SE447117B - Kristallint hemisyrasalt av en molekyl 7beta-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-(z)-2metoxiiminoacetamido/-3-/(1-metyl-1h-tetrazol-5-yl)tiometyl/-cef-3-em-4-karboxylsyra och en halv molekyl hcl eller hbr - Google Patents
Kristallint hemisyrasalt av en molekyl 7beta-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-(z)-2metoxiiminoacetamido/-3-/(1-metyl-1h-tetrazol-5-yl)tiometyl/-cef-3-em-4-karboxylsyra och en halv molekyl hcl eller hbrInfo
- Publication number
- SE447117B SE447117B SE7909998A SE7909998A SE447117B SE 447117 B SE447117 B SE 447117B SE 7909998 A SE7909998 A SE 7909998A SE 7909998 A SE7909998 A SE 7909998A SE 447117 B SE447117 B SE 447117B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- hcl
- salt
- molecule
- carboxylic acid
- hbr
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
F-J 447 117 aceton och metylctylkcton, ctrar såsom tctrahydrofuran och,djoxan, acetonitril och andra vattenlösliga lösningsmedel. Etanol och ace- ton föredras särskilt. Proportionen HCl eller HBr beror av dazandra utgångsmaterialet form, typ utav lösningsmedel, etc. men den utgör minst en halv mol per mol av föreningen I, företrädesvis upp till 10 moler per mol förening I. När föreningen I användes i fri form tillföres HCl eller HBr i en proportion av 0,1-10 moler, företrädes- vis l-5 moler per mol av föreningen I. När ett alkalimetallsalt, jordalkalimetallsalt eller salt av en organisk bas av föreningen I användes är det lämpligt att använda ytterligare l-2 mdl HCl eller HBr för att överföra ett sådant salt till fri form. Reaktionen genomföres vanligen vid O-UOOC och företrädesvis vid 10-BOOC.
Reaktionstiden kan variera med renheten hos utgångsmaterialet och förekomsten av föroreningar. När renheten hos föreningen I eller ett salt eller en ester därav är exempelvis 80 % eller däröver ligger reaktionstiden mellan 30 minuter och Zü timmar, vanligen mellan 30 minuter och 16 timmar. Reaktionsprodukten kan isoleras exempelvis genom filtrering eller centrifugering. Beroende på an- delen HCl eller HBr och typen eller andelen använt lösningsmedel finns det fall då det erhållna kristallina saltet omfattar en molekyl av föreningen I och en molekyl HCl eller HBr. I sådana fall kan den önskade produkten lätt erhållas genom att bringa det kristallina saltet i kontakt med vatten, exempelvis genom tvätt- ning med vatten eller en blandning av vatten och'ett eller flera organiska lösningsmedel. Det kristallina saltet omfattande en molekyl av föreningen I och en molekyl HCl eller HBr kan därvid tvättmas med 5-50 gånger så stor volym vatten eller med en bland- ning av vatten och ett eller flera organiska lösningsmedel eller få stå eller omröras i en lika stor mängd vatten eller blandning av vatten och ett eller flera organiska lösningsmedel vid 0-3000 under en tid mellan 5 min. och 2 timmar för erhållande av den önskade föreningen. Man anser att eftersom det kristallina saltet omfattande en molekyl av föreningen I och en molekyl HCl eller HBr är ett salt av en svag gas medför behandlingen av detta salt med ett överskott av vatten eller en blandning av vatten och ett eller flera organiska lösningsmedel. En dissociation av saltet i föreningen I och HCl eller HBr åtföljt av ytterligare transfor- mering till den stabila önskade föreningen.
Det resulterande kristallina hemísyrasaltet omfattande en mole- kyl av föreningen I och en halv molekyl av H01 eller HBr kan inne- hålla vatten och/organiskt lösningsmedel som kristallisationslös- 447 117 ningsmedel eller som adherent lösningsmedel och sådana salter faller även inom uppfinningens ram. Den sålunda ingående mängden vatten är vanligen ej mer än 3 % men ju mindre mängd vatten som ingår desto högre blir kristallernas stabilitet. Vatteninnehållet kan regleras genom torkning av kristallerna i luft eller genom att använda ett torkmedel, såsom silikagel eller fosforpentoxid vid reducerat tryck. Den föredragna vattenhalten är 0,05-l % och helst 0,1-0,5 %. När ett eller flera organiska lösningsmedel ingår kan sådana avlägsnas genom att bringa en fuktig gas eller luft i kon- takt med kristallerna.
Den sålunda erhållna föreningen har genom elementaranalys visat sig bestå av en molekyl av föreningen I och en halv molekyl HCl eller HBr och har vid mikroskopiska och polariserande mikroskopiska iakttagelser, röntgendiffraktionsundersökningar och liknande visat sig vara en kristallin substans. IR-absorptionsspektrat för kristal- lerna visar skarpa toppar, som ej kan iakttas för amorft pulver.
Detta kristallina hemisyrasalt omfattande en molekyl av föreningen I och en halv molekyl HCl eller HBr är stabilt, förändrar ej sin kristallina form ens vid torkning och är dessutom svårlösligt i vatten, varigenom det erbjuder många fördelar, såsom lång bruks- tid.
Det kristallina hemisyrasaltet enligt uppfinningen kan administ- reras oralt som det är eller användas parenteralt eller utvärtes i form av en lösning i destillerat vatten med hjälp av en giftfri alkalihydroxid eller alkalisalt, t.ex. natriumvätekarbonat, natrium- karbonat, trinatriumfosfat eller liknande under inställning av vat- tenlösningen på önskat pH, jontyp eller jonstyrka. Exempelvis kan en vattenlösning innehållande 3/H mol natriumkarbonat per mol kristallint hemisyrasalt användas inte bara som utvärtes des- infeceringsmedel eller steriliseringsmedel för desinfecering av medicinsk utrustning, sjuksalar, dricksvatten etc. utan även som terapeutiskt medel. För behandling av infektionssjukdomar föror- sakade av grampositiva bakterier (t.ex. Staphylococcus aureus) eller gramnetativa bakterier (t.ex. Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus vulgaris och Proteus morganii) hos varm- blodiga djur, såsom människan, möss, råttor eller hundar, kan en vattenlösning framställd enligt ovan administreras intra- muskulärt eller intravenöst. När en sådan vattenlösning användes för desinfícering av medicinska instrument beredes en komposition innehållande l00Y lösningsmedelfri produkt per ml och anbringas på instrumenten. För behandling av urinvägsinfektioner med 447 117 ” Escherichia coli hos människor eller möss kan vattenlösningar administreras intravenöst i en daglig dos av ca 2,5-25 mg/kg som lösningsmedelfri produkt i tre dagliga doser. Det kristal- lina hemisyrasaltet omfattande föreningen I och HCl eller HBr och den giftfria alkalihydroxiden eller alkalisaltet kan för- varas var för sig eller i blandning eller under inert gas eller vid reducerat tryck i en tillsluten behållare. Dessa produkter kan utan särskilda åtgärder lösas i sterilt destillerat vatten eller därmed ekvivalent medium.
Efterföljande referensexempel och exempel avser att belysa uppfinningen.
Referensexempel l Antimikrobiell styrka hos produkten i lösningsmedelfri form (minsta inhiberande koncentrationer).
Antimikrobiellt spektrum (agarspädning) Staphylococcus aureus FDA 209P. 1,56/ug/ml Staphylococcus aureus l8H0: 5,13 /ug/ml Escherichia coli NIHJ-2: 0,l /ug/ml Escherichia coli 0-lll: 0,02ü /ug/ml Escherichia coli T-7: 0,39 /ug/ml Klebsiella pneumoniae DT: 0,02U /ug/ml Proteus vulgaris IFO 3988: 0,02U /ug/ml Proteus morganii IFO 3168: 0,1 /ug/ml Proteus mirabilis GNU359: 0,05 /ug/ml g Proteus rettgeri TN336: á 0,012 /ug/ml Citrobacter freundii GNl706: 0,20/ug/ml Referensexempel 2 250 gram (styrka) av det kristallina hemisyrasaltet (samman- sättning: 1 mol förening I och en halv mol HCl) och U2,7 gram sterilt, rent natriumkarbonat blandades aseptiskt och 500 mg '“ 447 117 (styrka) satser av blandningen påfylldes i sterila medicinflaskor rymmande 12 ml, som därefter vakuumförseglades vid 50 mmHg.
Innehållet i varje flaska löstes upp genom tillsats av 2 ml destillerat vatten för erhållande av en injicerbar lösning.
Referensexempel 3 500 gram (styrka) av det kristallina hemisyrasaltet (samman- sättning: l mol av föreningen I och en halv mol H01) och 116,6 gram sterilt rent natriumkarbonat blandades och 1 OO0 mg (styrka) satser placerades i sterila medicinflaskor rymmande 28 ml, vilka därefter vakuumförseglades~vid 50 mmHg. Innehållet i varje flaska löstes upp genom tillsats av 2 ml destillerat vatten för erhållande av en injícerbar lösning.
Det är att förmoda att det kristallina hemisyrasaltet omfattan- de en molekyl av föreningen I och en halv molekyl HCl eller HBr kan anta tautomera strukturer med avseende på 2~aminotiazol-H- -yl-grupper, dvs. anta 2-aminotiazolform eller 2-iminotiazolin- form. Uppfinníngen omfattar båda dessa tautomerer ehuru 2-amino- tíazolformen är den enda som ünekmmær i föreliggande beskrivnings- text.
Exempel 1 I 5,3 liter vatten iöetee 165,0 gram natriumeeit ev vß -[2- -(2-aminotiazol-H-yl)-(E)-2-metoxiiminoacetamidoJ-3-E(l-metyl- -lH-tetrazol-5-yl)tiometyl]cef-5-em-U-karboxylsyra och under om; röring av lösningen vid 25,5°C tillsattes droppvis 0,3 liter av en l0 %-ig vattenlösning av HCl. Under denna tillsats förelåg först ovannämnda karboxylsyra som en färglös fällning och löste sig därefter. Alltefter som lösningen omrördes under l tim. bilda- des färglösa kristaller. Kristallerna uppsamlades genom filtrering (filtratets pH 1,1), tvättades med vatten, torkades väl, torkades över silikagel (blått) vid 2500 i en desikator evakuerad med hjälp av en vakuumpump (ca l mmHg) under 5 timmar och fick stå under 2U timmar vid reducerat tryck, varigenom erhölls l5U,5 g kristal- ler av nämnda karboxylsyra. ¿ H01, Elementaranalys (Cl6Hl7N9O5S3.å HCl.åH2O) Ber.: C, 35,67; H, 3,U6; N, 25,ü0; S, 17,85; Cl, 3,29 Funnet: C, 35,78; H, },Ul; N, 25,U6; S, 17,88; Cl, 3,U6 Vattenhalt (K.Fischers metod): 2,l% (ber. 1,71) NMR (90 MHz, DMso-dönï; 3,511, 3,79 (varje in, dubbiect, J=l8Hz), 5,89(5H, singlett), 3,9l(3H, singlett), H,l8, H,36 (varje lH, dubblett, J=l3Hz), 5,09 (varje lH, dubblett, J=5Hz), 5,7l(lH, kvartett, J=5, 9Hz), 6,80(lH, singlett), 9,65 (lH, 447 117 dubblett, J=9Hz). == Inunarnfffl; lvsmß-lakcam) (rig. 2).
Pulverröntgendiffraktionsmönstret (fig. 1; CuKG, H0kV, U5mA) för produkten bekräftade dess kristallinitet, varvid de interatomära avstånden uppgick till 9,lÅ, 6,7Å, 6,5Å, 5,0Å, U,lÅ, 3,9Å, 3,7Å, 3,5Å, 3,UÅ, 3,3Å och 3,2Å.
En del av produkten torkades över P205 vid 25°C i en desikator evakuerad med en vakuumpump (ca lmmHg) under 5 timmar och fick därefter stå under 16 timmar vid reducerat tryck, varigenom vat- tenhalten sjönk till 0,3 % (K. Fischers metod). Pulverröntgen- diffraktionsmönstret och IR för denna förening överensstämde med de hos ovannämnda förening uppvisande en vattenhalt av 2,1 %.
Den icke sönderdelade andelen av produkten utgjorde efter förvaring vid UOOC under en månad understeg ej 98 %.
Exempel 2 I 18 ml vatten suspenderades 1,00 g Yff[Z-(2-aminotiazol-U-yl)- -(Å)-2-metoxiiminoacetamidd]-3-[(1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tiometyfl' cef-3-em-U-karboxylsyra och under omröring vid 25°C tillsattes 2 ml 10 %-ig vattenlösning av HCl. Den resulterande lösningen omrördes vid nämnda temperatur under 30 minuter, varpå färglösa kristaller bildades. Kristallerna uppsamlades genom filtrering, tvättades med vatten och torkades i luft. Härigenom erhölls 0,73 gram av saltet av nämnda karboxylsyra. 5 HC1.(vattenha1t 3,2 % bestämd enligt K. Fischers metod).
Beträffande pulverröntgendiffraktionsmönster och IR överens- stämde denna förening helt med föreningen erhållen i exempel 1.
Exempel 3 I en blandning av 5 ml aceton och l ml vatten löstes 0,50 gram 7ß-[2-(2-aminotiazo1-H~y1)-(Ä)-2-metoxiiminoacetamido]-3-[(l- -metyl-lH-tetrazol-5-yl)-tíometyl]cef-3-em-U-karboxylsyra. Under omröring av lösningen vid 2300 tillsattes 0,15 ml 10 %-ig vatten- lösning av HC1. Blandningen omrördes under 1,5 timmar och de resulterande färglösa kristallerna uppsamlades genom filtrering, tvättades med aceton och torkades över P2O5 vid rumstemperatur vid reducerat tryck (ca 1 mmHg) under ca 3 timmar. Härigenom er- hölls 0,23 gram av saltet av ifrågavarande syra, å HCl. (vattenhalt 1,8 % bestämd enligt K. Fischers metod).
Elementaranalys (C16Hl7N9O5S3.åHC1.§H20.1/6(CH3)2C0 Ber.: C, 36,13; H, 3,58; N, 22,98; S, 17,53; Cl, 3,23 Funnec= c 36,51; H, 5,u1; N, 23,3H; s, 17,51; C1, 2,81 NMR för denna produkt visade att den var solvatiserad med 1/6 7 447 117 mol aceton. Pulverröntgendiffraktionsmönstret och IR för före- ningen överensstämde helt med motsvarande hos föreningen er- hållen i exempel l.
Exempel U I 10 ml vatten löstes 0,50 gram natriumsalt av 7ß-[2-(2-amino- tiazol-U-yl)-(Ä)-2~metoxiiminoacetamido]-3-[(l-metyl~lH-tetrazol- -5-yl)tiometyl]cef-3-em-U~karboxylsyra. Under omröring av lös- ningen vid 23°C tillsattes 0,3 ml M8 %-ig vattenlösning av HBr.
Den hartsartade substans som erhållits i liten mängd frånskildes och den kvarvarande lösningen omrördes vid 2300 under 2 timmar, varvid färglösa kristaller bildades. Kristallerna uppsamlades genom filtrering, tvättades med vatten och torkades över P2O5 vid 23°C vid reducerat tryck (ca 1 mmflg) under ca 10 timmar. På detta sätt erhölls 0,27 gram av saltet av nämnda syra. 5 HBr (vattenhalt 0,3 % bestämd enligt K. Fischers metod).
Elementaranalys (C16Hl7N9O5S3.§HBr) Ber.: C, 3H,8l; H, 3,20; N, 22,80; Br, 7,2H Funnet: C, 3U,7l; H, 3,28; N, 22,82; Br, 6,90 Imxsrnrrfl: 1780 (ß-laxtam).
Pulverröntgendiffraktionsmönstret för denna produkt bekräftade dess kristallinitet.
Exempel 5 I 20 ml vatten suspenderades 0,50 gram 7ß-[2-(2-aminotiazolf -U-yl)-(E)-2-metoxiiminoacetamido]-3-[(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl-)- tiometyl]cef-3-em-H-karboxylsyra och under omröring av suspen- sionen vid 2300 tillsattes 0,U ml av en 48 %-ig vattenlösning av HBr. En liten mängd olöslig substans frånfiltrerades och filtra- tet omrördes vid 2300 under 16 timmar. De resulterande färglösa kristallerna uppsamlades genom filtrering, tvättades1ned vatten och torkades över P2O5 vid 2300 vid reducerat tryck (ca 1 mmHg) under ca 7 timmar. På detta sätt erhölls O,U0 gram av saltet av nämnda syra, 5 Hgpj (vattenhalt 0,5 % bestämd enligt K. Fischers metod).
Elementaranalys (C16Hl7N9=5S3.§HBr) Ber.: C, 3Ä,8l; H, 3,20; N, 22,8H; Br, 7,20 Funnet: C, 3U,U6; H, 3,31; N, 22,60; Br, 7,39 Beträffande pulverröntgendiffraktionsmönster och IR överens- stämde denna produkt med produkten erhâllen i exempel U.
Exempel 6 _ (1) I 720 ml aceton suspenderades 78,5 gram 7ß-[2-(2-aminotia- zol-U-yl)-(Å)-2-metoxiiminoacetamidd]-3-[(l-metyl-lH-tetrazol-5- 447 117 Ä -yl)tiometyl]cef-3-em-U-karboxylsyra och under kylning víd=59C och omröring tillsattes 72 ml vatten. Sålunda erhâllen lösning fíltrerades genom "Celite" och tvättades med en blandning av ace- ton (65 ml) och vatten (5 ml). Filtratet och tvättvattnen samman- fördes och under'kylning vid SOC och omröring tillsattes 25 ml l2N HCl. Blandningen omrördes under 1,5 timmar och efter avlägs- nande av kylapparaturen fick omröringen fortsätta under 1,5 timmar.
De resulterande färglösa kristallerna uppsamlades på glasfilter och tvättades m5 00 ml aceton. Fuktig kvävgas erhållen genom att mata kvävgas genom en flaska med vatten fick passera över kristal- lerna i en mängd av mellan 1,9 och 3,5 liter/minut under 10 tim- mar. Kristallerna (vattenhalt 8,9 % uppmätt enligt K. Fischers metod) torkades över silikagel (blått) i en desikator vid reduce- rat tryck. På detta sätt erhölls 65,0 gram av karboxylsyra- monohydrokloríden.
Elementaranalys (Cl6Hl7N9O5S3.HCl.l,5H2O) Ber.: C, 33,Ü2; H, 5,68; N, 21,92; S, 16,75; Cl, 517 Funnet: C, 55,59; H, 5,56; N, 2212; S, 16,793 Cl, 5,9N Produkten innehöll ü,6 % vatten (K. Fischers metod) (beräknat H,7 %) och ll0 ppm aceton.
NMR (90 MHZ, DMSO-d6)Ö : 5,57, 5,81 (varje lH, dubblett, J=l8Hz), -3,95 (ÖH, singlett), Ä,l9, U,38 (varje lH, dubblett, J=l5Hz), 5,12 (lH, dubblett, J=5HZ), 5,75 (lH;'kvartett, J=5, 9 Hz), 6,90 (lH, sínglett), 9,78 (lH, dubblett, J=5Hz).
Imxßflcxïfl: 1770 (ß-iakcam) Pulverröntgendiffraktionsmönstret för denna produkt visade dess kristallínítet. (2) I 2 ml vatten suspenderades 0,20 g av den under (1) erhållna karboxylsyra-monohydrokloriden och suspensionen omrördes vid 2600 under 10 minuter. (Under omröringen kunde iakttas en förändring i krístallformen). De resulterande kristallerna uppsamlades genom filtrering, tvättades med vatten och torkades över P2O5 vid redu- cerat tryck (ca l mmHg) under ca 5 timmar. Pâ detta sätt erhölls 0,17 gram karboxylsyra.§ HCl (vattenhalt 0,9 1 bestämd enligt K. Fischers metod).
Elementaranalys (Cl6Hl7N9O5S2.¿HCl.l/UHZO Ber-I C, 35,97; H, 5,“0; N, 23,59; Cl, 3,52 Funnet: c, 35,95; H, 3,11; JN, 23,149; c1, 3,08.
Beträffande pulverröntgendiffraktionsmönster och IR överens- stämde denna produkt med produkten erhållen i exempel l. 447 117 9 Exgerimentraggort Exgeriment I (A) Framställning av I/7-¿_2-(2-aminotiazol-4-yl)-(E)-2-metoxi- iminoacetamido_7-3-[_(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tiometyl_7cef-3- -em-4-karboxylsyra (här förkortad "förening (I)") %HCl.
I 3,3 l vatten löstes 165,0 g natriumsalt av förening (I) och under omrörning av lösningen vid 25,5°C tillsattes droppvis 0,3 l av en 10-procentig vattenlösning av HC1. Under loppet av den droppvisa tillsatsen separerade ovannämnda karboxylsyra som färglös fällning och löste sig därefter. När denna lösning omrördes under l timma, bildades färglösa kristaller. Kristal- lerna uppsamlades genom filtrering (filtratets pH 1,1), tvätta- des med vatten, fick rinna av och torkades över silikagel (blå) vid 25oC i en desickator evakuerad med vakuumpump (ca l mm Hg) under 5 timmar och fick stå under 24 timmar under reducerat tryck, varpå erhölls 154,5 g av kristallerna av föreningen (I) %HCl. 1 Elementaranalys (Cl6Hl7N9O5S3'%HCl-ïH2O) Beräknat: C, 35,67; H, 3,46; N, 23,40; S, 17,85; Cl, 3,29 Funnet: C, 35,78; H, 3,41; N, 23,46; S, 17,88; Cl, 3,46 Vattenhalt: 2,1 % (ber. 1,7 %) NMR (90 Muz, DMso~d6) S = 3,54, 3,79 (varje in, aubblett, J=l8Hz), 3,89(3H, singlett), 3,9l(3H, singlett), 4,18, 4,36(varje lH, dubblett, J=l3Hz), 5,09 (varje lH, dubblett, J=5Hz), 5,7l(lH, kvartett, J=5, 9Hz), 6,80(lH, singlett), 9,65(lH, dubblett, J=9Hz). 1R(xsr)cm'l= ivao <,a-iaktam) (fig. 2) Pulverröntgendiffraktionsmönstret (fig. 1; Cukd , 40KV, 45mA) för denna produkt bar vittne om dess kristallinitet, med inter- planära avstånd av 9,lÅ, 6,7Å, 6,5Å, 5,0A, 4,lÅ, 3,9Å, 3,7A, 3,sA, 3,4A, 3,3A, 3,2A.
En del av ovan erhållna produkt torkades över P2O5 vid 25°C i 447 117 10 en desickator evakuerad med en vakuumpump (ca l mm Hg)=under 5 timmar och fick stå under 16 timmar under reducerat tryck, varigenom vattenhalten reducerades till 0,3 %, Pulverröntgen- diffraktionsmönstret och IR för denna förening överensstämde med motsvarande mönster och spektrum för ovannämnda förening. med en vattenhalt av 2,1 %. 447 117 11 (B) Framställning av förening (I) Denna framställning genomfördes i halvskala enligt metoden be- skriven i exempel 14 i US-A-4 166 115, varvid 7-amino-3- -[-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tiometyl_7cef-3-em-4-karboxylsyra användes i stället för 7-aminocefalosporansyra.
Fosforoxiklorid (1,9 g) sattes droppvis vid 5-SOC till en sus- pension av 2-(2-aminotiazol-4-y1)-(Å)-2-metoxiiminoättiksyra (2,0 g) i torrtetylaectat (20 ml). Efter omröring under 30 minuter vid ca 5°C tillsattes bis(trimetylsily1)acetamid (0,43 g) vid samma temperatur. Efter omröring under 10 minuter vid samma temperatur tillsattes droppvis fosforoxiklorid (1,9 g) vid 5-BOC, varefter blandningen omrördes under 30 minuter vid samma temperatur, Torr dimetylformamíd (0,8 g) tillsattes droppvis vid 5-7°C, varefter den resulterande blandningen om- rördes under 30 minuter vid samma temperatur under bildning av en klar lösning. Samtidigt~sattes natriumacetat (l,65 g) till en lösning av 7-amino-3-[_(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tiometyl_7- cef-3~em-4-karboxylsyra (1,6 g) i en vattenlösning (10 ml) av natriumbikarbonat (0,85 g) och därefter tillsattes aceton (10 mlL Till denna lösning sattes droppvis ovan erhållna etylacetatlös- ning under omröring vid 0-SOC, medan lösningens pH hölls vid 7,0-7,5 genom tillsats av 20-procentig vattenlösning av natrium- karbonat. Blandningen omrördes under l timma vid samma tempe- ratur. Ett olösligt material frânfiltrerades och vattenskiktet i filtratet frânskildes. Vattenskiktet koncentrerades under reducerat tryck för avlägsnande av organiskt lösningsmedel, inställdes på pH 4,5 med natriumbikarbonat och underkastades kolonnkromatografi på "Diaion HP-20 resin" med användning av 25-procentig vattenlösning av isopropylalkohol som eluerings- medel. Eluatet lyofiliserades för erhållande av föreningen (I) (1,5 g). 447117 12 (C) Framställning av natriumsaltet av föreningen (I) I 22 ml torr tetrahydrofuran löstes 500 mg av 2-(2-kloroacet- amidotaizol-4-yl)-(Ä)-2-metoxiiminoättiksyran och under omröring tillsattes l82 mg trietylamin. Denna blandning kyldes till -l0oC och 245 mg isobutylklorformiat tillsattes droppvis.
Blandningen omrördes vid denna temperatur under 2 timmar. Till den resulterande lösningen av blandad syraanhydrid sattes 182 mg trietylamin tillsammans med en lösning (iskyld) av 590 mg 7-amino-3-1-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tiometyl_7cef-3-em-4- -karboxylsyra i 8 ml av en 50-procentig vattenlösning av tetra- hydrofuran. Blandningen omrördes under iskylning under 1 timma och vid rumstemperatur under 2 timmar. Därefter fråndestille- rades större delen tetrahydrofuran under reducerat tryck och återstoden späddes med 100 ml vatten och med 40 ml etylacetat, Därefter inställdes under omröring vattenskiktet på pH ca 2 med lN-HCl. De tvâ skikten separerades från varandra och vatten- skiktet extraherades med 60 ml etylacetat. Etylacetatskikten sammanfördes, tvättades med 50 ml av en mättad vattenlösning av natriumklorid och torkades. Etylacetatet fråndestillerades för erhållande av 700 mg 7-Å_2-(2-kloroacetamidotiazol-4-yl)- -(Ä)-2-metoxiiminoacetamido_7-3-L*(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tio- metyl_7cef-3-em-4-karboxylsyra som en viskös olja. _ Hela mängden av ovan erhållna produkt löstes i 15 ml tetrahydro- furan, varefter tillsattes 226 mg tiokarbamid och 406 mg nat- riumacetattrihydrat. Blandningen omrördes vid rumstemperatur under 4 timmar, Efter reaktionen uppsamlades fällningen genom filtrering, tvättades med eter och löstes i 10 ml vatten. Lös- ningen inställdes på pH ca 7,0 med natriumv"tekarbonat och rena- des genom kolonnkromatografi på "Amberlite XAD-2". På detta sätt erhölls l25 mg av natriumsaltet av föreningen (I) som ett vitt pulver.
Elementaranalys för C16Hl6N9O5S3Na'2H2O Beräknat: C, 33,75; H, 3,54; N, 22,13 Funnet: C, 34,18; H, 3,57; N, 21,79 447 117 13 NMR-spektrum (60 MHz, i D2O): 3,59 ppm(2H, kvartett, 2-“* CH2), 3,93 ppm(3H, singlett, =NOCH3), 3,98 ppm(3H, singlett, N-CH3, 4,08 ppm(2H, kvartett, 3-CH2), 5,12 ppm(lH, dubblett, 6-H), 5,72 ppm(lH, dubblett, 7-H), 6,93 ppm(lH, singlett, tiazol 5-H) Exgeriment II Materialen erhållna i (A), (B) och (C) i experiment I förvarades i en tillsluten medicinflaska vid 60°C under l vecka, varefter den procentuella återstoden av föreningen (I) bestämdes genom high-performance vätskekromatografi. Den procentuella åter- stoden framgår nedan: material % återstod erhållet i (A) 97,2 erhållet i (B) 87,0 erhållet i (C) 63,0
Claims (5)
1. l. Kristallint hemisyrasalt omfattande en molekyl 7/9-¿-2-(2- -aminotíazol-4-yl)-(Å)-2-metoxiiminoacetamido 7-3-/_(l-metyl- -lH-tetrazol-S-yl)tiometyl_7cef-3-em-4-karboxylsyra och en halv molekyl HCl eller HBr.
2. , Förfarande för framställning av ett kristallint hemisyra- salt omfattande en molekyl Zfi -¿_2-(2-aminotiazol-4-yl)-(§)- -2-metoxiiminoacetamido_7-3-[_(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tio- metyl_7cef-3-em-4-karboxylsyra och en halv molekyl HCl eller HBr enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t av att 7/9-¿-2-(2- -aminotiazol-4-yl)-(Å)-2-metoxiiminoacetamido_7-3-L-(l-metyl- -lH-tetrazol-5-yl)tiometyl_7cef-3-em-4-karboxylsyra omsättes med HCl eller HBr i en proportion av 0,5-10 mol per mol karboxyl- syra i ett vattenhaltigt lösningsmedel och att den sålunda er- hållna produkten eventuellt behandlas med vatten.
3. Förfarande enligt krav 2, k ä n n e t e c k n a t av att det vattenhaltiga lösningsmedlet är vatten. M
4. Antibiotiskt verkande komposition, k ä n n e t e c k n a-d av att den innefattar ett kristallint hemisyrasalt enligt krav l och en giftfri alkalihydroxid eller alkalisalt.
5. Komposition enligt krav 4, k ä n n e t e c k n a d av att det giftfria alkalisaltet är natriumkarbonat, natriumväte- karbonat eller trinatriumfosfat.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15337778A JPS5579393A (en) | 1978-12-11 | 1978-12-11 | Cephalosporin derivative and its preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE7909998L SE7909998L (sv) | 1980-06-12 |
| SE447117B true SE447117B (sv) | 1986-10-27 |
Family
ID=15561123
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE7909998A SE447117B (sv) | 1978-12-11 | 1979-12-04 | Kristallint hemisyrasalt av en molekyl 7beta-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-(z)-2metoxiiminoacetamido/-3-/(1-metyl-1h-tetrazol-5-yl)tiometyl/-cef-3-em-4-karboxylsyra och en halv molekyl hcl eller hbr |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4298607A (sv) |
| JP (1) | JPS5579393A (sv) |
| BE (1) | BE880518A (sv) |
| CA (1) | CA1128499A (sv) |
| CH (1) | CH646437A5 (sv) |
| DE (1) | DE2949485A1 (sv) |
| DK (1) | DK159785C (sv) |
| ES (1) | ES8100299A1 (sv) |
| FR (1) | FR2444042A1 (sv) |
| GB (1) | GB2036746B (sv) |
| GR (1) | GR74078B (sv) |
| HK (1) | HK9486A (sv) |
| IT (1) | IT1126514B (sv) |
| MY (1) | MY8500456A (sv) |
| NL (1) | NL190487C (sv) |
| NO (1) | NO158219C (sv) |
| SE (1) | SE447117B (sv) |
| SG (1) | SG93185G (sv) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GR78221B (sv) * | 1980-02-01 | 1984-09-26 | Ciba Geigy Ag | |
| US4400503A (en) * | 1981-10-30 | 1983-08-23 | Eli Lilly And Company | Purification of syn-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)(methoxyimino) acetyl]amino]-3-methyl-3-cephem-4-carboxylic acid |
| US4594417A (en) * | 1981-10-30 | 1986-06-10 | Eli Lilly Company | Crystalline antibiotic salt |
| US4902683A (en) * | 1984-10-25 | 1990-02-20 | The Upjohn Company | Crystalline cephalosporin hydrohalide salts |
| EP0638573A1 (en) * | 1993-08-10 | 1995-02-15 | Lucky Ltd. | Crystalline hydrates of cephalosporin and process for preparation thereof |
| ATE440101T1 (de) | 2003-03-27 | 2009-09-15 | Basilea Pharmaceutica Ag | Cephalosporin in kristalliner form |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK154939C (da) * | 1974-12-19 | 1989-06-12 | Takeda Chemical Industries Ltd | Analogifremgangsmaade til fremstilling af thiazolylacetamido-cephemforbindelser eller farmaceutisk acceptable salte eller estere deraf |
| FR2345153A1 (fr) * | 1976-03-25 | 1977-10-21 | Roussel Uclaf | Nouvelles alcoyloximes derivees de l'acide 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| US4166115A (en) * | 1976-04-12 | 1979-08-28 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Syn 7-oxoimino substituted derivatives of cephalosporanic acid |
| GB1576625A (en) * | 1976-04-12 | 1980-10-08 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Syn isomer 3,7 disubstituted 3 cephem 4 carboxylic acid compounds and processes for the preparation thereof |
| JPS603314B2 (ja) * | 1976-08-31 | 1985-01-26 | 武田薬品工業株式会社 | セフアロスポリン誘導体およびその製造法 |
| DE2714880A1 (de) * | 1977-04-02 | 1978-10-26 | Hoechst Ag | Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
-
1978
- 1978-12-11 JP JP15337778A patent/JPS5579393A/ja active Granted
-
1979
- 1979-12-03 GR GR60660A patent/GR74078B/el unknown
- 1979-12-04 SE SE7909998A patent/SE447117B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-12-06 CH CH1083579A patent/CH646437A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-12-07 NO NO793989A patent/NO158219C/no unknown
- 1979-12-07 ES ES486680A patent/ES8100299A1/es not_active Expired
- 1979-12-07 IT IT27924/79A patent/IT1126514B/it active
- 1979-12-08 DE DE19792949485 patent/DE2949485A1/de active Granted
- 1979-12-10 BE BE0/198489A patent/BE880518A/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-12-10 DK DK524579A patent/DK159785C/da active
- 1979-12-10 FR FR7930257A patent/FR2444042A1/fr active Granted
- 1979-12-10 NL NLAANVRAGE7908869,A patent/NL190487C/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-12-10 CA CA341,581A patent/CA1128499A/en not_active Expired
- 1979-12-11 US US06/102,525 patent/US4298607A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-12-11 GB GB7942746A patent/GB2036746B/en not_active Expired
-
1985
- 1985-12-06 SG SG931/85A patent/SG93185G/en unknown
- 1985-12-30 MY MY456/85A patent/MY8500456A/xx unknown
-
1986
- 1986-02-05 HK HK94/86A patent/HK9486A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BE880518A (fr) | 1980-06-10 |
| NO158219C (no) | 1988-08-03 |
| ES486680A0 (es) | 1980-11-01 |
| GB2036746B (en) | 1983-02-09 |
| SG93185G (en) | 1987-03-27 |
| NO793989L (no) | 1980-06-12 |
| NL7908869A (nl) | 1980-06-13 |
| DK524579A (da) | 1980-06-12 |
| GR74078B (sv) | 1984-06-06 |
| DK159785B (da) | 1990-12-03 |
| DE2949485A1 (de) | 1980-06-19 |
| SE7909998L (sv) | 1980-06-12 |
| MY8500456A (en) | 1985-12-31 |
| US4298607A (en) | 1981-11-03 |
| DE2949485C2 (sv) | 1989-06-08 |
| FR2444042A1 (fr) | 1980-07-11 |
| NL190487B (nl) | 1993-10-18 |
| ES8100299A1 (es) | 1980-11-01 |
| CA1128499A (en) | 1982-07-27 |
| GB2036746A (en) | 1980-07-02 |
| IT1126514B (it) | 1986-05-21 |
| CH646437A5 (de) | 1984-11-30 |
| NL190487C (nl) | 1994-03-16 |
| NO158219B (no) | 1988-04-25 |
| JPS5579393A (en) | 1980-06-14 |
| FR2444042B1 (sv) | 1983-06-24 |
| JPS636552B2 (sv) | 1988-02-10 |
| HK9486A (en) | 1986-02-14 |
| DK159785C (da) | 1991-04-22 |
| IT7927924A0 (it) | 1979-12-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR840001776B1 (ko) | 세프타지딤 펜타하이드레이트의 제조방법 | |
| RU2118959C1 (ru) | ГИДРОХЛОРИД 7β-[(Z)-2-(2-АМИНО-4-ТИАЗОЛИЛ)-2-ГИДРОКСИИМИНОАЦЕТАМИДО]-3-(1,2,3-ТРИАЗОЛ-4-ИЛ)-ТИОМЕТИЛТИО-3-ЦЕФЕМ-4-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ, ЕГО КРИСТАЛЛОГИДРАТ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ | |
| SE449749B (sv) | Bis-estrar av metandiol med penicilliner och penicillansyra-1,1-dioxid | |
| US4609653A (en) | Crystalline cephem-acid addition salts and processes for their preparation | |
| SE437522B (sv) | (6r,7r)-7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(z-metoxiimino)-acetamido/-3-(substituerad tiometyl)-cefalosporinsyra samt legre alkanoylalkyl estar/etrar derav | |
| JPS6153359B2 (sv) | ||
| EP0131147B2 (en) | Crystalline amoxycillin salt | |
| JP4480396B2 (ja) | カルバペネム化合物の製造方法 | |
| SE447117B (sv) | Kristallint hemisyrasalt av en molekyl 7beta-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-(z)-2metoxiiminoacetamido/-3-/(1-metyl-1h-tetrazol-5-yl)tiometyl/-cef-3-em-4-karboxylsyra och en halv molekyl hcl eller hbr | |
| BG60439B2 (bg) | Твърда цефалоспоринова сол | |
| US20020193587A1 (en) | Penicillin crystal and process for producing the same | |
| DK148022B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af alfa-formen af krystallinsk natrium-o-formyl-cefamandol | |
| KR910010002B1 (ko) | 소듐 세펨 카르복실레이트의 결정의 제조방법 | |
| DE2739448A1 (de) | 7-substituierte aminoacetamido- oxadethiacephalosporine, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung bei der behandlung bakterieller erkrankungen | |
| JP2003300985A (ja) | セフェム化合物 | |
| KR100696422B1 (ko) | 항생물질로서 사이클릭 아미노구아니딘 치환체를 가진세팔로스포린 | |
| KR880001299B1 (ko) | 7β-(2D-2-아미노-2-카르복시-에틸티오아세트아미드)-7α-메톡시-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-티오메틸-3-세펨-4-카르본산나트륨염 7수화물의 제조방법 | |
| HU186999B (en) | Process for the preparation of cephem-caraoxylic acid containing heterocyclic group in 3-position | |
| US4668782A (en) | Anhydrous crystalline or crystalline hemihydrate monohydrate or trihydrate of cephalosporin derivative | |
| KR880000181B1 (ko) | 세팔로스포린 유도체의 결정성염의 제조방법 | |
| US4497811A (en) | 1-Oxadethiacephalosporin compound and antibacterial agent containing the _same | |
| IE47929B1 (en) | Substituted imidazolidinyl-3-chloro-3-cephem-4-carboxylic acids | |
| KR100463920B1 (ko) | 신규 세프디토렌 피복실 메지틸렌 설폰산염 및 그 제조방법 | |
| US4173703A (en) | Preparation of carbamates | |
| US3879384A (en) | 7-{8 2-(1-and 2 cyclopenten-1-yl)acetamido{9 cephalosporanic acids |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NAL | Patent in force |
Ref document number: 7909998-2 Format of ref document f/p: F |
|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 7909998-2 Format of ref document f/p: F |