KR950010154B1 - 동결건조 또는 침전된 세팔로스포린 양성이온 및 염 조성물 - Google Patents

동결건조 또는 침전된 세팔로스포린 양성이온 및 염 조성물 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

동결건조 또는 침전된 세팔로스포린 양성이온 및 염 조성물
본 발명은 고온에서 안정한 반합성 세팔로스포린 조성물에 관한 것이다.
본 출원은 1985. 12. 18.자 출원되어 계류중인 미합중국 출원번호 제810,160호의 일부 계속출원임을 밝혀 두는 바입니다.
아부라키(Aburaki)등의 미국특허 제4,406,899호에는 양성(兩性)이온(Zwitterion)형태의 7-[α-(2-아미노티아졸-4-일)-α-(Z)-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(1-메틸-1-피롤리디니오)-메틸]-3-세펨-4-카르복실염에 대한 내용이 기술되어 있음과 아울러 상응하는 산부가염에 대해 언급하고 있으며 양성이온 형태가 세프타지딤 및 세포탁심에 비해 더 넓은 스펙트럼 활성을 보유한다는 사실을 알려주고 있다. 그리고 상기 특허에는 양성이온으로서 7-[(Z)-2-메톡시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-[(1-메틸-1-피롤리디늄)메틸]-3-세펨-4-카르복실염에 대해서 언급하고 있다.
1985년 2월호의 [항균제와 화학요법] 지(智) 제27권 제2호의 207-216 페이지에 게재된 케슬러(Kessler) 등의 논문 “새로운 세팔로스포린 즉, BMY-28142와 다른 광역 스펙트럼 β락탐항생물질과의 비교”에는 황산염에 대해 언급하고 있다.
1985년 8월 5일자 카플렌(Kaplan)등에 의해 출원된 미합중국 출원번호 제762,235호에는 여러가지 산부가염에 대하여 기술하고 있다.
양성이온 및 그 산부가염은 주사조성물로서 24℃의 수용액중에서 약 8-16시간정도 안정하게 존재한다. 건조한 분말상태의 양성이온인 경우라도 실온에서는 불안정하며 단 일주일동안 고온(예를 들면 45℃이상) 상태로 저장하는 경우 그 활성은 30% 이상 저하되므로, 적절한 안정성을 유지시키기 위해 -30℃에서 저장되어야만 하며 따라서 일예로 약국에서의 냉각조건과 같은 정상적인 냉각조건하에서 사용에 적합하지 못한것으로 간주되고 있다.
위에서 언급된 양성이온에 비해 건조한 분말형태에서 보다 양호한 온도안정성을 갖는 상기 산부가염은 근육내 사용이나 정맥내 사용의 경우 너무 산성도가 높기 때문에 이와같은 경우에의 사용을 위해서는 염기 및/또는 완충제를 사용하여 pH3.5-6.5가 유지되도록 해야 한다.
동결건조나 양성이온 즉, 7-[α-(2-아미노-티아졸-4-일)-α-(Z)-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(1-메틸-1-피롤리디니오)-메틸]-3-세펨-4-카르복실염 양성이온과, 염 또는 특정한 그룹으로부터 선택된 2 이상의 염과의 혼합물의 수용액의 동결건조 또는 공용매 침전에 의해 형성된 무정형 고체는 양성이온의 광역스펙트럼 항생물질 활성을 유지하면서 건조한 분말 상태에서 개선된 온도안정성을 보유하며 주사액 농도로 희석된 때 pH3.5-7 정도를 제공함으로써 완충제나 염기를 사용하지 않아도 근육주사와 정맥주사용으로 사용하기에 적합하다는 사실을 발견되었다.
여기서 사용되는 염류는 나트륨, 리튬, 칼슘 및 마그네슘에서 선택된 양이온과 염화물, 브로화물 및 요오드화물에서 선택된 음이온으로 된 것이다. 염류는 HPLC분석에 의해서 측정된 바와 같이 45℃에서 2-4주간(56℃에서 1-2주간) 건조분말형태로 저장시 그 활성의 손실이 약 15-20% 이하로 유지될 정도의 온도안정성을 갖춘 무정형 고체 생성물을 제공하기 위해 선택되어진다.
동결건조 또는 공용매 침전된 용액내의 양성이온 대 염의 몰비는 약 0.5 : 1 내지 2 : 1범위내이다.
본 발명의 조성물은 용매화합물 형태는 물론 용매화합물이 유리된 형태도 가능하다.
바람직한 조성물은 양성이온과 염화나트륨으로부터 형성된 무정형 고체로 구성된다. 더 바람직한 조성물은 양성이온과 염화나트륨이 1 :의 몰비를 갖는 상기 무정형 고체로 이루어진 것이다. 더욱더 바람직한 조성물은 상기 1 : 1몰비조성이 양성이온과 염화나트륨 수용액을 동결건조함에 의해서 형성된 경우이다.
또 한가지 적합한 조성물은 양성이온과 염화칼슘으로부터 형성된 무정형 고체로 구성된 것이다. 더 적합한 조성물은 양성이온과 염화칼슘이 1 : 0.5 또는 1 : 1의 몰비로 구성된 상기 고체로 된 것이다. 더욱더 바람직한 조성물은 양성이온과 염화칼슘의 수용액을 동결건조시켜 형성한 상기 1 : 0.5와 1 : 1몰 조성으로 구성된 것이다.
기타 바람직한 조성물은 양성이온과 염화나트륨과 염화칼슘의 혼합물로 형성된 무정형 고체로 구성된 것이다.
가장 바람직한 조성물은 양성이온, 염화칼슘 및 염화나트륨으로부터 형성된 무정형 고체로 이루어지되 양성이온, 염화칼슘 및 염화나트륨의 몰비가 (a) 1 : 0.5 : 0.5 또는 (b) 1 : 0.1-0.2 : 0.81.0인 경우이다. 이와같은 고체가 양성이온, 염화칼슘 및 염화나트륨의 수용액을 동결건조시켜 형성된 것이 가장 바람직하다.
가장 적합한 조성물은 1 : 0.2 : 1의 몰비를 갖는 양성이온, 염화칼슘 및 염화나트륨을 동결건조시켜 형성된 무정형 고체로 구성된다. 상기 고체는 건조된 분말로서 뿐만 아니라 수용액에서 그리고 약리학적 허용성에 있어서 가장 안정한 배합을 가진 것으로 나타났다. 특히 이 고체는 상온 및 고온에서 탁월한 건조분말 안정성을 보유하며, 또한 의학적 인체에 투여가능한 농도의 칼슘을 보유하고 있다.
또다른 가장 바람직한 조성은 1 : 0.5 : 0.5의 몰비를 갖는 양성이온, 염화칼슘 및 염화나트륨을 동결건조함에 의해 형성된 무정형 고체로 구성된다. 이 고체는 건조분말형태 및 재구성 되었을 때 탁월한 안정성을 나타낸다.
“공용매침전”이란 비용매를 양성이온과 염의 수용액에 첨가하고 이들을 공침시키는 것을 의미한다.
“건조분말”이란 수분함유량이 5중량% 이하인 분말을 의미한다.
“온도안정성”이란 본 발명의 범위내의 조성을 기술하기 위해 사용되는 때는 HPLC분석에 의해 결정할때, 45℃에서 2-4주간(56℃에서 1-2주간) 건조분말형태로 보관시 그 활성의 손실이 약 15-10% 이하로 유지될 정도의 온도안정성을 의미한다.
“완충제나 염기를 사용하지 않고”란, 상기 고체를 pH 조절물질을 사용하여 더 이상 주위 pH를 조정하지 않고 멸균수 및/또는 식염수로 재구성하는 것의 의미한다.
상기 조성물을 형성하는데 사용되는 양성이온은 다음과 같은 구조식을 갖는다 :
Figure kpo00001
상기 양성이온은 아부라키(Aburaki)등의 미국특허 제4,406,899호에 기재된 방법에 의해서 제조된다.
이때 상기 조성물을 형성하는데 사용되는 적합한 염류는 예를 들어 염화나트륨, 브롬화나트륨, 요오드화나트륨, 염화리튬, 요오드화리튬, 염화칼슘, 브롬화칼슘, 요오드칼슘 및 염화마그네슘 등이 있다.
양성이온 대 염류의 몰비는 약 1 : 1 내지 약 2 : 1이 적당하며, 약 1 : 1정도가 가장 바람직하다.
1985. 12. 18자 출원번호 제810,160호의 모출원 이후 본 발명자들은 상기 염류의 혼합물 뿐만 아니라 본질적으로 각각의 염류에 의해서도 적절한 조성물이 얻어짐을 발견하였다. 상기 조성물의 안전성은 혼합물내에 사용된 각 염류로부터 형성된 조성물의 안정성들 사이의 어느 지점에 있을 것이다. 따라서 예를 들어 양성이온, 염화칼슘, 염화나트륨으로부터 고체의 제조가 가능하며, 그 고체는 양성이온 : NaCl과 양성이온 : CaCl의 조성물의 안정성의 중간치를 갖는다. 본질적으로 염의 양호한 안정성을 얻고자 하는 경우에는 혼합물을 사용하는 것이 유리하나, 생리학적인 이유로 투여 형태에서의 그 염의 양을 감소시키는 것이 좋다. 2 또는 그 이상의 염류로부터 조성물을 제조하는 경우 염류의 양은 그 전체몰비가 전기한 범위 즉, 양성이온 : 염류=0.5 : 1-2 : 1가 유지되도록 사용한다.
전술한 바와 같이, 하나의 바람직한 조성물은 양성이온 대 염화나트륨이 1 : 1의 몰비를 갖는 액상용액을 동결건조시켜 형성한다. 이 조성물은 양성이온과 별로 중요한 차이가 없는 IR을 보유한다. 그러나, 상기 조성물은 양성이온의 시차주사열분석 분해점이 173.84℃임에 비해 발열을 하면서 약 197.4℃의 시차주사열 분석 분해점을 보유하는바, 이는 그 조성물이 양성이온과는 다른 화합물로 구성된다는 사실을 나타낸다. 실체에 대해서는 이론적으로 규명되고 있지는 않더라도 그것이 양성이온의 COO-를 중화시키는 Na+와 양성이온의 N+에 의해서 중화된 Cl-과의 복합체 즉, 다음의 구조를 갖는 화합물이라는 사실이 이론화 되어 있다 :
Figure kpo00002
이와같은 이론적 고찰에 의해서, 양성이온 대 염화나트륨의 몰비가 1 : 1인 용액으로 형성된 조성물은 복합체라는 사실이 명확히 증명되지는 않았더라도 이후로는 때때로 양성이온 : NaCl인 1 : 1인 복합체로서 간주되어질 것이다.
양성이온 : NaCl이 1 : 1인 복합체는 약리학적으로 매우 유용하다. 이 복합체는 양성이온의 광역스펙스트럼 항생물질 할성과 거의 동일한 값을 갖는다. 또한 이 복합체는 25℃에서 적어도 24시간동안 만족할만한 용액안정성을 구비하며, (HPLC에 의해 측정할 때 양성이온 250mg/멸균수 ml의 농도에서 10%이하의 손실 발생) 양성이온과는 달리 건조분말형태로 만족할만한 고온 안정성(HPLC에 의해 측정할때 45℃에서 4주간 저장시 약 10%의 손실발생)을 나타내고, 정상적인 냉장온도에서 건조분말형태로 예외적인 안정성(4℃에서 6개월간 손실없음)을 나타낸다. 주사가능한 조성(즉, 주사가능한 농도로 희석된)의 제공을 위해 희석된 후 24시간의 전기간동안 그 주사가능한 조성물은 만족할만한 pH즉, 완충제나 염기의 사용없이 약 4.2 내지 약 6.2의 범위를 나타내기 때문에 양성이온에 비해 독성이 어느정도 약하다.
조성물의 제조방법은 다음과 같다.
전술한 바와 같이 조성물의 한가지 제조방법은 무균상태에서 양성이온과 염류의 수용액을 동결건조시키는 것이다. 이 방법은 일예로 양성이온을 멸균수에 용해시켜 농도범위를 약 100mg/ml 내지 약 400mg/ml로 한 다음 교반기가 구비된 탱크내로 양성이온 수용액을 투입하여 교반시킨 후 특정한 몰비의 염류나 염류혼합물을 첨가하여 용해가 완료될 때까지 즉, 15분 내지 1시간 가량 연속해서 교반시킨 다음 멸균된 여과집합체를 이용하여 여과시킨 후 여과된 용액을 유리병내에 채운다. 이 유리병을 동결건조기내로 주입되어지는 동결건조접시에 놓은 후 약 4-16시간 동안 -30℃~-40℃로 냉동시킨 다음 10-100밀리토르(militorrs)의 진공상태로 -10~-20℃의 온도에서 15 내지 20시간 가량 유지시킨 후 다시 20~30℃에서 40-60시간 유지시키고 나서 응축기에서 예를 들면 -40℃~-60℃에서, 승화물을 응축시킨다.
상술한 바와 마찬가지로 조성물의 다른 제조방법은 양성과 염류의 수용액을 공용매 침전시킴으로써 이루어진다. 이 방법은 무균상태에서 손쉽게 수행되는 바, 이를테면 동결건조법에서 밝힌 바와 같이 수용액을 형성하되 동결건조 대신 비용매(nonsolvent)를 혼합하여 양성이온-염류 복합체를 침전시켜 침전물을 분리한 다음 건조시킨다. 대개 양성이온 및 염류용액을 비용액에 첨가하든지 아니면 비용매를 양성이온 및 염류용액에 첨가하든지는 임의적인 사항에 불과하다. 침전물은 예컨대 멸균된 진공필터 집합체를 이용하여 여과를 행함으로써 용이하게 분리되어 있다. 건조 일예로 40 내지 60℃ 온도에서 고진공건조에 의해서 용이하게 행해진다. 상기 비용매성 물질로서 아세톤 또는 이소프로판올이 바람직하나 양성이온 및 염류와 직접 반응하지 않으면서 약리학적으로 안전한 것이면 어떤 것이라도 가능하다.
여기서 상기 조성물은 멸균수 및/또는 식염수를 첨가하여 희석시킴으로써 주사가능한 조성물로 형성되는바, 이때 조성물은 HPLC분석에 의해 측정할 때 약 1mg/ml 내지 약 400mg/ml 범위의 양성이온 활성 기본농도를 보유하며 바람직한 농도범위는 HPLC분석에 의해 측정할 때 약 2.5mg/ml 내지 약 250mg/ml 정도이다. 250mg/ml로의 희석은 U.S.P. 주사계용 멸균수를 사용함으로써 수행되며, 더 이상의 희석이 필요한 때에는 U.S.P. 0.9% 염화나트륨 주사계를 사용함으로써 수행된다. 성인에게 근육 또는 정맥내 투여를 위해서는 하루에 약 750 내지 3000mg인 전체 복용량을 나누어 투여하는 것으로 충분하다.
상기 조성물은 건조된 상태로 정상적인 냉장조건(예를 들면 4℃)하에서 운반 및 보관되는 것이 바람직하다. 이와같은 조건하에서는 적어도 1 내지 2년간 90%이상의 활성을 보유한다. 이 조성물은 사용직전에 예컨대 간호원, 의사의 제조제에 의해서 주사가능하 조성물로 손쉽게 전환시킬 수 있다.
본 발명의 실시예는 다음과 같다.
[실시예 1]
[양성이온 : Nacl이 1 : 1인 복합체의 합성 및 시험]
교반기를 구비한 용기에 250g의 양성이온을 함유하는 수용액 800ml 첨가하였다. 중속으로 교반기를 가동시킴과 아울러 30.41g의 NaCl을 첨가하여 양성이온 : NaCl의 몰비를 1 : 1로 유지시켰다. U.S.P. 주사액용 물을 첨가하여 1리터로 맞추었다. 다음, 15분간에 걸쳐 교반하고, 샘플링하였을 때 용해되지 않은 입자가 극히 적은양일 때까지 5-10분간 더 교반하였다. 용액을 스테인레스강 압력용기에 채운 상태에서 질소가스압을 사용하여 예비필터와 멸균필터를 구비한 멸균필터 집합체를 통과시켜 청결한 멸균용기내로 이송하였다. 다음 4ml의 분량(양성이온 1g활성)을 10cc의 유리병에 무균상태로 담았다. 주입후 그 유리병은 동결건조마개를 사용하여 느슨한 상태로 닫혀졌다. 다음, 그 유리병을 동결건조접시에 놓고 동결건조기내로 삽입시켜 -30℃ 내지 -40℃의 온도에서 4시간 동안 냉동시켰다. 동결건조기상의 응축기를 -60℃ ±3℃의 온도로 고정시킴과 아울러 냉동기구의 전원을 차단시켰다. 응축기의 온도가 -50℃에 도달했을때 진공펌프의 전원을 켰다. 진공도가 200미크론에 이르렀을때 선반온도를 -13℃ ±3℃로 고정시켜 놓고 16-18시간동안 유지시켰다. 다음, 선반의 온도를 +25℃로 설정하여 25℃ ±2℃의 온도로 48시간 유지시켰다. 다음으로 동결건조기를 끄고 유리병을 제거하였다. 그 결과 양성이온 : Nacl이 1 : 1인 복합체로서의 특성을 갖는 무정형 고체가 산출되었다.
분석 : C19H24N6O5S2ClNa에 대한 계산치 : %C ; 42.34, %H ; 4.49, %N ; 15.59, %S ; 11.90, %H2O(KF) ; 없음, %Na(황산염 회분) ; 4.27, %Cl ; 6.58.
실측치(H2O에 대해 보정) : %C ; 41.96, %H ; 4.57, %N ; 14.73, %S ; 12.28, %H2O(KF) ; 1.80, %Na(황산염 회분) ; 3.15, %Cl ; 6.85.
IR에 의하면, 여기서 생성된 조성물과 양성이온 사이에는 별다른 차이가 나타나지 않았다. 그러나, 시차주사 열분석 분해점은 발열상태하에서 197.4℃로 측정되었는데 이는 양성이온(173.84℃)의 시차주사열분석 분해점과는 현저한 차이를 나타내는 것으로서 여기서 생산된 조성물은 양성이온과는 상당한 차이를 갖는 화합물임을 나타낸다.
10-20부피(vloumes)의 이소프로판올을 침전물 형성을 위해 양성이온 및 염화나트륨 수용액을 함유하는 청결한 멸균용기내에 첨가하고, 그 침전물을 진공필터를 이용하여 여과분리하여, 그 침전물을 이소프로판올로 세척하고 고진공하에서 건조시켜 본질적으로 동일한 고체상의 생성물을 얻었다.
생성물의 광역스펙트럼 활성을 평가함에 있어서, 생성물과 양성이온의 최소억제농도(MIC's)는 뮤엘러-힌톤(Mueller-Hinton)한천내에 2배 연속한천용액법에 의해 측정되었으며, 그 데이타가 아래의 표 1에 나타나 있다(여기서 브리스톨(Bristol) A.No.는 미생물의 특정균주를 나타낸다).
[표 1]
MIC값(mg/ml)
Figure kpo00003
상기 데이타는 양성이온 : Nacl이 1 : 1인 복합체와 같은 여기서 형성된 생성물의 미생물학적인 활성도가 양성이온의 그것과 거의 동일하다는 것을 나타내고 있다. 양성이온이 세프타지딤 및 세포탁심에 비해 광역스펙트럼 활성을 갖는다는 사실은 아부라키 등의 미국특허 제4,406,899호에 의해 이미 밝혀진바 있다.
양성이온 : NaCl이 1 : 1인 복합체의 독성시험은 스프라그-돌리(Sprague-Dawley) 쥐에게 단한번 정맥내에 대량 주사하여 행해졌다. 두 연구조사로부터의 합성데이타 LD50은 95%의 신뢰한계를 보유하면서 759와 832mg/kg 사이의 즉, 796mg/kg을 나타냈다. 이 값은 양성이온에 대한 값 즉, 95%의 신뢰한계를 보유하면서 618과 732mg/kg사이의 669mg/kg과 비교된다. 그 응답곡선은 평행했으나, 효율비에 있어서는 본 발명의 생성물이 양성이온에 비해 약간 독성이 약하다는 것을 나타냈다.
고온안정성은 양성이온 : NaCl 1 : 1 복합체 및 양성이온을 건조분말형태로 저장하여 측정되었으며 효능손실은 HPLC에 의해 측정하였다. 효능손실은 아래의 표 2에 나타나 있다. 범위의 지정은 다수 실시에 있어서 양 끝값을 나타낸다.
[표 2]
건조 안정성
Figure kpo00004
양성이온 : NaCl 1 : 1 복합체의 수용액 안정성은 여러가지의 농도로 희석시킴과 더불어 이미 기술된 바의 시간동안 25℃에서 저장하여 측정하였다. U.S.P. 주사제용 멸균수를 사용하여 250mg/ml(공칭)으로 재조성하였다. 이 이상의 희석에는 0.9%NaCl 수용액을 사용하였다. 아래의 표 3에 데이타가 나타나 있는데, 여기서 범위는 다수의 실시에 있어서 양 끝값을 나타낸다.
[표 3]
수용액에서의 안정성
Figure kpo00005
안정성 데이타에 의해 25℃(실온)의 온도에서 적어도 24시간 동안 만족할만한 수용액 안정성을 나타냄을 알 수 있다.
[실시예 2]
[양성이온과 염화칼슘으로 구성된 조성물의 합성 및 시험]
950mg의 CaCl2(1몰당량)를 함유하는 주사용 물 14ml에 4.6g의 양성이온을 용해시켰다.
상기 용액을 0.22미크론의 멸균필터에 통과시켰다.
무균상태에서 400ml의 무수에탄올(absolute ethanol)에 5분에 걸쳐 급속히 교반하면서 상기 여과물을 첨가하였다. 무정형 침전물이 형성되었다. 이 혼합물은 0.5시간에 걸쳐 슬러리 상태로 되었다.
상기 고체를 진공여과에 의해 분리시켜 40ml의 에탄올을 사용하여 세척한 후 이 에탄올을 여과액에 첨가하였다.(여기서 여과액 A로 표시됨)
에탄올로 세척한 고체를 0.5시간동안 100ml의 무수에탄올내에서 슬러리상태로 만들었다. 생성된 무정형 고체는 진공여과에 의해 분리하였으며 에탄올 20ml, 에테르 50ml로 세척한 다음 50℃에서 4시간동안 고진공하에서 건조시켜 양성이온 : CaCl2의 몰비가 약 2 : 1인 생성물 2.2g을 얻었다.
분석 : C19H24N6O5S2(Cl2Ca)0.5에 대한 계산치 : %C ; 42.56, %H ; 4.51, %N ; 15.68, %S ; 11.96, %Cl ; 6.6, %Ca회분 ; 3.73.
실측치 : %C ; 38.4, %H ; 4.85, %N ; 13.76, %S ; 8.82, %Cl ; 5.44, %Ca회분 ; 3.59 ; %H2LO(KF, 7.79).
실측치(건조상태) : %C ; 41.65, %N ; 14.92, %S ; 9.57, %Cl ; 5.9, %Ca회분 ; 3.89.
상기의 여과액 A를 35℃의 진공상태에서 30ml로 농축시켰다.
매우 조밀하고 복굴절을 나타내지 않는 거의 정육면체의 미세입자가 제조되었다. 이 치밀한 고체를 진공여과에 의해 분리시켜 무수에탄올 15ml로 세척한 다음 에테르 20ml로 세척하여 건조시킨 결과 양성이온 대 CaCl2의 몰비가 약 1.5 : 1인 무정형 고체생성물 2.0g을 얻었다.(Sesqui-양성이온)
분석 : (C19H24N6O5S2)1.5CaCl2에 대한 계산치 : %C ; 41.1, %H ; 4.5, %N ; 14.7, %S ; 10.8, %Cl ; 8.33, %Ca회분 ; 4.8.
실측치 : %C ; 37.35, %H ; 5.17, %N ; 12.37, %S ; 10.24, %Cl ; 7.84, %Ca회분 ; 4.47, %H2O(KF) ; 3.24, %에탄올 ; 0.5몰.
실측치(H2O 및 에탄올 없음) : %C ; 40.01, %H ; 4.88, %N ; 13.3, %S ; 10.57, 그리고 %Cl ; 8.3, %Ca회분 ; 4.7.
에탄올 가용성 및 불용성 복합체는 양성이온과 비교하여 볼 때 HPLC 및 UV스펙트럼 분석상에서 별다른 차이를 나타내지 않았다.
이때 생성물의 광역스펙트럼 활성 평가에 있어서 양성이온 : CaCl2의 몰비가 1.5 : 1인 생성물과 양성이온의 최대억제농도(MIC's)는 뮤엘터-힌톤 한천배양기내에서 2배연속 한천희석법에 의해 측정하였으며 그 데이타가 아래의 표 4에 나타나 있는데 여기서 브리스톨 A No.는 미생물의 특정균주를 나타낸다.
[표 4]
MIC값(mg/ml)
Figure kpo00006
양성이온 : CaCl2가 몰비로 1.5 : 1인 생성물과 양성이온을 건조분말형태로 저장하고 효능손실을 HPLC분석에 의해 측정하여 고온안정성을 측정하였다. 효능손실은 아래의 표 5에 나타나 있다. 표 5에서 범위의 지정은 다수의 실시예 있어서 양 끝값을 나타낸다.
[표 5]
건조 안정성
Figure kpo00007
[실시예 3]
양성이온 : 염류의 몸비가 1 : 1인 생성물과 양성이온을 건조분말형태로 저장하고 HPLC분석에 의해 효능 손실을 측정하여 고온안정성을 측정하였다. 효능손실은 아래의 표 6과 표 7에 나타나 있다. 표 6과 표 7에서 범위의 지정은 실시에 있어서 양 끝값을 나타낸다.
[표 6]
건조 안정성
Figure kpo00008
[표 7]
건조 안정성
Figure kpo00009
1 : 1 몰비하에서 아래의 염류를 함유하는 생성물은 45℃에서 2-4주간 및 56℃에서 1-2주간 저장시 15-20%이상의 손실율을 나타내어 본 발명의 범위내인 것으로 생각되지 않았다. : NaF, NaH2PO4, NaHCO3, NaPO2H2, HOCH2CH2SO3Na, KCl, LiF, 및 FeCl3.
[실시예 4]
[염 혼합물을 사용한 조성물]
NaCl 및 CaCl2혼합물과 양성이온으로 형성된 여러가지의 동결건조 조성물을 제조하여 그들의 온도안정성에 대하여 실시예 1 내지 실시예 3에서와 동일한 방법으로 측정하였다. 아래의 표 8은 상기 조성물에 대해 HPLC분석을 행한 후의 잔여효능을 단일염류로부터 형성된 조성물과 비교해서 나타내고 있다.
[표 8]
건조 안정성
Figure kpo00010
제제의 잔여효능 %
Figure kpo00011
제제의 잔여효능 %
Figure kpo00012
제제의 잔여효능 %
Figure kpo00013
본 발명이 속하는 분야의 기술자에 의해 다른 차이가 있을 수 있다. 따라서, 본 발명의 범위는 청구범위에 의해 정해질 수 있는 것이다.

Claims (20)

  1. (a) (ⅰ) 7[α-(2-아미노티아졸-4-일)-α-(Z)-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(1-메틸-1-피롤리디니오)-메틸]-3-세펨-4-카르복실염 양성이온(zwitterion)과 (ⅱ) 양이온이 나트륨, 리튬, 칼슘 및 마그네슘중에서 선택되고, 음이온이 염화물, 브롬화물과 요오드화물로부터 선택되는 염의 수용액을 동결건조 또는 공용매침전시킴으로써 형성되고, 상기 용액중에서 양성이온 대 염의 몰비가 0.5 : 1 내지 2 : 1인 무정형 고체 또는 (b) 그 용매화합물로 이루어지는, 완충제나 염기를 사용하지 않고 주사가능한 농도로 희석한 pH가 3.5 내지 7인 온도안정성 광역스팩트럼 항생제 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 양이온이 나트륨인 것을 특징으로 하는 항생제 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 염이 염화나트륨인 것을 특징으로 하는 항생제 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 양성이온 대 염의 몰비가 1 : 1 내지 2 : 1인 것을 특징으로 하는 항생제 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 무정형 고체가 동결건조에 의해서 생성됨을 특징으로 하는 항생제 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 시차주사열분석 분해점이 발열상태에서 약 197.4℃인 것을 특징으로 하는 항생제 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 음이온이 염화물인 것을 특징으로 하는 항생제 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 양성이온 대 염의 몰비가 1 : 1 내지 2 : 1인 것을 특징으로 하는 항생제 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 무정형 고체가 동결건조에 의해서 생성됨을 특징으로 하는 항생제 조성물.
  10. 제8항에 있어서, 염이 염화나트륨, 브롬화나트륨, 요오드나트륨, 염화리튬, 요오드화리튬, 염화칼슘, 브롬화칼슘, 요오드화칼슘 및 염화마그네슘중에서 선택됨을 특징으로 하는 항생제 조성물.
  11. (a) (ⅰ) 7[α-(2-아미노티아졸-4-일)-α-(Z)-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(1-메틸-1-피롤리디니오)-메틸]-3-세펨-4-카르복실염 양성이온과 (ⅱ) 양이온이 나트륨, 리튬, 칼슘 및 마그네슘 중에서 선택되고 음이온이 염화물, 브롬화물 및 요오드화물로부터 선택되는 2 또는 그 이상의 염류화합물의 수용액을 동결건조 또는 공용매 침전시킴으로써 형성되고, 상기 용액중에서 양성이온 대 전체염의 몰비가 0.5 : 1 내지 2 : 1인 무정형 고체, 또는 (b) 그 용매화합물로 이루어지는, 완충제나 염기를 사용하지 않고 주사가능한 농도로 희석한 pH가 3.5 내지 7인 온도안정성 광역스팩트럼 항생제 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 양성이온 대 염의 몰비가 1 : 1 내지 2 : 1인 것을 특징으로 하는 항생제 조성물.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서, 염류의 혼합물이 염화나트륨, 브롬화나트륨, 요오드화나트륨, 염화리튬, 요오드화리튬, 염화칼슘, 브롬화칼슘, 요오드화칼슘 및 염화마그네슘중에서 선택된 것을 특징으로 하는 항생제 조성물.
  14. 제11항 또는 제12항에 있어서, 무정형 고체가 동결건조에 의해서 생성됨을 특징으로 항생제 조성물.
  15. (ⅰ) 7[α-(2-아미노티아졸-4-일)-α-(Z)-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(1-메틸-1-피롤리디니오)-메틸]-3-세펨-4-카르복실염 양성이온과 (ⅱ) 염화나트륨 및 염화칼슘 염류의 혼합물의 수용액을 동결건조 또는 공용매침전시킴으로써 형성되고, 상기 용액중에서 양성이온 대 염화칼슘 대 염화나트륨의 몰비가 1 : 0.5 : 0.5 또는 1 : 0.1-0.2 : 0.8-0.1인 무정형 고체로 이루어지는, 완충제나 염기를 사용하지 않고 주사가능한 농도로 희석한 pH가 3.5 내지 7인 온도안정성 광역스펙트럼 항생제 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 양성이온 대 염화칼슘 대 염화나트륨의 몰비가 1 : 0.5 : 0.5인 것을 특징으로 하는 항생제 조성물.
  17. 제15항에 있어서, 양성이온 대 염화칼슘 대 염화나트륨의 몰비가 1 : 0.1-0.2 : 1.0인 것을 특징으로 하는 항생제 조성물.
  18. 제15항에 있어서, 양성이온 대 염화칼슘 대 염화나트륨의 몰비가 1 : 0.1-0.2 : 0.8-0.9인 것을 특징으로 하는 항생제 조성물.
  19. 제15항에 있어서, 양성이온 대 염화칼슘 대 염화나트륨의 몰비가 1 : 0.2 : 1인 것을 특징으로 하는 항생제 조성물.
  20. 제15항, 제16항, 제17항, 제18항, 제19항중 어느 한 항에 있어서, 무정형 고체가 동결건조에 의해서 생성된 것을 특징으로 하는 항생제 조성물.
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