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka a alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka);
4') skupina alkyl-X4-alkyl-X5R30 obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 5 atómov uhlíka (kde X4 a X5, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, sú skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02~, skupina -NR31C0-, skupina -CONR32-, skupina -SO2NR33-, skupina -NR34SO2- alebo skupina NRj5 (kde R31, R32, R33, R34 a R35 sú každé nezávisle od seba atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka) a R30 je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka;
5') skupina R36 (kde R36 je päťčlenná až šesťčlenná nasýtená heterocyklická skupina (viazaná cez atóm uhlíka alebo atóm dusíka) obsahujúca 1 až 2 heteroatómy vybrané z atómu kyslíka, atómu síry a atómu dusíka, kde heterocyklická skupina môže niesť 1 alebo 2 substituenty vybrané zo skupiny, ktorú tvorí oxoskupina, hydroxylová skupina, atóm halogénu, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej aj v alkylovej časti vždy 1 až 4 atómy uhlíka a alkylsulfonylalkylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka);
6') skupina alkyl-R36 obsahujúca v alkylovej časti 1 až 5 atómov uhlíka (kde R36 je rovnaká, ako je definované v bode (5'));
7') skupina alkenyl-R36 obsahujúca v alkenylovej časti 2 až 5 atómov uhlíka (kde R36 je rovnaká, ako je definované v bode (5') ) ;
8') skupina alkinyl-R36 obsahujúca v alkinylovej časti 2 až 5 atómov uhlíka (kde R36 je rovnaká, ako je definované v bode (5'));
9') skupina R37 (kde R37 je pyridónová skupina, fenylová skupina alebo päťčlenná až šesťčlenná aromatická heterocyklická skupina (viazaná cez atóm uhlíka alebo cez atóm dusíka) obsahujúca 1 až 3 heteroatómy vybrané z atómu kyslíka, atómu dusíka a atómu síry, kde pyridónová skupina, fenylová skupina alebo aromatická heterocyklická skupina môže niesť až 5 substituentov na dostupnom atóme uhlíka, vybraných zo skupiny, ktorú tvorí hydroxylová skupina, atóm halogénu, aminoskupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, aminoalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkylaminoskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, karboxylová skupina, trifluórmetylová skupina, kyanoskupina, skupina CONR39R39 a skupina -NR40COR41 (kde R38, R39, R40 a R41, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, sú atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka);
10') skupina alkyl-R37 obsahujúca v alkylovej časti 1 až 5 atómov uhlíka (kde R37 je definovaná v bode (9'));
lľ) skupina alkenyl-RJ' obsahujúca v alkenylovej' časti 2 až 5 atómov uhlíka (kde R3, j'é definovaná v bode (9'));
12') skupina alkinyl-R'' obsahujúca v alkinylovej časti 2 až 5 atómov uhlíka (kde R37 je definovaná v bode (9'));
13') skupina alkyl-X6R3' obsahujúca v alkylovej časti 1 až 5 atómov uhlíka (kde X° je skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -SO?-, skupina -NR4CO-, skupina -CONR43-, skupina -SO2NR44-, skupina -NR45SO2- alebo skupina -NR46- (kde R42, R43, R44, R45 a R46 sú každá nezávisle od seba atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až· 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka) a R37 jé definovaná skôr);
14') skupina alkenyl-X7R37 obsahujúca v alkenylovej časti 2 až 5 atómov uhlíka (kde X7 je skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02~, skupina -NR47CO-, skupina -CONR48-, skupina -S02— ,50 ,50
NR49-, skupina -NR:>USO2- alebo skupina -NR61- (kde R4', R48, R4a, R a R51 sú každé nezávisle od seba atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka) a R37 je definovaná v bode 9') ) ;
15') skupina alkinyl-X8R37 obsahujúca v alkinylovej časti 2 až 5 atómov uhlíka (kde X8 je skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02~, skupina -NR52CO-, skupina -CONR53-, skupina -S02-NR54-, skupina -NR55SO2- alebo skupina -NR56- (kde R52, R53, R54,
R55 a R56 sú každá nezávisle od seba atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka) a R37 je definovaná skôr);
16') skupina alkyl-X9-alkyl-R37 obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka (kde X9 je skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NR57CO-, skupina -CONR53-, skupina —SO2NR59-, skupina -NR60SO2- alebo skupina -NRo1- (kde R57, R58, R59, R°° a R61 je každá nezávisle atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 arómy uhlíka) a R37 je definovaná skôr); a
17') skupina aikyl-X9-alkyl-R36 obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka (kde X9 a R36 sú definované v bode (5')) .
s podmienkou, že (i) ak R1, R4, R7 a R8 sú všetky atóm vodíka a R2 a R3 sú obidve atóm vodíka alebo obidve metoxyskupina, R64 je iná ako fenylová skupina; a (ii) ak R1, R4, R6, R7 a R8 sú všetky atóm vodíka a R2 a R3 sú metoxyskupina a Z je skupina C (O), R64 je iná ako metylová skupina.
Zvlášť výhodnou skupinou nových zlúčenín sú zlúčeniny všeobecného vzorca IIB
alebo ich sol, ester, amid alebo preliečivo;
kde R1, R’, R°, R7, R:, Roq, Z a X sú definované v nároku 15 a R2' a R3' sú skupiny R2 a R3 v tomto poradí, s podmienkou, že najmenej jedna z uvedených skupín a výhodne skupina R3', je skupina všeobecného vzorca X^R1', kde X1 je definovaná skôr a R15' je skupina R15 definovaná podlá nároku 1, s podmienkou, že je iná ako metylová skupina.
Medzi tieto zlúčeniny patria zlúčeniny všeobecného vzorca
IID
I ID) alebo ich sol, ester, amid alebo preliečivo;
kde R1, R4, R7, R8, X, Za R64 sú definované v súvislosti so zlúčeninami všeobecného vzorca IIC a R2' a R3' sú skupiny R2 a R3 definované v súvislosti so zlúčeninami IIC v tomto poradí, s podmienkou, že najmenej jedna z uvedených skupín a výhodne R3' je skupina všeobecného vzorca X'-pj-', kde X1 je definovaná v súvislosti so zlúčeninami všeobecného vzorca IIC a R15' je skupina R15 definovaná v súvislosti so zlúčeninami všeobecného vzorca IIC, s podmienkou, že je iná ako metylová skupina.
Výhodné premenné sú opísané skôr u zlúčenín všeobecného vzorca IIA, IIB, IIC a IID, ak je to vhodné.
V ešte ďalšom uskutočnení predložený vynález poskytuje zlúčeniny všeobecného vzorca VIA
(VIA) alebo ich sol, ester, amid alebo preliečivo;
kde X, Y, R1, R4, R5, R7, R3 sú definované v' súvislosti so zlúčeninami všeobecného vzorca I, R60 je definovaná rovnako, ako u zlúčenín všeobecného vzorca VI a R63 a R69 zodpovedajú skupinám R2 a R3, ktoré sú definované v súvislosti so zlúčeninami všeobecného vzorca I, okrem toho, že najmenej jedna zo skupín R°3 a R69 je skupina všeobecného vzorca X^15, kde R15 je definovaná v súvislosti so zlúčeninami všeobecného vzorca I, s podmienkou, že ak jedna zo skupín R°3 alebo R69 je morfolinopropoxyskupina, druhá nie je skupina .vzorca (18); a ďalej s podmienkou, že ak uvedená jedna zo skupín R63 alebo R69 je metoxyetoxyskupina, druhá nie je metoxyskupina.
Zvlášť výhodnými príkladmi sú zlúčeniny všeobecného vzorca
VIB
(VIB) alebo ich soľ, ester alebo amid, kde X, Y, R1, R4, R7, R8 sú definované v súvislosti so zlúčeninou všeobecného vzorca VIC, R65 je definovaná v súvislosti so zlúčeninou všeobecného vzorca VIC a R68 a R59 zodpovedajú R2 a R3 v súvislosti so zlúčeninami VIC, okrem toho, že najmenej jedna zo skupín R68 alebo R69 je skupina X^15, kde R15 je definovaná v súvislosti so zlúčeninami všeobecného vzorca VIC, s podmienkou, že jedna z uvedených skupín R°e alebo R59 je morfolinopropoxyskupina, druhá nie je skupina vzorca (18) definovaná podlá nároku 18; a ďalej s podmienkou, že ak jedna z uvedených skupín R°8 alebo R69 je metoxyetoxyskupina, druhá nie je metoxyskupina.
V ďalšom uskutočnení predložený vynález poskytuje zlúčeninu všeobecného vzorca VID, ktorá je podobná štruktúre VIA, ale kde X, Y, R1, R4, R6, R7, R8. a R65 sú definované v súvislosti so zlúčeninami všeobecného vzorca VI, R68 je atóm halogénu, kyanoskupina, nitroskupina, trifluórmetylová skupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, skupina -NR_3Ri4 (kde R13 a R14 sú definované v súvislosti so zlúčeninami všeobecného vzorca I alebo skupina -X’R15, kde X1 a R15 sú definované v súvislosti so zlúčeninami všeobecného vzorca I a R15 je najmä skupina vzorca (1) alebo (10) a R69 je alkoxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka prípadne substituovaná atómom fluóru alebo skupina X12R71, kde X12 je vybraná zo skupín definovaných pre X1 a R71 je heterocyklická skupina a najmä päťčlenná až šesťčlenná aromatická heterocyklická skupina (viazaná cez atóm dusíka) obsahujúca 1 až 3 heteroatómy vybrané z atómu kyslíka, atómu dusíka a atómu síry; s podmienkou, že najmenej jedna zo skupín R68 a R69 je iná ako nesubstituovaná metoxyskupina.
Výhodne je aspoň jedna zo skupín R68 alebo R°9 vybraná zo skupín (1), (3), (6), (10) alebo (22), ktoré sú definované v súvislosti so zlúčeninami všeobecného vzorca VIA.
Výhodným príkladom skupiny R69 je 3-morfolinopropoxyskupina.
Výhodne je najmenej jedna skupina R69 iná ako nesubstituovaná alkoxyskupina.
Ak R68 alebo R5* je nesubstituovaná alkoxyskupina, je to výhodne metoxyskupina.
Výhodne je halogénovým substituentom vo význame R58 a R69 atóm fluóru.
Medzi ďalšie príklady R68 a/alebo R69 patrí 3, 3,3-trifluóretoxyskupina.
Výhodné významy substituentov sú znova rovnaké, ako je definované v súvislosti so zlúčeninami všeobecného vzorca VIA, VIB, VIC alebo VID, ak je to možné.
V nových zlúčeninách je X výhodne skupina NH.
Výhodne je tiež X1 atóm kyslíka.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu pripraviť pomocou známych postupov alebo pomocou postupov, ktoré sú analogické známym postupom. Zlúčenina všeobecného vzorca I sa môže napríklad pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca VIII
kde R1', R, R3'' a R4' sú ekvivalentné skupinám R1, R2, R3 a R4 definovaným v súvislosti so zlúčeninami všeobecného vzorca I alebo ich prekurzorom a R85 je odstupujúca skupina, so zlúčeninou všeobecného vzorca IX
H (ix) kde X, R5, R7 a R8 sú definované v súvislosti so zlúčeninami všeobecného vzorca I, a potom sa, ak je to vhodné alebo nutné, prevedú skupiny R'1', R2'', R3 a R4' na’ skupiny R1, R2, R3 a R4 v tomto poradí alebo na iné také skupiny.
Medzi vhodné odstupujúce skupiny vo význame R85 patria atómy halogénov, ako je atóm chlóru, mesylát a tosylát. Reakcia sa vhodne uskutočňuje v organickom rozpúšťadle, ako je alkohol,· ako izopropanol, pri zvýšenej teplote, obvykle pri teplote varu rozpúšťadla.
Prevedenie skupín R1', R2'', R3 a R4' na skupiny R1, R2, R3 a R4 v tomto poradí alebo na iné také skupiny, môže byť zvlášť vhodné pri príprave zlúčenín všeobecného vzorca IIB a príklady takých príprav sú uvedené ďalej.
Zlúčeniny všeobecného vzorca VIII a IX sú buď známe zlúčeniny, alebo sa môžu odvodiť od známych zlúčenín pomocou bežných postupov.
Použitie takých spôsobov na prípravu nových zlúčenín podlá predloženého vynálezu tvorí,ďalší aspekt podlá predloženého vynálezu. Predložený vynález teda poskytuje spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca IIA, IIB, IIC, IID, VIA alebo VIB, kde tento spôsob zahŕňa reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca VIII'
kde R1' je ekvivalentné, zodpovedajúce skupine vzorca R1 definovanej v súvislosti s uvedenou zlúčeninou všeobecného vzorca IIA, IIB, IIC, IID, VIA alebo VIB alebo jej prekurzor;
R2'' je ekvivalentné, zodpovedajúce skupine vzorca R2 alebo R2' alebo R68 definovanej v súvislosti s uvedenou zlúčeninou všeobecného vzorca IIA, 113, IIC, IID, VIA alebo VIB alebo jej prekurzor;
R3 je ekvivalentné, zodpovedajúce skupine vzorca R3 alebo R3' alebo Ŕ°9 definovanej v súvislosti s uvedenou zlúčeninou všeobecného vzorca IIA, IIB, IIC, IID, VIA alebo VIB alebo- jej prekurzor;
R4' je ekvivalentné, zodpovedajúce skupine vzorca R4 definovanej v súvislosti s uvedenou zlúčeninou všeobecného vzorca IIA, IIB,
IIC, IID, VIA alebo VIB alebo jej prekurzor;
R6' je skupina Re, ak je prítomná v ktorejkoľvek zlúčenine všeobecného vzorca IIA, IIB, IIC, IID, VIA alebo VIB, alebo je to atóm vodíka, ak nie je prítomná, a R85 je odstupujúca skupina, so zlúčeninou všeobecného vzorca IX'
I
H
8 kde X, R a R sú rovnaké, ako je definované v súvislosti so zodpovedajúcou zlúčeninou podlá ktoréhokoľvek z nárokov 19 až 26 a R36 je skupina všeobecného vzorca NHZR64 alebo Y(O)R65, kde Z, R°4, Y a R55 sú rovnaké, ako je definované v súvislosti s uvedenými zlúčeninami podlá ktoréhokoľvek z nárokov 19 až 26; a potom, ak je to vhodné alebo r.utné, sa prevedú skupiny R1', R2, R3'' a R4' na skupiny R1, R2, R3 a R4 v tomto poradí alebo na iné také skupiny.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sú inhibítormi kinázy aurora 2. Výsledkom toho je, že tieto zlúčeniny je možné použiť na liečenie ochorení ovplyvnených týmito činidlami, najmä proliferatívnych ochorení.
V ďalšom aspekte predložený vynález poskytuje spôsob inhibície kinázy aurora 2 u teplokrvných živočíchov, ako je človek, ktorý takú liečbu potrebuje, kde tento spôsob zahŕňa podávanie účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo in vivo hydrolyzovatelného esteru alebo amidu alebo preliečiva tomuto živočíchovi.
Nové zlúčeniny všeobecného vzorca I sa doteraz nenavrhli na použitie pri liečení. Predložený vynález teda podľa ďalšieho aspektu poskytuje zlúčeninu všeobecného vzorca IIA, IIB alebo VIA definovanú skôr alebo jej farmaceutický prijateľnú sol alebo in vivo hydrolyzovatelný ester alebo amid alebo preliečivo, na použitie pri liečení človeka alebo živočícha. Tieto zlúčeniny sú najmä vhodné na použitie pri liečení proliferatívnych ochorení, ako je rakovina a najmä kolorektálna rakovina alebo rakovina prsníka, pri ktorých je dereguiovaná aurora 2.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa vhodne aplikujú vo forme farmaceutickej kompozície. Výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca I na použitie v kompozíciách podľa predloženého vynálezu sú opísané skôr.
Niektoré z týchto zlúčenín sú nové a tvoria ďalší aspekt podľa predloženého vynálezu. Predložený vynález teda tiež poskytuje farmaceutickú kompozíciu obsahujúcu zlúčeninu všeobecného vzorca IIA, IIB alebo VIA definovanú skôr alebo jej farmaceutický prijateľnú sol alebo in vivo hydrolyzovatelný ester, v kombinácii s farmaceutický prijatelným nosičom.
Kompozície obsahujúce zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu byť vo forme vhodnej na perorálne použitie (napríklad tablety, pastilky, tvrdé alebo mäkké kapsule, vodné alebo olejové suspenzie, emulzie, dispergovatelné prášky alebo granuly, sirupy alebo elixíry), na topické použitie (napríklad krémy, masti, gély alebo vodné alebo olejové roztoky alebo suspenzie) ,, na inhalačné podávanie (napríklad jemné práškové alebo kvapalinové aerosóly), na podávanie insufláciou (nafúkanie; napríklad ako jemný prášok) alebo na parenterálne podávanie, (napríklad sterilné vodné' alebo olejové roztoky na intravenózne, podkožné alebo svalové injekcie alebo čapíky na rektálne podávanie).
Kompozície podľa predloženého vynálezu je možné získať bežnými postupmi s použitím bežných farmaceutických prísad, ktoré sú v tejto oblasti dobre známe. Preto kompozície určené na perorálne použitie môžu obsahovať napríklad jedno alebo niekoľko farbív, sladidiel, príchutí a/alebo konzervačných látok.
Vhodné farmaceutický prijateľné prísady pre tabletové kompozície zahŕňajú napríklad inertné riedidlá, ako je laktóza, uhličitan sodný, fosforečnan vápenatý alebo uhličitan vápenatý, granulačné činidlá a dezintegračné činidlá, ako je kukuričný škrob alebo algénová kyselina, spojivá, ako je škrob, lubrikanty, ako je stearát horečnatý, stearová kyselina alebo mastenec, konzervačné látky, ako je etyl- alebo propyl-p-hydroxybenzoát a antioxidanty, ako je askorbová kyselina. Tabletové kompozície môžu byť bez poťahu alebo poťahované, a to s cieľom buď modifikovať ich rozpad a následne absorbovať aktívne zložky v tráviacej sústave, alebo zlepšiť ich stabilitu a/alebo vzhľad, v obidvoch prípadoch s použitím bežných poťahovacích činidiel a postupov, ktoré sú v tejto oblasti dobre známe.
Kompozície na perorálne použitie môžu byť vo forme tvrdých želatínových kapsúl, v ktorých je aktívna zložka zmiešaná s inertným pevným riedidlom, napríklad uhličitanom vápenatým, fosforečnanom vápenatým alebo kaolínom, alebo vo forme mäkkých želatínových kapsúl, v ktorých je aktívna zložka zmiešaná s vodou alebo olejom, ako je podzemnicový olej, tekutý parafín alebo olivový olej .
Vodné suspenzie môžu všeobecne obsahovať aktívnu zložku vo forme jemného prášku spolu s jedným alebo niekoľkými suspendujúcimi činidlami, ako je karboxymetylcelulóza sodná, metylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza, alginát sodný, polyvinylpyrolidón, tragant a arabská guma, dispergujúcimi alebo zvlhčujúcimi činidlami, ako je lecitín alebo kondenzačné produkty alkylénoxidov s mastnými kyselinami (napríklad polyoxyetylénstearát), alebo kondenzačné produkty etylénoxidu s alifatickými alkoholmi s dlhým reťazcom, napríklad heptadekaetylénoxycetanolom, alebo kondenzačné produkty etylénoxidu s čiastočnými estermi odvodenými od mastných kyselín a hexitolu, ako je polyoxyetylénsorbitolmonooleát, alebo kondenzačné produkty etylénoxidu s čiastočnými estermi odvodenými od mastných kyselín a anhydridov hexitolu, napríklad polyetylénsorbitanmonooleát. Vodné suspenzie môžu tiež obsahovať jednu alebo niekoľko konzervačných látok (ako je etyl alebo propyl-p-hydroxybenzoát), antioxidantov (ako je askorbová kyselina), farbív, príchutí a/alebo sladidiel (ako je sacharóza, sacharín alebo aspartám).
Olejové suspenzie je možné vyrobiť suspendovaním aktívnej zložky v rastlinnom oleji (ako je arašidový olej, olivový olej, sézamový olej alebo kokosový olej) alebo v minerálnom oleji (ako je kvapalný parafín). Olejové suspenzie môžu tiež obsahovať zahusťovadlá, ako je včelí vosk, tvrdý parafín alebo cetylalkohol. Sladidlá sú uvedené skôr. S cieľom získať chutné perorálne kompozície je možné pridať príchute. Tieto kompozície sa môžu konzervovať pridaním antioxidantov, ako je askorbová kyselina.
Dispergovatelné prášky a granuly vhodné na prípravu vodných suspenzií pridaním vody všeobecne obsahujú aktívnu zložku spolu s dispergujúcim alebo zvlhčujúcim činidlom, suspendujúcim činidlom a jednou alebo niekoľkými konzervačnými látkami. Príklady vhodných dispergujúcich alebo zvlhčujúcich činidiel a suspendujúcich činidiel sú uvedené skôr. Ďalej môžu byť prítomné aj ďalšie prísady, ako je sladidlo, príchuť a farbivo.
Farmaceutické kompozície podľa predloženého vynálezu môžu byť aj vo forme emulzií olej vo vode. Olejovou fázou môže byť rastlinný olej, ako je olivový olej alebo arašidový olej, alebo minerálny olej, ako je napríklad kvapalný parafín alebo ich zmesi. Vhodným emulgujúcim činidlom môže byť napríklad prírodná klovatina, ako je arabská guma alebo tragakant, prírodný fosfatid, ako je sójový lecitín, estery alebo čiastočné estery odvodené od mastných kyselín ' a anhydridy hexitolu (napríklad sorbitanmonooleát) a kondenzačné produkty uvedených čiastočných esterov s etylénoxidom, ako je polyoxyetylénsorbitanmonooleát. Emulzie môžu tiež obsahovať sladidlá, príchute a konzervačné látky.
Sirupy a nápoje sa môžu pripraviť s použitím sladidiel, ako je glycerol, propylénglykol, sorbitol, aspartám alebo sacharóza a môžu tiež obsahovať rozrážač emulzie, konzervačné látky, príchute a/alebo farbivá.
Farmaceutické kompozície môžu byť tiež vo forme sterilných injekčných vodných alebo olejových suspenzií, ktoré sa môžu pripraviť známymi postupmi s použitím jedného alebo niekoľkých vhodných dispergujúcich alebo zvlhčujúcich činidiel a suspendujúcich činidiel, ktoré sú uvedené skôr. Sterilné injekčné prostriedky môžu byť tiež sterilné injekčné roztoky alebo suspenzie v netoxických parenterálne prijateľných riedidlách alebo rozpúšťadlách, napríklad roztok v 1,3-butándiole.
Čapíky sa môžu pripraviť zmiešaním aktívnej zložky s vhodnou nedráždivou prísadou, ktorá je pri teplote miestnosti pevná, ale sa topí pri teplote rekta za uvoľnenia liečiva. Vhodné prísady sú napríklad kakaové maslo a polyetylénglykoly.
Topické prostriedky, ako sú krémy, masti, gély a vodné alebo olejové roztoky alebo suspenzie, je možné všeobecne získať formuláciou aktívnej zložky s konvenčným topicky prijateľným nosičom alebo riedidlom s použitím bežných postupov, ktoré sú v tejto oblasti techniky dobre známe.
Kompozície na podávanie insufláciou (nafúkaním) môžu byť vo forme jemného prášku, ktorý obsahuje častice so stredným priemerom, napríklad 30 pm alebo oveľa menším. Samorný prášok obsahuje buď samotnú aktívnu zložku alebo tiež jeden alebo niekoľko fyziologicky prijateľných nosičov, ako je laktóza. Prášok na insufláciu sa potom vhodne dávkuje do kapsúl na použitie v turbo inhalačnom zariadení, kroré sa používa na insufláciu známych činidiel, napríklad kromoglykátu sodného, obsahujúcich napríklad 1 až 50 mg aktívnej zložky, na použitie v turboinhalačnom zariadení, ktoré sa používa na insufláciu známeho činidla kromoglykátu sodného.
Kompozície na podávanie inhaláciou môžu byť vo forme bežných tlakových aerosólov na aplikáciu aktívnej zložky buď ako aerosólu obsahujúceho jemnú pevnú látku alebo kvapôčky kvapaliny. Na to je možné použiť bežné hnacie plyny, ako sú prchavé fluórované uhľovodíky alebo uhľovodíky, a aerosólové zariadenie je vhodne upravené tak, že dávkuje určité množstvo aktívnej zložky.
Ďalšie informácie o dávkovacích formách pozri Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990, kapitola 25.2 v diele 5.
Množstvo aktívnej zložky, ktoré sa spojí s jednou alebo niekoľkými prísadami uľahčujúcimi podávanie, pričom sa získa jednotková dávková forma, nevyhnutne závisí od soavu liečeného pacienta a konkrétneho spôsobu podávania. Napríklad kompozícia určená na perorálne podávanie ľuďom, všeobecne obsahuje 0,5'mg až 2 g aktívnej zlúčeniny a vhodné množstvo prísad, ktoré môžu tvoriť 5 až 98% z celkovej hmotnosti kompozície. Jednotková dávka všeobecne obsahuje 1 mg až 500 mg aktívnej zložky. Ďalšie informácie o spôsoboch podávania a dávkovacích režimoch pozri Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990, kapitola 25.3 v diele 5.
Velkosť dávky zlúčenín všeobecného vzorca I na terapeutické alebo profylaktické ciele sa prirodzene líši podľa povahy a závažnosti liečeného stavu, veku a pohlavia živočícha alebo pacienta a spôsobe podávania, čo je .v súlade s dobre známymi mediI !
čínskymi princípmi. Ako je uvedené skôr, sú zlúčeniny všeobecného vzorca I vhodné na liečenie ochorení alebo zdravotných stavov, ktoré sú celkom alebo čiastočne následkom účinkov kinázy aurora 2.
Pri používaní zlúčenín všeobecného vzorca I na terapeutické alebo profylaktické účely sa všeobecne podáva denná dávka v rozsahu napríklad 0,5 mg až 75 mg na kg telesnej hmotnosti. Táto dávka môže byť v prípade potreby rozdelená. Pri parenterálnom podávaní sa všeobecne podáva nižšia dávka. Napríklad pri vnútrožilovom podávaní sa všeobecne použije dávka v rozsahu 0,5 mg až mg na kg telesnej hmotnosti. Podobne pri inhalačnom podávaní sa použije dávka napríklad 0,5 mg až 25 mg na kg telesnej hmotnosti .
Liečenie opísané skôr je možné aplikovať ako jedinú terapiu, alebo môže zahŕňať okrem podávania zlúčenín podlá predloženého vynálezu aj aplikáciu jednej alebo niekolkých ďalších látok a/alebo liečenie. Túto kombinovanú liečbu je možné realizovať súčasným, následným alebo oddeleným podávaním jednotlivých zložiek liečebnej kúry. V onkológii je bežné použitie kombinácie rôznych foriem liečenia u rôznych pacientov trpiacich rakovinou. Ďalšou zložkou takej kombinovanej liečby môže byť napríklad chirurgická operácia, rádioterapia alebo chemoterapia. Uvedená chemoterapia môže zahŕňať jednu alebo niekolko nasledujúcich kategórii terapeutických činidiel:
(i) antiinvázne činidlá (napríklad inhibitory metaloproteináz ako je marimastát a inhibitory funkcie urokinázových plazminogénových aktivátorov);
(ii) antiproliferarívne/antineoplastické liečivá a ich kombinácie používané v onkológii, ako sú deriváty platiny (napríklad cis-platina, karboclatina), alkylačné činidlá (napríklad cyklofosfamid, dusíkatý yperit, melfalán, chlórambucil, busulfán a nitrózomočoviny) , antimetabolity (napríklad antifoláty, ako sú fluórpyrimidíny ako 5-fluóruracil a tegafur, raltitrexed, metotrexát, arabinozid cytozínu a hydroxymočovina), protinádorové antibiotiká (napríklad antracyklíny ako adriamycín, bleomycín, doxorubicín, daunomycín, epirubicín, idarubicín, mitomycín-C, daktinomycín a mitramycín) , antimitotické činidlá. (napríklad vinkové alkaloidy ako vinkristín, vinblastín, vindesín a vinorelbín a taxoidy ako taxol a taxoter), a inhibitory topoizomerázy (napríklad epípodofylotoxíny ako etopozid a tenipozid, amsakrín, topotekán a kamptotecín) ;
(iii) cyrostatické činidlá, ako sú antiestrogény (napríklad tamoxifén, toremifén, raloxifén, droloxifén a jodoxyfén), antiandrogény (napríklad bikalutamid, flutamid, nilutamid a acetát cyproterónu), LHRH antagonisty alebo LHRH agonisty (napríklad goserelín, leuprorelín a buserelín) , progestogény (napríklad acetát megestrolu), inhibítory aromatas (napríklad anastrozol, letrazol, vorazol a exemestán) a inhibítory 5-reduktáz, ako je finasterid;
(iv) inhibítory funkcie rascového faktora, napríklad protilátky rastového faktora, protilátky receptora rastového faktora, inhibítory tyrozínovej kinázy a inhibítory serín/treonín kináz, napríklad inhibítory epidermálneho rastového faktora (napríklad inhibítory EGFR tyrozínovej kinázy) napríklad inhibítory rastového faktora odvodeného z krvných doštičiek a napríklad inhibítory faktora rastu hepatocytov, a (v) antiangiogenické činidlá, ktoré inhibujú rastový faktor cievneho endotelu, ako sú zlúčeniny uvedené v medzinárodných patentových prihláškach WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 a WO 98/13354 a zlúčeniny pôsobiace inými mechanizmami (napríklad linomid, inhibícory integrínovej ανβ3 funkcie a angiostatín) .
Tieto kombinované produkty obsahujú zlúčeniny podlá predloženého vynálezu v dávkach uvedených skôr a ostatné farmaceutický aktívne činidlá v množstve, ktorého funkcia je overená.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Vynález je. ďalej ilustrovaný nasledujúcimi neobmedzujúcimi príkladmi, v ktorých sa používajú štandardné a analogické techniky, ktoré sú chemikom známe. Pri nich sú použité, ak nie je uvedené inak, nasledujúce postupy:
(i) odparenie na rotačnej vákuovej odparke a ďalšie spracovanie sa uskutočňuje' po odstránení pevných podielov, ako je sušidlo,
100 filtráciou;
(ii) operácia sa uskutočňuje pri teplote miestnosti, typicky v rozsahu 18 až 25°C a v atmosfére vzduchu (ak nie je uvedené inak alebo ak bežná prax nie je iná ako napríklad atmosféra inertného plynu, ako je argón);
(iii) kolónová chromatografia (flash variant) a strednotlaková kvapalinová chromatografia (MPLC) sa uskutočňuje na silikagéli od firmy Merck (č. 9385) alebo na reverznej fáze Merck Lichroprep RP-18 (č. 9303) firmy E. Merck, Darmstadt, Nemecko, patrónová chromatografia sa uskutočňuje na patróne Varian Mega Bond (10 g, objednávacie číslo 1225-6034) od firmy Varian Sample Preparation Products, Kalifornia, USA;
(iv) výťažky sú uvedené len na ilustráciu a nie sú nutne maximálnymi dosiahnuteľnými výťažkami;
(v) štruktúra výsledných produktov všeobecného vzorca I sa všeobecne potvrdzuje jadrovou (všeobecne protónovou) magnetickou rezonanciou (NMR) a hmotnostnými spektrami, hodnoty chemického posunu protónovej magnetickej rezonancie sa merajú, ak nie je uvedené inak, v deuterovanom dimetylsulfoxide (DMSOd6) na stupnici δ (ppm vzhľadom na tetrametylsilán) s použitím spektrometra Varian Gemini 2000 pri frekvencii 300 MHz alebo spektrometra Bruker DPX 300 pri frekvencii 300 MHz, multiplicita píkov je označená nasledujúcim spôsobom: s singlet, d dublet, dd dublet dubleta, t triplet, q kvadruplet, qu kvintet, m multiplet, šs široký singlet, hmotnostné spektrá (MS) sa merajú v móde elektrosprej na VG platforme;
(vi) robotizované syntézy sa uskutočňujú pomocou robota Zymate XP za pridávania roztokov pomocou laboratórnej stanice Zymate Master a za miešania pomocou stanice Stem RS5000 Reacto pri 2 5°C;
101 (vii) spracovanie a čistenie reakčnej zmesi z robotizovanej syntézy sa uskutočňuje nasledovne: odparenie sa uskutočňuje vo vákuu s použitím zariadenia Savant AES 2000; kolónová chromatografia na silikagéli sa uskutočňuje s použitím buď zariadenia Anachem Sympur MPLC alebo systému Jones Flashmaster MPLC s použitím patrón Varian Mega Bond Elut; štruktúry výsledných produktov sa potvrdzujú pomocou LCMS na systéme Micromass OpenLynx s použitím nasledujúcich nastavení a sú uvádzané ako retenčné časy (RT) v minútach:
kolóna: 4,6 mm x 3 cm Hichrom RPB
rozpúšťadlo A: 5% metanolu vo vode + 0,1% kyseliny mravčej
rozpúšťadlo B: 5% metanolu v acetonitrile + 0,1% kyseliny mravčej
prietok: 1,4 ml/min
čas: 5 minút so 4,5 minútovým gradientom 0-100% B
vlnová dĺžka: 254 nm, šírka pásma 10 nm
hmotnostný detektor: Micromass Platform LC objem r.ástreku: 0,002 ml (vii) Analytická LCMS zlúčenín, ktoré sa nepripravia robotizovanou syntézou, sa uskutočňuje na zariadení Waters Aliance HT s použitím nasledujúceho nastavenia a zaznamená, sa ako retenčný čas (RT) v minútach:
kolóna: 2,0 mm x 5· cm Phenomenex Max-RP 80A
rozpúšťadlo A: voda
rozpúšťadlo B: acetonitril
rozpúšťadlo C:. metanol + 1% kyseliny mravčej
102
prietok: 1,1 ml/min.
čas: 5 minút so 4,5 minútovým gradientom 0 až 95%B + konšt. 5% rozpúšťadla C
vlnová dĺžka: 254 nm, šírka pásma 10 nm , 1 ·
objem nástreku: 0,005 ml
hmotnostný detektor: Micromass ZMD
(viii) Preparatívna vysokotlaková kvapalinová chromatografia
(HPLC) sa uskutočňuje na zariadení Gilson s použitím nasledujúceho nastavenia a zaznamená sa ako retenčný čas (RT) v minútach:
kolóna: 21 mm x 10 cm Hichrom RP3
rozpúšťadlo A: voda + 0,1% trifluóroctová kyselina
rozpúšťadlo B: acetonitril + 0,1% trifluóroctovej kyseliny
prietok: 18 ml/min.
čas: 15 minút s 10 minútovým gradientom 5 až 100% B
vlnová dĺžka: 254 nm, šírka pásma 10 r.m
objem nászreku: 2,0 až 4,0 ml
(ix) Medziprodukty neboli všeobecne celkom charakterizované
a čistota sa stanoví tenkovrstvovou chrómatografiou (TLC), HPLC,
infračerveným spektrom (IČ), hmotnostným spektrom alebo NMR analýzou .
Vynález ilustrujú nasledujúce príklady.
Príklad 1
Príprava zlúčeniny 1 z tabuľky 1
103
Roztok 3,176 g (14,13 mmol) 4-chlór-6,7-dimetoxychinazolínu a 3,00 g (14,13 mmol) N-benzoyl-4-aminoanilínu v 200 ml izopropanolu sa zahrieva 3 hodiny do varu a potom sa reakčná zmes nechá vychladnúť na teplotu miestnosti. Vzniknutá zrazenina sa oddelí vákuovou filtráciou a premyje sa dvakrát 50 ml dietyléteru. Po vysušení tejto látky sa získa 5,66'g (výťažok 92%) .zlúčeniny uvedenej v názve vo forme svetlo žltej pevnej látky.
XH-NMR (DMSO-d6): 11,29 (s, 1H), 10,39 (s, 1H) , 8,80 (s, 1H) ,
8,25 (s, 1H) , 7,98 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,89 (d, 2H, J = 8 Hz) ,
7,65 (d, 2H, J = 8 Hz) , 7,50-7,63 (m, 3H) , 7,32 (s, 1H) , 4,00
(s, 3H) , 3,98 (s, 3 H) ;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 401 (M+H)+.
4-Chlór-6,7-dimetoxychinazolín a N-benzoyl-4-aminoanilín, použité ako východiskové látky, sa získajú nasledujúcim postupom:
a) Zmes 19,7 g (100 mmol) 4,5-dimetoxyantranilovej kyseliny a ml formamidu sa zahrieva 5 hodín na 190°C. Zmes sa nechá vychladnúť na 80°C a pridá sa 50 ml vody. Zmes sa potom nechá stáť 3 hodiny pri teplote miestnosti. Po oddelení pevnej látky vákuovou filtráciou, premytím dvakrát 50 ml vody a vysušením vo vákuu sa získa 3,65 g (výťažok 18%) 6,7-dimetoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-ónu vo forme bielej pevnej látky.
XH-NMR (DMSO-d6) : 12,10 (s, 1H) , 7,95 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 3,88 (s, 3H) , 3,84 (s, 3H) ;
hmotnostné spektrum (-v ESI): 205 (M-H).
b) Do roztoku 10,0 g (48,5 mmol) 6,7-dimetoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-ónu v 200 ml tionylchlóridu sa po kvapkách pridá 0,2 ml dimetylformamidu a reakčná zmes sa zahrieva 6 hodín do varu. Reakčná zmes sa ochladí, prebytok tionylchlóridu sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa dvakrát azeotropicky odparí s 50 ml toluénu za
104 odstránenia zvyšku tionylchlóridu. Zvyšok sa prevedie do 550 ml dichlórmetánu, roztok sa premyje dvakrát 250 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a organická fáza sa vysuší bezvodým síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a získa sa 10,7 g (výťažok 98%) 4-cnlór-6,7-dimetoxychinazolínu vo forme bielej -pevnej látky.
^-NMR (DMSO-d6): 8,86 (s, 1H) , 7,42 (s, 1H) , 7,37 (s, 1H) , 4,00 (s, 3H), 3, 98 (s, 3H).
hmotnostné spektrum: (+v ESI): 225 (M+H)+.
c) Do miešaného roztoku 10,0 g (92,5 mmol) 1,4-fenyléndiamínu a 14,2 ml (102 mmol) trietylamínu v 250 ml dichlórmetánu sa pri 0°C pridá 10,7 ml (92,5 mmol) benzoylchlóridu a reakčná zmes sa nechá v priebehu 3 hodín vytemperovať na teplotu miestnosti. Pevné látky sa odstránia filtráciou a do filtrátu sa pridá 100 ml vody, čo spôsobí zrážanie druhej pevnej látky. Oddelením tejto pevnej látky vákuovou filtráciou a vysušením vo vákuu sa získa 5,55 g (výťažok 28%) N-benzoyl-4-aminoanilínu vo forme bielej pevnej látky.
^-NMR (DMSO-d6): 9,83 (s, 1H) , 7,90 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,42-7,56 (m, 3H) , 7,35 (d, 2H, J = 8 Hz), 6,53 (d, 2H, J = 8 Hz), 4,88 (s, 2H);
hmotnostné spektrum (-v ESI): 211 (M—H)-.
Príklad 2
Príprava zlúčeniny 2 z tabulky 1
Do roztoku 100 mg (0,34 mmol) 4-( 4-aminoanilino)-6,7-dimetoxychinazolínu a 0,052 ml (0,37 mmol) trietylamínu v dichlórmetáne sa pri teplote miestnosti v inertnej atmosfére pridá 44 mg (0,34 mmol) 2-furoylchlóridu. Reakčná zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti, potom sa pridá ďalších 15 mg (0,11 mmol) fu105 roylchlóridu a reakčná zmes sa mieša ďalších 30 minút. Prchavé podiely sa potom odstránia vo vákuu a zvyšok sa chromatograficky čistí na silikagéli za elúcie zmesou 5% metanolu v dichlórmetáne a získa sa 70 mg (výťažok 53%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme sklovitej žltej pevnej látky.
I LH-NMR (DMSO-d6) : 10,15 (s, 1H) , 9,43 (s, 1H) , 8,41 (s, 1H) , 7,92 (d, 1H, J = 1 Hz), 7,82 (s, 1H) , 7,73 (s, 4H) , 7,30 (d, 1H, J =
Hz), 7,15 (s, 1H), 6,68 (dd, 1H, J = 1; 3 Hz), 3,95 (s, 3H) , 3, 90 (s, 3H) ; 1 hmotnostné spektrum (-v ESI): 389 (M-H).
Príklad 3
Príprava zlúčeniny 3 z tabuľky 1
Do roztoku 50 mg (0,17 mmol) 4-(4-aminoanilino)-6,7-dimetoxychinazolínu a 28 mg (0,19 mmol) škoricovej kyseliny v 0,8 ml dimetylformamidu sa pridá 48,5 mg (0,25 mmol) hydrochloridu 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu (EDCI) a 3 mg (0,025 mmol) 4-(dimetylamino)pyridínu a reakčná zmes sa 18 hodín mieša pri 50°C. Reakčná zmes sa ochladí, naleje sa do 10 ml vody, pridajú sa 3 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a pevná látka sa oddelí vákuovou filtráciou. Vysušením vo vákuu sa získa 60 mg (výťažok 83%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme hnedej pevnej látky.
^-NMR (DMSO-dg): 10,18 (s, 1H) , 9,42 (s, 1H) , 8,41 (s, 1H) , 7,83 (s, 1H), 7,72 (s, 4H), 7,61 (s, 2H) , 7,58 (d, 1H, J = 8 Hz),
7,35-7,50 (m, 3H) , 7,17 (s, 1H) , 6,83 (d, 1H, J = 8 Hz), 3,95 (s, 3H), 3,91 (s, 3H);
hmotnostné spektrum (+v ESI): 427,5 (M+H)+.
Príklad 4
Príprava zlúčeniny 4 z tabuľky 1
106
Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 3, ale sa vychádza z 39,4 mg (0,186 mmol) 3,4,5-trimetoxybenzoovej kyseliny, pričom sa získa 69 mg (výťažok 83%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme žltej pevnej látky.
^-NMR (DMSO-d6): 10,11 (s, IH) , 9,46 (s, IH), 8,43 (s, IH) , 7,84
(s, IH) , 7,68-7,79 (m, 4H) , 7,29 (s, 2H) , 7,15 (s, IH), - 3, 95 (s,
3H), 3, 91 (s, 3H), 3,87 (s, 6H) , 3,72 (s, 3H) ;
hmotnostné spektrum (-v ESI): 489 (M-H)'.
Príklad 5
Príprava zlúčeniny 5 z tabulky 1
Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 3, ale sa vychádza z 59 mg (0,37 mmol) 2,4-difluórbenzoovej kyseliny, reakcia sa uskutočňuje pri teplote 80°C a získa sa 70 mg (výťažok 48%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
1H-NMR (DMSO-d6): 9,48 (šs, IH) , 8,41 (s, IH) , 7,84 (s, IH) , 7, 66-7,78 (m, 5H) , 7 , 35-7,45 (m, IH) , 7,15-7,26 (m, IH) , 7,14 (s, IH), 3,95 (s, 3H), 3,90 (s, 3H) ;
hmotnostné spektrum (-v ESI): 435 (M-H)'.
Príklad 6
Príprava zlúčeniny 6 z tabulky 1
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 3, ale sa vychádza z 84 mg (0,37 mmol) 3,4-dimetoxy-6-nitrobenzoovej kyseliny, reakcia sa uskutočňuje pri teplote 80°C a získa sa 57 mg (výťažok 33%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme svetlo žltej pevnej látky.
1H-NMR (DMSO-d6) : 10,47 (s, IH) , 9,46 (s, IH), 8,42 (s, IH) , 7,84 (s, IH) , 7,63-7,78 (m, 5H), 7,27 (s, IH) , 7,15 (s, IH), 3,95 (s,
107
3Η), 3,94 (s, 3H), 3,90 (s, 6H);
hmotnostné spektrum (-v ESI): 504 (M-H)-.
Príklad 7
Príprava zlúčeniny 7 z tabulky 1
Do suspenzie 71,5 mg (0,337 mmol) 2,4-dinitrobenzoovej kyseliny v 1,5 ml dimetylformamidu sa pridá 192 mg (0,50 mmol) O— (7— azabenzotiazol-l-yl) -N, N, Ν', N'-tetrametyluróniumhexafluórfosfátu (HATU). Po 5 minútach sa pridá 100 mg (0,17 mmol) 4-(4-aminoanilino)-6,7-dimetoxychinazolínu a reakčná zmes sa zahrieva 3 hodiny na 50°C. Reakčná zmes sa ochladí, naleje sa do 15 ml vody a pridá sa 5 ml dietyléteru. Vzniknutá zrazenina sa oddelí vákuovou filtráciou a premyje sa 10 ml vody a 10 ml dietyléteru. Vysušením tejto pevnej látky vo vákuu sa získa 57 mg (výťažok 34%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
XH -NMR (DMSO· -d6) : 10,86 (s, 1H), 9,45 ( s, 1H), 8,83 (d, 1H, J =
1 Hz) , 8, 65 (dd, 1H, J = 8,1 Hz), 8,42 (s, 1H), . 8,09 (d, 1H, J =
8 Hz) , 7,85 (s, 1H), 7,79 (d, 2H, J = 8 Hz) , 7, 66 (d, 2H, J =
8 Hz) , 7,17 (s, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,91 (s, 3H) r
hmotnostné spektrum (+v ESI): 491 (M+H)+.
Príklad 8
Príprava zlúčeniny 8 z tabulky 1
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 7, ale sa vychádza z 57 mg (0,37 mmol) (2-fluórfenyl)octovej .kyseliny. Získa sa 116 mg (výťažok 60%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
XH-NMR (DMSO-dg): 10,96 (šs, 1H) , 10,34 (šs, 1H) , 8,80 (s, 1H) ,
8,04 (s, 1H) , 7,70 (d, 2H, J = 8 Hz) , 7,55 (d, 2H, J = 8 Hz),
7,25-7, 45 (m, 2H) , 7,10-7,22 (m, 3H) , 4,00 (s, 3H) , 3,98 (s,
108
3Η), 3,74 (s, 2H);
hmotnostné spektrum (+v ESI): 433 (M+H)+.
Príklad 9
Príprava zlúčeniny 9 z tabulky 1
Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 7, ale sa vychádza zo 42 mg (0,37 mmol) cyklopentánkarboxylovej kyseliny. Získa sa 125 mg (výťažok 69%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
’H-NMR (DMSO-de): 10,96 (šs, IH) , 9, 99 (s, IH), 8,79 (s, IH) ,
8,04 (s, IH), 7,70 (d, 2H, J = 8 Hz) , 7,52 (d, 2H, J = 8 Hz) ,
7,20 (s, IH), 4,00 (s, 3H) , 3,99 (s, 3H) , 2,69-2,88 (m, IH) ,
1,43-1,93 (m, 8H) ;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 393 (M+H)+.
Príklad 10
Príprava zlúčeniny 10 z tabuľky 1
Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 7, ale sa vychádza zo 42 mg (0,37 mmol) 2-metyl-4-penténovej kyseliny. Získa sa 85 mg (výťažok 47%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
’H-NMR (DMSO-dg): 10,96 (s, IH) , 9,99 (s, IH) , 8,78 (s, IH) , 8,04
(s, IH) , 7,70 (d, 2H, J = 8 Hz ) , 7,52 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,20
(s, IH) , 5, 64-5,87 (m, IH) , 5, 07 (dd, IH, J = 17, 1 Hz) , 5,00
(dd, IH, J = 10,1 Hz), 3,99 ( s, 3H) ) , 3, 97 (s, 3H) , 2,03-2,64 (m,
3H), 1,05 (d, 3H, J = 7 Hz);
hmotnostné spektrum (+v ESI): 393 (M+H)\
Príklad 11.
Príprava zlúčeniny 11 z tabulky 1
109
Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 7, ale sa vychádza z 31,6 mg (0,37 mmol) kyanooctovej kyseliny.
Získa sa 126 mg me bielej pevnej (výťažok látky. 73%) zlúčeniny uvedenej v názve vo for-
A-NMR (DMSO-dg) : 10,85 (s, 1H) , 10,41 1 (s, 1H), 8,76 (S, 1H) ,
8,02 (s, 1H), 7,55-7,68 (m, 4H), 7,20 (s, 1H), 4,00 (S, 3H) ,
3,99 (s, 3H), 3, 91 (s, 2H );
hmotnostné spektrum (+v ESI): 364 (M+H)+.
Príklad 12
Príprava zlúčeniny 12 z tabulky 1
Do roztoku 53 mg (0,371 mmol) oktánovej kyseliny v 1,0 ml dimetylacetamidu sa pridá 192 mg (0,50 mmol) 0-(7-azabenzotriazol-l-yl)-N,N,N', N'-tetrametyluróniumhexafluórfosfáru (HATU). Po 20 minútach sa pridá roztok 100 mg (0,17 mmol) 4-(4-aminoanilino)-6,7-dimetoxychinazolínu v 1,0 ml dimetylacetamidu a reakčná zmes sa 2 hodiny zahrieva na 50°C. Reakčná zmes sa ochladí a naleje sa do 10 ml vody. Vzniknutá zrazenina (10 ml) sa oddelí vákuovou filtráciou a premyje sa 10 ml vody a 10 ml dietyléteru. V niektorých analogických reakciách (opísaných v príkladoch 23 až 99) zrazenina nevznikne a v tom prípade je nutne reakčnú zmes neutralizovať pridaním nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, čo spôsobí zrážanie volnej zásady namiesto hexafluórfosfátovej soli, ktorá sa získa v tomto príklade. Vysušením pevnej látky vo vákuu sa získa 133 mg (výťažok 69%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
XH-NMR (DMSO-dg): 10,96 (s, 1H) ,‘ 9,98 (s,· 1H) , 8,78 (s, 1H) , 8,04
(s, 1H), 7,69 (d, 2H, J = 8 Hz) , 7,52 (d, 2H, J = 8 Hz) , 7,20
(s, 1H), 4,00 (s, 3H) , 3,99 (s, 3H) , 2, 30 (t, 2H, J = 7 Hz) ,
1,52-1,65 (m, 2H) , 1,27-1,36 (m, 8H), 0,86 (t, 3H, J = 6 Hz);
hmotnostné spektrum (+v ESI): 423 (M+H) + .
110
Príklad 13
Príprava zlúčeniny 13 z tabuľky 1
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 12, ale sa vychádza zo 45 mg (0,37 mmol) 3-(metyltio)propánovej kyseliny. Získa sa 151 mg (výťažok 82%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
’H-NMR (DMSO-d6): 10,95 (s, 1H) , 10,09 (s, 1H) , 8,77 (s, 1H),
8,03 (s, 1H), 7,69 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,53 (d, 2H, J = 8 Hz),
7,20 (s, 1H), 3,99 (s, 3H) , 3,97 (s, 3H) , 2,76 (t, 2H, J =
Hz), 2,63 (t, 2H, J = 7 Hz), 2,08 (s, 3H);
hmotnostné spektrum (+v ESI): 399 (M+H)+.
Príklad 14
Príprava zlúčeniny 14 z tabuľky 1
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 12, ale sa vychádza zo 44 mg (0,37 mmol) 3-etoxypropánovej kyseliny. Získa sa 139 mg (výťažok 76%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
’h-NMR (DMSO-d6) : 10,96 (s, 1H), 10,06 2H, J = 8 Hz), (s, 7,53 1H), 8,79 (d, 2H, J ( 3 , = 8 1H) , Hz) ,
8,03 (s, 1H), 7,70 (d,
7,20 (s, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,98 (s, 3H) , 3, 66 (t, 2H, J =
6 Hz) , 3,43 (q, 2H, J = 7 Hz), 2,55 (t, 2H, J = 6 Hz) , 1,08 (t,
3H, J = 7 Hz);
hmotnostné spektrum (+v ESI): 397 (M+H)+.
Príklad 15
Príprava zlúčeniny 15 z tabuľky 1
Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade
12, ale sa vychádza z 32 mg (0,37 mmol) metakrylovej kyseliny.
Získa sa 118 mg (výťažok 69%) zlúčeniny uvedenej v názve vo
111 forme bielej pevnej látky.
1H-NMR (DMSO-dg) : 10,96 (s, 1H) , 9, 90 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,04
(s, 1H), 7,79 (d, 2H, J = 8 Hz ), 7, 55 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,20
(s, 1H), 5,81 (s, 1H), 5, 52 (s, 1H) , 4,00 (s, 3H), 3,99 (s, 3H) ,
1,95 (s, 3H);
hmotnostné spektrum (+v ESI): 365 (M+H)+.
Príklad 16
Príprava zlúčeniny 16 z tabuľky 1
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 12, ale sa vychádza z 31 mg (0,22 mmol) 5-metyl-2-pyrazínkarboxylovej kyseliny a '60 mg (0,20 mmol) 4-(4-aminoanilinc)-6,7-dimetoxychinazolínu. Získa sa 94 mg (výťažok 83%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
1H-NMR (DMSO- -d6) : 10,91 (s, 1H), 10, 78 (s, 1H) , 9, 16 (s, 1H) ,
8,79 (s, 1H) , 8,70 (s, 1H), 8,05 l (s, 1H) , 8,01 (d, 2H, J =
8 Hz) , 7, 63 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,21 (s, 1H) , 3,99 (s, 6H) , 2, 63
(s, 3H);
hmotnostné spektrum (+v ESI): 417 (M+H)+.
Príklad 17
Príprava zlúčeniny 17 z tabuľky 1
Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 12, ale sa vychádza z 25 mg (0,22 mmol) 3-furánkarboxylovej kyseliny a 60 mg (0,20 mmol) 4-(4-aminoanilino)-6,7-dimetoxychinazolínu. Získa sa 79 mg (výťažok 73%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
1H-NMR (DMSO-dg) : 10,99 (s, 1H), 10,04 (s, 1H), 8,81 (s, 1H) ,
8,38 (d, 1H, J = 1 Hz) , 8,06 (s, 1H) , .7,78-7, 86 (m, 3H) , 7,60
(d, 2H, J = 8 Hz) , 7,21 (s, 1H), 7,00 (d, 1H, J = 1 Hz), 4,00
112 (s, 3H), 3,99 (s, 3H);
hmotnostné spektrum (+v ESI): 391 (M+H)+.
Príklad 18
Príprava zlúčeniny 18 z tabulky 1
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 12, ale sa vychádza z 55 mg (0,37 mmol) 3-kyanobenzoovej kyseliny a reakčná zmes sa zahrieva 4 hodiny. Získa sa 159 mg (výťažok 83%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
’h-nmp . (DMSO-ds): 11,00 (s, 1H), 10,54 (s, 1H) , 8,81 (S, 1H) ,
8,40 (s, 1H), 8,25 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,07 (d, 1H, J = 8 Hz) ,
8,05 (s, 1H), 7,88 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,75 (t, 1H, J = 8 Hz) ,
7, 64 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,21 (s, 1H), 4,00 (s , 6H) t 1
Hmotnostné spektrum (+v ESI): 426 (M+H)+.
Príklad 19
Príprava zlúčeniny 19 z tabulky 1
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 12, ale sa vychádza zo 67 mg (0,37 mmol) 4-acetoxybenzoovej kyseliny a reakčná zmes sa zahrieva 3 hodiny. Získa sa 150 mg (výťažok 70%) vo forme bielej pevnej látky.
’H-NMR : (DMSO- •d6) : 10 ,93 (s, 1H) , 10,38 (s, 1H) , 8,79 (s, 1H),
8,03 (d, 2H, J = 8 Hz) , 7, 99 (s, 1H), 7,88 (d, 2H, J = 8 Hz) ,
7,62 (d, 2H, J = 8 Hz) , 7, 30 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,21 (s, 1H),
3,99 (s, 6H) , 2, 30 ( s, 3H) ;
Hmotnostné sp •ekt rum (+v ESI) : 459 (M+H) \
Príklad 20
Príprava zlúčeniny 20 z tabulky 1
113
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 12, ale sa vychádza zo 73 mg (0,37 mmol) 3-metoxy-2-nitrobenzoovej kyseliny a reakčná zmes sa zahrieva 3 hodiny. Získa sa 185 mg (výťažok 89%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
’h-NMR (DMSO-de): 10,96 (s, 1H), 10,79 (s, 1H) , 8, 79 (s, 1H) ,
8,04 (s, 1H), 7,78 (d, 2H, J = 8 Hz) , 7,76 (t, 1H, J = 8 Hz) ,
7, 62 (d, 2H, J = 8 Hz) , 7,53 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,44 (d, 1H, J =
Hz), 7,21 (s, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,99 (s, 3H) , 3,93 (s, 3H) ;
Hmotnostné spektrum (+v ESI): 476 (M+H)'.
Príklad 21
Príprava zlúčeniny 21 z tabuľky 1
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 12, ale sa vychádza zo 62 mg (0,37 mmol) 2-(metyltio) benzoovej kyseliny a reakčná zmes sa zahrieva 3 hodiny. Získa sa 134 mg (výťažok 67%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
’H-NMR (DMSO-dg) : 10,29 (šs, 1H) , 9,43 (s, 1H) , 8,42 (s, 1H) ,
7,83 (s, 1H) , 7,71 (s, 4H) , 7,37-7,33 (m, 3H) , 7,21-7,29 (m, 1H), 7,15 (s, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,90 (s, 3H) , 2,44 (s, 3H);
Hmotnostné spektrum (-v ESI): 445 (M-H)'.
Príklad 22
Príprava zlúčeniny 22 ž tabuľky 1
Postupuje sa analogickým postupom, ako je'opísané v príklade 12, ale sa vychádza zo 67 mg (0,37 mmol·) 3-acetoxybenzoovej kyseliny a reakčná zmes sa zahrieva 3 hodiny. Získa sa 150 mg (výťažok 74%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
114 1H-NMR (DMSO-d6) : 11,00 (šs, 1H) , 10,41 (s, 1H) , 8,81 (s, 1H) ,
8,05 (s, 1H), 7,83-7,91 (m, 1H) , 7,87 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,69-7,72 (m, 1H), 7,54-7,63 (m, 1H) , 7,61 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,37 (dd, 1H, J = 8; 1,5 Hz), 7,20 (s, 1H), 4,00 (s, 3H) , 3,99 (s,
3H) , 2, 30 (s, 3H) ;
Hmotnostné spektrum (+v ESI): 459 (M+H)+.
Príklad 23
Príprava zlúčeniny 23 z tabuľky 1
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 12, ale sa vychádza z 94 mg (0,37 mmol) 4-aminosulfonyl-l-hydroxy-2-naftoovej kyseliny a reakčná zmes sa zahrieva 3 hodiny. Získa sa 66 mg (výťažok 36%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
^-NMR (DMSO-dg) : 14,05 (s, 1H) , 9,39 (s, 1H) , 8,62 (s, 1H) , 8,44 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,28 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,01 (s, 1H) , 7,84 (s, 1H) , 7,75 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,67 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,40-7,50 (m, 1H), 7,25-7, 32 (m, 1H) , 7,15 (s, 1H) , 6,79 (s, 2H) ,
3,95 (s, 3H), 3,91 (s, 3H) ;
Hmotnostné spektrum (-v ESI): 544 (M-H).
Príklad 24
Príprava zlúčeniny 24 z tabulky 1
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 12, ale sa vychádza z 27 mg (0,22 mmol) 2-pikolínovej kyseliny a 60 mg (0,20 mmol) 4-(4-aminoanilino)-6,7-dimetoxychinazolínu. Získa sa 94 mg (výťažok 8'5%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
XH-NMR (DMSO-dg) : 10,92 (šs, 1H) , 10,76 (s, 1H) , 8,79 (s, 1H) ,
8,73 (d, 1H, J = 5 Hz), 7,98-8,20 (m, 5H) , 7,64-7,71 (m, 1H) ,
115
7.63 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,21 (s, 1H), 3,99 (s, 6H);
Hmotnostné spektrum (+v ESI): 402 (M+H)+.
Príklad 25
Príprava zlúčeniny 25 z tabuľky 1 '
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 12, ale sa vychádza z 38 mg (0,22 mmol) chinaldovej kyseliny a 60 mg (0,20 mmol) 4-(4-aminoanilino)-6,7-dimetoxychinazolínu. Získa sa 108 mg (výťažok 89%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
1H-NMR (DMSO-d6) : 10,96 (šs, 1H), 10,86 (s, 1H) , 8,82 (s, 1H) ,
8.64 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,26 (d, 2H, J = 8 Hz), 8,03-8,14 (m, 4H), 7,88-7,96 (m, 1H), 7,75 (t, 1H, J = 7 Hz), 7,67 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,22 (s, 1H), 4,00 (s, 6H);
Hmotnostné spektrum (+v ESI): 452 (M+H)+.
Príklad 26
Príprava zlúčeniny 26 z tabuľky 1
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 12, ale sa vychádza z 31 mg (0,22 mmol) 1,5-dimetyl-lH-pyrazol-3-karboxylovej kyseliny a 60 mg (0,20 mmol) 4-(4-aminoanilino)-6,7-di.metoxyohinazolínu. Získa sa 83 mg (výťažok 73%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
XH-NMR (DMSO-d6) : 10,97 (šs, 1H) , 10,05 (s, 1H) , 8,79 (s, 1H) , 8,04 (s, 1H),.7,92 (d,. 2H, J = 8 Hz), 7,55 (d, 2H, J = 8 Hz),
7,20 (s, 1H) , '6,55 (s, l.H) , 4,00 (s, 3H) / 3,99 (s, 3H) ,' 3,84 (s, 3H), 2,30 (s, 3H)
Hmotnostné spektrum (+v ESI): 419 (M+H)+.
Príklad 27
116
Príprava zlúčeniny 27 z tabulky 1
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 12, ale sa vychádza zo 69 mg (0,37 mmol) 2-fluór-5-nitrobenzoovej kyseliny a reakčná zmes sa zahrieva 3 hodiny. Získa sa 140 mg (výťažok 68%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
’Ή-NMR (DMSO-dô): 10,97 (šs, IH) , 10,78 (s, IH) , 8,80 (s, IH) ,
8,51-8,58 (m, IH), 8,42-8,50 (m, IH) , 8,06 (s, IH) , 7,82 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,61-7,72 (m, 3H), 7,22 (s, IH) , 4,00 (s, 6H) ;
Hmotnostné spektrum (+v ESI): 464 (M+H)+.
Príklad 28
Príprava zlúčeniny 28 z tabulky 1
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 12, ale sa vychádza z 27 mg (0,22 mmol) nikotínovej kyseliny a 60 mg (0,20 mmol) 4-(4-aminoanilino)-6,7-dimetoxychinazolínu. Získa sa 77 mg (výťažok 70%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
’H-NMR (DMSO-d6): 10,99 (šs, IH), 10,56 (s, IH), 9,12 (d, IH, J =
1,5 Hz), 8,81 (s, IH), 8,76 (dd, IH, J = 5,1.5 Hz), 8,27-8,33 (m, IH), 8,45 (s, IH), 7,88 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,63 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,56-7,60 (m, IH) , 7,21 (s, IH) , 4,00 (s, 6H) ;
Hmotnostné spektrum (+v ESI): 402 (M+H)+.
Príklad 29
Príprava zlúčeniny 29 z tabulky 1
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade
12, ale sa vychádza z 35 mg (0,22 mmol) 2-chlórnikotínovej kyseliny a 60 mg (0,20 mmol) 4-( 4-aminoanilino)-6,7-dimetoxychinazolínu. Získa sa 44 mg (výťažok 50%) zlúčeniny uvedenej v názve vo
117 forme bielej pevnej látky.
1H-NMR (DMSO-d6) : 10,98 ( šs, 1H) , 10,86 (s, 1H) , 8,49-8,54 (m,
1H), 8,41 (s, 1H) ι, 8,07 (dd , 1H, J = 8,2 Hz) , 7,83 (s, 1H) ,
7 , 66-7,78 (m, 4H) , 7,51- 7,58 (m, 1H) , 7, 15 (s, 1H) , 3,95 (s,
3E), 3,91 (s, 3H) ;
Hmotnostné spektrum (+v ESI): 436 (M+H)+.
Príklad 30
Príprava zlúčeniny 30 z tabulky 1
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 12, ale sa vychádza ,z 52 mg (0,37 mmol) 2-fluórbenzoovej kyseliny a reakčná 'zmes sa zahrieva 3 hodiny. Získa sa 52 mg (výťažok 37%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
^-NMR (DMSO-dg): 10,36 (s, 1H) , 9,45 (s, 1H) , 8,42 (s, 1H) , 7,84 (s, 1H), 7,74 (s, 4H), 7,63-7,72 (m, 1H), 7,52-7,62 (m, 1H) ,
7,28-7,39 (m, 2H) , 7,16 (m, 1H) , 3,95 (s, 3H) , 3,91 (s, 3H) ;
Hmotnostné spektrum (+v ESI): 419 (M+H)+.
Príklad 31
Príprava zlúčeniny 31 z tabuľky 1
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 12, ale sa vychádza z 59 mg (0,37 mmol) 2,3-difluórbenzoovej kyseliny. Získa sa 82 mg (výťažok 56%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
XH-NMR (DMSO-dg): 8,42 (s, 1H), 7,83 (s, 1H) , 7,68-7,79. (m, 4H) , 7.,52-7,66 (m, 1H) , 7,44-7,51 (m, 1H) , 7,29-7,39 (m, 1H) , 7,15 (s, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,91 (s, 3H);
Hmotnostné spektrum (+v ESI): 437 (M+H)+.
118
Príklad 32
Príprava zlúčeniny 32 z tabuľky 1
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 12, ale sa vychádza z 59 mg (0,37 mmol) 2,5-difluórbenzoovej kyseliny. Získa sa 75 mg (výťažok 51%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
3H-NMR (DMSO-dg): 10,44 (šs, 1H) , 9,47 (s, 1H) , 8,42 (s, 1H) ,
7,84 (s, 1H) , 7, 67-7,78 (m, 4H) , 7, 49-7,57 (m, 1H) , 7,36-7,45 (m, 2H), 7,15 (s, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,91 (s, 3H);
Hmotnostné spektrum (+v ESI): 437 (M+H)+.
Príklad 33
Príprava zlúčeniny 33 z tabulky 1
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 12, ale sa vychádza zo 68 mg (0,37 mmol) 2,3-metoxybenzoovej kyseliny. Získa sa 154 mg (výťažok 75%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
^-NMR (DMSO-dg): 11,00 (šs, 1H) , 10,36 (s, 1H) , 8,79 (s, 1H) ,
8,06 (s, 1H), 7,84 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,58 (d, 2H, J = 8 Hz),
7,08-7,24 (m, 4H), 4,00 (s, 6H), 3,85 (s, 3H), 3,81 (s, 3H);
Hmotnostné spektrum (+v ESI): 461 (M+H)+.
Príklad 34
Príprava zlúčeniny 34 z tabulky 1
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 12, ale sa vychádza zo 73 mg (0,37 mmol) 3,5-dimetoxy-4-hydroxybenzoovej kyseliny. Získa sa 42 mg (výťažok 26%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
XH-NMR (DMSO-dg): 9,79 (s, 1H) , 9,53 (šs, 1H) , 8,41 (s, 1H) , 7,88
119 (s, 1H) , 7,71 (s, 4H), 7,25 (s, 2H), 7,15 (s, 1H), 3,95 (s, 3H) ,
3,91 (s, 3H), 3,77 (šs, 6H) ;
Hmotnostné spektrum (+v ESI): 477 (M+H)+.
Príklad 35
Príprava zlúčeniny 35 z tabuľky 1
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 12, ale sa vychádza zo 75 mg (0,37 mmol) 3-chlór-4-karboxybenzoovej kyseliny. Získa sa 164 mg (výťažok 78%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
XH-NMR (DMSO-dó) : 10,85 (s, 1H) , 10,82 (šs, 1H) , 8,75 (s, 1H),
8,43 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 8,30 (dd, 1H, J = 8; 1,5 Hz) , 8,03 (s,
1H), 7,91 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,80 (d, 2H, J = 8 Hz) , 7,65 (d,
2H, J = 8 Hz), 7,21 (s, 1H), 3,98 (s, 6H) ;
Hmotnostné spektrum (+v ESI): 480 (M+H)\
Príklad 36
Príprava zlúčeniny 36 z tabuľky 1
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 12, ale sa vychádza z 91 mg (0,37 mmol) 4-(metylsulfonyl)-3-nitrobenzoovej kyseliny. Získa sa 150 mg (výťažok 66%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
^-NMR (DMSO-dó) : 10,97 (šs, 1H) , 10,78 (s, 1H) , 8,81 (s., 1H) ,
8,58 (d, 1H, J = 1 Hz), 8,45 (dd, 1H, J = 8; 1 Hz), 8,30 (d, 1H,
J = 8 Hz), 8,05 (s, 1H), 7,88 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,67 (d, 2H,
J = 8 Hz), 7,21 (s, 1H), 4,00 (s, 6H), 3,54 (s, 3H);
Hmotnostné spektrum (+v ESI): 524 (M+H)+.
Príklad 37
Príprava zlúčeniny 37 z tabuľky 1
120
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 12, ale sa vychádza zo 73 mg (0,37 mmol) 4-metoxy-3-nitrobenzoovej kyseliny. Získa sa 160 mg (výťažok 76%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
^-NMR (DMSO-dg): 10,98 (šs, 1H), 10,46 (s, 1H) , 8,81 (s, 1H) ,
8,53 (d, 1H, J = 1,5 Hz) , 8,28 (dd, 1H, J = 8; 1,5 Hz) , 8,05 (s,
1H) , 7,87 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,63 (d, 2H, J = 8 Hz) , 7,53 (d,
1H, J = 8 Hz) , 7,21 (s, 1H), 4,02 (s, 3H) , 4,00 (s, 3H) , 3, 99
(s, 3H) ;
Hmotnostné spektrum (+v ESI): 476 (M+H)+.
Príklad 38
Príprava zlúčeniny 38 z tabuľky 1
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 12, ale sa vychádza zo 73 mg (0,37 mmol) 2-nitroškoricovej kyseliny a reakčná zmes sa zahrieva 2,5 hodiny. Získa sa 75 mg (výťažok 79%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
^-NMR (DMSO-dg): 9,47 (šs, 1H) , 8,43 (s, 1H) , 8,07 (d, 1H, J = 8 Hz), 7 , 90-7, 62 (m, 9H), 7,17 (s, 1H) , 6,85 (d, 1H, J = 16 Hz),
3,95 (s, 3H), 3,92 (s, 3H) ;
Hmotnostné spektrum (+v ESI): 472 (M+H)+.
Príklad 39
Príprava zlúčeniny 39 z tabuľky 1
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 12, ale sa vychádza zo 43 mg (0,22 mmol) 3-nitroškoricovej kyseliny. Získa sa 86 mg (výťažok 91%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
^-NMR (DMSO-dg): 10,31 (šs, 1H) , 8,47 (m, 1H) , 8,42 (s, 1H) ,
121
8,23 (dd, 1H, J = 8; 1,5 Hz), 8,0'8 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,84 (s, 1H), 7,67-7,78 (m, 6H) , 7,18 (s, 1H) , 7,04 (d, 1H, J = 16 Hz),
3,95 (s, 3H), 3,92 (s, 3H);
Hmotnostné spektrum (+v ESI): 472 (M+H)+.
I
Príklad 40
Príprava zlúčeniny 40 z tabulky 1
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 12, ale sa vychádza zo 43 mg (0,22 mmol) 4-nitroškoricovej kyseliny. Získa sa 66 mg (výťažok 69%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
XH-NMR (DMSO-d6): 10,42 (šs, 1H) , 9,48 l ; šs t 1H) , 8,42 (S, 1H) ,
8,29 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,90 (d, 2H, J - 8 Hz) , 7,85 (S, 1H) ,
7,74 (s, 4H) , 7,69 (d, 1H, J = 16 Hz), 7, 18 (s, ÍH) , 7, 05 (d,
1H, J = 16 Hz), 3,96 (s, 3H) , 3,92 (s, 3H) ;
Hmotnostné spektrum (+v ESI): 472 (M+H)+.
Príklad 41
Príprava zlúčeniny 41 z tabuľky 1
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 12, ale sa vychádza zo 40 mg (0,22 mmol) 4-chlórškoricovej kyseliny. Získa sa 55 mg (výťažok 59%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
XH-NMR (DMSO-de) : 10,24 (šs, ΊΗ) , 9,46 (šs, 1H) , 8,42 (s, 1H) ,
7,83 (s, 1H), 7,72 (s, 4H), 7,66 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,58 (d, 1H, J = 16 Hz), 7,50 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,17 (s, 1H), 6,86 (d, 1H, J = 16 Hz), 3,95 (s, 3H), 3,92 (s, 3H) ;
Hmotnostné spektrum (+v ESI): 461 (M+H)+.
Príklad 42
122
Príprava zlúčeniny 42 z tabuľky 1
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 12, ale sa vychádza zo 45 mg (0,22 mmol) 2,3,4-trifluórškoricovej kyseliny. Získa sa 64 mg (výťažok 66%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
^-NMR (DMSO-d6): 10,33 (šs, 1H) , 9,45 (s, 1H) , 8,43 (s, 1H) , 7,83 (s, 1H), 7,73 (s, 4H), 7,52-7,63 (m, 1H), 7,58 (d, 1H, J =
Hz), 7,35-7,47 (m, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,95 (d, 1H, J = 16 Hz), 3,96 (s, 3H), 3,92 (s, 3H);
Hmotnostné spektrum (+v ESI): 481 (M+H)+.
Príklad 43
Príprava zlúčeniny 43 z tabuľky 1
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 12, ale sa vychádza zo 48 mg (0,22 mmol) 3-(trifluórmetyl)škoricovej kyseliny. Získa sa 104 mg (výťažok 81%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
XH-NMR (DMSO-de): 10,97 (šs, 1H) , 10,38 (s, 1H) , 8,79 (s, 1H) ,
8,04 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,93 (d, 1H, J = 7 Hz), 7,81 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,63-7,80 (m, 3H), 7,60 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,20 (s,
1H), 6,96 (d, 1H, J = 16 Hz), 4,00 (s, 6H);
Hmotnostné spektrum (+v ESI): 495 (M+H)+.
Príklad 44
Príprava zlúčeniny 44 z tabuľky i
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 12, ale sa vychádza z 37 mg (0,22 mmol) 4-fluórškoricovej kyseliny. Získa sa 83 mg (výťažok 70%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
123 ^-NMR (DMSO-d6): 10,94 (šs, IH) , 10,32 (s, IH) , 8,79 (s, IH) , 8,04 (s, IH), 7,80 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,71 (d, IH, J = 8 Hz),
7,69 (d, IH, J = 8 Hz), 7,60 (d, IH, J = 16 Hz), 7,59 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,30 (d, IH, J = 8 Hz), 7,27 (d, IH, J = 8 Hz), 7,20 (s, IH), 6,78 (d, IH, J = 16 Hz), 4,00 (s, 3H) , 3,99 (s, 3H);
Hmotnostné spektrum (+v ESI): 445 (M+H)+.
Príklad 45
Príprava zlúčeniny 45 z tabuľky 1
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 12, ale sa vychádza z 36 mg (0,22 mmol). indol-2-karboxylovej kyseliny. Získa sa 53 mg (výťažok 60%) zlúčeniny uvedenej ’v názve
vo forme bielej pevnej látky.
^-NMR (DMSO-d6): 11,72 (šs, IH), 10,23 (šs, IH), 9,48 (šs, IH) ,
8,44 (s, IH), 7,87 (s, IH), 7,73-7,86 (m, 4H) , 7,67 (d, IH, J =
7 Hz), 7,48 (d, IH, J = 7 Hz), 7,42 ( s, IH) , 7,22 (t, IH, J =
7 Hz) , 7,19 (s, IH) , 7, ,06 (t, IH, J = 7 Hz) , 3,96 (s, 3H), 3, 93
(s, 3H) ;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 440 (M+H) +
Príklad 46
Príprava zlúčeniny 46 z tabulky 1
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 12, ale sa vychádza zo 40 mg (0,22 mmol). 5-fluórindol-2-karboxylovej kyseliny. Získa sa 58 mg (výťažok 63%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
^-NMR (DMSO-dg) : 11,82 (šs, IH) , 10,25 (s, IH) , 9, 48 (s, IH) ,
8,44 (s, IH), 7,86 (s, IH) , 7,72 -7,84 (m, 4H) , 7,39 -7,50 (m,
3H), 7,18 (s, IH), 7,03-7,13 (m, IH) , 3, 96 (s, 3H) , 3, 93 (s,
3H) ;
124 hmotnostné spektrum (+v ESI): 458 (M+H)+.
Príklad 47
Príprava zlúčeniny 47 z tabuľky 1
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 12, ale sa vychádza z 31 mg (0,22 mmol) 3-fluórbenzoovej kyseliny. Získa sa 81 mg (výťažok 71%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
’H-NMR (DMSO-ds) : 11,00 (šs, 1H) , 10,43- (s, 1H) , 8,81 (s, 1H) ,
8,06 (s, 1H), 7,89 (d, 2H, J = 8 Hz), 7, 74-7,84 (m, 2H) , 7,55-7,63 (m, 1H), 7,62 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,40-7,49 (m, 1H) , 7,21 (s, 1H), 4,00 (s, 6H);
hmotnostné spektrum (+v ESI): 419 (M+H)+.
Príklad 48
Príprava zlúčeniny 48 z tabuľky 1
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 12, ale sa vychádza zo 47 mg (0,22 mmol) 3, 5-dinitrobenzoovej kyseliny. Získa sa 97 mg (výťažok 75%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
:H-NMR (DMSO-d6) : 10,98 (šs, 1H) , 10, 97 (s, 1H), 9,18 (d, 2H,
J =1 Hz) , 9,02 (t, 1H, J = 1 Hz) , 8,83 (s, 1H), 8,07 (s, 1H),
7,92 (d, 2H, J = 8 Hz) , 7,69 (d, 2H, J = 8 Hz) , 7,22 (s, 1H),
4,00 (s, 6H);
hmotnostné spektrum (+v ESI): .,491 (M+H)\
Príklad 49
Príprava zlúčeniny 49 z tabuľky 1
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade
12, ale sa vychádza zo 75,5 mg (0,37 mmol) 3-(trifluórmetyl)fe125 nyloctovej kyseliny a reakčná zmes sa zahrieva 18 hodín. Získa sa 103 mg (výťažok 64%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
^-NMR (DMSO-d5) : 10,20 (s, IH) , 9,40 (s, IH) , 8,40 (s, IH) , 7,82 (s, IH), 7,69 (m, 3H), 7,54-7,63 (m, 5H) , 7,15 (s, IH), 3,94 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,78 (s, 2H) ;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 483 (M+H)+.
Príklad 50
Príprava zlúčeniny 50 z tabulky 1
Postupuje sa analogickým postupom, 12, ale sa vychádza z 57,0 mg (0,37 kyseliny. Získa sa 141 mg (výťažok v názve vo forme bielej pevnej látky.
ako je opísané v príklade mmol) 4-fluórfenyloctovej 73%) zlúčeniny uvedenej ’H-NMR (DMSO-ds) : 10,52 (s, IH), 10,24 (s, IH) , 8,67 (s, IH) ,
7,98 (s, IH) , 7,66 (d, 2H) , 7,58 (d, 2H) , 7,34-7,39 (m, 2H) ,
7,19 (d, 2H), 7,13 (m, IH), 3,96 (s, 6H) , 3,65 (s, 2H);
hmotnostné spektrum (+v ESI): 433 (M+H)+.
Príklad 51
Príprava zlúčeniny 51 z tabuľky 1
Postupuje sa analogickým postupom, 12, ale sa vychádza zo 62,9 mg (0,37 kyseliny. Získa sa 167 mg (výťažok v názve vo forme bielej pevnej.' látky.
ako je opísané v príklade mmol) 4-chlórfenyloctovej 84%) zlúčeniny uvedenej ’H-NMR (DMSO-ds): 10,43 7,96 (s, IH), 7,66 (d, IH), 3,96 (s, 6H), 3,66
(s, 1.4), 10,24 (s, IH), 8,65 (s, IH) ,
2H), 7,59 (d, 2H) , 7,35 (m, 4H), 7,19 (s,
(S, 2H) ; .
hmotnostné spektrum (+v ESI): 449 (M+H)+.
126
Príklad 52
Príprava zlúčeniny 52 z tabulky 1
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 12, ale sa vychádza zo 61,4 mg (0,37 mmol) 4-metoxyfenyloctovej kyseliny. Získa sa 155 mg (výťažok 78%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
’H-NMR (DMSO-dg): 10,41 (s, 1H) , 10,17 (s, 13), 8,64 (s, 1H) ,
7,96 (s, 1H), 7,66 (d, 2H), 7,59 (d, 2H), 7,25 (d, 23), 7,19 (s, 1H), 6,89 (d, 2H), 3,96 (s, 6H), 3,72 (s, 3H), 3,56 (s, 2H);
hmotnostné spektrum (+v ESI): 445 (M+H)+.
Príklad 53
Príprava zlúčeniny 53 z tabulky 1
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 12, ale sa vychádza zo 465,9 mg (0,37 mmol) izopropylfenyloctovej kyseliny. Získa sa 143 mg (výťažok 93%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
’H-NMR (DMSO-ds): 10,09 (s, 1H) , 9,39 (s, 1H), 3,40 (s, 1H), 7,81
(s, 1H), 7,67 (d, 2H ) , 7,59 (d, 2H), 7,25 (d, 23), 7,19 (s, 1H),
7,16 (d, 2H), 3, 93 (s, 3H) , 3,91 (s, 3H) , 3,58 (s, 2H), 2,80-
-2,85 (m, 1H), 1,91 (s, 3H) , 1,68 (s, 3H);
hmotnostné spektrum (+v ESI) : : 457 (M+H)+.
v názve vo forme bielej pevnej látky.
Príklad 54
Príprava zlúčeniny 54 z tabulky 1
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade
12, ale sa vychádza zo 67,0 mg (0,37 mmol) 3-nitrofenyloctovej kyseliny. Získa sa 104 mg (výťažok 67%) zlúčeniny uvedenej
127
’H-NMR (DMSO-dô) : 10, 23 (s, 1H) , 9, 40 (s, 1H), 8,40 (s, 1H) , 8,23
(s, 1H), 8,10-8,14 (m, 1H), 7,83 (d, 2H), 7,66-7,70 (m, 2H) ,
7,57-7,63 (m, 3H), 7,15 (s, 1H) , 3,94 (s, 3H), 3,91 (s, 3H) ,
3,84 (s, 2H);
hmotnostné spektrum (+v ESI) : 460 (M+H)*.
Príklad 55
Príprava zlúčeniny 55 z tabuľky 1
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade’ 12, ale sa vychádza zo 61,4 mg (0,37 mmol) 3-fenoxypropánovej kyseliny. Získa sa 103 mg (výťažok 52%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
’H-NMR (DMSO-dô): 10,93 (s, 1H) , 10,19 i (s, 1H), 8,78 (s, 1H) ,
8,04 (s , 1H), 7,73 (d, 2H), 7,56 (d, 2H), 7,29 (m, 2H) , 7,21 (s,
1H), 6, 93 (m, 3H) , 4,30 (t, 2H) , 3, 99 (s, 3H), 3, 98 (s, 3H) ,
2,80 (t, 2H);
hmotnostné spektrum (+v ESI): 445 (M+H)+.
Príklad 56
Príprava zlúčeniny 56 z tabuľky 1
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 12, ale sa vychádza zo 77,7 mg (0,37 mmol) 3-(3,4-dimetoxyfenyl)propánovej kyseliny. Získa sa 164 mg (výťažok 77%). zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
’h-nmr (DMSO-d6) : 10,89 (s, 1H) , 10,01 (s, 1H), 8,77 (s, 1H) ,
8,04 (s , 1H), 7,69 (d, 2H), 7,54 (d, 2H) , 7,20 (s, 1H) , 6, 85 (m,
2H), 6, 76 (m, 1H) , 3,99 (s , 3H) , 3,98 (s, 3H), 3,71 (s, 3H) ,
3,70 (s, 3H), 2,86 (t, 2H), 2,61 (t, 2H);
hmotnostné spektrum (+v ESI): 489 (M+H)+.
128
Príklad 57
Príprava zlúčeniny 57 z tabulky 1
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 12, ale sa vychádza zo 77,0 mg (0,37 mmol) 3-(4-metoxybenzoyl)propánovej kyseliny. Získa sa 61 mg (výťažok 37%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
1H-NMR (DMSO-dg): 9,98 (s, 1H) , 9,38 (s, 1H) , 8,40 (s, 1H) , 7,97 (d, 2H), 7,82 (s, 1H), 7,66 (d, 2H), 7,58 (d, 2H), 7,15 (s, 1H),
7,04 (d, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,28 (t,
2H), 2,70 (t, 2H);
hmotnostné spektrum (+v ESI): 487 (M+H)+.
Príklad 58
Príprava zlúčeniny 58 z tabulky 1
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 12, ale sa vychádza zo 45,1 mg (0,37 mmol) 4-chlórbutánovej kyseliny. Získa sa 132 mg (výťažok 72%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
1H-NMR (DMSO-d6): 10,97 (s, 1H) , 10,09 (s, 1H) , 8,78 (s, 1H) ,
8,06 (s, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,55 (d, 2H) , 7,22 (s, 1H), 3,99 (s, 3H) , 3,98 (s, 3H), 3,70 (t, 2H) , 3,28 (t, 2H) , 2, 07-2,04 (m,
2H) ;
hmotnostné spektrum (-v ESI): 401 (M+H)*.
Príklad 59
Príprava zlúčeniny 59 z tabulky 1
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade
12, ale sa vychádza zo 66,6 mg (0,37 mmol) 4-fenoxybutánovej kyseliny. Získa sa 157 mg (výťažok 77%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
129
XH-NMR (DMSO-d6) : 10,92 (s, 1H), 10, 07 (s, 1H), 8,77 (s, 1H) ,
8,04 (s , 1H), 7,74 (d, 2H), 7,53 (d, 2H) , 7,28 (m, 2H), 7,20 (s,
1H), 6, 93 (m, 3H) , 4,02 (m, 2H) , 3,99 (s, 3H), 3,98 (s, 3H) ,
2,49 (m, 2H), 2,05 (m, 2H) ;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 459 (M+H)+.
Príklad 60
Príprava zlúčeniny 60 z tabuľky 1
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 12, ale sa vychádza zo 60,7 mg (0,37 mmol) 4-fenylbutánovej kyseliny. Získa sa 143 mg (výťažok 72%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
ľH-NMR (DMSO-d6) : 10,92 (s, 1H), 10,0 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,04
(S, 1H) , 7,70 (d, 2H), 7,53 (d, 2H) , 7,28 (m, 2H), 7,10-7,20 (m,
4H), 3, 99 (s, 3H) , 3,98 (s, 3H), 2,6 (t, 2H), 2,35 (t, 2H), 1,91
(m, 2H);
hmotnostné spektrum (+v ESI): 443 (M+H)+.
Príklad 61
Príprava zlúčeniny 61 z tabulky 1
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 12, ale sa vychádza zo 71,0 mg (0,37 mmol) 4-benzoylbutánovej kyseliny. Získa sa 174 mg (výťažok 85%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
^-NMR (DMSO-d6) : 10,94 (s, 1H) , 10,03 (s, 1H) , 8,78 (s, 1H) ,
8,04 (s, 1H), 7,96 (d, 2H), 7,70 (d, 2H) , 7,62 (d, 1H), 7,53 (m,
4H), 7,20 (s, 1H) z 3,99 (s , 3H) , 3, 97 (s, 3H), 3,09 (t, 2H) ,
2,24 (t, 2H), 1,95 (m, 2H);
hmotnostné spektrum (+v ESI): 471 (M+H)+.
130
Príklad 62
Príprava zlúčeniny 62 z tabulky 1
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 12, ale sa vychádza zo 68,1 mg (0,37 mmol) undec-10-énovej kyseliny. Získa sa 149 mg (výťažok 73%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
^-NMR (DMSO-dô): 10,92 (s, 1H) , 9,97 (s, 1H) , 8,77 (s, 1H) , 8,04 (s, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,52 (d, 2H) , 7,20 (s, 1H) , 6, 70-6,85 (m,
1H), 4,90-5,00 (m, 2H) , 3,99 (s, 3H) , 3,97 (s, 3H) , 2,31 (t, 2H), 1,99 (m, 2H), 1,60 (t, 2H) , 1,20-1,40 (m, 10H) ;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 463 (M+H)+.
Príklad 63
Príprava zlúčeniny 63 z tabulky 1
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 12, ale sa vychádza zo 42,2 mg (0,37 mmol) trans-2-metylpent-2-énovej kyseliny. Získa sa 47 mg (výťažok 36%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
^-NMR (DMSO-d6) : 9,59 (s, 1H) , 9,40 (s, 1H) , 8,40 (s, 1H) , 7,82 (s, 1H), 7,45-7,50 (m, 4H) , 7,15 (s, 1H) , 6,34 (t, 1H), 3,94 (s, 3H) , 3,91 (s, 3H), 2,10-2,19 (m, 3H) , 1,83 (s, 3H) , 1,04 (m,
2H) ;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 393 (M+H)+.
Príklad 64
Príprava zlúčeniny 64 z tabuľky 1
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade
12, ale sa vychádza z 52,5 mg (0,37 mmol) 2-tiofénoctovej kyseliny. Získa sa 84 mg (výťažok 59%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
131
^-NMR (DMSO-dg) : 10, 18 (s, 1H) , 9,43 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,82
(S, 1H) , 7,67 (d, 2H) , 7,57 (d, 2H) , 7,38-7,36 (m, 1H), 7,15 (s,
1H), 6, 97 (m, 2H) , 3,93 (s, 3H) , 3,91 (s, 3H), 3,86 (s, 2H);
hmotnostné spektrum (+v ESI): 421 (M+H)+.
Príklad 65
Príprava zlúčeniny 65 z tabulky 1
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 12, ale sa vychádza z,52,5 mg (0,37 mmol) 3-tiofénoctovej kyseliny. Získa sa 116 mg (výťažok 61%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
1H-NMR (DMSO-dg): 10,89 (s, 1H) , 10,25 (s, 1H) , 8,78 (s, 1H) , 8,03 (s, 1H) , 7,70 (d, 2H) , 7,51 (d, 2H) , 7,47-7,54 (m, 1H) ,
7,33 (d, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,09 (m, 1H) , 3,98 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 3,70 (s, 2H);
hmotnostné spektrum (+v ESI): 421 (M+H)+.
Príklad 66
Príprava zlúčeniny 66 z tabulky ľ
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 12, ale sa vychádza zo 78,1 mg (0,37 mmol) 3-(4-hydroxy-3-nitrofenyl)propánovej kyseliny. Získa sa 156 mg (výťažok 73%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
1H-NMR (DMSO-d6): 10,80 (s, 1H) , 10,70 (s, 1H), 10,02 (s, 1H) ,
8,75 (s, 1H), 8,02 (s, 1H) , 7, 77 (d, 1H) , 7,63-7,68 (m, 2H) ,
7,55 (m, 2H) , 7,45-7,50 (m, 1H ), 7,21 ( s , 1H) , 7,05 (d,. 1H) ,
3,99 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 2,92 (m, 2H) , 2,54-2,68 (m, 2H) ;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 490 (M+H)+.
Príklad 67
132
Príprava zlúčeniny 67 z tabulky 1
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 12, ale sa vychádza zo 63,6 mg (0,37 mmol) 3,5-difluórfenyloctovej kyseliny. Získa sa 133 mg (výťažok 66%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
1H-NMR (DMSO-dg) : 10,88 (s, 1H) , 10,32 (s, 1H) , 8,77 (s, 1H) ,
8,04 (s, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,56 (d, 2H) , 7,21 (s, 1H), 7,14 (m, 1H), 7,05 (d, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,98 (s, 3H) , 3,74 (s, 2H) ;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 451 (M+H)*.
Príklad 68
Príprava zlúčeniny 68 z tabuľky 1
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 12, ale sa vychádza zo 78,4 mg (0,37 mmol) 4-bifenyloctovej kyseliny. Získa sa 108 mg (výťažok 65%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
XH-NMR (DMSO-dg): 10,18 (s, 1H) , 9,41 (s, 1H) , 8,40 (s, 1H), 7,82 (šs, 1H), 7,68 (m, 3H) , 7,62 (m, 5H) , 7, 34-7,43 (m, 4H) , 7,35 (m, 1H), 7,16 (s, 1H), 3,94 (s, 3H) , 3,92 (s, 3H), 3,69 (s, 2H) ;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 491 (M+H)\
Príklad 69
Príprava zlúčeniny 69 z tabulky 1
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 12, ale sa vychádza zo 66,6 mg (0,37 mmol) (3,4-metyléndioxyfenyl)octovej kyseliny. Získa sa 155 mg (výťažok 76%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
XH-NMR (DMSO-dg): 10,80 (s, 1H) , 10,21 (s, 1H) , 8,72 (s, 1H) ,
8,20 (s, 1H), 7,71 (d, 2H), 7,57 (d, 2H), 7,21 (s, 1H), 6,92 (s,
133
IH), 6,88 (d, IH), 6,8 (d, IH) , 5, 98 (s, 2H), 3,96 (s, 3H) , 3,94 (s, 3H), 3,56 (s, 2H);
hmotnostné spektrum (+v ESI): 459 (M+H)+.
Príklad 70
Príprava zlúčeniny 70 z tabulky 1
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 12, ale sa vychádza zo 63,6 mg (0,37 mmol) 2,6-difluórfenyloctovej kyseliny. Získa sa 158 mg (výťažok 79%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
1H-NMR (DMSO-dô) : 10,92 (s, IH) , 10,42 (s, IH) , 8,78 (s, IH) ,
8,05 (s, IH), 7,71 (d, 2H), 7,58 (d, 2H), 7,40 (m, IH) , 7,20 (s,
IH), 7,12 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,96 (s, 3.H), 3,82 (s, 2K) ;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 451 (M+H)+.
Príklad 71
Príprava zlúčeniny 71 z tabulky 1
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 12, ale sa vychádza zo 77,2 mg (0,37 mmol) 4-(n-butoxy)fenyloctovej kyseliny. Získa sa 110 mg (výťažok 67%) zlúčeniny uvedenej
v názve vo forme bielej pevnej látky.
1H-NMR (DMSO-dô): 10,05 (s, IH), 9,40 (s, IH) , 8,41 (s, IH) , 7,82
(s, IH), 7,68 (d, 2H), 7,62 (d, 2H), 7,24 (d, 2H) , 7,15 (s, IH) ,
6,85 (d, 2H), 3,92 (m, 2H) , 3,90 (s, 3H) , 3, 88 (s, 3H) , 3,55 (s,
2H) , 1,67 (m, 2H) , 1,41 (m, 2H), 0,90 (t, 3H) ;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 487 (M+H)+.
Príklad 72
Príprava zlúčeniny 72 z tabulky 1
134
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 12, ale sa vychádza zo 42,9 mg (0,37 mmol) 4-metylpentánovej kyseliny. Získa sa 108 mg (výťažok 60%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
^-NMR (DMSO-dg) : 10,95 (s, 1H), 9,98 (s, 1H), 8,80 (s, 1H) , 8,05
(S, 1H), 7,71 ( d, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,22 (s, 1H), 3, 98 (s, 3H) ,
3,96 (s, 3H) , 2 ,33 (t, 2H) , 1,58 (m, 1H) , 1, 52 (m, 2H) , 0,88 (d,
6H) ;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 395 (M+H)+.
Príklad 73
Príprava zlúčeniny 73 z tabulky 1
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 12, ale sa vychádza zo 41,4 mg (0,37 mmol) 5-hexínovej kyseliny. Získa sa 144 mg (výťažok 80%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
XH-NMR (DMSO-dg): 10,93 (s, 1H) , 10,04 (s, 1H) , 8,81 (s, 1H) , 8,05 (s, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,22 (s, 1H), 4,0 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 2,82 (t, 1H) , 2,43 (t, 2H) , 2,21 (m, 2H) ,
1,75 (m, 2H);
hmotnostné spektrum (+v ESI): 391 (M+H).
Príklad 74
Príprava zlúčeniny 74 z tabulky 1
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 12, ale sa vychádza z 84,4 mg (0,37 mmol) 3-fenoxyfenyloctovej kyseliny. Získa sa 121 mg (výťažok 71%) zlúčeniny uvedenej
v názve vo forme bielej pevnej látky.
lH-NMR (DMSO-d6) : 10,10 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,82
(s, 1H), 7,70 (d , 2H) , 7,62 (d, 2H), 7,35 (m, 3H) , 7,17 (s, 1H),
135
7,13 (m, 2H), 7,03 (m, 3H) , 6,95 (dd, 1H) , 3,92 (s, 3H) , 3,90 (s, 3H), 3,62 (s, 2H);
hmotnostné spektrum (+v ESI): 507 (M+H)+.
Príklad 75
Príprava zlúčeniny 75 z tabuľky 1
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 12, ale sa vychádza z 87,3 mg (0,37 mmol) 2-bróm-3-metoxytio.fén-4-karboxylovej kyseliny. Získa sa 190 mg (výťažok 86%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
XH-NMR (DMSO-dg) : 10, 92 (s, 1H) , 10,18 (s, 1H), 8,81 (s, 1H),
8,15 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,82 (d, 2H), 7,62 (d, 2H), 7,22 (s,
1H), 4,00 (s, 3H), 3, 99 (s, 3H), 3,90 (s, 3H);
hmotnostné spektrum (+v ESI): 515 (M+H)+.
Príklad 76
Príprava zlúčeniny 76 z tabuľky 1
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 12, ale sa vychádza zo 71,0 mg (0,37 mmol) 2-chlór-3-metoxytiofén-4-karboxylovej kyseliny. Získa sa 166 mg (výťažok 80%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
^-NMR (DMSO-d6) 10,98 (s, 1H), 10,15 (s, 1H), 8,80, (s, 1H) ,
8,06 ( s, 1H), 8, 00 (s, 1H), 7,82 (d, 2H), 7,62 (d, 2H), 7,22 (s,
1H) , 4 ,00 (s, 3H ) , 3,93 (s, 3H);
hmotnostné Spektrum (+v ESI): 471 (M+H)+.
Príklad 77
Príprava zlúčeniny 77 z tabuľky 1
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade
136
12, ale sa vychádza zo 77,7 mg (0,37 mmol) (4-etcxy-3-metoxyfenyl)octovej kyseliny. Získa sa 54 mg (výťažok 33%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
^-NMR (DMSO-d6) : 10,05 (s, 1H), 9,41 (s, 1H), 8,41 (s, 1H) , 7,83
(s, 1H), 7,69 (d, 2H), Λ52 (d, 2H) , 7,17 (s, 1H), 6, 95 (s, 1H) ,
6,88 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 3,97 (q, 2H) , 3,93 (s, 3H) , 3, 91 (s,
3H), 3,75 (s, 3H) , 3,55 (s, 3H), 1,30 (t, 3H) ;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 489 (M+H)+.
Príklad 78
Príprava zlúčeniny 78 z tabuľky 1
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 12, ale sa vychádza z 89,5 mg (0,37 mmol) 4-benzyloxyfenyloctovej kyseliny. Získa sa 102 mg (výťažok 58%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
^-NMR (DMSO-dg): 10,08 (s, 1H) , 9,41 (s, 1H), 8, 4C (s, 1H), 7,82
(s, 1H), 7,68 (d, 2H), 7,59 (d, 2H) , 7,40 (m, 5H) , 7,26 (d, 2H),
7,15 (s, 1H), 6,95 (d, 2H) , 5,08 (s, 2H), 3,92 (s, 3H) , 3,90 (s,
3H), 3,53 (s, 2H);
hmotnostné spektrum (+v ESI): 521 (M+H)Y
Príklad 79
Príprava zlúčeniny 79 z tabuľky 1
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 12, ale sa vychádza zo 62,9 mg (0,37 mmol) 4-(2-tienyl)butánovej kyseliny. Získa sa 133 mg (výťažok 67%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
^-NMR (DMSO-dg): 10,95 (s, 1H) , 10,05 (s, 1H) , 9,80 (s, 1H) ,
8,05 (s, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,31 (d, 1H), 7,22 (s,
1H), 6,95 (m, 1H) , 6,88 (m, 1H) , 4,00 (s, 3H) , 3,98 (s, 3H) ,
137
2,88 (t, 2H), 2,41 (t, 2H), 1,93 (m, 2H) ;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 449 (M+H)+.
Príklad 80
Príprava zlúčeniny 80 z tabuľky 1
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 12, ale sa vychádza zo 46,6 mg (0,37 mmol) 6-heptýnovej kyseliny. Získa sa 132 mg (výťažok 71%) vo forme bielej pevnej látky.
’H-NMR (DMSO-ds): 10,95 (s, 1H), 10,05 (s, 1H) , 8,78 (s, 1H) ,
8,05 (s, 1H), 7,71 (d, 2H), 7,55 (d, 2H) , 7,20 (s, 1H), 4,01 (s,
3H), 3,99 (s, 3H), 2,78 (t, 1H) , 2,35 (t, 2H) , 2,20 (m, 2H) ,
1,71 (m, 2H), 1,50 (m, 2H) ;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 405 (M+H)+.
Príklad 81
Príprava zlúčeniny 81 z tabuľky 1
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 12, ale sa vychádza zo 72,5 mg (0,37 mmol) 1-(4-chlórfenyl)cyklopropánkarboxylovej kyseliny. Získa sa 114 mg (výťažok 71%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
^-NMR (DMSO-d6): 9,41 (s, 1H) , 9,07 (s, 1H) , 8,41 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,65 (d, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,43 (s, 4H) , 7,18 (s, 1H),
3,92 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 1,48 (m, 2H) , 1,10 (m, 2H) ;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 475 (M-j-H) + .
Príklad 82
Príprava zlúčeniny 82 z tabuľky 1
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade
12, ale sa vychádza zo 47,4 mg (0,37 mmol) cyklopentyloctovej
138 kyseliny. Získa sa 139 mg (výťažok 75%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
1H-NMR (DMSO-ds): 10,95 (s, 1H) , 10,00 (s, 1H) , 8,81 (s, 1H) ,
8,05 (s, 1H), 7,70 (d, 2H), 7, 55 (d, 2H), 7,20 (s, 1H), 4,01 (s,
3H) , 3,99 (s, 3H) , 2, 31 (m, 2H), 2,25 (m, 1H) , 1,75 (m, 2H),
1,55 (m, 4H), 1,15 (m, 2H) ;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 407 (M+H)+.
Príklad 83
Príprava zlúčeniny 83 z tabuľky 1
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 12, ale sa vychádza z 52,5 mg (0,37 mmol) 3-(cyklopentyl) propánovej kyseliny. Získa sa 137 mg (výťažok 72%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
^-NMR (DMSO-ds) : 10,95 ( s, 1H), 10,02 (s, 1H) , 8,80 (s, 1H) ,
8,05 (s , 1H), 7,71 (d, 2E ), 7,52 (d, 2H) , 7,21 (s, 1H), 3, 99 (s,
3H), 3, 87 (s, 3H) , 2,35 (t, 2H) , 1,75 (m, 3H) , 1,55 (m, 6H) ,
1,10 (m, 2H);
hmotnostné spektrum (+v ESI): 421 (M+H)+.
Príklad 84
Príprava zlúčeniny 84 z tabuľky 1
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 12, ale sa vychádza z 52,5 mg (0,37 mmol) cyklohexánoctovej kyseliny. Získa sa 106 mg (výťažok 56%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
1H-NMR (DMSO-d6): 10,90 (s, 1H) , 10,01 (s, 1H) , 8,78 (s, 1H) ,
8,05 (s, 1H), 7,71 (d, 2H), 7,55 (d, 2H) , 7,22 (s, 1H), 4,01 (s,
3H), 3,99 (s, 1H), 2,2 (d, 2H) , 1,71 (m, 6H), 1,20 (m, 3H) , 0,98 (m, 2H);
139 hmotnostné spektrum (+v ESI): 421 (M+H)+.
Príklad 85
Príprava zlúčeniny 85 z tabuľky 1
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v·príklade 12, ale sa vychádza z 57,7 mg (0,37 mmol) 3-(cyklohexyl)propánovej kyseliny. Získa sa 141 mg (výťažok 73%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
^-NMR (DMSO-de): 10,95 (s, 1H), 10,00 (s, 1H), 8,81 (s, 1H) ,
8,05 (s , 1H), 7,70 (d, 2H), 7,55 (d, 2H) , 7,20 (s, 1H)., 4,01 (s,
3H), 3, 99 (s, 3H) , 2,35 (t, 2H) , 1,71 (m, 6H), 1, 51 (m, 2H) ,
1,15 (m, 5H), 0,90 (m, 2H) ;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 435 (M+H)+.
Príklad 86
Príprava zlúčeniny 86 z tabuľky 1
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 12, ale sa vychádza zo 62,9 mg (0,37 mmol) 4-(cyklohexyl)butánovej kyseliny. Získa sa 146 mg (výťažok 73%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
’H-NMR (DMSO-d6): 10,95 (s, 1H) , 10,.00 (s, 1H), 8,81 (S, 1H) ,
8,05 (s, 1H), 7,71 (d, 2H), 7,52 (d, 2H) , 7,20 (s, 1H), 3,9 9 (s,
3H) , 3,97 (s, 3H) , 2,31 (t, 2H) , 1, 60 (m, 7.H) , 1,18. (m, 6H) ,
0,85 (m, 2H) hmotnostné spektrum (+v ESI): 449 (M+H)+. ·'
Príklad 87
Príprava zlúčeniny 87 z tabuľky 1
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade
12, ale sa vychádza zo 61,4 mg (0,37 mmol) 2-fenoxypropánovej
140 kyseliny. Získa sa 140 mg (výťažok 93%) vo forme bielej pevnej látky.
1H-NMR (DMSO-d6) : 10,15 (s, 1H) , 9,45 (s, 1H) , 8,41 (s, 1H) , 7,83
(s, 1H), 7,71 (d, 2H), 7,60 (d, 2H) , 7,30 (m, 2H) , 7,18 (s, 1H) ,
6,95 (m, 3H), 4,88 (q, 1H) , 3, 96 (s, 3H) , 3, 93 (s, 3H) , ľ, 55 (d,
3H) ;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 445 (M+H)+.
Príklad 88
Príprava zlúčeniny 88 z tabuľky 1
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 21, ale sa vychádza z 59,9 mg (0,37 mmol) α-metylškoricovej kyseliny. Získa sa 44 mg (výťažok 30%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
’H-NMR (DMSO-d6): 12,55 (s, 1H) , 9, 96 (s, 1H), 9,47 (s, 1H), 8,42
(s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,71 (s, 4H) , 7,32-7,49 (m, 6H), 7,18 (s,
1H), 3,97 (s, 3H), 3,94 (s, 3H) , 2, 13 (s, 3H);
hmotnostné spektrum (+v ESI): 441 (M+H)+.
Príklad 89
Príprava zlúčeniny 89 z tabuľky 2
Postupuje sa analogickým postupom, ako je. opísané v príklade 1, ale sa vychádza z 5,60 g (22,7 mmol) N-benzoyl-2-chlór-4-aminoanilínu a 5,10 g (22,7 mmol) 4-chlór-6,7-dimetoxychinazolínu. Získa sa 10,53 g (výťažok 98%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme svetlo žltej pevnej látky.
1H-NMR (DMSO-dg): 11,51 (s, 1H) , 10,11 (s, 1H), 8,88 (s, 1H) ,
8,36 (s, 1H), 7,99 (m, 3H) , 7,51-7,78 (m, 5H) , 7,36 (s, 1H) ,
4,03 (s, 3H) , 4,00 (s, 3H);
141 hmotnostné spektrum (+v ESI): 435 (M+H)+.
N-Benzoyl-2-chlór-4-aminoanilín, použitý ako východisková látka sa získa nasledujúcim postupom:
a) zmes 15,0 g (86,9 mmol) 2-chlór-4-nitroanilínu, , 13,3 ml (95,6 mmol) trietylamínu a 11,1 ml (95,6 mmol) benzoylchloridu sa zahrieva v 200 ml toluénu v inertnej atmosfére 2 hodiny do varu. Reakčná zmes sa cez noc nechá vychladnúť na teplotu miestnosti, čo spôsobí zrážanie bielej pevnej látky. Pevná látka sa oddelí vákuovou filtráciou, premyje sa trikrát 50 ml toluénu a vysuší sa vo vákuu. Surový produkt sa prevedie do 300 ml dichlórmetánu a premyje sa trikrát 100 ml 2,ON vodnej chlorovodíkovej kyseliny, 100 ml vody, trikrát 100 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 100 ml vody. Organická vrstva sa vysuší bezvodým síranom horečnatým, rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Získa sa 6,83 g (výťažok 28%) N-benzoyl-2-chlór-4-nitroanilínu vo forme žltej kryštalickej pevnej látky.
^-NMR (DMSO-d6) : 10,25 (s, 1H) , 8, 40
(dd, 1H, J = 2,8 Hz), 8 ,05 (d , 1H, J =
hmotnostné spektrum (-v ESI) : 275 (M-H)'
hmotnostné spektrum (+v ESI) : 277 (M+H)'
b) Zmes 5,77 g (20,8 mmol) N-benzoyl
23,5 g (104 mmol) chloridu cínatého sa zahrieva v 250 ml etylacetátu v inertnej atmosfére 2 hodiny do varu. Reakčná zmes sa nechá vychladnúť na teplotu miestnosti a pridá sa 40 ml koncentrovaného vodného amoniaku. Reakčná zmes sa filtruje, pevná látka sa trikrát premyje 30 ml etylacetátu a spojené organické vrstvy sa odparia vo vákuu. Vysušením výslednej pevnej látky vo vákuu sa získa 4,63 g (výťažok 90%) N-benzoyl-2-chlór-4-aminoanilínu vo forme krémovo sfarbenej kryštalickej pevnej látky.
^-NMR (DMSO-d6): 9,67 (s, 1H) , 7,94 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,45-7,58
142 (m, 3H) , 7,08 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,67 (d, 1H, J = 2 Hz), 6,51 (dd, 1H, J = 2,8 Hz), 5,34 (s, 2H);
hmotnostné spektrum (-v ESI): 245 (M—H)-, hmotnostné spektrum (+v ESI): 247 (M+H)+.
Príklad 90
Príprava zlúčeniny 90 z tabulky 2
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 1, ale sa vychádza zo 111 mg (0,50 mmol) N-benzoyl-2-metyl-4-aminoanilínu a 100 mg (0,45 mmol) 4-chlór-6,7-dimetoxychinazolínu. Získa sa 188 mg (výťažok 94%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
’H-NMR (DMSO-dg): 11,29 (s, 1H), 9,94 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,27
(s, 1H), 7,99 (d, 2H, J - 8 Hz) , 7,44-7,63 (m, 6H), 7,34 (s,
1H), 4,01 (s, 3H), 3,99 (s, 3H) ;
hmotnostné spektrum (-v ESI) : 413 (M-H)-,
hmotnostné spektrum (+v ESI) : 415 (M+H)+.
N-Benzoyl-2-metyl-4-aminoanilín, použitý ako východisková látka sa získa nasledujúcim postupom:
a) Zmes 2,03 g (13,3 mmol) 2-metyl-4-nitrcanilinu, 2,00 ml (14,6 mmol) trietylamínu a 1,70 ml (14,6 mmol) benzoylchloridu sa zahrieva v 50 ml toluénu v inertnej atmosfére 2 hodiny do varu. Reakčná zmes sa cez noc nechá vychladnúť na teplotu miestnosti, čo spôsobí zrážanie bielej pevnej látky. Pevná látka sa oddelí vákuovou filtráciou, premyje sa trikréc 50 ml toluénu, rozpustí sa v 100 ml dichlórmetánu a trikrát sa premyje 50 ml vody. Organická vrstva sa vysuší bezvodým síranom horečnatým, rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Získa sa 3,06 g (výťažok 90%) N-benzoyl-2-metyl-4-nitroanilínu vo forme bielej pevnej látky.
143 XK-NMR (DMSO-dg): 8,50 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,14-8,19 (m, 2H) ,
7,87-7,91 (m, 3H) , 7,51-7,65 (m, 3H), 2,45 (s, 3H);
hmotnostné spektrum (-v ESI): 255 (M-H)-, hmotnostné spektrum (+v ESI): 257 (M+H)+.
b) Zmes 2,93 g (11,4 mmol) N-benzoyl-2-metyl-4-nitroanilínu a 12,9 g (57,2 mmol) chloridu cínatého sa zahrieva v 100 ml etylacetátu v inertnej atmosfére 2 hodiny do varu. Reakčná zmes sa nechá vychladnúť na teplotu miestnosti a pridá sa 20 ml koncentrovaného vodného amoniaku. Reakčná zmes sa filtruje, pevná látka sa premyje trikrát 30 ml etylacetátu a potom sa spojené organické vrstvy odparia vo vákuu. Vysušením výslednej pevnej látky vo vákuu sa získa 1,03 g (výťažok 40%) N-benzoyl-2-metyl-4-aminoanilínu vo forme bielej kryštalickej látky.
XH-NMR (DMSO-dg): 9,51 (s, 1H) , 7,94 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,44-7,56 (m, 3H), 6,88 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,44 (d, 1H, J = 2 Hz), 6,39 (dd, 1H, J = 2,8 Hz), 4,91 (s, 2H), 2,05 (s, 3H) ;
hmotnostné spektrum (-v ESI): 225 (M-H)’, hmotnostné spektrum (+v ESI): 227 (M+H)+.
Príklad 91
Príprava zlúčeniny 91 z tabuľky 2
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 1, ale sa vychádza z 90,8 mg (0,40 mmol) N-(4-amino-3-metylfenyl)benzamidu a 90 mg (0,40.mmol) 4-chlór-6,7-dimetoxychinazolínu. Získa sa 145 mg (výťažok 81%) zlúčeniny uvedenej v názve
vo forme svetlo žltej pevnej látky.
XH-NMR (DMSO-dg): 11,27 (s, 1H) , 10,33 (s, 1H) , 8,70 (s, 1H) ,
8,25 (s, 1H), 7,98 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,80 (d, 1H, J = 2 Hz),
7,74 (dd, 1H, J = 2,8. Hz), 7,51-7,63 (m/ 3H) , 7,34 (s, 1H) , 7,28
(d, 1H, J = 8 Hz), 3,99 (s, 6H), 2,20 (s, 3H) ;
144 hmotnostné spektrum (-v ESI): 413 (M-H)', hmotnostné spektrum (+v ESI): 415 (M+H)+.
Príklad 92
Príprava zlúčeniny 92 z tabulky 2
J
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 1, ale sa vychádza zo 127 mg (0,45 mmol) hydrochloridu N-benzoyl-2-metoxy-4-aminoanilínu a 102 mg (0,45 mmol) 4-chlór-6,7-dimetoxychinazolínu. Získa sa 176 mg (výťažok 84%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme svetlo žltej pevnej látky.
:H-NMR (DMSO-dg): 11,43 (s, 1H) , 9,48 (s, 1H) , 8,80 (s, 1H), 8,35 (s, 1H) , 7,96 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,83 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,48-7,61 (m, 4H), 7,36 (s, 1H), 7,34 (dd, 1H, J = 2,8 Hz), 4,03 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 3,85 (s, 3H);
hmotnostné spektrum (-v ESI): 429 (M-H), hmotnostné spektrum (+v ESI): 431 (M+H)+.
N-Benzoyl-2-metoxy-4-aminoanilín, použitý ako východisková látka sa získa nasledujúcim postupom:
a) Zmes 2,23 g (13,3 mmol) 2-metoxy-4-nitroanilínu, 2,00 ml (14,6 mmol) trietylamínu a 1,70 ml (14,6 mmol) benzoylchloridu sa mieša v 50 ml toluénu 24 hodín v inertnej atmosfére pri teplote miestnosti. Pevná látka sa oddelí vákuovou filtráciou a premyje sa trikrát 50 ml toluénu a 50 ml dietyléteru a chromatograficky sa čistí na silikagéli za elúcie dichlórmetánom. Získa sa 2,79 g (výťažok 77%) N-benzoyl-2-metoxy-4-nitroanilínu vo forme bielej pevnej látky.
1H-NMR (DMSO-d6): 8,75 (s, 1H) , 8,75 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,99 (dd, 1H, J = 2; 8 Hz), 7,91 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,80 (d, 1H, J = 2 Hz), 7,51-7,63 (m,' 3H) , 4,07 (s, 3H) ;
145 hmotnostné spektrum (-v ESI): 271 (M-H)', hmotnostné spektrum (+v ESI): 273 (M+H)+.
b) Zmes 2,63 g (9,66 mmol) N-benzoyl-2-metoxy-4-nitroanilínu a 10,9 g (48,3 mmol) chloridu cínatého sa zahrieva v 200 ml etylacetátu 4 hodiny do varu v inertnej atmosfére. Reakčná zmes sa nechá vychladnúť na teplotu miestnosti a pridá sa 20 ml koncentrovaného vodného amoniaku. Reakčná zmes sa filtruje, pevná látka sa premyje trikrát. 30 ml etylacetátu a spojené organické vrstvy sa odparia vo vákuu. Oranžová pevná látka sa rozpusti v 45 ml etylacetátu a pridá sa 25 ml l,0N roztoku chlorovodíka v dietyléteri, čo spôsobí zrážanie bielej pevnej látky. Rekryštalizácia tejto pevnej látky zo zmesi metanol/etylacetát poskytne 1,06 g (výťažok 39%) hydrochloridu N-benzoyl-2-metoxy-4-aminoanilínu vo forme bielej kryštalickej látky.
XH-NMR (DMSO-d6) : 9,51 (s, IH) , 7,94 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,74 (d, IH, J = 8 Hz), 7,46-7,60 (m, 3H), 7,01 (d, IH, J = 2 Hz), 6,90 (dd, IH, J = 2; 8 Hz), 3,81 (s, 3H);
hmotnostné spektrum (-v ESI): 225 (M-H)', hmotnostné spektrum (+v ESI): 227 (M+H)+.
Príklad 93
Príprava zlúčeniny 93 z tabuľky 2
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 1, ale sa vychádza zo 107 mg (0,45 mmol) N-benzoyl-2-kyano-4-amino'anilínu a 101 mg (0,45 mmol) 4-chlór-6,7-dimetoxychinazolínu. Získa sa 21 mg (výťažok 10%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme svetlo žltej pevnej látky.
ľH-NMR (DMSO-dô) : 12,46 (s, IH), 10,00 (s, IH) ,
8,40 (dd, IH, J = 2; 8 Hz) , 8,18 (d, 2H, J = 8
IH) , 7,.79 (d, IH, J = 8 Hz), 7,48-7,58 (m, 3H),
4,03 (šs, 3H) , 3,99 (s, 3H) ;
8, 60 (s, 2H),
Hz) , 7,95 (s,
7,22 (s, IH) ,
146 hmotnostné spektrum (-v ESI): 424 (M-H) , hmotnostné spektrum (+v ESI): 426 (M+H)+.
N-Benzoyl-2-kyano-4-aminoanilín, použitý ako východisková látka sa získa nasledujúcim postupom:
a) Zmes 5,00 g (30,6 mmol) 2-kyano-4-nitroanilínu, 4,70 ml (33,7 mmol) trietylaminu a 3,90 ml (33,7 mmol) benzoylchloridu sa zahrieva do varu v 50 ml toluénu 3 hodiny v inertnej atmosfére. Reakčná zmes sa nechá vychladnúť na teplotu miestnosti, pevná látka sa oddelí vákuovou filtráciou a premyje sa trikrát 50 ml toluénu. Produkt sa rozpustí v 100 ml dichlórmetánu a premyje sa dvakrát 50 ml 2, ON vodnej chlorovodíkovej kyseliny, 50 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a dvakrát 50 ml vody. Organická vrstva sa vysuší bezvodým síranom horečnatým, rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a získa sa 3,90 g (výťažok 62%) N, N-di(benzoyl)-2-metyl-4-nitroanilínu vo forme žltej pevnej látky.
’H-NMR (DMSO-d6): 8,61 (d, IH, J = 2 Hz), 8,40 (dd, IH, J = 2;
Hz), 7,76 (d, 4H, J = 8 Hz), 7,34-7,51 (m, 7K) ;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 372 (M+H)+.
b) Do miešaného roztoku 4,34 g (11,7 mmol) N,N-di(benzoyl)-2-metyl-4-nitroanilínu v zmesi 70 ml vody a 210 ml tetrahydrofuránu sa pri 0°C pridá 8,60 ml (76,2 mmol) peroxidu vodíka a 0,98 g (23,4 mmol) hydroxidu lítneho. Reakčná zmes sa v priebehu 18 hodín vytemperuje na teplotu miestnosti- a potom sa znova ochladí na 0°C a pridá sa 60 ml 1,5N vodného roztoku (90 mmol) síranu sodného. Tetrahydrofurán sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa okyslí na pH 6 pridaním 2,ON vodnej chlorovodíkovej kyseliny. Oddelením zrazeniny vákuovou filtráciou sa získa 3,04 g (výťažok 97%) N-benzoyl-2-kyano-4-nitroanilínu vo forme svetlo žltej pevnej látky.
147 ’H-NMR (DMSO-dô) : 12,94 (s, 1H) , 8,80 (d, 1H, J = 2 Hz), 8,54 (dd, 1H, J = 2; 8 Hz), 8,19 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,90 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,54-7,65 (m, 4H);
hmotnostné spektrum (-v ESI): 266 (M-H), hmotnostné spektrum (+v ESI): 268 (M+H)+.
c) Zmes 3,38 g (12,6 mmol) N-benzoyl-2-kyano-4-nitroanilínu a 14,3 g (63,2 mmol) chloridu cínatého sa zahrieva v 200 ml etylacetátu 2,5 hodiny do varu v inertnej atmosfére. Reakčná zmes sa nechá vychladnúť na teplotu miestnosti, pridá sa 20 ml koncentrovaného vodného amoniaku a .reakčná zmes sa potom filtruje. Organická vrstva sa odparí vo vákuu a získa sa 2,64 g (výťažok 88%) N-benzoyl-2-kyano-4-aminoanilínu vo forme žltej pevnej látky.
’H-NMR (DMSO-ds): 12,07 (s, 1H), 8,09 (m, 2H) , 7,43-7,50 (m, 4H) ,
7,20 (d, 1H, J = 2 Hz) , 7,10 (dd, 1H, J = 2,8 Hz), 5,63 (s, 3H) ;
hmotnostné spektrum (-v ESI ) : 236 (M-H)',
hmotnostné spektrum (+v ESI ): 238 (M+H)+.
Príklad 94
Príprava zlúčeniny 94 z tabuľky 2
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 1, ale sa vychádza zo 154 mg (0,55 mmol) N-benzoyl-3-(trifluórmetyl)-4-aminoanilínu a 112 mg (0,50 mmol) 4-chlór-6,7-dimetoxychinazolínu. Získa sa 157 mg (výťažok 62%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
’H-NMR (DMSO-ds): 11,46 (s, 1H) , 10,74 (s, 1H) , 8,74' (s, 1H) ,
8,41 (d, 1H, J = 2 Hz), 8,22 (m, 2H) , 8,02 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,81-7,65 (m, 4H), 7,36 (s, 1H) , 3,99 (s, 3H), 3,98 (s, 3H);
hmotnostné spektrum (-v ESI): 467 (M-H)’,
148 hmotnostné spektrum (+v ESI): 469 (M+H)+.
N-Benzoyl-3-(trifluórmetyl)-4-aminoanilín, použitý ako východisková látka, sa získa nasledujúcim postupom:
a) Zmes 1,00 g (4,85 mmol) 3-(tri fluórmetyl)-4-nitroaniíínu a 0,62 ml (5,34 mmol) benzoylchloridu sa zahrieva v 20 ml pyridínu do varu 3 hodiny v inertnej atmosfére. Reakčná zmes sa nechá vychladnúť na teplotu miestnosti, naleje sa do 200 ml vody a pH sa zvýši na zásadité, pridaním 2, ON vodného roztoku hydroxidu sodného, vypadne olejovitá látka, ktorá kryštalizuje státím cez noc pri 4°C. Pevná látka sa oddelí vákuovou filtráciou, premyje sa trikrát 20 ml vody a potom sa chromatograficky čistí na silikagéli za elúcie dichlórmetánom. Takto sa získa 1,01 g (výťažok 67%) N-benzoyl-3-(trifluórmetyl)-4-nitroanilínu vo forme bielej pevnej látky.
XH-NMR (DMSO-dg): 10,94 (s, 1H) , 8,47 (d, 1H, J = 2 Hz), 8,32 (dd, 1H, J = 2,8 Hz), 8,22 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,52-7, 65 (m, 3H) ;
hmotnostné spektrum (-v ESI): 309 (M-H)', hmotnostné spektrum (+v ESI): 311 (M+H)+.
b) Do roztoku 913 mg (2,94 mmol) N-benzoyl-3-(trifluórmetvl)-4nitroanilínu v 50 ml etanolu sa pri teplote miestnosti pridá 100 mg (0,44 mmol) oxidu platičitého a reakčná zmes sa mieša
1,5 hodiny v atmosfére vodíka. Zmes sa potom filtruje cez kremelinu, rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a ‘získa sa 750 mg (výťažok 91%) N-benzoyl-3-(trifluórmetyl)-4-aminoanilínu vo forme šedobielej pevnej látky.
XH-NMR (DMSO-dg): 7,85 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,74 (s, 1H) , 7,43-7,62 (m, 5H), 6,74 (d, 1H, J = 8 Hz), 4,14 (s, 1H) ;
hmotnostné spektrum (-v ESI): 279 (M-H)', hmotnostné spektrum (+v ESI): 281 (M+H)+.
149
Príklad 95
Príprava zlúčeniny 95 z tabulky 2
Roztok 150 mg (0,50 mmol) 4-chlór-6-metoxy-7-benzyloxychinazolínu a 113 mg (0,50 mmol) N-(4-amino-2-metylfenyl)benzamidu sa v 5,0 ml izopropanolu zahrieva 30 minút na 40°C a potom 12 hodín na 83°C. Reakčná zmes sa potom nechá vychladnúť na teplotu miestnosti, vzniknutá zrazenina sa oddelí vákuovou filtráciou a premyje sa dvakrát 10 ml dietyléteru. Vysušením tejto látky sa získa 242 mg (výťažok 92%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
^-NMR (DMSO-ds) 11,32 (s, 1H) , 9,98 (s, 1H) , 8,82 (s, 1H) , 8,32 (s, 1H), 8,04 (d, 2H), 7,37-7, 66 (m, 12H) , 5,35 (s, 2H) , 4,04 (s, 3H), 2,32 (s, 3H);
hmotnostné spektrum (+v ESI): 491 (M+H)4.
Príklad 96
Príprava zlúčeniny 96 z tabulky 2
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 95, ale sa vychádza zo 118 mg (0,50 mmol) N-(4-amino-2-kyanofenyl)benzamidu a získa sa 230 mg (výťažok 86%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
(DMSO-d6): 12,56 (s, 1H), 10,91 . (s, 1H) , 8,80 (s, 1H),
;, 1H), 8,35 (d, ih; 1, 8,15-8,26 (m, 3H) , 7,83 (d, 1H),
65 (m, 9H), 5,32 (s, 2H), 4,05 (s, 3H) r
hmotnostné spektrum (+v ESI): 502 (M+H)+.
Príklad 97
Príprava zlúčeniny 97 z tabulky 2 .
Do.roztoku 113 mg (0,50 mmol) N-(4-amino-2-metylfenyl)benzamidu a 168 mg (0,50 mmol) 4-chlór-6-metoxy-7-(3-mor'f olinoprop150 oxy)chinazolínu v 5,0 ml izopropanolu sa pridá 0,50 ml (0,50 mmol) l,0N roztoku chlorovodíkovej kyseliny v éteri. Reakčná zmes sa 30 minút zahrieva na 40°C a potom 12 hodín na 83°C. Reakčná zmes sa nechá vychladnúť na teplotu miestnosti a vzniknutá zrazenina sa oddelí vákuovou filtráciou a premyje sa dvakrát 10 ml dietyléteru. Vysušením tejto látky sa získa'275 mg (výťažok 98%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
^-NMR (DMSO-d6) : 11,40 (s, 1H) , 11,05 (s, 1H) , 9,98 (s, 1H) ,
8,82 (s, 1H), 8,35 (s, 1H) , 8,02 (d, 2H), 7,58 (m, 5H), 7,48 (d,
1H), 7,40 (s, 1H), 4,30 (t, 2H) , 4,05 (s, 3H) , 3,99 (m, 2H) ,
3,85 (m, 2H), 3,51 (m, 2H) , 3,29 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 2,35 (m,
2H), 2,30 (s, 3H) ;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 528 (M+H)+.
Príklad 98
Príprava zlúčeniny 98 z tabulky 2
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 97, ale sa vychádza zo 140 mg (0,50 mmol) N-(4-amino-2-(trifluórmetyl)fenyl)benzamidu a získa sa 289 mg (výťažok 94i) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
^-NMR (DMSO-dg): 11,70 (s, 1H) , 11,05 (s, 1H), 10,20 (s, 1H),
8,90 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,25 (s, 1H) , 8,18 (d, 1H), 7,95 (d,
2H) , 7,65 (m, 2H), 7,55 (m, 2H) , 7,45 (s, 1H) , 4,35 (r, 2H),
4, 10 (s, 3H), 4,00 (m, 2H),' 3,85 (m, 2H) , 3,50· (m, 2H), 3,30 (m,
2H), 3,10 (m, 2H), 2,35 (m, 2H);
hmotnostné spektrum (+v ESI): 582 (M+H)+.
Príklad 99
Príprava zlúčeniny 99 z tabulky 3
151
Roztok 224 mg (1,00 mmol) 4-chlór-6,7-dimetoxychinazolínu, 152 mg (1,10 mmol) uhličitanu draselného a 235 mg (1,10 mmol) N-benzol-4-hydroxyanilínu v 4 ml dimetylformamidu sa 2 hodiny zahrieva na 110°C a potom sa reakčná zmes nechá vychladnúť na teplotu miestnosti. Reakčná zmes sa naleje do vody a vzniknutá zrazenina sa oddelí vákuovou filtráciou a premyje sa zmesou 10 ml dietyléteru, 10 ml etylacetátu a 10 ml izohexánu. Vysušením tejto látky sa získa 325 mg (výťažok 81%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme béžovej pevnej látky.
1H-NMR (DMSO-dg) : 10,33 (s, 1H) , 8,55 (s, 1H) , 7,95 (d, 2H, J =
8 Hz) , 7,85 (d, 2H, J = 7,25 (d, 2H, J = 8 Hz) , 8 Hz), 7,50-7,60
4,00 ( s, 6H) ;
hmotnostné spektrum (-v ESI) : 400 (M-H)‘,
hmotnostné spektrum (+v ESI) : 402 (M+H)+.
N-Benzoyl-4-hydroxyanilín, použitý ako východisková látka sa získa nasledujúcim postupom:
Do roztoku 2,18. g (20,0 mmol) 4-aminofenolu a 10 ml trietylamínu v 75 ml tetrahydrofuránu sa pri teplote miestnosti po kvapkách pridá roztok 2,30 ml (20,0 mmol) benzoylchloridu v 25 ml tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa mieša ďalších 18 hodín, potom sá naleje do vody a vzniknutá zrazenina sa oddelí vákuovou filtráciou. Rekryštalizácia zo zmesi etylacetát/izohexán (1:1) a odparenie rozpúšťadla vo vákuu poskytne 3,05 g (výťažok 72%) N-benzoyl-4-hydroxyanilínu vo forme bielej pevnej látky.
1H-NMR (DMSO-d6) : 9,95 (s, 1H), 9 ,20 (s, 1H) , 7,90 (d, 2H, J
8 Hz), 7,60-7,80 (m, ’5H) , 6,75 (d, 2H, J = 8 Hz) ;
hmotnostné spektrum (-v ESI): 212 (M-H) t
hmotnostné spektrum (+v- ESI): 214 (M+H) +
Príklad 100
152
Príprava zlúčeniny 100 z tabuľky 3
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 99, ale sa vychádza zo 199 mg (0,80 mmol) N-benzoyl-2-chlór-4-hydroxyanilínu a získa sa 172 mg nej v názve vo forme bielej pevnej ^-NMR (DMSO-dg): 10,90 (s, 1H) , 8 8 Hz), 7, 50-7,70 (m, 6H) , 7,35-7,
Hz), 4,00 (s, 6H);
hmotnostné spektrum (-v ESI): 434, hmotnostné spektrum (+v ESI): 436,
N-Benzoyl-2-chlór-4-hydroxyanilín, ka, sa získa nasledujúcim postupom:
(výťažok 54%) zlúčeniny uvedelátky.
, 60 (s, 1H) , 8,00 (d, 2H, J = (m, 2H) , 7, 15 (d, 2H, J =
436 (M-H)',
438 (M+H)+.
použitý ako východisková látDo suspenzie 1,80 g (10,0 mmol) hydrochloridu 3-chlór-4-aminofenolu v 200 ml tetrahydrofuránu sa pridá trietylamín a 3,00 ml (20,0 mmol) benzoylchloridu a reakčná zmes sa mieša 18 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa filtruje a filtrát sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí v 200 ml metanolu, pridá sa 25 ml 0,6N vedného uhličitanu draselného (15 mmol) a zmes sa mieša 4 hodiny pri teplote miestnosti. Potom sa pridá 100 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného, čo spôsobí zrážanie šedobielej pevnej látky, ktorá sa oddelí vákuovou filtráciou. Jej vysušením vo vákuu sa získa 20,8 g (výťažok 83%) N-benzoyl-2-chlór-4-hydrcxyanilínu vo forme svetlo červenej pevnej látky.
\H-NMR (DMSO-dg): 9,80 (s, 1H) , 7,95 (d, 2H, (m, 3H) , 7,25 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,90 (d, (dd, 1H, J = 2,8 Hz);
J - 8 Hz) , .7,45-7,60 1H, J = 8 Hz), 6,75 hmotnostné spektrum hmotnostné spektrum (-v ESI) (+v ESI)
246, 248 (M-H)', 248, 250 (M+H)+.
153
Príklad 101
Príprava zlúčeniny 101 z tabuľky 4
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 1, ale sa vychádza z 3,37 g (10,0 mmol) 4-chlór-6-metoxy-7-(3morfolinopropoxy)chinazolínu, zvyšok sa chromatograficky čistí na silikagéli za elúcie zmesou 10% metanolu v dichlórmetáne a získa sa 3,00 g (výťažok 58%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
^-NMR (DMSO-dg) : 10 ,22 (s, 1H) , 9,45 (s, 1H), 8,41 (s, 1H) , 7,95
(d, 2H) , 7,85 (s, 1H) , 7,75 (dd, 4H), 7,55 (m, 3H) , 7,15 (s,
1H) , 4,20 (t, 3H) , 3, 95 (s, 3H), 3,60 (t, 4H), 2,45 (m, 2H) ,
2,41 (m, 4H), 1,95 (m, 2H) ; .
hmotnostné spektrum (-v ESI): 512 (M-H)’, hmotnostné spektrum (+v ESI): 514 (M+H)+.
4-Chlór-6-metoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolín, použitý ako východisková látka, sa získa nasledujúcim postupom:
a) Zmes 261 ml (3,00 mol) morfolínu a 148 ml (1,50 mol) 1-bróm-3-chlórpropánu sa v 900 ml toluénu 18 hodín mieša pri teplote miestnosti. Potom sa pridá’ ďalších 25 ml (0,25 mol) l-bróm-3— chlórpropánu a reakčná zmes sa mieša ďalšiu 1 hodinu. Potom sa filtruje za odstránenia vzniknutej pevnej látky a filtrát sa potom zahustí vo vákuu. Surový olej sa destiluje a získa sa 119,3 g (výťažok 49%) N-(3-chlórpropyl)morfolínu vo forme frakcie s teplotou varu 70 až 80°C pri 350 Pa (2,6 mm stĺpca ortuti) .
’h-NMR (DMSO-dg): 3,65 (t, 2H) , 3,55 (m, 4H) , 2,41 (t, 2H) , 2,39 (m, 4H), 1,85 (m, 2H);
hmotnostné spektrum (+v ESI): 164 (M+H)+.
154
b) Do roztoku 98 g (0,50 mol) etylvanilátu a 104 g (0,75 mol) práškového uhličitanu sodného v 300 ml dimetylformamidu sa pri 80°C po kvapkách pridá v priebehu 30 minút 90 g (0,55 mol) N-(3-chlórpropyl)morfolínu. Reakčná zmes sa zahrieva 90 minút na 80°C, potom sa ochladí na teplotu miestnosti, filtruje sa a filtrát sa zahustí vo vákuu. Surový produkt sa prevedie do 1000 ml dietyléteru, roztok sa filtruje a premyje sa dvakrát 200 ml vody a 200 ml nasýteného roztoku chloridu sodného. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a získa sa 161,5 g (výťažok 100%) etyl-3-metoxy-4-(3-morfolinopropoxy)benzoátu vo forme svetlo žltého olej, ktorý státím kryštalizuje, pričom sa získa svetlo žltá pevná látka.
ľH-NMR (DMSO-dg): 7,55 (dd, 1H) , 7,41 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 4,30
(q, 2H), 4,05 (t, 2H), 3,80 (s, 3H) , 3,55 (m, 4H), 2,41 (t, 2H),
2,35 (m, 4H), 1,92 (m, 2H) , 1,32 (t, 3H) ;
hmotnostné spektrum (-v ESI): 324 (M-H)'.
c) Do dvojfázového systému tvoreného miešaných roztokom 76,5 g (0,237 mol) etyl-3-metoxy-4-(3-morfolinopropoxy)benzoátu v 600 ml dichlórmetánu, 300 ml octovej kyseliny a 70 ml vody sa pri 5°C opatrne v priebehu 50 minút pridá 110 ml koncentrovanej kyseliny sírovej a 19,0 ml (0,289 mol) koncentrovanej kyseliny dusičnej. Reakčná zmes sa vytemperuje v priebehu 18 hodín na teplotu miestnosti, vodná fáza sa oddelí a jej pH sa upraví na 9 pridaním 775 ml 40% vodného roztoku hydroxidu sodného. Vodná fáza sa trikrát extrahuje 600 ml dichlórmetánu a rozpúšťadlo sa následne odparí vo vákuu. Získa sa 141,3 g (výťažok 86%) etyl-3-metoxy-4-(3-morfolinopropoxy)-6-nitrobenzoátu vo forme žltej medovitej látky.
XH-NMR (CDC13) : 7,50 (s, 1H) , 7,11 (s, 1H) , 4,41 (g, 2H) , 4,22 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 3,70 (m, 4H) , 2,50 (t, 2H) , 2,45 (m, 4H) ,
2,05 (m, 2H), 1,41 (t, 3H) ;
155 hmotnostné spektrum (+v ESI): 369 (M+H)+.
d) Suspenzia 132,2 g (359 mmol) etyl-3-metoxy-4-(3-morfolinopropoxy)-6-nitrobenzoátu a 3,0 g 10% paládia na uhlí sa v zmesi 200 ml etanolu a 2000 ml etylacetátu mieša 18 hodín v atmosfére vodíka. Katalyzátor sa.odstráni filtráciou, rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a získa sa 122 g (výťažok 100%) etyl-3-metoxy-4-(3-morfolinopropoxy)-6-aminobenzoátu vo forme hnedého oleja.
ľH-NMR (DMSO-d6): 7,15 (s, 1H) , 6,40 (s, 2H) , 6,35 (s, 1H) , 4,20 (q, 2H), 3,95 (t, 2H), 3,65 (s, 3H) , 3,55 (m, 4H) , 2,41 (t, 2H),
2,35 (m, 4 K.), 1,85 (m, 2H), 1,25 (t, 3H) ;
hmotnostné spektrum (-v ESI): 337 (M-H), hmotnostné spektrum (+v ESI): 339 (M+H)Λ
e) Roztok 130 g (384 mmol) etyl-3-metoxy-4-(3-morfolinopropoxy)-6-aminobenzoátu v 280 ml formamidu sa 3 hodiny zahrieva na 180°C. V priebehu tohto času vydestiluje z reakcie 25 ml kvapaliny. Reakčná zmes sa ochladí na 125°C a prebytok formamidu sa odparí vo vákuu. Pevný zvyšok sa prevrství 100 ml izopropanolu, potom sa vysuší vo vákuu a získa sa 83,0 g (výťažok 68%) 6-metoxy-7-(3-mcrfolinopropoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-ónu vo forme svetlo hnedej pevnej látky.
^H-NMR (DMSO-d6): 12,0 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,10
(s, 1H) , 4,15 (t, 2H), 3,85 (s, 3H) , 3,61 (m, 4H) , 2,45 (t, 2H),
2,35 (m , 4*4), 1,92 (m, 2H) ;
hmotnostné spektrum (-v ESI): 318 (M-H),· hmotnostné spektrum (+v ESI): 320 (M+H)+.
Do roztoku 83,0 g (261 mmol) 6-metoxy-7-(3-morfolinopropoxy) -3, 4-dihydrochinazolin-4-ónu v 700 ml tionylchloridu sa po kvapkách pridajú 2,0 ml dimetylformamidu a reakčná zmes sa zahrieva 3,5 hodiny do varu. Reakčná zmes sa ochladí, prebytok
156 tionylchloridu sa odstráni vo vákuu, zvyšok sa prevedie do 500 ml vody a pH tohto vodného roztoku sa upraví na 9 pridaním 300 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Vodná fáza sa dvakrát extrahuje 400 ml dichlórmetánu, organický roztok sa premyje 400 ml nasýteného roztoku chloridu sodného a rozpúšťadlá sa odstránia vo vákuu. Zvyšok sa prevrství 150 ml etylacetátu, potom sa vysuší vo vákuu a získa sa 53 g (výťažok 60%) 4-chlór-6-metoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolínu vo forme svezlo hnedej pevnej látky.
XH-NMR (CDC13) : 8,85 (s, 1H) , 7,39 (s, 1H) , 7,38 (s, 1H) , 4,31 (t, 2H), 4,05 (s, 3H), 3,70 (m, 4H) , 2,60 (t, 2H), 2,51 (m, 4H),
2,12 (m, 2H) ;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 338 (M+H)4'.
Príklad 102
Príprava zlúčeniny 102 z tabulky 4
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 1, ale sa vychádza z 8,44 g (25,0 mmol) 4-chlór-6-metcxy-7-(3— morfolinopropoxy)chinazolínu a 5,73 g (27,5 mmol) N-(zerc-butoxykarbonyl)-4-aminoanilínu a získa sa 13,79 g (výťažok 95%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
’h-NMR (DMSO-d6) : 11,30 (s, 1H), 9,45 (s, 1H) , 8,75 (s, 1H) , 8,30.
(s, 1H), 7,55 (s, 4H), 7,41 (s, 1H) , 4,32 (t, 2H) , 4,0 ,5, 3H) ,
3,95 (m, 2H), 3,85 (m, 2H) , 3,51 (m, 2H) , 3,3 (m, 2H) , 3,10 (m,
2H), 2,31 (m, 2H), 1,50 (s, 9H);
hmotnostné spektrum (-v ESI): 508 (M-H)', hmotnostné spektrum (+v ESI): 510 (M+H)+.
Príklad 103
Príprava zlúčeniny 103 z tabulky 4
157
Do roztoku 33 mg (0,275 mmol) 2-chlór-5-nitrobenzoovej kyseliny v 1,0 ml dimetylacetamidu sa pridá 143 mg (0,375 mmol) 0-(7-azabenzotriazoi-l-yl)-N,N,N', Ν'-tetrametyluróniumhexafluórfosfátu (HATU). Po 20 minútach sa pridá roztok. 102 mg (0,25 mmol) 4- (4-aminoanilino)-6-metoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolínu v 1,0 ml dimetylacetamidu a reakčná zmes sa zahrieva 18 hodín na 50°C. Reakčná zmes sa ochladí, pridá sa 10 ml vody a reakčná zmes sa neutralizuje pridaním nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vodná fáza sa extrahuje etylacetátom, rozpúšťadlo sa odparí, pevná látka sa vysuší vo vákuu a získa sa 65 mg (výťažok 44%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
’H-NMR (DMSO-dg): 9,45 (s, IH) , 8,45 (d, IH, J = 8 Hz), 8',40 (s, IH), 8,32 (m, IH) , 7,88 (m, 2H) , 7,75 (m, 4H) , 7,19 (s, IH) ,
4,20 (t, 3H), 3,99 (s, 3H), 3,61 (m, 4H) , 2,45 (m, 6H) , 1,95 (m, 2H) ;
hmotnostné spektrum (-v ESI): 591, 593 (M-H)', hmotnostné spektrum (+v ESI): 593, 595 (M+H)+.
4-(4-Aminoanilino)-6-metoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolín, použitý ako východisková látka sa pripraví nasledujúcim postupom:
Do suspenzie 100 m’g (0,172 mmol) dihydrochloridu 4-(4-(N-Boc-amino)anilino)-6-metoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolínu v 2,0 ml dichlórmetánu sa pridá 1,00 ml (13,1 mmol) trifluóroctovej kyseliny a zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlá sa odstránia vo vákuu, zvyšok sa suspenduje v 2,00,ml vody a pridajú sa 4,0 ml nasýteného roztokú hydrogenuhličitanu sodného. Vodná fáza sa trikrát extrahuje 10 ml dichlórmetánu a spojené organické vrstvy sa premyjú 25 ml nasýteného roztoku chloridu sodného a potom sa odparia vo vákuu. Vysušením zvyšku vo vákuu sa získa 53 mg (výťažok 75%) 4-(4-aminoanilino)158
-6-metoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolínu vo forme bielej pevnej látky.
^-NMR (DMSO-ds): 9,19 (s, 1H) , 8,31 (s, 1H) , 7,79 (s, 1H) , 7,25 (d, 2H), 7,10 (s, 1H), 6,61 (d, 2H) , 5,0 (s, 2H) , 4,15 (t, 2H) ,
3,91 (s, 3H), 3,60 (m, 4H), 2,45 (t, 2H), 2,40 (m, 4H), 1,95 (m, 2H) ;
hmotnostné spektrum (-v ESI): 408 (M-H)’, hmotnostné spektrum (+v ESI): 410 (M+H)+.
Príklad 104
Príprava zlúčeniny 104 z tabulky 4
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 1, ale sa vychádza zo 74 mg (0,22 mmol) 4-chlór-6-metoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolínu a 33 mg (0,24 mmol) 4-aminoacetanilidu a získa sa 108 mg (výťažok 97%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
^-NMR (DMSO-dg) : 10,09 (s, 1H), 8,75 (s, 1H) , 8,21 (s, 1H) , 7,65
(d, 2H) , 7,58 (d, 2H), 7,35 (s, 1H), 4,30 (m, 2H) , 4,00 (s, 3H),
3,95 (m , 2H), 3,80 (m, 2H) , 3,50 (m, 2H) , 3, 30 (m, 2H) , 3,11 (m,
2H), 2, 30 (m, 2H), 2,03 (s, 3H) ;
hmotnostné spektrum (-v ESI): 450 (M-H) .
Príklad 105
Príprava zlúčeniny 105 z tabulky 4
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 103, ale sa vychádza zo 72 mg (0,50 mmol) oktánovej kyseliny a 151 mg (0,45 mmol) 4-(4-aminoanilino)-6-metoxy-7-(3-morfolinopropoxy ) chinazolínu . Získa sa 136 mg (výťažok 51%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
1H-NMR (DMSO-ds): 9,82 (s, 1H) , 9,40 (s, 1H) , 8,38 (s, 1H) , 7,81
159 (s, 1H), 7,64 (d, 2H), 7,57 (d, 2H), 7,14 (s, 1H), 4,16 (t, 2H),
3,94 (s, 3H), 3,57 (m, 4H), 2,42 (t, 2H) , 2,36 (m, 4H), 2,28 (t, 2H), 1,90-2,00 (m, 2H) , 1,50-1,65 (m, 2H) , 1,20-1,27 (m, 8H) ,
0,85-0,80 (m, 3H) .
Príklad 106
Príprava zlúčeniny 106 z tabulky 4
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 103, ale sa vychádza z 56 mg (0,50 mmol) furán-2-karboxylovej kyseliny. 'Získa sa 146,6 mg (výťažok 58%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
’h-NMR (DMSO-ds): 9, 45 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,91 (d, 1H) , 7,83
(s, 1H), 7,70-7,80 (m, 4H) , 7,31 (d, 1H) , 7,15 (s, 1H) , 6, 68 (m,
1H), 4,17 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,57 (m, 4H), 2,42 (t, 2H) ,
2,36 (m, 4H), 1,90-1,99 (m, 2H);
hmotnostné spektrum (+v ESI): 504 (M+H)+.
Príklad 107
Príprava zlúčeniny 107 z tabuľky 4
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 103, ale sa vychádza z 56 mg (0,50 mmol) 3-furoovej kyseliny. Získa sa 135 mg (výťažok 54%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
’H-NMR (DMSO-ds): 9,95 (s, 1H), 9,45 (s, 1H), 8,41 (s, 1H) , 8,38
(d, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,79 (m, 1H), 7,65 -7,75 (m, 4H) , 7,15 (s,
1H), 7,00 (d, 1H) , 4, 17 (t, ,2H), 3, 95 (s, 3H), 3,58 (m, 4H) ,
2,42 (t, 2H), 2,36 (m, 4H), 1,90-2,00 (m, 2H) ; .
hmotnostné spektrum (+v ESI): 504 (M+H)*.
Príklad 108
Príprava zlúčeniny 108 z tabuľky 4
160
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 103, ale sa vychádza zo 71 mg (0,50 mmol) 2-tiofénoctovej kyseliny. Získa sa 149 mg (výťažok 56%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
^-NMR (DMSO-de): 10,17 (s, 1H) , 9,40 (s, 1H), 8,39 (s, 1H) , 7,81
(d, 1H), 7,68 (d, 2Η), 7,59 (d, 2H) , 7,37 (m, 1H), 7,14 (s, 1H) ,
6,96 (m, 2H), 4,17 (t, 2H) , 3, 94 (s, 3H) , 3,85 (s, 2H) , 3, 58 (m,
4H), 2,43 (t, 2H), 2,35 -2,41 (m, 4H) , 1,85-2,00 (m, 2H) ;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 534 (M+H)+.
Príklad 109
Príprava zlúčeniny 109 z tabuľky 4
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 103, ale sa vychádza z 80 mg (0,50 mmol) indol-2-karboxylové j kyseliny. Získa sa 170 mg (výťažok 62%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
^-NMR (DMSO-d6) : 11,78 (s, 1H), 10,28 (s, 1H), 9, 45 (s, 1H) ,
8,42 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,80 (d, 2H), 7,76 (d, 2H) , 7, 65 (d,
1H) , 7,45 (d, 1H) , 7,40 (s, 1H) , 7,17-7,22 (m, 1H) , 7,15 (s,
1H) , 7,05 (d, 1H) , 4,17 (t, 2H), 3,95 '(s, 3H) , 3, 57 (m, 4H) ,
2,45 (t, 2H), 2,37 (m, 4H), 1,90-2,00 (m, 2H);
hmotnostné spektrum (+v ESI): 553 (M+H)*.
Príklad 110
Príprava zlúčeniny 110 z tabuľky 4
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 103, ale sa vychádza zo 79 mg (0,50 mmol) 2,4-difluórbenzoovej kyseliny. Získa sa 140 mg (výťažok 51%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
’H-NMR (DMSO-d6) : 8,41 (s, 1H) , 7,83 (s, 1H) , 7,70-7,80 (m, 5Η) ,
161
7,35-7,45 (m, 1H) , 7,16-7,25 (m, 1H) , 7,15 (s, 1H) , 4,19 (t, 2H), 3,95 (s, 3H) , 3,57 (m, 4H) , 2,45 (t, 2H) , 2,37 (m, 4H) , 1,92-1,97 (m, 2H);
hmotnostné spektrum (+v ESI): 550 (M+H)+.
Príklad 111
Príprava zlúčeniny 111 z tabulky 4
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 103, ale sa vychádza zo 122 mg (0,50 mmol) 4-metylsulfonyl-3-nitrobenzoovej kyseliny. Získa sa 199 mg (výťažok 63%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
^-NMR (DMSO-dg) : 8,58 (s, 1H) , 8,47 (d, 1H) , 8,42 (s, 1H) , 8,25 (d, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,75-7,80 (m, 4H), 7,16 (s, 1H), 4,17 (t, 2H) , 3,95 (s, 3H), 3,57 (m, 4H) , 3,53 (s, 3K) , 2,44 (t, 2H) ,
2,37 (m, 4H), 1,92-2,00 (m, 2H);
hmotnostné spektrum (+v ESI): 637 (M+H)+.
Príklad 112
Príprava zlúčeniny 112 z tabuľky 4
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 103, ale sa vychádza z 56 mg (0,50 mmol) 5-hexýnovej kyseliny. Získa sa 146 mg (výťažok 58%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
3H-NMR (DMSO-dg): 9,90 (s, 1H) , 9,40 (s, 1H) , 8,38 (s, 1H) , 7,81 (s, 1H), 7,66 (d, 2H), 7,58 (d, 2H) , 7,14 (s, 1H) , 4,17 (t, 2H) ,
3,95 (s, 3H), 3,57' (m, 4H) 3,53 (.s, 3H) , 2,80 (m, 1H) , 2,45-2,50 (m, 2H), 2,44 (t, 2H) , 2,37 (m, 4H) , 2,20-2,25 (m, 2H) ,
1,95-2,00 (m, 2H) , 1,70-1,80, (m, 2H) ;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 504 (M+H)+.
162
Príklad 113
Príprava zlúčeniny 113 z tabuľky 4
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 103, ale sa vychádza z 92 mg (0,50 mmol) 2-fluór-5-nitrobenzoovej kyseliny. Získa sa 180 mg (výťažok 62%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
’H-NMR (DMSO-ds): 9,50 (s, 1H) , 8,50-8,57 (m, 1H) , 8,42 (m, 1H) ,
8,40 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,70 (d, 2H), 7,67 (d,
1H) , 7,16 (s, 1H) , 4, 17 (t, 2H) , 3, 95 (s, 3.H) , 3,57 (m, 4H),
2,44 (t, 2H), 2,37 (m, 4H), 1,95 (m, 2H);
hmotnostné spektrum (+v ESI): 577 (M+H)+.
Príklad 114
Príprava zlúčeniny 114 z tabuľky 4
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 103, ale sa vychádza z 99 mg (0,50 mmol) 3-metoxy-2-nitrobenzoovej kyseliny. Získa sa 168 mg (výťažok 57%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
’H-NMR (DMSO-d6) : 8,41 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,75 (m, 2H), 7,67
(m, 3H), 7,50 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,15 (s, 1H), 4,17 (t, 2H),
3,95 (s, 3H), 3,93 (s, 3H) , 3, 57 (m, 4H), 2,44 (t, 2H) , 2,37 (m,
4H), 1,95-2,00 (m, 2H);
hmotnostné spektrum (+v ESI): 589 (M+H)+.
Príklad 115
Príprava zlúčeniny 115 z tabuľky 4
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade
103, ale sa vychádza z 84 mg (0,50 mmol) 3-(metyltio)benzoovej kyseliny. Získa sa 72 mg (výťažok 26%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
163
’H-NMR (DMSO-d6): 9, 45 (s, IH), 8,40 (s, IH), 7,83 (s, IH), 7,71
(m, 4H) , 7,40-7,51 (m, 3H) , 7,24 (m, IH), 7,15 (s, IH), 4,17 (t,
2H), 3,95 (s, 3H), 3,57 (m, 4H), 2,45-2,50 (m, 5H), 2,37 (m,
4Η) , 1,95-2,00 (m, 2Η);
hmotnostné spektrum (+v ESI): 560 (M+H)*.
Príklad 116
Príprava zlúčeniny 116 z tabulky 4
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 103, ale sa vychádza zo 69 mg (0,50 mmol) 2-metylpyrazín-5-karboxylovej kyseliny. Získa sa 117 mg (výťažok 44%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
’H-NMR (DMSO-d6) : 9,16 (s, IH), 8,69 (s, IH), 8,42 (s, IH), 7,90
(d, 2H), 7,83 (s, IH), 7,74 (d, 2H), 7,15 (s, IH), 4,19 (t, 2H) ,
3,95 (s, 3H), 3,57 (m, 4H) , 2,63 (s, 3H) , 2,45 (t, 2H), 2,37 (m,
4H), 1,95 (m, 2H);
hmotnostné spektrum (+v ESI): 530 (M+H)+.
Príklad 117
Príprava zlúčeniny 117 z tabulky 4
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 103, ale sa vychádza zo 63 mg (0,50 mmol) 6-heptýnovej kyseliny. Získa sa 146 mg (výťažok 56%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
’H-NMR (DMSO-d6) : 9,86 (s, IH), 9,40 (s, IH) , 8,38 (s, IH), 7,81
(s, IH) , '7,66 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,14 (s, IH), 4,16 (t, 2H) ,
3,94 (s, 3H), 3,57 (m, 4H), 2,77 (m, IH), 2,45 (t, 2H) , 2,37 (m,
4H), 2,31 (t, 2H)., 2, 15-2,22 (m, 2H) , 1,90-2,00 (m, 2H), 0 , 60-
-0,70 (m, 2H), 0,40-0,55, (m, 2H);
hmotnostné spektrum (+v ESI): 518 (M+H)+.
164
Príklad 118
Príprava zlúčeniny 118 z tabuľky 4
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 103, ale sa vychádza z 57 mg (0,50 mmol) cyklopentánkarboxylovej kyseliny. Získa sa 150 mg (výťažok 59%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
’H-NMR (DMSO-dô) : 9,85 (s, IH) , 9,42 (s, 1H) , 8,41 (s, 1H) , 7,81
(s, 1H), 7,60 (dd, 4H ) , 7,15 (s, 1H), 4,18 (t, 2H), 3, 95 (s,
3H), 3,61 (m, 4H) , 2, 79 (m, 1H), 2,50 (t, 2H), 2,38 (m, 4H) ,
1,95 (t, 2H), 1,82 (m, 2H) , 1, 71 (m, 4H), 1,55 (m, 2H);
hmotnostné spektrum (+v ESI): 506 (M+H)+.
Príklad 119
Príprava zlúčeniny 119 z tabuľky 4
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 103, ale sa vychádza zo 71 mg (0,50 mmol) cyklohexyloctovej kyseliny. Získa sa 139 mg (výťažok 52%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
Έ-NMR (DMSO-dô): 9,86 (s, IH) . , 9,42 ( s, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,84
(s, 1H) , 7,62 (dd, 4H) , 7,15 (s, 1H ) , 4,17 (t, 2H) , 3,93 (s,
3H) , 3,58 (m, 4H) , 2,42 (t, 2H), 2, 38 (m, 4H), 2,18 (d, 2H),
1,95 (m, 2H), 1,50-1,81 (m, 5H ), 1,21 (m, 4H) , 0,98 (m, 2H) ;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 534 (M+H)’.
Príklad 120
Príprava zlúčeniny 120 z tabuľky 4
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade
103, ale sa vychádza z 99 mg (0,50 mmol) 4-metoxy-3-nitrobenzoovej kyseliny. Získa sa 172 mg (výťažok 59%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
165
XH-NMR (DMSO-dg) : 10,38 (s, 1H) , 9,'50 (s, 1H) , 8,55 (d, 1H) , 8,45
(s, 1H), 8,31 (dd, 1H), 7,87 (s, 1H) , 7,78 (m, 4H) , 7,53 (d,
1H), 7,18 (s, 1H), 4,21 (t, 2H) , 4,02 (s, 3H) , 3, 97 (s, 3H) ,
3,58 (m, 4H), 2,46 (t, 2H), 2,40 (m, 4H), 1,95 (m, 2H) ;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 589 (M+H)+.
Príklad 121
Príprava zlúčeniny 121 z tabulky 4
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 103, ale sa vychádza z 58 mg (0,50 mmol) tetrahydro-2-furoovej kyseliny. Získa sa 151 mg (výťažok 60%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
XH-NMR (DMSO-dg): 9,68 (s, 1H) , 9,5 (s, 1H) , 8,41 (s, 1H) , 7,82
(s, 1H), 7,69 (m, 4H) , 7,15 (s, 1H) , 4,39 (dd, 1H) , 4,17 (t,
2H), 3,99 (dd, 1H), 3,94 (s, 3H) , 3,84 (dd, 1H) , 3, 58 (m, 4H) ,
2,45 (t, 2H), 2,38 (m, 4H), 1,97 (m, 4H) , 1,87 (m, 2H) ;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 508 (M+H)+.
Príklad 122
Príprava zlúčeniny 122 z tabulky 4
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 103, ale sa vychádza zo 62 mg (0,50 mmol) pikolínovej kyseliny. Získa sa 133 mg (výťažok 52%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
XH-NMR (DMSO-dg): 10,65 (s, 1H), 9,49 (s, 1H) , 8,75 (d, 1H) , 8,44
(s, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,08 (m, 1H), 7, 91 (d, 2H) , 7,85 (s, 1H) ,
7,76 (d, 2H), 7,68 (m, 1H), 7,18 (s, 1H) , 4,18 (t, 2H) , 3, 98 (s,
3H), 3,58 (m, 4H) , 2,45 (t, 2H), 2,38 (m, 4H) , 1, 95 (t, 2H) ;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 515 (M+H).
166
Príklad 123
Príprava zlúčeniny 123 z tabulky 4
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 103, ale sa vychádza zo 62 mg (0,50 mmol) nikotínovej kyseliny. Získa sa 139 mg (výťažok 54%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
XH-NMR (DMSO-d6) : 10,45 (s, IH) , 9,46 (s, IH) , 9,10 (d, IH), 8,78
(d, IH), 8,43 (s, IH), 8,31 (m, IH) , 7,85 (s, IH), 7,78 (m, 4H),
7,57 (m, IH), 7,18 (s, IH) , 4, 18 (t, 2H), 3,95 (s, 3H) , 3,58 (m,
4H), 2,45 (t, 2H), 2,35 (m, 4H) , 1, 95 (t, 2H);
hmotnostné spektrum (+v ^SI): 515 (M+H)+.
Príklad 124
Príprava zlúčeniny 124 z žabuIky 4
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 103, ale sa vychádza z 56 mg (0,50 mmol) 4-nitroškoricovej kyseliny. Získa sa 176 mg 'výťažok 60%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
XH-NMR (DMSO-d5) 10,48 (s, IH) , 9,51 (s, IH) , 8,40 (s, IH) , 8,29 (d, 2H) , 7,90 (d, 2H) , 7,85 (s, IH) , 7,71 (m, 4H) , 7,70 (d, IH, J = 16 Hz), 7,18 (s, IH), 7,05 (d, IH, J = 16 Hz), 4,18 (t, 2H),
3,95 (s, 3H), 3,60 (m, 4H) , 2,45 (t, 2H) , 2,38 (m, 4H), 1,95 (t, 2H) ;
hmotnostné spektrum (+v ZSI): 585 (M+H)+.
Príklad 125
Príprava zlúčeniny 125 z tabulky 4
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade
103, ale sa vychádza zo 106 mg (0,50 mmol) 2,4-dinitrobenzoovej kyseliny. Získa sa 181 mg (výťažok 60%) zlúčeniny uvedenej
167 v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
XH-NMR (DMSO-d 6) : 9,50 (s, 1H), 8,79 (d, 1H), 8,61 (dd, 1H), 8,41
(s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,85 (s, 1H), 7, 75 (d, 2H), 7,64 (d, 2H),
7,16 (s, 1H), 4,19 (t, 2H), 3,95 (s, 3H ), 3,58 (m, 4H), 2,47 (t,
2H), 2,40 (m, 4H), 1,95 (t, 2H);
hmotnostné spektrum (+v ESI): 604 (M+H)+.
Príklad 126
Príprava zlúčeniny 126 z tabulky 4
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 103, ale sa vychádza z 90 mg (0,50 mmol) 3-acetoxybenzoovej kyseliny. Získa sa 161 mg (výťažok 56%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 1,56 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI.): 572 (M+H)+.
Príklad 127
Príprava zlúčeniny 127 z tabuľky 4
Postupuje sa analogickým postupom, akc je opísané v príklade 103, ale sa vychádza zo 7,0 mg (0,50 mmol'.. 1,5-dimetyl-lH-pyrazol-3-karboxylcvej kyseliny. Získa sa 146 mg (výťažok 55%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
XH-NMR (DMSO-dg): 9,90 (s, 1 • H), 9,47 (s, 1H), 8,41 (s·, 1H), 7,82
(s, 1H), 7,80 (d, 2H), 7, 67 (d, 2H), 7,15 ís, 1H), 6, 57 (s, 1H),
4,18 (t, 2H), 3,95 (s, 3H) , 3,85 (s, 3H), 3,58 (m, 4H) , 2,46 (t,
2H), 2,38 (m, 4H), 2,31 (s, 3H), 1,95 (t, 2H);
hmotnostné spektrum (+v ESI): 532 (M+H)+.
Príklad 128
168
Príprava zlúčeniny 128 z tabuľky 4
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 103, ale sa vychádza zo 40 mg (0,40 mmol) cyklobutánkarboxylovej kyseliny a 143 mg (0,35 mmol) 4-(4-aminoanilino)-6-metoxy-7-(3morfolinopropoxy)chinazolínu. Získa sa 12 mg (výťažok 7%) zlúče, I niny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
^-NMR (DMSO-dg) : 9,71 (s, 1H) , 9,42 (s, 1H) , 8,40 (s, 1H) , 7,82
(S, 1H) , 7,68 (d, 2H, J = 8 Hz) , 7, 62 (d, 2H, J = 8 Hz) , 7, 15
(S, 1H) , 4, 18 (t, 2H, J = 7 Hz) , 3, 95 (s, 3H), 3, 58 (m, 4H) ,
3,22 (m, 1H) , 2,46 (t, 2H, J = 7 Hz) , 2,38 (m, 4H) , 2,23 (m,
2H) , 2,11 (m, 2H) , 1,95 (t, 2H, J = 7 Hz) , 1,95 (m, 1H) , 1,82
(m, 1H);
hmotnostné spektrum (+v ESI): 492 (M+H)+.
Príklad 129
Príprava zlúčeniny 129 z tabulky 4
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 103, ale sa vychádza zo 61 mg (0,40 mmol) 2-metoxybenzoovej kyseliny. Získa sa 134 mg (výťažok 70%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
XH-NMR (DMSO-d6) : 9,71 (s, 1H), 9,4 8 (S , 1H), 8,42 (s, 1H), 7,84
(s, 1H) , 7,74 (d, 2H, J = ; 8 Hz) , 7, 72 (d, 2H, J = = 8 Hz) , 7, 68
(d, 1H, J = 7 Hz) , 7 ,52 (t, 1H, J = 7 Hz), 7,18 (d, 1H, J =
7 Hz) , 7,15 (s, 1H), 7,08 (t, 1H, J = 7 Hz), 4,20 (t, 2H, J =
1 Hz) , 3,97 (s, 3H), 3,92 (s, 3H) f 3, 60 (m, 4H), 2,46 (t, 2H,
J = 7 Hz), 2,38 (m, 4H), 1,95 (m, 2H);
hmotnostné spektrum (+v ESI): 544 (M+H)+.
Príklad 130
Príprava zlúčeniny 130 z tabulky 4
169
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 103, ale sa vychádza zo 67 mg (0,40 mmol) 3-nitrobenzoovej kyseliny. Získa sa 153 mg (výťažok 78%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 3,31 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 559 (M+H)+.
Príklad 131
Príprava zlúčeniny 131 z tabulky 4
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 103, ale sa vychádza zo 67 mg (0,40 mmol) 4-nitrobenzoovej kyseliny. Získa sa 95 mg (výťažok 49%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
^-NMR (DMSO-d6: ): 9,71 (s, 1H), 9,50 (s, 1H) , 8,45 (s, 1H) , 8,41
(d, 2H, J = 8 Hz), 8,22 (d, 2H, J = 8 Hz) , 7,83 (s, 1H), 7,80
(šs, 4H), 7,17 (s, 1H) , 4,20 (t, 2H, J = 7 Hz) , 3,96 (s, 3H) ,
3,59 (m, 4H) , 2,46 (t, 2H, J = 7 Hz) , 2,38 (m, 4H) , 1,95 (m,
2H) ;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 559 (M+H)+.
Príklad 132
Príprava zlúčeniny 132 z tabulky 4
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 103, ale sa vychádza z 51 mg (0,40 mmol) cyklohexánkarboxylovej kyseliny. Získa sa 102 mg (výťažok 56%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
^H-NMR (DMSO-ds) : 9,79 (s, 1H) , 9,42 (s, 1H) , 8,40 (s, 1H), 7,82
(s, 1H) , 7,68 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,62 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,15
(s, 1H) , 4,18 (t, 2H, J = 7 Hz), 3,95 (s, 3H) , 3,58. (m, 4H) ,
2,69 (m , 1H), 2,46 (t, 2H , J = 7 Hz) , 2, 38 (m, 4H) , 1,95 (t, 2H,
170
J = 7 Hz), 1,80 (m, 4H) , 1,65 (m, 1H) , 1,42 (m, 2H) , 1,15-1,33 (m, 3H);
hmotnostné spektrum (+v ESI): 520 (M+H)+.
Príklad 133
Príprava zlúčeniny 133 z tabulky 4
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 103, ale sa vychádza zo 62 mg (0,40 mmol) 4-nitropyrol-2-karboxylovej kyseliny. Získa sa 97 mg (výťažok 51%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
^-NMR (DMSO-dg) : 9,51 (s, 1H) , 8,44 (s, 1H) , 7,99 (s, 1H) , 7,83 (s, 1H) , 7,75 (m, 5H) , 7,71 (s, 1H) , 7,17 (s, 1H) , 4,18 (t, 2H,
J = 7 Hz), 3,95 (s, 3H) , 3,58 (m, 4H) , 2,46 (t, 2H, J = 7 Hz),
2,38 (m, 4H), 1,95 (m, 2H) ;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 548 (M+H)+.
Príklad 134
Príprava zlúčeniny 134 z tabulky 4
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 103, ale sa vychádza zo 72 mg (0,40 mmol) 4-metyl-3-nitrobenzoovej kyseliny. Získa sa 162 mg (výťažok 81%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
1H-NMR (DMSO-dg) : 8,59 (s, 1H), 8,41 (s, 1H) , 8,21 (d, 1H) r 7,82
(s, 1H) , 7,79 (šs, 4H), 7,63 (d, 1H) , 7,15 (s, 1H) , 4, 19 (t,
3H), 3, 95 (s, 3H) , 3,60 (m, 4H) , 2,59 (s, 3H) , 2,43 -2, 33 (m,
6H), 1,85 (m, 2H);
hmotnostné spektrum (+v ESI): 573 (M+H)+.
Príklad 135
Príprava zlúčeniny 135 z tabuľky 4
171
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 103, ale sa vychádza zo 74 mg (0,40 mmol) 4-fluór-3-nitrobenzoovej kyseliny. Získa sa 96 mg (výťažok 48%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
^-NMR (DMSO-dg): 9/52 (s, 1H) , 8,79 (d, 1H, J = 7 Hz), 8,-3 (s, 1H) , 8,40 (m, 1H), 7,85 (s, 1H) , 7,78 (m, 5H) , 7,18 (s, 1H) ,
4,18 (t, 2H, J = 7 Hz), 3,95 (s, 3H), 3,58 (m, 4H), 2,46 (z, 2H, J = 7 Hz), 2,38 (m, 4H), 1,95 (m, 2H);
hmotnostné spektrum (+v ESI): 577 (M+H)+.
Príklad 136
Príprava zlúčeniny 136 z tabulky 4
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 103, ale sa vychádza z 57 mg (0,40 mmol) tiofén-3-octovej kyseliny. Získa sa 148 mg (výťažok 79%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
ΧΗ- NMR (DMSO-de): 9,42 (s, r 1H), 8, 40 (s, 1H), 7, . 83 (s, 1H) , 7,68
(d, 2H, J = 8 Hz) , 7,60 (d, 2H, J = 8 Hz) , 7, 50 (m, 1H) , 7,33
(d, 1H, J = 2 Hz), 7,15 (s, 1H), 7,11 (d, 1H, J = 5 Hz) , 4, 18
(t, 2H, J = 7 Hz) , 3,95 (s, 3H), 3,58 (m, 4H), 2, 46 (t , 2H , J =
Hz) , 2, 38 (m, 4H) , 1, 95 (m, 2H) ;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 534 (M+H)+.
Príklad 137
Príprava zlúčeniny 137 z tabulky 4
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 103, ale sa vychádza z 85 mg (0,40 mmol) 3-chlórbenzotiofén-2-karboxylovej kyseliny. Získa sa 189 mg (výťažok 89%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
1H-NMR (DMSO-dg): 9,52 (s, 1H) , 8,44 (s, 1H) , 8,19 (m,· 1H) , 7,95
172 (m, 1H), 7,84 (s, 1H) , 7,81 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,75 (d, 2H, J =
Hz), 7,63 (m, 2H) , 7,19 (s, 1H) , 4,18 (t, 2H, J = 7 Hz), 3,95 (s, 3H) , 3,58 (m, 4H) , 2,46 (t, 2H, J = 7 Hz), 2,38 (m, 4H) ,
1,95 (m, 2H);
hmotnostné spektrum (+v ESI): 603 (M+H)+.
Príklad 138
Príprava zlúčeniny 138 z tabuľky 4
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 103, ale sa vychádza zo 78 mg (0,40 mmol) 5-chlórindol-2-karboxylovej kyseliny. Získa sa 167 mg (výťažok 81%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
’h-nmr (DMSO-dg) : 9 ,52 (s, 1H), 8,44 (s, 1H) , 7,95 (m, 1H) , 7,84
(s, 1H) , 7,81 (d, 2H, J = 8 Hz) , 7, 76 (d, 2H, J = 8 Hz) , 7,49
(d, 1H, J = 7 Hz) , 7,42 (s, 1H), 7, 24 (d, 1H, J = 7 Hz) , 7,19
(s, 1H) , 4,18 (t, 2H, J = 7 Hz), 3 ,95 (s, 3H) , 3,58 (m, 4H) ,
2,46 (t , 2H, J = 7 Hz), 2,38 (m, 4H), 1, 95 (m, 2H);
hmotnostné spektrum (+v ESI): 587 (M+H)+.
Príklad 139
Príprava zlúčeniny 139 z tabuľky 4
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 103, ale sa vychádza zo 63 mg (0,40 mmol) 1-piperidínpropánovej kyseliny. Získa sa 68 mg (výťažok 35%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej lát;kv.
^-NMR (d: MSO-d6) : 9,71 (s, 1H), 9,42 (s, 1H) , 8, 40 (s, lHj , .7,82
(s, 1H), 7,68 (d, 2H, J = 8 Hz) , 7,62 (d, 2H, J = 8 Hz) , 7,15
(s, 1H), 4,18 (t, 2H, J = 7 Hz), 3, 95 (s, 3H) t 3,58 (m, 4H) ,
2,60 (m, 4H) , 2,46 (m, 4H), 2,38 (m, 4H) , i, 95 (t, 2H, J =
Hz), 1,51 (m, 4H) , 1,40 (m, 2H) ;
173 hmotnostné spektrum (+v ESI): 549 (M+H)*.
Príklad 140
Príprava zlúčeniny 140 z tabuľky 4
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 103, ale sa vychádza zo 66 mg (0,40 mmol) 3,4-metyléndioxybenzoovej kyseliny. Získa sa 119 mg (výťažok 61%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT) : 3,21 min.;' hmotnostné spektrum (+v ESI): 558 (M+H)*.
Príklad 141
Príprava zlúčeniny 141 z tabulky 4
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 103, ale sa vychádza z 39 mg (0,40 mmol) 3-butýnovej kyseliny. Získa sa 119 mg (výťažok 69%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 2,82 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 490 (M+H).
Príklad 142
Príprava zlúčeniny 142 z tabuľky 4
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 103, ale sa vychádza z 59 mg (0,40 mmol) 3-kyanobenzoove j kyseliny. Získa sa 156 mg (výťažok 83%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej' pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 3,18 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 539 (M+H).
Príklad 143
174
Príprava zlúčeniny 143 z tabuľky 4
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 103, ale sa vychádza z 52 mg (0,40 mmol) N-acetyl-3-aminopropánovej kyseliny. Získa sa 55 mg (výťažok 30%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
’H-NMR (DMSO-d6): 9,95 (s, 1H) , 9,42 (s, 1H) , 8,40 (s, 1H) , 7,95 (m, 1H) , 7,82 (s, 1H) , 7,68 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,61 (d, 2H, J =
Hz), 7,15 (s, 1H), 4,18 (t, 2H, J = 7 Hz), 3,95 (s, 3H) , 3,58 (m, 4H), 2,46 (m, 6H), 2,38 (m, 4H), 1,95 (m, 2H), 1,80 (s, 3H);
hmotnostné spektrum (+v ESI): 523 (M+H)+.
Príklad 144
Príprava zlúčeniny 144 z tabuľky 4
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 103, ale sa vychádza zo 76 mg (0,40 mmol) 4-(trifluórmetyl)benzoovej kyseliny. Získa sa 153 mg (výťažok 75%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
’H-NMR (DMSO-d6) : 9,50 (s, 1H) , 8,45 (s, 1H), 8,18 (d, 2H, J =
Hz), 7,93 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,84 (s, 1H), 7,80 (m, 4H) , 7,18 (s, 1H) , 4,18 (t, 2H, J = 7 Hz), 3,95 (s, 3H) , 3,58 (m, 4H) , 2,46 (t, 2H, J = 7 Hz), 2,38 (m, 4H), 1,95 (m, 2H) ;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 582 (M+H)+.
Príklad 145
Príprava zlúčeniny 145 z tabuľky 4
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 103, ale sa vychádza zo 70 mg (0,40 mmol) 3-chlór-4-fluórbenzoovej kyseliny. Získa sa 98 mg (výťažok 49%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
175 XH-NMR (DMSO-dg): 9,50 (s, 1H) , 8,44 (s, 1H) , 8,22 (m, 1H) , 8,02
(m, 1H) , 7,85 (s, 1H) , 7,78 (m, 4H) , 7,61 (t, 1H, J = 7 Hz) ,
7,17 (s, 1H), 4,18 (t, 2H, J = 7 Hz) , 3,95 (s, 3H) , 3,58 (m,
4H), 2,46 (t, 2H, J = 7 Hz) , 2, 38 (m, 4H), 1,95 (m, 2H);
hmotnostné spektrum (+v ESI) : 566 (M+H)+.
Príklad 146
Príprava zlúčeniny 146 z tabuľky 4
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 103, ale sa vychádza z 83 mg (0,40 mmol) 4-fluór-3-(trifluórmetyl )benzoovej kyseliny. Získa sa 188 mg (výťažok 89%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky:
HPLC/LCMS (RT): 3,85 min.;
hmotnostné spektrum (-v ESI): 598 (M-H)’.
Príklad 147
Príprava zlúčeniny 147 z tabuľky 4
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 103, ale sa vychádza z 56 mg (0,40 mmol) 4-fluórben'zoove j kyseliny. Získa sa 146 mg (výťažok 78%) zlúčeniny uvedenej v riázve vo forme bielej pevnej látky.
’H-NMR (DMSO-d6): 9,52 (s, 1H) , 8,43 (s, 1H) , 8,03 (d, 2H, J =
Hz), 7,85 (s, 1H), 7,77 (m, 4H), 7,38 (t, 2H, J = 8 Hz), 7,18 (s, 1H), 4,18 (t, 2H, J = 7 Hz), 3,95 (s, 3H) , 3,58 (m, 4H) , 2,46 (t, 2H, J - 7 Hz), 2,38 (m, 4H) , 1,95 (m', 2H) ;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 532 (M+H)+.
Príklad 148
Príprava zlúčeniny 148 z tabuľky 4
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade
176
103, ale sa vychádza z 83 mg (0,40 mmol) 5-brómtiofén-2-karboxylovej kyseliny. Získa sa 203 mg (výťažok 97%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
’H -NMR (DMSO· -d6) : 9,52 (s, IH) , 8,43 (s, IH), 7,89 (d, l.H, J =
5 Hz) , 7,85 (s, IH), 7,79 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,71 (d, 2H, J =
8 Hz) , 7,38 (d, 2H, J = 1 Hz) , 7,18 (s, IH), 4,18 (t, 2H, J =
7 Hz) , 3, 95 (s, 3H), 3,58 (m, 4H), 2, 46 (t, 2H, J = 7 Hz) , 2,38
(m, 4 H), 1,95 (m, 2 H) ;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 600 (M+H)’.
Príklad 149
Príprava zlúčeniny 149 z tabuľky 4
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 128, ale sa vychádza zo 61 mg (0,40 mmol) 4-metoxybenzoovej kyseliny. Získa sa 143 mg (výťažok 75%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
’h-nmr (DMSO- -d6) : 9,71 (s , IH), 9,4 6 (S, IH) , , 8, 43 (s, IH) , 7, 98
(d, IH, J = 8 Hz), 7,85 (s, IH), 7, 78 (d, 2H, J = 8 Hz) , 7,71
(d, 2H, J = 8 Hz), 7,18 (s, IH), 7, 08 (d, 2H, J = 8 Hz) , 4,18
(t, 2H, J = 7 Hz), 3,95 (s, 3H), 3 , 85 ' (s, 3H) 3, 58 (m, 4H) ,
2,46 (t , 2H, J = 7 Hz, 2, 38 (m, 4H) t 1, 95 ' (m, 2H) t
hmotnostné spektrum (+v ESI): 544 (M+H)+.
Príklad 150
Príprava zlúčeniny 150 z tabulky 4
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v.príklade 103, ale sa vychádza z 55 mg (0,40 mmol) 6-metylnikotínovej kyseliny. Získa sa 104 mg (výťažok 56%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
’h-NMR (DMSO-ds): 9,71 (s, IH) , 9,50 (s, IH) , 9,02 (d, IH, J =
177
Hz), 8,45 (s, 1H) , 8,23 (dd, 1H, J = 2,7 Hz), 7,85 (s, 1H) ,
7,77 (s, 4H), 7,42 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,18 (s, 1H), 4,18 (t, 2H,
J = 7 Hz), 3,95 (s, 3H) , 3,58 (m, 4H) , 2,57 (s, 3H) , 2,46 (t, 2H, J = 7 Hz), 2,38 (m, 4H), 1,95 (t, 2H, J = 7 Hz);
hmotnostné spektrum (+v ESI): 529 (M+H).
i
Príklad 151
Príprava zlúčeniny 151 z tabulky 4
Postupuje Sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 103, ale, sa vychádza zo 63 mg (0,40 mmol) 5-nitro-2-furoovej kyseliny. Získa sa 158 mg (výťažok 83%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 3,10 min.;
hmotnostné spektrum (-v ESI): 548 (M-H)'.
Príklad 152
Príprava zlúčeniny 152 z tabuľky 4
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 103, ale sa vychádza zo 67 mg (0,40 mmol) 2-nitrobenzoovej kyseliny. Získa sa 166 mg (výťažok 85%) zlúčeniny uvedenej, v názve vo forme bielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 3,08 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 559 (M+H)'.
Príklad 153
Príprava zlúčeniny 153 z tabuľky 4
Postupuje sa .analogickým postupom, ako je opísané v príklade
103, ale sa vychádza zo 73 mg (0,40 mmol) 3-chlórškoricovej kyseliny. Získa sa 81 mg (výťažok '41%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
178
HPLC/LCMS (RT): 3,87 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 574 (M+H)+.
Príklad 154
Príprava zlúčeniny 154 z tabulky 4
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 103, ale sa vychádza z 51 mg (0,40 mmol) tiofén-2-karboxylovej kyseliny. Získa sa 121 mg (výťažok 66%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 3,14 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 520 (M+H)+.
Príklad 155
Príprava zlúčeniny 155 z tabuľky 4
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 103, ale sa vychádza z 34 mg (0,40 mmol) cyklopropánkarboxylovej kyseliny. Získa sa 147 mg (výťažok 88%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 2,82 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 478 (M+H)+.
Príklad 156
Príprava zlúčeniny 156 z tabulky 4
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 103, ale sa vychádza z 54 mg (0,40 mmol) 3-toluylovej kyseliny. Získa sa 71 mg (výťažok 39%) zlúčeniny uvedenej v názve vo f.orme bielej pevnej látky.
XH-NMR (DMSO-dg) : ; 9,71 (s, 1H), 9,42 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,85
(s, 1H) , 7,73-7, 83 (m, 6H) , 7,43 (m, 2H) , 7,17 (s, 1H) , 4,20 (t,
2H, J = 7 Hz), 3, 95 (s, 3H), 3,58 (m, 4H) , 2,46 (t, 2H, J =
179
Hz), 2,40 (s, 3H), 2,36 (m, 4H), 1,95 (t, 2H, J = 7 Hz);
hmotnostné spektrum (+v ESI): 528 (M+H)+.
Príklad 157
Príprava zlúčeniny 157 z tabulky 4 '
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 103, ale sa vychádza zo 63 mg (0,40 mmol) 2-chlórbenzocvej kyseliny. Získa 'sa 134 mg (výťažok 70%) zlúčeniny uvedenej v názve
vo forme bielej pevnej látky.
^-NMR (DMSO-dg): 9,71 (s, 1H) , 9,49 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,86
(s, 1H), 7,73 (m, 4H), 7,44-7,62 (m, 4H), 7,17 (s, 1H), 4,18 (ť,
2H, J = 7 Hz) , 3, 95 (s, 3H) , 3,58 (m, 4H), 2,46 (t, 2H, J =
7 Hz), 2,38 (m, 4H), 1,95 (t, 2H, J = 7 Hz) ;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 548 (M+H)+.
Príklad 158
Príprava zlúčeniny 158 z tabulky 4
Postupuje sa analogickým 'postupom, ako je opísané v príklade 103, ale sa vychádza z 56 mg (0,40 mmol) 2-f luórbenzoovej kyseliny. Získa sa 138 mg (výťažok 74%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 3,21 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 532 (M+H)+.
Príklad 159
Príprava zlúčeniny 159 z tabulky 4
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade
103, ale sa vychádza zo 76 mg (0,40’mmol) 2,5-dichlórbenzoovej kyseliny. Získa sa 191 mg (výťažok 94%) zlúčeniny uvedenej
180 v názve vo forme bielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 3,57 min. ;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 582 (M+H)4’.
Príklad 160
Príprava zlúčeniny 160 z tabulky 4
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 103, ale sa vychádza z 56 mg (0,40 mmol) 3-f luórbenzoovej kyseliny. Získa sa 154 mg (výťažok 83%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 3,31 min. ;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 532 (M+H).
Príklad 161
Príprava zlúčeniny 161 z tabulky 4
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 103, ale sa vychádza zo 63 mg (0,40 mmol) 6-chlórníkotínovej kyseliny. Získa sa 70 mg (výťažok 36%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
1H-NMR (DMSO- -d6) : 9,71 (s, 1H), 9,50 (s, 1H) , 8,94 (d, 1H, J =
2 Hz) , 8,43 (s, 1H), 8,38 (dd, 1H, J = 2; 7 Hz), 7,84 (s, 1H) ,
7,80 ( :s, 4H ) , 7,72 (m, 1 .H), 7,17 (s, 1H) , 4,18 (t, 2H, J =
7 Hz) , 3,95 (s, 3H), 3,58 (m, 4H), 2,46 (t, 2H, J = 7 Hz) , 2,38
(m, 4H) , 1,95 (t, 2H, J = 7 Hz);
hmotnostné spektrum (+v ESI): 549 (M+H)'.
Príklad 162
Príprava zlúčeniny 162 z tabulky 4
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade
103, ale sa vychádza zo 76 mg (0,40 mmol) 5-bróm-2-furoovej ky181 seliny. Získa sa 192 mg (výťažok 94%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
1H-NMR (DMSO-d6): 9,50 (s, 1H) , 8,42 (s, 1H) , 7,84 (s, 1H) , 7,74 (m, 4H), 7,38 (d, 1H, J = 5 Hz), 7,15 (s, 1H) , 6,83 (d, 1H, J =
Hz), 4,18 (t, 2H, J = 7 Hz), 3,95 (s, 3H) , 3,58 (m, 4H) , ,2,46 (t, 2H, J = 7 Hz), 2,38 (m, 4H), 1,95 (m, 2H);
hmotnostné spektrum (+v ESI): 584 (M+H)+.
Príklad 163
Príprava zlúčeniny 163 z tabulky 4
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 103, ale sa vychádza zo 72 mg (0,40 mmol) 2-metyl-3-nitrobenzoovej kyseliny. Získa sa 141 mg (výťažok 71%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 3,32 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 573 (M+H)+.
Príklad 164
Príprava zlúčeniny 164 z tabulky 4
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 103, ale sa .vychádza zo 63 mg (0,40 mmol) 3-chlórbenzoovej kyseliny. Získa sa 46 mg (výťažok 24%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
1H-NMR (DMSO-dg): 9,50 (s, 1H) , 8,44 (s, 1H) , 8,04 (s, 1H) , 7,94 (d, 1H, J = 7 Hz), 7,86 (s, 1H) , 7,78' (m, ' 4H) , 7,62 (d, 1H, J = 7 Hz), 7,58 (t, 1H, J = 7 Hz), 7,15 (s, 1H) , 4,18 (t, 2H, J = 7 Hz), 3,95 (s, 3H), 3,58 (m, 4H), 2,46 (t, 2H, J = 7 Hz), 2,38 (m, 4H) , 1, 95 (t, 2H, J = 7 Hz);
hmotnostné spektrum ’(+v ESI): 548 (M+H)+.
182
Príklad 165
Príprava zlúčeniny 165 z tabuľky 5
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 1, ale sa vychádza zo 400 mg (1,37 mmol) 4-chlór-6-metoxy-7- (2,2,2-trifluóretoxy) chinazolínu a 290 mg (1,37 mmol,) N-benzoyl-4-aminoanilínu v 100 ml izopropanolu a získa sa 553 mg (výťažok 86%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
’H-NMR (DMSO-d6): 10,62 (s, 1H) , 10,29 (s, 1H) , 8,65 (s, 1H) ,
8,05 (s, 1H), 7,90 (d, 2H) , 7,81 (d, 2H) , 7,60 (d, 2H), 7,51 (m, 3H), 7,32 (s, 1H), 5,0 (dd, 2H), 3,95 (s, 3H);
hmotnostné spektrum (-v ESI): 467 (M-H)’, hmotnostné spektrum (+v ESI): 469 (M+H)+.
4-Chlór-6-metoxy-7-(2,2,2-trifluóretoxy)chinazolín, použitý ako východisková látka sa získa nasledujúcim postupom:
a) Do roztoku 58,9 g (300 mmol) etylvanilátu v 400 ml dimetylformamidu sa pridá 62,2 g (450 mmol) uhličitanu draselného a reakčná zmes sa zahrieva na 120°C. Potom sa v priebehu 15 minút pridá 63,4 g (360 mmol) 2,2,2-trifluórétylmetánsulfonátu a reakčná zmes sa zahrieva 15 hodín na 120°C. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti, 'pridá sa 400 ml dietyléteru a reakčná zmes sa filtruje. Filtrát sa odparí vo vákuu a zvyšok sa prevedie do zmesi 375 ml dietyléteru a 375 ml izohexánu. Organická vrstva sa zahustí vo vákuu na celkový objem 250 ml a pevná látka, ktorá vykryštalizovala, sa oddelí vákuovou filtráciou. Vysušením tejto pevnej látky vo vákuu sa získa 43,0 g (výťažok 52%) etyl-4-(2,2,2-trifluóretoxy)-3-metoxybenzoátu vo forme bielej kryštalickej látky.
’H-NMR (DMSO-ds): 7,57 (dd, 1H, J = 2,8 Hz), 7,49 (d, 1H, J =
Hz), 7,18 (d, 1H, J = 8 Hz), 5,81 (q, 2H, J = 7 Hz), 5,29 (q,
183
2Η, J = 7 Hz) , 3,82 (s, 3H) , 1,30 (t, 3H, J = 7 Hz);
hmotnostné spektrum (+v ESI): 279 (M+H)+.
b) Do dvojfázového systému, ktorý tvorí miešaný roztok 35,3 g (0,127 mol) etyl-4-(2,2,2-trifluóretoxy)-3-metoxybenzoátu v 340 ml dichlórmetánu, 173 ml octovej kyseliny a 40 ml vody, sa pri 5°C opatrne v priebehu 1 hodiny pridá 64 ml koncentrovanej sírovej kyseliny a 10,0 ml (0,152 mol) kyseliny dusičnej. Reakčná zmes sa nechá v priebehu 60 hodín vytemperovať na teplotu miestnosti (pri intenzívnom mechanickom miešaní), vodná fáza sa oddelí a organická fáza sa premyje šesťkrát 250 ml vody. Organická fáza sa zahustí na celkový objem 200 ml, pridá sa 150 ml izohexánu a vzniknutá zrazenina sa oddelí vákuovou filtráciou. Vysušením pevnej látky vo vákuu sa získa 21,7 g (výťažok 52%) etyl-3-metoxy-4 -(2,2,2-trifluóretoxy)-6-nitrobenzoátu' vo forme žltej pevnej látky. Materské lúhy obsahujú zmes 28% produktu a 72% východiskovej látky, ktorá sa recykluje v ďalšej reakcii.
’H-NMR (DMSO-de): 7,80 (s, 1H) , 7,42 (s, 1H) , 4,90
Hz), 4,20-4,35 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 1,32 (t, 3H, (q, 2H, J =
J = 7 Hz) ;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 324 (M+H)+.
c) Suspenzia 24,0 g (74,3 mmol) (etyl-3-metoxy-4-(2,2,2-trifluóretoxy)-6-nitrobenzoátu a 3,0 g 10% paládia na uhlí v zmesi 100 ml etanolu a 750 ml etylacetátu sa 18 hodín mieša v atmosfére vodíka. Katalyzátor sa odstráni filtráciou, rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a získa sa 20,2 g (výťažok 93%) etyl-3-metoxy-4-(2,2,2-trifiuóretcxy)-6-aminobenzoátu vo forme svetlo hnedej pevnej látky.
’H-NMR (DMSO-de): 7,20 (s, 1H) , 6,45 (s, 1H) , 6,40 (s, 2H) , 5,70 (q, 2H, J = 7 Hz), 4,20 (q, 2H, J = 7 Hz), 3,65 (s, 3H) , 1,32 (t, 3H, J = 7 Hz);
4 hmotnostné spektrum (-v ESI): 292 (M-H) , hmotnostné spektrum (+v ESI): 294 (M+H)+.
d) Zmes 20,2 g (69,1 mmol) etyl-2-amino-4-(2,2,2-trifluóretoxy)-5-metoxybenzoátu a 50 ml formamidu sa zahrieva 6 hodín na 175°C. Zmes sa 'nechá vychladnúť na teplotu miestnosti, potom sa pridá 150 ml etanolu a reakčná zmes sa nechá stáť 18 hodín. Vzniknutá zrazenina sa oddelí vákuovou filtráciou, premyje sa dvakrát 50 ml etanolu a vysuší sa vo vákuu a získa sa 15,8 g (výťažok 84%) 6-metoxy-7-(2,2,2-trifluóretoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-ónu vo forme svetlo hnedej kryštalickej látky ^-NMR (DMSO-d6): 12,10 (s, 1H) , 8,00 (s, 1H) , 7,51 (s, 1H) , 7,30 (s, 1H), 4,90 (q, 2H, J = 7 Hz), 3,90 (s, 3H) ;
hmotnostné spektrum (-v ESI): 273 (M-H)’, hmotnostné spektrum (+v ESI): 275 (M+H)+.
e) Do roztoku 15,8 g (57,7 mmol) 6-metoxy-7-(2,2,2-trífluóretoxy) -3, 4-dihydrochinazolin-4-ónu v 200 ml tionylchlóridu sa po kvapkách pridá 0,1 ml dimetylformamidu a reakčná zmes sa zahrieva 6 hodín do varu. Reakčná zmes sa ochladí, prebytok tionylchloridu sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa dvakrát azeotropicky odparí s 50 ml toluénu za odstránenia zvyšku tionylchlóridu. Zvyšok sa prevedie do 550 ml dichlórmetánu, roztok sa dvakrát premyje 250 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a organická fáza sa vysuší bezvodým síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a získa sa 16,3 g (výťažok 97%)
4-chlór-6-metoxy-7-(2,2,2-trifluóretoxy)chinazolínu vo forme krémovo sfarbenej pevnej látky.
XH-NMR (DMSO-d6) : 8,95 (s, 1H) , 7,65 (s, 1H) , 7,25 (s, 1H) , 5,05 (q, 2H, J = 7 Hz) , 4,00 (s, 3H) ;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 293, 295 (M+H)+.
185
Príklad 166
Príprava zlúčeniny 166 z tabuľky 5
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 103, ale sa vychádza z 91 mg (0,25 mmol) 4-(4-aminoanilino)-6metoxy-7-(2,2,2-trifluóretoxy)chinazolínu a 54 mg (0,27 mpol) 2-chlór-3-nitrobenzoovej kyseliny. Získa sa 82 mg (výťažok '60%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme žltej pevnej látky.
^-NMR (DMSO-ds): 10,69 (s, 1H) , 9,61 (s, 1H) , 8,42 (m, 2H) , 8,35
(dd, 1H), 2H), 4,00 7, 90 (m, (s, 3H); 2H), 7,75 (dd, 4H) , 7,40 (s, 1H), 4,95 (q,
hmotnostné spektrum (-v ESI) : 546, 548 (M-H),
hmotnostné spektrum (+v ESI): 548, 550 (M+H)+.
4-(4-Aminoanilino)-6-metoxy-7-(2,2,2-trifluóretoxy)chinazolín, použitý ako východisková látka sa získa nasledujúcim postupom:
a) Roztok 4,50 g (15,4 mmol) 4-chlór-6-metoxy-7-(2,2,2-trifluóretoxy) chinazolínu a 3,21 g (15,4 mmol) N-(terc-butoxykarbonyl)-1,4-fenyléndiamínu v 150 ml izopropanolu sa 3,5 hodiny zahrieva do varu a potom sa reakčná zmes nechá vychladnúť na teplotu miestnosti a naleje sa do 200 ml dietyléteru. Oddelením vzniknutej zrazeniny vákuovou filtráciou a vysušením vo vákuu· sa získa
7.50 g (výťažok 76%) dihydrochloridu 4-(4-(N-Boc-amino)anilino)-6-metoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolínu vo forme svetlo žltej pevnej látky.
^-NMR (DMSO-d6): 11,11 (s, 1H) , 9,45 (s, 1H) , 8,76 (s, 1H) , 8,20 (s, 1H), 7,55 (s, 4H), 7,35 (s, 1H) , 5,11 (q, 2H), 4,00 (s, 3H),
1.50 (s, 9H);
hmotnostné spektrum (-v ESI): 463 (M-H)-, hmotnostné spektrum (+v ESI): 465 (M+H)+.
186
b) Do suspenzie 7,50 g (11,7 mmol) 4-(4-(N-Boc-amino)anilino)-6metoxy-7-(2,2,2-trifluóretoxy)chinazolínu v 80 ml dichlórmetánu sa pridá 20,0 ml (260 mmol) trifluóroctovej kyseliny a reakčná zmes sa mieša 45 minút pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlá sa odstránia vo vákuu, zvyšok sa suspenduje v 50 ml vody a pridá sa nasýtený roztok hydrogénuhličitanu sodného. Vodná fáza sa trikrát extrahuje 100 ml etylacetátu a spojené organické vrstvy sa premyjú 100 ml nasýteného roztoku chloridu sodného a odparia sa vo vákuu. Vysušením pevnej látky vo vákuu sa získa 5,62 g (výťažok 100%) 4-(4-aminoanilino)-6-metoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolínu vo forme žltej pevnej látky.
XH-NMR (DMSO-dg): 9,30 (s, 1H) , 8,35 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,20-7,35 (m, 3H), 6,62 (d, 2H) , 5,20 (s, 2H) , 4,85-5,00 (m, 2H) , 3,91 (s, 3H);
hmotnostné spektrum (-v ESI): 363 (M-H)’, hmotnostné spektrum (+v ESI): 365 (M+H)+.
Príklad 167
Príprava zlúčeniny 167 z tabulky 5
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 103, ale sa vychádza zo 163 mg (0,45 mmol) 4-(4-aminoanilino)-6-metoxy-7-(2,2,2-trifluóretoxy)chinazolínu a 57 mg (0,50 mmol) cyklopentánkarboxylovej kyseliny. Získa sa 56 mg (výťažok 25%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 2,25 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 461 (M+H).
Príklad 168
Príprava zlúčeniny 168 z tabuľky 5
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade
103, ale sa vychádza zo 71 mg (0,50 mmol) cyklohexyloctovej ky187 seliny. Získa sa 65 mg (výťažok 27%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
^l-NMR (DMSO-d6) : 9,81 (s, IH) , 9,48 (s, IH) , 8,41 (s, IH) , 7,89 (s, IH), 7,55-7,68 (m, 4H), 7,34 (s, IH), 4,94 (q, 2H), 3,97 (s, 3H)., 2,57 (d, 2H), 0,80-1,85 (m, 11H) hmotnostné spektrum (+v ESI): 489 (M+H)+.
Príklad 169
Príprava zlúčeniny 169 z tabulky 5
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 103, ale sa vychádza z 99 mg (0,50 mmol) 4-metoxy-3-nitroben-
zoovej kyseliny . Získa sa 65 mg (výťažok 24%) zlúčeniny uvedenej
v názve vo forme bielej pevnej látky.
1H-NMR (DMSO-d6) : 10,34 (s, IH), 9,54 (s, IH) , 8,53 (d, IH), 8,45
(s, IH) , 8,30 (dd, IH) , 8,27 (s, IH) , 7,91 (s, 4H), 7,52 (d,
IH), 7, 36 (s, IH), 4,95 (q, 2H), 4,01 (s, 3H) , 3,98 (s, 3K) ;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 544 (M+H)+.
Príklad 170
Príprava zlúčeniny 170 z tabulky 5
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 103, ale sa vychádza zo 72 mg (0,50 mmol) oktánovej kyseliny. Získa sa 104 mg (výťažok 43%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
XH-NMR (DMSO-d6) : 9,82 (s, IH) , 9,48 (s, IH) , 8,41 (s, IH) , 7,89 (s, IH), 7,52-7, 68 (m, 4H) , 7,34 (s, IH), 4,94 (q, 2H) , 3,97 (s, 3H), 2,29 (t, 2H) , 1,50-1,65 (m, 2H) , 1,08-1,56 (m, SH) , 0,86 (t, 3H) ;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 491 (M+H)+.
188
Príklad 171
Príprava zlúčeniny 171 z tabuľky 5
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 103, ale sa vychádza z 56 mg (0,50 mmol) furán-2-karboxylovej kyseliny. Získa sa 132 mg (výťažok 58%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
1H-NMR (DMSO-dô) : 10,16 (s, IH) , 9,53 (s, IH) , 8,44 (s, IH) , 7,92 (m, 2H), 7,69 (m, 4H) , 7,36 (s, IH) , 7,32 (dd, IH) , 6,69 (dd, IH), 4,95 (q, 2H) , 3,98 (s, 3H) ;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 459 (M+H)+.
Príklad 172
Príprava zlúčeniny 172 z tabulky 5
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 103, ale sa vychádza z 56 mg (0,50 mmol) 3-furoovej kyseliny. Získa sa 80 mg (výťažok 35%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
’h-NMR (DMSO-dô): 9,91 (s, IH) , 9,52 (s, IH), 8,44 (s, IH), 8,36 (s, IH), 7,91 (s, IH), 7,78 (d, IH) , 7,76-7,76 (m, 4H), 7,35 (s, IH), 6,99 (s, IH) , 4,95 (q, 2H) , 3,98 (s, 3H) ;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 459 (M+H)+.
Príklad 173
Príprava zlúčeniny 173 z tabuľky 5
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 103, ale sa vychádza zo 71 mg (0,50 mmol) 2-tiofénoctovej kyseliny. Získa sa 64 mg (výťažok 26%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 2,17 min.;
189 hmotnostné spektrum (+v ESI): 489 (M+H)+.
Príklad 174
Príprava zlúčeniny 174 z tabulky 5
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 103, ale sa vychádza z 80 mg (0,50 mmol) indol-2-karboxylovej kyseliny. Získa sa 8 mg (výťažok 3%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT) : '2,41 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 508 (M+H)+.
Príklad 175
Príprava zlúčeniny 175 z tabuľky 5
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 103, ale sa vychádza z 58 mg (0,50 mmol) tetrahydro-2-furoovej kyseliny. Získa sa 71 mg (výťažok 31%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
XH-NMR (DMSO-d6): 9,62 (s, 1H) , 9,49 (s, 1H) , 8,43 (s, 1H) , 7,90
(S, 1H), 7,68 ( s, 4H) , 7,35 (s, 1H) , 4,95 (q, 2H) , 4,38 (dd,
1H) , 3,94-4,03 (m, 1H) , 3, 97 (s, 3H) , 3,82 (dd, 1H) , 1, 78 -2,27
(m, 4H) ;
hmo tnostné spekt rum (+v ESI) : 463 (M+H)+
Príklad 176
Príprava zlúčeniny 176 z tabuľky 5.
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 103, ale sa vychádza zo 62 mg (0,50 mmol) pikolínovej kyseliny. Získa sa 28 mg (výťažok 12%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
XH-NMR (DMSO-d6): 10,61 (s, 1H) , 9,55 (s, 1H) , 8,74 (m, 1H) , 8,45
190 (s, 1H), 8,12-8,19 (m, 1H) , 8,02-8,09 (m, 1H) , 7,92 (d, 2H) ,
7,91 (s, 1H) , 7,74 (d, 2H) , 7,63-7, 69 (m, 1H) , 7,36 (s, 1H) ,
4,95 (q, 2H), 3,99 (s, 3H);
hmotnostné spektrum (+v ESI): 470 (M+H)Y
Príklad 177
Príprava zlúčeniny 177 z tabuľky 5
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 103, ale sa vychádza zo 62 mg (0,50 mmol) nikotínovej kyseliny. Získa sa 14 mg (výťažok 6%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
’H-NMR ( DMSO-d6) : 10,43 (s, 1H), 9,55 (s, 1H) , 9, 11 (d, 1H) , 8,75
(dd, 1H ), 8,45 (s, 1H), , 8,25-8,33 (m, 1H) , 7,92 (s, 1H) , 7,77
(s, 4H) , 7,56 (dd, 1H) , 7,36 (s, 1H) , 4,95 (q, 2H) , 3, 99 (s,
3H) ;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 470 (M+H)+.
Príklad 178
Príprava zlúčeniny 178 z tabuľky 5
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 103, ale sa vychádza zo 106 mg (0,50 mmol) 2,4-dinitrobenzoovej kyseliny. Získa sa 17 mg (výťažok 6%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 2,36 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 559 (M+H)Y
Príklad 179
Príprava zlúčeniny 179 z tabuľky 5
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade
103, ale sa vychádza zo 79 mg (0,50 mmol) 2,4-difluórbenzoovej
191 kyseliny. Získa sa 38 mg (výťažok 15%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
1H-NMR (DMSO-dg) : 10,38 (s, 1H) , 9,54 (s, 1H) , 8,44 (s, 1H) , 7,91 (s, 1H), 7,70-7,76 (m, 4H) , 7,40-7, 45 (m, 1H) , 7,36 (s, 1H) ,
7,22 (m, 1H), 4,91-5,00 (m, 2H), 3,98 (s, 3H);
hmotnostné spektrum (+v ESI): 505 (M+H)+.
Príklad 180
Príprava zlúčeniny 180 z tabulky 5
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 103, ale sa vychádza z 56 mg (0,50 mmol) 5-hexýnovej kyseliny. Získa sa 39 mg (výťažok 17%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme
šedobielej pevnej látky.
^-NMR (DMSO-dg) : 9,90 (s, 1H), 9,47 (s, 1H) , 8,42 (s, 1H), 7,89
(s, 1H), 7,66 (d, 2H), 7,58 (d, 2H), 7,34 (s, 1H) , 4,90-5,00 (m,
2H), 3,97 (s, 3H ) , 2,78 (m, 1H) , 2,40 (t, 2H) , 2,20-2,25 (m,
2H), 1,78 (m, 2H);
hmotnostné spektrum (+v ESI): 459 (M+H)+.
Príklad 181
Príprava zlúčeniny 181 z tabulky 5
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 103, ale sa vychádza z 89 mg (0,50 mmol) 3-sulfolanyloctovej kyseliny. Získa sa 58 mg (výťažok 22%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 1,86 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 525 (M+H)+.
Príklad 182
192
Príprava zlúčeniny 182 z tabulky 5
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 103, ale sa vychádza z 52 mg (0,50 mmol) 3-metcxypropiónovej kyseliny. Získa sa 14 mg (výťažok 6%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 1,84 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 451 (M+H)+.
Príklad 183
Príprava zlúčeniny 183 z tabulky 5
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 103, ale sa vychádza z 92 mg (0,50 mmol) 2-fluór-5-nitrobenzoovej kyseliny. Získa sa 115 mg (výťažok 43%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
’H-NMR (DMSO-d5): 10,64 (s, IH) , 9,56 (s, IH) , 8,50-8, 55 (m, IH) ,
8,40-8, 47 (m, 2H), 7,91 (s, IH) , 7,64-7,79 (m, 5H) , 7,36 (s,
IH), 4,90-5,00 (m, 2H), 3,99 (s, 3H);
hmotnostné spektrum (+v ESI): 532 (M+H)+.
Príklad 184
Príprava zlúčeniny 184 z tabuľky 5
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 103, ale sa vychádza z 99 mg (0,50 mmol) 3-meroxy-2-nitrobenzoovej kyseliny. Získa sa 42 mg (výťažok 16%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
’h-NMR (DMSO-ds): 10,65 (s, IH) , 9, 55 (s, IH), 8,45 (s, IH), 7,91
(s, IH), 7,77 (d, 2H), 7,66 (d, 2H) , 7,50 (d, IH), 7,45 (d, IH),
7,35 (s, IH), 4,90-5,00 (m, 2H) , 3, 98 (s, 3H), 3,93 (s, 3H);
hmotnostné spektrum (+v ESI): 544 (M+H)+.
193
Príklad 185
Príprava zlúčeniny 185 z tabulky 5
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 103, ale sa vychádza z 84 mg (0,50 mmol) 2-(metyltio)benzoovej kyseliny. Získa sa 67 mg (výťažok 26%) zlúčeniny uvedenej v náz-
ve vo forme šedobielej pevnej látky.
1H-NMR (DMSO-d6): 10,35 (s, 1H) , 9,58 (s, 1H) , 8,45 (s, 1H) ,
(s, 1H), 7,73 (m, 4H), 7,50 i [m, 2H) , 7,42 (t, 1H), 7,35 (s,
7,25 (t, 1H), 4,98 (dd, 2H) , 4,00 (s, 3H), 2,45 (s, 3H);
hmotnostné spektrum (+v ESI): 515 (M+H)+.
Príklad 186
Príprava zlúčeniny 186 z tabulky 5
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 103, ale sa vychádza zo 69 mg (0,50 mmol) 2-metylpyrazíη-5-karboxylovej kyseliny. Získa sa 198 mg (výťažok 82%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
1H-NMR (DMSO-dg) : 10,64 (s, 1H), 9,55 (s, 1H), 9,16 (s, ÍH), 8,69
(s, 1H) , 8,45 (s, 1H), 7,89-7,92 (m, 3H), 7,76 (d, 2H), 7,36 (s,
1H) , 4, 90-5,00 (m, 2H), 3,98 (s, 3H) , 2,63 (s, 3H) ;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 485 (M+H)+.
Príklad 187
Príprava zlúčeniny 187 z tabulky 5
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 103, ale sa vychádza zo 63 mg (0,50 mmol) 6-heptýnovej kyseliny. Získa sa 29 mg (výťažok 12%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 2,19 min.;
194 hmotnostné spektrum (+v ESI): 473 (M+H)+.
Príklad 188
Príprava zlúčeniny 183 z tabuľky 5
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 103, ale sa vychádza z 90 mg (0,50 mmol) 3-acetoxybenzoovej kyseliny. Získa sa 39 mg (výťažok 15%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
XH-NMR (DMSO-dg) : 10,23 (s, 1H) , 9, 54 (s, 1H), 8,45 (s, 1H),
7,86-7,91 (m, 2H), 7,70-7,80 (m, 5H) , 7,55-7,60 (m, 1H ), 7,35-
-7,40 (m, 2H), 4,90-5,00 (m, 2H) , 3,98 (s, 3H), 2, 31 (s, 3 H) ;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 527 (M+H) +
Príklad 189
Príprava zlúčeniny 189 z tabuľky 5
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 103, ale sa vychádza zo 70 mg (0,50 mmol) 1, 5-dimetyl-lH'-pyrazol-3-karboxylovej kyseliny. Získa sa 43 mg (výťažok 18%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
^-NMR (DMSO-dg) : 9,87 (s, 1H) , 9,51 (s, 1H) , 8,43 (s, 1H) , 7,90 (s, 1H) , 7,81 (d, 2H) , 7,67 (d, 2H), 7,35 (s, 1H), 6,54 (s, 1H),
4,90-5,00 (m, 2H) , 3,98 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 2,30 (s, 3H);
hmotnostné spektrum (+v ESI): 487 (M+H)+.
Príklad 190
Príprava zlúčeniny 190 z tabuľky 6
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade
1, ale sa vychádza z 2,52 g (8,75 mmol) hydrochloridu 4-chiór-6-acetoxy-7-metoxychinazolínu. Získa sa 4,09 g (výťažok 100%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
195
XH-NMR (DMSO-dg): 11,30 (s, 1H), 10,40 (s, 1H), 8,85 (s, 1H),
8,70 (s, 1H), 7,95 (d, 2H) , 7,85 (d, 2H), 7, 65 (d, 2H), 7,50 (m,
3H), 7,48 (s, 1H) , 4,00 (s, 3H), 2,35 (s, 3H] i ;
hmotnostné spektrum (-v ESI) : 427 (M-H)',
hmotnostné spektrum (+v ESI) : 429 (M+H)'.
4-Chlór-6-acetoxy-7-metoxychinazolín, použitý ako východisková látka sa získa nasledujúcim postupom:
a) Zmes 20,0 g (97 mmol) 6,7-dimetoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-ónu a 21,7 g (146 mmol) racemického metionínu v 150 ml metánsulfónovej kyseliny sa zahrieva 5,5 hodiny na 100°C. Zmes sa potom v priebehu 18 hodín nechá vychladnúť na teplotu miestnosti, potom sa naleje do 750 ml chladnej vody, pH vodného roztoku sa upraví na 6 pridaním 2, ON vodného roztoku hydroxidu sodného a vzniknutá zrazenina sa oddelí vákuovou filtráciou. Pevná látka sa vysuší vo vákuu a potom sa rozpustí v zmesi 20 ml pyridínu a 150 ml acetanhydridu. Roztok sa 1 hodinu zahrieva na 100°C, potom sa ochladí a naleje sa do 1050 ml chladnej vody. Vzniknutá zrazenina sa oddelí vákuovou filtráciou, potom sa vysuší vo vákuu a získa sa 13,9 g (výťažok 57%) 6-acetoxy-7-metoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-ónu vo forme svetlo hnedej pevnej látky.
ľH-NMR (DMSO-d6): 12,16 (s, 1H) , 8,05 (s, 1H) , 7,75 (s, 1H) , 3,90 (s, 3H), 2,25 (s, 3H);
hmotnostné spektrum (-v ESI): 233 (M-H)'.
b) Do roztoku 13,8 g (59,0 mmol) 6-acetoxy-7-metoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-ónu v 150 ml tionylchloridu sa po kvapkách pridá 0,25 ml dimetylformamidu a reakčná zmes sa zahrieva 1,5 hodiny do varu. Reakčná zmes sa ochladí, prebytok tionylchloridu sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa dvakrát azeotropicky odparí s 50 ml toluénu za odstránenia zvyšku tionylchloridu'. Vysušením vo vákuu sa získa 14,7 g (výťažok 87%) hydrochloridu 4-chlór-6,7-dime196 toxychinazolínu vo forme béžovej pevnej látky, ktorá sa použije bez ďalšieho čistenia.
1H-NMR (DMSO-dg): 9,00 (s, 1H) , 8,00 (s, 1H) , 7,60 (s, 1H) , 4,00 (s, 3H), 2,35 (s, 3H);
hmotnostné spektrum (+v ESI): 253 (M+H)+.
Príklad 191
Príprava zlúčeniny 191 z tabuľky 6
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 1, ale sa vychádza z 200 mg (0,64 mmol) 4-chlór-6,7-di(metoxyetoxy)chinazolínu. Získa sa 285 mg (výťažok 91%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme svetlo žltej pevnej látky.
XH-NMR (DMSO-d6) : 11,29 (s, 1H), 10,40 (s, 1H) , 8,79 (s, 1H) ,
8,30 (s, 1H), 7,97 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,88 (d, 2H, J = 7 Hz) ,
7,65 (d, 2H, J = 7 Hz) , 7,50-7,60 (m, 3H) , 7,37 (s, 1H), 4,35
(m, 4H), 3,77 (m, 4H), 3,36 (s, 6H) ;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 489,5 (M+H)+.
4-Chlór-6,7-di(2-metoxyetoxy)chinazolín, použitý ako východisková látka sa získa analogickým postupom, ako je opísané v príklade lb) , ale sa vychádza zo 6,7-di(2-metoxyetoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-ónu (pripraví sa podľa US patentu 5 747 498).
^-NMR (DMSO-de): 8,83 (s, 1H) , 7,43 (s, 1H) , 7,39 (s, 1H) , 4,35 (m, 4H), 3,75 (m, 4H) , 3,36 (s, 6H) ;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 313 (M+H)+.
Príklad 192
Príprava zlúčeniny 192 z tabuľky 6
Roztok 2,40 g (8,00 mmol) 4-chlór-6-metoxy-7-benzyloxychina197 zolínu a 1,70 g (8,00 mmol) N-benzoyl-4-aminoanilínu v 100 ml izopropanolu sa 3 hodiny zahrieva do varu. Reakčná zmes sa potom nechá vychladnúť na teplotu miestnosti, vzniknutá zrazenina sa oddelí vákuovou filtráciou a premyje sa dvakrát 50 ml dietyléteru. Vysušením tejto látky sa získa 3,81 g (výťažok 100%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
1H-NMR (DMSO-dg) : 11, 34 (s, 1H) , 10, 39 (s, 1H), 8,80 (s, 1H) ,
8,30 (s, 1H), 8,00 (d, 2H) , 7,90 (d, 2H) , 7,65 (d, 2H) , 7,50 (m,
5H), 7,40 (m, 4H) , 5,35 (s, 2H) , 4,00 (s, 3H) ;
hmotnostné spektrum (-v ESI): 475 (M-H)', hmotnostné spektrum (+v ESI): 477 (M+H)4.
4-Chlór-6-metoxy-7-benzyloxychinazolín, použitý ako východisková látka, sa získa nasledujúcim postupom:
a) Zmes 10 g (0,04 mol) 2-amino-4-benzyloxy-5-metoxybenzamidu (pripraví sa podía publikácie J. Med. Chem. 1977, 20, 146-149) a
7,4 g (0,05 mol) Goldovho činidla v 100 ml dioxánu sa 24 hodín mieša a zahrieva do varu. Potom sa pridá 3,02 g (0,037 mol) octanu sodného a 1,65 ml (0,029 mol) octovej kyseliny a reakčná zmes sa zahrieva ďalšie 3 hodiny. Prchavé podiely sa odsrránia odparením, k zvyšku sa pridá voda, pevná látka sa oddelí filtráciou a premyje sa vodou a vysuší. Rekryštslizáciou z octovej kyseliny sa získa 8,7 g (výťažok 84%) 7-benzyloxy-6-metoxy-3, 4-dihydrochinazolin-4-ónu vo forme bielej pevnej látky.
b) Do roztoku 5,00 g (17,9 mmol) 6-metoxy-7-benzyloxy-3,4-dihydrochinazolin-4-ónu v 100 ml tionylchloridu sa po kvapkách pridá 0,2 ml dimetylformamidu a reakčná zmes sa zahrieva 1 hodinu do varu. Reakčná zmes sa ochladí, prebytok tionylchloridu sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa trikrát azectropicky odparí s 50 ml toluénu za odstránenia zvyškov tionylchloridu. Zvyšok sa potom prevedie do 550 ml dichlórmetánu, roztok sa premyje 100 mi nasý198 teného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 100 ml vody a organická fáza sa vysuší bezvodým síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a získa sa 4,80 g (výťažok 90%) 4-chlór-6,7-dimetoxychinazolínu vo forme svetlo hnedej pevnej látky.
^-NMR (DMSO-d6): 8,85 (s, 1H) , 7,58 (s, 1H) , 7,50 (d, 2H) , 7,40 (m, 4H), 5,35 (s, 2H), 4,00 (s, 3H) ;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 301 (M+H).
Príklad 193
Príprava zlúčeniny 193 z tabulky 6
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 1, ale sa vychádza zo 100 mg (0,31 mmol) 4-chlór-6-metoxy-7-((1metyl-4-piperazinyl)metoxy)chinazolínu, zvyšok sa chromatograficky čistí na silikagéli za elúcie zmesou 2 až 6% 2,ON amoniaku v metanolickom dlchlórmetáne (5:95) a získa sa 21 mg (výťažok 14%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
XH-NMR (DMSO-dg) : 10,23 (s, 1H) , 9,43 (s, 1H) , 8,42 (s, 1H) , 7,95 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,83 (s, 1H) , 7, 69-7,80 (m, 4H) , 7,46-7,64 (m, 3H), 7,15 (s, 1H), 3,98 (d, 2H) , 3,95 (s, 3H) , 2,72-2,82 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 1,70-1,92 (m, 5H) , 1,25-1,45 (m, 2H);
hmotnostné spektrum (+v ESI): 498,5 (M+H)+.
4-Chlór-6-metoxy-7-((l-metyl-4-piperazinyl)metoxy)chinazolín, použitý ako východisková látka, sa získa nasledujúcim postupom:
a) Do roztoku 30 g (0,19 mol) etyl-4-piperidínkarboxylátu v 150 ml etylacetátu sa pri teplote v rozsahu 0 až 5°C po kvapkách pridá roztok 41,7 g (0,19 mol) di-terc-butyldikarbonátu v 75 ml etylacetátu. Reakčná zmes sa mieša 48 hodín pri teplote miestnosti, potom sa naleje do 300 ml vody a organická vrstva sa oddelí a premyje i) 200 ml vody, ii) 200 ml 0,lN vodnej chlorovo199 číkovej kyseliny, iii) 200 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a iv) 200 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného. Odparením a vysušením vo vákuu sa získa 48 g (výťažok 98%) etyl-4-(1-ierc-butyloxykarbonylpiperidín)karboxylátu vo forme bielej pevnej látky.
1H-NMR (CDCI3) : 4,15 (q, 2H) , 3,91-4,10 (s, 2H) , 2,70-2,95 (t, 2H) , 2,35-2,50 (m, 1H), 1,80-2,00 (d, 2H) , 1,55-1,70 (m, 2H) ,
1,45 (s, 9H), 1,25 (t, 3H).
b) Do roztoku 48 g (0,19 mol) etyl-4-(1-terc-butyloxykarbonylpiperidín)karboxylátu v 180 ml suchého tetrahydrofuránu sa pri 0°C po kvapkách pridá 133 ml l,0N (0,133 mol) roztoku lítiumalumíniumhydridu v tetrahydrofuráne. Reakčná zmes sa 2 hodiny mieša pri 0°C, potom sa pridá 30 ml vody a 10 ml 2,ON hydroxidu sodného a zrazenina sa oddelí filtráciou cez kremeiinu a premyje sa etylacetátom. Filtrát sa premyje vodou a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného a potom sa odparí, pričom sa získa 36,3 g (výťažok 89%) 4-hydroxymetyl-l-terc-butyloxykarbonylpiperidínu vo forme bielej pevnej látky.
1H-NMR (CDCI3) : 4,10 (s, 2H) , 3, 40-3, 60 (t, 2H) , 2,60-2,80 (t, 2H), 1,60-1,80 (m, ,2H), 1,35-1,55 (m, 10H), 1,05-1,20 (m, 2H) ;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 215 (Μ-ί-Η)+.
c) Do roztoku 52,5 g (0,244 mol) 4-hydroxymetyl-l-terc-butyloxykarbonylpiperidínu v 525 ml terc-butylmetyléteru sa pridá 42,4 g (0,378 mol) 1,4-diazabicyklo[2,2,2]oktánu a zmes sa 15 minút mieša pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa ochladí na 5°C a v priebehu 2 hodín sa po kvapkách pridá roztok 62,8 g (0,33 mmol) 4-toluénsulfonylchloridu v 525 ml terc-butylmetyléteru, pričom sa teplota udržiava na 0°C. Reakčná zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti, potom sa pridá izohexán a vzniknutá zrazenina, sa oddelí vákuovou filtráciou. Rozpúšťadlo
200 sa odparí vo vákuu a získa sa pevná látka, ktorá sa rozpustí v 250 ml dietyléteru a postupne sa premyje dvakrát 500 ml 0,5N vodnej chlorovodíkovej kyseliny, vodou, nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného. Rozpúšťadlo sa odparí a vysušením vo vákuu sa získa 76,7 g (výťažok 85%) 4-(4-metylfenylsulfonyloxymetyl)-1-terc-butyloxykarbonylpiperidínu vo forme bielej pevnej látky.
’H-NMR (CDC13) : 7,80 (d, 2H) , 7,35 (d, 2H) , 4,.00-4,20 (s, 2H) ,
3,85 (d, IH), 2,55-2,75 (m, 2H) , 2,45 (s, 3H) , 1,75-1,90 (m, 2H), 1,65 (d, 2H) , 1,45 (s, 9H) , 1,00-1,20 (m, 2H);
hmotnostné spektrum (+v ESI): 392 (M+Na)+.
d) Do suspenzie 19,6 g (0,1 mol) etyl-3-metoxy-4-hydroxybenzoátu a 28 g (0,2 mol) uhličitanu draselného v 200 ml dimetylformamidu sa pridá 40 g (0,11 mol) 4-(4-metylfenylsulfonyloxymetyl)-1-terc-butyloxykarbonylpiperidínu a reakčná zmes sa 2,5 hodiny zahrieva na 95°C. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti, extrahuje sa medzi vodu a zmes etylacetát-dietyléter a organická vrstva sa potom premyje vodou a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a získa sa číry olej, krorý státím kryštalizuje. Oddelením pevnej látky vákuovou filtráciou, premytím izohexánom a vysušením vo vákuu sa získa 35 g (výťažok 89%) etyl-3-metoxy-4-(1-terc-butyloxykarbonylpiperidin-4-ylmetoxy)benzoátu vo forme bielej pevnej látky, teplota tcoenia 81 až 83°C.
k ’H-NMR vCDC13) · 7,65 (d, IH) , 7,55 (s, IH) , 6,85 (d, IH) , 4,35 (q, 2H), 4,45-4,25 (s, 2H) , 3,95 (s,'3H), 3,90 (d, 2H) , 2,75 (t, 2H), 2,00-2,15 (m, 2H) , 1,80-1,90 (d, 2H) , 1,48 (s, 9H) , 1,40 (t, 3H), 1,20-1,35 (m, 2H);
hmotnosrné spektrum (+v ESI): 416 (M+Na)+.
e) Do roztoku 35 g (89 mmol) etyl-3-metoxy-4-(1-terc-butyloxy201 karbonylpiperidin-4-ylmetoxy)benzoátu v 35 ml kyseliny mravčej sa pridá 35 ml 37% roztoku formaldehydu vo vode (420 mmol) a reakčná zmes sa 3 hodiny zahrieva na 95°C. Reakčná zmes sa potom ochladí, prchavé podiely sa odstránia vo vákuu a zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne. Potom sa pridá 40 ml 3, ON chlorovodíka v dietyléteri (120 mmol) a malé množstvo dietylesteru a vznikne zrazenina. Pevná látka sa oddelí vákuovou filtráciou, vysuší sa vo vákuu a získa sa 30,6 g (výťažok 100%) etyl-3-metoxy-4-(1-metylpiperidin-4-ylmetoxy)benzoátu vo forme bielej pevnej látky.
’H-NMR (DMSO-dg): 7,60 (d, 1H) , 7,48 (s, 1H) , 7,10 (d, lH), 4,30 (q, 2H) , 3,90-4,05 (s, 2H) , 3,85 (s, 3H) , 3,35-3,50 (s, 2H) ,
2,90-3,10 (m, 2H) , 2,72 (s, 3H) , 2,00-2,15 (s, 1H) , 1,95 (d, 2H) , 1,50-1,70 (m, 2H), 1,29 (t, 3H);
hmotnostné spektrum (+v ESI): 308 (M+H)+.
f) Do roztoku 30,6 g (89 mmol) etyl-3-metoxy-4-(1-metylpiperidin-4-ylmetoxy)benzoátu v 75 ml dichlórmetánu sa pri teplote 0 až 5°C pridá 37,5 ml trifluóroctovej kyseliny a potom sa v priebehu 15 minút po kvapkách pridá roztok, 7,42 ml (178 mmol) dymivej kyseliny dusičnej v 15 ml dichlórmetánu. Reakčná zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti, prchavé podiely sa odstránia vo vákuu a zvyšok sa rozpustí v 50 ml dichlórmetánu. Roztok sa ochladí na 0 až 5°C, potom sa pridá 50 ml dietyléteru a vzniknutá zrazenina sa oddelí vákuovou filtráciou a vysuší sa vo vákuu. Pevná látka sa prevedie do 500 ml dichlórmetánu a potom sa pridá 30 ml 3, ON roztoku chlorovodíka v dietyléteri a potom 500 ml dietyléteru, čo spôsobí zrážanie pevnej látky. Oddelením pevnej látky vákuovou filtráciou a vysušením vo vákuu sa získa 28,4 g (výťažok 82%) etyl-3-metoxy-4-(1-metylpipe'ridin-4-ylmetoxy)-6-nitrobenzoátu vo forme bielej pevnej látky.
’H-NMR (DMSO-de): 7,66 (s, 1H) , 7,32 (s, 1H)', 4,30 (q, 2H) , 4,05 (d, 2H)., 3,95 (s, 3H), .3, 40-3,50 (d, 2H) , 2,90-3,05 (m> 2H) ,
202
2,75 (s, 3H) , 1,75-2,10 (m, 3H) , 1,45-1,65 (m, 2H) , 1,30 (t, 3H) ;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 353 (M+H)+.
g) Suspenzia 3,89 g (10 mmol) etyl-3-metoxy-4-(1-metylpiperidin-4-ylmetoxy)-6-nitrobenzoátu v 80 ml metanolu obsahujúcom 389 mg 10% platiny na aktívnom uhlí s 50% vlhkosťou sa hydrogenuje pri tlaku 180 kPa (1,8 atm.), pokial neskončí úbytok vodíka. Reakčná zmes sa filtruje cez kremelinu, filtrát sa odparí a zvyšok sa prevedie do 30 ml vody a pH zmesi sa upraví na 10 pomocou nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Zmes sa zriedi zmesou etylacetát/dietyléter (1:1) a organická vrstva sa oddelí. Vodná vrstva sa ďalej extrahuje zmesou etylacetát/éter a spojené organické vrstvy sa premyjú vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu, zvyšok sa prevrství zmesou dietyléter/izohexán, po vysušení vo vákuu sa získa 2,58 g (výťažok 80%) etyl-6-amino-3-metoxy-4-(l-metylpiperidin-4-ylmetoxy)benzoátu vo forme bielej pevnej látky, teplota topenia 111-112°C.
’H-NMR (CDC13) : 7,33 (s, IH) , 6,13 (s, IH) , 5,55 (s, 2H) , 4,30 (q, 2H) , 3,85 (d, 2H) , 3,80 (s, 3H) , 2,90 (d, 2H), 2,29 (s, 3H),
1,95 (t, 2H), 1,85 (m, 3H), 1,40-1,50 (m, 2H), 1,35 (t, 3H);
hmotnostné spektrum (+v ESI): 323 (M+H)+.
h) Roztok 16,1 g (50 mmol) etyl-6-amino-3-metoxy-4-(1-metylpiperidin-4-ylmetoxy)benzoátu v 160 ml 2-metoxyetanolu obsahujúcom 5,2 g (50 mmol) acetátu formamidínu sa 2 hodiny zahrieva na 115°C. Potom sa každých 30 minút počas 4 hodín pridáva časť z 10,4 g (100 mmol) acetátu formamidínu a reakčná zmes sa zahrieva ešte 30 minút po poslednom pridaní. Reakčná zmes sa ochladí, prchavé podiely sa odstránia vo vákuu a zvyšok sa rozpustí v 100 ml etanolu a 50 ml dichlórmetánu.· Reakčná zmes sa filtruje
203 a filtrát sa zahustí na výsledný objem 100 ml. Vzniknutá zrazenina sa oddelí vákuovou filtráciou pri 5°C a potom sa vysuší vo vákuu a získa sa 12,7 g (výťažok 70%) 6-metoxy-7((1-metylpiperidin-4-yl)metoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-ónu vo forme bielej pevnej látky.
'H-NMR (DMSO-d6) : 7,97 (s, 1H) , 7,44 (s, 1H) , 7,11 (s, 1H) , 4,00 (ó, 2H) , 3,90 (s, 3H), 2,80 (d, 2H), 2,16 (s, 2H) , 1,90 (s, 3H) ,
1,90 (t, 1H), 1,75 (d, 2H), 1,25-1,40 (m, 2H) ;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 304 (M+H).
1) Roztok 2,8 g (9,24 mmol) 6-metoxy-7-((l-metylpiperidin-4-yl)metoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-ónu v 28 ml tionylchloridu obsahujúcom 0,28 ml dimetylformamidu sa 1 hodinu zahrieva do varu. Reakčná zmes sa ochladí, prchavé podiely sa odstránia vo vákuu a výsledná pevná látka sa prevrství dietyléterom, filtruje sa, premyje sa dietyléterom a vysuší sa vo vákuu. Potom sa rozpustí v dichlórmetáne a premyje sa nasýteným roztokom hydrogenuhličiranu sodného, vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného. Odparením rozpúšťadla a vysušením vo vákuu sa získa 2,9 g (výťažok 98%) 4-chlór-6-metoxy-7-((1-metylpiperidin-4-yl)metoxy)chinazoiínu.
‘H-NMR (DMSO-d6): 8,90 (s, 1H), 7,46 (s, 1H) , 7,41 (s, 1H) , 4,12 (d, 2H), 4,02 (s, 3H), 2,85 (d, 2H) , 2,25 (s, 3H), 2,00 (t, 1H), 1,75-1,90 (m, 3H) , 1,30-1,50 (m, 2H) ;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 322 (M+H).
Príklad 194
Príprava zlúčeniny 194 z tabulky 6
I
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade
I, ale sa vychádza z 90 mg (0,29 mmol) 2-(1-morfolino)-4-chlór-6,7-dimetoxychinazolínu. Získa sa 123 mg (výťažok 81%) zlúčení204 ny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
XH-NMR (DMSO-d6): 10,76 (s, 1H) , 10,36 (s, 1H) , 8,86 (d, 2H, J = 8 Hz), 8,09 (s, 1H), 7,95 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,63 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,52 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,45-7,61 (m, 2H) , 3,93 (s, 3H) ,
3,90 (s, 3H), 3,80 (m, 4H) , 3,70 ('m, ’4H) ;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 484,5 (M-H)+.
2-(1-Morfolino)-4-chlór-6,7-dimetoxychinazolín, použitý ako východisková látka, sa získa nasledujúcim postupom:
Roztok 1,55 g (6,00 mmol) 2,4-dichlór-6,7-dimetoxychinazolínu a 1,32 ml (12,0 mmol) N-metylmorfolínu v 30 ml dioxánu sa 24 hodín zahrieva do varu v inertnej atmosfére. Reakčná zmes sa ochladí a mieša sa 15 minút so 40 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu a potom sa extrahuje dvakrát 50 ml etylacetátu. Spojené organické vrstvy sa premyjú 50 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a získa sa
1,67 g (výťažok 90%) 2-(1-morfolino)-4-chlór-6,7-dimetoxychinazolínu vo forme bielej pevnej látky.
XH-NMR (DMSO-d6) : 7,15 (s, 1H) , 6,95 (s, 1H) , 3,95 (s, 3H) , 3,85 (s, 3H) , 3,60-3,79 (m, 8H) ;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 310 (M+H)+.
Príklad 195
Príprava zlúčeniny 195 z tabulky 6
Roztok 4,40 g (9,48 mmol) hydrochloridu 4-((4-(N-benzoyl)amino)anilino)-6-acetoxy-7-metoxychinazolínu v zmesi 100 ml metanolu a 50 ml koncentrovaného vodného roztoku amoniaku sa 2 hodiny zahrieva na 50°C. Rozpúšťadlá sa odparia vo vákuu, vzniknutá biela pasta sa oddelí filtráciou a potom sa prevrství 75 ml metanolu. Pevná látka sa mieša so 150 ml 5,ON kyseliny chlorovo205 díkovej a vzniknutý hydrochlorid sa oddelí vákuovou filtráciou. Vysušením vo vákuu sa získa 3,74 g (výťažok 93%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme svetlo žltej pevnej látky.
3H-NMR (DMSO-dg): 10,94 (s, 1H) , 10,39 (s, 1H), 10,34 (s, 1H),
8,70 (s, 1H), 8,00 (s, 1H) , 7,90 (d, 2H), 7,80 (d, 2H), 7,60 (d,
2H), 7,50 (m, 3H), 7,30 (s, 1H) , 3,95 ( s, 3 H) ;
hmotnostné spektrum (-v ESI) : 385 (M-H)’,
hmotnostné spektrum (+v ESI) : 387 (M+H)Y
Príklad 196
Príprava zlúčeniny 196 z tabulky 6
Roztok 3,70 g (7,20 mmol) 4-((4-(N-benzoyl)amino)anilino)-6-metoxy-7-benzyloxychinazolínu v 50 ml trifluóroctovej kyseliny sa 2 hodiny zahrieva do varu. Reakčná zmes sa ochladí, odparí sa vo vákuu a zvyšok sa trikrát prevrství 25 ml dietyléteru. Vysušením tejto látky sa získa 3,84 g (výťažok 100%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme svetlo žltej pevnej látky.
’h-NMR (DMSO-d6): 10,97 (s, 1H) , 10,37 (s, 1H) , 8,75 (s, 1H) , 8,05 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,90 (d, 2H), 7,60 (m, 5H), 7,20 (s, 1H), 4,00 (s, 3H) ;
hmotnostné spektrum (-v ESI): 385 (M-H), hmotnostné spektrum (+v ESI): 387 (M+H)+.
Príklad 197
Príprava zlúčeniny 157 z tabulky 7
Do miešanej suspenzie 106 mg (0,25 mmol) 4-((4-(N-benzoyl)amino)anilino)-6-hydroxy-7-metoxychinazolínu, 0,036 ml (0,27 mmol) trietylamínu, 65 mg (0,50 mmol) N-(3-hydroxyetyl)morfolínu a 65 mg (0,33 mmol) trifenylfosfínu v 10 ml dichlórmetánu sa pridá 0,06 ml' (0,33 mmol) dietylazodikarboxylátu. Reak206 čná zmes sa mieša 15 minút pri teplote miestnosti, potom sa pridá ďalší trifenylfosfin a dietylazodikarboxylát (rovnaké množstvo ako prvý raz) a zmes sa mieša ďalšie 2 hodiny a potom sa pridá ďalší trifenylfosfin a dietylazodikarboxylát (rovnaké množstvo ako prvý raz) . Reakčná zmes sa naleje na SCX kolónu, ktorá sa dôkladne premyla zmesou 0 až 10% metanolu v dichlórmetáne a produkt sa potom vymýva zmesou 3% amoniaku v 20% metanolickom dichlórmetáne. Surový produkt sa chromatograficky Čistí na silikagéli za elúcie zmesou 0 až 20% metanolu v dichlórmetáne a získa sa 32 mg (výťažok 26%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
’h-nmr (DMSO-d6) : 10,22 (s, 1H) , 9,40 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,95
(d, 2H ), 7,85 (s, 1H), 7,75 (dd, 4H) , 7,50 (m, 3H) , 7, 15 (s,
1H) , 4 ,25 (t, 2H), 3,90 (s, 3H) , 3, 60 (t, 4H), 2, 80 (t, 2H) ,
2,55 (t, 4H);
hmotnostné spektrum (-v ESI): 498 (M-H), hmotnostné spektrum (+v ESI): 500 (M+H)‘.
Príklad 198
Príprava zlúčeniny 198 z tabulky 7
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 197, ale sa vychádza zo 164 mg (0,389 mmol) 4-((4-(N-benzoyl)amino)anílino)-6-hydroxy-7-metoxychinazolínu a 113 mg (0,78 mmol) N-(3-hydroxypropyl)morfolínu a získa sa 43 mg (výťažok 21%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
ľH-NMR (DMSO-ds) ): 10,22 (s, 1H) , 9,45 (s, 1H) , 8,40 (s, 1H), 7,95
(d, 2H) , 7,85 (s, 1H), 7, 75 (dd, 4H), 7, 55 (m, 3H) , 7,15 (s,
1H), 4, 20 (t, 2H), 3,90 ( s, 3H) , 3,60 (t, 4H) , 2,45 (m, 2H),
2,39 (m, 4H), 2,00 (m, 2H);
hmotnostné spektrum (-v ESI): 512 (M-H),
207 hmotnostné spektrum (+v ESI): 514 (M+H)+.
Príklad 199
Príprava zlúčeniny 199 z tabulky 7
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 197, ale sa vychádza zo 4-((4-(N-benzoyl.) amino) anilino)-6-hydroxy-7-metoxychinazolínu a 96 mg (0,50 mmol) 4-(3-hydroxypro-
pyl)tiomorfolín-1,1-dioxidu a získa sa 30 mg (výťažok 14%) zlú-
čeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
ľH-NMR (DMSO-d6): 10,23 (s, M ), 9,45 (s , 1H), 8,40 (s, 1H) , 8,00
(d, 2H), 7,85 (s, 1H), 7, 75 (dd, : 4H) , 7, 60 (m, 3H) , 7,20 (šs,
1H) , 4,20 (t, 2H) , 3,90 (s, 3H) , 3,10 (m, 4H) , 2,95 (m, 4H) ,
2,70 (t, 2H), 2,00 (m, 2H);
hmotnostné spektrum (-v ESI): 560 (M-H)', hmotnostné spektrum (+v ESI): 562 (M+H)+.
Príklad 200
Príprava zlúčeniny 200 z tabulky 7
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 197, ale sa vychádza zo 100 mg (0,236 mmol) hydrochloridu 4-((4-(N-benzoyl)amino)anilino)-6-hydroxy-7-metoxychinazolínu a 55 mg (0,40 mmol)' 3-hydroxypropylmetylsulfónu a získa sa 41 mg (výťažok 41%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme svetlo žltej pevnej lát ky.
1H-NMR (DMSO-dg): 10,24 (šs,. 1H) , 9,47 (s, 1H) ,· 8,43 (s, 1H) ,
7,97 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,88 (s, 1H), 7,69-7,82 (m, 4H) , 7,49-7,62 (m, 3H), 7,19 (s, 1H) , 4,28 (t, 2H, J = 6 Ήζ) , 3,95 (s, 3H), 3,25-3,38 (m, 2H), 3,04 (s, 3H), 2,20-2,33 (m, 2H) ;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 507 (M+H)+.
Príklad 201
208
Príprava zlúčeniny 201 z tabuľky 7
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 197, ale sa vychádza zo 165 mg (0,39 mmol) hydrochloridu 4-((4-(N-benzoyl)amino)anilino)-6-hydroxy-7-metoxychinazolínu a 88 mg (0,78 mmol) 1-(2-hydroxyetyl)-1,2,4-triazolu a získa sa 30 mg (výťažok 16%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme svetlo žltej pevnej látky.
^-NMR (DMSO-d δ) : 10,23 (šs, 1H) , 9, 42 (s , 1H) , 8,59 (s, 1H) ,
8,42 (s, 1H), 8, 01 (s, 1H) , 7,97 (d, 2H, J = 7 Hz) , 7,89 (s,
1H), 7,79 (d, 2H, J = 8 Hz) , 7,74 (d, 2H, J = 8 Hz) , 7,50- 7,61
(m, 3H), 7,18 (s, 1H) , 4,70 (t, 2H, J = = 7 Hz), 4, 51 (t , 2-H, J =
Hz) , 3,92 (s, 3H) ;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 482 (M+H)+.
Príklad 202
Príprava zlúčeniny 202 z tabulky 7
Do roztoku 100 mg (0,26 mmol) 4-((4-(N-benzoyl)amino)anilino) -6-hydroxy-7-metoxychinazolínu v tetrahydrofuráne sa v inertnej atmosfére pri teplote miestnosti pridá 0,193 ml (0,78 mmol) tributylfosfinu a 0,052 ml (0,52 mmol) N,N-dimetyletanolamínu. Po 5 minútach sa pomaly v priebehu 10 minút pridá 196 mg (0,78 mmol) 1,1-(azodikarbonyl)dipiperidínu a reakčná zmes sa nechá miešať ďalšie 2 hodiny. Potom sa pridá ďalší tributylfosfín a 1,1-(azodikarbonyl)dipiperidín (v množstve ako prvý raz) a reakčná zmes sa nechá miešať 40 minút. Reakčná zmes sa naleje na SCX kolónu, ktorá sa premyla zmesou 0 až 10% metanolu v dichlórmetáne a produkt sa potom vymyje zmesou 3% amoniaku v 20% metanolickom dichlórmetáne. Surový produkt sa chromatograficky čistí na silikagéli za elúcie zmesou 5 až 10% metanolu v dichlórmetáne a získa sa 42 mg (výťažok 36%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
209
’h-nmr (DMSO-d6: ): 10,23 (s, IH), 9,41 (s, IH) , 8,42 (s, IH), 7,95
(d, 2H, J = 8 Hz), 7,84 (s, IH), 7,75 (m, 4H) , 7,50-7,61 (m,
3H), 7, 16 (s, IH) , 4,20 (t, 2H, J = 7 Hz) , 3, 93 (s, 3H), 2,-7 5
(t, 2H, J = 7 Hz), 2,27 (s, 6H);
hmotnostné spektrum (+v ESI): 458 (M+H)+.
Príklad 203
Príprava zlúčeniny 203 z tabulky 7
Do suspenzie 164 mg (0,389 mmol) 4-( (4-(N-benzoyl)amino)anilino)-6-hydroxy-7-metoxychinazolínu sa pri teplote miestnosti pridá 26 mg 60% disperzie (0,65 mmol) hydridu sodného v minerálnom .oleji a 104 mg (0,45 mmol) benzyltrietylamóniumbromidu. Potom sa pridá 85 mg (0,52 mmol) hydrochloridu 3-pikoIylchloridu a reakčná zmes sa mieša 3 hodiny. Potom sa pridá 10,0 mg (0,25 mmol) hydridu sodného a 3,0 ml dimetylformamidu a reakčná zmes sa 3 hodiny zahrieva na 50°C. Reakčná zmes sa ochladí, pridá sa 10 ml dietyléteru a vzniknutá zrazenina sa oddelí vákuovou filtráciou a čistí sa vysokotlakovou HPLC na reverznej fáze za elúcie zmesou 5 až 95% acetonitrilu vo vode a získa sa 25 mg (výťažok 20%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme žltohnedej pevnej látky.
’H-NMR (DMSO-dg) : 10,24 (šs, IH) , 9,49 (s, IH), 8,77 'd, IH, J =
Hz), 8,60 (d, IH, J = 5 Hz),· 8,45 (s, IH), 8,06 (s, IH) , 7,94-8,00 (m, 3H), 7,72-7,83 (m, 4H) , 7,43-7, 63 (m, 4H) , 7,21 (s, IH), 5,29 (s, 2H), 3,93 (s, 3H);
hmotnostné spektrum (+v ESI): 478 (M+H)+.
Príklad 204
Príprava zlúčeniny 204 z tabulky 7
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade
203, ale sa' vychádza žo 100 mg (0,25 mmol) 4-((4-(N-benzoyl) 210 amino)anilino)-6-hydroxy-7-metoxychinazolínu a 0,024 ml (0,26 mmol) metyl-2-chlóretyléteru. Reakčná zmes sa zahrieva 18 hodín na 80°C a získa sa 32 mg (výťažok 28%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
ľH-NMR (DMSO-d6): 10,23 (s, IH) , 9,43 (s, IH) , 8,43 (s, IH) , 7,97
(d, 2H, J = 7 Hz) , 7,86 (s, IH) , 7,70-7,82 (m, 4H), 7,49-7,62
(m, 3H) , 7,18 (s, IH), 4,24-4,31 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,73-
-3,81 (m, 2H), 3, 36 (s, 3H) ;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 445 (M+H) +.
Príklad 205
Príprava zlúčeniny 205 z tabulky 7
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 203, ale sa vychádza zo 100 mg (0,25 mmol) 4-((4-(N-benzoyl)amino)anilino)-6-hydroxy-7-metoxychinazolínu a 41 mg (0,26 mmol) hydrochloridu 3-(dimetylamino)-1-chlórpropánu, reakčná zmes sa zahrieva 2,5 hodiny na 150°C a získa sa 53 mg (výťažok 43%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme svetlo hnedej pevnej látky.
^-NMR (DMSO- d6) : 10,23 (šs, IH) , 9,48 (s, IH), 8,42 's, IH) ,
7,97 (d, 2H, J = 7 Hz) , 7,86 (s, IH), 7,69-7,81 (m, 4H;, 7,47-
-7, 63 (m, 3H ), 7, 16 (s, IH) , 4,18 (t, 2H, J = 7 Hz) , 3, 92 (s,
3H), 2,46 (t, 2H, J = 7 Hz), 2 ,19 ( s, 6H), 1,90-2,01 (m, 2H);
hmotnostné spektrum (+v ESI): 472 (M+H)+.
Príklad 206
Príprava zlúčeniny 206 z tabuľky 5
Do suspenzie 50 mg (0,13 mmol) 4-((4-(N-benzoyl)amino)anilino) -6-hydroxy-7-metoxychinazolínu v 5 ml dimetylformamidu sa pri teplote miestnosti pridá 178 mg (1,29 mmol) uhličitanu draselného a 46 mg (0,13 mmol) benzyltributylamóniumbromidu. Potom sa
211 pridá 22 mg (0,13 mmol) benzylbromidu a reakčná zmes sa 3 hodiny zahrieva na 50°C. Reakčná zmes sa ochladí, naleje sa do 10 ml vody a vzniknutá zrazenina sa oddelí vákuovou filtráciou a chromatograficky sa čistí na silikagéli za elúcie etylacetátom. Získa sa 8 mg (výťažok 13%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme žltej pevnej látky.
XH-NMR (DMSO-d6: ): 10,23 (s, 1H), 9,47 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,05
(s, 1H) , 7,95 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,78 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,72
(d, 2H, J = 8 Hz), 7, 48-7,59 (m, 5H) , 7,37 (t, 2H, J = 7 Hz) ,
7,34 (m, 1H), 5,22 (s, 2H), 3,92 (s, 3H);
hmotnostné spektrum (+v ESI): 477 (M+H)+.
Príklad 207
Príprava zlúčeniny 207 z tabuľky 5
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 206, ale sa vychádza zo 154 mg (0,40 mmol) 4-( (4-(N-benzoyl)amino)anilino)-6-hydroxy-7-metoxychinazolínu a 0,031 ml (0,44 mmol) 2-brómetanolu, reakčná zmes sa 4,5 hodiny zahrieva na 80°C a získa sa 73 mg (výťažok 42%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
XH-NMR (DMSO-dg): 10,23 (s, 1H) , 9,44 (s, 1H), 8,43 (s, 1H) , 7,95 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,83 (s, 1H) , 7,71-7,78 (m, 4H) , 7,48-7,59 (m, 3H), 7,18 (s, 1H) , 4,95 (t, 1H, J = 7 Hz), 4,19 (t, 2H, J = 7 Hz), 3,92 (s, 3H), 3,82 (m, 2H);
hmotnostné spektrum (+v ESI): 431 (M+H)+.
Príklad 208
Príprava zlúčeniny 208 z tabuľky 8
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade
197, ale sa vychádza z 96 mg (0,50 mmol) ,4-(3-hydroxypropyl) tio212 morfolín-1,1-dioxidu a získa sa 106 mg (výťažok 76%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
XH-NMR (DMSO-d6) : 10,22 (s, 1H), 9,45 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,95
(d, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,75 (m, 4H), 7,55 (m, 3H), 7,20 (s, 1H),
4,20 (t, 2H), 3,95 (s, 3H) , 3,10' (m, 4H) , 2,90 (m, 4H) , 2,60 (t,
2H), 1,95 (t, 2H) ;
hmotnostné spektrum (-v ESI): 560 (M-H), hmotnostné spektrum (+v ESI): 562 (M+H)+.
Príklad 209
Príprava zlúčeniny 209 z tabuľky 8
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 197, ale sa vychádza zo 47 mg (0,40 mmol) 3-(dimetylamino)propanolu a získa sa 39 mg (výťažok 41%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme svetlo žltej pevnej látky.
’H-NMR (DMSO-d6): 10,23 (s, 1H) , 9,45 (s, 1H) , 8,42 (s, 1H) , 7,97 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,84 (s, 1H) , 7,70-7,82 (m, 4H) , 7,48-7,63 (m, 3H) , 7,14 (s, 1H) , 4,16 (t, 2H, J = 7 Hz), 3,97 (s, 3H) ,
2,41 (t, 2H, J = 7 Hz), 2,18 (s, 6H), 1,86-1,99 (m, 2H) ;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 472 (M+H)+.
Príklad 210
Príprava zlúčeniny 210 z tabuľky 8
Do suspenzie 125 mg (0,25 mmol) trifluóracetátu 4-((4-(N-benzoyl)amino)anilino)-6-metoxy-7-hydroxychinazolínu, 0,036 ml (0,275 mmol) trietylamínu, 196 mg (0,75 mmol) trifenylfosfínu a 0,061 ml (0,50 mmol) N-(2-hydroxyetyl)morfolínu v 10 ml dichlórmetánu sa pridá 0,118 ml (0,75 mmol) dietylazodikarboxylátu (DEAD). Reakčná zmes sa mieša 18 hodín pri teplote miestnosti a potom sa pridá ďalších 0,118 ml (0,75 mmol) dietylazodikar213 boxylátu, 196 mg (0,75 mmol) trifenylfosfínu a 0,061 ml (0,50 mmol) N-(2-hydroxyetyl)morfolínu a reakčná zmes sa mieša 30 minút. Reakčná zmes sa nanesie na SCX kolónu a chromatograficky sa čistí za elúcie i) dichlórmetánom, ii) 10% metanolu v dichlórmetáne a iii) 2% amoniaku v zmesi 10% metanolu v dichlórmetáne. Odparením frakcií obsahujúcich produkt vo vákuu sa
získa 7 5 mg ( výťažok 60%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme
bielej pevnej látky.
^-NMR (DMSO-d e): 10,24 (s, 1H), 9,58 (s, 1H) , 8,45 (s, 1H), 7,95
(d, 2H) , 7,85 (s, 1H), 7,75 (dd, 4H) , 7,5 (m, 3H), 7,20 (s, 1H),
4,35 (m, 2H), 3,95 (s, 3H) , 3,65 (m, 4H), 3,05 (m, 2H), 2,75 (m,
4H) ;
hmotnostné spektrum (-v ESI): 498 (M-H), hmotnostné spektrum (+v ESI): 500 (M+H)+.
Príklad 211
Príprava zlúčeniny 211 z tabuľky 8
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 210, ale sa vychádza z 0,40 ml (0,40 mmol) 2-(dimetylamino)etanolu a získa sa 17 mg (výťažok 19%) vo forme svetlo žltej pevnej látky.
’H-NMR (DMSO-d6): 10,23 (s, 1H) , 9,46 (s, 1H) , 8,42 (s, 1H) , 7,97 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,85 (s, 1H) , 7,70-7,81 (m, 4H) , 7,47-7,62 (m, 3H), 7,20 (s, 1H) , 4,23 (t, 2H, J = 5,5 Hz), 3,96 (s, 3H) ,
2,75 (t, 2H, J = 5,5 Hz), 2,27 (s, 6H) ;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 458 (M+H)+.
Príklad 212
Príprava zlúčeniny 212 z tabuľky 8
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade
214
210, ale sa vychádza z 57 mg (0,50 mmol) 1-(2-hydroxyetyl)-1,2,4-triazolu a získa sa 21 mg (výťažok 18%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
1H-NMR (DMSO-d6): 10,23 (s, 1H) , 9,45 (s, 1H) , 8,59 (s, 1H) , 8,45 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,95 (d, 2H) , 7,85 (s, 1H) , 7,75 .'(dd, 4H), 7,55 (m, 3H) , 7,20 (s, 1H) , 4,65 (t, 2H) , 4,55 (t, 2H),
3,90 (s, 3H);
hmotnostné spektrum (+v ESI): 482 (M+H)+.
Príklad 213
Príprava zlúčeniny 213 z tabulky 8
Do suspenzie 100 mg (0,200 mmol) trifluóracetátu 4—((4—(N— -benzoyl)amino)anilino)-6-metoxy-7-hydroxychinazolínu v 10 ml dichlórmetánu sa pri teplote miestnosti pridá 0,031 ml (0,22 mmol) trietylamínu, 0,149 ml (0,60 mmol) tributylfos fínu a 55 mg (0,40 mmol) 3-hydroxypropylmetylsulfónu. Reakčná zmes sa mieša 5 minút a potom sa pridá 151 mg (0,60 mmol) 1, ľ-(azodikarbonyl)dipiperidínu. Zmes sa mieša 15 minút a potom sa pridá 0,149 ml (0,60 mmol) tributylf osf í nu a 151 mg (0,60 mmol) l,ľ-(azodikarbonyl)dipiperidínu a reakčná zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa nanesie na SCX kolónu, ktorá sa premyje zmesou 0 až 5% metanolu v dlchlórmetáne a produkt sa potom vymyje 3% hydroxidu amónneho v zmesi 20% metanolu v dlchlórmetáne. Odparením požadovaných frakcií vo vákuu a po prevrstvení pevného produktu etylacetátom a po vysušení vo vákuu sa získa 45 mg (výťažok 44%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
XH-NMR (DMSO-d6) : 10,24 (šs, 1H) , 9,47 (s, 1H) , 8,43 (s, 1H) ,
7,97 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,88 (s, 1H) , 7, 69-7,82 (m, 4H) , 7,49-7,63 (m, 3H), 7,19 (s, 1H) , 4,29 (t, 2H, J = 6 Hz), 3,99 (s,
3H), 3, 23-3,38 (m, 2H), 3,05 (s, 3H), 2,15-2,31 (m, 2H) ;
215 hmotnostné spektrum (+v ESI): 507 (M+H)+.
Príklad 214
Príprava zlúčeniny 214 z tabuľky 8
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 213, ale sa vychádza zo 100 mg (0,26 mmol) 4-((4-(N-benzoyl)amino)anilino)-6-metoxy-7-hydroxychinazolínu a 0,08 ml (0,78 mmol) N-(terc-butoxykarbonyl)etanolamínu. Zvyšok sa chromatograficky čistí na silikagéli za elúcie zmesou 2 až 3,5% metanolu v dichlórmetáne a získa sa 130 mg (výťažok 54%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
XH-NMR (DMSO-de): 10,23 (s, 1H) , 9,45 (s, 1H) , 8,42 (s, 1H) , 7,96
(d, 2H), 7,84 (s, 1H) , 7,70-7,81 (m, 4H), 7,48-7,63 (m, 3H),
7,17 (s, 1H) , 6, 98 (s, 1H), 4,53 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,31-
-3,41 (m, 2H) , 1,38 (s, 9H) ;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 530 (M+H)+.
Príklad 215
Príprava zlúčeniny 215 z tabuľky 8
Roztok 250 mg (0,50 mmol) trifluóracetátu 4-((4-(N-benzoyl)amino)anilino)-6-metoxy-7-benzyloxychinazolínu, 90 mg (0,55 mmol) hydrochloridu 3-pikolylchloridu a 230 mg (1,65 mmol) uhličitanu draselného v 2,0 ml dimetylacetamidu sa 2 hodiny zahrieva v inertnej atmosfére na 100°C. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti, zriedi sa 7,0 ml vody a vzniknutá zrazenina sa oddelí vákuovou filtráciou. Pevná látka sa prevedie, do malého objemu dimetylacetamidu a chromatografický sa čistí na SCX kolóne za elúcie i) dichlórmetánom, ii) 10% metanolom v dichlórmetáne a iii) 2% amoniaku v zmesi 10% metanolu v dichlórmetáne. Odparením frakcií obsahujúcich produkt vo vákuu sa získa 130 mg (výťažok. 54%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej'látky.
216 ’H-NMR (DMSO-dg): 10,23 (s, 1H) , 9,45 (s, 1H) , 8,75 (d, 1H) , 8,59 (d, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,9 (m, 4H) , 7,75 (dd, 4H), 7,50 (m, 4H), 7,30 (s, 1H), 5,30 (s, 2H) , 3,95 (s, 3H) ;
hmotnostné spektrum (-v ESI): 476 (M-H)', hmotnostné spektrum (+v ESI): 478 (M+H)+.
Príklad 216
Príprava zlúčeniny 216 z tabulky 8
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 215, ale sa vychádza z 0,050 ml (0,55 mmol) (2-chlóretyl)metyléteru a získa sa 156 mg (výťažok 70%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
rH-NMR (DMSO-dg): 11,39 (s, 1H) , 10,40 (s, 1H) , 8,80 (s, 1H) ,
8,30 (s , 1H), 8,00 (d, 2H), 7,90 (d, 2H) , 7, 65 (d, 2H), 7,55 (m,
3H), 7, 40 (s, 1H), 4,30 (m, 2H) , 4,00 (s, 3H) , 3,75 (m, 2H) ,
3,30 (s, 3H);
hmotnostné hmotnostné spektrum spektrum (-v ESI) : (+v ESI) :
443 (M-H)', 445 (M+H)+.
Príklad 217
Príprava zlúčeniny 217 z tabulky 8
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 215, ale sa vychádza z 0,10 ml (1,06 mmol) acetanhydridu a získa sa 65 mg (výťažok 49%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
1H-NMR (DMSO-dg): 10,25 (s, 1H) , 9,65 (s, 1H) , 8,45 (s, 1H) , 8,05 (s, 1H) , 7,99 (d, 2H), 7,75 (dd, 4H) , 7,55 (m, 3H) , 7,50 (s, 1H), 3,99 (s, 3H), 2,30 (s, 3H);
hmotnostné spektrum (-v ESI): 427 (M-H), hmotnostné spektrum (+v ESI): 429 (M+H)+.
217
Príklad 218
Príprava zlúčeniny 218 z tabuľky 8
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 215, ale sa vychádza z 27 mg (0,12 mmol) 3,4,5-trifluórbenzylbromidu a reakčná zmes sa 2,5 hodiny mieša v dimetylformamide pri teplote miestnosti a získa sa 25 mg (výťažok 39%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
^-NMR (DMSO-d6) : 10,28 's, 1H), 10,02 i (šs, 1H) , 8,56 (s, 1H) ,
7,93-8, 00 (m, 3H) , 7,83 (d, 2H, J = 8 Hz) , 7,70 (d, 2H,. J =
8 Hz) , 7,42-7,63 (m, 5H), 7,27 (s, 1H) , 5,28 (s, 2H) , 3, 99 (s,
3H) ;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 531 (M+H)+.
Príklad 219
Príprava zlúčeniny 219 z tabuľky 8
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 215, ale sa vychádza z 327 mg (0,97 mmol) 1-(3-brómpropyl)-4,5-dihydroimidazolu a reakčná zmes sa zahrieva 24 hodín na 60°C. Zvyšok sa chromatograficky čistí na silikagéli za elúcie zmesou 5 až 15% metanolu v dichlórmetáne a získa sa 84 mg (výťažok 26%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
1H-NMR (DMSO-d6, TFA): 8,87 (s, 1H) , 8,51 (s, 1H) , 8,13 (s, 1H) ,
7,98 (d, 2H), 7,93 (d, 2H), 7,63 (m, 3H) , 7,56 (t, 2H), 7,35 (s, 1H), 4,30 (t, 2H), 4,02 (s, 3H) , 3,91 (s, 4H) , 3,69 (t, 2H) ,
2,22 (t, 2H);
hmotnostné spektrum ES+ : 497 (M+H)+.
1-(3-Brómpropyl)-4,5-dihydroimidazol, použitý ako východisková látka, sa získa nasledujúcim postupom:
Roztok 1,0 g (3,65 mmol) 1-(3-hyďroxypropyl)-4,5-dihydroimi218 dazolu v 15 ml tetrahydrofuránu sa nechá 18 hodin reagovať s 1,43 g (5,47 mmol) bromidu uhličitého a 1,43 g (5,47 mmol) trifenylfosf ínu pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a zvyšok sa chromatograficky čistí na silikagéli za elúcie zmesou 10% metanolu v dichlórmetáne a získa sa 429 mg (výťažok 35%) 1-(3-brómpropyl)-4,5-dihydroimidazolu vo forme bielej pevnej látky.
ľH-NMR (DMSO-dg) : 8,45 (s, 1H) , 3,83 (m, 4H) , 3,57 (m, 4H) , 2,14 (q, 2H) ;
Príklad 220
Príprava zlúčeniny 220 z tabulky 8
Do miešanej suspenzie 178 mg (1,29 mmol) uhličitanu draselného a 100 mg (0,26 mmol) 4-((4-(N-benzoyl)amino)anilino)-6-metoxy-7-hydroxychinazolínu v 5 ml dimetylacetamidu sa pridá 0,138 ml (1,29 mmol) cis-1,4-dichlór-2-buténu a reakčná zmes sa 8 hodín mieša pri teplote miestnosti. Potom sa pridá 0,42 ml (5,05 mmol) pyrolidínu, reakčná zmes sa 16 hodín mieša pri teplote miestnosti, potom sa naleje do vody a vzniknutá žltá pevná látka sa oddelí vákuovou filtráciou a chromatograficky sa čistí na silikagéli za elúcie zmesou 5% metanolu v dichlórmetáne a získa sa 18 mg (výťažok 17%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme svetlo žltej pevnej látky.
’H-NMR (DMSO-dg) : 10,23 (s , 1H) , 9,44 (s, 1H) , , 8,41 (s, 1H), 7,97
(d, 2H, J = 8 Hz) , 7,83 (s, 1H), 7,77 (m, 4H) , 7, 51 -7,59 (m,
3H) , 7,20 (s, 1H), 5,78 (m, 2H), 4,81 (m, 2H) , 3, 97 (s, 3H),
3,34 (m, 4H), 3 ,22 (m, 2H) , b 62 (m, 4H);
hmotnostné spektrum (-v ESI): 508 (M-H) .
Príklad 221
Príprava zlúčeniny 221 z tabulky 8
219
Do miešanej suspenzie 178 mg (1,29 mmol) uhličitanu draselného a 125 mg (0,32 mmol) 4-(( 4-(N-benzoyl)amino)anilino)-6-metoxy-7-hydroxychinazolínu v 6 ml dimetylacetamidu sa pridá 0,138 ml (1,29 mmol) trans-1,4-dichlór-2-buténu a reakčná zmes sa 18 hodín mieša pri teplote miestnosti. Potom sa pridá ďalších 134 mg (0,97 mmol) uhličitanu draselného a 0,102 ml (0,97 mmol) trans-1,4-dichlór-2-buténu. Reakčná zmes sa mieša ďalších 5 hodín a potom sa pridá 0,673 ml (8,10 mmol) pyrolidínu. Po 16 hodinách miešania pri teplote miestnosti sa reakčná zmes naleje do vody a vodná fáza sa extrahuje etylacetátom a spojené organické vrstvy sa vysušia bezvodým síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a získa sa 46 mg (výťažok 28%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
’H-NMR (DMS' C-d6) : 10, 22 (s, 1H), 9,47 (s, 1H) , 8,41 (s, 1H), 7, 94
(d, 2H, J = 8 Hz), 7,83 (s, 1H), 7, 76 (m, 4H) , 7,48-7,59 (m,
3H), 7,17 (s, 1H), 4,71 (d, 2H, J = 6 Hz) , 3, 96 (s, 3H), 3, 09
(d, 2H, J = 7 Hz), 2 ,40 (m, 4H), 1,64 (m, 4H) t
hmotnostné spektrum (+v ESI): 510 (M+H )+.
Príklad 222
Príprava zlúčeniny 222 z tabuľky 8
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 221, ale sa vychádza z 0,80 ml (8,10 mmol) piperidínu. Po čistení pomocou HPLC na reverznej fáze sa získa 45 mg (výťažok 27%) zlúčeniny uvedenej y názve vo forme bielej pevnej látky.
’H-NMR (DMSO-d6: ): 10,23 (s, 1H), 9,45 (s, 1H) , 8,40 (s, 1H), 7,98
(d, 2H, J = 8 Hz) , 7,84 (s, 1H) , 7,77 (m, 4H) , 7,51-7,59 (m,
3H), 7,17 (s, 1H) , 5,86 (m, 2H) , 4,72 (d, 2H, J = 6 Hz), 3, 96
(s, 3H), 2,93 (m, 2H), 2,30 (m, 2H), 1,46 (m, 2H), 1,37 (m, 2H);
hmotnostné spektrum (+v ESI): 522 (M+H)+.
220
Príklad 223
Príprava zlúčeniny 223 z tabulky 8
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 221, ale sa vychádza z 0,70 ml (8,10 mmol) morfolínu. Po čistení pomocou HPLC na reverznej fáze sa získa 39 mg (výťažok 23%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
'H-NMR (DMSO-d6) : 10 ,23 (s, IH) ), 9,43 (s, IH) , 8,40 (s, IH), 7, 95
(d, 2H, J = 8 Hz) , 7, 82 (s, IH), 7,77 (m, 4H) , 7,51-7,60 (m,
3H), 7,18 (s, IH) , 5, 86 (m, 2H), 4,71 (s, 2H) , 3,96 (s, 3H) ,
3,56 (m, 4H), 2 ,96 (m, 2H) , 2, 32 (m, 4H);
hmotnostné spektrum (+v ESI): 526 (M+H)+.
Príklad 224
Príprava zlúčeniny 224 z tabulky 8
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 221, ale sa vychádza z 0,844 ml (8,10 mmol) N-metylpiperidínu. Po čistení pomocou HPLC na reverznej fáze sa získa 23 mg (výťažok 13%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
^-NMR (DMSO-de): 10,22 (s, IH) , 9,43 (s, IH) , 8,40 (s, IH) , 7,95 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,82 (s, IH) , 7,77 (m, 4H) , 7,51-7,59 (m, 3H), 7,17 (s, IH), 5,85 (m, 2H) , 4,71 (m, 2H) , 3,96 (s, 3H) ,
2,95 (m, 2H), 2,21-2,28 (m, 8H), 2,11 (s, 3H);
hmotnostné spektrum (+v ESI): 539 (M+H).
Príklad 225
Príprava zlúčeniny 225 z tabulky 8
Do miešanej suspenzie 276 mg (2,00 mmol) uhličitanu draselného a 200 mg (0,40 mmol) trifluóracetátu 4-( (4-(N-benzoyl)amino) anilino)-6-metoxy-7-hydroxychinazolínu v 1 ml dimetylformami221 du sa pridá 0,031 ml (0,44 mmol) 2-brómetanolu a reakčná zmes sa
3,5 hodiny mieša pri 85°C. Potom sa pridá 0,031 ml (0,44 mmol) 2-brómetanolu a reakčná zmes sa mieša ďalšiu 1 hodinu, potom sa naleje do 10 ml vody a pevný produkt sa oddelí vákuovou filtráciou a chromatograficky sa čistí na silikagéli za elúcie zmesou 4 až 6% metanolu v dichlórmetáne. Získa sa 37 mg (výťažok 21%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
’H-NMR (DMSO-d6): 10,20 (s, IH) , 9,41 (s, IH) , 8,39 (s, IH), 7,88
(d, 2H, J = 7 Hz), 7,80 (s, IH) , 7,73 (d, 2H, J = 8 Hz),
(d, 2H, J = 8 Hz), 7,42-7,54 (m, 3H), 7,12 (s, IH), 4,88 (t,
J = 7 Hz), 4,10 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,72 (m, 2H);
hmotnostné spektrum (+v ESI): 432 (M+H) +.
Príklad 226
Príprava zlúčeniny 226 z tabuľky 8
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 225, ale sa vychádza z 0,256 ml (2,59 mmol) 3-chlór-l-brómpropánu a získa sa 897 mg (výťažok 75%) vo forme bielej pevnej látky.
’H-NMR ( (DMSO-ds) : 10,06 (s, IH), 9,28 (s, IH), 8,29 (s, IH), 7,80
(d, 2H, J = 7 Hz ), 7,70 , (s, IH), 7,62 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,58
(d, 2H, J = .8 Hz) , 7,30-7, 41 (m, 3H), 7,00 (s, IH) , 4,08 (t, 2H,
J = 7 Hz) , 3,79 (s, 3H), 3, 59 (t, 2H, J = 7 Hz) , 2,04 (t, 2H,
J = 7 Hz);
hmotnostné spektrum (+v ESI): 4 64 (M+H)*'.1
Príklad 227
Príprava zlúčeniny 227 z tabulky 8
Do miešanej suspenzie 7,26 g (52,6 mmol) uhličitanu draselného a 6,77 g (17,5 mmol) 4-((4-(N-benzoyl)amino)anilino)-6-metoxy-7-hydroxychinazolínu v 350 ml dimetylformamidu sa pridá
222
5,00 g (21,9 mmol) (2S)-(+)-glycidyltosylátu a reakčná zmes sa mieša 3,5 hodiny pri 60°C. Potom sa pridá ďalších 0,30 g (1,1 mmol) (2S)-(+)-glycidyltosylátu a reakčná zmes sa mieša ďalšie 3 hodiny pri 60°C. Dimetylformamid sa odparí vo vákuu a zvyšok sa prevrství metanolom a potom nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Prevrstvenie zvyšku dichlórmetánom spôsobí vypadnutie pevnej látky, ktorá sa potom oddelí vákuovou filtráciou. Vysušením vo vákuu sa získa 4,87 g (výťažok 63%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme svetlo žltej pevnej látky.
’H-NMR (DMSO-dô): 10,24 (s, IH) , 9,46 (s, IH) , 8,42 (s, IH), 7,96
(d, 2H), 7,85 (s, IH), 7,68-7,82 (m, 4H) , 7,44 -7,63 (m, 3H),
7,19 (s, IH) , 4,52 (dd, IH), 3,92-4,03 (m, IH) , 3, 97 (s, 3H),
3,35-3,45 (m, IH), 2,87 (t, IH), 2,75 (m , IH) f
hmotnostné spektrum (+v ESI): 443 (M+H)+.
Príklad 228
Príprava zlúčeniny 228 z tabulky 8
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 225, ale sa vychádza z 21 mg (0,079 mmol) metánsulfonátu N-(terc-butoxykarbonyl)-3-hydroxypyrolidínu a namiesto uhličitanu draselného sa použije 108 mg (0,33 mmol) uhličitanu cézneho a získa sa 30 mg (výťažok 82%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
Ή-NMR (DMSO-de) : 10,22 (s, IH) , 9,46 (s, IH) , , 8,41 (m, IH)’, 7,97
(d, 2H, J = 8 Hz), 7,84 (s, IH), 7,77 (m, 4H) , 7,50 -7,58 (m,
3H), 7,18 (s, IH), 5,21 (m, IH), 3,95 (s, 3H) , 3, 64 (m, IH),
3,30-3,50 (m, 3H), 2,10-2,25 (m, 2H), 1,38 (s, 9H);
hmotnostné spektrum (+v ESI): 556 (M+H)+.
Metánsulfonát N-(terc-butoxykarbonyl)-3-hydroxypyrolidín, použi223 tý ako východisková látka, sa získa nasledujúcim postupom:
Do miešaného roztoku 2,00 g (10,7 mmol) N-(fcerc-butoxykarbonyl)-3-hydroxypyrolidínu v 100 ml dietyléteru sa pridá 4,5 ml (32,0 mmol) trietylamínu a reakčná zmes sa ochladí na 0°C a potom sa pridá 1,65 ml (21,4 mmol) metánsulfonylchloridu a zmes sa mieša 2 hodiny, pričom sa vytemperuje z 0°C na teplotu miestnosti. Reakčná zmes sa filtruje, filtrát sa premyje 100 ml l,0N chlorovodíkovej kyseliny a 100 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného a potom sa vysuší bezvodým síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a získa sa 2,9 g (výťažok 100%) metánsulfonátu N-(terc-butoxykarbonyl)-3-hydroxypyrolidínu vo forme bezfarebného oleja.
XH-NMR (DMSO-d6) : 5,12 (šs, 1H) , 4,80 (m, 2H) , 3,36-3,45 (m, 2H) , 3,22 (s, 3H), 2,10 (m, 2H), 1,39 (s, 9H);
Príklad 229
Príprava zlúčeniny 229 z tabulky 8
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 210, ale sa vychádza zo 100 mg (0,87 mmol) N-izopropyl-3-hydroxyazetidínu. Po čistení pomocou HPLC na reverznej fáze sa získa 21 mg (výťažok 10%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
XH-NMR (DMSO-d6): 10,22 (s, 1H), 9,45 (s, 1H) , 8,41 (m, 1H), 7,97
(d, 2H, J = 8 Hz), 7,82 ( s, 1H) , 7,75 (m, 4H), 7,50-7,62 (m,
3H), 7,04 (s, 1H), 5,02 (m, 1H), 3,96 (s , 3H) , 3,42 (t, 2H, J =
7 Hz) , 3,21 (s, 3H), 2,89 (m, 1H) , 2,78 (m, 2H) , 2,60 (m, 2H) ,
2,30-2,45 (m, 2H), 1,81 (m, 1H) ;
hmotnostné spektrum (-v ESI): 482 (M-H)'.
Príklad 230
Príprava zlúčeniny ,230 z tabulky 8
224
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 227, ale sa vychádza zo 4,87 g (21,3 mmol) (2R)-(-)-glycidyltosylátu a získa sa 5,15 g mg (výťažok 60%) vo forme bielej pevnej látky.
^-NMR (DMSO-dg) : 10,23 (s, 1H) , 9,46 (s, 1H) , 8,42 (šs, 1H) ,
7,95 (d, 2H), 7,85 (s, 1H) , 7, 64-7,82 (m, 4H), 7, 46-7,63 (m, 3H), 7,19 (s, 1H), 4,53 (dd, 1H) , 3,93-4,02 (m, 1H) , 3,97 (s, 3H), 3,34-3,45 (m, 1H) , 2,87 (t, 1H) , 2,70-2,80 (m, 1H);
hmotnostné spektrum (+v ESI): 443 (M+H)+.
Príklad 231
Príprava zlúčeniny 231 z tabulky 9
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 210, ale sa vychádza zo 60 mg (0,14 mmol)4-((4-(N-benzoyl)amino) anilino) -6-metoxy-7- (2-hydroxyetoxy) chinazolínu a 0,104 ml (0,417 mmol) 2,2,2-trifluóretanolu. Po chromatografii na SCX kolóne za elúcie zmesou 0 až 20% metanolu v dichlórmetáne sa získa 14 mg (výťažok 20%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
XH-NMR (DMSO-d5): 10,23 (s, 1H) , 9,45 (s, 1H) , 8,42 (s, 1H) , 7,95 (d, 2H), 7,85 (s, 1H), 7, 64-7,82 (m, 4H) , 7,46-7,63 (m, 3H) ,
7,19 (s, 1H), 4,25-4,35 (m, 2H) , 4,19 (t, 2H) , 3, 98-4,05 (m, 2H), 3,96 (s, 3H);
hmotnostné spektrum (-v ESI): 443 (M-H)'.
Príklad 232
Príprava zlúčeniny 232 z tabulky 9
Do miešaného roztoku 35 mg (0,066 mmol 4-((4-(N-benzoyl)amino) anilino)-6-metoxy-7-((N-terc-butoxykarbonyl)-2-aminoetoxy)chinazolínu sa pridá 1,5 ml trifluóroctovej kyseliny a reakčná
225 zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti. Prchavé podiely sa odstránia vo vákuu, potom sa pridá 1 ml vody a reakčná zmes sa neutralizuje pridaním nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Vzniknutá zrazenina sa oddelí vákuovou filtráciou a premyje sa dietyléterom a vodou. Vysušením vo vákuu sa získa 25 mg (výťažok 88%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
’h-NMR (DMSO-de): 10,20 (s, 1H) , 9,40 (s, 1H), 8,39 (s, 1H) , 7,92
(d, 2H, J = 7 Hz), 7,79 (s, 1H) , 7,73 (d, 2H, J = 8 Hz) , 7,67
(d, 2H, J = 8 Hz) , 7,46-7,56 (m, 3H), 7,11 (s, 1H), 4,04 (t, 2H,
J = 7 Hz), 3,91 (s, 3H), 2,90 (m, 2H), 1,55- •1,72' (m, 2H) ;
hmol snostné spektrum (+v ESI): 431 (M+H)+.
Príklad 233
Príprava zlúčeniny 233 z tabuľky 9
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 232, ale sa vychádza z 20 mg (0,036 mmol) 4-((4-(N-benzoyl)amino) anilino)-6-metoxy-7-((N-terc-butoxykarbonyl)-3-pyrolidínoxy)chinazolínu. Získa sa 20 mg (výťažok 98%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
’H-NMR (DMSO-d6): 10,34 (s, 1H) , 9,18 (m, 1H), 8,72 (s, 1H) , 8,05 (s, 1H), 7,97 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,85 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,63 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,50-7,59 (m, 3H) , 7,38 (s, 1H) , 5,35 (m,
1H), 3,99 (s, 3H), 3,24-3,64 (m, 5H) , 2,21 (m, 2H) ;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 456 (M+H)+.
Príklad 234
Príprava zlúčeniny 234 z tabuľky 9
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade
232, ale sa vychádza zo 453 mg (0,79 mmol) 4-((4-(N-benzoyl)ami226 no)anilino)-6-metoxy-7-( (N-terc-butoxykarbonyl)-2-pyrolidin)metoxy) chinazolínu . Získa sa 515 mg (výťažok 93%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
XH-NMR (DMSO-d6) : 10,36 (s, lH) , 9,30 (m, 1H) , 8,90 (s, 1H) , 8,76 (s, 1H) , 8,10 (s, 1H), 7,98 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,86 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,63 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,51-7,60 (m, 3H) , 7,34 (s, 1H) , 4,44 (m, 1H), 4,36 (m, 1H) , 4,09 (m, 1H) , 4,00 (s, 3H), 3,24 (m, 2H), 1,80-2,21 (m, 4H) ;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 470 (M+H)+.
Príklad 235
Príprava zlúčeniny 235 z tabulky 9
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 232, ale sa vychádza z 1,53 g (3,19 mmol) 4-((4-(N-benzoyl)amino) anilino) -6-metoxy-7-(((N-terc-butoxykarbonyl)-4-piperidin)metoxy) chinazolínu . Získa sa 1,00 g (výťažok 54%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
XH-NMR (DMSO-dg): 10,36 (s, 1H) , 8,78 (s, 1H) , 8,62 (m, 1H), 8,35 (m, 1H), 8,07 (s, 1H) , 7,98 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,88 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,50-7,65 (m, 5H) , 7,32 (s, 1H), 4,10 (d, 2H, J = 8 Hz),
3,98 (s, 3H), 3,37 (m, 2H) , 2,95 (m, 2H), 2,18 (m, 1H), 1,92 (m, 2H), 1,50 (m, 2H) ;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 482 (M+H)+.
Príklad 236
Príprava zlúčeniny 236 z tabulky 9
Do miešaného roztoku 100 mg (0,143 mmol) 4-((4-(N-benzoyl)amino)anilino)-6-metoxy-7-(4-piperidínoxy)chinazolínu v 2 ml kyseliny mravčej sa pridá 1 ml 40% (hmotnosť/objem) vodného roztoku paraformaldehydu a reakčná zmes sa mieša 16 hodín pri teplote
227 miestnosti. Potom sa reakčná zmes zahrieva 45 minút na 95°C, potom sa ochladí a absorbuje sa na silikagél a chromatograficky sa čistí na silikagéli za elúcie zmesou 0 až 6% metanolu v dichlórmetáne a získa sa 32 mg (výťažok 48%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
XH-NMR (DMSO-d6): 10,22 (s, 1H) , 9,42 (s, 1H) , 8,40 (m, 1H) , 7,97 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,83 (s, 1H) , 7,77 (m, 4H) , 7,50-7,58 (m, 3H), 7,19 (s, 1H), 3,98 (s, 3H) , 3,96 (m, 1H) , 2,68 (s, 3H) ,
2,23 (m, 2H), 2,00 (m, 2H), 1,69 (m, 2H);
hmotnostné spektrum (+v ESI): 484 (M+H).
Príklad 237
Príprava zlúčeniny 237 z tabuľky 9
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 236, ale sa vychádza z 310 mg (0,54 mmol) 4-( (4-(N-benzoyl)amino )anilino) -6-metoxy-7-(2-pyrolidinometoxy)chinazolínu. Získa sa 47 mg (výťažok 18%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme žltej pevnej látky.
1H-NMR (DMSO-de) : 10,22 (s, 1H), 9,44 (s, 1H) , 8,41 (m, 1H) , 7,97
(d, 2H, J = 8 Hz) , 7,82 (s, 1H) , 7,75 (m, 4H) , 7, 50 -7,58 (m,
3H), 7,18 (s, 1H), 4,06 (q. 1H, J = 7 Hz) , 4,01 (q/ 1H, J =
7 Hz), 3,95 (s, 3H), 3,00 (S, 3H) , 2,95 (m, 1H) , 2, 65 (m, 2H) ,
2,21 (m, 1H), 1,98 (m, 1H) , 1,62-1,75 (m, 2H) ;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 484 (M+H)’.
Príklad 238
Príprava zlúčeniny 238 z tabuľky 9
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade
236, ale sa vychádza zo 100 mg (0,146 mmol) 4-((4-(N-benzoyl)amino)anilino)-6-metoxy-7-(3-pyrolidínoxy)chinazolínu. Získa sa
228 mg (výťažok 48%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme žltej pevnej látky.
XH-NMR (DMSO-d6) : 10, 22 (s, 1H) , 9,44 (s, 1H) , 8,41 (m, 1H), 7,97
(d, 2H, J = 8 Hz) , 7,82 (s, 1H) , 7,75 (m, 4H) , 7,50-7,59 (m,
3H) , 7,05 (s, 1H) , 5, 02 (m, 1H) , 3,95 (s, 3H) , 2,70-2,83 (m,
3H), 2,39 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,83 (m, 1H);
hmotnostné spektrum (+v ESI): 470 (M+H)+.
Príklad 239
Príprava zlúčeniny 239 z tabulky 9
Do miešaného roztoku 18 mg (0,24 mmol) 2-metoxyetanolu a 33 mg (0,33 mmol) trietylamínu v 1 ml tetrahydrofuránu sa pridá 27 mg (0,24 mmol) metánsulfonylchloridu a reakčná zmes sa mieša 1 hodinu pri 0°C. Potom sa pridá roztok 100 mg (0,22 mmol) 4-((4-(N-benzoyl)amino)anilino)-6-metoxy-7-(N-metyl-3-aminopropoxy)chinazolínu v 1 ml dimetylacetamidu a reakčná zmes sa mieša 16 hodín pri 60°C. Po ochladení na teplotu miestnosti sa pridá 5 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a organický materiál sa trikrát extrahuje do 10 ml etylacetátu. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a zvyšok sa chromatografický čistí na silikagéli za elúcie zmesou 5 až 10% metanolu v dichlórmetáne a získa sa 26 mg (výťažok 23%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme svetlo žltej pevnej látky.
;H-NMR (DMSO-dg): 10,20 (s, 1H) , 9,40 (s, 1H) , 8,40 (s, 1H) , 8,00
(d, 2H), 7,81 (s, 1H), 7,60-7,70 (m, 4H) , 7,40-7,50 (m, 3H) ,
7,10 (s, 1H), 4,20 (t, 2H), 3,98 (s, 3H) , 3,30-3,40 (m, 2H) ,
3,10 (s, 3H), 2,52 (m, 4H), 2,20 (s, 3H), 1,90 (t, 2H);
hmotnostné spektrum (+v ESI): 516 (M+H)+, hmotnostné spektrum (-v ESI): 514 (M-H)'.
Príklad 240
229
Príprava zlúčeniny 240 z tabuľky 9
Do miešaného roztoku 100 mg (0,22 mmol) 4-((4-(N-benzoyl)amino)anilino)-6-metoxy-7-(N-metyl-3-aminopropoxy)chinazolínu a 49 mg (0,48 mmol) trietylamínu v 15 ml dimetylacetamidu sa pridá 38 mg (0,48 mmol) acetylchloridu a reakčná zmes sa mieša 16 ho-: dín pri teplote miestnosti. Potom sa pridá 10 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, vzniknutá zrazenina sa oddelí vákuovou filtráciou a prevedie sa do 0,5 ml metanolu. Potom sa pridá 5 ml dietyléteru, čo vyvolá'zrážanie pevnej látky, ktorá sa vysuší vo vákuu a získa sa 80 mg (výťažok 73%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme svetlo žltej pevnej látky.
1H-NMR (DMSO-d6): 10,65 (s, 1H), 10,00 (s, 1H) , . 8,25 (s, 1H) ,
8,00 (d, 2H), 7,80 (dd, 4H), 7,45-7,60 (m, 3H) , 7,30 (s, 1H) ,
4,30 (t, 2H), 4,0 (s, 3H: ), 3,50 (t, 2H), 2,00-2,20 (m, 2H) , 1, 90
(s, 3H);
hmotnostné spektrum (+v ESI): 500 (M+H)+, hmotnostné spektrum (-v ESI): 498 (M-H)‘.
Príklad 241
Príprava zlúčeniny 241 z tabulky 9
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 240, ale sa vychádza z 0,044 ml (0,048 mmol) N,N-dimetylkarbamoylchloridu, zvyšok sa chromatograficky čistí na silikagéli za elúcie zmesou 5 až 10% metanolu v dichlórmetáne a získa sa 55 mg (výťažok 48%·) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
^-NMR (DMSO-dg): 10,22 (s, 1H) , 9,40 (s, 1H) , 8,40 (s, 1H) , 8,0 (d, 2H), 7,81 (s, 1H), 7,75 (dd, 4H) , 7,50-7,60 (m, 3H) , 7,10 (s, 1H), 4,20 (t, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,20-3,30 (m, 2H), 2,80 (s, 3H), 2,70 (s,,6H), 1,90-2,10 (m, 2H);
230 hmotnostné spektrum (+v ESI): 529 (M+H)+, hmotnostné spektrum (-v ESI): 527 (M-H)’.
Príklad 242
Príprava zlúčeniny 242 z tabuľky 9
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 225, ale sa vychádza z 0,031 ml (0,44 mmol) 2-brómetanolu a ako katalyzátor sa použije 66 mg (0,44 mmol) jodidu sodného a získa sa 17 mg (výťažok 23%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme svetlo žltej pevnej látky.
XH-NMR (DMSO-dg): 10,22 (s, 1H) , 9,45 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,97
(d, 2H, J = 8 Hz) , 7,84 (s, 1H), 7, 76 (m, 4H), 7,50-7,58 (m,
3H), 7,07 (s, 1H), 5,06 (m, 1H), 4, 55 (m, 1H), 3,96 (s, 3H) ,
3,51 (q, 2H, J = 7 Kz) , 3,03 (m, 1H) , 2 ,83-2,97 (m, 2H), 2,38-
-2,67 (m, 4H), 1,82-1,90 (m, 1H);
hmotnostné spektrum (-v ESI): 498 (M-H)'.
Príklad 243
Príprava zlúčeniny 243 z tabulky 9
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 225, ale sa vychádza z 0,012 ml (0,13 mmol) 2-brómetyletyléteru, zvyšok sa chromatograficky čistí na silikagéli za elúcie zmesou 5% metanolu v dichlórmetáne a získa sa 23 mg (výťažok 13%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
XH-NMR (DMSO-dg): 10,22 (s, 1H) , 9,45 (s, 1H) , 8,41 (s, 1H) , 7,97 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,83 (s, 1H) , 7,7.6 (m, 4H) , 7, 50-7, 60 (m, 3H), 6,91 (s, ÍH), 4,90 (m, 1H) , 3,96 (s, 3H) , 3,73 (m, 2H) , 3,04 (m, 2H), 2,34 (m, 1H), 0,87 (d, 6H, J = 7 Hz);
hmotnostné spektrum (-v ESI): 512 (M-H)'.
Príklad 244
231
Príprava zlúčeniny 244 z tabulky 9
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 225, ale sa vychádza z 0,024 ml (0,35 mmol) brómacetonitrilu. Po čistení pomocou HPLC na reverznej fáze sa získa 9 mg (výťažok 16%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
XH-NMR (DMSO-d6) : 10, 22 (s, 1H) , 9,45 (s, 1H) , 8,41 (s, 1H), 7,96
(d, 2H, J = 8 Hz) , 7,83 (s, 1H), 7·,7 6 (m, 4H) , 7,49-7,59 (m,
3H), 7,09 (s, 1H) , 5,12 (m, 1H), 3, 95 (s, 3H) , 3,87 (s, 2H),
2,.98 (m, 1H), 2,84 (m, 2H), 2,40-2,58 (m, 2H) , 1, 87-1,94 (m,
1H) ;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 495 (M+H)+.
Príklad 245
Príprava zlúčeniny 245 z tabulky 9
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 225, ale sa vychádza z 0,009 ml (0,09 mmol) 2-brómetylmetyléteru a získa sa 10 mg (výťažok 22%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
XH-NMR (DMSO-dg) : 10 ,22 (s, 1H) , 9,45 (s, 1H) , 8,41 (s, 1H), 7,96
(d, 2H, J = 8 Hz) , 7,82 (s, 1H) , 7,77 (m, 4H) , 7,50-7,58 (m,
3H), 7,21 (s, 1H), 4,60 (m, 1H), 3,95 (s, 3H) , 3,47 (m, 2H) ,
3,24 (s, 3H), 2,82 (m, 2H), 2, 35-2,69 (m, 4H) 2,03 (m, 2H), 1,70
(m, 2H);
hmotnostné spektrum (-v ESI): 526.(M-H).
Príklad 246
Príprava zlúčeniny 246 z tabulky 9
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade
225, ale sa, vychádza z- 0,009 ml (0,09 mmol) brómacetonitrilu a získa sa 25 mg (výťažok 55%) zlúčeniny uvedenej v názve vo
232 forme šedobielej pevnej látky.
XH-NMR (DMSO-dg): 10,22 (s, 1H) , 9,43 (s, 1H) , 8,41 (s, 1H), 7,96 (d, 2H), 7,82 (s, 1H), 7,76 (m, 4H), 7,49-7,58 (m, 3H), 7,24 (s, 1H), 4,66 (m, 1H) , 3,96 (s, 3H) , 3,74 (s, 3H) , 2,77 (m, 2H) ,
2,45 (m, 2H), 2,09 (m, 2H), 1,74 (m, 2H);
hmotnostné spektrum (+v ESI): 509 (M+H).
Príklad 247
Príprava zlúčeniny 247 z tabulky 9
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade
225, ale sa vychádza z 0,042 ml (0,43 mmol) cyklopropylmetylbromidu. Po čistení pomocou HPLC na reverznej fáze sa získa 25 mg (výťažok 33%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
1H-NMR (DMSO-d6): 10,13 (s, 1H) , 9,34 (s, 1H) , 8,32 (s, 1H), 7,96 (d, 2H), 7,75 (s, 1H), 7,64 (m, 4H), 7,40-7,49 (m, 3H), 7,05 (s,
1H), 3,98 (m, 1H) , 3,94 (s, 3H) , 3,09 (m, 1H) , 2,81 (m, 1H) ,
2,72 (m, 1H), 2,10-2,24 (m, 2H) , 1,84 (m, 1H) , 1,56-1,69 (m,
3H), 0,79 (m, 1H), 0,32 (m, 2H), 0,01 (m, 2H);
hmotnostné spektrum (+v ESI): 524 (M+H)+.
Príklad 248
Príprava zlúčeniny 248 z tabulky 9
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade
225, ale sa vychádza, z 0,048 ml (0,43 mmol) cyklobutylmetylbromidu. Po čistení pomocou HPLC na reverznej fáze sa získa 39 mg (výťažok 51%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
^-NMR (DMSO-dg) : 10,22 (s, 1H) , 9,43 (s, 1H) , 8,42 (s,. 1H) , 7,96 (d, 2H), 7,84 (s, 1H), 7,70-7,80 (m, 4H) , 7, 48-7,63 (m, 3H) ,
233
7,15 (s, IH), 3, 90-4,07 (m, 2H) , 3,95 (s, 3H) , 2,92-3,05 (m, 2H), 2,80-2,92 (m, IH) , 2,31-2,50 (m, 2H) , 2,12-2,27 (m, IH) ,
1,53-2,08 (m, 10H);
hmotnostné spektrum (+v ESI): 538 (M+H)+.
Príklad 249
Príprava zlúčeniny 249 z tabulky 9
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 225, ale sa vychádza z 0,030 ml (0,43 mmol) brómetanolu. Po čistení pomocou HPLC na reverznej fáze sa získa 16 mg (výťažok 22%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
1H-NMR (DMSO-de): 10,22 (s, IH) , 9,43 (s, IH) , 8,41 (s, IH) , 7,97
(d, 2H), 7 ,82 (s, IH), 7,76 (m, 4H), 7,48-7,61 (m, 3H), 7,17 (s,
IH), 4,38 (m, 2H) , 4,06 (m, IH), 3,96 (s, 3H), 3,50 (m, 2H) ,
2,91-3,11 (m, IH) , 2,27-2,40 (m, 2H), 1,92 (m, IH) , 1,60-1,78
(m, 3H);
hmotnostné spektrum (+v ESI) : 514 (M+H)+.
Príklad 250
Príprava zlúčeniny 250 z tabulky 9
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 225, ale sa vychádza z 0,050 ml (0,43 mmol) (2-chlóretyl)etylsulfidu. Po čistení pomocou HPLC na reverznej fáze sa získa 32 mg (výťažok 40%)' zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
1H-NMR (DMSO-d 6) 10,22 (s, IH) , 9,43 (s, IH), 8,41 (s, IH) , 7,97
(d, 2H), 7,82 (s, IH), 7,77 (m , 4H), 7,50-7,59 (m, 3H) , 7,16 (s,
IH)', 4,00 (m, 2H ), 3,95 (s, 3H), 3,05-3,15 (m, 2H) , 2,98 (m,
IH) , 2,50 (m, 2H ), 2,46 (s, 3H) , 2,30 (m, IH) , 1, 94 (m, IH) ,
1,59-1,75 (m, 3H) , , 1,15 (t, 3H, , J = 7 Hz) ;
234 hmotnostné spektrum (+v ESI): 558 (M+H)+.
Príklad 251
Príprava zlúčeniny 251 z tabuľky 9
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 225, ale sa vychádza z 0,063 ml (0,64 mmol) cyklopropylmetylbromidu. Po čistení pomocou HPLC na reverznej fáze sa získa 6 mg (výťažok 6%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
’H-NMR (DMSO-de) : 10,18 (s, 1H), 9,39 (s, 1H), 8,36 (s, 1H) , 7, 91
(d, 2H), 7,78 (s, 1H), 7,64-7,75 (m, 4H), 7,41-7,57 (m, 3H) ,
7,08 (s, 1H) , 3, 95 (d, 2H), 3,91 (s, '3H), 2,87-2,99 (m, 2H) ,
2,11 (d, 2H) , 1,82-1,95 (m, 2H) , 1,64-1,82 (m, 3H), 1,21 -1,39
(m, 2H), 0,70-0 ,85 (m, 1H), 0,34-0,45 (m, 2H), 0,00 (m, 2H) ;
hmotnostné spektrum (-v ESI): 536 (M-H)'.
Príklad 252
Príprava zlúčeniny 252 z tabuľky 9
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 225, ale sa vychádza z 0,046 ml (0,64 mmol) 2-brómetanoiu a získa sa 38 mg (výťažok 33%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
XH-NMR (DMSO-de): 10,22 (s, 1H) , 9,44 (s, 1H) , 8,41 (s, 1H) , 7, 95
(d, 2H) , 7,83 (s, 1H), 7,70-7,81 (m, 4H) , 7,48-7,62 (m, 3H) ,
7,13 (s, 1H), 4,30 (t, 1H) , 3,98 (d, 2H) , 30 3,95 (s, 3H) , 3, 47
(q, 2H) , 2,84-2,94 (m, 2H) , 2,37 (t, 2H) , 1,90-2,03 (m, 2H) ,
1,69-1,86 (m, 3H), 1,20-1,45 (m, 2H) ;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 528 (M+H)+.
Príklad 253
Príprava zlúčeniny 253 z tabuľky 9
235
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 225, ale sa vychádza z 0,061 ml (0,64 mmol) (2-brómetyl)etyléteru a získa sa 73 mg, 62 5%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
’h-NMR (DMSO-dg): 10,22 (s, 1H) , 9,44 (s, 1H) , 8,42 (s, 1H) , 7,95
(d, 2H), 7,84 (s, 1H), 7,70-7,82 (m, 4H) , 7,47-7,62 (m, 3H) ,
7,13 (s, 1H), 3,98 (d, 2H), 3,95 (s, 3H) , 3, 42 (t, 2H), 3,22 (s,
3H), 2,85-2,95 (m, 2H)., 2,39-2,55 (m, . 2H) , 1,92-2,05 (m, 2H) ,
1, 68-1,87 (m, 3H) , 1,23-1, 43 (m, 2H) t
hmotnostné spektrum (+v ESI): 542 (M+H).
Príklad 254
Príprava zlúčeniny 254 z tabulky 9
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 225, ale sa vychádza z 0,045 ml (0,64 mmol) a získa sa 38 mg
(výťažok 35%) zlúčeniny uveden ie j v názve vo forme šedobielej
pevnej látky.
^-NMR (DMSO-dg ) : 10,31 (s, 1H), 8,63 (s, 1H) , 7,97 (s, 1H(, 7,95
(d, 2H) , 7,84 (d, 2H), 7,67 (d, 2H) , 7,48-7, 63 (m, 3H) , 7,20 (s,
1H), 4,05 (d, 2H), 3,97 (s, 3H) , 3,70 (s, 2H) , 2,79-2,90 (m,
2H), 2,13-2,28 (m, 2H), 1,74-1,92 (m, 3H), 1,30-1,50 (m, 2H);
hmotnostné spektrum (-v ESI): 521 (M-H).
Príklad 255
Príprava zlúčeniny 255 z tabuľky 9
Zmes 56 mg (0,181 mmol) '4-(metyltio)-6-metoxy-7-((4,5-dihydro-2-imidazolyl)metoxy)chinazolínu a 192 mg (0,905 mmol) 4-aminobenzanilidu sa zahrieva v prítomnosti 192 mg (0,905 mmol) paratoluénsulfónovej kyseliny 2 hodiny na 140°C. Rozpúšťadlo sa potom odparí vo vákuu, zvyšok sa chromatograficky čistí na šili236 kagéli za elúcie zmesou 10% metanolu v dlchlórmetáne a získa sa 12 mg (výťažok 14%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
A-NMR (DMSO-de) ): 9,53 (s, 1H), 8,45 (s, 1H) , 8,09 (t, 1H), 7, 99
(d, 2H), 7,91 (s, 1H) , 7,82 (d, 2H), 7,76 (d, 2H) ,'7,61 (dd,
1H) , 7,56 (t, 2H), 7, 12 (s, 1H), 4,71 (s, 2H), 4,01 (s, 3H) ,
3,18 (q, 2H), 2,65 (t, 2H);
hmotnostné spektrum (-v ESI): 468 (M-H)'.
4-(Metyltio)-6-metoxy-7-((4,5-dihydro-2-imidazolyl)metoxy)chinazolín, použitý ako východisková látka, sa získa nasledujúcim postupom:
a) Roztok 250 mg (1,126 mmol) 4-(metyltio)-6-metoxy-7-hydroxychinazolínu v 5 ml acetónu sa zahrieva s 0,12 ml (1,69 mmol) brómacetonitrilu v prítomnosti 233 mg (1,69 mmol) uhličitanu draselného 15 hodín do varu. Potom sa do reakčnej zmesi pridá voda, zmes sa extrahuje etylacetátom, organická fáza sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa bezvodým síranom horečnatým, filtruje a odparí. Zvyšok sa chromatograficky čistí na silikagéli za elúcie zmesou 5% metanolu v dlchlórmetáne a získa sa 261 mg (výťažok 89%) 4-(metyltio)-6-metoxy-7-hydroxychinazolínu vo forme bielej pevnej látky.
1H-NMR (DMSO-de): 8,90 (s, 1H) , 7,53 (s, 1H) , 7,27 (s, 1H) , 5,43 (s, 2H), 3,98 (s, 3H), 2,69 (s, 3H).
b) Do roztoku 300 mg (i,15 mmol) 4-(metyltio)-6-metoxy-7-(kyanometoxy)chinazolínu v 20 ml dichlórmetánu sa pridá prebytok bezvodého chlorovodíka v 1 ml etanolu a reakčná zmes sa 20 hodín mieša pri 4°C. Rozpúšťadlo sa odparí, k zvyšku sa pridá 280 mg (8,15 mmol) etyléndiaminu v 10 ml etanolu a zmes sa 2 hodiny zahrieva do varu. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a zvyšok sa chromatograficky čistí na silikagéli za elúcie zmesou 5% metanolu
237 v dichlórmetáne a získa sa 56 mg (výťažok 22%) 4-(metyltio)-6-metoxy-7-((4,5-dihydro-2-imidazolyl)metoxy)chinazolínu vo forme bielej pevnej látky.
’H-NMR (DMSO-d6): 8,86 (s, IH) , 8,09 (t, IH) , 7,24 (s, 2H) , 4,76 (s, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,14 (q, 2H), 2,69 (s, 3H) , 2,61 (t, 2H) .
Príklad 256
Príprava zlúčeniny 256 z tabulky 10
Do miešaného roztoku 113 mg (1,00 mmol) tiofén-2-metylamínu v 5 ml dimetylacetamidu sa pridá 99 mg (0,2 mmol) 4-((4-(N-benzoyl)amino)anilino)-6-metoxy-7-(2-brómetoxy)chinazolínu a reakčná zmes sa 16 hodín zahrieva na 60°C. Potom sa ochladí na teplotu miestnosti, surová reakčná zmes sa adsorbuje na silikagél a chromatograficky sa čistí na silikagéli za elúcie zmesou 0 až 10% metanolu v dichlórmetáne a získa sa 45,2 mg (výťažok 37%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
’h-NMR (DMSO-d6) : 10 ,02 (s, IH ) , 9, 22 (s , IH), 8,20 (s, IH) , 7,73
(d, 2H, J = 7 Hz), 7, 64 (s, IH) , 7,57 (d, 2H, J = 7 Hz) , 7,51
(d, 2H, J = 7 Hz), 7, 29-7,38 (m, 3H) , 7,19 (d, IH, J = 5 Hz) ,
6, 80 (m, IH), 6,75 (m, IH) , 3 ,99 ( m, 2 H ), 3,79 (s, 2H), 3, 74 (s,
3H) , 2,79 (s, 2H);
hmotnostné spektrum (+v ESI): 526 (M+H)+.
4-((4-(N-benzoyl)amino)anilino)-6-metoxy-7-(2-brómetoxy)chinazolín, použitý ako východisková látka sa získa nasledujúcim postupom:
Zmes 1,67 g' (12,1 mmol) uhličitanu draselného, 2,33 ml (25,9 mmol) 1,2-dibrómetánu a 1,0 g (2,59 mmol) 4-((4-(N-benzoyl)amino)anilino)-6-metoxy-7-hydroxychinazolínu v 85 ml dimetylformamidu sa 18 hodín zahrieva na 85°C. Reakčná zmes sa ochladí, filtruje a zvyšok sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa prevrství zmesou
238 metanol/dietyléter a získa sa 1,15 g (výťažok 91%) 4-( (4-(N-benzoyl)amino)anilino)-6-metoxy-7-(2-brómetoxy)chinazolínu vo forme bielej pevnej látky.
XH-NMR (DMSO-dg): 10,24 (s, ÍH) , 9,47 (s, 1H) , 8,43 (s, 1H) , 8,00 (m, 2H) , 7,85 (s, 1H) , 7,76 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,72 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,55-7,64 (m, 3H), 7,18 (s, 1H), 4,20 (t, 2H, J = 7 Hz),
3,99 (s, 3H), 3,14 (m, 2H) , 3,00 (m, 2H) , 2,67 (m, 2H), 1,81 (s, 3H) ;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 493 (M+H)+.
Príklad 257
Príprava zlúčeniny 257 z tabuľky 10
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 256, ale sa vychádza zo 102 mg (1,00 mmol) N-acetyletyléndiamínu a získa sa 69,4 mg (výťažok 58%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
^-NMR (DMSO-ds): 10,25 (s, 1H) , 9,47 (s, 1H) , 8,42 (s, 1H) , 7,96
(m, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,74 (m, 4 H), 7,48-7,57 (m, 3H), 7,20 (s,
1H), 4,48 (t, 2H, J = 7 Hz), 3, 98 (s, 3H), 3,87 (t, 2H, J =
H z) ;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 515 (M+H)+.
Príklad 258
Príprava zlúčeniny 258 z tabuľky 10
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 256, ale sa vychádza zo 144 mg (1,00 mmol) N, N-diizopropyletyléndiamínu a získa sa 124,3 mg (výťažok 97%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
1H-NMR (DMSO-ds): 10,18 (s, LH), 9,37 (s, 1H) , 8,35 (s, 1H), 7,90 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,80 (ε, 1H) , 7,73 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,68
239 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,45-7,55 (m, 3H) , 7,10 (s, IH) , 4,12 (m, 2H), 3,88 (s, 3H) , 2,82-2,95 (m, 6H) , 2,44-2,61 (m, 2H) , 0,88 (m, 12H);
hmotnostné spektrum (+v ESI): 557 (M+H)+.
I
Príklad 259
Príprava zlúčeniny 259 z tabulky 10
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 256, ale sa vychádza z 91 mg (1,00 mmol) 2-(metyltio)etylamínu a získa sa 81 mg (výťažok 69%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
’H-NMR ( DMSO-dô) : 10, ,26 (s, IH), 9, 49 (s, IH), 8,45 (s, IH), 8,00
(d, 2H, J = 8 Hz) , 7,89 (s, IH), 7,82 (d, 2H , J = 8 Hz), 7,78
(d, 2H, J = 8 Hz) , 7,45-7,55 (m, 3H) , 7,21 (s, IH) , 4,24 (m,
2H), 3, 99 (s, 3H) , 3,09 (m, 2H), 2,92 (t, 2H , J = 7 Hz) , 2,65
(t, 2H, J = 7 Hz), 2,10 (s, 3H);
hmotnostné spektrum (+v ESI): 504 (M+H)+.
Príklad 260
Príprava zlúčeniny 260 z tabulky 10
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 256, ale sa vychádza z 88 mg (1,00 mmol) hydrochloridu L-alanínamidu a získa sa 15,9 mg (výťažok 14%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,29 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI).: 501 (M+H)+.
Príklad 261
Príprava zlúčeniny 261 z tabulky 10
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade
240
256, ale sa vychádza z 57 mg (1,00 mmol) cyklopropylamínu a získa sa 32,3 mg (výťažok 29%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
XH-1 NMR (DMSO-d5! i : 10, 05 (s, 1H) , 9,24 (s, 1H), 8,21 (s, 1H) , 7,75
(d, 2H, J = 8 Hz) , 7,62 (s, 1H) , 7,58 (d, 2H, J = 8 Hz) , 7,53
(d, 2H, J = 3 Hz) , 7,30-7,39 (m, 3H), 6,97 (s, 1H) , 3, 98 (m,
2H) , 3,75 (s, 3H) , 2,86 (m, 2H), 2,02 (m, 1H), 0,20 (m, 2H) ,
0,07 (m, 2H);
hmotnostné spektrum (+v ESI): 470 (M+H)+.
Príklad 262
Príprava zlúčeniny 262 z tabulky 10
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 256, ale sa vychádza zo 71 mg (1,00 mmol) cyklopropánmetylamínu a získa sa 71,4 mg (výťažok 63%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
’h- NMR (DMSO-ds! ): 10,09 (s, 1H), 9,30 (s, , 1H), 8, 25 (s, 1H) , 7,79
(d, 2H, J = 8 Hz), 7,69 (s, 1H), 7,60 (d, 2H, J = 8 Hz) , 7,55
(d, 2H, J = 8 Hz), 7,32-7,41 (m, 3H) , 7,04 (s t 1H) , 4,08 (m,
2H) , 3, 80 (s, 3H), 2,92 (m, 2H) , 2,40 (d, 2H, J = 7 Hz) , 0,78
(m, 1H), 0,29 (m, 2H), 0,02 (m, 2H);
hmotnostné spektrum (+v ESI): 484 (M+H)+.
Príklad 263
Príprava zlúčeniny 263 z tabuľky 10
Postupuje sa analogickým postupom,,ako je opísané v príklade 256, ale sa vychádza zo 71 mg (1,00 mmol) cyklobutylamínu a získa sa 59,1 mg (výťažok 52%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
XH-NMR (DMSO-d6): 10,27 (s, 1H), 9,50 (s, 1H) , 8,49 (s, 1H) , 8,01
241
(d, 2H, J = 8 Hz), 7,89 (s, IH) , 7,82 (d, 2H, J = 8 Hz) , 7,77
(d, 2H, J = 8 Hz), 7,54 -7, 63 (m, 3H) , 7,21 (s, IH) , 4,24 (m,
2H) , 4,00 (s, 3H), 3, 42 (m, IH) , 3,04 (m, 2H), 2,18 (m, 2H) ,
1,81 (m, 2H), 1,59-1,76 (m, 4H);
hmotnostné spektrum (+v ESI): 484 (M+H)+.
Príklad 264
Príprava zlúčeniny 264 z tabulky 10
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 256, ale sa vychádza z 85 mg (1,00 mmol) cyklopentylamínu a získa sa 48,4 mg (výťažok 42%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
1H-NMR (DMSO-ds): 10,28 (s, IH) , 9,50 (s, IH) , 8,46 (s, IH), 7,96 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,89 (s, IH) , 7,82 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,77 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,52-7,63 (m, 3H) , 7,23 (s, IH), 4,25 (t, 2H, J = 7 Hz), 3,98 (s, 3H) , 3,25 (m, IH) , 3,09 (m, 2H) , 1,83 (m, 2H), 1,69 (m, 2H), 1,54 (m, 2H), 1,40 (m, 2H);
hmotnostné spektrum (+v ESI): 498 (M+H)+.
Príklad 265
Príprava zlúčeniny 265 z tabulky 10
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 256, ale sa vychádza zo 125 mg (1,00 mmol) 1-(3-aminopropyl)imi-
dazolu a získa sa 96,4 mg (výťažok 78%)’ zlúčeniny uvedenej
v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
XH-NMR (DMSO-dô) 10,25 (s, IH), 9,50 (s, IH), 8,46 (s, IH), 7,99
(d, 2H, J = 8 Hz), 7,89 (s, IH), 7,82 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,77
(d, 2H, J = 8 Hz), 7,52-7,63 (m, 3H) , 7,20 (s, IH), 7,17 (d, IH,
J = 7 Hz), 6,89 (s, IH) , 4,19 (t, 2H, J = 7 Hz), 4,03 (m, 2H) ,
3,98 (s, 3H), 2,96 (m, 2H) , 2,52 (m, 2H) , 1,88 (m, 2H), 1,79 (m,
242
2Η), 1,54 (m, 2Η), 1,40 (m, 2Η);
hmotnostné spektrum (+v ESI): 538 (M+H).
Príklad 266
Príprava zlúčeniny 266 z tabulky 10
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 256, ale sa vychádza z 99 mg (1,00 mmol) cyklohexylamínu a získa sa 78,9 mg (výťažok 67%) vo forme šedobielej pevnej látky.
XH-NMR (DMSO-dg) : 10,07 (s, 1H), 9,31 (s, 1H) , 8,26 (s, 1H) , 7,79
(d, 2H, J = 8 Hz), 7,72 (s, 1H), 7,61 (d, 2H, J = 8 Hz) , 7,56
(d, 2H, J = 8 Hz), 7,34-7,44 (m, 3H), 7,05 (s, 1H) , 4,14 (m,
2H) , 3,80 (s, 3H) , 3,05 (m, 2H) , 2,69 (m, 1H), 1,80 (m, 2H) ,
1,69 (m, 1H), 1 ,55 (m, 3H), 1,41 (m, 2H), 0,90-1,16 (m, 4H) ;
hmotnostné spektrum (-v ESI): 512 (M+H)+.
Príklad 267
Príprava zlúčeniny 267 z tabulky 10
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 256, ale sa vychádza zo 115 mg (1,00 mmol) 4-aminocyklohexanolu a získa sa 67,5 mg (výťažok 55%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
XH-N] MR (DMSO-dg): 10 ,26 (s, 1H), 9,47 (s, 1H) , 8 , 44 (s, 1H) , 7,98
(d, 2H, J = 8 Hz), 7,86 (s, ÍH) i, 7,83 (d, 2H, J = 8 Hz) , 7,79
(d, 2H, J = 8 Hz), 7,54-7,63 (m, 3H), 7, 20 (s, 1H) , 4, 19 (t, 2H,
J = 7 Hz), 3,99 (s , 3H), 3,37 (m, 1H) , . 3,01 ( m, 2H) , . 2,57 (m,
1H) , 1,80-1,94 (m, 2.H), 1,41-1, 66 (m, 4H), 1, 19 (m, 1H) , 1,06
(m, 1H);
hmotnostné spektrum (-v ESI): 528 (M+H)+.
Príklad 268
243
Príprava zlúčeniny 268 z tabulky 1
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 256, ale sa vychádza zo 113 mg (1,00 mmol) cyklohexánmetylamínu a získa sa 80,4 mg (výťažok 66%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky. ' , ^-NMR (DMSO-dg): 10,07 (s, 1H) , 9,30 (s, 1H) , 8,26 (s, 1H) , 7,81 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,69 (šs, 1H) , 7,64 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,59 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,33-7,43 (m, 3H) , 7,00 (s, 1H), 4,02 (t, 2H, J = 7 Hz), 3,79 (s, 3H), 2,80 (m; 2H) , 2,29 (m, 2H) , '1,40-1,60 (m, 5H), 1,24 (m, 1H), 1,01 (m, 3H) , 0,72 (m, 2H);
hmotnostné spektrum (+v ESI): 526 (M+H)+.
Príklad 269
Príprava zlúčeniny 269 z tabulky 1
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 256, ale sa vychádza zo 105 mg (1,00 mmol) 2-amino-2-metyl-l, 3-propándiolu a získa sa 54,9 mg (výťažok 46%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
XH-NMR (DMSO-dg) i : 10,26 (s, 1H), 9,50 (s, 1H), 8,43 (s, 1H) , 8,00
(d, 2H, J = 8 Hz) , 7,89 (s, 1H) , 7,84 (d, .2H, J = 8 Hz) , 7,79
(d, 2H, J = 8 Hz), 7,54-7,63 (m, 3H), 7,20 (s, 1H) , 4,55 (m,
2H), 4,22 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,32 (m, 4H), 3, 07 (m, 2H) ,
0,99 (s, 3H); _ _ _ . _ _ ......i
hmotnostné spektrum (+v ESI): 518· (M+H) \
Príklad 270
Príprava zlúčeniny 270 z tabulky 1
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade
256, ale sa vychádza zo 121 mg .(1,0.0 mmol) tris-(hydroxymetyl)metylamínu a získa sa 15,1 mg (výťažok 12%) zlúčeniny uvedenej
244 v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
XH-NMR (DMSO-d6) : 10,05 (s, 1H) , 9,29 (s, 1H) , 8,23 (s, 1H) , 7,79 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,69 (s, 1H) , 7,57 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,52 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,34-7,40 (m, 3H) , 7,00 (s, 1H) , 4,10 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,30 (m, 6H) hmotnostné spektrum (+v ESI): 534 (M+H)+.
Príklad 271
Príprava zlúčeniny 271 z tabulky 10
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 256, ale sa vychádza zo 119 mg (1,00 mmol) 2-amino-2-etyl-l, 3-propándiolu a získa sa 59,1 mg (výťažok 48%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
XH-NMR (DMSO-d6): 10,27 (s, 1H) , 9,49 (s, 1H) , 8,45 (s, 1H), 8,00
(d, 2H, J = 8 Hz), 7,89 (s, 1H), 7,83 (d, 2H, J = 8 Hz)
(d, 2H, J = 8 Hz), 7,55 -7,64 (m, 3H) , 7,20 (s, 1H) , 5, 10 (m,
1H) , 4,33 (m, 2H), 4,19 (m, 2H), 3, 96 (s, 3H), 3, 30 -3, 45 (m,
4H), 2,95 (m, 2H) , 1,52 (m, 1H), 1,36 (m, 1H) , 0,83 (t, 3H, J =
Hz) ;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 532 (M+H)+.
Príklad 272
Príprava zlúčeniny 272 z tabulky 10
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 256, ale sa vychádza zo 117 mg (1,00 mmol) (S)leucinolU a získa, sa 109,9 mg (výťažok 90%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
XH-NMR (DMSO-d6; l: 10,03 (s, 1H), 9,23 (s, 1H), 8,21 (s, 1H) , 7,75
(d, 2H, J = 8 Hz) , 7,64 (s, 1H), 7,55 (d, 2H, J = 8 Hz) , 7,52
(d, 2H, J = 8 Hz) , 7,29-7, 39 (m, 3H) , 6,97 (s, 1H) , 4,38 (m,
245
1Η) , 3,95 (t, 2H, J = 7 Hz), 3,73 (s, 3H) , 2,93 (m, 2H) , 2,79 (m, 1H), 2,53 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 0,85-1,03 (m, 2H) , 0,65 (d, 6H, J = 7 Hz) ;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 530 (M+H)+.
Príklad 273
Príprava zlúčeniny 273 z tabuľky 10
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 256, ale sa vychádza zo 128 mg (1,00 mmol) 2-(aminometyl)-1-etylpyrolidínu a získa sa 113,1 mg (výťažok 91%), zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
’H-l MMR (DMSO-dg ) : 10 ,27 (s, 1H) , 9,49 (s, 1H) , 8,44 (S, 1H) r 7,98
(d, 2H, J = 8 Hz) , ts 7,88 (s, 1H), 7,81 (d, 2H, J = 8 Hz) t 7,76
(d, 2H, J = 8 Hz) , 7,52-7 , 63 (m, 3H), 7,21 (šs, 1H) , 4, 20 (m,
2H) , 3,99 (s, 3H) , 3,05 (m, 2H), 2,79 (m, 2H) , 2,40 -2, 65 (m,
2H) , 2,05-2,22 (m, 2H) , 1 ,82 (m, 3H) , 1, 55- •1, 68 (m, 2H) Z 1,01
(t, 3H, J = 7 Hz) ;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 541 (M+H)+.
Príklad 274
Príprava zlúčeniny 274 z tabuľky 1
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 256, ale sa vychádza zo 142 mg (1,00 mmol) 1-(3-aminopropyl)-2-pyrolidinónu a získa sa 127,2 mg (výťažok 100%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
’H-NMR (DMSO-dg) : 10,27 (s, 1H) , 9,48 (s, 1H), 8,45 (s, 1H) , 7,99
(d, 2H, J = 8 Hz), 7,89 (s, : LH), 7,81 (d, 2H, J = 8 Hz) , 7,76
(d, 2H, J = 8 Hz), 7,54-7,63 (m, 3H), 7,20 (s, 1H) , 6, 61 (m,
1H), 4,22 (t, 2H, J = 7 Hz), 3,99 (s, 3H), 3,22 (t., 2H, J =
7 Hz), 2,97 (m, ,' 2H) , 2,93 (m, 2H), 2,20 (m, 2H), 1, 92 ' (m, 2H) ,
246
1,60 (m, 2H);
hmotnostné spektrum (+v ESI): 555 (M+H)+.
Príklad. 275
Príprava zlúčeniny 275 z tabulky 1
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 256, ale sa vychádza zo 101 mg (1,00 mmol) tetrahydrofurfurylamínu a získa sa 87,4 mg (výťažok 74%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
1H-NMR (DMSO-dg): 10,29 (s, 1H) , 9,51 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,00 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,89 (s, 1H) , 7,83 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,78 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,55-7,64 (m, 3H) , 7,21 (s, 1H), 4,22 (t, 2H, J = 7 Hz), 4,00 (s, 3H), 3,95 (m, 1H) , 3,80 (m, 1H) , 3,65 (m, 1H), 3,04 (m, 2H), 2,71 (m, 2H) , 1,80-2,01 (m, 2H) , 1,57 (m, 2H) ;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 514 (M+H)+.
Príklad 276
Príprava zlúčeniny 276 z tabulky 10
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 256, ale sa vychádza zo 128 mg (1,00 mmol) izonipekotamidu a získa sa 76,4 mg (výťažok 61%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
1H-NMR (DMSO-dg): 10,25 (s, 1H) , 9,45 (s, 1H) , 8,44 (s, 1H) , 7,98
(d, 2H, J = 8 Hz), 7,86 (s, 1H), 7,81 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,76
(d, 2H, J = 8 Hz) , 7,52 -7,63 (m, 3H), 7,2i (s, 1H) , 7,19 (s,
1H) , 6, 71 (s, 1H), 4,26 (t, 2H, J = 7 Hz) , 3,98 (s, 3H), 3,00
hmotnostné spektrum (+v ESI): 541 (M+H)+.
(m, 2H), 2,74 (m, 2H), 2,06 (m, 3H), 1,70 (m, 2H), 1,59 (m, 2H);
247
Príklad 277
Príprava zlúčeniny 277 z tabuľky 10
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 256, ale sa vychádza zo 130 mg (1,00 mmol) 4-(2-aminoetyl)morfolínu a získa sa 120,7 mg (výťažok 97%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
1H- NMR (DMSO-d6; 1 : 10, 25 (s, 1H) , 9,47 (s, 1H), 8,42 (s, 1H) , 7, 97
(d, 2H, J = 8 Hz) , 7,85 (s, 1H), 7,81 (d, 2H, J = 8' Hz) , 7,76
(d, 2H, J = 8 Hz) , 7,52-7,63 (m, 3H), 7,20 (s, 1H) , 6,50 (m,
1H) , 4,21 (t, 2H, J = 7 Hz), 3,96. (s, 3H) , 3,55 (m, 4H) , 2,95
(m, 2H), 2,70 (m, 4H), 2,36 (m, 4H) ;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 543 (M+H)+.
Príklad 278
Príprava zlúčeniny 278 z tabuľky 10
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 256, ale sa vychádza zo 144 mg (1,00 mmol) 4-(3-aminopropyl)morfolínu a získa sa 88,6 mg (výťažok 70%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
XH-NMR (DMSO-d6) : 10,22 (s, 1H) , 9,43 (s, 1H) , 8,42 (s, 1H) , 7,97 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,85 (s, 1H) , 7,79 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,73 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,52-7,62 (m, 3H) , 7,16 (s, 1H) , 4,21 (t, 2H, J = 7 Hz), 3,95 (s, 3H) , 3,54 (m, 4H) , 3,02 (m, 2H) , 2,73 (m., 2H), 2,28 (m, 6H) , 1,60 (m, 2H) ; '' hmotnostné spektrum (+v ESI): 557 (M+H)+.
Príklad 279
Príprava zlúčeniny 279 z tabuľky 10
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade
256, ale sa vychádza zo 128 mg (1,00 mmol) 2-piperidinoetylamínu
248 a získa sa 112,4 mg (výťažok 90%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
1H-NMR (DMSO-ds): 10,21 (s, 1H) , 9,43 (s, 1H) , 8,41 (s, 1H) , 7,98 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,86 (s, 1H) , 7,78 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,73 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,52-7,62 (m, 3H) , 7,16 (s, 1H), 4,20 (t, 2H, J = 7 Hz), 3,96 (s, 3H), 2,96 (m, 2H) , 2,67 (m, 4H) , 2,28-2,39 (m, 4H), 1,50 (m, 4H), 1,40 (m, 2H);
hmotnostné spektrum (+v ESI): 541 (M+H)+.
Príklad 280
Príprava zlúčeniny 280 z tabulky 10
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 256, ale sa vychádza zo 114 mg (1,00 mmol) 1-(2-aminoetyl)pyrolidínu a získa sa 56,6 mg (výťažok 47%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
XH-NMR (DMSO-ds): 10,21 (s, 1H) , 9,45 (s, 1H) , 8,43 (s, 1H) , 7,98 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,86 (s, 1H) , 7,79 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,73 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,52-7,62 (m, 3H) , 7,18 (s, 1H), 4,19 (t, 2H, J = 7 Hz), 3,94 (s, 3H), 3,00 (m, 2H) , 2,73 (m, 2H) , 2,42-2,59 (m, 2H) , 1,67 (m, 4H) ;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 527 (M+H)+.
Príklad 281
Príprava zlúčeniny 281 z tabulky 10
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 256, ale sa vychádza zo 131 mg (1,00 mmol) 2-amino-2-metyl-3-hexanolu a získa sa 123,8 mg (výťažok 99%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej ’ látky.
XH-NMR (DMSO-dg) : 10,01 (s', 1H) , 9,20 (s, 1H) , 8,19 (s, 1H) , 7,73 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,62 (s, 1H) , 7,57 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,51
249
(d, 2H, J = 8 Hz) , 7,28-7,38 (m, 3H) , 6, 96 (s, 1H), 4,40 (m,
1H) , 3, 93 (t, 2H, J = 7 Hz) , 3,74 (s, 3H) , 3, 04 (m, 2H) , 2,70
(m, 2H) , 0,90- -1, 35 (m, 4H), 0,80 (s, 6H) , 0,65 (t, 3H, J =
Hz) ;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 544 (M+H)+.
Príklad 282
Príprava zlúčeniny 282 z tabulky 10
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 256, ale sa vychádza z 89 mg (1,00 mmol) 2-amino-2-metyl-l-propanolu a získa sa 62,6 mg (výťažok 54%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
1H-NMR (DMSO-d6): 10,05 (s, 1H) , 9,25 (s, 1H), 8,23 (s, 1H) , 7,78
(d, 2H, J = 8 Hz) , 7,67 (s, 1H) , 7,59 (d, 2H, J = 8 Hz) , 7,53
(d, 2H, J = 8 Hz) , 7,32 -7,43 (m, 3H) , 6, 98 (s, 1H) , 4,40 (m,
1H) , 3, 98 (t, 2H, J = 7 Hz) , 3,78 (s, 3H) , 3,04 (m, 2H) , 2,75
(m, 2H), 0,82 (s, 6H) ;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 502 (M+H)+.
Príklad 283
Príprava zlúčeniny 283 z tabulky 10
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané y príklade 256, ale sa vychádza zo 103 mg (1,00 mmol) 3-amino-.3-metyl-l-butanolu a získa sa 51-,8 mg (výťažok 43%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
XH-NMR (DMSO-dg) : 10,12 (s, 1H) , 9,34 (s, 1H) , 8,33 (s, 1H) , 7,88 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,76 (s, 1H) , 7,68 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,63 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,42-7,52 (m, 3H) , 7)08 (s, 1H), 4,10 (t, 2H, J = 7 Hz), 3,85 (s, 3H), 3,46 (t, 2H, J = 7 Hz), 2,92 (m, 2H),
1,50 (t, 2H, J = 7 Hz), 1,00 (s, 6H) ;
250 hmotnostné spektrum (+v ESI): 516 (M+H)+.
Príklad 284
Príprava zlúčeniny 284 z tabulky 10
Postupuje ša analogickým postupom, ako je opísané v príklade 256, ale sa vychádza z 59 mg (1,00 mmol) izopropylamínu a získa sa 54,8 mg (výťažok 50%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
^-NMR (DMSO-d6): 10,24 (s, IH) , 9,46 (s, IH) , 8,43 (s, IH) , 7,98 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,86 (s, IH) , 7,78 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,73 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,52-7,62 (m, 3H) , 7,19 (s, IH) , 4,20 (t, 2H,
J = 7 Hz), 3,96 (s, 3H), 2,99 (m, IH), 1,03 (d, 6H, J = 7 Hz);
hmotnostné spektrum (+v ESI): 472 (M+H)*.
Príklad 285
Príprava zlúčeniny 285 z tabulky 10
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 256, ale sa vychádza zo 75 mg (1,00 mmol) 2-amino-l-propanolu a získa sa 43,9 mg (výťažok 39%) vo forme šedobielej pevnej látky.
XH-NMR (DMSO-d6): 10,27 (s, IH) , 9,48 (s, IH) , 8,45 (s, IH) , 7,98 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,86 (s, IH) , 7,82 (d, .2H, J = 8 Hz), 7,77 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,62-7,72 (m, 3H) , 7,20 (s, IH) , 4,58 (m, IH), 4,37 (t, 2H, J = 7 Hz), 4,21 (m, 2H) , 3,96 (s, 3H) , 3,25-3,37 (m, 2H), 2,95-3,06 (m, 2H) , 2,73 (m, IH) , 0,95 (d, '3H, J = 7 Hz) ;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 488 (M+H)+.
Príklad 286
Príprava zlúčeniny 286 z tabulky 10
251
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 256, ale sa vychádza z 89 mg (1,00 mmol) D-2-amino-l-butanolu a získa sa 77,2 mg (výťažok 66%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 1,41 min.; , ; hmotnostné spektrum (+v ESI): 502 (M+H)+.
Príklad 287
Príprava zlúčeniny 287 z tabuľky 10
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 256, ale sa vychádza z 91 mg (1,00 mmol) 3-amino-l,2-propándiolu a získa sa 48,3 mg (výťažok 41%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,16 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 504 (M+H)+.
Príklad 288
Príprava zlúčeniny 288 z tabuľky 10
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 256, ale sa vychádza z 88 mg (1,00 mmol) N,N-dimetyletyléndiamínu a získa sa 55,8 mg (výťažok 48%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
t-i-NMR (DMSO-de): 10,08 (s, 1H) , 9,30 (s, 1H) , 8,28 (s, 1H) , 7,82 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,71 (s, 1H) , 7,65 (d, 2H, J = 7' Hz), 7,60 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,35-7, 45 (m, 3H) , 7,03 (s, 1H) , 4,06 (m, 2H), 3,81 (s, 3H) , 2,84 (m, 2H) , 2,58 (m, 2H) , 2,25 (m, 2H) , 2,01 (s, 6H);
hmotnostné spektrum (+v ESI): 502 (M+H)+.
Príklad 289
252
Príprava zlúčeniny 289 z tabuľky 10
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 256, ale sa vychádza zo 116 mg (1,00 mmol) N,N-dietyletyléndiamínu a získa sa 86,5 mg (výťažok 71%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
1H-NMR (DMSO-ds) : 10,20 (s, 1H] i, 9,40 (s , 1H) , 8,38 (s, 1H) , 7,93
(d, 2H, J = 7 Hz) , 7,81 (s, 1H), 7,74 (d, 2H, J = 7 Hz) , 7,69
(d, 2H, J = 7 Hz), 7,45-7,54 (m, 3H) , 7,12 (s, 1H) , 4,13 (m,
2H), 3,90 (s, 3H), 2,92 (t, 2H, J = 7 Hz), 2, 60 (t, 2H, J =
7 Hz), 2,42 (m, 2H), 0,88 (t, 6H, J = 7 Hz) ;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 529 (M+H)+
Príklad 290
Príprava zlúčeniny 290 z tabuľky 10
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 256, ale sa vychádza zo 75 mg (1,00 mmol) 2-metoxyetylamínu a získa sa 70,7 mg (výťažok 62%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
XH- NMR (DMSO-d6) : 10, 21 (s, 1H), 9, 44 (s, 1H), 8,39 (s, 1H) , 7,94
(d, 2H, J = 7 Hz) , 7,84 (s, 1H), 7,77 (d, 2H, J = 7 Hz) , 7,72
(d, 2H, J = 7 Hz) , 7,47-7,56 (m, 3H) , 7,18 (s, 1H) , 4,21 (m,
2H) , 3,95 (s, 3H) , 3,45 (m, 2H) , 3,23 (s, 3H), 3,08 • (m, 2H) ,
2,85 (m, 2H);
hmotnostné spektrum (+v ESI): 488 (M+H)+:
Príklad 291
Príprava zlúčeniny 291 z tabuľky 10
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade
256, ale sa vychádza zo 105 mg (1,00 mmol) 2-(2-aminoetoxy)etanolu a získa sa 70,3 mg (výťažok 59%) zlúčeniny uvedenej v názve
253 vo forme šedobielej pevnej látky.
XH-NMR (DMSO-d6; 1: 10,28 (s, 1H) i, 9,50 (s, 1H), 8,46 (s, 1H) , 8,00
(d, 2H, J = 7 Hz), 7,89 (s, 1H), 7,82 (d, 2H, J = 7 Hz) , 7,76
(d, 2H, J = 7 Hz), 7,54-7,63 (m, 3H), 7,23 (s, 1H), 4,60 (s,
1H), 4,24 (m, 2H) , 4,00 (s, 3H) , 3,54 (m, 4H), 3,46 (m, 2H) ,
3,06 (m, 2H), 2,83 (m, 2H) ;
hmo'tnostné spektrum (+v ESI): 518 (M+H)+.
Príklad 292
Príprava zlúčeniny 292 z tabuľky 10
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 256, ale sa vychádza zo 61 mg (1,00 mmol) etanolamínu a získa sa 51,3 mg (výťažok 46%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 1,48 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 474 (M+H)+.
Príklad 293
Príprava zlúčeniny 293 z tabulky 10
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 256, ale sa vychádza zo 77 mg (1,00 mmol) hydrochloridu 2-merkaptoetylamínu a získa sa 72,7 mg (výťažok 64%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
1H-NMR (DMSO-dg): 10,03 (s, 1H) , 9,26 (s, 1H) , 8,21 (s, 1H) , 7,76 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,64 (s, 1H) , 7,58 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,53 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,30-7, 39 (m, 3H) , 7,00 (s, 1H) , 4,10 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 2,77 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 2,50 (m, 2H);
hmotnostné spektrum (+v ESI): 490 (M+H)+.
254
Príklad 294
Príprava zlúčeniny 294 z tabulky 10
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 256, ale sa vychádza zo 105 mg (1,00 mmol) 2-(etyltio)etylamínu a získa sa 85,9 mg (výťažok 72%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
’H-NMR 1 (DMSO-dô): 10,03 (s, IH) , 9,24 (s, IH), 8,21 (s, IH) , 7,76
(d, 2H, J = 7 Hz), 7,64 (s, IH), 7,58 (d, 2H, J = 7 Hz) , 7,53
(d, 2H, J = 7 Hz), 7,30-7,39 (m, 3H) , 7,00 (s, IH) , 4,00 (m,
2H), 3, 75 (s, 3H) , 2,80 (m, 2H) , 2,61 (m, 2H), 2,44 (m, 2H) ,
2,27 (m , 2H) , 0, 97 (t, 3H, J = 7 Hz) ;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 518 (M+H)+.
Príklad 295
Príprava zlúčeniny 295 z tabulky 10
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 256, ale sa vychádza zo 103 mg (1,00 mmol) 3-etoxypropylamínu a získa sa 67,1 mg (výťažok 56%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
’H-NMR (I DMSO- d6) : 10,43 (s, IH) , 9,68 (s, IH), 8,62 (šs, IH) ,
8,16 (d, 2H, J = 7 Hz) , 8,05 (s, IH), 7, 99 (d, 2H, J = 7 Hz) ,
7,94 (d, 2H, J = 7 Hz) , 7,69-7,78 (m, 3H) , 7,39 (s, IH) , 4,40
(m, 2H), 4,17 (s, 3H) , 3, 60 (m, 4H) , 3,, 22 (m , 2H), 2,94 (s, 3H) ,
1,90 (m, 2H) , 1,27 (t, 3H, J = 7 Hz);
hmotnostné spektrum. (+v ESI): 516 (M+H)+.
Príklad 296
Príprava zlúčeniny 296 z tabulky 10
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade
256, ale sa vychádza zo 131 mg (1,00 mmol) 3-butoxypropylamínu
255 a získa sa 51,9 mg (výťažok 42%) vo forme šedobielej pevnej látky.
’H-NMR (DMSO-d6): 10,06 (s, 1H) , 9,29 (s, 1H) , 8,23 (s, 1H) , 7,79 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,69 (s, 1H) , 7,61 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,56 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,35-7,43 (m, 3H) , 7,00 (s, 1H) , 4,01 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,24 (t, 2H, J = 7 Hz), 3,14 (m, 2H) , 2,79 (m, 2H), 2,50 (m, 2H) , 1,50 (m, 2H) , 1,26 (m, 2H) , 1,10 (m, 2H) , 0,99 (t, 3H, J = 7 Hz);
hmotnostné spektrum (+v ESI): 544 (M+H)+.
Príklad 297
Príprava zlúčeniny 297 z tabulky 10
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 256, ale sa vychádza zo 75 mg (1,00 mmol) 3-amino-1-propanolu a získa sa 58,1 mg (výťažok 51%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
^-NMR (DMSO-ds): 10,20 (s, 1H) , 9,41 (s, 1H), 8,39 (s, 1H) , 7,92
(d, 2H, J = 7 Hz), 7,81 (s, 1H) , 7,76 (d, 2H, J = 7 Hz) , 7,70
(d, 2H, J = 7 Hz), 7, 48-7,57 (m, 3H) , 7,16 (s, 1H) , 4,17 (m,
2H) , 3,91 (s, 3H) , 3,41 (t, 2H, J = 7 Hz), 2,95 (m, 2H) , 2, 69
(m, 2H), 1,56 (m, 2 H) ;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 488 (M+H)+.
Príklad 298 ' ' '
Príprava zlúčeniny 298 z tabulky 10
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 256, ale sa vychádza zo 103 mg (1,00 mmol) 5-amino-l-pentanolu a získa sa 66 mg (výťažok 55%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
1H-NMR (DMSO-d6): 10,28 (s, 1H) , 9,48 (s, 1H) , 8,43 (s, 1H) , 7,99
256
(d, 2H, J = 7 Hz), 7,86 (s, 1H) , 7,80 (d, 2H, J = 7 Hz) , 7,75
(d, 2H, J = 7 Hz), 7,52- -7,60 (m, 3H), 7,19 (s, 1H) , 4,20 (m,
2H) , 3, 99 (s, 3H), 3,40 (t, 2H, J = 7 Hz), 3,00 (m, 2H) , 2,65
(m, 2H), 1,47 (m, 4H), 1,33 (m, 2H) ;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 516 (M+H)'.
Príklad 299
Príprava zlúčeniny 299 z tabulky 10
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 256, ale sa vychádza z 89 mg (1,00 mmol) 2-amino-l-metoxypropánu a získa sa 30,8 mg (výťažok 26%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
1H-NMR (DMSO-dg): 10,20 (s, 1H) , 9,43 (s, 1H) , 8,38 (s, 1H) , 7,92 (d, 2H, J - 7 Hz), 7,83 (s, 1H) , 7,75 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,70 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,46-7,56 (m, 3H) , 7,19 (s, 1H) , 4,21 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,20-3,35 (m, 5H) , 3,07 (m, 2H) , 1,00 (d, 3H, J = 7 Hz);
hmotnostné spektrum (+v ESI): 502 (M+H)*.
Príklad 300
Príprava zlúčeniny 300 z tabulky 10
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 256, ale sa vychádza z 89 mg (1,00 mmol) 4-amino-l-butanolu a získa sa 58,4 mg (výťažok 50%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
‘Η-NMR (DMSC-dg) : 10, 47 (s, 1H), 9, 69 (s, 1H), 8,65 (s, 1H) , 8,20
(d, 2H, J = 7 Hz) , 8,08 (s, 1H) , 8,01 (d, 2H, J = 7 Hz) , 7,97
(d, 2H, J = 7 Hz) , 7,73-7,82 (m, 3H) , 7,40 (s, 1H) , 4,39 (m,
2H) , 4,20 (s, 3H) , 3,62 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 2,85 (m, 2H) ,
1,69 (m, 4H);
257 hmotnostné spektrum (+v ESI): 502 (M+H)+.
Príklad 301
Príprava zlúčeniny 301 z tabulky 10
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 256, ale sa vychádza z 97 mg (1,00 mmol) 3-amino-5-metylpyrazolu a získa sa 40,6 mg (výťažok 34%) vo forme šedobielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,63 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 510 (M+H)+.
Príklad 302
Príprava zlúčeniny 302 z tabulky 10
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 256, ale sa vychádza zo 157 mg (1,00 mmol) 1-(3-aminopropyl)-4-metylpiperazínu a získa sa 58,6 mg (výťažok 45%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
^-NMR (DMSO-dg) •: 10,43 (s, 1H), 9,70 (s, 1H), 8,64 (s, 1H) , 8,20
(d, 2H, J = 7 Hz), 8,10 (s, 1H), 8,03 (d, 2H, J = 7 Hz) , 7,98
(d, 2H, J = 7 Hz), 7,77-7,86 (m, 3H) , 7,42 (s, ÍH) , 4,43 (m,
2H), 4,21 (s, 3H) , 3,20 (m, 2H) , 2,88 (m,· 2H), 2,45 -2,63 (m,
10H) , 2,34 (s, 3H) , 1,80 (m, 2H) ;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 570 (M+H)+.
Príklad 303
Príprava zlúčeniny 303 z tabulky 10
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané·v príklade 256, ale sa vychádza zo 172 mg (1,00 mmol) etyl-4-amino-l-piperidínkarboxylátu a získa sa 191,8 mg (144%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
258
1H-NMR (DMSO-d6): 9,65 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,14 (d, 2H, J =
7 Hz) , 8,02 (s, 1H), 7,96 (d, 2H, J = 7 Hz) , 7,91 (d, 2H, J =
7 Hz) , 7,67-7,76 (m, 3H), 7,35 (s, 1H), 4,34 (m, 2H) , 4,19 (s,
3H) , 4 , 14 (q, 2H, J = 7 Hz), 4,05 (m, 2H) , 3,17 (m, 2H) , 2 ,95-
-3,10 (m, 3H) , 1,99 (m, 2H) , 1,85 (m, 2H) , 1,32 (t, 3H, J =
Hz) ;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 585 (M+H)+.
Príklad 304
Príprava zlúčeniny 304 z tabuľky 10
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 256, ale sa vychádza zo 172 mg (1,00 mmol) 2-dibutylaminoetylamínu a získa sa 123,6 mg (výťažok 93%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 1,40 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 586 (M+H)+.
Príklad 305
Príprava zlúčeniny 305 z tabuľky 10
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 256, ale sa vychádza zo 144 mg (1,00 mmol) 2-di-n-propylaminoetylamínu a získa sa 123,4 mg (výťažok 97%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
1H-NMR (DMSO-dg) : 10,20 (s, 1H), 9,41 (s, 1H) , 8,38 (s, 1H) , 7,94
(d, 2H, J = 7 Hz), 7,80 (s, 1H) , 7,75 (d, 2H, J = 7 Hz) , 7,70
(d, 2H, J = 7 Hz), 7,47-7,55 (m, 3H), 7,13 (s, 1H) , 4,15 (m,
2H), 3,90 (s, 3H) , 2,91 (m, 2H) , 2,59 (m, 2H) , 2,40 (m, 2H) ,
2,30 (m, 4H), 1 ,31 (m, 4H), 0,76 (t, 3H, J = 7 Hz);
hmotnostné spektrum (+v ESI): 557 (M+H)+.
Príklad 306
259
Príprava zlúčeniny 306 z tabulky 10
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 256, ale sa vychádza zo 129 mg (1,00 mmol) hydrochloridu 1-aminometyl-l-cyklohexanolu a získa sa 80 mg (výťažok 64%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 1,61 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 542 (M+H)+.
Príklad.307
Príprava zlúčeniny 307 z tabuľky 10
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 256, ale sa vychádza zo 127 mg (1,00 mmol) 2-tiofénetylamínu a získa sa 107,9 mg (výťažok 87%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
’H-NMR (DMSO-d6): 10,28 (s, 1H) , 9,46 (s, 1H) , 8,47 (s, 1H), 8,01 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,89 (s, 1H) , 7,81 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,77 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,53-7,63 (m, 3H) , 7,34 (d, 1H, J = 5 Hz),
7,21 (s, 1H) , 6,92-7,00 (m, 2H), 4,20 (t, 2H, J = 7 Hz), 2,89-3,00 (m, 6H);
hmotnostné spektrum (+v ESI): 540 (M+H)+.
Príklad 308
Príprava zlúčeniny 308 z tabulky 10
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 256, ale sa vychádza zo 117 mg (1,00 mmol) 2-amino-l-hexanolu a' získa sa 115,2 mg (výťažok 94%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
’h-NMR (DMSO-ds): 10,30 (s, 1H) , 9,49 (s, 1H) , 8,45 (s, 1H) , 7,99 (d, 2H, J - 7 Hz), 7,88 (s, 1H) , 7,80 (d,' 2H, J = 8 Hz), 7,77 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,50-7,60 (m, 3H) , 7,20 (s, 1H) , 4,52 (m,
260
1Η), 4,19 (t, 2H, J = 7 Hz), 3,97 (s, 3H) , 3,13 (m, 2H) , 2,64 (m, 3H), 1,10-1,46 (m, 6H), 0,90 (t, 3H, J = 7 Hz);
hmotnostné spektrum (+v ESI): 530 (M+H)+.
Príklad 309
Príprava zlúčeniny 309 z tabuľky 10
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 256, ale sa vychádza zo 135 mg (1,00 mmol) 1-metioninolu a získa sa 111,7 mg (výťažok 89%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 1,53 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 548 (M+H)Y
Príklad 310
Príprava zlúčeniny 310 z tabulky 10
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 256, ale sa vychádza zo 128 mg (1,00 mmol) 2-(2-aminoetyl)-1-metylpyrolidínu a získa sa 65,2 mg (výťažok 52%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,04 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 541 (M+H)Y
Príklad 311
Príprava zlúčeniny 311 z tabuľky 10
Postupuje sa, analogickým postupom, ako je opísané v príklade 256, ale sa vychádza zo 111 mg (1,00 mmol) 5-metyl-2-furánmetánamínu a získa sa 61,1 mg (výťažok 51%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
XH-NMR (DMSO-dg): 10,16 (s, 1H) , 9,39 (s, 1H) , 8,35 (s, 1H) , 7,87
261 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,79 (s, 1H) , 7,71 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,66 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,42-7,52 (m, 3H), 7,10 (s, 1H), 6,29 (d, 1H, J = 2 Hz), 5,99 (d, 1H, J = 2 Hz), 4,10 (t, 2H, J = 7 Hz), 3,90 (s, 3H), 3,71 (s, 2H), 2,96 (t, 2H, J = 7 Hz), 2,19 (s, 3H) ;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 524 (M+H)+.
Príklad 312
Príprava zlúčeniny 312 z tabuľky 10
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 256, ale sa vychádza zo 135 mg (1,00 mmol) tetrahydro-3-tiofénamín-1,1-dioxidu a získa sa 53,7 mg (výťažok 43%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 1,45 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 548 (M+H)+.
Príklad 313
Príprava zlúčeniny 313 z tabulky 10
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 256, ale sa vychádza zo 103 mg (1,00 mmol) 3-aminc-2,2-dimetyl-1-propanolu a získa sa 69,2 mg (výťažok 58%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
XH-NMR (DMSO-d6) : 10,10 (s, 1H) , 9,30 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,82 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,71 (s, 1H) , 7,66 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,62 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,39-7,48 (m, 3H), 7,04 (s, 1H), 4,05 (t, 2H, J = 7 Hz), 3,82 (s, 3H), 3,07 (d, 2H, J = 7 Hz), 2,80 (t, 2H,
J = 7 Hz), 0,70 (s, 3H), 0,69 (s, 3H);
hmotnostné spektrum (+v ESI): 516 (M+H)+.
Príklad 314
Príprava zlúčeniny 314 z tabulky 10
262
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 256, ale sa vychádza zo 113 mg (1,00 mmol) dihydrochloridu-3-(aminometyl)tiofénu a získa sa 122,5 mg (výťažok 100%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 1,56 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 526 (M+H)+.
Príklad 315
Príprava zlúčeniny 315 z tabuľky 10
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 256, ale sa vychádza z 0,10 ml (1,00 mmol) tiomorfolínu a získa sa 21 mg (výťažok 20%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
^-NMR (DMSO-d6 ) : 10, 27 (s, 1H), 9,80 (šs, 1H) , 8,52 (s, 1H),
7,96 (d, 2H), 7,94 ( s, 1H), 7,81 (d, 2H) , 7,71 (d, 2H), 7,49-
-7,63 (m, 3H), 7,28 (s, 1H), 4,48 (m, 2H) , 3, 98 (s, 3H), 3,10-
-3,55 (m, 6H) , 2,78-2 ,95 (m, 4H);
hmotnostné spektrum (+v ESI): 515,7 (M+H)+.
Príklad 316
Príprava zlúčeniny 316 z tabulky 10
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 256, ale sa vychádza z 50 mg (0,26 mmol) N-(2-hydroxyetyl)-1-(2aminoetyl)morfolínu a získa sa 59 mg (výťažok 49%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
XH-NMR (DMSO-ds) : 10,09 (s, 1H) , 9,30 (s, 1H) , 8,29 (s, 1H) , 7,81
(d, 2H, J = 7 Hz) , 7,70 (s, ih: ), 7,67 (d, 2H, J = 8 Hz) , 7, 62
(d, 2H, J = 8 Hz), 7,38-7,47 ( m, 3H), 7,04 (s, 1H), 4,29 (m,
1H) , 4,03 (t, 2H, J = 7 Hz) , 3 ,81 (s, 3H) , 3,35-3,42 (m, 4H) ,
3,31 (m, 2H), 2,82 (t, 2H, J = 7 Hz), 2,59 (t, 4H, J = 7 Hz) ,
263
2,53 (m, 2H), 2,13-2,30 (m, 6H);
hmotnostné spektrum (-v ESI): 585 (M-H)'.
Príklad 317
Príprava zlúčeniny 317 z tabulky 10
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 256, ale sa vychádza z 0,097 ml (1,00 mmol) dietanolamínu a získa sa 49 mg (výťažok 47%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
1H-NMR (DMSO-dô): 10,31 (s, IH) , 9,53 (s, IH) , 8,51 (s, IH) , 8,06 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,93 (s, IH) , 7,86 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,81 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,60-7,70 (m, 3H) , 7,26 (s, IH) , 4,37 (t, 2H, J = 7 Hz), 4,25 (t, 2H, J = 7 Hz), 4,03 (s, 3H) , 3,52 (m, 4H) , 3,08 (t, 2H, J = 7 Hz), 2,79 (t, 4H, J = 7 Hz);
hmotnostné spektrum (+v ESI): 517,9 (M+H)+.
Príklad 318
Príprava zlúčeniny 318 z tabulky 10
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané 'v príklade 256, ale sa vychádza z 0,10 ml (1,00 mmol) piperidinu. Po chromatografii na silikagéli za elúcie zmesou 0 až 5% metanolu v dichlórmetáne obsahujúcom 2% amoniaku sa získa 34 mg (výťažok 68%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
1H-NMR (DMSO-dô) : 9,50 (s, IH), 8, 47 (s , IH) , 7,99 ( d, 2H, J =
7 Hz) , 7,88 (s, IH), 7,82 (d, 2H, J = 8 Hz) , 7,7 6 ( d, 2H, J =
8 Hz) ,' 7', 54-7, 64 (m, 3H), 7,22 (s , IH) , 4,26 (m, 2H) 3, 99 (s,
3H) , 3 ,32-3,45 l (m, 4H), 2,76 (m, 2H) , 1,54 (m, 4H) t 1,42 (m,
2H) ;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 498 (M+H)+, hmotnostné spektrum (-v ESI): 496 (M-H).
264
Príklad 319
Príprava zlúčeniny 319 z tabulky 10
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 256, ale sa vychádza zo 108 mg (1,00 mmol) 4-(aminometyl) pyridínu a získa sa 62,5 mg (výťažok 60%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,27 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 521 (M+H)+.
Príklad 320
Príprava zlúčeniny 320 z tabulky 10
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 256, ale sa vychádza z 91 mg (1,00 mmol) 2-amino-l,3-propándiolu a získa sa 45 mg (výťažok 45%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
XH-NMR (DMSO-d6) : 10,13 (s, 1H) , 9,34 (s, 1H) , 8,32 (s, 1H) , 7,86 (d, 2H, J = .7 Hz), 7,77 (s, 1H) , 7,69 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,63 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,40-7,49 (m, 3H) , 7,08 (s, 1H) , 4,28 (t, 2H, J = 7 Hz), 4,08 (t, 2H, J = 7 Hz), 3,84 (s, 3H) , 3,19-3,33 (m, 4H), 2,91 (t, 2H, J = 7 Hz), 2,51 (m, 1H);
hmotnostné spektrum (+v ESI): 504 (M+H)+,
Príklad 321
Príprava zlúčeniny 321 z tabulky 10
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 256, ale sa vychádza zo 40,5 ml· 2, ON roztoku (81 mmol) .metylamínu v tetrahydrofuráne. Po chromatografii na silikagéli za elúcie zmesou 1 až 5% metanolu v dichlórmetáne sa získa 2,20 g (výťažok 61%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
XH-NMR (DMSO-dg): 10,22 (s, 1H) , 9,43 (s, 1H), 8,40 (s, 1H) , 7,98
265 (d, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,70-7,79 (m, 4H) , 7,45-7, 60 (m, 3H) ,
7,15 (s, 1H), 4,20 (t, 2H), 3,95 (s, 3H) , 2,90 (t, 2H), 2,37 (s, 3H) ;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 444 (M+H)+, hmotnostné spektrum (-v ESI): 442 (M-H)'.
Príklad 322
Príprava zlúčeniny 322 z tabuľky 10
Do miešaného roztoku 150 mg (0,34 mmol) 4-((4-(N-benzoyl)amino)anilino)-6-metoxy-7-(N-metyl-3-aminoetoxy)chinazolínu a 34 mg (0,34 mmol) trietylamínu v 0,5 ml dimetylacetamidu sa pridá 58 mg (0,51 mmol) metánsulfonylchloridu a reakčná zmes sa mieša 3 hodiny pri teplote miestnosti. Potom sa pridá 10 ml 2, ON chlorovodíkovej kyseliny, vzniknutá zrazenina sa oddelí vákuovou filtráciou a premyje sa i) 10 ml vody, ii) 10 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a iii) 10 ml nasýteného roztoku chloridu sodného a potom sa adsorbuje na silikagél a chromatograficky sa čistí na silikagéli za elúcie zmesou 5 až 10% metanolu v dichlórmetáne a získa sa 76 mg (výťažok 43%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme svetlo žltej pevnej látky.
’H-NMR (DMSO-dg): 10,23 (s, 1H) , 9,42 (s, 1H), 8,40 (s, 1H) , 7,90
(d, 2H) , 7,81 (s, 1H) , 7,70-7,80 (m, 4H), 7,45-7,60 (m, 3H) ,
7,20 (s, 1H), 4,30 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,60 (t, 2H), 3,0 (s,
3H) , 2,90 (t, 3H) ;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 522 (M+H)+, hmotnostné spektrum (-v ESI): 520 (M-H)'.
Príklad 323
Príprava zlúčeniny 323 z tabuľky 10
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade
256, ale sa vychádza zo 73 mg (1,00 mmol) dietylamínu a získa sa
266 mg (výťažok 29%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 3,27 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 486 (M+H)+.
Príklad 324
Príprava zlúčeniny 324 z tabuľky 10
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 256, ale sa vychádza z 99 mg (1,00 mmol) hexametylénimínu a získa sa 50 mg (výťažok 49%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 3,41 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 512 (M+H)f.
Príklad 325
Príprava zlúčeniny 325 z tabuľky 10
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 256, ale sa vychádza zo 75 mg (1,00 mmol) N-metyletanolamínu a získa sa 45 mg (výťažok 46%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 3,13 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 488 (M+H)+.
Príklad 326
Príprava zlúčeniny 326 z tabuľky 10
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 256, ale sa vychádza zo 69 mg (1,00 mmol) 3-pyrolínu a získa sa 16 mg (výťažok 16%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
1H-NMR (DMSO-dg): 10,26 (s, 1H) , 9,48 (s, 1H) , 8,44 (s, 1H) , 7,97
267 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,86 (s, IH) , 7,77 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,59 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,53-7,60 (m, 3H) , 7,20 (s, IH) , 5,82 (s, 2H), 4,22 (m, 2H) , 3,97 (s, 3H), 3,55 (s, 4H) , 3,07 (t, 2H, J =
Hz) ;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 482 (M+H)+.
Príklad 327
Príprava zlúčeniny 327 z tabulky 10
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 256, ale sa vychádza zo 102 mg (1,00 mmol) N, N, N'-trimetyletyléndiamínu a získa sa 41 mg (výťažok 40%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 3,04 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 515 (M+H)+.
Príklad 328
Príprava zlúčeniny 328 z tabuľky 10
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 256, ale sa vychádza zo 100 mg (1,00 mmol) N-metylpiperazínu a získa sa 43 mg (výťažok 42%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 3,11 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 513 (M+H)+.
Príklad 329
Príprava zlúčeniny 329 z tabulky·10
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 256, ale sa vychádza zo 126 mg (1,00 mmol) N-cyklopropylpiperazínu a získa sa 16 mg (výťažok 14%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
268
HPLC/LCMS (RT): 3,24 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 539 (M+H)+.
Príklad 330
Príprava zlúčeniny 330 z tabulky 10
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 256, ale sa vychádza zo 101 mg (1,00 mmol) 5-prolinolu a získa sa 56 mg (výťažok 55%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 3,21 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 514 (M+H)+.
Príklad 331
Príprava zlúčeniny 331 z tabulky 10
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 256, ale sa vychádza zo 101 mg (1,00 mmol) 4-hydroxypiperidínu a získa sa 61 mg (výťažok 59%) vo forme bielej pevnej látky.
XH-NMR (DMSO-de) : 9,50 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,01 (d, 2H, J =
7 Hz), 7,86 (s, 1H) , 7,81 (d, 2H, J = 8 Hz) , 7,76 (d, 2H, J =
8 Hz) , 7,54-7,64 (m, 3K), 7,22 (s, 1H) , 4,59 (m, 1H) , 4,26 (m,
2H) , 4 ,00 (s, 3h: ), 3,49 (m, 1H), 2,87 (m, 2H), 2,80 (m, 2H) ,
2,20 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,42 (m, 2H);
hmotnostné spektrum (+v ESI): 514 (M+H)+.
Príklad 332
Príprava zlúčeniny 332 z tabulky 10
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 256, ale sa vychádza zo 199 mg (1,00 mmol) N-(2-(1-morfolino) etyl)piperazínu a získa sa 19 mg (výťažok 16%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
269
HPLC/LCMS (RT) : 3,09 min. ;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 612 (M+H)+.
Príklad 333
Príprava zlúčeniny 333 z tabulky 10
I
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 256, ale sa vychádza zo 144 mg (1,00 mmol) N-(3-hydroxypropyl) piperazínu a získa sa 53 mg (výťažok 48%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobieléj pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 3,11 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 557 (M+H)+.
Príklad 334
Príprava zlúčeniny 334 z tabulky 10
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 256, ale sa vychádza z 89 mg (1,00 mmol) N-etyletanolamínu a získa sa 36 mg (výťažok 36%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 3,20 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 502 (M+H)+.
Príklad 335
Príprava zlúčeniny 335 z tabulky 10
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 256, ale sa vychádza z 87 mg (1,00 mmol) 3-hydroxypyrolidínú a získa sa 35 mg (výťažok 35%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
’H-NMR (DMSO-d6): 10,26 (s, IH), 9,48 (s, IH) , 8,44 (s, IH), 7,97
(d, 2H, J = 7 Hz), 7,85 (s, IH) , 7,80 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,75
(d, 2H, J = 8 Hz), 7,53 -7,,60 (m, 3H) , 7,19 (S, IH) 4,74 (s,
IH) , ' 4, 23 (m, 2H), 3,97 (s, 3H) , 2,68 -2,92 (m, 5H) , 2,00 (m,
270
2Η), 1,55 (m, 2H) ;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 500 (M+H)+.
Príklad 336
Príprava zlúčeniny 336 z tabuľky 10
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 256, ale sa vychádza z 84 mg (1,00 mmol) N-metyl-2-kyanoetylamínu a získa sa 75 mg (výťažok 75%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
’h-nmr (DMSO-d6) : 9, 50 (s, IH), 8,45 (s, IH), 8,00 (d, 2H, J =
7 Hz) , 7,86 (s, IH) , 7,81 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,76 (d, 2H, J =
8 Hz) , 7,54-7,64 (m, 3H) , 7,22 (s, IH), 4,26 (m, 2H) , 3,99 (s,
3H), 2, 93 (t, 2H , J : - 7 Hz), 2,81 (m, 2H) , 2,72 (m, 2H) , 2,38
(s, 3H);
hmotnostné spektrum (+v ESI): 497 (M+H)+.
Príklad 337
Príprava zlúčeniny 337 z rabulky 10
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 256, ale sa vychádza zo 168 mg 4-piperidinopiperidínu a získa sa 57 mg (výťažok 49%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 3,13 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 581 (M+H)+.
Príklad 338
Príprava zlúčeniny 338 z tabulky 10
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade
256, ale sa vychádza zo 115 mg (1,00 mmol) 2,6-dimetylmorfolínu a získa sa 37 mg (výťažok 35%) zlúčeniny uvedenej v názve vo
271 forme bielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 3,36 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 528 (M+H)+.
Príklad 339
I
Príprava zlúčeniny 339 z tabulky 10
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané.v príklade 256, ale sa vychádza zo 128 mg (1,00 mmol) N-acetylpiperazínu a získa sa 60 mg (výťažok 55%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 3,16 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 541 (M+H)+.
Príklad 340
Príprava zlúčeniny 340 z tabulky 10
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 256, ale sa vychádza zo 71 mg (1,00 mmol) N-metylalylamínu a získa sa 38 mg (výťažok 39%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 3,29 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 484 (M+H)+.
Príklad 341
Príprava zlúčeniny 341 z tabulky 10 , Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané1 v príklade 256, ale sa vychádza z '85 mg (1,00 mmol) 2-metylpyrolidínu a získa sa 80 mg (výťažok 8.0%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): .3,31 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 498 (M+H)+.
272
Príklad 342
Príprava zlúčeniny 342 z tabuľky 10
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 256, ale sa vychádza z 87 mg (1,00 mmol) N-etylizopropylamínu a získa sa 29 mg (výťažok 29%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 3,36 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 500 (M+H)’.
Príklad 343
Príprava zlúčeniny 343 z tabuľky 10
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 256, ale sa vychádza z 98 mg (1,00 mmol) N-etyl-2-kyanoetylamínu a získa sa 51 mg (výťažok 50%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 3,27 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 511 (M+H)+.
Príklad 344
Príprava zlúčeniny 344 z tabuľky 10
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 256, ale sa vychádza z 87 mg (1,00 mmol) N-metyl-2-metylpropylamínu a získa sa 25 mg (výťažok 25%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 3,44 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 500 (M+H)’.
Príklad 345
Príprava zlúčeniny 345 z tabuľky 10
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade
273
256, ale sa vychádza zo 114 mg (1,00 mmol) N-etylpiperazínu a získa sa 91 mg (výťažok 86%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
XH-NMR (DMSO-dg) : 9,50 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,00 (d, 2H, J =
7 Hz) , 7,86 (s, 1H) , 7,82 (d, 2H, J = 8 Hz) , 7,77 (d, 2H, J =
8 Hz), 7,53-7,63 (m, 3H), 7,22 (s, 1H), 4,25 (m, 2H), 3,99 (s,
3H), 2,79 (m, 2H ), 2,30-2 , 65 (m, 8H) , 2, 31 (q, 2H, J = 7 Hz) ,
1,00 (t, 3H, J = 7 Hz) ;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 527 (M+H)+.
Príklad 346
Príprava zlúčeniny 346 z tabuľky 10
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 256, ale sa vychádza zo 180 mg (1,00 mmol) N-(4-fluórfenyl)piperazínu a získa sa 87 mg (výťažok 72%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
XH-NMR (DMSO-dg) : 9, 48 (s, 1H) , 8,43 (s, 1H) , 7,96 (d, 2H, J =
7 Hz) , 7,83 (s, 1H) , 7,78 (d, 2H, J = 8 Hz) , 7,72 (d, 2H, J =
8 Hz) , 7,50-7,61 (m, 3H) , 7,20 (s, 1H), 7,03 (m, 2H), 6,93 (m,
2H), 4,28 (m, 2H) , 3,96 (s, 3H) , 3,08 (m, 4H) , 2,85 (m, 2H) ,
2,67 (m, -4H) ;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 593 (M+H)+.
Príklad 347
Príprava zlúčeniny 347 z tabulky 10
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 256, ale sa vychádza zo 133 mg (1,00 mmol) tiazolín-2-karboxylovej kyseliny. Získa sa 48 mg (výťažok 44%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 3,39 min.;
274 hmotnostné spektrum (+v ESI): 546 (M+H)+.
Príklad 348
Príprava zlúčeniny 348 z tabulky 10
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 256, ale sa vychádza zo 129 mg (1,00 mmol) 4-(2-hydroxyetyl)piperidínu a získa sa 75 mg (výťažok 69%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
XH-NMR (DMSO-d6) : 9,50 (s, 1H) , 8,45 (s , 1H) , 8,00 (d, 2H, J =
7 Hz), 7,88 (s, 1H), 7,82 (d, 2H, J = 8 Hz) , 7,76 (d, 2H, J =
8 Hz) , 7,54-7,64 (m, 3H), 7,22 (s, 1H), 4,35 (m, 1H), 4,26 (m,
2H), 3, ,99 (s, 3H), 3,40-3 ,48 (m, 2H: ) , 2,99 (m, 2H), 2,79 (m,
2H), 2, 05 (m, 2H) , 1,65 (m, 2H) , 1,39 (m, , 3H) , 1,19 (m, 2H) ;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 542 (M+H)+.
Príklad 349
Príprava zlúčeniny 349 z tabuľky 10
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 256, ale sa vychádza zo 122 mg (1,00 mmol) N-metyl-3- (aminometyl)pyridínu a získa sa 21 mg (výťažok 20%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 3,13 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 535 (M+H)+.
Príklad 350
Príprava zlúčeniny 350 z tabulky 10
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 256, ale sa vychádza zo 122 mg (1,00 mmol) N-metyl-2-(aminometyl)pyridínu a získa sa 62 mg (výťažok '58%) zlúčeniny 'uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
275
^-NMR (DMSO-d6): 9,50 (s, 1H) , 8,50 (d, 1H, J = 5 Hz), 8,45 (s,
1H) , 8,00 (d, 2H, J = 7 Hz) , 7,89 (s, 1H), 7,75-7,84 (m, 5H),
7,53-7, 64 (m, 4H) , 7,27 (m, 1H), 7,23 (s, 1H), 4,31 (m, 2H),
4,00 (s, 3H), 3,79 (s, 2H) , 2,90 (t, 2H, J = 7 Hz) , 2,36 (s,
3H) ; I
hmotnostné spektrum (-v ESI): 535 (M+H)+.
Príklad 351
Príprava zlúčeniny 351 z tabulky 10
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 256, ale sa vychádza z 99 mg (1,00 mmol) 2,5-dimetylpyrolidínu a.získa sa 36 mg (výťažok 35%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 3,39 min.;
hmotnostné spektrum (-v ESI): 512 (M+H)+.
Príklad 352
Príprava zlúčeniny 352 z tabulky 10
Postupuje sa analogickým postupom, ako. je opísané v príklade 256, ale sa vychádza zo 183 mg (1,00 mmol) 1,2,3,6-tetrahydropiperidínu a získa sa 29 mg (výťažok 29%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 3,27 min.;
hmotnostné spektrum (-v ESI): 496 (M+H)+.
Príklad 353
Príprava zlúčeniny 353 z tabulky 10
Postupuje sa analogickým postupom,· ako je opísané v príklade
256, ale sa vychádza z 99 mg (1,00 mmol) 4-metylpiperidínu a 'získa sa 15 mg (výťažok 14%) vo forme šedobielej pevnej látky.
276
HPLC/LCMS (RT): 3,46 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 512 (M+H)+.
Príklad 354
Príprava zlúčeniny 354 z tabulky 10
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 256, ale sa vychádza zo 130 mg (1,00 mmol) N-(2-hydroxyetyl)piperazínu a získa sa 75 mg (výťažok 70%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
XH-NMR (DMSO-de) : 9, 50 (s, 1H) , 8,46 (s, 1H) , 7, 99 (d, 2H, J =
7 Hz) , 7,87 (s, 1H) Z 7,80 (d, 2H, J = 8 Hz) , 7, 74 (d, 2H, J =
8 Hz) , 7,54-7,64 (m z 3H) , 7,24 (s, 1H), 4,44 (s, . 1H), 4,26 (m,
2H), 3, 98 (s, 3H ) , 3, 54 ( m, 2H ), 2,80 (t , 2H, J = 7 Hz), 2 ,40-
-2,70 (m, 10H);
hmotnostné spektrum (+v ESI): 484 (M+H)+.
Príklad 355
Príprava zlúčeniny 355 z tabulky 10
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 256, ale sa vychádza zo 129 mg (1,00 mmol) 2-(2-hydroxyetyl)piperidínu a získa sa 48 mg (výťažok 44%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 3,30 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 542 (M+H)+.
Príklad 356
Príprava zlúčeniny 356 z tabulky 10
Zmes 100 mg (0,202 mmol) 4-((4-(N-benzoyl)amino)anilino)-6-metoxy-7-(2-brómetoxy)chinazolínu a 5 ml . dimetylformamidu sa hodiny zahrieva s prebytkom 2-etylimidazolínu v prítomnosti mg (0,405 mmol) uhličitanu draselného na 100°C. Rozpúšťadlo
277 sa odparí vo vákuu, do reakčnej zmesi sa pridá voda a pH sa upraví na 4 pomocou 2, ON chlorovodíkovej kyseliny. Pevná látka sa oddelí vákuovou filtráciou a chromatograficky sa čistí na silikagéli za elúcie zmesou 5% metanolu v dichlórmetáne a získa sa 48 mg (výťažok 46%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
’H-NMR (DMSO-d6, TPA): 8,89 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,99 (d, 2H) , 7,94 (d, 2H), 7,65 (d, 2H), 7,63 (d, 1H), 7,56 (t, 2H) , 7,33 (s, 1H), 4,44 (t, 2H), 4,01 (m, 7H) , 3,81 (t, 2H) , 2,80 (q, 2H) ,
1,26 (t, 3H);
hmotnostné spektrum (+v ESI): 511 (M+H)+.
Príklad 357
Príprava zlúčeniny 357 z tabulky 10
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané u syntézy zlúčeniny 356, ale sa vychádza zo 460 mg (2,13 mmol) imidazolínu. Zmes sa zahrieva 2 hodiny na 80°C a získa sa 150 mg (výťažok 44%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
’H-NMR (DMSO-d6) : 9,47 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,85
(s, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,73 (d, 2H), 7,57 (d, 1H), 7,52 (t, 2H),
7,20 (s; 1H), 6,37 (s, 1H), 4,24 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,60 (t,
2H), 3,53 (t, 2H), 3,27 (t, 2H);
hmotnostné spektrum (+v ESI): 483 (M+H)+.
Príklad 358
Príprava zlúčeniny 358 z tabulky 11
Roztok 92,5 mg (0,20 mmol) 4-((4-(N-benzoyl)amino)anilino)-6-metoxy-7-(3-chlórpropoxy)chinazolínu v 2,0 ml dimetylacetamidu sa zahrieva s 15,0 mg (0,10 mmol) ‘jodidu sodného a 102 mg (1,00 mmol) N-acetyletyléndiamínu 24 hodín na 100°C. Reakčná
278 zmes sa nechá vychladnúť, pridá sa 0,50 ml metanolu a reakčná zmes sa absorbuje na normálny silikagél a chromatograficky sa čistí na silikagéli za elúcie zmesou 0 až 20% metanolu v dichlórmetáne obsahujúcom 1% vodného amoniaku a získa sa 45,6 mg (výťažok 43%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,21 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 529,4 (M+H)+.
Príklad 359
Príprava zlúčeniny 359 z tabulky 11
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 358, ale sa vychádza z 88 mg (1,0 mmol) hydrochloridu L-alanínamidu a získa sa 18,7 mg (výťažok 18%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,27 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 515,4 (M+H)+.
Príklad 360
Príprava zlúčeniny 360 z tabulky 11
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 358, ale sa vychádza z 57 mg (1,00 mmol) cyklopropylamínu a získa sa 15,5 mg (výťažok 16%) zlúčeniny uvedenej' v názve vo forme bielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,42 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 484,3 (M+H)+.
Príklad 361
Príprava zlúčeniny 361 z tabulky 11
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade
358, ale sa vychádza zo 71 mg (1,00 mmol) cyklopropánmetylamínu
279 a získa sa 64,3 mg (výťažok forme bielej pevnej látky.
65%) zlúčeniny uvedenej v názve vo
HPLC/LCMS (RT): 5,56 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 498,4 (M+H)+.
Príklad 362
Príprava zlúčeniny 362 z tabulky 11
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 358, ale sa vychádza zo 71 mg (1,00 mmol) cyklobutylamínu a získa sa 17,5 mg (výťažok 18%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,40 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 498,4 (M+H)+.
Príklad 363
Príprava zlúčeniny 363 z tabulky 11
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 358, ale sa vychádza z 85 mg (1,00 mmol) cyklopentylamínu a získa sa 15,7 mg (výťažok 15%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,58 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 512,4 (M+H)+.
Príklad 364
Príprava zlúčeniny 364 z tabulky 11
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 358, ale sa vychádza zo 125 mg (1,0 mmol) 1-(3-aminopropyl)imidazolu a získa sa 113,8 mg (výťažok 103%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 4,90 min.;
280 hmotnostné spektrum (+v ESI): 552,7 (M+H)+.
Príklad 365
Príprava zlúčeniny 365 z tabulky 11
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 358, ale sa vychádza z 99 mg (1,00 mmol) cyklohexylamínu a získa sa 158,2 mg (výťažok 150%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,55 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 526,4 (M+H)+.
Príklad 366
Príprava zlúčeniny 366 z tabuľky 11
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 358, ale sa vychádza zo 115 mg (1,00 mmol) 4-aminocyklohexanolu a získa sa 52,6 mg (výťažok 49%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,24 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 542,4 (M+H)+.
Príklad 367
Príprava zlúčeniny 367 z tabulky 11
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 358, ale sa vychádza zo 113 mg (1,00 mmol) cyklohexánmetylamínu a získa sa 126,5 mg (výťažok 117%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,76 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 540,4 (M+H)+.
Príklad 36.8
Príprava zlúčeniny 368 z tabulky 11
281
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 358, ale sa vychádza zo 105 mg (1,00 mmol) 2-amino-2-metyl-l, 3-propándiolu a získa sa 52 mg (výťažok 49%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,21 min.; 1 hmotnostné spektrum (+v ESI): 532,3 (M+H)+.
Príklad 369
Príprava zlúčeniny 369 z tabuľky 11
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 358, ale sa vychádza zo 121 mg (1,00 mmol) tris(hydroxymetyl)metylamínu a získa sa 27 mg (výťažok 25%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,14 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 548,3 (M+H)+.
Príklad 370
Príprava zlúčeniny 370 z tabulky 11
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 358, ale sa vychádza zo 119 mg (1,00 mmol) 2-amino-2-etyl-l, 3-propándiolu a získa sa 55,5 mg (výťažok 51%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,20 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 546,4 (M+H)+.
Príklad 371 .
Príprava zlúčeniny 371 z tabulky 11
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade
358, ale sa vychádza zo 117 mg (1,00 mmol) (S)-leucinolu a získa sa 75 mg (výťažok 69%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
282
HPLC/LCMS (RT): 5,46 min.;
hmotnostné spektrum (xv ESI): 544,4 (M+H)+.
Príklad 372
Príprava zlúčeniny 372 z tabuľky 11
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 358, ale sa vychádza zo 101 mg (1,00 mmol) tetrahydrofurfurylamínu a získa sa 73,8 mg (výťažok 70%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,43 min.;
hmotnostné spektrum (ťv ESI): 528,4 (M+H)+.
Príklad 373
Príprava zlúčeniny 373 z tabuľky 11
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 358, ale sa vychádza zo 128 mg (1,00 mmol) izonipekotamidu a získa sa 109,8 mg (výťažok 99%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,18 min.;
hmotnostné spektrum (-v ESI): 555,4 (M+H)+.
Príklad 374
Príprava zlúčeniny 374 z tabuľky 11
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 358, ale sa vychádza zo 130 mg (1,00 mmol) 4-(2-aminoetyl)morfolínu a získa sa 79,4 mg (výťažok 71%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,08 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 557,4 (M+H)+.
Príklad 375
283
Príprava zlúčeniny 375 z tabulky 11
Postupuje sa analogickým postupom, ako je .opísané v príklade 358, ale sa vychádza z 89 mg (1,00 mmol) 2-amino-2-metyl-l-propanolu a získa sa 59,2 mg (výťažok 57%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,33 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 516,4 (M+H)+.
Príklad 376
Príprava zlúčeniny 376 z tabulky 11
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 358, ale sa vychádza zo 103 mg (1,00 mmol) '3-amino-3-metyl-l-butanolu a získa sa 47,7 mg (výťažok 45%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,27 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 530,4 (M+H)+.
Príklad 377
Príprava zlúčeniny 377 z, tabulky 11
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 358, ale sa vychádza z 59 mg (1,00 mmol) izopropylamínu a získa sa 65,4 mg (výťažok 67%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,32 min'.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 486,3 (M+H)+.
Príklad 378
Príprava zlúčeniny 378 z tabulky 11
Postupuje , sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade
358, ale sa vychádza zo 75 mg (1,00 mmol) 2-amino-l-propanolu
284 a získa sa 63,8 mg (výťažok 64%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,18 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 502,4 (M+H)+.
Príklad 379
Príprava zlúčeniny 379 z tabulky 11
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 358, ale sa vychádza z 89 mg (1,00 mmol) D-2-amino-l-butanolu a získa sa 70,7 mg (výťažok 69%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,22 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 516,4 (M+H)+.
Príklad 380
Príprava zlúčeniny 380 z tabulky 11
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 358, ale sa vychádza z 91 mg (1,00 mmol) 3-amino-l,2-propándiolu a získa sa 22,1 mg (výťažok 21%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 1,66 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 518,4 (M+H)+.
Príklad 381
Príprava zlúčeniny 381 z tabulky 11
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade. 358, ale sa vychádza zo 75 mg (1,00 mmol) 2-metoxyetylamínu a získa sa 67,1 mg (výťažok 67%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,47 min.;
285 hmotnostné spektrum (+v ESI): 502,4 (M+H)+.
Príklad 382
Príprava zlúčeniny 382 z tabuľky 11
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 358, ale sa vychádza zo 105 mg (1,00 mmol) 2-(2-aminoetoxy)etanolu a získa sa 75,8 mg (výťažok 71%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,24 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 532,4 (M+H)+.
Príklad 383
Príprava zlúčeniny 383 z tabuľky 11
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 358, ale sa vychádza zo 77 mg (1,00 mmol) hydrochloridu 2-merkaptoetylamínu a získa sa 31,8 mg (výťažok 33%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 1,81 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 488,3 (M+H)+.
Príklad 384
Príprava zlúčeniny 384 z tabuľky 11
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 358, ale sa vychádza zo 105 mg (1,00 mmol) 2-(etyltio)etylamínu a získa sa 194,4 mg (výťažok 193%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 1,92 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 504,3 (M+H)+.
Príklad 385
Príprava zlúčeniny 385 z tabuľky 11
286
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 358, ale sa vychádza zo 130 mg (1,00 mmol) 3-dietylaminopropylamínu a získa sa 25,3 mg (výťažok 24%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,02 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 532,2 (M+H)+.
Príklad 386
Príprava zlúčeniny 386 z tabuľky 11
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 358, ale sa vychádza zo 103 mg (1,00 mmol) 3-etoxypropylamínu a získa sa 15,9 mg (výťažok 14%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,44 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 557,4 (M+H)+.
Príklad 387
Príprava zlúčeniny 387 z tabulky 11
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 358, ale sa vychádza zo 75 mg (1,00 mmol) 3-amino-l-propanolu a získa sa 112,7 mg (výťažok 106%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,23 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 530,4 (M+H)+.
Príklad 388
Príprava zlúčeniny 388 z tabulky 11
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade
358, ale sa vychádza zo 103 mg (1,00 mmol) 5-amino-l-pentanolu a získa sa 11,9 mg (výťažok 12%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
287
HPLC/LCMS (RT): 5,37 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 502,4 (M+H)+.
Príklad 389
Príprava zlúčeniny 389 z tabuľky 11
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 358, ale sa vychádza zo 114 mg (1,00 mmol) D-prolínamidu a získa sa 15,4 mg (výťažok 15%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,34 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 530,4 (M+H)+.
Príklad 390
Príprava zlúčeniny 390 z tabuľky 11
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 358, ale sa vychádza z 97 mg (1,00 mmol) 3-amino-5-metylpyrazolu a získa sa 150,6 mg (výťažok 139%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,52 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 541,3 (M+H)+.
Príklad 391
Príprava zlúčeniny 391 z tabuľky 11
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 358, ale sa vychádza zo 129 mg (1,00 mmol) hydrochloridu 1-aminometyl-l-cyklohexanolu a získa sa 153,9 mg (výťažok 147%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT):'5,54 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 524,4 (M+H)+.
Príklad 392
288
Príprava zlúčeniny 392 z tabulky 11
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 358, ale sa vychádza zo 117 mg (1,00 mmol) 2-amino-l-hexanolu a získa sa 52,6 mg (výťažok 47%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,53 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 556,7 (M+H)+.
Príklad 393
Príprava zlúčeniny 393 z tabulky 11
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 358, ale sa vychádza zo 111 mg (1,00 mmol) 5-metyl-2-furánmetánamínu a získa sa 63,1 mg (výťažok 58%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT) : 5,58 min. ;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 544,4 (M+H)+.
Príklad 394
Príprava zlúčeniny 394 z tabulky 11
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 358, ale sa vychádza zo 103 mg (1,00 mmol) 3-amino-,2,2-dimetyl-1-propanolu a získa sa 151 mg (výťažok 140%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,38 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 538,3 (M+H)+.
Príklad 395
Príprava zlúčeniny 395 z tabulky 11
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade
289
358, ale sa vychádza zo 113 mg (1,00 mmol) dihydrochloridu
3-aminometyltiofénu a získa sa 113,4 mg (výťažok 107%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,64 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 530,4 (M+H)+.
Príklad 396
Príprava zlúčeniny 396 z tabulky 11
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 358, ale sa vychádza zo 61 mg (1,00 mmol) etanolamínu a získa sa 46,1 mg (výťažok 43%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,19 min. ;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 540,3 (M+H)+.
Príklad 397
Príprava zlúčeniny 397 z tabulky 11
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 358, ale sa vychádza zo 113 mg (1,00 mmol) tiofén-2-metylamínu a získa sa 10,8 mg (výťažok 10%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,64 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 540,3 (M+H)+.
Príklád 398
Príprava zlúčeniny 398 z tabulky 11
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 358, ale sa vychádza z 0,11 ml (1,1 mmol) piperidínu a vynechá sa jodid sodný ako katalyzátor. Získá sa 18,7 mg (výťažok 18%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
290
XH-NMR (DMSO-dg) : 10,23 (s, IH), 9,44 (s, IH) , 8,41 (s, IH) , 7,95
(d, 2H), 7,83 (S, 1H) , 7,67-7,82 (m, 4H) , 7,45-7,63 (m, 3H) ,
7,15 (s, IH), 4,15 (t, 2H), 3,96 (s, 3H) , 2,26-2,47 (m, 6H) ,
1,85-2,00 (m, 2H) , 1,44-1,56 (m, 4H), 1,30-1,44 (m, 2H) ;
hmotnostné spektrum (-v ESI): 512,6 (M+H)+.
Príklad 399
Príprava zlúčeniny 399 z tabuľky 11
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 358, ale sa vychádza z 0,09 ml (1,1 mmol) pyrolidínu a získa sa 38 mg (výťažok 36%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
’H-NMR (DMSO-dg) : 10,23 (s, IH), 9,44 (s, IH) , 8,42 (s, IH) , 7,97
(d, 2H), 7,84 (s, IH), 7,68-7,82 (m, 4H) , 7,46-7,63 (m, 3H) ,
7,14 (s, IH), 4,17 (t, 2H) , 3,95 (s, 3H) , 2,40-2,63 (m, 6H) ,
1,89-2,02 (m, 2H) , 1,60-1,77 (m, 2H) ;
hmotnostné spektrum (-v ESI): 498,6 (M+H)+.
Príklad 400
Príprava zlúčeniny 400 z tabulky 11
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 358, ale sa vychádza z 0,12 ml (1,1 mmol) N-metylpiperazínu a získa sa 47 mg (výťažok 41%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
1H-NMR (DMSO-dg): 10,23 (s, IH), 9, 4 4 (s , IH), 8,42 (s, IH), 7,96
(d, 2H) , 7,84 (s, IH), 7,68-7,82 (m, 4H), 7,47-7,62 (m, 3H),
7,14 (s, IH), 4,15 (t, 2H) , 3,95 (s, 3H), 2,22-2,50 (m, 10H),
2,14 (s, 3H), 1,85-1,99 (m, 2H) ;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 527,6 (M+H).+ .
291
Príklad 401
Príprava zlúčeniny 401 z tabuľky 11
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 358, ale sa vychádza z 0,11 ml (1,1 mmol) dietylamínu a získa sa 49 mg (výťažok 43%) zlúčeniny uvedenej v názve, vo forme bielej r
pevnej látky.
XH-NMR (DMSO-d6) : 10,23 (s, 1H), 9,44 (s, 1H) , 8,42 (s, 1H) , 7,95 (d, 2H), 7,84 (s, 1H), 7,70-7,81 (m, 4H) , 7,46-7,62 '(m, 3H) ,
7,14 (s, 1H), 4,16 (t, 2H) , 3,95 (s, 3H) , 2,56 (t, 2H), 2,50 (q, 4H), 1,82-1, 94 (m, 2H), 0,95 (t, 6H) ;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 500,6 (M+H)+.
Príklad 402
Príprava zlúčeniny 402 z tabulky 11
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 358, ale sa vychádza z 0,110 ml (1,1 mmol) dietanolamínu a získa sa 24 mg (výťažok 27%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
XH-NMR (DMSO-ds): 10,23 (s, 1H) , 9,44 (s, 1H) , 8,41 (s, 1H) , 7,96
(d, 2H) , 7,84 (s, 1H) , 7,68-7,82 (m, 4H) , 7,46-7,63 (m, 3H) ,
7,16 (s, 1H) , 4,30 (t, 2H), 4,18 (t, 2H), 3,95 (s, 3H) , 3,34-
-3,49 (m, 4H), 2, 64 (t, 2H) , 2,44-2,60 (m, 4H) , 1,82-1,95 (m,
2H) ;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 532,6 (M+H)+.
Príklad 403
Príprava zlúčeniny 403 z tabulky 11
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v'príklade
358, ale sa vychádza zo 114 mg (1,0 mmol) N,N’-dimetyl-3-aminopyrolidínu a získa sa 85 mg (výťažok 78%) vo forme bielej pevnej
292 látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,08 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 541 (M+H)+.
Príklad 404
Príprava zlúčeniny 404 z tabuľky 11
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 358, ale sa vychádza zo 102 mg (1,0 mmol) 2-(N-metylamino) -N-metylacetamidu a získa sa 30 mg (výťažok 28%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,44 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 529 (M+H)+.
Príklad 405
Príprava zlúčeniny 405 z tabuľky 11
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 358, ale sa vychádza zo 100 mg (1,0 mmol) 2-oxopiperazínu a získa sa 80 mg (výťažok 76%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,35 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 527 (M+H)+.
Príklad 406
Príprava zlúčeniny 406 z tabulky 11
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 358, ale sa vychádza zo 103 mg (1,0 mmol) 3-amino-4-hydroxytetrahydrofuránu a získa sa 18 mg (výťažok 17%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,30 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 530 (M+H)+.
293
Príklad 407
Príprava zlúčeniny 407 z tabuľky 11
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 358, ale sa vychádza z 99 mg (1,0 mmol) 4-metylpiperidínu a získa sa 96 mg (výťažok 91%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,59 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 526 (M+H)+.
Príklad 408
Príprava zlúčeniny 408 z tabulky 11
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 358, ale sa vychádza zo 113 mg (1,0 mmol) 3,5-dimetylpiperidínu a získa sa 85 mg (výťažok 79%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,68 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 540 (M+H)+.
Príklad 409
Príprava zlúčeniny 409 z tabulky 11
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 358, ale sa vychádza zo 145 mg (1,0 mmol) N-metyl-3-amino-4-hydroxy-4-metyltetrahydropyránu a získa sa 11 mg (výťažok 10%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,52 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 572 (M+H)+.'
Príklad 410
Príprava zlúčeniny 410 z tabulky 11
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade
294
358, ale sa vychádza z 83 mg (1,0 mmol) 3-aminocyklopent-l-énu a získa sa 76 mg (výťažok 75%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,64 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 510 (M+H)+.
Príklad 411
Príprava zlúčeniny 411 z tabulky 11
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 358, ale sa vychádza zo 117 mg (1,0 mmol) (2S, 42?)-2-(hydroxymetyl)-4-hydroxypyrolidínu a získa sa 80 mg (výťažok 74%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,26 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 544 (M+H)+.
Príklad 412
Príprava zlúčeniny 412 z tabulky 11
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 358, ale sa vychádza zo 131 mg (1,0 mmol) trans-N-metyl-3-hydroxy-4-aminotetrahydropyránu a získa sa 58 mg (výťažok 52%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,38 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 558 (M+H)+.
Príklad 413
Príprava zlúčeniny 413 z tabulky 11
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 358, ale sa vychádza z 99 mg (1,0 mmol) N-metylcyklobutylmetylamínu a získa sa 83 mg (výťažok 79%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
295
HPLC/LCMS (RT): 5,60 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 526 (M+H)+.
Príklad 414
Príprava zlúčeniny 414 z tabulky 11
I
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 358, ale sa vychádza zo 73 mg (1,0 mmol) 3-hydroxyazetidínu a získa sa 19 mg (výťažok 19%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,40 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 500 (M+H)+.
Príklad 415
Príprava zlúčeniny 415 z tabulky 11
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 358, ale sa vychádza z 84 mg (1,0 mmol) N-metyl-3-kyanometylamínu a získa sa 63 mg (výťažok 62%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,33 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 511 (M+H)+.
Príklad 416
Príprava zlúčeniny 416 z tabulky 11
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 358, ale sa vychádza zo 144 mg (1,0 mmol) N-metyl-1-(2-aminoetyl)morfolínu a získa sa 91 mg (výťažok 80%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej'látky.
HPLC/LCMS (RT) : 5,38 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 571 (M+H)T.
Príklad 417
296
Príprava zlúčeniny 417 z tabulky 11
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 358, ale sa vychádza zo 144 mg (1,0 mmol) 1-(2-metoxyetyl)piperazínu a získa sa 52 mg (výťažok 46%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,44 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 571 (M+H)+.
Príklad 418
Príprava zlúčeniny 418 z tabulky 11
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 358, ale sa vychádza zo 115 mg (1,0 mmol) 2,6-dimetylmorfolínu a získa sa 38 mg (výťažok 35%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,47 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 542 (M+H)+.
Príklad 419
Príprava zlúčeniny 419 z tabulky 11
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 358, ale sa vychádza zo 103 mg (1,0 mmol) tiomorfolínu a získa sa 69 mg (výťažok 65%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,52 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 530 (M+H)+.
Príklad 420
Príprava zlúčeniny 420 z tabulky 11
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade
358, ale sa vychádza z 99 mg (1,0 mmol) 2-metylpiperidínu a zís297 ka sa 103 mg (výťažok 98%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,46 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 526 (M+H)+.
Príklad 421
Príprava zlúčeniny 421 z tabuľky 11
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 358, ale sa vychádza zo 113 mg (1,0 mmol) 2,6-dimetylpiperidínu a získa sa 69 mg (výťažok 64%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,60 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 540 (M+H)+.
Príklad 422
Príprava zlúčeniny 422 z tabuľky 11
Postupuje'sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 358, ale sa vychádza zo 115 mg (1,0 mmol) 2-piperidínmeranolu a získa sa 66 mg (výťažok 61%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,46 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 542 (M+H)+.
Príklad 423
Príprava zlúčeniny 423 z tabuľky 11
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 358, ale sa vychádza zo 101 mg (1,0 mmol) 3-hydroxypiperidínu á získa sa 89 mg (výťažok 84%) vo forme bielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT) : 5,31 min.;, hmotnostné spektrum (+v ESI): 528 (M+H)+.
298
Príklad 424
Príprava zlúčeniny 424 z tabulky 11
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 358, ale sa vychádza zo 69 mg (1,0 mmol) 3-pyrolínu a získa sa 33 mg (výťažok 33%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 6,46 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 494 (M+H)+.
Príklad 425
Príprava zlúčeniny 425 z tabulky 11
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 358, ale sa vychádza zo 133 mg (1,0 mmol) bis(2-metoxyetyl)amínu a získa sa 43 mg (výťažok 38%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,50 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 560 (M+H)+.
Príklad 426
Príprava zlúčeniny 426 z tabulky 11
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 358, ale sa vychádza zo 101 mg (1,0 mmol) 4-hydroxypiperidínu a získa sa 90 mg (výťažok 85%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,25 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 528 (M+H)+.
Príklad 427
Príprava zlúčeniny 427 z tabuľky 11
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade
299
358, ale sa vychádza zo 114 mg (1,0 mmol) sa 87 mg (výťažok 81%) zlúčeniny uvedenej \ lej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,40 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 541 (M+H)+.
Príklad 428
Príprava zlúčeniny 428 ž tabulky 11
Postupuje sa analogickým postupom, ako 358, ale sa vychádza zo 128 mg (1,0 mmol) a získa sa 22 mg (výťažok 20%) zlúčeniny forme bielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,44 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 555 (M+H)+.
Príklad 429
Príprava zlúčeniny 429 z tabulky 11
Postupuje sa analogickým postupom, ako 358, ale sa vychádza zo 115 mg (1,0 mmol) furylamínu a získa sa 106 mg (výťažok 98%) názve vo forme bielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,52 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 542 (M+H)+.
Príklad 430
Príprava zlúčeniny 430 z tabulky 11
Postupuje sa analogickým postupom, ako 358, ale sa vychádza zo 163 mg (1,0 mmol) tylpiperidínu a získa sa 55 mg (výťažok 50 v názve vo forme bielej pevnej látky.
-prolinamidu a získa názve vo forme bieje opísané v príklade 1-izopropylpiperazínu uvedenej v názve vo je opísané v príklade N-metyltetrahydrofurzlúčeniny uvedenej v je opísané v príklade hydrochloridu 4-ace%) zlúčeniny uvedenej
300
HPLC/LCMS (RT): 5,59 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 554 (M+H)+.
Príklad 431
Príprava zlúčeniny 431 z tabulky 11
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 358, ale sa vychádza z 87 mg (1,0 mmol) (R)-3-pyridinolu a získa sa 100 mg (výťažok 97%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,34 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 514 (M+H)+.
Príklad 432
Príprava zlúčeniny 432 z tabulky 11
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 358, ale sa vychádza zo 128 mg (1,0 mmol) 1-metyl-4-(metylamino) piperidínu a získa sa 83 mg (výťažok 75%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,10 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 555 (M+H)+.
Príklad 433
Príprava zlúčeniny 433 z tabulky 11
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 358, ale sa vychádza zo 154 mg (1,0 mmol) 4-(1-pyrolidinyl)piperidínu a získa sa 103 mg (výťažok 89%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,07 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 581 (M+H)+.
Príklad 434
301
Príprava zlúčeniny 434 z tabulky 11
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 358, ale sa vychádza zo 114 mg (1,0 mmol) 1-metylhomopiperazínu a získa sa 63 mg (výťažok 58%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,03 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 541 (M+H)+.
Príklad 435
Príprava zlúčeniny 435 z tabuľky 11
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 358, ale sa vychádza zo 126 mg (1,0 mmol) 4-amino-2,2-dimetyltetrahydropyránu a získa sa 63 mg (výťažok 57%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,44 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 556 (M+H)+.
Príklad 436
Príprava zlúčeniny 436 z tabulky 11
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 358, ale -sa vychádza zo 128 mg (1,0 mmol) N-(2-hydroxyetyl)piperazínu a získa sa 91 mg (výťažok 82%) vo forme bielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,25 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 557 (M+H)+.
Príklad 437
Príprava zlúčeniny 437 z tabulky 11
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v'príklade
358, ale sa vychádza zo 75 mg (1,0 mmol) 2-(metylamino) etanolu
302 a získa sa 81 mg (výťažok 81%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,24 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 502 (M+H)+.
Príklad 438
Príprava zlúčeniny 438 z tabulky 11
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 358, ale sa vychádza zo 101 mg (1,0 mmol) (S)-pyrolidínmetanolu a získa sa 87 mg (výťažok 83%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,39 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 528 (M+H)+.
Príklad 439
Príprava zlúčeniny 439 z tabulky 11
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 358, ale sa vychádza zo 115 mg (1,0 mmol) 3-piperidínmetanolu a získa sa 105 mg (výťažok 97%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,34 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 542 (M+H)T.
Príklad 440
Príprava zlúčeniny 440 z tabulky 11
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 358, ale sa vychádza zo 114 mg (1,0 mmol) cis-2,5-dimetylpiperazínu a získa sa 91 mg (výťažok 84%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,16 min.;'
303 hmotnostné spektrum (+v ESI): 541 (M+H)+.
Príklad 441
Príprava zlúčeniny 441 z tabulky 11
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 358, ale sa vychádza zo 60 ml 2,ON roztoku (120 mmol) metylamínu v tetrahydrofuráne. Po chromatografii na silikagéli za elúcie zmesou 5 až 10% metanolu v dichlórmetáne sa získa 2,6 g (výťažok 38%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
’H-NMR (DMSO-dô): 10,30 (s, IH) , 9,42 (s, IH) , 8,40 (s, IH) , 7,98 (d, 2H), 7,82 (s, IH), 7,70-7,80 (m, 4H) , 7, 45-7,60 (m, 3H) ,
7,15 (s, IH), 4,20 (t, 2H), 3,98 (s, 3H) , 2,62 (t, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,82-1,98 (m, 2H) ;
hmotnostné spektrum (-v ESI): 456 (M-H).
Príklad 442
Príprava zlúčeniny 442 z tabulky 12
Do miešaného roztoku 88 mg (1,00 mmol) N,N-dimetyletyléndiamínu v 2 ml dimetylacetamidu sa pridá 88 mg (0,2 mmol) (R)-4-((4-(N-benzoyl)amino)anilino)-6-metoxy-7-(glycidyl)chinazolínu a reakčná zmes sa 24 hodín mieša pri 50°C. Reakčná zmes sa nechá vychladnúť na teplotu miestnosti, zriedi sa 5 ml metanolu a adsorbuje sa na silikagél a chromatograficky sa čistí na silikagéli za elúcie zmesou 0 až 10% metanolu v dichlórmetáne a získa sa 36 mg (výťažok 34%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 4,93 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 531 (M+H)+.
Príklad 443
Príprava zlúčeniny 443 z tabulky 12
304
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 442, ale sa vychádza zo 116 mg (1,00 mmol) N,N-dietyletyléndiamínu a S enantioméru východiskového epoxidu a získa sa 102 mg (výťažok 91%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 4,98 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 559 (M±H)+.
Príklad 444
Príprava zlúčeniny 444 z tabulky 12
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 442, ale sa vychádza zo 105 mg (1,00 mmol) 2-(2-aminoetoxy)etanolu a získa sa 71 mg (výťažok 67%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,17 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 548 (M+H)+.
Príklad 445
Príprava zlúčeniny 445 z tabulky 12
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 442, ale sa vychádza zo 62 mg (1,00 mmol) etanolamínu a získa sa 33 mg (výťažok 33%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,18 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 504 (M+H)+.
Príklad 446
Príprava zlúčeniny 446 z tabulky 12
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade
442, ale sa vychádza zo 106 mg (1,00 mmol) 2-(etyltio)etylamínu a získa sa 28 mg (výťažok 26%) zlúčeniny uvedenej v názve vo
305 forme šedobielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,51 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 548 (M+H)+.
Príklad 447
Príprava zlúčeniny 447 z tabuľky 12
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 442, ale sa vychádza zo 130 mg (1,00 mmol) 3-(dietylamino)propylamínu a získa sa 29 mg (výťažok 26%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 4,97 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 573 (M+H)+.
Príklad 448 .
Príprava zlúčeniny 448 z tabuľky 12
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 442, ale sa vychádza zo 104 mg (1,00 mmol) 3-etoxypropylamínu a získa sa 68 mg (výťažok 62%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šeoobielej pevnej látky.
I
HPLC/LCMS (RT): 5,41 min.;
hmotnostné spektrum (,+v ESI): 546 (M+H)+.
Príklad 449
Príprava zlúčeniny 449 z tabuľky 12
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 442, ale sa vychádza zo 75 mg (1,00 mmol)' 3-amino-l-propylamínu a získa sa 35 mg (výťažok 34%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,20 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 518 (M+H)+.
306
Príklad 450
Príprava zlúčeniny 450 z tabuľky 12
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 442, ale sa vychádza zo 103 mg (1,00 mmol) 5-amino-l-pentylamínu a získa sa 67 mg (výťažok 62%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,26 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 546 (M+H)+.
Príklad 451
Príprava zlúčeniny 451 z tabuľky 12
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 442, ale sa vychádza z 89 mg (1,00 mmol) 4-amino-1 -butanolu a získa sa 47 mg (výťažok 44%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,16 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 532 (M+H)+.
Príklad 452
Príprava zlúčeniny 452 z tabuľky 12
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 442, ale sa vychádza z 98 mg (1,00 mmol) 3-amino-5-metylpyrazolu a získa sa 35 mg (výťažok 32%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,44 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 540 (M+H)+.
Príklad 453
Príprava zlúčeniny 453 z tabuľky 12
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade
307
442, ale sa vychádza zo 167 mg (1,00 mmol) hydrochloridu 1-(aminometyl) -1-cyklohexanolu a získa sa 36 mg (výťažok 32%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT) : 5,50 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 572 (M+H)+. 1
Príklad 454
Príprava zlúčeniny 454 z tabulky 12
Postupuje sa analogickým postupom, ako je, opísané v príklade 442, ale sa vychádza zo 128 mg (1,00 mmol) tiofén-2-etylamínu a získa sa 24 mg (výťažok 21%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,68 min.;· hmotnostné'spektrum (+v ESI): 570 (M+H)+.
Príklad 455
Príprava zlúčeniny 455 z tabulky 12
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 442, ale sa vychádza zo 118 mg (1,00 mmól) 2-amino-l-hexanolu a získa sa 66 mg (výťažok 59%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,55 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 560 (M+H)+.
Príklad 456
Príprava zlúčeniny 456 z tabulky 12
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 442, ale sa vychádza zo 128 mg (1,00 mmol) 2-(2-aminoetyl)-1-metylpyrolidínu a získa sa 46 mg (výťažok 41%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
308
HPLC/LCMS (RT): 5,05 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 571 (M+H)+.
Príklad 457
Príprava zlúčeniny 457 z tabulky 12
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 442, ale sa vychádza zo 112 mg (1,00 mmol) 5-metyl-2-furánmetylamínu a získa sa 27 mg (výťažok 24%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,56 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 554 (M+H)+.
Príklad 458
Príprava zlúčeniny 458 z tabulky 12
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade
442, ale sa vychádza zo 104 mg (1,00 mmol) 3-amino-2,2-dimetyl-1-propanolu a získa sa 106 mg (výťažok 95%) zlúčeniny uvedenej v.názve vo forme šedobielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,34 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 546 (M+H)+.
Príklad 459
Príprava zlúčeniny 459 z tabulky 12
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade
443, ale sa vychádza zo 150 mg (1,00 mmol) hydrochloridu 3-aminometyltiofénu a získa sa 55 mg (výťažok 50%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,54 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 556 (M+H)+.
Príklad 460
309
Príprava zlúčeniny 460 z tabulky 12
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 443, ale sa vychádza z 91 mg (1,00 mmol) 3-aminopropán-l, 2-diolu a získa sa 11 mg (výťažok 10%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,16 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 534 (M+H)+.
Príklad 461
Príprava zlúčeniny 461 z tabulky 12
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 443, ale sa vychádza zo 72 mg (1,00 mmol) cyklobutylamínu a získa sa 58 mg (výťažok 56%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,34 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 514 (M+H).
Príklad 462
Príprava zlúčeniny 462 z tabulky 12
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 443, ale sa vychádza z 86 mg (1,00 mmol) cyklopentylamínu a získa sa 74 mg (výťažok 71%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,34 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 528 (M+H)+.
Príklad 463
Príprava zlúčeniny 463 z tabulky 12
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade
443, ale sa vychádza zo 125 mg (1,00 mmol) 1-(3-aminopropyl)imi310 dazolu a získa sa 92 mg (výťažok 81%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 4,92 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 568 (M+H)+.
Príklad 464
Príprava zlúčeniny 464 z tabulky 12
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 442, ale sa vychádza zo 100 mg (1,00 mmol) cyklohexylamínu a získa sa 58 mg (výťažok 53%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,51 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 542 (M+H)+.
Príklad 465
Príprava zlúčeniny 465 z tabulky 12
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 442, ale sa vychádza zo 116 mg (1,00 mmol) 4-aminocyklohexanolu a získa sa 56 mg (výťažok 51%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,17 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 558 (M+H)+.
Príklad 466
Príprava zlúčeniny 466 z tabulky 12
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 442, ale sa vychádza zo 114 mg (1,00 mmol) cyklohexánmetylamínu a získa sa 68 mg (výťažok 62%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,77 min.;
311 hmotnostné spektrum (+v ESI): 556 (M+H)+.
Príklad 467
Príprava zlúčeniny 467 z tabulky 12
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade
442, ale sa vychádza zo 106 mg (1,00 mmol) 2-amino-2-metyl-l,3-propándiolu a získa sa 66 mg (výťažok 60%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,25 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 548 (M+H)+.
Príklad 468
Príprava zlúčeniny 468 z tabuľky 12
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade
443, ale sa vychádza zo 122 mg (1,00 mmol) 2-amino-2-(hydroxymetyl)-1,3-propándiolu a získa sa 18 mg (výťažok 16%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,21 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 564 (M+H)+.
Príklad 469
Príprava zlúčeniny 469 z tabulky 12
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 442, ale sa vychádza zo 120 mg (1,00 mmol) 2-amino-2-etyl-l, 3-propándiolu a získa sa 56 mg (výťažok 49%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,26 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 562 (M+H)+.
Príklad 470
Príprava zlúčeniny 470 z tabulky 12
312
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 442, ale sa vychádza zo 128 mg (1,00 mmol) 2-(aminoetyl)-1-etylpyrolidínu a získa sa 74 mg (výťažok 65%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,01 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 571 (M+H)+.
Príklad 471
Príprava zlúčeniny 471 z tabuľky 12
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 442, ale sa vychádza zo 102 mg (1,00 mmol) tetrahydrofurfurylamínu a získa sa 73 mg (výťažok 67%) zlúčeniny uvedenej -v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,41 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 544 (M+H)+.
Príklad 472
Príprava zlúčeniny 472 z tabuľky 12
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 442, ale sa vychádza zo 128 mg (1,00 mmol) izonipekotamidu a získa sa 86 mg (výťažok 75%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,18 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 571 (M+H)+.
Príklad 473
Príprava zlúčeniny 473 z tabulky 12
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade
442, ale sa vychádza zo 130 mg (1,00 mmol) 4-(2-aminoetyl)morfolínu a získa sa 112 mg (výťažok 98%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
313
HPLC/LCMS (RT): 5,04 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 573 (M±H)+.
Príklad 474
Príprava zlúčeniny 474 z tabuľky 12
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 442, ale sa vychádza z 89 mg (1,00 mmol) 2-amino-2-metyl-l-propanolu a získa sa 75 mg (výťažok 71%) vo forme šedobielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,22 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 532 (M+H)+.
Príklad 475
Príprava zlúčeniny 475 z tabuľky 12
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 442, ale sa vychádza zo 103 mg (1,00 mmol) 3-amino-3-metyl-l-butanolu a získa sa 48 mg (výťažok 44%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,28 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 546 (M+H)+.
Príklad 476
Príprava zlúčeniny 476 z tabuľky 12
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 442, ale sa vychádza z 59 mg (1,00 mmol) izopropylamínu a získa sa 73 mg (výťažok 73%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,17 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 502 (M+H)+.
Príklad 477
314
Príprava zlúčeniny 477 z tabulky 12
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 442, ale sa vychádza zo 75 mg (1,00 mmol) 2-amino-l-propanolu a získa sa 59 mg (výťažok 57%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,18 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 518 (M+H)+.
Príklad 478
Príprava zlúčeniny 478 z tabulky 12
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 442, ale sa vychádza z 57 mg (1,00 mmol) cyklopropylamínu a získa sa 59 mg (výťažok 59%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,24 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 500 (M+H)+.
Príklad 479
Príprava zlúčeniny 479 z tabulky 12
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 442, ale sa vychádza zo 113 mg (1,00 mmol) tiofén-2-metylamínu a získa sa 14 mg (výťažok 13%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,50 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 556 (M+H)+.
Príklad 480
Príprava zlúčeniny 480 z tabulky 12
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade
442, ale sa vychádza zo 102 mg (1,00 mmol) N-acetyletyléndiamínu
315 a získa sa 73 mg (výťažok 67%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (PT): 5,21 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 545 (M+H)+.
Príklad 481
Príprava zlúčeniny 481 z tabulky 12
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 442, ale sa vychádza z 92 mg (1,00 mmol) 2-(metyltio)etylamínu a získa sa 51 mg (výťažok 48%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,34 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 534 (M+H)+.
Príklad 482
Príprava zlúčeniny 482 z tabulky 12
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade
442, ale sa vychádza zo 128 mg (1,00 mmol) N-(2-aminoetyl)piperidínu a získa sa 99 mg (výťažok 87%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky. »
HPLC/LCMS (RT): 4,92 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 571 (M+H)+.
Príklad 483
Príprava zlúčeniny 483 z tabulky 12
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade
443, ale sa vychádza zo 114 mg (1,00 mmol) L-prolínamidu a získa sa 112 mg (výťažok 99%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,38 min.;
316 hmotnostné spektrum (+v ESI): 557 (M+H)+.
Príklad 484
Príprava zlúčeniny 484 z tabulky 12
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 443, ale sa vychádza zo 117 mg (1,00 mmol) S-leucinolu a získa sa 76 mg (výťažok 68%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,44 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 560 (M+H)+.
Príklad 485
Príprava zlúčeniny 485 z tabulky 12
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 443, ale sa vychádza zo 75 mg (1,00 mmol) D-2-amino-l-butanolu a získa sa 78 mg (výťažok 73%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT) : 5,27 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 532 (M+H)+.
Príklad 486
Príprava zlúčeniny 486 z tabulky 12
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 442, ale sa vychádza zo 114 mg (1,00 mmol) L-prolínamidu a získa sa 109 mg (výťažok 96%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,28 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 557 (M+H)+.
Príklad 487
Príprava zlúčeniny 487 z tabulky 12
317
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 442, ale sa vychádza zo 117 mg (1,00 mmol) S-leucinolu a získa sa 71 mg (výťažok 64%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,26 min.; . , hmotnostné spektrum (+v ESI): 560 (M+H)+.
Príklad 488
Príprava zlúčeniny 488 z tabulky 12
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade
442, ale sa vychádza zo 75 mg (1,00 mmol) D-2-amino-l-butanolu a získa sa 59 mg (výťažok 57%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,24 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 518 (M+H)+.
Príklad 489
Príprava zlúčeniny 489 z tabuľky 12
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade
443, ale sa vychádza z 88 mg (1,00 mmol) N,N-dimetyletyléndiamínu a získa sa 38 mg (výťažok 36%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 4,92 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 531 (M+H)+.
Príklad 490
Príprava zlúčeniny 490 z tabulky 12
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade
443, ale sa vychádza zo 105 mg (1,00 mmol) 2-(2-aminoétoxy)etanolu a získa sa 73 mg (výťažok 67%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
318
HPLC/LCMS (RT): 5,19 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 548 (M+H)+.
Príklad 491
Príprava zlúčeniny 491 z tabulky 12
Postupuje sa analogickým postupom,,ako je opísané v príklade 443, ale sa vychádza zo 61 mg (1,00 mmol) etanolamínu a získa sa 63 mg (výťažok 63%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,17 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 504 (M+H)+.
Príklad 492
Príprava zlúčeniny 492 z tabulky 12
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 443, ale sa vychádza zc 105 mg (1,00 mmol) 2-(etyltio)erylamínu a získa sa 28 mg (výťažok 25%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,53 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 548 (M+H)+.
Príklad 493
Príprava zlúčeniny 493 z tabulky 12
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v p-ríklade 443, ale sa vychádza zo 130 mg (1,00 mmol) 3-(dietylamino) propylamínu a získa sa 40 mg (výťažok 35%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,02 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 573 (M+H)+.
Príklad 494
319
Príprava zlúčeniny 494 z tabulky 12 .
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 443, ale sa vychádza zo 103 mg (1,00 mmol) 3-etoxypropylamínu a získa sa 84 mg (výťažok 77%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,43 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 546 (M+H)+.
Príklad 495
Príprava zlúčeniny 495 z tabuľky 12
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 443, ale sa vychádza zo 75 mg (1,00 mmol) 3-amino-l-propanolu a získa sa 61 mg (výťažok 59%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,16 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 518 (M+H)+.
Príklad 496
Príprava zlúčeniny 496 z tabuľky 12
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 443, ale sa vychádza zo 103 mg (1,00 mmol) 5-amino-l-pentanolu a získa sa 65 mg (výťažok 60%) zlúčeniny uvedenej v názve' vo forme šedobielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,21 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 546 (M+H)+.
Príklad 497
Príprava zlúčeniny 497 z tabuľky 12
Postupuje sa1 analogickým postupom, ako-je opísané v príklade
443, ale sa vychádza z 89 mg (1,00 mmol) 4-amino-l-butanolu
320 a získa sa 45 mg (výťažok 42%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,24 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 532 (M+H)+.
Príklad 498
Príprava zlúčeniny 498 z tabulky 12
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 443, ale sa vychádza z 98 mg (1,00 mmol) 3-amino-5-metylpyrazolu a získa sa 38 mg (výťažok 35%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,48 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 540 (M+H)+.
Príklad 499
Príprava zlúčeniny 499 z tabulky 12
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 443, ale sa vychádza zo 129 mg (1,00 mmol) 1-(aminometyl)-1-cyklohexanolu a získa sa 108 mg (výťažok 95%) zlúčeniny u-vedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,52 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 572 (M+H)’.
Príklad 500
Príprava zlúčeniny 500 z tabuľky 12
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 443, ale sa vychádza zo 127 mg (1,00 mmol) tiofén-2-etylamínu a získa sa 62 mg (výťažok 54%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,70 min.;
321 hmotnostné spektrum (+v ESI): 570 (M+H)+.
Príklad 501
Príprava zlúčeniny 501 z tabulky 12
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 443, ale sa' vychádza zo 117 mg (1,00 mmol) 2-amino-li-hexanolu a získa sa 88 mg (výťažok 79%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,56 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 560 (M+H)+.
Príklad 502
Príprava zlúčeniny 502 z tabuľky 12
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 443, ale sa vychádza zo 128 mg (1,00 mmol) 2-(2-aminoetyl)-1-metylpyrolidínu a získa sa 108 mg (výťažok 95%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 4,98 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 571 (M+H)+.
Príklad 503
Príprava zlúčeniny 503 z tabuľky 12
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 443, ale sa vychádza zo 111 mg (1,00 mmol) 5-metyl-2-furánmetylamínu a zl'ska sa 55 mg (výťažok 50%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,51 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 554 (M+H)+.
Príklad 504,
Príprava zlúčeniny '504 z tabuľky 12
322
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 443, ale sa vychádza zo 103 mg (1,00 mmol) 3-amino-2,2-dimetyl-1-propanolu a získa sa 56 mg (výťažok 50%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,48 min.;
i hmotnostné spektrum (+v ESI): 556 (M+H)+.
Príklad 505
Príprava zlúčeniny 505 z tabuľky 12
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 442, ale sa vychádza zo 150 mg (1,00 mmol) hydrochioridu 3-aminometyltiofénu a získa sa 105 mg (výťažok 97%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,34 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 546 (M+H)+.
Príklad 506
Príprava zlúčeniny 506 z tabuľky 12
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 442, ale sa vychádza zo 71 mg (1,00 mmol) cyklobutylamínu a získa sa 80 mg (výťažok 78%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,36 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 514 (M+H)+.
Príklad 507
Príprava zlúčeniny 507 z tabuľky 12
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade
442, ale sa vychádza z 85 mg (1,00 mmol) cyklopentylamínu a získa sa 83 mg (výťažok, 78%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
323
HPLC/LCMS (RT): 5,37 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 528 (M+H)+.
Príklad 508
Príprava zlúčeniny 508 z tabulky 12
Postupuje sa analogickým postupom, ako je:opísané v príklade 443, ale sa vychádza z 99 mg (1,00 mmol) cyklohexylamínu a získa sa 77 mg (výťažok 71%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,50 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 542 (M+H)+.
Príklad 509
Príprava zlúčeniny 509 z tabulky 12
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 443, ale sa vychádza zo 115 mg (1,00 mmol) 4-aminocyklohexanolu a získa sa 35 mg (výťažok 31%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,35 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 558 (M+H)+.
Príklad 510
Príprava zlúčeniny 510 z tabulky'· 12
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 443, ale sa vychádza zo 113 mg (1,00 mmol) cyklohexánmetylamínu a získa sa 97 mg (výťažok 87%) zlúčeniny, uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,66 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 556 (M+H)+.
Príklad 511
324
Príprava zlúčeniny 511 z tabulky 12
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 443, ale sa vychádza zo 105 mg (1,00 mmol) 2-amino-2-metyl-l,3-propándiolu a získa sa 105 mg (výťažok 96%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
I
HPLC/LCMS (RT): 5,17 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 548 (M+H)+.
Príklad 512
Príprava zlúčeniny 512 z tabulky 12
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 443, ale sa vychádza zo 119 mg (1,00 mmol) 2-amino-2-etyl-l, 3-propándiolu a získa sa 112 mg (výťažok 99%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,24 min.;
hmotnostné spektrum (-v ESI): 562 (M+H).
Príklad 513
Príprava zlúčeniny 513 z tabulky 12
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 443, ale sa vychádza zo 128 mg (1,00 mmol) 2-(aminometyl)-1-etylpyrolidínu a získa sa 108 mg (výťažok 95%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 4,95 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 571 (M+H)+.
Príklad 514
Príprava zlúčeniny 514 z tabulky 12
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade
443, ale sa vychádza zo 102 mg (1,00 mmol) tetrahydrofurfuryl325 amínu a získa sa 92 mg (výťažok 84%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,44 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 544 (M+H)+.
Príklad '515
Príprava zlúčeniny 515 z tabuľky 12
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 443, ale sa vychádza zo 128 mg (1,00 mmol) izonepekotamidu a získa sa 94 mg (výťažok 82%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,24 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 571 (M+H)+.
Príklad 516
Príprava zlúčeniny 516 z tabuľky 12
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 443, ale sa vychádza zo 128 mg (1,00 mmol) 4-(2-aminoetyl)morfolínu a získa sa 77 mg (výťažok 67%) zlúčeniny uvedenej v' názve vo forme šedobielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,02 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 573 (M+H)+.
Príklad 517
Príprava zlúčeniny 517 z tabuľky 12
Postupuje sa analogickým postupom, ako 'je opísané v príklade
I
443, ale sa vychádza z 89 mg (1,00 mmol) 2-amino-2-metyl-l-propanolu a získa sa 71 mg (výťažok 67%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,21 min.;
326 hmotnostné spektrum (+v ESI): 532 (M+H)+.
Príklad 518
Príprava zlúčeniny 518 z tabulky 12
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 443, ale sa vychádza zo 103 mg (1,00 mmol) 3-amino-3-metyl-l-butanolu a získa sa 68 mg (výťažok 62%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,26 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 546 (M+H)+.
Príklad 519
Príprava zlúčeniny 519 z tabulky 12
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 443, ale sa vychádza z 59 mg (1,00 mmol) izopropylamínu a získa sa 76 mg (výťažok 76%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,26 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 502 (M+H)+.
Príklad 520
Príprava zlúčeniny 520 z tabulky 12
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 443, ale sa vychádza zo 75 mg (1,00 mmol) 2-amino-l-propanolu a získa sa 56 mg (výťažok 54%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,17 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 518 (M+H)+.
Príklad 521
Príprava zlúčeniny 521 z tabulky 12
327
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 443, ale sa vychádza z 57 mg (1,00 mmol) cyklopropylamínu a získa sa 58 mg (výťažok 58%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,26 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 500 (M+H)+.
Príklad 522
Príprava zlúčeniny 522 z tabuľky 12
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 443, ale sa vychádza zo 114 mg (1,00 mmol) tiofén-2-metylamínu a získa sa 55 mg (výťažok 50%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,48 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 556 (M+H)+.
Príklad 523
Príprava zlúčeniny 523 z tabulky 12
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 443, ale sa vychádza zo 102 mg (1,00 mmol) N-acetyletyléndiamínu a získa sa 98 mg (výťažok 90%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,21 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 545 (M+H)+.
Príklad 524 '
Príprava zlúčeniny 524 z tabulky 12 .
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade
443, ale sa vychádza z 92 mg (1,00 mmol) 2-(metyltio)etylamínu a získa sa 76 mg (výťažok 71%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
328
HPLC/LCMS (RT): 5,32 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 534 (M+H)+.
Príklad 525
Príprava zlúčeniny 525 z tabulky 12
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 442, ale sa vychádza z 0,5 ml dietanolamínu a získa sa· 16 mg (výťažok 16%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
^-NMR (DMSO-d6): 10,23 (s, 1H) , 9,45 (s, 1H) , 8,42 (s, 1H) , 7,95 (d, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,66-7,82 (m, 4H) , 7,46-7,63 (m, 3H) ,
7,18 (s, 1H), 4,85 (s, 1H) , 4,39 (s, 2H), 4,17 (m, 1H) , 3,99-4,07 (m, 2H), 3,96 (s, 3H) , 3,39-3,50 (m, 4H) , 2,51-2,71 (m,
6H) ;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 548 (M+H)+.
Príklad 526
Príprava zlúčeniny 526 z tabulky 13
Do suspenzie 500 mg (1,16 mmol) 4-((4-(N-benzoyl)amino)anilino) -6-metoxy-7- (2-hydroxyetoxy) chinazolínu a 244 mg (0,348 mmol) tetrazolu v 16 ml tetrahydrofuránu sa pri teplote miestnosti po kvapkách v priebehu 2 minút pridá 0,42 ml (1,51 mmol) di-terc-butyl-N,N-dietylfosforamidu. Reakčná zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti a potom sa pridá ďalších 0,42 ml (1,51 mmol) di-terc-butyl-N,N-dietylfosforamidu a miešanie pokračuje ďalších 5 hodín. Potom sa pridá 0,572 g 70% metachlórbenzoovej kyseliny (2,32 mmol), reakčná zmes sa mieša 30 minút pri teplote miestnosti a potom sa naleje do vody. Vodná fáza sa trikrát extrahuje 25 ml dichlórmetánu, rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a žitý pevný zvyšok sa prevrství dietyléterom a získa sa 163 mg (výťažok 23%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme svetlo žltej pevnej látky.
329 ’H-NMR (DMSO-d6): 10,23 (s, 1H) , 9,45 (s, 1H), 8,42 (s, 1H) , 7,96 (d, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,70-7,81 (m, 4H) , 7,48-7, 62 (m, 3H) ,
7,19 (s, 1H) , 4,30-4, 38 (m, 2H) , 4,18-4,28 (m, 2H) , 3,95 (s, 3H), 1,42 (s, 18H);
hmotnostné'spektrum (+v ESI): 623 (M+H)’.
Príklad 527
Príprava zlúčeniny 527 z tabulky 13
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 526, ale sa vychádza z 0,27 ml (0,91 mmol) dibenzyl-N,N-dietylfosforamidu a získa sa 69 mg (výťažok 14%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme svetlo žltej pevnej látky.
XH-NMR (DMSO-dg ) : 10 ,23 (s, 1H), 9,46 (s, 1H) , 8,43 (s, 1H) , 7,96
(d, 2H), 7,84 (s, 1H) , 7,70-7,82 (m, 4H) , 7,47-7,63 (m, 3H) ,
7,25-7,42 (m, 10H) , 7, 20 (s, 1H) , 5,08 (s, 2H), 5,05 (s, 2H) ,
4,30-4,43 (m, 4H), 3,88 (s, 3H);
hmotnostné spektrum (+v ESI): 691 (M+H)+.
Príklad 528
Príprava zlúčeniny 528 z tabulky 13
Do roztoku 170 mg (0,246 mmol) 4-((4-(N-benzoyl)amino)anilino) -6-metoxy-7-(2-((dibenzyloxy)fosfono)etoxy)chinazolínu v ml dichlórmetánu sa pridá 0,325 ml (2,46 mmol) trimetylsilylbromidu a reakčná zmes sa mieša 16 hodín pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa. potom odstráni vo vákuu, k zvyšku sa pridá 10 ml metanolu a zmes sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa prevrství dietyléterom, .po dôkladnom vysušení vo vákuu sa získa 125 mg (výťažok 100%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme svetlo žltej pevnej látky.
^-NMR (DMSO-d6) : 11,04 (s, 1H), 10,37 (s, 1H) , 8,81 (s, · 1H) ,
330
8,10 (s, 1H), 7,97 (d, 2H), 7,90 (d, 2H) , 7,48-7,67 (m, 5H) ,
7,24 (s, 1H), 4, 34-4,43 (m, 2H) , 4,19-4,29 (m, 2H) , 4,00 (s,
3H) ;
hmotnostné spektrum (-v ESI): 509 (M-H)'.
Príklad 529
Príprava zlúčeniny 529 z tabuľky 14
Zmes 1 g (3,45 mmol) 4-(metyltio)-6-metoxy-7-(3-karbometoxyprop-l-enyl)chinazolínu a 3,66 g (17,2 mmol) 4-aminobenzanilidu sa zahrieva 2 hodiny bez rozpúšťadla na 140°C. Zvyšok sa chromatograficky čistí na silikagéli za elúcie zmesou 5 až 10% metanolu v dichlórmetáne a získa sa 850 mg (výťažok 54%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
1H-NMR (DMSO-dg): 10,33 (s, 1H) , 9,81 (s, 1H) , 8,59 (s, 1H) , 8,22 (s, 1H), 8,07 (m, 4H) , 7,91 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,86 (d, 2H, J = 8 Hz), 7, 60-7,70 (m, 3H) , 6,99 (d, 2H, J = 17 Hz), 4,15 (s, 3H),
3,82 (s, 3H);
hmotnostné spektrum (+v ESI): 456 (M+H)+.
4-((4-(N-Benzoyl)amino)anilino)-6-metoxy-7-(3-karboxyprop-l-enyl))chinazolín, použitý ako východisková látka sa získa nasledujúcim postupom:
a) Zmes 3,04 g (8,21 mmol) 4-( (4-(N-benzoyl)amino)anilino)-6-metoxy-7-(trifluórmetánsulfonyloxy)chinazolínu, 1,48 ml (16,4 mmol) metylakrylátu, 95 mg (0,23 mmol) 1,3-bis(difenylfosfín)propánu, 1,26 ml (9,03 mmol) trietylamínu a 46 mg (0,2 mmol) octanu paládnatého sa zahrieva v 36 ml dimetylformamidu v atmosfére argónu 1,5 hodiny na 100°C. Zmes sa ochladí, rozpúšťadlá sa odparia vo vákuu a pridá sa 2, ON chlorovodíková kyselina. Vodná fáza sa extrahuje dichlórmetánom, organická fáza sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného a vysuší sa bezvodým síranom
331 horečnatým a potom sa rozpúšťadlá odparia vo vákuu. Zvyšok sa chromatograficky čistí na silikagéli za elúcie zmesou 4% metanoiu v dichlórmetáne a získa sa 1,82 g (výťažok 76%) 4-(metyltio)-6-metoxy-7-(3-karbometoxyprop-l-enyl))chinazolínu vo forme bielej pevnej látky.
XH-NMR (DMSO-dg): 8,95 (s, 1H) , 8,36 (s, 1H) , 7,98 (d, 1H) , 7,33 (s, 1H), 6,99 (d, 1H), 4,06 (s, 3H) , 3,78 (s, 3H), 2,72 (s, 3H) .
Príklad 530
Príprava zlúčeniny 530 z tabulky 14
Do roztoku 150 mg (0,33 mmol) 4-((4-(N-benzoyl)amino)anilino) -6-metoxy-7-(3-karbometoxyprop-l-enyl))chinazolínu ' v etanole sa pri 80°C v priebehu 45 minút pridá roztok 26 mg hydroxidu sodného (0,66 mmol) v 0,5 ml vody. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu, pridá sa voda a zmes sa potom okyslí 2,ON kyselinou chlorovodíkovou na pH 2. Oddelením pevnej látky vákuovou filtráciou sa získa 135 mg (výťažok 93%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
XH-NMR (DMSO-d5): 10,50 (s, 1H) , 8,86 (s, 1H) , 8,39 (s, 1H) , 8,20 (s, 1H), 8,06 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,98 (m, 4H), 7,80 (d, 2H, J =
Hz), 7, 60-7,70 (m, 3H) , 6,82 (d, 2H, J = 17 Hz), 4,19 (s, 3H) ;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 442 (M+Hj+.
Príklad 531
Príprava zlúčeniny 531 z tabulky 14
Zmes'100 mg (0,38 mmol) 4-(metyltio)-6-metoxy-7-(3-hydroxyprop-l-enyl)chinazolínu a 405 mg (1,91 mmol) 4-aminobenzanilidu sa zahrieva 1,5 hodiny bez rozpúšťadla na 140°C. Zvyšok sa chromatograficky čistí na silikagéli za elúcie zmesou 5 až 10% metanolu v dichlórmetáne a získa sa 66 mg (výťažok 40%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
332 1H-NMR (DMSO-d6): 9,64 (s, 1H) , 8,47 (s, 1H) , 7,99 (d, 2H) , 7,90 (s, 1H), 7,82 (m, 5H) , 7,58 (m, 3H) , 6,97 (d, 1H) , 6,68 (m, 1H) , 5,01 (t, 1H), 4,20 (m, 2H) , 4,03 (s, 3H);
hmotnostné spektrum (+v ESI): 427 (M+H)+.
-(Metyltio)-6-metoxy-7-(3-hydroxyprop-l-enyl)chinazolín, použitý ako východisková látka sa získa nasledujúcim postupom:
a) Zmes 50 g (0,0177 mol) 6-metoxy-7-benzyloxy-3,4-dihydrochinazolin-4-ónu, 2 1 pyridínu a 95 g (0,213 mol) sulfidu fosforečného sa 8 hodín zahrieva do varu. Zmes sa ochladí, naleje sa do 6 1 vody a pevná látka sa oddelí filtráciou a premyje sa vodou. Potom sa prevedie do 6N vodného roztoku hydroxidu sodného, nerozpustná látka sa odstráni filtráciou a roztok sa okyslí na pH 2 pomocou 6N chlorovodíkovej kyseliny. Vzniknutá zrazenina sa oddelí filtráciou, premyje sa vodou a metanolom a vysuší sa vo vákuu nad oxidom fosforečným. Získa sa 42,8 g (výťažok 81%)
6-metoxy-7-benzyloxy-3, 4-dihydrochinazolín-4-tiónu.
^-NMR (DMSO-dg, TFA): 8,25 (s, 1H) , 7,95 (s, 1H) , 7,50 (d, 2H) , 7,43 (t, 2H), 7,38 (d, 1H) , 7,30 (s, 1H) , 5,32 (s, 2H), 3,93 (s, 3H) ;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 298 (M+H)T.
b) Do roztoku 30 g (0,1 mol) 6-metoxy-7-benzyloxy-3,4-dihydrochinazolín-4-tiónu v 100 ml tetrahydrofuránu sa pridá 200 ml l,0N roztoku hydroxidu sodného a potom sa pomaly v priebehu 30 minút pri teplote miestnosti pridá 7,5 ml (0,12 mol) metyljodidu. Roztok sa potom neutralizuje na pH 7 pomocou 2, ON chlorovodíkovej kyseliny, reakčná zmes sa zriedi vodou a pevná látka sa oddelí vákuovou filtráciou. Jej vysušením vo vákuu sa získa
29,5 g (výťažok 94%) 4-(metyltio)-6-metoxy-7-benzyloxychinazolínu.
333 XH-NMR (DMSO-d6, TFA): 9,17 (s, 1H) , 7,53 (d, 2H) , 7,51 (s, 1H) ,
7,45 (t, 2H), 7,41 (d, 1H), 7,37 (s, 1H) , 5,39 (s, 2H), 4,02 (s, 3H), 2,80 (s, 3H);
hmotnostné spektrum (+v ESI): 283 (M+H)+.
i
c) Roztok 29,5 g (0,095 mol) 4-(metyltio)-6-metoxy-7-benzyloxýchinazolínu v 250 ml trifluóroctovej kyseliny sa 3 hodiny zahrieva do varu. Zmes sa ochladí, pridá sa voda a pH sa upraví na 5 pomocou 2,ON hydroxidu sodného. Pevná látka sa oddelí filtráciou, premyje sa vodou a dietyléterom a vysuší sa vo vákuu. Pevná látka sa potom rozpustí v 2000 ml metanolu, pridá sa 500 ml vody a pH sa upraví na 7 pomocou 2, ON hydroxidu sodného. Vzniknutá zrazenina sa oddelí vákuovou filtráciou, vysušenie vo vákuu poskytne 19,18 g (výťažok 91%) 4-(metyltio)-6-metoxy-7-hydroxychinazolínu.
XH-NMR (DMSO-dg, TEA) : 9,26 (s, 1H) , 7,39 (s, 1H) , 7,36 (s, 1H) ,
4,04 (s, 3H), 2,87 (s, 3H);
hmotnostné spektrum (+v ESI): 223 (M+H)+.
d) Do roztoku 1,9 ml (11,3 mmol) triflylanhydridu v 20 ml dichlórmetánu sa pri 0°C pomaly pridá roztok 2,28, g (10,3 mmol) 4-(metyltio)-6-metoxy-7-hydroxychinazolínu a 0,91 ml pyridínu v 20 ml dichlórmetánu. Zmes sa 40 minút mieša pri 0°C, potom sa pridá 50 ml 0,5N chlorovodíkovej kyseliny a zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická fáza sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa bezvodým síranom horečnatým a odparí vo vákuu. Zvyšok sa chromatograficky čistí na silikagéli' za elúcie zmesou 1:1 izohexán:etylacetátu a získa sa 3,04 g (výťažok 80%) 4- (metyltio)-6-metoxy-7-(trifluórmetánsulfonyloxy)chinazolínu.
XH-NMR (DMSO-dg): 9,02 (s, 1H) , 8,15 (s, 1H) , 7,58 (s, 1H) , 4,11 (s, 3H), 2,74 (s, 3H).
334
e) Suspenzia 1,1 g (3,1 mmol) 4-(metyltio)-6-metoxy-7-(trifluórmetánsulf onyloxy)chinazolínu, 1,12 g (3,23 mmol) E-3-(tributylstanyl)-2-propen-l-olu, 44 mg (0,06 mmol) bisdichlór(trifenylfosf in) paládia a 395 mg (9,32 mmol) chloridu lítneho v 14 ml dimetylformamidu sa zahrieva 3 hodiny na 65°C. Zmes sa ochladí na teplotu miestnosti, pevná látka' sa oddelí' vákuovou filtráciou a premyje sa éterom. Vysušením vo vákuu sa získa 355 mg (výťažok 44%) (metyltio)-6-metoxy-7-(3-hydroxyprop-l-enyl)chinazolínu.
XH-NMR (DMSO-dg) : 8,89 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 6, 98
(d, 1H), 6,75 (m, 1H) , 5,04 (t, 1H), 4,21 (m, 2H), 4,01 (s, 3H) ,
2,71 (s, 3H).
Príklad 532
Príprava zlúčeniny 532 z tabulky 14
Do suspenzie 120 mg (0,27 mmol) 4-( (4- (N -benzoyl)amino) ani-
lino)-6-metoxy-7-(3-karboxyprop-l-enyl))chinazolínu, 0,039 ml (0,27 mmol) 1-(2-aminoetyl)piperidínu a 73 mg (0,38 mmol) hydrochloridu 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu v 4 ml dimetylformamidu sa pridá 0,07 ml (0,38 mmol) diizopropyletylamínu a reakčná zmes sa mieša 16 hodín pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Po čistení pomocou HPLC na reverznej fáze sa získa 60 mg (výťažok 40%) zlúčeniny uvedenej v názve.
XH-NMR (DMSO-dg, TFA) : 8,91 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,00 (m, 5H) ,
7,80 (d, 1H), 7,68 (m, 2H) , 7, 58 (m, 3H) , 6,34 (d, 1H) , 4,10 (s,
3H), 3,57 (m, 4H), 3, 21 (m , 2H), 2,97 (m, 2H), 1,82 (m, 1H) ,
1,70 (m, 4H), 1,40 (m, 1H);
hmotnostné spektrum (+v ESI): 551 (M+H)+.
Príklad 533
Príprava zlúčeniny 533 z tabulky 14
Do roztoku 120 mg (0,28 mmol) 4-((4-(N-benzoyl)amino)anili335 no)-6-metoxy-7-(3-hydroxyprop-l-enýl)chinazolínu v zmesi 10 ml etanolu, 1 ml dimetylformamidu a 5 ml tetrahydrofuránu sa pridá 30 mg 10% paládia na uhlí a reakčná zmes sa mieša 20 hodín v atmosfére vodíka pri 345 kPa (50 psi) a potom sa katalyzátor odstráni filtráciou a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa chromatografický čistí na silikagéli za elúcie zmesou 15% metanolu v dichlórmetáne a získa sa 90 mg (výťažok 75%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
XH-NMR (DMSO-dg): 9,58 (s, 1H) , 8,45 (s, 1H) , 7,98 (d, 2H) , 7,84 (s, 1H), 7,81 (d, 2H) , 7,78 (d, 2H), 7,57 (m, 4H), 4,53 (t, 1H),
3,99 (s, 3H), 3,46 (q, 2H), 2,77 (t, 2H), 1,77 (q, 2H);
hmotnostné spektrum (+v ESI): 229 (M+H)+.
Príklad 534
Príprava zlúčeniny 534 z tabuľky 14
Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané u syntézy zlúčeniny 532, ale sa vychádza zo 76 mg (0,28 mmol) l-(2-dimetylaminoetyl)piperazínu. Po preparatívnej HPLC na reverznej fáze sa získa 41 mg (výťažok 25%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
XH-NMR (DMSO-dg, TFA): 8,93 (s, 1H), 8,35 (s , 1H), 8,23 (s, 1H) ,
8,00 (m, 4H), 7,90 (d, 1H), 7,70 (m, 2H), 7, 60 (m, 4H) , 4,12. (s,
3H), 4,05 (m, 4H) , 3,55 (m, 4H) , 3,36 (m, 4H) i, 2,88 (s, 6H) ;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 580 (M+H)+.
Príklad 535
Príprava zlúčeniny 535 z tabuľky 14 ' Zmes 240 mg (0,93 mmol) 4-(metyltio)-7-(3-hydroxy-3-metylbut-l-ynyl)chinazolínu a 1,38 g (6,51 mmol) 4-aminobenzanilidu sa zahrieva 1,5 hodiny bez rozpúšťadla na 140°C. Zvyšok sa chro336 matograficky čistí na silikagéli za elúcie zmesou 5 až 15% metanolu v dichlórmetáne a získa sa 344 mg (výťažok 88%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
XH-NMR (DMSO-dg): 9,88 (s, 1H) , 8,58 (s, 1H) , 8,54 (d, 1H) , 7,97 (d, 2H), 7,80 (s, 4H), 7,72 (s, 1H), 7,57 (m, 4H), 5,59 (s, 1H) , 1,52 (s, 6H);
hmotnostné spektrum (+v ESI): 423 (M+H)+.
4-(Metyltio)-7-(3-hydroxy-3-metylbut-l-ynyl)chinazolín, použitý ako východisková látka sa získa nasledujúcim postupom:
a) Do roztoku 1,0 g (5,21 mmol) 7-benzyloxy-3,4-dihydrochinazolín-4-tiónu v 20 ml dichlórmetánu sa pri 0°C pridá 0,96 ml (5,73 mmol) trifluórmetánsulfónanhydridu a 0,46 ml (5,73 mmol) pyridínu. Po 1,5 hodine sa pridá 0,5N chlorovodíkovej kyseliny a zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická fáza sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa bezvodým síranom horečnatým a rozpúšťadlá sa odstránia vo vákuu. Zvyšok sa chromatograficky čistí na silikagéli za elúcie zmesou izohexán-etylacetát (1:4) a získa sa 800 mg (výťažok 50%) 4-(metyltio)-7-(trifluórmetánsulfonyloxy)chinazolínu.
XH-NMR (DMSO-dg): 9,11 (s, 1H) , 8,36 (d, 1H), 8,15 (s, 1H) , 7,85 (d, 1H), 1,73 (s, 3H).
b) Zmes 592 mg (1,82 mmol) 4-(metyltio)-7-(trifluórmetánsulfonyloxy)chinazolínu, 20 ml dimetylformamidu, 0,53 ml (0,54 mmol) 2-metyl-3-butyn-2-olu, 64 mg (0,091 mmol) bisdichlór(trifenylfosf in) paládia, 20 mg jodidu meďného a 1,1 ml (0,8 mmol) trietylamínu sa zahrieva 2,5 hodiny na 90°C. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu, potom sa pridá 2, ON vodná chlorovodíková kyselina a zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická fáza sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa bezvodým síranom horečnatým a rozpúšťadlá sa odparia vo vákuu. Zvyšok sa chromá337 tograficky čistí na silikagéli za elúcie zmesou izohexán/etylacetát 55:45 a získa sa 243 mg (výťažok 51%) 4-(metyltio)-7-(3-hydroxy-3-metylbut-l-ynyl)chinazolínu.
XH-NMR (DMSO-dg): 9,01 (s, 1H) , 8,08 (d, 1H) , 7,90 (s, 1H) , 7,65 (d, 1H), 5,60 (s, 1H), 2,70 (s, 3H), 1,51 (s, 6H).
I (
Príklad 536
Príprava zlúčeniny 536 z tabulky 14
Zmes 120 mg (0,461 mmol) 4-(metyltio)-6-metoxý-7-(3-hydroxyprop-l-ynyl)chinazolínu a 490 mg (2,31 mmol) 4-aminobenzanilidu sa zahrieva 1,5 hodiny bez rozpúšťadla na 140°C. Zvyšok sa chromatograficky čistí na silikagéli za elúcie zmesou 7,5% metanolu v dichlórmetáne a získa sa 42 mg (výťažok 21%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
XH-NMR (DMSO-dg): 9,72 (s, 1H) , 8,47 (s, 1H) , 7,97 (d, 2H) , 7,94 (s, 1H), 7,82 (d, 2H), 7,75 (m, 3H), 7,58 (d, 1H), 7,54 (t, 2H), 5,43 (t, 1H), 4,38 (d, 2H), 4,01 (s, 3H) ;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 425 (M+H)+.
4-(Metyltio)-6-metoxy-7-(3-hydroxyprop-1-ynyl)chinazolín, použitý ako východisková látka sa získa nasledujúcim postupom:
Zmes 1,0 g (2,82 mmol) 4-(metyltio)-6-metoxy-7-(trifluórmetánsulfonyloxy)chinazolínu, 30 ml dimetylformamidu, 0,51 ml (8,75 mmol) propargylalkoholu, 100 mg (0,14 mmol) b'isdichlór(trifenylfosfín)paládia, 40 mg jodidu meďného a 1,7 ml (0,0124 mmol) trietylamínu sa 2,5 hodiny· zahrieva v atmosfére argónu na 90°C. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu, potom sa pridá voda a 2,ON chlorovodíková kyselina a zmes sa extrahuje etylacetátom a chromatograficky sa čistí na silikagéli za elúcie zmesou 7,5% metanolu v dichlórmetáne a získa sa 122,g (výťažok 17%) 4-(metyltio)-6-metoxy-7-(3-hydroxyprop-l-ynyl)chinazolínu.
338 ’H-NMR (DMSO-dg): 8,91 (s, 1H) , 7,94 (s, 1H) , 7,27 (t, 1H), 4,38 (d, 2H), 3,99 (s, 3H), 2,70 (s, 3H) .
(s, 1H), 5,46
Príklad 537
Príprava zlúčeniny 537 z tabuľky 14
Do miešaného roztoku 500 mg- (1,3 mmol) 4-((4-(N-benzoyl)amino) anilino)-7-nitrochinazolínu v zmesi 66 ml etanolu, 33 ml vody a 1 ml octovej kyseliny sa po častiach v priebehu 1 hodiny pri zahrievaní do varu pridá 730 mg (13 mmol, 325 mesh) práškového železa. Zmes sa ochladí na 50°C a pridá sa 5 ml 28% roztoku amoniaku. Vzniknutá zrazenina sa oddelí vákuovou filtráciou, premyje sa teplým etanolom a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa chromatograficky čistí na silikagéli za elúcie zmesou 5% metanolu v dichlórmetáne a získa sa 461 mg (výťažok 100%) 4-((4-(N-benzoyl)amino)anilino)-7-aminochinazolínu.
ľH-NMR (DMSO-dg): 8,60 (s, 1H) , 8,41 (d, 1H) , 8,00 (d, 2H) , 7,86 (d, 2H), 7,66 (d, 2H) , 7,61 (d, 1H) , 7,56 (t, 2H) , 7,03 (dd,
1H) , 6,90 (s, 2H), 6,76 (d, 1H) ;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 356 (M+H)+.
4-((4-(N-Benzoyl)amino)anilino)-7-nitrochinazolín, použitý ako východisková látka sa získa nasledujúcim postupom:
Roztok 500 mg (2,38 mmol) 4-chlór-7-nitrochinazolínu v 15 ml izopropanolu sa za varu nechá 2 hodiny reagovať so 607 mg (2,86 mmol) 4-aminobenzanilidu. Po ochladení sa oddelí vzniknutá zrazenina a získa sa 920 mg (výťažok 100%) 4-((4-(N-benzoyl)amino) anilino) -7-nitrochin'azolínu.
Ή-NMR (DMSO-dg): 9,08 (d, 1H) , 8,95 (s, 1H) , 8,68 (d, 1H) , 8,53 (dd, 1H), 8,03 (d, 2H) , 7,92 ,(d, 2H) , 7,80 (d, 2H) , 7,63 (d,
1H)7,57 (t, 2H) .
339
Príklad 538
Príprava zlúčeniny 538 z tabulky 14
Do roztoku 150 mg (0,422 mmol) 4-((4-(N-benzoyl)amino)anilino) -7-aminochinazolínu a 0,5 ml trietylamínu v 3 ml pyridínu sa pridá 95 mg (0,507 mmol) hydrochloridu izonikotinoylchloridu a reakčná zmes sa 3 hodiny mieša pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparí, k zvyšku sa pridá voda, zrazenina sa oddelí filtráciou, premyje vodou a vysuší sa vo vákuu. Prevrstvením výslednej pevnej látky metanolom sa získa 66 mg (výťažok 33%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme svetlo žltej pevnej látky.
^-NMR (DMSO-dg, TFA): 9,02 (d, 2H) , 8,94 (d, IH) , 8,78 (d, IH) ,
8,61 (s, IH) , 8,22 (d, 2H) , 8,11 (d, IH) , 7,99 (d, 2H) , 7,93 (dd,' 2H), 7,72 (m, 2H) , 7,61 (d, IH) , 7,56 (t, 2H) ;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 461 (M+H)+.
Príklad 539
Príprava zlúčeniny 539 z tabulky 14
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade
538, ale sa vychádza z 0,84 mmol 3-(1-piperidín)propionylchlori« du. Po čistení pomocou preparatívnej HPLC na reverznej fáze sa získa 18 mg (výťažok 9%) zlúčeniny uvedenej v názve.
1H-NMR (DMSO-dg, TFA): 8,89 (s, IH) , 8,78 (d, IH) , 8.,43 .(d, IH) ,
7,99 (d, 2H), 7,92 (dd, 2H) , 7,71 (d, IH) , 7,69 (m, 2H) , 7,61 (d, IH), 7,55 (t, 2H), 3,42 (m, 4H), 3,05 (t, 2H) , 2,96 (t, 2H), 1,80 (m, ,5H) , 1,43 (m,. IH) ;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 495 (M+H)+.
Príklad 540
Príprava zlúčeniny 540 z tabulky 14
Zmes 78 mg (0,268 mmol) 4-(metyltio)-7-(Ν-2-acetoxyacetyl)340 chinazolínu a 4-aminobenzaniliču · sa zahrieva 1,5 hodiny bez rozpúšťadla na 150°C. Zvyšok sa chromatograficky čistí na silikagéli za elúcie zmesou 5% metanolu v dichlórmetáne a získa sa 40 mg (výťažok 32%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
’H-NMR (DMSO-dg): 9,71 (šs, IH) , 8,52 (s, IH) , 8,49 (d, IH) , 8,07 (d, IH), 7,97 (d, 2H), 7,79 (d, 4H) , 7,72 (dd, IH) , 7,57 (d, IH), 7,54 (t, 2H), 4,73 (s, 2H), 2,15 (s, 3H);
hmotnostné spektrum (+v ESI): 456 (M+H)+.
4-(Metyltio)-7-(Ν-2-acetoxyacetyl)chinazolín, použitý ako východisková látka sa získa nasledujúcim postupom:
a) Do miešaného roztoku 1,44 g (6,52 mmol) 4-(metyltio)-7-nitrochinazolínu v zmesi 130 ml etanolu, 65 ml vody a 1,15 ml octovej kyseliny sa za varu v priebehu 1,5 hodiny po častiach pridá
1,35 g (52 mmol, 325 mesh) práškového železa. Zmes sa ochladí na 50°C a pridá sa 5 ml 28% roztoku amoniaku. Zrazenina sa oddelí vákuovou filtráciou, premyje sa teplým etanolom a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa chromatograficky čistí na silikagéli za elúcie zmesou 5% metanolu v dichlórmetáne a získa sa 1,17 g (výťažok 94%) 4-(metyltio)-7-aminochinazolínu.
’H-NMR (DMSO-dg): 8,65 (s, IH) , 7,74 (d, IH) , 7,00 (dd, IH) , 6,74 (d, IH) , 6, 35 (s, 2H) , 2,60 (s, 3H) .
b) Do roztoku 150 mg (0,785 mmol) 4-(metyltio)-7-aminochinazolínu a 150 mg (1,49 mmol) trietylaminu v 4 ml pyridínu sa pri 0°C pridá 0,093 ml (0,864 mmol) acetoxyacetylchloridu a reakčná zmes sa mieša 1 hodinu. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu, k zvyšku sa pridá voda a zmes sa extrahuje dichlórmetánom. Zvyšok po odparení sa chromatograficky čistí na silikagéli za elúcie zmésou 5% metanolu v dichlórmetáne a získa sa 78 mg (výťažok 34%) 4-(metyltio) -7-(Ν-2-acetoxyacetyl)chinazolínu vo forme bielej pevnej
341 látky.
1H-NMR (DMSO-dg): 8,92 (s, 1H) , 8,29 (d, 1H) , 8,08 (d, 1H) , 7,76 (dd, 1H), 4,74 (s, 2H), 2,67 (s, 3H) , 2,14 (s, 3H) .
Príklad 541 i
Príprava zlúčeniny 541 z tabuľky 15
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 99, ale sa vychádza z 299 mg (1,20 mmol) N-(4-hydroxyfenyl)benzénsulfónamidu a získa sa 198 mg (výťažok 45%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme béžovej pevnej látky.
1H-NMR (DMSO-d6): 10,32 (s, 1H) , 8,50 (s, 1H) , 7,80 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,55-7,70 (m, 3H) , 7,51 (s,' 1H) , 7,35 (s, 1H) , 7,20 (s, 4H), 4,00 (s, 6H);
hmotnostné spektrum (-v ESI): 436 (M-H), hmotnostné spektrum (+v ESI): 438 (M+H)+.
N-(4-Hydroxyfenyl)benzénsulfónamid, použitý ako východisková látka sa získa nasledujúcim postupom:
Do roztoku 1,09 g (10,0 mmol) 4-aminofenolu v 20 ml pyridínu sa pri teplote miestnosti po kvapkách pridá roztok 2,54 ml (20,0 mmol) benzénsulfonylchloridu v 10 ml tetrahydrofuránu a reakčná zmes sa mieša 18 hodín. Reakčná zmes sa naleje do 125 ml 2, ON chlorovodíkovej kyseliny a vodná fáza sa trikrát extrahuje 50 ml dietyléteru. Spojené organické vrstvy sa premyjú 100 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vysušia sa bezvodým síranom horečnatým a odparia sa vo vákuu. Vysušením vo vákuu sa získa 694 mg (výťažok 28%) N-(4-hydroxyfenyl)benzénsulfónamidu vo forme béžovej pevnej látky.
^-NMR (DMSO-dg): 9,70 (s, 1H) , 9,25 (s, 1H) , 7,62-7,69 (m, 2H) ,
7,45-7,55 (m, 3H) , 6, 80-6,85 (m, 2H) , 6,50-6,60 (m, 2H) ;
342 hmotnostné spektrum (-v ESI): 248 (M-H) , hmotnostné spektrum (+v ESI): 250 (M+H)+.
Príklad 542
Príprava zlúčeniny 542 z tabulky 15
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 1, ale sa vychádza zo 128 mg (0,59 mmol) N-(3-metoxy-4-aminofenyl)metánsulfónamidu a 154 mg (0,59 mmol) hydrochloridu 4-chlór-6,7-dimetoxychinazolínu. Získa sa 122 mg (výťažok 51%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
^-NMR (DMSO-dg) : 11,02 (s, 1H) , 9,93 (s, 1H) , 8,69 (s, 1H) , 8,15 (s, 1H) , 7,32 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,31 (s, 1H) , 7,00 (d, 1H, J =
Hz), 6,89 (dd, 2H, J = 2,8 Hz), 3,96 (s, 3H) , 3,94 (s, 3H) ,
3,74 (s, 3H);
hmotnostné spektrum (-v ESI): 403 (M-H)', hmotnostné spektrum (+v ESI): 405 (M+H)+. ,
Príklad 543
Príprava zlúčeniny 543 z tabuľky 16
Roztok 103 mg (0,535 mmol) n-butyl-4-aminobenzoátu v 7 ml izopropanolu sa pridá k 140 mg (0,535 mmol) hydrochloridu 4-chlór-6,7-dimetoxychinazolínu a reakčná zmes sa 2 hodiny zahrieva na 73°C a potom sa ochladí na 5°C. Vzniknutá zrazenina sa oddelí vákuovou filtráciou a premyje sa dvakrát 5 ml die»tyléteru. Vysušením tejto látky sa získa 149 mg (výťažok 73%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
’H-NMR (DMSO-de): 11,40 (s, 1H) , 8,87 (s, 1H) , 8,32 (s, 1HJ , 8,04 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,93 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,36 (s, 1H) , 4,28 (t, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,99 (s, 3H) , 1,70 (qu, 2H, J = 7 Hz), 1,43 (m, 2H), 0,94 (t, 3H, J = 7 Hz);
343 hmotnostné spektrum (-v ESI): 380 (M-H) , hmotnostné spektrum (+v ESI): 382 (M+H)+.
Príklad 544
Príprava zlúčeniny 544 z tabuľky 16
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 543, ale sa vychádza z 90 mg (0,46 mmol) 4-aminobenzofenónu a získa sa 116 mg (výťažok 66%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
’H-NMR (DMSO-dô) : 11,40 (s, IH), 8,89 (s, IH) , 8,33 (s, IH), 7,97
(d, 2H, J = 8 Hz), 7,85 (d, 2H, J = 8 Hz) , 7,75 (d, 2H, J =
8 Hz) , 7,67 (m, IH), 7,58 (m, 2H), 7,35 (s, IH), 4,03 (s, 3H),
4,00 (s, 3H);
hmotnostné spektrum.(-v ESI): 384 (M-H) , hmotnostné spektrum (+v ESI): 386 (M+H)+.
Príklad 545
Príprava zlúčeniny 545 z tabulky 16
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 543, ale sa vychádza zo 104 mg (0,60 mmol) sulfanilamidu -a získa sa 122 mg (výťažok 56%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
’H-NMR (DMSO-dô) : 11,48 (s, IH) , 8,86 (s, IH) , 8,33 (s, IH) , 7,91 (s, 4H), 7,38 (s, 2H),· 7,35 (s, IH) , 4,02 (s, 3H) , 4,00 (s, 3H);
hmotnostné spektrum (+v ESI): 361 (M+H)*.
Príklad 546
Príprava zlúčeniny 546 z tabulky 16
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade
543, ale sa vychádza zo 164 mg (0,59 mmol) 4-nitrofenylsulfonyl344 anilínu a získa sa 146 mg (výťažok 53%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
’H-NMR (DMSO-d6): 11,36 (s, 1H) , 8,85 (s, 1H) , 8,40 (d, 2H, J =
Hz), 8,23-8,28 (m, 3H), 8,05-8,10 (m, 4H), 7,33 (s, 1H) , 4,00 (s, 3H), 3,97 (s, 3H);
hmotnostné spektrum (+v ESI): 467 (M+H)+.
Príklad 547
Príprava zlúčeniny 547 z tabulky 16
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 543, ale sa vychádza zo 143 mg (0,52 mmol) N- (2-kyanofenyl)-4-amino-2-chlórbenzamidu a získa sa 168 mg (výťažok 70%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
’h- -NMR (DMSO-d6) : 11,32 (s, 1H) , 8,90 (s, 1H) , 8,28 (s, 1H) , 8,07
(s , 1H) , 7,88 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,74 (d, 2H, J = 8 Hz) , 7,65
(d , 1H, J = 8 Hz) , 7,43 (t, 1H, J = 7 Hz) , 7,35 (s, 1H) , 4,03
(s , 3H) , 4,00 (s, 3H);
hmotnostné spektrum (+v ESI): 460 (M+H)+.
N-(2-Kyanofenyl)-4-amino-2-chlórbenzamid, použitý ako východisková látka sa získa nasledujúcim postupom:
w
a) Roztok 6,00 g (29,8 mmol) 2-chlór-4-nitrobenzoovej kyseliny v 20 ml tionylchloridu sa 2,5 hodiny zahrieva do varu. Reakčná zmes sa ochladí, prebytok tionylchloridu sa odparí vo vákuu a zvyšok sa dvakrát azeotropicky odparí s 25 ml toluénu. Zvyšok sa prevedie do 35 ml toluénu, pridá sa 1,75 g (14,8 mmol) 2-aminobenzonitrilu a reakčná zmes sa 2 hodiny zahrieva do varu. Reakčná zmes sa ochladí, rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa adsorbuje na silikagél a chromatograficky sa čistí na silikagéli za elúcie dichlórmetánom a získa sa 1,30 g (výťažok 27%)
345
N-(2-kyanofenyl)-2-chlór-4-nitrobenzamidu vo forme svetlo žltej pevnej látky.
hmotnostné spektrum (+v Cl): 322 (M+H)+.
b) Do miešanej suspenzie 4,42 g (23 mmol) dihydrátu chloridu cínatého v 52 ml chlorovodíkovej kyseliny sa pri 0°C pridá 1,30 g (4,04 mmol) N- (2-kyanofenyl)-2-chlór-4-nitrobenzamidu. Reakčná zmes sa vytemperuje v priebehu 2 hodín na teplotu miestnosti a pridá sa vodný hydroxid sodný do pH 10. Vodná vrstva sa trikrát extrahuje 50 ml dichlórmetánu, rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a získa sa 0,19 g (výťažok 16%) N-(2-kyanofenyl)-4-amino-2.chlórbenzamidu vo forme bielej pevnej látky.
hmotnostné spektrum (+v Cl): 292 (M+H)+.
Príklad 548
Príprava zlúčeniny 548 z tabuľky 16
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 543, ale sa vychádza zo 438 mg (2,00 mmol) 4-amino-2, 4'-dif luórbenzofenónu a 458 mg (2,00 mmol) hydrochloridu 4-chlór-6,7-dimetoxychinazolínu. Získa sa 389 mg (výťažok 46%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
XH-NMR (DMSO-d5): 11,40 (s, 1H) , 8,93 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,02 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,82-7,87 (m, 4H) , 7,71 (t, 2H, J = 8 Hz),
7,40 (t, 2H, J = 8 Hz), 7,35 (s, 1H) , 4,03 (s, 3H) , 4,00 (s, 3H) ;
hmotnostné spektrum (-v ESI): 420 (M-H)', hmotnostné spektrum (+v ESI): 422 (M+H)+.
Príklad 549
Príprava zlúčeniny 549 z tabulky 16
346
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 543, ale sa vychádza zo 150 mg (0,56 mmol) 4-amino-N-(4,5-dimetyl-2-oxazolyl)benzénsulfónamidu a získa sa 90 mg (výťažok 38%)
zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej lát ky.
’H-NMR (DMSO-dô): 11,35 (s, IH) , 8,84 (s, IH), 8,28 (s, IH),
7,87-7,94 (m, 4H) , 7,33 (s, IH) , 4,01 (s, 3H), 3, 99 (s, 3H),
2,05 (s, 3H), 1,94 (s, 3H);
hmotnostné spektrum (-v ESI): 454 (M-H)-, hmotnostné spektrum (+v ESI): 456 (M+H)+.
Príklad 550
Príprava zlúčeniny 550 z tabulky 16
Roztok 224 mg (1,00 mmol) 4-chlór-6,7-dimetoxychinazolínu, 152 mg (1,10 mmol) uhličitanu draselného a 87 mg (0,50 mmol) 4-hydroxybenzénsulfónamidu v 4 ml dimetylformamidu sa 2 hodiny zahrieva na 110°C a potom sa reakčná zmes nechá vychladnúť na teplotu miestnosti. Reakčná zmes sa naleje do vody a vzniknutá zrazenina sa oddelí vákuovou filtráciou a premyje sa zmesou 10 ml dietyléteru, 10 ml etylacetátu a 10 ml izohexánu. Vysušením tejto látky sa získa 48 mg (výťažok 26%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
^H-NMR (DMSO-dô): 8,55 (s, IH) , 7,90 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,50-7,60 (m, 3H), 7, 35-7, 45 (m, 3H), 4,00 (s, 6H) ;
hmotnostné spektrum (-v ESI): 360 (M-H)’, hmotnostné spektrum (+v ESI): 362 (M+H)’.
Príklad 551
Príprava zlúčeniny 551 z tabulky 16
Do miešanej suspenzie 76 mg (0,50 mmol) 4-hydroxy-2-metoxybenzaldehydu v 3 ml dimetylformamidu sa postupne pridá 112 mg
347 (0,50 mmol) 4-chlór-6,7-dimetoxychinazolínu a 69 mg (0,50 mmol) uhličitanu draselného. Reakčná zmes sa zahrieva 4 hodiny na 100°C a potom sa mieša ďalších 36 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa pridá 10 ml nasýteného roztoku chloridu sodného a reakčná zmes sa nechá stáť 16 hodín. Pevná látka sa oddelí vákuovou filtráciou, pokial zrazenina nevznikne, zmes sa extrahuje dvakrát 5 ml dichlórmetánu a dichlórmetánová vrstva sa odparí vo vákuu, pričom sa získa pevný produkt. Vysušením vo vákuu sa získa 140 mg (výťažok 86%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
1H-NMR (DMSO-d6): 10,35 (s, 1H) , 8,61 (s, 1H) , 7,83 (d, 1H) , 7,57 (s, 1H) , 7,42 (s, 1H) , 7,28 (d, 1H) , 7,07 (dd, 1H) , 4,-01 (s, ’3H) , 3,99 (s, 3H), 3,94 (s, 3H) ;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 341 (M+H)+.
Príklad 552
Príprava zlúčeniny 552 z tabulky 16
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade
551, ale sa vychádza z 86 mg (0,50 mmol) 4-(metylsulfonyl)fenolu a získa sa 143 mg (výťažok '82%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
1H-NMR (DMSO-dg): 8,60 (s, 1H) , 8,07 (d, 2H) , 7,65 (d, 2H) , 7,60 (s, 1H), 7,42 (šs, 1H), 4,01 (s, 3H) , 3,99 (s, 3H) , 3,30 (s, 3H) ;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 361 (M+H)+.
Príklad 553
Príprava zlúčeniny 553 z tabulky 16
Postupuje sa'analogickým postupom, ako je opísané v príklade
551, ale sa vychádza z 99 mg (0,50 mmol) 4-hydroxybenzofenónu a
348 získa sa 156 mg (výťažok 81%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
’H-NMR (DMSO-de): 8,62 (s, IH), 7,90 (d, 2H) , 7,80 (d, 2H) , 7,71 (t, IH), 7, 58-7,66 (m, 3H) , 7,55 (d, 2H) , 7,44 (s, IH), 4,01 (s, 3H) , 4,00 (s,, 3H) ;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 387 (M+H)+.
Príklad 554
Príprava zlúčeniny 554 z tabuľky 16
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 551, ale sa. vychádza z 83 mg (0,50 mmol) 3-etoxy-4-hydroxybenzaldehydu a získa sa 159 mg (výťažok 90%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
’H-NMR (DMSO-de): 10,02 (s, IH) , 8,53 (s, IH) , 7,64-7,70 (m, 2H) , 7,58 (d, IH), 7,57 (s, IH), 7,41 (s, IH) , 4,06 (q, 2H) , 4,00 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 1,00 (t, 3H);
hmotnostné spektrum (+v ESI): 355 (M+H)+.
Príklad 555
Príprava zlúčeniny 555 z tabulky 16
Zmes 100 mg (0,28 mmol) 4-(4-karboxy)anilino)-6,7-dimetoxychinazolínu, 67 mg (0,55 mmol) 4-(dimetylamino)pyridínu, 0,045 ml (0,031 mmol) n-heptylamínu a 58 mg (0,31 mmol) hydrochloridu 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu (EDCI) v 3,0 ml dimetylacetamidu sa 16 hodín mieša pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa okyslí pridaním 7,0 ml (14,0 mmol) 2,ON chlorovodíkovej kyseliny a vzniknutá zrazenina sa oddelí vákuovou filtráciou. Vysušením vo vákuu sa získa 114 mg (výťažok 90%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
’H-NMR (DMSO-de): 11,54 (s, IH) , 8,85 (s, IH), 8,45-8,50 (m, IH) ,
349
8,40 (s, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,80 (d, 2H) , 7,40 (s, 1H), 4,05 (s, 3H), 3,95 (s, 3H) , 3,25 (m, 2H) , 1,45-1, 60 (m, 2H) , 1,20-1,40 (m, 8H) , 0,80-0,90 (m, 3H) ;
hmotnostné spektrum (-v ESI): 421 (M-H)', hmotnostné spektrum (+v ESI): 423 (M+H)+.
4-(4-karboxy)anilino-6,7-dimetoxychinazolín, použitý ako výcho» disková látka, sa získa nasledujúcim postupom:
a) Roztok 151 mg (1,00 mmol) metyl-4-aminobenzoátu a 224 mg (1,00 mmol) 4-chlór-6,7-dimetoxychinazolínu v 200 ml izopropanolu sa 3 hodiny zahrieva do varu. Reakčná zmes sa potom nechá vychladnúť na teplotu miestnosti a vzniknutá zrazenina, sa oddelí vákuovou filtráciou a premyje sa dvakrát 50 ml dietyléteru. Vysušením tejto látky sa získa 363 mg (výťažok 97%) 4-(4-karbometoxy)anilino)-6,7-dimetoxychinazolínu vo forme bielej ‘pevnej látky.
XH-NMR (DMSO-dg):. 11,50 (s, 1H) , 8,90 (s, 1H) , 8,40 (s, 1H), 8,05 (d, 2H), 7,95 (d, 2H), 7,4 (s, 1H) , 4,05 (s, 3H) , 4,00 (s, 3H);
hmotnostné spektrum (-v ESI): 338 (M-H)', hmotnostné spektrum (+v ESI): 340 (M+H)+.
«
b) Do roztoku 325 mg (0,,87 mmol) 4-(4-karboetoxy)anilino)-6,7-dimetoxychinazolínu v 10 ml metanolu sa pridajú 2,0 ml 2, ON (4,0 mmol) vodného roztoku hydroxidu sodného a reakčná zmes sa 4 hodiny zahrieva do varu. Reakčná zmes sa nechá vychladnúť na teplotu miestnosti, okyslí sa 2, ON chlorovodíkovou kyselinou a pevná látka sa oddelí vákuovou filtráciou a prevedie sa do 20 ml acetónu. Pridanie 20 ml dietyléteru vyvolá zrážanie pevnej látky, ktorá sa oddelí vákuovou filtráciou a vysuší sa vo vákuu a získa sa 296 mg (výťažok 94%) 4-(4-(2—karboxy)etenýl)anilino-6, 7-dimetoxychinazolínu vo'forme bielej pevnej látky.
350 1H-NMR (DMSO-d6 + NaOD): 7,70 (s, 1H) , 7,60 (d, 3H) , 7,00 (d,
2H), 6,72 (s, 1H), 3,85 (s, 6H);
hmotnostné spektrum (-v ESI): 324 (M-H)', hmotnostné spektrum (+v ESI): 326 (M+H)+.
Príklad 556
Príprava zlúčeniny 556 z tabulky 16
Roztok 63 mg (0,33 mmol) hydrochloridu 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu (EDCI) a 73 mg (0,60 mmol) 4-(dimetylamino) pyridínu v 3,0 ml dimetylacetamidu sa pridá k 29 mg (0,33 mmol) 3-metoxypropylamínu a 108 mg (0,30 mmol) 4-(4-karboxy)anilino)-6,7-dimetoxychinazolínu. Reakčná zmes sa mieša 48 hodín pri teplote miestnosti a potom sa 4 hodiny zahrieva na 100°C. Potom sa ochladí na teplotu miestnosti, pridá sa 10 ml nasýteného roztoku chloridu sodného a reakčná zmes sa nechá stáť 16 hodín. Potom sa vzniknutá zrazenina oddelí vákuovou filtráciou, pokiai analogická reakcia neposkytne zrazeninu. Zmes sa extrahuje dvakrát 5 ml dichlórmetánu a dichlórmetánová vrstva sa odparí vo vákuu, pričom sa získa pevný produkt. Vysušením vo vákuu sa získa 66,3 mg (výťažok 56%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
1H-NMR (DMSO-dg) : 9,61 (s, 1H) , 8,65 (s, 1H) , 8,45 (t, 1H) , 7,98 (d, 2H) , 7, 88-7,95 (m, 3H) , 7,25 (s, 1H) , 4,02 (s, 3H) , 3,95 (s, 3H), 3,45 (t, 2H), 3, 30-3, 35 (m, 2H) , 3,25 (s, 3H) , 1,*75-1,85 (m, 2H);
hmotnostné spektrum (+v ESI): 397 (M+H)+.
Príklad 557
Príprava zlúčeniny 557 z tabulky 16
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade
556, ale sa vychádza zo 41 mg (0,33 mmol) 4-fluórbenzylamínu
351 a získa sa 117,6 mg (výťažok 91%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
’H-NMR (DMSO-d6) : 9,61 (s, IH) , 8,95 (t, IH), 8,55 (s, IH) , 7,90-8,00 (m, 4H), 7,88 (s, IH) , 7,35-7,40 (m, 2H) , 7,23 (s, IH) , 7,10-7,20 (m, 2H), 4,50 (d, 2H) , 4,00 (s, 3H), 3,96 (s, 3H);
hmotnostné spektrum (+v ESI): 433 (M+H)+.
Príklad 558
Príprava zlúčeniny 558 z tabulky 16
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 556, ale sa vychádza zo 41 mg (0,33 mmol) cyklohexenyletylamínu a získa sa 127,7 mg (výťažok 98%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
H-NMR (DMSO-ds): 9,68 (s, IH), 8,55 (s, IH) , 8,30 (t, IH) , 8,0
(d, 2H), 7,92 (s, IH), 7,90 (d, 2H), 7,25 (s, IH) , 5,50 (t, IH) ,
4,02 (s, 3H), 3,98 (s , 3H) , 3,35-3,40 (m, 2H), 2,20- 2,25 (m,
2H), 1,92-2,00 (m, 4H), 1,50-1,70 (m, 4H) ;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 433 (M+H)+.
Príklad 559
Príprava zlúčeniny 559 z tabuľky 16
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 556, ale sa vychádza zo 42 mg (0,33 mmol) 2-(aminoétyl)tiofénu a získa sa 114,2 mg (výťažok 88%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
’H-NMR (DMSO-d6) : 9,62 (s, IH) , 8,60 (s, IH) , 8,55 (t, IH) , 8,0 (d, 2H), 7, 88-7,95 (m, 3H) , 7,35 (d, l.H), 7,25 (s, IH) , 6,98-7,01 (m, IH), 6,95-6,97 (m, IH) , 4,0 (s, 3H) , 3,95 (s, 3H) ,
3,50-3,57 (m, 2H) , 3,08-3,15 (m, 2H) ;
352 hmotnostné spektrum (+v ESI): 435 (M+H)+.
Príklad 560
Príprava zlúčeniny 560 z tabuľky 16
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 556, ale sa vychádza z 33 mg (0,33 mmol) hydrochloridu 2,2,2-trifluóretylamínu a získa sa 115,7 mg (výťažok 95%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
1H-NMR (DMSO-d6): 9,65 (s, 1H) , 8/95 (s, 1H) , 8,50 (s, 1H) , 7,98 (d, 2H), 7,93 (d, 2H), 7,88 (s, 1H) , 7,20 (s, 1H) , 4,10 (m, 2H) , 4,00 (s, 3H), 3,95 (s, 3H);
hmotnostné spektrum (+v ESI): 407 (M+H)+.
Príklad 561
Príprava zlúčeniny 561 z tabuľky 16
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 556, ale sa vychádza z 30 mg (0,33 mmol) 2-(metyltio)etylamínu a získa sa 101,2 mg (výťažok 85%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
rH-NMR (DMSO-ds): 9,60 (s, 1H) , 8,57 (s, 1H) , 8,50 (m, 1H) , 7,95 (d, 2H), 7,88 (m, 3H), 7,23 (s, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,98 (s, 3H),
3,50 (m, 2H), 2,70 (m,’ 2H) , 2,15 (s, 3H) ;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 399 (M+H)+.
Príklad 562
Príprava zlúčeniny 562 z tabuľky 16 *
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade
556, ale sa vychádza zo 44 mg (0,33 mmol) 1-aminoindánu· a získa sa 107 mg (výťažok 81%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
353
XH-NMR (DMSO-d6): 9,60 (s, IH) , 8,65 (d, IH), 8,50 (s, IH), 7,97
(s, 4H), 7,90 (s, IH), 7,25 (m , 5H), 5,60 (m, IH), 4,00 (s, 3H),
3,97 (s, 3H), 3,00 (m, IH), 2, 90 (m, IH), 2,55 (m, 1*4) , 2,00 (m·,
IH) ;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 441 (M+H)+.
I
Príklad 563
Príprava zlúčeniny 563 z tabulky 16
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 556, ale sa vychádza z 33 mg (0,33 mmol) cyklohexylamínu a získa sa 81,8 mg (výťažok 67%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
XH-NMR (DMSO-d6): 9,6 (s, IH) , 8,50 (m, 5H), 7,25 (s, IH), 4,00 (s, 3H),
1,85 (m, 2H) , 1,75 (m, 2H) , 1,60 (m, s, IH), 8,05 3,95 (s, 3H) , IH), 1,30 (m, (d, IH), 7,90 3,75 (m, IH), 4H), 1,12 (m, hmotnostné spektrum (+v ESI): 407 (M+H)+.
Príklad 564
Príprava zlúčeniny 564 z tabulky 16
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 556, ale sa vychádza z 37 mg (0,33 mmol) (aminometyl)cyklohexánu a získa sa 96,7 mg (výťažok 77%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
XH-NMR (DMSO-dg): 9,60 (s, IH) , 8,52 (s, IH) , 8,30 (m, IH) , 7,90 (m, 5H) , 7,25 (s, IH)', 4,00 (s, 3H) , 3,95 (s, 3H) , '3,13 (m, IH) ,
1,72 (m, 4H), 1,60 (m, 2H), 1,20 (m, 3H) , 0,95 (m, 2H);
hmotnostné spektrum (+v ESI):. 421 (M+H)+.
Príklad 565
354
Príprava zlúčeniny 565 z tabulky 16
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 556, ale sa vychádza zo 42 mg (0,33 mmol) 5-amino-2-chlórpyridí-
nu a získa sa 120,8 mg (výťažok 92%) zlúčeniny uvedenej -v názve
vo forme bielej pevnej látky.
XH-NMR (DMSO-dg): 10,50 (s, 1H), 9,72 (s, 1H), 8,85 (d, 1H), 8,58
(s, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,05 (m, 4H) , 7,90 (s, 1H), 7,52 (d, 1H),
7,25 (s, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,97 (s, 3H) ;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 436 (M+H)+.
Príklad 566
Príprava zlúčeniny 566 z tabulky 16
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 556, ale sa vychádza z 50 mg (0,33 mmol) hydrochloridu 4-nitrobenzylamínu a získa sa 134,4 mg (výťažok 98%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
XH-NMR (DMSO-dg): 9,75 (s, 1H) , 9,15 (m, 1H), 8,55 (s, 1H) , 8,20 (d, 2H), 8,00 (m, 5H), 7,62 (d, 2H) , 7,22 (s, 1H) , 4,60 (d, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,95 (s, 3H);
hmotnostné spektrum (+v ESI): 460 (M+H)+.
Príklad 567
Príprava zlúčeniny 567 z tabulky 16
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 556, ale sa vychádza z 33 mg (0-,33 mmol) 2-amino-l, 3, 4-tiadiazolu a získa sa 112,9 mg (výťažok 92%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
XH-NMR (DMSO-dg): 12,95 (s, 1H) , 9,80 (s, 1H) , 9,08 (s, 1H) , 5,58 (s, 1H), 8,20 (d, 2H), 8,05 (d, 2H) , 7,90 (s, 1H) , 7,25 (s, 1H),
355
4,00 (s, 3H), 3,95 (s, 3H);
hmotnostné spektrum (+v ESI): 409 (M+H)+.
Príklad 568
Príprava zlúčeniny 568 z tabulky 16 , .
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 556, ale sa vychádza z 31 mg (0,33 mmol) 2-aminopyridínu a získa sa 73,8 mg (výťažok 61%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
XH-NMR (DMSO-dg): 10,62 (s, 1H), 9,70 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,40
(m, 1H) , 8,22 (d, 1H) , 8,10 (d, 2H), 8,05 (d, 2H), 7,90 (s, 1H),
7,85 (m, 1H), 7,25 (s, 1H) , 7,15 (m, 1H) , 4,00 (s, 3H) , 3,96 (s,
3H) ;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 402 (M+H)+.
Príklad 569
Príprava zlúčeniny 569 z tabuľky 16
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 556, ale sa vychádza zo 48 mg (0,33 mmol) 1-aminoizochinolínu a získa sa 84,1 mg (výťažok 62%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
XH-NMR (DMSO-d6): 10,86 (s, 1H), 9,75 (s, 1H), 8,57 (s, 1H) , 8,42
(m, 1H) , 8,16 (d, 2H, J = 8 Hz) , 8,07 (d, 2H, J = 8 Hz) , 8,04
(t, 2H, J = 7 Hz), 7, 93 (s, 1H), 7, 68-7, 88 (m, 3H) , 7,25 (s,
1H), 4,02 (s, 3H), 3,96 (s, 3H);
hmotnostné spektrum (+v ESI): 452 (M+H)+.
Príklad 570
Príprava zlúčeniny 570 z tabulky 16
356
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 556, ale sa vychádza zo 68 mg (0,33 mmol) 5-amino-2-nitrobenzotrifluoridu a získa sa 19,9 mg (výťažok 13%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
XH-NMR (DMSO-dg) : 10,90 (s, 1H) , 9,75 (s, 1H) , 8,60 1 (S, 1H.) , 8,50
(d, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,25 (d, 1H) , 8,10 (s, 4H) , 7,90 (s, 1H),
7,25 (s, 1H), 4,02 (s, 3H) , 3, 95 (s, 3H) ;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 514 (M+H)+.
Príklad 571
Príprava zlúčeniny 571 z tabulky 16
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 556, ale sa vychádza z 33 mg (0,33 mmol) 1,3-dimetylbutylamínu a získa sa 66,9 mg (výťažok 55%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
XH-NMR (DMSO-d6) : 9,65 (m, 5H), 7,21 (s, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,55 (m, (s, 1H), 8,52
4,15 (m, 1H), 1H) , 1,25 (m, (s, 1H), 8,02 4,00 (s, 3H), 1H), 1,12 (d, (d, 1H), 7,90
3,95 ('s, 3H), 3H), 0,90 (d, hmotnostné spektrum (+v ESI): 409 (M+H)+.
Príklad 572
Príprava zlúčeniny 572 z tabulky 16
Roztok 6,90 g (20,0 mmol) 4-chlór-6-metoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolínu a 2,90 g (21,2 mmol) 4-aminobenzoovej kyseliny v 100 ml izopropanolu za zahrieva 3 hodiny do varu a potom sa reakčná zmes nechá vychladnúť na teplotu miestnosti. Vzniknutá zrazenina sa oddelí vákuovou filtráciou a premyje sa dvakrát 50 ml dietyléteru. Vysušením tejto látky sa získa 9,08 g (výťažok 89%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej lát357 ky.
^-NMR (DMSO-ds): 11,70 (s, 1H), 11,20 (s, 1H) , 8,90 (s, 1H) ,
8,50 (s, 1H), 7, 95 (dd, 4H) , 7,55 (s, 1H), 4,30 (t, 2H) , 4,05
(s, 3H), 4,00 (d, 2H) , 3 , 85 (t, 2H), 3,50 (m, 2H), 3,30 (m, 2H) ,
3,10 (m, 2H), 2,35 (m, 2H) ;
hmotnostné spektrum (-v ESI): 437 (M-H), hmotnostné spektrum (+V ESI): 439 (M+H)+.
Príklad 573
Príprava zlúčeniny 573 z tabulky 16
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 543, ale sa vychádza z 86 mg (0,50 mmol) sulfanilamidu a 168 g (0,50 mmol) 4-chlór-6-metoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolínu. Získa sa 231 mg (výťažok 98%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
1H-NMR (DMSO-d6) : 8,80 (s, 1H) , 8,25 (s, 1H) , 7,90 (dd, 4H) , 7,40 (s, 3H), 4,30 (t, 2H), 3,05 (s, 3H) , 4,00 (m, 2H), 3,80 (m, 2H),
3,50 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 2,30 (m, 2H);
hmotnostné spektrum (+v ESI): 437 (M+H)+.
Príklad 574
Príprava zlúčeniny 574 z tabuľky 16
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 543, ale sa vychádza zo 60 mg (0,24 mmol) N-(5-metoxypyrimidin-2-yl)-4-aminobenzé.nsulfónamidu a získa sa 123 mg (výťažok 85%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
*H-NMR (DMSO-d6): 8,81, (s, 1H) , 8,27-8,32 (m, 3H) , 7, 94-8,05 (m,
4H), 7,37 (s, 1H), 4,30 (t, 2H) , 4,02 (s, 3H) , 3,91-4,02 (m,
2H), 3,70-3,85 (m, 2H) , 3,79 (s, 3H) , 3,00-3,58 (m, 6H) , 2,22-2,37 (m, 2.H) ;
358 hmotnostné spektrum (+v ESI): 582 (M+H)+.
Príklad 575
Príprava zlúčeniny 575 z tabulky 16
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 543, ale sa vychádza z 57 mg (0,24 mmol) N-(4,5-dimetyloxazin-2-yl)-4-aminobenzénsulfónamidu a získa sa 138 mg (výťažok 99%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
XH-NMR (DMSO-d6): 11,81 (s, 1H) , 8,81 (s, 1H) , 8,31 (s, 1H) , 7,92 (s, 4H), 7,37 (s, 1H), 4,30 (t, 2H) , 4,02 (s, 3H), 3,73-4,02 (m, 4H), 3,02-3,57 (m, 6H) , 2,23-2,38 (m, 2H) , 2,05 (s, 3H) , 1,95 (s, 3H) ;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 569 (M+H)+.
Príklad 576
Príprava zlúčeniny 576 z tabuľky 1
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 543, ale sa vychádza z 57 mg (0,24 mmol) N-(3,4-dimetylizoxazin-5-yl)-4-aminobenzénsulfónamidu a získa sa 45 mg (výťažok 36%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
XH-NMR (DMSO-dg) : 8,84 (s, 1H) , 8,29 (s, 1H) , 8,05 (d, 2H) , 7,84 (d, 2H), 7,38 (s, 1H), 4,31 (t, 2H) , 4,03 (s, 3H), 3, 69-4,03 (m, 4H) , 3,00-3,58 (m, 6H) , 2,22-2,38 (m, 2H) , 2,09 (s, 3H) , 1,69 (s, 3H);
hmotnostné spektrum (+v ESI): 569 (M+H)+.
Príklad 577
Príprava zlúčeniny 577 z tabulky 16
Roztok 150 mg (0,50 mmol) 4-chlór-6-metoxy-7-benzyloxychinazolínu a 68 mg (0,50 mmol) 4-aminobenzamidu v 200 ml izopropano359 lu sa zahrieva 3 hodiny do varu a potom sa reakčná zmes nechá vychladnúť na teplotu miestnosti. Vzniknutá zrazenina sa oddelí vákuovou filtráciou a premyje sa dvakrát 50 ml dietyléteru. Vysušením tejto látky sa získa 196 mg (výťažok 90%) zlúčeniny uvedenej v názve vo'forme šedobielej pevnej látky.
XH-NMR (DMSO-d6): 11,2 (s, 1H), 8,8 (s, 1H) , 8,25 (s, 1H), 7,95 (d, 3H), 7,80 (d, 2H), 7,52 (d, 2H), 7,35-7,45 (m, 5H) , 5,34 (s, 2H), 4,02 (s, 3H) ;
hmotnostné spektrum (-v ESI): 401 (M+H)+.
Príklad 578
Príprava zlúčeniny 578 z tabulky 16
Roztok 150 mg (0,50 mmol) 4-chlór-6-metoxy-7-benzyloxychinazolínu (pozri príklad 577) a 99 mg (0,50 mmol) 4-aminobenzofenónu v 200 ml izopropanolu sa zahrieva 3 hodiny do varu a potom sa reakčná zmes nechá vychladnúť na teplotu miestnosti. Vzniknutá zrazenina sa oddelí vákuovou filtráciou a premyje sa dvakrát 50 ml dietyléteru. Vysušením tejto látky sa získa 233 mg (výťažok 94%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
^-NMR (DMSO-d6): 11,22 (s, 1H) , 8,86 (s, 1H) , 8,28 (s, 1H) , 7,98 (d, 2H), 7,87 (d, 2H), 7,74-7,77 (m, 2H) , 7, 65-7,69 (m, 1H) , 7,50-7,60 (m, 4H) , 7,40-7,45 (m, 4H) , 5,35 (s, 2H) , 4,03 (s, 3H) ;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 462 (M+H)+.
Príklad 579
Príprava zlúčeniny 579 z tabuľky 16
Postupuje sa analogickým postupom,' ako je opísané v príklade
543, ale sa vychádza zo 777 mg (3,11 mmol). 4-amino-2-chlór-4360
-fluórbenzofenónu a 932 g (2,83 mmol) 4-chlór-6-metoxy-7-(2,2,2-trifluóretoxy)chinazolínu. Získa sa 1,10 g (výťažok 77%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
:H-NMR (DMSO-dg): 11,40 (s, 1H) , 8,90 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,16 (s, 1H) , 7,96 (dd, 2H, J = 2,8 Hz), 7,81-7,86 (m, 4H) , 7,63 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,38-7 , 43 (m, 3H) , 5,07 (q, 2H, J = 7 Hz), 4,07 (s, 3H);
hmotnostné spektrum (-v ESI): 504 (M-H)', hmotnostné spektrum (+v ESI): 506 (M+H)+.
Príklad 580
Príprava zlúčeniny 580 z tabulky 16
Do suspenzie 232 mg (0,50 mmol) 4-(4-karboxyfenyl)-6-metoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolínu v 4,5 ml dimetylformamidu sa pridá 192 mg (0,50 mmol) O- (7-azabenzotriazol-l-yl) -N, N, N', N'-tetrametyluróniumhexafluórfosfátu (HATU). Po 5 minútach sa pridá
42,8 mg (0,50 mmol) cyklopentylamínu a reakčná zmes sa 16 hodín zahrieva na 50°C. Reakčná zmes sa ochladí, naleje sa do 10 ml vody a pridá sa 5 ml dietyléteru. Vzniknutá zrazenina sa oddelí vákuovou filtráciou a premyje sa 10 ml.vody a 10 ml dietyléteru. Vysušením vo vákuu sa získa 63,4 mg (výťažok 28%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
^-NMR (DMSO-d6) : 9,57 (s, 1H), 8,49 (s, 1H) , 8, 13 (d, 1H), 7 ,82-
-7, 95 (m, 5H), 7,20 i !s, 1H), 4,13- 4,28 (m, 1H) , 4,19 (t, 2H) ,
3,97 ( s, 3H), 3,53-3, 61 (m, 4H), 2,46 (t, 2H) , 2,31-2,40 (m,
4H), 1,46-2,03 (m, 10H);
hmotnostné spektrum (+v ESI): 506 (M+H)+.
Príklad 581
Príprava zlúčeniny 581 z tabulky 16
361
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 580, ale sa vychádza zo 49,8 mg (0,50 mmol) cyklohexylamínu a získa sa 65,8 mg (výťažok 28%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
’H-NMR (DMSO-dg) : 9,56 (s, 1H) , 8,48 (s, 1H) , 8,04 (d, 1H)„ 7,80-7,95 (m, 5H), 7,19 (s, 1H) , 4,19 (t, 2H) , 3,97 (s, 3H) , 3,69-3,83 (m, 1H), 3,52-3,62 (m, 4H) , 2,45 (t, 2H) , 2, 32-2,40 (m, 4H), 1,56-2,03 (m, 7H), 1,01-1,41 (m, 5H);
hmotnostné spektrum (+v ESI): 520 (M+H)+.
Príklad 582
Príprava zlúčeniny 582 z tabuľky 16
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 580, ale sa vychádza z 56,9 mg (0,50 mmol) cyklohexylmetylamínu a získa sa 158,8 mg (výťažok 66%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
’h-nmr (DM ISO-ds) : 9,57 (s, 1H) , 8,50 (s, 1H) , 8,29 (t, 1H), 7,80-
-7, 95 (m, 5H), 7,20 (s, 1H), 4,19 ( t, 2H) , 3, 97 (s, 3H), 3, 52-
-3, 61 (m, 4H), 3,11 (t, 2H), 2,45 (t, 2H) , 2,32 -2,41 (m, 4H) ,
1,89-2 ,01 (m, 2H), 1,45-1/77 (m, 6H ) , 1,06- 1,28 (m, 3H) , 0,82-
-1,02 (m, 2H) ;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 534 (M+H)+.
Príklad 583
Príprava zlúčeniny 583 z tabulky 16
Postupuje sa' analogickým postupom, ako je opísané v príklade 580, ale sa vychádza zo 64,6 mg (0,50 mmol) 5-amino-2-chlórpyridínu a získa sa 215 mg (výťažok 86%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
’H-NMR (DMSO-ds): 10,47 (s, 1H) , 9,68 (s, 1H), 8,81 (d, 1H), 8,54
362 (s, 1H), 8,27 (dd, 1H), 7,97-8,08 (m, 4H) , 7,87 (s, 1H) , 7,51 (d, 1H), 7,22 (s, 1H), 4,20 (t, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,54-3,63 (m, 4H), 2,47 (t, 2H), 2,32-2,43 (m, 4H), 1,89-2,03 (m, 2H) ;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 549 (M+H)+.
Príklad 584
Príprava zlúčeniny 584 z tabulky 16
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 580, ale sa vychádza zo 48,8 mg (0,50 mmol) furfurylamínu a získa sa 147 mg (výťažok 63%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
’H-NMR (DMSO-d6): 9,59 (s, 1H) , 8,86 (t, 1H) , 8,51 (s, 1H) , 7,86-7,98 (m, 4H) , 7,85 (s, 1H) , 7,56 (d, 1H) , 7,20 (s, 1H) , 6,40 (t, 1H), 6,27 (d, 1H), 4,47 (d, 2H), 4,19 (t, 2H), 3,97 (s, 3H),
3,54-3, 62 (m, 4H) , 2,45 (t, 2H) , 2,33-2,40 (m, 4H) , 1,89-2,03 (m, 2H);
hmotnostné spektrum (+v ESI): 518 (M+H)+.
Príklad 585
Príprava zlúčeniny 585 z tabulky 16
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 580, ale sa vychádza z 50,8 mg (0,50 mmol) tetrahydrof urf urylamínu a získa sa 45,9 mg (výťažok 19%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
XH-NMR (DR ISO-d6) : 9,58 (s , 1H), 8,51 (s, 1H), 8,39 (t, 1H), 7,84-
-7,97 (m, 4H), 7,85 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 4,19 (t, 2H) , 3,92-
-4,05 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,73-3,85 (m, 1H) , 3, 55-3,67 (m,
1H) , 3,53 -3, 61 (m, 4H) , 3,23-3,38 (m, 2H), 2,45 (t, 2H) , 2,33-
-2,42 (m, 4H), 1,52-2,03 (m, 6Hj ;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 522 (M+H)+.
363
Príklad 586
Príprava zlúčeniny 586 z tabulky 16
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 580, ale sa vychádza zo 47,3 mg (0,50 mmol) 2-aminopyridínu a získa sa 72,5 mg (výťažok 31%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
’H-NMR (DMSO-dô): 10,61 (s, IH) , 9,65 (s, IH) , 8,55 (s, IH), 8,39
(dd, IH) , 8,20 (d, IH), 7,97-8,13 (m, 4H) , 7,87 (s, IH) , 7,78-
-7,87 (m, IH) , 7,22 (s, IH), 7,10 -7,18 (m, IH), 4,20 (t, 2H) ,
3,98 (s, 3H) , 3,53-3,63 (m, 4H) , 2,46 (t, 2H) , 2,33-2,42 (m,
4H) , 1,89- -2,02 (m, 2H);
hmotnostné spektrum (+v ESI): 515 (M+H)+.
Príklad 587
Príprava zlúčeniny 587 z tabulky 16
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 580, ale sa vychádza zo 47,3 mg (0,50 mmol) 3-aminopyridínu a získa sa 204 mg (výťažok 88%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
Ή-NMR (DMSO-d6): 10,33 (s, IH) , 9,67 (s, IH) , 8,94 (d, IH) , 8,54
(s, IH) , 8,27-8,32 (m, IH) , 8,15- 8,23 (m, IH ) , 8,03 (s, 4H) ,
7,87 (s, IH), 7,39 (dd, IH) , 7,22 (s, IH) , 4, 20 (t, 2H) , 3, 98
(s, 3H) , 3,54-3,62 (m, 4H) , 2, 46 (t, 2H) , 2, 33· -2,4 2 (m, 4H) ,
1,89-2,03 (m, 2H);
hmotnostné spektrum (+v ESI): 515. (M+H)+.
Príklad 588
Príprava zlúčeniny 588 z tabulky 16
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade
580, ale sa vychádza z 50,9 mg (0,50 mmol) 1,3-dimetylbutylamínu
364 a získa sa 32,2 mg (výťažok 14%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
’H-NMR (DMSO-dô) : 9,58 (s, IH), 8,50 (s, IH), 8,00 (d, IH) , 7,83-
-7,94 (m, 4H) , 7,85 (s, IH), 7,20 (s, IH), 4,19 (t, 2H) , 4,05-
-4,20 (m, IH) , 3,97 (s, 3H), 3,53-3,61 (m, : 4H), 2,45 (t, 2H) ,
2,32-2,41 (m, 4H), 1,89-2,02 (m, 2H), 1, 17-1,71 (m, 3H) , 1,13
(d, 3H), 0,89 (d, 6H);
hmotnostné spektrum (+v ESI): 522 (M+H)+.
Príklad 589
Príprava zlúčeniny 589 z tabulky 16
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 580, ale sa vychádza zo 67,8 mg (0,50 mmol) hydrochloridu 2,2,2-trifluóretylamínu a získa sa 173,6 mg (výťažok 74%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
’h-nmr (DM SO-d6) : 9,63 (s , IH), 8,95 (t, IH), 8,53 (s, IH), 7,89-
-8,02 (m, 4H) , 7,86 (s, IH), 7,21 (s, IH), 4,19 (t, 2H), 4,01-
-4,17 (m, 2H) , 3,97 (s, 3H), 3,53- 3,63 (m, 4H), 2,45 (t, 2H) ,
2,33-2, 42 (m, 4H) , 1, 89-2,02 (m, 2H);
hmotnostné spektrum (+v ESI): 520 (M+H)+.
Príklad 590
Príprava zlúčeniny 560 z tabulky 16
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 580, ale sa vychádza z 51,8 mg (0,50 mmol) 3-etoxypropylamínu a získa sa 31,8 mg (výťažok 13%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
’H-NMR (DMSO-dô): 9,57 (s, IH) , 8,50 (s, IH) , 8,32 (t, IH), 7,82-
-7,96 (m, 4H) , 7,85 (s, IH) , 7,20 (s, IH) , 4,19 (t, 2H.) , 3,97
(s, 3H), 3,53-3,62 (m, 4H) , 3,25-3,47 (m, 6H) , 2,45 (t, 2H),
365
2,33-2,42 (m, 4H) , 1,89-2,02 (m, ' 2H), 1,70-1,82 (m, 2H) , 1,11 (t, 3H);
hmotnostné spektrum (+v ESI): 524 (M+H)+.
Príklad 591
Príprava zlúčeniny 591 z tabulky 16
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 580, ale sa vychádza z 52,9 mg (0,50 mmol) 3-(metyltio)'propylamínu a získa sa 143 mg (výťažok 60%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
XH-NMR (DMSO-dô): 9,59 (s, 1H.) , 8,50 (s, 1H) , 7,89 (m, 4H) , 7,85 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 4,19 (t, 2H) , 3,97 (s, 3H), 3,53-3,62 (m, 4H), 3,27-3,37 (m,. 4H) , 2,43 (t, 2H) , 2,33-2,42 (m, 4H) , 1,89-2,02 (m, 2H), 1,75-1,82 (m, 2H) ;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 526 (M+H)+.
Príklad 592
Príprava zlúčeniny 592 z tabulky 16
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 580, ale sa vychádza zo 44,8 mg (0,50 mmol) 2-amino-l-metoxypropánu a získa sa 11,8 mg (výťažok 5%) zlúčeniny uvedenej v názve
vo forme bielej pevnej látky.
XH- -NMR (DMSO-dg): 9,59 (s, 1H ) , 8,50'. (s, 1H) , 7,89 (m, 4H) , 7,85
(s , 1H), 7,20 (s, 1H), 4,19 ( m, 4H), 3,97 (s, 3H) , 3,53-3, 62' (m,
4H ), 3,40 (m, 1H) , 3, 27 (s, 3H) , 2,45 (t, 2H) , 2,33-2, 42 (m,
4H), 1,96 (m, 2H), 1,14 (d, 3H, J = 7 Hz);
hmotnostné spektrum (+v ESI): 510 (M+H)+.
Príklad 593
Príprava zlúčeniny 593 z tabulky 16
366
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 580, ale sa vychádza z 56,9 mg (0,50 mmol·) 3-metylcyklohexylamínu a získa sa 160 mg (výťažok 66%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
XH-NMR (DMSO-dg) : .9,57 (s , 1H) , 8,50 (s, 1H) , 8,06 (d, 1H), 1,33-
-7,95 (m, 4H), 7,85 (s, 1H) , 7,20 (s, 1H) , 4,19 (t, 2H), 3,97
(s, 3H) , 3,70-3 ,87 (m, 1H) , 3,53-3,63 (m, 4H) , 2,45 (t, 2H),
2,33-2,42 (m, 4H), 0,72-2,02 (m, 11H) , 0,92 (d, 3H);
hmotnostné spektrum (+v ESI): 534 (M+H)+.
Príklad 594
Príprava zlúčeniny 594 z tabulky 16
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 580, ale sa vychádza zo 66,9 mg (0,50 mmol) 2-aminoindánu a získa sa 222 mg (výťažok 88%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
XH-NMR (DMSO-dg): 9,58 (s, 1H) l , 8,53 (d, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,86-
-7,97 (m, 4H) , 7,85 (s, 1H) , 7,09· -7,27 (m, 5H) , 4, 63-4,79 (m,
1H), 4,19 (t, 2H) , 3,97 (s, 3H) , 3,53-3,62 (m, 4H), 3,-19-3,32
(m, 2H), 2,91-3,03 (m, 2H) , 2,45 (t, 2H), 2,32 -2,42 (m, 4H),
1, 88-2,02 (m, 2K) ;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 580 (M+H)+.
Príklad 595
Príprava zlúčeniny 595 z tabuľky 16
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 580, ale sa vychádza zo 62,9 mg (0,50 mmol) cyklohexenyletylamínu a získa sa 120 mg (výťažok 48%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
XH-NMR (DMSO-dg) : 9,57 (s, 1H), 8,50 (s, 1H) , 8,28 (t, 1HJ, 7,95367
-7,79 (m, 5H) , 7,20 (s, 1H) , 5, 43 (s, 1H) , 4,19 (t, 2H) , 3, 97
(s, 3H), 3,53- •3, 63 (m, 4H) , 3,23-3,39 (m, 2H) , 2,45 (t, 2H) ,
2,33-2,42 (m, 4H) , 2, 16 (t, 2H) , 1,88 -2,03 (m, 6H) , 1, 63 -1,43
(m, 4H);
hmotnostné spektrum (+v ESI): 546 (M+H)+.
I .· '
Príklad 596
Príprava zlúčeniny 596 z tabulky 16
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 580, ale sa vychádza zo 63,9 mg (0,50 mmol) 2-tiofénetylamínu a získa sa 207 mg (výťažok 83%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
^-NMR (DMSO-dg) : 9,58 (s, 1H) , 8,52 (t, 1H) , 8,51 (s, 1H), 7 ,82-
-7,97 (m, 4H) , 7,85 (s, 1H) , 7, 30- -7, 35 (m, 1H) , 7,20 (s, 1H) ,
6,89-6,98 (m, 2H), 4,19 (t, 2H) , 3, 97 (s, 3H) , 3,54-3,62 (m,
4H), 3,50 (Q/ 2H), 3,08 (t, 2H) , 2,45 (t, 2H) , 2,33-2,42 (m,
4H) , 1,89-2,02 (m, 2H);
hmotnostné spektrum (+v ESI): 548 (M+H)+.
Príklad 597
Príprava zlúčeniny 597 z tabulky 1
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 580, ale sa vychádza z 55,9 mg (0,50 mmol) 5-metyl-2-(aminometyl)furánu a získa sa 203 mg (výťažok 84%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
^-NMR (DMSO-d6): 9,59 (s, 1H) , 8,79 (t, 1H) , 8,51 (s., 1H),'7,87-7,98 (m, 4H), 7,85 (s, 1H) , 7,20 (s, 1H) , 6,13 (d, 1H) , 5,99 (d, 1H), 4,41 (d, 2H) , 4,19 (t,’ 2H), 3,97 (s, 3H) , 3,53-3,62 (m, 4H), 2,45 (t, 2H), 2,33-2,42 (m, 4H) , 2,23 (s, 3H) , 1,89-2,02 (m, 2H);
368 hmotnostné spektrum (+v ESI): 532 (M+H)+.
Príklad 598
Príprava zlúčeniny 598 z tabulky 16
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 580, ale sa vychádza zo 104,5 mg (0,50 mmol) dihydrochloridu
3-aminotetrahydrotiofén-S,S-dioxidu a získa sa 217 mg (výťažok 86%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
1H-NMR (DMSO-dg): 9,61 (s, 1H) , 8 , 62 (m, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,97
(d, 2H, J = 8 Hz) , 7,93 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,86 (s, 1H), 7,20
(s, 1H), 4,69 (m, 1H) , 4,19 (t, 2H, J = 7 Hz), 3,97 (s, 3H),
3,53-3,62 (m, 4H) , 3,44-3,50 (m, 1H), 3,21-3,36 (m, 2H), 3,08-
-3,14 (m, 1H), 2,45 (t, 2H) , 2, 33-2,42 (m, 4H) , 2,16-2,26 (m,
2H), 1,89-2,02 (m, 2H);
hmotnostné spektrum (+v ESI): 556 (M+H)+.
Príklad 599
Príprava zlúčeniny 599 z tabulky 16
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 556, ale sa vychádza z 33 mg (0,33 mmol) 2-metylpentylamínu a získa sa 59 mg (výťažok 43%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
^-NMR (DMSO-dg) : 9,66 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,33 (t, 1H), 7,87-
-7,99 (m, 5H), 7,23 (s, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,95 (S, 3H), 3,17-
-3,26 (m, 1H), 3,03-3,14 (m, 1H) , 1,68-1,83 (m, 1H) , 1,03-1,48
(m, 4H), 0,84-0,95 (m, 6H) ;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 409 (M+H)+.
Príklad 600
Príprava zlúčeniny 600 z tabulky 16
369
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 556, ale sa vychádza z 34 mg (0,33 mmol) 3-etoxypropylamínu a získa sa 95 mg (výťažok 70%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
XH-NMR (DMSO-dg): 9,62 (s, 1H) , 8,55 (s, 1H), 8,35 (t, 1H), 7,83-7,99 (m, 5H), 7,22 (s, 1H) , 4,00 (s, 3H) , 3,96 (s, 3H), 3,25-3,50 (m, 6H), 1,74-1,85 (m, 2H), 1,15 (t, 3H);
hmotnostné spektrum (+v ESI): 411 (M+H)+.
Príklad 601
Príprava zlúčeniny 601 z tabulky 16
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 556, ale sa vychádza z 35 mg (0,33 mmol) 3-(metyltio)propylamínu a získa sa 83 mg (výťažok 61%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
XH-NMR (DMSO-dg): 9,62 (s, 1H) , 8,56 (s, 1H) , 8,40 (t, 1H)_, 7,87-7,99 (m, 5H), 7,23 (s, 1H) , 4,00 (s, 3H) , 3,96 (s, 3H) , 3,27-3,43 (m, 2H), 2,55 (t, 2H), 2,09 (s, 3H), 1,78-1,88 (m, 2H);
hmotnostné spektrum (+v ESI): 413 (M+H)+.
Príklad 602
Príprava zlúčeniny 602 z tabulky 16
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 556, ale sa vychádza z 33 mg (0,33 mmol) hexylamínu a získa sa 74 mg (výťažok 54%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
XH-NMR (DMSO-d6) :’ 9,63 (s, 1H), 8,54 (s, 1H) , 8,34 (t, 1H), 7,84-
-8,00 (m, 5H) , 7,23 (s, 1H) ,' 4,00 (s, 3H) , 3,96 (s, 3H), 3,20-
-3,36 (m, 2H), 1,48-1,59 (m, 2H) , 1,23-1,41' (m, 6H) , 0,.90 (t,
3H) ;
370 hmotnostné spektrum (+v ESI): 409 (M+H)+.
Príklad 603
Príprava zlúčeniny 603 z tabulky 16
Do roztoku 78 mg (0,50 mmol) 4-aminobenzamidu a 168 mg (0,50 mmol) 4-chlór-6-metoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolínu v 5,0 ml izopropanolu sa pridá 0,50 ml l,0N (0,50 mmol) roztoku chlorovodíkovej kyseliny v éteri a reakčná zmes sa 30 minút zahrieva na 40°C a potom 12 hodín na 83°C. Reakčná zmes sa nechá vychladnúť na teplotu miestnosti a vzniknutá zrazenina sa oddelí vákuovou filtráciou a premyje sa dvakrát 10 ml dietyléteru. Vysušením tejto látky sa získa 222 mg (výťažok 94%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
XH-NMR (DMSO-dg): 11,49 (s, 1H) , 11,03 (s, 1H) , 8,86 (s, 1H) ,
8,41 (s, 1H), 8,00 (m, 3H) , 7,87 (d, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 4,36 (t, 2H), 4,05 (s, 3H) , 3,71-4,05 (m, 4H), 2,85-3,68 (m, 6H), 2,24-2,41 (m, 2H) ;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 438 (M+H)+.
Príklad 604
Príprava zlúčeniny 604 z tabulky 16
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 603, ale sa vychádza zo 135 mg (0,50 mmol) N-(4,5-dimetyloxazol-2-yl)sulfanilamidu a získa sa 279 mg (výťažok 92%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej.látky.
XH-NMR (DMSO-d6) : 11,88 (s, 1H) , 11,57 (s, 1H) , 11,05 (s, 1H) ,
8,87 (s, 1H), 8,44 (s, 1H) , 7,96 (s, 4H) , 7,45 (s, 1H) , 4;,-34 (t, 2H), 4,07 (s, 3H), 3,74-4,07 (m, 4H) , 2,96-3,65 (m, 6H) ,' 2,29-2,43 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 1,97 (s, 3H);
hmotnostné spektrum (-v ESI): 569 (M-H)'.
371
Príklad 605
Príprava zlúčeniny 605 z tabulky 16
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 603, ale sa vychádza zo 133 mg (0,50 mmol) 4-amino-2,4'-dichlórbenzofenónu a získa sa 296 mg (výťažok 98%) zlúčeniny uvedenejv názve vo forme bielej pevnej látky.
XH-NMR (DMSO-d6): 11,52 (s, 1H), 10,94 (s, 1H), 8,93 (s, 1H) ,
8,48 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,05 (d, 1H) 1 , '7,79 (d, 2H), 7,69 (d,
2H) , 7,65 (s, 1H) , 7,44 (s , 1H), 4/35 (t, 2H), 4,09 (s, 3H) ,
3,76-4,09 (m, 4H), 2,90-3,72 (m, 6H), 2, 28-2,42 (m, 2H);
hmotnostné spektrum (+v ESI): 569 (M+H)+.
»
Príklad 606
Príprava zlúčeniny 606 z tabulky 16
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 603, ale sa vychádza zo 129 mg (0,50 mmol) sulfanilanilidu a získa sa 283 mg (výťažok 97%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
XH-NMR (DMSO-dg): 11,49 (s, 1H) , 11,00 (s, 1H) , 10,32 (s, 1H) ,
8,85 (s, 1H), 8,41 (s, 1H) , 8,00 (d, 2H) , 7,85 (d, 2H), 7,43 (s,
1H) , 7,27 (t, 2H), 7, 15 (d, 2H), 7,05 (t, 1H), 4,34 (t, 2H),
4,04 (s, 3H), 3,75 -4,04 (m, 4H) , 2,87-3,70 (m, 6H) , 2,25-2,39
(m, 2H);
hmotnostné spektrum (+v ESI): 550 (M+H)+.
Príklad 607
Príprava zlúčeniny 607 z tabulky 16
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade
603, ale sa vychádza z 99 mg (0,50 mmol) 4-aminobenzofenónu a získa sa 244 mg (výťažok 91%) zlúčeniny uvedenej v názve vo
372 ’H-NMR (DMSO-d6): 11,57 (s, IH) , 11,08 (s, IH) ,
8,48 (s, IH), 8,05 (d, 2H), 7,89 (d, 2H) , 7,80 (d,
IH), 7,61 (t, 2H), 7,47 (s, IH) , 4,35 (t, 2H) ,
3,76-4,06 (m, 4H) , 2,94-3,67 (m, 6H) , 2,30-2,42 (m, forme bielej pevnej látky.
8, 90 (s, IH) ,
2H) , 7,71 (t,
4,09 2H) ; (s, 3H) ,
hmotnostné spektrum (+v ESI): 499 (M+H)+.
Príklad 608
Príprava zlúčeniny 608 z tabulky 16
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 603, ale sa vychádza zo 139 mg (0,50 mmol) 4-(4-nitrofenylsulfonyl)anilínu a získa sa 289 mg (výťažok 94%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
’H-NMR (DMSO-dg): 11,60 (s, IH) , 11,00 (s, IH) , 8,85 (s, IH) ,
8,45 (s, IH), 8,44 (s, 2H), 8,27 (d, 2H) , 8,23 (m, 4H), 7,45 (s,
IH), 4,30 (t, 2H), 4,05 (s, 3H) , 4,00 (m, 2H) , 3,83 (m, 2H) ,
3,50 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 2,35 (m, 2H);
hmotnostné spektrum (+v ESI): 580 (M+H)+.
Príklad 609
Príprava zlúčeniny 609 z tabuľky 16
Do zmesi 256 mg (0,17 mmol) dihydrochloridu 4-(4-karboxyanilino)-6-metoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolínu (pozri príklad 29) a 0,063 ml (0,50 mmol) 3-(trifluórmetyl)anilínu sa pridá roztok 106 mg (0,55 mmol) hydrochloridu 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu (EDCI) a 190 mg (1,55 mmol) 4-(dimetylamino) pyridínu v 5 ml dimetylacetamidu a reakčná zmes sa· 18 hodín mieša pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naleje do 15 ml vody a vzniknutá zrazenina sa oddelí vákuovou filtráciou. Vysušením vo vákuu sa získa 247 mg (výťažok 85%) zlúčeniny uve373 denej v názve vo forme svetlo hnedej pevnej látky.
Ή-NMR (DMSO-dô): 9,65 (s, IH) , 8,55 (s, IH) , 8,25 (s, IH) , 8,05
(d, IH) , 8,00 (s, 4H) , 7,85 (s, IH), 7,60 (t, IH), 7,45 (d, IH),
7,20 (s, IH) , 4,20 (t, 2H) , 4,00 (s, 3H) , 3,60 (m, 4H), 2,45 (t,
2H) , 2,40 (m, 4H) , 1,95 (m, 2H) ; .
hmotnostné spektrum (-v ESI): 580 (M-H)', hmotnostné spektrum (+v ESI): 582 (M+H)+.
Príklad 610
Príprava zlúčeniny 610 z tabulky 16
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 581, ale sa vychádza zo 40 mg (0,44 mmol) 2-(metyltio)etylamínu a 157 mg (0,4 mmol) 4-((4-karboxy)anilino)-6-metoxy-7-(2,2,2-trifluóretoxy)chinazolínu. Získa sa 147 mg (výťažok 79%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 2,11 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 467 (M+H)+.
4-((4-Karboxy)anilino)-6-metoxy-7-(2,2,2-trifluóretoxy)chinazolín, použitý ako východisková látka, sa získa nasledujúcim postupom:
Zmes 3,8 g (13 mmol) 4-chlór-6-metoxy-7-(2,2,2-trifluóretoxy)chinazolínu a 1,78 g (13 mmol) 4-aminobenzoovej kyseliny sa zahrieva v 75 ml dimetyléteru etylénglykolu (DME) 3 hodiny na 60°C. Reakčná zmes sa ochladí a vzniknutá svetlo žltá zrazenina sa oddelí vákuovou filtráciou. Vysušením vo vákuu sa získa 5,37 g (výťažok 96%) 4-((4-karboxy)anilino)-6-metoxy-7-(2,2,2-trifluóretoxy)chinazolínu vo forme svetlo žltej pevnej látky.
’H-NMR (DMSO-dô) : ' 8,85 (s, IH)., 8,45 (s, IH) , 8,00 (d, 2H) , 7,95 (d, 2H), 7,45 (s, IH), 5,05 (m, 2H), 4,05 (s, 3H);
374
hmotnostné spektrum (-v ESI): 392 (M-H)’,
hmotnostné spektrum (+v ESI): 394 (M+H)+.
Príklad 611
Príprava zlúčeniny 611 z tabulky 16
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 610, ale sa vychádza z 37 mg (0,44 mmol) cyklopentylamínu a získa sa 45 mg (výťažok 25%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT) : 2,23 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 461 (M+H)+.
Príklad 612
Príprava zlúčeniny 612 z tabulky 16
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 610, ale sa vychádza zo 44 mg (0,44 mmol) cyklohexylamínu a získa sa 78 mg (výťažok 41%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 2,38 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 475 (M+H)+.
Príklad 613
Príprava zlúčeniny 613 z tabulky 16
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 610, ale sa vychádza z 56 mg (0,44 mmol) 5-amino-2-chlórpyridínu a získa sa 188 mg (výťažok 94%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 2,39 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 504 (M+H)+.
Príklad 614
375
Príprava zlúčeniny 614 z tabulky 16
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 610, ale sa vychádza zo 44 mg (0,44 mmol) tetrahydrofurfurylamínu a získa sa 140 mg (výťažok 74%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
I
HPLC/LCMS (RT): 1,98 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 477 (M+H)+.
Príklad 615
Príprava zlúčeniny 615 z tabulky 16
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 610, ale sa vychádza z 57 mg (0,44 mmol) 4-(2-amiiíoetyl) morfolínu a získa sa 169 mg (výťažok 84%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 1,51 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 506 (M+H)+.
Príklad 616
Príprava zlúčeniny 616 z tabulky 16
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 610, ale sa vychádza zo 41 mg (0,44 mmol) 2-aminopyridínu a získa sa 80 mg (výťažok 43%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 2,05 min.;
hmotnostné spektrum (+V-ESI): 470 (M+H)+.
Príklad 617
Príprava zlúčeniny 617 z tabulky 16
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade
610, ale sa vychádza zo 41 mg (0,44 mmol) 3-aminopyridínu a zís376 ka sa 173 mg (výťažok 92%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 1,83 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 470 (M+H)*.
Príklad 618
Príprava zlúčeniny 618 z tabulky 16
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 610, ale sa vychádza zo 44 mg (0,44 mmol) 1,3-dimetylbutylamínu a získa sa 47 mg (výťažok 25%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT) : 2,47,min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 477 (M+H)*.
Príklad 619
Príprava zlúčeniny 619 z tabuľky 16
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 610, ale sa vychádza zo 60 mg (0,44 mmol) hydrochloridu 2,2,2— trifluóretylamínu a získa sa 111 mg (výťažok 59%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 2,16 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 475 (M+H)*.
Príklad 620
Príprava zlúčeniny 620 z tabulky 16
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 610, ale sa vychádza zo 40 mg (0,44 mmol) 3-amino-l,2-propándiolu a získa sa 16 mg (výťažok 9%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 1,71 min.;
377 hmotnostné spektrum (+v ESI): 467 (M+H).
Príklad 621
Príprava zlúčeniny 621 z tabulky 16
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 610, ale sa vychádza zo 40 mg (0,44 mmol) 2-metyl-l-amylamínu a získa sa 78 mg (výťažok 41%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky·.
HPLC/LCMS (RT): 2,53 minJ;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 477 (M+H)+.
Príklad 622
Príprava zlúčeniny 622 z tabulky 16
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 610, ale sa vychádza zo 45 mg (0,44 mmol) 3-dimetylaminopropylamínu a získa sa 14 mg (výťažok 8%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 1,49 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 478 (M+H).
Príklad 623
Príprava zlúčeniny 623 z tabulky 16
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 610, ale sa vychádza zo 45 mg (0,44 mmol) 3-etoxypropylamínu a získa sa 116 mg (výťažok 61%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 2,16 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 479 (M+H).
Príklad 624
Príprava zlúčeniny 624 z tabulky 16
378
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 610, ale sa vychádza z 50 mg (0,44 mmol) 3-metylcyklohexylamínu a získa sa 132 mg (výťažok 68%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 2,59 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 489 (M+H)+.
Príklad 625
Príprava zlúčeniny 625 z tabulky 16
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 610, ale sa vychádza z 59 mg (0,44 mmol) 2-aminoindánu a získa sa 193 mg (výťažok 95%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 2,53 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 509 (M+H)+.
Príklad 626
Príprava zlúčeniny 626 z tabuľky 16
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 610, ale sa vychádza z 55 mg (0,44 mmol) cyklohexenyletylamínu a získa sa 180 mg (výťažok 90%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 2,67 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 521 (M+H)+.
Príklad 627
Príprava zlúčeniny 627 z tabulky 16
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade
610, ale sa vychádza z 56 mg (0,44 mmol) 2-tiofenetylamínu a získa sa 131 mg (výťažok 65%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
379
HPLC/LCMS (RT): 2,39 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 503 (M+H)+.
Príklad 628
Príprava zlúčeniny 628 z tabuľky 16
Postupuje sa analogickým postupom, ako je opísané v príklade 610, ale sa vychádza z 56 mg (0,44 mmol) 2-(2-aminoetyl)-1-metylpyrolidínu a získa sa 50 mg (výťažok 25%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.
HPLC/LCMS (RT): 1,48 min.;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 504 (M+H)+.
Biologické testovanie
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu inhibujú serínovú/treonínovú kinázovú aktivitu kinázy aurora 2 a tak inhibujú bunkový cyklus a proliferáciu buniek. Tieto vlastnosti je možné merať napríklad s použitím jednej alebo niekoľkých metód uvedených ďalej .
(a) In vitro test inhibície kinázy aurora 2
Týmto testom sa stanoví schopnosť testovanej zlúčeniny inhibovať aktivitu serínovej/treonínovej kinázy. DNA kódujúca auroru 2 sa získa totálnou syntézou génu alebo klonovaním. Táto DNA sa potom exprimuje vo vhodnom expresnom systéme, pričom sa získa polypeptid s aktivitou serínovej/treonínovej kinázy. V prípade aurora 2 sa kódujúca sekvencia izoluje z cDNA polymerázovou reťazovou reakciou (PCR) a klonuje sa do BamHI a Notl reštrikčných endonukleázových miest bakulovírusového expresného vektora pFastBac HTc (GibcoBRL/Life technologies). Primér 5' PCR obsahuje rozpoznávaciu sekvenciu pre reštrikčnú endonukleázu BamHI 5' na kódujúcu sekvenciu aurora 2. Umožňuje to vložiť gén aurora 2 v zhodnom čítacom rámci so 6 histidínovými’zvyškami, spgčerovým
380 (oddelovacím) regiónom a štiepiacim miestom rTEV proteázy kódovanej pFastBac HTc vektorom. Primár 3'PCR nahradí stop-kodón aurora 2 ďalšou kódujúcou sekvenciou, po ktorej nasleduje stop-kodón a rozpoznávacou sekvenciou pre reštrikčnú endonukleázu Notl. Táto ďalšia kódujúca sekvencia (5' TAC CCA TAC GAT GTT CCA GAT TAC GCT. TCT TAA 3') kóduje polypeptidovú sekvenciu YPYDVPDYAS. Táto sekvencia odvodená od hemaglutínového chrípkového proteínu sa často používa ako značkovacia epitopová sekvencia, ktorá môže byť identifikovaná s použitím špecifických monoklonálnych protilátok. Rekombinantný pFastBac vektor preto kóduje proteín aurora 2 na N-konci označený pripojením 6 his a C-koncovo označený epitopom chrípkového hemaglutínu. Podrobnosti postupu pre skladanie rekombinovaných DNA molekúl je možné nájsť v štandardných textoch, napríklad v publikácii Sambrook a kol. 1989, Molecular Cloning - A Laboratory Manual, 2. vydanie, Cold Spring Harbor Laboratory press a Ausubel a kol. 1999, Current Protocols v Molecular Biology, John Wiley and Sons Inc.
Produkciu rekombinovaného vírusu je možné uskutočniť podľa protokolu výrobcu od firmy GibcoBRL. Stručne zhrnuté: pFastBac-Ι vektor nesúci gén aurora 2 sa transformuje do £. coli DHlOBac buniek obsahujúcich bakulovírusový genóm (bacmid DNA) a cez transpozíciu v bunkách sa región pFastBac vektora obsahujúceho gentamycínový rezistenčný gén a gén aurora 2, vrátane promótora polyhedrínu bakulovírusu, transformuje priamo do bacmidovej DNA. Podía výberu na gentamycíne, kanamycíne, tetracyklíne a X-gal obsahujú výsledné biele kolónie rekombinovanú bacmidovú DNA kódujúcu aurora 2. Bacmidová DNA sa extrahuje z malej kultúry niekolkých BHlOBac bielych kolónií a transfekuje sa do buniek Spodoptera frugiperda Sf21 kultivovaných v médiu TC100 (GibcoBRL) obsahujúcom 10% séra s použitím činidla CellFECTIN (Gibco BRL) podía inštrukcií výrobcu. Častice vírusu sa spracujú oddelením kultivačného média 72 hodín po transfekcii. 0,5 ml média sa použije pre infekciu 100 ml suspenzie kultúry Sf21s obsahujúcej 1 x 107 buniek/ml. Bunkové kultivačné médium sa spracuje
381 hodín po infekcii a titer vírusu sa stanoví štandardným postupom piaketového testu. Zásobné roztoky vírusu sa použijú pre infekciu Sf9 a High 5 buniek pri multiplicite infekcie .(MOI) 3 za stanovenia expresie rekombinovaného proteínu aurora 2.
Pre.expresiu aktivity kinázy aurora 2 vo velkom rozsahu sa i
kultivujú hmyzie bunky Sf21 pri 28°C v TC100 médiu doplnenom 10% fetálnym teľacím sérom (Viralex) a 0,2% F68 Pluronic (Sigma) na zariadení pre rotáciu fliaš Wheaton pri 3 ot/min.. .Kde dosiahne hustota buniek koncentráciu 1,2x10° ml-1, infikujú sa plakovo čistým rekombinovaným vírusom aurora 2 s multiplicitou infekcie 1 a po 48 hodinách sa spracujú. Všetky ďalšie kroky čistenia sa uskutočňujú pri teplote 4°C. Zmrazené pelety buniek hmyzu obsahujúce celkom 2,0 x 108 buniek sa rozohrejú a zriedia lyzátovým pufrom (25 mM HEPES (N-[2-hydroxyetyl] piperazín-Ν'-[2-etánsulfónová kyselina], pH 7,4 pri 4°C, 100 mM KC1, 25 mM NaF, ' 1 mM Na3VO4, 1 mM PMSF (fenylmetylsulfonylfluorid), 2 mM 2-merkaptoetanol, 2 mM imidazol, 1 μg/ml aprotinín, 1 μg/ml pepstatín, 1 μρ/ιηΐ leupeptín) s použitím 1,0 ml na 3 x 107 buniek. Lýza sa uskutoční s použitím homogenizátora Dounce, lyzát sa potom odstredí pri 41 000 g počas 35 minút. Aspirovaný supernatant sa potom prečerpá na chromatografickú kolónu s priemerom 5 mm obsahujúcu 500 μΐ Ni NTA (nitrilotrioctová kyselina) agarózy (Qiagen, číslo produktu 30250), ktorá sa uviedla do rovnováhy v lyzátovom pufri. Základná línia UV absorbancie eluenta sa dosiahne po premytí kolóny 12 ml lyzátového pufra a potom 7 ml vymývacieho pufra (25 mM HEPES, pH 7,4 pri 4°C, 100 mM KC1, 20 mM imidazol, 2 mM 2-merkaptoetanol) . Naviazaný proteín aurora 2 sa vymyje z kolóny vymývacím pufrom (25 mM HEPES, pH 7,4 pri 4°C, 100 mM KC1, 400 mM imidazol, 2 mM 2-merkaptoetanol) . Oddelia sa frakcie (2,5 ml)' s píkom zodpovedajúcej, UV absorbancie. Frakcie obsahujúce aktívnu kinázu génu aurora 2 sa dôkladne dialyzujú proti dialyzačnému pufru (25 mM HEPES, pH 7,4 pri 4°C, 45% glycerolu (objemový pomer), 100 mM KC1, 0,25% Nonidt P40 (objemový pomer), 1 mM ditiotreitol).
382
Každá nová dávka enzýmu aurora 2 sa pri teste titruje roztokom s riedidlom enzýmu (25 mM Tris-HCl, pH 7,5, 12,5 mM KCl, 0,6 mM DTT) . U typickej dávky sa zásobný roztok enzýmu zriedi 1/666 riedidlom enzýmu a do každej testovacej jamky sa nanesie 20 μΐ zriedeného enzýmu. Testovaná zlúčenina (pri 10 mM v dimetylsulf oxide; DMSO) sa zriedi vodou a do každej jamky testovacej mikrotitračnéj dosky sa pridá 10 μΐ zriedenej zlúčeniny. Totálna a slepá kontrolná jamka obsahuje namiesto testovanej zlúčeniny 2,5% dimetylsulfoxidu. Potom sa do všetkých jamiek okrem slepej pridá 20 μΐ čerstvo zriedeného enzýmu. Do slepej jamky sa pridá len 20 μΐ enzýmového riedidla. Do všetkých testovacích jamiek sa potom pridá 20 μΐ reakčnej zmesi (25 mM Tris-HCl, 78,4 mM KCl, 2,5 mM NaF, 0,6 mM ditiotreitolu, 6,25 mM MnCl2,
6,25 mM ATP, 7,5 mM peptidového substrátu [biotínLRRWSLGLRRWSLGLRRWSLGLRRWSLG) obsahujúci 0,2 μΐ Ci [γ33Ρ]ΑΤΡ (Amersham Pharmacia, špecifická aktivita >2500 Ci/mmol), čím sa zaháji reakcia. Dosky sa 60 minút inkubujú pri teplote miestnosti. Reakcia sa zastaví pridaním 100 μΐ 20% (objemovo) ortofosforečnej kyseliny do každej jamky. Peptidový substrát sa zachytí na pozitívne nabitý nitrocelulózový P30 filter (Whatman) s použitím zariadenia' na spracovanie 96 jamkovej dosky (TomTek) a potom sa meria množstvo zachyteného 33P pomocou doskového β-počítadla. Slepý (bez enzýmu) a totálny (bez zlúčeniny) kontrolný pokus sa použije na stanovenie zrieďovacieho rozsahu testovanej zlúčeniny, ktorá poskytne 50% inhibíciu aktivity enzýmu.
V tomto teste zlúčenina 1 z tabuľky 1 vykazuje 50% inhibíciu aktivity enzýmu pri koncentrácii 0,374 μΜ a zlúčenina 101 z tabulky 4 poskytuje 50% inhibíciu aktivity enzýmu pri koncentrácii 0,0193 μΜ. Pri tomto teste poskytuje zlúčenina 557 z tabuľky 16 50% inhibíciu aktivity enzýmu pri koncentrácii 0,519 μΜ.
(b) In vitro test inhibície proliferácie buniek
383
Na stanovenie schopnosti testovaných zlúčenín inhibovať rast adherentných kmeňov cicavčích buniek, napríklad kmene humánnych nádorových buniek MCF7, je možné použiť nasledujúci test aj ďalšie testy.
Test 1
Do čistých jamiek 96 jamkovej mikrotitračnej dosky ošetrených pre tkanivovú kultúru (Costar) sa nanesú bunky MCF-7 (ATCC HTB-22) alebo iné adherentné bunky.v množstve 1 x 103 buniek/jamka (okrem periférnych jamiek) v DMEM (Sigma Aldrich) bez fenolovej červene, plus 10% fetálne teľacie sérum, 1% L-glutamín a 1% penicilín/streptomycín. Ďalší deň (deň 1) sa z kontrolnej neošetrenej dosky odstráni médium a doska sa skladuje pri -80°C. Zostávajúce dosky sa doplnia testovanou zlúčeninou zriedenou zo zásobného 10, mM roztoku v dimetylsulfoxide· s použitím DMEM (bez fenolovej červene, 10% fetálne teľacie sérum, 1% L-glutamín, 1% penicilín/streptomycín). Na každej doske sú aj neošetrené· jamky. Po 3 dňoch v prítomnosti/neprítomnosti testovanej zlúčeniny (deň •4) sa médium odstráni a dosky sa skladujú pri -80°C. Po 24 hodinách sa dosky rozohrejú na teplotu miestnosti a hustota buniek sa meria pomocou sady CyQUANT na testovanie proliferácie buniek (c-7026/c-7027 Molecular Probes Inc.) podľa návodu výrobcu. Stručne zhrnuté: do každej jamky sa pridá 200 μΐ zmesi bunkového lyzátu a farbiva (10 μΐ 20X lyzátového pufra B, 190 μΐ sterilnej vody, 0,25 μΐ farbiva CYQU ANT GR) a dosky sa v tme inkubujú 5 minút pri teplote miestnosti. Fluorescencia jamiek sa potom meria s použitím fluorescenčnej čítačky mikrotitračných dosiek (súčet 70,2 meraní na jamku, 1 cyklus s excitáciou pri 485 nm a emisiou pri 5.30 nm s použitím čítačky mikrotitračných CytoFluor; PerSeptive Biosystems Inc.). Hodnoty získané v čase deň. 1 a deň 4 (jamky ošetrené zlúčeninou) sa spolu s hodnotami neošetrených buniek použijú na stanovenie zrieďovacieho rozsahu testovanej zlúčeniny, ktoré spôsobí 50% inhibíciu proliferácie buniek. Zlúčenina 1 z tabuľky 1 je v tomto teste účinná pri
384
8,03 μΜ a zlúčenina 101 z tabulky 4 je účinná pri tomto teste pri 1,06 μΜ. Zlúčenina 557 z tabulky 16 je pri tomto teste účinná pri 1,57 μΜ. Tieto hodnoty je možné tiež použiť na výpočet zrieďovacieho rozsahu testovanej zlúčeniny, pri ktorom hustota buniek klesne pod kontrolnú hodnotu v čase deň 1. Táto hodnota určuje cytotoxicitu uvedenej zlúčeniny.
Test 2
Týmto testom sa stanoví schopnosť testovanej zlúčeniny inhibovať vstup analógu tymidínu, to znamená 5'-bróm-2'-deoxyuridínu (BrdU) do bunkovej DNA. Do jamiek 96 jamkovej mikrotitračnej dosky (Costar) ošetrenej tkanivovou kultúrou sa nanesú bunky MCF-7 alebo iné adherentné bunky v množstve 0,8xl04 buniek/jamka v DMEM (Sigma Aldrich) bez fenolovej červene, plus 10% plodové teľacie sérum, 1% L-glutamín a 1% penicilín/streptomycín (50 μΐ/jamka). Bunky sa nechajú cez noc priľnúť a nasledujúci deň sa pridá testovaná zlúčenina (zriedená z 10 mM zásobného roztoku v dimetylsulfoxide pomocou DMEM bez fenolovej červene, 10% FCS, 1% L-glutamín, 1% penicilín/streptomycín). Každá doska obsahuje aj neošetrené kontrolné jamky a jamky obsahujúce testovanú zlúčeninu, o ktorej sa vie, že 100% inhibuje vstup BrdU. Po 48 hodinách v prítomností/neprítomnosti testovanej zlúčeniny sa stanoví v priebehu 2 hodín značkovacej periódy schopnosť buniek prijať BrdU, pritom sa použije sada Boehringer (Roche) na stanovenie proliferácie buniek BrdU ELISA (katalógové číslo 1 647 229), postupuje sa podľa návodu výrobcu. Stručne zhrnuté: do každej jamky sa pridá 15 μΐ BrdU značkovacieho činidla’ (zriedeného 1:100 v médiu - DMEM bez fenolovej červene, 10% plodové teľacie sérum, 1% L-glutamín, 1% penicilín/streptomycín) a dosky sa na 2 hodiny vrátia do klimatizovaného (+5% CO2) inkubátora s teplotou 37°C. Po 2 hodinách sa značkovacie činidlo odstráni dekantáciou a vyklepaním dosky na papier. Potom sa do každej jamky pridá 50 μΐ roztoku FixDenat a dosky sa za trepania 45 mi385 nút inkubujú pri teplote miestnosti. Roztok FixDenat sa odstráni dekantáciou a vyklepaním obrátenej dosky na papier. Doskasa potom raz premyje salínom pufrovaným fosfátom (PBS) a potom sa pridá 100 μΐ/jamka roztoku anti-BrdU-POD protilátky (zriedenej 1:100 v zrieďovacom pufri protilátky). Dosky sa potom 90 minút inkubujú za trepania pri teplote miestnosti. Nenaviazaná protilátka anti-BrdU-POD sa odstráni dekantáciou a premytím dosiek päťkrát PBS a potom osušením pijavým papierom. Potom sa pridá 100 μΐ/jamka roztoku TMB substrátu a dosky sa za trepania inkubujú asi 10 minút pri teplote miestnosti, pokiaľ nedôjde k zmene sfarbenia. Optická hustota jamiek sa potom stanoví pri vlnovej dĺžke 690 nm s použitím čítačky dosiek Titertek Multiscan. Na stanovenie zrieďovacieho rozsahu testovanej zlúčeniny, ktorý poskytne 50% inhibíciu vstupu BrdU sa použijú hodnoty jamiek ošetrených testovanou zlúčeninou, neošetrených testovanou zlúčeninou a kontrolné vzorky, kde sa vyvolala 100% inhibícia. Zlúčenina 1 z tabuľky 1 je v tomto teste aktívna pri koncentrácii 1,245 μΜ a zlúčenina 101 z tabulky 4 je účinná pri 0,159 až 0,209 μΜ.
(c) In vitro test analýzy bunkového cyklu
Týmto testom sa stanoví schopnosť testovaných zlúčenín zadržať bunky v určitej fáze bunkového cyklu. Na tento test je možné použiť rad rôznych kmeňov cicavčích buniek, my sme použili napríklad bunky MCF7. Bunky MCF-7 sa nanesú do fľašiek T25 Costar v množstve 3 x 105 buniek/flaška v 5 ml DMEM (bez fenolovej červene, 10% plodové teľacie sérum, 1% L-glutamín, 1% penicilín/streptomycín). Fľašky sa potom inkubujú cez noc v klimatizovanom inkubátore pri 37°C s 5% 002. Ďalší deň sa do každej banky pridá 1 ml DMEM (bez fenolovej červene, 10% plodové teľacie sérum, 1% L-glutamín, 1% penicilín/streptomycín) s príslušnou koncentráciou testovanej zlúčeniny solubiiizovanej v dimetylsulfoxide. Pritom sa taktiež aplikuje kontrolná vzorka bez testovanej zlúčeniny (0,5% dimetylsulfoxid). Bunky sa potom so zlúčení386 nou inkubujú po definovaný čas (obvykle 24 hodín). Po tomto čase sa z buniek vyfúka médium a premyjú sa 5 ml predohriateho (37°C) sterilného PBSA, potom sa uvoľnia z povrchu fľašky krátkou inkubáciou s trypsínom a potom sa suspendujú v 10 ml 1% albumínu hovädzieho séra (BSA, Sigma-Aldrich Co.) v sterilnom PBSA. Vzorky sa potom odstredia 10 minút pri 2200 ot./min.. Supernatant sa vyfúka a bunkové pelety sa suspendujú v 200 μΐ 0,1% (hmotn./objem) Tris citrát sodný, 0,0564% (hmotn./objem) NaCI, 0,03% (objem/objem) Nonidet NP40, [pH 7,6], Potom sa do 40 μg/ml pridá Propridiumjodid (Sigma Aldrich Co.) a potom do 100 pg/ml RNAas A (Sigma Aldrich Co.). Bunky sa potom inkubujú 30 minút pri 37°C, vzorky sa 10 minút odstredia pri 2200 ot./min., supernatant sa odstráni a zostávajúce kôstky (jadrá) sa suspendujú v 200 μΐ sterilného PBSA. Každá' vzorka sa potom lOx natiahne do striekačky pomocou ihly 21. Vzorky sa potom prevedú do LPS skúmaviek a obsah DNA v bunkách sa stanoví rozlišovaním fluorescenčné aktivovaných buniek (FACS) s použitím prietokového cytometra FACScan (firmy Becton Dickinson). Pomocou softwaru CellQuest v 1.1 (firmy Verity Software) sa typicky nameria a zaznamená 25 000 bodov. Distribúcia populácie podľa fáz bunkového cyklu sa vypočíta pomocou softwara Modfit (firmy Verity Software) a vyjadrí sa ako percento buniek v G0/G1, S a G2/M fáz bunkového cyklu.
Reakcia buniek MCF7 s 25 μΜ zlúčeniny 1 z tabuľky 1 alebo s
2,12 μΜ zlúčeniny 101 z tabulky 4 počas 24 hodín vyvolá nasledujúce zmeny v distribúcii populácie podlá fázy bunkového Cyklu:
Spracovanie % buniek v G1 % buniek v S % buniek v G2/M
DMSO (kontrola zl.l) 49, 9 39,2 10, 9
25 μΜ zlúčeniny 1 25,82 17,71 56, 47
DMSO (kontrola zlúč.101) ’ 57,5 31,95 10,55
387
2,12 μΜ zlúč. 101 19, 69 12,4 68,21
388

Claims (31)

PATENTOVÉ NÁROKY
1 až 4 atómy uhlíka, N,N-di(alkyl)aminoskupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, aminosulfonylová skupina, N-alkylaminosulfonylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka a N,N-di(alkyl)aminosulfonylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka;
1) atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 5 atómov uhlíka, ktorá môže byť nesubstituovaná alebo môže byť substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými zo skupiny, ktorú tvorí hydroxylová skupina, oxiranylová skupina, atóm fluóru, chlóru, brómu a aminoskupina, vrátane alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka a trifluórmetylovej skupiny;
1) atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 5 atómov uhlíka, ktorá môže byť nesubstituovaná alebo substituovaná jednou alebo viacerými funkčnými skupinami;
í .
1. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej soli, esteru, amidu alebo preliečiva;
kde X je atóm kyslíka alebo atóm síry, skupina S (O) alebo skupina S (0)2/ skupina NH alebo skupina NR12, kde R12 je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka;
R5 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina NHC(0)0R9, skupina NHC(O)R9, skupina NHS(O);R9, skupina C(O)R9, skupina C(O)OR', skupina S(O)R9, skupina S(O)OR9, skupina S(O)2OR9, skupina C(O)NRloR11, skupina S(O)NR10Rn, skupina S (O) ONR10R11, kde R9 , R10 alebo R11 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, prípadne substituovaná uhlovodíková skupina a prípadne substituovaná heterocyklylová skupina a R10 a RXi spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, môžu ďalej tvoriť prípadne substituovaný heterocyklický kruh, ktorý prípadne obsahuje ďalšie heteroatómy;
R6 je atóm vodíka, prípadne substituovaná uhlovodíková skupina alebo prípadne substituovaná heterocyklylová skupina;
R7 a R8 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, atóm halogénu, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy
389 uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxymetylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, di(alkoxy)metylová skupina obsahujúca v každej alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkanoylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, trifluórmetylová skupina, kyanoskupina, aminoskupina, alkenylová skupina obsahujúca 2 až 5 atómov uhlíka, alkinylová skupina obsahujúca 2 až 5 atómov uhlíka, fenylová skupina, benzylová skupina alebo päťčlenná až šesťčlenná heterocyklická skupina obsahujúca 1 až 3 heteroatómy nezávisle vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm kyslíka, atóm síry a atóm dusíka, kde heterocyklická skupina môže byť aromatická alebo nearomatická a môže byť nasýtená - viazaná cez kruhový atóm uhlíka alebo atóm dusíka - alebo nenasýtená - viazaná cez kruhový atóm uhlíka, a kde fenylová skupina, benzylová skupina alebo heterocyklická skupina môže niesť na 'jednom alebo viacerých kruhových atómoch uhlíka až 5 substituentov vybraných zo skupiny, ktorú tvorí hydroxylová skupina, atóm halogénu, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 3 atómy ‘uhlíka, alkanoyloxyskupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, trifluôrmetylová skupina, kyanoskupina, aminoskupina, nitroskupina, alkanoylová skupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka, alkanoylaminoskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxykarbonylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 ' až 4 atómy uhlíka, alkýlsulfanylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkylsulfinylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkylsulfonylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, karbamoylová skupina, N-alkylkarbamoylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, N,N-di(alkyl)karbamoylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, aminosulfonylová skupina, N-alkylaminosulfonylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, N,N-di(alkyl)aminosulfonylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkylsulfonylaminoskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka a nasýtená heterocyklická -skupina vybraná zo skupiny, ktorú tvorí morfolinoskupina, tiomorfolinoskupina, pyrolidinylová skupina, piperazinylová skupina, piperi390 dinylová skupina, imidazolidinylová skupina a pyrazolidinylová skupina a každá táto nasýtená heterocyklická skupina môže niesť 1 alebo 2 substituenty vybrané zo skupiny, ktorú tvorí oxoskupina, hydroxylová skupina, atómy halogénov, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, alkanoyloxyskupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, trifluórmetylová skupina, kyanoskupina, aminoskupina, nitroskupina a alkoxykarbonylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka a
R1, R2, R3, R4 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, kyanoskupina, nitroskupina, alkylsulfanylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, skupina -N (OH) R13, kde R13 je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, alebo skupina R^X1-, kde X1- je priama väzba, skupina -0-, skupina -CH2-, skupina -0C(0)-, skupina -C(0)-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -SO2-, skupina -NR16CO-, skupina -CONR16-, skupina -SO2NR16-, skupina -NR17SO2- alebo skupina -NR18-, kde R16, R a R sú každá nezávisle od seba atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka a R15 je atóm vodíka, prípadne substituovaná uhľovodíková skupina, prípadne substituovaná heterocyklylová skupina alebo prípadne substituovaná alkoxyskupina;
na prípravu liečiva na použitie pri inhibícii kinázy aurora 2.
2') skupina alkyl-X2COR19 obsahujúca v alkylovej časti 1 až 5 atómov uhlíka, kde X2, je skupina -0- alebo skupina -NR20-, kde R20 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka a R19 je alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, skupina -NR21R22 alebo' skupina -OR23, kde R21, R22 a R23 , ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, sú atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka;
423
2') skupina alkyl-X2COR19 obsahujúca v alkylovej časti 1 až 5 atómov uhlíka, kde X2 je skupina -0- alebo skupina -NR20-, kde R20 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka a R19 je alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, skupina -NR21R22 alebo skupina -OR23, kde R21, R22 a R23 , ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, sú atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka;
2') skupina alkyl-X2COR19 obsahujúca v alkylovej časti 1 až 5 atómov uhlíka, kde X‘ je skupina -0- alebo skupina -NRt0-, kde R20 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka a R19 je alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, skupina -NR21R22 alebo skupina -OR23, kde R21, R22 a R23 , ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, sú atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej· časti 2 až 3 atómy uhlíka;
407
2 heteroatómy vybrané z atómu kyslíka, atómu síry a atómu dusíka, kde alkylénová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka môže niesť 1 alebo 2 substituenty vybrané zo skupiny, ktorú tvorí oxoskupina, hydroxylová skupina, atóm halogénu a alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka a kde cyklická skupina môže niesť 1 alebo 2 substituenty vybrané zo skupiny, ktorú tvorí oxoskupina, hydroxylová skupina, atóm halogénu, kyanoskupina, kyanoalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy, uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti aj v alkylovej časti vždy 1 až 4 atómy uhlíka, alkylsulfonylalkylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxykarbonylová skupina,obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, aminoalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy' uhlíka, alkylaminoskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, di(alkyl)aminoskupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkylaminoaikylová skupina
404 obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, di(alkyl ) aminoalkylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkylaminoalkoxyskupina obsahujúca v alkylovej časti aj v alkoxylovej časti vždy 1 až 4 atómy uhlíka, di (alkyl)aminoalkoxyskupina obsahujúca v každej alkylovej časti aj v alkoxylovej časti vždy 1 až 4 atómy uhlíka a skupina -(-O-)f(alkyl)gkruh D obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, kde f je 0 alebo 1, g je 0 alebo 1 a kruh D je cyklická skupina vybraná z cykloalkylovéj skupiny obsdahujúcej 3 až 6 atómov uhlíka, arylovej skupiny alebo päťčlennej alebo šesťčlennej nasýtenej alebo nenasýtenej heterocyklickej skupiny obsahujúcej 1 až 2 heteroatómy vybrané z atómu kyslíka, atómu dusíka a atómu síry, kde cyklická skupina môže niesť jeden alebo viac substituentov vybraných z atómu halogénu a alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka; a R63 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo cyklická skupina vybraná zo skupiny, ktorú tvorí cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina a päťčlenná až šesťčlenná nasýtená alebo nenasýtená heterocyklická skupina obsahujúca 1 až 2 heteroatómy vybrané z atómu kyslíka, atómu dusíka a atómu síry, kde alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka môže niesť 1 alebo 2 substituenty vybrané zo skupiny, ktorú tvorí oxoskupina, hydroxylová skupina, atóm halogénu, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy ' uhlíka a kde cyklická skupina môže niesť 1 alebo 2 substituenty vybrané zo skupiny, ktorú tvorí oxoskupina, hydroxylová skupina, atóm halogénu, kyanoskupina, kyanoalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti aj v alkylovej časti vždy 1 až 4 atómy uhlíka, alkylsulfonylalkylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxykarbonylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, aminoalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy
405 uhlíka, alkylaminoskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, di(alkyl)amínoskupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkylaminoalkylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, di(alkyl)aminoalkylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkylaminoalkoxyskupina obsahujúca ·ν alkylovej časti aj v. alkoxylovej časti vždy 1 až 4 atómy uhlíka, di(alkyl)aminoalkoxyskupina obsahujúca v každej alkylovej časti aj v alkoxylovej časti vždy 1 až 4 atómy uhlíka a skupina —(—O—) f (alkyl) gkruh D obsahujúca v alkylovej časti .1 až 4 atómy uhlíka, kde f je 0 alebo 1, g je 0 alebo 1 a kruh D je cyklická skupina vybraná zo skupiny, ktorú tvorí cykloalkylová skupin'a obsahujúca 3 až 6 atómov uhlíka, arylová skupina alebo päťčlenná alebo šesťčlenná nasýtená alebo nenasýtená heterocyklická skupina obsahujúca 1 až 2 heteroatómy vybrané z atómu kyslíka, atómu síry a atómu dusíka, kde cyklická skupina môže niesť jeden alebo viac substituentov vybraných z atómu halogénu alebo alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka;
a kde Ra, Rb, Rb', Rc, R=', Rd, Rg, Rj, Rn, Rn', Rp, Rp', Rt(, Ru', Rv a Ŕv' sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí alkylénová skupina obsahujúca 1 až 8 atómov uhlíka, prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny, ktor.ú tvorí hydroxylová skupina, atóm halogénu a aminoskupina;.
Re, Rh, Rk a Rb sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí alkenylénová skupina obsahujúca 2 až 8 atómov uhlíka, prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentami vybranými z hydroxylovej skupiny, atómu halogénu a aminoskupiny .a Rb môže byť ďalej väzba;
Rf, R1, Rm a Ru sú nezávisle od seba. vybrané zo skupiny, ktorú tvorí alkinylénová skupina obsahujúca 2 až 5 atómov uhlíka, prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentami vybra406 nými z hydroxylovej skupiny, atómu halogénu a aminoskupiny.
2) skupina -RaX2C (0) R19, kde X2 je skupina -0- alebo skupina -NR20kde R20 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka a R19 je alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, skupina -NR21R22 alebo skupina -OR23, kde R21, R22 a R23, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, sú atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 5 atómov uhlíka, hydroxyalkylová skupina obsahujúca 1 až 5 atómov uhlíka alebo alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka;
2) skupina -RaX2C (0) R19, kde X2 je skupina -0- alebo skupina -NR20kde R je atóm vodíka, alebo alkylová skupina prípadne substituovaná funkčnou skupinou, a R19 je alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, skupina -NR21R22 alebo skupina -OR23, kde R21, R a R , ktoré môžu byt rovnaké alebo rôzne, sú atóm vodíka alebo alkylová skupina prípadne substituovaná funkčnou skupinou;
2. Použitie podľa nároku 1, kde v zlúčenine všeobecného vzorca I je najmenej jedna skupina R1, R2, R3, R4 skupina R15X3- a R15 je atóm vodíka, prípadne substituovaná uhľovodíková skupina vybraná zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina alebo cykloalkinylová skupina alebo ich kombinácie; alebo prípadne substituovaná
391 heterocyklylová skupina obsahujúca 4 až 20 kruhových atómov, kde najmenej jeden z nich je heteroatóm, ako je atóm kyslíka, atóm síry alebo atóm dusíka a kde medzi prípadné substituenty patrí najmenej jedna funkčná skupina vybraná zo skupiny, ktorú tvorí nitroskupina, kyanoskupina, atóm halogénu, oxoskupina, skupina =CR78R79, skupina C(O)XR77, skupina OR77, skupina S(O)yR77, ekupina NR78R79, skupina C(O)NR78R79, skupina OC (O) NR78R79, skupina =NOR77, skupina -NR77C (0) XR78, skupina -NR77CONR78R79, skupina -N=CR78R79, skupina S(O)yNR78R79 alebo skupina -NR77S (0) yR78, kde R77, R78 a R79 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, prípadne substituovaná uhlovodíková skupina, prípadne substituovaná heterocyklylová skupina alebo prípadne substituovaná alkoxyskupina, alebo R78 a R79 spolu tvoria prípadne substituovaný kruh, ktorý prípadne obsahuje ďalšie heteroatómy, ako je atóm kyslíka, dusíka, síry, skupinu S(0) alebo skupinu S(0)2, kde x je celé číslo 1 alebo 2, y je 0 alebo celé číslo 1 až 3.
3') skupina alkyl-X3R24 obsahujúca v alkylovej časti 1 až 5 atómov uhlíka, kde X3 je skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -0C0-, skupina -NR25CO-, skupina -CONR26-, skupina -SO2NR27-, skupina -NR28SO2- alebo skupina -NR29-, kde R25, R26, R27, R28 a R29 sú každá nezávisle od seba atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka a,R24 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, cyklopentylová .skupina, cyklohexylová skupina alebo päťčlenná až šesťčlenná nasýtená heterocyklická skupina obsahujúca 1 až 2 heteroatómy nezávisle vybrané z atómu kyslíka, atómu síry a atómu dusíka, kde alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka môže niesť 1 alebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny, hydroxylovej skupiny, atómu halogénu a alkoxyskupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka, a kde cyklická skupina môže niesť 1 alebo 2 substituenty vybrané zo skupiny, ktorú tvorí oxoskupina, hydroxylová skupina, atóm halogénu, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka a alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka;
3') skupina alkyl-X3R24 obsahujúca v alkylovej časti 1 až 5 atómov uhlíka, kde X3 je skupina -0-, skupina -S-, skupina -SO-, skupina -SO?-, skupina -0C0-, skupina -NR25CO-, skupina -CONR26-, skupina -SO2NR27-, skupina -NR28SO2- alebo skupina -NR29-, kde R25, R26, R27, R28 a R29 sú každá nezávisle od seba atóm vodíka, alkylová skupina
416 obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka a R24 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina alebo päťčlenná až šesťčlenná nasýtená heterocyklická skupina obsahujúca 1 až 2 heteroatómy nezávisle vybrané z atómu kyslíka, atómu síry a atómu dusíka, kde alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka môže niesť 1 alebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny, hydroxylovej skupiny, atómu halogénu a alkoxyskupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka, a kde cyklická skupina môže niesť 1 alebo 2 substituenty vybrané zo skupiny, ktorú tvorí oxoskupina, hydroxylová skupina, atóm halogénu, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka a alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka;
3 atómy uhlíka ' a R30 je atóm vodíka alebo alkylová · skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka; 5') skupina R36, kde R36 je päťčlenná až šesťčlenná nasýtená hete-
rócyklická skupina viazaná cez atóm uhlíka alebo atóm dusíka obsahujúca 1 až 2 heteroatómy vybrané z atómu kyslíka, atómu síry
408 a atómu dusíka, kde heterocyklická skupina môže niesť 1 alebo 2 substituenty vybrané zo skupiny, ktorú tvorí oxoskupina, hydroxylová skupina, atóm halogénu, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej aj v alkylovej časti vždy 1 až 4 atómy uhlíka a alkylsulfonylalkylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka;
3') skupina alkyl-X3R24 obsahujúca v alkylovej časti 1 až 5 atómov uhlíka, kde X3 je skupina -0-, skupina -S-, skupina -SO-, skupina -S02-, skupina -0C0-, skupina -NR25CO-, skupina -CONR26-,. skupina -SO2NR27-, skupina -NR28SO2- alebo skupina -NR29-, kde R25, R26, R27, R28 a R29 sú každá nezávisle od seba atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka a R24 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3’ atómy uhlíka, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina alebo päťčlenná až šesťčlenná nasýtená heterocyklická skupina obsahujúca 1 až 2 heteroatómy nezávisle vybrané z atómu kyslíka, atómu síry a atómu dusíka, kde alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka môže niesť 1 alebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny, hydroxylovej skupiny, atómu halogénu a alkoxyskupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka, a kde cyklická skupina môže niesť 1 alebo 2 substituenty vybrané zo skupiny, ktorú tvorí oxoskupina, hydroxylová skupina, atóm halogénu, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy, uhlíka a alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka;
3) skupina -RbX3R24, kde X3 je skupina -0-, skupina -C{0)-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -0C(0)-, skupina
-NR25C(O)s-, skupina -NR25C (0) NR26, skupina -C(O)NR26-, skupina -SO2NR27-, skupina -NR28SO2- alebo skupina -NR29-, kde R25, R26, R27, R28 a R29 sú každá nezávisle od seba atóm vodíka, alkylová skupina
397 obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, hydroxyalkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka a s je 1 alebo 2 a R24 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka alebo cyklická skupina vybraná zo skupiny, ktorú tvorí cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, fenylová skupina alebo päťčlenná až šesťčlenná nasýtená heterocyklická skupina obsahujúca 1 až 2 heteroatómy nezávisle vybrané z atómu kyslíka, síry a dusíka, kde alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka môže niesť 1, 2 alebo 3 substituenty vybrané zo skupiny, ktorú tvorí oxoskupina, hydroxylová skupina, atóm halogénu, cyklopropylová skupina, amínoskupina, alkylaminoskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, dialkylaminoskupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkyltioskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka a kde cyklická skupina môže niesť 1 alebo 2 substituenty vybrané zo skupiny, ktorú tvorí oxoskupina, hydroxylová skupina, atóm halogénu, kyanoskupina, kyanoalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy'uhlíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti aj v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkylsulfonylalkylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy 'uhlíka, alkoxykarbonylová skupina obsahujúca v alkylovej časti '1 až 4 atómy uhlíka, aminoalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkylaminoskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, di(alkyl) amínoskupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkylaminoalkylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 .atómy uhlíka, di (alkyl)aminoalkylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkanoylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkylaminoalkoxyskupina obsahujúca v alkylovej aj v alkoxylovej časti vždy 1 až
398
3) skupina -RbX3R24, kde X3 je skupina -0-, skupina -C (0)-,. skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -0C(0)-, skupina -NR25C(O)s-, skupina -C(O)NR26-, skupina -SO2NR27-, skupina -NR28SO2- alebo skupina -NR29-, kde R25, R26, R27, R28 a R29 sú každá nezávisle od seba atóm vodíka alebo alkylová skupina prípadne substituovaná funkčnou skupinou a s je 1 alebo 2 a R24 je atóm vodíka, uhľovodíková skupina, ktorá je definovaná skôr, alebo nasýtená heterocyklická skupina, kde uhľovodíková alebo heterocyklická skupina môžu byť prípadne substituované jednou alebo viacerými funkčnými skupinami a heterocyklické skupiny môžu byť ďalej substituované uhľovodíkovou skupinou;
3. Použitie podľa nároku 2, kde uhlovodíková skupina, heterocyklylová skupina alebo alkoxyskupina R77, R78 a R79 a tiež kruhy tvorené skupinami R78 a R79 sú prípadne substituované skupinou vybranou zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, perhalogenalkylová skupina, merkaptoskupina, alkyltioskupina, hydroxylová skupina, karboxylová skupina, alkoxyskupina, heteroarylová skupina, heteroaryloxyskupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, cykloalkinylová skupina, alkenyloxyskupina, alkinyloxyskupina, aikoxyaikoxyskupina, aryloxyskupina, kde arylová skupina môže byť substituovaná atómom halogénu, nitroskupinou alebo hydroxylovou skupinou, kyanoskupina, nitroskupina, aminoskupina, mono- alebo ,di-alkylaminoskupina, oximinoskupina, alebo skupina S(O)yR90, kde y je rovnaké, ako· je definované skôr a R90 je alkylová skupina.
4') skupina alkyl-X4-alkyl-X5R30 obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 5 atómov uhlíka, kde X4 a X5, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, sú každá skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, , skupina -NR31CO-, skupina -CONR32-, skupina -S02NR33-, skupina -NR34SO2- alebo skupina NR35, kde R31, R32, R33, R34 a R35 sú každá nezávisle od seba atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1' až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka a R30 je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka;
4') skupina alkyl-X4-alkyl-X5R30 obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 5 atómov uhlíka, kde X4 a X5, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, sú skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02~, skupina -NR31C0-, skupina -CONR32-, skupina -SO2NR33-, skupina -NR34SO2- alebo skupina NR35, kde R31, R32, R33, R34 a R35 sú každá nezávisle od seba atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka a R30 je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka;
4') skupina alkyl-X4-alkyl-X5R30 obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 5 atómov uhlíka, kde X4 a X5, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, sú skupina -0-, skupina -S-, skupina -SO-, skupina -S02-, skupina -NR31C0-, skupina -CONR32-, skupina -SO2NR33-, skupina —NR34SO2- alebo skupina NR35, kde R31, R32, R33, R34 a R35 sú každá nezávisle od seba atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylová skupina, obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až
4 01 alebo 1 a kruh D je cyklická skupina vybraná zo skupiny, ktorú tvorí cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 6 atómov uhlíka, arylová skupina alebo päťčlenná až šesťčlenná nasýtená alebo nenasýtená heterocyklická skupina obsahujúca 1 až 2 heteroatómy nezávisle vybrané z atómu kyslíka, atómu síry a atómu dusíka, kde cyklická skupina môže niesť jeden alebo viac substituentov vybraných z atómu halogénu a alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka;
4 atómy uhlíka, cyklopropylová skupina, alkylsulfonylalkylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxykarbonylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, karboxamidoskupina, aminoalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkylaminoskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, di(alkyl)aminoskupina obsahujúca v. každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkylaminoalkylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkanoylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, di(alkyl)aminoalkylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkylaminoalkoxyskupina obsahujúca v alkylovej časti aj v alkoxylovej časti vždy 1 až 4 atómy uhlíka, di(alkyl)aminoalkoxyskupina obsahujúca v každej alkylovej časti aj v alkoxylovej časti vždy 1 až 4 atómy uhlíka, nitroskupina, aminoskupina, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, karboxylová skupina, trifluórmetylová skupina, skupina -C (0) NR38R39, skupina -NR40C (0) R41, kde R38, R39, R40 a R41, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, sú každá atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka a skupina -(-0-)f(alkyl)gkruh D obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, kde f je 0 alebo 1, g je 0 alebo 1 a kruh D je cyklická skupina vybraná zo skupiny, ktorú tvorí cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 6 atómov uhlíka, arylová skupina alebo päťčlenná až šesťčlenná nasýtená alebo, nenasýtená heterocyklická skupina obsahujúca 1 až 2 heteroatómy vybrané nezávisle z atómu kyslíka, atómu síry a atómu dusíka, kde cyklická skupina môže niesť jeden alebo viac substituentov vybraných z atómu halogénu a alkylovej skupiny obsahucej 1 až 4 atómy, uhlíka;
4) skupina -RCX4RC'X5R30, kde X4 a X5, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, sú každá skupina -0-, skupina -C(0)-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NR31C(O)S-, skupina -C(O)XNR32-, skupina -SO2NR33-, skupina -NR34SO2- alebo skupina -NR35-, kde R31, R32, R33, R34 a R35 sú každá nezávisle od seba atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, hydroxyalkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy .uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka a s je 1 alebo 2 a R30 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, hydroxyalkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka;
4 atómy uhlíka, di(alkyl)aminoalkoxyskupina obsahujúca v každej alkylovej aj v alkoxylovej časti vždy 1 až 4 atómy uhlíka a skupina - (-0-) f (Rb') gD, kde f je 0 alebo 1, g je 0 alebo 1 a kruh D je cyklická skupina vybraná zo skupiny, ktorú tvorí cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 6 atómov uhlíka, arylová skupina alebo päťčlenná až šesťčlenná nasýtená alebo nenasýtená heterocyklická skupina obsahujúca 1 až 2 heteroatómy, vybrané z atómu kyslíka, atómu síry a atómu dusíka, kde cyklická skupina môže niesť jeden alebo viac substituentov vybraných z atómu halogénu a alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka;
4) skupina -RCX4RC'X5R30, kde X4 a X5, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, sú každá skupina -0-, skupina -C(0)-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -0C(0)-, skupina -NR31C(O)S-, skupina -C (0) XNR32-, skupina -SO2NR33-, skupina -NR34SO2- alebo skupina -NR35-, kde R31, R32, R33, R34 a R35 sú každá nezávisle od seba atóm vodíka alebo alkylová skupina prípadne substituovaná funkčnou skupinou a s je 1 alebo 2 a R30 je atóm vodíka alebo alkylová skupina prípadne substituovaná funkčnou skupinou;
4. Použitie podlá ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde v zlúčenine všeobecného vzorca I je najmenej jedna skupina R1, R2, R3 alebo R4 skupina XxR15- a R15 je vybraná z jednej z nasledu392 júcich 22 skupín:
5') skupina R36, kde R36 je päťčlenná až šesťčlenná nasýtená heterocyklická skupina viazaná cez atóm uhlíka alebo atóm dusíka obsahujúca 1 až 2 heteroatómy, vybrané z atómu kyslíka, atómu síry
424 a atómu dusíka, kde heterocyklická skupina môže niesť 1 alebo 2 substituenty vybrané zo skupiny, ktorú tvorí oxoskupina, hydroxylová skupina, atóm halogénu, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej aj v alkylovej časti vždy 1 až 4 atómy uhlíka a alkylsulfonylalkylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka;
5') skupina R36, kde R36 je päťčlenná až šesťčlenná nasýtená heterocyklická skupina viazaná cez atóm uhlíka alebo atóm dusíka obsahujúca 1 až 2 heteroatómy vybrané z atómu kyslíka, atómu síry a atómu dusíka, kde heterocyklická skupina môže niesť 1 alebo 2 substituenty vybrané zo skupiny, ktorú tvorí oxoskupin-a, hydroxylová skupina, atóm halogénu, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka,
417 alkoxyalkylová skupina obsahujúca' v alkoxylovej aj v alkylovej časti vždy 1 až 4 atómy uhlíka a alkylsulfonylalkylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka;
5) skupina R36, kde R36 je štvorčlenná až šesťčlenná cykloalkylová skupina alebo nasýtený heterocyklický kruh viazaný prostredníctvom atómu uhlíka alebo atómu dusíka obsahujúci 1 až 2 heteroatómy nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm kyslíka, atóm síry a atóm dusíka, kde cykloalkylová skupina alebo heterocyklická skupina môže niesť 1 alebo 2 substituenty vybrané zo skupiny, ktorú tvorí oxoskupina, hydroxylová skupina, atóm halogénu, kyanoskupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, kyanoalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až
399
5. Použitie podľa nároku 4, kde v zlúčenine všeobecného vzorca I je najmenej jedna zo skupín R1, R2, R3 alebo R4 skupina XľR15 a R15 je vybraná z jednej z nasledujúcich 22 skupín:
5) skupina R36, kde R36 je cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 6
393 atómov uhlíka alebo nasýtená heterocyklická kruhová skupina viazaná cez atóm uhlíka alebo atóm dusíka, kde cykloalkylová skupina alebo heterocyklická skupina môžu byť substituované jednou alebo viacerými funkčnými skupinami alebo uhľovodíkovou skupinou alebo heterocyklylovou skupinou, kde uhľovodíková skupina alebo heterocyklylová skupina môže byť prípadne substi1tuovaná jednou alebo viacerými funkčnými skupinami;
6') skupina alkyl-R3° obsahujúca v alkylovej časti 1 až 5 atómov uhlíka, kde R36 je rovnaká, ako je definované v bode 5') ;
6') skupina alkyl-R36 obsahujúca v alkylovej časti 1 až 5 atómov uhlíká, kde R36 je rovnaká, . ako je definované v bode 5') ;
6') skupina alkyl-R36 obsahujúca v alkylovej časti 1 až 5 atómov uhlíka, kde R36 je rovnaká, ako je definované v bode 5') ;
6. Použitie podlá ktoréhokolvek z predchádzajúcich nárokov, kde v zlúčenine všeobecného vzorca I sú R1, R2, R3, R4 nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, kyanoskupina, nitroskupina, trifluórmetylová skupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, skupina -NR13R14, kde R13 a R14, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, sú atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka; alebo skupina -XxR15, kde X1 je priama väzba, skupina -0-, skupina -CH2-, skupina -OCO-, karbonylová skupina, skupina -S-, skupina -SO-, skupina -SO2-, skupina -NR16CO-, skupina -CONR16-, skupina -SO2NR16, skupina -NR17SO2- alebo skupina -NR18-, kde R16, R17 a R18 sú každá nezávisle od seba atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka a R15 je vybraná z jednej z nasledujúcich skupín:
ľ) atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 5 atómov uhlíka, ktorá môže byť nesubstituovaná alebo substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z hydroxylovej skupiny, atómu fluóru alebo aminoskupiny;
6) skupina -RdR36,
6) skupina -RdR36, kde R36 je definovaná skôr; 7) skupina -ReR36, kde R36 je definovaná skôr; 8) skupina -RfR36, kde R36 je definovaná skôr; 9) skupina R37, kde R37 je pyridónová skupina, arylová skupina
alebo aromatická heterocyklická skupina viazaná cez atóm uhlíka alebo atóm dusíka obsahujúca 1 až 3 heteroatómy vybrané z atómu kyslíka, atómu dusíka a atómu síry, kde pyridónová skupina, arylová skupina alebo aromatická heterocyklická skupina môžu byť substituované jednou alebo viacerými funkčnými skupinami alebo uhľovodíkovými skupinami, ktoré sú prípadne substituované jednou alebo viacerými funkčnými skupinami alebo heterocyklylovými skupinami alebo heterocyklylovou skupinou prípadne substituovanou jednou alebo viacerými funkčnými skupinami alebo uhľovodíkovými skupinami;
7 8 χ kde X, R a R sú definované v súvislosti so zodpovedajúcou zlúčeninou podlá ktoréhokoľvek z nárokov 19 až 26 a R86 je skupina všeobecného vzorca NHZR54 alebo skupina Y(O)R65, kde Z, R64, A a R65 sú definované v súvislosti so zlúčeninou v ktoromkoľvek z nárokov 19 až 26; a potom sa, ak je to vhodné alebo nutné, prevedie skupina R1', R2, R3'' alebo R4' na skupinu R1, R2 alebo R2' alebo R°8, R3 alebo R3' alebo R69 a R4 v tomto poradí alebo na inú takú skupinu.
7') skupina alkenyl-R36 obsahujúca v alkenylovej Časti 2 až 5 atómov uhlíka, kde R36 je rovnaká, ako je definované v bode 5') ;
7') skupina alkenyl-R36 obsahujúca v alkenylovej časti 2 až 5 atómov uhlíka, kde R36 je rovnaká, ako je definované v bode 5');
7. Použitie pódia ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde v zlúčenine všeobecného vzorca I je R1 atóm vodíka a R4 je atóm vodíka, atóm halogénu, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka.
7') skupina alkenyl-R30 obsahujúca v alkenylovej časti 2 až 5 atómov uhlíka, kde R36 je rovnaká, ako je definované v bode 5') ;
7) skupina -ReR36, kde R36 je definovaná skôr;
I kde R36 je definovaná skôr;
400
8') skupina alkinyl-R36 obsahujúca v alkinylovej časti 2 až 5 atómov uhlíka, kde R36 je rovnaká, ako je definované v bode 5') ;
8') skupina alkinyl-R36 obsahujúca v alkinylovej časti 2 až 5 atómov uhlíka, kde R36 je rovnaká, ako je definované v bode 5') ;
8. Použitie podlá ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde najmenej jedna zo skupín R2 alebo R3 obsahuje reťazec najmenej s 3 prípadne substituovanými atómami uhlíka alebo heteroatómami vybranými z atómu kyslíka, atómu dusíka alebo atómu síry.
8') skupina alkinyl-RJC obsahujúca v alkinylovej časti 2 až 5 atómov uhlíka, kde R36 je rovnaká, ako je definované v bode 5') ;
8) skupina -RfR36, kde R36 je definovaná skôr;
9') skupina R37, kde R37 je pyridónová skupina, fenylová skupina alebo päťčlenná až šesťčlenná aromatická heterocyklická skupina viazaná cez atóm uhlíka alebo cez atóm dusíka obsahujúca 1 až 3 heteroatómy vybrané z atómu kyslíka, atómu dusíka a atómu síry, kde pyridónová skupina, fenylová skupina alebo aromatická heterocyklická skupina môže niesť až 5 substituentov na dostupnom atóme uhlíka vybraných zo skupiny, ktorú tvorí hydroxylová skupina, atóm halogénu, aminoskupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, aminoalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkylaminoskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, karboxylová skupina, trifluórmetylová skupina, kyanoskupina, skupina -CONR38R39 a skupina -NR40COR41, kde R38, R39, R40 a R41, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, sú atóm vodíka, alkylová skupina, obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka
425 alebo alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkoxylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka;
9') skupina R37, kde R37 je pyridónová skupina, fenylová skupina alebo päťčlenná až šesťčlenná aromatická heterocyklická skupina viazaná cez atóm uhlíka alebo cez atóm dusíka obsahujúca 1 až 3 heteroatómy vybrané z atómu kyslíka, atómu dusíka a atómu síry, kde pyridónová skupina, fenylová skupina alebo aromatická heterocyklická skupina môže niesť až 5 substituentov na dostupnom atóme uhlíka vybraných zo skupiny, ktorú tvorí hydroxylová skupina, atóm halogénu, aminoskupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, aminoalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy 'uhlíka, alkyiaminoskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, karboxylová skupina, trifluór'metylová skupina, kyanoskupina, skupina -CONR38R39 a skupina -NR40COR41, kde R38, R39, R40' a R41, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, sú atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkoxylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka;
9. Použitie podľa nároku 8, kde uvedený reťazec je substituovaný polárnou skupinou, ktorá napomáha rozpustnosti.
9') skupina R37, kde R37 je pyridónová skupina, fenylová skupina alebo päťčlenná až šesťčlenná aromatická heterocyklická skupina viazaná cez atóm uhlíka alebo cez atóm dusíka obsahujúca 1 až 3 heteroatómy vybrané z atómu kyslíka, atómu dusíka a atómu síry, kde pyridónová skupina, fenylová skupina alebo aromatická heterocyklická skupina môže niesť až 5 substituentov na dostupnom atóme uhlíka vybraných zo skupiny, ktorú tvorí hydroxylová skupina, atóm halogénu, amínoskupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, aminoalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkylaminoskupina obsahujúca 1 až 4' atómy uhlíka, .hydroxyalkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, karboxylová skupina, trifluórmetylová skupina, kyanoskupina, skupina
CONR38R39 a skupina
-NR40COR41, kde R ,39
R40 a R41, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, sú atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka
409 alebo alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkoxylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka;
9) skupina R37, kde R37 je pyridónová skupina, fenylová skupina alebo päťčlenná alebo šesťčlenná aromatická heterocyklická skupina viazaná cez atóm uhlíka alebo dusíka obsahujúca 1 až 3 heteroatómy vybrané z atómu kyslíka, atómu dusíka a atómu síry, kde pyridónová skupina, fenylová skupina alebo aromatická heterocyklická skupina môže niesť až 5 substituentov vybraných zo skupiny, ktorú tvorí hydroxylová skupina, nitroskupina, atóm halogénu, amínoskupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, aminoalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkylaminoskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, oxoskupina, kyanoalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, cyklopropylová skupina, alkylsulfonylalkylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxykarbonylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, di(alkyl)amínoskupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkylaminoalkylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkanoylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, di(alkyl)aminoalkylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkylaminoalkoxyskupina obsahujúca v alkylovej časti aj v alkoxylovej časti vždy 1 až 4 atómy uhlíka, di(alkyl)aminoalkoxyskupina obsahujúca v každej alkylovej časti aj v alkoxylovej časti vždy 1 až 4 atómy uhlíka, karboxylová skupina, karboxamidoskupina, trifluórmetylová skupina, kyanoskupina, skupina -C (0) NR38R39, skupina -NR40C (0) R41, kde R38, R39, R40 a R41, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne,. sú atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkoxyaikylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka, a skupina — (-O-) f (alkyl) gkruh D obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, kde f je 0 alebo 1, g je 0
10') skupina alkyi-R37 obsahujúca v alkylovej časti 1 až 5 atómov uhlíka, kde R37 je definovaná v bode 9') ;
lľ) skupina alkenyl-R37 obsahujúca v alkenylovej časti 2 až 5 atómov uhlíka, kde R37 je definovaná v bode 9') ;
10') skupina alkyl-R37 obsahujúca v alkylovej časti 1 až 5 atómov uhlíka, kde R37 je definovaná v bode 9') ;
418 lľ) skupina alkenyl-R37 obsahujúca v alkenylovej časti 2 až 5 atómov uhlíka, kde R37 je definovaná v bode 9');
10. Použitie podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde v zlúčenine všeobecného vzorca I je R3 skupina XxR15, kde X1 je atóm kyslíka a R15 zahŕňa metylénovú skupinu priamo susediacu s X1.
411
10') skupina alkyl-R37 obsahujúca v alkylovej časti 1 až 5 atómov
uhlíka, kde R37 je definovaná v bode 1 9') ; lľ) skupina alkenyl-R37 obsahujúca v alkenylovej časti 2 až 5 atómov uhlíka, kde R37 je definovaná v bode 9') ; 12') skupina alkinyl-R37 obsahujúca v alkinylovej časti 2 až 5 atómov uhlíka, kde R37 je definovaná v bode 9') ;
10) skupina -RgR37, kde R37 je definovaná skôr; 11) skupina -RhR37, kde R37 je definovaná skôr; 12) skupina -R^37, kde R37 je definovaná skôr;
10) skupina -RgR37, kde R37 je rovnaká, ako je definované skôr ; 11) skupina -RhR37, kde R37 je rovnaká, ako je definované skôr; 12) skupina -RiR37·, kde R37 je rovnaká, ako je definované skôr;
11. Použitie podlá nároku 10, kde najmenej jedna zo skupín R1, R2, R3 alebo R4 je skupina X1R15, zahŕňajúca mostíkovú alkylénovú skupinu, alkenylénovú skupinu alebo alkinylénovú skupinu Ra, Rb, Rb', Rc, Rc', Rd, R9, Rj, Rn, Rn', R·0, Rt(, Ru', Rv, Rv', Re, Rh, Rk, Rc, Rf, R1, Rm a Ru a najmenej jedna táto skupina obsahuje hydroxylový substituent.
12') skupina alkinyl-R37 obsahujúca v alkinylovej časti 2 až 5 atómov uhlíka, kde R37 je definovaná v bode 9') ;
12') skupina alkinyl-R37 obsahujúca v alkinylovej časti 2 až 5 atómov uhlíka, kde R37 je definovaná v bode 9');
i
12. Použitie podlá ktoréhokolvek z predchádzajúcich nárokov, kde v zlúčenine všeobecného vzorca I je R5 skupina NHC(O)R9, alebo skupina NHS (O) 2R9, kde R9 je je definovaná podlá nároku 1.
13') skupina alkyl-X°R37 obsahujúca v alkylovej časti 1 až 5 atómov uhlíka, kde X6 je skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -SO2-, skupina -NR42CO-, skupina -CONR43-, skupina -S02NR44-, skupina -NR45SO2- alebo skupina -NR46-, kde R42, R43, R44, R45 a R46 sú každá nezávisle od seba atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka a R37 je definovaná skôr;
13') skupina alkyl-X6R37 obsahujúca v alkylovej časti 1 až 5 atómov uhlíka, kde X6 je skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NR42CO-, skupina -CONR43-, skupina -SO2NR44-, skupina -NR45SO2- alebo skupina -NR46-, kde R42, R43, R44, R45 a R46 sú každá nezávisle od seba atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyaikylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka a R37 je definovaná skôr;
13. Použitie podlá ktoréhokolvek z nárokov 1 až 11, kde v zlúčenine všeobecného vzorca I je R5 skupina C (O) R9; skupina C (O) OR9, skupina S(O)R9; skupina S(O)OR9, skupina S(O)2OR9, skupina CÍOJNR^R11, skupina S(O)NR10Rn alebo skupina S (O) ONR10Rn, kde R9, R10 a Rn sú definované podlá nároku 1,
13') skupina alkyl-X°R37 obsahujúca v alkylovej časti 1 až 5 . atómov uhlíka, kde X6 je skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NR42CO-, skupina -CONR43-, skupina -S02NR44-, skupina -NR45SO2- alebo skupina -NR46-, kde R42, R43, R44, R45 a R46 sú každá nezávisle od seba atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka a R37 je definovaná skôr;
13) skupina -RjX6R37, kde X6 je skupina -0-, skupina -C (0) -, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -SO2-, skupina -0C(0)-, skupina -NR42C(O)-, skupina -C(O)NR43-, skupina -SO2NR44-, skupina -NR45SO2alebo skupina -NR46-, kde R42, R43, R44, R45 a R46 sú každá nezávisle atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, hydroxyalkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka a R37 je definovaná skôr;
13) skupina -RjX6R37, kde X6 je skupina -0-, skupina -S-, skupina
-S0-, skupina -S02-, skupina -OC(O)-, skupina -NR42C(O)-, skupina
-C (O) NR43-, skupina -SO2NR44-, skupina -NR45SO2- alebo skupina
-NR46-, kde R42, R43, R44, R45 a R46 sú každá nezávisle atóm vodíka
394 alebo alkylová skupina prípadne substituovaná funkčnou skupinou a R37 je rovnaká, ako je definované skôr;
14') skupina alkenyl-X7R37 obsahujúca v alkenylovej časti 2 až 5 atómov uhlíka, kde X7 je skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -SO2-, skupina -NR47CO-, skupina -CONR48-, skupina -SO2NR49-, skupina -NR50SO2- alebo skupina -NR51-, kde R47, R48, R49, R50 a R51 sú každá nezávisle od seba atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca .1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy, uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka a R37 je definovaná v bode 9');·
14') skupina alkenyl-X7R37 obsahujúca v alkenylovej časti 2 až 5 atómov uhlíka, kde X7 je skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NR47CO-, skupina -CONR48-, skupina -SO2NR49-, skupina -NR50SO2- alebo skupina -NR51-, kde R47, R48, R49, R50 a R51 sú každá nezávisle od seba atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyaikylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka a R37 je definovaná v bode 9') ;
14. Použitie podlá nároku 12 alebo 13, kde R9, R10 alebo R11 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí:
arylová skupina prípadne substituovaná jednou alebo viacerými funkčnými skupinami;
cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 6 atómov uhlíka prípadne substituovaná jednou alebo viacerými funkčnými skupinami;
arylalkylová skupina prípadne substituovaná jednou alebo viacerými funkčnými skupinami a kde arylová časť môže ďalej obsahovať jeden alebo viac alkylových substituentov;
heterocyklylová skupina prípadne substituovaná jednou alebo viacerými funkčnými skupinami, alkylovou skupinou, alkenylovou sku-, pinou alebo alkinylovou skupinou;
alkylová skupina prípadne substituovaná funkčnou skupinou alebo
412 cykloalkylovou skupinou alebo heterocyklylovou skupinou, kde cykloalkylová skupina alebo heterocyklylová skupina môže byť sama prípadne substituovaná jednou alebo viacerými funkčnými skupinami alebo alkylovými skupinami;
alkenylová skupina prípadne substituovaná funkčnou skupinou alebo arylovou skupinou alebo heterocyklylovou skupinou, kde arylová skupina alebo heterocyklylová skupina môže byť prípadne substituovaná jednou alebo viacerými funkčnými alebo alkylovými skupinami; a alkinylová skupina prípadne substituovaná funkčnou skupinou alebo arylovou skupinou alebo heterocyklylovou skupinou, kde arylová skupina alebo heterocyklylová skupina môže byť prípadne substituovaná jednou alebo viacerými funkčnými alebo alkylovými skupinami. ·
14') skupina alkenyl-X7R37 obsahujúca v alkenylovej časti 2 až 5 atómov uhlíka, kde X7 je skupina -0-, skupina -S-, skupina -SO-, skupina -SO2-, skupina ’ -NR47CO-, skupina -CONR48-, skupina
-SO2NR49-, skupina -NR50SO2- alebo skupina -NR51-, kde R47, R48, R49, R3° a R’1 sú každá nezávisle od seba atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka a R37 je definovaná v bode 9') ;
14) skupina -RkX7R37, kde X7 je skupina -0-, skupina -C(0)-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NR47C(O)-, skupina -C(O)NR48-, skupina-SO2NR49-, skupina -NR50SO2- alebo skupina -NR51-, kde R47, R48, R49, R50 a R51 sú každá nezávisle od seba atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, hydroxyalkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka a R37 je definovaná skôr;
14) skupina -RkX7R37, kde X7 je skupina -0-, skupina -C (O)-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -0C(0)-, skupina -NR47C(O)-, skupina -C (O) NR4®-, skupina -SO2NR49-, skupina -NR50SO2~ alebo skupina -NR51-, kde R47, R48, R49, R50 a R51 sú každá nezávisle od seba atóm vodíka alebo alkylová skupina prípadne substituovaná funkčnou skupinou a R37 je rovnaká, ako je definované skôr;
15') skupina alkinyl-X8R37 obsahujúca v alkinylovej časti 2 až 5 atómov uhlíka, kde X8 je skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NR52CO-, skupina -CONR53-, skupina -S02-NR54-, skupina -NR55SO2- alebo skupina -NR56-, kde R52, R53, R54,
426
R a R su každá nezávisle od seba atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkyiová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka a R37 je definovaná skôr;
15') skupina alkinyl-X8R37 obsahujúca v alkinylovej časti 2 až 5 atómov uhlíka, kde X8 je skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NR52CO-, skupina -CONR53-, skupina -S02-NR54-, skupina -NR55SO2- alebo skupina -NR56-, kde R52, .R53, R54,
R55 a R56 sú každá nezávisle od seba atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyaikylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka a R37 je definovaná skôr;
15. Použitie podlá nároku 1, kde zlúčeninou všeobecného vzorca I je zlúčenina všeobecného vzorca II
R4
NHZR64 (II) alebo jej soľ, ester, amid alebo preliečivo;
kde X, R1, R\ R3, R4, R°, R7 a R8 sú definované podľa nároku 1;
Z je skupina C(0) alebo skupina S(0)2, a
R64 je prípadne substituovaná uhľovodíková skupina alebo prípadne substituovaná heterocyklylová skupina.
413
15') skupina alkinyl-X8R37 obsahujúca v alkinylovej časti 2 až 5 atómov uhlíka, kde X8 je skupina -0-, skupina -S-, skupina -SO-, skupina -S02-, skupina -NR52CO-, skupina -CONR53-, skupina -S02-NR54-, skupina -NR55SO2- alebo skupina -NR5°-, kde R52, R53, R54,
410
R55 a R56 sú každá nezávisle od seba atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka a R37 je definovaná skôr;
15) skupina -RmX8R37, kde X3 je skupina -0-, skupina -C(0)-, sku402 pina -S-, skupina -SO-, skupina -SO2-, skupina -NR52C(O)-, skupina -C (O) NR53-, skupina -SO2NR54-, skupina -NR55SO2- alebo skupina -NR56-, kde R52, R53, R54, R55 a R56 sú každá nezávisle od seba atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, hydroxyalkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka a R37 je definovaná skôr;
15) skupina -RmX8R37, kde X8 je skupina -0-, skupina -C (O)-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -SO2-, skupina -0C(0)-, skupina -NR52C(O)-, skupina -C (O) NR53-, skupina -SO2NR54-, skupina -NR^SCúalebo skupina -NR56-, kde R52, R53, R54, R55 a R55 sú každá nezávisle od seba atóm vodíka alebo alkylová skupina prípadne substituovaná funkčnou skupinou a R37 je definovaná skôr;
16') skupina alkyi-X9-alkyl-R37 obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka, kde X9 je skupina -0-, skupina -S-, skupina —SO—, skupina -S02-, skupina -NR57CO-, skupina -CONR58-, skupina -SO2NR59-, skupina -NR60SO2- alebo skupina -NR61-, kde R57, R58, R59, R60 a R61 je každá nezávisle atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkyiová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka a R37 je definovaná skôr; a
16') skupina alkyl-X9-alkyl-R37 obsahujúca v každej alkylovej čas419 ti 1 až 3 atómy uhlíka, kde X9 je skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -SO2-, skupina -NR57CO~, skupina -CONR58-, skupina -SO2NR59-, skupina -NR60SO2- alebo skupina -NR61-, kde R57, R , R , R a R je každá nezávisle atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka á v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka a R37 je definovaná skôr; a
16. Použitie podľa nároku 15, kde zlúčeninou všeobecného vzorca II je zlúčenina všeobecného vzorca IIC
NHZR64
R4
IIC) alebo jej sol, ester alebo amid;
kde X je atóm kyslíka alebo atóm síry, skupina S(0) alebo skupina S(0)2 alebo skupina NR8, kde R8 je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka;
Z je skupina C(0) alebo skupina S(O)2z
R64 je prípadne substituovaná uhľovodíková skupina alebo prípadne substituovaná heterocyklylová skupina;
R' a R8 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, atóm halogénu, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxymetylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, di(alkoxy)metylová skupina obsahujúca v každej alkoxylovej časti 1 až 4 atómy.uhlíka, alkanoylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, trifluórmetylová skupina, kyanoskupina, aminoskupina, alkenylová skupina obsahujúca 2 až 5 atómov uhlíka, alkinylová skupina obsahujúca 2 až 5 atómov uhlíka, fenylová skupina, benzylová skupina alebo päťčlenná až šesťčlenná heterocyklická skupina obsahujúca 1 až 3 heteroatómy nezávisle vybrané z atómu kyslíka, atómu síry a atómu dusíka, kde heterocyklická skupina môže byť aromatická alebo nearomatická a môže byť nasýtená - viazaná cez kruhový atóm uhlíka alebo atóm dusíka 414 alebo nenasýtená - viazaná cez kruhový atóm uhlíka, a kde fenylová skupina, benzylová skupina alebo heterocyklická skupina môže niesť na jednom alebo viacerých kruhových atómoch uhlíka až 5 substituentov vybraných zo skupiny, ktorú tvorí hydroxylová skupina, atóm halogénu, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, alkanoyloxyskupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, trifluórmetylová skupina, kyanoskupina, aminoskupina, nitroskupina, alkanoylová skupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka, alkanoylaminoskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxykarbonylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka; alkylsulfanylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkylsulfinylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkylsulfonylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, karbamoylová skupina, N-alkylkarbamoylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, N,N-di(alkyl)karbamoylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, aminosulfonylová skupina, N-alkylaminosulfonylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, N,N-di(alkyl)aminosulfonylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkylsulfonylaminoskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka a nasýtená heterocyklická skupina vybraná zo skupiny, ktorú tvorí morfolinoskupina, tiomorfolinoskupina, pyrolidinylová skupina, piperazinylová skupina, piperidinylová skupina, imidazolidinylová skupina a pyrazolidinylová skupina, kde nasýtená heterocyklická skupina môže niesť 1 alebo 2 substituenty vybrané zo skupiny, ktorú tvorí oxoskupina, hydroxylová skupina, atóm halogénu, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, alkanoyloxyskupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, trifluórmetylová skupina, kyanoskupina, aminoskupina, nitroskupina a alkoxykarbonylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka a kde R1, R\ R3 a R4 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, kyanoskupina, nitroskupina, trifluórmety415 lová skupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, skupina -NR13R14, kde R13 a R14, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, sú každá atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, alebo skupina -xA15, kde X1 je priama väzba, skupina -0-, skupina -CH2-, skupina -0C0-, karbonylová skupina, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NR16CO-, skupina -CONR16-, skupina -SO2NR16-, skupina -NR17SO2~ alebo skupina -NR18-, kde R10, R17 a R18 sú každá nezávisle od seba atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka a R15 je vybraná z nasledujúcich skupín:
ľ) atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 5 atómov uhlíka, ktorá môže byť nesubstituovaná alebo substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z hydroxylovej skupiny, atómu fluóru alebo aminoskupiny;
16') skupina alkyl-X9-alkyl-R37 obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka, kde X9 je skupina -0-, skupina -S-, skupina -SO-, skupina -S02-, skupina -NR57CO-, skupina -CONR53-, skupina -SO2NR59-, skupina -NR60SO2- alebo skupina -NR61-, kde R57, R58, R59, R60 a R61 je každá nezávisle atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlika a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka a R37 je definovaná skôr; a
16) skupina -RnX9Rn'R37, kde X9 je skupina -0-, skupina -C(0)-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NR57C(O)-, skupina -C(O)NR58-, skupina -SO2NR59-, skupina -NR60SO2- alebo skupina -NR61-, kde R57, R58, R59, R60 a R61 sú každá nezávisle od seba atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, hydroxyalkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo
alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka a R37 je de- finovaná skôr; 17) skupina -RPX9-RP'R36, kde X9 a R36 sú definované skôr; 18) alkenylová skupina obsahuj úca 2 až 5 atómov uhlíka, ktorá
môže byť nesubstituovaná alebo ktorá môže byť substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými zo skupiny, ktorú tvorí hydroxylová skupina, atóm fluóru, aminoskupina, alkylaminoskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, karboxylová skupina a najmä jej alkylestery, N,N-di(alkyl)aminoskupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, aminosulfonylová skupina, N-alkylaminosulfonylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka a N, N-di(alkyl)aminosulfonylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka;
16) skupina -RnX9Rn'R37, kde X9 je skupina -0-, skupina -C (O)-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -SO2-, skupina -OC(O)-, skupina -NR57C(O)-, skupina -C (O) NR58-, skupina -SO2NR59-, skupina -NR60SO2- alebo skupina -NR61-, kde R57, R58, R59, R60 a R61 sú každá nezávisle od seba atóm vodíka alebo alkylová skupina prípadne substituovaná funkčnou skupinou a R37 je definovaná skôr;
17') skupina alkyl-X9-alkyl-R36 obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka, kde X9 a R36 sú definované v bode 5') .
17. Použitie podľa nároku 1, kde zlúčeninou všeobecného vzorca I je zlúčenina všeobecného vzorca VI alebo jej sol, ester, amid alebo preliečivo;
kde X, R1, R2, R3, R4, R6, R7 a R8 sú definované podía nároku 1;
Y je atóm uhlíka, atóm síry alebo skupina S(0),
R°5 je skupina R9, skupina OR9 alebo skupina NR1^11, kde R9, R10 a R11 sú definované podía nároku 1.
17') skupina alkyl-X9-alkyl-R36 obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka, kde X9 a R36 sú definované v bode 5') .
na prípravu liečiva inhibujúceho kinázu aurora 2.
17') skupina alkyl-X9-alkyl-R36 obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka, kde X9 a R36 sú definované v bode 5') .
17) skupina -RPX9-RP'R36, kde X9 a R36 sú definované skôr;
18. Použitie podľa nároku 17, kde zlúčeninou všeobecného vzorca
VI je zlúčenina všeobecného vzorca VIC
420
R
R ^65 (VIC) alebo jej sol, ester alebo amid;
kde X je atóm kyslíka alebo atóm síry, skupina S (O) alebo skupina S (O) 2 alebo skupina NR8, kde R8 je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka;
Y je atóm uhlíka, atóm síry alebo skupina S(O) ;
R65 je skupina R9, skupina OR9 alebo skupina NR10Rn, kde R9, R10 a R11 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, prípadne substituovaná uhľovodíková skupina a prípadne substituovaná heterocyklylová skupina a R10 a R11 spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, môže ďalej tvoriť prípadne substituovaný heterocyklický kruh, ktorý prípadne obsahuje ďalšie heteroatómy;
R6 a R7 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, atóm halogénu, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxymetylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, di(alkoxy)metylová skupina obsahujúca v každej alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkanoylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, trifluórmetylová skupina, kyanoskupina, aminoskupina, alkenylová skupina obsahujúca 2 až 5 atómov uhlíka, alkinylová skupina obsahujúca 2 až 5 atómov uhlíka, fenylová skúpi421 na, benzylová skupina alebo päťčlenná až šesťčlenná heterocyklická skupina obsahujúca 1 až 3 heteroatómy nezávisle vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm kyslíka, atóm síry a atóm dusíka, kde heterocyklická skupina môže byť aromatická alebo nearomatická a môže byť nasýtená - viazaná cez kruhový atóm uhlíka alebo atóm dusíka - alebo nenasýtená - viazaná cez kruhový atóm uhlíka; a kde fenylová skupina, 'benzylová skupina alebo heterocyklická skupina môže niesť na jednom alebo viacerých kruhových atómoch uhlíka až 5 substituentov vybraných zo skupiny, ktorú tvorí hydroxylová skupina, atóm halogénu, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, alkanoyloxyskupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, trifluórmetylová skupina, kyanoskupina, aminoskupina, nitroskupina, alkanoylová skupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka, alkanoylaminoskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxykarbonylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkylsulfanylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkylsulfinylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkylsulfonylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, karbamoylová skupina, N-aikylkarbamoylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, N, N-di(alkyl)karbamoylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, aminosulfonylová skupina, N-alkylaminosulfonylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, N,N-di,(alkyl)aminosulfonylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkylsulfonylaminoskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka a nasýtená heterocyklická skupina vybraná zo skupiny, ktorú tvorí morfolinoskupina, tiomorfolinoskupina, pyrolidinylová skupina, piperazinylová skupina, piperidinylová skupina, imidazolidinylová skupina a pyrazolidinylová skupina a každá táto nasýtená heterocyklická skupina môže niesť 1 alebo 2 substituenty vybrané zo skupiny, ktorú tvorí oxoskupina, hydroxylová skupina, atómy halogénov, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlí'ka,. alkanoyloxyskupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, trifluórmetylová skupina, kyanoskupina, aminoskupina, nitrosku422 pina a alkoxykarbonylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka a
R1, R2, R3 a R4 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, kyanoskupina, nitroskupina, trifluórmetylová skupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, skupina -NR13R14, kde R13 a R14, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, sú každá atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, alebo skupina -XxR15-, kde X1 je priama väzba, skupina -0-, skupina -CH2-, skupina -0C0-, karbonylová skupina, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NR16C0-, skupina -CONR16-, skupina -S02NR16-, skupina -NR17SO2- alebo skupina -NR18-, kde R16, R17 a R18 sú každá nezávisle od seba atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka a R15 je vybraná z nasledujúcich skupín:
ľ) atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 5 atómov uhlíka, ktorá môže byť nesubstituovaná alebo substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z hydroxylovej skupiny, atómu fluóru alebo aminoskupiny;
18) alkenylová skupina obsahujúca 2 až 5 atómov uhlíka, ktorá môže byt nesubstituovaná alebo ktorá môže byť substituovaná jednou alebo viacerými funkčnými skupinami;
19. Zlúčenina všeobecného vzorca IIA, ktorá zahŕňa zlúčeninu všeobecného vzorca II definovanú podľa nároku 15 alebo jej soľ, ester, amid alebo preliečivo, s podmienkou, že (i) ak R1, R4, R6, R7 a R8 sú všetky atóm vodíka a R2 a R3 sú obidve atóm vodíka alebo obidve metoxyskupina, R°4 je iná ako fenylová skupina;
(ii) ak R1, R4, R6, R7 a R8 sú všetky atóm vodíka a R2 a R3 sú metoxyskupina a Z je skupina C(0), R°4 je iná ako metylová skupina; a (iii) ak R1, R2, R3, R4, R6, R7 a R8 sú všetky atóm vodíka, X je atóm kyslíka, R6 je 4-metyl-l-piperazinylová skupina a Z je skupina C(0), R je ina ako metylová skupina.
19) alkinylová skupina obsahujúca 2 až 5 atómov uhlíka, ktorá môže byť nesubstituovaná alebo substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými zo skupiny, ktorú tvorí hydroxylová
403 skupina, atóm fluóru, aminoskupina, alkylaminoskupina obsahujúca
19) alkinylová skupina obsahujúca 2 až 5 atómov uhlíka, ktorá môže byť nesubstituovaná alebo ktorá môže byť substituovaná jednou alebo viacerými funkčnými skupinami;
395
20. Zlúčenina všeobecného vzorca IIC definovaná podľa nároku 16 alebo jej soľ, ester alebo amid, s podmienkou, že i) ak R1, R4,
427
R7 a R8 sú všetky atóm vodíka a R2 a R3 sú obidve atóm vodíka alebo obidve metoxyskupina, R54 je iná ako fenylová skupina; a ii) ak R1, R4, R6, R7 a R8 sú všetky atóm vodíka a R2 a R3 sú metoxyskupina a Z je skupina C(0), R64 je iná ako metylová skupina.
20) , skupina -RtX9Rt'R36, kde X9 a R36 sú definované skôr;
20) skupina -RtX9Rt'R36, kde X9 a R36 sú definované skôr; 21) skupina -RuX9Ru'R36, kde X9 a R36 sú definované skôr; a 22) skupina -RvR62(Rv')q(X9) R63 kde X9 je definovaná skôr, q je 0
alebo 1, r je 0 alebo 1 a R62 je alkylénová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo cyklická skupina vybraná z dvojväzbovej cykloalkýlovéj skupiny alebo heterocyklickej skupiny, kde alkylénová skupina . obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka môže byť substituovaná jednou alebo viacerými funkčnými skupinami a kde cyklická skupina môže byť substituovaná jednou alebo viacerými funkčnými skupinami alebo uhlovodíkovou skupinou prípadne substituovanou jednou alebo viacerými funkčnými skupinami alebo heterocyklylovými skupinami, alebo heterocyklylovou skupinou prípadne substituovanou jednou alebo viacerými funkčnými skupinami alebo uhľovodíkovými skupinami; a R63 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo cyklická skupina vybraná z cykloalkylovej skupiny alebo heterocyklickej skupiny, kde alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka môže byť substituovaná jednou alebo viacerými funkčnými skupinami a kde cyklická skupina môže byť substituovaná jednou alebo viacerými funkčnými skupinami alebo uhľovodíkovou skupinou prípadne substituovanou jednou alebo viacerými funkčnými skupinami alebo heterocyklickými skupinami alebo heterocyklylovou skupinou prípadne substituovanou jednou alebo viacerými funkčnými skupinami alebo uhľovodíkovými skupinami;
a kde Ra, Rb, Rc, Rc', Rd, Rg, Rj, Rn, Rn', Rp, Rp', Rtf, Ru', Rv a Rv' sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvoria alkylénové skupiny obsahujúce 1 až 8 atómov uhlíka, prípadne substituované jednou alebo viacerými funkčnými skupinami;
Re, Rh, Rk a R1 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvoria alkenylénové skupiny obsahujúce 2 až 8 atómov uhlíka, prípadne substituované jednou alebo viacerými funkčnými skupina396 mi, a
Rf, R1, Rm a Ru sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvoria alkinylénové skupiny obsahujúce 2 až 8 atómov uhlíka, prípadne substituované jednou alebo viacerými funkčnými skupinami.
21. Zlúčenina všeobecného vzorca IIB
IIB)
R4 alebo jej soľ, ester, amid alebo preliečivo;
kde R1, R4, R6, R7, R8, R64, Z a X sú definované v nároku 15 a R2' a R3' sú skupiny R2 a R3 v tomto poradí, s podmienkou, že najmenej jedna z uvedených skupín a výhodne skupina R3', je skupina všeobecného vzorca X’-R15', kde X1 je definovaná skôr a R15' je skupina R15 definovaná podľa nároku 1, s podmienkou, že je iná ako metylová skupina. 22
21) skupina -RUX9RU'R36, kde X9 a R36 sú definované skôr; a
22. Zlúčenina všeobecného vzorca IID
428 alebo jej sol, ester alebo amid;
kde R1, R4, R7, R8, X, Z a R64 sú definované podlá nároku 16 a R2' a R3' sú skupiny R2 a R3 definované podľa nároku 16 v tomto poradí, s podmienkou, že najmenej jedna z uvedených skupín a výhodne R3' je skupina všeobecného vzorca X1^15', kde X1 je definovaná podlá nároku 16 a R13' je skupina R15 definovaná podľa nároku 16, s podmienkou, že je iná ako metylová skupina.
22) skupina -RVR62 (Rv') q (X9) rR63, kde X9 je definovaná skôr, q je 0 alebo 1, r je 0 alebo 1 a R62 je alkylénová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo cyklická skupina vybraná zo skupiny, ktorú tvorí cyklopropylénová skupina, cyklobutylénová skupina, cyklopentylénová skupina, cyklohexylénová skupina alebo päťčlenná až šesťčlenná nasýtená heterocyklická skupina obsahujúca 1 až
23 všeobecného vzorca VIB (VIB)
alebo jej sol, ester alebo amid, kde X, Y, R1, R4, R6, R7, R8 sú definované v nároku 18, R65 je definované v nároku 18 a R68 a R69 sú definované v nároku 18, okrem toho, že najmenej j eden gg zo substituentov R a R69 je
skupina všeobecného vzorca X^13, kde R15 je definovaná podľa nároku 18, s podmienkou, že ak jedna zo skupín R68 alebo R69 je morfolinopropoxyskupina, druhá nie je skupina vzorca (18) definovaná podľa nároku 18; a ďalej s podmienkou, že ak uvedená jedna zo skupín R68 alebo R69 je metoxyetoxyskupina, druhá nie je metoxyskupina.
23.
Zlúčenina všeobecného vzorca VIA (VIA) alebo jej sol, ester, amid alebo preliečivo;
kde X, Y, R1, R4, R°, R7, R8 sú definované v nároku 1, R65 je definovaná podľa nároku 17' a R68 a R69 zodpovedajú skupinám R2 a R3, ktoré sú definované v nároku 18, okrem toho, že najmenej
429 jedna zo skupín R68 alebo R69 je skupina všeobecného vzorca X1R15, kde R15 je definovaná v ktoromkoľvek z nárokov 1 až 6, s podmienkou, že ak jedna zo skupín R68 alebo R69 je morfolinopropoxyskupina, druhá nie je skupina vzorca (18) definovaná v ktoromkoľvek z nárokov 1 až 6; a ďalej s podmienkou, že ak uvedená jedna zo skupín R68 alebo R°9 je metoxyetoxyskupina, druhá nie je metoxyskupina.
24. Zlúčenina podľa nároku
25. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 19 až 24, kde X je skupina NH.
26. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 19 až 24, kde X1 je
430 atóm kyslíka.
27. Spôsob prípravy zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 19 až 26, zahŕňajúci reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca VIII' (Vllľ) kde R1' je ekvivalentná zodpovedajúcej skupine R1 definovanej v súvislosti so zlúčeninou podlá nárokov 19 až 26, alebo jej prekurzor;
R2'' je ekvivalentná zodpovedajúcej skupine R2 alebo R2' alebo R68 definovanej v súvislosti so zlúčeninou podľa nároku 19 až 26, alebo jej prekurzor;
R3 je ekvivalentná zodpovedajúcej skupine R3 alebo R3' alebo R69 definovanej v súvislosti so zlúčeninou podlá nárokov 19 až 26, alebo jej prekurzor;
R4' je ekvivalentná zodpovedajúcej skupine R4 definovanej v súvislosti so zlúčeninou podlá nárokov 19 až 26, alebo jej prekurzor;
R6' je skupina R6, ak je prítomná v zlúčenine podlá ktoréhokoľvek z nárokov 18 až 26, alebo je to atóm vodíka, ak nie je prítomná, a R85 je odstupujúca skupina;
so zlúčeninou všeobecného vzorca IX'
431
28. Spôsob inhibície kinázy aurora 2 u teplokrvných živočíchov, ako je človek, ktorý takú liečbu potrebuje, ktorý zahŕňa podávanie účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1 alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo in vivo hydrolyzovatelného esteru alebo amidu alebo preliečiva, uvedenému živočíchovi.
29. Zlúčenina všeobecného vzorca IIA, IIB alebo VIA podľa nároku 19 alebo nároku 20 alebo nároku 23 v tomto poradí, alebo jej farmaceutický prijateľná sol alebo in vivo hydrolyzovatelný ester alebo amid alebo preliečivo, alebo zlúčenina .všeobecného vzorca IIC, IID alebo VIB podľa nároku 21, 22 alebo 24 v tomto poradí, alebo' jej farmaceutický prijateľná sol alebo in vivo hydrolyzovatelný ester'alebo amid, na použitie na liečenie človeka alebo živočícha.
30. Farmaceutická kompozícia obsahujúca zlúčeninu všeobecného vzorca IIA, IIB alebo VIA podľa nároku 19 alebo nároku 20 alebo
432 nároku 23 v tomto poradí, alebo jej farmaceutický prijateľnú sol alebo in vivo hydrolyzovatelný ester alebo amid alebo preliečivo, alebo zlúčeninu všeobecného vzorca IIC, IID alebo VIB podľa nároku 21, 22 alebo 24 v tomto poradí, alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ alebo in vivo hydrolyzovatelný ester alebo amid, v kombinácii s farmaceutický prijateľným nosičom.
31. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 15 alebo 17, kde zlúčenina všeobecného vzorca I je vo forme preliečiva.
SK382-2002A 1999-09-21 2000-09-18 Quinazoline derivatives, process for the preparation thereof and their use SK3822002A3 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9922170.7A GB9922170D0 (en) 1999-09-21 1999-09-21 Chemical compounds
GBGB9922154.1A GB9922154D0 (en) 1999-09-21 1999-09-21 Chemical compounds
PCT/GB2000/003580 WO2001021596A1 (en) 1999-09-21 2000-09-18 Quinazoline derivatives and their use as pharmaceuticals

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK3822002A3 true SK3822002A3 (en) 2002-10-08

Family

ID=26315940

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK382-2002A SK3822002A3 (en) 1999-09-21 2000-09-18 Quinazoline derivatives, process for the preparation thereof and their use

Country Status (24)

Country Link
US (1) US7709479B1 (sk)
EP (1) EP1218354B1 (sk)
JP (1) JP4870304B2 (sk)
KR (1) KR20020032612A (sk)
CN (1) CN1391562A (sk)
AT (1) ATE449083T1 (sk)
AU (1) AU7301000A (sk)
BG (1) BG106492A (sk)
BR (1) BR0014116A (sk)
CA (1) CA2384291A1 (sk)
CO (1) CO5200785A1 (sk)
CZ (1) CZ20021009A3 (sk)
DE (1) DE60043349D1 (sk)
EE (1) EE200200119A (sk)
ES (1) ES2334879T3 (sk)
HK (1) HK1046686A1 (sk)
HU (1) HUP0300059A3 (sk)
IL (1) IL148576A0 (sk)
IS (1) IS6305A (sk)
NO (1) NO20021399L (sk)
PL (1) PL354323A1 (sk)
RU (1) RU2002110461A (sk)
SK (1) SK3822002A3 (sk)
WO (1) WO2001021596A1 (sk)

Families Citing this family (110)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6495550B2 (en) * 1999-08-04 2002-12-17 Icagen, Inc. Pyridine-substituted benzanilides as potassium ion channel openers
US6372767B1 (en) 1999-08-04 2002-04-16 Icagen, Inc. Benzanilides as potassium channel openers
UA73993C2 (uk) 2000-06-06 2005-10-17 Астразенека Аб Хіназолінові похідні для лікування пухлин та фармацевтична композиція
BR0113358A (pt) 2000-08-21 2003-07-01 Astrazeneca Ab Derivado de quinazolina ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, processo para a sua preparação, composição farmacêutica, e, uso do derivado ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável
ATE502928T1 (de) 2000-11-01 2011-04-15 Millennium Pharm Inc Stickstoffhaltige heterozyklische verbindungen und verfahren zu deren herstellung
AU2002350105A1 (en) * 2001-06-21 2003-01-08 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Novel quinazolines and uses thereof
US7495104B2 (en) 2001-10-17 2009-02-24 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Quinoline or quinazoline derivatives inhibiting auto-phosphorylation of fibroblast growth factor receptors
WO2003035602A1 (fr) * 2001-10-25 2003-05-01 Sankyo Company, Limited Modulateurs lipidiques
PL211694B1 (pl) * 2001-12-24 2012-06-29 Astrazeneca Ab Podstawiona pochodna chinazoliny, jej zastosowania oraz jej kompozycja farmaceutyczna
MXPA04006882A (es) 2002-01-17 2004-12-06 Neurogen Corp Analogos substituidos de quinazolin-4-ilamina como moduladores de receptores de capsaicina.
US6924285B2 (en) 2002-03-30 2005-08-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
EP1521747B1 (en) 2002-07-15 2018-09-05 Symphony Evolution, Inc. Receptor-type kinase modulators and methods of use
WO2004037751A2 (en) * 2002-08-29 2004-05-06 Temple University - Of The Commonwealth System Of Higher Education Aryl and heteroaryl propene amides, derivatives thereof and therapeutic uses thereof
JP2006515847A (ja) 2002-12-13 2006-06-08 ニューロジェン・コーポレーション カプサイシン受容体調節剤としてのカルボン酸、ホスフェート又はホスホネート置換キナゾリン−４−イルアミン類縁体
WO2004054585A1 (en) * 2002-12-18 2004-07-01 Pfizer Products Inc. 4-anilino quinazoline derivatives for the treatment of abnormal cell growth
WO2004058752A1 (en) 2002-12-24 2004-07-15 Astrazeneca Ab Quinazoline compounds
MY136174A (en) 2002-12-24 2008-08-29 Astrazeneca Ab Phosphonooxy quinazoline derivatives and their pharmaceutical use
KR20060003351A (ko) * 2003-04-16 2006-01-10 아스트라제네카 아베 화합물
EP1635837B1 (en) * 2003-06-02 2008-07-16 AstraZeneca AB (3-((quinazolin-4-yl)amino)-1h-pyrazol-1-yl)acetamide derivatives and related compounds as aurora kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases such as cancer
CA2531142A1 (en) * 2003-07-03 2005-01-13 Cambridge University Technical Services Ltd Use of aurora kinase inhibitors for reducing the resistance of cancer cells
US8309562B2 (en) 2003-07-03 2012-11-13 Myrexis, Inc. Compounds and therapeutical use thereof
US7691870B2 (en) * 2003-07-11 2010-04-06 Merck Patent Gmbh Benzimidazole carboxamides as raf kinase inhibitors
US7329664B2 (en) 2003-07-16 2008-02-12 Neurogen Corporation Substituted (7-pyridyl-4-phenylamino-quinazolin-2-yl)-methanol analogues
GB0317665D0 (en) 2003-07-29 2003-09-03 Astrazeneca Ab Qinazoline derivatives
GB0322409D0 (en) 2003-09-25 2003-10-29 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
CA2537812C (en) * 2003-09-26 2013-01-22 Exelixis, Inc. C-met modulators and method of use
US20090099165A1 (en) 2003-10-14 2009-04-16 Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Protein Kinase Inhibitors
DE602004022318D1 (de) 2003-10-14 2009-09-10 Supergen Inc Proteinkinaseinhibitoren
WO2005048948A2 (en) 2003-11-13 2005-06-02 Ambit Biosciences Corporation Urea derivatives as kinase modulators
GB0326459D0 (en) * 2003-11-13 2003-12-17 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
WO2005075439A1 (en) 2004-02-03 2005-08-18 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US7166738B2 (en) 2004-04-23 2007-01-23 Roche Palo Alto Llc Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
US7625949B2 (en) 2004-04-23 2009-12-01 Roche Palo Alto Llc Methods for treating retroviral infections
US7459562B2 (en) 2004-04-23 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Monocyclic heterocycles as kinase inhibitors
TW200538453A (en) 2004-04-26 2005-12-01 Bristol Myers Squibb Co Bicyclic heterocycles as kinase inhibitors
US20050288290A1 (en) 2004-06-28 2005-12-29 Borzilleri Robert M Fused heterocyclic kinase inhibitors
US7439246B2 (en) 2004-06-28 2008-10-21 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic kinase inhibitors
US7432373B2 (en) 2004-06-28 2008-10-07 Bristol-Meyers Squibb Company Processes and intermediates useful for preparing fused heterocyclic kinase inhibitors
KR20070058529A (ko) * 2004-09-01 2007-06-08 미쯔비시 웰 파마 가부시키가이샤 분자 샤프론 기능 조절제
TW200624431A (en) 2004-09-24 2006-07-16 Hoffmann La Roche Phthalazinone derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
US7285569B2 (en) 2004-09-24 2007-10-23 Hoff Hoffmann-La Roche Inc. Tricycles, their manufacture and use as pharmaceutical agents
MX2007004403A (es) * 2004-10-12 2007-04-27 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina.
EP1812439B2 (en) 2004-10-15 2017-12-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
US8258145B2 (en) 2005-01-03 2012-09-04 Myrexis, Inc. Method of treating brain cancer
CA2592900A1 (en) 2005-01-03 2006-07-13 Myriad Genetics Inc. Nitrogen containing bicyclic compounds and therapeutical use thereof
KR20070113286A (ko) 2005-04-14 2007-11-28 에프. 호프만-라 로슈 아게 아미노피라졸 유도체, 이의 제조 및 약학 제제로서의 용도
WO2006116733A2 (en) * 2005-04-28 2006-11-02 Supergen, Inc. Protein kinase inhibitors
GB0509227D0 (en) * 2005-05-05 2005-06-15 Chroma Therapeutics Ltd Intracellular enzyme inhibitors
US7732613B2 (en) 2005-09-14 2010-06-08 Bristol-Myers Squibb Company Met kinase inhibitors
US8119655B2 (en) 2005-10-07 2012-02-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
WO2007045573A1 (en) 2005-10-19 2007-04-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Phenyl-acetamide nnrt inhibitors
EP2016065B1 (en) 2005-12-28 2012-09-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-n-(phenyl)cyclopropane-carboxamide derivatives and related compounds as modulators of atp-binding cassette transporters for the treatment of cystic fibrosis
US7671221B2 (en) 2005-12-28 2010-03-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
CN101003514A (zh) 2006-01-20 2007-07-25 上海艾力斯医药科技有限公司 喹唑啉衍生物、其制备方法及用途
UY30183A1 (es) 2006-03-02 2007-10-31 Astrazeneca Ab Derivados de quinolina
EP2036894A4 (en) 2006-06-30 2011-01-12 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd AURORA INHIBITOR
JP2010505962A (ja) 2006-10-09 2010-02-25 武田薬品工業株式会社 キナーゼ阻害剤
US20080175814A1 (en) * 2006-10-12 2008-07-24 Supergen, Inc. Quinoline derivatives for modulating dna methylation
CN101535264B (zh) 2006-11-08 2012-11-28 百时美施贵宝公司 吡啶酮化合物
EP1921070A1 (de) 2006-11-10 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung
JP5377332B2 (ja) 2007-02-06 2013-12-25 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 二環式へテロ環、それらの化合物を含む薬剤、その使用及びその製法
CA2683694A1 (en) * 2007-04-16 2008-10-23 Cipla Limited Process for the preparation of gefitinib
AU2008320342B2 (en) 2007-10-29 2012-07-26 Natco Pharma Limited Novel 4-(tetrazol-5-yl)-quinazoline derivatives as anti cancer agents
JP5511680B2 (ja) * 2007-12-19 2014-06-04 キャンサー・リサーチ・テクノロジー・リミテッド ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−置換化合物及びその使用
CN101977906B (zh) 2008-01-23 2014-11-05 百时美施贵宝公司 4-吡啶酮化合物及其用于癌症的用途
PL2245026T3 (pl) 2008-02-07 2013-01-31 Boehringer Ingelheim Int Spirocykliczne heterocykle, leki zawierające te związki, ich zastosowanie i sposób ich produkcji
EA201100126A1 (ru) * 2008-07-03 2011-08-30 Мерк Патент Гмбх Нафтиридиноны в качестве ингибиторов протеинкиназ
EP2149565A1 (de) 2008-07-24 2010-02-03 Bayer Schering Pharma AG Sulfonsubstituierte Chinazolinderivate als Immunmodulatoren zur Behandlung von enzündlichen und allergischen Erkrankungen
CA2733153C (en) 2008-08-08 2016-11-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cyclohexyloxy substituted heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them
CA2995880C (en) * 2009-01-16 2021-01-05 Exelixis, Inc. Processes for preparing n-(4-{[6,7-bis(methyloxy)quinolin-4-yl]oxy}phenyl)-n'-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide
MY160468A (en) * 2009-02-11 2017-03-15 Merck Patent Gmbh Novel amino azaheterocyclic carboxamides
UA108618C2 (uk) 2009-08-07 2015-05-25 Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку
WO2011028741A1 (en) 2009-09-03 2011-03-10 Bristol-Myers Squibb Company Quinazolines as potassium ion channel inhibitors
US9180127B2 (en) * 2009-12-29 2015-11-10 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Type II Raf kinase inhibitors
KR101217526B1 (ko) * 2010-06-11 2013-01-02 한미사이언스 주식회사 아마이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물
EP2423208A1 (en) 2010-08-28 2012-02-29 Lead Discovery Center GmbH Pharmaceutically active compounds as Axl inhibitors
BR112013022307A2 (pt) 2011-03-04 2020-09-24 Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited aminoquinolinas como inibidores de quinase
US8658655B2 (en) * 2011-03-24 2014-02-25 Fox Chase Cancer Center Inhibition of activated cdc42-associated kinase 1
KR101317809B1 (ko) 2011-06-07 2013-10-16 한미약품 주식회사 암세포의 성장을 억제하는 아마이드 유도체 및 비금속염 활택제를 포함하는 약학 조성물
TWI547494B (zh) 2011-08-18 2016-09-01 葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 作為激酶抑制劑之胺基喹唑啉類
TWI592417B (zh) 2012-09-13 2017-07-21 葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 胺基喹唑啉激酶抑制劑之前藥
AR092530A1 (es) 2012-09-13 2015-04-22 Glaxosmithkline Llc Compuesto de amino-quinolina, composicion farmaceutica que lo comprende y uso de dicho compuesto para la preparacion de un medicamento
KR20140096571A (ko) 2013-01-28 2014-08-06 한미약품 주식회사 1-(4-(4-(3,4-디클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조방법
RU2662810C2 (ru) 2013-02-21 2018-07-31 Глэксосмитклайн Интеллекчуал Проперти Дивелопмент Лимитед Хиназолины в качестве ингибиторов киназы
WO2014148136A1 (ja) * 2013-03-19 2014-09-25 岐阜市 抗アレルギー活性化合物及びその用途
ES2640648T3 (es) 2013-09-16 2017-11-03 Astrazeneca Ab Nanopartículas poliméricas terapéuticas y métodos para su fabricación y uso
CA2978518C (en) 2015-03-27 2023-11-21 Nathanael S. Gray Inhibitors of cyclin-dependent kinases
US10548897B2 (en) * 2015-04-16 2020-02-04 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai KSR antagonists
US10858316B2 (en) 2015-07-10 2020-12-08 University Of Maryland, Baltimore Small molecule inhibitors of the MCL-1 oncoprotein and uses thereof
CN108473435A (zh) 2015-10-05 2018-08-31 纽约市哥伦比亚大学理事会 自噬潮和磷脂酶d的活化剂以及包括tau的蛋白聚集体的清除和蛋白质病的治疗
CN105384699B (zh) 2015-10-23 2016-10-12 中国人民解放军南京军区南京总医院 一种新型喹唑啉衍生物lu1501及其制备方法和应用
CN105399689B (zh) * 2015-12-03 2017-03-01 中国人民解放军南京军区南京总医院 一种新型喹唑啉衍生物lu1503及其制备方法和应用
CN105503747B (zh) * 2015-12-03 2017-12-19 中国人民解放军南京军区南京总医院 一种喹唑啉衍生物lu1507及其制备方法和应用
CN105503836B (zh) * 2015-12-03 2018-04-24 中国人民解放军南京军区南京总医院 一种新型喹唑啉衍生物lu1502及其制备方法和应用
CN105541807B (zh) * 2015-12-03 2018-04-24 中国人民解放军南京军区南京总医院 一种新型喹唑啉衍生物lu1506及其制备方法和应用
CN105481835B (zh) * 2015-12-03 2018-09-04 中国人民解放军南京军区南京总医院 一种喹唑啉衍生物lu1508及其制备方法和应用
CN105418517B (zh) * 2015-12-03 2017-03-22 中国人民解放军南京军区南京总医院 一种新型喹唑啉衍生物lu1509及其制备方法和应用
CN105461642B (zh) * 2015-12-03 2017-03-22 中国人民解放军南京军区南京总医院 一种新型喹唑啉衍生物lu1505及其制备方法和应用
CN105503835B (zh) * 2015-12-03 2018-04-24 中国人民解放军南京军区南京总医院 一种新型喹唑啉衍生物lu1510及其制备方法和应用
CN105884699B (zh) * 2016-05-11 2019-05-07 中国药科大学 4-取代苯胺喹唑啉类衍生物及其制备方法和用途
JP7117323B2 (ja) * 2017-04-27 2022-08-12 アストラゼネカ・アクチエボラーグ フェノキシキナゾリン化合物及び癌の処置におけるそれらの使用
KR102603153B1 (ko) * 2017-04-27 2023-11-15 아스트라제네카 아베 C5-아닐리노퀴나졸린 화합물 및 암의 치료에서의 이의 용도
JP7505978B2 (ja) 2017-08-04 2024-06-25 バイオヴェンチャーズ リミテッド ライアビリティ カンパニー 線状リポペプチドパエニペプチン及びそれを使用する方法
CN110372666B (zh) * 2018-04-13 2022-11-08 华东理工大学 喹唑啉类化合物作为egfr三突变抑制剂及其应用
WO2020049208A1 (es) 2018-09-09 2020-03-12 Fundacio Privada Institut De Recerca De La Sida - Caixa Aurora cinasa como diana para tratar, prevenir o curar una infección por vih o sida
CN111303024B (zh) * 2018-12-12 2023-03-28 安徽中科拓苒药物科学研究有限公司 一种喹啉结构的pan-KIT激酶抑制剂及其用途
CN109776432B (zh) * 2019-03-21 2020-07-24 广州六顺生物科技股份有限公司 一种多靶点激酶抑制剂、药物组合物及多靶点激酶抑制剂的制备方法和应用
CN112778217B (zh) * 2019-11-08 2024-01-26 沈阳化工研究院有限公司 一种喹唑啉类化合物及其应用
CN114948964B (zh) * 2021-02-25 2023-10-03 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 多靶点蛋白激酶抑制剂的用途
CN113004211A (zh) * 2021-03-29 2021-06-22 鲁东大学 喹唑啉-4-硒醚衍生物及制备方法和生物活性

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL78381B2 (sk) * 1972-08-09 1975-06-30
US5710158A (en) 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
AU661533B2 (en) * 1992-01-20 1995-07-27 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
DE4208254A1 (de) * 1992-03-14 1993-09-16 Hoechst Ag Substituierte pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als schaedlingsbekaempfungsmittel und fungizid
GB9510757D0 (en) * 1994-09-19 1995-07-19 Wellcome Found Therapeuticaly active compounds
TW321649B (sk) * 1994-11-12 1997-12-01 Zeneca Ltd
WO1997017329A1 (fr) * 1995-11-07 1997-05-15 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Derives de quinoline et derives de quinazoline inhibant l'autophosphorylation d'un recepteur de facteur de croissance originaire de plaquettes, et compositions pharmaceutiques les contenant
GB9624482D0 (en) * 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
PT868519E (pt) 1995-12-18 2006-05-31 Sugen Inc Diagnostico e tratamento de disturbios relacionados com aur-1 e/ou aur-2
EP0880508B1 (en) 1996-02-13 2003-04-16 AstraZeneca AB Quinazoline derivatives as vegf inhibitors
ATE211134T1 (de) * 1996-03-05 2002-01-15 4-anilinochinazolin derivate
JPH107657A (ja) * 1996-06-19 1998-01-13 Sankyo Co Ltd スルホンアミド化合物
GB9718972D0 (en) 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6251912B1 (en) * 1997-08-01 2001-06-26 American Cyanamid Company Substituted quinazoline derivatives
RS49779B (sr) 1998-01-12 2008-06-05 Glaxo Group Limited, Biciklična heteroaromatična jedinjenja kao inhibitori protein tirozin kinaze
GB9800575D0 (en) * 1998-01-12 1998-03-11 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
CN1158266C (zh) * 1998-10-01 2004-07-21 阿斯特拉曾尼卡有限公司 化合物

Also Published As

Publication number Publication date
RU2002110461A (ru) 2004-03-10
CZ20021009A3 (cs) 2002-06-12
PL354323A1 (en) 2004-01-12
CA2384291A1 (en) 2001-03-29
JP4870304B2 (ja) 2012-02-08
WO2001021596A1 (en) 2001-03-29
ATE449083T1 (de) 2009-12-15
HUP0300059A3 (en) 2003-08-28
CN1391562A (zh) 2003-01-15
KR20020032612A (ko) 2002-05-03
BG106492A (bg) 2003-01-31
HK1046686A1 (zh) 2003-01-24
NO20021399L (no) 2002-04-30
ES2334879T3 (es) 2010-03-17
CO5200785A1 (es) 2002-09-27
BR0014116A (pt) 2002-05-21
EP1218354A1 (en) 2002-07-03
IS6305A (is) 2002-03-18
JP2003509499A (ja) 2003-03-11
AU7301000A (en) 2001-04-24
US7709479B1 (en) 2010-05-04
DE60043349D1 (de) 2009-12-31
IL148576A0 (en) 2002-09-12
HUP0300059A2 (hu) 2003-07-28
EE200200119A (et) 2003-04-15
NO20021399D0 (no) 2002-03-20
EP1218354B1 (en) 2009-11-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK3822002A3 (en) Quinazoline derivatives, process for the preparation thereof and their use
SK3872002A3 (en) Therapeutic quinazoline derivatives, method for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising same
SK3842002A3 (en) Quinazoline derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
RU2299201C2 (ru) Производные пиримидина, способ их получения (варианты), фармацевтические композиции (варианты) и способ ингибирования
SK3832002A3 (en) Quinazoline compounds and pharmaceutical compositions containing them
RU2260007C2 (ru) Производные амида, способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция, способ ингибирования
RU2283311C2 (ru) Замещенные производные хиназолина и их применение в качестве ингибиторов
ES2333702T3 (es) Derivados de quinazolina sustituidos que actuan como unhibidores de cinasas aurora.
CZ2003617A3 (cs) Deriváty imidazol-5-yl-2-anilinopyrimidinů, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje