CN102850280B - 6,7-二烷氧基-4-取代苯基氨基喹唑啉类化合物及其制备方法 - Google Patents
6,7-二烷氧基-4-取代苯基氨基喹唑啉类化合物及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于化学领域，具体而言本发明涉及新颖的6，7-二烷氧基-4-取代苯基氨基喹唑啉类化合物，其制备方法，含有该化合物作为活性成分的药物组合物，以及它们在治疗肿瘤中的用途。
Description
技术领域
本发明涉及新颖的6，7-二烷氧基-4-取代苯基氨基喹唑啉类化合物，其制备方法，含有该化合物作为活性成分的药物组合物，以及它们在治疗肿瘤中的用途。
背景技术
1980年，Hunter等首次发现了酪氨酸激酶(TK)。TK是一组酶系，它可催化ATP的γ磷酸基转移到许多重要蛋白质的酪氨酸残基上，使酪氨酸残基上的酚羟基磷酸化。TK在正常细胞分裂和异常细胞增殖中起关键作用。在一般的正常细胞中(神经细胞除外)，蛋白质酪氨酸残基的磷酸化极少发生，蛋白质中2000个磷酸化氨基酸残基中仅有一个是磷酸化的酪氨酸残基。但在带有酪氨酸激酶活性的癌基因病毒转化的细胞中，蛋白质上磷酸化的酪氨酸残基增加10倍。因此，蛋白质酪氨酸残基的磷酸化作用是细胞转化和恶性增长机制的一部分。大量研究表明，大约一半已知病毒转移基因(原癌基因)的产物具有TK活性。TK活性的增加可能与增生性疾病如癌、动脉粥样硬化、牛皮癣等有关。因此，TK不仅在癌基因机制研究方面，而且在抑制肿瘤疾病方面有重要意义。
表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂是迄今为止研究最为广泛的口服小分子抑制剂，其作用机制为通过ATP竞争性与激酶的催化区域相结合，阻断激酶分子内酪氨酸残基的自身磷酸化，从而抑制细胞周期进程、加速细胞凋亡、抑制血管生成、抑制浸润和转移。这类药物耐受性好，毒副作用小。
在这些具有不同结构特征的小分子表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂中，喹唑啉类是研究最多的且抑制表皮生长因子受体酪氨酸激酶活性较高的一类化合物。目前，已上市及进入临床试验的该类酪氨酸激酶小分子抑制剂，主要包括吉非替尼(Gefitinib，Iressa)、埃罗替尼(Erlotinib，Tarceva)、拉帕替尼(Lapatinib)、CI1033(PD2183805)和EKB-2569。另外，专利EP0566226、WO9961428、WO0051587、WO0375947、WO0132651、WO9633980、WO9630347等也报导了4-苯胺基喹唑啉类化合物及其合成方法。
发明内容
本发明提供了一种式(I)结构的化合物或其盐，
其中，R1为3-(吗啉-4-基)丙氧基；R2为C1-4的烷烃氧基，所述的烷烃氧基为直链或支链的烷烃氧基，优选为甲氧基。
或者R1为C1-4的烷烃氧基，所述的烷烃氧基为直链或支链的烷烃氧基，优选为甲氧基；R2为3-(吗啉-4-基)丙氧基。
R3选自：
(1)取代或未取代的芳烃基，所述的取代基选自C1-4的烷烃基、卤代甲基、C1-4的烷烃氧基、卤素、羟基、氰基、C2-4的烯烃基、C2-4的炔烃基、-NR4R5(R4、R5分别独立选自氢、C1-4的烷烃基、取代或未取代的芳烃基、取代或未取代的杂芳基)、-SO3R6(R6选自C1-4的烷烃基、取代或未取代的芳烃基)，或
(2)取代或未取代的杂芳基，所述的取代基选自C1-4的烷烃基、卤代甲基、C1-4的烷烃氧基、卤素、羟基、氰基、C2-4的烯烃基、C2-4的炔烃基、-NR4R5(R4、R5分别独立选自氢、C1-4的烷烃基、取代或未取代的芳烃基、取代或未取代的杂芳基)、-SO3R6(R6选自C1-4的烷烃基、取代或未取代的芳烃基)。
本发明的式(I)化合物，优选的，R3选自：
(1)取代或未取代的苯基，所述的取代基选自C1-4的烷烃基、卤代甲基、C1-4的烷烃氧基、卤素、羟基、氰基、C2-4的烯烃基、C2-4的炔烃基、-NR4R5(R4、R5分别独立选自氢、C1-4的烷烃基、取代或未取代的芳烃基、取代或未取代的杂芳基)、-SO3R6(R6选自C1-4的烷烃基、取代或未取代的芳烃基)，或
(2)取代或未取代的五元或六元杂芳基，所述的取代基选自C1-4的烷烃基、卤代甲基、C1-4的烷烃氧基、卤素、羟基、氰基、C2-4的烯烃基、C2-4的炔烃基、-NR4R5(R4、R5分别独立选自氢、C1-4的烷烃基、取代或未取代的芳烃基、取代或未取代的杂芳基)、-SO3R6(R6选自C1-4的烷烃基、取代或未取代的芳烃基)。
较优选的，R3选自：
(1)取代或未取代的苯基，所述的取代基选自C1-4的烷烃基、三卤代甲基、C1-4的烷烃氧基、卤素、羟基、氰基、乙烯基、乙炔基、-NR4R5(R4、R5分别独立选自氢、C1-4的烷烃基)、-SO3R6(R6选自C1-4的烷烃基)，或
(2)取代或未取代的噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噻唑基、恶唑基、异恶唑基、异噻唑基，所述的取代基选自C1-4的烷烃基、C1-4的烷烃氧基、-NR4R5(R4、R5分别独立选自氢、C1-4的烷烃基)。
更优选的，R3选自：
(1)未取代的苯基或被1～3个取代基取代的苯基，所述的取代基选自C1-4的烷烃基、三卤代甲基、C1-4的烷烃氧基、卤素、羟基、氰基、乙烯基、乙炔基、-NR4R5(R4、R5分别独立选自氢、C1-4的烷烃基)、-SO3R6(R6选自C1-4的烷烃基)，或
(2)未取代的噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噻唑基、恶唑基、异恶唑基或异噻唑基。
最优选的，本发明的化合物中R3选自：
(1)未取代的苯基或被1～3个取代基取代的苯基，所述的取代基选自甲基、三氟甲基、苯乙基、甲氧基、氟、氯、溴、羟基、氰基、N，N-二(甲基)氨基，或
(2)未取代的噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡咯基或吡啶基。
本发明的优选化合物包括：
4-[4-((E)-3，4，5-三甲氧基苯乙烯基)苯基]氨基-7-甲氧基-6-[3-(吗啉-4-基)]丙氧基喹唑啉，
4-[4-((E)-3，4-二甲氧基苯乙烯基)苯基]氨基-7-甲氧基-6-[3-(吗啉-4-基)]丙氧基喹唑啉，
4-[4-((E)-3，5-二甲氧基苯乙烯基)苯基]氨基-7-甲氧基-6-[3-(吗啉-4-基)]丙氧基喹唑啉，
4-[4-((E)-4-甲氧基苯乙烯基)苯基]氨基-7-甲氧基-6-[3-(吗啉-4-基)]丙氧基喹唑啉，
4-[4-((E)-苯乙烯基)苯基]氨基-7-甲氧基-6-[3-(吗啉-4-基)]丙氧基喹唑啉，
4-[4-((E)-2-(呋喃-2-基)乙烯基)苯基]氨基-7-甲氧基-6-[3-(吗啉-4-基)]丙氧基喹唑啉，
4-[4-((E)-2-三氟甲基苯乙烯基)苯基]氨基-7-甲氧基-6-[3-(吗啉-4-基)]丙氧基喹唑啉，
4-[4-((E)-3-三氟甲基苯乙烯基)苯基]氨基-7-甲氧基-6-[3-(吗啉-4-基)]丙氧基喹唑啉，
4-[4-((E)-4-三氟甲基苯乙烯基)苯基]氨基-7-甲氧基-6-[3-(吗啉-4-基)]丙氧基喹唑啉，
4-[4-((E)-3，4-二氟苯乙烯基)苯基]氨基-7-甲氧基-6-[3-(吗啉-4-基)]丙氧基喹唑啉，
4-[4-((E)-4-氟-3-氯-苯乙烯基)苯基]氨基-7-甲氧基-6-[3-(吗啉-4-基)]丙氧基喹唑啉，
4-[4-((E)-4-氟-3-溴-苯乙烯基)苯基]氨基-7-甲氧基-6-[3-(吗啉-4-基)]丙氧基喹唑啉，
4-[4-((E)-4-氟-3-甲基-苯乙烯基)苯基]氨基-7-甲氧基-6-[3-(吗啉-4-基)]丙氧基喹唑啉，
4-[4-((E)-4-氟苯乙烯基)苯基]氨基-7-甲氧基-6-[3-(吗啉-4-基)]丙氧基喹唑啉，
4-[4-((E)-4-氟-3-三氟甲基苯乙烯基)苯基]氨基-7-甲氧基-6-[3-(吗啉-4-基)]丙氧基喹唑啉，
4-[4-((E)-3，4，5-三甲氧基苯乙烯基)苯基]氨基-6-甲氧基-7-[3-(吗啉-4-基)]丙氧基喹唑啉，
4-[4-((E)-苯乙烯基)苯基]氨基-6-甲氧基-7-[3-(吗啉-4-基)]丙氧基喹唑啉，
4-[4-((E)-2-三氟甲基苯乙烯基)苯基]氨基-6-甲氧基-7-[3-(吗啉-4-基)]丙氧基喹唑啉，
4-[4-((E)-4-三氟甲基苯乙烯基)苯基]氨基-6-甲氧基-7-[3-(吗啉-4-基)]丙氧基喹唑啉，
4-[4-((E)-4-氟苯乙烯基)苯基]氨基-6-甲氧基-7-[3-(吗啉-4-基)]丙氧基喹唑啉，
4-[4-((E)-4-氟-3-氯-苯乙烯基)苯基]氨基-6-甲氧基-7-[3-(吗啉-4-基)]丙氧基喹唑啉，
4-[4-((E)-4-氟-3-溴-苯乙烯基)苯基]氨基-6-甲氧基-7-[3-(吗啉-4-基)]丙氧基喹唑啉，
4-[4-((E)-4-氟-3-三氟甲基-苯乙烯基)苯基]氨基-6-甲氧基-7-[3-(吗啉-4-基)]丙氧基喹唑啉，
4-[4-((E)-4-氟-3-甲基-苯乙烯基)苯基]氨基-6-甲氧基-7-[3-(吗啉-4-基)]丙氧基喹唑啉，或其盐。
本发明还提供了一种制备式(I)化合物或其盐的方法。
所述的制备方法包括以下两条路线，
路线一：
路线二：
其中，R1、R2和R3的定义与上文中式(I)化合物的定义相同，包括范围最宽的定义以及所有优选的定义。
路线一中喹唑啉酮类化合物(III)的制备可以异香兰素和香兰素为起始原料，通过腈基化、醚化、硝化、环化等四步反应得到(参考文献：Bioorg.Med.Chem.Lett.2006，16(15)：4102-4106和Heterocycles 2007，71(1)：39-48)。路线一是将卤代和胺化两步反应串联为一步反应，省去了中间产物的分离和纯化过程，减少了操作过程中的损失，从而提高了收率。
路线二中化合物(IV)以异香兰素和香兰素为起始原料通过腈基化、醚化、硝化、还原等反应得到(参考文献：Bioorg.Med.Chem.Lett.2006，16(15)：4102-4106)。路线二是在路线一的基础上进行了改进，原料易得，同时避免了高污染试剂氯化亚砜的使用，更为可贵的是收率也比前一条路线有所提高。本发明的制备方法操作简单，收率高，成本低，易于大规模工业化生产。
式(I)化合物的盐包括药学上可接受的无机酸或有机酸加成盐。所述的无机酸包括但不限于盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸等；所述的有机酸包括但不限于甲酸，乙酸，三氟乙酸，枸橼酸，马来酸，酒石酸，富马酸，苯甲酸，乳酸，甲磺酸或4-甲基苯磺酸等。所有这些盐都在本发明的范围内，而且均可用常规方法制备。例如，它们可用简单地使酸性和碱性物质接触来制备，在含水、不含或部分含水的介质中进行。
某些式(I)化合物可能由于其一个或多个取代基包含不对称原子，因而可以以光学活性或外消旋形式存在，这些都包含在本发明中。可通过本领域公知的的分离技术，例如通过从光学活性原料合成或者通过拆分外消旋体来合成光学活性化合物。
除非另有说明，本文中采用的术语具有以下含义：
“芳烃基”是指至多14碳原子的全碳单环或稠合多环基团，具有完全共轭的π电子体系；芳基的非限制性实例是苯基、萘基和蒽基，可以是取代或未取代的。当芳烃基被取代时，所述取代基为1个或多个，优选被1～3个独立地选自以下的基团取代：C1-4的烷烃基、卤代甲基、C1-4的烷烃氧基、卤素、羟基、氰基、C2-4的烯烃基、C2-4的炔烃基、-NR4R5(R4、R5分别独立选自氢、C1-4的烷烃基、取代或未取代的芳烃基、取代或未取代的杂芳基)、-SO3R6(R6选自C1-4的烷烃基、取代或未取代的芳烃基)。
“杂芳基”是指有5-10环原子的单环或稠环(即共用一对相邻原子的几个环)，其中，含1、2或3个独立选自N、O或S的环杂原子，其余的环原子是C，还有完全共轭的π电子体系，可以是取代或未取代的，优选为五元或六元杂芳基。五元或六元杂芳基的非限制性实例是噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噻唑基、恶唑基、异恶唑基、异噻唑基。
“C1-4的烷烃基”是指含有1-4个碳原子的直链或支链的烷烃，例如：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基。
“C1-4的烷烃氧基”是指含有1-4个碳原子的直链或支链的-O-烷基，例如：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基。
“卤代甲基”是指被1-3个卤素原子取代的甲基，例如：CF3、CHF2、CH2F、CCl3、CHCl2、CH2Cl、CBr3、CHBr2、CH2Br、CHFCl、CF2Cl、CFCl2、CHBrCl、CBr2Cl、CBrCl2、CHFBr、CF2Br、CFBr2、CFClBr。
卤素包括氟、氯、溴、碘，优选为氟、氯或溴。
羟基是指-OH。
氰基是指-CN
“C2-4的烯烃基”是指含有2-4个碳原子的直链或者支链的烯烃基，例如：乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、异丁烯基。
“C2-4的炔烃基”是指含有2-4个碳原子的直链或者支链的炔烃基，例如：乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、异丁炔基。
3-(吗啉-4-基)丙氧基指
SOCl2为亚硫酰氯。
DMF为二甲基甲酰胺。
HOAc为乙酸。
DMF-DMA为N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛。
本发明还提供了一种式(I)化合物或其盐在制备用于治疗肿瘤的药物中的用途，所述的肿瘤包括人表皮癌、宫颈癌、肝癌、胃癌、乳腺癌、结直肠癌、膀胱癌、肺癌、头颈癌、卵巢癌、前列腺癌、生殖泌尿道癌、黑素瘤、鳞状细胞癌、星形细胞癌、Kaposi肉瘤、成胶质细胞癌、白血病等。
本发明的化合物或其盐可以作为活性物质单独给药，优选以其药物组合物的形式给药。
本发明的另一方面，提供了一种药物组合物，它含有本文所定义的式(I)化合物或其盐和药学上可接受的载体。
该组合物可以是适合口服给药的形式(例如片剂、硬或软胶囊、水或油混悬剂、乳剂、可分散的粉末或颗粒剂等)、适合于吸入给药的形式(例如细分散的粉末或液体气雾剂)、适合于胃肠外注射的形式(例如用于静脉内、皮下、肌肉内、血管内或输注给药的无菌溶液剂、粉针剂、混悬剂或乳剂)、适合于局部给药的形式(例如软膏、凝胶、水或油溶液或混悬液)、适合于直肠给药的形式(例如栓剂)。
上述组合物可以用常规药学上可接受的载体以常规方法制得。例如，口服给药的组合物可首先将该化合物与常规的药学上可接受的载体如赋形剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、包衣剂、着色剂等混合，将其制成所需的剂型，如颗粒剂、胶囊、片剂等。
本发明化合物的施用量可根据用药途径、患者的年龄、体重、所治疗疾病的类型、严重程度等变化，其日剂量可以是0.01～50mg/Kg，优选0.1～10mg/Kg。一般来讲，通过胃肠外注射的形式给药时给药剂量较低，优选口服给药。
本发明化合物及其盐可以单独给予或与治疗上述疾病的其它治疗剂联合使用。尤其是，在抗肿瘤治疗中，应考虑与其它化疗剂、激素或抗体药物联合用药。因此，本发明的联合疗法包括至少一种式(I)化合物或其盐和至少一种其它的活性剂。式(I)化合物或其盐和其它活性剂可以一起给予或者分开给予，当分开给予时，可以同时或者以任何顺序先后给予。
具体实施方式
下面以具体实施例对本发明作进一步详细说明，但本发明内容不限于这些实施例。
实施例中所用的原料4-(2-取代)乙烯基苯胺可按文献[中国发明专利CN200810154963.1；化学试剂，2007，29(5)：257-259，262]方法合成。其它所用试剂均为分析纯。化合物结构确定所用的核磁共振仪为Bruker Avance 300超导核磁共振仪，TMS作为内标；红外光谱采用Nicolet170SX FT-IR红外光谱仪测定；熔点采用WRS-113数字熔点测定仪测定。
实施例1：4-[4-((E)-3，4，5-三甲氧基苯乙烯基)苯基]氨基-7-甲氧基-6-[3-(吗啉-4-基)]丙氧基喹唑啉的制备
取7-甲氧基-6-[3-(吗啉-4-基)]丙氧基喹唑啉酮0.5g(1.56mmol)于50mL的单颈瓶中，加5mL SOCl2和0.06mL的无水DMF，回流5h。反应结束后蒸出SOCl2，向残留物中加14mL异丙醇和4-[(E)-3，4，5-三甲氧基苯乙烯基]苯胺1.75mmol，加热到100℃回流3h。冷至室温，抽滤，滤饼用异丙醇洗涤后真空干燥得黄色固体，经硅胶柱色谱分离(MeOH∶CHCl3＝1∶20)得标题化合物0.48g，收率52％。m.p.：188.3～191.0℃。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：11.10(s，1H)，8.71(s，1H)，8.49(s，1H)，7.88(d，2H)，7.66(d，2H)，7.37(s，1H)，7.24(d，1H)，7.21(d，1H)，6.94(s，2H)，4.38(t，2H，)，3.97(s，3H)，3.93(s，3H)，3.85(s，6H)，3.69(t，4H)，2.51-2.34(m，6H)，1.91(m，2H).
13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：157.8，156.0，153.6，150.6，149.0，140.1，137.9，137.8，134.4，133.3，128.6，127.8，126.8，124.3，108.5，105.7，104.4，103.0，67.7，63.7，60.6，56.8，56.4，54.1，51.6，23.3.
IRvmax(KBr)cm-1：3356，1630，1583，1515，1433，1235，1118，990，858，772.
实施例2：4-[4-((E)-3，4-二甲氧基苯乙烯基)苯基]氨基-7-甲氧基-6-[3-(吗啉-4-基)]丙氧基喹唑啉的制备
2-氨基-4-甲氧基-5-[3-(吗啉-4-基)]丙氧基苯甲腈1.02g(3.5mmol)，N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)0.83g(7.0mmol)和甲苯9.0mL于mL反应瓶中，再加入0.01mL的冰醋酸，在105℃下反应3h。蒸出甲苯，加入醋酸9.0mL和4-[(E)-3，4-二甲氧基苯乙烯基]苯胺3.5mmol于130℃下回流50min。蒸出乙酸，加入14mL水，搅拌下用氨水调pH值到9，抽滤，水洗滤饼后再用少量丙酮洗涤，干燥得标题化合物1.42g，为白色固体，收率72.8％，m.p.：176.1～179.3℃。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：9.52(s，1H)，8.49(s，1H)，7.83-7.86(3H)，7.58-7.61(2H)，6.94-7.25(6H)，4.18-4.20(t，2H)，3.94(s，3H)，3.84(s，3H)，3.78(s，3H)，3.59(bs，4H，)，2.40-2.46(6H)，2.00-2.02(m，2H).
13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：156.1，154.4，152.8，149.0，148.6，148.2，147.0，138.7，132.4，130.3，127.1，126.2，126.0，122.2，119.7，111.9，109.2，109.0，107.3，102.8，67.2，66.2，55.8，55.5，55.0，53.4，25.9.
IRvmax(KBr)cm-1：3374，1623，1602，1578，1514，1471，1426，1393，1238，1138，1113，1025，952，921，813，611，556，516.
实施例3：4-[4-((E)-3，4-二甲氧基苯乙烯基)苯基]氨基-7-甲氧基-6-[3-(吗啉-4-基)]丙氧基喹唑啉盐酸盐的制备
将0.3g实施例2的化合物悬浮于10mL丙酮中，搅拌下向其中滴加浓盐酸调pH至2～3。继续搅拌30min后，抽滤，用丙酮洗涤滤饼，干燥得0.315g黄色固体，m.p.：175.1～178.3℃。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：10.33(s，1H)，8.61(s，1H)，8.22(1H)，7.86(2H)，7.62(2H)，6.83-7.26(6H)，4.34(bs，2H)，3.72-3.97(s，19H)，2.32(bs，2H).
IRvmax(KBr)cm-1：3375，1632，1577，1514，1434，1384，1279，1260，1228，1138，1104，1068，1019，966，862，814，769，619，523.
实施例4：4-[4-((E)-3，5-二甲氧基苯乙烯基)苯基]氨基-7-甲氧基-6-[3-(吗啉-4-基)]丙氧基喹唑啉的制备
采用类似实施例1的方法，只是用4-[(E)-3，5-二甲氧基苯乙烯基]苯胺代替4-[(E)-3，4，5-三甲氧基苯乙烯基]苯胺，制备得到标题化合物。收率44.2％，m.p.：210.5～213.0℃。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：9.53(s，1H)，8.50(s，1H)，7.87(s，1H)，7.87(d，2H)，7.64(d，2H)，7.25(d，1H)，7.20(s，1H)，7.15(d，1H)，6.78(s，2H)，6.42(s，1H)，4.19(t，2H)，3.94(s，3H)，3.79(s，6H)，3.58(t，4H)，2.48-2.39(6H)，1.99(m，2H).
13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：161.2，156.6，154.9，153.3，148.7，147.5，139.8，139.7，132.3，129.1，127.5，127.1，122.6，109.5，107.8，104.8，103.3，100.2，67.7，66.7，56.3，55.7，55.5，53.9，26.4.
IRvmax(KBr)cm-1：3362，1623，1593，1513，1468，1427，1392，1349，1291，1241，1205，1154，1115，1064，923，858，833，784，682，653.
实施例5：4-[4-((E)-4-甲氧基苯乙烯基)苯基]氨基-7-甲氧基-6-[3-(吗啉-4-基)]丙氧基喹唑啉的制备
采用类似实施例1的方法，只是用4-[(E)-4-甲氧基苯乙烯基]苯胺代替4-[(E)-3，4，5-三甲氧基苯乙烯基]苯胺，制备得到标题化合物，收率46.7％。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：9.74，8.57，7.97，7.80，7.62，7.53，7.15，7.12，6.97，4.27，3.95，3.78，3.59，2.54-2.40，2.04.
13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：159.3，157.1，153.8，151.8，151.1，143.1，138.6，133.5，130.3，128.1，127.5，126.7，126.3，124.5，123.2，114.7，112.7，103.3，68.0，66.7，61.1，55.6，55.4，53.9，26.3.
IRvmax(KBr)cm-1：3252，1613，1559，1515，1486，1457，1422，1343，1272，1247，1171，1115，1035，1003，960，926，824，792，600.
实施例6：4-[4-((E)-苯乙烯基)苯基]氨基-7-甲氧基-6-[3-(吗啉-4-基)]丙氧基喹唑啉的制备
采用类似实施例1的方法，只是用4-[(E)-苯乙烯基]苯胺代替4-[(E)-3，4，5-三甲氧基苯乙烯基]苯胺，制备得到标题化合物，收率52.5％，m.p.：203.3～205.2℃。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：9.54(s，1H)，8.51(s，1H)，7.86-7.89(3H)，7.58-7.64(4H)，7.45-7.40(2H)，7.21-7.28(4H)，4.17-4.21(t，2H)，3.94(s，3H)，3.58(t，4H)，2.50-2.38(6H)，1.99(m，2H).
13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：156.6，154.9，153.3，148.7，147.5，139.6，137.8，132.4，129.2，128.6，127.8，127.4，127.1，126.7，122.6，109.5，107.8，103.3，67.7，66.7，56.8，56.3，55.5，53.9，26.4.
IRvmax(KBr)cm-1：3342，1622，1596，1573，1511，1473，1423，1386，1237，12.8，1139，1111，955，923，858，751，693，612，535.
实施例7：4-[4-((E)-2-(呋喃-2-基)乙烯基)苯基]氨基-7-甲氧基-6-[3-(吗啉-4-基)]丙氧基喹唑啉的制备
采用类似实施例1的方法，只是用4-[(E)-2-(呋喃-2-基)乙烯基]苯胺代替4-[(E)-3，4，5-三甲氧基苯乙烯基]苯胺，制备得到标题化合物，收率31.6％，m.p.：190.6～192.3℃。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：9.53，8.49，7.86，7.83，7.68，7.60，7.28，7.04，7.02，6.54-6.53，4.19，3.94，3.58，2.50-2.39，1.99.
13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：156.6，154.9，153.4，148.7，147.5，143.1，139.6，132.0，126.9，126.8，122.6，115.8，112.5，109.5，109.1，107.8，103.3，67.7，66.7，56.3，55.5，53.9，26.4.
IRvmax(KBr)cm-1：3315，1617，1570，1516，1425，1387，1238，1139，1113，1017，958，919，859，813，723，653.
实施例8：4-[4-((E)-2-三氟甲基苯乙烯基)苯基]氨基-7-甲氧基-6-[3-(吗啉-4-基)]丙氧基喹唑啉的制备
采用类似实施例2的方法，只是用4-[(E)-2-三氟甲基苯乙烯基]苯胺代替4-[(E)-3，4-二甲氧基苯乙烯基]苯胺，制备得到标题化合物，收率75.4％，m.p.：204.1～206.2℃。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：9.60(s，1H)，8.50(s，1H)，7.46-8.02(9H)，7.35(2H)，7.21(s，1H)，4.21(bs，2H)，3.95(s，3H)，3.59(bs，4H)，2.41(bs，6H)，2.00(bs，2H).
13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：156.6，156.5，154.9，153.2，148.8，147.5，140.4，136.4，133.4，133.2，131.7，128.0，127.6，127.5，126.4，122.7，122.5，121.9，109.5，107.74，103.22，67.64，66.63，56.31，55.44，53.89，26.33.
IRvmax(KBr)cm-1：3364，1620，1600，1573，1511，1470，1428，1396，1314，1289，1263，1241，1155，1112，1059，1034，960，919，858，822，770，652，613，537.
实施例9：4-[4-((E)-3-三氟甲基苯乙烯基)苯基]氨基-7-甲氧基-6-[3-(吗啉-4-基)]丙氧基喹唑啉的制备
采用类似实施例2的方法，只是用4-[(E)-3-三氟甲基苯乙烯基]苯胺代替4-[(E)-3，4-二甲氧基苯乙烯基]苯胺，制备得到标题化合物，收率67.1％，m.p.：199.1～201.0℃。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：9.57，8.50，7.87-7.95，7.60-7.69，7.29-7.48，7.21，4.19-4.20，3.94，3.59，2.40，1.98-2.02.
13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：156.1，154.4，152.8，148.3，147.0，139.6，138.5，131.5，130.2，129.9，129.7，126.9，125.3，123.5，122.6，122.0，109.0，107.3，102.8，67.2，66.2，55.8，55.0，53.4，25.9.
IRvmax(KBr)cm-1：3352，1621，1597，1576，1514，1473，1425，1392，1326，1241，1211，1141，1124，1111，1070，961，919，859，807，697，661，616，532.
实施例10：4-[4-((E)-3-三氟甲基苯乙烯基)苯基]氨基-7-甲氧基-6-[3-(吗啉-4-基)]丙氧基喹唑啉盐酸盐的制备
采用类似实施例3的方法，从实施例9的化合物制备得到标题化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：11.68，11.10，8.86，8.61，7.92-7.97，7.72-7.87，7.62-7.64，7.37-7.53，4.38-4.42，3.84-4.01，2.32-2.35.
IRvmax(KBr)cm-1：3388，1633，1589，1514，1438，1336，1279，1238，1161，1111，1070，966，865，694，537.
实施例11：4-[4-((E)-4-三氟甲基苯乙烯基)苯基]氨基-7-甲氧基-6-[3-(吗啉-4-基)]丙氧基喹唑啉的制备
采用类似实施例2的方法，只是用4-[(E)-4-三氟甲基苯乙烯基]苯胺代替4-[(E)-3，4-二甲氧基苯乙烯基]苯胺，制备得到标题化合物，收率60.2％，m.p.：219.5～221.2℃。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：9.57(s，1H)，8.51(s，1H)，7.67-7.92(9H)，7.27-7.46(dd，2H)，7.21(s，1H)，4.18-4.22(t，2H)，3.95(s，3H)，3.57-3.60(t，4H)，2.40-2.51(m，6H)，1.98-2.02(m，2H).
13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：155.6，154.0，152.3，147.8，146.6，141.0，139.3，130.9，130.6，126.9，126.6，126.6，125.1，125.0，124.9，122.1，121.6，108.6，106.8，102.3，66.7，65.7，55.4，54.5，54.4，53.0，25.4.
IRvmax(KBr)cm-1：3313，1620，1596，1574，1510，1499，1471，1426，1389，1321，1242，1212，1162，1141，1109，1064，1008，958，916，858，838，731，661，596，529.
实施例12：4-[4-((E)-4-三氟甲基苯乙烯基)苯基]氨基-7-甲氧基-6-[3-(吗啉-4-基)]丙氧基喹唑啉盐酸盐的制备
采用类似实施例3的方法，从实施例11的化合物制备得到标题化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：11.55(s，1H)，8.81(s，1H)，8.60(1H)，7.71-7.90(8H)，7.30-7.50(4H)，4.39-4.41(t，2H)，3.93-3.99(7H)，3.33-3.35(m，6H)，2.34(m，2H).
IRvmax(KBr)cm-1：3388，1632，1575，1512，1438，1325，1278，1237，1161，1108，1066，1011，966，837，770，596，532.
实施例13：4-[4-((E)-3，4-二氟苯乙烯基)苯基]氨基-7-甲氧基-6-[3-(吗啉-4-基)]丙氧基喹唑啉的制备
采用类似实施例2的方法，只是用4-[(E)-3，4-二氟苯乙烯基]苯胺代替4-[(E)-3，4-二甲氧基苯乙烯基]苯胺，制备得到标题化合物，收率78.13％，m.p.：225.8～227.6℃。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：9.55(s，1H)，8.50(s，1H)，7.12-7.87(11H)，4.20(bs，2H)，3.95(s，3H)，3.59(bs，4H)，2.40(bs，6H)，2.00-2.09(m，2H).
13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：156.6，154.9，153.2，148.8，147.5，139.9，135.9，132.0，130.1，127.2，125.3，123.8，122.6，122.5，118.2，118.0，114.9，114.7，109.5，107.8，103.3，67.7，66.7，56.3，55.4，53.9，26.4.
IRvmax(KBr)cm-1：3319，1621，1575，1517，1499，1473，1426，1390，1295，1240，1209，1140，1111，1065，1019，994，961，920，857，819，781，753，658，612，579.
实施例14：4-[4-((E)-4-氟-3-氯-苯乙烯基)苯基]氨基-7-甲氧基-6-[3-(吗啉-4-基)]丙氧基喹唑啉的制备
采用类似实施例2的方法，只是用4-[(E)-3-氯-4-氟-苯乙烯基]苯胺代替4-[(E)-3，4-二甲氧基苯乙烯基]苯胺，制备得到标题化合物，收率85.8％，m.p.：216.6～219.5℃。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：9.55(s，1H)，8.49(s，1H)，7.83-7.88(4H)，7.60-7.63(3H)，7.14-7.44(4H)，4.18-4.20(t，2H)，3.94(s，3H)，3.58(bs，4H)，2.39-2.46(6H)，1.99-2.02(m，2H).
13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：158.4，156.6，154.9，153.2，148.7，147.5，139.9，136.0，132.1，130.1，128.2，127.2，125.0，122.6，120.3，117.7，117.4，109.5，107.8，103.2，67.6，66.6，56.3，55.4，53.9，26.3.
IRvmax(KBr)cm-1：3321，1621，1599，1575，1513，1473，1392，1261，1241，1210，1140，1111，1064，1021，959，921，859，819，787，700，605，582.
实施例15：4-[4-((E)-4-氟-3-氯-苯乙烯基)苯基]氨基-7-甲氧基-6-[3-(吗啉-4-基)]丙氧基喹唑啉盐酸盐的制备
采用类似实施例3的方法，从实施例14的化合物制备得到标题化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：11.56(s，1H)，11.05(1H)，8.82(s，1H)，8.56(s，1H)，7.23-7.84(10H)，4.39(t，2H)，3.59-4.00(7H)，3.17-3.35(m，6H)，2.33(m，2H).
IRvmax(KBr)cm-1：3388，1632，1575，1512，1437，1298，1278，1233，1160，1104，1066，961，864，832，773，694，579，514.
实施例16：4-[4-((E)-4-氟-3-溴-苯乙烯基)苯基]氨基-7-甲氧基-6-[3-(吗啉-4-基)]丙氧基喹唑啉的制备
采用类似实施例2的方法，只是用4-[(E)-3-溴-4-氟-苯乙烯基]苯胺代替4-[(E)-3，4-二甲氧基苯乙烯基]苯胺，制备得到标题化合物，收率72.6％，m.p.：213.6～215.1℃。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：9.55(s，1H)，8.50(s，1H)，7.86-7.97(4H)，7.61-7.63(3H)，7.14-7.40(4H)，4.20(bs，2H)，3.95(s，3H)，3.59(bs，4H)，2.40(6H)，2.00(2H).
13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：159.4，156.6，154.9，153.2，148.8，147.5，139.9，136.3，132.1，131.1，130.1，127.9，127.2，124.9，122.6，117.5，117.2，109.5，107.8，103.3，67.7，66.7，56.3，55.4，53.9，26.4.
IRvmax(KBr)cm-1：3321，1622，1600，1574，1513，1495，1472，1426，1392，1379，1241，1208，1140，1111，1065，1020，994，958，831，818，787，658，599，574，556.
实施例17：4-[4-((E)-4-氟-3-甲基-苯乙烯基)苯基]氨基-7-甲氧基-6-[3-(吗啉-4-基)]丙氧基喹唑啉的制备
采用类似实施例2的方法，只是用4-[(E)-3-甲基4-氟-苯乙烯基]苯胺代替4-[(E)-3，4-二甲氧基苯乙烯基]苯胺，制备得到标题化合物，收率66.8％，m.p.：199.9～201.4℃。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：9.54(s，1H)，8.49(s，1H)，7.85-7.86(3H)，7.43-7.62(4H)，7.10-7.20(4H)，4.18-4.22(t，2H)，3.94(s，3H)，3.57-3.60(t，4H)，2.34-2.47(m，6H)，2.27(s，3H)，1.98-2.02(m，2H).
13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：162.2，158.9，156.6，154.9，153.3，148.7，147.4，139.5，134.0，132.5，129.7，128.3，127.0，126.4，126.1，125.0，124.7，122.6，115.8，115.5，109.5，107.7，103.2，67.6，66.6，56.3，55.4，53.9，26.3，14.7.
IRvmax(KBr)cm-1：3324，1622，1599，1575，1513，1499，1472，1426，1391，1239，1210，1139，1112，1065，1021，995，960，921，855，819，787，768，659，606，576，556.
实施例18：4-[4-((E)-4-氟-3-甲基-苯乙烯基)苯基]氨基-7-甲氧基-6-[3-(吗啉-4-基)]丙氧基喹唑啉盐酸盐的制备
采用类似实施例3的方法，从实施例17的化合物制备得到标题化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：11.64(s，1H)，10.86-10.94(s，1H)，8.87(s，1H)，8.55(s，1H)，7.16-7.93(10H)，4.39(t，2H)，3.82-4.02(7H)，3.15-3.42(m，6H)，2.34(m，2H)，2.28(3H).
IRvmax(KBr)cm-1：3391，1633，1574，1512，1437，1366，1278，1241，1159，1115，1066，967，864，831，769，603，580，514.
实施例19：4-[4-((E)-4-氟苯乙烯基)苯基]氨基-7-甲氧基-6-[3-(吗啉-4-基)]丙氧基喹唑啉的制备
采用类似实施例2的方法，只是用4-[(E)-4-氟苯乙烯基]苯胺代替4-[(E)-3，4-二甲氧基苯乙烯基]苯胺，制备得到标题化合物，收率40.5％，m.p.：214.6～216.2℃。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：9.53(s，1H)，8.49(s，1H)，7.86(3H)，7.61-7.67(4H)，7.20-7.24(5H)，4.18-4.20(t，2H)，3.94(s，3H)，3.59(bs，4H)，2.40(m，6H)，1.99(m，2H).
13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：163.6，160.4，156.6，154.9，153.3，148.8，147.5，139.6，134.4，132.4，128.6，128.5，127.0，126.3，122.6，116.1，115.9，109.5，107：8，103.3，67.7，66.7，56.3，55.5，53.9，26.4.
IRvmax(KBr)cm-1：3317，1620，1596，1571，1515，1469，1427，1385，1234，1210，1139，1063，1020，994，959，919，858，640，592，539.
实施例20：4-[4-((E)-4-氟苯乙烯基)苯基]氨基-7-甲氧基-6-[3-(吗啉-4-基)]丙氧基喹唑啉盐酸盐的制备
采用类似实施例3的方法，从实施例19的化合物制备得到标题化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：11.49(s，1H)，10.80(s，1H)，8.84(s，1H)，8.50(1H)，7.21-7.78(11H)，4.38(t，2H)，3.99-4.01(7H)，3.12-3.38(m，6H)，2.34(m，2H).
IRvmax(KBr)cm-1：3402，1634，1601，1576，1512，1438，1384，1280，1235，1158，1102，1070，972，839，765，641，538.
实施例21：4-[4-((E)-4-氟-3-三氟甲基苯乙烯基)苯基]氨基-7-甲氧基-6-[3-(吗啉-4-基)]丙氧基喹唑啉的制备
采用类似实施例2的方法，只是用4-[(E)-3-三氟甲基-4-氟苯乙烯基]苯胺代替4-[(E)-3，4-二甲氧基苯乙烯基]苯胺，制备得到标题化合物，收率49.8％，m.p.：210.2～212.0℃。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：9.55(s，1H)，8.50(s，1H)，7.86-7.99(5H)，7.49-7.66(3H)，7.26-7.41(2H)，7.20(s，1H)，4.18-4.23(t，2H)，3.95(s，3H)，3.57-3.60(t，4H)，2.40-2.51(m，6H)，1.98-2.03(m，2H).
13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：156.6，155.0，153.2，148.8，147.5，140.0，135.2，135.2，132.8，132.7，132.0，130.6，127.3，125.1，125.1，124.8，122.5，122.4，118.2，117.9，109.5，107.8，103.3，67.7，66.7，56.3，55.4，53.9，26.4.
IRvmax(KBr)cm-1：3357，1619，1597，1576，1515，1497，1473，1424，1390，1326，1241，1140，1111，1053，1028，959，921，860，841，666，599，545.
实施例22：4-[4-((E)-3，4，5-三甲氧基苯乙烯基)苯基]氨基-6-甲氧基-7-[3-(吗啉-4-基)]丙氧基喹唑啉的制备
采用类似实施例1的方法，只是用6-甲氧基-7-[3-(吗啉-4-基)]丙氧基喹唑啉酮代替7-甲氧基-6-[3-(吗啉-4-基)]丙氧基喹唑啉酮，制备得到标题化合物，收率76.4％，m.p.：188.0～190.3℃。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：9.77，8.59，7.98，7.83-7.86，7.63-7.65，7.13-7.28，6.93，4.17-4.21，4.04，3.85，3.68，3.59，2.43-2.51，1.94-1.99.
13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：153.9，153.6，152.6，138.9，133.4，133.3，128.0，127.9，126.9，123.1，112.6，104.3，102.6，72.1，66.6，60.6，57.3，56.4，55.2，53.7，26.1.
实施例23：4-[4-((E)-苯乙烯基)苯基]氨基-6-甲氧基-7-[3-(吗啉-4-基)]丙氧基喹唑啉的制备
采用类似实施例6的方法，只是用6-甲氧基-7-[3-(吗啉-4-基)]丙氧基喹唑啉酮代替7-甲氧基-6-[3-(吗啉-4-基)]丙氧基喹唑啉酮，制备得到标题化合物，收率98.2％，m.p.：202～204℃。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：9.54(s，1H)，8.49(s，1H)，7.87-7.89(3H)，7.60-7.66(m，4H，)，7.36-7.41(m，2H)，7.23-7.29(m，4H)，4.17-4.21(t，2H)，3.98(s，3H)，3.60(bs，4H)，2.41-2.48(m，6H)，1.95-1.99(m，2H).
13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：156.6，154.1，153.3，149.5，147.5，139.6，137.8，132.5，129.2，128.6，127.8，127.5，127.1，126.8，122.5，109.4，108.3，102.5，67.2，66.7，56.8，55.2，53.8，26.1.
实施例24：4-[4-((E)-2-三氟甲基苯乙烯基)苯基]氨基-6-甲氧基-7-[3-(吗啉-4-基)]丙氧基喹唑啉的制备
采用类似实施例8的方法，只是用2-氨基-5-甲氧基-4-[3-(吗啉-4-基)]丙氧基苯甲腈代替2-氨基-4-甲氧基-5-[3-(吗啉-4-基)]丙氧基苯甲腈，制备得到标题化合物，收率54.8％。m.p.：197.2～199.0℃。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：9.60，8.50，8.00-8.02，7.87-7.94，7.63-7.76，7.46-7.51，7.34，7.20，4.16-4.20，3.98，3.59，2.39-2.46，1.94-1.98.
13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：156.5，154.1，153.2，149.5，147.5，140.4，136.4，133.4，133.2，131.7，128.0，127.5，126.3，126.3，123.2，122.6，121.8，109.4，108.3，102.5，67.2，66.7，56.8，55.2，53.8，26.1.
IRvmax(KBr)cm-1：3296，1621，1601，1578，1514，1460，1425，1396，1312，1290，1265，1250，1211，1171，1163，1110，1101，1060，1035，959，928，862，759，653.
实施例25：4-[4-((E)-2-三氟甲基苯乙烯基)苯基]氨基-6-甲氧基-7-[3-(吗啉-4-基)]丙氧基喹唑啉盐酸盐的制备
采用类似实施例3的方法，从实施例24的化合物制备得到标题化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：11.53，11.14，8.85，8.43，8.02-8.04，7.71-7.84，7.41-7.55，4.32，4.05，3.81-4.01，3.13-3.52，2.36.
IRvmax(KBr)cm-1：3381，1633，1574，1513，1451，1424，1362，1313，1279，1239，1158，1107，1059，1034，963，865，827，772，653.
实施例26：4-[4-((E)-4-三氟甲基苯乙烯基)苯基]氨基-6-甲氧基-7-[3-(吗啉-4-基)]丙氧基喹唑啉的制备
采用类似实施例11的方法，只是用2-氨基-5-甲氧基-4-[3-(吗啉-4-基)]丙氧基苯甲腈代替2-氨基-4-甲氧基-5-[3-(吗啉-4-基)]丙氧基苯甲腈，制备得到标题化合物，收率82.2％，m.p.：188.6～190.5℃。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：9.57(s，1H)，8.51(s，1H)，7.80-7.93(5H)，7.67-7.73(4H)，7.28-7.46(2H)，7.20(s，1H)，4.18(bs，2H)，3.99(s，3H)，3.59(bs，4H)，2.38-2.48(m，6H)，1.94-1.98(m，2H).
13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：156.5，154.1，153.2，149.5，147.5，142.0，140.3，131.8，131.5，127.9，127.6，127.2，126.0，126.0，125.8，122.4，109.4，108.3，102.5，67.2，66.7，56.8，55.2，53.8，26.1.
IRvmax(KBr)cm-1：3417，1624，1603，1579，1511，1459，1423，1385，1325，1247，1160，1116，1065，1015，964，862，640，757，713，660，594，534.
实施例27：4-[4-((E)-4-三氟甲基苯乙烯基)苯基]氨基-6-甲氧基-7-[3-(吗啉-4-基)]丙氧基喹唑啉盐酸盐的制备
采用类似实施例3的方法，从实施例26的化合物制备得到标题化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：11.61(s，1H)，11.21(bs，1H)，8.86(s，1H，)，8.47(s，1H)，7.76-7.85(8H)，7.37-7.52(3H)，4.31(bs，2H)，4.06(s，3H)，3.81-4.01(4H)，3.12-3.52(6H)，2.36(m，2H).
IRvmax(KBr)cm-1：3415，1633，1574，1513，1454，1427，1384，1325，1278，1235，1162，1108，1066，1014，967，861，834，772，667，652，598，530.
实施例28：4-[4-((E)-4-氟苯乙烯基)苯基]氨基-6-甲氧基-7-[3-(吗啉-4-基)]丙氧基喹唑啉的制备
采用类似实施例19的方法，只是2-氨基-5-甲氧基-4-[3-(吗啉-4-基)]丙氧基苯甲腈代替2-氨基-4-甲氧基-5-[3-(吗啉-4-基)]丙氧基苯甲腈，制备得到标题化合物，收率70.3％，m.p.：186.3～188.7℃。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：9.61，8.48，7.84-7.85，7.62-7.68，7.20-7.24，4.16-4.18，3.98，3.60-3.62，2.40-2.49，1.96-2.00.
13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：156.6，154.1，153.2，149.5，147.2，139.4，128.6，128.5，127.1，126.3，122.7，116.2，115.9，109.3，108.0，102.3，67.3，66.6，56.7，55.2，53.7，25.9.
IRvmax(KBr)cm-1：3185，1622，1602，1579，1513，1457，1421，1393，1352，1245，1211，1153，1117，1014，958，948，926，862，838，722，666.
实施例29：4-[4-((E)-4-氟苯乙烯基)苯基]氨基-6-甲氧基-7-[3-(吗啉-4-基)]丙氧基喹唑啉盐酸盐的制备
采用类似实施例3的方法，从实施例28的化合物制备得到标题化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：11.57，11.16，8.85，8.43-8.45，7.66-7.77，7.43，7.21-7.29，4.31，3.81-4.05，3.12-3.52，3.12，2.35.
IRvmax(KBr)cm-1：3392，1632，1597，1513，1449，1426，1368，1326，1277，1236，1158，1111，1067，966，864，838，771.
实施例30：4-[4-((E)-4-氟-3-氯-苯乙烯基)苯基]氨基-6-甲氧基-7-[3-(吗啉-4-基)]丙氧基喹唑啉的制备
采用类似实施例14的方法，只是2-氨基-5-甲氧基-4-[3-(吗啉-4-基)]丙氧基苯甲腈代替2-氨基-4-甲氧基-5-[3-(吗啉-4-基)]丙氧基苯甲腈，制备得到标题化合物，收率55.7％，m.p.：173.7～175.7℃。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：9.58(s，1H)，8.51(s，1H)，7.84-7.91(4H)，7.61-7.64(3H)，7.39-7.45(1H)，7.15-7.34(3H)，4.18(bs，2H)，3.99(s，3H)，3.60(bs，4H)，2.42(bs，6H)，1.98-2.00(m，2H).
13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：158.4，156.5，156.4，155.1，154.0，153.2，149.4，147.4，139.9，139.8，135.9，132.0，130.1，128.2，127.2，124.9，122.5，122.3，117.7，117.4，109.4，108.2，102.4，67.2，66.6，56.7，55.2，53.7，26.0.
IRvmax(KBr)cm-1：3302，1623，1579，1514，1457，1422，1394，1247，1211，1117，1057，1019，960，948，852，821，698，659.
实施例31：4-[4-((E)-4-氟-3-氯-苯乙烯基)苯基]氨基-6-甲氧基-7-[3-(吗啉-4-基)]丙氧基喹唑啉盐酸盐的制备
采用类似实施例3的方法，从实施例30的化合物来制备标题化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：11.70(s，1H)，11.32(s，1H)，8.87(s，1H)，8.51(s，1H)，7.64-7.83(6H)，7.32-7.47(4H)，4.34(bs，2H)，3.91-4.07(7H)，3.15-3.41(m，6H)，2.40(m，2H).
IRvmax(KBr)cm-1：3392，1633，1574，1512，1447，1426，1362，1278，1235，1156，1066，1013，963，862，833，771，691，600，533.
实施例32：4-[4-((E)-4-氟-3-溴-苯乙烯基)苯基]氨基-6-甲氧基-7-[3-(吗啉-4-基)]丙氧基喹唑啉的制备
采用类似实施例16的方法，只是用2-氨基-5-甲氧基-4-[3-(吗啉-4-基)]丙氧基苯甲腈代替2-氨基-4-甲氧基-5-[3-(吗啉-4-基)]丙氧基苯甲腈，制备得到标题化合物，收率64.5％，m.p.：161.9～164.0℃。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：9.57(s，1H)，8.51(s，1H)，7.87-7.98(4H)，7.61-7.64(3H)，7.16-7.42(4H)，4.17-4.21(t，2H)，3.99(s，3H)，3.60-3.66(t，4H)，2.41-2.51(m，6H)，1.95-2.00(m，2H).
13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：156.5，156.2，154.0，153.3，149.5，147.5，139.9，136.3，132.0，131.1，130.0，128.0，127.8，127.2，124.8，122.5，122.4，117.6，117.3，102.4，67.2，66.6，56.7，55.2，53.8，26.0.
IRvmax(KBr)cm-1：3317，1623，1605，1579，1513，1458，1422，1393，1353，1246，1211，1117，1067，1045，1015，960，948，852，822，660，602，573，530.
实施例33：4-[4-((E)-4-氟-3-三氟甲基-苯乙烯基)苯基]氨基-6-甲氧基-7-[3-(吗啉-4-基)]丙氧基喹唑啉的制备
采用类似实施例21的方法，只是用2-氨基-5-甲氧基-4-[3-(吗啉-4-基)]丙氧基苯甲腈代替2-氨基-4-甲氧基-5-[3-(吗啉-4-基)]丙氧基苯甲腈，制备得到标题化合物，收率46.6％，m.p.：167.8～169.6℃。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：9.57(s，1H)，8.51(s，1H)，7.86-7.98(5H)，7.50-7.67(3H)，7.28-7.42(2H)，7.20(s，1H)，4.17-4.19(t，2H)，3.98(s，3H)，3.59(bs，4H)，2.39-2.46(m，6H)，1.95-1.99(m，2H).
13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：156.5，154.1，153.3，149.5，147.5，140.0，139.9，135.2，132.8，132.7，131.9，130.6，127.3，125.1，124.8，122.5，122.3，118.2，117.9，109.4，108.2，102.4，67.2，66.7，56.7，55.2，53.8，26.1.
IRvmax(KBr)cm-1：3439，1623，1579，1514，1458，1425，1394，1336，1244，1129，1118，1055，1014，964，948，904，858，828，660，614，544，514.
实施例34：4-[4-((E)-4-氟-3-三氟甲基-苯乙烯基)苯基]氨基-6-甲氧基-7-[3-(吗啉-4-基)]丙氧基喹唑啉盐酸盐的制备
采用类似实施例3的方法，从实施例33的化合物来制备标题化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：11.65(s，1H)，11.19(bs，1H)，8.87(s，1H)，8.46-8.48(1H)，8.00-8.02(2H)，7.71-7.81(4H)，7.36-7.59(4H)，4332(bs，2H)，4.06(s，3H)，3.81-4.02(t，4H)，3.31-3.53(m，6H)，2.35(bs，2H).
IRvmax(KBr)cm-1：3429，1635，1576，1513，1450，1325，1280，1242，1126，1053，1014，971，862，836，801，768，648，544，517，507.
实施例35：4-[4-((E)-4-氟-3-甲基-苯乙烯基)苯基]氨基-6-甲氧基-7-[3-(吗啉-4-基)]丙氧基喹唑啉的制备
采用类似实施例17的方法，只是用2-氨基-5-甲氧基-4-[3-(吗啉-4-基)]丙氧基苯甲腈代替2-氨基-4-甲氧基-5-[3-(吗啉-4-基)]丙氧基苯甲腈，制备得到标题化合物，收率70.7％，m.p.：181.6～183.6℃。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：9.55，8.49，7.86，7.44-7.63，7.11-7.19，4.16-4.20，3.98，3.59，2.27-2.46，1.94-1.99.
13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：156.5，154.0，153.3，149.4，147.4，139.5，134.0，132.4，129.7，129.6，128.2，127.0，126.4，126.2，126.1，125.0，115.8，115.5，109.4，108.2，102.4，67.2，66.7，56.7，55.2，53.8，26.1，14.7.
IRvmax(KBr)cm-1：3300，3182，1624，1579，1513，1458，1422，1393，1352，1245，1212，1117，1066，1015，956，947，855，819，770，660，610，575.
实施例36：4-[4-((E)-4-氟-3-甲基-苯乙烯基)苯基]氨基-6-甲氧基-7-[3-(吗啉-4-基)]丙氧基喹唑啉盐酸盐的制备
采用类似实施例3的方法，从实施例35的化合物来制备标题化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：11.70，11.36，8.84，8.51，7.66-7.81，7.55-7.57，7.45，7.13-7.24，4.29，4.05，3.83-4.00，3.11-3.44，2.35，2.27.
IRvmax(KBr)cm-1：3396，1631，1573，1511，1446，1361，1277，1241，1157，1106，1065，1014，965，951，862，827，769，702，648，601，577，533，509.
实施例37
通过下面的试验说明本发明化合物的抗肿瘤活性。
1.受试样品：实施例1～36的化合物。
2.受试细胞株：
人乳腺癌细胞MDA-MB-231(购于上海中国科学院细胞库)
人表皮癌细胞A431(购于上海中国科学院细胞库)
人非小细胞肺癌A549(购于上海中国科学院细胞库)
人低分化胃癌细胞BGC-823(购于上海中国科学院细胞库)
人宫颈癌细胞Hela(购于北京解放军301医院)
人白血病细胞HL-60(购于上海中国科学院细胞库)
人肝癌细胞SMMC-7721(购于上海中国科学院细胞库)
人卵巢癌细胞SK-OV-3(购于上海中国科学院细胞库)
人结肠癌细胞HT-29(购于上海中国科学院细胞库)
人肝癌细胞HepG2(购于上海中国科学院细胞库)
3.试验方法：
3.1取处于指数生长期状态良好的细胞一瓶，加入0.25％胰蛋白酶消化液，消化使贴壁细胞脱落，计数2.5～4×104个/mL，制成细胞悬液。
3.2取细胞悬液接种于96孔板上，180μL/孔，置恒温CO2培养箱中培养24小时。
3.3换液，加入受试化合物的DMSO溶液，20μL/孔，再加入含10％血清培养液80μL，培养48小时。
3.4将MTT加入96孔板中，20μL/孔，培养箱中反应4小时。
3.5吸去上清液，加入DMSO，150μL/孔，平板摇床上振摇5分钟。
3.6用酶联免疫检测仪在波长为570nm处测定每孔的吸光值(OD值)，并计算细胞抑制率。以相应溶媒作阴性对照，以吉非替尼(Gefitinib)为阳性对照。
再以此求出各样品的IC50值。
4.实验结果
表1.受试化合物对肿瘤细胞增殖的抑制作用(IC50μM，n＝3)
表2.受试化合物对肿瘤细胞增殖的抑制作用(IC50μM，n＝3)
表1和表2的实验数据表明，受试化合物1～36在试验的10种肿瘤细胞中均表现出良好的肿瘤细胞增殖抑制作用，从试验结果可知此类化合物具有较广泛的抗肿瘤活性。
Claims (7)
1.一种式(Ⅰ)结构的化合物或其盐，
其中，R1为3-(吗啉-4-基)丙氧基，R2为甲氧基；
或者R1为甲氧基，R2为3-(吗啉-4-基)丙氧基；
R3选自：
被1～3个取代基取代的苯基，所述的取代基选自甲基、三氟甲基、氟、氯、溴。
2.权利要求1中的化合物或其盐，它是下列化合物或其盐：
4-[4-((E)-2-三氟甲基苯乙烯基)苯基]氨基-7-甲氧基-6-[3-(吗啉-4-基)]丙氧基喹唑啉,
4-[4-((E)-4-三氟甲基苯乙烯基)苯基]氨基-7-甲氧基-6-[3-(吗啉-4-基)]丙氧基喹唑啉，
4-[4-((E)-3,4-二氟苯乙烯基)苯基]氨基-7-甲氧基-6-[3-(吗啉-4-基)]丙氧基喹唑啉，
4-[4-((E)-4-氟-3-氯-苯乙烯基)苯基]氨基-7-甲氧基-6-[3-(吗啉-4-基)]丙氧基喹唑啉，
4-[4-((E)-4-氟-3-溴-苯乙烯基)苯基]氨基-7-甲氧基-6-[3-(吗啉-4-基)]丙氧基喹唑啉，
4-[4-((E)-4-氟-3-甲基-苯乙烯基)苯基]氨基-7-甲氧基-6-[3-(吗啉-4-基)]丙氧基喹唑啉，
4-[4-((E)-4-氟苯乙烯基)苯基]氨基-7-甲氧基-6-[3-(吗啉-4-基)]丙氧基喹唑啉，
4-[4-((E)-4-氟-3-三氟甲基苯乙烯基)苯基]氨基-7-甲氧基-6-[3-(吗啉-4-基)]丙氧基喹唑啉，
4-[4-((E)-2-三氟甲基苯乙烯基)苯基]氨基-6-甲氧基-7-[3-(吗啉-4-基)]丙氧基喹唑啉，
4-[4-((E)-4-三氟甲基苯乙烯基)苯基]氨基-6-甲氧基-7-[3-(吗啉-4-基)]丙氧基喹唑啉，
4-[4-((E)-4-氟苯乙烯基)苯基]氨基-6-甲氧基-7-[3-(吗啉-4-基)]丙氧基喹唑啉，
4-[4-((E)-4-氟-3-氯-苯乙烯基)苯基]氨基-6-甲氧基-7-[3-(吗啉-4-基)]丙氧基喹唑啉，
4-[4-((E)-4-氟-3-溴-苯乙烯基)苯基]氨基-6-甲氧基-7-[3-(吗啉-4-基)]丙氧基喹唑啉，
4-[4-((E)-4-氟-3-三氟甲基-苯乙烯基)苯基]氨基-6-甲氧基-7-[3-(吗啉-4-基)]丙氧基喹唑啉，
4-[4-((E)-4-氟-3-甲基-苯乙烯基)苯基]氨基-6-甲氧基-7-[3-(吗啉-4-基)]丙氧基喹唑啉。
3.一种药物组合物，它包含权利要求1－2中任一项所述的化合物或其盐和药学上可接受的载体。
4.一种制备权利要求1的式(Ⅰ)化合物或其盐的方法，该方法包括：
5.一种制备权利要求1的式(Ⅰ)化合物或其盐的方法，该方法包括：
6.权利要求1－2中任一项所述的化合物或其盐在制备治疗抗肿瘤药物中的用途。
7.权利要求6所述的用途，其中所述的肿瘤选自人表皮癌、肝癌、结肠癌、非小细胞肺癌、卵巢癌。
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