SE467910B - Lyofiliserad eller faelld kombination cefalosporin-zwitterjon och salt - Google Patents
Lyofiliserad eller faelld kombination cefalosporin-zwitterjon och saltInfo
- Publication number
- SE467910B SE467910B SE8800036A SE8800036A SE467910B SE 467910 B SE467910 B SE 467910B SE 8800036 A SE8800036 A SE 8800036A SE 8800036 A SE8800036 A SE 8800036A SE 467910 B SE467910 B SE 467910B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- zwitterion
- chloride
- antibiotic composition
- molar ratio
- sodium
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 40
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical group [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 90
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 70
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 45
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 32
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 claims description 31
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 claims description 31
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 27
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims description 21
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 17
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 16
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 11
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 9
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 claims description 7
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 238000010790 dilution Methods 0.000 claims description 6
- 239000012895 dilution Substances 0.000 claims description 6
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- HSZCZNFXUDYRKD-UHFFFAOYSA-M lithium iodide Chemical compound [Li+].[I-] HSZCZNFXUDYRKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 claims description 5
- -1 2-aminothiazol-4-yl Chemical group 0.000 claims description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 4
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- UNMYWSMUMWPJLR-UHFFFAOYSA-L Calcium iodide Chemical compound [Ca+2].[I-].[I-] UNMYWSMUMWPJLR-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910001622 calcium bromide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- WGEFECGEFUFIQW-UHFFFAOYSA-L calcium dibromide Chemical compound [Ca+2].[Br-].[Br-] WGEFECGEFUFIQW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 229910001640 calcium iodide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229940046413 calcium iodide Drugs 0.000 claims description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 claims description 2
- 238000000646 scanning calorimetry Methods 0.000 claims description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims 3
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 13
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 6
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 4
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical group CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588697 Enterobacter cloacae Species 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- 206010010071 Coma Diseases 0.000 description 1
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 1
- 241000219470 Mirabilis Species 0.000 description 1
- 241000588772 Morganella morganii Species 0.000 description 1
- NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N N-[2-oxo-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000038458 Nepenthes mirabilis Species 0.000 description 1
- 244000110797 Polygonum persicaria Species 0.000 description 1
- 241000588777 Providencia rettgeri Species 0.000 description 1
- 241000607715 Serratia marcescens Species 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 238000002814 agar dilution Methods 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229960004261 cefotaxime Drugs 0.000 description 1
- AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M cefotaxime sodium Chemical compound [Na+].N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(C)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M 0.000 description 1
- 229960000484 ceftazidime Drugs 0.000 description 1
- NMVPEQXCMGEDNH-TZVUEUGBSA-N ceftazidime pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC(C)(C)C(O)=O)C=2N=C(N)SC=2)CC=1C[N+]1=CC=CC=C1 NMVPEQXCMGEDNH-TZVUEUGBSA-N 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 238000011045 prefiltration Methods 0.000 description 1
- 239000011833 salt mixture Substances 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 239000008354 sodium chloride injection Substances 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
467 910
2
Nämnda syraadditionssalter är, även om de besitter bättre
temperaturstabilitet i torr pulverform än zwitterjonen, allt-
för sura för intramuskulär och intravenös användning och
måste beredas med baser och/eller buffertmedel vid pH 3,5-6,5
för sådan användning.
Sammanfattning av uppfinningen
Det har upptäckts i föreliggande sammanhang att den amorfa
fasta substansen bildad genom lyofilisering eller sam-lös-
ningsmedelsfällning av en vattenhaltig lösning av zwitter-
jonen, dvs. 7-[cL-(2-aminotiazol-4-yl)-
acetamido]-3-[(1-metyl-l-pyrrolidino)-metyl]-3-cefem-4-
karboxylat-zwitterjon och ett salt eller en blandning av två
eller flera salter valda ur en särskild grupp bibehåller
aktiviteten för bredspektrum-antibiotika hos zwitterjonen men
besitter förbättrad temperaturstabilitet i torr pulverform
och ger vid utspädning till injicerbar koncentration ett pH
av ca 3,5 till ca 7 och är sålunda lämplig för användning vid
intramuskulär och intravenös injection utan användning av
buffertmedel eller baser.
Salterna för användning i detta sammanhang är de, vari katjo-
nen väljes bland natrium, litium, kalcium och magnesium och
anjonen väljes bland klorid, bromid och jodid. Salterna
väljes för att ge en amorf fast produkt med sådan temperatur-
stabilitet att den förlorar mindre än ca 15-20 % av sin akti-
vitet vid lagring i torr pulverform vid 45°C i 2-4 veckor
(1-2 veckor vid 56°C) som bestämmes enligt HPLC-analys.
Molförhållandet zwitterjon till salt i lösningen, som ut-
sättes för lyofilisering eller sam-lösningsmedelsfällning,
ligger i intervallet från 0,5:1 till ca 2:1.
Föreliggande kompositioner inkluderar den solvatfria formen
såväl som solvatformen.
En föredragen komposition innefattar en amorf fast substans
3 467 910
bildad av zwitterjon och natriumklorid. En mer föredragen
komposition innefattar ovanstående fasta substans, vari
zwitterjon och natriumklorid föreligger i molförhållandet
1:1. En än mer föredragen komposition innefattar ovan be-
skrivna komposition med molförhållandet 1:1 bildad genom
lyofilisering av en vattenhaltig lösning av zwitterjon och
natriumklorid.
Ytterligare en föredragen komposition innefattar en amorf
fast substans bildad av zwitterjon och kalciumklorid. Mer
föredragna kompositioner innefattar ovan nämnda fasta sub-
stans, vari zwitterjon och kalciumklorid föreligger i mol-
förhållandet 1:0,5 eller 1:1. Än mer föredragna komposi-
tioner innefattar ovan beskrivna kompositioner med molför-
hållandena 1:0,5 och 1:1 bildade genom lyofilisering av en
vattenhaltig lösning av zwitterjon och kalciumklorid.
Andra föredragna kompositioner innefattar amorfa fasta sub
stanser bildade av zwitterjon och en blandning av natrium-
klorid och kalciumklorid.
Den mest föredragna kompositionen innefattar en amorf fast
substans bildad av zwitterjon, kalciumklorid och natrium-
klorid, vari molförhâllandet zwitterjon, kalciumklorid och
natriumklorid är (a) 1:0,5:0,5 eller (b) 1:0,1-0,2:0,8-1,0.
Mest föredraget bildas en sådan fast substans genom lyofili-
sering av en vattenhaltig lösning av zwitterjon, kalcium-
klorid och natriumklorid.
En mest föredragen komposition innefattar en amorf fast sub-
stans bildad, företrädesvis genom lyofilisering, av zwitter-
jon, kalciumklorid och natriumklorid, vari molförhållandet
zwitterjon, kalciumklorid och natriumklorid är l:0,2:1. Denna
fasta substans synes uppvisa den bästa kombinationen av sta-
bilitet som ett torrt pulver och i vattenhaltig lösning till-
sammans med farmaceutisk godtagbarhet. I synnerhet besitter
den utmärkt torrpulverstabilitet vid rumstemperatur och vid
förhöjda temperaturer och uppvisar även medicinskt godtagbara
A
e? 910 ' 4
kalciumnivåer för användning i människan.
Ytterligare en mest föredragen komposition innefattar en
amorf fast substans bildad, företrädesvis genom lyofilise-
ring, av zwitterjon, kalciumklorid och natriumklorid, varvid
molförhållandet zwitterjon, kalciumklorid och natriumklorid
är l:0,5:O,5. Denna fasta substans synes äga utmärkt stabili-
tet både i torr pulverform och i rekonstituerad form.
Uttrycket "sam-lösningsmedelsfällning“ användes i förelig-
gande sammanhang med innebörden att man sätter ett icke-lös-
ningsmedel till en vattenhaltig lösning av zwitterjon och
salt för att samfälla dessa.
Uttrycket "torrt pulver" användes i föreliggande sammanhang
för att beteckna en fukthalt lägre än 5 vikt-%.
Uttrycket "temperaturstabil", då den användes för att be-
skriva kompositioner enligt ramen för föreliggande uppfin-
ning, avser en sådan temperaturstabilitet att mindre än ca
-20 % aktivitet går förlorad vid lagring i torr pulverform
vid 45°C i 2-4 veckor (1-2 veckor vid 56°C) som bestämmes
enligt HPLC-analys.
Uttrycket "utan användning av buffertmedel eller baser" avser
att den fasta substansen rekonstitueras med sterilt vatten
och/eller saltlösning utan ytterligare justering av omgivande
pH med en pH-justerande substans.
Detal'erad beskrivnin
Zwitterjonen, som användes för att bilda föreliggande kompo-
sitioner, uppvisar följande strukturformel:
S
n -coma-
/ \S H g)
f* N /
_ 32* \O_CB ^ caz-za
3 ' C009 \
ca
3
467 910
Zwitterjonen framställes lätt såsom beskrives i Aburaki et
al. U.S. patent nr 4,406,899.
Lämpliga salter att användas vid bildning av föreliggande
kompositioner inkluderar exempelvis natriumklorid, natrium-
bromid, natriumjodid, litiumklorid, litiumjodid, kalcium-
klorid, kalciumbromid, kalciumjodid och magnesiumklorid.
Molförhållandet zwitterjon till salt ligger företrädesvis i
intervallet från ca 1:1 till ca 2:1 och är mest föredraget
ca 1:1.
Efter ingivning av stamansökan nr 8l0,160 den 18 december
1985 konstaterade föreliggande uppfinnare att lämpliga
kompositioner kunde bildas av blandningar av de angivna
salterna såväl som av de individuella salterna per se.
Stabilitetsegenskaperna hos sådana kompositioner ligger
någonstans mellan stabiliteterna för kompositionerna bildade
av de individuella salterna använda i blandningen. Så kan man
exempelvis bereda en fast substans av zwitterjon, kalcium-
klorid och natriumklorid och denna fasta substans kommer att
uppvisa stabilitetsegenskaper liggande mellan de för komposi-
tionerna zwitterjon:NaCl och zwitterjon:CaCl2. Användningen
av en blandning kan vara fördelaktig om man önskar att i
huvudsak erhålla de gynnsamma stabilitetsegenskaperna hos ett
salt men, av fysiologiska orsaker, önskar reducera mängden av
detta salt i dosformen. Vid beredning av kompositioner av två
eller flera salter så använder man helt enkelt salterna i
mängder, sådana att de totala molförhållandet ligger i ovan
angivet intervall, dvs. zwitterjon:salt = 0,5:1 - 2:1.
Som tidigare angivits bildas en föredragen komposition enligt
föreliggande uppfinning genom att man lyofiliserar en vatten-
haltíg lösning av zwitterjonen och natriumkloriden i ett mol-
förhållande 1:1. Denna komposition uppvisar ett IR som inte
avsevärt skiljer sig från zwitterjonen. Den äger emellertid
en skíljaktig scanningkalorimetri-sönderdelningspunkt med en
exoterm vid ca 197,4°C jämfört med 173,84°C för zwitterjonen,
4657 9'10
6
vilket indikerar att den innefattar en annan förening än
zwitterjonen. Även om vi inte vill binda oss till någon teori
för vad som verkligen föreligger, kan man teoritisera att det
som föreligger, är ett komplex med Na* neutraliserande C00'
av zwitterjonen och Cl' neutraliserat av N* av zwitterjonen,
dvs. en förening med följande struktur:
/å \ 'cl-_ coNn--W/s c 1G)
_ ,/ r.
H2” s N\ (FIN ," “få
o-ca w \ ,
3 COONa
CH3
Vad gäller denna teoretiska spekulation så hänvisas före-
liggande komposition bildad av en lösning av zwitterjon och
natriumklorid i molförhållandet 1:1 ibland till såsom
zwitterjon:NaCl 1:1-komplex trots att ett komplex inte
otvetydigt bevisats.
Zwitterjon:NaCl 1:1-komplexet är i hög grad farmaceutiskt
godtagbart. Det har bredspektrum-antibiotisk aktivitet i
huvudsak lika med den för zwitterjonen. Det uppvisar en till-I
fredsställande lösningsstabilitet under minst 24 timmar vid
°C (vid en koncentration av 250 mg/ml zwitterjon i sterilt
vatten föreligger mindre än 10 % förlust i aktivitet bestämt
enligt HPLC), och till skillnad från zwitterjonen, föreligger
en tillfredsställande stabilitet vid förhöjd temperatur i
torr pulverform (ca 10 % förlust vid lagring i 4 veckor vid
45°C som bestâmes enligt HPLC) och exeptionell stabilitet i
torr pulverform vid normala kylskåpstemperaturer (ingen för-
lust över en period om 6 månader vid 4°C). Hela tiden under
en 24 timmarsperiod efter att det rekonstituerats för att ge
en injicerbar komposition (dvs. efter rekonstitution till in-
jicerbar koncentration) upprätthåller den injicerbara kompo-
sitionen ett tillfredsställande pH, dvs. i intervallet från
ca 4,2 till ca 6,2 utan användning av buffertmedel eller
baser och är något mindre toxisk än zwitterjonen.
7 467 910
I det följande beskrives framställningen av föreliggande
kompositioner.
Som tidigare nämnts innebär en metod för att framställa före-
liggande kompositioner att man lyofiliserar, under aseptiska
betingelser, en vattenhaltig lösning av zwitterjon och salt.
Detta genomföres lätt, t.ex. genom att man löser zwitterjonen
i sterilt vatten för att ge en koncentration i intervaller
från ca 100 mg/ml till ca 400 mg/ml, därefter inför den vat-
tenhaltiga zwitterjonlösningen i en tank försedd med omrörare
och rör om, därefter tillsätter saltet eller blandningen av
salter i vald molförhållandemängd och fortsätter omrörningen
till dess att upplösningen är fullständig, t.ex. i ca 15
minuter till ca 1 timme, varefter man filtrerar, t.ex. med
användning av en steriliserad filteranordning, varpå den
filtrerade lösningen fylles på ampuller och dessa placeras
på lyofiliseringsbrickor, som införes i en lyofilisator,
varefter frysning sker vid -30°C till -40°C under en period
från ca 4 timmar till ca 16 timmar, och därefter åstadkommer
man ett vakuum från 10-100 millitorr och inställer temperatu-
ren på -l0°C till -20°C i 15-20 timmar och därefter på 20-
°C i 40-60 timmar och kondenserar sublimat i en kylare vid
exempelvis -40°C till -60°C.
Som tidigare angivits innebär den andra metoden för fram-
ställning av föreliggande kompositioner att man sam-lösnings-
medelsfäller en vattenhaltig lösning av zwitterjon och salt.
Detta åstadkommes lätt under aseptiska betingelser, t.ex.
genom att man bildar en vattenhaltig lösning som beskrivits
med avseende på lyofiliseringsmetoden men, att man, i stället
för lyofilisering, blandar ett icke-lösningsmedel för att ut-
fälla komplexets zwitterjon-salt, samt avskiljer fällningen
och torkar, Normalt är det godtyckligt om man sätter lös-
ningen av zwitterjon och salt till icke-lösningsmedlet eller
sätter icke-lösningsmedlet till lösningen av zwitterjon och
salt. Fällningen avskiljes lätt, t.ex. genom filtrering med
användning av en steriliserad vakuumfilteranordning. Tork-
ning genomföras snabbt genom högvakuumtorkning, t.ex. vid
-
1.0 8
40-60°C. Icke-lösningsmedlet är företrädesvis aceton eller
isopropanol men kan utgöras av vilket som helst farmaceutiskt
säkert icke-lösningsmedel för zwitterjon och salt, som inte
reagerar med dessa.
Föreliggande kompositioner beredes till injicerbara komposi-
tioner genom utspädning med sterilt vatten och/eller salt-
lösning för att ge en komposition, med en zwitterjonaktivi-
tet-baskoncentration liggande i intervallet från ca l mg/ml
upp till ca 400 mg/ml som bestämmes med HPLC-analys, före-
trädesvis från ca 2,5 mg/ml upp till ca 250 mg/ml som be-
stämes med HPLC-analys. Företrädesvis sker utspädning till
250 mg/ml med användning av sterilt vatten för injektion,
U.S.P., och om ytterligare utspädning kräves genom använd-
ning av 0,9 % natriumkloridinjektion, U.S.P. För intra-
muskulär eller intravenös administration till vuxen person
är normalt en total dos från ca 750 till ca 3000 mg per dag
i uppdelade doser tillräcklig.
Föreliggande kompositioner transporteras och lagras före-
trädesvis i torr form under normala kylbetingelser (t.ex.
vid 4°C), varvid de bör förbli mer än 90 % aktiva under
minst 1-2 år. De omvandlas lätt till injicerbara komposi-
tioner genom rekonstitution, t.ex. utförd av sjuksyster
eller läkare, alldeles innan användning sker.“
Föreliggande uppfinning illustreras i följande arbetsexempel.
EšEMEEL_l
Sgntes och testning av zwitterjon:NaCl 1:1-komplex
Till en behållare försedd med omrörare sattes 800 ml vatten-
haltig lösning innehållande 250 g zwitterjon. Med omröraren
arbetande vid medelhastighet tillsattes 30,41 g NaCl för att
ge ett molförhållande 1:1 zwitterjon:NaCl. Vatten för injek-
tion, U.S.P. tillsattes qs till 1 liter. Omrörning av lös-
ningen fortgick därefter i 15 minuter och under 5-10 minuters
9 467 910
intervall därefter till dess att provtagning mellan omrör-
ningsintervallen inte visade någon betydande mängd olösta
partiklar. Den resulterande lösningen överfördes till ett
tryckkärl av rostfritt stål och fördes därefter, med an-
vändning av kvävgastryck, genom en steriliserande filter-
anordning försedd med förfilter och steriliserande filter
in i en rengjord steriliserad behållare. Därefter fylldes
portioner om 4 ml (1 g zwitterjonaktivitet) aseptískt på
glasampuller, 10 ml. Efter fyllning förslöts ampullerna löst
med lyofiliseringsproppar. Ampullerna sattes därefter på
lyofiliseringsbrickor, som infördes i en lyofilisator, där
produkten frystes i 4 timmar vid -30°C till -40°C. Lyofili-
satorns kylare inställdes därefter på -60°C i3°C och frysen-
heten stängdes av. Då kylaretemperaturen nådde -50°C igång-
sattes vakuumpumpen. Då vakuumhalten nådde 200 mikron in-
ställdes lagringstemperaturen på -l3°C i3°C, vilken tempera-
tur hölls i 16-18 timmar. Därefter inställdes lagringstempe-
raturen på +25°C och en temperatur av 25°C ¿2°C hölls i 48
timmar. Lyofilisatorn inaktiverades därefter och ampullerna
togs ut. Produkten utgjordes av en amorf fast substans, som
karakteriseras såsom ett 1:1-komplex zwitterjon:NaCl.
Analys: Beräkn. för C19H24N505S2ClNa: %C, 42,34; %H, 4,49;
%N, 15,59; %S, 11,90; %H20 (KF), intet; %Na (sulfatiserad
aska), 4,27; %Cl, 6,58.
Funnet (korrigerat för H2O): %C, 41,96; %H, 4,57; %N, 14,73;
%S, 12,28; %H2O (KF), 1,80; %Na (sulfatiserad aska), 3,15;
%Cl, 6,85.
Inga betydande skillnader noterades för IR mellan föreliggan-
de produkt och zwitterjon. Den differentiella scanningkalori-
metri-sönderdelningspunkten uppmättes emellertid till exoterm
vid 197,4°C, som avsevärt skilde sig från den för zwitter-
jonen (173,84°C) angivande att föreliggande produkt är en
förening skild från zwitterjonen.
Väsentligen samma produkt erhålles genom att man tillsätter
-20 volymer isopropanol till den rengjorda steriliserade
behållaren innehållande vattenhaltig lösning av zwitterjon
467 910
och natriumklorid för att bilda en fällning, avskiljer fäll-
ningen med användning av vakuumfiltrering, tvättar fällningen
med isopropanol och torkar vid högt vakuum för att erhålla en
produkt i väsentligen torr form.
2.
3.
4.
.
6.
7.
8.
.
11.
12.
13.
14.
.
16.
17.
18.
19.
.
Vid utvärdering av bredspektrum-aktivitet för föreliggande
produkt bestämdes minimala inhiberande koncentrationer (MIK)
för föreliggande produkt och för zwitterjonen enligt en två-
faldig serie-agarlösningsmetod i Mueller-Hinton-agar och data
presenteras i Tabell 1 nedan (vari Bristol A nr angiver en
särskild stam av mikroorganism):
P.
SI
TABELL 1
MIK-värden (mg¿ml)
pneumoniae
pyogenes
faecalis
aureus
aureus/+50% serum
. aureus/Pen. Res.
aureus/Meth. Res. 280C
coli
coli
pneumoniae
pneumoniae
cloacae
cloacae
mirabilis
vulgaris
morganii
rettgeri
marcescens
Ps. aeruginosa
Ps. aeruginosa/Carb. Res.
Bristol Zwitterjon:NaCl
A nr Zwitterjon 1:1-komplex
A9585 0,16 0,016
A9604 0,008 0,008
A20688 16 16
A9537 0,5 0,5
A9537s 1 1
A9606 1 1
A20699 >125 125
A15119 0,016 0,016
A20341-1 0,016 0,03
A9664 0,016 0,06
A20468 0,5 1
A9659 0,016 0,016
A9656 0,03 0,06
A9900 0,008 0,016
A21559 0,03 0,03
A15153 0,008 0,016
A22424 0,13 0,25
A20019 0,03 0,03
A9843a 0,5 1
A21628 2 2
Ovanstående data anger att föreliggande framställda produkt,
dvs. zwitterjon:NaCl 1:1-komplexet, uppvisar väsentligen
ekvivalent mikrobiologisk aktivitet som zwitterjonen. Zwit-
terjonen har av Aburaki et al. i U.S. patent nr 4,406,899
visats besitta bredspektrum-aktivitet jämfört med ceftazidim
och cefotaxim.
'x
studier var 796 mg/kg med 95 % sannolikhetsgränser mellan 759
och 832 mg/kg. Detta skall jämföras med ett LD50 av 669 mg/kg
med 95 % sannolikhetsgränser av 618 och 732 mg/kg för zwit-
terjonen. Responskurvorna var parallella men potensförhål-
landet indikerade att föreliggande produkt var något mindre
toxisk än zwitterjonen.
Stabiliteter vid förhöjd temperatur bestämdes genom att lagra
1:1-komplexet zwitterjon:NaCl och zwitterjon i torr pulver-
form och bestämma potensförluster genom HPLC. Potensförlus-
terna ges i Tabell 2 nedan. Angivandet av ett intervall anger
ytterlighetsvärdena i ett flertal försök.
TABELL 2
Torrstabiliteter
% förlust
Zwitterjon:NaCl
Temperatur Tid Zwitterjon 1:1-komplex
4°c 1 månad o-1 %
6 månader Intet
2s°c 1 manad 1-5 %
veckor 3,0
18 veckor 6-10 %
37°c 1 månad 9-12,9
veckor 6,0
12 veckor 12,6
4 månader 9-18,0
45°c 1 vecka 34,1 5,6
2 veckor 8,3
4 veckor 71 10,7
56°c 1 vecka ~ 49,6 12
2 veckor 16
4 veckor 20
°c 1 dag 34,4 12,7-23,0
2 dagar 46,2 21,7
3 dagar 55,2 34,0
n 467 few
Toxiciteten för zwitterjon:NaCl 1:1-komplexet testades genom
administrering till råttor Sprague-Dawley i form av en enda
intravenös bolusinjektion. LD50 för kombinerade data ur tvâ
1oo°c 1 dag 1oo 92
Ö\
910 12
Stabiliteter i vattenhaltig lösning för 1:1-komplexets
zwitterjon:NaCl bestämdes genom att rekonstituera till olika
koncentrationer och lagra vid 25°C under angivna tidsperio-
der. Rekonstitutionen till 250 mg/ml (nominellt) skedde med
sterilt vatten för injektion, U.S.P. Ytterligare utspädning
skedde med 0,9 % vattenhaltig NaCl. Data presenteras i
Tabell 3 nedan vari ett intervall indikerar ytterlighets-
värdena för ett flertal försök.
TABELL 3
Stabilitet i vattenhaltig lösning
Koncentration Tid
mg/ml (timmar) % kvarvarande pH '
250 0 5,04-5,22
3 100-102 5,03-5,24
6 100-101 5,03-5,24
24 92,7-96,0 5,14-5,39
so o 5,0-5,17
3 99,4 5,07-5,31
6 97-99,4 5,06-5,31
24 93,2-94,7 5,30-5,60
0 4,94-5,12
3 99,5-100,1 5,05-5,34
6 99,3-99,4 5,11-5,47
24 95,2-97,0 5,44-5,78
2,5 '0 5,00-5,19
3 100,0 5,28-5,66
6 99,6-100,0 5,47-5,92
24 96,2-96,8 5,87-6,18
Stabilitetsdata anger en tillfredsställande stabilitet i
vattenhaltig lösning under minst 24 timmar vid 25°C (rums-
temperatur).
'n
13 467 910
EXEMPEL II
Syntes och testning av komgosition av zwitterñon och
kalciumklorid
4,6 g zwitterjon löstes i 14 ml vatten för injektion inne-
hållande 950 mg CaCl2 (1 molekvivalent).
Den resulterande lösningen fördes genom ett sterilt filter
0,22 mikron.
Filtratet sattes under aseptiska betingelser under snabb om-
rörning över ett 5 minuters intervall till 400 ml absolut
etanol. En amorf fällning bildades. Blandningen uppslammades
i 0,5 timmar.
De fasta substanserna separerades genom vakuumfiltrering och
tvättades med 40 ml etanol, som sattes till filtratet (som i
föreliggande sammanhang betecknas filtrat A).
De etanolfuktiga fasta substanserna uppslammades i 100 ml
absolut etanol i 0,5 timar. De resulterande amorfa fasta
substanserna separerades genom vakuumfiltrering, tvättades
med 20 ml etanol, 50 ml eter för att därefter högvakuumtorkas
vid 50°C i 4 timmar för att ge 2,2 g produkt innehållande
zwitterjon till CaCl2 i ett ungefärligt molförhållande 2:1.
Analys: Beräkn. för C19H24N5O5S2(Cl2Ca)0,5:
%C, 42,56; %H, 4,51; %N, 15,68; %S, 11,96; %Cl, 6,6;
%Ca i form av aska, 3,73.
Funnet: %C, 38,4; %H, 4,85; %N, 13,76; %S, 8,82; %Cl, 5,44;
%Ca i form av aska, 3,59; %H2O (KF), 7,79.
Funnet (torr basis): %C, 41,65; %N, 14,92; %S, 9,57; %Cl,
,9; %Ca i form av aska, 3,89.
Filtratet A enligt ovan koncentrerades under vakuum vid 35°C
till 30 ml. En mycket tät kub-liknande mikropartikel utan
467 910 i I,
dubbelbrytning erhölls.
De täta fasta substanserna separerades med vakuumfiltrering,
tvättades med 15 ml absolut etanol och därefter med 20 ml
eter och torkades enligt ovan för att ge 2,0 g amorf fast
produkt med ett ungefärligt molförhållande zwitterjon till
CaCl2 1,5:1 (seskvi-zwitterjon).
Analys: Beräkn. för (C19H24N5O5S2)1,5CaCl2:
%C, 41,1; %H, 4,5; %N, 14,7; %S, 10,8; %Cl, 8,33; %Ca i form
av aska, 4,8.
Funnet: %C, 37,35; %H, 5,17; %N, 12,37; %S, 10,24; och %Cl,
7,84; %Ca i form av aska, 4,47; %H2O (KF), 3,24; % etanol,
0,5 mol.
Funnet (H20 och etanol-fri bas): %C, 40,01; %H, 4,88; %N,
13,3; %S, 10,57; och %Cl, 8,3; %Ca som aska, 4,7.
De etanollösliga och olösliga komplexen visade inte några
stora skillnader i HPLC- och UV-spektra jämfört med zwitter-
jonen.
För att värdera bredspektrum-aktivitet för föreliggande pro-
dukt bestämdes minimala inhiberande koncentrationer (MIK)
för föreliggande produkt med molförhållandet 1,5:1 zwitter-
jon:CaCl2 och för zwitterjonen enligt tvåfaldig serie-agar-
utspädningsmetod i Mueller-Hinton-agar och datapresenteras i
Tabell 4 nedan, vari Bristol A nr anger en särskild stam av
mikroorganismen:
kQ(D\lO\U1sI>UJl\)-\
I I I I I I
._11
C)
C
-J
N
u
13.
14.
.
16.
17.
18.
19.
.
467 910
TABELL 4
MIK-värden (mg¿ml)
Pnmifldzned molför-
Bristol A hållande zwitterjon:
nr Zwitterjon CaClZ 1 ,5:1
S. pneumoniae A9585 0,06 0,016
S. pyogenes A9604 0,016 0,016
S. faecalis A20688 16 16
S. aureus A9537 1 1
S. aureus/+50% serum A9537s 0,5 0,5
S. aureus/Pen.-Res. A9606 1 1
s. aureus/(METH.-REs.)28°c A2o699 125 63
E. coli A15119 0,016 0,016
E. coli A20341-1 0,03 0,016
K. pneumoniae A9664 0,03 0,03
K. pneumoniae A20468 1 1
E. cloacae A9659 0,016 0,016
E. cloacae A9656 0,13 0,25
P. mirabilis A9900 0,008 0,008
P. vulgaris A21559 0,03 0,03
M. morganii A15153 0,008 0,008
P. rettgeri A22424 0,03 0,03
S. marcescens A20019 0,03 0,016
P. aeruginosa A9843a 0,5 0,5
P. aeruginosa/Carb. Res. A21628 2 2
Stabiliteter vid förhöjd temperatur bestämdes genom att lagra
produkten med molförhållande zwítterjon:CaCl2 1,5:l och zwit-
terjonen i torr pulverform och bestämma potensförluster
enligt HPLC. Potensförlusterna presenteras i Tabell 5 nedan.
I Tabell 5 indikerar angivandet av ett intervall ytterlig-
hetsvärdena för ett flertal försök.
467 910
Temperatur
37°c
45°
C
56 C
70 C
1oo°c
E EL
LAN-l »ÄN-Å »ÄN-Ä
16
TABELL 5
Torrstabiliteter
Tid
månader
vecka
veckor
veckor
vecka
veckor
veckor
dag
dagar
dagar
dag
% förlust
Zwitterjon
34,1
71
49,6
34,4
46,2
55,2
100
Testnigg av andra kompositioner
Produkt med molför-
Ifilhmfiæ mfitufljon:
Q¶fl21,5fl
3,5
2,2-6,5
-30,0
Stabílíteter vid förhöjd temperatur bestämdes genom att lagra
produkter med molförhàllande zwitterjon:salt 1:1 och zwitter-
jon i torr pulverform och bestäma potensförlusterna enligt
HPLC. Potensförlusterna presenteras i Tabellerna 6 och 7
nedan. I Tabellerna 6 och 7 indikerar angivandet av ett
intervall ytterlighetsvärdena för ett flertal försök.
467 910
11
TABELL 6
Torrstabiliteter
% förlust
100°c. 70°C. 55%,
Tillsatt
' Salt 1 dag 1 dag' Zdaqar 3 dagar l vecka Zvackar 4 veckor
Intet 100 34,4 46,2 55,2 49,6
(enbart _
zwitterjon)
nas: 17,1 20,0 20,2
na: 14,3 14,0 3 17,1
11221504 _ 41,5
NH2so3Na 13,6 41,1
NH4c1 63,0 43,4 50,3
Lic1 3,2 3,6 0-9,0 2,3-10,0 17,0_
11: 3,1 3,1
Msfilz 30-43,0 17-25.0 12,2
:12 14,8 18.8 . 20
467 910
18
TABELL 7
Torrstabiliteter
% förlust
45°C. ' - -~;' 37°C.
Tillsatt 1 2 4 1 2 3 4
salt vecka' vaflmm vedxm vecka veckor veckor veckor
'Intet 3411 _ _ZlH _ ___ I
(enbart "
zwitterjon)
Naâr 8,9 10,7
Naï 7,9 8,4
NaESD¿ 19,9
Cfišsogea 12,s 21,6 2s',s
N32SO3Na 18,1 25,5
É5¿Cl 9,0 195 33,5 19,6 _
Licz. o o-4,s 6,4 1,0 '4,o 3,5'
LíI 0
MgC12 3,3
ZnCl2 10,3
Produkter innehållande följande salter i ett molförhållande
1:1 gav procentuella förluster högre än 15-20 % vid lagring i
2-4 veckor vid 45°C och i 1-2 veckor vid 56°C och ansågs så-
lnnda inte ligga inom ramen för föreliggande uppfinning:
Nar, NaH2Po4, NaHco3, NaPo2H2, HocH2cH2so3Na, Kcl, Lir och
FGCI3.
19 467 910
EXMPEL IV
Komgositioner användande saltblandningar
Olika lyofiliserade kompositioner bildade av zwitterjon och
blandningar av NaCl och CaCl2 framställdes och deras tempera-
turstabiliteter bestämdes såsom i Exempel l-3. Tabell 8 nedan
visar potensen kvarvarande efter HPLC-analys av sådana kompo-
sitioner jämfört med kompositioner bildade av enkla salter.
TABELL 8
Torrstabiliteter
Beredningar
% kvarvarande potens
Tid/ Zwitterjon Zwitterjon/NaCl 1:1
Temperatur EH 5,1 pH 4,9
1 a - 7ogc 66 85,2
3 d-- 70 c 54 76,6
1 v segc 45-58 81,9
2 v 56oc 39-43 73,9
4 v 56OC - 67,7
8 v 56 c - 55,9
1 v 45gc 70 91,7
2 v 45oc 49 87,5
4 v 45Oc 39 84,2
8 v 4500 - 76,2
13 v 45 c - 67,4
4 v 37§c 69 90,4
8 v 37oC - 85,4
13 v 37 c - 80,9
13 v 25°c 93,7
v = veckor
d = dagar
\n
xo
...à
Tid/
Beredningar
% kvarvarande Qotens
Zwitterjon:CaCl
Temperatur 1:1 2
pH 4,9
1 d vogc 94,2
3 d 70 c 88,8
1 v ssgc 92,3
2 v seoc 86,9
4 v seoc 84,4
8 v 56 c 79,0
1 v 4s:c 96,2
2 v - 45oc 93,0
4 v 4sOc 92,9
8 v 45oc 88,9
13 v 45 c 86,3
4 v 37§c 95,2
8 v 37oc 93,5
13 v 37 c 91,1
13 v 25°c 96,4
v = veckor
d = dagar
Zwitterjon:CaCl
1:O,5
J:
Tid/
Temgeratur
1
3
cow:- wooßN-ß ooæ-N-r
444 44444
13
4444 D10:
4
ssgc
56 c
5e°c
56°c
4s§c
Éšgå
45 C
45°c
37§c
37Oc
37 c
2s°c
veckor
dagar
21
Beredningar
% kvarvarande Qotens
Zwitterjon
EH 5,1
Zwitterjon:NaCl,CaCl2
pH 4,9
91,4
82,8
89,0
84,0
76,3
67,2
95,8
93,3
88,9
83,3
79,3
93,8
90,6
87,3
96,7
467 910
22
Beredningar
% kvarvarande Qotens
Tid/ Zwitterjon:NaCl:CaCl2 Zwitterjon:NaCl:CaCL2
Temperatur 1:O,8:0,2 1:1:0,2
pH 4,9 pa 4,8
1 d - 7020 91,0 91,6
3 d - 70 c 82,4 83,0
1 v - 5630 88,7 89,8
2 v - ssoc 83,2 84,9
4 v - 5800 77,4 78,4
8 v - 56 c 68,0 69,7
1 v - 45°c 95,4 93,7
2 v - 45°c 92 2 93 5
4 v - 45§c 88,9 89,8
8 v - 4500 83,7 83,4
13 v - 45 c 81,2 80,3
4 v - 37§c 94,4 94,5
8 v - 37oc 90,9 90,6
13 v - 37 c 90,3 90,1
13 v - 25°c 97,9 97,2
Andra variationer framgår för fackmannen på området. Sålunda
begränsas uppfinningens ram av patentkraven.
d
v
dagar
veckor
Claims (20)
1. Temperaturstabil antibiotisk komposition med brett spektrum, som vid utspädning till injicerbar koncentration ger ett pH av ca 3,5 till ca 7 utan användning av buffert- medel eller baser, vilken komposition väsentligen består av (a) den amorfa fasta substansen bildad genom lyofilisering eller samlösningsmedels-fällning av en vattenhaltig lösning av (i) 7-[o(-(2-aminotiazol-4-yl)-OC-(Z)-metoxiiminoacet- amido]-3-[(l-metyl-1-pyrrolidino)-metyl]-3-cefem-4-karboxy- lat-zwitterjon och (ii) ett salt vari katjonen väljes bland natrium, litium, kalcium och magnesium och anjonen väljes bland klorid, bromid och jodid, där molförhållandet zwitter- jon till salt i lösningen ligger i intervallet från ca 0,5:1 till ca 2:1 eller (b) solvat därav.
2. Antibiotisk komposition enligt krav 1, vari katjonen är natrium.
3. Antibiotisk komposition enligt krav 2, vari saltet är natriumklorid.
4. Antibiotisk komposition enligt krav 3, vari molförhàl- landet zwitterjon till salt är ca 1:1-2:1.
5. Antibiotisk komposition enligt krav 4, vari den amorfa fasta substansen bildas genom lyofilisering.
6. Antibiotisk komposition enligt krav 5, uppvisande en annan scanningkalorimetri-sönderdelningspunkt med en exoterm vid ca l97,4°C.
7. Antibiotisk komposition enligt krav 1, vari anjonen är klorid. 467 910 10 15 20 25 30 35 24
8. Antibiotisk komposition enligt krav 1, vari molförhâl- landet zwitterjon till salt är ca 1:1-2:1.
9. Antibiotisk komposition enligt krav 1, vari den amorfa fasta substansen bildas genom lyofilisering.
10. Antibiotisk komposition enligt krav 8, vari saltet väl- jes bland natriumklorid, natriumbromid, natriumjodid, litiumklorid, litiumjodid, kalciumklorid, kalciumbromid, kalciumjodid och magnesiumklorid.
11. Temperaturstabil antibiotisk komposition med brett spektrum, som vid utspädning till injicerbar koncentration ger ett pH av ca 3,5 till ca 7 utan användning av buffert- medel eller baser, vilken komposition väsentligen består av (a) den amorfa fasta substansen bildad genom lyofilisering eller samlösningsmedels-fâllning av en vattenhaltig lösning av (i) 7-[QL-(2-aminotiazol-4-yl)-0(-(Z)-metoxiiminoacet- amido]-3-[(1-metyl-1-pyrrolidino)-metyl]-3-cefem-4-kar- boxylat-zwitterjon och (ii) en blandning av tvâ eller flera salter, vari katjonerna väljes bland natrium, litium, kalcium och magnesium och anjonerna väljes bland klorid, bromid och jodid, varvid molförhållandet zwitterjon till totalt salt i lösningen ligger i intervallet från ca 0,5:1 till ca 2:1 eller (b) solvat därav.
12. Antibiotisk komposition enligt krav 11, vari molför- hàllandet zwitterjon till salt är ca 1:1-2:1.
13. Antibiotisk komposition enligt krav 11 eller 12, vari blandningen av salter väljes bland natriumklorid, natrium- bromid, natriumjodid, litiumklorid, litiumjodid, kalcium- klorid, kalciumbromid, kalciumjodid och magnesiumklorid.
14. Antibiotisk komposition enligt krav 11, 12 eller 13, vari den amorfa fasta substansen bildas genom lyofilisering.
15. Temperaturstabil antibiotisk komposition med brett 10 15 20 25 30 467 910 25 spektrum, som vid utspädning till injicerbar koncentration ger ett pH av ca 3,5 till ca 7 utan användning av buffert- medel eller baser, vilken komposition väsentligen består av (a) den amorfa fasta substansen bildad genom lyofilisering eller samlösningsmedels-fällning av en vattenhaltig lösning av (i) 7-[cé-(2-aminotiazol-4-yl)-c(-(Z)-metoxiiminoacet- amido]-3-[(1-metyl-1-pyrrolidino)-metyl]-3-cefem-4-karboxy- lat-zwitterjon och (ii) en blandning av natriumklorid- och kalciumkloridsalter, varvid molförhållandet zwitterjon, kalciumklorid och natriumklorid i lösningen är (a) ca l:0,5:0,5 eller (b) ca 1:0,l-0,2:0,8-1,0.
16. Antibiotisk komposition enligt krav 15, vari molför- hållandet zwitterjon, kalciumklorid och natriumklorid är l:0,5:0,5.
17. Antibiotisk komposition enligt krav 15, vari molför- hållandet zwitterjon, kalciumklorid och natriumklorid är 1:0|1"o]2:1|°e
18. Antibiotisk komposition enligt krav 15, vari molför- hållandet zwitterjon, kalciumklorid och natriumklorid är 1:°,1_o,2:0|8_0'9u
19. Antibiotisk komposition enligt krav 15, vari molför- hållandet zwitterjon, kalciumklorid och natriumklorid är l:0,2:1.
20. Antibiotisk komposition enligt krav 15, 16, 17, 18 eller 19, vari den amorfa fasta substansen bildas genom lyofilisering.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/001,945 US4808617A (en) | 1985-12-18 | 1987-01-09 | Lyophilized or precipitated cephalosporin zwitterion and salt combination |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE8800036D0 SE8800036D0 (sv) | 1988-01-08 |
| SE8800036L SE8800036L (sv) | 1988-07-10 |
| SE467910B true SE467910B (sv) | 1992-10-05 |
Family
ID=21698538
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8800036A SE467910B (sv) | 1987-01-09 | 1988-01-08 | Lyofiliserad eller faelld kombination cefalosporin-zwitterjon och salt |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4808617A (sv) |
| JP (1) | JP2568226B2 (sv) |
| KR (1) | KR950010154B1 (sv) |
| AR (1) | AR243501A1 (sv) |
| AT (1) | AT388672B (sv) |
| AU (1) | AU606361B2 (sv) |
| BE (1) | BE1002114A3 (sv) |
| CA (1) | CA1307464C (sv) |
| CH (1) | CH676202A5 (sv) |
| CS (1) | CS265249B2 (sv) |
| CY (1) | CY1679A (sv) |
| DD (1) | DD264614A5 (sv) |
| DE (1) | DE3740588C2 (sv) |
| DK (1) | DK166404B1 (sv) |
| ES (1) | ES2008951A6 (sv) |
| FI (1) | FI89006C (sv) |
| FR (1) | FR2609396B1 (sv) |
| GB (1) | GB2199746B (sv) |
| GR (1) | GR871860B (sv) |
| HK (1) | HK5593A (sv) |
| HU (1) | HU199686B (sv) |
| IE (1) | IE61238B1 (sv) |
| IL (1) | IL84346A (sv) |
| IT (1) | IT1215666B (sv) |
| LU (1) | LU87102A1 (sv) |
| NL (1) | NL193266C (sv) |
| OA (1) | OA08796A (sv) |
| PT (1) | PT86157B (sv) |
| SE (1) | SE467910B (sv) |
| SG (1) | SG114792G (sv) |
| SU (1) | SU1575942A3 (sv) |
| YU (1) | YU46689B (sv) |
| ZA (1) | ZA88114B (sv) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4910301A (en) * | 1985-08-05 | 1990-03-20 | Bristol-Myers Company | Cefepime cephalosporin salts |
| CA2011116C (en) * | 1989-03-06 | 1999-11-16 | Murray A. Kaplan | Lyophilized bmy-28142 dihydrochloride for parenteral use |
| DE19539574A1 (de) | 1995-10-25 | 1997-04-30 | Boehringer Mannheim Gmbh | Zubereitungen und Verfahren zur Stabilisierung biologischer Materialien mittels Trocknungsverfahren ohne Einfrieren |
| WO2005094800A2 (en) * | 2004-03-31 | 2005-10-13 | Lupin Ltd. | A co-precipitated cefepime composition and process for preparation thereof |
| WO2006109324A2 (en) * | 2005-04-13 | 2006-10-19 | Lupin Limited | Processes for preparation of amorphous cefepime acid addition salts |
| JP5491119B2 (ja) * | 2009-10-02 | 2014-05-14 | 日東電工株式会社 | 薬物含有微粒子を含む医薬組成物およびその製造方法 |
| US20140274997A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Cubist Pharmaceuticals, Inc. | Cephalosporin pharmaceutical compositions |
| UA121298C2 (uk) | 2013-03-15 | 2020-05-12 | Мерк Шарп І Доум Корп. | Антибіотична композиція на основі цефтолозану і тазобактаму |
| US9872906B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-01-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Ceftolozane antibiotic compositions |
| AU2014233637A1 (en) | 2013-09-09 | 2015-03-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Treating infections with ceftolozane/tazobactam in subjects having impaired renal function |
| US20150094293A1 (en) | 2013-09-27 | 2015-04-02 | Calixa Therapeutics, Inc. | Solid forms of ceftolozane |
| KR101935186B1 (ko) | 2014-09-04 | 2019-01-03 | 시오노기세야쿠 가부시키가이샤 | 카테콜기를 갖는 세팔로스포린류를 함유하는 제제 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3953439A (en) * | 1973-08-01 | 1976-04-27 | Smithkline Corporation | Substituted phenylglycylcephalosporins |
| US4029655A (en) * | 1975-04-11 | 1977-06-14 | Eli Lilly And Company | Method of preparing stable sterile crystalline cephalosporins for parenteral administration |
| US4406899A (en) * | 1982-03-04 | 1983-09-27 | Bristol-Myers Company | Cephalosporins |
| CA1213882A (en) * | 1982-03-04 | 1986-11-12 | Jun Okumura | Cephalosporins |
| JPS6045514A (ja) * | 1983-08-22 | 1985-03-12 | Shionogi & Co Ltd | 安定な抗菌性凍結乾燥製剤 |
| US4604386A (en) * | 1984-07-09 | 1986-08-05 | Eli Lilly And Company | 3-(alkynylalkyloxy) cephalosporins |
| JPS61130223A (ja) * | 1984-11-28 | 1986-06-18 | Shionogi & Co Ltd | 抗菌性凍結乾燥製剤 |
| CA1284994C (en) * | 1985-08-05 | 1991-06-18 | Murray Arthur Kaplan | Cephalosporin salts and injectable compositions |
-
1987
- 1987-01-09 US US07/001,945 patent/US4808617A/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-11-02 IL IL84346A patent/IL84346A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-11-03 DK DK577387A patent/DK166404B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-11-03 IE IE297087A patent/IE61238B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-11-04 GB GB8725875A patent/GB2199746B/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-11-05 CA CA000551105A patent/CA1307464C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-11-06 AU AU80856/87A patent/AU606361B2/en not_active Expired
- 1987-11-17 HU HU875100A patent/HU199686B/hu unknown
- 1987-11-17 KR KR1019870012935A patent/KR950010154B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1987-11-18 PT PT86157A patent/PT86157B/pt unknown
- 1987-11-19 FI FI875122A patent/FI89006C/sv not_active IP Right Cessation
- 1987-11-20 JP JP62293855A patent/JP2568226B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-11-25 FR FR878716339A patent/FR2609396B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1987-11-30 DE DE3740588A patent/DE3740588C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-12-08 GR GR871860A patent/GR871860B/el unknown
- 1987-12-10 DD DD87310253A patent/DD264614A5/de unknown
- 1987-12-23 AT AT0341687A patent/AT388672B/de not_active IP Right Cessation
-
1988
- 1988-01-06 CS CS88158A patent/CS265249B2/cs not_active IP Right Cessation
- 1988-01-07 IT IT8819013A patent/IT1215666B/it active
- 1988-01-07 NL NL8800025A patent/NL193266C/nl not_active IP Right Cessation
- 1988-01-07 YU YU2388A patent/YU46689B/sh unknown
- 1988-01-08 LU LU87102A patent/LU87102A1/fr unknown
- 1988-01-08 ES ES8800035A patent/ES2008951A6/es not_active Expired
- 1988-01-08 AR AR88309804A patent/AR243501A1/es active
- 1988-01-08 OA OA59260A patent/OA08796A/xx unknown
- 1988-01-08 BE BE8800015A patent/BE1002114A3/fr not_active IP Right Cessation
- 1988-01-08 SE SE8800036A patent/SE467910B/sv not_active IP Right Cessation
- 1988-01-08 SU SU884355050A patent/SU1575942A3/ru active
- 1988-01-08 ZA ZA88114A patent/ZA88114B/xx unknown
- 1988-01-11 CH CH68/88A patent/CH676202A5/de not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-11-02 SG SG1147/92A patent/SG114792G/en unknown
-
1993
- 1993-01-28 HK HK55/93A patent/HK5593A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-10-10 CY CY1679A patent/CY1679A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SE467910B (sv) | Lyofiliserad eller faelld kombination cefalosporin-zwitterjon och salt | |
| KR840001776B1 (ko) | 세프타지딤 펜타하이드레이트의 제조방법 | |
| NL192266C (nl) | Werkwijze voor het bereiden van een kristallijn cefepime-dihydrochloride alsmede het kristallijne dihydrochloride en mengsels die het bevatten. | |
| IE58639B1 (en) | 9-substituted guanine monohydrates | |
| KR101455208B1 (ko) | 안정적인 ｓ-아데노실메티오닌의 염 및 이를 제조하기 위한 방법 | |
| CY1614A (en) | Cephalosporin salts and injectable compositions | |
| DK163032B (da) | Lyofiliseret antibakterielt praeparat indeholdende 7beta-difluormethylthioacetamido-7alfa-methoxy-3-oe1-(2-hydroxyalkyl)-1h-tetrazol-5-ylaa-thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carboxylsyrealkalimetalsalt samt fremgangsmaade til fremstilling af praeparatet | |
| CA2011116C (en) | Lyophilized bmy-28142 dihydrochloride for parenteral use | |
| KR20170032348A (ko) | 저 치환된 폴리믹신 및 이의 조성물 | |
| US3205137A (en) | Bacitracin derivatives | |
| JPS58103392A (ja) | ３位においてチオメチルヘテロ環基により置換されたセフアロスポリンの新規な誘導体、これら化合物の製造方法およびこれらを含有する薬学的組成物 | |
| CA1307206C (en) | Antibacterial agent for mammal use comprising cephalosporin derivatives as an effective ingredient | |
| KR930001830B1 (ko) | 항균성 동결건조 제제 | |
| US3925352A (en) | L-aspartate of cyclic erythromycin a carbonate and process of preparing the same | |
| EP0351795A2 (en) | Novel deoxyadenosine compounds and methods of making and using the same | |
| KR800000604B1 (ko) | 비경구용 0-포밀세파만돌 나트륨염제제의 제조방법 | |
| JPH0150235B2 (sv) | ||
| GB2088358A (en) | Amino-penicillin derivative a process for its preparation and therapeutic compositions which contain it as an active principle | |
| JPS6310158B2 (sv) | ||
| JPH0443074B2 (sv) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NAL | Patent in force |
Ref document number: 8800036-9 Format of ref document f/p: F |
|
| NUG | Patent has lapsed |