CZ300635B6 - Farmaceutický prostredek, zpusob jeho výroby a použití - Google Patents

Farmaceutický prostredek, zpusob jeho výroby a použití Download PDF

Info

Publication number
CZ300635B6
CZ300635B6 CZ0220199A CZ220199A CZ300635B6 CZ 300635 B6 CZ300635 B6 CZ 300635B6 CZ 0220199 A CZ0220199 A CZ 0220199A CZ 220199 A CZ220199 A CZ 220199A CZ 300635 B6 CZ300635 B6 CZ 300635B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
pharmaceutical composition
composition according
mannitol
drying
nucleotide analogue
Prior art date
Application number
CZ0220199A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ220199A3 (cs
Inventor
Bland@Chris
Steele@Gerald
Original Assignee
Astrazeneca Uk Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Uk Limited filed Critical Astrazeneca Uk Limited
Publication of CZ220199A3 publication Critical patent/CZ220199A3/cs
Publication of CZ300635B6 publication Critical patent/CZ300635B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Farmaceutický prostredek obsahuje nukleotidový analog, mannitol a modifikacní prísadu, kterou je chlorid sodný nebo nekterý polyol. Farmaceutický prostredek je urcen pro výrobu léciva pro lécení poruchy agregace desticek. Zpusob výroby farmaceutického prostredku zahrnuje smíchání složek prostredku a bud jejich zmrazení a sušení zmrazené smesi, nebo jejich rozprašování nebo zahrnuje smíchání nukleotidového analogu, mannitolu a chloridu sodného nebo polyolu jako modifikacní prísady a podrobení této smesi lyofilizaci, vakuovému sušení nebo sušení rozprašováním.

Description

Oblast technik
Tento vynález se týká farmaceutického prostředku, způsobu výroby tohoto prostředku a použití uvedeného prostředku pro výrobu léčiva.
Dosavadní stav techniky
Lyofílizace je dobře známý způsob pro přípravu formulací farmaceutických sloučenin stabilních při skladování, které jinak trpí degradací při ukládání za přítomnosti vody, například disproporci onací a/nebo hydrolýzou. Typický cyklus lyofílizace se skládá ze čtyř fází. Zmrazení prostřed15 ku, který se má lyofilizovat, primární cyklus sušení, který zahrnuje použití vakua a dostatečného množství tepla pro sublimaci ledu přítomného v prostředku, druhý sušicí cyklus odstraňující jakoukoliv zbytkovou vodu a poté zpětné získání lyofilizovaného prostředku. Je to drahý proces, neboť trvá dlouhou dobu a vyžaduje použití nízké teploty a vakua. Nízká teplota se požaduje proto, že je třeba použít vakuum při teplotě pod eutektickou teplotou pro směsi krystalických látek nebo pod teplotou skelného přechodu či zhroucení pro amorfní směsi. To zajišťuje vypaření přítomné vody bez přechodu kapalným skupenstvím takovým způsobem, že se amorfní směsi nezhroutí. Zhroucené amorfní směsi jsou v podstatě nepoužitelné, neboť se velmi obtížně uvádějí do roztoku a mohou být nestálé.
Pro udržení nízkých nákladů se dává přednost nepříliš nízkým teplotám zhroucení či eutektika, aby se snížily náklady na chlazení. Vyšší teplota zhroucení či eutektika je rovněž výhodná neboť urychluje vypařování, což snižuje nutnou dobu použití vakua. Hledají se nové prostředky vhodné pro lyofilizaci poskytující stabilní produkt s nepříliš nízkou teplotou zhroucení či eutektika.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je farmaceutický prostředek, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje lyofilizovaný nukleotidový analog, mannitol a modifikační přísadu, kterou je chlorid sodný nebo polyol.
Výhodné provedení tohoto vynálezu spočívá ve farmaceutickém prostředku uvedeném svrchu, ve kterém nukleotidovým analogem je sloučenina obecného vzorce I
OH OH ve kterém
R1 a R2 představují nezávisle na sobě atom vodíku nebo atom halogenu,
R a R4 jsou nezávisle na sobe fenylová skupina nebo C]_6 alkylová skupina případně substituovaná jedním nebo více substituenty zvolenými ze případů skupina OR5, C] 6 alkylthioskupina, skupina NR6R7, fenylová skupina, skupina COOR8 nebo atom halogenu,
R5, R6, R7 a R8 představují nezávisle na sobě atom vodíku nebo C]_6 alkylovou skupinu a
X představuje kyselý zbytek, nebo farmaceuticky přijatelná sůl této stoučeniny.
Výhodné provedení takového farmaceutického prostředku obsahuje sloučeninu obecného vzorce 1, ve kterém R' a R2 jsou atomy halogenu,
R je C, 6 alkylová skupina případně substituovaná C( 6 alkylthioskupinou,
R4 je Cí & alkylová skupina případně substituovaná atomem halogenu a
X je skupina -P(O)(OH)2, sulfoskupina nebo karboxylová skupina.
Výhodné provedení farmaceutického prostředku podle tohoto vynálezu spočívá v tom, že nukleotidovým analogem je monoanhydrid kyseliny V-[2-( methy Ith i o)ethyl]-2-f( 3,3,3-tri fluorpropyl )thio]-5'-adenylové s kyselinou dichlormethylenbisfosfonovou.
Jiné výhodné provedení farmaceutického prostředku podle tohoto vynálezu spočívá v tom, že jako modifikační přísadu obsahuje polyol.
Jiné výhodné provedení farmaceutického prostředku podle tohoto vynálezu spočívá vtom, že jako modifikační přísadu obsahuje sorbitol.
Ještě jiné výhodné provedení farmaceutického prostředku podle tohoto vynálezu spočívá v tom, že dále obsahuje alespoň 1 % hmotnostní mannitolu.
Další výhodné provedení farmaceutického prostředku podle tohoto vynálezu spočívá v tom, zeje ve formě obdržené lyofilizací, sušením rozprašováním nebo sušením ve vakuu.
Výhodné provedení takového farmaceutického prostředkuje ve formě převedené do roztoku.
Ještě další výhodné provedení farmaceutického prostředku podle tohoto vynálezu spočívá v tom, že jeho pH je 6 až 10.
Ještě další výhodné provedení farmaceutického prostředku podle tohoto vynálezu spočívá v tom, že jeho obsah vody je nižší než 5 % hmotnostních.
Předmětem tohoto vynálezu je také farmaceutický prostředek vymezený svrchu pro použití v terapii pro léčení poruchy agregace destiček.
Předmětem tohoto vynálezu je rovněž způsob výroby farmaceutického prostředku vymezeného svrchu, jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje smíchání složek prostředku a bud’jejich zmra55 zení a sušení zmrazené směsi, nebo jejich rozprašování.
-2 CZ 300635 B6
Předmětem tohoto vynálezu je též použití farmaceutického prostředku vymezeného svrchu pro výrobu léčiva pro léčení poruchy agregace destiček.
Předmětem tohoto vynálezu je konečně způsob výroby farmaceutického prostředku vymezeného svrchu, jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje smíchání nukleotidového analogu, mannitolu a chloridu sodného nebo polyolů jako modifikační přísady a podrobení této směsi lyofilizaci, vakuovému sušení nebo sušení rozprašováním.
Dále se uvádějí podrobnější údaje související s předmětným vynálezem.
První aspekt tohoto vynálezu poskytuje farmaceutický prostředek obsahující nukleotidový analog, mannitol a modifikující přísadu, kterou je chlorid sodný nebo některý polyol.
Tento vynález dále poskytuje farmaceutický prostředek ve formě sušené lyofilizaci, sušené rozprašováním nebo sušené ve vakuu a ve formě obdržené převedením do roztoku.
Tento vynález dále poskytuje způsob výroby prostředku podle tohoto vynálezu, který zahrnuje míšení složek tohoto prostředku a bud’jejich zmrazení a sušení zmrazené směsi, nebo jejich roz20 prašování (například do teplého vzduchu).
Použití kombinace mannitolu a modifikační přísady v prostředcích podle tohoto vynálezu neočekávaně zlepšuje dlouhodobou stabilitu prostředku po lyofilizaci. Další výhodou použití této kombinace je, že brání rozbití nebo prasknutí lahvičky v průběhu lyofilizace.
Nukleotid je sloučenina obsahující purinovou či pyrimidinovou bázi připojenou k pentose, ve které je alespoň jedna hydroxylová skupina pentosy fosforylovaná monofosfatem či polyfosfatem. Nukleotidovým analogem pro použití podle tohoto vynálezu je obecně sloučenina, ve které je alespoň jedna ze tří částí, ze kterých se nukleotid skládá, modifikovaná, například připojením jednoho či více substituentů a/nebo náhradou jednoho či více atomů skeletu.
Nukleotidem používaným v tomto vynálezu je přednostně nukleotid z publikace WO 94/18216, to jest sloučenina svrchu uvedeného obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelná sůl této sloučeniny.
Sloučenina obecného vzorce I může existovat v tautomemích, enantiomemích a diastereomerních formách, které se všechny zahrnují do obsahu této definice.
Farmaceuticky přijatelné soli sloučeniny obecného vzorce I zahrnují soli alkalických kovů, napří40 klad sodné a draselné soli, soli kovů alkalických zemin, například vápenaté a hořečnaté soli, soli prvků třetí skupiny, například hlinité soli, a amonné soli. Soli s vhodnými organickými bázemi, například soli s hydroxy laminem, nižšími alky laminy, například s methy laminem či ethy laminem, se substituovanými nižšími alkylaminy, například s hydroxy substituovanými alky laminy nebo s monocyklickými heterocyklickými sloučeninami obsahujícími dusík, například s piperidi45 nem či morfolinem, a soli aminokyselin, například s argininem, lysinem atd. či s jejich /V alkylderiváty nebo s aminocukrem, například s TV-methyl-D-glukaminem nebo glukosaminem. Preferují se netoxické fyziologicky přijatelné soli, i když jsou použitelné i jiné soli, například při izolaci nebo čištění produktu.
Alkylové skupiny v definicích sloučeniny obecného vzorce I zahrnují přímé, rozvětvené nebo cyklické nasycené či nenasycené alkylové skupiny. Arylové skupiny v definicích sloučeniny obecného vzorce I zahrnují karbocyklické i heteroeyklické skupiny. Tyto skupiny mohou obsahovat kruhy o různých počtech atomů uhlíku a mohou představovat kondenzované kruhové struktury. Konkrétní karbocyklické arylové skupiny, které lze zmínit, jsou fenylová a nafitylová skupi55 na. Heteroaiylové skupiny zahrnují heteroeyklické kruhy s atomem dusíku, kyslíku či síry a mo-3 CZ 300635 B6 hou obsahovat jeden či více heteroatomů Příklady heterocyklických sloučenin obsahujících jeden heteroatom zahrnují pyrol, furan, thiofen a pyridin. Skupiny obsahující více než jeden heteroatom zahrnují skupiny pyrazolu, oxazolu, thíazolu, triazolu, oxadiazolů, thiadiazolu atd.
Atomy halogenu, které mohou představovat substituenty R1 a R2, zahrnují atom fluoru, atom chloru, atom bromu a atom jodu. Přednostně jsou substituenty R1 a R2 totožné a v nej vhodnějších případech představují atomy chloru.
R3 a R4 představují přednostně Ci_6 alkylovou skupinu případně substituovanou jedním čí více substituenty zvolenými z případů skupina OR5, Cj_6 alkylthioskupina, skupina NR6R7, fenylová skupina, skupina COOR8 a atom halogenu. Halogeny, kterými lze substituovat skupiny R3 a R4, zahrnují atom chloru, atom bromu a atom jodu a zejména atom fluoru.
Zvláště preferované jsou sloučeniny, ve kterých R3 představuje C[_6 alkylovou skupinu případně substituovanou Cj_ó alkylthioskupinou. Konkrétní alkylové skupiny, které může představovat R3, zahrnují propylovou skupinu a butylovou skupinu a zejména ethylovou skupinu. Konkrétní substituované alkylové skupiny, které může představovat R3, zahrnují 2-(methylthio)ethylovou skupinu.
Přednostně R4 představuje Ci_6 alkylovou skupinu případně substituovanou jedním či více, například třemi, atomy halogenu. Konkrétní skupiny, které může R4 představovat, zahrnují propylovou skupinu a 3.3,3 trif1uorpropvlovou skupinu.
Kyselé zbytky, které může představovat X, zahrnují Bronstedovy-Lowryho kyseliny, to jest zbytky, které působí jako donory protonů. Kyselé zbytky mohou být mono- nebo polykyselinové. Konkrétní kyselé zbytky, které lze zmínit, zahrnují skupinu -P(O)(OH)2, sulfoskupinu a karboxylovou skupinu. Přednostně představuj X skupinu -P(O)(OH)2.
Nejvhodnějším nukleotidovým analogem je monoanhydrid kyseliny A-[2-(methylthio)ethyl]-230 [(3,3,3-trifluorpropyl)thio]-5'-adenylové a kyseliny dichlormethylenbifosfonové nebo farmaceuticky přijatelná sůl této sloučeniny, kterou lze znázornit obecným vzorcem la
(la)
Nejvhodnější je použití sloučeniny obecného vzorce Ia ve formě její čtyřsodné soli.
Sloučeninu obecného vzorce I lze připravit s použitím způsobů uveřejněných v publikaci WO 94/18216. Sloučenina obecného vzorce I je užitečná tím, že vykazuje farmakologickou účinnost u savců. Další aspekt tohoto vynálezu poskytuje prostředek, který se zde definuje, pro použití v terapii, zejména pro zabránění agregaci destiček. Prostředky podle tohoto vynálezu tedy působí jako antitrombotické léky.
-4CZ 300635 B6
Způsob léčení poruchy agregace destiček zahrnuje léčení jednotlivce, který trpí touto poruchou, terapeuticky účinným množstvím farmaceutického prostředku, jak se zde definuje.
Další aspekt tohoto vynálezu poskytuje použití farmaceutického prostředku, jak se zde definuje, pro výrobu léčiva pro léčení poruchy agregace destiček.
Modifikační přísadou čili modifikujícím prostředkem je výhodně některý polyol. Další modifikační přísadou může být také chlorid sodný, avšak je třeba mít na paměti, že má méně výhodný profil nečistot, než jak je tomu v případě polyolů.
Polyol vhodný pro použití v tomto vynálezu je obecně polyhydrický alkohol s přímým řetězcem nebo cyklická molekula obsahující jednu či více ketoskupin nebo aldehydových skupin, která je přednostně molekulou sacharidu. Polyol používaný v prostředku podle tohoto vynálezu je přednostně sorbitol, laktosa, sacharosa, i nos ito 1 nebo trehalosa. Větší přednost se dává sorbitolu jako modifikujícímu prostředku, neboť se překvapivě zjistilo, že dlouhodobá stabilita lyofilizovaných prostředků obsahujících sorbitol je lepší ve srovnání s prostředky obsahujícími jiné modifikující látky.
Prostředek podle tohoto vynálezu přednostně obsahuje mannitol jako kry sta lizační činidlo.
Je vhodné, aby prostředky podle tohoto vynálezu obsahovaly okolo 1 či více hmotnostních procent mannitolu, například 20 až 40 %. Avšak s mannitolem nastává problém při lyofilizaci, kdy lahvičky obsahující směs bez modifikační přísady jsou náchylné k praskání následkem přechodu z amorfní fáze na kiystalickou fázi. Přednostně má být množství modifikační přísady dostatečné k tomu, aby zabránilo tomuto fázovému přechodu, například okolo 3 až 25 %. Vhodné množství lze snadno stanovit konvenčními analytickými způsoby, jako je kalorimetrie s diferenciálním záznamem. Avšak množství modifikační přísady by neměla být příliš vysoká, aby nedošlo ke zhroucení prostředku.
Obsah vody v prostředku je přednostně nižší než 5 hmotnostních procent, ještě lépe nižší než
2 hmotnostní procenta a nejlépe nižší než 1 hmotnostní procento.
Farmaceutický prostředek podle tohoto vynálezu může navíc obsahovat farmaceuticky přijatelnou pomocnou látku, například ehelatační či maskovací činidlo, antioxidaění látku, látku upravující osmotický tlak, činidlo modifikující pH a/nebo pufrační činidlo, například jednu nebo více z látek uveřejněných v „Review of Excipients and pH's for Parenteral Products ušed in the United States“ Yu-Chang John Wang a R. R. Kowal, J. Parenteral Drug Association, 34, 452—1-62 (1980).
Způsob přípravy farmaceutického prostředku podle tohoto vynálezu lze vhodně provést jakou40 koliv lyofilizaci, vakuovým sušením nebo sušením rozprašováním, které se běžně používají ve farmacii. Ve svém dalším aspektu vynález poskytuje způsob přípravy farmaceutického prostředku, jak se zde definuje, zahrnující smíchání nukleotidového analogu mannitolu a chloridu sodného nebo polyolů jako modifikující přísady a podrobení této směsi lyofilizaci vakuovému sušení nebo sušen í rozprašováním.
Preferovaný způsob podle tohoto vynálezu je lyofilizace v lahvičkách (ampulích). Tento způsob zahrnuje plnění sterilních lahviček (ampuli) sterilním filtrovaným roztokem prostředku podle tohoto vynálezu. Sterilní lyofi lizační zátka se částečně vloží do lahvičky, která se mrazí, například při teplotě od -30 do 40 °C a poté se vakuově suší ve zmrazeném stavu. Po vysušení se před odstraněním lahvičky z lyofi li začni jednotky zátka plně zasune.
Při použití před podáním se farmaceutický prostředek podle tohoto vynálezu obecně uvede do roztoku farmaceuticky přijatelným zřeďovacím médiem. Příklady farmaceuticky přijatelných zřeďovacích médií zahrnují vodu, fyziologický roztok a roztok dextrosy. Přednostně se jako zřeďo55 vací médium používá voda. Další aspekt tohoto vynálezu poskytuje způsob přípravy farmaceutic-5 CZ 300635 B6 kého prostředku, jak se zde definuje, zahrnující smísení nukleotidového analogu mannitolu a chloridu sodného nebo polyolu jako modifikující přísady s farmaceuticky přijatelným zřeďovacím médiem.
Ve vhodných případech je roztok farmaceutického prostředku podle tohoto vynálezu obdržený po uvedení do roztoku a obsahující mannitol isotonickým roztokem.
V preferovaném ztělesnění je pH prostředku podle tohoto vynálezu od zhruba 6 do zhruba 10, ještě lépe od zhruba 7 do zhruba 9.
Farmaceutický prostředek podle tohoto vynálezu po uvedení do roztoku se přednostně podává intravenózní subkutánní či intramuskulární injekcí, nejlépe intravenózně.
Prostředky podle tohoto vynálezu se mohou plnit do vhodně přizpůsobených farmaceutických 15 aplikačních pomůcek, jako jsou například stříkačky, lahvičky či ampule takovým způsobem, že přidání vody umožňuje na místě přípravu vodného roztoku aktivní složky ve formě vhodné pro okamžité podání pacientovi. Tyto pomůcky představují další aspekt tohoto vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady poskytují podrobnější popis vynálezu.
Příklad 1
Prostředky pro lyofilizaci vyjmenované v tabulce 1 se připraví následujícím způsobem. Pro každou dávku se alikvoty 5 ml roztoku naplní do lahviček a umístí do lyofilizačního zařízení Secfroid Lyolab G. Zmrazí se na -35 °C, podrobí se primárnímu sušení po dobu 2 h při -30 °C poté primárnímu sušení po dobu 33 h během kterého se teplota postupně zvýší na 35 °C a sekundárnímu sušení po dobu 12 h při 35 °C. Vakuum se udržuje na hodnotě 13,33 Pa (100 mTorr) po celou dobu primárního i sekundárního sušení.
Tabulka 1
Dávka Složka Množství (hmotn. %) Dávka Složka Množství (hmotn. %)
1 Analog 2,2 2 Analog 2,4
Sorbitol 21,1 NaCl 1,4
Mannitol 76,6 Mannitol 96,2
kde analog je sloučenina obecného vzorce la. Ukládají sc poté za podmínek popsaných v tabulce 35 2 a degradace, která nastane, ukazuje množství nečistot.
-6CZ 300635 B6
Tabulka 2
Dávka Podmínky ukládání Čas skladování (týdny) Celkové nečistoty
1 -20 °C/vlhkost 12 1,23
okolí 26 1,26
1 4 °C/vlhkost 4 1,51
okolí 8 1,63
12 1,34
26 1,36
1 25 °C/60% rel. 4 1,57
vlhkost 8 1,75
12 1,51
26 1,55
1 40 °c/75% rel. 4 1,95
vlhkost 8 2,22
12 2,44
2 -20 °C/vlhkost 12 1,56
okolí 26 1,50
2 4 °C/vlhkost 4 1,40
okolí 8 1,57
12 1,54
26 1,47
2 25 °C/60% rel. 4 1,44
vlhkost 8 1,55
12 1,61
26 1,67
2 40 C/75% rel. 4 1,80
vlhkost 8 2,10
12 1,95
kde množství nečistot je v hmotnostních procentech.
-7QZ 300635 B6
Příklad 2
Prostředky pro lyofílizaci popsané v tabulce 3 se připraví následujícím způsobem. Pro každou 5 dávku se plní alikvóty 3 ml roztoku do lahviček a umístí do lyofilizačního zařízení Virtis Genesis
25EL. Zmrazí se na -35 °C, podrobí se primárnímu sušení po dobu 2 h při teplotě -30 °C, poté primárnímu sušení po dobu 25 až 28 h při 5 °C a poté sekundárnímu sušení po dobu 11 h při 35 °C. Vakuum se udržuje na hodnotě 13,33 Pa (100 mTorr) po celou dobu primárního a sekundárního sušení.
Tabulka 3
Dávka Složka Množství (hnoth. %) Dávka Složka Množství (hmotn. %
3 Analog 21 8 Analog 38,3
Sorbitol 19,8 Sorbitol 12
Mannitol 59,2 Mannitol 49,7
4 Analog 20,9 9 Analog 37,1
Inositol 20,4 Sacharosa 6,1
Mannitol 58,7 Mannitol 56,8
5 Analog 18,8 10 Analog 35,1
Sacharosa 22,6 Sorbitol 18,1
Mannitol 58,6 Mannitol 46,8
6 Analog 18,8 11 Analog 48,2
Trehalosa 22,6 Sorbitol 16,6
Mannitol 58,6 Mannitol 35,2
7 Analog 38,3 12 Analog 58,9
Sorbitol 3 Sorbitol 15,2
Mannitol 58,7 Mannitol 25,9
kde analog je sloučenina obecného vzorce la.
Každá dávka se poté ukládá při teplotě 40 °C a při 75% relativní vlhkosti a degradace, která nastane, se uvádí v tabulce 4.
- 8 CZ 300635 B6
Tabulka 4
Dávka Čas skladování (týdny) Nečistota A Nečistota B Celkové nečistoty
3 0 <0,05 0,06 0,63
4 0,06 0,06 0,77
12 0,08 0,07 0,75
26 0,12 0,08 0,76
4 0 <0,05 0,07 0,63
4 0,07 0,09 0,83
12 0,24 0,32 1,17
26 0,17 0,08 0,90
5 0 0,07 0,07 0,74
4 0,10 0,08 0,86
12 0,14 0,07 0,82
26 0,24 0,08 0,99
6 0 <0,05 0,06 0,69
4 0,14 0,08 1,00
12 0,26 0,08 0,96
26 0,46 0,10 1,15
7 0 0,06 0,11 0,81
4 0,16 0,16 0,89
12 0,29 0,22 1,10
a 0 <0,05 0,09 0,68
4 0,08 0,09 0,73
12 0,12 0,11 0,83
-9CZ 300635 B6
9 0 4 12 0,05 0,18 0,30 0,10 0,16 0,13 0,74 0,89 1,02
10 0 <0,05 0,06 0,32
4 0,05 0,07 0,39
12 0,08 0,07 0,43
11 0 <0,05 0,06 0,32
4 0,05 0,06 0,38
12 0,08 0,07 0,48
12 0 <0,05 0,06 0,33
4 <0,05 0,07 0,33
12 0,05 0,06 0,38
kde se množství každé nečistoty udává v hmotnostních procentech a nečistota A je sloučenina vzorce Ib XOQ
OH (Ib) a nečistota B je sloučenina vzorce Ic
QO / HO '0
(Ic) z
- 10CZ 300635 B6 kde Q představuje

Claims (15)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    10 1. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje lyofilizovaný nukleotidový analog, mannitol a modifikační přísadu, kterou je chlorid sodný nebo polyol.
  2. 2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, ve kterém nukleotidovým analogem je sloučenina obecného vzorce I ve kterém
    R1 a R2 představují nezávisle na sobě atom vodíku nebo atom halogenu,
    20 R’ a R4 jsou nezávisle na sobě fenylová skupina nebo Ct_6 alkylová skupina případně substituovaná jedním nebo více substituenty zvolenými ze případů skupina OR5, Ci_ó alkylthioskupina, skupina NR6R7, fenylová skupina, skupina COOR8 nebo atom halogenu,
    R5, R6, R7 a R8 představují nezávisle na sobě atom vodíku nebo C]^ alkylovou skupinu a
    X představuje kyselý zbytek, nebo farmaceuticky přijatelná sůl této sloučeniny.
    - 11 CZ 300635 B6
  3. 3. Farmaceutický prostředek podle nároku 2, vyznačující se tím, že ve vzorci I:
    R1 a R2 jsou atomy halogenu,
    R3 je C, 6 alkylová skupina případně substituovaná C]_ó alkylthioskupinou, R4 je Cialkylová skupina případně substituovaná atomem halogenu a ίο X je skupina -P(O)(OH)2, sulfoskupina nebo karboxylová skupina.
  4. 4. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že nukleotidovým analogem je monoanhydrid kyseliny TV—[2—(methy lthio)ethy 1]—2— [(3,3,3-trifluorpropyl)thio]-5'-adenylové s kyselinou dichiormethylenbisfosfcnovou.
  5. 5. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že modifikační přísadou je polyol.
  6. 6. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že modifikační přísadou je sorbitol.
  7. 7. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z nároků lažó, vyznačující se tím, že dále obsahuje alespoň 1 % hmotnostní mannitolu.
  8. 8. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že je ve formě obdržené lyofilizací, sušením rozprašováním nebo sušením ve vakuu.
  9. 9. Farmaceutický prostředek podle nároku 8, vyznačující se tím, že je ve formě převedené do roztoku.
  10. 10. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9, vyznačující se tím, že jeho pH je 6 až 10.
  11. 11. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 10, vyznačující se 35 tím, že jeho obsah vody je nižší než 5 % hmotnostních.
  12. 12. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 11 pro použití v terapii pro léčení poruchy agregace destiček.
    40
  13. 13. Způsob výroby farmaceutického prostředku podle nároku 8, vyznačující se tím, že zahrnuje smíchání složek prostředku a bud1 jejich zmrazení a sušení zmrazené směsi, nebo jejich rozprašování.
  14. 14. Použití farmaceutického prostředku podle kteréhokoliv z nároků 1 až 11 pro výrobu léčiva 45 pro léčení poruchy agregace destiček.
  15. 15. Způsob výroby farmaceutického prostředku podle kteréhokoliv z nároků I až 1 1, vyznačující se tím, že zahrnuje smíchání nukleotidového analogu, mannitolu a chloridu sodného nebo polyolu jako modifikační přísady a podrobení této směsi lyofilizací, vakuovému sušení
    50 nebo sušení rozprašováním.
    Konec dokumentu
    55 - 12 -
CZ0220199A 1996-12-20 1997-12-11 Farmaceutický prostredek, zpusob jeho výroby a použití CZ300635B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9604795A SE9604795D0 (sv) 1996-12-20 1996-12-20 New pharmaceutical formulation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ220199A3 CZ220199A3 (cs) 1999-11-17
CZ300635B6 true CZ300635B6 (cs) 2009-07-08

Family

ID=20405148

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0220199A CZ300635B6 (cs) 1996-12-20 1997-12-11 Farmaceutický prostredek, zpusob jeho výroby a použití

Country Status (36)

Country Link
US (1) US6114313A (cs)
EP (1) EP1007094B1 (cs)
JP (1) JP4488538B2 (cs)
KR (1) KR100552880B1 (cs)
CN (1) CN1121875C (cs)
AR (1) AR010377A1 (cs)
AT (1) ATE221787T1 (cs)
AU (1) AU758857B2 (cs)
BR (1) BR9713974B1 (cs)
CA (1) CA2275153C (cs)
CZ (1) CZ300635B6 (cs)
DE (1) DE69714616T2 (cs)
DK (1) DK1007094T3 (cs)
EE (1) EE03857B1 (cs)
ES (1) ES2182133T3 (cs)
FR (1) FR15C0060I2 (cs)
HK (1) HK1026366A1 (cs)
HU (1) HU226616B1 (cs)
ID (1) ID21635A (cs)
IL (1) IL130449A0 (cs)
IS (1) IS1897B (cs)
MY (1) MY121982A (cs)
NO (1) NO327142B1 (cs)
NZ (1) NZ336027A (cs)
PL (1) PL190493B1 (cs)
PT (1) PT1007094E (cs)
RU (1) RU2205012C2 (cs)
SA (1) SA97180719B1 (cs)
SE (1) SE9604795D0 (cs)
SI (1) SI1007094T1 (cs)
SK (1) SK283137B6 (cs)
TR (1) TR199901412T2 (cs)
TW (1) TW522015B (cs)
UA (1) UA66779C2 (cs)
WO (1) WO1998028009A1 (cs)
ZA (1) ZA9711055B (cs)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9702680D0 (sv) * 1997-07-11 1997-07-11 Astra Pharma Prod New formulation
US20130303477A1 (en) 2008-05-13 2013-11-14 The Medicines Company Maintenance of Platelet Inhibition During Antiplatelet Therapy
US9427448B2 (en) 2009-11-11 2016-08-30 The Medicines Company Methods of treating, reducing the incidence of, and/or preventing ischemic events
US8759316B2 (en) 2008-05-13 2014-06-24 The Medicines Company Maintenance of platelet inhibition during antiplatelet therapy
WO2009140092A1 (en) 2008-05-13 2009-11-19 The Medicines Company Maintenance of platelet inhibition during antiplatelet therapy
US20120141468A1 (en) 2008-05-13 2012-06-07 Lisa Ruderman Chen Maintenance of platelet inhibition during antiplatelet therapy
US10376532B2 (en) 2009-11-11 2019-08-13 Chiesi Farmaceutici, S.P.A. Methods of treating, reducing the incidence of, and/or preventing ischemic events
EA028885B1 (ru) 2009-11-11 2018-01-31 Чиези Фармачеутичи С.П.А. Способы лечения или предотвращения тромбоза стента и инфаркта миокарда (варианты)
CN103582480B (zh) 2011-02-09 2016-03-16 医药公司 治疗肺高压的方法
WO2014143107A1 (en) 2013-03-09 2014-09-18 The Medicines Company Methods of treating, reducing the incidence of, and/or preventing ischemic events
CN103772461A (zh) * 2014-01-06 2014-05-07 南京正科制药有限公司 一种坎格雷洛晶型ⅰ
US9295687B1 (en) * 2015-01-14 2016-03-29 The Medicines Company Pharmaceutical formulations comprising high purity cangrelor and methods for preparing and using the same
CA3060345A1 (en) 2017-06-23 2018-12-27 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Method of preventing of systemic-to-pulmonary-artery shunt thrombosis

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH01228915A (ja) * 1988-03-09 1989-09-12 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd Ａｔｐ凍結乾燥製剤
EP0619119A1 (en) * 1991-12-09 1994-10-12 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha Stabilized parathyroid hormone composition
CZ281415B6 (cs) * 1989-11-09 1996-09-11 Masarykova Nemocnice S Poliklinikou Iii. Typu Způsob přípravy přenosového faktoru z buffy coatu savčí krve

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5637967B2 (cs) * 1973-05-17 1981-09-03
GB8903593D0 (en) * 1989-02-16 1989-04-05 Pafra Ltd Storage of materials
GB9010742D0 (en) * 1990-05-14 1990-07-04 Quadrant Bioresources Ltd Stabilization of biological macromolecular substances
AU659645B2 (en) * 1991-06-26 1995-05-25 Inhale Therapeutic Systems Storage of materials

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH01228915A (ja) * 1988-03-09 1989-09-12 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd Ａｔｐ凍結乾燥製剤
CZ281415B6 (cs) * 1989-11-09 1996-09-11 Masarykova Nemocnice S Poliklinikou Iii. Typu Způsob přípravy přenosového faktoru z buffy coatu savčí krve
EP0619119A1 (en) * 1991-12-09 1994-10-12 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha Stabilized parathyroid hormone composition

Also Published As

Publication number Publication date
AU5351598A (en) 1998-07-17
HU226616B1 (en) 2009-04-28
CN1121875C (zh) 2003-09-24
JP2001507022A (ja) 2001-05-29
ATE221787T1 (de) 2002-08-15
MY121982A (en) 2006-03-31
NO993067D0 (no) 1999-06-21
CN1240362A (zh) 2000-01-05
JP4488538B2 (ja) 2010-06-23
HUP0000572A3 (en) 2002-10-28
HK1026366A1 (en) 2000-12-15
EP1007094A1 (en) 2000-06-14
BR9713974B1 (pt) 2010-02-23
SA97180719B1 (ar) 2006-05-13
UA66779C2 (uk) 2004-06-15
TW522015B (en) 2003-03-01
IS5064A (is) 1999-06-03
PT1007094E (pt) 2002-12-31
KR20000069598A (ko) 2000-11-25
EE9900260A (et) 2000-02-15
TR199901412T2 (xx) 1999-08-23
WO1998028009A1 (en) 1998-07-02
FR15C0060I2 (fr) 2016-04-22
IS1897B (is) 2003-10-20
DE69714616D1 (de) 2002-09-12
CA2275153A1 (en) 1998-07-02
NO327142B1 (no) 2009-05-04
EE03857B1 (et) 2002-10-15
ID21635A (id) 1999-07-08
ES2182133T3 (es) 2003-03-01
FR15C0060I1 (cs) 2015-10-23
SI1007094T1 (en) 2003-02-28
RU2205012C2 (ru) 2003-05-27
KR100552880B1 (ko) 2006-02-20
SK76499A3 (en) 1999-11-08
SK283137B6 (sk) 2003-03-04
AR010377A1 (es) 2000-06-07
IL130449A0 (en) 2000-06-01
CZ220199A3 (cs) 1999-11-17
BR9713974A (pt) 2000-04-11
CA2275153C (en) 2008-03-25
US6114313A (en) 2000-09-05
DK1007094T3 (da) 2002-10-28
AU758857B2 (en) 2003-04-03
EP1007094B1 (en) 2002-08-07
PL190493B1 (pl) 2005-12-30
PL334006A1 (en) 2000-01-31
ZA9711055B (en) 1998-07-08
SE9604795D0 (sv) 1996-12-20
NZ336027A (en) 2001-03-30
HUP0000572A2 (hu) 2001-05-28
DE69714616T2 (de) 2003-04-03
NO993067L (no) 1999-08-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ300635B6 (cs) Farmaceutický prostredek, zpusob jeho výroby a použití
US20110042247A1 (en) Formulations of azacitidine and its derivatives
KR20070084150A (ko) 세팔로스포린 유도체를 위한 안정화된 동결건조 제형물
JP6942182B2 (ja) カルグルミン酸を含有する非経口的薬剤配合物
KR100786654B1 (ko) 신규 제제
MXPA99005664A (en) Pharmaceutical compositions for freeze drying
AU2003257524B2 (en) New formulation
CZ280278B6 (cs) Způsob výroby lyofilizovaného preparátu 6-(3-dimethylaminopropio nyl)forskolinu

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20171211