CZ300635B6 - Farmaceutický prostredek, zpusob jeho výroby a použití - Google Patents
Farmaceutický prostredek, zpusob jeho výroby a použití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ300635B6 CZ300635B6 CZ0220199A CZ220199A CZ300635B6 CZ 300635 B6 CZ300635 B6 CZ 300635B6 CZ 0220199 A CZ0220199 A CZ 0220199A CZ 220199 A CZ220199 A CZ 220199A CZ 300635 B6 CZ300635 B6 CZ 300635B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- composition according
- mannitol
- drying
- nucleotide analogue
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 46
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 40
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims abstract description 28
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims abstract description 28
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims abstract description 28
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims abstract description 26
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 23
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims abstract description 17
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 claims abstract description 15
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims abstract description 13
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims abstract description 13
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims abstract description 12
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims abstract description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims abstract description 7
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 claims abstract description 7
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 claims abstract description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 6
- 238000007710 freezing Methods 0.000 claims abstract description 6
- 230000008014 freezing Effects 0.000 claims abstract description 6
- 238000005507 spraying Methods 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 19
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 12
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical group OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 12
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 12
- -1 NR 6 R 7 Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims description 3
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 claims description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 3
- 229950006790 adenosine phosphate Drugs 0.000 claims description 2
- ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N clodronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(Cl)(Cl)P(O)(O)=O ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UDMBCSSLTHHNCD-UHFFFAOYSA-N Coenzym Q(11) Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(O)=O)C(O)C1O UDMBCSSLTHHNCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N adenosine 5'-monophosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N 0.000 claims 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 8
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 5
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 230000005496 eutectics Effects 0.000 description 4
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- XUKUURHRXDUEBC-SXOMAYOGSA-N (3s,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-3-phenyl-4-(phenylcarbamoyl)-5-propan-2-ylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-SXOMAYOGSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 150000002972 pentoses Chemical class 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000388 Polyphosphate Polymers 0.000 description 1
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N Purine Natural products N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- QCNQOSAKUYOTQZ-CUCYUNINSA-N [(2R,3S,4R,5S)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3,4-dihydroxy-5-(3,3,3-trifluoropropylsulfanyl)oxolan-2-yl]methyl dihydrogen phosphate Chemical compound FC(CCS[C@@]1([C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(=O)(O)O)O1)N1C=NC=2C(N)=NC=NC1=2)(F)F QCNQOSAKUYOTQZ-CUCYUNINSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 229940127217 antithrombotic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 150000007516 brønsted-lowry acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007707 calorimetry Methods 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000005336 cracking Methods 0.000 description 1
- 238000007323 disproportionation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000010410 dusting Methods 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 150000002337 glycosamines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 150000004712 monophosphates Chemical class 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004866 oxadiazoles Chemical class 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001205 polyphosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011176 polyphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- IGFXRKMLLMBKSA-UHFFFAOYSA-N purine Chemical compound N1=C[N]C2=NC=NC2=C1 IGFXRKMLLMBKSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229940066769 systemic antihistamines substituted alkylamines Drugs 0.000 description 1
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000004417 unsaturated alkyl group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
- A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Farmaceutický prostredek obsahuje nukleotidový analog, mannitol a modifikacní prísadu, kterou je chlorid sodný nebo nekterý polyol. Farmaceutický prostredek je urcen pro výrobu léciva pro lécení poruchy agregace desticek. Zpusob výroby farmaceutického prostredku zahrnuje smíchání složek prostredku a bud jejich zmrazení a sušení zmrazené smesi, nebo jejich rozprašování nebo zahrnuje smíchání nukleotidového analogu, mannitolu a chloridu sodného nebo polyolu jako modifikacní prísady a podrobení této smesi lyofilizaci, vakuovému sušení nebo sušení rozprašováním.
Description
Oblast technik
Tento vynález se týká farmaceutického prostředku, způsobu výroby tohoto prostředku a použití uvedeného prostředku pro výrobu léčiva.
Dosavadní stav techniky
Lyofílizace je dobře známý způsob pro přípravu formulací farmaceutických sloučenin stabilních při skladování, které jinak trpí degradací při ukládání za přítomnosti vody, například disproporci onací a/nebo hydrolýzou. Typický cyklus lyofílizace se skládá ze čtyř fází. Zmrazení prostřed15 ku, který se má lyofilizovat, primární cyklus sušení, který zahrnuje použití vakua a dostatečného množství tepla pro sublimaci ledu přítomného v prostředku, druhý sušicí cyklus odstraňující jakoukoliv zbytkovou vodu a poté zpětné získání lyofilizovaného prostředku. Je to drahý proces, neboť trvá dlouhou dobu a vyžaduje použití nízké teploty a vakua. Nízká teplota se požaduje proto, že je třeba použít vakuum při teplotě pod eutektickou teplotou pro směsi krystalických látek nebo pod teplotou skelného přechodu či zhroucení pro amorfní směsi. To zajišťuje vypaření přítomné vody bez přechodu kapalným skupenstvím takovým způsobem, že se amorfní směsi nezhroutí. Zhroucené amorfní směsi jsou v podstatě nepoužitelné, neboť se velmi obtížně uvádějí do roztoku a mohou být nestálé.
Pro udržení nízkých nákladů se dává přednost nepříliš nízkým teplotám zhroucení či eutektika, aby se snížily náklady na chlazení. Vyšší teplota zhroucení či eutektika je rovněž výhodná neboť urychluje vypařování, což snižuje nutnou dobu použití vakua. Hledají se nové prostředky vhodné pro lyofilizaci poskytující stabilní produkt s nepříliš nízkou teplotou zhroucení či eutektika.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je farmaceutický prostředek, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje lyofilizovaný nukleotidový analog, mannitol a modifikační přísadu, kterou je chlorid sodný nebo polyol.
Výhodné provedení tohoto vynálezu spočívá ve farmaceutickém prostředku uvedeném svrchu, ve kterém nukleotidovým analogem je sloučenina obecného vzorce I
OH OH ve kterém
R1 a R2 představují nezávisle na sobě atom vodíku nebo atom halogenu,
R a R4 jsou nezávisle na sobe fenylová skupina nebo C]_6 alkylová skupina případně substituovaná jedním nebo více substituenty zvolenými ze případů skupina OR5, C] 6 alkylthioskupina, skupina NR6R7, fenylová skupina, skupina COOR8 nebo atom halogenu,
R5, R6, R7 a R8 představují nezávisle na sobě atom vodíku nebo C]_6 alkylovou skupinu a
X představuje kyselý zbytek, nebo farmaceuticky přijatelná sůl této stoučeniny.
Výhodné provedení takového farmaceutického prostředku obsahuje sloučeninu obecného vzorce 1, ve kterém R' a R2 jsou atomy halogenu,
R je C, 6 alkylová skupina případně substituovaná C( 6 alkylthioskupinou,
R4 je Cí & alkylová skupina případně substituovaná atomem halogenu a
X je skupina -P(O)(OH)2, sulfoskupina nebo karboxylová skupina.
Výhodné provedení farmaceutického prostředku podle tohoto vynálezu spočívá v tom, že nukleotidovým analogem je monoanhydrid kyseliny V-[2-( methy Ith i o)ethyl]-2-f( 3,3,3-tri fluorpropyl )thio]-5'-adenylové s kyselinou dichlormethylenbisfosfonovou.
Jiné výhodné provedení farmaceutického prostředku podle tohoto vynálezu spočívá v tom, že jako modifikační přísadu obsahuje polyol.
Jiné výhodné provedení farmaceutického prostředku podle tohoto vynálezu spočívá vtom, že jako modifikační přísadu obsahuje sorbitol.
Ještě jiné výhodné provedení farmaceutického prostředku podle tohoto vynálezu spočívá v tom, že dále obsahuje alespoň 1 % hmotnostní mannitolu.
Další výhodné provedení farmaceutického prostředku podle tohoto vynálezu spočívá v tom, zeje ve formě obdržené lyofilizací, sušením rozprašováním nebo sušením ve vakuu.
Výhodné provedení takového farmaceutického prostředkuje ve formě převedené do roztoku.
Ještě další výhodné provedení farmaceutického prostředku podle tohoto vynálezu spočívá v tom, že jeho pH je 6 až 10.
Ještě další výhodné provedení farmaceutického prostředku podle tohoto vynálezu spočívá v tom, že jeho obsah vody je nižší než 5 % hmotnostních.
Předmětem tohoto vynálezu je také farmaceutický prostředek vymezený svrchu pro použití v terapii pro léčení poruchy agregace destiček.
Předmětem tohoto vynálezu je rovněž způsob výroby farmaceutického prostředku vymezeného svrchu, jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje smíchání složek prostředku a bud’jejich zmra55 zení a sušení zmrazené směsi, nebo jejich rozprašování.
-2 CZ 300635 B6
Předmětem tohoto vynálezu je též použití farmaceutického prostředku vymezeného svrchu pro výrobu léčiva pro léčení poruchy agregace destiček.
Předmětem tohoto vynálezu je konečně způsob výroby farmaceutického prostředku vymezeného svrchu, jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje smíchání nukleotidového analogu, mannitolu a chloridu sodného nebo polyolů jako modifikační přísady a podrobení této směsi lyofilizaci, vakuovému sušení nebo sušení rozprašováním.
Dále se uvádějí podrobnější údaje související s předmětným vynálezem.
První aspekt tohoto vynálezu poskytuje farmaceutický prostředek obsahující nukleotidový analog, mannitol a modifikující přísadu, kterou je chlorid sodný nebo některý polyol.
Tento vynález dále poskytuje farmaceutický prostředek ve formě sušené lyofilizaci, sušené rozprašováním nebo sušené ve vakuu a ve formě obdržené převedením do roztoku.
Tento vynález dále poskytuje způsob výroby prostředku podle tohoto vynálezu, který zahrnuje míšení složek tohoto prostředku a bud’jejich zmrazení a sušení zmrazené směsi, nebo jejich roz20 prašování (například do teplého vzduchu).
Použití kombinace mannitolu a modifikační přísady v prostředcích podle tohoto vynálezu neočekávaně zlepšuje dlouhodobou stabilitu prostředku po lyofilizaci. Další výhodou použití této kombinace je, že brání rozbití nebo prasknutí lahvičky v průběhu lyofilizace.
Nukleotid je sloučenina obsahující purinovou či pyrimidinovou bázi připojenou k pentose, ve které je alespoň jedna hydroxylová skupina pentosy fosforylovaná monofosfatem či polyfosfatem. Nukleotidovým analogem pro použití podle tohoto vynálezu je obecně sloučenina, ve které je alespoň jedna ze tří částí, ze kterých se nukleotid skládá, modifikovaná, například připojením jednoho či více substituentů a/nebo náhradou jednoho či více atomů skeletu.
Nukleotidem používaným v tomto vynálezu je přednostně nukleotid z publikace WO 94/18216, to jest sloučenina svrchu uvedeného obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelná sůl této sloučeniny.
Sloučenina obecného vzorce I může existovat v tautomemích, enantiomemích a diastereomerních formách, které se všechny zahrnují do obsahu této definice.
Farmaceuticky přijatelné soli sloučeniny obecného vzorce I zahrnují soli alkalických kovů, napří40 klad sodné a draselné soli, soli kovů alkalických zemin, například vápenaté a hořečnaté soli, soli prvků třetí skupiny, například hlinité soli, a amonné soli. Soli s vhodnými organickými bázemi, například soli s hydroxy laminem, nižšími alky laminy, například s methy laminem či ethy laminem, se substituovanými nižšími alkylaminy, například s hydroxy substituovanými alky laminy nebo s monocyklickými heterocyklickými sloučeninami obsahujícími dusík, například s piperidi45 nem či morfolinem, a soli aminokyselin, například s argininem, lysinem atd. či s jejich /V alkylderiváty nebo s aminocukrem, například s TV-methyl-D-glukaminem nebo glukosaminem. Preferují se netoxické fyziologicky přijatelné soli, i když jsou použitelné i jiné soli, například při izolaci nebo čištění produktu.
Alkylové skupiny v definicích sloučeniny obecného vzorce I zahrnují přímé, rozvětvené nebo cyklické nasycené či nenasycené alkylové skupiny. Arylové skupiny v definicích sloučeniny obecného vzorce I zahrnují karbocyklické i heteroeyklické skupiny. Tyto skupiny mohou obsahovat kruhy o různých počtech atomů uhlíku a mohou představovat kondenzované kruhové struktury. Konkrétní karbocyklické arylové skupiny, které lze zmínit, jsou fenylová a nafitylová skupi55 na. Heteroaiylové skupiny zahrnují heteroeyklické kruhy s atomem dusíku, kyslíku či síry a mo-3 CZ 300635 B6 hou obsahovat jeden či více heteroatomů Příklady heterocyklických sloučenin obsahujících jeden heteroatom zahrnují pyrol, furan, thiofen a pyridin. Skupiny obsahující více než jeden heteroatom zahrnují skupiny pyrazolu, oxazolu, thíazolu, triazolu, oxadiazolů, thiadiazolu atd.
Atomy halogenu, které mohou představovat substituenty R1 a R2, zahrnují atom fluoru, atom chloru, atom bromu a atom jodu. Přednostně jsou substituenty R1 a R2 totožné a v nej vhodnějších případech představují atomy chloru.
R3 a R4 představují přednostně Ci_6 alkylovou skupinu případně substituovanou jedním čí více substituenty zvolenými z případů skupina OR5, Cj_6 alkylthioskupina, skupina NR6R7, fenylová skupina, skupina COOR8 a atom halogenu. Halogeny, kterými lze substituovat skupiny R3 a R4, zahrnují atom chloru, atom bromu a atom jodu a zejména atom fluoru.
Zvláště preferované jsou sloučeniny, ve kterých R3 představuje C[_6 alkylovou skupinu případně substituovanou Cj_ó alkylthioskupinou. Konkrétní alkylové skupiny, které může představovat R3, zahrnují propylovou skupinu a butylovou skupinu a zejména ethylovou skupinu. Konkrétní substituované alkylové skupiny, které může představovat R3, zahrnují 2-(methylthio)ethylovou skupinu.
Přednostně R4 představuje Ci_6 alkylovou skupinu případně substituovanou jedním či více, například třemi, atomy halogenu. Konkrétní skupiny, které může R4 představovat, zahrnují propylovou skupinu a 3.3,3 trif1uorpropvlovou skupinu.
Kyselé zbytky, které může představovat X, zahrnují Bronstedovy-Lowryho kyseliny, to jest zbytky, které působí jako donory protonů. Kyselé zbytky mohou být mono- nebo polykyselinové. Konkrétní kyselé zbytky, které lze zmínit, zahrnují skupinu -P(O)(OH)2, sulfoskupinu a karboxylovou skupinu. Přednostně představuj X skupinu -P(O)(OH)2.
Nejvhodnějším nukleotidovým analogem je monoanhydrid kyseliny A-[2-(methylthio)ethyl]-230 [(3,3,3-trifluorpropyl)thio]-5'-adenylové a kyseliny dichlormethylenbifosfonové nebo farmaceuticky přijatelná sůl této sloučeniny, kterou lze znázornit obecným vzorcem la
(la)
Nejvhodnější je použití sloučeniny obecného vzorce Ia ve formě její čtyřsodné soli.
Sloučeninu obecného vzorce I lze připravit s použitím způsobů uveřejněných v publikaci WO 94/18216. Sloučenina obecného vzorce I je užitečná tím, že vykazuje farmakologickou účinnost u savců. Další aspekt tohoto vynálezu poskytuje prostředek, který se zde definuje, pro použití v terapii, zejména pro zabránění agregaci destiček. Prostředky podle tohoto vynálezu tedy působí jako antitrombotické léky.
-4CZ 300635 B6
Způsob léčení poruchy agregace destiček zahrnuje léčení jednotlivce, který trpí touto poruchou, terapeuticky účinným množstvím farmaceutického prostředku, jak se zde definuje.
Další aspekt tohoto vynálezu poskytuje použití farmaceutického prostředku, jak se zde definuje, pro výrobu léčiva pro léčení poruchy agregace destiček.
Modifikační přísadou čili modifikujícím prostředkem je výhodně některý polyol. Další modifikační přísadou může být také chlorid sodný, avšak je třeba mít na paměti, že má méně výhodný profil nečistot, než jak je tomu v případě polyolů.
Polyol vhodný pro použití v tomto vynálezu je obecně polyhydrický alkohol s přímým řetězcem nebo cyklická molekula obsahující jednu či více ketoskupin nebo aldehydových skupin, která je přednostně molekulou sacharidu. Polyol používaný v prostředku podle tohoto vynálezu je přednostně sorbitol, laktosa, sacharosa, i nos ito 1 nebo trehalosa. Větší přednost se dává sorbitolu jako modifikujícímu prostředku, neboť se překvapivě zjistilo, že dlouhodobá stabilita lyofilizovaných prostředků obsahujících sorbitol je lepší ve srovnání s prostředky obsahujícími jiné modifikující látky.
Prostředek podle tohoto vynálezu přednostně obsahuje mannitol jako kry sta lizační činidlo.
Je vhodné, aby prostředky podle tohoto vynálezu obsahovaly okolo 1 či více hmotnostních procent mannitolu, například 20 až 40 %. Avšak s mannitolem nastává problém při lyofilizaci, kdy lahvičky obsahující směs bez modifikační přísady jsou náchylné k praskání následkem přechodu z amorfní fáze na kiystalickou fázi. Přednostně má být množství modifikační přísady dostatečné k tomu, aby zabránilo tomuto fázovému přechodu, například okolo 3 až 25 %. Vhodné množství lze snadno stanovit konvenčními analytickými způsoby, jako je kalorimetrie s diferenciálním záznamem. Avšak množství modifikační přísady by neměla být příliš vysoká, aby nedošlo ke zhroucení prostředku.
Obsah vody v prostředku je přednostně nižší než 5 hmotnostních procent, ještě lépe nižší než
2 hmotnostní procenta a nejlépe nižší než 1 hmotnostní procento.
Farmaceutický prostředek podle tohoto vynálezu může navíc obsahovat farmaceuticky přijatelnou pomocnou látku, například ehelatační či maskovací činidlo, antioxidaění látku, látku upravující osmotický tlak, činidlo modifikující pH a/nebo pufrační činidlo, například jednu nebo více z látek uveřejněných v „Review of Excipients and pH's for Parenteral Products ušed in the United States“ Yu-Chang John Wang a R. R. Kowal, J. Parenteral Drug Association, 34, 452—1-62 (1980).
Způsob přípravy farmaceutického prostředku podle tohoto vynálezu lze vhodně provést jakou40 koliv lyofilizaci, vakuovým sušením nebo sušením rozprašováním, které se běžně používají ve farmacii. Ve svém dalším aspektu vynález poskytuje způsob přípravy farmaceutického prostředku, jak se zde definuje, zahrnující smíchání nukleotidového analogu mannitolu a chloridu sodného nebo polyolů jako modifikující přísady a podrobení této směsi lyofilizaci vakuovému sušení nebo sušen í rozprašováním.
Preferovaný způsob podle tohoto vynálezu je lyofilizace v lahvičkách (ampulích). Tento způsob zahrnuje plnění sterilních lahviček (ampuli) sterilním filtrovaným roztokem prostředku podle tohoto vynálezu. Sterilní lyofi lizační zátka se částečně vloží do lahvičky, která se mrazí, například při teplotě od -30 do 40 °C a poté se vakuově suší ve zmrazeném stavu. Po vysušení se před odstraněním lahvičky z lyofi li začni jednotky zátka plně zasune.
Při použití před podáním se farmaceutický prostředek podle tohoto vynálezu obecně uvede do roztoku farmaceuticky přijatelným zřeďovacím médiem. Příklady farmaceuticky přijatelných zřeďovacích médií zahrnují vodu, fyziologický roztok a roztok dextrosy. Přednostně se jako zřeďo55 vací médium používá voda. Další aspekt tohoto vynálezu poskytuje způsob přípravy farmaceutic-5 CZ 300635 B6 kého prostředku, jak se zde definuje, zahrnující smísení nukleotidového analogu mannitolu a chloridu sodného nebo polyolu jako modifikující přísady s farmaceuticky přijatelným zřeďovacím médiem.
Ve vhodných případech je roztok farmaceutického prostředku podle tohoto vynálezu obdržený po uvedení do roztoku a obsahující mannitol isotonickým roztokem.
V preferovaném ztělesnění je pH prostředku podle tohoto vynálezu od zhruba 6 do zhruba 10, ještě lépe od zhruba 7 do zhruba 9.
Farmaceutický prostředek podle tohoto vynálezu po uvedení do roztoku se přednostně podává intravenózní subkutánní či intramuskulární injekcí, nejlépe intravenózně.
Prostředky podle tohoto vynálezu se mohou plnit do vhodně přizpůsobených farmaceutických 15 aplikačních pomůcek, jako jsou například stříkačky, lahvičky či ampule takovým způsobem, že přidání vody umožňuje na místě přípravu vodného roztoku aktivní složky ve formě vhodné pro okamžité podání pacientovi. Tyto pomůcky představují další aspekt tohoto vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady poskytují podrobnější popis vynálezu.
Příklad 1
Prostředky pro lyofilizaci vyjmenované v tabulce 1 se připraví následujícím způsobem. Pro každou dávku se alikvoty 5 ml roztoku naplní do lahviček a umístí do lyofilizačního zařízení Secfroid Lyolab G. Zmrazí se na -35 °C, podrobí se primárnímu sušení po dobu 2 h při -30 °C poté primárnímu sušení po dobu 33 h během kterého se teplota postupně zvýší na 35 °C a sekundárnímu sušení po dobu 12 h při 35 °C. Vakuum se udržuje na hodnotě 13,33 Pa (100 mTorr) po celou dobu primárního i sekundárního sušení.
Tabulka 1
| Dávka | Složka | Množství (hmotn. %) | Dávka Složka | Množství (hmotn. %) |
| 1 | Analog | 2,2 | 2 Analog | 2,4 |
| Sorbitol | 21,1 | NaCl | 1,4 | |
| Mannitol | 76,6 | Mannitol | 96,2 |
kde analog je sloučenina obecného vzorce la. Ukládají sc poté za podmínek popsaných v tabulce 35 2 a degradace, která nastane, ukazuje množství nečistot.
-6CZ 300635 B6
Tabulka 2
| Dávka | Podmínky ukládání | Čas skladování (týdny) | Celkové nečistoty |
| 1 | -20 °C/vlhkost | 12 | 1,23 |
| okolí | 26 | 1,26 | |
| 1 | 4 °C/vlhkost | 4 | 1,51 |
| okolí | 8 | 1,63 | |
| 12 | 1,34 | ||
| 26 | 1,36 | ||
| 1 | 25 °C/60% rel. | 4 | 1,57 |
| vlhkost | 8 | 1,75 | |
| 12 | 1,51 | ||
| 26 | 1,55 | ||
| 1 | 40 °c/75% rel. | 4 | 1,95 |
| vlhkost | 8 | 2,22 | |
| 12 | 2,44 | ||
| 2 | -20 °C/vlhkost | 12 | 1,56 |
| okolí | 26 | 1,50 | |
| 2 | 4 °C/vlhkost | 4 | 1,40 |
| okolí | 8 | 1,57 | |
| 12 | 1,54 | ||
| 26 | 1,47 | ||
| 2 | 25 °C/60% rel. | 4 | 1,44 |
| vlhkost | 8 | 1,55 | |
| 12 | 1,61 | ||
| 26 | 1,67 | ||
| 2 | 40 C/75% rel. | 4 | 1,80 |
| vlhkost | 8 | 2,10 | |
| 12 | 1,95 |
kde množství nečistot je v hmotnostních procentech.
-7QZ 300635 B6
Příklad 2
Prostředky pro lyofílizaci popsané v tabulce 3 se připraví následujícím způsobem. Pro každou 5 dávku se plní alikvóty 3 ml roztoku do lahviček a umístí do lyofilizačního zařízení Virtis Genesis
25EL. Zmrazí se na -35 °C, podrobí se primárnímu sušení po dobu 2 h při teplotě -30 °C, poté primárnímu sušení po dobu 25 až 28 h při 5 °C a poté sekundárnímu sušení po dobu 11 h při 35 °C. Vakuum se udržuje na hodnotě 13,33 Pa (100 mTorr) po celou dobu primárního a sekundárního sušení.
Tabulka 3
| Dávka | Složka | Množství (hnoth. %) | Dávka | Složka | Množství (hmotn. % |
| 3 | Analog | 21 | 8 | Analog | 38,3 |
| Sorbitol | 19,8 | Sorbitol | 12 | ||
| Mannitol | 59,2 | Mannitol | 49,7 | ||
| 4 | Analog | 20,9 | 9 | Analog | 37,1 |
| Inositol | 20,4 | Sacharosa | 6,1 | ||
| Mannitol | 58,7 | Mannitol | 56,8 | ||
| 5 | Analog | 18,8 | 10 | Analog | 35,1 |
| Sacharosa | 22,6 | Sorbitol | 18,1 | ||
| Mannitol | 58,6 | Mannitol | 46,8 | ||
| 6 | Analog | 18,8 | 11 | Analog | 48,2 |
| Trehalosa | 22,6 | Sorbitol | 16,6 | ||
| Mannitol | 58,6 | Mannitol | 35,2 | ||
| 7 | Analog | 38,3 | 12 | Analog | 58,9 |
| Sorbitol | 3 | Sorbitol | 15,2 | ||
| Mannitol | 58,7 | Mannitol | 25,9 |
kde analog je sloučenina obecného vzorce la.
Každá dávka se poté ukládá při teplotě 40 °C a při 75% relativní vlhkosti a degradace, která nastane, se uvádí v tabulce 4.
- 8 CZ 300635 B6
Tabulka 4
| Dávka | Čas skladování (týdny) | Nečistota A | Nečistota B | Celkové nečistoty |
| 3 | 0 | <0,05 | 0,06 | 0,63 |
| 4 | 0,06 | 0,06 | 0,77 | |
| 12 | 0,08 | 0,07 | 0,75 | |
| 26 | 0,12 | 0,08 | 0,76 | |
| 4 | 0 | <0,05 | 0,07 | 0,63 |
| 4 | 0,07 | 0,09 | 0,83 | |
| 12 | 0,24 | 0,32 | 1,17 | |
| 26 | 0,17 | 0,08 | 0,90 | |
| 5 | 0 | 0,07 | 0,07 | 0,74 |
| 4 | 0,10 | 0,08 | 0,86 | |
| 12 | 0,14 | 0,07 | 0,82 | |
| 26 | 0,24 | 0,08 | 0,99 | |
| 6 | 0 | <0,05 | 0,06 | 0,69 |
| 4 | 0,14 | 0,08 | 1,00 | |
| 12 | 0,26 | 0,08 | 0,96 | |
| 26 | 0,46 | 0,10 | 1,15 | |
| 7 | 0 | 0,06 | 0,11 | 0,81 |
| 4 | 0,16 | 0,16 | 0,89 | |
| 12 | 0,29 | 0,22 | 1,10 | |
| a | 0 | <0,05 | 0,09 | 0,68 |
| 4 | 0,08 | 0,09 | 0,73 | |
| 12 | 0,12 | 0,11 | 0,83 |
-9CZ 300635 B6
| 9 | 0 4 12 | 0,05 0,18 0,30 | 0,10 0,16 0,13 | 0,74 0,89 1,02 |
| 10 | 0 | <0,05 | 0,06 | 0,32 |
| 4 | 0,05 | 0,07 | 0,39 | |
| 12 | 0,08 | 0,07 | 0,43 | |
| 11 | 0 | <0,05 | 0,06 | 0,32 |
| 4 | 0,05 | 0,06 | 0,38 | |
| 12 | 0,08 | 0,07 | 0,48 | |
| 12 | 0 | <0,05 | 0,06 | 0,33 |
| 4 | <0,05 | 0,07 | 0,33 | |
| 12 | 0,05 | 0,06 | 0,38 |
kde se množství každé nečistoty udává v hmotnostních procentech a nečistota A je sloučenina vzorce Ib XOQ
OH (Ib) a nečistota B je sloučenina vzorce Ic
QO / HO '0
(Ic) z
- 10CZ 300635 B6 kde Q představuje
Claims (15)
- PATENTOVÉ NÁROKY10 1. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje lyofilizovaný nukleotidový analog, mannitol a modifikační přísadu, kterou je chlorid sodný nebo polyol.
- 2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, ve kterém nukleotidovým analogem je sloučenina obecného vzorce I ve kterémR1 a R2 představují nezávisle na sobě atom vodíku nebo atom halogenu,20 R’ a R4 jsou nezávisle na sobě fenylová skupina nebo Ct_6 alkylová skupina případně substituovaná jedním nebo více substituenty zvolenými ze případů skupina OR5, Ci_ó alkylthioskupina, skupina NR6R7, fenylová skupina, skupina COOR8 nebo atom halogenu,R5, R6, R7 a R8 představují nezávisle na sobě atom vodíku nebo C]^ alkylovou skupinu aX představuje kyselý zbytek, nebo farmaceuticky přijatelná sůl této sloučeniny.- 11 CZ 300635 B6
- 3. Farmaceutický prostředek podle nároku 2, vyznačující se tím, že ve vzorci I:R1 a R2 jsou atomy halogenu,R3 je C, 6 alkylová skupina případně substituovaná C]_ó alkylthioskupinou, R4 je Cialkylová skupina případně substituovaná atomem halogenu a ίο X je skupina -P(O)(OH)2, sulfoskupina nebo karboxylová skupina.
- 4. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že nukleotidovým analogem je monoanhydrid kyseliny TV—[2—(methy lthio)ethy 1]—2— [(3,3,3-trifluorpropyl)thio]-5'-adenylové s kyselinou dichiormethylenbisfosfcnovou.
- 5. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že modifikační přísadou je polyol.
- 6. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že modifikační přísadou je sorbitol.
- 7. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z nároků lažó, vyznačující se tím, že dále obsahuje alespoň 1 % hmotnostní mannitolu.
- 8. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že je ve formě obdržené lyofilizací, sušením rozprašováním nebo sušením ve vakuu.
- 9. Farmaceutický prostředek podle nároku 8, vyznačující se tím, že je ve formě převedené do roztoku.
- 10. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9, vyznačující se tím, že jeho pH je 6 až 10.
- 11. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 10, vyznačující se 35 tím, že jeho obsah vody je nižší než 5 % hmotnostních.
- 12. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 11 pro použití v terapii pro léčení poruchy agregace destiček.40
- 13. Způsob výroby farmaceutického prostředku podle nároku 8, vyznačující se tím, že zahrnuje smíchání složek prostředku a bud1 jejich zmrazení a sušení zmrazené směsi, nebo jejich rozprašování.
- 14. Použití farmaceutického prostředku podle kteréhokoliv z nároků 1 až 11 pro výrobu léčiva 45 pro léčení poruchy agregace destiček.
- 15. Způsob výroby farmaceutického prostředku podle kteréhokoliv z nároků I až 1 1, vyznačující se tím, že zahrnuje smíchání nukleotidového analogu, mannitolu a chloridu sodného nebo polyolu jako modifikační přísady a podrobení této směsi lyofilizací, vakuovému sušení50 nebo sušení rozprašováním.Konec dokumentu55 - 12 -
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9604795A SE9604795D0 (sv) | 1996-12-20 | 1996-12-20 | New pharmaceutical formulation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ220199A3 CZ220199A3 (cs) | 1999-11-17 |
| CZ300635B6 true CZ300635B6 (cs) | 2009-07-08 |
Family
ID=20405148
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ0220199A CZ300635B6 (cs) | 1996-12-20 | 1997-12-11 | Farmaceutický prostredek, zpusob jeho výroby a použití |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6114313A (cs) |
| EP (1) | EP1007094B1 (cs) |
| JP (1) | JP4488538B2 (cs) |
| KR (1) | KR100552880B1 (cs) |
| CN (1) | CN1121875C (cs) |
| AR (1) | AR010377A1 (cs) |
| AT (1) | ATE221787T1 (cs) |
| AU (1) | AU758857B2 (cs) |
| BR (1) | BR9713974B1 (cs) |
| CA (1) | CA2275153C (cs) |
| CZ (1) | CZ300635B6 (cs) |
| DE (1) | DE69714616T2 (cs) |
| DK (1) | DK1007094T3 (cs) |
| EE (1) | EE03857B1 (cs) |
| ES (1) | ES2182133T3 (cs) |
| FR (1) | FR15C0060I2 (cs) |
| HU (1) | HU226616B1 (cs) |
| ID (1) | ID21635A (cs) |
| IL (1) | IL130449A0 (cs) |
| IS (1) | IS1897B (cs) |
| MY (1) | MY121982A (cs) |
| NO (1) | NO327142B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ336027A (cs) |
| PL (1) | PL190493B1 (cs) |
| PT (1) | PT1007094E (cs) |
| RU (1) | RU2205012C2 (cs) |
| SA (1) | SA97180719B1 (cs) |
| SE (1) | SE9604795D0 (cs) |
| SI (1) | SI1007094T1 (cs) |
| SK (1) | SK283137B6 (cs) |
| TR (1) | TR199901412T2 (cs) |
| TW (1) | TW522015B (cs) |
| UA (1) | UA66779C2 (cs) |
| WO (1) | WO1998028009A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA9711055B (cs) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE9702680D0 (sv) * | 1997-07-11 | 1997-07-11 | Astra Pharma Prod | New formulation |
| US20120141468A1 (en) * | 2008-05-13 | 2012-06-07 | Lisa Ruderman Chen | Maintenance of platelet inhibition during antiplatelet therapy |
| WO2009140092A1 (en) | 2008-05-13 | 2009-11-19 | The Medicines Company | Maintenance of platelet inhibition during antiplatelet therapy |
| US9427448B2 (en) | 2009-11-11 | 2016-08-30 | The Medicines Company | Methods of treating, reducing the incidence of, and/or preventing ischemic events |
| US20130303477A1 (en) | 2008-05-13 | 2013-11-14 | The Medicines Company | Maintenance of Platelet Inhibition During Antiplatelet Therapy |
| US8759316B2 (en) | 2008-05-13 | 2014-06-24 | The Medicines Company | Maintenance of platelet inhibition during antiplatelet therapy |
| US10376532B2 (en) | 2009-11-11 | 2019-08-13 | Chiesi Farmaceutici, S.P.A. | Methods of treating, reducing the incidence of, and/or preventing ischemic events |
| BR112012011298B1 (pt) | 2009-11-11 | 2021-12-14 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Uso de cangrelor e/ou bivalirudina na preparação de medicamentos e combinação de medicamentos |
| CA2827154C (en) | 2011-02-09 | 2020-12-29 | The Medicines Company | Methods for treating pulmonary hypertension |
| CN106102750A (zh) | 2013-03-09 | 2016-11-09 | 凯西制药公司 | 治疗局部缺血事件、减少局部缺血事件的发生和/或预防局部缺血事件的方法 |
| CN103772461A (zh) * | 2014-01-06 | 2014-05-07 | 南京正科制药有限公司 | 一种坎格雷洛晶型ⅰ |
| BR112017014996A2 (pt) * | 2015-01-14 | 2018-03-20 | Chiesi Farm Spa | formulações farmacêuticas e recipientes selados |
| WO2018234565A1 (en) | 2017-06-23 | 2018-12-27 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | METHOD FOR PREVENTING SHUNT THROMBOSIS FROM THE SYSTEMIC-PULMONARY ARTERY |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH01228915A (ja) * | 1988-03-09 | 1989-09-12 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | Ａｔｐ凍結乾燥製剤 |
| EP0619119A1 (en) * | 1991-12-09 | 1994-10-12 | Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha | Stabilized parathyroid hormone composition |
| CZ281415B6 (cs) * | 1989-11-09 | 1996-09-11 | Masarykova Nemocnice S Poliklinikou Iii. Typu | Způsob přípravy přenosového faktoru z buffy coatu savčí krve |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5637967B2 (cs) * | 1973-05-17 | 1981-09-03 | ||
| GB8903593D0 (en) * | 1989-02-16 | 1989-04-05 | Pafra Ltd | Storage of materials |
| GB9010742D0 (en) * | 1990-05-14 | 1990-07-04 | Quadrant Bioresources Ltd | Stabilization of biological macromolecular substances |
| AU659645B2 (en) * | 1991-06-26 | 1995-05-25 | Inhale Therapeutic Systems | Storage of materials |
| HU221501B (en) * | 1993-02-10 | 2002-10-28 | Astrazeneca Ab | N-alkyl-2-substituted atp analogues |
-
1996
- 1996-12-20 SE SE9604795A patent/SE9604795D0/xx unknown
- 1996-12-20 ID IDW990482A patent/ID21635A/id unknown
-
1997
- 1997-12-08 TW TW086118448A patent/TW522015B/zh active
- 1997-12-09 ZA ZA9711055A patent/ZA9711055B/xx unknown
- 1997-12-11 SI SI9730403T patent/SI1007094T1/xx unknown
- 1997-12-11 DE DE69714616T patent/DE69714616T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-11 BR BRPI9713974-2A patent/BR9713974B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-12-11 CZ CZ0220199A patent/CZ300635B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-12-11 US US09/043,159 patent/US6114313A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-11 AU AU53515/98A patent/AU758857B2/en not_active Expired
- 1997-12-11 RU RU99115747/14A patent/RU2205012C2/ru active
- 1997-12-11 PL PL97334006A patent/PL190493B1/pl unknown
- 1997-12-11 NZ NZ336027A patent/NZ336027A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-12-11 DK DK97950542T patent/DK1007094T3/da active
- 1997-12-11 SK SK764-99A patent/SK283137B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-12-11 WO PCT/SE1997/002068 patent/WO1998028009A1/en active IP Right Grant
- 1997-12-11 JP JP52867398A patent/JP4488538B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-11 EP EP97950542A patent/EP1007094B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-11 HU HU0000572A patent/HU226616B1/hu unknown
- 1997-12-11 CN CN97180744A patent/CN1121875C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-11 TR TR1999/01412T patent/TR199901412T2/xx unknown
- 1997-12-11 ES ES97950542T patent/ES2182133T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-11 CA CA002275153A patent/CA2275153C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-11 EE EEP199900260A patent/EE03857B1/xx unknown
- 1997-12-11 KR KR1019997005584A patent/KR100552880B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-11 UA UA99074153A patent/UA66779C2/uk unknown
- 1997-12-11 AT AT97950542T patent/ATE221787T1/de active
- 1997-12-11 IL IL13044997A patent/IL130449A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-12-11 PT PT97950542T patent/PT1007094E/pt unknown
- 1997-12-17 SA SA97180719A patent/SA97180719B1/ar unknown
- 1997-12-19 AR ARP970106075A patent/AR010377A1/es active IP Right Grant
- 1997-12-19 MY MYPI97006175A patent/MY121982A/en unknown
-
1999
- 1999-06-03 IS IS5064A patent/IS1897B/is unknown
- 1999-06-21 NO NO19993067A patent/NO327142B1/no not_active IP Right Cessation
-
2015
- 2015-09-07 FR FR15C0060C patent/FR15C0060I2/fr active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH01228915A (ja) * | 1988-03-09 | 1989-09-12 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | Ａｔｐ凍結乾燥製剤 |
| CZ281415B6 (cs) * | 1989-11-09 | 1996-09-11 | Masarykova Nemocnice S Poliklinikou Iii. Typu | Způsob přípravy přenosového faktoru z buffy coatu savčí krve |
| EP0619119A1 (en) * | 1991-12-09 | 1994-10-12 | Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha | Stabilized parathyroid hormone composition |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ300635B6 (cs) | Farmaceutický prostredek, zpusob jeho výroby a použití | |
| KR100786654B1 (ko) | 신규 제제 | |
| TWI860656B (zh) | 包含異唑啉衍生物之注射用製劑及其製造方法 | |
| HK1026366B (en) | Pharmaceutical compositions comprising a nucleotide analogue suitable for freeze drying | |
| MXPA99005664A (en) | Pharmaceutical compositions for freeze drying | |
| AU2003257524A1 (en) | New formulation | |
| CZ280278B6 (cs) | Způsob výroby lyofilizovaného preparátu 6-(3-dimethylaminopropio nyl)forskolinu | |
| HK1026429B (en) | New formulation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20171211 |