TW522015B - Pharmaceutical compositions for freeze drying - Google Patents
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522015 五、發明説明（i 本發明係提供—種適於冷來乾燥之醫 物之製法。 口吻及舔組合 定冷是一種有名的方法，可用於製備儲存時需p 疋，否則會因儲存時受水份存在，例如因爲歧=女 醫架、υ的碉配物。典型的冷凍乾燥 。肩時期。冷滚欲冷凌乾燥之化合物的組 ，： =燥《包括應用眞空和充足的熱使組合物中存在： 、弟一個乾燥循壤係去除任何殘餘水份及接著回 冷滚乾燥組合物。此方法因需時甚久且因需要低溫和眞_ 所以很昴貴。因爲結晶物質的混合物需要在共融溫度以； 的溫度時或多形態混合，需要在玻璃轉移或瓦解溫度以下 使用眞空’所以必須是低溫。這是爲了確保存在的水不會 透過液體狀態而蒸發，因而使得多型態混合物不會瓦解。 瓦解的多型態混合物很難再生，而且可能不安定，所以實 際上無效用。 爲了維持低成本’最好瓦解或共融溫度不要太低以降低 冷卻成本。較鬲的瓦解或共融溫度，因爲會加速蒸發作用 降低眞空所需時間長度，所以也有助益。因此要尋找適於 泠滚乾燥製造安定產物，而且產物之瓦解或共融溫度不會 太低之組合物。 根據本發明第一方面提供一種醫藥組合、物，包含核：y：酸 類似物、甘露糖醇和改良型添加劑（氣化鈉或多元醇）。 本發明也提供一種冷凍乾燥、噴霧乾燥或眞空乾燥型態 及再生型態之醫藥組合物。 :4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再本頁) • 1 m · 、\=α 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 522015 A7 ~_______B7 五、發明説明（2 ) ^ ' 根據本發明也提供一種根據本發明，其包含混合該組合 物心成份，並使其冷滚及乾燥被冷凍之混合物或使其喷霧（ 例如進入溫空氣）之組合物的製備方法。 在本發明之組合物中，結合使用甘露糖醇和改良型添加 劑會意想不到地發現，冷凍乾燥後該組合物的長期安定性 獲得改善。使用此種結合物另一個優點是可預防.冷凍乾燥 期間管形瓶破裂或裂解。 核菩酸是含有與戌糖連接之嘌呤或嘧啶基，其中該戊糖 之一個或多個羥基被單-或多磷酸磷酸化的化合物。本發明 使用之核甞酸類似撕.通常是一種其中三個部份之一或多個 4份中的核甞酸是由改_後，例如藉由連接一個或多個取 代基和/或藉由置換一個或多個骨架原子所組成之化合物。 本發明使用之核苷酸最好是來自W〇 94/18216的核甞酸 ，即式（I)化合物： (請先閱讀背面之注意事項再 -裝- 、11 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 r4s X-CR,R2-P(〇)(〇H).〇-P(〇)(〇H>〇- NHR3
,〇、 其中R1和R2各獨立爲氫或鹵素9H OH R3和R4各獨立爲苯基，或視情況被一個或多個選自〇R5 ' χ5- $纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格(2ι〇χ29：7"公釐） 一一~-------- 線· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 522015 A7 B7 __ 五、發明説明（3 ) C^6燒硫基，NR6R7 ’苯基，c〇〇R8和鹵素之取代基取代的 C"烷基， R5, R6, R7和R8各獨立爲氫或烷基，且χ代表酸性部份 或其醫藥上可接受的鹽。 式（I)化合物能以互變異構體、對映體和非對映異構體型 悲存在，全邵都包括在本發明之定義範圍内。 式（I)化合物之醫藥上可接受的鹽包括鹼金屬鹽，如鈉和 鉀鹽；鹼土金屬鹽，如鈣和鍰鹽；第m族元素的鹽，如鋁 鹽；及銨鹽。帶有適宜有機鹼的鹽，例如，帶有羥胺的鹽 ;低碳烷胺，如甲胺或乙胺；帶有被取代的低碳烷胺，如 羥基被取代的烷胺；或〒有單環氮雜環化合物，如六氫吡 哫或嗎啉；及帶有胺基酸的鹽，如帶有精胺酸、離胺酸等 ，或其N-烷基衍生物；或帶有胺糖，如N_甲基葡糖胺或 葡萄胺糖.。雖然也可使用其它的鹽，如於分離或純化產物 時，但以無毒性生理上可接受的鹽較佳。 式（I)化合物定義中的烷基包括直、支鏈或環狀、飽和或 不飽和烷基。式（I)化合物定義的芳基包括碳環和雜環基。 孩基團可以包含環狀和不同數目的原子，而也可以是融 合的環結構。曾提及之特殊碳環芳基有苯基和莕基。芳基 雜環包括氮、氧或硫的雜環，並且可包含一個或多個雜原 子。只含有一個雜原子的雜環實施例包括毗咯、呋喃、嘍 吩和吡啶。含有一個以上雜原子的基團包括吡唑、嘮唑、 p塞吃、三峻、p惡二峻、p塞二吐等。 R和R2可代表自素，包括F、α、Bl^pI。最好R^R2相同 ____ :6- 本紙張尺度適用中國國$標準（CNS ) A4規格Γ^ΙΟΧ]97公釐）---~~- (讀先閱讀背面之注意事項再本頁) 裝- 線 522015 A7 B7 五、發明説明（4 ) ，而以代表C1較佳。 R3和R4最好代表視情況被一個或多個選自〇R5，c 烷硫 1-6 基，NR6R7，苯基，COOR8和鹵素之取代基取代的q 6烷基 。R3和R4可被取代之鹵素包括C1、价和I，和尤其F。 其中R3代表視情況被(^·6烷硫基取代之Ci 6烷基的化合物 特別佳。R3可代表之特殊烷基包括丙基和丁基，·及尤其乙 基。R3可代表特別被敢代之烷基包括2-(甲硫基）乙基。 最好R4代表視情況被一個或多個，如三個鹵素原子取代 的C16烷基。表之特殊基團包括丙基和3,3,3-三氟丙基。 X代表之酸性部份逆括布朗氏德-羅瑞（Bronsted-Lowry)酸 ，即該部份作用如質子給體。該酸性部份可以是單-或多-酸的。曾提及之特異酸性部份包括-P(〇)(〇H)2, 40311和 -co2h。最好 X代表-P(0)(0H)2。 核苷酸類似物是N-[2-(甲硫基）乙基]-2-[(3,3,3-三氟丙基） 硫基]-5^腺苷酸，以帶有二氣亞甲基雙膦酸之單酐或其醫 藥上可接受之鹽最佳，即式（la)化合物： ---1;-----紧-- (讀先W讀I面之意事項本買)
、1T 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
Ho οπρ. /ΓΌ J\ ☆
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S
C
S 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2丨〇Χ 297公釐） i 522015 A7 __ B7 五、發明説明（5) 式（la)化合物最好是以四納鹽的型態。 式⑴化合物可利用W0 94/18216中揭示之方法製備。式⑴ 化合物因爲在哺乳動物中具有藥理活性所以很有用。本發 明另一方面提供一種本文定義用於治療，尤其用於預防血 小板聚集之組合物。本發明之組合物因此作用如抗_血栓劑。 本發明另一方面提供一種治療血小板聚集障礙♦之方法， 孩方法包括對罹患彼障礙之病人投予有效治療量如本文定 義之醫藥組合物進行治療。 本發明也在另一方面提供了 一種製造治療血小板聚集障 礙藥劑中，如本文定義之醫藥組合物的用途。 改性添加劑或製劑最•好是適宜的多元醇。這是因爲當 NaCl用來做爲改良型製劑時，人們不喜愛其外觀的雜質。 適且用於本發明的多元醇通常是直鏈多羥基醇或由一個 或多個酮或醛基團，最好爲碳水化合物组成之環狀分子。 根據本發明之組合物使用的多元醇最好是山梨糖醇、乳糖 、庶糖、環己六醇或海藻糖。改良型製劑以山梨糖醇較佳 ，因爲含有山梨糖醇之組合物經冷凍乾燥後，意外地發現 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其長期安定性與含有其它改良型製劑之此等組合物相比已 獲得改善〇/ 根據本發明之組合物最好含有苷露糖醇做爲結晶劑。本 發明之組合物適合含有重量比約1%或更多'的芬露糖醇，例 如2士0-40〇/〇。不過，冷康乾燥時使用嘗露糖醇會有一個問題 ，裝有不含改良型添加劑之混合物的管形瓶容易因爲多型、 態轉移至結晶相而裂解。改良型添加劑的量最好能足以預 —___ _ 少 本紙張尺度適) Α^ΓΓ2丨GX297公釐）s--：_. 522015 A7 B7 五、發明説明（ 發生此種相轉移，例如約3至25%。藉由傳統分析技術， 例如差式掃描量熱法可以很容易測得適宜的量。然而改良 型製劑的量不應該太多而使得組合物瓦解。 凋配物的水含量以低於重量比5%較佳，低於重量比2%更 佳’而低於重量比1 %最佳。 根據本發明之醫藥組合物視情況可另外包含一種醫藥上 可接受的賦形劑，例如螯合劑或多價螯合劑、抗氧化劑、 調整強度劑、酸鹼値改良劑和/或緩衝劑，例如「美國使用 之非經腸式產物的賦形劑或酸鹼値的概述」Yu_chang仂“ Wang和RR Kowal，非經腸式藥物學會雜誌，包452· 462(1980)揭示之該些一種或多種製劑。 製備根據本發明醫藥組合物之方法適合利用常用於醫藥 範圍内任何冷凍乾燥、眞空乾燥或噴霧乾燥技術來完成。 本發明另一方面提供一種如本文定義之醫藥組合物的製法 ，其包括混合核甞酸類似物、甘露糖醇和氯化鈉或多元醇 改良型添加劑，且使該混合物經冷凍乾燥、眞空乾燥或噴 霧乾燥的步驟。 根據本發明之較佳製法爲管形瓶冷凍乾燥法。此種方法 包括將根據本發明之組合物的無菌過濾溶液裝入無菌管形 瓶内。將部份無菌冷凍乾燥塞子嵌入被冷凍，如在_3〇至4〇 °c溫度下的管形瓶内”然後在冷凍狀態下滇空乾燥。乾燥 後由冷凍乾燥單元去除管形瓶前，將塞子全部嵌入。 一旦使用但尚未投藥前，根據本發明之醫藥組合物通常 會在醫藥上可接受之稀釋劑中再生。醫藥上可接受之稀 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公着 (請先閱讀t-面之注意事項再本頁 装--- 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（ A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 劑的實施例包括水、鹽水。本| ^ ' 葡萄糖。用水做爲稀釋劑最佳 法，並勺姑、、纪人^、 ^本又疋義心醫藥組合物的製 醇等：G “苷酸類似物，甘露糖醇和氣化鈉或多元 醇寺改艮型添加劑與醫藥上可接受的稀釋劑。 根據本發明由再生後 曼及。有成露糖醇所獲得之適宜醫藥 ，组合物溶液是等張溶液。 在較佳具體實施例中，本發 、 个贫明組合物〈酸鹼値是約6至約10 ’最好是約7至約9。 田再生時；f艮據本發明之醫藥組合物最好藉由靜脈内、 皮下或肌肉内注射投藥，而以靜脈内注射較佳。 根據本發明之組合物年以適於使用之醫藥應用裝置，例 如針同、#形瓶或安訊包裝，因此添加水後會製備成適合 立刻供病人使用之型態的活性成份水溶液。 藉由以下實施例更詳細地説明本發明。 實施例1 表1所列之冷凍乾燥組合物，其製備法如下。將每批5毫 升落液等价試樣充填入管形瓶内，然後置於塞弗若德李歐 實驗G(Secfroid Lyolab G)冷凍乾燥機内。將其冷凍至_35。〇 ’接著在-30°C下初級乾燥2小時，再進行33小時初級乾燥 ’其間溫度會升至35°C，然後在35°C下進行次級乾燥2小時 。整個初級和次級乾燥眞空是發生於100ηι托爾（T〇rr)。 ：1 〇- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X Μ?公釐） (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 裝. 、\-α 線 522015 A7 B7 5
'、發明説明（8) 類似物 NaCl ^露糖醇I % 2 其中該類似物是式⑽化合物。彼等接著 下儲存，而且以雜質的量顯示遭遇的降解作用。 表2 /ί^—— r、靖先閱讀背面、g-tam^本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 _ 批號 儲存條件 --—'—-_ 儲存」 雜質總量 1 -20°C/環.境 12 1.23 濕度 26 1.26 1 4°C /環境 4 1.51 濕度 8 1.63 12 1.34 26 1.36 1 25〇C /60%RH 4 1.57 8 1.75 12 1.51 26 1.55 1 40°C /75%RH 4 1.95 8 2.22 12 2.44 -11- 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 522015 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 B7
、發明説明（9) c'，在30°c時使其經初級乾燥2小時，接著再於5.c初級乾 燥25-28小時，最後在35。〇時進行次級乾燥n小時。整個初 級和次級乾燥眞空是發生於100ln托爾（Torrj。 -12-% 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
522015 A7 B7 五、發明説明（10) 表3 批號 成份 量 /重量％ 批號 成份 量 /重量％ 3 類似物 21 8 類似物 38.3 山梨糖醇 19.8 山梨糖醇 12 甘露糖醇 59.2 甘露糖醇 49.7 4 類似物 20.9 9 類似物 37.1 環己六醇 20.4 蔗糖 6.1 廿露糖醇 58.7 甘露糖醇 56.8 5 類似物 18.8 10 類似物 35.1 蔗糖 22.6 ♦ 山梨糖醇 18.1 甘露糖醇 58.6 甘露糖醇 46.8 6 類似物 18.8 11 類似物 48.2 海藻糖 22.6 山梨糖醇 16.6 甘露糖醇 58.6 甘露糖醇 35.2 7 類似物 38.3 12 類似物 58.9 山梨糖醇 3 山梨糖醇 15.2 甘露糖醇 58.7 甘露糖醇 25.9 其中該類极物是式（la)化合物。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 然後將每批儲存於40°C和75%相對濕度下，而且經過降 解作用，其結果顯示於表4。 ' -J3 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 522015 A7 B7 五、發明説明（U) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 表4 批號 儲存時間 (週） 雜質A 雜質B 雜質總重 3 0 <0.05 0.06 0.63 4 0.06 0.06 0.77 12 0.08 0.07 0.75 26 0.12. 0.08 0.76 4 0 <0.05 0.07 0.63 4 0.07 0.09 0.83 12 0.24 0.32 1.17 26 0,17 0.08 0.90 5 0 0.07 0.07 0.74 4 0.10 0.08 0.86 12 0.14 0.07 0.82 26 0.24 0.08 0.99 6 0 <0.05 0.06 0.69 4 0.14 0.08 1.00 12 0.26 0.08 0.96 26 0.46 0.10 1.15 7 0 0.06 0.11 0.81 4 0.16 0.16 0.89 12 0.29 0.22 1.10 -J4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 522015 A7 B7 五、發明説明（ 12 8 0 <0.05 0.09 0.68 4 0.08 0.09 0.73 12 0.12 0.11 0.83 9 0 0.05 0.10 0.74 4 0.18 0.16 0.89 12 0.30 0.18 1.02 10 0 <0.05 0.06 0.32 4 % 0.05 0.07 0.39 12 0.08 0.07 0.43 11 0 飞 <0.05 0.06 0.32 4 0.05 0.06 0.38 12 0.08 0.07 0.48 12 0 <0.05 0.06 0.33 4 <0.05 0.07 0.33 12 0.05 0.06 0.38 請 先 閱 ik 背 ιδ 之 注 意 事 項 再 頁 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中每種雜質的量是以重量％表示，且雜質A是式（lb)化合 物 及雜質b是式（Ic)化合物
0II ΟII .P> 0II P、 (1C) -、15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29?公釐） 522015 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
Claims (1)
- 522015 A8 B8 C8 D8一種經穩定化之核甞酸類似物醫藥組合物 第086118448號專利申請案 中文申請專利範圍修正本(91年4月） 其包含1 - 98%核苷酸類似物，i-98%甘露糖醇及卜98%氯化納或 多元醇之改良型添加劑’其中該核菩酸是下式化合物X-CRIR2.P(〇)(〇H).〇-P(〇)(〇H).〇-OH OH 其中R1和R2各獨立代表氫或鹵素， R3和R4各獨立，代表苯基，或視情況被一個或多個選自 OR5，C1-6-烷硫基，NR6R7，拿墓j COOR8和鹵素之取代、 基取代的cv6-烷基， R5, R6, R7和R8各獨立代表氫或烷基，及 X代表酸性部份或其醫藥上可接受的鹽。 2·根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中R1和R2是鹵 素，R3是視情況被烷硫基取代之q_6烷基，R4是視情 況被鹵素取代之（^1_6-燒基，及乂是1(〇)(〇印2，-80311或-C02H。 3.根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中該核甞酸是 N-[2-(甲硫基）乙基]_2-[(3,3,3·三氟丙基）硫基]_5’_腺菩酸， 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 522015 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 與二氯亞甲基雙膦酸形成單酐。 4. 根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中該改良型添 加劑是多元醇。 5. 根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中該改良型添 加劑是山梨糖醇。 6. 根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中另包含1重量 百分比或以上之甘露糖醇。 7. 根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其係呈冷凍乾 燥、噴霧乾燥或真空乾燥的型態。 8. 根據申請專利範圍第7項之醫藥組合物，其係呈組合型態。 9. 根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其酸鹼值是約6至 約10。 10. 根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中水的含量低 於5重量百分比。 11. 根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其係用於治療。 12. 根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，係用於治療血小 板聚集障礙。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）
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