CN101011400A - 吡罗昔康自乳化药物传递系统及制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种吡罗昔康自乳化药物传递系统及制备方法，该系统是由吡罗昔康、油相、乳化剂、助乳化剂和有机酸形成的均一透明溶液，在胃肠道内或在环境温度及轻微搅拌的情况下能自发形成乳剂。制备方法如下：称取吡罗昔康，加入助乳化剂和有机酸，在50－80℃水浴下搅拌使药物溶解，加入油相、乳化剂和其他成分，搅拌均匀，得一透明溶液，灌装成软胶囊剂，也可将其进一步固体化，制成多种剂型。制备工艺简单，适于工业生产。本发明中由于药物存在于细小的乳滴中，使药物在整个胃肠道中广泛分布，从而减少了药物因局部浓度过高引起的刺激等不良反应，同时该制剂还可以提高吡罗昔康的口服生物利用度。

Description

吡罗昔康自乳化药物传递系统及制备方法

技术领域：

本发明涉及医药技术领域，是关于一种高效非甾体抗炎镇痛药物的新型传递系统，确切地说，是关于吡罗昔康自乳化药物传递系统及其制备方法。

背景技术：

关节炎是一种常见病、慢性病，其中以骨关节炎和类风湿性关节炎为主要形式。关节炎严重威胁着人类的健康，使活动受限、关节肿胀，严重者关节永久变形，因此引起了人们的广泛关注。

吡罗昔康系辉瑞公司于20世纪七十年代投放市场的一种高效非甾体抗炎镇痛药，具有明显的抗炎、镇痛作用，国外已在80年代进行了比较深入的研究。该类非甾体类抗炎药物作用机理是通过抑制COX活性，阻断花生四烯酸转化为PGs，从而发挥抗炎、镇痛和解热作用，而NSAIDs产生的主要不良反应-胃肠道刺激也是由于消除了保护胃肠道的生理性前列腺素所致。据报道，NSAIDs消化道溃疡的发生率约15％～30％。

自乳化药物传递系统(Self-Emulsifying Drug Delivery Systems，SEDDS)包含油相、乳化剂和助乳化剂的固体或液体剂型，这一系统的基本特征是在胃肠道内或在环境温度(通常指体温37℃)及轻微搅拌的情况下能自发形成水包油乳剂(粒径≤5μm)，一般分装于软胶囊或硬胶囊中。随着乳化剂用量的增多，这种自乳化系统可以在轻微搅动下制得更精细的溶液(粒径≤100nm)，称为自微乳化药物传递系统(Self-MicroemulsifyingDrug Delivery Systems，SMEDDS)。该系统利用其巨大的比表面积，不仅极大提高了脂溶性药物的生物利用度，还可使药物在整个胃肠道中广泛分布，从而减少了药物因局部浓度过高及与胃肠壁长时间接触而引起的刺激。

近年来，与吡罗昔康相关的中国专利有：申请号03117098.6的专利提供了一种高热力学性能的吡罗昔康外用制剂及制备方法；申请号94100686.7的专利涉及稳定且无痛的可注射吡罗昔康钾组合物；申请号200510061342.5的专利公开一种吡罗昔康滴九及其制备工艺；申请号CN87103608A的专利制备了新的一系列各种烯醇oxicam合物的烷氧基醚衍生物；申请号03817356.5的专利涉及吡罗昔康β-环糊精包合物的制备方法。

对于吡罗昔康制剂，口服给药简单方便，患者依从性高。但由于普通吡罗昔康制剂口服后对胃肠道有较大的刺激性，连续服用会出现严重的消化道出血和溃疡，使患者依从性降低；同时吡罗昔康属于生物药剂学分类系统biopharmaceutical classification system，(BCS)中的第②类低溶解性和高透膜性药物，由于溶解度较低，导致生物利用度不高。目前，关于此类药物的研究着重于采用含脂质的制剂来提高其口服生物利用度。自乳化药物传递系统在提高药物溶解度、生物利用度方面和减少毒副作用方面都有很大优势。

发明内容：

吡罗昔康普通制剂口服后对胃肠道有较大刺激性，毒副作用大，使患者依从性降低，同时在水中溶解度较低，导致生物利用度不高。

本发明的目的是解决上述吡罗昔康制剂产品在临床应用方面的缺欠，提供一种吡罗昔康自乳化药物传递系统。该系统是由吡罗昔康、油相、乳化剂、助乳化剂和有机酸形成的均一透明溶液。在胃肠道内或在环境温度(通常指体温37℃)及轻微搅拌的情况下能自发形成乳剂(粒径≤5μm)。随着乳化剂用量的增多，上述自乳化系统在同样条件下可自发形成微乳(粒径≤100nm)。

本发明针对吡罗昔康的理化性质，通过大量实验设计得出吡罗昔康自乳化药物传递系统各组分的质量百分比为：吡罗昔康0.5-5％、油相10-50％、乳化剂10-50％、助乳化剂10-50％、有机酸0-20％。

吡罗昔康自乳化药物传递系统选用的油相是天然植物油、经过结构改造后的植物油(如聚乙二醇甘油酯类)、中链和长链甘油三酯类中的一种或其混合物。包括大豆油、花生油、氢化玉米油、杏仁油油酸聚乙二醇甘油酯(Labrafil M 1944 CS、Labrafil M 2125 CS)、椰子油C8/C10甘油三酯(Miglyol 812)、亚油酸甘油酯(Maisine)、Arlacel 80、Captex 355、Captex 200、聚乙二醇月桂酸甘油酯(Gelucire 44/14)。

吡罗昔康自乳化药物传递系统选用的乳化剂是具有双亲性的聚氧乙烯油酸酯、中链甘油酯、聚乙二醇甘油酯类、聚氧乙烯蓖麻油衍生物中的一种或其混合物。包括卵磷脂、吐温80、吐温20、Tagat TO、聚乙二醇-8甘油辛酸/葵酸酯(Labrasol)、聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)、聚氧乙烯氢化蓖麻油(Cremophor RH40)、椰子油C8/C10聚乙二醇甘油酯(Labrafac CM 10)、杏仁油油酸聚乙二醇甘油酯(Labrafil M 1944 CS、Labrafil M 2125 CS)。

吡罗昔康自乳化药物传递系统选用的助乳化剂是中、短链醇(包括乙醇、丙二醇、聚乙二醇、Transcotol P等)和芳香醇类(包括苯甲醇、苯乙醇、苯丙醇、肉桂醇、苄醇等)中的一种或其混合物。

吡罗昔康自乳化药物传递系统中可能含有有机酸类物质，包括乳酸、苹果酸、葡糖酸、己二酸、琥珀酸、柠檬酸、富马酸和衣康酸中的一种或其混合物。

吡罗昔康自乳化药物传递系统形成的均一透明溶液直接灌装成软胶囊，还可加入吸收剂(包括微晶纤维素、乳糖、蔗糖、甘露醇、葡萄糖、糊精、聚乙二醇、淀粉、硅藻土、微粉硅胶、PVP中的一种或其混合物)进行固体化，制成散剂、颗粒剂、微丸，也可压制成片剂。

本发明的另一目的是提供吡罗昔康自乳化药物传递系统的制备方法，方法如下：称取适量的吡罗昔康，加入处方量的助乳化剂、有机酸，在50-80℃水浴下搅拌使药物溶解，加入处方量的油相、乳化剂和其它成分，搅拌均匀，得均一透明溶液，直接灌装成软胶囊。也可加入吸收剂对所得透明溶液进行固体化，进一步制成散剂、颗粒剂、微丸，也可压制成片剂。

取所得吡罗昔康自乳化药物传递系统0.2g，滴至100ml 37℃人工胃液或水中(采用中国药典2005版附录XC第三法装置，转速为每分钟50转)，该系统可自发形成均一水包油乳剂(粒径≤5μm)，当乳化剂用量较多时，上述自乳化系统在同样条件下可自发形成微乳(粒径100nm)。通过粒径测定、溶出度测定等方法可以对产品质量进行评价。制得的吡罗昔康自乳化药物传递系统与普通制剂相比，由于可自动乳化成细小的乳滴，具有溶出速度快，吸收充分等特点。附图1中可以看出，制得的吡罗昔康自乳化药物传递系统在0.1M HCL和水中释放度相差不大，在pH6.8 PBS中略慢，但仍符合要求，可见该制剂在整个胃肠道中都可很好释放。

本发明的优点主要体现在以下方面：①提高生物利用度该系统利用其巨大的比表面积，若制成SMEDDS还可经淋巴管吸收减少首过效应，提高了吡罗昔康的生物利用度。②减少副作用吡罗昔康存在于细小的乳滴中，细小的乳滴又可以从胃中迅速排空，使吡罗昔康在整个胃肠道中广泛分布，从而减少了因局部浓度过高及与胃肠壁长时间接触而引起的刺激。③体积小克服了普通乳剂服用体积大、稳定性差等缺点。本发明还具有制备工艺简单，可操作性强，生产或制备过程中动力消耗小，工业化程度较高等优点。

将实施例1制得的吡罗昔康自乳化药物传递系统同相同剂量的吡罗昔康普通片用家兔进行体内药动学研究，所得相对生物利用度为136.77％，体内血药浓度曲线如附图2。由图可知，吡罗昔康自乳化药物传递系统的生物利用度同普通片相比有明显提高。

附图说明：

图1为吡罗昔康自乳化药物传递系统在不同介质中的溶出曲线。

图2为吡罗昔康自乳化药物传递系统体内血药浓度曲线。

具体实施方式：

实施例1：

处方组成如下：(各成分用量单位为g)

吡罗昔康     10

肉桂醇       150

大豆油       140

Labrasol     280

柠檬酸       20

共600g，制成1000粒制剂

制备工艺：称取处方量的吡罗昔康，加入处方量助乳化剂肉桂醇和柠檬酸，在50-80℃水浴下搅拌使药物溶解，加入处方量的油相、乳化剂等其它成分，搅拌均匀，灌装成胶囊。

体内药动学研究：取新西兰大白兔4只，雌性。家兔服药试验采用双交叉法，分别给予吡罗昔康自乳化制剂和普通片剂，给予间隔为一周，给药剂量10mg，家兔给药前24小时禁食，给药后0.5，1，2，3，4，5，7，8，10，12，18，24小时从耳静脉取血2ml，离心，提取，用HPLC法测定血药浓度。

实施例2：

处方组成如下：(各成分用量单位为g)

吡罗昔康            10

Transcotol P        150

Labrafil M 1944 CS  80

Labrasol            150

Gelucire 44/14      90

乙醇                40

共520g，制成1000粒制剂

制备工艺同上。

实施例3：

处方组成如下：(各成分用量单位为g)

吡罗昔康            2.5

聚乙二醇            50

大豆油              80

Miglyol 812         160

Cremophor RH40      190

共482.5g，制成1000粒制剂

制备工艺同上。

实施例4：

处方组成如下：(各成分用量单位为g)

吡罗昔康            10

Transcotol P        160

Gelucire 44/14      150

Cremophor EL        50

琥珀酸              80

共450g，制成1000粒制剂

制备工艺同上。

实施例5：

处方组成如下：(各成分用量单位为g)

吡罗昔康            20

肉桂醇              200

Miglyol 812         80

Labrasol            80

柠檬酸              20

共400g，制成1000粒制剂

制备工艺同上。

实施例6：

处方组成如下：  (各成分用量单位为g)

吡罗昔康            10

肉桂醇              150

大豆油                140

Labrasol              280

柠檬酸                20

共600g，制成1000粒制剂

制备工艺同上。

实施例7：

处方组成如下：(各成分用量单位为g)

吡罗昔康              10

丙二醇                200

Labrafil M 2125 CS    230

Labrasol              260

柠檬酸                80

共780g，制成1000粒制剂

制备工艺同上。

实施例8：

处方组成如下：(各成分用量单位为g)

吡罗昔康              5

聚乙二醇              200

Labrafil M 2125 CS    230

Tween 80              260

苯甲醇                65

共550g，制成1000粒制剂

制备工艺同上。

Claims (10)

1、吡罗昔康自乳化药物传递系统，由吡罗昔康、油相、乳化剂、助乳化剂和有机酸组成，其特征在于：组分的质量百分比为：

吡罗昔康       0.5-5％

油相           10-50％

乳化剂         10-50％

助乳化剂       10-50％

有机酸         0-20％。

2、根据权利要求1所述的吡罗昔康自乳化药物传递系统，其特征在于：所述油相是天然植物油、植物油经过结构改造后的聚乙二醇甘油酯类、中链和长链甘油三酯类中的一种或其混合物；乳化剂是具有双亲性的聚氧乙烯油酸酯、中链甘油酯、聚乙二醇甘油酯类、聚氧乙烯蓖麻油衍生物中的一种或其混合物；助乳化剂是中、短链醇和芳香醇类中的一种或其混合物。

3、根据权利要求1或2所述的吡罗昔康自乳化药物传递系统，其特征在于：所述油相包括大豆油、花生油、氢化玉米油、杏仁油油酸聚乙二醇甘油酯、椰子油C8/C10甘油三酯、亚油酸甘油酯、Arlacel 80、Captex355、Captex 200、聚乙二醇月桂酸甘油酯。

4、根据权利要求1或2所述的吡罗昔康自乳化药物传递系统，其特征在于：所述乳化剂包括卵磷脂、吐温80、吐温20、Tagat TO、聚乙二醇-8甘油辛酸/葵酸酯、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、椰子油C8/C10聚乙二醇甘油酯、杏仁油油酸聚乙二醇甘油酯。

5、根据权利要求1或2所述的吡罗昔康自乳化药物传递系统，其特征在于：所述的助乳化剂包括乙醇、丙二醇、聚乙二醇、乙二醇单乙基醚苯甲醇、苯乙醇、苯丙醇、肉桂醇、苄醇中的一种或其混合物。

6、根据权利要求1所述的吡罗昔康自乳化药物传递系统，其特征在于：所述的有机酸为乳酸、苹果酸、葡糖酸、己二酸、琥珀酸、柠檬酸、富马酸和衣康酸中的一种或其混合物。

7、根据权利要求1所述的吡罗昔康自乳化药物传递系统，其特征在于：自乳化药物传递系统形成的均一透明溶液直接灌装成软胶囊，还可加入吸收剂进行固体化，制成散剂、颗粒剂、微丸，也可压制成片剂。

8、根据权利要求7所述的吡罗昔康自乳化药物传递系统，其特征在于：所述的吸收剂是微晶纤维素、乳糖、蔗糖、甘露醇、葡萄糖、糊精、聚乙二醇、淀粉、硅藻土、微粉硅胶、PVP中的一种或其混合物。

9、一种如权利要求1所述的吡罗昔康自乳化药物传递系统的制备方法，其特征在于：称取适量的吡罗昔康，加入处方量的助乳化剂、有机酸，在50-80℃水浴下搅拌使药物溶解，加入处方量的油相、乳化剂和其它成分，搅拌均匀，得均一透明溶液，直接灌装成软胶囊。

10、一种如权利要求1所述的吡罗昔康自乳化药物传递系统的制备方法，其特征在于：称取适量的吡罗昔康，加入处方量的助乳化剂、有机酸，在50-80℃水浴下搅拌使药物溶解，加入处方量的油相、乳化剂和其它成分，搅拌均匀，得均一透明溶液，加入吸收剂对其进行固体化，进一步制成散剂、颗粒剂、微丸、片剂。

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