ES2298672T3 - Composiciones que contienen piperacilina y tazobactam utiles para inyeccion. - Google Patents

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Abstract

Composición farmacéutica útil para el tratamiento o el control de infecciones bacterianas mediante administración parenteral, comprendiendo la composición unas cantidades eficaces de (a) piperacilina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, (b) tazobactam o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un agente quelante de ácido aminocarboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

Composiciones que contienen piperacilina y tazobactam útiles para inyección.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen piperacilina (normalmente como piperacilina sódica) y tazobactam (normalmente como tazobactam sódico) disponibles comercialmente como Zosyn®. Tales composiciones son útiles para la administración intravenosa como antibióticos para pacientes hospitalizados con infecciones graves. Están disponibles comercialmente con la marca comercial registrada Zosyn® en los EE.UU. y en algunos países tales como India y con la marca comercial registrada Tazocin en otros países. El término "Zosyn®" tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a los productos comercializados con la marca comercial registrada Zosyn® en los EE.UU. Específicamente, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que incluye además un agente quelante de ácido aminocarboxílico, por ejemplo, ácido etilendiaminotetraacético (EDTA), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente un tampón, lo más preferentemente citrato y opcionalmente un aminoglucósido. Las composiciones farmacéuticas descritas en la presente memoria normalmente presentan resistencia mejorada a la formación de material particulado en las disoluciones que van a administrarse por vía parenteral, y compatibilidad mejorada in vitro con los aminoglucósidos.
Antecedentes de la invención
Zosyn® es un producto comercializado de antibiótico que contiene piperacilina sódica y tazobactam sódico. El producto se da a conocer en la patente US nº 4.562.073. Las patentes US nº 4.477.452 y nº 4.534.977 dan a conocer una forma liofilizada de piperacilina.
Zosyn® es un antibiótico que se utiliza en el tratamiento de infecciones de moderadas a graves producidas por cepas de microorganismos que producen beta-lactamasa sensibles a piperacilina/tazobactam y resistentes a piperacilina en estados tales como la neumonía nosocomial debida a Staphylococcus aureus; infecciones intraabdominales, específicamente apendicitis (complicada por ruptura o absceso) y peritonitis debida a Escherichia coli, infecciones cutáneas y de la estructura cutánea, incluyendo celulitis, abscesos cutáneos e infecciones de pie diabético/isquémico debidas a Staphylococcus aureus; e infecciones ginecológicas, específicamente endometritis puerperal o enfermedad inflamatoria pélvica debidas a Escherichia coli. La gravedad de estas infecciones pone de relieve la necesidad de un tratamiento fiable y fácilmente disponible.
La piperacilina es un antibiótico beta-lactámico de amplio espectro que es intrínsicamente inestable en disolución a temperatura ambiente. De manera adversa, la inestabilidad en disolución a temperatura ambiente da como resultado además un aumento de la formación de material particulado. Adicionalmente, la piperacilina es vulnerable a las enzimas beta-lactamasas. Tazobactam reduce la vulnerabilidad de la piperacilina a las bacterias que producen enzimas beta-lactamasas. Básicamente, el tazobactam inactiva permanentemente a las beta-lactamasas, permitiendo que el componente de piperacilina destruya a las bacterias sensibles.
Las infecciones polimicrobianas a menudo incluyen patógenos que producen enzimas beta-lactamasas. Estas enzimas producen comúnmente resistencia a penicilinas y cefalosporinas. Sin tratamiento, estos microbios se multiplicarían y se desarrollarían sin trabas, con consecuencias graves o críticas para el paciente.
Los medicamentos no sólo se formulan en emulsiones, suspensiones o disoluciones, sino también como preparaciones liofilizadas que deben reconstituirse antes de su utilización. Ventajosamente, las preparaciones liofilizadas son estables, pueden almacenarse y se reconstituyen fácilmente. Además, las preparaciones liofilizadas pueden mantenerse estériles y esencialmente libres de materia insoluble. Sin embargo, cuando se reconstituye Zosyn® o cuando se descongela una bolsa congelada, comienza la formación del material particulado.
Zosyn® está disponible como un polvo (producto liofilizado) que se reconstituye mediante la adición de un diluyente de reconstitución compatible antes de la administración intravenosa.
Zosyn® también está disponible como una formulación de premezcla líquida que contiene piperacilina sódica, tazobactam sódico y citrato de sodio como tampón. Una formulación de este tipo se da a conocer en la patente US nº 6.207.661. Esta premezcla líquida se almacena congelada y después se administra por vía parenteral al paciente tras la descongelación y, si se desea, la adición de un diluyente compatible. La adición de citrato como tampón ajusta el pH hasta aproximadamente 6,5.
En un hospital, pueden añadirse opcionalmente antibióticos aminoglucósidos a las presentaciones congeladas y descongeladas o reconstituidas; sin embargo, no sin la desventaja de la formación de material particulado.
El contenido en zinc del producto liofilizado reconstituido o del producto congelado y descongelado opcionalmente en presencia de aminoglucósidos potencia la formación de materiales particulados. Se sabe que la presencia de zinc en disoluciones i.v. procede de los envases de almacenamiento, tapones y tubos de plástico. La cantidad de zinc en las bolsas i.v. puede variar de un lote a otro incluso cuando están fabricadas por el mismo fabricante. Normalmente, los hospitales no analizarán las bolsas antes de su utilización y, por tanto, no serán conscientes de qué nivel de zinc está presente.
Los materiales particulados se forman cuando se preparan y se almacenan las formulaciones liofilizadas reconstituidas y las formulaciones congeladas descongeladas antes de la administración al paciente. Cuando aumenta el tiempo desde la reconstitución o la descongelación y la administración al paciente así lo hace la formación de materiales particulados. El almacenamiento tras la reconstitución o la descongelación también permite la formación de materiales particulados no deseados. Se reconoce que la presencia de partículas en disolución, particularmente si se inyecta por vía intravenosa, puede ser perjudicial. En particular, se ha demostrado que el desarrollo de flebitis por infusión puede estar relacionado con la presencia de material particulado en el líquido intravenoso (Remmington's Pharmaceutical Sciences, 18 edición, Mack Publishing, 1990, página 1567).
Se ha constatado que Zosyn® es estable en envases de vidrio y de plástico (tales como tubos, bolsas i.v. y jeringas de plástico) cuando se utilizan con diluyentes compatibles. Se han llevado a cabo diversos estudios de la estabilidad de Zosyn®. Por ejemplo, Park TW et al. en Am J Health Syst Pharm; 1995; 52 (15 de Sep.); 2022-2024 estudiaron la estabilidad de Zosyn en dos disoluciones de diálisis peritoneal continua ambulatoria (CAPD) a 3 temperaturas mediante la adición de una disolución 200 mg/ml de piperacilina sódica y 25 mg/ml de tazobactam sódico a bolsas de 2 l de Dianeal PD-2 con dextrosa al 1,5% y a bolsas de 2 l de Dianeal PD-2 con dextrosa al 4,25% y el almacenamiento de los productos a 4, 23 ó 37ºC, respectivamente. No se observó precipitación ni cambio de color en todos los tiempos del estudio. Se encontró que la piperacilina y el tazobactam eran estables en las dos disoluciones de CAPD durante por lo menos 1 día cuando se almacenaban a 37ºC, 7 días a 23ºC y 14 días a 4ºC. Mathew M et al. en J Clin Pharm Ther; 1994; 19 (Jun); 397-399 estudiaron la estabilidad de la piperacilina sódica en presencia de tazobactam sódico en mezclas i.v. de dextrosa al 5% y solución salina normal mediante la utilización de un procedimiento de ensayo de cromatografía de líquidos de alta resolución que indica estabilidad modificado notificado en la bibliografía. Las disoluciones se almacenaron a temperaturas ambiente y de nevera en bolsas de plástico. Permanecieron transparentes durante la totalidad del estudio. Las disoluciones fueron estables durante 2 días a 25ºC y durante 28 días a 5ºC.
Los productos terminados parenterales deben inspeccionarse visualmente para determinar la presencia de material particulado y decoloración antes de la administración, siempre que sea posible. Aunque las formulaciones de Zosyn® existentes muestran transparencia satisfactoria cuando se preparan según las instrucciones recomendadas del fabricante, es deseable minimizar la formación de materiales particulados que se producen en las composiciones farmacéuticas con la reconstitución y la descongelación.
Breve sumario de la invención
Se ha constatado sorprendentemente que puede utilizarse generalmente la incorporación de un agente quelante de ácido aminocarboxílico, por ejemplo, ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) o ácido dietilentriaminopentaacético (DTPA), o una sal adecuada de los mismos en la composición para inhibir la formación de material particulado en las composiciones de tazobactam y piperacilina.
Además, se ha encontrado que las composiciones de tazobactam y piperacilina que comprenden un agente quelante de ácido aminocarboxílico, por ejemplo, ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) o ácido dietilentriaminopentaacético (DTPA) o una sal adecuada de los mismos junto con un tampón, preferentemente tampón citrato, muestran formación reducida de materiales particulados en mezcla con antibióticos aminoglucósidos.
La presente invención proporciona a la materia una nueva composición farmacéutica de piperacilina o piperacilina-tazobactam premezclados que evita la formación de material particulado de la técnica anterior y que puede congelarse y descongelarse y que es útil para el tratamiento o el control de infecciones bacterianas mediante administración parenteral, comprendiendo la composición cantidades eficaces de (a) piperacilina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma (normalmente como piperacilina sódica), (b) tazobactam o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (normalmente como tazobactam sódico) y un agente quelante de ácido aminocarboxílico por ejemplo, ácido etilendiaminotetraacético (EDTA), ácido dietilentriaminopentaacético (DTPA), ácido hidroxietilendiaminotriacético (HEDTA), ácido nitrilotriacético (NTA), ácido O,O'-bis(2-aminoetil)etilenglicol-N,N,N',N'-tetraacético (EGTA), ácido trans-1,2-diaminociclohexano-N,N,N',N'-tetraacético (CyDTA) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos (normalmente como una sal sódica). La composición farmacéutica según la invención puede estar (A) en la forma de un polvo que puede reconstituirse mediante la adición de un diluyente de reconstitución compatible antes de la administración parenteral, o (B) en una forma lista para utilizarse para la administración parenteral. La composición de la invención reduce la formación de materiales particulados en comparación con la técnica anterior.
Los materiales particulados consisten en sustancias móviles, de origen aleatorio y extrañas, distintas a las burbujas de gas, que no pueden cuantificarse mediante análisis químico debido a la pequeña cantidad de material que representan y a su composición heterogénea.
En una forma de realización de la presente invención, se incluye una cantidad eficaz de tazobactam, como tazobactam sódico y piperacilina, como piperacilina sódica, en una disolución tamponada y que incluye además una cantidad eficaz del agente quelante de ácido aminocarboxílico de la invención. El pH de esta realización puede mantenerse dentro de un intervalo comprendido entre aproximadamente 6,0 y 7,5. El pH, y por tanto la estabilidad de la disolución, pueden mantenerse mediante tamponamiento, por ejemplo, con una cantidad eficaz de citrato.
Los agentes quelantes de ácido aminocarboxílico de la invención incluyen ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) y sales del mismo. Preferentemente, el ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) es edetato de disodio, (USP), en el que USP significa Farmacopea de los Estados Unidos.
Todavía en otra forma de realización, cualquiera de las realizaciones anteriores puede volverse fisiológicamente iso-osmótica (también conocida como isosmótica, isotónica) con la adición de dextrosa hidratada o dextrosa anhidra.
Una forma de realización preferida de la presente invención es incluir además opcionalmente aminoglucósidos en las composiciones farmacéuticas descritas en la presente memoria.
La presente invención incluye asimismo una composición liofilizada sólida adecuada para obtener un líquido útil para el tratamiento de infecciones bacterianas en mamíferos que cuando se reconstituye generalmente presenta una formación reducida de material particulado.
La presente invención incluye asimismo una disolución acuosa de una composición liofilizada reconstituida útil destinada al tratamiento de infecciones bacterianas en mamíferos.
La presente invención incluye asimismo un procedimiento de obtención de una composición liofilizada y otras composiciones de la invención. La invención proporciona un procedimiento para la fabricación de una composición farmacéutica útil para el tratamiento o el control de infecciones bacterianas preferentemente mediante administración parenteral, estando la composición farmacéutica en la forma de un polvo que puede reconstituirse mediante la adición de un diluyente de reconstitución compatible antes de la administración parenteral o en la forma de una composición congelada adaptada para descongelarse y, si se desea, diluirse con un diluyente compatible antes de la administración parenteral; cuyo procedimiento comprende congelar o secar por congelación una disolución que contiene cantidades eficaces de (a) piperacilina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, (b) tazobactam o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un agente quelante de ácido aminocarboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y opcionalmente un tampón, lo más preferentemente citrato y que incluye opcionalmente un antibiótico aminoglucósido en un vehículo acuoso.
La presente invención incluye asimismo un procedimiento para tratar infecciones bacterianas en mamíferos utilizando la composición de la invención.
La presente invención incluye asimismo un procedimiento mejorado para tratar infecciones bacterianas en mamíferos utilizando la composición descongelada de la invención.
La presente invención incluye asimismo un polvo (composición liofilizada) disuelto en medio acuoso en una bolsa o botella i.v. de dosificación unitaria a una concentración adecuada para la administración intravenosa a un mamífero para el tratamiento de infecciones bacterianas.
La presente invención incluye asimismo una composición liofilizada contenida en un envase sellado de concentrado en dosis.
Un aspecto adicional de esta invención es un procedimiento para la preparación de una composición liofilizada y un procedimiento para la preparación de una composición líquida que puede congelarse y descongelarse.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención superan las desventajas de las composiciones farmacéuticas conocidas en la técnica. En particular, la disminución de la formación de materiales particulados en las composiciones farmacéuticas con la reconstitución y la descongelación se resuelve mediante la presente invención. Ventajosamente, las composiciones farmacéuticas de la invención que pueden incluir opcionalmente un aminoglucósido también presentan una disminución de la formación de material particulado.
Otras ventajas y aspectos de la presente invención se pondrán de manifiesto mediante la lectura de la siguiente descripción detallada de la invención.
Descripción de las formas de realización preferidas
Las presentes composiciones inventivas ofrecen varias ventajas con respecto a otras formas de piperacilina y piperacilina-tazobactam para su administración. Por ejemplo, la disolución para infusión puede demostrar una reducción tanto en la cantidad de los materiales particulados como en la tasa de formación, ya sea derivada de una forma farmacéutica premezclada congelada y descongelada o liofilizada reconstituida. La inhibición de la formación de material particulado puede lograrse tamponando las composiciones farmacéuticas de la invención con un tampón, por ejemplo, citrato para mantener el intervalo adecuado de pH de aproximadamente 6,0 a aproximadamente 7,5 y añadiendo adicionalmente un agente quelante de ácido aminocarboxílico o una sal del mismo. Un pH preferido es de aproximadamente 6.5. En la tabla 1 se muestra adicionalmente que la presencia de EDTA en la forma de edetato de disodio dihidratado reduce el número de partículas generadas en 24 horas. Opcionalmente, el agente quelante de ácido aminocarboxílico puede añadirse en un entorno de hospital antes de la administración a un paciente o también puede premezclarse en una composición farmacéutica lista para utilizarse.
En un aspecto adicional de la invención, pueden añadirse opcionalmente aminoglucósidos a las composiciones farmacéuticas de la invención. Además, los aminoglucósidos pueden mezclarse opcionalmente en un entorno de hospital mediante la adición a la bolsa congelada en descongelación o a la composición liofilizada reconstituida antes de la administración a un paciente o premezclarse en una composición farmacéutica congelada o liofilizada. Tal como se muestra en la tabla, 1 la presencia del aminoglucósido amicacina aumenta el número de partículas generadas en 24 horas. Sin embargo, la formación de partículas se reduce en presencia de citrato y EDTA en la forma de edetato de disodio dihidratado.
Ciertas composiciones farmacéuticas de la presente invención están premezcladas de manera que están listas para su utilización inmediata con la descongelación o la reconstitución, lo que elimina la necesidad de formar tras la descongelación o reconstitución una mezcla con un inhibidor de la formación de partículas y opcionalmente un aminoglucósido. Aunque el inhibidor de la formación de partículas EDTA (u otro agente quelante de aminocarboxílico) puede añadirse opcionalmente a la composición farmacéutica descongelada o reconstituida, el premezclado preferentemente antes de la congelación o la liofilización presenta la ventaja de evitar la adición inadvertida del reactivo o la cantidad incorrectos a la composición y permite una administración más fácil al paciente.
Además, ciertas composiciones farmacéuticas de la presente invención están premezcladas de manera que están listas para su utilización inmediata con la descongelación o reconstitución, lo que elimina la necesidad de formar tras la descongelación o reconstitución una mezcla con un aminoglucósido. Aunque el aminoglucósido puede añadirse opcionalmente a la composición farmacéutica descongelada o reconstituida, el premezclado preferentemente antes de la congelación o la liofilización presenta la ventaja de evitar la adición inadvertida del reactivo o la cantidad incorrectos a la composición y permite una administración más fácil al paciente.
La expresión "concentrado en dosis" se refiere a una disolución de la composición farmacéutica. El concentrado en dosis puede conservarse en el envase en el que se formó mediante la adición de disolvente acuoso a la composición farmacéutica o puede extraerse y conservarse externamente. El concentrado en dosis puede usarse como tal, pero generalmente se diluye adicionalmente hasta una concentración de dosificación unitaria para la administración a un mamífero. La totalidad del volumen del concentrado en dosis o alícuotas del mismo pueden usarse en la preparación de dosis unitaria(s) para el tratamiento mediante el procedimiento de esta invención.
La expresión, "agente quelante de ácido aminocarboxílico" se refiere a un compuesto que presenta la propiedad de quelar (unir) iones metálicos en composiciones que contienen piperacilina y tazobactam. Los agentes quelantes de ácido aminocarboxílico preferidos de la invención incluyen ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) y sales del mismo, por ejemplo, ácido etilendiaminotetraacético, sal cálcica y disódica (preferentemente como el hidrato); ácido etilendiaminotetraacético, sal diamónica (preferentemente como el hidrato); ácido etilendiaminotetraacético, sal dipotásica (preferentemente como el dihidrato); ácido etilendiaminotetraacético, sal disódica (preferentemente como el dihidrato y, si se desea, como la forma anhidra); ácido etilendiaminotetraacético, sal tetrasódica (preferentemente como el hidrato); ácido etilendiaminotetraacético, sal tripotásica (preferentemente como el dihidrato); ácido etilendiaminotetraacético, sal trisódica (preferentemente como el hidrato) y ácido etilendiaminotetraacético, sal disódica, USP (preferentemente como el dihidrato). Preferentemente, las composiciones farmacéuticas descritas en la presente memoria presentan una cantidad eficaz de un inhibidor de la formación de material particulado.
La sal disódica del ácido etilendiaminotetraacético, USP, es la forma preferida para los agentes quelantes de ácido aminocarboxílico utilizados en la presente invención. La cantidad de agente quelante de ácido aminocarboxílico, tal como la sal disódica del ácido etilendiaminotetraacético USP, está preferentemente dentro del intervalo de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 40 mg de agente quelante de ácido aminocarboxílico por gramo de piperacilina, más preferentemente dentro del intervalo de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 0,5 mg de agente quelante de ácido aminocarboxílico por gramo de piperacilina, o cualquier intervalo o subcombinación de intervalos en ellos.
La piperacilina sódica es la forma preferida de piperacilina en las composiciones de la presente invención. El ácido libre de piperacilina es la fuente preferida de piperacilina para su utilización en la obtención de las composiciones de la presente invención. El ácido libre puede convertirse en la sal sódica durante el procedimiento de formulación. La piperacilina sódica se deriva de D(-)-\alpha-aminobencilpenicilina. El nombre químico de la piperacilina sódica es (2S, 5R, 6R)-6-[(R)-2-(4-etil-2,3-dioxo-1-piperazinacarboxamido)-2-fenilacetamido]-5,3,3-dimetil-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo(3.2.0)heptano-2-carboxilato de sodio, con una fórmula química de C_{23}H_{26}N_{5}O_{7}SNa y un peso molecular de 539,6.
Cuando se obtiene la forma farmacéutica congelada (lista para su utilización con la descongelación), el ácido libre de piperacilina se mezcla preferentemente con una cantidad de agua desionizada y se neutraliza con bicarbonato de sodio u otros agentes adecuados, para llevar la concentración de la disolución dentro del intervalo preferido de aproximadamente 8 a aproximadamente 90 mg/ml, más preferentemente dentro del intervalo de aproximadamente 25 a aproximadamente 85 mg/ml y lo más preferentemente dentro del intervalo de aproximadamente 30 a aproximadamente 80 mg/ml o cualquier combinación o subcombinación de intervalos en los mismos.
Cuando se obtienen las formas farmacéuticas liofilizadas (polvo seco que necesita reconstitución y dilución antes de su administración a un mamífero), el ácido libre de piperacilina se mezcla preferentemente con una cantidad de agua desionizada, y se neutraliza con bicarbonato de sodio u otros agentes adecuados, para llevar la concentración de la disolución dentro del intervalo preferido de aproximadamente 150 a aproximadamente 500 mg/ml, más preferentemente dentro del intervalo de aproximadamente 200 a aproximadamente 400 mg/ml y lo más preferentemente dentro del intervalo de aproximadamente 220 a aproximadamente 350 mg/ml o cualquier combinación o subcombinación de intervalos en los mismos. Pueden procesarse satisfactoriamente concentraciones menores de soluto, pero con la desventaja de aumentar los tiempos de producción y los costes asociados.
Cuando se reconstituye y se diluye una forma farmacéutica liofilizada para su administración, la concentración de la piperacilina en disolución está dentro del intervalo preferido de aproximadamente 8 a aproximadamente 90 mg/ml, más preferentemente dentro del intervalo de aproximadamente 25 a aproximadamente 85 mg/ml y lo más preferentemente dentro del intervalo de aproximadamente 30 a aproximadamente 80 mg/ml o cualquier combinación o subcombinación de intervalos en los mismos.
El tazobactam sódico es la forma preferida de tazobactam en las composiciones de la presente invención. El ácido libre de tazobactam es la fuente preferida de tazobactam para su utilización en la obtención de las composiciones de la presente invención. El ácido libre puede convertirse en la sal sódica durante el procedimiento de formación de las composiciones farmacéuticas de la invención. El tazobactam sódico, un derivado del núcleo de penicilina, es una sulfona del ácido penicilánico. Su nombre químico es 4,4-dióxido de (2S, 3S, 5R)-3-metil-7-oxo-3-(1H-1,2,3-triazol-1-ilmetil)-4-tia-1-azabiciclo-(3,2,0)heptano-2-carboxilato de sodio. La fórmula química para el tazobactam sódico es C_{10}H_{11}N_{4}NaO_{5}S y el peso molecular es de 322,3. Cuando se obtiene la forma farmacéutica congelada (lista para su utilización con la descongelación), puede añadirse el ácido libre de tazobactam a la disolución de piperacilina para crear una concentración de tazobactam sódico hasta dentro de un intervalo preferible de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 25 mg/ml, más preferentemente dentro del intervalo de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 22 mg/ml y lo más preferentemente dentro del intervalo de aproximadamente 3 a aproximadamente 20 mg/ml, o cualquier intervalo o subcombinación de intervalos en los mismos.
Cuando se obtienen las formas farmacéuticas liofilizadas (polvo seco que necesita reconstitución y dilución antes de su administración a un mamífero), el ácido libre de tazobactam puede ser para añadirse a la disolución de piperacilina para crear una concentración de tazobactam sódico hasta dentro de un intervalo preferible de aproximadamente 15 a aproximadamente 125 mg/ml, más preferentemente dentro del intervalo de aproximadamente 2 a aproximadamente 100 mg/ml y lo más preferentemente dentro del intervalo de aproximadamente 27 a aproximadamente 90 mg/ml, o cualquier intervalo o subcombinación de intervalos en los mismos.
Cuando se reconstituye y se diluye una composición farmacéutica liofilizada para su administración, la concentración de tazobactam en la disolución está dentro de un intervalo preferible de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 25 mg/ml, más preferentemente dentro del intervalo de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 22 mg/ml y lo más preferentemente dentro del intervalo de aproximadamente 3 a aproximadamente 20 mg/ml, o cualquier intervalo o subcombinación de intervalos en los mismos.
La concentración total de piperacilina sódica, tazobactam sódico, citrato como tampón y agente quelante de ácido aminocarboxílico en disolución cuando la forma farmacéutica está lista para que la utilice el paciente está preferentemente dentro del intervalo de aproximadamente 9 a aproximadamente 125 mg/ml. Más preferentemente la concentración total está dentro del intervalo de aproximadamente 14 a aproximadamente 115 mg/ml y lo más preferentemente dentro del intervalo de aproximadamente 20 a aproximadamente 105 mg/ml o cualquier intervalo o subcombinación de intervalos en los mismos. Estas cantidades permiten que se suministre una cantidad eficaz de piperacilina o piperacilina/tazobactam en cantidades de dosificación comunes de aproximadamente 50 a aproximadamente 250 ml. Un intervalo de pH adecuado es de aproximadamente 6,0 a aproximadamente 7,5. La disolución de piperacilina o piperacilina/tazobactam resultante puede llevarse entonces hasta dentro de un intervalo preferido de pH de aproximadamente 6,1 a aproximadamente 6,9 y más preferentemente dentro del intervalo de aproximadamente 6,3 a aproximadamente 6,7. En una forma preferida de la invención, el pH de la disolución es de aproximadamente 6,5. Puede utilizarse ácido clorhídrico u otro ácido adecuado para ajustar el pH de manera descendente, y puede utilizarse bicarbonato de sodio u otra base adecuada para ajustar el pH de manera ascendente.
Para mantener el pH dentro del intervalo preferido, en las composiciones farmacéuticas liofilizadas reconstituidas y congeladas y descongeladas, la disolución puede tamponarse con citrato u otros tampones adecuados. El citrato es el tampón preferido porque puede mantener el pH de la disolución sin degradación significativa de fármaco. Cuando se utilizan tampones tales como el fosfato, el pH no puede mantenerse en el estado congelado (véase "Effect Of Freezing On The pH And Composition Of Sodium And Potassium Phosphate Solutions: The reciprocal system KH_{2} PO_{4} - -Na_{2}HPO_{4} - -H_{2}O", L. Van den Berg y D. Rose, Arch. Biochem. Biophys., 81, pág. 319 (1959)). Se desea la adición de un tampón para controlar el pH para potenciar la estabilidad. Preferentemente, una cantidad adecuada de citrato de sodio utilizado para tamponar la formulación controla el pH para obtener la estabilidad máxima sin catalizar ni degradar significativamente el fármaco, ni producir dolor al paciente con la infusión.
El citrato de sodio dihidratado es la forma preferida para el tampón utilizado en la presente invención. La cantidad de citrato de sodio dihidratado está preferentemente dentro del intervalo de aproximadamente 0,25 a aproximadamente 5 mg/ml, más preferentemente dentro del intervalo de aproximadamente 0,6 a aproximadamente 5 mg/ml y lo más preferentemente dentro del intervalo de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 4,0 mg/ml o cualquier intervalo o subcombinación de intervalos en los mismos. Los intervalos son para la forma reconstituida y diluida o descongelada para su administración.
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Tal como se utiliza en la presente memoria, el citrato es ácido cítrico o sales del mismo, preferentemente citrato de sodio. El citrato de sodio está disponible como citrato de trisodio anhidro, citrato de trisodio dihidratado y citrato de trisodio pentahidratado. El citrato de sodio dihidratado también se conoce como citrato de trisodio dihidratado y se prefiere. La forma preferida es el citrato de trisodio dihidratado.
Pueden añadirse opcionalmente diluyentes fisiológicamente aceptables para mejorar las características de torta de los productos liofilizados. Los diluyentes aceptables incluyen pero no se limitan a azúcares, sales inorgánicas y aminoácidos. Ejemplos representativos de azúcares aceptables incluyen dextrosa, manitol, lactosa y sacarosa y similares. Ejemplos representativos de sales incluyen cloruro de sodio, fosfato de sodio y cloruro de calcio y similares. Ejemplos representativos de aminoácidos aceptables incluyen arginina, tirosina y leucina y similares.
Opcionalmente puede ser deseable añadir preferentemente dextrosa a la disolución con la descongelación de la composición farmacéutica o a la composición farmacéutica liofilizada reconstituida para hacer la disolución fisiológicamente isosmótica (aproximadamente 300 mOsmol/kg). En la presente invención puede utilizarse dextrosa hidratada o anhidra. La concentración de la dextrosa hidratada está dentro del intervalo preferido de aproximadamente 5 a aproximadamente 30 mg/ml y más preferentemente dentro del intervalo de aproximadamente 6 a aproximadamente 22 mg/ml o cualquier combinación o subcombinación o intervalos en los mismos. Tras la formulación y el mezclado completos, la disolución premezclada de piperacilina o piperacilina/tazobactam que contiene además el agente quelante de ácido aminocarboxílico se coloca en envases de dosificación adecuados. Los envases adecuados incluyen los vendidos por Baxter con el nombre comercial GALAXY®. Los envases se almacenan entonces en un congelador a -20ºC o menos.
Las composiciones farmacéuticas típicas de la invención incluyen los siguientes intervalos:
piperacilina en el intervalo de aproximadamente 8 mg/ml a aproximadamente 500 mg/ml; más preferentemente de aproximadamente 12 mg/ml a aproximadamente 300 mg/ml;
tazobactam en el intervalo de aproximadamente 0,1 mg/ml a aproximadamente 125 mg/ml; más preferentemente de aproximadamente 1,5 mg/ml a aproximadamente 75 mg/ml;
citrato en el intervalo de aproximadamente 0,25 mg/ml a aproximadamente 25 mg/ml; más preferentemente de aproximadamente 0,6 mg/ml a aproximadamente 15 mg/ml;
agente quelante de ácido aminocarboxílico en el intervalo de aproximadamente 0,002 mg/ml a aproximadamente 10 mg/ml; más preferentemente de aproximadamente 0,003 a aproximadamente 1 mg/ml;
opcionalmente se añade dextrosa a las composiciones farmacéuticas de la invención en el intervalo de aproximadamente 5 mg/ml a aproximadamente 100 mg/ml.
Opcionalmente se añaden aminoglucósidos a las composiciones farmacéuticas de la invención en el intervalo de aproximadamente 0,1 mg/ml a aproximadamente 75 mg/ml. Un ejemplo no limitativo de una composición farmacéutica de la invención, preferentemente en el caso de una composición congelada, contiene (a) piperacilina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad de aproximadamente 4,0 g calculada como ácido libre de piperacilina, (b) tazobactam o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad de aproximadamente 0,5 g calculada como ácido libre de tazobactam, (c) aproximadamente 1 mg de EDTA o de una sal farmacéuticamente aceptable de EDTA y (d) aproximadamente 100 ml de agua para inyección. La composición puede contener como componentes adicionales opcionales aproximadamente 0,2 g de citrato como tampón, aproximadamente 2,0 g de dextrosa, aproximadamente 500 mg de amicacina y aproximadamente 160 mg de tobramicina. Preferentemente la composición incluye (a) piperacilina sódica equivalente a aproximadamente 4 g de ácido libre de piperacilina, (b) tazobactam sódico equivalente a aproximadamente 0,5 g de ácido libre de tazobactam y (c) sustancialmente 1 mg de una sal sódica de EDTA y puede incluir aproximadamente 0,2 g de citrato de sodio como tampón.
Opcionalmente, el agente quelante de ácido aminocarboxílico puede añadirse antes de congelar o tras la descongelación. Además, puede añadirse opcionalmente un aminoglucósido antes de congelar o tras la descongelación, en particular, para la utilización en un entorno de hospital.
Antes de utilizar los envases congelados deben descongelarse de una manera convencional. Las formulaciones permanecerán viables a temperatura ambiente durante un día tras la extracción del congelador. Alternativamente, los envases pueden refrigerarse a aproximadamente 5º (\pm3ºC) durante hasta 14 días.
Opcionalmente los aminoglucósidos añadidos tanto a las composiciones farmacéuticas liofilizadas y reconstituidas como a las congeladas y descongeladas específicamente para la administración a un paciente incluyen amicacina y tobramicina en un intervalo de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 75 mg/ml, en un intervalo preferido de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 15 mg/ml y de manera más preferida en un intervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 mg/ml.
A continuación, en la tabla 1 se exponen unos ejemplos ilustrativos de las presentes formulaciones. Pueden preverse fácilmente otros numerosos ejemplos a la luz de las enseñanzas y los principios guía contenidos en la presente memoria. Por ejemplo, puede variarse el pH de la disolución y puede añadirse opcionalmente dextrosa y puede variarse ligeramente la concentración permitiendo todavía que la formulación sea isosmótica y puede variarse la concentración del tampón citrato, pero manteniendo suficiente capacidad de tampón sin producir dolor en la infusión al paciente. Resulta evidente para los expertos en la materia que puede variarse el orden de la adición de los diversos componentes de la composición farmacéutica de la invención. Además, que los ejemplos facilitados en la presente memoria están destinados para ilustrar la invención.
La expresión, "composición/composiciones liofilizada(s)" se refiere a la composición secada por congelación sólida de materia preparada mediante el procedimiento de esta invención y que comprende como componentes esenciales: (1) piperacilina; (2) tazobactam; que incluye además (3) citrato y que incluye adicionalmente (4) un agente quelante de ácido aminocarboxílico que incluye además el ajuste del pH y opcionalmente la adición de un aminoglucósido.
Opcionalmente, los aminoglucósidos añadidos, incluyendo la amicacina en una composición liofilizada están presentes en un intervalo preferido de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 mg/ml y de manera más preferida en un intervalo de aproximadamente 5 a aproximadamente 75 mg/ml.
Tal como es conocido por los expertos en la materia, la liofilización es un procedimiento de secado en el que se sublima el agua del producto tras congelarlo, opcionalmente mediante la aplicación de un vacío. Detalles sobre la liofilización o el secado por congelación se describen en Remington's Pharmaceutical Sciences, Capítulo 84, página 1565, 18ª Edición, A.R. Gennaro, Editor, 1990, Mack Publishing Company.
Además, los expertos en la materia conocen otras técnicas distintas a la liofilización que también pueden utilizarse. Las técnicas no limitativas para obtener la composición incluyen: la carga con polvo estéril de los componentes, individualmente o como una combinación completa. Las técnicas no limitativas para preparar el polvo antes de la carga incluyen: secado por pulverización, secado en bandeja, liofilización a granel, procedimiento de dimensionamiento incluyendo molienda y/o tamizado y precipitación.
Procedimiento de obtención de las composiciones liofilizadas de la invención:
Las composiciones liofilizadas de la presente invención se refieren a una preparación preparada mediante el secado por congelación de una disolución que contiene Zosyn®. La disolución que contiene todos los componentes, que incluyen, piperacilina y tazobactam, y que incluye además citrato, y que incluye adicionalmente un agente quelante de ácido aminocarboxílico y opcionalmente un aminoglucósido a un pH adecuado, se congela sometiéndose opcionalmente a un procedimiento de tratamiento térmico para mejorar las características de torta, y después secándose a un alto vacío para sublimar el agua. Tales preparaciones liofilizadas incluyen preparaciones liofilizadas para la administración intravenosa tal como se mencionó anteriormente. La preparación liofilizada puede producirse mediante procedimientos convencionales incluyendo procedimientos de liofilización en bandeja y liofilización en vial. La liofilización en vial es ventajosa para preparar unidades de múltiples dosificaciones de la invención tal como se describe más adelante. Una forma en polvo puede prepararse directamente mediante otras técnicas tales como secado por pulverización o combinación de polvos secos de las sales apropiadas de los componentes individuales o combinados.
Con el fin de obtener una disolución de las composiciones farmacéuticas de la invención mediante el procedimiento de la presente invención, se disuelve ácido cítrico dihidratado en una cantidad adecuada de disolvente y se mezcla y se agita. Se añaden piperacilina ácida y tazobactam ácido y se continúa la agitación. La disolución se neutraliza con una cantidad suficiente de bicarbonato de sodio, hasta alcanzar un pH de aproximadamente 6,5 y se añade EDTA (particularmente edetato de disodio) a la disolución acuosa seguido por la adición opcional de un aminoglucósido. El disolvente es preferentemente un disolvente acuoso tal como agua, agua purificada, agua para inyección, dextrosa al 5% en agua o disolución isotónica de cloruro de sodio.
Si se desea, la disolución en elaboración antes de la liofilización puede someterse a un procedimiento de filtración. El procedimiento de filtración incluye, por ejemplo en el caso de las preparaciones de inyecciones, una filtración esterilizante y/o una ultrafiltración de la disolución en elaboración antes de la liofilización para eliminar los microorganismos u otra materia contaminante de la disolución en elaboración antes de la liofilización.
Si se desea, la disolución en elaboración antes de la liofilización puede someterse a un procedimiento de distribución. El procedimiento de distribución incluye, por ejemplo, en el caso de las liofilizaciones en vial, un procedimiento que distribuye un volumen adecuado de la disolución en elaboración antes de la liofilización en viales teniendo en cuenta la concentración de piperacilina sódica/tazobactam sódico, citrato, agente quelante de ácido aminocarboxílico y opcionalmente un aminoglucósido con el fin de que los productos del vial lleven una cantidad deseada de piperacilina sódica/tazobactam sódico.
Un procedimiento de liofilización se lleva a cabo tal como sigue:
Preferentemente, la composición liofilizada se prepara mediante un procedimiento de secado por congelación controlado. En primer lugar, se congela la disolución en elaboración, después se somete a un entorno de baja presión (también conocido como vacío) para facilitar la sublimación, y se calienta suavemente para optimizar la velocidad de secado del producto.
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Un procedimiento típico para preparar una composición liofilizada comprende las etapas secuenciales siguientes:
(a) disolver los componentes de la composición liofilizada que comprenden: citrato de sodio dihidratado, EDTA u otro agente quelante de ácido aminocarboxílico, piperacilina ácida, tazobactam ácido y opcionalmente un aminoglucósido en un disolvente acuoso; después ajustar el pH hasta aproximadamente 6,5;
(b) enfriar la disolución en elaboración de la etapa (a) hasta una temperatura inferior a -35ºC;
(c) vaciar el liofilizador hasta una presión de aproximadamente 300 uM Hg (40 pascales) o menos;
(d) calentar el producto en el liofilizador sobre una bandeja fijada a aproximadamente +5ºC;
(e) mantener estas condiciones, a presión subatmosférica durante un tiempo suficiente para eliminar el agua del disolvente acuoso y proporcionar un producto liofilizado sólido,
(f) secar a aproximadamente +45ºC.
Preferentemente, la etapa (a) se lleva a cabo disolviendo en un disolvente acuoso. Además, la etapa (b) se lleva a cabo durante un periodo de tiempo de aproximadamente 4 horas, y la (e) se lleva a cabo preferentemente durante un periodo de aproximadamente 35 horas y la etapa (f) se lleva a cabo a una presión subatmosférica inferior a aproximadamente (300 miliTorr) (40 pascales) y se mantienen estas condiciones durante 10 horas una vez que se ha logrado la temperatura de la bandeja de 45ºC.
El procedimiento de liofilización elimina la mayor parte del agua originalmente presente, pero la composición liofilizada de producto final puede contener algo de agua libre. Normalmente, el contenido en agua puede oscilar des-
de el 0% hasta el 2% en porcentaje en peso. Más normalmente, el contenido en agua oscila desde el 0% hasta el 1%.
Configuraciones de concentrado en dosis y dosificación unitaria de la invención:
Una configuración de concentrado en dosis de la composición farmacéutica de la invención es un envase sellado que contiene una cantidad de la composición farmacéutica liofilizada de la invención que va a emplearse durante un intervalo de tratamiento convencional tal como 7 días. La configuración de concentrado en dosis se prepara colocando la composición liofilizada en un envase (por ejemplo, ampollas, viales, botellas de plástico o vidrio) en una cantidad suficiente para tratar un mamífero durante un periodo que oscila desde 12 horas hasta 1 semana, pero preferentemente desde 12 horas hasta 24 horas. Preferentemente, el envase también contiene un espacio vacío de tamaño suficiente para permitir (i) la adición de disolvente acuoso más (ii) espacio adicional según sea necesario para permitir la agitación y realizar la disolución completa de la composición liofilizada en el disolvente acuoso añadido. El envase puede estar equipado con una parte superior que se puede atravesar, por ejemplo, un cierre de caucho, de modo que puede añadirse el disolvente acuoso atravesando el cierre con una jeringa hipodérmica y el concentrado puede extraerse posteriormente mediante el mismo medio.
Un ejemplo de una configuración de concentrado en dosis es un vial de vidrio que presenta una capacidad de desde aproximadamente 250 hasta aproximadamente 1.000 mililitros que contiene de aproximadamente 25.000 a aproximadamente 40.500 miligramos de composición farmacéutica liofilizada de la invención.
Un ejemplo específico no limitativo de una configuración de utilización individual es una botella de vidrio de 50 ml con un cierre de caucho que presenta una composición farmacéutica liofilizada que contiene aproximadamente 4000 mg de piperacilina sódica, aproximadamente 200 mg de ácido cítrico dihidratado, aproximadamente 500 mg de tazobactam sódico y aproximadamente 1 mg de EDTA (particularmente como una sal sódica). El espacio vacío por encima de la composición sólida presenta un sitio amplio para la adición de un disolvente o diluyente tal como agua estéril para inyección más sitio para agitar el contenido total.
Otro ejemplo específico de una configuración utilizable es una botella de vidrio de aproximadamente 100 ml con un cierre de caucho que presenta una composición farmacéutica liofilizada que contiene aproximadamente 40,5 g de piperacilina sódica, aproximadamente 1,8 g de ácido cítrico dihidratado, aproximadamente 4,5 g de tazobactam sódico y aproximadamente 9 mg de EDTA (particularmente como una sal sódica). El espacio vacío por encima de la composición sólida presenta un sitio amplio para la adición de un disolvente o diluyente.
Un ejemplo específico adicional de una configuración utilizable es una botella de vidrio de tamaño apropiado con un cierre de caucho que presenta una composición farmacéutica liofilizada que contiene aproximadamente 2000 mg de piperacilina sódica, aproximadamente 100 mg de ácido cítrico dihidratado, aproximadamente 250 mg de tazobactam sódico y aproximadamente 0,5 mg de EDTA (particularmente como una sal sódica). El espacio vacío por encima de la composición sólida presenta un sitio amplio para la adición de un disolvente o diluyente tal como agua estéril para inyección más sitio para agitar el contenido total.
La adición del disolvente acuoso a la configuración de concentrado en dosis da como resultado un concentrado líquido que entonces puede utilizarse convenientemente para formar dosificaciones unitarias de formulaciones farmacéuticas líquidas mediante la extracción de porciones alícuotas o el contenido entero para su disolución tal como se explica en la siguiente sección.
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Dosis unitaria de la invención
La disolución concentrada de la composición liofilizada formada en el envase de concentrado en dosis se añade a un envase i.v. (intravenoso) que contiene un disolvente acuoso adecuado. Los disolventes útiles son disoluciones convencionales para inyección tal como se describió anteriormente (por ejemplo, dextrosa al 5% o agua estéril etc.). Las bolsas i.v. de dosificación unitaria típicas son envases de plástico o vidrio convencionales que presentan medios de entrada y salida y que presentan capacidades convencionales (por ejemplo, 50 ml, 100 ml y 150 ml). La disolución concentrada de la formulación farmacéutica liofilizada de la invención se añade a la bolsa de i.v. de dosis unitaria en una cantidad para lograr una concentración de aproximadamente 8 a aproximadamente 90 mg de Zosyn® por ml y preferentemente desde aproximadamente 20 hasta aproximadamente 80 mg por ml.
Sin apartarse del objetivo y del alcance de la presente invención, pueden añadirse otros agentes aditivos farmacéuticamente aceptables a las preparaciones liofilizadas de la misma.
Procedimientos experimentales Procedimientos
Las muestras se preparan según las composiciones descritas en la tabla I.
En primer lugar, Zosyn® 4,5 g como una bolsa congelada se descongela o se reconstituye, según sea apropiado.
Una bolsa congelada típica de contiene con la descongelación los siguientes componentes:
Piperacilina sódica, aproximadamente 40 mg/ml;
Tazobactam sódico, aproximadamente 5 mg/ml;
Dextrosa hidratada, USP aproximadamente 20 mg/ml;
Citrato de sodio dihidratado, aproximadamente 2 mg/ml.
- Las bolsas congeladas se descongelan sobre el banco de laboratorio.
- Para las muestras que contienen EDTA, se añade 1 ml de una disolución acuosa 1,0 mg/ml de edetato de disodio dihidratado a la disolución de inyección de dextrosa al 5%, USP. El fluido se mezcla con inversiones suaves durante aproximadamente 1 minuto, y después se aparta durante 2 minutos adicionales antes de la reconstitución.
- Se preparan disoluciones que contienen Zosyn®, distintas a las bolsas congeladas, mediante la reconstitución de la torta liofilizada con una porción de 20 ml de dextrosa al 5% (agua), transfiriendo la disolución resultante a la bolsa i.v. a través de un filtro de jeringa de 0,2 uM y después agitando el vial con una segunda porción de 20 ml de dextrosa al 5% (agua). El líquido de enjuagado también se recupera y se añade a la bolsa i.v. a través de un filtro de jeringa de 0,2 uM. El fluido en la bolsa se mezcla con inversiones suaves durante aproximadamente 30 segundos.
- Las bolsas se etiquetan con la identidad y el tiempo de reconstitución.
- Cuando se añaden, los aminoglucósidos se añaden inmediatamente. El fluido en la bolsa se mezcla con inversiones suaves durante aproximadamente 30 segundos.
- Se extrae una muestra de 50 ml con una jeringa de 60 cc dotada con una aguja de calibre 21.
- Un vial limpio, libre de partículas se enjuaga con agua para inyección y después se llena con aproximadamente 45 ml de la muestra. Se llevan a cabo las pruebas HIAC inmediatamente.
- En un vial de muestra de tamaño adecuado, se prepara una muestra de 3 ml para las pruebas de HPLC. Las pruebas de HPLC comienzan en el plazo de una hora desde la preparación de la muestra (tabla 1).
El resto de las muestras de la mezcla de Zosyn® (aproximadamente 50 ml) se almacenan en una vitrina cerrada en el laboratorio, a temperatura ambiente y se someten a prueba de nuevo 24 horas más tarde (tabla 1).
Las pruebas de opacidad se realizan usando un instrumento HIAC-3000. Se sigue un procedimiento de pruebas, basado en la norma USP 788 para el análisis. (Véase la tabla I). Los datos se notifican partiendo de una base de partícula por ml. Los resultados de las partículas se basaron en el promedio de la segunda y la tercera de 3 lecturas. Se volvió a tomar la misma muestra y se analizó 24 horas después en la primera prueba. Como tabla 1 se facilita un resumen de los datos de HIAC.
El análisis de la potencia se realiza usando una cromatografía de líquidos de alta resolución (HPLC). El procedimiento de resistencia para piperacilina puede obtenerse en la norma USP-26 (2003) páginas 1483-1485. El análisis de HPLC se realizó inicialmente y tras 24 horas en cada muestra generada. Como tabla I se facilita un resumen de los datos de la HPLC.
Materiales
1. Zosyn®, viales liofilizados de 4,5 g, lote experimental, facilitado por Technical Services, Lederle Piperacillin, Carolina, PR.
2. Zosyn® con citrato, viales liofilizados de 4,5 g, lote experimental, facilitado por Technical Services, Lederle Piperacillin, Carolina, PR.
3. Zosyn®, bolsas i.v. congeladas (que contienen citrato), Baxter
4. Inyección de amicacina sulfato, USP, 500 mg/2 ml (Bedford Laboratories) (total de 500 mg utilizados por bolsa)
5. Inyección de tobramicina sulfato, USP, 80 mg/2 ml (Apothecon) (total de 160 mg utilizados por bolsa)
6. Inyección de dextrosa al 5%, USP. (B. Braun).
Un vial liofilizado típico contiene:
Piperacilina sódica, aproximadamente 4000 mg; y
Tazobactam sódico, aproximadamente 500 mg.
La tabla I siguiente se ha dividido en secciones diferentes (subtabla IA, subtabla IB etcétera). Los resultados mostrados en la misma subtabla representan los experimentos llevados a cabo en el mismo día con el mismo lote de la disolución que contiene Zosyn®.
TABLA I
1
Preparación típica de 200 litros (aproximadamente 11.800 unidades)
Fórmula:
Componente mg/vial kilos
Piperacilina 400 47,374
Monohidrato 0
tazobactam 500 5,922
citrato 200 2,369
EDTA, USP 1 0,012
Bicarbonato de sodio, USP cs. pH hasta 6,5 objetivo
Agua para inyección, USP cs. 200 litros
Procedimiento típico para la preparación de una disolución a granel que comprende las etapas siguientes:
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Preparación de la disolución A
a) En un recipiente de elaboración de acero inoxidable adecuado se añaden 15 litros de agua para inyección USP.
b) Mientras se agita con una mezcladora de tipo impulsor de tamaño apropiado, se añaden los siguientes componentes:
Citrato de sodio, dihidratado; y
EDTA de disodio, USP;
Se continúa con el mezclado hasta que se obtiene una disolución transparente (DISOLUCIÓN A).
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Preparación de disolución B
a) En un recipiente de elaboración de acero inoxidable adecuado (de tamaño apropiado para contener y mezclar 200 litros) se añaden 140 litros de agua para inyección. Mientras se agita con una mezcladora de tipo impulsor de tamaño apropiado se añaden los siguientes componentes:
Piperacilina monohidratada;
Tazobactam; y
DISOLUCIÓN A
b) se ajusta el pH hasta 6,5 con bicarbonato de sodio, USP;
c) opcionalmente se añade un aminoglucósido;
d) se ajusta el volumen hasta 200 litros con agua para inyección adicional, USP para dar una disolución a granel.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento para la liofilización
a) se hace pasar la disolución a granel a través de un filtro de 0,2 uM;
b) se cargan aproximadamente 16,9 ml en cada vial de liofilización adecuado;
c) cada vial está dotado con un tapón para liofilización adecuado, insertado aproximadamente a la mitad para facilitar la purga del vapor de agua;
d) se cargan los viales en una bandeja del liofilizador enfriada previamente hasta 5ºC;
e) se congelan los viales hasta una temperatura inferior a -35ºC y se dejan durante 4 horas;
f) se vacía el liofilizador hasta una presión que no supera 300 uM Hg (micrómetros de mercurio) (40 pascales);
g) se eleva gradualmente la temperatura de la bandeja hasta 5ºC;
h) se mantiene la temperatura de la bandeja de 5 grados durante aproximadamente 30 horas;
i) se aumenta entonces la temperatura de la bandeja hasta 45ºC durante un periodo de 18 horas;
j) se mantiene la temperatura de la bandeja de 45ºC durante 10 horas;
k) se reduce la temperatura de la bandeja hasta 30ºC y se mantiene durante 1 hora;
l) se vuelve a presurizar la cámara y se tapan los viales.

Claims (37)

1. Composición farmacéutica útil para el tratamiento o el control de infecciones bacterianas mediante administración parenteral, comprendiendo la composición unas cantidades eficaces de (a) piperacilina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, (b) tazobactam o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un agente quelante de ácido aminocarboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, que comprende asimismo un tampón adaptado para mantener un intervalo de pH de 6,0 a 7,5.
3. Composición farmacéutica según la reivindicación 2, en la que el tampón está adaptado para mantener un pH de 6,5.
4. Composición farmacéutica según la reivindicación 2, en la que el tampón es citrato.
5. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, que contiene piperacilina sódica, tazobactam sódico y una sal sódica del agente quelante de ácido aminocarboxílico.
6. Composición farmacéutica según la reivindicación 5, que comprende asimismo citrato de sodio como tampón.
7. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que el agente quelante de ácido aminocarboxílico es por lo menos un compuesto seleccionado de entre el grupo constituido por ácido etilendiaminotetraacético (EDTA), ácido dietilentriaminopentaacético (DTPA), ácido hidroxietilendiaminotriacético (HEDTA), ácido nitrilotriacético (NTA), ácido O,O'-bis(2-aminoetil)etilenglicol-N,N,N',N'-tetraacético (EGTA), ácido trans-1,2-diaminociclohexano-N,N,N',N'-tetraacético (CyDTA) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
8. Composición farmacéutica según la reivindicación 7, en la que el agente quelante de ácido aminocarboxílico se selecciona de entre el ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
9. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que comprende asimismo un aminoglucósido.
10. Composición farmacéutica según la reivindicación 9, en la que el aminoglucósido se selecciona de entre amicacina y tobramicina.
11. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, estando la composición farmacéutica en forma de un polvo que puede reconstituirse mediante la adición de un diluyente de reconstitución compatible antes de la administración parenteral.
12. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en la forma de una composición congelada adaptada para descongelarse y, si se desea, diluirse con un diluyente compatible antes de la administración parenteral.
13. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en una forma lista para utilizarse para la administración parenteral.
14. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en la forma de una disolución.
15. Composición farmacéutica según la reivindicación 14, en la que la concentración de piperacilina está en el intervalo comprendido entre 8 mg/ml y 500 mg/ml de disolución.
16. Composición farmacéutica según la reivindicación 14 ó 15, en la que la concentración del tampón citrato está en el intervalo comprendido entre 0,25 mg/ml y 25 mg/ml de disolución.
17. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 14 a 16, en la que la concentración de tazobactam está en el intervalo comprendido entre 0,1 mg/ml y 125 mg/ml de disolución.
18. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, que comprende asimismo una cantidad eficaz de dextrosa para hacer la composición fisiológicamente isosmótica.
19. Composición farmacéutica según la reivindicación 14 a 17, que comprende asimismo dextrosa en el intervalo comprendido entre 5 mg/ml y 100 mg/ml de disolución.
20. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 14 a 19, que contiene amicacina en el intervalo comprendido entre 0,1 mg/ml y 75 mg/ml de disolución.
\newpage
21. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 14 a 20, que contiene tobramicina en el intervalo comprendido entre 0,1 mg/ml y 75 mg/ml.
22. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 14 a 21, en la que el agente quelante de ácido aminocarboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo está en el intervalo comprendido entre 0,002 mg/ml y 10 mg/ml.
23. Composición farmacéutica según la reivindicación 22, en la que el agente quelante de ácido aminocarboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo está en el intervalo comprendido entre 0,003 mg/ml y 1 mg/ml.
24. Composición farmacéutica según la reivindicación 1 ó 2, en la que dicha composición farmacéutica es un concentrado en dosis en un envase sellado en la que dicho envase presenta un espacio suficiente para la introducción de un volumen de disolvente acuoso suficiente para formar una disolución concentrada de dicha composición farmacéutica.
25. Composición farmacéutica según la reivindicación 1 ó 2, en la que dicha composición farmacéutica está contenida en un líquido como una botella de i.v. o bolsa de i.v. de dosis unitaria para la administración intravenosa para el tratamiento de infecciones bacterianas.
26. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, que contiene (a) piperacilina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad de 4,0 g calculada como ácido libre de piperacilina, (b) tazobactam o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad de 0,5 g calculada como ácido libre de tazobactam, (c) 1 mg de EDTA o de una sal farmacéuticamente aceptable de EDTA y (d) 100 ml de agua para inyección.
27. Composición farmacéutica según la reivindicación 26, que contiene (a) piperacilina sódica equivalente a 4 g de ácido libre de piperacilina, (b) tazobactam sódico equivalente a 0,5 g de ácido libre de tazobactam, (c) 1 mg de una sal sódica de EDTA y (d) 100 ml de agua para inyección.
28. Composición farmacéutica según la reivindicación 26 ó 27, que comprende asimismo 0,2 g de citrato de sodio como tampón.
29. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 26 a 28, que comprende asimismo 2,0 g de dextrosa.
30. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 26 a 29, que comprende asimismo 500 mg de amicacina.
31. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 26 a 30, que comprende asimismo 160 mg de tobramicina.
32. Composición farmacéutica en la forma de un polvo que puede reconstituirse mediante la adición de un diluyente de reconstitución compatible para formar una composición según cualquiera de las reivindicaciones 26 a 31 antes de la administración parenteral.
33. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 26 a 31, en la forma de una composición congelada adaptada para descongelarse y, si se desea, diluirse con un diluyente compatible antes de la administración parenteral.
34. Procedimiento para la fabricación de una composición farmacéutica útil para el tratamiento o el control de infecciones bacterianas mediante administración parenteral, estando la composición farmacéutica en la forma de un polvo que puede reconstituirse mediante la adición de un diluyente de reconstitución compatible antes de la administración parenteral o en la forma de una composición congelada adaptada para descongelarse y, si se desea, diluirse con un diluyente compatible antes de la administración parenteral; cuyo procedimiento comprende congelar o secar por congelación una disolución que contiene cantidades eficaces de (a) piperacilina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, (b) tazobactam o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un agente quelante de ácido aminocarboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en un vehículo acuoso.
35. Utilización de la composición farmacéutica según la reivindicación, 13 para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento o al control de infecciones bacterianas en un mamífero mediante administración parenteral.
36. Utilización de la composición farmacéutica según la reivindicación 13 y un aminoglucósido para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento o al control de infecciones bacterianas en un mamífero mediante coadministración parenteral.
37. Utilización según la reivindicación 36, en la que el aminoglucósido se selecciona de entre amicacina y tobramicina.
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