NO165223B - Fremgangsmaate for fremstilling av et stabilt antibakterielt lyofilisat. - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av et stabilt antibakterielt lyofilisat. Download PDFInfo
- Publication number
- NO165223B NO165223B NO843313A NO843313A NO165223B NO 165223 B NO165223 B NO 165223B NO 843313 A NO843313 A NO 843313A NO 843313 A NO843313 A NO 843313A NO 165223 B NO165223 B NO 165223B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- hours
- stabilizer
- freeze
- alkali metal
- metal salt
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 title claims description 9
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 14
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 10
- -1 alkali metal salt Chemical class 0.000 claims description 7
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 claims description 5
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 claims description 5
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 claims description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 claims description 5
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 4
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 4
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 4
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 15
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 4
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 3
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 3
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001744 Sodium fumarate Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000013590 bulk material Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- MSJMDZAOKORVFC-SEPHDYHBSA-L disodium fumarate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O MSJMDZAOKORVFC-SEPHDYHBSA-L 0.000 description 1
- MSJMDZAOKORVFC-UAIGNFCESA-L disodium maleate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)\C=C/C([O-])=O MSJMDZAOKORVFC-UAIGNFCESA-L 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000320 mechanical mixture Substances 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229940005573 sodium fumarate Drugs 0.000 description 1
- 235000019294 sodium fumarate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004289 sodium hydrogen sulphite Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229940074404 sodium succinate Drugs 0.000 description 1
- ZDQYSKICYIVCPN-UHFFFAOYSA-L sodium succinate (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)CCC([O-])=O ZDQYSKICYIVCPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Food Preservation Except Freezing, Refrigeration, And Drying (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av et stabilt antibakterielt lyofilisat inneholdende 7[}-dif luormetyltioacetamido-7a-metoksy-3- [1- (2-hydroksyalkyl)lH-tetrazol-5-yl]tiometyl-l-detia-l-oksa-3-cefem-4-karboksylsyre-alkalimetallsalt, et stabiliseringsmiddel valgt fra gruppen bestående av glukose, fruktose, maltose og et alkalimetallsalt av mineralsyre eller karboksylsyre, og det særegne ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen er at 1 vektdel av den antibakterielle forbindelse og 0,01 til 0,5 vektdeler av stabiliseringsmidlet oppløses i et sterilt vandig løsningsmiddel, oppløsningen nøytraliseres til pH 5 til 8, fryses ved en temperatur mellom -10 og -60°C i en tid fra 2 minutter til 10 timer, og det frosne material tørkes under høyt vakuum mellom 0,005 og 1 millibar i en tid fra 5 til 72 timer.
Disse og andre trekk ved oppfinnelsen fremgår av patent-kravene.
Oppfinnelsen vedrører således fremstilling av et stabilt lyofilisert preparat av den antibakterielle forbindelse 7(i-difluormetyltioacetamido-7a-metoksy-3-[1-(2-hydroksyalkyl)-lH-tetrazol-5-yl]tiometyl-l-detia-l-oksa-3-cefem-4-karboksylsyre-alkalimetallsalt med formel
hvori R er 2-hydroksyalkyl og M er et alkalimetall og som inneholder et stabiliserende eller fargehindrende middel valgt fra gruppen bestående av glukose, fruktose, maltose, og et alkalimetallsalt av mineralsyre eller karboksylsyre.
I formel (I) er foretrukne grupper R C2-C4 2-hydroksyalkyl, spesielt 2-hydroksyetyl og 2-hydroksypropyl. Foretrukket er
M natrium eller kalium.
Den nevnte forbindelse (I) som er beskrevet i japansk patent-ansøkning nr. 57-234,472 viser en sterk antibakteriell virkning overfor Gram-positive og Gram-negative bakterier og er nyttig som medisin. Når forbindelsen frysetørkes på vanlig måte for medisinsk bruk vil produktet sakte utvikle gulbrun farge og den antibakterielle virkning nedsettes.
Den foreliggende oppfinnelse muliggjør å overvinne denne mangel ved hjelp av det nevnte stabiliserende eller farge-forhindrende middel.
Det er kjent at sukker og sukkeralkoholer er effektive for stabilisering av et frysetørket preparat av noen (3-laktam-antibakterielle midler {japansk patentpublikasjon 57-11909), men mannitol som er mest effektiv for dette, er ineffektiv for stabilisering av den foreliggende forbindelse (I). Sukkerartene som er effektive for stabilisering av forbindelsen (I) er funnet bare å være glukose, fruktose og maltose. Det nevnte alkalimetallsalt av mineralsyre er foretrukket et salt av saltsyre, svovelsyre, svovelsyrling, fosforsyre eller lignende, spesielt ikke-giftig natrium-eller kaliumsalt. Det nevnte alkalimetallsalt av karboksylsyre er foretrukket alkalimetallsaltet av tobasisk alifatisk C3-C6 karboksylsyre (ravsyre, maleinsyre, fumarsyre eller lignende syrer), spesielt ikke-giftig natrium- eller kaliumsalt.
Fremgangsmåten i samsvar med oppfinnelsen gjennomføres på følgende måte: Forbindelsen (I) og det nevnte stabiliseringsmiddel oppløses i et vandig løsningsmiddel til å gi en blandet oppløsning, pH innstilles til 5 til 8, oppløsningen avkjøles hurtig for å fryse oppløsningen ved -10 til -60°C i en tid fra 2 minutter til 10 timer, og om nødvendig under tilførsel av subli-masjonsvarme tørkes det frosne material ved sublimasjon av vann ved 0,005 til 1 millibar i løpet av 5 til 72 timer inntil tilsiktet vanninnhold oppnås. Produktet blir foretrukket forseglet og lagret i en beholder, om nødvendig fylt med en inert gass, foretrukket nitrogen.
En enkel mekanisk blanding av frysetørket forbindelse (I) og det nevnte stabiliseringsmiddel vil ikke føre til stabilisering av forbindelsen (I).
Preparatet oppnås ved hjelp av konvensjonell frysetørkings-teknikk, foretrukket under anvendelse av skåler, utstyr for forstøvning eller hetteglass.
Mengden av stabiliseringsmiddel er 0,01 til 0,5, spesielt 0,02 til 0,3 vektdeler av forbindelsen (I) for å forhindre spaltning og fargeutvikling. I preparatet fremviser hverken forbindelsen (I) eller stabiliseringsmidlet vanligvis noen iakttagbar krystallinsk struktur i sitt røntgen-diffraksjons-mønster.
Det fremstilte preparat er meget oppløselig i vann, kan lett fremstilles på renslig og økologisk måte og er egnet som medisiner for forskjellige injeksjoner og det er videre egnet som bulkmaterial for langvarig lagring.
Det sterile preparat kan oppløses i en bærer for injeksjon før bruken og tilføres intravenøst eller intramuskulært på konvensjonell måte.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
EKSEMPEL 1
En oppløsning av forbindelsen (I) (M=Na, R=CH2CH2OH) (lg) og stabiliseringsmiddel (glukose, fruktose eller maltose)
(0,3 g) i sterilt destillert vann for injeksjon (4 ml) helles inn i et 10 ml hetteglass og avkjøles hurtig til -35°C i en dypfryser. Etter henstand ved -35°C i tre timer frysetørkes den frosne masse ved 0,1 mb i 20 timer og 0,05 mb eller
derunder i 6 timer ved en temperatur under -20°C for å sublimere vanninnholdet og gi et stabilt lyofilisat.
EKSEMPEL 2
Ved å erstatte stabiliseringsmidlet med 2 vekt% natrium-hydrogensulfitt, natriumsulfat eller natriumklorid gjentas metoden i eksempel 1 til å gi et stabilt preparat.
EKSEMPEL 3
Ved å erstatte stabiliseringsmidlet med 1/4 millimol natriumsuccinat, natriumfumarat eller natriummaleinat gjentas fremgangsmåten i eksempel 1 og gir et stabilt preparat.
EKSEMPEL 4
Ved å erstatte mengden av stabiliseringsmidlet med 0,1 g, erstatte mengden av sterilt vann med 10 ml, volumet av hetteglasset med 100 ml og ved frysing ved -40°C i 2 timer og sublimering ved 0,05 mb i 10 timer og 0,005 mb i 10 timer gjentas metoden i eksempel 1 og gir et stabilt preparat.
EKSEMPEL 5
Ved å erstatte mengden av stabiliseringsmidlet med 0,5 g gjentas metoden i eksempel 4 og gir et stabilt preparat.
EKSEMPEL 6
Ved å erstatte mengden av stabiliseringsmiddel med 1 %
(vekt/vekt) eller 10 % (vekt/vekt), frysing ved -28°C i 5 timer og sublimering ved 0,5 mb i 10 timer og 0,1 mb i 20 timer gjentas metoden i eksempel 2 og gir et stabilt preparat.
EKSEMPEL 7
Ved å erstatte mengden av stabiliseringsmiddel med 5 %
(vekt/vekt) eller 8 % (vekt/vekt), mengden av sterilt vann med 10 ml, volumet av hetteglasset med 100 ml, frysing ved -30°C i 4 timer og 15 minutter og- sublimering ved 0,2 mb i 24 timer og 0,04 mb i 8 timer gjentas fremgangsmåten i eksempel 2 og gir et stabilt preparat.
EKSEMPEL 8
Ved å erstatte mengden av stabiliseringsmiddel med 1/2 millimol eller 1 millimol gjentas fremgangsmåten i eksempel 2 og gir et stabilt preparat.
EKSEMPEL 9
Hver av forbindelsen ((I), M=K, R=CH2CH(CH3)OH), stabiliseringsmiddel og sterilt vann i mengder 10 ganger så store som i eksempel 3 blandes til å gi en oppløsning. Oppløsningens pH innstilles til 6,7 med fosfatbuffer og den nøytrale opp-løsning helles ut i en frysetørkeskål og frysetørkes under betingelsene i eksempel 3 til å gi en bulkmengde lyofilisert preparat.
Lyofilisater av eksemplene 1 til 9 fremviser ikke gulbrun farge tilsvarende den som kan iakttas i tilfellet av frysetørket material som ikke inneholder noen av de nevnte stabiliseringsmidler. Ved en test ved 50°C utviklet det stabile lyofilisat ikke noen farge dypere enn blekgult i løpet av opptil 3 måneder og bibeholder sin antibakterielle virkning med opptil 95 % en tid av opptil 1 måned.
En oppløsning av sterilt produkt fra eksemplene 1 til 3 i destillert vann for injeksjon (4 ml) kan således tilføres ved intravenøs injeksjon eller tildrypping til en pasient som lider av infeksjon av Stephalycoccus aureus tre ganger daglig for å behandle infeksjonen.
Claims (3)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av et stabilt antibakterielt lyofilisat inneholdende 7B-difluormetyltioacetamido-7a-metoksy-3-[1-(2-hydroksyalkyl)-lH-tetrazol-5-yl]tiometyl-l-detia-l-oksa-3-cefem-4-karboksylsyre-alkalimetallsalt, et
stabiliseringsmiddel valgt fra gruppen bestående av glukose, fruktose, maltose og et alkalimetallsalt av mineralsyre eller karboksylsyre,
karakterisert ved atl vektdel av den antibakterielle forbindelse og 0,01 til 0,5 vektdeler av stabiliseringsmidlet oppløses i et sterilt vandig løsnings-middel, oppløsningen nøytraliseres til pH 5 til 8, fryses ved en temperatur mellom -10 og -60°C i en tid fra 2 minutter til 10 timer, og det frosne material tørkes under høyt vakuum mellom 0,005 og 1 millibar i en tid fra 5 til 72 timer.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at den gjennomføres som en frysetørking ved hjelp av hetteglass, forstøvningsteknikk eller skåler for frysetørking.
3. Fremgangsmåte som angitt i krav 2, karakterisert ved at produktet holdes under tørt nitrogen.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58153938A JPS6045514A (ja) | 1983-08-22 | 1983-08-22 | 安定な抗菌性凍結乾燥製剤 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO843313L NO843313L (no) | 1985-02-25 |
| NO165223B true NO165223B (no) | 1990-10-08 |
| NO165223C NO165223C (no) | 1991-01-30 |
Family
ID=15573358
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO843313A NO165223C (no) | 1983-08-22 | 1984-08-20 | Fremgangsmaate for fremstilling av et stabilt antibakterielt lyofilisat. |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4616083A (no) |
| EP (1) | EP0134568B1 (no) |
| JP (1) | JPS6045514A (no) |
| KR (1) | KR910004575B1 (no) |
| AR (1) | AR242390A1 (no) |
| AT (1) | ATE38774T1 (no) |
| CA (1) | CA1231896A (no) |
| DE (2) | DE134568T1 (no) |
| DK (1) | DK163032C (no) |
| ES (1) | ES8505815A1 (no) |
| FI (1) | FI83476C (no) |
| GB (1) | GB2145333B (no) |
| GR (1) | GR80147B (no) |
| IE (1) | IE57587B1 (no) |
| IL (1) | IL72731A (no) |
| NO (1) | NO165223C (no) |
| NZ (1) | NZ209111A (no) |
| PT (1) | PT79093B (no) |
| SU (1) | SU1433390A3 (no) |
| ZA (1) | ZA846104B (no) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS61130223A (ja) * | 1984-11-28 | 1986-06-18 | Shionogi & Co Ltd | 抗菌性凍結乾燥製剤 |
| US4808617A (en) * | 1985-12-18 | 1989-02-28 | Bristol-Myers Company | Lyophilized or precipitated cephalosporin zwitterion and salt combination |
| DE3801179A1 (de) * | 1988-01-18 | 1989-07-27 | Hoechst Ag | Stabilisierung von cephalosporinderivaten durch trocknung mit einem stabilisator sowie stabile zubereitungsformen mit cephalosporinderivaten |
| ES2177522T3 (es) * | 1990-11-06 | 2002-12-16 | Nippon Shinyaku Co Ltd | Preparacion liofilizada y su procedimiento de realizacion. |
| US7378408B2 (en) | 2001-11-30 | 2008-05-27 | Pfizer Inc. | Methods of treatment and formulations of cephalosporin |
| AU2003241675A1 (en) * | 2002-06-21 | 2004-01-06 | Shionogi And Co., Ltd. | Medicinal cephem compound composition for injection |
| KR101314500B1 (ko) * | 2012-12-28 | 2013-10-07 | 제일약품주식회사 | 안정성이 개선된 옥사세펨 제제 및 그 제조방법 |
| US9872906B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-01-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Ceftolozane antibiotic compositions |
| US20140274991A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Cubist Pharmaceuticals, Inc. | Ceftolozane pharmaceutical compositions |
| KR102226197B1 (ko) | 2013-03-15 | 2021-03-11 | 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 | 세프톨로잔 항균성 조성물 |
| AU2014233637A1 (en) | 2013-09-09 | 2015-03-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Treating infections with ceftolozane/tazobactam in subjects having impaired renal function |
| US20150094293A1 (en) | 2013-09-27 | 2015-04-02 | Calixa Therapeutics, Inc. | Solid forms of ceftolozane |
| KR101935186B1 (ko) | 2014-09-04 | 2019-01-03 | 시오노기세야쿠 가부시키가이샤 | 카테콜기를 갖는 세팔로스포린류를 함유하는 제제 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA919593A (en) * | 1969-03-31 | 1973-01-23 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Process for manufacturing a preparation containing finely divided chloramphenicol palmitate |
| US3993753A (en) * | 1974-08-26 | 1976-11-23 | American Home Products Corporation | Anhydrous ampicillin stabilization and resultant compositions |
| US4180571A (en) * | 1976-03-25 | 1979-12-25 | Shionogi & Co., Ltd. | Arylmalonamido-1-oxadethiacephalosporins |
| JPS5711909A (en) * | 1980-06-23 | 1982-01-21 | Shionogi & Co Ltd | Stable freeze-dried preparation of beta-lactam |
| JPS5762284A (en) * | 1980-10-01 | 1982-04-15 | Sumitomo Chem Co Ltd | Stabilizing method |
| JPS59139385A (ja) * | 1982-12-23 | 1984-08-10 | Shionogi & Co Ltd | フルオロメチルチオオキサセフアロスポリン |
-
1983
- 1983-08-22 JP JP58153938A patent/JPS6045514A/ja active Granted
-
1984
- 1984-08-03 CA CA000460356A patent/CA1231896A/en not_active Expired
- 1984-08-03 NZ NZ209111A patent/NZ209111A/en unknown
- 1984-08-03 ES ES535654A patent/ES8505815A1/es not_active Expired
- 1984-08-07 ZA ZA846104A patent/ZA846104B/xx unknown
- 1984-08-09 GB GB08420296A patent/GB2145333B/en not_active Expired
- 1984-08-10 IE IE2072/84A patent/IE57587B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-08-16 PT PT79093A patent/PT79093B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-08-17 FI FI843261A patent/FI83476C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-08-17 US US06/641,821 patent/US4616083A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-08-18 KR KR1019840004996A patent/KR910004575B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-08-20 NO NO843313A patent/NO165223C/no unknown
- 1984-08-20 GR GR80147A patent/GR80147B/el unknown
- 1984-08-21 EP EP84109944A patent/EP0134568B1/en not_active Expired
- 1984-08-21 DK DK399684A patent/DK163032C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-08-21 DE DE198484109944T patent/DE134568T1/de active Pending
- 1984-08-21 AT AT84109944T patent/ATE38774T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-08-21 IL IL72731A patent/IL72731A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-08-21 DE DE8484109944T patent/DE3475268D1/de not_active Expired
- 1984-08-21 SU SU3786902A patent/SU1433390A3/ru active
- 1984-08-21 AR AR84297646A patent/AR242390A1/es active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO165223B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av et stabilt antibakterielt lyofilisat. | |
| US4329453A (en) | Cephalosporin antibiotic | |
| Izutsu et al. | Physical stability and protein stability of freeze-dried cakes during storage at elevated temperatures | |
| US5741523A (en) | Stabilized prostaglandin E1 | |
| DK158443B (da) | Fremgangsmaade til stabilisering af et lyophiliseret praeparat indeholdende et alkalimetalsalt af en 7beta-(alfa-carboxy-alfa-arylacetamido)-7alfa-methoxy-3-heterocyklisk thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carboxylsyre | |
| KR950010154B1 (ko) | 동결건조 또는 침전된 세팔로스포린 양성이온 및 염 조성물 | |
| US6114313A (en) | Pharmaceutical compositions for freeze drying | |
| SK135294A3 (en) | Lyophilisate preparation contains 1,1',1''- -phosphinothioylindintrisaziridine and method of its production | |
| US5095011A (en) | Lyophilized cefepime dihydrochloride for parenteral use | |
| JPS61130223A (ja) | 抗菌性凍結乾燥製剤 | |
| JPS6137728A (ja) | セフタジダイムの改良医薬製剤 | |
| SU1213973A3 (ru) | Способ стабилизации антибактериальной щелочнометаллической соли 7В-(а-карбокси-а-арилацетамидо)-7 @ -метоксил-3-гетероциклотиометил-1-детиа-1-окса-3-цефем-4-карбоновой кислоты | |
| DE19540132A1 (de) | Ifosfamid-Lyophilisat | |
| IE45353B1 (en) | A procress for preparing solid sodium amoxycillin |