CN1240362A - 适于冷冻干燥的药物组合物 - Google Patents

适于冷冻干燥的药物组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN1240362A
CN1240362A CN97180744A CN97180744A CN1240362A CN 1240362 A CN1240362 A CN 1240362A CN 97180744 A CN97180744 A CN 97180744A CN 97180744 A CN97180744 A CN 97180744A CN 1240362 A CN1240362 A CN 1240362A
Authority
CN
China
Prior art keywords
pharmaceutical composition
mannitol
regulator
alkyl
halogen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN97180744A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1121875C (zh
Inventor
C·布兰德
G·斯特勒
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AstraZeneca UK Ltd
Original Assignee
BRITISH ASTRA PHARMACEUTICALS Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by BRITISH ASTRA PHARMACEUTICALS Ltd filed Critical BRITISH ASTRA PHARMACEUTICALS Ltd
Publication of CN1240362A publication Critical patent/CN1240362A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1121875C publication Critical patent/CN1121875C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

一种适于冷冻干燥的药物组合物,包括核苷酸类似物、甘露醇、和调节添加剂——氯化钠或多元醇。

Description

适于冷冻干燥的药物组合物
本发明涉及一种适于冷冻干燥的药物组合物，以及制备该组合物的方法。
冷冻干燥是用于制备药物化合物稳定储藏制剂的常见方法，这类药物化合物在水溶液中储藏可能会因为，例如，歧化反应和/或水解反应降解。典型的冷冻干燥过程包括四个步骤。冷冻需要冷冻干燥的化合物的组合物，初级干燥步骤包括抽真空以及足够的热量以使存在于组合物中的冰升华，二级干燥步骤为除去残留的水分，然后回收冷冻干燥的组合物。因为需要花费很长时间，并且需要低温和抽真空，使得该过程花费昂贵。低温是必要的，因为需要在低于晶体物质混合物的低共熔温度或低于无定型混合物的玻璃态跃迁或塌陷温度时抽真空。以便确保其中的水不经液态直接蒸发，并且无定型混合物不会塌陷。塌陷的无定型混合物基本上不能应用，因为其非常难于重新分散，而且可能不稳定。
为降低花费，最好塌陷温度或低共熔温度不至于太低，以便减少冷冻花费。较高的塌陷或低共熔温度也是有利的，因为加速了蒸发，从而减少了需要抽真空的时间。研究了适于冷冻干燥的组合物，用其制备了稳定产品，并使其塌陷温度或低共熔温度不太低。
本发明一方面提供了包含核苷酸类似物、甘露醇和调节添加剂--氯化钠或多元醇的药物组合物。
本发明还提供了冷冻干燥、喷雾干燥或真空干燥形式和重新分散形式的药物组合物。
本发明进一步提供了本发明组合物的制备方法，包括混合该组合物各成分，然后冷冻干燥该混合物，或者喷雾干燥(例如在暖空气中)。
发现甘露醇和调节添加剂在本发明组合物中的应用出乎意料地改善了冷冻干燥后该组合物的长期稳定性。使用这种组合的另一个优点是防止小瓶在冷冻干燥过程中破裂。
核苷酸是一种嘌呤或嘧啶碱基连接于戊糖的化合物，其中戊糖的一个或多个羟基被单磷酸或多磷酸磷酸化。用于本发明的核苷酸类似物通常为核苷酸三部分之一或多个被改变的化合物，例如，连接上一种或多种取代基和/或一个或多个骨架原子被取代。
用于本发明的核苷酸优选来自WO94/18216的核苷酸，就是说具有通式(I)的化合物或其药物可接受盐：
其中R1和R2独立地代表氢原子或卤素，
R3和R4独立地代表苯基、或由一个或多个选自OR5、C1-6-硫代烷基、NR6R7、苯基、COOR8和卤素的取代基选择性取代的C1-6-烷基，
R5、R6、R7和R8独立地代表氢原子或C1-6-烷基，
X代表酸性基团。
式(I)的化合物可以以互变异构体、对映异构体和非对映体形式存在，所有这些均包括在本定义范围内。
式(I)化合物的药物可接受盐包括碱金属盐，例如钠盐和钾盐；碱土金属盐，例如钙盐和镁盐；第III族元素的盐，例如铝盐；以及铵盐。合适的有机碱基盐，例如羟胺盐；低级烷基胺盐，例如甲胺或乙胺盐；取代的低级烷基胺盐，例如羟基取代的烷基胺盐；或单环氮杂环化合物盐，例如哌啶或吗啉盐；以及氨基酸盐，例如精氨酸、赖氨酸盐等，或其N-烷基衍生物；或氨基糖盐，例如N-甲基-D-葡糖胺盐或葡糖胺。优选无毒生理可接受的盐，当然也可以使用其它盐，例如，在分离和纯化的产品中。
式(I)化合物定义中的烷基包括直链、支链或环状，饱和或不饱和烷基。式(I)化合物定义中的芳基包括碳环基和杂环基。取代基可以包括环或各种数目的C-原子，也可以是稠合环结构。所述碳环芳基为苯基和萘基。杂芳基包括氮、氧或硫杂环，并可以包含一个或多个杂原子。仅包含一个杂原子的杂环包括吡咯、呋喃、噻吩和吡啶。包含多于一个杂原子的基团包括吡唑、噁唑、噻唑、三唑、噁二唑、噻二唑等。
R1和R2代表的卤素包括F、Cl、Br和I。优选R1和R2相同，并且更优选代表氯。
优选R3和R4代表由一个或多个选自OR5、C1-6-硫代烷基、NR6R7、苯基、COOR8和卤素的取代基选择性取代的C1-6-烷基。R3和R4上取代的卤素可以是Cl、Br和I，尤其是F。
特别优选化合物为R3代表C1-6-硫代烷基选择性取代的C1-6-烷基。R3代表的烷基尤其包括丙基或丁基，特别是乙基。R3代表的取代烷基尤其包括2-(硫甲基)乙基。
优选R4代表一个或多个，例如三个，卤原子选择性取代的C1-6-烷基。R4代表的基团尤其包括丙基和3，3，3-三氟丙基。
X代表的酸性基团包括布朗斯台德-洛里酸，即，作为质子供体的基团。酸性基团可以为单酸或多酸。所述酸性基团包括-P(O)(OH)2，-SO3H和-CO2H。优选X代表-P(O)(OH)2。
核苷酸类似物最为优选N-[2-(硫甲基)乙基]-2-[(3，3，3-三氟丙基)硫]-5’-腺苷酸，二氯亚甲基二磷酸的单酸酐或其药物可接受盐，即为式(Ia)的化合物：
Figure A9718074400061
式(Ia)化合物最优选四钠盐。
式(I)的化合物可以用WO94/18216公开的方法制备。因为式(I)的化合物对哺乳动物表现药理活性，故有利用价值。本发明进一步提供了用于本文定义组合物的治疗应用，特别是用于防止血小板凝聚。因此本发明的组合物可以用作抗血栓形成药。
另一方面，本发明提供了治疗血小板凝聚障碍的方法，该方法包括用治疗有效量的本文定义的药物组合物治疗具有所述障碍的患者。
本发明还提供了本文定义的药物组合物作为制备在治疗血小板凝聚障碍病药的应用。
调节添加剂最好为合适的多元醇。因为当用NaCl作为调节剂时，纯度不理想。
本发明适用的多元醇通常为直链多元醇或包括一个或多个酮或醛基的环状分子，最好为糖。本发明组合物适用的多元醇优选山梨醇、乳糖、蔗糖、肌醇或海藻糖。更为优选的调节剂为山梨醇，因为令人惊异地发现包含山梨醇的冷冻干燥组合物与包含其它调节剂的组合物相比长期稳定性更为改善。
本发明的组合物优选甘露醇作为结晶剂。本发明组合物适当地包含约1％或更多(重量)的甘露醇，例如20-40％。然而甘露醇在冷冻干燥时存在着问题，由于无定型态向结晶态跃迁，装有不含调节添加剂的混合物的小瓶易于破裂。调节剂的量优选足以防止这种相跃迁的发生，例如约3-25％。可以通过常规分析技术例如示差扫描量热法简单地确定适当的量。然而，调节剂的量不应该大到使得该组合物塌陷。
制剂中的水分含量优选低于5％(重量)，更优选低于2％(重量)，最优选低于1％(重量)。
本发明的药物组合物还可以选择性地包括药物可接受的赋形剂，例如螯合剂、抗氧化剂、张力调节剂、pH值调节剂和/或缓冲剂、例如“美国应用的非肠道给药制剂中的赋形剂和pH调节剂综述”，Yu-Chang John Wang和R R Kowal，非肠道药物学会会志，34，452-462，(1980)公开的一种或多种赋形剂或调节剂。
制备本发明药物组合物的过程可以用药剂领域常规使用的任何冷冻干燥、真空干燥或喷雾干燥技术进行。本发明进一步提供了制备本文定义的药物组合物的方法，包括混合核苷酸类似物、甘露醇和氯化钠或多元醇调节剂，然后将混合物进行冷冻干燥、真空干燥或喷雾干燥。
本发明的优选方法为小瓶冷冻干燥法。该方法包括将本发明组合物的无菌过滤溶液装入无菌小瓶。无菌冷冻干燥的塞子部分塞住冷冻的小瓶，例如，在-30℃至40℃温度范围内，然后在冷冻状态进行真空干燥。干燥后塞子完全塞入小瓶，从冷冻干燥箱中取出小瓶。
使用前，本发明的药物组合物通常重新分散于药物可接受稀释剂中。药物可接受稀释剂的例子包括水、生理盐水和葡萄糖。优选水作稀释剂。另一方面，本发明提供了制备本文定义的药物组合物的方法，包括将核苷酸类似物、甘露醇和氯化钠或多元醇调节剂与药物可接受稀释剂混合。
重新分散后获得的包含甘露醇的本发明药物组合物的合适溶液是等渗液。
在优选实施例中，本发明组合物的pH值约为6-10，优选约7-9。
重新分散的本发明药物组合物最好静脉注射、皮下注射、或肌肉注射，优选静脉注射。
本发明的组合物可以用合适的药剂应用装置包装，例如注射器、小瓶或安瓿，以便加入水后可以即刻制备适当的即时给病人用药的活性成分水溶液。该装置也构成本发明的一方面。
下面将用实施例更详细地描述本发明。
实施例1
表1所列的冷冻干燥组合物如下制备。表1所示的每一批次5ml溶液装入小瓶，然后置于Secfroid Lyolab G冷冻干燥器中。冷冻到-35℃，然后在-30℃初级干燥2小时，随后温度逐步升高到35℃初级干燥33小时，最后在35℃进行二级干燥12小时。初级干燥和二级干燥的全过程真空度均为100 mTorr。
                            表1
    批次     成分     含量(wt)％
    1     类似物山梨醇甘露醇     2.221.176.6
    2     类似物NaCl甘露醇     2.41.496.2
其中类似物为通式(Ia)的化合物。然后它们储存在表2所示的条件下，不纯物质的量表示降解状况。
                           表2
批次       储藏条件   储藏时间   不纯物总量
    1     -20℃/潮湿环境     1226     1.231.26
    1     4℃/潮湿环境     481226     1.511.631.341.36
    1     25℃/60％RH     481226     1.571.751.511.55
    1     40℃/75％RH     4812     1.952.222.44
    2     -20℃/潮湿环境     1226     1.561.50
    2     4℃/潮湿环境     481226     1.401.571.541.47
    2     25℃/60％RH     481226     1.441.551.611.67
    2     40℃/75％RH     4812     1.802.101.95
其中不纯物质的量是重量百分比，RH指相对湿度。
实施例2
表3所列的冷冻干燥组合物如下制备。表中所示的每一批次3ml液体装入小瓶，然后置于Virtis Genesis 25EL冷冻干燥器。冷冻到-35℃，然后在-30℃初级干燥2小时，随后在5℃初级25-28小时，最后在35℃二级干燥11小时。初级和二级干燥全过程真空度保持100mTorr。
                          表3
  批次     成份   重量％   批次    成份   重量％
    3   类似物山梨醇甘露醇     2119.859.2     8   类似物山梨醇甘露醇   38.31249.7
    4   类似物肌醇甘露醇     20.920.458.7     9   类似物蔗糖甘露醇   37.16.156.8
    5   类似物蔗糖甘露醇     18.822.658.6     10   类似物山梨醇甘露醇   35.118.146.8
    6     类似物海藻糖甘露醇     18.822.658.6     11   类似物山梨醇甘露醇   48.216.635.2
    7     类似物山梨醇甘露醇     38.3358.7     12   类似物山梨醇甘露醇   58.915.225.9
其中类似物是通式(Ia)的化合物。
然后各批次储藏在40℃，75％相对湿度条件下，降解情况如表4所示。
                            表4
  批次 储藏时间(周)   不纯物A   不纯物B     总不纯物
    3     041226    ＜0.050.060.080.12     0.060.060.070.08     0.630.770.750.76
    4     041226    ＜0.050.070.240.17     0.070.090.320.08     0.630.831.170.90
    5     041226     0.070.100.140.24     0.070.080.070.08     0.740.860.820.99
    6     041226    ＜0.050.140.260.46     0.060.080.080.10     0.691.000.961.15
    7     0412     0.060.160.29     0.110.160.22     0.810.891.10
    8     0412    ＜0.050.080.12     0.090.090.11     0.680.730.83
    9     0412     0.050.180.30     0.100.160.18     0.740.891.02
    10     0412    ＜0.050.050.08     0.060.070.07     0.320.390.43
    11     0412    ＜0.050.050.08     0.060.060.07     0.320.380.48
    12     0412     ＜0.05＜0.050.05     0.060.070.06     0.330.330.38
其中每种不纯物的量为重量百分比，不纯物A是式(Ib)的化合物：
不纯物B是通式(Ic)的化合物：
Figure A9718074400122
其中Q代表：
Figure A9718074400123

Claims (16)

1.药物组合物包括核苷酸类似物、甘露醇和作为调节剂的氯化钠或多元醇。
2.权利要求1的药物组合物，其中核苷酸类似物为式(I)的化合物或其药物可接受盐：
其中R1和R2独立地代表氢原子或卤素，
R3和R4独立地代表苯基、或由一个或多个选自OR5、C1-6-硫代烷基、NR6R7、苯基、COOR8和卤素的取代基选择性取代的C1-6-烷基，
R5、R6、R7和R8独立地代表氢原子或C1-6-烷基，
X代表酸性基团。
3.权利要求1或2的药物组合物，其中R1和R2卤素，R3为C1-6-硫代烷基选择性取代的C1-6-烷基，R4为卤素选择性取代的C1-6-烷基，X为-P(O)(OH)2，-SO3H或-CO2H。
4.权利要求1至3任何一个的药物组合物，其中核苷酸为N-[2-(硫甲基)乙基]-2-[(3，3，3-三氟丙基)硫]-5’-腺苷酸，二氯亚甲基二磷酸单酸酐。
5.权利要求1至4任何一个的药物组合物，其中调节剂为多元醇。
6.权利要求1至5任何一个的药物组合物，其中调节剂为山梨醇。
7.权利要求1至6任何一个的药物组合物，进一步包括1％或更多的重量的甘露醇。
8.权利要求1至7任何一个的药物组合物，其为冷冻干燥、喷雾干燥或真空干燥形式。
9.权利要求8的药物组合物，其为重新分散形式。
10.权利要求1至9任何一个的药物组合物，其pH值约为6-10。
11.权利要求1至10任何一个的药物组合物，其中水分含量少于重量的5％。
12.权利要求1至11任何一个的药物组合物用于治疗疾病。
13.制备权利要求8的药物组合物的方法，该方法包括混合组合物各成分，然后冷冻干燥，或者喷雾干燥。
14.权利要求1至11任何一个的药物组合物作为制备在治疗血小板凝聚障碍病药中的应用。
15.治疗血小板凝聚障碍的方法，该方法包括用治疗有效量的权利要求1至11任何一个定义的药物组合物治疗患有所述障碍的患者。
16.制备权利要求1至11任何一个定义的药物组合物的方法，包括混合核苷酸类似物、甘露醇和氯化钠或多元醇调节剂，然后将该混合物冷冻干燥、真空干燥或喷雾干燥。
CN97180744A 1996-12-20 1997-12-11 适于冷冻干燥的药物组合物 Expired - Lifetime CN1121875C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9604795A SE9604795D0 (sv) 1996-12-20 1996-12-20 New pharmaceutical formulation
SE96047956 1996-12-20

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1240362A true CN1240362A (zh) 2000-01-05
CN1121875C CN1121875C (zh) 2003-09-24

Family

ID=20405148

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN97180744A Expired - Lifetime CN1121875C (zh) 1996-12-20 1997-12-11 适于冷冻干燥的药物组合物

Country Status (36)

Country Link
US (1) US6114313A (zh)
EP (1) EP1007094B1 (zh)
JP (1) JP4488538B2 (zh)
KR (1) KR100552880B1 (zh)
CN (1) CN1121875C (zh)
AR (1) AR010377A1 (zh)
AT (1) ATE221787T1 (zh)
AU (1) AU758857B2 (zh)
BR (1) BR9713974B1 (zh)
CA (1) CA2275153C (zh)
CZ (1) CZ300635B6 (zh)
DE (1) DE69714616T2 (zh)
DK (1) DK1007094T3 (zh)
EE (1) EE03857B1 (zh)
ES (1) ES2182133T3 (zh)
FR (1) FR15C0060I2 (zh)
HK (1) HK1026366A1 (zh)
HU (1) HU226616B1 (zh)
ID (1) ID21635A (zh)
IL (1) IL130449A0 (zh)
IS (1) IS1897B (zh)
MY (1) MY121982A (zh)
NO (1) NO327142B1 (zh)
NZ (1) NZ336027A (zh)
PL (1) PL190493B1 (zh)
PT (1) PT1007094E (zh)
RU (1) RU2205012C2 (zh)
SA (1) SA97180719B1 (zh)
SE (1) SE9604795D0 (zh)
SI (1) SI1007094T1 (zh)
SK (1) SK283137B6 (zh)
TR (1) TR199901412T2 (zh)
TW (1) TW522015B (zh)
UA (1) UA66779C2 (zh)
WO (1) WO1998028009A1 (zh)
ZA (1) ZA9711055B (zh)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9702680D0 (sv) * 1997-07-11 1997-07-11 Astra Pharma Prod New formulation
US20130303477A1 (en) 2008-05-13 2013-11-14 The Medicines Company Maintenance of Platelet Inhibition During Antiplatelet Therapy
US9427448B2 (en) 2009-11-11 2016-08-30 The Medicines Company Methods of treating, reducing the incidence of, and/or preventing ischemic events
US8759316B2 (en) 2008-05-13 2014-06-24 The Medicines Company Maintenance of platelet inhibition during antiplatelet therapy
WO2009140092A1 (en) 2008-05-13 2009-11-19 The Medicines Company Maintenance of platelet inhibition during antiplatelet therapy
US20120141468A1 (en) 2008-05-13 2012-06-07 Lisa Ruderman Chen Maintenance of platelet inhibition during antiplatelet therapy
US10376532B2 (en) 2009-11-11 2019-08-13 Chiesi Farmaceutici, S.P.A. Methods of treating, reducing the incidence of, and/or preventing ischemic events
EA028885B1 (ru) 2009-11-11 2018-01-31 Чиези Фармачеутичи С.П.А. Способы лечения или предотвращения тромбоза стента и инфаркта миокарда (варианты)
CN103582480B (zh) 2011-02-09 2016-03-16 医药公司 治疗肺高压的方法
WO2014143107A1 (en) 2013-03-09 2014-09-18 The Medicines Company Methods of treating, reducing the incidence of, and/or preventing ischemic events
CN103772461A (zh) * 2014-01-06 2014-05-07 南京正科制药有限公司 一种坎格雷洛晶型ⅰ
US9295687B1 (en) * 2015-01-14 2016-03-29 The Medicines Company Pharmaceutical formulations comprising high purity cangrelor and methods for preparing and using the same
CA3060345A1 (en) 2017-06-23 2018-12-27 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Method of preventing of systemic-to-pulmonary-artery shunt thrombosis

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5637967B2 (zh) * 1973-05-17 1981-09-03
JPH01228915A (ja) * 1988-03-09 1989-09-12 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd Ａｔｐ凍結乾燥製剤
GB8903593D0 (en) * 1989-02-16 1989-04-05 Pafra Ltd Storage of materials
CZ281415B6 (cs) * 1989-11-09 1996-09-11 Masarykova Nemocnice S Poliklinikou Iii. Typu Způsob přípravy přenosového faktoru z buffy coatu savčí krve
GB9010742D0 (en) * 1990-05-14 1990-07-04 Quadrant Bioresources Ltd Stabilization of biological macromolecular substances
AU659645B2 (en) * 1991-06-26 1995-05-25 Inhale Therapeutic Systems Storage of materials
US5563122A (en) * 1991-12-09 1996-10-08 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha Stabilized parathyroid hormone composition

Also Published As

Publication number Publication date
AU5351598A (en) 1998-07-17
HU226616B1 (en) 2009-04-28
CN1121875C (zh) 2003-09-24
JP2001507022A (ja) 2001-05-29
ATE221787T1 (de) 2002-08-15
MY121982A (en) 2006-03-31
NO993067D0 (no) 1999-06-21
JP4488538B2 (ja) 2010-06-23
HUP0000572A3 (en) 2002-10-28
HK1026366A1 (en) 2000-12-15
EP1007094A1 (en) 2000-06-14
BR9713974B1 (pt) 2010-02-23
SA97180719B1 (ar) 2006-05-13
UA66779C2 (uk) 2004-06-15
TW522015B (en) 2003-03-01
IS5064A (is) 1999-06-03
PT1007094E (pt) 2002-12-31
KR20000069598A (ko) 2000-11-25
EE9900260A (et) 2000-02-15
TR199901412T2 (xx) 1999-08-23
WO1998028009A1 (en) 1998-07-02
FR15C0060I2 (fr) 2016-04-22
IS1897B (is) 2003-10-20
DE69714616D1 (de) 2002-09-12
CA2275153A1 (en) 1998-07-02
NO327142B1 (no) 2009-05-04
EE03857B1 (et) 2002-10-15
ID21635A (id) 1999-07-08
ES2182133T3 (es) 2003-03-01
FR15C0060I1 (zh) 2015-10-23
SI1007094T1 (en) 2003-02-28
RU2205012C2 (ru) 2003-05-27
KR100552880B1 (ko) 2006-02-20
SK76499A3 (en) 1999-11-08
SK283137B6 (sk) 2003-03-04
AR010377A1 (es) 2000-06-07
IL130449A0 (en) 2000-06-01
CZ220199A3 (cs) 1999-11-17
BR9713974A (pt) 2000-04-11
CA2275153C (en) 2008-03-25
US6114313A (en) 2000-09-05
DK1007094T3 (da) 2002-10-28
AU758857B2 (en) 2003-04-03
EP1007094B1 (en) 2002-08-07
PL190493B1 (pl) 2005-12-30
PL334006A1 (en) 2000-01-31
ZA9711055B (en) 1998-07-08
SE9604795D0 (sv) 1996-12-20
NZ336027A (en) 2001-03-30
CZ300635B6 (cs) 2009-07-08
HUP0000572A2 (hu) 2001-05-28
DE69714616T2 (de) 2003-04-03
NO993067L (no) 1999-08-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1121875C (zh) 适于冷冻干燥的药物组合物
JP3576180B2 (ja) 改良イフォスファミド凍結乾燥組成物
US20110042247A1 (en) Formulations of azacitidine and its derivatives
CN101039660A (zh) 稳定的聚乙二醇化干扰素制剂
EP3007681A1 (en) Stable and water soluble pharmaceutical compositions comprising pemetrexed
JP2012167132A (ja) Ｎ−［ｏ−（ｐ−ピバロイルオキシベンゼンスルホニルアミノ）ベンゾイル］グリシン・モノナトリウム塩・４水和物の凍結乾燥製剤
EP0833640B1 (en) Pharmaceutical composition containing lamotrigine
HU226489B1 (en) Stabilised pharmaceutical compositions containing nucleotide analogs
JP6165986B2 (ja) ボルテゾミブを含む医薬組成物
JPS62149621A (ja) ホスホクレアチン含有薬剤及びそれを製造する方法
JP7148642B2 (ja) 安定したアザシチジン含有医薬組成物の製造方法
CN1686140A (zh) 盐酸伐昔洛韦冻干制剂及其制备方法
CN1272009C (zh) 甘草酸二铵冻干制剂及其制备方法
WO2005065682A2 (en) Rabeprazole containing formulation
JP3990728B2 (ja) Ｎ−［４−オキソ−２−（１ｈ−テトラゾール−５−イル）−４ｈ−１−ベンゾピラン−８−イル］−４−（４−フェニルブトキシ）ベンズアミドの塩
NO890198L (no) Stabilisert toerrpreparat av cytostatisk virksomt antracyclin-antibiotikum og fremgangsmaate for fremstilling av dette
CN1771950A (zh) 一种新的尼莫地平冻干组合物及其制备方法
EP3035914A1 (en) Pharmaceutical compositions comprising bortezomib
MXPA99005664A (en) Pharmaceutical compositions for freeze drying
CS270951B1 (en) Curative preparation of organocomplex platinum compound and method of its preparation

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: ASTRAZENECA (UK) LIMITED

Free format text: FORMER OWNER: ASTRA PHARMACEUTICALS LTD.

Effective date: 20050916

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20050916

Address after: London, England

Patentee after: AstraZeneca (United Kingdom) Ltd.

Address before: Hertfordshire

Patentee before: British Astra Pharmaceuticals Ltd.

CX01 Expiry of patent term
CX01 Expiry of patent term

Granted publication date: 20030924