HU199686B - Process for producing combination of liophylized or precipitated diion forme and salt of cephalosporin - Google Patents
Process for producing combination of liophylized or precipitated diion forme and salt of cephalosporin Download PDFInfo
- Publication number
- HU199686B HU199686B HU875100A HU510087A HU199686B HU 199686 B HU199686 B HU 199686B HU 875100 A HU875100 A HU 875100A HU 510087 A HU510087 A HU 510087A HU 199686 B HU199686 B HU 199686B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- chloride
- diionic
- calcium
- salt
- sodium
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás magas hőmérsékleten stabil félszintetikus cefalosporin formáit alakok előállítására.
Aburaki és munkatársai a 4,406,899 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leírták a 7- [alfa-(2-amino-tiazol-4-il) -alfa- (Z) - (metoxi-imino) -acetamido] -3- [ (l-metil-l-pirrolidino)-metil] -3-cefém-4-karboxilát diionos formáját és ennek megfelelő savaddíciós sóit és kimutatták, hogy a diionos só szélesebb hatás-spektrummal rendelkezik mint a ceftazidim és a cefotaxim. Ez a 7-[ (Z)-2-(metoxi-imino)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido] -3- [ (1-metil-l-pirrolidinium)-metil] -3-cefém-4-karboxilát diionos sóra vonatkozik.
Kessler és munkatársai („Az új BMY-28142 Cefalosporin összehasonlítása más széles hatás-spektrumú béta-laktám antibiotikumokkal, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Vol. 27, No.2, 207—212 old, 1985 február, közleményükben) a szulfát sókat írták le.
Káplán és munkatársai a 762,235 számú U.S.S.N szabadalmi leírásban (bejelentve 1985. augusztus 5.) számos savaddíciós sót írtak le.
A diionos sók és savaddíciós sóik injektálható formált alakú vizes oldatban 24°C-on körülbelül 8—16 óráig stabilak. A diionos só még száraz formában is instabil szobahőmérsékleten, és aktivitásának 30%-át vagy még nagyobb százalékát elveszti, ha magasabb hőmérsékleten (például 45°C-on vagy efelett) tárolják akár csak egy héten keresztül. Emiatt megfelelő stabilitás elérése érdekében —30°C-on kell tárolni és nem tekinthető arra alkalmasnak, hogy normális hűtőszekrényben való tárolás mellett, ami a gyógyszertárakban rendelkezésre áll, alkalmazni lehessen.
A fent említett savaddíciós só formák, bár por alakban nagyobb hőstabilitásuak, mint a diionos sók, túl savasak az intramuszkuláris és intravénás adagolás céljára és így formálásukhoz bázist és/vagy pufferanyagot kell alkalmazni, ami az ilyen alkalmazáshoz szükséges 3,5—6,5 pH értéket biztosítja.
Ügy találtuk, hogy az amorf szilárd forma, amelyet a diionos forma, azaz a 7- [alfa- (2-amino-ti azol-4-il) - alfa (Z) - (met oxi-imino)-acetamido] -3- [ (1 -metil-1 -pirrolidino)-metil] -3-cefém-4-karboxilát, és egy bizonyos körből választott só vagy két vagy több só keveréke vizes oldatának liofilizálásával vagy koszolvens alkalmazásával, ebből csapadékként történő leválasztással nyerünk, megőrzi a diion Sorma széles antibiotikus hatás-spektrumát, ugyanakkor száraz por formában nagyobb hőstabilítással rendelkezik és injektálható koncentrációra hígítva körülbelül
3,5—7 pH értékű elegyet szolgáltat, aminél fogva alkalmas intramuszkuláris és intravénás injekció számára puffer anyag vagy bázis alkalmazása nélkül.
Az alkalmazható sókban a kation nátrium, lítium, kálcium vagy magnézium ion, és az anion klorid, bromid vagy jodid ion. A sók egy amorf szilárd anyagot eredményeznek, amelynek hőstabilítása olyan, hogy száraz por formájában 45°C vagy efeletti hőmérsékleten
2—4 hétig (56°C-on 1—2 hétig) tárolva aktivitásának csak kevesebb mint 15—20%-át vesztUel, amint ezt nagynyomású folyadékkromatográfiás analízissel kimutattuk.
A liofilizálandó oldatban vagy koszolvenssel történő kicsapásra alkalmazott oldatban a diion és a só mólaránya 0,5:1 és 2:1 közötti érték.
A találmány szerinti eljárással előállított alakok szolvátmentes és a szolvát formában egyaránt állhatnak.
A találmány szerinti eljárással előállított előnyös amorf szilárd anyag a diionos sóból és nátriumkloridból áll. Egy igen előnyös találmány szerinti eljárással előállított keverék, amely a diionos alakot és a nátriumkloridot 1:1 mólarányban tartalmazza. Különösen előnyös a találmány szerinti fent leírt 1:1 mólarányú keverék, amelyet úgy állítunk elő, hogy a diion és a nátriumklorid vizes oldatát liofilizáljuk.
További, a találmány szerinti eljárással előállított előnyös keverék, amely amorf szilárd anyag és diiont és kálciumkloridot tartalmaz. Előnyös ilyen alak az a szilárd forma, amelyben a diion és a kálciumklorid mólaránya 1:0,5 vagy 1:1, Különösen előnyös találmány szerinti fent leírt keverék, amelyben a mólarány 1:0,5 vagy 1:1 és amelyet a diion és a kálciumklorid vizes oldatának liofilizálásával állítunk elő.
További, a találmány szerinti eljárással előállított különösen előnyös keverék, amelyben amorf formájú diion, kálciumklorid és nátriumklorid található és a diion, a kálciumklorid és nátriumklorid mólaránya (a) 1:0,5: :0,5 vagy (b) 1:0,1—0,8:1,0. A legelőnyösebb ilyen szilárd forma, amelyet a diion, a kálciumklorid és a nátriumklorid vizes oldatának liofilizálásával állítunk elő.
A találmány szerinti eljárással előállított legelőnyösebb keverék olyan amorf szilárd anyag, amelyet előnyösen liofilizálással állítunk elő diion fórmából, kálcium-kloridból és nátriumkloridból és amelyben a diion forma, a kálciumklorid és a nátriumklorid mólaránya 1:0,2:1. Ez a szilárd anyag mutatja a legjobb stabilitást száraz por formában és vizes oldatként és gyógyszerészetileg előnyösen elfogadható. Különösképpen kiváló száraz por forma stabilitással rendelkezik szobahőmérsékleten és magasabb hőmérsékleten, valamint emberi alkalmazásra elfogadható kálciumszintet tartalmaz.
További találmány szerinti eljárással előállított formált alak egy amorf szilárd forma, amelyet előnyösen liofilizálással állítunk elő a diionos formából, kálciumkloridból és nátriumkloridból és amelyben a diionos forma a kálciumklorid és a nátriumklorid mólará-2HU 199686 Β nya 1:0,5:0,5. Ez a szilárd forma kiváló stabilitással rendelkezik száraz por formában és újraoldott formában is.
A „koszolvenssel végrehajtott csapadék leválasztás elnevezés alatt azt értjük, hogy a diionos forma és a só vizes oldatához egy ezeket nem oldó oldószert adunk és így csapadékként leválasztjuk azokat.
A „száraz por forma elnevezés alatt olyan port értünk, amelynek nedvességtartalma kisebb, mint 5 súly%.
A „termikus stabilitás elnevezés alatt azt értjük, hogy a formált alak száraz por formában 45°C:on tárolva 2—4 hétig (56°C-on 1—2 hétig) nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis szerint aktivitásának legfeljebb 15—20%-át veszti el.
A „pufferanyagok vagy bázisok alkalmazása nélkül kifejezés alatt értjük, hogy amikor a szilárd anyagot steril vízzel és/vagy fiziológiás sóoldattal újra oldatba visszük nem szükséges a kialakult pH értéket pH-t módosító anyagokkal tovább változtatni.
A találmány szerinti eljárásban alkalmazott diionos forma az (I) képletű vegyület. Az (I) képletű diionos formát könnyen előállíthatjuk Aburaki és munkatársai által a 4,406,899 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban közölt eljárása szerint.
A keverékek kialakításához alkalmazható só lehet például nátriumklorid, nátriumbromid, nátriumjodid, lítium klorid,· lítiumjodid, kálciumklorid, kálciumbromid, kálciumjodid és magnéziumklorid.
A diionos forma és a só mólaránya előnyösen körülbelül 1:1-körülbelül 2:1 közötti, és különösen előnyösen 1:1.
Kimutattuk, hogy alkalmas keverékek képezhetők a jelzett sók keverékéből ugyanúgy, mint az egyes sókból. Az ilyen formált alakok stabilitási jellemzői az egyes sókkal képzett keverékek stabilitási értékei közé esnek, fgy például képezhetünk szilárd formált anyagot a diionos forma, kálciumklorid és nátriumklorid keverékéből és ennek stabilitása a diionos formamátriumklorid formált alak és a diionos forma:kálciumklorid formált alak stabilitási értékei közötti lesz.
A találmány szerinti eljárásban két vagy több sót tartalmazó keverék előállítása során az adott sókat egyszerűen olyan menynyiségben alkalmazzuk, hogy a teljes mólarány a fent megadott, azaz diionos forma: só — 0,5:1—2:1. legyen.
Mint korábban leírtuk a találmány szerinti eljárással előállított előnyös formált alakot a diionos forma és nátriumklorid 1:1 mólarányú vizes oldatának liofilizálásával állítjuk elő. A kevert forma infravörös spektruma nem jelez különbséget a diionos -formára vonatkozólag. Azonban eltérő differenciál letapogató kalorimetriás (DSC) jellemzőkkel rendelkezik és egy 197.4°C-os exoterm csúcs szemben a diionos forma 173,84C-os exoterm csúcsával azt jelzi, hogy ez a forma a diionos formától eltérő vegyületet tartalmaz. Ugyan a valódi szerkezetét ennek a vegyületnek nem ismerjük, feltételezhető, hogy egy olyan komplex képződött, amelyben a nátriumion semlegesítette a diionos forma karboxilátcsoportját és a kloridion semlegesítette a diionos forma pozitív töltésű kvaterner ammónium csoportját, azaz a vegyület a (II) képletű anyag.
Ennek az elméleti feltételezésnek alapján a diionos forma és nátriumklorid 1:1 mólarányú vizes oldatának liofilizálásával nyert formált alakot/keveréket a továbbiakban diionos formamátriumklorid 1:1 komplex néven idézzük, habár ennek szerkezete nem egyértelműen bizonyított.
A diionos forma: nátriumklorid 1:1 komplex gyógyszerészetileg kiválóan elfogadható anyag. Széles spektrumú antibiotikus aktivitással rendelkezik, amely gyakorlatilag megegyezik a diionos forma aktivitásával. 25°C-on legalább 24 óráig megfelelő oldat stabilitással rendelkezik (250 mg/ml diionos forma steril vízbeni koncentráció esetében nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis szerint az aktivitás kisebb mint 10%-a vész el), és diionos formával ellentétben száraz por formában kielégítő magasabb hőmérsékleti hőstabilitást mutat (45°C-on 4 hétig tárolva körülbelül kisebb mint 10% aktív hatóanyag veszteség áll be nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis szerint), valamint különösen nagy stabilitást mutat száraz por formában a szokásosan alkalmazott hűtőszekrényben való tárolás körülményei között (aktivitása nem csökken 6 hónapig 4°C-on tárolva). 24 órával azután, hogy a készítményt injektálható formált alakká viszszaoldottuk (injektálható koncentrációra hígítva), az injektálható formált alak pH-ja megfelelő értékű maradt, azaz pH értéke körülbelül 4,2 — körülbelül 6,2 közötti volt, pufferanyag vagy bázis alkalmazása nélkül, továbbá valamivel kevésbé volt toxikus mint a diionos forma.
Az alábbiakban leírjuk a találmány szerinti eljárást a kevert formált alak előállítására:
A találmány egyik foganatosítási módja szerint a kevert formált alakot a diionos forma és a só vizes oldatának speciális körülmények között végrehajtott liofilizálásával állítjuk elő. Ez könnyen elvégezhető például úgy, hogy a diionos sót steril vízben olyan mennyiségben oldjuk, hogy koncentrációja az oldatban körülbelül 100 mg/ml — körülbelül 400 mg/ml közötti legyen, majd a diionos só vizes oldatát keverővei ellátott tartályba visszük, és keverés közben hozzáadjuk a sót vagy sókeveréket a választott mólaránynak megfelelő mennyiségben. Ezután a keverést addig folytatjuk, amíg teljes oldódást nem érünk el. Ez például 15 perc — 1 óra időtartam lehet. Az oldatot leszűrjük, például 3
-3HU 199686 Β steril szűrőt alkalmazva, majd az oldatot ampullákba töltjük és az ampullákat liofilizáló tálcákra helyezzük, amiket a liofilizálóba helyezünk. A fagyasztást —30°C--40°C-on végezzük körülbelül 4 óra — körülbelül 16 óra időtartamig, majd körülbelül 1,3— 13 Pa vákuum alá helyezzük és a hőmérsékletet 15—20 óráig —10°C — —20°C értéken tartjuk. Ezt követően a hőmérsékletet 40— 60 óráig 20—30°C-ra emeljük és a kondenzáló szublimátumot például —40°C--60°C-os kondenzátorban gyűjtjük.
Korábban leírtuk, hogy a találmány szerinti eljárás másik foganatosítási módja szerint a kevert formált alakot koszolvens segítségével történő csapadék leválasztással állítjuk elő a diionos forma és a só vizes oldatából. Ez az eljárás könnyen végrehajtható például aszpetikus körülmények között, vizes oldatot készítve a liofilizálási eljárásnak megfelelően, majd liofilizálás helyett egy az anyagokat nem oldó oldószert hozzákeverve, amely csapadékként leválasztja a diionos forma-só komplexet, és a csapadékot elválasztva majd szárítva. Általános esetben szabadon eldönthető, hogy a diionos forma és a só oldatát adjuk-e a nem oldó oldószerhez vagy fordítva. Á csapadék könnyen elválasztható, például steril vákuumszűrő berendezés alkalmazásával. A szárítást könnyen végrehajthatjuk nagyvákuumos szárítóberendezésben, például 40—60°C-on. A nem oldó oldószer előnyösen aceton vagy izopropanol, de bármely más gyógyszerészetileg megfelelő oldószer alkalmazható, amelyekben a diionos forma és a só nem oldódik és amellyel reakcióba sem lép. A találmány szerinti eljárással előállított keverékek injektálható alakká alakíthatók, azt steril vízzel és/vagy fiziológiás sóoldattal hígítva, és így olyan formált alakot állítunk elő, amelyben a diionos forma alapkoncentrációja körülbelül 1 mg/ml — körülbelül 400 mg/ml érték nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis szerint, — előnyösen 2,5 mg/ml — 250 mg/ml érték. Az előnyös 250 mg/ml-es koncentrációjú hígítást steril injektálható U.S.P. vizet alkalmazva készítjük, és amennyiben további hígításra van szükség, 0,9%-os nátriumklorid injektálható U.S.P. oldatot alkalmazunk. Az intramuszkuláris vagy intravénás alkalmazásra felnőtt ember esetében a hatásos dózis körülbelül 750 — körülbelül 3000 mg/nap osztott dózisokban.
A találmány szerinti eljárással előállított keverékeket előnyösen száraz por formában szállítjuk és tároljuk szokásosan alkalmazott hűtőszekrény körülmények (például 4°C) között, amely kezelés mellett legalább i—2 évig megőrzik aktivitásuk több mint 90%-át. Könynyen átalakíthatok injektálható alakká újraoldással, amelyet például a nővér vagy az orvos végez el közvetlenül az alkalmazás előtt.
A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon részletesen bemutatjuk.
I. példa
A diionos forma:nátrium klorid 1:1 komplex előállítása és tesztvizsgálata
Egy keverővei ellátott tartályba 800 ml vizes oldatot adunk, amely 250 g diionos formát tartalmaz. A tartályba keverés közben közepes sebességgel 30,41 g nátriumkloridot adagolunk, ami a diionos forma:nátriumklorid mólarány 1:1 értékéhez szükséges. A térfogatot U.S.P. injektálható vízzel 1 literre egészítjük ki. Az oldatot 15 percig keverjük, ezután az 5—10 percenként vett mintákban oldatlan csapadék már nem található. A kapott oldatot rozsdamentes acél nyomásálló edénybe visszük és ebből nitrogéngáz nyomást alkalmazva előszűrőből és sterilizáló szűrőből álló sterilizáló szűrőberendezésen nyomatjuk keresztül, majd egy tiszta, sterilizált tartályban gyűjtjük. Ezután 4 ml részletekben (1 g diionos forma aktivitás) 10 ml-es üvegfiolákba töltjük aszeptikus körülmények között. A megtöltés után a fiolákat liofilizálási zárakkal lazán lezárjuk, majd liofilizáló tálcákra helyezzük. A tálcákat liofilizálóba helyezzük, ahol a terméket 4 óráig —30°C--40°C-on fagyasztjuk. Ezután a liofilizálóra felszereljük a kondenzálót és —60°C±3°C értékre állítjuk be. A fagyasztást leállítjuk. Amikor a kondenzátor hőmérséklete'eléri a —50°C-ot, a vákuumszivattyút bekapcsoljuk. Amikor a vákuum szintje eléri a 200 mikron értéket, a köpeny hőmérsékletét — 13°C±3°C értékre állítjuk és ezt a hőmérsékletet 16—18 óráig fenntartjuk.
Ezután a fűtőköpeny hőmérsékletét +25°C-ra állítjuk be és a -i-25°C±2°C hőmérsékletet 48 óráig fenntartjuk. A liofilizálót ezután kikapcsoljuk és az ampullákat eltávolítjuk. A termék amorf szilárd anyag, amely diionos formamátriumklorid 1:1 komplex. Elemanalízis a C19H24N6O5S2ClNa képlet alapján:
számított: C 42,34; H 4,49; N 15,59; SÍ 1,90; H2O(KF), nincs; Na (szulfát hamu) 4,27; Cl 6,58;
mért: (vízre korrigált) C 41,96; H 4,57; N 14,73 S 12,28; H2O (KF), 1,80; Na (szulfát hamu) 3,15; Cl 6,85.
A diionos forma és a jelen termék infravörös spektrumában nincs jelentős különbség.
Azonban a DSC (differenciál pásztázó kalorimetriás) vizsgálatban a bomláspont exoterm 197,4°C, amely jelentősen eltér a diionos forma (173,84°C) értékétől, ami azt jelzi, hogy a jelen vegyület eltér a diionos formától.
Lényegében ugyanezt a terméket állítjuk elő a diionos forma és nátriumklorid vizes oldatát tartalmazó tiszta sterilizált tartályba 10—20 térfogat mennyiségű izopropanolt adva és a terméket csapadékként leválasztva. A csapadékot vákuumszűréssel leszűrjük, izopropanollal mossuk és nagyvákuumban szárítjuk. Lényegében száraz formát kapunk.
Az előállított termék széles spektrumú aktivitását vizsgálva a minimális gátló kon-4HU 199686 Β centrációkat (MIC) a termék és a diionos forma esetében kétszeres sorozatú agar oldat módszerrel határoztuk meg Mueller-Hinton agar alkalmazásával. A kapott értékeket az
I. táblázatban közöljük (ahol a Bristol A No. egy speciális mikroorganizmus törzset jelöl):
1« táblázat
MIC értékok (mg/ml)
| Bristol A No. | Diionos forma | Diionos forma: nátriumklorid 1:1 komplex | |
| 1 . Streptococcus pneumoniae | A9585 | ,016 | ,016 |
| 2. Streptococcus pyogenes | A9604 | ,008 | ,008 |
| 3. Streptococcus faecalis | A20688 | 16 | 16 |
| 4. Staphylococcus aureus | A9537 | ,5 | ,5 |
| 5. Staphylococcus | |||
| aureus+/50Z szérum | A9537s | 1 | 1 |
| 6. Staphylococcus | |||
| aureus/Pen. Rés. | A9606 | 1 | 1 |
| 7. Staphylococcus | |||
| aureus/Meth.Res.28°C | A20699 | 125 | 125 |
| 8. Escherichia coli | A15119 | ,016 | ,016 |
| 9. Escherichia coli | A20341-1 | ,016 | ,03 |
| 10. Klebsiella pneumoniae | A9664 | ,016 | ,06 |
| 11. Klebsiella pneumoniae | A20468 | ,5 | 1 |
| 12. Enterobacter cloacae | A9659 | ,016 | ,016 |
| 13. Enterobacter cloacae | A9656 | ,03 | ,06 |
| 14. Proteus mirabilis | A9900 | ,008 | ,016 |
| 15. Proteus vulgáris | A21559 | ,03 | ,03 |
| 16. Proteus morganii | Al 5153 | ,008 | ,016 |
| 17. Proteus rettgeri | A22424 | ,13 | ,25 |
| 18. Serratia marcescens | A20019 | ,03 | ,03 |
| 19. Pseudomonas aeruginosa | A9843a | ,5 | 1 |
| 20. Pseudomonas | |||
| aeruginosa/Carb.Rés. | A21628 | 2 | 2 |
A fenti értékek azt mutatják, hogy a találmány szerinti eljárással előállított termék, azaz a diionos forma:nátriumklorid 1:1 komplex lényegében azonos mikrobiológiai aktivitással rendelkezik, mint a diionos forma. A diionos formáról Aburaki és munkatársai a 4,406,899 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban kimutatták, hogy a ceftazidimhez vagy cefotaximhoz képest széles hatásspektrummal rendelkezik.
A diionos forma:nátriumklorid 1:1 komples hatás-spektrummal rendelkezik, egyszeres nagy térfogatú intravénás injekció formában adagolva határoztuk meg. Az LD50 érték két kísérlet adatainak egyesítése alapján 796 mg/kg, 95%-os megbízhatósággal 759—832 mg/kg értékek között. Ez össze5q hasonlítható a diionos forma 669 mg/kg LDSO értékével, amely 95% megbízhatósági határra 618—732 mg/kg értékek közötti. A válaszgörbék párhuzamosak voltak, a hatásosság aránya azt jelzi, hogy a találmány szerinti cc termék kissé kevésbé toxikus, mint a diionos 55 forma.
A magas hőmérsékleten mutatott stabilitást a diionos forma:nátriumklorid 1:1 komplex valamint a diionos forma száraz por formájának tárolásával és az aktivitás csökkenés 60 nagynyomású folyadékkromatográfia segítségével történő kimutatásával határoztuk meg. Az aktivitás csökkenés értékeket a 2. táblázatban közöljük. Az értékhatárok megadása azt jelzi, hogy a párhuzamos kísérlet65 ben kieső érték mutatkozott.
-5HU 199686 Β
2. táblázat
Száraz stabilitás % Veszteség
| Hőmérséklet | Időtartam | Diionos forma | Diionos forma:nátrium· klorid 1:1 komplex |
| 4°c | 1 hónap 6 hónap | 0-1% nincs | |
| 25°G | 1 hónap 5 hét 18 hát | 1-5% 5,0 6-10% | |
| 37°C | 1 hónap 5 hét 12 hét 4 hónap | 9-12,9 6,0 12,6 9-18,0 | |
| 45°C | 1 hét 2 hét | 34,1 | 5,6 8,3 |
| 4 hét | 71 | 10,7 | |
| 56°C | 1 hét 2 hét 4 hét | 49,6 | 12 16 20 |
| 70° C | 1 nap | 34,4 | 12,7-25,0 |
| 2 nap | 46,2 | 21,7 | |
| 5 nap | 55,2 | 34,0 | |
| 100° 0 | 1 nap | 100 | 92 |
A vizes oldat stabilitását a diionos forma: :nátriumklorid 1:1 komplex esetében különféle koncentrációjú visszaoldott oldatok jelzett időtartamig 25°C-on való tárolásával határoztuk meg. A 250 mg/ml koncentrációig történő újraoldást U.S.P. injektálható steril vízzel (névleges koncentráció), a további hígítást 0,9%-os vizes nátriumklorid oldat45 tál végeztük. A kapott oldatokat a 3. táblázatban közöljük. Amennyiben határérték tartományt adunk meg, ez azt jelzi, hogy egyes vizsgálatokban kieső értékeket tapasztaltunk.
% táblázat
Vizes oldatban! stabilitás
| Koncentráció (mg/ml) | Idő (óra) | Maradó % | PH |
| 250 | 0 | 5,04-5,22 | |
| 3 | 100-102 | 5,03-5,24 | |
| 6 | 100-101 | 5,03-5,24 | |
| 24 | 92,7-96,0 | 5,14-5,39 |
| HU 199686 B | |||
| 11 Táblázat (folyt.) | 12 | ||
| Maradó % | PH | ||
| Koncentráció (mg/ml) | Idő (óra) | ||
| 50 | 0 | 5,0-5,17 | |
| 5 | 99,4 | 5,07-5,51 | |
| 6 | 97-99,4 | 5,06-5,51 | |
| 24 | 95,2-94,7 | 5,50-5,60 | |
| 10 | 0 | 4,94-5,12 | |
| 5 | 99,5-100,1 | 5,05-5,54 | |
| 6 | 99,5-99,4 | 5,11-5,47 | |
| 24 | 95,2-97,0 | 5,44-5,78 | |
| 2,5 | 0 | 5,00-5,19 | |
| 5 | 100,0 | 5,28-5,66 | |
| 6 | 99,6-100,0 | 5,47-5,92 | |
| 24 | 96,2-96,8 | 5,87-6,18 | |
| A stabilitási | adatok azt jelzik, | hogy 25°C-on a |
vizes oldatbani stabilitás legalább 24 óráig kielégítő (szobahőmérsékleten)0
A stabilitási adatok azt jelzik, hogy 25°C-on a vizes oldatbani stabilitás legalább 24 óráig kielégítő (szobahőmérsékleten).
II. példa
Diionos forma és kálciumklorid keverék előállítása és tesztvizsgálata
4,6 g diionos formát oldunk 14 ml injek tálható yízben, amely 950 mg kálciumkloridot tartalmaz (1 mól ekvivalens).
A kapott oldatot 0,22 mikron méretű sterilizáló szűrőn leszűrjük.
A szűrletet aszeptikus körülmények között erős keverés közben 5 perc alatt 400 ml száraz etanolba adagoljuk. Amorf csapadék válik ki. Az elegyet 0,5 óráig keverjük.
A szilárd anyagot vákuumszüréssel leszűrjük és 40 ml etanollal mossuk, amely mosófolyadékot a szűrlettel egyesítjük (ezt az oldatot A szűrletnek nevezzük).
Az etanolos szűrőlepényt 0,5 óráig 100 ml száraz etanolban feliszapoljuk és a kapott amorf szilárd anyagot vákuumszüréssel leszűrjük, 20 ml etanollal, 50 ml éterrel mossuk, majd 4 óráig nagyvákuumban 50°C-on szárítjuk. 2,2 g terméket kapunk, amely körülbelül 2:1 mólarányú diionos formád^ lciumklorid tartalmú.
Elemanalízis a C,9H24N6O5S2(Cl2Ca)0>5 képlet alapján:
számított: C 42,56; H 4,51; N 15,68; S 11,96;
Cl 6,6 Ca hamu formában 3,73; mért: C 38,4; H 4,58; N 13,76; S 8,82; Cl 5,44; Cs hamuként, 3,59; H2O(KF) 7,79;
Mért (száraz alapra): C 41,65; H 14,92;
S 9,57; Cl 5,9; Ca hamuként 3,89;
A fentiekben kapott A szűrletet 35°C-on vákuumban 30 ml térfogatra betöményítjük és egy igen sűrű kockaalakú mikrorészecske válik ki,ami nem mutat kettős törést.
A szilárd anyagot vákuumszűréssel elválasztjuk, 15 ml száraz etanollal majd 20 ml éterrel mossuk és a fenti eljárás szerint meg50 szárítjuk. 2,0 g amorf szilárd terméket kapunk, amely a diionos forma és kálciumklorid körülbelül 1,5:1 mólarányú keveréke (másfél diion)
Elemanalízis a (C,9H24N6O5S2)li5CaCI2 kép55 Jet alapján:
számított: C 41,41; H 4,5; N 14,7; S 10,8; Cl 8,33; Ca hamuként 4,8;
mért: C 37,35; H 5,17; N 12,37; S 10,24; és Cl 7,84; Ca hamuként 4,47; H2Ó(KF)
3,24; etanol 0,5 mól.
Mért (víz és etanolmentes alapon): C 40,01;
H 4,88; N 13,3; S 10,57; és Cl 8,3; Ca hamuként 4,7.
Az etanolban oldható és oldhatatlan komp65 lexek nem mutattak lényeges eltérést a diion7
-7HU 199686 Β nal nagynyomású, folyadékkromatográfiás és ultraibolya analízis alapján.
A fent előállított termék széles hatás-spektrumát az 1,5:1 mólarányú diionos forma:kálciumklorid termék és a diionos forma minimális gátló koncentrációjának (MIC) meg14 határozásával mutattuk ki, amelyet kétszeres sorozatú agar hígításos módszerrel Mueller-Hinton agar alkalmazásával végeztünk. A kapott adatokat a 4. táblázatban közöljük, ahol a Bristol A No. jelzés egy speciális mikroorganizmus törzset jelent.
4. táblázat MEG értéke (mg/ml)
Bristol Diionos A No. forma
Diionos forma: kálciumklorid 1,5:1 mólarányú termék . Streptococcus
| pneumoniae | A9585 | ,06 | ,016 | |
| 2. | Streptococcus pyogenes | A9604 | ,016 | ,016 |
| 3. | S treptoc.oc.cus faecalis | A20688 | 16 | 16 |
| 4. | Staphylococcus aureus | A9537 | 1 | 1 |
| 5. | Staphylococcus aureus+/50Z szérum | A9537s | ,5 | ,5 |
| 6. | Staphylococcus aureus/Pen.-Rés. | A9606 | 1 | 1 |
| 7. | S taphylococ.c.us aureus/(METH.-RÉS)28°C | A20699 | 125 | 63 |
| 8. | Escherichia coli | A15119 | ,016 | ,016 |
| 9. | Escherichia coli | A20341-1 | ,03 | ,016 |
| 10. | Klebsiella pneumoniae | A9664 | ,03 | ,03 |
| 11 . | Kiebsiella pneumoniae | A20468 | 1 | 1 |
| 12. | Enterobacter cloacae | A9659 | ,016 | ,016 |
| 13. | Enterobacter cloacae | A9656 | ,13 | ,25 |
| 14. | Proteus mirabilis | A9900 | ,008 | ,008 |
| 15. | Proteus vulgáris | A21559 | ,03 | ,03 |
| 16. | Proteus morganií | A15133 | ,008 | ,008 |
| 17. | Proteus rettgeri | A22424 | ,03 | ,03 |
| 18. | Serrata marcescens | A2OO19 | ,03 | ,016 |
| 19. | Pseudomonas aeruginosa | A9843a | ,3 | ,3 |
| 20. | Pseudomonas aeruginosa/Carb. Rés. | A21628 | 2 | 2 |
A magas hőmérsékleten való stabilitást a diionos forma:kálciumklorid 1,5:1 mólarányú termék és a diionos forma száraz por formájának tárolásával és adott idő után az aktivitás csökkenés nagynyomású folyadékkroma8 tográíia segítségével történő mérésével határoztuk meg. Az aktivitás csökkenést az 5. táblázatban mutatjuk be. Az 5. táblázatban az értékhatár megadás azt jelzi, hogy a több65 szőrös kísérletek adatai szórtak.
-8HU 199686 Β
5· táblázat Száraz stabilitás
| Veszteség % | |||
| Hőmérséklet | Idő | Diionos | Diionos formaíkálcium- |
| forma | klorid 1,5:1 mólarányú | ||
| termék | |||
| 57°C | 2 hónap | 5,5 | |
| 45°G | 1 hét | 54,1 | 0,4-0 |
| 2 hét | 5,2-5,7 | ||
| 4 hét | 71 | ||
| 56°G | 1 hét | 49,6 | 0-5,5 |
| 2 hét | 1,7-6,6 | ||
| 4 hét | 13,7 | ||
| 70°C | 1 nap | 54,4 | |
| 2 nap | 46,2 | ||
| 5 nap | 55,2 | 2,2-6,5 | |
| 100°C | 1 nap | 100 | 20-30,0 |
III. példa
Egyéb keverékek vizsgálata
A diionos forma só 1:1 mólarányú keverékek és a diionos forma száraz por formájában magas hőmérsékleti stabilitását a száraz por forma tárolásával és az aktivitás vesztés nagynyomású folyadékkromatográfia segítségével történő meghatározásával végeztük el. A 6. és 7. táblázatokban bemutatjuk az aktivitás csökkenés értékeket. Amennyiben a
6. és 7. táblázatban határértékeket adunk meg, az azt jelzi, hogy a többszörös párhuzamos kísérletek eredményei szórtak.
őo táblázat » ι>: ι ι mnw·
Száraz stabilitás
Veszteség %
Adagolt
100° C__70°C__56°C
| 1 nap | 1 nap | 2 nap | 3 nap | 1 hét | 2 hét 4 hét |
| Nincs (diionos ,θθ forma önmagában)x | 34,4 | 46,2 | 55,2 | 49,6 | |
| NaBr | 17,1 | 20,0 | 20,2 | ||
| Nal | 14,5 | 14,0 | 17,1 | ||
| NaHSO, 4 | 41,5 | ||||
| CH^SO^Na | 15,5 | 22,5 | 30,8 | 46,6 | |
| NH2SO5Na | 18,6 | 41,1 |
-9HU 199686 Β
Táblázat (folyt.)
Aöagolt _______Veszteség %
| SÓ | 100°G | 70°G | 56°G | |||
| 1 nap | 1 nap | 2 nap | 5 nap | 1 hét | 2 hét 4 hét | |
| NHdCl | 65,0 | 45,4 | 50,5 | |||
| LiCl | 5,2 | 8,6 | 0-9,0 | 2,5-10,0 17,0 | ||
| 111 | 5,1 | 5,1 | ||||
| íví JL 2 | 50-45: | ,o | 17-25 | ,0 12,2 |
14,8
7« táblázat
Száraz stabilitás
| Adagolt só | Veszteség % | |||||
| 45°C | 57°C | |||||
| 1 hét | 2 hét | 4 hét | 1 hónap 2 hónap | 5 hónap | 4 hónap | |
| Nincs (diionos fonna önmagában) | 54,1 | 71 | ||||
| NaBr | 8,9 | 10,7 | ||||
| NaI | 7,9 | 8,4 | ||||
| MaKSO. 4 | 19,9 | |||||
| CH,SO„Na 5 5 | 12,6 | 21,6 | 28,9 | |||
| NH2S0^Na | 18,1 | 25,5 | ||||
| NH4C1 | 9,0 | 196 | 55,5 | 19,6 | ||
| LiCl | 0 | 0-4,5 | 6,4 | 1,0 | 4,0 | 3,5 |
| Lil | 0 | |||||
| NigClp | 8,5 | |||||
| ZnClj | 10,5 |
-10HU 199686 Β
Az alábbi sókat 1:1 mólarányban tartalmazó termékek 2—4 hétig 45°C-on és 1—2 hétig 56°C-on tárolva 15—20%-nál nagyobb aktivitás csökkenést mutattak és nem tartoznak a találmány szerinti eljárással előállított keverékek tárgykörébe: NaF, NaH2PO^ NaHCO3, NaPO2H2, HOCH2CH2SO3Na, KC1, LiF és FeCl3.
IV. példa
Sókeverékeket tartalmazó formált alakok előállítása
Különféle liofilizált keverékeket készí5 tünk diionos formából, valamint nátriumklorid és kálciumklorid keverékéből és az 1—
III. példák szerinti eljárással meghatározzuk ezek hőstabilitását. Az alábbi 8. táblázatban bemutatjuk a maradó aktivitás értéIO keit az egyetlen sóból képzett keverék aktivitásával összehasonlítva.
8» táblázat
Száraz stabilitás
Formált alakok maradó aktivitás %~a
| Idő/hőmérséklet | Diionos forma pH 5,1 | Diionos forma/nátri klorid 1:1, pH 4,9 |
| ln-70°C | 66 | 85,2 |
| 5n-7O°G | 54 | 76,6 |
| lh - 56°C | 45-58 | 81,9 |
| 2h - 56°C | 59-45 | 75,9 |
| 4h - 56°C | mW | 67,7 |
| 8h - 56°C | —— | 55,9 |
| lh - 45°C | 70 | 91,7 |
| 2h - 45°C | 49 | 87,5 |
| 4h - 45°C | 59 | 84,2 |
| 8h - 45°C | -- | 76,2 |
| 15h- 45 G | —-- | 67,4 |
| 4h - 57°C | 69 | 90,4 |
| 8h - 57°C | —— | 85,4 |
| 15h- 57°C | — | 80,9 |
| 13b - 25°'G | 95,7 | |
| h = hét | ||
| n = nap |
-11HU 199686 Β
Formált alakok maradó aktivitás %-a
| Idő/hőmérséklet | Diionos forma; kálciumklorid 1:1 pH 4,9 | Diionos forma: kálciumklorid 1:0,5 pH 4,6 |
| ln-70°C | 94,2 | 88,7 |
| 5n-70°C | 88,8 | 80,8 |
| Ih - 56°C | 92,3 | 86,6 |
| 2h - 56°C | 86,9 | 78,4 |
| 4h - 56“G | 84,4 | 71,5 |
| 8h - 56°C | 79,0 | 62,5 |
| lh - 45°C | 96,2 | 94,5 |
| 2h - 45°C | 93,0 | 89,2 |
| •4h - 45°C | 92,9 | 85,8 |
| 8h -45°C | 88,9 | 80,4 |
| 15h - 45°C | 86,3 | 75,3 |
| 4h - 57°C | 95,2 | 92,0 |
| 8h - 37 C | 93,5 | 87,5 |
| 13h - 37° G | 91,1 | 85,8 |
| 13h - 25°C | 96,4 | 95,6 |
h - hét n = nap
Idő/hőmérséklet
Formált alak maradó _aktivitás %-a___
Diionos forma/kálcium- Diionos foxma/kálciumklorid/nátriumklorid klorid/nátriumklorid
1:0,5:0,5 1:0,2:0,8 pH 5,1 pH 4,9
| ln- | 70 °C | 94,7 | 91,4 |
| 5n- | 70° C | 88,8 | 82,8 |
| lh | “ 56°C | 93,5 | 89,0 |
| 2h | - 56°C | 88,5 | 84,0 |
| 4h | - 56oC | 82,6 | 76,5 |
| 8h | - 56°G | 74,2 | 67,2 |
| lh | “ 45oG | 98,1 | 95,8 |
| 2h | 45oC | 95,4 | 95,5 |
| 4h | ~ 45°C | 91,5 | 88,9 |
| 8h | 45 S | 88,6 | 85,5 |
| 13h | - 45°C | 85,5 | 79,5 |
| 4h | - 57°C | 95,6 | 95,8 |
| 8h | - 57°G | 92,6 | 90,6 |
| 15h | - 57°C | 91,1 | 87,5 |
| 15h | - 25°C | 97,4 | 96,7 |
| h = | hét | ||
| n = | nap |
-12HU 199686 Β
Formált alakok maradó _ aktivitás %-a____
IdÓ/hőmérséklet Diionos fo-rme/nátrium- Diionos forma/nátriumklorid/kálciumklorid klorid/kálciumklorid
1:0,8:0,2 1:1:0,2 pH 4,9_PH 4,6
| ln- | •70°C | 91,o |
| 3n- | •70°C | 82,4 |
| lh | - 56®C | 88,7 |
| 2h | - 56°C | 83,2 |
| 4h | - 56°C | 77,4 |
| 8h | - 56°C | 68,0 |
| lh | - | 95,4 |
| 2h | - 45°C | 92,2 |
| 4h | - 45°C | 88,9 |
| 8h | - 45°g | 83,7 |
| 13h | - 45ÖC | 81,2 |
| 4h | - 37°C | 94,4 |
| 8h | - 37°C | 90,9 |
| 13h | - 37°C | 90,3 |
| 13h | - 25°C | 97,9 |
91.6 83,0
89.8
84.9
78.4
69.7
93.7
93.5
89.8
83.4 80,3
94.5
90.6
90.1
97.2
A szakember előtt egyéb lehetséges változatok világosan kitűnnek és a bemutatott példák nem jelentik az eljárás limitálását, n = nap h = hét.
Claims (15)
1. Eljárás nagy hőstabilitású széles hatásspektrumú antibiotikum-készítmény dózisforma előállítására, amely injektálható koncentrációjú hígításban 3,5—7 pH-értékű oldatot szolgáltat bázis vagy pufferanyag alkalmazása nélkül, azzal jellemezve, hogy a (i) 7- [alfa- (2-amino-tiazol-4-il)-alfa-(Z)- (metoxi-imino) -acetamido] -3- [ (1-metil-1-pirrolidino) -metil] -3-cefém-4-karboxilát diionos forma és (ii) egy vagy több só, amelyben a kation nátrium-, lítium-, kálcium- vagy magnézium-ion, és az anion klorid-, bromid- vagy jodid-ion, vizes oldatából, amelyben a diionos forma és a só mólaránya 0,5 : 1 és 2 : 1 közötti, liofilizálással vagy koszolvenssel végrehajtott kicsapással amorf szilárd anyagot vagy ennek szolvátját választjuk le.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy nátrium kationt tartalmazó sót alkalmazunk.
3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy sóként nátrium-kloridot alkalmazunk.
35
4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a diionos formát és a sót 1 : 1—2 : 1 mólarányban alkalmazzuk.
5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a vizes oldatot az amorf
40 szilárd anyag előállítására liofilizáljuk.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy anionként klorid-iont tartalmazó sót alkalmazunk.
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy sóként nátrium-kloridot,
45 nátrium-bromidot, nátrium-jodidot, lítium-kloridot, lítium-jodidot, kálcium-kloridot, kálcium-bromidot, kálcium-jodidot vagy magnézium-kloridot alkalmazunk.
50
8. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy két vagy több sót alkalmazunk.
9. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a diionos formát és a sóke55 veréket 1 : 1—2 : 1 mólarányban alkalmazzuk.
10 :08—0,9 mólarányban alkalmazzuk.
16. A 12. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a diionos formát, kálcium-kloridot és nátrium-kloridot 1 : 0,2 : 1 mólarányban alkalmazzuk.
10. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy nátrium-kloridot, nátriumbromidot, nátrium-jodidot, lítium-kloridot, lítium-jodidot, kálcium-kloridot, kálcium-bromidot, kálcium-jodidot és/vagy magnéziumθθ -kloridot tartalmazó sókeveréket alkalmazunk.
11. A 7—9. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a vizes oldatot az amorf szilárd anyag előállításá65 ra liofilizáljuk.
-13HU 199686 Β
12. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (a) az (i) 7- [alfa-(2-amino-tiazol-4-il)-alfa- (Z)- (metoxi-imino)-acetamido] -3- [ (1-metil-l-pirrolidino)-metil]L3-cefém-4-karboxilát diionos forma és (b) (ii) nátrium-klorid és kálcium-klorid keverékének vizes oldatából, amelyben a diionos forma, kálcium-klorid és nátrium-klorid mólaránya
a) 1 : 0,5 : 0,5 vagy
b) 1 : 0,1-0,2 : 0,8-1,0 közötti érték, liofilizálással vagy koszolvenssel történő kicsapással amorf szilárd anyagot választunk le.
13. A 12. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a diionos formát, kálcium26
-kloridot és nátrium-kloridot 1 : 0,5 : 0,5 mólarányban alkalmazzuk.
14. A 12. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a diionos formát, kálcium5 -kloridot és nátrium-kloridot 1 : 0,1—0,2 : 1,0 mólarányban alkalmazzuk.
15. A 12. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a diionos formát, kálcium-kloridot és nátrium-kloridot 1 : 0,1—0,2 :
15 17. A 12—16. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a vizes oldatot az amorf szilárd anyag előállítására liofilizáljuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/001,945 US4808617A (en) | 1985-12-18 | 1987-01-09 | Lyophilized or precipitated cephalosporin zwitterion and salt combination |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT46223A HUT46223A (en) | 1988-10-28 |
| HU199686B true HU199686B (en) | 1990-03-28 |
Family
ID=21698538
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU875100A HU199686B (en) | 1987-01-09 | 1987-11-17 | Process for producing combination of liophylized or precipitated diion forme and salt of cephalosporin |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4808617A (hu) |
| JP (1) | JP2568226B2 (hu) |
| KR (1) | KR950010154B1 (hu) |
| AR (1) | AR243501A1 (hu) |
| AT (1) | AT388672B (hu) |
| AU (1) | AU606361B2 (hu) |
| BE (1) | BE1002114A3 (hu) |
| CA (1) | CA1307464C (hu) |
| CH (1) | CH676202A5 (hu) |
| CS (1) | CS265249B2 (hu) |
| CY (1) | CY1679A (hu) |
| DD (1) | DD264614A5 (hu) |
| DE (1) | DE3740588C2 (hu) |
| DK (1) | DK166404B1 (hu) |
| ES (1) | ES2008951A6 (hu) |
| FI (1) | FI89006C (hu) |
| FR (1) | FR2609396B1 (hu) |
| GB (1) | GB2199746B (hu) |
| GR (1) | GR871860B (hu) |
| HK (1) | HK5593A (hu) |
| HU (1) | HU199686B (hu) |
| IE (1) | IE61238B1 (hu) |
| IL (1) | IL84346A (hu) |
| IT (1) | IT1215666B (hu) |
| LU (1) | LU87102A1 (hu) |
| NL (1) | NL193266C (hu) |
| OA (1) | OA08796A (hu) |
| PT (1) | PT86157B (hu) |
| SE (1) | SE467910B (hu) |
| SG (1) | SG114792G (hu) |
| SU (1) | SU1575942A3 (hu) |
| YU (1) | YU46689B (hu) |
| ZA (1) | ZA88114B (hu) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4910301A (en) * | 1985-08-05 | 1990-03-20 | Bristol-Myers Company | Cefepime cephalosporin salts |
| CA2011116C (en) * | 1989-03-06 | 1999-11-16 | Murray A. Kaplan | Lyophilized bmy-28142 dihydrochloride for parenteral use |
| DE19539574A1 (de) | 1995-10-25 | 1997-04-30 | Boehringer Mannheim Gmbh | Zubereitungen und Verfahren zur Stabilisierung biologischer Materialien mittels Trocknungsverfahren ohne Einfrieren |
| WO2005094800A2 (en) * | 2004-03-31 | 2005-10-13 | Lupin Ltd. | A co-precipitated cefepime composition and process for preparation thereof |
| WO2006109324A2 (en) * | 2005-04-13 | 2006-10-19 | Lupin Limited | Processes for preparation of amorphous cefepime acid addition salts |
| JP5491119B2 (ja) * | 2009-10-02 | 2014-05-14 | 日東電工株式会社 | 薬物含有微粒子を含む医薬組成物およびその製造方法 |
| US9320740B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-04-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Ceftolozane-tazobactam pharmaceutical compositions |
| US9872906B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-01-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Ceftolozane antibiotic compositions |
| KR102226197B1 (ko) | 2013-03-15 | 2021-03-11 | 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 | 세프톨로잔 항균성 조성물 |
| WO2015035376A2 (en) | 2013-09-09 | 2015-03-12 | Calixa Therapeutics, Inc. | Treating infections with ceftolozane/tazobactam in subjects having impaired renal function |
| US20150094293A1 (en) | 2013-09-27 | 2015-04-02 | Calixa Therapeutics, Inc. | Solid forms of ceftolozane |
| WO2016035846A1 (ja) | 2014-09-04 | 2016-03-10 | 塩野義製薬株式会社 | カテコール基を有するセファロスポリン類を含有する製剤 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3953439A (en) * | 1973-08-01 | 1976-04-27 | Smithkline Corporation | Substituted phenylglycylcephalosporins |
| US4029655A (en) * | 1975-04-11 | 1977-06-14 | Eli Lilly And Company | Method of preparing stable sterile crystalline cephalosporins for parenteral administration |
| CA1213882A (en) * | 1982-03-04 | 1986-11-12 | Jun Okumura | Cephalosporins |
| US4406899A (en) * | 1982-03-04 | 1983-09-27 | Bristol-Myers Company | Cephalosporins |
| JPS6045514A (ja) * | 1983-08-22 | 1985-03-12 | Shionogi & Co Ltd | 安定な抗菌性凍結乾燥製剤 |
| US4604386A (en) * | 1984-07-09 | 1986-08-05 | Eli Lilly And Company | 3-(alkynylalkyloxy) cephalosporins |
| JPS61130223A (ja) * | 1984-11-28 | 1986-06-18 | Shionogi & Co Ltd | 抗菌性凍結乾燥製剤 |
| FR2585705B1 (fr) * | 1985-08-05 | 1989-01-13 | Bristol Myers Co | Sels de cephalosporine et compositions injectables |
-
1987
- 1987-01-09 US US07/001,945 patent/US4808617A/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-11-02 IL IL84346A patent/IL84346A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-11-03 IE IE297087A patent/IE61238B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-11-03 DK DK577387A patent/DK166404B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-11-04 GB GB8725875A patent/GB2199746B/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-11-05 CA CA000551105A patent/CA1307464C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-11-06 AU AU80856/87A patent/AU606361B2/en not_active Expired
- 1987-11-17 KR KR1019870012935A patent/KR950010154B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1987-11-17 HU HU875100A patent/HU199686B/hu unknown
- 1987-11-18 PT PT86157A patent/PT86157B/pt unknown
- 1987-11-19 FI FI875122A patent/FI89006C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-11-20 JP JP62293855A patent/JP2568226B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-11-25 FR FR878716339A patent/FR2609396B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1987-11-30 DE DE3740588A patent/DE3740588C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-12-08 GR GR871860A patent/GR871860B/el unknown
- 1987-12-10 DD DD87310253A patent/DD264614A5/de unknown
- 1987-12-23 AT AT0341687A patent/AT388672B/de not_active IP Right Cessation
-
1988
- 1988-01-06 CS CS88158A patent/CS265249B2/cs not_active IP Right Cessation
- 1988-01-07 YU YU2388A patent/YU46689B/sh unknown
- 1988-01-07 IT IT8819013A patent/IT1215666B/it active
- 1988-01-07 NL NL8800025A patent/NL193266C/nl not_active IP Right Cessation
- 1988-01-08 SU SU884355050A patent/SU1575942A3/ru active
- 1988-01-08 ES ES8800035A patent/ES2008951A6/es not_active Expired
- 1988-01-08 OA OA59260A patent/OA08796A/xx unknown
- 1988-01-08 BE BE8800015A patent/BE1002114A3/fr not_active IP Right Cessation
- 1988-01-08 ZA ZA88114A patent/ZA88114B/xx unknown
- 1988-01-08 LU LU87102A patent/LU87102A1/fr unknown
- 1988-01-08 SE SE8800036A patent/SE467910B/sv not_active IP Right Cessation
- 1988-01-08 AR AR88309804A patent/AR243501A1/es active
- 1988-01-11 CH CH68/88A patent/CH676202A5/de not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-11-02 SG SG1147/92A patent/SG114792G/en unknown
-
1993
- 1993-01-28 HK HK55/93A patent/HK5593A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-10-10 CY CY1679A patent/CY1679A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2062582B1 (en) | Antibiotic composition comprising beta-lactam antibiotics, aminoglycosides and buffers | |
| KR840001776B1 (ko) | 세프타지딤 펜타하이드레이트의 제조방법 | |
| KR0180798B1 (ko) | 결정성 페니실린 유도체, 그의 제법 및 용도 | |
| HU199686B (en) | Process for producing combination of liophylized or precipitated diion forme and salt of cephalosporin | |
| SE505258C2 (sv) | Nya dihydrokloridhydrat av 7-(]0a]-(2aminotiazol-4-yl)-]0a]- (Z)-metoxiiminoacetamido)-3-((1-metylpyrrolidino)-metyl)-3- cefem-4-karboxylsyra i kristallin form | |
| US3928592A (en) | Antibiotic pharmaceutical compositions | |
| NZ209111A (en) | Lyophilised preparations of 7beta-difluoromethylthioacetamido-7alpha-methoxy-3(1-(2-hydroxyalkyl)-1h-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-1dethia-1-oxa-3-cephem-4-carboxylic acid alkali metal salts | |
| NL8601991A (nl) | Cefalosporinezouten, de bereiding daarvan alsmede injecteerbare preparaten daarvan. | |
| EP0154484B1 (en) | 7-d-mandelamido-3-(1-sulfomethyltetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid monosodium salt | |
| KR930001830B1 (ko) | 항균성 동결건조 제제 | |
| CA1307206C (en) | Antibacterial agent for mammal use comprising cephalosporin derivatives as an effective ingredient | |
| NL7908869A (nl) | Kristallijn zout van cefalosporine derivaat. | |
| CN85101557A (zh) | 7-d-扁桃酰胺基-3-(1-磺甲基四唑基-5)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸单钠盐的制备方法及用途 | |
| GB2091734A (en) | New salts with antibiotic and mucolytic activity |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 |