CZ220199A3

CZ220199A3 - Farmaceutický prostředek pro sušení lyofilizací

Info

Publication number: CZ220199A3
Application number: CZ992201A
Authority: CZ
Inventors: Chris Bland; Gerald Steele
Original assignee: Astra Pharmaceuticals Ltd.
Priority date: 1996-12-20
Filing date: 1997-12-11
Publication date: 1999-11-17
Also published as: CA2275153C; ID21635A; IS5064A; SE9604795D0; EP1007094A1; EE9900260A; NO993067L; DE69714616D1; AR010377A1; HUP0000572A2; DE69714616T2; HUP0000572A3; PL334006A1; PL190493B1; ZA9711055B; FR15C0060I2; BR9713974A; NO993067D0; BR9713974B1; PT1007094E

Description

(57) Anotace:

Popisuje se farmaceutický prostředek obsahující nuklcotidový analog, mannítol a modifikační přísadu, kterou je chlorid sodný nebo některý polyol, který je vhodný pro lyofilizaei.

CZ 2201-99 A3 • ••· «·«· · · pi/ Met Farmaceutický prostředek pro sušení lyofílizací

Oblast techniky

Tento vynález poskytuje farmaceutický prostředek vhodný pro lyofílizací a způsob přípravy tohoto prostředku.

Dosavadní stav techniky

Lyofilizace je dobře známý způsob pro přípravu formulací farmaceutických sloučenin stabilních při skladování, které jinak trpí degradací při ukládání za přítomnosti vody, například disproporcionací a/nebo hydrolýzou. Typický cyklus lyofilizace se skládá ze čtyř fází. Zmrazení prostředku, který se má lyofilizovat, primární cyklus sušení, který zahrnuje použití vakua a dostatečného množství tepla pro sublimaci ledu přítomného v prostředku, druhý sušící cyklus odstraňující jakoukoliv zbytkovou vodu a poté zpětné získání lyofilizovaného prostředku. Je to drahý proces, neboř trvá dlouhou dobu a vyžaduje použití nízké teploty a vakua. Nízká teplota se požaduje proto, že je třeba použít vakuum při teplotě pod eutektickou teplotou pro směsí krystalických látek nebo pod teplotou skelného přechodu či zhroucení pro amorfní smési. To zajišťuje vypaření přítomné vody bez přechodu kapalným skupenstvím takovým způsobem, že se amorfní směsi nezhroutí. Zhroucené amorfní směsi jsou v podstatě nepoužitelné, neboť se velmi obtížně uvádějí do roztoku a mohou být nestálé.

Pro udržení nízkých nákladů se dává přednost nepříliš nízkým teplotám zhroucení či eutektika, aby se snížily náklady na chlazení. Vyšší teplota zhroucení či eutektika je rovněž výhodná neboť urychluje vypařování, což snižuje nut2 nou dobu použiti vakua. Hledají se nové prostředky vhodné pro lyofilizací poskytující stabilní produkt s nepřímíš nízkou teplotou zhroucení či eutektika.

Podstata vynálezu

První aspekt tohoto vynálezu poskytuje farmaceutický prostředek obsahující nukieotidový analog, mannitol a modifikující přísadu, kterou je chlorid sodný nebo některý poiyoi.

Tento vynález dále poskytuje farmaceutický prostředek ve formě sušené .lyofilizací, sušené rozprašováním nebo sušené ve vakuu a ve formě obdržené převedením do roztoku.

Podle tohoto vynálezu se dále poskytuje způsob přípravy prostředku podle tohoto vynálezu zahrnující míšení složek tohoto prostředku a buď jejich zmrazení a sušení zmrazené směsi nebo jejích rozprašování (například do teplého vzduchu).

Použití kombinace mannitolu a modifikační přísady v prostředcích podle tohoto vynálezu neočekávaně zlepšuje dlouhodobou stabilitu prostředku po lyofilizací. Další výhodou použití této kombinace je, že brání rozbití nebo prasknutí lahvičky v průběhů lyofilizace.

Nukleotid je sloučenina obsahující purinovou či pyrimidinovou bázi připojenou k pentose, ve které je alespoň jedna hydroxvlová skupina pentosy fosforylovaná monofosfatem či polyfosfatem. Nukleotidovým analogem pro použití podle tohoto vynálezu je obecné sloučenina, ve které je alespoň jedna ze tři částí, ze kterých se nukleotid skládá, modifi3 • · kovaná, například připojením jednoho či více substituentu a/nebo náhradou jednoho či více atomu skeletu.

Nukleotid používaný v tomto vynálezu je přednostně nukleotidem z publikace WO 94/1821S, to jest sloučenina obecného vzorce I

NHR³

X-CR‘r^:-P(OXOH)-0-P(OXCWO-

OH OH (i)

R¹ a R-’’ jsou nezávisle jeden na druhém atom vodíku či atom halogenu,

R·’ a R^ jsou nezávisle na sobě fenylová skupina nebo C alkylová skupina případně substituovaná jedním či více substituenty zvolenými ze případů skupina OR⁵, alkylthioskupina, skupina NR^r’R'⁷, fenylová skupina, skupina COOR^!' a atom halogenu,

R⁵·, R^ft, Ra R^ř' představují nezávisle na sobě atom vodíku nebo C alkylovou skupinu a

X představuje kyselý zbytek nebo farmaceuticky přijatelná sul této sloučeniny.

Sloučenina obecného vzorce I muže existovat v tautomerních, enantiomerních a diastereomerních formách, které se všechny zahrnují do obsahu této definice.

Farmaceuticky přijatelné soli sloučeniny obecného vzorce I zahrnují soli alkalických kovu, například sodné a draselné soli, soli kovu alkalických zemin, například vápenaté a horečnaté soli, soli prvku třetí skupiny, například hlinité soli a amonné soli. Solí s vhodnými organickými bázemi, například soli s hydroxylaminem, nižšími alkylaminy, například s methylaminem či ethylaminem, se substituovanými nižšími alkylaminy, například s hydroxysubstituovanými alkylaminy nebo s monocyklickými heterocyklickými sloučeninami obsahujícími dusík, například s piperídinem či morfolinein a soli aminokyselin, například s arginínem, lysinem atd. či s jejich N-alkylderiváty nebo s aminocukrem, například s N-methyl-D-g.lukaminem nebo glukosaminem. Preferují se netoxické fyziologicky přijatelné soli, i když jsou použitelné i jiné soli, například při izolaci nebo čištěni produktu.

Alkylové skupiny v definicích sloučeniny obecného vzorce I zahrnují přímé rozvětvené nebo cyklické nasycené či nenasycené alkylové skupiny. Arylové skupiny v definicích sloučeniny obecného vzorce I zahrnují karbocyklické i heterocykl ické skupiny. Tyto skupiny mohou obsahovat kruhy o různých počtech atomu uhlíku a mohou představovat konden• · • 9 · · · · · zované kruhové struktury. Konkrétní karbocyklícké aryiové skupiny, Která lze zmínit, jsou fenylová a naítylová skupina. Heteroarylové skupiny zahrnují heterocyklické kruhy s atomem dusíku, kyslíku či síry a mohou obsahovat jeden čí více heteroatomu. Příklady heterocvklických sloučenin obsanujících jeden heteroatom zahrnují pyrol, furan, thiořen a pyridin. Skupiny obsahující více než jeden heteroatom zahrnují skupiny pyrazolu, oxazoiu, thiazolu, triazoiu, oxadiazoiu, thiadiazolu atd.

Atomy halogenu, které mohou představovat substituenty R' a R’, zahrnují atom fluoru, atom chloru, atom bromu a atom jodu. Přednostně jsou substituenty R⁴ a R totožné a v nejvhodnějších případech představuji atomy chloru.

R ' a R'¹ představují přednostně C alkylovou skupinu

l. — *5 případně substituovanou jedním či více substituenty zvolenými z případu skupina OR, C aikylthíoskupina, skupina NR^R⁷, fenylová skupina, skupina COOR^H a atom halogenu. Halogeny, kterými lze substituovat skupiny R’ a R'^4,, zahrnuji atom chloru, atom bromu a atom jodu a zejména atom fluoru.

Zvláště preferované jsou sloučeniny, ve kterých R’ představuje C alkylovou skupinu případně substituovanou C,__rj aikylthioskupinou. Konkrétní alkylové skupiny, které muže představovat R’, zahrnují propylovou skupinu a butylovou skupinu a zejména ethylovou skupinu. Konkrétní substituované alkylové skupiny, které muže představovat R¹, zahrnují 2-(methylthio)ethylovou skupinu.

Přednostně Ro^l představuje C alkylovou skupinu případně substituovanou jedním či více, například třemi, atomy halogenu. Konkrétní skupiny, které může R'¹ představovat, zahrnují propvlovou skupinu a 3,3,3-trířluorpropylovou skupinu .

Kyselé zbytky, které muže představovat X, zahrnují Bronstedovy-Lowryho kyseliny, to jest zbytky, které působí jako donorv protonu. Kyselé zbytky mohou být mono- nebo poIvkvseiinove. Konkrétní kysele zbytky, které lze zmínit, zahrnují skupinu -P(0 i í OH) , sui foskupínu a karboxylovou skupinu. Přednostně představuje X skupinu -P(O)(OH) .

Nejvhodnějším nukleotidovým analogem je monoarthydrid kyseliny N-[2-(methylthio)ethyl]-2-[(3,3,3-trifluorpropyl)thicJ-5'-adenylové a kyseliny dichlormethylenbifosfonové nebo farmaceuticky přijatelná sůl této sloučeniny, kterou lze znázornit obecným vzorcem Ia

(Ia)

Nejvhodnější je použití sloučeniny obecného vzorce Ia ve formě její čtyřsodné soli.

*7 • 4 * · 4· « 4 · · · • 44 «444 4··«

44* · 4 « * * * ve formě její ctyřsodné soli.

Sloučeninu obecného vzorce I lze připravit s použitím způsobů uveřejněných v publikaci WO 94/15216, Sloučenina obecného vzorce I je užitečná tím, že vykazuje farmakologickou účinnost u savců. Další aspekt tohoto vynálezu poskytuje prostředek, který se zde definuje, pro použití v terapii, zejména pro zabránění agregaci destiček. Prostředky tohoto vynálezu tedy působí jako antitrombotické léky.

Další aspekt tohoto vynálezu poskytuje způsob léčeni poruchy agregace destiček, který zahrnuje léčení jednotlivce, který trpí touto poruchou, terapeuticky účinným množstvím farmaceutického prostředku, jak se zde definuje.

Další aspekt tohoto vynálezu poskytuje použití farmaceutického prostředku, jak se zde definuje, při výrobě léku pro léčení poruchy agregace destiček.

Modifikující přísada či prostředek je některý vhodný poiyol. Je tomu tak proto, že při použiti chloridu sodného jako modifikujícího prostředku je nevýhodný profil nečistot.

Poiyol vhodný pro použití v tomto vynálezu je obecně polyhydrický alkohol s přímým řetězcem nebo cyklická molekula obsahu i i.

k ctc ξ k tip i i j ntitýíj diuenydovycn skupin, která je přednostně molekulou sacharidu. Poiyol používaný v prostředku podle tohoto vynálezu je přednostně sorbitol, laktosa, sacharosa, inositol nebo trehalosa. Větší přednost se dává sorbitolu jako modifikujícími prostředku, neboť se překvapivě zjistilo, že dlouhodobá stabilita lyofilizovaných prostředků obsahujících sorbitol je lepší ve • * • · v · srovnání s prostředky obsahujícími jiné modifikující lánky.

Prostředek podle tohoto vynálezu přednostně obsahuje mannitol jako krystaiizační činidlo. Je vhodné, aby prostředky podle tohoto vynálezu obsahovaly okolo 1 či více hmotnostních procent mannitolu, například 20 až 40 %. Avšak s mannitolem nastavá problém při lyofilizaci, kdy lahvičky obsahující smés bez modifíkačni přísady jsou náchylné k praskání následkem přechodu z amorfní fáze na krystalickou fázi. Přednostně má být množství modifíkačni přísady dostatečné k tomu, aby zabránilo tomuto fázovému přechodu, například okolo 3 až 25 %. Vhodné množství lze snadno stanovit konvenčními analytickými způsoby, jako je kalorimetrie s diferenciálním záznamem. Avšak množství modifíkačni přísady by neměla být příliš vysoká, aby nedošlo ke zhroucení prostředku .

Obsah vody v prostředku je přednostně nižší než 5 hmotnostních procent, ještě lépe nižší než 2 hmotnostní procenta a nejlépe nižší než 1 hmotnostní procento.

Farmaceutický prostředek podle tohoto vynálezu muže navíc obsahovat farmaceuticky přijatelnou pomocnou látku, například chelatační či maskovační činidlo, antioxidační látku, látku upravující osmotický tlak, činidlo modifikující pH a/nebo pufrační činidlo, například jednu nebo více z látek uveřejněných v Keview oř Excipients and pH's for Parenteral Products ušed in the United States Yu-Chang John Wang a R. R. Kowal, J. Parenteral Drug Association, 34, 452-462 (1980).

Způsob přípravy farmaceutického prostředku podle tohoto vynálezu lze vhodně provést jakoukoliv lyofilizaci, va• 0 • · kuovým sušením nebo sušením rozprašováním, které se běžné používají ve farmacii. Ve svém dalším aspektu vynález poskytuje způsob přípravy farmaceutického prostředku, jak se zde definuje, zahrnující smíchání nukleoridového analogu manitolu a chloridu sodného nebo polyolu jako modifikující přísady a podrobení této směsi lyofilizaci vakuovému sušení nebo sušeni rozprašováním.

Preferovaný způsob podle tohoto vynálezu je lyofilizace v lahvičkách (ampulích). Tento způsob zahrnuje plněni sterilních lahviček (ampulí) sterilním filtrovaným roztokem prosrředku podle tohoto vynálezu. Sterilní lyofilizační zátka se částečně vloží do lahvičky, která se mrazí, například při teplotě od -30 do 40 °C a poté se vakuově suší ve zmrazeném stavu. Po vysušení se před odstraněním lahvičky z lyofilizační jednotky zátka plně zasune.

Při použití před podáním se farmaceutický prostředek podle tohoto vynálezu obecně uvede do roztoku farmaceuticky přijatelným zřeďovacím médiem. Příklady farmaceuticky přijatelných zřeďovacích médií zahrnují vodu, fyziologický roztok a roztok dextrosy. Přednostně se jako zřeďovací médium používá voda. Další aspekt tohoto vynálezu poskytuje způsob přípravy farmaceutického prostředku, jak se zde definuje, zahrnující smísení nukleotidového analogu mannitolu a chloridu sodného nebo polyolu jako modifikující přísady s farmaceuticky přijatelným zřeďovacím médiem.

Ve vhodných případech je roztok farmaceutického prostředku podle tohoto vynálezu obdržený po uvedení do roztoku a obsahující mannitol isotonickým roztokem.

V preferovaném ztělesnění je pH prostředku podle to« v · * · · » · · · · noto vynálezu od zhruba 6 do zhruba 10, ješte lépe oa zhruba 7 do zhruba 9.

Farmaceutický prostředek podle tohoto vynálezu po uvedení do roztoku se přednostně podává intravenózní subkutánni či intramuskulární injekcí, nejlépe intravenózně.

Prostředky podle tohoto vynálezu se mohou plnit do vhodně přizpůsobených farmaceutických aplikačních pomůcek, jako jsou například stříkačky, lahvičky či ampule takovým způsobem, že přidání vody umožňuje na místě přípravu vodného roztoku aktivní složky ve formě vhodné pro okamžité podání pacientovi. Tyto pomůcky představují další aspekt tohoto vynálezu .

Příklady provedení vynálezu

Následující příklady poskytují podrobnější popis vynálezu.

Příklad 1

Prostředky pro lyofilizaci vyjmenované v tabulce 1 se připraví následujícím způsobem. Pro každou dávku se aiikvoty 5 mi roztoku naplní do lahviček a umísti do lyofilizačního zařízeni Secfroid Lyolab G. Zmrazí se na -35 ~C, podrobí se primárnímu sušení pn dobu 2 h při -30 C poté primárnímu sušení po dobu 33 h během kterého se teplota postupně zvýší na 35 °C a sekundárnímu sušení po dobu 12 h při 35 °C. Vakuum se udržuje na hodnotě 13,33 Pa (100 mTorr) po celou dobu primárního i sekundárního sušení.

φφ «φφφ «φφφ «φ φ φ · · · · · ·«φ φ« · ♦ · > φφφ» φ « φ · φφ φ· φφ *»

Složka	Množství ('hmot. i)	Dávka	Složka	Množství ('hmot. %
Analog	2,2	2	Analog	2 , 4
Sorbitol	21 ,1		NaCl	1,4
Mannitol	76,6		Mannitol	96,2

kde analog je sloučenina obecného vzorce Ia. Ukládají se poté za podmínek popsaných v tabulce 2 a degradaci, která nastane ukazuje množství nečistot.

Tabulka 2

Dávka Podmínky ukládáni Doba skladování Celkové nečistoty

-20 °C/vlhkost okolí

1,22 1 , 26

C/vlhkost okolí

1,51 1,63 1,34 1 , 3 6

25 ~č/bu% rei vlhkost

1,57

1,75

1,51 .1,55 °C/75% rel. vlhkost

1,95

2,22 • ·

Μ* , 44

-20 °C/vlhkost oko li °C/vihkost okolí

1,40 1,67 1.54 1, 47 ^CTC/60% rel vlhkost

1,44 1,55 i , 6 1 1,67 ^oC/75% rel vlhkost ,80 2,10 1 , 9 5 kde množství nečistot je v hmotnostních procentech.

Přiklad 2

Prostředky pro lyofilizaci popsané v tabulce 3 se připraví následujícím způsobem. Pro každou dávku se plní alikvótv 3 ml roztoku do lahviček a umístí do lyofilizačníhc zařízeni Virtis Genesis 25EL. Zmrazí se na -35 °C, podrobí se primárnímu sušení po dobu 2 h při teplotě -30 °C, poté primárnímu sušení po dobu 25 až 28 h při 5 ”C a poté sekundárnímu sušení po dobu 11 h při 35 '^C. Vakuum se udržuje na hodnotě 13,33 Pa {100 mTorr) po celou dobu primárního a sekundárního sušení.

• ·

Tabulka

Dávka	Složka	Množství ( hmot. -o)	Dávka	Složka	Množství 1 hmot. 1')
j	Analog	21	3	Analog	33,3
	Scrbitol	19,8		Sorbítoi	12
	Mannitol	59,2		Mannitol	4 9,7
4	Analog	20,9	9	Analog	37,1
	Inositol	20,4		Sacharósa	6,1
	Mannitol	58,7		Mannitol	56,8
5	Analog	18,8	10	Analog	35 , 1
	Sacharósa	22,6		Sorbitol	13 , 1
	Mannitol	58,6		Mannitol	46,8
6	Analog	13,8	11	Analog	48,2
	Trehalosa	22,6		Sorbitol	16,6
	Mannitol	53,6		Mannitol	35,2
7	Analog	38,3	12	Analog	53,9
	Sorbitol	3		Sorbitol	15,2
	Mannitol	58,7		Mannitol	25,9

kde analog je sloučenina obecného vzorce Ia.

Každá dávka se poté ukládá při teplotě 40 ^OC a při 75¾ relativní vlhkosti a degradace, která nastane, se uvádí v tabulce 4.

* V * f ♦ · · · ********

- £ 4 - * · · * ·» ·· • · · ·· »

Tabulka	4
Dávka	Čas	skladováni	Nečistota A	Nečistota 3	Celkové
		(týdny)			nečistoty
Ί j		0	<0,0 5	0 , 0 6	0,63
		4	0,06	0,06	0,77
		12	0 , 08	0 , 0 7	0 , Ί 5
		2 6	0,12	0,08	0,76
4		0	<0,05	0,07	0,63
		4	0,07	0,09	0,83
		12	0,24	0 , 32	1,17
		26	0,17	0,08	0,90
5		0	0,07	0,0 7	0 , 74
		4	0 , 10	0 , 08	0,86
		12	0,14	0,07	0,32
		26	0,24	0,08	0 , 99
ó		Q	<0,05	0,06	0,69
		4	0 , 14	0 , 08	1,00
		12	0,26	0,08	0,96
		26	0,46	0,10	1,15
7		0	0,06	0,11	0,81
		4	0,16	0,16	0,39
		12	0,29	0,22	1 , 10
ΓΊ d		0	<0,05	0,09	0,68
		4	0,08	0 , 09	0,73
		12	0,12	0,11	0,83

• «

9	0		0,05	0 , 10	0,74
	4		0,18	0 ,16	0,35
	12		0 , 30	0 , 13	1,02
1 0	0		<0,05	0 , 06	0 , 3 2
	4		0,05	0,07	0,39
	12		0,08	0,07	0,43
1 i	0		<0,05	0,06	0,32
	4		0,05	0,06	0.38
	12		0,08	0,07	0,48
12	0		<0,05	0,06	0,33
	4		<0,05	0,07	0,33
	12		0,05	0,06	0,38
kde se	množství	každé	nečistoty udává	v hmotnostních	proceň
těch a	nečistota	A je	sloučenina vzor	ce Ib

o

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící se t í m, že obsahuje nukleotidový analog, mannítol a modifikační přísadu, kterou je chlorid sodný nebo některý poiyol.
2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, ve kterém je nukleotidem sloučenina obecného vzorce I

NHR³ li 'N (I)

X-CR^lR²-P(O)(OH)-O-P(O)(OH>O·

OH OH ve kterém

R¹ a R' isou nezávisle íeden ng druhém atom vodíku či atom halogenu,

R¹ a R'¹ jsou nezávisle na sobě fenylová skupina nebo C,_ alkylová skupina případně substituovaná jedním či více substituenty zvolenými ze případu skupina OR'⁷¹, C alkylthioskupina, skupina NR^r’R⁷, fenylová • I

9 «9

V · skupina, skupina COOR⁸ nebo atom halogenu,

R⁵, R⁶, R⁷ a R⁸ představují nezávisle na sobě atom vodíku nebo C-j__g alkylovou skupinu a

X představuje kyselý zbytek nebo farmaceuticky přijatelná sůl této sloučeniny.
3. Farmaceutický prostředek podle nároků 1 nebo 2, vyznačující se tím, že 1 ?

R a R jsou atomy halogenu,

R³ je C₁_₆ alkylová skupina případně substituovaná 0_1-6alkylthioskupinou,

R⁴ je C_1-6 alkylová skupina případně substituovaná atomem halogenu a

X je skupina -P(O)(OH)₂, sulfoskupina nebo karboxylové skupina.
4. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z nároků l až 3,vyznačující se tím, že tímto nukleotidem je monoanhydnd kyseliny N-[ 2-(methylthio)ethyl ] — 2— [ (3,3, 3-tnf luorpropyl)thio]-5 ' -adenylové a kyseliny dichlormethylenbisfosfonové.
5. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4,vyznačující se tím, že modifikační přísadou je polyol.
6. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5,vyznačující se tím, že modifikační přísadou je sorbitol.
7. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6,vyznačující se tím, že dále obsahuje l nebo více procent hmotnostních mannitolu.

3. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že je ve formě obdržené lyofilizací, sušením rozprašováním nebo sušením ve vakuu.
9. Farmaceutický prostředek podle nároku 8, vyznačující se tím, že je ve formě převedené do roztoku.
10. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9, vyznačující se tím, že jeho pH je zhruba 6 až zhruba 10.
11. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 10,vyznačující se tím, že jeho obsah vody je nižší než 5 % hmotnostních.
12. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 11 pro použití v terapii.
13. Způsob přípravy farmaceutického prostředku podle nároku 8,vyznačující se tím, že zahrnuje smíchání složek prostředku a bud jejich zmrazení a sušení zmrazené směsi nebo jejich rozprašování.
14. Použití farmaceutického prostředku podle kteréhokoliv z nároků 1 až 11 pro výrobu léčiva pro léčení poruchy agregace destiček.
15. Způsob léčby poruchy agregace destiček, vyznačující se tím, že zahrnuje léčeni jednotlivce trpícího touto poruchou terapeuticky účinným množstvím farmaceutického prostředku definovaného v kterémkoliv z nároků 1 až 11.
16. Způsob přípravy farmaceutického prostředku podle kterýmkoliv z nároků 1 až 11, vyznačuj ící se t i m, že zahrnuje smíchání nukleotidového analogu, mannitolu a chloridu sodného nebo polyolu jako modifikační přísady a podrobení této směsi lyofilizaci, vakuovému sušení nebo sušení rozprašováním.