PL190493B1 - Kompozycja farmaceutyczna do liofilizacji i jej zastosowanie oraz sposób jej wytwarzania - Google Patents
Kompozycja farmaceutyczna do liofilizacji i jej zastosowanie oraz sposób jej wytwarzaniaInfo
- Publication number
- PL190493B1 PL190493B1 PL97334006A PL33400697A PL190493B1 PL 190493 B1 PL190493 B1 PL 190493B1 PL 97334006 A PL97334006 A PL 97334006A PL 33400697 A PL33400697 A PL 33400697A PL 190493 B1 PL190493 B1 PL 190493B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- composition according
- composition
- compound
- mannitol
- dried
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 58
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims abstract description 25
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims abstract description 25
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims abstract description 25
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims abstract description 25
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 17
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 17
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 claims abstract description 11
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims abstract description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 13
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 13
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 claims description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 5
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 5
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical group OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 2
- 229910006069 SO3H Inorganic materials 0.000 claims 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 abstract description 12
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 9
- -1 NR 6 R 7 Chemical group 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 230000005496 eutectics Effects 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 3
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 235000013681 dietary sucrose Nutrition 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 2
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 2
- XUKUURHRXDUEBC-SXOMAYOGSA-N (3s,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-3-phenyl-4-(phenylcarbamoyl)-5-propan-2-ylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-SXOMAYOGSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000388 Polyphosphate Polymers 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 150000007516 brønsted-lowry acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N clodronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(Cl)(Cl)P(O)(O)=O ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 150000003947 ethylamines Chemical class 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000002337 glycosamines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000012792 lyophilization process Methods 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N monoethyl amine Natural products CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001205 polyphosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011176 polyphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000003352 sequestering agent Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229940066769 systemic antihistamines substituted alkylamines Drugs 0.000 description 1
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 229940074410 trehalose Drugs 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000004417 unsaturated alkyl group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
- A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Hematology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
1 . Kom pozycja farm aceutyczna, znam ienna tym, ze zawiera analog nukleotydowy, mannit i dodatek modyfikujacy bedacy chlorkiem sodu lub poliolem, przy czym nukleotyd oznacza zwiazek o wzorze wzór (I) w którym R 1 i R2 oznaczaja niezaleznie wodór albo chlorowiec, R3 i R4 oznaczaja niezaleznie fenyl albo grupe C 1 -C6-alkilowa, ewentualnie podstaw iona jednym lub w ieksza iloscia podstawników w ybranych spo- sród OR5, grupy C 1-C6-alkilotiolow ej, N R 6R7, fenylowej, COOR8 i chlorowca, R5, R6, R7 i R8 oznaczaja nie- zaleznie w odór albo grupe C 1-C6-alkilowa, a X oznacza reszte kwasowa, badz dopuszczalna farm aceutycznie sól tego zwiazku 13 Sposób wytwarzania kom pozycji farmaceutycznej okreslonej w zastrz 8, znam ienny tym , ze zm iesza sie skladniki te kom pozycji i albo zam raza sie i suszy zam rozona mieszanine pod zm niejszonym cisnieniem albo suszy sie j a rozpylowo PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna do liofilizacji i jej zastosowanie oraz sposób jej wytwarzania.
Liofiiizacja jest procesem powszechnie znanym, stosowanym do wytwarzania preparatów trwałych podczas przechowywania, zawierających takie związki farmaceutyczne, które ulegają degradacj jeśli przechowuje się je w obecności wody. Degradacja ta jest wynikiem np. reakcj dysproporcć ono wania i/lub hydrolizy. Typowy cykl liofilizacji składa się z czterech etapów: zamrożenia kompozycji związku przeznaczonej do liof^lż^acji, suszenia w pierwszej fazie polegającego na zastosowaniu próżni i dostarczenia ciepła w ilości potrzebnej do wysublimowania lodu zawartego w tej kompozycji, suszenia w drugiej fazie, w której usuwa się resztę pozostałej wody i odzysku l^ofli^^c^w^^nej kompozyci. Liofiiiz^i^cja jest procesem kosztownym, ponieważ trwa długo, wymaga pracy w niskich temperaturach i stosowania próżni. Niska temperatura jest wymagana z tego powodu, ze próżnia może być użyta w temperaturze niższej od temperatury eutektycznej dla mieszanin substancji krystalicznych albo poniżej temperatury zeszklenia lub temperatury opadania dla mieszanin amorficznych. Postępuje się tak w tym celu, aby woda zawarta w liofϋizowanym produkcie przechodziła bezpośrednio w stan pary bez przechodzenia przez stan ciekły i aby mieszaniny amorficzne nie opadały. Mieszanina amorficzna, która opadła jest faktycznie bezużyteczna gdyż stwarza duże trudności podczas rekonstytuowania i może być nietrwała.
Dla utrzymania kosztów na względnie niskim poziomie korzystne jest, aby temperatura opadania albo temperatura eutektyczna nie była zbyt niska, dzięki czemu ulegają zmniejszeniu koszty chłodzenia. Wyższa temperatura opadania albo temperatura eutektyczna jest również korzystna z tego powodu, że przyspiesza się proces odparowywania, co skraca czas użycia próżni. Pożądane są zatem kompozycje nadające się do liofil:iz;acji, dające stabilny produkt i dla których temperatura opadania albo temperatura eutektyczna nie są zbyt niskie.
Według wynalazku kompozycja farmaceutyczna charakteryzuje się tym, ze zawiera analog nukleotydowy, mannit i dodatek modyfikujący będący chlorkiem sodu lub poliolem, przy czym nukleotyd oznacza związek o wzorze (I)
190 493
w którym R1 i R2 oznaczają niezaleznie wodór albo chlorowiec, R3 i R4 oznaczają niezaleznie fenyl albo grupę Ci-Cf-afkilową, ewentualnie podstawioną jednym lub większą ilością podstawników wybranych spośród OR5, grupy C1-C6-alkilotiolowej, NR6 R7, fenylowej, COOR8 i chlorowca, R5, R6, Rr i R8 oznaczają niezależnie wodór albo grupę Ci ^-alkilową, a X oznacza resztę kwasową, bądź dopuszczalną farmaceutycznie sól tego związku.
Kompozycja według wynalazku zawiera związek o wzorze I, w którym korzystnie: R1 i R2 oznaczają chlorowiec, R3 oznacza grupę Ci-C6-alkilową, ewentualnie podstawioną przez grupę Ci-C6-alkilotiolową, R4 oznacza grupę Ci-Cf-alkilową, ewentualnie podstawioną przez chlorowiec, a X oznacza -P(O)(OH)2, -SO3 H lub -CO2 H.
W korzystnym wykonaniu wynalazku kompozycja jako analog nukleotydu zawiera związek o wzorze (la)
(la) lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, korzystnie sól tetrasodową.
Jako dodatek modyfikujący kompozycja według wynalazku korzystnie zawiera poliol, a jako dodatek modyfikujący zawiera korzystnie sorbit.
W innym korzystnym wykonaniu wynalazku kompozycja zawiera ponadto mannit w ilości 1 % wagowego lub większej.
Kompozycja według wynalazku korzystnie występuje w postaci liofilizowanej, suszonej rozpyłowo lub suszonej pod zmniejszonym ciśnieniem.
W dalszym korzystnym wykonaniu wynalazku kompozycja występuje w formie rekonstytuowanej .
Wartość pH kompozycji korzystnie mieści się w granicach od około 6 do około 10, a zawartość wody poniżej 5% wagowych.
Kolejnym aspektem wynalazku jest stosowanie kompozycji według wynalazku w lecznictwie, zwłaszcza do wytwarzania leku do leczenia zaburzeń agregacji płytek.
Kolejnym aspektem wynalazku jest sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej określonej wyżej, który charakteryzuje się tym, że miesza się składniki tej kompozycji i albo
190 493 zamraza się i suszy zamrożoną mieszaninę albo suszy się ją rozpyłowo (przykładowo w ciepłym powietrzu)
W korzystnym wykonaniu sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej charakteryzuje się tym, ze miesza się analog nukleotydowy, mannit i chlorek sodu albo modyfikujący dodatek poliolowy i poddaje się tę mieszaninę procesowi liofilizacji, suszeniu pod zmniejszonym ciśnieniem albo suszeniu rozpyłowemu.
Nieoczekiwanie okazało się, ze użycie kombinac mannitu i dodatku modyfikującego w kompozycjach według wynalazku zwiększa stabilność długoterminową tych kompozycci po liofilizacji. Inną zaletą stosowania takiej kombinacji jest to, ze zapobiega się rozpadaniu albo pękaniu zawartości fiolek podczas liofilizacji.
Jako nukleotyd stosuje się związek zawierający zasadę purynową albo pirymidynową przyłączoną do cukru pięciowęglowego, w którym jedna lub większa ilość grup hydroksylowych została sfosforylowana grupą mono- lub polifosforanową. Analogiem nukleotydowym do stosowania w wynalazku jest ogólnie związek, w którym jedna lub więcej spośród trzech reszt, z których składa się ten nukleotyd została zmodyfikowana, przykładowo, przez przyłączenie jednego lub większej ilości podstawników·' i/lub zastąpienie jednego lub większej ilości atomów w szkielecie nukleotydowym.
Nukleotydem stosowanym w wynalazku jest korzystnie nukleotyd ujawniony w publikacji zgłoszenia patentowego międzynarodowego, WO 94/18216, czyli związek o wzorze (I):
w którym R*i R2 oznaczają niezaleznie wodór albo chlorowiec, R3 i R4 oznaczają niezależnie fenyl albo grupę C--C--alkilową, ewentualnie podstawioną jednym lub większą ilością podstawników wybranych spośród OR5, grupy C-Cm-alkiiotiolowej, NR6R7, fenylowej, COOR8 i chlorowca, R5, R-, R7 i R8 oznaczają niezależnie wodór albo grupę C--C--alkilową a X oznacza resztę kwasową, bądź dopuszczalna farmaceutycznie sól tego związku.
Związki o wzorze (I) mogą występować w formach tautomerycznych, enancijrnierycznych i diastereomerycznych. Wszystkie te formy są objęte zakresem wynalazku.
Dopuszczalne farmaceutycznie sole związków o wzorze (I) obejmują sole z metalami alkalicznymi, np. sole sodowe i potasowe, sole metali ziem alkalicznych, np. wapniowe i magnezowe, sole pierwiastków grupy III układu okresowego, np. sole glinu, sole amonowe, sole z odpowiednimi zasadami organicznymi, przykładowo sole z hydroksyloaminą, z niższymi alkiloaminami, np. z metyloaminą albo etyloaminą z podstawionymi niższymi alkiloaminami, np. z hydroksypodstaw'ionymi alkiloaminami albo z monocyklicznymi związkami heterocyklicznymi zawierającymi azot, np. z piperydyną albo morfoliną i sole z aminokwasami, np. z argininą, lizyną i podobnymi albo z ich pochodnymi N-alkilowymi bądź z aminocukrem, takim jak N-metylo-D-glukamina albo glukozamina. Korzystne są sole nietoksyczne i dopuszczalne farmaceutycznie, chociaż inne sole są również użyteczne, np. do izolowania albo oczyszczania produktu.
W definicjach związków o wzorze (I) termin: grupa alkilowa obejmuje grupy alkilowe o łańcuchu prostym, rozgałęzionym albo cykliczne, nasycone lub nienasycone. Grupy arylowe
190 493 w definicjach związków o wzorze (I) oznaczają grupy zarówno karbocykliczne jak i heterocykliczne. Grupy te mogą być podstawione pierścieniami albo różną ilością atomów C i mogą stran:o^vić struktury o pierścieniach skondensowanych. Szczególnymi karbocyklicznymi grupami arylowymi są grupa fenylowa i naftylowa Grupy heteroarylowe obejmują pierścienie heterocykliczne zawierające azot, tlen albo siarkę i mogą zawierać jeden lub większą ilość heteroatomów. Przykłady heterocykli zawierających tylko jeden heteroatom obejmują pirol, furan, tiofen i pirydynę. Do grup zawierających więcej niż jeden heteroatom należą pirazol, oksazol, tiazol, triazol, oksadiazol, tiadiazol i podobne.
Chlorowce występujące jako podstawniki R1 i R2 mogą oznaczać F, Cl, Br i J. Korzystnie, R1 i R2 są takie same a jeszcze korzystniej, oznaczają Cl.
Korzystnie, R3 i R4 oznaczają grupę Ci-Cg-alkilową ewentualnie podstawioną jednym, lub większą ilością podstawników wybranych spośród OR5, grupy Ci-Cg-alkilotiolowej . NR6R7, fenylowej, COOR8 i chlorowca. Chlorowcami zawartymi w podstawnikach R3 i R4 mogą być Cl, Br, J a zwłaszcza F.
Szczególnie korzystne są związki, w których R3 oznacza grupę Ci-Cg-alkilową ewentualnie podstawioną grupą Ci-Cg-alkilotiolową. Szczegóónymi grupami alkilowymi, które mogą występować w podstawniku R3 są grupa propylowa, butylowa a zwłaszcza etylowa. Jako szczególna podstawiona grupa alkilowa w podstawniku r3 występuje grupa 2-(metylotio)etylowa.
Korzystnie, R4 oznacza grupę Ci-Cg-alkilową, ewentualnie podstawioną jednym lub większą ilością, np. trzema atomami chlorowca. Do szczególnych grup reprezentowanych podstawnikiem r4 należy grupa propylowa i 3,3,3-trójfluoropropylowa.
Reszty kwasowe przedstawione symbolem X mogą obejmować kwasy Bronsted-Lowry'ego, to znaczy reszty będące donorami protonu. Taką resztą kwasową może być reszta mono- albo polikwasowa. Do szczególnych reszt kwasowych należą -P(0)(0H)2, -SO3H i -CO2H. Korzystnie, X oznacza -P(0)(0H)2.
Najkorzystniej, analogiem nukleotydowym jest monobezwodnik kwasu N-[2-(metylotio)etylo]-2-[(3,3,3-trójfluoropropylo)tio]-5'-adenyiowego z kwasem dichlorometylenobisfosfonowym albo dopuszczalna farmaceutycznie sól tego związku, czyli związek o wzorze (la):
(la)
Najkorzystniej, związek o wzorze (la) występuje jako sól czterosodowa.
Związki o wzorze (I) można wytworzyć sposobami ujawnionymi w publikacji zgłoszenia międzynarodowego WO 94/18216. Związki o wzorze (I) są użyteczne ze względu na aktywność farmakologiczną u ssaków. W dalszym aspekcie, przedmiotem wynalazku jest kompozycja zdefiniowana w niniejszym opisie, przeznaczona do stosowania w lecznictwie, zwłaszcza do zapobiegania zlepianiu się płytek krwi. Kompozycje według wynalazku działają zatem jako środki przeciwzakrzepowe.
Sposób leczenia zaburzeń agregacji płytek krwi, polega na podawaniu osobnńkowi, u którego występują te zaburzenia skutecznej leczniczo ilości kompozycci farmaceutycznej zdefiniowanej w niniejszym opisie.
Dodatkiem lub środkiem modyfikującym jest korzystnie odpowiedni poliol. Dodaje się go dlatego, ze w przypadku stosowania jako środka modyfikującego NaCl, skład zanieczyszczeń jest niekorzystny.
Poliolem nadającym się do stosowania w wynalazku jest ogólnie alkohol poliwodorotlenowy o łańcuchu prostym albo cząsteczka cykliczna zawierająca jedną lub więcej grup ke190 493 tonowych albo aldehydowych, korzystnie węglowodan. Poliolem stosowanym w kompozycjach według wynalazku jest korzystnie sorbit, laktoza, sacharoza, inozytol albo trehaloza. Bardziej korzystnie, środkiem modyfikującym jest sorbit. gdyz nieoczekiwanie okazało się, ze długoterminowa stabilność liofliizowanych kompozycji zawierających sorbit jest wyzsza niz odpowiednich kompozy^i zawierających inne środki modyfikujące.
Kompozycja według wynalazku korzystnie zawiera mannit jako środek ułatwiający krystalizację. Dogodnie, kompozycje według wynalazku zawierają około 1% wagowych lub więcej mannitu, przykładowo 20-40%. Stosowanie mannitu związane jest jednak z trudnościami polegającymi na tym, że podczas suszenia sublimacyjnego zawartość fiolek z mieszaniną bez dodatku modyfikującego ma tendencję do pękania powodowanego przechodzeniem fazy amorficznej w fazę krystaliczną. Dodatek modyfikujący stosuje się korzystnie w ilości wystarczającej do zapobieżenia zachodzeniu tej przemiany fazowej, przykładowo w ilości od około 3% do 25%. Odpowiednią ilość łatwo się ustala powszechnie znanymi technikami analitycznymi, takimi jak różnicowa kalorymetria skaningowa. Ilość środka modyfikującego nie może być jednak tak duża aby powodować opadanie kompozycji.
Zawartość wody w preparacie wynosi korzystnie poniżej 5% wagowych, bardziej korzystnie poniżej 2% wagowych a najkorzystniej poniżej 1% wagowego.
W skład kompozycp farmaceutycznej według wynalazku wchodzi ewentualnie dodatkowo dopuszczalny farmaceutycznie składnik pomocniczy, przykładowo środek chelatujący albo sekwestrujący, antyutleniacz, środek do ustawienia toniczności, środek do ustawienia pH i/lub jeden lub większa ilość środków buforujących, takich jak np. opisane w publikacji: „Review of Excipients and pH's for Parenteral Products used in the United States”, Yu-Chang John Wang i R.R. Kowal, J. Parenteral Drug Association, 34: 452-462 (1980).
Proces wytwarzania kompozyci farmaceutycznej według wynalazku dogodnie prowadzi się dowolną techniką liofil zzacji, suszenia w próżni albo suszenia roz.pyłowego, powszechnie stosowaną w przemyśle farmaceutycznym. W następnym aspekcie, przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania kompozycp farmaceutycznej zdefiniowanej w niniejszym opisie, który to sposób polega na zmieszaniu analogu nukleotydowego, mannitu i chlorku sodowego albo poliolowego dodatku modyfikującego i poddaniu tej mieszaniny procesowi liof^lżi^acji, suszenia próżniowego albo suszenia rozpyłowego.
Korzystnym sposobem według wynalazku jest sposób liofilizacji w fiolkach. W sposobie tym, napełnia się sterylne fiolki sterylizowanym przez filtrację roztworem kompozycji według wynalazku. Fiolki przykrywa się częściowo sterylnymi zatyczkami liofilż^acyjnymi (nie zamykającymi całkowicie otworu fiolki) i zawartość fiolek zamraża się, np. do temperatury od -30°C do -40°C i następnie prowadzi się proces suszenia w próżni ze stanu zamrożenia. Po zakończeniu procesu suszenia zatyczki dociska się i wyjmuje się fiolki z liofiik^^r^tc^ra.
W celu użycia ale przed podaniem pacjentowi, kompozycje farmaceutyczne według wynalazku poddaje się rekonstytuowaniu w dopuszczalnym farmaceutycznie rozcieńczalniku. Przykłady dopuszczalnych farmaceutycznie rozcieńczalników obejmują wodę, sól fizjologiczną i glukozę. Korzystnie, jako rozcieńczalnik stosuje się wodę. W dalszym aspekcie, przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania kompozycj farmaceutycznej zdefiniowanej w niniejszym opisie, który to sposób polega na z.mieszamu analogu nukleotydowego, mannitu i chlorku sodowego albo poliolowego dodatku modyfikującego z dopuszczalnym farmaceutycznie nośnikiem.
Korzystnie, roztwór kompozycj farmaceutycznej według wynalazku otrzymany po rekonstytucji i zawierający mannit jest roztworem izotonicznym.
W korzystnym rozwiązaniu, wartość pH kompozycji według wynalazku wynosi od około 6 do około 10 a bardziej korzystnie od około 7 do około 9.
Kompozycję farmaceutyczną według wynalazku po rekonstytuowaniu podaje się korzystnie drogą iniekcji dożylnych, podskórnych albo domięśniowych, korzystnie iniekcji dożylnych.
Kompozycje według wynalazku można umieszczać w opakowaniach odpowiednio dostosowanych do podawania, przykładowo w strzykawkach, fiolkach albo w ampułkach, pozwalających na dodanie wody i przygotowanie in situ wodnego roztworu składnika aktywnego w postaci nadającej się do bezpośredniego podania pacjentowi.
190 493
Wynalazek jest bardziej szczegółowo zilustrowany następującymi przykładami.
Przykład 1
Liofihzowane kompozycje wymienione w tabeli 1 wytworzono następująco W każdej serii, fiolki napełniano ilościami po 5 ml roztworu o składzie podanym w tabeli i umieszczono w hofiiżzatorze Sacfroid Lyolab G. Zawartość fiolek zamrażano do temperatury -35°C, poddano suszeniu pierwszej fazy w temperaturze -30°C w czasie 2 godzin, następnie prowadzono suszenie pierwszej fazy w czasie 33 godzin, stopniowo zwiększając temperaturę do 35°C i następnie prowadzono suszenie drugiej fazy przez 12 godzin w temperaturze 35°C. Podczas suszenia w pierwszej i drugiej fazie utrzymywano ciśnienie na poziomie 0,1333 Pa (100 militorów).
Tabela 1
| Seria | Składnik | Ilość (% wag) | Seria | Składnik | Ilość (% wag) |
| Analog | 2,2 | Analog | 2,4 | ||
| 1 | Sorbit | 21,1 | 2 | NaCl | 1,4 |
| Mannit | 76,6 | Mannit | 96,2 |
Analogiem jest związek o wzorze (la). Wytworzone kompozycje przechowywano w warunkach podanych w tabeli 2. Stopień rozkładu jest wyrażony ilością zanieczyszczeń.
Tabela 2
| Seria | Warunki przechowywania | Czas przechowywania | Ilość zanieczyszczeń |
| 1 | -20°C/wilgotność | 12 | 1,23 |
| otoczenia | 26 | 1,26 | |
| 4 | 1,51 | ||
| 1 | 4°C/wilgotność | 8 | 1,63 |
| otoczenia | 12 | 1,34 | |
| 26 | 1,36 | ||
| 4 | 1,57 | ||
| 1 | 25°C/60% RH | 8 | 1,75 |
| 12 | 1,51 | ||
| 26 | 1,55 | ||
| 4 | 1,95 | ||
| 1 | 40°C/75% RH | 8 | 2,22 |
| 12 | 2,44 | ||
| 2 | -20°C/wilgotność | 12 | 1,56 |
| otoczenia | 26 | 1,50 | |
| 4 | 1,40 | ||
| 2 | 4°C/wilgotność | 8 | 1,57 |
| otoczenia | 12 | 1,54 | |
| 26 | 1,47 | ||
| 4 | 1,44 | ||
| 2 | 25°C/60% RH | 8 | 1,55 |
| 12 | 1,61 | ||
| 26 | 1,67 | ||
| 4 | 1,80 | ||
| 2 | 40°C/75% RH | 8 | 2,10 |
| 12 | 1,95 |
Ilość zanieczyszczeń jest wyrażona w procentach wagowych, RH oznacza wilgotność względną.
Przykład 2
Liofiiizowane kompozycje wymienione w tabeli 3 wytworzono następująco. W każdej serii, fiolki napełniano ilościami po 3 ml roztworu o podanym składzie i umieszczano w liofilizatorze Virtis Genesis 25EL. Zawartość fiolek zamrażano do temperatury -35°C, poddano suszeniu pierwszej fazy w temperaturze -30°C w czasie 2 godzin, następnie kontynuowano
190 493 suszenie pierwszej fazy w czasie 25-28 godzin w temperaturze 5°C. Suszenie w drugiej fazie prowadzono przez 11 godzin w temperaturze 35°C. Podczas suszenia pierwszej i drugiej fazy utrzymywano ciśnienie na poziomie 0,1333 Pa (100 militorów).
Tabela 3
| Seria | Składnik | Ilość (% wag) | Seria | Składnik | Ilość (% wag ) |
| Analog | 21 | Analog | 38,3 | ||
| 3 | Sorbit | 19,8 | 8 | Sorbit | 12 |
| Mannit | 59,2 | Mannit | 49,7 | ||
| Analog | 20,9 | Analog | 37.1 | ||
| 4 | Inozytol | 20,4 | 9 | Sacharoza | 6.1 |
| Mannit | 58,7 | Mannit | 56,8 | ||
| Analog | 18,8 | Analog | 35.1 | ||
| 5 | Sacharoza | 22,6 | 10 | Sorbit | 18.1 |
| Mannit | 58,6 | Mannit | 46,8 | ||
| Analog | 18,8 | Analog | 48.2 | ||
| 6 | Trehaloza | 22,6 | 11 | Sorbit | 16,6 |
| Mannit | 58,6 | Mannit | 35.2 | ||
| Analog | 38,3 | Analog | 58,9 | ||
| 7 | Sorbit | 3 | 12 | Sorbit | 15,2 |
| Mannit | 58,7 | Mannit | 25.9 |
Jako analog stosowano związek o wzorze (la).
Każdą serię przechowywano w warunkach temperatury 40°C i wilgotności względnej 75%. Stopień rozkładu jest przedstawiony w tabeli 4.
Tabela 4
| Seria | Czas przechowywania (tygodnie) | Zanieczyszczenie A | Zanieczyszczenie B | Zanieczyszczenia ogółem |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| 0 | <0,05 | 0,06 | 0,63 | |
| 3 | 4 | 0,06 | 0,06 | 0,77 |
| 12 | 0,08 | 0,07 | 0,75 | |
| 26 | 0,12 | 0,08 | 0,76 | |
| 0 | <0,05 | 0,07 | 0,63 | |
| 4 | 4 | 0,07 | 0,09 | 0,83 |
| 12 | 0,24 | 0,32 | 1,17 | |
| 26 | 0,17 | 0,08 | 0,90 | |
| 0 | 0,07 | 0,07 | 0,74 | |
| 5 | 4 | 0,10 | 0,08 | 0,86 |
| 12 | 0,14 | 0,07 | 0,82 | |
| 26 | 0,24 | 0,08 | 0,99 | |
| 0 | <0,05 | 0,06 | 0,69 | |
| 6 | 4 | 0,14 | 0,08 | 1,00 |
| 12 | 0,26 | 0,08 | 0,96 | |
| 26 | 0,46 | 0,10 | 1,15 | |
| 0 | 0,06 | 0,11 | 0,81 | |
| 7 | 4 | 0,16 | 0,16 | 0,89 |
| 12 | 0,29 | 0,22 | 1,10 | |
| 0 | <0,05 | 0,09 | 0,68 | |
| 8 | 4 | 0,08 | 0,09 | 0,73 |
| 12 | 0,12 | 0,11 | 0,83 |
190 493 cd tabeli 4
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| 0 | 0,05 | 0,05 | 0,74 | |
| 9 | 4 | 0,18 | 0,18 | 0,89 |
| 12 | 0,30 | 0,30 | 1,02 | |
| 0 | <0,05 | 0,06 | 0,32 | |
| 10 | 4 | 0,05 | 0,07 | 0,39 |
| 12 | 0,08 | 0,07 | 0,43 | |
| 0 | <0,05 | 0,06 | 0,32 | |
| 11 | 4 | 0,05 | 0,06 | 0,38 |
| 12 | 0,08 | 0,07 | 0,48 | |
| 0 | <0,05 | 0,06 | 0,33 | |
| 12 | 4 | <0,05 | 0,07 | 0,33 |
| 12 | 0,05 | 0,06 | 0,38 |
Ilość każdego zanieczyszczenia jest wyrażona w procentach wagowych. Zanieczyszczeniem A jest związek o wzorze (Ib):
O hoxIi ^°Q OH a zanieczyszczeniem B jest związek o wzorze:
0 0
II II II
OO^f^O^fce I7PCO HO HO OH
O
II P\0Q
OH (Ic) w którym Q oznacza
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 2,00 zł
Claims (14)
- Zastrzeżenia patento we1 Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, ze zawiera analog nukleotydowy, mannit i dodatek modyfikujący będący chlorkiem sodu lub poliolem, przy czym nukleotyd oznacza związek o wzorze w którym R1 i R2 oznaczają niezależnie wodór albo chlorowiec, R3 i R4 oznaczają niezależnie fenyl albo grupę CrCg-alkilową ewentualnie podstawioną jednym lub większą ilością podstawników wybranych spośród OR5, grupy Ci-Cg-alkilotiolowej, NR6R7, fenylowej, COOR8 i chlorowca, R5, R6, Rr i R8 oznaczają niezależnie wodór albo grupę C-Cg-alkilową a X oznacza resztę kwasową bądź dopuszczalną farmaceutycznie sól tego związku.
- 2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera związek, w którym Ri i R2 oznaczają chlorowiec, R oznacza grupę Ci-Cg-alkilową, ewentualnie podstawioną przez grupę Ci-Cg-alkilotiolową R4 oznacza grupę C-Cg-alkilową ewentualnie podstawioną przez chlorowiec, a X oznacza -P(O)(OH)2, -SO3H lub -CO2H.
- 3. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że jako analog nukleotydu zawiera związek o wzorze (la) (la) lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
- 4. Kompozycja według zastrz. 3, znamienna tym, ze jako sól zawiera sól tetrasodową
- 5. Kompozycja według zastrz. 1, albo 2, albo 3, albo 4, znamienna tym, ze jako dodatek modyfikujący zawiera poliol.
- 6. Kompozycja według zastrz. 5, znamienna tym, ze jako dodatek modyfikujący zawiera sorbit.190 493
- 7 Kompozycja według zastrz. 1, albo 2, albo 3, albo 4, albo 6, znamienna tym, ze ponadto zawiera mannit w ilości 1% wagowego lub większej.
- 8. Kompozycja według zastrz 7, znamienna tym, ze występuje w postaci liofilizowanej, suszonej rozpylowo lub suszonej pod zmniejszonym ciśnieniem.
- 9 Kompozycja według zastrz. 8, znamienna tym, ze występuje w formie rekonstytuowanej .
- 10. Kompozycja według zastrz 1, albo 2, albo 3, albo 4, albo 6, albo 8, albo 9, znamienna tym, ze jej wartość pH mieści się w granicach od około 6 do około 10.
- 11. Kompozycja według zastrz. 10, znamienna tym, ze zawiera poniżej 5%o wagowych wody.
- 12. Kompozycja według zastrz. 1, albo 2, albo 3, albo 4, albo6, albo 8, albo 9, albo 11, do stosowania w lecznictwie.
- 13. Sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej określonej w zastrz. 8, znamienny tym, ze zmiesza się składniki te kompozycji i albo zamraża się i suszy zamrożoną mieszaninę pod zmniejszonym ciśnieniem albo suszy się ją rozpyłowo.
- 14. Zastosowanie kompozycji farmaceutycznej określonej w zastrz. 1 do wytwarzania leku do leczenia zaburzeń agregacji płytek.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9604795A SE9604795D0 (sv) | 1996-12-20 | 1996-12-20 | New pharmaceutical formulation |
| PCT/SE1997/002068 WO1998028009A1 (en) | 1996-12-20 | 1997-12-11 | Pharmaceutical compositions for freeze drying |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL334006A1 PL334006A1 (en) | 2000-01-31 |
| PL190493B1 true PL190493B1 (pl) | 2005-12-30 |
Family
ID=20405148
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL97334006A PL190493B1 (pl) | 1996-12-20 | 1997-12-11 | Kompozycja farmaceutyczna do liofilizacji i jej zastosowanie oraz sposób jej wytwarzania |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6114313A (pl) |
| EP (1) | EP1007094B1 (pl) |
| JP (1) | JP4488538B2 (pl) |
| KR (1) | KR100552880B1 (pl) |
| CN (1) | CN1121875C (pl) |
| AR (1) | AR010377A1 (pl) |
| AT (1) | ATE221787T1 (pl) |
| AU (1) | AU758857B2 (pl) |
| BR (1) | BR9713974B1 (pl) |
| CA (1) | CA2275153C (pl) |
| CZ (1) | CZ300635B6 (pl) |
| DE (1) | DE69714616T2 (pl) |
| DK (1) | DK1007094T3 (pl) |
| EE (1) | EE03857B1 (pl) |
| ES (1) | ES2182133T3 (pl) |
| FR (1) | FR15C0060I2 (pl) |
| HK (1) | HK1026366A1 (pl) |
| HU (1) | HU226616B1 (pl) |
| ID (1) | ID21635A (pl) |
| IL (1) | IL130449A0 (pl) |
| IS (1) | IS1897B (pl) |
| MY (1) | MY121982A (pl) |
| NO (1) | NO327142B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ336027A (pl) |
| PL (1) | PL190493B1 (pl) |
| PT (1) | PT1007094E (pl) |
| RU (1) | RU2205012C2 (pl) |
| SA (1) | SA97180719B1 (pl) |
| SE (1) | SE9604795D0 (pl) |
| SI (1) | SI1007094T1 (pl) |
| SK (1) | SK283137B6 (pl) |
| TR (1) | TR199901412T2 (pl) |
| TW (1) | TW522015B (pl) |
| UA (1) | UA66779C2 (pl) |
| WO (1) | WO1998028009A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA9711055B (pl) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE9702680D0 (sv) * | 1997-07-11 | 1997-07-11 | Astra Pharma Prod | New formulation |
| WO2009140092A1 (en) | 2008-05-13 | 2009-11-19 | The Medicines Company | Maintenance of platelet inhibition during antiplatelet therapy |
| US8759316B2 (en) | 2008-05-13 | 2014-06-24 | The Medicines Company | Maintenance of platelet inhibition during antiplatelet therapy |
| US9427448B2 (en) | 2009-11-11 | 2016-08-30 | The Medicines Company | Methods of treating, reducing the incidence of, and/or preventing ischemic events |
| US20120141468A1 (en) | 2008-05-13 | 2012-06-07 | Lisa Ruderman Chen | Maintenance of platelet inhibition during antiplatelet therapy |
| US20130303477A1 (en) | 2008-05-13 | 2013-11-14 | The Medicines Company | Maintenance of Platelet Inhibition During Antiplatelet Therapy |
| US10376532B2 (en) | 2009-11-11 | 2019-08-13 | Chiesi Farmaceutici, S.P.A. | Methods of treating, reducing the incidence of, and/or preventing ischemic events |
| CA2778880C (en) | 2009-11-11 | 2018-02-13 | The Medicines Company | Methods of treating or preventing stent thrombosis |
| EP2672975B1 (en) | 2011-02-09 | 2016-04-20 | The Medicines Company | Methods for treating pulmonary hypertension |
| ES2904256T3 (es) | 2013-03-09 | 2022-04-04 | Chiesi Farm Spa | Métodos para tratar, reducir la incidencia de y/o prevenir eventos isquémicos |
| CN103772461A (zh) * | 2014-01-06 | 2014-05-07 | 南京正科制药有限公司 | 一种坎格雷洛晶型ⅰ |
| KR102440847B1 (ko) | 2015-01-14 | 2022-09-06 | 키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이. | 고순도의 칸그렐러를 포함하는 약제학적 제제, 및 이들의 제조 및 사용 방법 |
| BR112019022676A2 (pt) | 2017-06-23 | 2020-05-19 | Chiesi Farm Spa | método de prevenção de trombose de derivação da artéria sistêmica-para-pulmonar |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5637967B2 (pl) * | 1973-05-17 | 1981-09-03 | ||
| JPH01228915A (ja) * | 1988-03-09 | 1989-09-12 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | Ａｔｐ凍結乾燥製剤 |
| GB8903593D0 (en) * | 1989-02-16 | 1989-04-05 | Pafra Ltd | Storage of materials |
| CZ281415B6 (cs) * | 1989-11-09 | 1996-09-11 | Masarykova Nemocnice S Poliklinikou Iii. Typu | Způsob přípravy přenosového faktoru z buffy coatu savčí krve |
| GB9010742D0 (en) * | 1990-05-14 | 1990-07-04 | Quadrant Bioresources Ltd | Stabilization of biological macromolecular substances |
| AU659645B2 (en) * | 1991-06-26 | 1995-05-25 | Inhale Therapeutic Systems | Storage of materials |
| EP0619119B1 (en) * | 1991-12-09 | 1999-03-31 | Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha | Stabilized parathyroid hormone composition |
-
1996
- 1996-12-20 SE SE9604795A patent/SE9604795D0/xx unknown
- 1996-12-20 ID IDW990482A patent/ID21635A/id unknown
-
1997
- 1997-12-08 TW TW086118448A patent/TW522015B/zh active
- 1997-12-09 ZA ZA9711055A patent/ZA9711055B/xx unknown
- 1997-12-11 CZ CZ0220199A patent/CZ300635B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-12-11 RU RU99115747/14A patent/RU2205012C2/ru active
- 1997-12-11 WO PCT/SE1997/002068 patent/WO1998028009A1/en active IP Right Grant
- 1997-12-11 CA CA002275153A patent/CA2275153C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-11 DK DK97950542T patent/DK1007094T3/da active
- 1997-12-11 HU HU0000572A patent/HU226616B1/hu unknown
- 1997-12-11 DE DE69714616T patent/DE69714616T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-11 KR KR1019997005584A patent/KR100552880B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-12-11 IL IL13044997A patent/IL130449A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-12-11 EP EP97950542A patent/EP1007094B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-11 ES ES97950542T patent/ES2182133T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-11 JP JP52867398A patent/JP4488538B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-11 SI SI9730403T patent/SI1007094T1/xx unknown
- 1997-12-11 SK SK764-99A patent/SK283137B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-12-11 BR BRPI9713974-2A patent/BR9713974B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-12-11 PT PT97950542T patent/PT1007094E/pt unknown
- 1997-12-11 TR TR1999/01412T patent/TR199901412T2/xx unknown
- 1997-12-11 AU AU53515/98A patent/AU758857B2/en not_active Expired
- 1997-12-11 EE EEP199900260A patent/EE03857B1/xx unknown
- 1997-12-11 AT AT97950542T patent/ATE221787T1/de active
- 1997-12-11 CN CN97180744A patent/CN1121875C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-11 UA UA99074153A patent/UA66779C2/uk unknown
- 1997-12-11 PL PL97334006A patent/PL190493B1/pl unknown
- 1997-12-11 NZ NZ336027A patent/NZ336027A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-12-11 US US09/043,159 patent/US6114313A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-17 SA SA97180719A patent/SA97180719B1/ar unknown
- 1997-12-19 AR ARP970106075A patent/AR010377A1/es active IP Right Grant
- 1997-12-19 MY MYPI97006175A patent/MY121982A/en unknown
-
1999
- 1999-06-03 IS IS5064A patent/IS1897B/is unknown
- 1999-06-21 NO NO19993067A patent/NO327142B1/no not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-09-05 HK HK00105598A patent/HK1026366A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2015
- 2015-09-07 FR FR15C0060C patent/FR15C0060I2/fr active Active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK317692A3 (en) | Improved lyophilized iphosphamide compounds | |
| PL190493B1 (pl) | Kompozycja farmaceutyczna do liofilizacji i jej zastosowanie oraz sposób jej wytwarzania | |
| EP1000079B1 (en) | New formulation | |
| SK280840B6 (sk) | Lyofilizovaný prípravok obsahujúci 1,1',1''-fosfinotioylidíntrisaziridín a spôsob jeho výroby | |
| DK163032B (da) | Lyofiliseret antibakterielt praeparat indeholdende 7beta-difluormethylthioacetamido-7alfa-methoxy-3-oe1-(2-hydroxyalkyl)-1h-tetrazol-5-ylaa-thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carboxylsyrealkalimetalsalt samt fremgangsmaade til fremstilling af praeparatet | |
| MXPA99005664A (en) | Pharmaceutical compositions for freeze drying | |
| AU2003257524B2 (en) | New formulation | |
| JPH0522688B2 (pl) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RECP | Rectifications of patent specification |