NL7908869A

NL7908869A - Kristallijn zout van cefalosporine derivaat.

Info

Publication number: NL7908869A
Application number: NL7908869A
Authority: NL
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date: 1978-12-11
Filing date: 1979-12-10
Publication date: 1980-06-13
Also published as: BE880518A; NO158219C; ES486680A0; GB2036746B; SG93185G; NO793989L; DK524579A; GR74078B; DK159785B; DE2949485A1; SE7909998L; MY8500456A; US4298607A; SE447117B; DE2949485C2; FR2444042A1; NL190487B; ES8100299A1; CA1128499A; GB2036746A

Description

4001-222 Elz/nb , ’ ** * .

p & C

Λ

Kristallijn zout van cefalosporine derivaat.

De uitvinding heeft volgens een van haar aspekten betrekking op een kristallijn hemizout van een zuur, bevattende 1 molecuul 7β-[2-(2-aminothia-zol-4-yl) (Z)-2-methoxyiminoaceetamido]3-[(1-methyl 1H tetrazol-5-yl)thio-methyl] 3-cefem 4-carbonzuur [hier verder verbinding (I) genoemd] en een half 5 molecuul HCl of HBr, en volgens een ander aspekt heeft de uitvinding betrekking op een werkwijze ter bereiding van dit hemizout.

Verbinding (I) is een sterk antibiotisch werkzame verbinding [zie Ochiai, Aki, Morimoto, Okada en Matsushita: Chemical and Pharmaceutical Bulletin 25, 3115 (1977)]. Deze verbinding en andere cefalosporine derivaten 10 in het algemeen zijn instabiel t.o.v. warmte, lucht, zuur, alkali enz. en algemeen wordt aangenomen, dat de uiterste zorg in acht moet worden genomen bij het hanteren (isoleren, zuiveren, opslaan enz.) van deze verbindingen.

Een door aanvraagster in dit opzicht verricht intensief onderzoek heeft aan het licht gebracht, dat wanneer men verbinding (I) omzet met HCl of HBr, er 15 verrassenderwijs een kristallijn hemizout verkregen wordt, dat 1 molecuul van verbinding (I) en een h molecuul -HCl of HBr bevat, en dat dit zo gevormde kristallijne hemizout een grote stabiliteit bezit. De uitvinding berust op deze verrassende constateringen.

Het kristallijne hemizout, dat 1 molecuul van verbinding (I) en een 20 molecuul HCl of HBr bevat, wordt bereid door verbinding (I) of een zout of ester daarvan om te zetten met HCl of HBr-

Verbinding (I) kan toegepast worden in deze vorm, d.w.z. de vrije vorm, of nadat hij op gebruikelijke wijze is omgezet tot een zout, bijv. met een alkalimetaal (zoals natrium, kalium, lithium enz.), een aardalkalimetaal 25(zoals calcium, magnesium enz.) of een organische base (bijv. triethylamine, diethylamine enz.) of tot een gemakkelijk splitsbare ester (bijv. een silyl-ester enz.). Het natriumzout is bijzonder geschikt om gebruikt te worden. Het andere uitgangsmateriaal, HCl of HBr kan in gasvorm worden gebruikt, maar wordt gewoonlijk geschikter'toegepast in een oplossing in een oplosmiddel, 30 bijv. water. Zo gebruikt men gewoonlijk zoutzuur of waterig broomwaterstof-zuur. De reaktie wordt in het algemeen in een oplosmiddel uitgevoerd. Het oplosmiddel, dat het meeste de voorkeur verdient, is water, maar een mengsel van water en een of meer organische oplosmiddelen kan eveneens worden toegepast. Als organische oplosmiddelen kan men bijv. alcoholen met 1-5 koolstof-35 atomen, zoals methanol, ethanol, n.propanol, isopropanol enz.; ketonen met 3-9 koolstofatomen, zoals aceton, methylethylketon, enz.; ethers, zoals tetra-hydrofuran, dioxan, enz.; acetonitrile; en andere met water mengbare oplosmiddelen toepassen. Ethanol en aceton verdienen in het bijzonder de voorkeur. .

7908869 .

- 2 - Λ

De hoeveelheid HC1 of HBr hangt af van de vorm van het andere uitgangsmateriaal , de aard van het oplosmiddel enz., maar bedraagt ten minste een h mol per molverbinding (I), en bij voorkeur een hoeveelheid tot 10 mol per molverbinding (I). Wanneer men derhalve verbinding (I) in zijn vrije vorm 5 gebruikt, past men HC1 of HBr toe in een hoeveelheid van 0,5-10 mol, bij voorkeur 1-5 mol per molverbinding (I). Als men een zout van verbinding (I) met een alkalimetaal, aardalkalimetaal of organische base toepast, verdient het de voorkeur nog 1-2 mol extra van het HCl of HBr te gebruiken om dit zout in de vrije vorm om te zetten. De reaktie wordt gewoonlijk bij 0°-40° C 10 en bij voorkeur bij 10°-30° C uitgevoerd. De reaktietijd kan uiteenlopen in afhankelijkheid van de zuiverheid van deuitgangsmaterialen en de aard van de verontreinigingen. Als de zuiverheid van verbinding (I) of van een zout of ester daarvan bijv. 80% of meer bedraagt, bedraagt de reaktietijd' 30 minuten tot 24 uren en bij voorkeur 30 minuten tot 16 uren. Het reaktie-15 produkt kan bijv. geïsoleerd worden door methoden als filtreren of centrifugeren. Afhankelijk van de hoeveelheid HCl of HBr en de aard of hoeveelheid van het gebruikte oplosmiddel zijn er gevallen, waarbij het verkregen kris-tallijne zout 1 molecuul van verbinding (I) en 1 molecuul HCl of HBr bevat. In dergelijke gevallen kan het gewenste produkt gemakkelijk verkregen wor-20 den door het kristallijne zout in kontakt te brengen met water, bijv. door het te wassen met water of met een mengsel van water en een of meer organische oplosmiddelen. Meer in het bijzonder wordt het kristallijne zout, dat 1 molecuul van verbinding (I) en 1 molecuul HCl of HBr bevat, gewassen met een 5-50-voudig volume water of mengsel van water met een of meer orga-25 nische oplosmiddelen, of men laat het staan of roert het gedurende 5 minuten tot 2 uren bij 0°-30° C in een overeenkomstige hoeveelheid water óf mengsel van water en een of meer organische oplosmiddelen, waarbij gewenste verbinding verkregen wordt. Aangenomen wordt, dat aangezien het kristallijne zout, dat 1 molecuulverbinding (I) en 1 molecuul HCl of HBr bevat, een zout is 30 van een zwakke base, het in kontakt brengen van het zout met een overmaat water of met een mengsel van water en een of meer organische oplosmiddelen kan leiden tot dissociatie van het zout tot verbinding (I) en HCl of HBr, gevolgd door een verdere omzetting tot de gewenste stabiele verbinding.,

Het verkregen kristallijne hemizout, dat 1 molecuulverbinding (I) 35 en een h molecuul HCl of HBr bevat, kan verder water en/of organisch oplosmiddel bevatten als kristallisatieoplosmiddel of als aanhechtend oplosmiddel en een dergelijk zout valt eveneens onder de uitvinding. De hoeveelheid water, die het zout op .deze wijze bevat, bedraagt gewoonlijk niet meer dan 3 %, maar hoe minder water het op deze wijze bevat, des te groter is de 7908869 i.

. «7 - 3 - stabiliteit van de kristallen. Het watergehalte kan geregeld worden door de kristallen aan de lucht te drogen of door toepassing van een droogmiddel, bijv. silicagel of fosforpentoxide onder verlaagde druk. Het watergehalte bedraagt bij voorkeur 0,5-1 % en ter verkrijging van betere resultaten 0,1-0,5 %.

5 Wanneer een of meer organische oplosmiddelen aanwezig zijn, kunnen deze desgewenst verwijderd worden door een vochtig gas of lucht in kontakt te brengen met de kristallen, teneinde dergelijke oplosmiddelen te verwijderen.

Met elementair - analyse is bevestigd, dat de zo verkregen gewenste verbinding 1 molecuul van verbinding (I) en een *5 molecuul HCl of HBr bevat 10 en door microscopische waarneming of waarneming met een polarisatiemicroscoop, met behulp van röntgendiffractie en dergelijke is aangetoond dat het een kris-tallijne stof is. Bovendien vertoont het infrarode absorptiespectrum van de kristallen scherpe pieken, die niet worden waargenomen voor een amorf poeder.

Dit kristallijne hemizout, dat 1 molecuul van verbinding (I) en een ¼ mole-15 cuul HCl of HBr bevat, is stabiel, wijzigt zijn kristalvorm niet, zelfs niet bij drogen, en is bovendien weinig oplosbaar in water, zodat het vele voordelen biedt, waaronder een lange levensduur bij bewaren.

Het kristallijne hemizout volgens de uitvinding kan oraal in deze vorm worden toegediend of desgewenst kan het parenteraal of uitwendig worden 20 toegepast in de vorm van een oplossing in gedestilleerd water, waarbij deze waterige oplossing met behulp van een niet-toxisch alkalimetaalhydroxide of alkalimetaalzout, bijv. natriumbicarbonaat, natriumcarbonaat, trinatriumfos-faat of dergelijke, op een gewenste pH, ionensoort of ionensterkte worden ingesteld. Zo kan men bijv. een waterige oplossing, die 3/4 mol natriumcar-25 bonaat per mol kristalllijn hemizout bevat, niet alleen als uitwendig desinfecteermiddel of steriliseermiddel gebruiken bij het desinfecteren van medische apparatuur, ziekenkamers, drinkwater enz., maar ook als therapeutisch middel voor de hieronder genoemde en andere doeleinden. Zo kan men bijv. ter behandeling van infectieziekten, die veroorzaakt worden door Gram-positieve 30 bacteriën (bijv. Staphylococcus aureus enz.) of door Gram-negatieve bacteriën (bijv. Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus vulgaris, Proteus morganii, enz.) bij warmbloedige dieren, zoals mensen, muizen, ratten of honden, een op de bovenstaande wijze bereide waterige oplossing intramuscu-lair of intraveneus toedienen. Wanneer men een dergelijke waterige oplossing 35 als uitwendig desinfecteermiddel toepast voor medische instrumenten, bereid men het met een gehalte van 100 jig als oplosmiddel vrij produkt per ml en past dit toe op de medische instrumenten. Voor de behandeling van infecties van de urinewegen door Escherichia coli bij mensen of muizen kan men de waterige oplossing langs intraveneuze weg toedienen in een dagelijkse dosis

79 0 8 8 6 S

<* f * - 4 - ♦ van circa 2,5-25 rag/kg als oplosmiddel vrij produkt in 3 deeldoses per dag. Zo kan men het kristrallijne hemizout, dat verbinding (I) en HC1 of HBr bevat, en het niet-toxische alkalimetaalhydroxide of alkalimetaalzout onafhankelijk van elkaar of gemengd of onder een inert gas of onder verlaagde 5 druk in een gesloten houder opslaan. Deze produkten worden dan voor het gebruik opgelost in steriel gedestilleerd water of een equivalent oplosmiddel.

De onderstaande experimentele gegevens en voorbeelden lichten de uitvinding toe zonder die te beperken. Hierin zijn de volgende afkortingen gebruikt: ppm = gew.dln. per miljoen; DMSO = dimethylsulfoxide; IR = infra-10 roodspectrum; NMR = kernmagnetisch resonantiespectrum; K.F. = methode van Karl-Fischer.

Bepalingen

Antimicrobieel vermogen van het onderhavige produkt in oplosmiddel vrije vorm (minimale remmende concentraties) 15 Antimicrobieel spectrum (verdunning in agar)

Staphylococcus, aureus FDA 209P: 1,56 jig/ml

Staphylococcus aureus 1840: 3,13 jig/ml 20 Escherichia coli NIHJ-2: .0,1 jag/ml

Escherichia coli 0-111: 0,024 jig/ml Escherichia coli T-7: 25 0,39 jig/ml

Klebsiella pneumoniae DT: 0.024 jig/ml

Proteus vulgaris IFO 3988: 0,024 jig/ml 30 Proteus mprqanii IFO 3168: 0,1 jig/ml

Proteus mirabilis GN 4359: 0.05 jug/ml

Proteus rettgeri TN 336: 35 ^0,012 jig/ml

Citrobacter freundii GN1706 0,20 jig/ml Bereiding A

Men mengt 250 gram (sterkte) van het kristallijne hemizout (samen- 7908869 - 5 - < stelling 1 mol van verbinding (I) en een h. mol HC1) en 42,7 g steriel zuiver natriumcarbonaat op aseptisch wijze en brengt porties van het mengsel van 500 mg (sterkte) in steriele flesjes met een inhoud van 12 ml, die onder een druk van 6,67 kpa worden afgesloten. De inhoud van ieder flesje 5 wordt opgelost door toevoeging van 2 ml gedestilleerd water, waarbij een oplossing voor injectie bereid wordt.

Bereiding B

Men mengt 500 g (sterkte) van het kristallijnen hemizout (samenstelling 1 mol van verbinding (I) en een h mol HCl) en 116,6 g steriel zuiver 10 natriumcarbonaat en vult porties van 1.000 mg (sterkte) in steriele flesjes met een inhoud van 28 ml, die vervolgens onder een druk van 6,67 kPa worden afgesloten. De inhoud van ieder flesje wordt opgelost door toevoeging van j» 2 ml gedestilleerd water, waarbij een oplossing voor injectie bereid wordt. Het is mogelijk, dat het kristallijne hemizout, dat 1 molecuul van 15 verbinding (I) en een h molecuul HCl of HBr bevat, tautomere structuren aanneemt voor wat betreft de 2-aminothiazol-4-ylgroep, d.w.z. de 2-aminothiazol-vorm en de 2-iminothiazolinevorm. De uitvinding omvat uiteraard beide tauto-meren, maar overal in deze beschrijving wordt de verbinding aangegeven met de 2-aminothiazolvorm.

20 VOORBEELD I

In 3,3 1 water lost men 165,0 g natriumzout van 7β-[2-(2-aminothia-zol-4-yl) (Z)-2-methoxyiminoaceetamido] 3-[(l-methyl 1H tetrazol-5-yl)thio-methyl] 3-cefem 4-carbonzuur op en terwijl de oplossing bij 25,5° C geroerd wordt voegt men druppelsgewijs 0,3 1 10-%'s zoutzuur toe. Tijdens deze drup-25 pelsgewijze toevoeging slaat het bovengenoemde carbonzuur neer als een kleurloze neerslag en lost daarna weer op. De zo gevormde oplossing wordt gedurende 1 uur geroerd waarbij zich kleurloze kristallen vormen. Men verzamelt de kristallen door filtratie (pH van filtraat 1,1), wast ze met water, laat ze goed afdruipen, droogt ze gedurende 5 uren boven silicagel (blauw) bij 25° C 30 in een met een vacuumpomp geëvacueerde exsiccator (druk circa 0,13 kPa) en laat ze 24 uren onder verlaagde druk staan. Men verkrijgt zo 154,5 g kristallen van het carbonzuur-1^ HCl.

Elementaire analyse (^^.Η^^Ο^Η^ΛΗΟΙΛ^Ο)

Berekend: C=35,67 %; H=3,46 %; N=23,40 %? S=17,85 %; Cl=3,29 %.

35 Gevonden: C=35,78 %; H=3,41 %; N=23,46 %; S=47,77 %; Cl=3,46 %.

Watergehalte (K.F.): 2,1 % (berekend 1,7 %).

NMR (90 MHz, DMSO-dJ S 3,54, 3,79 (elk 1H, doublet, J=18Hz), 3,89(3H, singu-

O

let), 3,91(3H, singulet), 4,18, 4,36 (elk 1H, doublet, J=13Hz), 5,09 (elk H, doublet, J=5Hz), 5,71(1H, kwartet, J=5 en 9Hz), 6,80(1H, singulet), * 7908869 f - 6 - 9,65(1H, doublet, J=9Hz).

-1 IR(KBr)cm : 1780(β-lactam) (Fig.2).

Het röntgen-poeder diffractiepatroon (Fig. 1; CuKa, 40 KV, 45mA) van dit produkt toont zijn kristalliniteit aan; de afstanden tussen de vlak-5 ken bedraagt 0,91 nm, 0,67 nm, 0,65 nm, 0,50 nm, 0,41 nm, 0,39 nm, 0,37 nm, 0,35 nm, 0,34 nm, 0,33 nm, 0,32 nm.

Een deel van het bovenstaande produkt wordt bij 25° C gedurende 5 uren boven P2°5 9e^roogd in een exsiccator, die met een vacuumpomp geëvacueerd is (druk circa 0,13 kPa), waarna men het materiaal 16 uren onder 10 deze verlaagde druk laat staan. Hierdoor wordt het watergehalte verlaagd tot 0,3 % (K.F.). Het röntgen-poeder diffractiepatroon en het IR spectrum van deze verbinding zijn in overeenstemming met het patroon en spectrum van het bovengenoemde produkt met een watergehalte van 2,1 %. Nadat deze verbinding gedurende een maand bij 40°-C gestaan heeft, bedraagt het niet-ontlede ge-15 deelte nog ten minste 98 %.

VOORBEELD II

in 18 ml water suspendeert men 1,00 g 7 β-[2-(2-aminothiazol-4-y1) (Z)-2-methoxyiminoaceetamido] 3-[(l-methyl lHtetrazol-5-yï)thiomëthyl] 3-cefem 4-carbonzuur en voegt onder roeren bij 25° C 2 ml 10-%’s zoutzuur toe. 20 Men roert de verkregen oplossing 30 minuten bij deze temperatuur, waarbij zich kleurloze kristallen afscheiden. De kristallen worden door filtratie verzameld, met water gewassen en aan de lucht gedroogd. Men verkrijgt zo 0,73 g van het zout van carbonzuur met een' h HC1 (watergehalte 3,2 % (K.F.)).

In zijn röntgen-poeder diffractiepatroon en IR spectrum stemt deze 25 verbinding overeen met het produkt van Voorbeeld I.

VOORBEELD III

In een mengsel van 5 ml aceton en 1 ml water lost men 0,50 g 7β-[2-(2-aminothiazol-4-yl) (Z)-2-methoxyiminoaceetamido] 3-[(1-methyl 1H tetra-zol-5-yl) thiomëthyl] 3-cefem 4-carbonzuur op. Bij deze oplossing voegt men 30 bij 23° C onder roeren 0,15 ml .10-%'s zoutzuur. Men roert het mengsel in deze toestand gedurende 1½ uur, waarna de ontstane kleurloze kristallen door filtratie verzameld, met aceton gewassen en gedurende circa 3 uren onder verlaagde druk (circa 0,13 kPa) bij kamertemperatuur boven 9e~ droogd worden. Men verkrijgt zo 0,23 g van het zout van carbonzuur met een 35 ½ HC1 [watergehalte 1,8 %(K.F.)].

Elementaire analyse (C^gH^NgOgS^^HCl. ^^0.1/6(CH^)2C0*

Berekend: C= 36,13 %; H= 3,58 %;N=22,98 .%; S=17,53 %; Cl=3,23 %.

Gevonden·: C= 36,51 %, H= 3,41 %; N=23,35 %; S=17,51 %; 01=2,81 %.

7908869 - 7 - *

Het NMR van dit produkt toont aan, dat het-gesolvateerd is met 1/6 mol aceton. Het röntgen-poeder diffractiepatroon en het IR spectrum van de bovenstaande verbinding stemmen overeen met het patroon én spectrum van de volgens Voorbeeld I verkregen verbinding.

5 VOORBEELD IV

In 10 ml water lost men 0,50 g natriumzout van 7β-[2-(2-aminothiazol -4-yl) (Z)-2-methoxyiminoaceetamido] 3-[(l-methyl 1H tetrazol-5-yl)thiome-thyl] 3-cefem 4-carbonzuur op. Bij deze oplossing voegt men bij 23° C onder roeren 0,3 ml 48-%'s waterige oplossing van HBr. De in een kleine hoeveel-10 heid ontstane harsachtige stof wordt afgescheiden en de resterende oplossing wordt gedurende 2 uren bij 23° C geroerd, waardoor kleurloze kristallen neerslaan. De kristallen worden door filtratie verzameld, met water gewassen en gedurende circa 10 uren bij circa 23° C onder verlaagde druk (circa 0,13 kpa) boven gedroogd. Men verkrijgt zo 0,27 gram van het zout van 15 carbonzuur en een *5 HBr [watergehalte 0,3 % K.F.)].

Elementaire analyse (C, _H. _NrtO_S_. 35HBr).

lb 1/ 3 o o

Berekend: 0=34,81 %; H=3,20 %; N=22,84 %; Br= 7,24 %.

Gevonden: C=34,71 %; H=3,28 %; N=22,82 %; BR= 6,90 %.

-1 IR(KBr)cm : 1780 (β-lactam).

20 Het röntgen-poeder diffractiepatroon van dit produkt toon zijn kris- talliniteit aan.

VOORBEELD V

In 20 ml water suspendeert men 0,50 g 7β—[2—(2-aminothiazol-4-yl) (Z)-2-methoxyiminoaceetamido] 3-[(l-methyl 1H fetrazol-5-yl)thiomethyl] 3-25 cefem 4-carbonzuur en bij deze suspensie voegt men bij 23° C onder roeren 0,4 ml van een 48-%'s waterige oplossing van HBr. Een kleine hoeveelheid onoplosbaar materiaal wordt afgefiltreerd en het filtraat wordt 16 uren bij 23° C geroerd. De onstane kleurloze kristallen worden door filtratie verzameld, met water gewassen en gedurende circa 7 uren bij 23° C onder verlaag-30 de druk (circa 0,13 kpa) boven PgO,. gedroogd. Men verkrijgt zo 0,40 g van het zout van carbonzuur met een h HBr [watergehalte 0,5 %(K.F.)].

Elementaire analyse (C,-H,-N-0-S..^sHBr) lo 1/ 9 o j

Berekend: C=34,81 %; H=3,20 %; N=22,84 %, Br=7,24 %.

Gevonden: 0=34,46 %; H=3,31 %; N=22,60 %; Br=7,39 %.

35 In zijn röntgen-poeder diffractiepatroon en IR spectrum is dit pro dukt identiek aan de volgens Voorbeeld IV verkregen verbinding.

VOORBEELD VI

(1) In 720 ml aceton suspendeert men 78,5 g 7β-[2-(2-aminothiazol-4-yl) (Z)-2-methoxyiminoaceetamido] 3-[(l-methyl 1H tetrazol-5-yl)thiomethyl] 7908839 -8-- t.' · 3-cefem 4-carbonzuur en voegt onder koelen bij 5° C en onder roeren 72 ml water toe. De zo verkregen oplossing wordt door Celite gefiltreerd en met een mengsel-'- van 65 ml aceton en 3 ml water gewassen. Het filtraat en de wasvloeistoffen worden gecombineerd en onder roeren en koelen tot 5° C voegt 5 men 23 ml 12n HCl toe. Men roert het mengsel 1½ uur en na verwijdering van de koelinrichting roert men het mengsel nog 1½ uur. De verkregen kleurloze kristallen worden met een glasfilter verzameld en met 500 ml aceton gewassen. Een vochtig stikstofgas, dat verkregen wordt door stikstofgas door een fles met water te leiden, wordt gedurende 10 uren over de bovengenoemde 10 kristallen geleid met een snelheid van 1,9-3,3 1/min. De kristallen (water-gehalte 8,9 %, zoals aan een monster vastgesteld met K.F.) worden onder verlaagde druk in een exsiccator boven silicagel (blauw) gedroogd. Men verkrijgt zo 65,0 g van het carbonzuur-monohydrochloride.

Elementaire analyse (C,rE._No0_S_.HCl.1,5H„0) ID X/ y 3 J Δ 15 Berekend: C=33,42 %; H=3,68 %; N=21,92 %; S=16,73 %; Cl=6,17 %.

Gevonden: C=33,59 %; H=3,56 %; N=22,16 %; S=16,79 %; Cl=5,94 %.

Dit produkt bevat 4,6 % water (K.F., berekend 4,7 %) en onder 10 ppm aceton.

NMR (90 MHz, DMSO-dr) i : 3,57, 3,81 (elk 1H, doublet, J=18Hz,3,93(6H, singu-• b 20 let) 4,19, 4,38(elk 1 H doublet, J=13Hz, 5,12(1H, doublet, J=5Hz), 5,73 (1H, kwartet, J=5 en 9Hz), 6,90(1H, singulet), 9,78(1H, doublet, J=5Hz).

-1 IR(KBr)cm : 1770 (βlactam).

Het röntgen-poeder diffractiepatroon van dit produkt wijst op zijn kristalliniteit.

25 (2) In 2 ml water suspendeert men 0,20 g van het volgens deel (1) carbon zuur-monohydrochloride en men roert de suspensie gedurende 10 minuten bij 26° C. (Tijdens het roeren wordt een wijziging in krastalvorm waargenomen).

De verkregen kristallen worden door filtratie verzameld, met water gewassen en circa 5 uren onder verlaagde druk (circa 0,13 kPa) boven 9e<^oogd.

30 Men verkrijgt zo 0,17 g van het zout van carbonzuur met h HCl Lwatergehalte 0,9 % (K.F.) ]. __

Elementaire analyse (CjgH^NgOgS^.^HCl. 1/4^0).

Berekend: C=35,97 %; H=3,40 %; N=23,59 %; Cl=3,32 %.

Gevonden: 0=35,95 %; H=3,ll %; N=23,49 %; Cl=3,08 %.

35 In zijn poeder-röntgen diffractiepatroon en IR is dit produkt identiek aan de volgens Voorbeeld I verkregénrverbinding.

79 0 8 8 6 §

Claims

1. Kristallijn hemizout, bevattende 1 molecuul 7β—[2—(2-aminothiazol- 4-yl) (Z)-2-methoxyiminoaceetamido] 3-[(1-methyl 1H tetrazol-5-yl)thiomethyl] 3- cefem 4-carbonzuur en een h molecuul HCl of HBr.

2. Werkwijze ter bereiding van een kristallijn hemizout, dat 1 molecuul 5 7β—[2—(2-aminothiazol-4-yl) (Z)-2-methoxyiminoaceetamido] 3-[(l-methyl 1H tetrazol-5-yl)thiomethyl] 3-cefem 4-carbonzuur en een h molecuul HCl of HBr bevat, met het kenmerk, dat men 7{3-[2- (2-aminothiazol-4-yl) (z)-2-methoxyiminoaceetamido] 3-[(l-methyl 1H tetrazol-5-yl)thiomethyl] 3-cefem 4- carbonzuur of een zout of ester daarvan met HCl of HBr laat reageren.

3. Werkwijze volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat men uit HCl of HBr toepast in een hoeveelheid van 0,5-10 mol per mol 7β-[2-(2-aminothiazol- 4-yl) (Z)-2-methoxyiminoaceetamido] 3-[(1-methyl 1H tetrazol-5-yl)thiomethyl] 3-cefem 4-carbonzuur.

4. Werkwijze volgens conclusie 2 of 3,met het kenmerk, dat men het kris-15 tallijne hemizout wint uit een oplossing daarvan in een waterig oplosmiddel.

5. Werkwijze volgens conclusie 4, met het kenmerk, dat men als waterig oplosmiddel water kiest.

6. Antibiotisch preparaat, met het kenmerk, dat het een kristallijn hemizout volgens conclusie 1 en een niet-toxisch alkalimetaalhydroxide of 20 alkalimetaalzout bevat.

. 7. Antibiotisch preparaat volgens conclusie 6, met het kenmerk, dat het niet-toxische alkalimetaalzout natriumcarbonaat, natriumbicarbonaat of trina triumfosfaat is.

8. Antibiotisch preparaat volgens conclusie 6 of 7, met het kenmerk, 25 dat het preparaat is opgeslagen in een gesloten houder.

9. Antibiotisch preparaat volgens conclusie 8, met het kenmerk dat de gesloten houder een onder verlaagde druk gesloten flesje is. 7908869 4