BG106491A - Хиназолинови съединения и фармацевтични състави които ги съдържат - Google Patents

Abstract

Изобретението се отнася до приложението на съединения с формула или тяхна сол, естер или амид. Във формулата Х е О или S, S(O) или S(O)2, NH или NR8,като R8 е водород или С1-6 алкил; Ra е група 3-хинолин или група с формула@@в която R5, R6 и R7 са различни специфични органични групи. От тях се получава лекарствено средство за инхибиране на aurora2 киназа. Изобретението се отнася и до фармацевтични състави, които намират приложение при лечение на рак.

Description

ХИНАЗОЛИНОВИ СЪЕДИНЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧНИ СЪСТАВИ, КОИТО ГИ СЪДЪРЖАТ

Област на техниката

Настоящото изобретение се отнася до някои хиназолинови производни за прилагане при лечение на някои заболявания, по специално пролиферативни заболявания като рак и до получаване на лекарства за прилагане при лечение на пролиферативни заболявания, до нови хиназолинови съединения и до методи за получаването им, както и до фармацевтични състави, които ги съдържат като активна съставка.

Предшестващо състояние на техниката

Ракът (и друга хиперпролиферативна болест) се характеризира с неконтролирана клетъчна пролиферация. Тази липса на нормално регулиране на клетъчната пролиферация изглежда, че често се проявява в резултат на генетично увреждане на процеса на клетъчното контролиране на процеса посредством клетъчния цикъл.

При еукариоти клетъчният цикъл в голяма степен се контролира от определена поредица на фосфоризиране на протеина. Някои фамилии протеин киназа, които играят критична

роля при тази поредица, сега са идентифицирани. Активността на много от тези кинази е повишена при човешки тумори в сравнение с нормалната тъкан. Това може да е резултат, както от увеличаване количеството на отделяне на протеина (като резултат от генно амплифициране например), така и от изменението на отделянето на съ-активатори или инхибитори протеини.

Първите идентифицирани и многостранно изследвани от тези регулатори на клетъчния цикъл са кинази зависими от циклин (или CDKs). Активността на специфичните CDKs при определено време е съществена, както при иницииране, така и при контролиране на процеса чрез клетъчния цикъл. Например протеин CDK₄ изглежда контролира встъпването на клетката в цикъла (GO-Gi-S-пренасяне) чрез фосфоризиране на генния продукт pRb на ретиноплазтома. Това стимулира отделянето на транскрипционния фактор E2F от pRb, който след това съдейства за увеличаване транскрипцията на гените, необходими за влизане в S фаза. Катализното действие на CDK₄ се стимулира чрез свързване към партниращ протеин, циклин D. Една от първите прояви на пряката връзка между рака и клетъчния цикъл е направена чрез наблюдението, че ген циклин D1 се амплифицира и количествата на циклин D пронеин нарастват (и следователно активността на CDK₄ нараства) в много човешки тумори (Reviewed in Sherr, 1996, Sceince 274; 1672-1677; Pines, 1995, Seminars in Cancer Biology 6:63-72). Други изследвания (Loda et al., 1997, Mature Medicine 3(2):231-234; Gemma et al., 1996, International Journal of Cancer 68(5):605-11; Elledge et al., 1996, Trends in Cell Biology 6; 388-392) показват, че негативните регулатори на функцията CDK често са слабо регулирани или

премахнати в човешките тумори, което отново води до неподходящо активиране на тези кинази.

Напоследък протеин киназите, които структурно се различават от фамилията CDK са идентифицирани, което играе критична роля за регулирането на клетъчния цикъл и което изглежда също е важно при онкогенезис. Те включват новоидентифицираните човешки хомолози на Drosophila aurora и S. cerevisiae IpH протеини. Drosophila aurora и S. cerevisiae IpH, които са висши хомолози от последователността на амино киселините, кодират серин/треонин протеин киназите. Известно е, че както aurora, така и 1р11 са включени в контролиране на превръщането otG2 фаза на клетъчния цикъл през митоза, центрозом функция, образуване на митотично вретено и самото хромозомно сепариране/сегрегиране в дъщерни клетки. Двата човешки хомолога на тези гени, наименовани auroral и aurora 2, кодират клетъчния цикъл на регулиране на протеин киназата. Те показват пика на отделяне и активността на киназа при G2/M границата (aurora 2) и в самата митоза (auroral). Някои наблюдения подсказват включването в рака на човешки aurora протеини и поспециално на aurora 2. Aurora 2 генът картира в хромозом 20q13 областта в туморите при хора, която често е амплифицирана, включително както тумор на гърдата, така и тумор на дебелото черво. Aurora 2 може да бъде главния търсен таргентен ген на този ампликон , тъй като aurora 2 ДНК е амплифицирана и свръхотделянето на aurora 2 mRNA е повече от 50% от началните прояви на рак на дебелото черво при хора. При тези тумори нивата на aurora 2 протеин изглежда се значително увеличени в сравнение със съседната нормална тъкан. Освен това пренасянето на фибропласти от плъхове с човешки aurora 2 води до трансформиране, даващо възможност за израстване на мек агар и образуване на тумори в плешиви мишки (Bischoff et al., 1998, EMBO Journal. 17(11):3052-3065). Друга разработка (Zhou et al., 1998, Nature Genetics 20(2):189-93) показва, че изкуственото свръхотеляне на aurora 2 води до увеличаване количеството центрозом и увеличаване на анеуплоиди.

Важно е също, че е посочено, че отстраняване на aurora 2 отделяне и действие чрез необосновано олигоядрено лечение на туморни клетъчни линии при хора (WO 97/22702 и WO 99/37788) води до спиране на клетъчния цикъл във фаза G2 от клетъчния цикъл и проявява антипролиферативен ефект в тези С туморни клетъчни линии. Това показва, че инхибиране на действието на aurora 2 ще има антипролиферативен ефект, което може да бъде полезно при лечение на човешки тумори и други хеперпролиферативни заболявания.

Предлагани са известен брой хиназолинови производни за прилагане при инхибиране на различни кинази. Например WO 96/09294, WO 96/15118, WO 99/06378 описват използването на някои хиназолинови съединения като инхибитори на рецептор тирозин киназа, които могат да бъдат полезни при лечение на пролиферативни заболявания.

® Заявителите са установили серия от съединения, които инхибират действието на aurora 2 киназа и които се използват при лечение на заболявания свързани с пролиферация като например рак и по-специално при такива заболявания като заболяване на дебелото черво или гърдата, където е известна активността на aurora 2 киназа.

Техническа същност на изобретението

Настоящото изобретение се отнася до използване на съединение с формула (I)

(D или негова сол, естер, амид или пролекарство;

в която X е О, или S, S(O) или S(O)₂, NH или NR⁸, кьдето R⁸ е водород или С₁₆алкил; R^a е 3-хинолинова група или група с подформула (i)

R⁷

(i) в която R⁵ е група -Z-(CH₂)_n- R⁹, халоген, група с формула NR¹⁰R¹⁰’, по избор заместена група хидрокарбил (различна отетенил

Q заместена от карбоксилна група или амид или негово сулфонамидно производно), по избор заместена хетероциклена група или по избор заместена алкокси група; в която Z е О или S, η е 0 или цяло число от 1 до 6, R⁹ е водород или по избор заместен хидрокарбил или по избор заместен хетероциклил; R¹⁰ и R¹⁰' всеки независимо един от друг са избрани от водород, по избор заместен хидрокарбил или по избор заместен хетероциклил или R¹⁰ и R¹⁰* заедно с азотния атом, към който те са свързани образуват по избор заместен хетероциклен пръстен, който по избор може допълнително да съдържа хетероатоми или азо група с формула -N=N-R¹¹, където R¹¹ е по избор заместена хидрокарбилна група или по избор заместена група хетероциклил;

R⁶ и R⁷ всеки независимо един от друг са водород, халоген, С₁₄алкил. С₁₄алкокси, С₁₄алкоксиметил, ди(С1_₄алкокси)метмл, С₁₄алканоил, трифлуорометил, циано група, амино група, С₂.₅ алкенил, С₂.₅алкинил, фенилна група, бензилна група или 5-6 членна хетероциклена група с 1-3 хетероатома, избрани всеки независимо един от друг от О, S и N, която хетероциклена група може да бъде ароматна или неароматна и може да бъде наситена (свързана с въглеродния или азотен атом от пръстена) или ненаситена (свързана с въглеродния атом на пръстена) и която фенилна, бензилна или хетероциклена група може да има един или повече атоми въглерод на пръстена до 5 заместителя, избрани от хидроксилна група, халоген, С^алкил, С, _Залкокси, С_{г З}алканоилокси, трифлуорометил, циано група, амино група, нитро група, С_{2 4}алканоил, С₁₄алканоиламино, С₁₄алкоксикарбонил. С_{г 4}алкилсулфанил, С_малкилсулфинил, С₁.₄алкилсулфонил, карбамоил, N-Ci-лалкилкарбамоил, Ν, N -ди(С₁₄алкил)карбамоил, аминосулфонил, N-Смалкиламиносулфонил, Ν, N -ди(С1.₄ алкил)аминосулфонил, Смалкилсулфониламино и наситена хетероциклена група, избрана от морфолино, тиоморфолино, пиролидинил, пиперазинил, пиперидинил имидазолидинил и пиразолидинил, която наситена хетероциклена група може да има 1 , или 2 заместителя, избрани от оксо, хидроксилна група, халоген, С₁₃алкил, С₁₃алкокси, С₁₃алканоилокси, трифлуорометил, циано група, амино група, нитро група и С₁₄ алкоксикарбонил, и

R¹, R², R³, R⁴ всеки независимо един от друг са избрани от халоген, циано група, нитро група, С₁₃алкилсулфанил, -N(OH)R¹² (където R¹² е водород или С^алкил), или Р¹⁴Х¹-(където X¹ е пряка връзка, -Ο-, -СН₂-, -ОС(О)-, -С(О)-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR¹⁵C(O)-, -С(О) NR¹⁶-, -SO2NR¹⁷-, - NR¹⁸SO2-, или -NR¹⁰- (където R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ и R¹⁹ всеки независимо един от друг е водород, С^алкил или C_v3 алкоксиС₂₃алкил), и R¹⁴ е водород, по избор зместен хидрокарбил, по избор заместен хетероциклил или по избор заместен алкокси; при получаването на лекарство, прилагано за инхибиране на aurora 2 киназа.

По-специално такива лекарства се прилагат за лечение на заболяване свързано с пролиферация като например рак и поспециално рак, при който aurora 2 е нерегулирана като © например рак на дебелото черво и рак на гърдата.

В настоящото описание понятието “алкил”, когато се използва със или без наставка, означава права верига или разклонена структура. Ако не е посочено друго, тези групи могат да съдържат до 10, за предпочитане до 5 и повече за предпочитане 4 въглеродни атома. Подобно понятията “алкенил” и “алкинил” означават ненаситени прави или разклонени структури, които сдържат например от 2 до 10, за предпочитане от 2 до 6 въглеродни атома. Цикличните остатъци като циклоалкил, циклоалкенил и циклоалкинил са от подобно ® естество, но имат поне 3 въглеродни атома. Понятията “алкокси” включват алкилни групи, както е прието в техниката.

Понятието “хало” включва флуоро, хлоро, бромо и йодо. Арилните групи включват ароматни карбоксилни групи като фенил и нафтил. Понятието “хетероциклил” включва ароматни или неароматни пръстени, например съдържащи от 4 до 20, за предпочитане от 5 до 8 атома в пръстена, поне единият от които е хетероатом като например, кислород, сяра или азот. Примерите за такива групи включват фурил, тиенил, пиролил, пиролидинил, имидазолил, триазолил, тиазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, пиразолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, хинолинил, изохинолинил, хиноксалинил, бензотиазолил, бензоксазолил, бензотиенил или бензофурил. Примерите на не-ароматни хетероциклил групи включват морфолино, пиперидино, азетмдин, тетрахидрофурил, тетрахидропиридил. В случай на бициклени пръстени, те могат да съдържат ароматни и неароматни части.

“Хетероарил” се отнася до тези групи описани по-горе, които имат ароматен характер. Понятието “аралкил се отнася до арил заместени алкилни групи като например бензил.

Други изрази, използвани в описанието включват “хидрокарбил”, които се отнасят до всяка структура, съдържаща водородни и въглеродни атоми. Остатъкът може да бъде наситен или ненаситен. Например те могат да бъдат алкил, алкенил, алкинил, арил, аралкил, циклоалкил, циклоалкенил или циклоалкинил, или комбинация от тях.

Примери за такива комбинации са алкил, алкенил, или алкинил заместени с арил, аралкил, циклоалкил, циклоалкенил или циклоалкинил, или арил, хетероциклил, алкокси, аралкил, циклоалкил, циклоалкенил или циклоалкинил, заместени с алкил, алкенил, алкинил или алкокси, но могат да бъдат предвидени и други.

По-специално хидрокарбил групи включват алкил, алкенил, алкинил, арил, аралкил, циклоалкил, циклоалкенил или циклоалкинил.

Понятието “функционална група” се отнася до заместители като нитро група, циано група, халоген, оксо, =CR⁷⁸R⁷⁹, С(О)Х R⁷⁷, OR⁷⁷, S(O)y R⁷⁷, NR⁷⁸R⁷⁹, C(O)NR⁷⁸R⁷⁹, OC(O)NR⁷⁸R⁷⁹, =NOR⁷⁷, -NR⁷⁷ ' C(O)XR⁷⁸, -NR⁷⁷CONR⁷⁸R⁷⁹, -N=CR⁷⁸R⁷⁹, S(O)yNR⁷⁸R⁷⁹ или

-NR⁷⁷S(O)yR⁷⁸, в които R⁷⁷, R⁷⁸ и R⁷⁹ независимо един от друг са избрани от водород, по избор заместен хидрокарбил, по избор заместен хетероциклил или по избор заместен алкокси, или R⁷⁸ и R⁷⁹ заедно образуват по избор заместен пръстен, който по избор съдържа допълнително хетероатоми като например кислород, азот, сяра, S(O) или S(O)2, където х е цяло число 1 или 2, у е 0 или цяло число 1-3.

Подходящи по избор заместители на хидрокарбил, хетероциклил или алкокси групи R⁷⁷, R⁷⁸ и R⁷⁹, както и пръстени образувани otR⁷⁸ и R⁷⁹, включват халоген, перхалогеналкил като например трифлуорометил, меркапто, тиоалкил, хидроксилна група, карбоксилна група, алкокси, хетероарил, хетероарилокси, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил, алкенилокси, алкинилокси, алкоксиалкокси, арилокси (където арилната група може да бъде заместена от халоген, нитро група или хидроксилна група), циано група, нитро група, амино група, моно- или ди-алкил амино, оксиамино или S(O)_y R⁹⁰, където у е дефиниран както погоре и R⁹⁰ е хидрокарбил група като например алкил.

Някои съединения с формула (I) могат да включват хирален център и настоящото изобретение включва използването на всички техни енантиомерни форми, както и техни смеси включващи рацемични смеси.

При особено изпълнение на изобретението в съединението с формула (I) поне един R¹, R², R³ и R⁴ е група R¹⁴X¹-, в която X е съгласно определението във връзка с формула (I) и R¹⁴ е водород или алкилна група, по избор заместена с една или повече групи, избрани от функционалните групи, както са дефинирани по-горе, или алкенил, алкинил, арил, хетероциклил, циклоалкил, циклоалкенил или циклоалкинил, всяка от които може да бъде заместена с функционална група съгласно даденото по-горе наше

«.· .,- ^ч^«иЙЙ|ме· +*Р*ВГ‘»«· ·«»”*'«+*»*·'“10 определение и където всяка арил, хетероциклил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил групи могат също да бъдат заместени с хидрокарбил като например алкил, алкенил или алкинил.

Например R¹⁴ е избрана от една от следните двадесет и две групи:

1. водород или С₁₃алкил, който може да бъде незаместен, или който може да бъда заместен с една или повече функционални групи;

2. -R^aX²C(O)R²⁰ (където X² представлява -О- или -NR²¹-(Kbflero R²¹ е водород, или алкил по избор заместен с функционална група) и R²⁰ е С^далкил, -NR^R²³ или -OR²⁴ (където R²², R²³ и R²⁴, които могат де бъдат еднакви или различни, като всяка една представлява водород или алкил пи избор заместен с функционална група);

3. BW’ iKWero X³ е -0-, -S-.-SO-, -SOr, -00(0)-,-^0(0), -NR“C(0)O% -CiOJNR²⁷-, -SO₂NR^a- .-NR^SOj или -NR³⁰- (в които R*. R²⁷, iff;iftt it R” всеки независимо един от друг е водород или алкил по избор заместен с функционална група) и R²³ © представлява водород, хидрокарбил (както е дефинирано тук) или наситена хетероциклена група, където хидрокарбил или хетероциклил групи могат по избор да бъдат заместени с една или повече функционални групи и хетероциклените групи могат допълнително да бъдат заместени с хидрокарбил група;

(където X⁴ и X⁵, които могат да бъдат еднакви IЮ-, -C(O)-,-S-,-SO-, -SOr, OC(Qh JNR³³-, CfOJONR»-, -SOiNR³⁴ . & R³², R⁸³, R⁸⁴, R®

4) или

i .

·Α.

^;· < ?^л'йй-11

с функционална група) и R³¹ представлява водород или алкил по избор заместен с функционална група;

5) R³⁷ където R³⁷ е С₃.₆циклоалкил или наситен хетероциклен пръстен (свързан с въглерод или азот), където циклоалкилната или хетероциклоната група може да бъде заместена с една или повече функционални групи или с хидрокарбил или хетероциклил група, която хидрокарбил или хетероциклил група може по избор да бъде заместена с една или повече функционални групи;

6) - R^dR³⁷ (където R³⁷ е както определеното по-горе);

7) - R^eR³⁷ (където R³⁷ е както определеното по-горе);

8) - R^fR³⁷ (където R³⁷ е както определеното по-горе);

9) R³⁸ (където R³⁸ е пиридинова група, арилна група или ароматна хетероциклена група (свързана чрез въглерод или азот) с 1-3 хетероатома избрани отО, N или S, която пиридон, арил или ароматната хетероциклена група може да бъде заместена с една или повече функционални групи или с хидрокарбил група, по избор заместена с една или повече функционални групи или хетероциклени групи, или с хетероциклена група, заместени по избор с една или повече функционални групи или хидрокарбил групи;

10) - R⁹R³⁸ (където R³⁸ е както определеното по-горе);

11) - R^hR³⁸ (където R³⁸ е както определеното по-горе);

12) - R'R³⁸ (където R³⁸ е както определеното по-горе);

13) -R^R³⁸ (където Х^е е -О-, -S-,-SO-, -SO2-, -ОС(О)-, -NR⁴³C(O)-, NR⁴³C(O)O-, -G(O)NR⁴⁴-, C(O)ONR⁴⁴-, -SO2NR⁴³-, -NR⁴⁶SO₂- или -NR⁴⁷- (в които R⁴³, R⁴⁴, R⁴⁵, R⁴⁶ и R⁴⁷ всеки независимо един от друг е водород или алкил по избор заместен с функционална група) и R³⁸ е съгласно определеното по-горе ;

14) -R^kX⁷R³⁸ (където X⁷ е -О-.-С(О)- -S-,-SO-, -SO2-, -ОС(О)-, -NR⁴⁸C(O)-, -NR⁴⁸C(O)O-, -C(O)NR⁴⁹-, -C(O)ONR⁴⁹-, -SO2NR⁵⁰-, .'U

-NR⁵¹SO₂- или -NR⁵²- (в които R⁴⁸, R⁴⁹, R⁵⁰, R⁵¹ и R⁵² всеки независимо един от друг е водород или алкил по избор заместен с функционална група) и R³⁸ е съгласно определеното по-горе;

15) -R^mX⁸R³⁸ (където X⁷ е -О-,-С(О)- -S-,-SO-, -SO2-, ОС(0)-, -NR⁵³C(O)-> -NR⁵³C(O)O-, -C(O)NR⁵⁴-, C(O)ONR⁵⁴-, -SO2NR⁵⁵-, -NR⁵⁶SO₂- или -NR⁵⁷- (в които R⁵³, R⁵⁴, R⁵⁵, R⁵⁶ и R⁵⁷ всеки независимо един от друг е водород или алкил по избор заместен с функционална група) и R³⁸ е съгласно определеното по-горе;

16) -RⁿX⁹RR³⁸ (където X⁹ е -О-.-С(О)- -S-,-SO-, -SO2-, ОС(О)-, -NR⁵⁸C(O)-, -NR⁵⁸C(O)O-, -C(O)NR⁵⁹-, C(O)ONR⁵⁹-, -SO2NR⁶⁰-, -NR⁶¹SO₂- или -NR⁶²- (в които R⁵⁸, R⁵⁹, R⁶⁰, R^S1 и R⁶² всеки независимо един от друг е водород или алкил по избор заместен с функционална група) и R³⁸ е съгласно определеното по-горе;

17) -R^PX⁹R^PR^3/ (където X⁹ и R³⁷ са съгласно определеното погоре);

18) С₂-₅алкенил, който може да бъде незаместен или да бъде заместен с една или повече функционални групи;

19. С₂.₅алкинил, който може да бъде незаместен или да бъде заместен с една или повече функционални групи;

20) -R‘X⁹R^fR³⁷ (където X⁹ и R³⁷ са съгласно по-горе определение);

21) -R^UX⁹R^U R³⁷ (където X⁹ и R³⁷ са съгласно дадената по-горе определение); и

22) -R^vR^S3(R^v')q(X⁹)rR⁸⁴ (където X⁹ е съгласно даденото по-горе определение, q е 0 или 1, г е 0 или 1, и R⁶³e С₁₃алкиленова група или циклична група избрана отдвувалентен циклоалкил или хетероциклена група, която С₁₃алкиленова група може да бъде заместена с една или повече функционални групи и която циклична група може да бъде заместена от една или повече функционални групи или с хидрокарбил група по избор заместена с една или повече функционални групи или хетероциклил групи, или с хетероциклил група по избор заместена с една или повече функционални групи или хидрокарбил групи; и R⁶⁴ е водород, Ο_{ν З}алкил или циклична група избрана от циклоалкил или хетероциклична група, С₁₃алкил груп^Гможе да бъде заместена от една или повече функционални групи и която циклична група може да бъде заместена от една или повече функционални групи или от хидрокарбилна група по избор заместена от една или повече функционални групи или хетероциклил групи или от 0 хетероциклил група по избор заместена от една или повече функционални групи или хидрокарбил групи;

и в които R^a, R^b, R^c, R^c, R^d, R^g, R^j, Rⁿ, Rⁿ', R^p, R^p1 , R¹ R^u', R^v, и R^v всеки независимо един от друг са избрани отС₁₈алкилен групи по избор заместени от една или повече функционални групи,

R®, R^h, R^k, и R¹ всеки независимо един от друг са избрани от С₂₈алкениленови групи по избор заместени с една или повече функционални групи, и

R^f, R', R^m и R^u всеки независимо един от друг са Q избрани от С₂.₈алкиниленови групи по избор заместени от една или повече функционални групи.

Специфични примери за двадесет и двете групи за R¹⁴ са:

1. водород или С₁₅алкил, който може да бъде незаместен, или който може да бъде заместен с една или повече групи, избрани от хидроксилна група, оксиранил, флуоро, хлоро, бромо и амино група (включително С₁₃алкил и трифлуорометил);

2. -R^aX²C(O)R²⁰ (където X² представлява -О- или -NR²¹-(KbfleTO R²¹ е водород, С13алкил, или С13алкоксиС2.3алкил) и R²⁰ е С,_ Залкил, -NR²²R²³ или -OR²⁴ (където R²², R²³ и R²⁴, които могат да бъдат еднакви или различни, като всеки един е водород, C_{v 5}алкил, хидроксиС! ₅алкил, или С₁₃алкоксиС₂.₃алкил);

3. -R^bX³R²⁵ (където X³ е -0-, -S-.-SO-, - S02-, -0С(0)-, NR²⁶C(O), -NR^2SC(O)O-, -C(O)NR²⁷-, -C(O)ONR²⁷, -SO2NR²⁸- ,-NR²⁹SO2- или -NR³⁰- (в които R²⁶, R²⁷, R²⁸, R²⁹ и R³⁰ всеки независимо един от друг е водород, С13алкил, хидроксиС^алкил или С₁₃алкоксиС₂. _Залкил и s е 1 или 2) и R²⁵ е водород, С16алкил, С26алкенил, или циклични групи избрани от циклопропил, циклобутил, циклопентил, цислохексил, фенил или 5-6 членна наситена хетероциклена група с 1-2 хетероатома, избрани всеки независимо един от друг от О, S или N, която СГ6 алкилна група има 1,2 или 3 заместителя, избрани от оксо, хидроксилна група, халоген, циклопропил, амино група, СЬ4алкиламино, ди-С14 алкиламино, С14алкилтио, С14алкокси и която циклична група може да има 1 или 2 заместители, избрани от оксо, хидроксилна група, халоген, циано група, С14цианоалкил, С14алкил, С14 хидроксиалкил, С14алкокси, С14алкоксиС14алкил, алкилсулфонилС14алкил, С14алкоксикарбонил, С14аминоалкил, С14алкиламино, ди(СГ4алкил)амино, Cj 4алкиламиноС14алкил, ди(С1.4алкил)аминоС1.4алкил, СГ4алканоил, С^алкиламиноС, 4алкокси, ди(С14алкил)аминоС14алкокси и група -(-O-)f(R^b)gD (където f е 0 или 1, g е 0 или 1, и пръстена D е цикло група избрана отС₃.₆циклоалкил, арил или 5-6-членна наситена или ненаситена хетероциклена група с 1-2 хетероатома, избрани всеки независимо един от друг от О, S и N, която циклична група има един или повече заместителя избрани от халоген и С₁₄алкил;

4) -R^CX⁴R^C’X⁵R³¹ (където X⁴ и X⁵, които могат да бъдат еднакви или различни са всеки -О-, -C(O)-,-S-,-SO-, -SO2-, -NR³²C(O)-, -NR³²C(O)O-, -CiOJNR³³-, -C(O)ONR³³-, -SO2NR³⁴ ,-NR³⁵SO₂- или -NR³⁶- (в които R³², R³³, R³⁴, R³⁵ и R³⁶ всеки независимо един от οιβΜΙΛΙΜΜι «ΜWHWMltlMIt ' -·· — «Μ·.

друг θ водород, С₁₃алкил_: хидроксиС₁₃алкил, или С₁₃алкоксиС_{2 З}алкил) и R³¹ е водород, С₁₃алкил, хидроксиС, _Залкил, или С_{г З}ал коксиС₂-зал ки л);

5) R³⁷ (където R³⁷ е 4-6-членен циклоалкил или наситен хетероциклен пръстен (свързан с въглерод или азот), с 1-2 хетероатома, избрани всеки независимо един от друг от кислород, сяра и азот, която циклоалкилна или хетероциклена група има 1 или 2 заместителя избрани от оксо, хидроксилна група, халоген, циано група, С14алкил, хидроксиС14алкил, цианоС14алкил, циклопропил, С14алкилсулфонилС14алкил, Cv 4алкоксикар6онил, карбоксамидо, С14аминоалкил, С14 алкиламино, ди(С14алкил)амино, С14алкиламиноС14алкил, Сг 4алканоил, ди(С14алкил)аминоС1.4алкил, С14алкиламиноС14 алкокси, ди(С14алкил)аминоС14алкокси, нитро група, амино група, С14алкокси, С^хидроксиалкокси, карбоксилна група, трифлуорометил, -C(O)NR⁶⁹R⁷⁰-, -NR⁷¹ C(O)R⁷² (в които R⁶⁹, R⁷⁰, R⁷¹ и R⁷², които могат да бъдат еднакви или различни, всеки е водород, С1Лалкил, хидроксиС₁₄алкил или С₁₃алкоксиС₂.₃алкил) и група -(-О-)ЯС₁₄алкил)_д пръстено (където f е 0 или 1, g е 0 или 1, и пръстена D е циклична група избрана от С₃._ециклоалкил, арил или 5-6-членна наситена или ненаситена хетероциклена група с

1-2 хетероатома, избрани всеки независимо един от друг отО, S и N, която циклична група може има един или повече заместителя избрани от халоген или С^алкил;

6) - R^dR³⁷ (където R³⁷ е както определеното по-горе)

7) - R^eR³⁷ (където R³⁷ е както определеното по-горе);

8) - R^fR³⁷ (където R³⁷ е както определеното по-горе);

9) R³⁸ (където R³⁸ е пиридон група, фенилна група или 5-6 членна ароматна хетероциклена група (свързана с въглерод или азот) с 1-3 хетероатома, избрани от кислород, азот или сяра, която пиридон, фенил или ароматна хетероциклена група, които имат 5 заместителя избрани от хидроксилна група, нитро група, халоген, амино група, С₁₄алкил, С₁₄алкокси, С^хидроксиалкил, С₁₄аминоалкил, С₁₄алкиламино, См хидроксиалкокси, оксо, циано Смалкил, циклопропил, С₁₄алкилсулфонилС_Г4алкил, С₁₄ алкоксикарбонил, ди(С₁₄алкил)амино, СмалкиламиноС_малкил, С₁₄алканоил, ди(С, ₄алкил)аминоС₁₄алкил, СмалкиламиноС^ ₄алкокси, ди(Смалкил)аминоСмалкокси, карбоксилна група, карбоксамидо, трифлуорометил, циано група, -C(O)NR³⁹R⁴⁰,- NR⁴¹ C(O)R⁴² (в които R³⁹, R⁴⁰, R⁴¹ и R⁴², които могат да бъдат еднакви или различни, всеки е водород, С_малкил, хидроксиС₁₄алкил или СгзалкоксиСг-залкил) и група -(-О-)т(С₁₄алкил)_д пръстен D (където ΐ е 0 или 1, g е 0 или 1 и пръстена D е цикло група избрана от С₃.₆ циклоалкил, арил или 5-6-членна наситена или ненаситена хетероциклена група с 1 -2 хетероатома,избрани всеки независимо един от друг от О, S и N, която циклична група има един или повече заместители избрани от халоген или С_Ь4 алкил;

10) - R⁹R³⁸ (където R³⁸ е както е определен по-горе);

11) - R^hR³⁸ (където R³⁸ е както е определен по-горе);

12) - R'R³⁸ (където R³⁸ е както е дефиниран по-горе);

13) -R^jX⁶R³⁸ (където X⁶ е-О-, -С(О)-, -S-,-SO-, -SO2-,-ОС(О)-, NR⁴³C(O)-, -NR⁴³C(O)O~, -C(O)NR⁴⁴-, -C(O)ONR⁴⁴-, -SO2NR⁴⁵-, -NR⁴⁶SO2- или -NR⁴⁷- ( в които R⁴³, R⁴⁴, R⁴⁵, R^4S и R⁴⁷ всеки независимо един от друг е водород, С13алкил, хидроксиС₁₃алкил или С₁₃алкоксиС₂-₃алкил) и R³⁸ е съгласно даденото по-горе определение.

14) -R^kX⁷R³⁸ (където X⁷ е-О-,-С(О)-, -S-.-SO-, -SO2-, -NR⁴⁸C(O)-, -NR⁴⁸C(O)O-, -C(O)NR⁴⁹-, -C(O)ONR⁴⁹-, -SO2NR⁵⁰-, -NR⁵¹SO2- или -NR⁵²- (в които R⁴⁸, R⁴⁹, R⁵⁰, R⁵¹ и R⁵² всеки независимо един от друг е водород, С^залкил, хидроксиС13 алкил или С₁₃алкоксиС_{2 3}алкил) и R³⁸ © съгласно даденото по-горе определение.

15) -R^mX⁸R³⁸ (където X⁸ е-О-,-С(О)-, -S-,-SO-, -S02-, -NR⁵³C(O)-, -NR⁵³C(O)O-, -C(O)NR⁵⁴-, -C(O)ONR⁵⁴-, -SO2NR⁵⁵-, -NR⁵⁶SO2- или -NR⁵⁷- ( в които R⁵³, R⁵⁴, R⁵⁵, R⁵⁶ и R⁵⁷ всеки независимо един от друг е водород, С13алкил, хидроксиС₁₃ алкил или С₁₃алкоксиС_{2 3}алкил) и R³⁸ е съгласно даденото по-горе определение.

16) -RⁿX⁹Rⁿ R³⁸ (където X⁹ е-О-,-С(О)-, -S-,-SO-, -S02-, -NR⁵⁸C(O)-, -NR⁵⁸C(O)O-, -C(O)NR⁵⁹-, -C(O)ONR⁵⁹-, -SO2NR⁶⁰-, -NR⁶¹SO2- или -NR⁶²- ( в които R⁵⁸, R⁵⁹, R⁶⁰, R⁶¹ и R⁶² всеки независимо един от друг е водород, С13алкил, хидроксиС₁₃ алкил или С₁₃алкоксиС_{2 3}алкил) и R³⁸ е съгласно даденото по-горе определение.

17) -R^pX⁹ R^p R³⁷ (където X⁹ и R³⁷ са съгласно даденото по-горе определение).

18) С₂_5 алкенил, който може да бъде незаместен или който може да бъде заместен с една или повече групи, избрани от хидроксилна група, флуоро, амино група, С^алкиламино, карбоксилна група (и по-специално негов алкил естер), N,N-fln(Ci_ ₄алкил)амино, аминосулфонил, N-Смалкиламиносулфонил и Ν,Νди(С₁₄алкил)аминосулфонил;

19) С₂.₅алкинил, който може да бъде незаместен или който може да бъде заместен с една или повече групи, избрани от хидроксилна група, флуоро, амино група, С₁₄алкиламино. Ν.Νди(С₁₄алкил)амино, аминосулфонил, {М-С^алкиламиносулфонил и ЬСМ-ди(С₁.₄алкил)аминосулфонил;

20) - R’XWR³⁷ (където X⁹ и R³⁷ са съгласно даденото по-горе определение);

21) - R^uX⁹R^u‘R³⁷ (където X⁹ и R³⁷ са съгласно даденото по-горе определение); и

22) - R^VR⁶³ (R^v')q(X⁹)rR⁶⁴(където X⁹ е съгласно даденото по-горе определение, q е 0 или 1, г е 0 или 1 и R⁶³ е С^залкиленова група или циклична група, избрана от циклопропилен, циклобутилен, циклопентилен, циклохексилен или 5-6 членна наситена хетероциклена група с 1-2 хетероатома, всеки независимо един от друг, избрани отО, S или N, която Съз алкиленова група има 1 или 3 заместителя, избрани от оксо, хидроксилна група, халоген и С14алкокси и която циклична група има 1 или 2 заместителя, избрани от оксо, хидроксилна група, халоген, циано група, С14 цианоалкил, С14алкил, С14хидроксиалкил, С14алкокси, С14 алкоксиСмалкил, С14алкилсулфонилС14алкил, CV4 алкоксикарбонил, С14аминоалкил, СЬ4алкиламино, ди(С!.4 алкил)амино, С14алкиламиноС14алкил, ди(С1.4алкил)аминоС1. 4алкил, С14алкиламиноС14алкокси, ди(С14алкил)аминоС14 алкокси и група -(-0-){(С14алкил)д пръстен D (където f е 0 или 1, g е 0 или 1, и пръстена D е цикло група избрана отС3 6циклоалкил, арил или 5-6-членна наситена или ненаситена хетероциклена група с 1-2 хетероатома, всеки независимо един от друг избран от О, S и N, която циклична група има един или повече заместителя избрани от халоген или СГ4алкил); и R⁶⁴ е водород, С13алкил или циклична група избрана от циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклохексил или 5-6 членна наситена или ненаситена хетероциклена група с 1 -2 хетероатома, всеки независимо един от друг избран отО, S или N, която С₁₃алкилна група може да има 1 или 2 заместителя, избрани от оксо, хидроксилна група, халоген, С₁₄алкокси и която циклична група може да има 1 или 2 заместителя, избрани от оксо, хидроксилна група, халоген, циано група, С₁₄цианоалкил, С₁₄алкил, Cv₄ хидроксиалкил, С₁₄алкокси, С₁₄алкоксиС₁₄алкил, С₁₄ алкилсулфонилС₁₄алкил, С₁₄алкоксикарбонил, С₁₄аминоалкил, С₁₄алкиламино, ди(С_малкил)амино, С_Г4алкиламиноС₁₄алкил, ди(С₁.₄алкил)аминоС₁₄алкил, С_Г4алкиламиноС₁₄алкокси, ди(С1. ₄алкил)аминоС_Ь4алкокси и група -(-О-)|(С₁₄алкил)_д пръстен D (където f е 0 или 1, g е 0 или 1, и пръстена D е цикло група избрана отС₃₆циклоалкил, арил или 5-6-членна наситена или ненаситена хетероциклена група с 1-2 хетероатома, избрани всеки независимо един от друг от О, S и N, която циклична група може да има един или повече заместители избрани от халоген или С₁₄алкил);

и където R^a, R^b, R^b', R^c, R^c', R^d, R⁹, R^j, Rⁿ, Rⁿ', R^p, R^p1, R¹’, R^u', R^v и R^v са всеки независимо един от друг избрани отС₁₈алкиленови групи по избор заместени от един или повече заместители, избрани от хидроксилна група, халоген и амино група,

R®, R^h, R^k и R¹ всеки независимо един от друг са избрани от С₂.₈алкениленови групи по избор заместени от един или повече заместители, избрани от хидроксилна група, халоген и амино група, и

R’ може освен това да бъде връзка;

R^f, R¹, R^m и R^u всеки независимо един от друг са избрани от С_{2 5}алкиниленови групи по избор заместени от един или повече заместители, избрани от хидроксилна група, халоген и амино група.

По-специално R¹, R², R³, R⁴ всеки независимо един от друг са избрани от халоген, циано група, нитро група, трифлуорометил, С₁₃алкил, С_гзалкокси, С^алкилсулфанил, -NR¹²R¹³ (в които R¹²h R¹³, които могат да бъдат еднакви или различни, всеки един е водород или С^алкил, и единият от R¹² или R¹³ може освен това да бъде хидроксилна група) или R¹⁴X¹йШЙ (където X¹ е пряка връзка, -О-, -СН₂-, -ОС(О)-, -С(О)-, -S-, -SO-,

-SO₂-, -NR¹⁵C(O)-, -C(O)NR¹⁶, -SO2NR¹⁷-, -NR¹⁸SO2- или -NR¹⁹- ( в които R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ и R¹⁹ всеки независимо един от друг е водород, С₁₃алкил или С₁₃алкоксиС_{2 3}алкил) и R¹⁴ е избран от една от следните групи:

1’) водород или С₁₅алкил, който може да бъде незаместен или може да бъде заместен с една или повече групи, избрани от хидроксилна група, флуор или амино група,

2') С₁₅алкилХ²СОР²⁰ (където X² е -О- или -NR²¹-(KbfleTO R²⁰ е водород, С13алкил или С13алкоксиС23алкил) и R²¹ е С13алкил, -NR²²R²³ или -OR²⁴ (където R²², R²³ и R²⁴, които могат да бъдат еднакви или различни, като всеки един е водород, С₁₃алкил или С₁₃алкоксиС₂.₃алкил),

3’) С^алкилХ^²⁵ (където X³ е -0-, -S-.-SO-, -SO2-, -ОСО-, -NR²⁶CO-, -CONR²⁷-, -SO2NR²⁸-,-NR²⁹SO2- или -NR³⁰- (в които R²⁶, R²⁷, R²⁸, R²⁹ и R³⁰ всеки независимо един от друг е водород, С<. Залкил или С_ьзалкоксиС₂.₃алкил) и R²⁵ е водород, С₁₃алкил, циклопентил, циклохексил или 5-6 членна наситена хетероциклена група с 1-2 хетероатома, избрани всеки независимо един от друг отО, S или N, която С₁₃алкилна група има 1 или 2 заместителя, избрани от оксо, хидроксилна група, халоген и С₁₄алкокси и която циклична група може да има 1 или 2 заместителя, избрани от оксо, хидроксилна група, халоген, С₁₄ алкил, С₁₄хидроксиалкил и С^алкокси);

4’) С₁.₅алкилХ⁴С1.5алкилХ⁵А³¹ (където X⁴ и X⁵, които могат да бъдат еднакви или различни, са всеки един -О-,-S-.-SO-, -SO2-, -NR³²CO-, -CONR³³-, -SO2NR³⁴-, -NR³⁵SO2- или -NR³⁶- (в които R³², R³³, R³⁴, R³⁵ и R³⁶ всеки независимо един от друг е водород, Cv Залкил или С13алкоксиС2.3алкил) и R³¹ е водород или С13алкил);

5’) R³⁷ (където R³⁷ е 5-6 членна наситена хетероциклена група (свързана към въглерод или азот) с 1-2 хетероатома, избрани всеки независимо един от друг от О, S или N, която хетероциклена група може да има 1 или 2 заместителя, избрани отоксо, хидроксилна група, халоген, С_малкил, С_м хидроксиалкил, С₁₄алкокси, С_Г4алкоксиС₁₄алкил и С₁₄ ал ки лсулфон и лС 1 ₄ал ки л);

6’) С₁₅алкилН³⁷ (където R³⁷ е съгласно определението погоре в (5’));

7’) С₂.₅алкенилР³⁷ (където R³⁷ е съгласно определението погоре в (5’));

8’) С₂.₅алкинилР³⁷ (където R³⁷ е съгласно определението погоре в (5’));

9’) R³⁸ (където R³⁸ е група пиридон, фенилна група или 5-6 членна ароматна хетероциклена група (свързана към въглерод или азот) с 1-3 хетероатома, избрани отО, S или N, която пиридон, фенил или ароматна хетероциклена група може да има до 5 заместителя на въглеродния атом, избрани от хидроксилна група, халоген, амино група, С^алкил, С14алкокси, С14 хидроксиалкил, С14аминоалкил, С14алкиламино, См хидроксиалкокси, карбоксилна група, трифлуорометил, циано група, -CONR³⁹R⁴⁰ и NR⁴¹COR⁴² (където R³⁸, R⁴⁰, R⁴¹ и R⁴², които могат да бъдат еднакви или различни, всеки един е водород, 4алкил или С_гзалкоксиС_{2 3}алкил);

10’) С,.₅алкилР³⁸ (където R³⁸ е съгласно определението дадено в (9’));

’) С₂.₅алкенилР³⁸ (където R³⁸ е съгласно определението дадено в (9’));

12’) Сг далкинилР³⁸ (където R³⁸ е съгласно определението дадено в (9’));

13’) С₁.₅алкилХ⁶В³⁹ (където X⁶ е -Ο-, -S-.-SO-, -SO2-, - NR⁴³CO-, -CONR⁴⁴-, -SO2NR⁴⁵-, -NR⁴⁶SO2- или -NR⁴⁷- ( в които R⁴³, R⁴⁴, R⁴⁵. R⁴⁶ и R⁴⁷ всеки независимо един от друг е водород, С13алкил, или С,. ₃алкоксиС₂.₃алкил) и R³⁸ е съгласно определението в (9’));

14’) С₂.₅алкенилХ⁷Р³⁸ (където X⁷ е -О-, -S-,-SO-> -SO2-> -NR⁴⁸CO-, -CONR⁴⁹-, -SO2NR⁵⁰-, -NR⁵¹SO2- или -NR⁵²- ( в които R⁴⁸, R⁴⁹, R°°, R⁵¹ и R⁵² всеки независимо един от друг е водород, Сг Залкил или С^залкоксиСг^алкил) и R³⁸ е съгласно определението в (9’));

15’) С₂.₅алкинилХ⁸Р³⁸ (където X⁸ е -О-, -S-.-SO-, -SO2-, -NR⁵³CO-, -CONR⁵⁴-, -SO2NR⁵⁵-, -NR⁵⁶SO2- или -NR⁵⁷- (в които R⁵³, R⁵⁴, R⁵⁵, R⁵⁶ и R⁵⁷ всеки независимо един от друг е водород, Сь Залкил или С₁₃алкоксиС₂₃алкил) и R³⁸ е съгласно определението в (9’));

16’) С_ьзалкилХ⁹С13алкилН³⁸ (където X⁹ е -0-, -S-.-SO-, -S02-, - NR⁵⁸CO-, -CONR⁵⁹-, -SO2NR⁶⁰-, -NR⁶¹SO2- или -NR⁶²- ( в които R⁵⁸, r59, peo, p6i _и R62_{gceKl4 неза}висимо един от друг е водород, С,_ _Залкил или С₁₃алкоксиС₂.₃алкил) и R³⁸ е съгласно определението в (9’)); и

17’) С₁₃алкилХ⁹С_гзалкилР³⁷ (където X⁹ и R³⁷ са съгласно определението в (5’));

Специфични примери на съединения с формула (I) са съединения с формула (II)

R⁷

R⁴ (П) или тяхна сол, естер, амид или пролекарство;

където X, Z, п, R⁸, R⁶, R⁷, R¹, R², R³ и R⁴ са съгласно определенията във връзка с формула (I).

При едно особено изпълнение, изобретението се отнася до използване на съединение с формула (ПА), което има структура (II), както е показано по-горе, или негова сол, естер или амид; и където X е О или S, S(O) или SO₂ или NR⁸, където R⁸ е водород или С^алкил;

ZeOnnnS, η е 0 или цяло число от 1 до 6 'ф R⁹ е водород, или по избор заместен хидрокарбил или по избор заместен хетероциклил;

R⁶ и R⁷ всеки независимо един от друг е избран от водород, халоген. Of 4алкил, С14алкокси: С14алкоксиметил; ди(С14 алкокси)метил, С14алканоил, трифлуорометил, циано група, амино група, С2.5алкенил, С2.5алкинил, фенилнМ 1р)л1а, Шнзилйа-³ група или 5-6 членна хетероциклена група с 1-3 хетероатома, избрани всеки независимо един от Друг от кислород’, азот или сяра, която хетероциклена група може да бъде ароматна или неароматна и може да бъде наситена (свързана с пръстенния С ς въглероден или азотен атом) или ненаситена (Свързана с пръстенния азотен атом) и която фенил, бензил или хетероциклена група, може на един или повече въглеродни атоми в пръстена да има до 5 заместители, избрани от хидроксилна група, халоген, С^алкил, С^залкокси, С^залканоилокси, трифлуорометил, циано група, амино група, нитро група, С₂.

! ' ' ' .J ·.·'·· ' ' ' ' ₄алканоил, С_малканоиламино, С_малкоксикарбонил, C_{v 4}алкилсулфанил, С₁₄алкилсулфинил, С_Г4алкилсулфонил, карбамоил, ЬЬС₁₄алкилкарбамоил, _М_дК1-ди(С₁.₄алкил)карбамоил, аминосулфонил, М-С₁₄алкиламиносулфонил, Ν,Ν-αη(Οι.

₄алкил)аминосулфонил, С₁₄алкилсулфониламино и наситена хетероциклена група, избрана от морфолино, тиоморфолино, пиролидинил, пиперазинил, пиперидинил имидазолидинил и пиразолидинил, която наситена хетероциклена група може да има 1 или 2 заместителя, избрани от оксо, хидроксилна група, халоген, С₁₃алкил, С₁₃алкокси, С^алканоилокси, трифлуорометил, циано група, амино група, нитро група и С_{ь 4}алкоксикарбонил, и

R¹, R², R³, А⁴ всеки независимо един от друг е избран от халоген, циано група, нитро група, трифлуорометил, С13алкил, -NR⁹R¹⁰ (където R⁹ и R¹⁰, които могат да бъдат еднакви или различни, всеки един е водород или С13алкил), или -X¹R¹⁴ (където X¹ е пряка връзка, -О-, -СН2-, -ОСО-, карбонил, -S-.-SO-, -SO2-, -NR¹²CO-: -CONR¹²-, -SO2NR¹²-, -NR¹³SO2- или -NR¹⁴- ( в които R¹², R¹³ и R¹⁴ всеки независимо един от друг е водород, С₁₃алкил, или С^алкоксиСг-залкил) и R¹⁴ е избран от една от следните групи:

Г) водород или С¹⁵алкил, който може да бъде незаместен или който може да бъде заместен с една или повече групи, избрани от хидроксилна група, флуор или аминогрупа,

2’) С₁₃алкилХ²СОР²⁰ (където X² е -О- или -NR²¹- (в които R²⁰, е водород, Cf-залкил или С13алкоксиС2залкил) и R²¹ е Сьзалкил, -NR²²R²³- или -OR²⁴-( където R²², R²³ и R²⁴ които могат да бъдат еднакви или различни, всеки един е водород, С_ьзалкил или C_{v З}ал кокс иС₂₃ал кил));

3’) С₁₅алкилХ³Р²⁵ (където X³ е -О-, -S-.-SO-, -SO2-, -ОСО-, - NR²⁶CO-, -CONR²⁷-, -SO2NR²⁸-, -NR²⁹SO2I или -NR³⁰- (в които R²⁶, R²⁷, R²⁸, R²⁹ и R³⁰ всеки независимо един от друг е водород, Cv Залкил или С_ьзалкоксиС₂.₃алкил) и R²⁵ е водород, С^алкил, циклопентил, циклохексил или 5-6 членна наситена хетероциклена група с 1-2 хетероатома, избрани всеки независимо един от друг отО, S или N, която С₁₃алкил група може да има 1 или 2 заместителя, избрани от оксо, хидроксилна група, халоген и С₁.₄алкокси и която циклична група може да има 1 или 2 заместители, избрани от оксо, хидроксилна група, халоген, С₁₄алкил, С₁₄хидроксиалкил или С₁₄алкокси);

4’) С-, ₅алкилХ^чС15алкилХ⁵Р³¹ (където X⁴ и X⁵, които могат да бъдат еднакви или различни, са всеки -О-, -S-.-SO-, -SO2-, -NR³²CO-, -CONR³³-, -SO2NR³⁴-, -NR³⁵SO2- или -NR³⁶- ( в които R³², рзз, p34, p35 _и рзе_всеки независимо един от друг е водород, C_{v З}алкил или С₁₃алкоксиС₂-залкил) и R³¹e водород или С^алкил);

5’) R³⁷ (където R³⁷ е 5-6 членна наситена хетероциклена група (свързана към въглерод или азот) с 1-2 хетероатома, избрани всеки независимо един от друг отО, S или N, която хетероциклена група може да има 1 или 2 заместителя, избрани от оксо, хидроксилна група, халоген, С₁₄алкил, С₁₄ хидроксиалкил, С₁₄алкокси, С₁₄алкоксиС₁₄алкил и С₁₄ алкилсулфонилС₁₄алкил);

6’) C₁₅anKHnR³⁷ (където R³⁷ е съгласно определението погоре в (5’));

7’) С_{2 5}алкенилР³⁷ (където R³⁷ е съгласно определението погоре в (5’));

8’) С_{2 5}алкинилР³⁷ (където R³⁷ е съгласно определението погоре в (5’)).

9’) R³⁸ (където R³⁸ е група пиридон, фенилна група или 5-6 членна ароматна хетероциклена група (свързана към въглерод или азот) с 1-3 хетероатома, избрани от О, S или N, който пиридон, фенил или ароматна хетероциклена група може да има до 5 заместителя на въглеродния атом, избрани от хидроксилна група, халоген, амино група, С₁₄алкил, С₁₄алкокси, С₁₄

хидроксиалкил, С₁₄аминоалкил, С₁₄алкиламино, С₁₄ хидроксиалкокси, карбоксилна група, трифлуорометил, циано група, -CONR³⁹R⁴⁰ и -NR⁴¹COR⁴² (където R³⁹, R⁴⁰, R⁴¹ и R⁴², които могат да бъдат еднакви или различни, всеки един е водород, С_{г 4}алкил или С^алкоксиСг-залкил);

10’) С₁₅алкилР³⁸ (където R³⁸ е съгласно определението дадено в (9’));

’) С₂.₅алкенилР³⁸ (където R³⁸ е съгласно определението дадено в (9’));

12’) С₂₅алкинилР³⁸ (където R³⁸ е съгласно определението дадено в (9’));

13’) С^алкилХ^³⁸ (където X⁶ е -О-, -S-.-SO-, -SO2-, - NR⁴³CO-, -CONR⁴⁴-, -SO2NR⁴⁵-, -NR⁴⁶SO2- или -NR⁴⁷- (в които R⁴³, R⁴⁴, R⁴⁵, R⁴⁶ и R⁴⁷ всеки независимо един от друг е водород, С13алкил, или С_{г 3}алкоксиС₂₃алкил) и R³⁸ е съгласно определението в (9’));

14’) С₂₅алкенилХ⁷Р³⁸ (където X⁷ е -0-, -S-,-SO-, -SO2-, -NR⁴⁸CO-, -CONR⁴⁸-, -SO2NR⁵⁰-, -NR⁵¹SO2- или -NR⁵²- ( в които R⁴⁸, R⁴⁹, R⁵⁰, R⁵¹ и R⁵² всеки независимо един от друг е водород, Сь Залкил или С1.₃алкоксиС₂.₃алкил) и R³⁸ е съгласно определението в (9’);

15’) С₂₅алкинилХ⁸Р³⁸ (където X⁸ е -О-, -S-,-SO-, - SO₂-,

- NR⁵³CO-, -CONR⁵⁴-, -SO2NR⁵⁵-, -NR⁵⁶SO2- или -NR⁵⁷- ( в които R⁵³, R⁵⁴, R⁵⁵, R⁵⁶ и R⁵⁷ всеки независимо един от друг е водород, С<. _Залкил или С₁₃алкоксиС₂.залкил) и R³⁸ е съгласно определението в (9’));

16’) С₁₃алкилХ⁹С13алкилЯ³⁶ (където X⁹ е -О-, -S-,-SO-, -SO2-, -NR⁵⁸CO-, -CONR⁵⁹-, -SO2NR⁶⁰-, -NR⁶¹SO2- или -NR⁶²- ( в които R⁵⁸, R⁵⁹, R⁶⁰, R⁶¹ и R⁸² всеки независимо един от друг е водород, С,. Залкил или С₁₃алкоксиС₂.₃алкил) и R³⁸ е съгласно определението в (9’)) и

17’) С, ₃алкилХ⁹С₁₃алкилН³⁷ (където X⁹ и R³⁷ са съгласно определението в (5’) при получаване на лекарство за прилагане като инхибитор на aurora 2 киназа.

За предпочитане R¹ е водород. Подходящо R⁴e водород или малък заместител като халоген, С_Ь4алкил или С₁₄алкокси като например метокси.

За предпочитане както R¹ така и R⁴ca водород.

При предпочитано изпълнение поне една група П²или R³, за предпочитане R³съдържа верига с поне 3 и за предпочитане поне 4 по избор заместени въглеродни атома или хетероатоми като например кислород, азот или сяра. Повече за предпочитане веригата е заместена от полярна група, която подпомага разтворимостта.

За предпочитане в този случай X¹ е кислород и R³ включва метмленова група непосредствено до X¹. За предпочитане са налице свързващи групи алкилен, алкенилен или алкиниленови групи R^a, R^b, R^b, R^c, R^c, R^d, R⁹, R^J, Rⁿ, R‘, R^p, R^r, R^u', R^v, R^, R^e, R^h, R^k, R’, R^f, R', R^m, и R^u, поне една такава група включва заместител и по-специално хидрокси заместител.

За предпочитане R¹⁴ е избрана от група с формула (1), (3), (6), (10) или (22), както по-горе, и за предпочитане е избрана от (1) или (10), както по-горе. По специално групите R¹⁴ са тази от горната група (1), по-специално алкил като например метил или халоген заместен алкил, или тази в горната група (10). При едно подходящо изпълнение поне едната от групата R² или R³ е група ОС₁₅алкилР³⁷ и R³⁷ е хетероциклен пръстен като например Nсвързан морфолинов пръстен като например 3морфолинопропокси.

Други предпочитани групи за R³ са групите с горната формула (3), по-специално тази, в която X³ е -NR³⁰-.

Подходяща група R³ е избрана от халоген, циано група, нитро група, трифлуорометил, Cf Залкил, -NR¹²R¹³ (където R¹² и R¹³, които могат да бъдат еднакви или различни, всеки един е водород или С13алкил) или група -X¹R¹⁴. Предпочитани примери за -X¹R¹⁴ за R² включват тези посочени по-горе във връзка с R³.

Други примери за R² и R³ включват метокси или 3,3,3трифлуороетокси.

За предпочитане X е NH или О и повече за предпочитане е NH.

Подходящо R⁹ е водород, по избор заместен алкенил, по избор заместен арил или по избор заместен хетероциклил. Поспециално R⁹ е водород, етенил, по избор заместен фенил, по избор заместен пиридил или по избор заместен фуранил и поспециално водород, етенил, по избор заместен фенил или по избор заместен пиридил. Подходящи по избор заместители за R⁹ групи включват С₁₃алкокси като например метокси, С₁₃алкил като например метил, халоген като например хлоро, или нитро група и по-специално С₁₃алкокси като например метокси или С₁₃алкил като например метил.

За предпочитане η е 0, когато R⁹ е по избор заместен фенил или нафтил. Когато R^s е водород, η е желателно различно от 0 и за предпочитане е от 1 до 5, повече за предпочитане от 3 до 5.

Други примери на съединения с формула (I) са съединения

R⁴ (Ш) или техни соли, естери, амиди или пролекарства, където X, R¹, R², R³, R⁴, R⁶ и R⁷ са съгласно определенията във връзка с формула (I) и R⁵ е по избор зяместен хидрокарбил, по избор заместен хетероциклил или по избор заместена алкокси група, при условие, че R⁵ е различно от етенил заместен от карбоксилна група или амид или негов производен сулфонамид.

Особени примери за R⁵' включват С₁₆алкил, по избор заместен с функционална група, по-специално от карбоксилна група или негов С^алкил естер, или циано група, или от арилна група като например фенил, който самият може да бъде заместен от функционална група. Друг особен пример за R⁵ е бензил или цианобензил.

Друг пример за R⁵ е по избор заместен арил като например фенил, където по избор заместителите включват групи С₁₃алкил, както и функционални групи, по-специално нитро група и халоген като бромо.

Други примери за R⁵' групи включват С₂.₆алкинил, поспециално етйнил, който може по избор да бъде заместен например с триметилсил групи или карбоксилна група или техни С₁₆алкил естери.

При друго изпълнение изобретението се отнася до използване на съединение с формула (IIIA), което има структура (III), както е посочено по-горе, или негова сол, естер или амид; и където X е О или S, S(O) или S(O)₂ или NR⁸, където R⁸ е водород или С_1балкил; R⁵ е водород или по избор заместен хидрокарбил или по избор заместен хетероциклил;

R⁶ и R⁷ всеки независимо един от друг е избран от водород, халоген, С₁₄алкил, С₁₄алкокси, С_малкоксиметил, ди(С₁₄ алкокси)метил, С₁₄алканоил, трифлуорометил, циано група,

....--ммМЩ

амино група, С₂₅алкенил, С₂₅алкинил, фенилна група, бензилна група или 5-6 членна хетероциклена група с 1-3 хетероатома, избрани всеки независимо един от друг от кислород, азот или сяра, която хетероциклена група може да бъде ароматна или неароматна и може да бъде наситена (свързана с пръстенния въглероден или азотен атом) или ненаситена (свързана с пръстенния въглероден атом) и която фенил, бензил или хетероциклена група, може да има на един или повече въглеродни атоми в пръстена до 5 заместителя, избрани от хидроксилна група, халоген, С₁₃алкил, С_гзалкокси, Ci.₃ алканоилокси, трифлуорометил, циано група, амино група, нитро група, С₂-₄алканоил, С₁₄алканоиламино, С₁₄алкоксикарбонил, С₁₄алкилсулфанил, С₁₄алкилсулфинил, С₁₄алкилсулфонил, карбамоил, №С, ₄алкилкарбамоил, Ь1,М-ди(С1,₄алкил)карбамоил. аминосулфонил, М-С₁₄алкиламиносулфонил, N,N-fln(Ci. ₄алкил)аминосулфонил, Смалкилсулфониламино и наситена хетероциклена група, избрана от морфолино, тиоморфолино, пиролидинил, пиперазинил, пиперидинил имидазолидинил и пиразолидинил, която наситена хетероциклена група може да има 1 или 2 заместителя, избрани от оксо, хидроксилна група, халоген, С^алкил, С₁₃алкокси, Ct _Залканоилокси, трифлуорометил, циано група, амино група, нитро група и C_{v 4}алкоксикарбонил, и

R¹, R², R³, R⁴ всеки независимо един от друг е избран от халоген, циано група, нитро група, трифлуорометил, Сгзалкил, -NR⁰R¹⁰ (където R⁹ и R¹⁰, които могат да бъдат еднакви или различни, всеки един е водород или С^алкил), или -X¹R¹⁴ (където X¹ е пряка връзка, -0-, -СН2-, -ОСО-, карбонил, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR¹²CO-, -CONR¹²-, -SO2NR¹²-, -NR¹³SO2- или -NR¹⁴- (в които R¹², R¹³ и R¹⁴ всеки независимо един от друг е водород, С₁₃алкил, или С₁₃алкоксиС₂.₃алкил) и R¹⁴ е избран от една от следните групи:

Г) водород или С₁₅ алкил, който може да бъде незаместен или които може да бъде заместен с една или повече групи, избрани от хидроксилна група, флуор или амино група,

2’) С₁₅алкилХ²СОР²⁰ (където X² е -О- или -NR²¹- (където R²⁰ е водород, С13алкил или С^алкоксиС^алкил) и R²¹ е С13алкил, -NR²²R²³ или -OR²⁴, ( където R²², R²³ и R²⁴, които могат да бъдат еднакви или различни, всеки един представлява водород, С_{ь З}алкил или С₁₃алкоксиС_{2 3}алкил);

3’) С^алкилХ^²⁵ (където X³ е -О-, -S-.-SO-, -SO2-, -ОСО-NR²⁶CO-, -CONR²⁷-, -SO2NR²⁸-, -NR²⁹SO2- или -NR³⁰- (в които R²⁶, R²⁷, R²⁸, R²⁹ и R³⁰ всеки независимо един от друг е водород, Cv Залкил или С₁₃алкоксиС_{2 3}алкил) и R²⁵ е водород, С₁₃алкил, циклопентил, циклохексил или 5-6 членна наситена хетероциклена група с 1-2 хетероатома, избрани всеки независимо един от друг отО, S или N, която С₁₃алкил група може да има 1 или 2 заместитела, избрани от оксо, хидроксилна група, халоген, С₁₄алкокси, халоген, С₁₄алкил, С₁₄хидроксиалкил или Смалкокси);

4’) С_Г5алкилХ⁴С15алкилХ⁵Р³¹ (където X⁴ и X⁵, които могат да бъдат еднакви или различни са всеки -0-, -S-.-SO-, -S02-, -NR³²CO-, -CONR³³-, -SO2NR³⁴-, -NR³⁵SO2- или -NR³⁶- ( в които R³², R³³, R³⁴, R³⁵ и R³⁶ всеки независимо един от друг е водород, Cv Залкил или С1.3алкоксиС23алкил) и R³¹e водород или С13алкил);

5’) R³⁷ (където R³⁷ е 5-6 членна наситена хетероциклена група (свързана към въглерод или азот) с 1-2 хетероатома, избрани всеки независимо един от друг отО, S или N, която хетероциклена група може да има 1 или 2 заместителя, избрани от оксо, хидроксилна група, халоген, С₁₄алкил, С₁₄

ШМ хидроксиалкил, С₁₄алкокси, С _Г4ал кокс иС^ал кил и С₁₄ алкилсулфонилС₁₄алкил);

6’) С^алкилЯ³⁷ (където R³⁷ е съгласно определението погоре в (5’)).

7’) С₂₅алкенилР³⁷ (където R³⁷ е съгласно определението погоре в (5’)).

8’) С_{2 5}алкинилР³⁷ (където R³⁷ е съгласно определението погоре в (5’)).

9’) R³⁸ (където R³⁸ е група пиридон, фенилна група или 5-6 членна ароматна хетероциклена група (свързана към въглерод или азот) с 1-3 хетероатома, избрани отО, S или Ν, която пиридон, фенил или ароматна хетероциклена група може да има до 5 заместителя на наличен въглероден атом, избрани от хидроксилна група, халоген, амино група, С14алкил, СЬ4алкокси, С14хидроксиалкил, С14аминоалкил, С^алкиламино, С14 хидроксиалкокси, карбоксилна група, трифлуорометил, циано група, -CONFER“ и -NR⁴’COR⁴² (където R³⁹, R⁴⁰, R⁴' и R⁴², които могат да бъдат еднакви или различни, всеки един е водород, См алкил или С₁₃алкоксиС₂₃алкил);

10’) С^алкилР³⁸ (където R³⁸ е съгласно определението дадено в (9’));

’) С₂.₅алкенилР³⁸ (където R³⁸ е съгласно определението дадено в (9’));

12’) С_{2 5}алкинилР³⁸ (където R³⁸ е съгласно определението дадено в (9’));

13’) С1.₅алкилХ^бР³⁸ (където X^s е -О-, -S-.-SO-, - SO2-, - NR⁴³CO-, -CONR⁴⁴-, -SO2NR⁴⁵-, -NR⁴⁶SO2- или -NR⁴⁷- (в които R⁴³, R⁴⁴, R⁴⁵, R⁴⁶ и R⁴⁷ всеки независимо един от друг е водород, С13алкил, или С_{ъ 3}алкоксиС₂.₃алкил) и R³⁸ е съгласно определението в (9’));

14’) С₂₅алкенилХ⁷В³⁸ (където X⁷ е -0-, -S-,-SO-, -S02-, -NR^4SCO-, -CONR⁴⁹-, -SO2NR⁵⁰-, -NR⁵¹SO2- или -NR⁵²- ( в които R⁴⁸. R⁴⁹, R⁵⁰, R⁵¹ и R⁵² всеки независимо един от друг е водород, Cv Залкил или С₁₃алкоксиС₂₃алкил) и R³⁸ е съгласно определението в (9’);

15’) С₂.₅алкинилХ⁸Р³⁸ (където X⁸ е -О-, -S-,-SO-, -S0₂-_: -NR⁵³CO-, -CONR⁵⁴-, -SO2NR⁵⁵-, -NR⁵⁶SO2- или -NR⁵⁷- (в които R⁵³, R⁵⁴, R⁵⁵, R⁵⁶ и R⁵⁷ всеки независимо един от друг е водород, С_{г З}алкил или Cf ₃алкоксиС_{2 3}алкил) и R³⁸ е съгласно определението в (9’));

16’) С_гзалкилХ⁹С13алкилР³⁸ (където X⁹ е -О-, -S-,-SO-, -SO2-, -NR⁵⁸CO-, -CONR⁵⁸-, -SO2NR⁶⁰-, -NR⁶¹SO2- или -NR^e2- ( в които R⁵⁸, R⁵⁹, R⁶⁰, R⁶¹ и R⁶² всеки независимо един от друг е водород, С_{ь З}алкил или С1_₃алкоксиС_{2 3}алкил) и R³⁸ е съгласно определението в (9’)); и

17’) С₁₃алкилХ⁹С₁.₃алкилР³⁷ (където X⁹ и R³⁷ са съгласно определението в (5’) при получаване на лекарство за прилагане като инхибитор на aurora 2 киназа.

При друго изпълнение съединенията с формула (I) са съединения с формула (IV)

(IV) или тяхна сол, естер, амид или пролекарство;

в която R¹, R², R³, R⁴ и X са съгласно определеният във връзка с формула (I) и R^a е 3-хинолинова група или група с под-формула (i)

в която R⁶ и R⁷ са съгласно определението във връзка с формула (I) и R⁵’ е халоген или група с формула NR¹⁰R¹⁰ , където R¹⁰h R¹⁰' са съгласно горното определение във връзка с формула (I).

Примери за R⁵’ включват халоген като например хлоро, флуоро или йодо.

Други примери за R⁵' групи включват групи с формула

NR¹⁰R¹⁰ , където R¹⁰n R¹⁰' независимо един от друг са избрани от водород, хидрокарбил като алкил или хетероциклил и поспециално са водород, хидрокарбил и повече за предпочитане са водород. Други примери за R¹⁰ и R¹⁰ включват групи, в които R¹⁰n R¹⁰ заедно с азотен атом, към който те са свързани образуват хетерогенен пръстен като например морфолино или група тетрахидрохипидил. При други изпълнения са съединения където R⁵e група -N=NR¹¹, в която R¹¹ е хидрокарбил или хетероциклил и по-специално хидрокарбил като например алкил © или арил като фенил.

При друго изпълнение настоящото изобретение се отнася до прилагане на съединение с формула (IVA), която е със структура (IV), както е посочено по-горе или до негова сол, естер или амид;

в която X е О или S, S(O), S(O)₂, или NR⁸ където R⁸ е водород или С_г6 алкил; R^a е 3-хинолинова група или група с под-формула (i) R⁷

-R⁵

R⁶ в която R⁵ е халоген или група с формула NR¹⁰R¹⁰', където R¹⁰n R¹⁰ са избрани от водород или по избор заместен хидрокарбил или R¹⁰n R¹⁰’ заедно с азотен атом, към който те са свързани образуват хетерогенен пръстен, който по избор може да съдържа други хетероатоми или азо група като -N=NR¹¹, в която R¹¹ е по избор заместен хидрокарбил или по избор заместена хетероциклена група;

R^e и R⁷ всеки независимо един от друг е избран от водород, халоген, С₁₄алкил, С, ₄алкокси, С₁₄алкоксиметмл, ди(С₁₄алкокси) метил, С_Ь4алканоил, трифлуорометил, циано група, амино група, С₂₅алкенил, С_{2 5}алкинил, фенилна група, бензилна група или 5-6 членна хетероциклена група с 1-3 хетероатома, всеки независимо един от друт избрани от кислород, азот и сяра, която хетероциклена група може да бъде ароматна или неароматна и може да бъде наситена (свързана с пръстенния въглероден или азотен атом) или ненаситена (свързана с пръстенния въглероден атом) и които фенил, бензил или хетероциклена група, могат да имат на един или повече въглеродни атоми в пръстена до 5 заместителя, избрани от хидроксилна група, халоген, С₁₃алкил, С^залкокси, С₁₃алканоилокси, трифлуорометил, циано група, амино група, нитро група, С₂₄алканоил, С₁₄алканоиламино, С_{ь 4}алкоксикарбонил, С₁₄алкилсулфанил, С₁₄алкилсулфинил, С_{ь 4}алкилсулфонил, карбамоил, ΝΌ ₁₄алкилкарбамоил, N.N-nn(Ci. ₄алкил)карбамоил, аминосулфонил, М-С₁₄алкиламиносулфонил, N,N-flH(Cr_₄алкил)аминосулфонил, С₁₄алкилсулфониламино и наситена хетероциклена група, избрана от морфолино, тиоморфолино, пиролидинил, пиперазинил, пиперидинил имидазолидинил и пиразолидинил, която наситена хетероциклена група може да има 1 или 2 заместителя, избрани от оксо, хидроксилна група, халоген, С₁₃алкил, С^залкокси, C_{v З}алканоилокси, трифлуорометил, циано група, амино група, нитро група и С^алкоксикарбонил; и

R¹, R², R³, R⁴ всеки независимо един от друг е избран от халоген, циано група, нитро група, трифлуорометил, Сгзалкил, NR⁹R¹⁰ (където R⁹ и R¹⁰, които могат да бъдат еднакви или различни, всеки един е водород или С13алкил), или -X¹R¹⁴ (където X¹ е пряка връзка, -0-, -СН2-, -ОСО-, карбонил, -S-,-SO-, -S02-, NR¹²CO-, -CONR¹², -SO2NR¹²-, -NR¹³SO2- или -NR¹⁴- (в които R¹², R¹³ и R¹⁴ всеки независимо един от друг е водород, С13алкил, или С,. ₃алкоксиС₂.₃алкил) и R¹⁴ е избран от една от следните групи:

’) водород или С₁₅ алкил, който може да бъде незаместен или който може да бъде заместен с една или повече групи, избрани от хидроксилна група, флуор или амино група.

2’) С_{4 5}алкилХ²СОР²⁰ (където X² е -О- или -NR²¹- (където R²⁰ е водород, С13алкил или С1^алкоксиС2.3алкил) и R²¹ е С13алкил, -NR²²R²³ или -OR²⁴ (където R²², R²³ и R²⁴, които могат да бъдат еднакви или различни, всеки един е водород, С^алкил или С_{ь 3}алкоксиС₂₃алкил);

3’) С₄ далкилХ^²⁵ (където X³ е -О-, -S-,-SO-, -SO2-, -ОСО -, -NR²⁶CO-, -CONR²⁷-, -SO2NR²⁸-, -NR^SOr или -NR³⁰- ( в които R²⁸, R²⁷, R²⁸, R²⁹ и R³⁰ всеки независимо един от друг е водород, Сг Залкил или С1.3алкоксиС2 3алкил) и R²⁵ е водород, С^алкил, циклопентил, циклохексил или 5-6 членна наситена хетероциклена група с 1-2 хетероатома, всеки независимо един от друг избран от О, S или N, която С^алкил група може да има 1 или 2 заместителя, избрани от оксо, хидроксилна група, халоген и Смалкокси и която циклична група може да има 1 или 2 заместителя, избрани отоксо, хидроксилна група, халоген, Ci. 4алкил, С1_₄хидроксиалкил или С_Г4алкокси);

4’) С₁_₅алкилХ⁴С1_5алкилХ⁵Р³¹ (където X⁴ и X⁵, които могат да бъдат еднакви или различни, са-0-,-S-,-SO-, - SO2-, -NR³²CO-: -CONR³³-, -SO2NR³⁴-, -NR³⁵SO2- или -NR³⁶- ( в които R³², R³³, R³⁴, R³⁵ и R³⁶ всеки независимо един от друг е водород, С13алкил или С_г залкоксиС₂.₃алкил) и R³¹e водород или С^алкил);

5’) R³⁷ (където R³⁷ е 5-6 членна наситена хетероциклена група (свързана към въглерод или азот) с 1-2 хетероатома, избрани всеки независимо един от друг отО, S или N, която хетероциклена група може да има 1 или 2 заместитела, избрани от оксо, хидроксилна група, халоген, С^алкил, С₁₄ хидроксиалкил, С₁₄алкокси, С₁₄алкоксиС₁₄алкил и C_{v 4}алкилсулфонилС₁₄алкил);

6’) С₁₅алкилР³⁷ (където R³⁷ е съгласно определението погоре в (5’)).

7’) С₂.₅алкенилР³⁷ (където R³⁷ е съгласно определението погоре в (5’)).

8’) С₂.₅алкинилР³⁷ (където R³⁷ е съгласно определението погоре в (5’)).

9’) R³⁸ (където R³⁸ е група пиридон, фенилна група или 5-6 членна ароматна хетероциклена група (свързана към въглерод или азот) с 1-3 хетероатома, избрани от О, S или N, които пиридон, фенил или ароматна хетероциклена група могат да имат до 5 заместитела на наличен въглероден атом, избрани от хидроксилна група, халоген, амино група, С14алкил, С14алкокси, С14хидроксиалкил, С14аминоалкил, С14алкиламино, Ον 4хидроксиалкокси, карбоксилна група, трифлуорометил, циано група, -CONR³⁹R⁴⁰ и -NR⁴¹COR⁴² (където R³⁹, R⁴⁰, R⁴¹ и R⁴², които могат да бъдат еднакви или различни, всеки един е водород, Cv 4алкил или С₁₄алкоксиС₂_₃алкил);

10’) С₁₅алкилА³⁸ (където R³⁹ е съгласно определението дадено в (9’));

11') С₂.₅алкенилН³⁸ (където R³⁸ е съгласно определението дадено в (9’));

12’) С₂.₅алкинилР³⁸ (където R³⁸ е съгласно определението дадено в (9’));

13’) С^алкилХ^³⁸ (където X⁶ е -О-, -S-,-SO-, - SO2-, - NR⁴³CO-, -CONR⁴⁴-, -SO2NR⁴⁵-, -NR⁴⁶SO2- или -NR⁴⁷- ( в които R⁴³, R⁴⁴, R⁴⁵, R⁴⁶ и R⁴⁷ всеки независимо един от друг е водород, С13алкил, или С_{г 3}алкоксиС₂.₃алкил) и R³⁸ е съгласно определението в (9’));

14’) С_{2 5}алкенилХ⁷В³⁸ (където X⁷ е -О-, -S-.-SO-, -SO2-, -NR⁴⁸CO-, -CONR⁴⁹-, -SO2NR⁵⁰-, -NR⁵¹SO2- или -NR⁵²- ( в които R⁴⁸, R⁴⁹, R⁵⁰, R⁵¹ и R⁵² всеки независимо един от друг е водород, Cv Залкил или С₁₃алкоксиС_{2 3}алкил) и R³⁸ е съгласно определението В (9’));

15’) С_{2 5}алкинилХ⁸Р³⁸ (където X⁸ е -О-, -S-.-SO-, - SO₂-, -NR⁵³CO-, -CONR⁵⁴-, -SO2NR⁵⁵-, -NR⁵⁶SO2- или -NR⁵⁷- (в които R⁵³, R⁵⁴, R⁵⁵, R⁵⁶ и R⁵⁷ всеки независимо един от друг е водород, Сг _Залкил или С₁₃алкоксиС_{2 3}алкил) и R³⁸ е съгласно определението в (9’));

16’) С, ₃алкилХ⁹С13алкилР³⁸ (където X⁹ е -О-, -S-,-SO-, -SO2-, -NR⁵⁸CO-, -CONR⁵⁹-, -SO2NR⁶⁰-, -NR⁶¹SO2- или -NR⁶²- (в които R⁵⁸, R⁵⁹, R⁶⁰, R^S1 и R⁶² всеки независимо един от друг е водород, С^ _Залкил или С₁₃алкоксиС₂.₃алкил) и R³⁸ е съгласно определението в (9’)); и

17’) С^алкилХ⁹^ ₃алкилР³⁷ (където X⁹ и R³⁷ са съгласно определението в (5’) при получаване на лекарство за прилагане като инхибитор на aurora 2 киназа.

Подходящо във всички горни съединения, R⁶ и R⁷ всеки независимо един от друг са избрани от водород, халоген, C_{v 4}алкокси като например метокси, или етокси, циано група, трифлуорометил или фенил.

За предпочитане R⁶ и R⁷ са водород.

Подходящи пролекарства на съединения с формула (I) са групи, които увеличават разтворимостта и включват фосфати и сулфати, по-специално фосфати както и техни производни на алкил, арил или аралкил като например дибензилфосфат. Остатъкът от пролекарство може да бъде свързан на всяко подходящо място в молекулата, например производно на хидросилната група, но по-специално може предимно да бъдат налични в една или повече групи R¹, R², R³ или R⁴, за предпочитане на R² или R³.

Подходящи фармацевтично приемливи соли на съединения с формула (I) включват присъединени соли на киселини като например метансулфонат, фумарат, хидрохлорид, хидробромид, цитрат, малеати соли, получени с фосфорна и сярна киселина. Те могат да бъдат повече от един катион или анион в зависимост от броя на функционалните групи и валенции на катионите и анионите. Когато съединението с формула (I) включва киселинна функционална група, солите могат да бъдат основни соли като например сол на алкален метал например натрий, сол на алакалоземен метал като например калций и магнезий или органична аминна сол като например триметиламин, морфолин, N-метилпиперидин, N-етилпиперидин, прокаин, дибензиламин, Ν,Ν-дибензилетиламин или амино киселини например лизин. Предпочитана фармацевтично приемлива сол е натриева сол.

Хидролизиращ се in vivo естер на съединение с формула (I), съдържащ карбоксилна или хидроксилна група е например фармацевтично приемлив естер, който е хидролизиран в тялото на човек или животно и се получава изходната киселина или алкохол.

На всяка карбоксилна група от съединението съгласно настоящото изобретение могат да се образуват подходящи фармацевтично приемливи естери на карбокси съединение, включващи С₁₆алкилови естери като например метил или етилов естер, С_1еалкоксиметилов естер например метоксиметил, С_1б алканоилоксиметил естери например пивалоилоксиметил, фталидил естери, С₃.₀циклоалкоси-карбонилоксиС₁₆алкил естери например 1-циклохексилкарбонилоксиетил; 1,3-диоксолен-2онилметил естери например 5-метил-1,3-диоксолен-2-онилметил; и С^алкоксикарбонилоксиетил естери например 1метоксикарбонилоксиетил.

Хидролизиращ се in vivo естер на съединение с формула (I), съдържащ хидроксилна група включва неорганични естери като фосфатни естери и α-ацилоксиалкилови естери и подобни съединения, които в резултат на хидролиза in vivo на естера се разпадат и се получава изходната хидроксилна група. Примерите за α-ацилоксиалкилови естери включват ацетоксиметокси и 2,2диметилпропионилоксиметокси. Селекцията in vivo на хидролизиращ се естер образуващ групи за хидроксилна група включват алканоил, бензоил, фенилацетил и заместен бензоил и фенилацетил, алкоксикарбонил (за получване на алкил карбонатни естери), диалкилкарбамоил и 1Ч-(диалкиламиноетил)N-алкилкарбамоил (за получаване на карбамати), диалкиламиноацетил и карбоксиацетил.

Подходящи амиди са производни от съединения с формула (I), които имат карбоксилна група, която е превърната в амид като например М-С₁₆алкил и ^№ди-(С_Г6алкил)амид като N-метил, N 41 етил, N-пропил, Ν,Ν-диметил, Ν-θτηπ-Ν-μθτηπ или Ν,Ν диетиламид.

Естери, които не се хидролизират in vivo могат да бъдат полезни като междинни съединения при получаването на съединения с формула (I).

Характерни примери на съединения с формула (I) са дадени в таблиици 1-5

No

Таблица 1

R5	No	R5
п-пропокси	8	фенил
фенокси	9	п-пропил
бензилокси	10	бензил
метилтио	11	4-бромофенил
п-пентокси	12	2-цианоетил
2(карбометокси)	13	йодо
етил
4-нитрофенил	14	-N=N-фенил

Таблица 2

I

	No 15 26	R5 F CI	R6 R7 F Н Н фенил
			Таблица 3
				. R5
				J
		H,C-CX
			I
		R3x	' N
ф	No	R3		R5
	17	OCH3		п-бугокси
	18	OCH3		ОСН2-(2-пиридил)
	19	OCH3		ОСН2СН2 -фенил)
	20	OCH3		алилокси
	21	OCH3		ОСН2-(2-фурил)
	22	OCH3		2-(триметилсилил)етинил
	23	OCH3		етинил
	24	OCH3		2-(карбоетокси)етинил
	25	OCH3		2-(карбоетокси)етил
	26	OCH3		амино група
	27	бензилокси		фенокси
	28	3-(4-морфолино)пропокси	тиометил
	29	3-(4-морфолино)пропокси	фенокси
	30	3-(4-морфолино)пропокси	бензилокси
j	31	3-(4-морфолино)пропокси	(4-н итрофен и л)тио
	32	3-(4-морфолино)пропокси	п-бутокси
	33	3-(4-морфолино)пропокси	4-хлорофенокси
S I j	34	3-(4-морфолино)пропокси	ΟΗ(ΟΝ)-φθΗΠΠ
	35	3-(4-морфолино)пропокси	п-хексил

36	3-(4-морфолино)пропокси	п-бутил
37	3-(4-морфолино)пропокси	бензил
38	3-(4-морфолино)пропокси	амино група
39	3-(4-морфолино)пропокси	4-морфолино
40	3-(4-морфолино)пропокси	1-пиперидино

Таблица 4
^6 д	/R5
R< 1	^R7

No	R2	R3	R5	R6	R7
41	OCH3	OCH3	ОСН2-(2-пиридил)	СН3	Н
42	OCH3	OCH3	ОСН2-(4-метил-2пиридил)	сн3	Н
43	OCH3	OCH3	ОСН2-(4-метокси-2пиридил)	СН3	Н
44	OCH3	OCH3	ОСН2-(6-метил-2пиридил)	сн3	Н
45	OCH3	OCH2CF3	ОСН2-(2-пиридил)	F	Н
46	OCH3	3-(4-морфолино)пропокси	4-хлорофенокси	CI	Н
47	OCH3	3-(4-морфолино)пропокси	(4-хлорофенил)тио	CI	CI
48	ацет-	ОСН3	ОСН2-(2-пиридил)	F	н

окси

Таблица 5

No

R^a

3-(4-морфолино)пропокси

3-хинолинил

Някои съединения с формула (I) са нови и те са друг аспект на настоящото изобретение. Особен пример за такива съединения са съединенията с формула (IIB)

(ПВ) или тяхна сол, естер, амид или пролекарство;

където X, Z, R¹, R⁴, R⁹, R^s, и R⁷ и η са съгласно определението дадено във врзка с формула (II) и R⁶⁶ е халоген, циано група, нитро група, трифлуорометил, С^алкил, -NR¹²R¹³ (където R¹²h R¹³, които могат да бъдат еднакви или различни, всеки един е водород или С₁₃алкил), или група -X’R¹⁴, където X¹ и R¹⁴ са съгласно определението във връзка с формула (I) и R¹⁴ е поспециално група от подгрупа (1) или (10), и R⁶⁷ е С^алкокси по избор заместен от флуор или група X¹ R³⁸, в която X¹ и R³⁸ са съгласно определението във връзка с формула (I) и по-специално X¹ е кислород и R³⁸ е 5-6-членна ароматна хетероциклена група (свързана с азот) с 1-3 хетероатома, избрани от кислород, азот и сяра, при условие че поне един от R⁶⁶ и R⁶⁷ е различен от незаместен метокси.

Подходящо X, Z, R¹, R⁴, R^s, R⁶, и R⁷ и η са съгласно определението дадено във врзка с формула (ПА) и R⁶⁶ е халоген, циано група, нитро група, трифлуорометил, С13алкил, -NR¹²R¹³ (където R¹²h R¹³, които могат да бъдат еднакви или различни, всеки един представлява водород или С13алкил), или група -X¹R¹⁴, където X¹ и R¹⁴ са съгласно определението във връзка с формула (I) и R¹⁴ е по-специално група от подгрупа (1’) или (10’), и R⁶⁷ е С^алкокси по избор заместен от флуор или група X¹ R³⁸, в която X¹ и R³⁸ са съгласно определението във връзка с формула (ПА).

Предпочитан пример за R⁶⁷ е 3-морфолинопропокси.

За предпочитане X¹ е кислород.

За предпочитане поне R⁶⁷ е различен от незаместен алкокси.

Където R⁶⁶ или R⁶⁷ е незаместен алкокси, който за предпочитане е метокси.

Подходящо халогензаместителите на R⁶⁸ и R⁶⁷ са флуор.

Други примери за R⁶⁶ и/или R⁶⁷ включват 3,3,3трифлуороетокси.

Други нови съединения с формула (I), които представляват друг аспект на настоящото изобретение са съединения с формула (IIIB)

R⁴ (IIIB) или тяхна сол, естер, амид или пролекарство;

където X, R⁴, R¹, R⁶ и R⁷ са съгласно определението дадено във врзка с формула (III) и R⁶⁶ и R⁶⁷ са съгласно определението във връзка с формула (IIB) и R⁵’ е съгласно определението във връзка с формула (III).

Подходящо X, Z, R⁴, R¹, R⁶, и R⁷ са съгласно определението дадено във врзка с формула (IIIA), R⁶⁶ и R⁶⁷ са съгласно определението във връзка с формула (ИВ) и R⁵ е съгласно определението във връзка с формула (IIIA).

Предпочитани подгрупи на R⁶⁶ и R⁶⁷ са обяснени във връзка с формула (ПА).

Други нови съединения съгласно настоящото изобретение са съединения с формула (IVB).

R⁴ (IVB) или тяхна сол, естер, амид или пролекарство;

където X, R¹, R⁴ _; R⁶, и R⁷ са съгласно определението дадено във врзка с формула (I) и R⁵“ е съгласно определението във връзка с формула (IV) и R⁶⁶ и R⁶⁷ са съгласно определението във връзка с формула (ИВ).

Подходящо X, R¹, R⁴, R⁶ и R⁷ са съгласно определението дадено във врзка с формула (IVA), и R³ е съгласно определението във връзка с формула (IVA).

Предпочитаните подгрупи за R⁶⁶ и R⁶⁷ са посочени във връзка с формула (I !В).

Други примери нови съединения съгласно настоящото изобретение са съединения с формула (IVC).

(IVC) или тяхна сол, естер, амид или пролекарство;

където R¹, R², R³, R⁴ и X са съгласно определението дадено във врзка с формула (I) и по-специално са съгласно определението във връзка с формула (IVA).

Съединения с формула (I) могат да бъдат получени по известните в техниката методи или чрез аналогични методи. Например съединение с формула (I) може да бъде получено като съединение с формула (VII)

_Α·...,._₄.....

(VII) в което R¹’, R²“, R³ и R⁴' са еквивалентни на група R¹, R², R³ и R⁴ както са определени във връзка с формула (I) или тяхно изходно съединение и R⁸⁵ е отцепваща група взаимодейства със съединение с формула (VIII)

H-X-R³ (VIII) в която X и R^a са съгласно определението във връзка с формула (I) и следователно при желание или ако е необходимо превръщане на група R¹’, R², R³’ или R⁴ в група R¹, R², R³ и R⁴ съответно или в различна такава група.

Подходящи отцепващи групи за R⁸⁵ включват халоген като хлоро, мезилат и тозилат. Реакцията се провежда подходящо в органичен разтворител като например алкохол като изопропанол, при повишена температура, подходящо при температурата на обратен хладник на разтворителя.

Превръщането на група R¹', R², R³’ или R⁴’ в група R¹, R², R³ и R⁴ съответно или в друга такава група може да бъде особено полезно във връзка с получаването на съединения с формула (IIB), (IIIB) и (IVB). Примери за такова получаване са дадени подолу.

Използването на този метод за получаване на нови съединения като (IIB), (IIIB), (IVB) и (IVC) представлява друг аспект на настоящото изобретение.

Съединения с формула (VII) и (VIII) са или известни съединения или те могат да бъдат производни на известни съединения по познатите методи. Примерите на съединения с формула (VIII) включват съединения с формула (IX), (X) или (XI).

(XI)

Където X, R⁶, R⁷, Z, n, R⁹ са съгласно определението във връзка с формула (I), R⁵ е съгласно определението във връзка с формула (II) и R⁵ е съгласно определението във връзка с формула (IV).

Съединенията с формула (I) са инхибитори на aurora 2 киназа. Следователно тези съединения могат да бъдат използвани за лечение на болести посредством тези средства, по-специално пролиферативни заболявания.

Съгласно друг аспект настоящото изобретение се отнася до метод за инхибиране на aurora 2 киназа при топлокръвно животно, например човек нуждаещ се от такова лечение, което включва прилагане на споменатото животно на ефективно количество от съединение с формула (I) или негова сол, естер, амид или пролекарство и подходяща фармацевтично приемлива сол или хидролизиращ се in vivo негов естер.

Новите съединения с формула (i) до сега не са предлагани за използване за лечение. Така, съгласно друг аспект настоящото изобретение се отнася до съединение с формула (IIB), (IIIB), (IVB) или (IVC), както е дефинирано тук, или фармацевтично приемлива сол или хидролизиращ се in vivo негов естер, за използване при метод за лечение чрез терапия на тялото на човек или животно. По специално съединенията се използват при методи за лечение на пролиферативно заболяване като например рак и поспециално например на рак на дебелото черво и рак на гърдата, където aurora 2 е нерегулирана.

Съединенията с формула (I) са подходящо прилагани под формата на фармацевтичен състав. Предпочитани съединения с формула (I) за прилагане в съставите съгласно настоящото изобретение са тези описани по-горе.

Някои от тях са нови и представляват друг аспект на настоящото изобретение. Така, настоящото изобретение се отнася също до фармацевтичен състав, съдържащ съединение с формула (ИВ), (IIIB), (IVB) или (IVC), както е дефинирано тук, или фармацевтично приемлива сол или хидролизиращ се in vivo негов естер, в комбинация с фармацевтично приемлив носител.

Съставите от съединения с формула (I) могат да бъдат под форма, подходяща за орално прилагане (например таблетки, хапчета за смучене, твърди или меки капсули, водни или масени суспензии, емулсии, диспергиращи се прахове или гранули, сиропи или елексири), за приложение на място (например

кремове, мазила, голове или водни или маслени разтвори или суспензии), за прилагане чрез инхалация, (например като фино наситнен прах или течен аерозол), за прилагане чрез инсулфлация (например под формата на финни прахове) или парентерално приложение (например като стерилен воден или маслен разтвор за интравенозно, подкожно или интрамускулно приложение или като супозитори за ректално прилагане).

Съставите съгласно настоящото изобретение могат да бъдат получени по конвенционални методи, използващи конвенционални фармацевтични лекарствени средй, добре Р < познати в техниката. Така, съставите предвидени за орално приложение могат да съдържат например един или Повече > оцветители, подсладители, ароматизатори и/или консерванти.

Подходящите фармацевтично приемливи лекарствени среди за получаване на таблетки включват например^{1 к} '

J разредители като лактоза, натриев карбонат, калциев фОсфат или калциев карбонат, гранулиращи и дезинтегриращи средства като' ^: ’ например царевично нишесте или алгинова киселина; свързващи ύ средства като например нишесте; смазващи средства като

- например магнезиев стеарат, стеаринова киселина или талк,

О консервиращи средства като например етил или прбпйлрхидроксибензоат и антиоксидантм като например аскорбинова •ч.· „ί · ,·<· . · * киселина, формите за приложение във вид на таблетки могатда бъдат без покритие или покрити, както за изменение на тяхното дезнтегриране и последващо абсорбирано на активния инградиент в стомашно-чревния тракт така и да повишат неговата стабилност и/или вида му, в друг случай като се използват добре известни в техниката конвенционални средства и методи за покритие.

формата ма твърди желатинови капсули, вкоито активният инградиент е смесен с инертен твърд разредител като например калциев карбонат, калциев фосфат или каолин, или меки желатинови капсули, при които активният инградиент е смесен с вода или масло като например масло от фъстъци, течен парафин или маслиново масло.

Течните суспензии обикновено съдържат активния инградиент под формата на фин прах заедно с едно или повече суспендиращи средства като например натриев! ййрбРКРИМеТил© целулоза, метилцелулоза, хидрокси пропилметмлцелуоза, натриевалгинат, поливинил-пиролидон, смолатрагаканти акациева смола; диспергиращи или омокрящи средства като летицин или продуктиот кондензация като алкилен Оксид с мастни кйселини^ (недример полиоксиетиленоб стедрбт) или - продуктмоткондензациятана етмленоксид салйфатеиалкохоли с дълга верига например хептадекаетиленоксйЦ6тан0№Шs продукти от кондензация на етилен оксид с частични багери производни на мастнм киселини и хекситол като например полиоксиетилен сорбитол моноолеат и ли продукти от кондензация на етилен оксид с алифатни алкохоли с дълга верига например хептадекаетиленоксицетанол или продукти от кондензация на етилен оксид с частични естери производни на мастни киселини и хекситол като например полиоксиетилен сорбитол моноолеат, или кондензационни продукти като етилен оксид с частични естери, производни на мастни киселини и хекситол анхидриди, като например полиетилен сорбитай моноолеат. Водните суспензии могат също да съдържат един или повече консерванти (като етил или пропил р-хидроксибензоат, анти-оксиданти (като аскорбинова киселина), оцветители,

4.

ароматизатори и подслаждащи средства (като захароза, захарин или аспартам).

Маслените суспензии могат да бъдат получени като активен инградиент се суспендира в растително масло (като например масло от фъстъци, маслинова масло, сусамено масло или кокосово масло) или в минерално масло (като например течен парафин). Маслените суспензии могат да съдържат също така сгъстяващи средства като пчелен восък, твърд парафин или цетмлов алкохол. За получаване на апетитна орална фарма за 0 приложение могат да бъдат добавени подсладители, като тези посочени по-горе и ароматизатори. Тези състави могат да бъдат защитени чрез добавяне на анти-оксидант като аскорбинова киселина.

Диспергиращи се прахове и гранули, подходящи за получаване на водна суспензия чрез добавяне на вода обикновено съдържат активен инградиент заедно с диспергиращо или омокрящо средство, суспендиращо средство и един или повече консерванти. Подходящи диспергиращи или омокрящи средства и суспендиращи средства са например тези Q дадени по-горе като примери. Може да са налице и допълнителни лекарствени среди като подсладители, ароматизатори и оцветяващи средства.

Фармацевтичните състави съгласно настоящото изобретение могат също така да бъдат под фомата на масленоводни емулсии. Маслената фаза може да бъде растително масло като например маслиново масло или фъстъчено масло, или минарално масло като например течен парафин или смес на някои от тях. Подходящи емулгиращи средства могат да бъдат например природно срещани смоли като акациева смола или смола трагант, природно срещани фосфатиди като соеви зърна, лецитин, естери или частични естери производни на мастни киселини и хекситол анхидриди (като например сорбитан моноолеат) и кондензационни продукти на споменатите частични естери с етилен оксид като например полиоксиетмлен сорбитан моноолеат. Емулсиите могат да съдържат също подсладители, ароматизатори и консерванти.

Сиропи и елексири могат да бъдат приготвени като форми за приложение с добавяне на подсладители като глицерол, пропилен гликол, сорбитол, аспартам или захароза; могат да съдържат също омекотител, консервант, ароматизатор и/или 9 оцветител.

фармацевтичните състави могат също така да бъдат под формата на стерилни водни или маслени суспензии за инжектиране, които могат да бъдат приготвени като форми за ‘ приложение съгласно известните методи като се използва едно или повече подходящи диспергиращи или омокрящи средства и суспендиращи средства, които са посочени по-горе. Стерилните ' форми за приложение чрез инжектиране могат да бъдат също стерилен разтвор или суспензия за инжектиране в нетоксичен парентерално приемлив разредител или разтворител, например ® разтвор в 1, З-бутандиол.

форми за приложение като супозитори могат да бъдат получени като активен инградиент се смеси с подходяща недразнеща лекарствена среда, която може да бъде твърда при обичайна температура, но течна при ректална температура и следователно в ректума ще бъде течна, за да се отдели лекарството. Подходящи лекарствени среди включват например кокосово масло и полиетилен гликоли.

форми за местно приложение като например кремове, мазила, гел и водни или маслени разтвори или суспензии обикновено могат да бъдат получени като се образува форма от активен инградиент с конвенционална, приемлива за местно прилагане течност или разредител чрез използване на известни в техниката традиционни методи.

Съставите за прилагане чрез инсуфлация могат да бъдат под формата на фино смлян прах, съдържащ частици със среден диаметър например 30 μ или значително по-малък размер, като самият прах съдържа активния инградиент както самостоятелно или разреден с един или повече във физиологично приемливи носители като например лактоза. Прахът за инсуфлация след © това се съхранява подходящо в капсула, съдържаща например 1 до 50 мг активен инградиент за прилагане с устройство за турбоинхалиране, каквото е например използваното за инсуфлация на познатото средство натриев кромогликат.

Състави за прилагане чрез инхалиране могат да бъдат приготвени под формата на традиционен аерозол под налягане, пригодени да дозират активния инградиент или като аерозол, съдържащ фино наситнени твърди или течни капчици. Могат да бъдат използвани традиционни аерозолни пропеланти като например летливи флуорирани въглеводороди или ^w въглеводороди, и аерозолното устройство подходящо пригодено за дозиране или измерване на количество активния инградиент.

За допълнителна информация за приготвяне на форми за приложение може да бъде използвано Chapter 25.2 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990.

Количеството активен инградиент, който се комбинира с една или повече лекарствени среди за получаване на единична дозирана форма по необходимост варира в зависимост от лекуваното лице и от особения начин за прилагане. Например

форми за орално приложение за хора обикновено съдържат например от 0.5 мг до 2 г активен инградиент, който образува форма за приложение със съответно подходящо количество от лекарствени среди, което варира от около 5 до около 98% тегловни от общия състав. Дозираните единични форми за приложение обикновено съдържат от около 1 мг до около 500 мг активен инградиент. За повече информация относно начините за прилагане и режима на дозиране може за справка да се ползва Chapter 25.3 in Volume 5 of comprehencive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990.

Количеството на дозата на съединение с формула (I) за лечение и превенция естествено варира в зависимост естеството и тежестта на състоянието, възраста и пола на животното или пациента и от начина на прилагане, съобразно добре познатите принципи в медицината. Както е споменато по-горе съединения с формула (I) се прилагат при лечение на болести или медицински състояния, които се дължат напълно или частично на действието на aurora 2 киназа.

При използване на съединение с формула (I) за лечебни или профилактични цели, обикновено то се прилага така, че дневната доза е в интервала например от 0.5 мг до 75 мг на кг от теглото, което ако е необходимо се дава на разделени дози. Обикновено по-малки дози се прилагат, когато се използва парентерално приложение. Така например при интравенозно приложение се използва доза в интервала например от 0.5 мг до 30 мг на кг от теглото. Подобно при прилагане чрез инхалиране използваната доза се използва в интервала например от 0.5 мг до 25 мг на кг от теглото.

Настоящото изобретение ще бъде илюстрирано със следните неограничаващи го примери, при които ако не е посочено друго могат да бъдат използвани известни на специалиста стандартни начини и аналогични на тези, описани в примерите:

(i) изпаряването се извършва чрез ротационно изпаряване под вакуум и довършителните операции се извършват след отстраняване на остатъчните твърди продукти като например обезводняващите средства чрез филтриране;

(ii) операциите се провеждат при температура на околната среда, обикновено в интервала 18-25°С и във въздушна среда, освен ако не е предписано изрично друго, или ако опитен

Ф специалист поиска да провежда по друг начин операциите под атмосфера на инертен газ, като например аргон;

(iii) колонна хроматография (пламъчна) и течна

- хроматография с умерено налягане (MPLC) се извършва на Merck

Kieselgel силициев двуокис (Art. 9385) или на Merck Lichroprep RP18 (Art. 9303) обратима фаза силицив двуокис, получен от Е. Merck, Darmstadt, Germany; свързана отмивна хроматография се провежда като се използва Varian Mega Bond Elut cartridges (10 g, order code 1225-6034), получени от Varian Sample Preparation Products, California, USA;

® (iv) добивите са дадени само за илюстрация и не е необходимо да бъде достигнат максимумума;

(ν) структурите на крайните продукти с формула (I) обикновено се подвърждават чрез ядрен (обикновено протонен) магнитен резонанс (NMR) и методи на масспектър; стойностите на химическо отместване при протонен магнитен резонанс са измерени в деутериран DMSOd₆ (ако не е предписано друго) на делта скала (ppm ниска област от тетраметилеилан) като се използва Varian Gemini 2000 спектометьр работещ при напрежение на полето 300MHz или Bruker DPX300 спектрометър

работещ при напрежение на полето 300MHz; и пиковите мултаплети са показани както следва: s, синглет; d, дублет; dd, двоен дублет; ΐ, три плет; q, квартет; qu, квинтет; т, мултиплет, bs широк синглет; масспектрометрия се извършва чрез електроспрей на VG platform;

vi) роботен синтез се извършва като се използва Zymate ХР робот чрез добавяне на разтвори през Zymate Master Laboratory Station и се бърка с Stem RS5000 Reacto-Station при 25°С; окончателно пречистване на реакционните смеси от роботизиран синтез се провежда както следва: провежда се изпоряване под вакуум като се използва Savant AES 2000 ; колонна хроматография се извършва като се използват или Anachem Sympur MPLC или Jones Flashmaster MPLC системи на силициев двуокис като се използва Varian Mega Bond Elut cartridges; структурата на крайните продукти се доказва с LCMS на Micromass OpenLynx sistem като се използва посоченото и се оценява като време на задържане (RT) в минути:

Колона: 4.6 ммхЗсм Hichrom RPB

Разтворител А: 5% метанол във вода+0.1% мравчена киселина Разтворител В: 5% метанол в ацетонитрил+0.1% мравчена к-на Дебит: 1.4 л/мин

Време: 5 мин. с градиент4.5 минути от0-100%В

Дължина на вълна 254nm, ширина на ивицата 10 nm Масдетектор: Micromass Platform LC

Инжектиран обем: 0.002 мл.

(viii) междинните съединения не са напълно охарактеризирани и чистотата се изследва чрез тънкослойна хроматография (TLC), HPLC, инфра-червен (IR), MS или NMR анализи.

Пример 1- Получаване на съединение No1 от таблица 1 4-хлоро-6,7-диметоксихиназолин (112 мг. 0.50 ммол) и калиев карбонат (69 мг, 0.50 ммол) се добавят последователно към бъркана суспензия на 4-п-пропоксифенол (76 мг, 0.50 ммол) в диметилформамид (3 мл). Реакцията се нагрява при 100°С в продължение на 4 часа, след това се оставя да се бърка допълнително в продължение на 36 часа при температура на околната среда. Добавя се солев разтвор (10 мл) и реакцията се оставя да престои в продължение на 16 часа, след което твърдият продукт се отделя чрез филтриране със засмукване (аналогично ф реакции при които не се утаява твърда утайка се екстрахират с дихлорометан (2x5 мл) и слоят дихлорометан се изпарява под вакуум до получаване на твърд продукт. При обезводняване под вакуум се получава съединението от заглавието (66.3 мг, 56% добив) като бял твърд продукт: ¹H-NMR (DMSOd₆): 8.55 (s, 1 Η), 7.57 (s, 1 Η), 7.39 (s, 1Н), 7.22 (d, 2Н), 7.03 (d, 2Н), 4.00 (s, ЗН), 3.98 (s, ЗН), 3.97 (t, 2Н), 1.70-1.82 (m, 2Н), 1.02 (t, ЗН):

MS (+veESI): 341 (M+H)⁺. 4-хлоро-6,7-диметоксихиназолин, използван като изходен материал, се получава както следва:

© а) Смес от 4,5-диметоксиантранилова киселина (19.7 г, 100 ммол) и формамид (Юмл) се нагрява при 190°С в продължение на 5 часа. Сместа се оставя да се охлади до приблизително 80°С и се добавя вода (50 мл). След това сместа се оставя да престои при температура на околната среда в продължение на 3 часа.

Твърдият продукт се отделя с филтриране чрез подналягане, последвано от промиване с вода (2х 50 мл) и обезводняване под вакуум и се получава 67-диметокси-3,4-дихидрохиназолин-4-он (3.65 г, 18% добив) като бял твърд продукт:

¹H-NMR (DMSOd_e): 12.10 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.84 (s, 3H): MS (-veESI): 205 (M-H).

b) Диметилформамид (0.2 мл) се добавя на капки към разтвор на 6,7-диметокси-3,4-дихидро-хиназолин-4-он (10.0 г, 48.5 ммол) в тионил хлорид (200 мл) и реакцията се нагрява под обратен хладник в продължение на 6 часа. Реакцията се охлажда и излишъкът от тионил хлорид са отстранява под вакуум и остатъкат се ацеотропира с толуол (2x50 мл) за отстраняване на остатъка от тионил хлорид. Остатъкът се изземва в дихлорометан fit* ' -·· . fl.» (550 мл), разтворът се промива с наситен воден разтвор на кисел © натриев карбонат (2x250 мл) и органичната фаза се обезводнява върху магнезиев сулфат. Разтворителят се изпарява под вакуум и се добива 4-хлоро-6,7-диметоксихиназолин (10.7 г, добив 98%) като бял твърд продукт.

¹H-NMR (DMSOd₆): 8.86 (s, 1Н), 7.42 (s, 1Н), 7.37 (s, 1Н), 4.00 (s, ЗН), 3.98 (s, ЗН): MS (+veESI): 225 (M-H)⁺.

Пример 2- Получаване на съединение No 2 от таблица 1 * Аналогична реакция, както описаната в пример 1, но като се използва изходно съединение 4-феноксифенол (85 мг, 0.50 ммол), води до получаване на съединението от заглавието (165 ® 7 мг, добив 84%) като бял твърд продукт.

¹H-NMR (DMSOd₆): 8.59 (s, 1Н), 7.58 (s, 1 Η), 7.44 (t, 2Η), 7.40 (s, 1Н),

7.36 (d, 2Н), 7.18 (t, 1 Η), 7.11 (d, 2Η), 7.07 (d, 2Н), 4.00 (s, ЗН), 3.99 (s, ЗН): MS (+veESI): 375 (М+Н)⁺.

Пример 3- Получаване на съединение No 3 от таблица 1

Аналогична реакция, както описаната в пример 1, но като се използва изходно съединение 4-бензоксифенол (100 мг, 0.50 ммол), води до получаване на съединението от заглавието (182 мг, 94% добив) като бял твърд продукт.

¹H-NMR (DMSOd₆): 8.54 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.43 (t, 2H),

7.40 (s, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.11 (d, 2H), 5.16 (s, 2H),

3.99 (s, 3H), 3.98 (s, 3H): MS (-veESI): 387 (M-H)'.

Пример 4- Получаване на съединение No4 от таблица 1 Аналогична реакция, както описаната в пример 1, но като се използва изходно съединение 4-(метилмеркапто)фенол (70 мг, 0.50 ммол), води до получаване на съединението от заглавието (146 мг, 89% добив) като бял твърд продукт.

¹H-NMR (DMSOd₆): 8.55 (s, 1 Η), 7.56 (s, 1Η), 7.36-7.42 (m, ЗН), 7.29 (d, 2Н), 3.99 (s, ЗН), 3.98 (s, ЗН), 2.53 (s, ЗН):

© MS (+veESI): 329 (М+Н)⁺.

Пример 5- Получаване на съединение No 5 от таблица 1 Аналогична реакция, както описаната в пример 1, но като се използва изходно съединение 4-пентилоксифенол (90 мг, 0.50 ммол), води до получаване на съединението от заглавието (166 мг 90% добив) като бял твърд продукт.

¹H-NMR (DMSOd₆): 8.54 (s, 1 Η), 7.56 (s, 1 Η), 7.38 (s, 1 Η), 7.21 (d, 2Η), 7.02 (d, 2Н), 4.01 (t, 2Н), 4.00 (s, ЗН), 3.99 (s, ЗН),1.71-1.81 (m, 2Н), 1.32-1.49 (m, 4Н), 0.92 (t, ЗН): MS (+veESI): 369 (M+H)⁺.

® Пример 6- Получаване на съединение No 6 от таблица 1

Аналогична реакция, както описаната в пример 1, но като се използва изходно съединение метил 3-(4-хидроксифенил)пропионат (90 мг, 0.50 ммол), води до получаване на съединението от заглавието (135 мг, 73% добив) като бял твърд продукт.

¹H-NMR (DMSOd_e): 8.56 (s, 1 Η), 7.57 (s, 1 Η), 7.40 (s, 1 Η), 7.35 (d, 2Η), 7.23 (d, 2Н), 4.00 (s, ЗН), 3.98 (s, ЗН), 3.62 (s, ЗН), 2.90 (t, 2Н), 2.70 (t, 2Н):

MS (+veESi): 369(M+H)⁺.

Пример 7- Получаване на съединение No 7 от таблица 1 Аналогична реакция, както описаната в пример 1, но като се използва изходно съединение 4-хидрокси-4’-нитробифенил (108 мг, 0.50 ммол), води до получаване на съединението от заглавието (188 мг, 93% добив) като бял твърд продукт.

¹H-NMR (DMSOd_s): 8.58 (s, 1Н), 8.33 (d, 2Н), 8.02 (d, 2Н), 7.92 (d, 2Н),

7.59 (s, 1 Η), 7.49 (d, 2Η), 7.40 (s, 1 Η), 4.00 (s, ЗН), 3.99 (s, 1 Η): MS (+veESI): 404 (M+H)⁺.

Пример 8- Получаване на съединение No 8 от таблица 1 Аналогична реакция, както описаната в пример 1, но като се използва изходно съединение 4-фенилфенол (85 мг, 0.50 ммол), води до получаване на съединението от заглавието (170 мг, 95% добив) като бял твърд продукт.

¹H-NMR (DMSOd₆): 8.60 (s, 1 Η), 7.79 (d, 2Η), 7.73 (d, 2Н), 7.61 (s, 1Н), 7.47-7.55 (m, 2Н), 7.37-7,46 (m, 4Н), 4.00 (s, 6Н):

MS (+veESI): 359 (M+H)⁺.

Пример 9 - Получаване на съединение No 9 от таблица 1 Аналогична реакция, както описаната в пример .1, но като се използва изходно съединение 4-п-пропилфенол (68 мг, 0.50 ммол), води до получаване на съединението от заглавието (87 мг, 54% добив) като бял твърд продукт.

¹H-NMR (DMSOd₆): 8.55 (s, 1 Η), 7.57 (s, 1Η), 7.39 (s, 1Н), 7.30 (d, 2Н),

7.21 (d, 2Н), 4.00 (s, ЗН), 3.98 (s, ЗН), 2.61 (t, 2Н), 1.58-1.72 (m, 2Н), 0.94 (t, ЗН):

MS (4-veESI): 325 (M+H)⁺.

Пример 10 - Получаване на съединение No 10 от таблица 1 Аналогична реакция, както описаната в пример 1, но като се използва изходно съединение 4-хидроксидифенилметан (92 мг, 0.50 ммол), води до получаване на съединението от заглавието (44 мг, 24% добив) като бял твърд продукт.

<ΜΜ

63 1H-NMR (DMSOd6): 8.53 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.28-7.37 (m, 7H), 7.23 (d, 2H), 4.01 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.98 (s, 3H): MS (+ve ESI): 373 (M+H)+ Пример 11 - Получаван© на съединени© No 11 от таблица 1 Аналогична реакция, както описаната в пример 1, но като се използва изходно съединение 4-бромо-4’-хидроксибифенил (125 мг, 0.50 ммол), води до получаване на съединението от заглавието (205 мг, 94% добив) като бял твърд продукт. 1H-NMR (DMSOd6): 8.59 (s, 1 Η), 7.79 (d, 2Η), 7.69 (s, 4Н), 7.60 (s, 1Н),

7.42 (d, 2Η), 7.40 (s, 1 Η), 4.01 (s, ЗН), 4.00 (s, ЗН):

• .

MS (4-ve ESI): 437 (M+H)+. Пример 12 - Получаване на съединение No 12. от таблица 1 Аналогична реакция, както описаната в пример 1, но като се използва изходно съединение 3-(4-хидроксифенил) пропионитрил (73 мг, 0.50 ммол), води до получаване на съединението от заглавието (150 мг, 89% добив) като бял твърд продукт. 1H-NMR (DMSOd6): 8.57 (s, 1 Η), 7.57 (s, 1Η), 7.41 (d, 2Н), 7.39 (s, 1 Η), 7.28 (d, 2Η), 4.00 (s, ЗН), 3.99 (s, ЗН), 2.82-3.00 (m, 4Н):

©

MS (+ve ESI): 336 (М+Н)+. Пример 13 - Получаване на съединение No 13, от таблица 1 Аналогична реакция, както описаната в пример 1, но като се използва изходно съединение 4-йодофенол (244 мг, 1.10 ммол), води до получаване на съединението от заглавието (340 мг, 83% добив) като бял твърд продукт. 1H-NMR (DMSOde): 8.55 (s, 1Н), 7.80 (d, 2Н, J=8Hz), 7.50 (s, 1 Η), 7.35 (s, 1H), 7.15 (d, 2H, J=8Hz), 3.95 (s, ЗН), 3.90 (s, ЗН): MS (+ve ESI): 409 (M-H)+. Пример 14 - Получаване на съединение No 14, от таблица 1

Аналогична реакция, както описаната в пример 1, но като се използва изходно съединение 4-фенилазофенол (99 мг, 0.50 ммол), води до получаване на съединението от заглавието (177 мг, 92% добив) като бял твърд продукт.

¹H-NMR (DMSOd₆): 8.60 (s, 1Н), 8.05 (d, 2Н), 7.94 (d, 2Н), 7.54-7.68 (m, 6Н), 7.42 (s, 1 Η), 4.01 (s, 6Η): MS (+ve ESI): 385 (M+H)⁺.

Пример 15 - Получаване на съединение No 15 от таблица 2 Аналогична реакция, както описаната в пример 1, но като се използва изходно съединение 3,4-дифлуорофенол (65 мг, 0.50

О ммол), води до получаване на съединението от заглавието (135 мг, 85% добив) като бял твърд продукт.

¹H-NMR (DMSOd₆): 8.59 (s, 1Н), 7.53-7.67 (m, 2Н), 7.57 (s, 1 Η), 7.40 (s, 1 Η), 7.22-7.29 (m, 1 Η), 4.00 (s, ЗН), 3.98 (s, ЗН): MS (+ve ESI): 319 (M+H)⁺.

Пример 16- Получаване на съединение No 16 от таблица 2 Аналогична реакция, както описаната в пример 1, но като се използва изходно съединение 5-хлоро-2-хидроксибифенил (102 мг, 0.50 ммол), води до получаване на съединението от заглавието (184 мг, 94% добив) като бял твърд продукт.

© ¹H-NMR (DMSOd₆): 8.46 (s, 1Н), 7.49-7.63 (m, 5Н), 7.48 (s, 1Н), 7.30 (s, 1 Η), 7.29 (m, ЗН), 3.97 (s, 6H):

MS (+ve ESI): 393 (M+H)⁺.

Пример 17- Получаване на съединение No 17 от таблица 3 Разтвор на 4-п-бутоксианилин (100 мг, 0.67 ммол) в изопропанол (7 мл) се добавя към 4-хлоро-6,7диметоксихиназолин хидрохлорид (174 мг, 0.67 ммол) и реакцията се нагрява при 73°С в продължение на 2 часа, след което се охлажда до 5°С. Твърдата фракция, който се утаява, се отделя като се филтрира чрез засмукване и се промива с диетил етер (2x5 мл). Материалът се обезводнява под вакуум и се добива съединението от заглавието (80 мг, 34% добив) като небял твърд продукт:

¹H-NMR (DMSOd_s): 11.25 (s, 1Н), 8.74 (s, 1Н), 8.24 (s, 1Н), 7.54 (d, 2H, J=8Hz), 7.31 (s, 1H), 7.01 (d, 2H, J-8Hz), 3.99 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 1.70 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 0.93 (t, 3H, J=7Hz): MS (-ve ESI): 352 (M-H).

MS (+veESI): 354 (M+H)⁺.

Пример 18- Получаване на съединение No 18 от таблица 3 Разтвор на 4-(4-хидроксианилино)-6,7-диметоксихиназолин © хидрохлорид (100 мг, 0.30 ммол), калиев карбонат (137 мг, 0.99 ммол) и 2-пиколил хлорид хидрохлорид (54 мг, 0.33 ммол) се нагрява в диметилформамид (5 мл) при 100°С в продължение на 4 часа и се оставя да се охлади при температура на околната среда. Реакционната смес се излива във вода (50 мл) и водната фаза се екстрахира с дихлорометан (3x50 мл). Обединените органични слоеве се изпаряват под вакуум до обем 10 мл и след това се добавя диетил етер (25 мл), с което се предизвиква утаяване на кафяв твърд продукт, който се отделя като се филтрира чрез засмукване. Пречистването чрез хроматография в © патрон с промит силикагел , като се промива с 4% етанол в дихлорометан, се получава съединението от заглавието (48 мг, 41% добив) като бял твърд продкт:

¹H-NMR (DMSOd₆): 9.36 (s, 1 Η), 8.58 (d, 1 Η, J=8Hz), 8.36 (s, 1H), 7.79-7.85 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.61 (d, 2H, J=8Hz), 7.52 (d, 1H, J=8Hz), 7.31-7.35 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.04 (d, 2H, J=8Hz), 5.19 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.88 (s, 3H):

MS (-ve ESI): 236 (M-H),

MS (+ve ESI): 238 (M+H)⁺.

4-(4-хидроксианилино)-6,7-диметоксихиназолин хидрохлорид, използван като изходен материал, се получава както следва:

Аналогична реакция на тази описана в пример 17, но като се използва изходно съединение 4-аминофенол (530 мг, 4.90 ммол), 4-(4-хидроксиланилино)-6,7-диметоксихиназолин хидрохлорид (1.34 г, 90% добив) като твърд бял продукт: ¹H-NMR (DMSOd₆): 11.24 (s, 1 Η), 9.66 (s, 1Η), 8.72 (s, 1Н), 8.24 (s, 1 Η), 7.40 (d, 2Η, J=8Hz), 7.34 (s, 1H), 6.84 (d, 2H, J=8Hz), 3.96 (s, ЗН), 3.94 (s, ЗН):

MS (-ve ESI): 296 (М-НУ,

C MS (+ve ESI): 298 (M+H)⁺.

Пример 19- Получаване на съединение No 19 от таблица 3 Аналогична реакция, както описаната в пример 18, но като се използва изходно съединение фенетил бромид (90.8 мг, 0.40 ммол), калиев карбонат (96 мг, 0.69 ммол) и 4-(4хидроксианилино)-6,7-диметоксихиназолин хидрохлорид (105 мг, 0.31 ммол) води до получаване на съединението от заглавието (41 '+ · 4 мг, 33% добив) като светло жълт твърд продукт, след пречистване чрез хроматография на силикагел с отмивано с 2% метанол в дихлорометан:

© _; ¹H-NMR (DMSOd₆): 8.61 (s, 1Н), 7.51 (d, 2Н, J=8Hz), 7.23-7.35 (m,

6H), 7.05 (s, 1 Η), 6.99 (s, 1H), 6.94 (d, 2H, J=8Hz), 4.20 (t, 2H, J=*8Hz), 4.01 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.11 (t, 2H, J=8Hz):

MS (-ve ESI): 400 (M-H). MS (+ve ESI): 402 (M+H)⁺.

Пример 20- Получаване на съединение No 20 от таблица 3 Аналогична реакция, както описаната в пример 18, но като се използва изходно съединение алил бромид (0.055 мл, 0.64 ммол), калиев карбонат (96 мг, 0.69 ммол) и 4-(4хидроксианилино)-6,7-диметоксихиназолин хидрохлорид (105 мг,

0.31 ммол) и води до получаване на съединението от заглавието (42 мг, 39% добив) като светло жълт твърд продукт, след пречистване чрез хроматография на силикагел с отмивано с 2% метанол в дихлорометан:

¹H-NMR (DMSOd₆): 8.61 (s, 1 Η), 7.51 (d, 2Η, J=8Hz), 7.24 (s, 1H),

7.12 (s, 1H), 7.01 (S, 1H), 6.96 (d, 2H, J=8 Hz), 6.00-6.14 (m, 1H), 5.43 (dd, 1H, J=2.16 Hz), 5.28 (dd, 1H, J=2.10 Hz), 4.54 (d, 2H, J=7 Hz), 4.00 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), : MS (-ve ESI): 336 (M-H).

MS (4-ve ESI): 338(M+H)⁺.

Пример 21- Получаване на съединение No 21 от таблица 3 Триетиламин (0.10 мл, 0.72 ммол), трибутилфосфин (0.45 мл,

1.83 ммол) и фурфурил алкохол (0.106 мл, 1.22 ммол) се добавят към суспензия на 4-(4-хидроксианилино)-6,7-диметоксихиназолин хидрохлорид (205 мг, 0.61 ммол) в дихлорометан (20 мл) при температура на околната среда. Реакцията се бърка в продължение на 20 минути преди да се добави 1,1’(азодикарбонил)-дипиперидин (462 мг, 1.83 ммол) и след това се бърка допълнително в продължение на 3 часа. Добавят се трибутилфосфин (0.45 мл, 1.83 ммол) и 1,Г-(азодикарбонил)дипиперидин (462 мг, 1.83 ммол) и реакцията се бърка в продължение на 2 часа при температура на околната среда. Реакционната смес се поставя в SCX колона, която се отмива с 05% метанол в дихлорометан, преди продуктът да се отмие с 3% амониев хидроксид/20% метанол в дихлорометан. Желаните фракции се изпаряват под вакуум, последвано от разпрашаване на твърдия продукт с етил ацетат и след обезводняване под вакуум се получава съединението от заглавието (34 мг, 15% добив) като бял твърд продукт:

¹H-NMR (DMSOd₆): 9.38 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.63 (d, 1H. J=8Hz), 7.16 (s, 1H), 7.05 (d, 2H, J=8Hz), 6.58 (d, 1H, J=5Hz), 6.46 (d, 2H, J=5Hz), 5.07 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3,93 (s, 3H): MS (-ve ESI): 376 (M-H)'. MS (+veESI): 378 (M+H)⁺.

Пример 22- Получаване на съединение No 22 от таблица 3 Бис(трифенилфосфин) паладиев (II) хлорид (570 мг. 0.81 ммол) се добавя към смес от триетиламин (2.38 мл, 41.2 ммол), 4С (4-йодоанилино)-6,7-диметоксихиназолин (3.00 г, 6.77 ммол), меден (I) йодид (154 мг, 0.81 ммол) и (триметилсилил)ацетилен (2.66 мл, 20.3 ммол) в тетрахидрофуран (60 мл) в инертна атмосфера и реакцията се бърка в продължение на 48 часа при температура на околната среда. Разтворителите се отстраняват под вакуум, продуктът от реакцията се разпределя между етил ацетат (50 мл) и вода (50 мл) и сместа от двете фази се филтрира през целит. Органичните слоеве се разделят, промиват се със солев разтвор (50 мл), обезводняват се върху магнезиев сулфат и се извършва изпаряване под вакуум. Пречистването чрез © пламъчна хроматография на силикагел, отмивано с 50-100% етил ацетат в изохексан води до получаване на съединението от заглавието (1.95 г, 77% добив) като жълт твърд продукт: ¹H-NMR (DMSOd₆): 9.30 (s, 1Н), 8.31 (s, 1Н), 7.70 (d, 2Н), 7.60 (s, 1 Η), 7.25 (d, 2Η), 7.01 (s, 1 Η), 3.75 (s, ЗН), 3.70 (s, ЗН), 0.00 (s, 9Н): MS (-ve ESI): 376 (M-H), MS(+veESI): 378 (M+H)⁺.

4-(4-йодоанилино)-6,7-диметоксихиназолин, използван като изходен материал, се получава както следва:

	Аналогична реакция на тази описана в пример 17, но като се използва изходно съединение 4-йодоанилин (4.89 г, 22.3 ммол) и се получава 4-(4-йодоанилино)-6,7-диметоксихиназолин (9.38 г, 95% добив) като твърд бял продукт: 1H-NMR (DMSOd6): 11.33 (s, 1Н), 8.81 (s, 1Н), 8.30 (s, 1Н), 7.80 (s, 1 Η), 7.55 (d, 2Η), 7.30 (s,. 1 Η), 4.02 (s, ЗН), 3.93 (s, ЗН): MS (-ve ESI): 406 (M-H)’, MS (+ve ESI): 408 (M+H)+. Пример 23- Получаване на съединение No 23 от таблица 3 Тетрабутиламониев флуорид (5.84 мл 1.0 N в
ο	тетрахидрофуран, 5.84 ммол) се добавя към разтвор на 4-(4-(2(триметилсилил)етинил)анилино)-6,7-диметоксихиназолин (1.83 г, 4.85 ммол) в тетрахидрофуран (150 мл) при 10°С под инертна атмосфера и реакцията продължава да се бърка в продължение на 10 мин при 10°С след което се излива в солев разтвор (100 мл). Реакцията се екстрахира с етил ацетат (3x50 мл), обединените органични слоеве се промивате наситен разтвор на натриев бикарбонат (100 мл), обезводнявате© върху.магнезиев сулфат и се изпарява под макуум. След пречистване чрез
φ	пламъчна хроматография на силикагел, отмиване с i) 50-100% етил ацетат в изохексан и й) 10% метанол в етил ацетат, се получава съединението от заглавието (0.54 г, 36% добив) като жълт твърд продукт. 1H-NMR (DMSOd6): 9.55 (s, 1 Η), 8.51 (s, 1 Η), 7.90 (d, 2Η), 7.81 (s, 1 Η), 7.45 (d, 2Η), 7.20 (s, 1 Η), 4.05 (s, 1Η), 4.00 (s, ЗН), 3.95 (s, ЗН): MS (-ve ESI): 304 (M-H), j MS (+ve ESI): 306 (M+H)+. Поимео 24 - Получаване на съединение No 24 от таблица 3 Смес от етил 2-(4-аминофенил)пропиолат (83 мг, 0.44 ммол) и 4-хлоро-6,7-диметоксихиназолин (98 мг, 0.44 ммол) се нагрява в

етанол (8 мл) под обратен хладник в продължение на 16 часа. Реакцията се оставя да се охлади и твърдият продукт, който се утаява, се отделя като се филтрира чрез засмукване. След пречистване на реверсивна фаза hplc, отмиване с 35% воден ацетонитрил (0.1% съдържание на трифлуороцетна киселина), се добива съединението от заглавието (22 мг, 13% добив)като бял твърд продукт:

¹H-NMR (DMSOde): 9.65 (s, 1 Η), 8.55 (s, 1 Η), 8.00 (d, 2Η), 7.85 (s, 1Н), 7.70 (d, 2Н), 7.20 (s, 1 Η), 4.20 (q, 2Η), 3.99 (s, ЗН), 3.57(s, ЗН),

1.25 (t, ЗН):

С MS (-ve ESI): 376 (M-H),

MS(+veESI): 378 (M+H)⁺.

Етил 2-(4-аминофенил)пропиолат, използван като изходен материал, се получава, както следва:

а) Паладиев (II) бис(трифенилфосфин) дихлорид (140 мг, 0.20 ммол), меден (I) йодид (76 мг, 0.40 ммол) и калиев карбонат (2.8 г, 0.20 ммол), се добавят към разтвор на 4-йодонитробензен (2.49 г, 10.0 ммол) и етил пропиолат (3.92 г, 40 ммол) в тетрахидрофуран (30 мл) и реакцията се нагрява под обратен хладник в продължение на 16 часа в инертна атмосфера. Реакцията се охлажда до температура на околната среда, излива се във вода (150 мл), разрежда се с етил ацетат (75 мл) и се филтрира през целит. Органичният слой се отделя, водните фракции се екстрахират с етил ацетат (2x100 мл) и обединените органични слоеве се обезводняват се върху магнезиев сулфат и се извършва изпаряване под вакуум. Пречистването чрез пламъчна хроматография на силикагел, отмиване с 25% етил ацетат в изохексан води до получаване на етил 2-(4-нитрофенил) пропиолат (1.55 г, 71% добив) като жълт твърд продукт:

¹H-NMR (DMSOd₆): 8.25-8.30 (m, 2H), 7.90-7.95 (m, 2H), 4.25 (q, 2H, J=7Hz), 1.25 (t, 3H):

MS (+veESI): 219(M+H)⁺.

b) Вода (6 мл) и натриев хидросулфит (1.39 г, 8.0 ммол) се добавят към разтвор в обратен хладник на етил 2-(4-нитрофенил) пропиолат (700 мг, 3.2 ммол) в етанол (30 мл). Реакцията се нагрява в продължение на 5 минути и се добавя още вода (6 мл) и натриев хидросулфит (1.39 г, 8.0 ммол). След допълнителни 5 минути реакцията се излива във вода, водният слой се екстрахира с етил ацетат и обединените органични слоеве се обезводняват върху магнезиев сулфат, след което разтворът се изпарява под вакуум. След пречистване чрез пламъчна хроматография на силикагел и отмивано с 33% етил ацетат в изохексан се получава етил 2-(4-аминофенил)пропиолат (83 мг, 14% добив) като бял твърд продукт:

¹H-NMR (DMSOd₆): 7.25 (d, 2Н, J=8Hz), 6.55 (d, 2H, J=8Hz), 5.95 (s, 2H), 4.35 (q, 2H, J=7Hz), 1.20 (ΐ, 3H, J=7Hz):

MS (-veESI): 187.9 (M-H) . MS (+ve ESI): 189.9 (M+H)⁺.

Пример 25 - Получаване на съединение No 25 от таблица 3

Гъста суспензия от 10% паладий върху въглерод (20 мг) в оцетна киселина (3 мл) се добавя към разтвор на 4-(4-(2карбоетокси)етенил)анилино)-6,7-диметоксихиназолин (200 мг, 0.53 ммол) и реакцията се бърка в продължение на 48 часа при температура на околната среда в атмосфера на водород. Реакционната смес се филтрира през целит, разтворителителите се отстраняват под вакуум и остатъкът се обработва с воден разтвор на кисел натриев карбонат (50 мл). Реакциата се екстрахира със смес на етил ацетат (25 мл) и диетил етер (25 мл) и обединените органични слоеве се изпаряват под вакуум и се получава съединението от заглавието (165 мг, 82% добив) като твърд бял продукт ¹H-NMR (DMSOd₆): 9.40 (s, 1 Η), 8.42 (s, 1 Η), 7.79 (s, 1Η), 7.65 (d, 2Н), 7.20 (d, 2Н), 7.19 (s, 1 Η), 4.04-4.10 (m, 2Η), 3.95 (s, ЗН), 3.93 (s, ЗН), 2.79-2.90 (m, 2Н), 2.60-2.65 (m, 2Н), 1.10-1.20 (m, 2Н): MS (-ve ESI): 380 (M-H), MS (+veESI): 382 (M+H)⁺

Пример 26 - Получаване на съединение No 26 от таблица 3

Разтвор на 4-хлоро-6,7-диметоксихиназолин (2.11 г, 9.38 ммол) и №(трет-бутоксикарбонил)-1,4-фенилендиамин (1.95 г, 9.38 ммол) в изопропанол (130 мл)се нагрява под обратен хладник в продължение на 2.5 часа, след което реакцията се оставя да се охлади до температурата на околната среда. Утаеният твърд продукт се отделя като се филтрира чрез засмукване, промива се с диетил етер (2x50 мл) и се обезводнява под вакуум. Твърдият продукт се иззема в смес от трифлуорооцетна киселина (15 мл) и дихлорометан (25 мл) и полученият разтвор се бърка в продължение на 3 часа при температура на околната среда. Разтворителите се изпаряват под вакуум, добавя се хлороформ (15 мл) и реакцията се изпарява под вакуум. Суровият продукт се суспендира във вода (70 мл), неутрализира се като се добавя наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и утаетият твърд продукт се отделя като се филтрира със засмукване. След обезводняване на твърдия продукт под вакуум се получава съединението от заглавието (2.46 г, добив 88%) като бледожълт твърд продукт:

¹H-NMR (DMSOd₆): 9.17 (s, 1 Η), 8.28 (s, 1Η), 7.76 (s, 1Н), 7.27 (d, 2Н, J=8Hz), 7.09 (s, 1 Η), 6.57 (d, 2H, J=8Hz), 4.91 (s, 2H), 3.91 (s, 3H),

3.89 (s, 3H):

MS (-ve ESI): 295 (M-H),

Пример 27 - Получаване на съединение No 27 от таблица 3 Разтвор на 4-хлоро-6-метокси-7-бензилоксихиназолин (150 мг, 0.50 ммол) и 4-феноксианилин (93 мг, 0.50 ммол) в изопропанол (5.0 мл) се поддържа при температура 40° С в продължение на 30 мин и след това при 83°С в продължение на 12 часа, след което реакцията се оставя да се охлади до температура на околната среда. Утаеният твърд продукт се отделя чрез филтруване чрез засмукване и се промива с диетилетер (2x10 мл). Като се обезводни този продукт се получава съединението от заглавието (209 мг, 86% добив) като небял твърд продукт:

¹H-NMR (DMSOd₆): 11.20 (s, 1Н), 8.77 (s, 1 Η), 8.23 (s, 1 Η), 7.67 (d, 2Η), 7.50 (d, 2Н), 7.40-7.45 (m, 6Н), 7.15 (d, 1 Η), 7.01-7.10 (m, 4H), 5.34(s, 2H), 4.0 (s, ЗН): MS (+ve ESI): 450 (M+H)⁺.

4-хлоро-6-метокси-7-бензилоксихиназолин, използван като изходен материал, се получава както следва:

а) смес от2тамино-4-бензилокси-5-метоксибензамид ( Юг, 0.04 мол), (получен съгласно J.Med. Chem. 1977, 20,146-149) и Gold реагент (7.4 г, 0.05 мол) в диоксан (100 мл) се бърка и нагрява под обратен хладник в продължение на 24 часа. Към реакционната смес се добавя натриев ацетат (3.02 г, 0.037 ммол) и оцетна киселина (1.65 мл, 0.029 мол) и се нагрява допълнително в продължение на 3 часа. Летливите съставки се отстраняват чрез изпаряване, към остатъка се добавя вода, твърдият продукт се отделя чрез филтриране, промива се с вода и се суши. Прекристализиране от оцетна киселина води до получаване на 7бензилокси-6-метокси-3,4-дихидрохиназолин-4-он (8.7 г, 84% добив) като бял твърд продукт;

Ь) диметилформамид (0.2 мл) се добавя на капки към разтвор на 6- метокси-7-бензилокси-3,4-дихидрохинозолин-4-он (5.00 г, 17.9 ммол) в тионилхлорид (ЮОмл) и реакцията се нагрява под обратен хладник в продължение на 1 час. Реакцията се охлажда, излишният тионилхлорид се отстранява под вакуум и остатъкът се обработва ацеотропно с толуол (3x50 мл) за отстраняване на остатъчния тионилхлорид. Остатъкът се иззема в дихлорометан (550 мл), разтворът се промива с наситен воден разтвор на кисел натриев карбонат (100 мл) и вода (100 мл) и органичната фаза се обезводнява върху магнезиев сулфат.

ф Разтворителят се изпарява под вакуум и се получава 4-хлоро-6метокси-7-бензилоксихиназолин (4.80 г, 90% добив) като бледо кафяв твърд продукт:

¹H-NMR (DMSOd₆): 8.85 (s, 1Н), 7.58 (s, 1 Η), 7.50 (d, 2Η), 7.40 (m, 4Н), 5.35 (s, 2Н), 4.00 (s, ЗН): MS (+ve ESi): 301 (M+H)⁺.

Пример 28 - Получаване на съединение No 28 от таблица 3 Аналогична реакция както описаната в пример 17, но като се използва изходно съединение 4-аминотиоанизол (33 мг, 0.24 ммол) води до получаване на съединението от заглавието (103 мг, О 95% добив) като бял твърд продукт:

¹H-NMR (DMSOd₆): 8.77 (s, 1Н), 8.30 (s, 1Н), 7.65 (d, 2Н), 7.32-7.40 (m, ЗН), 4.30 (t, 2Н), 4.01 (S, ЗН), 3.72- 4.01 (m, 4Н), 3.00-3.54 (m, 6Н)

2.54 (s, ЗН), 2.22-2.38 (m, 2Н): MS (+ve ESI): 441 (М+Н)⁺.

Пример 29 - Получаване на съединение No 29 от таблица 3 Реакция, аналогична описана в пример17, но като се използва изходен материал 4-бензилоксианилин хидрохлорид (118 мг, 0.50 ммол) и 4- хлоро-6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)

хиназолин (168 мг, 0.50 ммол) води до получаван© на съединението от заглавието (216 мг, 86% добив) като бял твърд продукт:

¹H-NMR (DMSOd₆): 9.80 (s, 1Н), 8.30 (s, 1Н), 7.70 (d, 2Н), 7.40 (t, 2Н),

7.35 (s, 1 Η), 7.15 (t, 1 Η), 7.10 (d, 2Η), 7.05 (d, 2H), 4.30 (t, 2H), 4.00 (s, ЗН), 3.95 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 2.30 (m, 2H): MS (+ve ESI): 464 (M+H)⁺.

Пример 30 - Получаване на съединение No 30 от таблица 3 Разтвор на 0.1 N солна киселина в етер (0.50 мл, 0.50 ммол) се добавя към разтвор на 4-бензилоксианилин хидрохлорид (118 мг, 0.50 ммол) и 4-хлоро-6-метокси-7-(3-морфолинопропокси) хиназолин (168 мг, 0.50 ммол) в изопропанол (5.0 мл). Реакцията се нагрява при 40°С в продължение на 30 минути и след това при 83°С в продължение на 12 часа. Реакцията се оставя да се охлади до температура на околната среда и утаения твърд продукт се отделя чрез филтриране при засмукване и се промива с диетил етер (2x10 мл). След изсушаване на'този материал води до получване на съединението от заглавието (228 мг, 85% добив) като бял твърд продукт:

¹H-NMR (DMSOd_e): 15.00 (s, 1Н), 11.34 (s, 1Н), 11.12 (s, 1Н), 8.75 (s, 1Н), 8.33 (s, 1Н), 7.59 (d, 2H), 7.30-7.52 (m, 6H), 7.12 (d, 2H), 5.16 (s, 1H), 4.30 (t, 2H), 4.01 (s, ЗН), 3.73- 4.01 (m, 4H), 2.92- 3.58 (m, 6H), 2.21-2.39 (m,2H):

MS (+ve ESI): 501 (M+H)⁺.

Пример 31 - Получаване на съединение No 31 от таблица 3 Реакция аналогична на тази, описана в пример 30, но като се използва изходен материал 4-амино-4’-нитродифенилсулфид (123 мг, 0.50 ммол) води до получване на съединението от заглавието (281 мг, 96% добив) като твърд бял продукт.

вйй'.·“!

¹H-NMR (DMSOd₆): 11.50 (s, 1H), 11.10 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.48 (s, 1H)„ 8.17 (d, 2H), 8.00 (d, 2H), 7.70 (d, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.35 (d, 2H),

4.32 (t, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.99 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 2.32 (m, 2H):

MS (+ve ESI): 548 (M+H)⁺.

Пример 32 - Получаване на съединение No 32 от таблица 3 Реакция аналогична на тази, описана в пример 30, но като се използва изходен материал 4-бутоксианилин (82 мг, 0.50 ммол) води до получване на съединението от заглавието (237 мг, 94% добив) като твърд бял продукт:

Q , ¹H-NMR(DMSOd₆): 11.35 (s,1H), 11.12 (s,1H), 8.75 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.05 (d, 2H), 4.31 (t, 2H), 4.03 (m, 2H), 4.02 (s, ЗН), 3.99 (m, 2H), 3.85 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.30 (m, 2H),

3.10 (m, 2H), 2.35 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 0.95 (t, ЗН): MS (+ve ESI): 467 (M+H)⁺.

Пример 33 - Получаване на съединение No 33 от таблица 3 Реакция аналогична на тази, описана в пример 30, но като се използва изходен материал 4-амино-4’-хлородифенилетер(110 мг, 0.50 ммол) води до получване на съединението от заглавието (244 мг, 88% добив) като твърд бял продукт:

© ¹H-NMR (DMSOd₆): 11.50 (s, 1Н), 11.10 (s, 1Н), 8.80 (s, 1Н), 8.40 (s,

1Н), 7.75 (d, 2Н), 7.47 (d, 2Н), 7.40 (s, 1Н), 7.15 (d, 2Н), 7.08 (d, 2Н),

4.35 (t, 2Н), 4.03 (S, ЗН), 3.95 (m, 2Н), 3.85 (т, 2Н), 3.50 (т, 2Н), 3.30 (т,2Н), 3.10 (т,2Н), 2.35 (т,2Н):

MS (+veESI): 521 (М+Н)⁺.

Пример 34 - Получаване на съединение No 34 от таблица 3 Реакция аналогична на тази, описана в пример 17, но като се използва изходен материал 1-(4-аминофенил) фенилацетонитрил (41 мг, 0.20 ммол) и 4-хлоро-6-метокси-7-(3морфолинопропокси)хиназолин (67.5 мг, 0.20 ммол) води до

получване на съединението от заглавието (96 мг, 80% добив) като твърд бял продукт:

¹H-NMR (DMSOd₆): 11.27 (s, 1Н), 8.75 (s, 1Н), 8.31 (s, 1Н), 7.74 (d, 2Н), 7.49 (d, 2Н), 7.29-7.46 (m, 6Н), 5.87 (s, 1 Η), 4.30 (t, 2Η), 4.01 (s, ЗН), 3.71-4.01 (m, 4Н), 3.00- 3.57 (m, 6Н), 2.23- 2.39 (m, 2Н): MS (+veESI): 510 (M+H)⁺.

Пример 35 - Получаване на съединение No 35 от таблица 3

Реакция аналогична на тази, описана в пример 30, но като се използва изходен материал 4-хексиланилин (89 мг, 0.50 ммол) води до получване на съединението от заглавието (173 мг, 67% добив) като твърд бял продукт:

¹H-NMR (DMSOd₆): 11.43 (s, 1Н), 11.18 (s, 1Н), 8.78 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.43 (s, 1 Η), 7.30 (d, 2H), 4.32 (t, 2H), 4.03 (s, ЗН), 3.75-4.03 (m, 4H), 3.00-3.60 (m, 6H), 2.62 (t, 2H), 2.28-2.42 (m, 2H), 1.53-1.68 (m, 2H), 1.21-1.40 (m, 6H), 0.88 (t, 3H):

MS (+ve ESI): 479 (M+H)⁺.

Пример 36 - Получаване на съединение No 36 от таблица 3 Реакция аналогична на тази, описана в пример 30, но като се използва изходен материал 4-п-бутиланилин (75 мг, 0.50 ммол) води до получване съединението от заглавието (168 мг, 69% добив) като твърд бял продукт:

Ή-NMR (DMSOd₆): 11.40 (s, 1 Η), 11.15 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.40 (s,

Η), 7.60 (d, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.3 (d, 2H), 4.32 (t, 2H), 4.04 (s, ЗН),

3.95 (m, 2H), 3.85 (m, 2H),), 3.50 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.10 (m, 2H),

2.65 (m, 2H), 2.35 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.35 (m, 2H), 0.91 (t, 3H): MS (+ve ESI): 451 (M+H)⁺.

Пример 37 - Получаване на съединение No 37 от таблица 3 Реакция аналогична на тази, описана в пример 30, но като се използва изходен материал 4-аминофенилметан (92 мг, 0.50

ммол) води до получване на съединението от заглавието (235 мг,

90% добив) като твърд бял продукт:

¹H-NMR (DMSOd₆): 11.35 (s, 1Н), 11.10 (s, 1Н), 8.75 (s, 1Н), 8.35 (s, 1 Η), 7.60 (d, 2Η), 7.35 (s, 1 Η), 7.30 (m, 6Η), 7.20 (t, 1Н), 4.30 (t, 2Н), 4.00 (s, ЗН), 3.97 (s, 2Н), 3.95 (m, 2Н), 3.84 (m, 2Н), 3.50 (m, 2Н), 3.30 (m, 2Н), 3.10 (m, 2Н), 2.35 (m, 2Н): MS (+ve ESI): 485 (M+H)⁺.

Пример 38 - Получаване на съединение No 38 от таблица 3 Трифлуорооцетна киселина (1.00 мл, 13.1 ммол) се добавя към суспензия от 4-(4-(!\1-Вос-амино)анилино)-6-метокси-7-(3морфолинопропокси)хинозолин дихидрохлорид (100 мг, 0.172 ммол) в дихлорометан (2.0 мл) и реакцията се бърка в продължение на 1 час при температура на околната среда. Разтворителите се отстраняват под вакуум, остатъкът се суспендира във вода (2.0 мл) и се добавя наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (4.0 мл). Водната фаза се екстрахира с дихлорометан (3x10 мл) и обединените органични слоеве се промиват със солев разтвор (25 мл) и се изпаряват под вакуум. Сушене на твърдия продукт под вакуум води до съединението от заглавието (53 мг, 75% добив) като бял твърд продукт.

¹H-NMR (DMSOd_s): 9.19 (s, 1 Η), 8.30 (s, 1Η), 7.79 (s, 1Н), 7.25 (d, 2Н), 7.10 (s, 1 Η), 6.60 (d, 2Η), 5.00 (s, 2Н), 4.15 (t, 2Н), 3.90 (s, ЗН),

3.60 (m, 4H), 2.45 (t, 2H), 2.40 (m, 4H),1.95 (m, 2H):

MS (-ve ESI): 408 (M-H);

MS (+ve ESI): 410 (M+H)⁺.

4-(4-(К1-Вос-амино)анилино)-6-метокси-7-(3морфолинопропокси)хинозолин дихидрохлорид, използван като изходен материал, се получава както следва:

Разтвор на М-(1-бутоксикарбонил) 4-аминоанилин (5.73 г,

27.5 ммол) и 4-хлоро-6-метокси-7-(3-морфолинопропокси) хиназолин (8.44 г, 25.0 ммол) в изопропанол (100мл) се нагрява под обратен хладник в продължение на 3.5 часа, след което реакцията се оставя да се охлади до температура на околната среда. Утаеният твърд продукт се отделя като се филтрира чрез засмукване и се промива с диетил етер (2x100 мл). Сушенето на този материал води до получаване на 4-(4-(№Вос-амино) анилино)-6-метокси-7-(3- морфолинопропокси)хинозолин дихидрохлорид (13.79 г, 95% добив) като бял твърд продукт: ¹H-NMR (DMSOdg): 11.30 (s, 1Н), 9.45 (s, 1 Η), 8.75 (s, 1 Η), 8.30 (s, 1 Η), 7.55 (s, 4Η), 7.40 (s, 1Н), 4.30 (t, 2Н), 4.00 (s, ЗН), 3.95 (m, 2Н), 0 3.85 (m, 2Н), 3.50 (m, 2Н), 3.30 (m, 2Н), 3.10 (m, 2Н), 2.30 (m, 2Н),

1.50 (s,9H):

MS (-ve ESI): 508 (M-H)',

MS (+ve ESI): 510 (M+H)⁺.

Пример 39 - Получаване на съединение No 39 от таблица 3 Реакция аналогична на тази описана в пример 17, но като се използва изходен материал 4-(1-морфолино)анилин (45 мг, 0.25 ммол) води до получаване на съединението от заглавието (120 мг, v 99% добив) като бял твърд продукт:

¹H-NMR (DMSOd₆): 11.33 (s, 1Н), 8.75 (s, 1 Η), 8.30 (s, 1Η), 7.53 (d, Ο 2Η), 7.37 (s,1H), 7.05 (d,2H), 4.30 (t,2H), 4.00 (s,3H), 3.99 (m,2H),

3.82 (m, 2H), 3.75 (m, 4H), 3.50 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 3.15 (m, 4H),

3.10 (m,2H), 2.35 (m,2H): MS (+ve ESI): 480 (M+H)⁺.

Пример 40 - Получаване на съединение No 40 от таблица 3 Реакция аналогична на тази описана в пример 17, но като се използва изходен материал 1-(4-аминофенил)пиперидин (44 мг, 0.25 ммол) води до получаване на съединението от заглавието (88мг, 72% добив) като твърд бял продукт:

МйШ

Ή-NMR (DMSOde): 8.70 (s, 1 Η), 8.23 (s, 1H), 7.47-7.60 (m, 2H), 7.33 (S, 1H), 7.00-7.18 (m, 2H), 4.28 (t, 2H), 4.00 (s, ЗН), 3.70- 4.00 (m, 4H), 2.98-3.58 (m, 8H), 2.21-2.37 (m, 2H), 1.48-1.73 (m, 6H): MS (+ve ESI): 478 (M+H)⁺.

Пример 41 - Получаване на съединение No 41 от таблица 4

2-пиколил хлорид хидрохлорид (260 мг,1.59 ммол) се добавя към суспензия на калиев карбонат (796 мг, 5.77 ммол), калиев йодид (358 мг, 2.16 ммол) и 4-(4-хидрокси-3-метиланилино)-6,7диметоксихиназолин (500 мг, 1.92 ммол) в ацетон (25 мл) и реакцията се нагрява под обратен хладник в продължение на 18 Ф часа. Реакцията се охлажда, филтрува и филтрата се изпарява под вакуум. След пречистване чрез пламъчна хроматография на силикагел и отмиван© с 0- 4% метанол в дихлорометан се получава съединението от заглавието (436 мг, 68% добив) като твърд бял продукт:

Ή-NMR (DMSOde): 11.36 (s, 1 Η), 8.69 (d. 1H, J=6Hz), 8.30 (s, 1H), 8.09 (dt, 1H, J=2.7Hz), 7.74 (d, 1H, J=8Hz), 7.57 (m, 1H), 7.41-7.45 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.09 (d, 1H, J=8Hz), 5.34 (s, 2H), 3.99 (s, 3H),

3.97 (s, 3H), 2.28 (s, 3H):

MS (-ve ESI): 401 (M-H)', © MS (+ve ESI): 403 (M+H)⁺.

4-(4-хидрокси-3-метиланилино)-6,7диметоксихиназолин, използван като изходен материал, се получава както следва:

Реакция подобна на тази описана в пример 17, но като се използва изходен материал 4-амино-2-метилфенол (6.98 г, 56.7 ммол) и 4-хлоро-6,7-дим©токсихиназолин хидрохлорид (14.79 г, 56.7 ммол) води до получаване на 4-(4-хидрокси-3-метиланилино)-

6,7-диметоксихиназолин (17.72 г, 70% добив) като бял твърд продукт:

MS (+veCI): 312 (M+H)⁺.

Пример 42 - Получаване на съединение No 42 от таблица 4

Реакция аналогична на тази описана в пример 17, но като се използва изходен материал 3-метил-4-((4-метил-2-пиридил) метокси)анилин (400 мг, 1.5 ммол) води до получаване на съединението от заглавието (294 мг, 47% добив) като небял твърд продукт:

Ή-NMR (DMSOd₆): 11.36 (s, 1Н), 8.76 (s, 1 Η), 8.62 (d, 1 Η, J=7Hz),

8.30 (s, 1 Η), 7.71 (s, 1H), 7.54 (dt, 1H, J=8Hz), 7.44 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.10 (d, 1H, J=8Hz), 5.36 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 2.44 C (s, 3H), 2.28 (s, 3H):

MS (+veESI): 417 (M+H)⁺.

3-метил-4-((4-метил-2-пиридил) метокси)анилин, използван като изходен материал, се получава както следва:

a) п-бутиллитий (24 мл,1.6N разтвор в хексани, 38.4 ммол) се добавя към разбъркван разтвор на 2,4-лутидин (4.28 г, 40 ммол) в тетрахидрофуран (70 мл) при -70°С под инертна атмосфера. След 1 час се барбутира въздух (в продължение на 1час), добавя се метанол и реакцията се оставя да се затопли до температурата на околната среда. Реакционната смес се филтрира и след това © се изпарява под вакуум. Пречистването на суровия продукт чрез пламъчна хроматография на силикагел и отмиване с етилацетат довежда до получаване на 2-(хидроксиметил)-4-пиколин (700 мг, 14% добив) като бял твърд продукт.

b) Натриев хидрид (150 мг, 80% дисперсия в минерално масло, 5.00 ммол) се добавя към разбъркван разтвор на 2(хидроксиметил)-4-пиколин (590 мг, 5.00 ммол) в Nметилпиролидин (20 мл) при температура на околната среда. Добавя се 2-флуоро-5-нитротолуол (775 мг, 5.00 ммол), реакцията се разбърква в продължение на 18 часа при температура на околната среда и се излива във вода (60 мл). Отделя се жълт твърд продукт който се утаява, следва сушене под вакуум и се получава 2-((4-метил-2-пиридил)метокси)-5-нитротолуол (900 мг, 70% добив) като жълт твърд продукт.

с) 5% паладий върху въглерод (50 мг) се добавя към разтвор на 2-((4-метил-2-пиридил)метокси)-5-нитротолуол (750 мг, 2.91 ммол) в етанол (150 мл) и разтворът се бърка в продължение на 2 часа при температура на околната среда във водородна атмосфера. Реакционната смес се филтрува, разтворителят се изпарява под вакуум и се получава 3-метил-4-((4-метил-2© пиридил) метокси)анилин (420 мг, 63% добив) като жълта смола.

Пример 43 - Получаване на съединение No 43 от таблица 4

Реакция аналогична на тази описана в пример 17, но като се използва изходен материал 3-метил-4-((4-метокси-2-пиридил) метокси)анилин (670 мг, 2.75 ммол) води до получаване на съединението от заглавието (290 мг, 24% добив) като кафяв твърд продукт:

¹H-NMR (DMSOd₆): 9.60 (s, 1Н), 8.43 (s, 1 Η), 8.39 (d, 1Η, J=7Hz), 7.85 (s, 1 Η), 7.48 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.02 (d, 1H, J=2Hz), 6.97 (d, 1H, J=8Hz), 6.92 (dd, 1H, J=2.8Hz), 5.14 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.91 (s, © 3H), 3.83 (s, 3H), 2.27 (s, 3H):

MS (-ve ESI): 431 (M-H), MS (+ve ESI): 433 (M+H)⁺.

3-метил-4-((4-метокси-2-пиридил) метокси)анилин, използван като изходен материал, се получава както следва:

а) Разтвор на 2-пиколинова киселина (10.7г, 87 ммол) в тионилхлорид (50 мл) се нагрява под обратен хладник в продължение на 18 часа, след което се охлажда и изпарява под вакуум. Остатъкътса обработва с метанол (25 мл ) и след това се добавя към разтвор на натриев метоксид, получен от натрий (1.0 г, 43 ммол) и метанол (100 мл). Реакцията се нагрява под обратен хладник в продължение на 3 часа, охлажда и изпарява под вакуум. Остатъкът се разпределя между вода и етилацетат и органичната фаза се отделя. Изпаряването на органичната фаза води до получаване на метил 4-метоксипиколин-2-карбоксилат (б.ООг, 41% добив) като бял твърд продукт.

b) литиевоалуминиев хидрид (16 мл 1.0N разтвор в диетил етер, 16 ммол) се добавя към разтвор на метил 4метоксипиколин-2-карбоксилат (2.70 г, 16 ммол) в диетилетер (50 мл) при температура на околната среда. Реакцията се разбърква

С в продължение на 1 час, излива се във воден разтвор на сол

Rochelle (250 мл) и реакционната смес се екстрахира с етилацетат (3x50 мл). Пречистването на суровия продукт чрез пламъчна хроматография на силикагел и отмиване с дихлорометан-етилацетат води до получаване на 2(хидроксиметил)-4-метоксипиридин (800 мг, 36% добив ) като бял твърд продукт.

c) Реакция подобна на тази описана в пример 42Ь, но като се използва изходен материал 2-(хидроксиметил)-4- метоксипиридин (600 мг, 4.30 ммол) се получава 2-((4-метокси-2© пиридил)метокси)-5-нитротолуол (780 мг,70% добив) като жълт твърд продукт.

d) Реакция подобна на тази описана в пример 42с, но като за изходен материал се използва 2-((4-метокси-2-пиридил) метокси)-5-нитротолуол (770 мг, 2.96 ммол) се получава З-метил-4((4-метокси-2-пиридил)метокси)анилин (680 мг, 99% добив) като жълт твърд продукт.

Пример 44 - Получаване на съединение No 44 от таблица 4 Реакция аналогична на тази описана в пример 17, но като се използва изходен материал 3-метил-4-((6-метил-2-пиридил) метокси)анилин (1.50 г, 6.14 ммол) води до получаване на съединението от заглавието (748 мг, 29% добив) като бял твърд продукт:

¹H-NMR (DMSOd₆): 11.40 (s, 1Н), 8.76 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.13 (t, 1H, J=7Hz), 7.67 (d, 1H, J=8Hz), 7.56 (d, 1H, J=8Hz), 7.45 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.09 (d, 1H, J=8Hz), 5.38 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.97 (s, 3H),

2.65 (s, 3H), 2.28 (s, 3H):

MS (-ve ESI): 415 (M-H); MS (+ve ESI): 417 (M+H)⁺.

3-метил-4-((6-метил-2-пиридил) метокси)анилин, използван като изходен материал, се получава както следва:

a) Реакция аналогична на тази описана в пример 42Ь, но като се използва изходен материал 2-(хидроксиметил)-6метилпиридин (2.43 г, 20 ммол) води до получаване на 2-((6-метил-

2- пиридил)метокси)-5-нитротолуол (2.70 г, 52% добив) като жълт твърд продукт.

b) Реакция аналогична на тази описана в пример 42с, но като се използва изходен материал 2-((6-метил-2-пиридил) метокси)-5-нитротолуол (400 мг, 1.55 ммол) води до получаване на

3- мед4Л-4-((6-метил-2-пиридил) метокси)анилин (300 мг, 85% добив като жълт твърд продукт.

Пример 45 - Получаване на съединение No 45 от таблица 4

Реакция аналогична на тази описана в пример 17, но като се използва изходен материал 4-хлоро-6-метокси-7-(2,2,2трифлуороетокси)хиназолин (572 мг, 1.96 ммол) и 3-флуоро-4-(2пиридилметокси)-анилин (469 мг, 2.15 ммол) води до получаване на съединението от заглавието (315 мг, 34% добив) като бял твърд продукт:

¹H-NMR (DMSOd₆): 11.59 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.65 (d, 2H, J=5Hz),

7.88 (dt, 1H, J=1.7 Hz), 7.72 (dd, 1H, J=2.8Hz), 7.56 (d, 1H, J=8Hz), 7.29-7.46 (m, 4H), 5.30 (s, 2H), 5.05 (q, 2H, J=8Hz), 4.04 (s, 3H):

MS (-ve ESI): 473 (M-H ),

MS (+vg ESI): 475 (M+H)⁺,

4-хлоро-6-метокси-7-(2,2,2-трифлуороетокси)хиназолин, използван като изходен материал, се получава както следва:

a) Калиев карбонат (62.2 г, 450 ммол) се добавя към разтвор на етил ванилат (58.9 г, 300 ммол) в диметилформамид (400 мл) и реакцията се нагрява при 120°С. 2,2,2-трифлуороетил метансулфонат (63.4 г, 360 ммол) се подава в продължение на 15 мин и реакцията се нагрява при 120°С в продължение на 15 часа. Реакцията се охлажда до температура на околната среда, добавя се диетилетер (400 мл) и се филтрира, филтратът се изпарява под вакуум и остьтъкът се иззема в смес от диетилетер (375 мл) и изохексан (375 мл). Органичният слой се концентрира под вакуум до общ обем 250 мл и твърдият продукт, който изкристализира се отделя чрез филтруване със засмукване. След сушене на твърдия продукт под вакуум са получава етил 4(2,2,2-трифлуороетокси)-3метоксибензоат (43.0 г, 52% добив) като бял кристален твърд продукт:

¹H-NMR (DMSOd₆): 7.57 (dd, 1Н, J=2.8 Hz), 7.49 (d, 1H, J=2 Hz),

7.18 (d, 1H'J=8Hz), 5.81 (q, 2H, J=7Hz), 5.29 (q, 2H, J=7Hz), 3.82 (s,3H), 1.30(t,3H,J=7Hz): MS (+ve ESI): 279 (M+H)⁺.

b) Концентрирана сярна киселена (64мл) и концентрирана азотна киселина (10.0 мл, 0.152 мол) се добавят внимателно в продължение на 1 час към двуфазна система, съдържаща разбъркван разтвор на добития етил 4-(2,2,2-трифлуороетокси)-3метоксибензоат (35.3 г, 0.127 ммол) в дихлорометан (340 мл), оцетна киселина (173 мл) и вода (40 мл) при 5°С. Реакцията се оставя да се затопли до температурата на околната среда в продължение на 60 часа (с интензивно механично разбъркване), водната фаза се отделя, а органичната фаза се промива с вода (6x250 мл). Органичната фаза се концентрира до общ обем около 200 мл, добавя се изохексан (150 мл) и утаеният твърд продукт се отделя чрез филтриране чрез засмукване. След изсушаване на твърдия продукт под вакуум се получава етил 3-метокси-4-(2,2,2трифлуороетокси)-6-нитробензоат (21.7 г, 52% добив) като жълт твърд продукт. Матерните течности съдържат смес на продукта © (28%) и изходен материал (72%), който се рециклира в последвща реакция:

¹H-NMR(DMSOd_e): 7.80 (s,1H), 7.49 (s, 1Н), 4.90 (q, 2Н, J=7Hz),

4.20-4.35 (m, 2H), 4.00 (s, ЗН), 1.32 (t, ЗН, J=7Hz):

MS (+ve ESI): 324 (M+H)⁺.

c) Суспензия от етил 3-метокси-4-(2,2,2-трифлуороетокси)-6нитробензоат (24.0 г, 74.3 ммол) и 10% паладий върху въглерод (3.0 г) в смес на етанол (100 мл) или етилацетат (750 мл) се разбърква под водородна атмосфера в продължение на 18 часа. Отстраняването на катализатора чрез филтруване, последвано от ^w изпаряване на разтворителя под вакуум води до получаване на етил 3-метокси-4-(2,2,2-трифлуороетокси)-6-аминообензоат (20.2 г, 93% добив) като бледокафяв твърд продукт:

¹H-NMR (DMSOd₆): 7.20 (s, 1Н), 6.45 (s, 1Н), 6.40 (s, 2Н), 5.70 (q, 2Н, J=7Hz), 4.20 (q, 2H, J=7Hz), 3.65 (s, 3H), 1.32 (t, 3H, J=7Hz): MS (-ve ESI): 292 (M-H). MS (+ve ESI): 294 (M+H)⁺.

d) Смес на етил 2-амино-4-(2,2,2-трифлуороетокси)-5метоксибензоат (20.2 г, 69.1 ммол) и формамид (50 мл) се нагрява при 175°С в продължение на 6 часа. Сместа се оставя да се охлади до температура на околната среда, добавя се етанол (150 мл) и реакцията се оставя да престои в продължение на 18 часа. Утаеният твърд продукт се отделя чрез филтриране чрез засмукване, след което се промива с етанол (2x50 мл), обезводнява се под вакуум и се получава 6-метокси-7-(2,2,2трифлуороетокси)-3,4-дихидрохиназолин-4-он (15.8 г, 84% добив) като светтлокафяв кристален твърд продукт:

¹H-NMR (DMSOd₆):12.10 (s,1H), 8.00 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.30 (s, 1H),

4.90 (q, 2H, J=7Hz), 3.90 (s, ЗН): MS (-ve ESI): 273 (M-H);

© MS (+ve ESI): 275 (M+H)⁺.

е) Диметилформамид (0.1 мл) се добявя на капки към разтвор на 6-метокси-7-(2,2,2-трифлуороетокси)-3,4дихидрохиназолин-4-он (15.8 г, 57.7 ммол) в тионилхлорид (200мл) и реакцията се нагрява под обратен хладник в продължение на 6 часа. Реакцията се охлажда, излишният тионилхлорид се отстранява под вакуум и остатъкът се обработва ацеотропно с толуол (2x50 мл) за отстраняване на остатъчния тионилхлорид. Остатъкът се иззема в дихлорометан (550 мл), разтворът се промива с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (2x250 ® мл) и органичната фаза се обезводнява върху магнезиев сулфат.

Изпаряването на разтворителя под вакуум води до получаване на 4-хлоро-6-метокси-7-(2,2,2-трифлуороетокси)хиназолин (16.3 г, 97% добив) като кремав твърд продукт:

¹H-NMR (DMSOd₆): 8.95 (s,1 Η), 7.51 (s, 1 Η), 7.65 (s, 1 Η), 7.25 (s, 1Η), 5.05 (q, 2Н, J=7Hz), 4.00 (s, ЗН): MS (+ve ESI): 293, 295 (M+H)⁺.

Пример 46 - Получаване на съединение No 46 от таблица 4

Реакция аналогична на тази описана в пример 17, но като се използва изходен материал 4-хлоро-6-метокси-7-(388 морфолинопропокси)хиназолин (74 мг, 0.22 ммол) и (4-амино-2хлорофенил)-4-хлорофенилетер (70 мг, 0.24 ммол) води до получаване на съединението от заглавието (115 мг, 86% добив) като бял твърд продукт:

¹H-NMR (DMSOd₆): 8.82 (s, 1 Η), 8.35 (s, 1Η), 8.11 (d, 1 Η), 7.79 (dd, 1 Η), 7.43 (d, 2Η), 7.38 (s, 1Н), 7.28 (d, 1 Η), 7.00 (d, 2Η), 4.32 (t, 2Н), 4.02 (s, ЗН), 3.99 (m, 2Н), 3.80 (m, 2Н), 3.48 (m, 2Н), 3.30 (m, 2Н), 3.11 (m, 2Н), 2.30 (m, 2Н):

MS (+ve ESI): 555 (M+H)⁺,

4-хлоро-6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин,

O използван като изходен материал, се получава както следва:

a) Смес на морфолин (261 мл, 3.00 мол) и 1-бромо-Зхлоропропан (148 мл, 1.50 мол) в толуол (900 мл) се разбърква в продължение на 18 часа при температура на околната среда. Допълнително се добавя 1-бромо-З-хлоропропан (25 мл, 0.25 мол), реакцията се разбърква допълнително в продължение на 1 час за отстраняване на утаения твърд продукт, след което филтратът се концентрира под вакуум. Суровото масло се дестилира и се получава 1М-(3-хлоропропил)-морфолин (119.3 г, 49% добив, като фракция с точка на кипене 70-80°С/ 2.6 mmHg:

© ¹H-NMR (DMSOd₆): 3.65 (t, 2H), 3.55 (m, 4H), 2.40 (t, 2H), 2.39 (m,4H), 1.85 (m,2H):

MS (+veESI):164 (M+H)⁺,

b) !М-(3-хлоропропил)-морфолин (90 r, 0.55 мол) се добавя на капки в продължение на 30 мин към разтвор на етилванилат (98 г, 0.50 мол) и калиев карбонат на прах (104 г, 0.75 мол) в диметилформамид (300 мл) при 80°С. Реакцията се нагрява при 80°С в продължение на 90 мин, охлажда се до температура на околната среда, филтрира се и филтратът се концентрира под вакуум. Суровият продукт се иззема в диетилетер (1000 мл),

филтрува се и промива с вода (2x200 мл) и солвв разтвор (200 мл). Разтворителят се изпарява под вакуум и се получава етил 3метокси-4-(3-морфолинопропокси)бензоат (161.5 г, 100% добив) като светложълто масло, което кристализира при престой и се получава бледожълт твърд продукт.

¹H-NMR (DMSOd_e); 7.55 (dd, 1 Η), 7.40 (d, 1 Η), 7.05 (d, 1 Η),

4.30 (q, 2Η), 4.05 (t, 2Н), 3.80 (S, ЗН), 3.55 (m, 4Н), 2.40 (t, 2Н), 2.35 (m, 4Н), 1.90 (m, 2Н), 1.30 (t, ЗН):

MS (-ve ESI): 324 (M-H),

c) Концентрирана сярна киселена (110мл) и концентрирана азотна киселина (19.0 мл, 0.289 мол) се добавят внимателно в продължение на 50 минути към двуфазна система, съдържаща разбъркван разтвор на етил 3-метокси-4-(3морфолинопропокси)бензоат (76.5 г, 0.237 ммол) в дихлорометан (600 мл), оцетна киселина (300 мл) и вода (70 мл) при 5°С. Реакцията се оставя да се затопли до температурата на околната среда в продължение на 18 часа, водната фаза се отделя и се довежда до pH 9 чрез добавяне на 40% воден разтвор на натриева основа (755 мл). Екстрахирайето на водната фаза с дихлорометан (3x600 мл) и последващото изпаряване на разтворителя под вакуум води до получаване на етил З-метокси-

4-(3-морфолинопропокси)-6-нитробензоат (141.3 г, 86% добив) като жълта смола.

¹H-NMR (CDCI₃): 7.50 (s, 1Н), 7.10 (s, 1Н), 4.40 (q, 2Н), 4.20 (t, 2Н), 4.00 (S, ЗН), 3.70 (m, 4Н), 2.50 (t, 2Н), 2.45 (т, 4Н), 2.05 ( т,2Н), 1.40 (1, ЗН):

MS(+veESI): 369 (М+Н)⁺.

d) Суспензия от етил 3-метокси-4-(3морфолинопропокси)-6-нитробензоат (132.2 г, 359 ммол) и 10% паладий върху въглерод (3.0 г) в смес на етанол (200 мл) и етилацетат (2000 мл) се разбърква под водородна атмосфера в продължение на 18 часа. Отстраняването на катализатора чрез филтриране, последвано от изпаряване на разтворителя под вакуум води до получаване на етил 3-метокси-4-( 3морфолинопропокси)-6-аминообензоат (122 г, 100% добив) като кафяво масло:

¹H-NMR (DMSOd₆): 7.15 (s, 1 Η), 6.40 (s, 2Η), 6.35 (s, 1Н), 4.20 (q, 2Н), 3.95 (t, 2Н), 3.65 (s, ЗН), 3.55 (m, 4Н), 2.40 (t, 2Н), 2.35 (m, 4Н),

1.85 (m, 2Н), 1.25 (t, ЗН): MS (-ve ESI): 337 (M-H)’.

MS (+ve ESI): 339 (M+H)⁺.

e) Разтвор на етил 3-метокси-4-( 3-морфолинопропокси)-6аминообензоат (130 г, 384 ммол) във формамид (280 мл) се нагрява при 180°С в продължение на 3 часа през което време от реакцията се отдестилира малко количество течност (25 мл). Реакцията се охлажда до 125°С и излишният формамид се изпорява под вакуум. Разпрашаването на твърдия остатък с изопропанол (1000 мл), последвано от сушене води до получаване на 6-метокси-7-(3- морфолинопропокси)-3,4дихидрохиназолин-4-он (83.0 г, 68% добив) като светлокафяв твърд продукт:

¹H-NMR (DMSOd₆): 12.00 (s, 1 Η), 7.95 (s, 1Η), 7.45 (s, 1Н), 7.10 (s, 1Н), 4.15 (t, 2Н), 3.85 (S, ЗН), 3.60 (m, 4H), 2.45 (t, 2H), 2.35 (m, 4Η),

1.90 (m,2H):

MS (-veESI): 318(M-H) . MS(+veESI): 320 (M+H)⁺.

f) Диметилформамид (2.0 мл) се добявя на капки към разтвор на 6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)-3,4дихидрохиназолин-4-он (83.0 г, 261 ммол) в тионилхлорид (700мл) и реакцията се нагрява под обратен хладник в продължение на

3.5 часа. Реакцията се охлажда, излишният тионилхлорид се отстранява под вакуум и остатъкът се иззема във вода (500 мл), и този воден разтвор се довежда до pH 9.0 чрез добавяне на наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (300 мл).Водната фаза се екстрахира с дихлорометан (2x400 мл), органичният разтвор се промива със солев разтвор (400 мл) и разтворителите се отстраняват под вакуум. Диспергирането на твърдия остатък с етил ацетат (150 мл), последвано от сушене под вакуум води до получаване на 4-хлоро-6-метокси-7-(3морфолинопропокси)хиназолин (53 г, 60% добив) като светло кафяв твърд продукт:

¹H-NMR (DMSOd₆): 8.85 (s,1 Η), 7.39 (s, 1 Η), 7.38 (s, 1Η), 4.30 (t, 2Н), 4.05 (s, ЗН), 3.70 (m, 4Н), 2.60 (t, 2Н), 2.50 (m, 4Н), 2.10 (m, 2Н): MS (+ve ESI): 338 (М+Н)⁺.

Пример 47 - Получаване на съединение No 47 от таблица 4 Реакция аналогична на тази описана в пример 17, но като се използва изходен материал (4-амино-2,6-дихлорофенил)-4хлорофенилсулфид (73 мг, 0.24 ммол) води до получаване на съединението от заглавието (118 мг, 86% добив) като бял твърд продукт:

ф ¹H-NMR (DMSOd₆): 8.92 (s,1H), 8.41 (s,1 Η), 8.38 (s, 2H), 7.40 (s. 1 Η),

7.39 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 4.30 (t, 2H), 4.03 (s, ЗН), 4.00 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.28 (m, 2H), 3.10 (rn, 2H), 2.30 (m, 2H): MS (-ve ESI): 603 (M-H).

Пример 48 - Получаване на съединение No 48 от таблица 4 Реакция аналогична на тази описана в пример 17, но като се използва изходен материал 4-хлоро-6-ацетокси-7метоксихиназолин (150 мг,0.60 ммол) и 3-флуоро-4-(2пиридилметокси)-анилин (142 мг, 0.65 ммол) води до получаване

ШйаййИ igaaSii на съединението от заглавието (200 мг, 77% добив) като бял твърд продукт ¹H-NMR (DMSOd₆): 11.06 (s,1H), 8.85 (s,1 Η), 8.59 (m, 2H), 7.88 (dt, 1H, J=1.7 Hz), 7.72 (dd, 1H, J=2.8 Hz), 7.56 (d, 1H, J=8 Hz), 7.29-7.46 (m, 4H), 5.30 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 2.37 (s, 3H): MS (-ve ESI): 433 (M-H).

MS (+veESI): 435(M+H)⁺. 4-хлоро-6-ацетокси-7-метоксихиназолин и 3-флуоро-4-((2пиридил)метокси)анилин, използван като изходен материал, се получава както следва:

© а) Смес на 6,7-диметокси-3,4-дихидрохиназолин-4-он (20.0 г, ммол) и рацемичен метионин (21.7 г, 146 ммол) в метансулфонова киселина (150 мл) се нагрява при 100°С в продължение на 5.5 часа и след това се оставя да се охлади до температура на околната среда в продължение на 18 часа и се излива в студена вода (750 мл), pH на водния разтвор се регулира на pH 6 (чрез добавяне на 2.0 N воден разтвор на натриева основа) и полученият твърд продукт се отделя чрез филтриране чрез засмукване. Твърдият продукт се обезводнява под вакуум и след това се разтваря в смес на пиридин (20 мл) и оцетен © анхидрид (150 мл). Разтворът се нагрява при 100°С в продължение на 1 час, охлажда се и се излива в студена вода (1050 мл). Полученият твърд продукт се отделя чрез филтриране със засмукване, обезводнява се под вакуум и се получава 6ацетокси-7-метокси-3,4-дихидро-хиназолин-4-он (13.9 г, 57% добив) като светло кафяв твърд продукт:

¹H-NMR (DMSOd₆): 12.16 (s,1H), 8.05 (s,1 Η), 7.75 (s, 1H), 3.90 (s, ЗН),

2.25 (s, ЗН): MS (-ve ESI): 233 (M-H)’.

b) Диметилформамид (0.25 мл) се добявя на капки към разтвор на 6- ацетокси-7-метокси-3,4-дихидро-хиназолин-4-он (13.8 г, 59 ммол) в тионилхлорид (150 мл) и реакцията се нагрява под обратен хладник в продължение на 1.5 часа. Реакцията се охлажда, излишният тионилхлорид се отстранява под вакуум и остатъкът се обработва ацеотропно с толуол (2x50 мл) за отстраняване на на остатъчния тионил хлорид. След обезводняване под вакуум се получава 4-хлоро-6-ацетокси-7метоксихиназолин хидрохлорид (14.7 г, 87% добив) като бежов твърд продукт, който се използва без допълнително пречистване:

© Ή-NMR (DMSOde): 9.00 (S.1 Н), 8.00 (s, 1Н), 7.60 (8,1Н), 4.00 (s, ЗН), 2.35 (s, ЗН): MS (+ve ESI): 253 (М+Н)⁺.

c) Реакция аналогична на тази описана в пример 42Ь, но като се използва изходен материал 2-(хидроксиметил)пиридин (3.50 г, 36 ммол) и 3,4-дифлуоронитробензен (5.00 г, 31.4 ммол) води до получаване 2-((2-пиридил)метокси)-5-нитрофлуоробензен (4.50 г, 58% добив) като жълт твърд продукт.

d) Реакция аналогична на тази описана в пример 42с, но като се използва изходен материал 2-((2-пиридил)метокси)-5нитрофлуоробензен (4.5 г,18.1 ммол) води до получаване на 3флуоро-4-((2-пиридил)метокси)анилин (1.86 г, 47% добив) като жълт твърд продукт.

Пример 49 - Получаване на съединение No 49 от таблица 5 Реакция аналогична на тази описана в пример 30, но като се използва изходен материал 3-аминохинолин (72 мг, 0.50 ммол) и 4-хлоро-6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин (168 мг, 0.50 ммол) води до получаване на съединението от заглавието (232 мг, 97% добив) като бял твърд продукт:

^jH-NMR (DMSOde): 11.97 (s,1H), 11.11 (s,1H), 9.33 (s,1H), 8.89 (s,1H),

8.74 (s,1H), 8.57 (s,1H), 8.10 (d 1H), 8.05 (d 1H), 7.81 (t, 1H), 7.69 (t, 1H), 7.46 (s, 1H), 4.34 (t, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.77-4.09 (m, 4H), 2.82-3.77 (m, 6H), 2.26-2.43 (m, 2H):

MS (+ve ESI): 433 (M+H)⁺.

Биологични данни

Съединенията съгласно настоящото изобретение инхибират серин/треонин киназната активност на aurora 2 киназата и по този начин инхибират клетъчния цикъл и клетъчната пролиферация. Тези свойства могат да бъдат изследвани например като се използва една или повече от следните методики:

(a) In vitro тест за инхибиране на aurora 2 киназа

Това изследване установява способността на тестваното съединение да инхибира ативността на серин/треонин киназа. DNA кодираща синтеза на aurora 2 може да бъде получена чрез пълна генна синтеза или чрез клониране. Тази ДНК след това може да бъде експресирана в подходяща система за получаване на полипептид със серин/треонин киназа активност. В случая с aurora 2 кодиращата последователност се изолира от копи ДНК чрез полимеразна верижна реакция (PCR) и се клонира в ВатН1 и Not1 рестрикционни ендонуклеазни сайтове на експресиращия вектор от бакуловирус pFastBac НТс (GibcoBRL/Life technolofies). 5’ PCR праймера съдържа разпознавателна последователност за рестрикционната ендонуклеаза ВатН1 5’ в aurora 2 кодиращата последователност. Това позволява вкарването на ген aurora 2 в рамката , съдържаща 6 хистидинови остатъка спейсърен участък TEV протеязен сяйт кодиран от pFastBac Htc вектора. 3’PCR праймер измества aurora 2 стоп-кондона с допълнителна кодиращата последователност, следвана от стоп кодон и

разпознавателна последователност за реструкционната ендонуклеаза Not1. Тази допълнителна кодираща последовтелност (5’ ТАС CCA ТАС GAT GTT CCA GAT ТАС GCT ТСТТААЗ’) кодира полипептидна последователност YPYDVPDYAS. Тази последователност, получена от инфлуенца хемаглутин протеин, често се използва като таргетна епитопна последователност, която може да бъде идентифицирана чрез използвате на специфични моноклонални антитела. Следователно рекобинантният FastBac вектор кодира в N- края таргетните 6 хистидинови остатъка, в С-края се разполага епитол на инфлуенца хемаглутин, за който aurora 2 протеина се явява таргетен. Подробности за методите за събиране на рекомбинатни ДНК молекули могат да бъдат намерени в стандартните текстове, като например Sambrook et al, 1989, Molecular Cloning-A Laboratory Manual, 2^nd Edition, Cold Spring Harbor Laboratory press and Ausubel et al., 1999, Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley and Sons Inc.

Получаването на рекомбинантен вирус може да се извърши като се следва предписанието на производителя Gibco BRL. Накратко, pFasBac векторът носещ aurora 2 гена е трансформиран в Е coli DHIOBac клетки съдържащи бакуловиросен геном (bacmid ДНК) и чрез транспозиция в клетките участъкът на pFasBac векторът, съдържащ гена на резистентност спрямо гентамицин и aurora 2 гена съдържащ бакуловирусния полихидрин промотор, се транспозицират директно в bacmid ДНК. Чрез подбор върху селективна среда, съдържаща гентамицин, канамицин, тетрациклин и Х-гал, получените бели колонии би трябвало да съдържат рекомбинат на bacmid ДНК, кодираща aurora 2. Bacmid ДНК се извлича от мини култура на няколко ВНЮВас бели колонии и се прехвърля в

Spodoptera frugiperda Sf21 клетки, отглеждани на TC среда (Gibco BRL), съдържаща 10% серум с помощта на CellFECTIN реагент (Gibco BRL), като се следват инструкциите на производителя. Вирусните частици се добиват чрез събиране на културната среда в продължение на 72 часа след трансфекция. Използват се 0.5 мл среда за заразяване на 100 мл суспензия на култура Sf21s, съдържаща 1 х10⁷ клетки/мл. Културната среда се събира 48 часа след заразаването и се определя титъра на вируса като се използва стандартната процедура за определяне на плака. Стокови разтвори, съдържащи вируса се използват за заразяване на Sf9 и “High 5” клетки до степен на инфектиране (MOI) 3 до установяване на сигурно експресиране на рекомбинатния белтък на aurora 2.

За макро-експресия на активността на aurora 2 киназа, ST21 клетки на насекоми се култивират при 28°С в среда ТС100 с добавка на 10% фетален телешки серум (Viralex) и 0.2% F68 Pluronic (Sigma) на Wheaton ротатор с 3 об/мин. Когато плътността на клетките достигне 1.2x10® клетки/мл те се заразяват с aurora 2 рекомбинатен вирус на образувана плака със степен на инфектиране 1, като добивът се събира след 48 часа. Всичи следващи етапи на пречистване се извършват при 4°С. Замразени инсектни клетъчни утайки съдържащи общо 2.0x10® клетки се размразяват и се разреждат с лйзиращ буфер (25 mM HEPES (М-[2-хидроксиетил]пиперазин-М’-[2етансулфонова киселина]) pH 7.4 при 4°С, 100 mM KCI, 25 тМ NaF, 1 тМ Na₃VO₄.1 тМ PMSF (фенилметилсулфонилфлуорид), 2 тМ 2-меркаптоетанол, 2 тМ имидазол, ΙμΓ/мл апротинин, ΙμΓ/мл пепстатин, 1 μΓ/мл левпептин) като от него се използва 1.0 мл на 3x10⁷ клетки. Лизисътсе извършва като се използва “мег” хомогенизатор, след което лизатьт се центрофугира при 41,000 g

I -II·· в продължение на 35 минути. Внимателно аспирираната супернатантна (надутайка) се впръсква в хромотографска колона с диаметър 5 мм, съдържаща 500 цл Ni NTА (нитро-три-оцетна киселина) агароза (Qiagen, продукт 30250), която предварително се калибрира с лизиращ буфер. Базалното ниво на UV абсорбция на елуента се постига след промиване на колоната с 12 мл от лизиращия буфер, след което с 7 мл промивен буфер (25 тМ HEPES pH 7.4 при 4°С, 100 тМ KCI, 20 тМ имидазол, 2 тМ 2меркаптоетанол). Свързаният aurora 2 протеин се отмива от колоната като се използва елуиращ буфер (25 mM HEPES pH 7.4 © при 4°С, 100 тМ KCI, 400 тМ имидазол, 2 тМ 2-меркаптоетанол).

Събира се фракцията елуент (2.5 мл) съответстваща на пика при UV абсорбция. Фракцията , съдържаща активна aurora 2 киназа се диализира продължително срещу диализиращ буфер (25 тМ HEPES pH 7.4 при 4°С, 45% глицерол (об/об), 100 тМ KCI, 0.25% Nonidet Р40 (об/об), 1 тМ дитиотреитол).

Всяко нова фракция aurora 2 ензим се титрува при опита чрез разреждане с елуиращ ензимен агент (25 mM tris-HCI pH 7.5,

12.5 тМ KCI, 0.6 тМ DTT). За типична фракция стоковият ензимен разтвор е разреден 1 към 666 с ензимен делуент и 20 μη © разреден ензим се накапва във всяко гнездо. Съединенията (по тМ в диметилсулфоксид (DMSO) се разреждат във вода и 10 μη разредено съединение се накапва в гнездата на опитната плака. “Тотални” и “бленк” контролните гнезда съдържат 2.5% DMSO вместо съединението. Двадесет микролитра прясно разреден ензим се добавя във всяко гнездо, без “бленковите” гнезда. 20 мл ензимен елуент се добавя към “бленковете”. След това към всяко тествано гнездо от изходната реакция се добавя двадесет микролитра от реакционната смес за стартиране на реакцията (25 mM Tris, 78.4 тМ KCI, 2.5 тМ NaF, 0.6 тМ дитиотреитол, 6.5 mM МпС1₂, 6.25 mM АТР, 7.5 μΜ пептиден субстрат [биотмн-LRRWSLGLRRWSLGLRRWSLGLRRWSLG]), съдържаща 0.2 pCi [y³³P]ARP (Amerisham Pharmacia, специфична активност >2500Ci /ммол). Плаките се инкубират при стайна температура в продължение на 60 минути. За спиране на реакцията към всички гнезда се добавя 100 μπ 20% об/об ортофосфорна киселина. Пептидният субстрат се имобилизира върху положително зареден нитроцелулозен РЗО филтър (Whatman) като се използва 96-гнездова микротитьрна плака (TomTek) и след това се анализира за включването на ³³Р изотоп Бета-сцинтилационен брояч. Контролните стойности на “бленка” (без ензим) и “тоталната” проба (без съединение) се използват за определяне на степента на разреждане на изследваното съединение, при която се получава 50% инхибиране на активността на ензима.

При този тест съединение 43 от таблица 4 проявява 50% инхибиране при концентрация 0.465 μΜ, а съединение 29 от таблица 3 показва инхибиране 50% на активността на ензима при концентрация 0.069 μΜ.

b) Изследване (анализиране) на клетъчната пролиферация in vitro Тези и други изследвания (анализи) могат да бъдат използвани за определяне способността на изследваното съединение да инхибира растежа на прилепени (адхезионни) клетъчни линии от бозайници, например човешка туморна клетъчна линия MCF7.

Анализ 1: MCF7 (АТСС НТВ-22) или други адхезиращи клетки обикновено се засяват по 1x10³ клетки на гнездо (като се изключат периферните гнезда) в DMEM (Sigma Aldrich), без фенолово червено, плюс 10/фетален телешки серум , 1%1_глутамин и 1% пеницилин/стрептомицин в чисти 96 гнездови микротитърни платки (Costar). На следващия ден (ден 1) средата се отстранява от не третираната плака и тя се оставя да престои при -80°С. Останалите плаки приемат дози от съединението (разреден изходен 10 тМ в DMSO като се използва DMEM (без фенолово червено, 10% FCS, 1% L-глутамин, 1% пеницилин/ стрептомицин). Всяка плака съдържа и нетретирани контролни гнезда. След 3 дни в присъствие/отсъствие на съединение (4 ден) средата се отстранява и плаките се поставят на съхранение при -80°С. След 24 часа блюдата се размразяват при стайна температура и се определя плътността на клетките като се използва кит CyQUANT за отчитане на клетъчната пролиферация (с-7026/с-7027 Molecular Probes Inc.) съгласно предписанието на производителя. Накратко 200 цл лизис/оцветена клетъчна среда (10 цл от 20Х лизиращ буфер В, 190 μη стерилна вода, 0.25 ил CYQUANT GR оцветител) се добавя в гнездо и плаките се инкубират при стайна темпратура в продължение на 5 минути на тъмно. След това флуорисценцията нд гнездата се измерва с помощта на флуоресцентен брояч за микротитърни плаки (показание 70, 2 отчитания на гнездо, 1 цикъл с възбуждане 485 nm и емисия 530 nm като се използва CytoFlour флуоресцентен брояч (PerSeptive Biosystems Inc)). Резултатите от ден 1 и ден 4 (третиране със съединение) заедно със стойностите от нетретираните клетки се използват за определяне степента на разреждане на изследваното съединение, при което се наблюдава 50% инхибиране на клетъчната пролиферация. Съединение No 43 от таблица 4 показва ефективност при този тест при 12.4 μΜ, а съединение 29 от таблица 3 е ефективно при

2.89 μΜ.

Тези стойности могат да бъдат използвани за изчисляване степента на разреждане на изследваното съединение, при която ^•^ИМИ1й11ИИИйВ1М>ЩИ1йии1Ш11Птгг|*‘~' ' ’^J “ '' -'ⁿ·'/-'r'T

100

IПГГМММ плътността на клетките пада под стойността на 1 ден. Това е показател за цитотоксичността на съединението.

Анализ 2: Този анализ определя способността на тестваното съединение да инхибира включването на тимидиновия аналог, 5’-бромо-2’-деокси-уридин (BrdU) в клетъчна ДНК. MCF-7 или други прилепени клетки обикновено се засяват при 0.8x10⁴ клетки на гнездо в DMEM (Sigma Aldrich), без фенолово червено, плюс 10% фетален телешки серум, 1%1_глутамин и 1% пеницилин/стрептомицин в 96-гнездни микротитърни плаки за тьканни култури (Costar) и се оставя да адхезират в продължение на една нощ. На следващия ден към клетките се добавят дози от съединение (разреден изходен 10 тМ в DMSO като се използва DMEM (без фенолово червено, 10% FCS, 1% L-глутамин, 1% пеницилин/стрептомицин). Нетретирани контролни гнезда и гнезда, съдържащи съединение, което дава 100% инхибация на проникването на BrdU, присъстват върху всяка плака. След 48 часа в присъствие/отсъствие на изследвано съединение се определя способността на клетките да включват BrdU след двучасов период на белязане, като се използва BrdU ELISA кит за клетъчна пролиферация Boehringer (Roche) (каталожен No 1 647 229) при спазване указанията на производителя. Накратко, към всяко гнездо се добавя маркиращ реагент BrdU (разреден 1:100 в среда- DMEM без фенолово червено, 10% фетален телешки серум, 1%Е-глутамин и 1% пеницилин/стрептомицин) и плаката се поставя в овлажнен (+5% СО₂) инкубатор при 37°С в продължение на 2 часа. След 2 часа маркиращият реагент се отстранява чрез отдекантиране като плаката се обръща върху хартиена подложка. Добавя се разтвор на FixDenat (50 цл на гнездо) и плаките се инкубират при стайна температура в продължение на 45 минути с разклащане.

Разтворът FixDenat се отстранява чрез отдекантиране и обръщане върху хртая. След това блюдото се промива еднократно с буфери ран с фосфат солев разтвор (PBS) и се добавя 100 цл/гнездо Anti-BrdU-POD разтвор на антитяло (разреден 1:1000 в буфер за зареждане на антитела). След това плаката се инкубира при стайна температура с клатене в продължение на 90 мин. Несвързаното Anti-BrdU-POD антитяло се отстранява чрез отдекантиране и промиване на блюдото 5 кратно с PBS след което се подсушава с хартия. Добавя се разтвор на ТМВ субстрат (ЮОцл/гнездо) и се инкубира приблизително 10 минути при стайна температура с разклащане до проява на изменение в оцветяването. След това се определя оптичната плътност на гнездата при 690 nm дължина на вълната като се използва Titertec Multiscan брояч. Стойностите от третирани със съединения, нетретирани и 100% инхибирани контроли се използват за определяне порядъка на разреждане на изследваното съединение, предизвикващ 50% инхибиране на включването на BrdU. При този тест съединение No 29 от таблица 3 е активно при 3.68μΜ.

с) Анализ за In vitro определяне на клетъчен цикъл С това изследване се определя способността на съединението да спре клетъчния цикъл в определена фаза. При това изследване могат да бъдат използвани много различни клетъчни линии на бозайници .Тук за пример са посочени MCF-7 клетки. Прави, се посявка на MCF-7 клетки по ЗхЮ⁵ клетки в Т25 колба (Costar) в 5 мл DMEM (без фенолово червено, 10% FCS, 1%1_-глутамин и 1% пеницилин/стрептомицин). След това колбите се инкубират в продължение на една нощ в овлажнен 37°С инкубатор с СО₂. На следващия ден в колбата се добавя 1 мл DMEM (без фенолово червено, 10% FCS, 1%1_-глутамин и 1%

102 пеницилин/стрептомицин) съдържащ в определена концентрация изследваното съединение, разтворено в DMSO. Включват се контроли нетретирани със съединеието (0.5% DMSO). След това клетките се инкубират за определено време (обикновено 24 часа) със съединение. След изтичане на това време средата се отстранява и клетките се промиват с 5 мл предварително нагрят (37°С) стерилен PBSA, след това се отмиват от стените на колбата чрез кратко инкубиране с трипсин и се ресуспендират с Юмл 1% говежди серум албумин (BSA, Sigma-Aldrich Co) в стерилен PBSA. След това пробите се центрофугират при 2200 об/мин в продължение на 10 минути. Супернантата се отстранява чрез аспирирано и клетъчната утайка се ресуспендира в 200 цл 0.1% (т/об) Трие натриев цитрат, 0.0564% (т/об) NaCl, 0.03% (об/об) Nonidet NP40, [рН7.6]. Добавя се Propridium Iodide (Sigma Aldrich Co) до крайна концентрация 40цг/мл и RNAase A (Sigma Aldrich Co) до крайна концентрация 100 цг/мл. След това клетките се инкубират при 37°С в продължение на 30 минути. Пробите се центрофугират при 2200 об/мин в продължение на 10 минути, супернатантната фракция се отстранява и останалите утайки се ресуспендират в 200 цл стерилен PBSA. След това всяка проба © се разбъква чрез инжектиране 10-кратно като се използва игла калибър 21. След това пробите се поставят в LPS тръбички и се определя съдържанието на ДНК в клетката чрез флуоресцентно активирано клетъчно сортиране (FACS) като се използва FACScan- струен цитометьр (Becton Dickinson). Обикновено се отчитат и записват 25000 сигнала като се използва CellQuest v1.1 software (Verity Software). Разпределението на клетъчния цикъл в популацията се изчислява като се използва Modfit software (Verity Software) и се определя като процент клетки в GO/GI,S и G2/M фази на клетъчния цикъл.

Като се третират MCF7 клетки с 24.8 μΜ, съединение Νο43 от таблица 4 за 24 часа довежда до следните изменения в разпределението на клетъчния цикъл:

103

Третиране	% клетки в G1	% клетки в S % клетки в G2/M
DMSO	60.96	26.99 12.05
(контрола)
24.8 μΜ	37.29	33.93 28.78
съединено 43

Като се третират MCF7 клетки с 5.780 μΜ, съединение Νο29 от таблица 3 за 24 часа довежда до следните изменения в разпределението на клетъчния цикъл:

Третиране	% клетки в G1	% клетки в S % клетки в G2/M
DMSO	81.31	10.54 8.15
(контрола)
24.8 μΜ	47.32	23.71 28.97
съединено 43

Claims (17)

1. ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ

   104 (I) или негова сол, естер, амид или пролекарство;

   в която X е О, или S, S(O) или S(O)_2j NH или NR⁸, където R⁸ е водород или С_г6алкил; R^a е 3-хинолинова група или група с подформула (i) в която R⁵ е група -Z-(CH₂)_n- R⁹, халоген, група с формула NR¹⁰R¹⁰’, © по избор заместена група хидрокарбил (различна от етенил заместен от карбоксилна група или амид или негово сулфонамидно производно), по избор заместена хетероциклена група или по избор заместена алкокси група; в която Z е О или S, η е 0 или цяло число от 1 до 6, R⁹ е водород или по избор заместен хидрокарбил или по избор заместен хетероциклил; R¹⁰ и R¹⁰ всеки независимо един от друг са избрани от водород, по избор заместен хидрокарбил или по избор заместен хетероциклил или R¹⁰ и R¹⁰‘ заедно с азотния атом, към който те са свързани образуват по избор заместен хетероциклен пръстен,

   105 който по избор може допълнително да съдържа хетероатоми или азо група с формула -N=N-R¹¹, където R¹¹ е по избор заместена хидрокарбилна група или по избор заместена група хетероциклил;

   R⁶ и R⁷ всеки независимо един от друг са водород, халоген, С₁₄алкил, С₁₄алкокси, С₁₄алкоксиметил, ди(С₁₄алкокси)метил, С_{г 4}алканоил, трифлуорометил, циано група, амино група, С₂.₅ алкенил, С₂.₅алкинил, фенилна група, бензилна група или 5-6 членна хетероциклена група с 1-3 хетероатома, избрани всеки независимо един от друг от О, S и N, която хетероциклена група може да бъде ароматна или неароматна и може да бъде наситена (свързана с въглеродния или азотен атом от пръстена) или ненаситена (свързана с въглеродния атом от пръстена) и която фенилна, бензилна или хетероциклена група може да има един или повече атоми въглерод на пръстена до 5 заместителя, избрани от хидроксилна група, халоген, Сгзалкил, С₁₃алкокси, С_{г З}алканоилокси, трифлуорометил, циано група, амино група, нитро група, С₂.₄алканоил, С₁₄алканоиламино, С₁₄алкоксикарбонил, C_{v 4}алкилсулфанил, С₁₄алкилсулфинил, ₄алкилсулфонил, карбамоил, М-С^алкилкарбамоил, Ν, N -ди(С₁₄алкил)карбамоил, аминосулфонил, N-С^алкиламиносулфонил, Ν, N-ди(С<.л алкил)аминосулфонил, С₁₄алкилсулфониламино и наситена хетероциклена група, избрана от морфолино, тиоморфолино, пиролидинил, пиперазинил, пиперидинил имидазолидинил и пиразолйдинил, която наситена хетероциклена група може да има rt

   1 , или 2 заместителя, избрани от оксо, хидроксилна група, халоген, С^залкил, С₁₃алкокси, С^алканоилокси, трифлуорометил, циано група, амино група, нитро група и О₁₄ алкоксикарбонил,и

   R¹, R², R³, R⁴ всеки независимо един от друг са избрани от халоген, циано група, нитро група, С13алкилсулфанил, -N(OH)R¹² (където R¹² е водород или С13алкил), или П¹⁴Х¹-(където X¹ е пряка връзка, -0-, -СН2-, -0С(0)-, -С(О)-, -S-, -SO-, -S02-, -NR¹⁵C(O)-, -С(0) NR¹⁶-, -SO2NR¹⁷-, - NR¹⁸SO2-, или -NR¹⁹- (където R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ и R¹⁹ всеки независимо един от друг е водород, С13алкил или С₁₃ алкоксиС₂.₃алкил), и R¹⁴ е водород, по избор зместен хидрокарбил, по избор заместен хетероциклил или по избор заместен алкокси; при получаването на лекарство, прилагано за инхибиране на aurora 2 киназа.
2. 2. Приложение съгласно претенция 1, където в съединението с формула (I), поне една група R¹, R², R³, R⁴ е група R¹⁴X¹- и R¹⁴ е водород, по избор зместена хидрокарбилна група, избрана от алкил, алкенил, алкинил, арил, аралкил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил или комбинация от тях; или по избор заместена хетероциклена група от 4 до 20 атома в пръстена, поне един от които е хетероатом като например кислород, сяра или азот и където по избор заместителите включват поне една функционална група избрана от нитро група, циано група, халоген, оксо, =CR⁷⁸R⁷⁹, С(О)Х R⁷⁷, OR⁷⁷, S(O)y R⁷⁷, NR⁷⁶R⁷⁹, C(O)NR⁷⁶R⁷⁹, OC(O)NR^7SR⁷⁸, =NOR⁷⁷, -NR⁷⁷ C(O)XR⁷⁸, -NR⁷⁷CONR⁷⁸R⁷⁹, -N=CR⁷⁸R⁷⁹, S(O)yNR⁷⁸R⁷⁹ или -NR⁷⁷S(O)yR⁷⁸, в които R⁷⁷, R⁷⁸ и R⁷⁹ независимо един от друг са избрани от водород, по избор заместен хидрокарбил, по избор заместен хетероциклил или по избор заместен алкокси, или R⁷⁸ и R⁷⁹ заедно образуват по избор заместен пръстен, който по избор съдържа допълнително хетероатоми като например кислород, азот, сяра, S(O) или S(O)2, където х е цяло число 1 или 2, у е 0 или цяло число 1-3.

   107
3. 3. Приложение съгласно претенция 2, където хидрокарбил, хетероциклил или алкокси групи R⁷⁷, R⁷⁸ и R⁷⁹, както и пръстени образувани от R⁷⁸ и R⁷⁹, са по избор заместен халоген, перхалогеналкил, меркапто, алкилтмо, хидроксилна група, карбоксилна група, алкокси, хетероарил, хетероарилокси, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил, алкенилокси, алкинилокси, алкоксиалкокси, арилокси (където арилната група може да бъде заместена от халоген, нитро група или хидроксилна група), циано група, нитро група, амино група, моно- или ди-алкил амино, оксимино или S(O)_y R⁹⁰, където у е дефиниран както погоре и R⁹⁰ е алкил.
4. 4) Приложение съгласно всяка една от предходните претенции, където в съединението с формула (I) поне един от R¹, R², R³ и R⁴ е група R¹⁴X¹- където X¹ има значения съгласно определението във формула (I) и R¹⁴ е избран от една от следните двадесет и две групи:

   1. водород или С_Ь5алкил, който може да бъде незаместен, или който може да бъде заместен с една или повече функционални групи;

   2. -R^aX²C(O)R²⁰ (където X² представлява -О- или -NR²¹(където R²¹ е водород, или алкил по избор заместен с функционална група) и R²⁰ е С_ьзалкил, -NR²²R²³ или -OR²⁴ (където R²², R²³ и R²⁴, които могат да бъдат еднакви или различни, като всяка една представлява водород или алкил по избор заместен с функционална група);

   3. -R^bX³R²⁵ (където X³ е -О-, -S-,-SO-, -SO2-, -OC(O)-,-NR²⁸C(O), -NR²⁶C(O)O-, -C(O)NR²⁷-, -SO2NR²⁸- ,-NR²⁹SO₂ или -NR³⁰- (в които R^2e, R²⁷, R²⁸, R²⁹ и R³⁰ всеки независимо един от друг е водород или алкил по избор заместен с функционална група) и R²⁵ представлява водород, хидрокарбил (както е дефинирано тук) или

   108 наситена хетероциклена група, където хидрокарбил или хетероциклил групи могат по избор да бъдат заместени с една или повече функционални групи и хетероциклените групи могат допълнително да бъдат заместени с хидрокарбил група;

   4) -R^R^R³¹ (където X⁴ и X⁵, които могат да бъдат еднакви или различни са всеки -О-, -C(O)-,-S-,-SO-, -SO₂-, ОС(О)-,

   - NR³²C(O)-, -NR³²C(O)O-, -C(O)NR³³-, C(O)ONR³³-, -SO2NR³⁴, -NR³⁵SO2 или -NR³⁶- (в които R³², R³³, R³⁴, R³⁵ и R³⁶ всеки независимо един от друг е водород или алкил по избор заместен с функционална група) и R³¹ представлява водород или алкил по • избор заместен с функционална група;
5. 5) R³⁷ където R³⁷ е С₃₆циклоалкил или наситен хетероциклен пръстен (свързан с въглерод или азот), където циклоалкилната или хетероциклената група може да бъде заместена с една или повече функционални групи или с хидрокарбил или хетероциклил група, която хидрокарбил или хетероциклил група може по избор да бъде заместена с една или повече функционални групи;
6. 6) - R^dR³⁷ (където R³⁷ е както определеното по-горе);
7. 7) - R^eR³⁷ (където R³⁷ е както определеното по-горе);
8. 8) - R^fR³⁷ (където R³⁷ е както определеното по-горе);

   © 9) R³⁸ (където R³⁸ е група пиридон, арилна група или ароматна хетероциклена група (свързана чрез въглерод или азот) с 1-3 хетероатома избрани от Ο, N или S, която пиридон, арил или ароматната хетероциклена група може да бъде заместена с една или повече функционални групи или с хидрокарбил група, по избор заместена с една или повече функционални групи или хетероциклени групи, или с хетероциклена група, заместени по избор с една или повече функционални групи или хидрокарбил групи;

   10) - R⁹R³⁸ (където R³⁸ е както определеното по-горе);

   109

   11) - R^hR³⁸ (където R³⁸ е както определеното по-горе);

   12) - R'R³⁸ (където R³⁸ е както определеното по-горе);

   13) -R^jX⁶R³⁸ (където X⁶ е -О-, -S-.-SO-, -SO2-, -ОС(О)-, -NR⁴³C(O)-, NR⁴³C(O)O-, -C(O)NR⁴⁴-, C(O)ONR⁴⁴-, -SO2NR⁴⁵-, -NR⁴⁶SO₂- или -NR⁴⁷- (в които R⁴³, R⁴⁴, R⁴⁵, R^4e и R⁴⁷ всеки независимо един от друг е водород или алкил по избор заместен с функционална група) и R³⁸ е съгласно определеното по-горе;

   14) -R^kX⁷R³⁸ (където X⁷ е-О-.-С(О)--S-,-SO-, -SO2-,-ОС(О)-, -NR⁴⁸C(O)-, -NR⁴⁸C(O)O-, -C(O)NR⁴⁹-, -C(O)ONR⁴⁹-, -SO2NR⁵⁰-, -NR⁵¹SO₂- или -NR⁵²- (в които R⁴⁸, R⁴⁹, R⁵⁰, R⁵¹ и R⁵² всеки независимо един от друг е водород или алкил по избор заместен с функционална група) и R³⁸ е съгласно определеното по-горе;

   15) -R^mX⁸R³⁸ (където X⁷ е-О-.-С(О)--S-,-SO-, -SO2-, ОС(О)-, -NR⁵³C(O)-, -NR⁵³C(O)O-, -CPJNR⁵⁴-, C(O)ONR⁵⁴-, -SO2NR⁵⁵-, -NR⁵⁶SO₂- или -NR⁵⁷- (в които R⁵³, R⁵⁴, R⁵⁵, R⁵⁶ и R⁵⁷ всеки независимо един от друг е водород или алкил по избор заместен с функционална група) и R³⁸ е съгласно определеното по-горе;

   16) -RX⁹Rⁿ R³⁸ (където X⁹ е-О-,-С(О)--S-.-SO-, -502-,00(0)-, -NR⁵⁸C(O)-, -NR⁵⁸C(O)O-, -C(O)NR⁵⁹-, C(O)ONR⁵⁹-, -SO2NR⁶⁰-, -NR⁶¹SO2- или -NR⁶²- (в които R⁵⁸, R⁵⁹, R⁶⁰, R⁶¹ и R⁶² всеки независимо един от друг е водород или алкил по избор заместен с функционална група) и R³⁸ е съгласно определеното по-горе;

   17) -R^PX⁹-R^P R³⁷ (където X⁹ и R³⁷ са съгласно определеното по-горе);

   18) С₂.₅алкенил, който може да бъде незаместен или да бъде заместен с една или повече функционални групи;

   19) О_{2 5}алкинил, който може да бъде незаместен или да бъде заместен с една или повече функционални групи;

   20) -R’X^R³⁷ (където X⁹ и R³⁷ са съгласно определението по-горе);

   110

   21) -R^UX⁹R^UR³⁷ (където X⁹ и R³⁷ са съгласно определението по-горе); и

   22) -R^vR⁶³(R^v*)q(X⁹)rR^S4 (където X⁹ е съгласно определението погоре, q е 0 или 1, г е 0 или 1, и R⁶³ е С13алкиленова група или циклична група избрана отдвувалентен циклоалкил или хетероциклена група, която С13алкиленова група може да бъде заместена с една или повече функционални групи и която циклична група може да бъде заместена от една или повече функционални групи или с хидрокарбил група по избор заместена с една или повече функционални групи или хетероциклил групи, или с хетероциклил група по избор заместена с една или повече функционални групи или хидрокарбил групи; и R⁶⁴ е водород, Сг Залкил или циклична група избрана от циклоалкил или хетероциклична група, която С^алкил група може да бъде заместена от една или повече функционални групи и която циклична група може да бъде заместена от една или повече функционални групи или от хидрокарбилна група по избор заместена от една или повече функционални групи или хетероциклил групи или от хетероциклил група по избор заместена от една или повече функционални групи или хидрокарбил групи;

   и в които R^a, R^b, R^c, R^c, R^d, R⁹, R¹, Rⁿ, R', R^p, R^p1, R^r R^u', R^v, и R^v всеки независимо един от друг са избрани от С₁₈алкилен групи по избор заместени от една или повече функционални групи,

   R®, R^h, R^k, и R‘ всеки независимо един от друг са избрани от С₂.₈алкениленови групи по избор заместени с една или повече функционални групи, и

   ЙЙЙ»'··'*’·····

   111

   R^f, R', R^m и R^u всеки независимо един от друг са избрани от С₂₈алкиниленови групи по избор заместени от една или повече функционални групи.

   5. Приложение съгласно всяка една от предходните претенции, където съединението с формула (I) е съединение с формула (II) (II) или негова сол, естер, амид или пролекарство; където X, Z, п, R⁹, R⁶, R⁷, R¹, R², R³n R⁴ са съгласно определенията в претенция 1.

   6. Приложение съгласно претенция 5, където съединение (II) е съединение с формула (НА), което има структура (II), както е показано в претенция 5, или негова сол, естер или амид; и където X е О или S, S(O) или SO₂ или NR³, където R^s е водород или С₁₆алкил;

   ZeO или S, η е 0 или цяло число от 1 до 6

   R⁹ е водород, или по избор заместен хидрокарбил или по избор заместен хетероциклил ;

   R⁶ и R⁷ всеки независимо един от друг е избран от водород, халоген, С₁₄алкил. С^алкокси, С₁₄алкоксиметил, ди(С_м алкокси)метил, С₁₄алканоил, трифлуорометил, циано група, амино група, С₂₅алкенил, С_{2 5}алкинил, фенилна група, бензилна

   112 група или 5-6 членна хетероциклена група с 1-3 хетероатома, избрани всеки независимо един от друг от кислород, азот или сяра, която хетероциклена група може да бъде ароматна или неароматна и може да бъде наситена (свързана с пръстенния въглероден или азотен атом) или ненаситена (свързана с пръстенния въглероден атом) и която фенил, бензил или хетероциклена група, може на един или повече въглеродни атоми в пръстена да има до 5 заместителя, избрани от хидроксилна група, халоген, С₁₃алкил, С₁₃алкокси, Сь₃алканоилокси, трифлуорометил, циано група, амино група, нитро група, С₂.

   Q ₄алканоил, С₁₄алканоиламино, С₁₄алкоксикарбонил, С^ ₄алкилсулфанил, С₁₄алкилсулфинил, С₁₄алкилсулфонил, карбамоил, КЬСмалкилкарбамоил, _1\кМ-ди(С₁.₄алкил)карбамоил, аминосулфонил, 1Ч-С_Г4алкиламиносулфонил, N.N-aniC^ ₄алкил)аминосулфонил, С_Ь4алкилсулфониламино и наситена хетероциклена група, избрана от морфолино, тиоморфолино, пиролидинил, пиперазинил, пиперидинил имидазолидинил и пиразолидинил, която наситена хетероциклена група може да има 1 или 2 заместителя, избрани от оксо, хидроксилна група, халоген, Смалкил, С_гзалкокси, С ₁₃ал канон локси,

   Ф трифлуорометил, циано група, амино група, нитро група и С₁₄ алкоксикарбонил,и

   R¹, R², R³, R⁴всеки независимо един от друг е избран от халоген, циано група, нитро група, трифлуорометил, Смалкил, -NR¹²R¹³ (където R¹² и R¹³, които могат да бъдат еднакви или различни, всеки един е водород или С! Залкил), или -X¹R¹⁴ (където X¹ е пряка връзка, -0-, -СН2-, -ОСО-, карбонил, -S-,-SO-, -S0₂-, -NR¹⁵CO-, -CONR¹⁶-, -SO2NR¹⁷-, -NR¹⁶SO2- или -NR¹⁹- ( в които R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸h R¹⁹ всеки независимо един от друг е водород, С,.

   113 _Залкил, или С^алкоксиСг-залкил) и R¹⁴ е избран от една от следните групи:

   Г) водород или С₁₅алкил, който може да бъде незаместен или който може да бъде заместен с една или повече групи, избрани от хидроксилна група, флуор или аминогрупа,

   2’) С₁₃алкилХ²СОН²⁰ (където X² е -О- или -NR²¹- (в които R²⁰ е водород, С^залкил или С 13алкоксиС2_3алкил) и R²¹ е С13алкил, -NR²²R²³ или -OR²⁴( където R²², R²³ и R²⁴ които могат да бъдат еднакви или различни, всеки един е водород, С₁₃алкил или Cf. ₃алкоксиС₂.залкил);

   ф 3’) С₁₅алкилХ³И²⁵ (където X³ е -0-, -S-,-SO-, -S0₂-, -0G0-,

   - NR²⁶CO-, -CONR²⁷-, -SO2NR²⁸-, -NR²⁹SO2- или -NR³⁰- (в които R²⁶, R²⁷, R²⁸, R²⁹ и R³⁰ всеки независимо един от друг е водород, Cv Залкил или С13алкоксиС23алкил) и R²⁵ е водород, С13алкил, циклопентил, циклохексил или 5-6 членна наситена хетероциклена група с 1-2 хетероатома, избрани всеки независимо един от друг отО, S или N, която С_ьзалкил група може да има 1 или 2 заместителя, избрани от оксо, хидроксилна група, халоген и С₁₄алкокси и която циклична група може да има 1 или 2 заместителя, избрани от оксо, хидроксилна група, © халоген, С₁₄алкил, С₁₄хидроксиалкил или С_Г4алкокси);

   4’) С₁₅алкилХ⁴С₁₅алкилХ⁵Р³¹ (където X⁴ и X⁵, които могат да бъдат еднакви или различни, са всеки -О-, -S-,-SO-, -SO₂-,

   -NR³²CO-, -CONR³³-, -SO2NR³⁴-, -NR³⁵SO2- или -NR^3e- ( в които R³², R³³, R³⁴, R³⁵ и R³⁶ всеки независимо един от друг е водород, С^ залкил или С13алкоксиС2.залкил) и R³¹e водород или С13алкил);

   5’) R³⁷ (където R³⁷ е 5-6 членна наситена хетероциклена група (свързана към въглерод или азот) с 1-2 хетероатома, избрани всеки независимо един от друг отО, S или N, която хетероциклена група може да има 1 или 2 заместителя, избрани

   114 от оксо, хидроксилна група, халоген, С^алкил, C_V4 хидроксиалкил, С₁₄алкокси, С₁₄алкоксиС₁₄алкил и С₁₄ алкилсулфонилС₁.₄алкил);

   6’) С^алкилЯ³⁷ (където R³⁷ е съгласно определението погоре в (5’));

   7’) С₂.₅алкенилЯ³⁷ (където R³⁷ е съгласно определението погоре в (5’));

   8’) С₂.₅алкинилР³⁷ (където R³⁷ е съгласно определението погоре в (5’)).
9. 9’) R³⁸ (където R³⁸ е група пиридон, фенилна група или 5-6 членна ароматна хетероциклена група (свързана към въглерод или азот) с 1-3 хетероатома, избрани отО, S или Ν, която пиридон, фенил или ароматна хетероциклена група може да има до 5 заместителя на въглеродния атом, избрани от хидроксилна група, халоген, амино група, С14алкил, С14алкокси, С4.4 хидроксиалкил, СГ4аминоалкил, С14алкиламино, С14 хидроксиалкокси, карбоксилна група, трифлуорометил, циано група, -CONR³⁰R⁴⁰ и -NR⁴¹COR⁴² (където R³⁰, R⁴⁰, R⁴¹ и R⁴², които могат да бъдат еднакви или различни, всеки един е водород, Cv 4алкил или Ct-залкоксиСг-залкил);
10. 10’) С₁₅алкилР³⁸ (където R³⁸ е съгласно определението дадено в (9’));
11. 11’) С_{2 5}алкенилЯ³⁸ (където R³⁸ е съгласно определението дадено в (9’));
12. 12’) С₂.₅алкинилЯ³⁸ (където R³⁸ е съгласно определението дадено в (9’));
13. 13’) С₁.₅алкилХ⁶Я³⁸ (където X⁶ е -О-, -S-.-SO-, -SO2-, - NR⁴³CO-, -CONR⁴⁴-, -SO2NR⁴⁵-, -NR⁴⁶SO2- или -NR⁴⁷- ( в които R⁴³, R⁴⁴. R⁴⁵, R⁴⁶ и R⁴⁷ всеки независимо един от друг е водород, Сгзалкил, или С_{ь 3}алкоксиС_{2 3}алкил) и R³⁸ е съгласно определението в (9’));

    115
14. 14’) С₂.₅алкенилХ⁷П³⁸ (където X⁷ е -О-, -S-.-SO-, -SO2-, NR⁴⁸CO-, -CONR⁴⁹-, -SO2NR⁵⁰-, -NR³¹SO2- или -NR⁵²- ( в които R⁴⁸, R⁴⁹, R⁵⁰, R⁵¹ и R⁵² всеки независимо един от друг е водород, Cv Залкил или С₁₃алкоксиС_{2 3}алкил) и R³⁸ е съгласно определението в (9’));
15. 15’) С_{2 5}алкиниnX⁸R³⁸ (където X⁸ е -0-, -S-.-SO-, - S0₂-,

    - NR⁵³CO-, -CONR⁵⁴-, -SO2NR⁵⁵-, -NR⁵⁶SO2- или -NR⁵⁷- (в които R⁵³, R⁵⁴, R⁵⁵, R⁵⁶ и R⁵⁷ всеки независимо един от друг е водород, C_{v З}алкил или С₁₃алкоксиС_{2 З}алкил) и R³⁸ е съгласно определението в (9’));

    ©' 16’) С₁₃алкилХ⁹С13алкилР³⁸ (където X⁹ е -О-, -S-.-SO-, -S02-, NR⁵⁸CO-, -CONR⁵⁹-, -SO2NR⁶⁰-, -NR⁶¹SO2- или -NR⁸²- (в които R⁵⁸, R⁵⁹, R⁶⁰, R⁶¹ и R⁶² всеки независимо един от друг е водород, C_{v З}алкил или С₁₃алкоксиС_{2 3}алкил) и R³⁸ е съгласно определението в (9’)) и

    17’) С₁₃алкилХ⁹С₁₃алкилВ³⁷ (където X⁹ и R³⁷ са съгласно определението в (5’).

    7. Приложение съгласно всяка една от претенции от 1 до 5, където съединението с формула (I) е съединение с формула (III) (ΙΠ) или негова сол, естер, амид или пролекарство;

    116 където X, R¹, R², R³, R⁴,R⁵, R⁶ и R⁷ са съгласно определенията в претенция 1 и R⁵ е по избор заместен хидрокарбил, по избор заместена хетероциклил или по избор заместена алкокси група, при условие че R⁵ е различен от етенил заместен от карбоксилна група или амид или негово производно сулфонамид.

    8. Приложение съгласно претенция 7, където съединението с формула (III) е съединение с формула (IIIA), която има структура (III), както е показано по-горе или негова сол, естер или амид; и където X е О или S, S(O) или SO₂ или NR⁸, където R⁸ е водород или С₁₆алкил;

    R⁵ е водород или по избор заместен хидрокарбил или по избор заместен хетероциклил;

    и R⁶ и R⁷ всеки независимо един от друг е избран от водород, халоген, С₁₄алкил, С₁₄алкокси, С₁₄алкоксиметил, ди(С₁₄ алкокси)метил, С_Г4алканоил, трифлуорометил, циано група, амино група, С_{2 5}алкенил, С₂.₅алкинил, фенилна група, бензилна група или 5-6 членна хетероциклена група с 1-3 хетероатома, избрани всеки независимо един от друг от кислород, азот или сяра, която хетероциклена група може да бъде ароматна или неароматна и може да бъде наситена (свързана с пръстенния въглероден или азотен атом) или ненаситена (свързана с пръстенния въглероден атом) и която фенил, бензил или хетероциклена група, може на един или повече въглеродни атоми в пръстена да има до 5 заместителя, избрани от хидроксилна група, халоген, С^алкил, С₁₃алкокси, С₁₃алканоилокси, трифлуорометил, циано група, амино група, нитро група, С₂. ₄алканоил, С₁₄алканоиламино, С₁₄алкоксикарбонил, С_{г 4}алкилсулфанил, С_малкилсулфинил, Смалкилсулфонил, карбамоил, ЬкС^алкилкарбамоил, М,1Ч-ди(С1-далкил)карбамоил, аминосулфонил, N-С^алкиламиносулфонил, N.N-nniCi117 ₄алкил)аминосулфонил, С₁₄алкилсулфониламино и наситена хетероциклена група, избрана от морфолино, тиоморфолино, пиролидинил, пиперазинил, пиперидинил имидазолидинил и пиразолидинил, която наситена хетероциклена група може да има 1 или 2 заместителя, избрани от оксо, хидроксилна група, халоген, С₁₃алкил, С^алкокси, С ₁₃алканонлокси, трифлуорометил, циано група, амино група, нитро група и С_{г 4}алкоксикарбонил,и

    R¹, R², R³, R⁴ всеки независимо един от друг е избран от халоген, циано група, нитро група, трифлуорометил, С₁₃алкил, © -NR¹²R¹³ (където R¹² и R¹³, които могат да бъдат еднакви или различни, всеки един е водород или С₄.₃алкил), или -X’R¹⁴ (където X¹ е пряка връзка, -О-, -СН2-, -ОСО-, карбонил, -S-,-SO-, -SO2-, ; -NR¹⁵CO-, -CONR¹⁵-. -SO2NR¹⁷-, -NR¹⁸SO₂- или -NR¹⁹- ( в които R¹⁵,

    R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ и R¹⁹ всеки независимо един от друго водород, C_{v З}алкил, или С^алкоксиСг-залкил) и R¹⁴:e избран от една от Г следните групи:

    \ 1 ’) водород или С 1.₅ алкил, който може да бъде незаместен или който може да бъде заместен с една или повече групи, избрани от хидроксилна група, флуор или аминогрупа, © 2’) Cf ₃алкилХ²СОР²⁰ (където X² е -О- или -NR²¹- (в които R²⁰, е водород, С₁₃алкил или С₁₃алкоксиС₂₃ал ки л) и R²¹ е С13алкил, -NR²²R²³- или -OR²⁴-( където R²², R²³ и R²⁴ които могат да бъдат еднакви или различни, всеки един е водород, С13алкил или С_{ь 3}алкоксиС₂.₃алкил);

    3’) Ci ₅алкилХ³Р²⁵ (където X³ е -О-, -S-.-SO-, -SO₂-, -ОСО-,

    - NR²⁶CO-> -CONR²⁷-, -SO2NR²⁸-, -NR²⁹SO2- или -NR³⁰- (в които R²⁶, R²⁷, R²⁸, R²⁹ и R³⁰ всеки независимо един от друг е водород, C_{v З}алкил или С₁₃алкоксиС₂.₃алкил) и R²⁵ е водород, С^алкил, циклопентил, циклохексил или 5-6 членна наситена хетероциклена група с 1-2 хетероатома, избрани всеки независимо един от друг от О, S или N, която С₁₃алкил група може да има 1 или 2 заместителя, избрани от оксо, хидроксилна група, халоген и С₁₄алкокси и която циклична група може да има 1 или 2 заместители, избрани от оксо, хидроксилна група, халоген, С^алкил, С^идроксиалкил и С₁₄алкокси);

    4’) С, ₅алкилХ⁴СГ5алкилХ⁵Н³¹ (където X⁴ и X⁵, които могат да бъдат еднакви или различни, са всеки -О-, -S-,-SO-, -SO2-, -NR³²CO-, -CONR³³-, -SO2NR³⁴-, -NR³⁵SO2- или -NR³⁶- (в които R³², R³³, R³⁴, R³⁵ и R³⁶ всеки независимо един от друг е водород, C_v ф _Залкил или С_гзалкоксиС_{2 3}алкил) и R³¹e водород или С^залкил);

    5’) R³⁷ (където R³⁷ е 5-6 членна наситена хетероциклена група (свързана към въглерод или азот) с 1-2 хетероатома, избрани всеки независимо един от друг отО, S или N, която хетероциклена група може да има 1 или 2 заместителя, избрани от оксо, хидроксилна група, халоген, С^алкил, C_V4 хидроксиалкил, С₁₄алкокси, С₁₄алкоксиС₁₄алкил и C_V4 алкилсулфонилС₁₄алкил);

    6’) С₁.₅алкилВ³⁷ (където R³⁷ е съгласно определението погоре в (5’));

    © 7’) С_{2 5}алкениnR³⁷ (където R³⁷ е съгласно определението погоре в (5’));

    8’) С₂.₅алкинилВ³⁷ (където R³⁷ е съгласно определението погоре в (5’)).

    9’) R³⁸ (където R³⁸ е група пиридон, фенилна група или 5-6 членна ароматна хетероциклена група (свързана към въглерод или азот) с 1-3 хетероатома, избрани от О, S или N, който пиридон, фенил или ароматна хетероциклена група може да има до 5 заместителя на въглеродния атом, избрани от хидроксилна група, халоген, амино група, С₁₄алкил, С_малкокси, С₁₄

    119 хидроксиалкил, С₁₄аминоалкил, С₁₄алкиламино, С₁₄ хидроксиалкокси, карбоксилна група, трифлуорометил, циано група, -CONFER⁴⁰ и -NR⁴’COR⁴² (където R³⁹, R⁴⁰, R⁴’ и R⁴², които могат да бъдат еднакви или различни, всеки един е водород, Ci. ₄алкил или СгзалкоксиСг-залкил);

    10’) С^алкилИ³⁸ (където R³⁸ е съгласно определението дадено в (9’));

    1Г) С₂.₅алкенилР³⁸ (където R³⁸ е съгласно определението дадено в (9’));

    12’) С₂₅алкинилР³⁸ (където R³⁸ е съгласно определението дадено в (9’));

    13’) С^алкилХ^³⁸ (където X⁶ е -0-, -S-,-SO-, -SO2-, - NR⁴³CO-, -CONR⁴⁴-, -SO2NR⁴⁵-, -NR⁴⁶SO2- или -NR⁴⁷- ( в които R⁴³, R⁴⁴, R⁴⁵, R⁴⁶ и R⁴⁷ всеки независимо един от друг е водород, С, Залкил, или C_{v 3}алкоксиС₂.₃алкил) и R³⁸ е съгласно определението в (9’));

    14’) Сг.далкенилХ^³⁸ (където X⁷ е -О-, -S-,-SO-, -SO2-, -NR⁴⁸CO-, -CONR⁴⁹-, -SO2NR⁵⁰-, -NR⁵¹SO2- или -NR⁵²- ( в които R⁴⁸, R⁴⁹, R⁵⁰, R⁵¹ и R⁵² всеки независимо един от друг е водород, С,. Залкил или С₁₃алкоксиС₂.₃алкил) и R³⁸ е съгласно определението в 0’));

    © 15’) С₂₅алкинилХ⁸Р³⁸ (където X^s е -О-, -S-,-SO-, - SO₂-,

    - NR⁵³CO-, -CONR⁵⁴-, -SO2NR⁵⁵-, -NR⁵⁶SO2- или -NR⁵⁷- (в които R⁵³, R⁵⁴, R⁵⁵, R⁵⁶ и R⁵⁷ всеки независимо един от друг е водород, С_г залкил или С₁₃алкоксиС₂₃алкил) и R³⁸ е съгласно определението в (9’));
16. 16’) С( ₃алкилХ⁹С13алкилР³⁸ (където X⁹ е -О-, -S-,-SO-, -SO2-, -NR⁵⁸CO-, -CONR⁵⁹-, -SO2NR⁸⁰-, -NR⁶¹SO2- или -NR⁶²- (в които R⁵⁸, R⁵⁹, R⁶⁰, R⁶¹ и R⁶² всеки независимо един от друг е водород, Ci. _Залкил или С^алкоксиСг-залкил) и R³⁸ е съгласно определението в (9’)) и

    120
17. 17’) С₁₃алкилХ⁹С₁₃алкилП³⁷ (където X⁹ и R³⁷ са съгласно определението в (5’) при получаване на лекарстсво за прилагане за инхибиране на aurora 2 киназа.

    9. Приложение съгласно всяка една от претенции 1 до 5, или негова сол, естер, амид или пролекарство;

    където R¹, R², R³, R⁴n X са съгласно определенията в претенция 1 и R^a' е 3-хинолинова група или група с подформула (i) в която R⁶ и R⁷ са съгласно определението във връзка с формула (I) и R⁵ е халоген или група с формула NR¹⁰R¹⁰, където R¹⁰ и R¹⁰' са съгласно определението в претенция 1.

    10. Приложение съгласно претенция 9, където съединението с формула (IV) е съединение с формула (IVA), която е със структура (IV), както е посочено по-горе или негова сол, естер или амид;

    където X е О или S, S(O) или SO₂ или NR⁸, където R⁸ е водород или С_ьеалкил;

    R^a’ е 3-хинолинова група с група под-формула (i)

    121 в която R⁵“ е халоген или група с формула NR¹⁰R¹⁰', където R¹⁰ и R¹⁰’ са избрани от водород или по избор заместен хидрокарбил или R¹⁰ и R¹⁰ заедно с азотен атом, към който те са свързани образуват хетерогенен пръстен, който по избор може да съдържа други хетероатоми или азо група с формула -N=NR¹¹, в която R¹¹ е по избор заместен хидрокарбил или по избор заместена хетероциклена група;

    R⁶ и R⁷ всеки независимо един от друг е избран от водород, халоген, С₁₄алкил, С₁₄алкокси, С₁₄алкоксиметил, ди(С₁₄алкокси) метил, С₁₄алканоил, трифлуорометил, циано група, амино група, С₂-₅алкенил, С₂.₅алкинил, фенилна група, бензилна група или 5-6 членна хетероциклена група с 1-3 хетероатома, всеки независимо един от друт избрани от кислород, азот и сяра, която хетероциклена група може да бъде ароматна или неароматна и може да бъде наситена (свързана с пръстенния въглероден или азотен атом) или ненаситена (свързана с пръстенния въглероден атом) и които фенил, бензил или хетероциклена група, могат да имат на един или повече въглеродни атоми в пръстена до 5 заместителя, избрани от хидроксилна група, халоген, С₁₃алкил, С).₃алкокси, С₁₃алканоилокси, трифлуорометил, циано група, амино група, нитро група, С₂.₄алканоил, С₁₄алканоиламино, С_{г 4}алкоксикарбонил, С_Г4алкилсулфанил, С₁₄алкилсулфинил, С,. ₄алкилсулфонил, карбамоил, ЬН\₄алкилкарбамоил, N,N-an(Ci· ₄алкил)карбамоил, аминосулфонил, Г\1-С₁₄алкиламиносулфонил. М,М-ди(С1-4алкил)аминосулфонил. С₁₄алкилсулфониламино и наситена хетероциклена група, избрана от морфолино, нМк

    122 тиоморфолино, пиролидинил, пиперазинил, пиперидинил имидазолидинил и пиразолидинил, която наситена хетероциклена група може да има 1 или 2 заместителя, избрани от оксо, хидроксилна група, халоген, С₁₃алкил, С^алкокси, _Залканоилокси, трифлуорометил, циано група, амино група, нитро група и С₁₄алкокси карбон ил , и

    R¹, R², R³, R⁴ всеки независимо един от друг е избран от халоген, циано група, нитро група, трифлуорометил, Ci-залкил, -NR¹²R¹³ (където R¹² и R¹³, които могат да бъдат еднакви или различни, всеки един е водород или С^алкил), или -X¹R¹⁴ (където φ X¹ е пряка връзка, -О-, -СН₂-, -ОСО-, карбонил, -S-,-SO-, -SO₂-,

    -NR¹⁵CO-, -CONR¹⁶, -SO2NR¹⁷-, -NR¹⁸SO2- или -NR¹⁹- (в които R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ и R¹⁹ всеки независимо един от друг е водород, _Залкил, или С₁₃алкоксиС₂₃алкил) и R¹⁴ е избран от една от следните групи:

    1’) водород или Cf-5 алкил, който може да бъде незаместен или който може да бъде заместен с една или повече групи, избрани от хидроксилна група, флуор или амино група.

    2’) Cf ₅алкилХ²СОР²⁰ (където X² е -О- или -NR²¹- (където R²⁰ е водород, Cf-залкил или С₁₃алкоксиС_{2 3}алкил) и R²¹ е С^алкил, © -NR²²R²³ или -OR²⁴ (където R²², R²³ и R²⁴, които могат да бъдат еднакви или различни, всеки един е водород, С^алкил или C_{v 3}алкоксиС₂₃алкил);

    3’) С₁₅алкилХ³Р²⁵ (където X³ е -О-, -S-,-SO-, -SO2-, -ОСО -, -NR²⁶CO-, -GONR²⁷-, -SO2NR²⁸-, -NR²⁹SO2- и -NR³⁰- (в които R²⁶, R²⁷, R²⁸, R²⁹ и R³⁰ всеки независимо един от друг е водород, С13алкил или С_гзалкоксиС₂₃алкил) и R²⁵ е водород, С^звлкил, циклопентил, циклохексил или 5-6 членна наситена хетероциклена група с 1-2 хетероатома, всеки независимо един от друг избран от О, S или N, която С₁₃алкил група може да има 1 или 2 заместителя,

    123 избрани от оксо, хидроксилна група, халоген и С^алкокси и която циклична група може да има 1 или 2 заместителя, избрани от оксо, хидроксилна група, халоген, Сь₄алкил, С₁₄хидроксиалкил или С₁₄алкокси);

    4’) С₁.₅алкилХ⁴С1.5алкилХ⁵Р³¹ (където X⁴ и X⁵, които могат да бъдат еднакви или различни, са -О-, -S-,-SO-, - SO2-, -NR³²CO-, -CONR³³-, -SO2NR³⁴-, -NR³⁵SO2- и -NR³⁶- ( в които R³², R³³, R³⁴, R³⁵ и R³⁶ всеки независимо един от друг е водород, С13алкил или С,. 3алкоксиС23алкил) и R³¹e водород или С, Залкил);

    5’) R³⁷ (където R³⁷ е 5-6 членна наситена хетероциклена група (свързана към въглерод или азот) с 1-2 хетероатома, избрани всеки независимо един от друг от О, S или N, която хетероциклена група може да има 1 или 2 заместителя, избрани от оксо, хидроксилна група, халоген, С₁₄алкил, С₁₄ хидроксиалкил, С₁₄алкокси, С_1ЧалкоксиС₁₄алкил и C't. ₄алкилсулфонилС₁₄алкил);

    6’) CvsanKnnR³⁷ (където R³⁷ е съгласно определението погоре в (5’)).

    7’) С₂.₅алкенилР³⁷ (където R³⁷ е съгласно определението погоре в (5’)).

    8’) С_{2 5}алкинилР³⁷ (където R³⁷ е съгласно определението погоре в (5’)).

    9’) R³⁸ (където R³⁸ е група пиридон, фенилна група или 5-6 членна ароматна хетероциклена група (свързана към въглерод или азот) с 1-3 хетероатома, избрани от О, S или N, които пиридон, фенил или ароматна хетероциклена група могат да имат до 5 заместителя на наличен въглероден атом, избрани от хидроксилна група, халоген, амино група, С₁₄алкил, С₁₄алкокси, С₁₄хидроксиалкил, С^аминоалкил, С₁₄алкиламино, C_{v 4}хидроксиалкокси, карбоксилна група, трифлуорометил, циано

    124 група, -CONR^OTR⁴⁰ и -NR⁴'COR⁴² (квдето R³* R⁴°, R⁴’ и R⁴², които могат да бъдат еднакви или различни, всеки един е водород, ₄алкил или С₁₄алкоксиС₂.залкил);

    10’) С₁₅алкилР³⁸ (където R³⁸ е съгласно определението дадено в (9’));

    1Г) С₂₅алкени nR³⁸ (където R³⁸ е съгласно определението дадено в (9’));

    12’) С₂.₅алкинилР³⁸ (където R³⁸ е съгласно определението дадено в (9’));

    13’) С₁₅алкилХ⁶Р³⁸ (където X⁶ е -0-, -S-.-SO-, - SO2-, - NR⁴³CO-, -CONR⁴⁴-, -SO2NR⁴⁵-, -NR⁴⁶SO2- или -NR⁴⁷- ( в които R⁴³, R⁴⁴, R⁴⁵, R⁴⁶ и R⁴⁷ всеки независимо един от друг е водород, С13алкил, или C_{v 3}алкоксиС₂.₃алкил) и R³⁸ е съгласно определението в (9’));

    14’) С_{2 5}алкенилХ⁷Р³³ (където X⁷ е -О-, -S-.-SO-, -SO2-, -NR⁴⁸CO-, -CONR⁴⁹-, -SO2NR⁵⁰-, -NR⁵¹SO2- или -NR⁵²- (в които R⁴⁸, R^4S, R⁵⁰, R⁵¹ и R⁵² всеки независимо един от друг е водород, Cv Залкил или С₁₃алкоксиС₂.₃алкил) и R³⁸ е съгласно определението в (9’));

    15’) С_{2 3}алкинилХ⁸Р³⁸ (където X⁸ е -О-, -S-,-SO-, - SO₂-, -NR⁵³CO-, -CONR⁵⁴-, -SO2NR⁵⁵-, -NR⁵⁶SO2- или -NR⁵⁷- { в които R⁵³, R⁵⁴, R⁵⁵, R⁵⁶ и R⁵⁷ всеки независимо един от друг е водород, C_{v З}алкил или С₁₃алкоксиС₂.залкил) и R³⁸ е съгласно определението в (θ’));

    16’) С₁₃алкилХ⁹С13алкилЯ³⁸ (където X⁹ е -О-, -S-,-SO-, -SO2-, -NR⁵⁸CO-, -CONR⁵⁹-, -SO2NR⁶⁰-, -NR⁶¹SO2- или -NR⁶²- (в които R⁵⁸, R⁵⁹, R⁶⁰, R⁶¹ и R⁶² всеки независимо един от друг е водород, C_v залкил или С_ЬзалкоксиС₂.залкил) и R³⁸ е съгласно определението в (9’)): и

    17’) Ci ₃алкилХ⁹С_гзалкилР³⁷ (където X⁹ и R³⁷ са съгласно определението в (5’).

    11. Съединение с формула (ИВ) (ПВ) или негова сол, естер, амид или пролекарство;

    където X, Z, R⁹, R⁶ и R⁷ и η са съгласно определението дадено в претенция 1 и R⁶⁶ е халоген, циано група, нитро група, трифлуорометил, С13алкил, -NR¹²R¹³ (където R¹²h R¹³, които могат да бъдат еднакви или различни, всеки един е водород или Cv Залкил), или група -X¹R¹⁴, където X¹ и R¹⁴ са съгласно определението в претенция 1;

    и R⁶⁷ е С_г6алкокси по избор заместен с флуор или група

    X¹ R³⁸, в която X¹ и R³⁸ са съгласно определението в претенция 1; при условие, че поне един от R⁶⁶ и R⁶⁷ е различен от ненаситен метокси; или съединение с формула (IIIB) (ШВ) или негова сол, естер, амид или пролекарство,

    Λί^·ιΐΜ··.ι

    126 където X, R⁴, R¹, R⁶ и R⁷ са съгласно определението в претенция 1 и R⁶⁶ и R⁶⁷ са съгласно даденото по-горе определение и R⁵ е съгласно определението в претенция 7; или съединение с формула (IVB) (IVB) или негова сол, естер, амид или пролекарство, където X, R¹, R⁴, R⁶ и R⁷ и η са съгласно определението в претенция 1 , R³ е съгласно определението в претенция 9 и R⁶⁶ и R⁶⁷ са съгласно даденото по-горе определение; или съединение с формула (IVC) (IVC)

    127 или негова сол, естер, амид или пролекарство, където R¹, R², R³, R⁴ и X са съгласно определението в претенция 1.

    12. Метод за получаване на съединение съгласно претенция

    11, състоящ се в това, че съединение с формула (VII) където R¹, R²', R³ и R⁴’ са съответно еквевалентни на група R¹, R⁶⁶, R⁶⁷ и R⁴ съгласно определението в претенция 11 или негов предпродукт и R⁸⁵ е отцепваща група, взаимодейства със съединение с формула (VIII)

    H-X-R³ (VIII) където X е съгласно определението в претенция 1 и R^a е избран от

    128 където Z, n, R⁶, R⁷ и R⁹ са съгласно определението в претенция 1, R⁵' е съгласно определението в претенция 7 и R⁵ е съгласно определението в претенция 9; и след това по желание и при необходимост група R¹’, R²’, R³ или R⁴ се превръща съответно в група R¹, R² R³ и R⁴ или друга такава група.

    13. Метод за инхибиране на aurora 2 киназа при топлокръвно животно, като например човек нуждаещ се от такова лечение, характеризиращ се с това, че на споменатото животно се прилага ефективно количество от съединение с формула (I) съгласно определението в претенция 1 или негова сол, естер, амид или пролекарство.

    14. Съединение с формула (IIB), (IIIB), (IVB) или (IVC) съгласно определението в претенция 11 или негова сол, естер, амид или пролекарство, използвано в метода за лечение на човек или животно при терапия.

    15. фармацевтичен състав съдържащ съединение с формула (IIB), (IIIB), (IVB) или (IVC) съгласно опроделението в претенция 11 или негова сол, естер, амид или пролекарство в комбинация с фармацевтично приемлив носител.