HU226616B1 - Pharmaceutical compositions suitable fer freeze drying comprising nucleotide analogs and process for preparing them - Google Patents

Pharmaceutical compositions suitable fer freeze drying comprising nucleotide analogs and process for preparing them Download PDF

Info

Publication number
HU226616B1
HU226616B1 HU0000572A HUP0000572A HU226616B1 HU 226616 B1 HU226616 B1 HU 226616B1 HU 0000572 A HU0000572 A HU 0000572A HU P0000572 A HUP0000572 A HU P0000572A HU 226616 B1 HU226616 B1 HU 226616B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
pharmaceutical composition
composition according
dried
mannitol
drying
Prior art date
Application number
HU0000572A
Other languages
English (en)
Inventor
Chris Bland
Gerald Steele
Original Assignee
Astrazeneca Uk Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Uk Ltd filed Critical Astrazeneca Uk Ltd
Publication of HUP0000572A2 publication Critical patent/HUP0000572A2/hu
Publication of HUP0000572A3 publication Critical patent/HUP0000572A3/hu
Publication of HU226616B1 publication Critical patent/HU226616B1/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Description

A találmány tárgyát fagyasztva szárításra alkalmas gyógyszerkészítmény és az előállítására szolgáló eljárás képezi.
A fagyasztva szárítás jól ismert eljárás nagy tárolási stabilitású gyógyszerkészítmények előállítására olyan, a gyógyászatban használatos hatóanyagokból, amelyek egyébként víz jelenlétében tárolva például diszproporcionálódás és/vagy hidrolízis következtében bomlást szenvednének. Egy tipikus fagyasztva szárítási ciklus négy szakaszból áll. Az első lépés, hogy a hatóanyagot tartalmazó készítményt, amelyet fagyasztva szárítással akarunk formulálni, megfagyasztjuk; ezt követi az első szárítási szakasz, ami abból áll, hogy a vákuum alá helyezett rendszerrel elegendő hőt közlünk ahhoz, hogy a jelen levő víz szublimáljon; utána a második szárítási szakaszban eltávolítjuk a víz utolsó nyomait is; végül a fagyasztva szárított készítményt visszanyerjük. A fagyasztva szárítás költséges eljárás, mivel hosszú ideig tart, azonfelül alacsony hőmérsékletet és jó vákuumot igényel. Az alacsony hőmérséklet azért szükséges, hogy kristályelegy esetén az eutektikus hőmérséklet, illetve amorf keverékek esetén az üvegállapotba való átmenet vagy az összeesés hőmérséklete alatt maradjon a vákuum alá helyezett rendszer, ugyanis ezzel biztosíthatjuk, hogy a jelen levő víz gőzzé alakuljon anélkül, hogy keresztülmenne a folyadékállapoton, és hogy az amorf elegyek ne essenek össze. Az összeesett, ömledékes amorf keverék gyakorlatilag nem használható, mert csak nagyon nehezen vihető ismét oldatba, és előfordulhat, hogy instabil.
Ahhoz, hogy a költségeket alacsony szinten tartsuk, előnyös, ha az összeesési vagy eutektikus hőmérséklet nem túl alacsony, mivel így a hűtéssel kapcsolatos kiadások csökkenthetők. A magasabb összeesési vagy eutektikus hőmérséklet azonfelül azért is előnyös, mert gyorsabb lesz az elgőzölgés, tehát megrövidül az az idő, ameddig vákuumot kell alkalmaznunk. Éppen ezért a fagyasztva szárításra olyan készítmények alkalmasak, amelyek stabil terméket eredményeznek, és amelyek esetében az összeesési vagy eutektikus hőmérséklet nem túlságosan alacsony.
A találmány tárgya mindenekelőtt egy nukleotid analógot, mannitot és módosító adalék anyagként nátrium-kloridot vagy egy poliolt tartalmazó gyógyszerkészítmény.
A találmány további tárgya egy gyógyszerkészítmény fagyasztva szárított, porlasztva szárított vagy vákuumszárított, valamint újra oldattá alakított, úgynevezett rekonstruált formában.
A találmány tárgya még továbbá eljárás a találmány szerinti gyógyszerkészítmény előállítására, ami abból áll, hogy a komponenseket összekeverjük, majd az elegyet fagyasztva szárítjuk vagy permetté alakítva, például meleg levegőáramban szárítjuk.
A mannit és egy módosító adalék anyag alkalmazása a találmány szerinti készítményekben teljesen váratlanul azt eredményezte, hogy a fagyasztva szárított gyógyszerkészítmény hosszú időtartamú stabilitása megnőtt. További előnyként könyvelhetjük el, hogy ilyen kombináció alkalmazásával a fagyasztva szárítás közben előforduló ampullatörést vagy -repedést sikerült kiküszöbölni.
A nukleotidok egy pentózhoz kapcsolva purin- vagy pirimidinbázist tartalmazó vegyületek, amelyekben a cukorrész hidroxicsoportjai közül egy vagy több monovagy polifoszfáttal foszforilezve van. A nukleotid analógok, amelyek a találmány szerinti gyógyszerkészítmények komponensei, általában olyan vegyületek, amelyekben a molekulát alkotó három elem közül egy vagy több módosított formában van jelen, például egy vagy több szubsztituenst hordoz, és/vagy a vázatomok közül van egy vagy több felcserélve.
A találmány szerinti gyógyszerkészítményekben a hatóanyag előnyösen a WO 94/18216 számú szabadalmi iratban leírt nukleotidok valamelyike, azaz egy
általános képletű vegyület, amely képletben
R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénvagy halogénatom;
R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül fenilcsoport vagy 1-6 szénatomos, adott esetben egy vagy több szubsztituenst hordozó alkilcsoport, ahol a szubsztituensek -OR5 általános képletű csoport, 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport, -NR6R7 általános képletű csoport, fenilcsoport, -COOR8 általános képletű csoport és halogénatom közül kerülhetnek ki;
R5, R6, R7 és R8 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; és X jelentése egy savas tulajdonságú csoport vagy annak gyógyszerészetileg elfogadható sóvá alakított formája.
Az (I) általános képletű vegyületek tautomerek, enantiomerek és diasztereomerek formájában létezhetnek, és természetesen ezek mind beletartoznak a fenti meghatározásba.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sói a következők közül kerülhetnek ki: alkálifémsók, például nátrium- és káliumsók; alkáliföldfémek sói, például kalcium- és magnéziumsók; a III. oszlop elemeivel képzett sók, így alumíniumsók; és
HU 226 616 Β1 ammóniumsók. Idesorolhatók továbbá a megfelelő szerves bázisokkal, így hidroxil-aminnal, rövid szénláncú alkil-aminokkal, például metil- vagy etil-aminnal, szubsztituált, például hidroxicsoporttal szubsztituált rövid szénláncú alkil-aminokkal, monociklusos, nitrogéntartalmú heterociklusos vegyületekkel, például piperidinnel vagy morfolinnal, aminosavakkal, például argininnel, lizinnel stb. és ezek N-alkilezett származékaival, valamint aminocukrokkal, például N-metil-Dglukaminnal vagy glukózaminnal képzett sók. A nem toxikus, fiziológiásán elfogadható sókat tartjuk előnyösnek, bár más sók is hasznosak lehetnek, például a termék izolálása vagy tisztítása során.
Az (I) általános képletű vegyületekkel kapcsolatos meghatározásban alkilcsoportként megnevezett csoport lehet egyenes vagy elágazó láncú, valamint telített és telítetlen. Az arilcsoport az (I) általános képlettel kapcsolatban egyaránt lehet karbociklusos vagy heterociklusos csoport. Ezek a csoportok tartalmazhatnak gyűrűket, különböző számban szénatomokat, de képezhetnek kondenzált gyűrűrendszert is. Jellegzetes karbociklusos árucsoportként a fenil- és naftilcsoportot nevezhetjük meg. A heteroarilcsoportban a heteroatom nitrogén-, oxigén- vagy kénatom, amelyekből egyet vagy többet is tartalmazhat a gyűrű. A csupán egy heteroatomot tartalmazó heterociklusos vegyületekre példaként megadhatjuk a pirrolt, a furánt, a tiofént és a piridint, míg a pirazol, oxazol, tiazol, triazol, oxa-diazol, tia-diazol stb. a többheteroatomos heterociklusos vegyületekre megfelelő példák.
Az EP 0 619 119 A számú szabadalmi irat leírja egy paratiroid hormon készítmény stabilizálását mannit és nátrium-klorid kombinált alkalmazásával. A JP 01 228 915 A számú szabadalmi irat adenozintrifoszfát vagy sói szacharidok, így maltóz vagy laktóz alkalmazásával való stabilizálását közli.
R1 és R2 jelentéseként a halogénatom fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom egyaránt lehet. Előnyösen R1 és
R2 azonos jelentésűek, és előnyösebben klóratomot jelentenek.
Előnyösen R3 és R4 jelentése 1-6 szénatomos, adott esetben egy vagy több szubsztituenst hordozó al5 kilcsoport, ahol a szubsztituensek -OR5 általános képletű csoport, 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport, -NR6R7 általános képletű csoport, fenilcsoport, -COOR8 általános képletű csoport és halogénatom közül kerülhetnek ki. R3 és R4 szubsztituenseként a halogénatom megne10 vezés klór-, bróm- vagy jódatomot, de különösen fluoratomot jelenthet.
Különösen előnyösek azok a vegyületek, amelyek képletében R3 jelentése 1-6 szénatomos, adott esetben 1-6 szénatomos alkil-tio-csoporttal szubsztituált 15 alkilcsoport. Az alkilcsoportokat illetően kiemelten kell említenünk a propil-, butil- és etilcsoportot. R3 jelentéseként különösen fontos szubsztituált alkilcsoport a
2-(metil-tio)-etil-csoport.
R4 jelentése előnyösen 1-6 szénatomos, adott 20 esetben egy vagy több, például három halogénatommal szubsztituált alkilcsoport. Az R4 szimbólum jelentéseként különösen fontos csoportok közül a propil- és a 3,3,3-trifluor-propil-csoportot nevezhetjük meg.
Az X jelentéseként megadott savas tulajdonságú csoport alatt a Bronsted-Lowry-féle értelemben savnak tekinthető csoportot értünk, vagyis ez egy proton donorként viselkedő csoport. A savas tulajdonságú csoport lehet mono- vagy polisav. Speciális savas tulaj30 donságú csoportként itt például a foszfono-, szulfo- és karboxicsoportot nevezhetjük meg, mindazonáltal X előnyös jelentése foszfonocsoport.
Különösen előnyösen a nukleotid analóg N-[2-(metil-tio)-etil]-2-[(3,3,3-trifluor-propil)-tio]-5’-adenilsavnak 35 a (diklór-metilén)-difoszfonsawal képzett monoanhidridje, azaz az (la) képletű vegyület, még előnyösebben a nukleotid analóg az (la) képletű vegyület tetranátriumsó formájában.
OOO
Az (I) általános képletű vegyületeket a WO 94/18216 számú szabadalmi iratban nyilvánosság- 55 ra hozott eljárásokkal állíthatjuk elő. Az (I) általános képletű vegyületek az emlősökben mutatott farmakológiai hatásuk folytán gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként hasznosíthatók. A találmány további tárgya tehát az itt adott meghatározás szerinti, a gyógyászat- 60 bán, elsősorban a vérlemezke-aggregáció gátlására felhasználható gyógyszerkészítmény. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények a fentiek alapján antitrombotikus szerként alkalmazhatók.
A találmány tárgyát képezi azonfelül a találmány szerinti, itt meghatározott gyógyszerkészítmény alkalmazása a vérlemezkék aggregációjával összefüggű
HU 226 616 Β1 betegségek kezelésére szolgáló gyógyszerek gyártásában.
A módosító adalék anyag előnyösen egy megfelelő poliol. Erre magyarázatként szolgál az a tény, hogy a szennyezések tekintetében a nátrium-klorid adalék anyagként való alkalmazását kedvezőtlenebbnek találtuk.
A találmány szerinti felhasználásra megfelelő poliol általában egy egyenes láncú, többértékű alkohol vagy egy ciklusos molekula, amely egy vagy több oxocsoportot (ketonként vagy aldehidként) tartalmaz, és amely előnyösen egy szénhidrát. A találmány szerinti gyógyszerkészítményekben előnyösen alkalmazható poliolok például a szorbit, a laktóz, a szacharóz, az inozit és a trehalóz. Különösen előnyösnek találtuk módosító adalék anyagként a szorbitot, bebizonyosodott ugyanis, hogy más módosító adalék anyagot tartalmazó készítményekkel összehasonlítva, szorbit alkalmazása esetén a fagyasztva szárított gyógyszerkészítmények hosszú időtartamú stabilitása meglepő módon jobbnak mutatkozik.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények kristályosító segédanyagként előnyösen mannitot tartalmaznak. Megfelelően járunk el akkor, ha a találmány szerinti készítményekhez 1 tömeg% vagy azt meghaladó, például 20 és 40 tömeg% közötti mennyiségű mannitot adunk. A mannittal azonban a fagyasztva szárítási művelet kapcsán problémák is adódhatnak, mivel előfordulhat, hogy az azonos összetételű elegyet módosító adalék anyag nélkül tartalmazó ampullák egy amorfkristályos fázisátmenet következtében megrepednek. A módosító adalék anyagot ezért előnyösen megfelelő, például mintegy 3% és 25% között mennyiségben alkalmazzuk, hogy elegendő legyen ennek a fázisátmenetnek a megakadályozásához. Hogy pontosan mennyi az elegendő mennyiség, azt a szokásos analitikai módszerekkel könnyen meghatározhatjuk, ilyen módszer például a differenciál scanning kalorimetria. Mindazonáltal a módosító adalék anyag mennyisége nem lehet olyan nagy sem, hogy esetleg a készítmény összeesését okozza.
A gyógyszerkészítmény víztartalma előnyösen kisebb, mint 5 tömeg%, még előnyösebben 2 tömeg%nál is kisebb, és különösen előnyösen nem éri el még az 1 tömeg%-ot sem.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmény adott esetben más gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagokat is tartalmaz - ilyenek például a kelátképző anyagok vagy szekvesztránsok, az antioxidánsok, a tonicitást befolyásoló adalékok, valamint a pH beállítására szolgáló és/vagy pufferhatású anyagok -, például egyet vagy többet a szakirodalomban leírtak közül [lásd Yu-Chang John Wang and R. R. Kowal: „Review of Excipients and pH’s fór Parenteral Products Used in the United States”, J. Parenteral Drug Association 34, 452-462 (1980)].
A találmány szerinti gyógyszerkészítmény előállítására szolgáló eljárás kivitelezésénél a gyógyszergyártásban általánosan ismert liofilezési, vákuumszárítási és porlasztva szárítási módszerek bármelyikét alkalmazhatjuk. A találmány további tárgya ennek megfelelően eljárás egy itt tárgyalt gyógyszerkészítmény előállítására, ami abból áll, hogy egy nukleotid analógot, mannitot és módosító adalék anyagként nátrium-kloridot vagy egy poliolt összekeverünk, majd az elegyet liofilezzük, illetve vákuumszárításnak vagy porlasztva szárításnak vetjük alá.
Előnyösen a találmány szerinti eljárás ampullás fagyasztva szárítási eljárás. Az ilyen eljárás magában foglalja a találmány szerinti készítmény steril, megszűrt oldatának steril körülmények között steril ampullákba való töltését. Ezt követően a steril záródugókat lazán, hogy azok csak részlegesen zárjanak, ráhelyezzük ampullákra, amelyek tartalmát például -30 °C és -40 °C közötti hőmérsékleten megfagyasztjuk, és így, megfagyott állapotban helyezzük vákuum alá, hogy megszárítsuk. A szárítás befejeztével, mielőtt az ampullákat eltávolítjuk a liofilizálóegységből, a steril záródugókkal az ampullákat véglegesen lezárjuk.
Felhasználáskor, közvetlenül a beadás előtt a találmány szerinti gyógyszerkészítményeket általában valamilyen gyógyszerészetileg elfogadható hígítószer hozzáadásával újból oldattá alakítjuk, azaz rekonstruáljuk. A gyógyszerészetileg elfogadható hígítószer például víz, fiziológiás nátrium-klorid-oldat vagy dextrózoldat lehet. Előnyösen vizet alkalmazunk hígítószerként. A találmány még további lényeges eleme tehát eljárás a találmány szerinti, itt ismertetett gyógyszerkészítmény előállítására, ami abból áll, hogy egy nukleotid analógot, mannitot, módosító adalék anyagként nátrium-kloridot vagy egy poliolt, valamint egy gyógyszerészetileg elfogadható hígítószert összekeverünk.
Célszerűen a találmány szerinti gyógyszerkészítmény oldata, amelyet a rekonstruálás után kapunk, és amely mannitot tartalmaz, egy izotóniás oldat.
A találmány egyik előnyös megvalósításában a találmány szerinti készítmény pH-ja 6 és 10 közötti, még előnyösebben 7 és 9 közötti értéknek megfelelő.
A találmány szerinti gyógyszerkészítményt, miután rekonstruáltuk, intravénásán, valamint a bőr alá vagy izomba fecskendezve adhatjuk be, előnyösnek az intravénás alkalmazást tartjuk.
A találmány szerinti gyógyszerkészítményt valamilyen e célra megfelelően kialakított, és az injekció közvetlen beadására alkalmas eszközben is kiszerelhetjük, vagyis tartalmazhatja a készítményt például fecskendő, fiola vagy ampulla, de ezeknek minden esetben biztosítani kell, hogy víz hozzáadásával in situ a hatóanyagot tartalmazó és a páciensnek azonnal beadható, vizes oldatot lehessen előállítani. Ezek az eszközök szintén a találmány további lényeges elemét képezik.
A találmányt még részletesebben a következő példákban ismertetjük.
1. példa
Az 1. táblázatban megadott összetételű, fagyasztva szárított gyógyszerkészítményt állítunk elő. A táblázatban az analóg megnevezés az (la) képletű vegyületet jelenti.
HU 226 616 Β1
1. táblázat
Sarzsszám Összetevők Mennyiség (tömeg%) Sarzsszám összetevők Mennyiség (tömeg%)
1 Analóg 2,2 2 Analóg 2,4
Szorbit 21,1 NaCI 1,4
Mannit 76,6 Mannit 96,2
Az egyes sarasokból kivett, pontosan mért, 5 ml térfogatú oldatokat ampullákba töltünk, és a mintákat egy Secfroid Lyolab G fagyasztva szárító készülékbe helyezzük. A mintákat -35 °C-on megfagyasztjuk, és az első szárítási szakasznak megfelelően előbb 2 óra 15 hosszáig -30 °C-on tartjuk, majd 33 óra alatt hagyjuk, hogy a hőmérséklet 35 °C-ig emelkedjék. Ezután következik a második szárítási szakasz 35 °C-on, ennek az időtartama 12 óra. A vákuumot mindvégig azonos értéken tartjuk, tehát a nyomás az első szárítási szakaszban és a második szárítási szakaszban is 13,33 Pa (100 mTorr). A mintákat ezután a 2. táblázatban feltüntetett körülmények között és ideig tároljuk, miközben azok bomlást szenvednek, és ennek mértékét mutatja a szennyezés mennyisége, amelyet tömeg%-ban adunk meg.
2. táblázat
Sarzsszám Tárolási körülmények Tárolási idő Összes szennyezés
1 -20 °C; környezeti páratartalom 12 26 1,23 1,26
1 4 °C; környezeti páratartalom 4 8 12 26 1,51 1,63 1,34 1,36
1 25 ’C; RP=60% 4 8 12 26 1,57 1,75 1,51 1,55
1 40 ’C; RP=75% 4 8 12 1,95 2,22 2,44
2 -20 °C; környezeti páratartalom 12 26 1,56 1,50
2 4 °C; környezeti páratartalom 4 8 12 26 1,40 1,57 1,54 1,47
2 25 °C; RP=60% 4 8 12 26 1,44 1,55 1,61 1,67
2 40 °C; RP=75% 4 8 12 1,80 2,10 1,95
RP=relatív páratartalom
2. példa bán az analóg megnevezés az (la) képletű vegyületet
A 3. táblázatban megadott összetételű, fagyasztva jelenti.
szárított gyógyszerkészítményt állítunk elő. A táblázat- 60
HU 226 616 Β1
3. táblázat
Sarzsszám Összetevők Mennyiség (tömeg%) Sarzsszám összetevők Mennyiség (tömeg%)
3 Analóg 21 8 Analóg 38,3
Szorbit 19,8 Szorbit 12
Mannit 59,2 Mannit 49,7
4 Analóg 20,9 9 Analóg 37,1
Inozit 20,4 Szacharóz 6,1
Mannit 58,7 Mannit 56,8
5 Analóg 18,8 10 Analóg 35,1
Szacharóz 22,6 Szorbit 18,1
Mannit 58,6 Mannit 46,8
6 Analóg 18,8 11 Analóg 48,2
Trehalóz 22,6 Szorbit 16,6
Mannit 58,6 Mannit 35,2
7 Analóg 38,3 12 Analóg 58,9
Szorbit 3 Szorbit 15,2
Mannit 58,7 Mannit 25,9
Az egyes sarasokból kivett, pontosan mért, 3 ml térfogatú oldatokat ampullákba töltünk, és a mintákat egy Virtis Genesis 25EL fagyasztva szárító készülékbe helyezzük. A mintákat -35 °C-on megfagyasztjuk, és az első szárítási szakasznak megfelelően előbb 2 óra 30 hosszáig -30 °C-on, majd 25-28 órán át 5 °C-on tartjuk. Ezután következik a második szárítási szakasz °C-on, ennek az időtartama 11 óra. A vákuumot mindvégig azonos értéken tartjuk, tehát a nyomás az első szárítási szakaszban és a második szárítási szakaszban is 13,33 Pa (100 mTorr). A mintákat ezután 40 °C-on, 75% relatív páratartalmú atmoszférában tároljuk, miközben azok bomlást szenvednek, és ennek mértékét mutatja a szennyezés mennyisége.
4. táblázat
Sarzsszám Tárolási idő (hét) A szennyezés B szennyezés Összes szennyezés
3 0 <0,05 0,06 0,63
4 0,06 0,06 0,77
12 0,08 0,07 0,75
26 0,12 0,08 0,76
4 0 <0,05 0,07 0,63
4 0,07 0,09 0,83
12 0,24 0,32 1,17
26 0,17 0,08 0,90
5 0 0,07 0,07 0,74
4 0,10 0,08 0,86
12 0,14 0,07 0,82
26 0,24 0,08 0,99
6 0 <0,05 0,06 0,69
4 0,14 0,08 1,00
12 0,26 0,08 0,96
26 0,46 0,10 1,15
7 0 0,06 0,11 0,81
4 0,16 0,16 0,89
12 0,29 0,22 1,10
HU 226 616 Β1
4. táblázat (folytatás)
Sarzsszám Tárolási idő (hét) A szennyezés B szennyezés Összes szennyezés
8 0 <0,05 0,09 0,68
4 0,08 0,09 0,73
12 0,12 0,11 1,83
9 0 0,05 0,10 0,74
4 0,18 0,16 0,89
12 0,30 0,18 1,02
10 0 <0,05 0,06 0,32
4 0,05 0,07 0,39
12 0,08 0,07 0,43
11 0 <0,05 0,06 0,32
4 0,05 0,06 0,38
12 0,08 0,07 0,48
12 0 <0,05 0,06 0,33
4 <0,05 0,07 0,33
12 0,05 0,06 0,38
A 4. táblázatban a szennyezések mennyiségét mutató számok tömeg%-ot jelentenek; az A szennyezés az (Ib) általános képletű vegyület, amelynek a szerkezete:
O
II
ΗοΛ'00
OH
A B szennyezés az
0 0 0
II II II II ^P\
00^7 Xo^ \ CCl7 \^o^ C'OQ HO OH OH OH

Claims (15)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Gyógyszerkészítmény, amely egy nukleotid analógot, mannitot és módosító adalék anyagként nátriumkloridot vagy egy poliolt tartalmaz.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben a nukleotid analóg egy
    X-CR1 R2-P(0)(0H)-O-P(0)(0H)-0általános képletű vegyület, és az (Ib) és (le) általános képletekben Q jelentése a következő:
    OH OH (I) általános képletű vegyület, amely képletben
    R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénvagy halogénatom;
    R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül fenilcsoport vagy 1-6 szénatomos, adott esetben egy vagy több, az -OR5 általános képletű csoport, 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport, -NR6R7 általános képletű csoport, fenilcsoport, -COOR8 általános képletű csoport és halogénatom közül választható szubsztituenst hordozó alkilcsoport;
    HU 226 616 Β1
    R5, R6, R7 és R8 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; és
    X jelentése egy savas tulajdonságú csoport vagy annak gyógyszerészetileg elfogadható sóvá alakított formája.
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben R1 és R2 jelentése halogénatom; R3 jelentése 1-6 szénatomos, adott esetben 1-6 szénatomos alkil-tio-csoporttal szubsztituált alkilcsoport; R4 jelentése 1-6 szénatomos, adott esetben halogénatommal szubsztituált alkilcsoport; és X jelentése -P(O)(OH)2, -SO3H vagy -CO2H csoport.
  4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben a nukleotid analóg N-[2-(metil-tio)-etil]-2[(3,3,3-trifluor-propil)-tio]-5'-adenilsav (diklór-metilén)-biszfoszfonsawal képzett monoanhidridje.
  5. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben a módosító adalék anyag egy poliol.
  6. 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben a módosító adalék anyag szorbit.
  7. 7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, amely 1 tömeg% vagy azt meghaladó mennyiségű mannitot tartalmaz.
  8. 8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, amely fagyasztva szárított, porlasztva szárított vagy vákuumszárított formában van.
  9. 9. A 8. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amely rekonstituált formában van.
  10. 10. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, amelynek pH-ja 6 és 10 között van.
  11. 11. Az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben a víztartalom kisebb, mint 5 tömeg%.
  12. 12. Az 1-11. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény gyógyászatban való alkalmazásra.
  13. 13. Eljárás egy 8. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy a készítmény komponenseit összekeverjük, és/vagy megfagyasztjuk, és a fagyasztott elegyet szárítjuk, vagy porlasztva szárítjuk.
  14. 14. Az 1-11. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény alkalmazása vérlemezkék aggregációjával kapcsolatos betegség kezelésére szolgáló gyógyszer gyártásában.
  15. 15. Eljárás az 1-11. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy egy nukleotid analógot, mannitot és módosító adalék anyagként nátrium-kloridot vagy egy poliolt összekeverünk, és az elegyet liofilizálási, vákuumszárítási vagy porlasztva szárítási műveletnek vetjük alá.
HU0000572A 1996-12-20 1997-12-11 Pharmaceutical compositions suitable fer freeze drying comprising nucleotide analogs and process for preparing them HU226616B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9604795A SE9604795D0 (sv) 1996-12-20 1996-12-20 New pharmaceutical formulation
PCT/SE1997/002068 WO1998028009A1 (en) 1996-12-20 1997-12-11 Pharmaceutical compositions for freeze drying

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0000572A2 HUP0000572A2 (hu) 2001-05-28
HUP0000572A3 HUP0000572A3 (en) 2002-10-28
HU226616B1 true HU226616B1 (en) 2009-04-28

Family

ID=20405148

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0000572A HU226616B1 (en) 1996-12-20 1997-12-11 Pharmaceutical compositions suitable fer freeze drying comprising nucleotide analogs and process for preparing them

Country Status (36)

Country Link
US (1) US6114313A (hu)
EP (1) EP1007094B1 (hu)
JP (1) JP4488538B2 (hu)
KR (1) KR100552880B1 (hu)
CN (1) CN1121875C (hu)
AR (1) AR010377A1 (hu)
AT (1) ATE221787T1 (hu)
AU (1) AU758857B2 (hu)
BR (1) BR9713974B1 (hu)
CA (1) CA2275153C (hu)
CZ (1) CZ300635B6 (hu)
DE (1) DE69714616T2 (hu)
DK (1) DK1007094T3 (hu)
EE (1) EE03857B1 (hu)
ES (1) ES2182133T3 (hu)
FR (1) FR15C0060I2 (hu)
HK (1) HK1026366A1 (hu)
HU (1) HU226616B1 (hu)
ID (1) ID21635A (hu)
IL (1) IL130449A0 (hu)
IS (1) IS1897B (hu)
MY (1) MY121982A (hu)
NO (1) NO327142B1 (hu)
NZ (1) NZ336027A (hu)
PL (1) PL190493B1 (hu)
PT (1) PT1007094E (hu)
RU (1) RU2205012C2 (hu)
SA (1) SA97180719B1 (hu)
SE (1) SE9604795D0 (hu)
SI (1) SI1007094T1 (hu)
SK (1) SK283137B6 (hu)
TR (1) TR199901412T2 (hu)
TW (1) TW522015B (hu)
UA (1) UA66779C2 (hu)
WO (1) WO1998028009A1 (hu)
ZA (1) ZA9711055B (hu)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9702680D0 (sv) * 1997-07-11 1997-07-11 Astra Pharma Prod New formulation
US20130303477A1 (en) 2008-05-13 2013-11-14 The Medicines Company Maintenance of Platelet Inhibition During Antiplatelet Therapy
WO2009140092A1 (en) 2008-05-13 2009-11-19 The Medicines Company Maintenance of platelet inhibition during antiplatelet therapy
US9427448B2 (en) 2009-11-11 2016-08-30 The Medicines Company Methods of treating, reducing the incidence of, and/or preventing ischemic events
US8759316B2 (en) 2008-05-13 2014-06-24 The Medicines Company Maintenance of platelet inhibition during antiplatelet therapy
US20120141468A1 (en) * 2008-05-13 2012-06-07 Lisa Ruderman Chen Maintenance of platelet inhibition during antiplatelet therapy
EA028885B1 (ru) 2009-11-11 2018-01-31 Чиези Фармачеутичи С.П.А. Способы лечения или предотвращения тромбоза стента и инфаркта миокарда (варианты)
US10376532B2 (en) 2009-11-11 2019-08-13 Chiesi Farmaceutici, S.P.A. Methods of treating, reducing the incidence of, and/or preventing ischemic events
WO2012109406A1 (en) 2011-02-09 2012-08-16 The Medicines Company Methods for treating pulmonary hypertension
CN106102750A (zh) 2013-03-09 2016-11-09 凯西制药公司 治疗局部缺血事件、减少局部缺血事件的发生和/或预防局部缺血事件的方法
CN103772461A (zh) * 2014-01-06 2014-05-07 南京正科制药有限公司 一种坎格雷洛晶型ⅰ
MA41326A (fr) 2015-01-14 2021-04-28 Chiesi Farm Spa Formulations pharmaceutiques comprenant du cangrelor de haute pureté et leurs procédés de préparation et d'utilisation
WO2018234565A1 (en) 2017-06-23 2018-12-27 Chiesi Farmaceutici S.P.A. METHOD FOR PREVENTING SHUNT THROMBOSIS FROM THE SYSTEMIC-PULMONARY ARTERY

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5637967B2 (hu) * 1973-05-17 1981-09-03
JPH01228915A (ja) * 1988-03-09 1989-09-12 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd Ａｔｐ凍結乾燥製剤
GB8903593D0 (en) * 1989-02-16 1989-04-05 Pafra Ltd Storage of materials
CZ281415B6 (cs) * 1989-11-09 1996-09-11 Masarykova Nemocnice S Poliklinikou Iii. Typu Způsob přípravy přenosového faktoru z buffy coatu savčí krve
GB9010742D0 (en) * 1990-05-14 1990-07-04 Quadrant Bioresources Ltd Stabilization of biological macromolecular substances
AU659645B2 (en) * 1991-06-26 1995-05-25 Inhale Therapeutic Systems Storage of materials
WO1993011785A1 (en) * 1991-12-09 1993-06-24 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha Stabilized parathyroid hormone composition

Also Published As

Publication number Publication date
DK1007094T3 (da) 2002-10-28
ES2182133T3 (es) 2003-03-01
HK1026366A1 (en) 2000-12-15
PL190493B1 (pl) 2005-12-30
CN1240362A (zh) 2000-01-05
CN1121875C (zh) 2003-09-24
UA66779C2 (uk) 2004-06-15
EE03857B1 (et) 2002-10-15
PL334006A1 (en) 2000-01-31
TW522015B (en) 2003-03-01
SE9604795D0 (sv) 1996-12-20
SA97180719B1 (ar) 2006-05-13
EP1007094A1 (en) 2000-06-14
HUP0000572A3 (en) 2002-10-28
KR20000069598A (ko) 2000-11-25
MY121982A (en) 2006-03-31
HUP0000572A2 (hu) 2001-05-28
US6114313A (en) 2000-09-05
EE9900260A (et) 2000-02-15
KR100552880B1 (ko) 2006-02-20
SK76499A3 (en) 1999-11-08
CZ220199A3 (cs) 1999-11-17
CA2275153C (en) 2008-03-25
JP4488538B2 (ja) 2010-06-23
PT1007094E (pt) 2002-12-31
JP2001507022A (ja) 2001-05-29
EP1007094B1 (en) 2002-08-07
AR010377A1 (es) 2000-06-07
ATE221787T1 (de) 2002-08-15
IL130449A0 (en) 2000-06-01
TR199901412T2 (xx) 1999-08-23
NO993067D0 (no) 1999-06-21
NO327142B1 (no) 2009-05-04
IS5064A (is) 1999-06-03
ZA9711055B (en) 1998-07-08
DE69714616T2 (de) 2003-04-03
NZ336027A (en) 2001-03-30
IS1897B (is) 2003-10-20
BR9713974A (pt) 2000-04-11
BR9713974B1 (pt) 2010-02-23
SI1007094T1 (en) 2003-02-28
ID21635A (id) 1999-07-08
WO1998028009A1 (en) 1998-07-02
FR15C0060I1 (hu) 2015-10-23
SK283137B6 (sk) 2003-03-04
CZ300635B6 (cs) 2009-07-08
FR15C0060I2 (fr) 2016-04-22
AU5351598A (en) 1998-07-17
AU758857B2 (en) 2003-04-03
DE69714616D1 (de) 2002-09-12
NO993067L (no) 1999-08-09
CA2275153A1 (en) 1998-07-02
RU2205012C2 (ru) 2003-05-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU226616B1 (en) Pharmaceutical compositions suitable fer freeze drying comprising nucleotide analogs and process for preparing them
US20110042247A1 (en) Formulations of azacitidine and its derivatives
EP1000079B1 (en) New formulation
JP6942182B2 (ja) カルグルミン酸を含有する非経口的薬剤配合物
US5972912A (en) Method for lyophilizing ifosfamide
JP7423028B2 (ja) ボルテゾミブを含有する凍結乾燥医薬組成物
JP4594736B2 (ja) 安定化されたアンスラサイクリン系化合物の凍結乾燥製剤
MXPA99005664A (en) Pharmaceutical compositions for freeze drying
AU2003257524B2 (en) New formulation

Legal Events

Date Code Title Description
FH91 Appointment of a representative

Free format text: FORMER REPRESENTATIVE(S): RATHONYI ZOLTAN, S.B.G. & K. BUDAPESTI NEMZETKOEZI SZABADALMI IRODA, HU

Representative=s name: RATHONYI ZOLTAN, S.B.G. & K. BUDAPESTI NEMZETK, HU

FH92 Termination of representative

Representative=s name: RATHONYI ZOLTAN, S.B.G. & K. BUDAPESTI NEMZETK, HU

GB9A Succession in title

Owner name: ASTRAZENECA UK LIMITED, GB

Free format text: FORMER OWNER(S): ASTRA PHARMACEUTICALS LTD., GB