KR20060014375A - 주사제로 유용한 피페라실린 및 타조박탐을 함유하는조성물 - Google Patents

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Abstract

아미노카복실산 킬레이트제, 바람직하게는 EDTA 또는 이의 염이 피페라실린/타조박탐 비경구 배합물의 미립자 형성 억제에 유용한 것으로 발견되었다. 이 조성물은 또한 완충액, 바람직하게는 구연산염과, 선택적으로 아미노글리코사이드를 함유할 수도 있다. 이 산물은 사용하기 위해 해동시킬 수 있는 동결 조성물 형태일 수 있다. 이 산물은 또한 수성 비히클의 첨가로 용액을 재형성시킴으로써 복원될 수 있는 동결건조된 산제 형태일 수도 있다.
피페라실린, 타조박탐, 비경구 조성물, 미립자, 아미노카복실산 킬레이트제, 아미노글리코사이드, 구연산염, 산제

Description

주사제로 유용한 피페라실린 및 타조박탐을 함유하는 조성물{Compositions containing piperacillin and tazobactam useful for injection}
본 발명은 피페라실린(보통, 피페라실린 나트륨)과 타조박탐(보통, 타조박탐 나트륨)을 함유하는, 시중에서 Zosyn
Figure 112005058261001-PCT00001
로서 입수용이한 약제학적 조성물에 관한 것이다. 이러한 조성물은 심하게 감염된 입원 환자용 항생제로서 정맥내 투여용으로 유용하다. 이 조성물은 미국 및 인도와 같은 일부 국가에서는 등록 상표 Zosyn
Figure 112005058261001-PCT00002
로 시판되고 있고, 기타 다른 국가에서는 등록 상표 Tazocin으로 시판되고 있다. 본 명세서에 사용된 "Zosyn
Figure 112005058261001-PCT00003
"이란 용어는 미국에서 등록 상표 Zosyn
Figure 112005058261001-PCT00004
로 시판되는 제품을 의미한다. 구체적으로, 본 발명은 추가로 아미노카복실산 킬레이트제, 예컨대 에틸렌 디아민 테트라아세트산(EDTA) 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과 선택적으로 완충제, 가장 바람직하게는 구연산염 및 선택적으로 아미노글리코사이드를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 명세서에 기술된 약제학적 조성물은 일반적으로 비경구 투여되는 용액제에서 미립자 형성 저항성이 강화되고, 아미노글리코사이드와의 시험관내 화합성이 강화된 것이다.
Zosyn
Figure 112005058261001-PCT00005
은 피페라실린 나트륨 및 타조박탐 나트륨을 함유하는 항생제 시판품이다. 이 제품은 미국 특허 제4,562,073호에 개시되어 있다. 미국 특허 제4,477,452호 및 제4,534,977호는 동결건조된 형태의 피페라실린을 개시한다.
Zosyn
Figure 112005058261001-PCT00006
은 스타필로코커스 아우레우스에 의한 병원내 폐렴; 복부내 감염, 특히 에세리키아 콜리에 의한 복막염 및 충수염(파열 또는 농양 수반); 피부 및 피부 구조물 감염, 예컨대 스타필로코커스 아우레우스에 의한 봉와직염, 피부 농양 및 허혈/당뇨성 족부 감염; 및 부인과 감염, 구체적으로 에세리키아 콜리에 의한 산후 자궁내막염 또는 골반 염증 질환과 같은 증상들에서, 피페라실린 내성, 피페라실린/타조박탐 민감성의 베타-락타마제 생산 미생물 균주에 의해 유발되는, 중간 내지 심한 상태의 감염을 치료하는데 사용되는 항생제이다. 이러한 감염들의 심각성은 이용이 용이하고 믿을 수 있는 치료법의 필요성을 절실히 느끼게끔 한다.
피페라실린은 실온의 용액에서 본래 불안정한 광범위 베타 락탐 항생제이다. 이와 같이, 실온의 용액에서의 불안정성은 미립자 형성을 더욱 증가시켜 불리하게 작용한다. 또한, 피페라실린은 베타-락타마제 효소에 취약하다. 타조박탐은 베타-락타마제 효소를 생산하는 세균에 대한 피페라실린의 취약성을 감소시킨다. 기본적으로, 타조박탐은 베타-락타마제를 영구적으로 불활성화시켜 피페라실린 성분이 민감성 세균을 파괴할 수 있게 한다.
다미생물 감염(polymicrobial infections)은 종종 베타-락타마제 효소를 생산하는 병원균을 포함한다. 이 효소는 흔히 페니실린 및 세팔로스포린에 대한 내 성을 유발한다. 치료하지 않으면, 이 병원균은 무한정 증식 및 성장하여 환자에게 심각하거나 중대한 결과를 초래한다.
약물은 유탁제, 현탁제 또는 용액제 상태로 제조될 뿐만 아니라 사용전 복원하는 동결건조 제제로도 조제된다. 동결건조 제제가 안정성이 있고, 보관될 수 있으며 용이하게 복원된다는 점에서 유리하다. 또한, 동결건조 제제는 멸균성을 유지할 수 있고 불용 물질을 거의 보유하지 않는다. 하지만, Zosyn
Figure 112005058261001-PCT00007
이 복원되거나, 동결된 백이 해동될 때, 미립자 물질이 형성되기 시작한다.
Zosyn
Figure 112005058261001-PCT00008
은 정맥내 투여 전에 화합성의 복원용 희석제 첨가에 의해 복원되는 산제(동결건조 제품)로서 입수할 수 있다.
또한, Zosyn
Figure 112005058261001-PCT00009
은 피페라실린 나트륨, 타조박탐 나트륨 및 완충액으로서 구연산나트륨을 함유하는 액형 사전 혼합(premix) 제제로서 입수할 수도 있다. 이러한 제제는 미국 특허 제6,207,661호에 개시되어 있다. 이러한 액형 사전 혼합물은 동결 보관되고, 해동 후, 필요에 따라 화합성 희석제를 첨가한 다음, 환자에게 비경구 투여된다. 완충액으로서 구연산염을 첨가하여 pH를 약 6.5로 조정한다.
병원 환경에서, 아미노글리코사이드 항생제는 경우에 따라 동결 및 해동된 제형 또는 복원된 제형에 첨가되기도 한다; 그러나 미립자 형성의 단점은 해소되지 않는다.
선택적으로 아미노글리코사이드를 함유하는, 복원된 동결건조 제품 또는 동결 및 해동된 제품의 아연 함량은 미립자 형성을 촉진시킨다. 정맥내 투여용 (i.v.) 용액제 중의 아연의 존재는 플라스틱 보관 용기, 격막 및 튜브에서 유발되는 것으로 알려져 있다. i.v. 백(bag)에 존재하는 아연의 양은 동일 회사의 제품인 경우에도 로트(lot)마다 상이할 수 있다. 일반적으로, 병원에서는 사용전에 백마다 분석하지 않을 것이며, 따라서 어느 정도의 아연이 존재하는지 알지 못할 것이다.
미립자는 복원된 동결건조 제제 및 해동된 동결 제제가 환자에게 투여하기 직전에 준비되어 보관될 때 형성된다. 복원 또는 해동에서부터 환자에게 투여되기까지의 시간이 증가할수록 미립자의 형성도 증가한다. 복원 또는 해동 후 보관 역시 바람직하지 않은 미립자를 형성시킨다. 용액에 존재하는 입자의 존재는, 특히 정맥내 주사제인 경우에는 매우 유해할 수 있음은 알려져 있다. 특히, 정맥내 주사액에 존재하는 미립자 물질이 주입-정맥염의 발생과 관련이 있을 수 있다고 밝혀진 바 있다(참조: Remmington's Pharmaceutical Sciences, 18 edition, Mack Publishing, 1990, page 1567).
Zosyn
Figure 112005058261001-PCT00010
은 화합성 희석제와 함께 사용했을 때 유리 및 플라스틱 용기(예컨대, 플라스틱 주사기, I.V.백 및 튜브)에서 안정성이 있는 것으로 밝혀졌다. Zosyn
Figure 112005058261001-PCT00011
의 안정성에 대한 연구는 다양하게 수행되어 있다. 예를 들어, 문헌(참조: Park TW et al. in Am J Health Syst Pharm; 1995; 52(Sep 15); 2022-2024)은 피페라실린 나트륨 200mg/ml 용액과 타조박탐 나트륨 25mg/ml를, 1.5% 덱스트로스가 담긴 2ℓ들이 Dianeal PD-2 백과, 4.25% 덱스트로스가 담긴 2ℓ들이 Dianeal PD-2 백에 첨가한 뒤, 각 제품을 4℃, 23℃ 또는 37℃에 각각 보관함으로써, 세 온도에서 2가지 연속 휴대 복막 투석(CAPD) 용액에서의 Zosyn의 안정성을 연구했다. 모든 연구에서 침전이나 변색이 전혀 관찰되지 않았다. 피페라실린과 타조박탐은 두 CAPD 용액에서 37℃ 보관일 때는 적어도 1일 동안, 23℃ 보관일 때는 7일 동안, 4℃ 보관일 때는 14일 동안 안정성이 있는 것으로 확인되었다. 문헌[참조: Mathew M et al. in J Clin Pharm Ther; 1994; 19(Jun); 397-399]에서, 타조박탐 나트륨 존재하에 5% 덱스트로스 및 일반 식염수 i.v. 혼합물에서의 피페라실린 나트륨의 안정성을, 이 문헌에서 보고되는 변형된 안정성 표시 고성능 액체 크로마토그래피 분석법을 사용하여 조사했다. 상기 용액들은 플라스틱 백에 담아 실온과 냉장고 온도에서 보관되었다. 이 용액들은 조사 기간 동안 투명한 상태를 유지했다. 용액들은 25℃에서 2일 동안, 5℃에서 28일 동안 안정적이었다.
비경구 의약 제품은 가능할 때는 언제나, 투여전에 미립자 물질과 변색에 대해 육안으로 검사해야 한다. 기존의 Zosyn
Figure 112005058261001-PCT00012
제제가 권장하는 제조사의 지침에 따라 제조했을 때 만족스러운 투명함을 나타내더라도, 복원과 해동 시 약제학적 조성물에서 발생되는 미립자 형성을 최소화하는 방안이 여전히 필요하다.
발명의 간단한 설명
본 발명자들은 놀랍게도 조성물에 에틸렌 디아민 테트라아세트산(EDTA) 또는 디에틸렌트리아민 펜타아세트산(DTPA), 또는 이의 적당한 염과 같은 아미노카복실산 킬레이트제의 첨가가, 타조박탐 및 피페라실린의 조성물에서 미립자 형성을 억제하는데 일반적으로 사용될 수 있다는 것을 발견했다.
또한, 완충액, 바람직하게는 구연산염 완충액과 함께 에틸렌 디아민 테트라아세트산(EDTA) 또는 디에틸렌트리아민 펜타아세트산(DTPA) 또는 이의 적당한 염과 같은 아미노카복실산 킬레이트제를 함유하는 타조박탐 및 피페라실린의 조성물이 아미노글리코사이드 항생제와 혼합 시에도 감소된 미립자 형성을 나타낸다는 것을 발견했다.
이에 본 발명은 종래 기술에서의 미립자 형성을 피하면서 동결 및 해동될 수 있고 비경구 투여에 의한 세균 감염의 치료 또는 억제에 유용한 사전 혼합된 피페라실린 또는 피페라실린-타조박탐의 신규 약제학적 조성물로서, 유효량의 (a) 피페라실린 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염(보통, 피페라실린 나트륨), (b) 타조박탐 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염(보통, 타조박탐 나트륨), 및 아미노카복실산 킬레이트제, 예컨대 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA), 디에틸렌트리아민펜타아세트산(DTPA), 하이드록시에틸렌디아민트리아세트산(HEDTA), 니트릴로트리아세트산(NTA), O,O'-비스(2-아미노에틸)에틸렌글리콜-N,N,N',N'-테트라아세트산(EGTA), 트란스-1,2-디아미노사이클로헥산-N,N,N'N'-테트라아세트산(CyDTA) 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염(보통, 나트륨 염)을 함유하는 조성물을 당업계에 제공한다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 (A) 비경구 투여전에 화합성의 복원용 희석제를 첨가하여 복원시킬 수 있는 산제(powder) 형태, 또는 (B) 비경구 투여용으로 즉시 사용할 수 있는 형태일 수 있다. 본 발명의 조성물은 종래 기술에 비해 미립자의 형성을 감소시킨다.
미립자는 기포와는 다른, 근원이 불분명한 이동성의 외래 물질로 이루어진 것으로서, 나타나는 물질이 소량이고 불균질 조성물이기 때문에 화학적 분석을 통해 정량 분석될 수 없다.
본 발명의 일 구체예에서, 타조박탐 나트륨으로서의 타조박탐과 피페라실린 나트륨으로서의 피페라실린은 유효량이 완충 용액에 첨가되고, 여기에 추가로 본 발명의 아미노카복실산 킬레이트제의 유효량이 첨가된다. 이 구체예의 pH는 약 6.0 내지 7.5 범위 내에서 유지될 수 있다. 이러한 pH와 이에 따른 용액의 안정성은, 유효량의 구연산염 등을 이용한 완충작용에 의해 유지될 수 있다.
본 발명의 아미노카복실산 킬레이트제에는 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA) 및 이의 염이 포함된다. 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA)은 에데테이트 이나트륨(USP)인 것이 바람직하며, 여기서 USP는 미국 약전을 의미한다.
또 다른 구체예에서, 전술한 모든 구체예는 덱스트로스 가수물 또는 덱스트로스 무수물의 첨가에 의해 생리적 등삼투압성(즉, 등삼투성, 등장성)이 될 수 있다.
본 발명의 바람직한 구체예는 본 명세서에 기술된 약제학적 조성물에 아미노글리코사이드를 선택적으로 추가 함유하는 것이다.
본 발명은 일반적으로 복원되었을 때 감소된 미립자 형성을 나타내는, 포유동물의 세균 감염 치료에 유용한 액제 제조에 적합한 동결건조된 고형 조성물을 포함한다.
또한, 본 발명은 포유동물의 세균 감염 치료에 유용한 복원된 동결건조 조성물의 수용액을 포함한다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 동결건조 조성물 및 기타 다른 조성물의 제조방법도 포함한다. 본 발명은 바람직하게는 비경구 투여에 의한 세균 감염의 치료 또는 억제에 유용하며, 비경구 투여전 화합성의 복원용 희석제의 첨가에 의해 복원될 수 있는 산제 형태 또는 해동하기 적당하고 필요하다면 비경구 투여전에 화합성 희석제에 의해 희석되는 동결 조성물 형태인 약제학적 조성물의 제조방법으로서, 유효량의 (a) 피페라실린 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, (b) 타조박탐 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 및 아미노카복실산 킬레이트제 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과 선택적으로 완충액, 가장 바람직하게는 구연산염 및 선택적으로 아미노글리코사이드 항생제를 수성 비히클 중에 함유하는 용액을 동결 또는 동결건조하는 단계를 포함하는 제조방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 본 발명의 조성물을 이용하여 포유동물의 세균 감염을 치료하는 방법을 포함한다.
본 발명은 또한 본 발명의 해동 조성물을 이용하여 포유동물의 세균 감염을 치료하는 개선된 방법을 포함한다.
또한, 본 발명은 세균 감염의 치료를 위해 포유동물에게 정맥내 투여하기에 적당한 농도로, 단위 용량 IV 백이나 병 중의 수성 매질에 용해된, 산제(동결건조 조성물)를 포함한다.
또한, 본 발명은 용량-농축물 밀봉 용기(dose-concentrate sealed container)에 담긴 동결건조 조성물을 포함한다.
본 발명의 또 다른 관점은 동결건조 조성물의 제조방법 및 동결 및 해동될 수 있는 액형 조성물의 제조방법에 관한 것이다.
이러한 본 발명의 약제학적 조성물은 종래 기술에 공지된 약제학적 조성물의 단점을 해소한다. 특히, 복원 및 해동 시 약제학적 조성물에서의 미립자 형성 감소는 본 발명에 의해 해결된다. 유리하게도, 선택적으로 아미노글리코사이드를 함유할 수 있는 본 발명의 약제학적 조성물도 역시 미립자 형성 감소를 나타낸다.
본 발명의 다른 장점 및 관점은 이하 발명의 상세한 설명으로부터 분명하게 이해할 수 있을 것이다.
본 발명의 조성물은 피페라실린 및 피페라실린-타조박탐의 다른 투여 형태보다 수많은 장점을 제공한다. 예를 들어, 주입용 용액제는 복원된 동결건조 형태 유래인지 또는 동결 및 해동된 사전 혼합 용량 형태 유래인지간에 미립자의 형성 속도는 물론 미립자 양의 감소를 확연히 나타낸다. 미립자 형성 억제는 약 6.0 내지 약 7.5의 적당한 pH 범위를 유지하도록 구연산염과 같은 완충액을 이용하여 본 발명의 약제학적 조성물을 완충성이 되게 한 뒤, 아미노카복실산 킬레이트제 또는 이의 염을 추가로 첨가하여 달성할 수 있다. 바람직한 pH는 약 6.5이다. 또한, 표 1에 제시된 바와 같이, 에데테이트 이나트륨 이수화물 형태의 EDTA의 존재가 24시간 안에 형성되는 입자의 수를 감소시킨다. 선택적으로, 아미노카복실산 킬레이트제는 환자에게 투여하기 전에 병원 환경에서 첨가되거나, 또는 바로 사용할 수 있는 약제학적 조성물에 사전 혼합될 수도 있다.
본 발명의 다른 관점에서, 아미노글리코사이드는 본 발명의 약제학적 조성물에 선택적으로 첨가될 수 있다. 또한, 아미노글리코사이드는 해동 중인 동결 백에 첨가하거나 또는 환자에게 투여하기 전의 복원된 동결건조 조성물에 첨가하여 병원 환경에서 선택적으로 혼합되거나, 또는 동결건조 또는 동결된 약제학적 조성물에 사전 혼합될 수도 있다. 표 1에서 확인되듯이, 아미노글리코사이드 아미카신(amikacin)의 존재는 24시간 안에 형성된 입자의 수를 증가시킨다. 하지만, 구연산염과 에데테이트 이나트륨 이수화물 형태의 EDTA가 존재하면 입자의 형성이 감소된다.
본 발명의 특정 약제학적 조성물은 해동이나 복원 후 입자 형성 억제제 및 선택적으로 아미노글리코사이드와의 혼합을 수행할 필요가 없는 사전 혼합된 것이어서, 해동 또는 복원 즉시 바로 사용할 수 있다. 경우에 따라, 해동 또는 복원된 약제학적 조성물에 입자 형성 억제제인 EDTA(또는 다른 아미노카복실산 킬레이트제)를 첨가할 수도 있으나, 동결 또는 동결건조 전에 사전 혼합하는 것이, 조성물에 부정확한 시약이나 양의 부주의한 첨가를 방지한다는 장점이 있고 환자에게 보다 용이하게 투여할 수 있다는 측면에서 바람직하다.
또한, 본 발명의 특정 약제학적 조성물은 해동이나 복원 후 아미노글리코사이드와의 혼합을 수행할 필요가 없는 사전 혼합된 것이어서, 해동 또는 복원 즉시 바로 사용할 수 있다. 경우에 따라, 해동 또는 복원된 약제학적 조성물에 아미노글리코사이드를 첨가할 수도 있으나, 동결 또는 동결건조 전에 사전 혼합하는 것이, 조성물에 부정확한 시약이나 양의 부주의한 첨가를 방지한다는 장점이 있고 환자에게 보다 용이하게 투여할 수 있다는 측면에서 바람직하다.
본원에 사용된 "용량-농축물"이란 용어는 약제학적 조성물의 용액제를 의미한다. 이러한 용량 농축물은 약제학적 조성물에 수성 용매를 첨가하여 농축물을 제조하는 용기 중에 계속 담겨 있거나, 또는 꺼내어 외부에 담을 수도 있다. 이러한 용량-농축물은 그대로 사용할 수도 있으나, 일반적으로 포유동물에게 투여되는 단위 용량 농도로 희석된다. 본 발명의 치료 방법에 사용되는 단위 용량(들)의 제조를 위하여, 용량 농축물의 전 부피 또는 이의 일정 양이 사용될 수 있다.
"아미노카복실산 킬레이트제"라는 용어는 피페라실린 및 타조박탐을 함유하는 조성물에서 금속 이온을 킬레이트(결합)하는 성질을 보유한 화합물을 의미한다. 바람직한 본 발명의 아미노카복실산 킬레이트제에는 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA) 및 이의 염, 예컨대, 에틸렌디아민테트라아세트산 칼슘 이나트륨 염(바람직하게는 수화물로서); 에틸렌디아민테트라아세트산 이암모늄염(바람직하게는 수화물로서); 에틸렌디아민테트라아세트산 이칼륨염(바람직하게는 이수화물로서); 에틸렌디아민테트라아세트산 이나트륨염(바람직하게는 이수화물로서 및 필요한 경우에는 무수물 형태로서); 에틸렌디아민테트라아세트산 사나트륨염(바람직하게는 수화물로서); 에틸렌디아민테트라아세트산 삼칼륨염(바람직하게는 이수화물로서); 에틸렌디아민테트라아세트산 삼나트륨염(바람직하게는 수화물로서) 및 에틸렌디아민테트라아세트산 이나트륨염(USP)(바람직하게는 이수화물로서)이 있다. 본 명세서에 기술된 약제학적 조성물은 미립자 형성 억제제의 유효량을 보유하는 것이 바람직하다.
에틸렌디아민테트라아세트산 이나트륨 염(USP)이 본 발명에 사용되는 아미노카복실산 킬레이트제의 바람직한 형태이다. 에틸렌디아민테트라아세트산 이나트륨 염(USP)과 같은 아미노카복실산 킬레이트제의 양은 피페라실린 1g당 아미노카복실산 킬레이트제 약 0.01 내지 약 40mg 범위이내인 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 피페라실린 1g당 아미노카복실산 킬레이트제 약 0.1 내지 약 0.5mg 범위이거나 또는 이 중의 임의의 범위 또는 이의 부분조합의 범위인 것이다.
피페라실린 나트륨은 본 발명의 조성물에 사용되는 피페라실린의 바람직한 형태이다. 피페라실린 유리 산은 본 발명의 조성물 제조에 유용한 피페라실린의 바람직한 공급원이다. 이러한 유리 산은 조제 과정동안 나트륨 염으로 전환될 수 있다. 피페라실린 나트륨은 D(-)-α-아미노벤질페니실린에서 유도된다. 피페라실린 나트륨의 화학적 명칭은 나트륨 (2S,5R,6R)-6-[(R)-2-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라진카복스아미도)-2-페닐아세트아미도]-5,3,3-디메틸-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로](3.2.0)헵탄-2-카복실레이트이고, 화학식은 C23H26N5O7SNa이며 분자량은 539.6이다.
동결된(해동시 바로 사용가능한) 투여량 형태를 제조할 때, 피페라실린 유리 산은 일정량의 탈이온수와 혼합한 후, 중탄산나트륨 또는 다른 적당한 제제로 중화시켜, 용액의 농도가 바람직하게는 약 8 내지 약 90mg/ml 범위, 보다 바람직하게는 약 25 내지 약 85mg/ml 범위, 가장 바람직하게는 약 30 내지 약 80mg/ml 범위, 또는 이의 임의의 조합이나 부분조합의 범위로 제조되는 것이 바람직하다.
동결건조된 투여량 형태(포유동물에게 투여하기 전에 복원 및 희석을 필요로 하는 무수 산제)를 제조할 때, 피페라실린 유리 산은 일정량의 탈이온수와 혼합한 후, 중탄산나트륨 또는 다른 적당한 제제로 중화시켜, 용액의 농도가 바람직하게는 약 150 내지 약 500mg/ml 범위, 보다 바람직하게는 약 200 내지 약 400mg/ml 범위, 가장 바람직하게는 약 220 내지 약 350mg/ml 범위, 또는 이의 임의의 조합이나 부분조합의 범위로 제조되는 것이 바람직하다. 용질의 보다 낮은 농도는 성공적으로 가공될 수 있으나, 제조시간 및 관련 비용을 증가시키는 단점이 있다.
동결건조된 투여량 형태가 투여를 위해 복원 및 희석될 때, 용액 중의 피페라실린의 농도는 바람직하게는 약 8 내지 약 90mg/ml 범위, 보다 바람직하게는 약 25 내지 약 85mg/ml 범위, 가장 바람직하게는 약 30 내지 약 80mg/ml 범위, 또는 이의 임의의 조합이나 부분조합의 범위인 것이 좋다.
타조박탐 나트륨은 본 발명의 조성물에 사용되는 타조박탐의 바람직한 형태이다. 타조박탐 유리 산은 본 발명의 조성물 제조에 유용한 타조박탐의 바람직한 공급원이다. 이러한 유리 산은 본 발명의 약제학적 조성물을 제조하는 과정동안 나트륨 염으로 전환될 수 있다. 페니실린 핵의 유도체인 타조박탐 나트륨은 페니실란산 설폰이다. 이의 화학적 명칭은 나트륨 (2S,3S,5R)-3-메틸-7-옥소-3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-4-티아-1-아자비사이클로-(3,2,0)헵탄-2-카복실레이트-4,4-디옥사이드이다. 타조박탐 나트륨의 화학식은 C10H11N4NaO5S이며 분자량은 322.3이다. 동결된(해동시 바로 사용가능한) 투여량 형태를 제조할 때, 타조박탐 유리 산은 타조박탐 나트륨의 농도가 바람직하게는 약 0.1 내지 약 25mg/ml 범위, 보다 바람직하게는 약 1.0 내지 약 22mg/ml 범위, 가장 바람직하게는 약 3 내지 약 20mg/ml 범위, 또는 이의 임의의 조합이나 부분조합의 범위가 되게 피페라실린 용액에 첨가될 수 있다.
동결건조된 투여량 형태(포유동물에게 투여하기 전에 복원 및 희석을 필요로 하는 무수 산제)를 제조할 때, 타조박탐 유리 산은 타조박탐 나트륨의 농도가 바람직하게는 약 15 내지 약 125mg/ml 범위, 보다 바람직하게는 약 2 내지 약 100mg/ml 범위, 가장 바람직하게는 약 27 내지 약 90mg/ml 범위, 또는 이의 임의의 조합이나 부분조합의 범위가 되게 피페라실린 용액에 첨가될 수 있다.
동결건조된 약제학적 조성물이 투여를 위해 복원 및 희석될 때, 용액 중의 타조박탐의 농도는 바람직하게는 약 0.1 내지 약 25mg/ml 범위, 보다 바람직하게는 약 1.0 내지 약 22mg/ml 범위, 가장 바람직하게는 약 3 내지 약 20mg/ml 범위, 또는 이의 임의의 조합이나 부분조합의 범위인 것이 좋다.
투여량 형태가 환자에게 바로 사용가능한 형태일 때 용액에 존재하는 피페라실린 나트륨, 타조박탐 나트륨, 완충액으로서의 구연산염 및 아미노카복실산 킬레이트제의 총 농도는 약 9 내지 약 125mg/ml 범위인 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는, 총 농도가 약 14 내지 약 115mg/ml 범위이고, 가장 바람직하게는 약 20 내지 약 105mg/ml 범위 또는 이에 속하는 임의의 범위 또는 부분조합의 범위인 것이다. 이러한 양은 일반적 투여량인 약 50 내지 약 250ml 중에서 유효량의 피페라실린 또는 피페라실린/타조박탐이 전달될 수 있게 한다. 적당한 pH 범위는 약 6.0 내지 약 7.5이다. 따라서, 최종 피페라실린 또는 피페라실린/타조박탐 용액은 그 다음, 바람직하게는 약 6.1 내지 약 6.9 범위, 보다 바람직하게는 약 6.3 내지 약 6.7 범위로 pH가 조정될 수 있다. 본 발명의 바람직한 형태에서 용액의 pH는 약 6.5이다. pH의 하향 조정에는 염산이나 다른 적당한 산이 사용될 수 있고, pH의 상향 조정에는 중탄산나트륨 또는 다른 적당한 염기가 사용될 수 있다.
동결 및 해동된 약제학적 조성물 및 복원된 동결건조 약제학적 조성물에서 바람직한 pH 범위를 유지하기 위하여, 용액은 구연산염 또는 다른 적당한 완충액에 의해 완충될 수 있다. 구연산염은 유의적인 약물 분해 없이 용액의 pH를 유지시킬 수 있기 때문에 바람직한 완충액이다. 이러한 완충액으로서 인산염을 사용할 때에는 동결 상태에서 상기 pH를 유지할 수 없다(참조: "Effect Of Freezing On The pH And Composition Of Sodium And Potassium Phosphate Solutions: The reciprocal system KH2PO4--Na2HPO4--H2O", L. Van den Berg and D. Rose, Arch. Biochem. Biophys., 81, p. 319(1959)). 완충액의 첨가는 안정성 향상을 위해 pH를 조정하는데 바람직하다. 조성물의 완충에 사용되는 구연산나트륨의 적당한 양은 약물의 유의적 촉매반응이나 분해반응 없이, 또는 주입시 환자에게 통증을 유발함이 없이 안정성을 최대화하는 pH로 조절하는 것이 바람직하다.
구연산나트륨 이수화물은 본 발명에 사용되는 완충액의 바람직한 형태이다. 구연산나트륨 이수화물의 양은 바람직하게는 약 0.25 내지 약 5mg/ml 범위, 보다 바람직하게는 약 0.6 내지 약 5mg/ml 범위, 가장 바람직하게는 약 1.0 내지 약 4.0mg/ml 범위, 또는 이의 임의의 범위 또는 부분조합의 범위인 것이 좋다. 이러한 범위는 투여되는 복원 및 희석된 제형 또는 해동된 제형에 대한 값이다.
본원에 사용된 바와 같은 구연산염은 구연산 또는 이의 염, 바람직하게는 구연산나트륨이다. 구연산나트륨은 구연산삼나트륨 무수물, 구연산삼나트륨 이수화물 및 구연산삼나트륨 오수화물로서 입수할 수 있다. 구연산나트륨 이수화물은 구연산삼나트륨 이수화물로도 알려진 것으로서, 바람직하다. 즉, 바람직한 형태는 구연산삼나트륨 이수화물이다.
생리적으로 허용되는 희석제는 동결건조 제품의 덩어리 특성을 개선시키기 위해 선택적으로 첨가할 수 있다. 허용되는 희석제에는 당, 무기 염 및 아미노산이 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다. 허용되는 당의 대표적인 예에는 덱스트로스, 만니톨, 락토스 및 슈크로스 등이 있다. 염의 대표적인 예에는 염화나트륨, 인산나트륨 및 염화칼슘 등이 있다. 허용되는 아미노산의 대표적인 예에는 아르기닌, 타이로신 및 로이신 등이 있다.
경우에 따라, 용액의 생리학적 등삼투성(약 300mOsmol/kg)을 부여하기 위하여, 복원된 동결건조 약제학적 조성물이나 또는 해동시 약제학적 조성물의 용액에 덱스트로스를 첨가하는 것이 바람직할 수 있다. 덱스트로스 가수물 또는 무수물이 본 발명에 사용될 수 있다. 덱스트로스 가수물의 농도는 바람직하게는 약 5 내지 약 30mg/ml 범위, 보다 바람직하게는 약 6 내지 약 22mg/ml 범위, 또는 이의 임의의 조합이나 부분조합의 범위인 것이 좋다. 조제 및 혼합을 완료한 후, 아미노카복실산 킬레이트제를 추가로 함유하는 사전 혼합된 피페라실린 또는 피페라실린/타조박탐 용액은 적당한 투여 용기에 투입될 수 있다. 적당한 용기에는 상표 GALAXY
Figure 112005058261001-PCT00013
로 박스터(Baxter)에서 시판하는 제품이 있다. 이 용기는 그 다음 -20℃ 이하의 동결기에 보관될 수 있다.
본 발명의 전형적인 약제학적 조성물은 다음과 같은 함량 범위의 성분을 포함한다:
피페라실린 약 8 내지 약 500mg/ml 범위; 보다 바람직하게는 약 12 내지 약 300mg/ml 범위;
타조박탐 약 0.1 내지 약 125mg/ml 범위; 보다 바람직하게는 약 1.5 내지 약 75mg/ml 범위;
구연산염 약 0.25 내지 약 25mg/ml 범위; 보다 바람직하게는 약 0.6 내지 약 15mg/ml 범위;
아미노카복실산 킬레이트제 약 0.002 내지 약 10mg/ml 범위; 보다 바람직하게는 약 0.003 내지 약 1mg/ml 범위.
본 발명의 약제학적 조성물에 선택적으로 첨가되는 덱스트로스는 약 5 내지 약 100mg/ml 범위인 것이 좋다.
본 발명의 약제학적 조성물에 선택적으로 첨가되는 아미노글리코사이드는 약 0.1 내지 약 75mg/ml 범위인 것이 좋다. 본 발명의 약제학적 조성물의 비제한적 예(바람직하게는 동결 조성물의 경우)는 (a) 피페라실린 유리 산으로 계산했을 때 약 4.0g 양의 피페라실린 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, (b) 타조박탐 유리 산으로서 계산했을 때 약 0.5g 양의 타조박탐 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, (c) EDTA 또는 EDTA의 약제학적으로 허용되는 염 약 1mg 및 (d) 주사용 수 약 100ml를 함유하는 것이다. 이러한 조성물은 선택적인 추가 성분으로서 완충액인 구연산염 약 0.2g, 덱스트로스 약 2.0g, 아미카신 약 500mg 및 토브라마이신 약 160mg을 함유할 수 있다. 이러한 조성물은 (a) 약 4g의 피페라실린 유리 산과 등량의 피페라실린 나트륨, (b) 약 0.5g의 타조박탐 유리 산과 등량의 타조박탐 나트륨 및 (c) 거의 1mg의 EDTA 나트륨염을 함유하는 것이 바람직하며, 완충액으로서 약 0.2g의 구연산나트륨을 함유할 수도 있다.
경우에 따라, 아미노카복실산 킬레이트제는 동결 전 또는 해동 후에 첨가될 수도 있다. 또한, 아미노글리코사이드는 특히 병원 환경에서 사용될 때, 동결 전 또는 해동 후에 선택적으로 첨가될 수 있다.
사용 전, 동결된 용기는 통상적인 방식으로 해동되어야 한다. 제제는 동결기에서 꺼낸 뒤 1일 동안 실온에서 유지될 수 있다. 또는, 용기는 14일 동안 약 5℃(±3℃)에서 냉장보관되어도 좋다.
환자에게 투여하기 위해 특별하게 동결 및 해동된 제제 또는 동결건조 및 복원된 제제에 선택적으로 첨가되는 아미노글리코사이드에는, 약 0.1 내지 약 75mg/ml 범위, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 15mg/ml 범위, 보다 바람직하게는 약 1 내지 약 10mg/ml 범위의 아미카신 및 토브라마이신이 포함된다.
본 발명에 따른 제제의 예시적인 비제한적 예는 표 1에 제시되어 있다. 이외의 다양한 예는 본원에 담긴 기본 원리와 교시에 비추어 쉽게 구상할 수 있을 것이다. 예를 들어, 용액의 pH 변화, 덱스트로스의 선택적 첨가 및 제제의 등삼투성을 유지하는 한도내에서 그 농도의 약간의 변화, 및 환자에게 주입 시의 통증을 유발함이 없이 충분한 완충능을 유지시키면서 구연산염 완충액 농도의 변화를 시도할 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물에 함유된 다양한 성분의 첨가 순서는 변경할 수도 있음은 당업자라면 잘 알고 있을 것이다. 또한, 본원에 제시된 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것이지, 본 발명이 수행될 수 있는 방식을 한정짓기 위한 것이 아님을 잘 알고 있을 것이다.
"동결건조 조성물(들)"이란 용어는 본 발명의 방법에 의해 제조한, 물질의 동결건조된 고형 조성물을 의미하는 것으로서, 필수 성분으로 (1) 피페라실린; (2) 타조박탐; 추가로 (3) 구연산염 및 추가로 (4) 아미노카복실산 킬레이트제를 함유하며, 추가로 pH 조정제 및 선택적으로 아미노글리코사이드가 첨가될 수도 있다.
동결건조 조성물에 선택적으로 첨가되는, 아미카신 등을 포함하는 아미노글리코사이드는 바람직하게는 약 1 내지 약 100mg/ml 범위, 보다 바람직하게는 약 5 내지 약 75mg/ml 범위로 존재한다.
당업자에게 공지된 바와 같이, 동결건조는 선택적으로 진공을 가함으로써, 동결 후 제품으로부터 물을 승화시키는 건조 방법이다. 동결건조의 구체적 방법은 문헌[참조: Remington's Pharmaceutical Sciences, Chapter 84, page 1565, 18th Edition, A. R. Gennaro, Editor, 1990, Mack Publishing Company]에 기술되어 있다.
또한, 동결건조 외에 사용할 수 있는 다른 기술도 당업자에게 공지되어 있다. 이러한 조성물 제조 기술의 비제한적 예에는 단독물 또는 완전 배합물로서 성분들의 멸균 산제 충진법이 포함된다. 충진전 산제를 제조하는 기술에는 분무 건조, 트레이 건조, 벌크 동결건조, 밀링 및/또는 스크리닝을 수반한 사이징 법 및 침강이 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다.
본 발명의 동결건조 조성물의 제조방법:
본 발명의 동결건조 조성물은 Zosyn
Figure 112005058261001-PCT00014
을 함유하는 용액을 동결건조하여 제조한 제제를 의미한다. 모든 성분을 함유하는 용액, 즉 피페라실린, 타조박탐과 추가로 구연산염 및 아미노카복실산 킬레이트제 및 선택적으로 적당한 pH의 아미노글리코사이드를 함유하는 용액을 동결시키고, 경우에 따라 덩어리의 특성 개선을 위해 열처리 과정을 수행한 뒤, 물을 승화시키기 위해 고진공하에 건조시킨다. 이와 같은 동결건조 제제에는 전술한 바와 같은 정맥내 투여용 동결건조 제제가 있다. 이러한 동결건조 제제는 트레이 동결건조 및 바이알 동결건조법을 비롯한 통상의 방법으로 생산할 수 있다. 바이알 동결건조는 이하에 기술되는 바와 같은 본 발명의 다회 분량 단위를 제조하는데 유리하다. 산제 형태는 분무 건조, 또는 각 성분 또는 혼합 성분의 적당한 염의 무수 분말을 배합하는 방법 등과 같은 다른 기술로 직접 제조할 수 있다.
본 발명의 방법으로 본 발명의 약제학적 조성물의 용액제를 수득하기 위해서는, 구연산 이수화물을 적당한 양의 용매에 용해시킨 뒤 혼합하여 교반한다. 피페라실린산과 타조박탐산을 첨가하고 계속 교반한다. 이러한 용액을 충분한 양의 중탄산나트륨으로 중화시켜 pH가 약 6.5가 되게 하고, 이러한 수용액에 EDTA(특히, 에데테이트 이나트륨)를 첨가한 뒤, 선택적으로 아미노글리코사이드를 첨가한다. 용매는 물, 정제수, 주사용 수, 5% 덱스트로스 수용액 또는 염화나트륨 등장 용액과 같은 수성 용매인 것이 바람직하다.
필요한 경우에는, 동결건조에 앞서 가공 용액을 여과법으로 처리할 수도 있다. 여과법에는 예컨대, 주사제인 경우에 실시되는, 동결건조 전 처리 용액의 멸균 여과 및/또는 한외여과가 포함되며, 이로써 동결건조 전의 가공 용액으로부터 미생물이나 다른 오염 물질이 제거된다.
필요하다면, 동결건조 전의 가공 용액은 분배 공정으로 처리될 수 있다. 분배공정에는 예컨대 바이알 동결건조의 경우에 실시되는, 동결건조 전 적당한 부피의 가공 용액을, 피페라실린 나트륨/타조박탐 나트륨, 구연산염, 아미노카복실산 킬레이트제 및 선택적으로 아미노글리코사이드의 농도를 고려하면서 바이알에 분배하여, 바이알 제품에 바람직한 양의 피페라실린 나트륨/타조박탐 나트륨이 보유되게 하는 공정이 포함된다.
동결건조법은 다음과 같이 실시한다:
동결건조 조성물은 제어식 동결건조법으로 제조하는 것이 바람직하다. 먼저 가공 용액을 동결시킨 뒤, 용이한 승화를 위해 저압 환경(즉, 진공)으로 처리한 다음, 서서히 가열하여 산물의 건조 속도를 최적화한다.
동결건조 조성물을 제조하는 일반적 방법에는 다음과 같은 연속 단계가 포함된다:
(a) 구연산나트륨 이수화물, EDTA 또는 다른 아미노카복실산 킬레이트제, 피페라실린산, 타조박탐산 및 경우에 따라 아미노글리코사이드를 함유하는 동결건조 조성물의 성분들을 수성 용매 중에 용해시킨 뒤, pH를 약 6.5로 조정하는 단계;
(b) 단계 (a)의 가공 용액을 -35℃ 이하의 온도로 냉각하는 단계;
(c) 동결건조기를 약 300μM Hg(40파스칼) 이하의 압력으로 탈기시키는 단계;
(d) 이러한 동결건조기의 선반 세트에서 약 +5℃로 산물을 가열하는 단계;
(e) 이러한 조건을, 수성 용매로부터 물을 제거하고 동결건조된 고형 산물이 수득되기에 충분한 시간 동안 대기압이하의 압력에서 유지시키는 단계; 및
(f) 약 +45℃로 건조시키는 단계.
단계 (a)는 수성 용매 중에 용해시켜 수행하는 것이 바람직하다. 또한, 단계 (b)는 약 4시간 동안 수행하고, 단계 (e)는 약 35시간 동안 수행하는 것이 바람직하며, 단계 (f)는 약 300 밀리토르(mTorr)(40파스칼) 미만의 대기압이하의 압력에서 수행되며, 45℃ 선반 온도에 도달한 후 10시간 동안 상기 조건들이 유지되는 것이 좋다.
이러한 동결건조 공정은 본래 존재하는 물의 대부분을 제거하지만, 최종산물인 동결건조 조성물에는 약간의 유리수가 존재할 수 있다. 일반적으로, 0 내지 2중량% 범위의 물이 존재할 수 있다. 보다 일반적으로, 0 내지 1% 범위의 물이 존재할 수 있다.
본 발명의 용량-농축물 및 단위 용량 형태:
본 발명에 따른 약제학적 조성물의 용량-농축물 형태는 7일과 같은 표준 치료 기간 동안 이용될 본 발명의 동결건조 약제학적 조성물의 양을 담고 있는 밀봉 용기이다. 이러한 용량 농축물 형태는 용기(예컨대, 유리 또는 플라스틱 병, 바이알, 앰플)에 동결건조 조성물을 12시간 내지 1주간 동안, 바람직하게는 12 내지 24시간 동안 포유동물의 치료에 충분한 양으로 담아 제조한다. 또한, 용기는 (i) 수성 용매의 첨가를 허용하기에 충분한 크기의 빈 공간과 (ii) 교반하여 첨가된 수성 용매에 동결건조 조성물의 완전한 용액을 달성하기에 필요한 만큼의 여분의 공간이 존재하는 것이 바람직하다. 이러한 용기에는 침투가능한 탑(top)(예컨대, 고무 시일)이 구비될 수 있어, 피하 주사기를 상기 시일에 꽂아 수성 용매를 첨가한 뒤 이어서 동일한 수단으로 농축물을 회수할 수 있다.
용량-농축물 형태의 예에는 본 발명의 동결건조 약제학적 조성물 약 25,000 내지 약 40,500mg을 함유하는 약 250 내지 약 1000ml들이 유리 바이알이 있다.
개별 사용 형태의 비제한적 구체예에는 약 4000mg의 피페라실린 나트륨, 약 200mg의 구연산 이수화물, 약 500mg의 타조박탐 나트륨 및 약 1mg의 EDTA(특히 나트륨염)를 함유하는 동결건조 약제학적 조성물이 담겨있고 고무 시일이 장착된 50ml들이 유리 병이 있다. 고형 조성물 상의 빈 공간은 주사용 멸균수와 같은 용매 또는 희석제의 첨가와 총 함유물의 교반에 충분한 공간으로 존재한다.
사용할 수 있는 형태의 또 다른 비제한적 구체예는 약 40.5g의 피페라실린 나트륨, 약 1.8g의 구연산 이수화물, 약 4.5g의 타조박탐 나트륨 및 약 9mg의 EDTA(특히, 나트륨 염)를 함유하는 동결건조 약제학적 조성물이 담겨있고, 고무 시일이 장착된 약 100ml들이 유리 병이다. 고형 조성물 상의 빈 공간은 용매 또는 희석제의 첨가에 충분한 공간으로 존재한다.
사용할 수 있는 형태의 또 다른 비제한적 구체예는, 피페라실린 나트륨 약 2000mg, 구연산 이수화물 약 100mg, 타조박탐 나트륨 약 250mg 및 EDTA(특히 나트륨 염) 약 0.5mg을 함유하는 동결건조 약제학적 조성물이 담겨있는 고무 시일이 장착된 적당한 크기의 유리병이다. 고형 조성물 상의 빈 공간은 주사용 멸균수와 같은 용매 또는 희석제의 첨가 및 총 함유물의 교반에 충분한 공간으로 존재한다.
이러한 용량-농축물 형태에 수성 용매의 첨가는 액체 농축물을 제공하며, 이는 그 다음, 일정량 또는 전체량을 이하에 기술되는 바와 같이 희석하여 액형 약제학적 제제의 단위 용량을 제조하는데 편리하게 사용될 수 있다.
본 발명의 단위 용량:
용량-농축물 용기에서 형성된 동결건조 조성물의 농축 용액을 적당한 수성 용매가 담긴 IV(정맥내) 용기에 첨가한다. 유용한 용매에는 전술한 바와 같은 주사용 표준 용액(예컨대, 5% 덱스트로스 용액 또는 멸균수 등)이 있다. 일반적인 단위 용량 IV 백은 입구와 출구 수단이 있고 표준 용량(예컨대, 50ml, 100ml 및 150ml)인, 통상의 유리 또는 플라스틱 용기이다. 본 발명에 따른 동결건조 약제학적 조성물의 농축 용액은 1ml당 Zosyn
Figure 112005058261001-PCT00015
약 8 내지 약 90mg, 바람직하게는 약 20 내지 약 80mg/ml의 농도가 될 수 있는 양으로 단위 용량 IV 백에 첨가한다.
본 발명의 목적과 범위를 벗어나지 않는다면, 다른 약제학적으로 허용되는 첨가제도 본 발명의 동결건조 제제에 첨가할 수 있다.
실험 방법
방법:
표 1에 기술된 조성에 따라 샘플을 제조했다. 먼저, 동결된 백 형태의 Zosyn
Figure 112005058261001-PCT00016
4.5g을 적당한 방식으로 해동 또는 복원시켰다.
해동시 일반 동결 백은 피페라실린 나트륨 약 40mg/ml; 타조박탐 나트륨 약 5mg/ml; 덱스트로스 가수물(USP) 약 20mg/ml; 및 구연산나트륨 이수화물 약 2mg/ml를 함유한다.
·동결 백은 실험실 작업대에서 해동시켰다.
·EDTA를 함유하는 샘플 제조를 위해, 1.0mg/ml 에데테이트 이나트륨 이수화물 수용액 1ml를 5% 덱스트로스 주사 용액(USP)에 첨가했다. 이 용액을 부드럽게 뒤집으면서 약 1분 동안 혼합한 뒤, 다시 2분 동안 방치한 후 복원에 사용했다.
· 동결 백 외에, 동결건조된 덩어리를 5% 덱스트로스(물) 20ml 분량으로 복원시킨 뒤, 수득되는 용액을 0.2μM 주사기 필터를 통해 IV 백에 주입하고, 바이알을 추가 5% 덱스트로스(물) 20ml 분량으로 세정하여 Zosyn
Figure 112005058261001-PCT00017
함유 용액을 제조했다. 이와 같은 세정 액체를 회수하여 0.2μM 주사기 필터를 통해 IV 백에 첨가했다. 백에 첨가된 용액을 부드럽게 뒤집으면서 약 30초 동안 혼합했다.
·이러한 백에 식별 표식과 복원 시간을 부착했다.
·이와 같이 첨가 후, 아미노글리코사이드를 즉시 첨가했다. 이러한 백 중의 용액을 부드럽게 뒤집어가며 약 30초 동안 혼합했다.
·21 게이지 니들이 장착된 60cc 주사기를 이용하여 50ml 샘플을 채취했다.
·깨끗한 입자 비함유 바이알을 주사용수로 세정한 뒤, 샘플 약 45ml를 충진했다. 그 즉시 HIAC 검사를 수행했다.
·적당한 크기의 샘플 바이알에 HPLC 검사용 샘플 3ml을 준비했다. HPLC 검사는 샘플 제조후 1시간 내에 시작했다(표 1). 나머지 Zosyn
Figure 112005058261001-PCT00018
혼합물 샘플(약 50ml)은 상온에서 실험실의 밀폐 캐비넷에 보관하고 24시간 후에 다시 검사했다(표 1).
광차단 검사는 HIAC-3000을 사용하여 수행했다. 이 분석에는 USP 788에 기초한 검사법을 따랐다(표 1 참조). 검사 데이터는 1ml당 입자수로 기록했다. 입자수 결과는 3회 판독중 2회째와 3회째 판독값의 평균을 사용했다. 동일 샘플을 다시 사용하여 1차 시험 24시간 후에 재분석했다. HIAC 데이터는 표 1에 정리했다.
효능 분석은 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)로 수행했다. 피페라실린의 강도 분석법은 문헌[참조: USP-26(2003) pages 1483-1485]에서 수득할 수 있다. HPLC 분석은 수득한 각 샘플마다 초기 및 24시간 후에 수행했다. HPLC 데이터는 표 1에 정리했다.
재료:
1. Zosyn
Figure 112005058261001-PCT00019
4.5g 동결건조 바이알, 실험용 로트(제조원: Technical Services, Lederle Piperacillin, Carolina, PR).
2. 구연산염 함유 Zosyn
Figure 112005058261001-PCT00020
4.5g 동결건조 바이알, 실험용 로트(제조원: Technical Services, Lederle Piperacillin, Carolina, PR).
3. Zosyn
Figure 112005058261001-PCT00021
동결 IV 백(구연산염 함유)(제조원: Baxter).
4. 아미카신 설페이트 주사제(USP) 500mg/2ml(제조원: Bedford Laboratories)(백당 총 500mg 사용됨).
5. 토브라마이신 설페이트 주사제(USP) 80mg/2ml(제조원: Apothecon)(백당 총 160mg 사용됨).
6. 5% 덱스트로스 주사제(USP)(제조원: B. Braun).
일반적인 동결건조 바이알은 피페라실린 나트륨 약 4000mg; 및 타조박탐 나트륨 약 500mg을 함유한다.
다음 표 1은 여러 섹션으로 나뉘어 있다(하위표 1A, 하위표 1B 등). 동일한 하위표에 제시된 결과는 동일한 배취의 Zosyn
Figure 112005058261001-PCT00022
함유 용액을 가지고 같은 날에 수행된 실험 결과를 나타낸다.
Figure 112005058261001-PCT00023
일반 제제 200ℓ(약 11,800 유닛)
조성:
성분 mg/바이알 킬로(kilos)
피페라실린 400 47.374
일수화물 0
타조박탐 500 5.922
구연산염 200 2.369
EDTA(USP) 1 0.012
중탄산나트륨(USP) pH 6.5로 조정할 수 있는 적당량
주사용 수(USP) 200ℓ로 채우는데 필요한 양
벌크 용액을 제조하는 일반적 방법은 다음과 같은 단계를 포함한다:
용액 A의 제조
a) 적당한 스테인레스 스틸 가공 용기에 주사용수(USP) 15ℓ를 첨가한다.
b) 적당한 크기의 임펠러형 혼합기로 교반하면서 구연산나트륨 이수화물 및 EDTA 이나트륨(USP)을 첨가한다. 투명 용액이 수득될 때까지 계속 혼합한다(용액 A).
용액 B의 제조
a) 적당한 스테인레스 스틸 가공 용기(200ℓ를 함유하고 혼합하기에 적당한 크기)에 주사용 수 140ℓ를 첨가하고, 적당한 크기의 임펠러형 혼합기로 교반하면서 피페라실린 일수화물, 타조박탐 및 용액 A를 첨가한다.
b) 중탄산나트륨(USP)를 이용하여 pH 6.5로 조정한다.
c) 선택적으로 아미노글리코사이드를 첨가한다.
d) 추가 주사용 수(USP)로 부피를 200ℓ로 조정하여 벌크 용액을 수득한다.
동결건조 방법:
a) 상기 벌크 용액을 선택적으로 0.2μM 필터를 통해 통과시킨다.
b) 적당한 동결건조 바이알에 각각 약 16.9ml를 충진한다.
c) 각 바이알에 적당한 동결건조 스톱퍼를 장착하는데, 수증기의 용이한 통기를 위해 약 절반만 삽입한다.
d) 이러한 바이알을 5℃로 예냉된 동결건조기 선반에 적재한다.
e) 바이알은 -35℃이하로 동결시키고, 4시간 동안 유지시킨다.
f) 동결건조기는 300μM Hg(수은 마이크로미터)(40파스칼)를 초과하지 않는 압력으로 탈기시킨다.
g) 선반 온도는 서서히 5℃로 상승시킨다.
h) 5℃ 선반 온도를 약 30시간 동안 유지시킨다.
i) 선반 온도를 그 다음 18시간에 걸쳐 45℃로 상승시킨다.
j) 45℃ 선반 온도를 10시간 동안 유지시킨다.
k) 선반 온도를 30℃로 감소시키고, 1시간 동안 유지시킨다.
l) 챔버를 재가압하고, 바이알의 마개를 막는다.

Claims (37)

  1. 유효량의 (a) 피페라실린 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, (b) 타조박탐 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 아미노카복실산 킬레이트제 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는, 비경구 투여에 의한 세균 감염의 치료 또는 억제에 유용한 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, pH를 6.0 내지 7.5의 범위내로 유지하기에 적합한 완충액을 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 완충액이 pH를 약 6.5로 유지하기에 적합한 약제학적 조성물.
  4. 제2항에 있어서, 완충액이 구연산염인 약제학적 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 피페라실린 나트륨, 타조박탐 나트륨 및 아미노카복실산 킬레이트제의 나트륨염을 함유하는 약제학적 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 완충액으로서 구연산나트륨을 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 아미노카복실산 킬레이트제가 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA), 디에틸렌트리아민펜타아세트산(DTPA), 하이드록시에틸렌디아민트리아세트산(HEDTA), 니트릴로트리아세트산(NTA), O,O'-비스(2-아미노에틸)에틸렌글리콜-N,N,N',N'-테트라아세트산(EGTA), 트란스-1,2-디아미노사이클로헥산-N,N,N',N'-테트라아세트산(CyDTA) 및 약제학적으로 허용되는 이의 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 화합물인 약제학적 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 아미노카복실산 킬레이트제가 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA) 및 약제학적으로 허용되는 이의 염으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  9. 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, 아미노글리코사이드를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 아미노글리코사이드가 아미카신 및 토브라마이신으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  11. 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, 비경구 투여 전에 화합성의 복원용 희석제의 첨가에 의해 복원될 수 있는 산제 형태인 약제학적 조성물.
  12. 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, 비경구 투여 전에 해동하기 적합하고, 필요한 경우 화합성 희석제로 희석하기에 적합한 동결 조성물 형태의 약제학적 조성물.
  13. 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, 비경구 투여용으로 바로 사용가능한 형태의 약제학적 조성물.
  14. 제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 있어서, 용액제 형태의 약제학적 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 피페라실린의 농도가 용액제 중의 약 8 내지 약 500mg/ml 범위인 약제학적 조성물.
  16. 제14항 또는 제15항에 있어서, 구연산염 완충액의 농도가 용액제의 0.25 내지 25mg/ml 범위인 약제학적 조성물.
  17. 제14항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 있어서, 타조박탐의 농도가 용액제의 0.1 내지 125mg/ml 범위인 약제학적 조성물.
  18. 제1항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 있어서, 조성물에 생리적 등삼투압성 을 부여하기 위해, 유효량의 덱스트로스를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
  19. 제14항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 있어서, 용액제의 약 5 내지 약 100mg/ml 범위의 덱스트로스를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
  20. 제14항 내지 제19항 중의 어느 한 항에 있어서, 용액제의 0.1 내지 75mg/ml 범위의 아미카신을 함유하는 약제학적 조성물.
  21. 제14항 내지 제20항 중의 어느 한 항에 있어서, 0.1 내지 75mg/ml 범위의 토브라마이신을 함유하는 약제학적 조성물.
  22. 제14항 내지 제21항 중의 어느 한 항에 있어서, 아미노카복실산 킬레이트제 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 약 0.002 내지 약 10mg/ml 범위인 약제학적 조성물.
  23. 제22항에 있어서, 아미노카복실산 킬레이트제 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 약 0.003 내지 약 1mg/ml 범위인 약제학적 조성물.
  24. 제1항 또는 제2항에 있어서, 약제학적 조성물의 농축 용액을 제조하기에 충분한 수성 용매의 부피를 수용할 수 있는 충분한 공간을 보유한 밀봉 용기에 함유 되어 있는 용량 농축물(dose concentrate)인 약제학적 조성물.
  25. 제1항 또는 제2항에 있어서, 세균 감염의 치료를 위한 정맥내(IV) 투여용 단위 용량 IV 백 또는 IV 병에 담긴 액형 조성물인 약제학적 조성물.
  26. 제1항에 있어서, (a) 피페라실린 유리 산으로 계산했을 때 약 4.0g 양의 피페라실린 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, (b) 타조박탐 유리 산으로서 계산했을 때 약 0.5g 양의 타조박탐 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, (c) 약 1mg의 EDTA 또는 EDTA의 약제학적으로 허용되는 염 및 (d) 약 100ml의 주사용 수를 함유하는 약제학적 조성물.
  27. 제26항에 있어서, (a) 4g의 피페라실린 유리 산과 등량의 피페라실린 나트륨, (b) 0.5g의 타조박탐 유리 산과 등량의 타조박탐 나트륨, (c) 약 1mg의 EDTA 나트륨염 및 (d) 약 100ml의 주사용수를 함유하는 약제학적 조성물.
  28. 제26항 또는 제27항에 있어서, 완충액으로서 구연산나트륨 약 0.2g을 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
  29. 제26항 내지 제28항 중의 어느 한 항에 있어서, 약 2.0g의 덱스트로스를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
  30. 제26항 내지 제29항 중의 어느 한 항에 있어서, 약 500mg의 아미카신을 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
  31. 제26항 내지 제30항 중의 어느 한 항에 있어서, 약 160mg의 토브라마이신을 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
  32. 비경구 투여 전에 화합성의 복원용 희석제의 첨가에 의해 복원되어, 제26항 내지 제31항 중의 어느 한 항에 따르는 약제학적 조성물을 형성할 수 있는 산제 형태의 약제학적 조성물.
  33. 제26항 내지 제31항 중의 어느 한 항에 있어서, 비경구 투여 전에 해동하기 적합하고, 필요한 경우 화합성의 희석제로 희석하기에 적합한 동결 조성물 형태의 약제학적 조성물.
  34. 유효량의 (a) 피페라실린 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, (b) 타조박탐 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 및 아미노카복실산 킬레이트제 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 수성 비히클에 함유하는 용액을 동결 또는 동결건조하는 단계를 포함하는, 비경구 투여에 의한 세균 감염의 치료 또는 억제에 유용하며, 비경구 투여전에 화합성의 복원용 희석제의 첨가에 의해 복원될 수 있는 산제 형태 또는 비경구 투여전에 해동하기 적합하고 필요하다면 화합성 희석제로 희석하기에 적합한 동결 조성물 형태인 약제학적 조성물의 제조방법.
  35. 제13항에 따르는 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 포유동물에게 비경구 투여함을 포함하여, 포유동물의 세균 감염을 치료 또는 억제하는 방법.
  36. 제13항에 따르는 약제학적 조성물의 치료적 유효량과 아미노글리코사이드를 포유동물에게 함께 비경구 투여함을 포함하여, 포유동물의 세균 감염을 치료 또는 억제하는 방법.
  37. 제36항에 있어서, 아미노글리코사이드가 아미카신 및 토브라마이신으로부터 선택되는 방법.
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