PT86157B - Processo para a preparacao de um iao dipolar de cefalosporina precipitado ou liofilizado e dos seus sais - Google Patents
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Description
Aburaki et al. na patente de invenção norte-americana N9 4406899 descrevem o 7-[tf-(2-ami noti azol-4-i 1)-<><-(Z)-metoxi mi no acetami do ]-3- [(1 -meti 1 -1 -P'i rrol i di ni o)-meti l]--3-cefem-4~carboxi 1£ to sob a forma de ião dipolar e fazem referência aos sais de adi_ ção de acido correspondentes indicando que a forma de ião dipolar tem uma actividade de espectro mais larga do que a ceftazidima e a cefotaxima. Isso refere-se ã forma de ião dipolar como 7-[(Z) -2-metoximi no-2-(2-ami noti azol -4-i1)-acetami do]-3-[(1-meti 1-1-pirroli di ni o)-meti 1]-3-cefem-4-carboxi1 ato.
Kessler et al. Comparison of a New Cephalosporiη, BMY-28142, with Other Broad-Sepctrum p-lactam Antibiotics, Antimicrobial Agents and Chemoterapy, vol. 27, N92, pag. 207-216, Fevereiro 1985 menciona o sal sulfato.
Kaplan et al. na patente de invenção norte-americana com o Número de Serie 762 235, depositada em 5 de Agosto de 1985 de_s crevem vários sais de adição de ácido.
/ y
/ ião dipolar e os seus sais de adição de acido são estã veis durante aproximadamente 8 a 16 horas coroo composições injec: taveis em solução aquosa a 24°C. 0 ião dipolar mesmo sob a forma de pÕ seco e instável ã temperatura ambiente e perde 30% ou mais da sua actividade durante a armazenagem a temperaturas elevadas (por exemplo 45°C e superiores) mesmo durante uma semana e deve ser armazenado a -30°C para estabilidade adequada e por co£ sequência não pode ser considerado como apropriado para uso sob condições de refrigeração normais, isto é, nas condições disponí veis nas farmácias.
Os sais de adição de acido referidos antes, embora possuam melhor estabilidade a temperatura sob a forma de põ seco do que o ião dipolar são demasiado ácidos para utilização intramuscular e intravenosa e devem ser formulados com bases e/ou agentes de tamponação a um pH de 3,5-6,5 para essa utilização.
SUMARIO DA INVENÇÃO
Descobriu-se agora que o solido amorfo formado por liofilização ou por precipitação por co-dissolvente de uma solução aquosa de ião dipolar, isto e 7-[«-(2-aminotiazol-4-i1)-*-(Z)-meto ximinoacetaroi do]-3- [(1-meti 1-1-pi rroli di nio)-meti 1]-3-cefem-4-carboxilato e um sal ou mistura de dois ou mais sais escolhidos entre um grupo particular retem a actividade antibiótica de espe£ tro largo do ião dipolar, mas possui estabilidade ã temperatura melhorada, sob a forma de po seco e quando diluído atê concentrações injectãveis proporciona um pH compreendido entre cerca de
3,5 e cerca de 7 e, por consequência, é apropriado para administração intramuscular e intravenosa sem a utilização de agentes
-3tampão de bases.
Os sais utilizados aqui são os que possuem o catião esc£ Ihido entre sodio, lítio, cálcio e magnésio e o anião e escolhido entre cloreto, brometo e iodeto. Os sais são seleccionados para proporcionar um produto solido amorfo com estabilidade à tem peratura tal que perde menos do que cerca de 15 a 20% da sua acti_ vidade na armazenagem sob a forma de pó seco a 45°C, durante 2 a 4 semanas (1 a 2 semanas a 56°C) coroo se determinou por ensaio de cromatografia em fase líquida de alta resolução (HPLC).
A relação molar do ião dipolar para o sal na solução subm£ tida a liofilização ou a precipitação por co-dissolvente varia entre cerca de 0,5:1 e 2:1.
As composições, de acordo coro a presente invenção, compreendem a forma isenta de produto de solvatação bem como a forma produto de solvatação.
Uma composição preferida compreende um produto solido amo£ fo formado a partir do ião dipolar e cloreto de sódio. Uma compjo sição a que se da maior preferência compreende o produto solido referido antes em que o ião dipolar e o cloreto de sodio estão em uma relação molar 1:1. Outra composição ainda mais preferida compreeende a composição com a relação molar 1:1 descrita antes preparada por liofilização de uma solução aquosa do ião dipolar e de cloreto de sodio.
Uma outra composição preferida compreende um produto sõlj_ do amorfo obtido a partir do ião dipolar e de cloreto de cálcio. Composições ainda mais preferidas compreendem o produto solido r£ ferido antes em que o ião dipolar e o cloreto de cálcio estão em
-4uma relação molar de 1:0,5 ou 1:1. Composições a que se dã ainda maior preferência compreendem as composições com as molares de 1:0,5 e 1:1 descritas antes preparadas por liofilização de uma solução aquosa do ião dipolar e do cloreto de cãlcio.
Outras composições preferidas compreendem produtos solidos amorfos obtidos a partir do ião dipolar e de.uma mistura de cloreto de sõdio e de cloreto de cãlcio.
Uma composição ainda mais preferida compreende um produto solido amorfo obtido a partir do ião dipolar, cloreto de cãlcio e de cloreto de sõdio em que o ião dipolar, o cloreto de cãlcio e o cloreto de sõdio estão em uma relação molar de (a) 1:0,5:0,5 ou (b) 1:0,1 -0,2: 0,8 - 1,0. 0 produto solido mais preferido e preparja do por liofilização de uma solução aquosa de ião dipolar, cloreto de cálcio e cloreto de sõdio.
Uma composição a que se dã maior preferencia compreende um produto solido amorfo obtido, de preferência, por liofilização a partir do ião dipolar, cloreto de cãlcio e de cloreto de sõdio em que o ião dipolar, o cloreto de cãlcio e o cloreto de sõdio esç tão em uma relação molar de 1:0,2:1. Este produto solido parece possuir a melhor combinação de estabilidade sob a forma de põ seco e em uma solução aquosa de forma a poder ser considerado aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. Em particular, possui uma estabilidade de pÕ seco excelente à temperatura ambiente e a temperaturas elevadas e também possui níveis de cãlcio aceitáveis sob o ponto de vista médico, para utilização em seres humanos.
Ainda uma outra composição preferida compreende um prodjj to sólido amorfo obtido, de preferência, por liofilização a par-5tir do ião dipolar, cloreto de cálcio e cloreto de sodio em que o ião dipolar, o cloreto de cálcio e o cloreto de sodio estão em uma relação molar de 1:0,5:0,5. Este produto solido parece possuir excelente estabilidade, tanto sob a forma de pó seco como quando reconstituído.
A designação precipitação por co-dissolvente e utiliza^ da na presente invenção para significar a adição de um não dissoj_ vente a uma solução aquosa de ião dipolar e sal para co-precipitar estes.
A designação pÓ seco e utilizada na presente invenção pa. ra significar um teor de humidade inferior a 5% em peso.
A designação estável a temperatura quando utilizada na descrição de composições no âmbito da presente invenção significa uma estabilidade de temperatura de forma a que se perca menos do que cerca de 15 a 20% de actividade na armazenagem sob a forma de pÓ seco ã temperatura de 45°C durante 2 a 4 semanas (1 a 2 semanas a 56°C) como se determinou por ensaio de cromatografia em fase líquida de alta resolução (HPLC).
A expressão sem utilização de agentes tampão ou de bases significa que o produto solido e reconstituído com água esterilizada e/ou solução salina sem outro ajustamento do pH do ambiente com uma substancia de ajustamento de pH.
DESCRIÇÃO PORMENORIZADA ião dipolar utilizado na preparação das composições tem a seguinte formula estrutural:
-6S
ch3 ião dipolar Ó facilmente preparado como se descrevem Aburaki et a 1. na patente de invenção norte-americana N9 4406 899.
Os sais apropriados utilizados na preparação de composições incluem , por exemplo, cloreto de sodio, brometo de sõdio , iodeto de sõdio, cloreto de lítio-, iodeto de lítio, cloreto de cálcio, brometo de cálcio, iodeto de cálcio e cloreto de magnésio.
A relação molar do ião dipolar para o sal está compreendida, de preferência, entre cerca de 1:1 e cerca de 2:1 e com maior preferência é de cerca de 1:1.
Apos ter sido depositado o pedido de patente de invenção principal com ο N9 de Série 810 160 de 18 de Dezembro de 1985, os presentes inventores verificaram que as composições apropriadas podiam ser preparadas a partir de misturas dos sais indicados bem como a partir dos sais individuais per se. As propriedades de estabilidade dessas composições estarão compreendidas entre as estabilidades das composições preparadas a partir dos sais individuais utilizados na mistura. Deste modo, por exemplo, pode-se preparar um produto solido a partir do ião dipolar, cloreto de cã^ cio e de cloreto de sodio e esse produto sólido tera propriedades
-7de estabilidade intermédias entre as composições, do ião dipolar: NaCl e do ião dipolar: CaCl^· A utilização de uma mistura pode ser vantajosa se se desejar obter substancialmente as propriedades de estabilidade favoráveis de um sal embora, por razões fisijo lógicas, se reduza a quantidade desse sal na forma de dosagem. Ao preparar composições a partir de dois ou mais sais utilizam-se simplesmente sais em quantidades tais que a relação molar total estã dentro da gania indicada antes isto e, ião dipolar: sal =0,5:1-2:1.
Como se indicou antes, uma composição preferida é preparja da por liofilização de uma solução aquosa do ião dipolar e cloreto de sÕdio numa relação molar de 1:1. Esta composição tem um es, pectro de (IR) que não possui diferenças significativas relativamente ao ião dipolar. Porém, tem um ponto de decomposição calorimetrico de exposição diferencial com uma exotermica a cerca de 197,4°C comparada com 173,84°C para o ião dipolar, o que indica que compreende um composto diferente do ião dipolar.
Embora o que existe actualmente não esteja limitado pela teoria, está assente teoricamente que o que existe e um complexo com Na+ que neutraliza o ião COO do ião dipolar e Cl neutralizado por N+ do ião dipolar, isto é um composto com a seguinte es trutura:
-8Devido a esta especulação teórica, a composição preparada a partir de uma solução de ião dipolar e cloreto de sodio em uma rel£ ção molar de 1:1 será algumas vezes referida a seguir como o com plexo iao dipolar : NaCl 1:1 ainda que não tenha sido provado in£ quivocamente tratar-se de um complexo.
complexo ião dipolar: NaCl 1:1 e aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, tem uma actividade antibiótica de espectro largo substancialmente igual ã do ião dipolar, tem uma estabilida. de de solução para pelo menos 24 horas a 25°C (para uma concentra ção de 250 mg/ml de ião dipolar em água esterilizada há menos do que 10% de perda na actividade como se determinou por HPLC)e ao contrario do ião dipolar, uma estabilidade de temperatura satisfa toriamente elevada, sob a forma de pÓ seco (cerca de 10% de perda para uma armazenagem a 45°C durante 4 semanas tal como se determina por HPLC) e uma estabilidade excepcional sob a forma de pÕ seco para temperaturas de refrigeração normais (nenhuma perda durajn te 6 meses a 4°C.). Durante um período de 24 horas após ter sido reconstituída para proporcionar uma composição injectavel (isto e apos reconstituição para concentração injectavel), a composição permanece com um pH satisfatório, isto e, compreendido entre cerca de 4,2 e 6,2 sem a utilização de agentes tampão ou de bases e é menos tóxico do que o ião dipolar.
Voltemos agora ã preparação das composições da presente i nvenção.
Como se indicou previamente, um método de preparação das composições da presente invenção é por liofilização sob condições assépticas de uma solução aquosa de ião dipolar e sal. Isto e
-9•facilmente realizado, por exemplo, por dissolução do ião dipolar em agua esterilizada para proporcionar uma concentração com preendida entre cerca de lOOmg/ml e cerca de 400 mg/ml, introduzindo depois a solução de ião dipolar aquosa num tanque equipado com um agitador e agitando, apõs o que se adiciona o sal ou mistura de sais na quantidade correspondente ã relação molar seleccionada, continuando a agitação até que a dissolução se complete, por exemplo, entre cerca de 15 minutos e cerca de 1 hora, filtrar^ do a seguir, por exemplo, utilizando um corpo de filtro de esteri_ lização. Enche-se a seguir frascos com a solução filtrada e coloca-se estes em tabuleiros de liofilização que são inseridos num 1iofi1izador, congelando entre -30°C e -40°C durante um período compreendido entre cerca de 4 horas e cerca de 16 horas, submeter^ do a um vácuo que varia entre 10 e 100 militorr e ajustando a tem peratura entre -10°C e -20°C durante 15 a 20 horas e a seguir entre 20°C e 30°C durante 40 a 60 horas, condensando o sublimado num condensador, por exemplo, entre -40°C e -60°C.
Como se indicou previamente, o outro método para a preparação de composições é por precipitação por co-dissolvente de uma solução aquosa de sal e ião dipolar. Isto é facilmente realizado sob condições assépticas, por exemplo, mediante preparação de uma solução aquosa como se estabeleceu reiativaroente ao método de 1 i£ filização, mas em vez de se liofilizar mistura-se um não dissolvente para precipitar o complexo ião dipolar-sal, separa-se o pr£ cipitado e seca-se. Normalmente e opcional se se adiciona a solju ção do ião dipolar e o sal ao não dissolvente ou se se adiciona o não dissolvente ã solução de ião dipolar e sal. 0 precipitado é facimente separado, por exemplo, por filtração utilizando um
-10C.2 - ~ corpo de filtro de vazio esterilizado. A secagem ê facilmente realizada por secagem sob vazio elevado, por exemplo entre 40° a 60°C. 0 não dissolvente ê, de preferência, acetona ou isopropanol mas pode ser qualquer não dissolvente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico apropriado para o ião dipolar e o sal que não reaja com eles.
As composições preparadas encontram-se sob a forma de com posições injectãveis por diluição com água esterilizada e/ou soljj ção salina para proporcionar uma composição com uma concentração com base em actividade de ião dipolar compreendida entre cerca de 1 mg/ml e cerca de 400 mg/ml como se determinou por ensaio HPLC, de preferência entre cerca de 2,5 mg/ml e cerca de 250 mg/ml como se determinou por ensaio de HPLC. De preferência, a diluição atê 250 mg/ml e realizada utilizando água esterilizada para injecção, U.S.P. e, se se necessita de outra diluição, por utilização de i£ jecção de cloreto de sodio a 0,9%, U.S.P. Para administração intramuscular ou intravenosa a um ser humano adulto ê normalmente suficiente uma dosagem total compreendida entre cerca de 750 e cerca de 3000 mg por dia em doses divididas.
As composições são, de preferência, enviadas e armazenadas sob a forjna seca sob condições de refrigeração normal (por exemplo a 4°C) de modo a que permaneçam mais do que 90% activas durante pelo menos 1 a 2 anos. São facilmente convertidas em composições injectãveis por reconstituição, por exemplo, por uma enfermeira ou um medico, imediatamente antes da utilização.
A invenção e ilustrada nos seguintes exemplos.
-11EXEMPLQ 1
Síntese e ensaio do complexo ião dipolar: NaCl 1:1
Adicionou-se a um recipiente equipado com um agitador 800 ml de solução aquosa contendo 250 g de ião dipolar. Com o agitador a funcionar a media velocidade, adicionou-se 30,41 g de NaCl para proporcionar uma relação molar de 1:1 de ião dipolar : :NaCl. Adicionou-se agua para injecção U.S.P. que baste ate 1 1. A agitação da solução foi depois continuada durante 15 minutos e durante intervalos de 5-10 minutos a seguir, ate que a amostra não apresentasse, nos intervalos de agitação, nenhuma quantidade significativa de partículas não dissolvidas. A solução resultante foi transferida para um recipiente de pressão de aço inoxidável e a partir do qual passou, utilizando nitrogénio sob pressão, através de um corpo de filtro de esterilização equipado com um pre-filtro e um filtro de esterilização num recipiente esterilizado limpo. A seguir, encheram-se assepticamente frascos de vi- dro de lOcm com porçoes de 4 rol (1 g de actividade.de iao dipolar). ApÕs o enchimento, os frascos foram fechados livremente com tampas de liofilização. Os frascos foram depois colocados em tabuleiros de liofilização que foram inseridos num liofilizador onde o produto foi congelado durante quatro horas a uma temperatura compreendida entre -30°C e -40°C. 0 condensador no lio- filizador foi depois ajustado para -60°C - 3°C e desligou-se a unq dade de congelação. Quando a temperatura do condensador atingiu -50°C, ligou-se a bomba de vazio. Quando o nível de vazio atingiu 200 microns, ajustou-se a temperatura da prateleira para -13°c ± 3°C mantendo-se esta temperatura durante 16 a 18 horas . A seguir, ajustou-se a temperatura da prateleira para +25°c e
-12manteve-se durante 48 horas uma temperatura de 25°C + 2°C. O-lio filizador foi depois desactivado e os frascos foram removidos. 0 produto era um solido amorfo que é caracterizado como sendo um complexo de ião dipolar: NaCl 1:1.
Analise: Calculado para g^^NgO^Cl Na%c, 42,34; % Η , 4,49; % N, 15,59; % S, 11,90; % 1^0 (KF), nenhuma; % Na (cinza sulfatada), 4,27; % Cl, 6,58. Encontrado (corrigido para H^O) : % C, 41,96; % H, 4,57; % N, 14,73; % S, 12,28; % H20 (KF), 1,80; % Na (cinza sulfatada), 3,15; % Cl, 6,85.
Nenhumas diferenças significativas foram observadas por analise de IV entre o produto da invenção e o ião dipolar. Porem, o ponto de decomposição calorimetrico de exposição diferencial foi medido para a exotermica a 197,4°C que era visivelmente dife rente da do ião dipolar (173,84°C) indicando que o produto da invenção e um composto diferente do ião dipolar.
mesmo produto é obtido essencialmente por adição de 10 a 20 volumes de isopropanol ao recipiente esterilizado limpo que contem a solução aquosa de ião dipolar e cloreto de sõdio para formar um precipitado que depois de separado é submetido a fi 1 tra. ção sob vazio, depois lavado com isopropanol e seco sob vazio ele vado para se obter o produto sob a forma substancialmente seca.
Ao calcular a actividade do espectro largo do produto da invenção, as Concentrações Inibitórias Mínimas (MIC'S) do produto e do ião dipolar foram determinadas pelo método de solução agar publicado em série duas vezes em agar Mueller-Hinton e os dados estão representados no Quadro 1 a seguir (em que o N<? de Bristol A indica uma estirpe particular de microorganismo):
-13Quadro 1
Valores MIC (mg/ml)
N9 de Bristol A | ião dipolar | Complexo 1:1 de ião dipolar:NaCl | ||||
1 . | S. | pneumoni ae | A9585 | 0,016 | 0,016 | |
2. | S. | pyogenes | A9604 | 0,008 | 0,008 | |
3. | S. | faecali s | A20688 | 16 | 16 | |
4. | S. | aureus | A9537 | 0,5 | 0,5 | |
5. | S. | aureus/+50% | se | |||
rum | A9537s | 1 | 1 | |||
6. | S. | aureus/Pen. | Res. | A9606 | 1 | 1 |
7. | S. | aureus/Meth. | |||
Res. 28°C | A20699 | >125 | 125 | ||
8. | E. | col i | A15119 | 0,016 | 0,016 |
9. | E. | coli | A20341-1 | 0,016 | 0,03 |
10. | K. | pneumoni ae | A9664 | 0,016 | 0,06 |
11. | K. | pneumoni ae | A20468 | 0,5 | 1 |
12. | E. | cloacae | A9659 | 0,016 | 0,016 |
13. | E. | cloacae | A 96 5 6 | 0,03 | 0,06 |
14. | P. | mi rabi 1 i s | A9900 | 0,008 | 0,016 |
15. | P. | vulgari s | A21559 | 0,03 | 0,03 |
16. | M. | morgani i | Al 5153 | 0,008 | 0,016 |
17. | P. | rettgeri | A22424 | 0,013 | 0,25 |
18. | s. | marcescens | A20019 | 0,03 | 0,03 |
19. | Ps | . aeruginosa | A9843a | 0,5 | 1 |
20. | Ps | . aeruginosa/Cart | >. | ||
Res. | A21628 | 2 | 2 |
-14Os dados referidos antes indicam que o produto obtido de acordo com a presente invenção, isto e, o complexo 1:1 ião dipolar : NaCl tem actividade microbiologica substancialmente equiva^ lente a do ião dipolar. 0 ião dipolar foi descrito por Aburaki et al. na patente de invenção norte-americana N9 4406899 como possuindo actividade de espectro largo comparável ã da ceftazidj. ma e cefotaxima.
A toxicidade do complexo 1:1 ião dipolar :NaCl foi ensaia, da por administração a ratazanas Sprague-Dawley como uma única injecção de bolo intravenoso. A LD^g para os dados combinados a partir dos dois estudos foi de 796 mg/Kg com um intervalo de confiança de 9.5% entre 759 e 832 mg/Kg. Isto é comparável com uma LD^q de 669 mg/Kg com um intervalo de confiança de 95 % entre 618 e 732 mg/ /Kg para o ião dipolar. As curvas de resposta eram paralelas mas a relação potencial indicou que o produto da invenção era menos toxico do que o ião dipolar.
As estabilidades a temperaturas elevadas foram determinadas por armazenagem do complexo 1:1 ião dipolar: NaCl e do ião dipolar sob a forma de pÕ seco e por determinação das perdas de potência por HPLC. As perdas de potência estão representadas no Quadro 2 a seguir. A especificação de um intervalo indica os valores extremos para uma pluralidade de experiências.
-15( ζ í
Quadro 2
Estabilidades a seco % perda
Complexo 1:1
Temperatura | Tempo | ião dipolar | ião dipolar: |
4°C. | 1 mês | 0-1% | |
6 meses | Nenhum | ||
25°C. | 1 mês | 1-5% | |
5 semanas | 3,0 | ||
18 semanas | 6-10% | ||
37°C. | 1 mes | 9-12,9 | |
5 semanas | 6,0 | ||
12 semanas | 12,6 | ||
4 meses | 9-18,0 | ||
45°C. | 1 semana | 34,1 | 5,6 |
2 semanas | 8,3 | ||
4 semanas | 71 | 10,7 | |
56°C. | 1 semana | 49,6 | 12 |
2 semanas | 16 | ||
4 semanas | 20 | ||
70°C. | 1 di a | 34,4 | 12,7-23,0 |
2 dias | 46,2 | 21,7 | |
3 dias | 55,2 | 34,0 | |
100°C. | 1 di a | 100 | 92 |
-16As estabilidades da solução aquosa para o complexo 1:1 ião
dipolar: NaCl | foram determinadas por reconstituição | para vãrias | |
concentrações | e armazenagem | a 25°C durante períodos | determi nados. |
A reconstituição para 250 mg/ml (nominal) foi com | agua esteri 1 i za- | ||
da para injecção U.S.P. Fez | -se nova diluição com solução aquosa | ||
de cloreto de | sodio a 0,9%. | Os dados estão representados no Qua- | |
dro 3 a seguir, em que uma gama de valores indica os valores extr£ | |||
mos para uma | pluralidade de | experi enci as. | |
Quadro 3 | |||
Estabi1i dade | ‘ em solução aquosa | ||
Concentração | Tempo | ||
(mg/ml) | (horas) | % Conservação | pH |
250 | 0 | 5,04-5,22 | |
3 | 100-102 | 5,03-5,24 | |
6 | 100-101 | 5,03-5,2* | |
24 | 92,7-96,0 | 5,14-5,39 | |
50 | 0 | 5,0-5,17 | |
3 | 99,4 | 5,07-5,31 | |
6 | 97-99,4 | 5,06-5,31 | |
24 | 93,2-94,7 | 5,30-5,60 | |
10 | 0 | 4,94-5,12 | |
3 | 99,5-100,1 | 5,05-5,34 | |
6 | 99,3-99,4 | 5,11-5,47 | |
24 | 95,2-97,0 | 5,44-5,78 | |
2,5 | 0 | 5,00-5,19 | |
3 | 100,0 | 5,28-5,66 | |
6 | 99,6-100,0 | 5,47-5,92 | |
24 | 96,2-96,8 | 5,87-6,18 |
Os dados de estabilidade indicam uma estabilidade satisfa toria para a solução aquosa durante pelo menos 24 horas a 25% (temperatura ambiente).
f •r
EXEMPLO II
Síntese e Ensaio da composição a partir do ião dipolar e do cloreto de cálcio
Dissolveu-se 4,6 g de ião dipolar em 14 ml de agua para injecção contendo 950 mg de CaClg (1 equivalente molar).
Filtrou-se a solução resultante através de um filtro este rilizado de 0,22 micron.
filtrado adicionado sob condições assépticas com agitação rápida durante 5 minutos a 400 ml de etanol absoluto. Formou-se um precipitado amorfo. A mistura foi transformada em suspensão durante meia hora.
Os sólidos foram separados por filtração sob yazio e lavados com 40 ml de etanol que se adicionou ao filtrado (que e designa^ do aqui por filtrado A).
Os sólidos humedecidos em etanol foram transformados em suspensão em 100 ml de etanol absoluto durante meia hora. Os sólidos amorfos resultantes foram separados por filtração sob vazio, lavados com 20 ml de etanol, 50 ml de éter e depois secos sob vazio elevado, à temperatura de 50°C durante 4 horas para proporcionar
2,2 g de produto contendo ião dipolar para CaClg numa relação mo lar apnoximada de 2:1.
Análise: Calculado para C19H24N6°5S2 ^cl2Ca)o,5: %C>
42,56 ; %H, 4,51; %N, 15,68; %S, 11,96; %C1, 6,6; %Ca como cin za, 3,73. Encontrado: %C, 38,4; %H, 4,85; %N, 13,76; %S, 8,82 ; %C1 , 5,44; %Ca como cinza, 3,59; %HgO (KF) , 7,79. Encontrado (,ba-18se seca): %C, 41,65; %N, 14,92; %S, 9,57; %C1, 5,9; %Ca como ci_n za, 3,89
O filtrado A referido antes foi concentrado sob vazio a 35°c ate um volume de 30 ml. Obteve-se uma micropartícula semelhante a um cubo muito densa não apresentando nenhuma bi-refringenci a.
Os sólidos densos foram separados por filtração sob vazio, lavados com 15 ml de etanol absoluto e depois com 20 ml de éter, e secos como se descreveu atras para produzir 2,0 gramas de · um produto solido amorfo numa relação molar aproximada de ião dipolar para CaClde 1,5:1 (sesqui-ião dipolar).
Analise para (c-jgHθOgS2)Ί 5 CaCl2: %C, 41,1; %H, 4,5; %N, 14,7; %S, 10,8; %C1, 8,33; %Ca como cinza, 4,8. Encontrado: %C, 37,35; %H, 5,17; %N, 12,37; %S, 10,24; e %C1, 7,84; %Ca como cinza, 4,47; %H20 (KF), 3,24; % etanol, 0,5 moles. Encontrado (H20 e base livre de etanol): %C, 40,01; %H, 4,88; %N, 13,3; %S, 10,57; e %C1, 8,3; %Ca como cinza, 4,7.
Os complexos solúveis e insolúveis em etanol não apresentaram diferenças significativas em HPLC e espectro UV quando comparados com 0 ião dipolar.
No calculo da actividade de espectro largo do produto da invenção, as Concentrações Inibitórias Mínimas (MIC's) do produto ião dipolar: CaCl2 de relação molar 1,5:1 e do ião dipolar foram determinadas pelo método de diluição de agar duas vezes em série, em agar de Muel1er-Hinton e os resultados apresentam-se no Quadro 4 a seguir em que ο N9 de Bristol A indica uma estirpe particular
-19de microrganismos:
Quadro 4
Valores MIC (mg/ml)
N9 de
Bristol A
1. | S. | pneumoni ae | A9585 |
2. | S. | pyogenes | A9604 |
3. | S. | faecali s | A20688 |
4. | S. | aureus | A9537 |
5. | S. | aureus/+50% serum | A9537s |
6. | S. | aureus/Pen.-Res | . A9606 |
7. | s. | aureus/(METH -RES.)28°C | A20699 |
8. | E. | col i | Al5119 |
9. | E. | col i | A20341 -1 |
10. | K. | pneumoni ae | A9664 |
11 . | K. | pneumoni ae | A20468 |
12. | E. | cloacae | A9659 |
13. | E. | cloacae | A9656 |
14. | P. | mi rabi 1i s | A9900 |
15. | P. | vulgari s | A21559 |
16. | M. | morgani i | Al5153 |
17. | P. | rettgeri | A22424 |
18. | S. | marcescens | A20019 |
19. | P. | aerugi nosa | A9843a |
20. | P. | aerugi nosa/Carb Res. | A21628 |
Produto de relação molar 1,5:1
ião dipolar | ião dipolar:CaCl0 |
0,06 | 0,016 |
0,016 | 0,016 |
16 | 16 |
1 | 1 |
0,5 | 0,5 |
1 | 1 |
125 | 63 |
0,016 | 0,016 |
0,03 | 0,016 |
0,03 | 0,03 |
1 | 1 |
0,016 | 0,016 |
0,13 | 0,25 |
0,008 | 0,008 |
0,03 | 0,03 |
0,008 | 0,008 |
0,03 | 0,03 |
0,03 | 0,016 |
0,5 | 0,5 |
2 | 2 |
-20As estabilidades a temperaturas elevadas foram determinji das por armazenagem do produto ião dipolar: CaClcom uma relação molar 1,5:1 e do ião dipolar sob a forma de pÕ seco e por determj_ nação das perdas de potência por HPLC. As perdas de potência estão representadas no Quadro 5 a seguir. No Quadro 5, a especificação de uma gama de valores indica os valores extremos para uma pluralidade de experiências
Quadro 5
Estabilidades a seco % perda
Temperatura | Tempo | ião dipolar | Produto de ião dipolar: : CaCl£ de relação molar 1,5:1 |
37°C | 2 meses | 3,5 | |
45°C | 1 semana | 34,1 | 0,4-0 |
2 semanas | 3,2-5,7 | ||
4 semanas | 71 | ||
56°C | 1 semana | 49,6 | 0-5,3 |
2 semanas | 1,7-6,6 | ||
4 semanas | 13,7 | ||
70°C | 1 dia | 34,4 | |
2 di as | 46,2 | ||
3 dias | 55,2 | 2,2-6,5 | |
100°C | l di a | 100 | 20-30,0 |
-21EXEMPLO III
Ensaio de outras composições
As estabilidades a temperaturas elevadas foram determina, das por armazenagem dos produtos ião dipolar: sal de relação molar 1:1 e do ião dipolar sob a forma de pÕ seco e por determina, ção das perdas de potência por HPLC. As perdas de potência estão apresentadas nos Quadros 6 e 7 a seguir. Nos Quadros 6 e 7 a esp£ cificação de uma gama de valores indica os valores extremos para uma pluralidade de experiências.
Quadro 6
Estabilidades a seco
Sal adicionado | % de perdas | ||||||
100°C | 70°C | 56°C | |||||
1 di a | 1 di a | 2 dias | 3 dias | 1 semanas | 2 semanas | 4 semanas | |
Nenhum (ião dipolar isolado) | 100 | 34,4 | 46,2 | 55,2 | 49,6 | ||
NaBr | 17,1 | 20,0 | 20,2 | ||||
Nal | 14,5 | 14,0 | 17J | ||||
NaHS04 | 41 ,5 | ||||||
CH3S03Na | 15,5 | 22,3 | 30,8 | 46,6 | |||
NH9S03Na NH^C] | 18,6 | 63,0 | 41,1 43,4 | 50,3 | |||
Li Cl | 3,2 | 8,·6 | 0-9,0 | 2,5-10,C | 17,0 | ||
Li I | 3,1 | 3,1 | |||||
Mgci 2 | 30-45,0 | 17-25,( | 12,2 | ||||
ZnCl2 | 14,8 | 18,8 | 20 |
-22Quadro 7
Estabilidades a seco
>al adicio íado | % perdas | |||||
45°C | [ 37°C | |||||
1 semana | 2 semanas | 4 semanas | 1 i 2 mes |meses i | 3 meses | 4 meses | |
|Nenhum | 34,1 | 71 | ! | |||
;ião dipolar | j | |||||
isolado) | ||||||
laBr | 8,9 | 10,7 | í' | í | ||
kl | 7,9 | 8,4 | ||||
JaHS04 | 19,9 | |||||
)H3S03Na | 12,6 | 21 ,6 | 28,9 | |||
iH2S03Na | 18,1 | 25,5 | ||||
(H4C1 | 9,0 | 196 | 33,5 | 19,6 | ||
.i Cl | o | 0-4,5 | 6,4 | 1,0 | 4,0 | 3,5 |
0 | ||||||
4gCl 2 | 8,3 | |||||
!C12 | 10,3 ! | 1 ij | .. |
Os produtos que contem os seguintes sais numa proporção molar de 1:1 proporcionam % de perdas superiores a 15 a 20% quando armazenados a 45°C durante 2 a 4 semanas e 1 a 2 semanas a 56°C e , deste modo, não são considerados dentro do âmbito da invenção : NaF, NaH2P04, NaHC0.3, NaPO^, H0CH2CH2S03Na, KC1 , Li F e FeClg.
-23EXEMPLO IV
Composições utilizando misturas de sais
Prepararam-se várias composições liofilizadas a partir de iões dipolares e de misturas de NaCl e CaCl^ θ determinaram-se as suas estabilidades a temperatura como nos Exemplos 1-3. 0 Quadro 8 a seguir, mostra a conservação da potência apos ensaio HPLC de£ sas composições em comparação com composições preparadas a partir de sais únicos.
Quadro 8
Estabilidades a seco
Composições l de Conservação de Potência
Tempo/ Temperatura | ião dipolar pH 5,1 | ião dipolar/NaCl 1 :1 pH 4,9 |
ld-70°C | 66 | 85,2 |
3d-70°C | 54 | 76,6 |
lw-56°C | 45-58 | 81,9 |
2w-56°C | 39-43 | 73,9 |
4w-56°C | -- | 67,7 |
8w-56°C | -- | 55,9 |
lw-:45°C | 70 | 91,7 |
2w-45°C | 49 | 87,5 |
4w-45°C | 39 | 84,2 |
8w-45°C | -- | 76,2 |
13w-45°C | -- | 67,4 |
4w-37°C | 69 | 90,4 |
8w-37°C | -- | 85,4 |
13w-37°C | -- | 80,9 |
13w-25°C | 93,7 |
w = semanas d = dias
-24Composi ções % de Conservação de Potência
ião dipolarrCaCl2 | ião dipolar:CaCl2 | |
Tempo/ | 1 :1 | 1:0,5 |
Temperatura | pH 4,9 | pH 4,6 |
ld-7O°C | 94,2 | 88,7 |
3d-7O°C | 88,8 | 80,8 |
Iw - 56°C | 92,3 | 86,6 |
2w - 56°C | 86,9 | 78,4 |
4w - 56°C | 84,4 | 71 ,5 |
8w - 56°C | 79,0 | 62,5 |
Iw - 45°C | 96,2 | 94,3 |
2w - 45°C | 93,0 | 89,2 |
4w - 45°C | 92,9 | 85,8 |
8w - 45°C | 88,9 | 80,4 |
13w - 45°C | 86,3 | 75,3 |
4w - 37°C | 95,2 | 92,0 |
8w - 37°C | 93,5 | 87,3 |
13w - 37°C | 91,1 | 85,8 |
1 3w - 25°C | 96,4 | 95,6 |
w = semanas d = dias
-25Composi ções % de Conservação de Potência
ião dipolar/CaCl2/NaCl | ião dipol ar:NaCl :CaCl 2 | |
Tempo/ | 1 :0,5:0,5 | 1:0,8:0,2 |
Temperatura | pH 5,1 | pH 4,9 |
ld-70°C | 94,7 | 91 ,4 |
3d:70°C | 88,8 | 82,8 |
Iw - 56°C | 93,3 | 89,0 |
2w - 56°C | 88,5 | 84,0 |
4w - 56°C’ | 82,6 | 76,3 |
8w - 56°C | 74,2 | 67,2 |
lw - 45°C | 98,1 | 95,8 |
2w - 45°C | 95,4 | 93,3 |
4w - 45°C | 91,3 | 88,9 |
8w - 45°C | 88,6 | 83,3 |
13w - 45°C | 85,3 | 79,3 |
4w - 37°C | 95,6 | 93,8 |
8w - 37°C | 92,6 | 90,6 |
13w - 37°C | 91,1 | 87,3 |
13w - 25°C | 97,4 | 96,7 |
w = semanas d = dias
-26Compos ΐções % de Conservação de Potência
ião dipOlar:NaCl:CaCl2 | ião dipolar:NaCl:CaCl2 | |
Tempo/ ) | 1:0,8:0,2 | 1:1:0,2 |
Temperatura | pH 4,9 | pH 4,6 |
1d-70°C | 91 ,0 | 91 ,6 |
3d-70°C | 82,4 | 83,0 |
Iw - 56°C | 88,7 | 89,8 |
2w - 56°C | 83,2 | 84,9 |
4w - 56°C | 77,4 | 78,4 |
8w - 56°C | 68,0 | 69,7 |
Iw - 45°C | 95,4 | 93,7 |
2w - 45°C | 92,2 | 93,5 |
4w - 45°C | 88,9 | 89,8 |
8w - 45°C | 83,7 | 83,4 |
13w - 45°C | 81,2 | 80,3 |
4w - 37°C | 94,4 | 94,5 |
8w - 37°C | 90,9 | 90,6 |
1 3w - 37°C | 90,3 | 90,1 |
13w - 25°C | 97,9 | 97,2 |
Outras variantes serão evidentes para os especialistas na matéria. Deste modo, considera-se que o âmbito da invenção é definido pelas reivindicações.
Claims (1)
1. - Processo para a preparação de uma composição antibiótica de largo espectro, estável ã temperatura, caracterizado por se fazer a diluição para uma concentração injectavel proporcionando um pH compreendido entre cerca de 3,5 e cerca de 7 sem a utiliza^ ção de agentes tampão ou bases, de (a) um sólido amorfo formado por liofilização ou precipitação por co-dissolvente de uma solução aquosa de (i) ião dipolar de 7-[« - (2-ami noti azol-4-i 1)(Z)-met£ xi mi noacetariíi do]-3- £( 1 -meti 1 -1-pi rroli díni o)-meti 1 ]-3-cefem-4-car boxilato e (ii) um sal em que o catião é escolhido no grupo que consiste em iões sódio, lítio, cálcio e magnésio e o anião e escoí Ihido no grupo que consiste em iões cloreto, brometo, e iodeto , estando a razão molar do ião dipolar para o sal na referida solução compreendida entre cerca de 0,5:1 e cerca de 2:1 ou (b) ou dos seus solvatos.
-28por se preparar uma composição com um ponto de decomposição de calorimetria de exploração diferencial numa curva exotermica a cerca de 197,4°q#
7. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o anião do sal ser o ião cloreto .
8. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a razão molar do ião dipolar para o sal estar compreendida entre cerca de 1:1 e 2:1.
9. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o solido amorfo ser formado por 1iofi1ização.
10. - Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo facto de se escolher o sal entre cloreto de sódio, brometo de sódio, iodeto de sódio, cloreto de lítio, iodeto de lítio , cloreto de cálcio, brometo de cálcio, iodeto de cálcio e cloreto de magnésio.
11. - Processo para a preparação de uma composição antibiótica de largo espectro, estável a temperatura, caracterizado por se fazer a diluição para uma concentração injectavel proporcionando um pH compreendido entre cerca de 3,5 e cerca de 7 sem a uti1iz£ ção de agentes tampão ou de bases, de (a) um sólido amorfo fornm do por liofilização ou precipitação por co-dissolvente de uma solução aquosa de (i) ião dipolar de 7-[·*- (2-ami noti azol-4-i 1)-α-(Z)-metoximinoacetamido]-3- [(1 -meti 1 -1 - pi rrol i dínio)-meti 1]-3-cefem-4-carboxi1 ato e (ii) uma mistura de dois ou mais sais em que os catiões são escolhidos no grupo que consiste num átomo de sódio, lítio, cálcio, magnésio e os aniões são escolhidos en-29tre cloreto, brometo e iodeto, estando a razão molar do ião dip£ lar para o sal total compreendida entre cerca de 0,5:1 e cerca de 2:1 ou (b) de solvatos respectivos.
12. - Processo de acordo com a rei vindicação 11, caracterizado por a razão molar do ião dipolar para o sal estar compreendida entre cerca de 1:1 e 2:1.
13. - Processo de acordo com a reivindicação 11 ou 12, caracterizado por a mistura de sais ser escolhida no grupo que consiste em cloreto de sódio, brometo de sódio, iodeto de sódio, cloreto de litio, iodeto de litio, cloreto de cálcio, brometo de cálcio, iodeto de cálcio e cloreto de magnésio.
14. - Processo de acordo com a reivindicação 11, 12 ou 13, cara£ terizado por o solido amorfo ser formado por 1iofi1ização.
15. - Processo para a preparação de uma composição antibiótica de largo espectro, estável a temperatura, caracterizado por se fazer a diluição para uma concentração injectavel proporcionando um pH compreendido entre cerca de 3,5 e cerca de 7 sem a utilização de agentes tampão ou base, essencialmente de (a) um solido amorfo formado por 1iofi1ização ou precipitação por co-dissolvente de uma solução aquosa de (i) ião dipolar de 7- -(2-aminotiazol-4-il)- -(Z)-metoximinoacetamido -3 (1-meti 1-1-pirrolidinio)-metil -3-cefem-4-carboxi1 ato e (ii) uma mistura de sais de clore to de sódio e de cloreto de cálcio, sendo a razão molar entre o ião dipolar, o cloreto de cálcio e o cloreto de sódio na referida solução (a) igual a cerca de 1:0,5:0,5 ou (b) igual a cerca de 1:0,1-0,2:0,8-1,0.
16. - Processo de acordo com a reivindicação 15, caracterizado por a razão molar entre o ião dipolar, o cloreto de cálcio e o cloreto de- sodio ser igual a 1:0,5:0,5.
17. - Processo de acordo com a reivindicação 15, caracterizado por a razão molar entre o ião dipolar, o cloreto de cálcio e o cloreto de sodio ser igual a 1:0,1-0,2:1,0.
18. - Processo de acordo com a reivindicação 15, caracterizado por a razão molar entre o ião dipolar, o cloreto de cálcio e o cloreto de sodio ser igual a 1:0,1-0,2:0,8-0,9.
19. ·- Processo de acordo com a reivindicação 15, caracterizado por a razão molar entre o ião dipolar, o cloreto de cálcio e o cloreto de sodio ser igual a 1:0,2:1.
20. - Processo de acordo com a reivindicação 15, 16, 17, 18 ou
19, caracterizado pelo facto de o solido amorfo ser formado por 1i ofi1i zação.
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