CN101684129B - 一种阿德福韦酯m晶型的制备方法 - Google Patents

一种阿德福韦酯m晶型的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种阿德福韦酯M晶型的制备方法，该方法包括：取阿德福韦酯，用4～6倍量的二氯甲烷溶解后，置旋转蒸发仪于8～15℃水浴温度下减压浓缩15～30min，刮取出固体物，以石油醚清洗，在P2O5存在下真空干燥5hr以上，即得本发明阿德福韦酯M晶型。

Description

一种阿德福韦酯M晶型的制备方法
技术领域  本发明属于医药技术领域，涉及一种阿德福韦酯新的晶型，以及该新晶体的制备方法和它在药物中的应用。
背景技术  阿德福韦酯是一种新型口服广谱抗病毒药，由美国吉尔利德科学公司最初合成化合物，阿德福韦酯通过抑制病毒DNA聚合酶和转录酶，抑制病毒的转录与复制，对乙型肝炎病毒和艾滋病病毒等有较强的抑制作用，对拉米夫定和泛昔洛韦耐药的乙型肝炎病毒也有较强的抑制作用，为开环核苷类逆转录酶抑制剂，是阿德福韦(PMEA)的前体药物，生物利用度较阿德福韦大，阿德福韦酯由美国Gilead Sciences公司研制开发，2002年9月20日经美国FDA批准首次上市，英文名Adefovir Dipivoxil，商品名Hepsera，化学名：9-{2-[双(特戊酰氧基甲氧基)膦酰甲氧基]乙基}腺嘌呤，结构式如下
分子式：C20H32N5O8P；分子量：501.48。用于治疗成人慢性乙型肝炎，疗效确切，不良反应少而轻微。
阿德福韦酯具有多种晶态存在的性质，中国专利公开号CN1251592A今开了阿德福韦酯四种形态的晶形；中国专利公开号CN1396107A公干了一种不含水和其它结晶化溶剂的晶体形态；中国专利公开号CN1374314A公开了无定形固化物的形态；中国专利公开号CN1524865A公开了另一种不含水和其它结晶化溶剂的晶体形态；中国专利公开号CN1435420A公开了一种白色粉末状固体新结晶形态的阿德福韦酯；中国专利公开号CN1421499A和中国专利公开号CN1421451A分别公开了两种不同的空间群和晶胞参数的阿德福韦酯晶体；中国专利公开号CN1425673A也公开了一种阿德福韦酯新晶态化合物；中国专利公开号CN1523029A公开了一种无水阿德福韦酯新晶型；中国专利公开号CN1580060A也公开了一种阿德福韦酯新晶态化合物；中国专利公开号CN1995048A也公开了一种阿德福韦酯新晶型。
上述晶型的阿德福韦酯的晶型，其制备方法繁琐、条件苛刻、成本较高、不利于大规模工业化生产。
发明内容
本发明的目的是提供一种制备简单易于操作、收率高、纯度高的一种阿德福韦酯的M晶型，以及该M晶体的制备方法和它在药物中的应用。
本发明提供的阿德福韦酯的M晶型，在测定条件：40KV，50mA，射线波长CuKa 1.5406
Figure G2009101681201D00021
，DS＝SS＝1°，RS＝0.3mm，扫描范围0～35°，扫描速率5°/min的条件下，其粉末X-射线衍射具有以下特征的吸的峰：
  峰序  衍射角2θ(约)   晶面距d(约)   相对相度(约)
  1  3.280   26.915   100
  2  6.580   13.422   26
  3  8.200   10.774   20
  4  8.680   10.179   34
  5  12.940   6.836   18
  6  13.620   6.496   29
  7  14.660   6.037   20
  8   15.360   5.764   36
  9   15.720   5.633   36
  10   16.220   5.460   32
  11   16.340   5.420   30
  12   17.820   4.973   21
  13   18.380   4.823   35
  14   18.820   4.7112   27
  15   19.640   4.516   56
  16   20.180   4.397   44
  17   20.880   4.251   27
  18   21.700   4.092   28
  19   22.360   3.973   25
  20   23.160   3.837   21
  21   24.100   3.690   22
  22   24.480   3.633   25
  23   24.860   3.579   23
  24   27.180   3.278   19
  25   27.540   3.236   19
所述的本发明阿德福韦酯M晶型，以KBr压片法测定红外吸收光谱，其吸收峰特征及对应的官能团为：
Figure G2009101681201D00031
Figure G2009101681201D00041
根据合成品红外吸收光谱数据，可作如下归属：
1.3333cm-1，3285cm-1：为嘌呤环上的6位氨基的N-H不对称与对称伸缩振动；1660cm-1为6位-NH2的弯曲振动；1282cm-1为腺嘌呤有C-N伸缩振动，证明分子结构中有与嘌呤环相连的伯胺结构。
2.3169cm-1，3104cm-1：为腺嘌呤环的＝C-H伸缩振动；1600cm-1，1575cm-1，1514cm-1，1483cm-1为腺嘌呤环骨架碳碳双键、碳氮双键伸缩振动；896cm-1，769cm-1为腺嘌呤环的C-H面外弯曲振动，因此，证明分子中有腺嘌呤环存在。
3.2977cm-1，2936cm-1，2875cm-1：甲基、亚甲基C-H伸缩振动；1417cm-1，1323cm-1，1308cm-1为甲基、亚甲基的C-H面外弯曲振动，证明分子中有甲基、亚甲基结构存在。
4.1753cm-1：为特戊酸酯的羰基伸缩振动；1149cm-1为特戊酸酯的C-O伸缩振动，与分子中存在特戊酸酯结构相符。
5.1397cm-1，1365cm-1(1365cm-1吸收强度为1397cm-1近2倍)：为叔丁基的C-H弯曲振动，说明结构中有叔丁基结构存在。
6.1256cm-1：为亚甲基膦酸酯的P＝O伸缩振动；1026cm-1，为亚甲基膦酸酯的P-O-C伸缩振动；719cm-1为亚甲基膦酸酯的P-C伸缩振动，与分子结构中存在
Figure G2009101681201D00051
结构相符。
7.1058cm-1：为醚(C-O-C)的C-O伸缩振动，与分子中存在-CH2CH2O-CH2-结构相符。
8.961cm-1为亚甲二氧基(O-CH2-O-)的C-O伸缩振动，与分子中存在
Figure G2009101681201D00052
结构相符。
本发明所述的阿德福韦酯M晶型，经热差分析(DSC)，差示量热分析结果表明，从92.538℃(onset)开始有一个尖锐的吸收峰(峰温度为94.396℃)，熔融时不分解。
本发明进一步地提供了该阿德福韦酯M晶型的制备方法，该方法包括：取阿德福韦酯，用4～6倍量的二氯甲烷溶解后，置旋转蒸发仪于8～15℃水浴温度下减压浓缩15～30min，刮取出固体物，以石油醚清洗，在P2O5存在下真空干燥5hr以上，即得本发明阿德福韦酯M晶型。
本发明提供的阿德福韦酯M晶型的制备方法，操作简单，收率高，成本低，适于工业化生产，所得产品的纯度在99％以上。
进一步的，本发明还提供了M晶型阿德福韦酯在药物制剂中的应用，M晶型阿德福韦酯与药用载体制成药物制剂，优选为口服的固体制剂，如片剂、胶囊剂、颗粒剂等，所述药用载体包括选自下述赋形剂中的一种或多种：乳糖、微晶纤维素、甘露醇、羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁；其中每单位制剂中含有本发明M晶型阿德福韦酯为5～10mg。
上述制剂的制备方法通常是本领域内技术人员熟知的。
附图说明
附图1：M晶型阿德福韦酯的X-射线衍射图；
附图2：M晶型阿德福韦酯红外吸收光谱图；
附图3：M晶型阿德福韦酯热差分析图。
具体实施方式  通过下面的实施例来对本发明做进一步具体说明，但并不表示实施例对本发明的限制。
实施例1.M晶型阿德福韦酯及其制备
取5g阿德福韦酯，用25ml二氯甲烷溶解后，置冰水浴10℃于旋转蒸发仪中减压浓缩20min，旋干二氯甲烷得到固化物，刮取出固体物，以5ml石油醚清洗，在P2O5存在的真空干燥器中，室温下真空干燥8hr以上，即得本发明阿德福韦酯M晶型。其X-射线衍射图、红外吸收光谱图、热差分析图与附图一致。
实施例2.含M晶型阿德福韦酯的片剂及其制备
处方：M晶型阿德福韦酯10g，羟丙基纤维素100g，羧甲基淀粉钠30g。
制法：上述中后两种物料分别粉碎过100目，于100℃减压干燥10小时以上，冷至室温，与M晶型阿德福韦酯混合均匀，干法制粒机制粒，压制成1000片，即得M晶型阿德福韦酯的片剂，每片含M晶型阿德福韦酯10mg。
实施例3.含M晶型阿德福韦酯的胶囊及其制备
处方：M晶型阿德福韦酯5g，乳糖50g，微晶纤维素65g，羧甲基淀粉钠20g，硬脂酸镁1g。
制法：上述中的乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠分别粉碎过100目，于100℃减压干燥10小时以上，冷至室温，与M晶型阿德福韦酯混合均匀，干法制粒机制粒，加入硬脂酸镁，混匀，灌装入1000粒空心胶囊中，即得M晶型阿德福韦酯的胶囊剂，每粒胶囊含M晶型阿德福韦酯5mg。

Claims (1)

1.一种阿德福韦酯的M晶型的制备方法，所述阿德福韦酯的M晶型，在Cu-Ka辐射粉末X-射线衍射，具有以下特征的吸收峰：
  峰序   衍射角2θ(约)   晶面距d(约)   相对相度(约)   1   3.28   26.915   100   2   6.58   13.422   26   3   8.20   10.774   20   4   8.68   10.179   34   5   12.94   6.836   18   6   13.62   6.496   29   7   14.66   6.037   20   8   15.36   5.764   36   9   15.72   5.633   36   10   16.22   5.460   32   11   16.34   5.420   30   12   17.82   4.973   21   13   18.38   4.823   35   14   18.82   4.7112   27   15   19.64   4.516   56   16   20.18   4.397   44 17 20.88 4.251 27   18   21.70   4.092   28
  19   22.36   3.973   25   20   23.16   3.837   21   21   24.10   3.690   22   22   24.48   3.633   25   23   24.86   3.579   23   24   27.18   3.278   19   25   27.54   3.236   19
其以KBr压片法测定红外吸收光谱，具有以下特征的吸收峰：
  吸收峰(cm-1)   强度   3333，3285，   m，m   3169，3104，   s，m   2977，2936，2875，   m，w，w   1753，   vs   1660，   vs   1600，1575，1514，1483，   vs，m，w，s   1417，1323，1318，   m，m，m   1397，1365，   w，m   1282，   s   1256，   s   1149，   vs   1058，   s   1026，   vs
  961，   vs   896，769，   s，w   719   m
其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：取阿德福韦酯，用4～6倍量的二氯甲烷溶解后，置旋转蒸发仪于8～15℃水浴温度下减压浓缩15～30min，刮取出固体物，以石油醚清洗，在P2O5存在下真空干燥5hr以上，即得到阿德福韦酯的M晶型。
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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1425673A (zh) * 2003-01-08 2003-06-25 北京博尔达生物技术开发有限公司 阿德福韦酯新晶态、新晶态组合物及其制备方法
CN1847252A (zh) * 2006-05-11 2006-10-18 江苏吴中苏药医药开发有限责任公司 无定形阿德福韦酯的制备方法及其药物组合物

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1425673A (zh) * 2003-01-08 2003-06-25 北京博尔达生物技术开发有限公司 阿德福韦酯新晶态、新晶态组合物及其制备方法
CN1847252A (zh) * 2006-05-11 2006-10-18 江苏吴中苏药医药开发有限责任公司 无定形阿德福韦酯的制备方法及其药物组合物

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