DK163032B - Lyofiliseret antibakterielt praeparat indeholdende 7beta-difluormethylthioacetamido-7alfa-methoxy-3-oe1-(2-hydroxyalkyl)-1h-tetrazol-5-ylaa-thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carboxylsyrealkalimetalsalt samt fremgangsmaade til fremstilling af praeparatet - Google Patents
Lyofiliseret antibakterielt praeparat indeholdende 7beta-difluormethylthioacetamido-7alfa-methoxy-3-oe1-(2-hydroxyalkyl)-1h-tetrazol-5-ylaa-thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carboxylsyrealkalimetalsalt samt fremgangsmaade til fremstilling af praeparatet Download PDFInfo
- Publication number
- DK163032B DK163032B DK399684A DK399684A DK163032B DK 163032 B DK163032 B DK 163032B DK 399684 A DK399684 A DK 399684A DK 399684 A DK399684 A DK 399684A DK 163032 B DK163032 B DK 163032B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- preparation
- composition according
- antibacterial
- dethia
- thiomethyl
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 14
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 title claims description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 13
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 claims description 6
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 claims description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 claims description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 6
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 claims description 6
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003708 ampul Substances 0.000 claims description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 claims description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- -1 alkali metal salt Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 4
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 3
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical class [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical group [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229940079827 sodium hydrogen sulfite Drugs 0.000 claims description 2
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 claims 1
- BJHIKXHVCXFQLS-UYFOZJQFSA-N fructose group Chemical group OCC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO BJHIKXHVCXFQLS-UYFOZJQFSA-N 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 4
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 3
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000011232 storage material Substances 0.000 description 1
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Food Preservation Except Freezing, Refrigeration, And Drying (AREA)
Description
i
DK 163032B
Den foreliggende opfindelse angår et stabilt lyofiliseret anti-bakterielt præparat, der som antibakteriel bestanddel indeholder 7/J-di-fluormethylthioacetamido-7a-methoxy-3-[l-(2-hydroxyalkyl)-lH-tetrazol-5-yl]-thiomethyl-1-dethia-l-oxa-3-cephem-4-carboxyl syrealkalimetalsalt med 5 formel (I): 9CH3
F2CHSCH -pCKj N N
oci-2s N-'N
10 toOM R
(I) hvori R er 2-hydroxyal kyl og M er alkalimetal, og endvidere indeholder et stabiliseringsmiddel eller et middel, som forhindrer misfarvning, 15 hvoraf i det mindste et er udvalgt blandt glucose, fructose, maltose og et alkalimetalsalt af en mineral syre. Endvidere angår opfindelsen en fremgangsmåde til fremstilling heraf.
I formel (I) er foretrukne R-grupper 2-hydroxyal kyl grupper med 2 til 4 carbonatomer, især 2-hydroxyethyl og 2-hydroxypropyl. M er for-20 trinsvis natrium og kalium.
De nævnte forbindelser med formel (I), (som er beskrevne i japansk patentskrift nr. 57-234,472) udviser en kraftig antibakteriel virkning overfor gram-positive og gram-negative bakterier og er nyttige som lægemidler. Når forbindelserne lyofiliseres på konventionel måde til 25 medicinsk anvendelse, udvikler produkterne langsomt en gul-brun farve og mister deres antibakterielle virkning.
Det har nu vist sig, at denne mangel effektivt kan afhjælpes ved anvendelse af nævnte stabiliseringsmiddel eller middel, som forhindrer misfarvning.
30 Det har været omtalt at sukkerarter og sukkeralkoholer er effektive til stabilisering af lyofiliserede præparater af nogle betalactam antibakteriel le midler (japansk patentskrift nr. 57-11909 og DK patentskrift nr. 158.443), men mannitol, som er mest effektiv i disse tilfælde, er ikke effektiv til stabilisering af de foreliggende forbindelser med 35 formel (I). Blandt sukkerarter er det kun glucose, fructose og maltose, som effektivt stabiliserer forbindelser med formel (I). De anførte alkalimetalsalte af en mineralsyre er fortrinsvis sådanne af saltsyre, svovlsyre, svolvsyrling, phosphorsyre eller lignende, især ikke-toksiske
DK 163032B
2 natrium- eller kaliumsalte.
Det lyofiliserede antibakterielle præparat ifølge opfindelsen fremstilles som følger:
En forbindelse med formel (I) og nævnte stabiliseringsmiddel op-5 løses i et vandigt opløsningsmiddel til dannelse af en blandet opløsning, om nødvendigt indstilles dens pH til mellem 5 og 8, opløsningen afkøles hurtigt for at fryse til -10 til -60°C i 2 minutter til 10 timer og tørres, om nødvendigt under tilførsel af sublimationsvarme, ved at sublimere vand ved 0,5 til 100 Pa (0,05 til 1 mb) i 5 til 72 timer ind-10 til det ønskede vandindhold nås. Produktet opbevares fortrinsvis i en forseglet beholder, som om nødvendigt er fyldt med en inert gas, f.eks. nitrogen, tør luft.
Mekanisk blanding af en lyofiliseret forbindelse med formel (I) og nævnte stabiliseringsmiddel stabiliserer ikke forbindelsen med 15 formel (I).
Dette præparat fremstilles sædvanligvis ved konventionelle bakke-, sprøjte-, ampul- eller lignende lyofili sationsmetoder.
Mængden af stabiliseringsmidlet er 0,01 til 0,5, især 0,02 til 0,3, vægtdele i forhold til forbindelsen med formel (I) for at forebygge ned-20 brydning og farveudvikling. I præparatet kan der almindeligvis ikke iagttages krystallinsk struktur v.h.a. røntgendifraktionsanalyse, hverken for forbindelsen med formel (I) eller stabiliseringsmidlet.
Det således fremstillede præparat er meget opløseligt i vand, frembyder ingen sanitære og økologiske fremstillingsproblemer og er 25 egnet som lægemiddel til forskellige injektioner. Det er desuden egnet som lagermateriale til langtidsopbevaring.
Det sterile præparat kan opløses i en vehikel til injektion før anvendelse og administreres konventionelt, intravenøst eller intra-muskulært.
30 Opfindelsen belyses nærmere i de følgende eksempler.
Eksempel 1
En opløsning af en forbindelse med formel (I), hvori M=Na, R=CH2CH20H (1 g) og stabiliseringsmiddel (glucose, fructose eller 35 maltose, og til sammenligning mannitol) (0,3 g) i sterilt destilleret vand til injektion (4 ml) hældes i en 10 ml ampul og afkøles hurtigt til -35°C i en fryser. Efter 3 timer ved -35°C lyofiliseres den frosne masse ved 10 Pa (0,1 mb) i 20 timer og 5 Pa (0,05 mb) eller mindre i 6 timer,
DK 163032B
3 ved en temperatur lavere en -20°C for at sublimere indeholdt vand til dannelse af et stabilt lyofilisat.
Eksempel 2 5 Idet der som stabiliseringsmiddel anvendes 2 vægt/vægtprocent natriumhydrogensulfit, natriumsulfat eller natriumchlorid gentages fremgangsmåden ifølge eksempel 1, hvilket giver et stabilt præparat.
Eksempel 3 10 Idet der anvendes 0,1 g stabiliseringsmiddel, 10 ml sterilt vand, 100 ml ampul, frysning ved -40eC i 2 timer og sublimering ved 5 Pa (0,05 mb) i 10 timer og 0,5 Pa (0,005 mb) i 10 timer gentages fremgangsmåden ifølge eksempel 1, hvilket giver et stabilt præparat.
15 Eksempel 4
Idet der anvendes 0,5 g stabiliseringsmiddel gentages fremgangsmåden ifølge eksempel 3, hvilket giver et stabilt præparat.
20 TABEL
Stabilitet af lyofili serede præparater ifølge eksemplerne 1 til 2.
25 Mængde pr. 1 g for- Styrke
Stabiliseringsmiddel bindelse med formel (I) (50*C, 1 mdr.)
Glucose 30 (vægt/vægtprocent) 89,1 (%)
Fructose - 86,6 30 Maltose - 89,3
Mannitol - 64,5
NaHSO^ 2 (vægt/vægtprocent) 85,5
Na2S04 - 84,7
NaCl - 86,8 35 - - -
Reference - 83,3
DK 163032 B
4
Eksempel 5
Idet der anvendes 1 vægt/vægtprocent eller 10 vægt/vægtpro-cent stabiliseringsmiddel, frysning ved -28°C i 5 timer og sublimering ved 50 Pa (0,5 mb) i 10 timer og 10 Pa (0,1 mb) i 20 timer 5 gentages fremgangsmåden ifølge eksempel 2, hvilket giver et stabilt præparat.
Eksempel 6
Idet der anvendes 5 vægt/vægtprocent eller 8 vægt/vægtpro-10 cent stabiliseringsmiddel, 10 ml sterilt vand, 100 ml ampul, frysning ved -30°C i 4 timer og 15 minutter og sublimering ved 20 Pa (0,2 mb) i 24 timer og 4 Pa i 8 timer gentages fremgangsmåden ifølge eksempel 2, hvilket giver et stabilt præparat.
15 Eksempel 7
Alle 10 portioner af forbindelsen med formel (I), hvori M = K og R = -CH2CH(CH3)0H), stabiliseringsmiddel og så meget sterilt vand som i eksempel 3 blandes til en opløsning. Dens pH indstilles til 6,7 med phosphatpuffer, og den neutrale opløsning hældes i en lyofiliserings-20 bakke og lyofiliseres under samme betingelser som i eksempel 3, hvilket giver en masse af stabilt lyofiliseret antibakterielt præparat.
Lyofi1 i såterne ifølge eksemplerne 1 til 7 udviser ikke den gul brune farve, som kan iagttages i tilfælde af lyofiliseret materiale, som ikke indeholder nogen af de nævnte stabiliseringsmidler. Ved forsøg ved 25 50eC udviklede de stabile lyofilisater ikke en farve dybere end svag gul i løbet af op til 3 mdr. og de bibeholdt 95% af deres antibakterielle virkning i op til 1 mdr.
Forsøg 30 En opløsning af et stabilt produkt ifølge eksempel 1 til 3 i destilleret vand til injektion (4 ml) administreres ved intravenøs injektion eller infusion til en patient med Staphuloccoccus aureus infektion 3 gange dagligt for at behandle infektionen.
35
Claims (10)
1. Lyofi li seret anti bakterielt præparat, kendetegnet ved, at det som antibakteriel bestanddel omfatter 7)3-difluormethylthio-acetamido-7a-methoxy-3-[l-(2-hydroxyalkyl)-lH-tetrazol-5-yl]thiomethyl- 5 l-dethia-l-oxa-3-cephem-4-carboxylsyrealkalimetalsalt, og endvidere indeholder et stabiliseringsmiddel udvalgt blandt glucose, fructose, maltose og et al kalimetal salt af en mineral syre.
2. Præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den antibakterielle bestanddel er 7/J-difluormethylthioacetamido-7a-methoxy- 10 3-[l-(2-hydroxyethyl)-lH-tetrazol-5-yl]thiomethyl-l-dethia-l-oxa-3-ce-phem-4-carboxylsyrenatri umsalt.
3. Præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at stabiliseringsmidlet er et alkalimetalsalt af en mineralsyre.
4. Præparat ifølge krav 3, kendetegnet ved, at stabil i -15 seringsmidlet er natriumhydrogensulfit, natriumsulfat eller natrium- chlorid.
5. Præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at stabiliseringsmidlet er fructose, glucose eller maltose.
6. Præparat ifølge kravene ltil 5, kendetegnet ved, at 20 forholdet mellem stabiliseringsmidlet og det antibakterielle middel ligger mellem 0,01 og 0,5 efter vægt.
7. Præparat ifølge krav 6, kendetegnet ved, at forholdet ligger mellem 0,02 og 0,3 efter vægt.
8. Fremgangsmåde til fremstilling af lyofiliseret antibakterielt 25 præparat ifølge krav 1, k e n d e t e g n e t ved, at man opløser den antibakterielle bestanddel og stabiliseringsmidlet i et sterilt vandigt opløsningsmiddel, neutraliserer opløsningen til pH 5 til 8, nedfryser til en temperatur mellem -10 og -60*C i 2 minutter til 10 timer og tørrer det frosne materiale under høj vakuum mellem 0,5 og 100 Pa (0,005 30 og 1 mb) i 5 til 72 timer.
9. Fremgangsmåde ifølge krav 8, kendetegnet ved, at den udføres som ampul-, sprøjte- eller bakkelyofili sering.
10. Fremgangsmåde ifølge krav 8, kendetegnet ved, at produktet opbevares under tør nitrogen. 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15393883 | 1983-08-22 | ||
| JP58153938A JPS6045514A (ja) | 1983-08-22 | 1983-08-22 | 安定な抗菌性凍結乾燥製剤 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK399684D0 DK399684D0 (da) | 1984-08-21 |
| DK399684A DK399684A (da) | 1985-02-23 |
| DK163032B true DK163032B (da) | 1992-01-13 |
| DK163032C DK163032C (da) | 1992-06-15 |
Family
ID=15573358
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK399684A DK163032C (da) | 1983-08-22 | 1984-08-21 | Lyofiliseret antibakterielt praeparat indeholdende 7beta-difluormethylthioacetamido-7alfa-methoxy-3-oe1-(2-hydroxyalkyl)-1h-tetrazol-5-ylaa-thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carboxylsyrealkalimetalsalt samt fremgangsmaade til fremstilling af praeparatet |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4616083A (da) |
| EP (1) | EP0134568B1 (da) |
| JP (1) | JPS6045514A (da) |
| KR (1) | KR910004575B1 (da) |
| AR (1) | AR242390A1 (da) |
| AT (1) | ATE38774T1 (da) |
| CA (1) | CA1231896A (da) |
| DE (2) | DE134568T1 (da) |
| DK (1) | DK163032C (da) |
| ES (1) | ES535654A0 (da) |
| FI (1) | FI83476C (da) |
| GB (1) | GB2145333B (da) |
| GR (1) | GR80147B (da) |
| IE (1) | IE57587B1 (da) |
| IL (1) | IL72731A (da) |
| NO (1) | NO165223C (da) |
| NZ (1) | NZ209111A (da) |
| PT (1) | PT79093B (da) |
| SU (1) | SU1433390A3 (da) |
| ZA (1) | ZA846104B (da) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS61130223A (ja) * | 1984-11-28 | 1986-06-18 | Shionogi & Co Ltd | 抗菌性凍結乾燥製剤 |
| US4808617A (en) * | 1985-12-18 | 1989-02-28 | Bristol-Myers Company | Lyophilized or precipitated cephalosporin zwitterion and salt combination |
| DE3801179A1 (de) * | 1988-01-18 | 1989-07-27 | Hoechst Ag | Stabilisierung von cephalosporinderivaten durch trocknung mit einem stabilisator sowie stabile zubereitungsformen mit cephalosporinderivaten |
| CA2095627C (en) * | 1990-11-06 | 1999-01-05 | Junzo Seki | Stable lyophilized fatty emulsions and a process for the production thereof |
| US7378408B2 (en) * | 2001-11-30 | 2008-05-27 | Pfizer Inc. | Methods of treatment and formulations of cephalosporin |
| AU2003241675A1 (en) * | 2002-06-21 | 2004-01-06 | Shionogi And Co., Ltd. | Medicinal cephem compound composition for injection |
| KR101314500B1 (ko) * | 2012-12-28 | 2013-10-07 | 제일약품주식회사 | 안정성이 개선된 옥사세펨 제제 및 그 제조방법 |
| US9872906B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-01-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Ceftolozane antibiotic compositions |
| US20140274997A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Cubist Pharmaceuticals, Inc. | Cephalosporin pharmaceutical compositions |
| UA121298C2 (uk) | 2013-03-15 | 2020-05-12 | Мерк Шарп І Доум Корп. | Антибіотична композиція на основі цефтолозану і тазобактаму |
| AU2014233637A1 (en) | 2013-09-09 | 2015-03-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Treating infections with ceftolozane/tazobactam in subjects having impaired renal function |
| US20150094293A1 (en) | 2013-09-27 | 2015-04-02 | Calixa Therapeutics, Inc. | Solid forms of ceftolozane |
| KR101935186B1 (ko) * | 2014-09-04 | 2019-01-03 | 시오노기세야쿠 가부시키가이샤 | 카테콜기를 갖는 세팔로스포린류를 함유하는 제제 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA919593A (en) * | 1969-03-31 | 1973-01-23 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Process for manufacturing a preparation containing finely divided chloramphenicol palmitate |
| US3993753A (en) * | 1974-08-26 | 1976-11-23 | American Home Products Corporation | Anhydrous ampicillin stabilization and resultant compositions |
| US4180571A (en) * | 1976-03-25 | 1979-12-25 | Shionogi & Co., Ltd. | Arylmalonamido-1-oxadethiacephalosporins |
| JPS5711909A (en) * | 1980-06-23 | 1982-01-21 | Shionogi & Co Ltd | Stable freeze-dried preparation of beta-lactam |
| JPS5762284A (en) * | 1980-10-01 | 1982-04-15 | Sumitomo Chem Co Ltd | Stabilizing method |
| JPS59139385A (ja) * | 1982-12-23 | 1984-08-10 | Shionogi & Co Ltd | フルオロメチルチオオキサセフアロスポリン |
-
1983
- 1983-08-22 JP JP58153938A patent/JPS6045514A/ja active Granted
-
1984
- 1984-08-03 ES ES535654A patent/ES535654A0/es active Granted
- 1984-08-03 CA CA000460356A patent/CA1231896A/en not_active Expired
- 1984-08-03 NZ NZ209111A patent/NZ209111A/en unknown
- 1984-08-07 ZA ZA846104A patent/ZA846104B/xx unknown
- 1984-08-09 GB GB08420296A patent/GB2145333B/en not_active Expired
- 1984-08-10 IE IE2072/84A patent/IE57587B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-08-16 PT PT79093A patent/PT79093B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-08-17 US US06/641,821 patent/US4616083A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-08-17 FI FI843261A patent/FI83476C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-08-18 KR KR1019840004996A patent/KR910004575B1/ko not_active Expired
- 1984-08-20 NO NO843313A patent/NO165223C/no unknown
- 1984-08-20 GR GR80147A patent/GR80147B/el unknown
- 1984-08-21 DE DE198484109944T patent/DE134568T1/de active Pending
- 1984-08-21 DK DK399684A patent/DK163032C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-08-21 DE DE8484109944T patent/DE3475268D1/de not_active Expired
- 1984-08-21 AR AR84297646A patent/AR242390A1/es active
- 1984-08-21 IL IL72731A patent/IL72731A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-08-21 EP EP84109944A patent/EP0134568B1/en not_active Expired
- 1984-08-21 SU SU3786902A patent/SU1433390A3/ru active
- 1984-08-21 AT AT84109944T patent/ATE38774T1/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3576180B2 (ja) | 改良イフォスファミド凍結乾燥組成物 | |
| EP0216459B1 (en) | 9-substituted guanine monohydrates | |
| DK163032B (da) | Lyofiliseret antibakterielt praeparat indeholdende 7beta-difluormethylthioacetamido-7alfa-methoxy-3-oe1-(2-hydroxyalkyl)-1h-tetrazol-5-ylaa-thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carboxylsyrealkalimetalsalt samt fremgangsmaade til fremstilling af praeparatet | |
| DK158443B (da) | Fremgangsmaade til stabilisering af et lyophiliseret praeparat indeholdende et alkalimetalsalt af en 7beta-(alfa-carboxy-alfa-arylacetamido)-7alfa-methoxy-3-heterocyklisk thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carboxylsyre | |
| AU758857B2 (en) | Pharmaceutical compositions for freeze drying | |
| CA1307464C (en) | Lyophilized or precipitated cephalosporin zwitterion and salt composition | |
| GB2167302A (en) | Stable lyophilized antibacterial preparations | |
| JPS5936616A (ja) | セフアロスポリン誘導体の安定な医薬組成物 | |
| HK1026366B (en) | Pharmaceutical compositions comprising a nucleotide analogue suitable for freeze drying | |
| AU2003257524A1 (en) | New formulation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |
Country of ref document: DK |